[go: up one dir, main page]

TW202519227A - 稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202519227A
TW202519227A TW113143043A TW113143043A TW202519227A TW 202519227 A TW202519227 A TW 202519227A TW 113143043 A TW113143043 A TW 113143043A TW 113143043 A TW113143043 A TW 113143043A TW 202519227 A TW202519227 A TW 202519227A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
membered
alkyl
general formula
halogenated
Prior art date
Application number
TW113143043A
Other languages
English (en)
Inventor
王建非
文遠 錢
池波
王正
郭新
徐貴良
蘇 錢
大慶 孫
維康 陶
Original Assignee
大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 filed Critical 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司
Publication of TW202519227A publication Critical patent/TW202519227A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

公開涉及稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(IA)所示的稠環衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為CYP11B2抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防CYP11B2介導的疾病的藥物中的用途。

Description

稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(IA)所示的稠環衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為CYP11B2抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防CYP11B2介導的疾病的藥物中的用途。
高血壓是全球心血管疾病的重要風險因素，影響全球約30%的人口，2021年《柳葉刀》發表的全球高血壓流行趨勢綜合分析報告稱全球約有13億高血壓患者（DOI:10.1016/S0140-6736(21)01330-1）。如果血壓長期控制不佳可能會導致血管和臟器損害，誘發心臟疾病、腎臟損傷及視網膜病變。高血壓與糖尿病、慢性腎病和肥胖等疾病息息有關。
絕大多數高血壓病患者，使用三種不同種類的全劑量抗高血壓藥後，血壓可控制到正常水平，即140/90毫米汞柱以下。儘管有多種抗高血壓藥物可供選擇，依然約有10%的難治性高血壓患者在同時使用至少3種不同種類的全劑量降壓藥（組合內必須包含利尿劑），如血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素轉換酶抑制（ACE-I）、利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（CCB）和α受體/β受體阻滯劑等藥物，血壓仍無法得到有效控制。難治性高血壓常由鈉瀦留過多引起，在2009年5月劍橋大學發起的英國心臟基金會資助的臨床實驗中(PATHWAY-2，ClinicalTrials.gov 編號NCT02369081)證實：相較於ACE抑制劑、ARB或腎素抑制劑 、CCB或利尿劑，加用鹽皮質激素拮抗劑螺內酯，60%的難治性高血壓患者治療後3個月內實現了血壓有效控制（收縮壓＜135 mm Hg）。由於螺內酯對多種類固醇激素受體的脫靶阻斷，難治性高血壓患者長期用藥後，會出現男性患者乳房發育、女性月經不調和絕經後出血等副作用。此外，螺內酯還具有誘發高鉀血症的風險，大大限制了螺內酯在難治性高血壓治療中的應用（DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3）。
醛固酮由醛固酮合成酶（AS，由CYP11B2基因編碼）合成，調節鹽水平衡。醛固酮藉由結合和激活腎臟遠端小管和集合管上皮細胞中的鹽皮質激素受體（MR），來促進鈉和水的瀦留，同時誘導鉀和氫離子的排泄。過量的醛固酮可過度激活鹽皮質激素受體，引起顯著的鈉水瀦留及排鉀效應，導致低血鉀、組織水腫、高血壓等症狀。除此之外，醛固酮水平過高還會導致心臟代謝疾病相關的炎症和心肌及血管間質纖維化，心室和血管重構，誘發白細胞浸潤，造成冠脈和心肌損傷、心律失常等。
醛固酮合成酶(AS)表達在腎上腺腎小球帶(ZG)外部區域的細胞中。醛固酮合成酶有2種同工酶，皮質醇合成酶（CYP11B1)和醛固酮合成酶（CY11B2），它們具有93%的同源性。CYP11B1可將11-脫氧皮質醇轉化為皮質醇。CYP11B2和CYP11B1均能將11-去氧皮質酮（11-DOC）11-β羥化成皮質酮，然後皮質酮在CYP11B2作用下羥基化成18-羥基皮質酮，最終CYP11B2將18-羥基皮質酮氧化生成醛固酮。
諾華開發的LCI699是第一批進入臨床開發的醛固酮合成酶抑制劑(ASI)，臨床前數據顯示其是一種CYP11B2和CYP11B1的雙重抑制劑，在降低醛固酮的同時又能強烈地抑制CYP11B1而降低血皮質醇。I期臨床數據顯示此化合物可降低健康受試者和原發性醛固酮增多症患者的血漿醛固酮水平，可用于治療原發性醛固酮增多症、原發性高血壓和難治性高血壓患者。然而，在臨床有效治療劑量下LCI699缺乏對CYP11B2足夠的選擇性(體外選擇因子為3~15)，導致皮質醇合成被抑制。最終諾華終止針對高血壓適應症的開發計劃，但它將降低血漿醛固酮作為人類治療高血壓策略為後續藥物開發提供了新的思路。
皮質醇合成是由另一種與醛固酮合酶具有93%序列相似性的酶催化的，具有重要的生理作用。選擇性抑制醛固酮合成酶(AS)，避免對皮質醇合成的抑制，是必要的。繼FAD286和LCI669的發現後，新型的下一代醛固酮合成酶抑制劑(ASI)相繼被開發出來，其效力和選擇性均得到了明顯改善。醛固酮合成酶抑制劑(ASI)直接減弱醛固酮的產生，並被提議作為鹽皮質激素受體拮抗劑的升級替代品，用於治療醛固酮過多導致的疾病。目前該靶點的藥物進入臨床藥物開發階段的數量還比較少，所以開發高特異CYP11B2的選擇性藥物將有望解決國內難治性高血壓患者的迫切需求。
本公開的目的在於提供一種通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： 環A選自5至6元雜芳基； 環B選自3至8元雜環基、3至8元單環環烷基、3至8元單環環烯基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-(CR dR e) r-、-(CR d=CR e) r-、-O-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-O-、-NR n1-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-NR n1-、-(CR dR e) r-C(O)-、-C(O)-(CR dR e) r-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-NR n1-、-NR n1-C(O)-O-、-NR n1-C(O)-NR n1-、-(CR dR e) r-NR n1-C(O)-、-C(O)-NR n1-(CR dR e) r-、-NR n1-C(O)-(CR dR e) r-、-NR n1-S(O) 2-和-S(O) 2-NR n1-； R選自氫原子、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、氰基、-OR o、-NR n2R n3、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 各個R a、R b和R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-6烷基、-OR o、-NR n2R n3、鹵素、氰基、氧代基、-C(O)NR n2R n3、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n1OR o、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，所述的C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者其中的兩個R b與其相連接的原子一起形成3至8元雜環基或3至8元環烷基，其中，所述的3至8元雜環基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者其中的兩個R c與其相連接的原子一起形成3至8元雜環基或3至8元環烷基，其中，所述的3至8元雜環基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R d和R e在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-6烷基、鹵素、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 2-6烯基、鹵代C 2-6炔基、-OR o和鹵代C 1-6烷氧基； R o在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R n1、R n2、R n3、R n4和R n5在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n2和R n3、R n4和R n5分別與各自相連的氮原子一起形成3至8元雜環基；其中，所述的3至8元雜環基任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且 r為0、1、2、3或4。
本公開的目的在於提供一種通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： 環A選自5至6元雜芳基； 環B選自3至8元雜環基、3至8元單環環烷基、3至8元單環環烯基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-(CR dR e) r-、-(CR d=CR e) r-、-O-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-O-、-NR n1-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-NR n1-、-(CR dR e) r-C(O)-、-C(O)-(CR dR e) r-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-NR n1-、-NR n1-C(O)-O-、-NR n1-C(O)-NR n1-、-(CR dR e) r-NR n1-C(O)-、-C(O)-NR n1-(CR dR e) r-、-NR n1-C(O)-(CR dR e) r-、-NR n1-S(O) 2-和-S(O) 2-NR n1-； R選自氫原子、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、氰基、-OR o、-NR n2R n3、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 各個R a、R b和R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、-OR o、-NR n2R n3、鹵素、氰基、氧代基、-C(O)NR n2R n3、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n1OR o、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，所述的C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者其中的兩個R b與其相連接的原子一起形成3至8元雜環基或3至8元環烷基，其中，所述的3至8元雜環基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者其中的兩個R c與其相連接的原子一起形成3至8元雜環基或3至8元環烷基，其中，所述的3至8元雜環基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R d和R e在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、鹵素、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 2-6烯基、鹵代C 2-6炔基、-OR o和鹵代C 1-6烷氧基； R o在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R n1、R n2、R n3、R n4和R n5在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n2和R n3、R n4和R n5分別與各自相連的氮原子一起形成3至8元雜環基；其中，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且 r為0、1、2、3或4。
本公開的目的在於提供一種通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： 環A選自5至6元雜芳基； 環B選自3至8元雜環基、3至8元單環環烷基、3至8元單環環烯基、5至10元稠環基、5至10元螺環基、5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基、6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-(CR dR e) r-、-(CR d=CR e) r-、-O-(CR dR e) r-、-(CR dR e) rr-O-、-NR n1-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-NR n1-、-(CR dR e) r-C(O)-、-C(O)-(CR dR e) r-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-NR n1-、-NR n1-C(O)-O-、-NR n1-C(O)-NR n1-、-(CR dR e) r-NR n1-C(O)-、-C(O)-NR n1-(CR dR e) r-、-NR n1-C(O)-(CR dR e) r-、-NR n1-S(O) 2-和-S(O) 2-NR n1-； R選自氫原子、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、氰基、-OR o、-NR n2R n3、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基；其中，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 各個R a、R b和R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、-OR o、-NR n2R n3、鹵素、氰基、氧代基、-C(O)NR n2R n3、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n1OR o、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，所述的C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R d和R e在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、鹵素、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 2-6烯基、鹵代C 2-6炔基、-OR o和鹵代C 1-6烷氧基； R o在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R n1、R n2、R n3、R n4和R n5在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n2和R n3、R n4和R n5分別與各自相連的氮原子一起形成3至8元雜環基；其中，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且 r為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環A選自含1至3個氮原子的5至6元雜芳基；優選地，環A選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和含1至3個氮原子的5元雜芳基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地如通式(IA)中R a所定義； 環B選自3至8元雜環基、5至6元環烯基、7至8元單環環烷基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 其條件是，所述通式(I)所示的化合物不為cas為1428652-88-3的化合物； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如通式(IA)中所定義。
本申請所述的cas為1428652-88-3的化合物的結構式為： 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 中，環B選自5至6元雜環基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地如通式(IA)中R a所定義，n和R b如通式(IA)中所定義；優選地，結構單元 中，環B選自5至6元雜環基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；更優選地， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；進一步優選地， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4；更進一步優選地， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環B選自5至6元雜環基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基；優選地，環B選自6元雜環基、環己烯基、7元稠環基和7元橋環基；更優選地，環B選自 、 、 、 、 ；更進一步優選地，環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中 、 與L相連接。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環B為 ，其中 、 與L相連接。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)或通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 或 其中： 環C、R、R n1、R b、R c、n和p如通式(IA)或通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： x 1選自N或CR a1； x 2選自N或CR a2； x 3選自N或CR a3；R a1、R a2、R a3相同或不同，且各自獨立地如通式(IA)中R a所定義； x 1、x 2、x 3中至少有一個為N，且當x 1選自CR a1；x 2選自CR a2時，x 3不選自N； 環B選自3至8元雜環基、3至8元單環環烷基、3至8元單環環烯基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R d、R e、n和p如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(II)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 或 ，其中環B選自5至6元雜環基、5至6元環烷基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地如通式(IA)中R a所定義，n和R b如通式(IA)中所定義；優選地， 選自 或 ，其中環B選自5至6元雜環基或5至6元環烷基，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；更優選地， 選自 、 、 和 ，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；進一步優選地， 選自 、 、 和 ，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4；更進一步優選地， 選自 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(II)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環B選自5至6元雜環基、5至6元環烷基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基；優選地，環B選自5至6元雜環基或5至6元環烷基；更優選地，環B選自5至6元環烷基；更進一步優選地，環B選自 、 ，其中 、 與L相連接。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： x 4選自N、NR a4、O、S、S(O)、S(O) 2和CR a4； x 5選自N、NR a5、O、S、S(O)、S(O) 2和CR a5； x 6選自N或C； x 7選自N或C； x 8選自N或C；R a4、R a5如通式(IA)中R a所定義； 環B選自3至8元雜環基、3至8元單環環烷基、3至8元單環環烯基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(III)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 或 ，其中環B選自5至6元雜環基、5至6元環烷基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基，R a4、R a5相同或不同，且各自獨立地如通式(IA)中R a所定義，n和R b如通式(IA)中所定義；優選地， 選自 或 ，其中環B選自5至6元雜環基或5至6元環烷基，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a4、R a5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；更優選地， 選自 、 、 和 ，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a4、R a5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；進一步優選地， 選自 、 、 和 ，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4；更進一步優選地， 選自 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(III)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環B選自5至6元雜環基、5至6元環烷基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基；優選地，環B選自5至6元雜環基或5至6元環烷基；更優選地，環B選自 、 、 、 ，其中 、 與L相連接。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)、通式(IV-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 、 其中： R a1、R a2如通式(IA)中R a所定義； s為0、1、2、3或4； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基；且 不為 、 、 ； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 、 其中： R a1、R a2如通式(IA)中R a所定義； s為0、1、2、3或4； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，所述的3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 且當L選自-NHC(O)-時，R不為甲基、乙基、環丙基、CH 3CH(OH)- 和 ； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 中，環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基和6至14元稠雜芳基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4；優選地，結構單元 中，環C選自苯基、5至6元雜芳基、5至8元單環雜環基并苯基、7至10元稠雜環基并苯基、5至8元單環雜環基并5至6元雜芳基、7至10元稠雜環基并5至6元雜芳基、5至6元雜芳基并苯基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4；更優選地，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和5至6元雜芳基，其中所述的5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4；更進一步優選地，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 中，環C選自7至10元螺雜環基并苯基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至6元環烷基和5至6元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 和 ，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至6元環烷基和5至6元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 中，環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基和6至14元稠雜芳基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4； 優選地，結構單元 中，環C選自苯基、5至6元雜芳基、5至8元單環雜環基并苯基、7至10元稠雜環基并苯基、7至10元螺雜環基并苯基、5至8元單環雜環基并5至6元雜芳基、7至10元稠雜環基并5至6元雜芳基、5至6元雜芳基并苯基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4； 更優選地，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至6元環烷基和5至6元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基；優選地，環C選自苯基、5至6元雜芳基、5至8元單環雜環基并苯基、7至10元稠雜環基并苯基、5至8元單環雜環基并5至6元雜芳基、7至10元稠雜環基并5至6元雜芳基、5至6元雜芳基并苯基；更優選地，環C選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自5至6元雜芳基并5至6元雜芳基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自7至10元螺雜環基并苯基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自5至6元雜環基并苯基或5至6元雜環基并6元雜芳基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氧代基、鹵代C 1-6烷基、氰基、-CONH 2、氨基、C 1-6烷基、任選被-CONH 2取代的3至8元環烷基和任選被C 1-6烷基取代的5至6元雜芳基；或者連接在同一個碳原子或連接在相鄰碳原子上的兩個R c與其相連接的碳原子一起形成3至6元環烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氧代基、鹵代C 1-4烷基、氰基、-CONH 2、氨基、C 1-4烷基、任選被-CONH 2取代的3至6元環烷基和任選被C 1-4烷基取代的5至6元雜芳基；或者連接在同一個碳原子或連接在相鄰碳原子上的兩個R c與其相連接的碳原子一起形成3至6元環烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONR n2R n3、-NR n2R n3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-C(O)NR n4R n5、-NR n4R n5、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，R n2、R n3、R n4和R n5如通式(IA)中所定義；優選地，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基、氧代基、氨基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、-CONH 2、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、氨基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、-CONH 2和C 1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；更優選地，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基、氧代基、氨基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、-CONH 2、3至8元環烷基、3至8元環烯基和5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、氨基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、-CONH 2和C 1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氰基、氨基、-CONR n2R n3、-NR n2R n3、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、羥C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氰基、氨基、-C(O)NR n4R n5、-NR n4R n5、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基中的一個或多個取代基所取代，R n2、R n3、R n4和R n5如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、氧代基、氨基、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、-CONH 2、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基，其中所述的3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、氨基、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、-CONH 2和C 1-4烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、氧代基、氨基、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、-CONH 2、3至6元環烷基、3至6元環烯基和5至6元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基、3至6元環烯基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、氨基、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、-CONH 2和C 1-4烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中的兩個R c與其相連接的原子一起形成3至6元雜環基或3至6元環烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中連接在同一個碳原子或連接在相鄰碳原子上的兩個R c與其相連接的碳原子一起形成3至6元環烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中連接在同一個碳原子上的兩個R c與其相連接的碳原子一起形成環丙基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、甲基、氨基、-CONH 2、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氰基、-CHF 2、環丙基和Cl。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氘代C 1-4烷基，優選為氘代甲基，更優選為-CD 3。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基，優選為氫原子、F、甲基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中p為0、1、2、3或4；優選地，p為0、1、2或3；更優選地，p為0、1或2。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-CONR n2R n3、-NR n2R n3、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，R n2和R n3如通式(IA)中所定義；優選地，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C 1-6烷基；更優選地，各個R b均為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氰基、-CONR n2R n3、-NR n2R n3、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基，R n2和R n3如通式(IA)中所定義；優選地，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C 1-4烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中n為0、1、2、3或4；優選地，n為0或1。在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： X選自-CH 2-、-O-、-NH-、-S-； L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-； 鍵a為單鍵或雙鍵； 當鍵a為單鍵時，Y和Z相同或不同，且各自獨立地選自-O-、-NH-和-CR c5R c6-； 當鍵a為雙鍵時，Y和Z相同，且均選自CH； R c1選自氫原子、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、3至6元雜環基和3至6元環烷基； R c2、R c3、R c4、R c5、R c6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷基； R n1和R如通式(IA)中所定義； 其條件是：當X為-CH 2-時， 不同時為-CH 2-CH 2-，且-L-R不同時為-NHC(O)-CH 2CH 3。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中X選自-CH 2-、-O-。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中當鍵a為單鍵時，Y和Z中的一個選自-O-，另一個選自-CR c5R c6-；R c5和R c6如通式(I-a)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R c2、R c3、R c4、R c5、R c6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-4烷基和鹵代C 1-4烷基；優選地，R c2、R c3、R c4、R c5、R c6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、Cl、-CHF 2和甲基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R c1選自氫原子、C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3至6元雜環基和3至6元環烷基；優選地，R c1選自氫原子、環丙基、甲基和氘代甲基；更優選地，R c1選自甲基和氘代甲基；進一步優選地，R c1選自甲基和-CD 3；更進一步優選地，R c1選自甲基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1、R d、R e如通式(IA)中所定義；R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；或者R b和R與其相連的原子共同形成3至6元雜環基； 其中，所述的3至8元雜環基、3至6元雜環基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成5至8元雜環基；或者R b和R與其相連的原子共同形成5至6元雜環基；其中，所述的5至8元雜環基、5至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 更優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成 、 、 、 、 和 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 ，各個R f和R g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，t為0、1、2、3或4，u為0、1、2、3、4或5； 更優選地，L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-N(CH 3)-、-NH-C(O)-N(CD 3)-和-CH=CF-；R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成 、 、 、 、 和 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1、R d、R e如通式(IA)中所定義；R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基和環丙基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至6元雜環基或5至10元雜芳基；或者R b和R與其相連的原子共同形成3至6元雜環基； 其中，所述的3至6元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子和C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基和環丙基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成5至6元雜環基；或者R b和R與其相連的原子共同形成5至6元雜環基；其中，所述的5至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 更優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子和C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基和環丙基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 ，各個R f和R g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，t為0、1、2、3或4，u為0、1、2、3、4或5；更優選地，L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-和-CH=CF-；R選自C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1、R d、R e如通式(IA)中所定義；R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子和C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；更優選地，L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-和-CH=CF-；R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-、-CR d=CR e-；R n1、R d、R e如通式(IA)中所定義；優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-、-CR d=CR e-；R n1選自氫原子和C 1-6烷基，R d和R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C 1-6烷基；更優選地，L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-、-CH=CF-。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L為-NH-C(O)-N(CH 3)-或-NH-C(O)-N(CD 3)-。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-；R n1選自氫原子、C 1-4烷基和氘代C 1-4烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-N(CH 3)-和-NH-C(O)-N(CD 3)-。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NHC(O)-。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基；優選地，R選自C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；更優選地，R選自甲基、乙基和甲氧基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和氘代C 1-6烷氧基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基；優選地，R選自 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自乙基、甲基和甲氧基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和氘代C 1-6烷氧基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥C 1-4烷基、環丙基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基和C 1-4烷氧基C 1-4烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和氘代C 1-4烷氧基；優選地，R選自 、 、 、乙基、甲基、甲氧基和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自C 1-4烷基；優選地，R選自乙基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自氘代C 1-4烷氧基；優選地，R選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基，優選為乙基、甲氧基、氘代甲氧基，更優選為乙基、 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R n1和R與其相連的原子共同形成任選被C 1-6烷基取代的3至8元雜環基；其中，所述的3至8元雜環基選自5至6元單環雜環基、5至8元螺雜環基和5至8元稠雜環基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R n1和R與其相連的原子共同形成 、 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R n1和R與其相連的原子共同形成3至6元雜環基或5至10元雜芳基；或者R b和R與其相連的原子共同形成3至6元雜環基，其中所述的3至6元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；更優選地，R n1和R與其相連的原子共同形成5至6元雜環基；或者R b和R與其相連的原子共同形成5至6元雜環基，其中所述的5至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；進一步優選地，R n1和R與其相連的原子共同形成 ，或者R b和R與其相連的原子共同形成 ；其中各個R f和R g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，t為0、1、2、3或4，u為0、1、2、3、4或5；更進一步優選地，R n1和R與其相連的原子共同形成 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 、 、 、 、 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IV-1)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IA)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(IV-1)、通式(V-1)、通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自5至8元單環雜環基并苯基、7至10元稠雜環基并苯基、7至10元螺雜環基并苯基、5至8元單環雜環基并5至6元雜芳基、7至10元稠雜環基并5至6元雜芳基、5至6元雜芳基并苯基；各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氧代基、鹵代C 1-6烷基、氰基、氨基、C 1-6烷基、3至6元環烷基，p為0、1、2、3或4；R b選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基，n為0或1；R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和氘代C 1-6烷氧基；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自5至8元單環雜環基并苯基；各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基，p為0、1、2、3或4；R b選自氫原子；R選自C 1-6烷基和氘代C 1-6烷氧基；R n1選自氫原子。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自5至8元單環雜環基并苯基；各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基，p為0、1、2或3；R b選自氫原子；R選自乙基和-OCD 3；R n1選自氫原子。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中X選自-CH 2-、-O-；L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-；鍵a為單鍵或雙鍵；當鍵a為單鍵時，Y和Z相同或不同，且各自獨立地選自-O-和-CH 2-；當鍵a為雙鍵時，Y和Z相同，且均選自CH；R c1選自氫原子、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、3至6元雜環基和3至6元環烷基；R c2、R c3、R c4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷基；R選自 、 、 、乙基、甲基、甲氧基和 ； 其條件是：當X為-CH 2-時， 不同時為-CH 2-CH 2-，且-L-R不同時為-NHC(O)-CH 2CH 3。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中X選自-CH 2-、-O-；L選自-NHC(O)-；鍵a為雙鍵，Y和Z相同，且均選自CH；R c1選自氫原子、C 1-6烷基；R c2、R c3、R c4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基；R選自 、 、 、乙基、甲基、甲氧基和 。
在本公開的一些實施方案中，所述的通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中X選自-CH 2-、-O-；L選自-NHC(O)-；鍵a為雙鍵，Y和Z相同，且均選自CH；R c1選自甲基；R c2選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基；R c3、R c4相同，且選自氫原子；R選自 、 、 、乙基、甲基、甲氧基和 。
本公開還提供下述化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中，本公開的典型化合物包括但不限於以下表1中任一結構、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽： 表1
本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本公開通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本公開進一步涉及通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在製備用於抑制CYP11B2的藥物中的用途，優選在製備用於選擇性抑制CYP11B2的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在製備用於治療和/或預防CYP11B2介導的疾病的藥物中的用途。
本公開還涉及一種抑制CYP11B2的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。
本公開還涉及一種治療和/或預防CYP11B2介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。
本公開進一步涉及一種通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作藥物。
本公開進一步涉及通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作CYP11B2抑制劑，優選用作CYP11B2選擇性抑制劑。
本公開進一步涉及通式(IA)、通式(I)、通式(I-1)、通式(I-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(I-a)以及表1所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用於治療和/或預防CYP11B2介導的疾病。
優選地，本公開中如上所述的疾病選自高血壓、慢性腎病、糖尿病腎病、原發性醛固酮增多症、慢性腎臟病、糖尿病腎病；所述的高血壓優選選自難治性高血壓、不受控制的高血壓（uncontrolled hypertension）、低腎素高血壓、原發性高血壓。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物優選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑（稀釋劑）、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物；優選地，所述組合物可含有1至95重量%的活性化合物。
含活性成分的藥物組合物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
“任選地”或“任選”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“任選地（任選）被鹵素或者氰基取代的烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
除非另有規定，術語“烷基”是指具有指定碳原子數的支鏈或直鏈飽和脂肪族烷烴去掉一個氫衍生的基團。例如“C 1-10烷基”是指包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10烷基，“C 1-6烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”；具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、2-甲基丁基、1 ,1-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優選選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
除非另有規定，術語“鹵代烷基”是指一個或多個氫原子被鹵原子取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。優選鹵代C 1-6烷基。鹵代烷基的實例包括但不僅限於一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。烷基如前文所定義。
除非另有規定，術語“羥烷基”是指烷基中的一個或多個氫原子被羥基取代所衍生的基團，其中烷基的定義如上所述。本公開所述的“羥烷基”包括“羥C 1-6烷基”、“羥C 1-4烷基”；具體實例包括但不限於-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2CH 2OH、 、 、 、 等。
除非另有規定，術語“烷氧基”是指本文所定義的烷基藉由氧原子與其他基團相連，即“-O-(烷基)”，其中烷基的定義如上所述。包括“C 1-6烷氧基”（結構為C 1-6烷基-O-）、“C 1-4烷氧基”，具體實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基等；優選地，本公開所述的“烷氧基”優選為C 1-6烷氧基，更優選為C 1-4烷氧基。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優選選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
除非另有規定，術語“鹵代烷氧基”是指烷氧基中的一個或多個氫被鹵素取代所得到的基團，其中烷氧基的定義如上所述。優選地，本公開所述的“鹵代烷氧基”優選為“鹵代C 1-6烷氧基”、“鹵代C 1-4烷氧基”。本公開所述的具體實例如：氟代甲氧基（包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基）、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 3等。
除非另有規定，術語“烯基”是指直鏈或支鏈的烯烴（或指至少含有一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述）去掉一個氫原子衍生的基團，包括“C 2-6烯基”、“C 2-5烯基”、“C 2-4烯基”、“C 2-3烯基”，具體實例包括但不限於具體實例包括但不限於：-CH＝CH 2、-CH＝CHCH 3、-C (CH 2)＝CH 2、-CH＝CHCH 2CH 3、-CH 2CH＝CHCH 3等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優選選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
除非另有規定，術語“炔基”是指直鏈或支鏈的炔烴（或指至少含有一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述）去掉一個氫原子衍生的基團，包括“C 2-5炔基”、“C 2-4炔基”、“C 2-3炔基”，具體實例包括但不限於：-C≡CH、-C≡CHCH 3、CH≡CHCH 2-、CH≡C-C≡C-等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基優選選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
除非另有規定，術語“雜”表示取代或未被取代的雜原子以及雜原子的氧化形式（也稱為雜原子團），所述雜原子一般選自N、O、S、P，氧化形式一般包括NO、SO、S(O) 2、P(O)，氮原子可以是取代的，即NR（R為H或者文中定義的其他取代基）；環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“3-6元雜環烷基”是指3-6個原子環繞排列而成的環，每個環任選地包含1～3個雜原子和/或雜原子團，即N、O、S、NO、SO、S(O) 2、P(O)或NR，每個環任選的被R基團所取代，R為文中所定義的基團。
除非另有規定，術語“環烷基”是指環烷烴去除一個氫原子衍生的飽和環狀烷基，包括單環或多環飽和烴基；所述的多環飽和烴基是指由兩個或兩個以上環狀烷基結構藉由螺、橋、稠等方式連接形成的多環基團。所述環烷基中的碳原子可以進一步被氧代，即形成C(O)。除非特別說明書，本文所述的“某元環烷基”可以理解為單環環烷基，當為多環時會具體指明其為螺、稠或橋環基團。所述環烷基包括“3至8元環烷基”、“3至8元單環環烷基”、“3至6元環烷基”、“3至5元環烷基”。優選地，所述環烷基為單環的、飽和結構；具體實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
除非另有規定，“環烯基”是指“環烷基”中的一個或多個成環鍵為雙鍵且所述環烯基不具有芳香性。所述環烯基中的碳原子可以進一步被氧代，即形成C(O)。所述的環烯基包括“3至8元環烯基”、“3至8元單環環烯基”、“3至6元環烯基”、“3至5元環烯基”、“5至6元環烯基”。具體實例包括但不限於 、 、 、 。
術語“螺環基”指環之間共用一個碳原子（稱螺原子）的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子（所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-），條件是至少含有一個全碳非芳香環且連接點在該全碳非芳香環上，其具有5至10個（例如5、6、7、8、9、10個）環原子（即5至10元螺環基）。所述螺環基優選具有6至10個環原子的螺環基（即6至10元螺環基），更優選具有7至10個環原子的螺環基（即7至10元螺環基）。所述螺環基包括單螺環基和多螺環基（如雙螺環基等），優選單螺環基或雙螺環基，更優選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元單螺環基。非限制性的實例包括： ，其連接點可在任意位置； 等。
術語“稠環基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與環烯基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在全碳非芳香環上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至14個（例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個）環原子（即5至14元稠環基）。所述稠環基優選具有6至14個環原子的稠環基（即6至14元稠環基），所述稠環基優選具有6至10個環原子的稠環基（即6至10元稠環基），更優選具有7至10個環原子的稠環基（即7至10元稠環基，包括7元稠環基）。所述稠環基包括雙環稠環基和多環稠環基（如三環稠環基、四環稠環基等），優選雙環稠環基或三環稠環基，更優選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元雙環稠環基。非限制性的實例包括： ，其連接點可在任意位置； 等。
術語“橋環基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至10個（例如5、6、7、8、9、10個）碳原子（即5至10元橋環基）。所述橋環基優選具有6至10個碳原子的橋環基（即6至10元橋環基），更優選具有7至10個碳原子的橋環基（即7至10元橋環基，包括7元橋環基）。所述橋環基包括雙環橋環基和多環橋環基（如三環橋環基、四環橋環基等），優選雙環橋環基或三環橋環基。非限制性的實例包括： ，其連接點可在任意位置。
除非另有規定，術語“雜環基”是指環烷基中的一個或多個環碳原子被雜原子和/或雜原子團替換所衍生的飽和或不飽和環狀基團（雜環基包括雜環烯基，下同）。所述雜原子和/或雜原子團一般選自N、O、S、NO、SO、S(O) 2、P(O)、以及NR，其中雜環中的碳原子任選被氧代，即形成-C(O)；優選地，所述的雜原子獨立的選自1-3個N和/或O。所述雜環基可以為單環雜環基或多環雜環基，所述的多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。非限制性實例包括“3至8元雜環基”、“3至8元單環雜環基”、“3至6元雜環基”、“3至5元雜環基”、“4至6元雜環基”、“5至6元雜環基”、“6元雜環基”、 “5至6元單環雜環基”、 5至8元螺雜環基、5至8元稠雜環基、5至8元單環雜環基。具體實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基等。當雜環基含不飽和結構時，雜環基又稱“雜環烯基”，是指“雜環基”中的一個或多個成環鍵為雙鍵且所述雜環不具有芳香性。優選地，所述的雜原子獨立的選自1-3個N和/或O。所述雜環基包括“3至8元雜環烯基”、“3至6元雜環烯基”、“3至5元雜環烯基”、“5至6元雜環烯基”。具體實例包括但不限於： 、 、 、 、 等。
術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個（例如1、2、3或4個）選自氮、氧和硫的雜原子（所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-），其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、環烯基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有6至14個（例如6、7、8、9、10、11、12、13、14個）環原子（即6至14元稠雜環基）。所述稠雜環基優選具有7至10個環原子的稠雜環基（即7至10元稠雜環基）或優選具有5至8個環原子的稠雜環基（即5至8元稠雜環基）。所述稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基（如三環稠雜環基、四環稠雜環基等），優選雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更優選3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元雙環稠雜環基。非限制性的實例包括： 等。
術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子（稱螺原子）的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個（例如1、2、3或4個）選自氮、氧和硫的雜原子（所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-），條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其優選具有6至14個環原子的螺雜環基（即6至14元螺雜環基），更優選具有7至10個環原子的螺雜環基（即7至10元螺雜環基）或優選具有5至8個環原子的螺雜環基（即5至8元螺雜環基）。非限制性的實例包括： 等。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環（即單環芳基）或多環芳環系統（即多環芳基），其具有6至14個（例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個）環原子（即6至14元芳基）。所述芳基優選具有6至10個環原子的芳基（即6至10元芳基）。所述的單環芳基，例如苯基。所述的多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數並優選具有7至14個（例如7、8、9、10、11、12、13或14個）環原子（即7至14元稠芳基）。非限制性的實例包括： 等。
術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環（即單環雜芳基）或多環雜芳環系統（即多環雜芳基），其環內至少含有一個（例如1、2、3或4個）選自氮、氧和硫的雜原子（所述的氮可任選被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任選被氧代，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-），其具有5至14個（例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個）環原子（即5至14元雜芳基）。所述雜芳基優選具有5至10個環原子的雜芳基（即5至10元雜芳基），更優選具有5或6個環原子的雜芳基（即5至6元雜芳基）。所述多環雜芳基優選具有6至14個（例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個）環原子（即6至14元稠雜芳基）。
所述的單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮（如 等）、吡嗪基、噠嗪基等。
所述的多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹唑啉基、苯並噻唑基、哢唑基等。所述多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。所述多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數且優選具有6至14個（例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個）環原子（即6至14元稠雜芳基）。非限制性的實例包括： 等。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“氨基”指-NH 2。
術語“氰基”指-CN。
術語“氧代”或“氧代基”指“=O”。
本公開化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式（或 Z和 E）異構體、(-)-和(+)-異構體、( R)-和( S)-對映異構體、非對映異構體、 (D)-和( L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物（如外消旋體、非對映異構體的混合物）。本公開化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本公開的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、( R)-和( S)-對映異構體以及 (D)-和( L)-異構體。本公開某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。
化合物的絕對立體構型可以藉由本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法，也可以藉由原料的手性結構以及不對稱合成的反應機理來確證化合物的絕對構型。或者拆分後，藉由與絕對構型確定的產品對照來確定其立體構型。例如，藉由與絕對構型確定的參考例1化合物對照（參考專利WO2013041591A1），藉由活性的差異來確定其立體構型。本文中標記為“絕對構型未知/未確定”的化合物，通常是由消旋體化合物藉由手性製備型SFC拆分為單一異構體，然後進行表徵和測試。
本公開的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本公開化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為 2H（氘，D）、 3H（氚，T）、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 32p、 33p、 33S、 34S、 35S、 36S、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 125I、 129I和 131I 等，優選氘。相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。
術語“前藥”是指其自身具有較小藥理活性或無藥理學活性的本公開的化合物的某些衍生物，其具有可裂解基團並藉由溶劑分解或在生理條件下分解成為本公開化合物。所述的前藥類型包括但不限於醯胺、酯、酸酐、鹽等。所述的“酯”是指當本公開化合物含有酸性基團（如羧酸）時，其與合適的醇形成的衍生物；當本公開化合物含有羥基基團時，其與合適的酸（包括有機酸或無機酸）形成的衍生物。前藥的製備方法是本領域技術人員所熟知的。
術語“溶劑合物”是指一種或多種溶劑分子與本公開化合物的締合體或複合物。當所述溶劑是水時可以使用術語“水合物”。所述溶劑分子可以是化學計量的也可以是非計量的。
術語“氮氧化物”或“N-氧化物”是指含氮基團中氮原子進一步被氧化形成的衍生物，常見的N-氧化物包括叔胺的N-氧化物或含氮雜環中氮原子的N-氧化物。N-氧化物的合成方法是本領域技術人員熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環氧乙烷如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環和叔胺等。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“ ”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“ ”可以為“ ”或“ ”，或者同時包含“ ”和“ ”兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型， Z型和 E型均包括在內。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上時，表示這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元 表示取代基R b可以在環B上的任意一個位置（包括NH）發生取代，且R b的個數為n個；當該環中含有NH時，表示NH和其他的環原子一樣均可以被R b所取代，即R b可以取代H，也可以不取代H，例如結構單元 包括R b取代N上的H或者不取代N上的H兩種情況。
當任何變量（例如R b）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如結構單元 表示環B被n個R b所取代，且每個R b都有獨立的選項。
當列出的取代基未指明該取代基藉由哪個原子連接至給定基團或給定結構式時，則該取代基可藉由其任一可鍵合原子來連接。例如，嘧啶作為取代基，是指嘧啶環上任意一個碳原子或氮原子連接到被取代的基團上，再例如本公開中的環B選自 ，結構單元中沒有限定連接位點，是指四氫吡喃環上任意一個碳原子均可以連接至給定基團或給定結構式。
當術語“並”出現在兩個化學結構名稱中間時，指兩個化學結構以稠合的方式連接，但不限定和給定基團或給定結構式的連接方向。例如本公開記載的：結構單元 中，“環C選自5至8元單環雜環基并苯基”是指環C選自5至8元單環雜環基和苯基的稠合結構，但和 直接相連的結構片段可能是5至8元單環雜環基，也可能是苯基。
當結構中出現 時，表示與該 相連的原子為鍵合原子，例如 表示嘧啶環上的碳原子為鍵合原子。
當結構中出現 時，表示與該 相連的原子為鍵合原子，且 可能是單鍵，也可能是雙鍵；例如 含有兩個鍵合原子， 以及兩個鍵合原子之間的鍵均可能是單鍵，也可能是雙鍵，取決於與 稠合的具體結構。
取代基結構或本公開提到的任一結構單元中出現破折號“-”指示用於取代基的連接點，例如-CH 3藉由C原子連接。當取代基結構中出現兩個破折號“-”時，如本公開中的L基團，如無特殊說明，所述取代基右端的破折號“-”與相應通式中的右側相連，如L選自-NHC(O)-，其中，其右端的破折號“-”表示與R相連接的位置，左側同理。
特別說明，本文中所有的取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為1~6個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下（藉由實驗或理論）確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和（如烯屬）鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“可藥用的鹽”是指本公開化合物與相對無毒的酸或堿製備得到的衍生物。這些鹽可以在化合物合成、分離、純化期間就被製備，或者單獨使用經過純化的化合物的游離形式與適合的酸或堿反應。當化合物中含有相對酸性的官能團時，與鹼金屬、鹼土金屬氫氧化物或有機胺反應得到堿加成鹽，包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，還涵蓋氨基酸的鹽等。當化合物中含有相對鹼性的官能團時，與有機酸或無機酸反應得到酸加成鹽。
術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或併發症，與合理的收益/風險比相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
術語“藥學上可接受的載體”是指本領域通常可接受的用於將生物活性藥劑遞送給動物、特別是哺乳動物的介質，根據給藥方式和劑型的性質包括例如佐劑、賦形劑或賦形物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。藥學上可接受的載體在本領域普通技術人員的眼界範圍內根據大量因素配製。其包括但不限於：配製的活性藥劑的類型和性質，要將含有該藥劑的組合物給藥的對象，組合物的預期給藥途徑，和目標治療適應症。藥學上可接受的載體包括含水介質和非水介質這兩者以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥劑以外，這樣的載體包括許多不同的成分和添加劑，因多種原因（例如穩定活性藥劑、黏合劑等）在處方中包括的這樣的另外的成分對於本領域普通技術人員是眾所周知的。
術語“治療有效量”是指本公開化合物、其可藥用的鹽或其立體異構體、或其同位素衍生物以適用於任何醫學治療和/或預防的合理效果/風險比治療障礙的足夠量的化合物。但應認識到，本公開所記載的所有通式包括但不限於通式(IA)、通式(I)、通式(II)等及其表1所示化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽和組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平鬚根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用于諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更優選地在±5%之內。 如本領域技術人員將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
本公開化合物對CYP11B2有顯著的抑制作用，在體外活性、選擇性及藥代性質上明顯優於對照例化合物（對照例化合物為專利WO2013041591A1中第95頁化合物3-1），對照例化合物的結構如下： 。
另外，本公開化合物在多個劑量（如0.03mpk、0.1mpk和0.3mpk等）下的猴體內藥效表現出對醛固酮的明顯抑制且同時不引起皮質醇等激素（如11-脫氧皮質酮、11-脫氧皮質醇、17-羥孕酮、皮質酮等）的顯著改變。
下面藉由實施例對本公開進行詳細描述，但並不意味著對本公開任何不利限制。本文已經詳細地描述了本公開，其中也公開了其具體實施方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離發明精神和範圍的情況下針對本公開具體實施方式進行多種變化和改進將是顯而易見的。
在本公開實施例中，化合物的命名是借助Chemdraw藉由化合物結構轉化過來的。若化合物名稱與化合物結構存在不一致的情況，可藉由綜合相關信息和反應路線輔助確定。本公開中部分化合物的製備方法引用了前述類似化合物的製備方法。本領域人員應當知曉，在使用或參照使用其引用的製備方法時，反應物的投料比、反應溶劑、反應溫度等可根據反應物的不同，進行適當的調整。本公開的化合物可以藉由本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本公開的實施例。
1、實驗儀器匯總
本公開的化合物結構由核磁共振（NMR）或/和液質聯用色譜（LC-MS），或超高效液質聯用色譜（UPLC-MS）進行確定。
NMR的測定是用Bruker AVANCE III HD 400MHz或者Bruker AVANCE NEO 400MHz核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO- d 6）、氘代甲醇（CD 3OD）、氘代氯仿（CDCl 3）和重水（D 2O），內標為四甲基矽烷（TMS）。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Shimadzu LC-20AD &MS 2020、Shimadzu LC-20AD XR&MS 2020或Agilent 1260 & MS 6125B，質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
HPLC的測定使用Agilent 1200、Agilent 1100、Shimadzu LC-20AD或Shimadzu LC-20AD高效液相色譜。
製備HPLC使用Gilson(GX281)、Waters(2767) 或Waters(2767/QDA)。
手性HPLC測定使用waters Arc with 2998 with QDA。
超臨界流體色譜（SFC）使用waters SFC150 MGM。
本公開所直接採用的起始原料、中間體可以按照本領域已知的方法來合成，或市購；實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例中的反應進程的監測可採用薄層色譜法(TLC)、LC-MS等常規方法，純化採用的柱層析（可以為常規柱層析或快速柱層析）的洗脫劑體系和薄層色譜法的展開劑體系可由以下一種或多種溶劑組成：二氯甲烷、甲醇、正己烷、乙酸乙酯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷等，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的鹼性或酸性試劑進行調節，如三乙胺、醋酸、三氟甲酸等。
本公開中涉及的百分比含量（%），如無特別說明，對於固液混合和固相-固相混合均指質量百分比，對於液相-液相混合均指體積百分比。
2、合成實施例
參考例1（對照例化合物）：
製備方式參考專利WO2013041591A1。
本公開部分化合物的合成路線描述如下：
方案一：
Int1合成方案：
方案二：
方案三：
方案四：
本公開表1中除TM1至TM4之外的其他化合物的合成參照以上方案一至方案四中的任一方案制得。且根據上述合成路線制得的目標化合物的結構由核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)確定。
下表2所示化合物可根據上述方案一至方案四的合成方案，或根據本公開記載的具體化合物的合成方案，或根據已有文獻的方法進行合成得到。 表2
實施例 結構式 結構表徵
A01 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 3H), 5.15 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.99 – 3.91 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.01 – 2.97 (m, 2H), 2.69 – 2.65 (m, 2H), 2.26 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 366.2 [M+H] +.
C01 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.65 – 2.60 (m, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 4.8 Hz, 2H), 1.94 – 1.66 (m, 4H), 1.08 – 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 388.3 [M+H] +.
C04 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 – 8.28 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.68 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.11 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.68 – 2.59 (m, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 4.7 Hz, 2H), 1.92 – 1.65 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 362.2 [M+H] +.
C06 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.24 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.09 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 – 2.57 (m, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 4.6 Hz, 2H), 1.93 – 1.64 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 365.2 [M+H] +.
C07 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.13 – 5.06 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.61 – 2.58 (m, 2H), 2.15 (qd, J= 7.5, 4.7 Hz, 2H), 1.93 – 1.64 (m, 4H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 366.2 [M+H] +.
C08 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.21 – 2.10 (m, 2H), 1.92 – 1.82 (m, 1H), 1.79 – 1.66 (m, 3H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 349.2 [M-Me] +.
C09 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.09 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.20 – 2.08 (m, 2H), 1.93 – 1.81 (m, 1H), 1.81 – 1.64 (m, 3H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 366.1 [M+H] +.
C12 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.12 – 5.07 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.71 – 2.58 (m, 3H), 2.25 (ddd, J= 9.3, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 2.15 (qd, J= 7.4, 4.7 Hz, 2H), 1.88 – 1.86(m, 1H), 1.82 – 1.65 (m, 3H), 1.64 – 1.56 (m, 1H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.61 (q, J= 4.4 Hz, 1H). MS(ESI)M/Z: 376.2 [M+H] +.
C13 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 – 8.28 (m, 2H), 7.76 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 10.9, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.14 – 5.07 (m, 1H), 2.68 – 2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 – 2.11 (m, 2H), 1.92 – 1.68 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 380.2 [M+H] +.
C15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.10 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.71 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.65 – 2.58 (m, 2H), 2.22 – 2.05 (m, 6H), 1.93 – 1.83 (m, 1H), 1.81 – 1.64 (m, 3H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 378.2 [M+H] +.
C16 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 3H), 7.70 – 7.67 (m, 1H), 5.28 – 5.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 – 2.84 (m, 2H), 2.32 (q, J= 7.6, 2H), 2.13 – 2.09 (m, 1H), 1.98 – 1.86 (m, 3H), 1.20 (t, J= 10.0, 3H) MS (ESI)M/Z：380.2 [M+H] +.
C18 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.22 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 2.76 – 2.64 (m, 2H), 2.31 – 2.25 (m, 2H), 2.08 – 1.74 (m, 4H), 1.63 – 1.60 (m, 2H), 1.36 – 1.30 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 365.2 [M+H] +.
C19 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 10.8, 9.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 – 5.07 (m, 1H), 2.67 – 2.65 (m, 2H), 2.19 – 2.12 (m, 2H), 1.91 – 1.87 (m, 1H), 1.78 – 1.69 (m, 3H), 1.44 – 1.41 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.03 – 1.01 (m, 2H). MS (ESI)M/Z：382.1 [M+H] +.
C20 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.12 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.25 – 2.06 (m, 2H), 1.94 – 1.84 (m, 1H), 1.83 – 1.63 (m, 3H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 335.1 [M+H] +.
C21 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.75 – 7.70 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.14 – 5.06 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.59 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 5.1 Hz, 2H), 1.93 – 1.62 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 335.2 [M+H] +.
C22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.5, 1.6Hz, 1H), 5.11 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 5.1 Hz, 2H), 1.93 – 1.63 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 321.2 [M+H] +.
C23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.11 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.71 – 2.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 – 2.07 (m, 2H), 1.95 – 1.84 (m, 1H), 1.85 – 1.66 (m, 3H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 335.2 [M+H] +.
C24 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.21 – 5.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 2.21 – 2.10 (m, 2H), 1.95 – 1.82 (m, 1H), 1.80 – 1.64 (m, 3H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 350.1 [M+H] +.
C25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.14 – 5.05 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.15 (qd, J= 7.4, 4.6 Hz, 2H), 1.93 – 1.64 (m, 4H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS(ESI)M/Z: 352.2 [M+H] +.
D01 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.71 – 5.68 (m, 1H), 4.93 – 4.88 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 7H), 1.90 – 1.84 (m, 1H), 1.74 – 1.69 (m, 3H). MS(ESI)M/Z: 365.1 [M+H] +.
D03 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.29 – 7.22 (m, 3H), 5.42 (m, 1H), 3.51 – 3.44 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.19 – 3.14 (m, 1H), 2.98 (t, J= 6.8, 2H), 2.83 – 2.75 (m, 1H), 2.69 – 2.64 (m, 3H), 2.55 – 2.50 (m, 2H), 2.13 – 1.75 (m, 6H). MS (ESI)M/Z：376.2 [M+H] +.
D05 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.19 – 7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 – 4.97 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.67 – 2.55 (m, 2H), 2.09 – 2.05 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.82 – 1.76 (m, 2H). MS(ESI)M/Z: 366.2 [M+H] +.
A04-P1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 3 H), 6.53 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.34-6.30 (m, 1 H), 5.14-5.08 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.20-2.13 (m, 2 H), 1.28-1.22 (m, 2 H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)M/Z: 362.2 [M+H] +.
A04-P2 A04-P2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 3 H), 6.53 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.34-6.30 (m, 1 H), 5.14-5.08 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.20-2.13 (m, 2 H), 1.28-1.23 (m, 2 H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)M/Z: 362.2 [M+H +].
A06-P1 A06-P1 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.51 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.20-3.07 (m, 2 H), 2.99-2.95 (m, 2 H), 2.72 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.28-2.20 (m, 2 H), 1.37 (s, 1 H), 1.25 (s, 1 H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.57-0.54 (m, 1 H), 0.24-0.08 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：376.2 [M+H] +.
A06-P2 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 3.01-3.00 (m, 1 H), 2.97-2.95 (m, 2 H), 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.44 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.43-1.40 (m, 1 H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.26 (s, 1 H), 0.47-0.42 (m, 1 H), 0.16-0.12 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：376.2 [M+H] +.
A06-P3 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.07 (d, J=8.8 Hz,1 H), 6.20 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.16-3.12 (m, 1 H), 3.04-3.03 (m, 1 H), 2.99-2.95 (m, 2 H), 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.45 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.44-1.41 (m, 1 H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.26 (s, 1 H), 0.50-0.44 (m, 1 H), 0.17-0.13 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：376.2 [M+H] +.
A11 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1 H), 4.38-4.30 (m, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.11-2.01 (m, 1 H), 2.00-1.89 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：370.1 [M+H] +.
A12 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.20-5.16 (m, 1 H), 4.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.44-4.32 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.96 (s, 6 H), 2.96-2.94 (m, 2 H), 2.71-2.68 (m, 2 H), 2.29-2.18 (m, 2 H). MS (ESI)M/Z：381.1 [M+H] +.
A14 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1 H), 4.38-4.23 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.15-2.04 (m, 1 H), 2.02-1.91 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：368.1 [M+H] +
C31 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.11 (s, 2 H), 2.68-2.57 (m, 2 H), 2.22-2.08 (m, 2 H), 1.94-1.88 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 3 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：379.1 [M+H] +
C32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.31 – 8.25 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.14 – 5.06 (m, 1 H), 2.99 (tt, J = 7.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.66 – 2.58 (m, 2 H), 2.16 (qd, J = 7.4, 4.8 Hz, 2 H), 1.95 – 1.85 (m, 1 H), 1.82 – 1.65 (m, 3H), 1.34 – 1.26 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.84 – 0.73 (m, 2 H). MS (ESI)M/Z：388.2 [M+H] +
C33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 – 8.11 (m, 4 H), 8.08 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.88 – 7.78 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.15 – 5.06 (m, 1 H), 2.71 – 2.58 (m, 2 H), 2.16 (qd, J = 7.4, 4.8 Hz, 2 H), 1.95 – 1.85 (m, 1 H), 1.85 – 1.65 (m, 3 H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：398.2 [M+H] +.
C37 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.29 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.21-2.11 (m, 2 H), 1.93-1.85 (m, 1 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：360.2 [M+H] +
C38 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.49 (dd, J= 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 5.29-5.17 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 2.75-2.55 (m, 2 H), 2.34-2.22 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.91-1.70 (m, 3 H), 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：360.1 [M+H] +
C40 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 5.11-5.07 (m, 1 H), 4.41 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.62-2.61 (m, 2 H), 2.19-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.86 (m, 1 H), 1.81-1.69 (m, 3 H), 1.06 (d, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：380.1 [M+H] +
C41 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.82 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.66 (t, J=10.0 Hz, 2 H), 2.20-2.13 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 3 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：380.2 [M+H] +
C42 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.30-8.28 (m, 2 H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=14.4 Hz, 5.6 Hz, 2 H), 6.73 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 5.14-5.05 (m, 1 H), 3.87 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 2.63 (d, J= 4.0 Hz, 2 H), 2.18-2.13 (m, 2 H), 1.92-1.65 (m, 4 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H) MS(ESI)M/Z: 396.1 [M+H +]
C43 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.65-2.62 (m, 2 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 2.19-2.13 (m, 2 H), 1.92-1.87 (m, 1 H), 1.79-1.68 (m, 3 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：376.1 [M+H] +
C44 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=13.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.14-5.05 (m, 1 H), 3.43 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 2.68-2.59 (m, 2 H), 2.22-2.09 (m, 2 H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：384.1 [M+H] +
D06 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.19-5.14 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.63-2.57 (m, 4 H), 1.87-1.79 (m, 3 H), 1.72-1.65 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：380.2 [M+H] +
D07-P1 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.17-4.98 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.69-2.55 (m, 4 H), 1.95-1.61 (m, 4 H), 1.50 (dd, J=24.4 Hz, 6.8 Hz, 3 H). 19FNMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ 180.89. MS (ESI)M/Z：382.2 [M+H] +
D07-P2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.18-5.00 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.68-2.55 (m, 4 H), 1.95-1.61 (m, 4 H), 1.47 (dd, J=24.4 Hz, 6.4 Hz, 3 H). 19FNMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ 180.89. MS (ESI)M/Z：382.2 [M+H] +
D09 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.77 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.11-3.04 (m, 2 H), 2.92 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.66-2.54 (m, 4 H), 1.92-1.81 (m, 1 H), 1.74-1.66 (m, 3 H), 1.02 (t, J=6.8 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：379.2 [M+H] +
D10 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.12-5.03 (m, 1 H), 3.29-3.21 (m, 5 H), 2.99-2.88 (m, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.60-2.55 (m, 4 H), 1.95-1.78 (m, 3 H), 1.75-1.62 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：391.1 [M+H] +.
D12 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 3 H), 5.21-5.17 (m, 1 H), 4.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.69-3.62 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.79-2.75 (m, 1 H), 2.69-2.64 (m, 3 H), 2.12-2.00 (m, 1 H), 1.98-1.95 (m, 2 H), 1.80-1.77 (m, 1 H). MS(ESI)M/Z: 378.1 [M+H] +
D16 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.29-7.12(m, 3 H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.03-4.92 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.92 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.69-2.55 (m, 4 H), 1.95-1.70 (m, 3 H), 1.69-1.55 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：385.2 [M+H] +
D17 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.95-4.86 (m, 1 H), 3.82 (t, J=8.0 Hz, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 2.92 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.69-2.54 (m, 4 H), 2.19-2.08 (m, 2 H), 1.92-1.77 (m, 2 H), 1.71-1.56 (m, 2 H). MS (ESI)M/Z：391.1 [M+H] +.
B03-P1 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.73-12.41 (m, 1 H), 7.86 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 3 H), 2.79-2.68 (m, 2 H), 2.57 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.47-2.44 (m, 1 H), 2.10 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.67-1.64 (m, 1 H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：353.1 [M+H] +
B03-P2 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.72-12.40 (m, 1 H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 4.04-3.97 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 2.92-2.86 (m, 3 H), 2.79-2.66 (m, 2 H), 2.56 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.48-2.44 (m, 1 H), 2.10 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.93-1.87 (m, 1 H), 1.71-1.62 (m, 1 H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：353.1 [M+H] +
D14 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.17 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.91 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 2.67-2.55 (m, 4 H), 2.22 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.92-1.79 (m, 2 H), 1.66-1.48 (m, 2 H), 0.94-0.92 (m, 2 H), 0.90-0.89 (m, 2 H). MS (ESI)M/Z：402.3 [M+H] +
C02 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 5.12 – 4.99 (m, 1 H), 3.99 – 3.75 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.64 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (qd, J = 7.4, 4.6 Hz, 2 H), 1.92 – 1.64 (m, 6 H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：380.2 [M+H] +
C27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.75 (s, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.92 – 1.67 (m, 4 H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)M/Z: 386.1 [M+H] +
C29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.92 – 1.64 (m, 6 H), 1.54 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)M/Z: 376.2 [M+H] +
C30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.57 – 7.46 (m, 3 H), 5.10 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.67 – 2.57 (m, 2 H), 2.16 (qd, J = 7.4, 4.9 Hz, 2 H), 1.94 – 1.84 (m, 1 H), 1.83 – 1.65 (m, 3 H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：380.2 [M+H] +
C45 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.06 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 5.17-5.07 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.48-2.43 (m, 2 H), 2.23-2.11 (m, 2 H), 1.94-1.84 (m, 1 H), 1.77-1.61 (m, 3 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -122.04. MS (ESI)M/Z：379.9 [M+H] +
C46 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.24 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.74-2.67 (m, 1 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.93-1.76 (m, 3 H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：360.2 [M+H] +
A19 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 5.12-5.08 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.39-4.34 (m, 1 H), 4.31-4.25 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.19-2.14 (m, 2 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：368.1 [M+H] +
A20 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=16.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 4.43-4.38 (m, 1 H), 4.34-4.29 (m, 1 H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：382.1 [M+H] +
A21 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.65-7.60 (m, 2 H), 6.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.68 (q, J=4.4 Hz, 1 H), 4.94-4.90 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 2.61-2.58 (m, 2 H), 1.92-1.86 (m, 1 H), 1.74-1.70 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：363.2 [M+H] +
A22 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=9.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=18.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 3.82 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.68-2.61 (m, 2 H), 1.92-1.86 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 3 H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -121.21. MS (ESI)M/Z：384.1 [M+H] +
A23 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 5.02-4.97 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.84 (s, 6 H), 2.67-2.61 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 3 H), 1.67-1.61 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：377.2 [M+H] +
A24 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.68 (q, J=4.4 Hz, 1 H), 4.91-4.88 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.61 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.60-2.59 (m, 2 H), 1.88-1.82 (m, 1 H), 1.74-1.69 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：367.1 [M+H] +
A25 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4.92-4.88 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.62-2.57 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 1 H), 1.75-1.68 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：370.1 [M+H] +
A26 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.00-4.94 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 2.61-2.57 (m, 2 H), 1.91-1.82 (m, 2 H), 1.76-1.63 (m, 2 H) MS(ESI)M/Z: 381.2 [M+H] +
A27 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66-7.59 (m, 2 H), 6.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.89-4.78 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 2.69-2.57 (m, 2 H), 1.99-1.86 (m, 1 H), 1.78-1.60 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：367.1 [M+H] +
A28 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.88-4.76 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.63-2.54 (m, 2 H), 1.98-1.85 (m, 1 H), 1.76-1.59 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：371.1 [M+H] +
A29 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.86-4.77 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.63-2.55 (m, 2 H), 1.96-1.85 (m, 1 H), 1.76-1.60 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：371.1 [M+H] +
A32 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.93-4.89 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.38-4.32 (m, 1 H), 4.28-4.22 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：372.1 [M+H] +
A33 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4 Hz, 2.0Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 2.66-2.54 (m, 2 H), 1.92-1.62 (m, 4 H). MS (ESI)M/Z：381.1 [M+H] +
A34 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.70-5.62 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.95-4.87 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.61 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.59-2.54 (m, 2 H), 1.92-1.81 (m, 1 H), 1.78-1.62 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：366.9 [M+H] +
A35 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.93-4.84 (m, 1 H), 4.39-4.24 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.04-1.92 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：362.9 [M+H] +
A36 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.81 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 4.92-4.84 (m, 1 H), 4.38-4.24 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 2.03-1.93 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：366.1 [M+H] +
A37 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.73 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 4.98-4.89 (m, 1 H), 4.39-4.30 (m, 1 H), 4.29-4.19 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.61 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：362.1 [M+H] +
A38 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.79 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 4.95-4.91 (m, 1 H), 4.36-4.31 (m, 1 H), 4.26-4.21 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：365.1 [M+H] +
A39 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 4.38-4.28 (m, 2 H), 3.65 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：369.1 [M+H] +
A40 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.88-4.84 (m, 1 H), 4.36-4.26 (m, 2 H), 3.31 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 2.01-1.95 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：373.1 [M+H] +
A41 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 2 H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.38-4.26 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：373.1 [M+H] +
A42 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=9.2 Hz, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 4.38-4.28 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：366.2 [M+H] +
A43 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.88-4.84 (m, 1 H), 4.37-4.25 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.14-2.06 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：370.2 [M+H] +
A44 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 2 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.37-4.26 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.14-2.07 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：370.2 [M+H] +
A45 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.65-7.60 (m, 2 H), 6.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.86-4.81(m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 3 H), 2.63-2.59 (m, 2 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.82-1.72 (m, 2 H), 1.70-1.64 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：364.1 [M+H] +
A46 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.84-4.79 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.60-2.55 (m, 2 H), 1.92-1.87 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.69-1.64 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：368.1 [M+H] +
A47 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.43 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=10.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=15.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.85-4.80 (m, 1 H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.64 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.75 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 1 H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -121.16. MS (ESI)M/Z：382.2 [M+H] +
A48 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.43 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=15.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.85-4.80 (m, 1 H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.67-2.61 (m, 2 H), 1.94-1.65 (m, 4 H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -121.16. MS (ESI)M/Z：385.1 [M+H] +
A49 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=16.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.93-4.83 (m, 1 H), 4.44-4.29 (m, 2 H), 3.80 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.18-2.07 (m, 1 H), 2.05-1.93 (m, 1 H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -121.58. MS (ESI)M/Z：384.0 [M+H] +
A50 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=16.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.90-4.85 (m, 1 H), 4.41-4.31 (m, 2 H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.14-2.09 (m, 1 H), 2.02-1.97 (m, 1 H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -121.58. MS (ESI)M/Z：387.1 [M+H] +
A51 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.85-4.81 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.67-2.57 (m, 2 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.67 (m, 3 H). MS (ESI)M/Z：398.2 [M+H] +
A52 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.85-4.80 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.63-2.61 (m, 2 H), 1.95-1.65 (m, 4 H). MS (ESI)M/Z：401.0 [M+H] +
A53 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.98 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.92-4.83 (m, 1 H), 4.43-4.28 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.18-2.07 (m, 1 H), 2.04-1.94 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：400.0 [M+H] +
A54 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.90-4.85 (m, 1 H), 4.42-4.30 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 1 H). MS (ESI)M/Z：403.0 [M+H] +
A55 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=14.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 4.41-4.31 (m, 1 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 4.06 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 2.11-2.05 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). 19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -134.85. MS (ESI)M/Z：379.1 [M+H] +
A56 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 4.41-4.34 (m, 1 H), 4.33-4.25 (m, 1 H), 4.21 (s, 3 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 2.11-2.05 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H). MS (ESI)M/Z：394.9 [M+H] +
具體化合物的合成：
中間體的合成：
中間體INT-1A、INT-1B、INT-1C、INT-1D、INT-1E、INT-1F
步驟1：化合物INT-1-2的合成
在25℃下，向溶有化合物INT-1-1(2.0 g, 8.85 mmol)的甲醇(13 mL)溶液中加入胺甲醇溶液 (7 M, 6.32 mL，44.25 mmol)和鈦酸四異丙酯(5.03 g, 17.70 mmol)，所得混合反應液氮氣保護下，25℃攪拌16小時。在0 oC條件下，向上面反應液中加入硼氫化鈉 (502 mg, 13.27 mmol)，所得混合反應液氮氣保護下，25℃攪拌2小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜法純化得到化合物INT-1-2(1.45 g)。
MS (ESI) M/Z：210.0, 212.0 [M+H-17] +。
步驟2：化合物INT-1-3 和化合物INT-1-3’的合成
化合物INT-1-2(1.45 g)藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters SFC 150；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD；色譜柱尺寸：250×25 mm 10 μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (+0.1% 7.0mol/L 氨甲醇)，A：B=75：25；波長：214 nm；流速：120 mL/min；柱溫：室溫；柱壓：100 bar，進樣量：8.0 mL；循環時間：6.58 min)純化得到化合物INT-1-3’(peak1（峰1），ee（純度）=100%, 675 mg)和化合物INT-1-3(peak2（峰2），ee=99.4%, 665 mg)。
化合物INT-1-3’： 峰1，藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA（二乙醇胺）)，A：B=80：20；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)分析，保留時間RT：2.020 min, ee=100%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.59 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 3.89 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 2.68-2.56 (m, 2 H), 1.99-1.90 (m, 3 H), 1.87-1.80 (m, 1 H), 1.73-1.67 (m, 1 H), 1.62-1.55 (m, 1 H)。
MS (ESI) M/Z：210.0, 212.0 [M+H-17] +。
化合物INT-1-3：峰2，藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=80：20；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)分析，保留時間RT：2.826 min，ee=99.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 2.69-2.55 (m, 2 H), 1.97-1.91 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 1 H), 1.64-1.58 (m, 1 H)。
MS (ESI) M/Z：210.0, 212.0 [M+H-17] +。
步驟3：化合物INT-1A的合成
在氮氣保護0 ℃下，向溶有化合物INT-1-3(665 mg, 2.93 mmol)和三乙胺(1.48 g, 14.65 mmol)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中滴加丙醯氯 (271 mg, 2.93 mmol)，所得混合液在氮氣保護0 ℃下攪拌1 小時。將混合反應液加水(20 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。合併的有機相減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜法純化得到化合物INT-1A (650 mg)。
化合物INT-1A：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，梯度：5%B-40%B；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：0.5μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：3.961 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.54 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.04-5.01 (m, 1 H), 2.69-2.64 (m, 2 H), 2.17-2.10 (m, 2 H), 1.91-1.68 (m, 4 H), 1.04 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：283.0, 285.0 [M+H] +。
步驟4：化合物INT-1B合成
室溫下，向溶有化合物INT-1-3(80 mg，0.35 mmol)的超乾四氫呋喃(5 mL)中加入N,N'-羰基二咪唑(115 mg，0.71 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(454 mg，3.5 mmol)，混合液在室溫下攪拌2小時後加入氘代甲胺鹽酸鹽(100 mg，1.41 mmol)，混合液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，混合液用水(5 mL)稀釋後，濃縮，殘餘物藉由反向柱層析色譜法分離提純(0.1%甲酸-乙腈, 15% 乙腈)得到化合物INT-1B(50 mg)。
MS (ESI) M/Z：287.0，289.0 [M+H] +。
步驟5：化合物INT-1C的合成
在氮氣保護25 ℃下，向化合物INT-1-3 (90mg, 0.40 mmol)的四氫呋喃 (5 mL) 溶液中加入N,N’-羰基二咪唑 (129.72 mg, 0.80mmol) 和乙基二異丙胺 (1033.92 mg, 8 mmol)，所得混合反應液在氮氣保護25 ℃下攪拌2小時。向上面反應液中加入甲胺鹽酸鹽(270.08 mg, 4 mmol)，所得混合反應液在氮氣保護25 ℃下攪拌16小時。將混合反應液用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜純化得到化合物INT-1C (50 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.70-5.69 (m, 1 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 2 H), 2.59 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 1.87-1.68 (m, 4 H)。
MS (ESI) M/Z：284.0, 286.0 [M+H] +。
步驟6：化合物INT-1D的合成
將化合物INT-1-3(50 mg, 0.22 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL)中，在室溫時加入三乙胺(67 mg，0.66 mmol)和氯甲酸甲酯 (21 mg，0.22 mmol)，反應在室溫下持續攪拌1小時。將反應液加水(100 mL)，乙酸乙酯(30 mL)萃取兩次，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化後得到化合物INT-1D (30 mg)。
MS (ESI) M/Z：285.1, 287.1 [M+H] +。
步驟7：化合物INT-1E的合成
在氮氣保護25 ℃ 下，向溶有化合物INT-1-3(60 mg, 0.26 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(84.32 mg, 0.52 mmol)和乙基二異丙胺(336.02 mg, 2.60 mmol)，所得混合反應液在氮氣保護25 ℃下攪拌2小時。向上面反應液中加入二甲胺的四氫呋喃溶液(2.0 M in THF（二甲胺在二甲胺的四氫呋喃溶液中的濃度為2.0 M）, 0.65 mL, 1.30 mmol)，所得混合反應液在氮氣保護25 ℃下攪拌16 小時。將混合反應液用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜純化得到化合物INT-1E(50 mg)。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.95-4.89 (m, 1 H), 2.81 (s, 6 H), 2.65 (d, t=6.0 Hz, 2 H), 1.97-1.91 (m, 1 H), 1.85-1.72 (m, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：298.0, 300.0 [M+H] +。
步驟8：化合物INT-1F的合成
在氮氣保護25 ℃ 下，向溶有化合物INT-1-3(20 mg, 0.088 mmol)的四氫呋喃(4 mL) 溶液中加入N，N’-羰基二咪唑 (28.54 mg, 0.18 mmol)和乙基二異丙胺(227.46 mg, 1.76 mmol)。所得混合反應液在氮氣保護25 ℃下攪拌2小時。向上面反應液中加入氘代甲醇(3 mL)，所得混合反應液在氮氣保護60 ℃下攪拌16 小時。將混合反應液用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌後乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜純化得到化合物INT-1F (26 mg)。
MS(ESI) M/Z：288.0, 290.0 [M+H] +。
中間體INT-2
步驟1：化合物INT-2-2的合成
先將化合物INT-2-1(2 g, 8.93 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺溶液(20 mL)，將反應液置於0 ℃冰浴中，然後加入叔丁醇鉀(2 g, 17.86 mmol)，冰浴下攪拌15分鐘，然後加入碘甲烷(1.65 g, 11.61 mmol)，N 2置換三次，該體系自然升溫至室溫下攪拌16小時。使用乙酸乙酯 (200 mL) 和水 (100 mL) 萃取，飽和氯化鈉(100 mL) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液真空濃縮得到粗品，藉由柱層析色譜法分離純化得到化合物INT-2-2(1.5 g)。
MS (ESI) M/Z：238.0，240.0 [M+H] +。
步驟2：化合物INT-2的合成
將化合物INT-2-2(0.2 g, 0.84 mmol)和聯硼酸頻那醇酯(0.32 g, 1.26 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，然後加入醋酸鉀(0.25 g, 2.52 mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.061 g, 0.084 mmol)，氮氣充分置換，該體系在80℃下反應2小時。反應液冷卻至室溫，使用水(60 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(80 mL×2)萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到粗品。粗品藉由柱層析色譜法分離提純得到化合物INT-2(0.24 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)。
MS (ESI) M/Z：286.10 [M+H] +。
中間體INT-3
步驟1：化合物INT-3-2的合成
將化合物INT-3-1(7.0 g, 35.53 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(70 mL)，然後分別加入叔丁醇鉀溶液 (4.98 g, 44.41 mmol，1 mol/L)、草酸二甲酯(6.29 g, 53.30 mmol)，N 2充分置換，該體系在130 ℃下反應16小時。混合液用水(150 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到粗品。粗品藉由柱層析色譜法分離純化得到化合物INT-3-2(1.26 g)。
MS (ESI) M/Z：211.1 [M+H] +。
步驟2：化合物INT-3-3的合成
將化合物INT-3-2(0.2 g, 0.95 mmol)的超乾四氫呋喃(5 mL)，氮氣充分置換，然後將反應液置於0 ℃冰浴下，緩慢滴加氫化鋁鋰(0.18 g, 4.75 mmol，2.5 mol/L)，該體系在室溫下反應2小時。反應液置於冰浴下，依次加入水(10 mL)、15%氫氧化鈉水溶液(10 mL)、水(30 mL)，然後經過矽藻土過濾，乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌，濾液真空濃縮得到粗品。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘餘物藉由柱層析色譜法分離提純得到化合物INT-3-3(0.16 g)。
MS (ESI) M/Z：215.1 [M+H] +。
步驟3：化合物INT-3-4的合成
將化合物INT-3-3(0.16 g, 0.74 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)溶液，然後加入N,N'-羰基二咪唑(0.06 g, 0.37 mmol)，氮氣充分置換，該體系在60 ℃下反應2小時。反應液冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法分離純化得到化合物INT-3-4(0.1 g)。
MS (ESI) M/Z：241.0 [M+H] +。
步驟4：化合物INT-3的合成
將化合物INT-3-4 (0.1 g, 0.41 mmol)和聯硼酸頻那醇酯(120 mg, 0.49 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，然後加入DPPF二氯化鈀(1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀，33 mg, 0.041 mmol)、醋酸鉀(120 mg, 1.23 mmol)，氮氣充分置換，該體系在氮氣保護下，加熱80 ℃ 反應12小時 。反應液冷卻至室溫，經矽藻土過濾，乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌,濾液使用水(40 mL)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮去除溶劑得到粗品。粗品藉由柱層析色譜法純化得到化合物INT-3 (80 mg)。
MS (ESI)M/Z：289.2 [M+H] +。
中間體INT-4
步驟1：化合物INT-4-2的合成
將化合物INT-4-1(0.8 g, 3.51 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，然後分別加入碳酸鉀(0.97 g, 7.02 mmol)、碘甲烷(0.75 g, 5.26 mmol)，氮氣置換，氮氣保護下該體系在50 ℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加水(80 mL)稀釋，乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，飽和氯化鈉(100 mL) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液真空濃縮得到粗品。粗品藉由柱層析色譜法分離純化得到化合物INT-4-2(0.7 g)。
MS (ESI) M/Z：242.0，244.0 [M+H] +。
步驟2：化合物INT-4的合成
將化合物INT-4-2(0.2 g, 0.83 mmol)和聯硼酸頻那醇酯(0.25 g, 1.00 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL),然後加入DPPF二氯化鈀(0.0068 g, 0.083 mmol)、醋酸鉀(0.24 g, 2.49 mmol)，氮氣充分置換，該體系在80 ℃下反應12小時。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，使用乙酸乙酯(50 mL×2) 和水(60 mL) 萃取, 飽和氯化鈉(60 mL) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液真空濃縮得到粗品。粗品藉由柱層析色譜法分離提純得到化合物INT-4(0.2 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ7.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H).
MS (ESI) M/Z：290.2 [M+H] +。
中間體INT-5A
步驟1：化合物INT-5A和化合物INT-5A’的合成
化合物A02-8(168 mg)藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters SFC 150；色譜柱名稱： DAICELCHIRALPAK®AD；色譜柱尺寸：250×30 mm 10 μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：乙醇 (+0.1% 7.0mol/L 氨甲醇)，A：B=75：25；波長：214 nm；流速：120 mL/min；柱溫：室溫；柱壓：100 bar，進樣量：7.0 mL；循環時間：5.21 min)純化得到化合物INT-5A’(峰 1，66 mg)和化合物INT-5A(峰 2，62 mg)。
化合物INT-5A’：峰 1，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-060)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=85：15；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：0.2μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：1.799 min，ee＞99%。
化合物INT-5A：峰 2，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-060)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=85：15；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：0.2μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：3.949 min，ee＞99%。
中間體INT-5B、INT-5C、INT-5D、INT-5E
步驟1：化合物INT-5-1和化合物INT-5-1’的合成
化合物A02-7(2.3 g)藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters SFC 150；色譜柱名稱：DAICELCHIRALPAK®AY；色譜柱尺寸：250×30 mm 10 μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (+0.1% 7.0mol/L 氨甲醇)，A：B=70：30；波長：214 nm；流速：120 mL/min；柱溫：室溫；柱壓：100 bar，進樣量：2.0 mL；循環時間：11.00 min)純化得到化合物INT-5-1’ (峰1，490 mg)和化合物INT-5-1 (峰2，568 mg)。
化合物INT-5-1’：峰1，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA060)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=75：25；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：0.10μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：1.376 min；ee=98.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 4.50-4.33 (m, 2 H), 3.99 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 2.41-2.14 (m, 2 H), 2.09-1.94 (m, 1 H), 1.88-1.75 (m, 1 H)。
MS (ESI) M/Z：229.0, 231.0 [M+H] +。
化合物INT-5-1：峰2，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA060)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=75：25；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：0.10μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：2.915 min，ee=99.8%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 4.50-4.33 (m, 2 H), 3.98 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 2.32-2.09 (m, 2 H), 2.08-1.956 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 1 H)。
MS (ESI) M/Z：229.0, 231.0 [M+H] +。
步驟2：化合物INT-5B的合成
室溫下，向溶有化合物INT-5-1(150 mg，0.66 mmol)的超乾四氫呋喃(4 mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(210 mg，1.31 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(845 mg，6.55 mmol)，混合液在室溫下攪拌2小時，LCMS檢測到原料消失後加入氘代甲胺鹽酸鹽(92 mg，1.31 mmol)，混合液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，混合液用水(5 mL)稀釋後，濃縮，殘餘物藉由反向柱層析色譜法分離提純(0.1%甲酸-乙腈, 15% 乙腈)得到化合物INT-5B (120 mg)。
MS (ESI) M/Z：289.1, 291.1 [M+H] +。
步驟3：化合物INT-5C的合成
在氮氣保護25 ℃下，向溶有化合物INT-5-1(30 mg, 0.13 mmol)的四氫呋喃(3 mL) 溶液中加入N，N’-羰基二咪唑 (42.16 mg, 0.26 mmol)和乙基二異丙胺(336.02 mg, 2.60 mmol)。所得混合反應液在氮氣保護25 ℃下攪拌2小時。向上面反應液中加入氘代甲醇(3 mL)，所得混合反應液在氮氣保護60 ℃下攪拌16 小時。將混合反應液用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌後乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜純化得到化合物INT-5C (30 mg)。
MS (ESI) M/Z：289.9, 291.9 [M+H] +。
步驟4：化合物INT-5D的合成
在氮氣保護25 ℃ 下，向溶有INT-5-1（30 mg, 0.13 mmol）的四氫呋喃（3 mL） 溶液中加入N，N’-羰基二咪唑 （42.16 mg, 0.26 mmol）和乙基二異丙胺（336.02 mg, 2.60 mmol）。所得混合反應液在氮氣保護25 ℃ 下攪拌2小時。向上面反應液中加入無水甲醇（2 mL），所得混合反應液在氮氣保護60 ℃下攪拌16 小時。將混合反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌後乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜純化得到INT-5D（25 mg）。
MS (ESI) M/Z: 288.8 [M+H] +。
步驟5：化合物INT-5E的合成
在氮氣保護25 ℃ 下，向溶有INT-5-1（30 mg, 0.13 mmol）的四氫呋喃（3 mL） 溶液中加入N，N’-羰基二咪唑 （42.16 mg, 0.26 mmol）和乙基二異丙胺（336.02 mg, 2.60 mmol）。所得混合反應液在氮氣保護25 ℃ 下攪拌2小時。向上面反應液中加入甲胺鹽酸鹽（180 mg, 2.60 mmol），所得混合反應液在氮氣保護60 ℃下攪拌16 小時。將混合反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌後乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜純化得到INT-5E（25 mg）。
MS (ESI) M/Z: 285.9, 287.9 [M+H] +。
中間體INT-6
中間體INT-6為商業化試劑，CAS號：1427587-32-3，藉由購買獲得。
中間體INT-7
步驟1：化合物INT-7-2的合成
將化合物INT-7-1（520 mg，2.15 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），在0℃下緩慢加入60%氫化鈉（300 mg，8.6 mmol），混合物在室溫攪拌30分鐘後，再加入碘甲烷（366 mg，2.58 mmol）。體系在25 oC反應5小時。TLC監測反應完成後，加水（50 mL）稀釋，再用乙酸乙酯（20 mL）萃取兩次，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析得到化合物INT-7-2（350 mg）。
MS(ESI)M/Z: 256.0[M+H] +。
步驟2：化合物INT-7的合成
將化合物INT-7-2（350 mg，1.37 mmol）、雙聯頻那醇硼酸酯（696 mg，2.74 mmol）、乙酸鉀（404 mg，4.11 mmol）和[1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 （112 mg，0.14 mmol）加入到1,4-二氧六環（15 mL）中，氮氣置換三次後，90 oC反應16小時。LCMS監測反應完成。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到化合物INT-7（256 mg）。
MS(ESI) M/Z: 304.1[M+H] +。
中間體INT-8
步驟1：化合物INT-8-2的合成
室溫下，將化合物INT-8-1（1.0 g，4.51 mmol）溶於硫酸二甲酯（5 mL），混合液在60 oC下攪拌16小時，析出白色固體。LCMS監控到反應結束，反應液過濾，白色固體用四氫呋喃進行淋洗後乾燥，得到化合物INT-8-2（1.0 g）。
MS(ESI) M/Z: 238.0[M+H] +。
步驟2：化合物INT-8-3的合成
室溫下，向溶有化合物INT-8-2（1.2 g）的乙腈和水（8/8 mL）中加入氫氧化鉀（708 mg，12.66 mmol）和鐵氰化鉀（2.78 g，8.44 mmol），混合液在室溫下攪拌2小時。LCMS檢測到反應結束，混合液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法分離提純得到化合物INT-8-3（1.0 g）。
MS (ESI) M/Z: 252.1 [M+H] +。
步驟3：化合物INT-8的合成
在室溫條件下，向溶有化合物INT-8-3（300 mg，1.19 mmol）的二氧六環（10 mL）中，加入聯硼酸頻那醇酯 （756 mg，2.98 mmol）、醋酸鉀（350 mg，3.57 mmol）和[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物（87 mg，0.119 mmol）。所得混合反應液氮氣保護下，加熱90 ℃攪拌16小時。將所得混合反應液過濾，母液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到化合物INT-8（300 mg）。
MS (ESI) M/Z: 300.1 [M+H] +。
中間體INT-9
步驟1：化合物INT-9-2的合成
將化合物INT-9-1（1 g，4.24 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（3 mL）中，室溫加入甲胺四氫呋喃溶液（2 M，5 mL，10 mmol），在封管中加熱至110℃反應16小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用反相快速色譜法（80 g；流動相A：純水；流動相B：乙腈；流速：70 mL/min）純化，當流動相B含量達到15%時，收集得到化合物INT-9-2（610 mg）。
MS (ESI) M/Z: 249.9[M+H] +。
步驟2：化合物INT-9-3的合成
將化合物INT-9-2（550 mg，2.21 mmol)溶於四氫呋喃（10 mL）中，在0 oC滴加硼烷四氫呋喃溶液（1 M，13.32 mL）。體系在氮氣保護下室溫反應16小時。將混合反應液在冰浴下加甲醇（4 mL）淬滅，加水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析得到化合物INT-9-3（330 mg）。
MS (ESI) M/Z: 234.0[M+H] +。
步驟3：化合物INT-9-4的合成
將化合物INT-9-3（270 mg，1.15 mmol）溶於四氫呋喃（6 mL）中，在-60℃加入三乙胺（349.11 mg，3.45 mmol）和三光氣（341.26 mg，1.15 mmol），完畢後升至-40℃攪拌2小時。TLC和LCMS監測原料消失。反應液加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×2）。有機相飽和食鹽水洗滌2次後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析得到化合物INT-9-4（116 mg）。
MS (ESI) M/Z: 302.9[M+41+H] +。
步驟4：化合物INT-9的合成
在化合物INT-9-4（50 mg，0.19 mmol) 和聯硼酸頻那醇酯(96.50 mg，0.38 mmol) 的1,4-二氧六環(5.0 mL) 混合液中，加入乙酸鉀 (55.94 mg，0.57 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (15.52 mg，0.019 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱90 ℃攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失。反應液加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（10 mL×2）。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物INT-9（30 mg）。
MS (ESI) M/Z: 308.0[M+H] +。
實施例A02-P1 和 A02-P2
步驟1：化合物A02-2的合成
在0℃，氮氣保護下，向化合物A02-1(10.0 g, 39.53 mmol)、丁-3-烯-1-醇(3.4 g, 47.22 mmol)和三苯基膦(15.55 g, 59.35 mmol)的四氫呋喃溶液(100 mL)中加入偶氮二甲酸二異丙酯(11.99 g, 59.35 mmol)，混合液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，混合液濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法分離純化得到化合物A02-2(7.00 g)。
MS (ESI) M/Z：305.9, 307.9, 309.9 [M+H] +。
步驟2：化合物A02-3的合成
室溫下，在氮氣保護下，向溶有化合物A02-2(5.00 g, 16.29 mmol)的超乾N,N-二甲基甲醯胺(220 mL)中加入三苯基膦(1.28 g, 4.89 mmol)、醋酸鈀(0.37 g, 1.63 mmol)、四乙基溴化銨(2.16 g, 13.03 mmol)和醋酸鉀(7.99 g, 81.45 mmol)，混合液在105 ℃下攪拌16小時。反應結束後，混合液用水(100 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘餘物藉由柱層析色譜法分離提純得到化合物A02-3(2.00 g)。
MS (ESI) M/Z：226.0, 228.0 [M+H] +。
步驟3：化合物A02-4的合成
室溫下，向溶有化合物A02-3(2.00 g, 8.85 mmol)的四氫呋喃(15 mL)/水(15 mL)溶液中加入高碘酸鈉(9.46 g, 44.25 mmol)和二水合鋨酸鉀(0.33 g, 0.89 mmol)。混合液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，混合液用水(200 mL)稀釋，用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法分離純化得到化合物A02-4(1.19 g)。
MS (ESI) M/Z：228.0, 230.0 [M+H] +。
步驟4：化合物A02-5的合成
在室溫下，向溶有化合物A02-4 (500 mg, 2.19) 和叔丁基亞磺醯胺(400 mg, 0.328 mmol) 的四氫呋喃(10 mL)中，加入鈦酸四乙酯(1.00 g, 4.38 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱65 ℃攪拌16小時。反應結束後，將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到化合物A02-5 (545 mg)。
MS (ESI) M/Z：330.9, 332.9 [M+H] +。
步驟5：化合物A02-6的合成
在0℃，氮氣保護條件下，向溶有化合物A02-5 (500 mg, 1.51 mmol) 的四氫呋喃(10 mL)中，加入硼烷-四氫呋喃溶液(1 M, 7.5 mL, 7.5 mmol)。所得混合反應液在0℃氮氣保護下，攪拌4小時。反應結束後，混合反應液用甲醇(20 mL)淬滅。濃縮混合液，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到化合物A02-6 粗品(495 mg)。
MS (ESI) M/Z：333.0, 335.0 [M+H] +。
步驟6：化合物A02-7的合成
在室溫下，向溶有化合物A02-6 (445 mg, 0.64 mmol) 的二氧六環(18 mL)中，加入鹽酸-甲醇溶液(4 M, 6.2 mL, 24.80 mmol)。所得混合反應液在室溫下，攪拌5小時。反應結束後，混合反應液用胺-甲醇(200 mL)淬滅。濃縮混合液，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到化合物A02-7 (230 mg)。MS (ESI)M/Z：229.0, 231.0 [M+H] +。
步驟7：化合物A02-8的合成
在室溫氮氣保護下，向溶有化合物A02-7 (190 mg, 0.83 mmol) 的DMF(3 mL)中，加丙酸 (120 mg, 1.66 mmol)、2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基溴六氟磷酸鹽(630 mg, 1.66 mmol)和乙基二異丙胺(540 mg, 4.15 mmol)。所得混合反應液在室溫氮氣保護下，攪拌2小時。反應結束後，混合反應液倒入水中(50 mL)，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘餘物藉由反相快速色譜法(色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，25 g；流動相A：含有純水；流動相B：乙腈；流速：35 mL/min；梯度：30分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm)純化，得到化合物A02-8 (140 mg)。
MS (ESI)M/Z：285.0, 287.0 [M+H] +。
步驟8：化合物A02的合成
在室溫氮氣保護下，向溶有化合物A02-8 (70 mg, 0.25 mmol) 的無水乙醇(3 mL)/水(1 mL)中，加化合物1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 (140 mg, 0.50 mmol)、無水碳酸鉀(69 mg, 0.50 mmol)和四(三苯基膦)鈀(29 mg, 0.025 mmol)。所得混合反應液在85 ℃氮氣保護下，攪拌16小時 。反應結束後，混合反應液用濾膜過濾，濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法分離純化，得到A02棕色粗品。粗品藉由反相快速色譜法(色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，25 g；流動相A：含有純水；流動相B：乙腈；流速：35 mL/min；梯度：30分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm)純化，得到化合物A02 (56 mg)。
步驟9：化合物A02-P1和A02-P2的合成
化合物A02(56 mg)藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters SFC 80；色譜柱名稱：DAICELCHIRALPAK®AS；色譜柱尺寸：250×25 mm 10 μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (+0.1% 7.0mol/L 氨甲醇)，A：B=70：30；波長：214 nm；流速：50 mL/min；柱溫：室溫；柱壓：100 bar，進樣量：2.0 mL；循環時間：4.00 min)純化得到化合物A02-P1 (峰1，20.51mg) 和化合物A02-P2 (峰2，22.34 mg)。
化合物A02-P1：峰1，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA 415)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AS；色譜柱尺寸：100×3.0mm×3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=80：20；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：10.0 min)；保留時間RT：2.279min，ee=100%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.58 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.21 - 2.04 (m, 3 H), 1.97 - 1.90 (m, 1 H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
MS(ESI)M/Z：366.1 [M+H] +
A02-P2：峰2，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA 415)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AS；色譜柱尺寸：100×3.0mm×3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=80：20；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：10.0 min)；保留時間RT：2.959min，ee=98.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.12-5.07 (m, 1 H), 4.37-4.23 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.58 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.21-2.05 (m, 3 H), 1.97-1.91 (m, 1 H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
MS(ESI)M/Z：366.1 [M+H] +。
實施例A08
步驟1：化合物A08的合成
將化合物INT-4(64 mg，0.22 mmol)、INT-5A(30 mg，0.11 mmol)、碳酸鉀(45.61 mg，0.33 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(8.05 mg，0.011 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)中，氮氣置換三次後，90 oC反應4小時。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到粗產品，粗產品藉由反相快速色譜法(色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，40 g；流動相A：純水；流動相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm)純化，得到化合物A08(32.17 mg)
化合物A08：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=70：30；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：2.404 min，ee=100%。
1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 )：δ 8.35 (d, J=8.0 Hz，1 H)，8.26 (s, 1 H)，8.23 (s, 1 H)，7.51 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H)，7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H)，7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H)，5.29 (s, 2 H)，5.12-5.08 (m, 1 H)，4.38-4.33 (m, 1 H)，4.29-4.24 (m, 1 H)，3.31 (s, 3 H)，2.21-2.14 (m, 2 H)，2.12-2.04 (m, 1 H)，1.97-1.90 (m, 1 H)，1.05 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
MS (ESI)M/Z：368.2 [M+H] +。
實施例A09
步驟1：化合物A09的合成
將化合物INT-5A(30 mg, 0.11 mmol)、INT-2(38 mg,0.13 mmol)、碳酸鉀(46 mg,0.33 mmol) 和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(8.05 mg, 0.011 mmol)加入到1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)中，氮氣置換三次後，90 oC反應4小時。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到粗產品，粗產品藉由反相快速色譜法(色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，40 g；流動相A：純水；流動相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm)純化，得到化合物A09(9.42 mg)。
化合物A09：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=70：30；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)； 保留時間RT：2.020 min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.37 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.69-7.64 (m, 2 H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.32-5.28 (m, 1 H), 4.42-4.37 (m, 1 H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.36-2.30 (m, 2 H), 2.27-2.23 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：364.2[M+H] +。
實施例A10-P1和A10-P2
步驟1：化合物A10的合成
將化合物A02-8(50 mg, 0.18 mmol)、C36-3(127 mg, 0.45 mmol)、碳酸鉀(75 mg, 0.54 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(14 mg, 0.018 mmol)加入到1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)混合溶劑中，氮氣置換三次後，90 oC反應16小時。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到化合物A10(61 mg)。
MS (ESI)M/Z：361.1[M+H] +。
步驟2：化合物A10-P1和A10-P2的合成
化合物A10(61 mg)藉由超臨界流體色譜(色譜條件：系統：Waters SFC 150；色譜柱名稱：DAICELCHIRALPAK®IA；色譜柱尺寸：250×25 mm 10 μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：乙醇 (+0.1% 7.0mol/L 氨甲醇)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：120 mL/min；柱溫：室溫；柱壓：100 bar，進樣量：3.0 mL；循環時間：9.42 min)純化得到化合物A10-P1(峰 1，12.83 mg)和化合物A10-P2(峰 2，13.19 mg)。
化合物A10-P1：峰 1藉由超臨界流體色譜分析色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®MIC；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=70：30；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：3.050 min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 4.38-4.24 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.20-2.07 (m, 3 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：361.1[M+H] +。
化合物A10-P2：峰 2，藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®MIC；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=70：30；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：3.992 min，ee=98.5%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 4.37-4.25 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.20-2.07 (m, 3 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：361.1[M+H] +。
實施例A13
步驟1：化合物A13的合成
在室溫條件下，向溶有化合物INT-5C(30 mg, 0.10 mol)和化合物INT-6(43mg, 0.15 mmol)的乙醇(2 mL)和水(0.5 mL)溶液中，加入碳酸鉀(41.46 mg, 0.30 mmol)和四(三苯基膦)鈀(11.56 mg, 0.01 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85 ℃ 攪拌16小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC純化得到化合物A13 (17.46 mg)。
化合物A13：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA 415)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®OD；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，梯度：B5%-40%；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.00μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：4.022min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.91-4.81 (m, 1 H), 4.38-4.23 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.57 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 2.15-2.04 (m, 1 H), 2.02-1.91 (m, 1 H)。
MS (ESI) M/Z：371.1[M+H] +。
實施例A15
步驟1：化合物A15的合成
在氮氣保護條件下，向化合物INT-2(62 mg，0.217 mmol)的二氧六環和水(4/0.4 mL)混合物中，加入化合物INT-1B((25 mg，0.087 mmol)、碳酸鉀(36 mg，0.261 mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(8 mg，0.011mmol)，所得混合反應液在90℃氮氣保護下，攪拌16小時。將所得混合反應液過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法(二氯甲烷/甲醇 =10/1)純化得到粗品25 mg。粗品產物用Prep-HPLC(分離條件：製備柱：Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA（甲酸）水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-25%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min。)純化得到化合物A15 (7.78 mg)。
化合物A15：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL® OJ；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：2.878min，ee=100%。
1H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 )δ 8.44(s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.95(d, J=9.6 Hz,1 H), 7.75(s, 1 H), 7.65-7.60 (m, 2 H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.65(s, 1 H), 4.94-4.90 (m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 2.63-2.59(m, 2 H), 1.92-1.86(m, 1 H), 1.76-1.66 (m, 3 H)。
MS (ESI)M/Z：366.1 [M+H] +。
實施例A16
步驟1：化合物A16的合成
在氮氣保護條件下，向化合物INT-4(25 mg，0.087 mmol)的二氧六環和水(4/0.4 mL)混合液中，加入化合物INT-1B(50 mg，0.174 mmol)、碳酸鉀(36 mg，0.261 mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(8 mg，0.009 mmol)。所得混合反應液在90℃氮氣保護下，攪拌16小時。將所得混合反應液過濾，母液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到粗品25 mg。粗品產物用Prep-HPLC(分離條件：製備柱：Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA 水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-20%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min。)純化得到化合物A16(8.13 mg)。
化合物A16：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL® OJ 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：3.062min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.41(s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.36(dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.29(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.42(d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.63(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.92-4.89(m, 1 H), 3.31(s, 3 H), 2.60-2.56(m, 2 H), 1.88-1.86(m, 1 H), 1.74-1.67(m, 3 H)。
MS(ESI)M/Z：370.1 [M+H] +。
實施例A17
步驟1：化合物A17的合成
在氮氣保護條件下，向化合物INT-5B(40 mg，0.138 mmol)的二氧六環和水(4/0.4 mL)中，加入化合物INT-2(80 mg，0.277 mmol)、碳酸鉀(57 mg，0.415 mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(10 mg，0.014mmol)， 所得混合反應液在90℃氮氣保護下，攪拌16小時。將所得混合反應液過濾，母液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到粗品25 mg。粗品產物用Prep-HPLC(分離條件：製備柱：Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA 水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-25%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min)純化得到化合物A17(13.14 mg)。
化合物A17：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL® OJ 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：2.915 min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.33(s, 1 H), 8.31(s, 1 H), 7.96(d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79(dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.58(d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.71(s, 1 H), 4.96-4.91(m, 1 H), 4.39-4.34 (m,  1 H)，4.29-4.23(m, 1 H), 3.65(s, 3 H), 2.11-2.04(m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 1 H)。
MS (ESI)M/Z：368.1 [M+H] +。
實施例A18
步驟1：化合物A18的合成
在氮氣保護條件下，向化合物INT-5B(40 mg，0.138 mmol)的二氧六環和水(4/0.4 mL)混合液中，加入化合物INT-4(80 mg，0.277 mmol)、碳酸鉀(57 mg，0.415 mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(10 mg，0.014mmol)，所得混合反應液在90℃氮氣保護下，攪拌16小時。將所得混合反應液過濾，母液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到粗品27 mg。粗品產物用Prep-HPLC(分離條件：製備柱： Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-20%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min)純化得到化合物A18 (8.13 mg)。
化合物A18：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL® OJ；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：3.140min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.28 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.94-4,89 (m, 1 H), 4.37-4.32 (m, 1 H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.10-2.02 (m, 1 H), 1.99-1.91 (m, 1 H)。
MS (ESI)M/Z：372.1 [M+H] +。
實施例C04
步驟1：化合物C04的合成
室溫下，將化合物INT-2(20 mg, 0.07 mmol)和化合物INT-1A(24 mg, 0.084 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣鼓泡5分鐘，然後加入四(三苯基膦)鈀(8.1 mg, 0.007 mmol)，將碳酸鈉(8.9 mg, 0.084 mmol)溶于水(3 mL)加入該體系，N 2充分置換，該體系在85 ℃反應1小時。反應液冷卻至室溫用水 (30 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，殘餘物藉由Prep-HPLC (YMC Triart 20×250mm 5 μm，水(0.01%甲酸)/乙腈，10%-100%，20 mL/min)分離純化得到化合物C04(12 mg)。
化合物C04： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 – 8.28 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.68 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.11 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.68 – 2.59 (m, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 4.7 Hz, 2H), 1.92 – 1.65 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
MS (ESI) M/Z：362.2[M+H] +。
實施例C06
步驟1：化合物C06的合成
將化合物INT-3 (20 mg, 0.069 mmol)和化合物INT-1A (23 mg, 0.083 mmol)溶於1,4-二氧六環 (10 mL)中，加入四(三苯基膦)鈀 (8 mg, 0.0069 mmol)，然後將碳酸鈉(8.8 mg, 0.083 mmol)溶于水(3 mL)加入該體系，氮氣充分置換，該體系在85 ℃氮氣保護下，反應1小時。反應液用乙酸乙酯(50 mL) 和水(30 mL) 萃取，飽和氯化鈉(20 mL) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液真空濃縮得到粗品。粗品物藉由Prep-HPLC(YMC Triart 20×250mm 5 μm,水(0.01%甲酸)/乙腈, 10%-100%, 20 mL/min)純化得到化合物C06 (15 mg)。
化合物C06： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.24 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.09 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 – 2.57 (m, 2H), 2.16 (qd, J= 7.4, 4.6 Hz, 2H), 1.93 – 1.64 (m, 4H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
MS (ESI)M/Z：365.1 [M+H] +。
實施例C07
步驟1：化合物C07的合成
將化合物INT-4 (20 mg, 0.069 mmol)和化合物INT-1A (23 mg, 0.083 mmol)溶於1,4-二氧六環 (5 mL)中，加入四(三苯基膦)鈀 (8 mg, 0.0069 mmol)，然後將碳酸鈉(8.8 mg, 0.083 mmol)溶于水(3 mL)加入該體系，氮氣充分置換，該體系在85 ℃氮氣保護下，反應1小時。反應液用乙酸乙酯(50 mL) 和水(30 mL) 萃取，飽和氯化鈉(20 mL) 洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液真空濃縮得到粗品。粗品物藉由Prep-HPLC(YMC Triart 20×250mm 5 μm, 水(0.01%甲酸)/乙腈, 10%-100%, 20 mL/min)純化得到化合物C07 (20 mg)。
化合物C07： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.13 – 5.06 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.61 – 2.58 (m, 2H), 2.15 (qd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 1.93 – 1.64 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
MS (ESI) M/Z：366.2 [M+H] +。
實施例C36
步驟1：化合物C36-2的合成
將化合物C36-1(300 mg, 1.36 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，在0℃下緩慢加入60% 氫化鈉(190 mg, 5.44 mmol)。混合物在室溫攪拌0.5小時後，在0 oC緩慢滴加碘甲烷(0.23 g, 1.63 mmol)，反應液繼續在25 oC反應5小時。加水(15 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(5 mL)萃取兩次，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析得到化合物C36-2(306 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ7.80 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H)。
步驟2：化合物C36-3的合成
將化合物C36-2(400 mg,1.70 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1079 mg, 4.25 mmol)、醋酸鉀(500 mg, 5.1 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(124 mg, 0.17 mmol)加入到1,4-二氧六環(5 mL)中，在氮氣保護下90 oC反應4小時。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到化合物C36-3(450 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ8.18 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)。
步驟3：化合物C36的合成
將化合物INT-1A(30 mg,0.11 mmol)、C36-3 (78 mg,0.28 mmol)、碳酸鉀(46 mg,0.33 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(9 mg,0.011 mmol)加入到1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)中，氮氣保護下90 oC反應4小時。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到粗產品，粗產品藉由反相快速色譜法(色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，40 g；流動相A：純水；流動相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm)純化，得到化合物C36(10.77 mg)。
化合物C36：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AD；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：1.824 min，ee=100%。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.43(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 5.86(d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.38-5.33(m, 1 H), 3.96(s, 3 H), 2.68-2.56(m, 2 H), 2.29(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.11-2.06(m, 1 H), 1.88-1.78(m, 3 H), 1.23(t, J=7.6 Hz, 3 H)。
MS(ESI)M/Z：359.2[M+H +]。
實施例D01
步驟1：化合物D01的合成
在室溫條件下，向溶有化合物INT-1C (65 mg, 0.23 mmol) 和化合物INT-6 (132.09 mg, 0.46 mmol) 的乙醇 (5 mL) 和水 (1 mL) 溶液中，加入碳酸鉀 (63.58 mg, 0.46 mmol) 和四(三苯基膦)鈀 (26.58 mg, 0.023 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85 ℃攪拌16小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜法純化得到粗品產物，粗品產物用Prep-HPLC(分離條件：製備柱：Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-13%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min)純化得到化合物D01 (28.41 mg)。
化合物D01：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-060)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®OJ；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，梯度：5%B-40%B；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：2.744min，ee=94.7%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 - 5.68 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 7H), 1.90 – 1.84 (m, 1H), 1.74 – 1.69 (m, 3H)。
MS(ESI)M/Z：365.1 [M+H] +。
實施例D05
步驟2：化合物D05的合成
將化合物INT-1D (30 mg, 0.11 mmol)、INT-6 (61 mg, 0.21 mmol)和無水碳酸鉀(44 mg，0.32mmol)溶于乙醇/水(5 mL / 1 mL)中，在室溫下加入四(三苯基膦)鈀(13 mg，0.01 mmol)，添加完畢後，氮氣吹掃，反應在封閉體系中85℃持續攪拌12小時。將反應液過濾，減壓濃縮，加飽和食鹽水(50 mL)，乙酸乙酯(20 mL)萃取三次，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到粗品，粗品再藉由Prep-HPLC(分離條件：製備柱： Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% NH 4HCO 3水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：34%-38%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min。)純化得到化合物D05(20.3 mg)。
化合物D05：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL® AS； 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：4.549min，ee=99.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 – 4.97 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H)。
MS (ESI) M/Z：366.2 [M+H] +。
實施例D08
步驟1：化合物D08的合成
將化合物INT-1B (40 mg, 0.14 mmol)、INT-6 (80 mg, 0.28 mmol)和無水碳酸鉀(58 mg，0.42 mmol)溶於乙醇(6 mL)/水(1 mL)中，再加入四(三苯基膦)鈀(16 mg，0.01 mmol)，加料完畢後使用N 2吹掃，反應在85℃持續攪拌5小時。將反應液過濾後減壓濃縮，再加水(100 mL)稀釋，乙酸乙酯(15 mL)萃取三次。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析得到粗品，粗品再藉由反相快速色譜法(色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，40 g；流動相A：純水；流動相B：乙腈；流速：40 mL/min；梯度：20分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm)純化，得到化合物D08(33.91 mg)。
化合物D08：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL® OD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A：B=60：40；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：0.3μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：4.390min，ee=98.5%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.0 Hz 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz 1 H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4.93–4.88 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.62-2.57 (m, 4 H), 1.88-1.86 (m, 1 H), 1.74-1.66 (m, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：368.2[M+H] +。
實施例D11
步驟1：化合物D11的合成
在室溫條件下，向溶有化合物INT-1E(55 mg, 0.18 mmol)和化合物INT-6(103.38 mg, 0.36 mmol)的乙醇(5 mL)和水(1 mL) 溶液中，加入碳酸鉀(49.76 mg, 0.36 mmol)和四三苯基膦鈀 (20.80 mg, 0.018 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85℃ 攪拌16小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠柱色譜法純化得到粗品產物。粗品產物用Prep-HPLC(分離條件：製備柱： Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-20%，檢測波長：214nm/254nm，循環時間：16 min)純化得到化合物D11(14.83 mg)。
化合物D11：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA-352)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AS 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，梯度：5%B-40%B；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.0μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：4.029 min，ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.00-4.95 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.92 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.84 (s, 6 H), 2.66-2.55 (m, 4 H), 1.90-1.72 (m, 3 H), 1.66-1.61 (m, 1 H)。
MS (ESI)M/Z：379.2 [M+H] +。
實施例D15
步驟1：化合物D15的合成
在室溫條件下，向溶有化合物INT-1F(26 mg, 0.062 mmol)和化合物INT-6(27 mg, 0.093 mmol)的乙醇(2 mL)和水(0.5 mL)溶液中，加入碳酸鉀(26.00 mg, 0.19 mmol)和四(三苯基膦)鈀(7.2 mg, 0.006 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85 ℃ 攪拌16小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC純化得到化合物D15 (2.67 mg)。
化合物D15：藉由超臨界流體色譜分析(色譜條件：系統：Waters UPCC (CA060)；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®OJ；色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，梯度：B5%-40%；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi，進樣量：1.00μL；循環時間：8.0 min)；保留時間RT：2.630 min, ee=100%。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (J=8.4 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.87-4.77 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.92 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.69-2.55 (m, 4 H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.85-1.59 (m, 3 H)。
MS (ESI) M/Z：369.1[M+H] +。
實施例A50
在氮氣保護條件下，向化合物INT-5C（40 mg，0.14 mmol）的乙醇和水（5 mL/1 mL）中，加入化合物INT-7（63 mg，0.21 mmol）、碳酸鉀（57 mg，0.41 mmol）和四(三苯基磷)鈀（16 mg，0.014mmol），所得混合反應液在85℃氮氣保護下，攪拌8小時。將所得混合反應液過濾，母液減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜法純化得到粗品40 mg。粗品產物用Prep-HPLC（分離條件：製備柱: Waters sunfire C18 10μm OBD 19×250mm，流動相：0.1% FA水溶液/CH 3CN，流速：20 mL/min，梯度：13%-25%，檢測波長：214nm/254nm，保留時間：8.0-9.6 min of 16 min）純化得到化合物A50（16.19 mg）。
MS (ESI) M/Z：387.1 [M+H] +。
化合物A50：藉由超臨界流體色譜（色譜條件：系統：Waters UPCC （CA-352）；色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®AS 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm；流動相A；超臨界CO 2；流動相B：甲醇 （0.1%DEA），梯度：5%B-40%B；波長：214 nm；流速：1.5 mL/min；柱溫：35ºC；柱壓：1800psi；循環時間：8.0 min）分析，保留時間RT：4.062 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=16.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.90-4.85 (m, 1 H), 4.41-4.31 (m, 2 H), 3.81 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.14-2.09(m, 1 H), 2.02-1.97 (m, 1 H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -121.58。
實施例C41
將化合物INT-1A（33 mg，0.12 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）中，依次加入化合物INT-7（73 mg，0.24 mmol）、碳酸鉀（50 mg，0.36 mmol）和1,1-雙（二苯基膦）二荗鐵二氯化鈀（9 mg，0.012 mmol）氮氣置換三次後，85℃反應16小時。LCMS監測反應完成。反應液直接減壓濃縮，用矽膠柱層析純化得到粗產品，粗產品藉由反相快速色譜法（色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，40 g；流動相A：純水；流動相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm）純化，當流動相B含量達到25%時，收集得到化合物C41（32.17 mg）。
MS(ESI）M/Z: 380.2[M+H] +。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.82 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 2.66 (t, J=10.0 Hz, 1 H), 2.20-2.13 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 3 H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
實施例C43
在氮氣保護條件下，向化合物INT-8（64 mg，0.22 mmol）的二氧六環和水（5/0.5 mL）混合物中，加入化合物INT-1A（30 mg，0.11 mmol）、碳酸鉀（44 mg，0.32 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物（8 mg，0.011mmol），所得混合反應液在90℃氮氣保護下，攪拌16小時。將所得混合反應液過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由柱層析色譜純化得到粗品39 mg。粗品藉由反相快速色譜法（色譜條件：柱：球形C18，20-40μm，25 g；流動相A：含有0.1% 的甲酸；流動相B：乙腈；流速：35 mL/min；梯度：30分鐘內5%B-95%B；檢測器：214 nm）純化，當流動B含量達到30%時，收集產物減壓濃縮純化得到化合物C43（17.52 mg）。
MS (ESI) M/Z：376.1 [M+H] +。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35(s, 1 H), 8.28(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.27(s, 2 H), 7.90(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.64(d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.13-5.08(m, 1 H), 3.79(s, 3 H), 2.77(s, 3 H), 2.65-2.62(m, 2 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 2.19-2.13(m, 2 H), 1.92-1.87(m, 1 H), 1.79-1.68(m, 3 H), 1.06(t, J=7.6 Hz, 3 H)。
實施例C44
在化合物INT-9（30 mg，0.098 mmol)和化合物INT-1A (24.97 mg，0.088 mmol) 的1,4-二氧六環(5.0 mL) 和水(0.5 mL)溶液中，加入碳酸鉀 (40.63 mg，0.29 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (8.00 mg，0.0098 mmol)。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85 ℃攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失，殘餘物用Prep-HPLC純化得到化合物C44（3.16 mg）。
MS (ESI) M/Z: 384.1[M+H] +。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.33 (d, J=13.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.14-5.05 (m, 1 H), 3.43 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 2.68-2.59 (m, 2 H), 2.22-2.09 (m, 2 H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
實施例A14
在室溫條件下，向溶有INT-5D（25 mg, 0.087 mol）和INT-6（37.47 mg, 0.13 mmol）的乙醇（2 mL）和水（0.5 mL）溶液中，加入碳酸鉀（36.07 mg, 0.26 mmol）和四(三苯基膦)鈀（10.05 mg, 0.0087 mmol）。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85 ℃ 攪拌16小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC純化得到化合物A14（22.02 mg）。
MS (ESI) M/Z: 368.1[M+H] +。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1 H), 4.38-4.23 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.57 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 2.15-2.04 (m, 1 H), 2.02-1.91 (m, 1 H).
實施例A37
在室溫條件下，向溶有INT-5E（25 mg, 0.087 mol）和C36-3（36.82 mg, 0.13 mmol）的乙醇（2 mL）和水（0.5 mL）溶液中，加入碳酸鉀（36.07 mg, 0.26 mmol）和四(三苯基膦)鈀（10.05 mg, 0.0087 mmol）。所得混合反應液氮氣保護下，加熱85 ℃ 攪拌16小時。將所得混合反應液減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC純化得到化合物A37（5.23 mg）。
藉由超臨界流體色譜（色譜條件：系統：Waters UPCC（CA060）; 色譜柱名稱：DAICELCHIRALCEL®OD 色譜柱尺寸：100×3.0mm 3.0μm; 流動相A; 超臨界CO 2; 流動相B：甲醇 (0.1%DEA)，A:B=60%-40%; 波長：214 nm; 流速：1.5 mL/min; 柱溫：35ºC; 柱壓：1800psi，進樣量：1.00μL; 循環時間：8.0 min）分析，保留時間RT: 1.778 min。
MS (ESI) M/Z: 362.1[M+H] +。
1HNMR （400 MHz, DMSO- d 6 ） δ8.29 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.73 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 4.98-4.89 (m, 1 H), 4.39-4.30 (m, 1 H), 4.29-4.19 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.61 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 1 H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1：本公開化合物對CYP11B2的抑制作用
G402細胞(ATCC，CRL 1440）是從一名腎功能衰竭的白人女性患者腎臟中分離出的上皮樣細胞，是一種平滑肌母細胞瘤。為了篩選高特異性CYP11B2抑制劑，我們特選用穩定表達人CYP11B2酶或人CYP11B1酶的G402細胞系，進行實驗開發。
穩轉細胞系構建：表達質粒含有合適的啟動子、合適的耐藥標記和人CYP11B1或CYP11B2的ORF，使用標準技術將表達質粒轉染到G402細胞中，然後選擇特定的耐藥標記嘌呤黴素（puromycin）對這些細胞進行篩選，選擇穩定表達人CYP11B2單克隆細胞進行擴增，11-脫氧皮質酮 (11-DOC)作為特異底物，對醛固酮生成進行酶活性評估；選擇穩定表達人CYP11B1單克隆細胞進行擴增，11-脫氧皮質醇（11-DC）作為特異底物、皮質醇生成作為檢測對象對酶活進行特異性評估。將穩定表達CYP11B1/CYP11B2的G402細胞系在37℃、5%CO 2、95%空氣、全培養基（McCoy's 5A + 10% FBS + 1%PS +0.5μg/mL puromycin）中培養。
酶抑制活性檢測：將CYP11B1 G402/CYP11B2 G402細胞平鋪于細胞培養板中。24h後更換酶測試系統（DMEM/F12 +2.5%碳吸附FCS）。加入系列不同濃度的小分子抑制劑，1h後加入合適濃度的特異性底物（1 μM 11-DOC/1 μM 11-DC），和細胞共同孵育16h後收集細胞，用AB SCIEX TRIPLE QUAD 5500+, CTO-40S儀器用LC/MC方法進行特異性產物檢測（CYP11B2酶檢測醛固酮；CYP11B1酶檢測皮質醇）。
化合物的IC 50值基於G402的測試系統測定。根據各個濃度下化合物產物的生成情況，對酶活性的劑量抑制性藉由加入的抑制劑濃度（x軸）相對於對照組產物抑制活性百分比（y軸）作圖計算，然後使用XLfit 5.5.0用最小二乘法將以下數據進行4參數擬合計算：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)×HillSlope))；X軸：抑制劑濃度取Log值；
Y軸：相對於對照組產物抑制活性百分比；
logIC 50: 使用XLFit 確定IC 50。
最大酶活性對應於在不存在抑制劑時，對照組產物類固醇/醛固酮的量，為100%，最小酶活性對應于存在抑制劑時，參比對照組產物類固醇/醛固酮的量。實驗結果參見表3。 表3 本公開化合物對CYP11B2和CYP11B1的抑制活性
實施例化合物 CYP11B2抑制IC 50(nM) CYP11B1抑制IC 50(nM)
A01 41.7
C04 19.2 2501.7
C06 31.1 2395.1
C07 13.2 1153.2
C09 31.0 3853.3
C15 24.5 2552
C16 43.3
C21 26.5
C24 24.2
D01 5.9
D03 8.1
D05 3.4
A02-P2 12.3 3677
A04-P1 5.6 244
A08 8.2 3384
A09 13.8 18789
A10-P2 1.8 316
A11 7.3 1258
A12 12.6 3122
A13 4.5 381
A14 2.3 202
A15 9.9
A16 9.5
A17 23.1
A18 7.5 517
C33 32.7
C36 1.4 266
C37 11.4 1717
C41 11.1 4904
C42 11.1 4035
C43 16.7 7218
C44 18.7
D06 8.2 288
D07-P1 33.9
D07-P2 11.8 1626
D08 11 803
D09 28.2
D10 4.7 275
D11 7.4 1056
D12 7.3 362
D15 2.5 128
D16 19.5 1234
D17 33.3
D14 13
C02 16.9
C45 33.0
A19 35.5
A20 29.1
A21 9.4 739
A22 7.6 1193
A23 12.5 1924
A24 11.7 1552
A25 14.9 2149
A26 19.0
A27 5.0 213
A28 3.6 111
A29 8.8 479
A32 34.7
A33 9.7 312
A34 7.5 294
A35 1.4 184
A36 1.3 136
A37 2.5 311
A38 2.3 283
A39 10.1 1447
A40 6.1 487
A41 28.9
A42 12.9 1697
A43 6.6 572
A44 21.9
A47 6.9 720
A48 5.9 712
A49 14.9 2210
A50 11.1 2115
A51 4.4 625
A52 5.9 797
A53 13.1 2007
A54 13.6 1664
A55 4.5
A56 11.6
結果顯示，本公開化合物對CYP11B2具有明顯的抑制作用，且具有明顯的選擇性抑制作用。
測試例2：本公開化合物在小鼠和大鼠體內的藥代動力學測定
以小鼠和大鼠為受試動物，研究本公開化合物經灌胃給藥（P.O.）後，在特定時間點收集血漿樣品，LC-MS/MS檢測血漿中化合物濃度，計算PK參數，評價本公開化合物在小鼠和大鼠體內血漿的藥代動力學行為。
1. 試驗方案
1.1 試驗藥品：
本公開部分化合物。
1.2 試驗動物
小鼠，CD-1，雄性，浙江維通利華實驗動物技術有限公司。
大鼠，Sprague-Dawley, 雄性，浙江維通利華實驗動物技術有限公司、上海吉輝實驗動物飼養有限公司。
1.3 給藥
1.3.1 小鼠給藥：
給藥方式：P.O.；給藥信息：3只小鼠，給藥劑量為10 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg，給藥溶媒為5%DMSO/10%Solutol HS15/85%water（5vol%二甲基亞碸+10vol%增溶劑HS15+85vol%水）；
給藥化合物：實施例化合物C07、實施例化合物A16、實施例化合物A50、實施例化合物C41、實施例化合物C44、對照例化合物；
1.3.2 大鼠給藥：
給藥方式：P.O.；給藥信息：3只大鼠，給藥劑量為10 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg，給藥溶媒為5%DMSO/10%Solutol HS15/85%water。
給藥化合物：實施例化合物A02-P2、實施例化合物A09、實施例化合物C43、對照例化合物。
1.4 實驗器材
離心機購自Eppendorf 公司，移液器購自Eppendorf 公司，渦旋儀購自IKA。
1.5 樣品採集
小鼠和大鼠給藥後，在0.0833（IV）、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時，靜脈采血分別為各0.03 mL和0.2mL，置於EDTA-K2試管中，於4 °C、4000 g離心5 min分離血漿，於-80 °C保存。
1.6 樣品處理
小鼠血漿樣品處理：
1）10 μL血漿樣品加入200 μL乙腈沉澱，渦旋混合後離心15分鐘。
2）取處理後上清液用水稀釋後藉由LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
大鼠血漿樣品處理：
1）50 μL血漿樣品加入200 μL乙腈沉澱，渦旋混合後離心15分鐘。
2）取處理後上清液用水稀釋後藉由LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2. 實驗結果
藥代動力學參數用WinNonlin 8.3計算得到，小鼠P.O.的藥代動力學參數見表4，大鼠P.O.的藥代動力學參數見表5。其中，C max表示最大血藥濃度，T 1/2表示末端消除半衰期，MRT Inf表示平均駐留時間，AUC表示藥時曲線下面積。 表4 本公開化合物在小鼠體內的藥代動力學參數
化合物 劑量 C max T 1/2 MRT Inf AUC 0-24
(mg/kg) (nM) (hr) (hr) (hr×nM)
C07 10 30193 2.54 4.36 223279
A16 10 51700 1.07 2.37 183998
A50 10 9067 / / 136296
C41 10 24984 2.83 5.07 209331
C44 10 53119 2.28 4.78 420726
對照例化合物 10 12207 1.86 3.59 57331
注：“/”表示未測定
結論：從表4可以看出，本公開化合物在小鼠體內具有良好的藥代動力學性質。 表5 本公開化合物在大鼠體內的藥代動力學參數
化合物 劑量 C max T 1/2 MRT Inf AUC 0-24
(mg/kg) (nM) (hr) (hr) (hr×nM)
A02-P2 10 22693 3.47 5.30 189686
A09 10 52098 5.91 8.19 521831
C43 10 47896 4.77 6.24 344535
對照例化合物 10 11372 4.31 6.41 108679
結論：從表5可以看出，本公開化合物在大鼠體內具有良好的藥代動力學性質。
測試例3：本公開化合物在猴體內的藥代動力學測定
以食蟹猴為受試動物，研究本公開化合物經灌胃給藥（P.O.）後，在特定時間點收集血漿樣品，LC-MS/MS檢測血漿中化合物濃度，計算PK參數，體現公開化合物在食蟹猴體內血漿的藥代動力學行為。
1. 試驗方案
1.1 試驗藥品：
本公開部分化合物。
1.2 試驗動物
食蟹猴，雄性，安凱毅博（湛江）生物技術有限公司。
1.3 給藥
給藥方式：P.O.；給藥劑量為1 mg/kg；給藥體積為5 mL/kg；給藥溶媒為5%DMSO/10%Solutol HS15/85%water；
給藥化合物：實施例化合物A02-P2、實施例化合物A10-P2、實施例化合物A50、實施例化合物C43和對照例化合物。
1.4 實驗器材
離心機購自Eppendorf 公司，移液器購自Eppendorf 公司，渦旋儀購自IKA。
1.5 樣品採集
食蟹猴給藥後，在0.25、0.5、1、2、4、8和24小時，靜脈采血為0.3 mL，置於EDTA-K 2試管中，於4 °C、4000 g離心5 min分離血漿，於-80°C保存。
1.6 樣品處理
食蟹猴血漿樣品處理：
1）50 μL血漿樣品加入200 μL乙腈沉澱，渦旋混合後離心15分鐘。
2）取處理後上清液用水稀釋後藉由LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2. 實驗結果
藥代動力學參數用WinNonlin 8.3計算得到，食蟹猴灌胃藥物的藥代動力學參數見表6。其中，C max表示最大血藥濃度，T 1/2表示末端消除半衰期，MRT Inf表示平均駐留時間，AUC表示藥時曲線下面積。 表6 本公開化合物在猴體內的藥代動力學參數
化合物 給藥途徑 劑量 C max T 1/2 MRT Inf AUC 0-24
(mg/kg) (nM) (hr) (hr) (hr×nM)
A02-P2 P.O. 1 1603 7.44 8.77 12813
A10-P2 P.O. 1 3283 8.48 9.14 29108
A50 P.O. 1 1142 10.5 13.0 13519
對照例化合物 P.O. 1 834 / / 6000
注：“/”表示未測定
結論：從表6可以看出，本公開化合物在食蟹猴體內具有良好的藥代動力學性質。
測試例4：本公開化合物在猴體內的藥效學測定
以食蟹猴為受試動物，研究本公開多個化合物在0.1mpk等多個劑量（如0.03mpk、0.1mpk和0.3mpk）下灌胃給藥（P.O.）對體內多個血漿激素水平的藥效學評估。
1. 試驗方案
1.1 試驗藥品：
本公開部分化合物：實施例化合物A02-P2、實施例化合物A09、實施例化合物C43、實施例化合物C44、實施例化合物A50。
1.2 試驗動物
雄性食蟹猴，蘇州西山中科實驗動物有限公司，動物生產許可證號SCXK（蘇）2023-0001，動物使用許可證號，SYXK（蘇）2020-0017。
1.3 給藥方案：
將雄性食蟹猴進行灌胃給藥（P.O.），劑量設置為：0mpk（vehicle組，即Veh組）、0.03mpk、0.1mpk、0.3mpk。每組在給藥後1小時肌注15μg/kg ACTH刺激。各組在給藥前1h和給藥後多個時間點進行連續靜脈采血，收集血樣，用LC/MS方法分析多個時間點的血漿醛固酮以及前體、血漿皮質酮和前體的含量。
1.4 實驗器材： 表7實驗器材
名稱 型號 生產廠家
低速冷凍離心機 KDC-2044 安徽中科中佳科學儀器有限公司
超低溫冰箱 DW-HL398G 中科美菱低溫科技股份有限公司
潔淨工作臺 SW-CJ-1FD 蘇州尚田潔淨技術有限公司
電子臺秤 IW2P1-300IG-R 茵泰科工業稱重設備（北京）有限公司
液相 ACQUITY UPLC I-Class PLUS Waters
質譜 ATriple Quad™ 7500 SCIEX
1.5 樣品採集
灌胃給藥前1h-2h，肌肉給ACTH（促腎上腺皮質激素）後多個時間點，採用靜脈采血，置於EDTA-K2 試管中，4 °C 2600g離心10 min，分離血漿，於-80 °C保存。
1.6 液相分析
HPLC: Waters ACQUITY UPLC I-Class PLUS；
質譜條件：ATriple Quad™ 7500 (Serial No.FA224362212)質譜儀；
色譜柱：phenomenex kinetex 2.6μm C8 100A 50×4.60mm；
移動相：A 液為 含0.1% 甲酸 0.5mM 氟化銨溶液，B 液為MeOH。
2. 實驗結果與分析
藥效結果分析如表8、表9、表10、表11、表12、圖1、圖2、圖3、圖4和圖5所示。其中，圖1為實施例化合物C44在猴體內的藥效學結果圖；圖2為實施例化合物A09在猴體內的藥效學結果圖；圖3為實施例化合物A50在猴體內的藥效學結果圖；圖4為實施例化合物C43在猴體內的藥效學結果圖；圖5為實施例化合物A02-P2在猴體內的藥效學結果圖。
圖1、圖2、圖3、圖4、圖5的數據基於ACTH刺激後30min的PD變化進行分析，ACTH刺激後30min PD相對對照組（Veh組）百分比作為藥效評價主要依據，並根據下述公式得到：
PD相對於對照組百分比% =（給藥組ACTH刺激後30min PD / 對照組ACTH刺激後30min PD）×100%，PD為醛固酮或皮質醇。 表8 實施例化合物C44在猴體內的藥效學評價
劑量 醛固酮（ng/mL） 皮質醇(ng/mL)
mpk 0h 30min 0h 30min
Veh 0 0.24 0.61 343.3 474.3
C44 0.03 0.07 0.28 279.5 384.0
0.1 0.24 0.20 455.0 538.5
0.3 0.07 0.07 265.5 396.0
表9 實施例化合物A09在猴體內的藥效學評價
劑量 醛固酮（ng/mL） 皮質醇（ng/mL）
mpk 0h 30min 0h 30min
Veh 0 0.32 0.92 272.3 365.3
A09 0.03 0.20 0.34 214.0 285.3
0.1 0.24 0.12 256.7 345.0
0.3 0.08 0.07 286.7 388.3
表10 實施例化合物A50在猴體內的藥效學評價
劑量 醛固酮（ng/mL） 皮質醇（ng/mL）
mpk 0h 30min 0h 30min
Veh 0 0.34 0.86 358.0 423.0
A50 0.03 0.12 0.22 358.3 430.0
0.1 0.49 0.12 282.0 386.0
0.3 0.12 0.06 304.7 369.7
表11 實施例化合物C43在猴體內的藥效學評價
劑量 醛固酮（ng/mL） 皮質醇（ng/mL）
mpk 0h 30min 0h 30min
Veh 0 0.25 0.75 293.8 368.3
C43 0.03 0.16 0.26 268.3 358.7
0.1 0.16 0.15 282.0 386.0
0.3 0.20 0.14 276.0 346.7
表12 實施例化合物A02-P2在猴體內的藥效學評價
劑量 醛固酮（ng/mL） 皮質醇（ng/mL）
mpk 0h 30min 0h 30min
Veh 0 0.26 0.67 345.3 448.3
A02-P2 0.03 0.13 0.27 269.0 384.0
0.1 0.40 0.20 436.0 599.0
0.3 0.13 0.05 283.0 387.0
結論：從表8、表9、表10、表11、表12和圖1-圖5可以看出，本公開化合物可有效抑制ACTH刺激引起的醛固酮釋放，同時不引起皮質醇等激素的顯著改變。
以上所述僅為本申請的較佳實施例，並不用以限制本申請，凡在本申請的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本申請保護的範圍之內。
此處所說明的附圖用來提供對本公開的進一步理解，構成本公開的一部分，本公開的示意性實施例及其說明用於解釋本公開，並不構成對本公開的不當限定。 圖1為實施例化合物C44在猴體內的藥效學結果圖； 圖2為實施例化合物A09在猴體內的藥效學結果圖； 圖3為實施例化合物A50在猴體內的藥效學結果圖； 圖4為實施例化合物C43在猴體內的藥效學結果圖； 圖5為實施例化合物A02-P2在猴體內的藥效學結果圖。

Claims (31)

  1. 一種通式(IA)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： 環A選自5至6元雜芳基； 環B選自3至8元雜環基、3至8元單環環烷基、3至8元單環環烯基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-(CR dR e) r-、-(CR d=CR e) r-、-O-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-O-、-NR n1-(CR dR e) r-、-(CR dR e) r-NR n1-、-(CR dR e) r-C(O)-、-C(O)-(CR dR e) r-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-NR n1-、-NR n1-C(O)-O-、-NR n1-C(O)-NR n1-、-(CR dR e) r-NR n1-C(O)-、-C(O)-NR n1-(CR dR e) r-、-NR n1-C(O)-(CR dR e) r-、-NR n1-S(O) 2-和-S(O) 2-NR n1-； R選自氫原子、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、氰基、-OR o、-NR n2R n3、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 各個R a、R b和R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-6烷基、-OR o、-NR n2R n3、鹵素、氰基、氧代基、-C(O)NR n2R n3、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n1OR o、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中，該C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、羥基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者其中的兩個R b與其相連接的原子一起形成3至8元雜環基或3至8元環烷基，其中，該3至8元雜環基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者其中的兩個R c與其相連接的原子一起形成3至8元雜環基或3至8元環烷基，其中，該3至8元雜環基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R d和R e在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C 1-6烷基、鹵素、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 2-6烯基、鹵代C 2-6炔基、-OR o和鹵代C 1-6烷氧基； R o在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R n1、R n2、R n3、R n4和R n5在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，該C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R n2和R n3、R n4和R n5分別與各自相連的氮原子一起形成3至8元雜環基；其中，該3至8元雜環基任選被選自氘原子、鹵素、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； m為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且 r為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環A選自含1至3個氮原子的5至6元雜芳基； 優選地，環A選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和含1至3個氮原子的5元雜芳基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地如請求項1中R a所定義； 環B選自3至8元雜環基、5至6元環烯基、7至8元單環環烷基、5至10元稠環基、5至10元螺環基和5至10元橋環基； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-NR n1-C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 其條件是，該通式(I)所示的化合物不為cas為1428652-88-3的化合物； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如請求項1中所定義。
  4. 如請求項3所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 中，環B選自5至6元雜環基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地如請求項1中R a所定義，n和R b如請求項1中所定義； 優選地，結構單元 中，環B選自5至6元雜環基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基； 更優選地， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中 、 與L相連接，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4，R a1、R a2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基； 進一步優選地， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中 、 與L相連接，各個R b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，n為0、1、2、3或4； 更進一步優選地， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中 、 與L相連接。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環B選自5至6元雜環基、5至6元環烯基、6至10元稠環基和6至10元橋環基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中 、 與L相連接。
  7. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)、通式(IV-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 、 其中： R a1、R a2如請求項1中R a所定義； s為0、1、2、3或4； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基；且 不為 、 和 ； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)、通式(V-1)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 、 其中： R a1、R a2如請求項1中R a所定義； s為0、1、2、3或4； 環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基、6至14元稠雜芳基和6至14元稠環基； L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基或5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者R b和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基；其中，該3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、-NR n4R n5、-C(O)NR n4R n5、-C(O)R o、-C(O)OR o、-C(O)NR n4OR o、-OR o、羥C 1-6烷基、3至8元雜環基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 且當L選自-NHC(O)-時，R不為甲基、乙基、環丙基、CH 3CH(OH)- 和 ； R、R a、R b、R c、R n1、R n4、R n5、R o、R d、R e、n和p如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 或 其中： 環C、R、R n1、R b、R c、n和p如請求項1至8中任一項所定義。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 中，環C選自苯基、5至6元雜芳基、7至14元稠芳基、6至14元稠雜環基和6至14元稠雜芳基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基，其中該3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4； 優選地，結構單元 中，環C選自苯基、5至6元雜芳基、5至8元單環雜環基并苯基、7至10元稠雜環基并苯基、7至10元螺雜環基并苯基、5至8元單環雜環基并5至6元雜芳基、7至10元稠雜環基并5至6元雜芳基、5至6元雜芳基并苯基，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基，其中該3至8元環烷基、3至8元環烯基、3至8元雜環基、5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4； 更優選地，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至6元環烷基和5至6元雜芳基，其中該3至6元環烷基和5至6元雜芳基任選地被選自鹵素、羥基、氧代基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，p為0、1、2、3或4； 更進一步優選地，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自苯基、5至6元雜芳基、5至8元單環雜環基并苯基、7至10元稠雜環基并苯基、5至8元單環雜環基并5至6元雜芳基、7至10元稠雜環基并5至6元雜芳基、5至6元雜芳基并苯基、5至6元雜芳基并5至6元雜芳基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中環C選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氧代基、鹵代C 1-6烷基、氰基、-CONH 2、氨基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、任選被-CONH 2取代的3至8元環烷基和任選被C 1-6烷基取代的5至6元雜芳基；或者連接在同一個碳原子或連接在相鄰碳原子上的兩個R c與其相連接的碳原子一起形成3至6元環烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中各個R c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、甲基、氨基、-CONH 2、 、 、 、氰基、-CHF 2、環丙基、-CD 3和Cl。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NR n1-、-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1、R d、R e如請求項1中所定義；R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成3至8元雜環基或5至10元雜芳基；或者R b和R與其相連的原子共同形成3至6元雜環基； 其中，該3至8元雜環基、3至6元雜環基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成5至8元雜環基；或者R b和R與其相連的原子共同形成5至6元雜環基；其中，該5至8元雜環基、5至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 更優選地，L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素，R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥C 1-6烷基、環丙基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成 、 、 、 、 和 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 ，各個R f和R g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羥C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氰基、氨基、-CONH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，t為0、1、2、3或4，u為0、1、2、3、4或5； 更優選地，L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-N(CH 3)-、-NH-C(O)-N(CD 3)-和-CH=CF-；R選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基；或者R n1和R與其相連的原子共同形成 、 、 、 、 和 ；或者R b和R與其相連的原子共同形成 。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L 選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-和-CR d=CR e-；R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基，R d、R e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C 1-6烷基和鹵素。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽； 其中： X選自-CH 2-、-O-、-NH-、-S-； L選自-NR n1C(O)-、-NR n1-C(O)-NR n1-； 鍵a為單鍵或雙鍵； 當鍵a為單鍵時，Y和Z相同或不同，且各自獨立地選自-O-、-NH-和-CR c5R c6-； 當鍵a為雙鍵時，Y和Z相同，且均選自CH； R c1選自氫原子、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、3至6元雜環基和3至6元環烷基； R c2、R c3、R c4、R c5、R c6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷基； R n1和R如通式(IA)中所定義； 其條件是：當X為-CH 2-時， 不同時為-CH 2-CH 2-，且-L-R不同時為-NHC(O)-CH 2CH 3。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中X選自-CH 2-、-O-。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中當鍵a為單鍵時，Y和Z中的一個選自-O-，另一個選自-CR c5R c6-；R c5和R c6如請求項17中所定義。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R c2、R c3、R c4、R c5、R c6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、Cl、-CHF 2和甲基。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R c1選自氫原子、環丙基、甲基、氘代甲基；優選地，R c1選自甲基和氘代甲基；更優選地，R c1選自甲基和-CD 3。
  22. 如請求項1至20中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-N(CH 3)-、-NH-C(O)-N(CD 3)-和-CH=CF-；優選地，L選自-NHC(O)-、-NH-C(O)-NH-。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和氘代C 1-6烷氧基；和/或R n1選自氫原子、C 1-6烷基和氘代C 1-6烷基。
  24. 如請求項1至23中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中R選自 、 、 、乙基、甲基、甲氧基和 。
  25. 如請求項1至24中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，其中結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  26. 如請求項1至25中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，所述的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  27. 一種藥物組合物，該藥物組合物含有如請求項1至26中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  28. 如請求項1至26中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽或如請求項27所述的藥物組合物在製備用於抑制CYP11B2的藥物中的用途，優選在製備用於選擇性抑制CYP11B2的藥物中的用途。
  29. 如請求項1至26中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽或如請求項27所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防CYP11B2介導的疾病的藥物中的用途。
  30. 如請求項29所述的用途，其中該疾病選自高血壓、慢性腎病、糖尿病腎病、原發性醛固酮增多症、慢性腎臟病、糖尿病腎病；該高血壓優選選自難治性高血壓、不受控制的高血壓、低腎素高血壓、原發性高血壓。
  31. 如請求項1至26中任一項所述的化合物、其立體異構體、其同位素衍生物、其前藥、其氮氧化物、其溶劑合物或其可藥用的鹽或請求項27所述的藥物組合物在製備用於降低受試者中醛固酮水平的藥物中的用途。
TW113143043A 2023-11-10 2024-11-08 稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TW202519227A (zh)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023115012301 2023-11-10
CN202311501230 2023-11-10
CN202311755774 2023-12-19
CN2023117557740 2023-12-19
CN202410316983 2024-03-19
CN2024103169833 2024-03-19
CN202410502260 2024-04-24
CN2024105022602 2024-04-24
CN2024105103760 2024-04-25
CN202410510376 2024-04-25
CN202410970662 2024-07-18
CN2024109706625 2024-07-18
CN2024115585308 2024-11-01
CN202411558530 2024-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202519227A true TW202519227A (zh) 2025-05-16

Family

ID=95695000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113143043A TW202519227A (zh) 2023-11-10 2024-11-08 稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202519227A (zh)
WO (1) WO2025098465A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN121135736A (zh) * 2024-03-01 2025-12-16 浙江扬厉医药技术有限公司 吡喃并吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9353081B2 (en) * 2011-09-23 2016-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
CN103958478B (zh) * 2011-11-30 2017-08-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物
JP6144755B2 (ja) * 2012-04-17 2017-06-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規フェニル−テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP3227300B1 (en) * 2014-12-02 2019-06-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Aldosterone synthase inhibitors
CN120187713A (zh) * 2022-11-23 2025-06-20 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶多环类化合物抑制剂、及其制备方法和应用
TW202444716A (zh) * 2023-04-11 2024-11-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 苯並稠環類化合物抑制劑、及其製備方法和應用
WO2024222814A1 (zh) * 2023-04-28 2024-10-31 长春金赛药业有限责任公司 Cyp11b2抑制剂化合物、药物组合物及其应用
CN118852103A (zh) * 2023-04-28 2024-10-29 长春金赛药业有限责任公司 Cyp11b2抑制剂化合物、药物组合物及其应用
CN121194968A (zh) * 2023-05-12 2025-12-23 江苏德源药业股份有限公司 含氮杂环类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025098465A1 (zh) 2025-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7791087B2 (ja) タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用
AU2014220354B2 (en) Solid forms of a selective CDK4/6 inhibitor
WO2021190467A1 (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
CN117940436A (zh) 一种7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用
JP7720906B2 (ja) ピロリジン化合物及びその使用
AU2021308053A1 (en) Substituted piperidine compound and application thereof
CN115785068A (zh) Kif18a抑制剂
JP6842474B2 (ja) ステロイド系化合物、当該化合物を含む組成物及びその使用
JP7419575B2 (ja) 縮合環インダゾール系化合物
JPWO2005075474A1 (ja) コハク酸ソリフェナシン含有組成物
WO2006137350A1 (ja) 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA3029086C (en) Chiral heterocyclic compound with hedgehog pathway antagonist activity, method and use thereof
CN113677673B (zh) Trpc6的抑制剂
TW202346293A (zh) 含氮雜環衍生物及其组合物和藥學上的應用
WO2023274246A1 (zh) 酰胺类化合物及其用途
US10105373B2 (en) Fused triterpene compounds and uses thereof
WO2022135390A1 (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
WO2025051180A1 (zh) 内酰胺类衍生物及其应用
TW202519227A (zh) 稠環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2023083283A1 (zh) 用于治疗肿瘤的药物组合及其应用
WO2022166983A1 (zh) 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用
TW202527937A (zh) 多環化合物及其用途
WO2021047406A1 (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
AU2017290897B2 (en) Deuterated compounds for treating pain
WO2024088296A1 (zh) 哌啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用