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TW202527928A - Ｓｔａｔ６降解劑及其用途 - Google Patents

Ｓｔａｔ６降解劑及其用途

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TW202527928A
TW202527928A TW113132946A TW113132946A TW202527928A TW 202527928 A TW202527928 A TW 202527928A TW 113132946 A TW113132946 A TW 113132946A TW 113132946 A TW113132946 A TW 113132946A TW 202527928 A TW202527928 A TW 202527928A
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賓 楊
董慧君
布魯斯 Ｃ 法樓斯
瀟 朱
馬修 Ｍ 魏斯
孝章 鄭
辛 黃
蘇里景
聶羅 麥諾菲
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美商凱麥拉醫療公司
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Abstract

本發明提供了化合物、其組成物、及其使用方法。

Description

STAT6降解劑及其用途
相關申請的交叉引用
本申請要求於2023年8月30日提交的美國臨時申請案號63/579,812、2024年1月3日提交的美國臨時申請案號63/617,359、2024年5月20日提交的美國臨時申請案號63/649,863和2024年8月2日提交的美國臨時申請案號63/678,903的優先權的權益。
本發明關於化合物和方法，其可用於藉由根據本發明之化合物的泛素化和/或降解來調節訊息傳導(signal transducer)和轉錄活化因子6(「STAT6」)。本發明還提供了包含本發明之化合物的藥學上可接受的組成物和使用所述組成物治療各種障礙之方法。
泛素-蛋白酶體途徑(UPP)或泛素蛋白酶體系統(UPS)係調節關鍵調節蛋白和降解錯誤折疊或異常蛋白的關鍵途徑。UPP係多個細胞過程的核心，如果有缺陷或失衡，會導致多種疾病的發病機制。泛素與特定蛋白底物的共價附接係藉由E3泛素連接酶的作用實現的。
UPP用於誘導選擇性蛋白質降解，包括利用融合蛋白來人工泛素化靶蛋白和利用合成小分子探針來誘導蛋白酶體依賴性降解。由靶蛋白結合配體和E3泛素連接酶配體組成的雙功能化合物，藉由將選擇的蛋白質募集到E3泛素連接酶並隨後進行泛素化來誘導該等選擇的蛋白質的蛋白酶體介導的降解。該等類似藥物的分子提供了對蛋白質表現進行時間控制的可能性。這樣的化合物在添加至細胞或投與於動物或人體後能夠誘導目的蛋白的失活，並且可用作生化試劑，藉由去除致病或致癌蛋白質為治療疾病開闢新模式(Crews C.,Chemistry & Biology[化學與生物學],2010,17(6)：551-555；Schnnekloth,J.S.Jr.,Chembiochem[生化],2005,6(1)：40-46)。
訊息傳導和轉錄活化因子6(STAT6或白細胞介素-4-Stat/IL4-STAT)係不可藥用的轉錄因子，屬於結構上保守的訊息傳導和轉錄活化因子(STAT)蛋白家族(STAT1-STAT6)。與其他STAT蛋白一樣，STAT6的活化係在激素、免疫調節細胞介素或生長因子與細胞表面上的特定受體結合時觸發的。一旦被活化，C端酪胺酸殘基發生磷酸化，導致細胞質溶膠至細胞核的易位和信號傳遞，從而活化基因表現。
STAT6與驅動2型免疫、過敏有關。它可能參與IL-4/IL-13介導的過敏反應，並在2型輔助性T細胞(Th2)的分化中發揮重要作用(Hebenstreit等人「Signaling mechanisms,interaction partners,and target genes of STAT6[STAT6的傳訊機制、相互作用配偶體和靶基因].」Cytokine & growth factor reviews [細胞介素和生長因子綜述]17.3(2006)：173-188；Chapoval等人「Regulation of the T helper cell type 2(Th2)/T regulatory cell(Treg)balance by IL-4and STAT6[藉由IL-4和STAT6的2型輔助性T細胞(Th2)/調節性T細胞(Treg)平衡的調節].」Journal of leukocyte biology [白血球生物學雜誌]87.6(2010)：1011-1018)。STAT6係主要由炎性細胞介素白細胞介素-4(IL4)和白細胞介素-13(IL13)及其同源受體在 Janus激酶(JAK)途徑中活化的關鍵節點，其由Th2細胞、肥大細胞和嗜鹼性粒細胞產生。人STAT6突變與如氣喘和濕疹等嚴重過敏相關(Goenka和Kaplan.「Transcriptional regulation by STAT6[STAT6的轉錄調節].」Immunologic research [免疫學研究]50.1(2011)：87-96.)。需要發掘和開發STAT6藥物，例如用於治療過敏性/炎性疾病和癌症(Glosson等人「Wheezing and itching：The requirement for STAT proteins in allergic inflammation[喘息和瘙癢：過敏性炎症中STAT蛋白的需求].」Jak-Stat 1.1(2012)：3-15；Loh等人.「Signal transducer and activator of transcription(STATs)proteins in cancer and inflammation：functions and therapeutic implication[癌症和炎症中的訊息傳導和轉錄活化因子(STAT)蛋白：功能和治療意義].」Frontiers in oncology [腫瘤學前沿]9(2019)：48)。因此，利用E3連接酶介導的蛋白質降解來靶向疾病相關蛋白質(如STAT6)的小分子化合物有望成為治療劑。
本申請關於新型雙功能化合物(其功能係募集STAT6蛋白至E3泛素連接酶進行降解)及其製備方法和用途。特別地，本揭露提供了雙功能化合物，其可用作STAT6蛋白的靶向泛素化的調節劑，然後藉由如本文所述之雙功能化合物降解和/或以其他方式抑制。還提供了單價化合物，其可用作STAT6蛋白的靶向泛素化的誘導劑，然後藉由如本文所述之單價化合物降解和/或以其他方式抑制。本文提供的化合物的優點在於可能具有廣泛的藥理活性，與STAT6蛋白的降解/抑制一致。此外，本說明書提供了使用有效量的如本文所述之化合物來治療或改善疾病病症(如炎症性障礙)之方法。
本申請進一步關於藉由使用雙功能分子，包括將小腦蛋白 (cereblon)或VHL結合部分連接至結合STAT6蛋白的配體的雙功能分子，來靶向降解STAT6蛋白。
現已發現，本發明之化合物及其藥學上可接受的組成物可有效作為STAT6蛋白的降解劑。此類化合物具有通式I ：
或其藥學上可接受的鹽，其中，每個變數係如本文所定義和描述的。
本發明之化合物及其藥學上可接受的組成物可用於治療與調節涉及STAT6蛋白的傳訊途徑相關的多種疾病、障礙或病症。這樣的疾病、障礙或病症包括本文所述之那些。
本發明提供的化合物還可用於研究STAT6蛋白在生物和病理現象中的應用；研究身體組織中發生的胞內訊息傳導途徑；以及對新的STAT6抑制劑或STAT6降解劑或其他細胞週期、轉移、血管生成和免疫細胞逃避調節劑的體外或體內比較評估。
[圖1]示出了在人PBMC中藉由I-1 的快速且高度有效的(A)和選擇性的(B)STAT6降解。
[圖2]示出了在人PBMC中，相對於達必妥(dupilumab)，STAT6降解劑I-1 實現的優異的IL-4和IL-13 TARC(A)和CD23(B)抑制能力(C)。達必妥數據：LeFloc’h等人.Allergy[過敏]2020,75(5)：1188-1204。
1.本發明之某些實施方式的一般描述：
本發明之化合物及其組成物可用作STAT6蛋白的降解劑和/或抑制劑。在一些實施方式中，提供的化合物降解和/或抑制STAT6。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
SBM係如本文所定義和描述的能夠結合至STAT6蛋白的STAT6結合部分；
L係連接SBM和DIM的二價部分，如本文所定義和描述的；並且
DIM係選自E3泛素連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物和氫的降解誘導部分，如本文所定義和描述的。
2.化合物和定義：
本發明之化合物包括本文一般性描述的那些化合物，並藉由本文揭露的類別、亞類和種類進一步說明。如本文所用，除非另有說明，否則應適用以下定義。出於本發明之目的，化學元素根據Periodic Table of the Elements[元素週期表],CAS version[CAS版],Handbook of Chemistry and Physics[化學和物理手冊]，第75版識別。額外地，有機化學的一般原理描述於「Organic Chemistry[有機化學]」，Thomas Sorrell,University Science Books[大學科學書籍],Sausalito[索薩利托]：1999，和「March’s Advanced Organic Chemistry[March高等有機化學]」第5版，編輯：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley & Sons[約翰．威利父子出版公司]，New York[紐約]：2001，其全部內容藉由引用特此併入。
如本文所用的術語「脂肪族基(aliphatic)」或「脂肪族基團(aliphatic group)」意指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元的直鏈(即，無支鏈)或 支鏈、取代或未取代的烴鏈，或完全飽和或含有一個或多個不飽和單元但不是芳香族的單環烴或雙環烴(本文中也稱為「碳環」、「脂環族基」或「環烷基」)，其與分子的其餘部分具有單個附接點。除非另有說明，否則脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施方式中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子。在其他實施方式中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在仍其他實施方式中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，並且在又其他實施方式中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施方式中，「脂環族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元但不是芳香族的單環C3 -C6 烴，其具有與分子其餘部分的單一附接點。在一些實施方式中，碳環可以是5-12員雙環、橋接雙環或螺環。碳環可以包括一個或多個側氧基(=O)或硫代基(=S)取代基。合適的脂肪族基團包括但不限於線性或支鏈的、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基基團及其混合物，如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋的任何雙環系統，即碳環或雜環、飽和或部分不飽和的。根據IUPAC的定義，「橋」係連接兩個橋頭的無分支原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」係環系統中與三個或更多個骨架原子(不包括氫)結合的任何骨架原子。在一些實施方式中，橋接雙環基團具有7-12個環成員和獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子。這樣的橋接雙環基團係本領域熟知的並且包括下面列出的那些基團，其中每個基團在任何可取代的碳或氮原子上與分子的其餘部分附接。除非另有說明，否則橋接雙環基團視需要被針對脂肪族基團所述之一個或多個取代基取代。額外地或可替代地，橋接雙環基團的任何可取代的氮視需要被取代。示例性的橋接雙環包括：
術語「低級烷基」係指C1-4 直鏈或支鏈烷基基團。示例性低級烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和三級丁基。
術語「低級鹵代烷基」係指被一個或多個鹵素原子取代的C1-4 直鏈或支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中的一個或多個(包括氮、硫、磷或矽的任何氧化形式；任何鹼性氮的季銨化形式或；雜環的可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N-取代的吡咯啶基中))。
如本文所用的術語「不飽和的」意指具有一個或多個不飽和單元的部分。
如本文所用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈烴鏈」係指如本文所定義的直鏈或支鏈的二價伸烷基、伸烯基和伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基基團。「伸烷基鏈」係聚亞甲基基 團，即-(CH2 )n -，其中n係正整數，較佳的是1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的伸烷基鏈係其中一個或多個亞甲基氫原子被取代基替代的聚亞甲基基團。合適的取代基包括以下針對取代的脂肪族基團描述的那些。
術語「伸烯基」係指二價烯基基團。取代的伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵的聚亞甲基基團(其中一個或多個氫原子被取代基替代)。合適的取代基包括以下針對取代的脂肪族基團描述的那些。
如本文所用，術語「亞環丙基(cyclopropylenyl)」係指以下結構 的二價環丙基基團：。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分使用的術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員的單環或雙環系統，其中系統中的至少一個環係芳香族的，並且其中系統中的每個環含有3至7個環成員。術語「芳基」可以與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施方式中，「芳基」係指芳香族環系統，包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可攜帶一個或多個取代基。如本文所用，還包括在術語「芳基」的範圍內的是其中芳香族環與一個或多個非芳香族環稠合的基團，如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、啶基、啡啶基或四氫萘基等。術語「伸芳基」係指二價芳基(例如伸苯基)。
單獨使用或作為較大部分例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」中使用的術語「雜芳基」和「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳的是5、6或9個環原子；具有在環狀陣列中共用的6、10或14個π電子；並且除碳原子外，還具有一至五個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，並且包括氮或硫的任何氧化形式和鹼性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋 喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲基、嘌呤基、啶基、和喋啶基。如本文所用的術語「雜芳基」和「雜芳-」還包括其中雜芳香族環與一個或多個芳基環、脂環族環或雜環基環稠合的基團，非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、吩基、吩噻基、吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、以及吡啶并[2,3-b]-1,4--3(4H)-酮。雜芳基基團可以是單環、雙環、橋接雙環或螺環。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳香族基」可互換使用，其中任何術語包括視需要取代的環。術語「雜芳烷基」係指被雜芳基取代的烷基基團，其中烷基和雜芳基部分獨立地視需要被取代。術語「伸雜芳基」係指二價雜芳基(例如，伸吡啶基)。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」和「雜環」可互換使用，並且是指穩定的5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和的或部分不飽和的，並且除了碳原子外還具有一個或多個、較佳的是1至4個如上文所定義的雜原子。當關於雜環的環原子使用時，術語「氮」包括取代的氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和的或部分不飽和的環中，氮可以是N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+ NR(如在N-取代的吡咯啶基中)。
雜環可以在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處附接至其側基，並且任何環原子可以視需要被取代。這樣的飽和的或部分不飽和的雜環基團的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫苯硫基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑啶基、哌基、二基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、啉基和啶基。術語「雜環」、「雜 環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」和「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，並且還包括其中雜環基環與一個或多個芳基環、雜芳基環或脂環族環稠合的基團，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色烷基、啡啶基或四氫喹啉基。在一些實施方式中，雜環可以是5-12員雙環、橋接雙環或螺環。雜環可以包括一個或多個側氧基(=O)或硫代基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指被雜環基取代的烷基，其中烷基部分和雜環基部分獨立地視需要被取代。
如本文所用，術語「部分不飽和的」係指包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語「部分不飽和的」旨在涵蓋具有多個不飽和的位點的環，但不旨在包括芳基或雜芳基部分，如本文定義的。
如本文所述，本揭露之化合物可以含有「取代的」部分。一般而言，術語「取代的」意指所指定部分的一個或多個氫被合適的取代基替代。除非另有說明，否則「視需要取代的」基團可在該基團的每一可取代位置處具有合適的取代基，且在任一給定結構中的一個上文的位置可經一個上文的選自指定基團的取代基取代時，在每一位置處的取代基可相同或不同。本發明所設想取代基的組合較佳的是導致形成穩定或化學上可行的化合物的組合。如本文所用的術語「穩定的」係指如下化合物，在出於本文揭露的一個或多個目的而經歷其產生、檢測和在某些實施方式中，其回收、純化及使用的條件時，其並不發生實質性變化。
「視需要取代的」基團的可取代的碳原子上的合適的單價取代基獨立地是鹵素；-(CH2 )0-4 Ro ；-(CH2 )0-4 ORo ；-O(CH2 )0-4 Ro ，-O-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 CH(ORo )2 ；-(CH2 )0-4 SRo ；-(CH2 )0-4 Ph(其可以被Ro 取代)；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph(其可以被Ro 取代)；-CH=CHPh(其可以被Ro 取代)；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基(其可以被Ro 取代)；-NO2 ；-CN；-N3；-(CH2 )0-4 N(Ro )2 ；-(CH2 )0- 4 N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )C(S)NRo 2 ；-(CH2)0-4 N(Ro )C(O)ORo ；-N(Ro )N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )N(Ro )C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)Ro ；-C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)SRo ；-(CH2 )0-4 C(O)OSiRo 3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)Ro ；-OC(O)(CH2 )0-4 SRo ；-(CH2 )0-4 SC(O)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)NRo 2 ；-C(S)NRo 2 ；-C(S)SRo ；-SC(S)SRo ，-(CH2 )0-4 OC(O)NRo 2 ；-C(O)N(ORo )Ro ；-C(O)C(O)Ro ；-C(O)CH2 C(O)Ro ；-C(NORo )Ro ；-(CH2 )0-4 SSRo ；-(CH2 )0-4 S(O)2 Ro ；-(CH2 )0-4 S(O)2 ORo ；-(CH2 )0-4 OS(O)2 Ro ；-S(O)2 NRo 2 ；-(CH2 )0 -4 S(O)Ro ；-N(Ro )S(O)2 NRo 2 ；-N(Ro )S(O)2 Ro ；-N(ORo )Ro ；-C(NH)NRo 2 ；-(CH2 )0-4 P(O)2 Ro ；-(CH2 )0-4 P(O)Ro 2 ；-(CH2 )0-4 OP(O)Ro 2 ；-(CH2 )0-4 OP(O)(ORo )2 ；SiRo 3 ；-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)O-N(Ro )2 ；或-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro )2 ，其中每個Ro 可以如下定義被取代，並且獨立地是氫，C1-6 脂肪族基，-CH2 Ph，-O(CH2 )0-1 Ph，-CH2 -(5-6員雜芳基環)，或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的3-6員飽和環、部分不飽和的環、或芳基環，或，儘管如上定義，兩個獨立出現的Ro 與其中間的原子一起形成具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的3-12員飽和的、部分不飽和的或芳基的單環或雙環，其可以如下定義被取代。
Ro 上合適的單價取代基(或藉由兩個獨立出現的Ro 與其中間的原子一起形成的環)獨立地是鹵素、-(CH2 )0-2 R˙、-(鹵代R˙ )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 OR˙ 、-(CH2 )0-2 CH(OR˙ )2 ；-O(鹵代R˙ )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)R˙ 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)OR˙ 、-(CH2 )0-2 SR˙ 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR˙ 、-(CH2 )0-2 NR˙ 2 、-NO2 、-SiR˙ 3 、-OSiR˙ 3 、-C(O)SR˙ 、-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR˙ 、或-SSR˙ ，其中每個R˙ 係未取代的或當其前面有「鹵代」時僅被一個或多個鹵素取代，並且獨立地選自C1-4 脂肪族基，-CH2 Ph，-O(CH2 )0-1 Ph，或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的5-6員飽和的環、部分不飽和 的環或芳基環。Ro 的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括=O和=S。
「視需要取代的」基團的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-、或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中每個獨立出現的R* 均選自氫，C1-6 脂肪族基(其可以如下定義被取代)，或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的未取代的5-6員飽和的環、部分不飽和的環或芳基環。與「視需要取代的」基團的相鄰可取代的碳結合的合適的二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中每個獨立出現的R* 均選自氫，C1-6 脂肪族基(其可以如下定義被取代)，或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的未取代的5-6員飽和的環、部分不飽和的環或芳基環。
R* 的脂肪族基團上合適的取代基包括鹵素、-R˙ 、-(鹵代R˙ )、-OH、-OR˙ 、-O(鹵代R˙ )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙ 、-NH2 、-NHR˙ 、-NR˙ 2 、或-NO2 ，其中每個R˙ 係未取代的或當其前面有「鹵代」時僅被一個或多個鹵素取代，並且獨立地是C1-4 脂肪族基，-CH2 Ph，-O(CH2 )0-1 Ph，或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的5-6員飽和的環、部分不飽和的環或芳基環。
「視需要取代的」基團的可取代的氮上的合適的取代基包括-R† 、-NR†2 、-C(O)R†、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR†2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 、或-N(R† )S(O)2 R† ；其中每個R† 獨立地是氫，C1-6 脂肪族基(其可以如下定義被取代)，未取代的-OPh，或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的未取代的5-6員飽和的環、部分不飽和的環或芳基環，或，儘管如上述定義，兩個獨立出現的R† 與其中間的原子一起形成具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的未取代的3-12員飽和環、部分不飽和環或芳基單環或雙環。
R† 的脂肪族基團上合適的取代基獨立地是鹵素、-R˙ 、-(鹵代R˙ )、 -OH、-OR˙ 、-O(鹵代R˙ )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙ 、-NH2 、-NHR˙ 、-NR˙ 2 ,、或-NO2 ，其中每個R˙ 係未取代的或當其前面有「鹵代」時僅被一個或多個鹵素取代，並且獨立地是C1-4 脂肪族基，-CH2 Ph，-O(CH2 )0-1 Ph，或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的5-6員飽和的環、部分不飽和的環或芳基環。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內適合用於與人和低級動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽係本領域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences[藥物科學雜誌]1977,66,1-19(藉由引用併入本文)中詳細地描述了藥學上可接受的鹽。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自合適的無機酸和有機酸以及鹼的那些。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的實例係用無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸)或有機酸(例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的具有胺基基團的鹽，或藉由使用本領域使用的其他方法(如離子交換)形成的具有胺基基團的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鈉、苯甲酸鹽、硫酸氫鈉、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸酯、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、碘化氫鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、胺酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。
衍生自適當的鹼的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。 另外的藥學上可接受的鹽在適當時包括無毒性銨、季銨以及使用抗衡離子(例如，鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺陽離子。在一些實施方式中，為了方便和/或易於純化，所提供的化合物以鹽形式純化，例如在層析法期間使用酸性或鹼性流動相。本文考慮了在層析純化期間形成的所提供化合物的鹽形式(例如，二銨鹽)，並且對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的。
除非另有說明，否則本文繪示的結構還意味著包括該結構的所有異構物(例如，鏡像異構、非鏡像異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如，每個不對稱中心的R和S組態、Z和E雙鍵異構物、以及Z和E構象異構物。因此，本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構象異構)混合物皆在本發明之範圍內。除非另有說明，否則本發明之化合物的所有互變異構物形式皆在本發明之範圍內。額外地，除非另有說明，否則本文所繪示的結構還意在包括僅在一個或多個同位素富集原子存在時不同的化合物。例如，具有本發明結構的化合物(包括氫被氘或氚替代、或碳被13 C-或14 C-富集碳替代者)皆在本發明之範圍內。這樣的化合物可例如用作分析工具、生物分析中的探針或根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「約」係指在給定值的20%內。在一些實施方式中，術語「約」係指在給定值的20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。
如本文所用，術語「提供的化合物」係指本文所述之任何類、亞類和/或種。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可測量的親和力結合至和/或抑制STAT6蛋白的化合物。在某些實施方式中，抑制劑具有小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM、小於約10nM、或小於約1nM的IC50 和/或結合常數。
如本文所用，術語「降解劑」定義為異雙功能化合物，其以可測量的親和力結合至和/或抑制STAT6蛋白和E3連接酶兩者，導致STAT6蛋白的泛素化和隨後的降解。在某些實施方式中，降解劑具有小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM、小於約10nM、或小於約1nM的DC50 。如本文所用，術語「單價」係指沒有附加的E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明之化合物可拴系(tether)至可檢測部分。應理解，這樣的化合物可用作成像劑。熟悉該項技術者將認識到，可檢測部分可以藉由合適的取代基附接到提供的化合物上。如本文所用，術語「合適的取代基」係指能夠與可檢測部分共價附接的部分。這樣的部分對於熟悉該項技術者來說係熟知的，並且包括含有例如羧酸酯部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分的基團(僅舉幾例)。應理解，這樣的部分可以直接或藉由拴系基團(tethering group)(如二價飽和或不飽和烴鏈)附接至提供的化合物。在一些實施方式中，這樣的部分可以藉由點擊化學附接。在一些實施方式中，這樣的部分可以視需要在銅催化劑的存在下，藉由疊氮化物與炔烴的1,3-環加成反應進行附接。使用點擊化學之方法係本領域已知的，包括以下描述的那些：Rostovtsev等人，Angew.Chem.Int.Ed.[應用化學國際版]2002,41,2596-99和Sun等人，Bioconjugate Chem.[生物共軛化學雜誌],2006,17,52-57。
如本文所用，術語「可檢測部分」與術語「標記」可互換使用，並且涉及能夠被檢測的任何部分，例如一級標記和二級標記。一級標記，如放射性同位素(例如氚、32 P、33 P、35 S、或14 C)、質量標籤和螢光標記係產生信號的報告基團，無需進一步修改即可檢測到。可檢測部分還包括發光和磷光基團。
如本文所用的術語「二級標記」係指需要存在第二中間體以產生可檢測信號的部分，如生物素和各種蛋白抗原。對於生物素，第二中間體可以包 括鏈黴親和素-酶軛合物。對於抗原標記，第二中間體可以包括抗體-酶軛合物。一些螢光基團充當二級標記，因為它們在非輻射螢光共振能量轉移(FRET)過程中將能量轉移到另一個基團，並且第二基團產生檢測到的信號。
如本文所用的術語「螢光標記」、「螢光染料」和「螢光團」係指在限定的激發波長下吸收光能並在不同波長下發射光能的部分。螢光標記的實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluo 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基玫瑰紅6G、羧基-X-玫瑰紅(ROX)、級聯藍(Cascade Blue)、級聯黃、香豆素343、菁染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹醯、Dapoxyl、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅、赤蘚紅、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺玫瑰紅B、船塢藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、Oregon Green 488、Oregon Green 500、Oregon Green 514、Pacific Blue、PyMPO、芘、玫瑰紅B、玫瑰紅6G、玫瑰紅綠、玫瑰紅紅、玫瑰紅綠、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基玫瑰紅(TMR)、羧基四甲基玫瑰紅(TAMRA)、德克薩斯紅、德克薩斯紅-X。
如本文所用的術語「質量標籤」係指能夠使用質譜(MS)檢測技術根據其質量進行唯一檢測的任何部分。質量標籤的實例包括電泳釋放標籤，如N-[3-[4’-[(對甲氧基四氟苄基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。該等質量標籤的合成和實用性描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、 5,610,020、和5,650,270中。質量標籤的其他實例包括但不限於核苷酸、雙去氧核苷酸、不同長度和鹼基組成的寡核苷酸、寡肽、寡糖、以及不同長度和單體組成的其他合成聚合物。各種適當質量範圍(100-2000道耳頓)的有機分子(中性分子和帶電分子)(生物分子或合成化合物)也可用作質量標籤。
如本文所用的術語「可測量的親和力」和「可測量地抑制」意指包含本發明之化合物或其組成物和STAT6蛋白的樣本與包含STAT6蛋白而不存在所述化合物或其組成物的等效樣本之間的STAT6蛋白活性的可測量的變化。
如本文所用，術語「參考」描述了相對於其進行比較的標準或對照。在一些實施方式中，「參考」樣本或受試者與令人關注的特定樣本或受試者足夠相似，以允許進行相關比較。例如，在一些實施方式中，將令人關注的藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列或值與參考或對照藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列或值進行比較。在一些實施方式中，參考或對照的測試和/或確定與令人關注的測試或確定基本上同時進行。在一些實施方式中，參考或對照係歷史參考或控制，視需要體現在有形介質中。典型地，如熟悉該項技術者所理解的，參考或對照係在與被評估的那些條件或情況相當的條件或情況下確定或表徵的。熟悉該項技術者將理解的是，存在以證明對特定的可能參考或對照的依賴和/或與其的比較的足夠的相似性。
3.示例性實施方式的描述：
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
SBM係如本文所定義和描述的能夠結合至STAT6蛋白的STAT6結合部分；
L係連接SBM和DIM的二價部分，如本文所定義和描述的；並且
DIM係選自E3泛素連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物和氫的降解誘導部分，如本文所定義和描述的。
在一些實施方式中，具有式I的化合物的主要作用機制係對STAT6的降解產生特異性效應。
STAT6結合部分(SBM)
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中SBM係具有式I-a 的STAT6結合部分：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和DIM係如本文所定義和描述的，並且其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rw 、Rx 、和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫 的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和的環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
Lx 係共價鍵或C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；並且
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中SBM係具有式I-a’ 的STAT6結合部分：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和DIM係如本文所定義和描述的，並且其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rw 、Rx 、和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
Lx 係共價鍵或C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；並且
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I的化合物，其中SBM係具有式I-a" 的STAT6結合部分：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和DIM係如本文所定義和描述的，並且其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rw 、Rx 、和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
Lx 係共價鍵或視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中 鏈的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；並且
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-a''' 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和DIM係如本文所定義和描述的，其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rx 和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、
-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；
每個Rw 獨立地選自氫、RA' 、RB' 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫 的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個RA' 獨立地是RA 或8-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
每個RB' 獨立地是-LB -CyB1 -H或-LB -CyB1 -CyB2 ；
每個LB 獨立地是共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-CRF-、-CR(OR)-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-或-CR=CR-；
每個CyB1 獨立地是視需要取代的選自以下的環：伸苯基、3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環伸芳基或伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
每個CyB2 獨立地是選自以下的視需要環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和的環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
Lx 係共價鍵或視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；並且
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-a'''' 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和DIM係如本文所定義和描述的，其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rx 和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；
每個Rw 獨立地選自氫、RA 、RB' 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙 環雜環，
每個RB' 獨立地是-LB -CyB1 -H或-LB -CyB1 -CyB2 ；
每個LB 獨立地是共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR)R-、-CR2 -、-CF2 -、-CRF-、-CR(OR)-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-或-CR=CR-；
每個CyB1 獨立地是視需要取代的選自以下的環：伸苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環伸芳基或伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
每個CyB2 獨立地是選自以下的視需要環：苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環碳環或雜環(該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
Lx 係共價鍵或視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-C(NR)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-、或-CR=CR-；並且
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-a''''-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和DIM中的每個係如上文和本文所定義和描述的，其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rw 、Rx 、和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環；
LX 係共價鍵或C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4；並且
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
如上文所描述和本文所定義的，環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基。
在一些實施方式中，環W係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基。
在一些實施方式中，環W係具有1個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基。在一些實施方式中，環W係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基。在一些實施方式中，環W係吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、噻吩并吡啶基、吡咯并[3,2-b ]吡啶基、吡咯并[2,3,-b ]吡啶基、吡唑并[1,5-a ]吡啶基、或咪唑并[1,2-a ]吡啶基。
在一些實施方式中，環W係氮雜吲唑基(例如，4-、5-、6-或7-氮雜吲唑基)。在一些實施方式中，環W係吡咯并[2,3-c ]吡啶基。在一些實施方式中，環W係吲基。
應當理解的是，在先前或隨後的段落中，在只繪示了環W上的單個附接點()的情況下，所繪示的「」表示與環X的附接點，而在化合價允許的情況下，與-L-DIM的額外附接點可以替代環W上的任何點處的-H。
在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些 實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方 式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。 在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方 式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。
在一些實施方式中，環W係。
在一些實施方式中，環W係、、
在一些實施方式中，環W係如下表1 的化合物中所繪示的。
在一些實施方式中，環W係、、
在一些實施方式中，環W係、、
在一些實施方式中，環W係。
在一些實施方式中，環W係或。
在一些實施方式中，環W係或。
在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式
中，環W係。
在一些實施方式中，環W及其Rw 取代基係、
在一些實施方式中，環W及其Rw 取代基係、
在一些實施方式中，環W及其RW 取代基係、
在一些實施方式中，環W及其RW 取代基係、
在一些實施方式中，環W及其RW 取代基係、
在一些實施方式中，環W及其Rw 取代基係
在一些實施方式中，環W係：
其中Rw 和w係如上文所定義和本文所描述的；並且
環W的X和Y中的每個獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、C-H2 、CH(RW )、或C-(RW )2 。
在一些實施方式中，環W係：
其中Rw 、w、X、和Y中的每個係如上文所定義和在此處所描述的。
在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環 W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環 W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環 W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環 W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W 係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W的X和Y中的每個獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、CH2 、CH(RW )、或C-(RW )2 。
在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W 係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係
在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中，環W係
如上文所定義和本文所描述的，環W的X和Y中的每個獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、C-H2 、CH(RW )、或C-(RW )2 。在一些實施方式中，在化合價允許的情況下，環W的X和Y中的每個獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、C-H2 、CH(RW )、或C-(RW )2 。
在一些實施方式中，X係C-Rw 或CH，並且Y係N-Rw 。在一些實施方式中，X係C-Rw 或CH，並且Y係S。在一些實施方式中，X係C-Rw 或CH，並且Y係O。在一些實施方式中，X係N-Rw 或NH，並且Y係C-Rw 或CH。在一些實施方式中，X係S，並且Y係C-Rw 或CH。在一些實施方式中，X係O，並且Y係C-Rw 或CH。
在一些實施方式中，環W係或。在 一些實施方式中，環W係或。在 一些實施方式中，環W係或。
在一些實施方式中，環W係或。在 一些實施方式中，環W係或。在 一些實施方式中，環W係或。
在一些實施方式中，環W係。在一些實施方式中， 環W係。
在一些實施方式中，環W係。
如上文所描述以及本文所定義的，環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，環X係6員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，環X係具有1個氮原子的6員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X係
在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X係。
在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X 係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環 X係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環 X係。
在一些實施方式中，環X及其RX 取代基係或。
在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X係。
在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X 係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X 係。在一些實施方式中，環X係。在一些實施方式中，環X係
在一些實施方式中，環X係如下表1 的化合物中所繪示的。
在一些實施方式中，環X及其RX 取代基係、
在一些實施方式中，環X及其RX 取代基係。
在一些實施方式中，環X及其RX 取代基係、
如上文所描述和本文所定義的，G係氫或。
在一些實施方式中，G係氫。在一些實施方式中，G係
在一些實施方式中，G係如下表1 的化合物中所繪示的。
如上文所描述和本文所定義的，環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環。
在一些實施方式中，環Y係5-6員飽和或部分不飽和的單環碳環基。在一些實施方式中，環Y係3員飽和或部分不飽和的單環碳環基。在一些實施方式中，環Y係4員飽和或部分不飽和的單環碳環基。在一些實施方式中，環Y係5員飽和或部分不飽和的單環碳環基。在一些實施方式中，環Y係6員飽和或部分不飽和的單環碳環基。在一些實施方式中，環Y係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在一些實施方式中，環Y係3-6員飽和或部分不飽和的單環碳環基。在一些實施方式中，環Y係環丙基。在一些實施方式中，環Y係環丁基。在一些實施方式中，環Y係環戊基。在一些實施方式中，環Y係己基。
在一些實施方式中，環Y係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員單環雜芳基。在一些實施方式中，環Y係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-員單環雜芳基。
在一些實施方式中，環Y係具有1個選自氮、氧和硫的雜原子的5-員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環Y係具有2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環Y係具有3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環Y係具有4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環Y係具有2-3個氮雜原子的5-員單環雜芳基環。
在一些實施方式中，環Y係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-員單環雜芳基。在一些實施方式中，環Y係具有1-4個氮雜原子的6-員單環雜芳基。在一些實施方式中，環Y係吡啶基、嘧啶基、嗒基、或三基。
在一些實施方式中，環Y係、、、
在一些實施方式中，環Y係。
在一些實施方式中，環Y係、、、
在一些實施方式中，環Y係。
在一些實施方式中，環Y係如下表1 的化合物中所繪示的。
在一些實施方式中，環Y及其Ry 取代基係、、
在一些實施方式中，環Y及其Ry 取代基係、、、
在一些實施方式中，環Y係、、或。
如上文所描述和本文所定義的，Rx 和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
如上文所描述和本文所定義的，每個Rw 獨立地選自氫、RA 、RB' 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
如上文所描述和本文所定義的，I-a''' 的每個Rw 獨立地選自氫、RA' 、RB' 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、- OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，每個Rw 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，每個Rw 獨立地選自RA 、RB' 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Rw 係氫。在一些實施方式中，Rw 係RA 。在一些實施方式中，Rw 係鹵素。在一些實施方式中，Rw 係-CN。在一些實施方式中，Rw 係-NO2 。在一些實施方式中，Rw 係-OR。在一些實施方式中，Rw 係-SR。在一些實施方式中，Rw 係-NR2 。在一些實施方式中，Rw 係SiR3 。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)(NR)R。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OR。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NROR。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)R。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，Rw 係-P(O)R2 。在一些實施方式中，Rw 係-P(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rw 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，Rw 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rw 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Rw 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)OR。在一些實施方式 中，Rw 係-NRC(O)R。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)N2 。在一些實施方式中，Rw 係-NP(O)R2 。在一些實施方式中，Rw 係-NRP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rw 係-NRP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Rw 係-NRP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Rw 係-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OR。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係氟、氯或溴。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NHR。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NHR，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NHR，其中Rw 中的R係C1-6 脂肪族基，視需要被-CN取代。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-C(O)N(Ro )2 取代。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-NRo (O)N(Ro )2 取代。在一些實施方式中，Rw 係。在一些這樣的實施方式中，Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被鹵素(例如氟)取代。在一些實施方式中，Rw 係-CH2 F、-CHF2 、或-CF3 。
在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被鹵素(例如氟) 取代。在一些實施方式中，Rw 係。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被鹵素(例如氟)或-NRo 2 取代。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基， 視需要被鹵素(例如氟)和-NRo 2 取代。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被鹵素(例如氟)或-NRo 2 取代，其中每個Ro 獨立地是氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被鹵素(例如氟)和-NRo 2 取代， 其中每個Ro 獨立地是氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係。
在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-(CH2 )0-4 Ro 取代，其中Ro 係3-6-員飽和、部分飽和的；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的芳基環。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-(CH2 )0-4 Ro 取代，其中Ro 係C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-Ro 取代，其中Ro 係3-6-員飽和、部分飽和的；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的芳基環。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-Ro 取代，其中Ro 係C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-(CH2 )0-4 Ro 取代，其中Ro 係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在一些實施方式中，Rw 係C1-6 脂肪族基，視需要被-Ro 取代，其中Ro 係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的苯基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環丁基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環戊基。在一些實施方 式中，Rw 係視需要取代的環己基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環丙烯基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環丁烯基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環戊烯基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的環己烯基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的4員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基或硫雜環丁烷基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的吡咯啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、咪唑啶基或咪唑啉基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的二氫吡啶基、吡咯啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基或四氫噻吩基。
在一些實施方式中，Rw係視需要取代的6員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的哌啶基、哌基、四氫哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二基、1,4-二基、噻吩基、2H-硫代哌喃基、4H-硫代哌喃基、1,3-二噻吩基、1,4-二噻吩基、啉基或硫代啉基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二氫噻喃基或四氫噻喃基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的。在一些實施方式 中，Rw 係視需要取代的。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的。在一些實施方式中，Rw 係。在一些實施方式中，Rw 係視需 要取代的，其中Wm 係O、S、C(O)、或NRo ，其中Ro 係如上文所描述和 本文所定義的。在一些實施方式中，Rw 係。在一些實施方式中，Rw 係 視需要取代的。在一些實施方式中，Rw 係。在一些實施方式中， Rw 係。在一些實施方式中，Rw 係。在一些實施方式中，Wm 係O。在一些實施方式中，Wm 係S。在一些實施方式中，Wm 係C(O)。在一些實施方式中，Wm 係NRo 。在一些實施方式中，Wm 係NRo ，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5-6員雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5員雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的咪唑基，視需要被-C(O)N(Ro )2 取代。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻唑基、二唑基或噻二唑基。在一些實施方式中，Rw 係呋喃基，視需要被-C(O)N(Ro )2 取代。†
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的6員雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取 代的具有1-4個氮雜原子的6員雜芳基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的吡啶基、嘧啶基、嗒基、或三基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的吡啶酮基、吡酮基或嘧啶酮基。
在一些實施方式中，Rw 係-NHR，其中R係視需要取代的5-6員雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-NHR，其中R係視需要取代的6員雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NH2 。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NHR，其中R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在實施方式中，Rw 係-S(O)2 NHR，其中R係視需要取代的苯基、4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在實施方式中，Rw 係-S(O)2 (NH)R。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 (NH)H。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 (NH)R，其中R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 (NH)R，其中R係視需要取代的苯基、4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw 係-C(S)R、-C(NR)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 或-NRS(O)2 R。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 ,-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、或-NRS(O)2 R。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、 -S(O)R、或-NRS(O)2 R。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、或-NRC(O)N2 。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、或-C(O)NROR。在一些實施方式中，Rw 係-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、或-C(O)NR2 。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)H。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-C(S)R。在一些實施方式中，Rw 係-C(S)H。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OH。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OR，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OR，其中Rw 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OR，其中Rw 中的R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)OR， 其中Rw 中的R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NH2 。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-C(NR)R。在一些實施方式中，Rw 係-C(NH)R。在一些實施方式中，Rw 係C(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係C(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係C(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係C(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NHR，其中R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NHR，其中R係C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NHR，其中R係甲基、乙基、或環丙基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的兩個R基團與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方 式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的兩個R基團與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和的單環，該單環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的兩個R基團與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和的單環，該單環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0個雜原子。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NR2 ，其中Rw 中的兩個R基團與其中間的原子一起形成吖環丙烷基、氮雜環丁基、二氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基。
在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NROR，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NROR，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NROR，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-C(O)NROR，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)H。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係- OC(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-OC(O)NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)OR，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)OR，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)OR，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)OR，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)R，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)N2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)N2 ，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)N2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-NRC(O)N2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳 基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-NRS(O)2 R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-NRS(O)2 R，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-NRS(O)2 R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-NRS(O)2 R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-S(O)H。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R，其中Rw 中的R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 H。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 R，其中Rw 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 R，其中Rw 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 R，其中Rw 中的R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 R，其中Rw 中的R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-S(O)(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)(NR)R，其中 Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)(NR)R，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw 中的每個R係獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw 中的每個R獨立地是氫或視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，並且是被=O取代的。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5-6員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的5-6員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)，並且是被=O取代的。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的：
在一些實施方式中，Rw 係：
在一些這樣的實施方式中，Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw 係：
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的：
在一些實施方式中，Rw 係：
其中環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子)，或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環。
如上文所定義和本文所描述的，環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子)，或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子)。在一些實施方式中，環W1 係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子)。在一些實施方式中，環W1 係視需要取代的5-6員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子)。在一些實施方式中，環W1 係視需 要取代的5員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子)。在一些實施方式中，環W1 係視需要取代的6員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係：
在一些實施方式中，Rw 係：
其中環W2 係視需要取代的3-7員部分不飽和的雜環、或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環。
如上文所定義和本文所描述的，環W2 係視需要取代的3-7員部分不飽和的雜環、或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，環W2 係視需要取代的3-7員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，環W2 係視需要取代的5-6員部分不飽和的雜環。在一些實施方式中，環W2 係視需要取代的5-6員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子)。在一些實施方式中，環W2 係5員單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子)。在一些實施方式中，環W2 係視需要取代的唑基、咪唑基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2-咪唑啉基、1,2,4-三唑基、1,2,4-二唑基或1,3,4-二唑基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的選自以下的環：
在一些實施方式中，Rw 係：
、、、、或，其中每個Ro 係上文所定義和本文所描述的(例如氫或C1-6 脂肪族基)。
在一些實施方式中，Rw 係：
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的7-11員雙環雜環(該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的9-10員雙環雜環(該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的11員雙環雜環(該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的8-11員雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的萘基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的二氫苯并二氧雜環庚烷基。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的茚基或二氫茚基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的9-10員雙環雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的9員雙環雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要 取代的吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、噻吩并吡啶基、吡咯并[3,2-b ]吡啶基、吡咯并[2,3,-b ]吡啶基、吡唑并[1,5-a ]吡啶基、或咪唑并[1,2-a ]吡啶基、氮雜吲唑基(例如4-、5-、6-或7-氮雜吲唑基)、吡咯并[2,3-c ]吡啶基或吲基。
在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的10員雙環雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，Rw 係視需要取代的喹啉基、異喹啉基、喹基、喹啉基、酞基、喹唑啉基、啉基或1,8-啶基。
在一些實施方式中，Rw 係RB' 。在一些實施方式中，Rw 係RA' 。
在一些實施方式中，Rw 係氟、氯、-CN、甲基、-CF3 、-CHF2 、-OH、-OMe、-OCH2 CO2 Me、-CO2 H、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NHnPr、-C(O)NHCH2 CH2 OH、-C(O)NMe2 、-C(O)N(Me)Et、-C(O)N(Me)nPr、-CH2 NHMe、
在一些實施方式中，Rw 係、、、、
在一些實施方式中，Rw 係-S(O)2 NH2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、- S(O)(NH)CH3 、、、、、或。
在一些實施方式中，Rw 係、、
在一些實施方式中，Rw 係或。
在一些實施方式中，Rx 選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Rx 係氫。在一些實施方式中，Rx 係RA 。在一些實施方式中，Rx 係鹵素。在一些實施方式中，Rx 係-CN。在一些實施方式中，Rx 係-NO2 。在一些實施方式中，Rx 係-OR。在一些實施方式中，Rx 係-SR。在一些實施方式中，Rx 係-NR2 。在一些實施方式中，Rx 係-SiR3 。在一些實施方式中，Rx 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，Rx 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，Rx 係-S(O)(NR)R。在一些實施方式中，Rx 係-S(O)R。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)OR。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)NROR。在一些實施方式中，Rx 係-OC(O)R。在一些實施方式中，Rx 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，Rx 係-P(O)R2 。在一些實施方式中， Rx 係-P(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rx 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，Rx 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rx 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Rx 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Rx 係-NRC(O)OR。在一些實施方式中，Rx 係-NRC(O)R。在一些實施方式中，Rx 係-NRC(O)N2 。在一些實施方式中，Rx 係-NP(O)R2 。在一些實施方式中，Rx 係-NRP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rx 係-NRP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Rx 係-NRP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Rx 係-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，每個Rx 獨立地選自RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Rx 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rx 係C1-6 脂肪族基，視需要被-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，Rx 係-CO2 Me、-CH2 OH、-C(O)Me、-C(O)Et、-C(O)iPr、-C(O)環丙基、-C(O)氧雜環丁烷基、-C(O)四氫哌喃基、或吡啶基。
在一些實施方式中，Rx 係氟。在一些實施方式中，Rx 係-S(O)2 CH3 。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)N(CH3 )2 。
在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R或-C(O)OR。在一些實施方式中，RX 係-C(O)R。
在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R，其中Rx 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R，其中Rx 中的R係C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R，其中Rx 中的R係甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R，其中Rx 中的R係被-ORo 或-C(O)ORo 取代的 C1-6 脂肪族基，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R，其中Rx 中的R係被-ORo 取代的C1-6 脂肪族基，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rx 係-C(O)R，其中Rx 中的R係被-C(O)ORo 取代的C1-6 脂肪族基，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，Rx 係、、或
在一些實施方式中，RX 係-C(O)R，其中RX 中的R係C1-6 脂肪族基，視需要被-C(O)ORo 、-ORo 、鹵素(例如氟)、或=O取代。在一些實施方式中，RX 係-C(O)OR。在一些實施方式中，RX 係-C(O)OR，其中RX 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，Rx 係、、、
在一些實施方式中，每個Ry 獨立地選自RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Ry 係氫。在一些實施方式中，Ry 係RA 。在一些實施方式中，Ry 係鹵素。在一些實施方式中，Ry 係-CN。在一些實施方式中，Ry 係-NO2 。在一些實施方式中，Ry係-OR。在一些實施方式中，Ry 係-SR。在一些實施方式中，Ry 係-NR2 。在一些實施方式中，Ry 係-SiR3 。在一些實施方式中，Ry 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，Ry 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，Ry 係-S(O)(NR)R。在一些實施方式中，Ry 係-S(O)R。在一些實施方式中，Ry 係-C(O)R。在一些實施方式中，Ry 係-C(O)OR。在一些實施方式中，Ry 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，Ry 係-C(O)NROR。在一些實施方式中，Ry 係-OC(O)R。在一些實施方式中，Ry 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，Ry 係-P(O)R2 。在一些實施方式中，Ry 係-P(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Ry 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，Ry 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Ry 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Ry 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Ry 係-NRC(O)OR。在一些實施方式中，Ry 係-NRC(O)R。在一些實施方式中，Ry 係-NRC(O)N2 。在一些實施方式中，Ry 係-NP(O)R2 。在一些實施方式中，Ry 係-NRP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Ry 係-NRP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Ry 係-NRP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Ry 係-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Ry 係氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、環丙基、-CF3 、-CN、CH2 O、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 tBu、-C(O)Me、-NH2 、-NHMe、-NHAc、-NHC(O)Et、-OH、-OMe、-OCH2 CH2 NH2 、-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 NHMe、 -CH2 NHAc、-CH2 SO2 Me、-SO2 Me、-SO2 NH2 、-SO2 NHMe、、
在一些實施方式中，Ry 係-C(O)H。
在一些實施方式中，Rw 、Rx 和Ry 係如下表1 的化合物中所繪示的。
如上文所描述和本文所定義的，每個RA' 獨立地是RA 或8-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，RA' 係RA 。在一些實施方式中，RA' 係8-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，RA' 係視需要取代的萘基或二氫苯并[b][1,4]二基。
如上文所描述以及本文所定義的，每個RA 獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環雜環。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，或具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。
在一些實施方式中，每個RA 獨立地選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環雜環。在一些實施方式中，每個RA獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環、具有1-2個獨立地選 自氮、氧和硫的雜原子的3-7員飽和雜環、5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)，或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環的飽和雜環。在一些實施方式中，每個RA獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的7-11員雙環雜環。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子),或5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，每個RA獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環、或5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環雜環。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員單環或雙環雜芳基環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環雜環。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)、5-10員單環或雙環芳基或單環雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，每個RA 獨立地是 視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，或具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員單環雜芳基環。
在一些實施方式中，每個RA 獨立地是視需要取代的基團，選自C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-5或7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環雜環。
在一些實施方式中，RA 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的RA 係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，RA 係視需要取代的萘基。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的二氫苯并[b][1,4]二基。
在一些實施方式中，RA 係視需要取代的8-11員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，RA 視需要取代的萘基或二氫苯并[b][1,4]二基。在一些實施方式中，RA 係視需要取代的喹啉基。
在一些實施方式中，RA 係C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。在一些實施方式中，RA 係C1-6 鹵代烷基(例如-CF3 、-CHF2 )。
在一些實施方式中，RA 係如下表1 的化合物中所繪示的。
如上文所描述和本文所定義的，每個RB' 獨立地是-LB -CyB1 -H或-LB -CyB1 -CyB2 。
在一些實施方式中，RB' 係-LB -CyB1 -H。在一些實施方式中，RB' 係-LB -CyB1 -CyB2 。
在一些實施方式中，RB' 係。在一些實施方式中，RB' 係。
在一些實施方式中，RB' 係、、、
如上文所描述和本文所定義的，每個LB 獨立地是共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR)R-、-CR2 -、-CF2 -、-CRF-、-CR(OR)-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-或-CR=CR-
在一些實施方式中，每個LB 獨立地是共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-CRF-、-CR(OR)-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-或-CR=CR-。
在一些實施方式中，LB 係共價鍵。在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-CRF-、-CR(OR)-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-或-CR=CR-。在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、或-NR-。在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1個亞甲基單元視需要被以下替 代：-O-、-C(O)-、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、或-NR-。在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1個亞甲基單元被-C(O)-替代。在一些實施方式中，LB 係-C(O)-。
在一些實施方式中，LB 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈。在一些實施方式中，LB 係-CH2 -。
在一些實施方式中，LB 係-C(O)-、-C(S)-、-C(NR)R-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)(NR)-。在一些實施方式中，LB 係-C(O)-、-C(S)-、或-C(NR)R-。在一些實施方式中，LB 係-C(O)-、--S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)(NR)-。在一些實施方式中，LB 係-C(S)-。在一些實施方式中，LB 係-C(NR)R-。在一些實施方式中，LB 係-S(O)-。在一些實施方式中，LB 係-S(O)2 -。在一些實施方式中，LB 係-S(O)(NR)-。
如上所描述以及本文所定義的，每個CyB1 獨立地是視需要取代的選自下的環：伸苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、以及5-10員單環或雙環伸芳基或伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
應理解的是，CyB1 的所有實施方式可以指具有-LB -CyB1 的結構中的末端環(或另外視需要取代的環)或進一步連接到CyB2 如呈結構-LB -CyB1 -CyB2 的環，而不管如何呈現。舉例來說，CyB1 的實施方式係伸苯基，係指-LB -CyB1 -CyB2 中的伸苯基，以及-LB -CyB1 中的苯基。類似地，CyB1 的實施方式係，係 指-LB -CyB1 -CyB2 中的，以及-LB -CyB1 中的。類似地，CyB1 的實 施方式係，係指-LB -CyB1 -CyB2 中的，以及-LB -CyB1 中的
在一些實施方式中，每個CyB1 獨立地是視需要取代的選自以下的環：伸苯基、3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、以及5-10員單環或雙環伸芳基或伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的伸苯基。在一些實施方式中，CyB1 係伸苯基。
在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方案中，CyB1 係視需要取代的5-10員單環或雙環伸芳基或伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-2個氮雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的伸哌啶基或伸哌基。
在一些實施方式中，CyB1 係3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係6-員飽和或部分不飽和的伸雜環 基(該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-2個氮雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係伸哌啶基或伸哌基。在一些實施方式中，CyB1 係
在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的哌啶酮基或哌酮基。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的二氫吡啶基。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的硫代啉基。
在一些實施方式中，CyB1 係3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的8-10員飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的8-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的8-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的8-員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-2個氮雜原子)。在一些實施方 式中，CyB1 係視需要取代的。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取 代的、、、、。
在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的5-6員單環伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的6員單環伸雜芳基(該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB1 係視需要取代的吡啶酮基、吡酮基或嘧 啶酮基。
如上文所描述和本文所定義的，每個CyB2 獨立地是視需要取代的選自以下的環：苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環碳環或雜環(該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
如上文所描述和本文所定義的，每個CyB2 獨立地是視需要取代的選自以下的環：苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環碳環或雜環(該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，每個CyB2 獨立地是選自以下的視需要環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，CyB2 係苯基。在一些實施方式中，CyB2 係苯基，視需要被-CN、鹵素、-Ro 、或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，CyB2 係環丙基。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的環丁基。在一些實施方式中，CyB2 係環丁基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的環戊基。在一些實施方式中，CyB2 係環戊基。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的環己基。在一些 實施方式中，CyB2 係環己基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的5-10員單環或雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的5-6員單環雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的5-6員單環雜芳基(該雜芳基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的吡啶基。在一些實施方式中，CyB2 係吡啶基，視需要被-CN、鹵素、-Ro 、-ORo 、-N(Ro )2 、-C(O)ORo 取代，其中每個Ro 獨立地是氫；C1-6 脂肪族基，其可以視需要被鹵素、-(CH2 )0-2 OH、或-(CH2 )0-2 OR˙ 取代，其中R˙ 係C1-4 脂肪族基；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-員飽和的、部分不飽和的或芳基環(例如苯基或啉基)。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的6員單環雜芳基(該雜芳基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、或三基。
.在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的視需要取代的吡啶酮基、吡酮基或嘧啶酮基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的5員單環雜芳基(該雜芳基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的吡唑基、咪唑基或三唑基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的8-10員雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的9員雙環雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的9-員雙環雜芳基(該雜芳基具有1-4個氮雜原子)。在一些實施方式 中，CyB2 係視需要取代的苯并咪唑基、吲唑基或氮雜吲哚基(例如吡咯并[2,3-c]吡啶基或吡咯并]2,3-b]吡啶基)。在一些實施方式中，CyB2 係苯并咪唑基、吲唑基或氮雜吲哚基(例如吡咯并[2,3-c]吡啶基或吡咯并]2,3-b]吡啶基)，視需要被-CN、鹵素或-Ro 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的吲哚基或氮雜吲哚基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的10-員雙環芳基或雜芳基(該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的10-員雙環雜芳基(該雜芳基具有1-4個氮雜原子)。在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的喹啉基、異喹啉基、2,6-啶基或2,7-啶基。在一些實施方式中，CyB2 係喹啉基、異喹啉基、2,6-啶基或2,7-啶基，視需要被-Ro 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的萘基。在一些實施方式中，CyB2 係萘基，視需要地被-Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，CyB2 係視需要取代的苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基。
在一些實施方式中，CyB2 係、、、、
如上所描述和本文所定義的，每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，R係 視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方式中，相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和的環，該環除該兩個R基團附接的相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R係如下表1 的化合物中所繪示的。
如上文所描述和本文所定義的，Lx 係共價鍵或視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、--NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。
在一些實施方式中，Lx 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，Lx 係視需要取代的C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，Lx 係視需要取代的C3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。
在一些實施方式中，Lx 係共價鍵。在一些實施方式中，Lx 係C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在 一些實施方式中，Lx 係C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，Lx 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，Lx 係C3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。
在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、或-NR-。
在一些實施方式中，LX 係C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 ，並且其中LX 視需要被鹵素或-Ro 取代。
在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被以下替代：-C(O)-。在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被以下替代：-C(O)-。在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被以下替代：-C(O)-。在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被以下替代：-C(O)-。在一些實施方式中，LX 係視需要取代的C3 二價直鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被以下替代：-C(O)-。
在一些實施方式中，LX 係C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴 鏈，其中一個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且其中LX 視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，LX 係C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且其中LX 視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，LX 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且其中LX 視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，LX 係C3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且其中LX 視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，LX 係C3 二價直鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中一個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且其中LX 視需要被鹵素或-Ro 取代。
在一些實施方式中，Lx 係-C(F)-CH-(視需要取代的C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈)-。在一些實施方式中，Lx 係-C(CF3 )-N(R† )-(視需要取代的C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈)-
在一些實施方式中，LX 係共價鍵或# -LXA -LXB -、其中：
# 表示與環X的附接點；
LXA 係-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-S(O)-、或-S(O)2 -；並且
LXB 係共價鍵或視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。
如上文所描述和本文所定義的，LXA 係-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-C(NR)-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LXA 係-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)(NR)-。
在一些實施方式中，LXA 係-C(O)-或-C(S)-。在一些實施方式中，LXA 係-C(O)-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LXA 係-S(O)-或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LXA 係-C(O)-。在一些實施方式中，LXA 係-C(S)-。在一些實施方式中，LXA 係-CR2 -。在一些實施方式中，LXA 係-CR2 -，其中LXA 中的每個R獨立 地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，LXA 係-CR2 -，其中LXA 中的每個R獨立地是氫或被鹵素(例如氟)取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，LXA 係-S(O)-。在一些實施方式中，LXA 係-S(O)2 -。
如上文所描述和本文所定義的，LXB 係共價鍵或視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。
在一些實施方式中，LXB 係共價鍵。在一些實施方式中，LXB 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。在一些實施方式中，LXB 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈。在一些實施方式中，LXB 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-O-、-NR-、或-S-。
在一些實施方式中，LXB 係視需要取代的C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈。在一些實施方式中，LXB 係視需要取代的C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-O-、-NR-、或-S-。在一些實施方式中，LXB 係-NR-(視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈)-。在一些實施方式中，LXB 係-O-(視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈)-。在一些實施方式中，LXB 係-S-(視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈)-。
在一些實施方式中，LXB 係視需要取代的-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 O-、-CH2 C(O)O-、-CH2 CH2 C(O)O-、-NR-、或-NRCH2 CH2 -。在一些實施方式中，LXB 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、- CH2 CH2 CH2 O-、-CH2 C(O)O-、-CH2 CH2 C(O)O-、、-N(CH3 )-、- CH(CH3 )-、、、、、、、、。
在一些實施方式中，Lx 係-C(O)(CR2 )1-3 -。在一些實施方式中，Lx 係-C(O)(CH2 )1-3 -。
在一些實施方式中，Lx 係-C(O)-、-C(O)CH2 -、-S(O)2 CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-C(O)OCH2 -、-C(O)CH2 O-、-C(O)CH2 CH2 CH2 -、- C(O)CH2 CH2 S(O)2 -、-C(O)CH2 CH2 CO2 -、-C(O)CH2 NHC(O)-、、、
在一些實施方式中，Lx 係-C(O)CH2 CH2 -。
在一些實施方式中，Lx 係-S(O)2 CH2 CH2 -。
在一些實施方式中，Lx 係如下表1 的化合物中所繪示的。
在一些實施方式中，-環X-Lx -係：
或其藥學上可接受的鹽，其中環X、LXA 、和LXB 中的每個係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，-環X-Lx -係：
或其藥學上可接受的鹽，其中環X、LXA 、和LXB 中的每個係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，-環X-Lx -係：
或其藥學上可接受的鹽，其中環X和LXB 中的每個係如上文所定義和本文所描述的。
如上文所描述和本文所定義的，w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在一些實施方式中，w係0。在一些實施方式中，w係1。在一些實施方式中，w係2。在一些實施方式中，w係3。在一些實施方式中，w係4。在一些實施方式中，w係0或1。在一些實施方式中，w係1或2。
在一些實施方式中，x係0。在一些實施方式中，x係1。在一些實施方式中，x係2。在一些實施方式中，x係3。在一些實施方式中，x係4。在一些實施方式中，x係0或1。在一些實施方式中，x係1或2。
在一些實施方式中，y係0。在一些實施方式中，y係1。在一些實施方式中，y係2。在一些實施方式中，y係3。在一些實施方式中，y係4。在一些實施方式中，y係0或1。在一些實施方式中，y係1或2。
在一些實施方式中，w、x、和y係如下表1 的化合物中所繪示的。
在一些實施方式中，SBM係、
在一些實施方式中，SBM係、
在一些實施方式中，SBM係如下表1 的化合物中所繪示的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
X係CH並且Y係N-Rw ，X係CH並且Y係S，或者X係O並且Y係CH；
每個R2w 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、和-NRS(O)2 R；並且
z係0、1、2、3、或4；
其中DIM、L、-Cy-、環X、環Y、R、Rw 、Rx 、Ry 、Lx 、w、x、和y係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，X係CH並且Y係N-Rw ，X係CH並且Y係S，或者X係O並且Y係CH。
在一些實施方式中，X係CH並且Y係N-Rw 。在一些實施方式中，X係CH並且Y係NH。在一些實施方式中，X係CH並且Y係S。在一些實施方式中，X係O並且Y係CH。
在一些實施方式中，X和Y係如下表1 的化合物中所繪示的。
如上文所描述和本文所定義的，R2w 選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N2 、 和-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，R2w 係氫。在一些實施方式中，R2w 係RA 。在一些實施方式中，R2w 係鹵素。在一些實施方式中，R2w 係-CN。在一些實施方式中，R2w 係-NO2 。在一些實施方式中，R2w 係-OR。在一些實施方式中，R2w 係-SR。在一些實施方式中，R2w 係-NR2 。在一些實施方式中，R2w 係-SiR3 。在一些實施方式中，R2w 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，R2w 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，R2w 係-S(O)(NR)R。在一些實施方式中，R2w 係-S(O)R。在一些實施方式中，R2w 係-C(O)R。在一些實施方式中，R2w 係-C(O)OR。在一些實施方式中，R2w 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，R2w 係-C(O)NROR。在一些實施方式中，R2w 係-OC(O)R。在一些實施方式中，R2w 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，R2w 係-P(O)R2 。在一些實施方式中，R2w 係-P(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R2w 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，R2w 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R2w 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，R2w 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，R2w 係-NRC(O)OR。在一些實施方式中，R2w 係-NRC(O)R。在一些實施方式中，R2w 係-NRC(O)N2 。在一些實施方式中，R2w 係-NP(O)R2 。在一些實施方式中，R2w 係-NRP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R2w 係-NRP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，R2w 係-NRP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，R2w 係-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，每個R2w 獨立地是氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、鹵素、-OC1-6 烷基、或-OC1-6 鹵代烷基。
在一些實施方式中，每個R2w 獨立地是氟、氯、甲基、乙基、-CHF2 、-CMeF2 、-CF3 、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCMeF2 、或-OCF3 。
在一些實施方式中，R2w 係氟。在一些實施方式中，R2w 係氯。在一些實施方式中，R2w 係氟和氯。在一些實施方式中，R2w 係-OMe。
在一些實施方式中，R2w 係如下表1 的化合物中所繪示的。
如上文所描述和本文所定義的，z係0、1、2、3、或4。
在一些實施方式中，z係0。在一些實施方式中，z係1。在一些實施方式中，z係2。在一些實施方式中，z係3。在一些實施方式中，z係4。在一些實施方式中，z係0或1。在一些實施方式中，z係1或2。
在一些實施方式中，z係如下表1 的化合物中所繪示的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-a 的化合物作為下式中的任一個：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的，並且其中：
環W的X和Y中的每個獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、C- H2 、CH(RW )、或C-(RW )2 。
連接酶結合部分(LBM)
在一些實施方式中，DIM係LBM。在一些實施方式中，LBM係E3連接酶配體。在一些實施方式中，LBM包含用於結合E3泛素連接酶的手段。在一些實施方式中，LBM包含用於結合小腦蛋白型E3泛素連接酶的手段。如本文 所定義和以下所描述的，其中式使用方括號，例如或繪示，L附接至在DIM或LBM內的可修飾的碳、氧或氮原子，包括取代或替代DIM或LBM中的定義基團。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係具有式I-aa 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
X1 和X5 獨立地是共價鍵、-CR2 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)N2 -、 -C(O)-、-C(S)-、或；
X2 係N、C-RB 、Si-RB 、或P=O；
X3 和X4 獨立地是共價鍵、-CR2 -、-CF2 -、-O-、-S-，或者
X3 -X4 係-CR=CR-；
每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-C2 NC(O)R、-C2 NC(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、 -OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)(NR2 )、-NP(O)(NR2 )2 、-NS(O)2 R；
每個RB 獨立地是氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)R2 、-SiR3 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基；
L1 係共價鍵或C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 ；
環A係伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-10員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-10員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團或RB和R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
m係0、1、2、3、4、或5。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM具有式I-aa' ：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
X1 和X5 獨立地是共價鍵、-CR2 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)N2 -、 -C(O)-、-C(S)-、或；
X2 係N、C-RB 、Si-RB 、或P=O；
X3 和X4 獨立地是共價鍵、-CR2 -、-CF2 -、-O-、-S-，或者
X3 -X4 係-CR=CR-；
每個R1 獨立地是-H、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-C2 NC(O)R、-C2 NC(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)(NR2 )、-NP(O)(NR2 )2 、-NS(O)2 R；或者：
環A中的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基；
每個RB 獨立地是氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)R2 、-SiR3 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基；
L1 係共價鍵或C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 ；
環A係伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-10員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-10員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團或RB和R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係具有式I-aa-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
X1 係選自-CH2 -或-C(O)-的二價部分；
X2 係N或CH；
L1 係共價鍵或C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 ；
環A係選自以下的環：伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、、
環B係選自以下的稠環：苯并或含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基；
每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-CR2 NC(O)R、-CR2 NC(O)NR2 、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)NR2 、-NP(O)(NR2 )2 、或-NS(O)2 R；
R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-10員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-10員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-7員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一碳或氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環碳環或雜環，該環除該兩個R基團附接的碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子；並且
m係0、1、2、3或4。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM具有式I-aa-1' ：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
X1 係選自-CH2 -或-C(O)-的二價部分；
X2 係N或CH；
L1 係共價鍵或C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 ；
環A係選自以下的環：伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、、、
環B係選自以下的稠環：苯并基、飽和或部分不飽和4-7員碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的4-7員雜環基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基；
每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-CR2 NC(O)R、-CR2 NC(O)NR2 、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)NR2 、-NP(O)(NR2 )2 、或-NS(O)2 R；或者：
環A中的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10員雜芳基；
R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基；或者：
R2 和R1 與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員 飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基；
每個RA獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-10員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-10員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-7員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一碳或氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環碳環或雜環，該環除該兩個R基團附接的碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子；並且
m係0、1、2、3或4。
對於式I-aa-1 和I-aa-1' ，應理解的是，R2 的出現使m的可出現次數減少1。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa-1 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa' 或I-aa-1' 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1 、m、環A、和R係單獨地和組合地如I-aa'或I-aa-1' 中所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa' 或I-aa-1' 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個L1 、R1 、m、X1 、X2 、和環B係單獨地和組合地如I-aa'或I-aa-1' 中所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa' 或I-aa-1' 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個L1 、R1 、m、X1 、和X2 係單獨地和組合地如I-aa'或I-aa-1' 中所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa' 或I-aa-1' 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa' 或I-aa-1' 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
I-aa-13a' I-aa-14a'
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
如上文所定義和本文所描述的，X1 和X5 獨立地是共價鍵、-CR2 、、 -SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)N2 -、-C(O)-、-C(S)-、或。在一些實施方式中，X1 係共價鍵。在一些實施方式中，X1 係-CR2 -。在一些實施方式中，X1 係-SO2 -。在一些實施方式中，X1 係-S(O)-。在一些實施方式中，X1 係-P(O)R-。在一些實施方式中，X1 係-P(O)OR-。在一些實施方式中，X1 係-P(O)N2 -。在一些 實施方式中，X1 係-C(O)-。在一些實施方式中，X1 係-C(S)-、或。在一些實施方式中，X1 係-CH2 -。在一些實施方式中，X1 係-C(O)-。
在一些實施方式中，X1 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
在一些實施方式中，X5 係共價鍵。在一些實施方式中，X5 係-CR2 -。在一些實施方式中，X5 係-SO2 -。在一些實施方式中，X5 係-S(O)-。在一些實施方式中，X5 係-P(O)R-。在一些實施方式中，X5 係-P(O)OR-。在一些實施方式中，X5 係-P(O)N2 -。在一些實施方式中，X5 係-C(O)-。在一些實施方式中，X5 係-C(S)-、 或。在一些實施方式中，X5 係-CH2 -。在一些實施方式中，X5 係-C(O)-。
在一些實施方式中，X5 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，X2 係N、C-RB 、Si-RB 、或P=O。在一些實施方式中，X2 係N。在一些實施方式中，X2 係C-RB 。在一些實施方式中，X2 係Si-RB 。在一些實施方式中，X2 係P=O。在一些實施方式中，X2 係CH。
在一些實施方式中，X2 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，X3 和X4 獨立地是共價鍵、-CR2 -、 -CF2 -、-O-、-S-，或者X3 -X4 係-CR=CR-。在一些實施方式中，X3 係-CR2 -。在一 些實施方式中，X3 係-CF2 -。在一些實施方式中，X3 係。在一些實施方式中，X3 係-O-。在一些實施方式中，X3 係-S-。
在一些實施方式中，X3 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
在一些實施方式中，X4 係-CR2 -。在一些實施方式中，X4 係-CF2 -。 在一些實施方式中，X4 係。在一些實施方式中，X4 係-O-。在一些實施方式中，X4 係-S-。
在一些實施方式中，X3 -X4 係-CR=CR-。
在一些實施方式中，X4 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-C2 NC(O)R、-C2 NC(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)(NR2 )、-NP(O)(NR2 )2 、-NS(O)2 R；或者：同一原子或相鄰原子上的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施方式中，每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-C2 NC(O)R、-C2 NC(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)(NR2 )、-NP(O)(NR2 )2 、-NS(O)2 R。
在一些實施方式中，每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-C2 NC(O)R、-C2 NC(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-NC(O)OR、-NC(O)NR2 、-NS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NP(O)(OR)2 、-NP(O)(OR)(NR2 )、-NP(O)(NR2 )2 、-NS(O)2 R；或者：同一原子或相鄰原子上的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
在一些實施方式中，R1 係RA 。在一些實施方式中，R1 係-CN。在一些實施方式中，R1 係-NO2 。在一些實施方式中，R1 係-OR。在一些實施方式中，R1 中的一個或多個係-Si(OH)2 R。在一些實施方式中，R1 係-Si(OH)R2 。在一些實施方式中，R1 係-SR。在一些實施方式中，R1 係-NR2 。在一些實施方式中，R1 係-SiR3 。在一些實施方式中，R1 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，R1 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，R1 係-S(O)R。在一些實施方式中，R1 係-C(O)R。在一些實施方式中，R1 係-C(O)OR。在一些實施方式中，R1 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-C(O)NOR。在一些實施方式中，R1 係-CR2 NC(O)R。在一些實施方式中，R1 係-CR2 NC(O)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-CFR2 。在一些實施方式中，R1 係-CF2 R。在一些實施方式中，R1 係-CF3 。在一些實施方式中，R1 係-CR2 (OR)。在一些實施方式中，R1 係-CR2 (NR2 )。在一些實施方式中，R1 係-OC(O)R。在一些實施方式中，R1 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，R1 獨立地是-OP(O)(NR2 )2 -。在一些實施方式中，R1 係-NC(O)OR。在一些實施方式中，R1 係-NC(O)R。在一些實施方式中，R1 係-NC(O)NR2 。在一些實施 方式中，R1 係-NP(O)R2 。在一些實施方式中，R1 係-NP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R1 係-NP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-NP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，R1 係-NS(O)2 R。
在一些實施方式中，R1 係鹵素、C1-6 烷基。-OC1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、或-OC1-6 鹵代烷基。
在一些實施方式中，R1 係氫。在一些實施方式中，R1 係氟。在一些實施方式中，R1 係氯。在一些實施方式中，R1 係甲基。在一些實施方式中，R1 係-C(OH)Me2 。在一些實施方式中，R1 係-CHF2 。在一些實施方式中，R1 係-CF3 。在一些實施方式中，R1 係-OMe。
在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基。在一些實施方式中，同一原子或相鄰原子上的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自5-6員飽和或部分不飽和的碳環基的環。
在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員飽和或部分不飽和的雜環基。
在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的苯并基。
在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施方式中，環A的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自3-10員飽和或部分不飽和的碳環基的環。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自3-6員飽和或部分不飽和的碳環基的環。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自3員飽和或部分不飽和的碳環基的環。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-6員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，環A的同一原子上的兩個R1 基團一起形成視需要取代的環丙基環。
在一些實施方式中，R1 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環 烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基；或者：兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施方式中，R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基。
在一些實施方式中，R2 係氫。在一些實施方式中，R2 係鹵素。在一些實施方式中，R2 係C1-6 烷基。在一些實施方式中，R2 係C3-6 環烷基。在一些實施方式中，R2 係C1-6 鹵代烷基。在一些實施方式中，R2 係-OC1-6 烷基。在一些實施方式中，R2 係-OC3-6 環烷基。在一些實施方式中，R2 係-OC1-6 鹵代烷基。
在一些實施方式中，R2 係甲基。在一些實施方式中，R2 係乙基。在一些實施方式中，R2 係環丙基。
在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基。在一些實施方式中，同一原子或相鄰原子上的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自5-6員飽和或部分不飽和的碳環基的環。
在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7 員飽和或部分不飽和的雜環基。在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員飽和或部分不飽和的雜環基。
在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的苯并基。
在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施方式中，R2 和R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施方式中，R2 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-10員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-10員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，每個RA 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，每個RA 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，每個RA 係視需要取代的3-10員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，每個RA 係視需要取代的3-10員雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。在一些實施方式中，每個RA 係視需要取代的5-6員雜芳基環，該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
如上文所定義和本文所描述的，每個RB 獨立地是氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)R2 、-SiR3 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基。
在一些實施方式中，RB 係氫。在一些實施方式中，RB 係鹵素。在 一些實施方式中，RB 係-CN。在一些實施方式中，RB 係-OR。在一些實施方式中，RB 係-SR。在一些實施方式中，RB 係-S(O)R。在一些實施方式中，RB 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，RB 係-NR2 。在一些實施方式中，RB 係-P(O)(OR)2 。在一些實施方式中，RB 係-P(O)(NR2 )OR。在一些實施方式中，RB 係-P(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，RB 係-Si(OH)2 R。在一些實施方式中，RB 係-Si(OH)R2 。在一些實施方式中，RB 係-SiR3 。在一些實施方式中，RB 係視需要取代的C1-4 脂肪族基。
在一些實施方式中，RB 係C1-4 脂肪族基，視需要被1-3個鹵素取代。在一些實施方式中，RB 係C1-4 脂肪族基。在一些實施方式中，RB 係甲基。在一些實施方式中，RB 係氟。
在一些實施方式中，RB 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，L1 係共價鍵或C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 。
在一些實施方式中，L1 係共價鍵。在一些實施方式中，L1 係C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 。
在一些實施方式中，L1 係共價鍵、-O-、-NR-、-S-、-CR2 -、-NRC(O)-、或-C(O)NR-。在一些實施方式中，L1 係-O-、-NR-、-S-、-CR2 -、-NRC(O)-、或-C(O)NR-。在一些實施方式中，L1 係-O-。在一些實施方式中，L1 係-NR-。在一些實施方式中，L1 係-S-。在一些實施方式中，L1 係-CR2 -。在一些實施方式中，L1 係-CH2 -。在一些實施方式中，L1 係-NRC(O)-。在一些實施方式中，L1 係-C(O)NR-。在一些實施方式中，L1 係-NHC(O)-。在一些實施方式中，L1 係-C(O)NH-。
在一些實施方式中，L1 選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，環A係伸苯基、伸萘基、伸吡啶 基、4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係伸苯基。在一些實施方式中，環A係伸萘基。在一些實施方式中，環A係伸吡啶基。在一些實施方式中，環A係4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環A係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係或具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-或10-員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸雜環基或伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基或伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-或10-員飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基或伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜 原子的9-員飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基或伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1個氮和1個氧雜原子的9-員飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基或伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6-稠合的飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基或伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1個氮和1個氧雜原子的5,6-稠合的飽和或部分不飽和的雙環伸雜環基或伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A不是鄰苯二甲醯亞胺。
在一些實施方式中，環A係：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1 、環B、XA 和m係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的；並且：
XA 係CH2 、CHR1 、C(R1 )2 、NH、NR1 、O或S。
ZA 係O、S、或NR。
如上文所定義和本文所描述的，XA 係CH2 、CHR1 、C(R1 )2 、NH、NR1 、O或S。在一些實施方式中，XA 係CH2 。在一些實施方式中，XA 係CHR1 。在一些實施方式中，XA 係C(R1 )2 、NH、NR1 、O或S。
在一些實施方式中，XA 係C(R1 )2 ，其中每個R1 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。
如上文所定義和本文所描述的，ZA 係O、S、或NR。在一些實施方式中，ZA 係O。在一些實施方式中，ZA 係S。在一些實施方式中，ZA 係NR。
在一些實施方式中，環A係：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1 、環B和m係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的；並且：
XB 係CR2 或N。
如上文所定義和本文所描述的，XB 係CR2 或N。在一些實施方式中，XB 係CR2 。在一些實施方式中，XB 係N。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。
在一些實施方式中，環A係伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、
在一些實施方式中，環A係伸苯基。在一些實施方式中，環A係伸萘基。在一些實施方式中，環A係伸吡啶基。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式 中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施 方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些 實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在 一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。 在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。
在一些實施方式中，環A係。。在 一些實施方式中，環A係。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。
在一些實施方式中，環A係吡啶基。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A 係。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A 係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環 A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式 中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方 式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施 方式中，環A係。
在其他實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的 雜原子的6-10員單環或雙環雜芳基。在其他實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的5,6-稠合雙環伸雜芳基。
在其他實施方式中，環A係含有1個氮和1個氧雜原子的9-員雙環雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1個氮和1個氧雜原子的5,6-稠合的雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係苯并[d ]唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并呋喃、或苯并[b ]噻吩基。在一些實施方式中，環A係苯并[d ]唑基。在一些實施方式中，環A係苯并[d ]噻唑基。在一些實施方式中，環A係苯并呋喃。在一些實施方式中，環A係苯并[b ]噻吩基。
在其他實施方式中，環A係含有1-3個氮雜原子的9-員雙環雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1-3個氮雜原子的5,6-稠合的雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係吲哚基、氮雜吲哚基(例如，4-、5-、6-或7-氮雜吲哚基)、吲唑基或氮雜吲唑基(例如，4-、5-、6-或7-氮雜吲唑基)。在一些實施方式中，環A係吲哚基。在一些實施方式中，環A係氮雜吲哚基(例如，4-、5-、6-或7-氮雜吲哚基)。在一些實施方式中，環A係吲唑基。在一些實施方式中，環A係氮雜吲唑基(例如，4-、5-、6-或7-氮雜吲唑基)。
在其他實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的10-員雙環雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的6,6-稠合雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係含有1個氮雜原子的6,6-稠合雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係喹啉基或異喹啉基。在一些實施方式中，環A係喹啉基。在一些實施方式中，環A係異喹啉基。
在其他實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-10員單環或雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在其他實施方式中，環 A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在其他實施方式中，環A係含有1個氮雜原子的9-員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6-稠合的雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A係含有1個氮雜原子的5,6-稠合的雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在其他實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且具有側氧基基團的6-10員單環或雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在其他實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且具有側氧基基團的9-員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在其他實施方式中，環A係含有1個氮雜原子並且具有側氧基基團的9-員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A係含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且具有側氧基基團的5,6-稠合的雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A係含有1個氮雜原子並且具有側氧基基團的5,6-稠合的雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係二氫吲哚基、二氫吲哚酮基、異二氫吲哚基、異二氫吲哚酮基、異二氫吲哚二酮基、吡咯并吡啶基、或吡咯并嘧啶基。在一些實施方式中，環A係二氫吲哚基。在一些實施方式中，環A係二氫吲哚酮基。在一些實施方式中，環A係異二氫吲哚基。在一些實施方式中，環A係異二氫吲哚酮基。在一些實施方式中，環A係異二氫吲哚二酮基。在一些實施方式中，環A係吡咯并吡啶基。在一些實施方式中，環A係吡咯并嘧啶基。
在一些實施方式中，環A係苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基或氮雜吲唑基。在一些實施方式中，環A係苯并唑基。在一些實施方式中，環A係苯并噻唑基。在一些實施方式中，環A係吲唑基。在一些實施方式中，環A係氮雜吲唑基(例如，4-、5-、6-或7-氮雜吲唑基)。
在一些實施方式中，環A係2,3-二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、或2,3-二氫苯并噻吩基。在一些實施方式中，環A係2,3-二氫苯并呋喃基。在一些實施方式中，環A係二氫吲哚基。在一些實施方式中，環A係2,3-二氫苯并噻吩基。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。 在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在 一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些 實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實 施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實 施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一 些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在 一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些 實施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施 方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式 中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。
在一些實施方式中，環A係。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的10-15員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,5-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的 三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的14-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，環A係或具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的10-15員三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,5-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜 原子的6,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有1-5個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，環A係具有3個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的14-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A具有式ABC-1 或ABC-2 ：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1 和m係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的；並且：
環A3 、環B3 、和環C3 中的每個獨立地是選自以下的稠環：3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員伸雜環基。
如上文所定義和本文所描述的，環A3 、環B3 、和環C3 中的每個獨立地是選自以下的稠環：3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基(該伸雜環基具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員伸雜環基。
在一些實施方式中，環A3 係稠合的3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環A3 係稠合的4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環A3 係稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環A3 係稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中， 環A3 係稠合的苯基。
在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-2個氮雜原子的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子以及側氧基的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-2個氮雜原子以及側氧基稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-2個氮雜原子的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子以及側氧基的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-2個氮雜原子以及側氧基稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-員伸雜芳基。在一些實施方式中，環A3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的6-員伸雜芳基。
在一些實施方式中，環B3 係稠合的3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環B3 係稠合的4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環B3 係稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環B3 係稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中， 環B3 係稠合的苯基。
在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-2個氮雜原子的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子以及側氧基的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-2個氮雜原子以及側氧基稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-2個氮雜原子的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子以及側氧基的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-2個氮雜原子以及側氧基稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-員伸雜芳基。在一些實施方式中，環B3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的6-員伸雜芳基。
在一些實施方式中，環C3 係稠合的3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環C3 係稠合的4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環C3 係稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中，環C3 係稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸碳環基。在一些實施方式中， 環C3 係稠合的苯基。
在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的3-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-2個氮雜原子的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子以及側氧基的稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-2個氮雜原子以及側氧基稠合的5-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-2個氮雜原子的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子以及側氧基的稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-2個氮雜原子以及側氧基稠合的6-員飽和或部分不飽和的伸雜環基。
在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-員伸雜芳基。在一些實施方式中，環C3 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的6-員伸雜芳基。
在一些實施方式中，環A具有式ABC-1， 該式具有下式的結構：ABC-1a 、ABC-1b 、或ABC-1c ：
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，環A具有式ABC-1， 該式具有下式的結構：ABC-1d 、ABC-1e 、或ABC-1f ：
ABC-1f 或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，環A具有式ABC-1， 該式具有下式的結構：ABC-1g 、ABC-1h 、ABC-1i 、ABC-1j 、ABC-1k 、ABC-1l 、ABC-1m 、或ABC-1n ：
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，環A具有式ABC-2， 該式具有下式的結構：ABC-2a 、ABC-2b 、ABC-2c 、ABC-2d 、ABC-2e 、ABC-2f 、或ABC-2g ：
ABC-2d ABC-2e ABC-2f ABC-2g 或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，環A係。在一些實施方式中， 環A係。在一些實施方式中，環A係。在一些實 施方式中，環A係。在一些實施方式中，環A係。在 一些實施方式中，環A係。
在一些實施方式中，環A及其R1 取代基係、、
在一些實施方式中，具有其R1 取代基和L1 連接基的環A係
、、、、或，其中係至連接基L的連接點。
在一些實施方式中，環A選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，環B係稠環，選自苯并基、飽和或部分不飽和4-7員碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的4-7員雜環基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施方式中，環B係選自以下的稠環：苯并基或含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施方式中，環B係苯并基。在一些實施方式中，環B係含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施方式中，環B係吡啶基。
在一些實施方式中，環B係稠合的飽和或部分不飽和的4-7員碳環基。在一些實施方式中，環B係稠合的飽和或部分不飽和的4-6員碳環基。在一些實施方式中，環B係稠合的飽和或部分不飽和的5-6員碳環基。在一些實施方式中，環B係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的4-7員雜環基。在一些實施方式中，環B係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的4-6員雜環基。在一些實施方式中，環B係具有1-2個獨立 地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的5-6員雜環基。
在一些實施方式中，環B選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
在一些實施方式中，環A和環B係。在一些實施方式 中，環A和環B係。在一些實施方式中，環A和環B係。 在一些實施方式中，環A和環B係。在一些實施方式中，環A和環B 係。
在一些實施方式中，LBM係、
在一些實施方式中，LBM係、
如上文所定義和本文所描述的，R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-7員雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；或者同一原子或相鄰原子上的兩個R基團或RB 和R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；或者同一碳或氮上的兩個R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的4-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環碳環或雜環，該環除該兩個R基團附接的碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要取代的苯基。在一些實施方式 中，R係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的碳環。在一些實施方式中，R係視需要取代的3-7員雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，同一原子或相鄰原子上的兩個R基團或RB 和R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方式中，同一碳或氮上的兩個R基團與其中間的原子一起形成4-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環碳環或雜環，該環除該兩個R基團附接的碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。在一些實施方式中，同一碳或氮上的兩個R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的4-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環。在一些實施方式中，同一碳或氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的雜環，該雜環除該兩個R基團附接的碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R係C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)。在一些實施方式中，R係C1-6 鹵代烷基(例如-CF3 、CHF2 等)。
在一些實施方式中，R選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，m係0、1、2、3、4、或5。在一些實施方式中，m係0。在一些實施方式中，m係1。在一些實施方式中，m係2。在一些實施方式中，m係3。在一些實施方式中，m係4。在一些實施方式中，m係5。在一些實施方式中，m係0或1。在一些實施方式中，m係1或2。在一些實施方式中，m係0、1、或2。
在一些實施方式中，m選自下表1 的化合物中所繪示的那些。
在一些實施方式中，LBM係非IMiD(免疫調節藥物)，例如不是 沙利度胺或其衍生物，其中環A係鄰苯二甲醯亞胺。
在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式 中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在 一些實施方式中，LBM係、。在 一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方 式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方 式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方 式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方 式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方 式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。
在一些實施方式中，LBM係。
在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式 中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中SBM係具有式I-a 的化合物並且LBM係式I-aa ，從而形成具有式I-aa-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L、Lx 、L1 、環A、環W、環X、G、Rw 、Rx 、R1 、 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、m、w、和x係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-aa-1 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，從而分別形成具有下式的化合物：I-oo-1 、I-oo-2 、I-oo-3 、I-oo-4 、I-oo-5 、I-oo-6 、I-oo-7 、I-oo-8 、I-oo-9 、或I-oo-10 ：
或分別形成具有下式的化合物：I-oo' -1 、I-oo' -2 、I-oo' -3 、I-oo' -4 、I-oo' -5 、I-oo' -6 、I-oo' -7 、I-oo' -8 、I-oo' -9 、或I-oo' -10 ：
分別形成具有下式的化合物：I-oo" -1 、I-oo" -2 、I-oo" -3 、I-oo" -4 、I-oo" -5 、I-oo" -6 、I-oo" -7 、I-oo" -8 、I-oo" -9 、或I-oo" -10 ：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
係或；
Y係鍵、Y1 、O、NH、NR2 、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2 ' 、NR2 ' C(O)、Y1 -O、Y1 -NH、Y1 -NR2 、Y1 -C(O)、Y1 -C(O)O、Y1 -OC(O)、Y1 -C(O)NR2 ' 、或Y1 -NR2 ' C(O)，其中Y1 係C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、或C2 -C6 伸炔基；
X係C(O)或C(R3 )2 ；
X1 -X2 係C(R3 )=N或C(R3 )2 -C(R3 )2 ；
每個R1 獨立地是鹵素、硝基、NH2 、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、或C1 -C6 烷 氧基；
R2 係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基、3-至8-員雜環烷基、C(O)-C1 -C6 烷基、C(O)-C2 -C6 烯基、C(O)-C3 -C8 環烷基、或C(O)-3-至8-員雜環烷基，並且R2 視需要被鹵素、N(Ra )2 、NHC(O)Ra 、NHC(O)ORa 、ORb 、C3 -C8 環烷基、3-至8-員雜環烷基、C6 -C10 芳基、或5-至10-員雜芳基中的一個或多個取代，其中C3 -C8 環烷基、3-至8-員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5-至10-員雜芳基中的每一個視需要進一步被鹵素、NH2 、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵代烷氧基中的一個或多個取代；
R2 ' 係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基、或3-至8-員雜環烷基，並且R2 ' 當不是H時視需要被鹵素、N(Ra )2 、NHC(O)Ra 、NHC(O)ORa 、ORb 、C3 -C8 環烷基、3-至8-員雜環烷基、C6 -C10 芳基、或5-至10-員雜芳基中的一個或多個取代，其中C3 -C8 環烷基、3-至8-員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5-至10-員雜芳基中的每個視需要進一步被以下中的一個或多個取代：鹵素、NH2 、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基、或C1 -C6 鹵代烷氧基；
每個R3 獨立地是H或視需要被C6 -C10 芳基或5-至10-員雜芳基取代的C1 -C3 烷基；
每個R3 ' 獨立地是C1 -C3 烷基；
每個R4 獨立地是H或C1 -C3 烷基；或者兩個R4 與它們附接的碳原子一起形成C(O)，C3 -C6 碳環，或包含1或2個選自N和O的雜原子的4-、5-、或6-員雜環；
R5 係H、C1 -C3 烷基、F、或Cl；
每個Ra 獨立地是H或C1 -C6 烷基；
Rb 係H或甲苯磺醯基；
t係0或1；
m係0、1、2或3；並且
n係0、1或2。
在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中， LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施 方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中， LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。
在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM 係。
在一些實施方式中，LBM選自下表1 中的那些。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，從而形成具有式I-uu 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
A表示可以被取代的單環或雙環芳香族環；
B表示六員不飽和烴環或含有一個氮原子作為雜原子的六員不飽和雜環，其各自可以被取代；
C表示可以被取代的含有一個或兩個氮原子的五員雜環；
W表示單鍵或由式-CH=CH-表示的基團；
X表示由式N(R1 )-表示的基團或氧；
Y表示碳或氮；
Z表示由式-N(R2 )-表示的基團或氮；並且
R1 和R2 可以相同或彼此不同，並且各自表示氫或低級烷基；
如US 5,721,246中所描述和定義的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在一些實施方式中，LBM係IAP E3泛素連接酶結合部分，在Varfolomeev,E.等人，IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs,NF-κB activation,and TNFα-Dependent Apoptosis [IAP拮抗劑誘導c-IAP的自泛素化、NF-κB活化和TNFα依賴的凋亡]，Cell[細胞]，2007,131(4)：669-81中所述，例如像：
其中附接至可修飾的碳、氧、氮或硫原子。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係MDM2(即人雙微體2或HDM2)E3連接酶結合部分，從而分別形成具有下式的化合物：I-aaa-1 、I-aaa-2 、I-aaa-3 、I-aaa-4 、I-aaa-5 、I-aaa-6 、I-aaa-7 、I-aaa-8 、I-aaa-9 、I-aaa-10 、I-aaa-11 、I-aaa-12 、I-aaa-13 、I-aaa-14 、I-aaa-15 、I-aaa-16 、I-aaa-17 、或I-aaa-18 ：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中 所描述的，並且其中：
X選自-CR2 -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、和-NR-；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除該兩個R基團附接的原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
Y和Z獨立地選自-CR=和-N=；
環W係選自以下的稠環：苯并基和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基；
R1 和R2 獨立地是視需要取代的選自以下的單環或雙環：苯基、5-10員芳基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員雜芳基；
R3 和R4 獨立地選自氫和C1-6 烷基；
R5 選自視需要取代的選自以下的單環或雙環：苯基、5-10員芳基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員雜芳基；
R6 選自氫、-C(O)R、-C(O)OR、和-C(O)NR2 ；
R7 選自氫和RA ；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和的或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
R8 選自-C(O)R和RA ；
R9 係環W上的單-、雙-或三-取代基，其中每個取代基獨立地選自鹵素和視 需要取代的C1-6 脂肪族基；
R10 選自視需要取代的選自以下的單環或雙環：苯基、5-10員芳基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員雜芳基；
R11 係-C(O)OR或-C(O)NR2 ；
R12 和R13 獨立地選自氫和RA ，或者：
R12 和R13 視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的3-8員飽和的、部分不飽和的碳環或雜環，該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
R14 係RA ；
R15 係-CN；
R16 選自RA 、-OR、-(CR2 )0-6 -C(O)R、-(CR2 )0-6 -C(O)OR、-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 、-(CR2 )0-6 -S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -NS(O)2 R、-(CR2 )0-6 -S(O)2 NR2 ；
R17 選自-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 ；
R18 和R19 獨立地選自氫和RA ；
R20 和R21 獨立地選自氫、RA 、鹵素、和-OR，或者：
R20 和R21 視需要與其中間的原子一起形成稠合的5-7員部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的稠合的5-6員雜芳基環；
R22 、R23 、R25 、和R27 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 ；
R24 、R26 和R28 獨立地選自氫、RA 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-S(O)R、-S(O)2 R、和-S(O)2 NR2 ；
R1' 和R2' 獨立地選自鹵素、-C≡CR、-CN、-CF3 、和-NO2 ；
R3' 係-OR；
R4' 、R5' 、R6' 獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-CF3 、-NR2 、-OR、-SR、和 -S(O)2 R；
R7' 係單-、雙-或三-取代基，其中每個取代基獨立地選自鹵素；
R8' 係單-、雙-或三-取代基，其中每個取代基獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-C≡CR、-NO2 、和-OR；
R9' 係RA ；
Z1 選自氫、鹵素、和-OR；
R10' 和R11' 獨立地選自氫和RA ；
R12' 選自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-OR、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 和-S(O)R；並且
R1" 選自氫和RA 。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係MDM2(即人雙微體2或HDM2)E3連接酶結合部分，從而分別形成具有下式的化合物：I-aaa-19 、I-aaa-20 、或I-aaa-21
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中 所描述的，並且其中：
R1" 選自氫和RA ；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
R10 選自視需要取代的選自以下的單環或雙環：苯基、5-10員芳基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員雜芳基；
R12 和R13 各自獨立地選自氫和RA ，或者；
R12 和R13 視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的4-8員飽和的、部分不飽和的碳環或雜環，該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
A5 選自-C(R18a )=和-N=；
A6 選自-C(R18b )=和-N=；
A7 選自-C(R18d )=和-N=；
R18a 、R18b 、R18c 、和R18d 各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、和-OR；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
環W係視需要取代的選自以下的稠環：苯并基和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基；並且
Q1 係並且視需要取代的選自以下的二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、環伸烷基、和伸雜環基。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係IAP E3泛素連接酶結合部分，從而分別形成具有下式的化合物：I-bbb-1 、I-bbb-2 、I-bbb-3 、或I-bbb-4 ：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
R1 選自基團H和烷基；
R2 選自基團H和烷基；
R3 選自基團H、烷基、環烷基和雜環烷基；
R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，進一步視需要被1-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、(雜)環烷基或(雜)芳基、或-C(O)NH-R4 的取代基取代，其中R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，進一步視需要被1-3個如上所述之取代基取代；
R5 和R6 獨立地選自基團H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或稠環；並且
R7 選自基團環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一個進一步視需要被1-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、(雜)環烷基或(雜)芳基、或-C(O)NH-R4 的取代基取代，其中R4 選自烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，進一步視需要被1-3個如上所述之取代基取代，
如在WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定義和描述的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，DCAF15 E3泛素連接酶結合部分、或VHL E3泛素連接酶結合部分；從而形成具有式I-ccc-1 、I-ccc-2 、或I-ccc-3 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
X1 、X2a 、和X3a 中的每個獨立地是選自以下的二價部分：共價鍵、-CH2 -、- C(O)-、-C(S)-、、-CR2 CR2 、-N=CR-、或-CR=CR-；
X4a 和X5a 中的每個獨立地是選自以下的二價部分：-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、 或；
R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基；
R2 、R3b 、和R4a 中的每個獨立地是氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2、- S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、或-NS(O)2 R；
R5a 係氫或C1-6 脂肪族基；
每個R6 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
環Aa 係選自以下的稠環：含有0-2個氮原子的6-員芳基、5至7-員部分飽和碳 環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5至7-員部分飽和雜環基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基；
環Ba 選自含有0-2個氮原子的6-員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環雜芳基；
環Ca 選自含有0-2個氮原子的6-員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基；
m係0、1、2、3或4；
o係0、1、2、3或4；
q係0、1、2、3或4；並且
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-ccc-1 的化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，從而形成具有式I-ccc' -1 或I-ccc" -1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、環Aa 、X1 、X2a 、X3a 、R1 、R2 和m如上所述。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，DCAF15 E3泛素連接酶結合部分、或VHL E3泛素連接酶結合部分；從而形成具有式I-ccc-1' 、I-ccc-2' 、或I-ccc-3' 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
X1 、X2a 、和X3a 中的每個獨立地是選自以下的二價部分：共價鍵、-CH2 -、- C(O)-、-C(S)-、、-CR2 CR2 、-N=CR-、或-CR=CR-；
X4a 和X5a 中的每個獨立地是選自以下的二價部分：-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、 或；
R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基；
R2 、R3b 、和R4a 中的每個獨立地是氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2、- S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、或-NS(O)2 R；或者：
環Aa 中的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和的或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基；
R5a 係氫或C1-6 脂肪族基；
每個R6 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基；
環Aa 係選自以下的稠環：含有0-2個氮原子的6-員芳基、5至7-員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-至7-員部分飽和雜環基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基；
環Ba 選自含有0-2個氮原子的6-員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環雜芳基；
環Ca 選自含有0-2個氮原子的6-員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基；
m係0、1、2、3或4；
o係0、1、2、3或4；
q係0、1、2、3或4；並且
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-ccc-1' 的化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，從而形成具有式I-ccc' -1' 或I-ccc" -1' 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、環Aa 、X1 、X2a 、X3a 、R1 、R2 和m如上所述。
在一些實施方式中，LBM具有式I-ccc-A 、I-ccc-B 、或I-ccc-C ：
I-ccc-A
或其藥學上可接受的鹽，其中環Aa 、X2a 、X3a 、R1 、R2 和m如上文所定義和上文所描述；並且：
X4a 係CH、CR、或N。
如上文所定義和本文所描述的，X1 、X2a 、和X3a 中的每個獨立地是 選自以下的二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、、-CR2 CR2 、-N=CR-、或-CR=CR-。
在一些實施方式中，X1 係共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、、 -CR2 CR2 、-N=CR-、或-CR=CR-。
在一些實施方式中，X1 選自下表1 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，X2a 係共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、、-CR2 CR2 、-N=CR-、或-CR=CR-。在一些實施方式中，X2a 係-C(O)-。
在一些實施方式中，X2a 選自下表1 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，X3a 係共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、、-CR2 CR2 、-N=CR-、或-CR=CR-。在一些實施方式中，X3a 係-C(O)-。
在一些實施方式中，X2a 和X3a 係-C(O)-。在一些實施方式中，X2a 係-C(O)-；並且X3a 係-CH2 -。
在一些實施方式中，X3a 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，X4a 係CH、CR、或N。在一些實施方式中，X4a 係CH。在一些實施方式中，X4a 係CR。在一些實施方式中，X4a 係N。
如上文所定義和本文所描述的，X4 和X5 中的每個獨立地是選自以 下的二價部分：-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、或。
在一些實施方式中，X4a 係-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、或。
在一些實施方式中，X4a 選自下表1 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，X5a 係-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、或。
在一些實施方式中，X5a 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、 -SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基。
在一些實施方式中，R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基。
在一些實施方式中，R1 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，R2 、R3b 、和R4a 中的每個獨立地是氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、或-NS(O)2 R。
在一些實施方式中，R2 係氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2、- S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、或-NS(O)2 R。
在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基。在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：5-6員飽和或部分不飽和的碳環基。
在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)。在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：4-7員飽和或部分不飽和的雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)。在一些實 施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：5-6員飽和或部分不飽和的雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)。
在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的苯并基。
在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施方式中，環Aa 的兩個R2 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施方式中，R2 選自下表1 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，R3b 係氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、或-NS(O)2 R。
在一些實施方式中，R3b 係甲基。
在一些實施方式中，R3b 選自下表1 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，R4a 係氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NOR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NC(O)OR、-NC(O)R、-NC(O)NR2 、或-N(R)S(O)2 R。
在一些實施方式中，R4a 係甲基。
在一些實施方式中，R4a 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，R5a 係氫或C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，R5a 係三級丁基。
在一些實施方式中，R5a 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，
如上文所定義和本文所描述的，每個R6 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基。在一些實施方式中，每個R6 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，R6 係視需要取代的C1-6 脂肪族基團。在一些實施方式中，R6 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，R6 係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，R6 係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，R6 係視需要取代的8-15員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基(該伸雜環基具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,5-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些 實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的14-員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基。
在一些實施方式中，R6 係或具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原 子的10-15員三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的12-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,5-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的5,6,5-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的5,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的13-員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5,6,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的5,6,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6,5,6-稠合的飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有1-5個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。在一些實施方式中，R6 係具有3個氮雜原子的6,5,6-稠合的員飽和或部分不飽和的三環伸雜芳基。
在一些實施方式中，R6 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，環Aa 係選自以下的稠環：含有0-2個氮原子的6-員芳基、5至7-員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5至7-員部分飽和雜環基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基。
在一些實施方式中，環Aa 係含有0-2個氮原子的稠合的6-員芳基。在一些實施方式中，環Aa 係稠合的5至7-員部分飽和碳環基。在一些實施方式中，環Aa 係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的5至7-員部分飽和雜環基。在一些實施方式中，環Aa 係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的5-員雜芳基。
在一些實施方式中，環Aa 係稠合的苯基。
在一些實施方式中，環Aa 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，環Ba 選自含有0-2個氮原子的6-員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施方式中，環Ba 係含有0-2個氮原子的6-員芳基。在一些實施方式中，環Ba 係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施方式中，環Ba 係。
在一些實施方式中，環Ba 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，環Ca 選自含有0-2個氮原子的6-員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基。
在一些實施方式中，環Ca 係含有0-2個氮原子的6-員芳基。在一些實施方式中，環Ca 係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員雜芳基。
在一些實施方式中，環Ca 係。
在一些實施方式中，環Ca 選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，m係0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，m係0。在一些實施方式中，m係1。在一些實施方式中，m係2。在一些實施方式中，m係3。在一些實施方式中，m係4。
在一些實施方式中，m選自下表1 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，o選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，o係0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，o係0。在一些實施方式中，o係1。在一些實施方式中，o係2。在一些實施方式中，o係3。在一些實施方式中，o係4。
在一些實施方式中，o選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，q係0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，q係0。在一些實施方式中，q係1。在一些實施方式中，q係2。在一些實施方式中，q係3。在一些實施方式中，q係4。
在一些實施方式中，q選自下表1 中所繪示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中，R係苯基。在一些實施方式中，R係4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)。在一些實施方式中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施方式中，同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R選自下表1 中所繪示的那些。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係VHL E3泛素連接酶結合部分，從而形成具有式I-ddd 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
X係-C(O)-、-C(O)NR-、-SO2 -、-SO2 NR-、或視需要取代的5-員雜環；
X1 係選自以下的二價基團：共價鍵、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-NR-、-S(O)-、或-SO2 -；
X2 係視需要取代的選自以下的二價基團：C1-6 飽和或不飽和伸烷基、伸苯基、含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、或4-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
R1 係RA 、-C(R)2 RA 、-OR、-SR、-N(R)2 、-C(R)2 OR、-C(R)2 N(R)2 、-C(R)2 NRC(O)R、-C(R)2 NRC(O)N(R)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、或-NRSO2 R；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該雜環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
RA 係視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
R2 係氫、鹵素、-CN、、、或；
環A係選自以下的環：苯基、含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基、或4至9-員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
每個R3 獨立地是氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 NRC(O)R、-C(R)2 NRC(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、 -OP(O)(R)2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)N(R)2 、-OP(O)(N(R)2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-NP(O)(R)2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)N(R)2 、-N(R)P(O)(N(R)2 )2 、-N(R)SO2 R、或RA ；或者
兩個R3 基團視需要一起形成視需要取代的5-7員部分不飽和的或芳基稠環，該環具有0-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
R4 係氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-(CR2 )1-3 OP(O)R2 、-(CR2 )1-3 OP(O)(OR)2 、或RA ；
n係0、1、2、4、或5。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係IAP結合部分，從而形成具有式I-fff 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
W選自H和視需要可以被1-3個氘原子取代的低級烷基；
Y係視需要可以被OR6 取代的低級烷基；
R1 、R2 和R3 相同或不同，並且各自獨立地選自H和氰基；
R4 係低級烷基；
R5 選自基團a)視需要可以被SO2 R6 和OR6 取代的低級烷基，b)雜環基，和c)視需要可以被C(O)R7 、鹵代基和氰基取代的芳基；
Z選自基團a)視需要可以被低級烷基、OR6 、鹵素取代的芳基和視需要可以 被鹵素取代的芳基，b)視需要可被低級烷基、環烷基、OR6 、鹵素、側氧基取代的雜芳基和視需要可以被氰基取代的芳基，和c)與雜環基稠合的芳基，其中芳基視需要可以被OR6 和鹵素取代，並且雜環基視需要可以被側氧基取代，和d)雜環基；
R6 選自H和視需要可以被鹵素和氘取代的低級烷基；並且
R7 係低級烷基，
如在WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393、和US 2016/0272596中所描述和定義的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係MDM2結合部分，從而形成具有式I-ggg 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，如在以下中所描述和定義的：Hines,J.等人，Cancer Res. [癌症研究](DOI：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係DCAF16結合部分，從而形成具有式I-hhh 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，如在以下中所描述和定義的：Zhang,X.等人，bioRxiv (doi：https：//doi.org/10.1101/443804)，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係RNF114結合部分，從而形成具有式I-iii 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，如在以下中所描述和定義的：Spradin,J.N.等人，bioRxiv (doi：https：//doi.org/10.1101/436998)，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係RNF4結合部分，從而形成具有式I-jjj 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，如在以下中所描述和定義的：Ward,C.C.，等人，bioRxiv (doi：https：//doi.org/10.1101/439125)，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式 中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方 式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在 一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式 中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中， LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM 係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。 在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中， LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在 一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係CRBN E3泛素連接酶結合部分，從而形成具有式I-qqq 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，其中：
每個X1 獨立地是-CH2 -、-O-、-NR-、-CF2 -、、-C(O)-、-C(S)-、或；
X2 和X3 獨立地是-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-、或；
Z1 和Z2 獨立地是碳原子或氮原子；
環A係選自以下的稠環：苯并基、4-6員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、或-S(O)2 -；
每個R1 獨立地選自氫、氘、R4 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CR2 F、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-C(S)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-Si(OR)R2 、和-SiR3 ；或者
兩個R1 基團視需要一起形成視需要取代的5-8員部分不飽和的或芳基稠環，該環具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；
每個R獨立地選自氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一碳或氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
R2 選自或氫；
環B係苯基、4-10員飽和或部分不飽和的單-或雙環碳環或雜環(該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，其中環B進一步視需要被1-2個側氧基基團取代；
每個R3 獨立地選自氫、氘、R4 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、和-SiR3 ；
每個R4 獨立地選自視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
係單鍵或雙鍵；
m係0、1、2、3或4；
n係0、1、2、3或4；並且
o係0、1、或2。
如上文所定義和本文所描述的，每個X1 獨立地是共價鍵、-CH2 -、 -O-、-NR-、-CF2 -、、-C(O)-、-C(S)-、或。
在一些實施方式中，X1 係共價鍵。在一些實施方式中，X1 係-CH2 -。在一些實施方式中，X1 係-O-。在一些實施方式中，X1 係-NR-。在一些實施方式 中，X1 係-CF2 -。在一些實施方式中，X1係 。在一些實施方式中，X1 係-C(O)-。 在一些實施方式中，X1 係-C(S)-。在一些實施方式中，X1 係。
在某些實施方式中，X1 選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，X2 和X3 獨立地是-CH2 -、-C(O)-、 -C(S)-、或。
在一些實施方式中，X2 和X3 獨立地是-CH2 -。在一些實施方式中，X2 和X3 獨立地是-C(O)-。在一些實施方式中，X2 和X3 獨立地是-C(S)-。在一些實 施方式中，X2 和X3 獨立地是。
在某些實施方式中，X2 和X3 獨立地選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，X4 係共價鍵、-CH2 -、-CR2 -、-O-、 -NR-、-CF2 -、、-C(O)-、-C(S)-、或。
如上文所定義和本文所描述的，Z1 和Z2 獨立地是碳原子或氮原子。
在一些實施方式中，Z1 和Z2 獨立地是碳原子。在一些實施方式中，Z1 和Z2 獨立地是碳原子。
在某些實施方式中，Z1 和Z2 獨立地選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和在此所描述的，環A係選自以下的稠環：苯并基或具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，環A係苯并基。在一些實施方式中，環A係具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在某些實施方式中，環A選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、或-S(O)2 -。
在一些實施方式中，L1 係共價鍵。在一些實施方式中，L1 係C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、或-S(O)2 -。
在一些實施方式中，L1 係-C(O)-。
在某些實施方式中，L1 選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，每個R1 獨立地選自氫、氘、R4 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-C(S)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-Si(OR)R2 、和-SiR3 ，或者兩個R1 基團視需要一起形成視需要取代的5-8員部分不飽和的或芳基稠環，該稠環具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。
在一些實施方式中，R1 係氫。在一些實施方式中，R1 係氘。在一些實施方式中，R1 係R4 。在一些實施方式中，R1 係鹵素。在一些實施方式中，R1 係-CN。在一些實施方式中，R1 係-NO2 。在一些實施方式中，R1 係-OR。在一些實施方式中，R1 係-SR。在一些實施方式中，R1 係-NR2 。在一些實施方式中，R1 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，R1 係-S(O)2 NR2。 在一些實施方式中，R1 係-S(O)R。在一些實施方式中，R1 係-CF2 R。在一些實施方式中，R1 係-CF3 。在一些實施方式中，R1 係-CR2 (OR)。在一些實施方式中，R1 係-CR2 (NR2 )。在一些實施方式中，R1 係-C(O)R。在一些實施方式中，R1 係-C(O)OR。在一些實施方式中，R1 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-C(O)N(R)OR。在一些實施方式中，R1 係-OC(O)R。在一些實施方式中，R1 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-C(S)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-N(R)C(O)OR。在一些實施方式中，R1 係-N(R)C(O)R。在一些實施方式中，R1 係-N(R)C(O)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-N(R)S(O)2 R。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，R1 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，R1 係-Si(OR)R2 。在一些實施方式中，R1 係-SiR3 。在一些實施方式中，兩個R1 基團視需要一起形成視需要取代的5-8員部分不飽和的或芳基稠環，該環具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。
在某些實施方式中，每個R1 獨立地選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和在此所描述的，每個R獨立地選自氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者同一碳或氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
在一些實施方式中，R係氫。在一些實施方式中，R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，R係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地 選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，R係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。在一些實施方式中，同一碳或氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除碳或氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
如上文所定義和本文所描述的，R2 選自或氫。
在一些實施方式中，R2 係。在一些實施方式中，R2 係氫。
在某些實施方式中，R2 選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，環B係苯基、4-10員飽和或部分不飽和的單-或雙環碳環或雜環(該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，其中環B進一步視需要被1-2個側氧基基團取代。
在一些實施方式中，環B係苯基。在一些實施方式中，環B係4-10員飽和或部分不飽和的單-或雙環碳環或雜環，該雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方式中，環B係具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施方式中，環B進一步視需要被1-2個側氧基基團取代。
在某些實施方式中，環B選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，每個R3 獨立地選自氫、氘、R4 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、 -OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、和-SiR3。
在一些實施方式中，R3 係氫。在一些實施方式中，R3 係氘。在一些實施方式中，R3 係R4 。在一些實施方式中，R3 係鹵素。在一些實施方式中，R3 係-CN。在一些實施方式中，R3 係-NO2 。在一些實施方式中，R3 係-OR。在一些實施方式中，R3 係-SR。在一些實施方式中，R3 係-NR2 。在一些實施方式中，R3 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，R3 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，R3 係-S(O)R。在一些實施方式中，R3 係-CF2 R。在一些實施方式中，R3 係-CF3 。在一些實施方式中，R3 係-CR2 (OR)。在一些實施方式中，R3 係-CR2 (NR2 )。在一些實施方式中，R3 係-C(O)R。在一些實施方式中，R3 係-C(O)OR。在一些實施方式中，R3 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，R3 係-C(O)N(R)OR。在一些實施方式中，R3 係-OC(O)R。在一些實施方式中，R3 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，R3 係-N(R)C(O)OR。在一些實施方式中，R3 係-N(R)C(O)R。在一些實施方式中，R3 係-N(R)C(O)NR2 。在一些實施方式中，R3 係-N(R)S(O)2 R。在一些實施方式中，R3 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，R3 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，R3 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，R3 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，R3 係-SiR3 。
在某些實施方式中，R3 選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，每個R4 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，R4 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，R4 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，R4 係視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和的雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。 在一些實施方式中，R4 係視需要取代的5-6員雜芳基環(該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)。
在某些實施方式中，R4 選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，係單鍵或雙鍵。
在一些實施方式中，係單鍵。在一些實施方式中，係雙鍵。
在某些實施方式中，選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，m係0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，m係0。在一些實施方式中，m係1。在一些實施方式中，m係2。在一些實施方式中，m係3。在一些實施方式中，m係4。
在某些實施方式中，m選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，n係0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，n係0。在一些實施方式中，n係1。在一些實施方式中，n係2。在一些實施方式中，n係3。在一些實施方式中，n係4。
在某些實施方式中，n選自表1 的化合物中所示的那些。
如上文所定義和本文所描述的，o係0、1、或2。
在一些實施方式中，n係0。在一些實施方式中，n係1。在一些實施方式中，m係2。
在某些實施方式中，o選自表1 的化合物中所示的那些。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-qqq-A 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、L1 、R1 、R2 、m、Z1 、Z2 、和X1 中的每個 係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-qqq-B 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、L1 、R1 、R2 、m、和X1 中的每個係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-qqq 的化合物，其中環A係苯并基，o係1，X1 係-CH2 -，X2 和X3 係-C(O)-，並且Z1 和Z2 係如所示的碳原子，以提供具有式I-qqq-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、L1 、R1 、R2 、和m中的每個係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-qqq 的化合物，其中環A係苯并基，o係1，X1 、X2 和X3 係-C(O)-，並且Z1 和Z2 係如所示的碳原子，以提供具有式I-qqq-12 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、L1 、R1 、R2 、和m中的每個係單獨和組 合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中， LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實 施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一 些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。在一些實施方式中，LBM係。
在一些實施方式中，LBM選自下表1 中的那些。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係RPN13結合部分，從而形成具有式I-rrr 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
在每對A中，一個A係氫，並且另一個A係以下之一：
(i)苯基，視需要被1-5個選自由以下組成之群組的取代基取代：R1 、OR1 、NR1 R2 、S(O)q R1 、SO2 R1 R2 、NR1 SO2 R2 、C(O)R1 、C(O)OR1 、C(O)NR1 R2 、NR1 C(O)R2 、NR1 C(O)OR2 、CF3 、和OCF3 ；
(ii)萘基，視需要被1-5個選自由以下組成之群組的取代基取代：R1 、OR1 、NR1 R2 、S(O)q R1 、SO2 R1 R2 、NR1 SO2 R2 、C(O)R1 、C(O)OR1 、C(O)NR1 R2 、NR1 C(O)R2 、NR1 C(O)OR2 、CF3 、和OCF3 ；
(iii)具有1-3個選自由O、N、和S組成之群組的雜原子的5或6員單環雜芳基，視需要被1-3個選自由以下組成之群組的取代基取代：R1 、OR1 、NR1 R2 、S(O)q R1 、SO2 R1 R2 、NR1 SO2 R2 、C(O)R1 、C(O)OR1 、C(O)NR1 R2 、NR1 C(O)R2 、NR1 C(O)OR2 、CF3 、和OCF3 ；並且
(iv)含有1-3個選自由O、N、和S組成之群組的雜原子的8至10員雙環雜烯丙基；並且第二環使用3至4個碳原子與第一環稠合，並且雙環雜芳基視需要被1-3個選自由以下組成之群組的取代基取代：R1 、OR1 、NR1 R2 、SO2 R1 R2 、NR1 SO2 R2 、C(O)R1 、C(O)OR1 、C(O)NR1 R2 、NR1 C(O)R2 、NR1 C(O)OR2 、CF3 、和OCF3 ；
其中Y選自由以下組成之群組：O、S、NR1 和CR1 R2 ；
其中R1 和R2 選自由以下組成之群組：氫、硝基、羥基、羧基、胺基、鹵素、氰基和C1 -C14 線性或支鏈烷基，該烷基視需要被1-3個選自由以下組成之群組的取代基取代：C1 -C14 線性或支鏈烷基、直至全鹵取代的C1 -C14 線性或支鏈烷基、C1 -C14 烷氧基、氫、硝基、羥基、羧基、胺基、C1 -C14 烷基胺基、C1 -C14 二烷基胺基、鹵素、和氰基；並且
其中Z選自由以下組成之群組：氫；C1 -C14 線性、支鏈、或環狀烷基；苯基；苄基、1-5取代的苄基、C1 至C3 烷基-苯基，其中烷基部分視需要被鹵素取代直至全鹵；直至全鹵取代的C1 至C14 線性或支鏈烷基；-(CH2 )q -K，其中K係含有1至4個選自氧，氮和硫的原子的5或6員單環雜環，其係飽和的，部分飽和的或芳香族的； 或具有1-4個選自由O、N和S組成之群組的雜原子的8至10員雙環雜芳基，其中所述烷基部分視需要被鹵素取代直至全鹵，並且其中變數q係範圍從0至4的整數，
如WO 2019/165229中所描述和定義的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係如下所述之Ubr1結合部分：Shanmugasundaram,K.等人，J.Bio.Chem[生物化學雜誌].2019,doi：10.1074/jbc.AC119.010790，其中每個的全部內容藉由引用併入本文，從而形成具有式I-sss-1 或I-sss-2 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係CRBN E3泛素連接酶結合部分，從而形成具有式I-uuu-1 、I-uuu-2 、I-uuu-3 或I-uuu-4 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
Y係NH或CH2 ；
A1 選自由以下組成之群組：芳基和被R1 取代的芳基；
A3 選自由以下組成之群組：雜芳基和被R2 取代的雜芳基；
R1 選自由以下組成之群組：-C(=O)-O-C1-6 -烷基、-COOH、-NH-(C=O)-C1-6 -烷基、-NH2 、和-NO2 ；
R2 選自由以下組成之群組：-COOH、-C(=O)-O-C1-6 -烷基、-NH2 、和-NO2 ；
如WO 2019/236483中所描述和定義的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係人kelch樣ECH關聯蛋白1(KEAP1)，從而形成具有下式的化合物：I-vvv ：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係KEAP1結合部分，如在Lu等人，Euro.J.Med.Chem.[歐洲藥物化學期刊]，2018,146：251-9中所述之，從而形成具有下式的化合物：I-www ：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係KEAP1-NRF2結合部分，從而形成具有式I-xxx 或I-xxx-2 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
R係甲基或鹵代基；
R1 係或；
R2 係甲基、或
R3 係H；
R4 係H或鹵代基；
R5 係甲氧基或H；
R6 係H或甲基；
R8 係H、甲基或乙基；
如WO 2020/018788中所描述和定義的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係KEAP1-NRF2結合部分，如在Tong等人，「Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone[藉由基於巴度洛酮的共價可逆降解劑的靶向蛋白質降解]」，ChemRxiv 2020中所述，從而形成具有式I-yyy-1 或I-yyy-2 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在一些實施方式中，LBM係。在一些 實施方式中，LBM係。
在某些實施方式中，本揭露提供了具有式I-zzz 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、R、X1 、X2 、X3 、X4 、和X5 式如上文所定義和本文所描述的。
在某些實施方式中，本揭露提供了具有式I-aaaa 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、R、R1 、m、X1 、X2 、X3 、X4 、和X5 係如上文所定義和本文所描述的；並且：
環Aaa 係3-至10-員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基環(該雜環基環具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)。
如上文所定義和本文所描述的，環Aaa 係3-至10-員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基環(該雜環基環具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)。在一些實施方式中，環Aaa 係3-至10-員飽和或部分不飽和的碳環基。在一些實施方式中，環Aaa 係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-至10-員飽 和或部分不飽和的雜環基環。在一些實施方式中，環Aaa 係5-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基。在一些實施方式中，環Aaa 係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-至6-員飽和或部分不飽和的雜環基環。
在一些實施方式中，環Aaa 係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-員飽和或部分不飽和的雜環基環。在一些實施方式中，環Aaa 係吡咯啶基。在一些實施方式中，環Aaa 係4,5-二氫噻唑基。在一些實施方式中，環Aaa 係4,5-二氫異唑基。
在一些實施方式中，具有式I-aaaa 的化合物具有式I-aaaa-1 、I-aaaa-2 、或I-aaaa-3 ：
或係其藥學上可接受的鹽，其中SBM、L、R、R1 、m、X1 、X2 、X3 、X4 、和X5 係如上文所定義和本文所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-b 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM和L係如上文所定義和本文所描述的；並 且
DBM係能夠結合DCAF1蛋白的DCAF E3泛素連接酶結合部分。
如上文所述，在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-b 的化合物，其中DBM係具有式I-b-a 或I-b-b 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
環E1 係苯基、萘基、4-9員部分不飽和的單環、雙環、或橋接雙環碳環基或雜環基(該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基；
環F1 係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-員單環伸雜芳基。
Y1 係C1-3 烴鏈，其中每個亞甲基視需要被以下替代：-CR2 -、-CR(OR)-、-C(O)-、-C(NR)-、-C(NOR)-、-S(O)-、或-S(O)2 -；或-C(OR)=，在式I-b-a 中在Rd 不存在的情況下；
Ra 係氫、視需要取代的C1-6 脂肪族基、或；
環G係苯基、5-7員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基；
Rb 係氫、視需要取代的C1-6 脂肪族基、苯基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧 和硫的雜原子的5-6員雜芳基，或者：
Ra 和Rb 與其中間的原子一起形成視需要取代的9-10員飽和或部分不飽和的雙環(該雙環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)，或者：
當Y1 係-C(NR)-時，Rb 與-C(NR)-中的R和它們中間的原子一起形成5-7員部分不飽和的雜環基，該雜環基除雜環基內的2個雜原子之外還具有0-1個獨立地選自氮，氧和硫的雜原子；
Rc 係-CO2 R、-CONR2 、-CR2 CF2 R、-CR2 CONR2 、-CR2 C(O)R、-CR2 CO2 R、-CR2 NR2 、-CR2 OR、-CR2 SO2 NR2 、-CR2 S(O)R、-CR2 SO2 R、-CR2 S(O)(NR)R、-CR2 CN、-CR2 CR2 NR2 、-CR2 CR2 OR、-CR2 CR=NOR、-CR2 CR(OR)CR2 OR、或視需要取代的選自以下的基團：苯基；4-7員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基；或者：
-(CR2 )1-2 -Xa ，其中Xa 係鹵素或視需要取代的選自以下的環：苯基；4-7員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基；或者：
Rb 和Rc 與其中間的原子一起形成視需要取代的4-6員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；或者：
Ra 不存在並且Rb 和Rc 與其中間的原子一起形成視需要取代的苯基；或者：
當Y1 係-C(OR)-時，Rc 與-C(OR)=中的R和它們中間的原子一起形成5-7員部分不飽和的雜環基，該雜環基除雜環基內的2個雜原子之外還具有0-1個獨立地選自氮，氧和硫的雜原子；
Rd 係氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基，或者：
當Rc 係-CR2 CONR2 時，Rd 與-CR2 CONR2 中的單個R和它們中間的原子 一起形成5-7員飽和或部分不飽和的雜環基，該雜環基除Rd 附接的雜原子之外還具有0-3個獨立地選自氮，氧和硫的雜原子；
Re 、Rf 、和Rg 各自獨立地選自氫、側氧基、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-C(NOR)R、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NRP(O)(OR)2 、-NRP(O)(OR)NR2 、-NRP(O)(NR2 )2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(OR)NR2 、和-P(O)(NR2 )2 ；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，萘基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子上的兩個R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的環，該環除該兩個R基團附接的原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；並且
e、f、和g中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
如上文所述，在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-b 的化合物，其中DBM係具有式I-b-c 的化合物：
I-b-c
或其藥學上可接受的鹽，其中：
環H係3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
環I係伸苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環伸雜芳基；
環J係3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環、或螺環伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
環K係苯基、萘基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-13員單環、雙環、或三環伸雜芳基；
Rh 、Ri 、Rj 、和Rk 各自獨立地選自氫、側氧基、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRS(O)2 R、-NP(O)R2 、-NRP(O)(OR)2 、-NRP(O)(OR)NR2 、-NRP(O)(NR2 )2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(OR)NR2 、和-P(O)(NR2 )2 ，或者：
環I上的Ri 基團以及Rj 基團或環J視需要與其中間的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-8員飽和的、部分不飽和的或芳香族環，或者：
X1 和X2 中的每個獨立地是共價鍵、X1 或X2 連接的兩個環之間的螺稠合、或二價、飽和或不飽和、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中X1 和X2 的0-4個亞甲基單元獨立地被以下替代：-CR2 -、-CR(OR)-、-CRF-、-CF2 -、-C(NR)-、-C(O)-、-O-、-N(R)-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；
S”係0或1；並且
w、x、y、和z中的每個獨立地是0、1、2、3、或4。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-b-c 的化合物作為下式中的任一個：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨和組合地如上文在式I-b-c 中所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-c-a-1 或I-c-a-2 的化合物作為下式中的任一個：
I-c-a-1
或其藥學上可接受的鹽，其中：
SBM和L係如上文和本文所定義和描述的；
R1Z 係氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基；
RaZ 、RbZ 、和RcZ 各自獨立地是氫、RAZ 、鹵素、-CN、-NO2 、-ORZ -SRZ -NRZ 2 、-S(O)2 RZ 、-S(O)2 NRZ 2 、-S(O)RZ -S(O)(NRZ )RZ 、-P(O)(ORZ )2、-P(O)(NRZ 2 )2 、-CFRZ 2 、-CRZ F2 、-CF3 、-CRZ 2 (ORZ )、-CRZ 2 (NRZ 2 )、-C(O)RZ 、-C(O)ORZ 、或-C(O)NRZ 2 ；
每個RAZ 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-10 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環；
每個RZ 獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子上的兩個RZ 基團視需要與其中間的原子一起形成視需要取代的4-11員飽和或部分不飽和的碳環或
雜環單環，雙環，橋接雙環，螺環或雜芳基環，該環除了該兩個RZ 基團附接的原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
每個環AZ 獨立地是選自以下的二價環：伸苯基、伸萘基、4-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環伸雜芳基；
每個環BZ 獨立地是選自以下的二價環：伸苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環伸雜芳基；
LaZ 係不存在的、共價鍵、或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-3個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(RZ )2-、-CH(RZ )-、-CF(RZ )-、-C(F)2 、-N(RZ )-、-S-、-S(O)2 -或-CRZ =CRZ -；
z1、z2、和z3各自獨立地是0、1、2、3或4；
z4和z5各自獨立地是0或1。
在一些實施方式中，提供的化合物具有式I-c-a-1 、或係其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，提供的化合物具有式I-c-a-2 、或係其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R1Z 係氫、甲基、或乙基。在一些實施方式中，R1Z 係氫。
在一些實施方式中，每個環AZ 獨立地是選自以下的二價環：伸苯基、伸萘基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，每個環B獨立地是選自以下的二價環：伸苯基、5-6員飽和或部分不飽和的單環伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環伸雜芳基。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係CRBN E3泛素連接酶結合部分，從而形成具有式I-bbbb-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且
每個額外的變數係如在CN 118005655 A中描述和定義的，其全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中LBM係CRBN E3泛素連接酶結合部分，從而形成具有式I-cccc-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L、SBM、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、R、和L1 係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，其中：
V5 、V6 、V7 、和V8 之一係附接至L1 的碳原子，並且其他獨立地選自N或CRV ；
每個RV 獨立地選自氫、鹵素、-OR、-NR2 、-CN、或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、3-8員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具 有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)、苯基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6員雜芳基；
V1 、V2 、和V3 中的每個獨立地是選自鍵、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(RV 2 )-、-(C(RV 2 ))2 -、或-N(RV )-，
V4 選自N、C、或CRV ；並且
環V’係視需要取代的稠合的飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。
降解誘導部分(DIM)
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文和本文所描述的，並且DIM係選自LBM、離胺酸模擬物或氫原子的降解誘導部分。
在一些實施方式中，DIM係如上文和本文所描述的LBM。在一些實施方式中，DIM係離胺酸模擬物。在一些實施方式中，泛素與STAT6蛋白的共價附接係藉由離胺酸模擬物的作用實現的。在一些實施方式中，在具有式I 的化合物與STAT6蛋白結合時，模擬離胺酸的部分經歷泛素化，從而標記STAT6蛋白用於經由泛素-蛋白酶體途烴(UPP)降解。
在一些實施方式中，DIM係。在一些實施方式中，DIM係。在一些實施方式中，DIM係。
在一些實施方式中，DIM選自下表2 中所繪示的那些。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物作為具有式I-aaaa 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM和L中的每個係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物作為具有式I-aaaa-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM和L中的每個係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物作為具有式I-aaaa-2 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中SBM和L中的每個係單獨和組合地如上文所定義和在本文的實施方式中所描述的。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式I 的化合物，其中DIM係 離胺酸模擬物、、或；從而分別形成具有式I-bbbb-1 、I-bbbb-2 、或I-bbbb-3 的化合物：
I-bbbb-1
或其藥學上可接受的鹽，其中L和SBM係如上文所定義和本文實施方式中所描述的，並且其中：
A係(CH2 )k -Y'；
k係0、1、或2；
Y'係OR2 或NR2 R3 ；
R1 選自H、視需要取代的C1-10 烷基、視需要取代的C6-20 芳基、視需要取代的C7-20 芳烷基、和胺基酸側鏈；
可替代地，A和R1 與它們所結合的碳原子一起形成含有1-4個獨立地選自N、O、和S的環雜原子並且視需要被1-5個Q基團取代的5-20員雜芳基；
B選自NR5 、NR5 (CH2 )n C(O)、NR5 (CH2 )n 、S(O)2 、和生物電子等排體；
n係0、1、或2；
Z選自H、視需要被1-5個Q基團取代的(CH2 )m -C6-20 芳基、和視需要被1-5個Q基團取代的(CH2 )m -5-20員雜芳基；
Z'選自H、(CH2 )m -C6-20 芳基、(CH2 )m -5-20員雜芳基、C(O)(CH2 )m -C6-20 芳基、C(O)(CH2 )m -5-20員雜芳基、(CH2 )m C(O)-C6-20 芳基、(CH2 )m C(O)-5-20員雜芳基、 S(O)2 (CH2 )m -C6-20 芳基、和S(O)2 (CH2 )m -5-20員雜芳基，其中C6-20 芳基和5-20員雜芳基中的每個視需要被1-5個Q基團取代；
m係0、1、或2；
E選自C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 、羧酸生物電子等排體和醯胺生物電子等排體；
Q在每次出現時獨立地選自視需要取代的C1-10 烷基、視需要取代的C2-10 烯基、視需要取代的C2-10 炔基、視需要取代的C3-20環烷基、視需要取代的C6-20 芳基、視需要取代的C7-20 芳烷基、視需要取代的3-20員環雜烷基、視需要取代的5-20員雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3 、OCF3 、NO2 、OR8 、SR、S+ R8 2 、S(O)R8 、S(O)2 R8 、S(O)2 OH、S(O)2 NR8 R9 、NR8 S(O)2 R9 、C(O)R8 、C(O)OR8 、C(O)NR8 R9 、OC(O)R8 、NR8 R9 、NR8 C(O)R9 、NR8 C(O)OR9 、NR8 C(O)NR8 R9 、和N+ R8 3 ；
R2 和R3 各自獨立地選自H、視需要取代的C1-10 烷基、視需要取代的C3-20 環烷基、視需要取代的C7-20 芳烷基、視需要取代的C6-20 芳基、視需要取代的3-20員環雜烷基、視需要取代的5-20員雜芳基、C(O)R6 、C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 、S(O)2 R6 、和S(O)2 NR6 R7 ；
可替代地，R2 和R3 與它們所結合的氮原子一起形成視需要含有1-4個獨立地選自O、N和S原子的環雜原子並且視需要被1-5個Q基團取代的3-20員雜環；
R5 係H或視需要取代的C1-10 烷基；
R6 和R7 各自獨立地選自H、視需要取代的C1-10 烷基、視需要取代的C3-20 環烷基、視需要取代的C2-10 烯基、視需要取代的C2-10 炔基、視需要取代的C6-20 芳基、視需要取代的C7-20 芳烷基、視需要取代的3-20員環雜烷基、視需要取代的5-20員雜芳基、C(O)R8 、C(O)OR8 、和C(O)NR8 R9 ；
可替代地，R6 和R7 與它們所結合的氮原子一起形成視需要含有1-4個獨立地選自O、N和S的環雜原子並且視需要被1-5個Q基團取代的3-20員雜環；並且
R8 和R9 各自獨立地選自H、視需要取代的C,-,,烷基、視需要取代的C3-20 環烷 基、視需要取代的C2-10 烯基、視需要取代的C2-10 炔基、視需要取代的C6-20 芳基、視需要取代的C7-20 芳烷基、視需要取代的3-20員環雜烷基、和視需要取代的5-20員雜芳基，條件係該化合物不是1-(2-胺基丙醯基)-4-苯甲醯胺基吡咯啶-2-甲酸，
如在美國專利案號7,622,496中所定義和描述的，其中每個的全部內容藉由引用併入本文。
連接基(L)
如上文所定義和本文所描述的，L係連接SBM和LBM或連接SBM和DIM的二價部分，如本文所定義和描述的。
在一些實施方式中，L係連接SBM和LBM的二價部分，如本文所定義和描述的。在一些實施方式中，L係連接SBM和DIM的二價部分，如本文所定義和描述的。在一些實施方式中，L係連接SBM和離胺酸模擬物的二價部分，如本文所定義和描述的。
在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、 -S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或，其中：
每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸基、3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的 雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，以及；
每個r獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、 -S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或，其中：
每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧 和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，以及；
每個r獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施方式中，L係共價鍵或二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或，其中：
每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地 選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，以及；
每個r獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施方式中，L係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-4個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、 -S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或，其中：
每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫 的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一氮上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成4-7員飽和的、部分不飽和的或雜芳基環，該環除氮之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，以及；
每個r獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施方式中，L係共價鍵。在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 或C1-10 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、- NRC(O)O-、、、、、、或。
在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-NRC(O)-、- NRC(O)O-、、、或。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和 的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、 -NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O，其中L視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的1-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被以下替代：-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-5 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、 -NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-5 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-5 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O，其中L視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-5 烴鏈，其中L中的1-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被以下替代：-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、 -NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O，其中L視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈，其中L中的1-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被以下替代：-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-2 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、 -NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或。在一些實施方式 中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-2 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-2 烴鏈，其中L中的0-3個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O，其中L視需要被鹵素或-Ro 取代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-2 烴鏈，其中L中的1-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被以下替代：-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O。
在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-NRC(O)-、或NRC(O)O-。
在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-NRC(O)-、或NRC(O)O-。
在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、或NRC(O)O-，條件係L不包含-NR-C(O)-。
在一些實施方式中，L係二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-NRC(O)-、或NRC(O)O-。
在一些實施方式中，L係-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-NR-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NR-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-NR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NR-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-NR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NR-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。
在一些實施方式中，L係-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-CONR-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-CONR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-CONR-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-CONR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-CONR-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-CONR-(C1-10 脂肪族基)-。 在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-CONR-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。
在一些實施方式中，L係-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-NRCO-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-NRCO-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-NRCO-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。
在一些實施方式中，L係-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-O-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-O-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-O-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-O-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-O-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-O-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-O-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。
在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L 係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。
在一些實施方式中，L係-Cy-(視需要取代的C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(視需要取代的C1-10 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(視需要取代的C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-(視需要取代的C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(視需要取代的C1-10 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-(C1-10 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(C1-10 脂肪族基)-Cy-。
在一些實施方式中，L係-Cy-(視需要取代的C1-6 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(視需要取代的C1-6 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(視需要取代的C1-6 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-(視需要取代的C1-6 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(視需要取代的C1-6 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-6 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-6 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(C1-6 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-(C1-6 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(C1-6 脂肪族基)-Cy-。
在一些實施方式中，L係-Cy-(視需要取代的C1-3 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(視需要取代的C1-3 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(視需要取代的C1-3 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-(視 需要取代的C1-3 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(視需要取代的C1-3 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-3 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-(C1-3 脂肪族基)-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(C1-3 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-(C1-3 脂肪族基)-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(C1-3 脂肪族基)-Cy-。
在一些實施方式中，L係-NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -NR-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -NR-。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-NR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NR-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-NR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NR-Cy-(CH2 )1-10 -。
在一些實施方式中，L係-CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -CONR-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -CONR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -CONR-。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-CONR-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -CONR-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-CONR-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -CONR-Cy-(CH2 )1-10 -。
在一些實施方式中，L係-NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -NRCO-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NRCO-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -NRCO-。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-NRCO-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NRCO-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-NRCO-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -NRCO-Cy-(CH2 )1-10 -。
在一些實施方式中，L係-O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -O-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -O-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -O-。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-O-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -O-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-O-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -O-Cy-(CH2 )1-10 -。
在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-。在一些實施方式中，L係-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方 式中，L係-Cy-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-。在一些實施方式中，L係-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。
在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-。在一些實施方式中，L係視需要取代的-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-Cy-。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-Cy-Cy-。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-。在一些實施方式中，L係視需要取代的-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -。
在一些實施方式中，L包含一個-Cy-基團。在一些實施方式中，L包含兩個-Cy-基團。在一些實施方式中，L包含三個-Cy-基團。在一些實施方式中，L不包含-Cy-基團。
在一些實施方式中，L包含-C(O)-。
在一些實施方式中，L包含一個-Cy-基團和一個亞甲基。在一些實施方式中，L包含兩個-Cy-基團和一個亞甲基。在一些實施方式中，L包含一個-Cy-基團和兩個亞甲基。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的1-4個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的 1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的2-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的0-2個亞甲基單元獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的1個亞甲基單元被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的2個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-10 烴鏈，其中L中的1個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且L中的1-3個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的1-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的2-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的0-2個亞甲基單元獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的1個亞甲基單元被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的2個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、 -NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-5 烴鏈，其中L中的1個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且L中的1-3個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。
在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的1-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的2-3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的0-2個亞甲基單元獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的1個亞甲基單元被-Cy-替代，並且L中的1-2個額 外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的2個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代，並且L中的1個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的3個亞甲基單元獨立地被-Cy-替代。在一些實施方式中，L係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈，其中L中的1個亞甲基單元被-C(O)-替代，並且L中的1-2個額外的亞甲基單元視需要且獨立地被-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L2 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、 -C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL3 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL4 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；並且
-CyL1 -、CyL2 -、-CyL3 -、和-CyL4 -中的每一個獨立地是-Cy-，其中-Cy-係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，L係@ -L1 '-L2 -L3 -。在一些實施方式中，L係@ -L1 '-L2 -。在一些實施方式中，L係@ -L1 '-。
在一些實施方式中，L1 '係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1個亞甲基單元視需要被-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L1 '係共價鍵。在一些實施方式中，L1'係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。在一些實施方式中，L1 '係-CyL1 -。在一些實施方式中，L1 '係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。在一些實施方式中，L1 '係視需要 取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈。在一些實施方式中，L1 '係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1個亞甲基單元視需要並獨立地被-O-或-NR-替代。在一些實施方式中，L1 '係-O-。在一些實施方式中，L1 '視需要被-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-取代。在一些實施方式中，L1 '係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-。
在一些實施方式中，L2 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1個亞甲基單元視需要被-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L2 係共價鍵。在一些實施方式中，L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。在一些實施方式中，L2 係-CyL2 -。在一些實施方式中，L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。在一些實施方式中，L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈。在一些實施方式中，L2 係-O-。在一些實施方式中，L2 視需要被-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-取代。在一些實施方式中，L2 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-。
在一些實施方式中，L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1個亞甲基單元視需要被-CyL1 -、-O-、- NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L3 係共價鍵。在一些實施方式中，L3 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL3 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。在一些實施方式中，L3 係-CyL3 -。在一些實施方式中，L3 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。在一些實施方式中，L3 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈。在一些實施方式中，L3 係-O-。在一些實施方式中，L3 視需要被-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-取代。在一些實施方式中，L3 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-。
在一些實施方式中，L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1個亞甲基單元視需要被-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L4 係共價鍵。在一些實施方式中，L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL4 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。在一些實施方式中，L4 係-CyL4 -。在一些實施方式中，L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。在一些實施方式中，L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-3 烴鏈。在一些實施方式中，L4 係 -O-。在一些實施方式中，L4 視需要被-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-取代。在一些實施方式中，L4 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-C=C-、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、-C=CCH2 -、或-CH2 C=C-。
如上文所定義和本文所描述的，-CyL1 -、CyL2 -、-CyL3 -、和-CyL4 -中的每一個獨立地是-Cy-，其中-Cy-係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-CyL1 -獨立地是選自以下的環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-4個獨立 地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立 地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸苯基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡咯啶基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸哌啶基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸哌基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、- S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡唑基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 - 係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡啶基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸嗒基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吡啶酮基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL1 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸環戊烷基或伸環戊烯基。在一些實施方式中，-CyL1 - 係視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸環己烷基或伸環己烯基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸萘基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吲哚基、伸氮雜吲哚基、伸異吲哚基、氮雜伸異吲哚基、伸吲唑基、伸氮雜吲唑基、苯并伸咪唑基、或氮雜苯并伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的伸吲哚基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的苯并噻吩基伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸異苯并呋喃基、伸苯并異唑基、伸苯并異噻唑基基、伸苯并唑基、伸苯并噻唑基、或伸苯并噻二唑基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4,6-螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代 的。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。 在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL1 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL1 -係視需要取代的。在一些實 施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些 實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在 一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 - 係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 - 係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，- CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式 中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施 方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在 一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 - 係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 - 係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 - 係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，- CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式 中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方 式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實 施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些 實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一 些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在 一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施 方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。 在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式 中，-CyL1 -係。
在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實施方式中， -CyL1 -係。在一些實施方式中，-CyL1 -係。在一些實 施方式中，-CyL1 -係。
在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取 代的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-CyL2 -獨立地是選自以下的環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分 不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸苯基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡咯啶基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取 代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸哌啶基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸哌基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡唑基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸 咪唑基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡啶基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸嗒基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、- S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吡啶酮基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL2 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸環戊烷基或伸環戊烯基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸環己烷基或伸環己烯基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸萘基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的吲哚基伸吲哚基、伸氮雜吲哚基、伸異吲哚基、氮雜伸異吲哚基、伸吲唑基、伸氮雜吲唑基、苯并伸咪唑基、或氮雜苯并伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸吲哚基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸異苯并呋喃基、伸苯并異唑基、伸苯并異噻唑基基、伸苯并唑基、伸苯并噻唑基、或伸苯并噻二唑基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自 氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4,6-螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代 的。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL2 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL2 -係視需要取代的。在一些實 施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些 實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在 一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。 在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，- CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中， -CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式 中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施 方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些 實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在 一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，- CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中， -CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式 中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方 式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施 方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實 施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一 些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。 在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 - 係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，- CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中， -CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式 中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方 式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方 式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方 式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方 式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實 施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一 些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。 在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 - 係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 - 係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，- CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中， -CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式 中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施 方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一 些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。 在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式 中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一 些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係
在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實施方式中， -CyL2 -係。在一些實施方式中，-CyL2 -係。在一些實 施方式中，-CyL2 -係。
在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-CyL3 -獨立地是選自以下的環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-4個獨立 地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立 地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸苯基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡咯啶基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸哌啶基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸哌基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、- S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡唑基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 - 係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡啶基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸嗒基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吡啶酮基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL3 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸環戊烷基或伸環戊烯基。在一些實施方式中，-CyL3 - 係視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸環己烷基或伸環己烯基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸萘基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吲哚基、伸氮雜吲哚基、伸異吲哚基、氮雜伸異吲哚基、伸吲唑基、伸氮雜吲唑基、苯并伸咪唑基、或氮雜苯并伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸吲哚基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸異苯并呋喃基、伸苯并異唑基、伸苯并異噻唑基基、伸苯并唑基、伸苯并噻唑基、或伸苯并噻二唑基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4,6-螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代 的。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。 在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL3 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL3 -係視需要取代的。在一些實 施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些 實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在 一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。 在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，- CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中， -CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式 中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施 方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些 實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在 一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，- CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中， -CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式 中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方 式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施 方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實 施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一 些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。 在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 - 係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，- CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中， -CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式 中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方 式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方 式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方 式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方 式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實 施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一 些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。 在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 - 係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 - 係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，- CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中， -CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式 中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施 方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一 些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。 在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式 中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一 些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係
在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實施方式中， -CyL3 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。在一些實 施方式中，-CyL3 -係。
在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選 自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-CyL4 -獨立地是選自以下的環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸苯基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡咯啶基。在 一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸哌啶基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的哌基伸哌基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡唑基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係 氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡啶基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸嗒基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶酮基、 伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吡啶酮基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-CyL4 -係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸環戊烷基或伸環戊烯基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸環己烷基或伸環己烯基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸萘基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吲哚基、伸氮雜吲哚基、伸異吲哚基、氮雜伸異吲哚基、伸吲唑基、伸氮雜吲唑基、苯并伸咪唑基、或氮雜苯并伸咪唑基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸吲哚基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸異苯并呋喃基、伸苯并異唑基、伸苯并異噻唑基基、伸苯并唑基、伸苯并噻唑基、或伸苯并噻二唑基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式 中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4,6-螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代 的。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6,6-螺伸雜環基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的
在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的。在一些實 施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些 實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在 一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，- CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式 中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施 方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些 實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在 一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，- CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式 中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方 式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施 方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實 施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些 實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一 些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 - 係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 - 係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，- CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式 中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施 方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些 實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在 一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL3 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實 施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。 在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。
在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實施方式中， -CyL4 -係。在一些實施方式中，-CyL4 -係。在一些實 施方式中，-CyL4 -係。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係-C(O)-。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；
L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；
L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈；
L2 係-CyL2 -；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、 -S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈；
L3 係-CyL3 -；並且
L4 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；並且
L4 係-CyL4 -。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；並且
L4 係-CyL4 -。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -L4 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；
L3 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈；並且
L4 係-CyL4 -。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係-CyL3 -。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L1 '的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、 -S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；並且
L3 係-CyL3 -；
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；並且
L3 係-CyL3 -；
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -L3 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；
L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈；並且
L3 係-CyL3 -。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；並且
L2 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、 -C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；並且
L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；並且
L2 係視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈。
在一些實施方式中，L係：
@ -L1 '-L2 -
其中
@表示與環W的附接點；
L1 '係-CyL1 -；並且
L2 係-CyL2 -。
在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的二價伸苯基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是選自以下的環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是二價伸苯基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是8-10員雙環伸芳基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨 立地是4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和伸雜環基，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，和具有1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施方式中，每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基，8-10員雙環伸芳基，3-7員飽和或部分不飽和伸碳環基，6-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基，8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基， 具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施方式中，-Cy-被鹵素取代。在一些實施方式中，-Cy-被-CN取代。在一些實施方式中，-Cy-被C1-6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基)取代。在一些實施方式中，-Cy-被C3-6 環烷基取代。在一些實施方式中，-Cy-被C1-6 鹵代烷基(例如-CHF2 、-CF3 )取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OC1-6 烷基(例如-OMe、-OEt)取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OC1-6 鹵代烷基(例如-OCHF2 、-OCF3 )取代。
在一些實施方式中，-Cy-被甲基取代。在一些實施方式中，-Cy-被乙基取代。在一些實施方式中，-Cy-被環丙基取代。在一些實施方式中，-Cy-被-CHF2 取代。在一些實施方式中，-Cy-被-CMeF2 取代。在一些實施方式中，-Cy-被-CF3 取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OCHF2 取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OCMeF2 取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OCF3 取代。在一些實施方式中，-Cy-被-C(Me)OH取代。在一些實施方式中，-Cy-被側氧基取代。在一些實施方式中，-Cy-被氟取代。在一些實施方式中，-Cy-被偕二氟取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OH取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OMe取代。在一些實施方式中，-Cy-被-OEt取代。在一些實施方式中，-Cy-被-NR2 取代。
在一些實施方式中，-Cy-係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸苯基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡咯啶基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡咯啶基，其視需要 被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡咯啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-CyL4 -係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸哌啶基。在一些實施方式中，-Cy-係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸哌啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸哌基。在一些實施方式中，-Cy-係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸哌基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的5員伸雜芳基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡咯基、伸吡唑基、伸咪唑基、或伸三唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡唑基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或 C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸咪唑基。在一些實施方式中，-Cy-係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸咪唑基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-4個獨立地選自氮、氧的雜原子的視需要取代的6員伸雜芳基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡啶基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸嗒基。在一些實施方式中，-Cy-係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸嗒基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、 伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶酮基、伸嗒酮基、伸嘧啶酮基、伸吡酮基、或伸三酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吡啶酮基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)、-CN、視需要進一步被鹵素(例如，氟或氯)取代的C1-6 脂肪族基、-S(O)2 Ro 或-ORo 取代，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，-Cy-係伸吡啶酮基，其視需要被鹵素(例如，氟或氯)或C1-6 脂肪族基取代。
在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的環丙基。在一些實施方式中，-CyL4 -係視需要取代的5員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸環戊烷基或伸環戊烯基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的6員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸環己烷基或伸環己烯基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸萘基。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員雙環伸雜芳基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吲哚基、伸氮雜吲哚基、伸異吲哚基、氮雜伸異吲哚基、伸吲唑基、伸氮雜吲唑基、苯并伸咪唑基、或氮雜苯并伸咪唑基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸吲哚基。在一些實施方式中，-Cy-係視需要取代的伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸異苯并呋喃基、伸苯并異唑基、伸苯并異噻唑基基、伸苯并唑基、伸苯并噻唑基、或伸苯并噻二唑基。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中， -Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的9員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4,6-螺伸雜環基。在一些實施方式 中，-Cy-係視需要取代的。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的10員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個氮雜原子的視需要取代的11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施方式中，-Cy-係具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6,6-螺伸雜環基。
在一些實施方式中，-Cy-係，其中R2w 和z係如上文所定義和本文所述之。
在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，- Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中， -Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方 式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中， -Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy- 係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，- Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式 中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實 施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。 在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。
在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施方式中，- Cy-係。在一些實施方式中，-Cy-係。在一些實施 方式中，-Cy-係。
在一些實施方式中，-Cy-選自下表1 中繪示的那些。
在一些實施方式中，r係0。在一些實施方式中，r係1。在一些實施方式中，r係2。在一些實施方式中，r係3。在一些實施方式中，r係4。在一些實施方式中，r係5。在一些實施方式中，r係6。在一些實施方式中，r係7。在一些實施方式中，r係8。在一些實施方式中，r係9。在一些實施方式中，r係10。
在一些實施方式中，r選自下表1 中繪示的那些。
在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中， L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中， L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方 式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方 式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方 式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方 式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方 式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方 式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係
在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施 方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些 實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在 一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一 些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。
在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實 施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式中，L係。在一些實施方式 中，L係。在一些實施方式中，L係。 在一些實施方式中，L係。
在一些實施方式中，L選自下表1 中繪示的那些。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
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在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
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在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
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在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，提供的化合物或其藥學上可接受的鹽選自其 中SBM為的那些，LBM選自下表A 中的那些中的任一種，並且L選自下表B 中的那些中的任一種。
[表A.]示例性E3連接酶結合部分(LBM)
在一些實施方式中，本發明提供了具有本文描述和揭露的STAT6結合部分和L的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中LBM選自表A 中的那些中的任一種。
[表B.]示例性連接基(L)
在一些實施方式中，本發明提供了具有本文描述和揭露的STAT6結合部分和LBM的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L選自表B 中的那些中的任一種。
在一些實施方式中，本發明提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有本文描述和揭露的STAT6結合部分，在上表A 中列出的LBM，以及在上表B 中列出的連接基。在某些實施方式中，本發明提供了具有式I-a’的化合物作為具有式I-bb 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中L、Lx 、L1 、環A、環W、環X、G、Rw 、Rx 、R1 、X2 、m、w和x單獨地和組合地是如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，提供的化合物係具有式I-bb 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中Rw 、w、RX 、x、Ry 、y、和L中的每一個係如上文和本文所定義和描述的，並且其中：
X2 係N或CH；
L1 係共價鍵、-C(O)-、-NR-、-O-、-S-、-S(O)2 、-NRC(O)-、或-C(O)NR-；
環A係伸苯基或含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5至10員飽和或部分不飽和單環或雙環伸雜環基或伸雜芳基；
每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 、-N(R)S(O)2 R；
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
LX 係共價鍵或C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；
G係氫、鹵素、或；並且
環Y係3至6員飽和或部分不飽和碳環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4至6員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
I-bb-VII
I-bb-XIII
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
I-bb-XIa
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
I-bb-2-i
I-bb-3
I-bb-4
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
I-bb-2a-ii
I-bb-4a-iv
I-bb-9a-ii
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數單獨地和組合地是如上文所定義和本文所描述的，並且其中表示單鍵或雙鍵。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有式I-bb 的化合物作為具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數單獨地和組合地是如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中環W、環X、Rw 、Rx 、w、x、G、L、Lx 、環A、R1 、m、L1 、LXA 、LXB 和X2 中的每一個單獨地和組合地是如上文所定義和本文所描述的，並且其中：
Rw’ 係Rw ，其中Rw 係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRS(O)2 R，或選自以下的視需要取代的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，萘基，3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 R。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NR2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)(NR)R。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)OR。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NROR。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)R。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)NR2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-P(O)R2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-P(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-OP(O)R2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-OP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)OR。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)R。在一些 實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)N(R)2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-NP(O)R2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRP(O)(OR)2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRP(O)(OR)NR2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRP(O)(NR2 )2 。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRS(O)2 R。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)OR。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NHR。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NHR，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NHR，其中Rw’ 中的R係視需要被-CN取代的C1-6 脂肪族基。
在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要被-C(O)N(Ro )2 取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要被-NR。(O)N(Ro )2 取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係。在一些這樣的實施方式中，Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要被-ORo 取代的C1-6 脂肪族基，其中Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要被鹵素(例如，氟)取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-CH2 F、-CHF2 、或-CF3 。
在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的。在一些實施方 式中，Rw’ 係視需要取代的。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的
在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基。在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5員雜芳基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、或四唑基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要被-C(O)N(Ro )2 取代的視需要取代的咪唑基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、異噻唑基、噻唑基、二唑基、或噻二唑基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要被-C(O)N(Ro )2 取代的呋喃基。
在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員雜芳基。在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個氮雜原子的視需要取代的6員雜芳基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的吡啶基、嘧啶基、嗒基、或三基。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的吡啶酮基、嗒酮基、或嘧啶酮基。
在一些實施方式中，Rw’ 係-NHR，其中R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NHR，其中R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的6員雜芳基。
在實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NHR，其中R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NHR，其中R係視需要取代的苯基，4-7員飽和 或部分不飽和碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 (NH)R。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 (NH)R，其中R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 (NH)R，其中R係視需要取代的苯基，4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(S)R、-C(NR)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、或-NRS(O)2 R。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、或-NRS(O)2 R。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、或-NRS(O)2 R。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、或-NRC(O)N(R)2 。在一些實施方式中，Rw 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、或-C(O)NROR。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、或-C(O)NR2 。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施 方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(S)R。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)OR，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)OR，其中Rw’ 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)OR，其中Rw’ 中的R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)OR，其中Rw’ 中的R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(NR)R。在一些實施方式中，Rw’ 係C(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係C(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一 些實施方式中，Rw’ 係C(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係C(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NHR，其中R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NHR，其中R係C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NHR，其中R係甲基、乙基、或環丙基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的兩個R基團與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的兩個R基團與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和單環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的兩個R基團與其中間的原子一起形成3-7員飽和或部分不飽和單環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0個雜原子。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NR2 ，其中Rw’ 的兩個R基團與其中間的原子一起形成氮丙啶基、氮雜環丁烷基、二氮雜環丁烷基、吡咯啶基、或哌啶基。
在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NROR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NROR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NROR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-C(O)NROR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的S-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-OC(O)NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)OR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)OR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)OR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)OR，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需 要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)N(R)2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)N(R)2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)N(R)2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRC(O)N(R)2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-NRS(O)2 R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRS(O)2 R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRS(O)2 R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-NRS(O)2 R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)R，其中Rw’ 中的R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 R，其中Rw’ 中的R係視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 R，其中Rw’ 中的R係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 R，其中Rw’ 中的R係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)(NR)R，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或視需要取代的苯基。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NR2 ，其中Rw’ 的每個R獨立地是氫或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員雜芳基環。
在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和雜環，並且被=O取代。在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個獨立 地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員單環雜芳基環。在一些實施方式中，Rw’ 係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的視需要取代的5-6員單環雜芳基環，並且被=O取代。在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的：
在一些實施方式中，Rw’ 係：
在一些這樣的實施方式中，Ro 係氫或C1-6 脂肪族基。在一些實施方式中，Rw’ 係：
在一些實施方式中，Rw’ 係視需要取代的：
在一些實施方式中，Rw’ 係：
其中環W1 係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，Rw’ 係：
在一些實施方式中，Rw’ 係：
其中環W2 係如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，Rw’ 係-CO2 H、-C(O)NH2 、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)NHnPr、-C(O)NHCH2 CH2 OH、-C(O)NMe2 、-C(O)N(Me)Et、- C(O)N(Me)nPr、-、、、、、
在一些實施方式中，Rw’ 係、、、
在一些實施方式中，Rw’ 係-S(O)2 NH2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-S(O)(NH)CH3 、
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
I-cc-3F
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在式I-cc-1 、I-cc-2 、I-cc-3 、I-cc-1A 、I-cc-2A 、I-cc-3A 、I-cc-1B 、I-cc-2B 、I-cc-3B 、I-cc-1C 、I-cc-2C 、I-cc-3C 、I-cc-1D 、I-cc-2D 、I-cc-3D 、I-cc-1E 、I-cc-2E 、I-cc-3E 、I-cc-1F 、I-cc-2F 、I-cc-3F 、I-cc-1G 、I-cc-2G 、I-cc-3G 、I-cc-1H 、I-cc-2H 、I-cc-3H 、I-cc-1J 、I-cc-2J 、或I-cc-3J 中的任一種的一些實施 方式中，結構係式I-aa-10' 、I-aa-11' 、I-aa-12' 、I-aa-13' 、或I-aa-14' 中的任一種：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在式I-cc-1 、I-cc-2 、I-cc-3 、I-cc-1A 、I-cc-2A 、I-cc-3A 、I-cc-1B 、I-cc-2B 、I-cc-3B 、I-cc-1C 、I-cc-2C 、I-cc-3C 、I-cc-1D 、I-cc-2D 、I-cc-3D 、I-cc-1E 、I-cc-2E 、I-cc-3E 、I-cc-1F 、I-cc-2F 、I-cc-3F 、I-cc-IG 、I-cc-2G 、I-cc-3G 、I-cc-1H 、I-cc-2H 、I-cc-3H 、I-cc-1J 、I-cc-2J 、或I-cc-3J 中的任一種的一些實施 方式中，結構係式I-aa-10a' 、I-aa-11a' 、I-aa-12a' 、I-aa-12b' 、I-aa-13a' 、或I-aa-14a' 中的任一種：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在一些實施方式中，本發明提供了具有下式中的任一個的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在式I-dd 、I-dd-1 、I-dd-2 、I-dd-3 、I-dd-A 、I-dd-1A 、I-dd-2A 、I-dd-3A 、I-dd-B 、I-dd-1B 、I-dd-2B 、I-dd-3B 、I-dd-C 、I-dd-1C 、I-dd-2C、I-dd-3C 、I-dd-D 、I-dd-1D 、I-dd-2D 、I-dd-3D 、I-dd-E 、I-dd-1E 、I-dd-2E 、I-dd-3E 、I-dd-F 、I-dd-1F 、I-dd-2F 、I-dd-3F 、I-dd-G 、I-dd-1G、I-dd-2G、I-dd-3G、I-dd-H 、I-dd-1H 、I-dd-2H 、I-dd-3H 、I-dd-J 、I-dd-1J 、I-dd-2J 、或I-dd-3J 中 的任一種的一些實施方式中，結構係式I-aa-10' 、I-aa-11' 、I-aa-12' 、I-aa-13' 、或I-aa-14' 中的任一種：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
在式I-dd 、I-dd-1 、I-dd-2 、I-dd-3 、I-dd-A 、I-dd-1A 、I-dd-2A 、I-dd-3A 、I-dd-B 、I-dd-1B 、I-dd-2B 、I-dd-3B 、I-dd-C 、I-dd-1C 、I-dd-2C 、I-dd-3C 、I-dd-D 、I-dd-1D 、I-dd-2D 、I-dd-3D 、I-dd-E 、I-dd-1E 、I-dd-2E 、I-dd-3E 、I-dd-F 、I-dd-1F 、I-dd-2F 、I-dd-3F 、I-dd-G 、I-dd-1G 、I-dd-2G 、I-dd-3G、I-dd-H 、I-dd-1H 、I-dd-2H 、I-dd-3H 、I-dd-J 、I-dd-1J 、I-dd-2J 、或I-dd-3J 中 的任一種的一些實施方式中，結構係式I-aa-10a' 、I-aa-11a' 、I-aa-12a' 、I-aa-12b' 、I-aa-13a' 、或I-aa-14a' 中的任一種：
或其藥學上可接受的鹽，其中每個變數係單獨地和組合地如上文所定義和本文所描述的。
本發明之示例性化合物列於下表1 中。應當理解，本文的某些化合物可以含有任意指定的立體化學或衍生自具有任意指定的立體化學的中間體。除非另有說明，否則本文化合物的立體化學已經任意指定，並且應當理解，具有任意指定的立體化學或由具有任意指定的立體化學的中間體產生的任何化合物可以在本文中繪示為某種立體異構物，但是這種化合物可以是其他立體異構物(即，鏡像異構物或非鏡像異構物)。如表1 的「EO」列所示，對於產生一對立體異構物並且分離最終化合物的情況，提供了洗脫順序：第一洗脫異構物由「E1」指示，並且第二洗脫異構物由「E2」指示。如表1 的「EO」列所示，對於產生一對立體異構物但分離一對中間體立體異構物並進一步修飾以獲得最終化合物的情況，提供了中間體化合物的洗脫順序：中間體化合物的第一洗脫異構物由「I1」指示，並且中間體化合物的第二洗脫異構物由「I2」指示。
[表1.]示例性化合物。
在一些實施方式中，本發明提供了一種上表1 中列出的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本發明提供了一種上表1 中列出的化合物。
在一些實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含本文揭露的化合物(在本文的實施方式中單獨地和組合地描述)或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。例如，在一些實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含如上文所定義的具有式I 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。在一些實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含如上文所定義的具有式I 的化合物，以及藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。在 一些實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含上表1 中列出的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。在一些實施方式中，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含上表1 中列出的化合物，以及藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。
在一些實施方式中，本發明提供了本文所述之化合物(例如，如上文所定義的具有式I 的化合物)或其藥學上可接受的鹽，或包含本文所述之化合物(例如，如上文所定義的具有式I 的化合物)或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物的藥物組成物用作藥物。
在一些實施方式中，本發明還提供了本文所述之化合物(如具有式I 的化合物)或本文所述之藥物組成物，用於如本文所述之用於降解STAT6之方法中和/或如本文所述之用於治療STAT6介導的障礙之方法。在一些實施方式中，本發明還提供了本文所述之化合物(如具有式I 的化合物)或本文所述之藥物組成物，用於如本文所述之用於降解STAT6之方法。在一些實施方式中，本發明還提供了本文所述之化合物(如具有式I 的化合物)或本文所述之藥物組成物，用於如本文所述之用於治療STAT6介導的障礙之方法。
在一些實施方式中，當向受試者(例如，患者)或細胞(例如，外周血單核細胞(PBMC))投與本文所述之化合物(例如，具有式I 的化合物)或與其接觸時，該化合物降解受試者或細胞中的STAT6或其突變體(例如，具有一種或多種功能獲得性(GOF)突變的STAT6)。在一些實施方式中，受試者或細胞中STAT6或其突變體的降解藉由新的泛素化途徑發生。例如，用本文所述化合物處理或與其接觸的受試者或細胞可以產生多個泛素化STAT6或其突變體或其片段，其中多個泛素化STAT6或其突變體或其片段的泛素化譜不同於來自未用化合物處理或與其接觸的受試者或細胞(例如，投與化合物之前的受試者或細胞)的多個泛素化STAT6或其突變體或其片段的泛素化譜。在一些實施方式中， 相對於未處理的受試者或未處理的細胞，用本文所述之化合物治療或接觸的受試者(例如，患者)或細胞(例如，PBMC)在受試者或細胞中產生STAT6或其突變體的泛素途徑的變化。在一些實施方式中，當用本文所述之化合物處理或接觸來自受試者(例如，患者)或細胞(例如，PBMC)的生物樣本時，該化合物產生STAT6或其突變體或其片段的新組成物，其中STAT6或其突變體或其片段的新組成物具有泛素化譜，其不同於(例如，獨特的)由未處理的受試者或未處理的細胞產生的STAT6或其突變體或其片段的組成物的泛素化譜。
因此，本揭露之另一方面關於泛素化的多肽(例如STAT6)。在一些實施方式中，多肽在一個或多個離胺酸殘基處被泛素化。在一些實施方式中，多肽在一個或多個離胺酸殘基處被多泛素化。多肽的泛素化涉及泛素藉由異肽鍵共價附接至多肽。在一些實施方式中，多肽的泛素化包括泛素共價附接至離胺酸殘基的ε胺基。在一些實施方式中，多肽的多泛素化包括多於一個泛素共價附接至多肽的離胺酸殘基的ε胺基。在一些實施方式中，多肽的多泛素化包括多於一個泛素共價附接至多肽的一個或多個離胺酸殘基的ε胺基。
本揭露之另一方面關於包含SEQ ID NO：1的多肽，其中多肽在以下離胺酸殘基中的一個或多個處被泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的一個或多個處被多泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在離胺酸647(K647 )處被泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸595(K595 )處被泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸504(K504 )處被泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸319(K319 ) 處被泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸307(K307 )處被泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸288(K288 )處被泛素化。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的兩個或更多個處被泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的兩個或更多個處被多泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的三個或更多個處被泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的三個或更多個處被多泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的四個或更多個處被泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的四個或更多個處被多泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的五個或更多個處被泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的五個或更多個處被多泛素化：離胺酸647(K647 )、離 胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基處被泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的每一個處被多泛素化：離胺酸647(K647 )、離胺酸595(K595 )、離胺酸504(K504 )、離胺酸319(K319 )、離胺酸307(K307 )、和離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的一個或多個處被進一步泛素化：離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的一個或多個處被進一步多泛素化：離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )。在一些實施方式中，多肽在離胺酸618(K618 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸614(K614 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸374(K374 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸277(K277 )處被進一步泛素化。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的兩個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的兩個或更多個處被進一步多泛素化：離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的三個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的三個或更 多個處被進一步多泛素化：離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )。
在一些實施方式中，多肽在離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸618(K618 )、離胺酸614(K614 )、離胺酸374(K374 )、和離胺酸277(K277 )處被進一步多泛素化。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的一個或多個處被進一步泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的一個或多個處被進一步多泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在離胺酸636(K636 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸630(K630 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸284(K284 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸124(K124 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸108(K108 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸107(K107 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸94(K94 )處被進一步泛素化。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的兩個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的兩個或更多個處被進一步多泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的三個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的三個或更多個處被進一步多泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的四個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的四個或更多個處被進一步多泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的五個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的五個或更多個處被進一步多泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。
在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的六個或更多個處被進一步泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。在一些實施方式中，多肽在以下離胺酸殘基中的六個或更多個處被進一步多泛素化：離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )。
在一些實施方式中，多肽在離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )處被進一步泛素化。在一些實施方式中，多肽在離胺酸636(K636 )、離胺酸630(K630 )、離胺酸284(K284 )、離胺酸124(K124 )、離胺酸108(K108 )、離胺酸107(K107 )、和離胺酸94(K94 )中的每一個處被進一步多泛素化。
在一些實施方式中，多肽來自樣本。在一些實施方式中，樣本包括生物樣本。在一些實施方式中，樣本包括裂解液。在一些實施方式中，樣本包括外周血單核細胞(PBMC)。
本揭露之另一方面關於多種多肽，所述多種多肽包含任何前述泛素化多肽中的至少一種。
本揭露之另一方面關於多種多肽，所述多種多肽包含任何前述泛素化多肽中的一種或多種。
在一些實施方式中，多種多肽包含在第一離胺酸殘基處被泛素化的至少一種多肽，在第二離胺酸殘基處被泛素化的至少一種多肽，或在第一離胺酸殘基和第二離胺酸殘基處被泛素化的至少一種多肽。
在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )。在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸595(K595 )。在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )。在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸319(K319 )。在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )。在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸288(K288 )。
在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸636(K636 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸284(K284 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸 124(K124 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸108(K108 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸107(K107 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸94(K94 )。
在一些實施方式中，使用電灑電離質譜法測量多個多肽。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約2：1、2.1：1、約2.2：1、約2.3：1、約2.4：1、約2.5：1、約2.6：1、約2.7：1、約2.8：1、約2.9：1、約3：1、約3.1：1、約3.2：1、約3.3：1、約3.4：1、約3.5：1、約3.6：1、約3.7：1、約3.8：1、約3.9：1、約4：1、約4.1：1、約4.2：1、約4.3：1、約4.4：1、約4.5：1、約4.6：1、約4.7：1、約4.8：1、約4.9：1、約5：1、約5.1：1、約5.2：1、約5.3：1、約5.4：1、約5.5：1、約5.6：1、約5.7：1、約5.8：1、約5.9：1、約6：1、約6.1：1、約6.2：1、約6.3：1、約6.4：1、約6.5：1、約6.6：1、約6.7：1、約6.8：1、約6.9：1、約7：1、約7.1：1、約7.2：1、約7.3：1、約7.4：1、約7.5：1、約7.6：1、約7.7：1、約7.8：1、約7.9：1、約8：1、約8.1：1、約8.2：1、約8.3：1、約8.4：1、約8.5：1、約8.6：1、約8.7：1、約8.8：1、約8.9：1、約9：1、約9.1：1、約9.2：1、約9.3：1、約9.4：1、約9.5：1、約9.6：1、約9.7：1、約9.8：1、約9.9：1、或約10：1。在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約10：1、約10.5：1、約11：1、約11.5：1、約12：1、約12.5：1、約13：1、約13.5：1、約14：1、約14.5：1、約15：1、約15.5：1、約16：1、約16.5：1、約17：1、約17.5：1、約18：1、約18.5：1、約19：1、約19.5：1、或約20：1。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約20：1、約25：1、約30：1、約35：1、約40：1、約45：1、約50：1、約55：1、 約60：1、約65：1、約70：1、約75：1、約80：1、約85：1、約90：1、約95：1、約100：1、或約105：1。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約125：1、130：1、約135：1、約140：1、約145：1、約150：1、或約155：1。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約190：1、約192：1、約194：1、約196：1、約198：1、約200：1、約202：1、約204：1、約206：1、約208：1、約210：1、約212：1、約214：1、約216：1、約218：1、約220：1、約222：1、約224：1、約226：1、約228：1、約230：1、約232：1、約234：1、約236：1、約238：1、約240：1、約242：1、約244：1、約246：1、約248：1、或約250：1。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約300：1、約305：1、約310：1、約315：1、或約320：1。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約365：1、約370：1、約375：1、約380：1、或約385：1。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示在第一離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽與在第二離胺酸殘基處被泛素化的多種多肽的信號強度比為約1：1、約1：1.1、約1：1.2、約1：1.3、約1：1.4、約1：1.5、約1：1.6、約1：1.7、約1：1.8、約1：1.9、約1：2、約1：2.1、約1：2.2、約1：2.3、約1：2.4、約1：2.5、約1：2.6、約1：2.7、約1：2.8、約1：2.9、約1：3、約1：3.1、約1：3.2、約1：3.3、約1：3.4、約1：3.5、約1：3.6、約1：3.7、約1：3.8、約1：3.9、約1：4、約1：4.1、 約1：4.2、約1：4.3、約1：4.4、約1：4.5、約1：4.6、約1：4.7、約1：4.8、約1：4.9、約1：5、約1：5.1、約1：5.2、約1：5.3、約1：5.4、約1：5.5、約1：5.6、約1：5.7、約1：5.8、約1：5.9、約1：6、約1：6.1、約1：6.2、約1：6.3、約1：6.4、約1：6.5、約1：6.6、約1：6.7、約1：6.8、約1：6.9、約1：7、約1：7.1、約1：7.2、約1：7.3、約1：7.4、約1：7.5、約1：7.6、約1：7.7、約1：7.8、約1：7.9、約1：8、約1：8.1、約1：8.2、約1：8.3、約1：8.4、約1：8.5、約1：8.6、約1：8.7、約1：8.8、約1：8.9、約1：9、約1：9.1、約1：9.2、約1：9.3、約1：9.4、約1：9.5、約1：9.6、約1：9.7、約1：9.8、約1：9.9、約1：10、約1：10.1、約1：10.2、約1：10.3、約1：10.4、約1：10.5、約1：10.6、約1：10.7、約1：10.8、約1：10.9、約1：11、約1：11.1、約1：11.2、約1：11.3、約1：11.4、約1：11.5、約1：11.6、約1：11.7、約1：11.8、約1：11.9、約1：12、約1：12.1、約1：12.2、約1：12.3、約1：12.4、約1：12.5、約1：12.6、約1：12.7、約1：12.8、約1：12.9、約1：13、約1：13.1、約1：13.2、約1：13.3、約1：13.4、約1：13.5、約1：13.6、約1：13.7、約1：13.8、約1：13.9、約1：14、約1：14.1、約1：14.2、約1：14.3、約1：14.4、約1：14.5、約1：14.6、約1：14.7、約1：14.8、約1：14.9、約1：15、約1：15.1、約1：15.2、約1：15.3、約1：15.4、約1：15.5、約1：15.6、約1：15.7、約1：15.8、約1：15.9、約1：16、約1：16.1、約1：16.2、約1：1165.3、約1：16.4、約1：16.5、約1：16.6、約1：16.7、約1：16.8、約1：16.9、約1：17、約1：17.1、約1：17.2、約1：17.3、約1：17.4、約1：17.5、約1：17.6、約1：17.7、約1：17.8、約1：17.9、約1：18、約1：18.1、約1：18.2、約1：18.3、約1：18.4、約1：18.5、約1：18.6、約1：18.7、約1：18.8、約1：18.9、約1：19、約1：19.1、約1：19.2、約1：19.3、約1：19.4、或約1：19.5。
在一些實施方式中，多種多肽的質譜指示約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、 約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約22%、約24%、約26%、約28%、約30%、約32%、約34%、約36%、約38%、約40%、約42%、約44%、約46%、約48%、或約50%的在第一離胺酸殘基處的泛素化。
因此，本揭露之另一方面關於多種多肽或其片段(例如，多種STAT6或其突變體或其片段；或多種多肽或其片段，其中多種多肽或其片段中的每一種包含與SEQ ID NO：1的等長部分具有約85%同一性至約100%同一性(例如，約85%同一性、約86%同一性、約87%同一性、約88%同一性、約89%同一性、約90%同一性、約91%同一性、約92%同一性、約93%同一性、約94%同一性、約95%同一性、約96%同一性、約97%同一性、約98%同一性、約99%同一性、或約100%同一性)的序列)，其中多種多肽或其片段具有新的泛素化譜(例如，本文所述之泛素化譜，或其任何組合)。
本揭露之另一方面關於一種化合物(例如，STAT6的降解劑和/或抑制劑，或其突變體(例如，本文所述之化合物，如具有式I 的化合物))，其中當將該化合物投與給受試者(例如，患者)或細胞(例如，PBMC)或與其接觸時，該化合物產生多種多肽或其片段(例如，多種STAT6或其突變體或其片段；或多種多肽或其片段，其中多種多肽或其片段中的每一種包含具有約85%同一性至約100%同一性(例如，約85%同一性、約86%同一性、約87%同一性、約88%同一性、約89%同一性、約90%同一性、約91%同一性、約92%同一性、約93%同一性、約94%同一性、約95%同一性、約96%同一性、約97%同一性、約98%同一性、約99%同一性、或約100%同一性)的序列，該序列具有新的泛素化譜(例如，本文所述之泛素化譜，或其任何組合)。
本揭露之另一方面關於一種生產以下之方法：多種多肽或其片段(例如，多種STAT6或其突變體或其片段；或多種多肽或其片段，其中多種多肽或其片段中的每一種包含具有約85%同一性至約100%同一性(例如，約85%同一 性、約86%同一性、約87%同一性、約88%同一性、約89%同一性、約90%同一性、約91%同一性、約92%同一性、約93%同一性、約94%同一性、約95%同一性、約96%同一性、約97%同一性、約98%同一性、約99%同一性、或約100%同一性)的序列，該序列具有新的泛素化譜(例如，本文所述之泛素化譜，或其任何組合)，其中該方法包括：
(a)將化合物(例如，STAT6蛋白的降解劑和/或抑制劑，或其突變體(例如，本文所述之化合物，如具有式I 的化合物))投與給受試者(例如，患者)或細胞(例如，PBMC)；
(b)裂解(例如，消化)來自受試者的樣本(例如，生物樣本)或裂解(例如，消化)細胞；以及
(c)藉由光譜法(例如，質譜法)確定樣本的泛素化譜。
在一些實施方式中，樣本或細胞的裂解包括用酶消化樣本或細胞。在一些實施方式中，酶係肽消化酶。在一些實施方式中，酶係胰蛋白酶。
在一些實施方式中，與未用化合物處理的受試者或細胞中的穩態水平相比，樣本或細胞的裂解發生在將STAT6水平降低一半所需時間的一半。在一些實施方式中，樣本或細胞的裂解發生在向受試者或細胞投與化合物後約10分鐘、約11分鐘、約12分鐘、約13分鐘、約14分鐘、約15分鐘、約16分鐘、約17分鐘、約18分鐘、約19分鐘、約20分鐘、約21分鐘、約22分鐘、約23分鐘、約24分鐘、約25分鐘、約26分鐘、約27分鐘、約28分鐘、約29分鐘、約30分鐘、約35分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約50分鐘、約55分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約2.5小時、約5小時、約10小時、約12小時、或約24小時。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化；以及
(ii)在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第一離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第五離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第一離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第六離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第一離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第七離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第一離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第二離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第五離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第二離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第六離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第二離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第七離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第二離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第三離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第五離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第三離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第六離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第三離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第七離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第三離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第四離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第五離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第四離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第六離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第四離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第七離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括：
(i)在第四離胺酸殘基處的泛素化；以及
(ii)在第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基和第二離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基和第三離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第二離胺酸殘基和第三離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第二離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第三離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基和第三離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基、第三離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第一離胺 酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基和第四離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基和第六離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基和第七離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第六離胺酸殘基和第七離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第六離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第七離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基和第七離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何 組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基、第七離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化包括在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基和第八離胺酸殘基處的泛素化。
在一些實施方式中，第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )。在一些實施方式中，第二離胺酸殘基係離胺酸595(K595 )。在一些實施方式中，第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )。在一些實施方式中，第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )。在一些實施方式中，第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )。在一些實施方式中，第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )。在一些實施方式中，第七離胺酸殘基係離胺酸319(K319 )。在一些實施方式中，第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第五離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化與在第五離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約100：1(例如，至少約110：1、至少約120：1、至少約130：1、至少約140：1、至少約150：1、至少約160：1、至少約 170：1、至少約180：1、至少約190：1、至少約200：1、至少約210：1、至少約220：1、至少約230：1、至少約240：1、或至少約250：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第六離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化與在第六離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第七離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第七離胺酸殘基係離胺酸319(K319 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化與在第七離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化與在第八離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約20：1(例如，至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、至少約100：1、至少約110：1、至少約120：1、至少約130：1、至少約140：1、至少約150：1、至少約160：1、至少約170：1、至少約180：1、至少約190：1、或至少約200：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第二離胺酸殘基處的泛素化和在第五離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第二離胺酸殘基係離胺酸595(K595 )；
(b)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第二離胺酸殘基處的泛素化與在第五離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第二離胺酸殘基處的泛素化和在第六離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第二離胺酸殘基係離胺酸595(K595 )；
(b)第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第二離胺酸殘基處的泛素化與在第六離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少 約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第二離胺酸殘基處的泛素化和在第七離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第二離胺酸殘基係離胺酸595(K595 )；
(b)第七離胺酸殘基係離胺酸319(K319 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第二離胺酸殘基處的泛素化與在第七離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第二離胺酸殘基係離胺酸595(K595 )；
(b)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第二離胺酸殘基處的泛素化與在第八離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第二離胺酸殘基處的泛素化和在第五離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(b)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第三離胺酸殘基處的泛素化與在第五離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約20：1(例如，至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、至少約100：1、至少約110：1、至少約120：1、至少約130：1、至少約140：1、至少約150：1、至少約160：1、至少約170：1、至少約180：1、至少約190：1、或至少約200：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第三離胺酸殘基處的泛素化和在第六離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(b)第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第三離胺酸殘基處的泛素化與在第六離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第二離胺酸殘基處的泛素化和在第七離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(b)第七離胺酸殘基係離胺酸319(K319 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第二離胺酸殘基處的泛素化與在第七離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少 約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第三離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(b)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第三離胺酸殘基處的泛素化與在第八離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約20：1(例如，至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、至少約100：1、至少約110：1、至少約120：1、至少約130：1、至少約140：1、至少約150：1、至少約160：1、至少約170：1、至少約180：1、至少約190：1、或至少約200：1(例如，約20：1至約150：1、約20：1至約100：1、約20：1至約50：1、約40：1至約180：1、約40：1至約160：1、約40：1至約140：1、約40：1至約120：1、或約60：1至約120：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第四離胺酸殘基處的泛素化和在第五離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(b)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第四離胺酸殘基處的泛素化與在第五離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第四離胺酸殘基處的泛素化和在第六離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(b)第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第四離胺酸殘基處的泛素化與在第六離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第四離胺酸殘基處的泛素化和在第七離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(b)第七離胺酸殘基係離胺酸319(K319 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第四離胺酸殘基處的泛素化與在第七離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第四離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(b)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(c)泛素化譜的特徵在於在第四離胺酸殘基處的泛素化與在第八離胺酸殘基處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10： 1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化、在第三離胺酸殘基處的泛素化、在第五離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(c)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；
(d)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(e)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第三離胺酸殘基處的泛素化之和與在第五離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化之和的質譜信號強度比為至少約5：1(例如，至少約6：1、至少約7：1、至少約8：1、至少約9：1、至少約10：1、至少約11：1、至少約12：1、至少約13：1、至少約14：1、或至少約15：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化、在第四離胺酸殘基處的泛素化、在第五離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(c)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；
(d)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(e)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化和在第四離胺酸殘基處的泛素化之和與在第五離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛 素化之和的質譜信號強度比為至少約5：1(例如，至少約6：1、至少約7：1、至少約8：1、至少約9：1、至少約10：1、至少約11：1、至少約12：1、至少約13：1、至少約14：1、或至少約15：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化、在第三離胺酸殘基處的泛素化、在第四離胺酸殘基處的泛素化、在第五離胺酸殘基處的泛素化、在第六離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(c)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(d)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；
(e)第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )；
(f)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(e)泛素化譜的特徵在於在第一離胺酸殘基處的泛素化、在第三離胺酸殘基處的泛素化和在第四離胺酸殘基處的泛素化之和與在第五離胺酸殘基處的泛素化、在第六離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化之和的質譜信號強度比為至少約5：1(例如，至少約6：1、至少約7：1、至少約8：1、至少約9：1、至少約10：1、至少約11：1、至少約12：1、至少約13：1、至少約14：1、或至少約15：1)。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括在第一離胺酸殘基處的泛素化、在第三離胺酸殘基處的泛素化、在第四離胺酸殘基處的泛素化、在第五離胺酸殘基處的泛素化、在第六離胺酸殘基處的泛素化和在第八離胺酸殘基處的泛素化，其中：
(a)第一離胺酸殘基係離胺酸504(K504 )；
(b)第三離胺酸殘基係離胺酸630(K630 )；
(c)第四離胺酸殘基係離胺酸647(K647 )；
(d)第五離胺酸殘基係離胺酸124(K124 )；
(e)第六離胺酸殘基係離胺酸307(K307 )；
(f)第八離胺酸殘基係離胺酸618(K618 )；並且
(g)泛素化譜由質譜表征，並指示在第一離胺酸殘基處的泛素化、在第三離胺酸殘基處的泛素化和在第四離胺酸殘基處的泛素化之和為多個多肽或其片段的總泛素化的至少約50%(例如，至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、或至少約75%)。
在本文所述之任何實施方式中，泛素化譜的特徵在於(i)在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化與(ii)在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化的質譜信號強度比為至少約1：1(例如，至少約5：1、至少約10：1、至少約15：1、至少約20：1、至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、或至少約100：1(例如，約1：1至約100：1、約10：1至約90：1、約20：1至約80：1、約30：1至約70：1、約40：1至約60：1、約1：1至約10：1、約1：1至約20：1、約1：1至約50：1、約90：1至約100：1、約80：1至約100：1、約50：1至約100：1(例如，約1：1、約2：1、約3：1、約4：1、約5：1、約6：1、約7：1、約8：1、約9：1、約10：1、約11：1、約12：1、約13：1、約14：1、約15：1、約16：1、約17：1、約18：1、約19：1、約20：1、約21：1、約22：1、約23：1、約24：1、約25：1、約26：1、約27：1、約28：1、約29：1、約30：1、約31：1、約32：1、約33：1、約34：1、約35：1、約36：1、約37：1、約38：1、約39： 1、約40：1、約41：1、約42：1、約43：1、約44：1、約45：1、約46：1、約47：1、約48：1、約49：1、約50：1、約51：1、約52：1、約53：1、約54：1、約55：1、約56：1、約57：1、約58：1、約59：1、約60：1、約61：1、約62：1、約63：1、約64：1、約65：1、約66：1、約67：1、約68：1、約69：1、約70：1、約71：1、約72：1、約73：1、約74：1、約75：1、約76：1、約77：1、約78：1、約79：1、約80：1、約81：1、約82：1、約83：1、約84：1、約85：1、約86：1、約87：1、約88：1、約89：1、約90：1、約91：1、約92：1、約93：1、約94：1、約95：1、約96：1、約97：1、約98：1、約99：1、或約100：1)))。
在本文所述之任何實施方式中，泛素化譜的特徵在於(i)在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化與(ii)在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化的質譜信號強度比為至少約20：1(例如，至少約25：1、至少約30：1、至少約35：1、至少約40：1、至少約45：1、至少約50：1、至少約55：1、至少約65：1、至少約70：1、至少約75：1、至少約80：1、至少約85：1、至少約90：1、至少約100：1、至少約110：1、至少約120：1、至少約130：1、至少約140：1、至少約150：1、至少約160：1、至少約170：1、至少約180：1、至少約190：1、或至少約200：1(例如，約20：1至約150：1、約20：1至約100：1、約20：1至約50：1、約40：1至約180：1、約40：1至約160：1、約40：1至約140：1、約40：1至約120：1、或約60：1至約120：1，(例如，約20：1、約21：1、約22：1、約23：1、約24：1、約25：1、約26：1、約27：1、約28：1、約29：1、約30：1、約31：1、約32：1、約33：1、約34：1、約35：1、約36：1、約37：1、約38：1、約39：1、約40：1、約41：1、約42：1、約43：1、約44：1、約45：1、約46：1、約47：1、約48：1、約49：1、約50：1、約51：1、約52：1、約53：1、約54：1、約55：1、約56：1、約57：1、約58：1、約59：1、約60： 1、約61：1、約62：1、約63：1、約64：1、約65：1、約66：1、約67：1、約68：1、約69：1、約70：1、約71：1、約72：1、約73：1、約74：1、約75：1、約76：1、約77：1、約78：1、約79：1、約80：1、約81：1、約82：1、約83：1、約84：1、約85：1、約86：1、約87：1、約88：1、約89：1、約90：1、約91：1、約92：1、約93：1、約94：1、約95：1、約96：1、約97：1、約98：1、約99：1、約100：1、約101：1、約102：1、約103：1、約104：1、約105：1、約106：1、約107：1、約108：1、約109：1、約110：1、約111：1、約112：1、約113：1、約114：1、約115：1、約116：1、約117：1、約118：1、約119：1、約120：1、約121：1、約122：1、約123：1、約124：1、約125：1、約126：1、約127：1、約128：1、約129：1、約130：1、約131：1、約132：1、約133：1、約134：1、約135：1、約136：1、約137：1、約138：1、約139：1、約140：1、約141：1、約142：1、約143：1、約144：1、約145：1、約146：1、約147：1、約148：1、約149：1、約150：1、約151：1、約152：1、約153：1、約154：1、約155：1、約156：1、約157：1、約158：1、約159：1、約160：1、約161：1、約162：1、約163：1、約164：1、約165：1、約166：1、約167：1、約168：1、約169：1、約170：1、約171：1、約172：1、約173：1、約174：1、約175：1、約176：1、約177：1、約178：1、約179：1、約180：1、約181：1、約182：1、約183：1、約184：1、約185：1、約186：1、約187：1、約188：1、約189：1、約190：1、約191：1、約192：1、約193：1、約194：1、約195：1、約196：1、約197：1、約198：1、約199：1、或約200：1)))。
在本文所述之任何實施方式中，泛素化譜的特徵在於(i)在第一離胺酸殘基、第二離胺酸殘基、第三離胺酸殘基、或第四離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化與(ii)在第五離胺酸殘基、第六離胺酸殘基、第七離胺酸殘基、或第八離胺酸殘基、或其任何組合處的泛素化的質譜信號強度比為至少約100：1(例如，至少約110：1、至少約120：1、至少約130：1、至少約140：1、至少約 150：1、至少約160：1、至少約170：1、至少約180：1、至少約190：1、至少約200：1、至少約210：1、至少約220：1、至少約230：1、至少約240：1、或至少約250：1(例如，約100：1至約250：1、約125：1至約225：1、或約150：1至約200：1(例如，約100：1、約101：1、約102：1、約103：1、約104：1、約105：1、約106：1、約107：1、約108：1、約109：1、約110：1、約111：1、約112：1、約113：1、約114：1、約115：1、約116：1、約117：1、約118：1、約119：1、約120：1、約121：1、約122：1、約123：1、約124：1、約125：1、約126：1、約127：1、約128：1、約129：1、約130：1、約131：1、約132：1、約133：1、約134：1、約135：1、約136：1、約137：1、約138：1、約139：1、約140：1、約141：1、約142：1、約143：1、約144：1、約145：1、約146：1、約147：1、約148：1、約149：1、約150：1、約151：1、約152：1、約153：1、約154：1、約155：1、約156：1、約157：1、約158：1、約159：1、約160：1、約161：1、約162：1、約163：1、約164：1、約165：1、約166：1、約167：1、約168：1、約169：1、約170：1、約171：1、約172：1、約173：1、約174：1、約175：1、約176：1、約177：1、約178：1、約179：1、約180：1、約181：1、約182：1、約183：1、約184：1、約185：1、約186：1、約187：1、約188：1、約189：1、約190：1、約191：1、約192：1、約193：1、約194：1、約195：1、約196：1、約197：1、約198：1、約199：1、約200：1、約201：1、約202：1、約203：1、約204：1、約205：1、約206：1、約207：1、約208：1、約209：1、約210：1、約211：1、約212：1、約213：1、約214：1、約215：1、約216：1、約217：1、約218：1、約219：1、約220：1、約221：1、約222：1、約223：1、約224：1、約225：1、約226：1、約227：1、約228：1、約229：1、約230：1、約231：1、約232：1、約233：1、約234：1、約235：1、約236：1、約237：1、約238：1、約239：1、約240：1、約241：1、約242：1、約243：1、約244：1、約245：1、約246：1、約247：1、約248：1、約249：1、或約250：1))。
在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜包括本文所述實施方式的任何組合的泛素化。在一些實施方式中，多種多肽或其片段的泛素化譜的特徵在於本文所述實施方式的質譜信號強度比的任何組合。
本揭露之另一方面關於一種治療有需要的受試者中的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於投與該化合物或其藥學上可接受的鹽之前的受試者具有降低的STAT6水平。
本揭露之另一方面關於一種治療有需要的受試者中的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於患有相同STAT6介導的障礙、疾病或病症的未治療受試者具有降低的STAT6水平。
在一些實施方式中，STAT6來自樣本。在一些實施方式中，樣本包括生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。在一些實施方式中，樣本包括裂解液。在一些實施方式中，樣本包括外周血單核細胞(PBMC)。
本揭露之另一方面關於一種降解受試者中的STAT6之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於投與該化合物或其藥學上可接受的鹽之前的受試者具有降低的STAT6水平。
本揭露之另一方面關於一種降解受試者中的STAT6之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於患有相同STAT6介導的障礙、疾病或病症的未治療受試者具有降低的STAT6水平。
在一些實施方式中，STAT6來自樣本。在一些實施方式中，樣本包括生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。在一些實施方式中， 樣本包括裂解液。在一些實施方式中，樣本包括外周血單核細胞(PBMC)。在一些實施方式中，STAT6係本文揭露的多肽。在一些實施方式中，STAT6係本文揭露的多種多肽中的一種多肽。
4.提供本發明化合物的通用方法
本發明之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的用於類似化合物的合成和/或半合成方法以及藉由在本文實例中詳細描述之方法來製備或分離。
在某些實施方式中，本發明之化合物通常根據以下列出的方案中的任一個來製備：
方案V
方案VI
在上述方案中，環W、環X、X、Y、Rw 、R2w 、Lx 、G和z中的每一個如上文所定義，並且在如本文所述之類和亞類中。
一方面，本發明提供了用於根據上述方案I-VI 中描述的步驟製備某些具有式I 的化合物之方法。在一些實施方式中，步驟S-i 包括在鈀催化劑和鹼的存在下，使具有式1 、1’ 、7 、7’ 、或13 的化合物與具有式2 或2’ 的化合物在溶劑中接觸。在一些實施方式中，鈀催化劑包括膦配位基(例如，dppf)。在一些實施方式中，鹼係碳酸鹽(例如，K2 CO3 或Cs2 CO3 )或磷酸鹽(例如，K3 PO4 )。 在一些實施方式中，溶劑係包含極性非質子溶劑(例如，二)的水性混合物。在一些實施方式中，步驟S-i 包括在以下實例部分中描述的化合物、試劑和條件。
在一些實施方式中，步驟S-ii 包括在鈀催化劑和鹼的存在下，使具有式3 、3’ 、6 或6’ 的化合物與具有式4 或4’ 的化合物在溶劑中接觸。在一些實施方式中，鈀催化劑包括膦配位基(例如，Xphos)。在一些實施方式中，鹼係碳酸鹽(例如，K2 CO3 或Cs2 CO3 )或磷酸鹽(例如，K3 PO4 )。在一些實施方式中，溶劑係包含極性非質子溶劑(例如，二)的水性混合物。在一些實施方式中，步驟S-ii 包括在以下實例部分中描述的化合物、試劑和條件。
在一些實施方式中，步驟S-iii 包括使具有式9 的化合物與酸在溶劑中接觸。在一些實施方式中，酸係無機鹼(例如，HCl)或有機鹼(例如，TFA)。在一些實施方式中，溶劑係極性非質子溶劑(例如，DCM)。在一些實施方式中，步驟S-iii 包括在以下實例部分中描述的化合物、試劑和條件。
在一些實施方式中，步驟S-iv 包括在還原劑的存在下，使具有式10 的化合物與具有式11 的化合物在溶劑中接觸。在一些實施方式中，還原劑係硼氫化物化合物(例如，氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)。在一些實施方式中，溶劑係極性非質子溶劑(例如，DMSO)。在一些實施方式中，步驟S-iv 包括在以下實例部分中描述的化合物、試劑和條件。
5.用途、配製和投與
藥學上可接受的組成物
根據另一個實施方式，本發明提供了一種包含本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物的組成物。本發明組成物中的化合物量使得其能夠在生物樣本或患者中有效地可測量地降解和/或抑制STAT6蛋白或其突變體。在某些實施方式中，本發明組成物中的化合物量使得其能夠在生物樣本或患者中有效地可測量地降解和/或抑制STAT6蛋白或其 突變體。在某些實施方式中，將本發明之組成物配製用於向需要這樣的組成物的患者投與。在一些實施方式中，本發明之組成物配製用於向患者口服投與。
如本文所用的術語「患者」意指動物，較佳的是哺乳動物且最較佳的是人類。
術語「藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物」係指不破壞與其配製的化合物的藥理學活性的無毒性載體、輔助劑或媒介物。可用於本發明組成物的藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
「藥學上可接受的衍生物」意指本發明化合物的任何無毒鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，當將其投與於接受者後，能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制或降解活性的代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物也是STAT6蛋白的抑制劑，或其突變體。
如本文所用，術語「其降解活性代謝物或殘留物」意指其代謝物或殘留物也是STAT6蛋白的降解劑，或其突變體。
在某些實施方式中，提供的化合物作為前驅藥投與。
本發明之組成物可以口服、胃腸外、藉由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、經頰、陰道或經由植入的儲庫投與。如本文所用的術語「胃腸外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、損傷區內以及顱內注射或輸注技術。較佳的是，組成物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組成物 的無菌可注射形式可以是水性懸浮液或油質懸浮液。該等懸浮液可以根據本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶劑中可採用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
為此目的，可以採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，天然的藥學上可接受的油類(如橄欖油或蓖麻油)，特別是它們的聚氧乙烯化的形式也是如此。該等油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或通常用於配製藥學上可接受的劑型(包括乳液劑和混懸劑)的類似分散劑。其他常用的表面活性劑如吐溫類、司盤類以及其他乳化劑或生物利用率增強劑(通常用於製造藥學上可接受的固體、液體、或其他劑型)也可以用於配製目的。
本發明之藥學上可接受的組成物能以任何口服可接受的劑型(包括但不限於膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液)口服投與。在口服使用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。典型地還添加多種潤滑劑，如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服投與，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當需要口服使用水性懸浮液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，也可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可替代地，本發明之藥學上可接受的組成物可以以直腸投與的栓劑形式投與。可以藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備該等物質，該賦形劑在室溫係固體並且在直腸溫度係液體並且因此將在直腸中熔化從而釋放藥物。這樣的物質包括可可脂、蜂蠟以及聚乙二醇。
本發明之藥學上可接受的組成物也可以局部投與，特別是當治療目標包括藉由局部應用容易接近的區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道疾病。很容易為該等區域或器官中的每一個製備合適的局部配製物。
下腸道局部應用可以作為直腸栓劑配製物(見上)或適當的灌腸劑配製物而發揮作用。也可以使用局部透皮貼劑。
對於局部投與，所提供的藥學上可接受的組成物可以配製成含有懸浮或溶解於一種或多種載體中的活性組分的一種適合的軟膏。用於本發明化合物的局部投與的載體包括，但不局限於，礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟、以及水。可替代地，所提供的藥學上可接受的組成物可以配製在一種適當的洗液或乳膏中，該洗液或乳膏包含懸浮或溶解於一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限於：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇、以及水。
對於眼科使用，提供的藥學上可接受的組成物可以在等滲的、調節pH的無菌鹽水中配製成微粒化懸浮液，或者較佳的是在等滲的、調節pH的無菌鹽水中配製成溶液，用或不用防腐劑如苯紮氯銨。可替代地，對於眼科使用，可以在軟膏劑如凡士林中配製藥學上可接受的組成物。
本發明之藥學上可接受的組成物還可以藉由鼻用氣溶膠或吸入來投與。根據藥物配製領域中熟知的技術來製備這樣的組成物，並且該等組成物可以使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、用於增強生物利用率的吸收促進劑、氟烷、和/或其他常規的增溶劑或分散劑被製備為鹽水中的溶液。
更較佳的是，本發明之藥學上可接受的組成物被配製用於口服投與。這樣的配製物可以與或不與食物一起投與。在一些實施方式中，本發明之藥 學上可接受的組成物不與食物一起投與。在其他實施方式中，本發明之藥學上可接受的組成物與食物一起投與。
可以與載體材料組合以產生呈單一劑型的組成物的本發明之化合物的量將取決於被治療的宿主、特定投與方式而變化。較佳的是，提供的組成物應當配製為使得可以向接受該等組成物的患者投與0.01-100mg/kg體重/天的化合物的劑量。
還應理解，針對任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合以及治療醫師的判斷、以及所治療特定疾病的嚴重程度。本發明之化合物在組成物中的量還將取決於組成物中的特定化合物。
化合物及藥學上可接受的組成物之用途
本文所述之化合物和組成物通常可用於降解和/或抑制STAT6蛋白活性。
根據一個實施方式，本發明關於一種在生物樣本中抑制或降解STAT6或其突變體活性之方法，該方法包括使所述生物樣本與本發明化合物或包含所述化合物的組成物接觸的步驟。
如本文所用的術語「生物樣本」包括但不限於細胞培養物或其提取物；從哺乳動物或其提取物中獲得的活檢材料；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。在一些實施方式中，STAT6來自生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。
抑制和/或降解生物樣本中的STAT6或其突變體的活性可用於熟悉該項技術者已知的多種目的。這樣的目的的實例包括但不限於輸血、器官移植、生物樣本儲存和生物測定。
根據另一個實施方式，本發明關於一種降解和/或抑制患者的STAT6或其突變體的活性之方法，該方法包括向所述患者投與本發明之化合物或包含所述化合物的組成物的步驟。在其他實施方式中，本發明提供了一種用於治療有需要的患者的由STAT6或其突變體介導的障礙之方法，該方法包括向所述患者投與根據本發明之化合物或其藥學上可接受的組成物的步驟。本文詳細描述了這樣的障礙。
在一些實施方式中，本文所述之發明提供了一種降解受試者中的STAT6之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於投與本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之前的受試者具有降低的STAT6水平。在一些實施方式中，STAT6來自生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。在一些實施方式中，STAT6係本文所述之多肽。
在一些實施方式中，本文所述之發明提供了一種降解受試者中的STAT6之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於患有相同STAT6介導的障礙、疾病或病症的未治療受試者具有降低的STAT6水平。在一些實施方式中，STAT6來自生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。在一些實施方式中，STAT6係本文所述之多肽。
在一些實施方式中，本文所述之發明提供了一種治療有需要的受試者中的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於投與本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之前的受試者具有降低的STAT6水平。在一些實施方式中，STAT6來自生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。在一些實施方式中，STAT6係本文所述之多肽。
在一些實施方式中，本文描述了一種治療有需要的受試者中的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，其中該方法包括向所述受試者投與本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；並且其中該方法導致該受試者相對於患有相同STAT6介導的障礙、疾病或病症的未治療受試者具有降低的STAT6水平。在一些實施方式中，STAT6來自生物樣本。在一些實施方式中，生物樣本取自受試者。在一些實施方式中，STAT6係本文所述之多肽。
可以在體外 、體內 或在細胞系中測定本發明中用作STAT6或其突變體的降解劑和/或抑制劑的化合物的活性。體外 測定包括確定對活化的STAT6蛋白或其突變體的活性和/或隨後的功能後果的抑制的測定。替代性的體外 測定量化了抑制劑與STAT6蛋白結合的能力。抑制劑結合可以藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記，分離抑制劑/STAT6複合物並確定結合的放射性標記的量來測量。可替代地，可以藉由運行競爭實驗來確定抑制劑結合，其中將新的抑制劑與已知放射性配體結合的STAT6蛋白一起孵育。用於測定本發明中用作STAT蛋白或其突變體的降解劑和/或抑制劑的化合物的詳細條件在以下實例中列出。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所述之疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施方式中，治療可在已出現一種或多種症狀之後投與。在其他實施方式中，治療可在不存在症狀的情況下投與。例如，可以在症狀發作之前對易感個體投與治療(例如，根據症狀史和/或根據遺傳或其他易感因素)。症狀已經消退後也可以繼續治療，例如，以防止或延遲它們復發。
提供的化合物係STAT6蛋白的降解劑和/或抑制劑，並且因此可用於治療與STAT6蛋白的活性相關的一種或多種障礙。因此，在某些實施方式中，本發明提供了一種用於治療STAT6介導的障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與本發明之化合物或其藥學上可接受的組成物的步驟。
如本文所用，術語「STAT6介導的」障礙、疾病和/或病症如本文所用意指已知STAT6或其突變體發揮作用的任何疾病或其他有害病症。因此，本發明之另一個實施方式關於治療或減輕一種或多種疾病的嚴重程度，在該等疾病中，已知STAT6或其突變體發揮作用。
STAT6作為轉錄因子來誘導基因表現，並在IL-4/IL-13傳訊途徑中發揮重要作用，並且因此在IL-4/IL-13介導的生物反應(包括人類惡性腫瘤)中至關重要(例如，Patel,B.K.R.等人「Localization of the human stat6 gene to chromosome 12q13.3-q14.1,a region implicated in multiple solid tumors[人類stat6基因定位於染色體12q13.3-q14.1，與多種實體腫瘤相關的區域].」Genomics[基因組學] 52.2(1998)：192-200)。已經顯示STAT6介導的傳訊途徑係T輔助細胞2型(Th2)細胞和Th2免疫反應的發育所必需的，並且在Th2肺部炎症反應(包括寄生蟲感染的清除)和氣喘的發病機理中起著關鍵作用(例如，Walford,H.H.和Doherty,T.A.「STAT6 and lung inflammation[STAT6和肺部炎症].」Jak-stat 2.4(2013)：e25301)。已經發現STAT6誘導BCL2L1/BCL-X(L)(其負責IL-4的抗凋亡活性)的表現，並且顯示出在適應性免疫中起著突出的作用，例如響應病毒感染提供先天免疫傳訊(例如，Chen,H.等人「Activation of STAT6 by STING is critical for antiviral innate immunity[藉由叮咬活化STAT6對於抗病毒先天免疫至關重要].」Cell[細胞] 147.2(2011)：436-446)。小鼠中的敲除研究表明STAT6在T輔助細胞2(Th2)的分化、細胞表面標誌物的表現和免疫球蛋白的類別轉換中的作用。STAT6傳訊途徑的活化在腫瘤相關巨噬細胞(TAM)中是必需的，並與癌症和動脈粥樣硬化的治療有關(例如，Binnemars-Postma,K.等人「Targeting the Stat6 pathway in tumor-associated macrophages reduces tumor growth and metastatic niche formation in breast cancer[靶向腫瘤相關巨噬細胞中的Stat6途徑減少了乳腺癌中的腫瘤生長和轉移性生態位形成].」The FASEB Journal[美國實驗生物學會聯合 會雜誌] 32.2(2018)：969-978；Gong,M.等人「STAT6 upregulation promotes M2 macrophage polarization to suppress atherosclerosis[STAT6上調促進M2巨噬細胞極化以抑制動脈粥樣硬化].」Medical science monitor basic research[醫學科學監測基礎研究] 23(2017)：240)。STAT6蛋白還調節其它轉錄因子如Gata3，其係Th2分化的重要調節劑。STAT6也是分泌IL-9的T細胞發育所必需的。STAT6還參與B細胞中的IL4傳訊，並且STAT6決定正常和惡性B淋巴細胞表面的CD20水平(例如，Sandova,V.等人「IL4-STAT6 signaling induces CD20 in chronic lymphocytic leukemia and this axis is repressed by PI3Kδ inhibitor idelalisib[IL4-STAT6傳訊在慢性淋巴球性白血病中誘導CD20，並且該軸被PI3Kδ抑制劑艾拉利司抑制].」haematologica[血液學] 106.11(2021)：2995)。
在一些實施方式中，與IL-4/13途徑相關的生物標誌物包括IgE、胸腺和活化調節的趨化因子(TARC)、CD23、骨膜蛋白和嗜酸性球。TARC係血清TH2生物標誌物和TH2細胞的化學引誘物。CD23係B細胞活化標誌物並與IgE類別轉換相關。骨膜蛋白係血清TH2生物標誌物和與特應性疾病中的組織重塑相關的ECM蛋白。
在一些實施方式中，與參考或標準水平相比，用提供的化合物處理導致較少的IL-4誘導的TARC釋放。在一些實施方式中，與參考或標準水平相比，用提供的化合物處理導致較少的IL-13誘導的CD23表現。在一些實施方式中，與參考或標準水平相比，用提供的化合物處理導致較少的IL-13誘導的骨膜蛋白釋放。
在一些實施方式中，用提供的化合物處理抑制IL-4誘導的TARC釋放。在一些實施方式中，用提供的化合物處理抑制IL-13誘導的CD23表現。ISE，用提供的化合物處理抑制IL-13誘導的骨膜蛋白釋放。
在一些實施方式中，本發明提供了一種用於治療一種或多種障礙、疾病和/或病症之方法，其中該障礙、疾病或病症係癌症、神經退行性障礙、病毒性疾病、自體免疫性疾病、炎症性障礙、遺傳性障礙、激素相關疾病、代謝疾病、與器官移植相關的病症、免疫不全疾病、破壞性或過度生長的骨障礙、增殖性障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病症、凝血酶誘導的血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化的病理免疫病症、心血管疾病或CNS障礙。
根據本發明之方法可治療的疾病和病症包括但不限於患者中的癌症、心血管疾病、病毒性疾病、自體免疫性疾病、自身炎性綜合症、動脈粥樣硬化、牛皮癬、過敏性障礙、炎症性腸病、炎症、急性和慢性痛風和痛風性關節炎、神經障礙、代謝症候群、免疫不全疾病(如AIDS和HIV)、破壞性骨障礙、骨關節炎、增生性障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病症、涉及T細胞活化的病理性免疫病症、和CNS障礙。在一個實施方式中，用本發明之化合物和藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物治療人類患者，其中所述化合物以可測量地降解和/或抑制STAT6或其突變體的量存在。
根據本發明之化合物可用於治療炎症或阻塞性氣道疾病，從而例如減少組織損傷、氣道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展。本發明適用的炎症或阻塞性氣道疾病包括任何類型或成因的氣喘，包括內因性(非過敏性)氣喘和外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘發的氣喘、職業性氣喘和細菌或病毒感染後加劇或誘發的氣喘。氣喘的治療還應理解為包括治療例如年齡小於4或5歲、表現出喘息症狀並被診斷或可診斷為「喘息嬰兒」的受試者，該等受試者係主要醫學關注的已確立的患者類別，現在通常被鑒定為初期或早期氣喘患者。
本發明之另一方面關於一種治療受試者中的過敏性或炎性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本發明之化合物。該疾病可以 是肺部疾病，例如像氣喘、氣道高反應性(AHR)、過敏性疾病、過敏性鼻炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、反應性氣道疾病、慢性鼻竇炎、或產生氣流阻塞的基本上任何其他上氣道或下氣道的疾病。
氣喘治療中的預防效果將藉由症狀發作(例如急性氣喘或支氣管收縮發作)的頻率或嚴重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應性的改善來證明。這可以進一步藉由減少對其他對症療法，如用於或旨在限制或中止症狀發作(例如抗炎或支氣管擴張)的療法的需求來證明。預防氣喘的益處可能在易於「晨降」的受試者中特別明顯。「晨降」係公認的氣喘綜合症，常見於相當一部分氣喘患者，其特徵係氣喘發作，例如在約淩晨4點到6點之間，即通常與任何先前投與的對症氣喘療法相隔較長的時間。
在一些實施方式中，STAT6藉由其Src同源性2(SH2)結構域被募集到磷酸酪胺酸殘基並在Tyr641上磷酸化。在一些實施方式中，STAT6然後藉由SH2結構域-pTyr641相互作用二聚化，易位至細胞核，並參與導致氣喘和氣道高反應性(AHR)的基因的表現。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的氣喘之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的氣道高反應性(AHR)之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的過敏性鼻炎之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的過敏性氣喘之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的肺氣腫之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的慢性鼻竇炎(例如，伴有鼻息肉)之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的特應性皮炎之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的COPD之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之化合物可以用於本發明適用的其他炎症或阻塞性氣道疾病和病症，包括急性肺損傷(ALI)，成人型/急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)，慢性阻塞性肺、氣道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之相關的呼吸困難，肺氣腫，以及由於其他藥物療法、特別是其他吸入藥物療法而導致的氣道高反應性加劇。本發明還適用於治療任何類型或成因的支氣管炎，包括但不限於急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用的另外的炎症或阻塞性氣道疾病包括任何類型或成因的肺塵埃沈著病(一種炎症性、通常是職業性的肺部疾病，經常伴有氣道阻塞(無論是慢性還是急性)並由反復吸入粉塵引起)，包括例如鋁質沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、鴕鳥毛塵肺(ptilosis)、肺鐵末沈著病、矽沈著病、煙末沈著病和棉屑沈著病。
關於抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性球活化有關，本發明之化合物還可用於治療嗜酸性球相關障礙，例如，嗜酸性球增多症，特別是嗜酸性球相關的氣道障礙(例如涉及肺組織的病態嗜酸性球浸潤)，包括影響氣道和/或肺的高嗜酸性球增多症，以及例如與以下相關或伴隨以下的嗜酸性球相關的氣道 障礙：呂弗勒綜合症、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麯黴病、食管炎、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯綜合症)、嗜酸細胞性肉芽腫和藥物反應引起的影響氣道的嗜酸性球相關障礙。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的嗜酸細胞性食管炎之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的結節性癢疹之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之化合物還可用於治療皮膚的炎性或過敏性病症。在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的炎症性或過敏性皮膚病症之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，皮膚的炎症性疾病選自牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解症、尋常痤瘡和其他炎症性或過敏性皮膚病症。
本發明之化合物還可用於治療其他疾病或病症，如具有炎性組分的疾病或病症，例如治療眼部疾病和病症，例如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎；影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；以及其中與自體免疫反應有關或具有自體免疫組分或病因的炎症性疾病，包括自體免疫性血液病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血和特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史-約綜合症、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性炎症性腸病(潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、腸躁症候群、乳糜瀉、牙周炎、玻 璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌性眼病、葛瑞夫茲氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化或原發性膽汁性膽管炎、眼色素層炎(前眼色素層炎和後眼色素層炎)、乾燥綜合症、乾燥性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎、肺間質性疾病或纖維化、牛皮癬關節炎、系統性幼年型特發性關節炎、冷炎素相關週期性綜合症(cryopyrin-associated periodic syndrome)、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合症，例如包括特發性腎病綜合症或微小病變性腎病)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位症、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜病、衰老、頭痛、疼痛、複雜性局部疼痛綜合症、心臟肥大、肌肉萎縮、分解代謝失調、肥胖症、胎兒發育遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病、色素失調症、佩吉特氏病、胰腺炎、遺傳性週期性發熱綜合症、氣喘(過敏性氣喘和非過敏性氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘或運動誘發的氣喘)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合症、嗜酸性球增多症、超敏反應、過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化矽誘發的疾病、COPD(損傷減少、氣道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)、肺病、囊性纖維化、酸誘發的肺損傷、肺動脈高壓、多發性神經病、白內障、與系統性硬化症相關的肌肉炎症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、艾迪生病、扁平苔蘚、1型糖尿病、2型糖尿病、闌尾炎、特應性皮炎、氣喘、過敏、瞼緣炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、結節性癢疹、腦炎、腦脊髓炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、過敏性紫癜、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、 胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis和pneumonia)、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療選自以下的自體免疫性疾病之方法：腦脊髓炎、系統性硬化症、特發性肺纖維化(IPF)、炎症性腸病、特應性皮炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主病(急性和慢性)、以及其他組織纖維化疾病。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的特發性間質性肺炎(IIP)之方法，包括任何類型的肺纖維化，即與風濕性疾病(包括SSc)相關的間質性肺病或IPF本身，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的炎症性疾病選自急性和慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、系統性幼年型特發性關節炎(SJIA)、冷炎素相關週期性綜合症(CAPS)、和骨關節炎。
在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的炎症性疾病係TH17介導的疾病或TH17相關疾病。在一些實施方式中，TH17介導的疾病或TH17相關疾病選自牛皮癬、牛皮癬關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症和炎症性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)、或移植物抗宿主病。
在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的炎症性疾病選自乾燥綜合症，過敏性障礙，骨關節炎，眼部病症如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎，以及影響鼻部的疾病如過敏性鼻炎。
在一些實施方式中，本發明提供了治療自體免疫性疾病或炎性障礙之方法，該自體免疫性疾病或炎性障礙選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、特發性自體免疫性肝炎、進行性纖維化相關間質性肺病、肺動脈高壓(PAH)、免疫球蛋白G4相關疾病(IgG4-RD)、慢性器官排斥(例如肺移植)、血管炎(例如血管炎)，和STAT6功能獲得性(GOF)突變。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的STAT6功能獲得性(GOF)突變之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，STAT6 GOF突變係STAT6VT。
在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的心血管疾病包括但不限於：再狹窄、心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性中風、充血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、冠狀動脈搭橋後再閉塞、冠狀動脈搭橋後再狹窄、中風、短暫性缺血、外周動脈閉塞性障礙、肺栓塞和深靜脈血栓形成。
在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的神經退行性疾病包括但不限於阿茲海默氏症，巴金森氏病，肌萎縮側索硬化症，亨廷頓病，腦缺血，以及由創傷、麩胺酸神經毒性、缺氧、癲癇、治療糖尿病、代謝症候群、肥胖症、器官移植和移植物抗宿主病引起的神經退行性疾病。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療、預防或減輕阿茲海默氏症的嚴重程度之方法，該方法包括向有需要的患者投與所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽或組成物。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療通常與移植相關的疾病或病症之方法。在一些實施方式中，通常與移植相關的疾病或病症選自器官移植、器官移植排斥和移植物抗宿主病。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療代謝疾病之方法。在一些實施方式中，代謝疾病選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群和肥胖症。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療病毒性疾病之方法。在一些實施方式中，病毒感染係HIV或COVID19感染。
在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的STAT6的異常活化係人癌症。在一些實施方式中，可以根據本發明之方法治療的人癌症包括良性或惡性腫瘤，實性瘤，液體瘤，腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌(breast)、胃癌、胃部腫瘤、卵巢癌、大腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌，肉瘤，膠質母細胞瘤，神經母細胞瘤，多發性骨髓瘤，胃腸癌，尤其大腸癌或大腸直腸腺瘤，頸部和頭部的腫瘤，表皮過度增生，牛皮癬，前列腺增生，贅瘤，上皮樣贅瘤，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮樣癌，大細胞癌，非小細胞肺癌，淋巴瘤，霍奇金和非霍奇金，乳腺癌(mammary carcinoma)，濾泡癌，未分化性癌，乳頭狀癌，精原細胞瘤，黑色素瘤，IL-1驅動的障礙，MyD88驅動的障礙，冒煙型惰性多發性骨髓瘤或血液惡性腫瘤(包括白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞幼淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療癌症之方法，該癌症選自神經膠質瘤、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤、卵巢癌、惡性外周神經鞘腫瘤(MPNST)、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括EGFR突變的NSCLC)、尿路上皮癌、肝癌、膽管癌、腎癌、大腸癌、食管癌、胃部癌、胃腸道間質瘤和血液惡性腫瘤(包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性腫瘤和骨髓增生異常綜合症)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療JAK相關疾病之方法。在一些實施方式中，JAK相關疾病係癌症，該癌症包括以實性瘤為特徵的癌症(例如，前列腺癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃部癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卡斯爾曼病、子宮平滑肌肉瘤、黑色素瘤等)、血液學癌症(例如，淋巴瘤、白血病，如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)或多發性骨髓瘤)和皮膚癌，如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)和皮膚B細胞淋巴瘤。示例性CTCL包括塞紮萊氏症候群(Sezary syndrome)和蕈樣肉芽腫病。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療血液惡性腫瘤之方法，該血液惡性腫瘤選自LGL白血病(T和NK細胞)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL，包括ALCL在內的所有亞型)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤和骨髓纖維化。
此外，本發明提供了根據本文定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物在製備用於治療以下的藥物中之用途：增殖性疾病、炎症性疾病、阻塞性呼吸系統疾病、心血管疾病、代謝性疾病、神經疾病、神經退行性疾病、病毒性疾病或通常與移植相關的障礙。
組合療法
根據要治療的特定病症或疾病，可以將額外的治療劑(通常投與以治療該病症)與本發明化合物和組成物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病症的額外的治療劑被稱為「適用於所治療的疾病或病症」。
在某些實施方式中，提供的組合或其組成物與另一種治療劑組合投與。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療揭露的疾病或病症之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的本文揭露的化合物或其藥學上 可接受的鹽，以及同時或順序共投與有效量的一種或多種額外的治療劑，如本文所述之那些治療劑。在一些實施方式中，該方法包括共投與一種額外的治療劑。在一些實施方式中，該方法包括共投與兩種額外的治療劑。在一些實施方式中，揭露的化合物與一種或多種額外的治療劑的組合協同作用。
本發明之組合還可以組合的藥劑的實例包括但不限於：阿茲海默氏症的治療藥物，如Aricept® 和Excelon® ；HIV治療藥物，如利托那韋；巴金森氏病的治療藥物，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、羅吡尼洛、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索和金剛烷胺；多發性硬化症(MS)的治療藥物，如β干擾素(例如Avonex® 和Rebif® )、醋酸格拉默(Copaxone® )和米托蒽醌；氣喘的治療藥物，如舒喘寧和Singulair® ；精神分裂症的治療藥劑，如再普樂、維思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎藥，如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調節劑和免疫抑制劑，如環孢素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利魯唑和抗巴金森氏病藥劑；用於治療心血管疾病的藥劑，如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑和斯他汀類；治療肝病的藥劑，如皮質類固醇、消膽胺、干擾素和抗病毒藥劑；用於治療血液障礙的藥劑，如皮質類固醇、抗白血病藥劑和生長因子；延長或改善藥物動力學的藥劑，如細胞色素P450抑制劑(即代謝分解抑制劑)和CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑和利托那韋)、吡非尼酮(Esbriet® )、尼達尼布(Ofev® )、靜脈注射免疫球蛋白、波生坦(Tracleer® )、硝苯地平(Procardia XL® )、西地那非(Revatio® )、氯沙坦(Cozaar® )、伊洛前列素(Ventavis® )、局部硝酸甘油、N-乙醯半胱胺酸、抗酸劑治療和用於治療免疫不全疾病的藥劑如丙種球蛋白。
在某些實施方式中，本發明之組合療法或其藥學上可接受的組成物與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
該等額外的藥劑可以與提供的組合療法分開投與，作為多劑量方案的一部分。可替代地，該等藥劑可以是單一劑型的一部分，與本發明化合物一起混合在單一組成物中。如果作為多劑量方案的一部分投與，則兩種活性藥劑可以同時、順序或在一定時間段內(通常在彼此間隔的五個小時內)給藥。
如本文所用，術語「組合」、「組合的」和相關術語係指根據本發明同時或順序投與治療劑。例如，本發明之組合可以與另一種治療劑同時或依次以分開的單位劑型或一起以單一的單位劑型投與。
本發明組成物中存在的額外的治療劑的量將不超過包含該治療劑作為唯一活性劑的組成物中通常投與的量。較佳的是，本發明揭露的組成物中額外的治療劑的量的範圍為包含該藥劑作為唯一治療活性劑的組成物中通常存在的量的約50%至100%。
可以將一種或多種其他治療劑與本發明之化合物或組成物分開投與，作為多劑量方案的一部分。可替代地，一種或多種其他藥劑可以是單一劑型的一部分，與本發明化合物一起混合在單一組成物中。如果以多劑量方案投與，則可以同時、順序或在一定時間段內(例如在彼此間隔的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23、或24小時內)投與一種或多種其他治療劑和本發明之化合物或組成物。在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑和本發明之化合物或組成物作為在間隔大於24小時內的多劑量方案投與。
在一個實施方式中，本發明提供了一種組成物，該組成物包含提供的化合物和一種或多種額外的治療劑。治療劑可以與提供的化合物一起投與，或者可以在投與提供的化合物之前或之後投與。合適的治療劑在下文進一步詳 細描述。在某些實施方式中，提供的化合物可以在治療劑之前多達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5，小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、或18小時投與。在其他實施方式中，提供的化合物可以在治療劑之後多達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5，小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、或18小時投與。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種藉由向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑來治療炎症性疾病、障礙或病症之方法。這樣的額外的治療劑可以是小分子或重組生物藥劑，並且包括例如對乙醯胺基酚，非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、伊布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)和塞來昔布，秋水仙鹼(Colcrys®)，皮質類固醇如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松等，丙磺舒，別嘌呤醇，菲索司他(Uloric®)，柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)，抗瘧藥如羥氯喹(Plaquenil®)和氯喹(Aralen®)，胺甲喋呤(Rheumatrex®)，金鹽如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)和醋硫葡金(Ridaura®)，D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)，硫唑嘌呤(Imuran®)，環磷醯胺(Cytoxan®)，苯丁酸氮芥(Leukeran®)，環孢素(Sandimmune®)，來氟米特(Arava®)和「抗TNF」藥劑如依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、培戈-瑟托利珠單抗(Cimzia®)和阿達木單抗(Humira®)，「抗IL-1」藥劑如阿那白滯素(Kineret®)和利洛西普(Arcalyst®)，卡那吉努單抗(Ilaris®)，抗Jak抑制劑如托西替尼，抗體如利妥昔單抗(Rituxan®)，「抗T細胞」藥劑如阿他西普(Orencia®)，「抗IL-6」藥劑如托西利珠單抗(Actemra®)，雙氯芬酸，可的松，透明質酸(Synvisc®或Hyalgan®)，單株抗體如他奈珠單抗，抗凝血藥如 肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)和華法林(Coumadin®)，止瀉藥如地芬諾酯(Lomotil®)和洛哌丁胺(Imodium®)，膽汁酸結合劑如消膽胺，阿洛司瓊(Lotronex®)，蘆比前列酮(Amitiza®)，瀉藥如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®和Senokot®，抗膽鹼能劑或鎮痙劑如雙環胺(Bentyl®)，Singulair®，β-2促效劑如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、醋酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特普他林(Brethaire®)、萘酚酸沙美特羅(Serevent®)和福莫特羅(Foradil®)，抗膽鹼能劑如異丙托溴銨(Atrovent®)和噻托溴銨(Spiriva®)，吸入性皮質類固醇如倍氯米松二丙酸酯(Beclovent®、Qvar®和Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)和氟尼縮松(Aerobid®)，Afviar®，Symbicort®，Dulera®，色甘酸鈉(Intal®)，甲基黃嘌呤如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)和胺茶鹼，IgE抗體如奧瑪利珠單抗(Xolair®)，核苷逆轉錄酶抑制劑如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、去羥肌苷(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)和紮西他濱(Hivid®)，非核苷逆轉錄酶抑制劑如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依非韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)和依曲韋林(Intelence®)，核苷酸逆轉錄酶抑制劑如替諾福韋(Viread®)，蛋白酶抑制劑如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、福沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋和利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)和替拉那韋(Aptivus®)，進入抑制劑如恩夫韋肽(Fuzeon®)和馬拉威若(Selzentry®)，整合酶抑制劑如雷特格韋(Isentress®)、阿黴素 (Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、硼替佐米(Velcade®)和地塞米松(Decadron®)與來那度胺(Revlimid®)的組合，或任何組合。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療痛風之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、伊布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)和塞來昔布，秋水仙鹼(Colcrys®)，皮質類固醇如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松等，丙磺舒，別嘌呤醇和菲索司他(Uloric®)。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療類風濕性關節炎之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、伊布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)和塞來昔布，皮質類固醇如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松等，柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)，抗瘧藥如羥氯喹(Plaquenil®)和氯喹(Aralen®)，胺甲喋呤(Rheumatrex®)，金鹽如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)和醋硫葡金(Ridaura®)，D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)，硫唑嘌呤(Imuran®)，環磷醯胺(Cytoxan®)，苯丁酸氮芥(Leukeran®)，環孢素(Sandimmune®)，來氟米特(Arava®)和「抗TNF」藥劑如依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、培戈-瑟托利珠單抗(Cimzia®)和阿達木單抗(Humira®)，「抗IL-1」藥劑如阿那白滯素(Kineret®)和利洛西普(Arcalyst®)，抗體如利妥昔單抗(Rituxan®)，「抗T細胞」藥劑如阿他西普(Orencia®)以及「抗IL-6」藥劑如托西利珠單抗(Actemra®)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療骨關節炎之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自對乙醯胺基酚，非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、伊布洛芬、 萘普生、依託度酸(Lodine®)和塞來昔布，雙氯芬酸，可的松，透明質酸(Synvisc®或Hyalgan®)以及單株抗體如他奈珠單抗。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療狼瘡之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自對乙醯胺基酚，非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、伊布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)和塞來昔布，皮質類固醇如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松等，抗瘧藥如羥氯喹(Plaquenil®)和氯喹(Aralen®)，環磷醯胺(Cytoxan®)，胺甲喋呤(Rheumatrex®)，硫唑嘌呤(Imuran®)以及抗凝血藥如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)和華法林(Coumadin®)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療炎症性腸病之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自美沙拉(Asacol®)，柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)，止瀉藥如地芬諾酯(Lomotil®)和洛哌丁胺(Imodium®)，膽汁酸結合劑如消膽胺，阿洛司瓊(Lotronex®)，蘆比前列酮(Amitiza®)，瀉藥如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®和Senokot®，和抗膽鹼能劑或鎮痙劑如雙環胺(Bentyl®)，抗TNF療法，類固醇和抗生素如滅滴靈或環丙沙星。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療氣喘之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自Singulair®，β-2促效劑如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、醋酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特普他林(Brethaire®)、萘酚酸沙美特羅(Serevent®)和福莫特羅(Foradil®)，抗膽鹼能劑如異丙托溴銨(Atrovent®)和噻托溴銨(Spiriva®)，吸入性皮質類固醇如潑尼松、潑尼松龍、倍氯米松二丙酸酯(Beclovent®、Qvar®和Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、 氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®和Dulera®，色甘酸鈉(Intal®)，甲基黃嘌呤如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)和胺茶鹼，以及IgE抗體如奧瑪利珠單抗(Xolair®)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療COPD之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自β-2促效劑如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、醋酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特普他林(Brethaire®)、萘酚酸沙美特羅(Serevent®)和福莫特羅(Foradil®)，抗膽鹼能劑如異丙托溴銨(Atrovent®)和噻托溴銨(Spiriva®)，甲基黃嘌呤如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)和胺茶鹼，吸入性皮質類固醇如潑尼松、潑尼松龍、倍氯米松二丙酸酯(Beclovent®、Qvar®和Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®和Dulera®。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療HIV之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自核苷逆轉錄酶抑制劑如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、去羥肌苷(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)和紮西他濱(Hivid®)，非核苷逆轉錄酶抑制劑如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依非韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)和依曲韋林(Intelence®)，核苷酸逆轉錄酶抑制劑如替諾福韋(Viread®)，蛋白酶抑制劑如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、福沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋和利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、 沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)和替拉那韋(Aptivus®)，進入抑制劑如恩夫韋肽(Fuzeon®)和馬拉威若(Selzentry®)，整合酶抑制劑如雷特格韋(Isentress®)及其組合。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療血液惡性腫瘤之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療實性瘤之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療血液惡性腫瘤之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和Hedgehog(Hh)傳訊途徑抑制劑。在一些實施方式中，血液惡性腫瘤係DLBCL(Ramirez等人「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma[確定導致彌漫大B細胞淋巴瘤中hedgehog傳訊活化的致病因素]」Leuk.Res.[白血病研究](2012),7月17日線上發表，並藉由引用將其全部併入本文)。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或 多種額外的治療劑，該等治療劑選自利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、hedgehog傳訊抑制劑及其組合。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自硼替佐米(Velcade®)和地塞米松(Decadron®)、hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)的組合。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療華氏巨球蛋白血症之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®，Neosar®)、氟達拉濱(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑和SYK抑制劑。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係hedgehog途徑的拮抗劑。已批准的、可用於本發明之hedgehog途徑抑制劑包括索尼德吉(Odomzo®，太陽製藥公司(Sun Pharmaceuticals))；以及維莫德吉(Erivedge®，基因泰克公司(Genentech))，均用於治療基底細胞癌。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施方式中，PARP抑制劑選自奧拉帕利(Lynparza®，阿斯利康公司(AstraZeneca))；盧卡帕利(Rubraca®，克洛維斯腫瘤公司(Clovis Oncology))；尼雷帕利(Zejula®，Tesaro公司)；他佐帕利(MDV3800/BMN 673/LT00673，麥迪韋遜公司(Medivation)/輝瑞公司(Pfizer)/拜瑪林公司 (Biomarin))；維利帕利(ABT-888，艾伯維公司(AbbVie))；和BGB-290(百濟神州公司(BeiGene,Inc.))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑。在一些實施方式中，HDAC抑制劑選自沃諾司他(Zolinza®，默克公司(Merck))；洛米迪星(Istodax®，賽爾基因公司(Celgene))；帕諾司他(Farydak®，諾華公司(Novartis))；貝諾司他(Beleodaq®，光譜製藥公司(Spectrum Pharmaceuticals))；恩諾司他(SNDX-275，Syndax製藥公司(Syndax Pharmaceuticals))(NCT00866333)；和西達本胺(Epidaza®，HBI-8000，微芯生物公司(Chipscreen Biosciences)，中國)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係CDK抑制劑，如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施方式中，CDK 4/6抑制劑選自帕柏西利(Ibrance®，輝瑞公司)；利波西利(Kisqali®，諾華公司)；阿貝西利(Ly2835219，禮來公司(Eli Lilly))；和曲拉西利(G1T28，G1療法公司(G1 Therapeutics))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係葉酸抑制劑。已批准的、本發明中有用的葉酸抑制劑包括培美曲塞(Alimta®，禮來公司)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係CC趨化因子受體4(CCR4)抑制劑。可用於本發明之正在研究的CCR4抑制劑包括莫加利珠單抗(Poteligeo®，協和發酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin)，日本)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑。正在研究的可用於本發明之IDH抑制劑包括AG120(賽爾基因公司；NCT02677922)；AG221(賽爾基因公司，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳公司(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(諾華公司，NCT02987010)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係精胺酸酶抑制劑。正在研究的可用於本發明之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102(聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea生物治療公司(Aeglea Biotherapeutics))，其正在針對急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合症(NCT02732184)和實性瘤(NCT02561234)的1期臨床試驗研究中；和CB-1158(Calithera生物科學公司(Calithera Biosciences))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係麩醯胺酸酶抑制劑。正在研究的可用於本發明之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839(Calithera生物科學公司)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係與腫瘤抗原(即在腫瘤細胞的細胞表面表現的蛋白質)結合的抗體。已批准的、可用於本發明之、與腫瘤抗原結合的抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®，基因泰克公司/百健艾迪克公司(BiogenIdec))；奧法妥木單抗(抗CD20，Arzerra®，葛蘭素史克公司(G1axoSmithKline))；奧比妥珠單抗(抗CD20，Gazyva®，基因泰克公司)、艾瑞妥莫單抗(抗CD20和釔-90，Zevalin®，光譜製藥公司)；達雷妥木單抗(抗CD38，Darzalex®，楊森生物科技公司(Janssen Biotech))、地努妥昔單抗(抗糖脂GD2，Unituxin®，聯合療法公司(United Therapeutics))；曲妥珠單抗(抗HER2，Herceptin®，基因泰克公司)；恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，與恩美稠和，Kadcyla®，基因泰克公司)；帕妥珠單抗(抗HER2，Perjeta®，基因泰克公司)；和維汀-布侖妥昔單抗(抗CD30藥物偶聯物，Adcetris®，西雅圖遺傳學公司(Seattle Genetics))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係拓撲異構酶抑制劑。已批准的、本發明中有用的拓撲異構酶抑制劑包括伊立替康(Onivyde®，梅裡馬克製藥公司(Merrimack Pharmaceuticals))；拓撲替康(Hycamtin®，葛蘭 素史克公司)。正在研究的可用於本發明之拓撲異構酶抑制劑包括吡蒽醌(Pixuvri®，CTI生物製藥(CTI Biopharma))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係抗凋亡蛋白(如BCL-2)的抑制劑。已批准的、可用於本發明之抗凋亡劑包括維奈妥拉(Venclexta®，艾伯維公司/基因泰克公司)；和布利妥莫單抗(Blincyto®，安進公司(Amgen))。已經過臨床試驗並且可用於本發明之其他針對凋亡蛋白的治療劑包括那維妥拉(ABT-263，雅培公司(Abbott))、BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係雄激素受體抑制劑。已批准的、本發明中有用的雄激素受體抑制劑包括恩紮魯胺(Xtandi®，安斯泰來公司(Astellas)/麥迪韋遜公司(Medivation))；已批准的雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(Zytiga®，Centocor公司/奧森公司(Ortho))；已批准的促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑(地加瑞克，Firmagon®，輝淩醫藥公司(Ferring Pharmaceuticals))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素的合成或活性。已批准的、本發明中有用的SERM包括雷洛昔芬(Evista®，禮來公司)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係骨吸收抑制劑。一種已批准的、抑制骨吸收的治療劑係迪諾舒單抗(Xgeva®，安進公司)，這係一種與RANKL結合，阻止其與其受體RANK結合的抗體，RANK存在於破骨細胞、其前驅體和破骨細胞樣巨大細胞的表面，介導實性瘤伴骨轉移的骨病理學。其他已批准的、抑制骨吸收的治療劑包括雙磷酸鹽，如唑來膦酸(Zometa®，諾華公司)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係兩種主要p53抑制蛋白(MDMX和MDM2)之間相互作用的抑制劑。正在研究的可用於本發明之p53抑制蛋白的抑制劑包括ALRN-6924(Aileron公司)，這係一種訂書肽，能夠等效地結合並破壞MDMX和MDM2與p53的相互作用。ALRN-6924目前正在臨床試驗中評估治療AML、晚期骨髓增生異常綜合症(MDS)和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的效果(NCT02909972；NCT02264613)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係轉化生長因子-β(TGF-β或TGFß)的抑制劑。正在研究的可用於本發明之TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793(諾華公司)，這係一種抗TGF-β抗體，正在臨床測試用於治療各種癌症(包括乳腺癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌和腎癌)的效果(NCT 02947165)。在一些實施方式中，TGF-β蛋白的抑制劑係夫瑞利木單抗(GC1008；賽諾菲健贊公司(Sanofi-Genzyme))，正在研究用於黑色素瘤(NCT00923169)；腎細胞癌(NCT00356460)；和非小細胞肺癌(NCT02581787)。另外，在一些實施方式中，額外的治療劑係TGF-β陷阱，如Connolly等人(2012)Int’l J.Biological Sciences[國際生物科學雜誌]8：964-978中所述。目前正在臨床試驗中、用於治療實性瘤的一種治療化合物係M7824(默克集團(Merck KgaA)-以前稱為MSB0011459X)，一種雙特異性抗PD-L1/TGFß捕獲化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824由抗PD-L1的完全人IgG1抗體組成，該抗體與人TGF-β受體II的胞外結構域融合，作為TGFß「陷阱」。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑選自維汀格侖妥木單抗-單甲基奧瑞斯他汀E(MMAE)(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E)(塞德斯公司)，與細胞毒性MMAE連接的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB係一種在多種腫瘤類型中過表現的蛋白質，與癌細胞的轉移能力有關。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係抗增殖化合物。這樣的抗增殖化合物包括但不限於芳香化酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯化酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌異構物的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制劑，如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-脫甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma療法公司(Conforma Therapeutics))；替莫唑胺(Temodal® )；紡錘體驅動蛋白抑制劑，如SB715992或SB743921(葛蘭素史克公司)，或噴他脒/氯丙(CombinatoRx公司)；MEK抑制劑，如ARRY142886(Array生物製藥公司(Array BioPharma))、AZd6 244(阿斯利康公司)、PD181461(輝瑞公司)和亞葉酸。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種額外的治療劑，該等治療劑選自多奈哌齊(Aricept® )、利斯的明(Excelon® )、加蘭他敏(Razadyne® )、他克林(Cognex® )和美金剛(Namenda® )。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係紫杉烷化合物，其導致微管破壞，而微管對於細胞分裂至關重要。在一些實施方式中，紫杉烷化合 物選自紫杉醇(Taxol®，百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))、多西他賽(Taxotere®，賽諾菲安萬特公司(Sanofi-Aventis)；Docefrez®，太陽製藥公司)、白蛋白結合紫杉醇(Abraxane®；Abraxis公司/賽爾基因公司)、卡巴他賽(Jevtana®，賽諾菲-安萬特公司)和SID530(SK化工株式會社(SK Chemicals,Co.))(NCT00931008)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖細胞的治療劑。
在一些實施方式中，核苷抑制劑選自曲貝替定(胍基烷基化劑，Yondelis®，楊森腫瘤學(Janssen Oncology))、氮芥(烷基化劑，Valchlor®，Aktelion製藥公司(Aktelion Pharmaceuticals))；長春新鹼(Oncovin®，禮來公司；Vincasar®，梯瓦製藥工業有限公司(Teva Pharmaceuticals)；Marqibo®，Talon療法公司(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)的前驅藥，Temodar®，默克公司)；阿糖胞苷注射液(ara-C，抗代謝胞苷類似物，輝瑞公司)；洛莫司汀(烷基化劑，CeeNU®，百時美施貴寶公司；Gleostine®，NextSource生物技術公司(NextSource Biotechnology))；阿紮胞苷(胞苷的嘧啶核苷類似物，Vidaza®，賽爾基因公司)；美培琥奧瑪他星(三尖杉鹼酯)(蛋白質合成抑制劑，Synribo®；梯瓦製藥工業有限公司)；天門冬醯胺酶菊歐氏桿菌(Erwinia chrysanthemi )(用於消耗天冬醯胺的酶，Elspar®，靈北公司(Lundbeck)；Erwinaze®，EUSA Pharma公司)；甲磺酸艾日布林(微管抑制劑，基於微管蛋白的抗有絲分裂劑，Halaven®，衛材公司(Eisai))；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白的抗有絲分裂劑，Jevtana®，賽諾菲安萬特公司)；capacetrine(胸苷酸合酶抑制劑，Xeloda®，基因泰克公司)；苯達莫司汀(雙功能氮芥衍生物，據信會形成股間DNA交聯， Treanda®，Cephalon公司/梯瓦公司(Teva))；伊沙匹隆(埃博黴素B的半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白的抗有絲分裂劑，Ixempra®，百時美施貴寶公司)；奈拉濱(去氧鳥苷類似物的前驅藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，諾華公司)；氯法拉濱(clorafabine)(核苷酸還原酶抑制劑的前驅藥，去氧胞苷的競爭性抑制劑，Clolar®，賽諾菲安萬特公司)；以及曲氟尿苷和替吡拉西(基於胸苷的核苷類似物和胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，大鵬腫瘤公司(Taiho Oncology))。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。本發明中有用的已批准的VEGF抑制劑和激酶抑制劑包括：貝伐珠單抗(Avastin®，基因泰克公司/羅氏公司)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(Cyramza®，禮來公司)，一種抗VEGFR-2抗體和阿柏西普(ziv-aflibercept)，也稱為VEGF Trap(Zaltrap®；再生元公司(Regeneron)/賽諾菲公司)。VEGFR抑制劑，如瑞拉非尼(Stivarga®，拜耳公司)；萬迪他尼(Caprelsa®，阿斯利康公司)；阿昔替尼(Inlyta®，輝瑞公司)；和侖伐替尼(Lenvima®，衛材)；Raf抑制劑，如索拉非尼(Nexavar®，拜耳公司(Bayer AG)和Onyx公司)；達拉非尼(Tafinlar®，諾華公司)；以及維拉非尼(Zelboraf®，基因泰克公司/羅氏公司)；MEK抑制劑，如考美替尼(Cotellic®，伊克力西斯公司(Exelexis)/基因泰克公司/羅氏公司)；曲美替尼(Mekinist®，諾華公司)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，如伊馬替尼(Gleevec®，諾華公司)；尼洛替尼(Tasigna®，諾華公司)；達沙替尼(Sprycel®，百時美施貴寶公司)；柏舒替尼(Bosulif®，輝瑞公司)；以及珀那替尼(Inclusig®，阿瑞雅德製藥公司(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制劑，如吉非替尼(Iressa®，阿斯利康公司)；厄洛替尼(Tarceeva®，基因泰克公司/羅氏公司/安斯泰來公司(Astellas))；拉帕替尼(Tykerb®，諾華公司)；阿法替尼(Gilotrif®，勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))；奧希替尼(靶向活化的EGFR，Tagrisso®，阿斯利康公司)；以及布加替尼(Alunbrig®，阿瑞雅德製藥公司)；c-Met和VEGFR2抑制劑，如cabozanitib(Cometriq®，伊克力西斯公司)；以及多激酶抑制劑，如舒尼替尼(Sutent®，輝瑞公司)；帕佐帕尼(Votrient®，諾華公司)；ALK抑制劑，如克唑替尼(Xalkori®，輝瑞公司)；塞利替尼(Zykadia®，諾華公司)；以及阿來替尼(Alccenza®，基因泰克公司/羅氏公司)；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑，如依魯替尼(Imbruvica®，Pharmacyclics公司/楊森公司(Janssen))；和Flt3受體抑制劑，如米多滔林(Rydapt®，諾華公司)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的EGFR突變型NSCLC之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種EGFR激酶抑制劑(例如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奧希替尼、布加替尼等)。
在一些實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的EGFR突變型NSCLC之方法，該方法包括投與本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽和厄洛替尼。
正在開發且可用於本發明之其他激酶抑制劑和VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(Aveo製藥公司(Aveo Pharmaceuticals))；伐他拉尼(拜耳公司/諾華公司)；魯西他尼(克洛維斯腫瘤公司)；多威替尼(TKI258，諾華公司)；Chiauanib(微芯生物科技公司(Chipscreen Biosciences))；CEP-11981(Cephalon公司)；利尼法尼(雅培實驗室(Abbott Laboratories))；奈雷替尼(HKI-272，彪馬生物技術公司(Puma Biotechnology))；雷多替尼(Supect®，IY5511，Il-Yang製藥公司(Il-Yang Pharmaceuticals)，韓國)；盧利替尼(Jakafi®，因塞特公司(Incyte Corporation))；PTC299(PTC療法公司(PTC Therapeutics))；CP-547,632(輝瑞公司)；弗瑞替尼(伊克力西斯公司，葛蘭素史克公司)；奎 紮替尼(第一三共株式會社(Daiichi Sankyo))和莫特沙尼(安進公司/武田公司(Takeda))。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療器官移植排斥或移植物抗宿主病之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和一種或多種另外的治療劑，該等治療劑選自類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑和SYK抑制劑。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和BTK抑制劑，其中該疾病選自炎症性腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、斯提耳病、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病、自體免疫甲狀腺炎、乾燥綜合症、多發性硬化症、系統性硬化症、神經萊姆病、吉蘭-巴雷綜合症、急性播散性腦脊髓炎、艾迪生病、斜視性眼陣攣-肌陣攣綜合症、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合症、再生障礙性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、肺出血-腎炎綜合症、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、瑞特綜合症、大動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血、韋氏肉芽腫病、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經功能障礙、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、神經性肌強直、硬皮病、外陰痛、過度增殖性疾病、移植器官或組織排斥反應、獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS，也稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、輸血、過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼的過敏)、I型超 敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、氣喘、闌尾炎、特應性皮炎、氣喘、過敏、瞼緣炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、過敏性紫癜、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis/pneumonia)、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增殖性障礙(例如彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞幼淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(也稱為漿細胞骨髓瘤)、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫)、乳腺癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、系統性肥大細胞增生症)、骨癌、大腸直腸癌、胰臟癌、(導致關節炎症和疼痛、軟骨和/或骨破壞以及骨再生和融合的)骨和關節疾病(包括但不限於類風濕性關節炎、血清陰性脊柱關節病(包括強直性脊柱炎、牛皮癬關節炎和萊特氏病)、白塞氏病、乾燥綜合症、系統性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移)、血栓栓塞性障礙(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、冠狀動脈搭橋後再閉塞、冠狀動脈搭橋後再狹窄、中風、短暫性缺血、外周動脈閉塞性障礙、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、盆腔炎症性疾病、尿道炎、 皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、特發性自體免疫性肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、牙齦炎、闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎、無丙種球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、腸躁症候群、潰瘍性結腸炎、乾燥病、組織移植排斥、移植器官超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺體病(也稱為自體免疫性多腺體綜合症)、自體免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自體免疫性溶血和血小板減少狀態、肺出血-腎炎綜合症、動脈粥樣硬化、艾迪生病、巴金森氏病、阿茲海默氏症、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、華氏巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本甲狀腺炎、退行性關節病、白斑病、自體免疫性垂體功能減退症、吉蘭-巴雷綜合症、白塞氏病、硬皮病、蕈樣肉芽腫病、急性炎症反應(如急性呼吸窘迫綜合症和缺血/再灌注損傷)和葛瑞夫茲氏病。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和PI3K抑制劑，其中該疾病選自癌症、神經退行性障礙、血管生成障礙、病毒性疾病、自體免疫性疾病、炎症性障礙、激素相關疾病、與器官移植相關的病症、免疫不全疾病、破壞性或過度生長性骨障礙、增殖性障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病症、凝血酶誘導的血小板凝集、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化的病理免疫病症、心血管疾病和CNS障礙。
在另一個實施方式中，本發明提供了一種治療或減輕疾病嚴重程度之方法，該方法包括向有需要的患者投與提供的化合物和PI3K抑制劑，其中該疾病選自良性或惡性腫瘤，實性瘤，腦癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌(breast)、胃癌、胃部腫瘤、卵巢癌、大腸 癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌，肉瘤，膠質母細胞瘤，神經母細胞瘤，多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其大腸癌或大腸直腸腺瘤或頸部和頭部的腫瘤，表皮過度增生，牛皮癬，前列腺增生，贅瘤，上皮樣贅瘤，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮樣癌，大細胞癌，非小細胞肺癌，淋巴瘤(包括例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)和何杰金氏淋巴瘤(也稱為霍奇金病(Hodgkin’s/Hodgkin’s disease)))，乳腺癌，濾泡癌，未分化性癌，乳頭狀癌，精原細胞瘤，黑色素瘤或白血病；包括Cowden綜合症、Lhermitte-Dudos病和班納揚-佐納納綜合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病，或其中PI3K/PKB途徑異常活化的疾病；任何類型或成因的氣喘，包括內因性(非過敏性)氣喘和外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘發的氣喘、職業性氣喘和細菌或病毒感染後誘發或加重的氣喘；急性肺損傷(ALI)，成人型/急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)，慢性阻塞性肺、氣道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之相關的呼吸困難，肺氣腫，以及由於其他藥物療法、特別是其他吸入藥物療法而導致的氣道高反應性加劇；任何類型或成因的支氣管炎，包括但不限於急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因的肺塵埃沈著病(一種炎症性、通常是職業性的肺部疾病，經常伴有氣道阻塞(無論是慢性還是急性)並由反復吸入粉塵引起)，包括例如鋁質沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沈著病、矽沈著病、煙末沈著病和棉屑沈著病，呂弗勒綜合症、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麯黴病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯綜合症)、嗜酸細胞性肉芽腫和藥物反應引起的影響氣道的嗜酸性球相關障礙；牛皮癬、接觸性皮炎、特應性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮 炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎、影響鼻部的疾病(包括過敏性鼻炎)和其中與自體免疫反應有關或具有自體免疫組分或病因的炎症性疾病，包括自體免疫性血液病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血和特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史-約綜合症、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性炎症性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、內分泌性眼病、葛瑞夫茲氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎和後眼色素層炎)、乾燥性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎、肺間質性疾病或纖維化、牛皮癬關節炎和腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合症，例如包括特發性腎病綜合症或微小病變性腎病)；再狹窄、心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性中風和充血性心臟衰竭；阿茲海默氏症，巴金森氏病，肌萎縮側索硬化症，亨廷頓病，和腦缺血，以及由創傷、麩胺酸神經毒性和缺氧引起的神經退行性疾病。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施方式中，PI3K抑制劑選自艾拉利司(Zydelig®，吉利德公司)、阿培利司(BYL719，諾華公司)、他塞利司(GDC-0032，基因泰克公司/羅氏公司)；匹替利司(GDC-0941，基因泰克/羅氏公司)；考泮利司(BAY806946，拜耳公司)；度維利司(以前稱為IPI-145，無限制藥公司(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(Piqur療法公司(Piqur Therapeutics)，瑞士)；和TGR1202(以前稱為RP5230，TG療法公司(TG Therapeutics))。
根據要治療的特定病症或疾病，本發明組成物中還可以存在通常投與以治療該病症的另外的治療劑。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病症的額外的治療劑被稱為「適用於所治療的疾病或病症」。
本發明之化合物還可有利地與其他抗增殖化合物組合使用。這樣的抗增殖化合物包括但不限於芳香化酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯化酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌異構物的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制劑，如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-脫甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma療法公司(Conforma Therapeutics))；替莫唑胺(Temodal® )；紡錘體驅動蛋白抑制劑，如SB715992或SB743921(葛蘭素史克公司)，或噴他脒/氯丙(CombinatoRx公司)；MEK抑制劑，如ARRY142886(Array生物製藥公司)、AZD6244(阿斯利康公司)、PD181461(輝瑞公司)和亞葉酸。
如本文所用的術語「芳香化酶抑制劑」涉及抑制雌激素產生的化合物，例如抑制底物雄烯二酮和睾酮分別轉化為雌酮和雌二醇。該術語包括但不限於類固醇，特別是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，特別地非類固醇，特別是胺魯米特、roglethimide、吡魯米特、曲洛司坦、睾內酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦以商品名AromasinTM 銷售。福美司坦以商品名 LentaronTM 銷售。法倔唑以商品名AfemaTM 銷售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM 銷售。來曲唑以商品名FemaraTM 或FemarTM 銷售。胺魯米特以商品名OrimetenTM 銷售。包含芳香化酶抑制劑化療劑的本發明之組合特別適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成和葡萄糖攝取。在一些實施方式中，mTOR抑制劑係依羅莫司(Afinitor®，諾華公司)；特羅莫司(Torisel®，輝瑞公司)；和西羅莫司(Rapamune®，輝瑞公司)。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係芳香化酶抑制劑。在一些實施方式中，芳香化酶抑制劑選自依西美坦(Aromasin®，輝瑞公司)；阿納托(司)唑(Arimidex®，阿斯利康公司)和來曲唑(Femara®，諾華公司)。
如本文所用的術語「抗雌激素」涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素作用的化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商品名NolvadexTM 銷售。鹽酸雷洛昔芬以商品名EvistaTM 銷售。氟維司群可以以商品名FaslodexTM 投與。包含抗雌激素化療劑的本發明之組合特別適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
如本文所用的術語「抗雄激素」涉及能夠抑制雄激素的生物作用的任何物質，包括但不限於比卡魯胺(CasodexTM )。如本文所用的術語「戈那瑞林促效劑」包括但不限於阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以以商品名ZoladexTM 投與。
如本文所用的術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於拓撲替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼和大分子喜樹鹼軛合物PNU-166148。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商標CamptosarTM )投與。拓撲替康以商品名HycamptinTM 銷售。
如本文所用的術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環類如阿黴素(包括脂質體配製物，如CaelyxTM )、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星，蒽醌類如米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類如依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷以商品名EtopophosTM 銷售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol銷售，阿黴素以商品名AcriblastinTM 或AdriamycinTM 銷售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM 銷售。伊達比星以商品名ZavedosTM 銷售。米托蒽醌以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」涉及微管穩定化合物、微管不穩定化合物和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽；長春花生物鹼類，如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼和長春瑞濱；圓皮海綿內酯類；秋水仙鹼和埃博黴素及其衍生物。紫杉醇以商品名TaxolTM 銷售。多西他賽以商品名TaxotereTM 銷售。硫酸長春鹼以商品名Vinblastin R.PTM 銷售。硫酸長春新鹼以商品名FarmistinTM 銷售。
如本文所用的術語「烷基化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商品名CyclostinTM 銷售。異環磷醯胺以商品名HoloxanTM 銷售。
術語「組蛋白去乙醯化酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」涉及抑制組蛋白去乙醯化酶並具有抗增殖活性的化合物。這包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤抗代謝藥」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化化合物(如5-氮胞苷和地西他濱)、胺甲喋呤和依達曲沙、以及葉酸拮抗劑(如培美曲塞)。卡培他濱以商品名XelodaTM 銷售。吉西他濱以商品名GemzarTM 銷售。
如本文所用的術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)和奧沙利鉑。卡鉑可以例如以其市售形式(例如商標CarboplatTM )投與。奧沙利鉑可以例如以其市售形式(例如商標EloxatinTM )投與。
如本文所用的術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿撲棉子酚、亞生公司(Ascenta)的泛Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、雙重Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(無限制藥公司/諾華製藥公司(Novartis Pharmaceuticals))、Genasense(G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO 2008118802)、那維妥拉(及其類似物，參見US 7390799)、NH-1(瀋陽藥科大學)、奧巴妥拉(及其類似物，參見WO 2004106328)、S-001(譽衡藥業公司(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密西根大學)和維奈妥拉。在一些實施方式中，Bcl-2抑制劑係小分子治療劑。在一些實施方式中，Bcl-2抑制劑係肽模擬物。
如本文所用的術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性的化合物；或蛋白質或脂質磷酸酶活性；或另外的抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪胺酸激酶和/或絲胺酸和/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特別是抑制PDGF受體的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特別是抑制IGF-I受體的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體的胞外結構域或其生長因子的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性的化合物， 或蝶素(ephrin)B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶(屬於PDGFR家族)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性的化合物，特別是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)和突變體活性的化合物，如靶向降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955(派克大衛斯公司(ParkeDavis))；或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族成員，MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成員，和/或週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米多滔林；另外的化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福新；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶抑制劑活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶抑制劑活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(GleevecTM )或酪胺酸磷酸化抑制劑，如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)鏡像異構物；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，adaphostin；l)靶向、降低或抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶家 族(作為同二聚體或異二聚體的EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物特別是抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或結合EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白質或抗體，如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(HerceptinTM )、西妥昔單抗(ErbituxTM )、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特別是抑制c-Met受體激酶活性的化合物，或靶向c-Met胞外結構域或結合HGF的抗體，n)靶向、降低或抑制一種或多種JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼、派克替尼、莫洛替尼、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和盧利替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利司、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、達托利司、XL-147、XL-765和艾拉利司；以及；q)靶向、降低或抑制hedgehog蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)途徑的傳訊作用的化合物，包括但不限於環巴胺、維莫德吉、伊曲康唑、索尼德吉和IPI-926(薩瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物係例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係生長因子拮抗劑，如血小板衍生的生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)的拮抗劑。可用於本發明之已批准的PDGF拮抗劑包括奧拉妥單抗(Lartruvo®；禮來公司)。可用於本發明之已批准的EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(Erbitux®， 禮來公司)；奈西妥木單抗(Portrazza®，禮來公司)、帕尼妥木單抗(Vectibix®，安進公司)；以及奧希替尼(靶向活化的EGFR，Tagrisso®，阿斯利康公司)。
如本文所用的術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中的一種或多種酶具有抑制活性的化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101、和p87。本發明中有用的PI3K抑制劑的實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-126458、ZSTK-474、布帕利司、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、達托利司、XL-147、XL-765和艾拉利司。
如本文所用的術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓酪胺酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限於AVL-292和依魯替尼。
如本文所用的術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和磷瑪替尼。
BTK抑制化合物的另外的實例以及可藉由這樣的化合物與本發明化合物組合治療的病症可見於WO 2008039218和WO 2011090760，將其全部內容藉由引用併入全文。
SYK抑制化合物的另外的實例以及可藉由這樣的化合物與本發明化合物組合治療的病症可見於WO 2003063794、WO 2005007623和WO 2006078846，將其全部內容藉由引用併入全文。
PI3K抑制化合物的另外的實例以及可藉由這樣的化合物與本發明化合物組合治療的病症可見於WO 2004019973、WO 2004089925、WO 2007016176、US 8138347、WO 2002088112、WO 2007084786、WO 2007129161、 WO 2006122806、WO 2005113554和WO 2007044729，將其全部內容藉由引用併入全文。
JAK抑制化合物的另外的實例以及可藉由這樣的化合物與本發明化合物組合治療的病症可見於WO 2009114512、WO 2008109943、WO 2007053452、WO 2000142246和WO 2007070514，將其全部內容藉由引用併入全文。
另外的抗血管生成化合物包括具有另一種活性機制的化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關的化合物，例如沙利度胺(Tha1omidTM )和TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用的蛋白酶體抑制劑的實例包括但不限於硼替佐米、雙硫侖、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A(salinosporamide A)、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770、和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物係例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程的化合物包括但不限於視黃酸，α-、γ-或δ-生育酚，或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的術語環氧合酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑，5-烷基取代的2-芳基胺基苯乙酸及衍生物，如塞來昔布(CelebrexTM )、羅非昔布(VioxxTM )、依託昔布、伐地昔布，或5-烷基-2-芳基胺基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸、蘆米昔布。
如本文所用的術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(Etridonic)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。依替膦酸以商品名DidronelTM 銷售。氯膦酸以商品名BonefosTM 銷售。替魯膦酸以商品名SkelidTM 銷售。帕米膦酸以商品名ArediaTM 銷售。阿侖膦酸以 商品名FosamaxTM 銷售。伊班膦酸以商品名BondranatTM 銷售。利塞膦酸以商品名ActonelTM 銷售。唑來膦酸以商品名ZometaTM 銷售。術語「mTOR抑制劑」涉及抑制哺乳動物雷帕黴素靶標(mTOR)並具有抗增殖活性的化合物，如西羅莫司(Rapamune®)、依羅莫司(CerticanTM )、CCI-779和ABT578。
如本文所用的術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用的術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子或干擾素。
如本文所用的術語「Ras致癌異構物的抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物；例如，「法呢基轉移酶抑制劑」，如L-744832、DK8G557、或R115777(ZarnestraTM )，該等Ras致癌異構物如H-Ras、K-Ras或N-Ras。如本文所用的術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特別地是抑制端粒酶受體的化合物，如telomestatin。
如本文所用的術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性的化合物包括但不限於bengamide或其衍生物。
如本文所用的術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括但不限於硼替佐米(VelcadeTM )；卡非佐米(Kyprolis®，安進公司)；以及艾沙佐米(Ninlaro®，武田公司)和MLN 341。
如本文所用的術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原肽模擬物抑制劑和非肽模擬物抑制劑、四環素衍生物，例如羥肟酸肽模擬物抑制劑巴馬司他及其口服生物可利用類似物，瑪馬司他(BB- 2516)、普馬司他(AG3340)、美他司他(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的術語「用於治療血液惡性腫瘤的化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其係靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制劑，其係靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物特別地是抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質或抗體，如PKC412、米多滔林(一種星形孢菌素衍生物)、SU11248和MLN518。
如本文所用的術語「HSP90抑制劑」包括但不限於針對、降低或抑制HSP90的內在ATP酶活性的化合物；藉由泛素蛋白酶體途徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白。靶向、降低或抑制HSP90內在ATP酶活性的化合物特別地是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，如17-烯丙基胺基，17-脫甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
如本文所用的術語「抗增殖抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(HerceptinTM )、曲妥珠單抗-DM1、erbitux、貝伐珠單抗(AvastinTM )、利妥昔單抗(Rituxan® )、PRO64553(抗CD40)和2C4抗體。抗體意指完整的單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成的多特異性抗體、以及抗體片段(只要它們表現出所需的生物活性)。
對於急性髓系白血病(AML)的治療，本發明之化合物可與標準白血病療法組合使用，特別是與用於治療AML的療法組合使用。特別地，本發明之化合物可以與例如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑和/或用於治療AML的其他 藥物(如柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412)組合投與。
其他抗白血病化合物包括，例如，Ara-C，一種嘧啶類似物，其係去氧胞苷的2'-α-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。還包括次黃嘌呤的嘌呤類似物、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達拉濱。靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑(如丁酸鈉和辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))活性的化合物抑制稱為組蛋白去乙醯化酶的酶的活性。特別的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中揭露的化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽以及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽，特別是乳酸鹽。如本文所用的生長抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑素受體的化合物，如奧曲肽和SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指電離輻射等方法。上文和下文提及的術語「電離輻射」意指以電磁射線(如X射線和γ射線)或粒子(如α粒子和β粒子)形式出現的電離輻射。電離輻射用於放射療法，但不限於此，且是本領域熟知的。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer[癌症放射療法原理]，Principles and Practice of Oncology[腫瘤學原理與實踐]中，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
還包括EDG粘合劑和核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用的術語「EDG粘合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環的免疫抑制劑，如FTY720。術語「核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉濱和/或胞嘧啶阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(特別是與ara-C組合用於治療ALL)和/或戊糖苷。核糖核苷酸還原酶抑制劑特別地是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
還特別包括VEGF的那些化合物、蛋白質或單株抗體，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞或其藥學上可接受的鹽，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞琥珀酸鹽；AngiostatinTM ；EndostatinTM ；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐珠單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，如rhuMAb和RHUFab，VEGF適配體如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、Angiozyme(RPI 4610)和貝伐珠單抗(AvastinTM )。
如本文所用的光動力療法係指使用某些被稱為光敏化合物的化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力療法的實例包括用化合物如VisudyneTM 和卟吩姆鈉的治療。
如本文所用的血管抑制類固醇係指阻斷或抑制血管生成的化合物，如例如阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-α-表氫皮質醇、皮甾酮、17α-羥基孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質類固醇的植入物係指化合物如氟輕鬆和地塞米松。
其他化療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物和拮抗劑；生物反應調節劑，較佳的是淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或其他化合物或具有其他或未知作用機制的化合物。
本發明之化合物還可用作與其他藥物物質(如抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質或抗組胺藥物物質)組合使用的共治療化合物，特別是用於治療阻塞性或炎症性氣道疾病(如上文提及的那些疾病)，例如作為這樣的藥物治療活性的增強劑或作為減少這樣的藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發明之化合物可以與其他藥物物質混合在固定的藥物組成物中，或者可以單獨地，在其他藥物物質之前、同時或之後投與。因此，本發明包括上述本發明之化合物與抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質、抗組胺藥物物質或止咳藥物物質的組合，所述本發明之化合物和所述藥物存在於相同或不同的藥物組成物中。
合適的抗炎藥物包括類固醇，特別地糖皮質激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松；非甾體糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，如孟魯司特和紮魯司特；PDE4抑制劑，如西米司特(Ariflo®，葛蘭素史克公司)、洛米司特(德國百克頓公司(Byk Gulden))、V-11294A(Napp公司)、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先靈葆雅公司(Schering-Plough))、阿羅茶鹼(西班牙艾美羅醫用藥物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(派克大衛斯公司)、AWD-12-281(Asta Medica公司)、CDC-801(賽爾基因公司)、SeICID(TM)、CC-10004(賽爾基因公司)、VM554/UM565(Vernalis公司)、T-440(田邊株式會社(Tanabe))、KW-4490(協和發酵工業株式會社(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效劑；A2b拮抗劑；以及β-2腎上腺素受體促效劑，如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，特別是福莫特羅及其藥學上可接受的鹽。合適的支氣管擴張藥包括抗膽鹼能化合物或抗毒蕈鹼化合物，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨鹽和CHF 4226(凱西公司(Chiesi))以及格隆溴銨。
合適的抗組胺藥物包括鹽酸西替利、對乙醯胺基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那丁。
本發明之化合物與抗炎藥物的其他有用組合係與趨化因子受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗劑，特別地CCR-5拮抗劑如先靈葆雅公司拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，以及武田公司 拮抗劑如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)的組合。
藉由代碼編號、通用名或商品名識別的活性化合物的結構可取自標準彙編「默克索引」的實際版本或數據庫，例如國際專利數據庫(Patents International)(例如IMS世界出版物(IMS World Publications))。
本發明之化合物還可以與已知的治療過程(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施方式中，提供的化合物用作輻射增敏劑，特別是用於治療對放射療法表現出較差的敏感性的腫瘤。
本發明之化合物可以單獨投與或與一種或多種其他治療化合物組合投與，可能的聯合療法採取固定組合的形式，或本發明之化合物和一種或多種其他治療化合物的投與交錯或彼此獨立地給予，或固定組合和一種或多種其他治療化合物的組合投與。本發明之化合物可以另外或額外地與化療、放射療法、免疫療法、光療法、外科手術或該等療法的組合組合投與，特別是用於腫瘤療法。長期療法與其他治療策略中的輔助療法同樣有可能，如上所述。其他可能的治療方法係在腫瘤消退後維持患者狀態的療法，或甚至是例如有風險的患者的化學預防療法。
該等另外的藥劑可以與含有本發明化合物的組成物分開投與，作為多劑量方案的一部分。可替代地，該等藥劑可以是單一劑型的一部分，與本發明化合物一起混合在單一組成物中。如果作為多劑量方案的一部分投與，則兩種活性藥劑可以同時、順序或在一定時間段內(通常在彼此間隔的五個小時內)給藥。
如本文所用，術語「組合」、「組合的」和相關術語係指根據本發明同時或順序投與治療劑。例如，本發明之化合物可以與另一種治療劑同時或依次以分開的單位劑型或一起以單一的單位劑型投與。因此，本發明提供了單一 的單位劑型，其包含本發明之化合物，另外的治療劑和藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物。
本發明化合物和可以與載體材料組合以生產單一劑型的另外的治療劑(在那些包含如上所述之另外的治療劑的那些組成物中)的量將取決於治療的宿主和特定的投與模式而變化。較佳的是，本發明組成物應配製為使得可以投與劑量為0.01-100mg/kg體重/天之間的本發明化合物。
在包含另外的治療劑的那些組成物中，另外的治療劑和本發明之化合物可以協同作用。因此，這樣的組成物中另外的治療劑的量將小於僅使用治療劑的單一療法所需的量。在這樣的組成物中，可以投與劑量為0.01-1,000μg/kg體重/天的另外的治療劑。
本發明組成物中存在的一種或多種其他治療劑的量可以不超過包含該治療劑作為唯一活性劑的組成物中通常投與的量。較佳的是，本發明揭露的組成物中一種或多種其他治療劑的量的範圍為包含該藥劑作為唯一治療活性劑的組成物中通常存在的量的約50%至100%。在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑以該治療劑的通常投與量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、或約95%的劑量投與。如本文所用，短語「通常投與」意指FDA批准的治療劑根據FDA標籤插頁提供的劑量。
本發明化合物或其藥物組成物還可以摻入用於塗覆可植入式醫療器械(如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架和導管)的組成物中。例如，血管支架已被用於克服再狹窄(損傷後血管壁再次變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置的患者有血塊形成或血小板活化的風險。可以藉由在裝置上用包含激酶抑制劑的藥學上可接受的組成物預塗覆來防止或減輕該等不良影響。用本發明化合物塗覆的可植入裝置係本發明之另一個實施方式。
示例性免疫腫瘤劑
在一些實施方式中，一種或多種其他治療劑係免疫腫瘤劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤劑」係指有效增強、刺激和/或上調受試者的免疫反應的藥劑。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑與本發明之化合物的投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤劑可以是例如小分子藥物、抗體、或生物製劑或小分子。生物免疫腫瘤劑的實例包括但不限於癌症疫苗、抗體和細胞介素。在一些實施方式中，抗體係單株抗體。在一些實施方式中，單株抗體係人源化的或人類的。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係(i)刺激(包括共刺激)受體的促效劑或(ii)T細胞上的抑制(包括共抑制)信號的拮抗劑，兩者均導致抗原特異性T細胞反應的擴增。
某些刺激和抑制分子係免疫球蛋白超家族(IgSF)的成員。與共刺激或共抑制受體結合的一個重要的膜結合配體家族係B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、和B7-H6。與共刺激或共抑制受體結合的另一膜結合配體家族係與同源TNF受體家族成員結合的TNF分子家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係抑制T細胞活化的細胞介素(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化的細胞介素，用於刺激免疫反應。
在一些實施方式中，本發明之化合物和免疫腫瘤劑的組合可以刺激T細胞反應。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係：(i)抑制T細胞活化的蛋白質的拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，該蛋白質如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、和TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化的蛋白質的促效劑，該蛋白質如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係NK細胞上抑制受體的拮抗劑或NK細胞上活化受體的促效劑。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係KIR的拮抗劑，如利瑞魯單抗。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係抑制或清除巨噬細胞或單核細胞的藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，例如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155(WO 11/70024、WO 11/107553、WO 11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044)或FPA-008(WO 11/140249；WO 13169264；WO 14/036357)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自連接正共刺激受體的促效劑、藉由抑制受體減弱傳訊的阻斷劑、拮抗劑、和系統性增加抗腫瘤T細胞頻率的一種或多種藥劑、克服腫瘤微環境內不同免疫抑制途徑的藥劑(例如，阻斷抑制受體參與(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、清除或抑制Tregs(例如，使用抗CD25單株抗體(例如，達克利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠清除)、抑制代謝酶(如IDO)或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)和觸發腫瘤部位先天免疫活化和/或炎症的藥劑。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係CTLA-4拮抗劑。在一些實施方式中，CTLA-4拮抗劑係拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施方式中，拮抗性CTLA-4抗體係YERVOY(艾匹利木單抗)或曲美利木單抗。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係PD-1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑藉由輸注投與。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係特異性結合計劃性死亡-1(PD-1)受體並抑制PD-1活性的抗體或其抗原結合部分。在一些實施方式中，PD-1拮抗劑係拮抗性PD-1抗體。在一些實施方式中，拮抗性PD-1抗體係OPDIVO(尼沃魯單抗)、KEYTRUDA(蘭洛利珠單抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO 2012/145493)。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑可以是匹地利珠單抗(CT-011)。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係一種由PD-L2(B7-DC)的胞外結構域與IgG1的Fc部分融合組成的重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係PD-L1拮抗劑。在一些實施方式中，PD-L1拮抗劑係拮抗性PD-L1抗體。在一些實施方式中，PD-L1抗體係MPDL3280A(RG7446；WO 2010/077634)、度伐魯單抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO 2007/005874)和MSB0010718C(WO 2013/79174)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係LAG-3拮抗劑。在一些實施方式中，LAG-3拮抗劑係拮抗性LAG-3抗體。在一些實施方式中，LAG3抗體係BMS-986016(WO 10/19570、WO 14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO 08/132601、WO 009/44273)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係CD137(4-1BB)促效劑。在一些實施方式中，CD137(4-1BB)促效劑係激動性CD137抗體。在一些實施方式中，CD137抗體係烏瑞魯單抗或PF-05082566(WO 12/32433)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係GITR促效劑。在一些實施方式中，GITR促效劑係激動性GITR抗體。在一些實施方式中，GITR抗體係BMS- 986153、BMS-986156、TRX-518(WO 006/105021、WO 009/009116)或MK-4166(WO 11/028683)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施方式中，IDO拮抗劑選自依多司他(INCB024360，因塞特公司(Incyte))；英多莫德(NLG-8189，NewLink遺傳公司(NewLink Genetics Corporation))；卡帕替尼(INC280，諾華公司)；GDC-0919(基因泰克/羅氏公司)；PF-06840003(輝瑞公司)；BMS：F001287(百時美施貴寶公司)；Phy906/KD108(Phytoceutica公司)；一種分解犬尿胺酸的酶(Kynase，Kyn療法公司(Kyn Therapeutics))；和NLG-919(WO 09/73620、WO 009/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係OX40促效劑。在一些實施方式中，OX40促效劑係激動性OX40抗體。在一些實施方式中，OX40抗體係MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係OX40L拮抗劑。在一些實施方式中，OX40L拮抗劑係拮抗性OX40抗體。在一些實施方式中，OX40L拮抗劑係RG-7888(WO 06/029879)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係CD40促效劑。在一些實施方式中，CD40促效劑係激動性CD40抗體。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係CD40拮抗劑。在一些實施方式中，CD40拮抗劑係拮抗性CD40抗體。在一些實施方式中，CD40抗體係魯卡妥木單抗或達塞妥珠單抗。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係CD27促效劑。在一些實施方式中，CD27促效劑係激動性CD27抗體。在一些實施方式中，CD27抗體係伐立魯單抗。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係MGA271(針對B7H3)(WO 11/109400)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係阿巴戈單抗、阿迪妥木單抗、阿托珠單抗、阿侖妥珠單抗、馬安那莫單抗、阿珀利珠單抗、atezolimab、阿維魯單抗、布利妥莫單抗、BMS-936559、卡妥瑪索單抗、度伐魯單抗、依多司他、依普妥珠單抗、英多莫德、奧加伊妥珠單抗、英妥木單抗(intelumumab)、艾匹利木單抗、艾薩妥昔單抗、蘭博利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧卡妥珠單抗、奧法妥木單抗、奧拉妥單抗、蘭洛利珠單抗、匹地利珠單抗、利妥昔單抗、ticilimumab、薩瑪利珠單抗或曲美利木單抗。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係免疫刺激劑。例如，阻斷PD-1和PD-L1抑制軸的抗體可以釋放活性腫瘤反應性T細胞，並且臨床試驗表明其在越來越多的腫瘤組織學中誘導持久的抗腫瘤反應，包括一些傳統上不被認為對免疫療法敏感的腫瘤類型。參見例如，Okazaki,T.等人(2013)Nat.Immunol.[自然免疫學]14,1212-1218；Zou等人(2016)Sci.Transl.Med.[科學轉化醫學]8。抗PD-1抗體尼沃魯單抗(Opdivo® ，百時美施貴寶公司，也稱為ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已顯示改善在先前抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展的RCC患者的總生存期的潛力。
在一些實施方式中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞凋亡。可用於本發明之已批准的免疫調節治療劑包括泊馬度胺(Pomalyst®，賽爾基因公司)；來那度胺(Revlimid®，賽爾基因公司)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(Picato®，利奧製藥公司(LEO Pharma))。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係癌症疫苗。在一些實施方式中，癌症疫苗選自sipuleucel-T(Provenge®，丹瑞公司(Dendreon)/威朗製藥公司 (Valeant Pharmaceuticals))，其已被批准用於治療無症狀或症狀輕微的轉移性去勢抵抗性(激素難治性)前列腺癌；以及拉-他利莫近(Imlygic®，BioVex公司/安進公司，先前稱為T-VEC)，一種基因修飾的溶瘤病毒療法，已批准用於治療黑色素瘤中不可切除的皮膚、皮下和淋巴結病變。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自溶瘤病毒療法，如迪-培薩替莫近(PexaVec/JX-594，SillaJen公司/以前稱為Jennerex生物治療公司)，一種經工程化以表現GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺陷型痘苗病毒，用於治療肝細胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)；pelareorep(Reolysin®，溶瘤生物技術公司(Oncolytics Biotech))，一種呼吸道腸道孤兒病毒(呼腸孤病毒)的變體，其不能在未RAS活化的細胞中複製，用於多種癌症，包括大腸直腸癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)；胰腺腺癌(NCT00998322)；和非小細胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；依那妥瑞(NG-348，PsiOxus公司，以前稱為ColoAd1)，一種經工程化以表現全長CD80和T細胞受體CD3蛋白特異性的抗體片段的腺病毒，用於卵巢癌(NCT02028117)；轉移性或晚期上皮腫瘤，如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102(Targovax公司/以前稱為Oncos公司)，一種經工程化以表現GM-CSF的腺病毒，用於黑色素瘤(NCT03003676)；以及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux公司(Genelux GmbH))，分別經工程化以表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸酶或β-gal/人鈉碘轉運體(hNIS)的痘苗病毒在以下中進行了研究：腹膜癌病(NCT01443260)；輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)；或CG0070(Cold Genesys公司)，一種經工程化以表現GM-CSF的腺病毒，用於膀胱癌(NCT02365818)。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自JX-929(SillaJen公司/以前稱為Jennerex生物治療公司(Jennerex Biotherapeutics))，一種經工程化以表現胞嘧啶脫胺酶的TK和痘苗生長因子缺陷型痘苗病毒，該胞嘧啶脫胺酶能夠將前驅藥5-氟胞嘧啶轉化為細胞毒藥物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(Targovax公司/以前稱為Oncos公司)，靶向難以治療的RAS突變的基於肽的免疫治療劑；以及TILT-123(TILT生物治療公司(TILT Biotherapeutics))，一種工程化的腺病毒，稱為：Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(ViraTherapeutics公司)，一種經工程化以表現淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水皰性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程化以表現設計為提高抗原特異性CD8+ T細胞反應的抗原。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係經工程化以表現嵌合抗原受體或CAR的T細胞。經工程化以表現這樣的嵌合抗原受體的T細胞被稱為CAR-T細胞。
已構建了由結合結構域組成的CAR，該等結合結構域可能源自天然配體，源自細胞表面抗原特異性的單株抗體的單鏈可變片段(scFv)，並與T細胞受體(TCR)功能端的胞內結構域融合，如來自TCR的CD3-ζ傳訊結構域，其能夠在T淋巴細胞中產生活化信號。一旦抗原結合，這樣的CAR就會連接至效應細胞中的內源傳訊途徑，並產生與由TCR複合物啟動的活化信號類似的活化信號。
例如，在一些實施方式中，CAR-T細胞係美國專利8,906,682(六月；將其藉由引用以其全文特此併入)中描述的那些中的一種，其揭露了經工程化以包含具有抗原結合結構域(如結合CD19的結構域)、與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(如CD3ζ)的胞內傳訊結構域融合的胞外結構域的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠根據抗原結合特異性來重定向抗原識別。就CD19而言，抗原在惡 性B細胞上表現。目前正在進行200多項臨床試驗，將CAR-T用於多種適應證。[https：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施方式中，免疫刺激劑係視黃酸受體相關的孤兒受體γ(RORγt)的活化劑。RORγt係一種轉錄因子，在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T細胞的17型效應亞組的分化和維持以及表現IL-17的先天免疫細胞亞群(如NK細胞)的分化中起關鍵作用。在一些實施方式中，RORγt的活化劑係LYC-55716(Lycera公司)，目前正在臨床試驗中評估治療實性瘤(NCT02929862)。
在一些實施方式中，免疫刺激劑係toll樣受體(TLR)的促效劑或活化活化活化劑。合適的TLR活化劑包括TLR9的促效劑或活化劑，如SD-101(Dynavax公司)。SD-101係一種免疫刺激性CpG，正在研究用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明之TLR8促效劑或活化劑包括莫托莫德(VTX-2337，VentiRx製藥公司)，其正在研究用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)。
本發明可以使用的其他免疫腫瘤劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，百時美施貴寶公司)，一種抗CD137單株抗體；伐立魯單抗(CDX-1127，塞德斯療法公司(Celldex Therapeutics))，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178(百時美施貴寶公司)，一種抗OX40單株抗體；利瑞魯單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma公司，百時美施貴寶公司)，一種抗KIR單株抗體；莫那利珠單抗(IPH2201，Innate Pharma公司，阿斯利康公司)，一種抗NKG2A單株抗體；安德利昔單抗(GS-5745，吉利德科學公司(Gilead Sciences))，一種抗MMP9抗體；MK-4166(默克公司(Merck & Co.))，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施方式中，免疫刺激劑選自依洛妥珠單抗、米法牟肽、toll樣受體促效劑或活化劑、以及RORγt活化劑。
在一些實施方式中，免疫刺激治療劑係重組人白細胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在臨床上作為黑色素瘤和腎細胞癌(NCT01021059和NCT01369888)以及白血病(NCT02689453)的療法進行了測試。在一些實施方式中，免疫刺激劑係重組人白細胞介素12(rhIL-12)。在一些實施方式中，基於IL-15的免疫治療劑係異二聚體IL-15(hetIL-15，諾華公司/Admune公司)，一種由內源性IL-15的合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈(IL15：sIL-15RA)複合而成的融合複合物，已在1期臨床試驗中測試用於黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)。在一些實施方式中，重組人白細胞介素12(rhIL-12)係NM-IL-12(Neumedicines公司)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自以下中描述的那些：Jerry L.Adams等人，「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology[小分子在免疫腫瘤學中的巨大機遇],」Cancer Therapy[癌症療法]2015，第14卷，第603-622頁，其內容藉由引用以其全文併入本文。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自在Jerry L.Adams等人的表1中所述之實例。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係靶向免疫腫瘤靶標的小分子，該免疫腫瘤靶標選自Jerry L.Adams等人的表2中列出的那些靶標。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係選自Jerry L.Adams等人的表2中列出的那些的小分子藥劑。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自以下中描述的小分子免疫腫瘤劑：Peter L.Toogood,「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents[小分子免疫腫瘤治療劑],」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[生物有機與藥物化學快報]2018，第28卷，第319-329頁，其內容藉由引用以其全文併入本文。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係靶向Peter L.Toogood.所述之途徑的藥劑。
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑選自以下中描述的那些：Sandra L.Ross等人，「Bispeciiic T cell engager(BiTE®)antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing[雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體可介導旁觀者腫瘤細胞殺傷]」,PLoS ONE[公共科學圖書館．綜合]12(8)：e0183390，其內容藉由引用以其全文併入本文。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體。在一些實施方式中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體係CD19/CD3雙特異性抗體構建體。在一些實施方式中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體係EGFR/CD3雙特異性抗體構建體。在一些實施方式中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體活化T細胞。在一些實施方式中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體活化T細胞，其釋放細胞介素誘導旁觀者細胞上的細胞間粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上調。在一些實施方式中，雙特異性T細胞銜接器(BiTE®)抗體構建體活化T細胞，從而導致誘導旁觀者細胞裂解。在一些實施方式中，旁觀者細胞位於實性瘤中。在一些實施方式中，裂解的旁觀者細胞靠近BiTE®-活化的T細胞。在一些實施方式中，旁觀者細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施方式中，旁觀者細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係阻斷PD-L1/PD1軸和/或CTLA4的抗體。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係離體擴增的腫瘤浸潤T細胞。在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係直接連接T細胞與腫瘤相關表面抗原(TAA)的雙特異性抗體構建體或嵌合抗原受體(CAR)。
示例性免疫檢查點抑制劑
在一些實施方式中，免疫腫瘤劑係如本文所述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所用的術語「檢查點抑制劑」涉及可用於預防癌細胞逃避患者免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞的主要機制之一稱為「T細胞耗竭」，它 係由於長期暴露於抗原導致抑制性受體上調所致。該等抑制性受體充當免疫檢查點，以防止不受控制的免疫反應。
PD-1和共抑制受體，如細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴細胞衰減蛋白(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域-3(Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被稱為檢查點調節劑。它們充當分子「門衛(gatekeeper)」，允許胞外資訊決定細胞週期進程和其他胞內傳訊過程是否應進行。
在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係PD-1抗體。PD-1與程式性細胞死亡1受體(PD-1)結合，阻止該受體與抑制性配體PDL-1結合，從而超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應的能力。
一方面，檢查點抑制劑係生物治療劑或小分子。另一方面，檢查點抑制劑係單株抗體、人源化抗體、完全人抗體、融合蛋白或其組合。進一步的方面，檢查點抑制劑抑制選自以下的檢查點蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。另外的方面，檢查點抑制劑與選自以下的檢查點蛋白的配體相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。一個方面，檢查點抑制劑係免疫刺激劑、T細胞生長因子、白細胞介素、抗體、疫苗或其組合。進一步的方面，白細胞介素係IL-7或IL-15。特定的方面，白細胞介素係糖基化IL-7。另外的方面，疫苗係樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學顯著的方式阻斷或抑制免疫系統抑制途徑的任何藥劑。這樣的抑制劑可以包括小分子抑制劑，或者可以包括結合並阻斷或抑制免疫檢查點受體的抗體或其抗原結合片段，或者結合並阻斷或抑制 免疫檢查點受體配體的抗體。可以靶向阻斷或抑制的示例性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(屬於CD2分子家族，並在所有NK、γδ和記憶CD8+ (αβ)T細胞上表現)、CD160(也稱為BY55)、CGEN-15049、CHK1和CHK2激酶、A2aR和各種B-7家族配體。B7家族配體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。檢查點抑制劑包括結合並阻斷或抑制以下中的一種或多種的活性的抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。示例性的免疫檢查點抑制劑包括曲美利木單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-L1單株抗體(抗B7-H1；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻斷劑)、尼沃魯單抗(抗PD1抗體)、CT-011(抗PD1抗體)、BY55單株抗體、AMP224(抗PDL1抗體)、BMS-936559(抗PDL1抗體)、MPLDL3280A(抗PDL1抗體)、MSB0010718C(抗PDL1抗體)和艾匹利木單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包括但不限於PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些實施方式中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑和CTLA-4拮抗劑。在一些實施方式中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群組尼沃魯單抗(Opdivo®)、艾匹利木單抗(Yervoy®)和蘭洛利珠單抗(Keytruda®)。在一些實施方式中，檢查點抑制劑選自尼沃魯單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，百時美施貴寶公司)；蘭洛利珠單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，默克公司)；艾匹利木單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，百時美施貴寶公司)；度伐魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，阿斯利康公司)；和阿特利珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，基因泰克公司)。
在一些實施方式中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群組：蘭博利珠單抗(MK-3475)、尼沃魯單抗(BMS-936558)、匹地利珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、艾匹利木單抗、lirlumab、IPH2101、蘭洛利珠單抗(Keytruda®)和曲美利木單抗組成之群組。
在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810(再生元公司)，一種在患有基底細胞癌的患者中測試的抗PD-1抗體(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑色素瘤(NCT03002376)；匹地利珠單抗(CureTech)，也稱為CT-011，一種與PD-1結合的抗體，在臨床試驗中用於彌漫大B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤；阿維魯單抗(Bavencio®，輝瑞公司/默克集團)，也稱為MSB0010718C，一種完全人IgG1抗PD-L1抗體，在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、默克爾細胞癌、間皮瘤、實性瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌和胃癌；或PDR001(諾華公司)，一種與PD-1結合的抑制性抗體，在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳腺癌和晚期或轉移性實性瘤。曲美利木單抗(CP-675,206；阿斯利康公司)係一種針對CTLA-4的完全人單株抗體，已在臨床試驗中研究用於多種適應證，包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳腺癌、肺癌和非小細胞肺癌、胰腺導管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝轉移性癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性未分化甲狀腺癌、尿路上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(安帝君斯公司(Agenus))係一種抗CTLA4抗體，正在1期臨床試驗中研究用於晚期實性瘤(NCT02694822)。
在一些實施方式中，檢查點抑制劑係含有T細胞免疫球蛋白黏蛋白的蛋白質3(TIM-3)的抑制劑。本發明中可以使用的TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(Tesaro公司)係一種抗TIM-3抗體，正在 研究用於實性瘤(NCT02817633)。LY3321367(禮來公司)係一種抗TIM-3抗體，正在研究用於實性瘤(NCT03099109)。MBG453(諾華公司)係一種抗TIM-3抗體，正在研究用於晚期惡性腫瘤(NCT02608268)。
在一些實施方式中，檢查點抑制劑係具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體或TIGIT(某些T細胞和NK細胞上的免疫受體)的抑制劑。本發明中可以使用的TIGIT抑制劑包括BMS-986207(百時美施貴寶公司)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed公司)；和抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施方式中，檢查點抑制劑係淋巴細胞活化基因-3(LAG-3)的抑制劑。本發明中可以使用的LAG-3抑制劑包括BMS-986016、REGN3767和IMP321。BMS-986016(百時美施貴寶公司)係一種抗LAG-3抗體，正在研究用於膠質母細胞瘤和神經膠質肉瘤(NCT02658981)。REGN3767(再生元公司)也是一種抗LAG-3抗體，正在研究用於惡性腫瘤(NCT03005782)。IMP321(Immutep公司)係一種LAG-3-Ig融合蛋白，正在研究用於黑色素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；和轉移性乳腺癌(NCT00349934)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。正在臨床試驗中研究的OX40促效劑包括PF-04518600/PF-8600(輝瑞公司)，一種激動性抗OX40抗體，用於轉移性腎癌(NCT03092856)和晚期癌症和贅生物(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(默克公司)，一種激動性抗OX40抗體，正在1期癌症試驗中(NCT02528357)；MEDI0562(梅迪繆思公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一種激動性抗OX40抗體，用於晚期實性瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，一種激動性抗OX40抗體(梅迪繆思公司/阿斯利康公司)，用於大腸直腸癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)和轉移性前列腺癌(NCT01303705) 患者；以及BMS-986178(百時美施貴寶公司)，一種激動性抗OX40抗體，用於晚期癌症(NCT02737475)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括CD137(也稱為4-1BB)促效劑。正在臨床試驗中研究的CD137促效劑包括烏托魯單抗(PF-05082566，輝瑞公司)，一種激動性抗CD137抗體，用於彌漫大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)和晚期癌症和贅生物(NCT02554812和NCT05082566)；烏瑞魯單抗(BMS-663513，百時美施貴寶公司)，一種激動性抗CD137抗體，用於黑色素瘤和皮膚癌(NCT02652455)以及膠質母細胞瘤和神經膠質肉瘤(NCT02658981)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。正在臨床試驗中研究的CD27促效劑包括伐立魯單抗(CDX-1127，塞德斯療法公司)，一種激動性抗CD27抗體，用於頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌和膠質母細胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；以及膠質瘤和星形細胞瘤(NCT02924038)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。正在臨床試驗中研究的GITR促效劑包括TRX518(Leap療法公司)，一種激動性抗GITR抗體，用於惡性黑色素瘤和其他惡性實性瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(諾華公司)，一種激動性抗GITR抗體，用於實性瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)；INCAGN01876(因塞特公司/安帝君斯公司)，一種激動性抗GITR抗體，用於晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克公司)，一種激動性抗GITR抗體，用於實性瘤(NCT02132754)和MEDI1873(梅迪繆思公司/阿斯利康公司)，一種具有IgG1 Fc結構域的激動性六聚體GITR配體分子，用於晚期實性瘤(NCT02583165)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括可誘導T細胞共刺激劑(ICOS，也稱為CD278)促效劑。正在臨床試驗中研究的ICOS促效劑包括MEDI- 570(梅迪繆思公司)，一種激動性抗ICOS抗體，用於淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(默克公司)，一種激動性抗ICOS抗體，1期(NCT02723955)；JTX-2011(Jounce療法公司(Jounce Therapeutics))，一種激動性抗ICOS抗體，1期(NCT02904226)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括殺傷性IgG樣受體(KIR)抑制劑。正在進行臨床試驗研究的KIR抑制劑包括利瑞魯單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma公司/百時美施貴寶公司)，抗KIR抗體，用於白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，Innate Pharma公司)，用於骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；以及IPH4102(Innate Pharma公司)，一種與長胞質尾的三個結構域(KIR3DL2)結合的抗KIR抗體，用於淋巴瘤(NCT02593045)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α(SIRPa)相互作用的CD47抑制劑。正在臨床試驗中研究的CD47/SIRPa抑制劑包括ALX-148(Alexo療法公司)，一種與CD47結合並阻止CD47/SIRPa介導的傳訊的(SIRPa)的拮抗變體，1期(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，Trillium療法公司(Trillium Therapeutics))，一種可溶性重組融合蛋白，藉由將SIRPa的N-端CD47結合結構域與人IgG1的Fc結構域連接而產生，藉由結合人CD47並阻止其向巨噬細胞傳遞「不進食」信號來發揮作用，在1期臨床試驗中(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(賽爾基因公司)，一種抗CD47抗體，用於白血病(NCT02641002)；以及Hu5F9-G4(四十七公司(Forty Seven,Inc.))，用於大腸直腸腫瘤和實性瘤(NCT02953782)、急性髓系白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。正在進行臨床試驗的CD73抑制劑包括MEDI9447(梅迪繆思公司)，一種抗CD73抗體，用於實性瘤(NCT02503774)；以及BMS-986179(百時美施貴寶公司)，一種抗CD73抗體，用於實性瘤(NCT02754141)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白的刺激因子(STING，也稱為跨膜蛋白173，或TMEM173)的促效劑。正在臨床試驗中研究的STING促效劑包括MK-1454(默克公司)，一種激動性合成環二核苷酸，用於淋巴瘤(NCT03010176)；以及ADU-S100(MIW815，Aduro生物技術公司/諾華公司)，一種激動性合成環狀二核苷酸，1期(NCT02675439和NCT03172936)。
在一些實施方式中，STAT6抑制/降解可以顯著增強CDN誘導的STING傳訊和抗腫瘤免疫力(Pei等人，Can.Lett[癌症快報]. 2019,450：110)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。正在臨床試驗中研究的CSF1R抑制劑包括培達替尼(PLX3397，Plexxikon公司)，一種CSF1R小分子抑制劑，用於大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸道間質瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；以及IMC-CS4(LY3022855，禮來公司(Lilly))，一種抗CSF-1R抗體，用於胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和實性瘤(NCT02718911)；以及BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羥基環已基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲醯胺，諾華公司)，一種口服的CSF1R抑制劑，用於晚期實性瘤(NCT02829723)。
本發明中可以使用的檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。正在臨床試驗中研究的NKG2A受體抑制劑包括莫那利珠單抗(IPH2201，Innate Pharma公司)，一種抗NKG2A抗體，用於頭頸部腫瘤(NCT02643550)和慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)。
在一些實施方式中，免疫檢查點抑制劑選自尼沃魯單抗、蘭洛利珠單抗、艾匹利木單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、阿特利珠單抗或匹地利珠單抗。
範例
通用合成方法
以下實例旨在說明本發明，而不應該解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外說明，所有的蒸發都在減壓下進行，較佳的是介於約15mm Hg和100mm Hg之間(=20-133mbar)。最終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析方法確認，例如，微量分析和光譜特徵，例如MS、IR和NMR。使用的縮寫係本領域中常規的縮寫。
用於合成本發明之化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑皆為可商購的或可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis[有機合成方法],Thieme[蒂姆出版社]，第21卷)。此外，本發明之化合物可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法產生，如以下實例所示。
除非另有說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR(1 H NMR)係在氘代溶劑中進行。在本文揭露的某些化合物中，一個或多個1 H位移與殘留蛋白質溶劑信號重疊；該等信號在下文提供的實驗中沒有被報告。
[表2]：分析儀器
對於酸性LCMS數據：LCMS係在配備有電灑電離和四重MS檢測器[ES+ve以給出MH+]並配備有Chromolith Flash RP-18e 25*2.0mm的Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020(用在水中的0.0375vol% TFA(溶劑A)和在乙腈中的0.01875vol% TFA(溶劑B)洗脫)上記錄。其他LCMS均在配備有Agilent 6120質譜檢測器的Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄。所使用的柱係BEH C18 50*2.1mm，1.7微米。柱流速為0.55ml/min並且所使用的流動相為(A)在水中的0.1%甲酸中的2mM乙酸銨和(B)在乙腈中的0.1%甲酸。
對於鹼性LCMS數據：LCMS係在配備有電灑電離和四重MS檢測器[ES+ve以給出MH+]並配備有Xbridge C18,2.1X50mm柱(該柱填充有5mm C18-塗覆的二氧化矽)或Kinetex EVO C18 2.1X30mm柱(該柱填充有5mm C18-塗覆的二氧化矽)的Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020(用在水中的0.05vol% NH3．H2 O(溶劑A)和乙腈(溶劑B))上記錄。
HPLC分析方法：HPLC係在X Bridge C18 150*4.6mm，5微米上進行。柱流速為1.0ml/min並且所使用的流動相為(A)在水中的0.1%氨和(B)在乙腈中的0.1%氨。
製備型HPLC分析方法：將化合物在Shimadzu LC-20AP和UV檢測器上純化。所使用的柱係X-BRIDGE C18(250*19)mm，5μ。柱流速為16.0ml/min。 所使用的流動相係(A)在水中的0.1%甲酸和(B)乙腈，鹼性方法使用(A)在水中的5mM碳酸氫銨和0.1% NH3以及(B)乙腈或者(A)在水中的0.1%氫氧化銨和(B)乙腈。UV光譜係在202nm和254nm處記錄。
NMR方法：1H NMR光譜係在Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm探針(BBFO)上記錄。化學位移以百萬分率報告。
在一些情況下，實例中所述之中間體和化合物包含一個或多個立體中心，並且產生多於一種鏡像異構物/非鏡像異構物。在一些實施方式中，將該等鏡像異構物/非鏡像異構物分離和離析，儘管立體化學尚未解析。除非另有說明，否則立體化學係任意指定的。對於中間體，每種具有任意指定立體化學的鏡像異構物/非鏡像異構物都可能產生最終化合物(例如，分配「I-」編號)，其也保持任意指定的立體化學。因此，任何具有任意指定立體化學的化合物或由具有任意指定立體化學的中間體產生的化合物可在本文中描述為某種立體異構物，但應理解，此種化合物可以是另一種立體異構物(即鏡像異構物或非鏡像異構物)。
如下面的實例中所述，在某些示例性實施方式中，化合物係根據以下一般程序製備的。應當理解，儘管一般方法描述了本發明之某些化合物的合成，但是以下一般方法以及熟悉該項技術者已知的其他方法也可以應用於如本文所述之所有化合物以及該等化合物中的每一種的亞類和種類。
中間體：
2-(3-氯-4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛(中間體A)
步驟1-3-(4-溴-2-氯苯基)哌啶-2,6-二酮
將2-(4-溴-2-氯-苯基)乙酸甲酯(35g，130mmol，CAS# 849934-94-7)和丙-2-烯醯胺(9.44g，133mmol，9.17mL)在THF(350mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後在0℃下添加t-BuOK(16.4g，146mmol)，並將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌3h。完成後，將混合物用NH4 Cl溶液(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出粗產物。將粗產物用EtOAc：MTBE=1：2研磨，以得到呈白色固體的標題化合物(29.2g，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 302.1(M+H)+ 。
步驟2-3-[2-氯-4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮
向配備有攪拌棒的50mL小瓶中添加在DME(20mL)中的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(1.63g，9.02mmol，1.08mL，CAS# 4360-63-8)、3-(4-溴-2-氯-苯基)哌啶-2,6-二酮(2.1g，6.94mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(77.8mg，69.4μmol)、NiCl2 .dtbbpy(41.4mg，104μmol)、TTMSS(1.73g，6.94mmol，2.14mL)和2,6-二甲基吡啶(1.49g，13.8mmol，1.62mL)。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應攪拌並用10W藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將混合物用NH4 C溶液(100mL) 稀釋並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)，以得到呈白色固體的標題化合物(1.3g，56%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 310.0(M+H)+ 。
步驟3-2-(3-氯-4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛
向3-[2-氯-4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)苯基]哌啶-2,6-二酮(400mg，1.29mmol)的溶液中添加FA(4mL)。然後將混合物在40℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物過濾，並將濾液濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(440mg，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 266.0(M+H)+ 。
2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)乙醛(中間體B)
步驟1-3-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在氮氣氣氛下在0℃下，向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(4g，16.1mmol，CAS# 942282-41-9)和丙烯醯胺(1.15g，16.2mmol，1.12mL，CAS# 79-06-1)在THF(40mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.00g，17.8mmol)。然後將反應在50℃下攪拌2小時。完成後，將混合物濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的 標題化合物(2.2g，48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.88(s,1H),7.74-7.59(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.06(d,J =8.4Hz,1H),3.93(dd,J =4.8,12.4Hz,1H),2.74-2.59(m,1H),2.55(br t,J =3.6Hz,1H),2.31-2.17(m,1H),2.07-1.92(m,1H)。
步驟2-(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(1.1g，3.84mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(990mg，5.00mmol，CAS# 1201905-61-4)、CsF(1.17g，7.69mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (314mg，384μmol)在二(10mL)和H2 O(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌2小時。完成後，將混合物濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，54%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 278.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.83(br s,1H),7.40(t,J =8.0Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),7.02(br d,J =12.0Hz,1H),6.96(br d,J =8.0Hz,1H),5.81(d,J =13.2Hz,1H),3.91(q,J =7.2Hz,2H),3.83(br dd,J =4.8,12.0Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),2.21(dq,J =4.0,12.4Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.25(t,J =6.8Hz,3H)。
步驟3-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)乙醛
向(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(600mg，2.16mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加HCl(6M，3.75mL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將混合物濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，31%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 250.0(M+H)+ 。
4-溴-6-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體C)
步驟1-2-溴-4-氯-5-氟苯胺
在0℃下，向4-氯-3-氟苯胺(100g，687mmol，CAS#367-22-6)在ACN(1500mL)中的溶液中添加NBS(122g，687mmol，CAS# 128-08-5)。然後將混合物在25℃下攪拌12h。完成後，向混合物中添加H2 O(800mL)，並將其用乙酸乙酯(1000mL x 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥並蒸發。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至50/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(83.1g，54%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.43(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=10.4Hz,1H),4.19(br s,2H)。
步驟2-1-溴-5-氯-4-氟-2-碘苯
將2-溴-4-氯-5-氟苯胺(20.0g，89.1mmol)在H2 O(640mL)和H2 SO4 (169g，1.69mol，92.1mL)中的溶液冷卻至0℃。接下來，添加NaNO2 (6.76g，98.0mmol)在H2 O(27mL)中的溶液並將混合物攪拌1h。然後添加KI(19.4g，117mmol)在H2 O(92mL)中的溶液並將反應混合物在25℃下攪拌12h。完成後，添加乙酸乙酯並分離各相。將水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將合併的有機相用1N NaOH(50mL)、1N硫代硫酸鈉(50mL)、1N HCl(30mL)、NaHCO3 (50mL)和鹽水(5mL)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，並 減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0至25：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(20.2g，68%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.65(dd,J =7.6,8.8Hz,2H),1.27(s,1H),0.93-0.82(m,1H)。
步驟3-2-溴-4-氯-5-氟苯甲醛
將1-溴-5-氯-4-氟-2-碘苯(20.2g，60.2mmol)在甲苯(180mL)中的溶液冷卻至-30℃。然後在-30℃下在0.5h內緩慢添加氯(異丙基)鎂(2M，45.2mL)並將混合物在此溫度下攪拌1h。接下來，在30min內緩慢添加無水DMF(17.6g，241mmol，18.5mL)。然後將反應混合物升溫至0℃並攪拌1h。完成後，藉由添加NH4 Cl(60mL)將反應混合物淬滅並用EtOAc(60mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL x 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並蒸發，以給出呈白色固體的標題化合物(14.5g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=10.25(d,J =3.2Hz,1H),7.76(d,J =6.4Hz,1H),7.71(d,J =8.8Hz,1H)。
步驟4-(Z)-2-疊氮基-3-(2-溴-4-氯-5-氟苯基)丙烯酸甲酯
在-60℃下，向2-溴-4-氯-5-氟苯甲醛(14.5g，61.1mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中逐滴添加NaOMe(44.0g，244mmol，30%溶液)持續45min。添加後，將混合物在此溫度下攪拌1h，並且然後在-60℃下逐滴添加2-疊氮乙酸乙酯(31.5g，244mmol，28.0mL，CAS# 637-81-0)持續45min。將所得混合物在-60℃至25℃下攪拌12h。完成後，將混合物冷卻至0℃並過濾。將濾餅減壓乾燥。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1：0-25：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(8.70g，37%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.09(d,J =10.8Hz,1H),7.66(d,J =7.2Hz,1H),7.13(s,1H),3.96(s,3H)。
步驟5-4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
將(Z)-2-疊氮基-3-(2-溴-4-氯-5-氟苯基)丙烯酸甲酯(3.17g，7.58mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液在160℃下回流2h。然後將混合物冷卻至0℃ 並過濾所形成的固體。將濾餅減壓乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(667mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=13.13(br s,1H),7.52(d,J =5.6Hz,1H),7.09(d,J =2.8Hz,1H),3.90(s,3H)。
步驟6-4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(667mg，2.18mmol)在THF(6mL)、H2 O(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(274mg，6.53mmol)，然後將混合物在40℃下攪拌12h。完成後，藉由添加H2 O(2mL)將反應混合物稀釋，並且然後用DCM(6mL x 3)萃取。將合併的水相用HCl處理以調節pH=3-4，然後將混合物用DCM(4mL x 3)萃取。將合併的有機相減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(620mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=13.12-12.76(m,1H),7.50(d,J =5.6Hz,1H),7.03(d,J =2.8Hz,1H)。
步驟7-4-溴-6-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-溴-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(620mg，2.12mmol)和N-甲基甲胺鹽酸鹽(259mg，3.18mmol，CAS# 506-59-2)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(2.74g，21.2mmol，3.69mL)和HATU(967mg，2.54mmol)。然後將混合物在0℃下攪拌2h。完成後，將混合物倒入H2 O(10mL)中，且固體沈澱。將固體過濾並濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(617mg，91%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.70(br s,1H),7.46(d,J =5.6Hz,1H),6.79(d,J =2.8Hz,1H),3.29-3.05(m,10H)。
4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體D)
步驟1-4-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯(5.00g，15.9mmol)、哌-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(7.12g，31.9mmol，CAS# 57260-71-6)、CuI(608mg，3.20mmol)、K2 CO3 (6.62g，47.9mmol)和(2S)-吡咯啶-2-甲酸(367mg，3.20mmol)在DMSO(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌3h。完成後，將反應混合物過濾並且然後用H2 O(50mL)稀釋，並用溶劑乙酸乙酯(150mL)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；40g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-15%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(4g，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 372.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.38(d,J =8.8Hz,1H),6.48(s,1H),6.41(dd,J =2.4,8.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.65-3.53(m,4H),3.21-3.06(m,4H),1.49(s,9H)。
步驟2-4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(4.00g，10.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.01g，11.8mmol)、Pd(dppf)Cl2 (788mg，1.08mmol)和KOAc(3.17g，32.3mmol)在二(80mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在120℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃 縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；20g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在80mL/min下0-20%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.9g，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 7.40(d,J =8.0Hz,1H),6.46(br d,J =8.4Hz,1H),6.42(s,1H),3.71(s,3H),3.44(br s,4H),3.24-3.15(m,4H),1.42(s,9H),1.23(s,12H)。
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(中間體E)
步驟1-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸三級丁酯(30.0g，97.0mmol，CAS# 885693-20-9)在DCM(150mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，150mL)，然後將混合物在20℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物在壓力下濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(24.0g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 210.3(M+H)+ 。
步驟2-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(24.0g，97.7mmol，HCl)在DCM(300mL)中的溶液中添加DIEA(85.0mL，489mmol)和乙醯氯(10.5mL，147mmol，CAS# 75-36-5)，然後將混合物在20℃下攪拌2h。完成後，藉由在0℃下添加水(500mL)將反應混合物淬滅，並且然後用DCM(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，經 無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用EtOAc/PE=2：1研磨，以得到呈黃色固體的標題化合物(15.0g，59.7mmol，61.1%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 6.64-6.47(m,1H),3.93(s,2H),3.46(td,J =5.6,11.6Hz,2H),2.24-2.09(m,2H),2.00(s,3H),1.21(d,J =3.6Hz,12H)。
6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體F)
步驟1-4-(4-(6-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-溴-6-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(552mg，1.73mmol，中間體C)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(759mg，1.81mmol，中間體D)、Pd(dppf)Cl2 (126mg，173μmol)和K2 CO3 (716mg，5.18mmol)在二(6mL)和H2 O(1.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，藉由添加H2 O(6mL)將反應混合物淬滅並用DCM(5mL x 3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並蒸發。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚： 乙酸乙酯-DCM：乙酸乙酯=1：0-1：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(830mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 531.2(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-(6-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(780mg，1.47mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(443mg，1.76mmol，中間體E)、XPhos Pd G3(124mg，147μmol)和K3 PO4 (935mg，4.41mmol)在二(10mL)和H2 O(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，藉由添加H2 O(6mL)將反應混合物淬滅並用DCM(5mL x 3)萃取，並將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並蒸發。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯-DCM：乙酸乙酯=1：0-1：2)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(850mg，93%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.95(br s,1H),7.21-7.17(m,1H),6.83(d,J =6.0Hz,1H),6.69(d,J =2.0Hz,1H),6.61(br d,J =8.4Hz,1H),6.47(t,J =2.8Hz,1H),6.14-6.07(m,1H),4.35-4.27(m,2H),3.71(s,3H),3.64-3.57(m,2H),3.48(br d,J =4.8Hz,4H),3.25-3.00(m,10H),2.40-2.31(m,2H),2.07(d,J =8.0Hz,3H),1.43(s,9H)。
步驟3-6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將4-(4-(6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(300mg，484μmol)在TFA(0.6mL)和DCM(3mL)中的溶液在25℃下攪拌3h。完成後，藉由添加H2 O(2mL)將反應混合物淬滅，並且然後用DCM(6mL x 3)萃取。將合併的水相用NaHCO3 處理以調節pH=5-6，然後將混合物用DCM(4mL x 3)萃取。 將合併的有機相減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(245mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 520.3(M+H)+ 。
[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(中間體G)
步驟1-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸
在-5℃下，向2-胺基戊二酸(210g，1.43mol，CAS# 617-65-2)在H2 O(800mL)和HCl(12M，210mL)中的溶液中添加NaNO2 (147g，2.13mol)在H2 O(400mL)中的溶液。將混合物在15℃下攪拌12小時。完成後，將混合物濃縮並且然後溶解在EA(500mL)中並過濾，並用EA(3 X 100mL)洗滌。將濾液和洗滌溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(200g，粗品)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.43(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.67-2.38(m,4H)
步驟2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺
在0℃下，向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)中緩慢添加SOCl2 (246g，2.07mol)。將混合物在85℃下攪拌3h，並且然後將混合物在15℃下攪拌6小時，將混合物真空濃縮。在0℃下在N2 下，將殘餘物溶解在無水DCM(1L)中。之後，添加Et3 N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苄胺(101g，738mmol)在DCM(400mL)中的溶液，然後將混合物在15℃下攪拌3h。完成後，添加水(600mL)並將混合物用DCM(3 X 300mL)萃取。將合併的有機相用0.5M HCl(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。 將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由快速矽膠層析法(PE：EA=1：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(138g，60%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.22-7.20(d,J =8.0,1H),6.89-6.87(d,J =8.0,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.4.36(m,2H)3.81(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.40-2.38(m,1H)；LC-MS(ESI+ )m/z 272.0(M+Na)+ 。
步驟3-3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺(138g，553mmol)在無水THF(1500mL)中的溶液冷卻至-78℃。然後在氮氣氣氛下在-78℃下緩慢逐滴添加在無水THF(1000mL)溶液中的t-BuOK(62.7g，559mmol)。將所得反應混合物在-40℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液(100mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 X 1500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=1：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(128g，92%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.39-7.32(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.91(s,2H),4.17-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.54(s,1H),2.98-2.87(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.80(dq,J =4.8,13.1Hz,1H)。
步驟4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯
在0℃下，向3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)在DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲基磺醯基三氟甲磺酸酯(73.0g，258mmol)。將混合物在N2 下在-10℃下攪拌1.5小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(PE：EA=20：1/8：1)純化，以給出呈淺黃色膠狀物的標題化合物(45.0g，68%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.36(d,J =8.4Hz,2H),6.85-6.82(m,2H),5.32-5.28 (m,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.41-2.35(m,2H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體H)
步驟1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS# 58534-94-4)在THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2 (2M，400mL)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (30mL)中並用EA(3 X 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 X 200mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，以給出呈紅色油狀物的標題化合物(40.0g，95%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 230.9(M+H)+ 。
步驟2-3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)在EA(300mL)和H2 O(10mL)中的混合物中添加AcOH(100mL)。將混合物升溫至50℃。然後將Fe(22.2g，398mmol)添加到反應混合物中並將混合物加熱至80℃約4小時。完成後，將反應混合物過濾並且真空濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋並用EA(3 X 200mL)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，以給出呈紅色油狀物的標題化合物(20.0g，99%產率)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73-6.70(m,1H),6.68-6.60(m,2H),5.02(s,2H),3.67(s,1H),2.58(s,3H)。
步驟3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0g，99.4mmol)在ACN(300mL)中的混合物中添加CDI(32.2g，198mmol)。將反應混合物在N2 氣氛下在85℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮。將反應混合物用水(200mL)稀釋，其中形成固體沈澱物，將其濾出。將固體用水(1L)洗滌並真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(20.0g，88%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.17(s,1H),7.14(dd,J =1.2,8.0Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),3.55(s,3H)。
步驟4-3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後，逐滴添加在THF(100mL)溶液中的[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1g，52.8mmol，中間體G)。將所得反應混合物在N2 下在20℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 X 100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(13.3g，55%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.38(d,J =8.8Hz,2H),7.22(d,J =8.0Hz,1H),6.84(d,J =8.8Hz,2H),6.80(t,J =8.0Hz,1H),6.48-6.40(d,J =8.0Hz,1H),5.22(dd,J =5.2,12.8Hz,1H),5.04-4.93(m,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.12-2.98(m,1H),2.93-2.77(m,1H),2.62(dq,J =4.4,13.2Hz,1H),2.20-2.17(m,1H)。
步驟5-3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3g，29.0mmol)在甲苯(80mL)和甲烷磺酸(40mL)的混合溶劑中的混合物脫氣並用N2 吹掃3次，並且然後將混合物在N2 氣氛下在120℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物真空濃縮以去除甲苯。向殘餘物中添加200mL冰水，並且然後形成白色固體沈澱物。將混合物過濾，並收集濾餅並真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(7.30g，74%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.13(s,1H),7.25(d,J =8.0Hz,1H),7.17(d,J =8.0Hz,1H),7.05-6.93(m,1H),5.41(dd,J =5.2,12.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.78-2.59(m,2H),2.08-2.00(m,1H)。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中間體I)
步驟1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺
將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS#321-23-3)添加到甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M，1.51L)中。將混合物在15℃下攪拌10分鐘。完成後，將混合物用H2 O(250mL)稀釋並且用EtOAc(3 X 300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(200g，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.22(s,1H),7.98(d,J =9.2Hz,1H),7.16(d,J =1.6Hz,1H),6.82(dd,J =8.4,1.6Hz,1H),2.95(d,J =4.8Hz,3H)。
步驟2-4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)在EtOAc(1L)和H2 O(500mL)中的混合物中添加AcOH(1.00L)。將混合物升溫至50℃，並且然後將Fe(174g，3.11mol)添加到反應混合物中。之後，將反應混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，將混合物通過矽藻土過濾。將濾液真空濃縮並且將殘餘物用H2 O(250mL)稀釋並且用EtOAc(3 X 300mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3 水溶液和鹽水(300mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化，以給出呈黑色油狀物的標題化合物(130g，75%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.55-6.52(m,1H),6.48-6.45(m,1H),6.43-6.42(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.61(s,2H),2.70(d,J =4.0Hz,3H)。
步驟3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110g，547mmol)在CH3 CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。將混合物在N2 下在80℃下攪拌6小時。完成後，將混合物真空濃縮。將混合物用H2 O(1.0L)稀釋並過濾。將濾餅用水(3 X 200mL)洗滌並真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(106g，85%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.00(s,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J =8.0Hz,1H),6.92(d,J =8.0Hz,1H),3.27(s,3H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體J)
步驟1-3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中間體I)在THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。將混合物在N2 下在0℃-10℃下攪拌1小時。然後在0℃-10℃下，在30分鐘過程中，將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87g，25.9mmol，中間體G)在THF(100mL)中的溶液添加到反應混合物中。將混合物在N2 下在0℃-10℃下攪拌30分鐘。在0℃-10℃下，將額外的[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47g，6.47mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴添加到反應混合物中。然後將混合物在N2 下在0℃-10℃下再攪拌30分鐘。完成後，將反應用水(400mL)淬滅並且用EA(3 X 200mL)萃取。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物用EA(80mL)研磨並過濾。收集濾餅並真空乾燥，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(6.70g，67%產率)。將濾液也真空濃縮並且將殘餘物藉由柱層析法純化，以給出呈淡黃色固體的另一批次的標題化合物(1.80g，18%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.47(d,J =1.6Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(d,J =8.0Hz,1H),6.85(d,J =8.8Hz,2H),5.55-5.51(m,1H),4.84-4.73(m,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.83-2.67(m,2H),2.07-2.05(m,1H)。
步驟2-3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫(15℃)下，向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50g，18.6mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且真空濃縮。將殘餘物傾倒入冰/水(200mL)中並且用EA(3 X 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將殘餘物用EA(80mL)研磨並過濾。收集濾餅並真空乾燥，以給出呈灰白色固體的標題化合物(4.20g，67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.12(s,1H),7.47(d,J =2.0Hz,1H),7.22(d,J =8.4Hz,1H),7.10(d,J =8.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),2.34(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.03-1.99(m,1H)。
3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙醛(中間體K)
步驟1-3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙醛
將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(20g，59.1mmol，中間體J)、2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(13.9g，76.8mmol，9.22mL，CAS# 18742-02-4)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(1.33g，1.18mmol)、NiCl2 .dtbbpy(706mg，1.77mmol)、TTMSS(17.6g，70.9mmol，21.9mL)和2,6-二甲基吡啶(57.0g，532mmol，62.0mL)在DME(500mL)中的溶液攪拌並用4×50W[455nm]藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(12g，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 360.0(M+H)+ 。
步驟2-3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙醛
將3-(5-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，557μmol)在HCOOH(2mL)中的溶液在40℃下攪拌2h。完成後，將溶液真空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(263mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 316.1(M+H)+ 。
7-溴-5-氯-4-氟-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(中間體L)
步驟1-2-溴-4-氯-5-氟苯酚
將4-氯-3-氟-苯酚(100g，682.38mmol，CAS#348-60-7)在CS2 (1000mL)中的溶液脫氣並用氮氣吹掃。然後將混合物冷卻至0℃，然後添加Br2 (109g，682mmol，CAS# 7726-95-6)。然後將混合物在20℃下攪拌12h。完成後，將混合物減壓濃縮。然後用NaClO水溶液淬滅。將殘餘物稀釋在EtOAc(500mL)中並倒入500mL飽和Na2 S2 O3 溶液中，然後用EtOAc(2×500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×500mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚)純化，以得到呈橙色液體的標題化合物(128g，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 222.8(M-1)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=11.05(br s,1H),7.73(d,J =8.0Hz,1H),6.91(d,J =10.8Hz,1H)。
步驟2-3-溴-5-氯-6-氟-2-羥基苯甲醛
將2-溴-4-氯-5-氟-苯酚(128g，511mmol)在TFA(510mL)中的溶液脫氣並用氮氣吹掃，然後冷卻至0℃。然後在20℃下向混合物中添加1,3,5,7-四氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(83.2g，594mmol，CAS# 100-97-0)。然後將混合物在80℃下回流12h。完成後，在0℃下向混合物中添加水(200mL)，隨後添加50% H2 SO4 (200mL)。然後將混合物攪拌1h並過濾。將濾餅減壓乾燥。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(27g，19%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=11.78(br s,1H),10.16(s,1H),8.22(d,J =8.0Hz,1H)。
步驟3-2-(6-溴-4-氯-3-氟-2-甲醯基苯氧基)乙酸乙酯
向5-溴-3-氯-2-氟-6-羥基-苯甲醛(27g，106.53mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加碘化鉀(3.54g，21.31mmol，CAS#7681-11-0)和碳酸鉀(29.5g，213mmol，CAS# 584-08-7)。將混合物用氮氣吹掃，然後添加2-溴乙酸乙酯(21.35g，127.83mmol，14.15mL，CAS# 105-36-2)。然後將混合物在40℃下攪拌1h。完成後，將混合物過濾並用200mL HCl(在水中2M)淬滅。然後將混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×200mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；120g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在200mL/min下3%-5%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物(23g，64%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=10.28(s,1H),8.33(d,J =8.0Hz,1H),4.84(s,2H),4.17(d,J =7.2Hz,2H),1.22(t,J =7.2Hz,3H)。
步驟4-7-溴-5-氯-4-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯
將2-(6-溴-4-氯-3-氟-2-甲醯基-苯氧基)乙酸乙酯(17.5g，46.4mmol)和MgSO4 (8.38g，69.6mmol，CAS# 22189-08-8)在甲苯(400mL)中的溶液用氮氣吹掃，然後添加DBU(15.5g，102mmol，15.4mL，CAS# 41015- 70-7)。然後將混合物加熱至120℃並攪拌2h。完成後，將混合物用1N HCl(200mL)淬滅並用EtOAc(400mL)萃取。將有機層用鹽水(2×250mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；120g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在80mL/min下0-3%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈灰白色固體的標題化合物(7.3g，44%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=8.05(d,J =6.4Hz,1H),7.98(s,1H),4.40(q,J =7.2Hz,2H),1.35(t,J =7.2Hz,3H)。
4-(4-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體M)
步驟1-4-(4-(5-氯-2-(乙氧基羰基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在氮氣氣氛下，向7-溴-5-氯-4-氟-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(3.80g，11.8mmol，中間體L)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(4.82g，12.4mmol，CAS# 470478-90-1)在二(30mL) 和H2 O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (864mg，1.18mmol)和K2 CO3 (4.90g，35.4mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌4h。完成後，將反應混合物用水(60mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE：EA=100/1至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(5g，84%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 503.0(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-5-氯-4-氟苯并呋喃-2-甲酸
向4-(4-(5-氯-2-(乙氧基羰基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(4.9g，9.74mmol)在THF(21mL)、H2 O(7mL)和MeOH(7mL)中的溶液中添加LiOH˙H2 O(4.09g，97.4mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌2h。完成後，向反應混合物中添加HCl(2N)，直至pH 6。然後將混合物用水(45mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×45mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(4.2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 475.0(M+H)+ 。
步驟3-4-(4-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向7-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-5-氯-4-氟苯并呋喃-2-甲酸(2.3g，4.84mmol)和N-甲基甲胺鹽酸鹽(789mg，9.69mmol，CAS# 506-59-2)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(3.68g，9.69mmol)和DIEA(6.26g，48.4mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用H2 O(100mL)稀釋且形成固體。然後將反應混合物過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 502.2(M+H)+ 。
3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(中間體N)
步驟1-3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮
向3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(25g，178mmol，CAS# 89532-73-0)在無水吡啶(200mL)中的溶液中添加EDCI(41.0g，214mmol)。然後添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(48.2g，196mmol，HCl，經由中間體E的步驟1合成)，並且將反應在氮氣氣氛下在20℃下攪拌5h。完成後，將混合物濃縮以去除吡啶并給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(43g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 332.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.69(s,1H),7.49-7.29(m,1H),6.66-6.40(m,1H),6.19(s,1H),4.32(br t,J =6.8Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),3.55-3.38(m,2H),2.88(q,J =6.8Hz,2H),2.25-2.05(m,2H),1.21(s,12H)。
5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-N,N-二甲基-7-(4-(哌 -1-基)苯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體O)
步驟1-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在氮氣氣氛下，向3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(2.64g，7.97mmol，中間體N)和4-(4-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(4.00g，7.97mmol，中間體M)在二(30mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加X Phos Pd G3(674mg，796μmol)和K3 PO4 (5.07g，23.9mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(60mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE：EA=100/1至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.5g，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 671.4(M+H)+ 。
步驟2-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-N,N-二甲基-7-(4-(哌-1-基)苯基)苯并呋喃-2-甲醯胺
向4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(0.5g，745μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.2g，47%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 571.4(M+H)+ 。
6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中間體P)
步驟1-2-疊氮基-3-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烯酸甲酯
在-10℃下，將4-溴-2-氯-5-氟苯甲醛(18g，76mmol)和2-疊氮基乙酸乙酯(39.1g，303mmol)在MeOH(250mL)中的溶液逐滴添加至NaOMe(5.4M，56.1mL)在MeOH(250mL)中的混合物中。將混合物升溫至20℃並攪拌12h。完成後，在0℃下將反應混合物倒入NH4 Cl(600mL)中，然後過濾並將固體真空乾燥。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至4/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(17g，67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.21(d,J =10.4Hz,1H),8.06(d,J =6.8Hz,1H),7.01(s,1H),3.94(s,3H)。
步驟2-6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
將2-疊氮基-3-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烯酸甲酯(15g，44.84mmol)添加到二甲苯(500mL)中並將反應回流3h。完成後，將反應混合物冷卻至室 溫，過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(11g，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=13.09(s,1H),7.44(d,J =4.4Hz,1H),7.16(s,1H),3.90(s,3H)。
(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌 -1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(中間體Q)
步驟1-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在氮氣氣氛下，向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.2g，7.18mmol，中間體P)、3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(2.40g，7.25mmol，中間體N)在二(30mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (586mg，717μmol)和K2 CO3 (2.98g，21.5mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM：EA=10/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.2g，71%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 431.3(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在氮氣氣氛下，向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.2g，5.11mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.18g，5.62mmol，CAS# 470478-90-1)在二(30mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(432mg，510μmol)和K3 PO4 (3.25g，15.3mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在60℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM：EA=10/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.8g，84%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 657.3(M+H)+ 。
步驟3-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar下，向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.5g，3.81mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(2.5g，2.35mmol，10wt%)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃若干次。然後將混合物在H2 (15psi)下在30℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾以給出濾液，並將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(2.6g)。LC-MS(ESI+ )m/z 659.3(M+H)+ 。
步驟4-(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
將6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的溶液藉由SFC(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm，10μm)；流動相：[CO2 -ACN/MeOH(0.1%NH3 H2 O)]；B%：70%，等度洗脫模式)分離，以給出呈白色固體的(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(650mg，24%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 659.3(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
步驟5-(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(600mg，910μmol)在MeOH(1mL)和THF(4mL)和H2 O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(382mg，9.11mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌2h。完成後，向反應混合物中添加HCl(1mol)，直至pH 7，然後用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃 取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.8g)。LC-MS(ESI+ )m/z 645.4(M+H)+ 。
(R)-1-(3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-氟-4-(4-(哌 -1-基)苯基)-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(中間體R)
步驟1-(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(135mg，209μmol，中間體Q)和氮雜環丁烷(23.5mg，251μmol，CAS#503-29-7)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(95.5mg，251μmol)和DIEA(108mg，838μmol)。然後將混合物在0℃下攪拌15min。完成後，將粗產物在20℃下用H2 O研磨1小時，然後將混合 物過濾並將濾餅在20℃下用PE研磨1小時。將濾餅過濾並乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(150mg，粗品)。LC-MS(ESI+ )m/z 684.7(M+H)+ 。
步驟2-(R)-1-(3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-氟-4-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
將(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(150mg，219μmol)在TFA(1mL)和DCM(5mL)中的溶液在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(150mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 584.5(M+H)+ 。
2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(中間體S)
步驟1 3-(4-((1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向配備有攪拌棒的40mL小瓶中添加在DME(120mL)中的3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2g，5.91mmol，中間體H)、2-(溴甲基)-1,3-二氧雜環戊烷(1.28g，7.69mmol，788μL，CAS# 4360-63-8)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)4-三級丁 基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(133mg，118μmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；二氯鎳(70.6mg，177μmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(1.76g，7.10mmol，2.19mL)和2,6-二甲基吡啶(1.27g，11.8mmol，1.38mL)。將小瓶密封並置於氮氣下並將反應攪拌並用4×50W[455nm]藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將反應混合物倒入水(150mL)中，並且然後用EtOAc(250mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL x 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(870mg，40%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.09(s,1H),7.08-6.86(m,3H),5.37(dd,J =5.6,12.8Hz,1H),5.02(t,J =4.8Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.81-3.70(m,2H),3.57(s,3H),3.24(d,J =4.8Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.04-1.96(m,1H)。
步驟2-2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛
將3-(4-((1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，579μmol)在FA(10mL)中的溶液。然後將混合物在25℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物(237mg，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 302.3(M+H)+ 。
6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體T)
步驟1-6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g，6.52mmol，中間體P)在THF(20mL)、H2 O(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加LiOH．H2 O(821mg，19.6mmol)，然後將反應在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋。然後將反應混合物過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.8g)。LC-MS(ESI+)m/z 291.8(M-H)+ 。
步驟2-6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，1.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(779mg，2.05mmol)、HOBt(346mg，2.56mmol)、DIEA(1.10g，8.55mmol，1.49mL)和二甲胺鹽酸鹽(209mg，2.56mmol，CAS#506-59-2)。然後將反應在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋，並將反應混合物過濾。將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 318.8(M+H)+ 。
2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(中間體U)
步驟1-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸三級丁酯(18.0g，58.2mmol，CAS# 885693-20-9)在DCM(110mL)中的溶液中添加HCl/二(4.0M，90.0mL)，然後將混合物在25℃下攪拌1h。完成後，將混合物濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(28.1g，91%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 210.1(M+H)+ 。
步驟2-2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(6g，28.7mmol，HCl)在DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(11.6g，114mmol，15.9mL)。然後在0℃下添加異丁醯氯(6.12g，57.4mmol，6.01mL，CAS# 79-30-1)。然後將混合物在25℃下攪拌4h。完成後，藉由在0℃下添加NH4 Cl溶液(20mL)將反應混合物淬滅，並且然後用H2 O(20mL)稀釋並用DCM(300mL)萃取。將合併的有機層減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈白色膠狀物的標題化合物(7g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 280.3(M+H)+ 。
4-氯-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體V)
向6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(450mg，1.41mmol，中間體T)、2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6- 二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(589mg，2.11mmol，中間體U)在二(5mL)和H2 O(1.5mL)中的溶液中添加K2 CO3 (584mg，4.22mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (115mg，140μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈紅色油狀物的標題化合物(500mg，89%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 390.1(M-H)- 。
4-[3-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體W)
步驟1-1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-碘-苯
向2-溴-5-碘-苯酚(6.00g，20.0mmol，CAS# 932372-99-1)和2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(7.65g，50.1mmol，CAS# 1895-39-2)在DMF(270mL)和H2 O(30.0mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (13.0g，40.1mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(1000mL)稀釋並用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取。將有機層用NaHCO3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(7.00g，90%產率)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ=7.55(d,J =0.8Hz,1H),7.44-7.46(m,1H),7.33(d,J =8.4Hz,1H),6.53-6.56(m,1H)。
步驟2-4-[4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯
向1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-碘-苯(8.40g，24.0mmol)和哌-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(10.7g，48.1mmol，CAS# 76535-74-5)在DMSO(80.0mL)中的溶液中添加CuI(917mg，4.81mmol)、K2 CO3 (9.98g，72.2mmol)和L-脯胺酸(554mg，4.81mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(15mL)稀釋並用乙酸乙酯(15mL x 2)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(13.6g)。LC-MS(ESI+ )m/z 407.1(M+H)+ 。
步驟3-4-[3-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯
向4-[4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(4.90g，12.0mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(15.2g，60.1mmol)在二(50.0mL)中的溶液中添加KOAc(3.54g，36.1mmol)和Pd(dppf)Cl2 (880mg，1.20mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌8小時。添加另外的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(9.17g，36.1mmol)和Pd(dppf)Cl2 (880mg，1.20mmol)並將混合物在90℃下攪拌4小時。完成後，將混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=20/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(3.50g，56%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.66 (d,J =8.4Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),6.63(d,J =2.0Hz,1H),6.54-6.28(m,1H),3.64-3.52(m,4H),3.29-3.12(m,4H),1.49(s,9H),1.33(s,11H)。
4-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌 -1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體X)
步驟1-4-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-氯-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(200mg，510μmol，中間體V)、4-(3-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(278mg，612μmol，中間體W)在二(2mL)和H2 O(0.6mL)中的溶液中添加K3 PO4 (325mg，1.53mmol)和XPhos Pd G3(43.2mg，51.0μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(300mg，82%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 684.1(M+H)+ 。
步驟2-4-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將4-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(280mg，409μmol)在DCM(3mL)和TFA(716mg，6.28mmol，466μL)中的混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(250mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 584.2(M+H)+ 。
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體Y)
步驟1-4-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向1-溴-4-碘-2-(三氟甲氧基)苯(4g，10.9mmol，CAS# 1187984-18-4)、哌-1-甲酸三級丁酯(4.86g，21.8mmol，CAS# 57260-71-6)在DMSO(50mL)中的溶液中添加K2 CO3 (4.52g，32.7mmol)、L-脯胺酸(251mg，2.18mmol)和CuI(415mg，2.18mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)和二氯甲烷(3×50mL)稀 釋。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.3g，70%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 424.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(3.00g，7.05mmol)和B2 Pin2 (8.96g，35.3mmol)在二(30.0mL)中的溶液中添加KOAc(2.08g，21.7mmol)和Pd(dppf)Cl2 (516mg，706μmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EA(30.0mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；12g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在20mL/min下0-5%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2g，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 473.2(M+H)+ 。
6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體Z)
步驟1-6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10g，32.6mmol，中間體P)在THF(80mL)、MeOH(20mL)和H2 O(20mL)中的溶液中添加LiOH˙H2 O(6.85g，163mmol)。然後將反應在50℃下攪拌12小時。完成後，向反應混合物中添加HCl(1N)，直至pH=7。然後將混合物真空濃縮並凍乾，以給出呈白色固體的標題化合物(10.9g)。
步驟2-6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(8.9g，30.4mmo)在DMF(100mL)中的溶液中添加N-甲基甲胺(4.96g，60.9mmol，5.58mL，HCl)、DIEA(11.8g，91.3mmol，15.9mL)和HATU(12.7g，33.5mmol)。然後將反應在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(300mL)淬滅並將混合物過濾並將濾餅真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(7.76g)。LC-MS(ESI+)m/z 319.0.(M+H)+ 。
步驟3-6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(6.74g，21.1mmol)在二(80mL)和H2 O(20mL)中的溶液中添加1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(5.3g，21.1mmol，中間體E)、K2 CO3 (8.75g，63.3mmol)和Pd(dppf)Cl2 (1.54g，2.11mmol)。然後將反應在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(8g)。LC-MS(ESI+)m/z 364.2.(M+H)+ 。
6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌 -1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體AA)
步驟1-4-(4-(6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N ,N -二甲基-1H -吲哚-2-甲醯胺(770mg，2.12mmol，中間體Z)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.00g，2.12mmol，中間體Y)在二(10.0mL)和H2 O(1.00mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(179mg，211μmol)和K3 PO4 (1.35g，6.35mmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並用EA(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；12g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在30mL/min下20%-80%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.00g，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 674.5(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.00g，1.48mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol)，然後將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈黑色油狀物的標題化合物(2.16g)。LC-MS(ESI+ )m/z 574.3(M+H)+ 。
2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙醛(中間體AB)
步驟1-3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向4-溴-3-甲基-1H-吲唑(2g，9.48mmol，CAS# 1159511-73-5)在THF(25mL)和DMSO(25mL)中的溶液中添加NaH(1.14g，28.4mmol，在礦物油中60%分散體)。然後將混合物在0℃下攪拌2小時。接下來，添加3-溴哌啶-2,6-二酮(2.73g，14.2mmol，CAS#62595-74-8)和KI(1.26g，7.58mmol)並將反應在25℃下攪拌14小時。完成後，將反應混合物用FA(5mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層 析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(2.6g，76%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 323.0.(M+H)+ 。
步驟2-(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(541mg，2.73mmol，CAS# 1201905-61-4)在二(10mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(800mg，2.48mmol)、CsF(754mg，4.97mmol，183μL)和Pd(dppf)Cl2 ˙CH2 Cl2 (202mg，248μmol)。然後將反應在90℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，75%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 314.2.(M+H)+ 。
步驟3-2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙醛
向(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(800mg，2.55mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加HCl(3M，4.00mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物作為灰色液體用於下一個步驟而無需進一步處理。LC-MS(ESI+ )m/z 286.1(M+H)+ 。
4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶(中間體AC)
步驟1-4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-溴-1-氯-2-甲基-苯(25.0g，122mmol，CAS# 54932-72-8)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.7g，243 mmol，CAS# 1048970-17-7)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(1.36g，1.22mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(726mg，1.83mmol)和啉(15.9g，183mmol)在無水DMF(150mL)中的混合物脫氣並用氮氣吹掃三次。然後將反應在氮氣氣氛和藍色LED下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用EA(150mL)稀釋並用水(3×50mL)洗滌。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(19.0g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 254.0(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶
向4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.7g，15mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，14mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈紫色固體的標題化合物(3.5g，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 210.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.09(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.27(d,J=11.2Hz,2H),2.94-2.83(m,2H),2.76(s,1H),2.33(s,3H),1.91-1.71(m,4H)。
3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體AD)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶(1.86g，8.87mmol，中間體AC)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5g，7.39mmol，中間體H)在甲苯(100mL)中的混合物中添加LiHMDS(1M，55.5mL)。然後添加RuPhos(517mg，1.11mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(574mg，739μmol)和4A MS(4g)並將混合物脫氣並用N2 吹掃3次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮並藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(750mg，22%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 467.2(M+H)+ 。
6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體AE)
向6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(8g，22.0mmol，中間體Z)在DMSO(100mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(13.9g，55.0mmol)、KOAc(6.47g，65.9mmol)和XPhos Pd G3(1.86g，2.20mmol)。然後將反應在100℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.5g)。LCMS(ESI+ )m/z 456.1.(M+H)+ 。
7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(中間體AF)
步驟1-7-溴-3-碘-1H-吲唑
在0℃下，向7-溴-1H-吲唑(40.0g，203mmol，CAS# 53857-58-2)和I2 (77.3g，305mmol)在DMF(1.1L)中的溶液中添加KOH(17.1g，305mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，用水(1L)淬滅，隨後用飽和亞硫酸鈉水溶液(0.5L)淬滅。然後將反應混合物過濾並將濾餅用乙酸乙酯(1L)溶解。將有機溶液用鹽水(500mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(66g)。LC-MS(ESI+)m/z 322.6(M+H)+ 。
步驟2-7-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑
在0℃下，向7-溴-3-碘-1H-吲唑(56.0g，173mmol)在THF(1000mL)中的溶液中逐滴添加tBuOK(1M，347mL)，並攪拌1小時。然後在0℃ 下，逐滴添加碘甲烷(44.3g，312mmol)在THF(200mL)中的溶液。添加後，將反應混合物在25℃下攪拌14小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(33.3g，57%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 338.7(M+H)+ 。
3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(中間體AG)
向7-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(16.5g，49.0mmol，中間體AF)和(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(16.4g，49.0mmol，CAS# 2096339-92-1)在二(660mL)和H2 O(160mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (3.58g，4.90mmol)和Cs2 CO3 (47.9g，147mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在25℃下用H2 O(2L)淬滅，並且然後用乙酸乙酯(1L)稀釋並用乙酸乙酯(2L×2)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(23.0g，45%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 500.0(M+H)+ 。
3-(1-甲基-7-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體AH)
步驟1-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑
將7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.00g，2.00mmol，中間體AG)、4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌啶(503mg，2.40mmol，中間體AC)和LiHMDS(1M，9.99mL)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃3次。然後將混合物在N2 氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。接下來，添加RuPhos(93.3mg，200μmol)和RuPhos Pd G3(167mg，200μmol)並將混合物在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在0℃下用NH4 Cl(20mL)淬滅，並且然後用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層 析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 629.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1H-吲唑
將7-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-哌啶基]-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.00g，1.59mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.02g，7.95mmol，CAS#73183-34-3)、XPhos Pd G3(135mg，159μmol)和KOAc(468mg，4.77mmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃3次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(650mg，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 721.1(M+H)+ 。
步驟3-3-(1-甲基-7-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-7-[4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]吲唑(650mg，902μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%，960mg)。將懸浮液脫氣並且用H2 吹掃3次。然後將混合物在H2 (40Psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(480mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 543.1(M+H)+ 。
3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸(中間體AI)
步驟1-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯
向1H-1,2,3-三唑(30.0g，434mmol，25.2mL，CAS# 288-35-7)在丙烯酸乙酯(43.5g，434mmol，47.2mL，CAS# 140-88-5)中的溶液中添加吡啶(3.44g，43.4mmol，3.51mL)。然後將混合物在90℃下攪拌4h。完成後，將混合物真空濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由反相柱(C18，40g；條件：水/乙腈=1/0至0/1，0.1%甲酸)純化並凍乾。獲得呈黃色油狀物的標題化合物(28.9g，39%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ =7.68(s,1H),7.66(s,1H),4.69(t,J =6.4Hz,2H),4.22-4.07(m,2H),2.97(t,J =6.4Hz,2H),1.30-1.18(m,3H)。
步驟2-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸
向3-(1H -1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯(15.0g，88.7mmol)在THF(75.0mL)和H2 O(75.0mL)中的溶液中添加LiOH˙H2 O(7.44g，177mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，藉由添加HCl(1M)將混合物的pH調節至約5。然後將混合物凍乾，以得到呈白色固體的標題化合物(19.5g，99%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=8.08(s,1H),7.65(s,1H),4.49(t,J =7.2Hz,2H),2.52-2.48(m,2H)。
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(中間體AJ)
將3-(1H -1,2,3-三唑-1-基)丙酸(24.9g，114mmol，中間體AI)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(28.1g，114mmol，HCl，經由中間體U的步驟1合成)和EDCI(24.1g，126mmol)在吡啶(280mL)中 的混合物在25℃下攪拌1h。完成後，將混合物濃縮並藉由製備型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10μm；流動相：[己烷-EtOH]；B%：8%-41%，30min)純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物(30.0g，71%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 333.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.85-7.55(m,2H),6.69(d,J =2.0Hz,1H),4.77(dt,J =2.8,6.0Hz,2H),4.20-3.91(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.10-2.94(m,2H),2.21(s,2H),1.25(s,12H)。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體AK)
步驟1-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.20g，3.76mmol，中間體T)、1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(三唑-1-基)丙-1-酮(1.25g，3.76mmol，中間體AJ)、Pd(dppf)Cl2 (412mg，563μmol)和K2 CO3 (1.56g，11.3mmol)在二(8mL)和H2 O(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，藉由添加H2 O(10mL)將反應混合物稀釋，並且然後用DCM(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾 燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(900mg，48%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.2(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(200mg，450μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(228mg，899μmol，CAS# 73183-34-3)在DMSO(4mL)中的溶液中添加KOAc(132mg，1.35mmol)和XPhos Pd G3(76.1mg，89.9μmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以除去溶劑。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(80mg，27%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 837.2(M+H)+ 。
3-((4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體AL)
步驟1-4-(4-氯苯基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶
向1,2-二氟-4-硝基-苯(2g，12.5mmol，1.39mL，CAS# 369-34-6)在MeCN(20mL)中的溶液中添加4-(4-氯苯基)哌啶(3.6g，18.8mmol，CAS# 26905-02-2)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EA(100mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.3g，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 334.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺
向4-(4-氯苯基)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶(2.9g，8.6mmol)在EtOH(30mL)和H2 O(30mL)中的溶液中添加Fe(2.4g，43.3mmol)和NH4 Cl(3.7g，69.3mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將合併的 有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.7g)。LC-MS(ESI+)m/z 305.0(M+H)+ 。
步驟3-3-((4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯胺(2.5g，8.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaHCO3 (1.3g，16.4mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(3.1g，16mmol，CAS# 62595-74-8)。將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(850mg，22%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 416.1(M+H)+ 。
4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(中間體AM)
在0℃下，向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(15g，66.0mmol，CAS# 913297-44-6)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(3.96g，99.1mmol，在礦物油中60%分散體)。添加後，將混合物在0℃下攪拌0.5小時，並且然後在0℃下逐滴添加SEM-Cl(13.2g，79.3mmol，14.0mL，CAS#76513-69-4)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，然後在20℃下攪拌12h。完成後，藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl(200mL)將反應混合物淬滅，並且然後過濾並將濾液用DCM(250mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(200mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至9/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(7.4g，30%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 329.0(M-27)+ 。
7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(中間體AN)
步驟1-4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
將4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(1g，2.80mmol，中間體AM)、4-(4-氯苯基)哌啶(1.64g，8.40mmol，CAS# 26905-02-2)、Cs2 CO3 (2.74g，8.40mmol)、Pd2 (dba)3 (256mg，279μmol)和RuPhos(261mg，559μmol)在二(15mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.8，30%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在25℃下，向4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(900mg，1.91mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M，18.00mL)，然後將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，藉由在25℃下添加冰水(50mL)將反應混合物淬滅，並且然後用EtOAc(50mL)稀釋並用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌， 經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/DCM/乙酸乙酯=1/1/5至1/4/5)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(400mg，49%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+ 。
1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基三氟甲磺酸酯(中間體AO)
向3-羥基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(5g，20.0mmol，CAS# 2357109-89-6)在DCM(50mL)中的溶液中添加吡啶(3.17g，40.1mmol，3.24mL)和Tf2 O(8.49g，30.1mmol，4.96mL)。然後將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至4/1)純化，以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物(5.8g，74%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 404.0(M+Na)+ 。
3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體AP)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下在10mim內，向7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(350mg，1.02mmol，中間體AN)在THF(15mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(1M，1.54mL)。然後將混合物在0℃下攪拌1h，然後在0℃下向溶液中添加在THF(5mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基三氟甲磺酸酯(781mg，2.05mmol，中間體AO)。然後將混合物在25℃下攪拌15小時。完成後，藉由在0℃下添加FA(1mL)將反應混合物淬滅，用FA調節pH至3-4，並且然後用H2 O(50mL)稀釋並用EA(50mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(540mg，74%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 573.3(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(490mg，855μmol)在TFA(10mL)中的溶液中添加TfOH(8.31g，4.90mL)。然後將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以去除溶劑並將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(280mg，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 453.0(M+H)+ 。
3-((4-(4-(4-氯苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體AQ)
步驟1-1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯
向4,5-二氟-2-硝基苯酚(5.00g，28.6mmol，CAS# 55346-97-9)和K2 CO3 (11.8g，85.7mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物中添加MeI(12.2g，85.7mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物倒入水(300mL)中並用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(5.35g，99%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.87(dd,J =8.4,9.6Hz,1H),6.94(dd,J=6.4,11.2Hz,1H),3.97(s,3H)。
步驟2-1-(4-氯苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
向1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2.80g，14.8mmol)和1-(4-氯苯基)哌(3.49g，17.8mmol，CAS# 38212-33-8)在MeCN(30.0mL)中的混合物中添加K2 CO3 (4.09g，29.6mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，向混合物中添加水(300mL)，然後將其過濾。將濾餅用MeCN(20.0mL) 洗滌並乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.80g，70%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 366.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.87(d,J =13.6Hz,1H),7.27(d,J =9.2Hz,2H),7.01(d,J =9.2Hz,2H),6.73(d,J =7.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.55-3.39(m,4H),3.32-3.27(m,4H)。
步驟3-4-(4-(4-氯苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向1-(4-氯苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌(3.50g，9.57mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加Pt-V/C(3.50g)。然後將混合物在H2 (15psi)下在20℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(1.9g，59%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.26(d,J =8.8Hz,2H),7.00(d,J =8.8Hz,2H),6.82(d,J =12.8Hz,1H),6.72(d,J =8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.27(d,J =5.2Hz,4H),3.13(s,4H)。
步驟4-3-((4-(4-(4-氯苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-(4-(4-氯苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(1.00g，2.98mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(858mg，4.47mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加NaHCO3 (500mg，5.96mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在0℃下倒入飽和NH4 Cl水溶液(50.0mL)中，用水(50.0mL)稀釋，過濾並將濾餅乾燥，以給出粗品。在25℃下將粗品用EA(150mL)研磨30min，過濾並將濾液濃縮，以給出呈灰綠色固體的標題化合物(0.60g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 447.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=10.85(s,1H),7.25(d,J =8.8Hz,2H),6.99(d,J =8.8Hz,2H),6.75-6.49(m,2H),5.45-4.81(m,1H),4.27(dd,J =4.8,12.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.30-3.22(m,4H),3.06(d,J =4.4 Hz,4H),2.91-2.71(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.04-1.84(m,1H)。
6-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吲哚-2-甲醯胺(中間體AR)
步驟1-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體HJ)
在25℃下，向3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(15.6g，46.9mmol，中間體N)和6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(15g，46.9mmol，中間體T)在二(100mL)和H2 O(20mL)中的溶液中添加K2 CO3 (19.5g，141mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (3.83g，4.69mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM：MeOH=30：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(14.7g，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 444.2(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
在25℃下，向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(12.8g，28.8mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(14.6g，57.7mmol)在二(50mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(2.44g，2.88mmol)和KOAc(8.49g，86.5mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM：MeOH=20：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(11g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 536.2(M+H)+ 。
1-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-7-基)氮雜環丁烷-3-甲酸(中間體AS)
步驟1-1-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-7-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
將7-溴-5-氯-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(2g，6.61mmol，中間體GD)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.00g，6.61mmol，CAS# 100202-39-9)、Cs2 CO3 (6.46g，19.8mmol)和[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧雜蒽-4-基)-二苯基-膦(626mg，661μmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.6g，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 337.0(M+H)+ 。
步驟2-1-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-7-基)氮雜環丁烷-3-甲酸
將1-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-7-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(400mg，1.19mmol)和LiOH.H2 O(125mg，2.97mmol)在THF(2mL)、MeOH(1mL)和H2 O(1mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌1h。完成後，藉由添加H2 O(2mL)將反應混合物淬滅，並且然後用DCM(3mL x 3)萃取。將合併的水相用NH4 Cl處理以調節pH=6-7，然後將混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件：H2 O(NH4 CO3 )/ACN；10%-60%)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(274mg，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 323.1(M+H)+ 。
3-(3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌 -1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體AT)
步驟1-2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶
向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(40g，110mmol，CAS# 16727-47-2)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(80g，300mmol)在二(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (7.91g，10.8mmol)和KOAc(31.81g，324.1mmol)。然後將混合物在N2 下在120℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)萃取三次。然後將有機相在旋轉蒸發器上濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(88g)。LC-MS(ESI+ )m/z 418.2(M+H)+ 。
步驟2-2,6-二苄氧基-3-(3-溴苯基)吡啶
向1-溴-3-碘-苯(6.78g，24.0mmol，3.05mL，CAS# 591-18-4)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(10g，20mmol)在二(20mL)和H2 O(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (1.75g，2.40mmol)和K2 CO3 (9.94g，71.9mmol)。然後將混合物在N2 下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)洗滌並用乙酸乙酯(200mLx3) 萃取。然後將有機相在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=21/1至30/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 448.0(M+H)+ 。
步驟3-4-[[4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
向2,6-二苄氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(3.7g，8.3mmol)和4-(哌-1-基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.82g，9.95mmol，CAS# 381722-48-1)在二 (10mL)中的溶液中添加Pd2 (dba)3 (227.73mg，248.69μmol)、Cs2 CO3 (8.10g，24.9mmol)、RuPhos(386.83mg，828.97μmol)。然後將混合物在N2 下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(100mL)洗滌並用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。然後將有機相在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=21/1至30/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 649.5(M+H)+ 。
步驟4-4-[[4-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-[[4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]哌-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.1g，3.2mmol)在EA(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，10wt%)和Pd(OH)2 (909.06mg，3.24mmol，50wt%)。然後將混合物在N2 下在25℃下攪拌12h。完成後，將混合物用EA(100mL)過濾。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(520mg，34%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.80(s,1H),8.15(s,1H),7.16(t,J =7.8Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.62(d,J =7.5Hz,1H),3.93(br d,J =11.8Hz,2H),3.76(dd,J =4.9,11.2Hz,1H),3.18-3.11(m,4H),2.77-2.53(m,6H),2.49-2.41(m, 1H),2.20(br d,J =6.8Hz,3H),2.07-1.96(m,1H),1.70(br d,J =12.1Hz,4H),1.39(s,9H),0.96(br dd,J =2.3,12.1Hz,2H)
步驟5-3-(3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100mg，212μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二 (4M，1.06mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(93mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 371.2(M+H)+ 。
5-氯-7-(3-(4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌 -1-基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體AU)
將3-(3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(86mg，211μmol，HCl，中間體AT)和DIEA(72.8mg，564μmol，98.2μL)在DMF(0.8mL)中的溶液在25℃下攪拌。然後在0℃下將HATU(69.6mg，183μmol)和1-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-7-基)氮雜環丁烷-3-甲酸(45.5mg，141 μmol，中間體AS)添加到混合物中並將混合物在0℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物過濾。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(84mg，84%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.80(s,1H),7.31(s,1H),7.23-7.13(m,1H),7.07(d,J =1.6Hz,1H),6.91-6.77(m,2H),6.71-6.57(m,1H),6.43(d,J =2.0Hz,1H),4.48-4.26(m,3H),4.19(q,J =6.8Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.64(br dd,J =2.0,12.0Hz,1H),3.25(br s,6H),3.15-2.99(m,8H),2.62(br dd,J =6.0,10.8Hz,4H),2.30-2.09(m,3H),2.02(dt,J =4.8,8.8Hz,1H),1.83-1.74(m,2H),1.15-0.90(m,2H),1.09-0.89(m,1H)。
6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體AU)
在N2 氣氛下，向6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(2.4g，5.27mmol，中間體AE)在TFE(20mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)下在40℃下攪拌3小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，並將濾液真空濃縮以給出殘餘物並重新收集催化劑。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.5g)。LCMS(ESI+ )m/z 458.3.(M+H)+ 。
(S)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體AV)和(R)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7- 氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體AW)
將6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(3.5g，中間體AU)藉由反相HPLC(柱：REGIS(R,R)WHELK-O1(250mm*25mm，10μm)；流動相：[CO2 -MeOH(0.1%NH3 H2 O)]；B%：40%，等度洗脫模式)純化，以給出呈白色固體的(S)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(650mg，26%產率)(LCMS(ESI+ )m/z 457.9.(M+H)+ )和呈黃色固體的(R)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(600mg，26%產率)(LCMS(ESI+ )m/z 458.2.(M+H)+ )。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
3-(4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體AX)
在0℃下，向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(700mg，2.07mmol，中間體H)在無水甲苯(10mL)中的溶液中添加4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶(450mg，1.72mmol，HCl，CAS# 2168546-59-4)和4Å分子篩(2g)。然後在氮氣氣氛下緩慢添加LiHMDS(1M，10.3mL)，隨後添加RuPhos(120mg，257μmol)和RuPhos Pd G2(133mg，172μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將混合物藉由HCO2 H淬滅，直至pH=6，然後將其濃縮以給出粗產物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(450mg，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 483.2(M+H)+ 。
7-溴-5-氯-4-氟-N,N-二甲基-苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體AY)
向7-溴-5-氯-4-氟-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1g，3mmol，中間體L)在EtOH(10mL)中的溶液中添加3,4,6,7,8,9-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(85.7mg，616μmol，CAS# 5807-14-7)。然後逐滴添加N-甲基甲胺(在THF中2M，2.31mL，CAS# 124-40-3)。然後將混合物在氮氣氣氛下在20℃下攪拌12h。完成後，將混合物在冰浴中冷卻並過濾。將濾餅減壓乾燥。將粗產物在15℃下用石油醚/乙醇=10/1研磨2h，然後過濾，以得到呈白色固體的標題化合物(1.1g，96%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 320.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.99(d,J =6.4Hz,1H),7.69(s,1H),3.25(br s,3H),3.04(br s,3H)。
5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-7-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體AZ)
步驟1-4-(4-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將7-溴-5-氯-4-氟-N,N-二甲基-苯并呋喃-2-甲醯胺(600mg，1.87mmol，中間體AY)、4-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(783mg，1.87mmol，中間體D)、Pd(dppf)Cl2 (136mg，187μmol)和K2 CO3 (641mg，4.68mmol)在二(4mL)、H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。 完成後，將反應混合物倒入H2 O(10mL)中並用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯5：1至0：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(660mg，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 490.2(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-[4-[5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟-苯并呋喃-7-基]-3-甲氧基-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(660mg，1.24mmol)、3-吡唑-1-基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(410mg，1.24mmol，中間體N)、XPhos Pd G3(105mg，124μmol)和CsF(565mg，3.72mmol，137μL)在二(6mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物倒入H2 O(10mL)中並用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=5：1至0：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 701.4(M+H)+ 。
步驟3-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-7-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟-5-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]苯并呋喃-7-基]-3-甲氧基-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(200mg，285μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 601.3(M+H)+ 。
5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌 -1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體BA)
步驟1-4-(4-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在25℃下，向7-溴-5-氯-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(1g，3.12mmol，中間體AY)和4-[3-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(1.56g，3.43mmol，中間體W)在二(10mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (228mg，312μmol)和K2 CO3 (1.29g，9.36mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.35g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 512.1(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在25℃下，向4-(4-(5-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(600mg，1.06mmol)和3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(525mg，1.58mmol，中間體N)在二(0.5mL)和H2 O(0.1mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(89.4mg，106μmol)和K3 PO4 (673mg，3.17mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ,DCM：MeOH=50：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(550mg，61%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 737.3(M+H)+ 。
步驟3-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌-1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
在25℃下，向4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(120mg，1623μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(553mg，4.85mmol，360μL)，然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.8g/L NH4 HCO3 )純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，96%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 637.2(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體BB)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(400mg，62μmol，經由中間體AK的步驟1合成)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(289mg，692μmol，中間體D)、XPhos Pd G3(53.2mg，62.9μmol，CAS#1445085-55-1)和K3 PO4 (400mg，1.89mmol)在二(2mL)和H2 O(0.5mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黑色固體的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 701.3(M+1)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(200mg，285μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(32.5mg，285μmol，21.2μL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(170mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 601.5(M+1)+ 。
6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚(中間體BC)
將6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1.5g，5.13mmol，經由中間體T的步驟1合成)、Ag2 CO3 (424mg，1.54mmol)和HOAc(923mg，15.4mmol)在DMSO(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在120℃下攪拌12小時。完成後，藉由在25℃下添加NH4 Cl(50mL)將反應混合物淬滅，並且然後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=15/1至8/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(350mg，17%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 247.6(M+H)+ 。
1-(5-(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(中間體BD)
步驟1-1-(5-(4-氯-7-氟-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮
將6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚(300mg，1.21mmol，中間體BC)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(601mg，1.81mmol，中間體AJ)、K2 CO3 (500mg，3.62mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (98.6mg，120μmol)在二(10mL)、H2 O(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以去除溶劑並以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1，DCM：MeOH=20：1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(400mg，48%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 371.8(M+H)+ 。
步驟2-1-(5-(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮
將1-(5-(4-氯-7-氟-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(370mg，989μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2- 二氧雜環戊硼烷)(502mg，1.98mmol，CAS#73183-34-3)、KOAc(291mg，2.97mmol)、XPhos Pd G3(167mg，197μmol)在二(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以去除溶劑以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1，DCM：MeOH=20：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 466.0(M+H)+ 。
7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(4-(哌 -1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體BE)
步驟1-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-氯-7-氟-N ,N -二甲基-6-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H -吡啶-5-基]-1H -吲哚-2-甲醯胺(110mg，280μmol，中間體V)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(132mg，280μmol，中間體Y)、XPhos Pd G3(24.0mg，28.0μmol)、K3 PO4 (178mg， 842μmol)在二(2mL)和H2 O(0.4mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1h。將反應混合物用H2 O(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；4g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在30mL/min下0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(150mg，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 702.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 9.48-9.36(m,1H),7.44(d,J =6.4Hz,1H),7.08-6.89(m,3H),6.73-6.55(m,1H),6.16(s,1H),4.57-4.36(m,2H),3.88-3.53(m,6H),3.47-3.03(m,10H),2.98-2.77(m,1H),2.49-2.28(m,2H),1.55(d,J =2.0Hz,8H),1.17(dd,J =7.2,10.4Hz,6H)。
步驟2-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(4-(哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H -吲哚-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(140mg，199μmol)在DCM(1.2mL)中的溶液中添加TFA(414μL g，5.59mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物(279mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 602.3(M+H)+ 。
3-((4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體BF)
步驟1-4-(4-氯苯基)-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶
向1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(1.60g，8.46mmol，CAS# 66684-64-8)在ACN(20mL)中的溶液中添加4-(4-氯苯基)哌啶(1.99g，10.2mmol，CAS# 26905-02-2)和K2 CO3 (3.51g，25.4mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用H2 O(90mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=6/1至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3g，97%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z =365.0(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向4-(4-氯苯基)-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶(500mg，1.37mmol)在EtOH(4mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加Fe(765mg，13.7mmol)和NH4 Cl(733mg，13.7mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌6小時。完成後， 將反應混合物過濾並真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(440mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 334.9(M+H)+ 。
步驟3-3-((4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(440mg，1.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaHCO3 (221mg，2.63mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(631mg，3.29mmol，CAS# 62595-74-8)。然後將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物過濾並真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(250mg，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 446.0(M+H)+ 。
3-((4-((4-氯苯基)乙炔-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體BG)
步驟1-3-((4-溴-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
在25℃下，向4-溴-3-氟-苯胺(20g，105mmol，CAS# 656-65-5)和3-溴哌啶-2,6-二酮(40.4g，210mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(200mL)中的溶液中添加NaHCO3 (17.7g，210mmol，8.19mL)，然後將混合物在80℃下攪拌3h。完成後，將反應混合物過濾並藉由在25℃下添加H2 O(800mL)將濾液淬滅，並且然後用乙酸乙酯(500mL)稀釋並用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物 藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，以給出呈藍色固體的標題化合物(9.5g，29%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z =300.8(M+H)+ 。
步驟2-3-((4-((4-氯苯基)乙炔基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-氟-苯胺基)哌啶-2,6-二酮(600mg，1.39mmol)、1-氯-4-乙炔基-苯(191mg，1.39mmol，CAS# 873-73-4)、CuI(13.3mg，69.7μmol)、TEA(565mg，5.58mmol，777μL)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (49.0mg，69.7μmol)在DMF(6mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，25%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z =357.1(M+H)+ 。
4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶(中間體BH)
步驟1-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒的500mL小瓶中添加在DMF(240mL)中的4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(6g，23.1mmol，3.44mL)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.20g，23.1mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(259mg，231μmol)、NiCl2 .dtbbpy(460mg，1.16mmol)和啉(3.02g，34.7mmol，3.05mL)。將反應溶液以0.3mL/min的流速泵送通過反應器，用450nm LED燈照射，用冷卻風扇將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將反應混合物用H2 O(500mL)稀釋並用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過 濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(4g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 307.9(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶
向4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.2g，6.05mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HCl/二(2.5mL，4M)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 264.0(M+H)+ 。
3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(中間體BI)
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(20g，59.1mmol，中間體H)和PMB-Cl(10.2g，65.0mmol，8.83mL)在DMF(400mL)中的溶液中添加K2 CO3 (24.5g，177mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾並用H2 O(2000mL)稀釋並用EtOAc(300mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(600mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物在25℃下用石油醚：乙酸乙酯=10/1(500mL)研磨30min，以給出呈灰色固體的標題化合物(26g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 458.1(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體BJ)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
向4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶(690mg，2.62mmol，中間體BH)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(1g，2mmol，中間體BI)、Ruphos Pd G3(547mg，655μmol)、Ruphos(305mg，655μmol)和Cs2 CO3( 3.55g，10.9mmol)在二(8mL)中的溶液。將混合物在100℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(60mg，18%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 641.1(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(230mg，359μmol)在TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(1mL)，然後將混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮，藉由製備型HPLC(FA條件) 純化，以給出呈白色固體的標題化合物(103mg，50%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 521.(M+H)+ 。
7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體BK)
向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5.67g，22.33mmol)在二(100mL)中的溶液中添加4-氯-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(3.5g，8.93mmol，中間體V)、AcOK(2.63g，26.8mmol)和XPhos Pd G3(756mg，893μmol)。然後將反應在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(5.1g，98%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 484.2(M+H)+ 。
(R)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體BL)和(S)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體BM)
步驟1-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.50g，3.73mmol，經由中間體O的步驟1合成)在MeOH(45mL)中的溶液中添加Pd/C(2.50g，2.35mmol，10wt%)。然後將混合物在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.2g，3.27mmol)。LC-MS(ESI+ )m/z 673.3(M+H)+ 。
步驟2-(R)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯和(S)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.2g，3.3mmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×50mm，10μm)；流動相：[CO2 -ACN/i-PrOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：50%，等度洗脫模式)分離，以得到呈白色固體的(R)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1g，45%產率)和呈白色固體的(S)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(0.9g，40.9%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 673.3(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(R)-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氟-N,N-二甲基-7-(4-(哌 -1-基)苯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體BN)
向(R)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1g，1.49mmol，中間體BL)在DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，並將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.8g)。LC-MS(ESI+ )m/z 573.4(M+H)+ 。
(S)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體BO)和(R)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體BP)
步驟1-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在N2 下，向4-(4-(6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(5.00g，8.07 mmol，經由中間體F的步驟1-2合成)在CF3 CH2 OH(50.0mL)中的溶液中添加PtO2 (2.50g，11.01mmol)。然後將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌5h，完成後，將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250 * 50mm*10μm；流動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B經5min)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(6.11g，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 522.3(M-100+H)+ 。
步驟2-(S)-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯和(R)-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯藉由SFC(柱：(s,s)WHELK-O1(250mm * 50mm，10μm)；流動相：[CO2 -ACN/EtOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：65%，等度洗脫模式)純化並進一步藉由SFC(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm* 25mm，10μm)；流動相：[CO2 -ACN/EtOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：60%，等度洗脫模式)純化，以給出呈白色固體的(S)-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.52g，41%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 622.6(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.85(s,1H),7.17(d,J =8.4Hz,1H),6.88(dd,J =6.0,10.4Hz,1H),6.69(d,J =2.0Hz,1H),6.61(d,J =7.6Hz,1H),6.45(d,J =2.8Hz,1H),4.55-4.34(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.71(s,3H),3.48(d,J =4.8Hz,3H),3.28-3.15(m,6H),3.14-2.85(m,6H),2.74-2.53(m,1H),2.03(d,J =9.6Hz,3H),1.95-1.88(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.65-1.46(m,1H),1.43(s,9H))和呈白色固體的(R)-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.06g，34%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 622.6(M+H)+ ；1 H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.16-10.52(m,1H),7.17(d,J =8.4Hz,1H),6.88(dd,J =6.0,10.4Hz,1H),6.69(d,J =2.0Hz,1H),6.61(d,J =8.4Hz,1H),6.45(d,J =2.8Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),3.85(d,J =13.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.49(d,J =4.8Hz,4H),3.28-3.16(m,6H),3.15-2.89(m,6H),2.73-2.53(m,1H),2.08-1.99(m,3H),1.92(s,1H),1.88-1.66(m,2H),1.64-1.47(m,1H),1.43(s,9H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
步驟3-(S)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將(S )-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.36g，2.19mmol)和HCl/二(4.0M，14.0mL)在DCM(14.0mL)和EtOH(5.0mL)中的混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將混合物濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.52g，99%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 522.5(M+H)+ 。
步驟4-(R)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將(R )-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(620mg，997μmol)和HCl/二(4.0M，6.0mL)在DCM(6.0mL)和EtOH(3.0mL)中的混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將混合物濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(780mg，98%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 522.4(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體BQ)
在氮氣氣氛下在0℃下，向3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，1.24mmol，經由中間體AB的步驟1)在無水甲苯(8mL)中的溶液中添加4Å分子篩(1.5g)、4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶(611mg，2.48mmol，HCl，中間體AC)和LiHMDS(1M，7.45mL)。然後添加RuPhos(86.9mg，186μmol)和[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(96.4mg，124μmol)並將反應在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物藉由HCOOH在0℃下淬滅，直至pH=6。然後將混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(120mg，21%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 451.2(M+H)+ 。
3-((4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體BR)
步驟1-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶
向1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(460mg，2.44mmol，CAS# 66684-64-8)和4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶(600mg，2.44mmol，HCl，中間體AC)在ACN(10mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.01g，7.31mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(600mg，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 378.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向4-(4-氯-3-甲基苯基)-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(600mg，1.58mmol)在EtOH(3mL)和H2 O(3mL)中的溶液中添加Fe(619mg，11.0mmol)和NH4 Cl(593mg，11.0mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(345mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 349.1(M+H)+ 。
步驟3-3-((4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(345mg，989μmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(398mg，2.08mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(6mL)中的溶液中添加NaHCO3 (249mg，2.97mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物用H2 O(60mL)稀釋並且用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(310mg，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 459.1(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體BS)
在0℃下，向3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(614mg，1.91mmol，經由中間體AB的步驟1合成)、4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶(500mg，1.91mmol，HCl，CAS# 2168546-59-4)和4Å分子篩(2g)在甲苯(11mL)中的混合物中添加LiHMDS(1M，11.4mL)。然後添加RuPhos(133mg，286μmol)和[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(148mg，190μmol)並將反應在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應 混合物用HCOOH在0℃下淬滅，直至pH=6。將混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，33%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 467.0(M+H)+ 。
3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體BT)
步驟1-2-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]乙酸甲酯
將2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸甲酯(500mg，2.02mmol，CAS# 942282-41-9)、4-(4-氯苯基)哌啶(396mg，2.02mmol，CAS# 26905-02-2)、Pd2 (dba)3 (92mg，101μmol)、Cs2 CO3 (1.98g，6.07mmol)和XPhos(115mg，242μmol)在甲苯(6.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2h。完成後，使用旋轉蒸發器將混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(750mg，92%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 362.1(M+H)+ 。
步驟2-3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮
將2-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]乙酸甲酯(380mg，1.05mmol)和丙-2-烯醯胺(74.0mg，1.05mmol，72μL)在THF(5.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後在0℃下添加t -BuOK(1M，1.26mL)，並將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌0.5h。完成後，將混合物用NH4 C(15mL)稀釋並用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm；流動相：[水 (NH4 HCO3 )-ACN]；梯度：55%-85% B經10min)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(160mg，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 401.2(M+H)+ 。
4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶(中間體BU)
步驟1-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯(7g，29.2mmol，CAS#146447-18-9)在DMF(292mL)中的溶液中添加Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(327mg，292μmol)、NiCl2 .dtbbpy(581mg，1.46mmol)、啉(3.82g，43.8mmol，3.86mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(18.1g，58.4mmol，CAS# 1048970-17-7)。將反應溶液以0.3mL/min的流速泵送通過反應器，用450nm LED燈照射，用冷卻風扇將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將混合物用H2 O(300mL)稀釋並用EA(500mL×3)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(1000mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(3g，16%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 288.1(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶
向4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1g，2.91mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，4mL)。然後將混 合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(600mg，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 244.1(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體BV)
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶(480mg，1.97mmol，中間體BU)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(555mg，1.64mmol，中間體H)在甲苯(5mL)中的混合物中添加LiHMDS(1M，9.85mL)、RuPhos(114mg，246μmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(127mg，164μmol)和4Å分子篩(100mg)並將其脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮，藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，17%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 500.9(M+H)+ 。
4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)哌啶(中間體BW)
步驟1-4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向1-溴-4-氯-2-氟-5-甲基-苯(5g，22.3mmol，CAS# 200190-87-0)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.4g，33.5mmol，CAS# 1048970-17-7)在DME(50mL)中的溶液中添加雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(0.25g，0.22mmol)、Na2 CO3 (12.7g，44.7mmol)和4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(132mg，0.335mmol)。將反應溶液以0.3mL/min的流速泵送通過反應器，用450nm LED燈照射，用冷卻風扇將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將反應混合物用EA(150mL)稀釋並用水(3×50mL)洗滌。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2.1g，29%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 272.1(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)哌啶
向4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1g，3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，3mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以去除DCM和HCl/二，以給出呈白色固體的標題化合物(900mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 228.0(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體BX)
將4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)哌啶(703mg，2.6mmol，HCl，中間體BW)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(750mg，2.22mmol，中間體H)、RuPhos(104mg，222μmol)、4Å分子篩(800mg)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(172mg，222μmol)和LiHMDS(1M，13.3mL)在甲苯(7mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌1小時。完成後，藉由在0℃下添加NH4 Cl溶液(10mL)將反應混合物淬滅，並且然後用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈粉色固體的標題化合物(314mg，29%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 485.1(M+H)+ 。
6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(中間體BY)
步驟1-5-(5-氯-2,3-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將1-溴-5-氯-2,3-二氟-苯(5g，22.0mmol，CAS# 1160573-26-1)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(7.48g，24.2mmol CAS# 885693-20-9)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.80g，2.20mmol)和K2 CO3 (9.12g，65.9mmol)在二(40mL)和H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化， 以給出呈黃色固體的標題化合物(7g，96%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 274.0(M-55)+ 。
步驟2-5-(5-氯-2,3-二氟-4-甲醯基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將5-(5-氯-2,3-二氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(6.00g，18.2mmol)在無水THF(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次，然後在-78℃下添加LDA(2M，10.9mL)，然後將混合物在N2 氣氛下在-78℃下攪拌2小時。接下來，添加DMF(2.66g，36.4mmol)並將混合物在N2 氣氛下在-78℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl(10mL)淬滅並用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(7g，96%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 302.0(M-55)+ 。
步驟3-5-(4-氯-7-氟-2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(4)-甲酸三級丁酯
向5-(5-氯-2,3-二氟-4-甲醯基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.5g，13mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加2-硫烷基乙酸甲酯(1.60g，15.1mmol，CAS# 2365-48-2)。然後添加K2 CO3 (3.48g，25.2mmol)並將混合物在20℃下攪拌4小時。完成後，添加水(160mL)並將混合物過濾，以給出呈黃色固體的濾餅作為標題化合物(6g)。LC-MS(ESI+ )m/z 369.8(M-55)+ 。
步驟4-6-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸
向5-(4-氯-7-氟-2-甲氧基羰基-苯并噻吩-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.50g，12.9mmol)在THF(8mL)、MeOH(2mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(1.63g，38.7mmol)。然後將混合物在40℃ 下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加6M HCl以調節pH至3-4，並且然後用DCM(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(5.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 355.8(M-55)+ 。
步驟5-5-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟苯并[b]噻吩-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
向6-(1-三級丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-氯-7-氟-苯并噻吩-2-甲酸(5.00g，12.1mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加DIEA(7.84g，60.7mmol)和HATU(5.08g，13.4mmol)。然後添加N-甲基甲胺(2.97g，36.4mmol，HCl)並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，藉由添加H2 O(10mL)將反應混合物淬滅，並且然後用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(5.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 439.0(M+H)+ 。
步驟6-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
向5-[4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-苯并噻吩-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.50g，12.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(15.4g，135mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物在N2 下濃縮以去除溶劑。藉由添加飽和NaHCO3 將反應混合物淬滅以將pH調節至7-8，並且然後用DCM(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(5.0g)。LC-MS(ESI+ )m/z 339.0(M+H)+ 。
步驟7-6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
向4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯并噻吩-2-甲醯胺(3.80g，11.2mmol)在DCM(35mL)中的溶液中添加TEA(4.54g，44.9mmol)。然後添加乙醯氯(2.64g，33.7mmol)並將混合物在0℃-25℃下攪拌1小時。完成後，藉由添加H2 O(5mL)將反應混合物淬滅，並且然後用DCM(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1至DCM/乙酸乙酯=3/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.3g，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 380.9(M+H)+ 。
步驟8-6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
將6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-苯并噻吩-2-甲醯胺(2.20g，5.78mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.93g，11.6mmol)、KOAc(1.70g，17.3mmol)和XPhos Pd G3(978mg，1.16mmol)在二(15mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1至DCM/乙酸乙酯=5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.70g，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 473.3(M+H)+ 。
(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-N-環丙基-7-氟-N-甲基-4-(4-(哌 -1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體BZ)
步驟1-(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(環丙基(甲基)胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(400mg，620μmol，中間體Q)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(307mg，807μmol)、HOBt(168mg，1.24mmol)、DIEA(401mg，3.10mmol，540μL)和N-甲基環丙胺(200mg，1.86mmol，CAS# 5163-20-2)。然後將混合物在25℃下攪拌10min。完成後，將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(350g，72%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 698.3(M+H)+ 。
步驟2-(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-N-環丙基-7-氟-N-甲基-4-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(環丙基(甲基)胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(350mg，502μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，125μL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，HCl鹽)。LC-MS(ESI+ )m/z 598.2(M+H)+ 。
3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙醛(中間體CA)
步驟1-3-(4-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10g，29.5mmol，中間體H)、2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(6.96g，38.4mmol，4.61mL，CAS# 18742-02-4)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(663mg，591μmol)、NiCl2 .dtbbpy(353mg，887μmol)、TTMSS(8.82g，35.4mmol，10.9mL)和2,6-二甲基吡啶(28.5g，266mmol，31.0mL)在DME(500mL)中的溶液。然後將反應攪拌並用4×50W[455nm]藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至0/1) 純化，以給出呈白色固體的標題化合物(7g，62%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 360.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙醛
將3-(4-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，834μmol)在HCOOH(2mL)中的溶液在40℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(330mg，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 316.0(M+H)+ 。
2-溴-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(中間體CB)
步驟1-2-胺基-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯
向4-胺基-3-氯苯甲酸甲酯(25g，134mmol，CAS# 84228-44-4)在ACN(360mL)中的溶液中添加硫氰酸銨(15g，202mmol，CAS# 1762-95-4)。10min後，添加苄基三甲基三溴化銨(52g，134mmol，CAS# 111865-47-5)並將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物在0℃下用EA/PE=3/1研磨30min，然後過濾，以給出呈黃色固體的標題化合物(20g，43%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 243.0(M+H)+ 。
步驟2-2-溴-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯
向2-胺基-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1g，4mmol)在ACN(8mL)中的溶液中添加亞硝酸三級丁酯(637mg，6.18mmol，735μL)和CuBr2 (1.10g，4.94mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(0.6g，39%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 307.7(M+H)+ 。
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-酮(中間體CC)
向3-噻唑-2-基丙酸(3g，19.1mmol，CAS# 144163-65-5)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(5.16g，21.0mmol，HCl，經由中間體E的步驟1合成)在吡啶(50mL)中的溶液中添加EDCI(5.49g，28.6mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用H2 O(50ml)稀釋並用EA(60mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.9g，56%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.66(d,J =3.2Hz,1H),7.54(d,J =3.2Hz,1H),6.61-6.47(m,1H),3.96(s,2H),3.54-3.45(m,2H),3.21(t,J =7.2Hz,2H),2.83(q,J =7.2Hz,2H),2.25-2.07(m,2H),1.21(d,J =2.4Hz,12H)。
4-氯-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(中間體CD)
將2-溴-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(293mg，689μmol，中間體CB)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-酮(240mg，689μmol，中間體CC)、K2 CO3 (285mg，2.07mmol)和Pd(dppf)Cl2 (50.4mg，68.9μmol)在二(4mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在0℃下用H2 O(10mL)研磨15min，然後過濾，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 447.9(M+H)+ 。
4-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺(中間體CE)
步驟1-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯
將4-氯-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(160mg，357μmol，中間體CD)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(149mg，357μmol， 中間體D)、K3 PO4 (227mg，1.07mmol)和XPhos Pd G3(30.2mg，35.7μmol)在二(2mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在0℃下用H2 O(10mL)研磨15min，然後過濾，以給出呈白色固體的標題化合物(250mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 704.3(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
向4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(250mg，355μmol)在H2 O(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(37.2mg，887μmol)。完成後，將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(230mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 690.2(M+H)+ 。
步驟3-4-(4-(6-(二甲基胺基甲醯基)-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(200mg，289μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(165mg，434μmol)、DIEA(187mg，1.45mmol，252μL)和N-甲基甲胺(47mg，579μmol，HCl，CAS#124-40-3)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在0℃下用H2 O研磨15min，然後過濾，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 717.3(M+H)+ 。
步驟4-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向4-(4-(6-(二甲基胺基甲醯基)-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(200mg，278μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(31.8mg，278μmol，20.7μL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈藍色固體的標題化合物(150mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 617.2(M+H)+ 。
(R)-1-(3-(7-氟-4-(4-(哌 -1-基)苯基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(中間體CF)
步驟1-(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-2-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(400mg，620μmol，中間體Q)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(283mg，744μmol)、HOBt(125mg，930μmol)、DIEA(400mg，3.10mmol，540μL)和吡咯啶(110mg，1.55mmol，129μL，CAS# 123-75-1)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在0℃下用H2 O研磨15min，然後過濾，以給出呈白色固體的標題化合物(420mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 698.4(M+H)+ 。
步驟2-(R)-1-(3-(7-氟-4-(4-(哌-1-基)苯基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
向(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-2-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(340mg，487μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，121μL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物(270mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 598.2(M+H)+ 。
5-溴-7-氯-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體CG)
步驟1-4-溴-2-氯-5-氟苯酚
在75℃下，向2-氯-5-氟苯酚(50g，341mmol，CAS# 3827-49-4)在CHCl3 (500mL)中的溶液中逐滴添加在CHCl3 (82mL)中的Br2 (54.5g，341mmol，17.5mL)，並將混合物在75℃下攪拌3h。然後添加在CHCl3 (31mL)中的Br2 (10.9g，68.2mmol，3.52mL)，並將混合物在75℃下攪拌1小時。完成後，藉由在0℃下添加Na2 SO3 溶液(500mL)將反應混合物淬滅，並且然後用DCM(900mL)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；3000g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-1%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(25g，27%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 222.8(M-H)+ 。
步驟2-3-溴-5-氯-2-氟-6-羥基苯甲醛
將4-溴-2-氯-5-氟苯酚(22g，97.5mmol)在TFA(200mL)中的溶液脫氣並用氮氣吹掃，然後冷卻至0℃。然後在0℃下向混合物中添加1,3,5,7-四氮雜金剛烷(15.0g，107mmol，CAS# 100-97-0)。將混合物在20℃下攪拌0.5h，然後在80℃下攪拌12h。完成後，在0℃下添加水(50mL)，隨後添加50% H2 SO4 (50mL)。將混合物攪拌1小時並過濾，然後用水(500mL)稀釋並用EA(300mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；220g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-1%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(6g，23%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 250.7(M-H)+ 。
步驟3-5-溴-7-氯-4-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯
向3-溴-5-氯-2-氟-6-羥基苯甲醛(6g，23.7mmol)和2-溴丙二酸二乙酯(11.3g，47.3mmol，8.07mL，CAS# 685-87-0)在DMF(60mL)中的溶液中添加K2 CO3 (6.54g，47.3mmol)，然後將混合物在90℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物用水(500mL)稀釋並用EtOAc(200mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；80g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在50mL/min下0-1%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(7g，92%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.77-7.50(m,2H),4.46(q,7.2,2H),1.44(t,7.2,3H)。
步驟4-5-溴-7-氯-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
向5-溴-7-氯-4-氟苯并呋喃-2-甲酸乙酯(7g，21.7mmol)和N-甲基甲胺(2M，16.3mL，THF)在EtOH(70mL)中的溶液中添加3,4,6,7,8,9-六 氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(909mg，6.53mmol)，然後將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(300mL)稀釋並用DCM(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(6.7g，91%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 319.9(M+H)+ 。
5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體CH)
向5-溴-7-氯-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(1.50g，4.68mmol，中間體CG)和3-(1H -吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-基)丙-1-酮(1.70g，5.15mmol，中間體N)在二 (15.0mL)和H2 O(1.50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (342mg，468μmol)和K2 CO3 (1.94g，14.0mmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；20g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在20mL/min下0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物(1.70g，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.1(M+H)+ 。
4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體CI)
步驟1-4-(4-溴-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將哌-1-甲酸三級丁酯(32.3g，145mmol，CAS# 57260-71-6)、1-溴-2-氯-4-碘苯(23.0g，72.5mmol，CAS# 535934-25-9)、CuI(2.76g，14.5mmol)、K2 CO3 (30.0g，217mmol)和L -脯胺酸(1.67g，14.5mmol)在DMSO(230mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌14h。將反應混合物過濾並且然後用水(1000mL)稀釋並用EA(1000mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(1000mL×3)洗滌並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；80g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在80mL/min下0-7%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(22.7g，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.51(d,J =8.8Hz,1H),7.14(d,J =2.8Hz,1H),6.86(dd,J =2.8,9.2Hz,1H),3.46-3.38(m,4H),3.18-3.11(m,4H),1.41(s,9H)。
步驟2-4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(7.50g，19.9mmol)、B2 Pin2 (5.58g，21.9mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.46g，2.00mmol)和KOAc(5.88g，59.9mmol)在無水二(75.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物用EtOAc(20.0mL)稀釋，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法 (ISCO®；220g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-15%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(3.80g，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 423.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.49(d,J =8.4Hz,1H),6.91-6.80(m,2H),3.42(d,J =4.4Hz,4H),3.22(s,4H),1.42(s,9H),1.27(s,12H)。
(S)-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-(2-氯-4-(哌 -1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體CJ)和(R)-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-(2-氯-4-(哌 -1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體CK)
步驟1-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-4-氟-N ,N -二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(1.50g，3.37mmol，中間體CH)和4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.43g，3.37mmol，中間體CI)在二(15.0mL)和H2 O(1.50mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(285mg，337μmol)和K3 PO4 (2.15g，10.1mmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；20g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在20mL/min下30-100%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物(1.80g，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 705.3(M+H)+ 。
步驟2-(S)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(4-P1)和(R)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-(5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.00g，1.42mmol)在MeOH(60.0mL)中的溶液中添加Pt-V/C(1.00g，3.83mmol)，然後將混合物在H2 (15psi)下在40℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150 * 25mm * 10μm；流動相：[水(FA)-ACN]；梯度：56%-86% B經10min)純化，以給出呈白色固體的期望化合物。然後將化合物進一步藉由SFC(柱：REGIS(R,R)WHELK-O1(250mm * 25mm，10μm)；流動相：[CO2 -ACN/i -PrOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：70%，等度洗脫模式)分離，以給出呈白色膠狀物 的(S)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(274mg，27%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 702.2(M+H)+ )和呈白色膠狀物的(R)-4-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(236mg，23%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 702.3(M+H)+ )。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
步驟3-(S)-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-(2-氯-4-(哌-1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
向(S )-4-(4-(5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(274mg，387μmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(921mg，8.08mmol)，然後將混合物在20℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(696mg，94%產率，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 607.2(M+H)+ 。
步驟4-(R)-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-(2-氯-4-(哌-1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
向(R )-4-(4-(5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)-3-氯苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(236mg，334μmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(38.0mg，334μmol)，然後將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(564mg，94%產率，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 607.2(M+H)+ 。
7-氯-N,N-二甲基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體CL)
步驟1-5-(7-氯-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-1H-吲哚-5-甲酸(1.80g，3.82mmol，中間體DK)、二甲胺鹽酸鹽(935mg，11.5mmol，CAS# 506-59-2)、HATU(1.74g，4.59mmol)、HOBt(1.03g，7.64mmol)和DIEA(2.47g，19.1mmol，3.33mL)在DMF(5mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在25℃下用水研磨12小時。然後將混合物過濾並將濾餅真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(2.0g)。LC-MS(ESI+ )m/z 404.2(M+H)+ 。
步驟2-7-氯-N,N-二甲基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲醯胺
將5-(7-氯-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.20g，2.97mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將殘餘物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(900mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 304.0(M+H)+ 。
2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體CM)
將7-氯-N,N-二甲基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲醯胺(800mg，2.63mmol，中間體CL)、3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸(1.49g，10.53mmol，中間體AI)、HOBt(712mg，5.27mmol)、HATU(1.20g，3.16mmol)和DIEA(1.02g，7.90mmol，1.38mL)在DMF(10mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(360mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 427.1(M+H)+ 。
2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體CN)
步驟1-4-(4-(2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(70.0mg，164μmol，中間體CM)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(82.3mg，197μmol，中間體D)、XPhos Pd G3(27.8mg，32.8μmol)和K3 PO4 (104mg，492μmol)在二(1mL)和H2 O(0.1mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至0/1)(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=100/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(100mg，84%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 683.4(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺
將4-(4-(2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(120mg，176μmol)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將殘餘物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(100mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 583.3(M+H)+ 。
4-氯-N,N-二甲基-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺(中間體CO)
步驟1-4-氯-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸
向4-氯-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(500mg，1.16mmol，中間體CD)在THF(4mL)、H2 O(1mL)、MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(83.3mg，3.48mmol)，然後將反應在25℃下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加HCl(1N)直至pH=5，然後將其用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(450mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 416.9(M+H)+ 。
步驟2-4-氯-N,N-二甲基-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向4-氯-2-(1-(3-(噻唑-2-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(450mg，1.08mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(615mg，1.62mmol)、DIEA(697mg，5.40mmol，940μL)和二甲胺鹽酸鹽(176mg，2.16mmol，CAS# 506-59-2)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=1/0至20/1)純化，以給出呈紅色固體的標題化合物(330mg，63%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 443.8(M+H)+ 。
4-溴-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(中間體CP)
步驟1-1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇
向1-溴-4-碘苯(5g，17.6mmol，CAS# 589-87-7)、哌啶-4-醇(1.79g，17.6mmol，CAS# 5382-16-1)在DMSO(60mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (14.4g，44.1mmol)、CuI(673mg，3.53mmol)和L-脯胺酸(813mg，7.07mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在90℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋。然後將反應混合物過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 255.8(M+H)+ 。
步驟2-1-(4-溴苯基)哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯
向1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(1g，3.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.19g，11.7mmol，1.63mL)、DMAP(47.7mg，390μmol)和TosCl(1.49g，7.81mmol)，然後將反應在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用二氯甲烷(4×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化， 以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 409.7(M+H)+ 。
步驟2-4-溴-1-(4-溴苯基)哌啶
向1-(4-溴苯基)哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(1.2g，2.92mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加LiBr(761mg，8.77mmol，220μL)，然後將反應在氮氣氣氛下在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用二氯甲烷(4×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(800mg，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 317.9(M+H)+ 。
步驟3-4-溴-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
向4-溴-1-(4-溴苯基)哌啶(600mg，1.88mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.39g，9.40mmol)在二(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (153mg，188μmol)和KOAc(553mg，5.64mmol)，然後將反應在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 365.9(M+H)+ 。
3-(3-甲基-2-側氧基-5-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體CQ)
將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，1.18mmol，中間體J)、4-溴-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(562mg，1.54mmol，中間體CP)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(13.2mg，11.8μmol)、NiCl2 .dtbbpy(7.06mg，17.7μmol)、TTMSS(294mg，1.18mmol，364μL)和2,6-二甲基吡啶(1.14g，10.6mmol，1.24mL)在DME(5mL)中的溶液。然後將反應攪拌並用4×50W[455nm]藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(70mg，9%產率)。 LC-MS(ESI+ )m/z 545.1(M+H)+ 。
2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-7-(4-(哌 -1-基)苯基)-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體CR)
步驟1-4-(4-(2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(80.0mg，187μmol，中間體CM)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(72.8mg，187μmol，CAS# 470478-90-1)、K3 PO4 (119mg，562μmol)和XPhos Pd G3(31.7mg，37.5μmol)在二(1mL)和H2 O(0.5mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1至DCM/MeOH=10：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(80.0mg，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 653.3(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-7-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-甲醯胺
將4-(4-(2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-7-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(80.0mg，122μmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成 後，將混合物真空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(80mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 553.4(M+H)+ 。
4-(2-溴乙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(中間體CS)
步驟1-2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇
將2-(4-哌啶基)乙醇(5g，38.7mmol，CAS# 622-26-4)、1-溴-4-碘-苯(11.0g，38.7mmol，CAS# 589-87-7)、Cs2 CO3 (31.5g，96.8mmol)、CuI(1.47g，7.74mmol)和L-脯胺酸(1.78g，15.5mmol)在DMSO(200mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出濾液。將濾液用H2 O(100mL)稀釋並用EA(150mL x 3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(100mL x 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黑棕色固體的標題化合物(5.4g，48%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 284.0(M+H)+ 。
步驟2-4-(2-溴乙基)-1-(4-溴苯基)哌啶
在0℃下，向2-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]乙醇(5g，17.6mmol)在ACN(120mL)中的溶液中添加PBr3 (7.14g，26.4mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2h。完成後，藉由在25℃下倒入H2 O(300mL)中將反應混合物淬滅，並 且然後添加NH3 .H2 O直至pH 7並用EA(150mL x 3)萃取。將合併的有機層減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(4.7g)。LC-MS(ESI+ )m/z 347.9(M+H)+ 。
步驟3-4-(2-溴乙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
將4-(2-溴乙基)-1-(4-溴苯基)哌啶(4.3g，12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.78g，14.9mmol)、KOAc(2.43g，24.8mmol)和Xphos Pd G4(1.07g，1.24mmol)在二(100mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至24/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(250mg，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 393.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.48(d,J =8.4Hz,2H),6.88(d,J =8.4Hz,2H),3.79(d,J =12.8Hz,2H),3.59(t,J =6.8Hz,2H),2.70(t,J =12.4Hz,2H),1.81-1.68(m,4H),1.68-1.58(m,1H),1.25(s,12H),1.21(d,J =3.2Hz,2H)。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體CT)
將4-(2-溴乙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(471mg，1.40mmol，中間體CS)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(550mg，1.40mmol，中間體H)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(157mg，40μmol)、NiCl2 .dtbbpy(55.5mg，140μmol)和2,6-二甲基吡啶(449mg，4.19mmol，487μL)在DME(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，29%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 573.2(M+H)+ 。
(R)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌 -1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體CU)
步驟1-(R)-4-(4-(6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將6-[(3R )-1-乙醯基-3-哌啶基]-7-氟-N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(90.0mg，196μmol，中間體AW)、 4-[4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(83.6mg，196μmol，經由中間體Y的步驟1合成)、XPhos Pd G3(17.0mg，19.6μmol)和K3 PO4 (125mg，590μmol)在二(2mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用H2 O(20mL)稀釋並且用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；4g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在20mL/min下50%-100%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈無色固體的標題化合物(140mg，97%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 676.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 9.38(dd,J =1.2,5.6Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.22-7.07(m,2H),6.97-6.87(m,1H),6.70-6.51(m,1H),4.86-4.66(m,1H),3.99-3.84(m,1H),3.78(s,3H),3.70-3.63(m,1H),3.33(s,6H),3.25-3.08(m,6H),2.83-2.54(m,1H),2.15(s,3H),2.10(d,J =10.0Hz,1H),1.93-1.80(m,3H),1.51(s,9H)。
步驟2-(R)-6-(1-乙醯基哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[6-[(3R )-1-乙醯基-3-哌啶基]-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(140mg，207μmol)在DCM(1.6mL)中的溶液中添加TFA(430μL，5.80mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物(284mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 576.1(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌 -1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體CV)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-氯-7-氟-N ,N -二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H -吡啶-5-基]-1H -吲哚-2-甲醯胺(170mg，382μmol，經由中間體AK的步驟1合成)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(270mg，573μmol，中間體Y)、XPhos Pd G3(32.3mg，38.2μmol)和K3 PO4 (243mg，1.15mmol)在二(4.0mL)和H2 O(1.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次，並且然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用H2 O(20mL)稀釋並且用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；4g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在20mL/min下50%-100%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈無色固體的標題化合物(270mg， 89%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 755.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 9.48-9.38(m,1H),7.78(d,J =6.0Hz,1H),7.68(d,J =1.2Hz,1H),7.43(dd,J =6.0,8.4Hz,1H),7.12-7.00(m,2H),6.93(dd,J =6.0,9.8Hz,1H),6.71-6.58(m,1H),6.15(d,J =16.0Hz,1H),4.86-4.76(m,2H),4.47(s,1H),4.29(d,J =1.2Hz,1H),3.78(t,J =6.0Hz,1H),3.75-3.64(m,4H),3.59(t,J =6.0Hz,1H),3.40-3.15(m,9H),3.09-3.02(m,2H),2.37(br s,2H),1.51(s,9H)。
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H -吲哚-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(250mg，331μmol)在DCM(2.8mL)中的溶液中添加TFA(1.06g，9.27mmol，688μL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物(556mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 655.2(M+H)+ 。
2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體CW)
向AcOH(29mg，493μmol，28μL，CAS# 75-36-5)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(162mg，427μmol)、HOBt(66mg，493μmol)、DIEA(212mg，1.65mmol，286μL)和7-氯-N,N-二甲基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲醯胺(100mg，329μmol，中間體CL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(10mL×2) 萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黑色固體的標題化合物(100mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 346.0(M+H)+ 。
2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體CX)
步驟1-4-(4-(2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(100mg，578μmol，中間體CW)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(121mg，289μmol，中間體D)、K3 PO4 (184mg，867μmol)和XPhos Pd G3(24.5mg，28.9μmol)在二 (5mL)和H2 O(1.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法 (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(110mg，56%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 602.2(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺
向4-(4-(2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(110mg，183μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.39g，13.9mmol，1mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈灰色固體的標題化合物(300mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 502.2(M+H)+ 。
2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-N,N-二甲基苯并[d]噻唑-6-甲醯胺(中間體CY)
步驟1-2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯
將2-溴-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(3g，7.83mmol，中間體CB)、3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(2.59g，7.83mmol，中間體N)、Pd(dppf)Cl2 (572mg，782μmol)和K2 CO3 (3.25g，23.4mmol)在二(5mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.8g，38%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 431.0(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸
向2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.8g，4.18mmol)在THF(8mL)、H2 O(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH˙H2 O(350mg，8.35mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加HCl(1N)直至pH為約5，然後將其用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.8g)。LC-MS(ESI+ )m/z 417.0(M+H)+ 。
步驟3-2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-N,N-二甲基苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.5g，3.60mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.64g，4.32mmol)、DIEA(2.33g，17.9mmol，3.13mL)和N-甲基甲胺鹽 酸鹽(293mg，3.60mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，63%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 443.9(M+H)+ 。
2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(3-(哌 -1-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺(中間體CZ)
步驟1-4-(3-(2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-(二甲基胺基甲醯基)苯并[d]噻唑-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-N,N-二甲基苯并[d]噻唑-6-甲醯胺(100mg，225μmol，中間體CY)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(87.4mg，225μmol，CAS# 540752-87-2)、XPhos Pd G3(19.0mg，22.5μmol)和K3 PO4 (143mg，675μmol)在二(10mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃 三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌5小時。將反應混合物用水(10mL)稀釋並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 670.3(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(3-(哌-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺
向4-(3-(2-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-6-(二甲基胺基甲醯基)苯并[d]噻唑-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(100mg，149μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.4mmol，1mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(80mg，94%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 570.3(M+H)+ 。
(R)-3-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體DA)和(S)-3-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體DB)
步驟1-6-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1g，3.26mmol，中間體P)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.01g，3.26mmol，CAS# 885693-20-9)在二(10mL)和H2 O(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (238mg，326μmol)和K2 CO3 (1.35g，9.79mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用DCM(100mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物在20℃下用ACN(100mL)研磨30min，然後過濾，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.2g)，LC-MS(ESI+ )m/z 353.0(M+H-56)+ 。
步驟2-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在N2 氣氛下，向6-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(560mg，1.37mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加雷氏鎳(469mg，5.48mmol)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15PSI)下在25℃下攪拌10小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，並將濾液真空濃縮，以給出呈淺黃色固體的標題化合物(490mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 355.0(M+H-56)+ 。
步驟3-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(490mg，834μmol)在THF(4mL)、H2 O(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加LiOH˙H2 O(280mg，6.68mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，向反應混合物中添加HCl(1N)直至pH=7，然後將其用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(435mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 341.0(M+H-56)+ 。
步驟4-(R)-3-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯和(S)-3-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(400mg，1.01mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加EDCI(231mg，1.21mmol)和DMAP(492mg，4.03mmol)並將混合物在20℃下攪拌1小時。然後添加N-甲基甲胺鹽酸鹽(123mg，1.51mmol)並將混合物在20℃下攪拌11小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物並將粗產物在20℃下用水(20mL)研磨15min。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化並且然後藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm * 30mm，10μm)；流動相：[CO2 -i-PrOH]； B%：40%，等度洗脫模式柱)純化，以給出呈白色固體的(R)-3-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75mg，17%產率)和呈白色固體的(S)-3-(4-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90mg，21%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 368.3(M+H-56)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(R)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(中間體DC)
步驟1-(R)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
將6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(50.0g，122mmol，經由中間體DA的步驟1-2合成)藉由製備型HPLC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm * 30mm，10μm)；流動相：[CO2 -MeOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：30%，等度洗脫模式)純化，以給出呈白色固體的(R)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(18.5g，74%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 355.1；1 H NMR 400MHz,DMSO-d 6 δ 12.8(s,1 H),7.17(d,J =5.2Hz,1 H),7.12(d,J =2.8Hz,1 H),3.96(d,J =12.4Hz,2 H),3.89(s,3 H),3.04-2.99(m,3 H),1.84-1.73(m,3 H),1.49-1.46(m,1 H),1.41(s,9 H))和呈白 色固體的(S)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(20.0g，80.0%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 355.1；1 H NMR 400MHz,DMSO-d 6 δ 12.9-12.7(m,1 H),7.17(d,J =4.8Hz,1 H),7.12(d,J =2.8Hz,1 H),3.96(d,J =12.0Hz,2 H),3.89(s,3 H),3.04-2.84(m,3 H),1.88-1.70(m,3 H),1.49-1.42(m,1 H),1.41(s,9 H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
步驟2-(R)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向(R)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g，4.87mmol)在THF(16mL)、MeOH(4mL)和H2 O(4mL)中的溶液中添加LiOH˙H2 O(612mg，14.6mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(60mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(120mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈藍色固體的標題化合物(2.1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 341.0(M-55)+ 。
(R)-氮雜環丁烷-1-基(4-氯-7-氟-6-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(中間體DD)
步驟1-(R)-3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向6-[(3R)-1-三級丁氧基羰基-3-哌啶基]-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1g，3mmol，中間體DC)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.05g， 2.77mmol)、HOBt(681mg，5.04mmol)、DIEA(1.63g，12.6mmol)和氮雜環丁烷(943.0mg，10.1mmol，CAS# 503-29-7)。然後將混合物在25℃下攪拌10分鐘。完成後，添加水(80ml)，然後將混合物過濾。將濾餅真空濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 380.1(M-55)+ 。
步驟2-(R)-氮雜環丁烷-1-基(4-氯-7-氟-6-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
向(R)-3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(900mg，2.06mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(7.68g，67.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。完成後，將反應混合物用NaHCO3 淬滅直至混合物為中性，然後用二氯甲烷(3×180mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(120mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 336.1(M+H)+ 。
(R)-1-(3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(中間體DE)
步驟1-(R)-1-(3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
向氮雜環丁烷-1-基-[4-氯-7-氟-6-[(3R)-3-哌啶基]-1H-吲哚-2-基]甲酮(950mg，2.11mmol，TFA，中間體DD)在DMF(10mL)中的溶液中添 加HATU(883mg，2.32mmol)、HOBt(570mg，4.22mmol)、DIEA(1.36g，10.6mmol)和3-吡唑-1-基丙酸(888mg，6.34mmol，CAS# 89532-73-0)。然後將混合物在25℃下攪拌10分鐘。完成後，向混合物中添加水(80mL)並且固體沈澱。將混合物過濾，並將濾餅真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(700mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 458.1(M+H)+ 。
步驟2-(R)-1-(3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮
向(R)-1-(3-(2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(390mg，852μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.08g，4.26mmol，CAS# 73183-34-3)在二(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(144mg，170μmol)和AcOK(251mg，2.56mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋/淬滅並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=10/1)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(330mg，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 550.2(M+H)+ 。
7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(中間體DF)
步驟1-7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯
將2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(5.69g，25.1mmol，CAS# 236406-55-6)、1-氯-4-碘-苯(5.00g，20.9mmol，CAS# 637-87-6)、t -BuONa(2.42g，25.1mmol)和RuPhos PdG3(350mg，419μmol)在甲苯(60.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2h。完成後，使用旋轉蒸發器將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚-石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(6.00g，76%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 337.2(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷
向7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(2.00g，5.94mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(7.67g，67.3mmol，5.0mL)。然後將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，使用旋轉蒸發器將混合物減壓濃縮。將混合物用水(15mL)稀釋並且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。將有機層用NaHCO3 飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物固體的標題化合物(1.42g)。LC-MS(ESI+ )m/z 237.2(M+H)+ 。
3-(4-(7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體DG)
在0℃下，向7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(500mg，2.11mmol，中間體DF)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(714.2mg，2.11mmol，中間體H)和4Å分子篩(1.5g)在甲苯(20mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，12.7mL)。30分鐘後，添加RuPhos(148mg，317μmol)和[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(164mg，211μmol)並將混合物在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以去除溶劑。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L羰酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(350mg，27%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 494.2(M+H)+ 。
1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(中間體DH)
步驟1-3-(4-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1g，2.96mmol，中間體H)、XPhos Pd G3(250mg，295μmol)、三丁基錫甲醇(1.42g，4.44mmol，CAS# 27490-33-1)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮， 以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(550mg，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 290.2(M+H)+ 。
步驟2-1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛
向3-(4-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，345μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(219mg，518μmol，160μL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物藉由Na2 SO3 (5mL)淬滅並添加NaHCO3 直至pH 6，然後用二氯甲烷(2×5mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(50mg，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 288.1(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體DI)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將6-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N -二甲基-1H -吲哚-2-甲醯胺(200mg，450μmol，經由中間體AR的步驟1合成)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(226mg，541μmol，中間體D)、XPhos PdG3(38.1mg，45.1μmol)和K3 PO4 (287mg，1.35mmol)在二(2.00mL)和H2 O(0.40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌2h。藉由在25℃下添加NH4 Cl水溶液(10.0mL)將反應混合物淬滅，並且然後用水(10.0mL)稀釋並用EA(10mL×4)萃取。將合併的有機層用鹽水(20.0mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；4g Sepa Flash®二氧化矽快速柱，在18mL/min下0-100%乙酸乙酯/ 石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物(212mg，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 700.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 9.37(d,J =7.2Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.95(dd,J =6.4,17.6Hz,1H),6.65(s,3H),6.21(d,J =10.0Hz,1H),6.13(d,J =14.8Hz,1H),4.54(q,J =6.4Hz,2H),4.47(s,1H),4.26(s,1H),3.81-3.75(m,4H),3.74-3.59(m,4H),3.55(t,J =5.6Hz,1H),3.45-3.07(m,10H),3.05-2.94(m,2H),2.33(s,2H),1.51(s,9H)。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(212mg，303μmol)在DCM(1.60mL)中的溶液中添加TFA(614mg，5.38mmol，0.40mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黑色膠狀物的標題化合物(459mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 600.4(M+H)+ 。
2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)乙醛(中間體DJ)
步驟1-3-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 下在0℃下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(10.0g，40.5mmol，CAS# 193290-19-6)、丙烯醯胺(2.88g，40.5mmol，2.79mL)在THF(100mL)中的溶液中添加t -BuOK(1M，44.5mL)。然後將混合物在50℃下攪拌2h。完成後，藉由在0℃下添加NH4 Cl水溶液(150mL)將反應混合物淬滅，並且然後用EA(100mL×2)和MeCN(100mL×2)萃取。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；120g Sepa Flash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈粉色固體的標題化合物(9.00g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 285.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 8.37(s,1H),7.25(d,J =2.4Hz,1H),7.03(t,J =8.0Hz,1H),3.84(dd,J =5.2,11.6Hz,1H),2.83-2.71(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.29-2.11(m,2H)。
步驟2-(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(2.00g，6.99mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.80g，9.09mmol)、CsF(2.12g，14.0mmol，516μL)和Pd(dppf)Cl2 (511mg，699μmol)在H2 O(2.00mL)和二(20.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2h。完成後，藉由在0℃下添加水(100mL)將反應混合物淬滅，並且然後用EA(50.0mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；40g Sepa Flash®二氧化矽快速柱，在80mL/min下0-60%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈橙色固體的標題化合物(1.73g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 278.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 8.08(s,1H),7.08-7.03(m,1H),7.02-6.93(m,3H),5.78(d,J =12.8Hz,1H),3.96-3.84(m,3H),2.84-2.74(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.35(t,J =7.2Hz,3H)。
步驟3-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)乙醛
向(E )-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(700mg，2.52mmol)在THF(3.50mL)中的溶液中添加HCl(6M，421μL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，藉由在0℃下添加水(100mL)將反應混合物淬滅，並且然後用EA(50.0mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；12g Sepa Flash®二氧化矽快速柱，在40mL/min下0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(287mg，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 250.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 9.77(t,J =2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.06-6.98(m,2H),3.93(dd,J =5.2,11.5Hz,1H),3.72(d,J =1.6Hz,2H),2.88-2.77(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.37-2.20(m,2H)。
2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-1H-吲哚-5-甲酸(中間體DK)
步驟1-5-((三甲基矽基)乙炔基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1g，3.81mmol，CAS# 1415841-82-5)、乙炔基三甲基矽烷(3.75g，38.1mmol，5.28mL，CAS# 1066-54-2)、Pd(PPh3 )4 (441mg，381μmol)、CuI(72.7mg，381μmol)和TEA(1.16g，11.4mmol，1.59mL)在DMF(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在50℃攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(40mL)稀釋並用二氯甲烷(3×40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，46%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=6.25(br s,1H),3.92(br s,2H),3.45(br t,J =5.6Hz,2H),2.20(br s,2H),1.47(s,9H),0.19(s,9H)。
步驟2-5-乙炔基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
向5-((三甲基矽基)乙炔基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(500mg，1.79mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加K2 CO3 (742mg，5.37mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(300mg)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=6.29(br s,1H),3.94(br s,2H),3.47(t,J =5.6Hz,2H),2.87(s,1H),2.21(br s,2H),1.47(s,9H)。
步驟3-4-胺基-3-氯-5-碘苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-氯苯甲酸甲酯(11g，59.3mmol)在AcOH(50mL)和H2 O(50mL)中的溶液中添加氯碘化物(9.62g，59.3mmol，3.02mL)。然後將混合物在70℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾餅真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(12g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.08(d,J =2.0Hz,1H),7.75(d,J =2.0Hz,1H),6.09(s,2H),3.77(s,3H)。
步驟4-5-((2-胺基-3-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)乙炔基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將4-胺基-3-氯-5-碘苯甲酸甲酯(100mg，321μmol)、5-乙炔基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(79.9mg，385μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (22.5mg，32.1μmol)、CuI(6.11mg，32.1μmol)和TEA(162mg，1.61mmol，223μL)在DMF(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(4mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(80mg，64%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.79(dd,J =2.0,14.4Hz,2H),6.51(br s,1H),6.40(s,2H),4.06(br d,J =2.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.48(br t,J =5.6Hz,2H),2.28(br d,J =4.0Hz,2H),1.49(s,9H)。
步驟5-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
將5-((2-胺基-3-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)乙炔基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(4g，10.2mmol)和Pd(CH3 CN)2 Cl2 (1.33g，5.12mmol)在THF(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(4g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.65(s,1H),8.20-8.12(m,1H),7.69(d,J =1.2Hz,1H),6.82(br s,1H),6.69(br s,1H),4.25(br s,2H),3.85(s,3H),3.49(br t,J =5.6Hz,2H),2.30(br s,2H),1.44(s,9H)。
步驟6-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-1H-吲哚-5-甲酸
向5-((2-胺基-3-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)乙炔基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(4g，10.2mmol)在THF(20mL)、MeOH(5mL)和H2 O(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(1.72g，40.9mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，向混合物中添加HCl(1M)直至pH為6.0。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(3.5g)。LC-MS(ESI+)m/z 377.0(M+H)+ 。
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體DL)
將4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(1g，4.52mmol，613μL，CAS# 16817-43-9)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.43g，5.42mmol)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(50.7mg，45.2μmol，CAS# 180695-79-8)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(26.9mg，67.7μmol)、TTMSS(1.12g，4.52mmol，1.39mL)和2,6-二甲基吡啶(4.35g，40.6mmol，4.73mL)在無水DME(30mL)中的混合物脫氣並用氮氣吹掃三次。然後將反應攪拌並用4×50W[455nm]藍色LED燈(3cm距離)輻照，並在氮氣氣氛下用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續6小時。完成後，將混合物用H2 O(50mL)稀釋並藉由添加1M HCl溶液將pH調節至2，然後用DCM(50mL x 3)萃取，濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.8g，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 270.1(M-55)+ 。
7-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體DM)
步驟1-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(182mg，559μmol，中間體DL)、7-氟-N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H -吡啶-5-基]-1H -吲哚-2-甲醯胺(300mg，559μmol，中間體AK)、XPhos Pd G3(47mg，55.9μmol)和K3 PO4 (356mg，1.68mmol)在二(3.0mL)和H2 O(0.3mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在85℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1-乙酸乙酯)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 700.3(M+H)+ 。
步驟2-7-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H -吡啶 -5-基]-1H -吲哚-4-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300mg，428μmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.23g，10.7mmol，0.8mL)。將混合物在20℃下攪拌0.5h。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(500mg，4TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 600.2(M+H)+ 。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體DN)
步驟1-3-溴環丁-1-醇
在0℃下，向3-溴環丁酮(2g，13.4mmol，CAS# 23761-24-2)在MeOH(25mL)中的溶液中添加NaBH4 (1.27g，33.6mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl 20mL將反應混合物淬滅，並且然後用H2 O(10mL)稀釋並用EA(20mL×4)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈無色油狀物的標題化合物(1.8g)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.28(q,J =7.2Hz,1H),4.06(q,J =7.2Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),3.06-2.88(m,2H),2.46-2.30(m,2H)。
步驟2-(3-溴環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
向3-溴環丁醇(1g，6.62mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加咪唑(902mg，13.2mmol)、DMAP(80.9mg，662μmol)和TBSCl(1.50g，9.93mmol，1.22mL)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(20mL)稀釋並用DCM(20mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(1.43g，81%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.07-3.97(m,1H),3.87(tt,J =7.2,8.8Hz,1H),2.98-2.87(m,2H),2.50-2.37(m,2H),0.85(s,8H),0.03-0.02(m,6H)。
步驟3-3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向配備有攪拌棒的15mL小瓶中添加在DME(10mL)中的3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.7g，2.07mmol，中間體H)、(3-溴環丁氧基)-三級丁基-二甲基-矽烷(604mg，2.28mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(46.5mg，41.4μmol)、NiCl2 .dtbbpy(24.7mg，62.1μmol)、TTMSS(515mg，2.07mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.00g，18.6mmol，2.17mL)。將小瓶密封並置於氮氣下添加。將反應攪拌並用10W藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM/EA=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(330mg，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 444.1(M+H)+ 。
步驟4-3-(4-(3-羥基環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(330mg，744μmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加CsF(1.13g，7.44mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌1小時。完成後，向反應混合物中添加FA(1mL)，然後將混合物真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(187mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 330.1(M+H)+ 。
步驟5-3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-(3-羥基環丁基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(167mg，5076μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加IBX(284mg，1.01mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(162mg，97%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 328.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.09(s,1H),7.19(dd,J =2.0,6.8Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),5.38(dd,J =5.6,12.4Hz,1H),4.41-4.28(m,1H),3.60(s,3H),3.53-3.43(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
3-(4-(3-(4-(4-氯苯基)哌 -1-基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體DO)
在20℃下，向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(162mg，495μmol，中間體DN)和1-(4-氯苯基)哌(195mg，990μmol，CAS# 38212-33-8)在THF(2mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中添加KOAc(146mg，1.48mmol)和HOAc(149mg，2.47mmol)。添加後，將混合物在20℃下攪拌12小時，並且然後在0℃下添加NaBH3 CN(93.30mg，1.48mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。完成後，向反應混合物中添加FA(2mL)。然後將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.10(s,1H),7.23(d,J =8.8Hz,2H),7.10-6.98(m,3H),6.95(d,J =9.2Hz,2H),5.37(dd,J =5.2,12.8Hz,1H),3.15(s,4H),2.92-2.77(m,2H),2.74-2.61(m,3H),2.48(s,6H),2.08-1.95(m,3H)。
4-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(4-氯苯基)哌啶(中間體DP)
步驟1-3-(吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向3頸圓底燒中裝入無水DMF(50mL)和Zn(4.78g，73.1mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌。然後，以使溫度保持在65℃以下的速率添加1,2-二溴甲烷(916mg，4.88mmol)和TMSCl(529mg，4.88mmol)的混合物持續30min。將所得漿液攪拌30min。然後，在10min內以使溫度保持在65℃以下的速率逐滴添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(9.39g，33.1mmol，CAS# 254454-54-1)在DMF(50mL)中的溶液並將乳狀懸浮液攪拌30min同時緩慢冷卻至20℃。在N2 下，向另一個圓底燒瓶中裝入在DMF(50mL)中的Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (199mg，243μmol)、CuI(139mg，731μmol)和4-碘吡啶(5g，24.3mmol，CAS# 15854-87-2)。將所得混合物用交替的真空/N2 吹掃脫氣。以懸浮液形式添加上述製備的在DMF中的碘化鋅試劑化合物。將混合物用真空/N2 脫氣兩次並且然後加熱至80℃持續4h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮。將濾餅用1N HCl溶液(100mL)淬滅。將粗產物倒入H2 O(200mL)中。將混合物用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。將有機相用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮以給出殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；80g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在120mL/min下0-45%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給 出呈橙色固體的標題化合物(5.0g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.54(s,2H),7.36(d,J =4.8Hz,2H),4.31-4.18(m,2H),3.89-3.77(m,3H),1.40(s,9H)。
步驟2-1-苄基-4-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡啶-1-鎓
向3-(吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(5.3g，22.6mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加(溴甲基)苯(3.99g，23.3mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮。將粗產物在25℃下用PE(100mL×3)研磨30min，以給出呈橙色固體的標題化合物(8g，86%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 326.2(M+H)+ 。
步驟3-3-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向1-苄基-4-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡啶-1-鎓(9.5g，29.1mmol)在EtOH(90mL)中的溶液中添加NaBH4 (1.88g，49.6mmol)。然後，將混合物脫氣並用N2 吹掃3次。將混合物在N2 氣氛下在20℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液(100mL)淬滅。將水層用EA(150mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將母液濃縮。然後將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(6.7g，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 329.3(M+H)+ 。
步驟4-3-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
在N2 氣氛下，向3-(1-苄基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.7g，5.18mmol)在TFE(10mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，1.41mmol，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15Psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，然後將濾液真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 241.3(M+H)+ 。
步驟5-3-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
將3-(4-哌啶基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.15g，4.78mmol)、1-氯-4-碘-苯(1.37g，5.74mmol，CAS# 637-87-6)、t-BuONa(2.30g，23.9mmol)、Pd2 (dba)3 (438mg，478μmol)和Xantphos(276mg，478μmol)在甲苯(25mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(790mg，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 295.1(M+H)+ 。
步驟6-4-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(4-氯苯基)哌啶
向3-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(790mg，2.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加NaHCO3 直至pH=7，然後用水(100mL)稀釋並用二氯甲烷(3×60mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(430mg，76%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 251.0(M+H)+ 。
3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體DQ)
將4-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(4-氯苯基)哌啶(180mg，717μmol，中間體DP)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(242mg，717μmol，中間體H)、Cs2 CO3 (701mg，2.15mmol)、Pd2 (dba)3 (65.7mg，71.7μmol)和RuPhos(66.9mg，143μmol)在二(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物用H2 O(50mL)稀釋並且用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(80mg，15%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.2(M+H)+ 。
N-甲醯基-2-(1-甲基-7-(2-側氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)丙烯醯胺(中間體DR)
步驟1-7-((1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑
向7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.5g，3.00mmol，中間體AG)和2-(溴甲基)-1,3-二氧雜環戊烷(601mg，3.60mmol，CAS# 4360-63-8)在DME(20mL)中的溶液中添加雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯 基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(67.3mg，59.9μmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(35.8mg，89.9μmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(745mg，3.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.89g，27.0mmol)。將小瓶密封並置於氮氣下添加。然後將反應攪拌並用10W藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水將反應溫度保持在25℃下持續14小時。完成後，將反應混合物過濾並真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.3(M+H)+ 。
步驟2-3-(7-((1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)-1-甲基-吲唑(750mg，1.48mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(750mg，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (40Psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.3g，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 329.9(M+H)+ 。
步驟3-N-甲醯基-2-(1-甲基-7-(2-側氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)丙醯胺
將3-[7-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(280mg，850μmol)在HCO2 H(4mL)中的溶液在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(240mg)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0(M+H)+ 。
7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(中間體DS)
步驟1-7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯
將2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(2.00g，8.84mmol，CAS# 236406-55-6)、1-溴-4-碘-苯(3.75g，13.3mmol，CAS# 589-87-7)、CuI(337mg，1.77mmol)、(2S)-吡咯啶-2-甲酸(407mg，3.53mmol)和K2 CO3 (2.44g，17.7mmol)在DMF(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機層用NaCl(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1-10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.50g，39%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 381.1(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷
向7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(0.5g，1.31mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.46mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮以給出殘餘物，以給出呈紅色油狀物的標題化合物(370mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 281.1(M+H)+ 。
4-(7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氯-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲醯胺(中間體DT)
步驟1-4-(7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氯苯甲酸甲酯
向7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(810mg，2.88mmol，中間體DS)、3-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(815mg，4.32mmol，CAS# 234082-35-0)在DMSO(15mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (4.69g，14.4mmol)，然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾以給出溶液，然後將溶液藉由反相HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(550mg，37%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 449.1(M+H)+ 。
步驟2-4-(7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氯苯甲酸
向4-[7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氯-苯甲酸甲酯(550mg，1.22mmol)在H2 O(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(257mg，6.11mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。 完成後，將混合物在25℃下藉由2M HCl(5mL)淬滅直至pH=5-6。然後減壓濃縮以給出殘餘物，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(900mg)。LC-MS(ESI+ )m/z =435.0(M+H)+ 。
步驟3-4-(7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-3-氯-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲醯胺
向4-[7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-3-氯-苯甲酸(0.7g，1.61mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加EDCI(770mg，4.02mmol)、HOBt(326mg，2.41mmol)、DIEA(623mg，4.82mmol)和3-胺基哌啶-2,6-二酮(206mg，1.61mmol，CAS# 2353-44-8)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將混合物藉由反相HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(450mg，40%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 544.9(M+H)+ 。
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-側氧基哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體DU)
將1-氯-4-碘-2-甲氧基苯(1.00g，3.72mmol，CAS# 161949-50-4)、3-側氧基哌-1-甲酸三級丁酯(746mg，3.72mmol，CAS#76003-29-7)、K2 CO3 (1.03g，7.45mmol)、CuI(35.5mg，186μmol)和(1S ,2S )-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(53mg，372μmol)在二(10.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在120℃下攪拌18小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；40g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-40%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫 液)純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物(1.20g，94%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 363.0(M+Na)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.39(d,J =8.4Hz,1H),6.93(d,J =2.0Hz,1H),6.80(dd,J =2.4,8.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.93-3.89(m,3H),3.83-3.77(m,2H),3.76-3.69(m,2H),1.51(s,9H)。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(2-側氧基哌 -1-基)苯基)-N,N-二甲基1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體DV)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸三級丁酯(127mg，373μmol，中間體DU)、6-(1-(3-(1H -1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吲哚-2-甲醯胺(0.20g，373μmol，中間體AK)、XPhos Pd G3(31.6mg，37.3μmol) 和K3 PO4 (237mg，1.12mmol)在二(2.0mL)和H2 O(0.4mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌1.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；120g Sepa Flash®二氧化矽快速柱，在100mL/min下0-9%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(211mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 715.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 9.39(d,J =8.4Hz,1H),7.76(d,J =4.4Hz,1H),7.67(d,J =3.6Hz,1H),7.40(dd,J =6.0,7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.98-6.93(m,2H),6.68(d,J =2.0Hz,1H),6.15(d,J =17.2Hz,1H),4.80(q,J =5.6Hz,2H),4.48(s,1H),4.33-4.26(m,3H),3.88-3.76(m,8H),3.58(t,J =5.6Hz,1H),3.42-3.15(m,6H),3.06(q,J =6.4Hz,2H),2.36(s,2H),1.53(s,9H)。
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(2-側氧基哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-(3-(1H -1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸三級丁酯(211mg，251μmol)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(522mg，4.58mmol，340μL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(351mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.1(M+H)+ 。
4-(4-溴-3-氯苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體DW)
將1-溴-2-氯-4-碘-苯(5g，15.7mmol，CAS# 535934-25-9)、哌-1-甲酸三級丁酯(5.87g，31.5mmol，CAS# 57260-71-6)、CuI(600mg，3.15mmol)、K2 CO3 (6.53g，47.3mmol)和L-脯胺酸(363mg，3.15mmol)在DMSO(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌20小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至7/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.7g，46%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 321.0(M-55)+ 。
6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-(2-氯-4-哌 -1-基-苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體DX)
步驟1-4-[4-[6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-氯-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-3-氯-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(450mg，1.20mmol，中間體DW)、6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吲哚-2-甲醯胺(545mg，1.20mmol，中間體AE)、Pd(dppf)Cl2 (87.0mg，119μmol)和K2 CO3 (496mg，3.59mmol)在二(5.0mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在85℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(470mg，56%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 624.2(M+H)+ .
步驟2-6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-(2-氯-4-哌-1-基-苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H -吡啶-5-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基]-3-氯-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(480mg，769μmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(1.84g，16.1mmol，1.2mL)。然後將混合物在20℃下攪拌0.5h。完成後，使用旋轉蒸發器將混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，7TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 524.1(M+H)+ .
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5 ,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(中間體DY)
步驟1-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
在0℃下，向3-吡唑-1-基丙酸(695mg，4.96mmol，CAS# 89532-73-0)在DMF(28mL)中的溶液中添加DIEA(3.20g，24.8mmol，4.32mL)和HATU(3.53g，9.30mmol)並將混合物攪拌0.1小時。然後添加4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯并噻吩-2-甲醯胺(2.10g，6.20mmol，藉由中間體BY的步驟1-6合成)並將混合物在0℃下攪拌0.9小時。完成後，將反應混合物用H2 O(60mL)稀釋並用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=4/1至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(880mg，26%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 461.0(M+H)+ .
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
將4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]苯并噻吩-2-甲醯胺(700mg，1.52mmol)、KOAc(447mg，4.56mmol)、XPhos Pd G3(129mg，152μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(771mg，3.04mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用H2 O(60mL)稀釋並用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=4/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 553.3(M+H)+ .
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌 (中間體DZ)
步驟1-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(2g，7.71mmol，1.15mL)、哌-1-甲酸三級丁酯(2.15g，11.6mmol)、Pd2 (dba)3 (706mg，770μmol)、JohnPhos(230mg，770μmo)和NaOBu-t(2M，11.56mL)在無水甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用氮氣吹掃三次。然後將反應在氮氣氣氛下在60℃下攪拌8小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.8g，58%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 308.9(M-55)+ .
步驟2-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌
向4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.5g，4.11mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(3mL，40.4mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% NH3 ‧H2 O)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 264.9(M+H)+ .
3-(4-(2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌 -1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體EA)
向1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌(200mg，756μmol，中間體DZ)和2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(228mg，756μmol，中間體S)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加AcOH(90.8mg，1.51mmol)並攪拌1小時。然後，在0℃下添加NaBH(OAc)3 (480mg，2.27mmol)。然後將混合物在0-25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(100mg，19%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 550.1(M+H)+ .
4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(中間體EB)
步驟1-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶
向1,2-二氟-4-硝基-苯(1.00g，6.29mmol，CAS# 369-34-6)和4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌啶(2.14g，8.17mmol，中間體DL)在MeCN(20mL)中的溶液中添加K2 CO3 (2.17g，15.7mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 364.7(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺
向4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶(0.50g，1.37mmol)在EtOH(5mL)和H2 O(5mL)中的溶液中添加Fe(383mg，6.85mmol)和NH4 Cl(587mg，11.0mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並將殘餘物用DCM 30mL(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.35g，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 334.7(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體EC)
向4-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯胺(300mg，896μmol，中間體EB)和3-溴哌啶-2,6-二酮(516mg，2.69mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaHCO3 (376mg，4.48mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由添加NH4 Cl(2mL)淬滅，並且然後用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.8g/L NH4 HCO3 條件)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(200mg，48%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.8(M+H)+ .
4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體ED)
步驟1-4-(5-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將哌-1-甲酸三級丁酯(4.9g，26.3mmol，CAS# 57260-71-6)、2-溴-4-氯-1-氟-苯(5.00g，23.9mmol，CAS# 1996-30-1)、Pd2 (dba)3 (109mg，119μmol)、Xantphos(152mg，263μmol)和tBuONa(688mg，7.16mmol)在二(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(5.2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 215.1(M-99)+ .
步驟2-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(5-氯-2-氟-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.50g，7.94mmol)在DMA(20mL)中的溶液中添加NBS(1.27g，7.15mmol)。然後將混合物在-10℃下攪拌5分鐘。完成後，將混合物用水(3mL)稀釋。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.2g，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 392.9(M+H)+ .
6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌 -1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體EE)
步驟1-4-(4-(6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.27mmol，中間體ED)、6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(578mg，1.27mmol，中間體AE)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (104mg，127μmol)和K2 CO3 (527mg，3.81mmol)在二(6mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮，並藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(733mg，82%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 587.0(M-55)+ .
步驟2-6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-5-氯-2-氟-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(733mg，1.14mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(2.30g，20.2mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將N2 吹到反應混合物上以除去溶劑並給出呈黃色固體的標題化合物(600mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 542.1(M+H)+ .
4-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體EF)
步驟1-4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶
向1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(800mg，4.2mmol，藉由中間體AQ的步驟1合成)在MeCN(40mL)中的溶液中添加K2 CO3 (2.9g，21.1mmol)和4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶(1.6g，5mmol，HCl，中間體HA)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將殘餘物用水(100mL)稀釋並且用EA(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.9g，97%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 449.0(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶(1.9g，4.2mmol)在EtOH(10mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加Fe(1.1g，21.1mmol)和NH4 Cl(1.8g，33.8mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將合併的有機層用EA(100mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮以給出殘餘物。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.74g)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.1(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體EG)
向4-[4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(1.7g，4.1mmol，中間體EF)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaHCO3 (698mg，8.3mmol，323.3μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.60g，8.31mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去DMF。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(950mg，39%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 529.9(M+H)+ .
4-(4-(6-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體EH)
步驟1-4-(3'-氯-4',5'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)哌-1-甲酸三級丁酯
將5-溴-1-氯-2,3-二氟-苯(12.0g，52.8mmol，CAS# 1060813-07-1)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(20.5g，52.8mmol，CAS# 470478-90-1)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (4.31g，5.28mmol)和K2 CO3 (21.9g，158mmol)在二(40mL)和H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(20g，86%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 409.2(M+H)+ .
步驟2-4-(5'-氯-3',4'-二氟-2'-甲醯基-[1,1'-聯苯基]-4-基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-[4-(3-氯-4,5-二氟-苯基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(7.00g，17.1mmol)在THF(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後添加LDA(2M，10.3mL)並且將混合物在N2 氣氛下在-78℃下攪拌2小時。接著，添加DMF(2.50g，2.63mL)並且將混合物在N2 氣氛下在-78℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用NH4 Cl(20mL)稀釋，並用二氯甲烷(50mL×3)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(7.1g，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 437.0(M+H)+ .
步驟3-4-(4-(6-氯-7-氟-2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-[4-(5-氯-3,4-二氟-2-甲醯基-苯基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(6.00g，13.7mmol)在DMF(130mL)中的溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(1.75g，16.5mmol，CAS# 2365-48-2)和K2 CO3 (3.80g，27.5mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水(200mL)稀釋並過濾以給出濾餅，作為呈黃色固體的標題化合物(7.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 505.0(M+H)+ .
步驟4-4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-6-氯-7-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸
向4-(4-(6-氯-7-氟-2-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1g，1.98mmol)在THF(20mL)、MeOH(5mL)和H2 O(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(207mg，4.95mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用H2 O(30mL)稀釋並用EA(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(900mg)。LC-MS(ESI+)m/z 491.0(M+H)+ .
步驟5-4-(4-(6-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-6-氯-7-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸(1g，2.04mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.16g，3.06mmol)、DIEA(1.32g，10.1mmol，1.77mL)和N-甲基甲胺(137mg，1.69mmol，154μL，HCl)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)研磨15分鐘，然後過濾並將濾餅減壓乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+)m/z 462.0(M-55)+ .
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌 -1-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(中間體EI)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-(6-氯-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(450mg，868μmol，中間體EH)在二(2mL)和H2 O(0.5mL)中的溶液中添加3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(261mg，789μmol，中間體N)、K3 PO4 (502mg，2.37mmol)和XPhos Pd G3(66.8mg，78.9μmol)。然後將反應物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+)m/z 687.2.(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(500mg， 727μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.4mmol，1mL)。然後將反應物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(250mg)。LC-MS(ESI+)m/z 587.2(M+H)+ .
3-((4-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體EJ)
步驟1-3-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(10g，50mmol，CAS# 330794-03-1)和3-溴哌啶-2,6-二酮(21.8g，113mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaHCO3 (9.54g，113mmol，4.42mL)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並藉由添加H2 O(20mL)淬滅，然後用EA(50mL)稀釋並用EA(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由 柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2.4g，16%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 330.8(M+H)+ .
步驟2-3-((4-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯胺基)哌啶-2,6-二酮(820mg，2.48mmol)、4-溴-1-(4-氯苯基)哌啶(680mg，2.48mmol，中間體HF)在DME(8mL)中的溶液中添加雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(677mg，2.72mmol，840μL)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(29.6mg，74.3μmol)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(55.6mg，49.5μmol)和Na2 CO3 (411mg，4.95mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由添加H2 O(10mL)淬滅，然後用EA(10mL)稀釋，並用EA(10mL×2)萃取。將合併的有機層用NaCl(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% NH4 HCO3 )純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，9%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.9(M+H)+ 。
4-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體EK)
步驟1-4-溴-1-氯-2-(1,1-二氟乙基)苯
在0℃下，將1-(5-溴-2-氯-苯基)乙酮(5g，21.4mmol，CAS# 105884-19-3)和DAST(61.0g，378mmol，50.0mL)脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)淬滅並用乙酸乙酯(600×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至20/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(3.2g，59%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=1.98(t,J =18.0Hz,3 H),7.27(s,1 H),7.43(dd,J =8.8,2.0Hz,1 H),7.70(d,J =2.0Hz,1 H).
步驟2-4-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯
將4-溴-1-氯-2-(1,1-二氟乙基)苯(2g，7.83mmol)、哌-1-甲酸三級丁酯(1.60g，8.61mmol，CAS# 57260-71-6)、Pd2 (dba)3 (358mg，391μmol)、Xantphos(498mg，861μmol)和tBuONa(2.26g，23.5mmol)在無水二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物藉由飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅並用二氯甲烷(2×400mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.75g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 305.1(M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=1.49(s,9 H)2.03(t,J =18.4Hz,3 H)3.10-3.19(m,4 H)3.54-3.62(m,4 H)6.87(dd,J =8.8,2.8Hz,1 H)7.14(d,J =2.8Hz,1 H)7.30(d,J =8.8Hz,1 H)
6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-[2-(1,1-二氟乙基)-4-哌 -1-基-苯基]-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體EL)
步驟1-4-[4-[6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(1,1-二氟乙基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯
向4-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.18mmol，中間體EK)和6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(536mg，1.18mmol，中間體AE)在二(5mL)和水(1.25mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3 (99.7mg，118μmol)和CsF(537mg，3.53mmol，130μL)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯(20×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ， 石油醚：乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(700mg，82%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=1.48-1.55(m,9 H)1.58(s,1 H)1.64(s,2 H)2.17(s,3 H)2.30-2.46(m,2 H)3.08-3.39(m,10 H)3.56-3.69(m,5 H)3.77(br t,J =5.6Hz,1 H)4.26-4.43(m,1 H)4.48(br s,1 H)5.31(s,1 H)6.15(br d,J =12.0Hz,1 H)6.44(br d,J =7.6Hz,1 H)6.88(br d,J =6.0Hz,1 H)6.96-7.03(m,1 H)7.19(br dd,J =10.8,8.8Hz,1 H)9.44-9.62(m,1 H).
步驟2-6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-[2-(1,1-二氟乙基)-4-哌-1-基-苯基]-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[6-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(1,1-二氟乙基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(600mg，918μmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol，2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(600mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 554.5(M+H)+ .
3-(7-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體EM)
步驟1-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑
將7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.50g，3.00mmol，中間體AG)、4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌啶(812mg，3.60mmol，中間體DL)和LiHMDS(1M，15.0mL)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在0℃下攪拌30分鐘。然後添加RuPhos(140mg，300μmol)和RuPhos Pd G3(251mg，300μmol)並將混合物在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在0℃下藉由添加NH4 Cl(20mL)淬滅，並且然後用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由 反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 645.4(M+H)+ .1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.81(d,J =8.0Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),7.36(d,J =8.0Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.30(d,J =4.0Hz,2H),7.25-7.19(m,4H),7.02-6.97(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.85-6.78(m,2H),6.47(d,J =8.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.35(s,2H),4.42(s,3H),3.90(s,3H),3.41(d,J =11.6Hz,2H),2.86(t,J =9.6Hz,2H),2.65(dt,J =5.2,10.0Hz,1H),1.98(s,1H),1.54(s,1H),1.21(d,J =17.6Hz,2H).
步驟2-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑
將7-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-哌啶基]-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.30g，1.69mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.15g，8.46mmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3(143mg，169μmol)和KOAc(498mg，5.08mmol)在二 (40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.00g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 737.4(M+H)+ .
步驟3-3-(7-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-[4-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑(1.00g，1.36mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1.44g，1.36mmol，10wt%)。 將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (40Psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(450mg)。LC-MS(ESI+)m/z 559.1(M+H)+ .
4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體EN)
步驟1-4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-溴-1-氯-2-氟苯(5g，23.8mmol，CAS# 60811-18-9)、哌-1-甲酸三級丁酯(4.89g，26.2mmol，CAS# 57260-71-6)在二(50.0mL)中的溶液中添加Pd2 (dba)3 (1.09g，1.19mmol)、Xantphos(1.52g，2.63mmol)和tBuONa(6.88g，71.6mmol)，然後將反應在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(50.0mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50.0mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(7.00g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 315.0(M+H)+ .
步驟2-4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2g，6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(4.84g，19.6mmol，CAS# 73183-34-3)在二(20.0mL)中的溶液中添加KOAc(1.87g，19.0mmol)和XPhos Pd G3(537mg，635μmol)，然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(50.0mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50.0mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.40g，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 407.2(M+H)+ .
7-氟-4-(2-氟-4-(哌 -1-基)苯基)-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體EO)
步驟1-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(400mg，984μmol，中間體EN)、4-氯-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(347mg，886μmol，中間體V)在二(4.00mL)、H2 O(1.20mL)中的溶液中添加K3 PO4 (626mg，2.95mmol)和XPhos Pd G3(83.3mg，98.4μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 636.2(M+H)+ .
步驟2-7-氟-4-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(500mg，786μmol)在DCM(4.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.4mmol，1.00mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(320mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 536.2(M+H)+ .
4-(2-氯-5-氟-4-(哌 -1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體EP)
步驟1-4-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.27mmol，中間體ED)在二(10mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(675mg，1.40mmol，中間體BK)、K2 CO3 (526mg，3.81mmol)和Pd(dppf)Cl2 (92.9mg，127μmol)。然後將反應物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(800mg)。LC-MS(ESI+)m/z 670.3.(M+H)+ 。
步驟2-4-(2-氯-5-氟-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(5-氯-4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(800mg，1.19mmol) 在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(6.14g，53.8mmol，4mL)。將反應在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，73%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 570.0.(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體EQ)
在0℃下，向3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1g，3.10mmol，藉由中間體AB的步驟1合成)、4-(4-氯苯基)哌啶(607mg，3.10mmol，CAS# 26905-02-2)和4Å分子篩(2g)在甲苯(20mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，18.6mL)。30分鐘後，添加RuPhos(217mg，466μmol)和RuPhos Pd G2(241mg，310μmol)並將混合物在100℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。然後將粗產物藉由反相HPLC(中性條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(70mg，4%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 437.1(M+H)+ .
4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體ER)
將1-溴-2,5-二氟-4-碘苯(5g，20mmol，CAS# 145349-66-2)、哌-1-甲酸三級丁酯(2.92g，15.6mmol，CAS# 57260-71-6)、BINAP(1.95g，3.14mmol)、t-BuONa(3.01g，31.3mmol)和Pd2 (dba)3 (1.44g，1.57mmol)在甲苯(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮並藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈紅色固體的標題化合物(3.5g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 279.9(M+1)+ .
4-(2,5-二氟-4-(哌 -1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體ES)
步驟1-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-2,5-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(300mg，795μmol，中間體ER)、7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(384mg，795μmol，中間體BK)、K2 CO3 (329mg，2.39mmol)和Pd(dppf)Cl2 (64.9mg，79.5μmol)在二(10mL)和H2 O(2.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用H2 O在0℃下研磨15分鐘，然後過濾以給出呈白色固體的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 598.2(M-55)+ .
步驟2-4-(2,5-二氟-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-2,5-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(300mg，458μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(52mg，458μmol，34.0μL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物(250mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 554.5(M+1)+ .
1-(4-氯-3-氟苯基)哌 (中間體ET)
向4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.5g，4.77mmol，藉由中間體EN的步驟1合成)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，10mL)。然後將混合物在25℃下攪拌8小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1.2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 214.9(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體EU)
步驟1-1-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
向1-(4-氯-3-氟苯基)哌(1.2g，5.59mmol，中間體ET)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1.06g，5.59mmol，藉由中間體AQ的步驟1合成)在ACN(10mL)中的溶液中添加K2 CO3 (2.32g，16.7mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由 柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.5g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 384.0(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向1-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌(1g，2.61mmol)在EtOH(10mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加Fe(1.02g，18.2mmol)和NH4 Cl(975mg，18.2mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾以給出濾液，並將反應混合物減壓濃縮，以得到呈棕色固體的標題化合物(1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 354.0(M+H)+ .
步驟3-3-((4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(0.6g，1.70mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(651mg，3.39mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaHCO3 (427mg，5.09mmol)，然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(0.2g，23%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 464.7(M+H)+ .
1-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌 (中間體EV)
向4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1g,2.65mmol，中間體ER)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，1.33mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.8g)。LC-MS(ESI+ )m/z 276.9(M-H)- .
4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體EW)
步驟1-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
向1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(477mg，2.53mmol，CAS# 66684-64-8)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.05g，7.58mmol)和1-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌(0.7g，2.53mmol，中間體EV)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.8(M-+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌(0.5g，1.12mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加Fe(438mg，7.84mmol)和NH4 Cl(419mg，7.84mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混 合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的粗殘餘物(0.4g，粗品)。LC-MS(ESI+ )m/z 416.1(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體EX)
向3-溴哌啶-2,6-二酮(206mg，1.08mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(3mL)中的溶液中添加NaHCO3 (90.3mg，1.08mmol)和4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(223mg，537μmol，中間體EW)。然後將混合物在90℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(0.1g，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 528.0(M+H)+ .
3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體EY)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-氯-3-氟苯基)吡啶
向4-溴-1-氯-2-氟苯(2g，10mmol，CAS# 60811-18-9)和(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(3.2g，9.6mmol，CAS# 2096339-92-1)在THF(40mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3 )4 (1.1g，955μmol)和K2 CO3 (3.96g，28.7mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，然後將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至50/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2g，36%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 420.0(M+H)+ .
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
在0℃下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-氯-3-氟苯基)吡啶(800mg，1.91mmol)、4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶(473mg，2.10mmol，CAS# 2168546-59-4)在二(15mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (621mg，1.91mmol)並將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後添加Pd2 (dba)3 (110mg，191μmol)和Ruphos(178mg，381μmol)並將混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(215mg，21%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 609.0(M+H)+ .
步驟3-2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(375mg，615μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(313mg，1.23mmol)、Xphos Pd G3(52.1mg，61.6μmol)和KOAc(181mg，1.85mmol)在二(5mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(268mg，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 700.9(M+H)+ .
步驟4-3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(400mg，552μmol)在THF(6mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，305μmol，10wt%)，然後將混合物在H2 氣氛(40Psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 523.2(M+H)+ .
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體EZ)
步驟1-3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1g，2.96mmol，中間體H)在甲苯(15mL)中的溶液中添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(635mg，4.44mmol，568μL，CAS# 177-11-7)和4Å分子篩(10mg)。將混合物脫氣並用氮氣吹掃，然後添加RuPhos(137mg，295μmol)、RuPhos Pd G3(247mg，295.72μmol)和LiHMDS(1M，14.8mL)。然後將混合物加熱至100℃並攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫 酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，30%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 401.1(M+H)+ .
步驟2-3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(250mg，437μmol)在甲酸(1mL)中的溶液在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮並藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化以給出呈黃色固體的標題化合物(100mg，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 357.1(M+H)+ .
3-(4-(4-(4-(4-溴苯基)哌 -1-基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體FA)
在25℃下，向1-(4-溴苯基)哌(150mg，540μmol，CAS# 66698-28-0)在THF(1mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中添加KOAc(79.6mg，810μmol)。添加後，在25℃下，將3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-2,3-二 氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(217mg，540μmol，中間體EZ)、4Å分子篩(200mg)和HOAc(64.9mg，1.08mmol)添加到混合物中。將所得混合物在60℃下攪拌12小時。然後在0℃下添加NaBH(OAc)3 (343mg，1.62mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，31%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 582.9(M+H)+ .
1-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌 (中間體FB)
向4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(0.5g，1.27mmol，中間體ED)在DCM(12mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，3mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以得到呈黃色固體的標題化合物(0.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 294.9(M+H)+ .
3-(4-(2-(4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌 -1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體FC)
在25℃下，向1-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌(1.30g，4.43mmol，中間體FB)和2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(1.33g，4.43mmol，中間體S)在DMSO(10.0mL)和THF(10.0mL)中的溶液中滴加AcOH(797mg，13.2mmol，760μL)，並添加KOAc(1.30g，13.2mmol)。添加後，將混合物在室溫下攪拌1小時，並然後添加NaBH3 CN(556mg，8.86mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾餅真空乾燥以給出呈白色固體的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 578.1(M+H)+ .
4-[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌 -1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(中間體FD)
步驟1-1-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌
向1-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌(350mg，1.06mmol，中間體FB)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(241mg，1.27mmol，CAS# 66684-64-8)在MeCN(6mL)中的溶液中添加K2 CO3 (440mg，3.18mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋並且用二氯甲烷(300×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：乙酸乙酯=1/0至20/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(280mg，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 463.8(M+H)+ .
步驟2-4-[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌-1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺
向1-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌(260mg，562μmol)在EtOH(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加Fe(157mg，2.81mmol)和NH4 Cl(301mg，5.62mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(246mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 432.8(M+H)+ .
3-[4-[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌 -1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(中間體FE)
向4-[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌-1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(116mg，268μmol，中間體FD)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (113mg，1.34mmol，52.2μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(103mg，536μmol，CAS# 62585-74-8)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(68mg，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 545.1(M+H)+ 。
1-(4-溴-2-氟苯基)哌 (中間體FF)
步驟1-4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
向4-溴-2-氟-1-碘苯(5g，16.6mmol，CAS# 105931-73-5)在DMSO(60mL)中的溶液中添加哌-1-甲酸三級丁酯(3.09g，16.6mmol，CAS#57260- 71-6)、K2 CO3 (4.59g，33.2mmol)、CuI(632mg，3.32mmol)和L-脯胺酸(382mg，3.32mmol)。將混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(150mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(500mg，10%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 304.9(M-55)+ .
步驟2-1-(4-溴-2-氟苯基)哌
向4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.39mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.09g，18.3mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(1.6g，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 259.0(M+H)+ .
4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體FG)
步驟1-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
向1-(4-溴-2-氟苯基)哌(500mg，1.34mmol，TFA，中間體FF)、1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(253mg，1.34mmol，CAS# 66684-64-8)在ACN(10mL)中的溶液中添加DIEA(865mg，6.70mmol)和K2 CO3 (555mg，4.02mmol)。 然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1，DCM：EA=1：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 430.1(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向(450mg，1.05mmol)在H2 O(5mL)、EtOH(5mL)中的溶液中添加Fe(293mg，5.25mmol)和NH4 Cl(449mg，8.41mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液用水(10mL)稀釋並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(400mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 397.1(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體FH)
向4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(350mg，878μmol，中間體FG)、3-溴哌啶-2,6-二酮(421mg，2.20mmol，CAS# 62595- 74-8)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaHCO3 (147mg，1.76mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，向反應混合物中添加NH4 Cl，然後用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(250mg，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.8(M+H)+ .
1-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌 (中間體FI)
步驟1-4-(2,3-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在25℃下，向1,2-二氟-3-碘苯(2g，8.33mmol，CAS# 64248-57-3)和哌-1-甲酸三級丁酯(2.33g，12.5mmol，CAS# 57260-71-2)在二(20mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (8.15g，25.0mmol)、RuPhos(778mg，1.67mmol)和Pd2 (dba)3 (763mg，833μmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.3g，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 243.1(M-55)+ .
步驟2-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-(2,3-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.1g，7.04mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加NBS(1.25g，7.04mmol)，然後將混 合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=0/1至20/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.2g，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 320.8(M-55)+ .
步驟3-1-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌
在25℃下，向4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.08g，5.51mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，20mL)，然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(1.7g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 276.9(M+H)+ .
4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體FJ)
步驟1-1-(4-溴-2,3-二氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
在25℃下，向1-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌(1.2g，3.83mmol，HCl，中間體FI)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(724mg，3.83mmol，藉由中間體AQ的步驟1合成)在ACN(10mL)中的溶液中添加K2 CO3 (2.64g，19.1mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物過濾以給出濾餅，作為粗殘餘物。將殘餘物用H2 O洗滌並乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物(1g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 448.0(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在25℃下，向1-(4-溴-2,3-二氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌(900mg，2.02mmol)在EtOH(6mL)和H2 O(6mL)中的溶液中添加Fe(676mg，12.1mmol)和NH4 Cl(647mg，12.1mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(220mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 416.2(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體FK)
在25℃下，向4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(220mg，529μmol，中間體FJ)和3-溴哌啶-2,6-二酮(122mg，634.26μmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (88.8mg，1.06mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(5mL)淬滅並且用乙酸乙酯(5×3mL)萃取。將萃取物用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(120mg，43%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 526.9(M+H)+ .
3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體FL)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙酯
將4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶(2.1g，6.49mmol，TFA，中間體AC)、2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯(2.54g，9.73mmol，CAS# 1296223-82-9)、Pd2 (dba)3 (297mg，324μmol)、XPhos(371mg，778μmol)和Cs2 CO3 (8.45g，26.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用DCM(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=49/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.4g，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 389.9(M+H)+ .
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將2-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(700mg，1.53mmol)、丙烯醯胺(108mg，1.53mmol，CAS# 9003-05-8)、tBuOK(1M，1.53mL)在THF(3mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且 經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(144mg，23%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.1(M+H)+ .
4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶(中間體FM)
步驟1-4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(32.8g，124mmol，CAS# 180695-79-8)和1-溴-4-氯-2-氟-苯(20.0g，95.4mmol，CAS# 60811-18-9)在DMF(300mL)中的溶液中添加2,2,3,3,5,5,6,6-八氘啉(12.5g，143mmol)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(1.07g，955μmol)和4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(1.90g，4.77mmol)。然後將混合物攪拌並藉由流動反應用455nm LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水保持反應溫度在25℃持續12小時。完成後，將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化。然後將產物用EA(500mL×2)萃取。將合併的有機層用NaCl 1500mL(500mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(11.7g，38%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 258.2(M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=7.31(t,J =8.0Hz,1H),6.98(d,J =10.4Hz,1H),6.93(d,J =8.4Hz,1H),4.24(s,2H),2.79(t,J =12.0Hz,2H),2.68-2.59(m,1H),1.81(d,J =12.8Hz,2H),1.62-1.54(m,2H),1.48(s,9H).
步驟2-4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶
向4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(11g，35mmol)在DCM(80.0mL)中的溶液中添加HCl/二(6M，40.0mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮以給出殘餘物，然後用THF(100mL)和NH3 H2 O(40mL)稀釋。攪拌30分鐘後，將溶液用EA(200mL×1)萃取。將合併的有機層藉由冷凍乾燥濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物(7.00g，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 213.8(M+H)+ .
3-(4-溴-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(中間體FN)
向3-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(1g，3.50mmol，藉由中間體B的步驟1合成)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.45g，10.5mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(602mg，3.84mmol，522μL)。然後將混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(50mL)稀釋並用EA(30mL x 3)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(40mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.2g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 406.0(M+H)+ .
3-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體FO)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
將4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶(526mg，2.46mmol，中間體FM)、3-(4-溴-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(1.00g，2.46mmol，中間體FN)、Pd2 (dba)3 (113mg，123μmol)、XPhos(117mg，246μmol)和Cs2 CO3 (2.41g，7.38mmol)在甲苯(12.0mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將混合物用EA(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用NaCl(20mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=10：1至5：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(770mg，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 539.0(M+H)+ .
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(720mg，788μmol)在TFA(7.20mL)中的溶液中添加TfOH(2.40mL)，然後將混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物 減壓濃縮。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(160mg，40%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.0(M+H)+ .
2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(中間體FP)
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(2.03g，9.73mmol，藉由中間體E的步驟1合成)在吡啶(10mL)中的溶液中添加EDCI(2.80g，14.5mmol)。然後添加2-甲基-3-吡唑-1-基-丙酸(1.5g，9.73mmol，CAS# 197094-12-5)並將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(1.4g，40%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 345.9(M+H)+ .
(S)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體FQ)和(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體FR)
步驟1-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將2-甲基-3-吡唑-1-基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(1.3g，3.77mmol，中間體FP)、6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.20g，3.77mmol，中間體T)、Pd(dppf)Cl2 (275mg，376μmol)和K2 CO3 (1.56g，11.3mmol)在二(2mL)、H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1,DCM：EA=1：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.3g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 458.1(M+H)+ .
步驟2-(S)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺和(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.3g)的溶液藉由柱層析法(柱：Daicel chiralpak IK(250mm×30mm，10um)；流動相：[CO2 -i-PrOH(0.1%NH3 H2 O)]；B%：40%，等度洗脫模式)純化，以給出呈白色固體的(S)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(590mg，45%產率)和呈白色固體的(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(550mg，42%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 458.1(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體FS)
將4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-[(2S)-2-甲基-3-吡唑-1-基-丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(250mg，545μmol，中間體FQ)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(346mg，1.36mmol，CAS# 73183-34-3)、KOAc(160mg，1.64mmol)和XPhos Pd G3(46.2mg，54.5μmol)在二(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至 0/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(250mg，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 550.2(M+H)+ .
4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(中間體FT)
步驟1-4-(4-溴苯基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶
向1,2-二氟-4-硝基-苯(50g，314mmol，34.8mL，CAS# 369-34-6)和4-(4-溴苯基)哌啶(83.0g，346mmol，CAS# 80980-89-8)在ACN(800mL)中的溶液中添加K2 CO3 (86.8g，628mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物過濾，然後將濾液藉由真空蒸餾進行濃縮，以獲得粗產物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(60g，50%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,300 K)δ(ppm)=8.03-8.01(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25-7.24(s,1H),7.23-7.19(m,1H),3.83-3.78(d,J =12.8Hz,2H),3.08-3.01(m,2H),2.82-2.76(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,2H).
步驟2-4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺
向4-(4-溴苯基)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶(59g，155mmol)在H2 O(500mL)和EtOH(500mL)中的溶液中添加Fe(60.8g，1.09mol)和NH4 Cl (58.2g，1.09mol)。然後將混合物在80℃下攪拌3h。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物用EA(800mL)稀釋並用EA(500mL x 3)萃取。將合併的有機層藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並減壓濃縮以獲得呈棕色固體的標題化合物(37g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,299 K)δ(ppm)=7.53-7.41(d,J =8.0Hz,2H),7.29-7.20(d,J =8.0Hz,2H),6.85-6.75(t,J =9.2Hz,1H),6.41-6.28(m,2H),5.13-4.88(s,2H),3.23-3.12(d,J =11.2Hz,2H),2.69-2.60(m,2H),2.59-2.53(m,1H),1.82-1.70(m,4H).
3-((4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體FU)
向4-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯胺(35g，100mmol，中間體FT)和3-溴哌啶-2,6-二酮(38.5g，200mmol)在DMF(500mL)中的溶液中添加NaHCO3 (16.8g，200mmol，7.80mL)。然後將混合物在90℃下攪拌12小時。完成後，將反應過濾並將殘餘物用H2 O(1000mL)和飽和NaCl溶液(500mL x 3)稀釋，然後用EA(500mL x 3)萃取。將合併的有機層乾燥，過濾並用Na2 SO4 濃縮以獲得殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(32g，69%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,299 K)δ(ppm)=10.81-10.73(s,1H),7.52-7.45(d,J =8.4Hz,2H),7.28-7.24(d,J =8.4 Hz,2H),6.93-6.83(t,J =9.2Hz,1H),6.57-6.49(m,1H),6.46-6.41(m,1H),5.96-5.68(s,1H),4.30-4.22(d,J =7.2Hz,1H),3.25-3.20(d,J =10.8Hz,2H),2.79-2.67(m,3H),2.62-2.54(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.81-1.74(m,3H).
3-((3-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體FV)
向3-((4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(150mg，311μmol，中間體FU)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(150mg，311μmol，CAS# 73183-34-3)在二(10.0mL)中的溶液中添加KOAc(426mg，4.34mmol)和Pd(dppf)Cl2 (158mg，217μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在90℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.00g，82%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.1(M+H)+ .
3-(4-(4-(4-氯苯基)哌 -1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體FW)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙酯
將1-(4-氯苯基)哌(2.00g，10.1mmol，CAS# 38212-33-8)、2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸乙酯(2.65g，10.1mmol，CAS# 1296223-82-9)、Pd2 (dba)3 (465mg，508μmol)、Cs2 CO3 (9.94g，30.5mmol)和XPhos(581mg，1.22mmol)在甲苯(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；40g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在80mL/min下0-5%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(1.90g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 377.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.23(s,2H),7.08-6.99(m,2H),6.98-6.87(m,3H),4.17(q,J =7.2Hz,2H),3.56(s,2H),3.36-3.29(m,4H),3.27-3.15(m,4H),1.27(t,J =7.2Hz,3H).
步驟2-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向2-[4-[4-(4-氯苯基)哌-1-基]-3-氟-苯基]乙酸乙酯(1.70g，4.51mmol)和丙-2-烯醯胺(288mg，4.06mmol)在THF(17mL)中的溶液中添加t -BuOK(1M，4.96mL)。然後將混合物在50℃下攪拌2小時。完 成後，將反應混合物藉由添加NH4 Cl水溶液(30mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250 * 50mm * 10um；流動相：[水(NH4 HCO3 )-ACN]；梯度：在5min內44%-74% B)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(350mg，19%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 402.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.82(s,1H),7.26(d,J =8.8Hz,2H),7.10-6.98(m,5H),3.82(dd,J =4.8,12.0Hz,1H),3.29(d,J =6.0Hz,5H),3.19-3.10(m,4H),2.67-2.60(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.07-1.96(m,1H).
(E)-1-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基苯(中間體FX)
將1-氯-4-碘-2-甲氧基-苯(2.3g，8.6mmol，CAS# 161949-50-4)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.87g，9.42mmol，CAS# 1201905-61-4)、Pd(dppf)Cl2 (627mg，857μmol)和K2 CO3 (3.55g，25.7mmol)在二(28mL)和H2 O(7mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至24/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(0.9g，47%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 213.2(M+H)+ .
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體FY)
步驟1-(E)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(190mg，354μmol，中間體AK)、1-氯-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-甲氧基-苯(82.9mg，390μmol，中間體FX)、XPhos Pd G3(30.0mg，35.4μmol)和K3 PO4 (226mg，1.06mmol)在二(4mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1、然後DCM/MeOH=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(130mg，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 587.3(M+H)+ .
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-甲氧基-苯基]-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(130mg，222μmol)在THF(1mL)中的溶液中添加HCl(3M，1mL)。然後將混合物在20℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(80mg，58%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 559.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.80(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.98-6.93(m,2H),3.79(dd,J =4.8,12.0Hz,1H),2.93-2.87(m,4H),2.85-2.80(m,4H),2.70-2.58(m,1H),2.46(s,1H),2.19(dq,J =4.4,12.4Hz,1H),2.02-1.97(m,1H).
3-(3-氟-4-(哌 -1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體FZ)
步驟1-4-(2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸甲酯(5.68g，23.0mmol，CAS# 942282-41-9)、哌-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(7.68g，34.5mmol，CAS# 57260-71-6)、Pd2 (dba)3 (1.05g，1.15mmol)、Cs2 CO3 (22.5g，68.9mmol)和XPhos(1.31g，2.76mmol)在甲苯(100mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至9/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(8g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 353.0(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-[2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(2g，6mmol)和丙-2-烯醯胺(444mg，6.24mmol，CAS# 9003-05-8)在THF(25mL)中的溶液中添加t-BuOK(701mg，6.24mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，在在0℃下，藉由向反應混合物中添加飽和NH4 Cl(80mL)將其淬滅，然後用EA mL(80mL x 3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.8g，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 391.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.81(s,1H),7.08-6.95(m,3H),3.81(dd,J =4.8,12.0Hz,1H),3.47(s,4H),2.98-2.88(m,4H),2.71-2.60(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.42(s,9H).
步驟3-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(1.5g，3.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，5mL)。然後將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。然後添加飽和NaHCO3 (15mL)並將混合物用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 291.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.80(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.98-6.93(m,2H),3.79(dd,J =4.8,12.0Hz,1H),2.93-2.87(m,4H),2.85-2.80(m,4H),2.70-2.58(m,1H),2.46(s,1H),2.19(dq,J =4.4,12.4Hz,1H),2.02-1.97(m,1H).
3-(3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體GA)
步驟1-2-(3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)乙酸甲酯
將2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸甲酯(5g，20.2mmol，CAS# 942282-41-9)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.90g，20.2mmol，2.59mL，CAS# 177-11- 7)、Cs2 CO3 (19.8g，60.7mmol)、XPhos(1.16g，2.43mmol)和Pd2 (dba)3 (927mg，1.01mmol)在甲苯(15mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由添加H2 O(10mL)淬滅，然後用EA(10mL)稀釋並用EA(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(650mg，8%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 310.0(M+H)+ 。
步驟2-3-(3-氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-氟-苯基]乙酸甲酯(600mg，1.94mmol)、丙-2-烯醯胺(152mg，2.13mmol，147μL)在THF(8mL)中的溶液中添加t-BuOK(239mg，2.13mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由添加H2 O(10mL)淬滅，然後用EA(20mL)稀釋，並用EA(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(550mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 349.1(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(550mg，1.58mmol)在H2 O(2.5mL)和甲酸(2.5mL)中的溶液中。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由添加H2 O(10mL)淬滅，然後用EA(10mL)稀釋，並用EA(15mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。 將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(260mg，47%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 305.2(M+H)+ .
3-(4-(4-(4-(4-溴苯基)哌 -1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體GB)
向1-(4-溴苯基)哌(274mg，986μmol，CAS# 66698-28-0)在DMSO(2.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液中添加KOAc(290mg，2.96mmol)、HOAc(178mg，2.96mmol，169μL)和3-[3-氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(300mg，986μmol，中間體GA)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。接著，在0℃下，添加NaBH3 CN(155mg，2.46mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並將混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將混合物藉由反相HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(120mg，22%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 529.1(M+H)+ .
4-(2-氯-4-(哌 -1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體GC)
步驟1-4-(3-氯-4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-3-氯-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(300mg，799μmol，中間體DW)、7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(386mg，799μmol，中間體BK)、CsF(364mg，2.40mmol，88.4μL)和XPhosPd G3(67.6mg，79.9μmol)在二(4mL)和H2 O(0.8mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(450mg)。LC-MS(ESI+ )m/z =652.0(M+H)+ .
步驟2-4-(2-氯-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[3-氯-4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(400mg，613μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(170mg，47%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 552.1(M+H)+ .
7-溴-5-氯-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體GD)
步驟1-7-溴-5-氯苯并呋喃-2-甲酸甲酯
向3-溴-5-氯-2-羥基苯甲醛(50.0g，212mmol，CAS# 19652-32-5)在DMF(500mL)中的溶液中添加K2 CO3 (117g，849mmol)和2-溴乙酸甲酯(35.7g，233mmol，CAS# 96-32-2)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌15小時。完成後，將反應混合物用水(1.00L)稀釋並用EtOAc(1.00L x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(1.00L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出粗產物。將粗產物用乙酸乙酯/石油醚=10：1(1.00L)研磨以得到呈黃色固體的標題化合物(38.0g，61%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 288.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.94-7.91(m,2H),7.84(s,1H),3.93(s,3H).
步驟2-7-溴-5-氯-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
向7-溴-5-氯苯并呋喃-2-甲酸甲酯(20.0g，69.1mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中添加TBD(2.88g，20.7mmol)和N -甲基甲胺(2M，52.0mL)，然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將粗反應混合物減壓濃縮以除去EtOH，然後用EtOAc/水=1：1(200mL)稀釋，過濾以除去不溶物質，並將濾液用EtOAc(50.0mL×3)萃取。將合併的有機層減壓濃縮，以給出粗產物。將粗產物用乙酸乙酯/石油醚=5：1(100mL)研磨並過濾以得到呈黃色固體的標題化合物(16.0g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 303.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.86(d,J =2.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.49(s,1H),3.25(s,3H),3.04(s,3H).
3-((3-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體GE)
向3-[4-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.50g，1.1mmol，中間體AL)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.55g，2.2mmol)在二(2.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (89mg，0.11mmol)和KOAc(0.21g，2.17mmol)。 然後將混合物脫氣並用N2 吹掃三次，並將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=10：1至3：1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(0.30g，51%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.79(d,J =8.0Hz,2H),7.30(d,J =8.0Hz,2H),6.97-6.90(m,1H),6.48-6.42(m,2H),4.61(s,1H),4.02(d,J =12.0Hz,1H),3.42(d,J =10.0Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.81-2.72(m,3H),2.68-2.60(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.10-1.82(m,6H),1.35(s,12H).
2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(中間體GF)
步驟1-2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸三級丁酯
向甲基丙烯酸三級丁酯(10g，70.3mmol，CAS# 585-07-9)和1H-1,2,3-三唑(4.86g，70.3mmol，CAS# 288-35-7)的溶液中添加DBU(5.35g，35.2mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條 件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.5g，22%產率)。LC-MS(ESI+)m/z=212.0(M+H)+ .
步驟2-2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸
向2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸三級丁酯(3.3g，16mmol)在HCl/二(45mL)中的溶液中。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(3.5g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z=156.0(M+H)+ .
步驟3-2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮
向2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸(3g，19.3mmol)在DMSO(40mL)中的混合物中添加HATU(11.0g，29.0mmol)和DIEA(12.5g，96.7mmol)。然後添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(4.75g，19.3mmol，藉由中間體E的步驟1合成)並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物倒入水(200mL)中，過濾並將濾餅減壓乾燥，以給出呈棕色固體的標題化合物(4g)。LC-MS(ESI+ )m/z=346.9(M+H)+ .
(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體GG)和(S)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體GH)
步驟1-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(1.50g，4.33mmol，中間體GF)和6-溴-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.38g，4.33mmol，中間體T)在二(15mL)和H2 O(0.3mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (354mg，433μmol)和K2 CO3 (1.20g，8.66mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.1g，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 459.0(M+H)+ .
步驟2-(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺)和(S)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.1g，2.40mmol)的溶液藉由柱：DAICEL CHIRALPAK IA(250mm×30mm，10um)；流動相：[己烷-IPA(0.1%IPAM)]；B%：40%，等度洗脫模式分離以給出呈棕色固體的(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(400mg)和呈棕色固體的(S)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(460mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 459.0(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
4-(4-(4-(4-溴苯基)哌 -1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體GI)
步驟1-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮
向1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(5g，26.4mmol，藉由中間體AQ的步驟1合成)、哌啶-4-酮(2.62g，26.4mmol，CAS# 41661-47-6)在ACN(30mL)中的溶液中添加K2 CO3 (18.2g，132mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(30mL)淬滅並且用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 269.1(M+H)+ .
步驟2-1-(4-溴苯基)-4-(1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌
向1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(500mg，1.86mmol)、1-(4-溴苯基)哌(449mg，1.86mmol，CAS# 66698-28-0)在DMSO(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加KOAc(548mg，5.59mmol)、AcOH(335mg，5.59mmol，320μL)和4Å分子篩(500mg，1.00mol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。接著，在0℃下，向該混合物中添加NaBH(OAc)3 (1.19g，5.59mmol)並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水(20mL)淬滅並過濾濾餅，給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=3/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(600mg，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 495.2(M+H)+ .
步驟3-4-(4-(4-(4-溴苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向1-(4-溴苯基)-4-(1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌(600mg，1.22mmol)在EtOH(10mL)和H2 O(5mL)中的溶液中添加Fe(679mg，12.16mmol)和NH4Cl(650mg，12.1mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物 藉由乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層藉由鹽水(40mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮以給出呈灰色固體的標題化合物(500mg，89%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 463.2(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-(4-溴苯基)哌 -1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體GJ)
向4-(4-(4-(4-溴苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(500mg，1.08mmol，中間體GI)和3-溴哌啶-2,6-二酮(621mg，3.24mmol，CAS#62595-74-8)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaHCO3 (453mg，5.40mmol，209μL)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(80mg，13%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 576.2(M+H)+ .
1-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌 (中間體GK)
步驟1-4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
在25℃下，向1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯(4.8g，14.3mmol，CAS# 883499-24-9)和哌-1-甲酸三級丁酯(2.67g，14.3mmol，CAS# 57260-71-2)在甲苯(50mL)中的溶液中添加BINAP(891mg，1.43mmol)、tBuONa(2.75g，28.6mmol)、4Å分子篩(1g)和Pd2 (dba)3 (1.31g，1.43mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.8g，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 336.9(M-55)+ .
步驟2-1-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌
在25℃下，向4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.8g，7.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二(6M，4.31mL)，然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.5g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 294.9(M+H)+ .
4-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體GL)
步驟1-1-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
在25℃下，向1-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌(1.5g，4.9mmol，19μL，HCl，中間體GK)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(860mg，4.55mmol，藉由中間體AQ的步驟1合成)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2 CO3 (3.14g，22.7mmol)，然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)淬滅並且用乙酸乙酯(50×3mL)萃取。將萃取物用鹽水(500mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(300mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 461.9(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在25℃下，向1-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌(230mg，497μmol)在EtOH(2mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加Fe(167mg，2.98mmol)和NH4 Cl(266mg，4.97mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出呈綠色固體的標題化合物(220mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 431.8(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體GM)
在25℃下，向4-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(200mg，462μmol，中間體GL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(107mg，555μmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (77.7mg，924μmol，36.0μL)，然後將混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物用水(15mL)淬滅並用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。將萃取物用鹽水(500mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(180mg，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 545.0(M+H)+ .
4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌 -1-基)-3-氟苯胺(中間體GN)
步驟1-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌
將1-(4-溴-2-氟苯基)哌(2.00g，7.72mmol，中間體FF)、1,2-二氟-4-硝基苯(2.46g，15.4mmol，1.71mL，CAS# 369-34-6)和K2 CO3 (3.20g，23.3mmol)在ACN(20mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.40g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 397.7(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯胺
將1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌(1.40g，3.52mmol)、Fe(1.96g，35.2mmol)和NH4 Cl(1.88g，35.2mmol)在EtOH(140mL)和H2 O(40mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(800mg，62%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.44(dd,J =2.4,12.4Hz,1H),7.31(td,J =1.2,8.8Hz,1H),7.03(t,J =9.2Hz,1H),6.82(dd,J =8.4,9.6Hz,1H),6.39-6.27(m,2H),5.06-4.92(m,2H),3.15-3.07(m,4H),3.01-2.93(m,4H).
3-((4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌 -1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體GO)
將4-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯胺(800mg，2.17mmol，中間體GN)、3-溴哌啶-2,6-二酮(834mg，4.35mmol，CAS#62595-74-8)和NaHCO3 (365mg，4.35mmol)在DME(8mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化。然後在25℃下將粗產物用DCM研磨0.5小時，然後將混合物過濾並將濾餅真空乾燥以給出呈綠色固體的標題化合物(640mg，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 479.1(M+H)+ .
4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌 -1-基)-3-氟苯胺(中間體GP)
步驟1-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌
向1-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌(1.5g，4.78mmol，HCl，中間體EV)在ACN(15mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.98g，14.3mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(913mg，5.74mmol，635mL，CAS#368-34-6)。然後將混合物在80℃下攪 拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，並真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.7g)。LC-MS(ESI+ )m/z 416.0(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯胺
在0℃下，向1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌(1.7g，4.08mmol)在EtOH(36mL)和H2 O(12mL)中的溶液中添加Fe(1.14g，20.4mmol)和NH4 Cl(1.09g，20.4mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.5g，91%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 386.9(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌 -1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體GQ)
向4-(4-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯胺(1g，2.59mmol，中間體GP)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaHCO3 (1.09g，12.9mmol，503μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(596mg，3.11mmol，CAS#62595-74-8)。然後將混合物在80℃下攪拌48小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。 將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(450mg，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 497.0(M+H)+ .
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌 -1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體GR)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(700mg，1.78mmol，中間體ED)、7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.05g，1.96mmol，中間體AR)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (145mg，178μmol)和K2 CO3 (737mg，5.33mmol)在二(4mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=3/1 至乙酸乙酯：THF=1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.0g，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 722.2(M+H)+ .
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[5-氯-4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2-氟-苯基]哌-1-甲酸三級丁酯(1.00g，1.38mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物在N2 下濃縮以去除溶劑。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(800mg，86%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 622.2(M+H)+ .
1-(4-氯-3-環丙基苯基)哌 (中間體GS)
步驟1-4-溴-1-氯-2-環丙基苯
將4-溴-1-氯-2-碘苯(5g，15.7mmol，CAS# 774608-49-0)、環丙基硼酸(1.35g，15.7mmol，CAS# 411235-57-9)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.29g，1.58mmol)和Cs2 CO3 (15.4g，47.2mmol)在二(40mL)和H2 O(8mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小 時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1：0)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(1.4g，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.37(d,J =1.2Hz,2H),7.18(s,1H),2.17-2.06(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.78-0.73(m,2H).
步驟2-4-(4-氯-3-環丙基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將4-溴-1-氯-2-環丙基-苯(1g，4mmol)、哌-1-甲酸三級丁酯(965mg，5.18mmol，CAS#57260-71-6)、Cs2 CO3 (4.22g，12.9mmol)、RuPhos(202mg，432μmol)和Pd2 (dba)3 (198mg，216μmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次，然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.4g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 336.9(M+H)+ .
步驟3-1-(4-氯-3-環丙基苯基)哌
向4-(4-氯-3-環丙基-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.4g，4.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(4.67g，40.9mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% NH4 HCO3 條件)純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(980mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 236.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.78(d,J =1.2Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),6.72-6.63(m,1H),6.51(s,1H),3.34(s,8H),2.22-2.11(m,1H),1.10-0.93(m,2H),0.66(q,J =5.2Hz,2H).
4-(4-(4-氯-3-環丙基苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體GT)
步驟1-1-(4-氯-3-環丙基苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
向1-(4-氯-3-環丙基-苯基)哌(0.98g，4.14mmol，中間體GS)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.72g，12.4mmol)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(783mg，4.14mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，在0℃下，將粗產物用H2 O(50mL)研磨10分鐘以給出呈棕色固體的標題化合物(1.7g，94%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 405.8(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(4-氯-3-環丙基苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在0℃下，向1-(4-氯-3-環丙基-苯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌(1.7g，4.19mmol)在EtOH(20mL)和H2 O(5mL)中的溶液中滴加NH4 Cl(2.24g，41.9mmol)和Fe(2.34g，41.9mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以得到呈棕色固體的標題化合物(1.4g)。LC-MS(ESI+ )m/z 375.9(M+H)+ .
3-((4-(4-(4-氯-3-環丙基苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體GU)
向4-[4-(4-氯-3-環丙基-苯基)哌-1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(1.4g，3.7mmol，中間體GT)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaHCO3 (939mg，11.2mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(2.15g，11.17mmol，CAS# 62595-74-8)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% NH4 HCO3 條件)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.1g，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 486.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.84(s,1H),7.22(d,J =8.8Hz,1H),6.80(dd,J =2.8,8.8Hz,1H),6.64(d,J =8.0Hz,1H),6.57(d,J =14.4Hz,1H),6.53(d,J =2.8Hz,1H),5.12(d,J =6.8Hz,1H),4.34-4.20(m,1H),3.80(s,3H),3.26-3.21(m,4H),3.06-2.99(m,4H),2.80(ddd,J =5.2,13.2,18.0Hz,1H),2.56(d,J =3.2Hz,1H),2.19-2.03(m,2H),1.92(dq,J =4.4,12.8Hz,1H),0.99-0.93(m,2H),0.75-0.69(m,2H).
(S)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基哌 -1-甲酸三級丁酯(中間體GV)
向4-溴-1-氯-2-氟苯(2.00g，9.55mmol，CAS# 60811-18-9)、(S)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(2.10g，10.5mmol，CAS# 170033-47-3)在二(20.0mL)中的溶液中添加Pd2 (dba)3 (437mg，477μmol)、Xantphos(607mg，1.05mmol)和tBuONa(2.75g，28.6mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(20.0mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20.0mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2.70g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 273.2(M-55)+ .
(S)-7-氟-4-(2-氟-4-(3-甲基哌 -1-基)苯基)-6-(1-異丁醯基1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體GW)
步驟1-(S)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯
向(S)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.52mmol，中間體GV)、7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(808mg，1.67mmol，中間體BK)在二(6.00mL)和H2 O(3.00mL)中的溶液中添加K3 PO4 (968mg，4.56mmol)和XPhos Pd G3(128mg，152μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(10.0mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10.0mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(900mg，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 650.5(M+H)+ .
步驟2-(S)-7-氟-4-(2-氟-4-(3-甲基哌-1-基)苯基)-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向(S)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(900mg，1.39mmol)在DCM(8.00mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol，2.00mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 550.0(M+H)+ .
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-N-環丙基-7-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體GX)
步驟1-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
將6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1g，3mmol，藉由中間體T的步驟1合成)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(1.14g，3.42mmol，中間體AJ)、 Pd(dppf)Cl2 (250mg，341μmol)和K2 CO3 (1.42g，10.3mmol)在二(10mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加HCl(1N)直到pH=7，然後用水(30mL)稀釋並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(900mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 418.0(M+H)+ .
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-N-環丙基-7-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(850mg，2.03mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(928mg，2.44mmol)、DIEA(1.31g，10.1mmol，1.77mL)、HOBt(412mg，3.05mmol)和N-甲基環丙胺(144mg，2.03mmol，CAS# 5163-20-2)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾餅真空乾燥以給出呈白色固體的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 471.1(M+H)+ .
1-(5-(4-氯-7-氟-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-1-酮(中間體GY)
步驟1-5-(4-氯-7-氟-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
向5-(5-氯-2,3-二氟-4-甲醯基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(3g，8.39mmol，藉由中間體BY的步驟1-2合成)在二(30mL)中的溶液中添加肼(948mg，25.1mmol，1.07mL)。然後將混合物在80℃下攪拌48小時。完成後，在25℃下，將反應混合物藉由添加H2 O(50mL)淬滅，然後過濾以獲得粗反應溶液。將溶液用EA(50mL)稀釋並用EA(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用20mL鹽水洗滌並用Na2 SO4 乾燥。過濾並將濾液濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=100：0至3：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.8g，91%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 296.1(M-55)+ .
步驟2-4-氯-7-氟-6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲唑
向5-(4-氯-7-氟-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.8g，8.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% NH4 HCO3 條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.8g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 252.1(M+H)+ .
步驟3-1-(5-(4-氯-7-氟-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-1-酮
向2-甲基丙酸(210mg，2.38mmol，CAS# 79-31-2)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(664mg，1.75mmol)、HOBt(429mg，3.18mmol)和DIEA(2.05g，15.8mmol)。然後在0℃下添加4-氯-7-氟-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)-1H-吲唑(400mg，1.59mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完 成後，在0℃下將反應混合物藉由添加水(5mL)淬滅，並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 322.0(M+H)+ .
3-[4-[4-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中間體GZ)
將3-[4-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(180mg，373μmol，中間體AX)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(379mg，1.49mmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3(31.6mg，37.3μmol)和KOAc(110mg，1.12mmol)在二(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(220mg，82%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 575.2(M+H)+ .
4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中間體HA)
步驟1-4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒的250mL小瓶中添加在無水DMF(150mL)中的4-溴-1-氯-2-(三氟甲氧基)苯(3.5g，12.7mmol，CAS# 406230-79-9)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.95g，12.7mmol，CAS# 1048970-17-7)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(142mg，127μmol，CAS# 870987-63-6)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(252mg，635μmol，CAS# 1034901-50-2)和啉(1.66g，19.0mmol，1.68mL，CAS# 110-91-8)。將小瓶密封並置於空氣下。將反應溶液通過反應器以300μL min-1的流速(停留時間26.67min)用泵輸送，用450nm LED燈輻照，並用冷卻扇保持反應溫度在25℃。完成後，將反應混合物用水(500mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.9g，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 323.7(M-55)+ .
步驟2-4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶
向4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，1mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 280.1(M+H)+ .
3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間體HB)
向1-溴-4-氯苯(3.00g，15.8mmol，CAS# 106-39-8)和3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.81g，20.4mmol，CAS# 1064194-10-0)在DME(60.0mL)中的溶液中添加Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 )(176mg，157μmol)、NiCl2 .dtbbpy(93.6mg，235μmol)、TTMSS(3.90g，15.7mmol)和Na2 CO3 (3.32g，31.3mmol)。然後在N2 氣氛下將混合物攪拌並用10W藍色LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水保持反應溫度在25℃持續14h。完成後，在0℃下，將反應混合物藉由添加NH4 Cl(500mL)淬滅，並且然後用EA(100mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；40g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在30mL/min下0-15%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(3.5g，74%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 212.1(M+H)+ .
5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-N,N-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體HC)
向5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氯-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(3g，6.74mmol，中間體CH)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(8.56g，33.7mmol)在二(30mL)中的溶液中添加KOAc(1.99g，20.2mmol)和XPhos Pd G3(570mg，674μmol)，然後將混合物在N2 下在60℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋並用EtOAc(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；20g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在30mL/min下30-100%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.2g，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 537.2(M+H)+ .
5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(中間體HD)
步驟1-3-(4-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(99.8mg，373μmol，中間體HB)和5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-N ,N -二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-甲醯胺(200mg，373μmol，中間體HC)在二(1.00mL)和H2 O(0.10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(32.0mg，37.3μmol)和K3 PO4 (237mg，1.12mmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，然後將反應混合物用水(20mL)稀釋並用EA(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；4g SepaFlash®二氧化矽快速柱，在10mL/min下0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(130mg，46%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 642.2(M+H)+ .
步驟2-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺
向3-(4-(5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟苯并呋喃-7-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130mg，203μmol)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，910μL)，然後將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物(150mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 542.2(M+H)+ .
4-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲酸(中間體HE)
步驟1-4-氯-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯
將4-氯-3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(10.0g，47.7mmol，CAS# 872091-83-3)在HCl/MeOH(4M，100mL)中的溶液在70℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物濃縮，以給出粗產物。將殘餘物用EA(100mL)稀釋，過濾和將濾液濃縮以給出呈無色油狀物的標題化合物(12.0g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.98(d,J =2.0Hz,1H),7.91(dd,J =2.0,8.4Hz,1H),7.47(d,J =8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(s,2H),3.73(s,3H).
步驟2-4-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲酸甲酯
在N2 氣氛下在0℃下，向4-氯-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(9.76g，40.2mmol)和丙烯醯胺(2.86g，40.2mmol，2.78mL，CAS# 9003-05-8)在THF(100mL)中的混合物中添加t -BuOK(1.0M，44.2mL)。然後將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，在0℃下，向混合物中緩慢添加NH4 Cl水溶液(400mL)，然後用EA(60.0mL×3)萃取。將合併的有機層減壓濃縮以給出殘餘物，在25℃下將其用EA(30.0mL)研磨10分鐘，然後過濾並將濾餅減壓乾燥以給出呈白色固體的標題化合物(7.37g，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 282.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.95(s,1H),7.93(d,J =2.0Hz,1H),7.87(dd,J =2.4,8.4Hz,1H),7.64(d,J =8.0Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),3.86(s,3H),2.87-2.71(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.04-1.97(m,1H).
步驟3-4-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲酸
將4-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲酸甲酯(3.0g，10.7mmol)在HCl(30.0mL)和AcOH(30.0mL)中的混合物在60℃下攪拌2.5小時。完成後，將混合物濃縮，然後在0℃下藉由添加NaHCO3 水溶液調節至pH=4-5。然後將混合物濃縮並用DMSO(20.0mL)稀釋以給出殘餘物溶液。將溶液藉由製備型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250 * 70mm，10um)；流動相：[水(FA)-ACN]；梯度：在15min內12%-42% B)純化，然後在20℃下用ACN(10.0mL)研磨10min。將混合物過濾並將濾餅用DMSO(2.0mL)溶解，添加至水(40.0mL)中，過濾，並將濾餅在減壓下乾燥以給出呈白色固體的標題化合物(1.04g，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 268.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.72-12.47(m,1H),10.95(s,1H),7.89(d,J =1.6Hz,1H),7.88-7.83(m, 1H),7.60(d,J =8.4Hz,1H),4.31(dd,J =4.4,12.4Hz,1H),2.86-2.70(m,1H),2.34(dq,J =4.4,12.8Hz,2H),2.06-1.94(m,1H).
4-溴-1-(4-氯苯基)哌啶(中間體HF)
步驟1-4-溴哌啶
向4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(10g，37.8mmol，CAS# 180695-79-8)在DCM(100mL)中的溶液中添加HCl/二(1.5M，25.2mL)。將混合物在40℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(15g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=4.62-4.45(m,1H),3.25-3.11(m,2H),3.09-2.95(m,2H),2.29-2.22(m,2H),2.07-1.94(m,2H).
步驟2-4-溴哌啶
將4-溴哌啶(15g，91.4mmol)、1-氟-4-硝基-苯(11.7g，83.1mmol，8.82mL，CAS# 350-46-9)和K2 CO3 (34.5g，249mmol)在DMF(150mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次，然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(17g)。LC-MS(ESI+ )m/z 285.0(M+H)+ .
步驟3-4-(4-溴哌啶-1-基)苯胺
將4-溴-1-(4-硝基苯基)哌啶(2g，7mmol)和Pt/V-C(1g，7mmol)在THF(20mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 255.04(M+H)+ .
步驟4-4-溴-1-(4-氯苯基)哌啶
在-30℃下，將4-(4-溴-1-哌啶基)苯胺(1g，3.92mmol)和NaNO2 (376mg，5.46mmol)在HCl中的混合物攪拌0.5小時。然後添加脲(155mg，2.59mmol，139μL)、CuCl(566mg，5.72mmol，136μL)和CuCl2 (769mg，5.72mmol)並將混合物脫氣並用N2 吹掃三次，然後在N2 氣氛下將混合物在-30-60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙基二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(800mg，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 273.7(M+H)+ .
2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間體HG)
步驟1-2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
向4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(23.5g，106mmol，CAS# 330794-03-1)和異苯并呋喃-1,3-二酮(15.8g，106mmol，CAS# 85-44-9)在甲苯(400mL)中的溶液中添加TEA(10.8g，106mmol，14.8mL)。然後將混合物在110℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出粗殘餘物，然後將其藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=50：1至5：1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(25.34g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 350.1(M+H)+ .
步驟2-4-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(25.3g，72.3mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(27.0g，86.8mmol，CAS# 1048970-17-7)在DMF(150mL)中的溶液中添加2,2,3,3,5,5,6,6-八氘啉(9.46g，108mmol)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(811 mg，723μmol)和4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(1.44g，3.62mmol)。然後將混合物攪拌並藉由流動反應用455nm LED燈(3cm距離)輻照，並用冷卻水保持反應溫度在25℃持續12h。完成後，將反應混合物過濾，以給出濾液，作為殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(22.4g，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 399.1(M-55)+ .
步驟3-2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
向4-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.9g，67.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加HCl/二 (8M，100mL)，然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(28.6g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 355.1(M+H)+ .
4-溴-1-氯-2-環丙基苯(中間體HH)
將4-溴-1-氯-2-碘-苯(5.00g，15.8mmol，CAS# 774608-49-0)、環丙基硼酸(1.35g，15.8mmol，CAS# 411235-57-9)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.29g，1.58mmol)和Cs2 CO3 (15.4g，47.3mmol)在二(40.0mL)和H2 O(8.00mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=1：0)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(2.40g， 66%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.37(d,J =1.2Hz,2H),7.18(s,1H),2.17-2.06(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.78-0.73(m,2H).
3-((4-(1-(4-氯-3-環丙基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體HI)
步驟1-2-(4-(1-(4-氯-3-環丙基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
向2-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.69g，4.32mmol，HCl，中間體HG)和4-溴-1-氯-2-環丙基苯(1.00g，4.32mmol，中間體HH)在二(20.0mL)中的混合物中添加RuPhos(202mg，0.43mmol)、RuPhos Pd G3(361mg，0.432mmol)和Cs2 CO3 (4.22g，13.0mmol)。然後將混合物脫氣並用N2 吹掃三次，並將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完 成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=10：1至5：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(660mg，24%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 505.3(M+H)+ .
步驟2-4-(1-(4-氯-3-環丙基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向2-[4-[1-(4-氯-3-環丙基-苯基)-4-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯基]異吲哚啉-1,3-二酮(360mg，713μmol)在EtOH(5.00mL)中的溶液中添加N2 H4 .H2 O(437mg，7.41mmol，423μL，85%溶液)，然後將混合物在50℃下攪拌4小時。完成後，在0℃下，將反應混合物藉由添加H2 O(5.00mL)淬滅，然後將混合物用EA(10mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(510mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 375.3(M+H)+ .
步驟3-3-((4-(1-(4-氯-3-環丙基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向4-[1-(4-氯-3-環丙基-苯基)-4-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(510mg，1.36mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(261mg，1.36mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaHCO3 (229mg，2.72mmol)，然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用EA 20mL(10mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(200mg，25%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 486.3(M+H)+ .
2-氯-5-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌 -1-基)苄腈(中間體ID)
步驟1-4-(4-氯-3-氰基苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將5-溴-2-氯-苄腈(5g，20mmol，CAS# 57381-44-9)、哌-1-甲酸三級丁酯(4.30g，23.1mmol，CAS# 57260-71-6)、Xantphos(1.60g，2.77mmol)、Pd2 (dba)3 (1.27g，1.39mmol)和t-BuONa(3.11g，32.4mmol)在甲苯(100mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在115℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘 物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(5.77g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 266.1(M-55)+ .
步驟2-2-氯-5-(哌-1-基)苄腈
將4-(4-氯-3-氰基-苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.5g，7.77mmol)在HCl/二(2M，20mL)中的溶液在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(2.5g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 222.0(M+H)+ .
步驟3-2-氯-5-(4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌-1-基)苄腈
向2-氯-5-哌-1-基-苄腈(2.5g，11.3mmol)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(2.13g，11.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加K2 CO3 (4.68g，33.8mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物倒入H2 O(150mL)中並攪拌0.5小時。在25℃下將粗產物用H2 O研磨0.5小時，然後過濾並乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物(1.6g，33%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 391.0(M+H)+ .
步驟4-5-(4-(4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯基)哌-1-基)-2-氯苄腈
在N2 氣氛下，向2-氯-5-[4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌-1-基]苄腈(1.6g，4.09mmol)在EtOH(15mL)和H2 O(15mL)中的溶液中添加Fe(1.60g，28.7mmol)和NH4 Cl(1.53g，28.7mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出濾液。將濾液用H2 O(50mL)稀釋，然後添加NH3 .H2 O以調節pH至8並用EA(70mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈紫色固體的標題化合物(1.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 360.9(M+H)+ .
步驟5-2-氯-5-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌-1-基)苄腈
向5-[4-(4-胺基-2-氟-5-甲氧基-苯基)哌-1-基]-2-氯-苄腈(800mg，2.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaHCO3 (745mg，8.87mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.70g，8.87mmol，CAS# 62595-74-8)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(40mL)稀釋並且用EA(80mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(60mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM/EA=1/0至5/1)純化，以給出呈黑棕色固體的標題化合物(600mg，4%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 472.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.85(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.33(dd,J =3.2,9.2Hz,1H),6.64(d,J =8.0Hz,1H),6.58(d,J =14.0Hz,1H),5.13(d,J =6.4Hz,1H),4.27(ddd,J =5.2,6.8,12.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.40-3.34(m,4H),3.07-2.98(m,4H),2.80(ddd,J =5.2,13.2,18.0,1H),2.56(d,J =3.2Hz,1H),2.17-2.09(m,1H),1.98-1.87(m,1H).
3-((4-(4-(4-溴-2-氟-3-甲基苯基)哌 -1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IE)
步驟1-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(5.00g，21.4mmol，CAS# 114897-92-6)在EtOH(50mL)中的溶液中添加H2 SO4 (2.53g，25.7mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將飽和Na2 CO3 溶液添加到混合物中直到pH=6，然後將混合物用二氯甲烷(3×60mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(5.4g，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.58(dd,J =2.0,9.6Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,1H),4.15(q,J =7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.23(t,J =7.2Hz,3H).
步驟2-4-(4-(4-溴-2-氟-3-甲基苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯(1.5g，5.8mmol)、4-(4-氯苯基)哌啶(1.12g，5.75mmol，CAS# 26905-02-2)、Pd2 (dba)3 (263mg，287μmol)、XPhos(273mg，574μmol)和Cs2 CO3 (5.62g，17.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(1g，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 376.8(M+H)+ .
步驟3-3-((4-(4-(4-溴-2-氟-3-甲基苯基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向2-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(800mg，2.13mmol)、丙烯醯胺(302mg，4.26mmol，CAS# 9003-05-8)在THF(10mL)中的溶液中添加tBuOK(262mg，2.34mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1,DCM：EA=3：1)純化，以給出呈橙色固體的標題化合物(200mg，21%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 401.1(M+H)+ .
1-(5-(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮(中間體IF)
步驟1-1-(5-(4-氯-7-氟-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮
向3-(三唑-1-基)丙酸(1.11g，7.87mmol，中間體AI)在DMSO(20mL)中的溶液中添加HATU(3.26g，8.58mmol)和DIEA(3.70g，28.6mmol，4.98mL)。接著，添加4-氯-7-氟-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)-1H-吲唑(1.8g，7.15mmol，藉由中間體GY的步驟1-2合成)並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋，然後用EA(50mL x 3)萃取，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮以獲得殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.8g，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 374.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3,298 K)δ(ppm)=8.17-8.08(s,1H),7.79-7.65(m,2H),7.04-6.95(s,1H),6.20-6.08(d,J =17.6Hz,1H),4.85-4.76(m,2H),4.47-4.41(s,1H),4.31-4.14(s,1H),3.84-3.71(s,1H),3.82-3.71(m,1H),3.62-3.57(d,J =5.2Hz,1H),3.13-3.05(m,2H),2.42-2.33(s,2H).
步驟2-1-(5-(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-1-酮
向1-[5-(4-氯-7-氟-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(三唑-1-基)丙-1-酮(0.5g，1.33mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.02g，4.00mmol，CAS# 73183-34-3)在二(5mL)中的溶液中添加KOAc(393mg，4.00mmol)和XPhos Pd G3(113mg，133μmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)稀釋並用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=100：0至0：100)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(130mg，21%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 466.9(M+H)+ .
4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IG)和4-((3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IH)
步驟1-4-(4-溴苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-碘苯(10.0g，35.3mmol，CAS#589-87-7)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(10.9g，35.3mmol，CAS# 286961-14-6)、Cs2 CO3 (34.5g，106mmol)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.48g，3.53mmol)在二(200mL)和H2 O(40mL)中的溶液在80℃下攪拌4小時。完成後，將混合物過濾並將有機濾液濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(9.80g，98%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ= 7.55-7.50(m,2H),7.40-7.37(m,2H),6.22-6.15(m,1H),5.75(s,1H),3.98(d,J =2.0Hz,2H),3.52(t,J =5.6Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),1.42(s,9H).
步驟2-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯
在N2 下在0℃下，向4-(4-溴苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(8.00g，23.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH3 ‧THF(1M，35.4mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。接著，在0℃下，將NaOH(2.37g，59.1mmol)添加到混合物中。1小時的攪拌後，在0℃下，將H2 O2 (6.70g，59.1mmol，130μL，30%溶液)滴加到混合物中。然後將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由MeOH(10mL)淬滅，並在25℃下攪拌12小時。然後將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=100/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(6.70g，78%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.52(d,J =8.4Hz,2H),7.27(d,J =8.4Hz,2H),4.92(d,J =5.6Hz,1H),4.24-4.11(m,1H),4.01(s,1H),3.55-3.43(m,1H),2.87-2.72(m,1H),2.54-2.49(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.65-1.54(m,1H),1.48(s,9H).
步驟3-(3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.70g，13.2mmol)和DAST(6.38g，39.5mmol，5.23mL)在DCM(50mL)中的溶液在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用飽和NaHCO3 (50mL)淬滅並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉 乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(5.70g)。LC-MS(ESI+ )m/z 380.0(M+Na)+ .
步驟4-(3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶
將4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.50g，15.3mmol)在DCM(25mL)和TFA(10mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮以給出呈棕色油狀物的標題化合物(4.10g)。LC-MS(ESI+ )m/z 258.0(M+H)+ .
步驟5-(3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶
將(3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶(4.00g，15.5mmol)、1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(5.86g，31.0mmol，CAS# 100-02-7)和K2 CO3 (10.7g，77.4mmol)在DMF(40mL)中的溶液在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(60mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(4.00g，55%產率)。LC-MS(ESI+ )/z 428.7(M+H)+ .
步驟6-4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將4-(4-溴苯基)-3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶(3.60g，8.43mmol)、NH4 Cl(4.51g，84.26mmol)和Fe(4.71g，84.2mmol)在EtOH(50mL)、H2 O(15mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8 g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.20g，40%產率)。LC-MS(ESI+ )/z 398.6(M+H)+ .
步驟7-4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺和4-((3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺藉由SFC(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um，流動相：相A，CO2 ，以及相B，MeOH(0.05%DEA)；梯度洗脫：B在A中，從5%至40%，流速：3mL/min；檢測器：PDA；柱溫：35℃；背壓：100巴)分離以給出呈棕色固體的4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(400mg)和呈棕色固體的4-((3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(400mg)。非鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。LC-MS(ESI+ )/z 398.6(M+H)+ ，對於兩種異構物。
3-((4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體II)
將4-((3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(200mg，503μmol，中間體IG)、3-溴哌啶-2,6-二酮(193mg，1.01mmol， CAS#62595-74-8)和NaHCO3 (211mg，2.52mmol)在DMF(2mL)中的溶液在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至1/1)純化，以給出呈綠色油狀物的標題化合物(60.0mg)。LC-MS(ESI+ )/z 509.8(M+H)+ 。
4-((1s,4s)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IJ)和4-((1r,4r)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IK)
步驟1-三氟甲烷磺酸4'-氯-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-4-基酯
在氮氣氣氛下在-78℃下，向4-(4-氯苯基)環己烷-1-酮(15g，71.8mmol，CAS# 14472-80-1)在THF(150mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，79.0mL)並將混合物在氮氣氣氛下攪拌1小時。然後在-78℃下添加在THF(150mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(33.3g，93.4 mmol，CAS#37595-74-7)，並將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物藉由NH4 Cl(80mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(21g，73%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=7.30-7.26(m,2H),7.14(d,J =8.4Hz,2H),5.85-5.82(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.60-2.20(m,5H),1.97-1.85(m,1H).
步驟2-4"-氯-2-氟-5-甲氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'：4',1"-三聯苯基]-4-胺
在氮氣氣氛下在25℃下，向三氟甲烷磺酸4'-氯-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-4-基酯(5.8g，17mmol)和5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯胺(4.5g，17mmol，CAS# 1326283-60-6)在二(60mL)和H2 O(12mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (1.25g，1.70mmol)和CsF(7.76g，51.0mmol)，然後將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(4.3g，76%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 332.1(M+H)+ 。
步驟3-4-(4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在25℃下，向4"-氯-2-氟-5-甲氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'：4',1"-三聯苯基]-4-胺(3g，9.04mmol)在無水THF(30mL)中的溶液中添加Pt/V/C(3 g，574μmol，5wt%)，脫氣並用H2 吹掃三次，然後將反應在25℃下在H2 氣氛下攪拌12h。完成後，將反應物通過矽藻土小心地過濾，並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(1.3g，37%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 334.1(M+H)+ 。
步驟4-4-((1s,4s)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺和4-((1r,4r)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將4-(4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(580mg，785μmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IK(250mm×30mm，10um)；流動相：[CO2 -MeOH(0.1%NH3 H2 O)]；B%：45%，等度洗脫模式)分離以給出呈無色油狀物的第一洗脫異構物4-((1s,4s)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(900mg，58%產率)和呈無色油狀物的第二洗脫異構物4-((1r,4r)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(370mg，24%產率)。非鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。LC-MS(ESI+ )m/z 334.1(M+H)+ ，對於兩種異構物。
3-((4-((1s,4s)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IL)
在25℃下，向4-((1s,4s)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(800mg，2.40mmol，中間體IJ)和3-溴哌啶-2,6-二酮(920mg，4.79mmol，CAS# 62595-74-8)在無水DMF(8mL)中的溶液中添加NaHCO3 (805mg，9.59mmol，372μL)，然後將反應在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(800mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.2(M+H)+ 。
3-((4-((1r,4r)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IM)
在25℃下，向4-((1r,4r)-4-(4-氯苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(207mg，1.08mmol，中間體IK)和3-溴哌啶-2,6-二酮(360mg，1.08mmol，CAS# 62595-74-8)在無水DMF(8mL)中的溶液中添加NaHCO3 (362mg，4.31mmol，167μL)，然後將反應在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將 殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(370mg，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.1(M+H)+ 。
(4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶(中間體IN)和(4R)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶(中間體IO)
步驟1-(4-溴-3-甲氧基苯基)胺基甲酸三級丁酯
向4-溴-3-甲氧基苯胺(3g，15mmol，CAS# 19056-40-7)在MeOH(40mL)中的溶液中添加(Boc)2 O(3.89g，17.8mmol，4.09mL)。然後將混合物在70℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮並用水(20mL)稀釋並且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並 且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(4.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 245.8(M-55)+ 。
步驟2-(4-溴-3-甲氧基苯基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下，向(4-溴-3-甲氧基苯基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，992μmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加NaH(47.6mg，1.19mmol，在礦物油中60%分散體)和CH3 I(169mg，1.19mmol，297μL)並將混合物攪拌0.5小時。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(300mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 260.0(M-55)+ 。
步驟3-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(2g，6mmol)在MeOH(30mL)中的混合物中添加PtO2 (1.32g，5.82mmol)。然後將混合物在H2 (20psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 290.1(M-55)+ 。
步驟4-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶
向4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(2g，6mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加TFA(9.21g，80.7mmol)並將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去DCM以給出呈黃色油狀物的標題化合物(700mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 246.0(M+H)+ 。
步驟5-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶
向4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶(700mg，2.85mmol)在DMSO(7mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.18g，8.55mmol)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(646.6mg，3.42mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(400mg，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.0(M+H)+ 。
步驟6-(S)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶和(R)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶
將4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(400mg，964.31μmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；流動相：[CO2-MeOH(0.1%NH3H2O)]；B%：35%，等度洗脫模式)分離以給出呈黃色固體的第一洗脫異構物(S)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(170mg，43%產率)和呈黃色固體的第二洗脫異構物(R)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(170mg，43%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.0(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IP)
向(4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶(150mg，362μmol，中間體IN)在EtOH(2mL)、H2 O(2mL)中的溶液中添加Fe(101mg，1.80mmol)和NH4 Cl(155mg，2.80mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將殘餘物用水(10mL)稀釋並且用EA(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(135mg)。LC-MS(ESI+)m/z 385.1(M+H)+ 。
3-((4-((S)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IQ)
向4-[(4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-3,3-二氟-1-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(115mg，299μmol，中間體IP)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加3-溴 哌啶-2,6-二酮(173mg，897μmol，CAS# 62595-74-8)、NaHCO3 (50.2mg，598μmol)。然後將混合物在80℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物用水(5mL)稀釋並且用EA(5mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg)。LC-MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+ 。
4-(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IR)
步驟1-8-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯
向4-溴-1-氯-2-氟-苯(10g，50mmol，CAS# 60811-18-9)和2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(12.7g，47.8mmol，CAS# 680596-79-6)在二(100mL)和H2 O(20mL)中的溶液 中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (3.90g，4.78mmol)和K2 CO3 (6.60g，47.8mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈橙色油狀物的標題化合物(11.5g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 269.1(M+H)+ 。
步驟2-8-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
在N2 氣氛下，向8-(4-氯-3-氟-苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(9.00g，33.5mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加Pt/C。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (40psi)下在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以給出呈白色固體的標題化合物(9g)。LC-MS(ESI+ )m/z 270.8(M+H)+ 。
步驟3-4-(4-氯-3-氟苯基)環己烷-1-酮
將8-(4-氯-3-氟-苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(8g，30mmol)在HCOOH(80mL)中的溶液在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，然後將混合物藉由二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合併的有機層藉由鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(9g)。LC-MS(ESI+ )m/z 227.1(M+H)+
步驟4-三氟甲烷磺酸4'-氯-3'-氟-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-4-基酯
在N2 氣氛下在0℃下向4-(4-氯-3-氟-苯基)環己酮(8g，40mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，35.3mL)並將混合物攪拌1小時。接著，添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(16.4g， 45.9mmol，CAS# 37595-74-7)並將混合物在0℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，然後將混合物藉由乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層藉由鹽水(200mL)洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。然後將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.2g，23%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.49(t,J =8.0Hz,1H),7.37(dd,J =2.0,10.8Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.01-5.92(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.37-2.25(m,2H),1.98-1.87(m,2H),0.87-0.79(m,2H).
步驟5-4"-氯-2,3"-二氟-5-甲氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'：4',1"-三聯苯基]-4-胺
向三氟甲烷磺酸[4-(4-氯-3-氟-苯基)環己烯-1-基]酯(2.00g，5.58mmol)和5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(1.86g，5.58mmol，CAS# 1326283-60-6)在二(30mL)和H2 O(6mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (612mg，836μmol)和K2 CO3 (2.31g，16.7mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，然後將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。然後將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=4/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.8g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 350.0(M+H)+ 。
步驟6-4-(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在N2 氣氛下，向4-[4-(4-氯-3-氟-苯基)環己烯-1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(1.60g，4.57mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加Pt-V/C(1.6g， 10wt%)。將懸浮液脫氣並且用H2 吹掃3次。然後將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1g，62%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 352.1(M+H)+ 。
4-((1S,4S)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IS)和4-((1R,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IT)
將4-(4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(1g，2.84mmol，中間體IR)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)；流動相：[CO2 -MeOH]；B%：50%，等度洗脫模式)分離以給出呈橙色油狀物的第一洗脫異構物4-((1S,4S)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(520mg，52%產率)和第二洗脫異構物4-((1R,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(160mg，16%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 352.1(M+H)+ ，對於兩種異構物。非鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
3-((4-((1s,4s)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IU)
向4-((1S,4S)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(200mg，568μmol，中間體IS)和3-溴哌啶-2,6-二酮(218mg，1.14mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaHCO3 (191mg，2.27mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，然後將混合物藉由乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。然後將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(130mg，49%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 463.1(M+H)+ 。
3-((4-((1r,4r)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IV)
向4-((1R,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)環己基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(160mg，455μmol，中間體IT)和3-溴哌啶-2,6-二酮(175mg，910μmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaHCO3 (153mg，1.82mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由添加飽和NH4 Cl(5mL)淬滅，然後用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(90mg，39%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 463.1(M+H)+ 。
4-(1-(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體IW)
步驟1-2-(4-(1-(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]異吲哚啉-1,3-二酮(700mg，1.98mmol，中間體HG)、1-溴-4-氯-2-氟-3-甲基-苯(529mg，2.37mmol，CAS# 943830-58-8)、Cs2 CO3 (1.93g，5.93mmol)、RuPhos(184mg，395μmol)和RuPhos Pd G3(330mg，395μmol)在二(12mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌14小時。完成後，將 反應混合物用H2 O(50mL)稀釋並用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，28%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 497.1(M+H)+ 。
步驟2-4-(1-(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在25℃下，向2-[4-[1-(4-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-4-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯基]異吲哚啉-1,3-二酮(280mg，563μmol)在EtOH(6mL)中的溶液中滴加NH2 NH2 .H2 O(352mg，5.63mmol，80%溶液)。然後將混合物在50℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物過濾和將濾液減壓濃縮以給出呈淺粉色油狀物的標題化合物(150mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 367.1(M+H)+ 。
3-((4-(1-(4-氯-2-氟-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體IX)
向4-[1-(4-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-4-哌啶基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(150mg，408μmol，中間體IW)和3-溴哌啶-2,6-二酮(235mg，1.23mmol， CAS# 62595-74-8)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaHCO3 (171mg，2.04mmol)。將混合物在80℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物用H2 O(20mL)稀釋並且用EA(25mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(70mg，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 478.2(M+H)+ 。
4-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體IY)
步驟1-3,3-二氟-4-(((全氟丁基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
向3,3-二氟-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.0g，191mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加DBU(87.3g，574mmol)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-全氟丁烷-1-磺醯氟(173g，574mmol)。然後將混合物在-30℃下攪拌1小時。完成後，將殘餘物用水(500mL)稀釋並用EA(300mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)純化， 以給出殘餘物，以給出呈白色固體的標題化合物(69g，70%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=6.32-6.14(m,1H),4.25-4.11(m,2H),4.00-3.81(m,2H),1.44(s,9H).
步驟2-4-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
向3,3-二氟-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-全氟丁基磺醯基氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(20.0g，38.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(11.9g，46.3mmol)、Cs2 CO3 (37.7g，116mmol)和BrettPhos Pd G4(3.50g，3.80mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(1000mL)稀釋並且用EA(1000mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2g，15%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=7.32(t,J =8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12(d,J =8.3Hz,1H),6.24(s,1H),4.12(s,2H),3.88(t,J =11.1Hz,2H),1.44(s,9H).
步驟3-4-(4-氯-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-3-氟-苯基)-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.8g，5.1mmol)、Pd/C(918mg，5.1mmol，60wt%)在THF(5mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在25℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1.6g，88%產率)。
(S)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體IZ)和(R)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體JA)
步驟1-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-氯-3-氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.30g，3.70mmol，中間體IY)在二(20mL)和H2 O(5mL)中的溶液中添加7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.80g，3.70mmol，中間體BK)、XPhos Pd G3(315mg，372μmol)和Cs2 CO3 (3.60g，11.1mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純 化，以給出呈白色固體的標題化合物(3g，49%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 671.4(M+H)+ 。
步驟2-(S)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IA(250mm*30mm，10um)；流動相：[A：己烷，B：IPA]；B%：30%，等度洗脫模式)分離以給出呈白色固體的第一洗脫異構物(S)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(300mg，38%產率)和第二洗脫異構物(R)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(300mg，37.1%產率，99%純度)。LC-MS(ESI+)m/z 671.4(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-4-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-氟苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體JB)
向(4S)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(270mg，403μmol，中間體IZ)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(190mg，73%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 571.3(M+H)+ 。
(R)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-甲基哌(中間體JC)
步驟1-(R)-4-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-3-甲基哌-1-甲酸三級丁酯
將1,2,4-三氟-5-硝基苯(2.00g，11.2mmol，CAS# 2105-61-5)、(R)-3-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(2.26g，11.2mmol，CAS# 163765-44-4)、K2 CO3 (4.68g，33.8mmol)在DMF(40mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(40mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(4.00g，99%產率)。1 H NMR (400MHz,DMSO-d6 )δ=8.01(dd,J =7.2,13.6Hz,1H),7.10(dd,J =7.6,14.4Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),3.91(dd,J =2.8,6.8Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),3.38(d,J =3.2Hz,1H),3.28(d,J =3.6Hz,1H),3.26-3.17(m,1H),3.10-2.98(m,1H),1.43(s,9H),1.21-1.11(m,1H),1.08(d,J =6.4Hz,3H).
步驟2-(R)-4-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-3-甲基哌-1-甲酸三級丁酯
將(3R)-4-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌-1-甲酸三級丁酯(3.70g，10.3mmol)、NH4 Cl(5.54g，103mmol)、Fe(5.78g，103mmol)在EtOH(60mL)和H2 O(15mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至50/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.50g，40%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 328.0(M+H)+ 。
步驟3-(R)-4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基哌-1-甲酸三級丁酯
將CuBr2 (573mg，2.57mmol)、t-BuONO(330mg，3.21mmol)和(R)-4-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-3-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(700mg，2.14mmol)在ACN(2mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(400mg，43%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 337.2(M-55)+ 。
步驟4-(R)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-甲基哌
將(R)-4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(200mg，511μmol)在DCM(2mL)和HCl/二(1mL)中的溶液在25℃下攪 拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(160mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 290.8(M+H)+ 。
3-(4-(2-((R)-4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-3-甲基哌-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體JD)
將(R)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-甲基哌(70.0mg，240μmol，中間體JC)、2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(115mg，384μmol，中間體S)、KOAc(47.1mg，480μmol)和NaBH(OAc)3 (152mg，721μmol)在DMSO(1mL)和THF(1mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)淬滅並用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(60.0mg，41%產率)。LC-MS(ESI+ )/z 576.0(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體JE)
如中間體AR的步驟1中所述合成6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺。
3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體JF)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶
將5-溴-1,3-二氟-2-碘-苯(4.00g，12.5mmol，CAS# 160976-02-3)、(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(4.20g，12.5mmol，CAS# 2096339-92-1)、 Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.02g，1.25mmol)、K2 CO3 (5.20g，37.6mmol)在二 (40mL)和H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=50/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.90g，30%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 482.0(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶
將2,6-二苄氧基-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡啶(2.70g，5.60mmol)、4-(4-氯苯基)哌啶(1.10g，5.60mmol，CAS# 26905-02-2)、Pd2 (dba)3 (256mg，280μmol)、Cs2 CO3 (5.47g，16.8mmol)和Xantphos(324mg，560μmol)在甲苯(25mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物在N2 下濃縮以去除溶劑。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=30/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.20g，31%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 597.1(M+H)+ 。
步驟3-2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-二苄氧基-3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-2,6-二氟-苯基]吡啶(1.00g，1.67mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(851mg，3.35mmol)、KOAc(493mg，5.02mmol)和XPhos Pd G3(213mg，251μmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙 酯=20/1至DCM/乙酸乙酯=1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.00g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 689.3(M+H)+ 。
步驟4-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-二苄氧基-3-[2,6-二氟-4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]苯基]吡啶(500mg，726μmol)、Pd/C(500mg，470μmol，10wt)在THF(20mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM/乙酸乙酯=1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(260mg，62%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 511.2(M+H)+ 。
4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶(中間體JG)
步驟1-4-((4-氯-3-甲氧基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5g，20mmol，CAS# 287192-97-6)、4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(5.29g，23.8mmol，CAS# 16817-43-9)、TEA(9.67g，95.5mmol)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (838mg，1.19mmol)在DMF(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。接著，將混合物在20℃下攪拌10min，然後添加在DMF(10mL)中的CuI(227mg，1.19mmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌10小時。完成後，將混合物用水(200mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(8g，96%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 249.9(M-99)+ 。
步驟2-4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在N2 氣氛下，向4-((4-氯-3-甲氧基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7g，20mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%，7g)。將懸浮液脫氣並且用H2 吹掃3次。然後將混合物在H2 (15Psi)下在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(10mL)稀釋，並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液過濾，並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(8g)。LC-MS(ESI+ )m/z 298.2(M-55)+ 。
步驟3-4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶
向4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(7g，20mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，10mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮並藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(5g，99%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 254.0(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體JH)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶(500mg，1.97mmol，中間體JG)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(914mg，1.97mmol，CAS# 2902652-28-0)、Pd2 (dba)3 (90.2mg，98.5μmol)、XPhos(93.9mg，197μmol)和Cs2 CO3 (1.93g，5.91mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(50mL)淬滅並用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(750mg，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 637.1(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(570mg，894μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(340mg，1.34mmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3(75.7mg，89.4μmol)和AcOK(263mg，2.68mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(10mL)淬滅並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(350mg，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 729.4(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(350mg，480 μmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並將濾液真空濃縮並藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 551.3(M+H)+ 。
步驟1-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體JI)
如中間體AK的步驟1中所述合成6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺。
4-(4-氯-3-甲基苯乙基)哌啶(中間體JJ)
步驟1-4-((4-氯-3-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5g，20mmol，CAS# 287192-97-6)、1-氯-4-碘-2-甲基-苯(6.03g，23.9mmol，CAS# 116632-41-8)、CuI(228mg，1.19mmol)、TEA(9.67g，95.6mmol)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (838mg，1.19mmol)在THF(110mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至9/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(7g，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 278.1(M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.40(s,1H),7.37(d,J =8.4Hz,1H),7.22(d,J =8.4Hz,1H),3.66-3.59(m,2H),3.13(t,J =9.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.86-1.74(m,2H),1.54-1.44(m,3H),1.40(s,9H).
步驟2-4-(4-氯-3-甲基苯乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.8g，20.4mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加Pd/C(3g，1.41mmol，10wt%)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃若干次。將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應通過矽藻土小心地過濾，然後將濾液濃縮以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物(6.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 282.1(M-55)+ 。
步驟3-4-(4-氯-3-甲基苯乙基)哌啶
向4-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.30g，18.7mmol)在HCl/二(2M，39.4mL)中的溶液。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用飽和NaHCO3 調節至pH 7，然後在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.99g，62%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 238.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=8.41(s,1H),7.28(d,J =8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(dd,J =1.2,8.4Hz,1H),3.18(d,J =10.0Hz,2H),2.73(t,J =11.6Hz,2H),2.53(t,J =7.2Hz,2H),2.28(s,3H),1.84-1.70(m,2H),1.52-1.42(m,3H),1.37-1.21(m,2H).
3-(3-氟-4-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體JK)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將4-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)乙基]哌啶(768mg，3.23mmol，中間體JJ)、2,6-二苄氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(1.5g，3.2mmol)、Pd2 (dba)3 (148mg，162μmol)、XPhos(154mg，323μmol)和Cs2 CO3 (3.16g，9.69mmol)在甲苯(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至19/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(860mg，42%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 621.2(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-二苄氧基-3-[4-[4-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)乙基]-1-哌啶基]-3-氟-苯基]吡啶(760mg，1.22mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(777mg，3.06mmol)、XPhos Pd G3(103mg，122μmol)和KOAc(240mg，2.45mmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至19/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(300mg，34%產率)；LC-MS(ESI+ )m/z 713.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=7.73-7.68(m,1H),7.59(d,J =8.0Hz,1H),7.43-7.27(m,12H),7.04-7.00(m,2H),6.96(t,J =8.8Hz,1H),6.46(d,J =8.0Hz,1H),5.44(s,2H),5.36(s,2H),3.49(d,J =11.6Hz,2H),2.71-2.61(m,4H),2.54(s,3H),1.85(d,J =11.2Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),1.48(dd,J =9.2,11.6Hz,3H),1.34(s,12H).
步驟3-3-(3-氟-4-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在Ar下，向2,6-二苄氧基-3-[3-氟-4-[4-[2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙基]-1-哌啶基]苯基]吡啶(300mg，420μmol)在THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，281μmol，10wt%)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃若干次。將混合物在H2 (40psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應通過矽藻土小心地過濾，然後將濾液真空濃縮以給出標題化合物(200mg)。LC-MS(ESI+)m/z 535.4(M+H)+ 。
4-(7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-2-氟苯甲酸(中間體JL)
步驟1-4-(7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
向7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(450mg，1.9mmol，中間體DF)在甲苯(5mL)中的溶液中添加4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(443mg，1.9mmol)、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基--4-基)-二苯基-膦(220mg，380μmol)、Cs2 CO3 (1.86g，5.70mmol)和二乙醯氧基鈀(42.6mg，190μmol)。然後將混 合物在90℃下攪拌2小時。完成後，將混合物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(400mg，29%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 389.0(M+H)+ 。
步驟2-4-(7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-2-氟苯甲酸
向4-[7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(250mg，643μmol)在THF(2mL)、H2 O(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH．H2 O(270mg，6.40mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(240mg，88%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+ 。
4-(7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(中間體JM)
向4-[7-(4-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-2-氟-苯甲酸(220mg，523μmol，中間體JL)在DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(202.6mg，1.5mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮(73.7mg，575μmol)、EDCI(251mg，1.3mmol)和HOBt(106mg，784μmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。 完成後，將混合物藉由製備型HPLC(0.8g/L NH4 HCO3 條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(190mg，65%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 485.1(M+H)+ 。
7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(中間體JN)
步驟1-7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(4g，20mmol，CAS# 172921-33-4)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(3.98g，17.6mmol，CAS# 236405-55-6)、RuPhos(1.64g，3.52mmol)、Pd2 (dba)3 (1.61g，1.76mmol)和t-BuONa(3.38g，35.2mmol)在甲苯(60mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=19/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(4.6g，70%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 373.1(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷
向7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(4.6g，9.9mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(9.82g,86.2mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黑色油狀物的標題化合物(3g，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 273.1(M+H)+ 。
4-(7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體JO)
步驟1-7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷
向7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(1.5g，3.9mmol，中間體JN，TFA)、1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(733mg，3.88mmol，CAS# 66684-64-8)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(5.01g，38.8mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(3×30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 442.0(M+H)+ 。
步驟2-4-(7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(800mg，1.09mmol)、Fe(607mg，10.9mmol)和NH4 Cl(581mg，10.9mmol)在EtOH(20mL)和H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅，過濾，並將濾液藉由EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層藉由NaCl水溶液(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黑色固體的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 412.1(M+H)+ 。
3-((4-(7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體JP)
向4-(7-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(400mg，583μmol，中間體JO)和3-溴哌啶-2,6-二酮(224mg，1.17mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (245 mg，2.91mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=3/1)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(100mg，33%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 523.0(M+H)+ 。
2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(中間體JQ)
步驟1-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯
向2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(1.6g，6.7mmol，CAS# 236406-39-6)在甲苯(20mL)中的溶液中添加1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(1.51g，6.66mmol，CAS# 172921-33-4)、tBuONa(1.92g，19.9mmol)、Xantphos(385mg，665μmol)和Pd2 (dba)3 (304mg，332μmol)。然後將反應在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(2.3g，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 387.1(M+H)+ 。
步驟2-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷
向2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(2.3g，6.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(7.68g，67.3mmol)。然後將反應在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(1.7g)。LC-MS(ESI+ )m/z 286.9(M+H)+ 。
4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體JR)
步驟1-2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-8-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷
向2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(1.53g，5.34mmol，中間體JQ)在DMF(10mL)中的溶液中添加1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1.01g，5.34mmol)和DIEA(3.45g，26.6mmol)。然後將反應在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅，並將反應混合物過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈棕色固體的標題化合物(2.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 455.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-8-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(1g，2.19mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加二氯錫(2.08g，10.9mmol)。然後將反應在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NaHCO3 淬滅，直至pH為7。然後將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(520mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 426.1(M+H)+ 。
3-((4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體JS)
向4-(2-(4-氯-2,5-二氟苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(200mg，469μmol，中間體JR)在DMF(4mL)中的溶液中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(225mg，1.17mmol，CAS# 62595-74-8)和NaHCO3 (78.9mg，939μmol)。然後將反應在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(160mg，56%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 535.9(M+H)+ 。
3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(中間體JT)
步驟1-9-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯
將3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(2.24g，8.79mmol，CAS# 173405-78-2)、1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(2g，9mmol)、RuPhos(821mg，1.76mmol，CAS# 172921-33-4)、Pd2 (dba)3 (805mg，880μmol)和t-BuONa(1.69g，17.6mmol)在甲苯(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=5/1)純化。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀固體的標題化合物(2.5g，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 401.1(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
將9-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(2.5g，5.0mmol)、TFA(4.91g，43.1mmol)在DCM(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次，然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌1小時。完 成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2g，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 301.1(M+H)+ 。
4-(9-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體JU)
步驟1-3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-9-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
向3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(1.5g，5.0mmol，中間體JT)、1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(943mg，4.99mmol，CAS# 66684-64-8)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(6.45g，49.9mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅，過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 470.1(M+H)+ 。
步驟2-4-(9-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將3-(4-氯-2,5-二氟苯基)-9-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(500mg，1.06mmol)、Fe(594mg，10.6mmol)、NH4 Cl(569 mg，10.6mmol)在EtOH(8mL)和H2 O(4mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並過濾，並將濾液藉由EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黑色油狀物的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 439.8(M+H)+ 。
3-((4-(9-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體JV)
向4-(9-(4-氯-2,5-二氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(400mg，546μmol，中間體JU)、3-溴哌啶-2,6-二酮(210mg，1.09mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (229mg，2.73mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=2/1)純化，以給 出呈綠色固體的標題化合物(180mg，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 551.2(M+H)+ 。
1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌(中間體JW)
步驟1-4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯
將1-氯-2,5-二氟-4-碘苯(1g，4mmol，CAS# 1097871-23-2)、哌-1-甲酸三級丁酯(566mg，3.04mmol，CAS# 57260-71-6)、哌-1-甲酸三級丁酯(566mg，3.04mmol)和tBuONa(1.46g，15.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後添加Pd2 (dba)3 (278mg，304μmol)和Xantphos(176mg，307μmol)並將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(990mg，88%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 276.9(M+H-56)+ 。
步驟2-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌
向4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(3g，9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，10mL)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.5g，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 233.1(M+H)+ 。
4-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體JX)
步驟1-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-(1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌
在25℃下，向1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(691mg，2.58mmol，藉由中間體GI的步驟1合成)和1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌(600mg，2.58mmol，中間體JW)在DMSO(10mL)和THF(10mL)中的溶液中滴加AcOH(464mg，7.74mmol)和KOAc(759mg，7.74mmol)。添加後，將混合物在25℃下攪拌1小時，然後添加NaBH(OAc)3 (1.64g，7.74mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 484.8(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-4-(1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌(500mg，1.03mmol)在EtOH(3mL)、H2 O(3mL)中的溶液中添加Fe(287mg，5.16mmol)和NH4 Cl(441mg，8.25mmol)，然後將反應在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾和將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(400mg，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 454.8(M+H)+ 。
3-((4-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體JY)
向4-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(200mg，439μmol，中間體JX)、3-溴哌啶-2,6-二酮(168mg，879μmol，CAS# 62595-74-8)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (73.8mg，879 mold)，然後將反應在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘 餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(150mg，58%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 566.0(M+H)+ 。
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)哌(中間體JZ)
步驟1-8-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
將1-氯-2-氟-4-碘-苯(6g，20mmol，CAS# 202982-67-0)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(10.1g，70.2mmol，CAS# 177-11-7)、t-BuONa(2.70g，28.1mmol)和RuPhos Pd G3(391mg，468μmol)在甲苯(100mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(5.59g，84%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 272.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.30(t,J =9.2Hz,1H),6.96(dd,J =2.8,13.2Hz,1H),6.78(dd,J =2.4,9.2Hz,1H),3.90(s,4H),3.33-3.30(m,4H),1.71-1.62(m,4H).
步驟2-1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-酮
向8-(4-氯-3-氟-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5g，20mmol)在H2 O(15mL)中的溶液中添加HCOOH(15mL)。然後將混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去大部分FA，然後添加3M NaOH以調節pH至7。然後將混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.28g，76%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 228.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.34(t,J =8.8Hz,1H),7.04(dd,J =2.8,13.2Hz,1H),6.84(dd,J =2.4,9.2Hz,1H),3.63(t,J =6.0Hz,4H),2.40(t,J =6.0Hz,4H).
步驟3-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)哌-1-甲酸三級丁酯
向1-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶-4-酮(1g，4mmol)和哌-1-甲酸三級丁酯(1.23g，6.59mmol，CAS#5 7260-71-6)在THF(16mL)和DMSO(4mL)中的溶液中添加KOAc(1.29g，13.2mmol)和HOAc(1.32g，22.0mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。然後添加NaBH(OAc)3 (2.79mg，13.2mmol)，並且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在0℃下，將反應混合物藉由加入H2 O(20mL)淬滅，並且然後用EA(20mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(690mg，36%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 398.2(M+H)+ 。
步驟4-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)哌
向4-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-4-哌啶基]哌-1-甲酸三級丁酯(690mg，1.73mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二(8M，3mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(800g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 298.1(M+H)+ 。
4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體KA)
步驟1-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌
向1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-4-哌啶基]哌(580mg，1.74mmol，HCl，中間體JZ)和1,2-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(328mg，1.74mmol，CAS# 66684-64-8)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2 CO3 (719mg，5.21mmol)和DIEA(673mg，5.21mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物倒入H2 O(80mL)中並攪拌0.5小時。將粗產物在25℃下用H2 O研磨0.5小時，然後過濾以給出呈黃色固體的濾餅，作為標題化合物(570mg，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 466.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
向1-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-4-哌啶基]-4-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌(300mg，643μmol)在EtOH(5mL)和H2 O(5mL)中的溶液中添加Fe(252mg，4.50mmol)和NH4 Cl(241mg，4.50mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出濾液。將濾液用H2 O(20mL)稀釋，添加NH3 .H2 O以調節pH至8並用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(240mg)。LC-MS(ESI+)m/z 437.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.29(t,J =8.9Hz,1H),6.94(dd,J =2.5,13.4Hz,1H),6.77(dd,J =2.0,9.2Hz,1H),6.53(d,J =8.0Hz,1H),6.42(d,J =13.6Hz,1H),3.79-3.70(m,4H),3.30-3.27(m,1H),2.87(s,3H),2.73(t,J =11.6Hz,2H),2.68-2.56(m,4H),2.45-2.35(m,1H),1.84(J =12.0Hz,2H),1.54-1.42(m,2H).
3-((4-(4-(1-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)哌-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體KB)
向4-[4-[1-(4-氯-3-氟-苯基)-4-哌啶基]哌-1-基]-5-氟-2-甲氧基-苯胺(240mg，549μmol，中間體KA)在DMF(8mL)中的溶液中添加NaHCO3 (138mg，1.65mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(316mg，1.65mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(30mL)稀釋並且用EA(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM/EA=1/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(73mg，20%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 548.2(M+H)+ 。
(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KC)和(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KD)
步驟1-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
在25℃下，向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1g，2mmol，中間體AR)在TFE(10mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，940μmol，10wt%)，然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物在矽藻土上用THF緩慢過濾，使體系保持潮濕，然後將過濾液真空濃縮以得到粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至DCM：MeOH=20：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(700mg，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 538.1(M+H)+ 。
步驟2-(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺和(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(700mg，1.30mmol)藉由SFC(柱：REGIS(R,R)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)；流動相：[CO2 -ACN/i-PrOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：45%，等度洗脫模式)分離以給出呈黃色固體的第一洗脫異構物(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(400mg)和呈黃色固體的第二洗脫異構物(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(370mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 538.2(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KE)和(R)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KF)
步驟1-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
在N2 氣氛下，向7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.2g，2.2mmol，中間體AK)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1.2g，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15Psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以給出呈白色固體的標題化合物(210mg，17%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 457.1(M+H)+ 。
步驟2-(S)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺和(R)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3-哌啶基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(210mg，390μmol)藉由SFC(柱：(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm，10um)；流動相：[CO2-ACN/MeOH(0.1% NH3H2O)]；B%：45%，等度洗脫模式)分離以給出呈白色固體的第一洗脫異構物(S)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(60mg，28%產率)和呈白色固體的第二洗脫異構物(R)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(52mg，24%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 537.2(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(R)-4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體KG)
向(R)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶(200mg，482μmol，中間體IO)在EtOH(2mL)和H2 O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(135mg，2.41mmol)和NH4 Cl(206mg，3.86mmol)。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出呈棕色固體的標題化合物(130mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 385.1 (M+H)+ 。
3-((4-((R)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體KH)
向(R)-4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)-3.3-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(100mg，260μmol，中間體KG)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3 (65.5mg，780μmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(99.79mg，520μmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮以給出呈綠色固體的標題化合物(110mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 496.1(M+H)+ 。
(R)-4-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-氟苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KI)
向(R)-4-(4-(2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(300mg，447μmol，中間體JA)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(255mg，2.2mmol，166μL)並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(190mg，75%產率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 571.3(M+H)+ 。
2-氯-5-氟-4-(哌啶-4-基)苯酚(中間體KJ)
步驟1-1-溴-5-氯-2-氟-4-甲氧基苯
向1-氯-4-氟-2-甲氧基-苯(8g，50mmol，CAS# 450-89-5)在ACN(100mL)中的溶液中添加NBS(12.4g，69.8mmol)。然後將混合物在70℃ 下攪拌24小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用EA(100mL x 3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(7g，54%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.83(d,J =7.2Hz,1H),7.46(dd,J =6.0,8.8Hz,1H),7.33(d,J =10.8Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),3.90-3.86(m,3H).
步驟2-4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將1-溴-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯(3g，12.5mmol，CAS# 901236-75-7)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4.26g，13.8mmol，CAS# 286961-14-6)、K2 CO3 (5.19g，37.6mmol)和Pd(dppf)Cl2 (917mg，1.25mmol)在二(30mL)和H2 O(8mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.44g，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 286.0 (M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.40(d,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =12.8Hz,1H),5.96(s,1H),3.97(s,2H),3.86(s,3H),3.50(t,J =5.6Hz,2H),2.39(s,2H),1.42(s,9H).
步驟3-4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在Ar下，向4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2g，6mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(2.00g，1.88mmol，10wt%)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃若干次。然後將混合物在 H2 (15psi)下在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應通過矽藻土小心地過濾，並將濾液真空濃縮以給出呈淡黃色固體的標題化合物(1.95g)。LC-MS(ESI+ )m/z 288.1 (M-55)+ 。
步驟4-2-氯-5-氟-4-(哌啶-4-基)苯酚
將4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800mg，2.33mmol)在TFA(4mL)和TfOH(4mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時。完成後，將N2 氣體流吹到反應混合物上以除去大部分酸。然後藉由2M NaOH將混合物的pH調節至6。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(530mg，81%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 230.1(M+H)+ 。
三氟甲烷磺酸2-氯-4-(1-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)-5-氟苯基酯(中間體KK)
步驟1-3-(4-(2-(4-(5-氯-2-氟-4-羥基苯基)哌啶-1-基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在25℃下，向2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲唑-4-基]乙醛(220mg，771μmol，中間體AB)和2-氯-5-氟-4-(4-哌啶基)苯酚(213mg，925μmol，中間體KJ)在THF(4mL)和DMSO(1mL)中的溶液中添加KOAc(227mg，2.31mmol)和HOAc(232mg，3.86mmol)。在添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，並且然後在0℃下添加NaBH(OAc)3 (490mg，2.31mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物藉由加入H2 O(10mL)淬滅，並且然後用EA(15mL x 3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1至DCM/MeOH=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(400mg，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 499.2(M+H)+ 。
步驟2-三氟甲烷磺酸2-氯-4-(1-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)-5-氟苯基酯
向3-[4-[2-[4-(5-氯-2-氟-4-羥基-苯基)-1-哌啶基]乙基]-3-甲基-吲唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(360mg，721μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TEA(219mg，2.16mmol)、DMAP(8.81mg，72.2μmol)，然後添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(387mg，1.08mmol，CAS# 37595-74-7)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，33%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 631.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.05(s,1H),7.81(d,J =7.2Hz,1H),7.73(d,J =9.6Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.27(t,J =7.6Hz,1H),6.94(d,J =6.8Hz,1H),5.72(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),.21-3.07(m,5H),2.90-2.79(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.66-2.59(m,5H),2.24-2.12(m,3H),1.84-1.71(m,4H).
4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體KL)
步驟1-1-溴-2-氯-5-氟-4-碘苯
向4-溴-5-氯-2-氟-苯胺(15g，67mmol，CAS# 116369-24-5)在ACN(20mL)中的溶液中添加亞硝酸三級丁酯(10.3g，100mmol，11.9mL)和CuI(15.2g，80.1mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(7g，31%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.16-8.13(m,1H),7.84-7.80(m,1H).
步驟2-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將1-溴-2-氯-5-氟-4-碘苯(6.5g，19mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(5.99g，19.3mmol，CAS# 286961-14-6)、Pd(dppf)Cl2 (1.42g，1.94mmol)、K2 CO3 (8.04g，58.1mmol)在二(100mL)和H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在90℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用 水(100mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(4.4g，58%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 335.8(M-55)+ 。
步驟3-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(2g，5mmol)在THF(16mL)中的混合物中添加BH3 .THF(1M，7.68mL)。然後將混合物在25℃下攪拌16小時。接著，在0℃下滴加在H2 O(2mL)中的NaOH(511mg，12.8mmol)並將混合物攪拌0.5小時。最後，添加H2 O2 (1.45g，12.8mmol，1.23mL，30%溶液)並將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌2.5小時。完成後，將混合物用Na2 S2 O3 (20mL)淬滅並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.25g，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 353.1(M+H)+ 。
步驟4-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.25g，3.06mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(1.95g，4.59mmol，1.42mL)。然後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用Na2 S2 O3 (10mL)淬滅並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出 粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1g，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 351.9(M-55)+ 。
步驟5-4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，將4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(900mg，2.21mmol)和DAST(713mg，4.43mmol，584μL)在DCM(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用NaHCO3 (10mL)淬滅並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(500mg，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 373.9(M+H)+ 。
(S)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體KM)和(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體KN)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(200mg，466μmol，中間體KL)、6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(249mg，466μmol，中間體AR)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (38.1mg，46.6μmol)和K2 CO3 (193mg，1.40mmol)在二(10mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(300mg，84%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 758.3(M+H)+ 。
步驟2-(S)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯和(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；流動相：[CO2 -MeOH(0.1%NH3 H2 O)]；B%：45%，等度洗脫模式)純化以給出呈白色固體的第一洗脫異構物(S)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(80mg，27%產率)和第二洗脫異構物(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(80mg，27%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 757.3(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KO)
向(R)-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.00mg，105μmol，中間體KN)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(12.0mg，105μmol，7.85μL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(80mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 657.4(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體KP)
向1-(4-氯-3-氟-苯基)哌(346mg，1.38mmol，HCl，CAS# 565473-01-0)在DMSO(5mL)、THF(5mL)中的溶液中添加4Å分子篩(300mg， 985μmol)和KOAc(193mg，1.97mmol)直至pH為6。然後添加3-[3-氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(300mg，985μmol，中間體GA)和HOAc(177mg，2.96mmol，169μL)直至pH為4。然後將混合物在60℃下攪拌12小時。接著，在0℃下添加NaBH(OAc)3 (522mg，2.46mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加水(5mL)並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1，THF：EA=1：1至1：0)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(150mg，15%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 503.2(M+H)+ 。
2,6-雙(苄氧基)-5',6'-二氟-3,3'-聯吡啶(中間體KQ)
將5-氯-2,3-二氟-吡啶(2g，10mmol，CAS#89402-43-7)、(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(4.93g，14.7mmol，CAS# 2096339-92-1)、XPhos Pd G3(1.13g，1.34mmol)和CsF(6.10g，40.1mmol)在二(15mL)和H2 O(3mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(5g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 405.2(M+H)+ 。
3-(6-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體KR)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-6'-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶
向2,6-二苄氧基-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)吡啶(1g，3mmol，中間體KQ)和1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)哌(930mg，2.97mmol，CAS# 1121610-13-6)在DMSO(10mL)中的溶液中添加K2 CO3 (1.03g，7.42mmol)。然後將混合物在120℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物藉由添加H2 O(10mL)淬滅，然後用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×3)洗 滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(1.1g，63%產率)純化以給出呈白色固體的標題化合物(5g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 661.2(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-6'-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶
將1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]哌(500mg，756μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(384mg，1.51mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (123mg，151μmol)和KOAc(223mg，2.27mmol)在二(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 708.2(M+H)+ 。
步驟3-3-(6-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
將1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌(200mg，282μmol)、Pd/C(200mg，187μmol，10wt%)在THF(5mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在30℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(160mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 531.2(M+H)+ 。
4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(中間體KS)
步驟1-4-(2-氟-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡哌-1-甲酸三級丁酯(11.8g，38.1mmol)、1-溴-2-氟-4-硝基-苯(7g，30mmol，CAS# 185331-69-5)、Pd(dppf)Cl2 (2.33g，3.18mmol)和K2 CO3 (13.1g，95.4mmol)在二(40mL)和H2 O(4mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(14g)。LC-MS(ESI+ )m/z 266.9(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在N2 氣氛下，向4-(2-氟-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(2g，6.20mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%，2g)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌15小時。完成後，將混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 238.9(M-55)+ 。
步驟3-4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8g，6.1mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加亞硝酸三級丁酯(945mg，9.17mmol，1.09mL)和CuCl2 (986mg，7.34mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 258.0(M-55)+ 。
步驟4-4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶
向4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2g，6.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，1mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物真空濃縮並藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 214.0(M-100)+ 。
2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(1-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)吡啶(中間體KT)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶
將4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(1g，5mmol，中間體KS)、(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸(1.57g，4.68mmol，CAS# 2096339-92-1)、XPhos Pd G3(396mg，467μmol)和K3 PO4 (2.98g，14.0mmol)在二(40mL)和H2 O(4mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。將混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.2g，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 469.2(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(1-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶(650mg，1.39mmol)、1-溴-4-氯-2,3-二氟苯(315.50mg，1.39mmol，CAS# 1000574-47-9)、XPhos(66.13mg，138.72μmol)、Xphos Pd G4(119.37mg，138.72μmol)和Cs2 CO3 (1.36g，4.16mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌8小時。完成後，將混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(500mg，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.2(M+H)+ 。
3-(4-(1-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體KU)
步驟1-3-(4-(1-(2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(1-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)吡啶(500mg，812μmol，中間體KT)在THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%，500mg)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，61%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 403.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(1-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(1-(2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(200mg，497μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NBS(88.4mg，497μmol)。然後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水(10mL)淬滅並且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相 HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，42%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 483.0(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體KV)
向1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌(265mg，986μmol，中間體JW)在THF(4mL)和DMSO(4mL)中的溶液中添加4Å分子篩(400mg)和KOAc(121mg，1.23mmol)直至pH 6-7。然後添加3-[3-氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(250mg，822μmol，中間體GA)，隨後滴加HOAc(148mg，2.46mmol，141μL)直至pH 3-4。將所得混合物在60℃下攪拌12h，然後滴加NaBH(OAc)3 (696mg，3.29mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(138mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 521.1(M+H)+ 。
6-溴-4-氯-7-氟-N,N-雙(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KW)
在0℃下，向6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1.3g，4.44mmol，藉由中間體T的步驟1合成)在DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(2.20g，5.78mmol)、DIEA(2.87g，22.2mmol)和HOBt(901mg，6.67mmol)。然後將反應在25℃下攪拌20分鐘，然後在25℃下添加1,1,1-三氘代-N-(三氘代甲基)甲胺鹽酸鹽(701mg，8.00mmol，CAS#53170-19-7)。將反應在25℃攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。在25℃下將粗產物用H2 O(30mL)研磨0.5小時，然後將混合物過濾並將濾餅真空乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物(1.2g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 324.8(M-H)+ 。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-雙(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體KX)
步驟1-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-雙(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲醯胺
在25℃下，向6-溴-4-氯-7-氟-N,N-雙(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.02g，3.13mmol，中間體KW)、3-(1H-吡唑-1-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(1.55g，4.69mmol，中間體N)在二(12mL)和H2 O(2.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (256mg，313μmol)和K2 CO3 (1.30g，9.39mmol)，然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.8g，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 450.1(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-雙(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
在25℃下，向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-雙(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲醯胺(800mg，1.78mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(903mg，3.56mmol)在二(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3 (150mg，178μmol)和AcOK(524mg，5.33mmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(620mg，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 452.3(M+H)+ 。
4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體KY)
步驟1-2-(4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
將1-氯-2,5-二氟-4-碘苯(3.00g，10.9mmol，CAS# 1097871-23-2)、2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.87g，10.9mmol，中間體HG)、RuPhos(510mg，1.09mmol)、RuPhos Pd G3(914mg，1.09mmol)和Cs2 CO3 (10.6g，32.7mmol)在二(60mL)中的溶液在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用水(60mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(60mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(700g)。LC-MS(ESI+ )m/z 500.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
在N2 條件下，將2-(4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(700mg，1.35mmol)和NH2 NH2 ‧H2 O(794mg， 13.4mmol，769μL)在EtOH(8mL)中的溶液在50℃下攪拌2小時。完成後，將混合物藉由添加H2 O(3mL)淬滅，然後用EA(3×5mL)萃取。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(540mg，87%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.50(dd,J =7.2,12.0Hz,1H),7.11(dd,J =7.6,11.2Hz,1H),6.69(d,J =7.2Hz,1H),6.38(d,J =12.0Hz,1H),4.83(s,2H),3.75(s,3H),3.47(d,J =12.0Hz,2H),2.81-2.76(m,2H),1.85(dq,J =3.2,12.0Hz,2H),1.79-1.73(m,2H).
3-((4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體KZ)
將4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(540mg，1.46mmol，中間體KY)、3-溴哌啶-2,6-二酮(559mg，2.91mmol，CAS# 62595-74-8)和NaHCO3 (611mg，7.28mmol，283μL)在DMF(10mL)中的溶液在80℃下攪拌24小時。完成後，將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至2/1)純化，給出呈綠色固體的標題化合物(220mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 482.1(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體LA)
向1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)哌(327mg，1.18mmol，CAS# 1121610-13-6)在THF(5mL)、DMSO(5mL)中的溶液中添加4A MS(500mg)和KOAc(193mg，1.97mmol)直至pH 6，然後添加3-[3-氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(300mg，985μmol，中間體GA)和HOAc(177mg，2.96mmol)直至pH為4。然後將混合物在60℃下攪拌12小時。接著，在0℃下添加NaBH(OAc)3 (522mg，2.46mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，向反應混合物中添加水(5mL)並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1，THF：EA=1：1至1：0)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(150mg，15%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 565.1(M+H)+ 。
1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮(中間體LB)
步驟1-8-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在氮氣氣氛下在25℃下，向1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.61g，18.2mmol，2.34mL，CAS# 177-11-7)和1-氯-2,5-二氟-4-碘-苯(5g，18.22mmol，CAS# 1097871-23-2)在二(50mL)中的溶液中添加Xphos Pd G4(1.57g，1.82mmol)、Cs2 CO3 (17.81g，54.6mmol)和XPhos(868mg，1.82mmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至6/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(4g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 290.0(M+H)+ 。
步驟2-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮
在25℃下，向8-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2g，6.90mmol)的溶液中添加HCO2 H(331mg，6.90mmol，10mL)，然後將反應在60℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(500mg，29%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 246.0(M+H)+ 。
3-(4-(4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體LC)
在25℃下，向3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(200mg，610μmol，HCl，中間體FZ)在DMSO(2mL)和THF(1mL)中的溶液中添加KOAc(89.8mg，915μmol)，並將混合物攪拌5min。然後在25℃下添加HOAc(73.3mg，1.22mmol，67.0μL)和1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮(150mg，610μmol，中間體LB)，然後將混合物在40℃下攪拌1h。接著，在0℃下添加NaBH3 CN(76.7mg，1.22mmol)，並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以得到粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至乙酸乙酯/THF=5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，18%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 521.2(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體LD)
在0℃下，向3-(4-溴-3-甲基-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5g，7.76mmol，藉由中間體AB的步驟1合成)和4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌啶(1.63g，7.76mmol，中間體AC)在甲苯(50mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，46.56mL)和4Å分子篩(2g，7.76mmol)。5分鐘後，添加RuPhos(543mg，1.16mmol)和RuPhos Pd G3(649mg，776μmol)，然後將混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(1000mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。然後將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM/THF=3/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.5g，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 451.2(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體LE)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(160mg，748μmol，中間體KS)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(347mg，748μmol，CAS# 2902652-28-0)、Pd2 (dba)3 (48.0mg，52.4μmol)、Xantphos(64.9mg，112μmol)和Cs2 CO3 (609mg，1.87mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌6小時。完成後，將混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反 相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(320mg，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 597.2(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(320mg，535μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(204mg，803μmol)、XPhos Pd G3(45.3mg，53.5μmol)和AcOK(157mg，1.61mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用監水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 689.3(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(300mg，435μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%，300mg)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法 (SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 511.1(M+H)+ 。
3-[4-[2-[4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)哌-1-基]乙基]-3-甲基-吲唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中間體LF)
向1-(4-氯-2,5-二氟-苯基)哌(180mg，774μmol，中間體JW)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加KOAc(75.9mg，774μmol)和4Å分子篩(774μmol)、2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-吲唑-4-基]乙醛(221mg，774μmol，中間體AB)以及AcOH(46.5mg，774μmol，44.3μL)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。接著，在0℃下添加NaBH(OAc)3 (492mg，2.32mmol)和NaBH3 CN(146mg，2.32mmol)，然後將混合物在0-25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：CD02-Waters Xbidge BEH C18 150*25*10um；流動相：[水(NH4 HCO3 )-ACN]；在10分鐘內梯度42%-72% B)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，70%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 502.2(M+H)+ 。
6-氯-4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體LG)
步驟1-6-氯-7-氟-4-(3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
將三氟甲烷磺酸3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基酯(2.3g，3.4mmol，中間體LZ)、6-氯-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.50g，4.08mmol，中間體MA)、 Pd(PPh3 )4 (589mg，509μmol)和CsF(1.55g，10.2mmol)在二(30mL)和H2 O(8mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/5)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.4g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 767.4(M+H)+ 。
步驟2-6-氯-7-氟-4-(3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
在N2 氣氛下，向6-氯-7-氟-4-(3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.3g，1.69mmol)在TFE(15mL)中的溶液中添加Pd/C。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 769.3(M+H)+ 。
步驟3-6-氯-4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向6-氯-7-氟-4-(3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(250mg，324μmol)在TFA(3mL)中的溶液中添 加TfOH(4.54g，30.2mmol，2.68mL)。然後將混合物在70℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(120mg，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 649.3(M+H)+ 。
4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑(中間體LH)
步驟1-1-(2-溴-3,6-二氟苯基)乙醇
在-78℃下，向2-溴-1,4-二氟苯(10g，51.8mmol，CAS# 399-94-0)在THF(100mL)中的溶液中添加LDA(2M，31.0mL)並將反應在-78℃下攪拌1小時。然後將乙醛(5M，15.5mL)添加到混合物中並將反應在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(40mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(10g，73%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.38-7.24(m,2H),5.50(d,J =4.4Hz,1H),5.22(q,J =6.0Hz,1H),1.44(d,J =6.8Hz,3H).
步驟2-1-(2-溴-3,6-二氟苯基)乙酮
向1-(2-溴-3,6-二氟苯基)乙醇(10g，42mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加4Å分子篩(10g)和PDC(47.6g，126mmol)。然後將反應在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給 出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(8.3g，75%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.60-7.53(m,1H),7.52-7.45(m,1H),2.58(s,3H).
步驟3-4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑
在N2 氣氛下在25℃下，向1-(2-溴-3,6-二氟苯基)乙酮(7.6g，32mmol)在二(80mL)中的溶液中添加N2 H4 ‧H2 O(5.71g，97.0mmol，5.54mL，85%溶液)。然後將反應在N2 氣氛下在90℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(700mg，8%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 229.0(M+H)+ 。
3-(4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體LI)
在0℃下，向4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑(600mg，2.62mmol，中間體LH)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(314mg，7.86mmol，在礦物油中60%分散體)。然後將反應在N2 氣氛下在0℃下攪拌2小時。接著，將3-溴哌啶-2,6-二酮(754mg，3.93mmol，CAS# 62595-74-8)和KI(347mg，2.10mmol)添加到混合物中。然後將反應在N2 氣氛下在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(10mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真 空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(750mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 340.0(M+H)+ 。
2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙醛(中間體LJ)
步驟1-(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(650mg，1.91mmol，中間體LI)在二(8mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(378mg，1.91mmol，CAS# 1201905-61-4)、CsF(870mg，5.73mmol)和Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (156mg，191μmol)。然後將反應在90℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(350mg，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 332.1(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙醛
向(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，905μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加HCl(6M，5mL)。 然後將反應在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(60mg，21%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 303.9(M+H)+ 。
(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌-1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體LK)
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(90mg，167μmol，中間體KD)在二(2mL)和H2 O(0.5mL)中的溶液中添加1-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌(58.9mg，200μmol，中間體FB)、K2 CO3 (69.4mg，502μmol)和Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (13.6mg，16.7μmol)。然後將反應在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱 層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=20/1至10/1)純化，以給出呈黑色固體的標題化合物(110mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 624.4(M+H)+ 。
4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶(中間體LL)
步驟1-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-氯-2,3-二氟苯(10g，44mmol，CAS# 1000574-47-9)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(11.61g，44.0mmol，CAS# 180695-79-8)、Na2 CO3 (4.66g，44.0mmol)在DME(300mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(300mL)淬滅並用EA(3×300mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(300mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(10g)。LC-MS(ESI+ )m/z 276.0(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶
向4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.51mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1.00mL)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色 固體的標題化合物(300mg，72%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 232.0(M+H)+ 。
2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(中間體LM)
將4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶(300mg，1.08mmol，FA，中間體LL)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(600mg，1.29mmol，CAS# 2902652-28-0)、XPhos(61.8mg，130μmol)、Pd2 (dba)3 (49.5mg，54.0μmol)和Cs2 CO3 (1.41g，4.32mmol)在甲苯(6mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.2(M+H)+ 。
3-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體LN)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(500mg，813μmol，中間體LM)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(619mg，2.44mmol，CAS # 73183-34-3)、AcOK(239mg，2.44mmol)和XPhos Pd G3(68.8mg，81.3μmol)在二(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=10/1)純化，以給出呈黃色油狀固體的標題化合物(350mg，61%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 707.1(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(350mg，495μmol)、Pd/C(350mg，10wt%)在THF(5mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應物通過矽藻土小心地過濾,並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=10/1)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(100mg，38%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 528.1(M+H)+ 。
3-(4-(2-(4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌-1-基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體LO)
將1-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)哌(400mg，1.36mmol，中間體FB)、2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙醛(505mg，1.77mmol，中間體AB)、KOAc(267mg，2.73mmol)和NaBH(OAc)3 (866mg，4.09mmol)在DMSO(0.2mL)和THF(0.2mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(25mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給 出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(100mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 562.0(M+H)+ 。
(R)-4-氯-7-氟-6-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中間體LP)
在氮氣氣氛下在25℃下，向(R)-6-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g，4.87mmol，藉由中間體DC的步驟1合成)在無水DCM(30mL)中的溶液中添加HCl/二(8M，6mL)，然後將反應在氮氣氣氛下在25℃下攪拌2h。完成後，將混合物濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(2g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 311.0(M+H)+ 。
(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(中間體LQ)
步驟1-(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向(R)-4-氯-7-氟-6-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(800mg，2.30mmol，HCl，中間體LP)、3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(366mg，2.07mmol，HCl， CAS# 89532-73-0)在吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(663mg，3.46mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(5mL)淬滅並且用EA(3×10mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 433.0(M+H)+ 。
步驟2-(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.2g，2.8mmol)在THF(8mL)、MeOH(2mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O(582mg，13.9mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.2(M+H)+ 。
(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體LR)
向(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(900mg，2.2mmol，中間體LQ)在DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(1.06g，2.79mmol)、DIEA(2.22g，17.2mmol，2.99mL)、HOBt(581mg，4.30mmol)和二甲胺鹽酸鹽(175mg，2.15mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)淬滅並且用EA(3×20mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(680mg，71%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 446.0(M+H)+ 。
2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡啶(中間體LS)
將2-溴-1,3-二氟-5-碘-苯(5g，16mmol，CAS# 155906-10-8)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(6.54g，15.7mmol，CAS# 155906-10-8)、K2 CO3 (6.50g，47.0mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (640mg，784μmol)在二(80mL)和H2 O(16mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在70℃下攪拌5h。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，PE：EA=1：0)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(6.4g，85%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 483.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.41(d,J=14.4Hz,4H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.45(m,10H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.0Hz,1H).
3-(3,5-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體LT)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡啶(2.50g，5.18mmol，中間體LS)、4-(4-氯苯基)哌啶(1.01g，5.18mmol，CAS# 26905-02-2)、Cs2 CO3 (4.22g，13.0mmol)、Xantphos(450mg，778μmol)和Pd2 (dba)3 (332mg，363μmol)在甲苯(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在 N2 氣氛下在100℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=0/1至DCM：MeOH=4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.80g，58%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 597.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=1.68-1.87(m,4H),2.64-2.78(m,1H),3.11-3.26(m,4H),5.35-5.50(m,4H),6.56(d,J =8.4Hz,1H),7.25-7.47(m,16H),7.84(d,J =8.2Hz,1H).
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(3,5-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(3,5-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(1g，2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(851mg，3.35mmol)、XPhos Pd G3(213mg，251μmol)和KOAc(493mg，5.02mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12h。完成後，將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至DCM：MeOH=1：0)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(521mg，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 689.3(M+H)+ 。
步驟3-3-(3,5-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-雙(苄氧基)-3-(3,5-二氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(300mg，436μmol)和Pd/C(3.00g，2.82mmol，10wt%)在THF(3mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在30℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾並減 壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(180mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 511.2(M+H)+ 。
3-(4-(2-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體LU)
在25℃下，向1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)哌(198mg，631μmol)在THF(5mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中添加AcOK(186mg，1.89mmol)，並將混合物在25℃下攪拌0.5小時。然後在25℃下添加2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙醛(180mg，631μmol，中間體AB)和AcOH(303mg，5.05mmol)，並將反應在25℃下攪拌1小時。然後在0℃下添加NaBH(OAc)3 (267mg，1.26mmol)，並將反應在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(柱：CD07-Daisogel SP-100-8-ODS-PK 150×25×10um；流動相：[水(NH4 HCO3 )-ACN]；梯度：在10min內45%-65% B)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(245mg，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 547.9(M+H)+ 。
3-(3,5-二氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體LV)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡啶
將4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(400mg，1.9mmol，中間體KS)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡啶(902mg，1.87mmol，中間體LS)、Pd2 (dba)3 (119mg，131μmol)、Xantphos(162mg，280μmol)和Cs2 CO3 (1.52g，4.68mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫 酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(460mg，40%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.1(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-3-(3,5-二氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)吡啶(400mg，650μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(247mg，975μmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3(55.0mg，65.0μmol)和AcOK(191mg，1.95mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(400mg，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 707.2(M+H)+ 。
步驟3-3-(3,5-二氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(3,5-二氟-4-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(300mg，424μmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt%，400mg)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱 層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至2/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，89%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 529.1(M+H)+ 。
3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(中間體LW)
向3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2g，6.21mmol，藉由中間體AB的步驟1合成)在DMF(20mL)中的溶液中添加PMB-Cl(972mg，6.21mmol，842μL)和K2 CO3 (2.57g，18.6mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅，然後過濾並將濾餅真空乾燥，以給出呈紫色固體的標題化合物(1.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 443.9(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體LX)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
將4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶(50mg，220μmol，中間體LL)、3-(4-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(95.5mg，216μmol，中間體LW)、RuPhos(20.1mg，43.2μmol)、Pd2 (dba)3 (19.8mg，21.6μmol)和Cs2 CO3 (211mg，648μmol)在二(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(80mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 593.2 (M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(110mg，148μmol)在TFA(1.5mL)中的溶液中添加TfOH(848mg，5.65mmol，0.5mL)。然後將混合物在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(39mg，56%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 473.0(M+H)+ 。
9-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷(中間體LY)
在0℃下，向3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-醇(14g，68.0mmol，HCl，CAS# 1820619-77-9)在DCM(10mL)中的溶液中添加DMAP(1.66g，13.6mmol)、TBSCl(15.3g，102mmol)和TEA(68.8g，680mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物在25℃下用水(200mL)淬滅並然後用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至0/1，甲醇：二氯甲烷=1/10至1/0)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(8g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 284.3(M+H)+ 。
三氟甲烷磺酸3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基酯(中間體LZ)
步驟1-3-(4-(9-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將9-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷(7g，24.6mmol，中間體LY)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10.0g，29.6mmol，中間體H )、4Å分子篩(15g)在甲苯(100mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後在0℃下滴加LiHMDS(1M，148 mL)。添加後，在0℃下添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(1.92g，2.47mmol)和RuPhos(1.73g，3.70mmol)。將所得混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，在0℃下將反應混合物藉由添加FA淬滅直至pH 4，然後過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=5/1至1/1，二氯甲烷：EA=1/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(9g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 541.3(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(9-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(9-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(7.5g，14mmol)在DMF(90mL)中的溶液中添加PMB-Cl(2.61g，16.6mmol，2.26mL)和K2 CO3 (3.83g，27.7mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1,DCM：EA=1：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(9g，70%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 661.4(M+H)+ 。
步驟3-3-(4-(9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(9-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(9g，14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，45.0mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(6g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 547.2(M+H)+ 。
步驟4-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-甲基-2-側氧基-4-(9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-(9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(6g，10mmol)在DMSO(60mL)中的溶液中添加IBX(4.61g，16.4mmol)。然後將混合物在30℃下攪拌1小時。完成後，向反應混合物中添加水(150mL)並將混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1,DCM：EA=1：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(5g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 545.2(M+H)+ 。
步驟5-三氟甲烷磺酸3-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基酯
在N2 氣氛下在0℃下，向1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-甲基-2-側氧基-4-(9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5g，9mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M，18.3mL)。 添加後，在0℃下滴加在THF(50mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(4.26g，11.9mmol，CAS# 37595-74-7)。將所得混合物在N2 氣氛下在0℃下攪拌3小時。完成後，向反應混合物中添加NH4 Cl(150mL)，然後用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2.5g，36%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 677.2(M+H)+ 。
6-氯-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體MA)
將4-溴-6-氯-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.7g，5.3mmol，中間體C)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.70g，10.6mmol，CAS# 73183-34-3)、KOAc(1.57g，15.9mmol)和Pd(dppf)Cl2 (583mg，797μmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.4g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 366.8(M+H)+ 。
3-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體MB)
將3-((4-溴-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(1g，3.32mmol，藉由中間體BG的步驟1合成)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(843mg，3.32mmol)、KOAc(651mg，6.64mmol)和Pd(dppf)Cl2 (243mg，332μmol)在二(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並用EA(100mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(222mg，17%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 444.8(M+H)+ 。
三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯(中間體MC)
步驟1-8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
將1,4-二氟-2-碘苯(2g，8mmol，CAS# 2265-92-1)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.58g，25.0mmol，CAS# 177-11-7)、RuPhos Pd G3(139.4mg，166.7μmol)和t-BuONa(961mg，10.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.47g，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 256.0(M+H)+ 。
步驟2-8-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
將8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.37g，5.37mmol)和NCS(717mg，5.37mmol)在DMA(15mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌12h。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾， 並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至30/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(822mg，48%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 290.0(M+H)+ 。
步驟3-1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮
將8-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4g，14mmol)在HCOOH(40mL)中的溶液在80℃下攪拌4h。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.44g， 41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 246.0(M+H)+ 。
步驟4-三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯
在-78℃下，向1-(4-氯-2,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(1.4g，5.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，11.40mL)並攪拌0.5小時。然後在-78℃下添加在THF(20mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(3.05g，8.55mmol)並將混合物攪拌0.5小時。完成後，將混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=50/1至30/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(435mg，16%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 377.9(M+H)+ 。
3-((4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體MD)
將三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯(300mg，794μmol，中間體MC)、3-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(276mg，794μmol，中間體MB)、Pd(dppf)Cl2 (58.1mg，79.3μmol)和CsF(362mg，2.38mmol)在二(3mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1至2/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(172mg，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 449.8(M+H)+ 。
3-((4-(1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體ME)
步驟1-3-((4-(1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
將3-((4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(172mg，382.4μmol，中間體MD)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(97.1mg，382.4μmol)、XPhos Pd G3(32.36mg，38.23μmol)和AcOK(112.57mg，1.15mmol)在二(3mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1至2/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(72mg，31%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 459.1(M+H)+ 。
步驟2-3-((4-(1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
將3-((4-(1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(72mg，133μmol) 和Pd/C(72mg，67.7μmol，10wt%)在THF(4mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (40psi)氣氛下在30℃下攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(55mg，76%產率)。LC-MS(ESI+ )PPP 461.9(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體MF)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)乙酸乙酯
向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸乙酯(4g，14mmol，CAS# 1807120-48-4)在甲苯(80mL)中的溶液中添加4-(4-氯苯基)哌啶(2.55g，13.0mmol，CAS# 26905-02-2)、Cs2 CO3 (12.7g，39.0mmol)、XPhos(621mg，1.30mmol)和Pd2 (dba)3 (596mg，651μmol)。然後將反應在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用FA淬滅直至pH=7並且藉由乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(4g，60%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 394.0(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向2-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)乙酸乙酯(2g，5mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加丙烯醯胺(360mg，5.08mmol，350μL)、4Å分子篩(4g)和tBuOK(626mg，5.59mmol)。然後將反應在25℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g，38%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.0(M+H)+ 。
2-[5-(三級丁氧基羰基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(中間體HJ’)
步驟1-2-(5-硝基-2-側氧基-1-吡啶基)乙酸乙酯
向5-硝基-1H-吡啶-2-酮(5.00g，35.7mmol，CAS# 5418-51-9)在THF(70mL)和DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(1.71g，42.8mmol，在礦物油中60%分散體)，然後將混合物在0℃下攪拌1小時。接著，添加2-溴乙酸乙酯(6.56g，39.mmol，CAS# 105-36-2)並將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將飽和NH4 Cl添加到混合物中以調節pH至6。然後將混合物用水(20mL)稀釋，過濾以給出濾餅並真空乾燥。將粗產物藉由柱層析法(SiO2 ，PE：EA=1：0至0：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(6.20g，77%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.25(d,J =3.2Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),6.55(d,J =10.0 Hz,1H),4.86(s,2H),4.17(q,J =7.2Hz,2H),1.21(t,J =7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI+ )m/z 226.9(M+H)+ 。
步驟2-2-[5-(三級丁氧基羰基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯
在N2 下，向2-(5-硝基-2-側氧基-1-吡啶基)乙酸乙酯(1g，4.42mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加(Boc)2 O(2.89g，13.2mmol)和Pd/C(1g，4.42mmol，10wt%)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃三次。將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE/EA=20/1至1/1)純化，以給出呈紅色固體的標題化合物(985mg，75%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.05(s,1H),7.87(s,1H),7.39(m,1H),6.39(d,J =9.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.13(q,J =7.2Hz,2H),1.45(s,9H),1.20(t,J =7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 297.0(M+H)+ 。
((2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苯(中間體HK)
將PPh3 (10.9g，41.6mmol)、在0℃下的CBr4 (13.8g，41.6mmol)在THF(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次，然後添加2-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(5g，20mmol，CAS# 55489-58-2)，然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈白色油狀物的標題化合物(4g，63%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.44-7.18(m,5H),4.49(s,2H),3.77-3.68(m,2H),3.61-3.52(m,10H).
2-(5-((2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(中間體HL)
步驟1-2-(5-((2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基甲基苯(4g，10mmol，中間體HK)和2-[5-(三級丁氧基羰基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(1.95g，6.60mmol，藉由中間體HJ’的步驟1-2合成)在ACN(50mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (6.45g，19.8mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯/二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，以給出呈白色油狀物的標題化合物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)再次純化，以給出呈藍色油狀物的標題化合物(2g，50%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.4(M-55)+ 。
步驟2-2-(5-((2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-[5-[2-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]乙基-三級丁氧基羰基-胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(2g，3.86mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，10mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈藍色油狀物的標題化合物(1.4g，85%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+ 。
(S )-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-碳醯氯(中間體HM)
步驟1-(S )-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯
在空氣氣氛下在室溫下，向(S )-哌啶-3-甲酸乙酯(30.00g，190.8mmol)、異喹啉-4-基硼酸(49.51g，286.24mmol)和Cs2 CO3 (186.52g，572.47mmol)在DCM(600mL)中的攪拌溶液中添加Cu(OTf)2 (138.03g，381.7mmol)。將所得混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物過濾，並將濾餅用DCM(3 x 200mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純 化，用石油醚/EtOAc(38%)洗脫，並減壓濃縮以得到呈紫色固體的標題化合物(12g，22%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(s,1H),8.20(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.86-7.74(m,1H),7.74-7.61(m,1H),4.12(q,J =7.2Hz,2H),3.42-3.39(m,1H),3.25-3.16(m,1H),3.13-3.02(m,1H)，2.97-2.82(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.62(m,2H),1.19(t,J =7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =385.2。
步驟2-(S )-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲酸
在氮氣氣氛下在室溫下，向(S)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯(12g，42mmol)在THF(100mL)和H2 O(100mL)中的攪拌溶液中分批添加LiOH(5.05g，211mmol)。然後將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物純化藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脫液A：水(10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：乙腈；梯度：在40min內5%-30% B；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以20% B收集)純化並減壓濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物(9g，83%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =257.0。
步驟3-(S )-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-碳醯氯
在氮氣氣氛下在室溫下，向(S )-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲酸(5g，20mmol)和草酸二氯化物(4.95g，39.0mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中滴加DMF(0.148mL，1.95mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。完成後，將混合物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(4g，75%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+MeOH)]+ =271.2。
(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(2-(2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(中間體HN)
步驟1-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
在0℃下，向2-[5-[2-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]乙基胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(380mg，908μmol，中間體HL)在無水DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(586mg，4.54mmol)。然後在0℃下添加在無水DCM(2mL)中的1-(4-異喹啉基)哌啶-3-碳醯氯(299mg，1.09mmol，中間體HM)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，並給 出呈黃色油狀物的標題化合物(250mg，42%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 657.5(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將2-[5-[2-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]乙基-[1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(350mg，533μmol)在HBr(5mL)中的溶液在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色油狀物的標題化合物(220mg，77%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 539.1(M+H)+ 。
步驟3-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
在0℃下，向2-[5-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基-[1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸(120.00mg，223μmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加SOCl2 (1.38mmol，0.1mL)。然後將混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈藍色油狀物的標題化合物(100mg，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 553.3(M+H)+ 。
步驟4-(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(2-(2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
在0℃下，向2-[5-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基-[1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯(20mg，36μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(18.3mg，180μmol)和MsCl(8.29mg，72.4μmol)。 將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用10%HCl和水中和，並用DCM(20mL)萃取。將殘餘物藉由柱層析法製備型TLC(SiO2 ，DCM：MeOH=10：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(10mg，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 631.4(M+H)+ 。
13-溴-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷(中間體HO)
在0℃下，向1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-醇(4.00g，14.1mmol，CAS# 86259-87-2)在THF(15mL)中的溶液中添加CBr4 (9.33g，28.1mmol)和PPh3 (7.38g，28.1mmol)。將混合物在25℃攪拌4h。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至0/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(3.8g，78%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.40-7.24(m,5H),4.49(s,2H),3.76-3.68(m,2H),3.59-3.52(m,14H).
2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(中間體HP)
步驟1-2-(5-((三級丁氧基羰基)(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(2g，6.75mmol，藉由中間體HJ’的步驟1-2合成)、13-溴-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷(2.34g，6.75mmol，中間體HO)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (6.60g，20.2mmol)和KI(1.12g，6.75mmol)。然後將混合物在70℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌並且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=100/1至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g，26%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 563.1(M+H)+ 。
步驟2-2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-(5-((三級丁氧基羰基)(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1g，2mmol)在DCM(15mL)中的溶 液中添加HCl/二(4mL，4M)。然後將混合物在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 463.2(M+H)+ 。
2-[5-[[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]-[2-[2-[2-(2-甲基磺醯基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯(中間體HQ)
步驟1-(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
在氮氣氣氛下在0℃下，向2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1g，2mmol，中間體HP)在無水DCM(20mL)中的溶液中添加DIEA(1.40g，10.8mmol，1.88mL)，然後添加在無水DCM(20mL)中的(S)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-碳醯氯(1.19g，4.32mmol，中間體HM)，然後將反應在氮氣氣氛下在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=30/1至15/1)純化，以給出呈深藍色膠狀物的標題化合物(600mg，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 701.3(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(600mg，856μmol)在HBr(10mL，在水中的40%溶液)中的溶液在氮氣氣氛下在60℃下攪拌4h。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 583.2(M+H)+ 。
步驟3-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(1.55g，2.59mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二(8M，5mL)。然後將混合物在 25℃下攪拌2小時。完成後，藉由添加NaHCO3 溶液(15mL)將混合物調節至pH=8。然後將混合物用DCM(10mL x 2)萃取並將有機相濃縮以給出呈棕色膠狀物的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 597.2(M+H)+ 。
步驟4-2-[5-[[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]-[2-[2-[2-(2-甲基磺醯基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯
在氮氣氣氛下在0℃下，向(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(200mg，335μmol)在無水DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(169mg，1.68mmol，233μL)和MsCl(76.7mg，670μmol，51.9μL)。然後將反應在氮氣氣氛下在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液(10mL)中和並用DCM(20mL x 2)萃取。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：THF=5/1至0/1)純化以給出呈綠色膠狀物的標題化合物(130mg，49%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 675.1(M+H)+ 。
16-溴-1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷(中間體HR)
向1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-醇(4.5g，13.7mmol，CAS# 57671-28-0)在THF(180mL)中的溶液中添加CBr4 (9.09g，27.4mmol)和PPh3 (7.19g，27.4mmol)。將混合物在0-25℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(6g， 67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.39-7.23(m,5H),4.49(s,2H),3.75-3.69(m,2H),3.58-3.54(m,8H),3.52(br d,J =2.0Hz,10H).
2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(中間體HS)
步驟1-2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-(5-((三級丁氧基羰基)(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1.8g，6.07mmol，藉由中間體HJ’的步驟1-2合成)、16-溴-1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷(4.28g，10.9mmol，中間體HR)在ACN(100mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (5.94g，18.2mmol)和KI(101mg，0.607mmol)。然後將混合物在75℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法 (SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.2g，49%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 607.4(M+H)+ 。
步驟2-2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-(5-((三級丁氧基羰基)(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.2g，3.36mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二(1.36mL，8M)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈藍色固體的標題化合物(1g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 507.2(M+H)+ 。
2-[5-[2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯(中間體HT)
步驟1-(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-(2-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)胺基)吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1.4g，2.8mmol，中間體HS)在無水DCM(20mL)中的 溶液中添加DIEA(1.79g，13.8mmol，2.41mL)和在DCM(20mL)中的(S)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-碳醯氯(1.52g，5.53mmol，中間體HM)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=100/1至10/1)純化，以給出呈深藍色膠狀物的標題化合物(1g，21%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 745.3(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1g，1mmol)在HBr(2mL，在水中的40%溶液)在氮氣氣氛下在70℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈綠色油狀物的標題化合物(500mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 627.3(M+H)+ 。
步驟3-(S)-2-(5-(N-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(5-(N-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(500mg，799μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加SOCl2 (285mg，2.39mmol，173μL)。然後將混合物在70℃下攪拌0.5h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=20/1至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(300mg，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 641.2(M+H)+ 。
步驟4-2-[5-[2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯
在氮氣氣氛下在0℃下，向(S)-2-(5-(N-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(180mg，281μmol)在無水DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(142mg，1.40mmol，196μL)和MsCl(64.4mg，562μmol，43.5μL)。然後將反應在氮氣氣氛下在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液(10mL)中和並用DCM萃取。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=100/1至10/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(170mg，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 718.9(M+H)+ 。
(((8-溴辛基)氧基)甲基)苯(中間體HU)
步驟1-8-(苄氧基)辛烷-1-醇
在氮氣下在-10℃下，向NaH(3.31g，82.7mmol，在礦物油中60%分散體)在DMF(100mL)中的懸浮液中緩慢添加辛烷-1,8-二醇(11.0g，75.2mmol，CAS# 629-41-4)在DMF(50mL)中的溶液。允許該反應混合物加溫至25℃並攪拌1h。接著，將反應混合物冷卻至0℃，並添加(溴甲基)苯(15.4g，90.2mmol，10.7mL)。將反應混合物再次加溫至25℃並再攪拌15h。完成後，在0℃下，將反應混合物藉由添加飽和NH4 Cl(60mL)淬滅，然後添加1M HCl 以調節pH至7，並將混合物用EA(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出粗產物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(7.99g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 259.2(M+Na)+ 。
步驟2-(((8-溴辛基)氧基)甲基)苯
將在0℃下在N2 氣氛下的CBr4 (6.68g，20.1mmol)和PPh3 (5.28g，20.1mmol)在THF(50mL)中的溶液在該溫度下攪拌0.5h。然後在0℃下滴加8-(苄氧基)辛烷-1-醇(2.38g，10.0mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。完成後，將反應混合物過濾並將濾液用H2 O(50mL)稀釋並用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=100/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.70g，90%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.35-7.29(m,5H),4.44(s,2H),3.53-3.50(t,J=1.2Hz,2H),3.42-3.39(t,J=1.2Hz,2H),1.80-1.76(m,2H),1.53-1.51(m,2H),1.30-1.26(m,8H).
2-(5-((8-(苄氧基)辛基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(中間體HV)
步驟1-2-(5-((8-(苄氧基)辛基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
將(((8-溴辛基)氧基)甲基)苯(2.00g，6.68mmol，中間體HU)、2-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.97g，10.0mmol，藉由中間體HJ’的步驟1-2合成)和Cs2 CO3 (6.53g，20.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液在50℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(50mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(1.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 515.3(M+H)+ 。
步驟2-2-(5-((8-(苄氧基)辛基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
將2-(5-((8-(苄氧基)辛基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1.60g，3.11mmol)在HCl/二(14mL)和DCM(6mL)中的溶液在25℃下攪拌2h。完成後，將混合物真空濃縮，以給出殘餘物。然後將殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈綠色油狀物的標題化合物(1.00g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.2(M+H)+ 。
(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(8-側氧基辛基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(中間體HW)
步驟1-(S)-2-(5-(N-(8-(苄氧基)辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
將(S)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-碳醯氯(1.06g，3.86mmol，中間體HM)、2-[5-(8-苄氧基辛基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(1.00g，2.41mmol，中間體HV)和DIEA(1.56g，12.0mmol，2.10mL)在DCM(10mL)中的溶液在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物用水(10mL)淬滅並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳 酸氫銨)純化，以給出呈藍色油狀物的標題化合物(600mg，37%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 653.2(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(8-羥基辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將(S)-2-(5-(N-(8-(苄氧基)辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(600mg，919μmol)在HBr(10mL)中的溶液在65℃下攪拌2h。完成後，向反應混合物中添加Et3 N直至pH 7，然後用水(10×3mL)稀釋並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合併的水層真空濃縮以給出呈綠色固體的標題化合物(15.0g)。LC-MS(ESI+ )m/z 535.2(M+H)+ 。
步驟3-(S)-2-(5-(N-(8-羥基辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
將2-[5-[8-羥基辛基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸(15g，23.6mmol)、SOCl2 (8.42g，70.7mmol，5.14mL)在MeOH(50mL)中的溶液在70℃下攪拌10分鐘。完成後，將飽和NaHCO3 添加到反應混合物中直至pH=7，然後將混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈綠色固體的標題化合物(340mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 549.2(M+H)+ 。
步驟4-(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(8-側氧基辛基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
將(S)-2-(5-(N-(8-羥基辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(280mg，510μmol)和DMP(324mg，765μmol，237μL)在DCM(3mL)中的溶液在0℃下攪拌2h。完成後，將飽和NaHCO3 添 加到反應混合物中直至pH=7，然後用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(300mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 547.2(M+H)+ 。
11-溴十一烷氧基甲基苯(中間體HX)
在0℃下，向11-溴十一烷-1-醇(10g，40mmol，CAS# 1611-56-9)在THF(100mL)中的溶液中添加NaH(1.59g，39.8mmol，在礦物油中60%分散體)。添加後，將混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然後在0℃下滴加BnBr(6.81g，39.8mmol，4.73mL)。然後將所得混合物在25℃下攪拌16h。在0℃下，將反應混合物藉由添加NH4 Cl(20mL)淬滅，然後用水(100mL)稀釋並用EA(100mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(8.7g，64%產率)。1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d )δ=1.18-1.31(m,14H),1.52-1.58(m,2H),1.79(q,J =7.2Hz,2H),3.34(t,J =6.8Hz,2H),3.40(t,J =6.4Hz,2H),4.44(s,2H),7.19-7.30(m,5H).
2-[5-(11-苄氧基十一烷基胺基)-2-側氧基1-吡啶基]乙酸乙酯(中間體HY)
步驟1-2-[5-[11-苄氧基十一烷基(三級丁氧基羰基)胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯
向11-溴十一烷氧基甲基苯(3g，9mmol，中間體HX)在ACN(50mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (8.59g，26.4mmol)和2-[5-(三級丁氧基羰基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(2.60g，8.79mmol，藉由中間體HJ’的步驟1-2合成)。然後將混合物在50℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至8/1)純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(3g，58%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 557.2(M+H)+ 。
步驟2-2-[5-(11-苄氧基十一烷基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯
向2-[5-[11-苄氧基十一烷基(三級丁氧基羰基)胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(2.9g，5.21mmol)在DCM(29mL)中的溶液中添加HCl/二(6M，5.80mL)，然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到反應混合物中直至pH約為7，然後用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(150×3mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將 濾液真空濃縮，以給出呈藍色固體的標題化合物(2.37g)。LC-MS(ESI+ )m/z 457.2(M+H)+ 。
2-[5-[[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]-(11-側氧基十一烷基)胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯(中間體HZ)
步驟1-2-[5-[11-苄氧基十一烷基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯
向2-[5-(11-苄氧基十一烷基胺基)-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(1g，2.19mmol)和DIEA(849mg，6.57mmol，1.14mL，中間體HY)在DCM(20mL)中的混合物中添加(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-碳醯氯(903mg，3.29mmol，中間體HM)並將混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在0-25℃下攪拌2h。完成後，將混合物真空濃縮。將粗殘餘物藉由反相HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，66%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 695.4(M+H)+ 。
步驟2-2-[5-[11-羥基十一烷基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸
向2-[5-[11-苄氧基十一烷基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸乙酯(1g，1mmol)的溶液中添加HBr(14.9g，73.7mmol，18.4mL，40%溶液)。然後將混合物在60℃下攪拌2h。完成後，向反應混合物中添加TEA直至pH約為7，然後用水(200mL)稀釋並用二氯甲烷(3×300mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈綠色油狀物的標題化合物(1.6g)。LC-MS(ESI+ )m/z 577.4(M+H)+ 。
步驟3-2-[5-[11-羥基十一烷基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯
向2-[5-[11-羥基十一烷基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸(1.5g，2.6mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加SOCl2 (464mg，3.90mmol，283μL)。然後將混合物在70℃下攪拌1h。完成後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 溶液直至pH=8，然後用水(300mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾 並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=1/0至10/1)純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(520mg，29%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 591.3(M+H)+ 。
步驟4-2-[5-[[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]-(11-側氧基十一烷基)胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯
在0℃下，向2-[5-[11-羥基十一烷基-[(3S)-1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲酯(500mg，846μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(538mg，1.27mmol，393μL)。然後將混合物在0-25℃下攪拌1h。完成後，向反應混合物中添加碳酸氫鈉飽和溶液直至pH=8，然後用水(100mL)稀釋並用二氯甲烷(200×3mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(540mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 589.2(M+H)+ 。
(((14-溴十四烷基)氧基)甲基)苯(中間體IA)
在0℃下，向14-溴十四烷-1-醇(10g，30mmol，CAS# 72995-94-9)在THF(100mL)中的溶液中添加NaH(1.36g，34.1mmol，在礦物油中60%分散體)。添加後，將混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然後在0℃下滴加BnBr(5.83g，34.1mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。完成後，在0℃下，將反應混合物藉由添加NH4 Cl(20mL)淬滅，然後用H2 O(100mL)稀釋，並用EA(80mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸 乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物(10g，76%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.36-7.24(m,5H),4.43(s,2H),4.29(t,J =5.2Hz,1H),3.52-3.48(m,3H),3.42-3.39(m,2H),3.39-3.34(m,2H),1.78(quin,J =6.8Hz,4H),1.55-1.49(m,2H),1.37(br dd,J =6.8,13.2Hz,4H),1.24(br s,10H).
2-(5-((14-(苄氧基)十四烷基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(中間體IB)
步驟1-2-(5-((14-(苄氧基)十四烷基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向(((14-溴十四烷基)氧基)甲基)苯(3g，7.82mmol，中間體IA)和2-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.32g，7.82mmol，經由中間體HJ’的步驟1-2合成)在ACN(50mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (7.65g，23.4mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌6h。完成後，將反應混合物 過濾並將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.55g，33%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 599.3(M+H)+ 。
步驟2-2-(5-((14-(苄氧基)十四烷基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
向2-(5-((14-(苄氧基)十四烷基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1.55g，2.59mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二(8M，5mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈藍色固體的標題化合物(560mg，43%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 499.3(M+H)+ 。
(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(14-側氧基十四烷基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(中間體IC)
步驟1-(S)-2-(5-(N-(14-(苄氧基)十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
在0℃下，向2-(5-((14-(苄氧基)十四烷基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(510mg，1.02mmol，中間體IB)和(S)-1-(異喹啉-4-基)哌啶 -3-碳醯氯(337mg，1.23mmol，中間體HM)在THF(6mL)中的溶液中添加DIEA(660mg，5.11mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(HCl條件)純化，以給出呈綠色固體的標題化合物(392mg，49%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 737.6(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(14-羥基十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將(S)-2-(5-(N-(14-(苄氧基)十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(392mg，531μmol)在HBr(4mL)中的溶液在60℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(84mg，23%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 619.4(M+H)+ 。
步驟3-(S)-2-(5-(N-(14-羥基十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(5-(N-(14-羥基十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(84mg，135μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加SOCl2 (16.1mg，135μmol)。然後將混合物在70℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1，DCM：MeOH=10：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(55mg，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 633.4(M+H)+ 。
步驟4-(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(14-側氧基十四烷基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
在0℃下，向(S)-2-(5-(N-(14-羥基十四烷基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(50mg，79μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(67.0mg，158μmol)。然後將混合物在0-25℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物藉由添加Na2 SO3 溶液(6mL)淬滅，然後用H2 O(5mL)稀釋，並用EA(10mL×2)萃取。將合併的有機層用NaHCO3 溶液(3mL)洗滌，然後減壓濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(45mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 631.4(M+H)+
4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體MG)
步驟1-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-氯-2,5-二氟-苯(10g，44mmol，CAS# 17291-33-4)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(13.6g，44.0mmol，CAS# 286961-14-6)、Pd(dppf)Cl2 (3.22g，4.40mmol)、K2 CO3 (18.2g，132mmol)在二(100mL)和水(20mL)中的混合物脫氣 並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(10.9g，68%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 273.9(M-56)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.62(dd,J =6.4,10.4Hz,1H),7.46(dd,J =6.8,10.0Hz,1H),6.09(s,1H),3.99(s,2H),3.51(t,J =5.6Hz,2H),2.41(s,2H),1.42(s,9H).
步驟2-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(4g，10mmol)在THF(40mL)中的混合物中添加BH3 .THF(1M，18.19mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。然後在0℃下滴加在水(8mL)中的NaOH(1.21g，30.3mmol)並將混合物攪拌0.5小時。然後添加H2 O2 (3.44g，30.3mmol，2.91mL，30%溶液)，並將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌2.5小時。完成後，將反應混合物用Na2 S2 O3 (100mL)淬滅並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至4/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2.3g，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 291.9(M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.15(dd,J =6.4,9.2Hz,1H),7.06(dd,J =6.4,9.2Hz,1H),4.41(br d,J =4.0Hz,1H),4.27-4.09(m,1H),3.75(dt,J =4.8,10.0Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.77(br t,J =12.0Hz,1H),2.64(br t,J =12.0Hz,1H),1.85-1.79(m,1H),1.72-1.64(m,2H),1.49(s,9H).
步驟3-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.3g，6.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(4.21g，9.92mmol，3.07mL)。然後將混合物在0-25℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用Na2 S2 O3 (40mL)淬滅並且用乙酸乙酯(100×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.9g，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 290。(M-55)+ 。
步驟4-4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8g，5.2mmol)在DCM(18mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後添加DAST(1.26g，7.81mmol，1.03mL)並將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)淬滅，並藉由二氯甲烷(100×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.9g，46%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 311.8(M-55)+ 。
(4R)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體MH)和(4S)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體MI)
步驟1-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-(4-氯-2,5-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(800mg，2.18mmol，中間體MG)、7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.16g，2.18mmol，中間體AR)、XPhos Pd G3 (184mg，218μmol)和CsF(826mg，5.44mmol)在二(8mL)和水(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，四氫呋喃：乙酸乙酯=0/1至1/3)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.4g，86%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 741.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.58(br d,J =12.4Hz,1H), 7.56-7.48(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.00(dd,J =6.0,13.2Hz,1H),6.76(br s,1H),6.22(td,J =2.0,12.4Hz,1H),6.14(br d,J =14.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.65-4.50(m,3H),4.47(br s,2H),4.26(br s,1H),3.78(br t,J =6.0Hz,1H),3.56(br t,J =6.0Hz,2H),3.46-3.12(m,7H),3.07-2.95(m,3H),2.34(br s,2H),2.22-2.12(m,1H),1.92(br d,J =13.2Hz,1H),1.52(s,9H).
步驟2-(4R)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯和(4S)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯(1.4g，1.87mmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IK(250mm*30mm，10um)；流動相：[CO2-ACN/i-PrOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：40%，等度洗脫模式)分離以給出呈白色固體的第一洗脫峰(4R)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(540mg，671μmol)和呈白色固體的第二洗脫峰(4S)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(460mg，602μmol)。LC-MS(ESI+ )m/z 741.2(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
4-[4-[(4R)-3,3-二氟-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯基]-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體MJ)
向(4R)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(540mg，728μmol，中間體MH)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol，2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮。將粗殘餘物藉由反相HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(430mg，88%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 641.3(M+H)+ 。
4-[4-[(4S)-3,3-二氟-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯基]-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體MK)
向(4S)-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(460mg，621μmol，中間體MI)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3.07g，26.9mmol，2mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮。將粗殘餘物藉由反相HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(320mg，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 641.3(M+H)+ 。
2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-3-氟-4-甲基-2,3'-聯吡啶(中間體ML)
步驟1-5-溴-3-氟-4-甲基-吡啶-2-胺
向3-氟-4-甲基-吡啶-2-胺(4.5g，36mmol，CAS# 1003710-35-7)在DCM(80mL)中的溶液中滴加在DCM(80mL)中的NBS(6.98g，39.2mmol)。添加後，將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物用10%亞硫酸鈉溶液(40mL)淬滅並用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(8.33g)。LC-MS(ESI+ )m/z 204.9(M+H)+ 。
步驟2-5-溴-3-氟-2-碘-4-甲基吡啶
向5-溴-3-氟-4-甲基-吡啶-2-胺(7g，30mmol)在ACN(100mL)中的溶液中添加CuI(9.75g，51.2mmol)和t-BuONO(5.28g，51.2mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯(100×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(2.9g，26%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 317.8(M+H)+ 。
步驟3-2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-3-氟-4-甲基-2,3'-聯吡啶
向5-溴-3-氟-2-碘-4-甲基-吡啶(2.5g，7.9mmol)和(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(2.65g，7.91mmol，CAS# 2096339-92-1)在二(50mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3 )4 (1.37g，1.19mmol)和K2 CO3 (3.28g，23.7mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.3g，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 480.4(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-甲基-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(中間體MM)
步驟1-2',6'-雙(苄氧基)-5-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟-4-甲基-2,3'-聯吡啶
向5-溴-2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-4-甲基-吡啶(2.14g，4.46mmol，中間體ML)和4-(4-氯苯基)哌啶(961mg，4.91mmol，CAS# 26905-02-2)在二(50mL)中的溶液中添加Xphos Pd G4(576mg，670μmol)和Cs2 CO3 (4.36g，13.4mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用水(60mL)稀釋並且用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(120mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=6/1)純 化，以給出呈黃色固體的標題化合物(800mg，24%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 594.3(M+H)+ 。
步驟2-2',6'-雙(苄氧基)-3-氟-4-甲基-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2,3'-聯吡啶
向5-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-4-甲基-吡啶(700mg，1.18mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(449mg，1.77mmol)在二(10mL)中的溶液中添加KOAc(347mg，3.53mmol)和XPhos Pd G3(150mg，177μmol)。然後將混合物在80℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以除去溶劑。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=6/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，61%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 686.5(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氟-4-甲基-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
向2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-4-甲基-5-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]吡啶(200mg，292μmol)在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，188μmol)。然後將混合物在H2 氣氛下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(200mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 508.2(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體MN)
步驟1-4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯(1.00g，3.83mmol，CAS# 1296223-82-9)在二(10.0mL)和H2 O(1.00mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸三級丁酯(1.42g，4.60mmol，CAS# 286961-14-6)、K2 CO3 (1.59g，11.5mmol)和Pd(dppf)Cl2 (280mg，383μmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；20gSepaFlash®二氧化矽快速柱，在60mL/min下0-20%乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脫液)純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物(1.30g，86%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 386.0(M+Na)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.23-7.16(m,1H), 7.06-6.96(m,2H),5.93(s,1H),4.17(q,J =7.2Hz,2H),4.07(d,J =2.8Hz,2H),3.66-3.57(m,4H),2.50(s,2H),1.50(s,9H),1.27(t,J =7.2Hz,3H).
步驟2-4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在N2 氣氛下，向4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸三級丁酯(1.20g，3.30mmol)在MeOH(24.0mL)中的溶液中添加Pd/C(120mg，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈無色油狀物的標題化合物(1.20g，100%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 387.9(M+Na)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.17-7.12(m,1H),7.04-6.96(m,2H),4.25(d,J =13.2Hz,2H),4.17(q,J =7.2Hz,2H),3.58(s,2H),3.02-2.94(m,1H),2.89-2.75(m,2H),1.80(d,J =12.8Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.49(s,9H),1.27(t,J =7.2Hz,3H).
步驟3-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.15g，3.15mmol)和丙烯醯胺(201mg，2.83mmol，CAS# 9003-05-8)在THF(12.0mL)中的溶液中添加t -BuOK(1M，3.46mL)，然後將混合物在50℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(50mL)中並用EtOAc(30.0mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50.0mL)洗滌，並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um；流動相：[水(NH4 HCO3 )-ACN]；梯度：在10 min內37%-67% B)純化，然後凍乾至乾以得到呈白色固體的標題化合物(230mg，19%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 335.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 7.92(s,1H),7.21(t,J =7.6Hz,1H),6.97(d,J =8.0Hz,1H),6.94-6.88(m,1H),4.37-4.10(m,2H),3.76(dd,J =5.2,10.0Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.87-2.77(m,2H),2.75(t,J =5.2Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),2.36-2.17(m,2H),1.81(d,J =11.6Hz,2H),1.69-1.61(m,2H),1.49(s,9H).
步驟4-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130mg，333μmol)在DCM(0.75mL)中的溶液中添加HCl/二(4M，750μL)，然後將混合物在20℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(110mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 290.8(M+H)+ 。
3-(4-(1'-(4-氯-2,5-二氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體MO)
在25℃下，向3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(180mg，445μmol，TFA，中間體MN)在DMSO(1mL)和THF(lmL)中的溶液中添加AcOH(53.4mg，890μmol，50.9μL)、1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-酮(109.3mg，445μmol，中間體LB)和AcOK(87.3mg，890μmol)。然後將混合物在40℃下攪拌1小時。接著，在25℃下添加NaBH3 CN(55.9mg，890μmol)，並將混合物攪拌在25℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1，THF/乙酸乙酯=1/10)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(110mg，38%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 520.1(M+H)+ 。
2,6-雙(苄氧基)-5'-氟-6'-(哌啶-4-基)-3,3'-聯吡啶(中間體MP)
步驟1-4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將2-溴-5-氯-3-氟-吡啶(9g，40mmol，CAS#514797-97-8)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(11.3g，42.7mmol)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(479mg，427μmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；二氯鎳(255mg，641μmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(15.9g，64.1mmol，19.7mL)和碳酸二鈉(9g，90mmol)在DME(45mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋並用EA(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出殘餘物，以給出呈白色固體的標題化合物(3g，19%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 259.1(M-55)+ 。
步驟2-4-(2’,6’-雙(苄氧基)-5-氟-[3,3’-聯哌啶]-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.7g，8.5mmol)在二(10mL)和H2 O(10mL)中的溶液中添加(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(2.8g，8.5mmol，CAS# 2096339-92-1)、XPhos Pd G3(726mg，857μmol)和CsF(3.9g，25.7mmol)。將混合物在80℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EA(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，以給出殘餘物， 以給出呈白色固體的標題化合物(2g，39%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 570.1(M+H)+ 。
步驟3-2,6-雙(苄氧基)-5'-氟-6'-(哌啶-4-基)-3,3'-聯吡啶
向4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2g，4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二(2M，1.76mL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去DCM。將殘餘物藉由製備型HPLC(HCl條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.7g，96%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 470.1(M+H)+ 。
3-(6-(1-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體MQ)
步驟1-2,6-雙(苄氧基)-6'-(1-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶
向2,6-二苄氧基-3-[5-氟-6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]吡啶(1.6g，3.1mmol，HCl，中間體MP)在甲苯(18mL)中的溶液中添加1-溴-4-氯-2,3-二氟-苯(1g，4.4mmol，CAS# 1000574-47-9)、Cs2 CO3 (4.12g，12.6mmol)、Pd2 (dba)3 (289mg，316μmol)和XantPhos(365mg，632μmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並且用EA(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1 至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g，67%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 616.5(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄氧基)-6'-(1-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶
向2,6-二苄氧基-3-[6-[1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-4-哌啶基]-5-氟-3-吡啶基]吡啶(1.15g，1.8mmol)在二(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.8g，15mmol)、XPhos Pd G3 (158mg，186.6μmol)和AcOK(549mg，5.6mmol)。然後將混合物在90℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去二。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(550mg，37%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 708.3(M+H)+ 。
步驟3-3-(6-(1-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-二苄氧基-3-[6-[1-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]-5-氟-3-吡啶基]吡啶(500mg，707μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(751mg，706μmol，70.6μL，10wt%)。然後將混合物在H2 (40psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題產物(330mg，37%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.3(M+H)+ 。
7-(4-氯-2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(中間體MR)
步驟1-7-(4-氯-2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-氯-2-氟-苯(2.78g，13.3mmol，CAS# 1996-29-8)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(3g，13.3mmol，CAS#236406-55-6)、Cs2 CO3 (10.8g，33.1mmol)、Xantphos(1.15g，1.99mmol)和Pd2 (dba)3 (850mg，928μmol)在甲苯(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.81g，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 355.1(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-氯-2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷
向7-(4-氯-2-氟-苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(2g，6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(7.68g，67.31mmol，5mL)。然後將混合物在20℃下攪拌4h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(755mg，52%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 255.1(M+H)+ 。
4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間體MS)
向4,5-二氟-2-甲氧基-苯甲酸(400mg，2.13mmol，CAS#425702-18-7)在MeOH(6mL)中的溶液中添加H2 SO4 (368mg，3.75mmol，0.2mL)。然後將混合物在80℃下攪拌16h。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(390mg，91%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=3.79(s,3H)3.83(s,3H)7.34(dd,J =12.8,6.4Hz,1H)7.73(dd,J =10.4,9.6Hz,1H).
4-(7-(4-氯-2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(中間體MT)
步驟1-4-[7-(4-氯-2-氟-苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
將4,5-二氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(300mg，1.48mmol，中間體MS)、7-(4-氯-2-氟-苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(378mg，1.48mmol，中間體 MR)和DIEA(1.92g，14.8mmol，2.58mL)在DMF(6mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在120℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(220mg，34%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 437.1(M+H)+ 。
步驟2-4-(7-(4-氯-2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸
向4-[7-(4-氯-2-氟-苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(220mg，503μmol)在MeOH(2mL)、THF(4mL)和H2 O(2mL)中的溶液中添加LiOH．H2 O(106mg，2.52mmol)。將混合物在45℃下攪拌12h。完成後，向反應混合物中添加TFA直至pH為4，然後將反應混合物用二氯甲烷(5×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(210mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 423.1(M+H)+ 。
4-(7-(4-氯-2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺(中間體MU)
向4-[7-(4-氯-2-氟-苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(190mg，449μmol，中間體MT)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(205mg，539μmol)、DIEA(290mg，2.25mmol，391μL)和3-胺基哌啶-2,6-二酮(57.6mg，449μmol，CAS# 2353-44-8)。然後將混合物在40℃下攪拌1h。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=0/1至THF)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(184mg，77%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 533.2(M+H)+ 。
7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(中間體MV)
步驟1-7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯
將1-溴-4-氯-2,3-二氟苯(2.7g，12mmol，CAS# 1000574-47-9)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯(2.69g，11.9mmol，CAS# 236406-55-6)、Xantphos(687mg，1.2mmol)、Pd2 (dba)3 (1.09g，1.2mmol)和Cs2 CO3 (11.6g，35.6mmol)在二(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0至9/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(4g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 373.0(M+H)+ 。
步驟2-7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷
向7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯(4g，7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。然後將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，將混合物過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.5g，82%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 272.8(M+H)+ 。
4-(7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(中間體MW)
向4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸(369mg，1.96mmol，CAS# 425702-18-7)和7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(535mg，1.96mmol，中 間體MV)在DMSO(20mL)中的溶液中加入DIEA(2.54g，19.63mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(206mg，22%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 441.0(M+H)+ 。
4-(7-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺(中間體MX)
向4-[7-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(196mg，444μmol，中間體MW)、3-膠基哌啶-2,6-二酮(57.0mg，444μmol，CAS# 2353-44-8)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(253mg，667μmol)和DIEA(172mg，1.33mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用H2 O(20mL)稀釋，用DCM(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(80mg，22%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 551.0(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體MY)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯
在25℃下在氮氣氣氛下，向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙基酯(1.36g，5.20mmol，CAS#1296223-82-9)和1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌(1.4g，5.2mmol，HCl，中間體JW)在二(20mL)中的溶液中加入Xphos Pd G4(447mg，520μmol)、Cs2 CO3 (8.47g，26.0mmol)和4Å分子篩(5.20mmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=8/1至4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g，22%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 413.0(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下在氮氣氣氛下，向丙烯醯胺(258mg，3.63mmol，250mL，CAS# 9003-05-8)和2-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯(1g，2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入t-BuOK(1M，2.66mL)。然後將混合物在氮氣氣氛下在25℃下攪拌15min。完成後，將反應混合 物用1N HCl(50mL)淬滅，然後將反應混合物過濾並且將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(1g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 438.1(M+H)+ 。
3-(4-(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體MZ)
步驟1-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(1-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)吡啶
向2,6-雙(苄基氧基)-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶(1g，2mmol，經由中間體KT的步驟1合成)、2-溴-1,4-二氟-苯(453mg，2.35mmol，CAS# 399-94-0)在二(10mL)中的溶液中加入XPhos(102mg，213μmol)、Xphos Pd G4(184mg，213μmol)和Cs2 CO3 (2.09g，6.40mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並 且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=19/1)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(860mg，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 581.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(1-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(1-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)吡啶(860mg，1.48mmol)、Pd/C(6.98g，6.56mmol，10wt%)在THF(2mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在25℃下攪拌48小時。完成後，將反應非常小心地過濾，將濾液真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 403.1(M+H)+ 。
步驟3-3-(4-(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向3-(4-(1-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(200mg，413μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NBS(73.4mg，413μmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(70mg，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 482.0(M+H)+ 。
2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-溴-3-氯苯基)吡啶(中間體NA)
向1-溴-2-氯-4-碘代-苯(2g，6mmol)在二(10mL)和H2 O(10mL)中的溶液中加入2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2.63g，6.3mmol，經由中間體AT的步驟1合成)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (514.6mg，630.2μmol)和K2 CO3 (2.61g，18.9mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去二。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1至10/1)純化,以給出殘餘物，以給出呈白色固體的標題化合物(2.4g，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 482.0(M+H)+ 。
4-(1-(2-氯-4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苯基三氟甲烷磺酸酯(中間體NB)
步驟1-2,6-雙(苄基氧基)-3-(3-氯-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
向2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氯-苯基)吡啶(1.4g，2.9mmol，中間體NA)在甲苯(14mL)中的溶液中加入4-(4-甲氧基苯基)哌啶(928.3mg，4mmol，HCl，CAS# 6748-48-7)、Xantphos(336.9mg，582.3μmol)、Cs2 CO3 (3.80g，11.6mmol)和Pd2 (dba)3 (266.6mg，291.1μmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並且用EA(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(770mg，31%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 591.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(3-氯-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-二苄基氧基-3-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]苯基]吡啶(770mg，1.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Pd/C(770mg，723μmol，10wt%)。將混合物在45psi的H2 下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+)m/z 413.1(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氯-4-(4-(4-羥基苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(450mg，1mmol)在CH2 Cl2 (5mL)中的溶液中加入BBr3 (2M，5.45mL)。將混合物在10℃下攪拌1小時，然後將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用EA(50mL×2)萃取。將合併的有機層用溶劑(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(450mg)。LC-MS(ESI+)m/z 399.0(M+H)+ 。
步驟4-4-(1-(2-氯-4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)苯基三氟甲烷磺酸酯
向3-[3-氯-4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(400mg，1.00mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(716.50mg，2.01mmol)和Et3 N(304.4mg，3mmol，418.7μL)。然後將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EA(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(235mg，32%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.1(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體NC)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯
將4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶(500mg，2.34mmol，中間體KS)、2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸乙基酯(916mg，3.51mmol，CAS# 1296223-82-9)、Cs2 CO3 (2.29g，7.02mmol)、XPhos(112mg，234μmol)和Pd2 (dba)3 (107mg，117μmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1) 純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(740mg，51%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 394.1(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向2-[4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]乙酸乙基酯(640mg，1.62mmol)和丙-2-烯醯胺(139mg，1.95mmol，CAS# 9003-05-8)在DMF(10mL)中的溶液中加入tBuOK(1M，1.95mL)。然後將混合物在0℃下攪拌20min。完成後，將反應混合物藉由加入1M HCl(20mL)淬滅，並且然後用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(610mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.1(M+H)+ 。
4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶(中間體ND)
步驟1-4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(3g，13mmol，CAS# 172921-33-4)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁基酯(4.53g，17.1mmol)、TTMSS(3.94g，15.8mmol，4.88mL)、2,6-二甲基吡啶(2.83g，26.3mmol，3.07mL)和4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯鎳(52.5mg，131μmol)在DME(250mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌40min(流動化學)。完成後，將反應混合物用水(400mL)淬滅並且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌(400mL)並且經無水硫酸鈉乾 燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(3g，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 276.1(M-55)+ 。
步驟2-4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶
向4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(3g，9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入HCl/二(4M，2mL)。然後將混合物在下25℃攪拌5小時。完成後，將反應減壓濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(2g，95%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 233.6(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體NE)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯
在25℃下，向4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶(500mg，2.16mmol，中間體ND)和2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙基酯(845mg，3.24mmol，CAS# 1296223-82-9)在二(5mL)中的溶液中加入Xphos Pd G4(186mg，216μmol)和Cs2 CO3 (2.11g，6.47mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以得到粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油 醚/乙酸乙酯=30/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 412.1(M+1)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向2-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯(300mg，728μmol)和丙烯醯膠(104mg，1.46mmol，100mL，CAS# 79-06-1)在DMF(5mL)中的溶液中加入tBuOK(1M，801μL)，然後將混合物在25℃下攪拌10min。完成後，將反應混合物添加HCl(1N)直至pH=3，將反應混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將萃取物過濾並且真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(200mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 436.9(M+H)+ 。
3-(4-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體NF)
步驟1-4-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在-78℃下，向4-溴吲哚啉-2-酮(3g，14mmol，CAS# 99365-48-7)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M，56.6mL)。在添加之後， 將混合物在此溫度下攪拌1小時,並且然後在-78℃下滴加CH3 I(5.02g，35.4mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(100mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×80mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮以給出呈棕色固體的標題化合物(3.2g，92%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 239.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.59(s,1H),7.15-7.07(m,2H),6.91-6.83(m,1H),1.36(s,6H)。
步驟2-3-(4-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向4-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1g，4.16mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入t-BuOK(561mg，5.0mmol)。在添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時,並且然後在0℃下加入在THF(5mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(1.91g，5.0mmol，CAS# 2304754-47-8)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(50mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.6g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 471.0(M+H)+ 。
步驟3-3-(4-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(800mg，1.70mmol)在TFA(6mL)中的溶液中加入TfOH(2mL)。然後將混合物在60℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×30mL) 洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(470mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 350.9(M+H)+ 。
2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)乙醛(中間體NG)
步驟1-(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(470mg，1.34mmol，中間體NF)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(265mg，1.34mmol，CAS# 1201905-21-4)、Pd(dppf)Cl2 (109mg，134μmol)和CsF(609mg，4.01mmol)在二(8mL)和H2 O(1.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(350mg，71%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 343.0(M+H)+ 。
步驟2-2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)乙醛
向(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，876μmol)在THF(5mL)中的溶液中加入HCl(6M， 5mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 314.9(M+H)+ 。
3-[4-[(4R)-4-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體NH)
步驟1((R)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌
將1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-4-[(4R)-1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,3-二氟-4-哌啶基]哌(400mg，544μmol，中間體OC)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(276mg，1.09mmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3(69.0mg，81.6μmol)和KOAc(160mg，1.63mmol)在二(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1) 純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(0.4g，70%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 827.3(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-((R)-4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向1-[(4R)-1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌(200mg，241μmol)在THF(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (20Psi)下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈灰色固體的標題化合物(0.16g)。LC-MS(ESI+ )m/z 649.0(M+H)+ 。
3-[4-[(4S)-4-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體NI)
步驟1-(S)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌
將1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-4-[(4S)-1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,3-二氟-4-哌啶基]哌(450mg，612μmol，中間體OK)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(310mg，1.22mmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3(77.7mg，91.8μmol)、和KOAc(180mg，1.84mmol)在二(6mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(420mg，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 827.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-((S)-4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向1-[(4S)-1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌(254mg，308μmol)在THF(3mL)、EtOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。將混合物在H2 (20Psi)下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮以給出呈灰色固體的標題化合物(160mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 694.0(M+H)+ 。
3-(4'-溴-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮(中間體OH)
步驟1-4'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
將4-溴吲哚啉-2-酮(1.5g，7.1mmol，CAS# 99365-48-7)、2-溴乙基(二苯基)硫鎓；三氟甲烷磺酸鹽(4.70g，10.6mmol，CAS# 247129-85-7)在DMF(15mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後加入TEA(2.15g，21.2mmol，2.95mL)並且將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.9g，53%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 237.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.80(br s,1H),7.14-7.04(m,2H),6.93(dd,J =1.4,6.9Hz,1H),2.11(q,J =3.6Hz,2H),1.35(q,J =4.0Hz,2H)。
步驟2-3-(4'-溴-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮
在0℃下，4'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(850mg，3.57mmol)在THF(10mL)中的混合物加入tBuOK(481mg，4.28mmol)，脫氣並用N2 吹掃三次。1小時之後，在0℃下加入[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(1.63g，4.28mmol)，並且然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)淬滅並且用乙酸乙酯(200×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至4/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g，74%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 470.8(M+H)+ 。
步驟3-3-(4'-溴-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4'-溴-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(600mg，1.28mmol)在TFA(3mL)和TfOH(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(100×2mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(350mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 350.9(M+H)+ 。
2-[1'-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基]乙醛(中間體NJ)
步驟1-3-[4'-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基]哌啶-2,6-二酮
將3-(4'-溴-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，1.00mmol，中間體OH)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(199mg，1.00mmol，CAS# 1201905-61-4)、CsF(457mg，3.01mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (81.9mg，100μmol)在二(4mL)和水(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(290mg，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 341.0(M+H)+ 。
步驟2-2-[1'-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基]乙醛
向3-[4'-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基]哌啶-2,6-二酮(290mg，852μmol)在THF(2mL)中的溶液中加入HCl(6M，2mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(40mg，15%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 312.9(M+H)+ 。
3-[4-[4-[(4R)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-1-哌啶基]-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體NK)
向(4R)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶(350mg，1.12mmol，中間體OI)和3-[3-氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(410mg，1.35mmol，中間體GA)在THF(5mL)中的溶液中加入苯基矽烷(364mg，3.36mmol)和二丁基(二氯)錫烷(511mg，1.68mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物藉由加入H2 O(30mL)淬滅，並且然後用EA(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。然後將粗產物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=2/1至DCM/MeOH=2/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(240mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 601.1(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(中間體NL)
步驟1-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(中間體Z)
將1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-酮(700mg，2.11mmol，中間體AJ)、6-溴-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(710mg，2.32mmol，中間體P)、Pd(dppf)Cl2 (154mg，211μmol)和K2 CO3 (874mg，6.32mmol)在二(6mL)和H2 O(1.5mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1，DCM：MeOH=10：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(400mg，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 432.1(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(4g，9mmol)在THF(20mL)、MeOH(5mL)和H2 O(5mL)中的溶液中加入LiOH.H2 O(1.17g，27.8mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌4h。完成後，將反應混合物藉由加入6N HCl淬滅，以調節pH至4-5，並且然後將混合物用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL) 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(3g，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 418.0(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氯-N-乙基-7-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體NM)
在25℃下，向4-氯-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲酸(100mg，239μmol，中間體NL)在DMF(2mL)的溶液中滴加HATU(137mg，359μmol)、HOBt(64.68mg，479μmol)和DIEA(155mg，1.20mmol)。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌5min,並且然後在0℃下滴加N-甲基乙胺(17.0mg，287μmol，CAS# 624-78-2)。將所得混合物在25℃下攪拌10min。完成後，將粗產物在20℃下用H2 O(15mL)研磨30分鐘，然後將混合物過濾，以給出呈綠色固體的化合物(60mg，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 459.1(M+H)+ 。
2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(中間體NN)
將2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(3.5g，7.54mmol，CAS# 2902652-28-0)、4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶(1.93g，9.05mmol，中間體FM)、Pd2 (dba)3 (690.25mg，753.78μmol)、Cs2 CO3 (7.37g，22.6mmol)和Xantphos(654.23mg，1.13mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用EA(100mL)萃取。將合併的有機層用H2 O(200mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.2g，44%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 597.1(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-(4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體NO)
步驟1-2,6-雙(苄基氧基)-3-(3-氟-4-(4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將2,6-二苄基氧基-3-[4-[4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]吡啶(2.1g，3.5mmol，中間體NN)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.07g，4.22mmol)、XPhos Pd G3(297.70mg，351.70μmol)和KOAc(1.04g，10.6mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用EA(100mL)萃取。將合併的有機層用H2 O(200mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化，以給出呈紅色固體的標題化合物(1g，35%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 689.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.83-7.74(m,2H),7.61(td,J=7.0,16.8Hz,2H),7.47-7.33(m,13H),7.21-7.04(m,5H),5.42(s,1H),5.37(s,1H),3.50(br dd,J=3.7,6.7Hz,1H),3.23(s,1H),3.18(s,1H),1.29(s,12H),1.16(br s,4H)。
步驟2-3-(3-氟-4-(4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向2,6-二苄基氧基-3-[3-氟-4-[4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]苯基]吡啶(1g，2mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt%，1g)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。將反應混合物在H2 (40Psi或atm.)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，68%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 511.2(M+H)+ 。
3-[4-[4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌-1-基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體NP)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯
將1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌(1.50g，6.45mmol，中間體OA)、2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸乙基酯(1.68g，6.45mmol，CAS# 1296223-82-9)、Xphos Pd G4(1.11g，1.29mmol)和Cs2 CO3 (6.30g，19.3mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(800mg，20%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 413.1(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向2-[4-[4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌-1-基]-3-氟-苯基]乙酸乙基酯(800mg，1.94mmol)和丙-2-烯醯胺(152mg，2.13mmol，CAS# 9003-05-8)在DMF(6mL)中的溶液中加入tBuOK(1M，2.33mL)。將混合物在0℃下攪拌20min。完成後，將反應混合物藉由加入1M HCl(20mL)淬滅。將反應混合物過濾，以給出濾餅，將其乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 438.1(M+H)+ 。
5-溴-4-氟-2-碘代吡啶(中間體NQ)
向5-溴-4-氟-吡啶-2-胺(7g，40mmol，CAS# 944401-69-8)在CH3 CN(100mL)中的溶液中加入CuI(10.5g，55.0mmol)和I2 (18.6g，73.3mmol，14.8mL)、然後在N2 下在0℃下緩慢加入亞硝酸三級丁基酯(4.91g，47.6mmol，5.67mL)。將混合物在0-60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在H2 O(10mL)之間分段。將有機相分離，用鹽水(10mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將混合物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至4/1)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(3.03g，27%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 301.6(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=1.08-1.26(m,3H)1.99(s,3H)4.03(q,J =7.2Hz,2H)7.98-8.13(m,1H)8.64(d,J =9.2Hz,1H)
2',6'-雙(苄基氧基)-5-溴-4-氟-2,3'-聯吡啶(中間體NR)
將5-溴-4-氟-2-碘代-吡啶(2.7g，5.8mmol，中間體NQ)、2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(2.43g，5.81mmol，CAS# 2152673-80-6)、K2 CO3 (1.61g，11.6mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (474mg，581μmol)在二(30mL)和H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.2g，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 466.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=5.47(s,2H)5.58(s,2H)6.66-6.71(m,1H)7.36-7.47(m,10H)8.05(d,J =11.2Hz,1H)8.44(d,J =8.4Hz,1H)8.90(d,J =9.6Hz,1H)。
2'-(苄基氧基)-5-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-4-氟-2,3'-聯吡啶(中間體NS)
將2,6-二苄基氧基-3-(5-溴-4-氟-2-吡啶基)吡啶(780mg，1.68mmol，中間體NR)、4-(4-氯苯基)哌啶(328mg，1.68mmol，CAS# 26905-02-2)、Cs2 CO3 (1.37g，4.19mmol)、Pd2 (dba)3 (107mg，117μmol)和Xantphos(145mg，251μmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(530mg，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 580.4(M+H)+ 。
3-(4-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮(中間體NT)
步驟1-2',6'-雙(苄基氧基)-4-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2,3'-聯吡啶
將2,6-二苄基氧基-3-[5-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-4-氟-2-吡啶基]吡啶(480mg，827μmol，中間體NS)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(420mg，1.65mmol，CAS#73183-34-3)、KOAc(244mg，2.48mmol)和XPhos Pd G3(105mg，124μmol)在二 (10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃ 下攪拌3小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(500mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 672.4(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-氟-5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮
在N2 氣氛下，向2,6-二苄基氧基-3-[4-氟-5-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-2-吡啶基]吡啶(250mg，372μmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt%，0.48g)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。將混合物在H2 (40Psi)下在30℃下攪拌48小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，將濾液真空濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(164mg，89%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 494.3(M+H)+ 。
4-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌-1-甲酸三級丁基酯(中間體NU)
向4-(4-哌啶基)哌-1-甲酸三級丁基酯(10g，40mmol)、5-溴-2,3-二氟-吡啶(7.20g，37.1mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中加入Cs2 CO3 (36.29g，111.4mmol)。然後將混合物在120℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用EA(100mL×3)萃取並且然後在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘 餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(19.2g，73產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 442.9(M+H)+ 。
2,6-雙(苄基氧基)-5'-氟-6'-(4-(哌-1-基)哌啶-1-基)-3,3'-聯吡啶(中間體NV)
步驟1-4-(1-(2',6'-雙(苄基氧基)-5-氟-[3,3'-聯吡啶]-6-基)哌啶-4-基)哌-1-甲酸三級丁基酯
將2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(18.07g，43.31mmol，經由中間體AT的步驟1合成)、4-[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]哌-1-甲酸三級丁基酯(19.2g，43.3mmol，中間體NU)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (3.54g，4.33mmol)、K2 CO3 (17.96g，129.9mmol)在二(200mL)和H2 O(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出殘餘物並且藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=10：1至0：1)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(22g，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 654.3(M+H)+ 。
步驟2-2,6-雙(苄基氧基)-5'-氟-6'-(4-(哌-1-基)哌啶-1-基)-3,3'-聯吡啶
向4-[1-[5-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌-1-甲酸三級丁基酯(22g，33.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(8M，100mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(20g)。LC-MS(ESI+ )m/z 554.1(M+H)+ 。
2,6-雙(苄基氧基)-6'-(4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶(中間體NW)
將1-溴-4-氯-2,3-二氟-苯(3.08g，13.5mmol)、1-[1-[5-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌(2.5g，4.5mmol，中間體NV)、Xantphos(522mg，903μmol)、Cs2 CO3 (4.41g，13.5mmol)和Pd2 (dba)3 (413mg，451μmol)在甲苯(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出殘餘物並且將混合物藉由反相HPLC(0.1% FA)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(2.1g，55%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 700.2(M+H)+ 。
3-(6-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體NX)
步驟1-2,6-雙(苄基氧基)-6'-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶
將1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-4-[1-[5-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌(2.05g，2.93mmol，中間體NW)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.23g，8.78mmol)、XPhos Pd G3(247.82mg，292.78μmol)和KOAc(862.02mg，8.78mmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出殘餘物 並且藉由MPLC(SiO2 ，PE：EA=10：1至0：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2g，67%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 792.4(M+H)+ 。
步驟2-3-(6-(4-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
將1-[1-[5-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌(2g，3mmol)和Pd/C(2g，4mmol，20wt%)在THF(20mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在40℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且將溶液減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 614.3(M+H)+ 。
1-(2-氯-5-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體NY)
步驟1-4-((3-溴-4-氯苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將2-溴-1-氯-4-碘代-苯(9.63g，30.3mmol，CAS# 31928-46-8)、4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(5g，20mmol，CAS# 147539-41-1)、Cs2 CO3 (22.8g，69.9mmol)、Pd2 (dba)3 (1.07g，1.17mmol)和Xantphos(1.35g，2.33mmol)在甲苯(40mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3g，30%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 348.7(M+H)+ 。
步驟2-4-((4-氯-3-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(3-溴-4-氯-N-甲基-苯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(2.2g，5.5mmol)、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(1.91g，8.17mmol，CAS# 2631060-00-7)、Cs2 CO3 (8.88g，27.2mmol)、EPhos(227mg，544μmol)和EPhos Pd G4(501mg，544μmol)在二(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌72小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1g，29%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 457.2(M+H)+ 。
步驟3-1-(2-氯-5-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向4-[4-氯-3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-N-甲基-苯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(900mg，1.62mmol)的溶液中加入TFA(13.8g，121mmol)和TfOH(15.2g，101mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(500mg，80%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 337.0(M+H)+ 。
1-(5-((1'-(4-溴苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)(甲基)胺基)-2-氯苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間體NZ)
向1-[2-氯-5-[甲基(4-哌啶基)胺基]苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮(150mg，445μmol，中間體NY)在THF(2mL)、DMSO(2mL)中的溶液中加入KOAc(87.4mg，890μmol)和4Å分子篩(200mg)。然後加入1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮(147mg，578μmol，CAS#154913-23-2)和HOAc(80.2mg，1.34mmol)並且將混合物在45℃下攪拌12小時。接下來，在0℃下加入NaBH3 CN(55.9mg，890μmol)，然後將混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(45mg，15%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 576.0(M+H)+ 。
1-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌鹽酸鹽(中間體OA)
向4-氯-2,3-二氟-苯胺(15g，92mmol，CAS# 878285-12-2)、2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(16.3g，91.7mmol，HCl，CAS# 334-22-5)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(25mL)中的溶液中。然後將混合物在150℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物藉由加入丙酮(100mL)淬滅。然後將反應混合物過濾並且 將濾餅真空濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(10.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 233.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=9.33(br s,2H),7.42-7.29(m,1H),6.98(dt,J =2.0,8.8Hz,1H),3.32-3.27(m,4H),3.26-3.20(m,4H)。
1-(4-氯-2,3-二氟苯基)-4-(3,3-二氟哌啶-4-基)哌(中間體OB)
步驟1-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌(7g，26mmol，HCl，中間體OA)在DMSO(50mL)和THF(20mL)中的溶液中加入4Å分子篩(10g，371μmol)和KOAc(5.11g，52.2mmol)直至pH為6。然後加入3,3-二氟-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(7.95g，33.8mmol，CAS#1215071-17-2)和HOAc(4.69g，78.0mmol)並且將混合物在50℃下攪拌12小時。接下來，在0℃下，加入NaBH3 CN(3.27g，52.0mmol)並且將最終混合物在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液加入水(150mL)中並且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=6/1至4/1)純化，以給出呈無色油的標題化合物(7g，30%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 452.0(M+H)+ 。
步驟2-1-(4-氯-2,3-二氟苯基)-4-(3,3-二氟哌啶-4-基)哌
向4-[4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(7g，15mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(7.68g，67.3mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 352.0(M+H)+ 。
(R)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌(中間體OC)和(S)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌(中間體OD)
步驟1-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌
將1-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-4-(3,3-二氟-4-哌啶基)哌(3g，9mmol，中間體OB)、2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(3.96g，8.53mmol，CAS# 2902652-28-0)、Cs2 CO3 (8.34g，25.5mmol)和Xphos Pd G4(733mg，852μmol)在二(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1，DCM：EA=3：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.1g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 735.1(M+H)+ 。
步驟2-(R)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌和(S)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌
將1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌在EtOH(10mL)中的溶液藉由柱層析法(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10um)；流動相：[CO2-ACN/i-PrOH(0.1% NH3H2O)]；B%：45%，等度洗脫模式)分離，以給出呈白色固體的(R)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌(450mg，75%產率)和呈白色固體的(S)-1-(1-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)哌(450mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 735.2(M+H)+ ，對於兩種鏡像異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體OE)和(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體OF)
將4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體OR)藉由柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流動相：[CO2-EtOH(0.1% NH3 H2 O)]；B%：10%，等度洗脫模式)分離，以得到呈白色固體的(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(350mg，100%純度)和呈白色固體的(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(370mg，100%純度)。LC-MS(ESI+ )m/z 356.0(M-55)+ ，對於兩種異構物。絕對立體化學任意指定。
(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶(中間體OG)
向(4S)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(350mg，849μmol，中間體OE)在DCM(4mL)中的溶液中加入HCl/二 (8M，1mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(360mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 311.7(M+H)+ 。
(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶(中間體OI)
向(4R)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(350mg，849μmol，中間體OF)在DCM(4mL)中的溶液中加入HCl/二 (8M，1mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(370mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 311.7(M+H)+ 。
4-(1-(5-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(中間體OJ)
步驟1-2-(4-(1-(5-氯-2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
向1-氯-4,5-二氟-2-硝基-苯(4.92g，25.4mmol，CAS# 771-76-6)和2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(9g，25mmol，中間體HG)在DMF(100mL)中的溶液中加入DIEA(9.85g，76.2mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾餅真空濃縮，以給出粗產物。將粗產物用PE/EA=5：1研磨20min，然後將混合物過濾並且將濾餅真空乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(5g，37%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 528.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=8.00-7.92(m,2H),7.88-7.77(m,3H),7.05-6.96(m,2H),6.90(d,J =6.0Hz,1H),3.86(d,J =12.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.19-3.11(m,1H),3.05(t,J =11.2Hz,2H),2.07-1.95(m,4H)。
步驟2-2-(4-(1-(4-胺基-5-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-(4-(1-(5-氯-2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(5g，10mmol)在EtOH(60mL)和H2 O(60mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後在25℃下，向混合物添加Fe(4.23g，75.8mmol)和NH4 Cl(4.05g，75.8mmol)。接下來，將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾，然後將濾液用水(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×100mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(4g)。LC-MS(ESI+ )m/z 498.1(M+H)+ 。
步驟3-2-(4-(1-(5-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-(4-(1-(4-胺基-5-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.8g，7.6mmol)在ACN(100mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次。然後向混合物添加亞硝酸三級丁基酯(1.18g，11.4mmol)和CuI(1.89 g，9.92mmol)並且將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗產物。將粗產物用DCM(200ml)研磨，然後將混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物(4g，24%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 608.9(M+H)+ 。
步驟4-4-(1-(5-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將2-(4-(1-(5-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(4g，7mmol)在EtOH(50mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次，並且然後在25℃下向混合物添加NH2 NH2 .H2 O(6.19g，105mmol，85%溶液)。然後將混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物藉由加入H2 O(100mL)淬滅，並且然後用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且將濾液減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(700mg，20%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 478.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=7.46(d,J =11.6Hz,1H),7.05(d,J =8.0Hz,1H),6.64(d,J =6.8Hz,1H),6.43(d,J =11.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,2H),3.54(d,J =11.6Hz,2H),2.98-2.87(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.00-1.87(m,4H)。
3-((4-(1-(5-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(中間體OK)
向4-(1-(5-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(700mg，1.46mmol，中間體OJ)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaHCO3 (614mg，7.31mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(842mg，4.39mmol，CAS# 62595-74-8)。將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(50mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗產物。將粗產物在25℃下用(PE/EA=1：1)研磨0.5小時，然後將混合物過濾並且將濾餅真空乾燥，以給出呈灰色固體的標題化合物(500mg，46%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 589.9(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯氧基)哌啶-2,6-二酮(中間體OL)
步驟1-4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯酚
在氮氣氣氛下在25℃下，向4-(4-氯苯基)哌啶(3.84g，19.6mmol，CAS# 26905-02-2)和4-溴-3-氟苯酚(2.5g，13mmol，CAS# 121219-03-2)在二(25mL)中的溶液中加入DavePhos(772mg，1.96mmol)、t-BuONa(3.77g，39.2mmol)和Pd2 (dba)3 (599mg，654μmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(25mL)淬滅並且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.2g，23%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 303.7(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯氧基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯酚(1.1g，3.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(359mg，8.99mmol，在礦物油中60%分散體)，然後將混合物在0℃下攪拌1小時。接下來，在0℃下滴加在THF(5mL)中的3-溴哌啶-2,6-二酮(759mg，3.96mmol，CAS# 62595-74-8)，並且將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=8/1至1.5/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(640mg，39%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 417.1(M+H)+ 。
2-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙醛(中間體OM)
步驟1-(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
將4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(3g，14mmol，CAS# 30794-03-1)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.70g，13.6mmol，CAS # 1201905-61-4)、Pd(dppf)Cl2 (998mg，1.36mmol)和K2 CO3 (1.88g，13.63mmol)在二(10mL)和H2 O(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.49g，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 212.2(M+H)+ 。
步驟2-(E)-3-((4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
向(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(2.49g，8.24mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(3.16g，16.5mmol，CAS# 62595-74-8)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaHCO3 (3.46g，41.2mmol，1.60mL)。然後將混合物 在80℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=3/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.7g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 323.0(M+H)+ 。
步驟3-2-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)乙醛
將(E)-3-((4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(800mg，2.48mmol)和HCl(6M，414μL)在THF(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，41%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 295.0(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體ON)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁基酯
將4-(4-氯-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁基酯(500mg，1.59mmol，經由中間體EN的步驟1合成)、6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(936mg，1.75mmol，中間體AR)、XPhos Pd G3(134mg，159μmol)和K3 PO4 (1.01g，4.77mmol)在二(5mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗產物在25℃下用PE：EA=1：1攪拌研磨10min，然後將混合物過濾並且將濾餅真空乾燥以給出呈灰色固體的標題化合物(850mg，78%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 688.3(M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁基酯(800mg，1.16mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HCl/二(2M，582μL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以給出呈黑色固體的標題化合物(1g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 588.2(M+H)+ 。
N-甲基環丙胺(CAS# 5163-20-2)(中間體OO)
3-(3-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體OP)
在25℃下，向3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(1g，3mmol，中間體BT)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(950mg，3.74mmol)在二(10mL)中的溶液中加入XPhos Pd G3(211mg，249μmol)和AcOK(734mg，7.48mmol)。然後將反應在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾 液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，以得到呈灰色固體的化合物(1.05g，85%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.9-10.8(m,1H),7.63(br d,J =8.0Hz,2H),7.32(br d,J =8.0Hz,2H),7.08-6.99(m,2H),6.99-6.93(m,1H),3.81(br dd,J =4.8,11.6Hz,1H),3.45(br d,J =11.6Hz,2H),2.78(br t,J =10.0Hz,2H),2.73-2.58(m,3H),2.27-2.14(m,1H),2.01(td,J =4.4,8.8Hz,1H),1.89-1.76(m,4H),1.29(s,12H)。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(中間體OQ)
在25℃下，向4-氯-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲酸(50mg，120μmol，中間體NL)、3-[3-氟-4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(64.8mg，132μmol，中間體OP)在二(1mL)中的溶液中加入在H2 O(0.2mL)中的XPhos Pd G3(10.1mg，12.0μmol)和CsF(54.5mg，359μmol)。然後將反應在氮氣氣氛下在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法製備型TLC(SiO2 ， THF：DCM=1/2)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(30mg，34%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 748.3(M+H)+ 。
4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體OR)
步驟1-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將1,4-二溴-2,3-二氟-苯(16.4g，60.3mmol，CAS# 156682-52-9)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(16.7g，54.2mmol，CAS# 286961-14-6)、K2 CO3 (24.9g，180mmol)、和Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (4.92g，6.02mmol)在二(180mL)和H2 O(45mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後,將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至20/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(9.5g，38%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 361.0(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.59-7.46(m,1H),7.25-7.13(m,1H),6.09(br s,1H),4.00(br s,2H),3.53(br t,J =5.2Hz,2H),2.42(br s,2H),1.43(s,9H)。
步驟2-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在N2 氣氛下在0℃下，向4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(8.5g，23mmol)在THF(90mL)中的溶液中滴加BH3 ．THF(1M，56.7mL)將混合物在25℃下攪拌12小時,並且然後在0℃下滴加在H2 O(10mL)中的NaOH(2.27g，56.7mmol)。將混合物在此溫度下攪拌0.5小時。接下來，滴加H2 O2 (6.44g，56.7mmol，5.46mL，30%溶液)。將所得混合物在N2 氣氛下在50℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由加入Na2 S2 O3 (70mL)淬滅，用水(90mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=6/1至3/1)純化，以給出呈無色油的標題化合物(7.5g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 413.8(M+Na)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.52-7.37(m,1H),7.21(br t,J =6.8Hz,1H),4.25-3.75(m,3H),3.23-3.03(m,1H),2.89-2.73(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.59(br d,J =12.8Hz,1H),1.42(br s,11H)。
步驟3-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(13g，33mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入DMP(21.1g，49.7mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物添加Na2 SO3 (50mL)，然後用水(50mL)稀釋並且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3 (3×200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至6/1)純化，以給出呈無色油的標題化合物(5g，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 413.8(M+H)+ 。
步驟4-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(5g，13mmol)、DAST(4.13g，25.6mmol，3.39mL)在DCM(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物添加NaHCO3 直至pH為6，然後用水(30mL)稀釋並且用二氯甲烷(3×90mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3g，50%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 357.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.61-7.51(m,1H),7.27(br t,J =7.6Hz,1H),4.30-4.03(m,2H),3.84-3.63(m,1H),3.58-3.34(m,1H),3.13-2.92(m,1H),2.15-1.97(m,1H),1.85(br d,J =13.2Hz,1H),1.43(s,9H)。
3-(4-((S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體OS)
向(4S)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶(350mg，1.12mmol，中間體OG)和3-[3-氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(410mg，1.35mmol，中間體GA)在THF(5mL)中的溶液中加入苯基矽烷(364mg，3.36 mmol)和二丁基(二氯)錫烷(511mg，1.68mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物過濾並且用EA和DCM/MeOH洗滌。然後將濾液減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(270mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 599.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=10.83(s,1H),7.64(br t,J =7.2Hz,1H),7.23-6.93(m,4H),4.14-3.88(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.55-3.42(m,8H),2.78-2.63(m,3H),2.21(m,3H),2.05-1.87(m,3H)。
(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯(中間體OT)和(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯(中間體OU)
步驟1-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟哌啶化合物與甲烷
向4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(1.5g，3.6mmol，中間體OR)在DCM(2mL)中的溶液中加入HCl/二(2M，10.0mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈白色固體的化合物(1g)。LC-MS(ESI+ )m/z 311.8(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯
向4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-哌啶(1g，3mmol，HCl)在THF(5mL)、DMSO(5mL)中的溶液中加入4Å分子篩(1.5g，2.87mmol)和KOAc(844mg，8.61mmol)。10min後，加入4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯(800mg，4.02mmol，CAS#7 9099-07-3)和HOAc(516mg，8.61mmol)。將混合物在40℃攪拌12小時。然後在0℃下加入NaBH3 CN(360mg，5.74mmol)，並且將最終混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出濾液。將濾液藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，40%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 495.0(M+H)+ 。
步驟3-(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯和(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯
將4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯(900mg)在EtOH(3mL)中的溶液藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IK(250mm×30mm，10um)；流動相：[CO2 -i-PrOH]；B%：25%，等度洗脫模式)純化，以給出呈灰色固體的(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯(360mg)和(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯(360mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 495.1(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-1,4'-聯哌啶(中間體OV)
向4-[(4S)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(120mg，242μmol，中間體OT)在DCM(4mL)中的溶液中加入HCl/二(4M，0.5mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的化合物(80mg，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 395.0(M+H)+ 。
3-(6-((S)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體OW)
向(4S)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-1-(4-哌啶基)哌啶(70mg，177μmol，中間體OV)、3-(5,6-二氟-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(52.0mg，230μmol，中間體OX)在DMSO(2mL)中的溶液中加入DIEA(228mg，1.77mmol)。 然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(40mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 603.1(M+H)+ 。
3-(5,6-二氟-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(中間體OX)
在N2 氣氛下，向2,6-二苄基氧基-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)吡啶(2.3g，5.7mmol，中間體KQ)在THF(20mL)中的溶液中加入Pd/C(2.3g，2.2mmol，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 (40Psi.)下在30℃下攪拌48h。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1至DCM：THF=4：1)純化，以給出呈灰白色固體的化合物(1.06g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 227.2(M+H)+ 。
(R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-1,4'-聯哌啶(中間體OY)
向4-[(4R)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(120mg，242μmol，中間體OU)在DCM(4mL)中的溶液中加入HCl/二(4M，0.5mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的化合物(80mg，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 395.0(M+H)+ 。
3-(6-((R)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體OZ)
向(4R)-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3,3-二氟-1-(4-哌啶基)哌啶(70mg，177μmol，中間體OY)和3-(5,6-二氟-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(52.0mg，230μmol，中間體OX)在DMSO(2mL)中的溶液中加入DIEA(228mg，1.77mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後,將反應混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(40mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 603.1(M+H)+ 。
4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-1-(4-哌啶基)哌啶(中間體PA)
步驟1-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸三級丁基酯
向4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌啶(500mg，1.86mmol，HCl，中間體LL)在THF(2mL)和DMSO(2mL)中的溶液中加入KOAc(458mg，4.66mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯(483mg，2.42mmol，CAS# 79099-07-3)、HOAc(280mg，4.66mmol，267μL)和NaBH3 CN(352mg，5.59mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(20mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化以給出呈白色油的標題化合物(250mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.2(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-1-(4-哌啶基)哌啶
向4-[4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(600mg，1.45mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入HCl/二(2M，6mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2h。完成後，將混合物過濾並且將濾餅在減壓下乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(450mg，HCl鹽)。LC-MS(ESI+ )m/z 315.1M+H)+ 。
3-(6-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體PB)
向4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-1-(4-哌啶基)哌啶(300mg，952μmol，中間體PA)、3-(5,6-二氟-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(647mg，2.86mmol，中間體OX)在DMSO(4mL)中的溶液中加入DIEA(370mg，2.86mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(300mg，44%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 521.1M+H)+ 。
4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶(中間體PC)
步驟1-4-(4-氯苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將1-溴-4-氯苯(10g，52mmol，CAS# 161157-50-2)、7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁基酯(10.4g，52.2mmol，CAS# 3106-39-8)、NaI(1.96g，13.1mmol)、N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽(7.19g，52.2mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(815.76mg，5.2mmol)、吡啶(826mg，10.5mmol)、二碘代鎳(1.63g，5.22mmol)和Zn(6.83g，104.5mmol)在DMPU(100mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(3.3g，14%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.39-7.35(m,2H),7.33-7.29(m,2H),4.28-3.93(m,3H),3.87-3.43(m,2H),1.72(d,J=12.0Hz,1H),1.64-1.54(m,1H),1.47(s,10H)。
步驟2-4-(4-氯苯基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向4-(4-氯苯基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯(3.3g，11mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入DMP(6.73g，15.9mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(SiO2 ，PE：EA=50/1至40/1)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(3g，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 331.9(M+Na)+ ；1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.02-6.98(m,2H),4.26-4.11(m,2H),4.05-3.85(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.50-3.38(m,2H),1.42(s,9H)。
步驟3-4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向4-(4-氯苯基)-3-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁基酯(3g，7mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DAST(1.64g，10.2mmol)。然後將混合物在0-25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙 酯(50mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.7g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 275.9(M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d)δ=7.27-7.23(m,2H),7.19-7.13(m,2H),5.22(s,1H),4.61-4.05(m,2H),3.12-2.87(m,2H),2.76(s,1H),2.15-2.00(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.42(s,8H)。
步驟4-4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶
向4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯(1.7g，5.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HCl/二(2M，15mL)。然後將混合物在25℃下攪拌30min。完成後，將混合物過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(900mg，75%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 231.9(M+Na)+ 。
(S)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(中間體PD)&(R)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(中間體PE)
步驟1-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶(824mg，3.56mmol，中間體PC)、2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(1.98g，4.27mmol)、Pd2 (dba)3 (326mg，356μmol)、Xantphos(206mg，356μmol)和Cs2 CO3 (2.9g，8.9mmol)在二(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌2小時。完成後，將混合物過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，45%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.2(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶&(R)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(1g，1.61mmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流動相：[CO2-i-PrOH(0.1%NH3H2O)]；B%：：50%，等度洗脫模式)分離，以給出呈白色固體的第一洗脫峰(S)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(348mg，34%產率)和呈白色固體的第二洗脫峰(R)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(415mg，39%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.1(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
3-(4-((S)-3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體PF)
步驟1-(S)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶
將(S)-2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-(4-(4-氯苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(348mg，566μmol，中間體PD)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯 (1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(431mg，1.70mmol)、XPhos Pd G3(47.9mg，56.6μmol)和AcOK(166.6mg，1.70mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。將混合物用水(15mL)稀釋並且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(SiO2 ，PE：EA=50/1至40/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(400mg，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 707.3(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-((S)-3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-二苄基氧基-3-[4-[(4S)-3,3-二氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-3-氟-苯基]吡啶(400mg，566μmol)、Pd/C(400mg，376μmol，10wt%)在THF(10mL)中的混合物脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在30℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(15mL)稀釋並且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 529.2(M+H)+ 。
4-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶(中間體PG)
步驟1-4-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)哌啶
向2-氯-3,4-二氟-1-硝基苯(5g，25.8mmol，CAS# 169468-83-1)和4-(4-溴苯基)哌啶(6.20g，25.8mmol，CAS# 80980-89-8)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2 CO3 (10.7g，77.5mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)淬滅並且過濾。將濾餅乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(10g)。LC-MS(ESI+ )m/z 414.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氯-3-氟苯胺
向4-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2-氟-4-硝基苯基)哌啶(10g，24mmol)在EtOH(20mL)和H2 O(10mL)中的溶液中加入Fe(13.5g，241mmol)和NH4 Cl(12.9g，241mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(8g，86%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 385.0(M+H)+ 。
步驟3-4-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2-氟-4-碘代苯基)哌啶
向4-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]-2-氯-3-氟-苯胺(4.4g，12mmol)在ACN(50mL)中的溶液中加入亞硝酸三級丁基酯(1.77g，17.2mmol，2.05mL)和CuI(2.62g，13.7mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1 )以給出呈紅色固體的標題化合物(2g，35%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 494.5(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氯-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體PH)
步驟1-2-(4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氯-3-氟苯基)乙腈
向4-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2-氟-4-碘代-苯基)哌啶(2g，4mmol，中間體PG)、異唑-4-基硼酸(548mg，4.85mmol，CAS# 1008139-25-0)在DMF(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (296mg，404μmol)、KF(705mg，12.1mmol)和H2 O(219mg，12.1mmol，218μL)。將混合物在80℃下攪拌4小 時。完成後，將反應混合物藉由在25℃下加入H2 O(200mL)淬滅，並且然後用EA(500mL)稀釋並且用EA(300mL×2)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(400mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，30%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 406.9(M+H)+ 。
步驟2-2-(4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氯-3-氟苯基)乙酸甲基酯
在0℃下，向2-[4-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]-2-氯-3-氟-苯基]乙腈(440mg，1.08mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中加入SOCl2 (1.64g，13.8mmol，1mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物藉由在0℃下加入NaHCO3 (水溶液)(10mL)淬滅，並且然後用H2 O(20mL)稀釋並且用EA(50mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(400mg)。LC-MS(ESI+)m/z 455.0(M+H)+ 。
步驟3-3-(4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氯-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向2-(4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氯-3-氟苯基)乙酸乙基酯(370mg，813μmol)和丙-2-烯醯胺(57.8mg，813μmol，56.1μL，CAS# 9003-05-8)在THF(10mL)中的溶液中加入tBuOK(1M，894μL)。然後將混合物在40℃下攪拌12小時。完成後，將混合物添加HCl(1N)直至pH為3，然後用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(100mg，26%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 481.1(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體PI)
將1-溴-5-氯-2-氟-4-碘代苯(300mg，895μmol，CAS# 1000572-73-5)、6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(479mg，895μmol，中間體AR)、Pd(dppf)Cl2 (65.5mg，89.5μmol)和K2 CO3 (371mg，2.68mmol)在二(2mL)和H2 O(0.2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(500mg，91%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 618.0(M+H)+ 。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體PJ)
步驟1-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-溴哌啶-1-甲酸三級丁基酯(428mg，1.62mmol，CAS# 180695-79-8)、吡啶-2,6-二甲脒(162mg，810μmol，HCl)、6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(500mg，810μmol，中間體PI)、二碘代鎳(253mg，810μmol，43.5μL)、二氯鎂(154mg，1.62mmol，66.5μL)、四丁基碘化銨(299mg，810μmol)和錳(133mg，2.43mmol，132μL)在DMA(8mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在40℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以 給出呈白色油的標題化合物(110mg，19%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 721.4 (M+H)+ 。
步驟2-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-5-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-5-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(110mg，153μmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(844mg，7.40mmol，550μL)。然後將混合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以給出呈白色油的標題化合物(110mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 621.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.38-11.92(m,1H),8.74-8.55(m,1H),8.43-8.23(m,1H),7.74-7.60(m,1H),7.46-7.29(m,3H),6.99-6.87(m,1H),6.48-6.41(m,1H),6.20-6.19(m,1H),6.20-6.05(m,2H),4.35-4.28(m,6H),4.26-4.22(m,2H),3.62-3.35(m,10H),3.10-2.93(m,8H),2.30-2.20(m,2H),1.98-1.85(m,4H)。
3-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體PK)
步驟1-4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁基酯
向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸乙基酯(2g，8mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入哌-1-甲酸三級丁基酯(1.43g，7.6mmol)、Cs2 CO3 (7.49g，22.9mmol)、Xantphos(886.4mg，1.5mmol)和Pd2 (dba)3(701.4mg，766μmol)。然後將混合物在100℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去甲苯。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.6g，3.8mmol，51%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 311.0(M-55)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.39(m,1H),7.12(t,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.56(s,2H),3.49-3.40(m,4H),3.16-3.08(m,4H),1.44(s,9H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌-1-甲酸三級丁基酯
向4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-氟-苯基]哌-1-甲酸三級丁基酯(1.4g，3.8mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入tBuOK(1M，3.8mL)和丙-2-烯醯胺(271.5mg，3.8mmol，263.6μL)。然後將混合物在0℃下攪拌0.2小時。完成後，將混合物藉由在0℃下加入HCI水溶液(6M)(10mL)淬滅。將反應混合物過濾並且減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(800mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 392.2(M+H)+ 。
步驟3-3-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-氟-苯基]哌-1-甲酸三級丁基酯(800mg，2mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(4.61g，40.3mmol，3mL)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以除去DCM。將殘餘物藉由製備型HPLC(HCI條件)純化，以給出呈白色固 體的標題化合物(350mg，51%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 292.1(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.84(s,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.93-6.58(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.40(s,4H),3.24(s,4H),2.79-2.69(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.23-2.06(m,1H),2.03-1.87(m,1H)。
3-(4-(4-(1-(4-氯-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌-1-基)-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體PL)
向3-(2-氟-4-哌-1-基-苯基)哌啶-2,6-二酮(300mg，915μmol，HCl，中間體PK)在DMSO(4mL)、THF(1mL)中的溶液中加入1-(4-氯-2,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(293.6mg，1mmol，FA，經由中間體MC的步驟1-3合成)、AcOK(269.4mg，2.7mmol)、NaBH3 CN(143.7mg，2.2mmol)、4Å分子篩(200mg，915μmol)和AcOH(164.8mg，2.7mmol，157.1μL)。然後將混合物在60℃下攪拌4小時。完成後，將混合物藉由在25℃下加入水(10mL)淬滅。將殘餘物用水(100mL)稀釋並且用EA(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×2)洗滌。將有機層減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(152mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 521.2(M+H)+ 。
3-(2,5-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體PM)
步驟1-2-(2,5-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)乙酸乙基酯
將2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸乙基酯(5.00g，17.9mmol，CAS# 1807120-48-4)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.57g，17.9mmol，CAS# 177-11-7)、XPhos(854mg，1.79mmol,)、Pd2 (dba)3 (820mg，896μmol)和Cs2 CO3 (17.5g，53.8mmol)在二(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且減壓濃縮,以給出殘餘物並且藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(700mg，27%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 342.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(2,5-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將2-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二氟-苯基]乙酸乙基酯(3.30g，9.67mmol)、丙-2-烯醯胺(824mg，11.6mmol，CAS# 9003-05-8)、tBuOK(1M,11.60mL)在DMF(30mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在0℃下攪拌30min。完成後，將反應混合物藉由加入1M HCl(30mL)淬滅，過濾，以給出濾餅，為呈黃色固體的標題化合物(3.4g)。LC-MS(ESI+ )m/z 367.2(M+H)+ 。
步驟3-3-(2,5-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(3.3g，9.0mmol)的溶液中加入HCOOH(16mL)。然後將混合物在70℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/1至EA/THF=2/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.2g，33%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 323.0(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)哌-1-基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體PN)
向3-[2,5-二氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(400mg，1.24mmol，中間體PM)和1-(4-溴-2,3-二氟-苯基)哌(584mg，1.86mmol， HCl)在THF(4mL)和DMSO(4mL)中的溶液中加入4Å分子篩(1.24mmol)、HOAc(224mg，3.72mmol)和KOAc(365mg，3.72mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌12小時。然後加入NaBH(OAc)3 (789mg，3.72mmol)，並且將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出殘餘物。向殘餘物中加入(DMF：FA=100：4)，然後過濾，以給出溶液。向溶液中添加飽和NaHCO3 ，以調節pH至7-8，然後過濾。將濾餅乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物(250mg，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 585.2(M+H)+ 。
7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體PO)
步驟1-3-((三甲基矽基)乙炔基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(13g，50mmol，CAS# 1415841-82-5)和乙炔基(三甲基)矽烷(48.7g，496mmol，CAS# 1066-54-2)在DMF(150mL)中的溶液中加入Pd(PPh3 )4 (5.73g，4.96mmol)、CuI(944mg，4.96mmol)和TEA(15.1g，149mmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈棕色油的標題化合物(11g，71%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=6.29-6.16(m,1H),3.81(br d,J =2.0Hz,2H),3.36(br t,J =5.2Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),1.40(s,9H),0.18-0.12(m,9H)。
步驟2-3-乙炔基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向5-(2-三甲基矽基乙炔基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(11g，39mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中加入K2 CO3 (16.3g，118mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。然後將殘餘物藉由柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，以給出呈棕色油的標題化合物(6.6g，77%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=6.25(s,1H),3.97-3.87(m,1H),3.82(d,J =1.9Hz,2H),3.37(br t,J =5.5Hz,2H),2.17-2.11(m,2H),1.40(s,9H)。
步驟3-3-((2-胺基-3-溴-5-(甲氧基羰基)苯基)乙炔基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向5-乙炔基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(6.60g，31.8mmol)和4-胺基-3-溴-5-碘代-苯甲酸甲酯(12.5g，35.0mmol，CAS# 1240113- 86-3)在DMF(100mL)中的溶液中加入Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.24g，3.18mmol)、CuI(728mg，3.82mmol)和TEA(16.1g，159mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌(400mL)並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以給出呈棕色油的標題化合物(9g，62%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 457.1(M+Na)。
步驟4-7-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲基酯
向5-[2-(2-胺基-3-溴-5-甲氧基羰基-苯基)乙炔基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(9g，21mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入Pd(CH3 CN)2 Cl2 (2.68g，10.3mmol)。將混合物在80℃下攪拌30min。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。然後將殘餘物藉由柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(6.4g，68%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.53-11.47(m,1H),8.27-8.22(m,1H),7.92-7.87(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.80-6.72(m,1H),4.33-4.27(m,2H),3.92-3.88(m,3H),3.55(t,J =5.6Hz,2H)，2.39-2.33(m,2H),1.50(s,9H)。
步驟5-7-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸
向7-溴-2-(1-三級丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酸甲基酯(6.4g，15mmol)在THF(80mL)、MeOH(20mL)和H2 O(20mL)中的溶液中加入LiOH‧H2O(1.54g，36.8mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用HCl(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥， 過濾並且將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(6.9g)。LC-MS(ESI+)m/z 421.1(M+H)+。
步驟6-3-(7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向7-溴-2-(1-三級丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酸(1.8g，4.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(1.79g，4.70mmol)、DIEA(2.76g，21.4mmol，3.72mL)和N-甲基甲胺(418.09mg，5.13mmol，HCl，CAS# 124-40-3)。完成後，將混合物用水(100mL)研磨並且過濾，以給出呈白色固體的標題化合物(1.7g，87%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
步驟7-3-(7-溴-1-(環丙基甲基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
在N2 氣氛下在0℃下，向5-[7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1.7g，3.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入NaH(227mg，5.69mmol，在礦物油中60%分散體)，然後加入KI(63.0mg，379μmol)和溴甲基環丙烷(768mg，5.69mmol，CAS# 7051-34-5)。然後將混合物在0-25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯/二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(DCM/THF=2/1)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(1.2g，61%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.44(d,J =1.6Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),6.41-6.37(m,1H),5.88(s,1H),4.30-4.23(m,2H),3.90(s,2H),3.36-3.28(m,2H),2.81-2.78(m,6H),2.11(d,J =2.4Hz,2H),1.24(s,9H),0.90-0.83(m,1H),0.17(d,J =7.2Hz,2H),-0.01(q,J =4.8Hz,2H)。
步驟8-7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲醯胺
向5-[7-溴-1-(環丙基甲基)-5-(二甲基胺基甲醯基)吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1.2g，2.4mmol)在DCM(12mL)中的溶液中加入HCl/二(2M，15mL)。然後將混合物在25℃下攪拌30min。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑，以給出呈黃色油的標題化合物(1.3g，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 402.1(M+H)+ 。
2-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體PP)
向3-(三唑-1-基)丙酸(502mg，3.56mmol，中間體AI)在DMF(13mL)中的溶液中加入HATU(1.24g，3.26mmol)、DIEA(1.91g，14.8mmol)和7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(1.3g，3.0mmol，中間體PO)。然後將混合物在25℃下攪拌10min。完成後，將反應混合物用水(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(DCM/THF=2/1)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(1.34g，65%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 525.2(M+H)+。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N-乙基-7-氟-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體PQ)
4-氯-N-乙基-7-氟-N-甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(2g，3mmol，中間體NM)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.44g，5.67mmol，CAS# 73183-34-3)、XPhos Pd G3 (239.78mg，283.28μmol)和AcOK(834.04mg，8.50mmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並在20℃下用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以除去溶劑。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，EA：THF=40/1至5/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(1.2g，69%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 551.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=12.14-12.03(m,1H),8.15-8.08(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.04(s,1H),4.66-4.60(m,2H),4.33-4.26(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.54(s,4H),3.13-3.02(m,4H),2.26(s,2H),1.35-1.29(m,12H),1.22-1.16(m,3H)。
以下四種化合物如在專利申請案號PCT/US 2023/077741中描述的合成。
5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(中間體PR)
步驟1-(E )-3-(3,6-二氟-2-甲基苯基)丙烯酸甲基酯
將3,6-二氟-2-甲基苯甲醛(5.00g，32.0mmol，CAS# 1378525-21-3)和2-(三苯基-λ5-正膦亞基)乙酸甲基酯(12.85g，38.43mmol)在THF(60mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。完成後，將所得混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用EtOAc(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(8：1)洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物(6.30g，93%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63(d,J =16.3Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.27-7.11(m,1H),6.49(dd,J =16.4,1.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.29(d,J =2.3Hz,3H)。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在0℃下向(E )-3-(3,6-二氟-2-甲基苯基)丙烯酸甲基酯(13.00g，61.26mmol)和TosMIC(15.64g，80.12mmol)在THF(70mL)和DMSO(70mL)中的攪拌溶液中分部分添加NaH(2.31g，96.1mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，在0℃下將反應用水/冰淬滅。將所得混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用 PE/EA(3：1)洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物(16.00g，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.68(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.18-7.08(m,1H),7.07-6.97(m,1H),6.86(t,J =2.3Hz,1H),3.56(s,3H),2.00(d,J =2.6Hz,3H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =252.1。
步驟3-5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在空氣氣氛下在0℃下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(2.5g，9.9mmol)和AlCl3 (3.98g，29.9mmol)在DCE ( 100mL)中的攪拌混合物中分部分添加4-溴-苯甲醯基氯化物(2.62g，11.9mmol)。在空氣氣氛下在50℃下，將所得混合物攪拌5h。完成後，將混合物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(15：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題化合物(3.5g，81%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.86(s,1H),7.90-7.85(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.29(m,2H),7.03-6.93(m,1H),6.84-6.73(m,1H),3.60(s,3H),1.85(d,J =2.5Hz,3H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =434.9。
步驟4-5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在N2 氣氛下在0℃下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(3.4g，7.8mmol)在THF(50mL)中的攪拌混合物中分部分加入NaH(0.63g，16mmol，在礦物油中60%分散體)。將所得混合物在N2 氣氛下在室溫下攪拌30min。在室溫下，在2min內向以上混合物中滴加CH3 I(1.67g，11.7mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌2h。完成後，將混合物用水(50mL)稀釋並且減壓濃縮。將殘餘物溶解在DMF(5mL)中。將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L，NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-55% B，25min；流速： 60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以50% B收集)純化並且減壓濃縮，以得到呈棕色油的標題化合物(800mg，23%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,2H),6.96-6.86(m,J =9.1,4.5Hz,1H),6.78-6.61(m,1H),3.94(s,3H),3.59(s,3H),1.86(d,J =2.5Hz,3H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =447.1。
(R)-1-(3-氯苯基)-2-(甲基磺醯基)乙烷-1-胺(中間體PS)
(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶鹽酸鹽(中間體PT)
5-[4-(8-溴辛-1-炔-1-基)苯甲醯基]-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體PU)
7-氟-4-[2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基]-N,N-二甲基-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體PV)
步驟1-4-{4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-4-基]-3-甲氧基苯基}哌-1-甲酸三級丁基酯
在空氣氣氛下在室溫下，向4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲醯胺(700mg，1.57mmol，經由中間體AK的步驟1合成)和4-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌-1-甲酸三級丁基酯(789.85mg，1.888mmol，中間體D)在1,4-二(10mL)/H2 O(2mL)中的攪拌溶液中添加K2 CO3 (434.90mg，3.146mmol)和Pd(DtBPF)Cl2 (102.55mg，0.157mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，52%至82%梯度，25min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以60% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(580mg，53%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 9.49-9.40(m,1H),7.78(d,J =4.6Hz,1H),7.68(d,J =2.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.01-6.92(m,1H),6.71-6.66(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.21-6.10(m,1H),4.86-4.77(m,2H),4.54-4.47(m,1H),4.30(d,J =2.6Hz,1H),3.86-3.75(m,4H),3.66(s,1H),3.66-3.55(m,4H),3.32-3.22(m,6H),3.17(s,1H),3.12-3.02(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.03(s,2H),1.68-1.57(m,2H),1.52(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =701.5。
步驟2-7-氟-4-[2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基]-N,N-二甲基-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽
在空氣氣氛下在室溫下，向4-{4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-4-基]-3-甲氧基苯基}哌-1-甲酸三級丁基酯(580mg，0.828mmol)在DCM(6mL)中的攪拌溶液中加入在1,4-二(6mL，24mmol)中的4M HCl(氣體)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由用Et2 O(15mL)研磨純化並且在減壓下乾燥，以得到呈橙色固體的標題化合物(600mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =601.6。
3-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)丙醛(中間體PW)
步驟1-3-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙基酯
在空氣氣氛下在室溫下，向3-(哌啶-4-基)丙酸乙基酯鹽酸鹽(2g，9mmol，CAS# 473987-06-3)和DIEA(3.50g，27.1mmol)在NMP(20mL)中的攪拌溶液中加入2-溴-4-氟吡啶(1.59g，9.02mmol，CAS# 357927-50-5)。在空氣氣氛下在130℃下，將所得混合物攪拌20min。完成後，加入H2 O(40mL)並且將水層用EtOAc(3×20mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4HCO3)，36%至66%梯度，30min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以65% B收集)純化並且減壓濃縮，以得到呈黃色油的標題化合物(700mg，23%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =341.1。
步驟2-3-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)丙酸乙基酯
在空氣氣氛下在室溫下，向(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶鹽酸鹽(526.67mg，2.051mmol，中間體PT)和3-[1-(2-溴吡啶-4-基) 哌啶-4-基]丙酸乙基酯(700mg，2.05mmol)在1,4-二(7mL)中的攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1.34g，4.10mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶鄰-甲基吡啶(172.55mg，0.205mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(0.1% TFA)，35%至65%梯度，30min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以51% B收集)純化並且減壓濃縮，以得到呈棕黃色固體的標題化合物(850mg，86%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =481.4。
步驟3-3-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)丙烷-1-醇
在氮氣氣氛下在0℃下，向3-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)丙酸乙基酯(850mg，1.77mmol)在THF(0.5mL)中的攪拌溶液中加入LiAlH4(1.77mL，3.54mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌1h。完成後，在0℃下將反應用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物(700mg，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =439.4。
步驟4-3-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)丙醛
在空氣氣氛下在室溫下，向3-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)丙烷-1-醇(500mg，1.14mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中加入1,1-雙(乙醯基氧基)-3-側氧基-3H-1λ5,2-碘代吲哚-1-基乙酸酯(725.29mg，1.710mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得 混合物攪拌4h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(0.1% CH3 COOH)，40%至70%梯度，30min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以56% B收集)純化並且減壓濃縮。然後將粗產物(400mg)藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 5：1)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(95mg，19%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =437.2。
6-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]己-1-醇(中間體PX)
步驟1-6-(吡啶-4-基)己-5-炔-1-醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向己-5-炔-1-醇(5g，50mmol)和PPTS(2.56g，10.2mmol)在DCM(100mL)中的攪拌混合物中加入二氫哌喃(17.14g，203.8mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物用EtOAc(3×600mL)萃取。將合併的有機層用水(2×1L)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶解在DMSO(20mL)中。將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：5%-50% B，40min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以25% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黑色油的標題化合物(5g，56%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.74(s,2H),7.31(d,J=12.0Hz,2H),3.73(h,J=3.4Hz,2H),2.53 -2.43(m,1H),1.92(s,1H),1.82-1.69(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =176.2。
步驟2-6-(哌啶-4-基)己-1-醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向6-(吡啶-4-基)己-5-炔-1-醇(4g，20mmol)在AcOH(100mL)中的攪拌溶液中分部分添加PtO2 (0.52g，2.28mmol)。在氫氣氣氛在室溫下，將所得混合物攪拌24h。完成後，將混合物過濾，將濾餅用MeOH(5×30mL)洗滌，並且將濾液減壓濃縮。將混合物用飽和Na2 CO3 (水溶液)鹼化至pH=10。將所得混合物用EtOAc(6×300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×1000mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並且將濾液減壓濃縮以給出呈淺黃色油的標題化合物(3.1g，73%產率)。1 H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 3.59(t,J=6.6Hz,2H),3.00(s,4H),2.09-1.84(m,1H),1.40-0.98(m,15H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =186.2。
步驟3-6-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]己-1-醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向6-(哌啶-4-基)己-1-醇(3g，20mmol)和DIEA(6.28g，48.6mmol)在NMP(20mL)中的攪拌溶液中滴加2-溴-4-氟吡啶(3.42g，19.4mmol)。在氮氣氣氛下在130℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：35%-75% B，40min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以55% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(3.1g，56%產率)。1 H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.93(d,J=6.1Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.64-6.46(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.64(t,J=6.6Hz,2H),2.90(d,J=2.8Hz,1H),2.85(d,J=2.7Hz,1H),2.81(d,J=2.8Hz,1H),1.89-1.78(m,3H),1.75 (d,J=3.5Hz,2H),1.64-1.43(m,2H),1.41-1.30(m,5H),1.30-1.11(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =342.0。
6-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)己醛(中間體PY)
步驟1-6-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)己-1-醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向6-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]己-1-醇(500mg，2mmol，中間體PX)和(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶鹽酸鹽(376.14mg，1.465mmol，中間體PT)在1,4-二(5mL)中的攪拌溶液中分部分添加{1,3-雙[2,6-雙(戊烷-3-基)苯基]-4,5-二氯-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}二氯(2-甲基-1λ4-吡啶-1-基)鈀(123.23mg，0.147mmol)和Cs2 CO3 (1431.99mg，4.395mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題(277mg，39%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.23(s,1H), 7.78(s,1H),7.26-7.17(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.64-6.57(m,1H),6.56-6.50(m,1H),6.32-6.26(m,1H),5.54(s,1H),5.32(s,0H),4.55-4.45(m,1H),4.40-4.19(m,1H),4.07-3.85(m,3H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),3.51(s,3H),3.04(t,J=12.7Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.35(d,J=12.2Hz,1H),2.26-2.03(m,2H),1.87(d,J=10.5Hz,3H),1.80-1.54(m,3H),1.45-1.18(m,11H)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ -74.96,-75.11,-75.60,-112.03。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =481.25。
步驟2-6-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)己醛
在氮氣氣氛下在室溫下，向6-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)己-1-醇(277mg，0.576mmol)在DCM(3mL)中的攪拌溶液中分部分加入戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(733.27mg，1.728mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物溶解在DCM(3mL)中，然後將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH 8：1)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(95mg，34%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =479.5。
4-(4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-溴吡啶(中間體PZ)
步驟1-4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在0℃下，向4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(4.5g，21mmol)在DMF(45mL)中的攪拌溶液中加入NaH(1.25g，31.4mmol， 在礦物油中60%分散體)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌30min。在0℃下向以上混合物中滴加[(2-溴乙氧基)甲基]苯(4.95g，23.0mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌16h。完成後，在0℃下將反應用飽和NH4 Cl(水溶液)淬滅。將殘餘物溶解在水(120mL)中。將水層用EtOAc(3×30mL)萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(0.1% TFA)，50%至70%梯度，10min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以63% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(2.1g，29%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.41-7.29(m,5H),4.60(s,2H),4.12(d,J =13.3Hz,2H),3.67-3.60(m,4H),3.34(d,J =6.3Hz,2H),2.78-2.66(m,2H),1.85-1.70(m,3H),1.48(s,9H),1.23-1.08(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H-56)]+ =294.1。
步驟2-4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶鹽酸鹽
在空氣氣氛下在室溫下，向4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸三級丁基酯(2.1g，6.0mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液中滴加在1,4-二(15mL，60mmol)中的4M HCl(氣體)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由用Et2 O(30mL)研磨純化並且在減壓下乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物(1.8g)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 9.50(d,J =132.0Hz,1H),7.41-7.27(m,5H),4.57(s,2H),3.62(s,4H),3.50(d,J =12.6Hz,2H),3.37(d,J =6.5Hz,2H),2.93-2.80(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.74-1.59(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =250.2。
步驟3-4-(4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-溴吡啶
在空氣氣氛下在室溫下，向4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶鹽酸鹽(1.8g，6.3mmol)在NMP(15mL)中的攪拌溶液中加入2-溴-4-氟吡啶(1.33 g，7.56mmol)。在空氣氣氛下在130℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，40%至70%梯度，30min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以67% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕黃色油的標題化合物(2.1g，82%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.97(d,J =6.0Hz,1H),7.36(d,J =4.4Hz,4H),7.34-7.26(m,1H),6.81(d,J =2.4Hz,1H),6.63-6.56(m,1H),4.59(s,2H),3.89-3.79(m,2H),3.64(s,4H),3.36(d,J =6.2Hz,2H),2.95-2.84(m,2H),1.98-1.81(m,3H),1.38-1.23(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =405.2；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H+2)]+ =407.2。
2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-{4-[(2-碘代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶(中間體QA)
步驟1-2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)吡啶
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-溴吡啶(1.10g，2.72mmol，中間體PZ)和(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶(500mg，2.27mmol，中間體PT)在1,4-二(10mL)中的攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (2.22g，6.81mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(286.38mg，0.340mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(0.1% TFA)，30%至60%梯度，30min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以52% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕黃色油的標題化合物(720mg，58%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.76-7.69(m,1H),7.39-7.33(m,5H),7.27-7.17(m,1H),6.73-6.66(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.58-6.49(m,1H),6.33-6.26(m,1H),5.57-5.52(m,1H),4.59(s,2H),4.55-4.44(m,1H),4.23(s,1H),3.95(d,J =13.4Hz,2H),3.65(s,4H),3.50(t,J =10.0Hz,2H),3.39(d,J =6.3Hz,2H),3.10-3.02(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.33(d,J =12.5Hz,1H),2.11-1.91(m,6H),1.78-1.64(m,1H),1.42-1.26(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =545.25。
步驟2-2-[(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)甲氧基]乙醇
向在壓力箱中的2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(4-{[2-(苄基氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-基)吡啶(720mg，1.32mmol)在2mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(100mg)和Pd(OH)2 /C(100mg)。在30psi的氫氣壓力下在室溫下將混合物氫化1h。完成後，將混合物通過矽藻土墊過濾並且減壓濃縮以給出呈棕黃色油的標題化合物(500mg，83%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 13.50(s,1H),7.83(s,1H),7.27-7.16(m,1H),6.73-6.65(m,1H),6.65-6.57(m,1H),6.57-6.49(m,1H),6.29(d,J =6.3Hz,1H),5.55 (s,1H),4.55-4.44(m,1H),4.28(s,1H),4.01-3.93(m,2H),3.78(s,1H),3.70-3.63(m,1H),3.59(s,2H),3.41(d,J =6.0Hz,2H),3.14-3.03(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.26-2.04(m,3H),1.98-1.85(m,3H),1.77-1.69(m,1H),1.44-1.26(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =455.2。
步驟3-2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-{4-[(2-碘代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶
在空氣氣氛下在室溫下，向2-[(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)甲氧基]乙醇(100mg，0.22mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中添加PPh3 (144.25mg，0.550mmol)和咪唑(37.44mg，0.550mmol)。在室溫下向以上混合物中加入I2 (139.58mg，0.550mmol)並且將混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH 8：1)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(100mg，81%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =565.2。
(3aR ,7aR )-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體QB)
步驟1-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向二甘醇甲基醚(1.82g，15.144mmol)在2-甲氧基-2-甲基丙烷(10mL)中的攪拌溶液中加入5,7-二三級丁基-3-苯基- 1,3λ5-苯并唑-3-基鎓四氟硼酸鹽(5.99g，15.1mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌20min。在室溫下向以上混合物中滴加吡啶(0.80g，10mmol)並且將混合物在室溫下再攪拌30min。然後將混合物過濾，將濾餅用TBME(1mL)洗滌，並且收集濾液。在室溫下向以上溶液中添加在DMA(10mL)中的3-溴吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(3g，10mmol，CAS# 192189-15-4)、8,8-二溴-4,12-二三級丁基-7λ4,9λ4-二氮雜8-鎳三環[7.4.0.0^{2,7}]十三-1(13),2,4,6,9,11-己烯(0.25g，0.51mmol)、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(1.96g，17.7mmol)和2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(0.30g，2.0mmol)。在PennOC集成光反應器中，將小瓶以1500rpm的攪拌速率攪拌，並在450nm LED模組下以100%的光強和1500rpm的最大風扇速度照射2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：30%-80% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以80% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(2g，62%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =321.2。
步驟2-(3aR ,7aR )-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下，向3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(2g，6mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中加入PtO2 (708.77mg，3.121mmol)。將反應體系在真空下脫氣並用H2 吹掃數次，然後在H2 氣球(約1atm)中在室溫下氫化4h。反應完成後，將PtO2 通過矽藻土過濾並且將濾餅用MeOH(3×50mL)洗滌。將相應的濾液減壓濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋。將混合物用飽和Na2 CO3 (水溶液)鹼化至pH 9。將所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈棕色油的標題化合物(1.1g，54%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =329.3。
(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶鹽酸鹽(中間體QC)
步驟1-(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向(3aR ,7aR )-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1.1g，3.4mmol，中間體QB)和M -溴氟苯(0.88g，5.02mmol)在二(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(鄰-甲基吡啶(0.28g，0.34mmol)和Cs2 CO3 (3.27g，10.1mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：30%-70% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以65% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(800mg，57%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =423.2。
步驟2-(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶鹽酸鹽
在氮氣氣氛下在室溫下，向(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(800mg，1.89mmol)在DCM(4mL)中的攪拌溶液中加入在1,4-二(4mL)中的HCl(氣體)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮，以得到呈淺黃色油的標題化合物(800mg，94%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =323.2。
2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QD)和2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QE)2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QF)和2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QG)
步驟1-2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在氮氣氣氛下在室溫下，向(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶鹽酸鹽(800mg，2.23mmol，中間體QC)和2-溴-4-(哌啶-1-基)吡啶(645.03mg，2.675mmol，CAS# 24255-92-3)在二 (10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(鄰-甲基吡啶)(187.51mg，0.223mmol)和Cs2 CO3 (2.18g，6.69mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：30%-70% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以58% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(600mg，56%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =483.2。
步驟2-2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶并且2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶，2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
將2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(1g，2.072mmol)藉由HPLC(柱：CHIRALPAK ID，2 * 25cm，5μm；流動相A：HEX(0.5% 2M NH3 -MeOH)，流動相B：Hex：DCM=1：1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：等度20；波長：220/254nm；室溫1(min)：18.202；室溫2(min)：26.502；樣本溶劑：EtOH；注射體積：1.0mL；運行數目(Number Of Runs)：10)分離，以得到呈淺黃色 油的2-[(3R ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，10%)和2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，10%)，2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，10%)，2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(260mg，26%)，和2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(70mg，7%)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =483.2，對於所有異構物。化合物的絕對立體化學性質係任意指定的。
2-[(3R ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QH)
步驟1-2-{2-[(3R ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-[(3R ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，0.21mmol，中間體QD)在ACN(4mL)中的攪拌溶液中加入TMSI(82.92 mg，0.414mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH：梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(80mg，82%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =469.2。
步驟2-2-[(3R ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-{2-[(3R ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇(80mg，0.17mmol)和PPh3 (67.17mg，0.257mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中加入咪唑(17.43mg，0.257mmol)並且將混合物在室溫下攪拌0.5h。向以上混合物中加入I2 (86.66mg，0.342mmol)並且將混合物在室溫下再攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺棕色固體的標題化合物(50mg，51%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =579.2。
2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QI)
步驟1-2-{2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，0.21mmol，中間體QE)在ACN(2mL)中的攪拌溶液中加入TMSI(124.37mg，0.621mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速；85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(90mg，93%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =469.2。
步驟2-2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-{2-[(3S ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇(90mg，0.19mmol)和PPh3 (75.56mg，0.288mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中加入咪唑(19.61mg，0.288mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌 0.5h。向以上混合物中加入I2 (97.49mg，0.384mmol)並且將混合物在室溫下再攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺棕色固體的標題化合物(80mg，72%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =579.2。
2-[(3S ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QJ)
步驟1-2-{2-[(3S ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-[(3S ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，0.21mmol，中間體QF)在ACN(2mL)中的攪拌溶液中加入TMSI(82.92mg，0.414mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分 以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(80mg，82%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =469.2。
步驟2-2-[(3S ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在氮氣氣氛下在室溫下向2-{2-[(3S ,3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇(80mg，0.17mmol)和PPh3 (67.17mg，0.257mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中加入咪唑(17.43mg，0.257mmol)並且將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌0.5h。向以上混合物中加入I2 (86.66mg，0.342mmol)並且將所得混合物在室溫下再攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(60mg，61%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =579.2。
2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QK)
步驟1-2-{2-[(3R ,3as ,7aS )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(100mg，0.21mmol，中間體QG)在ACN(2mL)中的攪拌溶液中加入TMSI(82.92mg，0.414mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(80mg，82%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =469.2。
步驟2-2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-碘代乙氧基)乙基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-{2-[(3R ,3aS ,7aS )-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基]乙氧基}乙醇(80mg，0.17mmol)和PPh3 (67.17mg，0.257mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中加入咪唑(17.43mg，0.257mmol)並且將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌0.5h。向以上混合物中加入I2 (86.66mg，0.342mmol)並且將所得混合物在室溫下再攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-95% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以89% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(60mg，61%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =579.2。
3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體QL)
步驟1-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在空氣氣氛下在室溫下，向3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(4g，10mmol)和5,7-二三級丁基-3-苯基-1,3λ5-苯并唑-3-基鎓(6.23g，20.2mmol)在MTBE(10mL)中的攪拌混合物中分部分添加吡啶(1.06g，13.5mmol)，並且將混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌30min。將所得混合物過濾，將濾餅用MTBE(3×3mL)洗滌。在室溫下在30min內向以上混合物中分部分加入甲氧基三乙二醇(3.32g，20.2mmol)、吡啶(1.06g，13.5mmol)、IR[DF(CF3 )PPY]2 (DTBPY)PF6 (0.76g，0.67mmol)、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(2.25g，20.19mmol)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(0.40g，2.692mmol)、4,4'-雙(三級丁基)-2,2'-聯吡啶鎳二溴化物(0.33g，0.67mmol)。在PennOC集成光反應器中，將小瓶以1500rpm的攪拌速率攪拌，並在450nm LED模組下以100%的光強和1500rpm的最大風扇速度照射2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4HCO3)，30%至70%梯度，40min；檢測器，UV 254nm；將所得混合物減 壓濃縮)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(2.5mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =364.4。
步驟2-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在250mL圓底燒瓶中向3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(3.1g，8.5mmol)在50mL AcOH中的溶液中加入PtO2 (20%，1g)。將混合物在氫氣氣氛下在室溫下使用氫氣球氫化16h。完成後，將混合物通過矽藻土墊過濾並且減壓濃縮。將殘餘物用飽和Na2 CO3 (水溶液)鹼化至pH 10。將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(2g，63%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =372.5。
(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體QM)
步驟1-(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在室溫下在空氣氣氛下向3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1g，3mmol，中間體QL)和M- 溴氟苯(0.70g，4.03mmol)在1,4-二(12mL)中的攪拌混合物中分部分加入Cs2 CO3 (1.75g，5.37mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(鄰-甲基吡啶)(225.81mg，0.269mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(12：1)洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物(800mg，64%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =466.6。
步驟2-(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶
在空氣氣氛下在室溫下向(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(800mg，1.72mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中滴加在1,4-二(10mL)中的HCl(氣體)並且將混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮以給出呈棕色固體的標題化合物(800mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+ =366.5。
(3R,3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體QN)和(3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體QO)
步驟1-2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在空氣氣氛下在室溫下，向(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶(800mg，2.18mmol，中間體QM)和2-溴-4-(哌啶-1-基)吡啶(631.65mg，2.620mmol)在1,4-二(10mL)中的攪拌混合物中分部分添加Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(鄰-甲基吡啶)(183.62mg，0.218mmol)和Cs2 CO3 (2.13g，6.55mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈棕色油的標題化合物(400mg，35%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =526.7。
步驟2-(3R,3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶并且(3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
將4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1g，2mmol)藉由SFC(CHIRALPAK ID，2 * 25cm，5μm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH3 -MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH：DCM=1：1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：等度30；波長：220/254nm；室溫1(min)：7.083；室溫2(min)：10.31；樣本溶劑：MeOH：DCM=1：1 HPLC；注射體積：0.5mL；運行數目(Number Of Runs)：20)分離，以得到呈淺黃色油的第一洗脫異構物(3R,3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(300mg，54%)以及第二洗脫異構物(3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(290mg，52%)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =527.4。非鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
2-[(3R,3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]乙基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QP)
步驟1-2-(2-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]乙氧基}乙氧基)乙醇
在空氣氣氛下在室溫下，向2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶(300mg，0.57mmol，中間體QN)在CAN(5mL)中的攪拌溶液中滴加TMSI(569.86mg，2.850mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌24h。完成後，在室溫下將反應用水淬滅。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由柱：XBridge製備型苯基OBD柱19 * 250mm，5m；流動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：58% B至68% B，10min；波長：254/220nm；室溫1(min)：8.55純化並且減壓濃縮，以得到呈棕色油的標題化合物(150mg，51%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =512.7。
步驟2-2-[(3R,3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-3-{2-[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]乙基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶
在空氣氣氛下在室溫下，向2-(2-{2-[(3R,3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]乙氧基}乙氧基)乙醇(200mg，0.39mmol)和咪唑(39.84mg，0.585mmol)在THF(5mL)中的攪拌混合物中分部分添加PPh3 (153.49mg，0.585mmol)和I2 (148.52mg，0.585mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，在室溫下將反應用飽和Na2 SO5 (水溶液)淬滅。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeOH-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，50%至90%梯度，40min；檢測器，UV 254nm)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(120mg，49%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =622.2。
(3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-碘代乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體QQ)
步驟1-2-(2-(2-((3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇
在空氣氣氛下在室溫下，向(3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(300mg，0.57mmol，中間體QO)在CAN(5mL)中的攪拌溶液中滴加TMSI(569.86mg，2.850mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌24h。完成後，在室溫下將反應用水淬滅。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由柱：XBridge製備型苯基OBD柱19 * 250mm，5m；流動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：58% B至68% B，10min；波長：254/220nm；室溫1(min)：8.55純化並且減壓濃縮，以得到呈棕色油的標題化合物(150mg，51%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =512.7。
步驟2-(3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-3-(2-(2-(2-碘代乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在空氣氣氛下在室溫下，向2-(2-(2-((3S,3aS,7aS)-4-(3-氟苯基)-1-(4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(200mg，0.39mmol)和咪唑(39.84mg，0.585mmol)在THF(5mL)中 的攪拌混合物中分部分添加PPh3 (153.49mg，0.585mmol)和I2 (148.52mg，0.585mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，在室溫下將反應用飽和Na2 SO5 (水溶液)淬滅。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeOH-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，50%至90%梯度，40min；檢測器，UV 254nm)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(120mg，49%產率)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+1)]+ =622.2。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(中間體QR)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛-1-炔-1-基)苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯
然後在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(450mg，1.00mmol，中間體PR)和辛-7-炔-1-醇(253.38mg，2.008mmol)在DMSO(10mL)中的攪拌溶液中分部分添加TEA(2.5mL)。在室溫下向以上混合物中分部分加入CuI(38.24mg，0.201mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用水(100mL)稀釋，然後用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈棕色油的標題化合物(450mg，91%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.20-7.13(m,2H),6.94-6.83(m,1H),6.78-6.67(m,1H),4.38-4.34(m,1H),3.92(s,3H),3.59(s,3H),3.44-3.36(m,2H),2.42(t,J =7.0Hz,2H),1.87(d,J =2.5Hz,3H),1.59-1.39(m,4H),1.43-1.36(m,2H),1.40-1.25(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]- =492.2。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(8-羥基辛-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(450mg，0.912mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中加入Pd/C(9.70mg，0.091mmol)。在氫氣氣氛在室溫下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物過濾，將濾餅用MeOH(2×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(400mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.00(s,1H),7.36-7.29(m,2H),6.98(d,J =8.1Hz,2H),6.82-6-65(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.91(s,3H),3.59(s,3H),3.39(td,J =6.4,5.2Hz,2H),2.47(t,J =7.4Hz,2H),1.85(d,J =2.6Hz,3H),1.82-1.72(m,4H),1.32-1.25(m,6H),1.20-1.12m,2H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =498.4。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲酸
在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲酸酯(400mg，0.804mmol)在THF和H2 O(10mL)中的攪拌溶液中分部分加入LiOH水溶液(10mL，2N)。在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將混合物用濃HCl酸化至pH 3並且用水(100mL)稀釋，然後用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(320mg)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.96(s,1H),7.91(s,1H),7.36-7.27(m,2H),6.98(d,J =8.1Hz,2H),6.81-6.60(m,2H),4.30(s,1H),3.90(s,3H),3.45-3.35(m,2H),2.50-2.41(m,2H),1.87(d,J =2.6Hz,3H),1.50-1.37(m,4H),1.29-1.25(m,6H),1.20-1.13(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]- =482.2。
5-(4-(8-溴辛基)苯甲醯基)-N -(1-(3-氯苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺(中間體QS)
步驟1-N -(1-(3-氯苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺
在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲酸(320mg，0.662mmol，中間體QR)在DMA(5mL)中的攪拌溶液中分部分添加HOBT(134.13mg，0.993mmol)和EDCI(190.29mg，0.993mmol)。在室溫下向以上混合物中分部分加入(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(231.99mg，0.993mmol，中間體PS)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-75% B，35min；流速：80mL/min；檢測器：220/254mm；所希望級分以69% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物 (300mg，65%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56-8.46(m,1H),7.85(d,J =7.5Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.27(m,3H),7.30-7.24(m,2H),6.96(d,J =7.8Hz,2H),6.74-6.51(m,2H),5.50-5.34(m,1H),4.32(t,J =5.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.73-3.55(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.97(d,J =9.5Hz,3H),2.46(t,J =7.5Hz,2H),1.87(d,J =44.0Hz,3H),1.45-1.38(m,4H),1.30-1.26(m,6H),1.19-1.13(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]- =697.1。
步驟2-5-(4-(8-溴辛基)苯甲醯基)-N -(1-(3-氯苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺
在室溫下，向N -(1-(3-氯苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(8-羥基辛基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲醯胺(200mg，0.286mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中分部分添加PPh3 (150.04mg，0.572mmol)和DEAD(85.37mg，0.572mmol)。在室溫下，向以上混合物中分部分加入CBr4 (474.26mg，1.430mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題化合物(200mg，92%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.54-8.45(m,1H),7.85(d,J =7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.38-7.30(m,3H),7.28(d,J =7.8Hz,2H),6.96(d,J =7.8Hz,2H),6.75-6.54(m,2H),5.41-5.35(m,1H),3.91(s,3H),3.72-3.57(m,2H),3.53(t,J =6.7Hz,2H),2.97(d,J =9.5Hz,3H),2.46(t,J =7.3Hz,2H),1.81(d,J =56.0Hz,3H),1.85-1.76(m,2H),1.47-1.36(m,4H),1.30-1.26(m,4H),1.17-1.13(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =761.2。
4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶(中間體QT)
步驟1-4-[8-(-2-基氧基)辛-1-炔-1-基]吡啶
在室溫下向4-碘代吡啶(10g，50mmol，CAS# 15854-87-2)和2-(辛-7-炔-1-基氧基)(12.31g，58.54mmol，CAS：16695-31-1)在DMSO(100mL)和TEA(20mL)中的攪拌溶液中加入Pd(PPh3 )2 Cl2 (3.42g，4.88mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用水(200mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(5：1)洗脫，以得到呈棕色油的標題化合物(12.6g，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =288.3。
步驟2-4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶
在室溫下，向4-[8-(-2-基氧基)辛-1-炔-1-基]吡啶(12.6g，43.8mmol)在AcOH(150mL)中的攪拌溶液中加入PtO2 (4.98g，21.9mmol)。將反應體系在真空下脫氣並用H2 吹掃數次，然後將混合物在H2 氣球(約1atm)中於25℃下氫化16小時。在反應完成後，將PtO2 通過矽藻土過濾並且將相應的濾液減壓濃縮，以得到呈黑色油的標題化合物(11g，84%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =298.3。
2-溴-4-{4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶-1-基}吡啶(中間體QU)
在室溫下，向4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶(3g，10mmol，中間體QT)和2-溴-4-氟吡啶(2.13g，12.1mmol，CAS# 357927-50-5)在NMP(30mL)中的攪拌溶液中加入DIEA(3.53ml，20.2mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 CO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：50%-95% B，45min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以92% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(2.4g，53%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =453.20，LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H+2)]+ =455.2。
2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-[4-(8-碘代辛基)哌啶-1-基]吡啶(中間體QV)
步驟1-2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-{4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶-1-基}吡啶
在室溫下，向2-溴-4-{4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶-1-基}吡啶(1.03g，2.27mmol，中間體QU)和(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶鹽酸鹽(0.50g，2.27mmol，中間體PT)在1,4-二(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-PEPPSI-IPentCl(0.19g，0.23mmol)和Cs2 CO3 (1.48g，4.54mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L TFA)；洗脫液B：ACN；梯度：30%-70% B，40min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以64% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(580mg，43%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =593.4。
步驟2-8-(1-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)辛烷-1-醇
在室溫下，向2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-{4-[8-(-2-基氧基)辛基]哌啶-1-基}吡啶(580mg，0.978mmol)在EtOH(10mL)中的攪拌溶液中加入TsOH.H2 O(186.09mg，0.978mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 CO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：50%-95% B，45min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以95% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(480mg，96%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =509.4。
步驟3-2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-[4-(8-碘代辛基)哌啶-1-基]吡啶
在0℃下，向8-(1-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)辛烷n-1-醇(480mg，0.944mmol)和咪唑(128.47mg，1.888mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加PPh3 (494.96mg，1.888mmol)和I2 (478.95mg，1.888mmol)。然後在氮氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 CO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：50%-100% B，60min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以收集100% B並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(290mg，50%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =619.2。
2-氯-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QW)
步驟1-2-氯-4-氟-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)吡啶
在室溫下，向1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-醇(7.02g，21.4mmol，CAS# 57671-28-0)在MTBE(15mL)中的攪拌溶液中加入5,7-二三級丁基-3-苯基-1,3λ5-苯并唑-3-基鎓四氟硼酸鹽(8.45g，21.4mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌20min。在室溫下，向以上混合物中加入吡啶(1127.69mg，14.257mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌30min。將所得混 合物過濾，將濾餅用TBME洗滌。收集濾液。在室溫下向以上溶液中添加在DMA(6mL)中的3-溴-2-氯-4-氟吡啶(3g，14mmol，CAS# 1349717-04-9)、NiBr2 dtbby(694.15mg，1.426mmol)、Ir{dF(CF3)ppy}2 (dtbbpy)PF6 (1602.33mg，1.426mmol)、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(2773.94mg，24.950mmol)和2,3-二氫-1H -異吲哚-1,3-二酮(419.51mg，2.851mmol)。在PennOC集成光反應器中，將小瓶以1500rpm的攪拌速率攪拌，並在450nm LED模組下以100%的光強和1500rpm的最大風扇速度照射2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：30%-80% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以66% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(400mg，6%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =442.2。
步驟2-2-氯-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶
在100℃下，將2-氯-4-氟-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)吡啶(400mg，0.905mmol)在哌啶(4mL)中的攪拌溶液攪拌16h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-60% B，30min；流速：65mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以56% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(350mg，76%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =507.3。
2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-3-(14-碘代-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶(中間體QX)
步驟1-2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶
在室溫下，向2-氯-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶(350mg，0.690mmol，中間體QW)和(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶鹽酸鹽(212.66mg，0.828mmol，中間體PT)在二(6mL)中的攪拌混合物中添加Pd-PEPPSI-IPentCl(58.06mg，0.069mmol)和Cs2 CO3 (674.68mg，2.070mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱： WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-60% B，30min；流速：65mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以60% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(180mg，38%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =691.4。
步驟2-14-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基}-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇
在室溫下，向2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-3-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶(60mg，0.087mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液中加入TMSI(34.75mg，0.174mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L FA)；洗脫液B：MeOH；梯度：25%-65% B，30min；流速：85mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以45% B收集)純化並且減壓濃縮。將殘餘物然後藉由柱：(Xcelect CSH F-pheny OBD柱19 * 250mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：15% B to 23% B，10min；波長：254/220nm；室溫1(min)：19)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(47mg，90%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.89(d,J =5.4Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),6.86-6.69(m,2H),6.57-6.47(m,2H),4.47-4.37(m,1H),4.29-4.19(m,1H),3.81-3.61(m,2H),3.57-3.44(m,15H),3.31-3.23(m,4H),3.20-2.98(m,4H),2.95-2.87(m,2H),2.83-2.66(m,3H),2.07-1.94(m,1H),1.87-1.46(m,9H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =601.2。
步驟3-2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-3-(14-碘代-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶
在室溫下，向14-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基}-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇(80mg，0.13mmol)在THF(4mL)中的攪拌混合物中添加PPh3 (52.39mg，0.200mmol)和咪唑(13.60mg，0.200mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15min。在室溫下，向以上混合物中加入I2 (67.59mg，0.266mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：30%-95% B，30min；流速：60mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以95% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈無色油的標題化合物(90mg，95%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =711.2。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸(中間體QY)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-醇(2.27g，6.91mmol，CAS# 86259-87-2)在2-甲氧基-2-甲基丙烷(2mL)中的攪拌混合物中添加5,7-二三級丁基-3-苯基-1,3λ5-苯并唑-3-基鎓三氟化硼氟化物(1.46g，3.69mmol)和吡啶(291.45mg，3.685mmol)。在氮氣氣氛下在 室溫下，將混合物攪拌20min。將所得混合物過濾，將濾餅用2-甲氧基-2-甲基丙烷(2mL)洗滌。然後將濾液直接使用。在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(1.00g，2.30mmol，中間體PR)和光催化劑(315.71mg，0.345mmol)在DMA(10mL)中的攪拌混合物中添加鎳催化劑(56.06mg，0.115mmol)和2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(67.77mg，0.461mmol)。在室溫下向以上混合物中加入濾液。在PennOC集成光反應器中，將小瓶以1500rpm的攪拌速率攪拌，並在450nm LED模組下以100%的光強照射2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(0.1% FA)，30%至70%梯度，30min；檢測器，UV 254nm)純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物(700mg，43%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =666.0。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{羥基[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯基]甲基}-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在氫氣氣氛在室溫下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(700mg，1.051mmol，1當量)和Pd/C(112mg，1.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液攪拌2h。完成後，將混合物過濾，並且將濾餅用MeOH(3×100mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，以給出呈淺黃色油的標題化合物(600mg，99%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =578.0。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在80℃下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{羥基[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯基]甲基}-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(600mg，1.04mmol)和MnO2 (903mg，10.4mmol)在ACN(15mL)中的溶液攪拌2h。完成 後，將混合物冷卻至室溫並且過濾，然後將濾餅用MeOH(3×100mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，以給出呈淺黃色油的標題化合物(400mg，67%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =576.0。
步驟4-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸在室溫下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(400mg，0.695mmol)在LiOH(9mL)和MeOH(3mL)中的溶液攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 4。將所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以給出呈淺黃色油的標題化合物(200mg，51%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =562.0。
(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(中間體QZ)
步驟1-(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺
在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸(200mg，0.356mmol，中間體QY)、DIEA(230mg，1.78mmol)和HATU(203mg，0.534mmol)在DMA(5mL)中的攪拌溶液中加入(3S )-3-胺基-3-(3-氯苯基)丙醯胺(106mg，0.534mmol，CAS# 1307991-87-2)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-45% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以42% B收集並且 減壓濃縮)純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物(190mg，72%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =742.0。
步驟2-(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺
在室溫下，向(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺(60mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中加入1,1-雙(乙醯基氧基)-3-側氧基-3H -1,2-碘代吲哚-1-基乙酸酯(41mg，0.097mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3)；洗脫液B：ACN；梯度：25%-45% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以32% B收集並且減壓濃縮)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(20mg，33%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =740.0。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸(中間體RA)
步驟1-(3R )-3-{4-溴-2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-1-(3-氟苯基)哌啶
在氮氣氣氛下在室溫下，向1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-醇(6.86g，18.4mmol CAS# 2615-15-8)在2-甲氧基-2-甲基丙烷(20mL)中的攪拌混合物中添加5,7-二-三級丁基-3-苯基-1,3λ5-苯并唑-3-基鎓三氟化硼氟化物(2.91g，7.37mmol)和吡啶(0.58g，7.37mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將混合物攪拌20min。將所得混合物過濾，並且將濾餅用2-甲氧基-2-甲基丙烷(20mL)洗滌。將濾液直接使用。接下來，在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(2g，4.6mmol，中間體PR)和光催化劑(0.63g，0.69mmol)在DMA(20mL)中的攪拌混合物中添加鎳催化劑(0.11g，0.23mmol)和2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(6.78mg， 0.046mmol)。在室溫下，向以上混合物中加入濾液。在PennOC集成光反應器中，將小瓶以1500rpm的攪拌速率攪拌，並在450nm LED模組下以100%的光強照射2小時。完成後，將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-70% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以50% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈無色油的標題化合物(330mg，10%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]+ =620.2。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(330mg，0.533mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌溶液中滴加LiOH.H2 O(5mL，10mmol)。然後在氮氣氣氛下在80℃下將所得混合物攪拌3h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將混合物用濃HCl酸化至pH 5。將所得混合物冷卻至室溫並且用水(20mL)稀釋，然後用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(290mg，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =604.2。
(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-側氧基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H-吡咯-3-基]甲醯胺基}丙烯醯胺(中間體RB)
步驟1-(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-甲酸(290mg，0.479mmol，中間體RA)在DMA(10mL)中的攪拌溶液中分部分加入DIEA(0.25mL，1.44mmol)。在室溫下，向以上混合物中分部分加入(3S )-3-胺基-3-(3-氯苯基)丙醯胺(142.68mg，0.718mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B： ACN；梯度：25%-70% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以64% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(300mg，80%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]+ =784.3。
步驟2-(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-側氧基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H-吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺
在氮氣氣氛下在室溫下，向(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-基)苯甲醯基]-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺(200mg，0.254mmol)在DCM(3mL)中的攪拌溶液中分部分加入DMP(129.46mg，0.305mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將反應藉由在室溫下加入水(5mL)淬滅。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L FA)；洗脫液B：ACN；梯度：25%-75% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以47% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(120mg，60%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =784.4。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(中間體RC)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(1.1g，2.5mmol，中間體PR)和癸-9-炔-1-醇(0.76g，4.90mmol)在DMSO(20mL)中的攪拌溶液中分部分添加TEA(5mL)和CuI(0.09g，0.49mmol)。在室溫下，向以上混合物中分部分加入Pd(PPh3 )4 (0.28g，0.25mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：35%-90% B，35min；流速：80mL/min；檢測器：220/254 nm；所希望級分以87% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(1.15g，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =522.2。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(1.1g，2.1mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中分部分加入Pd/C(22.44mg，0.211mmol)。在氫氣氣氛在室溫下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物過濾並且將濾液用THF(20mL)(2×20mL)洗滌。將有機物減壓濃縮，以給出呈棕色油的標題化合物(1g，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =526.3。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(1.1g，2.1mmol)在MeOH(15mL)中的攪拌溶液中分部分加入LiOH.H2 O(15mL，30mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將混合物用濃HCl酸化至pH 4。將所得混合物冷卻至室溫並且用水(30mL)稀釋，然後用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以給出呈棕色油的標題化合物(800mg，75%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =511.3。
5-[4-(10-溴癸基)苯甲醯基]-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體RD)
步驟1-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(300mg，0.586mmol，中間體RC)和(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(205.57mg，0.879mmol，中間體PS)在DMA(10mL)中的攪拌溶液中滴加TEA(0.24mL，1.758mmol)。在室溫下，向以上混合物中分部分加入HATU(334.45mg，0.879mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌3h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：35%-90% B，35min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm； 所希望級分以87% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈無色油的標題化合物(400mg，94%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =727.2。
步驟2-5-[4-(10-溴癸基)苯甲醯基]-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在氮氣氣氛下在室溫下，向N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(10-羥基癸基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(100mg，0.137mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中分部分添加PPh3 (43.28mg，0.164mmol)和CBr4 (68.40mg，0.206mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：35%-90% B，35min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以87% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈無色油的標題化合物(80mg，74%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =789.3,791.3。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(中間體RE)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(1g，2mmol，中間體PR)和十二-11-炔-1-醇(1.22g，6.69mmol，CAS# 18202-10-3)、TEA(677.23mg，6.693mmol)在DMSO(2mL)中的攪拌混合物中加入Pd(PPh3 )4 (257.79mg，0.223mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且將水加入反應混合物(50mL)中。將水層用EtOAc(3×30mL)萃取。將所 得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物(1g，82%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+=550.3。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯
在氫氣氣氛下在室溫下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(1g，2mmol)和Pd/C(200mg，2mmol)在THF(10mL)中的混合物攪拌30min。完成後，將所得混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，20%至55%梯度，25min；檢測器，UV 254nm)，以得到呈棕色油的標題化合物(1g，99%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =554.30。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.62(s,1H),7.48-7.35(m,2H),7.00-6.85(m,2H),6.66-6.55(m,2H),4.14(d,J =7.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.70-3.62(m,5H),2.50(d,J =7.6Hz,2H),1.88(d,J =2.7Hz,3H),1.49(d,J =7.6Hz,6H),1.35-1.25(m,14H)。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸
在空氣氣氛下在90℃下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(1g，2mmol)和LiOH.H2 O(10mL，20mmol)在MeOH(10mL)中的混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用濃HCl酸化至pH 3。將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，30%至50%梯度，20min；檢測器，UV 254nm)，以得到呈淺棕色固體的標題化合物(900mg，92%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M +H)]+ =540.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.98(s,1H),7.92(s,1H),7.31(d,J =7.9Hz,2H),6.97(d,J =8.0Hz,2H),6.70(dd,J =24.0,4.6Hz,2H),4.31(d,J =5.2Hz,1H),3.37(d,J =6.4Hz,5H),2.46(d,J =7.4Hz,2H),1.87(d,J =2.5Hz,3H),1.43(dd,J =13.0,6.8Hz,4H),1.26(s,14H),1.20-1.12(m,2H)。
5-[4-(12-溴十二烷基)苯甲醯基]-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體RF)
步驟1-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(250mg，0.463mmol，中間體RE)和 HATU(264.22mg，0.695mmol)、DIEA(179.62mg，1.389mmol)在DMA(10.00mL，107.5mmol)中的攪拌混合物中加入(1R)-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(162.40mg，0.695mmol，中間體PS)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 ，30%至65%梯度，20min；檢測器，UV 254nm)純化，以得到呈無色固體的標題化合物(300mg，86%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+=755.4；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(dd,J =13.0,8.4Hz,1H),7.85(d,J =7.4Hz,1H),7.49-7.22(m,6H),6.96(d,J =7.8Hz,2H),6.62-6.45(m,2H),5.50-5.32(m,1H),4.31(dd,J =5.7,4.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.72-3.55(m,2H),3.38(dd,J =6.6,5.2Hz,2H),2.97(d,J =9.4Hz,3H),2.45(d,J =7.4Hz,2H),1.81(dd,J =52.5,2.5Hz,3H),1.42(d,J =7.2Hz,4H),1.26(s,14H),1.15(s,2H)。
步驟2-5-[4-(12-溴十二烷基)苯甲醯基]-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(12-羥基十二烷基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(100mg，0.132mmol)和PPh3 (52.09mg，0.198mmol)在DCM(2mL)中的攪拌混合物中加入CBr4(65.85mg，0.198mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌4h。完成後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，25%至50%梯度，20min；檢測器，UV 254nm)，以得到呈白色固體的標題化合物(80mg，74%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =818.3；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(dd,J =13.0,8.4Hz,1H),7.85(d,J =7.4Hz,1H),7.49-7.23(m,6H),6.96(d,J =7.8Hz,2H),6.62-6.42(m,2H),5.52-5.33(m,1H),3.91(s,3H),3.72- 3.55(m,2H),3.52(d,J =6.7Hz,2H),2.97(d,J =9.4Hz,3H),2.45(d,J =7.4Hz,2H),1.90-1.71(m,5H),1.48-1.11(m,20H)。
(1R,4R)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)環己-1-醇(中間體RG)
將(1r,4r)-環己烷-1,4-二醇(3g，30mmol，CAS# 6995-79-5)在DMF(60g)中的溶液用NaH(1.2g，50mmol)處理並且將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30min。接下來，在0℃下，將炔丙基溴化物(3.6g，30mmol)分部分加入至混合物中。將所得混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併的有機層用水(3×10mL)洗滌，並且經無水MgSO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題化合物(560mg，14%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =154.2。
5-(4-溴苯甲醯基)-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體RH)
步驟1-5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸
將5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(500mg，1.12mmol，中間體PR)在MeOH(5mL)中的混合物加入2N LiOH.H2 O(5mL)的溶液中並且然後將混合物在空氣氣氛下在80℃下攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用濃HCl酸化至pH 3。將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，25%至50%梯度，30min；檢測器，UV 254nm)，以得到呈白色固體的標題化合物(480mg，99%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =434.2。
步驟2-5-(4-溴苯甲醯基)-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸(500mg，1.15mmol)和HATU(656.73mg，1.727mmol)、DIEA(446.46mg，3.453mmol)在DMA(7mL)中的攪拌混合物中加入(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(322.93mg，1.381mmol，中間體PS)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，30%至50%梯度，20min；檢測器，UV 254nm)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(500mg，67%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =649.9。
N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-5-[4-(3-{[(1s,4s)-4-碘代環己基]氧基}丙-1-炔-1-基)苯甲醯基]吡咯-3-甲醯胺(中間體RI)
步驟1-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-5-[4-(3-{[(1r,4r)-4-羥基環己基]氧基}丙-1-炔-1-基)苯甲醯基]吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向(1r,4r)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)環己-1-醇(500mg，3.24mmol，中間體RG)和5-(4-溴苯甲醯基)-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(2g，3mmol，中間體RH)在DMSO(10mL)和TEA(3mL)中的攪拌溶液中分部分添加Pd(PPh3 )4 (380mg，0.329mmol)和CuI(125mg，0.656mmol)。在空氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脫液B：ACN；梯度：45%-65% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以56% B收集並且減 壓濃縮)純化，以得到呈棕色固體的標題化合物(870mg，37%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =723.2。
步驟2-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-5-[4-(3-{[(1s,4s)-4-碘代環己基]氧基}丙-1-炔-1-基)苯甲醯基]吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-5-[4-(3-{[(1r,4r)-4-羥基環己基]氧基}丙-1-炔-1-基)苯甲醯基]吡咯-3-甲醯胺(500mg，0.691mmol)和I2 (265mg，1.044mmol)在THF中的攪拌溶液中分部分添加咪唑(100mg，1.47mmol)和PPh3 (360mg，1.37mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物純化藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-55% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以50% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(380mg，66%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =833.1。
N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基-5-{4-[3-(4-側氧基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲醯基}吡咯-3-甲醯胺(中間體RJ)
在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(100mg，0.154mmol，中間體RH)和1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-酮(65mg，0.47mmol，CAS# 857190-11-5)在DMSO(3mL)和TEA(1mL)中的攪拌溶液中分部分添加CuI(6mg，0.03mmol)和Pd(PPh3 )4 (20mg，0.017mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：40%-60% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以56% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(100mg，83%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =706.2。
6-[(1R ,5S ,6s )-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基]己-1-醇(中間體RK)和6-((1R,5S,6r)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)己-1-醇(中間體RL)
步驟1-[5-(苄基氧基)戊基]三苯基磷鎓
在空氣氣氛下在室溫下，向{[(5-溴戊基)氧基]甲基}苯(10g，40mmol，CAS# 1014-93-3)在ACN(150mL)中的攪拌溶液中分部分加入PPh3 (30.60g，116.7mmol)。在空氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由矽膠柱層析法純化，用EA/MEOH(5：1)洗脫，以得到呈無色油的標題化合物(16g，94%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =439.2。
步驟2-6-[6-(苄基氧基)己-1-烯-1-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在-78℃下，向[5-(苄基氧基)戊基]三苯基磷鎓溴化物(10g，20mmol)在THF(150mL)中的攪拌溶液中滴加丁基鋰(1.85g，28.9mmol)。在空氣氣氛下在-60℃下，將所得混合物攪拌1h。在-78℃下，向以上混合物中分部分加入6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁基酯(4.34g，19.3mmol，CAS# 1818847-75-7)。將所得混合物在-60℃下再攪拌1h。完成後，將混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(5：1)洗脫，以得到呈無色油的標題化合物(5.6g，76%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H-56)]+ =330.2。
步驟3-6-(6-羥基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁基酯
向在壓力箱中的6-[6-(苄基氧基)亞己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁基酯(1.8g，4.7mmol)在50mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(10wt%，1g)。在30psi的氫氣壓力下在室溫下將混合物氫化1h。完成後，將混合物通過矽藻土墊過濾並且減壓濃縮以給出呈無色油的標題化合物(1.3g，94%)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H-56)]+ =242.1。
步驟4-6-{3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基}己-1-醇
在空氣氣氛下在室溫下，向6-(6-羥基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁基酯(3.4g，11mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液中滴加在1,4-二(15mL)中的HCl(氣體)。在空氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌30min。完成後，將混合物減壓濃縮以給出呈無色油的標題化合物(3g)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =198.2。
步驟5-6-[3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基]己-1-醇
在空氣氣氛下在室溫下，向6-{3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基}己-1-醇鹽酸鹽(1.7g，7.3mmol)和DIEA(1.88g，14.5mmol)在NMP(20mL)中的攪拌混合物中分部分加入2-溴-4-氟吡啶(1.28g，7.27mmol)。在空氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4HCO3)，10%至50%梯度，50min；檢測器，UV 254nm)純化，以給出呈無色油的標題化合物(1.3g，51%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =353.1。
步驟6-6-((1R,5S,6s)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)己-1-醇
將6-[3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基]己-1-醇(3.2g，9.1mmol)藉由HPLC(柱：CHIRALPAK IH 3 * 25cm，5μm；流動相A：CO2，流動相B：MEOH(0.1% 2M NH3-MEOH)；流速：100mL/min；梯度：等度30% B；室溫1(min)：4；室溫2(min)：6；樣本溶劑：MEOH；注射體積：3mL；運行數目(Number Of Runs)：30)分離，以得到呈無色油的第一洗脫異構物6-((1R,5S,6s)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)己-1-醇(1.4g，44%,1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.97(d,J =5.9Hz,1H),6.69(d,J =2.4Hz,1H),6.55-6.45(m,1H),3.62(t,J =6.5Hz,2H),3.51-3.32(m,4H),2.52(t,J =6.2Hz,2H),2.23(p,J =6.6Hz,1H),2.08(dd,J =9.8,5.6Hz,1H),1.88(s,2H), 1.55(t,J =7.1Hz,2H),1.43(d,J =9.5Hz,1H),1.38-1.19(m,4H),1.24-1.15(m,1H),1.15(s,2H))以及第二洗脫異構物6-((1R,5S,6r)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)己-1-醇(1.4g，44%,1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.94(d,J =6.0Hz,1H),6.66(d,J =2.4Hz,1H),6.46(dd,J =6.0,2.4Hz,1H),3.65(t,J =6.6Hz,2H),3.57-3.42(m,4H),2.42(dt,J =10.4,6.3Hz,1H),2.29(d,J =6.2Hz,2H),2.14(s,1H),1.72-1.55(m,4H),1.37(dt,J =15.7,6.8Hz,8H))。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =353.1,355.1 for both。
(1R ,5S ,6s )-3-(2-溴吡啶-4-基)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(中間體RM)
在室溫下，向6-[(1R ,5S ,6s )-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基]己-1-醇(2g，6mmol，中間體RK)在THF(15mL)中的攪拌溶液中添加PPTS(0.28g，1.13mmol)和DHP(4.76g，56.6mmol)。將所得混合物在50℃下再攪拌6h。完成後，將混合物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(3：1)洗脫，以得到呈白色油的標題化合物(2.18g，88%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =437.2，LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H+2)]+ =439.2。
3-[(3aR ,7aR )-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸甲基酯(中間體RN)
步驟1-(3aR,7aR)-4-[3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基]-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在室溫下，向3-溴-5-氟苯甲酸甲基酯(2g，9mmol)和(3aR,7aR)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1.94g，8.58mmol，CAS# 1821737-93-2)在1,4-二(20mL)中的攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (5.59g，17.2mmol)和{1,3-雙[2,6-雙(戊烷-3-基)苯基]-4,5-二氯-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}二氯(2-甲基-1λ4-吡啶-1-基)鈀(0.72g，0.86mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(5：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題化合物(3.1g，95%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =379.2。
步驟2-(3aR,7aR)-4-(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯
將(3aR,7aR)-4-[3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基]-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(4g，10mmol)藉由HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，30mm * 250mm；流動相A：Hex(0.5% DEA)--HPLC，流動相B：MeOH：EtOH=1：1--HPLC；流速：100mL/min；梯度：等度2% B；波長：220nm；室溫1(min)：10.1；室溫2(min)：13.5；樣本溶劑：EtOH；注射體積：10mL)分離，以得到呈無色油的第一洗脫異構物(3aR,7aR)-4-(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)八氫-1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1.5g，38%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =379.3。絕對立體化學係任意指定的。
步驟3-3-氟-5-((3aR,7aR)-八氫-4H-吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基)苯甲酸甲基酯
在室溫下，向(3aR,7aR)-4-[3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基]-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁基酯(3.1g，8.2mmol)在DCM(30mL)中的攪拌溶液中滴加在1,4-二(30mL，120mmol)中的HCl(氣體)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由用Et2 O(50mL)研磨純化，以得到呈黃色油的標題化合物(2.5g，97%)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H-56)]+ =279.2。
{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-(6-側氧基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯(中間體RO)
步驟1-3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸甲基酯
在室溫下，向(1R ,5S ,6s )-3-(2-溴吡啶-4-基)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(1g，2mmol，中間體RM)在二(10mL)中的攪拌溶液中添加3-[(3aR ,7aR )-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸甲基酯 (0.64g，2.3mmol，中間體RN)、Cs2 CO3 (2.23g，6.86mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl2 (0.19g，0.23mmol)。將所得混合物在100℃下再攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且將混合物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物(590mg，41%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =635.4。
步驟2-{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲醇
在室溫下，向3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸甲基酯(0.58g，0.91mmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液中加入LiBH4 (0.10g，4.6mmol)。將所得混合物在50℃下再攪拌12h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用水(30mL)稀釋。將所得混合物用EA(3×10mL)萃取，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物(471mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =607.4。
步驟3-{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯
在室溫下，向{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲醇(631mg，1.04mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中添加DIEA(0.36ml，2.1mmol)和三氯乙烷羰基異氰酸酯(391.79mg，2.080mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(5mL)中。在室溫下，向以上混合物中加入K2 CO3 (431.13mg，3.120mmol)。 將所得混合物在室溫下再攪拌30min。完成後，將混合物減壓濃縮並且用水(30mL)稀釋。將所得混合物用EA(3×10mL)萃取，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈黃色油的標題化合物(549mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =650.6。
步驟4-{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-(6-羥基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯
在室溫下，向{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯(524mg，0.806mmol)在EtOH(5mL)中的攪拌溶液中添加TS OH(138.85mg，0.806mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌1h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 CO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：30%-70% B，40min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以60% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(243mg，53%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =566.4。
步驟5-{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-(6-側氧基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯
在室溫下，向{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6s )-6-(6-羥基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯(117mg，0.207mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中添加IBX(173.73mg，0.621mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12h。完成後，將混合物用EA(3×10mL)萃取，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓 濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10：1)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(68mg，58%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =564.4。
(1R ,5S ,6r )-3-(2-溴吡啶-4-基)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(中間體CW)
在室溫下，向6-[(1R ,5S ,6r )-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基]己-1-醇(2.4g，6.8mmol，中間體CV)和DHP(5.71g，67.9mmol)在THF(24.00mL)中的攪拌溶液中加入PPTS(341.42mg，1.359mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-24um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：25%-95% B，30min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以92% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(2.4g，81%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =437.20，LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H+2)]+ =439.2。
{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-(6-側氧基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯(中間體RP)
步驟1-3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸酯
在室溫下，向3-[(3aR,7aR)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸甲基酯鹽酸鹽(720mg，2.29mmol，中間體RN)和(1R,5S,6r)-3-(2-溴吡啶-4-基)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(1.00g，2.29mmol，中間 體RL)在1,4-二(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd-PEPPSI-IPentCl(288.45mg，0.343mmol)和Cs2 CO3 (1.49g，4.57mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物產物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-24um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L TFA)；洗脫液B：MeOH；梯度：25%-95% B，30min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以62% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色油的標題化合物(350mg，24%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =635.4。
步驟2-{3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6r )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲醇
在0℃下，向3-[(3aR ,7aR )-1-{4-[(1R ,5S ,6r )-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-4-基]-5-氟苯甲酸甲基酯(440mg，0.693mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加LiBH4 (1.73mL，3.47mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈灰色固體的標題化合物(400mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =607.4。
步驟3-{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯
在室溫下，向{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲醇(400mg，0.659mmol)和DIEA(0.23ml，1.31mmol)在THF (5mL)中的攪拌溶液中加入2,2,2-三氯乙酸氰酸酐(496.72mg，2.636mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(5mL)中。在室溫下，向以上混合物中加入K2 CO3 (182.20mg，1.318mmol)。將反應在室溫下攪拌0.5h。完成後，將混合物減壓濃縮。將所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物(740mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =650.4。
步驟4-{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-(6-羥基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯
在80℃下，將{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-[6-(-2-基氧基)己基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯(740mg，1.14mmol)和TsOH(235.31mg，1.367mmol)在EtOH(8mL)中的溶液攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-24um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：40%-90% B，30min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以86% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(200mg，31%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =566.4。
步驟5-{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-(6-側氧基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯
在室溫下，向{3-[(3aR,7aR)-1-{4-[(1R,5S,6r)-6-(6-羥基己基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-2-基}-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]-5-氟苯基}甲基胺基甲酸酯(160mg，0.283mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中加入 IBX(237.58mg，0.849mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10：1)純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(60mg，38%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =564.3。
5-[4-(8-溴辛基)苯甲醯基]-N -[(1S )-1-(3-氯苯基)-2-氰基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體RQ)
步驟1-N -[(1S )-1-(3-氯苯基)-2-氰基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(8-羥基辛基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(8-羥基辛基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(200mg，0.414mmol，中間體QR)和DIEA(110mg，0.851mmol)在DMA(5mL)中的攪拌溶液中分部分添加(3S)-3-胺基-3-(3-氯苯基)丙烷腈鹽酸鹽(140mg，0.645mmol，CAS# 1228558-95-9)和 HATU(240mg，0.631mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4HCO3)，45%至70%梯度，25min；檢測器，UV 254nm)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(250mg，94%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =646.3。
步驟2-5-[4-(8-溴辛基)苯甲醯基]-N -[(1S )-1-(3-氯苯基)-2-氰基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向N-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-氰基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(8-羥基辛基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(100mg，0.155mmol)在THF(5mL)中的攪拌混合物中分部分添加CBr4 (102.64mg，0.310mmol)和PPh3 (81.18mg，0.310mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物藉由製備型TLC(PE/EA 1：1)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(100mg，91%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]- =706.2。
4-((2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶(中間體RR)
步驟1-4-((2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下，在0n℃下，向4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(5g，20mmol，CAS# 123855-51-6)和NaH(1.40g，35.1mmol)在DMF(50mL)中的攪拌混合物中分部分加入{[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]甲基}苯(6.62g，25.6 mmol，CAS# 125562-32-5)。在氮氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌16h。完成後，在0℃下將反應用飽和NH4 Cl(水溶液)淬滅。將水層用EtOAc(3×500mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：75%-95% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以80% B收集並且減壓濃縮)純化，以給出呈黃色液體的標題化合物(2.5g，27%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.41-7.23(m,5H),4.59(s,2H),4.10(d,J =12.5Hz,2H),3.73-3.66(m,2H),3.70-3.59(m,4H),3.63-3.57(m,2H),3.32(d,J =6.2Hz,2H),2.70(t,J =12.9Hz,2H),1.80-1.67(m,3H),1.47(s,9H),1.20-1.06(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =394.5。
步驟2-4-((2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶
在室溫下，向4-({2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(2.5g，6.4mmol)在DCM(15mL)中的攪拌混合物中滴加在1,4-二(15mL，60mmol)中的HCl(氣體)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(2.5g)。LC/MS(ESI,m/z )：[(M+H)]+ =294.2。
(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-1-(4-(4-((2-(2-碘代乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間體RS)
步驟1-4-(4-((2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-溴吡啶
在室溫下，向4-({2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)哌啶(2.5g，8.5mmol，中間體RR)和2-溴-4-氟吡啶(1.80g，10.2mmol，CAS# 357927-50-5)在NMP(25mL)中的攪拌混合物中滴加DIEA(3.30g，25.6mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：65%-85% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以70% B收集並且減壓濃縮)純化，以給出呈黃色液體的標題化合物(2.6g，68%產率)。1 H NMR(300MHz，氯仿-d )δ 7.97(d,J =6.0Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),6.80(d,J =2.3Hz,1H),6.59(dd,J =6.1,2.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.83(dt,J =13.2,3.2Hz,2H),3.76-3.57(m,8H),3.36(d,J = 6.1Hz,2H),2.88(td,J =12.8,2.6Hz,2H),1.87(m,J =14.7,9.3,4.9Hz,3H),1.38-1.19(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =449.3。
步驟2-(3aR,7aR)-1-(4-(4-((2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在室溫下，向4-[4-({2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-溴吡啶(1g，2mmol)和(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶(0.58g，2.63mmol，中間體PT)在二(10mL)中的攪拌混合物中分部分添加Cs2 CO3 (2.18g，6.70mmol)和{1,3-雙[2,6-雙(戊烷-3-基)苯基]-4,5-二氯-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}二氯(2-甲基-1λ4-吡啶-1-基)鈀(0.19g，0.22mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L TFA)；洗脫液B：ACN；梯度：30%-50% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以42% B收集並且減壓濃縮)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(960mg，73%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.75(s,1H),7.32(dd,J =8.6,4.6Hz,1H),7.22(q,J =7.9Hz,1H),6.69(d,J =8.3Hz,1H),6.61(d,J =12.7Hz,1H),6.54(t,J =8.1Hz,1H),6.27(d,J =6.7Hz,1H),5.53(s,1H),5.32(s,1H),4.59(s,2H),4.50(s,1H),4.24(s,1H),3.93(d,J =13.3Hz,2H),3.67(m,J =19.9,9.4,6.5,3.9Hz,9H),3.49(d,J =12.1Hz,3H),3.38(d,J =6.1Hz,2H),3.05(t,J =12.5Hz,2H),2.90(t,J =11.8Hz,1H),2.34(d,J =12.7Hz,1H),2.19(s,1H),2.10(d,J =10.4Hz,0H),1.99(s,2H),1.91(t,J =13.6Hz,3H),1.75-1.64(m,1H),1.39-1.25(m,5H)；LC/MS(ESI,m/z )：[(M+H)]+ =589.8。
步驟3-(3aR,7aR)-1-(4-(4-((2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在室溫下，向2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-[4-({2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)哌啶-1-基]吡啶(960mg，1.63mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌混合物中分部分添加Pd/C(250mg，2.35mmol)和Pd(OH)2 /C(250mg，1.78mmol)。在氫氣氣氛在室溫下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物過濾，並且將濾餅用MeOH(5×30mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，以給出呈棕色油的標題化合物(590mg，73%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.89(s,1H),7.21(q,J =8.0Hz,1H),6.68(d,J =8.4Hz,1H),6.64-6.49(m,1H),6.28(s,0H),5.55(s,1H),4.77(s,1H),4.48(dd,J =12.2,6.3Hz,1H),4.31(s,1H),3.96(d,J =12.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.70(s,2H),3.64(s,4H),3.52(s,4H),3.46(d,J =15.1Hz,1H),3.46(s,1H),3.39(d,J =6.1Hz,2H),3.07(t,J =12.6Hz,1H),2.89(t,J =11.5Hz,1H),2.55-2.05(m,8H),2.05-1.61(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =498.3。
步驟4-(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-1-(4-(4-((2-(2-碘代乙氧基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在室溫下，向2-{2-[(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)甲氧基]乙氧基}乙醇(200mg，0.401mmol)和PPh3 (263mg，1.00mmol)在THF(2mL)中的攪拌混合物中分部分添加1H-咪唑(68mg，1.0mmol)和I2 (407mg，1.61mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物藉由製備型TLC(DCM/MeOH 15：1)純化，以得到呈紅棕色半固體的標題化合物(200mg，81.94%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δ 7.75-7.63(m,2H),7.51(td,J =7.0,6.2,4.1Hz,1H),7.23(td,J =8.2,7.0Hz,1H),6.74(dd,J =8.5,2.4Hz,1H),6.62(dt,J =12.6,2.4Hz,1H),6.40(dd,J =7.8,2.4Hz,1H),4.60(dt,J =12.6,6.6Hz,1H),4.28(s,1H),4.01(d,J =13.4Hz,2H),3.79(t,J =6.8Hz,2H),3.77-3.67(m,1H),3.71-3.56(m,4H),3.49(d,J = 12.5Hz,1H),3.29(t,J =6.8Hz,2H),3.16(t,J =12.7Hz,2H),2.99-2.88(m,1H),2.41(d,J =10.8Hz,1H),2.30-2.10(m,2H),2.06(d,J =6.1Hz,0H),2.03(s,2H),1.98(d,J =15.4Hz,3H),1.91(s,0H),1.79(q,J =12.9Hz,1H),1.42(d,J =12.9Hz,4H),1.28(s,1H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =608.5。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H -吡咯-3-甲酸(中間體RT)
步驟1-5-[4-(2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)苯甲醯基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇(1.25g，5.18mmol，CAS# 55489-58-2)在2-甲氧基-2-甲基丙烷(20mL)中的攪拌混合物中加入5,7-二-三級丁基-3-苯基-1,3λ5-苯并唑-3-基鎓三氟化硼氟化物(2.05g，5.18mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下，將混合物攪拌20min。在室溫下，向以上混合物中加入吡啶(0.27g，3.45mmol)。在室溫下，將所得混合物再攪拌30min。將所得混合物過濾，將濾餅用2-甲氧基-2-甲基丙烷(20mL)洗滌。然後將濾液直接使用。在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(1.5g，3.5mmol，中間體PR)和鎳催化劑(84.10mg，0.173mmol)在DMA(20mL)中的攪拌混合物中添加鄰苯二甲醯亞胺(101.65mg，0.691mmol)和1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(672.12mg，6.045mmol)。在室溫下，向以上混合物中加入濾液。在PennOC集成光反應器中，將小瓶以1500rpm的攪拌速率攪拌，並在450nm LED模組下以100%的光強照射2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈淺黃色油的標題化合物(1g，50%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =578.3。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[羥基(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯基)甲基]-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在氫氣氣氛下在室溫下，將5-[4-(2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)苯甲醯基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(800mg，1.39mmol)和Pd/C(200mg，1.88mmol)在MeOH(20mL)中的混合物攪拌2h。完成後，將混合物過濾，將濾餅用MeOH(3×30mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，以給出呈棕黃色油的標題化合物(500mg，74%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =490.2。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在空氣氣氛下在60℃下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[羥基(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯基)甲基]-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(500mg，1.02mmol)和MnO2 (443.99mg，5.105mmol)在ACN(8mL)中的混合物攪拌2h。完成後，將混合物過濾，將濾餅用MeCN(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮以給出呈黃色油的標題化合物(150mg，30%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+=488.2。
步驟4-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H -吡咯-3-甲酸
在空氣氣氛下在60℃下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯(300mg，0.615mmol)和LiOH.H2 O(15.00mL，29.98mmol)在THF(15mL)中的混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用濃HCl酸化至pH 4。將水層用EtOAc(3×30mL)萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，20%至50%梯度，25min；檢測器，UV 254nm)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(220mg，76%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.65(d,J =3.4Hz,1H),11.99(s,1H),7.76(d,J =3.4Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.08(d,J =7.9Hz,2H),6.90(dd,J =9.0,4.4Hz,1H),6.75(dd,J =8.9,4.5Hz,1H),4.57-4.32(m,1H),3.57-3.46(m,8H),3.42(dd,J =6.0,4.9Hz,2H),2.75(d,J =7.0Hz,2H),1.85(d,J =2.4Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =474.2。
(3S )-3-{[5-(4-{2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}-3-(3-氯苯基)丙烯醯胺(中間體RU)
步驟1-(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙烯醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H-吡咯-3-甲酸(200mg，0.422mmol，中間體RT)和EDCI(121.46mg，0.633mmol)、DIEA(163.79mg，1.266mmol)在DMA(4mL)中的攪拌混合物中加入(3S)-3-胺基-3-(3-氯苯基)丙醯胺(167.82mg，0.844mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，25%至50%梯度，20min；檢測器，UV 254nm)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(200mg，72%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.15(d,J =20.5Hz,1H),7.78(d,J =5.8Hz,1H),7.36(d,J =7.9Hz,2H),7.25-7.16(m, 3H),7.13-7.01(m,4H),6.97(dd,J =7.4,4.2Hz,1H),6.77-6.56(m,2H),6.07-5.80(m,2H),5.45-5.32(m,1H),3.80-3.42(m,10H),2.84(d,J =6.6Hz,2H),2.71-2.39(m,3H),1.91-1.81(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =654.1。
步驟2-(3S )-3-{[5-(4-{2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}-3-(3-氯苯基)丙醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向(3S )-3-(3-氯苯基)-3-{[4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}苯甲醯基)-1H -吡咯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺(100mg，0.153mmol)和PPh3 (60.15mg，0.229mmol)在DCM(2mL)中的攪拌混合物中加入CBr4 (60.84mg，0.184mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，30%至65%梯度，25min；檢測器，UV 254nm)，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(100mg，91%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.79(d,J =28.2Hz,1H),7.88(d,J =16.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J =3.7Hz,2H),7.15-7.04(m,1H),6.98(d,J =7.9Hz,2H),6.83-6.53(m,2H),5.42(s,1H),3.82(d,J =6.3Hz,2H),3.68(dd,J =5.9,3.2Hz,2H),3.64-3.56(m,3H),3.48-3.21(m,2H),2.81(d,J =7.0Hz,2H),2.68(d,J =5.5Hz,2H),2.10-1.97(m,2H),1.86(dd,J =23.2,2.4Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+=717.0。
5-{4-[3-(2-溴乙氧基)丙基]苯甲醯基}-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(中間體RV)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙氧基)丙-1-炔-1-基]苯甲醯基}-1H -吡咯-3-甲酸酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(880mg，2.03mmol，中間體PR)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醇(305mg，3.046mmol，CAS# 3973-18-0)在DMSO(15mL)和TEA(5mL)中的攪拌溶液中分部分添加四(三苯基膦)鈀(0)(234mg，0.202mmol)和CuI(77mg，0.404mmol)。在空氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題化合物(900mg，98%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =453.4。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]苯甲醯基}-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在氫氣氣氛在室溫下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙氧基)丙-1-炔-1-基]苯甲醯基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(750mg，1.65mmol)和Pd/C(400mg，3.76mmol)在THF(30mL)中的溶液攪拌3h。完成後，將混合物過濾，並且將濾餅用乙醇(3×1mL)洗滌。將濾液減壓濃縮以給出呈黃色油的標題化合物(850mg，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =457.5。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]苯甲醯基}-1H -吡咯-3-甲酸
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]苯甲醯基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(800mg，1.75mmol)在THF(30mL)中的攪拌混合物中滴加LiOH.H2 O(30mL，60mmol)。在空氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物溶解在水(20mL)中。將混合物用濃HCl酸化至pH 6。將所得混合物減壓濃縮。將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：30%-50% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以42% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(530mg，68%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =443.4。
步驟4-5-{4-[3-(2-溴乙氧基)丙基]苯甲醯基}-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸
在空氣氣氛下在室溫下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]苯甲醯基}-1H-吡咯-3-甲酸(500mg，1.13mmol)和PPh3 (590mg，2.25mmol)在DCM(30mL)中的溶液攪拌2h。完成後，將混合物藉由矽 膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物(170mg，30%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =506.3。
(3S )-3-[(5-{4-[3-(2-溴乙氧基)丙基]苯甲醯基}-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-基)甲醯胺基]-3-(3-氯苯基)丙醯胺(中間體RW)
在空氣氣氛下在室溫下，向5-{4-[3-(2-溴乙氧基)丙基]苯甲醯基}-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(90mg，0.18mmol，中間體RV)和(3S )-3-胺基-3-(3-氯苯基)丙醯胺(43mg，0.22mmol)在DMA(3mL)中的攪拌溶液中分部分添加DIEA(70mg，0.54mmol)和HATU(102mg，0.268mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：45%-65% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以48% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈白色固體的標題化合物(70mg，57%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =687.0。
2-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)乙醛(中間體RX)
步驟1-2-(1-(2-((3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙醛
在空氣氣氛下在0℃下，向2-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)乙醇(300mg，0.707mmol，中間體SA)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中分部分加入戴斯-馬丁過碘烷(899.11mg，2.121mmol)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(0.1% TFA)，10%至30%梯度，60min；檢測器，UV 254nm)純化，以給出呈棕色油的標題化合物(180mg，60%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =423.2。
6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(4-(3-(甲基胺基)丙基)哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽(中間體RY)
步驟1-(3-(4-(4-(6-(1-(3-(1H -1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H -吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
在室溫下，向7-氟-4-[2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基]-N ,N -二甲基-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H -吡啶-3-基}-1H -吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽(200mg，0.314mmol，中間體PV)和N -(3-溴丙基)-N -甲基胺基甲酸三級丁基酯(120mg，0.476mmol，CAS# 828272-19-1)在NMP(2mL)中的攪拌混合物中滴加DIEA(120mg，0.928mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：55%-75% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以65% B收集並且減壓濃縮)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(110mg，45%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =772.2。
步驟2-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(4-(3-(甲基胺基)丙基)哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽
在室溫下，向N-[3-(4-{4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-4-基]-3-甲氧基苯基}哌-1-基)丙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁基酯(110mg，0.142mmol)在DCM(1mL)中的攪拌混合物中滴加HCl(氣體)(1mL，4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(100mg)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =672.3。
2-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙醇(中間體RZ)
步驟1-4-哌啶乙醇鹽酸鹽
在室溫下，向4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(28g，120mmol，CAS# 89151-44-0)在DCM(150mL)中的攪拌溶液中加入在1,4-二 (150mL)中的HCl(氣體)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物真空濃縮，以得到呈淺黃色油的標題化合物(20g，99%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =130.2。
步驟2-2-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙醇
在0℃下，向4-哌啶乙醇鹽酸鹽(20g，120mmol)和2-溴-4-氟吡啶(25.50g，144.9mmol，CAS# 357927-50-5)在NMP(200mL)中的攪拌 混合物中加入DIEA(63.09mL，362.2mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用水(500mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2×800mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×300mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由用己烷(200mL)研磨純化。將所得混合物過濾，將濾餅用Et2 O(3×50mL)洗滌，以得到呈白色固體的標題化合物(22g，64%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =285.2，LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H+2)]+ =287.2。
2-(1-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)乙醇(中間體SA)
在室溫下，向2-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙醇(800mg，2.81mmol，中間體RZ)和(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b ]吡啶(494.37mg，2.244mmol，中間體PT)在二(10mL)中的攪拌混合物中添加Pd-PEPPSI-IPentCl(235.96mg，0.281mmol)和Cs2 CO3 (2.74g，8.42mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L TFA)；洗脫液B：ACN；梯度：25%-60% B，25min；流速：90mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以48% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈棕色固體的標題化合物(650mg，55%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =425.2。
2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-[4-(2-{2-[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)哌啶-1-基]吡啶(中間體SB)
步驟1-2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-[4-(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)哌啶-1-基]吡啶
在0℃下，向2-(1-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)乙醇(600mg，1.41mmol，中間體SA)和({2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)苯(642.72mg，2.119mmol，CAS# 125562-32-5)在THF(20mL)中的攪拌混合物中加入NaH(84.79mg，2.119mmol，在礦物油中60%分散體)。將所得混合物在70℃下攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且用水(50mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L FA)；洗脫液B：ACN；梯度：25%-60% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220nm；所希望級分以58% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(800mg，88%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =647.2。
步驟2-2-(2-{2-[2-(1-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙醇
在氮氣氣氛下，向2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-[4-(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)哌啶-1-基]吡啶(800mg，1.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(131.62mg，1.237mmol)和Pd(OH)2 /C(173.68mg，1.237mmol)。將反應體系在真空下脫氣並用H2 吹掃數次，然後將其在H2 氣球(約1atm)下在室溫下氫化1小時。反應完成之後，將Pd/C和Pd(OH)2 /C通過矽藻土過濾。將濾餅用MeOH(3×100mL)洗滌。將相應的濾液減壓濃縮，以得到呈淺棕色油的標題化合物(300mg，44%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =557.2。
步驟3-2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]-4-[4-(2-{2-[2-(2-碘代乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)哌啶-1-基]吡啶
在室溫下，向2-(2-{2-[2-(1-{2-[(3aR ,7aR )-4-(3-氟苯基)-六氫-2H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙醇(280mg，0.503mmol)和PPh3 (263.84mg，1.006mmol)在THF(6mL)中的攪拌混合物中加入I2 (191.48mg，0.754mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH (10：1)洗脫，以得到呈淺棕色油的標題化合物(300mg，90%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =667.2。
2-溴-4-[2-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-1-基]吡啶(中間體SC)
步驟1-2-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇
在室溫下，向2-哌啶乙醇(5g，40mmol，CAS# 1484-84-0)和DIEA(13.48mL，77.40mmol)在NMP(50mL)中的攪拌溶液中加入2-溴-4-氟吡啶(8.17g，46.4mmol，CAS# 357927-50-5)。將所得混合物在120℃下攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且加入水(100mL)。將水層用EtOAc(3×40mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈黃色油的標題化合物(10g，83%產率)。1 H NMR(300MHz，氯仿-d )δ 7.82(d,J =6.1Hz,1H),6.81(d,J =2.5Hz,1H),6.63(dd,J =6.2,2.5Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.66-3.59(m,2H),3.59-3.54(m,1H),3.04-2.89(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.75-1.44(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =285.0，LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ +2=287.0。
步驟2-2-溴-4-[2-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-1-基]吡啶
在0℃下，向2-[1-(2-溴吡啶-4-基)哌啶-2-基]乙醇(5g，20mmol)在DMF(40mL)中的攪拌溶液中加入NaH(631.12mg，26.298mmol，在礦物 油中60%分散體)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下，向以上混合物中加入13-溴-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷(9.13g，26.3mmol)。將所得混合物在50℃下再攪拌16h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且在0℃下用飽和NH4 Cl(水溶液)淬滅。將水層用EtOAc(3×50mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(6：1)洗脫，以得到呈棕色油的標題化合物(5g，52%產率)。1 H NMR(300MHz，氯仿-d )δ 7.91(d,J =6.1Hz,1H),7.34-7.25(m,5H),6.84(d,J =2.5Hz,1H),6.64(dd,J =6.2,2.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.28-4.14(m,1H),3.81(t,J =6.3Hz,2H),3.67-3.58(m,12H),3.53-3.46(m,4H),3.37-3.27(m,1H),3.04-2.89(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.89-1.75(m,1H),1.72-1.45(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =551.2，LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ +2=553.2。
2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-[2-(14-碘代-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)哌啶-1-基]吡啶(中間體SD)
步驟1-2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-[2-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-1-基]吡啶
在室溫下，向(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡啶鹽酸鹽(500mg，1.95mmol，中間體PT)和Cs2 CO3 (1.90g，5.84mmol)在1,4-二 (10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-4-[2-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-1-基]吡啶(1.29g，2.34mmol，中間體SC)和Pd-PEPPSI-IPentCl(163.81mg，0.195mmol)。在氮氣氣氛下在100℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈棕黃色油的標題化合物(600mg，45%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.85(d,J =6.8Hz,1H),7.38-7.34(m,5H),7.31-7.28(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.71-6.65(m,1H),6.63-6.56(m,1H),6.53-6.46(m,1H),4.58(s,2H),4.50-4.41(m,1H),4.33-4.21(m,1H),3.72-3.69(m,2 H),3.69-3.65(m, 12H),3.65-3.61(m,3H),3.56-3.49(m,4H),3.46-3.32(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.75-1.57(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =691.5。
步驟2-14-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇
在氮氣氣氛下，向2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-[2-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十六烷-16-基)哌啶-1-基]吡啶(600mg，0.868mmol)和CH3 COOH(0.5ml)在15mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10wt%，60mg)和Pd(OH)2 /C(10wt%，60mg)。將反應體系在真空下脫氣並用H2 吹掃數次，然後將其在H2 氣球(約1atm)下在25℃下氫化6h。反應完成之後，將Pd/C和Pd(OH)2 /C通過矽藻土過濾。將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。將相應的濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：60%-95% B，30min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以82% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈白色油的標題化合物(100mg，22%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.69(d,J =6.0Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),6.82-6.68(m,2H),6.50-6.43(m,1H),6.16-6.10(m,1H),5.68-5.61(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.51-4.36(m,1H),4.18-4.07(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.54-3.44(m,15H),3.42-3.36(m,5H),3.30-3.22(m,1H),2.92-2.72(m,2H),2.27-2.18(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.82-1.73(m,3H),1.71-1.38(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =601.4。
步驟3-2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-[2-(14-碘代-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)哌啶-1-基]吡啶
在室溫下，向14-(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇(100mg，0.166mmol)和咪唑(28.33mg，0.415mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液中添加PPh3 (109.15mg，0.415mmol)和I2 (105.62mg，0.415mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。完成後，將反應在室溫下用飽和Na2 S2 O3 (水溶液)淬滅。將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：MeOH；梯度：60%-95% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以95% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈淺黃色油的標題化合物(100mg，85%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ 7.90-7.83(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.70(d,J =8.5Hz,1H),6.61(d,J =12.9Hz,1H),6.55-6.46(m,1H),5.66(s,1H),4.53-4.40(m,1H),4.37-4.16(m,2H),3.76(t,J =7.0Hz,2H),3.71-3.64(m,10H),3.60-3.39(m,8H),3.27(t,J =6.9Hz,2H),3.05-2.83(m,2H),2.20-1.95(m,4H),1.90-1.79(m,2H),1.76-1.59(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =711.2。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(中間體SE)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯
在空氣氣氛下在室溫下，向5-(4-溴苯甲醯基)-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(450mg，1.00mmol，中間體PR)和己-5-炔-1-醇(197.05mg，2.008mmol，CAS# 928-90-5)在DMSO(3mL)中的攪拌混合物中分部分添加CuI(38.24mg，0.201mmol)和TEA(1mL)。在室溫下，在3min內向以上混合物中分部分加入Pd(PPh3 )4 (116.01mg，0.100mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-55% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以43% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色油的標題化合物(390mg，84%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H2 O)]+ =466.3。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-(6-羥基己基)苯甲醯基)-1-甲基-1H -吡咯-3-甲酸甲基酯
在氮氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己-1-炔-1-基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(370mg，0.795mmol)在THF(10mL)中的攪拌混合物中分部分加入Pd/C(16.92mg，0.159mmol)。在氫氣氣氛下在室溫下，將所得混合物攪拌0.5h。完成後，將混合物過濾，並且將濾餅用MeOH(3×5mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物(350mg，94%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =470.2。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(360mg，0.767mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌混合物中滴加LiOH．H2 O(5mL)。在空氣氣氛下在80℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將所得混合物用水(10mL)稀釋。將混合物用濃HCl酸化至pH 6。將所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層用水(3×10mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物(340mg，97%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =484.3。
N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體SF)
步驟1-N-[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲酸(360mg，0.790mmol，中間體SE)和EDCI(227.26mg，1.185mmol)在DMA(4mL)中的攪拌混合物中分部分添加HOBT(160.19mg，1.185mmol)和DIEA(306.45mg，2.370mmol)。在1min內，在室溫下向以上混合物中分部分加入(1R)-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(184.71mg，0.790mmol，中間體PS)。在空氣氣氛下在室溫下將所得混合物攪拌2h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A；水(加10mmol/L NH4 HCO3 )；洗脫液B：ACN；梯度：25%-55% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以47% B收集 並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(390mg，74%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =671.2。
步驟2-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺
在空氣氣氛下在室溫下，向N -[(1R)-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-[4-(6-羥基己基)苯甲醯基]-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(340mg，0.507mmol)和PPh3 (265.73mg，1.014mmol)在THF(15mL)中的攪拌混合物中分部分加入CBr4 (839.94mg，2.535mmol)。將所得混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物藉由矽膠柱層析法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(10：1)洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物(100mg，27%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =755.2,735.2。
4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸(中間體SG)
步驟1-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1H-吡咯-3-甲酸酯
在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(15.00g，59.71mmol，經由中間體PR的步驟1-2合成)和4-甲氧基-苯甲醯基氯化物(20.37g，119.4mmol)在DCE(200mL)中的攪拌溶液中加入AlCl3 (15.92g，119.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。在完成後，將所得混合物用水(500mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(12.10g，53%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =386.3。
步驟2-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸酯
將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(12.00g，31.14mmol)和NaH(2.49g，62.3mmol，在礦物油中60%分散體)在THF(150mL)中的溶液在室溫下攪拌0.5h。在0℃下向以上混合物中滴加CH3 I(11.05g，77.85mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌16h。完成後，將反應在室溫下用水/冰淬滅。將所得混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物(8.70g，70%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =400.1。
步驟3-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸酯
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(2g，5mmol)在DCM(30mL)中的攪拌混合物中滴加硼三溴化物(15.02mL，15.02mmol)。將所得混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌16h。完成後，將反應藉由加入水(30mL)淬滅並且將混合物用CH2 Cl2 (3×30mL)萃取。將合併的有機層用水(3×30mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶解在DMF(5mL)中。將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，120g；洗脫液A：水(加10mmol/L FA)；洗脫液B：ACN；梯度：25%-55% B，25min；流速：60mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以36% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(1.1g，57%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H-56)]+ =386.2。
步驟4-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
在空氣氣氛下在室溫下，將4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸甲基酯(300mg，0.778mmol)和LiOH．H2 O(160mg，3.81mmol)在THF/H2 O(8mL)中的溶液攪拌1h。完成後，將混合物用濃HCl酸化至pH 6。將所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併的有機層用水(1×5mL)洗滌，並且經無水MgSO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(160mg，55%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M-H)]- =370.1。
N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體SH)
在空氣氣氛下在室溫下，向4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲酸(1.1g，3.0mmol，中間體SG)和(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(0.69g，2.96mmol，中間體PS)在DMA(10mL)中的攪拌混合物中滴加DIEA(1.15g，8.89mmol)和HATU(1.35g，3.55mmol)。將所得混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物藉由反相快速層析法(柱：WelFlash TM C18-I，20-40um，330g；洗脫液A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脫液B：ACN；梯度：25%-55% B，25min；流速：80mL/min；檢測器：220/254nm；所希望級分以36% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈黃色固體的標題化合物(500mg，29%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =587.2。
N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體SI)
在空氣氣氛下在0℃下，向5-(4-{2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯甲醯基)-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(300mg，0.384mmol，中間體SH)和2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(300mg，0.768mmol，CAS# 57641-67-5)在THF(8mL)中的攪拌混合物中分部分添加PPh3 (21.88mg，0.084mmol)和DEAD(14.53mg，0.084mmol)。將所得混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物用水(10mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的有機層用水(3×20mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物(200mg，67%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =781.2,783.2。
5-[4-(2-{2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯甲醯基]-N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(中間體SJ)
在0℃下，向N -[(1R )-1-(3-氯苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-4-(3,6-二氟-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯甲醯基)-1-甲基吡咯-3-甲醯胺(300mg，0.511mmol， 中間體SH)、PPh3 (201mg，0.766mmol)和2-{2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇(131mg，0.509mmol，CAS# 85141-94-2)在THF(5mL)中的攪拌溶液中滴加DIAD(155mg，0.767mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。完成後，將混合物用水(100mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，並且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA(1：1)洗脫，以得到呈淺黃色油的標題化合物(300mg，71%產率)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =825.0。
4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(中間體SK)
步驟1-2-(2-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-硝基苯基)乙酸甲基酯
將2-(2-溴-6-硝基苯基)乙酸甲基酯(4.7g，17.2mmol，CAS# 266678-15-3)、4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶(3.60g，17.2mmol，中間體AC)、Cs2 CO3 (16.8g，51.5mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓- 2-化物(-ium-2-ide)；3-氯吡啶二氯鈀(1.67g，1.71mmol)在二(10mL)的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌72小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(4.3g，44%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 403.1(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)吲哚啉-2-酮
向2-(2-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-6-硝基苯基)乙酸甲基酯(4.3g，7.5mmol)在EtOH(30mL)和H2 O(15mL)中的溶液中加入Fe(2.92g，52.3mmol)和NH4 Cl(2.80g，52.3mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物，並且將殘餘物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗產物在25℃下用PE：EA=10：1研磨0.3小時，以給出呈白色固體的標題化合物(2.7g，81%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 341.0 (M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.35-10.07(m,1H),7.38-7.26(m,2H),7.16-7.05(m,2H),6.64-6.54(m,1H),6.50-6.42(m,1H),3.51-3.45(m,2H),3.43(s,2H),2.80-2.71(m,2H),2.68-2.59(m,1H),2.32(s,3H),1.88-1.69(m,4H)。
步驟3-4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
將4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)吲哚啉-2-酮(890mg，2.61mmol)、CH3 I(927mg，6.53mmol，406μL)和LiHMDS(1M，10.44mL)在THF(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在0℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物淬滅/用水(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯 (2×20mL)萃取。將粗產物在25℃下用PE：EA=3：1研磨0.2小時，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 369.1 (M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.38-10.20(m,1H),7.40-7.26(m,2H),7.21-7.11(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.73-6.64(m,1H),2.98-2.82(m,4H),2.69-2.59(m,1H),2.33(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.88-1.71(m,4H),1.58-1.53(m,1H),1.43-1.35(m,6H),1.22(s,1H),1.19-1.14(m,1H)。
3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間體SL)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
將4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(500mg，949μmol，中間體SK)和t-BuOK(213mg，1.90mmol)在THF(2mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌1小時，並且在0℃下加入在THF(2mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(543mg，1.42mmol，中間體AO)。然後將混合物在N2 氣氛下在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl淬滅並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液(30mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油 醚：乙酸乙酯=6/1)純化，以給出呈白色油的標題化合物(500mg，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 600.3 (M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(500mg，333μmol)在TFA(1.5mL)和TfOH(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在60℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，62%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 480.3(M+H)+ 。
(1R,5R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(中間體SM)
步驟1-(1S,5R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在25℃下，向(1S,5R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁基酯(946mg，4.77mmol，CAS# 370882-66-9)和1-溴-4-氯-2-氟苯(1.5g，7.2mmol，CAS# 1996-29-8)在甲苯(1mL)中的溶液中加入Xphos Pd G4(410mg，477μmo)和t-BuONa(1.38g，14.3mmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化，以給出 呈白色固體的標題化合物(1.1g，71%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 271.1(M-56)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.32(br d,J =13.2Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.97-6.89(m,1H),4.66(dd,J =4.4,6.4Hz,1H),3.98-3.86(m,2H),3.63-3.44(m,2H),3.10(br s,1H),2.86(dd,J =6.4,10.4Hz,1H),2.74(dd,J =4.0,11.2Hz,1H),1.38(br s,9H)。
步驟2-(1R,5R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷
在25℃下，向(1S,5R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁基酯(1.1g，3.37mmol)在無水DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(4.22g，37.0mmol，2.75mL)，然後將反應在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(700mg，82%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 209.9(M-56)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.39-7.28(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.00-6.91(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.98-3.80(m,3H),3.76-3.60(m,2H),3.01-2.81(m,3H)。
3-(3-氟-4-((1S,5R)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體SN)
步驟1-(1S,5R)-6-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷
在氮氣氣氛下在25℃下，向2,6-雙(苄基氧基)-3-(4-溴-3-氟苯基)吡啶(891mg，1.92mmol，CAS# 2902652-28-0)和(1R,5R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(870mg，3.84mmol，中間體SM)在甲苯(5mL)中的溶液中加入t-BuONa(553mg，5.76mmol)和Xphos Pd G4(165mg，191μmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以得到粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)給出呈黃色固體的標題化合物(1g，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 610.2(M+H)+ 。
步驟2-(1S,5R)-6-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷
在氮氣氣氛下在25℃下，向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(199mg，784μmol)和(1S,5R)-6-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(570mg，523μmol)在二(3mL)中的溶液中加入XPhos Pd G3(44.2mg，52.3μmol)和AcOK(154mg，1.57mmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=8/1至4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(300mg，73%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 702.2(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氟-4-((1S,5R)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在氮氣氣氛下在30℃下，向(1S,5R)-6-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(300mg，427μmol)在無水THF(2mL)中的溶液中加入Pd/C(3.00g，2.82mmol，10wt%)。然後將反應在H2 氣氛(40psi)下在30℃下攪拌12小時。完成後，將反應通過矽藻土非常小心地過濾，並且將濾液真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(170mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 524.2(M+H)+ 。
3-(4-(4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體SO)
步驟1-2-(4-(4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙基酯(5.60g，21.4mmol，CAS# 1296223-82-9)在二(40mL)中的溶液中加入4-(4-氯苄基)哌啶(3g，14mmol，CAS# 36938-76-8)、Cs2 CO3 (13.9g，42.9mmol)、Xantphos(827mg，1.43mmol)和Pd2 (dba)3 (654mg，715μmol)。然後將反應在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈棕色油的標題化合物(1.2g，10%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 390.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向2-(4-(4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙酸乙基酯(600mg，1.54mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入丙烯醯胺(109mg，1.54mmol，106μL)和KOtBu(1M，1.54mL)。然後將反應在0℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物用HCl(2mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1 至1/1)純化，以給出呈棕色油的標題化合物(300mg，32%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.1(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體SP)
向3-(4-(4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(250mg，602μmol，中間體SO)在二(5mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(306mg，1.21mmol)、AcOK(177mg，1.81mmol)和XPhos Pd G3(51.0mg，60.2μmol)並且將反應在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，二氯甲烷：甲醇=50/1至20/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(250mg，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 507.2(M+H)+ 。
5-溴-2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟吡啶(中間體SQ)
向5-溴-2,3-二氟-吡啶(12.5g，64mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入TEA(19.6g，193mmol，26.9mL)和4-(4-氯苯基)哌啶(12.6g，64.4 mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用H2 O(500mL)淬滅，然後過濾，以給出殘餘物，以給出呈白色固體的標題化合物(20.4g)。LC-MS(ESI+ )m/z 370.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.13(s,1H),7.87(d,J=12.8Hz,1H),7.42-7.24(m,4H),4.09(d,J=11.2Hz,2H),2.97(s,2H),2.79(d,J=11.6Hz,1H),1.90-1.63(m,4H)。
3-(5-氟-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體SR)
步驟1-2,6-雙(苄基氧基)-6'-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-5'-氟-3,3'-聯吡啶
將2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(7.34g，17.6mmol，經由中間體AT的步驟1合成)、5-溴-2-[4-(4-氯苯基)- 1-哌啶基]-3-氟-吡啶(5g，10mmol，中間體SQ)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.10g，1.35mmol)、和K2 CO3 (5.61g，40.6mmol)在二(50mL)、H2 O(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將混合物藉由MPLC純化(SiO2，PE：EA=50：1至30：1)，以得到呈白色固體的標題化合物(7g，83%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 580.2(M+H)+ 。
步驟2-苄基2,6-雙(苄基氧基)-5'-氟-6'-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3,3'-聯吡啶
將2,6-二苄基氧基-3-[6-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-5-氟-3-吡啶基]吡啶(4g，6.90mmol)、XPhos Pd G3(584mg，689μmol)、KOAc(677mg，6.90mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.50g，13.8mmol)在二(50mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將混合物藉由MPLC(SiO2 ，PE；EA=50：1至30：1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(5g，90%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 672.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.16(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.60-7.47(m,2H),7.43-7.29(m,9H),7.26-7.22(m,3H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.26(s,2H),4.19(d,J=12.8Hz,2H),2.96(d,J=1.6Hz,2H),2.73(s,1H),1.90(dd,J=3.2,7.2Hz,4H),1.30(s,12H)。
步驟3-3-(5-氟-6-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-二苄基氧基-3-[5-氟-6-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]吡啶(5g，7.44mmol)、Pd/C(25g，23.5mmol，2.35mL，10wt%)、和Pd(OH)2 (12.5g，17.8mmol)在THF(50mL) 中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在40℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾以再利用Pd/C，然後減壓濃縮，以給出殘餘物，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.2g)。LC-MS(ESI+ )m/z 494.2(M+H)+ 。
4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體SS)
步驟1-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
向1-溴-4-氯-2-氟-苯(10g，47.6mmol，CAS# 1996-29-8)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(14.8g，47.6mmol，CAS# 286961-14-6)在二(300mL)和H2 O(50mL)中的溶液中加入K2 CO3 (19.8g，143mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (3.90g，4.77mmol)。然後將混合物在真空下脫氣，用N2 吹掃三次並且將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用矽藻土過濾並且用水(200mL)淬滅。然後將混合物用DCM(100mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(200mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE/EA=1/0至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(4.2g，28%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 256.0(M-56)+ 。
步驟2-4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將在THF(80mL)中的4-(4-氯-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(4g)運行通過具有顆粒催化劑10% Ru/SiO2 的固定床的流動反應器。將H2 背壓調節器調至1.5MPa，並且H2 的流速為30mL/min。然後在60℃下將溶液以0.303mL/min泵送通過固定床。完成後，將反應混合物用水(200mL)淬 滅並且用EA(100mL×3)稀釋。將合併的有機層用飽和NaCl(200mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，DCM/MeOH=100/1至70/1)純化，以給出呈無色油的標題化合物(3.3g，82%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 257.9(M-56)+ 。
7-氟-4-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體ST)
步驟1-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在氮氣氣氛下在25℃下，向7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(250mg，466μmol，中間體AK)和4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(146mg，466μmol，中間體SS)在二：H2 O=5：1(6mL)中的溶液中加入XPhos Pd G3(39.5mg，46.6μmol)和CsF(212.39mg，1.40mmol)。然後將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用矽藻土過濾並且用水(20mL)淬滅，然後將混合物用DCM(10mL×3)萃取。將合 併的有機層用飽和NaCl(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE/EA=10/1至4/1)純化並且用ACN(2mL)研磨，以給出呈白色固體的標題化合物(157mg，48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.23(s,1H),8.20-8.00(m,1H),7.75-7.62(m,1H),7.53-7.39(m,3H),7.17-7.01(m,1H),6.87(s,1H),6.17(s,1H),4.68-4.57(m,2H),4.41-4.28(m,2H),4.19-4.03(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.14-3.03(m,6H),2.93-2.79(m,2H),2.54(s,3H),2.36-2.24(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.43(s,9H)。LC-MS(ESI+ )m/z 688.3(M+H)+ 。
步驟2-7-氟-4-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
在25℃下，向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(150mg，218μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1.54g，13.5mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮以給出呈黑棕色液體的標題化合物(151mg，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 588.4(M+H)+ 。
7-氟-N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體SU)
步驟1-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-甲基-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(220mg，410μmol，中間體AK)、4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(152mg，492μmol，中間體AC)、XPhos Pd G3(34.7mg，41.0μmol)和CsF(186mg，1.23mmol)在二(3mL)和H2 O(0.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物傾倒入H2 O(20mL)中，並且然後用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，EA：THF=20/1至5/1)純化，以給出呈灰色固體的標題化合物(200mg，64%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.22-12.02(m,1H),8.17-8.00(m,1H),7.75-7.60(m,1H),7.21(d,J =7.2Hz,2H),7.16-7.09(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.83-6.60(m,1H),6.36(s,1H),6.20-6.08(m,1H), 5.75(s,1H),4.61(d,J =7.2Hz,2H),4.39-4.27(m,2H),4.16-4.01(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.14-3.03(m,6H),2.74-2.67(m,1H),2.33(d,J =1.6Hz,2H),2.13(s,2H),1.81(d,J =12.0Hz,2H),1.60-1.51(m,2H),1.45-1.39(m,9H),1.35(s,3H)；LC-MS(ESI+ )m/z 684.3(M+H)+ 。
步驟2-7-氟-N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
在25℃下，將4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-甲基-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(100mg，146μmol)在DCM(1mL)和TFA(0.2mL)中的溶液攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮以給出呈棕色油的標題化合物(95.0mg，93%產率，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 584.4(M+H)+ 。
7-氟-N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體SV)
步驟1-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-甲基-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(376mg，1.21mmol，中間體AC)、7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(500mg，933μmol，中間體AR)、XPhos Pd G3(79.0mg，93.3μmol)、和CsF(425mg，2.80mmol)在二(5mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，EA：THF=從1：0至10：1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(360mg，56%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.16-12.09(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.21(s,1H),7.16-7.11(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),6.22-6.11(m,2H),4.39-4.32(m,4H),4.10(d,J =10.8Hz,2H),3.66-3.60(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.16-3.03(m,6H),2.99-2.93(m,3H),2.87-2.81(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.37-2.23(m,3H),2.13(s,3H),1.81(d,J =13.2Hz,2H),1.59-1.48(m,2H),1.44-1.41(m,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 683.2(M+H)+ 。
步驟2-7-氟-N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-甲基-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(140mg，205μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(307mg，2.69mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(140mg，98%產率，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 583.2(M+H)+ 。
7-氟-4-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體SW)
步驟1-4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(500mg，933μmol，中間體AR)、CsF(425mg，2.80mmol)、4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(293mg，933μmol，中間體SS)、和XPhos Pd G3 (79.0mg，93.3μmol)在二(8mL)和H2 O(1.5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物用EA(30mL×3)萃取，並且將合併的層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由EA(30mL)研磨，以給出標題化合物(500mg，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.22(d,J =7.2Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.51-7.35(m,4H),7.12-7.02(m,1H),6.87(s,1H),6.24-6.12(m,2H),4.41- 4.28(m,4H),4.10(d,J =11.2Hz,1H),3.67-3.54(m,2H),3.21-2.96(m,10H),2.92-2.82(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.78(d,J =12.4Hz,2H),1.66-1.54(m,2H),1.43(s,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 687.1(M+H)+ .
步驟2-7-氟-4-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
向4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯(120mg，174μmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.47g，12.8mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出標題化合物(120mg，98%產率，TFA)。LC-MS(ESI+ )m/z 587.2(M+H)+ .
(R)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(中間體SX)和(S)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(中間體SY)
步驟1-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮
向3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(12g，21mmol，中間體BT)在THF(120mL)和DMF(20mL)中的溶液中加入DBU(9.5g，62.8mmol)和SEM-Cl(5.24g，31.4mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)淬滅並且用乙酸乙酯(100×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(7g，57%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 531.2(M+H)+ 。
步驟2-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下向3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(2.7g，5.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入tBuOK(1M，5.08mL)並且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接下來，加入CH3 I(722mg，5.08mmol)並且將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl水溶液(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，35%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 545.6(M+H)+ 。
步驟3-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
向3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(1g，2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(4.61g，40.4mmol)並且將混合物在25℃下攪拌1小時。接下來，將反應混合物減壓濃縮，以除去TFA和ACN(10mL)並且加入NH3 .H2 O(6.40mL，25%溶液)。然後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(2.3g，59%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.1(M+H)+ 。
步驟4-(R)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮並且(S)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
將3-[4-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-甲基-哌啶-2,6-二酮(0.7g，1.7mmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm * 30mm，10um)；流動相：[CO2-i-PrOH]；B%：50%；等度洗脫模式)分離，以給出呈白色固體的(R)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(300mg)，和呈白色固體的(S)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-甲基哌啶- 2,6-二酮(300mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 415.1(M+H)+ ，對於兩種異構物。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
1-(4-氯-2-氟-苯基)-1,4-二氮呯(中間體SZ)
步驟1-4-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氮呯-1-甲酸三級丁基酯
將1-溴-4-氯-2-氟-苯(5g，20mmol，CAS# 1996-29-8)、1,4-二氮呯-1-甲酸三級丁基酯(4.78g，23.9mmol，4.71mL，CAS#112275-50-0)、Xphos Pd G4(3.08g，3.58mmol)和Cs2 CO3 (23.33g，71.62mmol)在二(120mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=30/1至10/1)純化，以給出呈橙色油的標題化合物(2g，20%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 272.8(M-55)+ 。
步驟2-1-(4-氯-2-氟-苯基)-1,4-二氮呯
在25℃下向4-(4-氯-2-氟-苯基)-1,4-二氮呯-1-甲酸三級丁基酯(1.5g，4.56mmol)在HCl/二(2M，5mL)中的溶液中並且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1.2g，99%產率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 229.1(M+H)+ 。
3-[3-氟-4-[4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氮呯-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體TA)
步驟1-1-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-1,4-二氮呯
將1-(4-氯-2-氟-苯基)-1,4-二氮呯(1.2g，4.53mmol，HCl，中間體SZ)、2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(1.8g，3.88mmol)、Xphos Pd G4 (500mg，581μmol)、t BuONa(1.86g，19.4mmol)和4Å分子篩(1g，3.88mmol)在二(20mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用H2 O(20mL)稀釋並且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(840mg，35%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 612.2(M+H)+ 。
步驟3-1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氮呯
將1-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-1,4-二氮呯(740mg，1.21mmol)、4Å分子篩(500mg，1.21mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(614mg，2.42mmol)、KOAc(356mg，3.63mmol)和XPhos Pd G3 (102mg，121μmol)在二(8mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯(250mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(600mg，71%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 704.1(M+H)+ 。
步驟4-3-[3-氟-4-[4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氮呯-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮
向Pd/C(300mg，282μmol，10wt%)在THF(3mL)中的溶液中加入1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氮呯(300mg，426μmol)。然後將反應用H2 脫氣三次，並且將混合物在H2 (15psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用ACN(10mL)研磨，以給出呈白色固體的標題化合物(125mg，55%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 526.2(M+H)+ 。
(R)-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體TB)
將(R)-4-氯-7-氟-N,N-二甲基-6-(1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(200mg，437μmol，中間體FR)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(333mg，1.31mmol)、KOAc(129mg，1.31mmol)、XPhos Pd G3(36.9mg，43.7μmol)在二(4mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化(SiO2 ，EA/THF=5/1)，以給出呈黃色固體的標題化合物(150mg，46%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 550.6(M+H)+ 。
7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-2-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]吲哚-5-甲醯胺(中間體TC)
向3-吡唑-1-基丙酸(114mg，820μmol，CAS# 89532-73-0)在吡啶(4mL)中的溶液中加入EDCI(262mg，1.37mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌。然後加入7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(300mg，683μmol，HCl，中間體PO)，並且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將殘餘物用水(200mL)稀釋並且用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾以給出濾液並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由反相(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色油的標題化合物(250mg，70%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 524.0(M+H)+ .
3-(1-甲基-7-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-2,6-二酮(中間體TD)
步驟1-3-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑
在0℃下，向7-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(2.8g，5.6mmol，中間體AG)在二(50mL)中的溶液中加入Pd-PEPPSI-IHeptCl(544mg，559μmol)，然後加入4-(4-氯苯基)哌啶(1.30g，5.60mmol，CAS# 26905-02-2)和t-BuONa(1.61g，16.7mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌2.5小時。完成後，將反應混合物用NH4 Cl(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(100×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由反相快速層析法 (0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.3g，37%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 615.3(M+H)+ 。
步驟2-3-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-7-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1H-吲唑
將7-[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.3g，2.11mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.07g，4.23mmol)、KOAc(622mg，6.34mmol)、XPhos Pd G3(178mg，211μmol)和4Å分子篩(500mg，2.11mmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用H2 O(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯(100×3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出粗殘餘物。然後將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.2g，72%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 707.3(M+H)+ .
步驟3-3-(1-甲基-7-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-7-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]吲唑(1g，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Pd/C(1g，1mmol，10wt%)。然後將混合物在H2 (15Psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且真空濃縮以給出呈白色固體的標題化合物(740mg)。LC-MS(ESI+ )m/z 529.2(M+H)+ .
2-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺(中間體TE)
向7-溴-1-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(170mg，387μmol，中間體PO)在DCM(3mL)中的溶液中加入TEA(117mg，1.16mmol)和乙酸乙醯基酯(59.3mg，581μmol)並且將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。然後將粗產物藉由反相(0.1% FA條件)純化以給出呈白色固體的標題化合物(150mg，87%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 444.0(M+H)+ 。
7-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酸(中間體TF)
步驟1-4-胺基-5-溴-2-氟-3-碘代苯甲酸甲基酯
向4-胺基-5-溴-2-氟-苯甲酸甲基酯(2g，8mmol，CAS# 1427372-46-0)在HOAc(15mL)和H2 O(15mL)中的溶液中加入ClI(1.96g，12.1mmol)。然後將混合物在70℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾餅真空 乾燥以給出呈白色固體的標題化合物(2.5g)。LC-MS(ESI+ )m/z 373.8 (M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.91(d,J =7.6Hz,1H),6.29(s,2H),3.79(s,3H)。
步驟2-3-((2-胺基-3-溴-6-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)乙炔基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將4-胺基-5-溴-2-氟-3-碘代-苯甲酸甲基酯(2.4g，6.4mmol)、5-乙炔基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(2.66g，12.8mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (450mg，641μmol)、CuI(122mg，641μmol)和TEA(3.25g，32.1mmol)在DMF(25mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在50℃攪拌2小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出粗殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=15/1至10/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(2g，63%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 475.0(M+Na)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.85(br d,J =7.2Hz,1H),6.64-6.28(m,3H),4.01(br s,2H),3.78(s,3H),3.44(br s,2H),2.24(br s,2H),1.47-1.39(m,9H)。
步驟3-7-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲基酯
將5-[2-(2-胺基-3-溴-6-氟-5-甲氧基羰基-苯基)乙炔基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(2g，4mmol)、Pd(CH3 CN)2 Cl2 (114mg，441μmol)在THF(25mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚：乙酸乙酯=6/1至4/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.4g，65%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.74(br s,1H),7.73(br d,J =6.0Hz,1H),6.92-6.70(m,2H),4.27(br s,2H),3.86(s,3H),3.50(br s,2H),2.32(br d,J =1.2Hz,2H),1.45(s,9H)。
步驟4-7-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酸
向7-溴-2-(1-三級丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲基酯(1.4g，3.1mmol)在MeOH(4mL)、THF(12mL)和H2 O(4mL)中的溶液中加入LiOH．H2 O(648mg，15.4mmol)。然後將混合物在50℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物添加HCl(1N)直至pH為5，然後用水(10mL)稀釋並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮以給出呈灰白色固體的標題化合物(1.3g)。LC-MS(ESI+ )m/z 439.0(M+H)+ 。
5-[7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟-1H-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體TG)
向7-溴-2-(1-三級丁氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基)-4-氟-1H-吲哚-5-甲酸(260mg，591μmol，中間體TF)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(270mg，710μmol)和DIEA(229mg，1.78mmol)以及N-甲基甲胺(96.5mg，1.18mmol，HCl)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl(20mL)水溶液淬滅，並且然後用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈棕色固體的標題化合物(260mg，84%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.52(s,1H),7.23(d,J =5.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),4.26(s,2H), 3.49(t,J =5.2Hz,2H),3.01(s,3H),2.89(d,J =2.0Hz,3H),2.31(d,J =1.2Hz,2H),1.44(s,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 467.9(M+H)+ 。
7-溴-1-(環丙基甲基)-4-氟-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(中間體TH)
步驟1-5-[7-溴-1-(環丙基甲基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
將5-[7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟-1H-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(260mg，557μmol，中間體TG)在THF(5mL)中的溶液脫氣並用N2 吹掃三次，並且加入NaH(44.6mg，1.12mmol，在礦物油中60%分散體)。在0℃下攪拌0.5h之後，在0℃下滴加溴甲基環丙烷(225mg，1.67mmol，CAS# 7051-34-5)。在添加之後，將混合物在50℃下攪拌15.5小時。完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl(20mL)水溶液淬滅，並且然後用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(210mg，68%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.31(d,J =6.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.11(s,1H),4.47(d,J =6.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.51(t,J =5.2Hz,2H),3.01(s,3H),2.89(s,3H), 2.30(d,J =2.4Hz,2H),1.43(s,9H),1.12-1.04(m,1H),0.38(d,J =7.6Hz,2H),0.25-0.14(m,2H)；LC-MS(ESI+ )m/z 520.2(M+H)+ 。
步驟2-7-溴-1-(環丙基甲基)-4-氟-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺
在25℃下將5-[7-溴-1-(環丙基甲基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-4-氟-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(160mg，307μmol)在HCl/二(3mL)中的溶液攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(140mg，99%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 422.0(M+H)+ 。
7-溴-1-(環丙基甲基)-4-氟-N,N-二甲基-2-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]吲哚-5-甲醯胺(中間體TI)
向7-溴-1-(環丙基甲基)-4-氟-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(140mg，306μmol，HCl，中間體TH)在吡啶(2mL)中的溶液中加入EDCI(88.1mg，459μmol)和3-(三唑-1-基)丙酸(43.2mg，306μmol，CAS# 4332-45-0)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物傾倒入H2 O(20mL)中，並且然後用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(160mg，91%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 543.1(M+H)+ 。
3-[4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體TJ)
步驟1-2-[4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]乙酸乙基酯
向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸乙基酯(1.59g，6.08mmol，CAS# 924312-09-4)和4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶(1.30g，6.08mmol，中間體KS)在甲苯(20mL)中的溶液中加入XPhos(290mg，608μmol)、4Å分子篩(1g，6.08mmol)、Cs2 CO3 (5.95g，18.3mmol)和Pd2 (dba)3 (279mg，304μmol)。然後將混合物在真空下脫氣，用N2 吹掃三次，並且將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用矽藻土過濾並且用水(60mL)淬滅。然後將混合物用DCM(30mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(60mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE/EA=100/1至4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.4g，89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84-7.75(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.38(s,1H),7.24(dd,J =1.2,8.4Hz,1H),7.13(t,J =8.8Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),4.07(q,J =7.2Hz,2H),3.84(d,J =12.4Hz,2H),3.56(s,2H),3.03-2.91(m,1H),2.80(t,J =2.8,12.0Hz,2H),1.86-1.64(m,4H),1.18(t,J =7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI+ )m/z 394.1(M+H)+ 。
步驟2-3-[4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮
在0℃下，向2-[4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]乙酸乙基酯(560mg，1.27mmol)、4A MS(500mg)和丙-2-烯醯胺(180mg，2.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入t-BuOK(1M，1.39mL)。然後將混合物在0℃下攪拌0.2小時。完成後，在0℃下將混合物緩慢添加HCl(2M，0.2ml)，然後過濾並且減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由反相(0.1% FA條件)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(462mg，36%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.80(s,1H),7.45-7.32(m,2H),7.24(dd,J =1.6,8.4Hz,1H),7.09(t,J =8.8Hz,1H),6.85-6.69(m,2H),3.94-3.80(m,3H),3.03-2.91(m,1H),2.81(dt,J =2.8,12.0Hz,2H),2.76-2.63(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.67(m,4H)；LC-MS(ESI+ )m/z 419.1(M+H)+ 。
3-[2-氟-4-[4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(中間體TK)
向3-[4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]哌啶-2,6-二酮(200mg，396μmol，中間體TJ)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(252mg，991μmol)在二(2mL)中的溶液中加入XPhos Pd G3(33.6mg，39.6μmol)、4Å分子篩(100mg)、和CsF(181mg，1.19mmol)，並且將混合物在真空下脫氣，用N2 吹掃三次。然後 將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用矽藻土過濾並且用水(30mL)淬滅並且用DCM(10mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE/EA=100/0至3/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(123mg，56%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.80(s,1H),7.53-7.41(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.31(d,J =10.8Hz,1H),7.09(t,J =8.8Hz,1H),6.86-6.66(m,2H),3.95-3.80(m,3H),3.09-2.95(m,1H),2.83(t,J =10.4Hz,2H),2.75-2.64(m,1H),2.54(s,1H),2.22-2.07(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.86-1.62(m,4H),1.29(s,12H)。LC-MS(ESI+ )m/z 511.0(M+H)+ 。
(1S,5S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(中間體TL)
步驟1-(1R,5S)-三級丁基3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸酯
將1-溴-4-氯-2-氟-苯(1.5g，7.16mmol，CAS# 1996-29-8)(1R,5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁基酯(947mg，4.77mmol，CAS# 799279-81-5)、Xphos Pd G4(411mg，477μmol)和tBuONa(1.38g，14.3mmol)在甲苯(15mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.1g，61%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 327.1(M+H)+ 。
步驟2-(1S,5S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷
向(1R,5S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸三級丁基酯(950mg，2.91mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(4.61g，40.4mmol，3mL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將粗產物藉由反相HPLC(0.1% NH3 ˙H2 O)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(650mg，99%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 227.1(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-((1R,5S)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體TM)
步驟1-(1R,5S)-6-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷
向(1S,5S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(600mg，2.65mmol，中間體TL)和2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(819mg，1.76 mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入tBuONa(509mg，5.29mmol)和Xphos Pd G4(152mg，176μmol)。然後將混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.71(br d,J =8.1Hz,1H),7.46-7.26(m,11H),7.23(br d,J =8.1Hz,1H),7.19-7.08(m,1H),7.06-6.64(m,2H),6.60-6.47(m,2H),5.38(br d,J =18.3Hz,4H),4.85(br d,J =2.4Hz,1H),4.04(br t,J =7.6Hz,1H),3.83-3.65(m,3H),3.03-2.82(m,2H),2.54(s,1H)；LC-MS(ESI+)m/z 648.2(M+H)+ 。
步驟2-(1R,5S)-6-(4-(2,6-雙(苄基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷
將(1R,5S)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-6-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(0.9g，1.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(749mg，2.95mmol)、KOAc(434mg，4.43mmol)、XPhos Pd G3(125mg，148μmol)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，58%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 702.6(M+H)+ 。
步驟3-3-(3-氟-4-((1R,5S)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將(1R,5S)-6-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷(0.3 g，430μmol)、Pd/C(455mg，428μmol，10wt%)在THF(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在H2 氣氛下在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且將濾液減壓濃縮以給出呈白色固體的標題化合物(270mg)。LC-MS(ESI+)m/z 523.9(M+H)+ 。
3-氟-2-甲氧基-6-甲基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶(中間體TN)
步驟1-3-氟-2-甲氧基-6-甲基-吡啶
在0℃下，向2,3-二氟-6-甲基-吡啶(4.50g，34.8mmol，CAS# 1227579-04-5)在MeOH(40mL)中的溶液中加入NaOMe(2.82g，52.3mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將溶液添加至水(200mL)中並且用DCM(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出呈無色油的標題化合物(4.40g，87%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52(dd,J =8.0,10.8Hz,1H),6.82(dd,J =2.8,8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.36(s,3H)。
步驟2-5-溴-3-氟-2-甲氧基-6-甲基-吡啶
在25℃下，向3-氟-2-甲氧基-6-甲基-吡啶(4.40g，31.1mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入NBS(6.66g，37.4mmol)並且將混合物在25℃ 下攪拌1小時。完成後，將溶液添加至水(200mL)中並且用DCM(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出呈黃色油的標題化合物(6.00g，88%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.00(d,J =9.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.45(d,J =1.2Hz,3H)。
步驟3-4-(5-氟-6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在25℃下，向5-溴-3-氟-2-甲氧基-6-甲基-吡啶(5.00g，22.7mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(7.03g，22.7mmol，CAS# 286961-14-6)在二(50mL)中的溶液中加入H2 O(2mL)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.86g，2.27mmol)和Cs2 CO3 (22.2g，68.2mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物過濾並且真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至12/1)純化，以給出呈無色油的標題化合物(7.00g，92%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45(d,J =11.2Hz,1H),5.66(s,1H),3.95(d,J =1.6Hz,2H),3.92-3.88(m,3H),3.57-3.49(m,2H),2.33(d,J =0.8Hz,3H),2.30-2.24(m,2H),1.43(s,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 323.1(M+H)+ 。
步驟4-3-氟-2-甲氧基-6-甲基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶
在25℃下，向4-(5-氟-6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(1.00g，3.10mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3.07g，26.9mmol)並且將溶液在25℃下攪拌1小時。完成後，將溶液用NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅並且用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(650mg，94%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 194.0(M+H)+ 。
[5-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-3-氟-6-甲基-2-吡啶基]三氟甲烷磺酸酯(中間體TO)
步驟1-5-[1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟-2-甲氧基-6-甲基-吡啶
在25℃下向3-氟-2-甲氧基-6-甲基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶(650mg，2.92mmol，中間體TN)和2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(1.36g，2.92mmol)在二(12mL)中的溶液中加入Cs2 CO3 (2.86g，8.77mmol)和1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物；3-氯吡啶二氯鈀(284mg，292μmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(600mg，33%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.61(d,J =8.0Hz,1H),7.48-7.27(m,12H),7.13(d,J =10.8 Hz,1H),7.03(t,J =8.8Hz,1H),6.48(d,J =8.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.45(s,2H),5.38(s,2H),4.02(s,3H),3.82(d,J =2.8Hz,2H),3.42(t,J =5.6Hz,2H),2.49(d,J =2.0Hz,2H),2.43(d,J =0.8Hz,3H)。
步驟2-3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮
在Ar2 下，向5-[1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟-2-甲氧基-6-甲基-吡啶(600mg，990μmol)在THF(15mL)中的溶液中加入Pd/C(0.5g，469μmol，10wt%)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃若干次。將反應混合物在H2 (15Psi)下在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾並且真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(400mg，95%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 430.3(M+H)+ 。
步驟3-3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-羥基-2-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮
向3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(300mg，698μmol)在ACN(50mL)中的溶液中加入NaI(314mg，2.10mmol)和TMSCl(227mg，2.10mmol)。然後將反應在80℃下攪拌2小時。完成後，在25℃下將混合物過濾並且用水(5mL)研磨1小時，以給出呈黃色固體的標題化合物(280mg，96%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95(d,J =1.2Hz,1H),10.82(s,1H),7.44(d,J =12.8Hz,1H),7.11-6.88(m,3H),3.80(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),2.82-2.71(m,2H),2.70-2.52(m,5H),2.27-2.14(m,4H),2.01(dt,J =4.4,8.8Hz,1H),1.87-1.71(m,2H),1.70-1.62(m,2H)。
步驟4-[5-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-3-氟-6-甲基-2-吡啶基]三氟甲烷磺酸酯
在25℃下，向3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-羥基-2-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(200mg，481μmol)在DCM(2mL)和DMSO(0.2mL)中的溶液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(206mg，578μmol)和DIEA(12mg，962μmol)。然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.21g，71%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.83(s,1H),8.20(d,J =10.4Hz,1H),7.10-6.84(m,3H),3.88-3.71(m,1H),3.47(d,J =11.2Hz,3H),3.01-2.74(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.53(s,3H),2.21(dd,J =3.2,11.6Hz,1H),2.04-1.96(m,1H),1.87(s,4H)。
2-溴-4-氯-N,N-二甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺(中間體TP)
步驟1-2-溴-4-氯-1,3-苯并噻唑-6-甲酸
向2-溴-4-氯-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲基酯(1.4g，4.6mmol，中間體CB)在THF(16mL)中的溶液中加入LiOH(1.09g，45.7mmol)和H2 O(4mL)。然後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物添加HCl(1M)並且直至水層的pH為約4，過濾並且濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1.1g，82%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 293.9(M+H)+ 。
步驟2-2-溴-4-氯-N,N-二甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺
向2-溴-4-氯-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(700mg，2.39mmol)在吡啶(7mL)中的溶液中加入EDCI(550mg，2.87mmol)和N-甲基甲胺(195mg，2.39 mmol，HCl)。然後將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物用H2 O(500mL)稀釋並且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，65%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 321.0(M+H)+ 。
4-氯-N,N-二甲基-2-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺(中間體TQ)
將2-溴-4-氯-N,N-二甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺(450mg，1.41mmol，中間體TP)、1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(三唑-1-基)丙烷-1-酮(468mg，1.41mmol，中間體AJ)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (114mg，141μmol)、K2 CO3 (584mg，4.22mmol)和H2 O(1mL)在二(5mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯萃取(100mL，3×)。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)以給出呈白色固體的標題化合物(400mg，64%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 445.0(M+H)+ 。
4-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(中間體TR)
步驟1-5-溴-3-氟-2-甲氧基-4-甲基-吡啶
向3-氟-2-甲氧基-4-甲基-吡啶(4.5g，32mmol，CAS# 1227596-07-7)在AcOH(45mL)中的溶液中加入NaOAc(5.23g，63.77mmol)和Br2 (10.1g，63.7mmol)在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物添加NaHCO3 至pH=8並且用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法(PE：EA=10：1)純化，以給出標題化合物。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.10(s,1H),3.91(s,3H),2.27(d,J =2.4Hz,3H)；LC-MS(ESI+ )m/z 221.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
將5-溴-3-氟-2-甲氧基-4-甲基-吡啶(3g，14mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(4.22g，13.6mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.11g，1.36mmol)和Cs2 CO3 (8.88g，27.2mmol)在二(15mL)和H2 O(3mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水淬滅並且用EA(30mL×3)萃取，並且將合併的層用鹽水洗滌並且經Na2 SO4 乾燥， 並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(3.6g，81%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.71(s,1H),5.67(s,1H),3.97(s,2H),3.91(s,3H),3.53(t,J =5.6Hz,2H),2.27(d,J =1.6Hz,2H),2.17(d,J =2.4Hz,3H),1.43(s,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 323.0(M+H)+ 。
步驟3-4-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
向4-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(2g，6.20mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(707mg，6.20mmol)並且將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，以給出殘餘物。然後將殘餘物溶解在DCM(20mL)中並且加入NaHCO3 (5mL)，並且將混合物用DCM(30mL×3)萃取。將合併的層用鹽水洗滌並且經Na2 SO4 乾燥，並且真空濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物(1.3g，94%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 223.1(M+H)+ 。
[5-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-3-氟-4-甲基-2-吡啶基]三氟甲烷磺酸酯(中間體TS)
步驟1-5-[1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟-2-甲氧基-4-甲基-吡啶
將3-氟-2-甲氧基-4-甲基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶(900mg，4.05mmol，中間體TR)、2,6-二苄基氧基-3-(4-溴-3-氟-苯基)吡啶(1.88g，4.05mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物；3-氯吡啶二氯鈀(393mg，404μmol)、Cs2 CO3 (3.96g，12.1mmol)和4Å分子篩(500mg)在二(10mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃三次。然後將混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(1.23g，50%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ 7.73(s,1H),7.61(d,J =8.0Hz,1H),7.45-7.30(m,12H),7.03(t,J =8.8Hz, 1H),6.48(d,J =8.0Hz,1H),5.76(td,J =1.6,3.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.38(s,2H),4.03(s,3H),3.84(q,J =2.8Hz,2H),3.43(t,J =5.6Hz,2H),2.49(d,J =1.6Hz,2H),2.26(d,J =2.4Hz,3H)；LC-MS(ESI+ )m/z 606.0(M+H)+ 。
步驟2-3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮
在Ar氣氛下，向5-[1-[4-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟-2-甲氧基-4-甲基-吡啶(1.2g，2.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入Pd/C(2.11g，1.98mmol，10wt%)。將懸浮液脫氣並用H2 吹掃三次。然後將混合物攪拌在H2 (15Psi)下在25℃下攪拌7小。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，並且然後真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(801mg，94%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 -d )δ 7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.06-6.89(m,4H),4.01(s,3H),3.74(dd,J =5.2,9.8Hz,1H),3.60(d,J =12.0Hz,2H),2.89-2.61(m,6H),2.28-2.19(m,2H),2.04-1.87(m,5H)；LC-MS(ESI+ )m/z 430.1(M+H)+ 。
步驟3-3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-羥基-4-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮
向3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(500mg，1.16mmol)在ACN(5mL)中的溶液中加入TMSCl(379mg，3.49mmol)和NaI(523mg，3.49mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾以得到濾餅。將濾餅用H2 O(10mL)洗滌，以給出呈黃色固體的標題化合物(230mg，47%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 416.1(M+H)+ 。
步驟4-[5-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-3-氟-4-甲基-2-吡啶基]三氟甲烷磺酸酯
向3-[3-氟-4-[4-(5-氟-6-羥基-4-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(210mg，505μmol)在DMSO(1mL)和DCM(1mL)中的溶液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(451mg，1.26mmol，CAS# 37595-74-7)和DIEA(261.33mg，2.02mmol)並且將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用H2 O(10mL)淬滅並且然後用EA和PE(3：1，20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(130mg，46%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 548.0(M+H)+ 。
7-溴-1-(環丙基甲基)-3-氟-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(中間體TT)
步驟1-5-[7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-3-氟-1H-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在0℃下，向5-[7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(2.5g，5.6mmol，經由中間體PO步驟1-7合成)在ACN(10mL)、DCM(5mL)和DMF(10mL)中的溶液中加入Select F(1.28g，3.62mmol)。將反應在25℃攪拌1小時。完成後，將反應用EA(100mL)稀釋。將有機層用水(100mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Daisogel C18 250 * 50mm * 8um；流動相：[水(FA)- ACN]；梯度：35%-65% B，在20min內)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(500mg，19%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.12(s,1H),7.57(d,J =1.2Hz,1H),7.43(d,J =1.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.36(s,2H),3.54-3.47(m,2H),2.98(s,6H),2.33(s,2H),1.44(s,9H)。
步驟2-5-[7-溴-1-(環丙基甲基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-3-氟-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯
在N2 下在0℃下，5-[7-溴-5-(二甲基胺基甲醯基)-3-氟-1H-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(370mg，793μmol)在THF(4mL)中的混合物加入NaH(63.4mg，1.59mmol，在礦物油中60%分散體)。將反應加入溴甲基環丙烷(321mg，2.38mmol)並且在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應用NH4 Cl溶液(0.5mL)淬滅並且用EA(10mL)稀釋。將有機層用水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且真空濃縮以給出呈黃色油的標題化合物(410mg，99%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61(d,J =1.6Hz,1H),7.48(d,J =1.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.39(d,J =6.4Hz,2H),4.11(s,2H),3.57-3.48(m,2H),2.98(s,6H),2.33(d,J =2.0Hz,2H),1.42(s,9H),1.08-0.98(m,1H),0.37(d,J =6.4Hz,2H),0.23-0.16(m,2H)。
步驟3-7-溴-1-(環丙基甲基)-3-氟-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺
將5-[7-溴-1-(環丙基甲基)-5-(二甲基胺基甲醯基)-3-氟-吲哚-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁基酯(420mg，807μmol)在HCl/二(2M，4.57mL)和DCM(1mL)中的混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應真空濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物(368mg，99%產率，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 419.9(M+H)+ 。
7-溴-1-(環丙基甲基)-3-氟-N,N-二甲基-2-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]吲哚-5-甲醯胺(中間體TU)
在25℃下向7-溴-1-(環丙基甲基)-3-氟-N,N-二甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)吲哚-5-甲醯胺(164mg，359μmol，HCl，中間體TT)、3-(三唑-1-基)丙酸(50.6mg，359μmol)、DIEA(162mg，1.26mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(204mg，538μmol)並且攪拌1小時。完成後，將反應過濾。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：CD05-Phenomenex luna C18 150*40*10um；流動相：[水(FA)-ACN]；梯度：27%-57% B，在25min內)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(157mg，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94-7.89(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43(d,J =1.2Hz,1H),7.30(d,J =1.2Hz,1H),6.11-5.95(m,1H),4.49-4.41(m,2H),4.19(d,J =6.4Hz,2H),4.07-3.98(m,2H),3.50-3.41(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.80(s,6H),2.23-2.14(m,2H),0.82(dd,J =7.2,11.8Hz,1H),0.21-0.14(m,2H),0.06 - -0.02(m,2H)。
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(中間體TV)
步驟1-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向4-(4-氯苯基)哌啶(1g，4mmol，HCl)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(1.31g，12.9mmol)和Boc2 O(1.41g，6.46mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ，PE/EA=100/0至70/30)純化以給出呈無色油的標題化合物(0.9g，70%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.35-7.32(m,2H),7.28-7.26(m,2H),4.07-4.02(m,2H),2.90-2.50(m,3H),1.73(d,J =12.8Hz,2H),1.50-1.43(m,2H),1.41(s,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 239.9(M+H)+ 。
步驟2-4-(4-(6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(0.5g，0.93mmol，中間體AR)在二(5mL)中的溶液中加入4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(276mg，0.934mmol)、XPhos Pd G3 (79.0mg，0.934mmol)、CsF(425mg，2.80mmol)和H2 O(1mL)，然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(30mL)淬滅並且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2 ,PE/EA=100/0至20/80)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(430mg，68%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.18(d,J =8.8Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.60(d,J =7.6Hz,2H),7.37(d,J =8.0Hz,2H),7.05-6.98(m,1H),6.86(s,1H),6.21-6.14(m,2H),4.39-4.30(m,4H),4.11-4.05(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.22-3.02(m,6H),3.00-2.94(m,3H),2.86-2.72(m,3H),2.33-2.26(m,2H),1.81(d,J =11.6Hz,2H),1.58-1.48(m,2H),1.43(s,9H)；LC-MS(ESI+ )m/z 669.1(M+H)+ 。
步驟3-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
向6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(300mg，448mmol)在二(1.5mL)中的溶液中HCl/二(2M，1.5mL)，然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色油的標題化合物(270mg，HCl)。LC-MS(ESI+ )m/z 569.2(M+H)+ 。
3-(3-氟-4-(4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(中間體TW)
向3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(195mg，470μmol，中間體FL)在DMA(2mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(238mg，940μmol)、KOAc(184mg，1.88mmol)和cataCXium A Pd G3 (34.2mg，47.0μmol)，然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由反相快速層析法(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(140mg，53%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.81(s,1H),7.58(d,J =7.6Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.98-6.96(m,1H),3.81(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),3.44(d,J =11.6Hz,2H),2.79-2.73(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.45(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.90(s,1H),1.83-1.76(m,4H),1.29(s,12H)；LC-MS(ESI+ )m/z 507.3(M+H)+ 。
3-[4-[2-[4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-1-哌啶基]乙基]-3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-1-基]哌啶-2,6-二酮(中間體TX)
向4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)哌啶(89mg，384μmol，中間體LL)在THF(2mL)中的溶液中加入TEA(38.9mg，384μmol)，然後加入2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-4-基]乙醛(150mg，384μmol，HCl，中間體NG)。然後將HOAc(23mg，384μmol)加入混合物中直至pH=5並且將混合物在25℃下攪拌30min。接下來，在0℃下緩慢加入NaBH3 CN(36mg，577μmol)並且將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用H2 O(2mL)淬滅，並且然後用EA(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且真空濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由反相(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg，49%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 530.1(M+H)+ 。
實例1(方法1)：5-((S)-1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-7-(4-(4-(3-氯-4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯乙基)哌 -1-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(I-281)的合成
向(S)-5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-氟-N,N-二甲基-7-(4-(哌-1-基)苯基)苯并呋喃-2-甲醯胺(80mg，139μmol，中間體BN)和2-[3-氯-4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]乙醛(55.6mg，209μmol，中間體A)在THF(1mL)和DMSO(0.3mL)中的溶液中加入HOAc(41.9mg，698μmol)和KOAc(41.1mg，419μmol)並且將混合物在室溫下攪拌1小時。接下來，在0℃下加入NaBH3 CN(26.3mg，419μmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(25.5mg，22%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 412.1(M/2+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=10.89(s,1H),7.77-7.69(m,3H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.09(br d,J =8.4Hz,2H),6.20(br d,J =9.2Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.40-4.31(m,2H),4.17(br dd,J =4.8,12.0Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.25(br s,8H),3.11-3.01(m,4H),2.98-2.85(m,3H),2.83-2.76(m,3H),2.63(br s,6H),2.55(br d,J =3.2Hz,1H),2.34-2.26(m,1H),2.01-1.88(m,3H),1.82-1.71(m,1H),1.62-1.35(m,1H)。
[表3]：經由方法1相應胺和醛的還原胺化合成的化合物
DCE可以用作溶劑；a 還原胺化在各種標準條件下在0-40℃下進行2-16小時。使用的其他試劑包括：TEA或AcONa作為鹼，NaBH(OAc)3 作為還原劑，MeOH、DMSO或DCE作為溶劑。還可以將4Å分子篩添加到混合物中。還可以藉由直接濃縮、用水稀釋並用EtOAc萃取來進行後處理(work up)。有機層用鹽水洗滌，經乾燥Na2 SO4 ，過濾並且濃縮。在各種溶劑條件下藉由製備型TLC、製備型HPLC、和反相快速層析法純化。當適用時，也可以採用標準去保護條件(例如HCl/二或TFA/DCM)來去保護最終產品。b LC-MS(ESI+ )m/z 報告為(M/2+H)+ 。d 用酮代替醛進行還原胺化。
[表4]：經由方法1胺和醛的還原胺化合成的化合物
a 還原胺化反應在0-40℃的任何溫度下以標準技術進行1-3小時。也可使用其他鹼(如AcONa)和還原劑(如NaBH(Oac)3 )。若適用，也可添加4Å分子篩來促進反應。最終化合物藉由標準技術(包括製備型HPLC和其他層析技術)進行純化。當適用時，也可以採用標準去保護條件(例如HCl/二或TFA/DCM)來去保護最終產品。b LC-MS(ESI+ )m/z 報告為(M/2+H)+。c LC-MS(ESI+ )m/z 報告為(M+23)+ 。d 用酮代替醛進行還原胺化。
實例2(方法2)：6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-455)的合成
將3-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(750mg，1.61mmol，中間體AD)、6-(1-乙醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.17g，2.57mmol，中間體AE)、Xphos Pd G3(136mg，161μmol)、和CsF(732mg，4.82mmol，18.4μL)在二(5mL)和H2 O(1mL)中的混合物脫氣並用N2 吹掃3次。然後將混合物在N2 氣氛下在80℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物藉由反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm 10um；流動相：[水(FA)-can]；梯度：42%-72% B，在10min內)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(700mg，54%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 760.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.-5-11.98(m,1H),11.09(s,1H),7.-7-7.16(m,3H),7.-6-6.93(m,2H),6.89(d,J =6.4Hz,2H),6.39(d,J =2.0Hz,1H),6.-0-6.10(m,1H),5.-6-5.30(m,1H),4.-1-4.27(m,2H),3.70(s,3H),3.61(td,J =5.6,11.2Hz,2H),3.25(d,J =11.2Hz,3H),3.-6-3.00(m,5H),2.-4-2.83(m,3H),2.-6-2.59(m,3H),2.-8-2.24(m,2H),2.-0-2.14(m,3H),2.07(d,J =5.2Hz,3H),1.96(br d,J =2.8Hz,5H)。
[表5]：經由方法2相應的氯化物和硼酸的交叉偶聯合成的化合物
a 交叉偶聯在標準技術30-80℃下進行1-3小時。可以使用其他催化劑體系，例如Pd(dppf)Cl2 以及鹼，例如K3 PO4 ，以及其他鹵素，如溴化物和碘化物。最終化合 物藉由標準技術(包括製備型HPLC和其他層析技術)進行純化。b LC-MS(ESI+ )m/z 報告為(M/2+H)+ 。c 使用溴化物代替氯化物進行偶聯。d Pd(dppf)Cl2 用作催化劑。e 使用PEPPSI作為催化劑。f Otf代替氯化物用於偶聯。
[表6]：經由方法2氯化物和硼酸的交叉偶聯合成的化合物
a 交叉偶聯在標準技術30-80℃下進行1-3小時。可以使用其他催化劑體系，例如Pd(dppf)Cl2 以及鹼，例如K3 PO4 。也可使用其他鹵化物，例如溴化物。最終化合物藉由標準技術(包括製備型HPLC和其他層析技術)進行純化。b LC-MS(ESI+ )m/z 報告為(M/2+H)+ 。
實例3(方法3)：5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(4-(1-(4-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-氟-N,N-二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(I-495)的合成
向5-(1-(3-(1H -吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-氟-N ,N -二甲基苯并呋喃-2-甲醯胺(128mg，135μmol，6HCl)和4-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯甲酸(36.0mg，135μmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入HATU(102mg，269μmol)和DIEA(174mg，1.35mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾，以給出濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流動相：[水(FA)-ACN]；梯度：40%-60% B，在10min內)，以得到呈灰白色固體的標題化合物(37.1mg，33%產率，FA)。LC-MS(ESI+ )m/z 791.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.94(s,1H),7.87(d,J =8.0Hz,2H),7.71(J =2.0,11.2Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.62-7.51(m,5H),7.45-7.35(m,1H),6.25 -6.11(m,2H),477-4.64(m,1H),4.52(t,J =9.2Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.40-4.27(m,5H),4.17-4.08(m,1H),407-3.96(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.59(t,J =5.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.08-3.00(m,3H),3.00-2.93(m,2H),2.84-2.72(m,1H),2.57(s,1H),2.41-2.24(m,3H),2.06-1.95(m,1H)。
[表7]：經由方法3相應的胺和羧酸的偶聯合成的化合物
[表8]：經由方法3胺和羧酸的偶聯合成的化合物
a 胺和酸在標準條件下在室溫下偶聯1-4小時。b HOBt添加至偶聯中。可以使用其他鹼和溶劑。最終化合物藉由標準技術(包括製備型HPLC和其他層析技術)進行純化。
實例4(方法4)：4-[4-(4-{2-[(1-{2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-4-基)甲氧基]乙基}哌 -1-基)-2-甲氧基苯基]-7-氟-N,N-二甲基-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-1049)的合成
在空氣氣氛下在室溫下，向7-氟-4-[2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基]-N,N-二甲基-6-{1-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽(112.87mg，0.177mmol，中間體PV)和DIEA(0.15mL,0.89mmol)在NMP(1mL)中的攪拌溶液中加入2-[(3aR,7aR)-4-(3-氟苯基)-六氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-4-{4-[(2-碘代乙氧基)甲基]哌啶-1-基}吡啶(100mg，0.177mmol，中間體QA)。在空氣氣氛下在110℃下，將所得混合物攪拌1h。完成後，將混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法(柱，C18矽膠；流動相，MeCN-水(10mmol/L NH4 HCO3 )，40%至95%梯度，30min；檢測器，UV 254nm；所希望級分以73% B收集並且減壓濃縮)純化，以得到呈粉色固體的標題化合物(54mg，29%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.97(d,J =7.6Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.23-7.13(m,2H),6.91-6.80(m,1H),6.80-6.71(m,2H),6.68-6.62(m,1H),6.61-6.54(m,1H),6.51-6.41(m,2H),6.19-6.13(m,1H),6.13-6.05(m,1H),5.69(d,J =2.2Hz,1H),4.67-4.57(m,2H),4.49-4.39(m,1H),4.36(d,J =2.7Hz,1H),4.30(s, 1H),4.19-4.09(m,1H),3.86(d,J =12.8Hz,2H),3.70(d,J =3.9Hz,3H),3.68-3.57(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.34(s,2H),3.31-3.18(m,8H),3.17(s,1H),3.14-3.04(m,4H),2.83-2.70(m,3H),2.63-2.58(m,3H),2.58-2.51(m,3H),2.38-2.30(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,3H),1.69(s,1H),1.57-1.43(m,1H),1.27-1.13(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z)：[(M+H)]+ =1037.5。
[表9]：經由方法4相應的胺和鹵化物的偶聯合成的化合物
a 採用碘化物或溴化物用於偶聯反應，其中反應在80-110℃進行1-16小時。最終化合物的純化採用多種標準技術進行。b CDCl3 -d 被用作NMR溶劑。c MeOD-d 4 用作NMR溶劑。
[表10]：經由方法4相應的胺和鹵化物的偶聯合成的化合物
實例5(方法5)：(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4- 基)-3-甲氧基苯基)哌 -1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(I-1072)的合成
步驟1-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧 基苯基)哌-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲基酯
向2-[5-[[1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]-[2-[2-(2-甲基磺醯基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲基酯(10mg，16μmol，中間體HN)和7-氟-4-(2-甲氧基-4-哌-1-基-苯基)-N,N-二甲基-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(9.52mg，15.7μmol，中間體BB)在1-甲基吡咯啶-2-酮(1mL)中的溶液中加入DIEA(10.3mg，79.3μmol)。然後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物藉由在25℃下加入H2 O(1mL)淬滅。然後將混合物藉由製備型HPLC(FA條件)純化，以給出呈黃色固體標題化合物(12mg，67%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 568.5(M/2+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(2-(2-(2-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
向2-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-6-[1-[3-(三唑-1-基)丙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-4-基]-3-甲氧基-苯基]哌-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基-[1-(4-異喹啉基)哌啶-3-羰基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸甲基酯(10mg，8.81μmol)在THF(0.2mL)和MeOH(0.2mL)和H2 O(0.2mL)中的溶液中加入LiOH．H2 O(1.85mg，44.0μmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC(H柱：Phenomenex luna C18 150*25mm * 10um；流動相：[水(HCl)-ACN]；梯度：8%-38% B，在10min內)純化。以給出呈白色固體的標題化合物(2.5mg，25%產率)。LC-MS(ESI+)m/z 1121.8(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11.97(d,J =8.4Hz,1H),9.34(s,1H),8.36(d,J =8.4Hz,1H),8.17-8.09(m,2H),7.96- 7.88(m,3H),7.71-7.66(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.15(s,1H),7.02(s,1H),6.88-6.80(m,1H),6.73(s,1H),6.67-6.62(m,1H),6.57-6.49(m,1H),6.45(d,J =1.6Hz,1H),6.13-6.07(m,1H),4.66-4.56(m,4H),4.35-4.29(m,2H),3.82(s,2H),3.72(d,J =4.0Hz,4H),3.65(s,2H),3.57(d,J =5.4Hz,4H),3.51(d,J =2.4Hz,4H),3.11-3.09(m,4H),2.95-2.88(m,4H),2.85-2.79(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.55-2.53(m,4H),2.34-2.32(m,2H),2.29-2.22(m,2H),2.00-1.83(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.72-1.53(m,3H),1.27-1.18(m,2H)。
[表11]：經由方法5在步驟1中將相應的胺和甲磺酸酯偶聯，然後在步驟2中水解合成的化合物。
a 在各種條件下，藉由反相快速層析法純化最終化合物。步驟2在25℃下進行1-2小時。
實例6(方法6)：(S)-2-(5-(N-(8-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌 -1-基)辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(I-1076)
步驟1-(S)-2-(5-(N-(8-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-基)辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲基酯
將(S)-2-(5-(1-(異喹啉-4-基)-N-(8-側氧基辛基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲基酯(150mg，219μmol，中間體HW)、6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-7-氟-4-(2-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(132mg，219μmol，中間體BB)、和NaBH(OAc)3 (139mg，658μmol)在DMSO(1mL)和THF(1mL)中的溶液在25℃下攪拌12h。完成後，將反應混合物藉由反相HPLC(0.8g/L碳酸氫銨)純化，以給出呈黃色固體的標題化合物(70mg，26%產率)。LC-MS(ESI+ )m/z 1131.5(M+H)+ 。
步驟2-(S)-2-(5-(N-(8-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-基)辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
將(S)-2-(5-(N-(8-(4-(4-(6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(二甲基胺基甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-3-甲氧基苯基)哌-1-基)辛基)-1-(異喹啉-4-基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸甲基酯(70.0mg，61.8μmol)和LiOH.H2 O(12.9mg，309μmol)在THF(1mL)和H2 O(1mL)中的溶液在25℃下攪拌2h。完成後，將粗殘餘物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的標題化合物(30mg，FA)。LC-MS(ESI+ )/z 1117.9(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.00-11.90(m,1H),8.99(s,1H),8.15-8.06(m,3H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.73-7.63(m,3H),7.57-7.44(m,1H),7.19(d,J =8.4Hz,1H),6.91-6.82(m,1H),6.68(s,1H),6.63-6.57(m,1H),6.55-6.46(m,2H),6.15-6.06(m,1H),4.79-4.53(m,4H),4.37-4.30(m,2H),3.89-3.77(m,2H),3.72(d,J =4.0Hz,3H),3.67-3.58(m,4H),3.32(s,6H),3.26(d,J =12.4Hz,2H),3.12-3.07(m,4H),2.93-2.82(m,2H),2.82-2.69 (m,6H),2.59-2.54(m,1H),2.35-2.24(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.55-1.39(m,4H),1.26(s,8H)。
[表12]：經由方法6在步驟1中將相應的胺和醛還原胺化，然後在步驟2中水解合成的化合物。
a 在各種條件下，藉由反相快速層析法或製備型HPLC純化最終化合物。步驟1在0-25℃下進行1-12小時。步驟2在25℃下進行1-2小時。還可以在步驟1中添加KOAc和4Å分子篩來促進反應，並且也可以使用THF作為共溶劑。
藉由SFC分離的化合物：
實例7：(R)-3-((4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮和(S)-3-((4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(在(I-788)和(I-789)的合成中使用)的合成
3-((4-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.10mmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm * 30mm，10um)；流動相：[CO2 -i-PrOH/ACN]；B%：60%，等度洗脫模式)分離，以給出：
呈白色固體的第一洗脫異構物(10mg，20%產率)，(LC-MS(ESI+ )m/z 790.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.01-10.51(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.88(t,J=9.2Hz,1H),6.61-6.35(m,2H),5.80(d,J=7.6Hz,1H),4.40-4.10(m,1H),3.24(d,J=11.6Hz,2H),2.79-2.72(m,1H),2.64(s,2H),2.60(d,J=2.8Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.81-1.71(m,2H))；以及
呈白色固體的第二洗脫異構物(10mg，20%產率)，(LC-MS(ESI+ )m/z 790.6(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.92-10.57(m,1H),7.59-7.39(m,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.88(t,J=9.2Hz,1H),6.57-6.41(m,2H),5.80(d,J=7.6Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),3.24(d,J=11.6Hz,2H),2.79-2.72(m,1H),2.72-2.66(m,2H),2.60(s,1H),2.60-2.55(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.80-1.72(m,2H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-790和I-791：(R)-4-(4-(1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺和(S)-4-(4-(1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺的合成
將4-(4-(1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)-7-氟-6-(1-異丁醯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(110mg，139μmol)藉由SFC(柱： DAICEL CHIRALPAK IA(250mm * 30mm，10um)；流動相：[己烷-IPA]；B%：70%，等度洗脫模式)純化，以得到：
呈白色固體的第一洗脫異構物I-791 (30mg，27%產率)，(LC-MS(ESI+)m/z 788.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.14((br s,1H),11.07(br s,1H),7.31(s,1H),7.28-7.20(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.93-6.81(m,2H),6.40(d,J =2.4Hz,1H),6.15(br s,1H),5.37(br dd,J =5.2,12.4Hz,1H),4.51-4.26(m,2H),3.71(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.26(br d,J =11.2Hz,2H),3.20-3.03(m,5H),3.01-2.84(m,5H),2.77-2.62(m,3H),2.39-2.25(m,2H),2.18(br s,3H),2.06-1.92(m,5H),1.08-0.98(m,6H))；以及
呈白色固體的第二洗脫異構物I-790 (32mg，29%產率)，(LC-MS(ESI+)m/z 788.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.13((br s,1H),11.06(br s,1H),7.31(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.93-6.80(m,2H),6.40(d,J =2.4Hz,1H),6.15(br s,1H),5.37(br dd,J =5.6,12.4Hz,1H),4.55-4.25(m,2H),3.71(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.26(br d,J =11.2Hz,2H),3.18-3.02(m,5H),3.01-2.82(m,5H),2.77-2.61(m,3H),2.39-2.24(m,2H),2.18(br s,3H),2.05-1.93(m,5H),1.09-0.95(m,6H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-792和I-793：(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺和(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺的合成
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(60mg)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm * 30mm，10um)；流動相：[CO2-i-PrOH/ACN]；B%：50%，等度洗脫模式)分離，以給出：
呈白色固體的第一洗脫異構物I-793(10.57mg，17.62%產率)，(LC-MS(ESI+ )m/z 903.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.32-12.13 (m,1H),10.98-10.74(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.05-6.93(m,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),6.62-6.51(m,2H),6.24-6.07(m,2H),5.12(d,J=6.5Hz,1H),4.40-4.35(m,3H),4.34-4.25(m,2H),3.84(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.56(t,J=5.8Hz,1H),3.24(d,J=2.3Hz,2H),3.22-3.01(m,6H),3.00-2.94(m,2H),2.86-2.77(m,4H),2.70-2.55(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.19-2.11(m,1H),1.99-1.92(m,3H),1.91-1.83(m,2H))以及
呈白色固體的第二洗脫異構物I-792(13.4mg，22%產率)，(LC-MS(ESI+)m/z 903.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.32-12.10(m,1H),11.09-10.61(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.05-6.94(m,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.61-6.51(m,2H),6.23-6.11(m,2H),5.15-5.08(m,1H),4.39-4.34(m,3H),4.34-4.25(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.56(t,J=5.6Hz,1H),3.24(s,2H),3.21-3.02(m,6H),3.00-2.94(m,2H),2.86-2.77(m,4H),2.69-2.56(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.19-2.12(m,1H),1.99-1.92(m,3H),1.91-1.82(m,2H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-794和I-795：(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌 -1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺和(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌 -1-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺的合成
將4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-5-甲氧基-苯基]哌-1-基]苯基]-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(75mg，91.47μmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm * 30mm，10um)；流動相：[HEXANE-IPA(0.1%IPAM)]；B%：100%，等度洗脫模式)分離。然後將每種鏡像異構物藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，以給出：
呈白色固體的第一洗脫異構物I-795(20mg，26%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 820.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.12(br d,J =7.2Hz,1H),10.86(s,1H),7.-5-7.70(m,1H),7.56(br d,J =8.4Hz,2H),7.-5-7.37(m, 1H),7.12(br d,J =8.8Hz,2H),7.-2-6.93(m,1H),6.88(br s,1H),6.69(d,J =8.0Hz,1H),6.60(d,J =14.4Hz,1H),6.-4-6.11(m,2H),5.-6-5.11(m,1H),4.-0-4.26(m,5H),3.83(s,3H),3.66(br t,J =5.6Hz,1H),3.59(br t,J =5.6Hz,1H),3.36(br d,J =4.8Hz,5H),3.-2-3.06(m,9H),3.-1-2.99(m,1H),2.-8-2.95(m,1H),2.-7-2.77(m,1H),2.57(br d,J =3.2Hz,1H),2.34(br s,1H),2.28(br s,1H),2.-9-2.11(m,1H),2.-0-1.88(m,1H))；以及
呈白色固體的第二洗脫異構物I-794(10mg，13%產率)(LC-MS(ESI+ )m/z 820.7(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.13(br d,J =1.6Hz,1H),10.85(br s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.56(br d,J =8.8Hz,2H),7.46-7.36(m,1H),7.12(br d,J =8.8Hz,2H),7.02-6.93(m,1H),6.87(br s,1H),6.69(d,J =8.0Hz,1H),6.60(d,J =14.4Hz,1H),6.24-6.11(m,2H),5.14(br d,J =6.8Hz,1H),4.41-4.25(m,5H),3.83(s,3H),3.69-3.57(m,2H),3.36(br d,J =4.8Hz,5H),3.24-3.05(m,9H),3.02-2.97(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.57(br d,J =3.2Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),2.19-2.12(m,1H),2.00-1.88(m,1H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-796和I-797：(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺和(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺的合成
將4-[4-[1-[4-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]苯基]-7-氟-N,N-二甲基-6-[1-(3-吡唑-1-基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-5-基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(0.6g，761μmol)藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm，10um)；流動相：[CO2 -i-PrOH/ACN]；B%：65%，等度洗脫模式)純化，以給出：
呈白色固體的第二洗脫異構物I-796(172mg，56%產率)，(LC-MS(ESI+)m/z 789.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.48-11.84(m,1H),10.79(s,1H),7.72(d,J=11.6Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.51-7.31(m,3H),7.09-6.97(m,1H),6.96-6.83(m,2H),6.54(d,J=14.8Hz,1H),6.45(d,J= 9.2Hz,1H),6.30-6.10(m,2H),5.82(d,J=7.2Hz,1H),4.38(s,3H),4.34-4.20(m,2H),3.59(s,2H),3.27(d,J=11.2Hz,2H),3.24-3.02(m,6H),2.98(d,J=7.2Hz,2H),2.74(d,J=1.6Hz,4H),2.61(s,1H),2.34(d,J=0.8Hz,2H),2.16-2.07(m,1H),1.95-1.79(m,5H))；以及
呈白色固體的第一洗脫異構物I-797(129mg，41%產率)，(LC-MS(ESI+)m/z 789.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.48-11.94(m,1H),10.79(d,J=2.8Hz,1H),7.77-7.67(m,1H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.43(d,J=7.2Hz,3H),7.11-6.97(m,1H),6.95-6.84(m,2H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),6.26-6.12(m,2H),5.82(d,J=7.6Hz,1H),4.45-4.35(m,3H),4.31(s,2H),3.68-3.54(m,2H),3.27(d,J=10.4Hz,2H),3.24-3.03(m,6H),2.98(d,J=7.2Hz,2H),2.80-2.67(m,4H),2.58(d,J=17.6Hz,1H),2.34(s,2H),2.15-2.06(m,1H),1.93-1.80(m,5H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-744和I-745：(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌 -1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-744)和(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌 -1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-745)
將6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(2.5g，2.92mmol，I-677 )藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IK(250mm * 50mm，10um)；流動相：[己烷-IPA]；B%：100%，等度洗脫模式)分離並且然後藉由RPLC(0.1% FA條件)純化，以給出呈白色固體的第一洗脫異構物(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-744 )(680mg，21%產率，FA，LC-MS(ESI+ )m/z 856.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ= 12.22(s,1H),10.93-10.77(m,1H),7.71(dd,J =2.0,11.2Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06-6.97(m,2H),6.71(d,J =8.0Hz,1H),6.67(d,J =2.0Hz,1H),6.59(d,J =14.4Hz,1H),6.22-6.11(m,2H),5.14(d,J =6.8Hz,1H),4.39-4.34(m,3H),4.31-4.25(m,2H),3.82(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.28(s,6H),3.12(s,6H),3.01-2.93(m,3H),2.85-2.76(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.53(d,J =6.0Hz,1H),2.33(s,2H),2.26(d,J =2.0Hz,1H),2.18-2.10(m,1H),1.93(dq,J =4.8,12.8Hz,1H))以及第二洗脫異構物(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-745 )(501.5mg，20%產率，FA，LC-MS(ESI+ )m/z 856.5(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.26-12.17(m,1H),10.85(d,J =1.6Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.71(d,J =8.0Hz,1H),6.67(d,J =1.6Hz,1H),6.59(d,J =14.4Hz,1H),6.21-6.13(m,2H),5.14(d,J =6.4Hz,1H),4.38-4.35(m,3H),4.31-4.25(m,2H),3.82(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.28(s,6H),3.12(s,6H),3.01-2.94(m,3H),2.85-2.77(m,1H),2.55(d,J =12.0Hz,1H),2.33(d,J =1.2Hz,2H),2.27(d,J =2.0Hz,1H),2.17-2.10(m,1H),1.98-1.89(m,1H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-742和I-743：(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-742)和(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-743)的合成
6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.1g，1.42mmol，I-628 )藉由SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm * 30mm，10um)；流動相：[CO2 -i-PrOH/ACN]；B%：70%，等度洗脫模式)分離，以給出呈白色固體的第一洗脫峰(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-742 )(310mg，LC-MS(ESI+ )m/z 774.4(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.25-12.14(m,1H),10.83(s,1H),7.73(dd,J =1.6,11.2Hz,1H),7.63(d,J =7.6Hz,2H),7.48-7.36(m,3H),7.09 -6.97(m,4H),6.88(s,1H),6.23-6.14(m,2H),4.41-4.31(m,4H),3.83(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),3.50(d,J =11.2Hz,2H),3.28-3.05(m,6H),3.03-2.94(m,3H),2.82(t,J =10.8Hz,2H),2.76-2.70(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.34(s,1H),2.30-2.18(m,2H),2.02(td,J =4.4,8.4Hz,1H),1.98-1.86(m,4H))和第二洗脫峰(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-743 )(220mg；LC-MS(ESI+ )m/z 774.2(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.26-12.09(m,1H),10.82(s,1H),7.72(dd,J =1.6,11.2Hz,1H),7.62(br d,J =7.6Hz,2H),7.47-7.36(m,3H),7.09-6.96(m,4H),6.87(s,1H),6.23-6.12(m,2H),4.42-4.28(m,4H),3.82(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),3.68-3.56(m,2H),3.49(d,J =11.2Hz,2H),3.27-3.04(m,6H),2.97(q,J =7.6Hz,3H),2.82(t,J =10.8Hz,2H),2.77-2.69(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.33(s,1H),2.30-2.15(m,2H),2.02(td,J =4.4,8.8Hz,1H),1.97-1.84(m,4H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
實例I-1078 & I-1079：(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-(4-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-l-4-基)乙基)哌 -1-基)-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-1078)和(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-(4-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)哌 -1-基)-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-1079)的合成
將6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-(4-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)哌-1-基)-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1g，I-931 )的溶液藉由反相HPLC(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm * 25mm，10um)；流動相：[CO2-i-PrOH/ACN]；B%：80%，等度洗脫模式)純化，以給出呈白色固體的(S)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-(4-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)哌-1-基)-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(80mg，80%產率)，(LC-MS(ESI+ )m/z 891.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ=12.24-12.13(m,1H),11.11-11.01(m,1H),7.79-7.65(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.57-6.44(m,1H),6.29-6.05(m,2H),5.77-5.67(m,1H),4.39-4.29(m,4H),3.66-3.56(m,2H),3.26-3.11(m,10H),3.04(br s,4H),2.75-2.66(m,12H),2.33(br s,4H))和呈白色固體的(R)-6-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-(4-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)哌-1-基)-5-氟苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(72mg，72%產率),(LC-MS(ESI+ )m/z 891.3(M+H)+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=12.24-12.13(m,1H),11.11-11.01(m,1H),7.79-7.65(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.57-6.44(m,1H),6.29-6.05(m,2H),5.77-5.67(m,1H),4.39-4.29(m,4H),3.66-3.56(m,2H),3.26-3.11(m,10H),3.04(br s,4H),2.75-2.66(m,12H),2.33(br s,4H))。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
(S)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-1438)和(R)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(I-1439)
將6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(3.5g，I-1015 )藉由SFC分離(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm * 50mm，10um)；流動相：[己烷-EtOH/CAN(4：1)]；B%：95%，等度洗脫模式)分離以給出兩種異構物。第一級分收集為(S)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.4g，35%產率(1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.18(s,1H),10.83(s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.63(d,J =8.0Hz,2H),7.44(d,J =8.4Hz,2H),7.10-6.97(m,4H), 6.88(d,J =2.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.69-4.59(m,2H),4.43-4.31(m,2H),3.83(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.50(d,J =11.6Hz,2H),3.27-2.99(m,8H),2.82(t,J =10.8Hz,2H),2.77-2.62(m,2H),2.53(s,1H),2.39-2.32(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.98-1.83(m,4H)；LC-MS(ESI+ )m/z 775.3(M+H)+ )。第二級分收集為(R)-6-(1-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-7-氟-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.4g，35%產率)(1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.19(d,J =7.2Hz,1H),10.83(s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.44(d,J =8.0Hz,2H),7.11-6.96(m,4H),6.88(s,1H),6.17(d,J =1.6Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),4.42-4.33(m,2H),3.82(dd,J =4.8,11.6Hz,1H),3.67(t,J =5.6Hz,1H),3.61(t,J =5.6Hz,1H),3.50(d,J =11.6Hz,2H),3.26-3.02(m,8H),2.82(t,J =10.8Hz,2H),2.73(td,J =4.4,15.2Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.53(s,1H),2.37(s,1H),2.31-2.25(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.98-1.84(m,4H)；LC-MS(ESI+ )m/z 775.3(M+H)+ )。鏡像異構物的絕對立體化學性質係任意指定的。
[表13]：經由另外方法合成的化合物
實例8.STAT6測定結果
STAT6 HTRF結果
HTRF結合測定使用從大腸桿菌中純化的0.15nM生物素化的截短STAT6(123-632)-avi、藉由在PPI檢測緩衝液(CisBio)中混合SA-Tb製備的1X鏈黴親和素-鋱(CisBio)、20nM專有螢光素標記探針和在由50mM HEPES-Na pH 7.5、100mM NaCl、1mM EDTA、2mM DTT、0.1% Tween-20組成的最終體積 為20uL的測定緩衝液中的測試化合物進行。將化合物儲備液以10mM的濃度溶解於100%DMSO中，並在白色、不透明的384孔微孔板中進行11點滴定和3倍連續稀釋。將反應板在室溫下孵育30分鐘。將板在低rpm下離心5min，並且然後在Envision Plate讀數器上測量螢光素受體(520nm)和鋱供體(495nm)發射波長下的螢光強度比。%抑制係藉由使用專有陽性對照化合物(100%抑制)和使用僅DMSO反應(0%抑制)產生的520/495比率計算得出的。使用GraphPad Prism處理數據並生成劑量反應曲線，以確定抑制50%的HTRF信號所需的濃度(IC50 )。
STAT6 HTRF結果在表14 中示出。IC50 (μM)的字母代碼包括：A(<0.1μM)；B(0.1-1μM)；C(>1-10μM)；D(>10-100μM)；E(>100μM)；以及F(未測試)。
[表14].STAT6 HTRF結果
實例9 STAT6泛素. 該實例描述了本文揭露的化合物對STAT6的泛素化。人類STAT6含有以下胺基酸序列：
SEQ ID NO：1 STAT6人類典型同種型的胺基酸序列(Uniprot ID P42226-1)
PBMC樣本製備方案. 將冷凍的PBMC(AllCells LP，CR，MNC，100M)解凍並用預熱的完全培養基(用RPMI 1640+10% HIFBS+RPMI 1640製備的Pen/Strep(Gibco，#11-875-093、#15140-122和R&D Systems，#S11550H))洗滌。將細胞以125萬細胞/mL的濃度懸浮在燒瓶中的完全培養基中並在組織培養箱中孵育過夜。
第二天，加入0.72μL或2.4μL的10mM降解劑化合物儲備溶液(10mM的在DMSO中的I-1、I-167、I-205、I-383 、或I-452 )至30nM或100nM的最終濃度。在處理結束時(15分鐘)，將細胞培養基倒入50mL試管中(10個試管，每個480mL總體積)。然後將50mL試管在4000×g下離心2分鐘。傾析培養基並且用30mL PBS洗滌細胞。將所有細胞合併，並且然後將其在4000×g下再離心2分鐘。傾析出洗滌溶液。用25mL PBS再次洗滌所有試管，並且合併至一個試管中。留出200μL的細胞(0.8%)用於品質控制分析。然後將剩餘的細胞在4000×g下離心2分鐘。傾析出第二洗滌溶液，並將細胞再次在4000×g下離心1分鐘。使用1mL移液器從細胞團塊(pellet)中移除所有PBS。將細胞團塊在液氮中快速冷凍20秒，然後儲存在-78℃下。
提取蛋白質、還原和烷基化： 向每個細胞樣本添加1800μL尿素緩衝液(8M尿素、100mM三乙基碳酸氫銨(TEAB)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1% HaltTM 蛋白酶和磷酸酶抑制劑(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))和1%PierceTM 通用核酸酶(賽默飛世爾科技公司))。使用40%振幅對樣本進行探頭超音波處理15秒(3次)。使用PierceTM Rapid Gold BCA蛋白質測定試劑盒(產品編號A53226)測定所得細胞裂解物的蛋白質濃度。
藉由添加二硫蘇糖醇(DTT)至10mM DTT的最終濃度，將含有20mg總蛋白的裂解物混合物在室溫下還原30min。然後添加2-碘乙醯胺(IAA)至10mM的最終濃度為，以烷基化蛋白質。將裂解物混合物在黑暗中放置30min， 然後向裂解物混合物中添加另外一定量的DTT以再次達到10mM的最終濃度，以中和過量的IAA。將裂解物混合物在室溫下孵育5min，然後加入100mM TEAB緩衝液(pH 8.0)，以將裂解物混合物稀釋至小於1M的尿素濃度。然後將胰蛋白酶/Lys-C蛋白酶添加至還原並烷基化的裂解物混合物中，以提供1：50的蛋白質與酶的比率。將混合物在37℃在培養箱中以500rpm振盪消化過夜。然後使用三氟乙酸(TFA)將混合物酸化至pH值低於3，並輕輕混合以淬滅消化過程。
肽脫鹽： 藉由兩次添加750μL的甲醇(MeOH)來活化200mg Sep-Pak C18柱體(Waters)。藉由兩次如上讓700μL 0.1%甲酸(FA)穿過平衡柱體。將酸化的樣本混合物加入到柱體中並在穿過柱體後進行收集。將柱體用700μL 0.1%甲酸洗滌三次。將肽用700μL體積的50%乙腈(ACN)+0.1% TFA洗脫，並在speed-vac濃縮儀中乾燥。
DiGly肽富集： 將含有20mg/樣本的肽樣本重懸浮於1.8mL的1X HS IAP結合緩衝液#1(來自PTMScan® HS Ubiquitin/SUMO Remnant Motif(K--GG)試劑盒(#59322S))中。為此，將團塊藉由反復移液機械破碎，然後在室溫下振盪5min或放入超音波浴中2min，以確保完全溶解。用1M pH 7.0 TRIS鹼溶液將肽溶液的pH值調節至7.0。接下來，將肽溶液在4℃下以10,000×g離心5min以澄清，並且在冰上冷卻。丟棄不溶性殘留物。每個樣本使用100μL diGly抗體珠漿(來自上述PTMScan試劑盒的20μL床體積)並用冷PBS洗滌五次。該等抗體識別Lys--Gly-Gly(diGly)泛素化蛋白質經胰蛋白酶消化後產生的殘留物。將澄清的肽溶液添加到珠中並在4℃下在端對端旋轉器上孵育過夜。將珠用1mL HS IAP洗滌緩衝液洗滌四次並且用1mL H2 O洗滌兩次。將DiGly修飾的肽用100μL IAP洗脫緩衝液(0.15% TFA)持續20min從珠上洗脫下來，並且再使用100μL IAP洗脫緩衝液簡單洗脫。將彙集的洗脫液用AttractSPE Disks Tips-C18(AffiniSep)脫鹽並且以80μL 80% ACN/0.2% TFA洗脫。將洗脫液乾燥。
質譜&數據分析： 將樣本溶於5μL 5% ACN/0.2% TFA中重構，然後使用EasyLC 1200 nanoLC系統的自動進樣器將4μL注入40cm分析柱中，該分析柱內徑為75μm，內部填充有1.9μm Dr Maisch Reprosil Pur AQ C18材料。反相層析法的流動相溶劑為H2 O+0.1% FA(緩衝液A)和H2 O+90%乙腈+0.1% FA(緩衝液B)。使用125min梯度，以及起始3%緩衝液B並且終止32%緩衝液B的300nL/min恒定流速。對於從柱中洗脫出來的分析物在Thermo ExplorisTM 480質譜儀上，使用設置為1900V的電灑電離電壓進行分析，以正離子模式，使用對無標記肽MS2預設的Thermo範本進行數據依賴性採集。
對該等樣本中的肽使用反相液相層析分離並使用電灑電離進行電離。(該等肽離子進入質譜儀，在那裡測量它們的質荷比和相對信號強度。隨後將該等肽離子用高能碰撞誘導解離(HCD)碎裂，並測量該等碎片的質荷比和信號強度。然後將該數據記錄在MS原始檔中)。除非另有說明，否則使用帶有Sequest的Proteome Discoverer 3.1，使用默認肽搜索參數進行蛋白質組學搜索(proteomic search)。搜索包括半胱胺酸上的固定脲甲基化(carbamidomethylation)修飾、蛋胺酸上的可變氧化、蛋白質N-端的可變乙醯化以及離胺酸的可變Lys--Gly-Gly(diGly、或GlyGly或GG)修飾。針對包含規範的蛋白質序列和同種型的完整人類Swiss-Prot序列數據庫(2019年1月15日下載的版本)中搜索光譜。
[表15A].
[表15B].
結果： 來自用五種示例性化合物(I-1、I-167、I-205、I-383、I-452 )處理的細胞的DiGly富集肽提供了表15A、15B、15C中所示的STAT6泛素化特徵曲線(profile)。該等特徵曲線與文獻中報導的未經治療的癌細胞系的特徵曲線 不同(Steger,M.,Demichev,V.,Backman,M.等人Time-resolved in vivo ubiquitinome profiling by DIA-MS reveals USP7 targets on a proteome-wide scale[藉由DIA-MS進行時間分辨的體內泛素組分析揭示了蛋白質組學範圍內的USP7靶標].Nat Commun[自然通訊] 12, 5399(2021)和Akimov,V.,Barrio-Hernandez,I.,Hansen,S.V.F.等人UbiSite approach for comprehensive mapping of lysine and N-terminal ubiquitination sites[用於全面映射離胺酸和N端泛素化位點的UbiSite方法].Nat Struct Mol Biol[自然結構與分子生物學] 25, 631-640)，其代表了STAT6的內源性泛素化狀態。
[表15C].
實例10 STAT6 MSD降解結果
利用Meso Scale Discovery(MSD)技術定量測量細胞中STAT6的降解。將A549細胞接種於96孔板中，密度為1.5×10e4至5×10e5個細胞/孔，培養基為100μl新鮮培養基。然後將化合物以1：3的稀釋系列，最終最高濃度為高達10uM，總共9個劑量添加到測定板中。然後將測定板在37℃在5% CO2 下孵育4至24小時。然後將測定板離心5分鐘，並用含蛋白酶和磷酸酶抑制劑(Roche，05892791001和04906837001)的100μl/孔RIPA裂解緩衝液(Boston Bioproducts，BP-115D)處理細胞團塊。為了準備MSD測定板(MSD，L15XA)，用PBS中的 捕獲抗體(Abnova,H00006778)以40μl/孔塗覆該板。然後將板在4℃下孵育過夜，用150μl/孔TBST緩衝液(細胞傳訊技術公司(Cell Signaling Technology，#9997S)洗滌1次，並用150μl/孔封閉緩衝液(MSD，R93BA-4)封閉。然後將細胞裂解液添加至MSD測定板中並將板在室溫孵育1小時。然後將板用150μl/孔TBST緩衝液和25μl/孔一級檢測抗體(細胞傳訊技術公司，#5397S)洗滌3次。然後將測定板在室溫下孵育1小時，用150μl/孔TBST緩衝液洗滌3次，添加25μl/孔二級檢測抗體，SULFO-TAG抗-兔抗體(MSD，R32AB-1)。然後將測定板在室溫孵育1小時，用150μl/孔TBST緩衝液洗滌3次，並添加150μl/孔MSD讀數緩衝液(MSD，R92TC-2)。然後用MSD讀數儀對板進行分析。藉由GraphPad Prism分析數據，並使用四參數抑制劑與反應非線性回歸擬合劑量依賴性STAT6降解。
A549細胞中STAT6 MSD降解結果如表16 中所示。DC50 (nM)的字母代碼包括：A(<1nM)；B(1-10nM)；C(>10-100nM)；D(>100-1000nM)；E(>1000nM)；以及F(未測試)。Dmax(%)的字母代碼包括：A(>90%)；B(>70%-90%)；C(>50%-70%)；D(<50%)；以及
[表16].STAT6 MSD降解結果
實例11.A549中的STAT6 HiBiT降解
使用Nano-Glo HiBiT裂解檢測系統(Promega,3040)定量測量內源標記的STAT6-HiBiT A549細胞中STAT6的降解。將A549(STAT6-HiBiT)細 胞接種於384孔板中，密度為1.25k個細胞/孔，培養基為20μl新鮮培養基。然後將化合物使用Apricot S3以4倍的稀釋系列，最終最高濃度為高達10uM，總共10個劑量添加到測定板中。然後將測定板在37℃在5% CO2 下孵育24小時。在測定終點時，向每個孔中添加20uL Nano-Glo HiBiT裂解試劑，並在室溫下在平板振盪器上以300rpm攪拌10分鐘。在PHERAStar FSX儀器上讀取發光值(Luminescence)(1s積分時間)。藉由GraphPad Prism分析數據，並使用四參數抑制劑與反應非線性回歸擬合劑量依賴性STAT6降解。
A549細胞中STAT6 MSD降解結果如表16 中所示。DC50 (nM)的字母代碼包括：A(<1nM)；B(1-10nM)；C(>10-100nM)；D(>100-1000nM)；E(>1000nM)；以及F(未測試)。Dmax(%)的字母代碼包括：A(>90%)；B(>70%-90%)；C(>50%-70%)；D(<50%)；以及E(未測試)。
[表16].STAT6 HiBiT降解結果
示例性的列舉實施方式
1.一種具有式I-bb-1 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基(該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子)；
G係氫、鹵素、或；
環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
Rw 、Rx 、和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；
每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環(該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子)，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環；
LX 係共價鍵或C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -；
w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4；
L係共價鍵、-Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-Cy-Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、或-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -；
每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個 獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基；
X2 係N或CH；
每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 、-N(R)S(O)2 R；
L1 係共價鍵、-C(O)-、-NR-、-O-、-S-、-S(O)2 、-NRC(O)-、或-C(O)NR-；L1 係共價鍵、-C(O)-、-NR-、-O-、-S-、-S(O)2 、-NRC(O)-、或-C(O)NR-；
環A係伸苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5至10-員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸雜環基或伸雜芳基；
每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
同一原子或相鄰原子上的兩個R基團或RB 和R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
m係0、1、2、3、4、或5。
2.如實施方式1所述之實施方式，其中環Y係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員單環雜芳基環。
3.如實施方式1或2所述之化合物，其中環W係：
其中：
X和Y各自獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、C-H2 、CH(RW )、或C-(RW )2 。
4.如實施方式3所述之化合物，其中：
X係C-Rw 或CH並且Y係N-Rw ；
X係C-Rw 或CH並且Y係S；
X係C-Rw 或CH並且Y係O；
X係N-Rw 或C-H並且Y係C-Rw 或CH；
X係S並且Y係C-Rw 或CH；或
X係O並且Y係C-Rw 或CH。
5.如實施方式1-4中任一項所述之化合物，其中環A係伸苯基、伸吡啶基、
其中環B係選自以下的稠環：苯并或含有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基；並且
R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基；
6.如實施方式1-5中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-bb-1、I-bb-1-v、I-bb-2、I-bb-2-v、I-bb-3 或I-bb-3-iv ：
I-bb-1-v
或其藥學上可接受的鹽。
7.如實施方式1-5中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-bb-1a、I-bb-1a-v、I-bb-2a、I-bb-2a-v、I-bb-3a 、或I-bb-3a-iv ：
I-bb-3a
或其藥學上可接受的鹽；或
該化合物具有式I-bb-1b、I-bb-1b-iii、I-bb-2b、I-bb-2b-iii、I-bb-3b 、或I-bb-3b-iii ：
或其藥學上可接受的鹽；或
化合物具有式I-bb-1c、I-bb-1c-iii、I-bb-2c、I-bb-2c-iii、I-bb-3c 、或I-bb-3c-iii：
I-bb-2c-iii
或其藥學上可接受的鹽。
8.如實施方式1-7中任一項所述之化合物，其中環Y係三唑基或吡唑基(例如或)。
9.如實施方式1-8中任一項所述之化合物，其中LX 係C1-5 二價直鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地被以下替代：-O-、-C(O)-、或-NR-。
10.如實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中出現的RW 係鹵素。
11.如實施方式1-10中任一項所述之化合物，其中R1 係C1-6 脂肪族基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、或-NR2 。
12.如實施方式1-11中任一項所述之化合物，其中y係0。
13.一種藥物組成物，其包含如實施方式1-12中任一項所述之化合物，和藥學上可接受的載體、輔助劑、或媒介物。
14.一種降解患者或生物樣本中的STAT6之方法，該方法包括向所述患者投與如實施方式1-12中任一項所述之化合物或其藥物組成物，或使所述生物樣本與該化合物或其藥物組成物接觸。
15.一種治療患者的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，該方法包括向所述患者投與如實施方式1-12中任一項所述之化合物或其藥物組成物。
16.如實施方式19所述之方法，其中STAT6介導的障礙、疾病或病症係癌症、神經退行性障礙、病毒性疾病、自體免疫性疾病、炎症性障礙、遺傳性障礙、激素相關疾病、代謝疾病、與器官移植相關的病症、免疫不全疾病、破壞性或過度生長的骨障礙、增殖性障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病症、凝血酶誘導的血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化的病理免疫病症、心血管疾病或CNS障礙。
101.一種具有式I-bb 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中
環W係：
其中：
在化合價允許的情況下，X和Y各自獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、CH2 、CH(RW )、或C(RW )2 ；
G係氫、鹵素、或；
環X係或；
環Y係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員單環雜芳基環；
其中LX 係共價鍵或# -LXA -LXB -，其中：
# 表示與環X的附接點；
LXA 係-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CR(OR)-、-C(NR)-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)(NR)-；並且
LXB 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴鏈；
L係共價鍵、視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-10 烴鏈，其中L中的0-6個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-；
X2 係N或C-RB ；
RB 係H、鹵素或C1-3 烷基；
L1 係共價鍵、-C(O)-、-NR-、-O-、-S-、-S(O)2 、-NRC(O)-、或-C(O)NR-；並且
環A係伸苯基、伸萘基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的12-13員飽和或部分不飽和三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的13員三環伸雜芳基。
102.如實施方式101所述之化合物，其中：
L係共價鍵、-Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1- 10 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-Cy-Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-Cy-(CH2 )1-10 -、-O-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -、或-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -NR-；
X2 係N或C-RB ；並且
RB 係H或C1-3 烷基。
103.如實施方式101或102所述之化合物，其中：
X係C-Rw 或CH，並且Y係N-Rw ；
X係C-Rw 或CH，並且Y係S；
X係C-Rw 或CH，並且Y係O；
X係N-Rw 或NH，並且Y係C-Rw 或CH；
X係S，並且Y係C-Rw 或CH；或
X係O，並且Y係C-Rw 或CH。
104.如實施方式101-103中任一項所述之化合物，其中環Y係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員單環雜芳基環。
105.如實施方式101-104中任一項所述之化合物，其中環Y係吡唑基、咪唑基、或三唑基。
106.如實施方式101-105中任一項所述之化合物，其中LXA 係-C(O)-。
107.如實施方式101-106所述之化合物，其中出現的Rw 係-C(S)R,
-C(NR)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、或-NRS(O)2 R。
108.如實施方式101-107所述之化合物，其中出現的Rw 係-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、或-C(O)NR2 。
109.如實施方式101-108所述之化合物，其中出現的Rw 係視需要取代的5-6員單環雜芳基環，該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
110.如實施方式101-108中任一項所述之化合物，其中出現的Rw 係鹵素(例如氟)。
111.如實施方式101-110中任一項所述之化合物，其中y係0。
112.如實施方式101-111中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-bb-I、I-bb-IX、I-bb-A、I-bb-B、I-bb-C、I-bb-D、I-bb-E 、或I-bb-F ：
或其藥學上可接受的鹽。
113.如實施方式101-111中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-cc-1、I-cc-2 、或I-cc-3 ：
或其藥學上可接受的鹽，其中：
Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRS(O)2 R、或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子、和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。
114.如實施方式113所述之化合物，其中Rw’ 係視需要取代的5-6員雜芳基，該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
115.如實施方式113所述之化合物，其中：
Rw’ 係或；並且
環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和雜環──該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子，或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環；
116.如實施方式113所述之化合物，其中：
Rw’ 係或；並且
環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和雜環──該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子，或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環；
117.如實施方式113所述之化合物，其中：
Rw’ 係、、；並且
環W2 係視需要取代的3-7員部分不飽和的雜環、或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環。
118.如實施方式113所述之化合物，其中Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、 -S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、或-C(O)NROR。
119.如實施方式113所述之化合物，實施方式Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、 -S(O)2 NR2 、-S(O)R、 -C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、或-C(O)NROR。
120.如實施方式113所述之化合物，其中Rw’ 係-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、或-C(O)NR2 。
121.如實施方式101-111或113-120中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-cc-1A、I-cc-2A 、或I-cc-3A ：
或其藥學上可接受的鹽。
121.如實施方式101-111或113-120中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-cc-1B、I-cc-2B、I-cc-3B、I-cc-1C、I-cc-2C 、或I-cc-3C ：
或其藥學上可接受的鹽。
122.如實施方式101-111或113-120中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-cc-1D、I-cc-2D、I-cc-3D、I-cc-1E、I-cc-2E 、或I-cc-3E ：
或其藥學上可接受的鹽。
123.如實施方式101-111或113-120中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-cc-1F、I-cc-2F、I-cc-3F、I-cc-1G、I-cc-2G 、或I-cc-3G ：
或其藥學上可接受的鹽。
124.如實施方式101-111或113-120中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式I-cc-1H、I-cc-2H、I-cc-3H、I-cc-J、I-cc-2J 、或I-cc-3J ：
I-cc-1H
或其藥學上可接受的鹽。
125.如實施方式101-124中任一項所述之化合物，其中L係：
@ -L1' -L2 -L3 -L4 -
其中：
@表示與環W的附接點；
L1' 係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L1' 中的1-2個亞甲基單元視需要並且獨立地被以下替代：-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-；
L2 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L2 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L3 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L3 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL3 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；
L4 係共價鍵或視需要取代的二價飽和或部分不飽和、直鏈或支鏈C1-6 烴鏈，其中L4 的1-2個亞甲基單元視需要且獨立地被-CyL4 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-替代；並且
-CyL1 -、CyL2 -、-CyL3 -、和-CyL4 -中的每個獨立地是-Cy-。
126.如實施方式125所述之化合物，其中L1' 係共價鍵。
127.如實施方式125所述之化合物，其中L1' 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L1' 中的1-2個亞甲基單元視需要並且獨立地被以下替代：-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-。
128.如實施方式125所述之化合物，其中L1 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
129.如實施方式125所述之化合物，其中L1 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈。
130.如實施方式125所述之化合物，其中L1' 係-CyL1 -。
131.如實施方式125、126、或130中任一項所述之化合物，其中-CyL1 -係視需要取代的伸苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員飽和或部分不飽和的伸雜芳基。
132.如實施方式125、126、或130-131中任一項所述之化合物，其中-CyL1 -係視需要取代的伸苯基。
133.如實施方式125、126、或130-131中任一項所述之化合物，其中-CyL1 -係視需要取代的伸吡啶基、伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。
134.如實施方式125-133中任一項所述之化合物，其中L2 係共價鍵。
135.如實施方式125-133中任一項所述之化合物，其中L2 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L2 中的1-2個亞甲基單元視需要並且獨立地被以下替代：-CyL2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-。
136.如實施方式125-133中任一項所述之化合物，其中L2 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
137.如實施方式125-133中任一項所述之化合物，其中L2 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈。
138.如實施方式125-133中任一項所述之化合物，其中L2 係-CyL2 -。
139.如實施方式138所述之化合物，其中-CyL2 -係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
140.如實施方式138或139所述之化合物，其中-CyL2 -係視需要取代的伸哌啶基或伸哌基。
141.如實施方式125-140中任一項所述之化合物，其中L3 係共價鍵。
142.如實施方式125-140中任一項所述之化合物，其中L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L3 中的1-2個亞甲基單元視需要並且獨立地被以下替代：-CyL3 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-。
143.如實施方式125-140中任一項所述之化合物，其中L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
144.如實施方式125-140中任一項所述之化合物，其中L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈。
145.如實施方式125-140中任一項所述之化合物，其中L3 係-CyL3 -。
146.如實施方式145所述之化合物，其中-CyL3 -係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
147.如實施方式145或146所述之化合物，其中-CyL3 -係視需要取代的伸哌啶基或伸哌基。
148.如實施方式125-147中任一項所述之化合物，其中L4 係共價鍵。
149.如實施方式125-147中任一項所述之化合物，其中L4 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L4 中的1-2個亞甲基單元視需要並且獨立地被以下替代：-CyL4 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-。
150.如實施方式125-147中任一項所述之化合物，其中L4 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
151.如實施方式125-147中任一項所述之化合物，其中L4 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈。
152.如實施方式125-147中任一項所述之化合物，其中L4 係-CyL4 -。
153.如實施方式125-147中任一項所述之化合物，其中L係@ -L1' -L2 -L3 -。
154.如實施方式125-141中任一項所述之化合物，其中L係@ -L1' -L2 -。
155.如實施方式125所述之化合物，其中L係：
@ -L1' -L2 -L3 -
其中：
L1' 係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
156.如實施方式125所述之化合物，其中L係：
@ -L1' -L2 -L3 -
其中：
L1' 係-CyL1 -；
L2 係-CyL2 -；並且
L3 係-CyL3 -。
157.如實施方式125所述之化合物，其中L係：
@ -L1' -L2 -
其中：
@表示與環W的附接點；
L1' 係-CyL1 -；並且
L2 係-CyL2 -。
158.如實施方式125所述之化合物，其中該化合物具有式I-dd、I-dd-1、I-dd-2、I-dd-3、I-dd-A、I-dd-2A、I-dd-2A 、或I-dd-3A ：
I-dd-3
或其藥學上可接受的鹽。
159.如實施方式125所述之化合物，其中該化合物具有式I-dd-B、I-dd-1B、I-dd-2B、I-dd-3B、I-dd-C、I-dd-2C、I-dd-2C 、或I-dd-3C ：
或其藥學上可接受的鹽。
160.如實施方式125所述之化合物，其中該化合物具有式I-dd-D、I-dd-1D、I-dd-2D、I-dd-3D、I-dd-E、I-dd-2E、I-dd-2E 、或I-dd-3E ：
或其藥學上可接受的鹽。
161.如實施方式125所述之化合物，其中該化合物具有式I-dd-F、I-dd-1F、I-dd-2F、I-dd-3F、I-dd-G、I-dd-2G、I-dd-2G 、或I-dd-3G ：
或其藥學上可接受的鹽。
162.如實施方式125所述之化合物，其中該化合物具有式I-dd-H、I-dd-1H、I-dd-2H、I-dd-3H、I-dd-J、I-dd-2J、I-dd-2J 、或I-dd-3J ：
或其藥學上可接受的鹽。
163.如實施方式155-162中任一項所述之化合物，其中-CyL1 -係視需要取代的伸苯基或5-6員飽和或部分不飽和的伸雜芳基，該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
164.如實施方式155-163中任一項所述之化合物，其中-CyL1 -係視需要取代的伸苯基。
165.如實施方式155-163中任一項所述之化合物，其中-CyL1 -係視需要取代的伸吡啶基。伸嗒基、伸嘧啶基、伸吡基、或伸三基。
166.如實施方式155-165中任一項所述之化合物，其中-CyL2 -係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
167.如實施方式155-166中任一項所述之化合物，其中-CyL2 -係視需要取代的伸哌啶基或伸哌基。
168.如實施方式155-167中任一項所述之化合物，其中L3 係共價鍵。
169.如實施方式155-167中任一項所述之化合物，其中L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L3 中的1-2個亞甲基單元視需要並且獨立地被以下替代：-CyL3 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-。
170.如實施方式155-167中任一項所述之化合物，其中L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
171.如實施方式155-167中任一項所述之化合物，其中L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-3 烴鏈。
172.如實施方式155-167中任一項所述之化合物，其中L3 係-CyL3 -。
173.如實施方式172所述之化合物，其中-CyL3 -係視需要取代的5-6員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
174.如實施方式172或173所述之化合物，其中-CyL3 -係視需要取代的伸哌啶基或伸哌基。
175.如實施方式101-174中任一項所述之化合物，其中：
環A係選自以下的環：伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、、、
環B係選自以下的稠環：苯并基、飽和或部分不飽和的4-7員碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和4-7員雜環基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基；
每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-CR2 N(R)C(O)R、-CR2 N(R)C(O)NR2 、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N(R)P(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 、或-N(R)S(O)2 R；或者：
環A中的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10員雜芳基；
R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基；或者：
R2 和R1 與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基(該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子)；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
176.如實施方式101-175中任一項所述之化合物，其中該結構具有式I-aa-10'、I-aa-11'、I-aa-12'、I-aa-13' 、或I-aa-14' 中的任一個：
或其藥學上可接受的鹽。
177.如實施方式101-176中任一項所述之化合物，其中該結構具有式I-aa-10a'、I-aa-11a'、I-aa-12a'、I-aa-12b'、I-aa-13a' 、或I-aa-14a' 中的任一個：
或其藥學上可接受的鹽。
178.如實施方式101-177中任一項所述之化合物，其中該結構具有式I-aa-2'、I-aa-3' 、或I-aa-4' 中的任一個：
或其藥學上可接受的鹽。
179.一種藥物組成物，其包含如實施方式1-178中任一項所述之化合物，和藥學上可接受的載體、輔助劑、或媒介物。
180.一種降解患者或生物樣本中的STAT6之方法，該方法包括向所述患者投與如實施方式1-178中任一項所述之化合物或其藥物組成物，或使所述生物樣本與該化合物或其藥物組成物接觸。
181.一種治療患者的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，該方法包括向所述患者投與如實施方式1-178中任一項所述之化合物或其藥物組成物。
182.如實施方式181所述之方法，其中STAT6介導的障礙、疾病或病症係癌症、神經退行性障礙、病毒性疾病、自體免疫性疾病、炎症性障礙、遺傳性障礙、激素相關疾病、代謝疾病、與器官移植相關的病症、免疫不全疾病、破壞性或過度生長的骨障礙、增殖性障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病症、凝血酶誘 導的血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化的病理免疫病症、心血管疾病或CNS障礙。
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Claims (31)

  1. 一種具有式I-bb 的化合物：
    或其藥學上可接受的鹽，其中
    環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
    環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
    G係氫、鹵素、或；
    環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
    Rw 、Rx 、和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；
    每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環；
    LX 係共價鍵或C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、 -S(O)-、或-S(O)2 -；
    w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4；
    L係共價鍵、-Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 CH2 O)1-10 CH2 CH2 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -、-Cy-Cy-Cy-、-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-、或-Cy-Cy-(CH2 )1-10 -Cy-(CH2 )1-10 -；
    每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基；
    X2 係N或CH；
    每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 、-N(R)S(O)2 R；
    L1 係共價鍵、-C(O)-、-NR-、-O-、-S-、-S(O)2 、-NRC(O)-、或-C(O)NR-；L1 係共價鍵、-C(O)-、-NR-、-O-、-S-、-S(O)2 、-NRC(O)-、或-C(O)NR-；
    環A係伸苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5至10-員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸雜環基或伸雜芳基；
    每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-6員雜芳基環，或者：
    同一原子或相鄰原子上的兩個R基團或RB 和R基團與其中間的原子一起形成視需要取代的3-11員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，該環具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
    1、2、3、4、或5。
  2. 一種具有式I-aa-1 的化合物：
    或其藥學上可接受的鹽，其中：
    環W係具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的9-員雙環雜芳基；
    環X係6員飽和或部分不飽和的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
    G係氫、鹵素、或；
    環Y係3-至6-員飽和或部分不飽和的碳環基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-至6-員單環飽和或部分不飽和雜環基或雜芳基環；
    Rx 和Ry 獨立地選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、- OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；
    每個Rw 獨立地選自氫、RA 、RB' 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；
    每個RA 獨立地是視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子、5-10員單環或雙環芳基或雜芳基環──該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子、或具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的7-11員雙環雜環；
    每個RB' 獨立地是-LB -CyB1 -H或-LB -CyB1 -CyB2 ；
    每個LB 獨立地是共價鍵或C1-3 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR)R-、-CR2 -、-CF2 -、-CRF-、-CR(OR)-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-或-CR=CR-；
    每個CyB1 獨立地是視需要取代的選自以下的環：伸苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環伸碳環基或伸雜環基──該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子、和5-10員單環或雙環伸芳基或伸雜芳基，該伸雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
    每個CyB2 獨立地是選自以下的視需要環：苯基、3-10員飽和或部分不飽和的單環或雙環碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子、和5-10員單環或雙環芳基或雜芳基，該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
    每個R獨立地是氫或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基，苯基，4- 7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子，和具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子的5-10員雜芳基環，或者：
    同一原子或相鄰原子上的兩個R基團視需要與其中間的原子一起形成3-10員飽和或部分不飽和的單環、雙環、橋接雙環或螺環，該環除該兩個R基團附接的原子或相鄰原子之外還具有0-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；
    Lx 係共價鍵或視需要取代的C1-5 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-C(NR)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)(NR)-、或-CR=CR-；
    w、x、和y中的每個獨立地是0、1、2、3、或4；
    L係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-20 烴鏈，其中L中的0-4個亞甲基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-CHF-、-CF2 -、-O-、-NR-、-SiR2 -、-Si(OH)R-、-Si(OH)2 -、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2 -、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、、、、、、或，其中：
    每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、3-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基、6-11員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的6-11員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自 氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、和具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基；
    每個r獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；並且
    X1 和X5 獨立地是共價鍵、-CR2 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)N(R)2 -、-C(O)-、-C(S)-、或；
    X2 係N、C-RB 、Si-RB 、或P=O；
    X3 和X4 獨立地是共價鍵、-CR2 -、-CF2 -、-O-、-S-，或者
    X3 -X4 係-CR=CR-；
    每個R1 獨立地是-H、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 、-N(R)S(O)2 R；或者：
    環A中的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基；
    1、2、3、4、或5；
    每個RB 獨立地是氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)R2 、-SiR3 、或視需要取代的C1-4 脂肪族基；
    L1 係共價鍵或C1-3 二價烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CF2 -、-NR-、-O-、-S-、或-S(O)2 ；並且
    環A係伸苯基、伸萘基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員飽和或部分不飽和的三環伸雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的8-15員三環伸雜芳基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中，環W係：
    、或；
    其中：
    在化合價允許的情況下，X和Y中的每個獨立地是N、NH、N-RW 、-O-、-S-、C-H、C-RW 、CH2 、CH(RW )、或C(RW )2 。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中：
    X係C-Rw 或CH，並且Y係N-Rw ；
    X係C-Rw 或CH，並且Y係S；
    X係C-Rw 或CH，並且Y係O；
    X係N-Rw 或NH，並且Y係C-Rw 或CH；
    X係S，並且Y係C-Rw 或CH；或者
    X係O，並且Y係C-Rw 或CH。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中，環X係或
  6. 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中，環Y係具有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的5員單環雜芳基環。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之化合物，其中，環Y係吡唑基、咪唑基、或三唑基。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中，LX 係共價鍵或# -LXA -LXB -，其中：
    # 表示與環X的附接點；
    LXA 係-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-S(O)-、或-S(O)2 -；並且
    LXB 係共價鍵或視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈，其中鏈中的1-2個亞甲基單元獨立地且視需要被以下替代：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2 -。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中，LXA 係-C(O)-。
  10. 如請求項8或9所述之化合物，其中，LXB 係視需要取代的C1-4 二價直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴鏈。
  11. 如請求項1-10所述之化合物，其中，出現的Rw 係-C(S)R、-C(NR)R、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、或-NRS(O)2 R。
  12. 如請求項1-11所述之化合物，其中，出現的Rw 係視需要取代的5-6員單環雜芳基環，該雜芳基環具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中，出現的Rw 係鹵素(例如氟)。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之化合物，其中，y係0。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之化合物，其中：
    該化合物具有式I-bb-I、I-bb-IX、I-bb-A、I-bb-B、I-bb-C、I-bb-D、I-bb-E 、或I-bb-F ：
    I-bb-I I-bb-IX
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-cc-1、I-cc-2 、或I-cc-3 ：
    或其藥學上可接受的鹽，其中：
    Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRS(O)2 R、或視需要取代的選自以下的基團：C1-6 脂肪族基、苯基、萘基、3-7員飽和或部分不飽和的碳環或雜環──該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子、和具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中：
    Rw’ 係視需要取代的5-6員雜芳基，該雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子；或者
    Rw’ 係或；並且
    環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環──該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子，或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環；或者
    Rw’ 係或；並且
    環W1 係視需要取代的3-7員飽和或部分不飽和的雜環──該雜環具有1個選自氮、氧、和硫的額外雜原子，或具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環；或者
    Rw’ 係、、；並且
    環W2 係視需要取代的3-7員部分不飽和的雜環、或具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的額外雜原子的5-6員單環雜芳基環。
  17. 如請求項15所述之化合物，其中，Rw’ 係-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、或-C(O)NROR。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之化合物，其中：
    該化合物具有式I-cc-1A、I-cc-2A 、或I-cc-3A ：
    I-cc-2A
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-cc-1B、I-cc-2B、I-cc-3B、I-cc-1C、I-cc-2C 、或I-cc-3C ：
    I-cc-1C
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-cc-1D、I-cc-2D、I-cc-3D、I-cc-1E、I-cc-2E 、或I-cc-3E ：
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-cc-1F、I-cc-2F、I-cc-3F、I-cc-1G、I-cc-2G 、或I-cc-3G ：
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-cc-1H、I-cc-2H、I-cc-3H、I-cc-J、I-cc-2J 、或I-cc-3J ：
    或其藥學上可接受的鹽。
  19. 如請求項2-18中任一項所述之化合物，其中，L係：
    @ -L1' -L2 -L3 -L4 -
    其中：
    @表示與環W的附接點；
    L1' 係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L1' 中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-CyL1 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-；
    L2 係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L2 中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-CyL2 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-；
    L3 係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L3 中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-CyL3 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-；
    L4 係共價鍵或視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈，其中L4 中的1個亞甲基單元視需要被以下替代：-CyL4 -、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NRS(O)2 -、-S(O)2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、或-NRC(O)O-；並且
    -CyL1 -、CyL2 -、-CyL3 -、和-CyL4 -中的每個獨立地是-Cy-。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中，L係：
    @ -L1' -L2 -L3 -
    其中：
    L1' 係-CyL1 -；
    L2 係-CyL2 -；並且
    L3 係視需要取代的二價、飽和或部分不飽和的、直鏈或支鏈的C1-6 烴鏈。
  21. 如請求項19所述之化合物，其中，L係：
    @ -L1' -L2 -L3 -
    其中：
    L1' 係-CyL1 -；
    L2 係-CyL2 -；並且
    L3 係-CyL3 -。
  22. 如請求項19所述之化合物，其中，L係：
    @ -L1' -L2 -
    其中：
    @表示與環W的附接點；
    L1' 係-CyL1 -；並且
    L2 係-CyL2 -。
  23. 如請求項19所述之化合物，其中：
    該化合物具有式I-dd、I-dd-1、I-dd-2、I-dd-3、I-dd-A、I-dd-2A、I-dd-2A、 或I-dd-3A ：
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-dd-B、I-dd-1B、I-dd-2B、I-dd-3B、I-dd-C、I-dd-2C、I-dd-2C 、或I-dd-3C ：
    I-dd-3B
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-dd-D、I-dd-1D、I-dd-2D、I-dd-3D、I-dd-E、I-dd-2E、I-dd-2E 、或I-dd-3E ：
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-dd-F、I-dd-1F、I-dd-2F、I-dd-3F、I-dd-G、I-dd-2G、I-dd-2G 、或I-dd-3G ：
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該化合物具有式I-dd-H、I-dd-1H、I-dd-2H、I-dd-3H、I-dd-J、I-dd-2J、I- dd-2J 、或I-dd-3J ：
    或其藥學上可接受的鹽。
  24. 如請求項1-23中任一項所述之化合物，其中：
    環A係選自以下的環：伸苯基、伸萘基、伸吡啶基、、、
    、、和；
    環B係選自以下的稠環：苯并基、飽和或部分不飽和的4-7員碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和4-7員雜環基、和含有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基；
    每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-CR2 N(R)C(O)R、-CR2 N(R)C(O)NR2 、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N(R)P(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 、或-N(R)S(O)2 R；或者：
    環A中的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10員雜芳基；
    R2 係氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵代烷基、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、或-OC1-6 鹵代烷基；或者：
    R2 和R1 與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之化合物，其中：
    該結構或係下式中的任一個：I-aa-10'、I-aa-11'、I-aa-12'、I-aa-13' 、或I-aa-14' ：
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該結構或係下式中的任一個：I-aa-10a'、I-aa-11a'、I-aa-12a'、I-aa-12b'、I-aa-13a' 、或I-aa-14a' ：
    I-aa-12a’ I-aa-12b'
    或其藥學上可接受的鹽；或者
    該結構或係下式中的任一個：I-aa-2'、I-aa-3' 、或I-aa-4' ：
    或其藥學上可接受的鹽。
  26. 如請求項1-25中任一項所述之化合物，其中：
    Rx 選自氫、RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(NR)R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-P(O)R2 、-P(O)(OR)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、和-NRS(O)2 R；或者
    每個R1 獨立地是RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 、-N(R)S(O)2 R；或者：同一原子或相鄰原子上的兩個R1 基團與其中間的原子一起形成視需要取代的選自以下的環：3-10員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；苯并基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10員雜芳基。
  27. 如請求項1或2所述之化合物，其中，所述化合物選自表1 所繪示的化合物中的任一種，或其藥學上可接受的鹽。
  28. 一種藥物組成物，其包含如請求項1-27中任一項所述之化合物，和藥學上可接受的載體、輔助劑、或媒介物。
  29. 一種降解患者或生物樣本中的STAT6之方法，該方法包括向所述患者投與如請求項1-27中任一項所述之化合物或其藥物組成物，或使所述生物樣本與該化合物或其藥物組成物接觸。
  30. 一種治療患者的STAT6介導的障礙、疾病或病症之方法，該方法包括向所述患者投與如請求項1-27中任一項所述之化合物或其藥物組成物。
  31. 如請求項30所述之方法，其中，STAT6介導的障礙、疾病或病症係癌症、神經退行性障礙、病毒性疾病、自體免疫性疾病、炎症性障礙、遺傳性障礙、激素相關疾病、代謝疾病、與器官移植相關的病症、免疫不全疾病、破壞性或過度生長的骨障礙、增殖性障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病症、凝血酶誘導的血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化的病理免疫病症、心血管疾病或CNS障礙。
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