TW202535408A

TW202535408A - 用於治療化膿性汗腺炎（ｈｓ）之魯索替尼（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）

Info

Publication number: TW202535408A
Application number: TW113146203A
Authority: TW
Inventors: 康威爾瑪麗亞塞萊斯特費雷拉
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2023-12-01
Filing date: 2024-11-29
Publication date: 2025-09-16
Also published as: WO2025117642A1

Abstract

本發明係關於藉由每天一至兩次投與魯索替尼(ruxolitinib)調配物來治療化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)患者的方法。在一些情況下，患者患有輕度、中度或重度HS。本發明亦關於藉由每天一至兩次投與魯索替尼調配物來減少HS患者中之皮膚疼痛及/或減少搔癢的方法。

Description

用於治療化膿性汗腺炎(HS)之魯索替尼(RUXOLITINIB)

本發明係關於藉由每天一至兩次投與魯索替尼調配物來治療化膿性汗腺炎(HS)患者的方法。本發明亦關於藉由每天一至兩次投與魯索替尼調配物來減少HS患者中之皮膚疼痛及/或減少搔癢的方法。

化膿性汗腺炎是一種使人衰弱的慢性發炎皮膚病，其影響毛囊，導致毛囊周圍淋巴組織細胞炎症。Zouboulis CC Desai N, Emtestam L等人, European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:619-644。其特徵在於持續或復發的疼痛性發炎結節及膿腫，以及通常位於身體腋窩、腹股溝、臀部及肛周區域之皮膚褶皺處的稱為竇道及瘺管的排膿通道。Saunte DML, Jemec GBE. Hidradenitis suppurativa: advances in diagnosis and treatment. JAMA 2017;318:2019-2032。在更嚴重疾病中，鑑別到不可逆的結疤。Sabat R, Jemec GBE, Matusiak Ł, Kimball AB, Prens E, Wolk K. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers 2020;6:18。基於臨床評估來診斷化膿性汗腺炎，且可基於包括擦爛身體區域中之結節表型的臨床表現來量測疾病嚴重程度。疾病過程在輕度疾病(反覆出現單個或多個孤立性膿腫形成，無竇道或結疤)至重度疾病(深部波動性膿腫、引流竇道及嚴重的相互連接之竇道或疤痕)之範圍內變化。Frew JW. Therapeutic biomarkers in hidradenitis suppurativa: one step closer to the clinic. Br J Dermatol 2021;185:696-697。HS患者之生活品質受到嚴重影響，導致心理障礙(例如焦慮、抑鬱等)及身體形象不佳。Kurek A, Johanne Peters EM, Sabat R, Sterry W, Schneider-Burrus S. Depression is a frequent co-morbidity in patients with acne inversa. J Dtsch Derm Ges 2013;11:743-750；Schneider-Burrus S, Jost A, Peters EMJ, Witte-Haendel E, Sterry W, Sabat R. Association of hidradenitis suppurativa with body image. JAMA Dermatol 2018;154:447-451。

HS之估計盛行率視不同群體及報導方法而有所變化。據報導，20至40歲之間的人群盛行率最高(約4%)，通常在20歲時發病，且在50歲後逐漸下降。Jemec GBE, Kimball AB. Hidradenitis suppurativa: epidemiology and scope of the problem. J Am Acad Dermatol 2015;73(增刊1):S4-S7。據報導，女性HS發病率高達男性的3倍。Canoui-Poitrine F, Le Thuaut A, Revuz JE等人, Identification of three hidradenitis suppurativa phenotypes: latent class analysis of a cross-sectional study. J Invest Dermatol 2013;133:1506-1511。

HS的病因為多因素的，包括遺傳和環境因素、生活方式(例如吸菸)、激素狀態及其他共病症(代謝症候群、心血管病症、發炎性腸道疾病)等。Zouboulis CC, Tzellos T, Kyrgidis A等人, Development and validation of the International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4), a novel dynamic scoring system to assess HS severity. Br J Dermatol 2017;177:1401-1409。

當前治療指南建議根據HS個體之主觀影響及疾病之客觀嚴重程度來定製HS治療。Zouboulis CC Desai N, Emtestam L等人, European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:619-644。HS患者初始管理之目的係減少病變發展且最大程度地減少疾病進展。治療包括局部用防腐劑，抗生素(克林達黴素(clindamycin)、利福平(rifampin)、四環素(tetracyclines))作為第一線療法，接著病變內類固醇注射液(曲安西龍(triamcinolone))、類視色素(阿曲汀(acitretin))、激素療法(Estrace、Prefest)、生物製劑(阿達木單抗(adalimumab)、英利昔單抗(infliximab))及在更晚期情況下手術。當前，阿達木單抗(adalimumab，Humira ^®)為唯一FDA批准用於12歲及以上之中度至重度HS患者的療法，其為一種經由皮下注射投與之TNF-α完全人類單株抗體。阿達木單抗已在3期試驗中之各者中展示適度HiSCR反應率(相對於安慰劑的26%及28%，分別為42%及59%)。Frew JW, Jiang CS, Singh N等人, Clinical response rates, placebo response rates, and significantly associated covariates are dependent on choice of outcome measure in hidradenitis suppurativa: a post hoc analysis of PIONEER 1 and 2 individual patient data. J Am Acad Dermatol 2020;82:1150-1157。此時，無FDA批准療法用於輕度HS患者。治療輕度HS患者之療法仍然為尚未得到滿足之醫療需求，旨在管控疾病進展為中度至重度病狀。本發明解決此需求及其他需求。

本發明尤其提供用於治療罹患化膿性汗腺炎(HS)之人類患者的方法，該等方法包含投與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦針對減少患有HS之人類患者中之皮膚疼痛的方法，其包含投與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步針對減少患有HS之人類患者中之搔癢的方法，其包含投與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供一種包含魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽之局部調配物，其用於本文所描述之任何方法中。

本發明亦提供包含魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽之局部調配物的用途，其用於製造供本文所描述之任何方法使用之藥劑。

本發明之一或多個實施例之細節闡述於下文實施方式中。本發明之其他特徵、目標及優勢將自實施方式及圖式及自申請專利範圍顯而易見。

本申請案主張於2023年12月1日申請之美國臨時申請案第63/604,937號、於2024年1月5日申請之美國臨時申請案第63/617,826號、於2024年2月8日申請之美國臨時申請案第63/551,210號及於2024年5月7日申請之美國臨時申請案第63/643,875號的優先權，各臨時申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。

定義

如本文所用，「患病皮膚區域」係指化膿性汗腺炎(HS)患者皮膚區域。

如本文所用，「魯索替尼磷酸鹽」意謂魯索替尼之磷酸鹽，其中魯索替尼與磷酸呈1:1比率。

在一些實施例中，「乳膏」意謂用於塗覆於皮膚之半固體乳液劑型。

當方法提及投與「第2天」、「第4週」、「第8週」、「第12週」、「36小時內」或「12小時內」時，此係指第一劑量之局部調配物之後的時間段，其中投與中不存在中斷。

各種HS病變之定義及示意圖提供於表 1中，以幫助鑑別不同形態。

表 1：化膿性汗腺炎病變之定義

HS病變	定義	示意圖
膿腫	有觸痛、有起伏(可壓縮)、可觸知的病變，伴有紅斑。
發炎性結節	實體、球形、可觸知的病變＞1 cm；有觸痛及/或紅斑注意：非發炎性結節定義為無觸痛、非紅斑性結節。
通道(非引流)	周圍結構受壓不會引起內容物引流。
通道(引流)a	可能通向皮膚表面之線性管道；在靜息狀態或周圍結構受壓時出現引流。

如本文所用，「化膿性汗腺炎臨床反應」或「HiSCR」定義為相對於基線，AN數減少至少50%，膿腫或引流瘺管數無增加。如本文所用，「AN數」係針對總膿腫及發炎性結節數。如本文所用，「經修改之化膿性汗腺炎臨床反應」或「mHiSCR」定義為相對於基線，發炎性結節數減少至少50%，膿腫或引流瘺管數無增加。如上文所論述，「發炎性結節」係指無觸痛、非紅斑性結節。

如本文所用，「國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統」或「IHS4」係一種綜合、動態評分且經過驗證之工具，用於判定HS嚴重程度。Zouboulis CC, Tzellos T, Kyrgidis A等人, Development and validation of the International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4), a novel dynamic scoring system to assess HS severity. Br J Dermatol 2017;177:1401-1409。其採用加權量表，使用發炎性結節數目、膿腫數目及引流通道(瘺管或竇道)數目，相應權重因子為1、2及4 (實例：IHS4評分等於發炎性結節數目[乘以1]加膿腫數目[乘以2]加引流通道數目[乘以4])。如下文中，「ISH4-55」係指總ISH4評分相對於基線減少≥55%。在一些實施例中，ISH4-55評分係在一時間點，例如在16週時量測。ISH4-55評分表示中度至重度HS之較輕度患者群體。

如本文所用，「爆發發生率」係爆發之量測，爆發為治療之重要組分且其發生率與患者生活品質降低相關(Sabat R, Jemec GBE, Matusiak Ł, Kimball AB, Prens E, Wolk K. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers 2020;6:18.)。爆發定義為相對於基線，AN數增加至少25%，其中AN最少增加2。

如本文所用，「赫利分類(Hurley classification)」為靜態評分，且化膿性汗腺炎之赫利病期提供於表 2中。

表 2：化膿性汗腺炎之赫利病期

赫利病期	描述
I	形成膿腫，單個或多個，無竇道及瘢痕形成/結疤。
II	一或多個廣泛分開之復發性膿腫，伴有竇道形成及瘢痕形成/結疤。
III	跨越整個區域有多個相互連接之竇道及膿腫，具有瀰漫性或接近瀰漫性侵犯。

如本文所用，總體表面積(body surface area；BSA)%評估可使用手掌法(Palmar Method)作為指導粗略估計為最接近之0.1%，其中手掌加上5個手指(手指合一起且拇指合攏至側面(手印))視為1% BSA且拇指為0.1% BSA。

如本文所用，經由電子日記記錄之皮膚疼痛及搔癢NRS係患者每日報導的對與HS相關之最嚴重程度之皮膚疼痛及搔癢強度的量測(24小時回憶)。如本文所用，「搔癢NRS」及「皮膚疼痛NRS」為藉由患者評定之以下各者：

皮膚疼痛NRS：其HS之疼痛嚴重程度，藉由選擇最佳描述其在過去24小時內之最嚴重程度疼痛的0 (無疼痛)至10 (可想像之最嚴重疼痛)的數字來評定。

搔癢NRS：其HS之搔癢嚴重強度，藉由選擇最佳描述其在過去24小時內之最嚴重程度發癢的0 (不癢)至10 (可想像之最嚴重搔癢)的數字來評定。

如本文所用，「化膿性汗腺炎生活品質」或「HiSQOL」為含17項之HS特定的健康相關生活品質工具，具有7天回憶期(Kirby JS, Thorlacius L, Villumsen B等人, The Hidradenitis Suppurativa Quality of Life (HiSQOL) score: development and validation of a measure for clinical trials. Br J Dermatol 2020;183:340-348)，且其可用於評估HS症狀及HS問題對生活品質之影響。

如本文所用，「皮膚病生活品質指數」或「DLQI」為含10個問題之經過驗證的問卷，量測過去7天內皮膚問題對參與者之影響程度(Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI) — a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 1994;19:210-216)。參與者將用以下來回答問卷：(1)非常，(2)很多，(3)一點點，或(4)完全沒有。在如下6個標題下分析問卷：

症狀及感覺(問題1及2)

日常活動(問題3及4)

休閒(問題5及6)

工作及學校(問題7)

個人關係(問題8及9)

治療(問題10)

如本文所用，「患者總體印象變化」或「PGIC」為一種自我報導量測，其反映患者對治療功效之信念。PGIC為一個7分量表，描繪參與者對總體改善之評定，且將在現場訪診期間擷取，如SoA中所概述(Hurst H, Bolton J. Assessing the clinical significance of change scores recorded on subjective outcome measures. J Manipulative Physiol Ther 2004;27:26-35)。患者將回答以下：「自此研究中開始接受治療以來，您的HS：(1)非常有改善，(2)改善很多，(3)略有改善，(4)無變化，(5)略有惡化，(6)嚴重惡化，(7)非常嚴重惡化。」

如本文所用，「工作效率及活動受損-化膿性汗腺炎」或「WPAI-HS」為用於量測有償工作及無償工作之受損情況的問卷。其量測過去7天內因化膿性汗腺炎及其他健康問題導致的缺勤、假性出勤以及無償活動之受損情況。最小臨床重要差異定義為總群體基線評分之一半標準偏差。將僅針對所用患者評估缺勤、假性出勤以及總體工作受損情況(Reilly MC, Zbrozek AS, Dukes EM. The validity and reproducibility of a work productivity and activity impairment instrument. Pharmacoeconomics 1993;4:353-365)。

如本文所用，「EQ-5D-5L」為用作健康結果量測之問卷(Herdman M, Gudex C, Lloyd A等人, Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual Life Res 2011;20:1727-1736)。EQ-5D-5L提供用於經濟模型及分析之資料，包括開發健康效用或品質調整壽命年。EQ-5D-5L由2部分組成：EQ-5D描述系統及EQ VAS。描述系統包含5個維度：活動能力、自我護理、常見活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。各維度具有5個級別：無問題、輕微問題、中度問題、重度問題及極端問題。EQ VAS在一個垂直視覺類比量表(0至100)上記錄參與者自評之健康狀況，其中終點被標記為「你可想像之最佳健康狀況」及「你可想像之最差健康狀況」。

如本文所用，「BID」係指每天兩次。

如本文所用，「QD」係指每天一次。

如本文所用，「統計學上顯著」意謂p值＜0.05 (例如＜0.001，且諸如＜0.0001)。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受」意謂在合理醫學判斷範疇內，適合與人類及動物之組織接觸使用的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。在一些實施例中，「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之管制機構批准或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認之藥典中列出用於動物，且更特定言之用於人類。

本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性基團(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。一般而言，非水性介質為較佳，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈(MeCN)。適合鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中各者以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為磷酸鹽、硫酸鹽或順丁烯二酸鹽。

如本文所用，在一個態樣中，術語「乳化劑組分」係指在流體介質內將元素或粒子維持於懸浮液中之物質或物質混合物。在一些實施例中，乳化劑組分允許油相在與水組合時形成乳液。在一些實施例中，乳化劑組分係指一或多種非離子界面活性劑。

如本文所用，術語「閉塞劑組分」係指在皮膚上形成閉塞膜之疏水性劑或疏水性劑之混合物，其藉由防止水自角質層蒸發來減少經表皮水損失(TEWL)。

如本文所用，術語「硬化劑組分」係指增加乳膏之黏度及/或稠度或改良乳膏之流變學的物質或物質混合物。

如本文所用，術語「潤膚劑組分」係指軟化或舒緩皮膚或舒緩經刺激之內表面之藥劑。

如本文所用，術語「穩定劑組分」係指改良乳膏之穩定性及/或乳膏中組分相容性之物質或物質混合物。在一些實施例中，穩定劑組分防止乳液聚結且使水包油乳液中之液滴穩定。

如本文所用，術語「溶劑組分」為能夠將魯索替尼(或其鹽)或其他物質溶解於乳膏中之液體物質或液體物質之混合物。在一些實施例中，溶劑組分為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽在其中具有合理溶解度的液體物質或液體物質之混合物。舉例而言，魯索替尼(游離鹼)或其磷酸鹽(1:1鹽)之溶解度報導於表3中。在一些實施例中，溶劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽(無論使用哪個)在其中之溶解度為至少約10 mg/mL或更高、至少約15 mg/mL或更高或至少約20 mg/mL或更高的物質或其混合物。

如本文所用，片語「抗微生物防腐劑組分」為抑制乳膏中微生物生長之物質或物質混合物。

如本文所用，片語「螯合劑組分」係指能夠與金屬離子強力結合之化合物或化合物之混合物。

如本文所用，「佔乳液重量%」意謂乳液中組分之濃度百分比係以重量/重量計。舉例而言，1% w/w之組分A＝[(組分A之質量)/(乳液之總質量)]×100。

如本文所用，「以游離鹼計佔乳液……重量%」之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽意謂% w/w基於總乳液中魯索替尼之重量計算。舉例而言，「以游離鹼計1.5% w/w」之魯索替尼磷酸鹽意謂對於100公克總調配物，乳液中存在1.98公克魯索替尼磷酸鹽(其等於1.5公克游離鹼，魯索替尼)。

如本文所用，「以游離鹼計調配物重量%」的魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽意謂基於總調配物中之魯索替尼之重量計算% w/w。舉例而言，「以游離鹼計1.5% w/w」之魯索替尼磷酸鹽意謂對於100公克總調配物，調配物中存在0.66公克魯索替尼磷酸鹽(其等於1.5公克游離鹼，魯索替尼)。

如本文所用，術語「組分」可意謂一種物質或物質之混合物。

如本文所用，術語「脂肪酸」係指飽和或不飽和之脂族酸。在一些實施例中，脂肪酸呈不同脂肪酸之混合物形式。在一些實施例中，脂肪酸平均具有約八至約三十個碳。在一些實施例中，脂肪酸平均具有約12至20個、14至20個或16至18個碳。適合脂肪酸包括但不限於：鯨蠟酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥子酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、鯨蠟硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八酸、倍半異十八酸、二十二烷酸、異二十二烷酸及二十碳四烯酸，或其混合物。

如本文所用，術語「脂肪醇」係指飽和或不飽和之脂族醇。在一些實施例中，脂肪醇呈不同脂肪醇之混合物形式。在一些實施例中，脂肪醇平均具有約12至約20個、約14至約20個或約16至約18個碳。適合脂肪醇包括(但不限於)硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、鯨蠟醇、癸醇、辛醇、油醇、次亞麻油醇、二十碳四烯酸醇、二十二烷醇、異二十二烷醇、鯊油醇、鮫肝醇及亞麻醇，或其混合物。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「聚烷二醇」係指含有氧基伸烷基單體單元之聚合物，或不同氧基伸烷基單體單元之共聚物，其中伸烷基具有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「氧基伸烷基」係指式-O-伸烷基-之基團。在一些實施例中，聚烷二醇為聚乙二醇。

如本文所用，術語「脫水山梨糖醇脂肪酸酯」包括衍生自脫水山梨糖醇或山梨糖醇及脂肪酸之產物及視情況選用之聚(乙二醇)單元，包括脫水山梨糖醇酯及聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯。在一些實施例中，脫水山梨糖醇脂肪酸酯為聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯。

如本文所用，術語「脫水山梨糖醇酯」係指衍生於山梨糖醇與至少一種脂肪酸之酯化的化合物或化合物之混合物。適用於衍生出脫水山梨糖醇酯之脂肪酸包括(但不限於)本文所描述之彼等脂肪酸。適合之脫水山梨糖醇酯包括(但不限於) Span ^TM系列(購自Uniqema)，其包括Span 20 (脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、40 (脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60 (脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65 (脫水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80 (脫水山梨糖醇單油酸酯)及85 (脫水山梨糖醇三油酸酯)。其他合適之脫水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe及P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 第5版中所列之彼等脫水山梨糖醇酯，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

如本文所用，術語「聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯」係指衍生於脫水山梨糖醇酯之乙氧基化的化合物或其混合物。化合物之聚氧乙烯部分可位於脂肪酸酯與脫水山梨糖醇部分之間。如本文所用，術語「脫水山梨糖醇酯」係指衍生於山梨糖醇與至少一種脂肪酸之酯化的化合物或化合物之混合物。適用於衍生出聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯之脂肪酸包括(但不限於)本文所描述之彼等脂肪酸。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧化乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧化乙烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧化乙烯部分具有約4至約80個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧化乙烯部分具有約4至約40個氧化乙烯單元。在一些實施例中，化合物或混合物之聚氧化乙烯部分具有約4至約20個氧化乙烯單元。適合聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯包括(但不限於) Tween™系列(購自Uniqema)，其包括Tween 20 (POE(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、21 (POE(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、40 (POE(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60 (POE(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、60K (POE(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、61 (POE(4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65 (POE(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80 (POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)、80K (POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)、81 (POE(5)脫水山梨糖醇單油酸酯)及85 (POE(20)脫水山梨糖醇三油酸酯)。如本文所用，縮寫「POE」係指聚氧化乙烯。POE縮寫後面之數目係指化合物中之氧化乙烯重複單元之數目。其他適合之聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe及P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 第5版中所列之聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯為聚山梨醇酯。在一些實施例中，聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯為聚山梨醇酯20。

如本文所用，術語「甘油脂肪酸酯」係指脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯。甘油脂肪酸酯可視情況經磺酸基或其醫藥學上可接受之鹽取代。用於衍生出脂肪酸之甘油酯的適合脂肪酸包括但不限於本文所描述之彼等脂肪酸。在一些實施例中，甘油脂肪酸酯為具有12至18個碳原子之脂肪酸之單酸甘油酯。在一些實施例中，甘油脂肪酸酯為硬脂酸甘油酯。

如本文所用，術語「三酸甘油酯」係指脂肪酸之三酸甘油酯。在一些實施例中，三酸甘油酯為中鏈三酸甘油酯。

如本文所用，術語「烷二醇」係指式-O-伸烷基-之基團，其中伸烷基具有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。在一些實施例中，烷二醇為丙二醇(1,2-丙二醇)。

如本文所用，術語「聚乙二醇」係指式-O-CH ₂-CH ₂-之含有乙二醇單體單元之聚合物。適合聚乙二醇可在聚合物分子之各端處具有游離羥基，或可具有一或多個用低碳數烷基(例如甲基)醚化之羥基。具有可酯化羧基之聚乙二醇衍生物亦為適合的。適用於本發明之聚乙二醇可為具有任何鏈長或分子量之聚合物，且可包括分支。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約9000。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約5000。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約200至約900。在一些實施例中，聚乙二醇之平均分子量為約400。適合聚乙二醇包括(但不限於)聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600及聚乙二醇-900。在名稱中在破折號後面之數目係指聚合物之平均分子量。

如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。例如，使JAK與本發明化合物「接觸」包括將本申請案之化合物投與至具有JAK之個體或患者，諸如人類，以及例如將本發明之化合物引入至包含含有JAK之細胞或純化製劑的樣品中。

如本文所用，「含有」等效於「包含」。

如本文所用，可互換使用之術語「個體(subject/individual)」或「患者」係指人類。在一些實施例中，「個體(subject/individual)」或「患者」需要該治療。

在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥調配物、其局部調配物以治療有效量投與。如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應的活性化合物或醫藥劑之量。

如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或顯現疾病、病狀或病症之病理學或症候學的個體之疾病、病狀或病症(亦即，遏制病理學及/或症候學之進一步發展)；或(2)改善疾病；例如改善經歷或顯現疾病、病狀或病症之病理學或症候學的個體之疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症候學)，諸如降低疾病之嚴重程度。在一些實施例中，治療係指抑制或改善疾病。在一些實施例中，治療為預防疾病。

在一些實施例中，組分以精確指定之範圍存在(例如不存在術語「約」)。在一些實施例中，「約」意謂加或減值之10%。

治療方法

本發明尤其提供一種治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者之患病皮膚區域局部投與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦針對用於減少HS患者中之皮膚疼痛及/或減少搔癢的方法，其包含向患者之患病皮膚區域局部投與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯索替尼或其鹽呈局部魯索替尼調配物每天投與一至兩次。魯索替尼為相對於JAK3對JAK1及JAK2具有選擇性之JAK1/JAK2抑制劑。

在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。

在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽呈局部調配物投與。

在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約0.1%至約3%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。

在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約0.5%至約2%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。

在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約0.5%至約1.5%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。

在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約0.75%至約1.5%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。

在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約0.5%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約0.75%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約1%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。在一些實施例中，局部調配物呈包含以游離鹼計約1.5%魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物投與。

在一些實施例中，每天兩次(BID)投與組合物。在一些實施例中，每天一次(QD)投與組合物。

在一些實施例中，投與持續16週。

在一些實施例中，每天投與持續16週。

在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑組合投與。

在一些實施例中，投與包含投與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在一些實施例中，患者年齡為18歲或更大。

在一些實施例中，患者經診斷患有HS至少3個月。在一些實施例中，患者患有赫利I期或赫利II期HS。在一些實施例中，患者無引流通道。在一些實施例中，患者具有低於10之總膿腫及發炎性結節數(AN數)。在一些具體實例中，患者患有無引流通道之赫利I期或赫利II期HS。在一些實施例中，患者患有AN數低於10之赫利I期或赫利II期HS。在一些實施例中，患者患有無引流通道且AN數低於10之赫利I期或赫利II期HS。在一些實施例中，如下診斷HS (赫利I期或II期)：(a)在篩選及基線訪診時總AN數為3至≤10，無引流通道；及(b)在篩選及基線訪診時之AN數：AN為3應影響至少1個不同解剖區域且AN＞3至≤10應影響至少2個不同解剖區域。

在一些實施例中，患者之基線皮膚疼痛或搔癢NRS評分≥ 1。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法的功效可以根據患者AN數相對基線之變化加以判定。「膿腫及發炎性結節數」(AN數)是計算AN數相對於基線之變化，以及AN50、AN75、AN90及AN100，分別定義為AN數相對於基線減少至少50%、75%、90%及100%。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在投與至少2、4、8、12或16週之後達到總AN數相對基線減少。在一些實施例中，患者在投與至少2週之後達到總AN數相對基線減少。在一些實施例中，患者在投與至少4週之後達到總AN數相對基線減少。在一些實施例中，患者在投與至少8週之後達到總AN數相對基線減少。在一些實施例中，患者在投與至少12週之後達到總AN數相對基線減少。在一些實施例中，患者在投與至少16週之後達到總AN數相對基線減少。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在投與至少16週之後達到總AN數相對基線減少。在一些實施例中，患者在投與至少16週之後達到總AN數相對基線減少至少1。在一些實施例中，患者在投與至少16週之後達到總AN數相對基線減少至少2。在一些實施例中，患者在投與至少16週之後達到總AN數相對基線減少至少3。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於患者在第16週時達到AN50來判定。AN50反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=50%之參與者。在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在至少第16週前達到AN50。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於患者在第16週時達到AN75來判定。AN75反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=75%之參與者。在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在至少第16週前達到AN75。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於患者在第16週時達到AN90來判定。AN90反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=90%之參與者。在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在至少第16週前達到AN90。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於患者在第16週時達到AN100來判定。AN100反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=100%之參與者。在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在至少第16週前達到AN100。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含：向患者之患病皮膚區域每天兩次局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中患者無引流通道，其中且在基線時患者≥18歲，且其中在投與2、4、8、12或16週中之至少一者之後，患者之膿腫及/或發炎性結節相對基線減少。

在一些實施例中，在投與2、4、8、12或16週中之至少一者之後，患者之膿腫相對基線減少。在一些實施例中，在至少12或16週之後，患者之膿腫相對基線減少。在一些實施例中，在投與2、4、8、12或16週中之至少一者之後，患者之發炎性結節相對基線減少。在一些實施例中，在至少12或16週之後，患者之發炎性結節相對基線減少。在一些實施例中，在投與2、4、8、12或16週中之至少一者之後，患者之膿腫及發炎性結節相對基線減少。在一些實施例中，在至少12或16週之後，患者之膿腫及發炎性結節相對基線減少。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於患者達到皮膚疼痛NRS評分相對基線之變化來判定。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或本文所描述之使用方法引起患者對皮膚疼痛NRS之反應相對基線改善。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或本文所描述之使用方法引起患者對皮膚疼痛NRS之反應相對基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。皮膚疼痛NRS為每日患者報導之對疼痛強度之量測(24小時回憶)。將要求患者藉由選擇最佳描述其在過去24小時內之最嚴重程度疼痛的0 (無疼痛)至10 (可想像之最嚴重疼痛)的數字，對其HS引起之疼痛嚴重程度進行評定。在一非限制性實例中，可向患者發放手持裝置(電子日記)，在上面記錄疼痛嚴重程度。可指示患者每晚完成電子日記。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者達到皮膚疼痛NRS評分相對基線降低。在一些實施例中，患者達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 1分。在一些實施例中，患者達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 2分。在一些實施例中，患者達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 3分。在一些實施例中，患者達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) 4分。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在各基線後訪診時，達到皮膚疼痛NRS評分相對基線之變化。在一些實施例中，基線後訪診在2週至16週範圍內。在一些實施例中，基線後訪診為2週。在一些實施例中，基線後訪診為4週。在一些實施例中，基線後訪診為8週。在一些實施例中，基線後訪診為12週。在一些實施例中，基線後訪診為12週。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在第16週時達到皮膚疼痛NRS評分相對基線之變化。在一些實施例中，患者在第16週時達到皮膚疼痛NRS評分相對基線降低。在一些實施例中，患者在第16週時達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 1分。在一些實施例中，患者在第16週時達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 2分。在一些實施例中，患者在第16週時達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 3分。在一些實施例中，患者在第16週時達到皮膚疼痛NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 4分。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於搔癢數字評定量表(搔癢NRS)來判定。在一些實施例中，功效可藉由達到預設比例之患者達到搔癢NRS改善至少2或4分(例如第16週時)來展現。在一些實施例中，功效可藉由觀測搔癢NRS相對基線改善2:2分或2:4分之時間來展現。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或本文所描述之使用方法引起患者對搔癢NRS之反應相對基線改善。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或本文所描述之使用方法引起患者對搔癢NRS之反應相對基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。搔癢NRS為每日患者報導之對搔癢強度之量測(24小時回憶)。將要求患者藉由選擇最佳描述其在過去24小時內之最嚴重程度發癢的0 (無搔癢)至10 (可想像之最嚴重搔癢)的數字，對其HS引起之發癢嚴重程度進行評定。在一非限制性實例中，可向患者發放手持裝置(電子日記)，在上面記錄搔癢嚴重程度。可指示患者每晚完成電子日記。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者達到搔癢NRS評分相對基線降低。在一些實施例中，患者達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低)≥ 1分。在一些實施例中，患者達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 2分。在一些實施例中，患者達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 3分。在一些實施例中，患者達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) 4分。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在各基線後訪診時，達到搔癢NRS評分相對基線之變化。在一些實施例中，基線後訪診在2週至16週範圍內。在一些實施例中，基線後訪診為2週。在一些實施例中，基線後訪診為4週。在一些實施例中，基線後訪診為8週。在一些實施例中，基線後訪診為12週。在一些實施例中，基線後訪診為16週。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者在第16週時達到搔癢NRS評分相對基線之變化。在一些實施例中，患者在第16週時達到搔癢NRS評分相對基線降低。在一些實施例中，患者在第16週時達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 1分。在一些實施例中，患者在第16週時達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 2分。在一些實施例中，患者在第16週時達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 3分。在一些實施例中，患者在第16週時達到搔癢NRS評分相對基線改善(降低) ≥ 4分。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)來判定。在一些實施例中，達到HiSCR定義為相對於基線，AN數減少至少50%，且膿腫或引流瘺管數未增加。在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於經修改之化膿性汗腺炎臨床反應或「mHiSCR」來判定。mHiSCR定義為相對於基線，發炎性結節數減少至少50%，且膿腫或引流瘺管數未增加。如本文所用，「發炎性結節」係指無觸痛、非紅斑性結節。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者達到HiSCR。在一些實施例中，患者在第2週時達到HiSCR。在一些實施例中，患者在第4週時達到HiSCR。在一些實施例中，患者在第8週時達到HiSCR。在一些實施例中，患者在第12週時達到HiSCR。在一些實施例中，患者在第16週時達到HiSCR。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者達到mHiSCR。在一些實施例中，患者在第2週時達到mHiSCR。在一些實施例中，患者在第4週時達到mHiSCR。在一些實施例中，患者在第8週時達到mHiSCR。在一些實施例中，患者在第12週時達到mHiSCR。在一些實施例中，患者在第16週時達到mHiSCR。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於化膿性汗腺炎國際評分系統(Hidradenitis Suppurativa International Score System；IHS4)來判定。在一些實施例中，IHS4之達到藉由發炎性結節數目(乘以1)加膿腫數目(乘以2)加引流通道數目(乘以4)來計算。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者達到IHS4評分降低，證明HS之治療。在一些實施例中，患者在至少第2週前達到IHS4降低。在一些實施例中，患者在至少第4週前達到IHS4降低。在一些實施例中，患者在至少第8週前達到IHS4降低。在一些實施例中，患者在至少第12週前達到IHS4降低。在一些實施例中，患者在至少第16週前時達到IHS4降低。在一些實施例中，患者在至少第2週、第4週、第8週、第12週、第20週、第24週、第28週或第32週前達到IHS4評分降低。在一些實施例中，患者在至少第20週前達到IHS4評分降低。在一些實施例中，患者在至少第24週前達到IHS4評分降低。在一些實施例中，患者在至少第28週前達到IHS4評分降低。在一些實施例中，患者在至少第32週前達到IHS4評分降低。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可基於相對基線總ISH4評分降低≥55% (ISH4-55)之化膿性汗腺炎國際評分系統來判定。在一些實施例中，ISH4-55評分是相對基線總ISH4評分降低約55%至約85%之範圍內。在一些實施例中，ISH4-55評分為相對基線總ISH4評分降低約40%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約85%。在一些實施例中，ISH4-55評分為相對基線總ISH4評分降低約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約85%。在一些實施例中，ISH4-55評分為相對基線總ISH4評分降低約55%。

在一些實施例中，本發明係針對用於治療患者之HS的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者達到總IHS4評分相對基線降低≥55%，證明HS之治療。在一些實施例中，患者在至少第2週前達到IHS4-55降低。在一些實施例中，患者在至少第4週前達到IHS4-55降低。在一些實施例中，患者在至少第8週前達到IHS4-55降低。在一些實施例中，患者在至少第12週前達到IHS4-55降低。在一些實施例中，患者在至少第16週前時達到IHS4-55降低。在一些實施例中，患者在至少第2週、第4週、第8週、第12週、第20週、第24週、第28週或第32週前達到IHS4-55評分降低。在一些實施例中，患者在至少第20週前達到IHS4-55評分降低。在一些實施例中，患者在至少第24週前達到IHS4-55評分降低。在一些實施例中，患者在至少第28週前達到IHS4-55評分降低。在一些實施例中，患者在至少第32週前達到IHS4-55評分降低。

魯索替尼

魯索替尼為一種強效JAK1/JAK2抑制劑，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(INCB018424；魯索替尼；JAKAFI®中之活性成分)及其醫藥學上可接受之鹽先前已描述於美國專利第7,598,257號中，該專利以全文引用的方式併入本文中。魯索替尼磷酸鹽先前描述於美國專利公開案第2008/0312259號中，其以全文引用的方式併入本文中。魯索替尼

魯索替尼為對JAK1及JAK2具有特異性的小分子JAK抑制劑，該等JAK在細胞介素及生長因子結合於其受體之後的信號轉導中起重要作用。細胞介素及生長因子之產生增加與包括AD、白斑病及皮膚之其他自體免疫性疾病的數個慢性發炎病狀相關聯。在與發炎性皮膚病之發病機制(諸如IL-2刺激之STAT磷酸化及IL-2誘發之T細胞增殖)相關的基於細胞之分析中，魯索替尼證實極佳效力(IC ₅₀值為10至40 nM)。魯索替尼亦強力抑制STAT蛋白之磷酸化及由諸如IL-23及IFN-γ之細胞介素誘發之促炎性因子的產生。

魯索替尼乳膏已在AD及白斑病中展示功效。魯索替尼乳膏已在2個關鍵3期研究(INCB 18424-303及INCB 18424-304)中顯示在患有輕度至中度AD且具有3%至20%患病BSA(不包括頭皮)之成人及青少年中統計學上顯著及臨床上有意義的功效。在兩個AD 3期研究中，與分別塗覆媒劑乳膏之15.1%及7.9%參與者相比，超過50% (53.8%及51.3%)的BID塗覆1.5%魯索替尼乳膏8週之參與者(≥12歲)達到IGA-TS (亦即0或1之IGA評分，相對基線改善≥2分)。在兩項研究中，與塗覆媒劑之參與者相比，塗覆魯索替尼乳膏之參與者亦展示搔癢實質改善(搔癢NRS降低4分) (魯索替尼乳膏為50.7%及52.2%，分別對比媒劑16.3%及15.4%)。另外，BID投與之1.5%魯索替尼乳膏為安全的且在患有AD之青少年及成年參與者中具有良好耐受性。1.5%魯索替尼乳膏在美國以Opzelura™獲批，用於12歲及以上非免疫功能降低患者之輕度至中度AD的局部短期及非持續性慢性治療，該等患者之疾病無法藉由局部處方療法得到充分控制或當不建議使用彼等療法時。

1.5%魯索替尼乳膏已證實對白斑病之功效。研究INCB 18424-306及INCB 18424-307為在患有白斑病之青少年及成年參與者(≥12歲，約10%為青少年)中相同設計之隨機分組、VC、3期研究。參與者接受24週盲法研究治療，且接著有機會接受額外28週1.5%魯索替尼乳膏BID治療。兩項研究均達到主要終點(p ＜ 0.0001)，表明與用媒劑對照治療之參與者相比，顯著更多的用1.5%魯索替尼乳膏BID治療之參與者在第24週時面部白斑病面積評分指數相對基線改善≥ 75%。另外，1.5%魯索替尼乳膏為安全的且在患有白斑病之青少年及成年人中具有良好耐受性。

乳膏調配物

在一些實施例中，乳膏調配物為水包油乳液。在一些實施例中，乳膏為溶解之乳膏。在一些實施例中，乳膏具有約2.7至約3.9、約2.7至約3.6或約2.8至約3.6之pH。在pH之情形下，「約」係指±0.3 (例如±0.2或諸如±0.1)。

在一些實施例中，乳膏包含含有以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼磷酸鹽的水包油乳液。

在一些實施例中，乳膏為如US 2015/0250790中所描述之水包油乳液，該專利以全文引用的方式併入本文中。特定言之，US 2015/0250790之實例3-6 (且特定言之表3-5及隨附文本)以引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，油組分以佔乳液重量約10%至約40%之量存在。

在一些實施例中，油組分以佔乳液重量約10%至約24%之量存在。

在一些實施例中，油組分以佔乳液重量約15%至約24%之量存在。

在一些實施例中，油組分以佔乳液重量約18%至約24%之量存在。

在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及聚矽氧油。

在一些實施例中，油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。

在一些實施例中，油組分包含閉塞劑組分。

在一些實施例中，閉塞劑組分以佔乳液重量約2%至約15%之量存在。

在一些實施例中，閉塞劑組分以佔乳液重量約5%至約10%之量存在。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如石蠟脂)、多元醇(例如丙二醇)、聚矽氧(例如二甲聚矽氧烷)、固醇(例如膽固醇)、植物或動物脂肪(例如可可脂)、植物蠟(例如巴西棕櫚蠟)及蠟酯(例如蜂蠟)。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含一或多種選自以下之物質：羊毛脂酸脂肪醇、羊毛脂醇、石蠟脂、丙二醇、二甲聚矽氧烷、膽固醇、可可脂、巴西棕櫚蠟及蜂蠟。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含石蠟脂。

在一些實施例中，閉塞劑組分包含白石蠟脂。

在一些實施例中，油組分包含硬化劑組分。

在一些實施例中，硬化劑組分以佔乳液重量約2%至約8%之量存在。

在一些實施例中，硬化劑組分以佔乳液重量約3%至約6%之量存在。

在一些實施例中，硬化劑組分以佔乳液重量約4%至約7%之量存在。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自脂肪醇之物質。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C _12-20脂肪醇之物質。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自C _16-18脂肪醇之物質。

在一些實施例中，硬化劑組分包含一或多種獨立地選自鯨蠟醇及硬脂醇之物質。

在一些實施例中，油組分包含潤膚劑組分。

在一些實施例中，潤膚劑組分以佔乳液重量約5%至約15%之量存在。

在一些實施例中，潤膚劑組分以佔乳液重量約7%至約13%之量存在。

在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自礦物油及三酸甘油酯之物質。

在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自輕質礦物油及中鏈三酸甘油酯之物質。

在一些實施例中，潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷。

在一些實施例中，水以佔乳液重量約35%至約65%之量存在。

在一些實施例中，水以佔乳液重量約40%至約60%之量存在。

在一些實施例中，水以佔乳液重量約45%至約55%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分以佔乳液重量約1%至約9%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分以佔乳液重量約2%至約6%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分以佔乳液重量約3%至約5%之量存在。

在一些實施例中，乳化劑組分以佔乳液重量約4%至約7%之量存在。

在一些實施例中，乳液包含乳化劑組分及硬化劑組分，其中乳化劑組分及硬化劑組分之組合量佔乳液重量至少約8%。

在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自甘油脂肪酸酯及脫水山梨糖醇脂肪酸酯之物質。

在一些實施例中，乳化劑組分包含一或多種獨立地選自硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20之物質。

在一些實施例中，乳液進一步包含穩定劑組分。

在一些實施例中，穩定劑組分以佔乳液重量約0.05%至約5%之量存在。

在一些實施例中，穩定劑組分以佔乳液重量約0.1%至約2%之量存在。

在一些實施例中，穩定劑組分以佔乳液重量約0.3%至約0.5%之量存在。

在一些實施例中，穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多醣之物質。

在一些實施例中，穩定劑組分包含三仙膠。

在一些實施例中，乳液進一步包含溶劑組分。

在一些實施例中，溶劑組分以佔乳液重量約10%至約35%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分以佔乳液重量約15%至約30%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分以佔乳液重量約20%至約25%之量存在。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自烷二醇及聚烷二醇之物質。

在一些實施例中，溶劑組分包含一或多種獨立地選自丙二醇及聚乙二醇之物質。

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約35%至約65%之水；

佔乳液重量約10%至約40%之油組分；

佔乳液重量約1%至約9%之乳化劑組分；

佔乳液重量約10%至約35%之溶劑組分；

佔乳液重量約0.05%至約5%之穩定劑組分；及

以游離鹼計佔乳液重量1.5%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約35%至約65%之水；

佔乳液重量約10%至約24%之油組分；

佔乳液重量約1%至約9%之乳化劑組分；

佔乳液重量約10%至約35%之溶劑組分；

佔乳液重量約0.05%至約5%之穩定劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約40%至約60%之水；

佔乳液重量約15%至約30%之油組分；

佔乳液重量約2%至約6%之乳化劑組分；

佔乳液重量約15%至約30%之溶劑組分；

佔乳液重量約0.1%至約2%之穩定劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約40%至約60%之水；

佔乳液重量約15%至約30%之油組分；

佔乳液重量約2%至約6%之乳化劑組分；

佔乳液重量約15%至約24%之溶劑組分；

佔乳液重量約0.1%至約2%之穩定劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約45%至約55%之水；

佔乳液重量約15%至約24%之油組分；

佔乳液重量約3%至約5%之乳化劑組分；

佔乳液重量約20%至約25%之溶劑組分；

佔乳液重量約0.3%至約0.5%之穩定劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約45%至約55%之水；

佔乳液重量約15%至約24%之油組分；

佔乳液重量約4%至約7%之乳化劑組分；

佔乳液重量約20%至約25%之溶劑組分；

佔乳液重量約0.3%至約0.5%之穩定劑組分；及

在一些實施例中：

油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：石蠟脂、脂肪醇、礦物油、三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷；

乳化劑組分包含一或多種獨立地選自甘油脂肪酸酯及脫水山梨糖醇脂肪酸酯之物質；

溶劑組分包含一或多種獨立地選自烷二醇及聚烷二醇之物質；及

穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多醣之物質。

在一些實施例中：

油組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷；

乳化劑組分包含一或多種獨立地選自硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯20之物質；

溶劑組分包含一或多種獨立地選自丙二醇及聚乙二醇之物質；且

穩定劑組分包含三仙膠。

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約35%至約65%之水；

佔乳液重量約2%至約15%之閉塞劑組分；

佔乳液重量約2%至約8%之硬化劑組分；

佔乳液重量約5%至約15%之潤膚劑組分；

佔乳液重量約1%至約9%之乳化劑組分；

佔乳液重量約0.05%至約5%之穩定劑組分；

佔乳液重量約10%至約35%之溶劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約40%至約60%之水；

佔乳液重量約5%至約10%之閉塞劑組分；

佔乳液重量約2%至約8%之硬化劑組分；

佔乳液重量約7%至約12%之潤膚劑組分；

佔乳液重量約2%至約6%之乳化劑組分；

佔乳液重量約0.1%至約2%之穩定劑；

佔乳液重量約15%至約30%之溶劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約45%至約55%之水；

佔乳液重量約5%至約10%之閉塞劑組分；

佔乳液重量約3%至約6%之硬化劑組分；

佔乳液重量約7%至約13%之潤膚劑組分；

佔乳液重量約3%至約5%之乳化劑組分；

佔乳液重量約0.3%至約0.5%之穩定劑組分；

佔乳液重量約20%至約25%之溶劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約45%至約55%之水；

佔乳液重量約5%至約10%之閉塞劑組分；

佔乳液重量約4%至約7%之硬化劑組分；

佔乳液重量約7%至約13%之潤膚劑組分；

佔乳液重量約4%至約7%之乳化劑組分；

佔乳液重量約0.3%至約0.5%之穩定劑組分；

佔乳液重量約20%至約25%之溶劑組分；及

在一些實施例中，乳液包含：

佔乳液重量約45%至約55%之水；

佔乳液重量約7%之閉塞劑組分；

佔乳液重量約4.5%至約5%之硬化劑組分；

佔乳液重量約10%之潤膚劑組分；

佔乳液重量約4%至約4.5%之乳化劑組分；

佔乳液重量約0.4%之穩定劑組分；

佔乳液重量約22%之溶劑組分；及

在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽以魯索替尼磷酸鹽形式存在。

在一些實施例中，乳液包含佔乳液重量1.5%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，乳液包含佔乳液重量1.5%之魯索替尼磷酸鹽。

在一些實施例中，硬化劑組分及乳化劑組分之組合量為佔乳液重量至少約8%。

在一些實施例中：

閉塞劑組分包含石蠟脂；

硬化劑組分包含一或多種獨立地選自一或多種脂肪醇之物質；

潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自礦物油及三酸甘油酯之物質；

穩定劑組分包含一或多種獨立地選自多醣之物質；且

溶劑組分包含一或多種獨立地選自烷二醇及聚烷二醇之物質。

在一些實施例中：

閉塞劑組分包含白石蠟脂；

硬化劑組分包含一或多種獨立地選自鯨蠟醇及硬脂醇之物質；

潤膚劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯及二甲聚矽氧烷；

穩定劑組分包含三仙膠；且

溶劑組分包含一或多種獨立地選自丙二醇及聚乙二醇之物質。

在一些實施例中，乳液進一步包含抗微生物防腐劑組分。

在一些實施例中，抗微生物劑防腐劑組分以佔乳液重量約0.05%至約3%之量存在。

在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分以佔乳液重量約0.1%至約1%之量存在。

在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含一或多種獨立地選自對羥苯甲酸烷酯及苯氧基乙醇之物質。

在一些實施例中，抗微生物防腐劑組分包含一或多種獨立地選自以下之物質：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苯氧基乙醇。

在一些實施例中，乳液進一步包含螯合劑組分。

在一些實施例中，螯合劑組分包含依地酸二鈉。

魯索替尼可如美國專利7,598,257及美國專利公開案第2009/0181959號中所描述來製備，其中各者以全文引用的方式併入本文中。1:1魯索替尼磷酸鹽可如美國專利公開案第2008/0312259號中所描述來製備，其以全文引用的方式併入本文中。

如將瞭解，本文所描述之乳膏(乳液)之一些組分可擁有多種功能。舉例而言，既定物質可充當乳化劑組分及穩定劑兩者。在一些此類情況下，既定組分之功能可被視為單一的，即使其特性可允許多種功能性。在一些實施例中，調配物之各組分包含不同物質或物質之混合物。

應進一步瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反地，為了簡便起見而在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何合適亞組合形式提供。

組合療法

本文中所描述之方法可進一步包含投與一或多種額外治療劑。可同時或依序向患者投與一或多種額外治療劑，其亦可在單獨調配物中投與或組合成單一調配物。

在一些實施例中，額外治療劑為維生素D3類似物(例如卡泊三醇或馬沙骨化醇)。在一些實施例中，額外治療劑為卡泊三醇。在一些實施例中，額外治療劑為馬沙骨化醇。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及維生素D3類似物卡泊三醇或馬沙骨化醇在單一調配物中投與。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及卡泊三醇在單一調配物中投與。在一些實施例中，魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及馬沙骨化醇在單一調配物中投與。在一些實施例中，組合療法包含無水局部皮膚調配物，其中該無水局部皮膚調配物包含(a)魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)維生素D3類似物，其為卡泊三醇或馬沙骨化醇。在一些實施例中，調配物為無水乳膏、無水泡沫、無水軟膏、無水洗劑或無水凝膠。在一些實施例中，調配物為無水乳膏。在一些實施例中，調配物為無水軟膏。在一些實施例中，組合療法包含魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且維生素D3類似物為卡泊三醇。在一些實施例中，組合療法包含魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且維生素D3類似物為馬沙骨化醇。在一些實施例中，組合療法包含以游離鹼計約0.5%至約3.0%、約0.5%至約2.0%或約0.5%至約1.5% w/w之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，組合療法包含以游離鹼計佔調配物重量約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2.0%、約2.5%或約3.0%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，組合療法包含約0.0005% w/w至約0.05%、約0.0005%至約0.01%或約0.0005%至約0.005% w/w之維生素D3類似物。在一些實施例中，組合療法包含約1.5% w/w之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽及約0.005% w/w之維生素D3類似物。在一些實施例中，組合療法進一步包含溶劑組分及油組分。在一些實施例中，組合療法進一步包含抗氧化劑組分。

在一些實施例中，額外治療劑為類固醇。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，類固醇為諸如吡美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)、曲安西龍、地塞米松(dexamethasone)、膚輕鬆(fluocinolone)、可體松(cortisone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或氟米松(flumetholone)。

在一些實施例中，額外治療劑為局部鈣調神經磷酸酶抑制劑。在一些實施例中，局部鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司軟膏或吡美莫司乳膏。

在一些實施例中，額外治療劑為抗生素。在一些實施例中，抗生素為克林達黴素、多西環素(doxycycline)、米諾四環素(minocycline)、曲美普林(trimethoprim)-磺胺甲異㗁唑(sulfamethoxazole)、紅黴素、甲硝噠唑(metronidazole)、利福平、莫西沙星(moxifloxacin)、達普松(dapsone)或其組合。在一些實施例中，抗生素為克林達黴素、多西環素、米諾四環素、曲美普林-磺胺甲異㗁唑或紅黴素與甲硝噠唑的組合。在一些實施例中，抗生素為利福平、莫西沙星及甲硝噠唑的組合。在一些實施例中，抗生素為莫西沙星及利福平的組合。

在一些實施例中，額外治療劑為類視黃素。在一些實施例中，類視黃素為阿達帕林(adapalene)、依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)或異維甲酸(isotretinoin)。

在一些實施例中，額外治療劑為免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫抑制劑為甲胺喋呤(methotrexate)或環孢素A。在一些實施例中，免疫抑制劑為黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)或黴酚酸鈉。

套組

本申請案亦包括適用於例如治療及/或預防化膿性汗腺炎(HS)之醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，如本文所描述。若需要，則此類套組可進一步包含各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者顯而易見。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。實例

本發明將藉助於具體實例更詳細描述。出於說明之目的而提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。

實例 1 ： 製備魯索替尼 (INCB018424) 磷酸鹽之包油乳膏調配物

首先，為測定魯索替尼(游離鹼)或其1:1磷酸鹽之溶解度，在室溫下將約5 mL潛在溶劑添加至約50 mg API或其鹽中。將混合物懸掛在輪子上且旋轉。若混合物變成澄清溶液，則添加更多固體物質。隨後將懸浮液懸掛超過24小時。樣品經由0.2微米過濾器過濾。收集液體部分且用50/50水甲醇/水稀釋。藉由HPLC分析經稀釋之樣品之濃度。當游離鹼或鹽相當難溶時，結果僅為近似值。彼等發現結果提供於表 3中。

表 3

潛在溶劑	磷酸鹽之溶解度 (mg/mL)	游離鹼之溶解度 (mg/mL)
水	2.7	2.0
pH 4，檸檬酸鹽緩衝液，0.1 M	1.5	1.1
pH 6，檸檬酸鹽緩衝液，0.1 M	0.2	0.15
乙醇	7.3	5.5
異丙醇	0.6	0.45
苯甲醇	3	2.3
丙二醇	24	18.2
PEG 200	23	17.4
PEG 300	14	10.6
甘油	11	8.3
二乙二醇單乙醚	10	7.6
三乙醇胺	51	38.6
水/PEG 200 (50/50)	23	17.4
水/甘油(50/50)	21	15.9
水/甘油/三乙醇胺(40/40/20)	18	13.6
肉豆蔻酸異丙酯	＜0.1	0.08
異山梨醇二甲醚	0.4	0.3
礦物油	＜0.1	0.08
油醇	0.1	0.08
二甲聚矽氧烷	＜0.2	0.15
C _{12 -15}醇苯甲酸酯	＜0.2	0.15
辛酸三酸甘油酯	＜0.2	0.15

針對1:1魯索替尼磷酸鹽在佔調配物重量0.5%、1.0%及1.5% (游離鹼等效物)下製備水包油乳膏調配物。15公克管之組合物提供於下表2中。除根據活性成分之量調整純化水之量外，三種強度之調配物均相同。調配物中使用之所有賦形劑均為藥典級(亦即USP/NF或BP)或已獲准用於局部產品。

在0.5%、1.0%及1.5%下代表性400 kg批次之乳膏調配物的定量配方亦分別提供於表3、4及5中。

根據以下程序以3.5 kg或400 kg規模(當以3.5 kg批量製得時，表 4-6中之量適當地按比例調整)來合成水包油乳膏調配物。一些批次會進行與按比例擴大相關聯之細微變化，例如混合容器及混合器之尺寸。一般而言，具有高剪切及低剪切混合刀片之頂置式混合器適用於該製程。

程序

1. 藉由將對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯與一部分丙二醇混合來製備對羥基苯甲酸酯相(參見表 3-6中之%)。

2. 接著，藉由將三仙膠與丙二醇混合來製備三仙膠相(參見表 3-6中之%)。

3. 接著藉由混合輕質礦物油、硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯20、白石蠟脂、鯨蠟醇、硬脂醇、二甲聚矽氧烷及中鏈三酸甘油酯來製備油相。將該相加熱至70-80℃以熔融且形成均勻混合物。

4. 接著藉由混合純化水、聚乙二醇及EDTA二鈉來製備水相。將相加熱至70-80℃。

5. 將步驟4之水相、步驟1之對羥基苯甲酸酯相及實例2 (API之磷酸鹽)組合以形成混合物。

6. 接著將來自步驟2之三仙膠相添加至來自步驟5之混合物中。

7. 隨後在高剪切混合下將來自步驟3之油相與來自步驟6之混合物組合以形成乳液。

8. 接著將苯氧基乙醇添加至來自步驟7之乳液中。繼續混合，且隨後在低剪切混合下冷卻產物。

表 4

配方	功能	佔總數之百分比 (% w/w)	公克 / 管
相	組分
對羥基苯甲酸酯	丙二醇USP	溶劑	10.00	1.5
對羥基苯甲酸甲酯NF	抗微生物防腐劑	0.10	0.015
對羥基苯甲酸丙酯NF	抗微生物防腐劑	0.05	0.0075
三仙膠	丙二醇USP	溶劑	5.00	0.75
三仙膠NF	懸浮劑、穩定劑、增黏劑	0.40	0.06
油	輕質礦物油NF	潤膚劑、溶劑	4.00	0.6
硬脂酸甘油酯SE	乳化劑	3.00	0.45
聚山梨醇酯20 NF	乳化劑/穩定劑	1.25	0.1875
白石蠟脂USP	閉塞劑	7.00	1.05
鯨蠟醇NF	硬化劑、稠度改良劑	3.00	0.45
硬脂醇NF	硬化劑	1.75	0.2625
二甲聚矽氧烷360 NF	護膚劑	1.00	0.15
中鏈三酸甘油酯NF	潤膚劑、溶劑	5.00	0.75
水性/活性劑	純化水USP	溶劑	50.24 - 48.92	7.536 - 7.338
依地酸二鈉USP	螯合劑	0.05	0.0075
聚乙二醇USP	溶劑	7.00	1.05
實例2 *	活性劑	0.66 - 1.98	0.099 - 0.297
最終	苯氧基乙醇BP	抗微生物防腐劑	0.50	0.075
	總計		100.00%	15

表 5

成分	公斤	百分比 (w/w)
魯索替尼磷酸鹽	2.64 (磷酸鹽) / 2.0 (游離鹼)	0.66 (磷酸鹽) / 0.5 (游離鹼)
丙二醇USP	40.0	10.00
對羥基苯甲酸甲酯NF	0.4	0.10
對羥基苯甲酸丙酯NF	0.2	0.05
丙二醇USP	20.0	5.00
三仙膠NF	1.6	0.40
輕質礦物油NF	16.0	4.00
硬脂酸甘油酯SE	12.0	3.00
聚山梨醇酯20 NF	5.0	1.25
白石蠟脂USP	28.0	7.00
鯨蠟醇NF	12.0	3.00
硬脂醇NF	7.0	1.75
二甲聚矽氧烷360 NF	4.0	1.00
中鏈三酸甘油酯NF	20.0	5.00
純化水USP (近似值)	201	50.25
依地酸二鈉USP	0.2	0.05
聚乙二醇USP	28.0	7.00
苯氧基乙醇BP	2.0	0.5
總計(近似值)	400.0	100

表 6

成分	公斤	百分比 (w/w)
魯索替尼磷酸鹽	5.28 (磷酸鹽) / 4.0 (游離鹼)	1.32 (磷酸鹽) / 1.00 (游離鹼)
丙二醇USP	40.0	10.00
對羥基苯甲酸甲酯NF	0.4	0.10
對羥基苯甲酸丙酯NF	0.2	0.05
丙二醇USP	20.0	5.00
三仙膠NF	1.6	0.40
輕質礦物油NF	16.0	4.00
硬脂酸甘油酯SE	12.0	3.00
聚山梨醇酯20 NF	5.0	1.25
白石蠟脂USP	28.0	7.00
鯨蠟醇NF	12.0	3.00
硬脂醇NF	7.0	1.75
二甲聚矽氧烷360 NF	4.0	1.00
中鏈三酸甘油酯NF	20.0	5.00
純化水USP (近似值)	198.5	49.6
依地酸二鈉USP	0.2	0.05
聚乙二醇USP	28.0	7.00
苯氧基乙醇BP	2.0	0.5
總計(近似值)	400.0	100

表 7

成分	公斤	百分比 (w/w)
魯索替尼磷酸鹽	7.92 (磷酸鹽) / 6.0 (游離鹼)	1.98 (磷酸鹽) / 1.5 (游離鹼)
丙二醇USP	40.0	10.00
對羥基苯甲酸甲酯NF	0.4	0.10
對羥基苯甲酸丙酯NF	0.2	0.05
丙二醇USP	20.0	5.00
三仙膠NF	1.6	0.40
輕質礦物油NF	16.0	4.00
硬脂酸甘油酯SE	12.0	3.00
聚山梨醇酯20 NF	5.0	1.25
白石蠟脂USP	28.0	7.00
鯨蠟醇NF	12.0	3.00
硬脂醇NF	7.0	1.75
二甲聚矽氧烷360 NF	4.0	1.00
中鏈三酸甘油酯NF	20.0	5.00
純化水USP (近似值)	195.5	48.9
依地酸二鈉USP	0.2	0.05
聚乙二醇USP	28.0	7.00
苯氧基乙醇BP	2.0	0.5
總計(近似值)	400.0	100

藉由將魯索替尼磷酸鹽逐漸添加至水相中，且接著與其他相組合，可獲得更大規模(例如140公斤)的更稠批次。類似地，藉由較慢冷卻(例如在反應器之外部護套中使用室溫水，而非低溫水)可獲得更稠批次。

表 8展示0.75%及1.5%魯索替尼乳膏調配物；表6中之1.5%魯索替尼乳膏調配物為實例2中使用之調配物。

表 8

組分	0.75% 乳膏	1.5% 乳膏
wt%	g/60 g 管	wt%	g/60 g 管
魯索替尼磷酸鹽	0.99 (0.751))	0.594	1.98 (1.50b)	1.188
丙二醇	15.0	9.00	15.0	9.00
對羥基苯甲酸甲酯	0.10	0.06	0.10	0.06
對羥基苯甲酸丙酯	0.05	0.03	0.05	0.03
三仙膠	0.40	0.24	0.40	0.24
輕質礦物油	4.00	2.40	4.00	2.40
硬脂酸甘油酯SE	3.00	1.80	3.00	1.80
聚山梨醇酯20	1.25	0.75	1.25	0.75
白石蠟脂	7.00	4.20	7.00	4.20
鯨蠟醇	3.00	1.80	3.00	1.80
硬脂醇	1.75	1.05	1.75	1.05
二甲聚矽氧烷360	1.00	0.60	1.00	0.60
中鏈三酸甘油酯	5.00	3.00	5.00	3.00
純化水	49.91	29.95	48.92	29.36
依地酸二鈉	0.05	0.03	0.05	0.03
聚乙二醇200	7.00	4.20	7.00	4.20
苯氧基乙醇	0.50	0.30	0.50	0.30
總計	100%	60 g	100%	60 g

在25℃下對各批次進行穩定性測試，且發現其長達24個月穩定，pH值與上述pH值範圍一致(參見美國專利公開案第2015/0250790號中之表7、9、11、12、13、15、17及19，該美專利公開案以全文引用的方式併入本文中)。乳膏調配物(例如含有以游離鹼計0.75%或1.5%魯索替尼磷酸鹽)之黏度在釋放時黏度≥17,000 cP且存放期黏度≥10,000 cP。

實例 2 ： 使用魯索替尼治療化膿性汗腺炎 (HS) 之 II 期研究

此(INCB 18424-221)為一項2期隨機、雙盲媒劑對照(DBVC)研究，DBVC期為16週，隨後為16週之開放標籤擴展(OLE)期。

參與者將在第一次塗覆1.5%魯索替尼乳膏或媒劑乳膏前接受長達28天之篩選。參與者之關鍵入選標準為篩選訪診前至少3個月診斷為HS (赫利I期或II期)，且在篩選及基線時總AN數為3至≤ 10，且無引流通道。AN數為3可能影響至少1個不同解剖區域；但是，AN數＞ 3至≤ 10一定影響至少2個不同解剖區域。

約60名年齡≥ 18歲之合格參與者將1:1隨機分配至1.5%魯索替尼乳膏或媒劑乳膏。參與者將根據基線AN數(≥ 3至4或≥ 5至10)進行分層。參與者將到第16週時將1.5%魯索替尼乳膏或媒劑乳膏(均BID)塗覆於基線時鑑別之所有患病區域。

第16週時，滿足標準(符合方案且無安全問題)之參與者將進入16週之OLE期。在DBVC期中隨機分配至媒劑BID之參與者將交叉使用1.5%魯索替尼乳膏BID，且在基線時隨機分配至1.5%魯索替尼乳膏BID之參與者將以開放標籤方式繼續使用1.5%魯索替尼乳膏BID直至第32週。第16週時，研究者將評估HS治療區域以評估疾病且確認在OLE期間是否需要繼續治療(AN數≥ 1及/或皮膚疼痛NRS ≥ 1)或者可另外(重新)進入觀測/無治療週期(AN數= 0及皮膚疼痛NRS = 0)。在OLE期間，參與者將僅治療有症狀之病變(例如存在病變、疼痛及/或搔癢)，包括新病變，總共不超過20% BSA。

研究者及參與者將對DBVC期期間之治療分配不知情，直至所有參與者完成研究或停止研究且完成安全性隨訪期後。

在DBVC及OLE期期間，用HS病變救援藥物及/或程序治療之參與者被視為對治療無反應，且將停止研究。

表 9A及 9B概述活動時程。

表 9A：活動時程。

訪診日(範圍)

篩選

基線 (第1天)

治療(媒劑對照期)

治療(開放標籤擴展)a

非計劃訪診

隨訪

第-28至-1天

第2週(± 3天)

第4週(± 3天)

第8週(± 3天)

第12週(± 3天)

第16週a ± 3天/ET1

第20週(± 3天)

第24週(± 3天)

第28週(± 3天)

第32週(± 3天/ET2)

最後一次應用後30天(+ 7天)

投與程序

知情同意書

X

納入/排除標準

X

人口統計資料、病史

X

先前/伴隨藥物

X

接觸IRT

X

隨機分配

X

分發電子日記

X

分發提醒卡

X

電子日記驗證

X

在門診中應用研究藥物

X

稱重/分配研究藥物

X

收集/稱重研究藥物且審查研究藥物日記

X

評估研究藥物順從性

X

安全性評估

AE評估

X

體檢

X ^b

X ^c

Xb

Xc

生命徵象

X

身高及體重

X

功效評估

BSA%

X ^d

X

病變數及評估

X

總赫利病期

X

患者報導結果

皮膚疼痛NRS

每天晚上完成，直至最後一次應用研究藥物。

搔癢NRS

每天晚上完成，直至最後一次應用研究藥物。

鎮痛用途(僅非類鴉片))

每天晚上完成，直至最後一次應用研究藥物。

PGIC

X

表 9B：活動時程(續)

訪診日(範圍)

篩選

基線 (第1天)

治療(媒劑對照期)

治療(開放標籤擴展)a

非計劃訪診

隨訪

第-28至-1天

第2週(± 3天)

第4週(± 3天)

第8週(± 3天)

第12週(± 3天)

第16a週 ± 3天/ET1

第20週(± 3天)

第24週(± 3天)

第28週(± 3天)

第32週(± 3天/ET2)

最後一次應用後30天(+ 7天)

患者報導結果 ( 續 )

HiSQoL

X

DLQI

X

WPAI-HS

X

EQ-5D-5L

X

實驗室評估

化學評估

X

X ^e

X

Xf

X

血液學評估

X

X ^e

X

Xf

X

hsCRP

X

FSHg

X

血清妊娠測試h

X

尿液妊娠測試h

X

HIV/肝炎血清學

X

轉化評估

血清生物標記物

X

照相術(在選定部位)

X

藥物暴露評估

血液PK取樣

X

唾液PK取樣

X

每次研究訪診時均將評估「HS病變數」，且用於計算以下功效參數：AN數、HiSCR、IHS4、ISH4-55及爆發發生率。病變數及評估將記錄在病變數工作表中，其包括對解剖區域之評估，包括(但不限於)左側及右側腋窩；或左側及右側腹股溝皺褶或乳房下區域。

所有訪診時均將記錄「膿腫及發炎性結節數」(AN數)。AN結果將用於計算AN數相對於基線之變化，以及AN50、AN75、AN90及AN100，分別定義為AN數相對於基線降低至少50%、75%、90%及100%。

「化膿性汗腺炎臨床反應」或「HiSCR」最初基於阿達木單抗(adalimumab)之基礎2期試驗而開發，且根據疼痛評分及DLQI之有意義之變化進行驗證(Kimball AB, Sobell JM, Zouboulis CC等人, HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo-controlled portion of a phase 2 adalimumab study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30:989-994；Sabat R, Jemec GBE, Matusiak Ł, Kimball AB, Prens E, Wolk K. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers 2020;6:18)。在此研究中，具有引流瘺管(通道)之參與者將被排除在研究之外。若隨機分配之參與者在研究期間出現引流通道，則該參與者將停止研究。

「赫利分類」最初係為某個身體位置選擇適當治療方式而設計(Zouboulis CC, Tzellos T, Kyrgidis A等人, Development and validation of the International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4), a novel dynamic scoring system to assess HS severity. Br J Dermatol 2017;177:1401-1409)：I期為醫學療法，II期為局部手術，且III期為廣泛手術切除(參見表2)。根據納入標準經診斷患有HS (赫利I期或II期)之參與者將入選研究中。

基線皮膚疼痛NRS及搔癢NRS在藥物第一次給藥前如下判定：將收集基線訪診前之7天搔癢NRS評分的平均值(7天中最少需要4天之資料)。

參與者僅在符合以下所有標準時才有資格被納入研究：

(1)能夠理解且願意簽署一份該研究之書面ICF。

(2)男性或女性參與者年齡為18歲或更大。

(3)篩選訪診前至少3個月，根據臨床病史及體檢診斷HS。

(4)如下診斷HS (赫利I期或II期)：(a)在篩選及基線訪診時總AN數為3至≤10，無引流通道。及(b)在篩選及基線訪診時之AN數：AN為3應影響至少1個不同解剖區域且AN＞3至≤10應影響至少2個不同解剖區域。注意：解剖區域包括(但不限於)左側及右側腋窩；或左側及右側腹股溝皺褶或乳房下區域。

(5)基線皮膚疼痛或搔癢NRS評分≥ 1。基線皮膚疼痛或搔癢NRS定義為第1天前之7天皮膚疼痛或搔癢NRS評分之平均值(第1天前之7天中最少需要4天之資料)。

(6)同意在研究期間不使用局部及全身性抗生素治療HS。

(7)同意在研究期間不對受HS病變影響之區域使用稀釋之海灘浴液或含有葡萄糖酸氯己定或過氧化苯甲醯之局部消毒洗劑。

(8)願意根據以下標準避免懷孕或生育孩子：(a)具有生育潛力之男性參與者必須同意自篩選至最後一次塗覆魯索替尼乳膏後之90天(一個精子發生週期)採取適當預防措施以避免生育孩子，且在此時段期間必須避免捐獻精子。應向參與者傳達允許的避孕方法且確認其理解。(b) WOCBP女性參與者在篩選時及第1天第一次塗覆之前必須具有陰性血清妊娠測試，且必須同意自篩選至最後一次塗覆研究魯索替尼乳膏後的30天(1個月經週期)採取適當預防措施以避免懷孕，且在此時段期間必須避免捐獻卵母細胞。應向參與者傳達允許的避孕方法且確認其理解。(c)被視為無生育潛力之女性參與者係符合條件的。

若符合以下任何標準，則參與者被排除在研究之外：

(1)在篩選時或在基線訪診時存在引流通道。

(2)總HS患病BSA (不包括頭皮)＞20%。

(3)具有併發病及其他疾病史之參與者：(a)除HS之外的可能會混淆HS評估之其他活動性持續性皮膚發炎性疾病。(b)在研究者認為看來可能會干擾HS AN之評估或危及參與者之安全的任何其他同時存在之皮膚病(例如全身性紅皮病，諸如內瑟頓氏症候群(Netherton's syndrome))、色素沉著或大面積疤痕。(c)活動性結核病；或當前潛伏性結核病及/或潛伏性結核病史，除非得到充分治療。(d)免疫功能降低(例如淋巴瘤、後天免疫缺乏症候群或韋-奧二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome))。(e)基線前之2週內需要使用全身性抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗原蟲藥或抗真菌藥治療的慢性或急性感染。(f)基線前之2週內活動性急性細菌性、真菌性或病毒性皮膚感染(例如單純疱疹、帶狀疱疹、水痘、臨床感染性AD或膿皰)。(g)從基線起3個月內有需要全身治療(諸如靜脈內類固醇)或住院或急診室治療之不穩定氣喘或COPD；或需要每天超過720 µg (BID，噴2次，每次180 μg劑量)或氟替卡松(fluticasone)每天超過440 μg (BID，噴2次，每次110 μg劑量)或其他等效吸入性皮質類固醇的穩定哮喘或COPD。

(4)在研究者看來，會干擾全面參與研究，包括投與研究藥物及參加所需研究訪診，對參與者造成重大風險，或干擾對研究資料之解釋的任何嚴重疾病或醫學、生理或精神狀況。例如：(a)臨床上顯著或不受控制之心血管疾病，包括自應用研究藥物第1天起6個月內的不穩定心絞痛、急性心肌梗塞或中風、紐約心臟協會III級或IV級充血性心臟衰竭及需要治療之心律失常或持續不受控制之高血壓(血壓＞ 150/90 mmHg)，除非經醫學監測者/試驗委託者批准。(b)基線前之5年內任何惡性病或惡性病史，但充分治療或切除之非轉移性皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌，或子宮頸原位癌除外。(c)嚴重貧血、嚴重血小板減少症或嚴重嗜中性白血球減少症病史。

(5)篩選時出現以下任何一項臨床實驗室測試結果：(a)篩選時出現血球減少，定義如下：血紅素＜ 100 g/L (亦即10 g/dL)；ANC ＜ 1.5 × 10 ⁹/L (亦即1500/µL)；及/或血小板數＜ 1 × 10 ¹¹/L (亦即100,000/µL)。(b)肝功能測試：AST或ALT ≥ 2.5 × ULN；及/或總膽紅素＞ 1.5 × ULN，除非患有吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)。(c)估計GFR ＜ 30 mL/min/1.73 m ²(使用慢性腎病流行病學協作方程式)。(d)篩選時HIV抗體血清學測試結果呈陽性。(e)急性或慢性活動性HBV或HCV感染病史或當前有急性或慢性活動性HBV或HCV感染。已康復或已成功治療且無活動性HBV或HCV感染跡象之參與者，以及因接種B型肝炎疫苗而具有免疫力之參與者均可入組。B型肝炎表面抗原呈陽性之參與者若對HBV-DNA呈陰性則符合條件；抗HCV抗體呈陽性之參與者若對HCV-RNA呈陰性則符合條件。(f)在研究者看來對參與者造成重大風險的任何其他臨床上顯著之實驗室結果。

(6)使用任何全身或局部JAK或TYK2抑制劑(例如阿布羅替尼(abrocitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、布雷波替尼(brepocitinib)、氘可來昔替尼(deucravacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、魯索替尼、托法替尼(tofacitinib)、優帕替尼(upadacitinib))治療HS或任何其他發炎性病狀失敗的歷史(由研究者透過研究參與者訪談進行評估)。

(7)在基線訪診之前的指示洗除期內使用以下任何一種治療：(a)對於全身性免疫抑制或免疫調節生物藥物(例如阿達木單抗、阿那白滯素(anakinra)、貝邁奇單抗(bermekimab)、比美吉珠單抗(bimekizumab)、布羅達單抗(brodalumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、度匹魯單抗(dupilumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、英利昔單抗(infliximab)、伊斯卡利單抗(iscalimab)、依奇珠單抗(ixekizumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)、利妥昔單抗(利妥昔單抗)、蘇金單抗(secukinumab)、韋洛利單抗(vilobelimab)、烏司奴單抗(ustekinumab)等)，12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準。(b)對於任何局部或全身JAK或TYK2抑制劑(例如阿布羅替尼、巴瑞替尼、布雷波替尼、氘可來昔替尼、非戈替尼、來他替尼、帕瑞替尼、魯索替尼、托法替尼、優帕替尼等)，4週。(c) 4週-全身皮質類固醇或促腎上腺皮質激素類似物、環孢素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤(azathioprine)或其他全身性免疫抑制或免疫調節劑(例如黴酚酸酯或他克莫司)。(d) 2週或5個半衰期(以較長者為準)-強效全身性CYP3A4抑制劑。(e) 2週-全身性抗生素及減毒活疫苗免疫接種、鎮靜性抗組胺藥，除非採用長期穩定之方案(允許使用非鎮靜性抗組胺藥)。(f)數週-局部治療HS (例如局部消毒劑、局部抗生素、局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑、其他局部用藥)。(g) 2週-任何類鴉片治療。

(8)當前正在接受治療，或在基線訪診前之30天或5個半衰期(以較長者為準)內用另一種研究藥物治療，或當前入選另一種研究藥物方案。

(9)已知對研究乳膏之任何組分過敏或有反應的參與者。

(10)篩選前1年內有酗酒或藥物成癮史，或當前飲酒或吸毒，在研究者看來此等將干擾參與者遵守投藥時程及研究評估之能力。

(11)妊娠或哺乳期之參與者，或在研究參與期期間考慮懷孕之參與者。

(12)非病變區域或過去7天內未接受研究藥物治療之病變區域的靜脈通路不足的參與者。

(13)依據司法或行政機關發佈之命令，被送交精神衛生機構之參與者。

(14)在研究者看來無法或不太可能遵守投藥時程及研究評估之參與者。

(15)試驗委託者或研究者之雇員或其家屬。

將1.5%魯索替尼乳膏或匹配媒劑乳膏以薄膜形式塗覆，BID，上午及晚上睡前至少1小時塗覆，間隔約8小時。

在基線訪診時，IRT系統將使用受待治療之HS (總AN數為3至≤ 10)影響的BSA%的估計值(≤ 20%)(不包括頭皮)來計算待分配之研究藥物管數。參與者將在基線/第1天訪診時在現場工作人員面前藉由各結節及結節周圍區域(約1公分))塗覆少量研究藥物來塗覆一層研究藥物薄膜。除非參與者符合停止研究藥物之標準，否則應繼續治療基線時鑑別之所有區域，直至DBVC期結束(第16週)。若存在新AN進行治療，則與研究者協商後，應除基線時治療之區域外將研究藥物塗覆至此等AN (最大總患病面積≤20% BSA)，且重新計算並增加待治療之BSA百分比。此新估計值將輸入IRT系統中，以計算待分配之研究藥物管數。若參與者在除基線訪診時鑑別之區域外新的額外待治療區域超過20% BSA，則應停止研究治療，且完成ET評估。

在第16週且開始OLE期，研究者將對參與者進行評估，以確認其是否：由於AN數≥ 1及/或存在疼痛(皮膚疼痛NRS≥ 1)而需要繼續治療，或者由於AN數= 0且無疼痛[皮膚疼痛NRS為0]，可開始觀測/無治療週期。

第16週時，IRT系統將根據待治療之總BSA評估分配預定數目之管。

在OLE研究訪診之間，參與者將治療所有經鑑別具有HS病變之區域(總患病面積不超過20% BSA)。若在研究訪診之間所有HS徵象及症狀均消退，則參與者將聯繫研究者，確認應在HS病變(AN數= 0)消失3天後停止塗覆研究藥物。若此3天窗口期係處於研究訪診期間，且研究者評估AN數= 0，皮膚疼痛NRS = 0，則應在研究訪診時停止治療。

可根據需要使用多個治療/無治療週期，且治療開始/停止日期應記錄在電子日記中。若參與者在OLE期期間停止治療，則在參與者之AN計數≥ 1及/或有疼痛(皮膚疼痛NRS評分≥ 1)時可在與研究者協商後重新開始治療。在OLE期期間，可經由電話批准治療額外區域，但研究者可依據其判斷要求參與者返回進行非計劃訪診。

在OLE期期間之任何時間，若參與者除上次訪診時已鑑別之區域外新的待治療區域超過20% BSA，則參與者應停止研究治療，且完成ET評估。每次塗覆所用研究藥物之量將藉由在參與者將研究藥物塗覆至患病區域之前及之後稱量管來確定。所有研究乳膏管(包括蓋)在分配前均將稱重。所有退回之研究乳膏管(包括蓋)亦將稱重。表 10呈現研究治療資訊。

表 10：研究治療資訊。

	研究治療1	研究治療2
研究治療名稱：	魯索替尼	媒劑
作用機制：	JAK 1/2抑制劑	不適用
劑量調配物：	乳膏	乳膏
治療強度：	1.5%	不適用
投藥說明：	DBVC期：上午及睡前至少1小時將一層薄膜塗覆至在基線時鑑別之患病區域，塗覆間隔約8小時，持續16週。 OLE期：僅在上午及睡前至少1小時根據需要將一層薄膜塗覆至患病區域，塗覆間隔約8小時，持續16週。
包裝及標記：	魯索替尼或媒劑乳膏將提供於60 g管中。各管在需要時將根據國家要求進行標記。
儲存：	15℃-30℃ (59℉-86℉)
參與國家中之治療狀態：	研究性

將依據意向治療(ITT)群體進行初步分析。表 11及表 12中提供主要及重要/關鍵次要目標及終點以及探索性參數的概述。

表 11：主要目標及終點

目標	終點
主要
判定1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的功效。	第16週時膿腫及發炎性結節(AN)數相對基線之變化。

表 12呈現關鍵研究設計要素。其他研究細節呈現在表之後。

表 12：關鍵研究設計要素

研究期	2期
臨床適應症	治療化膿性汗腺炎患者
群體	年齡≥ 18歲之男性或女性，經診斷患有HS (赫利I期及II期)至少3個月；總AN數為3至≤ 10。AN數為3可能影響至少1個不同解剖區域；但是，AN數＞ 3至≤ 10一定影響至少2個不同解剖區域。
參與者數目	約60名參與者將1:1隨機分配至2個治療組(1.5%魯索替尼乳膏BID或媒劑乳膏BID)中之1個。
研究設計	此為一項隨機分配之16週DBVC研究，隨後進行16週OLE，對完成16週DBVC期之參與者進行積極治療，接著進行30天之治療後安全性隨訪。
研究參與之估計持續時間	參與者之估計總持續時間長達約40週，其中包括長達4週之篩選、長達32週之治療及30天之安全性隨訪。
資料安全監測委員會 / 資料監測委員會	無
協調首席研究者	未確定

表 13呈現目標及終點。

目標	終點
主要
判定1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的功效。	第16週時AN數相對基線之變化。
次要
進一步評估1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的療效。	• 第16週時達到AN50、AN75、AN90及AN100 (AN數相對於基線分別減少至少50%、75%、90%及100%)之參與者的比例。 • 第16週時皮膚疼痛NRS評分相對基線之變化。 • 第16週時搔癢NRS評分相對基線之變化。 • 第16週時達到HiSCR之參與者的比例。注意：HiSCR定義為相對於基線，AN數減少至少50%，且膿腫或引流瘺管數未增加。 • 第16週時國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統(IHS4)評分相對基線之變化。注意：IHS4評分藉由發炎性結節數目(乘以1)加膿腫數目(乘以2)加引流通道數目(乘以4)來計算。
評估1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的安全性及耐受性。	AE之類型、頻率及嚴重強度，及生命徵象及血液學及血清化學參數之變化。

約60名參與者將1:1隨機分配至1.5%魯索替尼乳膏BID或媒劑BID。樣品大小並非基於統計檢定力計算而算出，而是為了展示臨床反應之初步發現。預計約60名參與者之樣品大小將允許生成足夠資料來評估魯索替尼乳膏是否值得在HS中進一步研究。此外，認為該樣品大小足以提供足夠資料來對安全概況進行初始評估。

主要功效分析係使用MMRM比較1.5%魯索替尼乳膏與媒劑乳膏在AN數方面相對基線之平均變化。MMRM將包括治療組(1.5%魯索替尼及媒劑乳膏)之固定效應(fixed effect)、分層因素(基線時AN數≥ 3至4或AN數≥ 5至10)、訪診及根據治療相互作用訪診。MMRM中參與者內誤差之變異數-共變異數矩陣將建模為非結構化。

將在雙側α = 0.1水平下使用上文所說明之MMRM中第16週時AN數相對基線之變化的最小平方平均值估計值來檢驗主要對立假設(1.5%活性魯索替尼乳膏BID組與媒劑相比之優越性)。將根據基線特徵進行子組分析。

將使用基於ITT群體之描述性統計資料來概述所有次要及探索性功效變數。對於分類量測，概述性統計資料將包括樣品大小、頻率及百分比。對於連續量測，概述性統計資料將包括樣品大小、平均值、中位數、標準偏差、平均值之標準誤差、最小值及最大值。若適用，將提供基線、各次訪診時實際量測值以及各次訪診時相對基線之變化及變化百分比之連續量測的概述性統計資料。各次訪診之皮膚疼痛NRS評分將藉由將相應訪診日之前的7個每日皮膚疼痛NRS評分求平均值來確定。若缺少4個或更多個每日評分(在7個中)，則訪診時皮膚疼痛NRS評分將設置為缺少。各次訪診之搔癢NRS評分將使用類似方法確定。

實例 3 ：實例 2 ： 使用魯索替尼治療化膿性汗腺炎 (HS) 之 II 期研究之盲測結果

進行實例2中之臨床試驗(一項2期、隨機分配、雙盲媒劑對照(DBVC)研究，DBVC期為16週，隨後為16週之開放標籤擴展(OLE)期)，且從全部入組人選中經過第32週，得到盲測資料。初步盲測資料如下呈現。

表 14、 15及 16概述研究參與者之人口統計資料及基線特徵、其基線疾病特徵及DBVC期中之參與者分配。特定言之，表 14呈現意向治療群體之人口統計資料及基線特徵的概述資料。表 15呈現意向治療群體之基線疾病特徵的概述。表 16呈現意向治療群體之DBVC期中參與者分配之概述。表 14

變數	總計 (N=69)
年齡(歲)
n	69
平均值	31.7
STD	9.76
最小值	18
中位數	29.0
最大值	59
18至29 (歲) -n(%)	36 ( 52.2)
30至49 (歲) -n(%)	29 ( 42.0)
50至65 (歲) -n(%)	4 ( 5.8)
＞ 65 (歲) -n(%)	0 ( 0.0)
性別- n(%)
男性	7 ( 10.1)
女性	62 ( 89.9)
族群- n(%)
西班牙裔或拉丁裔	8 ( 11.6)
非西班牙裔或拉丁裔	61 ( 88.4)
未報導	0 ( 0.0)
未知	0 ( 0.0)
其他	0 ( 0.0)
種族- n (%)
白種人/高加索人	31 ( 44.9)
黑種人/非裔美國人	29 ( 42.0)
亞洲人	2 ( 2.9)
美國印第安人/阿拉斯加原住民	0 ( 0.0)
夏威夷原住民/太平洋島民	0 ( 0.0)
未報導	0 ( 0.0)
未知	1 ( 1.4)
其他	6 ( 8.7)
基線時身高(cm)
n	69
平均值	166.50
STD	6.379
最小值	150.0
中位數	167.00
最大值	182.9
基線時體重(kg)
n	69
平均值	96.61
STD	23.283
最小值	51.7
中位數	93.00
最大值	170.1
基線時體重指數(kg/m ²)
n	69
平均值	34.90
STD	8.374
最小值	19.2
中位數	19.2
最大值	62.4

表 15

變數	總計 (N=69)
疾病持續時間(月)
n	69
平均值	88.1
STD	83.08
最小值	4.6
中位數	52.5
最大值	457.5
先前針對HS之手術治療-n (%)
是	15 ( 21.7)
否	54 ( 78.3)
先前接受過針對HS之療法-n (%)
是	52 ( 75.4)
否	17 ( 24.6)
HS家族史-n (%)
是	18 ( 26.1)
否	51 ( 73.9)
選定共病症-n (%)
異位性皮炎	4 ( 5.8)
乾癬	2 ( 2.9)
痤瘡	11 ( 15.9)
高血壓	10 ( 14.5)
糖尿病	3 ( 4.3)
慢性腎病	0 ( 0.0)
惡性疾病	0 ( 0.0)
其他自體免疫性疾病	1 ( 1.4)
焦慮	17 ( 24.6)
憂鬱	16 ( 23.2)
肥胖	14 ( 20.3)
發炎性腸病	0 ( 0.0)
具有HS之解剖區域數目
n	69
平均值	2.8
STD	0.99
最小值	1.0
中位數	3.0
最大值	6.0
距當前HS爆發/活動發作開始之天數
n	69
平均值	360.8
STD	704.16
最小值	18.0
中位數	58.0
最大值	3691.0
自診斷以來HS爆發次數
n	69
平均值	51.1
STD	85.06
最小值	1.0
中位數	20.0
最大值	500.0
赫利病期-n (%)
I期	35 ( 50.7)
II期	34 ( 49.3)
III期	0 ( 0.0)
AN數類別-n (%)
≥ 3至4	27 ( 39.1)
≥ 5至10	42 ( 60.9)
AN數
n	69
平均值	5.4
STD	1.81
最小值	3.0
中位數	5.0
最大值	9.0
膿腫數
n	69
平均值	0.7
STD	1.28
最小值	0.0
中位數	0.0
最大值	5.0
發炎性結節數
n	69
平均值	4.8
STD	2.05
最小值	0.0
中位數	5.0
最大值	9.0
非引流通道數
n	69
平均值	0.3
STD	0.94
最小值	0.0
中位數	0.0
最大值	6.0
引流通道數
n	69
平均值	0.0
STD	0.00
最小值	0.0
中位數	0.0
最大值	0.0
皮膚疼痛NRS評分
n	68
平均值	4.3
STD	2.36
最小值	0.0
中位數	3.8
最大值	9.2
搔癢NRS評分
n	68
平均值	4.1
STD	2.67
最小值	0.0
中位數	3.4
最大值	10.0
侵犯總BSA
n	69
平均值	2.0
STD	1.49
最小值	0.2
中位數	2.0
最大值	7.5

表 16

變數	總計 (N=69)
接受治療之參與者的數目(%)	69 (100.0)
進行持續治療之參與者的數目(%)	8 ( 11.6)
完成治療之參與者的數目(%)	50 ( 72.5)
停止治療之參與者的數目(%)	11 ( 15.9)
停止治療之主要原因
不良事件	2 ( 2.9)
死亡	0 ( 0.0)
缺乏功效	0 ( 0.0)
失訪	5 ( 7.2)
對研究藥物不順應	0 ( 0.0)
懷孕	0 ( 0.0)
方案偏差	1 ( 1.4)
醫師決策	0 ( 0.0)
試驗委託者終止研究	0 ( 0.0)
個體退出	1 ( 1.4)
其他	2 ( 2.9)
退出研究之參與者的數目(%)	11 ( 15.9)
停止研究之主要原因
不良事件	2 ( 2.9)
死亡	0 ( 0.0)
缺乏功效	0 ( 0.0)
失訪	5 ( 7.2)
醫師決策	0 ( 0.0)
方案偏差	1 ( 1.4)
試驗委託者終止研究	0 ( 0.0)
個體退出	1 ( 1.4)
其他	2 ( 2.9)

表 17呈現在研究期期間達到HiSCR之參與者(意向治療群體)的概述及分析。表 17

達到 HiSCR ：	總計	是， n (%)
第2週	67	15(22.4)
第4週	66	27(40.9)
第8週	63	38(60.3)
第12週	58	35(60.3)
第16週	53	33(62.3)
提前終止DBVC	6	0(0.0)
隨訪DBVC	4	3(75.0)
第20週	42	30(71.4)
第24週	29	24(82.8)
第28週	22	17(77.3)
第32週	15	14(93.3)
提前終止OLE	5	3(60.0)
隨訪OLE	3	3(100.0)

縮寫：HiSCR=化膿性汗腺炎臨床反應

HiSCR反應者定義為相對於基線，達到AN數減少＞=50%，且膿腫或引流瘺管數未增加之參與者。自表 17，HiSCR反應者自第2週至第16週增加。

表 18呈現在研究期期間AN數之概述及分析。表 18

AN 數：	n	平均值 (STD)	中位數
基線	69	5.45 (1.811)	5.00
第2週	67	4.45 (2.382)	5.00
第2週時相對基線之變化	67	-1.03 (2.153)	-1.00
第2週時AN數相對基線之變化百分比	67	-17.42 (42.817)	-16.67
第4週	66	3.59 (2.320)	3.00
第4週時相對基線之變化	66	-1.92 (2.248)	-2.00
第4週時AN數相對基線之變化百分比	66	-34.52 (38.014)	-29.17
第8週	63	2.71 (2.296)	2.00
第8週時相對基線之變化	63	-2.79 (2.641)	-3.00
第8週時AN數相對基線之變化百分比	63	-47.58 (44.838)	-57.14
第12週	58	2.48 (2.458)	2.00
第12週時相對基線之變化	58	-3.05 (2.481)	-3.00
第12週時AN數相對基線之變化百分比	58	-56.01 (41.250)	-66.67
第16週	53	2.45 (2.099)	2.00
第16週時相對基線之變化	53	-3.02 (2.349)	-3.00
第16週時AN數相對基線之變化百分比	53	-54.17 (38.811)	-60.00
提前終止DBVC	6	6.33 (4.885)	5.00
提前終止DBVC時相對基線之變化	6	0.83 (3.764)	0.00
提前終止DBVC時AN數相對基線之變化百分比	6	12.50 (47.067)	0.00
隨訪DBVC	4	2.75 (1.500)	3.00
隨訪DBVC時相對基線之變化	4	-4.00 (2.944)	-4.50
隨訪DBVC時AN數相對基線之變化百分比	4	-52.78 (38.087)	-63.89
第20週	42	2.07 (1.827)	2.00
第20週時相對基線之變化	42	-3.43 (2.097)	-3.00
第20週時AN數相對基線之變化百分比	42	-62.55 (34.330)	-66.67
第24週	29	1.72 (1.791)	1.00
第24週時相對基線之變化	29	-3.69 (2.156)	-4.00
第24週時AN數相對基線之變化百分比	29	-67.34 (31.150)	-75.00
第28週	22	1.91 (1.900)	2.00
第28週時相對基線之變化	22	-3.41 (2.085)	-4.00
第28週時AN數相對基線之變化百分比	22	-64.07 (30.218)	-66.67
第32週	15	1.00 (0.845)	1.00
第32週時相對基線之變化	15	-4.20 (1.859)	-4.00
第32週時AN數相對基線之變化百分比	15	-79.22 (18.095)	-80.00
提前終止OLE	5	2.60 (1.949)	2.00
提前終止OLE時相對基線之變化	5	-4.00 (2.646)	-3.00
提前終止OLE時AN數相對基線之變化百分比	5	-57.79 (30.872)	-60.00
隨訪OLE	3	1.33 (1.155)	2.00
隨訪OLE時相對基線之變化	3	-4.67 (1.528)	-5.00
隨訪OLE時AN數相對基線之變化百分比	3	-77.14 (20.603)	-71.43

縮寫：AN=膿腫及發炎性結節；STD=標準偏差。

自表 18中，AN數從基線至第16週減少。

表 19呈現在研究期期間達到AN50之參與者的概述及分析。表 19

達到 AN50 之參與者的數目 (%) ：	總計	是， n (%)
第2週	67	16(23.9)
第4週	66	27(40.9)
第8週	63	39(61.9)
第12週	58	38(65.5)
第16週	53	35(66.0)
DBVC提前終止	6	0(0.0)
隨訪DBVC	4	3(75.0)
第20週	42	32(76.2)
第24週	29	25(86.2)
第28週	22	18(81.8)
第32週	15	14(93.3)
OLE提前終止	5	3(60.0)
隨訪OLE	3	3(100.0)

縮寫：AN=膿腫及發炎性結節。

AN50反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=50%之參與者。自表 19中，AN50反應者從基線至第16週增加。

表 20呈現在研究期期間達到AN75之參與者的概述及分析。表 20

達到 AN75 之參與者的數目 (%) ：	總計	是， n (%)
第2週	67	4(6.0)
第4週	66	16(24.2)
第8週	63	20(31.7)
第12週	58	23(39.7)
第16週	53	20(37.7)
DBVC提前終止	6	0(0.0)
隨訪DBVC	4	2(50.0)
第20週	42	18(42.9)
第24週	29	15(51.7)
第28週	22	9(40.9)
第32週	15	11(73.3)
OLE提前終止	5	1(20.0)
隨訪OLE	3	1(33.3)

縮寫：AN=膿腫及發炎性結節。

AN75反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=75%之參與者。自表 20中，AN75反應者從基線至第16週增加。

表 21呈現在研究期期間達到AN90之參與者的概述及分析。表 21

達到 AN90 之參與者的數目 (%) ：	總計	是， n (%)
第2週	67	3(4.5)
第4週	66	5(7.6)
第8週	63	10(15.9)
第12週	58	13(22.4)
第16週	53	10(18.9)
DBVC提前終止	6	0(0.0)
隨訪DBVC	4	0(0.0)
第20週	42	11(26.2)
第24週	29	5(17.2)
第28週	22	4(18.2)
第32週	15	4(26.7)
OLE提前終止	5	1(20.0)
隨訪OLE	3	1(33.3)

縮寫：AN=膿腫及發炎性結節。

AN90反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=90%之參與者。自表 21中，AN90反應者從基線至第16週增加。

表 22呈現在研究期期間達到AN100之參與者的概述及分析。表 22

達到 AN100 之參與者的數目 (%) ：	總計	是， n (%)
第2週	67	3(4.5)
第4週	66	5(7.6)
第8週	63	10(15.9)
第12週	58	13(22.4)
第16週	53	10(18.9)
DBVC提前終止	6	0(0.0)
隨訪DBVC	4	0(0.0)
第20週	42	11(26.2)
第24週	29	5(17.2)
第28週	22	4(18.2)
第32週	15	4(26.7)
OLE提前終止	5	1(20.0)
隨訪OLE	3	1(33.3)

縮寫：AN=膿腫及發炎性結節。

AN100反應者定義為達到AN數相對於基線減少100%之參與者。自表 22中，AN100反應者從基線至第16週增加。

表 23呈現在研究期期間之訪診時皮膚疼痛NRS評分之概述及分析。表 23

訪診時皮膚疼痛 NRS 評分：	n	平均值 (STD)	中位數
基線	68	4.33 (2.362)	3.79
第2週	53	3.18 (2.459)	2.83
第2週時相對基線之變化	52	-0.93 (1.908)	-0.80
第4週	54	2.55 (2.181)	2.15
第4週時相對基線之變化	53	-1.38 (2.088)	-1.29
第8週	49	2.21 (2.088)	2.00
第8週時相對基線之變化	48	-1.95 (2.318)	-1.82
第12週	52	2.16 (2.379)	1.75
第12週時相對基線之變化	51	-1.97 (2.883)	-1.58
第16週	43	1.91 (2.512)	1.00
第16週時相對基線之變化	42	-2.35 (2.973)	-2.29
DBVC提前終止	3	5.72 (0.948)	6.00
提前終止DBVC時相對基線之變化	3	-1.33 (1.024)	-1.36
第20週	34	1.96 (2.601)	1.08
第20週時相對基線之變化	33	-2.22 (2.990)	-2.49
第24週	23	1.88 (2.143)	1.75
第24週時相對基線之變化	23	-2.39 (2.519)	-2.02
第28週	13	1.83 (1.709)	1.75
第28週時相對基線之變化	13	-2.19 (2.814)	-1.11
第32週	7	0.55 (0.712)	0.00
第32週時相對基線之變化	7	-2.68 (2.915)	-2.33
提前終止OLE	2	5.70 (4.101)	5.70
提前終止OLE時相對基線之變化	2	2.60 (5.940)	2.60
隨訪OLE	1	0.00 (NA)	0.00
隨訪OLE時相對基線之變化	1	-7.86 (NA)	-7.86

縮寫：NRS=數值評定量表；STD=標準偏差。

自表 23中，皮膚疼痛NRS評分從基線至第16週降低。

表 24呈現在研究期期間之訪診時搔癢NRS評分之概述及分析。表 24

訪診時皮膚疼痛 NRS 評分：	n	平均值 (STD)	中位數
基線	68	4.06 (2.674)	3.43
第2週	53	3.16 (2.568)	2.60
第2週時相對基線之變化	52	-0.72 (1.628)	-0.66
第4週	54	2.61 (2.293)	2.18
第4週時相對基線之變化	53	-1.10 (2.169)	-0.90
第8週	49	2.01 (2.144)	1.50
第8週時相對基線之變化	48	-1.88 (2.305)	-1.40
第12週	52	2.14 (2.300)	1.55
第12週時相對基線之變化	51	-1.84 (2.877)	-1.40
第16週	43	1.93 (2.392)	1.00
第16週時相對基線之變化	42	-2.13 (3.005)	-1.56
DBVC提前終止	3	4.34 (1.645)	4.86
提前終止DBVC時相對基線之變化	3	-2.61 (2.401)	-1.57
第20週	33	2.18 (2.453)	1.40
第20週時相對基線之變化	32	-1.72 (2.782)	-1.49
第24週	23	1.73 (2.477)	1.00
第24週時相對基線之變化	23	-2.48 (2.846)	-2.14
第28週	13	1.74 (2.102)	1.25
第28週時相對基線之變化	13	-2.16 (2.800)	-1.50
第32週	7	0.76 (0.990)	0.00
第32週時相對基線之變化	7	-2.08 (2.530)	-1.40
提前終止OLE	2	5.10 (4.101)	5.10
提前終止OLE時相對基線之變化	2	4.40 (3.111)	4.40
隨訪OLE	1	0.00 (NA)	0.00
隨訪OLE時相對基線之變化	1	-6.00 (NA)	-6.00

縮寫：NRS=數值評定量表；STD=標準偏差。

自表 24中，搔癢NRS評分從基線至第16週降低。實例 4 ：實例 2 ： 使用魯索替尼治療化膿性汗腺炎 (HS) 之 II 期研究之非盲結果

進行實例2中之臨床試驗(一項2期、隨機分配、雙盲媒劑對照(DBVC)研究，DBVC期為16週，隨後為16週之開放標籤擴展(OLE)期)，自全部入組至第32週，可得到盲測資料(實例3)，且現在，完成DBVC期後可得到非盲資料。非盲資料呈現於下文。

如表 25中所提供，基於第16週時AN數相對基線之變化，達到主要終點(亦即，判定1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的功效)。表 25呈現在研究期期間AN數之概述及分析。表 25

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
AN 數：	n	平均值 (STD)	中位數	n	平均值 (STD)	中位數
基線	35	5.34 (1.814)	5.00	34	5.56 (1.829)	5.50
第2週	35	4.63 (2.462)	4.00	32	4.31 (2.278)	5.00
第2週時相對基線之變化	-0.71 (2.283)	-1.00	-1.31 (1.991)	-1.00
第2週時AN數相對基線之變化百分比	-11.00 (47.964)	-12.50	-22.89 (35.750)	-15.48
第4週	35	3.57 (1.899)	3.00	31	3.71 (2.710)	3.00
第4週時相對基線之變化	-1.77 (2.129)	-2.00	-2.00 (2.338)	-2.00
第4週時AN數相對基線之變化百分比	-30.65 (35.396)	-25.00	-37.27 (40.081)	-42.86
第8週	34	3.03 (2.736)	2.00	29	2.31 (1.561)	2.00
第8週時相對基線之變化	-2.32 (3.002)	-3.00	-3.38 (2.007)	-3.00
第8週時AN數相對基線之變化百分比	-39.17 (54.408)	-55.00	-58.12 (26.614)	-57.14
第12週	34	2.79 (2.761)	2.00	26	2.15 (2.053)	1.50
第12週時相對基線之變化	-2.56 (2.584)	-3.00	-3.73 (2.426)	-3.50
第12週時AN數相對基線之變化百分比	-50.25 (45.909)	-66.67	-62.12 (35.402)	-73.21
第16週	32	2.91 (2.053)	3.00	24	1.83 (1.857)	1.00
第16週時相對基線之變化	-2.38 (2.196)	-2.00	-4.04 (2.156)	-4.00
第16週時AN數相對基線之變化百分比	-44.17 (40.093)	-50.00	-68.69 (28.684)	-75.00
第20週	29	2.45 (1.804)	2.00	22	2.14 (2.054)	2.00
第20週時相對基線之變化	-2.69 (2.089)	-3.00	-3.59 (2.364)	-4.00
第20週時AN數相對基線之變化百分比	-51.68 (34.390)	-60.00	-61.85 (43.233)	-69.05
第24週	21	1.67 (1.983)	1.00	16	1.19 (1.223)	1.00
第24週時相對基線之變化	-3.38 (2.376)	-3.00	-4.50 (1.713)	-4.00
第24週時AN數相對基線之變化百分比	-65.95 (35.525)	-66.67	-80.23 (18.904)	-83.33
第28週	18	1.89 (2.111)	2.00	12	1.92 (1.676)	1.50
第28週時相對基線之變化	-3.28 (2.321)	-3.00	-4.08 (2.353)	-4.00
第28週時AN數相對基線之變化百分比	-63.61 (32.986)	-66.67	-66.29 (29.122)	-73.33
第32週	16	1.31 (1.302)	1.00	8	1.50 (1.069)	1.00
第32週時相對基線之變化	-4.19 (2.105)	-4.50	-4.25 (1.389)	-4.00
第32週時AN數相對基線之變化百分比	-74.48 (25.499)	-79.17	-74.21 (14.232)	-77.50

縮寫：AN = 膿腫及發炎性結節；STD=標準偏差。

圖 1繪製在治療期期間，從基線至第32週AN數之平均值及標準誤差。

下表 26呈現在研究期期間達到AN50之參與者(意向治療群體)的概述及分析。AN50反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=50%之參與者。表 26

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
達到 AN50 之參與者的數目 (%) ：	總計	是， n (%)	總計	是， n (%)
第2週	35	6(17.1)	32	9(28.1)
第4週	35	12(34.3)	31	14(45.2)
第8週	34	21(61.8)	29	18(62.1)
第12週	34	22(64.7)	26	16(61.5)
第16週	32	18(56.3)	24	19(79.2)
第20週	29	19(65.5)	22	17(77.3)
第24週	21	18(85.7)	16	15(93.8)
第28週	18	14(77.8)	12	10(83.3)
第32週	16	14(87.5)	8	7(87.5)

圖 2繪製各次訪診時參與者數目相對於AN50反應比例(%)的圖。自表 26及圖 2，在1.5%魯索替尼BID下，AN50反應者從基線至第16週增加。

下表 27呈現在研究期期間達到AN75之參與者(意向治療群體)的概述及分析。AN75反應者定義為達到AN數相對於基線減少＞=75%之參與者。表 27

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
達到 AN75 之參與者的數目 (%) ：	總計	是， n (%)	總計	是， n (%)
第2週	35	1(2.9)	32	3(9.4)
第4週	35	7(20.0)	31	8(25.8)
第8週	34	10(29.4)	29	10(34.5)
第12週	34	11(32.4)	26	13(50.0)
第16週	32	8(25.0)	24	13(54.2)
第20週	29	9(31.0)	22	10(45.5)
第24週	21	10(47.6)	16	12(75.0)
第28週	18	6(33.3)	12	6(50.0)
第32週	16	9(56.3)	8	6(75.0)

圖 3繪製各次訪診時參與者數目相對於AN75反應比例(%)的圖。自表 27及圖 3，在1.5%魯索替尼BID下，AN75反應者從基線至第16週增加。

下表 28呈現在研究期期間達到HiSCR之參與者(意向治療群體)的概述及分析。表 28

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
達到 HiSCR ：	n	是， n (%)	n	是， n (%)
第2週	35	6(17.1)	32	9(28.1)
第4週	35	12(34.3)	31	14(45.2)
第8週	34	20(58.8)	29	18(62.1)
第12週	34	19(55.9)	26	16(61.5)
第16週	32	16(50.0)	24	19(79.2)
第20週	29	17(58.6)	22	17(77.3)
第24週	21	17(81.0)	16	15(93.8)
第28週	18	13(72.2)	12	9(75.0)
第32週	16	14(87.5)	8	7(87.5)

縮寫：HiSCR=化膿性汗腺炎臨床反應

圖 4為說明在治療期期間自第2週至第32週達到HiSCR之彼等患者的條形圖。自表 28及圖 4之條形圖中，1.5%魯索替尼BID之治療組展示第16週時顯著比例之HiSCR反應。

下表 29呈現在研究期期間達到經修改之HiSCR (modified Hidradenitis Suppurativa Clinical Response；mHiSCR)之參與者(意向治療群體)的概述及分析。如本文所用，「經修改之化膿性汗腺炎臨床反應」或「mHiSCR」定義為相對於基線，發炎性結節數減少至少50%，膿腫或引流瘺管數無增加。此外，「發炎性結節」係指無觸痛、非紅斑性結節。所有參與者在第16週之後塗覆1.5%魯索替尼乳膏BID。表 29

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
達到 HiSCR ：	n	是， n (%)	n	是， n (%)
第2週	34	6(17.6)	31	8(25.8)
第4週	34	13(38.2)	30	14(46.7)
第8週	33	19(57.6)	28	18(64.3)
第12週	33	18(54.5)	26	17(65.4)
第16週	31	15(48.4)	24	18(75.0)
提前終止DBVC	2	0(0.0)	5	0(0.0)
隨訪DBVC	2	1(50.0)	3	1(33.3)
第20週	28	16(57.1)	22	17(77.3)
第24週	20	16(80.0)	16	14(87.5)
第28週	17	12(70.6)	12	8(66.7)
第32週	15	12(80.0)	8	7(87.5)
提前終止OLE	3	1(33.3)	2	2(100.0)
隨訪OLE	10	8(80.0)	6	3(50.0)

自表 29中，1.5%魯索替尼BID之治療組展示第16週時顯著比例之mHiSCR反應。

下表 30呈現在研究期期間之訪診時皮膚疼痛NRS評分之概述及分析。表 30

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
訪診時皮膚疼痛 NRS 評分：	n	平均值 (STD)	中位數	n	平均值 (STD)	中位數
基線	34	4.24 (2.369)	4.01	34	4.42 (2.386)	3.69
第2週	30	3.04 (2.224)	3.00	23	3.36 (2.777)	2.67
第2週時相對基線之變化	-1.21 (1.763)	-0.83	-0.57 (2.059)	-0.80
第4週	30	2.46 (2.069)	2.17	24	2.67 (2.354)	2.08
第4週時相對基線之變化	-1.69 (2.210)	-1.29	-1.00 (1.909)	-1.77
第8週	25	2.33 (2.177)	1.50	24	2.09 (2.029)	2.00
第8週時相對基線之變化	-2.08 (2.596)	-1.71	-1.82 (2.051)	-1.96
第12週	31	2.32 (2.210)	2.00	23	2.27 (2.764)	1.67
第12週時相對基線之變化	-2.06 (2.634)	-1.21	-1.51 (3.302)	-1.67
第16週	23	1.83 (2.092)	2.00	23	2.05 (2.784)	1.00
第16週時相對基線之變化	-2.61 (2.458)	-2.08	-1.85 (3.289)	-2.00
第20週	23	2.17 (2.159)	2.00	20	2.27 (2.962)	1.20
第20週時相對基線之變化	-2.26 (2.545)	-2.50	-1.74 (3.310)	-2.19
第24週	17	1.50 (1.439)	1.14	14	1.37 (2.571)	0.00
第24週時相對基線之變化	-2.15 (2.403)	-2.02	-2.66 (2.135)	-2.50
第28週	13	1.59 (1.694)	1.33	9	0.82 (1.101)	0.25
第28週時相對基線之變化	-2.38 (2.721)	-1.81	-2.54 (2.207)	-1.75
第32週	10	1.75 (2.536)	0.50	4	0.52 (0.790)	0.20
第32週時相對基線之變化	-2.20 (3.503)	-2.38	-2.23 (3.048)	-1.20

縮寫：NRS =數值評定量表；STD =標準偏差

圖 5繪製在治療期期間，從基線至第32週之訪診時皮膚疼痛NRS之平均值及標準誤差。

下表 31呈現在研究期期間之訪診時搔癢NRS評分之概述及分析。表 31

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
訪診時皮膚疼痛 NRS 評分：	n	平均值 (STD)	中位數	n	平均值 (STD)	中位數
基線	34	4.14 (2.798)	3.76	34	3.98 (2.585)	3.00
第2週	30	3.28 (2.427)	3.10	23	3.01 (2.789)	2.14
第2週時相對基線之變化	-1.07 (1.644)	-0.86	-0.29 (1.534)	-0.57
第4週	30	2.51 (1.990)	2.20	24	2.74 (2.663)	2.07
第4週時相對基線之變化	-1.56 (2.331)	-1.07	-0.53 (1.847)	-0.65
第8週	25	2.20 (2.187)	1.50	24	1.80 (2.125)	1.34
第8週時相對基線之變化	-2.04 (2.845)	-1.87	-1.72 (1.646)	-1.22
第12週	31	2.10 (2.011)	2.00	23	2.19 (2.658)	1.25
第12週時相對基線之變化	-2.25 (2.757)	-1.69	-1.23 (2.933)	-0.97
第16週	23	1.73 (1.762)	1.00	23	2.14 (2.792)	1.00
第16週時相對基線之變化	-2.75 (2.884)	-1.89	-1.42 (2.906)	-1.20
第20週	22	2.42 (2.159)	2.20	20	2.05 (2.696)	1.14
第20週時相對基線之變化	-2.02 (2.471)	-1.61	-1.59 (2.789)	-1.39
第24週	17	1.32 (1.924)	1.00	14	1.58 (2.600)	0.71
第24週時相對基線之變化	-2.56 (2.789)	-2.14	-2.12 (2.121)	-1.93
第28週	13	1.50 (2.144)	0.43	9	0.69 (0.944)	0.17
第28週時相對基線之變化	-3.12 (2.984)	-2.29	-1.90 (2.162)	-1.20
第32週	10	1.66 (1.944)	1.00	4	0.38 (0.750)	0.00
第32週時相對基線之變化	-2.51 (3.474)	-1.91	-2.26 (2.995)	-1.77

縮寫：NRS =數值評定量表；STD =標準偏差

圖 6繪製在治療期期間，從基線至第32週之訪診時搔癢NRS之平均值及標準誤差。

下表 32呈現在研究期期間國際化膿性汗腺炎嚴重強度評分系統(IHS4)之概述及分析。表 32

	媒劑 BID (N=35)	1.5% 魯索替尼 BID (N=34)
訪診時 IHS4 評分：	n	平均值 (STD)	中位數	n	平均值 (STD)	中位數
基線	35	6.06 (2.388)	6.00	34	6.18 (2.393)	6.00
第2週	35	5.34 (3.171)	5.00	32	4.91 (2.644)	5.00
第2週時相對基線之變化	-0.71 (2.383)	-1.00	-1.38 (2.575)	-1.00
第2週時相對基線之變化百分比	-11.52 (43.131)	-10.00	-19.96 (39.969)	-13.39
第4週	35	4.11 (2.336)	4.00	31	4.90 (4.915)	4.00
第4週時相對基線之變化	-1.94 (2.461)	-2.00	-1.48 (5.131)	-2.00
第4週時相對基線之變化百分比	-28.57 (41.894)	-20.00	-18.85 (112.445)	-42.86
第8週	34	3.50 (3.107)	2.50	29	2.79 (2.177)	2.00
第8週時相對基線之變化	-2.59 (3.192)	-3.00	-3.59 (2.922)	-3.00
第8週時相對基線之變化百分比	-38.08 (56.080)	-52.27	-54.10 (39.285)	-57.14
第12週	34	3.21 (3.073)	2.00	26	2.38 (2.299)	1.50
第12週時相對基線之變化	-2.88 (2.858)	-3.00	-4.12 (3.115)	-4.00
第12週時相對基線之變化百分比	-49.72 (44.041)	-66.67	-61.38 (37.171)	-75.71
第16週	32	3.28 (2.359)	3.00	24	2.00 (2.147)	1.00
第16週時相對基線之變化	-2.66 (2.535)	-3.00	-4.46 (2.587)	-4.00
第16週時相對基線之變化百分比	-42.81 (42.393)	-45.00	-69.59 (27.654)	-75.00
第20週	29	2.97 (2.353)	2.00	22	2.36 (2.610)	2.00
第20週時相對基線之變化	-2.83 (2.465)	-3.00	-4.00 (2.878)	-4.00
第20週時相對基線之變化百分比	-49.06 (35.948)	-50.00	-63.48 (42.644)	-69.05
第24週	21	2.05 (2.578)	1.00	16	1.38 (1.668)	1.00
第24週時相對基線之變化	-3.86 (2.726)	-3.00	-4.88 (1.893)	-4.50
第24週時相對基線之變化百分比	-67.03 (32.700)	-75.00	-80.83 (19.842)	-83.33
第28週	18	2.28 (2.608)	2.00	12	2.42 (2.392)	2.00
第28週時相對基線之變化	-3.89 (2.654)	-4.00	-4.33 (2.605)	-4.00
第28週時相對基線之變化百分比	-64.55 (32.312)	-66.67	-64.79 (29.168)	-66.67
第32週	16	1.63 (1.746)	1.00	8	1.63 (1.408)	1.00
第32週時相對基線之變化	-5.00 (2.221)	-5.00	-4.50 (1.195)	-4.00
第32週時相對基線之變化百分比	-76.54 (24.509)	-81.67	-75.03 (13.878)	-80.00

圖 7以圖形方式示出在治療期期間IHS4評分之平均值及標準誤差。IHS4為一種加權量表，其使用發炎性結節數目、膿腫數目及引流通道(瘺管或竇道)數目，相應權重因子為1、2及4 (實例：IHS4評分等於發炎性結節數目[乘以1]加膿腫數目[乘以2]加引流通道數目[乘以4])。自表 31及圖 7中，在1.5%魯索替尼BID下，IHS4評分從基線至第16週減少，證明治療HS。

在魯索替尼乳膏與媒劑組之間處理引發不良事件之數目類似。僅一名接受魯索替尼乳膏之患者具有現場塗覆部位疼痛。

實例 5 ： 使用魯索替尼治療化膿性汗腺炎 (HS) 之 III 期研究

此為一項在年齡至少為12歲且確診為HS之參與者中的3期雙盲、隨機分配、媒劑對照(DBVC)研究。該研究將由16週DBVC期，接著為36週開放標籤擴展(OLE)期組成。此研究之主要目的為評估1.5%魯索替尼乳膏BID在患有輕度至中度HS (赫利I期或II期)且無引流通道之參與者中的功效及安全性。

參與者在第一次塗覆1.5%魯索替尼乳膏或媒劑乳膏進行區域治療前接受長達28天之篩選。區域治療(field treatment)定義為研究乳膏塗覆於含有膿腫及/或發炎性結節之整個解剖區域。參與者之關鍵入選標準為診斷為HS (赫利I期或II期)至少6個月，在篩選或基線時，總AN數≥4，影響至少2個不同解剖區域，且無引流通道。

約400名年齡為至少12歲之合格參與者以1:1隨機分配至1.5%魯索替尼乳膏或媒劑乳膏。參與者將根據基線地理區域(北美與歐洲)及先前HS療法(先前HS療法與無預先HS療法)進行分層。具有先前HS療法之參與者佔研究群體約60%。

在DBVC期之第1天訪診時開始，參與者將區域治療在基線至第16週時鑑別之所有患病解剖區域，即使HS完全消退。若第1天後新的身體部位出現AN，則參與者應聯繫研究者，且只要總患病區域保持≤ 20% BSA，則除了自基線以來鑑別及治療之區域外，將治療新的身體部位。應指示參與者每週使用不超過一個60公克藥管。若BSA超過20%，則參與者將退出研究。DBVC期中之計劃研究訪診將在基線後第2週進行，且隨後每4週進行一次訪診(亦即第4、8、12及16週)。

在DBVC期期間，出現引流通道之參與者將視為不符合條件且退出研究。

第16週時，滿足標準(亦即，符合方案且無安全問題)之參與者將進入16週之OLE期。計劃研究訪診將在第20、28、36、44及52週進行且計劃電話訪問將在第24、32、40及48週進行。在DBVC期中隨機分配至媒劑乳膏BID之參與者將交叉使用1.5%魯索替尼乳膏BID，且在基線時隨機分配至1.5%魯索替尼乳膏BID之參與者將以開放標籤方式繼續使用1.5%魯索替尼乳膏BID直至第52週。自第16週時訪診開始，研究者將評估HS治療區域以評估疾病且確認在OLE期期間是否需要繼續治療(亦即，AN數≥ 1)，或者是否參與者可另外(重新)進入觀測/無治療週期(亦即AN數=0)。在OLE期期間，參與者將僅區域治療有活動性病變之身體部位(例如存在AN病變)，其中總治療BSA不超過20% (將輸入實際BSA%用於IRT乳膏分配)。若在OLE期間新的身體部位出現AN，則參與者應聯繫研究者，且只要總患病區域保持≤20% BSA，則將治療該等身體部位。至研究第52週，在先前訪診時輸入至IRT中之BSA%將用於IRT乳膏分配。應指示參與者每週使用不超過一個60公克管。待治療之總面積超過20% BSA的任何參與者應停止研究治療。

在DBVC及OLE期期間，出現引流通道或用HS病變救援藥物及/或程序治療之參與者被視為對治療無反應，且將停止研究。

出現引流通道之參與者將退出研究。自OLE之第20週至第52週開始，若參與者之HS疾病惡化(定義為AN數相對於基線增加2.5倍或更多)，但未出現引流通道，則將有資格接受一次救援治療。此等參與者將視為無反應者。參與者可在任何時間因任何原因退出研究，在此情況下，其將能夠使用替代習知療法治療其HS。將在EDC中擷取此資訊。

研究者及參與者將對DBVC期期間之治療分配不知情，直至研究中之最後一個參與者的最後一次訪診之後。

安全性隨訪期應在第52週/EOT2或ET訪診之後30天(+7天訪診窗口)進行(若未進行第52週/EOT2或ET訪診，則在最後一次塗覆研究乳膏後之30天進行)。若參與者處於OLE期期間，且在第52週/EOT2訪診前至少30天處於AN數=0之觀測/無治療週期，則第52週/EOT2訪診亦將計入安全性隨訪。

當第一名參與者簽署研究ICF時，研究開始。據估計，個體將參與約60週，包括長達28天之篩選、16週之DBVC期期間治療、36週之OLE期期間治療以及最後一次應用研究治療後長達30天的隨訪。

研究結束定義為研究中之最後一名參與者之最後一次訪診的日期。若參與者已完成包括安全性隨訪之所有研究訪診，則認為參與者已完成該研究。

將依據意向治療(ITT)群體進行初步分析。終點，亦即主要、關鍵次要及次要目標及終點之概述提供於表 33中。

表 33

目標	終點
主要
判定1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的功效	第16週時HiSCR75 (定義為總AN數相對基線減少≥75%且膿腫或引流通道數相對基線未增加)之二元反應狀態。
關鍵次要
評估1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的療效。	• 第16週時≥ 1 HS爆發(定義為相對於基線，總AN數增加≥25%且AN最少增加2)之二元反應狀態。 • 第16週時IHS4-55 (定義為AN及引流通道之加權數[計算為發炎性結節數目乘以1，加膿腫數目乘以2，加引流通道數目乘以4]相對基線減少≥55%)之二元反應狀態。
次要
進一步評估1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的療效	• 各次基線後計劃訪診時HiSCR50/90/100 (定義為總AN數相對基線減少≥50%/90%/100%且膿腫或引流通道數相對基線未增加)之二元反應狀態。 • 在OLE期期間≥ 1 HS爆發之二元反應狀態。 • 各次基線後計劃訪診時IHS4評分相對基線之變化。 • 各次訪診時各IHS4疾病類別(描述如下：總評分為0-3表示輕度，4-10表示中度，且11或更高表示重度疾病)中之參與者的分類結果。 • 各次基線後計劃訪診時總AN數相對基線之變化及變化百分比。 • 各次基線後計劃訪診時達到皮膚疼痛NRS30 (定義為皮膚疼痛NRS評分相對基線降低≥30%及≥ 1個單位)的基線皮膚疼痛NRS評分≥3之參與者的二元反應狀態。 • 各次基線後計劃訪診時達到搔癢NRS30 (定義為搔癢NRS評分相對基線降低≥30%及≥ 1個單位)的基線搔癢NRS評分≥3的二元反應狀態。 • 各次基線後計劃訪診時之PGIC評分。 • 各次基線後計劃訪診時之PGIC反應之二元反應狀態。 • 各次基線後計劃訪診時PGIS相對基線之變化。 • 各次基線後計劃訪診時DLQI4 (定義為DLQI評分相對於基線降低≥4分)之二元反應狀態。 • 各次基線後計劃訪診時CDLQI6 (定義為CDLQI評分相對於基線降低≥6分)之二元反應狀態。 • 各次基線後計劃訪診時HiSQoL相對基線之變化及變化百分比。 • 在各次基線後計劃訪診時HiSQoL-AA相對基線之變化及變化百分比。 • 在各次基線後計劃訪診時EQ-5D-5L評分相對基線之變化。
評估1.5%魯索替尼乳膏BID在患有HS之參與者中的安全性及耐受性	• AE，其藉由生命徵象之變化且透過臨床實驗室樣品評價來評估。

參與者僅在符合以下所有標準時才有資格被納入研究：

(1)能夠理解且願意簽署一份該研究之書面知情同意書。

(2)篩選時年齡為12歲或更大。

(3)篩選訪診前至少6個月，根據臨床病史及體檢診斷HS，由皮膚病學家進行。

(4)診斷為輕度至中度HS (赫利I期或II期)，其中在篩選及第1天訪診時總膿腫及發炎性結節數至少為4個，無引流通道，且影響至少2個不同解剖區域。

注意：解剖區域包括(但不限於)左側或右側腋窩、左側或右側腹股溝皺褶及左側或右側乳房下區域。

(5)同意在該研究之DBVC期及OLE期之第16週至第20週期間不使用局部或全身性抗生素治療HS。

(6)同意在該研究之DBVC期及OLE期之第16週至第20週期間不對受HS病變影響之區域使用具有諸如葡萄糖酸氯己定、聚維酮碘、次氯酸鈉、稀釋漂白劑或過氧化苯甲醯之成分的局部消毒劑，包括洗液免洗產品。

注意：允許肥皂及水。

(7)願意根據以下標準避免懷孕或生育孩子。

(a)具有生育潛力之男性參與者必須同意自篩選至最後一次塗覆研究乳膏後之90天(一個精子發生週期)採取適當預防措施以避免生育孩子，且在此時段期間必須避免捐獻精子。應向參與者傳達允許的避孕方法且確認其理解。

(b) WOCBP女性參與者在篩選時必須具有陰性血清妊娠測試且在第1天第一次塗覆之前必須具有陰性尿液妊娠測試，且必須同意自篩選至最後一次塗覆研究乳膏後的30天(1個月經週期)採取適當預防措施以避免懷孕，且在此時段期間必須避免捐獻卵母細胞。應向參與者傳達允許的避孕方法且確認其理解。

(c)被視為無生育潛力之女性參與者係符合條件的。

若符合以下任何標準，則參與者被排除在研究之外：

(1)在篩選或基線時待治療之身體區域超過20% BSA。

(2)在篩選或基線時存在急性膿腫，需要切開且引流或病變內注射皮質類固醇。

(3)在篩選或基線時存在任何引流通道。

(4)以下任何一種病狀：

(a)存在除HS之外的可能會混淆HS評估之任何皮膚病狀。

(b)可能會干擾及混淆HS評估或危及參與者之安全的任何其他同時存在之皮膚病。

(c)活動性結核病；或當前潛伏性結核病及/或潛伏性結核病史，除非得到充分治療。

注意：將在EDC中收集與結核病相關之病史。

(d)免疫功能降低(例如淋巴瘤、與器官移植相關之免疫抑制、韋-奧二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome))。

(e)第1天前之2週內需要使用全身性抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗原蟲藥或抗真菌藥治療的慢性或急性感染。

(f)第1天前之2週內活動性急性細菌性、真菌性或病毒性皮膚感染(例如單純疱疹、帶狀疱疹、水痘、臨床感染性AD、膿皰)。

(5)當前有以下任何一種病狀或有以下任何一種病史：

(a)臨床上不受控制之心血管疾病或心血管病史，包括不穩定心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、缺血性心臟病或紐約心臟協會III級或IV級充血性心臟衰竭以及需要治療之不受控制之心律失常或心律不整或不受控制之高血壓(包括升高之血壓(在篩選及/或第1天時收縮壓＞ 150 mmHg或舒張壓＞100 mmHg))，除非經醫學監測者/試驗委託者批准。

(b)靜脈及動脈血栓形成、深層靜脈栓塞、肺栓塞或中風。

(c)當前有嚴重貧血、嚴重血小板減少症或嚴重嗜中性白血球減少症或病史。

(d)第1天前之5年內任何惡性病或惡性病史，但充分治療或切除之非轉移性皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌，或子宮頸原位癌除外。

(e)在第1天前之3個月內有需要全身治療(諸如靜脈內皮質類固醇)或住院或急診室治療之不穩定氣喘或COPD；或需要布地奈德(budesonide)每天超過720 µg (例如，BID，噴2次，每次180 μg劑量)或氟替卡松(fluticasone)每天超過440 μg (例如BID，噴2次，每次110 μg劑量)或其他等效吸入性皮質類固醇的穩定哮喘或COPD。

(f)在研究者看來，會干擾全面參與研究，包括塗覆研究乳膏及參加所需研究訪診，對參與者造成重大風險，或干擾對研究資料之解釋的任何嚴重疾病或醫學、生理或精神狀況。當有疑問時，研究者應諮詢醫學監測者，以明確資格。

(6)篩選時出現以下任何一項臨床實驗室測試結果：

排除實驗室值：

實驗室參數	排除標準
血液學
a	血小板	＜ 100 × 10 ⁹/L
b	血紅素	＜ 9 g/dL
c	絕對嗜中性白血球數(ANC)	＜ 1.5 × 10 ⁹/L
肝
f	ALT	＞ 2.5 × ULN
g	AST	＞ 2.5 × ULN
h	總膽紅素	＞ 1.5 × ULN (注意：臨床診斷為吉伯特氏症候群之參與者可量測直接膽紅素，且只要直接膽紅素＜ ULN，即可符合條件)
腎
i	估計腎小球濾過率	估計腎小球濾過率＜ 30 mL/min/1.73 m ²(使用慢性腎病流行病學協作方程式)。

(a)HIV抗體呈陽性。

(b)當前有急性或慢性活動性HBV或HCV感染。已康復或已成功治療且無活動性HBV或HCV感染跡象之參與者，以及因接種B型肝炎疫苗而具有免疫力之參與者均可入組。HBsAg呈陽性之參與者若對HBV DNA呈陰性則符合條件；抗HCV抗體呈陽性之參與者若對HCV RNA呈陰性則符合條件。

(c)在研究者看來對參與者造成重大風險的任何其他臨床上顯著之實驗室結果。

(7)使用任何全身或局部JAK或TYK2抑制劑(例如阿布羅替尼(abrocitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、布雷波替尼(brepocitinib)、氘可來昔替尼(deucravacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、魯索替尼、托法替尼(tofacitinib)、優帕替尼(upadacitinib))治療HS (或任何其他發炎性病狀)失敗的歷史(由研究者透過參與者訪談進行評估)。

(8)在第1天之前的指示洗除期內使用以下任何一種治療：

(a)對於全身性免疫抑制或免疫調節生物藥物(例如阿達木單抗、阿那白滯素(anakinra)、貝邁奇單抗(bermekimab)、比美吉珠單抗(bimekizumab)、布羅達單抗(brodalumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、度匹魯單抗(dupilumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、英利昔單抗(infliximab)、伊斯卡利單抗(iscalimab)、依奇珠單抗(ixekizumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)、利妥昔單抗(利妥昔單抗)、蘇金單抗(secukinumab)、韋洛利單抗(vilobelimab)、烏司奴單抗(ustekinumab))，12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準。

(b)對於任何局部或全身JAK或TYK2抑制劑(例如阿布羅替尼、巴瑞替尼、布雷波替尼、迪高替尼(delgocitinib)、氘可來昔替尼、非戈替尼、來他替尼、帕瑞替尼、魯索替尼、托法替尼、優帕替尼)，4週。

(c)對於全身皮質類固醇或促腎上腺皮質激素類似物、環孢素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤(azathioprine)或其他全身性免疫抑制或免疫調節劑(例如黴酚酸酯、他克莫司)，4週。

注意1：允許使用皮質類固醇吸入劑及鼻內噴霧劑。

注意2：若研究者及試驗委託者(或指定人員)認為可接受，則允許使用口服皮質類固醇治療非皮膚病(例如氣喘惡化、支氣管炎)，不超過7天。

(d)對於患有HS病變之區域中手術、雷射或任何光療干預，4週。

(e)對於其他可能有治療影響之HS全身療法(例如類視色素、抗高血壓藥、抗高血糖藥及抗雄激素藥，諸如阿曲汀、異維甲酸、二甲雙胍(metformin)、螺內酯及非那雄胺(finasteride))，2週。

(f)對於治療HS之全身抗感染劑(例如抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑)，2週。

(g)對於HS之病變內療法，2週。

(h)對於任何HS局部療法(例如局部消毒劑，諸如氯己定、過氧化苯甲醯、次氯酸鈉、聚維酮碘或過氧化苯甲醯；局部抗生素；局部皮質類固醇；局部鈣調神經磷酸酶抑制劑；其他局部用藥)，2週。

(i)對於強效全身性CYP3A4抑制劑，2週或5個半衰期(以較長者為準)。

(j)對於用減毒活疫苗免疫接種，2週。

注意:允許接種非活性/滅活疫苗(例如流感、COVID-19等)。

(k)對於任何類鴉片治療，2週。

(l)當前正在接受治療，或在第1天前之30天或5個半衰期(以較長者為準)內用另一種研究藥物治療，或當前入選另一種研究藥物研究。

(9)在篩選訪診前之30天內因HS或任何其他適應症(根據研究者之評估)而進行過重大創傷或大手術。

(10)已知對研究乳膏調配物及/或同類產品中之任何組分過敏或有反應。

(11)篩選前1年內有主動酗酒或藥物成癮史，或當前飲酒或吸毒，在研究者看來此等將干擾參與者遵守投藥時程及研究評估之能力。

(12)妊娠或哺乳期。

(13)當前因精神健康適應症住院或12個月內曾住院。

(14)在研究者看來無法或不太可能遵守塗覆時程、研究評估或程序(例如電子日記順從性)之參與者。

(15)在歐盟，根據CTR第31條，參與者被視為喪失能力。

(16)試驗委託者或研究者之雇員或其家屬。

投與之研究治療

將1.5%魯索替尼乳膏或匹配媒劑乳膏以薄膜形式塗覆，BID，上午及晚上睡前至少30分鐘塗覆，間隔約8小時。

在門診就診期間，每次塗覆所用研究乳膏之量將藉由在參與者將研究乳膏塗覆至患病區域之前及之後稱量管來確定。所有研究乳膏管(包括蓋)在分配前均將稱重。所有退回之研究乳膏管(包括蓋)亦將稱重。應指導參與者每週不超過60公克管。

功效評估

雖然尚未在青少年中確立臨床試驗終點，但此研究中研究之功效終點適用於兩個群體(青少年及成人)，因為HS之臨床表現在青少年及成人中係一致的。

病變數

在各次研究訪診時藉由研究者評估化膿性汗腺炎病變數且用於計算如下功效參數：HiSCR及HiSCR75、AN數及IHS4。

病變數及評估將記錄在病變數工作表中，且包括對解剖區域之評估，包括(但不限於)左側及右側腋窩、左側及右側腹股溝皺褶、及左側及右側乳房下區域。

化膿性汗腺炎臨床反應

HiSCR最初基於阿達木單抗(adalimumab)之基礎2期研究而開發，且根據疼痛評分及DLQI之有意義之變化進行驗證。達到HiSCR定義為相對於基線，AN數減少至少50%，且膿腫或引流瘺管(通道)數未增加。在此研究中，更高的改善臨限值HiSCR75將用於主要終點。對於此研究，將排除具有引流通道之參與者。若隨機分配之參與者在研究期間出現引流通道，則該參與者將退出研究。

膿腫及發炎性結節數

所有訪診時均將記錄膿腫及發炎性結節數。數將用於計算AN數相對於基線之變化，以及AN50、AN75、AN90及AN100，分別定義為AN數相對於基線降低至少50%、75%、90%及100%。

國際化膿性汗腺炎嚴重強度評分系統

IHS4係一種綜合、動態評分且經過驗證之工具，用於確定HS嚴重程度。其採用加權量表，使用發炎性結節數目、膿腫數目及引流通道(瘺管或竇道)數目，相應權重因子為1、2及4 (例如：IHS4評分等於發炎性結節數目[乘以1]加膿腫數目[乘以2]加引流通道數目[乘以4])。

爆發發生率

爆發之量測為治療之重要組分且其發生率與患者生活品質降低相關。

在此研究中，爆發之定義如下概述，由Zouboulis等人提出：

相對於基線，總膿腫及發炎性結節數增加至少25%；及

相對於基線，總膿腫及發炎性結節數增加至少2

將在此研究期間評估爆發之參與者比例。

化膿性汗腺炎之赫利病期

赫利分類為靜態評分，且最初係為某個身體位置選擇適當治療方式而設計：I期為醫學療法，II期為局部手術，且III期為廣泛手術切除。根據納入標準經診斷患有HS (赫利I期或II期)之參與者將入選研究中。由於赫利II期之異質性，有疤痕之參與者有資格參加研究，而有引流通道之參與者將被排除在外。研究者(或指定人員)將在訪診時確定各患病解剖區域中之赫利病期，表 34中指出。

表 34

赫利病期	描述
I	形成膿腫，單個或多個，無竇道及瘢痕形成/結疤。
II	一或多個廣泛分開之復發性膿腫，伴有通道(引流或非引流)形成及瘢痕形成/結疤。
III	跨越整個區域有多個相互連接之通道(引流或非引流)及膿腫，具有瀰漫性或接近瀰漫性侵犯。

體表面積

受HS影響且需要區域治療之總BSA%將用於確定各次訪診時分配之研究乳膏管數。如SoA中所概述，將在各次訪診時估計受影響之總BSA%。接受區域治療之身體部位之體表面積評估可使用手掌法作為指導粗略估計為最接近之0.5%，其中手掌加上5個手指(手指合一起且拇指合攏至側面(手印))視為1% BSA且拇指為0.1% BSA。

患者報導結果

將收集患者報導結果且如SoA中所概述來評估。

將以電子方式收集所有PRO。將經由電子日記每日收集搔癢NRS及皮膚疼痛NRS；將在現場訪診期間收集其他PRO。對於在現場訪診時收集之PRO，為避免參與者對問卷之回答出現偏見，評估應在任何其他評估或研究程序之前以及在與研究者或研究地點工作人員進行治療相關討論之前完成。

電子日記評估：皮膚疼痛及搔癢數值評定量表

將指示參與者自篩選當天開始至第52週或ET訪診，每天晚上經由電子日記完成且記錄皮膚疼痛NRS及搔癢NRS。

參與者將根據24小時回憶期評定：

皮膚疼痛NRS：由HS引起之最嚴重程度皮膚疼痛，0 (無疼痛)至10 (可想像之最嚴重皮膚疼痛)。

搔癢NRS：由HS引起之最嚴重程度搔癢，0 (無搔癢)至10 (可想像之最嚴重搔癢)。

基線皮膚疼痛NRS及搔癢NRS在研究乳膏第一次塗覆前判定為基線訪診前之7天NRS評分的平均值(7天中最少需要4天之資料)。

止痛治療

自篩選當天開始至第52週或ET訪診，每天晚上參與者將經由電子日記回答止痛劑(僅非類鴉片)使用問卷。

化膿性汗腺炎生活品質

將使用HiSQoL進行生活品質評估，且成年參與者將在指定訪診時完成問卷。HiSQoL為含17項之HS特定的健康相關生活品質工具，具有7天回憶期，用於評估HS症狀及HS問題對生活品質之影響。

化膿性汗腺炎生活品質-青少年

使用HiSQoL-AA進行生活品質之評估。青少年(12歲至＜18歲)參與者將在訪診時完成問卷。HiSQoL-AA含15項，具有7天回憶期，用於評估青少年患者中之HS症狀及HS經歷。

皮膚病生活品質指數

DLQI係一份簡單的經過驗證之10個問題問卷，用於量測皮膚問題在過去7天內對成年參與者的影響程度，跨越症狀及感受、日常活動、休閒、工作及學校、個人關係及治療。成年參與者將在研究訪診時完成DLQI。

兒童皮膚病生活品質指數

CDLQI係一份經過驗證之10個問題問卷，用於量測皮膚病在過去7天內對兒童生活之影響。將自訪診時係青少年之參與者收集此量測。

患者嚴重程度整體印象(Patient Global Impression of Severity)

PGIS為一種單項目自我報導量測，其中參與者根據7分量表對其病狀之嚴重強度進行評定：(1)不存在，(2)非常輕，(3)輕度，(4)中度，(5)中重度，(6)重度，及(7)極重度。參與者將在訪診時完成PGIS。

患者總體印象變化

PGIC為一種自我報導量測，其反映參與者自研究開始以來對治療功效之信念。PGIC為一個7分量表((1)非常有改善，(2)改善很多，(3)略有改善，(4)無變化，(5)略有惡化，(6)嚴重惡化，以及(7)非常嚴重惡化)，描繪參與者對總體改善之評定，且將在現場訪診期間擷取，如SoA中所概述。

EQ-5D-5L

所有參與者在訪診時將完成EQ-5D-5L問卷。此等量測將提供用於經濟模型及分析之資料，包括開發健康效用或品質調整壽命年。

工作效率及活動受損-化膿性汗腺炎

參與者在訪診時將完成WPAI-HS問卷。WPAI-HS問卷為量測有償工作及無償工作之受損情況的工具。其量測過去7天內因HS及其他健康問題導致的缺勤及假性出勤以及無償活動之受損情況。最小臨床重要差異定義為總群體基線評分之一半標準偏差。將僅針對所用參與者評估缺勤、假性出勤以及總體工作受損情況。

圖 1以圖形方式示出在治療期期間，從基線至第32週膿腫及發炎性結節(AN)數之平均值及標準誤差。

圖 2繪製各次訪診時，參與者數目相對於AN50反應比例之圖。AN50反應者為達到AN數相對於基線減少＞=50%的個體。

圖 3繪製各次訪診時，參與者數目相對於AN75反應比例之圖。AN75反應者為達到AN數相對於基線減少＞=75%的個體。

圖 4繪製在治療期期間達到化膿性汗腺炎臨床反應(Hidradenitis Suppurativa Clinical Response；HiSCR)之患者比例的圖。

圖 5以圖形方式示出在治療期期間訪診時，皮膚疼痛NRS之平均值及標準誤差。

圖 6以圖形方式示出在治療期期間訪診時，搔癢NRS評分之平均值及標準誤差。

圖 7以圖形方式示出訪診時，IHS4評分之平均值及標準誤差。

Claims

一種用於治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道。
如請求項1之方法，其中該調配物每天投與兩次。
如請求項1或2之方法，其中該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該局部調配物為乳膏調配物。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者患有赫利I期(Hurley I)或赫利II期HS。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者具有低於10之總膿腫及發炎性結節數(AN數)。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該HS侵犯之體表面積(body surface area；BSA) ≤ 20%。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者在基線時經診斷患有HS，且具有無引流通道之3至≤10之總膿腫及發炎性結節(AN)數。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該患者投與至少2、4、8、12或16週之後，基線之總AN數具有變化。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者投與至少16週之後，總AN數減少。
如請求項10之方法，其中該總AN數從基線至第16週減少至少2。
如請求項10之方法，其中該總AN數從基線至第16週減少至少3。
如請求項1至12中任一項之方法，其中在基線時，該患者具有基線疼痛-NRS評分≥ 1。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該患者投與至少2、4、8、12或16週之後，疼痛-NRS評分相對基線具有變化。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該患者投與至少16週之後，疼痛-NRS評分相對基線具有降低。
如請求項14或15之方法，其中該疼痛-NRS評分相對基線降低至少約1。
如請求項14或15之方法，其中該疼痛-NRS評分相對基線降低至少約2。
如請求項1至17中任一項之方法，其中在基線時，該患者具有基線搔癢-NRS評分≥ 1。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該患者投與至少2、4、8、12或16週之後，搔癢-NRS評分相對基線具有變化。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該患者投與至少16週之後，搔癢-NRS評分相對基線降低。
如請求項20之方法，其中該搔癢-NRS評分相對基線降低至少約1。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該局部調配物投與至少16週。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者年齡為18歲或更大。
如請求項1至23中任一項之方法，其中該患者在投與第2週、第4週、第8週、第12週或第16週前達到化膿性汗腺炎臨床反應(Hidradenitis Suppurativa Clinical Response；HiSCR)及/或經修改之化膿性汗腺炎臨床反應(modified Hidradenitis Suppurativa Clinical Response；mHiSCR)。
如請求項1至24中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前達到AN50。
如請求項1至24中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前達到AN75。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前達到國際化膿性汗腺炎嚴重強度評分系統(International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System；IHS4)評分。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前相對基線總ISH4評分達到降低≥55%之國際化膿性汗腺炎嚴重強度評分系統(IHS4-55)。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該患者在投與至少第32週前達到IHS4-55。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，膿腫相對基線減少。
如請求項30之方法，其中該患者投與12或16週之後，膿腫相對基線減少。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，發炎性結節相對基線減少。
如請求項32之方法，其中在12或16週之後，該患者之發炎性結節相對基線減少。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，膿腫及發炎性結節相對基線減少。
如請求項34之方法，其中在12或16週之後，該患者之膿腫及發炎性結節相對基線減少。
一種用於治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域局部投與包含以游離鹼計0.75%至1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道。
如請求項36之方法，其中該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽包含以游離鹼計約0.75%之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36或37之方法，其中該調配物每天投與兩次。
如請求項36至38中任一項之方法，其中該魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽為魯索替尼磷酸鹽。
如請求項36至38中任一項之方法，其中該局部調配物為乳膏調配物。
如請求項36至40中任一項之方法，其中該患者患有赫利I期或赫利II期HS。
如請求項36至41中任一項之方法，其中該患者具有低於10之總膿腫及發炎性結節數(AN數)。
如請求項36至41中任一項之方法，其中該HS侵犯之體表面積(BSA)≤20%。
如請求項36至43中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前達到AN50。
如請求項36至43中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前達到AN75。
如請求項36至45中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前達到IHS4。
如請求項36至45中任一項之方法，其中該患者在投與至少第16週前相對基線總ISH4評分達到降低≥55%之國際化膿性汗腺炎嚴重強度評分系統(IHS4-55)。
如請求項36至45中任一項之方法，其中該患者在投與至少第32週前達到IHS4-55。
如請求項36至48中任一項之方法，其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，膿腫相對基線減少。
如請求項49之方法，其中該患者投與12或16週之後，膿腫相對基線減少。
如請求項36至48中任一項之方法，其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，發炎性結節相對基線減少。
如請求項51之方法，其中在12或16週之後，該患者之發炎性結節相對基線減少。
如請求項36至48中任一項之方法，其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，膿腫及發炎性結節相對基線減少。
如請求項53之方法，其中在12或16週之後，該患者之膿腫及發炎性結節相對基線減少。
一種用於減少有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的疼痛的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道，且其中該患者年齡≥18歲且投與16週之後，AN數相對基線減少。
一種用於減少有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的疼痛的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域每天兩次局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道，且其中該患者年齡≥18歲且在基線時，該患者具有基線疼痛-NRS評分≥ 1，且該患者局部投與至少2、4、8、12或16週之後，疼痛-NRS評分相對基線具有變化。
一種用於減少有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的搔癢的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域每天兩次局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道，且其中該患者在至少第16週前達到AN50。
一種用於治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域每天兩次局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道，其中該患者在基線時年齡≥18歲，且其中該患者投與至少2週、4週、8週、12週或16週之後，達到化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)及/或經修改之化膿性汗腺炎臨床反應(mHiSCR)。
一種用於治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域每天兩次局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者無引流通道，其中該患者在基線時年齡≥18歲，且其中該患者投與2、4、8、12或16週中至少一者之後，膿腫及/或發炎性結節相對基線減少。
一種用於治療有需要人類患者之化膿性汗腺炎(HS)的方法，該方法包含：向該患者之患病皮膚區域局部投與包含以游離鹼計1.5% (w/w)之魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽的局部調配物，其中該患者相對基線總ISH4評分達到降低≥55%之國際化膿性汗腺炎嚴重強度評分系統(IHS4-55)。
如請求項60之方法，其中該ISH4-55評分相對基線總ISH4評分降低約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約85%。
如請求項61之方法，其中該患者在至少第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週或第32週前達到IHS4-55評分降低。
如請求項60之方法，其中該患者在至少第16週前達到IHS4-55評分降低。
如請求項60之方法，其中該患者在至少第32週前達到IHS4-55評分降低。