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TW202527911A - 用於治療猝睡症的化合物 - Google Patents

用於治療猝睡症的化合物

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TW202527911A
TW202527911A TW113140017A TW113140017A TW202527911A TW 202527911 A TW202527911 A TW 202527911A TW 113140017 A TW113140017 A TW 113140017A TW 113140017 A TW113140017 A TW 113140017A TW 202527911 A TW202527911 A TW 202527911A
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TW
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TW113140017A
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巴汗史卡 Ｍ 雷傑
埃沙尼薩宛 蘭瑞
傑利亞諾 柏列利尼
賈納維 卡利迪亞
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美商艾爾凱默斯公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供一種有用於在有其需要之受試者中治療猝睡症(包含第1型猝睡症和第2型猝睡症)、猝倒症、日間過度嗜睡等之組合物及方法。在實施例中，該方法包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。

Description

用於治療猝睡症的化合物
[相關申請案]
本發明請求2023年10月20日提交的美國臨時專利申請案第63/545,032號、2024年1月5日提交的美國臨時專利申請案第63/617,941號、2024年4月2日提交的美國臨時專利申請案第63/573,222號、2024年4月8日提交的美國臨時專利申請案第63/631,156號和2024年7月12日提交的美國臨時專利申請案第63/670,183號的權益。上述申請案的全部內容藉由引用併入本文。
本發明關於有用於用具有食慾激素-2促效劑活性的化合物治療猝睡症及相關症狀的組合物及方法。
猝睡症(narcolepsy)是一種嚴重的神經系統疾病，其特徵是日間過度嗜睡(EDS)和猝倒症(cataplexy)。其他症狀包含入睡前幻覺/半醒的幻覺、睡眠麻痺和夜間睡眠障礙，它們共同包括猝睡症症狀五聯徵。興奮劑(例如莫達非尼)對EDS顯示有一定程度的作用，而抗憂鬱劑(例如氯米帕明)用為治療猝倒症。羥丁酸鈉和替洛利生(pitolisant)可治療EDS和猝倒症兩者。然而，這些療法並不能完全解決臨床實務中猝睡症症狀的全部程度和範圍。此外，Evans等人(PNAS, 2022, “Orexin 2 receptor-selective agonist danavorexton improves narcolepsy phenotype in a mouse model and in human patients”)描述一種經靜脈注射投予的食慾激素-2促效劑。此外，Dauvilliers等人(New England Journal of Medicine, 2023, 389: 309-321)描述一種在第1型猝睡症患者中使用口服食慾激素-2促效劑，每日投藥兩次，然而，在臨床研究中出現顯著的安全訊號後，此化合物的開發被暫停。因此，需要一種經口投予治療猝睡症的選擇。此外，每日一次的口服給藥方案將在所屬領域提供顯著的進步。
第1型猝睡症與產生食慾激素的神經元的喪失有關。食慾激素受體是一種G蛋白偶聯受體，其具有2種亞型：第1型食慾激素受體(OX1R)和第2型食慾激素受體(OX2R)。活化後，OX1R和OX2R與Gq蛋白偶聯，以增加細胞內鈣(Ca 2+)濃度。因此，第1型猝睡症及其相關症狀可以藉由投予食慾激素促效劑來治療。此外，第2型猝睡症，包括不伴隨猝倒的猝處睡症及其相關症狀，也可以藉由投予食慾激素促效劑來治療。本發明揭露一種化合物A、選擇性OX2R促效劑、包括化合物A的組合物、及化合物A用於治療第1型猝睡症及/或第1型猝睡症的一或多種症狀、第2型猝睡症及/或第2型猝睡症的一或多種症狀、以及其他疾病和症狀的用途。
日間過度嗜睡或過度嗜睡的特徵是持續性嗜睡，並且通常普遍缺乏精力，即使在明顯充足甚至長時間的夜間睡眠之後的日間也是如此。過度嗜睡會影響家庭、社交、職業或其他環境下的工作能力。目前的療法並不能充分解決臨床實務中過度嗜睡的全部程度和範圍。
特發性嗜睡症(IH)是一種慢性神經系統病症，導致日間過度嗜睡，並常伴隨夜間或日間睡眠時間長、睡眠無法回復精神、難以覺醒、認知功能障礙和自主神經症狀。IH患者的食慾激素水平在正常範圍內。
第一實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療日間過度嗜睡和猝倒症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於治療患有猝睡症之受試者的日間過度嗜睡和猝倒症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於治療患有猝睡症之受試者的日間過度嗜睡的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於治療患有猝睡症之受試者的猝倒症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療特發性嗜睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於治療具有特發性嗜睡症之受試者的日間過度嗜睡的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
本發明之實施例係一種用於在有其需要之受試者中減少或治療日間過度嗜睡的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
本發明之實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療猝倒症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中治療輪班工作障礙、輪班工作睡眠障礙或時差症候群的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中增加覺醒的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中在維持覺醒測試(MWT)中增加睡眠潛伏期的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中改善卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)評級的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中投予化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中增加覺醒或減少過度嗜睡約4小時或更久的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種用於在有其需要之受試者中減少或治療日間過度嗜睡的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種醫藥組合物，包括(a)化合物A或其醫藥上可接受的鹽；及(b)醫藥上可接受的載體；其中，醫藥組合物包括化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其具有基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約500微米之間。
另一實施例係一種包括化合物A或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物，其中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)為約5至約500微米之間、約5至約400微米之間、約5至約300微米之間、約5至約200微米之間、約5至約100微米之間、約5至約50微米之間、約5至約45微米之間、約5至約40微米之間、約5至約35微米之間、約5至約32微米之間、約5至約30微米之間、約5至約28微米之間、約5至約26微米之間、約5至約24微米之間、約5至約22微米之間、約5至約20微米之間、約5至約18微米之間、約5至約16微米之間、約5至約14微米之間、約5至約12微米之間、約5至約10微米之間，或約5至約8微米之間。在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)在約8微米至約35微米之間。在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)在約8微米至約20微米之間。在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)在約10微米至約15微米之間。
在本文所述的每個實施例中，化合物A係具有以下結構的化合物： 化合物A在本文中稱為 N-[(4 S,4a R,7α,10α)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,16,17-十二氫-17-側氧基-7,10-乙醇吡啶并[1,2- d][1,7,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環-4基]甲磺醯胺（ N-[(4 S,4a R,7α,10α)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,16,17-dodecahydro-17-oxo-7,10-ethanopyrido[1,2- d][1,7,4]benzodioxaazacyclotridecin-4-yl]methanesulfonamide）。
本文提供可調控食慾激素-2受體的化合物或其醫藥上可接受的鹽及組合物。在一具體實施例中，本文提供的化合物被認為是食慾激素-2促效劑。因此，在一個態樣中，本文提供的化合物和組合物可藉由用作為食慾激素-2受體的促效劑而有用於治療受試者的猝睡症。
定義
以下列出用於描述本發明的各種術語的定義。這些定義適用於在本說明書和申請專利範圍中使用的術語，除非在特定的情況下另有限制，無論是單獨或作為更大群組的一部分。
除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語一般具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。一般而言，本文所使用的命名法及有機化學和臨床實踐中的實驗室程序是本領域眾所周知且普遍採用的。
如本文所使用，冠詞「一(a)」和「一(an)」是指該冠詞的一個或多於一個(即，至少一個)的語法物件。舉例而言，「一要素」是指一個要素或多於一個要素。此外，術語“包含”以及其他形式的使用，諸如「包含」、「包括」和「包括的」不構成限制。
如本文所使用，術語「約」將被本案所屬技術領域中具有通常知識者理解並且將根據其使用的上下文而在某種程度上變化。如本文所使用，當提及可測量值(諸如量、持續時間等)時，術語「約」意在涵蓋與指定值±10%的變化，包括±5%、±1%和±0.1%，因為這樣的變化適合於執行所揭露的方法。
如本文所使用，術語「EC 50」是指達到化合物最大觀察效果的50%的效果所需的化合物的濃度。
如本文所使用，術語「促效劑」是指與感興趣的標的(例如食慾激素-2受體)接觸時的化合物，與不存在促效劑時觀察到的活性或功能的量級相比，導致標的之某種活性或功能的量級增加。
術語「治療」、「經治療」、「治療」或「療法」包括減少或緩解與所治療的狀態、病症或疾病相關或由所治療的狀態、病症或疾病引起的至少一種症狀。在某些實施例中，治療包括使有效量的本發明之化合物與食慾激素-2受體接觸，以治療與猝睡症或猝倒症相關的病症。
如本文所使用，術語「防止」或「預防」是指如果沒有發生，則沒有病症或疾病發展，或者如果已經發展病症或疾病，則沒有進一步的病症或疾病發展。也考慮預防與病症或疾病相關的部分或全部症狀的能力。
如本文所使用，術語「病患」、「個體」或「受試者」是指人類。
如本文所使用，術語「有效量」、「醫藥有效量」和「治療有效量」是指無毒但足夠量的試劑以提供所需的生物學結果。此結果可以是疾病的徵兆、症狀或原因的減少或緩解，或生物系統的任何其他所需的改變。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」是指材料，諸如載體或稀釋劑，其不會消除化合物的生物活性或性質，並且是相對無毒的，即，該材料可被投予至個體，而不會引起不期望的生物效應或以有害的方式與包含它的組合物的任何組分相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽」是指所揭露的化合物的衍生物，其中藉由將現有的酸或鹼部分轉化為其鹽形式來修飾母體化合物。醫藥上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等等。本發明的醫藥上可接受的鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的習知無毒鹽。本發明的醫藥上可接受的鹽可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，所述鹽可藉由使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量的適當的鹼或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應來製備；一般，較佳為非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。短語「醫藥上可接受的鹽」不限於單鹽或1：1鹽。例如，「醫藥上可接受的鹽」也包括雙鹽，諸如雙鹽酸鹽。適當的鹽的清單可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17 thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中每一個都藉由引用整體併入本文。
如本文所使用，術語「組合物」或「醫藥組合物」是指至少一種可用於本發明的化合物與醫藥上可接受的載體的混合物。醫藥組合物有利於將化合物投予至病患或受試者。本領域有投予化合物的多種技術，包括但不限於靜脈內、口服、氣溶膠、腸胃外、眼部、肺部及局部投藥。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載體」是指醫藥上可接受的材料、組合物或載體，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或封裝材料，涉及攜帶或運輸本發明中有用的化合物或給病患，使得其可以執行其預期功能。典型地，所述構建體從一個器官或身體的一部分攜帶或運輸到另一個器官或身體的一部分。每種載體在與配方的其他成分(包括本發明中有用的化合物)相容的意義上必須是「可接受的」，並且對病患無害。可用作為醫藥上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無致熱原水；等滲壓鹽溶液；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝液；以及醫藥配方中使用的其他無毒相容物質。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載體」亦包括與本發明中有用的化合物的活性相容且病患生理上可接受的任何和所有塗層、抗細菌劑和抗真菌劑及吸收延遲劑等。補充的活性化合物也可併入組合物中。「醫藥上可接受的載體」可進一步包括本發明中有用的化合物的醫藥上可接受的鹽。可以包含在用於實施本發明的醫藥組合物中的其他附加的成分是本領域已知的並且描述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)中，其藉由引用併入本文。
如本文所使用，術語「投予」化合物或組合物至受試者包括將藥劑導入或遞送至受試者以執行其預期功能的任何途徑。可以藉由本文所述的任何合適的口服或非口服途徑進行投予。投予包括自身投予給藥和由另外人投予給藥。
如本文所使用，「最大血漿濃度」(C max)是指表示活性醫藥成分遞送後測得的最大血漿濃度的藥物動力學參數。
如本文所使用，「達到最大血漿濃度的時間」(T max)是指表示活性醫藥成分遞送後達到最大測量血漿濃度的時間的藥物動力學參數，也稱為達到C max的時間。
如本文所使用，半衰期(t 1/2)是指表示活性醫藥成分在血漿中的半衰期的藥物動力學參數。
如本文所使用，「AUC」是指血漿濃度-時間曲線下的面積，並且可以根據血漿濃度-時間曲線計算。AUC 0-t表示從時間0(給藥)到時間「t」的血漿濃度-時間曲線下的積分。AUC 0-inf或AUC 0- ∞表示從時間零到時間無窮大的AUC。
如本文所使用的術語「粒徑」或「基於體積的粒徑」是指例如D90或Dv90，並且是指至少約90%的化合物A顆粒具有小於指定尺寸的直徑。上述術語在本文中可互換使用。例如，小於50微米的基於體積的粒徑(Dv90)是指當藉由本案所屬技術領域中具有通常知識者已知的靜態或動態光散射技術測量時，90%的顆粒群具有小於50微米的直徑。由於本發明的顆粒的形狀傾向為不規則的，因此粒徑的近似值是在基於體積的粒徑的基礎上得出的，其指定與給定顆粒具有相同體積的球體的直徑。除非另有說明，所有粒徑均以基於體積的測量值指定，並且藉由雷射散射/繞射進行測量。然後根據米氏散射理論確定粒徑。更具體地，除非另有說明，否則使用Horiba LA-950標準型雷射粒徑分析儀測定基於體積的粒徑(Dv90)。除非另有說明，使用去離子水作為粒度分級介質。術語「D50」和「D10」分別表示至少約50%和10%的化合物A顆粒具有小於指定尺寸的直徑。這些也可以分別稱為「Dv50」和「Dv10」，並且這些術語在本文中可互換使用。
術語「平均粒徑」基本上與「體積平均直徑」相同，並且在本發明中其以與Horiba科學手冊(A guidebook to particle size analysis” (2012), available from Horiba’s website, www.horiba.com)中定義的相同方式定義。此計算藉由概念化直方圖表來表達，該表顯示n個尺寸通道的上限和下限以及每個通道內的百分比。每個通道的Di值為幾何平均數，即上直徑×下直徑的平方根。對於分子，取幾何Di的四次方×此通道中的百分比，對所有通道求和。對於分母，取幾何Di的三次方×該通道中的百分比，並對所有通道求和。體積平均直徑有多個名稱，包括D[4,3]。
技術人員將理解，粒徑亦可藉由其他合適的測量方式來確定，諸如藉由體積、數量等，並且可藉由例如沉降流分級、動態光散射、碟式離心和本領域已知的其他技術來測量。2006年由Ram B. Gupta和Uday B. Kompella編輯，由Taylor & Franceis Group出版的「藥物傳輸奈米顆粒技術」第5章(第103-138頁)以及2018年由Michael E. Aulton編輯，第5版，由Churchill Livingstone出版的「藥劑學，劑型設計的科學」第9章(第140-157頁)提供動態和靜態光散射技術的完整描述。
本文所揭露的方法、組合物和用途包括在有其需要的受試者中治療與猝睡症或特發性嗜睡症(IH)相關的疾病或病症或症狀，以及治療患有猝睡症或IH且尚未被診斷出具有任何疾病或病症的受試者。
在一實施例中，本揭露的方法、組合物和用途可以針對治療由食慾激素(調控清醒、覺醒和食慾的神經肽)水平降低引起的猝睡症。睡眠障礙諸如猝睡症、特發性嗜睡症和過度嗜睡亦可能發生在沒有缺乏食慾激素的個體。
本發明的一些實施例關於 N-[(4 S,4a R,7α,10α)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,16,17-十二氫-17-側氧基-7,10-乙醇吡啶并[1,2- d][1,7,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環-4基]甲磺醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受的鹽、包括化合物A或其醫藥上可接受的鹽的組合物和套組、及使用化合物A或其醫藥上可接受的鹽的方法。
另一實施例係一種在有其需要之受試者中治療猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
另一實施例係一種在有其需要之受試者中治療猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例係一種在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。在一些實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
另一實施例係一種在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供使用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約2.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供使用於在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約2.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例係使用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。
另外的實施例係化合物A或其醫藥上可接受的鹽在製備用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的藥物的用途。
另一實施例係用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
另一實施例係用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A的血漿濃度為約3.5ng/mL或更多，持續約4小時或更長。
另一實施例提供用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約4ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約4.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供化合物A或其醫藥上可接受的鹽在製備用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的藥物的用途。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供化合物A或其醫藥上可接受的鹽在製備用於在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的藥物的用途。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供化合物A或其醫藥上可接受的鹽在製備用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的藥物的用途。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供用於在有其需要之受試者中增加覺醒的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供用於在有其需要之受試者中在維持覺醒測試(MWT)中增加睡眠潛伏期的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
另一實施例提供用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約6小時或更長。在一些實施例中，化合物A每日經口投予一次。
另一實施例提供用於在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約6小時或更長。在一些實施例中，化合物A每日經口投予一次。
另一實施例提供用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3.5ng/mL或更高，持續約6小時或更長。在一些實施例中，化合物A每日經口投予一次。
在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在本文所揭露的一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約1.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約2.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約2.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約3.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約4.0ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度為約4.5ng/mL或更高，持續約4小時或更長。
在一些實施例中，經口投予化合物A後的C max為約5ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予化合物A後的C max為約10ng/mL或更低。在一些實施例中，化合物A經口投予的C max為約15ng/mL或更低。在一些實施例中，化合物A經口投予的C max為約20ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予化合物A後的C max為約25ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予化合物A後的C max為約30ng/mL或更低。
方法和用途
猝睡症通常與日間過度嗜睡(EDS)有關。本文所使用的日間過度嗜睡也稱為過度嗜睡或過度需要睡眠。本文所揭露的方法和用途可以在有其需要之受試者中治療與猝睡症相關的疾病或病症或症狀。在一些實施例中，過度嗜睡是由以下任何一種原因引起的：食慾激素濃度不足、夜間睡眠品質或量不足；身體的晝夜節律點與環境不一致(例如，由於工作(諸如輪班工作)或個人義務(諸如照顧生病、年輕或年老的家庭成員)而需要在夜間保持清醒)，諸如時差、輪班工作和其他晝夜節律睡眠障礙；另一種潛在的睡眠障礙，諸如猝睡症(例如，第1型猝睡症、第2型猝睡症、疑似猝睡症)、睡眠呼吸中止症(例如，阻塞性睡眠呼吸中止症、使用持續性呼吸道正壓通氣導致的阻塞性睡眠呼吸中止症)、特發性嗜睡症、特發性過度嗜睡和不寧腿症候群；病症，諸如臨床憂鬱症或非典型憂鬱症；腫瘤；頭部外傷；貧血；腎衰竭；甲狀腺機能減退症；中樞神經系統損傷；藥物濫用；遺傳性維生素缺乏症，諸如生物素缺乏症；及特定類別的處方藥和非處方藥。
在一些實施例中，本文的方法和用途用於治療以下任一種：輪班工作障礙；輪班工作睡眠障礙；和時差症候群。在一些實施例中，本文的方法和用途用於治療以下任一種：第1型猝睡症、第2型猝睡症、疑似猝睡症、特發性嗜睡症、特發性過度嗜睡、嗜睡症、嗜睡過度、睡眠呼吸中止症(例如，阻塞性睡眠呼吸中止症、使用持續性呼吸道正壓通氣導致的阻塞性睡眠呼吸中止症)；或意識障礙，諸如昏迷等；及伴隨猝睡症樣症狀的嗜睡症症候群；嗜睡過度或伴隨日間嗜睡的嗜睡症症候群(例如，帕金森氏症、格林-巴利症候群和克萊恩-萊文症候群)；帕金森氏症、普瑞德威利症候群、睡眠呼吸中止症(例如，阻塞性睡眠呼吸中止症、使用持續性呼吸道正壓通氣導致的阻塞性睡眠呼吸中止症)和其他警覺性障礙導致的日間過度嗜睡；睡眠呼吸中止症(例如，阻塞性睡眠呼吸中止症、使用持續性呼吸道正壓通氣導致的阻塞性睡眠呼吸中止症)中殘留的日間過度嗜睡；等等。猝睡症(例如，第1型猝睡症、第2型猝睡症、疑似猝睡症)可以藉由本領域一般使用的診斷標準來診斷，例如，第三版國際睡眠障礙分類(ICSD-3)和第五版精神疾病診斷與統計手冊(DSM-5)。在一些實施例中，過度嗜睡是日間過度嗜睡或工作期間過度嗜睡，或者是由於工作(例如，輪班工作)或個人義務(例如，照顧生病、年輕或年老的家庭成員)而需要在夜間保持清醒而導致過度嗜睡或睡眠量減少。
在一些實施例中，治療猝睡症可包括減少或緩解猝睡症的一或多種症狀。猝睡症的一或多種症狀可選自猝倒症、過度嗜睡、疲勞嗜睡、倦怠、遲鈍、疲勞和呆滯。在一些實施例中，受試者患有與猝睡症相關的疾病或病症或症狀。
食慾激素或下視丘分泌素是一種調控清醒、覺醒和食慾的神經胜肽。在一些實施例中，猝睡症可能與食慾激素缺乏有關。在一些實施例中，猝睡症與食慾激素濃度水平降低無關。在一些實施例中，受試者中的食慾激素水平沒有受到損害或部分受到損害。
本文所揭露的方法和用途可以增加有其需要之受試者的覺醒及/或減少與猝睡症相關的過度嗜睡。在一些實施例中，藉由腦波圖(EEG)及/或肌電圖(EMG)確定覺醒及/或過度嗜睡的減少。在一些實施例中，藉由使用維持覺醒測試(MWT)來確定覺醒及/或嗜睡的減少。MWT可以藉由EEG來量化。腦波圖(EEG)是一種檢測腦電活動的測試，例如，藉由使用附著在頭皮上的小型金屬盤或電極來檢測。
在一些實施例中，用於增加覺醒或減少過度嗜睡的方法持續至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時或更長。在一些實施例中，用於增加覺醒或減少過度嗜睡的方法持續約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時或更長。在一些實施例中，用於增加覺醒或減少過度嗜睡的方法持續約6小時或更長。在一些實施例中，用於增加覺醒或減少過度嗜睡的方法持續約8小時或更長。
本文所揭露的方法和用途可以增加有其需要之受試者在維持覺醒測試(MWT)時的睡眠潛伏期。在一些實施例中，MWT的睡眠潛伏期增加至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%或200%或更多。在一些實施例中，MWT的睡眠潛伏期增加約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%或200%或更多。在一些實施例中，MWT的睡眠潛伏期增加至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘或更長。在一些實施例中，MWT的睡眠潛伏期增加約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘或更長。
本文所揭露的方法和用途可以減少有其需要之受試者的過度嗜睡或改善卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)評級。在一些實施例中，KSS評級改善1、2、3、4或5或更多個評級。在一些實施例中，受試者在用化合物A治療後具有1、2、3、4或5的KSS評級。
本文所揭露的方法和用途可包括進行一或多項測試以量化受試者的嗜睡。在一些實施例中，測試選自多次睡眠潛伏期測試(MSLT)、覺醒維持測試(MWT)和牛津睡眠抵抗(OSLER)測試。在一些實施例中，測試是MWT。在一些實施例中，測試是卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)、Epworth嗜睡量表(ESS)、史丹佛嗜睡量表、Ullanlinna猝睡症量表(UNS)、工作限制問卷(WLQ)、SF-8(SF-36問卷的子集)或其組合。
投予模式
本文所揭露的方法和用途包括向有其需要之受試者投予化合物A。在一些實施例中，化合物A經口投予。在一些實施例中，化合物A非經口投予。在一些實施例中，非經口投予是靜脈注射投予、皮下投予、經皮投予、皮內投予或經黏膜投予。在一些實施例中，非經口投予是靜脈注射投予。在一些實施例中，非經口投予用是皮下投予。在一些實施例中，非經口投予是透皮投予。在一些實施例中，化合物A經靜脈內投予。或者或另外地，化合物A可以作為輸注劑投予。作為輸注劑投予化合物A可包括透過針或導管投予化合物A。
化合物A可經口投予和非經口投予，諸如肌肉內、腹膜內、靜脈內、動脈內、心室內、腦池內注射或輸注；皮下注射；或植入；或吸入噴霧、氣管內、經鼻、陰道、直腸、皮下、透皮、皮內、硬膜外、眼插入或眼滴注投予，以適當的單位劑量形式含有適合於每種投予途徑的醫藥上可接受的習知無毒載體、佐劑和媒介物。
一般而言，醫藥組合物的經口投予在病患便利性方面可能是有利的。已發現化合物A的組合物呈現出足夠的經口生物有效性以促進經口投予。在一些實施例中，化合物A作為經口劑型投予。化合物A可以每日經口投予1次至3次。化合物A可以每日經口投予一次。化合物A可以每日經口投予兩次。化合物A可以每日經口投予3次。
或者或另外地，投予化合物A可包括投予有效量的化合物A。在一些實施例中，投予化合物A可包括投予治療上有效量的化合物A。化合物A的有效量可以在約0.5mg至約30mg之間。化合物A的有效量可以在約2mg至約25mg之間。化合物A的有效量可以在約2mg至約20mg的化合物A之間。化合物A的有效量可以在約5mg至約25mg之間。化合物A的有效量可以在約2mg至約10mg的化合物A之間。化合物A的有效量可以在約5mg至約20mg的化合物A之間。化合物A的有效量可以在約8mg至約25mg的化合物A之間。化合物A的有效量可以在約2mg至約8mg的化合物A之間。化合物A的有效量可以在約2mg至約6mg的化合物A之間。
化合物A的有效量可以是至少0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、或至少30mg。化合物A的有效量可以是至少1mg。化合物A的有效量可以是至少2mg。化合物A的有效量可以是至少3mg。化合物A的有效量可以是至少4mg。化合物A的有效量可以是至少5mg。化合物A的有效量可以是至少6mg。化合物A的有效量可以是至少7mg。化合物A的有效量可以是至少8mg。化合物A的有效量可以是至少9mg。化合物A的有效量可以是至少10mg。化合物A的有效量可以是至少15mg。化合物A的有效量可以是至少20mg。化合物A的有效量可以是至少25mg。化合物A的有效量可以是至少30mg。化合物A的有效量可以是至少40mg。化合物A的有效量可以是至少45mg。
化合物A的有效量可以在約0.5至約50mg之間。化合物A的有效量可以在約1至約40mg之間。化合物A的有效量可以在約1至約30mg之間。化合物A的有效量可以在約1至約25mg之間。化合物A的有效量可以在約1至約20mg之間。化合物A的有效量可以在約1至約15mg之間。化合物A的有效量可以在約1至約10mg之間。化合物A的有效量可以在約2至約10mg之間。化合物A的有效量可以在約2至約8mg之間。
取決於受試者和化合物A的投予週期，有效量可能會改變。在一些實施例中，為了實現預期或所欲的效果或達到化合物A的相同或所欲的血漿濃度，可以在化合物A的投予週期期間增加化合物A的有效量。在一些實施例中，化合物A的有效量在從約1mg至約8mg的化合物A的範圍內增加。在一些實施例中，化合物A的有效量在約5mg至約30mg的化合物A的範圍內增加。
在一些實施例中，為了實現預期或所欲的效果或達到化合物A的相同或所欲的血漿濃度，可以在化合物A的投予週期期間減少化合物A的有效量。在一些實施例中，化合物A的有效量在從約8mg至約1mg的化合物A的範圍內減少。在一些實施例中，化合物A的有效量在從約30mg至約5mg的化合物A的範圍內減少。
包含約1mg至約50mg的化合物A的組合物在經口投予後呈現出顯著的藥物之血漿濃度，同時一般具有良好的耐受性，參見例如下表2至表4。
藥物動力學參數
對於一些疾病和病症，諸如第1型猝睡症和相關症狀，化合物A的有效血漿濃度為約1-2ng/mL，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第1型猝睡症的有效血漿濃度為約1-2ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第1型猝睡症的有效血漿濃度為約1-2ng/mL或更高，持續約6小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第1型猝睡症的有效血漿濃度為約1-2ng/mL或更高，持續約8小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第1型猝睡症的有效血漿濃度為約1-2ng/mL或更高，持續約10小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第1型猝睡症的有效血漿濃度為約1-2ng/mL或更高，持續約12小時或更長。
對於其他疾病和病症，諸如第2型猝睡症或特發性嗜睡症和相關症狀，化合物A的有效血漿濃度為約3-4ng/mL，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的有效血漿濃度為約3-4ng/mL或更高，持續約4小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的有效血漿濃度為約3-4ng/mL或更高，持續約6小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的有效血漿濃度為約3-4ng/mL或更高，持續約8小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的有效血漿濃度為約3-4ng/mL或更高，持續約10小時或更長。在一些實施例中，化合物A用於治療第2型猝睡症或特發性嗜睡症的有效血漿濃度為約3-4ng/mL或更高，持續約12小時或更長。
在一些實施例中，化合物A的血漿濃度曲線表示一組經治療受試者的平均血漿濃度曲線，且1小時或更長的時間段從經口投予後的時間點開始。在一些實施例中，化合物A的血漿濃度曲線表示單獨經治療的受試者的血漿濃度曲線，且1小時或更長的時間段從向受試者經口投予後的時間點開始。
對於本文所述的劑量，經口投予化合物A或其醫藥上可接受的鹽後的C max為約4ng/mL或更高的化合物A。投予化合物A的C max為至少約5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45或50ng/mL。投予化合物A的C max為約50ng/mL或更低。投予化合物A的C max至多50、40、35、30、25、20、15、10、9、8、7、6或5ng/mL。
在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度維持在約3.5ng/mL或更高約8至約12小時。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度維持在約1.5ng/mL或更高約8至約12小時。
對於本文所述的劑量，經口投予化合物A或其醫藥上可接受的鹽後的AUC 0-∞為約12ng*hr/mL或更多的化合物A。投予化合物A的AUC 0-∞至少約12、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、350、400、450或500ng*hr/mL。投予化合物A的AUC 0-∞約500ng*hr/mL或更少。投予化合物A的AUC 0-∞至多500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、12或10ng*hr/mL。
在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24(其中AUC 0-24是在給藥後24小時內測定的)約12ng*hr/mL至約200ng*hr/mL之間。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約180ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約160ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約140ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約120ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約100ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約80ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約70ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約60ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約50ng*hr/mL。在一些實施例中，經口投予化合物A後的AUC 0-24約12ng*hr/mL至約40ng*hr/mL。
在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量的增加成比例地增加。在一些實施例中，C max以小於與劑量增加成比例的速率增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量增加成比例地增加，而C max以小於與劑量增加成比例的速率增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著經口投予後劑量的增加成比例地增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量的增加以約1：1(AUC 0-∞：劑量)的比率增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量的增加以約0.9：1的比率增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量的增加以約0.8：1的比率增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量的增加以約0.7：1的比率增加。在一些實施例中，AUC0-∞隨著劑量的增加以約0.6：1的比率增加。在一些實施例中，C max以小於與經口投予後劑量增加成比例的速率增加。在一些實施例中，C max隨著劑量的增加以約0.4：1(C max：劑量)的比率增加。在一些實施例中，C max隨著劑量的增加以約0.3：1的比率增加。在一些實施例中，C max隨著劑量的增加以約0.2：1的比率增加。在一些實施例中，C max隨著劑量的增加以約0.1：1的比率增加。在一些實施例中，AUC 0-∞隨著劑量的增加成比例地增加，而C max以小於經口投予時與劑量的增加成比例的速率增加。
在一些實施例中，經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以2mg或以上的劑量經口投予化合物A後(如藉由游離形式的量測量)24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以4mg或以上的劑量經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以3mg至30mg之間的劑量經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以3mg至25mg之間的劑量經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以3mg至15mg之間的劑量經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以2mg至10mg之間的劑量經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。在一些實施例中，以4mg至8mg之間的劑量經口投予化合物A後24小時內，化合物A在血漿濃度曲線中呈現雙吸收。
在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約4.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約4.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約4.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約5.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約5.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約5.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約7.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約7.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約7.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約7.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約3.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約7.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約3.5ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約7.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約8.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約8.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約8.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約3.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約3.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。
在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約6.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約8.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約6.0ng/mL或更低。在一些實施例中，經口投予後之化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約8.0ng/mL或更低。
受試者經口投予包括從約1mg增加至約50mg劑量的化合物A的組合物後，呈現增加的C max和AUC，參見例如下表4。在某些劑量下，可以觀察到雙吸收血漿曲線，例如參見圖3。雙吸收曲線的特徵在於血漿濃度出現初始峰，隨後下降，最後出現谷值，然後濃度進一步增加，出現第二個峰，隨後下降。在某些情況下，第二個「峰」表現為下降曲線中下降率的肩部或下降(例如參見圖3中的15mg曲線)。不限於任何特定理論，所述血漿曲線表明化合物A的吸收至少發生在兩個階段，第一階段基於投予後的初始吸收，血漿濃度增加直至消除率開始占主導地位的點，導致濃度的第一個峰。隨著消除繼續占主導地位，血漿濃度下降。在某個時刻點，吸收的第二階段會將額外的化合物A輸入到血流中，降低血漿濃度的下降率。如果來自第二階段的藥物輸入量變得大於第一階段中吸收的藥物的消除率，則血漿濃度可能會達到反曲點，然後開始再次上升。當第二階段期間吸收的藥物(連同來自第一階段剩餘的任何藥物)的消除占主導地位時，血漿濃度第二次降低。再次地，不希望受到任何特定理論的限制，當藥物呈現出區域特異性吸收時，可以觀察到這種類型的吸收行為，使得藥物經由沿著胃腸道定位的兩個或更多個吸收窗被吸收。或者，可以藉由設計使用適合於在不同時間或速率釋放藥物量的劑型來產生雙吸收或脈動血漿濃度。US 6,228,398中描述一種包括具有不同包衣特性的藥物顆粒群的所述劑型的方法，該文獻藉由引用併入本文，並且用於促進利他能(Ritalin) LA®(用於經口投予的哌醋甲酯緩釋膠囊)呈現出的脈動血漿濃度。
投予的頻率
化合物A可以每日投予至少1、2、3或更多次。在一些實施例中，化合物A每日投予至少一次。在一些實施例中，化合物A每日投予至少兩次。在一些實施例中，化合物A每日投予一次。在一些實施例中，化合物A每日投予兩次。在一些實施例中，化合物A每日投予3次。
醫藥組合物
本文進一步揭露包含化合物A的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包括(a)化合物A或其醫藥上可接受的鹽分；及(b)醫藥上可接受的載體。
在一些實施例中，醫藥組合物提供約1.5ng/mL或更高的化合物A的血漿濃度。在一些實施例中，醫藥組合物提供約3ng/mL或更高的化合物A的血漿濃度。在一些實施例中，醫藥組合物提供約3.5ng/mL或更高的化合物A的血漿濃度。在一些實施例中，醫藥組合物提供約5ng/mL或更高的化合物A的C max。在一些實施例中，醫藥組合物提供有效量的化合物A。有效量的實例包括約0.5mg至約50mg之間、約2mg至約30mg之間、及約2mg至約25mg之間。
作為醫藥上可接受的載體，可以使用習知用作製劑材料的各種有機或無機載體物質。前述者可併入用作固體製劑的賦形劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑；或用作液體製劑的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑和舒緩劑；等等；且依需求可添加製劑添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
上述醫藥組合物之劑型的實例包括錠劑(包括糖包衣錠劑、膜包衣錠劑、經口崩解錠劑)、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒、粉劑、糖錠、糖漿、乳劑、懸浮劑、膜劑(例如經口崩解膜劑)、注射劑(例如皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射、點滴輸注)、外用製劑(例如珍皮膚製劑、軟膏劑)、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻製劑、肺部製劑(吸入劑)、眼滴劑等，其可分別安全地經口或非經口投予(例如，局部、直腸、靜脈內投予)。這些製劑可以是釋放控制製劑(例如，緩釋製劑)諸如立即釋放製劑、持續釋放製劑等。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於非經口投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投予、皮下投予、經皮投予、皮內投予或經黏膜投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮下投予。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經皮投予。
粒徑表徵
本發明組合物的粒徑可以使用諸如光散射等技術用水或適當的稀溶液作為稀釋劑來測量。可使用顯微鏡來驗證測量結果。粒徑分佈(PSD)可使用Horiba 950粒徑分析儀作為濕懸浮液來測定。基於體積的粒徑(Dv90)在本文中由顆粒的平均體積直徑表示。粒徑測量也可使用PCS(動態光散射測量)進行。
除了光散射技術之外，還有其他確定粒徑的方法，如下所述。
可使用相位對比光學元件在Leica DMR顯微鏡上以100倍放大倍率操作光學顯微鏡。可使用Axiovision軟體實施影像分析。
可使用適當的掃描式電子顯微鏡諸如Phenom Pro G2操作掃描式電子顯微鏡(SEM)。可將約0.5mg/mL的稀釋配方澆注到9mm Pelcon碳黏合片上，然後空氣乾燥過夜來製備樣品。可使用Denton Vacuum Desk V濺鍍機對樣品進行濺鍍(2x)。
本文的方法和醫藥組合物的進一步實施例
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予1次至3次。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽在早晨經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽在早晨經口投予一次。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，劑量為約0.5mg至約50mg(按游離形式的量測量)之間。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約40mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約30mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約3mg至約25mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約8mg至約25mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約8mg至約20mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約10mg至約25mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約20mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約15mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約2mg至約10mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約2mg至約8mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約6mg之間的劑量經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約2mg至約6mg之間的劑量經口投予。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約30mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約25mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約20mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約18mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約16mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約14mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約12mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約10mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約8mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約7mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約6mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約5mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約4mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約3mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約2mg的劑量每日一次經口投予。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽以約1mg的劑量每日一次經口投予。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約500微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約400微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約300微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約200微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約100微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約40微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約35微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約30微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約25微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約20微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約18微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約12微米的粒徑。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約50mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約500微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約50mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約400微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約50mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約300微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約50mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約200微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約50mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約100微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約50mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約0.5mg至約30mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約500微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約400微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約300微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約200微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約100微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約500微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約400微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約300微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約200微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約100微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約500微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約400微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約300微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約200微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約100微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約10mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約500微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約400微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約300微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約200微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約100微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約50微米之間的粒徑。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約40微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約30微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約20微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約5mg至約25mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約12微米的粒徑。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約40微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約30微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約5至約20微米之間的粒徑。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日一次以約1mg至約8mg之間的劑量經口投予，其中化合物A或其醫藥上可接受的鹽具有Dv90為約12微米的粒徑。
在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)為約5至約500微米之間、約5至約400微米之間、約5至約300微米之間、約5至約200微米之間、約5至約100微米之間、約5至約50微米之間、約5至約45微米之間、約5至約40微米之間、約5至約35微米之間、約5至約32微米之間、約5至約30微米之間、約5至約28微米之間、約5至約26微米之間、約5至約24微米之間、約5至約22微米之間、約5至約20微米之間、約5至約18微米之間、約5至約16微米之間、約5至約14微米之間、約5至約12微米之間、約5至約10微米之間或約5至約8微米之之間。在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)為約8微米至約35微米之間。在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)為約8微米至約20微米之間。在另一實施例中，化合物A顆粒的基於體積的粒徑(Dv90)為約10微米至約15微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約500微米時，Dv50可為約3至約200微米之間、約3至約150微米之間、約3至約100微米之間、約3至約75微米之間、約3至約50微米之間、約3至約40微米之間、約3至約25微米之間、約3至約20微米之間、約3至約15微米之間、約3至約10微米之間、約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約50微米之間、約1至約40微米之間、約1至約30微米之間、約1至約20微米之間、約1至約10微米之間、約1至約8微米之間、約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約35微米時，Dv50可為約3至約20微米之間、約3至約15微米之間、約3至約10微米之間、約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約10微米之間、約1至約8微米之間、約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約30微米時，Dv50可為約3至約20微米之間、約3至約15微米之間、約3至約10微米之間、約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約10微米之間、約1至約8微米之間、約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約25微米時，Dv50可為約3至約15微米之間、約3至約10微米之間、約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約8微米之間、約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約20微米時，Dv50可為約3至約10微米之間、約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約15微米時，Dv50可為約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在本文所述的任何組合物中，當化合物A顆粒的Dv90為約8至約12微米時，Dv50可為約3至約8微米之間、約3至約6微米之間或約4至約6微米之間，並且Dv10為約1至約6微米之間、約1至約5微米之間、約1至約4微米之間、約1至約3微米之間及約1至約2微米之間。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約4ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約5ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約6ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約8ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約10ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約15ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在經口投予後約4小時內提供至少約20ng/mL的化合物A的C max。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約50ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約40ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約35ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約30ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約25ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約20ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約15ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約10ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約8ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約7ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約6ng/mL的化合物A的C max。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供不超過約5ng/mL的化合物A的C max。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約4至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約6至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約8至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約8至約10小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約20ng/mL之間的化合物A的C max和約4至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約20ng/mL之間的化合物A的C max和約6至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約20ng/mL之間的化合物A的C max和約8至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約5ng/mL至約20ng/mL之間的化合物A的C max和約8至約10小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約20ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約4至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約20ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約6至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約20ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約8至約12小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供約20ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max和約8至約10小時之間的化合物A的半衰期(t l/2)。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供以下的一或多種： (a) 化合物A的C max約4.4ng/mL至約27.9ng/mL之間； (b) 化合物A的AUC 0-24約19.5ng*h/mL至約168.5ng*h/mL之間；及 (c) 化合物A的T max約1.5至約3小時之間。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供以下的一或多種： (a) 化合物A的C max約11.6ng/mL至約27.9ng/mL之間； (b) 化合物A的AUC 0-24約59.1ng*h/mL至約168.5ng*h/mL之間；及 (c) 化合物A的T max約1.5至約3小時之間。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供以下的一或多種： (a) 化合物A的C max約11.6ng/mL至約25.0ng/mL之間； (b) 化合物A的AUC 0-24約59.1ng*h/mL至約150.0ng*h/mL之間；及 (c) 化合物A的T max約1.5至約3小時之間。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供以下的一或多種： (a) 化合物A的C max約11.6ng/mL至約20.0ng/mL之間； (b) 化合物A的AUC 0-24約59.1ng*h/mL至約125.0ng*h/mL之間；及 (c) 化合物A的T max約1.5至約3小時之間。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在約4小時內提供化合物A的第一血漿濃度峰，並在經口投予後的約8至約24小時之間提供第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在約4小時內提供化合物A的第一血漿濃度峰，並在經口投予後的約10至約24小時之間提供第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在約4小時內提供化合物A的第一血漿濃度峰，並在經口投予後的約12至約24小時之間提供第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在約4小時內提供化合物A的第一血漿濃度峰，並在經口投予後的約16至約24小時之間提供第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予在約4小時內提供化合物A的第一血漿濃度峰，並在經口投予後的約18至約24小時之間提供第二血漿濃度峰。
在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約45ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約40ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約30ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約25ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約20ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約5ng/mL至約15ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約10ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約10ng/mL至約40ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約15ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約15ng/mL至約40ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約20ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。在另一實施例中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次，其中經口投予提供在約4小時內的約20ng/mL至約40ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，和在經口投予後的約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。
結晶形式的表徵
在某些實施例中，本文所述的結晶形式可基於粉末X射線繞射分析中的特徵峰來識別。粉末X射線繞射(PXRD)是一種使用X射線、中子或電子繞射對粉末、微晶或其他固體材料進行固體材料結構表徵的科學技術。
在一態樣中，本文提供一種化合物A的結晶形式。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在8.95和10.44的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在8.95和11.33的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在8.95、10.44和11.33的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在10.44、12.51和13.81的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在8.95、11.33、15.21和16.52的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在10.44、11.33、12.51、16.52和17.35的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在8.95、10.44、11.33、12.51、13.81和15.21的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式的特徵在於PXRD繞射圖在8.95、10.44、12.51、13.81、16.52、17.92和20.95的角度(±0.2度)處具有以2θ度表示的峰。
化合物A 結晶形式
峰編號 角度 (2θ度)
1 8.95
2 10.44
3 11.33
4 12.51
5 13.81
6 15.21
7 16.52
8 17.35
9 17.92
10 20.95
11 22.54
12 24.94
13 27.93
在另一實施例中，化合物A的結晶形式由上述列表中的任何兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個峰來表徵。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式具有實質上如圖12所示的PXRD繞射圖。
在另一實施例中，化合物A的結晶形式具有以吸熱為特徵的DSC熱分析圖，起始溫度為297.5℃。
光學活性化合物
化合物A為光學活性化合物。在本文所揭露的任何方法、用途和醫藥組合物中，化合物A為 N-[(4 S,4a R,7α,10α)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,16,17-十二氫-17-側氧基-7,10-乙醇吡啶并[1,2- d][1,7,4]苯并二氧雜氮雜十三熳環-4基]甲磺醯胺。
所揭露的化合物，即化合物A具有一或多個立體中心，並且每個立體中心可以獨立地以R或S構型存在。在一個實施例中，本文所述的化合物以光學活性或外消旋形式存在。應理解，本文所述的發明涵蓋具有本文所述的治療有用性質的外消旋、光學活性、位置異構物和立體異構物形式或其組合。
本文所述的化合物使用任何合適的程序從商業來源可得的化合物開始合成，或使用本領域已知的或本文所述的程序製備。在一實施例中，使用PCT公開號WO2021/108628中提供的程序合成化合物A。化合物A也可使用PCT公開號WO2022/140316中提供的程序合成。因此，WO2021/108628和WO2022/140316的全部內容藉由引用整體併入本文。
如下文實例中進一步說明的，當投予到健康志願者時，包括化合物A的組合物已顯示能：(i) 在高達50mg的劑量下具有良好的耐受性，(ii) 增加客觀和主觀的警覺性測量，以及(iii) 呈現支持每日一次經口投藥的PK/PD特性。在患有第1型猝睡症的患者中，包括化合物A的組合物已顯示能：(a)在1mg至8mg的劑量下具有良好的耐受性，僅在最高劑量(8mg)下觀察到與藥物相關的不良事件，(b)呈現統計上顯著的、有臨床意義的和持久的睡眠潛伏期改善，及(c)適合於每日一次經口投予。
本揭露不限於本發明中所述的特定實施例，這些特定實施例旨在作為本揭露的各個方面的單一說明。本揭露的各種實施例在此不再贅述。在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可對本發明做出許多修改和變化，這對於本案所屬技術領域中具有通常知識者來說是顯而易見的。除了本文所列舉之彼等者外，根據前文描述，在本發明的範圍內的功能上等同的方法和設備對於本案所屬技術領域中具有通常知識者來說將是顯而易見的。所述修改和變更旨在落入所附申請專利範圍的範圍內。本發明僅由所附申請專利範圍的術語以及所述申請專利範圍所享有的等同物的完整範圍來限制。
應理解，本發明不限於特定用途、方法、試劑、化合物、組合物或生物系統，它們當然可以變化。也應理解，本文所使用的術語僅用於描述特定實施例之目的，並非旨在限制。
另外，當本發明的特徵或態樣按照馬庫西群描述時，本案所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，本發明也因此按照馬庫西組的任何單獨成員或成員子群來描述。
如本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，出於任何和所有目的，特別是在提供書面說明書描述方面，本文所揭露的所有範圍也涵蓋任何和所有可能的子範圍及其子範圍的組合。任何列出的範圍可以容易地被認為充分描述並且使得相同的範圍能夠被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性實例，本文討論的每個範圍可以容易地分為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本案所屬技術領域中具有通常知識者也應理解，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」等類似語言都包括所引用的數字並指隨後可分為如上述的子範圍的範圍。最後，如本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，範圍包括每個單獨的成員。因此，例如，具有1-3個單元的群組是指具有1、2或3個單元的群組。類似地，具有1-5個單元的群組是指具有1、2、3、4或5個單元的群組等等。
應理解，無論本文中提供什麼數值和範圍，這些數值和範圍所涵蓋的所有數值和範圍都意味著涵蓋在本發明的範圍內。此外，本發明還考慮落入這些範圍內的所有數值以及數值之範圍的上限或下限。以下實例進一步說明本發明的態樣。然而，它們絕不是對本文所述的本發明的教示或揭露的限制。
實例
本發明藉由以下實例進一步說明，但不應將其視為進一步限制。除非另有說明，本發明的實踐將採用有機合成或臨床使用的常規技術，這些技術在本案所屬技術領域的技術範圍內。除非另有說明，本文所述的所有溶液均為水溶液。
縮寫之列表
以下的合成實例中使用下列縮寫： ACN=乙腈 DIPEA=N,N-二異丙基乙胺 g=公克 mg=毫克 h=小時 HPLC=高效液相層析法 KF=卡耳費雪滴定法 MTBE=甲基第三丁基醚 NMP=N-甲基吡咯啶酮 V=體積 s=秒 min=分鐘
方法總結
粒徑分佈 儀器：Malvern Mastersizer 3000
用於測量粒徑分佈(PSD)的樣品製備
粗材料 將~200mg的化合物秤入8mL的樣品瓶中。將2mL 0.1%的聚山梨醇酯(Tween) 20溶液加入樣品瓶中，然後渦旋120秒以產生均勻溶液。使用塑膠移液管立即將溶液滴加到分散模組中。樣品製備一式兩份。
研磨材料 將~30mg的化合物秤入8mL的樣品瓶中。將2mL 0.1%的Tween 20溶液加入樣品瓶中，然後渦旋120秒以產生均勻溶液。使用塑膠移液管立即將溶液滴加到分散模組中。樣品製備一式兩份。
樣品測量 將500mL的水(分散劑)轉移至燒杯中，並以3000 rpm的最小速度開始攪拌。獲得背景測量值。將預先分散的樣品溶液加入含有分散劑的燒杯中，直到雷射遮蔽達到5-12%並穩定30秒。將樣品超音波處理30秒，然後在儀器中循環90秒，然後開始測量。當超音波強度達到50%時測量樣品。然後用水吹掃儀器。
比表面積 儀器：Micromeritics加速表面積和孔隙率分析儀ASAP2020 (BET)
程序：一式兩份，稱取約0.5g的材料，並將其添加到帶有密封玻璃料的樣品管中。將樣品管附接至除氣口。將加熱夾套牢固地固定在樣品管上。使用以下程序對樣品進行除氣：
階段 標準/選項 值
N/A 描述 輸入除氣描述（可選）
排氣階段 溫度升降速率 1.0 (K/min)
排氣階段 目標溫度 303 (K)
排氣階段 排氣率 0.67 (kPa/s)
排氣階段 不受限制地排氣 0.67 (kPa/s)
排氣階段 真空設定點 1.3 (Pa)
排氣階段 排氣時間 0 (min)
加熱階段 升降速率 5.0 (K/min)
加熱階段 保持溫度 323 (K)
加熱階段 保持溫度 180 (min)
排氣階段和加熱階段 保持壓力 13.3 (kPa)
除氣結束 回填樣品管 已檢查
準備充滿液態氮的分析杜爾管。除氣步驟後，將樣品管從除氣端口移除並附接到分析端口，使得樣品夾持器浸沒在液態氮分析杜爾管中。使用分壓範圍為0.045至0.25的氮氣及具有非理想校正因子選項的理想氣體進行分析。分析溫度設定為77.3K，並從分析溫度計算飽和溫度。使用BET方法分析氮氣吸附等溫線以計算樣品的比表面積。
分析方法
在Rigaku MiniFlex 6G繞射儀(Rigaku/MSC，Woodlands，TX)上以反射模式進行粉末X射線繞射(PXRD)，使用準直Cu Kα輻射，工作電壓為40kV/15mA。掃描範圍為2-40度2θ，步長為0.02度，掃描時間為7.6度2θ/分鐘。
在帶有鋁壓接盤的TA Instruments DSC 2500上進行示差掃描量熱法(DSC)。藉由每分鐘10攝氏度從20攝氏度升溫至350攝氏度來進行DSC分析。
實例1 [化合物A的合成和粒徑的表徵分析]
1.1 中間物準備
向高壓釜中饋入NMP(3.0V)並攪拌。將溫度調節至25±5℃，並加入(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-(芐胺基)-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮 [cyclohexanacyclooctaphan-6-one] (1.0eq.)。用NMP(1.0V)沖洗進料端口，然後添加鹽酸(0.8 eq.)。反應在25±5℃下攪拌至少2小時，然後加入氫氧化鈀碳(5%w/w)。用NMP(1.0V)沖洗進料端口，並緩慢加熱高壓釜，同時用氫氣加壓，直到高壓釜緩慢加熱至45±5℃。重複此程序，直到一小時內系統壓力變化小於0.1MPa。攪拌至少16小時之後，每6小時以HPLC分析反應。
將高壓釜冷卻至25±5℃，饋入ACN(10V)，然後攪拌至少1小時。過濾反應物並以ACN(2V)洗滌濾餅並收集濾液。將濾液經由過濾器轉移至反應器中，將有機相在真空下濃縮至5-6V，控制內部溫度不超過45℃，且夾套溫度不超過55℃。將溫度調節至25±5℃，然後加入MTBE(10V)並將混合物攪拌至少1小時。然後加入2-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽(0.2w/w)，並在25±5℃下攪拌至少16小時。過濾反應物並以ACN(2V)洗滌濾餅。有機相用ACN(10V)稀釋，並在真空下濃縮至5-6V，控制內部溫度至不超過45℃，且夾套溫度不超過55℃。然後有機相在真空下進一步濃縮至4-6V，控制內部溫度至不超過50℃，且夾套溫度不超過60℃，以獲得(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-胺基-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮。
1.2 化合物A
在N 2保護下的反應器中在20±5℃下饋入(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-胺基-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮(1.0當量的(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-(芐胺基)-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮)的溶液並攪拌。然後在反應器中饋入DIPEA(3.0eq.)，並將溫度調節至0±5℃。然後在反應器中饋入甲磺酸(1.5eq.)並在0±5℃下攪拌至少1小時。藉由HPLC監測反應。然後在0±5℃下向反應器中饋入純水(0.3V)。接著將反應器加熱至60±5℃。在60±5℃下，在2小時內向反應器中饋入純水(1.0V)。在反應器中饋入晶種，化合物A(0.1wt%；PSD=Dv10=42.2微米，Dv50=156微米，且Dv90=265微米)，並在60±5℃下攪拌1小時。在60±5℃下，在2小時內向反應器中另外饋入純水(1.2V)。然後反應器冷卻至20±5℃並攪拌2小時。藉由HPLC監測上清液濃度。過濾混合物並用純水(2.0V)洗滌濾餅。將濾餅在45±5℃下在真空下乾燥並藉由KF監測以提供作為粗固體的化合物A。所得材料的粒徑分佈(PSD)為：Dv10=29.1微米，Dv50=185微米，及Dv90=309微米。
1.3 粉碎的化合物A (Dv90=87.7微米)
使用30網目的篩子對來自實例1.2的化合物A所得材料進行篩分，然後使用螺旋噴射式粉碎機和氮氣供應進行微粉化。使用的噴射式粉碎機是由FPS Food and Pharma Systems製造的Pilot Mill-4。噴射粉碎操作條件為： - 進料速率=1.1 kg/h - 進料壓力=7 barg - 粉碎壓力=7 barg
微粉化條件產生化合物A的PSD為Dv10=5.66微米、Dv50=30.9微米和Dv90=87.7微米。
1.4 粉碎的化合物A (Dv90=53.8微米)
使用螺旋噴射式粉碎機和氮氣供應將來自實例1.3的化合物A所得材料進一步微粉化。使用的噴射式粉碎機是由FPS Food and Pharma Systems製造的Pilot Mill-4。噴射粉碎操作條件為： - 進料速率=0.4 kg/h - 進料壓力=7 barg - 粉碎壓力=7 barg
微粉化條件產生化合物A的PSD為Dv10=3.19微米、Dv50=17.7微米和Dv90=53.8微米。
1.5 粉碎的化合物A (Dv90=32.4微米)
使用螺旋噴射式粉碎機和氮氣供應將來自實例1.4的化合物A所得材料進一步微粉化。使用的噴射式粉碎機是由FPS Food and Pharma Systems製造的Pilot Mill-4。噴射粉碎操作條件為： - 進料速率=0.3 kg/h - 進料壓力=7 barg - 粉碎壓力=7 barg
微粉化條件產生化合物A的PSD為Dv10=2.3微米、Dv50=9.2微米和Dv90=32.4微米。藉由BET測量所得材料的比表面積為5.73 m 2/g。
實例2 化合物A (Dv90=93.0微米)
在N 2保護下的反應器中通過過濾器饋入(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-胺基-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮(1.0當量的(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-(芐胺基)-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮)的溶液並攪拌。然後通過過濾器向反應器中饋入DIPEA(3.0eq.)並將溫度調節至0±5℃。然後在反應器中饋入甲磺酸(1.5eq.)並在0±5℃下攪拌至少2小時。藉由HPLC監測反應。將反應器加熱至20±5℃。將反應器內容物轉移至鼓桶中。
通過過濾器向第二反應器中饋入反應溶液，並將溫度調節至20±5℃。然後在20±5℃下在至少1小時內向反應器中饋入純水(0.3V)。然後將反應器加熱至60±5℃。在反應器中饋入晶種，化合物A(1.0wt%；來自實例1.5的所得材料)，並在60±5℃下攪拌至少2小時。在60±5℃下，在至少4小時內向反應器中饋入純水(2.2V)。反應器在60±5℃下攪拌至少1小時。然後將反應器冷卻至20±5℃並攪拌至少10小時。藉由HPLC監測上清液濃度。過濾混合物並用純水(5.0V)洗滌濾餅3次。將濾餅在50±5℃下在真空下乾燥並藉由KF監測至少16小時以提供作為粗固體的化合物A。PSD確定為：Dv10=11.9微米，Dv50=44.2微米，及Dv90=93.0微米。
2.1 粉碎的化合物A (Dv90=12微米)
使用20網目的篩子對來自實例2的所得材料進行篩分，然後使用螺旋噴射式粉碎機和氮氣供應進行微粉化。使用的噴射式粉碎機是由FPS Food and Pharma Systems製造的Pilot Mill-6。噴射粉碎操作條件為： - 進料速率在0.6-12 kg/h之間 - 進料壓力=6 barg - 粉碎壓力=6 barg
微粉化條件產生化合物A的PSD為Dv10=1.4微米、Dv50=4.7微米和Dv90=12微米。藉由BET測量所得材料的比表面積為8.83 m 2/g。
實例3 化合物A (Dv90=75.2微米)
在N 2保護下向反應器中饋入NMP(0.5V)並攪拌。將溫度調節至25±5℃，然後加入甲磺酸酐(1.5eq.)。用NMP(0.5V)沖洗進料端口。將溶液在25±5℃下攪拌至少1小時。反應器中的溶液通過過濾器並收集到鼓桶中。
在N 2保護下向第二反應器中饋入(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-胺基-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮(1.0當量的(2 1S,2 4S,5 2R,5 3S)-5 3-(芐胺基)-3,8-二氧雜-5(2,1)-哌啶-1(1,2)-苯-2(1,4)-環己烷環辛烷-6-酮)的過濾溶液並攪拌。然後通過過濾器向反應器中饋入DIPEA(3.0eq.)，並將溫度調節至0±5℃。然後，將甲磺酸酐的NMP溶液饋入反應器中並在0±5℃下攪拌至少2小時。藉由HPLC監測反應。
在0±5℃下，在3小時內向反應器中饋入純水(0.8V)。然後將反應器加熱至60±5℃。在反應器中饋入晶種，化合物A(1.0wt%；來自實例1.3的所得材料)，並在60±5℃下攪拌至少2小時。在60±5℃下，在至少4小時內向反應器中饋入純水(2.2V)。反應器在60±5℃下攪拌至少1小時。然後將反應器冷卻至20±5℃並攪拌至少10小時。藉由HPLC監測上清液濃度。過濾混合物並用純水(5.0V)洗滌濾餅3次。將濾餅在50±5℃下在真空下乾燥並藉由KF監測至少16小時以提供作為粗固體的化合物A。PSD確定為：Dv10=17.1微米，Dv50=41.6微米，及Dv90=75.2微米。
3.1 粉碎的化合物A (Dv90=10.7微米)
使用20網目的篩子對來自實例3的所得材料進行篩分，然後使用螺旋噴射式粉碎機和氮氣供應進行微粉化。使用的噴射式粉碎機是由FPS Food and Pharma Systems製造的Pilot Mill-6。噴射粉碎操作條件為： - 進料速率在1.1-1.3 kg/h之間 - 進料壓力=6 barg - 粉碎壓力=6 barg
微粉化條件產生化合物A的PSD為Dv10=1.43微米、Dv50=4.53微米和Dv90=10.7微米。
實例4 臨床研究
進行一項多中心1a/b期研究，以評估健康成人受試者和患有NT1、NT2或IH的受試者經口投予後化合物A的安全性、耐受性、PK和PD。
研究藥物、化合物A以膠囊裝粉末或錠劑形式投藥。所有劑量的配方均使用實例2.1所得材料(Dv90=12微米)製備。
膠囊裝粉末形式的化合物A是用化合物A原料藥填充0號瑞典橘色、不透明的羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊而製備的，無需另外的賦形劑。在以每粒膠囊1mg至50mg的標的填充重量投藥之前，藉由稱重將化合物A原料藥裝入膠囊中來填充膠囊。
在錠劑形式中，將化合物A製成含有化合物A原料藥的圓形錠劑。劑量範圍為每片1mg至10mg。
研究由以下部分組成： ˙第1部分是用於評估單劑量遞增(SAD)投予後化合物A的安全性、耐受性和PK的隨機、雙盲、安慰劑對照部分 ˙第2部分是在多劑量遞增(MAD)投予後對世代1至4進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究 ˙第3部分是用於評估單劑量投予後化合物A配方的相對生物有效性和食物效應的隨機、開放標籤部分 ˙第4-6部分是用於評估化合物A在患有NT1(第4部分)、NT2(第5部分)或IH(第6部分)的受試者中單劑量投予後的安全性、耐受性、PK和PD的隨機、雙盲、安慰劑對照的具有4個週期的4-方式交叉部分 4.1 第1部分：單次劑量遞增(SAD)
研究的第1部分是對由6個世代組成的健康受試者進行SAD評估：世代1-6接受膠囊裝粉末或匹配的安慰劑。每個世代約有8名受試者。劑量水平如下：
部分編號及描述 世代編號 劑量水平 相關研究藥物
第1部分 SAD 世代 1 1 mg 膠囊裝粉末和匹配安慰劑
世代 2 3 mg
世代 3 8 mg
世代 4 15 mg
世代 5 25 mg
世代 6 50 mg
第1部分的受試者以3：1的比例隨機接受化合物A：安慰劑治療。第1部分中每個劑量世代對2名受試者進行前哨投藥，以評估24小時的安全性觀察，其中1名受試者用化合物A治療，1名受試者用對應劑量水平的匹配安慰劑治療。任何未被隨機化但完成第2天評估並且符合資格的受試者隨後被隨機化而不重複第2天評估，只要該受試者尚未離開診所。
4.2 第2部分：多劑量遞增(MAD)
研究的第2部分是對由4個世代組成的健康受試者進行MAD評估：世代1-4接受膠囊裝粉末或匹配的安慰劑。劑量水平如下：
部分編號及描述 世代編號 劑量水平 相關研究藥物
第2部分 MAD 世代 1 3 mg 膠囊裝粉末和匹配安慰劑
世代 2 8 mg
世代 3 15 mg
世代 4 25 mg
第2部分世代1-4中的受試者以3：1的比例隨機接受化合物A：安慰劑治療。任何未被隨機化但完成第2天評估並且符合資格的受試者隨後被隨機化而不重複第2天評估，只要該受試者尚未離開診所。
4.3 第3部分：相對生物有效性與食物效應
第3部分比較錠劑配方與膠囊裝粉末配方之間化合物A的相對生物有效性(RelBA)。另外，在投予錠劑配方後評估食物效應(FE)對化合物A的生物有效性。劑量水平如下：
部分編號及描述 世代編號 劑量水平 相關研究藥物
第3部分 RelBA與FE NA 10 mg 膠囊裝粉末和錠劑
第3部分(RelBA與FE)評估是使用2個序列、3個週期交叉研究設計在約12名受試者中進行。第3部分的受試者以1：1的比例隨機接受2個序列中的1個序列，該序列由3個週期組成，治療之間有長達72小時的洗除。前兩個時期在禁食狀態下投藥，第三個時期在進食狀態(高脂膳食)下投藥。
序列1從時期1(禁食)的膠囊裝粉末配方開始，隨後是時期2(禁食)的錠劑配方和時期3(進食)的錠劑配方。序列2從時期1(禁食)的錠劑配方開始，隨後是時期2(禁食)的膠囊裝粉末配方和時期3(進食)的錠劑配方。
4.4 第4部分：第1型猝睡症(NT1)
研究的第4部分探討患有第1型猝睡症(NT1)的受試者的概念驗證(POC)。
第4部分由約8位受試者的4-方式、4個週期交叉研究設計(每個序列2位受試者；最少4位受試者，每個序列1位受試者)。受試者以1：1：1：1隨機分配至4個序列中的1個，進行4個治療期(3個單劑量的化合物A和1個劑量的匹配安慰劑)，治療之間有長達48小時的洗除。在禁食狀態下進行治療。劑量水平如下：
部分編號及描述 世代編號 劑量水平 相關研究藥物
第4部分NT1 NA 1mg, 3mg和8mg 膠囊裝粉末和匹配安慰劑
4.5 第5部分：第2型猝睡症(NT2)
研究的第5部分探討患有第2型猝睡症(NT2)的受試者的概念驗證(POC)。
第5部分由約8位受試者的4-方式、4個週期交叉研究設計(每個序列2位受試者；最少4位受試者，每個序列1位受試者)。受試者以1：1：1：1隨機分配至4個序列中的1個，進行4個治療期(3個單劑量的化合物A和1個劑量的匹配安慰劑)，治療之間有長達48小時的洗除。在禁食狀態下進行治療。劑量水平如下：
部分編號及描述 世代編號 劑量水平 相關研究藥物
第5部分NT2 NA 5mg, 12mg和25mg 膠囊裝粉末和匹配安慰劑
4.6 第6部分：特發性嗜睡症(IH)
研究的第6部分探討患有特發性嗜睡症(IH)的受試者的概念驗證(POC)。
第6部分由約8位受試者的4-方式、4個週期交叉研究設計(每個序列2位受試者；最少4位受試者，每個序列1位受試者)。受試者以1：1：1：1隨機分配至4個序列中的1個，進行4個治療期(3個單劑量的化合物A和1個劑量的匹配安慰劑)，治療之間有長達48小時的洗除。在禁食狀態下進行治療。劑量水平如下：
部分編號及描述 世代編號 劑量水平 相關研究藥物
第6部分IH NA 5mg, 12mg和25mg 膠囊裝粉末和匹配安慰劑
4.7 研究期
所有研究部分(篩選、治療和安全性追蹤/研究結束[EOS]/提前終止[ET])最多進行3次研究訪視。
4.7.1 第1部分
對於第1部分(SAD)，篩選訪視(訪視1)發生在第28天和第3天之間。在篩選訪視期間，向受試者提供知情同意書，然後審查資格標準、病史和身體檢查。
4.7.2 第2部分
對於第2部分(MAD)，篩選訪視(訪視1)發生在第28天和第2天之間。在篩選訪視期間，向受試者提供知情同意書，然後審查資格標準、病史和身體檢查。
4.7.3 第3部分
對於第3部分(RelBA與FE)，篩選訪視(訪視1)發生在第28天和第2天之間。在篩選訪視期間，向受試者提供知情同意書，然後審查資格標準、病史和身體檢查。
4.7.4 第4部分
對於第4部分，篩選訪視(訪視1)發生在第28天和第3天之間。在篩選訪視期間，向受試者提供知情同意書，然後審查資格標準、病史、伴隨用藥和身體檢查。受試者接受可能干擾研究的當前處方藥物的洗除(包括用於治療猝睡症和猝倒症的藥物，如適用)。洗除期至少在第2次訪視之前14天(或5個半衰期，以較長者為準)，並持續到受試者停止參與本研究或在第9天從臨床訪視中出院(以較早者為準)。
4.7.5 第5部分
對於第5部分，篩選訪視(訪視1)發生在第28天和第3天之間。在篩選訪視期間，向受試者提供知情同意書，然後審查資格標準、病史、伴隨用藥和身體檢查。受試者接受可能干擾研究的當前處方藥物的洗除(包括用於治療猝睡症的藥物，如適用)。洗除期至少在第2次訪視之前14天(或5個半衰期，以較長者為準)。
4.7.6 第6部分
對於第6部分，篩選訪視(訪視1)發生在第28天和第3天之間。在篩選訪視期間，向受試者提供知情同意書，然後審查資格標準、病史、伴隨用藥和身體檢查。受試者接受可能干擾研究的當前處方藥物的洗除(包括用於治療特發性猝睡症的藥物，如適用)。洗除期至少在第2次訪視之前14天(或5個半衰期，以較長者為準)。
4.8 治療訪視
4.8.1 第1部分
治療訪視(訪視2)於第2天開始，審查每位受試者的資格標準，並將符合條件的受試者接收到診所。入院後持續進行篩選評估和資格標準審查，直至隨機分組和投藥前的第1天。
第1天，在研究藥物投予前約25小時(第1天)，開始進行qEEG基線評估並收集約12小時。
第1天，在禁食過夜後，受試者根據隨機化進度表用約240mL的非碳酸水投予單劑量的化合物A或匹配安慰劑。劑量投予後至少4小時內不給予食物。除了研究藥物投予前1小時和投予後1小時外，允許隨意飲水。進行包括不良事件(AE)、安全心電圖(ECG)、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並收集血漿PK樣本。在第1天研究藥物投予前約1小時開始使用霍特心電圖進行連續測量，直到投藥後24小時。另外，在投藥前和投藥後12小時內監測qEEG。此外，每小時監測一次血壓(BP)和心率(HR)，持續12小時。
受試者在診所停留到投予研究藥物後約48小時，並於第3天出院。總體而言，參與研究第1部分的受試者在臨床地點過夜停留4次。
4.8.2 第2部分
治療訪視(訪視2)於第1天開始，審查每位受試者的資格標準，並將符合條件的受試者接收到診所。入院後持續進行篩選評估和資格標準審查，直至隨機分組和投藥前的第1天。
第1天，根據隨機化進度表向世代1-4中的受試者投予單劑量的化合物A或匹配安慰劑；對世代5(開放標籤)中的受試者投予單劑量的化合物A。所有劑量均在禁食過夜後投予約240mL的非碳酸水。劑量投予後至少4小時內不給予食物。除了研究藥物投予前1小時和投予後1小時外，允許隨意飲水。進行包括AE、安全ECG、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並收集血漿PK和尿液樣本。
從第2天到第8天，以與第1天相同的方式向受試者投予單劑量的化合物A或匹配安慰劑。進行安全性評估。在第8天投予前收集血漿PK樣本。
第9天，以與第1天相同的方式向受試者投予單劑量的化合物A或匹配安慰劑。進行包括AE、安全ECG、BP和HR監測的安全性評估。在第9天投予前收集血漿PK樣本。對於世代1-4，收集尿液樣本用於尿液PK評估。
第10天，以與第1天相同的方式向受試者投予單劑量的化合物A或匹配安慰劑。進行包括AE、安全ECG、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並收集PK樣本。對於世代1-4，在第10天研究藥物投予前約1小時開始使用霍特ECG進行連續測量，直到給藥後24小時。
受試者在診所停留到第10天最後一次投予研究藥物後約48小時，並於第12天出院。總體而言，參與研究第2部分的受試者在臨床地點過夜停留13天。
4.8.3 第3部分
治療訪視(訪視2)將於第1天開始，將審查每位受試者的資格標準，並將符合條件的受試者接收到診所。所有受試者被隨機分配至2個序列，每組3個治療期。治療期1和治療期2是在禁食條件下進行的，而治療期3是在進食條件下進行的。
在每個時期，根據隨機化進度表，受試者用約240mL的非碳酸水投予單劑量的錠劑配方或膠囊裝粉末配方的化合物A。在禁食條件下時期，受試者在投藥前禁食過夜，並且在劑量投予後至少4小時內不給予食物。在進食條件下的治療期，禁食過夜後，所有受試者均接受高脂早餐。開始食用早餐後30分鐘內，進行指定的治療。投予研究藥物後，進行包括AE、安全ECG、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並在每個治療期收集用於測量化合物A的PK樣本。治療之間有72小時的清除期。
受試者在診所停留直到第7天最後一次投予研究藥物後約48小時，並於第9天出院。總體而言，參與研究第3部分的受試者在臨床地點過夜停留10天。
4.8.4 第4部分
治療訪視(訪視2)於第2天開始，審查每位受試者的資格標準，並將符合條件的受試者接收到診所。入院後持續進行篩選評估和資格標準審查，直至隨機分組和投予前的第1天。
第1天，在研究藥物投予前約25小時(第1天)，開始進行維持覺醒測試(MWT)的基線評估，並在經過約10小時的一系列試驗中收集數據。
受試者被隨機分配到4個序列中的1個。每個序列有4個治療期(3個單劑量水平的化合物A和1個劑量的安慰劑)。在每個時期，受試者在禁食過夜後根據隨機化進度表用約240mL的非碳酸水投予單劑量的研究藥物(化合物A或安慰劑)。劑量投予後至少3小時不給予食物(即，收集3小時PK時間點後可中斷禁食)。除了研究藥物投予前1小時和投予後1小時外，允許隨意飲水。進行包括AE、安全ECG、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並收集血漿PK樣本。此外，每小時監測一次BP和HR，持續12小時。
治療期之間有48小時的洗除期。
受試者在診所停留直到第7天最後一次投予研究藥物後約48小時，然後出院。總體而言，參與研究第4部分的受試者在臨床地點過夜停留10次。
4.8.5 第5部分
治療訪視(訪視2)於第2天開始，審查每位受試者的資格標準，並將符合條件的受試者接收到診所。入院後持續進行篩選評估和資格標準審查，直至隨機分組和投藥前的第1天。
第1天，在研究藥物投予前約25小時(第1天)，開始進行維持覺醒測試(MWT)的基線評估，並在經過約10小時的一系列試驗中收集數據。
受試者被隨機分配到4個序列中的1個。每個序列有4個治療期(3個單劑量水平的化合物A和1個劑量的安慰劑)。在每個時期，受試者在禁食過夜後根據隨機化進度表用約240mL的非碳酸水投予單劑量的研究藥物(化合物A或安慰劑)。劑量投予後至少3小時不給予食物(即，收集3小時PK時間點後可中斷禁食)。除了研究藥物投予前1小時和投予後1小時外，允許隨意飲水。進行包括AE、安全ECG、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並收集血漿PK樣本。此外，在投藥日每小時監測一次BP和HR，持續12小時。
治療期之間有48小時的洗除期。
受試者在診所停留直到第7天最後一次投予研究藥物後約48小時，然後出院。總體而言，參與研究第5部分的受試者在臨床地點過夜停留10次。
4.8.6 第6部分
治療訪視(訪視2)於第2天開始，審查每位受試者的資格標準，並將符合條件的受試者接收到診所。入院後持續進行篩選評估和資格標準審查，直至隨機分組和投予前的第1天。第1天，在研究藥物投予前約25小時(第1天)，開始進行維持覺醒測試(MWT)的基線評估，並在經過約10小時的一系列試驗中收集數據。
受試者被隨機分配到4個序列中的1個。每個序列有4個治療期(3個單劑量水平的化合物A和1個劑量的安慰劑)。在每個時期，受試者在禁食過夜後根據隨機化進度表用約240mL的非碳酸水投予單劑量的研究藥物(化合物A或安慰劑)。劑量投予後至少3小時不給予食物(即，收集3小時PK時間點後可中斷禁食)。除了研究藥物投予前1小時和投予後1小時外，允許隨意飲水。進行包括AE、安全ECG、生命徵象和臨床實驗室測試的安全性評估，並收集血漿PK樣本。此外，在投藥日每小時監測一次BP和HR，持續12小時。
治療期之間有48小時的洗除期。
受試者在診所停留直到第7天最後一次投予研究藥物後約48小時，然後出院。總體而言，參與研究第6部分的受試者在臨床地點過夜停留10次。
4.9 時間窗期
除非另有說明，與投予(在時間點0小時)相關的評估遵循下列窗期。時間點表示對應評估的開始(例如，qEEG、MWT)，並記錄評估的確切時間(表1)。
表1
評估時間點 (小時) 窗期 (分鐘)
-1 (劑量前) ±20
0 (投藥) NA
0.5 ±2
1 至 11 ±15
12 至 48 ±20
4.10 臨床評估
4.10.1 測量的適當性
MWT是一種經過驗證的客觀衡量指標，用於衡量在規定時間內保持清醒的能力。Epworth嗜睡量表(ESS)是一種經過驗證的測量方法，具有高特異性和敏感性，可用於評估主觀嗜睡。猝睡症嚴重程度量表(NSS)和特發性嗜睡症嚴重程度量表(IHSS)已在各自的患者群體中得到驗證，並評估常見症狀的存在和嚴重程度。另外，用於測量生活品質(QoL)、疲勞和認知功能的問卷已用於臨床試驗，且有些已被驗證可用於治療睡眠障礙，諸如猝睡症。使用生命徵象(包括血壓評估)和標準AE報告是合適的，因為它們通常用於評估臨床研究中藥物的安全性。哥倫比亞自殺嚴重度評估量表(C-SSRS)能夠確定一個人可能面臨自殺企圖風險的具有臨床意義的點。
4.10.2 睡眠、猝倒症與活動性評估
對指定時間點所示的研究部分進行以下睡眠評估。
4.10.2.1 睡眠日記
在指定的時間點(第4部分)，受試者完成睡眠日記，其中包括就寢時間、預計入睡時間、夜間起床的時間和原因、醒來的時間及起床時間的持續時間。
在指定時間點(第5部分和第6部分)，受試者完成睡眠日記，其中包括就寢時間、預計入睡時間、夜間起床時間和原因、醒來的時間及起床時間的持續時間。
4.10.2.2 猝倒症日記
在指定的時間點(僅限第4部分)，患有NT1的受試者完成猝倒症日記，其中包括任何猝倒事件的大致時間。
4.10.2.3 腕動計
在指定的時間點(第4部分)，使用穿戴式腕式裝置測量腕動計，以捕捉大致的總睡眠時間以及活動量、頻率和持續時間。在基線MWT之前至少7天結合使用腕動計和睡眠日記被認為是進行夜間PSG測量總睡眠時間的可接受的替代方案。
在指定的時間點(第5部分和第6部分)，使用穿戴式腕式裝置測量腕動計，以捕捉大致的總睡眠時間以及活動量、頻率和持續時間。在基線MWT之前至少7天結合使用腕動計和睡眠日記被認為是進行夜間PSG測量總睡眠時間的可接受的替代方案。
4.10.2.4 維持覺醒測試
在指定的時間點(第4部分)，執行MWT評估，且最多需要40分鐘才能完成。MWT是衡量個人白天在黑暗、安靜的環境中保持清醒能力的標準客觀指標，通常用於評估對治療的反應。MWT評估是根據美國睡眠醫學會(AASM)指南進行的。在MWT試驗期間，受試者坐在黑暗房間的床上或躺椅上，背部和頭部得到支撐，以免頸部彎曲或伸展而感到不舒服。在每次40分鐘的試驗中，受試者被要求盡可能長時間坐著不動並保持清醒。如果受試者在試驗期間睡著了，他們就會被喚醒，試驗就會終止。如果受試者沒有入睡，則試驗在40分鐘時終止，並記錄40分鐘的睡眠潛伏期。試驗完成後，受試者返回正常環境/氛圍並保持清醒(如果睡著就會被喚醒)直到下一次試驗。
在指定的時間點(第5部分和第6部分)，執行MWT評估，且最多需要40分鐘才能完成。在MWT試驗期間，受試者坐在黑暗房間的床上或躺椅上，背部和頭部得到支撐，以免頸部彎曲或伸展而感到不舒服。在每次40分鐘的試驗中，受試者被要求盡可能長時間坐著不動並保持清醒。如果受試者在試驗期間睡著了，他們就會被喚醒，試驗就會終止。如果受試者沒有入睡，則試驗在40分鐘時終止，並記錄40分鐘的睡眠潛伏期。試驗完成後，受試者返回正常環境/氛圍並保持清醒(如果睡著就會被喚醒)直到下一次試驗。
在第4部分完成後，MWT期間記錄的EEG數據以及技術人員筆記將傳送給EEG供應商進行進一步分析。也會保留技術人員的筆記，以便在研究結束時轉移給試驗委託者。由EEG供應商的經驗豐富的睡眠評分員對睡眠潛伏期進行精確評估，並對MWT期間記錄的EEG數據進行頻譜分析，以評估標準頻段(即qEEG)的絕對和相對功率。所有原始數據和分析結果均已轉移給試驗委託者。
在第5部分和第6部分完成後，MWT期間記錄的EEG數據以及技術人員筆記將傳送給EEG供應商進行進一步分析。也會保留技術人員的筆記，以便在研究結束時轉移給試驗委託者。由EEG供應商的經驗豐富的睡眠評分員對睡眠潛伏期進行精確評估，並對MWT期間記錄的EEG數據進行頻譜分析，以評估標準頻段(即qEEG)的絕對和相對功率。所有原始數據和分析結果均已轉移給試驗委託者。
4.10.3 受試者問卷調查
對指定時間點所示的研究部分進行以下受試者問卷調查。
4.10.3.1 Epworth嗜睡量表(ESS)
在研究中的時點，受試者被要求完成ESS，了解他們在過去7天內經歷的困倦程度。
ESS已被廣泛認為是一種在多種情況下衡量EDS嚴重程度的主觀、自我報告結果指標。ESS提供個人白天嗜睡的一般程度或日常生活中的平均睡眠傾向的評估。ESS是一種經過驗證的測量方法，具有高度特異性和敏感性，可用於評估主觀睡意。ESS由8個項目組成，詢問受試者在不同情況下打瞌睡或入睡的可能性有多大。每個項目的回答範圍從0=永遠不會打瞌睡到3=打瞌睡的可能性很高，並且答案將被總結為總分(0到24)。ESS評分亦可分類如下：0-5(正常日間嗜睡程度較低)、6-10(正常日間嗜睡程度較高)、11-12(輕度EDS)、13-15(中度EDS)及16- 24(重度EDS)。
4.10.3.2 卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)
在研究中的時點，受試者被要求使用KSS評估他們在過去5分鐘內經歷的困倦程度來評估他們的困倦程度。
KSS是一種經過驗證的、自我報告的主觀嗜睡結果的測量。KSS是作為一種一維的睡意測量方法而開發的，並已根據EEG和眼電圖活動性等評估進行驗證(Akerstedt和Gillberg 1990)。KSS由單個問題組成，要求受試者以9分制對前5分鐘內的困倦程度進行評分，其中1=極度警覺，9=非常困倦，努力保持清醒，與睡眠作鬥爭。KSS約需要10至15秒能完成。因此，KSS非常適合短時間間隔的重複測量，因為它可以在短時間內評估情境性睡意。
4.10.3.3 猝睡症嚴重程度(僅限NT1或NT2受試者)
在研究內時點，被診斷出患有NT1或NT2的受試者將完成NSS。NSS是一種經驗證可用於NT1患者的15項自我報告結果測量。它評估5種主要猝睡症症狀(日間過度嗜睡(EDS)、猝倒症、幻覺、睡眠麻痺和夜間睡眠中斷(DNS))的嚴重程度、頻率和影響，評分越高表示症狀越嚴重。除了猝倒症之外，這些猝睡症症狀也與一些NT2患者相關，因此，我們將在NT1和NT2患者中使用NSS。
4.10.3.4 特發性嗜睡症(IH)嚴重程度量表(僅患有IH的受試者)
在研究內時點，已診斷患有IH的受試者將完成IHSS。IHSS是一種在患有IH的患者中經驗證的自我報告測量方法。其為一份包含14項的問卷，測量夜間和日間睡眠症狀的各種態樣及與每個症狀相關的睡眠慣性，以及由於嗜睡症導致白天機能受損。症狀頻率、強度和後果以3或4分制評分，評分越高表示症狀越嚴重和頻繁。
4.10.3.5 每週猝倒率(僅患有NT1的受試者)
在研究內時點，被診斷出患有NT1的受試者將被詢問他們平均每週有幾次猝倒發作(即WCR)。
4.10.3.6 生活品質和疾病的嚴重程度
在第4部分，旨在評估患有NT1、NT2和IH的研究受試者的生活品質(QoL)、疲勞或認知功能的問卷包括睡眠功能結果問卷(FOSQ)和臨床整體印象量表-嚴重度(CGI-S)。FOSQ和CGI-S可能包含在第5部分和第6部分。
FOSQ是一種有30項疾病特定生活品質問卷，用以確定成人的功能狀態；設計以評估過度嗜睡障礙對多種日常生活活動的影響及藉由有效治療改善這些活動程度的量表。FOSQ-10是原始30項FOSQ的簡短版本，已被證明與較長版本的執行性能類似。FOSQ-10已被證明呈現出較高的內部一致性，以及與較長版本高度相關的效果量及治療前後的差異。
CGI-S是一種有7點的李克特量表，且廣泛地用於臨床精神藥理學試驗中，以評估疾病的嚴重程度。研究者完成的量表的反應範圍從1=正常、沒有疾病的徵象到7=病情最嚴重的患者。研究者將相對於他們在該患者群體中的經驗來評估他們對基線時受試者當前狀況嚴重程度的印象。
4.11 安全評估
4.11.1 不良事件監測與報告
持續監測不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)直至研究完成。
4.11.2 身體檢查
在研究內時點，在篩選期間執行身體檢查，及包括頭部、眼睛、耳朵、鼻子、喉嚨、頸部、胸部、肺部、腹部、四肢、皮膚和神經系統檢查的評估。也測量並記錄身高和體重。
4.11.3 血液學、生物化學、尿液分析和藥物檢測
在研究內時點，收集用於實驗室評估的血液和尿液樣本。樣本是按照現場的常規程序收集的，並由現場的當地實驗室進行分析。
也執行酒精呼氣測試和尿液藥物篩檢。可以對濫用藥物進行重複尿液檢測，以評估可能的錯誤檢測結果。
4.11.4 生命徵象與心電圖
在進行評估之前，受試者應保持仰臥姿勢休息至少5分鐘。
4.11.5 安全心電圖(ECG)
在研究內時點，安全ECG是使用自動計算HR並測量PR、QRS、QT、QTcF和QTcB間隔期的ECG機獲得的。在整個評估過程中受試者保持仰臥。安全ECG可以從霍特心電圖裝置中提取。
4.11.6 呼吸速率和體溫
評估呼吸速率和體溫。在整個評估過程中受試者保持仰臥。
4.11.7 血壓(BP)和心率(HR)監測
使用自動血壓計進行血壓(包括收縮壓和舒張壓)和心率評估。在整個評估過程中受試者保持仰臥。
4.11.8 霍特心電圖監測
藉由霍特心電圖監測裝置進行連續心電圖記錄。
4.11.9 自殺意念與行為風險監測
使用C-SSRS進行自殺意念的評估。「篩選/基線」C-SSRS在篩選訪視時進行；在所有後續時間點進行「自上次訪問以來」C-SSRS。任何自殺意念或自殺行為的徵象都被視為AE。表現出或報告自殺意念或行為之跡象的受試者將接受風險評估，且除了基於研究者的判斷適當轉介進行追蹤外，還考慮停止參與研究。
4.12 遺傳基因評估
4.12.1 藥物基因學評估
第1天，隨機化分配後，收集全血樣本(每個樣本最多3mL)進行藥物基因學分析。分析從血液樣本中提取的DNA中負責藥物吸收、分佈、代謝或排泄的(多個)基因的變異，包括CYP3A4基因。CYP3A4是主要負責代謝化合物A的酶，且已知CYP3A4基因中的遺傳變異會影響CYP3A4酶的功能。
4.12.2 人類白血球抗原(HLA)評估
第1天，隨機化分配後，收集全血樣本(每個樣本最多3mL)進行HLA分析。分析從血液樣本中提取的DNA中HLA複合基因家族的變異，以確定是否存在與猝睡症風險相關的遺傳等位基因，包括HLA-DQB1和HLA-DRB1。
4.13 藥物動力學和藥效學評估
4.13.1 藥物動力學樣本採集
4.13.1.1 血漿PK
收集血液樣本(每個樣本最多5mL)用於化合物A及其(多個)代謝物的PK分析。記錄實際採樣時間。沒有分析隨機接受安慰劑治療的受試者的PK樣本。使用任何剩餘的血漿PK樣本以調查任何其他代謝物及/或生物標記的存在。
4.13.1.2 尿液PK
收集尿液樣本用於化合物A及其(多個)代謝物的PK分析。沒有分析隨機接受安慰劑的受試者的尿液樣本。
4.13.2 生物檢體分析方法
使用經過驗證的高效液相層析法和串聯質譜法測量化合物A及其(多個)代謝物的血漿和尿液濃度。
4.13.3 藥物動力學參數
從所有可評估受試者的血漿濃度-時間曲線來確定化合物A及其(多個)代謝物的血漿PK參數。所有涉及採樣時間的計算都使用實際採樣時間，而不是計劃的採樣時間。在PK參數估計之前，將以下定量濃度下限設為零。
4.13.4 腦電圖(EEG)生物標記物
在研究之第1部分內的時間點，執行qEEG評估。在EEG獲取時間點期間，受試者保持坐姿或仰臥姿勢。每次EEG獲取持續總共10分鐘：最初閉眼5分鐘，然後睜眼觀察固定點5分鐘。
在第4部分中，qEEG參數是從MWT試驗期間收集的EEG記錄中提取的；事件相關電位(ERP)參數是從SART試驗期間收集的EEG記錄中提取的。
在第5部分和第6部分中，qEEG參數是從MWT試驗期間收集的EEG記錄中提取的；ERP參數是從SART試驗期間收集的EEG記錄中提取的。
4.13.5 持續注意反應任務(SART)
在時間點，執行基於電腦的SART評估，其中指示受試者按下按鈕以回應觀看選定的視覺刺激(而不是其他刺激)。調查與SART相關的基於EEG的ERP。捕獲相關峰的振幅和潛伏期。
認知功能是猝睡症患者最重要的QoL因素之一。持續注意力是患有猝睡症患者最常觀察到的認知功能受損領域，也是許多日常生活活動所必需的，例如駕駛和工作效率。SART是一種行為任務，可基於患者所犯錯誤的數量和類型產生多種定量測量結果。猝睡症患者的SART錯誤率明顯較高，表示持續注意力和警覺性嚴重受損。
4.14.1 PK數據的分析
藥物動力學分析是基於PK群體。藉由非隔間方法分析化合物A及其(多個)代謝物(如果測量)的血漿和尿液濃度以確定其PK參數。
4.14.1.1 第1部分(SAD)
使用PK群體用於血漿化合物A及其(多個)代謝物濃度的總結及PK參數的分析、總結和列表。使用對數轉換值的線性模型來評估C max、AUC 0-t和AUC 0-∞的劑量比例性以評估斜率參數，並估計斜率的95% CI。當斜率的95% CI包括1時，它被認為是該PK參數的劑量比例性的證據。
4.14.1.2 第2部分(MAD)
使用PK群體用於血漿和尿液化合物A及其(多個)代謝物濃度的總結及PK參數的分析、總結和列表。使用對數轉換參數的線性固定效應模型以90% CI估計C max和AUC 0-24的累積率(第10天/第1天)。使用對數轉換t ½的線性固定效應模型評估劑量效應。分別在第1天和第10天使用C max和AUC 0-24的幂函数模型評估劑量比例性。在線性混合效應框架內估計對數轉換的C max和AUC 0-24的受試者內標準差和總標準差。
4.14.1.3 第3部分(RelBA與FE)
使用PK群體用於血漿化合物A濃度的總結及PK參數的分析、總結和列表。
相對生物有效性分析：使用混合效應模型評估錠劑配方對化合物A的PK的影響。主要PK參數(即C max、AUC 0-t和AUC 0-∞)進行對數變換並用作因變素，治療(錠劑配方或膠囊裝粉末)作為固定效應，且受試者作為隨機效應。從分析中獲得2種處理的幾何平均數的比率，並估計該比率的2側90% CI。在該比較中，以錠劑配方投予的化合物A的相同劑量水平作為測試，而膠囊裝粉末作為參考。因此，感興趣的比較如下：新配方中禁食(測試)與膠囊裝粉末禁食(參考)。
食物效應分析：使用混合效應模型來評估高脂、高熱量飲食對錠劑配方中化合物A的PK的影響。主要PK參數(即C max、AUC 0-t和AUC 0-∞)進行對數轉換並用作因變素，治療(進食或禁食)作為固定效應，且受試者作為隨機效應。從分析中獲得2種處理的幾何平均數的比率，並估計該比率的2側90% CI。在該比較中，在進食條件下投予的化合物A的相同劑量水平作為測試，而在禁食條件下投予的化合物A作為參考。因此，感興趣的比較如下：錠劑配方中餵食高脂膳食(測試)與錠劑配方中禁食(參考)。
4.14.1.4 第4部分
使用PK群體用於血漿化合物A及其(多個)代謝物濃度的總結及PK參數的分析、總結和列表。使用對數轉換值的線性模型來評估C max、AUC 0-t和AUC 0-∞的劑量比例性以評估斜率參數，並估計斜率的95% CI。如果斜率的95% CI包括1，則將其視為是該PK參數之劑量比例性的證據。
4.14.1.5 第5部分
使用PK群體用於血漿化合物A及其(多個)代謝物濃度的總結及PK參數的分析、總結和列表。使用對數轉換值的線性模型來評估C max、AUC 0-t和AUC 0-∞的劑量比例性以評估斜率參數，並估計斜率的95% CI。如果斜率的95% CI包括1，則將其視為該PK參數之劑量比例性的證據。
4.14.1.6 第6部分
使用PK群體用於血漿化合物A及其(多個)代謝物濃度的總結及PK參數的分析、總結和列表。使用對數轉換值的線性模型來評估C max、AUC 0-t和AUC 0-∞的劑量比例性以評估斜率參數，並估計斜率的95% CI。如果斜率的95% CI包括1，則將其視為該PK參數之劑量比例性的證據。
4.15 PD/功效數據之分析
4.15.1 第1部分(SAD)
SAD評估中的PD參數(例如，QTcF、qEEG頻帶功率、KSS相對於基線的變化)使用每個時間點按劑量水平的描述性統計進行總結。
4.15.2 第2部分(MAD)
MAD評估中的PD參數(例如，KSS、BP相對於基線的變化)使用按訪視的每個時間點(例如，第1天、第10天)和劑量水平的描述性統計進行總結。
4.15.3 第4部分
POC評估中的PD參數(例如，在匹配時間點，MWT睡眠潛伏期、SART錯誤值和KSS嗜睡水平相對於基線的變化)使用每個時間點按劑量水平的描述性統計進行總結。
對於MWT前4次平均睡眠潛伏期相對於基線的變化，按劑量水平提供描述性統計。用重複測量混合模型(MMRM)進行4期交叉設計，以基線變化作為因變數，且劑量水平和週期作為固定因素。提供每個化合物A劑量水平與安慰劑(每個化合物A劑量水平-安慰劑)之間的最小平方均值的差異及雙側CI。
4.15.4 第5部分
POC評估中的PD參數(例如，在匹配時間點，MWT睡眠潛伏期、SART錯誤值和KSS嗜睡水平相對於基線的變化)使用每個時間點按劑量水平的描述性統計進行總結。
對於MWT前4次平均睡眠潛伏期相對於基線的變化，按劑量水平提供描述性統計。用重複測量混合模型(MMRM)進行4期交叉設計，以基線變化作為因變數，且劑量水平和週期作為固定因素。提供每個化合物A劑量水平與安慰劑(每個化合物A劑量水平-安慰劑)之間的最小平方均值的差異及雙側CI。
4.15.5 第6部分
POC評估中的PD參數(例如，在匹配時間點，MWT睡眠潛伏期、SART錯誤值和KSS嗜睡水平相對於基線的變化)使用每個時間點按劑量水平的描述性統計進行總結。
對於MWT前4次平均睡眠潛伏期相對於基線的變化，按劑量水平提供描述性統計。用重複測量混合模型(MMRM)進行4期交叉設計，以基線變化作為因變數，且劑量水平和週期作為固定因素。提供每個化合物A劑量水平與安慰劑(每個化合物A劑量水平-安慰劑)之間的最小平方均值的差異及雙側CI。
4.16 其他安全性-PK-PD分析
4.16.1 霍特心電圖(霍特ECG)
根據ECG供應商的程序和演算法，使用從基線到給藥後24小時獲得的24小時霍特心電圖記錄中提取的數據進行專家精確QT分析(Conc-QTcF)。如果認為QTcF不合適，則調查QT或QT心跳間隔的替代校正方法。QT數據按劑量/時間點和治療組進行總結。
基於PK分析資料集調查化合物A血漿濃度與QT間隔之間的關係。如果安慰劑校正QTcF變化與基線的真實平均差異的雙側90% CI上限小於10ms，則得出藥物對QTcF間隔缺乏影響的結論。
4.16.2 PK-PD分析
化合物A劑量及/或血漿濃度與PD參數之間的關係以圖形化方式進行，且在適當的情況下，使用PK-PD模型進一步評估該關係。
4.16.3 PK-安全性分析
在數據允許的情況下，藉由整合各劑量世代的數據來評估任何感興趣的安全性發現的PK-安全性關係。如果PK和安全性參數之間的關係之斜率的90% CI包括零，則得出結論為在研究的劑量範圍內沒有影響。
4.17 整體發現
4.17.1 整體安全性(第1-4部分)
健康志願者和患有NT1患者對所有劑量的化合物A治療均具有良好的耐受性。大多數TEAE的嚴重程度為輕度至中度。沒有死亡、嚴重或嚴重TEAE的報告。健康志願者中最常見的藥物相關TEAE(超過1名受試者報告正接受積極治療)包括： - 第1部分(SAD)：眩暈、頻尿、噁心、視力模糊； - 第2部分(MAD)：失眠、眩暈、頻尿、視力障礙(描述為短暫的光敏感性和視物變形)； - 第3部分(RelBA與FE，非安慰劑對照)：眩暈、高度警覺(描述為感覺警覺性增強及/或精力充沛)、失眠、頭痛和頻尿。
NT1患者中最常見的藥物相關TEAE(在超過1名受試者中報告)包括失眠、唾液分泌過多和頻尿。與實驗室值、生命徵象或ECG之基線相比，沒有出現有臨床意義的藥物相關變化。
4.17.2 整體PK
每日一次投予10天後，單劑量高達50mg和多劑量高達25mg後，化合物A的耐受性良好。在禁食受試者中，化合物A被快速吸收，達到C max(最高藥物濃度出現的時間[T max])的中位數時間為1至2.5小時。投予單劑量化合物A後，幾何平均數C max小於1至50mg的劑量比例性(劑量的50倍變化導致C max變化9倍)。所有劑量的幾何平均數AUC last約按劑量比例性增加(50倍的變化導致AUC變化29倍)。每日以3mg、8mg、15mg和25mg投予化合物A持續10天後，化合物A的累積比率對於C max為約1.2至1.7，對於AUC 0-24為約1至1.4。化合物A多次經口投藥後的半衰期約8至16小時。在進食條件下投予化合物A錠劑可使血漿濃度峰值增加3倍(C max：禁食狀態下為10.8ng/mL，相對於進食狀態為30.1ng/mL)，同時對吸收程度沒有影響。
4.17.3 整體功效
化合物A對10名患有NT1患者在4個MWT時間點(投予後2小時、4小時、6小時和8小時)的平均睡眠潛伏期相對於基線變化之影響的評估顯示，與安慰劑相比，所有測試劑量(1mg、3mg和8mg)的睡眠潛伏期均有統計學顯著改善。
4.18.1 第1部分(SAD)
在第1部分(SAD)中，完成6個投藥世代(1mg、3mg、8mg、15mg、25mg和50mg)。第1部分(SAD)共招募48名受試者，其中36名受試者接受單次口服劑量的化合物A，且12名受試者接受單次口服劑量的匹配安慰劑。所有受試者均為健康成年受試者，沒有臨床上顯著的疾病或異常。
安全性
在第1部分(SAD)的所有劑量中，化合物A的治療均具有良好的耐受性。在這部分研究期間，沒有發生死亡、嚴重不良事件(AEs)或導致中斷停藥的Aes(表2)。大多數Aes的嚴重程度為輕度至中度。在接受單次口服劑量的化合物A(1mg、3mg、8mg、15mg、25mg和50mg)的36名受試者中，15名有Aes。與藥物相關的不良事件僅在較高劑量(15mg、25mg和50mg)時觀察到，且大多較輕微(表2)。報告了四種中度TEAE(背痛、COVID-19、接觸性皮膚炎和頻尿)；僅報告與研究藥物相關的頻尿在50mg劑量時發生。超過1名受試者發生的TEAE包括眩暈、頻尿、COVID-19(發生在1mg世代中的3名受試者)、噁心、視力模糊(表3)。
表2 治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第1部分SAD
化合物A
受試者人數 安慰劑 (N=12) n (%) 1 mg (N=6) n (%) 3 mg (N=6) n (%) 8 mg (N=6) n (%) 15 mg (N=6) n (%) 25 mg (N=6) n (%) 50 mg (N=6) n (%) 合計 (N=36) n (%)
任何TEAE 3 (25.0) 4 (66.7) 0 1 (16.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 2 (33.3) 15 (41.7)
TEAE按最高嚴重度 a
輕度 2 (16.7) 1 (16.7) 0 1 (16.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 1 (16.7) 11 (30.6)
中度 1 (8.3) 3 (50.0) 0 0 0 0 1 (16.7) 4 (11.1)
嚴重 0 0 0 0 0 0 0 0
TEAE按最高關係 a
不相關 3 (25.0) 4 (66.7) 0 1 (16.7) 0 0 0 5 (13.9)
相關聯 0 0 0 0 4 (66.7) 4 (66.7) 2 (33.3) 10 (27.8)
AE導致研究藥物中斷 0 0 0 0 0 0 0 0
任何SAEs 0 0 0 0 0 0 0 0
死亡 0 0 0 0 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，SAE=嚴重不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數（第1天），n=一組中引發不良事件的受試者人數。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。 a如果受試者有多個AE，則最高嚴重度總結以嚴重顯示，且與研究藥物最密切的關係總結以關聯顯示。
表3 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第1部分SAD
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=12) n (%) 1 mg (N=6) n (%) 3 mg (N=6) n (%) 8 mg (N=6) n (%) 15 mg (N=6) n (%) 25 mg (N=6) n (%) 50 mg (N=6) n (%) 合計 (N=36) n (%)
有至少一次TEAE的受試者 3 (25.0) 4 (66.7) 0 1 (16.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 2 (33.3) 15 (41.7)
眩暈 0 0 0 0 2 (33.3) 4 (66.7) 2 (33.3) 8 (22.2)
頻尿 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (16.7) 2 (33.3) 4 (11.1)
COVID-19 0 3 (50.0) 0 0 0 0 0 3 (8.3)
噁心 0 0 0 0 0 0 2 (33.3) 2 (5.6)
視力模糊 0 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) 2 (5.6)
焦慮 0 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (2.8)
天門冬胺酸轉胺酶升高 0 0 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (2.8)
血壓升高 0 0 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (2.8)
皮膚炎接觸 1 (8.3) 1 (16.7) 0 0 0 0 0 1 (2.8)
疲勞 0 0 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (2.8)
頭痛 1 (8.3) 0 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (2.8)
潮熱 0 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (2.8)
高度警覺 0 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (2.8)
失眠 0 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (2.8)
視物變形 0 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (2.8)
口咽疼痛 0 0 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (2.8)
咽喉炎 0 1 (16.7) 0 0 0 0 0 1 (2.8)
皮膚色素沉著過度 0 1 (16.7) 0 0 0 0 0 1 (2.8)
上呼吸道感染 0 0 0 1 (16.7) 0 0 0 1 (2.8)
尿失禁 0 0 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (2.8)
背痛 1 (8.3) 0 0 0 0 0 0 0
縮寫：TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)；n=組中出現不良事件的受試者人數。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。
藥物動力學
投予單次口服劑量化合物A(1mg、3mg、8mg、15mg、25mg和50mg)後的主要臨床藥理學結果如下。在禁食受試者中，化合物A被快速吸收，達到C max(最高藥物濃度出現的時間[T max])的中位數時間為1至2.5小時。投予單劑量化合物A後，幾何平均數C max小於1至50mg的劑量比例性(劑量的50倍變化導致C max的9倍變化)。所有劑量的幾何平均數AUC約按劑量比例性增加(50倍變化導致AUC變化29倍)。
所有六個世代的平均化合物A血漿濃度-時間曲線如圖3所示。健康成年受試者投予單次口服劑量1至50mg後，化合物A顯示中度吸收，中位數T max在1至2.5小時之範圍。化合物A顯示C max隨著劑量增加而增加，但增加與劑量不成比例。AUC 0-inf隨著劑量從1 mg增加至50 mg，劑量成比例性增加。化合物A的PK曲線顯示雙相分佈(圖3、表4)。在1至50mg的劑量範圍內單次經口投予化合物A後，觀察到C max增加似乎小於劑量比例性(幾何平均數C max/D從3.2減少到0.59；圖4A)。AUC增加一般為劑量比例性(幾何平均數AUC 0-inf/D，從11.6到10.1有微小變化；圖4B)。
投予單次口服劑量後化合物A的藥物動力學參數總結於表4。
表4 單次口服劑量化合物A後，化合物A的藥物動力學參數總結-第1部分(SAD)
化合物A 劑量
1 mg N=6 3 mg N=6 8 mg N=6 15 mg N=6 25 mg N=6 50 mg N=6
C max(ng/mL) 3.23 (42.1) 6.15 (39.1) 11.5 (45.5) 22.1 (41.5) 23.1 (36.1) 29.3 (104)
C 8(ng/mL) 0.337 (69.5) 1.24 (80.5) 2.47 (67.5) 4.07 (97.3) 5.70 (52.1) 7.83 (103)
AUC last(ng·h/mL) 12.3 (59.1) 36.6 (55.8) 81.3 (40.6) 165 (61.3) 241 (25.9) 357 (73.0)
AUC 0-∞(ng·h/mL) 11.6 (53.4) a 31.4 (61.0) b 83.0 (45.7) c 167 (67.4) a 274 (29.3) 503 (128) d
T max(h) 1.5 (0.5-2.0) 1.5 (1.0-3.0) 2.0 (1.0-6.0) 2.5 (1.0-3.0) 1.0 (0.5-1.5) 2.0 (1.0-3.0)
t ½(h) 2.79 (33.9) a 2.31 (46.0) b 16.0 (50.0) c 10.1 (60.7) a 12.5 (59.3) 7.34 (92.0) d
CL/F (L/h) 86.0 (53.4) a 95.6 (61.0) b 96.4 (45.7) c 89.8 (67.4) a 91.1 (29.3) 99.3 (128) d
Vz/F (L) 346 (48.5) a 318 (64.5) b 2224 (60.1) c 1305 (124) a 1649 (46.1) 1052 (467) d
縮寫：AUC=濃度-時間曲線下面積，C 8=投藥後8小時濃度，CL/F=經口投予後表觀總清除率，C max=最大血漿濃度，PK=藥物動力學，SAD=單劑量遞增，t ½=半衰期，T max=達到C max的時間，Vz/F=末期表觀分佈容積，CV%=變異係數百分比。 aN=5，由於1名受試者未被接受 R2＜0.8。 bN=3，由於3名受試者未被接受 R2＜0.8。 cN=4，由於2名受試者未被接受 R2＜0.8。 dN =2，由於4名受試者未被接受 R2＜0.8。 數據表示為幾何平均數(幾何CV%)。T max以中位數(範圍)表示。
4.18.2 第2部分(MAD)
在第2部分(MAD)中，完成4個投予世代(3mg、8mg、15mg、25mg)。第2部分(MAD)共招募32名受試者，其中23名受試者接受多次口服劑量的化合物A，8名受試者接受多次口服劑量的匹配安慰劑，及1名受試者在接受單次25mg劑量的化合物A後中斷停藥。所有受試者均為健康成年受試者，沒有臨床上顯著的疾病或異常。
安全性
在第2部分(MAD)的所有劑量中，化合物A的治療均具有良好的耐受性。在這部分研究期間，沒有發生死亡或嚴重AE(表5)。一名受試者因AE中斷研究藥物並退出第2部分(MAD)的研究(表5)。大多數報告的AE嚴重度為輕度至中度(表5)。在接受多次口服劑量的化合物A(3mg、8mg、15mg和25mg)的24名受試者中，15名出現AE。超過1名受試者發生的TEAE包括眩暈、失眠、頻尿、視力障礙(報告和描述為視覺障礙，伴隨短暫的光敏感性和視物變形)和腹瀉(表6)。8mg以上劑量時觀察到與藥物相關的不良事件。研究藥物投予後，在化學或血液學實驗室檢查結果、生命徵象或ECG測量的安全變數中，沒有觀察到臨床顯著的異常或顯著的趨勢。
一名受試者在接受單次25mg劑量的化合物A後，由於輕度至中度AE(中度視覺障礙、頻尿和欣快情緒、輕度流涎過多、失衡和失眠)而中斷研究藥物。在第一次研究藥物投予後不久，該受試者出現視覺障礙、失衡、流涎過多、欣快情緒和頻尿。她的神經學檢查、實驗室參數、生命徵象和ECG均無異常。視覺障礙、不平衡感、流涎過多和欣快情緒(被描述為興奮、「好心情」)在投藥後幾個小時內消失，沒有後遺症。她失眠並持續頻尿，第二天就痊癒了。參與者請求不再投藥並留在臨床研究單位額外過夜。沒有發現其他AE或異常情況，她已出院，進入7天的安全追蹤期，所有AE均已解決，無後遺症。
一名受試者在從臨床研究單位出院後出現情緒低落，被認為與研究藥物無關，並歸因於家庭狀況。
接受積極治療的一名受試者和接受安慰劑的兩名受試者經歷了過度警覺(描述為感覺警覺性增強及/或精力充沛)。
表5 治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第2部分MAD
化合物A
受試者人數 安慰劑 (N=8) n (%) 3 mg (N=6) n (%) 8 mg (N=6) n (%) 15 mg (N=6) n (%) 25 mg (N=6) n (%) 合計 (N=24) n (%)
任何TEAE 2 (25.0) 2 (33.3) 5 (83.3) 3 (50.0) 5 (83.3) 15 (62.5)
TEAE按最高嚴重度 a
輕度 2 (25.0) 2 (33.3) 4 (66.7) 3 (50.0) 4 (66.7) 13 (54.2)
中度 0 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) 2 (8.3)
嚴重 0 0 0 0 0 0
TEAE按最高關係 a
不相關 0 2 (33.3) 3 (50.0) 0 0 5 (20.8)
相關聯 2 (25.0) 0 2 (33.3) 3 (50.0) 5 (83.3) 10 (41.7)
AE導致研究藥物中斷 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
任何SAEs 0 0 0 0 0 0
死亡 0 0 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，SAE=嚴重不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數（第1天），n=一組中引發不良事件的受試者人數。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。 a如果受試者有多個AE，則最高嚴重度總結以嚴重顯示，且與研究藥物最密切的關係總結以關聯顯示。
表6 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第2部分MAD
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=8) n (%) 3 mg (N=6) n (%) 8 mg (N=6) n (%) 15 mg (N=6) n (%) 25 mg (N=6) n (%) 合計 (N=24) n (%)
有至少一次TEAE的受試者 2 (25.0) 2 (33.3) 5 (83.3) 3 (50.0) 5 (83.3) 15 (62.5)
眩暈 0 0 0 3 (50.0) 3 (50.0) 6 (25.0)
失眠 0 0 2 (33.3) 1 (16.7) 3 (50.0) 6 (25.0)
頻尿 0 0 0 1 (16.7) 2 (33.3) 3 (12.5)
視力障礙 0 0 0 2 (33.3) 1 (16.7) 3 (12.5)
腹瀉 0 0 2 (33.3) 0 0 2 (8.3)
腹痛 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
下腹疼痛 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
異常的夢 0 1 (16.7) 0 0 0 1 (4.2)
背痛 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
平衡障礙 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
收縮壓升高 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
咳嗽 0 1 (16.7) 0 0 0 1 (4.2)
心情鬱悶 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
欣快情緒 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
放鬆的感覺 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
頭痛 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (4.2)
高度警覺 2 (25.0) 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
夜尿症 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
畏光症 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
唾液分泌過多 0 0 0 0 1 (16.7) 1 (4.2)
嘔吐 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.2)
縮寫：TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)；n=組中出現不良事件的受試者人數。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。
藥物動力學
兩種劑量的化合物A一般可在投藥後48小時內進行定量。投藥後濃度的特徵是多指數下降。連續10天多次口服劑量(3mg、8mg、15mg和25mg)投予後，化合物A顯示中度吸收率，第1天和第10天的中位數T max為1.75小時，範圍為1.0至6.0小時。多次口服劑量投予化合物A後，PK曲線呈雙相，第10天的末端t 1/2為8至16小時(圖5)。
在研究的劑量中，幾何平均數C max的增加小於劑量比例性，而幾何平均數AUC(tau)則隨劑量增加而按劑量比例性增加，表明隨著劑量從3mg增加到25mg，生物可有效性也增加(圖6)。隨後，在3至25mg劑量範圍內，化合物A的累積率(第10天/第1天)C max為1.2至1.7，且累積率(第10天/第1天)AUC 0-24為1至1.4(表7)。累績可歸因於藥物的清除速度與其吸收速度相比緩慢。半衰期為8至10小時，預計在第4天達到穩定狀態。
表7 多次口服劑量化合物A後，化合物A的藥物動力學參數總結-第2部分(MAD)
PK參數 (單位) 化合物A劑量和時間點
3 mg N=6 8 mg N=6 15 mg N=6 25 mg N=6
第1天 第10天 第1天 第10天 第1天 第10天 第1天 第10天
C max(ng/mL) 5.60 (17.7) 9.38 (25.2) 16.0 (26.7) 22.1 (19.4) 25.2 (35.8) 28.9 (35.5) 28.0 (78.9) 36.9 (27.5)
C 8(ng/mL) 1.21 (58.0) 1.39 (56.8) 3.89 (93.1) 4.6 (73.6) 3.41 (52.5) 4.62 (42.9) 7.35 (35.0) 7.39 (41.9)
T max(h) 1.75 (1.0-4.0) 1.5 (1.0-3.0) 1.75 (1.0-6.0) 1.75 (1.5-4.0) 1.5 (1.0-4.0) 1.75 (1.0-4.0) 1.25 (1.0-3.0) 1.5 (1.0-3.0)
t 1/2(h) NA 9.63 (65.3) NA 7.66 (68.3) a NA 14.0 (46.6) a NA 15.9 (87.1) c
C trough(ng/mL) NA 0.495 (60.6) NA 2.07 (54.0) NA 2.06 (49.8) NA 4.51 (42.2)
AUC 0-24, ss (ng·h/mL) 35.5 (30.0) 48.4 (25.8) 104 (57.5) 141 (39.0)
CL/F (L/h) NA 62.0 (25.8) NA 55.7 (43.8) a NA 84.4 (25.8) a NA 108 (19.4) c
Vz/F (L) NA 862 (87.7) NA 616 (104) a NA 1705 (29.0) a NA 2481 (80.4)c
累積率(第10天/第1天) C max(ng·h/mL) 1.68 1.38 1.15 1.32
累積率(第10天/第1天) AUC 0-24(ng·h/mL) 1.36 1.36 1.23 1.02
縮寫：AUC=濃度-時間曲線下面積，C 8=投藥後8小時濃度，C max=最大血漿濃度，C trough=波谷濃度，MAD=多劑量遞增，NA=不適用，PK=藥物動力學，t ½=半衰期，T max=達到C max的時間，Vz/F=末期表觀分佈容積，CV%=變異係數百分比。 aN=5，其餘受試者具有不可接受的R2或推斷的AUC＞30%。 數據表示為幾何平均數(幾何CV%)。T max表示為中位數(範圍)。
4.18.3 第3部分(RelBA與FE)
研究包括3次投予10mg化合物A，由1劑量的化合物A膠囊裝粉末配方和2劑量的化合物A 10mg錠劑配方組成(在禁食和進食條件下)。第3部分(RelBA與FE)共招募12名受試者，接受所有三種指定劑量的化合物A。所有受試者都是健康成年受試者，沒有臨床上顯著的疾病或異常。
安全性
在進食和禁食條件下，健康受試者對化合物A的治療具有良好的耐受性，具有與第1部分和第2部分中觀察到的相似的AE特徵。在這部分研究期間，沒有發生死亡、嚴重AE或導致中斷的AE。大多數受試者(12名受試者中的11名)報告了至少一種AE。除了導管部位靜脈炎(舊靜脈插管部位的靜脈炎)報告嚴重度為中度外，第3部分的所有TEAE均為輕度，且不需要醫療干預。超過1名受試者發生的TEAE包括頭痛、眩暈、過度警覺(描述為感覺更加警覺或更精力充沛)、失眠和頻尿。大多數這些事件被認為與研究藥物有關。研究藥物投予後，在化學或血液學實驗室檢查結果、生命徵象或ECG測量的安全變數中，沒有觀察到臨床顯著的異常或顯著的趨勢。另外，食物(無論是進食還是禁食)或配方對安全性參數沒有明顯影響。
藥物動力學
4.18.3.1 錠劑與膠囊裝粉末
投予錠劑和膠囊裝粉末配方後，化合物A的整體平均濃度-時間曲線是可比較的(圖7)。與10mg膠囊裝粉末配方相比，10mg錠劑配方的相對暴露量略高。錠劑和膠囊裝粉末的幾何平均數化合物A C max值分別為10.8ng/mL和11.8ng/mL，且Cmax比率(錠劑C max/膠囊C max)為0.9。錠劑和膠囊裝粉末的幾何平均數化合物A AUC 0-∞值分別為144ng*h/mL和124ng*h/mL。AUC 0-∞比率為1.2。
4.18.3.2 食物影響(世代1和世代2)
在高脂(世代1)和低脂(世代2)飲食後研究食物效應。兩個世代都是在獨立研究中完成的。對於世代1，高脂飲食的由800-1,000卡路里總熱量組成，其中150卡路里來自蛋白質，250卡路里來自碳水化合物，500-600卡路里來自脂肪(≥50%的卡路里來自脂肪)。對於世代2，低脂飲食由400-500卡路里總熱量組成，其中100-125卡路里來自脂肪(25%卡路里來自脂肪)。
對於世代1，在空腹和進食(高脂)條件下投予錠劑後，化合物A的平均濃度-時間曲線如圖8所示。在進食狀態下投予化合物A錠劑可使血漿濃度高峰增加3倍[C max：禁食下為10.8ng/mLvs.進食下為30.1ng/mL]，同時對吸收程度沒有影響。食物不會影響達到濃度高峰的時間；進食和禁食狀態下的中位數T max均為3.5小時(範圍：1.0-6.0) (表8)。半衰期縮短至2.8小時。
表8 單次口服劑量化合物A後，化合物A的血漿PK參數總結-第3部分(RelBA與FE) (世代1)
PK 參數 錠劑（禁食） N=12 膠囊（禁食） N=12 錠劑（進食） N=12
C max(ng/mL) 10.8 [62.9] 11.8 [54.0] 30.1 [42.3]
T max(h) 3.5 (1.0 -6.0) 2.0 (1.0 -8.0) 3.5 (1.0-6.0)
AUC 0-∞(ng*h/mL) 144 [66.2.] a 124 [67.7] b 140 [50.6]
t ½(h) 11.0 [41.7] a 10.8  [43.2.] b 2.8 [52.3]
aN=8，其餘受試者具有不可接受的R2或推斷的AUC＞30%。 bN=9，其餘受試者具有不可接受的R2或推斷的AUC＞30%。
對於世代2，在禁食和進食(低脂)條件下投予錠劑後，化合物A的平均濃度-時間曲線如圖21所示。與禁食條件相比，在進食條件下投予化合物A錠劑使血漿濃度高峰增加約2倍[C max：禁食下為14.2ng/mLvs.進食下為32.1ng/mL]。低脂進食條件下的吸收程度略高於禁食條件下的吸收程度。在世代2中，低脂進食條件下的中位數T max高於空腹條件下的T max，而低脂食物對t 1/2沒有重大影響(表8A)。
表8A 單次口服劑量化合物A後，化合物A的血漿PK參數總結-第3部分(RelBA與FE) (世代2)
PK 參數 錠劑（禁食） N=12 錠劑（進食） N=12
C max(ng/mL) 14.2 32.1
T max(h) 2.5 3.01
AUC 0-∞(ng*h/mL) 189.1 a 179.5 (33.0) b
t ½(h) 9.22 a 9.69 b
aN=8。 bN=10。
4.18.4 第4部分(NT1患者)
四名患有NT1受試者在第4部分(NT1的POC)中採用隨機化4序列4週期交叉設計進行投藥。每名受試者接受三劑量化合物A，包括1mg、3mg和8mg及單劑量安慰劑。化合物A或匹配安慰劑的每個劑量間隔2天。治療期之前有14天的洗除期，包括中斷猝睡症和猝倒症藥物。所有受試者均經歷了洗除期並完成所有4方式隨機化交叉期。
所有受試者都是白人，不是西班牙裔或拉丁裔，而且大多數(四人中有三人)是男性。受試者年齡從19歲到33歲，平均年齡約24歲。受試者BMI範圍為25.1至38.0kg/m 2，平均BMI約31kg/m 2。藉由WCR、NSS和ESS測量，在洗除期後觀察到基線時猝睡症症狀的顯著嚴重度(表9)。
表9 基線時猝睡症症狀的嚴重度–第4部分 POC NT1
評估 n 平均數 (SD) 中位數 最小值 , 最大值
WCR 4 9.0 (10.61) 5.5 1, 24
NSS 4 39.8 (3.50) 39.5 36, 44
ESS 4 16.0 (2.83) 17 12, 18
縮寫：ESS=Epworth嗜睡量表，Min=最小值，Max=最大值，NSS=猝睡症嚴重度量表，SD=標準差，WCR=每週猝倒率。 基線定義為第一次服用研究藥物時或之前的最後一個非缺失值。 百分比是基於每列安全性群體中的受試者人數(N)。 NSS嚴重度等級：輕度0-14、中度15-28、嚴重29-42、非常嚴重43-57(Dauvillers 2020)。 ESS日間過度嗜睡範圍：輕度11-12、中度13-15、嚴重16-24 (Johns 2023)
安全性
在第4部分(NT1)的所有劑量中，化合物A的治療均具有良好的耐受性。在這部分研究期間，沒有發生死亡、嚴重AE或導致中斷的AE(表10)。所有四名受試者都至少有一次TEAE，並且所有TEAE的嚴重度被認為是輕度的(表10)。觀察到TEAE的發生率一般隨劑量的增加而增加(表11)。所有與藥物相關的TEAE均在8mg劑量下觀察到。最常見(超過1名受試者報告)的藥物相關TEAE是失眠、頻尿和唾液分泌過多。臨床化學(包括肝和腎參數、肌酸激酶和電解質)沒有觀察到與基線相比藥物相關的臨床顯著變化。
值得注意的是，一名NT1受試者經歷了非治療引起的脂肪性肝炎AE(報告為急性脂肪性肝炎)，其嚴重度較輕。該受試者在劑量投予前肝功能測試(LFT)升高，包括第2天ALT和AST升高(分別為174U/L和88U/L)，被認為是由於在篩選和洗除期期間飲食模式的改變所致：受試者食用富含脂肪和碳水化合物的產品，旨在克服日間過度嗜睡。ALT和AST值在第4天達到最大值，分別為234U/L和129U/L，且之後逐漸下降。肝臟脂肪變性的AE在研究第14天被認為已解決。血清膽紅素全程正常。該受試者的其他AE包括體重增加(據報告在篩選期間增加8.5公斤)、高血脂、施用部位皮膚炎(由於ECG導極)和頻尿。
表10 治療引發的不良事件總結(安全性群體) 第4部分 POC NT1
化合物A
受試者人數 安慰劑 (N=4) n (%) 化合物A 1 mg (N=4) n (%) 化合物A 3 mg (N=4) n (%) 化合物A 8 mg (N=4) n (%) 合計 (N=4) n (%)
任何TEAE 2 (50.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 4 (100) 4 (100)
TEAE按最高嚴重度 a
輕度 2 (50.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 4 (100) 4 (100)
中度 0 0 0 0 0
嚴重 0 0 0 0 0
TEAE按最高關係 a
不相關 2 (50.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 0 0
相關聯 0 0 0 4 (100) 4 (100)
AE導致研究藥物中斷 0 0 0 0 0
任何SAEs 0 0 0 0 0
死亡 0 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，SAE=嚴重不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數。 百分比是基於每列安全性群體中的受試者人數(N) 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。 a如果受試者有多個AE，則最高嚴重度總結以嚴重顯示，且與研究藥物最密切的關係總結以關聯顯示。
表11 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第4部分 POC NT1
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=4) n (%) 化合物A 1 mg (N=4) n (%) 化合物A 3 mg (N=4) n (%) 化合物A 8 mg (N=4) n (%) 合計 (N=4) n (%)
有至少一次TEAE的受試者 2 (50.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 4 (100) 4 (100)
失眠 0 0 0 3 (75.0) 3 (75.0)
施用部位皮膚炎 0 1 (25.0) 0 1 (25.0) 2 (50.0)
頻尿 0 0 0 2 (50.0) 2 (50.0)
唾液分泌過多 0 0 0 2 (50.0) 2 (50.0)
血壓升高 0 0 0 1 (25.0) 1 (25.0)
磨牙 0 0 0 1 (25.0) 1 (25.0)
皮膚炎接觸 0 0 1 (25.0) 0 1 (25.0)
眩暈 0 0 0 1 (25.0) 1 (25.0)
多汗症 0 0 0 1 (25.0) 1 (25.0)
程序焦慮 0 0 1 (25.0) 0 1 (25.0)
血管通路部位損傷 0 0 1 (25.0) 0 1 (25.0)
血管穿刺部位瘀傷 0 0 1 (25.0) 0 1 (25.0)
貧血 1 (25.0) 0 0 0 0
高血脂症 1 (25.0) 0 0 0 0
縮寫：TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。
藥物動力學
患有NT1患者中化合物A的平均濃度-時間曲線如圖9所示，且關鍵PK參數如表12所示。投予單劑量(1mg、3mg和8 mg)後，化合物A顯示中度吸收率，中位數T max為1.5，範圍為0.5至4.0小時。
表12 單次口服劑量化合物A後，化合物A的血漿PK參數總結-第4部分(NT1)
PK參數 1 mg N=3 a 3 mg N=4 8 mg N=3 a
C max(ng/mL) 4.395 (30.3) 11.607 (33.8) 27.859 (57.1)
T max(h) 1.5 (0.5, 3.0) 1.5 (1.0, 2.0) 3.0 (1.0,4.0)
AUC 0-24(ng*h/mL) 19.493 (21.6) 59.134 (16.6) 168.509 (57.3)
縮寫：AUC 0-24=0至24小時濃度-時間曲線下面積，C max=最大血漿濃度，T max=達到C max的時間，CV%=變異係數百分比。 a一名受試者在接受1mg和8mg劑量後所獲得的PK樣本有限；這些時間點被排除在NCA分析之外。該受試者在3 mg投予後有足夠的時間點。 數據表示為幾何平均數(幾何CV%)。T max表示為中位數(範圍)。
4.18.4a 第4部分(NT1患者)
10名患有NT1的受試者(包括上述4.18.4中描述的4名患者)在第4部分(NT1中的POC)中採用隨機化4序列4週期交叉設計進行投予。除了一個例外，每名受試者接受三劑量化合物A，包括1mg、3mg和8mg及單劑量安慰劑。一名患者在第一次劑量後因靜脈通路併發症退出研究。化合物A或匹配安慰劑的每個劑量間隔2天。治療期之前有14天的洗除期，包括中斷猝睡症和猝倒症藥物。除了上述一名患者外，所有受試者均經歷洗除期並完成所有4方式隨機化交叉期。
所有受試者都是白人，不是西班牙裔或拉丁裔，而且大多數(十人中有六人)是女性。受試者年齡從19歲到53歲，平均年齡約25.6歲。受試者BMI範圍為22.0至38.0kg/m 2，平均BMI約26.5kg/m 2。藉由WCR、NSS和ESS測量，在洗除期後觀察到基線時猝睡症症狀的顯著嚴重度(表9a)。
表9a 基線時猝睡症症狀的嚴重度–第4部分 POC NT1
評估 n 中位數 (SD) 最小值 , 最大值
WCR 10 32.0 (43.79) 0, 145
NSS 10 40.6 (7.26) 28, 54
ESS 10 15.9 (2.47) 12, 19
縮寫：ESS=Epworth嗜睡量表，Min=最小值，Max=最大值，NSS=猝睡症嚴重度量表，SD=標準差，WCR=每週猝倒率。 基線定義為第一次服用研究藥物時或之前的最後一個非缺失值。 百分比是基於每列安全性群體中的受試者人數(N)。 NSS嚴重度等級：輕度0-14、中度15-28、嚴重29-42、非常嚴重43-57(Dauvillers 2020)。 ESS日間過度嗜睡範圍：輕度11-12、中度13-15、嚴重16-24 (Johns 2023)
安全性
在第4部分(NT1)的所有劑量中，化合物A的治療均具有良好的耐受性。在這部分研究期間，沒有發生死亡、嚴重AE或導致中斷的AE(表10a)。九名受試者至少有一次TEAE，且大多數TEAE的嚴重度被認為是輕度的(表10a)。一次TEAE(噁心)被認為是中度的嚴重度(在最高劑量時)。觀察到TEAE的發生率一般隨劑量的增加而增加(表11a)。大多數與藥物相關的TEAE在8mg劑量時觀察到。最常見(超過1名受試者報告)的藥物相關TEAE是頻尿、失眠、中度失眠和唾液分泌過多。臨床化學(包括肝和腎參數、肌酸激酶和電解質)沒有觀察到與基線相比藥物相關的臨床顯著變化。
值得注意的是，一名NT1受試者經歷了非治療引起的脂肪性肝炎AE(報告為急性脂肪性肝炎)，其嚴重度較輕。該受試者在劑量投予前肝功能測試(LFT)升高，包括第2天ALT和AST升高(分別為174U/L和88U/L)，被認為是由於在篩選和洗除期期間飲食模式的改變所致：受試者食用富含脂肪和碳水化合物的產品，旨在克服日間過度嗜睡。ALT和AST值在第4天達到最大值，分別為234U/L和129U/L，且之後逐漸下降。肝臟脂肪變性的AE在研究第14天被認為已解決。血清膽紅素全程正常。該受試者的其他AE包括體重增加(據報告在篩選期間增加8.5公斤)、高血脂、施用部位皮膚炎(由於ECG導極)和頻尿。
表10a 治療引發的不良事件總結(安全性群體) 第4部分 POC NT1
化合物A
受試者人數 安慰劑 (N=9) n (%) 化合物A 1 mg (N=9) n (%) 化合物A 3 mg (N=9) n (%) 化合物A 8 mg (N=10) n (%)
任何TEAE 4 (44.4) 6 (66.7) 5 (55.6) 9 (90.0)
TEAE按最高嚴重度 a
輕度 4 (44.4) 6 (66.7) 5 (55.6) 8 (80.0)
中度 0 0 0 1 (10.0)
嚴重 0 0 0 0
TEAE按最高關係 a
不相關 3 (33.3) 1 (11.1) 2 (22.2) 0
相關聯 1 (11.1) 5 (55.6) 3 (33.3) 9 (90.0)
AE導致研究藥物中斷 0 0 0 0
任何SAEs 0 0 0 0
死亡 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，SAE=嚴重不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數。 百分比是基於每列安全性群體中的受試者人數(N) 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。 a如果受試者有多個AE，則最高嚴重度總結以嚴重顯示，且與研究藥物最密切的關係總結以關聯顯示。
表11a 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第4部分 POC NT1
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=9) n (%) 化合物A 1 mg (N=9) n (%) 化合物A 3 mg (N=9) n (%) 化合物A 8 mg (N=10) n (%) 合計 (N=10) n (%)
有至少一次TEAE的受試者 4 (44.4) 6 (66.7) 5 (55.6) 9 (90.0) 9 (90.0)
頻尿 0 0 2 (22.2) 4 (40.0) 4 (40.0)
失眠 0 0 0 3 (30.0) 3 (30.0)
中度失眠 0 0 1 (11.1) 3 (30.0) 3 (30.0)
唾液分泌過多 1 (11.1) 1 (11.1) 1 (11.1) 3 (30.0) 3 (30.0)
血管穿刺部位瘀傷 0 0 1 (11.1) 2 (20.0) 3 (30.0)
施用部位皮膚 0 1 (11.1) 0 1 (10.0) 2 (20.0)
食慾下降 0 1 (11.1) 0 1 (10.0) 2 (20.0)
皮膚炎接觸 0 0 2 (22.2) 0 2 (20.0)
眩暈 0 1 (11.1) 0 2 (20.0) 2 (20.0)
噁心 1 (11.1) 2 (22.2) 0 2 (20.0) 2 (20.0)
血管穿刺部位疼痛 0 0 0 2 (20.0) 2 (20.0)
背痛 0 0 0 1 (10.0) 1 (10.0)
血壓升高 0 0 0 1 (10.0) 1 (10.0)
磨牙 0 0 0 1 (10.0) 1 (10.0)
脫水 0 1 (11.1) 0 0 1 (10.0)
血紅素減少 0 0 0 1 (10.0) 1 (10.0)
多汗症 0 0 0 1 (10.0) 1 (10.0)
竇性心搏過速 0 1 (11.1) 0 1 (10.0) 1 (10.0)
血管通路部位損傷 0 0 1 (11.1) 0 1 (10.0)
貧血 1 (11.1) 0 0 0 0
頭痛 1 (11.1) 0 0 0 0
高血脂症 1 (11.1) 0 0 0 0
縮寫：TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。
藥物動力學
患有NT1的患者中化合物A的平均濃度-時間曲線如圖9A所示。
4.18.5 第5部分(NT2患者)
九名患有NT2的受試者在第5部分(NT2中的POC)中採用隨機化4序列4週期交叉設計進行投藥。化合物A或匹配安慰劑的每個劑量間隔2天。治療期之前有14天的洗除期，包括中斷猝睡症藥物。所有9名受試者均經歷了洗除期並接受至少一劑量化合物A。所有受試者均完成4方式隨機化交叉期。(這些數據與實例9和實例10中報告的NT2受試者的數據相對應。)
大多數受試者都是白人(9人中有7人)，全部為非西班牙裔，且9人中有5人是女性。受試者年齡從20歲到60歲，平均年齡36歲。受試者BMI範圍為18.3至37.7kg/m 2，平均BMI約26.0kg/m 2。在基線時觀察到中度嚴重的猝睡症症狀和日間過度嗜睡(在第2天，兩週的洗除期後測量)。猝睡症嚴重程度量表(NSS)評分範圍為12至32，平均NSS為24.4。Epworth嗜睡量表(ESS)評分範圍為11至23，平均ESS為15.9。
安全性
用化合物A治療在第5部分(NT2)的所有劑量下均具有良好的耐受性。7名受試者(77.8%)至少有1名TEAE。除了一次TEAE外，所有TEAE的嚴重度均被認為是輕度的(表11b)。一名受試者出現頻尿，嚴重度為中度，並在3天內緩解。報告的與研究藥物相關的TEAE主要在25mg劑量時觀察到。在這部分研究期間，沒有發生導致中斷的AE。沒有發生嚴重的不良事件(SAE)或死亡。
表11c列出按劑量水平的TEAE發生率。經評估與化合物A相關且在超過1名受試者中觀察到的TEAE包括頻尿、眩暈、失眠(包括失眠和入睡困難)。被評估為與化合物A相關且僅在1名受試者中觀察到的TEAE包括姿勢性暈眩、感覺緊張、頭痛、畏光症和尿失禁(表11d)。
表11b 治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第5部分 POC NT2
化合物A
受試者人數 安慰劑 (N=9) n (%) 化合物A 5 mg (N=9) n (%) 化合物A 12 mg (N=9) n (%) 化合物A 25 mg (N=9) n (%) 合計 (N=9) n (%)
任何TEAE 2 (22.2) 3 (33.3) 4 (44.4) 7 (77.8) 7 (77.8)
TEAE按最高嚴重度 a
輕度 2 (22.2) 3 (33.3) 4 (44.4) 6 (66.7) 6 (66.7)
中度 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
嚴重 0 0 0 0 0
TEAE按最高關係 a
不相關 0 2 (22.2) 3 (33.3) 1 (11.1) 1 (11.1)
相關聯 2 (22.2) 1 (11.1) 1 (11.1) 6 (66.7) 6 (66.7)
AE導致研究藥物中斷 0 0 0 0 0
任何SAEs 0 0 0 0 0
死亡 0 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，SAE=嚴重不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數，NT2=第2型猝睡症，POC=概念驗證。 百分比是基於每列中安全性群體中的受試者總數(N)。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。 a如果受試者有多個AE，則最高嚴重度總結以嚴重顯示，且與研究藥物最密切的關係總結以關聯顯示。
表11c 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第5部分 POC NT2
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=9) n (%) 化合物A 5 mg (N=9) n (%) 化合物A 12 mg (N=9) n (%) 化合物A 25 mg (N=9) n (%) 合計 (N=9) n (%)
有至少一次TEAE的受試者 2 (22.2) 3 (33.3) 4 (44.4) 7 (77.8) 7 (77.8)
頻尿 0 0 1 (11.1) 3 (33.3) 3 (33.3)
眩暈 0 0 0 2 (22.2) 2 (22.2)
失眠 1 (11.1) 0 0 2 (22.2) 2 (22.2)
便秘 0 0 1 (11.1) 0 1 (11.1)
挫傷 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
姿勢性暈眩 0 0 0 1 (11,1) 1 (11.1)
乾性皮膚 0 1 (11.1) 0 0 1 (11.1)
感覺緊張 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
頭痛 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
流感 0 0 1 (11.1) 0 1 (11.1)
入睡困難 0 1 (11.1) 0 0 1 (11.1)
鼻腔乾燥 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
噁心 0 0 1 (11.1) 0 1 (11.1)
畏光症 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
皮疹 0 0 1 (11.1) 0 1 (11.1)
皮膚病變 0 1 (11.1) 0 0 1 (11.1)
尿失禁 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
意識狀態改變 1 (11.1) 0 0 0 0
心跳過速 1 (11.1) 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數，NT2=第2型猝睡症，POC=概念驗證。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。如果受試者在多個劑量水平經歷相同的不良事件，則該受試者將在每個劑量水平計數一次並且總共計數一次。
表11d 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第5部分 POC NT2
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=9) n (%) 化合物A 5 mg (N=9) n (%) 化合物A 12 mg (N=9) n (%) 化合物A 25 mg (N=9) n (%) 合計 (N=9) n (%)
患有至少一個與治療相關的TEAE的受試者 2 (22.2) 1 (11.1) 1 (11.1) 6 (66.7) 6 (66.7)
頻尿 0 0 1 (1.1) 3 (33.3) 3 (33.3)
眩暈 0 0 0 2 (22.2) 2 (22.2)
失眠 1 (11.1) 0 0 2 (22.2) 2 (22.2)
姿勢性暈眩 0 0 0 1 (11,1) 1 (11.1)
感覺緊張 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
頭痛 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
入睡困難 0 1 (11.1) 0 0 1 (11.1)
畏光症 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
尿失禁 0 0 0 1 (11.1) 1 (11.1)
意識狀態改變 1 (11.1) 0 0 0 0
心跳過速 1 (11.1) 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數，NT2=第2型猝睡症，POC=概念驗證。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。如果受試者在多個劑量水平經歷相同的不良事件，則該受試者將在每個劑量水平計數一次並且總共計數一次。
在所有測試劑量中，單一劑量的化合物A一般具有良好的耐受性。除了1名患者在25mg劑量時出現中度頻尿外，所有TEAE的嚴重度均為輕度。沒有導致中斷的死亡、SAE或TEAE。大多數與化合物A相關的TEAE是在25 mg劑量中觀察到的。在超過1名受試者中觀察到的與藥物相關的TEAE包括頻尿、眩暈、失眠(包括失眠和入睡困難)。實驗室值、生命徵像或ECG沒有發現與藥物相關的治療引發的臨床意義的變化。NT2受試者的整體安全性一般與NT1和健康志願者群體一致。
藥物動力學
患有NT2的患者中化合物A的平均濃度-時間曲線如圖15所示，且關鍵PK參數如表12b所示。
表12b 化合物A按劑量的血漿PK參數[幾何平均數(幾何CV%)]總結 -第5部分(NT2)
PK參數 5 mg (N=9) 12 mg (N=9) 25 mg (N=9)
C max(ng/mL) 13.4 (53.3) 1 24.0 (52.7) 1 38.0 (34.5)
T max(h) 1.75 (1.0 – 6.0) 1 2.0 (1.0 – 4.0) 1 3.0 (1.5 – 8.0)
AUC 0-24(ng*h/mL) 78.1 (58.6) 1 185.4 (56.8) 1 230.8 (38.0)
縮寫：AUC 0-24=0至24小時濃度-時間曲線下面積，C max=最大血漿濃度，T max=達到C max的時間，CV%=變異係數百分比。 數據表示為幾何平均數(幾何CV%)。T max表示為中位數(範圍)。 1n=8
NT2患者中化合物A的全身暴露隨劑量的增加而增加。劑量變化5倍導致AUC和C max變化約3倍。經口投予後，化合物A的吸收是中等的，在所研究的劑量範圍內，中位數T max在1.75小時至3.0小時的範圍內。由於僅收集24小時內的血漿濃度，因此沒有得出半衰期。在相似劑量下，NT2群體中的PK暴露與健康志願者中獲得的相當。
4.18.6 第6部分(IH患者)
8名患有IH的受試者在第6部分(IH中的POC)中採用隨機化4序列4週期交叉設計進行給藥。化合物A或匹配安慰劑的每個劑量間隔2天。治療期之前有14天的洗除期，包括中斷用於治療特發性嗜睡症的藥物。所有8名受試者均經歷了洗除期並接受至少一劑量化合物A。(這些數據與實例10中報告的IH受試者的數據相對應。)
大多數受試者都是白人(8人中有7人)，全部為非西班牙裔，且8人中有7人是女性。受試者年齡從19歲到60歲，平均年齡約35歲。受試者的BMI範圍為20.9至32.3kg/m 2，平均BMI約26.0kg/m 2。在基線時觀察到特發性嗜睡症症狀和日間過度嗜睡的顯著嚴重度(在第2天，兩週的洗除期後測量)。特發性嗜睡症嚴重程度量表(IHSS)評分範圍為27至42，平均IHSS為37.5。Epworth嗜睡量表(ESS)評分範圍為11至21，平均ESS為14.8。
安全性
用化合物A治療在第6部分(IH)的所有劑量下均具有良好的耐受性。8名受試者(100%)至少有一次TEAE。除了一次TEAE外，所有TEAE的嚴重度均被認為是輕度的(表11e)。一名受試者出現頻尿，嚴重度為中度，並在2天內緩解。報告的與研究藥物相關的TEAE主要在25mg劑量時觀察到。在這部分研究期間，沒有發生導致中斷的AE。沒有發生嚴重不良事件(SAE)或死亡。
表11f列出按劑量水平的TEAE發生率。經評估與化合物A相關且在超過1名受試者中觀察到的TEAE包括頻尿、眩暈和失眠(包括失眠和中度失眠)。被評估為與化合物A相關且僅在1名受試者中觀察到的TEAE包括冷汗、排尿困難、感覺緊張、尿急、心悸、心室上期外收縮、心搏過速和視力障礙(表11g)。
表11e 治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第6部分 POC IH
化合物A
受試者人數 安慰劑 (N=8) n (%) 化合物A 5 mg (N=8) n (%) 化合物A 12 mg (N=8) n (%) 化合物A 25 mg (N=8) n (%) 合計 (N=8) n (%)
任何TEAE 4 (50.0) 6 (75.0) 5 (62.5) 7 (87.5) 8 (100)
TEAE按最高嚴重度 a
輕度 4 (50.0) 6 (75.0) 5 (62.5) 6 (75.0) 7 (87.5)
中度 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
嚴重 0 0 0 0 0
TEAE按最高關係 a
不相關 1 (12.5) 4 (50.0) 2 (25.0) 0 0
相關聯 3 (37.5) 2 (25.0) 3 (37.5) 7 (87.5) 8 (100)
AE導致研究藥物中斷 0 0 0 0 0
任何SAEs 0 0 0 0 0
死亡 0 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，SAE=嚴重不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數（第1天），n=一組中引發不良事件的受試者人數，IH=特發性嗜睡症，POC=概念驗證。 百分比是基於每列中安全性群體中的受試者總數(N)。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。 a如果受試者有多個AE，則最高嚴重度總結以嚴重顯示，且與研究藥物最密切的關係總結以關聯顯示。
表11f 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第6部分 POC IH
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=8) n (%) 化合物A 5 mg (N=8) n (%) 化合物A 12 mg (N=8) n (%) 化合物A 25 mg (N=8) n (%) 合計 (N=8) n (%)
有至少一次TEAE的受試者 4 (50.0) 6 (75.0) 5 (62.5) 7 (87.5) 8 (100)
頻尿 1 (12.5) 2 (25.0) 2 (25.0) 4 (50.0) 5 (62.5)
眩暈 0 2 (25.0) 0 2 (25.0) 4 (50.0)
頭痛 0 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5) 3 (37.5)
失眠 0 0 0 2 (25.0) 2 (25.0)
中度失眠 0 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5) 2 (25.0)
血管穿刺部位瘀傷 0 2 (25.0) 0 0 2 (25.0)
血肌酸磷酸激酶升高 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5)
血液肌酸酐升高 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5)
冷汗 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
排尿困難 1 (12.5) 0 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5)
流鼻水 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
感覺緊張 0 0 0 1 (12,5) 1 (12.5)
尿急 0 1 (12.5) 0 1 (12.5) 1 (12.5)
噁心 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5) 0 1 (12.5)
頸部疼痛 0 1 (12.5) 0 0 1 (12.5)
心悸 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
靜脈炎 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5)
暈厥前期 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5)
皮膚刺激 0 1 (12.5) 0 0 1 (12.5)
脂肪性下痢 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5)
心室上期外收縮 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
心跳過速 1 (12.5) 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
泌尿道感染 0 1 (12.5) 0 0 1 (12.5)
血管穿刺部位疼痛 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
視力障礙 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
皮膚炎接觸 1 (12.5) 0 0 0 0
嘔吐 1 (12.5) 0 0 0 0
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數，IH=特發性嗜睡症，POC=概念驗證。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。如果受試者在多個劑量水平經歷相同的不良事件，則該受試者將在每個劑量水平計數一次並且總共計數一次。
表11g 按編碼用辭列出的治療中引發的不良事件總結(安全性群體)第6部分 POC IH
化合物A
編碼用辭 安慰劑 (N=8) n (%) 化合物A 5 mg (N=8) n (%) 化合物A 12 mg (N=8) n (%) 化合物A 25 mg (N=8) n (%) 合計 (N=8) n (%)
患有至少一個與治療相關的TEAE的受試者 3 (37.5) 2 (25.0) 3 (37.5) 7 (87.5) 8 (100)
頻尿 1 (12.5) 2 (25.0) 2 (25.0) 4 (50.0) 5 (62.5)
眩暈 0 0 0 2 (25.0) 2 (25.0)
失眠 0 0 0 2 (25.0) 2 (25.0)
中度失眠 0 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5) 2 (25.0)
冷汗 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
排尿困難 1 (12.5) 0 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5)
感覺緊張 0 0 0 1 (12,5) 1 (12.5)
尿急 0 1 (12.5) 0 1 (12.5) 1 (12.5)
心悸 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
心室上期外收縮 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
心跳過速 1 (12.5) 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
視力障礙 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5)
縮寫：AE=不良事件，TEAE=治療中引發的不良事件，N=服用每種藥物的受試者人數(第1天)，n=一組中引發不良事件的受試者人數，IH=特發性嗜睡症，POC=概念驗證。 不良事件使用MedDRA 26.0版進行編碼。 TEAE被定義為在第一次服用研究藥物時或之後發生或惡化的AE。 如果受試者在某一類別中經歷不只一個不良事件，則該受試者在該類別中僅被計數一次。如果受試者在多個劑量水平經歷相同的不良事件，則該受試者將在每個劑量水平計數一次並且總共計數一次。
在所有測試的劑量中，單一劑量的化合物A一般具有良好的耐受性。除了1名患者在25mg劑量時出現中度頻尿外，所有TEAE的嚴重度均為輕度。沒有導致中斷的死亡、SAE或TEAE。大多數與化合物A相關的TEAE是在25mg劑量中觀察到的。在超過1名受試者中觀察到的與藥物相關的TEAE包括頻尿、眩暈、失眠(包括失眠和中度失眠)。實驗室值、生命徵像或ECG沒有發現與藥物相關的治療引發的臨床意義的變化。IH受試者的整體安全性一般與NT1和健康志願者群體一致。
藥物動力學
患有IH的患者中化合物A的平均濃度-時間曲線如圖18所示，且關鍵PK參數如表12c所示。
表12c 化合物A按劑量的血漿PK參數[幾何平均數(幾何CV%)]總結-第6部分(IH)
PK 參數 5 mg (N=8) 12 mg (N=8) 25 mg (N=8)
C max(ng/mL) 11.8 (65.0) 1 18.1 (94.5) 1 32.2 (71.2)
T max(h) 1.5 (1.0 – 2.0) 1 3.0 (1.5 – 6.0) 1 1.5 (1.0 – 4.0)
AUC 0-24(ng*h/mL) 78.9 (65.7) 1 155.5 (103.3) 1 229.5 (48.8)
縮寫：AUC 0-24=0至24小時濃度-時間曲線下面積，C max=最大血漿濃度，T max=達到C max的時間，CV%=變異係數百分比。 數據表示為幾何平均數(幾何CV%)。T max表示為中位數(範圍)。 1n=7
IH患者中化合物A的全身暴露隨劑量的增加而增加。劑量變化5倍導致AUC和C max變化約3倍。經口投予後，化合物A的吸收是中等的，在所研究的劑量範圍內，中位數T max在1.5小時至3.0小時的範圍內。由於僅收集24小時內的血漿濃度，因此沒有得出半衰期。在相似劑量下，IH群體中的PK暴露與健康志願者中獲得的相當。
4.19.1 功效總結(第4部分；NT1)
在第1天的投藥前基線系列中，評估化合物A對4名患有NT1的患者的4個MWT時間點(投藥後2、4、6和8小時)的平均睡眠潛伏期的影響，及與安慰劑相比，患有NT1的患者中的每個交叉(第1、3、5和7天)、測試安慰劑和1、3和8mg的活性劑量水平。
從基線到投予後的變化分析顯示，在所有測試的劑量中藉由MWT測量，睡眠潛伏期有統計學上的顯著改善(圖10和下表13)。按時間點分析(圖11)證明化合物A的功效強度和持久性方面的劑量反應：最低劑量(1mg)似乎具有臨床意義的效果(平均睡眠潛伏期改善19.5分鐘)，而3mg在2、4和6小時的時間點上顯示最大效果，並且在8小時時顯示出有意義的效果。8mg的化合物A劑量在每個時間點(包括投予後10小時)具有40分鐘的最大效果。
表13 維持覺醒測試(MWT)的平均睡眠潛伏期從第1天起的變化統計分析(PD群體) 第4部分 POC NT1
化合物A
統計數據 a 安慰劑 (N=4) 1mg (N=4) 3mg (N=4) 8mg (N=4)
LSM -1.06 18.41 30.09 37.06
LSM的95% CI (-7.87, 5.74) (11.60, 25.21) (23.29, 36.90) (30.26, 43.87)
LSM與安慰劑的差異 19.47 31.16 38.13
LSM差異的95% CI (9.82, 29.11) (21.51, 40.80) (28.48, 47.77)
p-值 0.0026 0.0002 0.0001
CI=信賴區間，LSM=最小二乘均值；MWT=維持覺醒測試，NT1=第1型猝睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SE=標準誤差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a基於重複測量的混合效應模型，以劑量水平和週期為固定因素，第1天的平均睡眠潛伏期作為基線共變量。平均睡眠潛伏期計算為第1天的2、4、6和8小時及投藥後2、4、6和8小時的前四次MWT療程的平均值，投藥時間為約上午9點。 每個投藥日的平均睡眠潛伏期相對於第1天的值的變化是因變數。複合對稱共變異數矩陣用於對受試者內誤差進行建模。Kenward-Roger近似用於估計分母自由度。
4.19a.1 功效總結(第4部分；NT1)
在第1天的投藥前基線系列中，評估化合物A對10名患有NT1的患者(包括上述4.19.1中的4名患者)的4個MWT時間點(投藥後2、4、6和8小時)的平均睡眠潛伏期的影響，及與安慰劑相比，患有NT1的患者中的每個交叉(第1、3、5和7天)、測試安慰劑和1、3和8mg的活性劑量水平。
從基線到投藥後變化的分析顯示，在所有測試的劑量中以MWT測量，睡眠潛伏期有統計學上的顯著改善(圖10A和下表13a)。按時間點分析(圖11A)證明化合物A效果的強度和持久性方面的劑量反應。
表13a 維持覺醒測試(MWT)的平均睡眠潛伏期從第1天起的變化統計分析(PD群體) 第4部分 POC NT1
化合物A
統計數據 a 安慰劑 (N=9) 1mg (N=9) 3mg (N=9) 8mg (N=10)
LSM -1.42 16.95 21.15 32.55
LSM的95% CI (-6.86, 4.01) (11.77, 22.14) (16.13, 26.17) (27.57, 37.53)
LSM與安慰劑的差異 18.38 22.57 33.97
LSM差異的95% CI (10.95, 28.80) (15.56, 29.58) (26.72, 41.21)
p-值 0.0002 0.0001 ＜0.0001
CI=信賴區間，LSM=最小二乘均值；MWT=維持覺醒測試，NT1=第1型猝睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SE=標準誤差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a基於重複測量的混合效應模型，以劑量水平和週期為固定因素，第1天的平均睡眠潛伏期作為基線共變量。平均睡眠潛伏期計算為第1天的2、4、6和8小時及投藥後2、4、6和8小時的前四次MWT療程的平均值，投藥時間為約上午9點。 每個投藥日的平均睡眠潛伏期相對於第1天的值的變化是因變數。非結構化共變異數矩陣用於對受試者內誤差進行建模。
4.19.2 功效總結(第5部分；NT2)
在每個交叉期(第1、3、5和7天)評估化合物A對MWT 4個時間點(投藥後2、4、6和8小時)的平均睡眠潛伏期的影響，及與安慰劑相比，患有NT2的患者中測試安慰劑和5、12和25mg的活性劑量水平。在第1天的投藥前基線，在與投藥日計畫相似的時間(2、4、6和8小時)進行MWT評估，假設投藥時間約上午9點。第1天4個時間點的基線MWT平均值的平均數(SD)為14.31 (11.201)，對NT2受試者觀察到高變異性。(這些數據與實例9和實例10中報告的NT2受試者的數據相對應。)
從基線到投藥後變化的分析顯示，在所有測試的劑量中藉由MWT測量，睡眠潛伏期有統計上顯著的改善(圖16和下表13b和表13c)。與安慰劑相比，從基線到投藥後變化的最小二乘均值差異在5mg劑量下為11.60分鐘(95% CI，2.22至20.98，P=0.0178)，在12mg劑量下為18.55分鐘(95% CI，9.17至27.93，P=0.0005)，在25mg劑量下為20.96分鐘(95% CI，11.58至30.34，P=0.0001)。值得注意的是，在12mg和25mg劑量下，投藥後8小時週期內觀察到的平均MWT評分≥30分鐘。總體而言，在投藥日的MWT上也觀察到較高的變異性。MWT相對於基線的變化的時間點分析(圖17)是第1天4次評估的平均值，證明化合物A的功效強度和持久性的劑量-反應關係：單劑量投予時，12mg和25mg的效果一般在2至8小時的時間點內得以維持。另外，對第1天時間匹配基線的MWT變化進行的時間匹配分析也顯示出類似的模式。
表13b 維持覺醒測試(MWT)的平均睡眠潛伏期從第1天起的變化統計分析(PD群體) 第5部分 POC NT2
化合物A
統計數據 a 安慰劑 (N=9) 5 mg (N=9) 12 mg (N=9) 25 mg (N=9)
LSM 0.08 11.68 18.63 21.04
LSM的95% CI (-7.22, 7.38) (4.38, 18.98) (11.33, 25.93) (13.74, 28.34)
LSM與安慰劑的差異 11.60 18.55 20.96
LSM差異的95% CI (2.22, 20.98) (9.17, 27.93) (11.58, 30.34)
p-值 0.0178 0.0005 0.0001
CI=信賴區間，LSM=最小二乘均值；MWT=維持覺醒測試，NT2=第2型猝睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SE=標準誤差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a基於重複測量的混合效應模型，以劑量水平和週期為固定因素，第1天的平均睡眠潛伏期作為基線共變量。平均睡眠潛伏期計算為第1天的2、4、6和8小時及投藥後2、4、6和8小時的前四次MWT療程的平均值，投藥時間為約上午9點。 每個投藥日的平均睡眠潛伏期相對於第1天的值的變化是因變數。複合對稱共變異數矩陣用於對受試者內誤差進行建模。Kenward-Roger近似用於估計分母自由度。
表13c MWT平均睡眠潛伏期總結(PD群體) 第5部分 POC NT2
化合物A
參數 統計數據 安慰劑 (N=9) 5 mg (N=9) 12 mg (N=9) 25 mg (N=9)
第1天 a
n 9 9 9 9
平均數 (SD) 14.31 (11.201) 14.31 (11.201) 14.31 (11.201) 14.31 (11.201)
中位數 12.25 12.25 12.25 12.25
Min, Max 2.8, 32.9 2.8, 32.9 2.8, 32.9 2.8, 32.9
每期的投藥日 a
n 9 9 9 9
平均數 (SD) 14.32 (11.949) 25.95 (12.409) 32.93 (9.836) 35.44 (7.720)
中位數 13.50 26.63 40.00 40.00
Min, Max 1.8, 33.6 5.1, 40.0 15.1, 40.0 22.0, 40.0
從第1天開始的變化
n 9 9 9 9
平均數 (SD) 0.01 (11.371) 11.65 (14.736) 18.63 (10.892) 21.14 (12.126)
中位數 -1.88 8.50 19.50 17.25
Min, Max -19.4, 20.6 -3.6, 37.3 7.1, 37.3 7.1, 37.3
Max=最大值，Min=最小值，MWT=維持清醒測試，NT2=第2型猝睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SD=標準差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a平均睡眠潛伏期計算為第1天的2、4、6和8小時及投藥後2、4、6和8小時的前四次MWT療程的平均值，投藥時間為約上午9點。
4.19.2.1 療效評估指標：卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)
化合物A對MWT中入睡潛伏期的影響與卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)中主觀報告的嗜睡減少一致。從第1天到投藥後的變化分析顯示，25mg劑量的KSS有統計學上顯著的改善(表13d)。與安慰劑相比，從第1天到投藥後變化的最小二乘均值差異在5mg劑量時為-0.31(95% CI，-1.21至0.58，P=0.4762)，在12mg劑量時為-0.60(95% CI，-1.50至0.29，P=0.1766)，及在25mg劑量為-1.42(95% CI，-2.31至-0.52，P=0.0035)。按時間點分析證明化合物A的功效強度和持久性的劑量-反應關係。
表13d 平均卡羅林斯卡嗜睡量表從第1天起開始變化的統計分析(PD群體) 第5部分 POC NT2
化合物A
統計數據 a 安慰劑 (N=9) 5 mg (N=9) 12 mg (N=9) 25 mg (N=9)
LSM -0.37 -0.68 -0.97 -1.78
LSM的95% CI (-1.09, 0.35) (-1.40, 0.04) (-1.69, -0.25) (-2.50, -1.06)
LSM與安慰劑的差異 -0.31 -0.60 -1.42
LSM差異的95% CI (-1.21, 0.58) (-1.50, 0.29) (-2.31, -0.52)
p-值 0.4762 0.1766 0.0035
CI=信賴區間，LSM=最小二乘均值；KSS=卡羅林斯卡嗜睡量表，NT2=第2型猝睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SE=標準誤差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a基於重複測量的混合效應模型，以劑量水平和週期為固定因素，並將(第1天)的治療前日KSS評分作為基線共變量。預處理日(第1天)KSS評分是第1天的時間點(1、2、4、6和8小時)的平均分數。治療後KSS評分是投藥日各時間點(1、2、4、6和8小時)的平均分數。 每個投藥日治療後KSS相對於第1天值的變化是因變數。複合對稱共變異數矩陣用於對受試者內誤差進行建模。Kenward-Roger近似用於估計分母自由度。
經由MWT測試，所有測試的化合物A劑量均顯示平均睡眠潛伏期具有統計學上顯著性和臨床意義的改善。效果強度和持續時間取決於劑量。在12mg和25mg劑量下，投藥後8小時內觀察到的平均MWT評分≥30分鐘。化合物A對卡羅林斯卡嗜睡量表的影響與MWT結果方向一致且在25mg劑量下具有統計顯著性。
4.19.3 功效總結(第6部分；IH)
在每個交叉期(第1、3、5和7天)評估化合物A對MWT 4個時間點(投藥後2、4、6和8小時)的平均睡眠潛伏期的影響，及與安慰劑相比，患有IH的患者中測試安慰劑和5、12和25mg的活性劑量水平。在第1天的投藥前基線，在與投藥日計畫相似的時間(2、4、6和8小時)進行MWT評估，假設投藥時間約上午9點。第1天4個時間點的基線MWT平均值的平均數(SD)為22.61 (9.294)，對IH受試者觀察到高變異性。(這些數據與實例10中報告的IH受試者的數據相對應。)
從基線到投藥後變化的分析顯示，在所有測試的劑量中藉由MWT測量，睡眠潛伏期有統計上顯著的改善(圖19和下表13e和表13f)。與安慰劑相比，從基線到投藥後變化的最小二乘均值差異在5mg劑量下為8.07分鐘(95% CI，0.06至16.07，P=0.0484)，在12mg劑量下為11.05分鐘(95% CI，3.04至19.05，P=0.0096)，在25mg劑量下為17.67分鐘(95% CI，9.67至25.68，P=0.0002)。值得注意的是，在12mg和25mg劑量下，投藥後8小時週期內觀察到的平均MWT評分≥30分鐘。總體而言，在投藥日的MWT上也觀察到較高的變異性。MWT相對於基線的變化的時間點分析(圖20)是第1天4次評估的平均值，證明化合物A的功效強度和持久性的劑量-反應關係：單劑量投予時，25mg的效果一般在2至8小時的時間點內得以維持。另外，對第1天時間匹配基線的MWT變化進行的時間匹配分析也顯示出類似的模式。
表13e 維持覺醒測試(MWT)的平均睡眠潛伏期從第1天起的變化統計分析 (PD群體) 第6部分 POC IH
化合物A
統計數據 a 安慰劑 (N=8) 5 mg (N=8) 12 mg (N=8) 25 mg (N=8)
LSM -1.72 6.35 9.33 15.95
LSM的95% CI (-7.99, 4.55) (0.08, 12.62) (3.06, 15.60) (9.68, 22.22)
LSM與安慰劑的差異 8.07 11.05 17.67
LSM差異的95% CI (0.06, 16.07) (3.04, 19.05) (9.67, 25.68)
p-值 0.0484 0.0096 0.0002
CI=信賴區間，LSM=最小二乘均值；MWT=維持覺醒測試，IH=特發性嗜睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SE=標準誤差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a基於重複測量的混合效應模型，以劑量水平和週期為固定因素，第1天的平均睡眠潛伏期作為基線共變量。平均睡眠潛伏期計算為第1天的2、4、6和8小時及投藥後2、4、6和8小時的前四次MWT療程的平均值，投藥時間為約上午9點。 每個投藥日的平均睡眠潛伏期相對於第1天的值的變化是因變數。複合對稱共變異數矩陣用於對受試者內誤差進行建模。Kenward-Roger近似用於估計分母自由度。
表13f MWT的平均睡眠潛伏期的總結 (PD群體) 第6部分 POC IH
化合物A
參數 統計數據 安慰劑 (N=8) 5 mg (N=8) 12 mg (N=8) 25 mg (N=8)
第1天1 a
n 8 8 8 8
平均數 (SD) 22.61 (9.294) 22.61 (9.294) 22.61 (9.294) 22.61 (9.294)
中位數 24.13 24.13 24.13 24.13
Min, Max 5.5, 33.8 5.5, 33.8 5.5, 33.8 5.5, 33.8
每期的投藥日 a
n 8 8 8 8
平均數 (SD) 20.89 (12.359) 28.96 (9.196) 31.94 (7.814) 38.56 (2.821)
中位數 19.63 29.13 32.69 40.00
Min, Max 3.2, 40.0 13.3, 40.0 15.9, 40.0 32.5, 40.0
從第1天開始的變化
n 8 8 8 8
平均數 (SD) -1.72 (12.109) 6.35 (10.348) 9.33 (11.468) 15.95 (10.946)
中位數 -0.90 4.75 7.00 15.31
Min, Max -22.0, 16.0 -11.0, 24.4 -9.3, 28.3 -1.3, 34.5
Max=最大值，Min=最小值，MWT=維持清醒測試，IH=特發性嗜睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SD=標準差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a平均睡眠潛伏期計算為第1天的2、4、6和8小時及投藥後2、4、6和8小時的前四次MWT療程的平均值，投藥時間為約上午9點。
4.19.3.1 療效評估指標：卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)
化合物A對MWT中入睡潛伏期的影響與卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)中主觀報告的嗜睡減少一致。從第1天到投藥後的變化分析顯示，25mg劑量的KSS有統計學上顯著的改善(表13g)。與安慰劑相比，從第1天到投藥後變化的最小二乘均值差異在5mg劑量時為-1.08(95% CI，-2.24至0.09，P=0.0680)，在12mg劑量時為-0.80(95% CI，-1.96至0.36，P=0.1657)，及在25mg劑量為-2.18(95% CI，-3.34至-1.01，P=0.0010)。按時間點分析證明化合物A的功效強度和持久性的劑量-反應關係。
表13g 平均卡羅林斯卡嗜睡量表從第1天起開始變化的統計分析(PD群體) 第6部分 POC IH
化合物A
統計數據 a 安慰劑 (N=8) 5 mg (N=8) 12 mg (N=8) 25 mg (N=8)
LSM -0.53 -1.60 -1.33 -2.70
LSM的95% CI (-1.57, 0.52) (-2.65, -0.55) (-2.37, -0.28) (-3.75, -1.65)
LSM與安慰劑的差異 -1.08 -0.80 -2.18
LSM差異的95% CI (-2.24, 0.09) (-1.96, 0.36) (-3.34, -1.01)
p-值 0.0680 0.1657 0.0010
CI=信賴區間，LSM=最小二乘均值；KSS=卡羅林斯卡嗜睡量表，IH=特發性嗜睡症，PD=藥效學，POC=概念驗證，SE=標準誤差。 PD群體定義為安全性群體中具有至少一基線和至少一投藥後PD評估的所有受試者。 a基於重複測量的混合效應模型，以劑量水平和週期為固定因素，並將(第1天)的治療前日KSS評分作為基線共變量。預處理日(第1天)KSS評分是第1天的時間點(1、2、4、6和8小時)的平均分數。治療後KSS評分是投藥日各時間點(1、2、4、6和8小時)的平均分數。 每個投藥日治療後KSS相對於第1天值的變化是因變數。複合對稱共變異數矩陣用於對受試者內誤差進行建模。Kenward-Roger近似用於估計分母自由度。
經由MWT測試，所有測試的化合物A劑量均顯示平均睡眠潛伏期具有統計學上顯著性和臨床意義的改善。效果強度和持續時間取決於劑量。在12mg和25mg劑量下，投藥後8小時內觀察到的平均MWT評分≥30分鐘。化合物A對卡羅林斯卡嗜睡量表的影響與MWT結果方向一致且在25mg劑量下具有統計顯著性。
4.20 健康志願者的生物標記數據
如上實例部分4.10.3.2、4.13.4和4.15.1所討論，SAD評估中的藥效學參數(例如，QTcF相對於基線的變化、qEEG頻帶功率、KSS)是在非睡眠不足的健康志願者中測量的。圖14顯示單劑量化合物A後定量EEG相對於基線隨時間的變化。β帶訊號顯示在垂直軸上。觀察到β帶訊號的劑量依賴性增加，從而證明化合物A在靜止清醒狀態期間的中樞神經幹活性。此外，圖14也顯示投藥後β帶功率與參與者在卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)上的主觀警覺性評分之間的相關性。點表示每個時間點的平均投藥後測量值，而陰影區域顯示信賴區間。代表化合物A的數據點聚集在與安慰劑相比更高的β功率和更高的警覺性相關的區域，兩組之間幾乎沒有重疊。總而言之，這些數據表明，在非睡眠不足的健康志願者中，單劑量化合物A後觀察到的β功率增加與白天期間的警覺性、認知參與度和覺醒品質增加有關。
實例5-膠囊中的化合物A粉末
化合物A藥物產品係以0號瑞典橘色不透明的羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊來投予，每個膠囊含有目標劑量強度為每膠囊1mg至50mg的活性成分化合物A，沒有額外的賦形劑。化合物A膠囊儲存在具有兒童防護性封條(CRC)的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。化合物A藥物產品的組成呈現於表14。此配方以上文實例4中提到的膠囊裝粉末(PIC)劑型投藥。
表14 化合物A膠囊的定性和定量組成
成分 品質標準 功能 每膠囊的量
化合物A 廠內自製 原料藥 1 mg至50 mg
HPMC膠囊 USP/NF Ph. Eur. JP 膠囊殼 1
總淨質量範圍 1 mg至50 mg
USP=美國藥典、NF=國家處方集、Ph.Eur.=歐洲藥典、JP=日本藥典
實例6-化合物A錠劑配方
化合物A藥物產品以白色、圓形、立即釋放(IR)錠劑來投予，每個錠劑含有10mg目標劑量強度的活性成分化合物A、乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化矽和硬脂酸鎂。錠劑儲存在白色、感應密封、帶有兒童防護性封條(CRC)的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。化合物A藥物產品的組成呈現於表15。此錠劑配方以上文實例4(第3部分-相對生物有效性與食物效應研究)中所引用的錠劑劑型投藥。
在KG RoTab壓錠機(KG-pharma GmbH & Co. KG，德國)上壓製錠劑，使用20rpm的轉塔速度、四個沖頭、50-100rpm的進料器速度、1kN的預壓縮力，凸輪尺寸為10毫米。
表15 化合物A錠劑的組成
成分 功能 品質標準 每錠劑含量（mg）
化合物A 活性 In-house 10.00
乳糖一水合物 稀釋劑 USP/NF Ph. Eur., JP 89.00
微晶纖維素 稀釋劑 USP/NF Ph. Eur., JP 94.00
交聯聚維酮 崩解劑 USP/NF Ph. Eur., JP 4.00
膠體二氧化矽 滑動劑 USP/NF Ph. Eur., JP, IP 1.00
硬脂酸鎂 潤滑劑 USP/NF Ph. Eur., JP, BP, CHP 2.00
總重量 — — 200.00
USP=美國藥典、NF=國家處方集、Ph.Eur.=歐洲藥典、JP=日本藥典、IP=印度藥典、BP=英國藥典、CHP=中國藥典
實例7-不同粒徑的化合物A在犬類的經口投藥
在雄性比格犬中進行一項非GLP研究，以比較單次口服劑量的微粉化化合物A後，膠囊裝粉末(PIC)與錠劑配方的化合物A血漿暴露量。測試兩種不同的粒徑，目的如下： 1. 比較投予20mg化合物A膠囊裝粉末與20mg化合物A(每錠5mg，4錠劑)後，微粉化化合物A(12微米 Dv90粒徑)的口服血漿暴露量。 2. 比較以每錠5mg的4錠劑投予的20mg微粉化化合物A的12微米和32微米 Dv90粒徑的口服血漿暴露量。 3. 比較經口投予5mg(1錠劑)化合物A與20mg(4錠劑)化合物A後的口服血漿暴露量，評估化合物A的劑量線性。
以下使用描述性統計以表格形式總結了濃度和濃度-時間數據的藥物動力學分析。根據標稱採樣時間總結濃度數據。低於測定定量下限(BLOQ)的血漿濃度不包括在平均濃度值的計算中。使用Dotmatics研究工具的非隔室模型分析(NCA)估計個別動物的藥物動力學參數。
盡可能估計以下參數： C max觀察到的最大濃度 T max達到觀察到的最大濃度的時間 AUC 0-last從時間0到最後可測量濃度時間的濃度時間曲線下面積，藉由線性梯形規則估計 AUC 0- ∞從時間0外推至無限大的濃度-時間曲線下面積，計算公式為 AUC 0- ∞= AUC 0-last+ C last/ λ z其中，C last是最後可測量的濃度，λ z是使用濃度時間曲線的最終消除階段的對數線性迴歸估計的最終消除速率常數。 t 1/2末端排除半衰期，由ln(2)/ λ z決定 MRT 平均滯留時間，V ss/CL CL 全身廓清率，計算公式為劑量/AUC 0- ∞V ss穩態分佈體積，計算公式為 (AUMC 0- ∞/AUC 0- ∞) × CL 其中，AUMC 0- ∞是從0到無窮大的力矩曲線下面積，僅在IV投予後計算CL、MRT和V ss。
絕對血管外生物有效性(F%)使用下式計算：F% = [(AUC 0- ∞ ( 血管外 )× 劑量 ( 靜脈注射 (IV))] × 100，其中「血管外」表示皮下(SC)、腹膜內(IP)或口服(PO)投予途徑中的任何一種。
如果相同的動物同時接受靜脈和血管外劑量給藥，則計算每個受試者的F%，然後報告平均值和標準誤差；否則，如果受試者的靜脈和血管外分佈不同，則使用平均值計算F%，而不報告標準差。使用描述性統計，按投藥組、投予途徑、劑型等總結藥物動力學參數。
結果
使用兩種粒徑(12微米和32微米 Dv90)的微粉化化合物A作為PIC和5mg錠劑的藥物動力學參數總結於表16中。對於12微米和32微米Dv90粒徑，化合物A在20mg膠囊裝粉末和20mg 4錠劑(每錠5mg)化合物A之間顯示出相當的血漿暴露量，F%範圍為26%至29%，C max為230ng/mL至270ng/mL，AUC 0- ∞為1566 hr*ng/mL至1728 hr*ng/mL，末端t 1/2約3小時，T max約3小時。
與4錠 5mg錠劑/動物的化合物A(12微米Dv90粒徑)相比，經口投予5mg錠劑/動物後未觀察到血漿暴露量與劑量成比例性的增加。1錠劑和4錠劑的口服生物有效性(F%)分別為55%和29%。
表16 單次口服劑量化合物A後，化合物A在雄性比格犬的藥物動力學參數(平均值±SD) (膠囊裝粉末(PIC)與錠劑配方)
途徑 劑量 (mg) 食物 配方 C max(ng/mL) T max(hr) AUC 0-last(hr*ng/mL) AUC 0-∞(hr*ng/mL) t 1/2(hr) F% a
PO 20 禁食 膠囊裝粉末 (12微米Dv90) 259 ± 167 3.1 ± 0.9 1668 ± 1283 1728 ± 1275 4 ± 2 27
PO 5 禁食 1x 5mg 錠劑 A (12微米Dv90) 148 ± 83 2.8 ± 0.8 874 ± 806 914 ± 872 3 ± 2 55
PO 20 禁食 4x 5mg錠劑A (12微米 Dv90) 230 ± 107 3 ± 1 1522 ± 962 1625 ± 1105 3.3 ± 0.4 29
PO 20 禁食 4x 5mg錠劑B (32微米Dv90) 270 ± 144 3 ± 1 1482 ± 1037 1566 ± 1167 2.8 ± 0.6 26
a使用0.3mg/kg IV推注曲線來計算絕對生物有效性 縮寫：NA=不適用；AUC 0-last=從時間0到最後一次可測濃度時間的曲線下面積；AUC 0-∞=從時間0外推到無窮大的曲線下面積；C max=最大濃度； CL=清除；F=口服生物有效性；IV=靜脈注射；PO=強迫餵食；t 1/2=末端排除半衰期；T max=觀察到的最大濃度的時間；V ss=穩態分佈體積；WFI=注射用水；PIC=膠囊裝粉末。
結論：對於12微米和32微米Dv90粒徑，微粉化化合物A在20mg膠囊裝粉末與20mg 4錠劑(每錠5mg)化合物A之間顯示出相當的血漿暴露量，絕對F%範圍為26%至29%。與經口投予四錠5mg錠劑/動物的化合物A(12微米 Dv90粒徑)相比，經口投予5mg錠劑/動物後未觀察到血漿暴露量與劑量成比例性的增加。1錠劑和4錠劑的口服生物有效性(F%)分別為55%和29%。
實施例8-化合物A結晶形式
在50mL容器中加入2.04g化合物A。在該容器中加入10mL二甲基亞碸(DMSO)。將反應器設定為以0.1℃/分鐘加熱至80℃，同時以350rpm的頂部攪拌。在80℃下，獲得澄清溶液，並將反應器以0.1℃/分鐘冷卻至60℃。在62℃下，添加1.0mL水，沒有觀察到沉澱。在60℃下，觀察到沉澱，並將反應器設定為以0.05℃/分鐘冷卻至20℃過夜。在20℃下攪拌過夜後，將反應器以1.0℃/min加熱至50℃並保持30分鐘以溶解細粒。將反應器再次以0.1℃/min冷卻至20℃。在20℃下，添加2.5mL水以使總組合物達到75/25(v/v)DMSO/水。加入額外的6.5mL的水以使最終組合物達到50/50(v/v) DMSO/水。經由過濾分離固體並用10mL的水洗滌，然後置於真空烘箱中乾燥過夜。
化合物A的此結晶形式在本文提供的實例1至實例7的每一個中使用/投藥。
本文提供的化合物A結晶形式的PXRD繞射圖顯示在圖12中。表17也顯示了PXRD數據。
表17
峰數量 角度 (degrees 2θ)
1 8.95
2 10.44
3 11.33
4 12.51
5 13.81
6 15.21
7 16.52
8 17.35
9 17.92
10 20.95
11 22.54
12 24.94
13 27.93
藉由每分鐘10℃從20℃升溫至350℃來進行化合物A結晶形式的DSC分析。DSC熱分析圖如圖13所示。觀察到吸熱，起始溫度為297.5℃，峰值溫度為299.3℃。
實例9-患有第2型猝睡症的病患的化合物A：初步概念驗證1b期研究
本實例總結與上述實例4中所述的臨床研究的第5部分(NT2受試者)相關的數據。化合物A是一種有效的、中樞活性的、口服生物有效性的、高選擇性的食慾激素2受體促效劑，正開發用於每日一次的治療猝睡症。在健康志願者中進行的單劑量和多劑量藥物動力學和安全性研究的結果及第1型猝睡症(NT1)患者的初步概念驗證數據報告於上述實例4中。本文提供第2型猝睡症(NT2)患者的安全性和藥效學結果。
方法：這隨機化、雙盲、1b期研究評估化合物A的安全性、耐受性和藥效學。澳洲和美國的NT2患者在放棄目前的猝睡症藥物後，以4方式隨機化交叉設計接受單劑量5、12和25mg化合物A和匹配安慰劑。安全性評估包括不良事件(AE)、生命徵象、血液和尿液的臨床實驗室檢測及心電圖(ECG)。關鍵的藥效學評估是維持覺醒測試(MWT)的平均睡眠潛伏期。
結果：在NT2患者(N=9)中，沒有出現嚴重的AE，也沒有患者因任何AE而中斷。與研究藥物相關且發生在＞1名患者的不良事件為頻尿、失眠和眩暈。除了1例中度頻尿外，所有AE均為輕度。實驗室值、生命徵像或ECG沒有發現治療引起的與基線相比有臨床意義的變化。與安慰劑相比，在投藥後8小時內，化合物A使平均睡眠潛伏期延長，根據與基線變化的估計最小二乘均值差異評估，延長了11.6分鐘(5mg，p＜0.05）、18.6分鐘(12mg，p＜0.001)和21.0分鐘(25mg，p＜0.001)。觀察到的12mg和25mg劑量的平均睡眠潛伏期＞30分鐘。
結論：化合物A在NT2患者中一般耐受性良好。5、12和25mg的單劑量化合物A導致睡眠潛伏期有統計上顯著的、有臨床意義的改善。在12mg和25mg劑量下，健康個體的平均睡眠潛伏期在報告的範圍內。
實例10-化合物A的臨床研究結果證明第2型猝睡症和特發性嗜睡症患者的清醒度得到改善
本實例總結與上文實例4中所述的臨床研究的第5部分(第2型猝睡症)和第6部分(特發性嗜睡症)相關的數據。化合物A數據證明，在所有測試劑量下，與安慰劑相比，維持覺醒測試(MWT)的平均睡眠潛伏期較基線有臨床意義和統計顯著性改善。在所有測試劑量下，化合物A在兩個患者群體中一般具有良好的耐受性。
方法：1b期NT2(n=9)和IH(n=8)研究世代經由每日一次、單次經口投予評估化合物A的安全性、耐受性、藥物動力學和藥效學。參與者被隨機分配到四方式交叉研究中，其中每名參與者接受5mg、12mg和25mg化合物A及安慰劑，每次治療之間有洗除期。
每個世代的結果如下。
第 2 型猝睡症
在9名NT2患者中，在所有測試劑量下，與安慰劑相比，用化合物A治療均表現出改善的清醒狀態，並具有明顯的劑量反應。在用化合物A治療之前，這些患者的基線睡眠潛伏期從3至33分鐘，基線平均睡眠潛伏期為14分鐘。用化合物A治療使得NT2患者的睡眠潛伏期有統計學意義和臨床意義的改善，5mg劑量時與安慰劑相比，與基線相比的平均變化為12分鐘(p＜0.05)，12mg劑量為19分鐘(p＜0.001)，25mg劑量為21分鐘(p＜0.001) (最小平方法平均差)。安慰劑治療導致平均睡眠潛伏期沒有改變。在12mg和25mg劑量下，在投藥後8小時內觀察到的平均MWT評分在健康個體報告的正常範圍內(參見Krahn LE、Arand DL、Avidan AY等人。Recommended protocols for the Multiple Sleep Latency Test and the Maintenance of Wakefulness Test in adults: guidance from the American Academy of Sleep Medicine. J. Clin. Sleep Med. 2021; 17(12): 2489-2498)。
NT2參與者測試的所有劑量中，化合物A一般具有良好的耐受性。所有治療引發的不良事件(TEAE)都是短暫且可自行解決的。TEAE的嚴重度較輕，但最高劑量(25mg)時出現一例中度頻尿病例除外。在超過1名NT2參與者中觀察到並被認為與研究藥物相關的AE為頻尿、失眠和眩暈。據報告，在25mg劑量下，一名患者出現輕微、短暫的畏光。此現像在發病後兩小時內自行消退。
NT2患者中沒有出現嚴重AE或導致中斷的AE。另外，肝和腎參數、生命徵像或心電圖(ECG)參數沒有臨床意義的、治療引發的變化。
特發性嗜睡症
在8名IH患者中，在所有測試劑量下，與安慰劑相比，用化合物A治療均表現出改善的清醒狀態，並具有明顯的劑量反應。在用化合物A治療之前，這些患者的基線睡眠潛伏期從6至34分鐘，基線平均睡眠潛伏期為23分鐘。用化合物A治療使得IH患者的睡眠潛伏期有統計學顯著性和臨床意義的改善，5mg劑量時與安慰劑相比，與基線相比的平均變化為8分鐘(p＜0.05)，12mg劑量為11分鐘(p＜0.01)，25mg劑量為18分鐘(p＜0.001) (最小平方法平均差)。安慰劑治療使平均睡眠潛伏期縮短了兩分鐘。在12mg和25mg劑量下，投藥後8小時內觀察到的平均MWT評分在健康個體報告的正常範圍內。（請參見Krahn LE、Arand DL、Avidan AY等人。Recommended protocols for the Multiple Sleep Latency Test and the Maintenance of Wakefulness Test in adults: guidance from the American Academy of Sleep Medicine. J. Clin. Sleep Med. 2021; 17(12): 2489-2498.）。
在患有IH的參與者中測試的所有劑量中，化合物A一般具有良好的耐受性。所有TEAE都是短暫且可自行解決的。TEAE的嚴重程度較輕，但最高劑量(25mg)時出現一例中度頻尿病例除外。在＞1名參與者中觀察到並被認為與研究藥物相關的AE為頻尿、失眠和眩暈。據報告，一名患者在25mg劑量時出現了輕微、短暫的視力障礙。發病後約1小時，此現象可自行消退。
沒有出現嚴重的AE或導致中斷的AE。另外，肝和腎參數、生命徵像或ECG參數沒有臨床意義、治療引發的變化。
實施例
1.一種用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
2.如實施例1之方法，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
3.如實施例1或2之方法，其中，化合物A以約0.5mg至約50mg的每日劑量投予。
4.如實施例1或2之方法，其中，化合物A以約1mg至約25mg的每日劑量投予。
5.如實施例1或2之方法，其中，化合物A以約8mg至約25mg的每日劑量投予。
6.如實施例1或2之方法，其中，化合物A以約1mg至約10mg的每日劑量投予。
7.如實施例1或2之方法，其中，化合物A以約2mg至約6mg的每日劑量投予。
8.如實施例1至7中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
9.如實施例1至7中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約100微米之間。
10.如實施例1至7中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約50微米之間。
11.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約50ng/mL的化合物A的C max。
12.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約40ng/mL的化合物A的C max。
13.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約35ng/mL的化合物A的C max。
14.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約30ng/mL的化合物A的C max。
15.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約25ng/mL的化合物A的C max。
16.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約20ng/mL的化合物A的C max。
17.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約15ng/mL的化合物A的C max。
18.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約10ng/mL的化合物A的C max。
19.如實施例1至10中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約5ng/mL的化合物A的C max。
20.如實施例1至19中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
21.如實施例1至19中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約6小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
22.如實施例1至19中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
23.如實施例1至19中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約10小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
24.如實施例1至23中任一之方法，其中，化合物A提供在約4小時內約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，以及在經口投予後約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。
25.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
26.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
27.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約4.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
28.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約5.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
29.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
30.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
31.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
32.如實施例1至24中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。
33.一種用於在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
34.如實施例33之方法，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
35.如實施例33或34之方法，其中，化合物A以約1mg至約10mg的每日劑量投予。
36.如實施例33或34之方法，其中，化合物A以約2mg至約6mg的每日劑量投予。
37.如實施例33至36中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
38.如實施例33至36中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約100微米之間。
39.如實施例33至36中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約50微米之間。
40.如實施例33至39中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約25ng/mL的化合物A的C max。
41.如實施例33至39中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約20ng/mL的化合物A的C max。
42.如實施例33至39中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約15ng/mL的化合物A的C max。
43.如實施例33至39中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約10ng/mL的化合物A的C max。
44.如實施例33至39中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約5ng/mL的化合物A的C max。
45.如實施例33至44中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
46.如實施例33至44中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約6小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
47.如實施例33至44中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
48.如實施例33至44中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約10小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
49.如實施例33至48中任一之方法，其中，化合物A提供在約4小時內約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，以及在經口投予後約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。
50.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
51.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
52.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約4.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
53.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約5.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
54.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
55.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
56.如實施例33至48中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
57.一種用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
58.如實施例57之方法，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
59.如實施例57或58之方法，其中，化合物A以約0.5mg至約50mg的每日劑量投予。
60.如實施例57或58之方法，其中，化合物A以約1mg至約25mg的每日劑量投予。
61.如實施例57或58之方法，其中，化合物A以約8mg至約25mg的每日劑量投予。
62.如實施例57至61中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
63.如實施例57至61中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約100微米之間。
64.如實施例57至61中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約50微米之間。
65.如實施例57至64中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約50ng/mL的化合物A的C max。
66.如實施例57至64中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約40ng/mL的化合物A的C max。
67.如實施例57至64中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約35ng/mL的化合物A的C max。
68.如實施例57至67中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
69.如實施例57至67中任一之方法，其中，化合物A提供約10ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約6小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
70.如實施例57至67中任一之方法，其中，化合物A提供約15ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
71.如實施例57至67中任一之方法，其中，化合物A提供約15ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約10小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
72.如實施例57至71中任一之方法，其中，化合物A提供在約4小時內約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，以及在經口投予後約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。
73.如實施例57至72中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
74.如實施例57至72中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約3.0ng/mL或更低。
75.如實施例57至72中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。
76.一種用於在患有嗜睡症之受試者中治療日間過度嗜睡或猝倒症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
77.如實施例76之方法，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
78.如實施例76或77之方法，其中，化合物A以約0.5mg至約50mg的每日劑量投予。
79.如實施例76或77之方法，其中，化合物A以約1mg至約25mg的每日劑量投予。
80.如實施例76或77之方法，其中，化合物A以約8mg至約25mg的每日劑量投予。
81.如實施例76或77之方法，其中，化合物A以約1mg至約10mg的每日劑量投予。
82.如實施例76或77之方法，其中，化合物A以約2mg至約6mg的每日劑量投予。
83.如實施例76至82中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
84.如實施例76至82中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約100微米之間。
85.如實施例76至82中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約50微米之間。
86.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約50ng/mL的化合物A的C max。
87.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約40ng/mL的化合物A的C max。
88.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約35ng/mL的化合物A的C max。
89.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約30ng/mL的化合物A的C max。
90.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約25ng/mL的化合物A的C max。
91.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約20ng/mL的化合物A的C max。
92.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約15ng/mL的化合物A的C max。
93.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約10ng/mL的化合物A的C max。
94.如實施例76至85中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約5ng/mL的化合物A的C max。
95.如實施例76至94中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
96.如實施例76至94中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約6小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
97.如實施例76至94中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
98.如實施例76至94中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約10小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
99.如實施例76至94中任一之方法，其中，化合物A提供在約4小時內約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，以及在經口投予後約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。
100.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
101.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
102.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約4.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
103.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約5.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.5ng/mL或更低。
104.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約10.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
105.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
106.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
107.如實施例76至99中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。
108.一種用於在有其需要之受試者中治療特發性嗜睡症的方法，包括向受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
109.如實施例108之方法，其中，化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
110.如實施例108或109之方法，其中，化合物A以約0.5mg至約50mg的每日劑量投予。
111.如實施例108或109之方法，其中，化合物A以約1mg至約25mg的每日劑量投予。
112.如實施例108或109之方法，其中，化合物A以約8mg至約25mg的每日劑量投予。
113.如實施例108至112中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
114.如實施例108至112中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約100微米之間。
115.如實施例108至112中任一之方法，其中，化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約50微米之間。
116.如實施例108至115中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約50ng/mL的化合物A的C max。
117.如實施例108至115中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約40ng/mL的化合物A的C max。
118.如實施例108至115中任一之方法，其中，化合物A提供不超過約35ng/mL的化合物A的C max。
119.如實施例108至118中任一之方法，其中，化合物A提供約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
120.如實施例108至118中任一之方法，其中，化合物A提供約10ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約6小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
121.如實施例108至118中任一之方法，其中，化合物A提供約15ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
122.如實施例108至118中任一之方法，其中，化合物A提供約15ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的C max以及約8小時至約10小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
123.如實施例108至122中任一之方法，其中，化合物A提供在約4小時內約5ng/mL至約50ng/mL之間的化合物A的第一血漿濃度峰，以及在經口投予後約8至約24小時之間的第二血漿濃度峰。
124.如實施例108至123中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約15.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
125.如實施例108至123中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約3.0ng/mL或更低。
126.如實施例108至123中任一之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約20.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約4.0ng/mL或更低。
127.一種醫藥組合物，包括約0.5mg至約50mg之量的醫藥上活性化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中，醫藥上活性化合物為化合物A。
128.根據實施例127之醫藥組合物，其中，組合物適用於每日投予一次、兩次或三次。
129.根據實施例127或實施例128之醫藥組合物，其中，醫藥上活性化合物以顆粒之形式存在，該顆粒具有藉由光散射技術測定的Dv90為約5微米至約200微米之間。
130.根據實施例129之醫藥組合物，其中，醫藥上活性化合物顆粒具有藉由光散射技術測定的Dv90為約5微米至約25微米之間。
131.根據實施例128之醫藥組合物，其中，組合物適用於每日投予一次。
132.根據實施例131之醫藥組合物，其中，醫藥上活性化合物以顆粒之形式存在，該顆粒具有藉由光散射技術測定的Dv90為12微米±25%，或藉由BET方法測量的比表面積為10m 2/g±25%。
133.根據實施例132之醫藥組合物，其中，顆粒具有Dv90為9.0至15.0微米及/或比表面積為7.5至12.5m 2/g。
134.根據實施例133之醫藥組合物，其中，顆粒具有Dv90為12微米及/或比表面積為8.8m 2/g。
135.根據實施例127至134中任一之醫藥組合物，其中，該組合物適用於經口投予。
136.根據實施例135之醫藥組合物，其中，該組合物呈以下形式：粉末、顆粒、錠劑、顆粒、丸劑或含有分散或溶解於其中的任何前述形式的液體。
137.根據實施例136之醫藥組合物，其中，醫藥上活性化合物以膠囊裝粉末的形式存在。
138.根據實施例136之醫藥組合物，其中，醫藥上活性成分以錠劑的形式存在。
139.根據實施例138之醫藥組合物，其中，該錠劑進一步包括一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
140.根據實施例139之醫藥組合物，其中，該錠劑呈選自由以下所組成之列單的形式：立即釋放錠劑、延遲釋放錠劑、延長釋放錠劑和控制釋放錠劑。
141.根據實施例140之醫藥組合物，其中，該錠劑為立即釋放錠劑。
142.根據實施例140之醫藥組合物，其中，該錠劑為延遲釋放錠劑、延長釋放錠劑或控制釋放錠劑，其中，該錠劑進一步包括一或多種釋放率改良的醫藥上可接受的賦形劑。
143.根據實施例142之醫藥組合物，其中，該錠劑包括控制釋放基質或控制釋放包衣。
144.根據實施例142之醫藥組合物，其中，該錠劑包括控制釋放基質及控制釋放包衣。
145.根據實施例135至144中任一之醫藥組合物，其中，醫藥上活性化合物的粒徑分佈具有1微米至30微米的Dv10、2微米至100微米的Dv50及10微米至200微米的Dv90。
146.根據實施例127至145中任一之醫藥組合物用於治療猝睡症或其症狀。
147.根據實施例127至145中任一之醫藥組合物用於治療選自由以下所組成之列單的病症：第1型猝睡症、第2型猝睡症、特發性嗜睡症、日間過度嗜睡、猝倒或其組合。
148.根據實施例147之醫藥組合物用於治療第1型猝睡症。
149.根據實施例147之醫藥組合物用於治療第2型猝睡症。
150.根據實施例147之醫藥組合物用於治療特發性嗜睡症。
151.根據實施例147之醫藥組合物用於治療日間過度嗜睡。
152.根據實施例147之醫藥組合物用於治療猝倒。
153.根據實施例135至145中任一之醫藥組合物，其在經口投予到受試者後提供不超過50ng/mL的C max。
154.根據實施例135至145中任一之醫藥組合物，其在經口投予到受試者後提供雙吸收血漿濃度分佈，使得在約4小時內存在約5ng/mL至約50ng/mL之間的第一血漿濃度峰，及約8至約8ng/mL之間的第二血漿濃度峰。
155.根據實施例135至145或154中任一之醫藥組合物，其中，經口投予後醫藥上活性化合物的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約2.0ng/mL或更低。
雖然已經參考其特定實施例具體顯示和描述本發明，但是本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不脫離所附申請專利範圍所涵蓋的本發明的範圍的情況下，可以在其中進行形式和細節上的各種改變。
無
圖1描繪實例2中所述臨床研究的第1-3部分的整體研究設計。
圖2描繪實例2中所述臨床研究的第4-6部分的總體研究設計。
圖3描繪化合物A之單次口服劑量後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度的圖示(縮寫：h=小時；SAD=單劑量遞增；SD=標準差)。
圖4A和圖4B描繪化合物A之單次口服劑量-第1部分(SAD)後PK參數Cmax(圖4A)和AUC(圖4B)的劑量比例性。方框的中心線代表平均值，且方框內的虛線代表中位數。方框的下緣和上緣分別表示第25和第75個百分位數。
圖5描繪化合物A之多次口服劑量-第2部分(MAD)後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度的圖示。(縮寫：h=小時；MAD=多劑量遞增；SD=標準差)。
圖6描繪化合物A之多次口服劑量-第2部分(MAD)後PK參數(AUC τ)的劑量比例性。
圖7描繪在禁食條件下錠劑和膠囊配方(10mg劑量-第3部分(RelBA與FE))後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度的圖示。
圖8描繪在進食(高脂)和禁食條件下錠劑配方(10mg劑量-第3部分(RelBA與FE) (世代1))後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度的圖示。
圖9描繪化合物A之單次口服劑量-第4部分(NT1)後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度 [N=4名病患]。
圖9A描繪化合物A之單次口服劑量-第4部分(NT1)後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度 [N=10名病患]。
圖10描繪從第1天(基線)的平均睡眠潛伏期在維持覺醒測試(MWT)最小平方平均數(LSMEANS)+95% CI安全性群體的變化。(縮寫：CI=信賴區間；LSMEANS=最小平方平均數) [N=4名病患]。
圖10A描繪從第1天(基線)起的平均睡眠潛伏期在維持覺醒測試(MWT)最小平方平均數(LSMEANS)+95% CI安全性群體的變化。(縮寫：CI=信賴區間；LSMEANS=最小平方平均數) [N=10名病患]。
圖11描繪維持覺醒測試(MWT)從基線到給藥天數按時間點的變化-平均值±SE安全性群體。(縮寫：MWT=維持覺醒測試；SE=標準誤差)。基線計算為第1天第一次MWT測量的平均值。基線=2.94分鐘(範圍=1.0, 7.5)。MWT的最高評分為40分鐘 [N=4名病患]。
圖11A描繪維持覺醒測試(MWT)從基線到給藥天數按時間點的變化-平均數±SE PD群體。(縮寫：MWT=維持覺醒測試；SE=標準誤差)。基線計算為第1天前4個MWT測量的平均值。基線=6.13分鐘(8mg組為6.41) (範圍=0.6, 15)。MWT的最高評分為40分鐘。無基線校正 [N=10名病患]。
圖12描繪化合物A的結晶形式的PXRD圖譜。
圖13描繪化合物A的結晶形式的DSC熱分析圖示。
圖14描繪β帶功率和參與者的主觀警覺力在卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)上的評分。
圖15描繪化合物A之單次口服劑量-第5部分(NT2)後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度。
圖16描繪從第1天(基線)的平均睡眠潛伏期在維持覺醒測試(MWT)最小平方平均數(LSMEANS)+95% CI PD群體的變化。(縮寫：CI=信賴區間；LSMEANS=最小平方平均數；PD=藥效學)。
圖17描繪維持覺醒測試(MWT)從基線到給藥天數按時間點的變化-平均數±SE PD群體。(縮寫：MWT=維持覺醒測試；SE=標準誤差；PD=藥效學)。
圖18描繪化合物A之單次口服劑量-第6部分(IH)後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度。
圖19描繪從第1天(基線)的平均睡眠潛伏期在維持覺醒測試(MWT)最小平方平均數(LSMEANS)+95% CI PD群體的變化。(縮寫：CI=信賴區間；LSMEANS=最小平方平均數；PD=藥效學)。
圖20描繪維持覺醒測試(MWT)從基線到給藥天數按時間點的變化-平均數±SE PD群體。(縮寫：MWT=維持覺醒測試；SE=標準誤差；PD=藥效學)。
圖21描繪在進食(低脂)和禁食條件下錠劑配方(10mg劑量-第3部分(RelBA與FE) (世代2))後化合物A的平均數(+SD)血漿濃度的圖示。
無。

Claims (28)

  1. 一種用於在有其需要之受試者中治療猝睡症的方法，包括向前述受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽， (化合物A) 其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
  2. 如請求項1所述之方法，其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中，前述化合物A以約1mg至約25mg的每日劑量投予。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中，前述化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中，前述化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
  7. 一種用於在有其需要之受試者中治療第1型猝睡症的方法，包括向前述受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽， (化合物A) 其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
  8. 如請求項7所述之方法，其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
  9. 如請求項7或8所述之方法，其中，前述化合物A以約1mg至約10mg的每日劑量投予。
  10. 如請求項7至9中任一項所述之方法，其中，前述化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
  11. 如請求項7至10中任一項所述之方法，其中，前述化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
  12. 如請求項7至11中任一項所述之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
  13. 一種用於在有其需要之受試者中治療第2型猝睡症的方法，包括向前述受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽， (化合物A) 其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
  14. 如請求項13所述之方法，其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
  15. 如請求項13或14所述之方法，其中，前述化合物A以約8mg至約25mg的每日劑量投予。
  16. 如請求項13至15中任一項所述之方法，其中，前述化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
  17. 如請求項13至16中任一項所述之方法，其中，前述化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
  18. 如請求項13至17中任一項所述之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
  19. 一種用於在有其需要之受試者中治療特發性嗜睡症的方法，包括向前述受試者投予有效量的化合物A或其醫藥上可接受的鹽， (化合物A) 其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次或多次。
  20. 如請求項19所述之方法，其中，前述化合物A或其醫藥上可接受的鹽每日經口投予一次。
  21. 如請求項19或20所述之方法，其中，前述化合物A以約8mg至約25mg的每日劑量投予。
  22. 如請求項19至21中任一項所述之方法，其中，前述化合物A具有藉由光散射技術測定的基於體積的粒徑Dv90為約5微米至約200微米之間。
  23. 如請求項13至16中任一項所述之方法，其中，前述化合物A提供約5ng/mL至約35ng/mL之間的化合物A的C max以及約4小時至約12小時之間的化合物A的半衰期(t 1/2)。
  24. 如請求項19至23中任一項所述之方法，其中，經口投予後化合物A的血漿濃度在投予後2小時為約3.0ng/mL或更高，且在投予後12小時為約1.0ng/mL或更低。
  25. 一種醫藥組合物，包括約0.5mg至約50mg之量的醫藥上活性化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中，前述醫藥上活性化合物為化合物A或其醫藥上可接受的鹽： (化合物A)。
  26. 如請求項25所述之醫藥組合物，其中，前述醫藥組合物適用於每日投予一次、兩次或三次。
  27. 如請求項25或26所述之醫藥組合物，其中，前述醫藥上活性化合物以顆粒之形式存在，前述顆粒具有藉由光散射技術測定的Dv90為約5微米至約200微米之間。
  28. 如請求項27所述之醫藥組合物，其中，前述醫藥上活性化合物以顆粒之形式存在，前述顆粒具有藉由光散射技術測定的Dv90為12微米±25%，或藉由BET方法測量的比表面積為10m 2/g±25%。
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