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TW202535404A - 使用ｂｔｋ抑制劑２－［（３ｒ）－３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－（氧雜環丁烷－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈治療與異位性皮炎和／或結節性癢疹相關的搔癢 - Google Patents

使用ｂｔｋ抑制劑２－［（３ｒ）－３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－（氧雜環丁烷－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈治療與異位性皮炎和／或結節性癢疹相關的搔癢

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TW202535404A
TW202535404A TW113140641A TW113140641A TW202535404A TW 202535404 A TW202535404 A TW 202535404A TW 113140641 A TW113140641 A TW 113140641A TW 113140641 A TW113140641 A TW 113140641A TW 202535404 A TW202535404 A TW 202535404A
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TW
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compared
tcs
Prior art date
Application number
TW113140641A
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Inventor
科梅爾 莉迪 巴雷特
勒達 曼南特
文森特 麥柯爾
Original Assignee
美商普林斯匹亞生物製藥公司
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Publication date
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Abstract

揭露了用於治療患有異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）的人類患者的搔癢的方法，該方法包括投與治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。

Description

使用BTK抑制劑2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈治療與異位性皮炎和/或結節性癢疹相關的搔癢
本文揭露了使用BTK抑制劑和包含其的醫藥組成物治療與異位性皮炎和/或結節性癢疹相關的搔癢的方法。
異位性皮炎（atopic dermatitis，AD）係一種常見、慢性、復發性、搔癢性、炎症性皮膚病。其特徵在於乾燥病和急性（紅斑性丘疹、水疱、水腫、滲出、結痂）、亞急性和慢性（鱗狀、紅斑性丘疹和斑塊、苔蘚樣硬化、表皮脫落、開裂）濕疹性皮膚病變（Bieber T 2010、Eichenfield LF等人2014a、Bieber T等人2017、Boguniewicz M等人2017、Silverberg JI 2017）。搔癢係中樞性的且使人衰弱的表現，其因由不受控制的抓撓造成的機械損傷而加劇並導致細菌性、真菌性和病毒性感染，特別是金黃色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus）和1型單純疱疹（Moyle M等人2019）。強烈的搔癢對生活品質（quality of life，QOL）、睡眠以及可能的心理健康障礙（包括焦慮和憂鬱）有相當大的負面影響。
典型地，AD表現出與年齡相關的形態和分布（Eichenfield LF等人 2014a、Bieber T等人 2017）。在成人中AD的全球患病率估計約為2%-10%。在過去30年中，工業化國家中AD的發病率增加了2至3倍。兒童期發病的AD成人患者與成人期發病的AD成人患者的比例約為4比1。自童年起患有AD的患者通常會出現合併症，包括食物過敏、氣喘和過敏性鼻炎，而患有成人期發病的AD的那些患者面臨全身性併發症的風險，包括類風濕性關節炎和炎症性腸病（Schmitt J等人2016）。
AD的發病機制係多因素的並且包括皮膚屏障異常、先天性和適應性免疫反應方面的缺陷以及常駐皮膚微生物群落的改變（Boguniewicz M等人2017）。
結節性癢疹（Prurigo Nodularis，PN）也稱為慢性結節性癢疹，係一種以強烈搔癢的、隆起的結節性病變為特徵的慢性疾病。其特徵通常在於炎症性皮膚病，該炎症性皮膚病的特徵在於存在持續 ≥ 6週的慢性搔癢、反復抓撓、摳抓或摩擦皮膚的病史和/或體征、以及存在通常對稱地分布在軀幹和四肢的區域上的堅硬的結節性皮膚病變（Elmariah S.等人.2020）。PN的搔癢係特別強烈的，致使人們抓撓自己並導致搔癢-抓撓循環的發展，這加劇了皮膚病變中的細胞損傷，促進了繼發感染並損害了生活品質（Mullins等人2022；Whang 2022）。
在美國，18至64歲成年人中，PN的患病率估計為每10萬人72例（Huang等人 2020）。最近一項針對德國群體的歐洲研究發現，PN的發病率為每10萬人年111例（Ständer S 2020）。大約20%-60%的患者具有異位性皮炎（AD）或其他異位性障礙的既往史或當前史（Huang AH 2020；Iking A等人 2013；Tanaka M等人 1995；Fukushi S等人 2011；Miyachi Y等人 1980）。
先天性免疫系統的調節異常包括：抗微生物肽（antimicrobial peptide，AMP）的量變化，降低的類鐸受體（toll-like receptor，TLR）功能，皮膚中增加的肥胖細胞（mast cell），血清IgE、IgE介導的脫顆粒和細胞激素產生的量的增加，藉由角質細胞的胸腺基質淋巴球生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）之增加，嗜酸性球浸潤之增加、真皮樹突狀細胞涉入（dermal dendritic cell involvement）以及嗜鹼性球之募集和活化（Boguniewicz M等人2017、Werfel等人2016、Weidinger S等人2018）。
適應性免疫系統的異常包括：TH2淋巴球增加，啟動B細胞IgE類別轉換的TH2細胞激素活性A（介白素-4（IL-4）和IL-13）之增加，TH1、TH17和TH22細胞以及它們的相關細胞激素和趨化激素產生的增加（Weidinger S等人2018）。胸腺和活化調節趨化激素（TARC/CCL17）（T輔助細胞2趨化激素家族的成員）的位準與疾病活動相關聯並且敏感地反映皮膚狀況的短期變化（Kataoka Y 2014）。
局部治療（例如，潤膚劑、皮質類固醇、鈣調磷酸酶或磷酸二酯酶4抑制劑）可減少炎症和搔癢並可用於控制急性發作，並且因此係AD和PN療法的支柱。然而，應避免長期使用局部皮質類固醇，因為其可能導致諸如皮膚萎縮、紫癜、毛細管擴張和色素脫失等皮膚副作用（Weidinger S等人2018）。長期使用皮質類固醇（尤其是高效至非常高效的藥劑）也可能導致全身副作用。局部鈣調磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitor，TCI）（如他克莫司和吡美莫司）大多被用作單獨的或與局部皮質類固醇（TCS）組合的二線療法，並且可能引發從局部性燒灼和刺痛到淋巴瘤風險增加不等的副作用（Ahmed A等人2018）。除了該等已知的副作用之外，長時間重複應用任何局部療法或應用表面積太大可能會導致患者順服性降低。
全身性藥物用於更重度形式的AD（當QOL受到顯著影響時）和/或用於治療PN。第一代抗組胺藥廣泛用於搔癢的急性對症治療，但其功效有限，並且可能具有鎮靜作用。全身性糖皮質激素與糖尿病、高血壓和骨質疏鬆症等副作用相關聯，因此使它們的使用限於短期療程和/或間歇性療法，從而使患者在類固醇中止之後面臨反彈的風險。第一代口服免疫抑制劑（如環孢素、胺甲喋呤、黴酚酸酯和硫唑嘌呤或白三烯或鈣調磷酸酶抑制劑）也已用於治療異位性皮炎；然而，它們並非沒有不良事件。最近，Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑（諸如巴瑞替尼（baricitinib）或烏帕替尼（upadacitinib））已被批准用於異位性皮炎，但它們可能帶來增加的嚴重感染、罹患惡性腫瘤（諸如淋巴瘤和肺癌）、更高的全因死亡率以及MACE（被定義為心血管性死亡、心肌梗塞和中風）率、肺栓塞、靜脈和動脈血栓形成的風險。度普利尤單抗（Dupilumab）（抗IL-4/IL-13）也被批准用於治療AD和PN，並且需要皮下給予。因此，該領域對安全、有效且易於使用的口服藥物的需求尚未得到滿足。
布魯頓無伽瑪球蛋白血症酪胺酸激酶（Bruton’s agammaglobulinemia tyrosine kinase，BTK）（B細胞和先天性免疫細胞中的必需訊號傳導元件）在B細胞受體（B cell receptor，BCR）、Fc-γ受體（FcγR）和Fc-ε受體（FcεR）的下游表現，並作為NLRP3炎症小體的直接調節因子。BTK係一種非受體酪胺酸激酶，係TEC激酶家族的成員。BTK對於B細胞分化、發育和抗體產生至關重要。用作說明地，BTK活性的抑制產生與BCR阻斷一致的表現型變化，包括細胞增殖、分化、成熟和存活的下調，以及細胞凋亡的上調。
BTK可能最好被視為一種免疫功能「調節劑」，而不是以「開/關開關（on/off switch）」方式發揮作用（Crofford LJ等人, 2016；Pal Singh S等人, 2018）。對BTK功能的重要見解來自於人和小鼠的功能喪失分析。具有BTK基因中的功能喪失突變的個體會發展X性聯無伽瑪球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA），其特徵在於完全不存在循環B細胞和漿細胞，並且所有類別的免疫球蛋白水平都非常低（Tsukada 1993、Vetrie 1993）。這表明BTK抑制具有抑制自身抗體產生的潛力，該等自身抗體被認為在自體免疫性疾病的發展中具有重要作用。
BTK還主要藉由Fc受體傳訊調節其他造血細胞（如肥胖細胞、嗜鹼性球、巨噬細胞和嗜中性球）的活化（Rip J等人 2018）。BTK整合BCR傳訊以調節B細胞發育。IgE抗體與肥胖細胞和嗜鹼性球上的FcεR結合以觸發脫顆粒和急性炎症，而IgG與巨噬細胞、漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）和自然殺手細胞上的FcγR結合以促進細胞活化或吞噬作用。BTK正向調節肥胖細胞和嗜鹼性球中的FcεR傳訊以及巨噬細胞或pDC中的FcγR傳訊以內化和遞送免疫複合物來活化和維持過度活躍的皮膚免疫反應（Zarrin AA等人2021）。
雖然BTK不在T細胞、自然殺手細胞或漿細胞中表現，並且在T細胞或漿細胞中沒有可追蹤的直接功能（Sideras和Smith 1995；Mohamed等人, 2009），但該酶調節其他造血細胞（如B細胞、單核球、嗜鹼性球、肥胖細胞、巨噬細胞、嗜中性球和血小板）的活化。例如，BTK在嗜中性球的活化中發揮作用，該等嗜中性球係有助於傷口癒合但也可能導致組織損傷的炎症反應中的關鍵參與者（Volmering S等人, 2016）。
BTK抑制導致各種免疫細胞活性（包括細胞增殖、分化、成熟、存活、細胞激素產生和誘導細胞凋亡）的下調。B細胞中BTK活性的抑制產生與BCR阻斷一致的表現型變化，從而阻止活化、成熟和抗體產生。對FcγR和FcεR表現細胞（諸如巨噬細胞或肥胖細胞）中的BTK的抑制阻斷了由抗體與表面受體交聯驅動的炎症性細胞激素級聯（Chang BY等人2011、Xu D等人2012）。在幾個免疫介導的齧齒動物模型中，BTK的缺乏或抑制已被證明可以減少疾病。與對患有免疫介導的疾病的患者的治療相關，BTK抑制劑已被證明在幾種齧齒動物關節炎（Chang BY等人2011、Xu D等人2012、Di Paolo JA等人2011、Honigberg LA等人2010、Kim KH等人2011）和狼瘡（Honigberg LA等人2010、Crofford LJ等人2016、Hutcheson J等人2012）模型中以抑制蛋白尿、腎臟組織病理學、腎炎和皮膚終點的方式具有抗炎性。BTK抑制劑還在抗體誘導的關節炎反應模型和小鼠被動皮膚過敏模型中抑制急性皮膚炎症和血管炎（Chang BY等人 2011）。
AD係具有多種BTK先天性依賴性機制（嗜酸性球浸潤、嗜鹼性球募集和活化、肥胖細胞增加和活化（IgE介導的脫顆粒和細胞激素產生）、藉由IgE/FcεR機制的真皮樹突狀細胞受累）的Th2炎症性疾病。因此，選擇性BTK抑制劑具有靶向參與AD的多種途徑的潛力，該等途徑包括但不限於：阻斷BCR傳訊；抑制漿細胞分化和抗體產生；阻斷單核球或巨噬細胞中IgG介導的FcγR活化、吞噬作用和炎症介質；阻斷肥胖細胞或嗜鹼性球中IgE介導的FcεR活化和脫顆粒；以及抑制嗜中性球的活化、黏附、募集和活性氧爆發。基於該等作用，選擇性BTK抑制劑可能會減緩AD的進展或減輕AD的症狀。儘管具有BTK基因中的功能喪失突變的個體體液免疫降低並且易受化膿性細菌和腸病毒感染的影響（需要用靜脈內免疫球蛋白的治療），但在具有完整免疫系統的個體中，BTK的抑制預測不會產生相似的對感染的易感性。
藉由抑制該等致病性細胞的失調傳訊和活化，BTK似乎是減輕AD炎症的可能有吸引力的藥物標的。
與AD一樣，PN係一種炎症性疾病，具有多種免疫先天依賴性機制，該等機制涉及幾個免疫細胞和細胞激素。此外，20%至60%的患者具有異位性皮炎或其他異位性障礙的既往史或當前史。因此，選擇性BTK抑制劑具有藉由例如抑制嗜鹼性球和肥胖細胞活化等方式靶向參與PN的多種途徑的潛力。
幾種口服投與的BTK抑制劑（BTK inhibitors，BTKi）（包括依魯替尼（PCI-32765）和司培盧替尼（spebrutinib）（CC-292））目前已上市或處於臨床開發中，用於一系列適應症（Lee A等人, 2017）。例如，依魯替尼提供了BTK靶標的進一步臨床驗證，並且最近被美國食品藥品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准用於人在套細胞淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症和慢性淋巴球白血病中使用。依魯替尼在其他血液惡性腫瘤中也表現出活性（Wang 2013；Byrd 2013；Imbruvica Package Insert [依布替尼包裝說明書], 2015）。此外，據報告，在提供100% BTK酶佔用率的劑量下，CC-292在健康志願者群體中耐受良好（Evans 2013）。此外，最近在一項2期試驗中，證明了依伏替尼（evobrutinib）對多發性硬化的療效（Montalban X等人, 2019）。其他BTKi化合物正處於臨床開發中，用於各種免疫介導的障礙，如類風濕性關節炎（NCT03823378、NCT03682705、NCT03233230）和氣喘（NCT03944707）（Montalban X等人, 2019；Norman P 2016；Tam CS等人, 2018；Crawford JJ等人, 2018；Min TK等人, 2019；Gillooly KM 2017；Nadeem A等人, 2019）。
雖然共價BTKi（如依魯替尼和阿卡替尼（acalabrutinib））改善了困擾許多第一代激酶抑制劑的選擇性問題，但該等抑制劑通常是不可逆的，導致中靶和脫靶激酶的永久性修飾，並產生血小板減少症、貧血、血小板凝集和肝毒性等副作用（RITUXAN Prescribing Information [利妥昔單抗處方資訊], 2018；Drug Record Kinase Inhibitors [激酶抑制劑藥物記錄], 2019；Khan Y等人, 2019；Paydas S, 2019；IMBRUVICA [依布替尼], 2013；Rigg RA等人, 2016；Tang CPS等人, 2018）。因此，需要基於副作用減少的BTKi的用於免疫介導的疾病（如AD和PN）的治療方式。
化合物 ( I) 係具有以下結構的BTK抑制劑： (I)， 其中*C係立體化學中心。參見PCT公開案號WO 2014/039899，將其藉由引用併入本文，例如實例31。
具有以下結構的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈： ， 也稱為瑞紮布魯替尼（rilzabrutinib）。該化合物已在多個專利公開案中揭露，例如像PCT公開案號WO 2014/039899、WO 2015/127310、WO 2016/100914、WO 2016/105531、WO 2018/005849和WO 2021/150723，其各自的內容藉由引用併入本文。
瑞紮布魯替尼係經由BTK途徑的B細胞受體、FcɣR和/或FcεR傳訊進行的非T細胞白血球傳訊的新穎、高選擇性和強效的小分子抑制劑。在PN的背景下，瑞紮布魯替尼具有以下潛力：(1) 減少嗜酸性球、嗜鹼性球和肥胖細胞釋放致癢原，從而減少免疫介導的搔癢；(2) 減少嗜酸性球、嗜鹼性球和肥胖細胞中促進搔癢誘發的介質的釋放，從而減少致敏和神經纖維生長；(3) 下調參與神經源性炎症的途徑；(4) 以及減少來自嗜酸性球、嗜鹼性球和肥胖細胞的VEGF的釋放，從而減少血管過度形成（Hashimoto T等人, 2021；Kim B等人, 2023；Kolkhir P等人, 2023；Mukai K等人, 2018）。
瑞紮布魯替尼作為可逆共價BTK抑制劑發揮作用，並與其靶標形成非共價鍵和共價鍵；特別地，其可逆半胱胺酸結合能夠實現高選擇性和精確的BTK抑制，而無需對蛋白質和肽進行永久性修飾（Langrish等人 2021、Owens等人 2022、Smith PF等人 2017）。總之，該等特性允許在低全身暴露量下增強的選擇性和延長的抑制。與第一代和第二代BTKi相比，瑞紮布魯替尼顯示出與其他分子的交叉反應性最小，且脫靶效應的風險低（Smith PF等人 2017）。重要的是，瑞紮布魯替尼的可逆結合使永久性修飾肽的可能性最小化（Serafimova IM 2012）。此外，瑞紮布魯替尼相對於共價BTK抑制劑依魯替尼顯示出改善的激酶選擇性。廣泛激酶抑制組的臨床前研究顯示，1 µM瑞紮布魯替尼只對251種在其活性位點共用一個共同半胱胺酸的激酶中的6種實現了 ＞ 90%的抑制作用。相比之下，1 µM依魯替尼抑制了21種激酶。瑞紮布魯替尼的IC50值對於BTK為1.3 nM，對於酪胺酸蛋白激酶TEC為0.8 nM，對於X染色體上骨髓酪胺酸激酶（BMX）為1.0 nM，對於受體樣激酶（RLK）為1.2 nM，對於B細胞淋巴球激酶（BLK）為6.3 nM，以及對於ERBB4為11 nM。瑞紮布魯替尼的進一步臨床前測定顯示，與BTK的結合持續存在，而與其他TEC家族成員的結合隨時間推移而快速衰減。
瑞紮布魯替尼在治療免疫介導的疾病方面顯示出令人鼓舞的結果。在人體中，瑞紮布魯替尼在口服投與後被快速吸收，具有快速的半衰期（3-4 h）和可變的藥物動力學（Smith PF等人, 2017）。
在114名健康志願者的瑞紮布魯替尼1期研究中，安全且始終超過目標BTK佔用率水平，表明瑞紮布魯替尼在治療自體免疫性疾病方面可能非常有效。此外，臨床前和臨床藥物動力學和藥效學數據顯示，即使化合物從循環中清除後，治療效果仍能持續，這與延長的靶標停留時間（Hill R等人, 2015）和高靶標佔用率（四小時內 ＞ 90%以及24小時內高持續佔用率）一致（Smith PF等人, 2015）。
瑞紮布魯替尼在臨床研究中也表現出良好的安全性概貌。與非選擇性、不可逆BTK抑制劑相比，瑞紮布魯替尼不會改變健康志願者或ITP患者的血小板凝集，因此不會導致出血問題（Langrish等人 2021、von Hundelshausen和Seiss 2021）。作為與不可逆BTK抑制劑的另一個對比點，即使以超治療劑量投與，瑞紮布魯替尼治療也不會對健康志願者（N = 51）的心臟再極化（包括校正QT間期在內的心電圖參數）產生臨床相關影響（Lipsky和Lamanna 2020）。實際上，健康志願者中最常報告的不良事件係胃腸不良事件，包括噁心/嘔吐和腹瀉。未報告嚴重不良事件或死亡，也沒有參與者因不良事件而停止治療（Smith PF 2017）。
因此，本文揭露了在有需要的人類患者中治療與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法，該方法包括向該人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
本文還揭露了在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法，該方法包括向該人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
本文進一步揭露了在有需要的人類患者中治療與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法，該方法包括向該患者投與治療上有效量的選自以下的至少一種化合物：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
本文進一步揭露了在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法，該方法包括向該患者投與治療上有效量的選自以下的至少一種化合物：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，其用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自以下的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
本文進一步揭露了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
定義：
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請的目的定義的並且具有以下含義。在本申請中所用的全部未定義的技術和科學術語都具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的含義。
如本文所用，「一個/種（a或an）」實體係指一個/種或多個/種該實體；例如，除非另外說明，否則化合物（a compound）係指一個/種或多個/種化合物或至少一個/種化合物。因此，術語「一個/種（a或an）」、「一個/種或多個/種（one or more）」以及「至少一個/種（at least one）」在本文中可以互換使用。
如本文所用，本文所用的術語「約（about）」意指大約（approximately）、在其範圍內（in the region of）、粗略地（roughly）或周圍（around）。當術語「約」結合數值範圍使用時，它藉由擴展所述數值上下的邊界來修改該範圍。一般來說，術語「約」在本文中用於將數值在所述值之上和之下修改5%的變化。關於特定值，應當理解，除非另外提供，否則本文所述針對受試者群體（例如，所述臨床試驗的受試者）的特定值代表中位值、平均值或統計數值。因此，本揭露之需要受試者的特定值的方面在本文中受群體數據支持，群體數據中的相關值被評估為對受試者群體的有意義界定。
如本文所用，術語「活性藥物成分」或「治療劑」（「API」）係指生物活性化合物。
如本文所用，術語「經批准的治療」係指已在任何國家獲得監管授權用於其預期用途的藥物。
如本文所用，本文中的術語「投與（administer/administering/administration）」係指由健康從業者或授權代理人提供、給予、給藥和/或開處方和/或由患者或其本人服用（putting into）、使用（taking）或食用（consuming）。例如，向患者「投與」API係指藉由任何途徑（例如，口服遞送）向患者引入或遞送API。投與包括自我投與和經他人投與。
如本文所用，術語「基線」或「基線值」被定義為在開始瑞紮布魯替尼治療的第1天（D1）或之前進行的測量或測量的平均值。作為非限制性實例，基線可以針對例如PP-NRS來確定。
如本文所用，術語「反應不足」當指代局部皮質類固醇（TCS）治療時包括：儘管用每日施加持續至少28天或持續產品處方資訊所推薦的最長持續時間（ 例如，對於超效力TCS為14天）（以較短者為準）的中度至高效力的TCS（在適當時±局部用鈣調磷酸酶抑制劑）進行治療，但未能實現並維持緩解或低疾病活動（例如，IGA 0 = 清除至2 = 輕微）。在篩選前6個月內旨在治療AD的全身性療法（諸如環孢素、胺甲喋呤、硫唑嘌呤和黴酚酸酯）失敗的患者也將被視為具有對局部性療法的反應不足的替代者。
如本文所用，當提及兩種或更多種化合物、藥劑或另外的活性藥物成分時，術語「與……組合」意指在治療期期間在彼此之前、同時或之後向患者投與兩種或更多種化合物、藥劑或活性藥物成分。除非另外說明，否則兩種或更多種化合物、藥劑或活性藥物成分可在治療期期間按不同的時間表投與，例如像每天一次投與一或多種化合物、藥劑或活性藥物成分以及每天兩次投與一或多種其他化合物、藥劑或活性藥物成分。
如本文所用，術語「不耐受」當指代TCS治療時意指患者已經歷由研究者或治療醫師評估的被定義為超過潛在治療益處的那些重要的副作用或安全性風險（ 例如，過敏性、顯著的皮膚萎縮、全身性影響 等......或其緊迫性）。
如本文所用，以術語「mg的[X]」表現的量係指以毫克為單位的[X]（即游離鹼）的總量。在一些實施方式中，瑞紮布魯替尼可作為瑞紮布魯替尼的藥學上可接受的鹽投與，在這種情況下，以術語「mg的瑞紮布魯替尼」表示的量係指以毫克為單位的瑞紮布魯替尼（即游離鹼）的總量，加上基於其中游離鹼重量等量的瑞紮布魯替尼的一或多種藥學上可接受的鹽。例如，「400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物」包括400 mg的瑞紮布魯替尼和濃度相當於400 mg瑞紮布魯替尼的瑞紮布魯替尼的一或多種藥學上可接受的鹽。
如本文所用，術語「中度至重度」涵蓋患有「中度」或「重度」疾病的患者，如中度AD或重度AD。
如本文所用，「藥學上可接受的載劑或賦形劑」意指可用於製備醫藥組成物的載劑或賦形劑，該醫藥組成物通常是安全的並且在生物學上和其他方面都不是不希望的，例如像用於哺乳動物藥物用途可接受的載劑或賦形劑。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指活性藥劑的鹽形式，例如酸加成鹽，該活性藥劑係藥學上可接受的並且具有製備該鹽的API的所期望的藥理學活性。藥學上可接受的鹽在本領域係眾所周知的並且包括衍生自合適的無機酸和有機酸的鹽。這樣的鹽包括但不限於與無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等）形成的鹽；或與有機酸（如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等）形成的鹽。S. M. Berge等人在 J. Pharmaceutical Sciences[藥物科學雜誌], 1977, 66, 1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽。
如本文所用，術語「瑞紮布魯替尼」、「(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈」；「具有式 (I) 的化合物」；和「2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈」可互換使用，以指具有以下結構的化合物： (I)， 該化合物也稱為2-[(3R)-2-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]-(E和Z)-戊-2-烯腈；(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈；1-哌啶丙腈, 3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-α-[2-甲基-2-[4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌𠯤基]亞丙基]-β-側氧基-, (3R)-；(EZ)-2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈；以及具有以下結構的由世界衛生組織發佈的國際非專利藥品名稱（International Nonproprietary Name，INN）（https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl121.pdf?sfvrsn=69617906_15&download=true）： 。具有式 (I) 的化合物包括E和Z異構物，如上文所示結構中的波浪鍵所示。具有式 (I) 的化合物能以鹽形式存在。
一劑量瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物可含有按重量計小於約1%的相應的 (Z) 異構物作為雜質；一劑量瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物可含有按重量計小於約1%的相應的 (E) 異構物作為雜質。當瑞紮布魯替尼表示為(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物時，意指混合物中 (E) 或 (Z) 異構物的量按重量計大於約2%。在一些實施方式中，(E) 異構物與 (Z) 異構物的莫耳比為9 : 1。瑞紮布魯替尼或其藥學上可接受的鹽在本文中也可稱為「藥物」「活性劑」「治療活性劑」或「API」。
如本文所用，「QD」和「qd」可互換使用，以指每天一次。
如本文所用，術語「治療上有效量」係指化合物產生其被投與所針對的期望效果（ 例如，AD或AD的症狀方面的改善、或減輕AD或AD的症狀的嚴重程度、或PN或PN的症狀方面的改善、或減輕PN或PN的症狀的嚴重程度）的量。有效劑量的確切量將取決於治療目的，並且將由熟悉該項技術者使用已知技術確定（參見例如，Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding [藥物配製製程、科學和技術]）。
如本文所用，當與障礙或病症結合使用時，術語「治療（treat/treating/treatment）」包括使得該障礙或病症改善的任何作用，例如減輕、減少、調節、改進或消除。根據本領域已知的標準方法和技術，可以容易地評估該障礙或病症的任何症狀的改善或嚴重程度的減輕。
本揭露提供了在有需要的人類患者中治療與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法。本揭露提供了在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。在一些實施方式中，該方法包括向有需要的人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
在一些實施方式中，該方法包括向該人類患者投與治療上有效量的選自以下的至少一種化合物：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽，其中該人類患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足，以及對TCS的不耐受。在至少一個實施方式中，該方法包括向有需要的人類患者投與治療上有效量的瑞紮布魯替尼。
在一些實施方式中，所揭露的治療與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法被提供給患有中度至重度AD的患者。在一些實施方式中，所揭露的治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法被提供給患有AD的患者。在一些實施方式中，所揭露的方法被提供給患有中度AD的患者。在一些實施方式中，所揭露的方法被提供給患有重度AD的患者。在一些實施方式中，所揭露的方法被提供給對局部皮質類固醇（TCS）反應不足的患者。在一些實施方式中，所揭露的方法被提供給對TCS不耐受的患者。
在一些實施方式中，將所揭露的方法提供給具有以下特徵中之至少兩個，例如，至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或全部的患者： (a) 異位性皮炎（AD）病史至少12個月； (b) 濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）得分 ≥ 12； (c) 研究者總體評估（IGA）得分在0至4 IGA量表上 ≥ 3； (d) 涉入AD的體表面積（BSA）得分 ≥ 10； (e) 治療前6個月內對局部皮質類固醇（TCS）反應不足或不耐受； (f) 對環孢素、胺甲喋呤、硫唑嘌呤和黴酚酸酯中之一或多種反應不足；以及 (g) 最大搔癢強度的基線峰值搔癢數值評定量表（PP-NRS）得分 ≥ 4。
在一些實施方式中，所揭露的方法被提供給具有至少三個上面列出的特徵的患者。在一些實施方式中，該患者具有至少四個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有至少五個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有至少六個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有兩個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有三個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有四個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有五個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有六個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有不超過兩個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有不超過三個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有不超過四個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有不超過五個上面列出的特徵。在一些實施方式中，該患者具有不超過六個上面列出的特徵。
在一些實施方式中，將所揭露的治療與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法提供給人類患者，實現比基線峰值搔癢數值評定量表（PP-NRS）低的PP-NRS得分。例如，在一些實施方式中，該患者實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。在一些實施方式中，該患者在治療的三週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。在一些實施方式中，該患者在治療的三週內實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。在一些實施方式中，該患者在治療的兩週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。在一些實施方式中，該患者在治療的一週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。在一些實施方式中，該患者在治療的一週內實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。
在一些實施方式中，所揭露的治療與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法被提供給具有基線IgE水平 ＜ 300 Ul/mL的患者。在至少一個實施方式中，該患者具有基線IgE水平 ≥ 300 Ul/mL。
在一些實施方式中，將所揭露的治療與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法提供給接受選自以下的至少一種伴隨治療的患者：低至中等效力TCS、局部克立硼羅（topical crisaborole）和局部鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施方式中，該患者正在接受至少兩種選自以下的伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅和局部鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施方式中，該患者正在接受至少三種選自以下的伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅和局部鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施方式中，該患者正在接受不超過一種選自以下的伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅和局部鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施方式中，該患者正在接受不超過兩種選自以下的伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅和局部鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施方式中，該患者正在接受不超過三種選自以下的伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅和局部鈣調磷酸酶抑制劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了在特定治療期間治療與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。在至少一個實施方式中，治療期為至少16週。
在一些實施方式中，本揭露提供了用特定量的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物來治療與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。例如，在至少一個實施方式中，該方法包括向患者投與約400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施方式中，該方法包括向患者投與400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
在一些實施方式中，本揭露提供了藉由投與選自瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物來治療有需要的患者的與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。在一些實施方式中，將由選自瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物組成的至少一種化合物向患者投與。在一些實施方式中，將由瑞紮布魯替尼的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物或其藥學上可接受的鹽組成的至少一種化合物向患者投與。在至少一個實施方式中，該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物。在至少一個實施方式中，該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物。在至少一個實施方式中，該至少一種化合物由瑞紮布魯替尼的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物組成。
在一些實施方式中，所揭露的方法包括藉由經由口服投與向有需要的患者投與該至少一種化合物來治療該患者的與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
在一些實施方式中，本揭露提供了藉由每天兩次或三次向人類患者投與瑞紮布魯替尼來治療有需要的患者的與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。在一些實施方式中，該方法包括每天兩次向人類患者投與瑞紮布魯替尼。在一些實施方式中，該方法包括每天三次向人類患者投與瑞紮布魯替尼。
在一些實施方式中，本揭露提供了藉由每天兩次或三次向有需要的患者投與約400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物來治療該患者的與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。在一些實施方式中，本揭露提供了藉由每天兩次或三次向有需要的患者投與400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物來治療該患者的與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法。在一些實施方式中，該方法包括每天兩次向患者投與約400 mg的瑞紮布魯替尼。在一些實施方式中，該方法包括每天兩次向患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。在一些實施方式中，該方法包括每天三次向患者投與約400 mg的瑞紮布魯替尼。在一些實施方式中，該方法包括每天三次向患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。
在一些實施方式中，所揭露的治療有需要的患者的與異位性皮炎（AD）和/或結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法包括用以至少一個片劑的形式向該患者投與的至少一種化合物來進行治療。在一些實施方式中，以一個片劑的形式向該患者投與至少一種化合物。在一些實施方式中，將至少一種化合物與水一起向該患者投與。
在一些實施方式中，該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼。
在一些實施方式中，該方法進一步包括投與至少一種局部皮質類固醇（TCS）。在一些實施方式中，向該患者投與選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物之前向其投與TCS。在一些實施方式中，向該患者投與選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物之後向其投與TCS。在一些實施方式中，在相同的一天或多天向該患者投與TCS和選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
在一些實施方式中，投與的僅有治療劑係選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
在一些實施方式中，該人類患者實現了TARC或IL-31血清水平的降低。在一些實施方式中，該人類患者實現了TARC血清水平的降低。在一些實施方式中，該人類患者實現了TARC血清水平至少5%、10%、15%、20%、25%、30%或35%的降低。在一些實施方式中，該人類患者實現了TARC血清水平至少10%的降低。在一些實施方式中，該人類患者實現了TARC血清水平至少20%的降低。在一些實施方式中，該人類患者實現了TARC血清水平至少30%的降低。在一些實施方式中，該人類患者實現了IL-31血清水平的降低。
在一些實施方式中，該人類患者實現了病變皮膚中NGF-TrkA、TPH1、IL-31、NMBR、Alox5AP和TPS1中之一或多種表現的減少。在一些實施方式中，該人類患者實現了NGF-TrkA表現的減少。在一些實施方式中，該人類患者實現了TPH1表現的減少。在一些實施方式中，該人類患者實現了IL-31表現的減少。在一些實施方式中，該人類患者實現了NMBR表現的減少。在一些實施方式中，該人類患者實現了Alox5AP表現的減少。在一些實施方式中，該人類患者實現了TPS1表現的減少。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，其用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。 醫藥組成物：
在本揭露之一些實施方式中，瑞紮布魯替尼作為醫藥組成物的一部分投與，該醫藥組成物包含：選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，醫藥組成物呈至少一個片劑的形式。
在本揭露之一些實施方式中，瑞紮布魯替尼作為醫藥組成物的一部分口服投與，該醫藥組成物包含：選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，醫藥組成物呈至少一個片劑的形式。
在一些實施方式中，瑞紮布魯替尼以薄膜包衣片劑的形式投與。
在本揭露之一些實施方式中，瑞紮布魯替尼以至少一個片劑的形式投與，該片劑包含：選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，瑞紮布魯替尼以至少一個片劑的形式投與，該片劑包含：選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物；至少一種填充劑；至少一種崩散劑；至少一種潤滑劑；以及至少一種薄膜包衣。
在一些實施方式中，瑞紮布魯替尼與一杯水一起投與。
任何藥學上可接受的賦形劑的比例和性質可藉由所選擇的投與途徑和標準藥學實踐來確定。除非任何常規藥學上可接受的賦形劑與瑞紮布魯替尼不相容，例如藉由產生任何不期望的生物學效應或在其他方面以有害方式與該藥學組成物的一或多種任何其他組分相互作用，否則其使用被考慮在本揭露之範圍內。
可用作藥學上可接受的賦形劑的材料的一些非限制性實例包括：(1) 糖類，例如像乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 澱粉，例如像玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如像羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4) 粉狀黃蓍膠；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，例如像可可脂和栓劑蠟；(9) 油類，例如像花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，例如像丙二醇；(11) 多元醇類，例如像甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯類，例如像油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如像氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格氏溶液；(19) 乙醇；(20) 磷酸鹽緩衝溶液；以及 (21) 用於醫藥調配物的其他無毒相容物質。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第21版, 2005年, 編輯D.B.Troy, Lippincott Williams & Wilkins [利平科特威廉姆斯·威爾金斯出版社], 費城、以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology [製藥技術百科全書], 編輯J. Swarbrick和J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, 紐約還揭露了藥學上可接受的賦形劑的另外的非限制性實例，以及製備和使用該等賦形劑的已知技術。
熟悉該項技術者可以根據待治療的障礙或病症、該障礙或病症的階段、以及其他相關情況容易地選擇適當的投與形式和途徑。 實例
以下實例旨在係說明性的，而不是意味著以任何方式限制本揭露之範圍。 縮寫：
AD 異位性皮炎
AE 不良事件
AESI 特別關注的不良事件
Alox5AP 花生四烯酸5-脂氧合酶活化蛋白
ALP 鹼性磷酸酶
ALT 丙胺酸胺基轉移酶
AMP 抗微生物肽
ANCOVA 共變異數分析）
aPTT 活化部分凝血激酶時間
AST 天門冬胺酸胺基轉移酶
BHRA 嗜鹼性球組胺釋放測定
BID 每天兩次
BSA 體表面積
BTK 布魯頓酪胺酸激酶
CI 信賴區間
CMH 科克倫-曼特爾-亨策爾（Cochran-Mantel-Haenszel）檢驗
COVID-19 2019冠狀病毒病
CPK 肌酸激酶
CRF 病例報告表
CYP 細胞色素P450
D 天
DTP 直接面向患者
EASI 濕疹面積和嚴重程度指數
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報告表
ED 提前中止
e-diary 電子日記
EOS 研究結束
EOT 治療結束
FcεR Fc-ε受體
FDA 食品藥品管理局
H2 組胺2
HBV B型肝炎病毒（Hep B）
HCV C型肝炎病毒（Hep C）
HCG 人類絨毛膜促性腺激素
HIV 人類免疫缺乏病毒
hS-CRP 超敏C反應性蛋白
ICF 知情同意書
IEC 獨立道德委員會
IGA 研究者總體評估
IgE 免疫球蛋白E
IgG 免疫球蛋白G
IgG4-RD 免疫球蛋白G4相關疾病
IL 介白素
IL-31 介白素31
IMP 研究用藥品
INR 國際標準化比率
IRB 機構審查委員會
IRT 互動式反應技術
ITT 意向治療
ITP 免疫性血小板減少症
JAK Janus激酶
LDH 乳酸脫氫酶
LAR 法定授權代表
LDH 乳酸脫氫酶
LS 最小平方法
MI 多重插補
NGF 神經生長因子
NIMP 非研究用藥品
NMBR 神經調節肽B受體
NRS 數值評定量表
PK 藥物動力學
PBMC 周邊血單核細胞
PCSA 潛在臨床意義異常
PP-NRS 峰值搔癢數值評定量表
QD 每天一次
QFT QuantiFERON測試
qRT-PCR 定量反轉錄聚合酶鏈反應
QOL 生活品質
RAST 放射過敏原吸附測試
RBC 紅血球
SAE 嚴重不良事件
SD 標準差
SUSAR 非預期嚴重不良反應(Suspected unexpected serious adverse reaction)
TARC 胸腺和活化調節趨化激素
TB 肺結核
TBNK T、B和自然殺手細胞
TCI 局部鈣調磷酸酶抑制劑
TCS 局部皮質類固醇
TEAE 治療中出現的不良事件
TID 每天三次
TPH1 色胺酸羥化酶1
TPS1 類胰蛋白酶α
TrkA 原肌凝蛋白受體激酶A
ULN 正常上限
wAIHA 溫性自體免疫性溶血性貧血
WBC 白血球
WOCBP 有生育潛力的女性
WOCF 最差觀測結轉
WONCBP 無生育潛力的女性
V 訪視
Wk 週
實例 1 ：第 2 期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心概念驗證研究評價瑞紮布魯替尼在作為對局部皮質類固醇的不足反應者或對局部皮質類固醇不耐受的患有中度至重度異位性皮炎的成年患者中的功效和安全性。 原理：
瑞紮布魯替尼係選擇性布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑，係一種正在開發的研究用藥物，作為口服藥物用於治療免疫介導的皮膚疾病。本研究探討了瑞紮布魯替尼對中度至重度異位性皮炎（AD）參與者的功效和安全性。 研究概述：
這係在患有中度至重度AD且對局部皮質類固醇（TCS）不耐受或反應不足的成年參與者（年齡係至少18歲）中進行的具有2個交錯隊列（每個隊列中2個組）的平行治療、2期、雙盲、2組、安慰劑對照研究。
參與者入組2個交錯劑量方案隊列。第一隊列每天兩次（BID）接受400 mg瑞紮布魯替尼，而第二隊列每天三次（TID）接受400 mg瑞紮布魯替尼（ 圖 1）。使用相同的雙盲方法和評估對這2個劑量方案隊列進行評價。
滿足納入/排除標準的成年參與者在篩選時藉由免疫球蛋白E（IgE）水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）進行分層，並且以3:2的分配比例進行隨機化以在第1天（第0週，第2次訪視）接受瑞紮布魯替尼或匹配的安慰劑。每個參與者的總研究持續時間約為21週，包括長達4週的篩選、16週的治療雙盲期和1週的治療後隨訪。
向參與者提出了一項視需要的子研究，即在基線時和第16週時採集皮膚膠帶剝離樣本，以進行探索性生物標誌物分析。 目標和終點：
研究的目標和終點如 表 1所示 。[ 表 1] . 目標和終點。
目標 終點
主要
評估瑞紮布魯替尼對異位性皮炎（AD）參與者的功效 濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）得分從基線到第16週的變化百分比
次要
評估瑞紮布魯替尼在不同時間點的功效 •       第16週時與安慰劑組相比，研究者總體評估（IGA）為0或1（無疾病或幾乎無疾病）的參與者比例 •       第16週時實現EASI-75（EASI得分相對於基線降低 ≥ 75%）的參與者比例 •       第16週時每日峰值搔癢數值評定量表（PP-NRS）相對於基線降低 ≥ 4分的參與者比例 •       對搔癢起效的時間（16週治療期間每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分） •       EASI得分從基線到第16週的絕對變化 •       第16週時實現EASI-50/90（EASI得分相對於基線降低 ≥ 50%或 ≥ 90%）的參與者比例 •       EASI體表面積（BSA）百分比從基線到第16週的變化 •       基於電子日記（e-diary）中記錄的每日參與者評估，從基線到第16週，每日PP-NRS的週平均值的變化（絕對變化和百分比變化） •       第16週時實現IGA*BSA-50/75/90（IGA*BSA相對於基線降低 ≥ 50%或75%或90%）的參與者比例
評估瑞紮布魯替尼的安全性。 •       從基線到第16週治療中出現的不良事件（TEAE）、嚴重不良事件（SAE）和特別關注的不良事件（AESI）的發生率 •       從基線到第16週，因TEAE導致研究用藥品（IMP）中止和退出的發生率
探索性
評估瑞紮布魯替尼的血漿藥物動力學（PK）以及布魯頓酪胺酸激酶（BTK）在周邊血單核細胞（PBMC）中的佔用率 •       瑞紮布魯替尼的血漿PK濃度 •       BTK在PBMC中的佔用率
評估瑞紮布魯替尼對生物標誌物的作用 •       總免疫球蛋白E（IgE）、總免疫球蛋白G（IgG）、總免疫球蛋白M（IgM）、細胞激素/趨化激素概貌分析（包括胸腺和活化調節趨化激素（TARC））以及組胺釋放因子（包括針對FCeRI的功能性自身抗體）方面相比於基線的變化
基於IgE篩選水平評估瑞紮布魯替尼的作用 •       篩選IgE水平 ＜ 或 ≥ 300 UI/mL的參與者亞組中的EASI和PP-NRS
視需要的子研究：使用皮膚膠帶剝離闡明瑞紮布魯替尼對組織常駐免疫細胞的作用，並與血液檢測結果進行比較 •       視需要的子研究：在基線和第16週時進行的皮膚膠帶剝離用於探索性生物標誌物分析（諸如但不限於免疫和屏障生物標誌物的核糖核酸（RNA）定序和定量反轉錄聚合酶鏈反應（qRT-PCR））
測量的適當性：
使用EASI、IGA和PP-NRS評估功效。研究者對EASI進行評估，以衡量AD的嚴重程度和範圍。IGA係研究者使用的疾病嚴重程度的靜態量度。PP-NRS係患者可以使用電子日記（e-diary）來報告每日回憶期間的搔癢強度的工具。EASI、IGA和PP-NRS係經過驗證的量表，並且可以在臨床試驗中可靠地使用。
就安全性而言，需要報告TEAE、SAE、特別關注的不良事件（AESI）、生命徵象、心電圖（ECG）和實驗室分析。
由於本研究主要旨在評估功效和安全性，因此將PK和PD作為探索性終點進行評估。
總體設計：
這項研究係評價瑞紮布魯替尼在患有中度至重度AD且對TCS不耐受或反應不足的成年參與者（年齡係至少18歲）中的功效和安全性的具有2個交錯隊列（每個隊列中2個組）的全球、多中心、2期、雙盲、2組、平行治療、安慰劑對照隨機化概念驗證（PoC）研究。
參與者被入組2個交錯劑量方案隊列：BID隊列和TID隊列，從BID隊列開始。這2個劑量方案隊列以相同的雙盲方式並使用相同的評估進行評價。
向參與者提出了一項視需要的子研究，即在基線時和第16週時採集膠帶剝離樣本，以進行探索性生物標誌物分析。 參與者的數量：
這項研究的參與者總數約為136人。
對於主要研究，滿足納入/排除標準的大約120名成年參與者應在篩選時藉由免疫球蛋白E（IgE）水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）進行分層，並且應以3:2的分配比例進行隨機化以在第1天（第0週，第2次訪視）接受瑞紮布魯替尼或匹配的安慰劑。在BID隊列中，大約50名參與者應每天兩次接受瑞紮布魯替尼（n = 30）或匹配的安慰劑（n = 20），並且在TID隊列中，大約70名參與者應每天三次接受瑞紮布魯替尼（n = 42）或匹配的安慰劑（n = 28）。 干預組和持續時間：
參與者的研究持續時間預計約為21週，並且其中包括長達4週的篩選期；16週 ± 3天的雙盲IMP治療期；以及1週 ± 3天的治療後安全性隨訪期。治療結束（EOT）訪視計畫在最後一劑IMP後的第16週（第16週上午訪視）。研究結束（EOS）訪視為最後一劑IMP後7天。
對於主要研究，將在最終數據庫鎖定之前執行期間分析。 篩選期
參與者將在篩選訪視（訪視1）時進行使用電子調查問卷（e-diary）的培訓。為了培訓目的，他們在篩選期間每天記錄搔癢NRS得分。然而，臨床站點工作人員應僅審查在基線訪視（第2次訪視）前的7天開始的收集在電子日記上的搔癢NRS得分，並且未經臨床站點工作人員審查的數據（在第-28天與第-7天之間）不得傳遞給申辦者。最大搔癢強度的基線PP-NRS得分將基於隨機化前7天期間最大搔癢強度的每日NRS得分的平均值來確定。需要7天中至少4個每日得分來計算基線平均得分。對於在計畫的隨機化日期前7天期間未報告至少4個每日得分的參與者，將推遲隨機化直至滿足該要求，但不得超過篩選的28天最長持續時間。
參與者將被詢問個人和家族過敏史（空氣過敏原、塵蟎、貓和黴菌）。收集歷史皮膚測試（點刺/穿刺（經皮）或皮內（皮內）或RAST）的結果。在能夠進行RAST測試或皮膚點刺測試的站點處，過去沒有皮膚測試史的參與者應在篩選時經受RAST測試或皮膚點刺測試，並且應將結果收集在對應的電子病例報告表（electronic case report form，eCRF）頁面中。
干預期
參與者在研究干預期間每天使用電子日記記錄搔癢NRS得分、瑞紮布魯替尼給藥時間、瑞紮布魯替尼順服性和背景局部治療（即，保濕劑/潤膚劑）。
將在不同時間點對參與者進行功效（在站點訪視時：基線、第2週、第4週、第8週、第12週和第16週以及在計畫外訪視（如果發生計畫外訪視））時，安全性（在整個研究過程中的持續的評估）、PD和PK評估。盡可能地，上午訪視係較佳的，以便收集給藥前PK樣本。在訪視日，在收集了給藥前PK樣本後，參與者將被邀請到診所進行上午給藥。除非永久中止研究，否則所有參與者都應完成計畫的研究訪視和評估，無論他們是否完成研究干預治療以及是否接受AD的救援治療。
在研究期間的任何時間，如果醫學上認為有必要，則研究者可自行決定參與者可以接受AD的救援治療。如果救援包括以下藥物，則參與者將繼續研究干預：低至中等效力TCS、局部克立硼羅或TCI。局部鈣調磷酸酶抑制劑可能已用於救援，但應僅用於問題區域（例如，面部、頸部、皮膚褶皺處和生殖器區域等）。如果參與者接受了用高效力TCS、全身性皮質類固醇或非甾體類全身性免疫抑制藥物（環孢素、胺甲喋呤、黴酚酸酯、硫唑嘌呤等）進行的救援治療，則應立即中止研究干預。在完成用該等藥物進行的治療之後，如果研究者和醫學監查員認為適當，則可以恢復研究干預，但不得早於在救援藥物的最後一個劑量之後的5個半衰期。緊接在投與任何用高效力TCS或全身性藥物進行的救援治療之前，研究者應盡一切努力進行功效和安全性評估（ 例如，疾病嚴重程度得分、安全性實驗室）。如有必要，可能會出於此目的進行計畫外的訪視。出於功效分析的目的，在研究干預期間接受高效TCS或全身性藥物治療的參與者將被視為治療失敗。 研究結束定義
研究結束被定義為研究中最後一位參與者的最後一次訪視/最後一次接觸的日期。如果參與者完成了研究的所有階段（包括最後計畫的程序），則將其視為已完成研究。 研究群體
不允許對招募和入組標準的方案偏離的前瞻性批准，也稱為方案棄權或豁免。 入選標準
僅當滿足以下所有標準時，參與者才有資格被納入研究中：
年齡：在簽署知情同意書時，參與者必須是18歲（含18歲）或以上。
參與者的類型和疾病特徵：患者必須滿足以下每一項標準：由美國皮膚病學會共識標準定義（Eichenfield LF等人 2014a）的AD；由研究者藉由患者訪談確定的基線前至少12個月的AD病史；在篩選 [1]期間和基線時的濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）得分 ≥ 12；基線時IGA得分 ≥ 3（在0至4 IGA量表上）；基線時涉入AD的BSA [2]≥ 10%；基線訪視前6個月內記錄 [3]對TCS的反應不足 [4]或不耐受 [5]；基線訪視前6個月內記錄 [6]對TCS的反應不足 [7]或不耐受 [8]；以及最大搔癢強度 ≥ 4 [9]的基線PP-NRS得分。
體重：不適用。
性別、避孕 / 屏障方法和妊娠測試要求：男性和女性使用的所有避孕均應符合當地關於參與臨床研究的那些人的避孕方法的規定。
男性參與者：如果男性參與者同意在研究干預時期期間以及在最後一次投與研究干預之後的至少13週內不捐獻或冷凍保存精子，則他們有資格參與。此外，他們必須 (1) 已將禁欲（節制與異性或同性性交）作為他們首選和慣常的生活方式（ 即，長期且持續地禁欲）並同意保持禁欲，或者 (2) 已同意使用避孕措施/屏障 [10]。
女性參與者：如果女性參與者未妊娠或哺乳，並且符合以下條件之一，則該她有資格參與：
參與者係 (1) 無生育潛力的婦女（woman of nonchildbearing potential，WONCBP）或 (2) WOCBP，並且同意在研究干預期期間（在開始干預之前有效）以及在最後一次投與研究干預之後的至少4週內使用高效的避孕方法（具有每年 ＜ 1%的失敗率）（較佳的是具有低的使用者依賴性），並且同意在該時期期間不出於生殖的目的而捐獻或冷凍保存卵子（卵細胞、卵母細胞）。
WOCBP參與者在第一次研究干預投與前28天內進行的高敏感妊娠測試（血清，根據當地法規要求）必須呈陰性。如果尿液測試不能確認為陰性（例如，結果不明確），則需要進行血清妊娠測試。在這種情況下，如果血清妊娠結果呈陽性，則參與者必須被排除在參與之外。 其他納入情況： 子研究：參與者必須願意使用2條膠帶剝離物來比較基線和治療反應，並能夠針對子研究簽署知情同意書。 排除標準
如果滿足以下任何標準，則將參與者從研究中排除：
醫學症狀：
可能干擾研究評估的皮膚合併症，如牛皮癬、體癬、紅斑狼瘡。
研究者認為會干擾參與者安全性、試驗評價和/或試驗程序的任何其他具有臨床意義的疾病、病症或病史。實例包括但不限於具有短壽命預期的參與者、患有不受控制的糖尿病（血紅素A1c ≥ 9%）的參與者、患有心血管性病症（ 例如，根據紐約心臟協會分類的III級或IV級心臟衰竭）、嚴重腎臟病症（ 例如，進行透析的參與者）、神經性病症（ 例如，脫髓鞘疾病）、肝膽性病症諸如肝炎病毒感染、藥物或酒精相關性肝臟疾病、非酒精性脂肪性肝炎、自體免疫性肝炎、血色素沈著病、威爾森氏病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、中度或嚴重肝損傷（Child Pugh B或C）或研究者認為具有臨床意義的任何其他肝臟疾病、活動性主要自體免疫性疾病（ 例如，狼瘡、炎症性腸病、類風濕性關節炎等）、其他嚴重的內分泌、胃腸道、代謝性、肺部或淋巴疾病的參與者。
篩選訪視時出現以下任何實驗室異常（由中心實驗室確定） [11]：嗜中性球絕對計數 ＜ 1.5 x 10 9/L；天冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）＞ 1.5 x正常上限（ULN）；總膽紅素 ＞ 1.5 x ULN（如果總膽紅素已分級且直接膽紅素 ＜ 35%，則分離膽紅素 ＞ 1.5 x ULN係可接受的）；IgG ＜ 500 mg/dL；並且由研究者判斷異常的國際標準化比率（INR）測試和活化部分凝血激酶時間（aPTT）具有臨床意義；血小板計數 ＜ 150 000/μL。
需要靜脈內療法且有復發可能的嚴重感染史（如由站點研究者所判斷的），嚴重感染消退與研究藥物的第一個劑量之間有少於4週的間隔，或在篩選時當前具有活動性的中度至重度感染（2級或更高），包括活動性冠狀病毒疾病2019（COVID-19）。
在第1天之前的28天內或計畫在試驗期間接種活疫苗（卡介苗接種（Bacille Calmette Guerin-vaccination）除外）；在篩選前12個月內接種卡介苗。
在研究第1天之前的14天內接種COVID-19疫苗。
難治性噁心和嘔吐、吸收不良、外部膽道分流或重大腸切除，該等都會妨礙瑞紮布魯替尼/安慰劑的充分吸收。
在第1天之前的4週內捐贈一或多個單位的血液或血液製品。
實體器官移植史。
第1天之前的5年內有任何類型的惡性腫瘤病史，手術切除的非黑色素瘤皮膚癌或原位宮頸癌除外。
可能導致患者大量出血的病症：
在篩選訪視之前的任何時間出現出血性障礙或已知的血小板功能障礙。
在篩選訪視前的4週內的可能影響參與者的安全性或影響免疫反應（如由研究者所判斷的）的重大手術或在研究期間的任何選擇性重大手術。
根據研究者的判斷，篩選前6個月內有重大出血事件史，例如但不限於腦出血或胃腸道出血。
先前 / 伴隨療法：
在篩選期間開始使用處方保濕劑（含或不含如神經醯胺、透明質酸、尿素或絲聚蛋白等添加劑）、局部麻醉劑或抗組胺藥 [12]。
在基線前的1週內使用TCS、局部鈣調磷酸酶（他克莫司（tacrolimus）和/或吡美莫司（pimecrolimus））或局部磷酸二酯酶4抑制劑並作為伴隨藥物
基線前的4週內使用全身性皮質類固醇並作為伴隨藥物。
在基線前的4週內或可能需要作為在研究期間的伴隨程序的針對AD的光療或對日光浴室/客廳的定期使用（每週超過2次訪視）。
在基線前的4週內使用黴酚酸酯、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、環孢素、二胺苯碸、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、基尼瑞特（阿那白滯素）、恩利（依那西普）或本排除標準中未提及的任何其他免疫抑制劑。
在基線前的12週內使用英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、阿巴西普、托珠單抗、賽妥珠單抗、蘇金單抗、IFN-γ、JAK抑制劑、度普利尤單抗和排除標準中未提及的任何其他生物或靶向合成疾病改性劑藥物以及血漿去除術。
在基線前6個月內（或者如果有抗CD20藥物的B細胞重建記錄，則更短）使用抗CD20藥物，如利妥昔單抗（rituximab）、奧法木單抗（ofatumumab）和其他長效生物製劑。
在基線的3天內使用質子泵抑制劑藥物，如奧美拉唑（omeprazole）和埃索美拉唑（esomeprazole）（在基線前將參與者改為H2受體阻斷藥物係可以接受的）。
在基線前的14天或5個半衰期（以較長者為準）內伴隨使用已知的全身性強至中度細胞色素P450 3A（CYP3A）抑制劑和誘導劑（參見 表 2和 表 3）。 [ 表 2] . CYP3A 抑制劑和誘導劑。
強 中度
CYP3A 誘導劑 阿帕魯胺、卡巴馬平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平、聖約翰草 波生坦、依非韋倫、依曲韋林、苯巴比妥、乙苯嘧啶二酮
CYP3A 抑制劑 博賽潑維、克拉黴素、可比司他、丹諾普韋/利托那韋、埃替拉韋/利托那韋、葡萄柚汁、艾德拉裡斯、因地那韋/利托那韋、艾妥可那唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、帕立普韋/利托那韋和奧比他韋和/或達薩布韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋/利托那韋、特拉匹韋、泰利黴素、提普蘭韋/利托那韋、醋竹桃黴素、伏立康唑 阿瑞吡坦、塞普沙辛、考尼伐坦、克唑替尼、環孢素、決奈達隆、紅黴素、氟康唑、氟伏沙明、伊馬替尼、托非索泮、維拉帕米
來源：藥物開發和藥物相互作用：受質、抑制劑和誘導劑的表，美國食品藥品管理局。此列表並非窮舉，並且可能已經過時。有關更新的資訊，請參閱https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/藥物開發和藥物相互作用表受質抑制劑和誘導劑或產品標籤。 [ 表 3] . 敏感性 CYP3A 受質。
敏感性 CYP3A 受質
阿芬太尼、阿伐那非、布地奈德、丁螺環酮、考尼伐坦、達非那新、達蘆那韋、達沙替尼、決奈達隆、依巴斯汀、依立曲坦、依普利酮、依維莫司、非洛地平、依魯替尼、茚地那韋、洛美他派、洛伐他汀、盧拉西酮、馬拉韋羅、咪達唑侖、納洛昔醇、尼索地平、奎硫平、沙奎那韋、西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、替格瑞洛、托伐普坦、替拉那韋、三唑侖、伐地那非
來源：Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers[藥物開發和藥物相互作用：受質、抑制劑和誘導劑的表]，美國食品藥品管理局。此列表並非窮舉，並且可能已經過時。有關更新的資訊，請參閱https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers or product labeling。 先前 / 同時的臨床研究經驗：
(1) 先前使用過BTK抑制劑，或者 (2) 在基線之前的30天或藥物消除半衰期時間的至少5倍（以較長者為準）內接受過任何研究用藥物（或當前使用研究性裝置）。 診斷評估：
篩選時人類免疫缺乏病毒（HIV）呈陽性。
篩選時或篩選訪視前的3個月內，存在B型肝炎表面抗原（HBsAg）或B型肝炎核心抗體（HBcAb），且DNA檢測結果呈陽性。
篩選時或篩選訪視前的3個月內C型肝炎抗體檢測結果呈陽性 [13]。
與肺結核（TB）相關的排除：
活動性TB或未完全治療的TB史，無論篩選Quantiferon測試（QFT）結果如何。
Quantiferon陽性患者（無活動性疾病）除非滿足以下條件。
具有既往記錄的已完成的針對潛伏性結核感染（TBI）的化學預防（ 例如，可接受的治療將是每天口服異菸肼300 mg或根據當地指南等效的經過驗證的治療方案達9個月）或對活動性TBI的治療的病史的已諮詢專家以排除活動性TBI或治療活動性TBI的患者。
在上述任何一種情況下，都需要與申辦者協商並事先獲得申辦者的批准。
以其他方式已記錄的在篩選前的3個月內經由陰性QFT進行的針對TB的陰性篩選（並且如果當地標準護理有要求，則進行胸部X光檢查）已足夠且不需要用QFT進行進一步篩選；如果有臨床指示，則可能會基於臨床判斷、臨界結果或臨床懷疑的TB感染而重複進行檢測。
基於具有至少後前視圖的胸部X光片（X光片必須在篩選訪視前的12週內或在篩選期期間拍攝）與先前/活動性TB感染一致的具有臨床意義的異常。建議使用另外的側面視圖，但不是必需的。
無論篩選Quantiferon結果如何，均疑似肺外TB感染。
感染TB的高風險患者，如與活動性或潛伏性TB個體密切接觸者。
QT校正心跳率（QTc）＞ 450毫秒（男性）或 ＞ 470毫秒（女性）、控制不良的心房震顫（ 即，有症狀的參與者或在ECG上心室率高於100次/分鐘）或其他具有臨床意義的心血管性異常的心電圖（ECG）結果。 一或多種研究干預和伴隨療法
研究干預的定義為根據研究方案意在對研究參與者給予的任何一或多種研究干預措施、一或多種已上市產品、安慰劑或一或多種醫療器械。在 表 4和 表 5中概述了研究干預。
瑞紮布魯替尼片劑可供使用；不需要任何準備。參與者將直接使用分配的瓶子中的研究藥物。
從第1天開始，參與者每天口服瑞紮布魯替尼兩次或三次。連續劑量對於BID給藥理想地應間隔12小時（並且間隔不少於8小時）來投與，並且對於TID給藥理想地應間隔至少6小時（並且間隔不少於4小時）來投與。片劑不應破裂或壓碎。
研究干預將在研究訪視時分配。 [ 表 4] . 投與的一或多種研究干預。
干預標籤 瑞紮布魯替尼 安慰劑
干預名稱 瑞紮布魯替尼 安慰劑
類型 藥物 藥物
劑量配方 片劑（經改良的膠囊形狀的片劑/囊片） 片劑（經改良的膠囊形狀的片劑/囊片）
一或多個單位劑量規格 400 mg 0 mg
一或多個劑量水平 400 mg（1個片劑）BID或TID 1個片劑BID或TID
投與途徑 口服 口服
用途 實驗 安慰劑對比
IMP 或 NIMP IMP IMP
包裝和標籤 瑞紮布魯替尼片劑將裝在帶有兒童安全感應密封蓋的白色塑膠瓶中。該瓶子將按照國家要求加上標籤 安慰劑片劑將裝在帶有兒童安全感應密封蓋的白色塑膠瓶中。該瓶子將按照國家要求加上標籤。
一或多個當前 / 以前的名稱或別名 瑞紮布魯替尼 安慰劑
[ 表 5] . 組別和相關干預
組名稱 瑞紮布魯替尼BID 安慰劑BID 瑞紮布魯替尼TID 安慰劑TID
相關干預 （一或多個干預標籤） 瑞紮布魯替尼 安慰劑 瑞紮布魯替尼 安慰劑
劑量修改
不允許劑量修改。 研究結束後繼續接受干預
本研究並未計畫在研究結束後繼續接受研究干預。 伴隨療法 禁用藥物 / 程序：
研究期間禁止使用以下藥物/程序：
免疫抑制藥物或免疫調節藥物
活疫苗（參見 表 6）
光療或定期使用（每週超過2次訪視）日光浴室/日光浴店
質子泵抑制劑（埃索美拉唑被證明可將瑞紮布魯替尼的暴露量減少約50%，可能是由於片劑溶解時缺乏酸性環境。如果可能的話，用質子泵抑制劑的參與者將改用組胺（H2）受體阻斷藥物，否則不被入組該研究。）
已知的全身性強至中度CYP3A誘導劑或抑制劑（參見 表 2）
表 7提供了禁用藥物和療法的非窮舉列表。研究期間允許使用未列為禁用療法的所有藥物。
參與者在入組時或研究期間接受的任何藥物或疫苗（包括非處方藥或處方藥、維生素和/或草藥補充劑）必須連同使用原因、投與日期（包括開始和結束日期）和劑量資訊（包括劑量和頻率）一起記錄。如果對伴隨或先前療法有任何疑問，請聯繫醫療監察員。
參與者必須在研究干預開始之前7天（或14天，前提係如果該藥物係潛在的酶誘導劑）或5個半衰期（以較長者為準）內停止用處方藥或非處方藥（包括維生素和膳食或草藥補充劑）直至隨訪完成，除非研究者認為藥物不會干擾研究。
試驗期間允許使用未列為排除標準的藥物。該等包括以下內容：
如果劑量穩定，則允許繼續使用在篩選期前開始使用的處方保濕劑（含有或不含添加劑諸如神經醯胺、透明質酸、尿素或絲聚蛋白）、局部用麻醉劑或抗組胺藥。
允許口服皮質類固醇漱口劑（漱口水）、眼部或吸入性皮質類固醇。
允許使用作為CYP3A受質的臨床相關藥物，包括那些被認為是敏感性CYP3A受質的藥物（參見 表 3）。將敏感性CYP3A受質與瑞紮布魯替尼共同投與時應適當謹慎，並對每種藥物進行獲益-風險評估。還應考慮避免敏感且窄治療指數的CYP3A受質藥物的高劑量、減少劑量或更換。應避免全身性強或中度CYP3A抑制劑和誘導劑。
允許使用組胺2（H2）受體阻斷藥物，前提係該等藥物可以在瑞紮布魯替尼或安慰劑投與後2-3小時內給予。對於每天三次接受IMP的參與者，H2受體阻斷劑每天僅用一次，並在瑞紮布魯替尼或安慰劑的晚間劑量後2-3小時服用。
允許使用抗酸劑，前提係與瑞紮布魯替尼或安慰劑間隔2小時或更長時間。
COVID-19疫苗：為了實現最佳的免疫反應以及針對COVID-19的保護，強烈推薦研究參與者在接受研究藥物的第一個劑量前的至少14天接種他們的COVID疫苗（根據當地要求）。COVID-19疫苗對免疫系統受損的人或修改或抑制其免疫反應的療法（如瑞紮布魯替尼）的安全性概貌和有效性尚未確立。雖然廣泛推薦接種經批准的COVID-19疫苗（美國風濕病學會2021），但這一決定只能由參與者在與他/她的醫師以及研究者進行討論以評估在這項研究期間接受COVID-19疫苗接種的益處和風險之後做出。如果該疫苗係由當地衛生監管機構授權、可用和推薦的，則該疫苗可以在研究期間接種，並且應根據標籤或當地衛生當局的推薦進行投與。 [ 表 6] . 活（減毒）疫苗列表。
活（減毒）疫苗
水痘（Chickenpox）（水痘（Varicella） a ）、鼻內流感、麻疹（風疹）、麻疹腮腺炎風疹（MMR）組合、腮腺炎、口腔脊髓灰質炎（沙賓（Sabin））、口腔傷寒、風疹、天花（牛痘）、帶狀疱疹（Shingles）（帶狀疱疹（Herpes zoster））、卡介苗、黃熱病。
注意：此列表僅供參考，並非窮舉 aShingrix被允許作為針對帶狀疱疹的非活水痘疫苗。 [ 表 7] . 禁用藥物和療法的非窮舉列表。
藥物類別 藥物的非窮舉列表
免疫抑制藥物或免疫調節藥物 免疫抑制劑藥物：黴酚酸酯、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、環孢素、二胺苯碸、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、阿那白滯素（基尼瑞特）、依那西普（恩利）、其他免疫抑制劑藥物 生物製劑或靶向合成疾病調節劑藥物：英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、阿巴西普、托珠單抗、賽妥珠單抗、蘇金單抗、IFN-γ、JAK抑制劑、度普利尤單抗、其他生物製劑或靶向合成疾病調節劑 抗 CD20 藥物或長效生物製劑：利妥昔單抗、奧法木單抗、其他抗CD20藥物或長效生物製劑
活疫苗 參見 表 6
光療或定期使用日光浴室/日光浴店 光療或定期使用（每週超過2次訪視）日光浴室/日光浴店
質子泵抑制劑 奧美拉唑、埃索美拉唑、拉索米唑、泮托拉唑或其他質子泵抑制劑
已知的強至中度CYP3A誘導劑或抑制劑 參見 表 2。
該表提供了在禁用伴隨藥物類別中最常見藥物的列表。該表並非窮舉，並且如果站點研究者不確定該表中未列出的特定藥物，則應聯繫醫療監察員。 救援藥物：
如果醫學上有必要（即，為了控制無法忍受的AD症狀），則研究者可以自行決定向研究參與者提供AD的救援治療。
如果可能，研究者將嘗試藉由以下方式限定救援療法局部藥物的第一步：(1) 低至中等效力TCS（參見 表 8）、(2) 克立硼羅（cAMP特異性磷酸二酯酶-4抑制劑）以及 (3) 鈣調磷酸酶抑制劑（其應被保留僅用於有問題的部位，例如，面部、頸部、擦爛的部位和生殖器部位）。如果救援由該等局部藥物組成，則參與者將繼續研究干預。 [ 表 8] . 局部皮質類固醇的相對效力
藥物 一或多個劑型 強度（ % ）
I. 非常高的效力 增強的二丙酸貝皮質醇 丙酸倍氯松 二乙酸二氟拉松酯 丙酸鹵倍他索 軟膏 乳膏、泡沫、軟膏 軟膏 乳膏、軟膏 0.05 0.05 0.05 0.05
II. 高效力 安西奈德 增強的二丙酸貝皮質醇 二丙酸貝皮質醇 去羥米松 去羥米松 二乙酸二氟拉松酯 氟輕鬆醋酸酯 哈西奈德 糠酸莫美他松 丙酮特安皮質醇 乳膏、洗劑、軟膏 乳膏 乳膏、泡沫、軟膏、溶液 乳膏、軟膏 凝膠 乳膏 乳膏、凝膠、軟膏、溶液 乳膏、軟膏 軟膏 乳膏、軟膏 0.1 0.05 0.05 0.25 0.05 0.05 0.05 0.1 0.1 0.5
III-IV. 中等效力 戊酸貝皮質醇 新戊酸氯可托龍 去羥米松 氟輕鬆 氟氫縮松 氟替皮質醇丙酸酯 氟替皮質醇丙酸酯 糠酸莫美他松 丙酮特安皮質醇 乳膏、泡沫、洗劑、軟膏 乳膏 乳膏 乳膏、軟膏 乳膏、軟膏 乳膏 軟膏 乳膏 乳膏、軟膏 0.1 0.1 0.05 0.025 0.05 0.05 0.005 0.1 0.1
V. 中低效力 丁酸氫化可的松 丁酸丙酸氫化可的松 戊酸氫化可的松 潑尼卡酯 乳膏、軟膏、溶液 乳膏 乳膏、軟膏 乳膏 0.1 0.1 0.2 0.1
VI. 低效力 二丙酸阿氯米松 地奈德 氟輕鬆 乳膏、軟膏 乳膏、凝膠、泡沫、軟膏 乳膏、溶液 0.05 0.05 0.01
VII. 最低效力 迪皮質醇 氫化可的松 醋酸氫化可的松 乳膏 乳膏、洗劑、軟膏、溶液 乳膏、軟膏 0.1 0.25、0.5、1 0.5-1
包括代表性實例，而非所有可用的藥劑。該表來源於文獻（Paller AS和Mancini AJ 2011、Eichenfield LF等人 2014b）。
功效評估：將分析以下功效參數以評估主要和次要功效終點。
濕疹面積和皮膚嚴重程度指數（ EASI ）：EASI指數經過驗證的研究者管理的評分系統，用於衡量AD臨床體征的嚴重程度（Hanifin JM等人 2001）。EASI係評分範圍為0到72的綜合指數。四種AD疾病特徵（紅斑、厚度（硬結、丘疹形成、水腫）、抓傷（表皮脫落）和苔蘚樣硬化）應各自由研究者或指定人員按照「0」（不存在）到「3」（重度）的量表來評估嚴重程度。此外，涉入AD的面積應作為按頭部、軀幹、上肢和下肢的身體面積計的百分比來進行評估並轉換為0到6的得分。在每個身體區域中，面積應表示為0、1（1%到9%）、2（10%到29%）、3（30%到49%）、4（50%到69%）、5（70%到89%）或6（90%到100%）。
EASI 的體表面積（ BSA ）估計：將評估身體每個部分受AD影響的體表面積（BSA）（每個區域可能的最高得分為：頭部和頸部（10%）、軀幹（包括生殖器）（30%）、上肢（20%）、下肢（40%）），並將以所有主要身體部位的總和百分比報告。
搔癢數值評定量表（ NRS ）：搔癢NRS係簡單的評估工具，患者使用該工具來報告每日回憶期間搔癢（癢）的強度。該工具已用於AD的臨床研究（Yosipovitch G等人 2019）。
指導患者每天使用電子日記完成搔癢分類量表。當患者未完成電子日記專案時，臨床中心將收到警報。臨床中心將聯繫連續錯過2次電子日誌項目的患者，以鼓勵患者順服性。向患者提出的問題如下：
對於平均搔癢強度：「按照0到10的得分，其中0係「不搔癢」並且10係「可以想像到的最嚴重的搔癢」，您將如何評定您在過去24小時期間的總體搔癢（平均）？」
對於最大搔癢強度：「按照0到10的得分，其中0係「不搔癢」並且10係「可以想像到的最嚴重的搔癢」，您將如何評定您在過去24小時期間的最嚴重時的搔癢？」
研究者對疾病活動的總體評估（ IGA ）：研究者總體評估（IGA）係基於對皮膚病變按照5分制量表的總體評估的對疾病嚴重程度的靜態5分制度量（0 = 清除，1 = 幾乎清除，2 = 輕度疾病，3 = 中度疾病，4 = 重度疾病）。
異位性皮炎區域照片：在選定的研究站點處以及在同意的參與者中，可以拍攝涉入AD的一或多個代表性部位（ 例如，病變部位中之一個或一些病變部位）的照片以用於在第1天/基線的EASI評估（前劑量）。選擇拍攝照片的區域不包含參與者的直接標識物（如參與者的臉部、紋身、可識別的珠寶等）。隨後在第16週（EOT）和第17週（EOS）拍攝相同區域的照片。
不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）和其他安全性報告：AE由參與者（或在適當的情況下，由照顧者、代理人或參與者的LAR）報告。
視需要的子研究：應在第1天/基線（第2次訪視，前劑量）以及在第16週（第7次訪視，EOT）使用膠帶剝離程序從選擇參與這項視需要的子研究並提供針對參與這項視需要的子研究的同意書的參與者獲得用於探索性生物標誌物分析（包括免疫和屏障生物標誌物的RNA定序和定量反轉錄聚合酶鏈反應（qRT-PCR）驗證）的病變和非病變皮膚樣本（He H等人2021）。
從同意參與子研究的所有參與者中收集用於RNA分離的膠帶剝離樣本。不願意參與基因組/遺傳學研究的參與者不能參與本次子研究。 統計考量因素
用於分析的群體：主要研究中用於分析的群體在 表 9中定義。 [ 表 9] . 用於分析的群體。
群體 說明書
篩選的 所有簽署ICF的參與者
隨機化 來自篩選群體的所有參與者均藉由IRT被分配至隨機干預，無論是否接受干預。
意向治療（ITT） 所有隨機化的參與者。根據藉由隨機化而分配的干預對參與者進行分析。
安全性 接受至少1個劑量研究干預的所有隨機化參與者。根據參與者實際接受的干預對其進行分析。
藥物動力學 所有隨機化的和接受治療的參與者（安全性群體），至少有一份基線後PK樣本，並有足夠的給藥和採樣日期 和次數記錄。安慰劑組的參與者不屬於PK群體。根據參與者實際接受的干預對其進行分析。
在隨機化之前或未隨機化情況向下接受研究干預的參與者不被視為是隨機化的，並且不被納入任何分析群體。該等參與者的安全性經歷將單獨報告。
不清楚是否接受了研究干預的隨機化參與者將被視為暴露者，並被作為隨機化參與者納入安全性群體。
對於多於一次隨機化的任何參與者，只有與第一次隨機化相關的數據才能用於任何分析群體。與任何後續隨機化相關的安全性經歷將單獨報告。
瑞紮布魯替尼的功效應基於瑞紮布魯替尼組從基線到第16週的EASI得分方面的平均百分比變化將大於安慰劑組的後驗機率。至少95%的後驗機率被認為是顯著的。
次要終點：主要的次要終點包括：
第16週時與安慰劑相比，IGA為0或1（無疾病或幾乎無疾病）的參與者比例
第16週時實現EASI-75（EASI得分相對於基線降低 ≥ 75%）的參與者比例
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者比例
應使用藉由對ITT群體中的篩選IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層進行調整的CMH檢驗來分析在第16週的二元終點。
考慮所選救援藥物對功效的影響：
對於二元功效終點，如果使用高效TCS或全身性藥物，則從使用救援時起，參與者將被指定為無反應者。
如果參與者退出研究，則該參與者在退出後將被視為終點的無反應者。
其他次要終點：其他次要終點包括：
對搔癢起效的時間（16週治療期間每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分）。
EASI得分從基線到第16週的絕對變化
第16週時實現EASI-50/90（EASI得分相對於基線降低 ≥ 50%或 ≥ 90%）的參與者比例
從基線到第16週的變化（以EASI的BSA百分比表示）
基於電子日記中記錄的從基線到第16週的每日參與者評估，每日PP-NRS的週平均值的絕對變化和百分比變化
第16週時實現IGA*BSA-50/75/90（IGA*BSA相對於基線降低 ≥ 50%或75%或90%）的參與者比例
應使用以事件發生時間作為因變數並以治療、篩選IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量的Cox比例風險模型來分析對搔癢的影響的到達時間（在為期16週的治療期期間，每日PP-NRS的每週平均值相比於基線 ≥ 4分的減小）。將為瑞紮布魯替尼相比於安慰劑組提供風險比估計值以及相應的90% CI和p值。
使用與主要終點相同的分析方法來分析連續功效終點。
將使用CMH測試以與主要次要終點相同的方式分析二元功效終點。
多重性考慮因素：該第2期研究未計畫對多重性進行調整。更具體地，在基於次要功效終點比較治療組時不進行調整，並且不對亞組分析進行調整。次要終點報告的p值為名義p值。
安全性分析：所有安全性分析均根據參與者所暴露的干預組使用安全性群體進行。
不良事件：通常，不良事件可藉由以下兩類進行分析：治療前AE（在治療前期間發展、惡化或變得嚴重的AE；和TEAE（在治療中期間發展、惡化或變得嚴重的AE。同樣地，對治療前、治療中和治療後期間的死亡情況進行分析。 記錄、評價、隨訪和報告的定義和程序 AE 的定義
AE係在患者或臨床研究參與者中發生的任何不幸醫療事件，與研究干預的使用在時間上相關，無論是否與研究干預有關。因此，AE可為與研究干預的使用短暫地關聯的任何不利和意外的體征（包括異常的實驗室發現）、症狀或疾病（新的或惡化的）。 SAE 的定義
SAE被定義為在任何劑量下出現以下情況的任何不良事件：(1) 結果導致死亡；(2) 係危及生命的；(3) 需要住院或延長現有住院時間；(4) 導致持續或顯著的殘疾/喪失能力；(5) 係先天性畸形/出生缺陷；和/或 (6) 其他情況，諸如可能危及參與者或可能需要醫療或手術干預以防止上文定義中列出的其他結局中之一個結局的重大醫療事件（例如，此類事件的實例包括侵襲性或惡性癌症、在急診室中或在家裡因過敏性支氣管痙攣而接受的強化治療、未導致住院治療的血液惡液質或驚厥、或藥物依賴性或藥物濫用的發展）。
總體設計：
這係評估瑞紮布魯替尼在患有中度至重度AD且對TCS不耐受或反應不足的成年參與者（年齡係至少18歲）中的功效和安全性的雙盲、2期、平行治療、3組、安慰劑對照子研究。
滿足納入/排除標準的成年參與者應在篩選時藉由免疫球蛋白E（IgE）水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）進行分層，並且應以3 : 3 : 2的分配比例進行隨機化以在第1天（第0週，第2次訪視）接受瑞紮布魯替尼400 mg BID（早上和晚上）+匹配的安慰劑QD（中午）或瑞紮布魯替尼400 mg TID或匹配的安慰劑TID，如 圖 2所示。每個參與者的總研究持續時間預計約為21週：包括長達4週的篩選、16週的治療雙盲期和1週的治療後隨訪。治療期間的訪視將在第0、2、4、8、12和16週進行。
研究持續時間、研究結束定義、研究群體以及相應的細節和程序與主要研究相同。
基線的常見定義：基線值定義為第一個劑量的雙盲IMP之前的最後可用值。對於隨機化但未接受治療的參與者，基線值定義為隨機化前的最後一個可用值。
通用方法：
描述性分析包括定量變數（使用n、平均值、標準差、四分位距、中位值、最小值和最大值）和定性數據（藉由報告絕對和相對頻率）的總結。
除非另有說明，否則分析均按干預組進行（以及總體基線和人口統計特徵）。
觀察期分為3個部分：處理期，定義為第一次投與IMP之前的時間；治療期間，定義為從第一次投與IMP到最後一次投與IMP+1天的時間；以及治療後期，定義為從治療期間結束到隨訪訪視的時間。
治療中（TE）期間包括治療期間和治療後期。
主要、次要和探索性終點與主要研究相同。該等終點藉由描述性統計進行分析。
多重性考慮因素與主要研究相同。
安全性分析和其他分析與主要研究相同。 實例 2 ：瑞紮布魯替尼對中度至重度異位性皮炎患者的功效和安全性：概念驗證 2 期臨床試驗
活化了2期概念驗證試驗以評價瑞紮布魯替尼在患有中度至重度異位性皮炎（AD）且對局部皮質類固醇（TCS）反應不足或不耐受的成人中的功效和安全性。在這項為期16週的雙盲安慰劑對照研究過程中，向N = 124名患者投與了安慰劑、400 mg BID瑞紮布魯替尼或400 mg TID瑞紮布魯替尼。
本研究的主要終點係濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）得分從基線到第16週的變化百分比。次要和探索性終點在 表 1中描述。
該研究未達到任一治療組的主要或次要終點（參見 表 10）。然而，對於接受兩種劑量的瑞紮布魯替尼治療的患者，瑞紮布魯替尼治療在第16週時導致EASI得分出現數值上有利的變化百分比。此外，兩種劑量的瑞紮布魯替尼治療均導致搔癢快速且持續改善。 [ 表 10] . 主要和關鍵次要終點及其他終點的總結（ ITT 群體）
BID 隊列 TID 隊列
參數 安慰劑 a （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID a （ N = 27 ） 差異（95% CI ） b 針對瑞紮布魯替尼 400 mg BID 相比於安慰劑 P 值 c 安慰劑 a （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID a （ N = 48 ） 差異（95% CI ） b 針對瑞紮布魯替尼 400 mg TID 相比於安慰劑 P 值 c
主要終點
EASI得分從基線到第16週的變化百分比 -47.33 (9.77) -53.57 (8.25) -6.25 (-31.26, 18.77) 0.6246 -43.33 (6.99) -47.21 (6.26) -3.88 (-21.97, 14.21) 0.6740
關鍵次要終點
第16週時IGA為0到1（在5分制量表上）的參與者比例 4 (22.2) 2 (7.4) -14.9 (-36.82, 6.95) 0.1585 4 (12.9) 7 (14.6) 1.7 (-13.82, 17.18) 0.8353
勝算比 0.3 (0.05, 1.73) 1.2 (0.31, 4.30)
第16週時出現EASI-75反應（EASI得分相對於基線降低 ≥ 75%）的參與者比例 5 (27.8) 8 (29.6) 3.1 (-23.86, 30.15) 0.8193 9 (29.0) 9 (18.8) -10.3 (-29.18, 8.64) 0.2818
勝算比 1.2 (0.31, 4.36) 0.5 (0.18, 1.63)
從基線到第16週，每日搔癢峰值NRS的週平均值降低 ≥ 4的參與者比例 2 (11.1) 5 (18.5) 8.2 (-11.83, 28.32) 0.4599 4 (12.9) 10 (20.8) 7.9 (-8.70, 24.56) 0.3725
勝算比 2.0 (0.32, 12.70) 1.8 (0.50, 6.11)
其他次要終點
對搔癢起效的時間（16週治療期間每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分） 2 (11.1) 7 (25.9) 2.837 (0.589, 13.676) 0.1937 4 (12.9) 13 (27.1) 2.762 (0.898, 8.501) 0.0765
EASI得分從基線到第16週的變化 -12.83 (2.31) -14.00 (1.94) -1.18 (-7.06, 4.71) 0.6946 -10.37 (2.48) -11.34 (2.20) -0.97 (-7.36, 5.43) 0.7669
第16週時實現EASI-50（EASI得分相對於基線降低≥50%）的參與者比例 10 (55.6) 12 (44.4) -7.8 (-32.67, 17.06) 0.5390 12 (38.7) 14 (29.2) -9.5 (-30.46, 11.40) 0.3741
勝算比 0.6 (0.15, 2.68) 0.6 (0.24, 1.70)
第16週時實現EASI-90（EASI得分相對於基線降低 ≥ 90%）的參與者比例 3 (16.7) 3 (11.1) -6.2 (-27.31, 14.94) 0.5522 4 (12.9) 4 (8.3) -4.6 (-18.65, 9.52) 0.5150
勝算比 0.6 (0.11, 3.29) 0.6 (0.14, 2.67)
從基線到第16週的變化（以AD的BSA百分比表示） -10.45 (4.37) -15.30 (3.61) -4.85 (-15.94, 6.24) 0.3915 -7.35 (3.38) -11.80 (3.08) -4.44 (-13.43, 4.54) 0.3321
每日PP-NRS的週平均值從基線到第16週的變化 -1.60 (0.66) -3.11 (0.52) -1.51 (-3.14, 0.13) 0.0703 -0.83 (0.51) -2.07 (0.43) -1.24 (-2.51, 0.04) 0.0568
每日PP-NRS的週平均值從基線到第16週的百分比變化 -21.55 (8.37) -43.53 (6.80) -21.98 (-43.09, -0.87) 0.0413 -10.36 (7.19) -30.13 (6.08) -19.77 (-37.82, -1.71) 0.0319
a所呈現的值係連續變數的LS平均變化%或相對於基線的變化（具有標準誤差）以及二元變數的反應者數量和百分比。
b差異係連續變數的LS均值差異和二元變數的CMH反應率差值和勝算比。
c除主要終點之外的所有其他終點的名義p值。
參與者人口統計特徵
入組2期研究的124名患者藉由 表 11和 表 12中提供的人口統計特徵資訊進行表徵。入組患者的中位年齡為30.0歲。入組時，患者患有AD的中位持續時間為22年。
[ 表 11] . 基線時的人口統計特徵和參與者特徵（隨機化的群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 全部 （ N = 45 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ） 全部 （ N = 79 ）
年齡（歲）
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 33.9 (13.0) 38.3 (16.1) 36.6 (14.9) 33.1 (12.4) 36.1 (14.1) 34.9 (13.5)
中位值 32.5 32.0 32.0 30.0 31.5 30.0
Q1；Q3 22.0 ; 45.0 24.0 ; 54.0 24.0 ; 50.0 24.0 ; 40.0 26.0 ; 43.5 26.0 ; 41.0
最小值；最大 18 ; 54 18 ; 65 18 ; 65 18 ; 67 18 ; 70 18 ; 70
年齡組[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
≥ 18 - ＜ 40 12 (66.7) 15 (55.6) 27 (60.0) 23 (74.2) 31 (64.6) 54 (68.4)
≥ 40 - ＜ 65 6 (33.3) 10 (37.0) 16 (35.6) 6 (19.4) 16 (33.3) 22 (27.8)
≥ 65 0 2 (7.4) 2 (4.4) 2 (6.5) 1 (2.1) 3 (3.8)
性別[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
男性 8 (44.4) 12 (44.4) 20 (44.4) 16 (51.6) 17 (35.4) 33 (41.8)
女性 10 (55.6) 15 (55.6) 25 (55.6) 15 (48.4) 31 (64.6) 46 (58.2)
種族[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
白人 16 (88.9) 23 (85.2) 39 (86.7) 25 (80.6) 38 (79.2) 63 (79.7)
黑人或非裔美國人 0 1 (3.7) 1 (2.2) 2 (6.5) 4 (8.3) 6 (7.6)
亞洲人 2 (11.1) 2 (7.4) 4 (8.9) 4 (12.9) 6 (12.5) 10 (12.7)
日本人 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (1.3)
夏威夷原住民或其他太平洋島民 0 0 0 0 0 0
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 0 0 0 0 0 0
多個 0 1 (3.7) 1 (2.2) 0 0 0
未知 0 0 0 0 0 0
未報告 0 0 0 0 0 0
民族[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
西班牙裔或拉美裔 4 (22.2) 5 (18.5) 9 (20.0) 10 (32.3) 21 (43.8) 31 (39.2)
不是西班牙裔或拉美裔 13 (72.2) 21 (77.8) 34 (75.6) 21 (67.7) 27 (56.3) 48 (60.8)
未報告 1 (5.6) 0 1 (2.2) 0 0 0
未知 0 1 (3.7) 1 (2.2) 0 0 0
國家
數量 18 27 45 31 48 79
加拿大 2 (11.1) 5 (18.5) 7 (15.6) 5 (16.1) 11 (22.9) 16 (20.3)
智利 0 0 0 8 (25.8) 17 (35.4) 25 (31.6)
捷克共和國 6 (33.3) 13 (48.1) 19 (42.2) 6 (19.4) 8 (16.7) 14 (17.7)
德國 1 (5.6) 2 (7.4) 3 (6.7) 2 (6.5) 0 2 (2.5)
荷蘭 1 (5.6) 0 1 (2.2) 0 0 0
波蘭 3 (16.7) 1 (3.7) 4 (8.9) 3 (9.7) 4 (8.3) 7 (8.9)
美國 5 (27.8) 6 (22.2) 11 (24.4) 7 (22.6) 8 (16.7) 15 (19.0)
區
數量 18 27 45 31 48 79
南美 0 0 0 8 (25.8) 17 (35.4) 25 (31.6)
北美 7 (38.9) 11 (40.7) 18 (40.0) 12 (38.7) 19 (39.6) 31 (39.2)
其他（歐洲） 11 (61.1) 16 (59.3) 27 (60.0) 11 (35.5) 12 (25.0) 23 (29.1)
體重（kg）
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 75.4 (20.2) 73.7 (14.9) 74.4 (17.1) 81.0 (20.1) 77.3 (18.8) 78.7 (19.3)
中位值 71.5 72.0 72.0 77.1 75.2 75.3
Q1；Q3 65.5 ; 81.6 63.5 ; 85.0 63.9 ; 81.9 68.6 ; 92.0 61.5 ; 91.8 66.5 ; 92.0
最小值；最大 47 ; 132 44 ; 103 44 ; 132 47 ; 142 45 ; 125 45 ; 142
體重組（kg）[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
＜ 60 4 (22.2) 5 (18.5) 9 (20.0) 3 (9.7) 9 (18.8) 12 (15.2)
≥ 60 - ＜ 90 11 (61.1) 17 (63.0) 28 (62.2) 19 (61.3) 25 (52.1) 44 (55.7)
≥ 90 3 (16.7) 5 (18.5) 8 (17.8) 9 (29.0) 14 (29.2) 23 (29.1)
BMI （kg/m 2）
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 26.38 (6.26) 25.29 (4.61) 25.72 (5.29) 28.27 (6.27) 27.33 (5.35) 27.70 (5.71)
中位值 25.35 25.10 25.23 26.47 27.76 26.70
Q1；Q3 22.15 ; 28.52 21.35 ; 28.03 21.98 ; 28.35 23.71 ; 34.18 24.26 ; 30.63 23.81 ; 31.55
最小值；最大 17.9 ; 46.8 16.5 ; 34.8 16.5 ; 46.8 19.8 ; 45.8 18.6 ; 41.9 18.6 ; 45.8
BMI組（kg/m 2）[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
＜ 25 8 (44.4) 13 (48.1) 21 (46.7) 12 (38.7) 18 (37.5) 30 (38.0)
≥ 25 - ＜ 30 7 (38.9) 11 (40.7) 18 (40.0) 8 (25.8) 16 (33.3) 24 (30.4)
≥ 30 3 (16.7) 3 (11.1) 6 (13.3) 11 (35.5) 14 (29.2) 25 (31.6)
BMI：身體質量指數
[ 表 12] . 基線時的疾病特徵（隨機化的群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 全部 （ N = 45 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ） 全部 （ N = 79 ）
AD發病年齡（歲） a
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 9.7 (15.6) 14.7 (19.6) 12.7 (18.0) 13.4 (16.1) 12.7 (16.7) 12.9 (16.4)
中位值 2.5 4.0 3.0 10.0 5.0 5.0
Q1；Q3 0.0 ; 10.0 2.0 ; 22.0 0.0 ; 18.0 1.0 ; 21.0 0.5 ; 19.5 1.0 ; 21.0
最小值；最大 0 ; 50 0 ; 63 0 ; 63 0 ; 65 0 ; 61 0 ; 65
AD發病年齡（歲）[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
＜ 60 18 (100) 26 (96.3) 44 (97.8) 30 (96.8) 46 (95.8) 76 (96.2)
≥ 60 0 1 (3.7) 1 (2.2) 1 (3.2) 2 (4.2) 3 (3.8)
AD持續時間（年） b
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 24.9 (14.2) 24.2 (16.7) 24.5 (15.6) 20.2 (11.4) 24.0 (15.6) 22.5 (14.1)
中位值 23.5 24.0 24.0 22.0 21.6 22.0
Q1；Q3 18.0 ; 33.0 9.0 ; 40.0 16.0 ; 37.0 11.0 ; 29.0 13.0 ; 35.0 13.0 ; 32.0
最小值；最大 2 ; 53 1 ; 59 1 ; 59 2 ; 47 2 ; 61 2 ; 61
AD持續時間組（年）[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
＜ 26 10 (55.6) 16 (59.3) 26 (57.8) 22 (71.0) 30 (62.5) 52 (65.8)
≥ 26 8 (44.4) 11 (40.7) 19 (42.2) 9 (29.0) 18 (37.5) 27 (34.2)
篩選訪視（V1）時的IgE水平（UI/mL） c
數量 18 27 45 31 48 79
＜ 300 7 (38.9) 9 (33.3) 16 (35.6) 11 (35.5) 17 (35.4) 28 (35.4)
≥ 300 11 (61.1) 18 (66.7) 29 (64.4) 20 (64.5) 31 (64.6) 51 (64.6)
基線IGA得分
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 3.4 (0.5) 3.5 (0.5) 3.5 (0.5) 3.3 (0.5) 3.4 (0.5) 3.4 (0.5)
中位值 3.0 4.0 3.0 3.0 3.0 3.0
Q1；Q3 3.0 ; 4.0 3.0 ; 4.0 3.0 ; 4.0 3.0 ; 4.0 3.0 ; 4.0 3.0 ; 4.0
最小值；最大 3 ; 4 3 ; 4 3 ; 4 3 ; 4 3 ; 4 3 ; 4
基線IGA分類得分[n（%）]
數量 18 27 45 31 48 79
0（無） 0 0 0 0 0 0
1（幾乎無） 0 0 0 0 0 0
2（輕度） 0 0 0 0 0 0
3（中度） 10 (55.6) 13 (48.1) 23 (51.1) 21 (67.7) 30 (62.5) 51 (64.6)
4（重度） 8 (44.4) 14 (51.9) 22 (48.9) 10 (32.3) 18 (37.5) 28 (35.4)
基線EASI得分
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 23.3 (7.3) 28.0 (10.5) 26.1 (9.6) 25.4 (11.0) 29.4 (14.9) 27.8 (13.6)
中位值 21.2 25.5 22.2 22.7 22.3 22.3
Q1；Q3 18.0 ; 25.7 20.8 ; 34.8 19.2 ; 31.8 17.0 ; 30.3 18.0 ; 41.3 17.5 ; 33.2
最小值；最大 16 ; 45 12 ; 54 12 ; 54 5 ; 56 13 ; 64 5 ; 64
按類別劃分的基線EASI得分
數量 18 27 45 31 48 79
≤ 21 9 (50.0) 7 (25.9) 16 (35.6) 13 (41.9) 20 (41.7) 33 (41.8)
＞ 21至 ≤ 50 9 (50.0) 18 (66.7) 27 (60.0) 17 (54.8) 22 (45.8) 39 (49.4)
＞ 50 0 2 (7.4) 2 (4.4) 1 (3.2) 6 (12.5) 7 (8.9)
按中位值劃分的基線EASI得分
數量 18 27 45 31 48 79
＜ 中位值（22.20/22.30/22.25） 10 (55.6) 12 (44.4) 22 (48.9) 15 (48.4) 24 (50.0) 39 (49.4)
≥ 中位值（22.20/22.30/22.25） 8 (44.4) 15 (55.6) 23 (51.1) 16 (51.6) 24 (50.0) 40 (50.6)
AD的BSA d
數量 14 22 36 31 48 79
平均值（SD） 31.7 (11.0) 41.5 (26.7) 37.7 (22.3) 32.2 (19.0) 42.4 (24.2) 38.4 (22.8)
中位值 31.5 27.3 30.8 27.0 34.5 34.0
Q1；Q3 20.0 ; 41.0 20.0 ; 66.0 20.0 ; 52.5 14.3 ; 50.0 26.0 ; 66.0 17.0 ; 56.0
最小值；最大 17 ; 55 10 ; 86 10 ; 86 10 ; 78 10 ; 90 10 ; 90
按類別劃分的AD的BSA d[n（%）]
數量 14 22 36 31 48 79
≥ 10%至 ＜ 30% 5 (35.7) 11 (50.0) 16 (44.4) 16 (51.6) 20 (41.7) 36 (45.6)
≥ 30%至 ＜ 50% 8 (57.1) 2 (9.1) 10 (27.8) 7 (22.6) 12 (25.0) 19 (24.1)
≥ 50% 1 (7.1) 9 (40.9) 10 (27.8) 8 (25.8) 16 (33.3) 24 (30.4)
基線IGA*BSA
數量 14 22 36 31 48 79
平均值（SD） 110.3 (41.1) 143.4 (94.6) 130.5 (79.2) 109.2 (74.2) 148.1 (95.9) 132.8 (89.6)
中位值 112.5 93.8 100.5 81.0 104.5 102.0
Q1；Q3 80.0 ; 124.5 72.0 ; 237.0 78.0 ; 157.5 44.0 ; 160.0 78.0 ; 210.0 60.0 ; 200.0
最小值；最大 51 ; 220 40 ; 328 40 ; 328 36 ; 312 30 ; 360 30 ; 360
按類別劃分的基線IGA*BSA [n（%）]
數量 14 22 36 31 48 79
≥ 0至 ≤ 30（輕度） 0 0 0 0 1 (2.1) 1 (1.3)
＞ 30至 ≤ 130（中度） 11 (78.6) 13 (59.1) 24 (66.7) 22 (71.0) 26 (54.2) 48 (60.8)
＞ 130至 ≤ 400（重度） 3 (21.4) 9 (40.9) 12 (33.3) 9 (29.0) 21 (43.8) 30 (38.0)
PP-NRS得分的基線週平均值 e
數量 18 27 45 31 48 79
平均值（SD） 6.87 (1.17) 7.41 (1.52) 7.20 (1.40) 7.01 (1.33) 7.61 (1.35) 7.38 (1.37)
中位值 7.00 7.40 7.00 7.17 7.42 7.29
Q1；Q3 6.50 ; 7.57 6.20 ; 8.57 6.25 ; 8.00 6.00 ; 8.00 6.85 ; 8.25 6.83 ; 8.14
最小值；最大 4.7 ; 9.0 4.4 ; 10.0 4.4 ; 10.0 3.5 ; 9.0 4.1 ; 10.0 3.5 ; 10.0
a推導為（首次診斷為AD的年份-出生的年份）。
b推導為（隨機化時的年份-首次診斷為AD的年份）+（隨機化時的月份-首次診斷為AD的月份）/12。
c在篩選訪視時在eCRF中收集的IgE水平。
d在BID隊列中，由於eCRF中缺頁，9名參與者的BSA作為獨立調查問卷未被記錄，而EASI中的BSA評估正常。這個問題很快得到了糾正，並且所有該等案例都被報告為方案偏離。
搔癢
值得注意的是，任一劑量的瑞紮布魯替尼治療均與搔癢症狀的良好改善相關（參見 圖 3 至 10和 表 10和 表 13 至 33）。在400 mg BID瑞紮布魯替尼隊列中，在該研究的第16週，接受瑞紮布魯替尼的患者中有18.5%實現了PP-NRS方面相比於基線 ≥ 4分的變化，相比之下，接受安慰劑的患者中有11.1%（ 圖 3 至圖 4以及 表 18）。同時，在400 mg TID瑞紮布魯替尼隊列中，接受瑞紮布魯替尼治療的患者中有20.8%實現了 ≥ 4分的PP-NRS變化，相比之下，接受安慰劑的患者中有12.9%（ 圖 3至 圖 4以及 表 18）。
通常，瑞紮布魯替尼治療與每日PP-NRS的週平均值的絕對和相對快速變化相關。用400 mg BID瑞紮布魯替尼治療早在第2週產生改善，而用400 mg TID瑞紮布魯替尼治療早在第1週引起改善（ 圖 3 至圖 8以及 表 18 至表 28）。此外，對於接受400 mg BID瑞紮布魯替尼和400 mg TID瑞紮布魯替尼的患者，分別早在第3週和第1週觀察到相比於基線 ≥ 4分的首次PP-NRS減小（ 圖 3 至圖 4和 圖 9以及 表 18和 表 29）。
亞組分析進一步支持瑞紮布魯替尼對搔癢的積極作用（ 表 30-33）。通常，無論基線人口特徵如何，瑞紮布魯替尼治療都會導致搔癢症狀減輕。然而，對於接受任一劑量瑞紮布魯替尼的患者，體重較低組的患者觀察到PP-NRS相對於基線的變化百分比更大。
綜上所述，該等數據表明瑞紮布魯替尼可以改善AD患者的搔癢症狀。 [ 表 13] . 第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（ ITT 群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
反應者 2 (11.1) 5 (18.5) 4 (12.9) 10 (20.8)
無反應者 16 (88.9) 22 (81.5) 27 (87.1) 38 (79.2)
插補的無反應者 7 (38.9) 8 (29.6) 14 (45.2) 25 (52.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.0 (0.32, 12.70) 1.8 (0.50, 6.11)
相比於安慰劑的P值 b 0.4599 0.3725
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 8.2 (-11.83, 28.32) 7.9 (-8.70, 24.56)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.0 (0.43, 9.45) 1.8 (0.62, 5.00)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 8.2 (-8.60, 25.10) 7.9 (-6.03, 21.88)
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的，並藉由篩選IgE水平的隨機分層進行調整（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）。
注意：在第16週之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據的參與者被視為無反應者。
[ 表 14] . 補充性分析：第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（觀察到的分析； ITT 群體； TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
反應者 4 (12.9) 11 (22.9)
無反應者 27 (87.1) 37 (77.1)
插補的無反應者 9 (29.0) 21 (43.8)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.0 (0.58, 6.89)
相比於安慰劑的P值 b 0.2739
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 10.0 (-6.83, 26.86)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.0 (0.70, 5.64)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 10.0 (-4.12, 24.15)
CMH：科克倫-曼特爾亨策爾；PP-NRS：峰值搔癢數值評定量表；CI：信賴區間。
aOR：勝算比；RRD：反應率差異；由曼特爾-亨策爾估計量推導得出。
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的，並藉由篩選IgE水平的隨機分層進行調整（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）。
注意：包括研究干預中止後和/或使用任何救援藥物或光療後收集的數據，並且在第16週時缺失數據被視為無反應者。
[ 表 15] . 補充性分析：第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（混合方法分析； ITT 群體； TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
數量（觀察/WOCF插補/MI插補） 31（17/9/5） 48（23/13/12）
反應者 4 (14.0) 13 (27.6)
無反應者 27 (86.0) 35 (72.4)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.3 (0.68, 7.86)
相比於安慰劑的P值 b 0.1792
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 13.5 (-4.74, 31.78)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.3 (0.82, 6.53)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 13.5 (-4.74, 31.78)
b藉由基於反應者狀態與干預組之間的關聯且經由對篩選IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層進行調整的CMH檢驗來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據。
注意：包括研究干預後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後第16週的缺失數據藉由WOCF插補；在第16週時的其他缺失數據藉由MI插補。
[ 表 16] . 補充性分析：第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（高效 TCS 或全身性藥物作為救援分析； ITT 群體； TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
反應者 4 (12.9) 11 (22.9)
無反應者 27 (87.1) 37 (77.1)
插補的無反應者 9 (29.0) 21 (43.8)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.0 (0.58, 6.89)
相比於安慰劑的P值 b 0.2739
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 10.0 (-6.83, 26.86)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.0 (0.70, 5.64)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 10.0 (-4.12, 24.15)
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的，並藉由篩選IgE水平的隨機分層進行調整（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）。
注意：在第16週之前接受高效TCS或全身性救援藥物的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據被視為無反應者。
[ 表 17] . 補充性分析：第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（高效 TCS 或全身性藥物或低至中度 TCS 作為救援分析； ITT 群體； TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
反應者 4 (12.9) 10 (20.8)
無反應者 27 (87.1) 38 (79.2)
插補的無反應者 13 (41.9) 25 (52.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.8 (0.50, 6.11)
相比於安慰劑的P值 b 0.3725
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 7.9 (-8.70, 24.56)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.8 (0.62, 5.00)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 7.9 (-6.03, 21.88)
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的，並藉由篩選IgE水平的隨機分層進行調整（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）。
注意：在第16週之前接受高效力TCS或全身性救援藥物或連續使用低至中等效力TCS超過8天的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據的參與者被視為無反應者。
[ 表 18] . 截至第 16 週， PP-NRS 的週平均值隨時間相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例總結（ ITT 群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
基線
反應者 0 0 0 0
無反應者 18 (100) 27 (100) 31 (100) 48 (100)
插補的無反應者 0 0 0 0
第1週
反應者 0 0 0 2 (4.2)
無反應者 18 (100) 27 (100) 31 (100) 46 (95.8)
插補的無反應者 0 0 0 0
第2週
反應者 0 0 0 3 (6.3)
無反應者 18 (100) 27 (100) 31 (100) 45 (93.8)
插補的無反應者 1 (5.6) 1 (3.7) 1 (3.2) 3 (6.3)
第3週
反應者 0 2 (7.4) 0 3 (6.3)
無反應者 18 (100) 25 (92.6) 31 (100) 45 (93.8)
插補的無反應者 2 (11.1) 3 (11.1) 3 (9.7) 5 (10.4)
第4週
反應者 0 2 (7.4) 0 4 (8.3)
無反應者 18 (100) 25 (92.6) 31 (100) 44 (91.7)
插補的無反應者 4 (22.2) 2 (7.4) 6 (19.4) 8 (16.7)
第5週
反應者 0 2 (7.4) 0 8 (16.7)
無反應者 18 (100) 25 (92.6) 31 (100) 40 (83.3)
插補的無反應者 4 (22.2) 4 (14.8) 11 (35.5) 11 (22.9)
第6週
反應者 0 4 (14.8) 0 6 (12.5)
無反應者 18 (100) 23 (85.2) 31 (100) 42 (87.5)
插補的無反應者 5 (27.8) 3 (11.1) 9 (29.0) 13 (27.1)
第7週
反應者 0 3 (11.1) 0 7 (14.6)
無反應者 18 (100) 24 (88.9) 31 (100) 41 (85.4)
插補的無反應者 4 (22.2) 3 (11.1) 9 (29.0) 14 (29.2)
第8週
反應者 0 3 (11.1) 0 11 (22.9)
無反應者 18 (100) 24 (88.9) 31 (100) 37 (77.1)
插補的無反應者 4 (22.2) 3 (11.1) 10 (32.3) 17 (35.4)
第9週
反應者 0 4 (14.8) 1 (3.2) 9 (18.8)
無反應者 18 (100) 23 (85.2) 30 (96.8) 39 (81.3)
插補的無反應者 5 (27.8) 5 (18.5) 10 (32.3) 17 (35.4)
第10週
反應者 0 4 (14.8) 2 (6.5) 9 (18.8)
無反應者 18 (100) 23 (85.2) 29 (93.5) 39 (81.3)
插補的無反應者 6 (33.3) 7 (25.9) 11 (35.5) 17 (35.4)
第11週
反應者 0 4 (14.8) 2 (6.5) 9 (18.8)
無反應者 18 (100) 23 (85.2) 29 (93.5) 39 (81.3)
插補的無反應者 6 (33.3) 6 (22.2) 11 (35.5) 18 (37.5)
第12週
反應者 0 3 (11.1) 2 (6.5) 9 (18.8)
無反應者 18 (100) 24 (88.9) 29 (93.5) 39 (81.3)
插補的無反應者 6 (33.3) 6 (22.2) 13 (41.9) 22 (45.8)
第13週
反應者 1 (5.6) 4 (14.8) 2 (6.5) 11 (22.9)
無反應者 17 (94.4) 23 (85.2) 29 (93.5) 37 (77.1)
插補的無反應者 6 (33.3) 6 (22.2) 12 (38.7) 23 (47.9)
第14週
反應者 2 (11.1) 4 (14.8) 3 (9.7) 9 (18.8)
無反應者 16 (88.9) 23 (85.2) 28 (90.3) 39 (81.3)
插補的無反應者 6 (33.3) 7 (25.9) 13 (41.9) 22 (45.8)
第15週
反應者 2 (11.1) 4 (14.8) 3 (9.7) 10 (20.8)
無反應者 16 (88.9) 23 (85.2) 28 (90.3) 38 (79.2)
插補的無反應者 6 (33.3) 7 (25.9) 13 (41.9) 23 (47.9)
第16週
反應者 2 (11.1) 5 (18.5) 4 (12.9) 10 (20.8)
無反應者 16 (88.9) 22 (81.5) 27 (87.1) 38 (79.2)
插補的無反應者 7 (38.9) 8 (29.6) 14 (45.2) 25 (52.1)
反應者：PP-NRS相對於基線降低 ≥ 4分的參與者。
注意：在每個時間點之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為直至第16週的無反應者，並且在每個時間點缺失數據的參與者被視為直至第16週的無反應者。
[ 表 19] . 在第 16 週時具有每日 PP-NRS 的每週平均值相比於基線 ＞= 4 分的減小的參與者（ ITT 群體（ BID 隊列）中具有基線 PP-NRS ＞ 7 的參與者）的比例
安慰劑 （ N = 7 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 15 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
反應者 1 (14.3) 4 (26.7)
無反應者 6 (85.7) 11 (73.3)
插補的無反應者 3 (42.9) 6 (40.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.5 (0.11, 19.64)
相比於安慰劑的P值 b 0.7630
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 5.5 (-27.77, 38.68)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.5 (0.17, 12.99)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 5.5 (-22.43, 33.34)
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的，並藉由篩選IgE水平的隨機分層進行調整（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）。
注意：在第16週之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據的參與者被視為無反應者。
[ 表 20] . 在第 16 週時具有每日 PP-NRS 的每週平均值相比於基線 ＞= 4 分的減小的參與者（ ITT 群體（ TID 隊列）中具有基線 PP-NRS ＞ 7 的參與者）的比例
安慰劑 （ N = 17 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 31 ）
第16週時每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4分的參與者
反應者 2 (11.8) 6 (19.4)
無反應者 15 (88.2) 25 (80.6)
插補的無反應者 8 (47.1) 17 (54.8)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.7 (0.31, 9.56)
相比於安慰劑的P值 b 0.5376
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 7.1 (-13.90, 28.03)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.7 (0.41, 7.25)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 7.1 (-10.53, 24.66)
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的，並藉由篩選IgE水平的隨機分層進行調整（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）。
注意：在第16週之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據的參與者被視為無反應者。
[ 表 21] . 截至第 16 週， PP-NRS 的週平均值隨時間相對於基線的變化（ ITT 群體中的 BID 隊列）
瑞紮布魯替尼相比於安慰劑的變化差異
n 基線 平均值（ SD ） 基線後 平均值（SD ） 相對於基線的變化 LS 平均值（SE ） a LS 平均值（ 95% CI ） a P 值 a
第1週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 27 7.41 (1.52) 7.08 (1.80) -0.30 (0.23) -0.19 (-0.90, 0.52) 0.5952
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.76 (1.59) -0.12 (0.27)
第2週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 27 7.41 (1.52) 6.66 (1.90) -0.76 (0.24) -0.59 (-1.36, 0.17) 0.1230
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.73 (1.61) -0.17 (0.29)
第3週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 25 7.41 (1.52) 6.07 (1.98) -1.24 (0.25) -0.86 (-1.63, -0.09) 0.0287
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.48 (1.70) -0.38 (0.31)
第4週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.81 (1.93) -1.54 (0.29) -1.04 (-1.93, -0.15) 0.0216
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 6.47 (1.90) -0.50 (0.35)
第5週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 25 7.41 (1.52) 5.73 (2.04) -1.61 (0.32) -0.94 (-1.90, 0.03) 0.0569
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.29 (1.73) -0.67 (0.38)
第6週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.47 (1.99) -1.90 (0.34) -0.96 (-2.00, 0.08) 0.0710
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 6.19 (1.90) -0.94 (0.41)
第7週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.61 (2.21) -1.76 (0.36) -1.03 (-2.13, 0.06) 0.0647
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.22 (1.94) -0.73 (0.43)
第8週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.64 (2.19) -1.78 (0.36) -0.73 (-1.81, 0.36) 0.1903
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 5.94 (1.95) -1.05 (0.43)
第9週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 5.48 (2.22) -1.95 (0.35) -0.62 (-1.67, 0.44) 0.2520
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.73 (2.06) -1.33 (0.42)
第10週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 23 7.41 (1.52) 5.10 (2.28) -2.23 (0.37) -1.02 (-2.13, 0.09) 0.0728
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.79 (2.04) -1.21 (0.44)
第11週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 5.28 (2.29) -2.10 (0.37) -0.72 (-1.85, 0.40) 0.2073
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.68 (1.98) -1.38 (0.45)
第12週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 5.22 (2.22) -2.23 (0.38) -0.71 (-1.85, 0.44) 0.2280
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.59 (2.03) -1.52 (0.46)
第13週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 4.77 (2.63) -2.79 (0.49) -1.22 (-2.70, 0.27) 0.1082
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.65 (2.16) -1.57 (0.60)
第14週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 4.80 (2.68) -2.67 (0.52) -1.25 (-2.82, 0.32) 0.1190
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.58 (2.26) -1.42 (0.66)
第15週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 4.76 (2.72) -2.74 (0.54) -1.02 (-2.63, 0.60) 0.2177
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.44 (2.24) -1.72 (0.65)
第16週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 23 7.41 (1.52) 4.44 (2.73) -3.11 (0.52) -1.51 (-3.14, 0.13) 0.0703
安慰劑（N=18） 16 6.87 (1.17) 5.79 (2.12) -1.60 (0.66)
a藉由以PP-NRS的基線值、干預組、IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在每週的描述性統計數據包括在該週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在該週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 22] . 截至第 16 週， PP-NRS 的週平均值隨時間相對於基線的變化（ ITT 群體中的 TID 隊列）
瑞紮布魯替尼相比於安慰劑的 的變化差異
n 基線 平均值（ SD ） 基線後 平均值（SD ） 相對於基線的變化 LS 平均值（SE ） a LS 平均值（ 95% CI ） a P 值 a
第1週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 48 7.61 (1.35) 6.70 (2.14) -0.93 (0.20) -0.90 (-1.53, -0.27) 0.0054
安慰劑（N=31） 31 7.01 (1.33) 7.02 (1.28) -0.03 (0.25)
第2週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 46 7.61 (1.35) 6.62 (2.31) -1.06 (0.23) -1.08 (-1.79, -0.36) 0.0031
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 7.13 (1.51) 0.01 (0.29)
第3週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 44 7.61 (1.35) 6.36 (2.41) -1.22 (0.26) -1.06 (-1.85, -0.28) 0.0081
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.95 (1.54) -0.16 (0.31)
第4週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 43 7.61 (1.35) 6.36 (2.57) -1.43 (0.28) -1.17 (-2.02, -0.32) 0.0068
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.85 (1.64) -0.26 (0.34)
第5週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 41 7.61 (1.35) 5.90 (2.68) -1.86 (0.30) -1.33 (-2.26, -0.40) 0.0052
安慰劑（N=31） 28 7.01 (1.33) 6.61 (1.78) -0.53 (0.37)
第6週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 40 7.61 (1.35) 6.02 (2.72) -1.72 (0.30) -1.30 (-2.19, -0.41) 0.0041
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.73 (1.67) -0.42 (0.35)
第7週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 39 7.61 (1.35) 5.85 (2.79) -1.75 (0.31) -1.30 (-2.26, -0.35) 0.0077
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.67 (1.65) -0.45 (0.38)
第8週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.83 (2.93) -2.03 (0.35) -1.44 (-2.48, -0.41) 0.0062
安慰劑（N=31） 29 7.01 (1.33) 6.56 (1.84) -0.58 (0.40)
第9週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.58 (3.12) -2.20 (0.36) -1.57 (-2.68, -0.47) 0.0051
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.58 (1.77) -0.63 (0.44)
第10週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.45 (2.99) -2.00 (0.36) -1.37 (-2.47, -0.26) 0.0151
安慰劑（N=31） 29 7.01 (1.33) 6.60 (1.88) -0.64 (0.43)
第11週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 36 7.61 (1.35) 5.61 (3.03) -2.10 (0.36) -1.40 (-2.51, -0.29) 0.0133
安慰劑（N=31） 29 7.01 (1.33) 6.47 (1.79) -0.70 (0.44)
第12週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 35 7.61 (1.35) 5.84 (3.17) -2.06 (0.40) -1.37 (-2.58, -0.16) 0.0264
安慰劑（N=31） 27 7.01 (1.33) 6.48 (2.03) -0.69 (0.47)
第13週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 36 7.61 (1.35) 5.71 (3.30) -2.04 (0.40) -1.34 (-2.55, -0.14) 0.0292
安慰劑（N=31） 28 7.01 (1.33) 6.45 (2.08) -0.69 (0.47)
第14週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.64 (3.25) -2.25 (0.42) -1.53 (-2.79, -0.26) 0.0181
安慰劑（N=31） 27 7.01 (1.33) 6.46 (2.38) -0.72 (0.50)
第15週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.64 (3.33) -2.23 (0.42) -1.48 (-2.76, -0.20) 0.0230
安慰劑（N=31） 27 7.01 (1.33) 6.31 (2.37) -0.75 (0.50)
第16週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 36 7.61 (1.35) 5.88 (3.30) -2.07 (0.43) -1.24 (-2.51, 0.04) 0.0568
安慰劑（N=31） 26 7.01 (1.33) 6.22 (2.49) -0.83 (0.51)
a藉由以PP-NRS的基線值、干預組、IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在每週的描述性統計數據包括在該週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在該週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 23] . 截至第 16 週， PP-NRS 的週平均值隨時間相對於基線的百分比變化（ ITT 群體中的 BID 隊列）
瑞紮布魯替尼相比於安慰劑 的變化差異百分比
n 基線 平均值（ SD ） 基線後 平均值（SD ） 相對於基線的變化百分比 LS 平均值（ SE ） a LS 平均值（ 95% CI ） a P 值 a
第1週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 27 7.41 (1.52) 7.08 (1.80) -4.37 (3.17) -3.22 (-13.15, 6.71) 0.5159
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.76 (1.59) -1.15 (3.83)
第2週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 27 7.41 (1.52) 6.66 (1.90) -10.92 (3.53) -8.68 (-19.73, 2.38) 0.1207
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.73 (1.61) -2.24 (4.26)
第3週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 25 7.41 (1.52) 6.07 (1.98) -17.92 (3.60) -12.46 (-23.35, -1.57) 0.0249
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.48 (1.70) -5.46 (4.32)
第4週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.81 (1.93) -21.76 (4.26) -14.82 (-27.80, -1.84) 0.0252
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 6.47 (1.90) -6.93 (5.16)
第5週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 25 7.41 (1.52) 5.73 (2.04) -22.14 (4.49) -13.10 (-26.65, 0.45) 0.0582
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.29 (1.73) -9.04 (5.37)
第6週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.47 (1.99) -25.80 (4.97) -12.38 (-27.45, 2.69) 0.1074
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 6.19 (1.90) -13.42 (5.99)
第7週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.61 (2.21) -24.10 (5.21) -13.57 (-29.35, 2.21) 0.0920
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 6.22 (1.94) -10.53 (6.26)
第8週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 26 7.41 (1.52) 5.64 (2.19) -24.66 (5.06) -9.40 (-24.72, 5.93) 0.2295
安慰劑（N=18） 18 6.87 (1.17) 5.94 (1.95) -15.27 (6.08)
第9週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 5.48 (2.22) -26.94 (5.01) -7.96 (-23.14, 7.21) 0.3036
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.73 (2.06) -18.98 (6.03)
第10週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 23 7.41 (1.52) 5.10 (2.28) -30.86 (5.20) -13.85 (-29.54, 1.85) 0.0838
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.79 (2.04) -17.01 (6.22)
第11週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 5.28 (2.29) -28.96 (5.29) -9.88 (-25.74, 5.98) 0.2221
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.68 (1.98) -19.08 (6.32)
第12週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 5.22 (2.22) -31.08 (5.06) -9.61 (-24.92, 5.70) 0.2187
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.59 (2.03) -21.47 (6.10)
第13週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 4.77 (2.63) -39.04 (6.63) -17.80 (-37.55, 1.94) 0.0771
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.65 (2.16) -21.24 (7.95)
第14週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 4.80 (2.68) -37.03 (7.06) -17.56 (-38.58, 3.46) 0.1015
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.58 (2.26) -19.47 (8.75)
第15週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 24 7.41 (1.52) 4.76 (2.72) -38.23 (7.45) -14.42 (-36.19, 7.35) 0.1942
安慰劑（N=18） 17 6.87 (1.17) 5.44 (2.24) -23.81 (8.66)
第16週
瑞紮布魯替尼400 mg BID（N=27） 23 7.41 (1.52) 4.44 (2.73) -43.53 (6.80) -21.98 (-43.09, -0.87) 0.0413
安慰劑（N=18） 16 6.87 (1.17) 5.79 (2.12) -21.55 (8.37)
a藉由以PP-NRS的基線值、干預組、IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在每週的描述性統計數據包括在該週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在該週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 24] . 截至第 16 週， PP-NRS 的週平均值隨時間相對於基線的百分比變化（ ITT 群體中的 TID 隊列）
瑞紮布魯替尼相比於安慰劑的 的變化差異百分比
n 基線 平均值（ SD ） 基線後 平均值（SD ） 相對於基線的變化百分比 LS 平均值（ SE ） a LS 平均值（ 95% CI ） a P 值 a
第1週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 48 7.61 (1.35) 6.70 (2.14) -12.95 (2.87) -13.93 (-22.96, -4.89) 0.0030
安慰劑（N=31） 31 7.01 (1.33) 7.02 (1.28) 0.98 (3.57)
第2週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 46 7.61 (1.35) 6.62 (2.31) -15.35 (3.41) -16.85 (-27.36, -6.35) 0.0017
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 7.13 (1.51) 1.51 (4.21)
第3週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 44 7.61 (1.35) 6.36 (2.41) -17.18 (3.70) -16.23 (-27.58, -4.88) 0.0051
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.95 (1.54) -0.94 (4.52)
第4週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 43 7.61 (1.35) 6.36 (2.57) -20.87 (4.03) -18.47 (-30.82, -6.13) 0.0034
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.85 (1.64) -2.40 (4.93)
第5週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 41 7.61 (1.35) 5.90 (2.68) -26.81 (4.33) -20.55 (-33.89, -7.21) 0.0025
安慰劑（N=31） 28 7.01 (1.33) 6.61 (1.78) -6.26 (5.35)
第6週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 40 7.61 (1.35) 6.02 (2.72) -25.10 (4.35) -20.61 (-33.72, -7.49) 0.0021
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.73 (1.67) -4.49 (5.22)
第7週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 39 7.61 (1.35) 5.85 (2.79) -25.80 (4.40) -20.67 (-34.19, -7.15) 0.0027
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.67 (1.65) -5.13 (5.39)
第8週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.83 (2.93) -29.54 (4.97) -22.46 (-37.27, -7.66) 0.0029
安慰劑（N=31） 29 7.01 (1.33) 6.56 (1.84) -7.08 (5.75)
第9週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.58 (3.12) -31.67 (4.98) -24.34 (-39.53, -9.14) 0.0017
安慰劑（N=31） 30 7.01 (1.33) 6.58 (1.77) -7.34 (6.02)
第10週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.45 (2.99) -29.09 (5.06) -21.64 (-36.97, -6.31) 0.0057
安慰劑（N=31） 29 7.01 (1.33) 6.60 (1.88) -7.45 (6.05)
第11週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 36 7.61 (1.35) 5.61 (3.03) -30.14 (5.10) -22.21 (-37.70, -6.72) 0.0049
安慰劑（N=31） 29 7.01 (1.33) 6.47 (1.79) -7.93 (6.12)
第12週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 35 7.61 (1.35) 5.84 (3.17) -29.60 (5.62) -21.40 (-38.26, -4.55) 0.0128
安慰劑（N=31） 27 7.01 (1.33) 6.48 (2.03) -8.19 (6.60)
第13週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 36 7.61 (1.35) 5.71 (3.30) -29.34 (5.73) -20.96 (-38.13, -3.78) 0.0168
安慰劑（N=31） 28 7.01 (1.33) 6.45 (2.08) -8.38 (6.73)
第14週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.64 (3.25) -32.32 (5.97) -23.44 (-41.65, -5.24) 0.0116
安慰劑（N=31） 27 7.01 (1.33) 6.46 (2.38) -8.88 (7.11)
第15週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 37 7.61 (1.35) 5.64 (3.33) -32.18 (5.98) -22.84 (-41.00, -4.67) 0.0138
安慰劑（N=31） 27 7.01 (1.33) 6.31 (2.37) -9.34 (7.18)
第16週
瑞紮布魯替尼400 mg TID（N=48） 36 7.61 (1.35) 5.88 (3.30) -30.13 (6.08) -19.77 (-37.82, -1.71) 0.0319
安慰劑（N=31） 26 7.01 (1.33) 6.22 (2.49) -10.36 (7.19)
a藉由以PP-NRS的基線值、干預組、IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在每週的描述性統計數據包括在該週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在該週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 25] . 從基線到第 16 週每日 PP-NRS 的週平均值的變化和變化百分比（ ITT 群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
基線
數量 18 27 31 48
平均值（SD） 6.87 (1.17) 7.41 (1.52) 7.01 (1.33) 7.61 (1.35)
中位值 7.00 7.40 7.17 7.42
Q1；Q3 6.50 ; 7.57 6.20 ; 8.57 6.00 ; 8.00 6.85 ; 8.25
最小值；最大 4.7 ; 9.0 4.4 ; 10.0 3.5 ; 9.0 4.1 ; 10.0
第16週
數量 16 23 26 36
平均值（SD） 5.79 (2.12) 4.44 (2.73) 6.22 (2.49) 5.88 (3.30)
中位值 6.43 4.00 6.58 6.17
Q1；Q3 3.84 ; 7.62 2.43 ; 5.83 4.83 ; 8.20 3.20 ; 9.00
最小值；最大 2.0 ; 9.0 0.2 ; 10.0 0.0 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 16 (11/5) 23 (19/4) 26 (17/9) 36 (23/13)
平均值（SD） -1.22 (1.88) -3.02 (2.49) -0.88 (2.40) -1.72 (2.66)
中位值 -1.30 -3.00 0.07 -1.00
Q1；Q3 -2.12 ; 0.64 -3.90 ; -1.66 -2.45 ; 0.64 -4.05 ; 0.14
最小值；最大 -4.8 ; 1.2 -8.8 ; 0.9 -6.0 ; 2.6 -8.3 ; 2.7
LS平均值（SE） a -1.60 (0.66) -3.11 (0.52) -0.83 (0.51) -2.07 (0.43)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -1.51 (-3.14, 0.13) -1.24 (-2.51, 0.04)
相比於安慰劑的P值 a 0.0703 0.0568
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -1.51 (-2.88, -0.14) -1.24 (-2.30, -0.17)
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 16 (11/5) 23 (19/4) 26 (17/9) 36 (23/13)
平均值（SD） -17.42 (27.59) -41.39 (29.55) -11.44 (35.52) -24.96 (38.25)
中位值 -15.23 -41.30 0.81 -12.41
Q1；Q3 -36.09 ; 8.50 -60.00 ; -22.22 -39.02 ; 9.09 -57.15 ; 1.57
最小值；最大 -70.7 ; 19.4 -97.3 ; 9.8 -100.0 ; 47.2 -100.0 ; 42.1
LS平均值（SE） a -21.55 (8.37) -43.53 (6.80) -10.36 (7.19) -30.13 (6.08)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -21.98 (-43.09, -0.87) -19.77 (-37.82, -1.71)
相比於安慰劑的P值 a 0.0413 0.0319
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -21.98 (-39.69, -4.27) -19.77 (-34.92, -4.62)
a藉由以PP-NRS的基線值、干預組、IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在第16週的描述性統計數據包括在第16週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在第16週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 26] . 補充性分析：從基線到第 16 週每日 PP-NRS 的週平均值的變化和變化百分比（高效 TCS 或全身性藥物作為救援分析； ITT 群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
基線
數量 18 27 31 48
平均值（SD） 6.87 (1.17) 7.41 (1.52) 7.01 (1.33) 7.61 (1.35)
中位值 7.00 7.40 7.17 7.42
Q1；Q3 6.50 ; 7.57 6.20 ; 8.57 6.00 ; 8.00 6.85 ; 8.25
最小值；最大 4.7 ; 9.0 4.4 ; 10.0 3.5 ; 9.0 4.1 ; 10.0
第16週
數量 16 22 24 34
平均值（SD） 5.31 (2.01) 3.96 (2.34) 5.57 (2.23) 5.27 (3.13)
中位值 4.92 3.63 6.00 5.25
Q1；Q3 3.53 ; 7.20 2.43 ; 5.00 4.33 ; 7.07 3.14 ; 8.00
最小值；最大 2.0 ; 8.0 0.2 ; 9.6 0.0 ; 8.8 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 16 (13/3) 22 (21/1) 24 (22/2) 34 (27/7)
平均值（SD） -1.69 (1.91) -3.39 (2.39) -1.43 (2.17) -2.20 (2.64)
中位值 -1.51 -3.07 -0.93 -1.54
Q1；Q3 -2.62 ; -0.60 -4.74 ; -1.86 -2.73 ; 0.35 -4.14 ; 0.00
最小值；最大 -4.9 ; 1.2 -8.8 ; 0.9 -6.0 ; 1.4 -8.3 ; 2.4
LS平均值（SE） a -2.12 (0.57) -3.29 (0.49) -1.29 (0.48) -2.56 (0.40)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -1.17 (-2.61, 0.27) -1.27 (-2.48, -0.05)
相比於安慰劑的P值 a 0.1103 0.0408
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -1.17 (-2.38, 0.04) -1.27 (-2.28, -0.25)
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 16 (13/3) 22 (21/1) 24 (22/2) 34 (27/7)
平均值（SD） -24.06 (26.24) -46.05 (27.74) -19.60 (32.12) -31.30 (36.79)
中位值 -25.12 -44.51 -13.23 -21.09
Q1；Q3 -40.67 ; -7.97 -61.65 ; -25.53 -40.34 ; 5.51 -63.33 ; 0.00
最小值；最大 -70.7 ; 17.9 -97.3 ; 9.8 -100.0 ; 31.3 -100.0 ; 37.0
LS平均值（SE） a -28.81 (7.50) -44.92 (6.53) -16.76 (6.75) -36.15 (5.61)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -16.11 (-35.22, 3.00) -19.39 (-36.48, -2.30)
相比於安慰劑的P值 a 0.0985 0.0261
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -16.11 (-32.14, -0.07) -19.39 (-33.74, -5.05)
LS：最小平方法；PP-NRS：峰值搔癢數值評定量表；WOCF：最差觀測結轉；MI：多重插補；TCS：局部皮質類固醇
a藉由以PP-NRS的基線值、干預組、IgE水平（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）的隨機分層作為共變量擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據
注意：包括研究干預中止後收集的數據。第16週之前使用高效TCS或全身性救援藥物後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在第16週的描述性統計數據包括在第16週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在第16週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 27] . 截至第 16 週，每日 PP-NRS 的週平均值總結（ ITT 群體； BID 隊列）
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ）
基線
數量 18 27
平均值（SD） 6.87 (1.17) 7.41 (1.52)
中位值 7.00 7.40
Q1；Q3 6.50 ; 7.57 6.20 ; 8.57
最小值；最大 4.7 ; 9.0 4.4 ; 10.0
第1週
數量（觀察/插補） 18 (18/0) 27 (27/0)
平均值（SD） 6.76 (1.59) 7.08 (1.80)
中位值 6.93 7.29
Q1；Q3 5.86 ; 8.14 6.00 ; 8.14
最小值；最大 3.3 ; 9.0 3.6 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 18 (18/0) 27 (27/0)
平均值（SD） -0.11 (1.19) -0.33 (1.06)
中位值 -0.07 -0.17
Q1；Q3 -0.43 ; 0.67 -0.86 ; 0.31
最小值；最大 -3.7 ; 1.6 -2.7 ; 1.4
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 18 (18/0) 27 (27/0)
平均值（SD） -1.42 (16.98) -4.65 (14.46)
中位值 -1.00 -2.70
Q1；Q3 -6.38 ; 8.33 -12.50 ; 4.17
最小值；最大 -52.4 ; 25.3 -42.9 ; 19.8
第2週
數量（觀察/插補） 18 (17/1) 27 (26/1)
平均值（SD） 6.73 (1.61) 6.66 (1.90)
中位值 7.00 6.86
Q1；Q3 5.57 ; 7.50 5.14 ; 8.00
最小值；最大 4.1 ; 9.0 2.6 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 18 (17/1) 27 (26/1)
平均值（SD） -0.14 (1.07) -0.75 (1.27)
中位值 -0.18 -0.43
Q1；Q3 -0.83 ; 0.17 -1.33 ; 0.17
最小值；最大 -1.8 ; 2.0 -3.7 ; 1.0
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 18 (17/1) 27 (26/1)
平均值（SD） -2.39 (15.50) -10.38 (18.43)
中位值 -2.78 -4.92
Q1；Q3 -15.69 ; 2.44 -19.44 ; 2.17
最小值；最大 -25.6 ; 28.6 -58.9 ; 14.4
第3週
數量（觀察/插補） 18 (16/2) 25 (24/1)
平均值（SD） 6.48 (1.70) 6.07 (1.98)
中位值 6.52 6.14
Q1；Q3 5.43 ; 7.57 5.00 ; 7.60
最小值；最大 3.4 ; 9.0 1.7 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 18 (16/2) 25 (24/1)
平均值（SD） -0.39 (1.06) -1.19 (1.33)
中位值 -0.50 -1.00
Q1；Q3 -1.00 ; 0.29 -1.86 ; -0.40
最小值；最大 -2.1 ; 2.0 -4.5 ; 0.5
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 18 (16/2) 25 (24/1)
平均值（SD） -6.51 (16.36) -17.25 (19.21)
中位值 -7.33 -12.50
Q1；Q3 -15.87 ; 5.00 -24.00 ; -9.09
最小值；最大 -38.5 ; 28.6 -72.6 ; 7.1
第4週
數量（觀察/插補） 17 (14/3) 26 (25/1)
平均值（SD） 6.47 (1.90) 5.81 (1.93)
中位值 6.57 6.14
Q1；Q3 5.43 ; 8.00 4.80 ; 7.00
最小值；最大 3.0 ; 9.0 1.0 ; 9.8
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (14/3) 26 (25/1)
平均值（SD） -0.40 (1.31) -1.55 (1.51)
中位值 -0.43 -1.37
Q1；Q3 -1.40 ; 0.50 -2.17 ; -0.29
最小值；最大 -2.6 ; 2.0 -5.3 ; 0.4
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (14/3) 26 (25/1)
平均值（SD） -6.63 (20.44) -21.27 (21.51)
中位值 -6.38 -19.41
Q1；Q3 -20.00 ; 7.69 -30.11 ; -3.92
最小值；最大 -46.2 ; 28.6 -84.0 ; 9.1
第5週
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 25 (23/2)
平均值（SD） 6.29 (1.73) 5.73 (2.04)
中位值 5.85 6.00
Q1；Q3 5.00 ; 7.67 4.50 ; 7.29
最小值；最大 4.0 ; 9.3 1.3 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 25 (23/2)
平均值（SD） -0.59 (1.27) -1.52 (1.71)
中位值 -0.76 -1.57
Q1；Q3 -1.43 ; 0.43 -2.14 ; -0.17
最小值；最大 -2.5 ; 2.3 -6.4 ; 0.6
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 25 (23/2)
平均值（SD） -8.75 (18.68) -21.14 (23.78)
中位值 -12.17 -22.22
Q1；Q3 -25.00 ; 5.00 -27.42 ; -2.50
最小值；最大 -35.7 ; 32.1 -79.4 ; 13.6
第6週
數量（觀察/插補） 17 (13/4) 26 (24/2)
平均值（SD） 6.19 (1.90) 5.47 (1.99)
中位值 6.14 5.76
Q1；Q3 5.00 ; 7.57 4.00 ; 7.00
最小值；最大 2.7 ; 9.6 0.8 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (13/4) 26 (24/2)
平均值（SD） -0.68 (1.41) -1.89 (1.91)
中位值 -0.95 -1.71
Q1；Q3 -1.50 ; 0.26 -3.14 ; -0.50
最小值；最大 -2.9 ; 2.6 -7.0 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (13/4) 26 (24/2)
平均值（SD） -10.37 (21.66) -24.97 (26.07)
中位值 -15.87 -20.95
Q1；Q3 -21.28 ; 3.46 -40.00 ; -6.38
最小值；最大 -51.3 ; 37.1 -86.7 ; 40.9
第7週
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 26 (24/2)
平均值（SD） 6.22 (1.94) 5.61 (2.21)
中位值 6.29 6.00
Q1；Q3 5.00 ; 7.57 3.86 ; 6.86
最小值；最大 2.9 ; 9.4 0.2 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 26 (24/2)
平均值（SD） -0.65 (1.39) -1.75 (2.01)
中位值 -0.88 -1.46
Q1；Q3 -1.81 ; 0.43 -2.50 ; -0.29
最小值；最大 -2.7 ; 2.0 -7.0 ; 1.6
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 26 (24/2)
平均值（SD） -10.29 (21.46) -23.46 (27.98)
中位值 -12.62 -19.62
Q1；Q3 -26.83 ; 5.00 -41.67 ; -4.17
最小值；最大 -41.0 ; 28.6 -97.3 ; 36.4
第8週
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 26 (24/2)
平均值（SD） 5.94 (1.95) 5.64 (2.19)
中位值 5.90 6.00
Q1；Q3 4.86 ; 7.57 4.00 ; 7.00
最小值；最大 2.3 ; 9.0 0.4 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 26 (24/2)
平均值（SD） -0.93 (1.39) -1.71 (2.00)
中位值 -1.38 -1.42
Q1；Q3 -1.98 ; 0.43 -3.14 ; 0.03
最小值；最大 -3.3 ; 2.0 -7.0 ; 1.0
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 18 (14/4) 26 (24/2)
平均值（SD） -14.58 (22.12) -23.07 (26.91)
中位值 -17.46 -20.04
Q1；Q3 -28.57 ; 5.00 -40.00 ; 0.39
最小值；最大 -50.0 ; 28.6 -93.1 ; 13.6
第9週
數量（觀察/插補） 17 (13/4) 24 (22/2)
平均值（SD） 5.73 (2.06) 5.48 (2.22)
中位值 6.14 5.80
Q1；Q3 4.00 ; 6.80 3.38 ; 7.17
最小值；最大 2.3 ; 9.0 1.2 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (13/4) 24 (22/2)
平均值（SD） -1.14 (1.51) -1.94 (1.93)
中位值 -1.43 -1.77
Q1；Q3 -2.00 ; -0.36 -3.08 ; -0.55
最小值；最大 -3.4 ; 2.0 -7.0 ; 0.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (13/4) 24 (22/2)
平均值（SD） -17.65 (24.09) -26.69 (25.86)
中位值 -15.87 -24.31
Q1；Q3 -40.00 ; -5.49 -40.00 ; -6.73
最小值；最大 -50.0 ; 28.6 -81.3 ; 12.9
第10週
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 23 (20/3)
平均值（SD） 5.79 (2.04) 5.10 (2.28)
中位值 6.00 5.00
Q1；Q3 4.00 ; 7.57 3.00 ; 6.50
最小值；最大 3.0 ; 9.0 0.7 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 23 (20/3)
平均值（SD） -1.08 (1.58) -2.34 (1.91)
中位值 -1.43 -1.86
Q1；Q3 -2.00 ; -0.05 -3.33 ; -1.33
最小值；最大 -3.8 ; 2.0 -7.0 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 23 (20/3)
平均值（SD） -16.43 (24.00) -32.40 (24.65)
中位值 -16.67 -27.08
Q1；Q3 -33.96 ; -0.62 -50.00 ; -17.02
最小值；最大 -56.1 ; 28.6 -88.6 ; 9.8
第11週
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） 5.68 (1.98) 5.28 (2.29)
中位值 6.00 5.25
Q1；Q3 4.00 ; 7.57 3.50 ; 6.75
最小值；最大 3.0 ; 9.0 0.5 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） -1.19 (1.56) -2.14 (1.96)
中位值 -1.52 -1.93
Q1；Q3 -2.00 ; -0.11 -3.07 ; -0.67
最小值；最大 -3.8 ; 1.3 -7.0 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） -17.84 (23.42) -29.61 (25.85)
中位值 -22.92 -28.18
Q1；Q3 -33.33 ; -1.48 -46.00 ; -9.07
最小值；最大 -56.1 ; 19.4 -92.0 ; 9.8
第12週
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） 5.59 (2.03) 5.22 (2.22)
中位值 5.50 5.10
Q1；Q3 4.00 ; 7.50 3.40 ; 6.17
最小值；最大 2.3 ; 9.0 1.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） -1.28 (1.56) -2.21 (1.85)
中位值 -1.86 -1.81
Q1；Q3 -2.33 ; 0.29 -3.08 ; -1.13
最小值；最大 -3.8 ; 1.0 -7.1 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） -19.49 (24.08) -30.66 (22.91)
中位值 -27.66 -25.91
Q1；Q3 -40.00 ; 3.70 -48.33 ; -16.53
最小值；最大 -56.1 ; 19.4 -84.0 ; 9.8
第13週
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） 5.65 (2.16) 4.77 (2.63)
中位值 5.80 4.75
Q1；Q3 4.29 ; 7.57 2.78 ; 6.00
最小值；最大 1.8 ; 9.0 0.4 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） -1.22 (1.77) -2.66 (2.29)
中位值 -1.43 -2.31
Q1；Q3 -2.20 ; 0.43 -3.25 ; -1.27
最小值；最大 -4.1 ; 1.5 -8.0 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (21/3)
平均值（SD） -18.45 (27.47) -36.96 (28.09)
中位值 -23.08 -34.38
Q1；Q3 -40.00 ; 5.00 -53.66 ; -16.92
最小值；最大 -61.4 ; 23.1 -94.2 ; 9.8
第14週
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (20/4)
平均值（SD） 5.58 (2.26) 4.80 (2.68)
中位值 5.29 5.00
Q1；Q3 3.43 ; 7.57 2.75 ; 6.20
最小值；最大 2.4 ; 9.0 0.2 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (20/4)
平均值（SD） -1.29 (1.97) -2.63 (2.42)
中位值 -1.43 -2.18
Q1；Q3 -2.27 ; 0.43 -3.18 ; -1.13
最小值；最大 -4.6 ; 1.9 -8.0 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (20/4)
平均值（SD） -19.19 (29.35) -36.22 (29.30)
中位值 -21.28 -34.96
Q1；Q3 -40.00 ; 5.00 -50.81 ; -14.90
最小值；最大 -64.9 ; 29.7 -97.7 ; 9.8
第15週
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (20/4)
平均值（SD） 5.44 (2.24) 4.76 (2.72)
中位值 5.50 5.00
Q1；Q3 3.00 ; 7.50 2.79 ; 6.00
最小值；最大 2.0 ; 9.0 0.1 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (20/4)
平均值（SD） -1.43 (1.86) -2.67 (2.51)
中位值 -2.00 -2.50
Q1；Q3 -2.50 ; 0.43 -3.31 ; -0.99
最小值；最大 -4.8 ; 1.0 -8.4 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 24 (20/4)
平均值（SD） -21.55 (28.39) -36.61 (30.40)
中位值 -28.57 -34.74
Q1；Q3 -40.00 ; 5.00 -50.00 ; -13.39
最小值；最大 -70.7 ; 19.4 -98.1 ; 9.8
第16週
數量（觀察/插補） 16 (11/5) 23 (19/4)
平均值（SD） 5.79 (2.12) 4.44 (2.73)
中位值 6.43 4.00
Q1；Q3 3.84 ; 7.62 2.43 ; 5.83
最小值；最大 2.0 ; 9.0 0.2 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 16 (11/5) 23 (19/4)
平均值（SD） -1.22 (1.88) -3.02 (2.49)
中位值 -1.30 -3.00
Q1；Q3 -2.12 ; 0.64 -3.90 ; -1.66
最小值；最大 -4.8 ; 1.2 -8.8 ; 0.9
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 16 (11/5) 23 (19/4)
平均值（SD） -17.42 (27.59) -41.39 (29.55)
中位值 -15.23 -41.30
Q1；Q3 -36.09 ; 8.50 -60.00 ; -22.22
最小值；最大 -70.7 ; 19.4 -97.3 ; 9.8
WOCF：最差觀測結轉；PP-NRS：峰值搔癢數值評定量表。
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
[ 表 28] . 截至第 16 週，每日 PP-NRS 的週平均值總結（ ITT 群體； TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
基線
數量 31 48
平均值（SD） 7.01 (1.33) 7.61 (1.35)
中位值 7.17 7.42
Q1；Q3 6.00 ; 8.00 6.85 ; 8.25
最小值；最大 3.5 ; 9.0 4.1 ; 10.0
第1週
數量（觀察/插補） 31 (31/0) 48 (48/0)
平均值（SD） 7.02 (1.28) 6.70 (2.14)
中位值 7.20 6.86
Q1；Q3 6.00 ; 8.00 6.00 ; 7.79
最小值；最大 4.0 ; 9.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 31 (31/0) 48 (48/0)
平均值（SD） 0.01 (0.87) -0.91 (1.55)
中位值 0.14 -0.30
Q1；Q3 -0.71 ; 0.57 -1.54 ; 0.12
最小值；最大 -1.8 ; 1.9 -6.6 ; 1.0
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 31 (31/0) 48 (48/0)
平均值（SD） 1.19 (13.23) -12.64 (21.89)
中位值 2.08 -4.22
Q1；Q3 -11.36 ; 8.57 -20.71 ; 1.37
最小值；最大 -23.4 ; 33.3 -100.0 ; 12.3
第2週
數量（觀察/插補） 30 (30/0) 46 (45/1)
平均值（SD） 7.13 (1.51) 6.62 (2.31)
中位值 7.37 6.57
Q1；Q3 5.86 ; 8.29 5.86 ; 8.00
最小值；最大 3.9 ; 10.0 0.6 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 30 (30/0) 46 (45/1)
平均值（SD） 0.00 (1.33) -1.02 (1.66)
中位值 0.14 -0.59
Q1；Q3 -1.33 ; 1.00 -1.83 ; 0.00
最小值；最大 -2.3 ; 2.6 -6.5 ; 2.2
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 30 (30/0) 46 (45/1)
平均值（SD） 0.95 (20.00) -14.45 (24.15)
中位值 1.85 -7.46
Q1；Q3 -17.39 ; 17.14 -23.53 ; 0.00
最小值；最大 -28.9 ; 47.2 -91.3 ; 31.7
第3週
數量（觀察/插補） 30 (28/2) 44 (43/1)
平均值（SD） 6.95 (1.54) 6.36 (2.41)
中位值 7.00 6.42
Q1；Q3 5.67 ; 8.00 5.00 ; 7.88
最小值；最大 3.9 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 30 (28/2) 44 (43/1)
平均值（SD） -0.17 (1.34) -1.32 (1.81)
中位值 -0.07 -0.88
Q1；Q3 -1.00 ; 0.79 -2.50 ; 0.07
最小值；最大 -2.9 ; 2.4 -6.6 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 30 (28/2) 44 (43/1)
平均值（SD） -1.52 (20.04) -18.17 (25.77)
中位值 -0.82 -9.81
Q1；Q3 -11.48 ; 12.18 -32.01 ; 0.85
最小值；最大 -40.2 ; 43.6 -100.0 ; 22.4
第4週
數量（觀察/插補） 30 (25/5) 43 (40/3)
平均值（SD） 6.85 (1.64) 6.36 (2.57)
中位值 7.00 6.57
Q1；Q3 5.29 ; 8.20 4.29 ; 8.25
最小值；最大 4.3 ; 10.0 1.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 30 (25/5) 43 (40/3)
平均值（SD） -0.27 (1.45) -1.34 (1.83)
中位值 0.00 -0.86
Q1；Q3 -1.29 ; 0.64 -3.00 ; 0.14
最小值；最大 -3.0 ; 2.6 -5.7 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 30 (25/5) 43 (40/3)
平均值（SD） -2.99 (21.05) -18.99 (26.62)
中位值 0.00 -10.20
Q1；Q3 -20.45 ; 9.09 -39.50 ; 1.64
最小值；最大 -38.3 ; 47.2 -78.1 ; 22.4
第5週
數量（觀察/插補） 28 (20/8) 41 (37/4)
平均值（SD） 6.61 (1.78) 5.90 (2.68)
中位值 7.00 6.33
Q1；Q3 5.07 ; 8.07 3.71 ; 7.29
最小值；最大 3.7 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 28 (20/8) 41 (37/4)
平均值（SD） -0.47 (1.56) -1.72 (2.08)
中位值 -0.14 -1.14
Q1；Q3 -1.86 ; 0.46 -3.29 ; 0.00
最小值；最大 -3.3 ; 2.6 -7.0 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 28 (20/8) 41 (37/4)
平均值（SD） -5.91 (23.23) -24.01 (29.53)
中位值 -1.96 -16.13
Q1；Q3 -20.95 ; 6.74 -43.33 ; 0.00
最小值；最大 -47.6 ; 47.2 -100.0 ; 22.4
第6週
數量（觀察/插補） 30 (22/8) 40 (35/5)
平均值（SD） 6.73 (1.67) 6.02 (2.72)
中位值 6.67 5.93
Q1；Q3 5.71 ; 8.14 3.82 ; 8.00
最小值；最大 3.4 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 30 (22/8) 40 (35/5)
平均值（SD） -0.39 (1.54) -1.59 (1.99)
中位值 0.00 -1.12
Q1；Q3 -1.67 ; 0.64 -3.62 ; 0.11
最小值；最大 -3.3 ; 2.6 -5.7 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 30 (22/8) 40 (35/5)
平均值（SD） -4.54 (22.39) -22.68 (29.46)
中位值 0.00 -14.08
Q1；Q3 -20.00 ; 8.57 -49.44 ; 1.16
最小值；最大 -45.5 ; 47.2 -100.0 ; 22.4
第7週
數量（觀察/插補） 30 (22/8) 39 (34/5)
平均值（SD） 6.67 (1.65) 5.85 (2.79)
中位值 6.52 6.00
Q1；Q3 5.29 ; 8.00 3.50 ; 8.00
最小值；最大 3.9 ; 10.0 0.3 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 30 (22/8) 39 (34/5)
平均值（SD） -0.45 (1.47) -1.71 (2.22)
中位值 -0.31 -0.83
Q1；Q3 -1.50 ; 0.43 -3.71 ; 0.14
最小值；最大 -3.3 ; 2.6 -5.8 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 30 (22/8) 39 (34/5)
平均值（SD） -5.53 (21.47) -24.14 (31.39)
中位值 -4.10 -11.11
Q1；Q3 -19.15 ; 6.49 -51.22 ; 1.45
最小值；最大 -41.5 ; 47.2 -95.0 ; 22.4
第8週
數量（觀察/插補） 29 (21/8) 37 (31/6)
平均值（SD） 6.56 (1.84) 5.83 (2.93)
中位值 6.00 6.00
Q1；Q3 5.00 ; 8.14 3.60 ; 8.33
最小值；最大 3.7 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 29 (21/8) 37 (31/6)
平均值（SD） -0.55 (1.61) -1.78 (2.36)
中位值 0.00 -1.00
Q1；Q3 -1.67 ; 0.50 -4.09 ; 0.14
最小值；最大 -3.3 ; 2.6 -6.2 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 29 (21/8) 37 (31/6)
平均值（SD） -7.18 (23.69) -25.08 (33.57)
中位值 0.00 -12.28
Q1；Q3 -30.95 ; 8.16 -55.00 ; 1.45
最小值；最大 -44.4 ; 47.2 -100.0 ; 22.4
第9週
數量（觀察/插補） 30 (21/9) 37 (31/6)
平均值（SD） 6.58 (1.77) 5.58 (3.12)
中位值 6.68 5.60
Q1；Q3 5.71 ; 8.00 3.00 ; 7.86
最小值；最大 2.3 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 30 (21/9) 37 (31/6)
平均值（SD） -0.55 (1.65) -1.93 (2.56)
中位值 -0.29 -1.03
Q1；Q3 -1.43 ; 0.43 -3.95 ; 0.14
最小值；最大 -4.5 ; 2.6 -8.0 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 30 (21/9) 37 (31/6)
平均值（SD） -6.76 (24.04) -27.62 (35.98)
中位值 -3.88 -16.00
Q1；Q3 -21.31 ; 7.14 -61.70 ; 1.45
最小值；最大 -65.9 ; 47.2 -100.0 ; 22.4
第10週
數量（觀察/插補） 29 (20/9) 37 (31/6)
平均值（SD） 6.60 (1.88) 5.45 (2.99)
中位值 6.50 5.50
Q1；Q3 5.71 ; 8.14 2.83 ; 7.57
最小值；最大 2.0 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 29 (20/9) 37 (31/6)
平均值（SD） -0.48 (1.68) -2.01 (2.56)
中位值 -0.14 -1.29
Q1；Q3 -1.17 ; 0.43 -3.90 ; 0.14
最小值；最大 -4.8 ; 2.6 -7.2 ; 1.8
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 29 (20/9) 37 (31/6)
平均值（SD） -6.13 (24.84) -28.36 (35.37)
中位值 -2.00 -16.98
Q1；Q3 -16.28 ; 7.14 -60.16 ; 1.69
最小值；最大 -70.7 ; 47.2 -100.0 ; 22.4
第11週
數量（觀察/插補） 29 (20/9) 36 (30/6)
平均值（SD） 6.47 (1.79) 5.61 (3.03)
中位值 6.00 5.92
Q1；Q3 5.33 ; 8.00 2.50 ; 7.80
最小值；最大 1.8 ; 10.0 0.5 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 29 (20/9) 36 (30/6)
平均值（SD） -0.65 (1.77) -1.80 (2.47)
中位值 -0.67 -1.21
Q1；Q3 -1.83 ; 0.43 -3.97 ; 0.15
最小值；最大 -5.0 ; 2.6 -7.0 ; 2.7
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 29 (20/9) 36 (30/6)
平均值（SD） -7.86 (25.29) -26.12 (35.71)
中位值 -9.30 -15.88
Q1；Q3 -23.40 ; 7.14 -65.48 ; 1.85
最小值；最大 -73.7 ; 47.2 -91.3 ; 42.1
第12週
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 35 (26/9)
平均值（SD） 6.48 (2.03) 5.84 (3.17)
中位值 6.75 6.00
Q1；Q3 5.00 ; 8.14 2.80 ; 9.00
最小值；最大 1.0 ; 10.0 0.8 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 35 (26/9)
平均值（SD） -0.62 (1.94) -1.79 (2.59)
中位值 0.00 -1.00
Q1；Q3 -2.05 ; 0.43 -4.14 ; 0.14
最小值；最大 -5.8 ; 2.6 -7.2 ; 2.7
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 35 (26/9)
平均值（SD） -7.73 (28.19) -25.35 (36.76)
中位值 0.00 -13.21
Q1；Q3 -25.00 ; 7.14 -60.94 ; 1.45
最小值；最大 -85.4 ; 47.2 -90.0 ; 42.1
第13週
數量（觀察/插補） 28 (19/9) 36 (25/11)
平均值（SD） 6.45 (2.08) 5.71 (3.30)
中位值 6.25 5.89
Q1；Q3 5.64 ; 8.07 2.38 ; 8.50
最小值；最大 1.0 ; 10.0 0.2 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 28 (19/9) 36 (25/11)
平均值（SD） -0.65 (1.93) -1.86 (2.85)
中位值 0.00 -1.07
Q1；Q3 -1.93 ; 0.46 -4.56 ; 0.15
最小值；最大 -5.8 ; 2.6 -7.2 ; 2.7
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 28 (19/9) 36 (25/11)
平均值（SD） -8.37 (28.74) -26.11 (40.18)
中位值 0.00 -14.15
Q1；Q3 -26.29 ; 7.14 -66.82 ; 1.85
最小值；最大 -85.4 ; 47.2 -97.1 ; 42.1
第14週
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 37 (26/11)
平均值（SD） 6.46 (2.38) 5.64 (3.25)
中位值 7.00 5.83
Q1；Q3 5.20 ; 8.14 3.33 ; 8.00
最小值；最大 0.0 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 37 (26/11)
平均值（SD） -0.60 (2.20) -1.97 (2.74)
中位值 0.14 -1.57
Q1；Q3 -2.14 ; 0.71 -3.95 ; 0.14
最小值；最大 -6.0 ; 2.6 -8.2 ; 2.7
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 37 (26/11)
平均值（SD） -7.98 (33.23) -27.69 (38.49)
中位值 1.61 -22.22
Q1；Q3 -28.85 ; 9.80 -54.25 ; 1.45
最小值；最大 -100.0 ; 47.2 -100.0 ; 42.1
第15週
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 37 (25/12)
平均值（SD） 6.31 (2.37) 5.64 (3.33)
中位值 6.71 5.57
Q1；Q3 5.00 ; 8.14 2.40 ; 8.60
最小值；最大 0.0 ; 10.0 0.2 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 37 (25/12)
平均值（SD） -0.79 (2.25) -1.89 (2.77)
中位值 0.00 -0.87
Q1；Q3 -2.29 ; 0.64 -4.12 ; 0.14
最小值；最大 -6.0 ; 2.6 -7.8 ; 2.7
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 27 (18/9) 37 (25/12)
平均值（SD） -10.27 (33.64) -27.13 (39.34)
中位值 0.00 -13.98
Q1；Q3 -33.62 ; 8.93 -64.84 ; 1.69
最小值；最大 -100.0 ; 47.2 -96.5 ; 42.1
第16週
數量（觀察/插補） 26 (17/9) 36 (23/13)
平均值（SD） 6.22 (2.49) 5.88 (3.30)
中位值 6.58 6.17
Q1；Q3 4.83 ; 8.20 3.20 ; 9.00
最小值；最大 0.0 ; 10.0 0.0 ; 10.0
相對於基線的變化
數量（觀察/插補） 26 (17/9) 36 (23/13)
平均值（SD） -0.88 (2.40) -1.72 (2.66)
中位值 0.07 -1.00
Q1；Q3 -2.45 ; 0.64 -4.05 ; 0.14
最小值；最大 -6.0 ; 2.6 -8.3 ; 2.7
相對於基線的變化百分比
數量（觀察/插補） 26 (17/9) 36 (23/13)
平均值（SD） -11.44 (35.52) -24.96 (38.25)
中位值 0.81 -12.41
Q1；Q3 -39.02 ; 9.09 -57.15 ; 1.57
最小值；最大 -100.0 ; 47.2 -100.0 ; 42.1
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
[ 表 29] . 在為期 16 週的干預期內，首次 PP-NRS 相對於基線降低 ＞= 4 分的時間（ ITT 群體）
BID 隊列 TID 隊列
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
每日PP-NRS的週平均值相對於基線降低 ≥ 4的參與者數量 2 (11.1) 7 (25.9) 4 (12.9) 13 (27.1)
截至以下時間，參與者發生事件的概率（95% CI）的卡普蘭-麥爾（Kaplan-Meier）估計值：
第1週 0.000 (0.000, 0.000) 0.000 (0.000, 0.000) 0.000 (0.000, 0.000) 0.042 (0.008, 0.126)
第2週 0.000 (0.000, 0.000) 0.000 (0.000, 0.000) 0.000 (0.000, 0.000) 0.084 (0.027, 0.184)
第3週 0.000 (0.000, 0.000) 0.077 (0.013, 0.217) 0.000 (0.000, 0.000) 0.106 (0.039, 0.212)
第4週 0.000 (0.000, 0.000) 0.077 (0.013, 0.217) 0.000 (0.000, 0.000) 0.106 (0.039, 0.212)
第5週 0.000 (0.000, 0.000) 0.077 (0.013, 0.217) 0.000 (0.000, 0.000) 0.200 (0.099, 0.327)
第6週 0.000 (0.000, 0.000) 0.154 (0.048, 0.315) 0.000 (0.000, 0.000) 0.224 (0.116, 0.355)
第7週 0.000 (0.000, 0.000) 0.154 (0.048, 0.315) 0.000 (0.000, 0.000) 0.224 (0.116, 0.355)
第8週 0.000 (0.000, 0.000) 0.154 (0.048, 0.315) 0.000 (0.000, 0.000) 0.299 (0.171, 0.439)
第9週 0.000 (0.000, 0.000) 0.196 (0.071, 0.366) 0.033 (0.002, 0.145) 0.299 (0.171, 0.439)
第10週 0.000 (0.000, 0.000) 0.196 (0.071, 0.366) 0.067 (0.012, 0.192) 0.299 (0.171, 0.439)
第11週 0.000 (0.000, 0.000) 0.196 (0.071, 0.366) 0.067 (0.012, 0.192) 0.299 (0.171, 0.439)
第12週 0.000 (0.000, 0.000) 0.196 (0.071, 0.366) 0.067 (0.012, 0.192) 0.299 (0.171, 0.439)
第13週 0.059 (0.004, 0.235) 0.238 (0.097, 0.415) 0.067 (0.012, 0.192) 0.299 (0.171, 0.439)
第14週 0.118 (0.020, 0.312) 0.238 (0.097, 0.415) 0.101 (0.026, 0.239) 0.299 (0.171, 0.439)
第15週 0.118 (0.020, 0.312) 0.238 (0.097, 0.415) 0.101 (0.026, 0.239) 0.299 (0.171, 0.439)
第16週 0.118 (0.020, 0.312) 0.283 (0.125, 0.466) 0.137 (0.043, 0.285) 0.299 (0.171, 0.439)
相比於安慰劑的HR，95% CI a 2.837 (0.589, 13.676) 2.762 (0.898, 8.501)
相比於安慰劑的P值 a 0.1937 0.0765
aHR：危險比；由Cox比例危險模型推導得出，包括干預、IgE水平的隨機分層（＜ 或 ≥ 300 UI/mL）作為共變量。
注意：對於接受任何救援藥物或光療的參與者，使用在藥物/手術之前的數據，但在藥物/手術開始之後該數據不被使用並在第16週（第113天）刪失。無發生事件的參與者在第113天或如果中止研究則在最後一次PP-NRS評估日期（以較早者為準）進行審查。
[ 表 30] . 亞組分析：按亞組劃分，第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（ ITT 群體； BID 隊列）
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ）
年齡組1（歲）
≥ 18 - ＜ 40 12 15
反應者 1 (8.3) 2 (13.3)
無反應者 11 (91.7) 13 (86.7)
插補的無反應者 5 (41.7) 6 (40.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.7 (0.13, 21.27)
相比於安慰劑的P值 b 0.6869
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 5.0 (-18.25, 28.25)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.7 (0.20, 14.16)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 5.0 (-14.51, 24.51)
≥ 40 - ＜ 65 6 10
反應者 1 (16.7) 2 (20.0)
無反應者 5 (83.3) 8 (80.0)
插補的無反應者 2 (33.3) 2 (20.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.3 (0.09, 17.65)
相比於安慰劑的P值 b 0.8728
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 3.3 (-35.45, 42.11)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.3 (0.14, 11.53)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 3.3 (-29.21, 35.88)
≥ 65 0 2
反應者 0 1 (50.0)
無反應者 0 1 (50.0)
插補的無反應者 0 0
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b NE
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a NE（NE，NE）
相互作用的總體p值 c 0.8713
年齡組2（歲）
＜ 40 12 15
反應者 1 (8.3) 2 (13.3)
無反應者 11 (91.7) 13 (86.7)
插補的無反應者 5 (41.7) 6 (40.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.7 (0.13, 21.27)
相比於安慰劑的P值 b 0.6869
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 5.0 (-18.25, 28.25)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.7 (0.20, 14.16)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 5.0 (-14.51, 24.51)
≥ 40 6 12
反應者 1 (16.7) 3 (25.0)
無反應者 5 (83.3) 9 (75.0)
插補的無反應者 2 (33.3) 2 (16.7)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.7 (0.13, 20.58)
相比於安慰劑的P值 b 0.6968
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 8.3 (-30.26, 46.93)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.7 (0.20, 13.74)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 8.3 (-24.06, 40.72)
相互作用的總體p值 c 0.9761
性別
男性 8 12
反應者 0 2 (16.7)
無反應者 8 (100) 10 (83.3)
插補的無反應者 3 (37.5) 4 (33.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.2355
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 16.7 (-4.42, 37.75)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 16.7 (-1.03, 34.36)
女性 10 15
反應者 2 (20.0) 3 (20.0)
無反應者 8 (80.0) 12 (80.0)
插補的無反應者 4 (40.0) 4 (26.7)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.0 (0.14, 7.39)
相比於安慰劑的P值 b 1.0000
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 0.0 (-32.01, 32.01)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.0 (0.19, 5.36)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 0.0 (-26.86, 26.86)
相互作用的總體p值 c 0.4624
民族
西班牙裔或拉美裔 4 5
反應者 1 (25.0) 2 (40.0)
無反應者 3 (75.0) 3 (60.0)
插補的無反應者 2 (50.0) 0
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.0 (0.11, 35.81)
相比於安慰劑的P值 b 0.6547
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 15.0 (-45.37, 75.37)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.0 (0.18, 22.52)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 15.0 (-35.66, 65.66)
不是西班牙裔或拉丁裔或其他裔 14 22
反應者 1 (7.1) 3 (13.6)
無反應者 13 (92.9) 19 (86.4)
插補的無反應者 5 (35.7) 8 (36.4)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.1 (0.19, 21.97)
相比於安慰劑的P值 b 0.5512
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 6.5 (-13.19, 26.18)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.1 (0.28, 15.01)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 6.5 (-10.03, 23.02)
相互作用的總體p值 c 0.9860
AD持續時間（年）
＜ 26 10 16
反應者 2 (20.0) 2 (12.5)
無反應者 8 (80.0) 14 (87.5)
插補的無反應者 3 (30.0) 4 (25.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.6 (0.07, 4.88)
相比於安慰劑的P值 b 0.6131
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -7.5 (-37.12, 22.12)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.6 (0.09, 3.45)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -7.5 (-32.36, 17.36)
≥ 26 8 11
反應者 0 3 (27.3)
無反應者 8 (100) 8 (72.7)
插補的無反應者 4 (50.0) 4 (36.4)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.1172
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 27.3 (0.95, 53.59)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 27.3 (5.19, 49.36)
相互作用的總體p值 c 0.2086
基線體重（kg）
＜ 60 4 5
反應者 0 1 (20.0)
無反應者 4 (100) 4 (80.0)
插補的無反應者 2 (50.0) 0
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.3711
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 20.0 (-15.06, 55.06)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 20.0 (-9.42, 49.42)
≥ 60 - ＜ 90 11 17
反應者 1 (9.1) 3 (17.6)
無反應者 10 (90.9) 14 (82.4)
插補的無反應者 5 (45.5) 6 (35.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.1 (0.19, 23.72)
相比於安慰劑的P值 b 0.5349
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 8.6 (-16.28, 33.40)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.1 (0.28, 16.12)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 8.6 (-12.29, 29.40)
≥ 90 3 5
反應者 1 (33.3) 1 (20.0)
無反應者 2 (66.7) 4 (80.0)
插補的無反應者 0 2 (40.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.5 (0.02, 12.90)
相比於安慰劑的P值 b 0.6933
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -13.3 (-77.17, 50.50)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.5 (0.03, 7.65)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -13.3 (-66.90, 40.24)
相互作用的總體p值 c 0.7698
基線體重（kg）
＜ 90 15 22
反應者 1 (6.7) 4 (18.2)
無反應者 14 (93.3) 18 (81.8)
插補的無反應者 7 (46.7) 6 (27.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.1 (0.31, 31.03)
相比於安慰劑的P值 b 0.3211
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 11.5 (-8.96, 31.99)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.1 (0.45, 21.44)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 11.5 (-5.67, 28.70)
≥ 90 3 5
反應者 1 (33.3) 1 (20.0)
無反應者 2 (66.7) 4 (80.0)
插補的無反應者 0 2 (40.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.5 (0.02, 12.90)
相比於安慰劑的P值 b 0.6933
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -13.3 (-77.17, 50.50)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.5 (0.03, 7.65)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -13.3 (-66.90, 40.24)
相互作用的總體p值 c 0.4447
基線BMI（kg/m 2）
＜ 25 8 13
反應者 0 3 (23.1)
無反應者 8 (100) 10 (76.9)
插補的無反應者 4 (50.0) 3 (23.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.1521
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 23.1 (0.17, 45.98)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 23.1 (3.86, 42.30)
≥ 25 - ＜ 30 7 11
反應者 1 (14.3) 2 (18.2)
無反應者 6 (85.7) 9 (81.8)
插補的無反應者 3 (42.9) 3 (27.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.3 (0.10, 18.19)
相比於安慰劑的P值 b 0.8336
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 3.9 (-30.62, 38.41)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.3 (0.15, 11.95)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 3.9 (-25.07, 32.86)
≥ 30 3 3
反應者 1 (33.3) 0
無反應者 2 (66.7) 3 (100)
插補的無反應者 0 2 (66.7)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.0（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.3173
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -33.3 (-86.68, 20.01)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.0（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -33.3 (-78.10, 11.43)
相互作用的總體p值 c 0.4894
基線IGA
3（中度） 10 13
反應者 1 (10.0) 2 (15.4)
無反應者 9 (90.0) 11 (84.6)
插補的無反應者 4 (40.0) 3 (23.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.6 (0.13, 21.10)
相比於安慰劑的P值 b 0.7101
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 5.4 (-21.64, 32.41)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.6 (0.19, 13.99)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 5.4 (-17.30, 28.07)
4（重度） 8 14
反應者 1 (12.5) 3 (21.4)
無反應者 7 (87.5) 11 (78.6)
插補的無反應者 3 (37.5) 5 (35.7)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.9 (0.16, 22.20)
相比於安慰劑的P值 b 0.6098
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 8.9 (-22.49, 40.35)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.9 (0.24, 14.97)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 8.9 (-17.44, 35.30)
相互作用的總體p值 c 0.9510
基線BSA類別
＜ 中位值（30.75） 6 12
反應者 1 (16.7) 3 (25.0)
無反應者 5 (83.3) 9 (75.0)
插補的無反應者 2 (33.3) 3 (25.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.7 (0.13, 20.58)
相比於安慰劑的P值 b 0.6968
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 8.3 (-30.26, 46.93)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.7 (0.20, 13.74)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 8.3 (-24.06, 40.72)
≥ 中位值（30.75） 8 10
反應者 1 (12.5) 2 (20.0)
無反應者 7 (87.5) 8 (80.0)
插補的無反應者 4 (50.0) 3 (30.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.8 (0.13, 23.70)
相比於安慰劑的P值 b 0.6801
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 7.5 (-26.26, 41.26)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.8 (0.20, 15.59)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 7.5 (-20.83, 35.83)
相互作用的總體p值 c 0.9601
基線EASI類別
＜ 中位值（22.20） 10 12
反應者 2 (20.0) 3 (25.0)
無反應者 8 (80.0) 9 (75.0)
插補的無反應者 5 (50.0) 3 (25.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.3 (0.18, 10.12)
相比於安慰劑的P值 b 0.7854
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 5.0 (-29.85, 39.85)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.3 (0.24, 7.31)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 5.0 (-24.25, 34.25)
≥ 中位值（22.20） 8 15
反應者 0 2 (13.3)
無反應者 8 (100) 13 (86.7)
插補的無反應者 2 (25.0) 5 (33.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.2905
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 13.3 (-3.87, 30.54)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 13.3 (-1.10, 27.77)
相互作用的總體p值 c 0.6400
篩選IgE水平（UI/mL）
＜ 300 7 9
反應者 2 (28.6) 2 (22.2)
無反應者 5 (71.4) 7 (77.8)
插補的無反應者 2 (28.6) 1 (11.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.7 (0.07, 6.92)
相比於安慰劑的P值 b 0.7782
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -6.3 (-49.45, 36.75)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.7 (0.11, 4.80)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -6.3 (-42.52, 29.82)
≥ 300 11 18
反應者 0 3 (16.7)
無反應者 11 (100) 15 (83.3)
插補的無反應者 5 (45.5) 7 (38.9)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.1600
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 16.7 (-0.55, 33.88)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 16.7 (2.22, 31.12)
相互作用的總體p值 c 0.3218
地區 d
北美 7 11
反應者 1 (14.3) 3 (27.3)
無反應者 6 (85.7) 8 (72.7)
插補的無反應者 4 (57.1) 3 (27.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.3 (0.18, 27.37)
相比於安慰劑的P值 b 0.5301
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 13.0 (-23.95, 49.93)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.3 (0.28, 18.31)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 13.0 (-18.01, 43.99)
其他（歐洲） 11 16
反應者 1 (9.1) 2 (12.5)
無反應者 10 (90.9) 14 (87.5)
插補的無反應者 3 (27.3) 5 (31.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.4 (0.11, 18.00)
相比於安慰劑的P值 b 0.7858
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 3.4 (-20.07, 26.89)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.4 (0.17, 11.98)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 3.4 (-16.29, 23.11)
相互作用的總體p值 c 0.8122
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的。
c邏輯迴歸模型用於交互測試，包括干預組，加上模型中的亞組變數和干預亞組。
d北美：美國、加拿大；南美：智利；其他（歐洲）：捷克共和國、德國、荷蘭、波蘭。
注意：在第16週之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據的參與者被視為無反應者。
[ 表 31] . 亞組分析：按亞組劃分，第 16 週時每日 PP-NRS 的週平均值相對於基線降低 ＞= 4 分的參與者比例（ ITT 群體； TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
年齡組1（歲）
≥ 18 - ＜ 40 23 31
反應者 2 (8.7) 7 (22.6)
無反應者 21 (91.3) 24 (77.4)
插補的無反應者 11 (47.8) 19 (61.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.1 (0.57, 16.38)
相比於安慰劑的P值 b 0.1798
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 13.9 (-4.80, 32.57)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.1 (0.75, 12.51)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 13.9 (-1.80, 29.57)
≥ 40 - ＜ 65 6 16
反應者 1 (16.7) 3 (18.8)
無反應者 5 (83.3) 13 (81.3)
插補的無反應者 3 (50.0) 5 (31.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.2 (0.10, 13.88)
相比於安慰劑的P值 b 0.9122
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 2.1 (-33.34, 37.51)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.2 (0.14, 9.30)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 2.1 (-27.65, 31.81)
≥ 65 2 1
反應者 1 (50.0) 0
無反應者 1 (50.0) 1 (100)
插補的無反應者 0 1 (100)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.0（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.4795
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -50.0 (-100.00, 19.30)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.0（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -50.0 (-100.00, 8.15)
相互作用的總體p值 c 0.6398
年齡組2（歲）
＜ 40 23 31
反應者 2 (8.7) 7 (22.6)
無反應者 21 (91.3) 24 (77.4)
插補的無反應者 11 (47.8) 19 (61.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.1 (0.57, 16.38)
相比於安慰劑的P值 b 0.1798
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 13.9 (-4.80, 32.57)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.1 (0.75, 12.51)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 13.9 (-1.80, 29.57)
≥40 8 17
反應者 2 (25.0) 3 (17.6)
無反應者 6 (75.0) 14 (82.4)
插補的無反應者 3 (37.5) 6 (35.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.6 (0.08, 4.89)
相比於安慰劑的P值 b 0.6744
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -7.4 (-42.41, 27.70)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.6 (0.12, 3.53)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -7.4 (-36.77, 22.06)
相互作用的總體p值 c 0.2636
性別
男性 16 17
反應者 1 (6.3) 3 (17.6)
無反應者 15 (93.8) 14 (82.4)
插補的無反應者 6 (37.5) 12 (70.6)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.2 (0.30, 34.64)
相比於安慰劑的P值 b 0.3235
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 11.4 (-10.26, 33.06)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.2 (0.44, 23.64)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 11.4 (-6.78, 29.57)
女性 15 31
反應者 3 (20.0) 7 (22.6)
無反應者 12 (80.0) 24 (77.4)
插補的無反應者 8 (53.3) 13 (41.9)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.2 (0.26, 5.33)
相比於安慰劑的P值 b 0.8440
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 2.6 (-22.45, 27.61)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.2 (0.33, 4.18)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 2.6 (-18.42, 23.58)
相互作用的總體p值 c 0.5296
民族
西班牙裔或拉美裔 10 21
反應者 1 (10.0) 6 (28.6)
無反應者 9 (90.0) 15 (71.4)
插補的無反應者 4 (40.0) 10 (47.6)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.6 (0.37, 34.94)
相比於安慰劑的P值 b 0.2554
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 18.6 (-8.24, 45.39)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.6 (0.53, 24.24)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 18.6 (-3.93, 41.08)
不是西班牙裔或拉丁裔或其他裔 21 27
反應者 3 (14.3) 4 (14.8)
無反應者 18 (85.7) 23 (85.2)
插補的無反應者 10 (47.6) 15 (55.6)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.0 (0.21, 5.27)
相比於安慰劑的P值 b 0.9593
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 0.5 (-19.56, 20.62)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.0 (0.27, 4.06)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 0.5 (-16.33, 17.39)
相互作用的總體p值 c 0.4605
AD持續時間（年）
＜ 26 22 30
反應者 4 (18.2) 7 (23.3)
無反應者 18 (81.8) 23 (76.7)
插補的無反應者 11 (50.0) 18 (60.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.4 (0.35, 5.41)
相比於安慰劑的P值 b 0.6563
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 5.2 (-16.96, 27.26)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.4 (0.43, 4.34)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 5.2 (-13.40, 23.71)
≥ 26 9 18
反應者 0 3 (16.7)
無反應者 9 (100) 15 (83.3)
插補的無反應者 3 (33.3) 7 (38.9)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.2024
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 16.7 (-0.55, 33.88)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 16.7 (2.22, 31.12)
相互作用的總體p值 c 0.5065
基線體重（kg）
＜ 60 3 9
反應者 0 3 (33.3)
無反應者 3 (100) 6 (66.7)
插補的無反應者 2 (66.7) 4 (44.4)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.2689
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 33.3 (2.54, 64.13)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 33.3 (7.49, 59.18)
≥ 60 - ＜ 90 19 25
反應者 4 (21.1) 4 (16.0)
無反應者 15 (78.9) 21 (84.0)
插補的無反應者 9 (47.4) 13 (52.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.7 (0.15, 3.32)
相比於安慰劑的P值 b 0.6705
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -5.1 (-28.35, 18.24)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.7 (0.20, 2.59)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -5.1 (-24.60, 14.50)
≥ 90 9 14
反應者 0 3 (21.4)
無反應者 9 (100) 11 (78.6)
插補的無反應者 3 (33.3) 8 (57.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.1453
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 21.4 (-0.07, 42.92)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 21.4 (3.39, 39.47)
相互作用的總體p值 c 0.4232
基線體重（kg）
＜ 90 22 34
反應者 4 (18.2) 7 (20.6)
無反應者 18 (81.8) 27 (79.4)
插補的無反應者 11 (50.0) 17 (50.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.2 (0.30, 4.57)
相比於安慰劑的P值 b 0.8264
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 2.4 (-18.68, 23.49)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.2 (0.37, 3.67)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 2.4 (-15.29, 20.10)
≥ 90 9 14
反應者 0 3 (21.4)
無反應者 9 (100) 11 (78.6)
插補的無反應者 3 (33.3) 8 (57.1)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.1453
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 21.4 (-0.07, 42.92)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 21.4 (3.39, 39.47)
相互作用的總體p值 c 0.3593
基線BMI（kg/m 2）
＜ 25 12 18
反應者 1 (8.3) 5 (27.8)
無反應者 11 (91.7) 13 (72.2)
插補的無反應者 6 (50.0) 9 (50.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 4.2 (0.43, 41.87)
相比於安慰劑的P值 b 0.1997
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 19.4 (-6.49, 45.38)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 4.2 (0.62, 28.97)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 19.4 (-2.32, 41.21)
≥ 25 - ＜ 30 8 16
反應者 1 (12.5) 4 (25.0)
無反應者 7 (87.5) 12 (75.0)
插補的無反應者 4 (50.0) 7 (43.8)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 2.3 (0.22, 25.24)
相比於安慰劑的P值 b 0.4865
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 12.5 (-18.73, 43.73)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 2.3 (0.32, 17.21)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 12.5 (-13.71, 38.71)
≥ 30 11 14
反應者 2 (18.2) 1 (7.1)
無反應者 9 (81.8) 13 (92.9)
插補的無反應者 4 (36.4) 9 (64.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.3 (0.03, 4.42)
相比於安慰劑的P值 b 0.4088
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -11.0 (-37.52, 15.45)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.3 (0.04, 2.93)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -11.0 (-33.27, 11.19)
相互作用的總體p值 c 0.4249
基線IGA
3（中度） 21 30
反應者 3 (14.3) 7 (23.3)
無反應者 18 (85.7) 23 (76.7)
插補的無反應者 9 (42.9) 16 (53.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.8 (0.41, 8.07)
相比於安慰劑的P值 b 0.4278
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 9.0 (-12.24, 30.33)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.8 (0.52, 6.36)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 9.0 (-8.82, 26.91)
4（重度） 10 18
反應者 1 (10.0) 3 (16.7)
無反應者 9 (90.0) 15 (83.3)
插補的無反應者 5 (50.0) 9 (50.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.8 (0.16, 20.03)
相比於安慰劑的P值 b 0.6353
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 6.7 (-18.67, 32.01)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.8 (0.24, 13.60)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 6.7 (-14.60, 27.93)
相互作用的總體p值 c 0.9007
基線BSA類別
＜ 中位值（34.00） 17 22
反應者 4 (23.5) 4 (18.2)
無反應者 13 (76.5) 18 (81.8)
插補的無反應者 6 (35.3) 11 (50.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.7 (0.15, 3.43)
相比於安慰劑的P值 b 0.6856
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -5.3 (-31.16, 20.47)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.7 (0.20, 2.67)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -5.3 (-27.01, 16.32)
≥ 中位值（34.00） 14 26
反應者 0 6 (23.1)
無反應者 14 (100) 20 (76.9)
插補的無反應者 8 (57.1) 14 (53.8)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.0542
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 23.1 (6.88, 39.27)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 23.1 (9.49, 36.67)
相互作用的總體p值 c 0.1455
基線EASI類別
＜ 16 3 3
反應者 1 (33.3) 2 (66.7)
無反應者 2 (66.7) 1 (33.3)
插補的無反應者 1 (33.3) 1 (33.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 4.0 (0.13, 119.23)
相比於安慰劑的P值 b 0.4561
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 33.3 (-42.11, 100.00)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 4.0 (0.23, 69.08)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 33.3 (-29.98, 96.64)
≥ 16 28 45
反應者 3 (10.7) 8 (17.8)
無反應者 25 (89.3) 37 (82.2)
插補的無反應者 13 (46.4) 24 (53.3)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.8 (0.44, 7.46)
相比於安慰劑的P值 b 0.4153
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 7.1 (-8.94, 23.06)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.8 (0.55, 5.94)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 7.1 (-6.36, 20.49)
相互作用的總體p值 c 0.7757
基線EASI類別
＜ 中位值（22.30） 15 24
反應者 3 (20.0) 5 (20.8)
無反應者 12 (80.0) 19 (79.2)
插補的無反應者 6 (40.0) 13 (54.2)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.1 (0.21, 5.23)
相比於安慰劑的P值 b 0.9506
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 0.8 (-25.12, 26.79)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.1 (0.27, 4.04)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 0.8 (-20.95, 22.62)
≥ 中位值（22.30） 16 24
反應者 1 (6.3) 5 (20.8)
無反應者 15 (93.8) 19 (79.2)
插補的無反應者 8 (50.0) 12 (50.0)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.9 (0.42, 37.50)
相比於安慰劑的P值 b 0.2115
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 14.6 (-5.53, 34.70)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.9 (0.60, 26.11)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 14.6 (-2.30, 31.47)
相互作用的總體p值 c 0.4085
篩選IgE水平（UI/mL）
＜ 300 11 17
反應者 2 (18.2) 2 (11.8)
無反應者 9 (81.8) 15 (88.2)
插補的無反應者 4 (36.4) 9 (52.9)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.6 (0.07, 5.03)
相比於安慰劑的P值 b 0.6417
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -6.4 (-33.88, 21.04)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.6 (0.10, 3.58)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -6.4 (-29.46, 16.63)
≥ 300 20 31
反應者 2 (10.0) 8 (25.8)
無反應者 18 (90.0) 23 (74.2)
插補的無反應者 10 (50.0) 16 (51.6)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 3.1 (0.59, 16.59)
相比於安慰劑的P值 b 0.1693
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 15.8 (-4.45, 36.06)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 3.1 (0.77, 12.69)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 15.8 (-1.19, 32.80)
相互作用的總體p值 c 0.2561
地區 d
南美 8 17
反應者 0 4 (23.5)
無反應者 8 (100) 13 (76.5)
插補的無反應者 4 (50.0) 9 (52.9)
相比於安慰劑的OR，95% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的P值 b 0.1425
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 23.5 (3.37, 43.69)
相比於安慰劑的OR，90% CI a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 23.5 (6.61, 40.45)
北美 12 19
反應者 3 (25.0) 5 (26.3)
無反應者 9 (75.0) 14 (73.7)
插補的無反應者 6 (50.0) 11 (57.9)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 1.1 (0.20, 5.63)
相比於安慰劑的P值 b 0.9361
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a 1.3 (-30.18, 32.82)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 1.1 (0.27, 4.31)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a 1.3 (-25.12, 27.75)
其他（歐洲） 11 12
反應者 1 (9.1) 1 (8.3)
無反應者 10 (90.9) 11 (91.7)
插補的無反應者 4 (36.4) 5 (41.7)
相比於安慰劑的OR，95% CI a 0.9 (0.05, 16.54)
相比於安慰劑的P值 b 0.9498
相比於安慰劑的RRD（%），95% CI a -0.8 (-23.85, 22.33)
相比於安慰劑的OR，90% CI a 0.9 (0.08, 10.37)
相比於安慰劑的RRD（%），90% CI a -0.8 (-20.14, 18.62)
相互作用的總體p值 c 0.6192
bCMH測試係針對反應者狀態和干預組之間的關聯進行的。
c邏輯迴歸模型用於交互測試，包括干預組，加上模型中的亞組變數和干預亞組。
d北美：美國、加拿大；南美：智利；其他（歐洲）：捷克共和國、德國、荷蘭、波蘭。
注意：在第16週之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為無反應者，並且在第16週時缺失數據的參與者被視為無反應者。
[ 表 32] . 亞組分析：按亞組劃分的 PP-NRS 的週平均值從基線到第 16 週的變化百分比（ ITT 群體中的 BID 隊列）
安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ）
年齡組1（歲）
≥18 - ＜40
基線平均值（SD） 7.07 (0.96) 7.29 (1.53)
數量（觀察/插補） 10 (7/3) 13 (9/4)
平均值變化%（SD） -9.82 (24.37) -29.72 (30.09)
LS平均值變化%（SE） a -13.06 (9.55) -28.91 (9.20)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -15.84 (-41.48, 9.79)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -15.84 (-37.35, 5.66)
≥ 40 - ＜ 65
基線平均值（SD） 6.47 (1.54) 7.85 (1.55)
數量（觀察/插補） 6 (4/2) 8 (8/0)
平均值變化%（SD） -30.08 (30.12) -53.32 (21.59)
LS平均值變化%（SE） a -35.69 (11.00) -50.39 (9.15)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -14.70 (-43.32, 13.92)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -14.70 (-38.72, 9.31)
≥ 65
基線平均值（SD） NE（NE） 6.13 (0.18)
數量（觀察/插補） 0 2 (2/0)
平均值變化%（SD） NE（NE） -69.52 (24.24)
LS平均值變化%（SE） a NE（NE） NE（NE）
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a NE（NE，NE）
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a NE（NE，NE）
相互作用的總體p值 b 0.6606
年齡組2（歲）
＜ 40
基線平均值（SD） 7.07 (0.96) 7.29 (1.53)
數量（觀察/插補） 10 (7/3) 13 (9/4)
平均值變化%（SD） -9.82 (24.37) -29.72 (30.09)
LS平均值變化%（SE） a -13.06 (9.55) -28.91 (9.20)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -15.84 (-41.48, 9.79)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -15.84 (-37.35, 5.66)
≥ 40
基線平均值（SD） 6.47 (1.54) 7.56 (1.56)
數量（觀察/插補） 6 (4/2) 10 (10/0)
平均值變化%（SD） -30.08 (30.12) -56.56 (21.78)
LS平均值變化%（SE） a -33.44 (10.95) -54.71 (8.23)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -21.27 (-48.28, 5.73)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -21.27 (-43.93, 1.39)
相互作用的總體p值 b 0.5387
性別
男性
基線平均值（SD） 7.00 (1.23) 7.21 (1.41)
數量（觀察/插補） 8 (5/3) 10 (8/2)
平均值變化%（SD） -13.84 (22.85) -41.46 (26.87)
LS平均值變化%（SE） a -13.55 (9.32) -43.30 (8.33)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -29.75 (-54.17, -5.33)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -29.75 (-50.24, -9.25)
女性
基線平均值（SD） 6.77 (1.18) 7.58 (1.63)
數量（觀察/插補） 8 (6/2) 13 (11/2)
平均值變化%（SD） -21.00 (32.86) -41.34 (32.54)
LS平均值變化%（SE） a -23.99 (12.35) -38.63 (10.64)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -14.64 (-47.41, 18.13)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -14.64 (-42.14, 12.86)
相互作用的總體p值 b 0.5169
民族
西班牙裔或拉美裔
基線平均值（SD） 6.27 (1.81) 7.41 (1.64)
數量（觀察/插補） 3 (2/1) 5 (5/0)
平均值變化%（SD） -32.58 (37.87) -64.20 (23.51)
LS平均值變化%（SE） a -33.72 (15.79) -64.20 (13.69)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -30.48 (-72.51, 11.54)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -30.48 (-65.75, 4.78)
不是西班牙裔或拉丁裔或其他裔
基線平均值（SD） 7.05 (0.95) 7.41 (1.53)
數量（觀察/插補） 13 (9/4) 18 (14/4)
平均值變化%（SD） -13.92 (25.34) -35.06 (28.36)
LS平均值變化%（SE） a -15.04 (8.85) -35.50 (7.69)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -20.46 (-42.78, 1.86)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -20.46 (-39.19, -1.73)
相互作用的總體p值 b 0.6736
AD持續時間（年）
＜ 26
基線平均值（SD） 6.84 (1.21) 7.04 (1.51)
數量（觀察/插補） 8 (7/1) 14 (12/2)
平均值變化%（SD） -26.87 (29.12) -40.42 (26.78)
LS平均值變化%（SE） a -28.05 (10.87) -37.88 (8.92)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -9.83 (-36.91, 17.25)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -9.83 (-32.56, 12.89)
≥ 26
基線平均值（SD） 6.92 (1.21) 7.96 (1.41)
數量（觀察/插補） 8 (4/4) 9 (7/2)
平均值變化%（SD） -7.97 (24.07) -42.91 (35.09)
LS平均值變化%（SE） a -7.13 (11.73) -45.81 (10.50)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -38.68 (-70.27, -7.09)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -38.68 (-65.19, -12.17)
相互作用的總體p值 b 0.1680
基線體重（kg）
＜ 60
基線平均值（SD） 7.45 (0.90) 7.85 (1.42)
數量（觀察/插補） 3 (2/1) 5 (5/0)
平均值變化%（SD） 3.70 (14.94) -40.48 (30.52)
LS平均值變化%（SE） a -7.63 (17.87) -37.97 (12.31)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -30.33 (-72.85, 12.18)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -30.33 (-65.99, 5.33)
≥ 60 - ＜ 90
基線平均值（SD） 6.68 (1.30) 7.33 (1.56)
數量（觀察/插補） 10 (6/4) 14 (11/3)
平均值變化%（SD） -14.81 (27.17) -39.68 (32.23)
LS平均值變化%（SE） a -15.08 (10.20) -40.34 (9.54)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -25.26 (-53.62, 3.11)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -25.26 (-49.06, -1.46)
≥ 90
基線平均值（SD） 6.81 (1.08) 7.25 (1.70)
數量（觀察/插補） 3 (3/0) 4 (3/1)
平均值變化%（SD） -47.24 (11.39) -48.54 (24.00)
LS平均值變化%（SE） a -49.26 (9.85) -45.51 (8.11)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a 3.75 (-21.47, 28.97)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a 3.75 (-17.41, 24.92)
相互作用的總體p值 b 0.5550
基線體重（kg）
＜ 90
基線平均值（SD） 6.89 (1.23) 7.45 (1.51)
數量（觀察/插補） 13 (8/5) 19 (16/3)
平均值變化%（SD） -10.54 (25.62) -39.89 (30.94)
LS平均值變化%（SE） a -12.94 (8.97) -39.91 (7.99)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -26.98 (-50.27, -3.68)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -26.98 (-46.52, -7.43)
≥ 90
基線平均值（SD） 6.81 (1.08) 7.25 (1.70)
數量（觀察/插補） 3 (3/0) 4 (3/1)
平均值變化%（SD） -47.24 (11.39) -48.54 (24.00)
LS平均值變化%（SE） a -49.26 (9.85) -45.51 (8.11)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a 3.75 (-21.47, 28.97)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a 3.75 (-17.41, 24.92)
相互作用的總體p值 b 0.2891
基線BMI（kg/m 2）
＜ 25
基線平均值（SD） 6.99 (0.98) 7.65 (1.52)
數量（觀察/插補） 7 (4/3) 12 (10/2)
平均值變化%（SD） 1.74 (17.71) -41.43 (35.52)
LS平均值變化%（SE） a -1.46 (13.55) -43.52 (9.73)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -42.06 (-73.97, -10.16)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -42.06 (-68.84, -15.29)
≥ 25 - ＜ 30
基線平均值（SD） 6.77 (1.54) 7.03 (1.51)
數量（觀察/插補） 6 (4/2) 8 (8/0)
平均值變化%（SD） -24.87 (27.24) -48.05 (18.54)
LS平均值變化%（SE） a -27.29 (10.70) -42.43 (10.33)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -15.14 (-45.20, 14.92)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -15.14 (-40.36, 10.08)
≥ 30
基線平均值（SD） 6.81 (1.08) 7.77 (1.80)
數量（觀察/插補） 3 (3/0) 3 (1/2)
平均值變化%（SD） -47.24 (11.39) -23.48 (28.29)
LS平均值變化%（SE） a -42.57 (11.09) -28.16 (11.09)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a 14.41 (-37.29, 66.11)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a 14.41 (-23.82, 52.64)
相互作用的總體p值 b 0.0788
基線IGA
3（中度）
基線平均值（SD） 6.79 (0.80) 6.89 (1.61)
數量（觀察/插補） 8 (6/2) 11 (10/1)
平均值變化%（SD） -14.75 (29.00) -38.13 (26.90)
LS平均值變化%（SE） a -18.57 (11.03) -35.18 (10.22)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -16.61 (-45.40, 12.18)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -16.61 (-40.77, 7.54)
4（重度）
基線平均值（SD） 6.98 (1.58) 7.90 (1.29)
數量（觀察/插補） 8 (5/3) 12 (9/3)
平均值變化%（SD） -20.10 (27.82) -44.39 (32.67)
LS平均值變化%（SE） a -16.97 (11.34) -47.76 (8.93)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -30.79 (-59.49, -2.08)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -30.79 (-54.88, -6.69)
相互作用的總體p值 b 0.6198
基線BSA類別
＜ 中位值（30.75）
基線平均值（SD） 6.06 (1.27) 6.80 (1.49)
數量（觀察/插補） 5 (4/1) 9 (9/0)
平均值變化%（SD） -16.17 (36.89) -58.96 (24.95)
LS平均值變化%（SE） a -23.58 (14.26) -50.83 (12.39)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -27.25 (-66.29, 11.80)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -27.25 (-60.00, 5.51)
≥ 中位值（30.75）
基線平均值（SD） 7.26 (1.11) 7.91 (1.66)
數量（觀察/插補） 7 (4/3) 10 (7/3)
平均值變化%（SD） -15.64 (29.08) -37.31 (27.94)
LS平均值變化%（SE） a -15.95 (12.27) -38.41 (9.65)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -22.46 (-53.35, 8.43)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -22.46 (-48.38, 3.46)
相互作用的總體p值 b 0.6133
基線EASI類別
＜ 中位值（22.20）
基線平均值（SD） 6.86 (1.24) 6.80 (1.49)
數量（觀察/插補） 9 (5/4) 9 (9/0)
平均值變化%（SD） -11.03 (33.56) -58.96 (24.95)
LS平均值變化%（SE） a -13.40 (10.42) -52.98 (11.73)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -39.58 (-70.69, -8.47)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -39.58 (-65.68, -13.48)
≥ 中位值（22.20）
基線平均值（SD） 6.89 (1.17) 7.90 (1.40)
數量（觀察/插補） 7 (6/1) 14 (10/4)
平均值變化%（SD） -25.65 (16.17) -30.10 (27.26)
LS平均值變化%（SE） a -22.80 (11.16) -33.01 (6.92)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -10.21 (-36.80, 16.39)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -10.21 (-32.52, 12.10)
相互作用的總體p值 b 0.1117
篩選IgE水平（UI/mL）
＜ 300
基線平均值（SD） 6.19 (1.11) 7.58 (1.49)
數量（觀察/插補） 6 (5/1) 9 (8/1)
平均值變化%（SD） -39.23 (23.89) -42.30 (31.82)
LS平均值變化%（SE） a -39.13 (12.10) -42.15 (10.42)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -3.02 (-36.10, 30.07)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -3.02 (-30.78, 24.75)
≥ 300
基線平均值（SD） 7.31 (1.04) 7.33 (1.56)
數量（觀察/插補） 10 (6/4) 14 (11/3)
平均值變化%（SD） -4.34 (21.09) -40.81 (29.21)
LS平均值變化%（SE） a -6.62 (10.19) -40.08 (8.58)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -33.46 (-58.15, -8.77)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -33.46 (-54.18, -12.74)
相互作用的總體p值 b 0.1112
地區 c
北美
基線平均值（SD） 6.42 (1.50) 7.43 (1.65)
數量（觀察/插補） 5 (3/2) 10 (8/2)
平均值變化%（SD） -18.03 (35.16) -51.70 (30.61)
LS平均值變化%（SE） a -20.26 (15.04) -54.08 (10.63)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -33.82 (-69.37, 1.74)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -33.82 (-63.65, -3.98)
其他（歐洲）
基線平均值（SD） 7.16 (0.87) 7.40 (1.48)
數量（觀察/插補） 11 (8/3) 13 (11/2)
平均值變化%（SD） -17.15 (25.44) -33.47 (27.23)
LS平均值變化%（SE） a -17.54 (8.69) -32.36 (8.41)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -14.82 (-39.02, 9.38)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -14.82 (-35.13, 5.49)
相互作用的總體p值 b 0.4579
a藉由將ANCOVA模型與基線PP-NRS值擬合，將研究干預組作為共變量，對所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據進行分析。分析基於相同的插補數據集，使用來自主要終點的主要分析的WOCF/MI。
b藉由以基線PP-NRS值、研究干預組作為共變量加上子組變數和子組與研究干預的相互作用擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據。分析基於相同的插補數據集，使用來自主要終點的主要分析的WOCF/MI。
c北美：美國、加拿大；其他（歐洲）：捷克共和國、德國、荷蘭、波蘭。
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在第16週的描述性統計數據包括在第16週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在第16週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
[ 表 33] . 亞組分析：按亞組劃分的 PP-NRS 的週平均值從基線到第 16 週的變化百分比（ ITT 群體中的 TID 隊列）
安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
年齡組1（歲）
≥ 18 - ＜ 40
基線平均值（SD） 6.67 (1.19) 7.80 (1.14)
數量（觀察/插補） 19 (12/7) 22 (12/10)
平均值變化%（SD） -7.44 (38.57) -24.58 (40.36)
LS平均值變化%（SE） a -2.78 (8.66) -30.86 (7.99)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -28.07 (-52.34, -3.80)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -28.07 (-48.44, -7.71)
≥ 40 - ＜ 65
基線平均值（SD） 8.42 (0.46) 7.12 (1.57)
數量（觀察/插補） 5 (3/2) 13 (11/2)
平均值變化%（SD） -20.81 (23.72) -27.65 (36.76)
LS平均值變化%（SE） a -24.33 (15.47) -31.51 (9.14)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -7.17 (-43.36, 29.01)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -7.17 (-37.54, 23.19)
≥ 65
基線平均值（SD） 6.67 (2.36) 9.86（NC）
數量（觀察/插補） 2 (2/0) 1 (0/1)
平均值變化%（SD） -26.00 (36.77) 1.45（NC）
LS平均值變化%（SE） a -42.59 (NE) 34.63（NE）
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a 77.22（NE，NE）
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a 77.22（NE，NE）
相互作用的總體p值 b 0.5713
年齡組2（歲）
＜ 40
基線平均值（SD） 6.67 (1.19) 7.80 (1.14)
數量（觀察/插補） 19 (12/7) 22 (12/10)
平均值變化%（SD） -7.44 (38.57) -24.58 (40.36)
LS平均值變化%（SE） a -2.78 (8.66) -30.86 (7.99)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -28.07 (-52.34, -3.80)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -28.07 (-48.44, -7.71)
≥ 40
基線平均值（SD） 7.99 (1.27) 7.28 (1.66)
數量（觀察/插補） 7 (5/2) 14 (11/3)
平均值變化%（SD） -22.29 (24.63) -25.57 (36.17)
LS平均值變化%（SE） a -22.67 (12.47) -30.55 (8.59)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -7.88 (-37.71, 21.95)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -7.88 (-32.91, 17.15)
相互作用的總體p值 b 0.3298
性別
男性
基線平均值（SD） 7.17 (1.10) 7.74 (1.40)
數量（觀察/插補） 14 (10/4) 15 (5/10)
平均值變化%（SD） -2.68 (27.39) -10.49 (38.23)
LS平均值變化%（SE） a -2.10 (9.54) -19.02 (9.58)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -16.92 (-43.98, 10.15)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -16.92 (-39.63, 5.80)
女性
基線平均值（SD） 6.84 (1.55) 7.55 (1.34)
數量（觀察/插補） 12 (7/5) 21 (18/3)
平均值變化%（SD） -21.66 (42.07) -35.30 (35.61)
LS平均值變化%（SE） a -17.53 (9.99) -35.53 (7.19)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -18.00 (-42.22, 6.21)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -18.00 (-38.32, 2.32)
相互作用的總體p值 b 0.9663
民族
西班牙裔或拉美裔
基線平均值（SD） 6.97 (1.11) 7.44 (1.04)
數量（觀察/插補） 9 (6/3) 16 (11/5)
平均值變化%（SD） -12.64 (37.96) -36.18 (40.27)
LS平均值變化%（SE） a -8.50 (13.05) -43.11 (9.48)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -34.61 (-66.65, -2.58)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -34.61 (-61.49, -7.73)
不是西班牙裔或拉丁裔或其他裔
基線平均值（SD） 7.03 (1.44) 7.75 (1.56)
數量（觀察/插補） 17 (11/6) 20 (12/8)
平均值變化%（SD） -10.80 (35.35) -15.99 (34.99)
LS平均值變化%（SE） a -9.99 (7.70) -19.30 (7.21)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -9.31 (-30.08, 11.46)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -9.31 (-26.74, 8.12)
相互作用的總體p值 b 0.2079
AD持續時間（年）
＜ 26
基線平均值（SD） 7.00 (1.33) 7.84 (1.50)
數量（觀察/插補） 19 (11/8) 21 (12/9)
平均值變化%（SD） -14.68 (39.60) -28.92 (40.32)
LS平均值變化%（SE） a -12.54 (8.47) -30.76 (7.72)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -18.22 (-41.03, 4.59)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -18.22 (-37.37, 0.92)
≥ 26
基線平均值（SD） 7.01 (1.39) 7.24 (0.99)
數量（觀察/插補） 7 (6/1) 15 (11/4)
平均值變化%（SD） -2.63 (20.74) -19.43 (35.77)
LS平均值變化%（SE） a -1.60 (12.16) -28.23 (8.96)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -26.63 (-56.43, 3.16)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -26.63 (-51.64, -1.63)
相互作用的總體p值 b 0.7017
基線體重（kg）
＜ 60
基線平均值（SD） 6.43 (2.10) 7.48 (1.47)
數量（觀察/插補） 3 (1/2) 6 (5/1)
平均值變化%（SD） -4.61 (41.45) -49.10 (33.09)
LS平均值變化%（SE） a 2.80 (21.52) -45.44 (13.63)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -48.24 (-98.87, 2.39)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -48.24 (-90.73, -5.76)
≥ 60 - ＜ 90
基線平均值（SD） 7.21 (1.18) 7.71 (1.15)
數量（觀察/插補） 17 (10/7) 19 (12/7)
平均值變化%（SD） -13.15 (39.65) -20.86 (37.37)
LS平均值變化%（SE） a -11.00 (9.40) -28.65 (8.45)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -17.65 (-42.72, 7.42)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -17.65 (-38.69, 3.39)
≥ 90
基線平均值（SD） 6.78 (1.44) 7.52 (1.68)
數量（觀察/插補） 6 (6/0) 11 (6/5)
平均值變化%（SD） -10.01 (23.47) -18.89 (40.48)
LS平均值變化%（SE） a -9.61 (11.93) -22.07 (9.73)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -12.46 (-42.73, 17.81)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -12.46 (-37.86, 12.94)
相互作用的總體p值 b 0.5777
基線體重（kg）
＜ 90
基線平均值（SD） 7.10 (1.30) 7.65 (1.22)
數量（觀察/插補） 20 (11/9) 25 (17/8)
平均值變化%（SD） -11.87 (38.92) -27.64 (37.77)
LS平均值變化%（SE） a -9.25 (8.46) -33.01 (7.19)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -23.77 (-45.74, -1.79)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -23.77 (-42.21, -5.32)
≥ 90
基線平均值（SD） 6.78 (1.44) 7.52 (1.68)
數量（觀察/插補） 6 (6/0) 11 (6/5)
平均值變化%（SD） -10.01 (23.47) -18.89 (40.48)
LS平均值變化%（SE） a -9.61 (11.93) -22.07 (9.73)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -12.46 (-42.73, 17.81)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -12.46 (-37.86, 12.94)
相互作用的總體p值 b 0.5935
基線BMI（kg/m 2）
＜ 25
基線平均值（SD） 6.96 (1.46) 7.71 (1.45)
數量（觀察/插補） 11 (6/5) 13 (9/4)
平均值變化%（SD） -4.16 (31.66) -37.37 (32.50)
LS平均值變化%（SE） a -1.98 (9.51) -35.82 (8.45)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -33.84 (-59.11, -8.58)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -33.84 (-55.04, -12.64)
≥ 25 - ＜ 30
基線平均值（SD） 7.13 (1.08) 7.59 (1.17)
數量（觀察/插補） 7 (4/3) 13 (9/4)
平均值變化%（SD） -9.10 (42.92) -29.41 (39.81)
LS平均值變化%（SE） a -5.00 (14.96) -35.34 (10.95)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -30.34 (-67.08, 6.40)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -30.34 (-61.18, 0.49)
≥ 30
基線平均值（SD） 6.97 (1.45) 7.52 (1.50)
數量（觀察/插補） 8 (7/1) 10 (5/5)
平均值變化%（SD） -23.49 (35.23) -3.06 (37.21)
LS平均值變化%（SE） a -20.39 (12.36) -15.92 (11.31)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a 4.47 (-28.71, 37.66)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a 4.47 (-23.38, 32.32)
相互作用的總體p值 b 0.1921
基線IGA
3（中度）
基線平均值（SD） 6.92 (1.48) 7.46 (1.18)
數量（觀察/插補） 17 (12/5) 18 (14/4)
平均值變化%（SD） -11.88 (36.25) -31.91 (36.01)
LS平均值變化%（SE） a -11.91 (8.43) -35.08 (7.67)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -23.17 (-45.69, -0.65)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -23.17 (-42.07, -4.27)
4（重度）
基線平均值（SD） 7.20 (0.96) 7.87 (1.61)
數量（觀察/插補） 9 (5/4) 18 (9/9)
平均值變化%（SD） -10.61 (36.26) -18.02 (40.17)
LS平均值變化%（SE） a -4.86 (11.59) -20.57 (8.55)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -15.71 (-44.29, 12.88)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -15.71 (-39.69, 8.28)
相互作用的總體p值 b 0.4841
基線BSA類別
＜ 中位值（34.00）
基線平均值（SD） 6.60 (1.53) 7.53 (1.50)
數量（觀察/插補） 15 (11/4) 12 (11/1)
平均值變化%（SD） -24.65 (40.93) -38.21 (31.66)
LS平均值變化%（SE） a -22.49 (10.05) -40.13 (9.71)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -17.64 (-45.47, 10.19)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -17.64 (-40.99, 5.72)
≥ 中位值（34.00）
基線平均值（SD） 7.50 (0.83) 7.68 (1.24)
數量（觀察/插補） 11 (6/5) 24 (12/12)
平均值變化%（SD） 6.57 (13.83) -18.34 (40.12)
LS平均值變化%（SE） a 4.52 (8.95) -19.97 (6.48)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -24.50 (-46.34, -2.66)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -24.50 (-42.82, -6.17)
相互作用的總體p值 b 0.7632
基線EASI類別
＜ 16
基線平均值（SD） 5.26 (1.53) 7.39 (0.54)
數量（觀察/插補） 2 (2/0) 2 (2/0)
平均值變化%（SD） -69.51 (43.12) -62.61 (13.41)
LS平均值變化%（SE） a -66.85 (25.35) -55.42 (32.00)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a 11.43 (-82.25, 105.11)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a 11.43 (-67.16, 90.02)
≥16
基線平均值（SD） 7.19 (1.18) 7.63 (1.39)
數量（觀察/插補） 24 (15/9) 34 (21/13)
平均值變化%（SD） -6.60 (31.20) -22.75 (38.15)
LS平均值變化%（SE） a -5.19 (6.93) -26.87 (5.72)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -21.68 (-39.45, -3.90)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -21.68 (-36.59, -6.76)
相互作用的總體p值 b 0.7604
基線EASI類別
＜ 中位值（22.30）
基線平均值（SD） 6.47 (1.47) 7.47 (1.36)
數量（觀察/插補） 12 (9/3) 12 (11/1)
平均值變化%（SD） -26.94 (39.53) -44.68 (35.21)
LS平均值變化%（SE） a -22.59 (10.53) -43.30 (9.11)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -20.72 (-48.60, 7.17)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -20.72 (-44.11, 2.68)
≥ 中位值（22.30）
基線平均值（SD） 7.51 (0.96) 7.76 (1.36)
數量（觀察/插補） 14 (8/6) 24 (12/12)
平均值變化%（SD） 1.85 (26.32) -15.10 (36.46)
LS平均值變化%（SE） a 1.70 (8.27) -15.43 (6.67)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -17.13 (-38.02, 3.75)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -17.13 (-34.66, 0.39)
相互作用的總體p值 b 0.8516
篩選IgE水平（UI/mL）
＜ 300
基線平均值（SD） 6.87 (1.08) 7.60 (1.35)
數量（觀察/插補） 9 (7/2) 11 (8/3)
平均值變化%（SD） -18.93 (37.79) -35.24 (35.84)
LS平均值變化%（SE） a -14.10 (11.51) -35.80 (9.61)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -21.70 (-51.68, 8.28)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -21.70 (-46.85, 3.46)
≥ 300
基線平均值（SD） 7.08 (1.46) 7.62 (1.38)
數量（觀察/插補） 17 (10/7) 25 (15/10)
平均值變化%（SD） -7.47 (34.78) -20.44 (39.10)
LS平均值變化%（SE） a -6.98 (8.71) -26.38 (7.35)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -19.40 (-41.94, 3.13)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -19.40 (-38.31, -0.49)
相互作用的總體p值 b 0.8618
地區 c
南美
基線平均值（SD） 6.98 (1.26) 7.57 (0.87)
數量（觀察/插補） 7 (4/3) 13 (8/5)
平均值變化%（SD） -4.47 (30.37) -24.46 (34.91)
LS平均值變化%（SE） a -0.43 (13.89) -37.24 (10.13)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -36.82 (-71.46, -2.17)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -36.82 (-65.89, -7.75)
北美
基線平均值（SD） 6.96 (1.64) 7.86 (1.90)
數量（觀察/插補） 10 (6/4) 14 (8/6)
平均值變化%（SD） -16.05 (38.78) -32.29 (46.59)
LS平均值變化%（SE） a -14.09 (12.18) -29.74 (9.92)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -15.65 (-46.53, 15.24)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -15.65 (-41.57, 10.27)
其他（歐洲）
基線平均值（SD） 7.07 (1.10) 7.28 (0.76)
數量（觀察/插補） 9 (7/2) 9 (7/2)
平均值變化%（SD） -11.74 (38.61) -14.28 (28.71)
LS平均值變化%（SE） a -10.38 (10.46) -19.70 (10.53)
相比於安慰劑的LS平均值差異（95% CI） a -9.32 (-38.77, 20.13)
相比於安慰劑的LS平均值差異（90% CI） a -9.32 (-34.04, 15.39)
相互作用的總體p值 b 0.5146
a藉由將ANCOVA模型與基線PP-NRS值擬合，將研究干預組作為共變量，對所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據進行分析。分析基於相同的插補數據集，使用來自主要終點的主要分析的WOCF/MI。
b藉由以基線PP-NRS值、研究干預組作為共變量加上子組變數和子組與研究干預的相互作用擬合ANCOVA模型來分析所插補的完整數據中之每個所插補的完整數據。分析基於相同的插補數據集，使用來自主要終點的主要分析的WOCF/MI。
c北美：美國、加拿大；南美：智利；其他（歐洲）：捷克共和國、德國、荷蘭、波蘭。
注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補，並且其他缺失數據藉由MI插補。
在第16週的描述性統計數據包括在第16週使用WOCF來插補其值的參與者，並且在第16週藉由MI來插補其值的參與者被排除在描述性分析之外。
安全性
通常，瑞紮布魯替尼在AD患者中耐受性良好，安全性概貌可接受。在400 mg BID瑞紮布魯替尼隊列中，接受安慰劑或瑞紮布魯替尼治療的患者中有55.6%經歷了TEAE（參見 表 34）。同時，在400 mg TID隊列中，接受安慰劑的患者中有61.3%經歷了TEAE以及接受瑞紮布魯替尼的患者有79.2%經歷了TEAE。最常見的TEAE係感染（在接受安慰劑的患者中發生率較高）和胃腸道反應（例如，噁心和腹瀉）。在接受瑞紮布魯替尼的患者中，未觀察到ALT升高超過3X ULN。此外，雖然有兩名患者經歷了SAE，但並未發生死亡。
[ 表 34] . 不良事件概況概述：治療中出現的不良事件（安全性群體）
BID 隊列 TID 隊列
n （ % ） 安慰劑 （ N = 18 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg BID （ N = 27 ） 安慰劑 （ N = 31 ） 瑞紮布魯替尼 400 mg TID （ N = 48 ）
具有任何TEAE的參與者 10 (55.6) 15 (55.6) 19 (61.3) 38 (79.2)
發生任何重度TEAE的參與者 0 1 (3.7) 1 (3.2) 3 (6.3)
具有任何治療中出現的SAE的參與者 0 0 1 (3.2) 1 (2.1)
發生任何導致死亡的TEAE的參與者 0 0 0 0
發生任何導致永久性研究干預中止的TEAE的參與者 0 2 (7.4) 2 (6.5) 9 (18.8)
具有任何治療中出現的AESI的參與者 3 (16.7) 0 2 (6.5) 0
具有與IMP相關的任何TEAE的參與者 1 (5.6) 11 (40.7) 4 (12.9) 23 (47.9)
n（%）= 具有至少一次TEAE的參與者的數量和百分比
注意：瑞紮布魯替尼400 mg BID組的一名參與者（ID：017207-528-0001-00001）出現治療前AE，導致研究永久中止，且該參與者未計入本表。
實例 3 ：瑞紮布魯替尼減少搔癢相關的生物標誌物的表現
從實例2中描述的研究收集血清樣本，並評價瑞紮布魯替尼治療對搔癢相關的生物標誌物的表現的作用。在這項為期16週的雙盲、安慰劑對照研究的過程中，N = 124名患有異位性皮炎（AD）的患者被投與安慰劑、800 mg/天（400 mg BID）瑞紮布魯替尼或1200 mg/天（400 mg TID）瑞紮布魯替尼。
對於所有隊列，在基線、第2週、第8週和第16週收集血清樣本。使用ELISA分析法測量Th2相關的細胞激素胸腺和活化調節趨化激素（TARC）的血清水平。值得注意的是，瑞紮布魯替尼治療導致血清TARC水平降低（ 圖 11）。相對於接受安慰劑的患者，接受800 mg/天和1200 mg/天瑞紮布魯替尼的患者表現出TARC的中位總血清水平分別降低11.4%和34.5%。
在基線和第16週時，使用膠帶剝離程序從800 mg/天隊列中的24名患者以及1200 mg/天隊列中的27名患者收集病變和非病變皮膚樣本。在皮膚膠帶剝離物上執行RNA定序（RNA-seq），並且使用基因集富集分析來鑒定在瑞紮布魯替尼治療之後改變的基因通路（ 參見Subramanian A等人, 2005）。
在第16週時，病變皮膚樣本表現出各種與搔癢相關的途徑（NGF-TrkA、TPH1、IL-31、NMBR、Alox5AP和TPS1）的下調； 圖 12）。
對於NGF（與TrkA受體結合並介導神經發育和對刺激的神經元敏感性的神經滋養因子）、TPH1（血清素生物合成）、IL-31（在受體結合時誘導搔癢的促炎性搔癢細胞激素）和NMBR（神經肽、神經調節肽B與NMBR的結合誘導搔癢訊息通路的傳輸）觀察到更明顯的影響。與此一致的是，在第16週時，使用瑞紮布魯替尼1200 mg/天也觀察到中位血清IL-31水平略有降低（相比於安慰劑降低0.44%；數據未顯示）。
因此，RNA-seq和監督基因集富集分析數據表明，用瑞紮布魯替尼抑制BTK不僅藉由抑制致癢原分泌，還藉由減少神經感受傳訊來減弱搔癢傳訊。 參考文獻列表：1. Bieber T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol. 2010;22(2):125-37. 2. Eichenfield LF et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2014;70(2):338-51. (“Eichenfield 2017a”) 3. Bieber T et al. Clinical phenotypes and endophenotypes of atopic dermatitis: Where are we, and where should we go?J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4S):S58-S64. 4. Boguniewicz M et al. Expert Perspectives on Management of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Multidisciplinary Consensus Addressing Current and Emerging Therapies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(6):1519-31. 5. Silverberg JI. Public Health Burden and Epidemiology of Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2017;35(3):283-9. 6. Moyle M et al. Understanding the immune landscape in atopic dermatitis: The era of biologics and emerging therapeutic approaches. 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Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(43), 15545-15550. 實施 例 ：本揭露之非限制性實施例包括： 1. 一種在有需要的人類患者中治療與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）的至少一種化合物。 2. 一種在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）的至少一種化合物。 3. 一種治療有需要的人類患者的與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，其中該有需要的人類患者具有以下中之至少一個： (a) 對局部皮質類固醇（TCS）反應不足；以及 (b) 對TCS不耐受。 4. 一種治療有需要的人類患者的與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，其中該有需要的人類患者具有以下中之至少一個： (a) 對局部皮質類固醇（TCS）反應不足；以及 (b) 對TCS不耐受。 5. 如實施方式1-4中任一項所述之方法，其中該人類患者患有中度至重度AD。 6. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，其中該人類患者患有中度AD。 7. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，其中該人類患者患有重度AD。 8. 如實施方式1-7中任一項所述之方法，其中該人類患者對局部皮質類固醇（TCS）反應不足。 9. 如實施方式1-8中任一項所述之方法，其中該人類患者對TCS不耐受。 10.      如實施方式1至9中任一項所述之方法，其中該人類患者具有以下特徵中之至少兩個，例如，至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或全部： (a) 異位性皮炎（AD）病史至少12個月； (b) 濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）得分 ≥ 12； (c) 研究者總體評估（IGA）得分在0至4 IGA量表上 ≥ 3； (d) 涉入AD的體表面積（BSA）得分 ≥ 10； (e) 治療前6個月內對局部皮質類固醇（TCS）反應不足或不耐受； (f) 對環孢素、胺甲喋呤、硫唑嘌呤和黴酚酸酯中之一或多種反應不足；以及 (g) 最大搔癢強度的基線峰值搔癢數值評定量表（PP-NRS）得分 ≥ 4。 11.      如實施方式1-10中任一項所述之方法，其中該人類患者實現低於基線PP-NRS的峰值搔癢數值評定量表（PP-NRS）得分。 12.      如實施方式1-11中任一項所述之方法，其中該人類患者實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。 13.      如實施方式1-12中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的三週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。 14.      如實施方式1-13中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的三週內實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。 15.      如實施方式1-14中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的兩週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。 16.      如實施方式1-15中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的一週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。 17.      如實施方式1-16中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的一週內實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。 18.      如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該人類患者具有＜300 Ul/mL的基線IgE水平。 19.      如實施方式1-18中任一項所述之方法，其中該人類患者具有≥300 Ul/mL的基線IgE水平。 20.      如實施方式1-19中任一項所述之方法，其中該人類患者接受選自以下的至少一種伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅（crisaborole）和局部鈣調磷酸酶抑制劑。 21.      如實施方式1-20中任一項所述之方法，其中該治療期為至少16週。 22.      如實施方式1-21中任一項所述之方法，該方法包括向該人類患者投與400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。 23.      如實施方式1-22中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由選自瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物組成。 24.      如實施方式1-22中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由選自瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物組成。 25.      如實施方式1-22中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由瑞紮布魯替尼的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物或其藥學上可接受的鹽組成。 26.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其包括每天兩次或三次向該人類患者投與瑞紮布魯替尼。 27.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其包括每天兩次或三次向該人類患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。 28.      如實施方式1-27中任一項所述之方法，其包括每天兩次向該人類患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。 29.      如實施方式1-27中任一項所述之方法，其包括每天三次向該人類患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。 30.      如實施方式1-23或26-29中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物。 31.      如實施方式1-22、24或26-29中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物。 32.      如實施方式1-22或25-29中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由瑞紮布魯替尼的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物組成。 33.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中將該至少一種化合物口服投與於該人類患者。 34.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中將該至少一種化合物以至少一個片劑的形式投與於該人類患者。 35.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物與水一起投與。 36.      如實施方式1-25和33-35中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼。 37.      如實施方式1、2和5-36中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括投與至少一種局部皮質類固醇（TCS）。 38.      如實施方式37所述之方法，其中向該患者投與該選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物之前向其投與該TCS。 39.      如實施方式37所述之方法，其中向該患者投與該選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物之後向其投與該TCS。 40.      如實施方式37所述之方法，其中在相同的一天或多天向該患者投與TCS和選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。 41.      如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中投與的僅有治療劑係選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。 42.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC或IL-31的血清水平降低。 43.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC的血清水平至少10%的降低。 44.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC的血清水平至少20%的降低。 45.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC的血清水平至少30%的降低。 46.      如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了病變皮膚中的NGF-TrkA、TPH1、IL-31、NMBR、Alox5AP和TPS1中之一或多個的表現方面的減少。 47.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途。 48.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。 49.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。 50.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。 51.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。 52.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。 53.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。 54.      一種治療上有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
除非指出相反或在其他方面從上下文中顯而易見，否則如果一個、一個以上或所有的組成員存在於給定的產品或方法中，用於給定產品或方法或以其他方式與給定產品或方法相關，則在該組的至少一個成員之間包括「或」或者「和/或」的請求項或描述被認為是感到滿足的。本揭露包括其中該組中恰好一個成員存在於給定產品或方法中，用於給定產品或方法或以其他方式與給定產品或方法相關的實施方式。本揭露包括其中多於一個或所有組成員存在於給定產品或方法中，用於給定產品或方法或以其他方式與給定產品或方法相關的實施方式。
當給出範圍時，包括端點。此外，除非另有指示或另外從上下文和熟悉該項技術者的理解中顯而易見，除非上下文另外清楚地指示，否則表示為範圍的值可以假定在本揭露之不同實施方式中所述範圍內的任何具體值或子範圍，至該範圍下限的單位的十分之一。
為了清晰和理解的目的，已藉由說明和舉例的方式對上述揭露進行了一些詳細描述。因此，應當理解，以上描述旨在係說明性的，而非限制性的。因此，本揭露之範圍不應參考以上描述來確定，而是應參考以下所附請求項以及該等請求項所賦予的等效物的全部範圍來確定。
無
[ 圖 1]顯示了主要研究設計的圖示。R*表示TID隊列的隨機化係在BID隊列入組後開始的。
[ 圖 2]顯示了視需要子研究設計的圖示。
[ 圖 3]顯示了第16週時PP-NRS的週平均值降低 ≥ 4分的參與者比例（ITT群體）。
[ 圖 4A 和 B]示出了 ( A) 400 mg瑞紮布魯替尼BID隊列和 ( B) 400 mg瑞紮布魯替尼TID隊列中在隨時間直至第16週的PP-NRS每週平均值相比於基線減小 ≥ 4分的參與者的比例（ITT群體）。注意：在每個時間點之前接受任何救援藥物或光療的參與者被視為直至第16週的無反應者，並且在每個時間點缺失數據的參與者被視為直至第16週的無反應者。
[ 圖 5]顯示了第16週時PP-NRS的週平均值相對於基線的LS平均變化（ITT群體）。
[ 圖 6A 和 B]示出了 ( A) 400 mg瑞紮布魯替尼BID隊列和 ( B) 400 mg瑞紮布魯替尼TID隊列中的參與者在隨時間直至第16週的PP-NRS每週平均值方面相比於基線的LS平均變化（ITT群體）。
[ 圖 7]顯示了第16週時PP-NRS的週平均值相對於基線的LS平均變化百分比（ITT群體）。
[ 圖 8A 和 B]示出了 ( A) 400 mg瑞紮布魯替尼BID隊列和 ( B) 400 mg瑞紮布魯替尼TID隊列中的參與者在隨時間直至第16週的PP-NRS每週平均值方面相比於基線的LS平均百分比變化（ITT群體）。
[ 圖 9A 和 B]示出了 ( A) 400 mg瑞紮布魯替尼BID隊列和 ( B) 400 mg瑞紮布魯替尼TID隊列中的參與者在為期16週的干預期期間的到相比於基線 ≥ 4分的首次PP-NRS減小的時間的卡普蘭-麥爾曲線（ITT群體）。
[ 圖 10A 和 B]示出了 ( A) 400 mg瑞紮布魯替尼BID隊列和 ( B) 400 mg瑞紮布魯替尼TID隊列（ITT群體）中的參與者到第16週的PP-NRS每週平均值方面相比於基線的變化的累積分布函數曲線。注意：包括研究干預中止後收集的數據。使用任何救援藥物或光療後的數據均設置為缺失並藉由WOCF插補。由於缺乏功效而導致研究干預中止後的缺失數據藉由WOCF插補。
[ 圖 11]顯示了截至第16週胸腺和活化調節趨化激素（TARC）的血清位準隨時間相對於基線的中位值變化百分比。
[ 圖 12]顯示了基線時和第16週時收集的病變皮膚膠帶剝離樣本中富集的基因途徑的標準化富集得分。
無

Claims (54)

  1. 一種在有需要的人類患者中治療與異位性皮炎（atopic dermatitis，AD）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼，rilzabrutinib）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
  2. 一種在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（prurigo nodularis，PN）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）的至少一種化合物。
  3. 一種在有需要的人類患者中治療與異位性皮炎（AD）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，其中該有需要的人類患者具有以下中之至少一個： (a)   對局部皮質類固醇（topical corticosteroids，TCS）反應不足；以及 (b)   對TCS不耐受。
  4. 一種在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢的方法，該方法包括向該有需要的人類患者投與治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，其中該有需要的人類患者具有以下中之至少一個： (a)   對局部皮質類固醇（TCS）反應不足；以及 (b)   對TCS不耐受。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該人類患者患有中度至重度AD。
  6. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者患有中度AD。
  7. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該人類患者患有重度AD。
  8. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者對局部皮質類固醇（TCS）反應不足。
  9. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者對TCS不耐受。
  10. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者具有以下特徵中之至少兩個，例如，至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或全部： (a)   異位性皮炎（AD）病史至少12個月； (b)   濕疹面積和嚴重程度指數（Eczema Area and Severity Index，EASI）得分 ≥ 12； (c)   研究者總體評估（Investigator’s Global Assessment，IGA）得分在0至4 IGA量表上 ≥ 3； (d)   涉入AD的體表面積（body surface area，BSA）得分 ≥ 10； (e)   治療前6個月內對局部皮質類固醇（TCS）反應不足或不耐受； (f)    對環孢素、胺甲喋呤、硫唑嘌呤和黴酚酸酯中之一或多種反應不足；以及 (g)   最大搔癢強度的基線峰值搔癢數值評定量表（Peak Pruritis Numerical Rating Scale，PP-NRS）得分 ≥ 4。
  11. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現低於基線峰值搔癢數值評定量表（PP-NRS）的PP-NRS得分。
  12. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。
  13. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的三週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。
  14. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的三週內實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。
  15. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的兩週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。
  16. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的一週內實現低於基線PP-NRS的PP-NRS得分。
  17. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者在治療的一週內實現低於基線PP-NRS至少四分的PP-NRS得分。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該人類患者具有 ＜ 300 Ul/mL的基線IgE水平。
  19. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該人類患者具有 ≥ 300 Ul/mL的基線IgE水平。
  20. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者接受選自以下的至少一種伴隨治療：低至中等效力TCS、局部克立硼羅和局部鈣調磷酸酶抑制劑。
  21. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該治療期為至少16週。
  22. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括向該人類患者投與400 mg的選自瑞紮布魯替尼及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由選自瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物組成。
  24. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由選自瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物組成。
  25. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由瑞紮布魯替尼的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物或其藥學上可接受的鹽組成。
  26. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括每天兩次或三次向該人類患者投與瑞紮布魯替尼。
  27. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括每天兩次或三次向該人類患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之方法，其包括每天兩次向該人類患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。
  29. 如請求項1至27中任一項所述之方法，其包括每天三次向該人類患者投與400 mg的瑞紮布魯替尼。
  30. 如請求項1至23或26至29中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼的 (E) 異構物。
  31. 如請求項1至22、24或26至29中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼的 (Z) 異構物。
  32. 如請求項1至22或25至29中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物由瑞紮布魯替尼的 (E) 和 (Z) 異構物的混合物組成。
  33. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中將該至少一種化合物口服投與於該人類患者。
  34. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中將該至少一種化合物以至少一個片劑的形式投與於該人類患者。
  35. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該至少一種化合物與水一起投與。
  36. 如請求項1至25和33至35中所述之方法，其中該至少一種化合物係瑞紮布魯替尼。
  37. 如請求項1、2和5至36中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括投與至少一種局部皮質類固醇（TCS）。
  38. 如請求項37所述之方法，其中向該患者投與該選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物之前向其投與該TCS。
  39. 如請求項37所述之方法，其中向該患者投與該選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物之後向其投與該TCS。
  40. 如請求項37所述之方法，其中在相同的一天或多天向該患者投與該TCS和該選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
  41. 如請求項1至36中任一項所述之方法，其中投與的僅有治療劑係該選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物。
  42. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC或IL-31的血清水平降低。
  43. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC的血清水平至少10%的降低。
  44. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC的血清水平至少20%的降低。
  45. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了TARC的血清水平至少30%的降低。
  46. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該人類患者實現了病變皮膚中的NGF-TrkA、TPH1、IL-31、NMBR、Alox5AP和TPS1中之一或多個的表現方面的減少。
  47. 一種治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途。
  48. 一種治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
  49. 一種治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
  50. 一種治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢。
  51. 治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢之用途，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
  52. 治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
  53. 一種治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。
  54. 一種治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（瑞紮布魯替尼）及其藥學上可接受的鹽的至少一種化合物，用於製造藥物，該藥物用於在有需要的人類患者中治療與結節性癢疹（PN）相關的搔癢，其中該患者具有以下中之至少一個：對局部皮質類固醇（TCS）的反應不足；以及對TCS不耐受。 [1] 如果根據研究者的判斷在篩選期間結果可能已發展到多達 ≥ 12，則具有在10至12之間的EASI得分的患者可能在篩選期期間重新接受一次測試。 [2] 藉由評估身體的每個部分來估計BSA（每個區域的最高可能得分係：頭部和頸部（10%）、軀幹（包括生殖器）（30%）、上肢（20%）、下肢（40%）），並以所有主要身體部位的總和百分比報告。 [3] 可接受的記錄包括記錄TCS處方和治療結局的同期病歷記錄，或基於與患者的治療醫生、患者的藥劑師或患者溝通的研究者記錄。 [4] 儘管用每日施加持續至少28天或持續產品處方資訊所推薦的最長持續時間（ 例如，對於超效力TCS為14天）（以較短者為準）的中度至高效力的TCS（在適當時 ± 局部用鈣調磷酸酶抑制劑）進行治療，但未能實現並維持緩解或低疾病活動（例如，IGA 0 =清除至2 = 輕微）。在篩選前6個月內旨在治療AD的全身性療法（諸如環孢素、胺甲喋呤、硫唑嘌呤和黴酚酸酯）失敗的患者也將被視為具有對局部性療法的響應不足的替代者。 [5] 由研究者或治療醫師評估的被定義為超過潛在治療益處的那些重要的副作用或安全性風險（ 例如，過敏性、顯著的皮膚萎縮、全身性影響等......或其緊迫性）。 [6] 可接受的記錄包括記錄TCS處方和治療結局的同期病歷記錄，或基於與患者的治療醫生、患者的藥劑師或患者溝通的研究者記錄。 [7] 儘管用每日施加持續至少28天或持續產品處方資訊所推薦的最長持續時間（ 例如，對於超效力TCS為14天）（以較短者為準）的中度至高效力的TCS（在適當時 ± 局部用鈣調磷酸酶抑制劑）進行治療，但未能實現並維持緩解或低疾病活動（例如，IGA 0 =清除至2 = 輕微）。在篩選前6個月內旨在治療AD的全身性療法（諸如環孢素、胺甲喋呤、硫唑嘌呤和黴酚酸酯）失敗的患者也將被視為具有對局部性療法的響應不足的替代者。 [8] 由研究者或治療醫師評估的被定義為超過潛在治療益處的那些重要的副作用或安全性風險（ 例如，過敏性、顯著的皮膚萎縮、全身性影響等......或其緊迫性）。 [9] 應基於緊接在隨機化前的7天期間的最大搔癢強度的每日NRS得分的平均值（每日得分範圍係從0到10）來確定最大搔癢強度的基線PP-NRS得分。需要7天中至少4個每日得分來計算基線平均得分。對於在計畫的隨機化日期前7天期間未報告至少4個每日得分的患者，將推遲隨機化直至滿足該要求，但不得超過篩選的28天最長持續時間。 [10] 即，當與當前未懷孕的有生育潛力的婦女（WOCBP）性交時的男性保險套和另外的高效避孕方法，或者當參與任何允許射精給另一個人的活動時的男性保險套。 [11] 如果發現異常的實驗室檢測值，則研究者可能會在篩選時進行一次性重新檢測。 [12] 如果在篩選訪視之前開始，則參與者可能會繼續使用穩定劑量的此類藥物。 [13] 因既往疾病已治癒而C型肝炎抗體呈陽性的參與者只有在獲得C型肝炎核糖核酸（RNA）檢測結果呈陰性的情況下才能入組。
TW113140641A 2023-10-25 2024-10-24 使用ｂｔｋ抑制劑２－［（３ｒ）－３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－（氧雜環丁烷－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈治療與異位性皮炎和／或結節性癢疹相關的搔癢 TW202535404A (zh)

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