TW202500564A - 週期素抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明揭示式(I)化合物、其等中間物及製造其等之方法：

Description

週期素抑制劑

週期素為在細胞週期調節中起主要作用的蛋白質家族。包括週期素D、E、A及B之特定週期素在細胞週期之不同階段表現，在此期間其結合且活化其同源週期素依賴性激酶(CDK)，包括CDK 1、2、4及6，以形成協調細胞週期不同階段之進展及轉變的週期素-CDK複合物。週期素-CDK複合物之正常調節功能受到破壞為瘤形成及癌細胞快速增殖之常見驅動因素。週期素及CDK在細胞週期中的主要作用使得此等蛋白質及其複合物成為用於治療增生性病症及癌症的有吸引力的目標。迄今為止，大多數週期素-CDK複合物之抑制劑靶向CDK之激酶活性(「CDK抑制劑」)且包括正在研發及已經批准用於臨床用途之治療劑。替代方法可包括破壞週期素與CDK之結合或特定週期素-CDK複合物與其受質或調節因子之相互作用。

儘管已經研發出CDK抑制劑且證實在某些癌症中獲得成功，但CDK抑制劑目前受到其選擇性的相對缺乏、治療窗口較小及最終會產生抗性的侷限。因此，需要研發提供週期素-CDK複合物功能之替代性抑制方法的藥劑，從而作為一種調節細胞週期的手段。該等藥劑可在增生性疾病之治療中提供新的工具。本發明藉由提供抑制受質與各種週期素結合，由此破壞週期素-CDK複合物之功能的化合物來解決此需求。

在一個實施例中，本文提供式(I)化合物： (I) 其中 R ³為 (a)    各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)    經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)    具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜環烷基，其中雜環烷基經0至5個R ^3c取代； (g)    具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜芳基，其中雜芳基經0、1、2、3、4或5個R ^3g取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； 各R ^3g獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或C _{3 - 6}環烷基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-C _{1 - 6}烷基-C(O)NR ^5b1R ^5b2、-C _{1 - 6}烷基-C(O)OR ^5b1、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b1及R ^5b2獨立地為H、C _{1 - 4}烷基或C _{1 - 4}鹵烷基； 替代地，R ^5b1及R ^5b2與其各自連接之氮一起組合以形成具有3至6個環成員及0至1個額外雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至2個R ^5b3取代； 各R ^5b3及R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或氰基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為C _{6 - 12}芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 12}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、C _{6 - 12}芳基、-X ^8f-C _{6 - 12}芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中環烷基或雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、-O-C _{1 - 6}伸烷基、C(O)、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、-(C _{1 - 2}烷基-O) _{1 - 4}-C _{1 - 2}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、-C _{1 - 6}烷基-NR ^8gR ^8h、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0至2個C _{1 - 4}烷基或鹵基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 各R ^8g及R ^8h獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{1 - 6}鹵烷基； 替代地，同一或相鄰環頂點上的兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代；且 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一實施例中，本發明提供一種治療至少部分地由週期素活性介導之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，由此治療病症或病狀。

在另一實施例中，本發明提供一種治療至少部分地由週期素A介導之癌症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，由此治療癌症。

在另一實施例中，本發明提供適用於製備式(I)化合物之中間物。

自以下詳細描述及說明，本發明之其他目標、特徵及優勢對熟習此項技術者將為顯而易見的。

相關申請案之交互參考

本申請案主張2023年5月19日申請之美國臨時申請案第63/467,651號；2023年12月20日申請之美國臨時申請案第63/612,533號；及2024年4月24日申請之美國臨時申請案第63/637,984號的優先權，各揭示內容出於所有目的特此以全文引用之方式併入。 I.     概要

本文提供破壞週期素之典型細胞功能的化合物及組合物。本文亦提供例如治療或預防由週期素活性介導之疾病、病症或病狀或其症狀的方法。

週期素與週期素依賴性激酶(CDK)之間的複合物負責使大範圍之受質磷酸化，由此調節受質之活性。許多此等受質在細胞週期中係重要的且因此調節此等受質之週期素及CDK在調節細胞週期中起重要作用，包括週期素D、A、E及B，以及CDK 1、2、4及6。不受任何特定理論束縛，某些受質(包括p21、p27、Rb、E2F及CDC6)首先經由受質內保守之RxL模體結合於週期素-CDK複合物(Adams等人, Mol Cell Biol. 1996. 16(12):6223-33)且結合於稱為RxL結合域或「疏水性補丁(hydrophobic patch)」之具有週期素的區域(Brown等人, Nat Cell Biol. 1999.1(7):438-43)，且含有高度保守之MRAIL模體。破壞受質與週期素之結合的化合物已被認為具有潛在治療效用，包括破壞癌細胞增殖(Chen等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. 96(8):4325-9)。

不受任何特定理論束縛，咸信本發明之化合物抑制受質與週期素之疏水性補丁區域的結合，該等週期素包括但不限於週期素A、E及B。本發明之化合物包括更有效力地與一或多種週期素結合之化合物。 II.    定義

依本文所用，術語「約」意謂包括指定值之值範圍，一般熟習此項技術者將認為與指定值合理地類似。在一些實施例中，術語「約」意謂在使用此項技術中一般可接受的量測法之標準差內。在一些實施例中，約意謂延伸至指定值之+/- 10%之範圍。在一些實施例中，約意謂指定值。

「烷基」係指具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈、飽和脂族基。烷基可包括任何數目之碳，諸如C _{1 - 2}、C _{1 - 3}、C _{1 - 4}、C _{1 - 5}、C _{1 - 6}、C _{1 - 7}、C _{1 - 8}、C _{1 - 9}、C _{1 - 10}、C _{2 - 3}、C _{2 - 4}、C _{2 - 5}、C _{2 - 6}、C _{3 - 4}、C _{3 - 5}、C _{3 - 6}、C _{4 - 5}、C _{4 - 6}及C _{5 - 6}。舉例而言，C _{1 - 6}烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有至多20個碳原子之烷基，諸如但不限於庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。

「伸烷基」係指具有指定碳原子數且鍵聯至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈飽和脂族基，亦即二價烴基。與伸烷基鍵聯之兩個部分可與伸烷基之同一原子或不同原子鍵聯。舉例而言，直鏈伸烷基可為-(CH ₂) _n-之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸二級丁基、伸戊基及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。

「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基可包括任何數目之碳，諸如C ₂、C _{2 - 3}、C _{2 - 4}、C _{2 - 5}、C _{2 - 6}、C _{2 - 7}、C _{2 - 8}、C _{2 - 9}、C _{2 - 10}、C ₃、C _{3 - 4}、C _{3 - 5}、C _{3 - 6}、C ₄、C _{4 - 5}、C _{4 - 6}、C ₅、C _{5 - 6}及C ₆。烯基可具有任何合適數目之雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5個或更多個。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。

「伸烯基」係指具有至少2個碳原子、一個雙鍵且鍵聯至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈烴，亦即二價烴基。伸烯基可包括任何數目之碳，諸如C ₂、C _{2 - 3}、C _{2 - 4}、C _{2 - 5}、C _{2 - 6}、C _{2 - 7}、C _{2 - 8}、C _{2 - 9}、C _{2 - 10}、C ₃、C _{3 - 4}、C _{3 - 5}、C _{3 - 6}、C _{3 - 6}、C _{3 - 7}、C ₄、C _{4 - 5}、C _{4 - 6}、C _{4 - 7}、C _{6 - 7}、C ₅、C ₆及C ₇。與伸烯基鍵聯之兩個部分可與伸烯基之同一原子或不同原子鍵聯。代表性伸烯基包括但不限於(E)-伸己-2-烯基、(Z)-伸己-2-烯基、(E)-伸庚-2-烯基、(Z)-伸庚-2-烯基、(E)-伸庚-3-烯基及(Z)-伸庚-3-烯基。伸烯基部分可呈E或Z異構體。伸烯基可經取代或未經取代。

「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵之直鏈或分支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，諸如C ₂、C _{2 - 3}、C _{2 - 4}、C _{2 - 5}、C _{2 - 6}、C _{2 - 7}、C _{2 - 8}、C _{2 - 9}、C _{2 - 10}、C ₃、C _{3 - 4}、C _{3 - 5}、C _{3 - 6}、C ₄、C _{4 - 5}、C _{4 - 6}、C ₅、C _{5 - 6}及C ₆。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。

「烷氧基」係指具有將烷基連接至連接點之氧原子的烷基：烷基-O-。對於烷基，烷氧基可具有任何適合數目個碳原子，諸如C _{1 - 6}。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可經取代或未經取代。

「烷氧基烷基」係指連接至氧原子的烷基，該氧原子進一步連接至第二烷基，第二烷基為連接至分子之其餘部分的連接點：烷基-O-烷基。烷基部分可具有任何適合數目個碳原子，諸如C _{2 - 6}。烷氧基烷基包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。烷氧基可經取代或未經取代。

「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。

「鹵烷基」係指其中一些或所有氫原子經鹵素原子置換的上文所定義之烷基。關於烷基，鹵烷基可具有任何適合數目個碳原子，諸如C _{1 - 6}。舉例而言，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫均經氟置換的化合物或基團。舉例而言，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。

「鹵烷氧基」係指其中一些或所有氫原子經鹵素原子取代之烷氧基。關於烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C _{1 - 6}。烷氧基可經1、2、3個或更多個鹵素取代。當所有氫均經鹵素，例如經氟置換時，化合物係全取代的，例如全氟化的。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。

「環烷基」係指含有3至12個環原子或指定數目之原子的飽和或部分不飽和、單環、螺環、稠合或橋連多環環總成。環烷基可包括任何數目之碳，諸如C _{3 - 6}、C _{4 - 6}、C _{5 - 6}、C _{3 - 8}、C _{4 - 8}、C _{5 - 8}、C _{6 - 8}、C _{3 - 9}、C _{3 - 10}、C _{3 - 11}及C _{3 - 12}。飽和單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環環烷基環包括例如降冰片烷(norbornane)、[2.2.2]雙環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和的，在環中具有一或多個雙鍵或參鍵，但環烷基不為芳族的。部分不飽和之代表性環烷基包括但不限於環丁烯基(cyclobuteneyl)、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基(1,3-異構體及1,4-異構體)、環庚烯基、環庚二烯基、環辛烯基、環辛二烯基(1,3-異構體、1,4-異構體及1,5-異構體)、降冰片烯基(norborneneyl)及降冰片二烯基(norbornadieneyl)。當環烷基為C _{3 - 6}單環環烷基時，例示性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環己二烯基(1,3-異構體及1,4-異構體)。當環烷基為C _{5 - 10}稠合雙環環烷基時，例示性基團包括但不限於雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[4.2.0]辛烷基及八氫-1H-茚基。當環烷基為C _{5 - 10}橋連多環環烷基時，例示性基團包括但不限於雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷及雙環[2.1.1]己烷。當環烷基為C _{5 - 10}螺環烷基時，例示性基團包括但不限於螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷基、螺[2.5]辛烷及螺[2.4]庚烷。環烷基可經取代或未經取代。

「雜環烷基」係指具有3至12個環成員及1至4個N、O及S之雜原子的飽和或部分不飽和、單環、螺環、稠合或橋連多環環總成。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O) ₂-。雜環烷基可包括任何數目個環原子，諸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜環烷基中可包括任何合適數目之雜原子，諸如1、2、3或4個、或1至2個、1至3個、1至4個、2至3個、2至4個或3至4個。雜環烷基可包括諸如氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、 啶、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤(1,2-異構體、1,3-異構體及1,4-異構體)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、㗁烷(四氫哌喃)、四氫吡啶、氧雜環庚烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻𠮿(四氫硫代哌喃)、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧雜環戊烷、二硫雜環戊烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、二㗁烷或二噻𠮿之基團。雜環烷基可未經取代或經取代。

雜環烷基可經由環上任何位置鍵聯。舉例而言，氮丙啶可為1-氮丙啶或2-氮丙啶，氮雜環丁烷可為1-氮雜環丁烷或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-吡咯啶、2-吡咯啶或3-吡咯啶，哌啶可為1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑啶可為1-吡唑啶、2-吡唑啶、3-吡唑啶或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶或4-咪唑啶，哌𠯤可為1-哌𠯤、2-哌𠯤、3-哌𠯤或4-哌𠯤，四氫呋喃可為1-四氫呋喃或2-四氫呋喃，㗁唑啶可為2-㗁唑啶、3-㗁唑啶、4-㗁唑啶或5-㗁唑啶，異㗁唑啶可為2-異㗁唑啶、3-異㗁唑啶、4-異㗁唑啶或5-異㗁唑啶，噻唑啶可為2-噻唑啶、3-噻唑啶、4-噻唑啶或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-異噻唑啶、3-異噻唑啶、4-異噻唑啶或5-異噻唑啶，且𠰌啉可為2-𠰌啉、3-𠰌啉或4-𠰌啉。

當雜環烷基為具有3至6個環成員及1至3個雜原子之單環雜環烷基時，代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、㗁烷、四氫噻吩、噻𠮿、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、二㗁烷及二噻𠮿。雜環烷基亦可為具有5至6個環成員及1至2個雜原子之單環雜環烷基，其中代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及𠰌啉。

「芳基」係指具有任何合適數目個環原子及任何合適數目個環的芳環系統。芳基可包括任何適合數目個環原子，諸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10、6至12或6至14個環成員。芳基可為單環，經稠合以形成雙環或三環基團，或藉由鍵連接以形成聯芳基。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯。其他芳基包括苯甲基，其具有亞甲基鍵聯基團。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯苯。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。

「雜芳基」係指含有5至12個環原子之單環或稠合雙環或三環芳環總成，其中環原子中之1至6個環原子為雜原子，諸如N、O或S。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O) ₂-。雜芳基可包括任何數目個環原子，諸如5至6、5至8、5至9、5至10、5至12或9至12個環成員。雜芳基中可包括任何適合數目個雜原子，諸如1、2、3、4、5或6個，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、2至6、3至4、3至5或3至6個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑之基團。雜芳基亦可與芳環系統(諸如苯環)稠合以形成包括但不限於以下之成員：苯并吡咯(諸如吲哚及異吲哚)、苯并吡啶(諸如喹啉及異喹啉)、苯并吡𠯤(喹喏啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并嗒𠯤(諸如呔𠯤及㖕啉)、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵連接之雜芳基環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。

雜芳基可經由環上任何位置鍵聯。舉例而言，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯及3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶及4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑及5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑及5-吡唑，三唑包括1-三唑、4-三唑及5-三唑，四唑包括1-四唑及5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶及6-嘧啶，嗒𠯤包括3-嗒𠯤及4-嗒𠯤，1,2,3-三𠯤包括4-三𠯤及5-三𠯤，1,2,4-三𠯤包括3-三𠯤、5-三𠯤及6-三𠯤，1,3,5-三𠯤包括2-三𠯤，噻吩包括2-噻吩及3-噻吩，呋喃包括2-呋喃及3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑及5-噻唑，異噻唑包括3-異噻唑、4-異噻唑及5-異噻唑，㗁唑包括2-㗁唑、4-㗁唑及5-㗁唑，異㗁唑包括3-異㗁唑、4-異㗁唑及5-異㗁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚及3-吲哚，異吲哚包括1-異吲哚及2-異吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉及4-喹啉，異喹啉包括1-異喹啉、3-異喹啉及4-異喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉及4-喹唑啉，㖕啉包括3-㖕啉及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩及3-苯并噻吩，且苯并呋喃包括2-苯并呋喃及3-苯并呋喃。

一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個環原子(包括N、O或S)的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子的雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。另其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個環原子(包括N、O或S)的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。

「噻吩基」係指噻吩基團。

依本文所用，術語「側氧基」係指藉由雙鍵(=O)連接至連接點的氧原子。

「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於向個體調配及/或投與活性劑之物質。適用於本發明之醫藥賦形劑包括但不限於結合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑及顏料。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑亦適用於本發明。

「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及類似動物。在一些實施例中，個體為人類。

「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、局部接觸、非經腸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與、鞘內投與或植入緩慢釋放裝置(例如微滲透泵)。

「治療有效量」係指產生其投與所達成之治療作用的劑量。精確劑量將視治療之目的而定，且將可由熟習此項技術者使用已知技術來確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art , Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington : The Science and Practice of Pharmacy,第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)

「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指在治療或改善損傷、病變、病狀或症狀(例如疼痛)中之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減輕；緩解；消除或使症狀、損傷、病變或病狀對患者更耐受；減少症狀或病狀之頻率或持續時間。症狀之治療或改善可基於任何客觀或主觀參數，包括例如身體檢查之結果。 III.    化合物

在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物： (I) R ³為 (a)    各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)    經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)    具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜環烷基，其中雜環烷基經0至5個R ^3c取代； (g)    具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜芳基，其中雜芳基經0、1、2、3、4或5個R ^3g取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； 各R ^3g獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或C _{3 - 6}環烷基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-C _{1 - 6}烷基-C(O)NR ^5b1R ^5b2、-C _{1 - 6}烷基-C(O)OR ^5b1、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b1及R ^5b2獨立地為H、C _{1 - 4}烷基或C _{1 - 4}鹵烷基； 替代地，R ^5b1及R ^5b2與其各自連接之氮一起組合以形成具有3至6個環成員及0至1個額外雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至2個R ^5b3取代； 各R ^5b3及R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或氰基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為C _{6 - 12}芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 12}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、C _{6 - 12}芳基、-X ^8f-C _{6 - 12}芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、-O-C _{1 - 6}伸烷基、C(O)、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、-(C _{1 - 2}烷基-O) _{1 - 4}-C _{1 - 2}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、-C _{1 - 6}烷基-NR ^8gR ^8h、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0至2個C _{1 - 4}烷基或鹵基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 各R ^8g及R ^8h獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{1 - 6}鹵烷基； 替代地，同一或相鄰環頂點上的兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代；且 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物： (I) 其中 R ³為 (a)    各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)    經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)    具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜環烷基，其中雜環烷基經0至5個R ^3c取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員之雜環烷基，其中雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基或C _{1 - 6}鹵烷基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為C _{6 - 12}芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、C _{6 - 12}芳基、-X ^8f-C _{6 - 12}芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中環烷基或雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、-O-C _{1 - 6}伸烷基、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、-(C _{1 - 2}烷基-O) _{1 - 4}-C _{1 - 2}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 替代地，同一或相鄰環頂點上的兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代；且 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物： (I) 其中 R ³為 (a)    各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)    經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)    具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜環烷基，其中雜環烷基經0至5個R ^3c取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員之雜環烷基，其中雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基或C _{1 - 6}鹵烷基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 12}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、芳基、-X ^8f-芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基；且 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(Ib)之結構的式(I)化合物： (Ib)。

R ³、R ^4a、R ^4c、R ^5a、R ^5c、R ^6a、X ⁶、R ^6d、R ^8a、m8、R ^8f及環B可各自獨立地依對於本文所描述之式(Ib)之任何實施例所定義。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(Ib1)之結構的式(I)化合物： (Ib1)

R ³、R ^4a、R ^4c、R ^5a、R ^5c、R ^6a、X ⁶、R ^6d、R ^8a、m8、R ^8f及環B可各自獨立地依對於本文所描述之式(Ib1)之任何實施例所定義。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(Ic)之結構的式(I)化合物： (Ic)。

R ³、R ^4a1、R ^5a、R ^5c、R ^6a、X ⁶、R ^6d、R ^8a、m8、R ^8f及環B可各自獨立地依對於本文所描述之式(Ic)之任何實施例所定義。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(Ic1)之結構的式(I)化合物： (Ic1)

R ³、R ^4a1、R ^5a、R ^5c、R ^6a、X ⁶、R ^6d、R ^8a、m8、R ^8f及環B可各自獨立地依對於本文所描述之式(Ic1)之任何實施例所定義。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(Id)之結構的式(I)化合物： (Id)， 其中虛線鍵不存在或為單鍵。

R ³、R ^4a1、R ^5a、R ^5c、R ^6a、R ^6d、R ^8a、m8、R ^8f及環B可各自獨立地依對於本文所描述之式(Id)之任何實施例所定義。當虛線為式(Id)中之單鍵時，連接至雙鍵之波浪鍵指示E、Z或兩種異構體之混合物。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式(Id1)之結構的式(I)化合物： (Id1) 其中虛線鍵不存在或為單鍵。

R ³、R ^4a1、R ^5a、R ^5c、R ^6a、R ^6d、R ^8a、m8、R ^8f及環B可各自獨立地依對於本文所描述之式(Id1)之任何實施例所定義。當虛線為式(Id1)中之鍵時，連接至雙鍵之波浪線指示E、Z或兩種異構體之混合物。 殘基3

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(a)經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(a)經0至2個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基或C _{1 - 6}鹵烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(a)經0至2個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(a)經0至2個R ^3a取代之C _{1 - 6}鹵烷基。R ³之此等實施例可與本文關於R ^3a所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^3a為-OH或C _{1 - 6}烷氧基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^3a為-OH。R ^3a之此等實施例可與本文關於R ³所描述之相關實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(b)經0至3個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(b)經0至3個R ^3b取代之C _{3 - 7}環烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(b)經0至2個R ^3b取代之C _{5 - 6}環烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(b)經0至2個R ^3b取代之C _{3 - 4}環烷基。R ³之此等實施例可與本文關於R ^3b所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^3b為鹵基、C _{1 - 4}鹵烷基或氰基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^3b為鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^3b為氟或三氟甲基。R ^3b之此等實施例可與本文關於R ³所描述之相關實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(c)具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至5個R ^3c取代。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(c)具有6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至2個R ^3c取代。R ³之此等實施例可與本文關於R ^3c所描述之相關實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ^3c為鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^3c為氟或三氟甲基。R ^3c之此等實施例可與本文關於R ³所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為(g)具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基，其中雜芳基經0、1、2、3、4或5個R ^3g取代。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ^3g獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或C _{3 - 6}環烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ³為 、 、 、 、 、 、 、 或 。

本文關於殘基3所描述之實施例中之任一者可與本文關於殘基4、5、6、7及8所描述之實施例中之任一者組合。舉例而言，本文所描述之R ³的實施例中之任一者可與本文關於R ^4a、R ^4b、R ^4c、R ^5a、R ^5b、R ^5c、X ⁶、R ^6a、R ^6b、R ^6d、R ^7a、R ^7b、R ^7c、R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、環B、m8及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。 殘基4

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4a、R ^4b及R ^4c各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有4至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至2個R ^4a1取代；且 各R ^4a1獨立地為鹵基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4a、R ^4b及R ^4c各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有4至6個環成員之雜環烷基，其中雜環烷基經0至2個R ^4a1取代；且 各R ^4a1獨立地為鹵基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4a、R ^4b及R ^4c各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4b為H或C _{1 - 6}烷基；且 R ^4c及R ^4a與其各自所連接之碳及氮一起組合以形成具有4至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^4a1取代。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4b為H或C _{1 - 6}烷基；且 R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有4至6個環成員之雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^4a1取代。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4a及R ^4b各自為H；且 R ^4c為乙基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個氟取代之吡咯啶基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物，其中 R ^4b為H；且 R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個R ^4a1取代之吡咯啶基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)、(Id1)之化合物，其中R ^4a1為C _{1 - 6}烷基或鹵基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)、(Id1)之化合物，其中R ^4a1為鹵基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)、(Id1)之化合物，其中R ^4a1為氟。R ^4a1之此等實施例可與本文關於R ⁴所描述之相關實施例中之任一者組合。

本文關於R ^4a、R ^4b及R ^4c所描述之實施例可以任何組合形式存在。另外，本文關於殘基4所描述之實施例可與本文關於殘基3、5、6、7及8所描述之實施例中之任一者組合而存在。舉例而言，本文所描述之R ^4a、R ^4b及R ^4c的實施例中之任一者可與本文關於R ³、R ^5a、R ^5b、R ^5c、X ⁶、R ^6a、R ^6b、R ^6d、R ^7a、R ^7b、R ^7c、R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、環B、m8及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。 殘基5

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基或C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基，其中各環烷基經0至3個R ^5b5取代；且 各R ^5b5獨立地為C _{1 - 4}烷基、鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、-C _{1 - 6}烷基-C(O)NR ^5b1R ^5b2或-C _{1 - 6}烷基-C(O)OR ^5b1； 各R ^5b1及R ^5b2獨立地為H、C _{1 - 4}烷基或C _{1 - 4}鹵烷基； 替代地，R ^5b1及R ^5b2與其各自連接之氮一起組合以形成具有3至6個環成員及0至1個額外雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至2個R ^5b3取代；且 各R ^5b3獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或氰基，各R ^5b5獨立地為C _{1 - 4}烷基、鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基；且 R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b為H；且 R ^5c為C _{3 - 6}環烷基或C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a及R ^5b各自為H；且 R ^5c為H、甲基、乙基、 、 、 、 、 、 、 、 或 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a及R ^5b各自為H；且 R ^5c為H、甲基、乙基、 、 或 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b為H；且 R ^5c為 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b為H；且 R ^5c為 或 。

本文關於R ^5a、R ^5b及R ^5c所描述之實施例可以任何組合形式存在。另外，本文關於殘基5所描述之實施例可與本文關於殘基3、4、6、7及8所描述之實施例中之任一者組合而存在。舉例而言，本文所描述之R ^5a、R ^5b及R ^5c的實施例中之任一者可與本文關於R ³、R ^4a、R ^4b、R ^4c、X ⁶、R ^6a、R ^6b、R ^6d、R ^7a、R ^7b、R ^7c、R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、環B、m8及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。 殘基6

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)或(Ic1)之化合物，其中X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)或(Ic1)之化合物，其中X ⁶為C _{6 - 7}伸烯基。X ⁶之此等實施例可與本文關於R ^6a、R ^6b及R ^6d所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)或(Ic1)之化合物，其中X ⁶為 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中連接至雙鍵之波浪鍵指示E、Z或兩種異構體之混合物。X ⁶之此等實施例可與本文關於R ^6a、R ^6b及R ^6d所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)或(Ic1)之化合物，其中X ⁶為 ， 其中連接至雙鍵之波浪鍵指示E、Z或兩種異構體之混合物。X ⁶之此實施例可與本文關於R ^6a、R ^6b及R ^6d所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)或(Ic1)之化合物，其中X ⁶為 。 X ⁶之此實施例可與本文關於R ^6a、R ^6b及R ^6d所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^6a為H、C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}氘烷基或-C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基；且R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^6a為H、C _{1 - 4}烷基或-C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基；且R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^6a為C _{1 - 4}烷基；R ^6b為H；且R ^6d為C _{1 - 4}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ^6a為C _{1 - 4}烷基；且R ^6b及R ^6d各自為H。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ^6a、R ^6b及R ^6d各自為H。R ^6a、R ^6b及R ^6d之此等實施例可與本文關於X ⁶所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^6a為H、甲基、乙基、 或 ；R ^6b為H；且R ^6d為H、甲基或乙基。R ^6a、R ^6b及R ^6d之此實施例可與本文關於X ⁶所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^6a為H、甲基、乙基或 ；R ^6b為H；且R ^6d為H、甲基或乙基。R ^6a、R ^6b及R ^6d之此實施例可與本文關於X ⁶所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ^6a為H、甲基、乙基或 ；R ^6b為H；且R ^6d為H或甲基。R ^6a、R ^6b及R ^6d之此實施例可與本文關於X ⁶所描述之實施例中之任一者組合。

本文關於X ⁶、R ^6a、R ^6b及R ^6d所描述之實施例可以任何組合形式存在。另外，本文關於殘基6所描述之實施例可與本文關於殘基3、4、5、7及8所描述之實施例中之任一者組合而存在。舉例而言，本文所描述之X ⁶、R ^6a、R ^6b及R ^6d的實施例中之任一者可與本文關於R ³、R ^4a、R ^4b、R ^4c、R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^7a、R ^7b、R ^7c、R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、環B、m8及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。 殘基7

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)化合物，其中R ^7a及R ^7b各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基；且R ^7c為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)化合物，其中R ^7a及R ^7b各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基；且R ^7c為C _{1 - 6}烷基或C _{1 - 6}鹵烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)化合物，其中R ^7a及R ^7b各自為H；且R ^7c為C _{1 - 6}烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)化合物，其中R ^7a及R ^7b各自為H；且R ^7c為異丁基、 、 、 或 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)化合物，其中R ^7a及R ^7b各自為H；且R ^7c為異丁基。

本文關於R ^7a、R ^7b及R ^7c所描述之實施例可以任何組合形式存在。另外，本文關於殘基7所描述之實施例可與本文關於殘基3、4、5、6及8所描述之實施例中之任一者組合而存在。舉例而言，本文所描述之R ^7a、R ^7b及R ^7c的實施例中之任一者可與本文關於R ³、R ^4a、R ^4b、R ^4c、R ^5a、R ^5b、R ^5c、X ⁶、R ^6a、R ^6b、R ^6d、R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、環B、m8及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。 殘基8

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ^8a、R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中R ^8a為H或甲基；且R ^8b、R ^8d及R ^8e各自為H。R ^8a、R ^8b、R ^8d及R ^8e之此等實施例可與本文關於m8、環B、R ^8f及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為苯基或具有5至6個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，其中各雜原子為N、O或S。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為苯基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為萘基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為聯苯。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為具有5至6個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，其中各雜原子為N、O或S。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為噻吩基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為具有5至6個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，其中各雜原子為N。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為吡啶基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為苯并呋喃基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為吲哚基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為吲唑基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為喹啉基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為吡啶-3-基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為苯基或吡啶基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中環B為苯基或吡啶-3-基。環B之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、R ^8f及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為1、2或3。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為0。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為1。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為2。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為3。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為4。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中下標m8為5。m8之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、R ^8f、R ^8f3及環B所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中部分 為 。 此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、R ^8f、R ^8f3、m8及環B所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中部分 為 。 此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、R ^8f、R ^8f3、m8及環B所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中部分 為 。 此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、R ^8f、R ^8f3、m8及環B所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，至少一個R ^8f為鹵基。在一些實施例中，至少一個R ^8f為氟或氯。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基或-X ^8f-氰基。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、苯基、-X ^8f-苯基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代；各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、O或S；且各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代；各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、O或S；且各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為C _{2 - 6}伸烯基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為-O-C _{1 - 6}伸烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為C(O)。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為O。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為S。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基或O。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基，-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各雜環烷基具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代；各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為C _{1 - 4}烷基、C _{2 - 4}烯基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 4}鹵烷基、氰基或-C _{1 - 2}烷基-氰基。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-O-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{2 - 4}烯基-雜環烷基、-O-雜環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、苯基、-O-苯基、雜芳基或-O-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至9個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至9個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代；且R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-O-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{2 - 4}烯基-雜環烷基、-O-雜環烷基、苯基、-O-苯基、雜芳基或-O-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-O-C _{3 - 6}環烷基、雜芳基或-O-雜芳基，其中各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯基或-O-苯基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜環烷基及苯基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f獨立地為鹵基、雜環烷基或-O-雜環烷基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。R ^8f之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基或側氧基；各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂；且各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、-C _{1 - 6}烷基-NR ^8gR ^8h或側氧基；各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂；且各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8g及R ^8h獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{1 - 3}鹵烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為-Y ⁸-甲基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為C(O)。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為C(O)O。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為NHC(O)。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為O。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為S。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為S(O) ₂。Y ⁸之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B、R ^8f及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或側氧基。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基或-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各Y ⁸獨立地為C(O)或C(O)O。R ^8f3及Y ⁸之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基或-X ^8f3-雜環烷基，其中各雜環烷基具有3至6個成員及1至2個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子；且各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C(O)或S(O) ₂。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f3獨立地為C(O)。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各X ^8f3獨立地為S(O) ₂。X ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B、R ^8f及R ^8f3所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{3 - 6}環烷基或雜環烷基，其中各雜環烷基具有3至6個成員及1至2個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中相鄰環頂點上之兩個R ^8f3基團組合以形成具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、-S(O) ₂-C _{1 - 4}烷基、-C _{1 - 4}烷基-S(O) ₂-C _{1 - 4}烷基、鹵基、C _{1 - 4}鹵烷基、側氧基、-C(O)-C _{1 - 4}烷基或-C(O)O-C _{1 - 4}烷基。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、鹵基、C _{1 - 4}鹵烷基、側氧基、-S(O) ₂-C _{1 - 4}烷基、-C _{1 - 4}烷基-S(O) ₂-C _{1 - 4}烷基、-C(O)-C _{1 - 4}烷基、-C(O)O-C _{1 - 4}烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C(O)-C _{3 - 6}環烷基、-S(O) ₂-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 4}烷基-雜環烷基或-S(O) ₂-雜環烷基，其中各雜環烷基具有4至6個成員及1至2個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子；替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f3基團組合以形成，具有3至6個環成員及0至2個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的非芳族環狀部分。R ^8f3之此等實施例可與本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、環B及R ^8f所描述之實施例中之任一者組合。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 m8為1、2或3；且 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分 、 、 、 或 ， 其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 m8為1、2或3；且 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分 、 或 ， 其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 m8為1、2或3；且 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分 ，其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。

本文關於R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、R ^8f及環B所描述之實施例可以任何組合形式存在。另外，本文關於殘基8所描述之實施例可與本文關於殘基3、4、5、6及7所描述之實施例中之任一者組合而存在。舉例而言，本文所描述之R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、m8、R ^8f及環B的實施例中之任一者可與本文關於R ³、R ^4a、R ^4b、R ^4c、R ^5a、R ^5b、R ^5c、X ⁶、R ^6a、R ^6b、R ^6d、R ^7a、R ^7b及R ^7c所描述之實施例中之任一者組合。 殘基3至8

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ³為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^4a及R ^4b各自為H； R ^4c為乙基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個氟取代之吡咯啶基； R ^5a及R ^5b各自為H； R ^5c為H、甲基、乙基、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； X ⁶為 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^6a為H、甲基、乙基、 或 ； R ^6b為H； R ^6d為H、甲基或乙基； R ^7a及R ^7b各自為H； R ^7c為異丁基、 、 、 或 R ^8a為H或甲基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自為H； 環B為苯基、萘基、聯苯、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或喹啉基； m8為1、2或3；且 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分 、 、 、 或 ， 其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ³為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^4a及R ^4b各自為H； R ^4c為乙基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個氟取代之吡咯啶基； R ^5a及R ^5b各自為H； R ^5c為H、甲基、乙基、 、 或 ； X ⁶為 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^6a為H、甲基、乙基或 ； R ^6b為H； R ^6d為H、甲基或乙基； R ^7a及R ^7b各自為H； R ^7c為異丁基、 、 、 或 R ^8a為H或甲基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自為H； 環B為苯基、聯苯或吡啶-3-基； m8為1、2或3；且 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分 、 或 ， 其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中 R ³為 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^4a及R ^4b各自為H； R ^4c為乙基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個氟取代之吡咯啶基； R ^5a及R ^5b各自為H； R ^5c為H、甲基、乙基、 、 或 ； X ⁶為 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^6a為H、甲基、乙基或 ； R ^6b為H； R ^6d為H或甲基； R ^7a及R ^7b各自為H； R ^7c為異丁基、 、 、 或 R ^8a為H或甲基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自為H； 環B為苯基或吡啶-3-基； m8為1、2或3；且 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分 ，其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。

對於上述實施例，R ³、R ^4a、R ^4b、R ^4c、R ^5a、R ^5b、R ^5c、X ⁶、R ^6a、R ^6b、R ^6d、R ^7a、R ^7b、R ^7c、R ^8a、R ^8b、R ^8d、R ^8e、環B、m8及R ^8f可各自獨立地依對於本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之任何實施例所定義。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例1-426中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例1-389中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例1-334中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例1-50中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例51-100中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例101-150中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例151-200中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例201-250中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例251-300中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例301-334中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例335-389中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有實例390-426中之任一者之結構的式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之式(I)化合物 。

本發明包括本文所描述之化合物呈摻合物或純或實質上純形式之所有互變異構體及立體異構體。式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物可在一或多個碳原子處具有不對稱中心，且因此式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物可以非鏡像異構或鏡像異構形式或其混合物存在。所有構形異構體(例如順式及反式異構體)及所有光學異構體(例如鏡像異構體及非鏡像異構體)、此類異構體之外消旋、非鏡像異構及其他混合物以及溶劑合物、水合物及互變異構體均在本發明之範疇內。式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物可使用非鏡像異構體、鏡像異構體或外消旋混合物作為起始物質來製備。此外，可藉由層析、分步結晶或熟習此項技術者已知的其他方法來分離非鏡像異構體及鏡像異構體產物。除非另外指示，否則當顯示立體化學描述時，意謂存在具有所描繪之立體化學的異構體且實質上不含其他異構體。「實質上不含」另一異構體指示兩種異構體之至少80/20比率，更佳90/10或95/5或更高。當結構包括連接至雙鍵之波浪鍵時，此指示E、Z或兩種異構體之混合物。

式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物亦可呈鹽形式，諸如式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的酸鹽或鹼鹽。醫藥學上可接受之鹽之說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及其類似者)鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於適合的醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用之方式併入本文中。

式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之酸性化合物的醫藥學上可接受之鹽為用鹼形成之鹽，亦即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽；以及銨鹽，諸如銨鹽、三甲基-銨鹽、二乙基銨鹽及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。

類似地，酸加成鹽，諸如無機酸、有機羧酸及有機磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸之酸加成鹽亦為可能的，其限制條件為鹼性基團(諸如吡啶基)構成結構之一部分。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽等同於化合物之母體形式。

本發明亦包括經同位素標記之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其中一或多個原子經一或多個具有特定原子質量或質量數之原子置換。可併入式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物中之同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮、氧、氟、硫及氯之同位素(諸如 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ¹⁸F、 ³⁵S及 ³⁶Cl)。經同位素標記之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物可適用於化合物及其前藥及代謝物之組織分佈的分析；此類分析之較佳同位素包括 ³H及 ¹⁴C。另外，在某些情況下，經較重同位素(諸如氘( ²H))取代可提供增加之代謝穩定性，其提供治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。經同位素標記之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物通常可根據此項技術中已知之方法製備。 IV.     組合物

本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物適用於製造用於調節一或多種週期素(例如週期素A、週期素B、週期素E)之醫藥組合物或藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，可向個體投與包含一或多種式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的醫藥組合物或藥劑以治療癌症。

用於本發明之醫藥組合物或藥劑可藉由藥劑學領域中熟知之標準技術或方法，使用一或多種生理學上可接受之載劑或賦形劑調配。合適的醫藥載劑描述於本文及例如E.W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物及其生理學上可接受之鹽及溶劑合物可經調配以藉由任何適合途徑投與，包括但不限於經口、局部、經鼻、經直腸、經肺、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內等)及其組合。在一些實施例中，將式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物溶解於液體，例如水中。在任何給定情況下，式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的最適合投與途徑將部分視癌症之性質、嚴重程度及視情況階段而定。

本發明之醫藥組合物或藥劑可包括式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物作為活性成分以及醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑或稀釋劑。考慮將適用於投與所需製備形式之任何載劑及/或賦形劑與本文所揭示之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物一起使用。

在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物或藥劑適合於全身性投與。全身性投與包括經腸投與(例如透過胃腸道吸收化合物)或非經腸投與(例如注射、輸注或植入)。在一些實施例中，醫藥組合物或藥劑可經由注射器或靜脈內投與。在較佳實施例中，醫藥組合物或藥劑經皮下注射。

對於經口投與，醫藥組合物或藥劑可呈例如用醫藥學上可接受之賦形劑藉由習知手段製備之錠劑或膠囊形式。較佳為錠劑及明膠膠囊，其包含活性成分以及(a)稀釋劑或填充劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素(例如乙基纖維素、微晶纖維素)、甘胺酸、果膠、聚丙烯酸酯及/或磷酸氫鈣、硫酸鈣，(b)潤滑劑，例如二氧化矽、無水膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)、金屬硬脂酸鹽、膠態二氧化矽、氫化植物油、玉米澱粉、苯甲酸鈉、乙酸鈉及/或聚乙二醇；用於錠劑，亦包含(c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或羥丙基甲基纖維素；視需要包含(d)崩解劑，例如澱粉(例如馬鈴薯澱粉或澱粉鈉)、羥乙酸鹽、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；(e)潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉，及/或(f)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。在一些實施例中，錠劑含有羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000及二氧化鈦之混合物。錠劑可根據此項技術中已知之方法經包覆膜或經包覆腸溶包衣。

用於經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可呈現為用於在使用之前用水或其他適合媒劑復原之乾燥產物。此類液體製劑可藉由習知手段用醫藥學上可接受之添加劑製備，該等添加劑例如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂或阿拉伯膠；非水性媒劑，例如杏仁油、油性酯、乙基醇或分餾植物油；及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸。適當時，該等製劑亦可含有緩衝鹽、調味劑、著色劑及/或甜味劑。視需要，用於經口投與之製劑可經適當調配以實現活性化合物之控制釋放。

用於局部投與之典型調配物包括乳膏、軟膏、噴霧劑、洗劑及貼片。然而，醫藥組合物可經調配以藉由注射器或其他裝置用於任何類型之投與，例如皮內、皮下、靜脈內、肌肉內、鼻內、腦內、氣管內、動脈內、腹膜內、膀胱內、胸膜內、冠狀動脈內或瘤內注射。亦涵蓋用於藉由吸入投與(例如氣溶膠)或用於經口、經直腸或經陰道投與之調配物。

用於經肺投與之醫藥組合物包括但不限於由本文所描述之化合物或其鹽之粉末及適合的載劑及/或潤滑劑之粉末組成之乾燥粉末組合物。用於經肺投與之組合物可自熟習此項技術者已知之任何適合的乾燥粉末吸入器裝置吸入。在某些情況下，組合物可宜以來自加壓包裝或噴灑器之氣溶膠噴霧形式，使用適合推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體遞送。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送所計量之量來確定。用於吸入器或吹入器中之例如明膠之膠囊及藥筒可經調配以含有化合物與例如乳糖或澱粉之適合粉末基質的粉末混合物。

式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物亦可調配於經直腸組合物中，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習知栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。

本文所闡述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物可經調配以用於藉由注射，例如藉由推注注射進行非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型呈現，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。可注射組合物較佳為等張水溶液或懸浮液，且栓劑較佳由脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。替代地，化合物可呈粉末形式以便在使用之前用適合媒劑，例如無菌無熱原質水復原。另外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。組合物分別根據習知混合、造粒或塗覆方法製備，且含有約0.1%至75%、較佳約1%至50%之化合物。

在一些實施例中，本文所描述之組合物係用多醣，諸如聚葡萄胺糖或其衍生物(例如丁二酸聚葡萄胺糖、鄰苯二甲酸聚葡萄胺糖等)、果膠及其衍生物(例如醯胺化果膠、果膠酯酸鈣等)、軟骨素及其衍生物(例如硫酸軟骨素)以及海藻酸鹽製備。

在一些實施例中，本文所描述之組合物進一步包括醫藥界面活性劑。在其他實施例中，組合物進一步包括低溫保護劑。低溫保護劑之非限制性實例包括葡萄糖、蔗糖(sucrose)、海藻糖、乳糖、麩胺酸鈉、PVP、環糊精、2-羥丙基-13-環糊精(HPI3CD)甘油、麥芽糖、甘露糖醇、蔗糖(saccharose)及其混合物。 V.      方法

本發明涵蓋本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物在治療或預防至少部分地藉由一或多種週期素調節之疾病或病症中的用途。在一些實施例中，週期素介導之疾病為增生性病狀或病症，包括癌症。在一些實施例中，本發明提供一種治療至少部分地由週期素活性介導之癌症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，由此治療癌症。

在一些實施例中，本文提供用於療法之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。

本發明涵蓋本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物在治療或預防至少部分地藉由週期素A調節之疾病或病症中的用途。在一些實施例中，週期素A介導之疾病為增生性病狀或病症，包括癌症。在一些實施例中，本發明提供一種治療至少部分地由週期素A介導之癌症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，由此治療癌症。

在一些實施例中，本文提供治療至少部分地由週期素A介導之增生性病狀或病症的方法，其包含投與本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。

在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其用於治療至少部分地由週期素A介導之增生性病狀或病症的方法中。

在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的用途，其用於製造用以治療至少部分地由週期素A介導之增生性病狀或病症的藥劑。

本發明涵蓋本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物在治療或預防至少部分地藉由週期素B調節之疾病或病症中的用途。在一些實施例中，週期素B介導之疾病為增生性病狀或病症，包括癌症。在一些實施例中，本發明提供一種治療至少部分地由週期素B介導之癌症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，由此治療癌症。

在一些實施例中，本文提供治療至少部分地由週期素B介導之增生性病狀或病症的方法，其包含投與本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。

在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其用於治療至少部分地由週期素B介導之增生性病狀或病症的方法中。

在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的用途，其用於製造用以治療至少部分地由週期素B介導之增生性病狀或病症的藥劑。

本發明涵蓋本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物在治療或預防至少部分地藉由週期素E調節之疾病或病症中的用途。在一些實施例中，週期素E介導之疾病為增生性病狀或病症，包括癌症。在一些實施例中，本發明提供一種治療至少部分地由週期素E介導之癌症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，由此治療癌症。

在一些實施例中，本文提供治療至少部分地由週期素E介導之增生性病狀或病症的方法，其包含投與本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物。

在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物，其用於治療至少部分地由週期素E介導之增生性病狀或病症的方法中。

在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的用途，其用於製造用以治療至少部分地由週期素E介導之增生性病狀或病症的藥劑。

在一些實施例中，本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物可用於治療或預防增生性病狀或病症，包括癌症，例如以下之癌症：子宮、子宮頸、乳房、前列腺、睪丸、胃腸道(例如食道、口咽、胃、小腸或大腸、結腸或直腸)、腎、腎細胞、膀胱、骨、骨髓、皮膚、頭或頸、肝、膽囊、膽管、心臟、肺(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、胰腺、唾液腺、腎上腺、甲狀腺、腦、神經節、中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)，以及造血系統及免疫系統(例如脾臟或胸腺)之癌症。

本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病狀之方法，該等疾病、病症或病狀包括例如病毒誘導之癌症(例如上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。

在一些實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑色素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。

在一些實施例中，腫瘤或癌症為小細胞肺癌(SCLC)。

術語癌症相關病症、疾病及病狀之使用意謂廣泛指與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。

在一些實施例中，癌症為血癌(例如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤)。

在一些實施例中，白血病為急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病或毛細胞白血病。

在一些實施例中，淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。

在一些實施例中，癌症為Rb突變型癌症。在一些實施例中，癌症在Rb/E2F路徑中具有突變。 VI.     投與

本發明涵蓋以任何適當方式投與式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物及其組合物。適合之投與途徑包括經口、非經腸(例如肌肉內、靜脈內、皮下(例如注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、陰道、舌下、眼內、經直腸、局部(例如經皮)、頰內及吸入。

包含式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物之醫藥組合物較佳呈單位劑型。單位劑型可為經封裝之製劑，封裝含有離散量之製劑，諸如分裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式的此等單位劑型中之任一者。

式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物或其醫藥組合物或藥劑可按足以在個體中引發有效治療反應之量向經診斷或疑似患有至少部分地由週期素A介導之疾病或病症的個體投與。

所投與之化合物之劑量視各種因素而定，包括個體之體重、年齡、個體病狀，及/或視投與形式而定。劑量大小亦將由在特定個體中投與特定化合物所伴隨的任何不良作用之存在、性質及程度確定。通常，活性化合物之劑量為足以達成所需作用之劑量。最佳給藥時程可由個體體內之化合物積聚之量測值來計算。一般而言，劑量可每日、每週或每月給與一次或更多次。一般熟習此項技術者可容易地確定最佳劑量、給藥方法及重複率。

在一些實施例中，用於向約50至約70 kg之個體(例如人類)經口投與本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的單位劑量可含有在約1至約5,000 mg、約1至約3,000 mg、約1至約2,000 mg或約1至約1,000 mg之間的化合物。

在一些實施例中，用於向約50至約70 kg之個體(例如人類)皮下投與本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物的單位劑量可含有介於約0.1至約500 mg、約0.5至約300 mg、約0.5至約200 mg、約0.5至約100 mg或約0.5至約50 mg之間。

劑量可每天投與一次或分成子劑量且以多劑量投與，例如每天兩次、三次或四次。然而，熟習此項技術者應瞭解，視投與途徑而定，可在不同時間投與不同量。

在一些實施例中，化合物投與持續約1至31天，或持續約1至12個月。在一些實施例中，化合物投與持續一或多週，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14週或更多週。在一些實施例中，化合物投與持續一或多個月，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個月。

此類化合物之最佳劑量、毒性及治療功效可視個別化合物之相對效能而變化且可藉由實驗動物中之標準醫藥程序，例如藉由測定LD ₅₀(50%群體致死劑量)及ED ₅₀(50%群體治療有效劑量)來測定。毒性作用與治療作用之間的劑量比為治療指數且可表述為比率LD ₅₀/ED ₅₀。展現較大治療指數之化合物為較佳的。儘管可使用展現毒性副作用之化合物，但應謹慎設計將此類化合物靶向受感染部位之遞送系統以使對正常細胞之潛在損傷降至最低，且由此減少副作用。

視症狀之嚴重程度、復發頻率及/或對治療方案之生理反應而定，可在整個治療中監測及調整本發明之醫藥組合物或藥劑的劑量。熟習此項技術者通常參與治療方案之此類調整。

可視患者所需要且耐受之劑量及頻率而定，單次或多次投與醫藥組合物或藥劑。在任何情況下，組合物或藥劑應提供足夠量的本發明之化合物以有效治療患者。一般而言，當治療癌症時，劑量足以阻止腫瘤生長或引起腫瘤消退，而不會對患者產生不可接受之毒性或副作用。 VII.   中間物

在一些實施例中，本發明提供適用於製備式(I)化合物之中間物。適用於製備式(I)化合物之某些中間物可見於例如本發明之實例部分中。

在一些實施例中，中間物為本文所描述之外部構建塊(External Building Block)。在一些實施例中，中間物為用於本文所例示化合物中之任一者的方法A-D或方法1-14中之一者中產生的化合物。在一些實施例中，中間物為中間物1-438之一。在一些實施例中，中間物為中間物1-405之一。在一些實施例中，中間物為中間物1-154之一。

在一些實施例中，中間物為中間物7 (中間物7)。

在一些實施例中，中間物為中間物30 (中間物30)。

在一些實施例中，中間物為中間物142 (中間物142)。

在一些實施例中，中間物為一或多個共價連接之外部構建塊之組合。 VIII.  套組

本發明涵蓋套組，其包含本文所描述之式(I)、(Ib)、(Ib1)、(Ic)、(Ic1)、(Id)或(Id1)之化合物及其醫藥組合物。套組一般呈下文所描述之容納各種組分之實體結構的形式，且可用於例如實踐上文所描述之方法。

套組可包括本文所揭示之化合物中之一或多者(例如提供於無菌容器中)，該等化合物可呈適合於向個體投與之醫藥組合物形式。本文所描述之化合物可以隨時可用之形式(例如錠劑、膠囊、注射器)或以在投與之前需要例如復原或稀釋之形式(例如粉末)提供。當本文所描述之化合物呈需要使用者復原或稀釋之形式時，套組亦可包括與本文所描述之化合物一起或分開封裝之稀釋劑(例如無菌水)、緩衝液、醫藥學上可接受之賦形劑及其類似物。套組之各組分可包封於個別容器內，且所有各種容器可位於單一個封裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中容納之組分的條件(例如冷藏或冷凍)。

套組可含有標籤或封裝插頁，其包括其中組分之鑑別資訊及其使用之說明(例如給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良作用、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批次編號及有效期。標籤或封裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如安瓿、導管或小瓶)上。

標籤或插頁可另外包括電腦可讀取媒體，諸如磁碟(例如，硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁性/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶型卡；或併入至其中。在一些實施例中，實際說明書不存在於套組中，但提供自遠端源(諸如經由網際網路)獲得說明書之方式。 IX.     實例

以下實例說明如何製備各種中間物及例示性式(I)化合物。提供以下實例以進行說明，而非但並非限制本發明。 A. 外部構建塊

本文所描述之式(I)化合物係藉由共價連接此部分中所描述之外部構建塊來製備。本發明之外部構建塊在下 表 1中藉由中間物編號(INT #)、IUPAC名稱及CAS編號(若已知)鑑別。對於無CAS編號之彼等外部構建塊，本文提供實驗記錄(write-up)。關於共價連接此等外部構建塊之次序及細節描述於另一部分中。 表 1 ： 本發明之外部構建塊

中間物編號	IUPAC	CAS 編號，若已知
中間物1	己-5-烯-1-胺	34825-70-2
中間物2	4-戊烯-1-胺	22537-07-1
中間物3	N-甲基己-5-烯-1-胺	55863-02-0
中間物4	N-甲基-4-戊烯-1-胺	5831-72-1
中間物5	3-丁烯-1-胺	2524-49-4
中間物6	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(2,5-二氯苯基)丙酸
中間物7	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基吡啶-3-基)丙酸
中間物8	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)丙酸
中間物9	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(2-環丙氧基-5-氟吡啶-3-基)丙酸
中間物10	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-異丙氧基吡啶-3-基)丙酸
中間物11	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙酸
中間物12	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-環丁氧基吡啶-3-基)丙酸
中間物13	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸
中間物14	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-乙氧基吡啶-3-基)丙酸
中間物15	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-異丁氧基吡啶-3-基)丙酸
中間物16	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基)丙酸
中間物17	(S)-3-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸
中間物18	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸
中間物19	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸
中間物20	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯基)丙酸
中間物21	(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)戊-4-烯酸	146549-21-5
中間物22	(S)-3-(1'-乙醯基-5-氯-1',2',3',6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-3-基)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸
中間物23	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸
中間物24	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-𠰌啉基苯基l)丙酸
中間物25	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-𠰌啉基吡啶-3-基)丙酸
中間物26	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)丙酸
中間物27	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙酸
中間物28	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸
中間物29	(S)-3-(2-((1-乙醯基氮雜環丁-3-基)氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸
中間物30	(S)-3-(2-溴-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸
中間物31	(S)-3-(2-溴-5-氟苯基)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸
中間物32	(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸	15761-38-3
中間物33	((2S,4R)-4-氟-1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸
中間物34	((S)-2-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)丁醯基)-L-丙胺酸
中間物35	(S)-2-((2S,4R)-4-氟-1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)丁酸
中間物36	氯甲酸乙酯	541-41-3
中間物37	異丁醯氯	79-30-1
中間物38	特戊醯氯	3282-30-2
中間物39	(2S,4R)-4-氟-1-(2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸
中間物40	1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)亞甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
中間物41	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(乙基)胺基)戊-4-烯酸
中間物42	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)己-5-烯酸
中間物43	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)庚-6-烯酸
中間物44	1-(甲磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯
中間物45	1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙-1-酮
中間物46	2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷	287944-16-5
中間物47	1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮	1227068-67-8
中間物48	(3-氯苯基)硼酸(boronic acid)	63503-60-6
中間物49	2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷	1227068-84-9
中間物50	1-(甲磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶	1382137-67-8
中間物51	4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-醇	1310384-24-7
中間物52	1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	761446-44-0
中間物53	1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1339890-99-1
中間物54	2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇	1040377-08-9
中間物55	嘧啶-5-基硼酸	109299-78-7
中間物56	1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	847818-71-7
中間物57	2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷	287944-10-9
中間物58	1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶	454482-11-2
中間物59	1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1151802-22-0
中間物60	1-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1301198-65-1
中間物61	1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1048730-40-6
中間物62	1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1040377-03-4
中間物63	1-(四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1029715-63-6
中間物64	1-(甲磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	944994-03-0
中間物65	1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1002309-48-9
中間物66	環丙基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮	1616388-38-5
中間物67	4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽	1121057-75-7
中間物68	4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷	126726-62-3
中間物69	4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷	126689-00-7
中間物70	2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噻唑	1218791-01-5
中間物71	1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	879487-10-2
中間物72	環丙基硼酸	411235-57-9
中間物73	3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑	1314138-13-0
中間物74	1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-咪唑	1083180-01-1
中間物75	4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	269410-08-4
中間物76	苯并[c][1,2,5]㗁二唑-5-基硼酸	426268-09-9
中間物77	6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-[1,2,5]㗁二唑[3,4-b]吡啶	1218790-54-5
中間物78	6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶	1416437-27-8
中間物79	3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶	1257554-02-1
中間物80	6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶	1314137-24-0
中間物81	7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶	1210048-18-2
中間物82	(6-(乙硫基)吡啶-3-基)硼酸	1217501-38-6
中間物83	(6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸	612845-44-0
中間物84	1-(三級丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1256359-15-5
中間物85	3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁 𠯤	1383675-83-9
中間物86	吡啶-4-基硼酸水合物	1692-15-5
中間物87	(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸	762262-09-9
中間物88	(5-氟吡啶-3-基)硼酸	872041-86-6
中間物89	5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮	1207623-97-9
中間物90	1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1206640-82-5
中間物91	(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)硼酸	1088496-41-6
中間物92	(5-(甲硫基)吡啶-3-基)硼酸	477251-98-2
中間物93	1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1020174-04-2
中間物94	2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)㗁唑	1192056-62-4
中間物95	2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噻唑	859833-13-9
中間物96	(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸	951655-49-5
中間物97	2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷	212127-80-5
中間物98	(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)硼酸	16114-47-9
中間物99	3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	936250-20-3
中間物100	5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異㗁唑	1346808-41-0
中間物101	2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈	1093307-35-7
中間物102	4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑	1231930-37-2
中間物103	6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶	1160790-18-0
中間物104	1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1036991-40-8
中間物105	1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	847818-79-5
中間物106	7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶	908268-52-0
中間物107	1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮	1227068-65-6
中間物108	1-(甲基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1022151-50-3
中間物109	(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)硼酸	2304634-03-3
中間物110	1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶	1312312-78-9
中間物111	1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑	1107627-02-0
中間物112	1-(環丙基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1612172-62-9
中間物113	3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)四氫噻吩1,1-二氧化物	1233526-31-2
中間物114	3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物	1776065-66-7
中間物115	4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)𠰌啉	864754-18-7
中間物116	1-(2-(甲磺醯基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑	1339892-52-2
中間物117	4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉	568577-88-8
中間物118	(4-(甲磺醯基)苯基)硼酸	149104-88-1
中間物119	(6-乙醯胺基吡啶-3-基)硼酸	947533-21-3
中間物120	(4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)硼酸	486422-57-5
中間物121	吡啶-3-基硼酸	1692-25-7
中間物122	1-(3,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
中間物123	4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤	863422-41-7
中間物124	3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嗒𠯤	1350543-95-1
中間物125	3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶	1169690-88-3
中間物126	吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基硼酸	2304634-86-2
中間物127	(S)-2-環丙基-2-((2S,4R)-1-(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)乙酸
中間物128	3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯	212127-83-8
中間物129	(S)-2-環丙基-2-((2S,4R)-4-氟-1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙酸
中間物130	甲基硼酸	13061-96-6
中間物131	5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并[d]噻唑	1073354-91-2
中間物132	5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮	1054483-78-1
中間物133	3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶	329214-79-1
中間物134	3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯	900503-08-4
中間物135	7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸三級丁酯	1313034-29-5
中間物137	(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯	1251732-64-5
中間物138	4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯	286961-14-6
中間物140	(2S,4R)-4-氟-1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-甲酸
中間物141	(2S,4R)-1-(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
中間物142	(2S,4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸
中間物143	(2S,4R)-4-氟-1-(2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸
中間物144	(2S,4R)-4-氟-1-(1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-甲酸
中間物145	(1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-L-脯胺酸
中間物146	(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-L-脯胺酸
中間物147	(2S,4R)-1-(1-氰基環丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
中間物148	(2S,4R)-4-氟-1-((R)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸
中間物149	(2S,4R)-4-氟-1-((S)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸
中間物150	(2S,4R)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸
中間物151	(三級丁氧基羰基)-L-白胺酸	13139-15-6
中間物152	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸	136092-76-7
中間物153	(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環丙基乙酸	155976-13-9
中間物154	(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸三級丁酯
中間物155	4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)𠰌啉	364794-79-6
中間物156	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌𠯤	938043-30-2
中間物157	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤	747413-21-4
中間物158	3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)吡啶	929203-04-3
中間物159	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤	747413-21-4
中間物160	4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)𠰌啉	1401222-64-7
中間物161	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1H-吡唑	1607838-14-1
中間物162	(S)-1-(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸
中間物163	(3-甲基-4-𠰌啉基苯基l)硼酸	1426245-63-7
中間物164	4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)乙基)𠰌啉	690636-28-3
中間物165	4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤	519054-54-7
中間物166	(3-氯-4-𠰌啉基苯基l)硼酸	1426246-59-4
中間物167	(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)硼酸	279261-92-6
中間物168	1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤	912369-50-7
中間物169	1-異丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤	1073354-18-3
中間物170	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶	1247000-92-5
中間物171	(3-氟-4-𠰌啉基苯基l)硼酸	279262-09-8
中間物172	1-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3'H-螺[氮雜環丁烷-3,1'-異苯并呋喃]
中間物173	4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)𠰌啉	957198-29-7
中間物174	(2S,4R)-1-(1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
中間物175	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)哌啶	124700-48-9
中間物176	2-((1S,6R)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-5-(4,4,5,5-四乙基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶
中間物177	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶	1447696-00-5
中間物178	8-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷
中間物179	(1S,4S)-2-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷
中間物180	(2S,4R)-1-(3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
中間物181	2,2-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉
中間物182	4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉
中間物183	1-(吡啶-2-基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤
中間物184	(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉
中間物185	1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤	1310704-51-8
中間物186	4-氟-1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶
中間物187	2-𠰌啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈
中間物188	1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)環己-3-烯-1-基)哌𠯤	1046793-62-7
中間物189	(2S,4R)-4-氟-1-(2,3,3,3-四氟-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸
中間物190	3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]㗁 𠯤...
中間物191	1-甲基-4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶...
中間物192	(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉
中間物193	3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
中間物194	(4-(1-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丙基)苯基)硼酸頻哪醇酯	1643923-77-6
中間物195	N-乙基己-5-烯-1-胺
中間物196	(2R,6S)-1,2,6-三甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤...
中間物197	3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-苯氧基]-吡啶	1362703-30-7
中間物198	2,3-二氟-4-𠰌啉基苯基硼酸	2377609-97-5
中間物199	1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤
中間物400	(3aR,6aS)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)六氫-1H-氟[3,4-c]吡咯
中間物401	(R)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)八氫吡𠯤[2,1-c][1,4]㗁 𠯤
中間物402	4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉	1366131-51-2
中間物403	1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤
中間物404	1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤
中間物405	1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤
中間物406	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸
中間物407	(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊酸	45214-91-3
中間物408	(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基-d3)胺基)戊-4-烯酸
中間物409	[4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯基]硼酸頻哪醇酯	832114-06-4
中間物410	1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤	918524-63-7
中間物411	7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚
中間物412	4-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚
中間物413	7-溴-5-氯苯并呋喃	286836-07-5
中間物414	2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶
中間物415	(2S,4R)-1-(1-氯環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
中間物416	(2S,4R)-1-((R)-2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸
中間物417	(2S,4R)-1-((S)-2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸...
中間物418	1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-4-甲基哌𠯤	1408088-34-5
中間物419	2-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶
中間物420	4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙基)𠰌啉	1206594-12-8
中間物421	2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
中間物422	2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-硼酸頻哪醇酯	922718-57-8
中間物423	4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]𠰌啉-3-酮	928631-04-3
中間物424	2-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷...
中間物425	(S)-1,2-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤...
中間物426	(S)-N,N-二甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉-2-基)甲胺
中間物427	(R)-1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶...
中間物428	(S)-1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶
中間物429	1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-4-異丙基哌𠯤...
中間物430	(R)-2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉
中間物431	(S)-1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶
中間物432	8-溴-6-氟喹啉	22960-18-5
中間物433	4-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲唑
中間物434	1-溴-3-氯萘	51671-06-8
中間物435	2-溴-4-氯噻吩	32431-92-8
中間物436	5-溴-2-氰基吡啶	97483-77-7
中間物437	1-甲基哌𠯤	109-01-3
中間物438	(S)-3-(2-溴-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸

中間物 6 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 2 , 5 - 二氯苯基 ) 丙酸 步驟 1 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -( 2 , 5 - 二氯苯基 ) 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在低於45℃下，向Zn (29.95 g，458.06 mmol，2.5 eq)及TMSCl (1.33 g，12.28 mmol，0.067 eq)於DMA中之攪拌混合物中逐滴添加(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(1.03 g，3.11 mmol，1.7 eq)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物16 h。在氮氣下，在室溫下，將以上混合物添加至1,4-二氯-2-碘-苯(50 g，183.22 mmol，1 eq)、CuI (6.96 g，36.64 mmol，0.2 eq)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(14.93 g，18.32 mmol，0.10 eq)之溶液中。在85℃下再攪拌所得混合物16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。藉由在室溫下添加水(1.5 L)淬滅反應物。用EtOAc (3×500 mL)萃取水層。合併之有機物用水(5×300 mL)洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (25:1)溶離，得到呈白色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,5-二氯苯基)丙酸甲酯(40 g，63%)。 LCMS(ESI+): m/z292.15 (M-56 ⁺)。 ¹ H NMR(300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.11 - 1.47 (m, 12H), 2.89 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.64 (d, 4H), 3.91 - 4.37 (m, 1H), 6.87 - 7.89 (m, 4H)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -( 2 , 5 - 二氯苯基 ) 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在25℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2,5-二氯苯基)丙酸甲酯(200 mg，0.574 mmol，1 eq)及碘甲烷(214.00 g，1507.67 mmol，15 eq)於DMF (350 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氧化銀((argentiooxy)silver) (93.17 g，402.04 mmol，4 eq)。在25℃下攪拌反應混合物16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。過濾所得混合物，用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅。將濾液用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併之有機層用水(4×200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.05% TFA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈白色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(2,5-二氯苯基)丙酸甲酯。 LCMS(ESI+): m/z262.20 (M+Na ⁺)。 步驟 3 ：中間物 6 ：

在25℃下，攪拌(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(2,5-二氯苯基)丙酸甲酯(35 g，96.62 mmol，1 eq)及LiOH (4.63 g，193.24 mmol，2 eq)於THF (500 mL)/ H ₂O (300 mg)中之溶液16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。用稀HCl(水溶液)將混合物酸化至pH=4。用EtOAc (3×500 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈淡黃色固體狀之 中間物 6(25.26 g，75.07%)。 LCMS(ESI+): m/z346.00 (M-H ^-)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.23 (d, 9H), 2.66 (d, 3H), 3.06 - 3.39 (m, 2H), 7.24 - 7.56 (m, 3H), 13.00 (s, 1H)。 中間物 7 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 3 - 溴 - 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 ：

向1000 mL圓底燒瓶中添加含3-溴-5-氯-2-氟吡啶(50 g，237.61 mmol，1 eq)之DMF (400 mL)，在氮氣氛圍下在室溫下，添加Cs ₂CO ₃(232.97 g，712.83 mmol，3 eq)。在室溫下攪拌混合物50 min。在室溫下經2 min逐滴添加環丙醇(9.94 g，171.08 mmol，1.2 eq)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。反應物用冰水(700 mL)淬滅且用EA (3×100 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (0至20%)溶離。此產生呈無色油狀之3-溴-5-氯-2-環丙氧基吡啶(40 g，68%)。 LCMS(ESI+): m/z249.95。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.76 (ddd, J = 5.7, 4.5, 3.1 Hz, 2H) ,0.96 - 0.78 (m, 2H), 4.32 (tt, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

在N ₂下，向Zn (26.84 g，410.46 mmol，1.7 eq)於DMA (135 mL)中之混合物中一次性添加1,2-二溴乙烷(6.80 g，36.22 mmol，0.15 eq)。隨後緩慢添加氯三甲基矽烷(2.62 g，24.15 mmol，0.1 eq)且在25℃下攪拌混合物30 min。逐滴緩慢(60 min)添加2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(95.36 g，289.74 mmol，1.2 eq)於DMA (135 mL)中之溶液以維持溫度低於50℃，在室溫下攪拌所得混合物2 h，且隨後在N ₂下添加至3-溴-5-氯-2-環丙氧基吡啶(60 g，241.45 mmol，1 eq)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(19.67 g，24.14 mmol，0.1 eq)及CuI (9.20 g，48.29 mmol，0.2 eq)於DMA (135 ml)中之溶液中，混合物之顏色變成棕色，隨後將混合物在80℃下在N ₂下加熱且攪拌2 h。混合物用冰水(700 ml)淬滅且用EA (3×500 ml)萃取。將有機層合併且用鹽水(300 ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析純化，用PE/EA (0至50%)溶離，得到呈白色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-環丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(30 g，34%)。 LCMS(ESI+): m/z371.10。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

向1000 mL圓底燒瓶中添加含(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-環丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(25 g，67.42 mmol，1 eq)之DMF (400 mL)，在氮氣氛圍下在0℃下添加Ag ₂O (78.11 g，337.08 mmol，5 eq)。在0℃下攪拌混合物30 min，在0℃下經2 min逐滴添加CH ₃I (95.69 g，674.16 mmol，10 eq)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。反應物用冰水(500 mL)淬滅且用EtOAc (3×500 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(300 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (7:1)溶離，得到呈無色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(5-氯-2-環丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(22 g，85%)。 LCMS(ESI+): m/z385.10。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.83 - 0.62(m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H), 2.65 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 13.6, 10.4 Hz, 1H), 3.07(ddd, J = 14.2, 4.9, 1.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 4.69 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 17.7, 2.6 Hz, 2H)。 步驟 4 ：中間物 7 ：

向1000 mL圓底燒瓶中添加含(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(5-氯-2-環丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(20 g，51.97 mmol，1 eq)之THF (250 ml)，且在氮氣氛圍下在0℃下逐滴添加含NaOH (10.39 g，259.84 mmol，5 eq)之水(50 ml)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。藉由減小壓力移除溶劑且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18；移動相，含ACN之水(0.5% FA)，在40 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色油狀之 中間物 7(13.95 g，72%)。 LCMS(ESI+): m/z371.00。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.79 - 0.61 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 18.4, 2.6 Hz, 1H)。 中間物 8 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丙酸 步驟 1 ： 4 - 氯 - 2 - 碘苯甲醯肼：

在氮氣氛圍下，在0℃下，向4-氯-2-碘苯甲酸(10 g，35.40 mmol，1 eq)及氯甲酸2-甲基丙酯(4.84 g，35.40 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (10.75 g，106.21 mmol，3 eq)及肼(5.67 g，177.02 mmol，5 eq)。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。用0.5 N HCl溶液(3×50 mL)洗滌合併之有機層。用NaOH (0.5 N)將合併之水層鹼化至pH 8。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之4-氯-2-碘苯甲醯肼(7.5 g，72%)。 LCMS(ESI+): m/z296.90 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： 2 -( 4 - 氯 - 2 - 碘苯基 )- 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑：

在室溫下，向200 mL小瓶中添加4-氯-2-碘苯甲醯肼(8 g，26.98 mmol，1 eq)及原乙酸三乙酯(80 mL)。將所得混合物在140℃下攪拌隔夜。可藉由LCMS來偵測所需產物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% TFA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之2-(4-氯-2-碘苯基)-5-甲基-1,3,4-㗁二唑(10.2 g，118%)。 LCMS(ESI+): m/z320.85 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ] 丙酸甲酯：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向Zn (3.84 g，58.73 mmol，2 eq)於DMA (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.55 g，2.937 mmol，0.1 eq)及TMSCl (0.21 g，1.967 mmol，0.067 eq)。向以上混合物中逐滴添加含(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(9.66 g，29.37 mmol，1 eq)之DMA (30 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物3 h。在氮氣氛圍下，在室溫下，向2-(4-氯-2-碘苯基)-1,3,4-㗁二唑(9 g，29.37 mmol，1 eq)於DMA (30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(2.39 g，2.94 mmol，0.10 eq)及CuI (1.12 g，5.87 mmol，0.2 eq)。隨後，將兩種混合物添加在一起。在室溫下再攪拌所得混合物16 h。在80℃下再攪拌所得混合物3 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。在室溫下用水100 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，且用EtOAc (3×150 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(4.5 g，39%)。 LCMS(ESI+): m/z396.1 (M+H ⁺)。 步驟 4 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ] 丙酸：

在室溫下，用LiOH (1.51 g，63.16 mmol，5 eq)處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(5 g，12.63 mmol，1 eq)於THF (40 mL)及水(10 mL)中之溶液4 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。用水及EA稀釋混合物。將水相藉由稀HCl (0.5 N)酸化且用EA萃取。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。此產生呈淡黃色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸(4.5 g)。 LCMS(ESI+): m/z404.0 (M+Na ⁺)。 步驟 5 ： ( 2S )- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ]- 2 -[( 異丙氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ] 丙酸甲酯：

在氮氣氛圍下，在室溫下，用Ag ₂O (13.66 g，58.93 mmol，5 eq)處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸(4.5 g，11.79 mmol，1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液20 min，接著在室溫下逐滴添加CH ₃I (25.09 g，176.79 mmol，15 eq)。在室溫下攪拌所得混合物4 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% TFA)，在50 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色固體狀之(2S)-3-[5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-2-[(異丙氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸甲酯(3.7 g，79%)。 LCMS(ESI+): m/z410.1 (M+H ⁺)。 步驟 6 ：中間物 8:

在氮氣氛圍下，在室溫下，用LiOH (1.08 g，45.14 mmol，5 eq)處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(2.6 g，6.34 mmol，1 eq)於THF (40 mL)及H ₂O (10 mL)中之溶液4 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用HCl (0.5 mol/L)酸化至pH 6。將混合物在減壓下濃縮且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% TFA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之 中間物 8(3.4289 g，96%)。 LCMS(ESI+): m/z390.10 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(300 MHz, DMSO- d ₆): δ 1.26 (s, 4H) , 1.39 (s, 5H) 2.67 (d, J= 1.9 Hz, 3H) , 2.84 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 3.33 (ddd, J= 14.3, 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 14.6, 2.9 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J= 18.1, 10.8, 3.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.40 (ddd, J= 8.5, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.4, 3.8 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H)。 中間物 9 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 2 - 環丙氧基 - 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 3 - 溴 - 2 - 環丙氧基 - 5 - 氟吡啶：

在氮氣氛圍下，在0℃下，向環丙醇(15.55 g，268.10 mmol，1.3 eq)於THF (500 mL)中之溶液中分批添加氫化鈉(16.6 g，691.67 mmol，2 eq)。在0℃下攪拌混合物1 h。在0℃下歷經30 min逐滴添加3-溴-2,5-二氟吡啶(40 g，206.21 mmol，1 eq)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。反應物用冰水(700 mL)淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之3-溴-2-環丙氧基-5-氟吡啶(34 g，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z233.90 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -( 2 - 環丙氧基 - 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯：

在N ₂下，向Zn (15.94 g，249.06 mmol，1.7 eq)於DMA (80 mL)中之混合物中一次性添加1,2-二溴乙烷(4.13 g，21.98 mmol，0.15 eq)。隨後緩慢添加氯三甲基矽烷(1.58 g，14.66 mmol，0.1 eq)且在25℃下攪拌混合物30 min。逐滴緩慢(60 min)添加2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(57.86 g，175.86 mmol，1.2 eq)於DMA (80 mL)中之溶液以維持溫度低於50℃，在室溫下攪拌所得混合物2 h，且隨後在N ₂下添加至3-溴-2-環丙氧基-5-氟吡啶(34 g，146.55 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(23.94 g，29.31 mmol，0.2 eq)及CuI (5.57 g，29.31 mmol，0.2 eq)於DMA (80 mL)中之溶液中，混合物之顏色變成棕色，隨後將混合物在80℃下在N ₂下加熱且攪拌2 h。將混合物用冰水(400 ml)淬滅且用EA (3×500 ml)萃取。將有機層合併且用鹽水(300 ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析純化，用PE/EtOAc=0至50%溶離，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2-環丙氧基-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯(11.2 g，23%)。 LCMS(ESI+): m/z355.10 (M+H ⁺)。 步驟 3 ：中間物 9:

向1000 mL圓底燒瓶中添加含(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(2-環丙氧基-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯(11 g，31.07 mmol，1 eq)之DMF (150 mL)，在氮氣氛圍下在0℃下添加Ag ₂O (35.89 g，155.37 mmol，5 eq)。在0℃下攪拌混合物30 min，在0℃下經2 min逐滴添加碘甲烷(44.12 g，310.73 mmol，10 eq)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。反應物用冰水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×300 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(3×200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (7:1)溶離，得到呈黃色油狀之 中間物 9(10.8 g，94%)。 LCMS(ESI+): m/z369.15 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 8.06 (dd, J = 18.7, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 18.5, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 4.24 (ddt, J = 11.7, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.13 - 2.84 (m, 2H), 2.63 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 18.3 Hz, 9H), 0.80 - 0.63 (m, 4H)。 中間物 10 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 異丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 3 - 溴 - 5 - 氯 - 2 - 異丙氧基吡啶：

3-溴-5-氯-2-氟吡啶(50 g，237.61 mmol，1 eq)及K ₂CO ₃(98.52 g，712.83 mmol，3 eq)於IPA (500 mL，5261.52 mmol，22.14 eq)中之混合物在20℃下攪拌。在80℃下攪拌所得混合物48 h。在真空下濃縮所得混合物且將混合物溶解於DCM (300 mL)中。過濾所得混合物，且用DCM (3×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。由此產生呈黃色油狀之3-溴-5-氯-2-異丙氧基吡啶(50 g，84.0%)。 LCMS(ESI+): m/z252.05 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 異丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在20℃下，向3-溴-5-氯-2-異丙氧基吡啶(50 g，199.59 mmol，1 eq)及Pd(dppf)Cl ₂DCM加合物(16.26 g，19.96 mmol，0.1 eq)、CuI (7.60 g，39.92 mmol，0.2 eq)於DMA (500 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-(碘鋅(iodozincio))乙酸甲酯(162.6 mL，199.59 mmol，10 eq)。在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16 h。過濾所得混合物，用EtOAc (3×500 mL)洗滌濾餅。用EtOAc (3×800 mL)萃取濾液。將合併之有機層用H ₂O (3×1000 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ PE (5:1)溶離，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-異丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(110 g)。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在35 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 280 nm。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-異丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(53 g，77%)。 LCMS(ESI+): m/z373.25 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 異丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

在20℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-異丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(20 g，53.64 mmol，1 eq)及Ag ₂O (62.15 g，268.21 mmol，5 eq)於DMF (500 mL)中之攪拌混合物中添加MeI (77.66 g，536.41 mmol，10 eq)。在60℃下攪拌所得混合物16 h。過濾所得混合物，用EtOAc (3×500 mL)洗滌濾餅。將濾液溶解於H ₂O (800 mL)中且用EtOAc (3×1000 mL)萃取混合物。將合併之有機層用H ₂O (4×1200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(5-氯-2-異丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(20.5 g，99%)。 LCMS(ESI+): m/z387.15 (M+H ⁺)。 步驟 4 ：中間物 10 ：

在0℃下，逐滴向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(5-氯-2-異丙氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(20 g，51.70 mmol，1 eq)於EtOH (30 mL)及THF (60 mL)中之攪拌混合物中添加含NaOH (6.20 g，155.09 mmol，3 eq)之H ₂O (120 mL)。在20℃下攪拌所得混合物16 h。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。用H ₂O (1×150 mL)洗滌合併之有機層。用稀檸檬酸(1 N)將合併之水相酸化至pH=6。用EtOAc (2×200 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用H ₂O (1×100 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 中間物 10(14.2 g，74%)。 LCMS(ESI+): m/z373.15 (M+H ⁺)。 中間物 11 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 嘧啶 - 2 - 基氧基 ) 苯基 ) 丙酸 步驟 1 ： 5 -( 2 - 溴 - 4 - 氯苯基 ) 嘧啶：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向嘧啶-5-基硼酸(10 g，80.70 mmol，1 eq)及2-溴-4-氯-1-碘苯(25.61 g，80.70 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(80 mL)及H ₂O (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(6.57 g，8.06 mmol，0.10 eq)及Na ₂CO ₃(25.66 g，242.11 mmol，3 eq)。在80℃下再攪拌所得混合物4 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。過濾所得混合物，且用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% TFA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈棕色油狀之5-(2-溴-4-氯苯基)嘧啶(9.6 g，44%)。 LCMS(ESI+): m/z270.90 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) 苯基 ] 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向Zn (6.31 g，96.46 mmol，2 eq)於DMA (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.91 g，4.82 mmol，0.1 eq)及TMSCl (0.35 g，3.23 mmol，0.067 eq)。向以上混合物中逐滴添加含(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(15.87 g，48.23 mmol，1 eq)之DMA (30 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物3 h。在氮氣氛圍下，在室溫下，向5-(2-溴-4-氯苯基)嘧啶(13 g，48.23 mmol，1 eq)於DMA (40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(3.93 g，4.82 mmol，0.1 eq)及CuI (1.84 g，9.65 mmol，0.2 eq)。隨後，將兩種混合物添加在一起。在80℃下再攪拌所得混合物3 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。藉由在室溫下添加水(100 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，且用EA (3×100 mL)洗滌濾餅。用水及EA稀釋殘餘物。將有機相用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(8 g，42%)。 LCMS(ESI+): m/z392.05 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 嘧啶 - 2 - 基氧基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，用Ag ₂O (3.69 g，15.94 mmol，5 eq)處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)苯基]丙酸甲酯(1.3 g，3.19 mmol，1 eq)於DMF (15 mL)中之溶液，接著在室溫下逐滴添加CH ₃I (6.79 g，47.81 mmol，15 eq)。在室溫下再攪拌所得混合物3 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。過濾所得混合物，用DMF (30 mL)洗滌濾餅。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z378.0 (M+H ⁺)。 步驟 4 ：中間物 11 ：

在室溫下，用NaOH (0.85 g，21.333 mmol，3 eq)處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)苯基]丙酸甲酯(3 g，7.111 mmol，1 eq)於DMF (45 mL)及H ₂O (10 mL)中之溶液。在室溫下再攪拌所得混合物16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。用水(40 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在10 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色固體狀之 中間物 11(1.86 g，62%)。 LCMS(ESI+): m/z408.05 (M+H ⁺)。 中間物 12 ： 製備 (S)-2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-3-(5- 氯 -2- 環丁氧基吡啶 -3- 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 3 - 溴 - 5 - 氯 - 2 - 環丁氧基吡啶：

在0℃下，向NaH (6.35 g，158.67 mmol，1.2 eq，60%於油中)於THF (250 mL)中之懸浮液中逐滴添加含環丁醇(10.49 g，145.45 mmol，1.1 eq)之THF (20 mL)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。添加含3-溴-2,5-二氯吡啶(30.0 g，132.23 mmol，1.0 eq)之THF (30 mL)，且在氮氣氛圍下在60℃下攪拌混合物16 h。在0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (水溶液) (100 mL)淬滅反應物。將所得混合物用水(500 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (40:1)溶離，得到呈無色油狀之3-溴-5-氯-2-環丁氧基吡啶(31.0 g，89%)。 LCMS(ESI+): m/z262 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丁氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向3-溴-5-氯-2-環丁氧基吡啶(15 g，57.14 mmol，1.0 eq)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(2.33 g，2.86 mmol，0.05 eq)及CuI (1.09 g，5.71 mmol，0.1 eq)於N,N-二甲基乙醯胺(300 mL)中之攪拌混合物中一次性添加(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(碘鋅)丙酸甲酯(171.41 mL，171.41 mmol，3.00 eq)。在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16 h。將所得混合物用水(600 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋，且隨後過濾。用EtOAc (1×20 mL)洗滌濾餅。分離濾液，且用EtOAc (2×200 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和NH ₄Cl (水溶液) (2×300 mL)、鹽水(1×300 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水，在20 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈無色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-環丁氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(16.4 g，75%)。 LCMS(ESI+): m/z385 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丁氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-環丁氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(16.4 g，42.61 mmol，1 eq)及Ag ₂O (39.50 g，170.45 mmol，4.0 eq)於DMF (200 mL)中之攪拌混合物中一次性添加CH ₃I (96.8 g，681.81 mmol，16.0 eq)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16 h。起始物質完全轉化。將所得混合物用水(500 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋且隨後過濾。用EtOAc (1×20 mL)洗滌濾餅。分離所得混合物，且用EtOAc (2×150 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和NH ₄Cl (水溶液) (2×300 mL)、鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (20:1)溶離，得到呈無色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(5-氯-2-環丁氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(17.0 g，95%)。 步驟 4 ：中間物 12 ：

在0℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-(5-氯-2-環丁氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(17 g，42.62 mmol，1 eq)於THF (300 mL)及H ₂O (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含LiOH (3.06 g，127.86 mmol，3.00 eq)之H ₂O (100 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。將所得混合物用水(300 mL)稀釋，且隨後用HCl (2 M水溶液)酸化至pH 2。用EtOAc (3×150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水，在25 min內10至60%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈白色固體狀之 中間物 12(15.7 g，95%)。 LCMS(ESI+): m/z385 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 1.23 (d, J = 21.1 Hz, 9H), 1.54 - 1.88 (m, 2H), 1.93 - 2.20 (m, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 2H), 2.68 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.86 - 3.03 (m, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 4.66 - 5.03 (m, 1H), 5.05 - 5.21 (m, 1H), 7.49 - 7.81 (m, 1H), 7.88 - 8.23 (m, 1H), 12.95 (s, 1H)。 中間物 13 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 5 - 氯 - 2 - 甲氧基 - 3 - 碘吡啶：

使THF (26 mL)中之2,5-二氯-3-碘吡啶(5.0 g，1 eq，18 mmol)溶液達至0℃且添加呈固體狀之NaH (1.5 g，60% Wt，2 eq，37 mmol)。隨後逐滴添加MeOH且在0℃下攪拌1小時。隨後在50℃下攪拌混合物直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至100 mL冰水中，隨後用EtOAc (150 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，EtOAc:己烷；0-60%)對其進行純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-2-甲氧基-3-碘吡啶(4.3 g，16 mmol，87%產率)。 步驟 2 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

將鋅(2.4 g，3 eq，37 mmol)及DMF (15 mL)添加至乾燥燒瓶中且用Ar脫氣。隨後添加呈固體狀之Boc-β-碘-Ala-OMe (4.0 g，1 eq，12 mmol)及碘(0.47 g，0.15 eq，1.8 mmol)。在獨立小瓶中，將5-氯-3-碘-2-甲氧基吡啶(4.3 g，1.3 eq，16 mmol)及2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1-聯苯(0.13 g，0.025 eq，0.31 mmol)溶解於DMF (15 mL)中且藉由Ar脫氣。隨後添加Pd ₂dba ₃(0.14 g，0.013 eq，0.15 mmol)。將第一溶液轉移至第二溶液中且在室溫下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至50 mL冰水中，隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2，EtOAc:己烷；0-60%)對其進行純化，得到呈白色固體狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(1.8 g，8.1 mmol，66%產率)。 LCMS(ESI+): m/z345.3 (M+H ⁺) 步驟 3 ： (S)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙酸：

將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(2.8 g，1 eq，8.1 mmol)溶解於THF (20 mL)、H ₂O (14 mL)及MeOH (6.8 mL)中，隨後達至0℃。添加單水合氫氧化鋰(1.0 g，0.68 mL，3 eq，24 mmol)且在25℃下攪拌混合物直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。隨後在0℃下將10%檸檬酸添加至混合物中直至pH為酸性。將反應混合物經由旋轉蒸發儀濃縮且用EtOAc (80 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，得到(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸(2.3 g，7.0 mmol，86%產率)。 LCMS(ESI+): m/z331.4 (M+H ⁺) 步驟 4 ：中間物 13 ：

將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸(2.3 g，1 eq，7.0 mmol)固體溶解於THF (35 mL)中且在Ar下達至0℃。隨後添加呈固體狀之NaH (0.56 g，60% Wt，2 eq，14 mmol)，且逐滴添加MeI (5.9 g，2.6 mL，6 eq，42 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。隨後在25℃下攪拌混合物直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。用100 mL冰水淬滅反應物，且在0℃下將10%檸檬酸添加至混合物中直至pH為酸性。將反應混合物經由旋轉蒸發儀濃縮且用EtOAc (80 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，得到呈白色固體狀之 中間物 13(2.3 g，6.7 mmol，96%產率)。 LCMS(ESI+): m/z345.3 (M+H ⁺)。 中間物 14 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 乙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

此物質藉由遵循針對 中間物 13之程序合成，其中乙醇作為起始醇。LCMS (ESI+): m/z359.3 (M+H ⁺) 中間物 15 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 異丁氧基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

此物質藉由遵循針對 中間物 13之程序合成，其中2-甲基丙-1-醇作為起始醇。LCMS (ESI+): m/z387.3 (M+H ⁺) 中間物 16 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 5 - 環丙基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丙酸 步驟 1 ： 4 - 氯 - N '- 環丙羰基 - 2 - 碘苯甲醯肼：

在0℃下，向4-氯-2-碘苯甲酸(1 g，3.54 mmol，1 eq)及NMI (0.87 g，10.62 mmol，3 eq)於ACN (40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加環丙烷二胺脲(354.45 mg，3.540 mmol，1 eq)及TCFH (1.19 g，4.25 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水(0.1% FA)，在30 min內0%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之4-氯-N'-環丙羰基-2-碘苯甲醯肼(815 mg，62%)。 LCMS(ESI+): m/z364.80 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： 2 -( 4 - 氯 - 2 - 碘苯基 )- 5 - 環丙基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑：

在85℃下，攪拌4-氯-N'-環丙羰基-2-碘苯甲醯肼(5 g，13.72 mmol，1 eq)於POCl ₃(100 mL)中之溶液2 h。將所得混合物在真空下濃縮且用CH ₂Cl ₂(3×200 mL)萃取。將合併之有機層用NaHCO ₃(水溶液) (1×200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之2-(4-氯-2-碘苯基)-5-環丙基-1,3,4-㗁二唑(4.5 g，82%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z347.00 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 5 - 環丙基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ] 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在25℃下，向Zn (4.98 g，76.18 mmol，2.4 eq)、1,2-二溴乙烷(609.07 mg，3.17 mmol，0.1 eq)於DMA (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TMSCl (231.04 mg，2.13 mmol，0.067 eq)。將所得混合物攪拌30 min且將含(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(20.89 g，63.48 mmol，2.00 eq)之DMA (20 mL)添加至以上溶液中。溫度上升且使其保持在50℃下。在30 min之後，將混合物逐滴添加至2-(4-氯-2-碘苯基)-5-環丙基-1,3,4-㗁二唑(11 g，31.74 mmol，1 eq)、CuI (1.21 g，6.35 mmol，0.2 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(2.32 g，3.174mmol，0.1當量)於DMA (200 mL)中之溶液中且在80℃下攪拌2 h。在0℃下，用飽和NH ₄Cl (水溶液)淬滅反應物。過濾所得混合物，用CH ₂Cl ₂(500 mL)洗滌濾餅且用CH ₂Cl ₂(1000 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水(0.1% FA)，在40 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈棕色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(7.2 g，197%)。 LCMS(ESI+): m/z422.20 (M+H ⁺)。 步驟 4 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 5 - 環丙基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 ] 丙酸甲酯 ：

在0℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(7 g，16.59 mmol，1 eq)及Ag ₂O (15.38 g，66.37 mmol，4 eq)於DMF (140 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CH ₃I (23.55 g，165.9 mmol，10 eq)。在室溫下攪拌所得混合物72 h。過濾所得混合物，用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅且用EtOAc (3×100 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。粗產物(7 g)藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100Å 10 μm，19 mm×250 mm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24 min內60% B至60% B；波長：220 nm；RT1(min)：18；輪數：0)下純化，得到呈棕色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(3.6 g，50%)。 LCMS(ESI+): m/z565.60 (M+H ⁺)。 步驟 5 ：中間物 16 ：

在0℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]丙酸甲酯(2.6 g，5.97 mmol，1 eq)於THF (24 mL)/H2O (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含NaOH (715.69 mg，17.90 mmol，3.00 eq)之水(10 mL)。用HCl (1 N)將混合物酸化至pH=5。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水(0.1% FA)，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之 中間物 16(2.73 g，108%)。 LCMS(ESI+): m/z421.95 (M+H ⁺)。 中間物 17 ： 製備 ( S )- 3 -( 2 -(( 1 - 乙醯基哌啶 - 4 - 基 ) 氧基 )- 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸 ： 步驟 1 ： 1 -( 4 -( 4 - 氯 - 2 - 碘苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 乙 - 1 - 酮：

在N ₂氛圍下，在0℃下，向4-氯-2-碘苯酚(20 g，78.60 mmol，1 eq)、1-(4-羥基-1-哌啶基)乙酮(12.38 g，86.46 mmol，1.1 eq)及PPh ₃(24.74 g，94.32 mmol，1.2 eq)於THF (200 mL)中之溶液逐滴添加DIAD (19.07 g，94.32 mmol，18.34 mL，1.2 eq)。隨後使反應混合物緩慢升溫至20℃且在20℃下攪拌12 h。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。反應混合物藉由水(200 mL)淬滅，用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑以200 mL/min具有0至55% EtOAc/PE梯度)純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-(4-氯-2-碘苯氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(21.49 g，39.55 mmol，50%產率，70%純度)。 步驟 2 ： ( S )- 3 -( 2 -(( 1 - 乙醯基哌啶 - 4 - 基 ) 氧基 )- 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯

將Zn (6.95 g，106.34 mmol，3.5 eq)於DMF (50 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，且在N ₂氛圍下在120℃下攪拌混合物10 min。隨後在20℃下逐滴添加含I ₂(2.31 g，9.11 mmol，1.84 mL，0.3 eq)之DMF (10 mL)，逐滴添加含(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(10 g，30.38 mmol，1 eq)之DMF (30 mL)，逐滴添加含I ₂(2.31 g，9.11 mmol，1.84 mL，0.3 eq)之DMF (10 mL)，在20℃下攪拌反應混合物1 hr。TLC (PE:EtOAc = 5:1，Rf = 0.5)顯示起始物質完全耗盡且偵測到新的主要斑點。得到呈灰色液體狀之(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (11.99 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

將1-(4-(4-氯-2-碘苯氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(5.58 g，14.70 mmol，1 eq)、sPhos (603.43 mg，1.47 mmol，0.1 eq)及Pd ₂(dba) ₃(673.00 mg，734.95 μmol，0.05 eq)於DMF (50 mL)中之溶液脫氣且用N ₂吹掃3次。隨後，逐滴添加含(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (11.99 g，30.39 mmol，2.07 eq)之DMF。隨後，在65℃下攪拌反應混合物12 h。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。將反應混合物冷卻至室溫且藉由水(150 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：800 g Agela C18；移動相：[水-ACN]；B%：20-50% 30 min；50% 20 min)純化，得到呈白色固體狀之(S)-3-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(3.62 g，7.66 mmol，52%產率，96%純度)。 步驟 3 ： ( S )- 3 -( 2 -(( 1 - 乙醯基哌啶 - 4 - 基 ) 氧基 )- 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸 ：

向(S)-3-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(3.62 g，7.96 mmol，1 eq)於THF (40 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (400.69 mg，9.55 mmol，1.2 eq)於H ₂O (20 mL)中之溶液。隨後在25℃下攪拌反應混合物1 hr。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。隨後，將混合物在0℃下藉由1 N HCl酸化至pH=2至3且用EtOAc (15 mL×2)萃取。合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之化合物(S)-3-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(3.35 g，7.60 mmol，95%產率，100%純度)。 步驟 4 ：中間物 17 ：

在N ₂氛圍下，在0℃下，向(S)-3-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(3.35 g，7.60 mmol，1 eq)於THF (40 mL)中之溶液添加NaH (759.71 mg，18.99 mmol，60%純度，2.5 eq)。在20℃下攪拌混合物30 min。隨後在0℃下添加MeI (14.02 g，98.77 mmol，6.15 mL，13 eq)且在20℃下攪拌反應混合物12 hr。LCMS顯示剩餘38%之起始物質且偵測到26%之所需質量。將反應混合物冷卻至0℃且藉由NH ₄Cl (40 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (管柱：800 g Agela C18；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：25-55% 30 min；55% 20 min)純化，以得到呈淡黃色固體狀之 中間物 17(3.02 g，6.41 mmol，97%純度)。光譜： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 12.80 (br s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 3H), 4.90 - 4.60 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.39 (td, J= 3.8, 13.3 Hz, 2H), 3.18 (br dd, J= 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 9H) 中間物 18 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氟 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 5 - 氟 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 胺 ：

向2-溴-5-氟吡啶-3-胺(12 g，62.83 mmol，1 eq)於二㗁烷(96 mL)及H ₂O (18 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑、Pd(dppf)Cl ₂(2.30 g，3.14 mmol，0.05 eq)及K ₂CO ₃(17.37 g，125.65 mmol，2 eq)，將混合物在N ₂下在90℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示2-溴-5-氟吡啶-3-胺耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。設置相同尺寸之五個其他反應且將所有六個反應合併以進行處理。在冷卻至室溫之後，過濾混合物。將濾液用水(500 mL)稀釋，用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(300 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (200 mL)中，且添加250 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用400 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至50% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(63 g，粗物質)。 步驟 2 ： 5 - 氟 - 3 - 碘 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶：

向5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(15.75 g，81.95 mmol，1 eq)於MeCN (450 mL)中之溶液中添加CuI (18.73 g，98.34 mmol，1.2 eq)、KI (68.02 g，409.75 mmol，5 eq)及亞硝酸三級丁酯(42.25 g，409.75 mmol，48.73 mL，5 eq)，將混合物在N ₂下在60℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。設置相同尺寸之三個其他反應且將所有四個反應合併且過濾，且用EtOAc (100 mL×3)沖洗濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液，得到殘餘物。將濾液用水(200 mL)稀釋，用二氯甲烷(80 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，且添加200 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用300 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至20% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氟-3-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(30 g，98.99 mmol，60%產率，100%純度)。 步驟 3 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氟 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

將5-氟-3-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(30 g，98.99 mmol，1 eq)、SPhos (4.06 g，9.90 mmol，0.1 eq)及Pd ₂(dba) ₃(4.83 g，5.28 mmol，0.05 eq)於DMF (330 mL)中之溶液脫氣且用N ₂吹掃3次。隨後逐滴添加含(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (78.10 g，197.97 mmol，2 eq)之DMF (200 mL)。隨後在20℃下攪拌反應混合物12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示5-氟-3-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。過濾混合物。將濾液用水(200 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250×100 mm#10 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：30%-60%，36 min)純化，將HPLC溶離份合併，凍乾。將產物溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(4.2 g，11.10 mmol，11%產率，100%純度)。 步驟 4 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氟 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(4.2 g，11.10 mmol，1 eq)於THF (60 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (558.93 mg，13.32 mmol，1.2 eq)於H ₂O (30 mL)中之溶液，將混合物在20℃下攪拌1 h。藉由在20℃下逐滴添加鹽酸(0.1 M，10 mL)將混合物酸化至pH = 5。將濾液用水(30 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸(3.7 g，10.15 mmol，91%產率，100%純度)。 步驟 5 ：中間物 18 ：

在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸(1.85 g，5.08 mmol，1 eq)於THF (76 mL)中之溶液中添加NaH (1.02 g，25.39 mmol，60%純度，5 eq)，將混合物在N ₂下在0℃下攪拌1 h。將MeI (7.21 g，50.77 mmol，3.16 mL，10 eq)添加至反應混合物中，將混合物在N ₂下在20℃下攪拌12 h。LCMS顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸耗盡且偵測到所需質量。設置相同尺寸之一個其他反應且將所有兩個反應合併以進行處理。反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(0.1 M，10 mL)酸化至pH = 5，用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 18(2.5 g，6.53 mmol，64.3%產率，99%純度)。 ¹ H NMR(400 MHz, MeOD -d4) δ = 8.34 (dd, J = 2.4, 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.18 (m, 9H)。 中間物 19 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 胺 ：

向2-溴-5-氯吡啶-3-胺(30 g，144.61 mmol，1 eq)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(36.11 g，173.53 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(720 mL)及H ₂O (120 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(39.97 g，289.22 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(3.17 g，4.34 mmol，0.03 eq)，將混合物在N ₂下在90℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示2-溴-5-氯吡啶-3-胺耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。過濾反應混合物，且將濾餅用EtOAc (50 mL×3)洗滌且用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (80 mL)中，且添加40 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用180 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至40% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且濃縮，得到呈棕色固體狀之5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(30 g，142.35 mmol，98%產率，99%純度)。 步驟 2 ： 5 - 氯 - 3 - 碘 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 ：

向5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(9 g，43.14 mmol，1 eq)於MeCN (300 mL)中之溶液中添加CuI (9.86 g，51.76 mmol，1.2 eq)、KI (35.80 g，215.68 mmol，5 eq)及亞硝酸三級丁酯(22.24 g，215.68 mmol，25.65 mL，5 eq)，將混合物在N ₂下在60℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。在冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，用EtOAc (100 mL×3)洗滌且在減壓下乾燥，得到棕色固體。在20℃下用EtOAc濕磨固體30 min。隨後在20℃下用氨水濕磨粗產物30 min且過濾，濃縮濾餅，得到5-氯-3-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(20.5 g，50.04 mmol，58%產率，78%純度)，為棕色固體。 步驟 3 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

向5-氯-3-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(20.5 g，64.16 mmol，1 eq)於DMF (200 mL)中之溶液中添加(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (50.62 g，128.31 mmol，2 eq)、Pd ₂(dba) ₃(2.94 g，3.21 mmol，0.05 eq)及sPhos (2.63 g，6.42 mmol，0.1 eq)，將混合物在N ₂下在20℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示5-氯-3-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，且添加40 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用120 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至55% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(8 g，19.86 mmol，31%產率，98%純度)。 步驟 4 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧 基 羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(8 g，20.26 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (1.02 g，24.31 mmol，1.2 eq)於H ₂O (50 mL)中之溶液，將混合物在20℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應，其顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。用EtOAc (100 mL)萃取混合物。將水相藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(1 M，50 mL)酸化至pH = 4且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸(7 g，18.01 mmol，89%產率，98%純度)。 步驟 5 ：中間物 19 ：

在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸(3.7 g，9.72 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaH (1.94 g，48.58 mmol，60%純度，5 eq)，將混合物在N ₂下在0℃下攪拌1 h。將MeI (13.79 g，97.16 mmol，6.05 mL，10 eq)添加至反應混合物中，將混合物在N ₂下在20℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙酸耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。將反應混合物冷卻至0℃且藉由NH ₄Cl (30 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 19(3 g，7.51 mmol，77%產率，98%純度)。 ¹ H NMR(400 MHz, MeOD-d4) ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.48 - 8.32 (m, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.66 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H) 中間物 20 ： 製備 (S)-2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-3-(5- 氯 -2-(1- 甲基環丙氧基 ) 苯基 ) 丙酸 步驟 1 ： 4 - 氯 - 1 -( 1 - 甲基環丙氧基 )- 2 - 硝基苯 ：

向4-氯-1-氟-2-硝基苯(21 g，119.63 mmol，1 eq)及1-甲基環丙醇(11.16 g，131.59 mmol，85%純度，1.1 eq)於DMF (150 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(58.47 g，179.44 mmol，1.5 eq)。隨後，在75℃下攪拌反應混合物3 h。HPLC顯示起始物質完全耗盡且偵測到新的主峰。將反應混合物冷卻至室溫且藉由水(200 mL)淬滅，用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機物用水(100 mL×3)及鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之4-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2-硝基苯(25 g，104.54 mmol，87%產率，95.2%純度)。 步驟 2 ： 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基環丙氧基 ) 苯胺 ：

向4-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2-硝基苯(25 g，109.82 mmol，1 eq)於EtOH (200 mL)及H ₂O (100 mL)中之溶液中添加NH ₄Cl (5.87 g，109.82 mmol，1 eq)及Fe (18.40 g，329.46 mmol，3 eq)。隨後，在80℃下攪拌反應混合物2 h。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。過濾所得混合物，且用EtOH (100 mL×3)沖洗濾餅。隨後在減壓下濃縮合併之濾液以移除EtOH。隨後用EtOAc (150 mL×2)萃取水相。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黑棕色油狀之5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯胺(20.9 g，104.54 mmol，95%產率，99%純度)。 步驟 3 ： 4 - 氯 - 2 - 碘 - 1 -( 1 - 甲基環丙氧基 ) 苯 ：

在0℃下，向5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯胺(20.9 g，105.74 mmol，1 eq)於HCl (2.5 M，209.00 mL，4.94 eq)及ACN (100 mL)中之溶液中緩慢添加NaNO ₂(8.02 g，116.31 mmol，1.1 eq)於H ₂O (100 mL)中之溶液。隨後，緩慢添加KI (43.88 g，264.34 mmol，2.5 eq)於H ₂O (100 mL)中之溶液。隨後使反應混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌12 h。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到新的主要斑點。藉由在0℃下緩慢添加飽和NaHCO ₃水溶液將反應混合物調整至pH = 7，用EtOAc (60 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；220 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑以150 mL/min具有0至0% EtOAc/PE梯度)純化，得到呈淡黃色油狀之4-氯-2-碘-1-(1-甲基環丙氧基)苯(23 g，73.84 mmol，70%產率，99.1%純度)。 步驟 4 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基環丙氧基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

將4-氯-2-碘-1-(1-甲基環丙氧基)苯(15 g，48.62 mmol，1 eq)、sPhos (2.00 g，4.86 mmol，0.1 eq)及Pd ₂(dba) ₃(2.23 g，2.43 mmol，0.05 eq)於DMF (50 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，隨後將[(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-側氧基-丙基]-碘-鋅(41.95 g，106.34 mmol，2.19 eq)添加至混合物中，且隨後將混合物在N ₂氛圍下在65℃下攪拌12 h。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。將反應混合物冷卻至室溫且藉由水(300 mL)淬滅，用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之有機物用水(200 mL×2)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250×70 mm#10 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：50%-80%，20 min)純化，得到呈淡黃色固體狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯基)丙酸甲酯(15 g，36.75 mmol，76%產率，94.0%純度)。 步驟 5 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 - 甲基環丙氧基 ) 苯基 ) 丙酸 ：

在0至10℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯基)丙酸甲酯(15 g，39.08 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (2.46 g，58.61 mmol，1.5 eq)於H ₂O (100 mL)中之溶液。隨後在20℃下攪拌反應混合物0.5 hr。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物以移除THF且用EtOAc (80 mL×2)萃取。藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(1 N)將水相酸化至pH = 2至3。用EtOAc (100 mL×2)萃取水相。將合併之有機物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯基)丙酸(12.7 g，33.65 mmol，86%產率，98.1%純度)。 步驟 6 ：中間物 20 ：

在N ₂氛圍下，在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-(1-甲基環丙氧基)苯基)丙酸(12.7 g，34.34 mmol，1 eq)於THF (400 mL)中之溶液中添加NaH (6.87 g，171.70 mmol，60%純度，5 eq)。在20℃下攪拌混合物0.5 hr。隨後添加MeI (48.74 g，343.39 mmol，21.38 mL，10 eq)且在20℃下攪拌反應混合物12 h。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。將反應混合物冷卻至0℃且藉由NH ₄Cl (150 mL)淬滅，藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(1 N)酸化至pH = 2至3且用EtOAc (200 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之 中間物 20(9.98 g，26.00 mmol，76%產率，100%純度)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.28 - 7.04 (m, 3H), 4.83 - 4.39 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (br d, J= 3.3 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 9H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 2H) 中間物 22 ： 製備 ( S )- 3 -( 1 ' - 乙醯基 - 5 - 氯 - 1 ' , 2 ' , 3 ' , 6 ' - 四氫 -[ 2 , 4 ' - 二吡啶 ]- 3 - 基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸 步驟 1 ： 2 - 溴 - 3 -( 溴甲基 )- 5 - 氯吡啶：

在室溫下，在氮氣氛圍下，向2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(25 g，121.08 mmol，1 eq.)及NBS (23706.05 mg，133.19 mmol，1.1 eq.)於ACN (200 mL)中之攪拌混合物中添加AIBN (1988.33 mg，12.11 mmol，0.1 eq.)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。將所得混合物在真空中濃縮且用水稀釋。用EtOAc (2×200 mL)萃取混合物且將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。此產生呈黃色油狀之2-溴-3-(溴甲基)-5-氯吡啶(30 g，87%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z282.4。 步驟 2 ： ( 2S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯吡啶 - 3 - 基 )- 2 -[( 二苯基亞甲基 ) 胺基 ] 丙酸三級丁酯 ：

在空氣氛圍下，在-10℃下，向2-溴-3-(溴甲基)-5-氯吡啶(15 g，52.57 mmol，1 eq.)、(2S,4S,5R)-1-[(蒽-9-基)甲基]-5-乙烯基-2-[(R)-(丙-2-烯-1-基氧基)(喹啉-4-基)甲基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-溴化鎓(1591.69 mg，2.63 mmol，0.05 eq.)及2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸異丙酯(29578.95 mg，105.13 mmol，2 eq.)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加含KOH (29.49 g，525.65 mmol，10 eq.)之H ₂O (30 mL)。在-10℃下再攪拌所得混合物4 h。用EtOAc (2×200 mL)萃取所得混合物，且將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (10:1)溶離，得到呈黃色油狀之(2S)-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸三級丁酯(25 g，95%)。 LCMS(ESI+): m/z501.1。 步驟 3 ： ( S )- 2 - 胺基 - 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸：

在55℃下，將(2S)-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸三級丁酯(5 g，10.0 mmol，1 eq.)及HCl (6 M) (30 mL)於THF (10 mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀之(2S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)丙酸(2.6 g，93%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z278.9。 步驟 4 ： ( 2S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯吡啶 - 3 - 基 )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸 ：

在室溫下，在空氣氛圍下，向(2S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)丙酸(9 g，32.20 mmol，1 eq.)及Na ₂CO ₃(10.24 g，96.59 mmol，3 eq.)於H ₂O (60 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Boc ₂O (14.05 g，64.40 mmol，2 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用稀HCl (1 N水溶液)將混合物酸化至pH=6。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物，且將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在30 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 210 nm。此產生呈白色固體狀之(2S)-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(12 g，98%)。 LCMS(ESI+): m/z380.90。 步驟 5 ： ( 2S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯吡啶 - 3 - 基 )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ] 丙酸 ：

在0℃下，在氮氣下，將NaH (6.32 g，263.41 mmol，10 eq.)分批添加至(2S)-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(10 g，26.34 mmol，1 eq.)於THF (100 mL)中之攪拌混合物中，且在0℃下攪拌所得混合物1 h。在0℃下，在氮氣氛圍下，逐滴添加MeI (56.08 g，395.12 mmol，15 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在0℃下用水淬滅反應物。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH= 6。將所得混合物用EtOAc (2×120 mL)萃取且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在30 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色油狀之(2S)-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸(7.3 g，70%)。 步驟 6 ：中間物 22 ：

在室溫下，在氮氣氛圍下，向(2S)-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸(2.5 g，6.35 mmol，1 eq.)及1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(2392.26 mg，9.53 mmol，1.5 eq.)於二㗁烷(20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Na ₂CO ₃(2019.28 mg，19.05 mmol，3 eq.)及Pd(dppf)Cl ₂.DCM加合物(517.34 mg，0.635 mmol，0.1 eq)。在80℃下再攪拌所得混合物3 h。用HCl (1 N水溶液)將混合物酸化至pH=6。用EtOAc (2×60 mL)萃取所得混合物，且將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在30 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈棕色固體狀之 中間物 22(1.94 g，66%)。 LCMS(ESI+): m/z438.2。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.99 (s, 1H), 8.45 (dd, J= 15.5, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 53.7, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 33.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.50 (m, 1H), 4.09 (tt, J= 30.1, 13.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.47 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 2H), 3.11 (dt, J= 26.2, 13.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 4H), 2.41 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (dd, J= 12.3, 2.5 Hz, 3H), 1.23 (dd, J= 31.0,3.0 Hz, 9H)。 中間物 23 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基苯基 ) 丙酸 步驟 1 ： 4 - 氯 - 1 - 環丙氧基 - 2 - 硝基苯 ：

向4-氯-1-氟-2-硝基苯(40 g，227.86 mmol，1 eq)於DMF (400 mL)中之溶液中添加環丙醇(19.85 g，341.79 mmol，1.5 eq)及Cs ₂CO ₃(111.36 g，341.79 mmol，1.5 eq)，將混合物在N ₂下在75℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示4-氯-1-氟-2-硝基苯耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。在冷卻至室溫之後，將濾液用水(400 mL)稀釋，用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(400 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。得到呈黑棕色油狀之4-氯-1-環丙氧基-2-硝基苯(35 g，粗物質)。 步驟 2 ： 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基苯胺 ：

向4-氯-1-環丙氧基-2-硝基苯(35 g，163.84 mmol，1 eq)於H ₂O (280 mL)及乙醇(280 mL)中之溶液中添加Fe (45.75 g，819.22 mmol，5 eq)及NH ₄Cl (4.38 g，81.92 mmol，0.5 eq)，將混合物在80℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應，其顯示4-氯-1-環丙氧基-2-硝基苯耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物，且用EtOAc (100 mL×3)沖洗濾餅。隨後在減壓下濃縮合併之濾液，得到殘餘物，獲得呈黃色油狀之5-氯-2-環丙氧基苯胺(26 g，115.93 mmol，71%產率，82%純度)。 步驟 3 ： 4 - 氯 - 1 - 環丙氧基 - 2 - 碘苯 ：

在0℃下，向5-氯-2-環丙氧基苯胺(20 g，108.91 mmol，1 eq)於H ₂O (216 mL)中之溶液中逐滴添加氯化氫(12 M，27.23 mL，3 eq)，將pH調節到2，將混合物在0℃下攪拌0.5 hr，在0℃下將NaNO ₂(8.27 g，119.80 mmol，1.1 eq)於H ₂O (36 mL)中之溶液逐滴添加到混合物中且攪拌1 hr。隨後將反應混合物添加至KI (54.24 g，326.74 mmol，3 eq)於H ₂O (200 mL)中之溶液中，將混合物在20℃下攪拌12 hr。藉由LCMS監測反應，其顯示5-氯-2-環丙氧基苯胺耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。過濾混合物，且將濾液用水(300 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，且添加60 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用120 g agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至12% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且蒸發。得到呈黑棕色油狀之4-氯-1-環丙氧基-2-碘苯(20 g，65.46 mmol，60%產率，96.4%純度)。 步驟 4 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基苯基 ) 丙酸甲酯

對Zn (34.77 g，531.70 mmol，3.5 eq)於DMF (210 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，且將混合物在N ₂氛圍下在120℃下攪拌10 min。隨後在20℃下逐滴添加含I ₂(11.57 g，45.57 mmol，9.18 mL，0.3 eq)之DMF (120 mL)，逐滴添加含(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(50 g，151.92 mmol，1 eq)之DMF (40 mL)，逐滴添加含I ₂(11.57 g，45.57 mmol，9.18 mL，0.3 eq)之DMF (40 mL)，在20℃下攪拌反應混合物1 hr。藉由TLC (PE:EtOAc = 5:1，Rf = 0.5)監測反應，顯示起始物質完全耗盡且偵測到新的主要斑點。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。得到呈灰色液體狀之(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (59.93 g，粗物質)。鋅酸鹽不經進一步純化即使用。

將4-氯-1-環丙氧基-2-碘苯(20 g，67.91 mmol，1 eq)、sPhos (4.18 g，10.19 mmol，0.15 eq)及Pd ₂(dba) ₃(6.22 g，6.79 mmol，0.1 eq)於DMF (400 mL)中之溶液脫氣且用N ₂吹掃3次。隨後逐滴添加含(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (53.58 g，135.82 mmol，2 eq)之DMF。隨後在20℃下攪拌反應混合物12 hr。藉由LCMS監測反應，其顯示4-氯-1-環丙氧基-2-碘苯耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。將反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅且過濾，將濾液用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 250×70 mm×10 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：50%-80%，18 min)純化，將HPLC溶離份合併，凍乾。得到呈黃色油狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸甲酯(8 g，19.53 mmol，29%產率，98%純度)。 步驟 5 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基苯基 ) 丙酸 ：

向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸甲酯(8 g，21.63 mmol，1 eq)於THF (112 mL)中之溶液中添加含LiOH.H ₂O (1.09 g，25.96 mmol，1.2 eq)之H ₂O (56 mL)中，將混合物在20℃下攪拌1 hr。藉由LCMS監測反應，其顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸甲酯耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(0.1 M，15 mL)將混合物酸化至pH = 5。將殘餘物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。得到呈黃色固體狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸(5 g，13.77 mmol，64%產率，98%純度)。 步驟 6 ：中間物 23 ：

在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸(5 g，14.05 mmol，1 eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (2.81 g，70.26 mmol，60%純度，5 eq)，將混合物在N ₂下在0℃下攪拌混合物1 h，將MeI (19.95 g，140.52 mmol，8.75 mL，10 eq)添加至反應混合物中，將混合物在20℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-環丙氧基苯基)丙酸耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。藉由添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應物，藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(0.1 M，10 mL)將混合物酸化至pH = 5。用EtOAc (20 mL×3)萃取殘餘物。將合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，獲得呈黃色油狀之 中間物 23(3 g，7.71 mmol，54%產率，95%純度)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.31 - 7.08 (m, 3H), 4.85 - 4.52 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 1.24 (br d, J = 19.6 Hz, 9H), 0.87 - 0.58 (m, 4H) 中間物 24 ： 製備 ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 𠰌 啉 - 4 - 基 )) 苯基 ] 丙酸 步驟 1 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 𠰌 啉 - 4 - 基 ) 苯基 ] 丙酸酯

在氮氣氛圍下，在80℃下，將(2S)-3-(2-溴-5-氯苯基)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸甲酯(3 g，7.376 mmol，1當量)、Cs ₂CO ₃(7232.46 mg，22.128 mmol，3當量)、𠰌啉(771.18 mg，8.851 mmol，1.2當量)、SPhos (605.66 mg，1.475 mmol，0.2當量)及Pd2(dba)3 (675.48 mg，0.738 mmol，0.1當量)於二㗁烷(50 mL)中之溶液攪拌3 h。藉由過濾移除殘餘Cs ₂CO ₃。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (5:1)溶離，得到呈棕色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(𠰌啉-4-基)苯基]丙酸甲酯(1.15 g，38%)。 LCMS(ESI+): m/z413 (M+H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 24 ：

在0℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(𠰌啉-4-基)苯基]丙酸甲酯(1.2 g，2.906 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含苛性鈉(0.58 g，14.530 mmol，5當量)之水(5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。將所得混合物在減壓下濃縮，且隨後用水(20 mL)稀釋。將所得混合物用稀檸檬酸(1 N)酸化至pH=3，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 220 nm。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈棕黃色固體狀之 中間物 24(0.81 g，70%)。 LCMS(ESI+): m/z399 (M+H ⁺)。 中間物 25 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 𠰌 啉基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 4 -( 3 - 溴 - 5 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 𠰌 啉 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，用Cs ₂CO ₃(46.45 g，142.57 mmol，3 eq)處理3-溴-5-氯-2-氟吡啶(10 g，47.52 mmol，1 eq)於DMF (600 mL)中之溶液，接著在室溫下逐份添加𠰌啉(6.21 g，71.28 mmol，1.5 eq.)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。將所得混合物用冰水(1 L)稀釋且用EtOAc (2×1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL×3)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在40 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 200-210 nm。此產生呈淡黃色固體狀之4-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)𠰌啉(3 g，23%)。 LCMS(ESI+): m/z279.00。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 𠰌 啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 丙酸甲酯 ：

在室溫下，在氮氣氛圍下，用CuI (0.45 g，2.38 mmol，0.2 eq.)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(0.87g，1.19 mmol，0.1 eq.)處理4-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)𠰌啉(3.3 g，11.89 mmol，1 eq.)於DMA (30 mL)中之溶液，接著在室溫下添加(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(碘鋅)丙酸甲酯(33 mL)。在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。將反應物用水(200 mL)淬滅且用EA (200 mL)稀釋。藉由過濾來移除所沉澱之固體且用EtOAc (2×200 mL)洗滌。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在40 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 200-210 nm。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EA 2:1)純化，得到呈淡黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯(1 g，21%)。 LCMS(ESI+): m/z400.15。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]- 3 -[ 5 - 氯 - 2 -( 𠰌 啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] 丙酸甲酯 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，用Ag ₂O (2 g，8.76 mmol，5 eq.)處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[5-氯-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯(700 mg，1.75 mmol，1 eq.)於DMF (10 mL，129.22 mmol)中之溶液，接著在室溫下添加CH ₃I (2.4 g，17.51 mmol，10 eq.)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物16 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EA 2:1)純化，得到呈淡黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯(500 mg，69%)。 LCMS(ESI+): m/z414.15。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆)：δ 1.15 - 1.34 (m, 8H), 2.61 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 2.94 - 3.13 (m, 4H), 3.23 (dd, J= 14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 5H), 7.69 (dd, J= 34.4, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 13.9, 2.6 Hz, 1H)。 步驟 4 ：中間物 25 ：

在0℃下，用含NaOH (318.89 mg，7.98 mmol，5 eq.)之水(10 mL)中處理(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-[5-氯-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯(660 mg，1.60 mmol，1 eq.)於THF  (10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2 h。可藉由LCMS來偵測所需產物。用稀HCl (1 N)將混合物中和至pH=2。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在40 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 200-210 nm。此產生呈白色固體狀之 中間物 25(423 mg，66%)。 LCMS(ESI+): m/z400.15。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 1.26 (s, 9H), 2.61 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 3.00 (tq, J= 13.5, 8.6, 7.2 Hz, 4H), 3.63 - 3.78 (m, 4H), 5.03 (ddd, J= 148.8, 11.4, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 35.8, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 14.5, 2.6 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H)。 中間物 26 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 7 - 氯 - 2 , 3 - 二氫苯并 [ b ][ 1 , 4 ] 二氧雜環己烯 - 5 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 乙酸 5 - 氯 - 2 - 羥基 - 3 - 硝基苯酯 ：

將TFAA (409.17 g，1.95 mol，270.97 mL，10 eq.)添加至三頸燒瓶中，在-10℃下逐滴添加H ₂O ₂(110.44 g，974.07 mmol，93.59 mL，30%純度，5 eq.)。在10 min之後，逐滴添加1-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)乙-1-酮(42 g，194.81 mmol，1 eq)於DCM (250 mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，用DCM (300 mL×3)萃取。將合併之有機物用亞硫酸鈉水溶液(100 mL，1 M)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之乙酸5-氯-2-羥基-3-硝基苯酯(30 g，124.36 mmol，64%產率，96%純度)。 LCMS(ESI+): m/z230.0 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： 5 - 氯 - 3 - 硝基苯 - 1 , 2 - 二醇：

向乙酸5-氯-2-羥基-3-硝基苯酯(30 g，129.54 mmol，1 eq)於EtOH (300 mL)中之溶液中添加NaOH (12.95 g，129.54 mmol，40 mL，40%純度於H ₂O中，1 eq)，將混合物在20℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之峰。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(1 M，50 mL)將殘餘物酸化至pH = 4。用EtOAc (200 mL×3)萃取混合物。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氯-3-硝基苯-1,2-二醇(22 g，113.74 mmol，87.80%產率，98%純度)。 LCMS(ESI+): m/z188.0 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： 7 - 氯 - 5 - 硝基 - 2 , 3 ,- 二氫苯并 [ b ][ 1 , 4 ] 二氧雜環己烯：

在20℃下，向5-氯-3-硝基苯-1,2-二醇(10 g，52.76 mmol，1 eq)於DMF (100 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(9.91 g，52.76 mmol，3.98 mL，1 eq)及K ₂CO ₃(14.58 g，105.51 mmol，2 eq)。隨後在80℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個主峰。將反應混合物冷卻至室溫且用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (60 mL×3)萃取。用水(100 mL×2)洗滌合併之有機物。隨後將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黑棕色油狀之7-氯-5-硝基-2,3,-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(11 g，51.0 mmol，97%產率)。 步驟 4 ： 7 - 氯 - 2 , 3 - 二氫苯并 [ b ][ 1 , 4 ] 二氧雜環己烯 - 5 - 胺 ：

在20℃下，向7-氯-5-硝基-2,3,-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(16 g，74.21 mmol，1 eq)於EtOH (80 mL)及H ₂O (80 mL)中之溶液中添加Fe (20.72 g，371.07 mmol，5 eq)及NH ₄Cl (19.85 g，371.07 mmol，5 eq)。在80℃下攪拌反應物2 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。透過矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (100 mL)沖洗矽藻土。將濾液用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (120 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (200 mL)中，且添加50 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用80 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含30%至40% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且蒸發，得到呈棕色油狀之7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺(8.6 g，43.84 mmol，30%產率，94%純度)。 LCMS(ESI+): m/z186.3 (M+H ⁺)。 步驟 5 ： 7 - 氯 - 5 - 碘 - 2 , 3 - 二氫苯并 [ b ][ 1 , 4 ] 二氧雜環己烯 ：

在0℃下，向7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺(4.6 g，24.78 mmol，1 eq)於MeCN (24 mL)中之溶液中添加氯化氫(2.5 M，49.57 mL，5 eq)。在0℃下攪拌混合物0.5 h。隨後將NaNO ₂(1.88 g，27.26 mmol，1.1 eq)於H ₂O (20 mL)中之溶液添加至反應混合物中，將混合物在0℃下攪拌0.5 h。隨後將KI (12.34 g，74.35 mmol，3 eq)於H ₂O (100 mL)中之溶液添加至反應混合物中，將反應混合物在0℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。藉由在0℃下緩慢添加飽和NaHCO ₃水溶液將混合物調整為pH = 7-8。隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，且添加20 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用40 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含15%至20% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且蒸發，得到呈黑紫色固體狀之7-氯-5-碘-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(6.5 g，21.71 mmol，88%產率，99%純度)。 LCMS(ESI+): m/z298.1(M+H ⁺)。 步驟 6 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 7 - 氯 - 2 , 3 - 二氫苯并 [ b ][ 1 , 4 ] 二氧雜環己烯 - 5 - 基 ) 丙酸甲酯 ：

將Zn (13.91 g，212.68 mmol，3.5 eq)於DMF (100 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，且在N ₂氛圍下在120℃下攪拌混合物10 min。隨後在20℃下逐滴添加含I ₂(4.63 g，18.23 mmol，3.7 mL，0.3 eq)之DMF (40 mL)，逐滴添加含(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸甲酯(20 g，60.77 mmol，1 eq)之DMF (30 mL)，逐滴添加含I ₂(4.63 g，18.23 mmol，3.67 mL，0.3 eq)之DMF (30 mL)，在20℃下攪拌反應混合物1 hr。鋅酸鹽不經進一步純化即用於下一步驟。得到呈灰色液體狀之[(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-側氧基-丙基]-碘-鋅(23.95 g，60.71 mmol，99.9%產率)。在20℃下，向7-氯-5-碘-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(9 g，30.36 mmol，1 eq)於DMF (90 mL)中之溶液中添加[(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-側氧基-丙基]-碘-鋅(23.95 g，60.71 mmol，2 eq)、Pd ₂(dba) ₃(1.39 g，1.52 mmol，0.05 eq)及SPhos (1.25 g，3.04 mmol，0.1 eq)。隨後在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物藉由水(90 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取。用水(150 mL×2)洗滌合併之有機物。隨後將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，且添加18 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用40 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至20% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且蒸發，得到呈黃色油狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)丙酸甲酯(6 g，15.55 mmol，51%產率，96%純度)。 步驟 7 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 7 - 氯 - 2 , 3 - 二氫苯并 [ b ][ 1 , 4 ] 二氧雜環己烯 - 5 - 基 ) 丙酸 ：

在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)丙酸甲酯(5.5 g，14.79 mmol，1 eq)於THF (36 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (744.89 mg，17.75 mmol，1.2 eq)於H ₂O (18 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物2 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。藉由在0℃下逐滴添加鹽酸(1 M)將混合物酸化至pH = 3。用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，且添加10 g矽膠。在減壓下蒸發所得混合物，得到乾燥流動固體，且隨後使用40 g Agela急驟矽膠管柱將其負載至Biotage®，用含0%至35% EtOAc之PE以75 mL/min之流動速率溶離。將產物溶離份合併且蒸發，得到呈黃色油狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)丙酸(5.2 g，14.53 mmol，98%產率，100%純度)。 LCMS(ESI+): m/z380.2 (M+Na ⁺)。 步驟 8 ：中間物 26 ：

在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(7-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)丙酸(2.6 g，7.27 mmol，1 eq.)於THF (60 mL)中之溶液中添加NaH (1.45 g，36.33 mmol，60%純度，5 eq)，將混合物在N ₂下在0℃下攪拌1 h。將MeI (10.31 g，72.67 mmol，4.52 mL，10 eq)添加至反應混合物中，將混合物在N ₂下在20℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應，其顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應物在0℃下藉由飽和氯化銨(30 mL)淬滅，用EtOAc (60 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 26(3.9 g，10.0 mmol，69%產率，96%純度)。 LCMS(ESI+): m/z394.1 (M+Na ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d)。δ ppm 1.40 (d, J=10.8 Hz, 9 H) 2.67 - 2.82 (m, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 1 H) 3.15 - 3.35 (m, 1 H) 4.18 - 4.34 (m, 4 H) 4.61 - 4.91 (m, 1 H) 6.68 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。 中間物 27 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： ( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 甲醇：

在0℃下，在空氣氛圍下，將NaBH ₄(6.11 g，161.63 mmol，3 eq.)添加至5-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(10 g，53.88 mmol，1 eq.)於MeOH (200 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將反應物用水(100 mL)淬滅且在真空中濃縮。用EtOAc (2×200 mL)萃取殘餘水相。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (10:1)溶離，得到呈黃色油狀之(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(6.1 g，72%)。 LCMS(ESI+): m/z158.0。 步驟 2 ： 3 -( 溴甲基 )- 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶：

在0℃下，在氮氣氛圍下，將PBr ₃(31431.18 mg，116.12 mmol，3 eq.)逐滴添加至(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(6.1 g，38.71 mmol，1 eq.)於DCM (50 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物3 h。將所得混合物在0℃下用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。由此產生呈黃色油狀之3-(溴甲基)-5-氯-2-甲基吡啶(7 g，82%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z222.1。 步驟 3 ： ( 2S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 2 -[( 二苯基亞甲基 ) 胺基 ] 丙酸三級丁酯 ：

在-10℃下，在空氣氛圍下，向3-(溴甲基)-5-氯-2-甲基吡啶(6.1 g，27.67 mmol，1 eq.)及2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸三級丁酯(12257.90 mg，41.50 mmol，1.5 eq.)於DCM (60 mL)中之攪拌混合物中逐份添加含KOH (15521.82 mg，276.66 mmol，10 eq.)之H ₂O (15 mL)。在-10℃下攪拌所得混合物隔夜。用DCM (2×100 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE / EA (10:1)溶離，得到呈黃色油狀之(2S)-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸三級丁酯(6.4 g，53%)。 LCMS(ESI+): m/z435.0。 步驟 4 ： ( S )- 2 - 胺基 - 3 -( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

在55℃下，在空氣氛圍下，將(2S)-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸三級丁酯(300 mg，0.69 mmol，1 eq.)及HCl (6 M) (100.00 mL，3291.28 mmol，119.30 eq.)於THF (10 mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色油狀之(2S)-2-胺基-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙酸(5 g，84.43%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z215.0。 步驟 5 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

在室溫下，在空氣氛圍下，向(2S)-2-胺基-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙酸(4 g，18.64 mmol，1 eq.)及Boc ₂O (12.20 g，55.91 mmol，3.00 eq.)於H ₂O (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Na ₂CO ₃(5.93 g，55.91 mmol，3 eq.)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用稀HCl (1 N水溶液)將混合物酸化至pH=6。在0℃下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% TFA)，在35 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈白色固體狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙酸(5.6 g，95%)。 LCMS(ESI+): m/z315.10。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ12.82 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 3.11 (dd, J= 14.3, 4.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 14.4, 11.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。 步驟 6 ：中間物 27 ：

在0℃下，在氮氣下，將NaH (1.19 g，49.56 mmol，6 eq.)分批添加至(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)丙酸(2.6 g，8.26 mmol，1 eq.)於THF (25 mL)中之攪拌混合物中。隨後在0℃下攪拌混合物1 h。在0℃下，在氮氣氛圍下，將MeI (11.72 g，82.60 mmol，10 eq.)添加至以上溶液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在0℃下，藉由添加飽和NH ₄Cl (水溶液) (20 mL)淬滅反應物。用稀HCl (1 N水溶液)將混合物酸化至pH=6。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物，且將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在35 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 210 nm。此產生呈黃色固體狀之 中間物 27(3.71 g，133%質量回收率)。 LCMS(ESI+): m/z329.10。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.98 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 21.9, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J= 53.9, 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 2.92 (m, 2H), 2.65 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (d, J= 34.2 Hz, 9H)。 中間物 28 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 氧基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 5 - 氯 - 3 - 碘 - 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 氧基 ) 吡啶 ：

向2,5-二氯-3-碘吡啶(10 g，36.51 mmol，1 eq)於DMF (140 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(23.79 g，73.02 mmol，2 eq)及1-甲基吡唑-4-醇(4.30 g，43.81 mmol，1.2 eq)。在80℃下攪拌混合物1 hr。LCMS顯示2,5-二氯-3-碘吡啶完全耗盡且偵測到所需質量。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。所得粗產物藉由矽膠急驟層析(含0-22% EtOAc之PE)純化。得到呈黃色固體狀之5-氯-3-碘-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶(10.9 g，29.59 mmol，81%產率，91%純度)。 步驟 2 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 氧基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸甲酯

將Zn (18.08 g，276.49 mmol，3.5 eq)於DMF (150 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，且在N ₂氛圍下在120℃下攪拌混合物10 min。隨後在20℃下逐滴添加含I ₂(6.01 g，23.70 mmol，4.77 mL，0.3 eq)之DMF (20 mL)，逐滴添加含(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(26 g，79.00 mmol，1 eq)之DMF (70 mL)，逐滴添加含I ₂(6.01 g，23.70 mmol，4.77 mL，0.3 eq)之DMF (20 mL)，在20℃下攪拌反應混合物1 hr。直接使用鋅酸鹽。

在N ₂氛圍下，向5-氯-3-碘-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶(9.9 g，29.51 mmol，1 eq)於DMF (260 mL)中之溶液中添加Pd ₂(dba) ₃(1.35 g，1.48 mmol，0.05 eq)及sPhos (1.21 g，2.95 mmol，0.1 eq)，且隨後在N ₂氛圍下，逐滴添加(R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (24.33 g於DMF中，61.67 mmol，2.09 eq)，且將反應物在65℃下在N ₂下攪拌12 h。LCMS顯示5-氯-3-碘-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶完全耗盡且偵測到所需質量。將混合物藉由NH ₄Cl (200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。所得粗產物藉由矽膠急驟層析(含0 - 21% EtOAc之PE)純化，得到呈淺黃色膠狀之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(5.6 g，11.97 mmol，41%產率，87.8%純度)。 步驟 3 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 氧基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 丙酸 ：

在0℃下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(4.6 g，11.20 mmol，1 eq)於THF (40 mL)中之溶液中添加含LiOH.H ₂O (704.75，16.79 mol，1499.99 eq)之H ₂O (20 mL)中，且將反應物在25℃下攪拌0.5 hr。LCMS顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸甲酯完全耗盡且偵測到所需質量。用MTBE (10 mL×2)洗滌反應混合物，隨後將水相用1 M HCl調整pH至3-4，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，不經純化即得到呈淺黃色膠狀之矽膠(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸(4 g，9.37 mmol，84%產率，93%純度)。 步驟 4 ：中間物 28 ：

在0℃下，在N ₂氛圍下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸(3 g，7.56 mmol，1 eq)於THF (90 mL)中之溶液中添加NaH (1.51 g，37.80 mmol，60%純度，5 eq)，將混合物在0℃下攪拌30 min，隨後添加MeI (10.73 g，75.60 mmol，4.71 mL，10 eq)。使混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌12 hr。LCMS顯示(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-3-基)丙酸完全耗盡且偵測到所需質量。將反應混合物用NH ₄Cl (100 mL)淬滅，用1 M HCl調整至pH 3-4，用EtOAc (30 mL×4)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用MeOH (50 mL)稀釋且用PE (20 mL×4)洗滌。在減壓下濃縮殘餘物，得到淺黃色固體。不經純化即得到呈淺黃色固體狀之 中間物 28(2.6 g，6.10 mmol，81%產率，92.8%純度)。 中間物 29 ： ( S )- 3 -( 2 -(( 1 - 乙醯基氮雜環丁 - 3 - 基 ) 氧基 )- 5 - 氯吡啶 - 3 - 基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸

此物質藉由遵循針對 中間物 13之程序合成，其中1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)乙-1-酮作為起始醇。LCMS (ESI+): m/z428.1 (M+H ⁺) 中間物 30 ： 製備 ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸 步驟 1 ： ( 2S , 5R )- 2 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯甲基 )- 3 , 6 - 二乙氧基 - 5 - 異丙基 - 2 , 5 - 二氫吡 𠯤 ：

在N ₂下，在-70℃下，向(R)-3,6-二乙氧基-2-異丙基-2,5-二氫吡𠯤(151 g，711 mmol，1.00 eq)於THF (1500 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，285 mL，1.00 eq)，隨後在-70℃下向以上溶液中添加含1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(222.5 g，782 mmol，1.10 eq)之THF (220 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC指示1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯剩餘，且偵測到一些新的斑點。將反應物傾入6000 mL飽和NH ₄Cl (水溶液)中，將反應混合物分配於6000 mL水相與6000 mL THF之間。分離有機相且經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，PE/EtOAc=100/0至1/1)純化，得到呈黃色膠狀之所需(2S,5R)-2-(2-溴-5-氯苯甲基)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤(620 g, 1.48 mol, 104%產率, 99.3%純度)。 LCMS(ESI+): m/z415/417 (M+H ⁺) 步驟 2 ： ( S )- 2 - 胺基 - 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 ) 丙酸乙酯 ：

在0℃下，向(2S,5R)-2-(2-溴-5-氯苯甲基)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤(100 g，240 mmol，1.00 eq)於ACN (1500 mL)中之溶液中添加HCl (0.20 M，1.40 L，1.16 eq)，隨後在25℃下攪拌48小時。TLC指示(2S,5R)-2-(2-溴-5-氯苯甲基)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物以移除ACN且用4000 mL DCM (2000 mL×2)萃取，在減壓下濃縮有機層，得到殘餘物。隨後將水相用飽和NaHCO ₃水溶液鹼化至pH=7且用4.00 L DCM (2.00 L×2)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所需(S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯苯基)丙酸乙酯(143 g，466 mmol，49%產率)，且得到(2S,5R)-2-(2-溴-5-氯苯甲基)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡𠯤(200 g，粗物質)，以黃色膠狀物形式獲得。 步驟 3 ： ( S )- 2 - 胺基 - 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 ) 丙酸 ：

在0℃下，向(S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯苯基)丙酸乙酯(143 g，466 mmol，1.00 eq)於THF (715 mL)及EtOH (715 mL)中之溶液中添加LiOH ^.H2O (58.7 g，1.40 mol，3.00 eq)，隨後將反應物在25℃下攪拌12小時。TLC指示(S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯苯基)丙酸乙酯完全耗盡。在30℃下減壓濃縮反應混合物以移除一半溶劑。在5-10℃下將其添加至飽和檸檬酸溶液(1.50 L)中以保持所有進展在酸性條件下進行。一些固體沉澱，隨後過濾懸浮液，用MTBE (1.00 L)洗滌濾餅。收集濾餅且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之所需(S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯苯基)丙酸(130 g，粗物質)，其藉由LCMS及SFC確認，隨後不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 4 ： ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸 ：

在0℃下，向(2S)-2-胺基-3-(2-溴-5-氯-苯基)丙酸(70.00 g，251.32 mmol，1 eq)於THF (750 mL)及NaOH (1 N，750 mL)中之混合物中添加Boc ₂O (109.70 g，502.64 mmol，115.47 mL，2 eq)，將混合物在20℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應物1完全耗盡，且偵測到所需產物。將混合物傾入飽和檸檬酸(4 L)中且用EtOAc (1 L×3)萃取。有機層用水(2 L)及鹽水(2 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將混合物懸浮於PE (1 L)中且在20℃下攪拌0.5 h。隨後過濾混合物，且收集白色固體且將其乾燥至乾燥，得到呈白色固體狀之化合物2 (2S)-3-(2-溴-5-氯-苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(124 g，320.9 mmol，64%產率，98%純度)。 ¹ H NMR: ET53616-98-P1Z (400 MHz, MeOD) δ7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.49 (dd, J= 4.4, 10.4 Hz, 1H), 3.39 (br dd, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 9H)。 LCMS(ESI+): m/z277.9 / 279.9 (M+H ⁺) 步驟 5 ：中間物 30 ：

在0℃下，向(2S)-3-(2-溴-5-氯-苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(3.00 g×10，7.92 mmol，1 eq)於THF (90 mL×10)中之混合物中添加NaH (1.58 g×10，39.61 mmol，60%純度，5 eq)，將混合物在0℃下攪拌0.5 h。隨後在0℃下添加MeI (11.25 g×10，79.23 mmol，4.93 mL，10 eq)，將混合物在15℃下攪拌12 h。LCMS顯示(2S)-3-(2-溴-5-氯-苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸完全耗盡，且偵測到所需產物。將混合物用飽和檸檬酸(1.5 L)淬滅，用EtOAc (1.5 L×2)萃取。將有機層用鹽水(1.5 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE/EtOAc/THF=20/1/0至6/1/1)純化，得到粗產物。將混合物與ET53616-100,104合併。將殘餘物溶解於DCM (1 L)中且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物 中間物 30(114.0 g，285.70 mmol，98%純度)。 ¹ H NMR: ET53616-105-P1Z2 (400 MHz, 氯仿-d) δ11.44 (brs, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.31 - 3.06 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 9H)。 LCMS(ESI+): m/z291.9/293.9 (M+H ⁺)。 中間物 31 ： ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸 ：

此物質藉由遵循針對 中間物 30之程序合成，其中1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯作為起始物質。 中間物 33 ： (( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙烷 - 1 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 羰基 ) 甘胺酸 ：

此物質以與 中間物 34相同之方式，使用市售FMOC保護之胺基酸來合成。 LCMS(ESI+): m/z327.1 (M+H ⁺)。 中間物 34 ： 製備 (( S )- 2 -( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲醯胺基 ) 丁醯基 )- L - 丙胺酸 步驟 1-4 ：中間物 34 ：

將TEA (7.61 g，10.5 mL，6 Eq，75.2 mmol)及(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙胺酸(3.90 g，1 Eq，12.5 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物添加至預膨脹的2-氯三苯甲氯樹脂(5 g)中。將反應物攪動1 h，隨後過濾。用DMF (3×50 mL)洗滌負載之樹脂。接下來，將含20%哌啶之DMF (50 mL)添加至樹脂中且攪拌1 h，隨後用DMF (3×50 mL)洗滌。接下來使新鮮去保護之樹脂經受由含(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丁酸(4.08 g，1 eq，12.5 mmol)、HATU (5.24 g，1.1 Eq，13.8 mmol)、DIPEA (13.0 g，17.5 mL，8 Eq，100 mmol)之DMF (50 mL)組成的受Fmoc保護之胺基酸的預活化溶液。將樹脂攪動1 h，隨後用DMF (3×50 mL)洗滌。在添加含20%哌啶之DMF (50 mL)的情況下重複去保護。將樹脂攪動1 h，隨後用DMF (3×50 mL)洗滌。藉由將由含1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(1.93 g，1 Eq，12.5 mmol)、HATU (5.24 g，1.1 Eq，13.8 mmol)及DIPEA (13.0 g，17.5 mL，8 Eq，100 mmol)之DMF (50 mL)組成的另一預活化羧酸溶液添加至樹脂中來進行最終偶合。將其攪動1 h，隨後用DMF (3×50 mL)、甲醇(3×50 mL)，隨後DCM (3×50 mL)洗滌。隨後藉由用HFIP/DCM混合物(1:1，2×50 mL)攪動樹脂來裂解三肽。濃縮合併之裂解濾液，且藉由FCC (SiO2，含0至20% MeOH之DCM，經10 min)純化粗殘餘物。分離出呈白色固體狀之 中間物 34(500 mg，80%，基於0.5 mmol/樹脂負載)。 LCMS(ESI+): m/z311.1 (M+H ⁺)。 中間物 35 ： ( S )- 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 1 - 三氟甲基 ) 環丙烷 - 1 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 丁酸 ：

此物質以與 中間物 34相同之方式，使用市售FMOC保護之胺基酸來合成。 LCMS(ESI+): m/z355.4 (M+H ⁺)。 中間物 39 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 2 -( 三氟甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸 ：

中間物39根據中間物148及149合成，但不分離非鏡像異構體。 中間物 40 ： 製備 1 -( 4 -(( 4 , 4 , 5 , 5 ,- 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 亞甲基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 乙 - 1 - 酮 步驟 1 ：中間物 40 ：

將4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，1 Eq，3.1 mmol)溶解於10 mL DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至起始物質耗盡(藉由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑且經由與甲苯共蒸發來移除殘餘TFA。去保護之胺不經進一步純化即直接使用。將以上之粗物質溶解於DCM (20 mL)中且冷卻至0℃，且隨後添加TEA (0.94 g，1.3 mL，3 eq，9.3 mmol)及AcCl (0.29 g，0.26 mL，1.2 eq，3.7 mmol)且在0℃下攪拌。完成後，移除揮發性溶劑，且將所得固體置於高真空下隔夜。所得固體 中間物 40(750 mg，2.83 mmol，91%)不經另外純化即用於後續反應。 LCMS(ESI+): m/z266.1 (M+H ⁺)。 中間物 41 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 乙基 ) 胺基 ) 戊 - 4 - 烯酸 步驟 1 ： ( 2S )- 2 -( 乙胺基 ) 戊 - 4 - 烯酸 ：

在0℃下，在氮氣氛圍下，向(2S)-2-胺基戊-4-烯酸(5 g，43.43 mmol，1 eq)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH ₃CN (3.41 g，54.29 mmol，1.25 eq)。在0℃下攪拌所得溶液10 min。添加乙醛(10.97 mL，195.43 mmol，1.5 eq)且在0℃下攪拌所得溶液1 h。升溫至室溫後，在室溫下攪拌混合物16 h。將所得混合物在0℃下用水淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。此產生(2S)-2-(乙胺基)戊-4-烯酸(15 g，76%)且粗的所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z144.09 (M+H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 41 ：

在0℃下，在氮氣氛圍下，向(2S)-2-(乙胺基)戊-4-烯酸(15 g，104.76 mmol，1 eq)及NaOH (29.33 g，733.31 mmol，7 eq)於二㗁烷(150 mL)/ H2O (150 mL)中之攪拌溶液中添加Boc ₂O (45.73 g，209.52 mmol，2 eq)。在室溫下攪拌所得溶液16 h。在真空中濃縮反應混合物以移除二㗁烷。用1 N HCl將水層酸化至pH=5。用EtOAc (3×200 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，在40 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 210 nm。此產生呈白色固體狀之 中間物 41(11.9 g，46%)。 LCMS(ESI+): m/z244.15 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (dt, J= 7.0, 7.0, 14.3 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 14.8 Hz, 9H), 2.51 - 2.69 (m, 2H), 3.03 (dq, J= 6.8, 6.8, 6.8, 18.6 Hz, 1H), 3.26 (ddq, J= 6.9, 7.0, 7.0, 14.0, 28.9 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 5.1, 9.9, 114.9 Hz, 1H), 4.97 - 5.18 (m, 2H), 5.64 - 5.90 (m, 1H), 12.52 (s, 1H)。 中間物 42 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己 - 5 - 烯酸 步驟 1 ： ( S )- 1 -[( 2R )- 1 - 苯甲基吡咯啶 - 2 - 羰基 ]- 5 -( 丁 - 3 - 烯 - 1 - 基 )- 7 - 苯基 - 5H - 苯并 [ d ] 1 - 氧雜 - 3 , 7 - 二氮 - 2 - 鎳 環壬 ( nickelacyclononan )- 4 - 酮：

在室溫下，在氮氣氛圍下，將1-[(2R)-1-苯甲基吡咯啶-2-羰基]-7-苯基-5H-苯并[d]1-氧雜-3,7-二氮-2-鎳環壬-4-酮(75.31 g，151.17 mmol，1 eq)及NaOH (60.46 g，1511.67 mmol，10 eq)於DMF (600 mL)中之溶液攪拌15 min。將4-溴-1-丁烯(20 g，148.14 mmol，0.98 eq)逐滴添加至溶液中且在室溫下攪拌1.5 h。將混合物用HOAc (5%)酸化至pH=6且用EtOAc (3×1 L)萃取。將合併之有機層用NH ₄Cl (水溶液) (3×1 L)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，將濾液在真空下濃縮且藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離，得到呈紅色固體狀之粗產物(5S)-1-[(2R)-1-苯甲基吡咯啶-2-羰基]-5-(丁-3-烯-1-基)-7-苯基-5H-苯并[d]1-氧雜-3,7-二氮-2-鎳環壬-4-酮(80 g，86%)。 LCMS(ESI+): m/z552.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 7H), 1.59 (dtd, J= 13.3, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 5H), 2.07 (s, 6H), 2.02 - 2.25 (m, 3H), 2.48 (s, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.34 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.62 (m, 2H), 3.64 (td, J= 10.6, 9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.99 - 4.13 (m, 5H), 4.82 (dd, J= 10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.97 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.74 (m, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.64 (m, 3H), 7.98 (dd, J= 8.7, 1.2 Hz, 1H), 8.32 - 8.43 (m, 2H)。 步驟 2 ： ( 2S )- 2 - 胺基己 - 5 - 烯酸 ：

在80℃下，將(5S)-1-[(2R)-1-苯甲基吡咯啶-2-羰基]-5-(丁-3-烯-1-基)-7-苯基-5H-苯并[d]1-氧雜-3,7-二氮-2-鎳環壬-4-酮(100 g，181.06 mmol，1 eq)及HCl (600 mL，3 N)於THF (600 mL)中之溶液攪拌2 h。用NaOH/Na ₂CO ₃將混合物鹼化至pH=7。用CH ₂Cl ₂(3×500 mL)萃取所得混合物。(2S)-2-胺基己-5-烯酸(25 g，427%)在水層中，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z130.15 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 己 - 5 - 烯酸 ：

向以上包括(2S)-2-胺基己-5-烯酸(25 g，193.56 mmol，1 eq)之水溶液(1.5 L)中添加Boc ₂O (84.50 g，387.12 mmol，2 eq)，在室溫下攪拌16 h。將混合物用檸檬酸酸化至pH=6且用CH ₂Cl ₂(3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水，在30 min內5%至100%梯度；偵測器，UV 210 nm。此產生呈淡黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]己-5-烯酸(12 g，135%)。 LCMS(ESI+): m/z130.15 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.39 (s, 8H), 1.57 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.78 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 2.06 (dq, J= 13.9, 7.2 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J= 9.5, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 5.06 (m, 2H), 5.78 (ddt, J= 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 12.26 (s, 2H)。 步驟 4 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己 - 5 - 烯酸甲酯 ：

在0℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]己-5-烯酸(6 g，26.17 mmol，1 eq)及Ag ₂O (24.26 g，104.68 mmol，4 eq)於DMF (90 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CH ₃I (55.72 g，392.54 mmol，15 eq)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。過濾所得混合物，用DMF (3×50 mL)洗滌濾餅。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z258.20 (M+H ⁺)。 步驟 5 ：中間物 42 ：

在0℃下，向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]己-5-烯酸甲酯(20 g，77.72 mmol，1 eq)於H ₂O (500 mL) /DMF (500 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaOH (18.65 g，466.33 mmol，6 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h且用HCl (3 N)酸化至pH 6。用CH ₂Cl ₂(3×0.5 L)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，將濾液在真空下濃縮且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水，在30 min內5%至50%梯度；偵測器，UV 200 nm。此產生外消旋產物(20 g)，藉由製備型CHIRAL-HPLC在以下條件下對其進行純化(管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：己烷(0.1% TFA):IPA=98:2；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注射體積：5 μl)，得到呈淡黃色油狀之 中間物 42(15.78 g，83%)。 LCMS(ESI+): m/z242.10 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(300 MHz, DMSO- d ₆) δ 1.38 (d, J= 13.4 Hz, 17H), 1.71 - 1.86 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.94 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 1.94 - 2.12 (m, 3H), 2.72 (s, 6H), 4.26 (dd, J= 10.4, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.93 - 5.05 (m, 3H), 5.02 - 5.10 (m, 1H), 5.81 (ddd, J= 16.9, 10.2, 3.6 Hz, 1H), 12.73 (s, 2H)。 中間物 43 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 庚 - 6 - 烯酸 步驟 1 ： ( 5S )- 1 -[( 2S )- 1 - 苯甲基吡咯啶 - 2 - 羰基 ]- 5 -( 戊 - 4 - 烯 - 1 - 基 )- 7 - 苯基 - 5H - 苯并 [ d ] 1 - 氧雜 - 3 , 7 - 二氮 - 2 - 鎳環壬 - 4 - 酮：

在氮氣氛圍下，在25℃下，向NaOH (80.51 g，2013.0 mmol，10 eq.)於DMF (270 mL)中之溶液中添加1-[(2S)-1-苯甲基吡咯啶-2-羰基]-7-苯基-1H,4H,5H-苯并[d]1-氧雜-3,7-二氮-2-鎳環壬-4-酮(102.29 g，205.33 mmol，1.02 eq)。在25℃下攪拌反應物15 min。在低於25℃下逐滴添加5-溴戊-1-烯(30 g，201.30 mmol，1 eq)。在25℃下攪拌反應物5小時。將反應物與Page EB2141275-183及EB2141275-184一起純化。用乙酸(5%)將混合物酸化至pH=3，用EtOAc (2×250 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH2Cl2 / MeOH (20:1)溶離，得到呈黃色油狀之(5S)-1-[(2S)-1-苯甲基吡咯啶-2-羰基]-5-(戊-4-烯-1-基)-7-苯基-5H-苯并[d]1-氧雜-3,7-二氮-2-鎳環壬-4-酮(88 g，77%)。 LCMS(ESI+): m/z566 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.54 (dddd, 2H), 1.76 - 2.04 (m, 3H), 2.12 - 2.34 (m, 3H), 2.45 (t, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.50 - 3.71 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.85 - 5.09 (m, 2H), 5.76 (ddt, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 7.01 - 7.24 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 7.45 - 7.66 (m, 4H), 7.91 - 8.09 (m, 1H), 8.27 - 8.46 (m, 2H)。 步驟 2 ： ( S )- 2 - 胺基庚 - 6 - 烯酸：

在25℃下，向(5S)-1-[(2S)-1-苯甲基吡咯啶-2-羰基]-5-(戊-4-烯-1-基)-7-苯基-5H-苯并[d]1-氧雜-3,7-二氮-2-鎳環壬-4-酮(88 g，155.39 mmol，1 eq.)於THF (880.0 g，12204.1 mmol，78.54 eq)之溶液中添加HCl (517.96 mL，1553.87 mmol，10 eq)。在60℃下攪拌反應物2小時。用水(1500 mL)稀釋所得混合物。用NaOH (水溶液，2 N)將混合物鹼化至pH=8。用EtOAc (2×500 mL)萃取所得混合物。水相(包括約22 g產物)不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z144 (M+H ⁺)。 步驟 3 ： ( 2S )- 2 -[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 庚 - 6 - 烯酸 ：

在25℃下，向(2S)-2-胺基庚-6-烯酸(22 g，153.65 mmol，1 eq)、Na ₂CO ₃(97.71 g，921.88 mmol，6 eq)於水(2000 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (100.60 g，460.94 mmol，3 eq)。在25℃下攪拌反應物6小時。用稀檸檬酸將混合物酸化至pH=6。用EtOAc (3×150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (20:1)溶離，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]庚-6-烯酸(30 g，80%)。 LCMS(ESI+): m/z266 (M+Na ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.38 (s, 11H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.66 (dddd, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.86 (ddd, 1H), 4.95 (ddt, 1H), 5.00 (dt, 1H), 5.68 - 5.88 (m, 1H), 7.07 (d,1H), 12.38 (s, 1H)。 步驟 4 ： ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 庚 - 6 - 烯酸甲酯 ：

將MeI (175.02 g，1233.03 mmol，10 eq)添加至(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]庚-6-烯酸(30 g，123.30 mmol，1 eq)及Ag ₂O (142.87 g，616.52 mmol，5 eq)於DMF (200 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌反應物6小時。可藉由LCMS來偵測所需產物。過濾所得混合物，用DMF (2×5 mL)洗滌濾餅。濾液不經進一步純化即用於下一步驟(約35 g)。 LCMS(ESI+): m/z172 (M+H-Boc ⁺)。 步驟 5 ：中間物 43 ：

在25℃下，將含NaOH (25.79 g，644.91 mmol，5 eq)之水(350.00 mL，19428.41 mmol，150.63 eq)添加至(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]庚-6-烯酸甲酯(35 g，128.98 mmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌反應物5小時。可藉由LCMS來偵測所需產物。用Page EB2206983-001及EB2206983-002及EB2206983-003及EB2206983-004純化反應物。用水(500 mL)稀釋所得混合物。用HCl (2 N水溶液)將混合物酸化至pH=6。用EtOAc (3×1000 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和氯化銨(2×500 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，含MeCN之水，在20 min內10%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈淡黃色油狀之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]庚-6-烯酸(31 g，93.40%)。化合物藉由PREP_CHIRAL_HPLC在以下條件下進一步純化：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.1% FA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在17 min內2% B至2% B；波長：220/254 nm；RT1 (min)：6.939；RT2 (min)：12.248；樣品溶劑：EtOH-HPLC，得到呈淡黃色油狀之 中間物 43(21.4 g，66%)。 LCMS(ESI+): m/z280 (M+Na ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.39 (d, 11H), 1.56 - 1.88 (m, 2H), 2.05 (qp, 2H), 2.70 (s, 3H), 4.41 (ddd, 1H), 4.92 - 5.09 (m, 2H), 5.71 - 5.88 (m, 1H), 12.65 (s, 1H)。 中間物 44 ： 1 -( 甲基磺醯基 )- 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 )- 2 , 5 - 二氫 - 1H - 吡咯 ：

此物質根據針對 中間物 40之程序合成，其中3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯及甲磺醯氯作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z274.2 (M+H ⁺)。 中間物 45 ： 1 -( 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 )- 8 - 氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 2 - 烯 - 8 - 基 ) 乙 - 1 - 酮 ：

此物質根據針對 中間物 40之程序合成，其中3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z278.2 (M+H ⁺)。 中間物 122 ： 1 -( 3 , 3 - 二甲基 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 )- 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) 乙 - 1 - 酮 ：

中間物122根據針對 中間物 40之程序合成，其中3,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z280.5 (M+H ⁺)。 中間物 127 ： ( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烯 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙酸 ：

此物質以與 中間物 34相同之方式，使用市售FMOC保護之胺基酸來合成。 LCMS(ESI+): m/z417.1 (M+H ⁺)。 中間物 129 ： ( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙烷 - 1 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙酸 ：

此物質以與 中間物 34相同之方式，使用市售FMOC保護之胺基酸來合成。 LCMS(ESI+): m/z367.4 (M+H ⁺)。 中間物 140 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙烷 - 1 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z417.99 (M+H ⁺)。 中間物 141 ： 製備 ( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸甲酯 ：

在室溫下，將(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(150 g，101.1 mmol，1 eq)及HCl _{( 氣體 )}於1,4-二㗁烷(758.29 mL，505.53 mmol，5 eq)中之溶液攪拌0.5 h，且隨後在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(110 g，產率99%，純度80%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z148.15 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- 1 -[ 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷羰基 ]- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸甲酯 ：

在0℃下，在45 min內向(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(110 g，103.3 mmol，1 eq，80%)、3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸(122.06 g，103.3 mmol，1 eq)及TCFH (251.69 g，154.95 mmol，1.5 eq)於ACN (1100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NMI (245.51 g，516.49 mmol，5 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將混合物在28℃下真空濃縮，且用EtOAc (900 mL)稀釋且用HCl (0.5 N，1400 mL×1)洗滌。用EtOAc (1×500 mL)再次萃取水層。用飽和NaHCO ₃(1000 mL×1)洗滌合併之有機層。用EtOAc (300 mL×1)再次萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液得到呈淡黃色固體狀之(2S,4R)-1-[3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(180 g，81%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z334.15 (M+H ⁺)。 步驟 3 ：中間物 141 ：

在0-20℃下，在30 min內向(2S,4R)-1-[3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(180 g，82.15 mmol，1 eq，90%)於MeOH (1400 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含NaOH (58.33 g，246.45 mmol，3 eq)之H ₂O (400 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。在真空下蒸發出MeOH。在0-20℃下，將殘餘物用水(2500 mL)稀釋且用HCl (3 N，400 mL)酸化。隨後藉由過濾來收集所沉澱之固體且用水(3×200 mL)洗滌。向濾液中添加HCl (3 N，100 mL)。藉由過濾來收集所沉澱之固體且用水(3×100 mL)洗滌。將合併之固體在烘箱中在40℃下乾燥16 h。此產生呈白色固體狀之 中間物 40(150.7 g，97%)。 LCMS(ESI+): m/z319.95 (M+H ⁺)。 中間物 142 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -(( R )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙醯基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z421.08 中間物 143 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 2 -( 三氟甲基 ) 螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z323.11 (M+H ⁺)。 中間物 144 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z283.08 (M+H ⁺)。 中間物 145 ： 製備 ( 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- L - 脯胺酸 ：

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸及1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z266.1 (M+H ⁺)。 中間物 146 ： ( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- L - 脯胺酸 ：

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z302.2 (M+H ⁺)。 中間物 147 ： 製備 ( 2S , 4R )- 1 -( 1 - 氰基環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸

此化合物遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備，其中1-氰基環丁烷-1-甲酸作為起始物質。 LCMS(ESI+): m/z240.09 (M+H ⁺)。 中間物 148 及 149 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -(( R )- 2 -( 三氟甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸及 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -(( S )- 2 -( 三氟甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸甲酯 ：

在25℃下，將(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(20 g，80.9 mmol，1 eq)於HCl/EtOAc (200 mL) (4 M)中之混合物攪拌2 h。LC-MS顯示起始物質耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(15 g，粗物質，HCl)。此物質不經進一步純化即用於下一反應。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -(( R )- 2 -( 三氟甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸酯及 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -(( S )- 2 -( 三氟甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸酯 ：

向2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸(13 g，65.61 mmol，1 eq)於DCM (200 mL)中之溶液中添加DIEA (8.48 g，65.61 mmol，11.43 mL，1 eq)，且攪拌混合物10 min，隨後添加BOP-Cl (18.37 g，72.17 mmol，1.1 eq)、(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯及DIEA (16.96 g，131.22 mmol，22.86 mL，2 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。在減壓下濃縮反應混合物以移除DCM，且隨後添加EtOAc (30 mL)。將溶液用5% NaHCO ₃溶液(15 mL)洗滌三次且用水(15 mL)、2 M HCl溶液(15 mL)、水(15 mL)及飽和鹽水(15 mL)連續洗滌一次。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc = 10:1至2:1)純化，得到呈淡黃色油狀之(2S,4R)-4-氟-1-((R)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(10.7 g，31.7 mmol，48%產率，96.8%純度)，且得到呈淡黃色油狀之(2S,4R)-4-氟-1-((S)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(11 g，32.0 mmol，49%產率，95.2%純度)。 步驟 3 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -(( R )- 2 -( 三氟甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 羰基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸 ：

向(2S,4R)-4-氟-1-((R)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(10.7 g，31.66 mmol，96.83%純度，1 eq)於THF (100 mL)及H ₂O (100 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (2.66 g，63.32 mmol，2 eq)。隨後在25℃下攪拌混合物1 hr。LC-MS顯示(2S,4R)-4-氟-1-((R)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸甲酯耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。在0℃下用HCl (1 N)將混合物酸化直至pH = 2至3。隨後用300 mL EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，PE:EtOAc = 10:1至2:1)純化，得到呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟-1-((R)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸(8.9 g，28.33 mmol，89%產率，99%純度)。 LCMS(ESI+): m/z314.0 (M+H ⁺)。 步驟 4 ：中間物 149 ：

對(2S,4R)-4-氟-1-((S)-2-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸甲酯進行相同水解程序，得到呈白色固體狀之所需產物 中間物 149(9.1 g，28.97 mmol，90.5%產率，99.7%純度)。 LCMS(ESI+): m/z314.0 (M+H ⁺)。 中間物 150 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 , 2 - 二甲基丙醯基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸

中間物 150遵循針對製備 中間物 141所描述之通用合成順序來製備。 LCMS(ESI+): m/z271.08 (M+H ⁺)。 中間物 154 ： 製備 ( S )- 2 -(((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 戊 - 4 - 烯酸三級丁酯 步驟 1 ：中間物 154 ：

中間物 152(250 g，1.09 mol，1 eq)於HCl/EtOAc (2500 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，得到呈白色固體狀之去保護之HCl鹽(180.5 g，粗物質，HCl)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ )  δ 14.33-13.58 (m, 1H), 10.10-8.94 (m, 2H), 5.84-5.69 (m, 1H), 5.31-5.11 (m, 2H), 3.99 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 2.68 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 3H)。

向粗HCl鹽(170 g，1.03 mol，1 eq)於H ₂O (860 mL)及二㗁烷(1140 mL)中之溶液中添加FmocOSu (346 g，1.03 mol，1 eq)及DIEA (398 g，3.08 mol，536 mL，3 eq)。攪拌混合物直至LCMS顯示起始物質耗盡。將反應物在25℃下用檸檬酸溶液(800 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (500 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL×2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離劑具有0至40% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(290 g，815 mmol，80%產率，99%純度)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ )  δ 13.13-12.72 (m, 1H), 7.89 (dd, J= 3.7, 7.2 Hz, 2H), 7.63 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.27 (m, 4H), 5.73-5.46 (m, 1H), 5.17-4.95 (m, 2H), 4.67-4.44 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.53 (br s, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H)。 步驟 2 ：中間物 154 ：

將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(10 g，1 Eq，28 mmol)溶解於DCM (20 mL)中，在氬氣下使其達到0℃。添加呈固體狀之DCC (6.5 g，1.1 Eq，31 mmol)及DMAP (0.35 g，0.1 Eq，2.8 mmol)。藉由注射器添加三級丁醇(8.4 g，11 mL，4 Eq，0.11 mol)。在室溫下攪拌隔夜。在水及DCM中稀釋，萃取3×DCM。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾，濃縮。藉由正相層析(含0至100% EtOAc之己烷)純化，得到呈淺色油狀之 中間物 154(9.8 g，24 mmol，85%)。 中間物 162 ： 製備 ( S )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 , 4 - 二氟吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： ( S )- 4 , 4 - 二氟吡咯啶 - 1 , 2 - 二甲酸 2 - 苯甲酯 1 -( 三級丁酯 ) ：

向(S)-1-(三級丁氧基羰基)-4, 4-二氟吡咯啶-2-甲酸(2.50 g，9.95 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(2.11 g，19.9 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌0.5 hr。隨後將反應混合物冷卻至0℃且添加BnBr (1.87 g，10.9 mmol，1.30 mL，1.1當量)。在0℃下再攪拌混合物2.5 hr。添加水(80 mL)，且用EtOAc (30 mL×3)萃取水相，合併之有機層藉由鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/ EtOAc，30:1)純化，得到呈透明油狀之(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(三級丁酯) (2.80 g，8.20 mmol，82.4%產率)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ7.37 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.41-1.25 (m, 9H)。 步驟 2 ： ( S )- 4 , 4 - 二氟吡咯啶 - 2 - 甲酸苯甲酯：

向(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(三級丁酯) (2.00 g，5.86 mmol，1.0當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl / EtOAc (4 M，40 mL，27.3當量)，且在20℃下攪拌1 hr。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.14 g，粗物質)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ10.78-10.59 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 5.30-5.22 (m, 2H), 4.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.75 (dq, J = 8.8, 14.8 Hz, 1H)。 步驟 3 ： ( S )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 , 4 - 二氟吡咯啶 - 2 - 甲酸苯甲酯

向(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(1.90 g，7.88 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.05 g，23.6 mmol，4.12 mL，3.0當量)、3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷甲酸(2.41 g，11.8 mmol，1.5當量)及HATU (4.49 g，11.8 mmol，1.5當量)，將混合物在20℃下攪拌2 hr。添加水(60 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取水相。隨後將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/ EtOAc (10:1至3:1)溶離，得到呈黃色油狀之(S)-1-(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.30 g，5.38 mmol，68.3%產率)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ7.41-7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.83 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H)。 步驟 4 ：中間物 162

在Ar氛圍下，向(S)-1-(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁烷-1-羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.30 g，5.38 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)中之溶液添加10% Pd/C (572 mg，538 μmol，0.1當量)。將懸浮液脫氣且用H ₂吹掃。在H ₂(15 psi)、20℃下攪拌混合物2 hr。用矽藻土過濾反應物且用MeOH (10 mL×3)沖洗濾餅。隨後在減壓下濃縮合併之濾液。所得殘餘物藉由逆相急驟層析(C18，含MeCN之水(0.2%甲酸)，35%-65%梯度，經10 min)純化，凍乾之後得到呈白色固體狀之 中間物 162(1.08 g，3.03 mmol，56.2%產率，94.5%純度)。 LCMS: m/z 336.0 (M-H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ13.03 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.99 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H)。17 (s, 12H), 1.12 (s, 6H)。 中間物 172 ： 製備 1 - 甲基 - 5 '-( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 )- 3 ' H - 螺 [ 氮雜環丁烷 - 3 , 1 '- 異苯并呋喃 ] ： 步驟 1 ： 5 '- 溴 - 3 ' H - 螺 [ 氮雜環丁烷 - 3 , 1 '- 異苯并呋喃 ] ：

將5'-溴-3'h-螺[氮雜環丁烷-3,1'-異苯并呋喃]-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1當量，882 μmol)溶解於3 mL含3 N HCl之MeOH中，且在50℃下攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到呈HCl鹽形式之粗去保護產物。該物質可不經任何進一步純化即用於下一反應。 LCMS(ESI+): m/z 240.37 (M+H)。 步驟 2 ： 5 '- 溴 - 1 - 甲基 - 3 ' H - 螺 [ 氮雜環丁烷 - 3 , 1 '- 異苯并呋喃 ] ：

將粗5'-溴-3'H-螺[氮雜環丁烷-3,1'-異苯并呋喃]鹽酸鹽、甲醛(98.2 mg，90.1 μL，37% Wt，1.5當量，1.21 mmol)及DIPEA (313 mg，421 μL，3當量，2.42 mmol)溶解於THF (8.67 mL)中，在25℃下攪拌15 min。隨後，向反應混合物中逐份添加NaBH(OAc) ₃(305 mg，2當量，1.61 mmol)。在室溫下攪拌反應物直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗混合物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM / MeOH (95:5)溶離。移除溶劑，得到呈白色固體狀之5'-溴-1-甲基-3'H-螺[氮雜環丁烷-3,1'-異苯并呋喃] (185 mg，728 μmol，90.3%)。 LCMS(ESI+): m/z 253.96 (M+H)。 步驟 3 ：中間物 172 ：

將含5'-溴-1-甲基-3'H-螺[氮雜環丁烷-3,1'-異苯并呋喃] (185 mg，1當量，544 μmol)、乙酸鉀(213 mg，136 μL，4當量，2.18 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼烷(414 mg，3當量，1.63 mmol)之二㗁烷(2.72 mL)置於密封管中。將反應物用Ar脫氣15 min，且隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯(22.2 mg，0.05當量，27.2 μmol)。將反應物密封且加熱至80℃直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。隨後使反應物冷卻至室溫，用水淬滅，且用EtOAc (3×10 mL)萃取有機層。將合併之有機層用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na ₂S0 ₄)，濃縮，且藉由急驟管柱層析(DCM:MeOH，95:5)純化且濃縮。此產生呈棕色固體狀之 中間物 172(149 mg，495 μmol，68.0%)。 LCMS(ESI+): m/z 387.52 (M+H)。 中間物 174 ： ( 2S , 4R )- 1 -( 1 -( 二氟甲基 )- 3 , 3 - 二氟環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： 1 - 甲醯基 - 3 , 3 - 二甲氧基環丁烷 - 1 - 甲酸異丙酯 ：

在-78℃下，在氬氣氛圍下，向3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二甲酸1,1-二異丙酯(10 g，34.681 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL (69.36 mL，69.362 mmol，2當量，1M於DCM中)。在氬氣氛圍下，在-78℃下，攪拌所得混合物4 hr。可藉由GCMS偵測所需產物。在0℃下，用2 N HCl (水溶液)淬滅反應物。用CH ₂Cl ₂(50 mL×2)萃取水層。將合併之有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/ EtOAc (5:1)溶離，得到呈無色油狀之1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙酯(2.1 g，25.0%)。 GCMS: (EIC): m/z230.00 (M)。 步驟 2 ： 1 - 甲醯基 - 3 - 側氧基環丁烷 - 1 - 甲酸異丙酯 ：

在室溫下，將1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙酯(2.1 g，9.120 mmol，1當量)於6 N HCl (25 mL)中之混合物攪拌隔夜。可藉由GCMS偵測所需產物。用CH ₂Cl ₂(50 mL)萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。此產生呈無色油狀之1-甲醯基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸異丙酯(1.0 g，53.6%)，其不經進一步純化即用於下一反應。 GCMS(EIC): m/z184.00 (M)。 步驟 3 ： 1 -( 二氟甲基 )- 3 , 3 - 二氟環丁烷 - 1 - 甲酸異丙酯 ：

在0℃下，在氬氣氛圍下，向1-甲醯基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸異丙酯(1 g，5.429 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST (4.81 g，29.860 mmol，5.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。可藉由GCMS偵測所需產物。在0℃下，藉由添加飽和NaHCO ₃(水溶液) (100 mL)淬滅反應物。將有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH ₂Cl ₂溶離，得到呈無色油狀之1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸異丙酯(1 g，72.65%)。 GCMS(EIC): m/z228.00 (M)。 步驟 4 ： 1 -( 二氟甲基 )- 3 , 3 - 二氟環丁烷 - 1 - 甲酸 ：

在0℃下，向1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸異丙酯(1.5 g，6.574 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含NaOH (0.79 g，19.722 mmol，3當量)之H ₂O (20 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。可藉由LCMS來偵測所需產物。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用HCl (水溶液)酸化至約pH 4。用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。將合併之有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。此產生呈無色油狀之1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(730 mg，56.69%)。該物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。 LCMS(ESI): m/z185.00 (M-H ^-)。 步驟 5 ： ( 2S , 4R )- 1 -( 1 -( 二氟甲基 )- 3 , 3 - 二氟環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸甲酯：

在氮氣氛圍下，在0℃下，向1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(1 g，5.373 mmol，1當量)、TCFH (2.26 g，8.06 mmol，1.5當量)及(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.87 g，5.910 mmol，1.1當量)於MeCN (20 mL)中之溶液中逐滴添加NMI (3.31 g，40.297 mmol，7.5當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。在真空中濃縮反應溶液。藉由逆相層析(20 g C18；含MeCN之水+/0.1%甲酸；在40 min內10%至50%梯度)純化殘餘物。在移除溶劑後，此產生呈棕色固體狀之(2S,4R)-1-[1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(300 mg，15.94%)。 LCMS(ESI): m/z315.24 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 2.11 (dddd, J = 4.0, 8.9, 14.7, 39.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.67 (m, 2H), 2.85 - 3.24 (m, 4H), 3.31 - 3.46 (m, 1H), 3.66 - 3.99 (m, 3H), 4.55 (t, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 3.3, 3.3, 52.6 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 55.2, 55.2 Hz, 1H)。 步驟 6 ：中間物 174 ：

在0℃下，向(2S,4R)-1-[1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(600 mg，1.903 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加含LiOH (136.75 mg，5.709 mmol，3當量)之H ₂O (10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液16 hr。在真空中濃縮反應混合物以移除THF。將水層用1 N HCl酸化至約pH 4且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。此產生呈白色固體狀之 中間物 174(0.496 g，84.8%)。 LCMS(ESI): m/z302.21 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CD ₃OD): δ 2.07 - 2.27 (m, 1H), 2.59 - 2.75 (m, 1H), 2.91 - 3.16 (m, 3H), 3.20 - 3.31 (m, 1H), 3.73 (ddd, J = 2.7, 12.6, 36.6 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 2.3, 12.6, 17.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 3.4, 52.1 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 55.6, 55.6 Hz, 1H)。 中間物 176 ： 2 -(( 1S , 6R )- 3 - 氧雜雙環 [ 4 . 1 . 0 ] 庚 - 6 - 基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四乙基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 吡啶 步驟 1 ： 5 - 溴 - 2 -( 3 , 6 - 二氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 吡啶：

在室溫下，在氮氣氛圍下，向5-溴-2-碘吡啶(5 g，17.612 mmol，1當量)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.44 g，21.134 mmol，1.2當量)於二㗁烷(100 mL)及H ₂O (50 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl ₂(Dppf)•CH ₂Cl ₂(1.43 g，1.761 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(4.87 g，35.224 mmol，2當量)。在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物6 hr。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。將合併之有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE / EtOAc 3:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-溴-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(2.8 g，66.2%)。 LCMS: (ESI): m/z240.10 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 2.61 (dddq, J= 5.6, 3.9, 2.8, 1.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.36 (q, J= 2.8 Hz, 2H), 6.70 (tt, J= 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 2 -( 3 - 氧雜雙環 [ 4 . 1 . 0 ] 庚 - 6 - 基 )- 5 - 溴吡啶：

在室溫下，在氮氣氛圍下，向三甲基氧化鋶(trimethylsulfoxonium)氯(3.00 g，23.324 mmol，2.00當量)及NaH (0.93 g，23.324 mmol，2.00當量，60%)於DMSO (30 mL)中之攪拌混合物中添加5-溴-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶(2.8 g，11.662 mmol，1當量)。在65℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。將反應物在0℃下用飽和NH ₄Cl (水溶液)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析(C18矽膠；移動相，含MeCN之水，具有10 mmol/L NH ₄HCO ₃，5%至95%)純化。此產生呈淡黃色油狀之2-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-5-溴吡啶(1.1 g，37.12%)。 LCMS(ESI): m/z254.0 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, 氯仿- d): δ 1.08 (dd, J= 6.3, 4.2 Hz, 1H), 1.27 (dd, J= 9.1, 4.2 Hz, 1H), 1.69 (dddd, J= 9.1, 6.1, 4.3, 1.5 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J= 14.2, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 2.44 (dt, J= 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J= 11.6, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.64 (dt, J= 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.91 - 4.09 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz,1H)。 步驟 3 ： 2 -(( 1S , 6R )- 3 - 氧雜雙環 [ 4 . 1 . 0 ] 庚 - 6 - 基 )- 5 - 溴吡啶：

2-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-5-溴吡啶(800 mg，3.148 mmol，1當量)藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2 M NH ₃-MeOH)移動相B：MeOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：10% B)純化，得到呈無色油狀之2-((1S,6R)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-5-溴吡啶(250 mg，31.25%)。 LCMS(ESI): m/z254.00 (M+H ⁺)。 步驟 4 ：中間物 176 ：

在室溫下，在氮氣氛圍下，向2-((1S,6R)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚-6-基)-5-溴吡啶(240 mg，0.944 mmol，1當量)、KOAc (278.06 mg，2.83 mmol，3當量)及4,4,5,5-四乙基-2-(4,4,5,5-四乙基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(414.97 mg，1.133 mmol，1.2當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(76.93 mg，0.094 mmol，0.1當量)。在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/ EtOAc 7:1)純化，得到呈無色油狀之 中間物 176。 LCMS(ESI): m/z358.15 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.03 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 1.27 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 9H), 1.98 (ddd, J = 13.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)。 中間物 178 ： 製備 8 - 甲基 - 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 步驟 1 ： 3 - 苯基 - 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 8 - 甲酸三級丁酯 ：

在N ₂下，向溴苯(5 g，31.85 mmol，3.35 mL，1當量)於二㗁烷(25 mL)中之溶液中添加含 t-BuONa之二㗁烷(2 M，31.85 mL，2)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(7.44 g，35.03 mmol，1.1當量)及RuPhos Pd G4 (2.71 g，3.18 mmol，0.1當量)。在90℃下，在N ₂下攪拌混合物12 hr。LCMS顯示起始物質耗盡，偵測到所需質量。將反應混合物冷卻至室溫且用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(石油醚/ EtOAc，5:1)純化，得到呈白色固體狀之3-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(9 g，31.2 mmol，97%)。 LCMS(ESI+): m/z289.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 3H), 4.49 - 4.30 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3 -( 4 - 溴苯基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 8 - 甲酸三級丁酯 ：

在N ₂下，向3-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(9 g，31.21 mmol，1當量)於乙醇(540 mL)中之溶液中添加四丁基銨；溴化物(10.06 g，31.21 mmol，1當量)及二溴銅(10.46 g，46.81 mmol，2.19 mL，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物12 hr。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到所需質量。過濾反應混合物，且用EtOAc (3×20 mL)沖洗濾餅。隨後在減壓下濃縮合併之濾液。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(石油醚/ EtOAc，5:1)純化，得到呈白色固體狀之3-(4-溴苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(5.0 g，13.6 mmol，44%)。 LCMS(ESI+): m/z367.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 3 ： 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 8 - 甲酸三級丁酯 ：

在N ₂下，向3-(4-溴苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(4 g，10.89 mmol，1當量)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(4.15 g，16.34 mmol，1.5當量)、乙酸鉀(3.21 g，32.67 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl ₂(796.89 mg，1.09 mmol，0.1當量)。在80℃下，在N ₂下攪拌混合物12 hr。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到所需質量。過濾反應混合物，且用EtOAc (45 mL)沖洗濾餅。隨後在減壓下濃縮合併之濾液。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用石油醚/ EtOAc (4:1)溶離，得到黃色固體。在25℃下，用石油醚(30 mL)濕磨黃色固體30 min，過濾。濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(3.4 g，8.21 mmol，75%)。 LCMS(ESI+): m/z415.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 1.8, 11.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.38 - 1.30 (m, 12H)。 步驟 4 ： 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 ：

向3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(4.1 g，9.90 mmol，1當量)於EtOAc (20 mL)中之溶液中逐滴添加HCl / EtOAc (4 M，40 mL，16.17當量)。在25℃下攪拌混合物直至LCMS顯示起始物質耗盡。用EtOAc (30 mL)過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(2.6 g，7.4 mmol，75%，HCl鹽)。 LCMS(ESI+): m/z315.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, MeOD- d ₆ ): δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 2.4, 13.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 4H), 1.33 (s, 12H) 步驟 5 ：中間物 178 ：

向3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(2.4 g，6.84 mmol，1當量，HCl)於甲醇(24 mL)中之溶液中添加甲醛(2.78 g，34.22 mmol，2.55 mL，37%純度，5當量)。在N ₂下攪拌混合物30 min。隨後將Na(CN)BH ₃(860.14 mg，13.69 mmol，2當量)添加至反應物中。在25℃下攪拌混合物直至觀測到起始物質耗盡(LCMS)。將反應混合物藉由水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用甲基三級丁基醚(20 mL)濕磨，隨後過濾。收集濾餅，得到呈白色固體狀之 中間物 178(1.07 g，3.26 mmol，48%)。 LCMS(ESI+): m/z329.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, MeOD- d ₆ ): δ 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.99 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.32 (s, 12H) 中間物 179 ： 製備 ( 1S , 4S )- 2 - 甲基 - 5 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 2 , 5 - 二氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 步驟 1 ： ( 1S , 4S )- 2 -( 4 - 溴苯基 )- 5 - 甲基 - 2 , 5 - 二氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 ：

將(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷；二氫溴酸鹽(3.90 g，14.2 mmol，1.0當量)、1-溴-4-碘-苯(4.03 g，14.2 mmol，1.0當量)、Pd ₂(dba) ₃(391 mg，427 μmol，0.03當量)、 t-BuONa (3.42 g，35.6 mmol，2.5當量)及[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(88.63 mg，142.34 μmol，0.01當量)於甲苯(160 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃，隨後將混合物在N ₂氛圍下在110℃下攪拌12 hr。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物以移除溶劑。添加水(50 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取水相，將合併之有機相用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於水(50 mL)中且用HCI (1 M)酸化至pH 5-6，用MTBE (30 mL×3)萃取水相。隨後將水相用飽和NaHCO ₃鹼化至pH 7-8且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(1S,4S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.70 g，6.12 mmol，43.01%產率)。 LCMS(ESI+): m/z 267.2 (M+ H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 179 ：

將(1S,4S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.70 g，6.36 mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.75 g，10.8 mmol，1.7當量)、KOAc (1.56 g，15.9 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl ₂(232 mg，318 μmol，0.05當量)於二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃。在N ₂氛圍下在100℃下攪拌混合物12 hr。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物用水(30 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋，過濾所得混合物，且用EtOAc (20 mL×3)沖洗濾餅，分離所得兩相溶液，隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取水相，將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/ EtOAc，1:0至20:1)純化，得到呈棕色固體狀之 中間物 179(650 mg，2.02 mmol，31.74%產率)。 LCMS(ESI+): m/z 315.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 12H)。 中間物 180 ： ( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 - 甲基環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸甲酯鹽酸鹽 ：

向(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(5 g，20.22 mmol，1當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中逐滴添加HCl / EtOAc (4 M，200 mL，39.56當量)。攪拌混合物直至起始物質完全耗盡(LCMS)。在減壓下濃縮反應物得到呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(3.5 g，17.16 mmol，84.84%產率，HCl鹽)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 10.25 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.32 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 7.3, 11.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.34 (m, 3H), 2.79 - 2.51 (m, 3H), 2.43 - 2.21 (m, 1H)。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸甲酯鹽酸鹽 ：

向3,3-二氟-1-甲基-環丁烷甲酸(2.70 g，17.97 mmol，1.1當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DIEPA (2.11 g，16.34 mmol，2.85 mL，1當量)。在20℃下攪拌混合物10 min。將3-[氯-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)磷醯基]㗁唑啶-2-酮(4.58 g，17.97 mmol，1.1當量)添加至混合物中。將(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(3 g，16.34 mmol，1當量，HCl)及DIEPA (4.22 g，32.68 mmol，5.69 mL，2當量)添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物直至起始物質完全耗盡(LCMS)。將反應混合物藉由水(30 mL)淬滅，用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機物用NaHCO ₃(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色膠狀之(2S,4R)-1-(3,3-二氟-1-甲基-環丁烷羰基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸甲酯(4.5 g，14.82 mmol，90.69%)。 LCMS(ESI+): m/z280.2 (M+H ⁺)。 步驟 3 ：中間物 180 ：

向(2S,4R)-1-(3,3-二氟-1-甲基-環丁烷羰基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸甲酯(4.5 g，16.11 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiOH•H ₂O (2 M，12.09 mL，1.5當量)。在20℃下攪拌反應物直至觀測到起始物質完全耗盡(LCMS)。在減壓下濃縮反應混合物以移除THF，用MTBE (2×20 mL)萃取且在0℃下藉由1 N HCl酸化至pH=1至2。用EtOAc (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 180(3.85 g，13.58 mmol，84.28%)。 LCMS(ESI+): m/z266.00 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 1.9, 12.6, 17.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.37 (m, 4H), 1.55 (s, 3H)。 中間物 181 ： 2 , 2 - 二甲基 - 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 步驟 1 ： 4 -( 4 - 溴苯基 )- 2 , 2 - 二甲基 𠰌 啉：

在N ₂氛圍下，在100℃下，將4-溴碘苯(2 g，7.069 mmol，1當量)、2,2-二甲基𠰌啉(1.63 g，14.14 mmol，2當量)、XantPhos (409.06 mg，0.707 mmol，0.1當量)、t-BuONa (4.24 mL，8.483 mmol，1.20當量)及Pd ₂dba ₃(323.69 mg，0.353 mmol，0.05當量)於甲苯(20 mL)中之溶液攪拌16 hr。將所得混合物用水(50 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18；移動相；含MeCN之水(0.1% FA)，在20 min內0%至100%梯度。此產生呈棕色油狀之4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基𠰌啉(1.4 g，73.3%)。 LCMS: (ESI): m/z270.01 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.21 (s, 6H), 2.93 (s, 2H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 6.84 - 6.94 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H)。 步驟 2 ：中間物 181 ：

在N ₂氛圍下，在80℃下，將4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基𠰌啉(1.41 g，5.219 mmol，1當量)、雙(頻哪醇基)二硼(1.46 g，5.741 mmol，1.1當量)、AcOK (1.54 g，15.657 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(425.14 mg，0.522 mmol，0.1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液攪拌16 h。將所得混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且隨後過濾。用EtOAc (2×50 mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮合併之濾液。殘餘物藉由FCC (PE / EtOAc 4:1)純化，得到呈灰白色固體狀之 中間物 181(1.45 g，87.3%)。 LCMS(ESI): m/z318.20 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.23 (d, J = 20.8 Hz, 18H), 3.03 (s, 2H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 6.85 - 6.92 (m, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H)。 中間物 182 ： 4 -( 2 - 甲氧基 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 步驟 1 ： 4 -( 4 - 溴 - 2 - 甲氧苯基 ) 𠰌 啉：

在N ₂氛圍下，在100℃下，將𠰌啉(1.11 g，12.8 mmol，2當量)、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(2 g，6.391 mmol，1當量)、XantPhos (369.81 mg，0.639 mmol，0.1當量)、t-BuONa (3.83 mL，7.669 mmol，1.2當量)及Pd ₂dba ₃(292.63 mg，0.32 mmol，0.05當量)於甲苯(20 mL)中之溶液攪拌16 hr。將所得混合物用水(50 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18；移動相，含MeCN之水(0.1% FA)，0%至100%。在移除溶劑後，此產生呈淡黃色固體狀之4-(4-溴-2-甲氧苯基)𠰌啉(1.1 g，63.2%)。 LCMS: (ESI): m/z271.95 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 2.88 - 2.96 (m, 4H), 3.70 (d, J= 9.3 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H)。 步驟 2 ：中間物 182 ：

在N ₂氛圍下，在80℃下，將4-(4-溴-2-甲氧苯基)𠰌啉(1.4 g，5.1 mmol，1當量)、雙(頻哪醇基)二硼(1.44 g，5.7 mmol，1.1當量)、AcOK (1.51 g，15.4 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl _2•CH ₂Cl ₂(419.07 mg，0.514 mmol，0.1當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液攪拌16 hr。將所得混合物用水(50 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由FCC (PE / EtOAc 3:1)純化，得到呈灰白色固體狀之 中間物 182(1.28 g，78.1%)。 LCMS(ESI): m/z320.20 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.28 (s, 12H), 2.95 - 3.03 (m, 4H), 3.72 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H)。 中間物 183 ： 1 -( 吡啶 - 2 - 基甲基 )- 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 步驟 1 ：中間物 183 ：

向1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤(8.7 g，30.19 mmol，1當量)於MeCN (200 mL)中之溶液中添加2-(溴甲基)吡啶(5.71 g，33.21 mmol，1.1當量)及K ₂CO ₃(16.69 g，120.75 mmol，4 eq)。在60℃下攪拌混合物12 hr。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。用石油醚(20 mL)濕磨殘餘物，隨後過濾，將濾餅乾燥且收集，得到呈黃色固體狀之 中間物 183(8.3 g，21.9 mmol，73%)。 LCMS(ESI+): m/z380.20 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 8.65 - 8.55 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (br d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.31 (br d, 4H), 2.69 (br s, 4H), 1.33 (s, 12H)。 中間物 184 ： ( S )- 3 -( 甲氧基甲基 )- 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 步驟 1 ： ( S )- 4 -( 4 - 溴苯基 )- 3 -( 甲氧基甲基 ) 𠰌 啉：

將1-溴-4-碘-苯(3.80 g，13.4 mmol，1.0當量)、(3S)-3-(甲氧基甲基)𠰌啉(2.03 g，12.1 mmol，0.9當量，HCl)、Pd ₂(dba) ₃(123 mg，134 μmol，0.01當量)、BINAP (83.6 mg，134 μmol，0.01當量)及 t-BuONa (3.87 g，40.3 mmol，3.0當量)於甲苯(50 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃。在80℃下，在N ₂氛圍下攪拌混合物10 hr。在真空中移除甲苯，隨後添加水(50 mL)及飽和NH ₄Cl (20 mL)，且用EtOAc (50 mL×3)萃取水相，將合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/ EtOAc，1:0至10:1)純化，得到呈棕色油狀之(S)-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧基甲基)𠰌啉(2.80 g，9.78 mmol，72.8%)。 LCMS(ESI+): m/z 286.3/288.3 (M+H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 184 ：

將(3S)-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧基甲基)𠰌啉(2.60 g，9.09 mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl ₂(332 mg，454 μmol，0.05當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.54 g，9.99 mmol，1.1當量)及KOAc (2.23 g，22.7 mmol，2.5當量)於二㗁烷(30 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃。在100℃下，在N ₂氛圍下攪拌反應混合物5 hr。在真空中移除二㗁烷，添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取水相，將合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物隨後藉由矽膠管柱層析(石油醚/ EtOAc，1:0至10:1)純化，得到呈白色固體狀之 中間物 18(1.30 g，3.90 mmol，42.9%)。 LCMS(ESI+): m/z 334.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ7.79-7.68 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 1.34 (s, 12H)。 中間物 186 ： 4 - 氟 - 1 - 甲基 - 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶 步驟 1 ： 4 -( 4 - 溴苯基 )- 1 - 甲基哌啶 - 4 - 醇 ：

向4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(5 g，19.520 mmol，1當量)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加MeI (3.05 g，21.5 mmol，1.1當量)及K ₂CO ₃(4.05 g，29.3 mmol，1.5當量)。在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。藉由LCMS來偵測產物。過濾反應物，且用EtOAc洗滌濾餅。將合併之有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。在移除溶劑之後，殘餘物藉由逆相急驟層析(含MeCN之水，具有0.1% FA，5%至100%)純化，得到呈白色固體狀之4-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶-4-醇(1 g，18.96%)。 LCMS: (ESI): m/z270.00 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： 4 -( 4 - 溴苯基 )- 4 - 氟 - 1 - 甲基哌啶：

在-78℃下，在氮氣氛圍下，向4-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶-4-醇(2 g，7.403 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加含DAST (2.39 g，14.806 mmol，2當量)之DCM (30 mL)。使所得混合物攪拌升溫至室溫且攪拌隔夜。可藉由LCMS來偵測所需產物。將反應混合物藉由在-10℃下添加飽和NaHCO ₃淬滅且用DCM萃取。將合併之有機物經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。所得粗產物藉由製備型HPLC (水與10 mmol/L NH ₄HCO ₃+ 0.05% NH ₃H ₂O及MeOHt 58%至80%，經10 min)純化，得到呈白色固體狀之4-(4-溴苯基)-4-氟-1-甲基哌啶(700 mg，34.74%)。 LCMS(ESI): m/z272.00 (M+H ⁺)。 步驟 3 ：中間物 186 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向4-(4-溴苯基)-4-氟-1-甲基哌啶(700 mg，2.57 mmol，1當量)及雙(頻哪醇基)二硼(979.70 mg，3.86 mmol，1.5當量)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl _{2 . •}CH ₂Cl ₂(209.52 mg，0.257 mmol，0.1當量)及KOAc (757.27 mg，7.72 mmol，3當量)。在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。在移除溶劑之後，殘餘物藉由FCC (DCM / MeOH 10:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之 中間物 186(211 mg，25.70%)。 LCMS(ESI): m/z320.25 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.29 (s, 11H), 1.88 - 2.01 (m, 3H), 2.09 - 2.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.51(s, 2H), 2.93 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 21.2, 7.9 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 42.1, 7.8 Hz, 2H)。 中間物 187 ： 製備 2 - 𠰌 啉基 - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲腈：

2-𠰌啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈(中間物187):中間物187根據針對中間物172之步驟3的程序，使用5-溴-2-𠰌啉基苯甲腈作為起始物質來製備。LCMS (ESI+): m/z 313.85 (M+H)。 中間物 189 ： 製備 ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 2 , 3 , 3 , 3 - 四氟 - 2 - 甲基丙醯基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙醯基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸苯甲酯 ：

向(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(4.24 g，18.9 mmol，1.0當量)於DMF (70 mL)中之溶液中添加DIEPA (7.36 g，56.9 mmol，9.92 mL，3.0當量)，隨後在0℃下添加3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(3.00 g，18.9 mmol，1.0當量)及HATU (10.8 g，28.4 mmol，1.5當量)且在25℃下攪拌2 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (80 ml×3)萃取水相，將合併之有機相用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/ EtOAc，1:0至3:2)純化，得到呈黃色油狀之(2S,4R)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(6.14 g，16.9 mmol，89.0%)。 LCMS(ESI+): m/z 364.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃-d): δ7.39-7.30 (m, 5H), 5.39-5.22 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.76 (dt, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.30 (m, 1H), 3.92-3.70 (m, 1H), 2.84-2.49 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 1H), 1.65 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 1 -( 2 , 3 , 3 , 3 - 四氟 - 2 - 甲基丙醯基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲酸苯甲酯 ：

向(2S,4R)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.57 g，7.07 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加三氟-(𠰌啉基)-硫烷(4.96 g，28.3 mmol，3.45 mL，4.0當量)，且在N ₂下在50℃下攪拌12 hr。將反應混合物傾入冰(50 ml)中且用DCM (30 ml×3)萃取水相，將合併之有機相用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc，1:0至3:2)純化，得到呈白色固體狀之(2S,4R)-4-氟-1-(2,3,3,3-四氟-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.40 g，6.57 mmol，46.4%)。 LCMS(ESI+): m/z 366.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ7.41-7.32 (m, 5H), 5.37-5.26 (m, 1H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.83-4.71 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 3.99-3.79 (m, 1H), 2.88-2.54 (m, 1H), 2.28-2.06 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H)。 步驟 3 ：中間物 189

向(2S,4R)-4-氟-1-(2,3,3,3-四氟-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.40 g，6.57 mmol，1.0當量)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (500 mg，469 μmol)且用H ₂吹掃。在25℃下，在H ₂(25 psi)氛圍下攪拌混合物2 h。經矽藻土過濾反應溶液，且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之 中間物 189(1.60 g，5.81 mmol，88.5%)。 LCMS(ESI+): m/z 276.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.45-5.14 (m, 1H), 4.79-4.62 (m, 1H), 4.30 (ddd, J = 6.4, 13.2, 20.0 Hz, 1H), 4.00-3.79 (m, 1H), 2.94-2.57 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 3H)。 中間物 190 ： 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 步驟 1 ： 3 -( 4 - 溴苯基 )- 6 , 7 - 二氫 - 4H - 吡唑并 [ 5 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 ：

在氮氣氛圍下，在80℃下，將4-溴碘苯(1 g，3.535 mmol，1當量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤(0.97 g，3.889 mmol，1.1當量)、KF (0.41 g，7.07 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(0.23 g，0.283 mmol，0.08當量)於二㗁烷(10 mL)及水(4 mL)中之溶液攪拌隔夜。將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機物經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (50%)溶離，得到呈黃色固體狀之3-(4-溴苯基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤(750 mg，76.01%)。 LCMS: (ESI): m/z279.05 (M+H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 190 ：

在氮氣氛圍下，在100℃下，將3-(4-溴苯基)-4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁 𠯤(750 mg，2.687 mmol，1當量)、雙(頻哪醇基)二硼(750.53 mg，2.96 mmol，1.1當量)、KOAc (527.39 mg，5.37 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(175.10 mg，0.215 mmol，0.08當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液攪拌3 h。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EtOAc，50%)純化，得到呈黃色固體狀之 中間物 190(0.7230 g，82.49%)。 LCMS(ESI): m/z327.20 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.07 (s, 3H), 1.16 (s, 4H), 1.30 (s, 10H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.93 (d, J = 20.4 Hz, 1H)。 中間物 191 ： 製備 1 - 甲基 - 4 -( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 哌啶 步驟 1 ： 4 -( 4 -( 4 - 溴苯基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 )- 1 - 甲基哌啶：

在N ₂下，向1-溴-4-碘苯(5.13 g，18.13 mmol，1.1當量)於二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加含1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(4.8 g，16.48 mmol，1當量)、K ₂CO ₃(4.56 g，32.97 mmol，2當量)之H ₂O (15 mL)及Pd(dppf)Cl ₂.•CH ₂Cl ₂(1.35 g，1.65 mmol，0.1當量)。在90℃下，在N ₂下攪拌反應物16 hr。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且藉由水(100 mL)淬滅，用EtOAc (2×60 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(DCM /甲醇，20:1)純化，得到粗產物。將產物用MTBE (50 mL)濕磨且過濾。乾燥且收集濾餅，得到呈淡黃色固體狀之4-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶(2.36 g，4.79 mmol，29.1%)。 LCMS (ESI+): m/z 320.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, MeOD- d ₄ ) δ = 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 4H), 4.19 (dt, J = 5.5, 10.6 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 4H) 步驟 2 ：中間物 191 ：

硼酸酯 中間物 191係使用合成 中間物 179之步驟2中所概述之程序，使用4-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶作為起始物質來合成。 LCMS (ESI+): m/z 368.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.08 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 6H), 1.36 (s, 12H) 中間物 192 ： 製備 ( 2R , 6R )- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 步驟 1 ： ( 2R , 6R )- 2 , 6 - 二甲基 - 4 - 苯基 𠰌 啉：

在N ₂下，向溴苯(2 g，12.74 mmol，1.34 mL，1當量)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加(2R,6R)-2,6-二甲基𠰌啉(1.61 g，14.01 mmol，1.1當量)、 t-BuONa (2.45 g，25.48 mmol，2當量)及RuPhos Pd G4 (1.08 g，1.27 mmol，0.1當量)。在90℃下，在N ₂下攪拌混合物2 hr。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到所需質量。將殘餘物用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/ EtOAc，10:1)純化，得到呈黃色油狀之(2R,6R)-2,6-二甲基-4-苯基-𠰌啉(1.7 g，8.90 mmol，64%)。 LCMS(ESI+): m/z192.10 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.89 - 6.71 (m, 3H), 4.09 (d, 2H), 3.14 (dd, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.25 (d, 6H))。 步驟 2 ： ( 2R , 6R )- 4 -( 4 - 溴苯基 )- 2 , 6 - 二甲基 𠰌 啉 ：

在N ₂下，向(2R,6R)-2,6-二甲基-4-苯基-𠰌啉(1.5 g，7.84 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(2.53 g，7.84 mmol，1當量)及CuBr ₂(2.63 g，11.76 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物12 hr。LCMS顯示起始物質耗盡且偵測到所需質量。過濾所得混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以移除EtOH，隨後用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(石油醚/ EtOAc，10:1)純化，得到呈淺黃色固體狀之(2R,6R)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基𠰌啉(1.5 g，5.6 mmol，71%)。 LCMS(ESI+): m/z270.0 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 7.45 - 7.29 (m, 2H), 6.87 - 6.62 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.86 (dd, 2H), 1.31 (d, 6H) 步驟 3 ：中間物 192 ：

硼酸酯 中間物 192係使用合成 中間物 179之步驟2中所概述之程序，使用(2R,6R)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基𠰌啉作為起始物質來合成。 LCMS(ESI+): m/z318.20 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃): δ 7.72 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.30 (dd, 2H), 2.98 (dd, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 18H) 中間物 193 ： 製備 3 -( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 ：

中間物 193遵循針對 中間物 172(步驟2)之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤及三級丁基-3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸酯作為起始物質來合成。 LCMS(ESI+): m/z 444.53 (M+H)。 中間物 195 ： N - 乙基己 - 5 - 烯 - 1 - 胺 ： 步驟 1 ： 1 - 甲醯基 - 3 , 3 - 二甲氧基環丁烷 - 1 - 甲酸異丙酯 ：

在0℃，在氮氣氛圍下，向己-5-烯-1-胺(500 mg，5.041 mmol，1當量)及TEA (1.53 g，15.123 mmol，3當量)於DCM (70 mL)中之溶液中逐滴添加Boc ₂O (1.32 g，6.049 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液16 hr。在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/ EtOAc (50:1)溶離，得到呈無色油狀之N-(己-5-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(176.5 mg，17.42%)。 LCMS: (ESI): m/z200.16 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.37 (s, 13H), 1.94 - 2.17 (m, 2H), 2.90 (q, J= 6.4, 6.4, 6.5 Hz, 2H), 4.81 - 5.11 (m, 2H), 5.78 (ddt, J= 6.6, 6.6, 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 5.6, 5.6 Hz, 1H)。 步驟 2 ： ( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯乙酯 ：

在0℃下，在氮氣氛圍下，向N-(己-5-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(4.2 g，21.07 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液中分批添加NaH (1.01 g，25.29 mmol，1.2當量，60%)。在0℃下攪拌混合物30 min。逐滴添加碘乙烷(4.93 g，31.61 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16 hr。反應物藉由在0℃下添加飽和NH ₄Cl (水溶液) (100 mL)淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌且經無水MgSO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/ EtOAc (50:1)溶離，得到呈黃色油狀之(己-5-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯乙酯(3.04 g，11.35 mmol，53.9%)。 LCMS(ESI): m/z228.35 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 1.01 (t, J= 7.0, 7.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.34 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.45 (t, J= 7.4, 7.4 Hz, 2H), 2.02 (p, J= 6.7, 6.7, 6.9, 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 3.18 (m, 4H), 4.85 - 5.09 (m, 2H), 5.67 - 5.94 (m, 1H)。 步驟 3 ：中間物 195 ：

將(己-5-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯乙酯溶解於TFA:DCM (1:1，0.1 M)中且在室溫下攪拌直至藉由LCMS觀測到起始物質完全耗盡。移除溶劑且使殘餘物與DCE一起共蒸發兩次。粗去保護之胺不經進一步純化即用於下一反應。 LCMS(ESI): m/z128.35 (M+H ⁺)。 中間物 196 ： 製備 ( 2R , 6S )- 1 , 2 , 6 - 三甲基 - 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 ： 步驟 1 ： ( 2R , 6S )- 4 -( 4 - 溴苯基 )- 1 , 2 , 6 - 三甲基哌 𠯤 ：

將1-溴-4-碘-苯(5.00 g，17.6 mmol，1.0當量)、(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌𠯤(2.27 g，17.6 mmol，1.0當量)、 ^tBuONa (5.10 g，53.0 mmol，3.0當量)、BINAP (110 mg，176 μmol，0.01當量)及Pd ₂(dba) ₃(161 mg，176 μmol，0.01當量)於甲苯(50 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃3次，且隨後將混合物在110℃下在N ₂氛圍下攪拌6 hr。濃縮反應混合物以移除甲苯，隨後添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取水相，將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件；管柱：Phenomenex luna C18 (250×70 mm，15 μm)；移動相：[H ₂O (0.1% TFA)-ACN]；梯度：15%-45% B，經20.0 min)純化，得到呈棕色固體狀之(2S,6R)-4-(4-溴苯基)-1,2,6-三甲基-哌𠯤(1.8 g，6.29 mmol，35.6%)。 LCMS(ESI+): m/z 283.2/285.2 (M+H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 196 ：

硼酸酯 中間物 196係使用合成 中間物 179之步驟2中所概述之程序，使用(2S,6R)-4-(4-溴苯基)-1,2,6-三甲基-哌𠯤作為起始物質來合成。L CMS(ESI+): m/z 331.4 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO): δ7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.27 (s, 1H), 1.17 (s, 12H), 1.12 (s, 6H)。 中間物 199 ： 製備 1 -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤

1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤(中間物199)根據針對中間物193之程序，使用氧雜環丁-3-酮(Oxentan-3-on)作為起始物質來製備。LCMS (ESI+): m/z 344.39 (M+H)。 中間物 400 ： 製備 ( 3aR , 6aS )- 5 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 六氫 - 1H - 呋喃并 [ 3 , 4 - c ] 吡咯 ： 步驟 1 ： ( 3aR , 6aS )- 5 -( 4 - 溴苯基 ) 六氫 - 1H - 呋喃并 [ 3 , 4 - c ] 吡咯：

將(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(109 mg，1當量，964 μmol)、1-溴-4-碘苯(300 mg，1.1當量，1.06 mmol)及 t-BuOK (216 mg，2當量，1.93 mmol)置於密封管中。添加甲苯(10.6 mL)，且用Ar將反應物脫氣15 min。隨後，添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿 (83.7 mg，0.15當量，145 μmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(44.1 mg，0.05當量，48.2 μmol)。將反應物加熱至45℃直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。隨後使其冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取有機層。將合併之有機層用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na ₂S0 ₄)，濃縮，且藉由急驟管柱層析(己烷:EtOAc 2:3)純化且濃縮。此產生呈黃色固體狀之(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(243 mg，906 μmol，94.0%)。LCMS (ESI+): m/z 269.35 (M+H)。 步驟 2 ：中間物 400 ：

(3aR,6aS)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 中間物 400)係根據針對合成中間物172之步驟3的程序，使用(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯作為起始物質來製備。LCMS (ESI+): m/z 315.34 (M+H)。 中間物 401 ： 製備 ( R )- 8 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 八氫吡 𠯤 并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 ： 步驟 1 ： ( R )- 8 -( 4 - 溴苯基 ) 八氫吡 𠯤 并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 㗁 𠯤 ：

將含(R)-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤二鹽酸鹽(351 mg，1當量，1.63 mmol)、1-溴-4-碘苯(600 mg，1.3當量，2.12 mmol)、 t-BuOK (915 mg，1.03 mL，5當量，8.16 mmol)之DMA (10.6 mL)置於密封管中。用Ar將反應物脫氣15 min，且隨後添加Pd(OAc) ₂(18.3 mg，0.05當量，81.6 μmol)及BINAP (102 mg，0.1當量，163 μmol)。將反應物加熱至70℃且攪拌直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。使反應物冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，用Na ₂S0 ₄乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(DCM / MeOH，9:1)純化且濃縮。此產生呈黃色固體狀之(R)-8-(4-溴苯基)八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤(50 mg，0.17 mmol，10%)。LCMS (ESI+): m/z 297.08 (M+H)。 步驟 2 ：中間物 401 ：

(R)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤( 中間物 401)根據針對中間物172之步驟3的程序，使用(R)-8-(4-溴苯基)八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤作為起始物質來製備。LCMS (ESI+): m/z 344.23 (M+H)。 中間物 403 ： 製備 3 -( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 ： 步驟 1 ：中間物403：

將1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤(200 mg，1當量，694 μmol)、DIPEA (179 mg，242 μL，2當量，1.39 mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙基溴(254 mg，188 μL，2當量，1.39 mmol)溶解於DCM (2.0 mL)中且攪拌直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗混合物藉由矽膠管柱層析(DCM / MeOH，95:5)純化且濃縮。此得到呈黃色固體狀之 中間物 403(230 mg，589 μmol，84.9%)。LCMS (ESI+): m/z 390.67 (M+H)。 中間物 404 ： 製備 1 -( 2 , 2 - 二氟乙基 )- 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 ：

1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤(中間物402)根據針對中間物403之程序，使用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯作為起始物質來製備。LCMS (ESI+): m/z 352.02 (M+H)。 中間物 405 ： 製備 1 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤

1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤( 中間物 405)根據針對中間物193之程序，使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛作為起始物質來製備。LCMS (ESI+): m/z 383.16 (M+H)。 中間物 406 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 4 - 側氧基丁酸 步驟 1 ： ( S )- 4 -( 2 - 甲氧基 - 2 - 側氧基乙基 )- 5 - 側氧基㗁唑啶 - 3 - 甲酸 ( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲酯 ：

將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(100 g，270.74 mmol，1 eq)、37%甲醛(43 g，1432.1 mmol，39.44 mL，5.29 eq)、TsOH (2.34 g，13.54 mmol，0.05 eq)於甲苯(1800 mL)中之混合物脫氣若干分鐘，且隨後將混合物在N ₂氛圍下在110℃下攪拌12 h。經矽藻土墊過濾所產生之混合物，且用EtOAc (200 mL×3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗殘餘物。用飽和Na ₂CO ₃溶液將殘餘物調整至約pH 9。將水相用額外H ₂O (600 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基㗁唑啶-3-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(90 g，207.20 mmol，76.53%)。產物不經進一步純化即使用。 LCMS(ESI+): m/z382.2 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.34 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 1H), 4.75 - 4.18 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.19 - 2.51 (m, 2H)。 步驟 2 ： ( S )- 2 -(((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲氧基 - 4 - 側氧基丁酸 ：

向(S)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基㗁唑啶-3-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(85 g，195.68 mmol，1 eq)於CH ₂Cl ₂(1700 mL)中之溶液中添加ZnBr ₂(66.10 g，293.52 mmol，14.68 mL，1.5 eq)及Et ₃SiH (68.26 g，587.06 mmol，93.76 mL，3 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。經矽藻土墊過濾所得混合物，且用額外CH ₂Cl ₂(2×200 mL)洗滌濾餅。將濾液用H ₂O (500 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(100 g，194.58 mmol，99.43%)。產物不經進一步純化即使用。 LCMS(ESI+): m/z384.1 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.42 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.93 - 4.70 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H)。 步驟 3 ： N -((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )- N - 甲基 - L - 天冬胺酸 1 - 苯甲酯 4 - 甲酯 ：

在25℃下，持續30 min向(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(80 g，208.66 mmol，1 eq)於DMF (700 mL)中之溶液中添加NaHCO ₃(35.06 g，417.32 mmol，16.24 mL，2 eq)，且在0℃下添加BnBr (107.06 g，625.98 mmol，74.36 mL，3 eq)。在0℃下攪拌混合物12 h。隨後，將混合物藉由添加H ₂O (1500 mL)淬滅且用EtOAc (500 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc，7:1至3:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-甲基-L-天冬胺酸1-苯甲酯4-甲酯(75 g，142.55 mmol，68.32%)。 LCMS(ESI+): m/z474.4 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 5.20 - 4.96 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 6.8, 16.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 4H) 步驟 4 ： 甲基 - L - 天冬胺酸 1 - 苯甲酯 4 - 甲酯 ：

在0℃下，向N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N-甲基-L-天冬胺酸1-苯甲酯4-甲酯(75 g，158.38 mmol，1 eq)於CH ₂Cl ₂(750 mL)中之溶液中添加哌啶(40.46 g，547.16 mmol，46.92 mL，3 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應混合物。將H ₂O (1000 mL)添加至粗產物中且用EtOAc (500 mL×3)萃取水層。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮溶液，得到粗殘餘物。在管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc，20:1至3:1)後，分離出呈黃色油狀之甲基-L-天冬胺酸1-苯甲酯4-甲酯(32 g，113.98 mmol，71.96%)。 LCMS(ESI+): m/z252.3 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (s, 3H), 3.52 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 2.51 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (s, 3H)。 步驟 5 ： N -( 三級丁氧基羰基 )- N - 甲基 - L - 天冬胺酸 1 - 苯甲酯 4 - 甲酯 ：

向甲基-L-天冬胺酸1-苯甲酯4-甲酯(32 g，127.34 mmol，1 eq)於THF (320 mL)及H ₂O (320 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(27 g，254.7 mmol，2 eq)及Boc ₂O (111.18 g，509.4 mmol，117.02 mL，4 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。隨後用EtOAc (300 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮濾液，得到粗殘餘物。藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc，20:1至3:1)純化殘餘物。產物隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-天冬胺酸1-苯甲酯4-甲酯(27 g，74.92 mmol，58.83%)。 LCMS(ESI+): m/z374.3 (M+ Na ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.36 (d, J= 5.6 Hz, 5H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.82 - 4.59 (m, 1H), 3.59 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 9H)。 步驟 6 ：中間物 406 ：

在N ₂氛圍下，向N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-天冬胺酸1-苯甲酯4-甲酯(27 g，76.84 mmol，1 eq)於MeOH (400 mL)中之溶液中添加Pd/C (8.18 g，7.68 mmol，10 Wt.%，0.1 eq)。將懸浮液脫氣且用H ₂(×3)吹掃。在25℃下，在H ₂(50 psi)下攪拌混合物12 h。完成後，經矽藻土墊過濾反應物且用EtOAc (100 mL×2)洗滌濾餅。在移除溶劑之後，分離出呈白色固體狀之 中間物 406(19.4 g，67.50 mmol，87.84%)。 LCMS(ESI+): m/z284 (M+ Na ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.88 (br s, 1H), 4.75 - 4.39 (m, 1H), 3.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 1.37 (d, J= 15.2 Hz, 9H)。 中間物 408 ： 製備 ( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 - d3 ) 胺基 )) 戊 - 4 - 烯酸 步驟 1 ：中間物 408 ：

在0℃下，在氮氣氛圍下，向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊-4-烯酸(17.5 g，81.30 mmol，1 eq)於THF (800 mL)中之溶液中逐份添加60% NaH (9.76 g，243.91 mmol，3 eq)，且在0℃下攪拌混合物30 min。隨後在0℃下添加碘甲烷- d ₃(82.50 g，569.12 mmol，35.42 mL，7 eq)，隨後使反應物升溫至25℃且攪拌4 h。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH ₄Cl (300 mL)淬滅。用EtOAc (3×200 mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到稠油狀物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc 10-25%)純化，得到淺黃色固體。用石油醚(45 mL)濕磨淺黃色固體30 min，且過濾混合物，得到呈白色固體狀之 中間物 408(28 g，117.22 mmol，72.09%)。 LCMS(ESI+): m/z231.1 (M-H ^-)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.73 (s, 1H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 5.20 - 4.93 (m, 2H), 4.62 - 4.30 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.37 (d, J= 11.4 Hz, 9H)。 中間物 411 ： 製備 7 - 溴 - 5 - 氯 - 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 步驟 1 ：中間物 411 ：

將7-溴-5-氯-1H-吲哚(500 mg，1 Eq，2.17 mmol)及THF (10 mL)冷卻至0℃且逐份添加含60% NaH之礦物油(174 mg，2 Eq，4.34 mmol)。在15 min後，添加MeI (924 mg，407 μL，3 Eq，6.51 mmol)。使反應物升溫至室溫且持續直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應物小心地用水淬滅且分配於水(20 mL)與EtOAc (30 mL)之間。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(SiO ₂，含0至30% EtOAc之己烷)純化。分離出呈白色固體狀之7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚(394 mg，1.61 mmol，74.3%)。 LCMS(ESI+): m/z245.5 (M+H ⁺)。 中間物 412 ： 製備 4 - 溴 - 6 - 氯 - 1 - 甲基 - 1H - 吲哚

中間物 412係使用 中間物 411中概述之程序，使用4-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚作為起始物質來合成。 LCMS(ESI+): m/z245.5 (M+H ⁺)。 中間物 414 ： 製備 2 -(( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 氧基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 吡啶 步驟 1 ： 5 - 溴 - 2 -(( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 氧基 ) 吡啶：

在0℃下，向1-甲基哌啶-4-醇(3.31 g，28.7 mmol，3.36 mL，1.1 eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加60% NaH (2.09 g，52.2 mmol，2.0 eq)。在此溫度下攪拌反應物30 min，隨後添加5-溴-2-氟吡啶(4.6 g，26.1 mmol，2.69 mL，1.0 eq)，且使反應容器升溫至25℃且攪拌2.5 h。用飽和NH ₄Cl (50 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (80 mL×3)萃取水相。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶(7.8 g，粗物質)。產物不經進一步純化即使用。 LCMS: (ESI+): m/z271.0 (M+H ⁺)。 步驟 2 ： 中間物 414 ：

將5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶(7.4 g，27.3 mmol，1.0 eq)、B ₂Pin ₂(8.32 g，32.7 mmol，1.2 eq)、KOAc (6.70 g，68.23 mmol，2.5 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(1.82 g，2.73 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(74 mL)中之混合物用N ₂脫氣15 min。在120℃下，在N ₂氛圍下攪拌混合物12 hr。在冷卻至環境溫度後，濃縮反應混合物且將所得混合物溶解於EtOAc (100 mL)中，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟矽膠層析(SiO ₂，0至2%甲醇/EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之 中間物 414(1.8 g，5.32 mmol，19.49%)。 LCMS: (ESI+): m/z319.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 8.36 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。 中間物 415 ： 製備 ( 2S , 4R )- 1 -( 1 - 氯環丙烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸 步驟 1 ： ( 環丙基亞磺醯基 ) 苯 ：

在0℃下，在N ₂氛圍下，向環丙基(苯基)硫烷(4.8 g，31.95 mmol，4.59 mL，1 eq)於DCM (50 mL)中之攪拌混合物中添加m-CPBA (7.13 g，35.14 mmol，1.1 eq，85 wt.%)。在0℃下，在氮氣氛圍下，攪拌所得混合物0.5 hr直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用Na ₂SO ₃溶液(10%，50 mL)淬滅，用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機物用NaOH (5%，50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之(環丙基亞磺醯基)苯(5.2 g，粗物質)。 LCMS(ESI+): m/z167.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.44 (m, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 3H) 步驟 2 ： ( 1 - 氯環丙基 ) 亞磺醯基 ) 苯 ：

在20℃下，在氮氣氛圍下，向(環丙基亞磺醯基)苯(5.2 g，31.28 mmol，1 eq)於CHCl ₃(50 mL)中之攪拌混合物中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(5.01 g，37.54 mmol，1.2 eq)直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將殘餘物用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO ₂，含0-50% EtOAc之石油醚)純化所得殘餘物。在濃縮後，分離出呈透明油狀之((1-氯環丙基)亞磺醯基)苯(5.4 g，23.09 mmol，73.8%)。 LCMS(ESI+): m/z201.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d) δ 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 1H) 步驟 3 ： 1 - 氯環丙烷 - 1 - 甲酸：

向((1-氯環丙基)亞磺醯基)苯於THF (60 mL)中之攪拌混合物中添加環己基氯化鎂(1.3 M，16.87 mL，1 eq)，且在-78℃下用Ar吹掃。在60 min後，使氣態二氧化碳鼓泡至反應物中持續2 h。在完成(藉由TLC監測)後，用飽和NH ₄Cl溶液(100 mL)稀釋殘餘物，且在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。隨後，用飽和NaHCO ₃(50 mL)調整pH且用MTBE (3×100 mL)萃取。隨後，用1 N HCl (200 mL)酸化水相。當pH為約2-3時，用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之1-氯環丙烷-1-甲酸(1.2 g，粗物質)。產物不經進一步純化即使用。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 7.99 (s, 1H)。 步驟 4 ： ( 2S , 4R )- 1 -( 1 - 氯環丙烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸苯甲酯：

向1-氯環丙烷-1-甲酸(1.2 g，9.96 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之攪拌混合物中添加DIPEA (1.29 g，9.96 mmol，1.73 mL，1 eq)，且在環境溫度下攪拌反應物30 min。隨後，依序添加BOPCl (2.79 g，10.95 mmol，1.1 eq)、(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.84 g，10.95 mmol，1.1 eq，HCl)、DIPEA (2.57 g，19.91 mmol，3.47 mL，2 eq)。在環境溫度下攪拌所得混合物直至觀測到起始物質耗盡(藉由LCMS監測)，將反應物用H ₂O (30 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO ₂，含0-50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物。所得產物藉由用石油醚(15 mL)濕磨進一步純化，得到呈白色固體狀之(2S,4R)-1-(1-氯環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(2.1 g，6.45 mmol，64.75%)。 LCMS(ESI+): m/z326.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.39 - 5.10 (m, 3H), 4.70 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 1H), 2.75 - 2.51 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 2H) 步驟 3 ：中間物 415 ：

在N ₂氛圍下，在20℃下，向10% Pd/C (620.69 mg，583.25 μmol，0.1 eq)於EtOAc (50 mL)中之攪拌混合物中添加(2S,4R)-1-(1-氯環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(1.9 g，5.83 mmol，1 eq)。用H ₂交換氛圍，且在H ₂(50 Psi)、20℃下攪拌所得混合物直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。經矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc (150 mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之 中間物 415(1.25 g，5.27 mmol，90.39%)。 LCMS(ESI+): m/z236.0 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ 8.84 (s, 1H), 5.40 - 5.27 (d, J= 52 Hz 1H), 4.69 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J= 1.9, 13.1, 19.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.19 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 3H) 中間物 416 及 417 ： 製備 ( 2S , 4R )- 1 -(( R )- 2 , 2 - 二氟 - 1 - 甲基環丙烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸及 ( 2S , 4R )- 1 -(( S )- 2 , 2 - 二氟 - 1 - 甲基環丙烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸 ： 步驟 1 ： ( 2S , 4R )- 1 -( 2 , 2 - 二氟 - 1 - 甲基環丙烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸苯甲酯：

在0℃下，在N ₂氛圍下，向2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-甲酸(3 g，22.04 mmol，1 eq)於DMF (80 mL)中之溶液中依序添加DIEPA (8.55 g，66.13 mmol，11.52 mL，3 eq)、(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(6.30 g，24.25 mmol，1.1 eq，HCl)及HATU (16.76 g，44.09 mmol，2 eq)。在25℃下攪拌混合物12 h。添加水(30 mL)，且用EtOAc (100 mL×3)萃取水相。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。藉由急驟層析(SiO ₂，含0-30% EtOAc之石油醚)純化所得殘餘物。此產生呈黃色油狀之(2S,4R)-1-(2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(7 g，20.51 mmol，93.04%)。 LCMS(ESI+): m/z342.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.37 - 5.09 (m, 3H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.06 - 3.73 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 3H), 1.47 - 1.45 (m, 1H)。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- 1 -( 2 , 2 - 二氟 - 1 - 甲基環丙烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲酸：

向(2S,4R)-1-(2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(3 g，8.79 mmol，1 eq)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.8 g，1.69 mmol，10% wt.%，0.19 eq)。在H ₂(50 psi)下攪拌混合物2 h。將反應溶液經矽藻土過濾且在減壓下濃縮。得到呈白色固體狀之(2S,4R)-1-(2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(2.2 g，8.50 mmol，96.65%)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 6.53 (s, 1H), 5.38 - 5.25 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.69 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.54 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 1H), 1.49 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H)。 步驟 3 ：中間物 416 、 417 ：

(2S,4R)-1-(2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸藉由製備型HPLC (Agela DuraShell C18 250×70 mm×10 μm；移動相：[H ₂O (10 mM NH ₄HCO ₃) / MeCN]；梯度：0%-10% B，經17.0 min)純化，得到 中間物 416及 中間物 417。

中間物 417(1.5 g，5.97 mmol，50.95%)呈白色固體狀。 LCMS(ESI+): m/z250.1 (M-H ⁺) ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.69 (br s, 1H), 5.52 - 5.31 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。

中間物 416(1.3 g，5.18 mmol，44.16%)呈白色固體狀。 LCMS(ESI+): m/z250.1 (M-H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 5.44 - 5.31 (d, J= 52 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 3H) 中間物 419 ： 製備 2 -( 3 - 氟 - 3 - 甲基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 吡啶 ： 步驟 1 ：中間物 419 ：

在氮氣氛圍下，將2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(3 g，13.45 mmol，1 eq)、3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.69 g，13.45 mmol，1 eq)、DIPEA (5.21 g，40.35 mmol，7.03 mL，3 eq)於DMSO (50 mL)中之混合物加熱至100℃。反應持續直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物冷卻至室溫且用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。此時添加第二批此反應物(使用以上條件及規模)。將合併之殘餘物用MTBE (40 mL)濕磨且過濾。乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之 中間物 419(2.29 g，7.84 mmol，29.14%)。LCMS (ESI+): m/z211.1 (M-80+H ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, MeOD- d ₄): δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 4H), 1.76 - 1.60 (d, J= 21 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H) 中間物 421 ： 製備 2 - 甲基 - 7 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 步驟 1 ： 7 - 溴 - 2 - 甲基 - 1 , 2 , 3 , 4 - 四氫異喹啉 ：

向7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(2.5 g，11.79 mmol，1 eq)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加H ₂CO (37%於H ₂O中，4.78 g，58.94 mmol，4.39 mL，5 eq)，且在25℃下攪拌懸浮液1 h。隨後，使反應物冷卻至0℃且添加NaBH(OAc) ₃(3.00 g，14.15 mmol，1.2 eq)。使反應物升溫至環境溫度且持續直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。在減壓下濃縮反應混合物以移除MeOH，且用水(20 mL)稀釋，用MTBE (25 mL)萃取。隨後將水相用飽和Na ₂HCO ₃調整至pH 7，用EtOAc (3×20 mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，不經純化即得到呈無色液體狀之7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(4.5 g，18.51 mmol，78.51%)。產物不經進一步純化即使用。 LCMS(ESI+): m/z226.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.30-7.32 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.93 - 2.87 (t, 2H), 2.76 - 2.69 (t, 2H), 2.49 (s, 3H) 步驟 2 ：中間物 421 ：

在氮氣氛圍下，向7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(4.5 g，19.90 mmol，1 eq)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加B ₂Pin ₂(7.58 g，29.85 mmol，1.5 eq)及KOAc (4.88 g，49.75 mmol，2.5 eq)。用N ₂(15 min)將懸浮液脫氣且添加Pd(dppf)Cl ₂.•CH ₂Cl ₂(1.63 g，1.99 mmol，0.1 eq)。將反應混合物加熱至90℃直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。將粗殘餘物用飽和NaHCO ₃(30 mL)稀釋，用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗產物藉由急驟層析(SiO ₂，含0-6% MeOH之DCM)純化，得到 中間物 421(2.1 g，7.10 mmol，35.69%)，以黑色固體狀獲得。 LCMS(ESI+): m/z274.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.94 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H)。 中間物 424 ： 製備 2 - 甲基 - 6 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 2 , 6 - 二氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛烷 步驟 1 ： 6 -( 4 - 氯苯基 )- 2 , 6 - 二氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛烷 - 2 - 甲酸三級丁酯 ：

在氮氣氛圍下，在室溫下，向4-氯碘苯(5 g，20.969 mmol，1 eq)及2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(6.68 g，31.454 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(50 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd ₂(dba) ₃(2.17 g，2.097 mmol，0.1 eq)、XPhos (2.00 g，4.194 mmol，0.2 eq)及Cs ₂CO ₃(20.50 g，62.907 mmol，3 eq)。在80℃下再攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由RP-HPLC (C18，含10-100% MeCN之水，具有0.1% FA)純化殘餘物。回收呈棕色固體狀之6-(4-氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(4.6 g，67.95%)。 LCMS(ESI+): m/z323.1(M+H ⁺)。 步驟 2-3 6 -( 4 - 氯苯基 )- 2 - 甲基 - 2 , 6 - 二氮雜螺 [ 3 . 4 ] 辛烷 ：

在室溫下將6-(4-氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，3.098 mmol，1 eq)及TFA (3 mL)於DCM (15 mL)中之混合物攪拌隔夜。濃縮所得混合物，得到呈棕色油狀之6-(4-氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(530 mg，76.82%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS(ESI+): m/z223.15 (M+H ⁺)。

在氮氣氛圍下，在室溫下，向6-(4-氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(700 mg，3.143 mmol，1 eq)及DIEA (812.44 mg，6.29 mmol，2 eq)於1:1 MeOH:THF (4 mL)中之攪拌混合物中逐份添加H ₂CO (0.86 mL，9.42 mmol，3 eq，於水中40%)及NaBH ₃CN (592.5 mg，9.43 mmol，3 eq)。在室溫下再攪拌所得混合物2 h。反應物藉由RP-HPLC (C18，含10-100% MeCN之水，具有0.1% FA)直接純化，得到呈油狀之6-(4-氯苯基)-2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(150 mg，20.16%)。 LCMS(ESI+): m/z237.15 (M+H ⁺)。 步驟 4 ：中間物 424 ：

在氮氣下，向6-(4-氯苯基)-2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(1.2 g，5.069 mmol，1 eq)及雙(頻哪醇基)二硼(1.93 g，7.604 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(20 mL)中之攪拌混合物中添加Pd ₂(dba) ₃(0.52 g，0.507 mmol，0.1 eq)、XPhos (0.48 g，1.014 mmol，0.2 eq)及KOAc (1.49 g，15.207 mmol，3 eq)。將反應物加熱至100℃直至觀測到起始物質耗盡(LCMS)。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/ MeOH 10:1)純化，得到呈黃綠色固體狀之 中間物 424(0.2993 g，15.00%)。 LCMS(ESI+): m/z329.15 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 6.48 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 6H), 2.27 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 71.8 Hz, 12H)。 中間物 425 ： 製備 (S)-1,2- 二甲基 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 步驟 1 ： ( S )- 4 -( 4 - 溴苯基 )- 1 , 2 - 二甲基哌 𠯤 ：

向(S)-1,2-二甲基哌𠯤(3 g，26.27 mmol，1 eq)及(4-溴苯基)硼酸(7.91 g，39.41 mmol，1.5 eq)於CH ₂Cl ₂(100 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) ₂(954.39 mg，5.25 mmol，0.2 eq)、Et ₃N (10.63 g，105.09 mmol，14.63 mL，4 eq)及4 Å分子篩(1 g)。在環境溫度下，在氧氣氛圍(15 psi)下攪拌混合物。反應持續直至起始物質耗盡(藉由LCMS監測)。經矽膠墊過濾所得懸浮液，且用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮至乾燥且藉由急驟矽膠層析(SiO ₂，含0-100% EtOAc之石油醚)純化殘餘物。得到呈灰色固體狀之(S)-4-(4-溴苯基)-1,2-二甲基哌𠯤(3 g，11.14 mmol，42.42%)。 LCMS:(ESI+): m/z269.3 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟 2 ：中間物 425 ：

將(S)-4-(4-溴苯基)-1,2-二甲基哌𠯤(2.9 g，10.77 mmol，1 eq)、B ₂Pin ₂(3.28 g，12.93 mmol，1.2 eq)、KOAc (2.64 g，26.93 mmol，2.5 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(720.34 mg，1.08 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(50 mL)中之混合物用N ₂脫氣20 min。將反應物加熱至95℃，持續4 h。透過矽膠墊過濾懸浮液，且用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮至乾燥且藉由急驟矽膠層析(SiO ₂，含0-100% EtOAc之石油醚)純化殘餘物。得到呈灰色固體狀之 中間物 425(2 g，6.32 mmol，58.70%)。 LCMS:(ESI+): m/z317.2 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d) δ 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (dt, J= 3.2, 11.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 2.27 (ddd, J= 3.2, 6.4, 9.7 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 中間物 426 ： 製備 ( S )- N , N - 二甲基 - 1 -( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 - 2 - 基 ) 甲胺 步驟 1 ： ( R )-( 4 -( 4 - 溴苯基 ) 𠰌 啉 - 2 - 基 ) 甲醇 ：

步驟1係使用針對合成 中間物 425之步驟1中概述的程序，使用(R)-𠰌啉-2-基甲醇作為起始物質來執行。 LCMS(ESI+): m/z272.0 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.63 (m, 4H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.86 (dt, J= 3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 1.93 (s, 0.5H), 1.51 (s, 0.5H) 步驟 2 ： ( R )-( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 - 2 - 基 ) 甲醇 ：

將(R)-(4-(4-溴苯基)𠰌啉-2-基)甲醇(2.5 g，9.19 mmol，1 eq)、雙(頻哪醇基)二硼(3.50 g, 13.78 mmol, 1.5 eq)、KOAc (2.70 g，27.56 mmol，3 eq)於二㗁烷(25 mL)中之溶液用N ₂脫氣10 min。將Pd(dppf)Cl ₂(750.21 mg，918.65 μmol，0.1 eq)添加至反應物中。將混合物加熱至100℃直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(SiO ₂，含0-40% EtOAc之石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(R)-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉-2-基)甲醇(1.7 g，5.06 mmol，55.08%)。 LCMS(ESI+): m/z320.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.74 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.99 - 2.69 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.34 (s, 12H)。 步驟 3 ： 甲烷磺酸 ( R )-( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 - 2 - 基 ) 甲酯 ：

在0℃下，向(R)-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉-2-基)甲醇(1.6 g，5.01 mmol，1 eq)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.24 g，25.06 mmol，4.37 mL，5 eq)。隨後在0℃下，在N ₂氛圍下，將MsCl (918.70 mg，8.02 mmol，620.74 μL，1.6 eq)逐滴添加至反應物中。使反應物升溫至環境溫度且攪拌直至起始物質耗盡(藉由LCMS監測)。冷卻反應混合物，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸(R)-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉-2-基)甲酯(2 g，4.53 mmol，90.39%)。 LCMS(ESI+): m/z398.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.74 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (dt, J= 2.7, 11.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (dt, J= 3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 1.34 (s, 12H) 步驟 4 ：中間物 426 ：

將甲烷磺酸(R)-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)𠰌啉-2-基)甲酯(2 g，5.03 mmol，1 eq)於二甲胺(於THF中2 M，42.79 mL，17 eq)中之溶液添加至100 mL鐵氟龍(Teflon)槽中。在75℃下攪拌反應物12 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (庚烷/EtOH，具有0.1%異丙胺)純化，得到呈白色固體狀之 中間物 426(0.85 g，2.30 mmol，45.68%)。 LCMS(ESI+): m/z347.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR (400 MHz, MeOD- d ₄): δ 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.01 (td, J= 1.8, 9.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 2.79 (dt, J= 3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.32 (s, 12H)。 中間物 427 及中間物 428 ： 製備 ( R )- 1 - 甲基 - 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶及 ( S )- 1 - 甲基 - 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶 步驟 1 ： 5 -( 4 - 溴苯基 )- 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸三級丁酯 ：

向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(10.0 g，32.34 mmol，1 eq)於二㗁烷(200 mL)及H ₂O (35 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(236.64 mg，323.41 μmol，0.01 eq)及Na ₂CO ₃(6.86 g，64.68 mmol，2 eq)及1-溴-4-碘-苯(9.15 g，32.34 mmol，1 eq)。在80℃下攪拌混合物1 h。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc 0-15%)純化殘餘物。得到呈透明油狀之5-(4-溴苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(14 g，41.39 mmol，63.99%)。 LCMS(ESI+): m/z338.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.20 (td, J= 2.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.55 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.31 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3 -( 4 - 溴苯基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯 ：

向PtO ₂(0.5 g)於EtOAc (80 mL)中之懸浮液中添加5-(4-溴苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(5 g, 14.78 mmol, 1 eq)，且在20℃下在H ₂氛圍下攪拌混合物2 h。透過矽膠墊過濾反應混合物，且用EtOAc (50 mL×3)洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮至乾燥且藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:PE 0-50%)純化殘餘物，得到呈白色油狀之3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，14.69 mmol，99.41%)。 LCMS(ESI+): m/z340.0 (M+H ⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 2.73 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 3 ： 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯：

向3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，5.88 mmol，1 eq)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加B ₂Pin ₂(2.24 g，8.82 mmol，1.5 eq)、KOAc (1.15 g，11.76 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(430.10 mg，587.80 μmol，0.1 eq)。將溶液用N ₂流脫氣且加熱至100℃，持續1 h。在起始物質耗盡(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取，將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，含0至10% EtOAc之石油醚)純化，得到呈透明油狀之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.2 g，5.68 mmol，96.63%)。 LCMS(ESI+): m/z388.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.24-4.09 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)。 步驟 4 ： 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶：

向3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.05 g，2.71 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (4.2 mL)。在25℃下攪拌混合物1 h。將溶液用NaHCO ₃(1 mol/L)鹼化至pH = 7，且用EtOAc (10 mL×3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(1.7 g，粗物質)。該物質直接用於下一反應。 LCMS(ESI+): m/z288.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.34 (s, 12H)。 步驟 5 ： 1 - 甲基 - 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶：

在0℃下，向3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(1 g，3.48 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加37%甲醛溶液(1.41 g，17.41 mmol，1.30 mL，5 eq)及AcOH (20.91 mg，348.18 μmol，19.93 μL，0.1 eq)。攪拌反應物30分鐘，隨後添加NaBH ₃CN (656.42 mg，10.45 mmol，3 eq)。再繼續反應30 min。將反應混合物隨後用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取，將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。用MTBE (10 mL)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(0.2 g，663 μmol，19.0%)。 LCMS(ESI+): m/z302.4 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.89 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.33 (s, 12H)。 步驟 6 ：中間物 427 、中間物 428 ：

將1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶藉由SFC (條件：管柱：Daicel Chiralcel OZ 250×50 mm；10 μm；移動相：[CO2-MeOH (0.1% IPAm)]；B%：25%，等度溶離)進一步分離，得到( R)-立體化學 中間物 428(0.5 g，1.56 mmol，23.50%)； LCMS(ESI+): m/z302.4 (M+H ⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ7.76 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.01-2.81 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.43 (dd, J= 4.4, 12.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H)及( S)-立體化學 中間物 427(0.46 g，1.39 mmol，20.93%)，呈白色固體狀。 LCMS(ESI+): m/z302.4 (M+H ⁺) ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.15 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.03 (tt, J= 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.34 (s, 12H)。 中間物 429 ： 製備 1 -( 2 - 氟 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 )- 4 - 異丙基哌 𠯤 步驟 1 ： 1 -( 4 - 溴 - 2 - 氟苯基 )- 4 - 異丙基哌 𠯤 ：

將(4-溴-2-氟苯基)硼酸(4 g，13.29 mmol，1 eq)、1-異丙基哌𠯤(1.70 g，13.29 mmol，1.90 mL，1 eq)、Pd ₂(dba) ₃(304.33 mg，332.34 μmol，0.025 eq)、Xantphos (769.20 mg，1.33 mmol，0.1 eq)及NaOt-Bu (2.56 g，26.59 mmol，2 eq)於甲苯(Tol.) (80 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃(20 min)。在80℃下攪拌混合物1 h。濃縮反應混合物以得到殘餘物，且藉由急驟層析(SiO ₂，含30-35% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-(4-溴-2-氟苯基)-4-異丙基哌𠯤(2.8 g，7.41 mmol，55.74%)。 LCMS(ESI+): m/z301.0 (M+H ⁺), ¹H NMR (CDCl ₃- d, 400 MHz): δ 7.15-7.22 (m, 2H), 6.82 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.07-3.12 (m, 4H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.69-2.72 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 步驟 2 ：中間物 429 ：

將1-(4-溴-2-氟苯基)-4-異丙基哌𠯤(2.7 g，8.96 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.41 g，13.45 mmol，1.5 eq)、KOAc (2.20 g，22.41 mmol，2.5 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(327.96 mg，448.21 μmol，0.05 eq)於二㗁烷(50 mL)中之混合物用N ₂脫氣20 min。將混合物加熱至100℃，持續5 h。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(SiO ₂，含0至5% MeOH之EtOAc)純化所得殘餘物，得到 中間物 429。產物藉由用含HCl之EtOAc的鹽形成進一步純化。 中間物 429(2.3 g，5.86 mmol，65.32%，HCl)呈白色固體狀。 LCMS: (ESI+): m/z349.2 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.44 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 13.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.58 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 3.32 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.10-3.23 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 12H)。 中間物 430 ： 製備 (( R )- 2 - 甲基 - 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 𠰌 啉 ： 步驟 1 ： ( R )- 4 -( 4 - 溴苯基 )- 2 - 甲基 𠰌 啉 ：

將(R)-2-甲基𠰌啉(3 g，29.66 mmol，1 eq)、1-溴-4-碘-苯(10.91 g，38.56 mmol，1.3 eq)、NaOtBu (8.55 g，88.98 mmol，3 eq)、Xantphos (2.15 g，3.71 mmol，0.125 eq)及Pd ₂(dba) ₃(1.36 g，1.48 mmol，0.05 eq)於甲苯(50 mL)中之混合物用N ₂脫氣10 min，隨後加熱至85℃，持續1 h。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO ₂，含0-5% EtOAc之石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(R)-4-(4-溴苯基)-2-甲基𠰌啉(7 g，23.27 mmol，78.44%)。 LCMS:(ESI+): m/z256.0 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J= 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.54-3.64 (m, 3H), 3.46 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.61 (td, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟 2 ：中間物 430 ：

將(R)-4-(4-溴苯基)-2-甲基𠰌啉(4 g，15.62 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.93 g，31.23 mmol，2 eq)、KOAc (3.83 g，39.04 mmol，2.5 eq)、cataCXium A Pd G2 (1.04 g，1.56 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(50 mL)中之混合物用N ₂脫氣15 min。將反應物加熱至90℃，持續2 h。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。添加EtOAc (30 mL)，過濾出固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(SiO ₂，含0至5% EtOAc之石油醚)純化，得到呈灰色固體狀之 中間物 430(2.06 g，6.20 mmol，39.68%)。 LCMS:(ESI+): m/z304.2 (M+H ⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.54-3.69 (m, 4H), 2.66 (td, J= 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.34 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 中間物 431 ： 製備 ( S )- 1 - 甲基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶 步驟 1 ： 2 -( 4 - 溴苯基 )- 1 - 甲基哌啶 ：

向2-(4-溴苯基)哌啶(2 g，8.32 mmol，1.0 eq)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加37%甲醛(3.38 g，41.64 mmol，3.10 mL，5 eq)及AcOH (50.02 mg，832.86 μmol，47.68 μL，0.1 eq)，且在0℃下攪拌30 min。隨後，添加NaBH ₃CN (1.57 g，24.98 mmol，3 eq)且在0℃下攪拌30 min。在起始物質耗盡後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶(2.2 g，粗物質)。產物不經進一步純化即使用。 LCMS(ESI+): m/z254.2 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d): δ 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 2.8, 11.2 Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H)。 步驟 2 ： 1 - 甲基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 哌啶：

向2-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶(1.1 g，4.33 mmol，1 eq)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加B ₂Pin ₂(1.65 g，6.49 mmol，1.5 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(316.67 mg，432.79 μmol，0.1 eq)及KOAc (849.50 mg，8.66 mmol，2 eq)。用N ₂使混合物脫氣，隨後在100℃下在N ₂下攪拌1 h。隨後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (C18，H ₂O +10 mM NH ₄HCO ₃及MeCN)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(117 mg，388.41 μmol，8.97%)。 LCMS(ESI+): m/z302.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.72 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。 步驟 3 ：中間物 431 ：

1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD，CO ₂/MeOH + 0.1% IPAm 10%等度)進一步分離，得到 中間物 431(0.1 g，331.97)。 LCMS(ESI+): m/z302.1 (M+H ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃- d) δ 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.04 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 2.4, 11.2 Hz, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.38 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H)。 中間物 433 ： 製備 4 - 溴 - 6 - 氯 - 1 - 甲基 - 1H - 吲唑

使用 中間物 411中概述之程序合成 中間物 433。LCMS (ESI+): m/z293.5 (M+H ⁺)。 中間物 438 ： 製備 ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸 ： 步驟 1 ： ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯

向小瓶中添加鋅(4.8 g，3 Eq，73 mmol)。將小瓶抽成真空且用氬氣回填。藉由注射器添加DMA (10 mL)。以固體形式添加碘(0.37 g，0.06 Eq，1.5 mmol)，且攪拌混合物直至放熱且顏色變化消退。單獨地，將(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-碘丙酸甲酯(18 g，2.3 Eq，55 mmol)溶解於10 mL DMA中，且在攪拌時藉由注射器將此溶液添加至鋅/碘混合物中，原位形成鋅酸鹽試劑。

單獨地，將1-溴-4-氯-2-碘苯(7.7 g，1 Eq，24 mmol)添加至燒瓶中，且將燒瓶抽成真空且用氬氣回填。藉由注射器將DMA (10 mL)添加至此燒瓶中。向此溶液中添加呈固體狀之Pd ₂(dba) ₃(0.67 g，0.03 Eq，0.73 mmol)及參-2-呋喃基-膦(1.0 g，0.18 Eq，4.4 mmol)，且攪拌混合物以溶解。在攪拌時，藉由注射器將鋅酸鹽溶液添加至反應燒瓶中。將反應物加熱至55℃且攪拌隔夜。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠層析(含0至100% EtOAc之己烷)純化，得到(S)-3-(2-溴-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(3.93 g，10.02 mmol，41%)。 LCMS(ESI+): m/z 338.1 (M-55+H ⁺)。 步驟 2 ：中間物 438

將(S)-3-(2-溴-5-氯苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(3.93 g，1 Eq，10 mmol)溶解於THF (4 mL)、水(2 mL)及MeOH (1 mL)中。添加單水合氫氧化鋰((480 mg，2 Eq，20 mmol)，且攪拌反應混合物1小時。將反應物攪拌1小時，用1 M HCl酸化且用EtOAc萃取三次。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。 中間物 438(3.78 g，10 mmol，定量)不經進一步純化即使用。 LCMS(ESI+): m/z 378.2 (M-55+H ⁺)。 B. 用於製備式 ( I ) 化合物之代表性程序

以下部分描述用於製備式(I)化合物之程序。應理解，可使用多種合成途徑製備式(I)化合物。以下程序意為說明性的，而非限制性的。一般而言，式(I)化合物係藉由合成化合物之大環部分且完成最終合成步驟以得到式(I)化合物來製備。最終合成步驟包括視情況選用之修飾(例如還原、Phe鈴木偶合(Suzuki coupling)、醯化)及尾部添加(包含式(I)之R ³、R ^{4a / b / c}及有時R ^{5a / b / c}可變位置)。本文所描述之大環合成程序包括方法A、B、C及D。本文所描述之最終合成程序包括方法1-14。 1. 大環合成程序 a. 方法 A 方法 A 之通用程序 ： 方法 A 之代表性程序 ： 方法 A 之代表性實驗 ： 步驟 1 ： ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙酸 (201) ：

在0℃下，向 中間物 31(32 g，85 mmol，1 eq)及 中間物 3(11.5 g，112 mmol，1.3 eq)於DMF (1000 mL)中之溶液中添加HATU (48.5 g，127.5 mmol，1.5 eq)及DIPEA (55.0 g，425.3 mmol，74.1 mL，5 eq)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至2000 mL冰水中，隨後用EtOAc (2000 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-60%)對其進行純化，得到呈黃色油狀之 201(37 g，78.5 mmol，92.3%產率)。 LCMS(ESI+): m/z 493.1 (M+Na ⁺) 步驟 2 ： ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- N -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 )- N - 甲基 - 2 -( 甲胺基 ) 丙烯醯胺 TFA 鹽 (202) ：

在0℃下，向 201(37 g，78.5 mmol，1 eq)於DCM (400 mL)中之溶液中添加TFA (80 mL)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之 202(38 g，粗物質，TFA)。 LCMS(ESI+): m/z 371.1 (M+H ⁺) 步驟 3 ： (( S )- 1 -((( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (203) ：

在0℃下，向 202(38 g，78.3 mmol，1 eq，TFA鹽)及 中間物 151(19.9 g，86. mmol，1.1 eq)於DMF (1000 mL)中之溶液中添加HATU (44.7 g，117.5 mmol，1.5 eq)及DIEPA (50.6 g，391.5 mmol，68.2 mL，5 eq)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至2000 mL冰水中，隨後用EtOAc (2000 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷0-50%)對其進行純化，得到呈黃色油狀之 203(45 g)。 LCMS(ESI+): m/z 606.2 (M+Na ⁺) 步驟 4 ： ( S )- 2 - 胺基 - N -(( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )- N , 4 - 二甲基戊醯胺 TFA 鹽 (204) ：

在0℃下，向 203(45 g，76.9 mmol，1 eq)於DCM (500 mL)中之溶液中添加TFA (100 mL)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之 204(46 g，粗物質)。 LCMS(ESI+): m/z 484.1 (M+H ⁺) 步驟 5 ： (( S )- 1 -((( S )- 1 -((( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基戊 - 4 - 烯 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (205) ：

在0℃下，向 204(46 g，76.9 mmol，1 eq，TFA)及 中間物 152(19.38 g，84.6 mmol，1.1 eq)於DMF (1300 mL)中之溶液中添加HATU (43.8 g，115.3 mmol，1.5 eq)及DIEPA (49.7 g，384.32 mmol，66.94 mL，5 eq)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至2000 mL冰水中，隨後用EtOAc (2000 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-60%)對其進行純化，得到呈黃色油狀之 205(46 g，66.1 mmol，78%產率)。 LCMS(ESI+): m/z 717.4 (M+Na ⁺) 步驟 6 ： ( S )- N -(( S )- 1 -((( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 2 -( 甲胺基 ) 戊 - 4 - 烯醯胺 TFA 鹽 (206) ：

在0℃下，向 205(46 g，66.1 mmol，1 eq)於DCM (500 mL)中之溶液中添加TFA (100 mL)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之 206(47 g)。 LCMS(ESI+): m/z 595.1 (M+H ⁺) 步驟 7 ： (( 1S , 4S , 7S , 10S )- 4 - 烯丙基 - 10 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯甲基 )- 1 - 環丙基 - 7 - 異丁基 - 3 , 9 , 12 - 三甲基 - 2 , 5 , 8 , 11 - 四側氧基 - 3 , 6 , 9 , 12 - 四氮雜十八 - 17 - 烯 - 1 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (207) ：

在0℃下，向 206(47 g，66.2 mmol，1 eq，TFA)及 中間物 153(16.4 g，76.2 mmol，1.15 eq)於DMF (1300 mL)中之溶液中添加HATU (37.8 g，99.4 mmol，1.5 eq)及DIEPA (85.6 g，662.3 mmol，115.4 mL，10 eq)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至2000 mL冰水中，隨後用EtOAc (2000 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-60%)對其進行純化，得到呈黃色油狀之 207(44 g，55.5 mmol，70%產率)。 LCMS(ESI+): m/z 814.5 (M+Na ⁺)。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.34 (br s, 2 H) 0.42 (br d, J= 7.87 Hz, 2 H) 0.85 (br d, J= 6.32 Hz, 6 H) 1.11 (br d, J= 7.15 Hz, 1 H) 1.29 (br d, J= 6.44 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.45 (br s, 3 H) 1.52-1.63 (m, 1 H) 2.02 (br d, J= 6.68 Hz, 2 H) 2.30-2.40 (m, 1 H) 2.83 (s, 3 H) 2.94 (br s, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.03 (br d, J= 9.06 Hz, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.09-3.24 (m, 2 H) 3.26-3.47 (m, 1 H) 4.14 (br s, 1 H) 4.66-4.76 (m, 1 H) 4.81-5.23 (m, 5 H) 5.67 (br s, 1 H) 5.70-5.85 (m, 2 H) 6.21-6.69 (m, 1 H) 6.92-7.01 (m, 1 H) 7.03-7.15 (m, 1 H) 7.54 (br dd, J= 8.52, 5.54 Hz, 1 H) 步驟 8 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (208) ：

將預環化肽 207(8 g，10.1 mmol，1 eq)、[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]-二氯-[(2-異丙氧基苯基)亞甲基]釕(695.5 mg，1.11 mmol，0.11 eq)於DCE (1600 mL)中之混合物脫氣，且用N ₂吹掃0.5 hr。將混合物封蓋且在70℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到黏稠殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC急驟C18凝膠層析(ISCO；330 g SepaFlash C18急驟管柱，溶離劑具有含50-100% MeCN之H ₂O，用0.1% TFA緩衝)純化，呈灰白色固體狀之 208(5.41 g，6.8 mmol，67%產率)。化合物以順式/反式異構體之混合形式分離。 LCMS(ESI+): m/z 764.4 (M+H)。主要異構體之 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.25-0.47 (m, 4 H) 0.70-0.86 (m, 6 H) 1.05-1.13 (m, 1 H) 1.29 (br s, 3 H) 1.40 (br s, 9 H) 1.43-1.62 (m, 3 H) 1.78-2.16 (m, 3 H) 2.47-2.49 (m, 1 H) 2.51-2.56 (m, 1 H) 2.60-3.03 (m, 11 H) 3.09-3.29 (m, 2 H) 4.10-4.32 (m, 2 H) 4.53-5.07 (m, 2 H) 5.19-5.40 (m, 1 H) 5.41-5.58 (m, 1 H) 6.25-6.60 (m, 1 H) 6.95-7.06 (m, 1 H) 7.07-7.16 (m, 1 H) 7.53-7.63 (m, 1 H) 7.74-7.98 (m, 1 H) b. 方法 B 方法 B 之通用程序 ： Z - 選擇性大環形成 ： 方法 B 之代表性程序 ： 方法 B 之代表性實驗 ： 步驟 1 ： ( S )-( 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (209)：

在0℃下，向 中間物 7(7.0 g，1 Eq，19 mmol)及 中間物 3(2.8 g，1.3 Eq，25 mmol)於DMF (94 mL)中之溶液中添加HATU (9.3 g，1.3 Eq，25 mmol)及DIPEA (9.8 g，13 mL，4 Eq，76 mmol)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至400 mL冰水中，隨後用EtOAc (300 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-60%)對其進行純化，得到呈黃色油狀之 209(8.0 g，17 mmol，91%產率)。 LCMS(ESI+): m/z466.4 (M+H+) 步驟 2 ： ( S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- N -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 )- N - 甲基 - 2 -( 甲胺基 ) 丙醯胺 TFA 鹽 (210) ：

在0℃下，向 209(8.0 g，17 mmol，1 eq)於DCM (80 mL)中之溶液中添加TFA (16 mL)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之 210(8.8 g，粗物質，TFA)。 LCMS(ESI+): m/z366.2 (M+H ⁺) 步驟 3 ： (( S )- 1 -((( S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (211)：

在0℃下，向 210(8.0 g，17 mmol，1 eq，TFA)及 中間物 151(5.1 g，1.2 Eq，21 mmol)於DMF (86 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.9 g，12 mL，4 Eq，69 mmol)及HATU (7.8 g，1.2 Eq，21 mmol)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將反應物添加至400 mL冰水中，隨後用EtOAc (300 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-100%)對其進行純化，得到呈黃色油狀之 211(9.2 g，16 mmol，93%產率)。LCMS (ESI+): m/z579.7 (M+H ⁺) 步驟 4 ： ( 6S , 9S , 19S , Z )- 19 -(((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 9 -(( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 2 , 2 , 8 , 11 - 四甲基 - 4 , 7 , 10 - 三側氧基 - 3 - 氧雜 - 5 , 8 , 11 - 三氮雜二十 - 16 - 烯 - 20 - 酸三級丁酯 (212)：

將中間物 154(2.5 g，1 Eq，4.3 mmol)、 211(5.3 g，3 Eq，13 mmol)於DCE (22 mL)中之混合物脫氣且用Ar吹掃0.5 hr，且將荷維達-格拉布氏催化劑 ^®(Hoveyda-Grubbs Catalyst ^®) M2001 (0.41 g，0.15 Eq，0.65 mmol)添加至混合物中。在70℃下攪拌混合物直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到黏稠殘餘物。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-100%)純化，得到呈棕色糖漿狀之 212(1.8 g，1.9 mmol，44%產率，粗物質，反式/順式=1:4)。 LCMS(ESI+): m/z958.8 (M+H)。 步驟 5 ： ( S , Z )- 2 -(((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 )- 9 -(( S )- 2 -(( S )- 2 -( l2 - 氮烷基 )- N , 4 - 二甲基戊醯胺基 )- 3 -( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- N - 甲基丙胺基 ) 非 - 4 - 烯酸 TFA 鹽 (213) ：

在0℃下，向肽 212(1.8 g，1.9 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (7 mL)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之 213(2 g，粗物質，TFA)。 LCMS(ESI+): m/z858.6 (M+H ⁺) 步驟 6 ： (( 3S , 6S , 9S , Z )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸 ( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲酯 (214)：

向去保護之肽 213(1.8 g，1.9 mmol，1 eq，TFA)於DCM (0.37 L)中之溶液中添加DIEPA (0.87 g，1.2 mL，3 Eq，6.7 mmol)。單獨地，將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.37 g，0.38 mL，1.2 Eq，2.7 mmol)及PyBOP (1.4 g，1.2 Eq，2.7 mmol)溶解於DCM (0.37 L)中，且添加DIEPA (0.87 g，1.2 mL，3 Eq，6.7 mmol)。藉由額外漏斗將第二溶液逐滴添加至第一溶液中。在25℃下攪拌混合物直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到黏稠殘餘物。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，EtOAc:己烷；0-100%)純化，得到呈棕色固體狀之 214(0.5 g，0.6 mmol，30%產率，99%純度)。 LCMS(ESI+): m/z784.5 (M+H ⁺) 步驟 7 ： ( 3S , 6S , 9S , Z )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 9 -( 甲胺基 )- 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 2 , 5 , 8 - 三酮 (215) ：

在0℃下，向肽 214(0.5 g，0.6 mmol，1 eq)添加含二甲胺之THF (6.76 g，10.4 mL，2.0莫耳，32.6 Eq，20.8 mmol)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到黏稠殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC急驟C18凝膠層析(ISCO；12 g C18急驟管柱，溶離劑具有含20-100% MeCN之H ₂O，用0.1% TFA緩衝)純化，得到 215(0.35 g，0.64 mmol，100%產率)。 LCMS(ESI+): m/z562.5 (M+H ⁺) 步驟 8 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S , Z )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 環丙氧基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (216)：

在0℃下，向去保護之起始物質 215(350 mg，0.64 mmol，1 eq)及 中間物 153(164 mg，1.2 Eq，764 μmol)於DMF (3.18 mL)中之溶液中添加DIPEA (494 mg，666 μL，6 Eq，3.82 mmol)及HATU (291 mg，1.2 Eq，764 μmol)。自冷卻浴移出混合物且在25℃下攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。將混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC  (C18，含50%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化，得到呈灰白色固體之 216(120 mg，158 μmol，25%)。 LCMS(ESI+): m/z759.5 (M+H ⁺) c. 方法 C 方法 C 之通用程序

依在比較方法A與方法C時所見，步驟1-5遵循類似的合成程序。 方法 C 之代表性實驗 ： (( S )- 1 -((( S )- 1 -((( S )- 3 -( 2,5 - 二氯 苯 基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ))( 甲基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基戊 - 4 - 烯 - 2 - 基 ) 胺基甲酸 ( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲酯 (217)：

根據方法A之步驟1-5，用起始物質 中間物 1 、 6 、 151及 21來製備化合物 217。LCMS (ESI+): m/z 761.1 (M+H)。 步驟 6 ： (( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 , 5 - 二氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 ) 胺基甲酸 ( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲酯 ： (218) ：

將 217(200 mg，1 Eq，263 μmol)溶解於DCE (80 mL)中且用氮氣流脫氣30 min。快速添加二氯(1,3-二 基-2-咪唑啶亞基)(2-異丙基苯亞甲基)釕(32 mg，0.19 Eq，51 μmol)，且再將反應物脫氣10 min。隨後將反應物加熱至50℃且持續直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應物冷卻，濃縮且藉由正相純化甲醇/DCM (0至15%，經10 min)進行純化。分離出呈棕色固體狀之 218(121 mg，165 μmol，63%)。其以 E / Z異構體之混合物(約7:3)形式使用。LCMS (ESI+): m/z733.4 (M+H)。 d. 方法 D    方法 D 之通用程序 方法 D 之代表性程序 ： 方法 D 之代表性實驗 ： 步驟 1 ： ( S )-( 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (249) ：

將 中間物 238(3.73 g，1 Eq，10.02 mmol)連同 中間物 3(1.36 g，1.8 mL，1.2 Eq，12.03 mmol)、HATU (4.5 g，1.2 Eq，12.03 mmol)及DIPEA (4.53 g，6.11 mL，3.5 Eq，35.08 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。藉由試紙檢查pH，且添加DIPEA直至確認pH為鹼性。將反應物攪拌1小時，用水稀釋，且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠層析(含0至100%乙酸乙酯之己烷)純化，得到 249(1.195 g，2.52 mmol，25%產率)。 LCMS(ESI+): m/z 473.2 (M+H ⁺)。 步驟 2-3 ： ( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 2 -( 乙胺基 )- N -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 )- N - 甲基丙醯胺 (250) ：

將 249(1.195 g，1 Eq，2.522 mmol)溶解於4 M HCl/EtOAc中且攪拌1小時。將反應物稀釋於飽和碳酸氫鈉EtOAc (3×30 mL)中。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物不經進一步純化即繼續使用。 LCMS(ESI+): m/z 373.5 (M+H ⁺)。

將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)及水(2.0 mL)中。向此溶液中添加DIPEA (2.1 g，2.8 mL，6.4 Eq，16 mmol)，接著添加乙醛(433 mg，550 μL，3.90 Eq，9.84 mmol)於乙醇中之溶液。添加硼氫化鈉(400 mg，4.19 Eq，10.6 mmol)且攪拌反應物隔夜。添加額外的DIPEA (2.1 g，2.8 mL，6.4 Eq，16 mmol)、乙醛(433 mg，550 μL，3.90 Eq，9.84 mmol)於乙醇中之溶液及硼氫化鈉(400 mg，4.19 Eq，10.6 mmol)，且將反應物攪拌2 hr。藉由旋轉蒸發濃縮反應物，且粗產物 250(1.01 g，2.522 mmol，定量)不經進一步純化即使用。 LCMS(ESI+): m/z 401.2 (M+H ⁺)。 步驟 4 ： (( S )- 1 -((( S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯基 )- 1 -( 己 - 5 - 烯 - 1 - 基 ( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )( 乙基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (251) ：

將 250(1.01 g，1 Eq，2.51 mmol)連同COMU (8 g，7.4 Eq，19 mmol)、Boc-L-白胺酸單水合物(4.5 g，7.2 Eq，18 mmol)及DIPEA (5.6 g，7.5 mL，17 Eq，43 mmol)溶解於MeCN (25 mL)中。使反應物在85℃下回流24小時且使其冷卻至室溫，隨後藉由旋轉蒸發濃縮。將殘餘物分配於水(20 mL)與EtOAc (20 mL)之間，且用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。粗產物藉由矽膠層析(含0至100% EtOAc之己烷)純化，得到 251(440 mg，2.51 mmol，25%)。 LCMS(ESI+): m/z 617.8 (M+H ⁺)。 步驟 5-9 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (252) ：

使用方法A步驟4-8中所概述之反應順序及程序來進行合成 252之步驟5-9。 LCMS(ESI): m/z 780.4 (M+H ⁺)。 2. 製備式 ( I ) 化合物之最終合成程序 a. 方法 1 方法 1 之代表性程序 ： 實例 118 方法 1 之代表性實驗 ： 實例 118 (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (219) ：

使用具有 中間物 1及 8之方法A來合成方法1之大環起始物質。其以 E / Z異構體之混合物形式使用。LCMS (ESI+): m/z770.4 (M+H)。 步驟 1 ： ( S )- 2 - 胺基 - N -(( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )- 2 - 環丙基 - N - 甲基乙醯胺 (220) ：

將 219(112 mg，1 Eq，145 μmol)溶解於DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到呈TFA鹽形式之定量產率的 220(97.4 mg，145 μmol，100%)。LCMS (ESI+): m/z 732.4 (M+H)。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 5 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 㗁二唑 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 118 ) ：

將 220(48.7 mg，1 Eq，72.7 μmol)及 中間物 141(27.8 mg，1.2 Eq，87.2 μmol)溶解於DMF (2.0 mL)中。依序添加DIPEA (56.3 mg，75.9 μL，6當量，436 μmol)及HATU (33.2 mg，1.2 Eq，87.2 μmol)，且持續反應直至起始物質耗盡(經由LCMS監測)。將反應混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC (C18，40%至75% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。將 實例 118分離為兩個峰。在凍乾之後，分離出呈白色固體狀之第一溶離峰(28.5 mg，29.3 μmol，40.4%)及第二溶離峰(18.2 mg，18.7 μmol，25.7%)。未指定分離峰之立體化學。兩峰之LCMS資料均相同。LCMS (ESI+): m/z 971.3 (M+H)。 b. 方法 2 方法 2 之代表性程序 ： 實例 273 方法 2 之代表性實驗 ： 實例 273 (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 12 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (221) ：

使用具有 中間物 2、 30及 42之方法A來合成方法2之大環起始物質。其以 E / Z異構體之混合物形式使用。LCMS (ESI+): m/z766.2 (M+H)。 步驟 1 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 12 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (222) ：

將 221(124 mg，2 Eq，456 μmol)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(186 mg，1 Eq，228 μmol)、 中間物 64及碳酸鈉(96.7 mg，4當量，912 μmol)溶解於4:1二㗁烷/水(6.3 mL)中。將反應物用Ar脫氣10 min，且隨後加熱至80℃直至藉由LCMS監測之起始物質完全耗盡。隨後冷卻小瓶且用1 N HCl調整至約pH 7。將溶液過濾且藉由RP-HPLC (C18，50%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化，凍乾之後得到呈白色固體狀之 222(150 mg，180 μmol，79%)。LCMS (ESI+): m/z 832.4 (M+H)。 步驟 2 ： ( S )- 2 - 胺基 - N -(( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 12 - 烯 - 9 - 基 )- 2 - 環丙基 - N - 甲基乙醯胺 (223) ：

將 222(126.6 mg，1 Eq，152.1 μmol)溶解於DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到呈TFA鹽形式之定量產率的 223(111.4 mg，152.1 μmol，100.0%)。LCMS (ESI+): m/z 732.4 (M+H)。 步驟 3 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 12 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 273 ) ：

將呈TFA鹽形式之 223(111.4 mg，1 Eq，152.1 μmol)及 中間物 141(58.27 mg，1.2 Eq，182.5 μmol)溶解於DMF (5.0 mL)中。依序添加DIPEA (118.0 mg，159 μL，6 Eq，912.7 μmol)及HATU (69.41 mg，1.2 Eq，182.5 μmol)，且持續反應直至起始物質耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC (C18，40%至70% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。在凍乾之後得到呈白色固體狀之 實例 273(31.72 mg，30.69 μmol，20.18%)。LCMS (ESI+): m/z1033.4 (M+H)。 c. 方法 3 方法 3 之代表性程序 ： 實例 53 方法 3 之代表性實驗 ： 實例 53 (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 -1, 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (224) ：

根據方法A，使用 中間物 1及 30來合成方法3之起始物質 224。LCMS (ESI+): 766.2 m/z (M+H)。 步驟 1-2 ： 4 -( 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 9 -(( S )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 環丙基 - N - 甲基乙醯胺基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 3 - 基 ) 甲基 )- 4 - 氯苯基 )- 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 乙 酯 (225) ：

將 224(100 mg，1 Eq，127 μmol)、 中間物 67(31.1 mg，1 Eq，127 μmol)、Na ₂CO ₃(40.3 mg，3 Eq，380 μmol)及PdCl ₂(dppf) (10.4 mg，0.1 Eq，12.7 μmol)溶解於4:1二㗁烷/水(4 mL)中。將反應物用Ar脫氣10 min且隨後加熱至80℃。在起始物質耗盡(藉由LCMS監測)後，藉由添加5 mL水來中止反應。用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。該物質可藉由RP-HPLC (C18，10%至50% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)純化或直接用於下一反應。

將粗反應產物溶解於DCM (2 mL)中，在冰浴中冷卻，隨後添加TEA (64.2 mg，88.4 μL，5 Eq，634 μmol)。將氯甲酸乙酯(20.6 mg，18.3 μL，1.5 Eq，190 μmol)緩慢添加至冷卻之溶液中。在0℃下攪拌反應物直至起始物質完全耗盡。一旦完成，即完全移除揮發性溶劑且藉由RP-HPLC (C18，50%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 225(54 mg，64 μmol，51%)。LCMS (ESI+): 841.3 m/z (M+H)。 步驟 3-4 ： 4 -( 4 - 氯 - 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 9 -(( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- N - 甲基乙醯胺基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 3 - 基 ) 甲基 ) 苯基 )- 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸乙酯 ( 實例 53 ) ：

將 225(107 mg，1 Eq，127 μmol)溶解於DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(藉由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到定量產率之游離胺。

將去保護之胺及 中間物 141(44.8 mg，1.1 Eq，140 μmol)溶解於DMF (1 mL)中。依序添加DIPEA (98.9 mg，133 μL，6 Eq，765 μmol)及HATU (53.3 mg，1.1 Eq，140 μmol)。且持續反應直至藉由LCMS監測到起始物質耗盡。將反應混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC (C18，40%至70% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。在凍乾之後得到呈白色固體狀之 實例 53(48.8 mg，46.8 μmol，37%)。LCMS (ESI+): m/z1043.6 (M+H)。 d. 方法 4 方法 4 之代表性程序 ： 實例 50 方法 4 之代表性實驗 ： 實例 50 (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (226) ：

使用具有 中間物 30之方法A來合成方法4之大環起始物質( 226)。其以 E / Z異構體之混合物(約9:1)形式使用。LCMS: m/z [M+H]。LCMS (ESI+): 780.3 m/z (M+H)。 步驟 1 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸酯 (227) ：

藉由在環境溫度下攪拌使 226(12.0 g，1 Eq，15.6 mmol)溶解於EtOAc (80 ml)中。將氧化鉑(IV) (284 mg，0.08 Eq，1.25 mmol)添加至攪拌反應混合物中。隨後將反應物置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。經矽藻土墊過濾反應混合物。用EtOAc (2×50 mL)洗滌過濾物。濃縮有機溶劑，得到呈灰白色固體狀之 227(11.8 g，15.3 mmol，98%)。反應物不經進一步純化即使用。 LCMS:m/z 782.2 [M+H] ⁺ 步驟 2 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基 - 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (228) ：

將 227(34.5 mg，1.0 Eq，44.0 μmol)、Na ₂CO ₃(14.0 mg，3 Eq，132 μmol)、 中間物 47(22.1 mg，2.0 Eq，88.1 μmol)及PdCl ₂(dppf)-CH ₂Cl ₂加合物(3.60 mg，0.1 Eq，4.40 μmol)溶解於4:1二㗁烷/水(4 mL)中。將反應物用Ar脫氣10 min，且隨後加熱至80℃直至起始物質完全耗盡。隨後冷卻小瓶且用1 N HCl調整至約pH 7。均質溶液藉由RP-HPLC (C18，50%至85% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化，凍乾之後得到呈白色固體狀之 228(31.6 mg，44.0 μmol，86.7%)。 LCMS(ESI+): m/z 827.4 (M+H)。 步驟 3 ： ( S )- N -(( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基 - 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )- 2 - 胺基 - 2 - 環丙基 - N - 甲基乙醯胺 TFA 鹽 (229) ：

將 228(31.6 mg，1 Eq，38.2 μmol)溶解於6 mL DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(藉由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到定量產率之 229。 LCMS(ESI+): m/z 727.4 (M+H)。 步驟 4 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基 - 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 50 ) ：

將去保護之胺及 中間物 141(13.4 mg，1.1 Eq，42.1 μmol)溶解於DMF (1 mL)中。依序添加DIPEA (29.7 mg，40.0 μL，6 Eq，229 μmol)及HATU (16.0 mg，1.1 Eq，42.1 μmol)，且持續反應直至起始物質耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC (C18，45%至75% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。凍乾之後得到呈白色固體狀之 實例 50(25.0 mg，24.3 μmol，64%)。 LCMS(ESI+): m/z 1028.6.4 (M+H)。 e. 方法 5 方法 5 之代表性程序 ： 實例 45 方法 5 之代表性實驗 ： 實例 45 步驟 1 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基 - 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (230) ：

將 208(300 mg，1 Eq，392 μmol)、 中間物 47(128 mg，1.3 Eq，510 μmol)、Na ₂CO ₃(125 mg，3 Eq，1.18 mmol)及PdCl ₂(dppf)-DCM加合物(32.0 mg，0.1 Eq，39.2 μmol)溶解於4:1二㗁烷/水(10 mL)中。將反應物用Ar脫氣10 min，且隨後加熱至80℃直至藉由LCMS監測之起始物質完全耗盡。隨後冷卻小瓶且用1 N HCl調整至約pH 7。將溶液濃縮至約4 mL，過濾，隨後藉由RP-HPLC (C18，50%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化，得到 中間物 430(200 mg，247 μmol，63%)。LCMS: m/z809.4 [M+H]。 步驟 2 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基 - 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (231) ：

將 230(100 mg，1 Eq，124 μmol)溶解於MeOH (2 mL)中。小心地添加Pd/C (100 mg)，且在H ₂氛圍下攪拌反應物。在起始物質耗盡(藉由LCMS監測)後，經矽藻土墊過濾反應物。用EtOAc (2×20 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之 231(85.7 mg，105 μmol，85%)。其不經任何進一步純化即使用。LCMS: m/z813.5 [M+H]。 步驟 3 ： ( S )- N -(( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基哌啶 - 4 - 基 )- 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )- 2 - 胺基 - 2 - 環丙基 - N - 甲基乙醯胺 (232) ：

將 231(40.0 mg，1 Eq，49.2 µmol)溶解於2 ml DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(藉由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到呈TFA鹽形式之定量產率的 232。LCMS: m/z713.4 [M+H]。 步驟 4 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 1 - 乙醯基哌啶 - 4 - 基 )- 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 45 ) ：

將呈TFA鹽形式之 232(40.0 mg)、 中間物 141(17.3 mg，1.1 Eq，54.1 μmol)及HATU (20.6 mg，1.1 Eq，54.1 μmol)溶解於DMF (2 mL)中。攪拌反應物且緩慢添加DIPEA (38.2 mg，51.4 μL，6 Eq，295 μmol)。反應持續直至起始物質耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC (C18，40%至70% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。凍乾之後，分離出呈白色固體狀之 實例 45(22.0 mg，21.7 μmol，44%)。LCMS: m/z1015.5[M+H]。 f. 方法 6 方法 6 之代表性程序 ： 實例 331 方法 6 之代表性實驗 ： 實例 331 (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (233) ：

使用具有 中間物 1及 27之方法A來合成方法6之大環起始物質 233。其以 E / Z異構體之混合物形式使用。LCMS (ESI+): 703.3 m/z (M+H)。 步驟 1 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (234) ：

藉由在環境溫度下攪拌而將 233(230.6 mg，1 Eq，327.9 μmol)溶解於EtOAc (5.0 mL)中。將氧化鉑(IV) (11.17 mg，0.15當量，49.18 μmol)添加至攪拌反應混合物中。隨後將反應物置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌直至LCMS分析顯示起始物質完全耗盡。經矽藻土墊過濾反應混合物。用EtOAc (2×50 mL)洗滌過濾物。濃縮有機溶劑，得到呈灰白色固體狀之 234(220 mg，312 μmol，95%)。反應物不經進一步純化即使用。LCMS: m/z 705.3 [M+H]。 步驟 2 ： ( S )- 2 - 胺基 - N -(( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )- 2 - 環丙基 - N - 甲基乙醯胺 (235) ：

將234 (231.3 mg，1 Eq，327.9 μmol)溶解於6 mL DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到呈TFA鹽形式之定量產率的 235。LCMS (ESI+): m/z 605.7 (M+H)。 步驟 3 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 5 - 氯 - 2 - 甲基吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 331 ) ：

將呈TFA鹽形式之 235(198.5 mg，1當量，328.0 μmol)及 中間物 141(125.6 mg，1.2當量，393.6 μmol)溶解於DMF (2.0 mL)中。依序添加DIPEA (254.3 mg，343 μL，6當量，1.968 mmol)及HATU (149.7 mg，1.2當量，393.6 μmol)，且持續反應直至起始物質耗盡(經由LCMS監測)。將反應混合物用1 N HCl中和至約pH 7且藉由RP-HPLC (C18，40%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。在凍乾之後得到呈白色固體狀之 實例 331(83.25 mg，91.85 μmol，28%)。 LCMS(ESI+): m/z 906.6 (M+H)。 g. 方法 7 方法 7 之代表性程序 ： 實例 165 及實例 58 方法 7 之代表性實驗 ： 實例 165 及實例 58 步驟 1 ： (( 1S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 4 - 乙醯基 - 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4l4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (236) ：

將 208(14 g，1當量，18 mmol)溶解於EtOAc (180 mL)中且添加氧化鉑(IV) (0.33 g，0.08當量，1.5 mmol)。將反應物置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。反應物在室溫下進行隔夜。反應物經矽藻土床過濾，且還原溶劑且將 236分離為灰白色固體(定量14.0 g)。反應物不經任何進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI+): m/z766.4 (M+H)。 步驟 2-3 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 - 溴 - 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 (237) ：

將 236(300 mg，1當量，391 μmol)溶解於6 mL DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到定量產率之游離胺。粗去保護之胺不經任何進一步純化即用於下一步驟。

將去保護之胺 中間物 141(137 mg，1.1當量，430 μmol)及HATU (164 mg，1.1當量，430 μmol)溶解於DMF (4 mL)中且緩慢添加DIPEA (253 mg，341 μL，5當量，1.96 mmol)。在起始物質耗盡(藉由LCMS監測)後，藉由添加15 mL水來中止反應。用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。分離出呈灰白色固體狀之 237(300 mg，310 μmol，79%)且其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z 967.3 (M+H)。 步驟 4 ： 3 -( 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 9 -(( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- N - 甲基乙醯胺基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 3 - 基 ) 甲基 )- 4 - 氟苯基 )- 8 - 氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 2 - 烯 - 8 - 甲酸三級丁酯 (238) ：

將 237(54.0 mg，1.2當量，161 µmol)、Na ₂CO ₃(47.0 mg，222 µL，2.0莫耳，3.3當量，443 µmol)、 中間物 134(31.2 mg，2當量，93.0 µmol)及PdCl ₂(dppf)-DCM加合物(16.5 mg，0.15當量，20.1 µmol)溶解於4:1二㗁烷/水(4 mL)中。將反應物用Ar脫氣10 min，且隨後加熱至80℃直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。 208(呈非鏡像異構體之混合物形式)不經任何額外純化即用於下一反應。LCMS (ESI+): m/z 1097.5 (M+H)。 步驟 5 ： ( 2S , 4R )- N -(( 1S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 8 - 氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 2 - 烯 - 3 - 基 )- 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 165 ) ：

將粗鈴木產物溶解於2 mL DCM/TFA (3:1)中且攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到粗去保護產物。藉由與甲苯共蒸發來移除剩餘TFA。該物質可不經任何進一步純化即用於下一反應。粗反應混合物之一部分經由RP-HPLC (C18，15%至50% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)分離，在凍乾之後得到呈白色粉末狀之 實例 165(呈非鏡像異構體之混合物形式，甲酸鹽)。剩餘未純化物質直接用於下一反應。LCMS (ESI+): m/z 996.47 (M+H)。 步驟 6 ： ( 2S , 4R )- N -(( 1S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 -( 8 - 氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 2 - 烯 - 3 - 基 )- 5 - 氟苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 58 ) ：

將 實例 165溶解於DCM (4 mL)中，添加TEA以將pH調整至約8.0 (約4當量)。接下來，用冰浴冷卻反應物且添加AcCl (2.4 mg，2.1 μL，1當量，30 μmol)。在起始物質完全耗盡後，將反應物濃縮且藉由RP-HPLC (C18，50%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化，在凍乾之後得到呈白色固體狀之呈非鏡像異構體之混合物形式之 實例 58(13 mg，12 μmol，40%)。LCMS (ESI+): m/z 1038.59 (M+H)。 h. 方法 8 方法 8 之代表性實驗 ： 實例 1 步驟 1 ： N -(( S )- 1 -((( S )- 1 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 2 , 5 - 二氯苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 4 - 甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 11 - 烯 - 9 - 基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丁 - 2 - 基 )- 1 -( 三氟甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲醯胺 ( 實例 1 ) ：

將 218(30 mg，1當量，41 μmol)溶解於MeOH (2 ml)中，且在攪拌時添加K ₂CO ₃(7.0 mg，1.2當量，51 μmol)。反應物持續直至FMOC保護基完全移除(藉由LCMS監測)。完成後，濃縮反應物且使用DCE (2×4 mL)溶解去保護之胺。將DCE過濾且濃縮。粗胺直接用於下一反應。

將以上去保護之胺 中間物 34(15 mg，1.2當量，48 μmol)及HATU (16 mg，1當量，41 μmol)溶解於DMF (2 mL)中。添加DIPEA (35.5 μL，1當量，205 μmol)且持續反應直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。完成後，將反應混合物用極少1 N HCl中和且藉由RP-HPLC (C18，40%至70% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。在凍乾之後，分離出呈白色固體狀之 實例 1(4.5 mg，5.6 μmol，14%)。LCMS (ESI+): m/z 803.4 (M+H)。 i. 方法 9 方法 9 之代表性程序 ： 實例 359 方法 9 之代表性實驗 ： 實例 359

使用與方法7之步驟1-3相同的程序，使用 226及 中間物 141來合成方法9之起始物質 239。 LCMS(ESI): m/z 985.5 [M+H]。 步驟 4 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 4 - 氯 - 4 '-( 𠰌 啉基甲基 )-[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 359 ) ：

將 239(125 mg，1當量，127 μmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)𠰌啉(38.5 mg，1當量，127 μmol)及氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II) (8.49 mg，0.1當量，12.7 μmol)溶解於1.0 mL THF及Na ₃PO ₄(267 μL，1.0莫耳，2.1當量，267 μmol)中。將混合物用氬氣流脫氣，隨後密封且在70℃下攪拌直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。隨後使反應物冷卻至室溫且用1 N HCl調整至約pH 7。將反應混合物過濾且藉由RP-HPLC (C18，30%至60% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化。在凍乾之後，分離出呈白色固體狀之 實例 359(48.8 mg，45.2 μmol，35.6%)。 LCMS(ESI): m/z 1080.3 [M+H]。 j. 方法 10 方法 10 之代表性程序 ： 實例 382 步驟 1 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (240) ：

在N ₂氛圍下，向大環 227(300 mg，383.03 μmol，1 eq)及B ₂Pin ₂(194.53 mg，766.06 μmol，2 eq)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加KOAc (75.18 mg，766.06 μmol，2 eq)及二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(24.96 mg，38.30 μmol，0.1 eq)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌28 hr。使反應混合物冷卻至室溫且藉由水(10 mL)淬滅，用EtOAc (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物首先藉由急驟管柱層析(SiO ₂，0至50% EtOAc/石油醚)純化。隨後藉由製備型HPLC (C18，H ₂O (10 mM NH ₄HCO ₃)與MeCN  50至80%，經8.0 min)純化。凍乾產物，得到呈白色固體狀之 240(20 mg，5.78 μmol，1.51%產率)。 LCMS(ESI): 730.6 (M-Boc) 步驟 2 ： (( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -( 5 - 氯 - 2 -( 5 - 𠰌 啉基吡啶 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (241) ：

將 240(200 mg，1當量，241 μmol)、4-(6-溴吡啶-3-基)𠰌啉(82.0 mg，1.4當量，337 μmol)及PdCl2(dppf) (19.7 mg，0.1當量，24.1 μmol)溶解於1,4-二㗁烷(1.3 mL)及2 M Na ₂CO ₃(58.7 mg，277 μL，2.3當量，554 μmol)之混合物中。將反應物用Ar流脫氣，隨後加熱至100℃持續6 hr。隨後冷卻反應物且用甲酸調整至約pH 7。隨後將粗反應混合物稀釋於MeOH (2 mL)中，過濾，且藉由RP-HPLC (C18，50%至100% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)直接純化，在凍乾之後得到呈灰白色粉末狀之 241(95 mg，0.11 mmol，46%)。 LCMS(ESI): m/z 966.3 [M+H]。 步驟 3-4 ： 實例 382

使用與方法4相同之程序(步驟3-4)，使用 241及 中間物 141合成 實例 382。 LCMS(ESI): m/z 1068.2 [M+H]。 k. 方法 11 方法 11 之代表性程序 ： 實例 383 步驟 1 ： 3 -( 4 -( 4 '- 氯 - 2 '-((( 3S , 6S , 9S )- 9 -(( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- N - 甲基乙醯胺基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 3 - 基 ) 甲基 )-[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 4 - 基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 (242) ：

將 239(550 mg，1當量，559 μmol)、 中間物 193(496 mg，2當量，1.12 mmol)、Na ₂CO ₃(237 mg，4當量，2.24 mmol)及PdCl ₂(dppf) (45.6 mg，1當量，55.9 μmol)溶解於二㗁烷:水(4:1) (5.59 mL)中。將反應物用Ar脫氣10 min，且隨後加熱至80℃直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗反應混合物經由RP-HPLC (C18，30%至80% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)分離，在凍乾之後得到呈白色粉末狀之 242(400 mg，328 μmol，58.6%)。 LCMS(ESI+): m/z 1220.7 (M+H)。 步驟 2 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 4 '-( 4 -( 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 )- 4 - 氯 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 (243) ：

將 242(400 mg，328 μmol，1 Eq)溶解於2 mL含3 N HCl之MeOH中，且在50℃下攪拌直至完成去保護(經由LCMS監測)。完全移除揮發性溶劑，得到呈HCl鹽形式之粗去保護產物 243。該物質可不經任何進一步純化即用於下一反應。 LCMS1120.7 (ESI+): m/z (M+H)。 步驟 3 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 4 - 氯 - 4 '-( 4 -( 1 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 )-[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 383 ) ：

將 243(300 mg，1當量，268 μmol)、甲醛(43.5 mg，39.9 μL，37% Wt，2當量，535 μmol)及DIPEA (138 mg，187 μL，4當量，1.07 mmol)溶解於THF (2.68 mL)中，在25℃下攪拌15 min。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(113 mg，2當量，535 μmol)逐份添加至反應混合物中。在25℃下進行反應1小時。起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (2×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗反應混合物經由RP-HPLC (C18，30%至70% MeCN/H ₂O，具有0.5%甲酸)純化，在凍乾之後得到呈白色粉末狀之 實例 383(150 mg，132 μmol，49.4%)。 LCMS(ESI+): m/z 1135.25 (M+H)。 l. 方法 12 方法 12 之通用程序 方法 12 之代表性程序 ： 實例 392 方法 12 之代表性實驗 ： 實例 392 ：

使用具有 中間物 206之方法A來合成方法12之起始物質 244。 LCMS(ESI): m/z 652.4 (M+H ⁺)。 步驟 1-3 ： 2 -(( 3S , 6S , 9S )- 9 -(( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- N - 甲基乙醯胺基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 3 - 基 ) 乙酸甲酯 (245) ：

使用與方法7之步驟1-3相同的程序，使用 244及 中間物 141來合成 245。 LCMS(ESI): m/z 854.1 (M+H ⁺)。 步驟 4-5 ： 2 -(( 3S , 6S , 9S )- 9 -(( S )- 2 - 環丙基 - 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- N - 甲基乙醯胺基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 3 - 基 ) 乙酸 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基酯 (246) ：

將 245(2.0 g，1 Eq，2.345 mmol)溶解於THF (16.4 mL)中。在獨立小瓶中，將LiOH (112.3 mg，2 Eq，4.690 mmol)溶解於水(10.9 mL)中且將LiOH溶液添加至攪拌THF溶液中。添加MeOH (約1 mL)直至溶液變成均質。在25℃下攪拌反應物直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。完成後，用1 N HCl將溶液酸化至約pH 3。將酸化混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗羧酸產物直接用於下一反應。 LCMS(ESI): m/z 839.3 (M+H ⁺)。

將粗羧酸(590 mg，1 Eq，703 μmol)、2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(126 mg，1.1 Eq，774 μmol)及DMAP (8.59 mg，0.1 Eq，70.3 μmol)溶解於DCM (4.0 mL)中，且添加DIC (97.6 mg，121 μL，1.1 Eq，774 μmol)。攪拌反應物直至觀測到起始物質耗盡(TLC，含50% EtOAc之己烷)。經SiO ₂墊過濾反應物，將其用EtOAc (2×10 mL)洗滌。移除有機溶劑且產物 246(692 mg，703 μmol，定量)不經進一步純化即使用。產物在LCMS上分解成羧酸。 步驟 6 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 2 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 5 - 氯 - 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 7 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 1 - 環丙基 - 2 - 側氧基乙基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 392 )

將DMA (2.0 mL)添加至含有 246(175 mg，1 Eq，178 μmol)、7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚(87.0 mg，2 Eq，356 μmol)之小瓶中。隨後，添加TMS-Cl (4.3 mg，5.0 μL，0.22 Eq，39 μmol)且用Ar流使混合物脫氣5 min。添加(Dtpby)NiBr ₂(21.6 mg，0.25 Eq，44.5 μmol)，同時再持續脫氣5 min。接下來，將小瓶快速加蓋，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。LCMS顯示起始物質耗盡，且將反應物過濾且藉由RP-HPLC直接純化。分離出呈蓬鬆白色固體狀之 實例 392(15.7 mg，16.4 μmol，9.21%)。 LCMS(ESI): m/z 958.48 (M+H ⁺)。 m. 方法 13 方法 13 之代表性程序 ： 實例 419 方法 13 之代表性實驗 ： 實例 419

使用具有 中間物 30之方法A來合成方法13之起始物質 247。 LCMS(ESI): m/z 826.4 (M+H ⁺)。 步驟 1-4 ： ( S )- 5 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 4 - 氯 - 4 '- 𠰌 啉基 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 4 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- 5 - 側氧基戊酸乙酯 (248):

實例 415係使用與方法7步驟1-4相同之程序，使用 247、 中間物 117及 141作為起始物質來合成。 LCMS(ESI): m/z 1113.11 (M+H ⁺)。 步驟 5-6 ： ( S )- N1 -(( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 4 - 氯 - 4 '- 𠰌 啉基 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )- 2 -(( 2S , 4R )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺基 )- N1 , N5 , N5 - 三甲基戊二醯胺 ( 實例 419 ) ：

將 實例 415(300 mg，1 Eq，270 μmol)溶解於THF (4.0 mL)中。在獨立小瓶中，將LiOH•水(23.8 mg，2.1 Eq，566 μmol)溶解於水(1.0 mL)中。將LiOH溶液添加至攪拌THF溶液中。逐滴添加MeOH (約0.1 mL)以確保形成均質的反應混合物。在起始物質耗盡(藉由LCMS監測)後，用1 N HCl (4 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 mL×2)萃取反應物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之 實例 418(296 mg，270 μmol，100%)。反應不經進一步純化即繼續使用。一小部分(約15 mg)藉由RP-HPLC純化以用於生物評估。 LCMS(ESI): m/z 1090.02 (M+H ⁺)。

將 實例 418(35 mg，1 Eq，32 μmol)溶解於DMF (1.0 mL)中。隨後添加HATU (13 mg，1.1 Eq，35 μmol)及DIPEA (25 mg，33 μL，6 Eq，0.19 mmol)。將反應物攪拌5 min。隨後，添加含1 M二甲胺之THF (14 mg，0.32 mL，10 Eq，0.32 mmol)。反應持續直至起始物質完全耗盡(藉由LCMS監測)。將反應混合物中和至約pH 4，用1 N HCl過濾，且直接藉由RP-HPLC純化。在凍乾之後，分離出呈白色固體狀之 實例 419(20.9 mg，18.6 μmol，58%)。 LCMS(ESI): m/z 1126.12 (M+H ⁺)。 n. 方法 14 方法 14 之代表性程序 ： 實例 420 方法 14 之代表性實驗 ： 實例 420

使用方法13步驟1-5來合成方法14之中間物， 實例 418。 步驟 6 ： ( 2S , 4R )- N -(( S )- 1 -((( 3S , 6S , 9S )- 3 -(( 4 - 氯 - 4 '- 𠰌 啉基 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 2 - 基 ) 甲基 )- 6 - 異丁基 - 1 , 4 - 二甲基 - 2 , 5 , 8 - 三側氧基 - 1 , 4 , 7 - 三氮雜環十六 - 9 - 基 )( 甲基 ) 胺基 )- 5 - 羥基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 1 -( 3 , 3 - 二氟 - 1 -( 三氟甲基 ) 環丁烷 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 實例 420 ) ：

將 實例 418(35 mg，1 Eq，32 μmol)溶解於2 mL THF中且冷卻至0℃。添加BH ₃•THF (8.2 mg，96 μL，THF中之1.0莫耳，3 Eq，96 μmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加飽和NaHCO ₃淬滅，過濾且直接藉由RP-HPLC純化。在凍乾之後，分離出呈白色固體狀之 實例 420(7.8 mg，7.2 μmol，23%)。 LCMS(ESI): m/z 1085.25 (M+H ⁺)。 3. 例示性化合物 - 製備概述表

以下 表 2提供關於用於製備本申請案中之例示化合物之方法的資訊。此表包括列出實例編號、大環合成程序及最終合成程序的列。例示化合物之化學結構示於 表 4中，而此等化合物之分析資料示於 表 3中。

下表中之某些實例包括實例編號之後的P1或P2。此指示使用HPLC純化分離例示性化合物之兩種異構體，但未確定各分離之異構體的絕對立體化學。P1係指第一溶離峰，且P2係指第二溶離峰。 表 2 ： 用於化合物製備之程序概述表

實例編號	大環合成	最終合成
1	方法C	方法8與中間物34
2	方法C	方法8與中間物35
3	方法C	方法8與中間物33
4	方法C	方法8與中間物127
5-P1	方法A與中間物1、中間物6	方法1與中間物140
5-P2	方法A與中間物1、中間物6	方法1與中間物140
6-P1	方法A與中間物1、中間物6	方法1
6-P2	方法A與中間物1、中間物6	方法1
7	方法A與中間物1、中間物6	方法6
8	方法C	方法8與中間物127
9	方法A與中間物1、中間物6	方法6與中間物140
10	方法A與中間物1、中間物6	方法6與中間物142
11	方法A與中間物6	方法1與中間物140
12	方法C與中間物3	方法8與中間物127
13	方法C與中間物3	方法8與中間物35
14	方法A與中間物6	方法1
15	方法A與中間物6	方法1與中間物143
16-P1	方法A與中間物1、中間物6	方法1與中間物143
16-P2	方法A與中間物1、中間物6	方法1與中間物143
17	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物46
18	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物47
19	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物48
20	方法A與中間物1、中間物30	方法4
21	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物46
22	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物49
23	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物50
24	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物51
25	方法A與中間物6	方法6
26	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物52
27	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物53
28	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物54
29	方法A與中間物30	方法2與中間物52
30	方法A與中間物30	方法2與中間物55
31	方法A與中間物30	方法2與中間物47
32	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物144、中間物53
33	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物144、中間物54
34	方法A與中間物30	方法2與中間物144、中間物52
35	方法A與中間物30	方法2與中間物144、中間物55
36	方法A與中間物30	方法2與中間物144、中間物47
37	方法A	方法2與中間物52
38	方法A	方法2與中間物55
39	方法A	方法2與中間物47
40	方法A	方法2與中間物144、中間物52
41	方法A	方法2與中間物144、中間物55
42	方法A	方法2與中間物144、中間物47
43	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物56
44	方法A與中間物30	方法2與中間物56
45	方法A	方法5
46	方法A	方法2與中間物57
47	方法A	方法2與中間物51
48	方法A與中間物6	方法1與中間物144
49	方法A與中間物30	方法4與中間物52
50	方法A與中間物30	方法4
51	方法A與中間物30	方法4與中間物46
52	方法A與中間物30	方法5
53	方法A與中間物1、中間物30	方法3與中間物67、中間物36
54	方法A與中間物1、中間物6、中間物32	方法1
55	方法A與中間物1、中間物6、中間物32	方法6
56-P1	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物58
56-P2	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物58
57-P1	方法A與中間物30	方法7與中間物134
57-P2	方法A與中間物30	方法7與中間物134
58	方法A	方法7與中間物134
59-P1	方法A	方法5與中間物45
59-P2	方法A	方法5與中間物45
60	方法A與中間物30	方法7與中間物137
61	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物68
62	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物69
63	方法A與中間物1、中間物30	方法5與中間物68
64	方法A與中間物1、中間物30	方法5與中間物69
65	方法A	方法4與中間物52
66	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物52
67	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物59
68	方法A	方法4與中間物59
69	方法A	方法4與中間物144、中間物52
70	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物144、中間物52
71	方法A與中間物4、中間物30	方法4與中間物46
72	方法A與中間物4、中間物30	方法4與中間物52
73	方法A與中間物4、中間物30	方法4與中間物59
74	方法A與中間物4、中間物30	方法4
75	方法A與中間物30	方法4與中間物70
76	方法A與中間物30	方法4與中間物145、中間物52
77	方法A與中間物30	方法4與中間物146、中間物52
78	方法A與中間物30	方法2與中間物59
79	方法A與中間物30	方法2與中間物60
80	方法A與中間物30	方法2與中間物144、中間物60
81	方法A與中間物30	方法2與中間物144、中間物59
82	方法A與中間物30	方法4與中間物147、中間物52
83	方法A	方法2與中間物144、中間物61
84	方法A	方法2與中間物62
85	方法A	方法2與中間物63
86	方法A	方法2與中間物59
87	方法A	方法2與中間物64
88	方法A	方法2與中間物65
89	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物66
90	方法A與中間物1、中間物30	方法3與中間物67、中間物37
91	方法A與中間物1、中間物30	方法3與中間物67、中間物38
92	方法A	方法4與中間物144、中間物61
93	方法A	方法4與中間物62
94	方法A	方法4與中間物63
95	方法A	方法4與中間物64
96	方法A	方法4與中間物65
97	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物66
98	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物138
99	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物138
100	方法A	方法4與中間物50
101	方法A	方法5與中間物66
102-P1	方法A與中間物1、中間物7	方法1
102-P2	方法A與中間物1、中間物7	方法1
103	方法A與中間物1、中間物7	方法6
104	方法A與中間物7	方法1
105	方法A與中間物7	方法6
106	方法A與中間物7	方法1與中間物144
107-P1	方法A與中間物1、中間物7	方法1與中間物144
107-P2	方法A與中間物1、中間物7	方法1與中間物144
108	方法A與中間物1、中間物7	方法6與中間物144
109	方法A與中間物7	方法6與中間物144
110	方法A與中間物30	方法4與中間物59
111	方法A與中間物30	方法4與中間物71
112	方法A與中間物30	方法4與中間物65
113	方法A與中間物30	方法4與中間物63
114	方法A與中間物30	方法4與中間物62
115	方法A與中間物8	方法1與中間物144
116	方法A與中間物8	方法1
117-P1	方法A與中間物1、中間物8	方法1與中間物144
117-P2	方法A與中間物1、中間物8	方法1與中間物144
118-P1	方法A與中間物1、中間物8	方法1
118-P2	方法A與中間物1、中間物8	方法1
119	方法A與中間物10	方法6與中間物144
120	方法A與中間物10	方法6
121	方法A	方法4與中間物72
122	方法A	方法4與中間物147、中間物59
123	方法A	方法4與中間物130
124	方法A	方法7與中間物135
125	方法A與中間物1、中間物9	方法1
126	方法A與中間物9	方法1
127	方法A與中間物1、中間物9	方法6
128	方法A與中間物9	方法6
129	方法A與中間物1、中間物10	方法1
130	方法A與中間物10	方法1
131	方法A與中間物1、中間物10	方法6
132	方法A與中間物1、中間物9	方法1與中間物144
133	方法A與中間物9	方法1與中間物144
134	方法A與中間物1、中間物9	方法6與中間物144
135	方法A與中間物9	方法6與中間物144
136-P1	方法A與中間物1、中間物10	方法1與中間物144
136-P2	方法A與中間物1、中間物10	方法1與中間物144
137	方法A與中間物10	方法1與中間物144
138	方法A與中間物1、中間物10	方法6與中間物144
139	方法A與中間物12	方法6與中間物144
140	方法A與中間物12	方法6
141	方法A與中間物1、中間物12	方法6與中間物144
142	方法A與中間物1、中間物12	方法6
143	方法A與中間物30	方法7與中間物138、中間物37
144	方法A與中間物30	方法7與中間物138、中間物38
145	方法A與中間物30	方法7與中間物138、中間物36
146	方法A	方法4與中間物148、中間物59
147	方法A	方法4與中間物149、中間物59
148	方法A	方法4與中間物73
149	方法A	方法7與中間物134
150	方法A	方法7與中間物134
151	方法A	方法7與中間物135
152	方法A與中間物1、中間物11	方法1
153	方法A與中間物11	方法1
154	方法A與中間物1、中間物11	方法6
155	方法A與中間物11	方法6
156-P1	方法A與中間物1、中間物11	方法1與中間物144
156-P2	方法A與中間物1、中間物11	方法1與中間物144
157	方法A與中間物11	方法1與中間物144
158	方法A與中間物1、中間物11	方法6與中間物144
159	方法A與中間物11	方法6與中間物144
160	方法A與中間物1、中間物8	方法6
161	方法A與中間物1、中間物8	方法6與中間物144
162	方法A與中間物8	方法6
163	方法A與中間物8	方法6與中間物144
164	方法A	方法4與中間物74
165	方法A	方法7
166	方法A	方法7與中間物135
167	方法A與中間物30	方法4與中間物75
168	方法B與中間物30	方法2與中間物52
169	方法A與中間物30	方法4與中間物131
170	方法A與中間物30	方法4與中間物76
171	方法A與中間物30	方法4與中間物77
172	方法A與中間物30	方法4與中間物78
173	方法B與中間物30	方法2與中間物144、中間物52
174	方法B與中間物30	方法2與中間物149、中間物52
175	方法B與中間物30	方法2與中間物59
176	方法B與中間物30	方法2與中間物144、中間物59
177	方法A與中間物30	方法4與中間物79
178	方法A與中間物30	方法4與中間物80
179	方法A與中間物30	方法4與中間物81
180	方法A與中間物30	方法4與中間物132
181	方法A與中間物30	方法4與中間物82
182	方法A與中間物30	方法4與中間物83
183	方法A與中間物30	方法4與中間物148、中間物52
184	方法A與中間物30	方法4與中間物149、中間物52
185	方法A與中間物30	方法4與中間物144、中間物52
186	方法A	方法4與中間物144、中間物59
187	方法A與中間物30	方法4與中間物84
188	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物144、中間物59
189	方法A與中間物1、中間物30	方法2與中間物59
190	方法A與中間物30	方法4與中間物73
191	方法A與中間物30	方法4與中間物85
192	方法A與中間物30	方法4與中間物86
193	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物134
194	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物135
195	方法A與中間物1	方法2與中間物52
196	方法A與中間物30	方法4與中間物121
197	方法A與中間物30	方法4與中間物87
198	方法A與中間物30	方法4與中間物88
199	方法A與中間物30	方法4與中間物87
200	方法A與中間物30	方法4與中間物90
201	方法A與中間物30	方法4與中間物91
202	方法A與中間物30	方法4與中間物92
203	方法A與中間物30	方法4與中間物143、中間物52
204	方法A與中間物30	方法4與中間物150、中間物52
205	方法A與中間物30	方法4與中間物93
206	方法A與中間物30	方法4與中間物94
207	方法A與中間物30	方法4與中間物95
208	方法A與中間物30	方法4與中間物96
209	方法A與中間物30	方法4與中間物97
210	方法A與中間物30	方法4與中間物98
211	方法A與中間物30	方法4與中間物99
212	方法A與中間物30	方法4與中間物100
213	方法A與中間物1	方法4與中間物59
214	方法A與中間物1	方法4與中間物73
215	方法A與中間物1	方法4與中間物52
216	方法A與中間物30	方法4與中間物101
217	方法A與中間物1	方法4
218	方法A與中間物30	方法4與中間物52
219	方法A與中間物7、中間物41	方法6
220	方法A與中間物7、中間物41	方法6與中間物144
221	方法A與中間物7、中間物41	方法6與中間物149
222	方法A與中間物13	方法6
223	方法A與中間物13	方法6與中間物149
224	方法A與中間物13	方法6與中間物144
225	方法A與中間物14	方法6
226	方法A與中間物14	方法6與中間物149
227	方法A與中間物14	方法6與中間物144
228	方法A與中間物15	方法6
229	方法A與中間物15	方法6與中間物149
230	方法A與中間物15	方法6與中間物144
231	方法A與中間物30	方法4與中間物102
232	方法A與中間物30	方法4與中間物103
233	方法A與中間物30	方法4與中間物85
234	方法A與中間物30	方法4與中間物104
235	方法A與中間物30	方法4與中間物105
236	方法A與中間物30	方法4與中間物106
237	方法A與中間物30	方法4與中間物107
238	方法A與中間物30	方法4與中間物64
239	方法A與中間物30	方法4與中間物108
240	方法A與中間物16	方法6
241	方法A與中間物1	方法7與中間物135
242	方法A與中間物30	方法4與中間物74
243	方法A與中間物17	方法6
244	方法A與中間物18	方法6
245	方法A與中間物18	方法6與中間物144
246	方法A與中間物19	方法6
247	方法A與中間物19	方法6與中間物144
248	方法A與中間物19	方法6與中間物148
249	方法A與中間物30	方法4與中間物109
250	方法A與中間物30	方法4與中間物110
251	方法A與中間物30	方法4與中間物111
252	方法A	方法4與中間物112
253	方法A與中間物30	方法4與中間物113
254	方法A與中間物30	方法4與中間物112
255	方法A與中間物30	方法4與中間物114
256	方法A與中間物30	方法4與中間物115
257	方法A與中間物30	方法4與中間物116
258	方法B	方法1
259	方法A與中間物20	方法6
260	方法A與中間物20	方法6與中間物148
261	方法A與中間物30	方法4與中間物117
262	方法A與中間物30	方法4與中間物118
263	方法A與中間物30	方法4與中間物130
264	方法A與中間物1	方法4與中間物130
265	方法A與中間物30	方法4與中間物119
266	方法A與中間物30	方法4與中間物120
267	方法A與中間物2、中間物30、中間物42	方法2與中間物47
268	方法A與中間物13	方法6與中間物150
269	方法A與中間物14	方法6與中間物150
270	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物130
271	方法A	方法4與中間物121
272	方法A與中間物30	方法4與中間物89
273	方法A與中間物2、中間物30、中間物42	方法2與中間物64
274	方法A與中間物1、中間物13	方法6與中間物148
275	方法A與中間物1、中間物13	方法6
276	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物133
277	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物122
278	方法B與中間物31	方法2與中間物64
279	方法A	方法4與中間物123
280	方法A與中間物1	方法4與中間物133
281	方法A與中間物1	方法4與中間物112
282	方法A	方法4與中間物112、中間物39
283	方法A與中間物30	方法4與中間物112、中間物39
284	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物50
285	方法A與中間物5、中間物30、中間物43	方法2與中間物52
286	方法A與中間物5、中間物30、中間物43	方法2與中間物47
287	方法A與中間物5、中間物30、中間物43	方法2與中間物59
288	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物40
289	方法A與中間物30	方法4與中間物40
290	方法A與中間物1	方法4與中間物123
291	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物123
292	方法A與中間物30	方法4與中間物123
293	方法A	方法4與中間物124
294	方法A與中間物1	方法4與中間物124
295	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物124
296	方法A與中間物30	方法4與中間物124
297	方法A與中間物30	方法4與中間物125
298	方法B與中間物30	方法2與中間物64
299	方法A與中間物30	方法4與中間物148、中間物64
300	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物112
301	方法A與中間物30	方法4與中間物150、中間物64
302	方法A與中間物1、中間物22	方法6
303	方法A	方法4與中間物148、中間物64
304	方法A	方法4與中間物150、中間物64
305	方法A與中間物30	方法4與中間物126
306	方法A	方法4與中間物64
307	方法A與中間物30	方法4與中間物64
308	方法A與中間物30	方法7與中間物128
309	方法A與中間物30	方法4與中間物44
310	方法A	方法4與中間物126
311	方法A與中間物1、中間物23	方法6
312	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物134
313	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物134
314	方法A與中間物23	方法6
315	方法A與中間物1	方法7與中間物134
316	方法A與中間物1	方法7與中間物134
317	方法A	方法7與中間物134
318	方法A	方法7與中間物134
319	方法A與中間物24	方法6
320	方法A與中間物25	方法6
321	方法A與中間物26	方法6
322	方法A與中間物27	方法6
323	方法A與中間物28	方法6
324	方法A與中間物29	方法6
325	方法A與中間物1	方法7與中間物135
326	方法A	方法7與中間物135
327	方法A與中間物1、中間物30	方法7與中間物135
328	方法A	方法7與中間物135
329	方法A	方法7與中間物135
330	方法A與中間物1、中間物26	方法6
331	方法A與中間物1、中間物27	方法6
332	方法A與中間物28	方法6與中間物148
333	方法A與中間物1、中間物30	方法4與中間物117
334	方法A與中間物1	方法4與中間物117
335	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物150
336	方法A與中間物30	方法4與中間物157
337	方法A	方法9與中間物117
338	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物161
339	方法A與中間物30	方法9與中間物164
340	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物167
341	方法A與中間物30	方法4與中間物168
342	方法A與中間物30	方法9與中間物165
343	方法A與中間物30	方法4與中間物52、中間物162
344	方法A與中間物30	方法9與中間物163
345	方法A與中間物30	方法9與中間物166
346	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物199
347	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物169
348	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物171
349	方法A與中間物30	方法9與中間物173
350	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物174
351	方法A與中間物30	方法9與中間物177
352	方法A與中間物30	方法7與中間物404
353	方法A	方法9與中間物159
354	方法A與中間物30	方法9與中間物160
355	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物172
356	方法A與中間物30	方法9與中間物403
357	方法A與中間物30	方法9與中間物179
358	方法A與中間物30	方法9與中間物170
359	方法A與中間物30	方法9與中間物155
360	方法A與中間物30	方法9 (步驟1- 4)與中間物156
361	方法A與中間物30	方法9與中間物402
362	方法A與中間物30	方法9與中間物178
363	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物400
364	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物401
365	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物180
366	方法A與中間物30	方法9與中間物181
367	方法A與中間物30	方法9與中間物182
368	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物183
369	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物176
370	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物186
371	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物175
372	方法A與中間物30	方法7與中間物405
373	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物184
374	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物185
375	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物158
376	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物188
377	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物189
378	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物190
379	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物187
380	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物191
381	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物194
382	方法A與中間物30	方法10
383	方法A與中間物30	方法11
384	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物196
385	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物197
386	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物198
387	方法A與中間物30、中間物195	方法7 (步驟1- 4)與中間物195、中間物157
388	方法A與中間物30、中間物41	方法7 (步驟1- 4)與中間物157
389	方法A與中間物30	方法7 (步驟1- 4)與中間物192
390	方法A與中間物30	方法9與中間物209
391	方法A	方法9與中間物210
392	方法A與中間物206	方法12與中間物211
393	方法A與中間物206	方法12與中間物212
394	方法A與中間物206	方法12與中間物213
395	方法A與中間物1、30	方法9與中間物172
396	方法A與中間物30	方法9與中間物214
397	方法B與中間物3、30	方法9與中間物159
398	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物215
399	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物215
400	方法A與中間物30	方法4與中間物117、中間物217
401	方法A	方法9與中間物218
402	方法A與中間物30	方法9與中間物219
403	方法A與中間物30	方法9與中間物220
404	方法A與中間物30、195	方法4與中間物117
405	方法D	方法4與中間物159
406	方法A與中間物30	方法9與中間物221
407	方法A與中間物30	方法9與中間物222
408	方法A與中間物30	方法9與中間物223
409	方法A與中間物30	方法9與中間物225
410	方法A與中間物30	方法9與中間物226
411	方法A與中間物30	方法9與中間物227
412	方法A與中間物30	方法9與中間物228
413	方法A與中間物30	方法9與中間物229
414	方法A與中間物30	方法9與中間物230
415	方法A與中間物30、207	方法4與中間物117
416	方法A與中間物30、207	方法12與中間物236
417	方法A與中間物30	方法4與中間物231
418	方法A與中間物30、207	方法13步驟1-5
419	方法A與中間物30、207	方法13
420	方法A與中間物30、207	方法13與中間物237
421	方法A與中間物30、207	方法14
422	方法A與中間物30、208	方法4與中間物159
423	方法A與中間物206	方法12與中間物232
424	方法A與中間物206	方法12與中間物233
425	方法A與中間物206	方法12與中間物234
426	方法A與中間物206	方法12與中間物235

下 表 3提供 表 2中所列之各例示性化合物的預期(精確質量)及觀測到的分子量。 表 3 ： 用於表 2 之例示性化合物的分析資料

實例編號	精確質量	觀測 m/z
1	802.32	803.33
2	846.33	847.49
3	818.29	819.44
4	908.32	909.43
5-P1	872.34	873.46
5-P2	872.34	873.46
6-P1	922.34	923.42
6-P2	922.34	923.42
7	924.35	925.48
8	910.34	911.44
9	874.36	875.5
10	878.35	879.48
11	872.34	873.37
12	922.34	923.38
13	860.34	861.36
14	936.35	937.43
15	940.4	941.43
16-P1	926.39	927.45
16-P2	926.39	927.45
17	970.42	971.42
18	1011.45	1012.45
19	998.37	999.34
20	1013.46	1014.51
21	972.44	973.49
22	1004.42	1005.41
23	1047.41	1048.43
24	984.44	985.42
25	938.37	939.5
26	968.42	969.45
27	1010.43	1011.48
28	998.43	999.48
29	982.43	983.49
30	980.42	981.49
31	1025.46	1026.52
32	974.44	975.51
33	962.44	963.5
34	946.45	947.5
35	944.43	945.49
36	989.48	990.53
37	966.46	967.49
38	964.44	965.51
39	1009.49	1010.54
40	930.48	931.53
41	928.46	929.51
42	973.51	974.54
43	1012.44	1013.55
44	1026.46	1027.61
45	1013.52	1014.56
46	952.47	953.52
47	982.48	983.51
48	900.37	901.46
49	984.45	985.5
50	1027.48	1028.55
51	986.45	987.49
52	1029.49	1030.56
53	1041.46	1042.57
54	896.32	897.42
55	898.34	897.42
56-P1	983.45	984.51
56-P2	983.45	984.51
57-P1	1053.49	1054.58
57-P2	1053.49	1054.58
58	1037.52	1038.59
59-P1	1039.54	1040.62
59-P2	1039.54	1040.62
60	1041.49	1042.6
61	930.42	931.48
62	944.44	945.52
63	932.44	933.48
64	946.46	947.5
65	968.48	969.51
66	970.43	971.46
67	996.45	997.49
68	994.49	995.53
69	932.49	933.54
70	934.45	935.51
71	972.44	973.49
72	970.43	971.47
73	996.45	997.53
74	1013.46	1014.55
75	1001.41	1002.47
76	930.47	931.53
77	966.46	967.51
78	1008.45	1009.51
79	1012.44	1013.52
80	976.46	977.55
81	972.47	973.51
82	905.47	906.55
83	980.48	981.69
84	1036.5	1037.7
85	1022.49	1023.64
86	992.48	993.68
87	1030.42	1031.58
88	1006.49	1007.67
89	1037.46	1038.64
90	1039.48	1040.68
91	1053.49	1054.71
92	982.49	983.67
93	1038.52	1039.71
94	1024.5	1025.71
95	1032.44	1033.62
96	1008.51	1009.68
97	1039.48	1040.69
98	1041.49	1042.71
99	1055.51	1056.73
100	1047.47	1048.67
101	1039.54	1038.7
102-P1	945.4	946.3
102-P2	945.4	946.3
103	947.41	948.31
104	959.41	960.33
105	961.43	962.36
106	923.43	924.36
107-P1	909.42	910.34
107-P2	909.42	910.34
108	911.43	912.34
109	925.45	926.37
110	1010.46	1011.38
111	1012.48	1013.4
112	1024.48	1025.39
113	1040.47	1041.4
114	1054.49	1055.43
115	948.43	949.36
116	984.41	985.34
117-P1	934.41	935.32
117-P2	934.41	935.32
118-P1	970.39	971.3
118-P2	970.39	971.3
119	927.46	928.44
120	963.45	964.44
121	928.47	929.45
122	915.52	916.48
123	902.45	903.41
124	1053.52	1054.52
125	929.43	930.4
126	943.44	944.45
127	931.44	932.43
128	945.46	946.46
129	947.41	948.39
130	961.43	962.44
131	949.43	950.41
132	893.45	894.43
133	907.46	908.45
134	895.46	895.45
135	909.48	910.48
136-P1	911.43	912.39
136-P2	911.43	912.39
137	925.45	926.44
138	913.45	914.41
139	939.46	940.43
140	975.45	976.44
141	925.45	926.42
142	961.43	962.4
143	1055.51	1056.51
144	1069.52	1070.54
145	1057.49	1058.49
146	988.52	989.52
147	988.52	989.52
148	994.49	995.49
149	1037.52	1038.54
150	1065.55	1066.59
151	1081.55	1082.58
152	982.39	983.32
153	996.41	997.36
154	984.41	985.34
155	998.43	999.39
156-P1	946.41	947.34
156-P2	946.41	947.34
157	960.43	961.36
158	948.43	949.36
159	962.44	963.37
160	972.41	973.35
161	936.43	937.36
162	986.43	987.36
163	950.44	951.38
164	968.48	969.41
165	995.51	996.47
166	1011.51	1012.46
167	970.43	971.46
168	982.43	983.43
169	1037.41	1038.43
170	1022.43	1023.45
171	1023.42	1024.45
172	1021.44	1022.45
173	946.45	947.45
174	976.46	977.47
175	1008.45	1009.47
176	972.47	973.48
177	1035.46	1036.5
178	1021.44	1022.46
179	1021.44	1022.47
180	997.43	998.45
181	1041.44	1042.46
182	1025.46	1026.49
183	978.48	979.49
184	978.48	979.5
185	948.47	949.94
186	958.51	959.67
187	1026.49	1027.66
188	960.47	960.82
189	994.43	995.56
190	1010.46	1010.9
191	1026.46	1027.3
192	981.44	982.16
193	1067.51	1068.73
194	1083.5	1084.68
195	952.44	953.22
196	981.44	982.42
197	1011.45	1012.45
198	999.43	1000.43
199	1011.45	1012.46
200	1020.43	1021.43
201	1059.41	1060.43
202	1027.42	1028.45
203	988.5	989.5
204	936.47	937.45
205	984.45	985.48
206	985.43	986.46
207	1015.42	1016.46
208	997.43	998.46
209	972.44	973.42
210	999.45	1000.47
211	984.45	985.49
212	985.43	986.42
213	980.48	981.51
214	980.48	981.46
215	954.46	955.45
216	1009.44	1010.45
217	997.49	998.5
218	970.43	971.45
219	975.45	976.46
220	939.46	940.48
221	969.48	970.49
222	935.41	936.46
223	929.44	930.49
224	899.43	900.48
225	949.43	950.47
226	943.46	944.49
227	913.45	914.48
228	977.46	978.51
229	971.49	972.52
230	941.48	942.52
231	1094.5	1095.53
232	1021.44	1022.47
233	1026.46	1027.45
234	998.46	999.5
235	998.46	999.51
236	1020.45	1021.47
237	1013.46	1014.47
238	1048.41	1049.41
239	987.47	988.48
240	1012.44	1013.41
241	1067.53	1068.56
242	984.45	985.47
243	1045.49	1046.53
244	969.47	970.49
245	933.49	934.52
246	985.44	986.46
247	949.46	950.49
248	979.47	980.49
249	1035.46	1036.48
250	1035.46	1036.49
251	1034.46	1035.3
252	1058.45	1059.44
253	1088.44	1089.44
254	1074.42	1075.44
255	1074.42	1075.44
256	1083.51	1084.52
257	1076.44	1077.46
258	959.41	960.41
259	974.45	975.46
260	968.48	969.48
261	1065.49	1066.4
262	1058.42	1059.31
263	918.42	919.136
264	888.44	889.37
265	1038.46	1039.37
266	1113.46	1114.36
267	1011.45	1012.36
268	887.43	888.33
269	901.45	902.4
270	904.41	905.52
271	965.46	966.5
272	1036.44	1037.31
273	1032.38	1033.3
274	915.43	916.35
275	921.4	922.31
276	967.42	968.34
277	1041.49	1042.43
278	1030.42	1031.28
279	966.46	967.32
280	951.45	952.33
281	1044.44	1045.27
282	1052.48	1053.32
283	1068.45	1069.28
284	1049.43	1050.25
285	968.42	969.28
286	1011.45	1012.29
287	994.43	995.29
288	1027.48	1028.2
289	1041.49	1042.2
290	952.44	953.32
291	968.42	969.27
292	982.43	983.32
293	980.48	981.35
294	966.46	967.38
295	982.43	983.31
296	996.45	997.31
297	1021.44	1022.28
298	1046.39	1047.25
299	1042.44	1043.25
300	1060.41	1061.21
301	1000.43	1001.2
302	1014.46	1015.12
303	1026.47	1027.23
304	984.46	985.22
305	1021.44	1022.17
306	1031.44	1032.23
307	1047.41	1048.15
308	1013.46	1014.2
309	1049.43	1050.16
310	1005.47	1006.21
311	946.42	947.27
312	1067.51	1068.31
313	1067.51	1068.3
314	960.44	961.29
315	1051.54	1052.35
316	1051.54	1052.33
317	1065.55	1066.34
318	1065.55	1066.37
319	989.46	990.28
320	990.46	991.27
321	962.41	963.25
322	919.42	920.26
323	1001.44	1002.29
324	1018.45	1019.27
325	1067.53	1068.37
326	1067.53	1068.36
327	1083.5	1084.35
328	1081.55	1082.39
329	1081.55	1082.38
330	948.4	949.22
331	905.4	906.26
332	995.47	996.3
333	1051.48	1052.32
334	1035.51	1036.36
335	1017.51	1018.20
336	1078.52	1079.30
337	1049.52	1050.14
338	1060.48	1062.12
339	1109.52	1110.17
340	1080.49	1081.14
341	1064.51	1065.18
342	1051.48	1052.17
343	1002.44	1003.14
344	1079.51	1080.13
345	1099.45	1100.08
346	1120.54	1121.16
347	1106.56	1107.18
348	1083.48	1084.13
349	1084.48	1085.14
350	1047.5	1048.12
351	1075.51	1076.21
352	1128.52	1129.12
353	1062.55	1063.26
354	1129.45	1130.17
355	1077.49	1079.03
356	1166.58	1167.33
357	1090.52	1091.26
358	1077.53	1078.23
359	1079.51	1080.26
360	1092.54	1093.70
361	1095.5	1096.21
362	1104.54	1105.27
363	1091.51	1093.21
364	1120.54	1121.90
365	1011.52	1012.93
366	1093.52	1095.00
367	1095.5	1096.98
368	1155.55	1157.08
369	1077.49	1078.99
370	1095.52	1097.03
371	1093.52	1095.01
372	1158.56	1160.05
373	1109.52	1110.93
374	1092.54	1093.94
375	1057.47	1059.09
376	1082.56	1084.03
377	1021.49	1022.82
378	1102.49	1103.88
379	1090.49	1092.09
380	1143.55	1145.14
381	1118.56	1120.01
382	1066.49	1068.17
383	1133.57	1135.25
384	1106.56	1108.21
385	1073.46	1074.99
386	1101.47	1103.21
387	1092.54	1094.09
388	1092.54	1094.08
389	1093.52	1095.13
390	1106.52	1107.98
391	1063.55	1064.89
392	957.44	958.48
393	957.44	958.38
394	944.4	945.46
395	1063.48	1064.97
396	1094.52	1096
397	1076.51	1077.72
398	981.47	982.73
399	997.51	998.91
400	997.51	998.92
401	1080.54	1081.93
402	1068.48	1069.98
403	1093.52	1094.98
404	1079.51	1080.7
405	1092.54	1093.73
406	1049.5	1050.95
407	1049.5	1050.95
408	1079.47	1080.68
409	1092.54	1093.52
410	1122.55	1123.67
411	1077.53	1078.7
412	1077.53	1078.67
413	1124.55	1125.74
414	1079.51	1080.56
415	1111.5	1112.66
416	1155.51	1156.35
417	1077.53	1078.7
418	1097.48	1098.73
419	1124.53	1125.69
420	1179.57	1180.49
421	1083.5	1084.68
422	1081.54	1082.82
423	939.45	940.41
424	958.43	959.47
425	954.42	955.42
426	910.37	911.44

下 表 4提供 表 2中之各例示化合物的完整化學結構。 表 4 ： 表 2 中所描述之例示性化合物的化學結構

實例編號	化學結構	實例編號	化學結構
1		2
3		4
5-P1 /5-P2		6-P1 /6-P2
7		8
9		10
11		12
13		14
15		16-P1 /16-P2
17		18
19		20
21		22
23		24
25		26
27		28
29		30
31		32
33		34
35		36
37		38
39		40
41		42
43		44
45		46
47		48
49		50
51		52
53		54
55		56-P1 /56-P2
57-P1 /57-P2		58
59-P1 /59-P2		60
61		62
63		64
65		66
67		68
69		70
71		72
73		74
75		76
77		78
79		80
81		82
83		84
85		86
87		88
89		90
91		92
93		94
95		96
97		98
99		100
101		102-P1 /102-P2
103		104
105		106
107-P1 /107-P2		108
109		110
111		112
113		114
115		116
117-P1 /117-P2		118-P1 /118-P2
119		120
121		122
123		124
125		126
127		128
129		130
131		132
133		134
135		136-P1 /136-P2
137		138
139		140
141		142
143		144
145		146
147		148
149		150
151		152
153		154
155		156-P1 /156-P2
157		158
159		160
161		162
163		164
165		166
167		168
169		170
171		172
173		174
175		176
177		178
179		180
181		182
183		184
185		186
187		188
189		190
191		192
193		194
195		196
197		198
199		200
201		202
203		204
205		206
207		208
209		210
211		212
213		214
215		216
217		218
219		220
221		222
223		224
225		226
227		228
229		230
231		232
233		234
235		236
237		238
239		240
241		242
243		244
245		246
247		248
249		250
251		252
253		254
255		256
257		258
259		260
261		262
263		264
265		266
267		268
269		270
271		272
273		274
275		276
277		278
279		280
281		282
283		284
285		286
287		288
289		290
291		292
293		294
295		296
297		298
299		300
301		302
303		304
305		306
307		308
309		310
311		312
313		314
315		316
317		318
319		320
321		322
323		324
325		326
327		328
329		330
331		332
333		334
335		336
337		338
339		340
341		342
343		344
345		346
347		348
349		350
351		352
353		354
355		356
357		358
359		360
361		362
363		364
365		366
367		368
369		370
371		372
373		374
375		376
377		378
379		380
381		382
383		384
385		386
387		388
389		390
391		392
393		394
395		396
397		398
399		400
401		402
403		404
405		406
407		408
409		410
411		412
413		414
415		416
417		418
419		420
421		422
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425		426

C. 生物實例 1. 螢光偏振分析

基於先前所確立的方案(Andrews等人, Org Biomol Chem ., 2004. 2(19):2735-41.；Premnath等人, J Med Chem ., 2015. 58(1):433-42)以及下文所描述之修改，藉由螢光偏振(FP)競爭性分析來測定式(I)化合物之結合親和力。週期素/CDK蛋白質複合物如下來源：週期素A2/CDK2 (CRELUX Protein Services)、週期素B1/CDK1 (Eurofins, discovery.目錄號14-450)及週期素E1/CDK2 (Eurofins, discovery.目錄號14-475)。

對於黑色96孔盤中之所有3種蛋白質複合物，在25 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、1 mM DTT、0.01% NP-40及1 mg/mL BSA中進行FP結合分析。在設定實驗盤之後，該實驗盤藉由在室溫下將其置於100 rpm之定軌振盪器上2小時而平緩混合來平衡，且隨後在SpectraMax i3X多模式微量盤偵測平台上讀取。

藉由以2 nM在含有羧基螢光素標記之探針(FAM探針)的緩衝液中添加濃度增加之各蛋白質複合物來測定與螢光標記之探針複合的週期素/Cdk的親和力(在下文描述FAM探針之製備)。最大FP信號所需之蛋白質的半最大濃度對於週期素A2/Cdk2為2 nM，對於週期素B1/Cdk1為9 nM且對於週期素E1/Cdk2為3 nM。用於製備FAM探針之方法描述於下文標題中。

用於競爭性FP分析之蛋白質濃度對於週期素A2/Cdk2為8 nM，且對於週期素B1/Cdk1及週期素E1/Cdk2為10 nM，其中FAM探針為2 nM。在此等條件下，動態範圍為約120 mP 100%之FAM探針結合，且藉由過量的未標記競爭化合物完全抑制結合，其中所有實驗顯示Z'因數＞ 0.80。以八點連續稀釋劑量反應曲線測定測試化合物之IC ₅₀。所報導之IC ₅₀為2-3個獨立實驗之平均值。來自此等分析之資料報導於 表 5中。 表 5 ： 例示性化合物之週期素 A 、 B 及 E 活性資料

實例編號	週期素A FP IC50 ( µM)	週期素 B FP IC50 ( µM)	週期素 E FP IC50 ( µM)
1	0.21	0.02	0.44
2	0.11	0.02	0.10
3	0.62	0.02	0.68
4	0.09	0.02	0.10
5-P1	0.79	0.02	0.70
5-P2	0.56	0.02	0.46
6-P1	0.16	0.02	0.50
6-P2	0.10	0.02	0.24
7	0.06	0.02	0.29
8	0.03	0.02	0.10
9	0.25	0.02	0.40
10	0.10	0.02	0.12
11	0.17	0.02	0.10
12	0.06	0.02	0.10
13	0.10	0.02	0.10
14	0.10	0.02	0.34
15	0.28	0.02	1.04
16-P1	0.74	0.02	3.15
16-P2	0.60	0.02	2.71
17	0.09	0.02	4.11
18	0.09	0.02	6.19
19	0.43	0.02	20.00
20	0.02	0.02	1.52
21	0.02	0.02	1.13
22	0.21	0.02	20.00
23	0.12	0.02	5.47
24	0.06	0.02	1.60
25	0.04	0.02	0.23
26	0.06	0.02	1.17
27	0.09	0.02	1.90
28	0.04	0.02	0.74
29	0.03	0.02	0.69
30	0.24	0.02	5.05
31	0.03	0.02	2.20
32	0.05	0.02	0.59
33	0.02	0.02	0.27
34	0.02	0.02	0.21
35	0.12	0.02	1.69
36	0.03	0.02	0.82
37	0.05	0.02	0.37
38	0.18	0.02	1.76
39	0.06	0.02	0.94
40	0.05	0.02	0.24
41	0.16	0.02	0.81
42	0.04	0.02	0.44
43	0.04	0.02	0.37
44	0.03	0.02	0.27
45	0.10	0.02	0.33
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422	0.02	0.02	0.42
423	0.72	0.02	0.71
424	20.00	0.0455	3.82
425	0.15	0.02	0.21
426	0.11	0.02	2.06

螢光探針 ( FAM 探針 ) 之製備

經由固相肽合成，接著環化、螢光標記及在溶液中去保護來合成螢光探針。

為了將Fmoc-甘胺酸負載於約50 mg CTC樹脂上，將CAS編號29022-11-5的Fmoc-甘胺酸(G) (4當量)溶解於1.0 mL無水NMP中。將純DIEA (8當量)添加至Fmoc-胺基酸溶液中。將溶液施配於含有50 mg 2-氯三苯甲氯(CTC)樹脂之肽反應器容器中且在室溫下攪動2小時。排出胺基酸溶液，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。在室溫下，將未反應之CTC樹脂用1.0 mL甲醇:DMF (50:50)溶液及DIEA (8當量)封端，持續10 min。排出甲醇溶液，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動10至15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備CAS編號1260614-80-9的Fmoc-L-2,5-二氯苯丙胺酸-OH (25ClF) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)於1.0 mL無水NMP中之溶液。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動10至15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

為了使25ClF之胺發生N-甲基化(N-Methylate)，將溶解於0.5 mL無水DCE中之2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine) (6當量)添加至樹脂中。將溶解於0.5 mL無水甲苯中之2-硝基苯磺醯氯(5當量)添加至樹脂中，且隨後在40至45℃下攪動10至15 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL無水甲苯洗滌三次。重複該方法兩次。將溶解於0.7 mL無水甲苯中之三苯基膦(10當量)添加至樹脂中。將無水甲醇(MeOH) (20當量)添加至樹脂中。將偶氮二羧酸酯(10當量)添加至樹脂中，且在45℃下攪動混合物30 min。排出混合物且將樹脂用1.0 mL無水DMF洗滌三次。重複烷基化兩次。隨後硝基苯磺醯基(nosyl group)經去保護。將2-巰基乙醇(5當量)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5當量)於1.0 mL NMP中之溶液添加至樹脂中，且在45℃下攪動混合物10 min。排出混合物，且隨後將樹脂用1.0 mL無水DMF洗滌三次。重複去保護兩次。

製備含CAS編號35661-60-0的Fmoc-L-白胺酸-OH (L) (12當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備含CAS編號167393-62-6的Fmoc-L-離胺酸(Mtt)-OH (KMtt) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備含CAS編號154445-77-9的Fmoc-L-精胺酸(Pbf)-OH (RPbf) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備含CAS編號71989-26-9的Fmoc-L-離胺酸(Boc)-OH (KBoc) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備含CAS編號35661-39-3的Fmoc-L-丙胺酸-OH (A) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備含CAS編號109425-51-6的Fmoc-L-組胺酸(Trt)-OH (HTrt) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。為了移除Fmoc，將哌啶:DMF (20:80，1 mL)之混合物添加至樹脂中且在室溫下攪動15 min。排出哌啶溶液，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

製備含CAS編號88574-06-5的Fmoc-6-胺基己酸(Ahx) (4當量)、HATU (4當量)及DIEA (8當量)之1.0 mL無水NMP。使混合物在室溫下預活化5 min，且隨後將其添加至樹脂中且在35℃下攪動30 min。排出混合物，且隨後將樹脂用1.0 mL DMF洗滌三次。

為了自CTC樹脂裂解肽且同時使Mtt保護基去保護，將約2 mL之24% HFIP、2% TIPS於DCM中的溶液添加至固相反應容器中之聚苯乙烯樹脂中。將內容物振盪1小時。將裂解溶液過濾至50 mL錐形小瓶中。將經裂解之樹脂用額外2 mL DCM洗滌且將洗液收集於錐形小瓶中。在Genevac中蒸發溶液。經由逆相HPLC，使用具有0.05%甲酸之乙腈/水梯度純化線性肽，且將純化之溶離份匯集且凍乾以得到中間物 X之白色粉末(M/z觀測值= 1968.65 [M+H] ⁺)。 (中間物X)

使用中等體積T3P溶液環化方法使線性中間物 X(約15 mg)環化。將經去保護及純化之線性產物轉移至50 mL錐形小瓶中且溶解於1 mL NMP中，接著添加DIEA (0.5 mL)及DCM (35 mL)。將T3P (3當量)添加至溶液中且經由逐滴添加DIEA將反應物pH調整至pH 9。將封閉的錐形小瓶在室溫下以150轉/分鐘攪動2小時。在減壓、45℃下，在Genevac系統中濃縮溶液。隨後添加10% KOH/水溶液(5 mL)，在70℃下加熱30 min，移除Fmoc基團。所得LCMS跡線揭示，在環化及Fmoc去保護步驟期間意外地移除了三苯甲基。隨後經由逆相HPLC，使用具有0.05%甲酸之乙腈/水梯度純化環肽。將純化之溶離份匯集且凍乾，得到中間物 Y(M/z觀測值= 1485.94 [M+Z] ⁺)。 (中間物Y)

經由溶液中之肽偶合對探針進行螢光標記。製備5-羧基螢光素(CAS編號76823-03-5，FAM) (4當量)、EDC (4當量)、HOAt (3.9當量)及DIEA (8當量)於1.0 mL無水DCM中之溶液。使混合物在室溫下預活化5 min。將中間物 Y添加至偶合溶液中，且在室溫下攪動反應物直至LCMS觀測不到起始物質，從而形成中間物 Z(M/z觀測值= 1844.29 [M+Z] ⁺)。 (中間物Z)

藉由將環肽溶解於1 mL之90% TFA、5% TIPS、5% DCM的溶液中且攪動1小時而自環狀中間物 Z移除Boc及Pbf保護基。藉由LCMS監測反應物之起始物質消失。完成後，濃縮反應物。將粗物質與DCE (5 mL×2)共蒸發，且隨後經由逆相HPLC純化，得到螢光探針(FAM探針) (M/z觀測值= 1492.14 [M+Z] ⁺，0.7 mg，根據HPLC具有99%純度)。 2.  MTT 增殖分析

用MTT增殖分析確定所揭示化合物之50%生長抑制(GI ₅₀)。將5×10 ³個細胞接種於96孔盤中。24小時後，向細胞投配以10 μM開始的8點或10點1:3連續稀釋之化合物。將細胞暴露於化合物持續足夠的時間以允許3-4次細胞倍增(3天(WI-38)；5天(NCI-H1048及OVCAR3))。使用羅斯維汀(Roscovitine)及星形孢菌素(staurosporine)作為盤對照。在化合物培育結束時，添加MTT試劑(TACS MTT Cell Proliferation Assay R&D Systems目錄號4890-025-K)且進行分析。結果概述於 表 6中。 表 6 ： 例示性化合物之細胞活性資料

實例編號	H1048 GI50 (µM)	OVCAR3 GI50 (µM)	WI-38 GI50 (µM)
1	4.00	6.61	14.59
2	0.38	0.41	20.00
3	0.46	0.72	20.00
4	0.12	0.06	20.00
5-P1	0.39	0.69	20.00
5-P2	0.29	0.56	20.00
6-P1	0.05	0.09	16.37
6-P2	0.04	0.07	15.60
7	0.02	0.05	20.00
8	0.02	0.03	20.00
9	0.08	0.11	20.00
10	0.02	0.03	20.00
11	0.08	0.21	20.00
12	0.03	0.04	20.00
13	0.07	0.24	20.00
14	0.10	0.20	20.00
15	0.18	0.55	7.85
16-P1	0.34	0.88	20.00
16-P2	0.35	0.99	20.00
17	0.24	0.56	17.94
18	0.17	0.34	9.03
19	0.55	1.76	20.00
20	0.02	0.02	11.06
21	0.01	0.02	6.85
22	1.10	1.80	20.00
23	0.18	0.21	20.00
24	0.09	0.17	20.00
25	0.03	0.04	8.07
26	0.11	0.17	8.74
27	0.09	0.37	11.41
28	0.08	0.17	20.00
29	0.04	0.07	20.00
30	0.13	0.14	20.00
31	0.08	0.15	20.00
32	0.14	0.25	11.77
33	0.09	0.17	15.55
34	0.06	0.11	13.07
35	0.17	0.35	12.41
36	0.11	0.35	15.97
37	0.04	0.05	20.00
38	0.06	0.16	20.00
39	0.09	0.21	20.00
40	0.06	0.05	15.39
41	0.10	0.13	20.00
42	0.07	0.21	20.00
43	0.03	0.04	8.57
44	0.02	0.04	6.60
45	0.02	0.04	20.00
46	0.72	0.79	20.00
47	0.03	0.13	12.93
48	0.04	0.05	15.80
49	0.01	0.01	11.54
50	0.01	0.01	20.00
51	0.01	0.01	18.81
52	0.01	0.01	13.14
53	0.18	0.18	4.50
54	0.47	0.70	20.00
55	0.56	0.71	20.00
56-P1	0.47	1.02	5.76
56-P2	0.19	0.43	3.76
57-P1	0.01	0.01	13.77
57-P2	0.01	0.01	16.87
58	0.01	0.01	20.00
59-P1	0.02	0.02	20.00
59-P2	0.06	0.05	20.00
60	0.01	0.01	5.72
61	0.02	0.04	20.00
62	0.06	0.07	20.00
63	0.11	0.24	3.17
64	0.51	1.24	20.00
65	0.01	0.01	20.00
66	0.01	0.01	12.89
67	0.01	0.01	20.00
68	0.01	0.01	12.81
69	0.01	0.01	17.57
70	0.01	0.01	10.11
71	0.07	0.09	13.82
72	0.04	0.06	14.87
73	0.04	0.06	3.65
74	0.11	0.17	20.00
75	0.01	0.02	5.89
76	0.08	0.12	20.00
77	0.06	0.07	20.00
78	0.03	0.04	4.52
79	0.03	0.04	20.00
80	0.03	0.03	11.63
81	0.04	0.05	4.30
82	0.03	0.07	20.00
83	0.02	0.01	20.00
84	0.02	0.01	20.00
85	0.02	0.02	20.00
86	0.02	0.02	20.00
87	0.05	0.06	20.00
88	0.03	0.03	7.64
89	0.31	0.38	4.34
90	0.26	0.23	4.13
91	0.23	0.26	20.00
92	0.01	0.01	20.00
93	0.01	0.01	20.00
94	0.01	0.01	20.00
95	0.01	0.02	20.00
96	0.01	0.01	8.92
97	0.02	0.03	20.00
98	0.02	0.02	16.45
99	0.02	0.03	20.00
100	0.02	0.02	20.00
101	0.02	0.03	20.00
102-P1	0.35	0.81	20.00
102-P2	0.08	0.13	20.00
103	0.03	0.05	20.00
104	0.16	0.26	20.00
105	0.02	0.03	18.78
106	0.41	0.54	6.39
107-P1	0.70	1.01	5.29
107-P2	0.19	0.32	20.00
108	0.02	0.03	20.00
109	0.02	0.02	9.52
110	0.01	0.01	4.80
111	0.01	0.01	8.13
112	0.01	0.01	20.00
113	0.01	0.01	7.24
114	0.01	0.01	7.19
115	0.07	0.06	11.00
116	0.04	0.05	20.00
117-P1	0.23	0.18	20.00
117-P2	0.09	0.06	20.00
118-P1	0.18	0.17	20.00
118-P2	0.05	0.05	20.00
119	0.25	0.30	8.71
120	0.10	0.13	9.28
121	0.04	0.07	7.61
122	0.05	0.05	20.00
123	0.02	0.02	20.00
124	0.02	0.02	20.00
125	0.49	0.55	20.00
126	0.38	0.31	20.00
127	0.03	0.03	20.00
128	0.03	0.03	20.00
129	1.46	2.58	6.88
130	0.70	1.55	8.99
131	0.29	0.40	20.00
132	0.57	0.38	20.00
133	0.34	0.26	20.00
134	0.03	0.04	20.00
135	0.03	0.02	20.00
136-P1	0.83	1.77	3.96
136-P2	0.45	0.64	6.67
137	0.60	0.76	4.58
138	0.20	0.28	6.67
139	0.07	0.15	6.42
140	0.05	0.13	9.25
141	0.09	0.19	3.39
142	0.11	0.19	10.20
143	0.01	0.02	5.18
144	0.07	0.07	20.00
145	0.07	0.08	10.14
146	0.02	0.02	20.00
147	0.01	0.01	1.24
148	0.01	0.01	20.00
149	0.03	0.04	20.00
150	0.02	0.04	20.00
151	0.01	0.01	20.00
152	0.50	0.45	20.00
153	0.11	0.14	20.00
154	0.02	0.02	20.00
155	0.01	0.02	20.00
156-P1	0.48	0.53	20.00
156-P2	0.09	0.10	20.00
157	0.08	0.14	20.00
158	0.02	0.02	20.00
159	0.01	0.02	9.45
160	0.02	0.02	11.46
161	0.02	0.02	20.00
162	0.01	0.01	20.00
163	0.01	0.01	20.00
164	0.03	0.03	20.00
165	0.34	1.67	20.00
166	0.04	0.10	20.00
167	0.01	0.01	19.74
168	0.01	0.01	13.10
169	0.02	0.03	20.00
170	0.13	0.20	20.00
171	0.15	0.21	20.00
172	0.03	0.06	13.70
173	0.01	0.01	12.74
174	0.01	0.01	6.98
175	0.01	0.01	6.85
176	0.01	0.01	5.48
177	0.01	0.01	8.96
178	1.18	2.57	20.00
179	0.01	0.03	11.61
180	0.73	1.22	20.00
181	0.24	0.42	20.00
182	0.06	0.13	20.00
183	0.01	0.02	5.07
184	0.01	0.01	3.65
185	0.01	0.01	10.35
186	0.01	0.01	8.68
187	0.01	0.01	8.66
188	0.01	0.02	3.08
189	0.13	0.08	3.67
190	0.01	0.01	1.98
191	0.01	0.01	2.05
192	0.02	0.02	3.51
193	0.01	0.02	7.58
194	0.01	0.01	5.61
195	0.01	0.01	20.00
196	0.01	0.01	20.00
197	0.05	0.10	20.00
198	0.05	0.05	20.00
199	0.03	0.05	20.00
200	0.04	0.03	20.00
201	0.06	0.06	20.00
202	0.04	0.06	9.11
203	0.06	0.05	3.70
204	0.01	0.01	20.00
205	0.02	0.03	20.00
206	0.01	0.02	20.00
207	0.03	0.04	4.94
208	0.83	1.96	20.00
209	0.01	0.02	20.00
210	0.10	0.11	20.00
211	0.02	0.03	20.00
212	0.08	0.08	20.00
213	0.01	0.01	20.00
214	0.01	0.01	20.00
215	0.01	0.01	20.00
216	0.01	0.01	15.55
217	0.01	0.02	20.00
218	0.23	0.39	20.00
219	0.04	0.08	14.06
220	0.03	0.07	5.20
221	0.02	0.03	16.64
222	0.01	0.01	20.00
223	0.01	0.01	7.76
224	0.01	0.01	12.41
225	0.02	0.03	8.53
226	0.02	0.03	8.39
227	0.02	0.04	14.09
228	0.06	0.08	9.54
229	0.01	0.02	20.00
230	0.04	0.09	5.05
231	0.02	0.04	13.36
232	0.05	0.08	11.61
233	0.03	0.03	15.15
234	0.01	0.01	10.66
235	0.10	0.09	13.15
236	0.01	0.02	7.33
237	0.01	0.04	20.00
238	0.01	0.02	17.27
239	0.02	0.02	14.31
240	0.01	0.01	8.73
241	0.01	0.01	12.45
242	0.03	0.02	20.00
243	0.05	0.04	13.29
244	0.10	0.04	20.00
245	0.08	0.02	20.00
246	0.03	0.01	20.00
247	0.05	0.04	20.00
248	0.04	0.02	20.00
249	0.01	0.01	20.00
250	0.03	0.03	5.55
251	0.01	0.01	13.92
252	0.01	0.02	20.00
253	0.04	0.02	9.93
254	0.02	0.02	20.00
255	0.04	0.03	15.76
256	0.01	0.01	13.19
257	0.01	0.01	13.26
258	0.07	0.07	14.19
259	0.11	0.11	10.43
260	0.04	0.04	6.39
261	0.01	0.01	14.10
262	0.01	0.02	16.21
263	0.03	0.04	20.00
264	0.04	0.03	20.00
265	0.01	0.02	20.00
266	0.03	0.05	20.00
267	0.05	0.04	20.00
268	0.02	0.01	20.00
269	0.03	0.03	20.00
270	0.08	0.07	13.38
271	0.01	0.01	20.00
272	0.09	0.43	20.00
273	0.03	0.04	20.00
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276	0.02	0.02	23.38
277	0.33	0.36	3.82
278	0.01	0.01	20.00
279	0.08	0.09	20.00
280	0.01	0.01	20.00
281	0.01	0.02	20.00
282	0.01	0.01	20.00
283	0.01	0.01	14.18
284	0.01	0.01	20.00
285	0.05	0.03	20.00
286	0.06	0.05	6.50
287	0.04	0.04	20.00
288	0.02	0.02	13.81
289	0.01	0.01	3.78
290	0.08	0.15	20.00
291	0.12	0.15	20.00
292	0.07	0.11	20.00
293	0.05	0.09	20.00
294	0.08	0.13	20.00
295	0.08	0.16	20.00
296	0.07	0.10	20.00
297	0.02	0.03	9.15
298	0.01	0.02	20.00
299	0.01	0.01	14.29
300	0.03	0.04	20.00
301	0.02	0.02	20.00
302	0.14	0.12	20.00
303	0.01	0.01	20.00
304	0.01	0.01	20.00
305	0.01	0.02	19.20
306	0.01	0.01	20.00
307	0.01	0.01	20.00
308	0.01	0.01	20.00
309	0.01	0.01	20.00
310	0.01	0.01	20.00
311	0.02	0.03	20.00
312	0.02	0.03	20.00
313	0.01	0.01	36.59
314	0.01	0.01	20.00
315	0.02	0.02	20.00
316	0.01	0.01	20.00
317	0.01	0.01	20.00
318	0.01	0.01	9.92
319	0.01	0.02	20.00
320	0.01	0.02	15.50
321	0.01	0.01	89.76
322	0.03	0.06	20.00
323	0.01	0.01	20.00
324	0.04	0.08	20.00
325	0.01	0.01	20.00
326	0.01	0.01	20.00
327	0.01	0.01	83.88
328	0.01	0.01	20.00
329	0.01	0.01	20.00
330	0.01	0.01	18.46
331	0.06	0.05	20.00
332	0.01	0.01	20.00
333	0.01	0.01	20.00
334	0.01	0.01	20.00
335	0.01	0.01	4.75
336	0.01	0.01	2.48
337	0.01	0.01	18.7
338	0.02	0.02	18.9
339	0.01	0.01	5.62
340	0.02	0.02	17.3
341	0.01	0.01	2.44
342	0.01	0.01	20
343	0.01	0.01	20
344	0.01	0.02	20
345	0.02	0.04	20
346	0.01	0.01	3.68
347	0.01	0.01	1.81
348	0.01	0.01	18
349	0.01	0.01	20
350	0.01	0.01	20
351	0.01	0.01	1.78
352	0.01	0.01	20
353	0.01	0.01	3.49
354	0.01	0.02	20
355	0.01	0.01	2.77
356	0.01	0.01	3.43
357	0.02	0.05	3.14
358	0.01	0.01	2.13
359	0.01	0.01	4.56
360	0.01	0.01	2.72
361	0.03	0.01	14.3
362	0.01	0.01	1.28
363	0.01	0.01	1.43
364	0.01	0.01	3.25
365	0.01	0.01	3.18
366	0.02	0.02	20
367	0.02	0.01	14.7
368	0.01	0.01	15.2
369	0.02	0.02	4.54
370	0.02	0.02	1.21
371	0.01	0.01	1.44
372	0.01	0.01	2.84
373	0.01	0.01	20
374	0.01	0.01	2.22
375	0.01	0.02	16.8
376	0.01	0.01	3.45
377	0.01	0.01	8.16
378	0.01	0.02	20
379	0.03	0.02	20
380	0.02	0.03	1.17
381	0.02	0.04	2.3
382	0.09	0.04	20
383	0.01	0.01	2.7
384	0.01	0.01	2.21
385	0.03	0.02	20
386	0.03	0.02	20
387	0.03	0.02	3.08
388	0.02	0.02	3.5
389	0.02	0.01	17.6
390	0.03	0.02	9.24
391	0.01	0.01	7.82
392	0.17	0.17	14.70
393	1.79	1.31	13.70
394	0.09	0.05	20.00
395	0.02	0.01
396	0.02	0.01
397	0.01	0.01	3.56
398	0.14	0.19	3.64
399	0.22	0.11	3.65
400	0.01	0.01	4.61
401	0.01	0.01
402	0.04	0.01	20.00
403	0.01	0.01	3.99
404	0.02	0.03	20.00
405	0.04	0.05	2.16
406	0.02	0.04	3.35
407	0.01	0.02	3.01
408	0.01	0.01	5.53
409	0.01	0.01	2.46
410	0.01	0.01	2.00
411	0.01	0.01	1.61
412	0.01	0.01	1.06
413	0.01	0.01	1.60
414	0.01	0.01	20.00
415	0.01	0.01	14.10
416	0.03	0.04	20.00
417	0.01	0.01	1.16
418	1.42	1.15	20.00
419	0.02	0.02	1.99
420	0.01	0.02	3.51
421	0.01	0.01	19.10
422	0.01	0.01	2.36
423	0.20	0.07	20.00
424	2.51	1.78	20.00
425	0.16	0.24	20.00
426	0.09	0.15	20.00

儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同與各參考文獻單獨地以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (75)

1. 一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽 其中 R ³為 (a)  各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)  經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)  具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0至5個R ^3c取代； (g)  具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜芳基，其中該雜芳基經0、1、2、3、4或5個R ^3g取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； 各R ^3g獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或C _{3 - 6}環烷基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、-C _{1 - 6}烷基-C(O)NR ^5b1R ^5b2、-C _{1 - 6}烷基-C(O)OR ^5b1、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b1及R ^5b2獨立地為H、C _{1 - 4}烷基或C _{1 - 4}鹵烷基； 替代地，R ^5b1及R ^5b2與其各自連接之氮一起組合以形成具有3至6個環成員及0至1個額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至2個R ^5b3取代； 各R ^5b3及R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或氰基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中該雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且該雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為C _{6 - 12}芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 12}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、C _{6 - 12}芳基、-X ^8f-C _{6 - 12}芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、-O-C _{1 - 6}伸烷基、C(O)、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、-(C _{1 - 2}烷基-O) _{1 - 4}-C _{1 - 2}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、-C _{1 - 6}烷基-NR ^8gR ^8h、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0至2個C _{1 - 4}烷基或鹵基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 各R ^8g及R ^8h獨立地為H、C _{1 - 6}烷基或C _{1 - 6}鹵烷基； 替代地，同一或相鄰環頂點上的兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代；及 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
2. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ³為 (a)   各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)   經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)   具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0至5個R ^3c取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員之雜環烷基，其中該雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基或C _{1 - 6}鹵烷基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中該雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且該雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為C _{6 - 12}芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 12}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、C _{6 - 12}芳基、-X ^8f-C _{6 - 12}芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、-O-C _{1 - 6}伸烷基、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、-(C _{1 - 2}烷基-O) _{1 - 4}-C _{1 - 2}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 替代地，同一或相鄰環頂點上的兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代；及 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
3. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ³為 (a)   各自經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基， (b)   經0至5個R ^3b取代之C _{3 - 12}環烷基，或 (c)   具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子之雜環烷基，其中該雜環烷基經0至5個R ^3c取代； 各R ^3a為-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或-O-C(O)C _{1 - 6}烷基； 各R ^3b獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}鹵烷氧基或氰基； 各R ^3c獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基或側氧基； R ^4a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^4b及R ^4c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有3至6個環成員之雜環烷基，其中該雜環烷基經0至4個R ^4a1取代； 各R ^4a1獨立地為C _{1 - 6}烷基、-OH、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{1 - 6}烷氧基或鹵基； R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基、C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^5b5取代； 各R ^5b5獨立地為C _{1 - 6}烷基、鹵基或C _{1 - 6}鹵烷基； X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基或C _{6 - 7}伸烯基； R ^6a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基、-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{1 - 6}烷基-雜環烷基、苯基、-C _{1 - 6}烷基-苯基、雜芳基或-C _{1 - 6}烷基-雜芳基，其中該雜環烷基具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且該雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子； R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； R ^7a為H或C _1-6烷基； R ^7b及R ^7c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8a為H、C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{3 - 6}環烷基或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 環B為芳基或具有5至12個環成員及1至6個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜芳基； 下標m8為0至5之整數； 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-X ^8f-氰基、C _{3 - 12}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、芳基、-X ^8f-芳基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各炔基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、O或S； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基、氰基、-C _{1 - 6}烷基-氰基、側氧基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-X ^8f3-雜環烷基、苯基、-X ^8f3-苯基、雜芳基或-X ^8f3-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至12個成員及1至4個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基中之氮原子環成員經0至1個C _{1 - 4}烷基取代； 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、O、C(O)或S(O) ₂； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂； 替代地，相鄰環頂點上之兩個R ^8f3基團組合以形成C _{3 - 6}環烷基或具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基；及 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
4. 如請求項 1至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為(a)經0至5個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{2 - 6}炔基或C _{1 - 6}鹵烷基。
5. 如請求項 1至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為(a)經0至2個R ^3a取代之C _{1 - 6}烷基或C _{1 - 6}鹵烷基。
6. 如請求項 1至 5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^3a為-OH。
7. 如請求項 1至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為(b)經0至3個R ^3b取代之C _{3 - 7}環烷基。
8. 如請求項 1至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為(b)經0至2個R ^3b取代之C _{3 - 4}環烷基。
9. 如請求項 7或請求項 8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^3b為鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。
10. 如請求項 1至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為(c)具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至5個R ^3c取代。
11. 如請求項 10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^3c為鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。
12. - 如請求項 10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^3c為氟或三氟甲基。
13. 如請求項 1至 12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
14. 如請求項 1至 13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4a、R ^4b及R ^4c各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有4至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至2個R ^4a1取代；及 各R ^4a1獨立地為鹵基。
15. 如請求項 1至 13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4a、R ^4b及R ^4c各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
16. 如請求項 1至 13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4b為H或C _{1 - 6}烷基；及 R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成具有4至6個環成員之雜環烷基，其中該雜環烷基經0至3個R ^4a1取代。
17. 如請求項 1至 16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^4a及R ^4b各自為H；及 R ^4c為乙基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個氟取代之吡咯啶基。
18. 如請求項 1至 17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b及R ^5c各自獨立地為H、C _{1 - 6}烷基、-C _{1 - 6}烷基-OH、C _{2 - 6}烷氧基烷基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{3 - 6}環烷基或C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基，其中各環烷基經0至3個R ^5b5取代；及 各R ^5b5獨立地為C _{1 - 4}烷基、鹵基或C _{1 - 4}鹵烷基。
19. 如請求項 1至 18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^5a為H或C _{1 - 6}烷基； R ^5b為H；及 R ^5c為C _{3 - 6}環烷基或C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基。
20. 如請求項 1至 19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^5a及R ^5b各自為H；及 R ^5c為H、甲基、乙基、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
21. 如請求項 1至 20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ⁶為C _{6 - 7}伸烷基。
22. 如請求項 1至 20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ⁶為C _{6 - 7}伸烯基。
23. 如請求項 1至 22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ⁶為 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中連接至雙鍵之波浪鍵指示E、Z或兩種異構體之混合物。
24. 如請求項 1至 23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ⁶為 ， 其中連接至雙鍵之波浪鍵指示E、Z或兩種異構體之混合物。
25. 如請求項 1至 23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ⁶為 。
26. 如請求項 1至 25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^6a為H、C _{1 - 4}烷基或-C _{1 - 4}烷基-C _{3 - 6}環烷基；及 R ^6b及R ^6d各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
27. 如請求項 1至 26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^6a為H、甲基、乙基或 ； R ^6b為H；及 R ^6d為H、甲基或乙基。
28. 如請求項 1至 27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^7a及R ^7b各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基；及 R ^7c為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}鹵烷基、C _{1 - 6}烷基-OH或-C _{1 - 6}烷基-C _{3 - 6}環烷基。
29. 如請求項 1至 27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^7a及R ^7b各自為H；及 R ^7c為C _{1 - 6}烷基。
30. 如請求項 1至 29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^7a及R ^7b各自為H；及 R ^7c為異丁基、 、 、 或 。
31. 如請求項 1至 28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^7a及R ^7b各自為H；及 R ^7c為異丁基。
32. 如請求項 1至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^8a、R ^8b、R ^8d及R ^8e各自獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
33. 如請求項 1至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^8a為H或甲基；及 R ^8b、R ^8d及R ^8e各自為H。
34. 如請求項 1至 33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基。
35. 如請求項 1至 33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為聯苯基。
36. 如請求項 1至 33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為具有5至6個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，其中各雜原子為N。
37. 如請求項 1至 33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為萘基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或喹啉基。
38. 如請求項 1至 33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為吡啶-3-基。
39. 如請求項 1至 38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標m8為1、2或3。
40. 如請求項 1至 39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R ^8f為鹵基。
41. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、氰基或-X ^8f-氰基。
42. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f-C _{3 - 6}環烷基、-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、-X ^8f-雜環烷基、苯基、-X ^8f-苯基、雜芳基或-X ^8f-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C _{2 - 6}伸烯基、O或S；及 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。
43. 如請求項 1至 42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各X ^8f獨立地為C _{1 - 6}伸烷基。
44. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基，-CH=CR ^8f1R ^8f2、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各雜環烷基具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代； 各R ^8f1及R ^8f2與其所連接之碳組合以形成具有3至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0至3個R ^8f3取代。
45. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為C _{1 - 4}烷基、C _{2 - 4}烯基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}氘烷氧基、鹵基、C _{1 - 4}鹵烷基、氰基或-C _{1 - 2}烷基-氰基。
46. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-O-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基、-C _{2 - 4}烯基-雜環烷基、-O-雜環烷基、苯基、-O-苯基、雜芳基或-O-雜芳基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代。
47. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為鹵基、C _{3 - 6}環烷基、-O-C _{3 - 6}環烷基、雜芳基或-O-雜芳基，其中各雜芳基具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各環烷基及雜芳基經0至3個R ^8f3取代。
48. 如請求項 1至 40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f獨立地為鹵基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯基或-O-苯基，其中各雜環烷基具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜環烷基及苯基經0至3個R ^8f3取代。
49. 如請求項 1至 48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基-OH、-C _{1 - 6}烷基-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基、-Y ⁸-C _{1 - 6}鹵烷基或側氧基； 各Y ⁸獨立地為C(O)、C(O)O、N(R ^8f4)C(O)、O、S或S(O) ₂；及 各R ^8f4獨立地為H或C _{1 - 6}烷基。
50. 如請求項 1至 48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{1 - 6}氘烷基、-OH、-C _{1 - 6}烷基-OH、鹵基、C _{1 - 6}鹵烷基或側氧基。
51. 如請求項 1至 48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 6}烷基或-Y ⁸-C _{1 - 6}烷基。
52. 如請求項 1至 51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Y ⁸獨立地為C(O)或C(O)O。
53. 如請求項 1至 48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f3獨立地為C _{3 - 6}環烷基、-X ^8f3-C _{3 - 6}環烷基、雜環烷基或-X ^8f3-雜環烷基，其中各雜環烷基具有3至6個成員及1至2個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子；及 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基、C(O)或S(O) ₂。
54. 如請求項 1至 53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^8f3獨立地為C _{3 - 6}環烷基或雜環烷基，其中各雜環烷基具有3至6個成員及1至2個各自獨立地為N、O、S或S(O) ₂之雜原子。
55. 如請求項 1至 53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各X ^8f3獨立地為C _{1 - 6}伸烷基。
56. 如請求項 1至 55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 相鄰環頂點上之兩個R ^8f3基團組合以形成具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基。
57. 如請求項 1至 48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R ^8f3獨立地為C _{1 - 4}烷基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{2 - 6}烷氧基烷基、-S(O) ₂-C _{1 - 4}烷基、-C _{1 - 4}烷基-S(O) ₂-C _{1 - 4}烷基、鹵基、C _{1 - 4}鹵烷基、側氧基、-C(O)-C _{1 - 4}烷基或-C(O)O-C _{1 - 4}烷基。
58. 如請求項 1至 57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m8為1、2或3；及 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分： 、 、 、 或 ， 其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。
59. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ³為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^4a及R ^4b各自為H； R ^4c為乙基； 替代地，R ^4c及R ^4a與其各自連接之碳及氮一起組合以形成經0至2個氟取代之吡咯啶基； R ^5a及R ^5b各自為H； R ^5c為H、甲基、乙基、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； X ⁶為 、 、 、 、 、 、 或 ； R ^6a為H、甲基、乙基、 或 ； R ^6b為H； R ^6d為H、甲基或乙基； R ^7a及R ^7b各自為H； R ^7c為異丁基、 、 、 或 ； R ^8a為H或甲基； R ^8b、R ^8d及R ^8e各自為H； 環B為苯基、萘基、聯苯基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或喹啉基； m8為1、2或3；及 各R ^8f獨立地為甲基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 替代地，環B及三個R ^8f基團形成以下部分： 、 、 、 或 ， 其中波浪線指示與分子之其餘部分的連接。
60. 如請求項 1至 59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ib)化合物： (Ib)。
61. 如請求項 1至 59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ic)化合物： (Ic)。
62. 如請求項 1至 59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Id)化合物： (Id)， 其中虛線鍵不存在或為單鍵，且其中在式(Id)中當虛線為單鍵時，連接至雙鍵之波浪鍵指示E、Z或兩種異構體之混合物。
63. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有實例1至426中之任一者之結構。
64. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
65. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
66. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
67. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
68. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
69. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
70. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
71. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
72. 一種醫藥組合物，其包含如請求項 1至 71中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
73. 一種治療至少部分地由週期素A介導之癌症的方法，該方法包含投與治療有效量的如請求項 1至 71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項 72之醫藥組合物，由此治療病症或病狀。
74. 如請求項 1至 71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項 72之醫藥組合物，其用於治療至少部分地由週期素A介導之癌症的方法中。
75. 一種如請求項 1至 71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項 72之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療至少部分地由週期素A介導之癌症的藥劑。