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TW202508566A - Kv1.3鉀通道拮抗劑 - Google Patents

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TW202508566A
TW202508566A TW113126878A TW113126878A TW202508566A TW 202508566 A TW202508566 A TW 202508566A TW 113126878 A TW113126878 A TW 113126878A TW 113126878 A TW113126878 A TW 113126878A TW 202508566 A TW202508566 A TW 202508566A
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indol
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methanone
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TW113126878A
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彼德森 雅各 布希
金 安德森
嘉文 惠特洛克
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丹麥商穆納醫療有限責任公司
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Abstract

本發明係關於K V1.3鉀通道拮抗劑及其在治療及控制發炎性疾病（包括神經發炎性疾病）中之用途。

Description

KV1.3鉀通道拮抗劑
本發明係關於K V1.3鉀通道拮抗劑及其在治療及控制發炎性疾病（包括神經發炎性疾病）中之用途。
KV1.3鉀通道係一種電壓閘控鉀通道，廣泛表現於免疫及神經系統中，在T細胞及微神經膠質細胞的功能中發揮關鍵作用。
T細胞之活化、增殖及效應功能受到包括K V1.3通道之離子通道的相互作用的嚴格調節。在T細胞中，K V1.3通道參與鈣信號傳導的調節，其對於T細胞受體（T-cell receptor；TCR）信號傳導及隨後的活化至關重要。
在TCR接合時，T細胞之膜電位去極化，導致T閘控KV1.3通道開放。此導致鉀離子之外流，從而穩定膜電位並促進鈣通道開放。鈣的流入會激活鈣依賴性信號傳導通路，從而驅動T細胞活化、分化及增殖。因此，抑制K V1.3通道可阻止T細胞之活化及增殖，從而調節免疫反應且可能改善自身免疫性及發炎性病狀。
微神經膠質細胞係中樞神經系統（CNS)之常駐免疫細胞，負責維持體內恆定且對損傷或感染作出反應。在神經發炎及神經退行性疾病之背景下，微神經膠質細胞活化可促進促炎性細胞介素、趨化介素及活性含氧物（reactive oxygen species；ROS）的釋放，最終加劇神經元損傷。
已發現K V1.3鉀通道在微神經膠質細胞活化及功能中發揮關鍵作用。在靜息條件下，微神經膠質細胞表現低水平的K V1.3通道，但在促炎性信號刺激下，此等通道之表現表及活性顯著增加。K V1.3通道之上調增強ROS及促炎性細胞介素之產生，使發炎反應持續存在且加劇神經元損傷。
K V1.3通道在T細胞及微神經膠質細胞中之功能參與表明其選擇性拮抗作用可能是減輕炎症，特別是與神經退行性疾病（諸如多發性硬化症、帕金森氏病（Parkinson's disease）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）及亨丁頓氏症（Huntington's disease）相關之神經炎症的有前景的治療策略。在臨床前研究中，使用K V1.3通道拮抗劑已被證明可抑制T細胞活化及增殖、減少微神經膠質細胞活化且減低促炎性介體之產生。此等作用可以減少神經炎症且改善神經退行性疾病（諸如阿茲海默氏病（Alzheimer's diease）及帕金森氏病）動物模型的結果。
本發明係關於K V1.3鉀通道拮抗劑。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為鹵素； R5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14、R 12及R 14、R 12及R 27、R 9及R 13或R 10及R 13視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環； R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基（azetidinyl）；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 9與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基（alkanediyl）； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 10與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 27與R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 27為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基（oxetanyl）、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 12與R 14或R 27接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 13為H或視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代；或當R 13與R 9或R 10接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 13為-C 1-3烷二基-N(R 28)-，其中該C 1-3烷二基視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代，且R 28為H或C 1-3烷基；R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 2為C(R 9)(R 10)，X 4為C(R 16)(R 17)且X 5為C(R 18)(R 19)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療其中抑制K V1.3鉀通道係有益的疾病或醫學病狀。 定義
除非上下文另有明確規定，否則如本文所用，單數形式「一（a）」、「一（an）」及「該（the）」包括複數個提及物。
本文提及之術語「大約（approximately）」及「約（about）」同義。在一些具體實例中，「約」係指所敍述之量、值或持續時間±20%、±10%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%或±0.5%。
如本文所用，術語「拮抗劑」係指抑制（例如拮抗、減少、降低、阻斷、逆轉或改變）蛋白質（包括蛋白質本身）之既定促效劑之作用的任何化合物。更特定言之，拮抗劑能夠以相對於蛋白質之活性的方式起作用，使得天然促效劑之生物活性係以拮抗（例如，對抗、逆轉、相反）蛋白質之天然作用的方式降低。術語「拮抗劑」、「抑制劑」及「阻斷劑」在本文中可互換地用於指降低或抑制生物活性，諸如壓製離子通道（諸如K V1.3）之活性的藥劑。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。
如本文所用之術語「C 1-3烷基」及「C 1-6烷基」分別係指含有1至3個及1至6個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈。C 1-3烷基及C 1-6烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。
如本文所用之術語「C 3-6環烷基」係指其中環狀構架具有3至6個碳原子的飽和碳環分子。C 3-6環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用之術語「C 1-3烷氧基」係指-OR #，其中R #表示本文所定義之C 1-3烷基。C 1-3烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
如本文所用之術語「鹵素」係指-F、-Cl、-Br或-I。在一些具體實例中，鹵素為F。在一些具體實例中，鹵素為Cl。
在一些具體實例中，化學基團為「鍵」，亦可稱該化學基團不存在。例如，當CH 3-R a-OH中之R a為「鍵」時，其係指CH 3OH。
在一些具體實例中，兩個R基團連接在一起形成環，亦即環係藉由兩個R基團及一或多個介入原子形成。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。
如本文所用之術語「螺化合物」係指具有一個原子（通常係四級碳）作為兩個環之唯一共同成員的化合物。如本文所用之術語「C 5-8螺烷基」係指包含5至8個碳原子之雙環環系統，其中兩個環係經由單個共同碳原子連接。C 5-8螺烷基之代表性實例包括但不限於螺[2.2]戊烷基、螺[3.2]己烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基及螺[2.5]辛烷基。
如本文所描述，本發明之化合物可含有「經取代」部分體。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分體中之一或多個氫經適合取代基置換。除非另有指示，否則「視需要經取代之」基團可在該基團之一或多個可取代位置具有適合的取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置經超過一個選自指定基團之取代基取代時，該取代基在每一位置處可相同或不同，亦即該取代基可個別地/獨立地選自取代基之群。本發明所設想之取代基的組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等組合。
如本文所用之術語「穩定」係指在經歷容許產生、偵測其，且在某些具體實例中，回收、純化其及將其用於本文所揭示之目的中之一或多者的條件時不實質上改變之化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14、R 12及R 14、R 12及R 27、R 9及R 13或R 10及R 13視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環； R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 9與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 10與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 27與R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 27為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 12與R 14或R 27接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 13為H或視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代；或當R 13與R 9或R 10接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 13為-C 1-3烷二基-N(R 28)-，其中該C 1-3烷二基視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代，且R 28為H或C 1-3烷基；R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 2為C(R 9)(R 10)，X 4為C(R 16)(R 17)且X 5為C(R 18)(R 19)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14或R 12及R 14視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環；R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；或當R 9與R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；或當R 10與R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-O-氮呾基； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基；R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；或當R 12與R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 13為H或視需要經NH 2取代之C 1-3烷基； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 4為C(R 11)(R 12)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-O-氮呾基； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 4為C(R 11)(R 12)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-O-氮呾基； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基，或R 14為鍵且R 12為C 1-3烷基，且R 14與R 12連接形成4員或5員環； R 15為C 1-3烷基； R 12為H或C 1-3烷基； R 13為H或視需要經NH 2取代之C 1-3烷基； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 4為C(R 11)(R 12)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，在一個態樣中，本發明係關於一種式（X）化合物： 種式（X） 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6如本文所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體實例中，化合物為K V1.3鉀通道抑制劑。
在一些具體實例中，R 1為鹵素。在一些具體實例中，R 1為Cl。在一些具體實例中，R 1為F。在一些具體實例中，R 1為H。在一些具體實例中，R 2為Cl。在一些具體實例中，R 3為鹵素。在一些具體實例中，R 3為Cl。在一些具體實例中，R 3為F。在一些具體實例中，R 3為H。在一些具體實例中，R 5為H。在一些具體實例中，R 5為鹵素。在一些具體實例中，R 5為F。在一些具體實例中，R 6為H。在一些具體實例中，R 6為鹵素。在一些具體實例中，R 6為F，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，R 5為H且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為鹵素，且R 2為鹵素。在一些具體實例中，R 2為鹵素，且R 3為鹵素。在一些具體實例中，R 1為鹵素，R 2為鹵素，且R 3為鹵素。在一些具體實例中，R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為鹵素，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為H，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為H，R 5為鹵素，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為H，R 5為H，且R 6為鹵素。在一些具體實例中，R 1為H，R 2為鹵素，R 3為鹵素，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為F或Cl，R 2為F或Cl，且R 3為F或Cl。在一些具體實例中，R 1為F，R 2為Cl，且R 3為Cl。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，且R 3為Cl。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，且R 3為F。在一些具體實例中，R 1為F，R 2為Cl，且R 3為F。在一些具體實例中，R 1為F或Cl，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為F，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為F，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為F，R 2為Cl，R 3為F，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為H，R 5為F，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為H，R 5為H，且R 6為F。在一些具體實例中，R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為H，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為F，R 2為Cl，R 3為H，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為H，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H。在一些具體實例中，R 1為F或Cl，R 2為F或Cl，R 3為F或Cl，R 5為H，且R 6為H。
在一些具體實例中，X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為N(R 13)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵。在一些具體實例中，R4具有式（III）： ， 式（III） 其中R 7、R 8、R 9、R 10、R 16、R 17、R 18、R 19及X 3如本文所定義。
在一些具體實例中，R 4具有式（IV）： ， 式（IV） 其中R 7、R 8、R 9、R 10、R 16、R 17、R 18、R 19及X 3如本文所定義。
在一些具體實例中，R 7、R 8、R 9、R 10、R 16、R 17、R 18及R 19為H。
在一些具體實例中，R 4具有式（XI）： 式（XI） 其中 R 13為H、視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代； R 22為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 q為0、1、2、3或4。在一些具體實例中，q為0。在一些具體實例中，q為1。在一些具體實例中，q為2。
在一些具體實例中，R 22為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 22為-CH 3。在一些具體實例中，R 22為F。
在一些具體實例中，R 4具有式（V）： 式（V） 其中R 7及R 13如本文所定義。
在一些具體實例中，X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵。在一些具體實例中，X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵且X 6為鍵。在一些具體實例中，R 4具有式（XXXVI）： 式（XXXVI） 其中R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 16、R 17及X 5如本文所定義。在一些具體實例中，R 4具有式（XXXVIa）： 式（XXXVIa） 其中R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 16、R 17及X 5如本文所定義。在一些具體實例中，R 4具有式（XXXVI）或式（XXXVIa），其中 R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基； R 15為H或C 1-3烷基； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 5為鍵或C(R 18)(R 19)； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 7為H或F；R 8為H或F；R 9為H或F；R 10為H或F；R 12為H；R 11為-X 7N(R 14)(R 15)；X 7為鍵或C 1-3烷二基；R 14為H或C 1-3烷基；R 15為H或C 1-3烷基；R 16為H或F；R 17為H或F；X 5為鍵或C(R 18)(R 19)；R 18為H或F；且R 19為H或F。在一些具體實例中，R 7為H；R 8為H；R 9為F；R 10為H；R 12為H；R 11為-X 7N(R 14)(R 15)；X 7為鍵或C 1-3烷二基；R 14為H或C 1-3烷基；R 15為H或C 1-3烷基；R 16為H；R 17為H；X 5為鍵或C(R 18)(R 19)；R 18為H；且R 19為H。在一些具體實例中，R 7為H；R 8為H；R 9為F；R 10為H；R 12為H；R 11為-NH 2、-N(H)(CH 3)或N(CH 3) 2；R 16為H；R 17為H；X 5為鍵或C(R 18)(R 19)；R 18為H；且R 19為H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體實例中，R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中 R 11為-X 7-O-X 8-R 27X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基； R 14為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，r為0。在一些具體實例中，r為1。在一些具體實例中，r為2。
在一些具體實例中，R 4具有式（VIa）： 式（VIa） 其中R 11及R 12如本文所定義。
在一些具體實例中，R 4具有式（VIb）： 式（VIb） 其中R 11及R 12如本文所定義。
在一些具體實例中，X 2為鍵；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 11)(R 12)或O；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為C(R 20)(R 21)。在一些具體實例中，R 4具有式（XIII）： 式（XIII） 其中R 7、R 8、R 11、R 12、R 18、R 19、R 20、R 21及X 4如本文所定義。在一些具體實例中，R 4具有式（XIII），其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 4具有式（XIII）， 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 4具有式（XIVa）。在一些具體實例中，R 4具有式（XIVb）。 式（XIVa）                    式（XIVb）
在一些具體實例中，R 4具有式（XV）： 式（XV） 其中R 11、R 12及X 4如本文所定義，R 24為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且t為0、1、2、3或4。在一些具體實例中，R 4具有式（XV），其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 24為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 t為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，R 4具有式（XV），其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 24為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 t為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，t為0。在一些具體實例中，t為1。在一些具體實例中，t為2。在一些具體實例中，R 24為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 24為-CH 3。在一些具體實例中，R 24為F。
在一些具體實例中，R 4具有式（VIIa）： 式（VIIa） 其中X 4、R 11及R 12如本文所定義。
在一些具體實例中，R 4具有式（VIIb）： 式（VIIb） 其中X 4、R 11及R 12如本文所定義。
在一些具體實例中，X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵。在一些具體實例中，R 4具有式（XVI）： 式（XVI） 其中R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 16及R 17如本文所定義。在一些具體實例中，R 4具有式（XVI），其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 4具有式（XVI），其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 4具有式（XVIIa）。在一些具體實例中，R 4具有式（XVIIb）。 式（XVIIa）                   式（XVIIb）
在一些具體實例中，R 4具有式（XVIII）： 式（XVIII） 其中R 11及R 12如本文所定義，R 25為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且u為0、1、2、3或4。在一些具體實例中，R 4具有式（XVIII），其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 25為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 u為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，R 4具有式（XVIII），其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 25為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 u為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，u為0。在一些具體實例中，u為1。在一些具體實例中，u為2。在一些具體實例中，R 25為經1至3個F取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 25為-CF 3或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，R 25為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 25為-CH 3。在一些具體實例中，R 25為C 1-3烷氧基。在一些具體實例中，R 25為-OCH 3。在一些具體實例中，R 22為F。
在一些具體實例中，R 4具有式（VIIIa）： 式（VIIIa） 其中R 9、R 11及R 12如本文所定義。
在一些具體實例中，R 4具有式（VIIIb）： 式（VIIIb） 其中R 9、R 11及R 12如本文所定義。
在一些具體實例中，X 2為鍵；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)或鍵；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵。在一些具體實例中，R 12及R 14連接在一起形成環。在一些具體實例中，R 14為鍵且R 12為C 1-3烷基，且R 14與R 12連接形成4員或5員環。在一些具體實例中，R 14為C 1烷二基且R 12為鍵或C 1-3烷基，且R 14與R 12連接形成4員或5員環。
在一些具體實例中，R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中R 11及R 12如本文所定義，R 23為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且r為0、1、2、3或4。在一些具體實例中，R 4具有式（XII），其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 23為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，R 4具有式（XII），其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 23為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，R 4具有式（XII），其中 R 11為-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27與R 12連接形成4員至6員環，且R 27為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 23為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，R 12及R 27接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。
在一些具體實例中，r為0。在一些具體實例中，r為1。在一些具體實例中，r為2。在一些具體實例中，R 23為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 23為-CH 3。在一些具體實例中，R 23為F。
在一些具體實例中，R 14與R 12連接形成4員至6員環。在一些具體實例中，R 14與R 12連接形成4員環。在一些具體實例中，R 14與R 12連接形成5員環。在一些具體實例中，R 14與R 12連接形成6員環。
在一些具體實例中，R 4具有式（XIX）： 式（XIX） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 26為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； m為0或1； p為0、1或2； v為0、1、2、3或4。
在一些具體實例中，v為0。在一些具體實例中，v為1。在一些具體實例中，v為2。
在一些具體實例中，R 4具有式（IX）： 式（IX） 其中 m為0或1； n為0或1；且 p為0、1或2， 其限制條件為當m為0時，則p為1， 且限制條件為當p為2時，則m為0。
在一些具體實例中，m為0。在一些具體實例中，m為1。在一些具體實例中，p為0。在一些具體實例中，p為1。在一些具體實例中，p為2。在一些具體實例中，m為0且p為1。在一些具體實例中，m為1且p為1。在一些具體實例中，m為1且p為0。在一些具體實例中，m為0且p為2。在一些具體實例中，n為0。在一些具體實例中，n為1。在一些具體實例中，m為0，n為0且p為1。在一些具體實例中，m為1，n為0且p為0。在一些具體實例中，m為1，n為0且p為1。在一些具體實例中，m為1，n為1且p為0。在一些具體實例中，m為0，n為1且p為1。在一些具體實例中，m為1，n為1且p為1。在一些具體實例中，m為0，n為1且p為2。
在一些具體實例中，X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵。在一些具體實例中，R 9及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵；且R 9及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵；且R 9及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，R 4具有式（XXIV）： 式（XXIV） 其中 X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 4具有式（XX）： 式（XX） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，式（XX）之部分體具有式（XXI）： 。 式（XXI）
在一些具體實例中，R 10及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵；且R 10及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，R 4具有式（XXII）： 式（XXII） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，式（XXII）之部分體具有式（XXIII）： 。 式（XXIII）
在一些具體實例中，R 10及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為N(R 13)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵，且R 9及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，R 9及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為N(R 13)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵，且R 9及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環。在一些具體實例中，R 4具有式（XXV）： 式（XXV） 其中 X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 9為C 1-3烷二基； R 28為H或C 1-3烷基； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
在一些具體實例中，R 7為H。在一些具體實例中，R 7為鹵素。在一些具體實例中，R 7為F。在一些具體實例中，R 7為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 7為CH 3。在一些具體實例中，R 7為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 7為-CH 2OCH 3。
在一些具體實例中，R 8為H。在一些具體實例中，R 8為鹵素。在一些具體實例中，R 8為F。在一些具體實例中，R 8為C 1-3烷基。一些具體實例中，R 8為CH 3。在一些具體實例中，R 8為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 8為-CH 2OCH 3。
在一些具體實例中，R 9為H。在一些具體實例中，R 9為鹵素。在一些具體實例中，R 9為F。在一些具體實例中，R 9為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 9為CH 3。在一些具體實例中，R 9為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 9為-CH 2OCH 3。在一些具體實例中，R 9為經1至3個F取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 9為-CF 3。在一些具體實例中，R 9為經以下者取代之C 1-3烷基：視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基。在一些具體實例中，R 9為 。在一些具體實例中，R 9為C 1-3烷氧基。在一些具體實例中，R 9為-OCH 3。
在一些具體實例中，R 10為H。在一些具體實例中，R 10為鹵素。在一些具體實例中，R 10為F。在一些具體實例中，R 10為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 10為CH 3。在一些具體實例中，R 10為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 10為-CH 2OCH 3。在一些具體實例中，R 10為經1至3個F取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 10為-CF 3。在一些具體實例中，R 10為經以下者取代之C 1-3烷基：視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基。在一些具體實例中，R 10為 。在一些具體實例中，R 10為C 1-3烷氧基。在一些具體實例中，R 10為-OCH 3。
在一些具體實例中，R 11為-X 7N(R 14)(R 15)，其中X 7、R 14及R 15如本文所定義。在一些具體實例中，R 11為N(H)(CH 3)。在一些具體實例中，R 11為N(CH 3) 2。在一些具體實例中，R 11為NH 2。在一些具體實例中，R 11為視需要經NH 2、N(H)(CH 3)或N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 11為CH 2N(H)(CH 3)。在一些具體實例中，R 11為CH 2N(CH 3) 2。在一些具體實例中，R 11為CH 2NH 2。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為-X 7-O-X 8-R 27。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為 。在一些具體實例中，R 11為-O-氮呾基。在一些具體實例中，R 11為 。
在一些具體實例中，R 12為H。在一些具體實例中，R 12為鹵素。在一些具體實例中，R 12為F。在一些具體實例中，R 12為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 12為經1至3個F取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 12為CF 3。
在一些具體實例中，R 13為H。在一些具體實例中，R 13為視需要經NH 2取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 13為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 13為CH 3。在一些具體實例中，R 13為經NH 2取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 13為CH 2NH 2。在一些具體實例中，R 13為–(CH 2) 2NH 2。在一些具體實例中，R 13為經-N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 13為–(CH 2) 2N(CH 3) 2。在一些具體實例中，R 13為經氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代。在一些具體實例中，R 13為 。在一些具體實例中，R 13為 。
在一些具體實例中，R 14為H。在一些具體實例中，R 14為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 14為CH 3。在一些具體實例中，R 14為經氧呾基取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 14為 。在一些具體實例中，R 14為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 14為–(CH 2) 2OCH 3。在一些具體實例中，R 14為經以下者取代之C 1-3烷基：視需要經一或多個F取代之氮呾基。在一些具體實例中，R 14為 。
在一些具體實例中，R 14為 。
在一些具體實例中，R 15為H。在一些具體實例中，R 15為C 1-3烷基。在一些具體實例中，R 15為CH 3。在一些具體實例中，R 16為H。在一些具體實例中，R 16為F。在一些具體實例中，R 17為H。在一些具體實例中，R 17為F。在一些具體實例中，R 18為H。在一些具體實例中，R 18為F。在一些具體實例中，R 19為H。在一些具體實例中，R 19為F。在一些具體實例中，R 20為H。在一些具體實例中，R 20為F。在一些具體實例中，R 21為H。在一些具體實例中，R 21為F。
在一些具體實例中，R 27為N(R 14)(R 15)。在一些具體實例中，R 27為NH 2。在一些具體實例中，R 27為視需要經一或多個F取代之氮呾基。在一些具體實例中，R 27為 。在一些具體實例中，R 27為 。
在一些具體實例中，X 1為CH 2。在一些具體實例中，X 1為C(CH 3)(H)。在一些具體實例中，X 2為CH 2。在一些具體實例中，X 2為C(F)(H)。在一些具體實例中，X 2為CF 2。在一些具體實例中，X 2為鍵。在一些具體實例中，X 3為鍵。在一些具體實例中，X 3為C(NH 2)(H)。在一些具體實例中，X 3為C(N(H)(CH 3))(H)。在一些具體實例中，X 3為C(N(CH 3) 2)(H)。在一些具體實例中，X 3為C(CH 2(NH 2))(H)。在一些具體實例中，X 3為C(CH 2(NH 2))(F)。在一些具體實例中，X 3為C(CH 2(N(H)(CH 3)))(H)。在一些具體實例中，X 3為C(CH 2(N(CH 3) 2))(H)。在一些具體實例中，X 4為鍵。在一些具體實例中，X 4為O。在一些具體實例中，X 4為CH 2。在一些具體實例中，X 5為CH 2。在一些具體實例中，X 6為CH 2。在一些具體實例中，X 6為鍵。在一些具體實例中，X 7為鍵。在一些具體實例中，X 7為C 1-3烷二基。在一些具體實例中，X 7為CH 2。
在一些具體實例中，R 8、R 10、R 16、R 17、R 18及R 19為H。
在一些具體實例中，X 2、X 5及X 6中不超過兩者為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體實例中，鹵素個別地選自F、Cl及Br。在一些具體實例中，鹵素為F。在一些具體實例中，氮呾基為氮呾-1-基。在一些具體實例中，氮呾基為氮呾-3-基。在一些具體實例中，氧呾基為氧呾-3-基。
在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。
在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。
在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。在一些具體實例中，R 4為 。
在一些具體實例中，化合物係選自由以下者所組成之群A： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於一種群A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基]甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[(2S)-2,4-二甲基哌 -1-基]甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-(氮呾-3-基氧基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((2S,4R)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-胺基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)((4aS,7aR)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4] -6(2H)-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3-(胺基甲基)-3-氟氮呾-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)((3aR,6aS)-3a,6a-二氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(甲氧基甲基)哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(八氫-2H-吡 并[1,2-a]吡 -2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-(2-(氮呾-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-((氮呾-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(4-((3-氟氮呾-3-基)甲氧基)哌啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(3S,4R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟-N-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]吡咯啶-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(S)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，該化合物為(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌 -1-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構物。實例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑，1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑，1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。互變異構形式亦可包括甲基轉移（methyltropic）互變異構物，其由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之甲基遷移而產生。
本發明之化合物亦包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。在一些具體實例中，本發明之化合物包括一或多種原子同位素，其量大於同位素之天然豐度。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。在一些具體實例中，本發明之化合物包括至少一個氘原子，其量大於氘之天然豐度（例如，化合物富含氘）。
本文所描述之所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他諸如水及溶劑之物質（例如，呈水合物及溶劑合物形式）一起存在。
在一個態樣中，本發明係關於一種中間化合物或其藥學上可接受之鹽，其可用於合成本發明之化合物。舉例而言，該中間化合物在一些具體實例中為任一工作實施例的中間化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，本發明之化合物係選自本文實施例1至84中之任一者所揭示的中間化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之化合物可含有例如一或多個不對稱碳原子，且因此可呈立體異構物、鏡像異構物及非鏡像異構物形式存在。因此，除非立體化學具體地鑑別，否則本發明之範圍應理解為涵蓋所示化合物之所有可能立體異構物，包括本文中所揭示之任何化學結構之立體異構純形式以及立體異構混合物。若結構或結構的一部分之立體化學未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構部分應解釋為涵蓋其所有立體異構物。若結構或結構的一部分之立體化學未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構部分應解釋為僅涵蓋其所指示立體異構物。
如本文所用之術語「立體異構物」或「立體異構純」化合物係指實質上不含化合物之其他立體異構物的彼化合物之一種立體異構物。舉例而言，具有一個手性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之鏡像異構物（mirror image enantiomer），且具有兩個手性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他鏡像異構物及非鏡像異構物。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構物及等於或小於約20重量%的化合物之其他立體異構物、大於約90重量%的化合物之一種立體異構物及等於或小於約10重量%的化合物之其他立體異構物、大於約95重量%的化合物之一種立體異構物及等於或小於約5重量%的化合物之其他立體異構物、或大於約97重量%的化合物之一種立體異構物及等於或小於約3重量%的化合物之其他立體異構物。
在一些具體實例中，本文所定義之化合物為立體異構純的。
立體異構物混合物可使用例如實施例部分中所概述之標準技術，諸如手性管柱或手性解析劑解析。 醫藥組成物
本發明亦係關於一種醫藥組成物，其包含例如醫藥學上有效量的本文所揭示之化合物作為活性成分。在一些具體實例中，該等醫藥組成物包含治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
雖然用於治療的本文所揭示之化合物可呈原始化學化合物形式投予，但通常較佳的是在醫藥組成物中引入視需要呈醫藥上可接受之鹽形式的活性成分，以及一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩衝劑、稀釋劑及/或其他慣用之醫藥助劑。
在一些具體實例中，本發明提供醫藥組成物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑，以及視需要選用的所屬技術領域已知及使用的其他治療及/或預防成分。載劑必須在與調配物中之其他成分相容且對其接受者無害的意義上為「可接受」的。
治療量或治療有效量或劑量係指治療、緩解、減輕或降低個體之疾病症狀之嚴重程度（諸如改善病狀之一或多個症狀或病狀本身）的活性成分（亦即本文所揭示之化合物或組成物）的量。治療量的本文所描述之化合物可改善患者存活期，增加存活時間或存活率，減少症狀，使得損傷、疾病或病狀（例如神經退化性疾病）更可耐受，減緩退化或衰退速率，或改善患者之身體或精神健康。
治療功效及毒性（例如ED 50）可藉由標準藥理學程序在細胞培養物或實驗動物中確定。治療效果與毒性效果之間的劑量比為治療指數，且可由產生治療效果之血漿水平與產生毒性效果之血漿比率之間的比來表述。展現較大治療指數之醫藥組成物較佳。在一些具體實例中，本文所揭示之化合物的治療學上有效之劑量在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天的範圍內。
當然，所投予劑量必須根據正進行治療之個體的年齡、重量及狀況以及投予途徑、劑型及方案及所期望結果來謹慎調節，且當然，精確劑量應由執業醫生確定。
投予係指將藥劑、化合物或組成物遞送至期望之生物學作用位點的方法。此等方法包括但不限於腸內遞送、經口遞送、局部遞送、非經腸遞送、靜脈內遞送、皮內遞送、肌內遞送、鞘內遞送、結腸遞送、直腸遞送或腹膜內遞送。 生物活性
如實施例85中所證實，本發明之化合物為K V1.3鉀通道拮抗劑。 醫療用途
作為K V1.3鉀通道拮抗劑，本發明之化合物可用於治療生物體（包括人類）之疾病及病症。如本文所用，術語「治療（treatment）」包括治療、預防及/或緩解或改善一或多種疾病及病症或疾病或病症之一或多種症狀。在一個態樣中，本文所描述之化合物適用作藥劑。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14、R 12及R 14、R 12及R 27、R 9及R 13或R 10及R 13視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環； R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 9與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 10與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 27與R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 27為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 12與R 14或R 27接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 13為H或視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代；或當R 13與R 9或R 10接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 13為-C 1-3烷二基-N(R 28)-，其中該C 1-3烷二基視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代，且R 28為H或C 1-3烷基；R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 2為C(R 9)(R 10)，X 4為C(R 16)(R 17)且X 5為C(R 18)(R 19)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀。
在一個態樣中，本發明係關於一種如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組成物，其用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀之方法，該方法包含向有需要的個體投予本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀之藥劑。
本發明化合物可用於需要治療、減少或緩解K V1.3介導之疾病（諸如發炎性及自體免疫疾病、糖尿病、肥胖症或癌症）之症狀的任何療法中。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防及/或治療K V1.3介導之病狀。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽，其用於治療神經退化性疾病。「神經退化性疾病」係指以進行性（通常是逐漸）喪失功能性神經組織為特徵的中樞神經系統。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為tau蛋白病（tauopathy）。tau蛋白病指一些以腦中之tau沉積物以及失智症及帕金森氏病之症狀為特徵的神經退化性病症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為選自由以下者所組成之群的tau蛋白病：原發性年齡相關性tau蛋白病（Primary age related tauopathy；PART）、球狀膠質tau蛋白病（globular glial tauopathy）、慢性創傷性腦病（Chronic traumatic encephalopathy；CTE）、進行性核上神經麻痺症（Progressive supranuclear palsy）、皮質基底核退化症（Corticobasal degeneration）、瀰漫性神經纖維纏結伴隨鈣化（diffuse neurofibrillary tangles with calcification；DNTC）、額顳葉型失智症（Frontotemporal dementia；FTD）及FTD合併帕金森氏病17（FTD with parkinsonism-17）（FTD合併與染色體17相關之帕金森氏病（FTD with parkinsonism linked to chromosome 17）；FTDP-17）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為與TDP-43相關之神經退化性病症（TDP-43蛋白病或TDP-43病）。在存在一系列神經退化性疾病之患者的腦及脊髓中，顯然包括有含有TAR DNA結合蛋白43（TDP-43）之病原沉積物。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為選自由以下者所組成之群的TDP-43蛋白質病：肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、偶發性肌萎縮性脊髓側索硬化症（sporadic amyotrophic lateral sclerosis；sALS）、家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症（familial amyotrophic lateral sclerosis；fALS）、額顳葉退化/疾病（frontotemporal lobar degeneration/disease；FTLD）、原發性脊髓側索硬化（Primary lateral sclerosis；PLS）、進行性肌萎縮症（progressive muscular atrophy；PMA）、FTLD-tau、FTLD-FUS（bvFTLD）、FTLD-TDP-43或FTLD-U（a型、b型及c型）、面部初發型感覺運動神經元病變（Facial onset sensory and motor neuronopathy；FOSMN）、邊緣系統為主之年齡相關TDP-43腦病（Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy；LATE）、大腦性年齡相關之TDP-43合併硬化症（cerebral age-related TDP-43 with sclerosis；CARTS）、關島型帕金森氏病-失智綜合症（Guam Parkinson-dementia complex；G-PDC）及ALS（G-ALS）、Kii ALS/PDC、肌萎縮性脊髓側索硬化症/關島型帕金森氏病-失智綜合症（ALS-PDC）、多系統蛋白質病（MSP；亦稱為包涵體肌病（inclusion body myopathy；IBM），與早發型佩吉式骨病及FTLD失智症相關）、佩里氏病（Perry disease）及伴隨TDP-43病之病症，包括阿茲海默氏病（AD）及慢性創傷性腦病（CTE）。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肌肉萎縮症，諸如肌強直性營養不良（myotonic dystrophy；DM），包括第1型DM（DM1）及第2型DM（DM2）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為多系統蛋白質病（Multisystem proteinopathy；MSP）。MSP主要為人類遺傳性、多效性、退化性病症，其可影響肌肉、骨及/或中樞神經系統。MSP在臨床上可表現為典型肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、額顳葉型失智症（frontotemporal dementia；FTD）、包涵體肌病（IBM）、佩吉式骨病（Paget's disease of bone；PDB）或此等病症之組合（IBMPFD、IBMPFD/ALS）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為突觸核蛋白病。突觸核蛋白病（亦稱為α-突觸核蛋白病）為以α-突觸核蛋白之聚集物在神經元、神經纖維或膠細胞中之異常聚積為特徵的神經退化性疾病。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為選自由以下者所組成之群的突觸核蛋白病：帕金森氏病（PD）、路易氏體失智症（dementia with Lewy bodies；DLB）、多發性系統萎縮症（multiple system atrophy；MSA）、神經軸索性營養不良（neuroaxonal dystrophies）、阿茲海默氏病合併杏仁核限制性路易氏體（Alzheimer's Disease with Amygdalar Restricted Lewy Bodies；AD/ALB）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為認知缺陷及/或記憶喪失。在一些具體實例中，神經退化性疾病為失智症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為選自由以下者所組成之群的失智症：阿茲海默氏病、帕金森氏病失智症、亨丁頓氏症失智症、血管性失智症、HIV失智症、額顳葉型失智症、路易氏體失智症、普里昂疾病失智症（prion disease dementia）、嗜銀顆粒性失智症（argyrophilic grain dementia）、拳擊手型失智症（dementia pugilistica）、瓜德羅普島帕金森氏病合併失智症（Guadeloupean parkinsonism with dementia）、神經纖維纏結為主之失智症（neurofibrillary tangle-predominant dementia）、僅纏結失智症（tangle only dementia）、唐氏症候群（Down's syndrome）、語意性失智症（semantic dementia）、英國家族性失智症、丹麥家族性失智症及由另一醫學病狀（諸如腦瘤、硬膜下血腫、內分泌病症、營養缺乏、感染、免疫病症、肝或腎衰竭、諸如庫夫氏病（Kufs disease）之代謝性病症、一些腦白質失養症、一些諸如癲癇之神經性病症及多發性硬化症）引起的其他失智症。
周邊神經病症（周邊神經病變）為全身性類澱粉變性症之最常見神經性併發症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為周邊類澱粉變性症（全身性類澱粉變性病中之周邊神經病變）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為脫髓鞘症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為中樞神經系統CNS之脫髓鞘症。在一些具體實例中，脫髓鞘症為諸如選自由以下者所組成之群的髓鞘破損性（myelinoclastic）病症或脫髓鞘症：多發性硬化症、視神經脊髓炎（德維奇氏病（Devic's disease））及特發性發炎性脫髓鞘症。在一些具體實例中，脫髓鞘症為諸如選自由以下者所組成之群的腦白質失養性（leukodystrophic）或髓鞘異常性（dysmyelinating）病症：CNS神經病變（諸如維生素B12缺乏症）、橋腦中央髓鞘溶解症（central pontine myelinolysis）、諸如脊髓癆（梅毒性脊髓病）之脊髓病、腦白質病以及腦白質失養症。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為周邊神經系統PNS之脫髓鞘症。在一些具體實例中，脫髓鞘症係選自由以下者所組成之群：格-巴二氏症候群（Guillain-Barré syndrome）以及其對應的慢性疾病（慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變）；抗MAG周邊神經病變；夏柯-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）以及其對應的遺傳性壓力易感性神經病變（Hereditary neuropathy with liability to pressure palsy）；缺銅症相關病狀（周邊神經病變、脊髓病以及罕見視神經病變）；以及進行性發炎性神經病變。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏病（AD）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為具有R47H突變之阿茲海默氏病（AD）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為早期阿茲海默氏病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為額顳葉退化症（FTLD）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為額顳葉型失智症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為帕金森氏病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為那-哈二氏病（Nasu-Hakola disease；NHD）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為類FTLD症候群。在一些具體實例中，神經退化性疾病為亨丁頓氏症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為多發性硬化症（MS）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為格-巴二氏症候群。在一些具體實例中，神經退化性疾病為慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變。在一些具體實例中，神經退化性疾病為進行性皮質下神經膠瘤病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為夏柯-馬利-杜斯氏病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為普里昂疾病，諸如普里昂蛋白類澱粉腦血管病變。在一些具體實例中，神經退化性疾病為中風。在一些具體實例中，神經退化性疾病為類澱粉腦血管病變（cerebral amyloid angiopathy；CAA）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為脆弱X染色體相關震顫運動失調症候群（fragile X-associated tremor ataxia syndrome；FXTAS）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為單純疱疹病毒（herpes simplex virus；HSV）腦炎。在一些具體實例中，神經退化性疾病為HIV相關神經認知病症（neurocognitive disorder；HAND）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為進行性核上神經麻痺症（progressive supranuclear palsy；PSP）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為皮質基底核退化症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為哈勒沃登-施帕茨氏病（Hallevorden-Spatz disease）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為蒼白球-腦橋-黑質退化症（pallido-ponto-nigral degeneration）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為腦炎後帕金森氏病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為亞急性硬化性泛腦炎（subacute sclerosing panencephalitis；SSPE）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為視網膜變性（例如黃斑部變性）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為腦白質病。腦白質病（類腦白質失養症疾病）為描述所有腦白質疾病之術語，無論其分子病因是否已知。在一些具體實例中，神經退化性疾病為選自由以下者所組成之群的腦白質病：進行性多部腦白質病、中毒性腦白質病、白質消融性腦白質病（Leukoencephalopathy with vanishing white matter）、球狀神經軸索性腦白質病（Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids）、可逆性後部腦白質病症候群、伴皮質下囊腫之巨腦性腦白質病，及高血壓性腦白質病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為成年發病型腦白質病伴軸索球狀體及色素神經膠質（Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia；ALSP）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病係選自由以下者所組成之群：體染色體顯性腦動脈病變伴皮質下梗塞或腦白質病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts or leukoencephalopathy）；體染色體隱性腦動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy）；及視網膜血管病變伴腦白質病（或腦視網膜血管病變）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為腦白質失養症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為白質消融性疾病（vanishing white matter disease；VWM）。腦白質失養症為一組罕見的影響腦白質之遺傳病症。在一些具體實例中，神經退化性疾病為選自由以下者所組成之群的腦白質失養症：異染性腦白質失養症（MLD，亦稱為球細胞腦白質失養症）、克拉培氏病（Krabbe disease）、卡納萬氏病（Canavan disease）、X性聯腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病（Alexander disease）、髓鞘形成不良性腦白質失養症第7型（4H症候群）、佩-梅二氏病（Pelizaeus-Merzbacher disease）、腦腱性黃瘤症（cerebrotendineous xanthomatosis）及白質消融性腦白質病。在一些具體實例中，神經退化性疾病為成年發病型體染色體顯性腦白質失養症（adult-onset autosomal dominant leukodystrophy；ADLD）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為X性聯腎上腺腦白質失養症（X-linked adrenoleukodystrophy；X-ALD）。在一些具體實例中，神經退化性疾病為那-哈二氏病，亦稱為多囊性脂膜性骨發育不良伴硬化性腦白質病（polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy；PLOSL）。
在一些具體實例中，神經退化性疾病為傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy；TSE），包括庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease）、格斯特曼-史特勞斯勒-申克氏病（Gerstmann-Straussler-Scheinker disease；GSS）、庫魯病（kuru）及致死性家族失眠症。
在一個態樣中，本發明係關於一種治療神經退化性疾病的方法，該方法包含向有需要的個體投予本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於一種治療神經退化性疾病的方法，該方法包含向有需要的個體投予治療有效量的本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一或多個步驟。
在一個態樣中，本發明係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療神經退化性疾病之藥劑。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制或減少發炎之方法中。在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療發炎性病狀或病症。
在一些具體實例中，該K V1.3介導之病狀係選自由以下者所組成之群：發炎性病狀、過敏及過敏性病狀、過敏反應（hypersensitivity reaction）、自體免疫疾病、嚴重感染及器官或組織移植排斥。例示性K V1.3介導之病狀包括發炎性病狀、免疫及增生性病症，包括但不限於類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis；RA）、骨關節炎、骨質疏鬆症、眼色素層炎、發炎性纖維化（例如硬皮病、肺纖維化及肝硬化）、發炎性腸病（例如克羅氏病（Crohn's disease）、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病）、多發性硬化症、乾癬、接觸性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus；SLE），及其他形式之狼瘡、糖尿病、第I型糖尿病、癌症、狼瘡、硬皮病、修格蘭氏症候群（Sjogren syndrome）及血管炎。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療溶體儲積症（lysosomal storage disorder；LSD）。大部分熔體儲積症引起進行性神經退化，從而導致早死。在一些具體實例中，LSD為脂質代謝障礙，諸如選自由以下者所組成之群的脂質代謝障礙：膽固醇酯儲積病、岩藻糖沉積症、辛德勒氏病（Schindler disease）及沃爾曼氏病（Wolman disease）。在一些具體實例中，LSD為神經鞘脂質代謝障礙症，諸如選自由以下者所組成之群的神經鞘脂質代謝障礙症：法布里氏病（Fabry disease）、高歇氏病（Gaucher disease）、克拉培氏病（球細胞腦白質失養症）、異染性腦白質失養症（MLD）、尼曼－匹克二氏病（Niemann-Pick disease）（A型、B型及C型）、桑德霍夫氏病（Sandhoff disease）、法莫耳病（Farmer disease）、多發性硫酸酯酶缺乏症及泰-薩二氏病（Tay-Sachs disease）。在一些具體實例中，LSD為黏多醣儲積症，諸如選自由以下者所組成之群的黏多醣儲積症：漢特氏症候群（Hunter syndrome）、賀勒氏症候群（Hurler syndrome）、賀勒-施艾氏症候群（Hurler-Scheie syndrome）、施艾氏症候群（Scheie syndrome）、聖菲利柏氏症候群（Sanfilippo syndrome）（A、B、C、D）、莫奎歐氏症候群（Morquio syndrome）、馬-拉二氏症候群（Maroteaux-Lamy syndrome）、史萊氏症候群（Sly syndrome）及納托維氏症候群（Natowicz syndrome）。在一些具體實例中，LSD係選自由以下者所組成之群：巴登氏病（Batten disease）、胱胺酸症（cyctinosis）、達農氏病（Danon disease）及龐貝氏病（Pompe disease）。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療骨及/或關節之疾病或病症。在一些具體實例中，該疾病或病症係選自由以下者所組成之群：關節炎、類風濕性關節炎、派爾氏病、骨質疏鬆症、骨質石化症、骨硬化症、骨骼發育不良及骨成形不全。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療創傷性腦損傷（traumatic brain injuries；TBI）及脊髓損傷。創傷性腦損傷（TBI）亦可稱為顱內損傷。創傷性腦損傷在外力創傷性損傷腦部時發生。脊髓損傷（Spinal cord injuries；SCI）包括任何由創傷而非疾病引起之脊髓損傷。在一些具體實例中，TBI為慢性創傷性腦病（chronic traumatic encephalopathy；CTE）。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療炎症。在一些具體實例中，該炎症係選自由以下者所組成之群：包涵體肌炎、全身性紅斑性狼瘡（SLE）、RA、痛風及包括發炎性腸病（IBD）之某些腸病。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下者所組成之群的病狀：癌症、免疫學病症、中樞神經系統病症、發炎性病症、胃腸病症、代謝病症、心血管病症及腎病。
K V1.3通道表現與控制多種細胞類型之增殖、細胞凋亡及細胞存活相關。此等過程對於癌症進展至關重要。因此，K V1.3通道抑制劑可用作抗癌劑。在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。在一些具體實例中，癌症係選自由以下者所組成之群：膽道癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃（gastric/stomach）癌、上皮內贅瘤、白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎（renal/kidney）癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌及甲狀腺癌。
K V1.3通道阻斷劑係作為免疫抑制劑或免疫系統調節劑之潛在治療劑。K V1.3通道亦被視為治療肥胖症及增強患有第II型糖尿病之患者的周邊胰島素敏感性之治療目標。此等化合物亦可用於預防移植物排斥及治療免疫學（例如，自體免疫）及發炎性病症。術語「自體免疫疾病」一般係指「自身」組分受到免疫系統攻擊的疾病。此類疾病可影響單一器官，如例如多發性硬化症及第I型糖尿病，或可涉及多個器官，如例如類風濕性關節炎及全身性紅斑性狼瘡。在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療自體免疫疾病。在一些具體實例中，自體免疫疾病為格雷夫氏病（Graves' disease）。在一些具體實例中，自體免疫疾病為橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）。在一些具體實例中，自體免疫疾病為重症肌無力（myasthenia gravis）。
自體免疫腦炎（Autoimmune encephalitis；AIE）係腦炎（腦部炎症）的一種，其可由多種自體免疫疾病引起，包括拉斯馬森腦炎（Rasmussen encephalitis）、全身性紅斑性狼瘡、白塞氏病（Behçet's disease）、橋本腦病、自體免疫邊緣腦炎及辛登南氏舞蹈症（Sydenham's chorea）。在一個態樣中，本發明係關於本文中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療自體免疫腦炎。在一些具體實例中，AIE係選自由以下者所組成之群：抗NMDAR腦炎；抗AMPAR腦炎；抗GABA腦炎，諸如抗GABA-AR腦炎及抗GABA-BR腦炎；抗LGI1腦炎；抗CASPR2腦炎；抗GAD腦炎；抗GlyR腦炎；抗DPPX腦炎；與抗IgLON5抗體相關之腦病；抗mGluR1腦炎；及抗mGluR5腦炎。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療異位性皮膚炎（濕疹）。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療腹腔疾病。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療發炎性病症。在一些具體實例中，發炎病症為發炎性皮膚病狀、關節炎、乾癬、脊椎炎、牙周炎或發炎性神經病變。
K V1.3通道亦在胃腸病症（包括不限於發炎性腸病，諸如但不限於潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病）中起作用。潰瘍性結腸炎為以過度T細胞浸潤及細胞介素產生為特徵的慢性發炎性腸病。K V1.3通道被認為充當疾病活動度之標記且藥理學阻斷可構成潰瘍性結腸炎之免疫抑制策略。克羅恩氏病係一種可影響胃腸道之任何部分的發炎性腸病。克羅恩氏病被認為係由通常安全的細菌引發之T細胞驅動過程引起的腸道炎症導致。因此，K V1.3通道抑制可用於治療克羅恩氏病。在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療胃腸病症。在一些具體實例中，胃腸病症為發炎性腸病，諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療免疫學病症。在一些具體實例中，免疫學病症為移植排斥或自體免疫疾病（例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡或第I型糖尿病）。
K V1.3通道之表現在人類阿茲海默氏病腦部之微神經膠質細胞中升高，表明K V1.3通道為阿茲海默氏病中之病理學相關之微神經膠質細胞目標。因此，K V1.3通道可為阿茲海默氏病之治療目標。在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療阿茲海默氏病。在一些具體實例中，中樞神經系統病症為阿茲海默氏病。在一些具體實例中，代謝病症為肥胖症或第II型糖尿病。在一些具體實例中，腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
K V1.3通道阻斷劑亦可適用於改善心血管病症（諸如但不限於缺血性中風）之病理學，其中活化之微神經膠質細胞顯著促成梗塞之繼發性擴張。在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療心血管病症。在一些具體實例中，心血管病症為缺血性中風。
在一些具體實例中，該病狀係選自由以下者所組成之群：癌症、移植排斥、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、第I型糖尿病、阿茲海默氏病、發炎性皮膚病狀、發炎性神經病變、乾癬、脊椎炎、牙周炎、發炎性腸病、肥胖症、第II型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療躁鬱症。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療重度抑鬱症（Major depressive disorder；MDD，亦稱為臨床抑鬱症）。在一些具體實例中，該MDD係選自由以下者所組成之群：憂鬱型抑鬱症；非典型抑鬱症；緊張型抑鬱症；伴焦慮抑鬱症；分娩前後初發抑鬱症；及季節性情感障礙。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療精神分裂症。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛，諸如神經性病變疼痛或發炎性疼痛。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療COVID-19感染之CNS併發症及/或COVID-19後病狀（亦稱為COVID後症候群、長COVID-19、長期COVID-19及SARS COV-2感染後急性後遺症（post acute sequelae of SARS COV-2 infection；PASC））。
在一個態樣中，本發明係關於本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癲癇，諸如遺傳性癲癇或偶發性癲癇症。除非另有規定，否則如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。因此，本文中之方法及用途的範圍應理解為涵蓋採用所有此等形式之方法及用途。
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投予以治療彼病狀之另外的治療劑可與本發明之化合物及組成物組合投予。如本文所用，通常投予以治療特定疾病或病狀之另外的治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病狀」。在一些具體實例中，所提供之其組合或組成物係與另一治療劑組合投予。在一些具體實例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病狀之方法，該方法包含向有需要患者投予有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時或依序共同投予有效量之一或多種另外的治療劑。在一些具體實例中，該方法包括共同投予一或多種另外的治療劑。亦可與本發明之組合進行組合的治療劑之實例包括但不限於：對於帕金森氏病、類風濕性關節炎、阿茲海默氏病、那-哈二氏病、額顳葉型失智症、多發性硬化症、普里昂病或中風之治療。在一些具體實例中，亦可與本發明之組合進行組合的治療劑包括但不限於：用於選自由以下者所組成之群的疾病的治療劑：tau蛋白病、TDP-43蛋白質病、突觸核蛋白病、失智症、類澱粉變性症、CNS之脫髓鞘症、PNS之脫髓鞘症、腦白質病、腦白質失養症、傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy；TSE）及溶體儲積症（LSD）。如本文所用，術語「組合（combination/combined）」及相關術語係指同時或依序投予根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以分開的單位劑型同時或依序投予，或呈單一單位劑型一起投予。
本發明之化合物可用於治療屬於任何類別之動物患者。此類動物之實例包括哺乳動物，諸如人類、嚙齒動物、狗、貓、動物園動物及農畜。在一些具體實例中，本文所提及之個體為哺乳動物，諸如人類。
在一個態樣中，本發明係關於一種在有需要的個體中阻斷K V1.3鉀通道之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之至少一種本文所定義之化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種調節生物組織中之K V1.3活性的方法，該方法包含使表現K V1.3之生物組織與K V1.3調節量之本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一個態樣中，本發明係關於一種在患有與非期望T細胞活化相關之病狀的個體中遏制T細胞活化的方法。T細胞活化可藉由熟知方法（諸如量測T細胞產生之IL-2的減少）來量測。如本文所用，「遏制T細胞活化」係指本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽能夠抑制T細胞活化且使其減少至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
在一些具體實例中，與非期望T細胞活化相關之病狀為發炎性病狀、免疫及增生性病症，包括但不限於類風濕性關節炎（RA）、骨關節炎、骨質疏鬆症、眼色素層炎、發炎性纖維化（例如硬皮病、肺纖維化及肝硬化）、發炎性腸病（例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病）、多發性硬化症、乾癬、接觸性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡（SLE），及其他形式之狼瘡、糖尿病、第I型糖尿病、癌症、狼瘡、硬皮病、修格蘭氏症候群及血管炎。 製造方法
本發明化合物可藉由用於化學合成之習知方法（例如工作實施例中所描述之彼等方法）製備。用於本申請案中所描述之方法的起始物質為已知的，或可容易地藉由習知方法由市售化學品製備。
使用已知的文獻程序製備經取代之2-吲哚羧酸，且在一些情況下，使用已知的程序及試劑（諸如用於氯化之NCS及用於氟化之Selectfluor TM），經由鹵化反應引入R 3鹵素基團。在一些情況下，可使用已知的程序引入吲哚保護基團，諸如SEM，然後使用已知的程序在序列中將其除去。在其他情況下，不使用保護基且吲哚NH在後續步驟中保留在原位。 流程 1
使用標準程序及試劑（諸如EDC及HOBt、HATU、TCFH及NMI、DIPEA及COMU將適當取代之吲哚-2-羧酸與胺偶聯（流程1）。在一些情況下，Y保護基（例如SEM）在醯胺鍵形成過程中處於適當位置，然後使用標準程序將其去除，得到所需產物，其中Y=H。在一些情況下，醯胺鍵形成係在沒有保護之情況下進行，亦即其中Y=H。
在一些情況下，吲哚醯胺取代基（NQW）包括受保護之胺（例如受Boc保護），其使用標準方法脫除保護基以得到最終產物。
在一些情況下，吲哚醯胺取代基（NQW）含有羥基，該羥基隨後用含有受保護之胺（例如受Boc保護）的試劑烷基化。接著使用標準方法裂解保護基以產生所需化合物，範例顯示於流程2中。此方法可應用於其他環狀或非環狀含羥基NQW取代基，且亦可使用其他含有受保護之胺的烷基化劑。 流程2
在一些情況下，吲哚醯胺取代基（NQW）含有胺基，隨後使用烷基化反應或還原胺化，例如使用醛及還原劑（諸如NaCNBH 3或STAB）來取代該胺基。範例顯示於流程3中。該方法可應用於其他環狀或非環狀含胺NQW取代基且亦可使用其他烷基化劑。 流程 3
所有起始物質可商購，或為此項技術中已知且可藉由使用已知程序合成。起始物質亦可使用本文所揭示之程序合成。此部分用於該等流程之反應條件（諸如反應溫度、溶劑及試劑）可見於本文之實驗部分。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製造式（I）化合物之方法： 式（I） 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所定義，且R 4如本文所定義。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製造式（I）化合物之方法： 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 4如本文所定義； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素， 該方法包含以下步驟： a.   提供式（SI）化合物， 式（SI） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素；且 Y為H或保護基； b.   使步驟a）之化合物與 反應，其中 為本文所定義之R 4或本文所定義之R 4前驅體，以產生式（SII）化合物： 式（SII） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； Y為H或保護基；且 為本文所定義之R 4或本文所定義之R 4前驅體。
在一些具體實例中，Y為保護基（例如SEM），且用於製造式（I）化合物之該方法包括在步驟b）之後去除保護基的步驟。在一些具體實例中，Y為H。
在一些具體實例中， 為本文所定義之R 4。在一些具體實例中， 為本文所定義之R 4前驅體。舉例而言， 可為包括保護基之R 4，諸如若R 4包括胺，則該胺可受保護（例如受Boc保護）。此外，R 4前驅體亦包括經進一步修飾以得到本文所定義之R 4的基團。舉例而言，R 4前驅體可含有羥基，該羥基隨後用含有受保護之胺（例如受Boc保護）的試劑烷基化。接著使用標準方法裂解保護基，得到本文所定義之R 4。當 係本文所定義之R 4前驅體時，步驟b）之後包括一或多個步驟以得到式（I）化合物。
在一些具體實例中，Y為保護基且 為本文所定義之R 4前驅體，且步驟b）之後進行步驟c-1），其中去除Y位置之保護基，以產生式（SIII）化合物： 。 式（SIII）
步驟c-1）之後進行步驟c-2），其中將 修飾為R 4，以產生式（I）化合物。在一些具體實例中，步驟c-1）及步驟c-2）同時進行。
或者，在一些具體實例中，Y為保護基且 為本文所定義之R 4前驅體，且步驟b）之後進行步驟d-1），其中將 修飾為R 4，以產生式（SIV）化合物： 。 式（SIV）
步驟d-1）之後進行步驟d-2），其中去除Y位置的保護基且產生式（I）化合物。在一些具體實例中，步驟d-1）及步驟d-2）同時進行。
在一些具體實例中，式（SI）中之R 3為H。在一些具體實例中，式（SI）中之R 3為H，且步驟a）包括經由鹵化反應在式（SI）化合物之R 3位置引入鹵素。在一些具體實例中，該鹵化反應包括使用已知的程序及試劑，諸如用於氯化之NCS及用於氟化之Selectfluor TM。 條項
1.    一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14、R 12及R 14、R 12及R 27、R 9及R 13或R 10及R 13視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環； R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 9與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 10與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 27與R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 27為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 12與R 14或R 27接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 13為H或視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代；或當R 13與R 9或R 10接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 13為-C 1-3烷二基-N(R 28)-，其中該C 1-3烷二基視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代，且R 28為H或C 1-3烷基；R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 2為C(R 9)(R 10)，X 4為C(R 16)(R 17)且X 5為C(R 18)(R 19)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
2.    一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14或R 12及R 14視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環；R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；或當R 9與R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；或當R 10與R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-O-氮呾基； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基；R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；或當R 12與R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 13為H或視需要經NH 2取代之C 1-3烷基； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 4為C(R 11)(R 12)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
3.    一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-O-氮呾基； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基，或R 14為鍵且R 12為C 1-3烷基，且R 14與R 12連接形成4員或5員環； R 15為C 1-3烷基； R 12為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基， 其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基，或F； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 4為C(R 11)(R 12)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
4.    如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
5.    如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
6.    如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
7.    如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
8.    如前述條項中任一項之化合物，其中R 2為Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
9.    如前述條項中任一項之化合物，其中R 3為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
10.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 3為Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
11.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 3為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
12.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 3為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
13.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 5為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
14.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 5為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
15.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 5為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
16.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
17.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 6為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
18.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 6為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
19.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 5為H且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
20.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，且R 2為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
21.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 2為鹵素，且R 3為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
22.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，R 2為鹵素，且R 3為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
23.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為鹵素，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
24.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為H，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
25.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為H，R 5為鹵素，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
26.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為鹵素，R 2為鹵素，R 3為H，R 5為H，且R 6為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
27.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為H，R 2為鹵素，R 3為鹵素，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
28.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F或Cl，R 2為F或Cl，且R 3為F或Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
29.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F，R 2為Cl，且R 3為Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
30.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，且R 3為Cl，或其醫藥學上可接受之鹽。
31.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F，R 2為Cl，且R 3為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
32.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，且R 3為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
33.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F或Cl，R 2為F或Cl，R 3為F或Cl，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
34.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F或Cl，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
35.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
36.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
37.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F，R 2為Cl，R 3為F，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
38.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為F，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
39.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為H，R 5為F，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
40.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為H，R 5為H，且R 6為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
41.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為Cl，R 2為Cl，R 3為H，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
42.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為F，R 2為Cl，R 3為H，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
43.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 1為H，R 2為Cl，R 3為Cl，R 5為H，且R 6為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
44.  如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為N(R 13)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；及 X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
45.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（III）： ， 式（III） 或其醫藥學上可接受之鹽。
46.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（IV）： ， 式（IV） 或其醫藥學上可接受之鹽。
47.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 7、R 8、R 9、R 10、R 16、R 17、R 18及R 19為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
48.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XI）： 式（XI） 其中 R 13為H、視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代； R 22為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 q為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
49.  如前述條項中任一項之化合物，其中q為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
50.  如前述條項中任一項之化合物，其中q為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
51.  如前述條項中任一項之化合物，其中q為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
52.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 22為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
53.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 22為-CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
54.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 22為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
55.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（V）： 式（V） 或其醫藥學上可接受之鹽。
56.  如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
57.  如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵且X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
58.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XXXVI）： 式（XXXVI） 或其醫藥學上可接受之鹽。
59.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XXXVI）： 式（XXXVI） 其中 R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基； R 15為H或C 1-3烷基； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 5為鍵或C(R 18)(R 19)； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或其醫藥學上可接受之鹽。
60.  如條項59之化合物，其中R 4具有式（XXXVIa）： 式（XXXVIa） 或其醫藥學上可接受之鹽。
61.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為H或F；R 8為H或F；R 9為H或F；R 10為H或F；R 12為H；R 11為-X 7N(R 14)(R 15)；X 7為鍵或C 1-3烷二基；R 14為H或C 1-3烷基；R 15為H或C 1-3烷基；R 16為H或F；R 17為H或F；X 5為鍵或C(R 18)(R 19)；R 18為H或F；且R 19為H或F；或其醫藥學上可接受之鹽。
62.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為H；R 8為H；R 9為F；R 10為H；R 12為H；R 11為-X 7N(R 14)(R 15)；X 7為鍵或C 1-3烷二基；R 14為H或C 1-3烷基；R 15為H或C 1-3烷基；R 16為H；R 17為H；X 5為鍵或C(R 18)(R 19)；R 18為H；且R 19為H；或其醫藥學上可接受之鹽。
63.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為H；R 8為H；R 9為F；R 10為H；R 12為H；R 11為-NH 2、-N(H)(CH 3)或N(CH 3) 2；R 16為H；R 17為H；X 5為鍵或C(R 18)(R 19)；R 18為H；且R 19為H；或其醫藥學上可接受之鹽。
64.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
65.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中 R 11為-X 7-O-X 8-R 27X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基； R 14為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
66.  如前述條項中任一項之化合物，其中r為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
67.  如前述條項中任一項之化合物，其中r為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
68.  如前述條項中任一項之化合物，其中r為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
69.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（VIa）： 式（VIa） 或其醫藥學上可接受之鹽。
70.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（VIb）： 式（VIb） 或其醫藥學上可接受之鹽。
71.  如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為鍵；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 11)(R 12)或O；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為C(R 20)(R 21)，或其醫藥學上可接受之鹽。
72.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XIII）： 式（XIII） 或其醫藥學上可接受之鹽。
73.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XIII）： 式（XIII） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或其醫藥學上可接受之鹽。
74.  如條項71之化合物，其中R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；或其醫藥學上可接受之鹽。
75.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XIVa）： 有式（XIVa） 或其醫藥學上可接受之鹽。
76.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XIVb）： 式（XIVb） 或其醫藥學上可接受之鹽。
77.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XV）： 式（XV） 或其醫藥學上可接受之鹽。
78.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XV）： 式（XV） 其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 24為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 t為0、1、2、3或4。
79.  如條項78之化合物，其中R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H或視需要經1至3個F、C 1-3烷氧基或鹵素之C 1-3烷基； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
80.  如前述條項中任一項之化合物，其中t為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
81.  如前述條項中任一項之化合物，其中t為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
82.  如前述條項中任一項之化合物，其中t為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
83.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 24為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
84.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 24為-CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
85.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 24為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
86.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（VIIa）： 式（VIIa） 或其醫藥學上可接受之鹽。
87.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（VIIb）： 式（VIIb） 或其醫藥學上可接受之鹽。
88.  如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
89.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XVI）： 式（XVI） 或其醫藥學上可接受之鹽。
90.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XVI）： 式（XVI） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 13為H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視需要經NH 2取代； X 4為C(R 16)(R 17)或O； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或其醫藥學上可接受之鹽。
91.  如條項90之化合物，其中R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H或視需要經1至3個F、C 1-3烷氧基或鹵素之C 1-3烷基； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；或其醫藥學上可接受之鹽。
92.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XVIIa）： 式（XVIIa） 或其醫藥學上可接受之鹽。
93.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XVIIb）： 式（XVIIb） 或其醫藥學上可接受之鹽。
94.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XVIII）： 式（XVIII） 其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 25為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 u為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
95.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XVIII）： 式（XVIII） 其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為H或C 1-3烷基；且R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 或R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 25為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 u為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
96.  如前述條項中任一項之化合物，其中u為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
97.  如前述條項中任一項之化合物，其中u為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
98.  如前述條項中任一項之化合物，其中u為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
99.  如前述條項中任一項之化合物，其中R 25為經1至3個F取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
100.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 25為-CF 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
101.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 25為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
102.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 25為-CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
103.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 25為C 1-3烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。
104.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 25為-OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
105.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 22為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
106.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（VIIIa）： 式（VIIIa） 或其醫藥學上可接受之鹽。
107.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（VIIIb）： （VIIIb） 或其醫藥學上可接受之鹽。
108.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為鍵；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)或鍵；X 5為C(R 18)(R 19)；且 X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
109.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12及R 14連接在一起形成環，或其醫藥學上可接受之鹽。
110.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為鍵且R 12為C 1-3烷基，且R 14與R 12連接形成4員或5員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
111. 如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為C 1烷二基且R 12為鍵或C 1-3烷基，且R 14與R 12連接形成4員或5員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
112.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中 R 11為-X 7N(R 14)(R 15)； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 23為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
113.       如條項112之化合物，其中R 14與R 12連接形成4員至6員環，且R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；或其醫藥學上可接受之鹽。
114.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 12及R 27接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
115.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XII）： 式（XII） 其中 R 11為-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27與R 12連接形成4員至6員環，且R 27為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；且R 12為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 23為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 r為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
116.       如前述條項中任一項之化合物，其中r為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
117.       如前述條項中任一項之化合物，其中r為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
118.       如前述條項中任一項之化合物，其中r為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
119.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 23為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
120.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 23為-CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
121.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 23為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
122.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14與R 12連接形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
123.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14與R 12連接形成4員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
124.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14與R 12連接形成5員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
125.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14與R 12連接形成6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
126.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XIX）： 式（XIX） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 26為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； m為0或1； p為0、1或2； v為0、1、2、3或4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
127.      如前述條項中任一項之化合物，其中v為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
128.      如前述條項中任一項之化合物，其中v為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
129.      如前述條項中任一項之化合物，其中v為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
130.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（IX）： 式（IX） 其中 m為0或1； n為0或1；且 p為0、1或2， 其限制條件為當m為0時，則p為1， 且其限制條件為當p為2時，則m為0， 或其醫藥學上可接受之鹽。
131.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
132.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
133.      如前述條項中任一項之化合物，其中p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
134.      如前述條項中任一項之化合物，其中p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
135.      如前述條項中任一項之化合物，其中p為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
136.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為0且p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
137.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1且p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
138.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
139.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為0且p為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
140.      如前述條項中任一項之化合物，其中n為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
141.      如前述條項中任一項之化合物，其中n為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
142.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為0，n為0且p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
143.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1，n為0且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
144.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1，n為0且p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
145.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1，n為1且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
146.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為0，n為1且p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
147.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為1，n為1且p為1，或其醫藥學上可接受之鹽。
148.      如前述條項中任一項之化合物，其中m為0，n為1且p為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
149.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
150.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10及R 14接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
151.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
152.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵；且R 9與R 14接合在一起以介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
153.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵；且R 9與R 14接合在一起以介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
154.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XXIV）： 式（XXIV） 其中 X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， 或其醫藥學上可接受之鹽。
155.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XX）： 式（XX） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， 或其醫藥學上可接受之鹽。
156.      如條項154之化合物，其中R 4具有式（XXI）： 有式（XXI） 或其醫藥學上可接受之鹽。
157.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為C(R 11)(R 12)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵；且R 10與R 14接合在一起以介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
158.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XXII）： 式（XXII） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-O-氮呾基； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， 或其醫藥學上可接受之鹽。
159.      如條項158之化合物，其中R 4具有式（XXIII）： 式（XXIII） 或其醫藥學上可接受之鹽。
160.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
161.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
162.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為N(R 13)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為鍵；且X 6為鍵，且R 9及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
163.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(R 7)(R 8)；X 2為C(R 9)(R 10)；X 3為N(R 13)；X 4為C(R 16)(R 17)；X 5為C(R 18)(R 19)；且X 6為鍵，且R 9及R 13接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環，或其醫藥學上可接受之鹽。
164.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4具有式（XXV）： 式（XXV） 其中 X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 9為C 1-3烷二基； R 28為H或C 1-3烷基； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， 或其醫藥學上可接受之鹽。
165.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
166.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
167.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
168.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
169.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
170.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7經C 1-3烷氧基取代之C 1-烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
171.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 7為-CH 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
172.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
173.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
174.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
175.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
176.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
177.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
178.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8為-CH 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
179.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
180.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
181.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
182.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
183.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
184.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
185.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為-CH 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
186.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為經1至3個F取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
187.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為-CF 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
188.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為經以下者取代之C 1-3烷基：視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基，或其醫藥學上可接受之鹽。
189.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
190.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為C 1-3烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。
191.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 9為-OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
191.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
193.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
194.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
195.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為C 1-3烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。
196.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為-OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
197.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
198.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
199.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
200.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為-CH 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
201.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為經1至3個F取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
202.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為-CF 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
203.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為經以下者取代之C 1-3烷基：視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基，或其醫藥學上可接受之鹽。
204.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 10為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
205.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為-X 7N(R 14)(R 15)，或其醫藥學上可接受之鹽。
206.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為N(H)(CH 3)，或其醫藥學上可接受之鹽。
207.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為N(CH 3) 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
208.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為NH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
209.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為視需要經NH 2、N(H)(CH 3)或N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
210.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為CH 2N(H)(CH 3)，或其醫藥學上可接受之鹽。
211.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為CH 2N(CH 3) 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
212.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為CH 2NH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
213.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
214.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
215.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
216.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
217.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為-X 7-O-X 8-R 27，或其醫藥學上可接受之鹽。
218.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
219.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
220.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
221.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為-O-氮呾基，或其醫藥學上可接受之鹽。
222.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 11為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
223.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
224.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12為鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
225.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
226.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
227.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12為經1至3個F取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
228.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 12為CF 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
229.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
230.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為視需要經NH 2取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
231.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
232.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
233.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為經NH 2取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
234.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為-CH 2NH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
235.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為–(CH 2) 2NH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
236.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為經-N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
237.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為–(CH 2) 2N(CH 3) 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
238.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為經氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
239.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
240.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 13為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
241.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
242.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
243.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
244.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為經氧呾基取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
245.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
246.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
247.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為–(CH 2) 2OCH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
248.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為經以下者取代之C 1-3烷基：視需要經一或多個F取代之氮呾基，或其醫藥學上可接受之鹽。
249.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
250.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 14為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
251.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 15為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
252.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 15為C 1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
253.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 15為CH 3，或其醫藥學上可接受之鹽。
254.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 16為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
255.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 16為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
256.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 17為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
257.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 17為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
258.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 18為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
259.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 18為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
260.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 19為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
261.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 19為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
262.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 20為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
263.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 20為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
264.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 27為N(R 14)(R 15)，或其醫藥學上可接受之鹽。
265.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 27為NH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
266.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 27為視需要經一或多個F取代之氮呾基，或其醫藥學上可接受之鹽。
267.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 27為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
268.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 27為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
269.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 21為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
270.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 21為F，或其醫藥學上可接受之鹽。
271.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為CH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
272.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 1為C(CH 3)(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
273.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為CH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
274.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為C(F)(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
275.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為CF 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
276.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 2為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
277.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
278.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(NH 2)(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
279.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(N(H)(CH 3))(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
280.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(N(CH 3) 2)(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
281.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(CH 2(NH 2))(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
282.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(CH 2(NH 2))(F)，或其醫藥學上可接受之鹽。
283.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(CH 2(N(H)(CH 3)))(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
284.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 3為C(CH 2(N(CH 3) 2))(H)，或其醫藥學上可接受之鹽。
285.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 4為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
286.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 4為O，或其醫藥學上可接受之鹽。
287.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 4為CH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
288.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 5為CH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
289.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 6為CH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
290.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 6為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
291.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 7為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
292.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 7為C 1-3烷二基，或其醫藥學上可接受之鹽。
293.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 7為CH 2，或其醫藥學上可接受之鹽。
294.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 8、R 10、R 16、R 17、R 18及R 19為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
295.      如前述條項中任一項之化合物，其中X 2、X 5及X 6中之不超過兩者為鍵，或其醫藥學上可接受之鹽。
296.      如前述條項中任一項之化合物，其中鹵素為個別地選自F、Cl及Br。
297.      如前述條項中任一項之化合物，其中鹵素為F。
298.      如前述條項中任一項之化合物，其中該氮呾基為氮呾-1-基，或其醫藥學上可接受之鹽。
299.      如前述條項中任一項之化合物，其中該氮呾基為氮呾-3-基，或其醫藥學上可接受之鹽。
300.      如前述條項中任一項之化合物，其中該氧呾基為氧呾-3-基，或其醫藥學上可接受之鹽。
301.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
302.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
303.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
304.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
305.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
306.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
307.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
308.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
309.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
310.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
311.       如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
312.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
313.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
314.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
315.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
316.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
317.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
318.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
319.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
320.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
321.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
322.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
323.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
324.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
325.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
326.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
327.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
328.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
329.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
330.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
331.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
332.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
333.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
334.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
335.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
336.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
337.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
338.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
339.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
340.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
341.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
342.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
343.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
344.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
345.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
346.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
347.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
348.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
349.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
350.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
351.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
352.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
353.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
354.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
355.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
356.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
357.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
358.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
359.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
360.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
361.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
362.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
363.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
364.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
365.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
366.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
367.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
368.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
369.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
370.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
371.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
372.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
373.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
374.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
375.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
376.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
377.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
378.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
379.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
380.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
381.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
382.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
383.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
384.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
385.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
386.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
387.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
388.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
389.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
390.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
391.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
392.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
393.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
394.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
395.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
396.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
397.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
398.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
399.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
400.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
401.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
402.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
403.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
404.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
405.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
406.      如前述條項中任一項之化合物，其中R 4為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
407.      如前述條項中任一項之化合物，其中該化合物為： (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基]甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基哌 -1-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[(2S)-2,4-二甲基哌 -1-基]甲酮； (S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； 2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌 -1-基)甲酮； (S)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (R)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮； (4-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-(氮呾-3-基氧基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((2S,4R)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮； (R)-(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-胺基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)((4aS,7aR)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4] -6(2H)-基)甲酮； (R)-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3-(胺基甲基)-3-氟氮呾-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)((3aR,6aS)-3a,6a-二氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (1,4-二氮雜環庚烷-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌 -1-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(甲氧基甲基)哌 -1-基)甲酮； (4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(八氫-2H-吡 并[1,2-a]吡 -2-基)甲酮； (S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-(2-(氮呾-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-((氮呾-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(4-((3-氟氮呾-3-基)甲氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲酮； (3S,4R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟-N-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]吡咯啶-3-胺； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (S)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；或 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌 -1-基)甲酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。
408.      如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為K V1.3鉀通道抑制劑。
409.      一種醫藥組成物，其包含如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
410.      如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用作藥劑。
411.       如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀。
412.      如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用於治療神經退化性疾病。
413.      如條項412所使用之化合物或組成物，其中該神經退化性疾病係選自由以下者所組成之群：tau蛋白病、TDP-43蛋白質病、突觸核蛋白病、失智症、類澱粉變性症、CNS之脫髓鞘症、PNS之脫髓鞘症、腦白質病、腦白質失養症、傳染性海綿狀腦病（TSE）及溶體儲積症（LSD）。
414.      如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用於治療選自由以下者所組成之群的神經退化性疾病：阿茲海默氏病、額顳葉退化症（FTLD）、額顳葉型失智症（FTD）、帕金森氏病、那-哈二氏病、類FTLD症候群、亨丁頓氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變、夏柯-馬利-杜斯氏病、普里昂疾病及中風。
415.      如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用於治療選自由以下者所組成之群的疾病：類風濕性關節炎（RA）、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、COVID-19感染之CNS併發症、COVID-19後病狀、慢性創傷性腦病、HIV相關神經認知病症（HAND）、創傷性腦損傷、癲癇、自體免疫腦炎、躁鬱症、重度抑鬱症（MDD）及精神分裂症。
416.      如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用於治療選自由以下者所組成之群的疾病：乾癬、異位性皮膚炎、腹腔疾病、狼瘡、第1型糖尿病、修格蘭氏症候群、血管炎、IBD、克羅恩氏病、格雷夫氏病、橋本氏甲狀腺炎、重症肌無力及硬皮病。
417.      如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項409之醫藥組成物，其用於治療選自由以下者所組成之群的病狀：癌症、免疫學病症、中樞神經系統病症、發炎性病症、胃腸病症、代謝病症、心血管病症及腎病。
418.      如條項417所使用之化合物，其中該免疫學病症為移植排斥或自體免疫疾病。
419.      如條項417所使用之化合物，其中該自體免疫疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡或第I型糖尿病。
420.      如條項417所使用之化合物，其中該中樞神經系統病症為阿茲海默氏病。
421.      如條項417所使用之化合物，其中該發炎性病症為發炎性皮膚病狀、關節炎、乾癬、脊椎炎、牙周炎或發炎性神經病變。
422.      如條項417所使用之化合物，其中該胃腸病症為發炎性腸病。
423.      如條項417所使用之化合物，其中該代謝病症為肥胖症或第II型糖尿病。
424.      如條項417所使用之化合物，其中該腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
425.      如條項417所使用之化合物，其中該病狀係選自由以下者所組成之群：癌症、移植排斥、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、第I型糖尿病、阿茲海默氏病、發炎性皮膚病狀、發炎性神經病變、乾癬、脊椎炎、牙周炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、第II型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
426.      如條項410至425中任一項所使用之化合物或組成物，其中該化合物係以約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天之量投予。
427.      如條項410至426中任一項所使用之化合物或組成物，其中該化合物係經由經腸遞送、經口遞送、局部遞送、非經腸遞送、靜脈內遞送、皮內遞送、肌肉內遞送、鞘內遞送、結腸遞送、直腸遞送或腹膜內遞送投予。
428.      一種在有需要的個體中阻斷K V1.3鉀通道之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之至少一種如條項1至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如條項409之醫藥組成物。
429.      如前述條項中任一項之化合物，其中該個體為哺乳動物，諸如人類。
430.      一種用於製造如條項1至408中任一項之式（I）化合物的方法。
431.      如條項430之方法，其中該方法包含以下步驟： a.   提供式（SI）化合物， 式（SI） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素；且 Y為H或保護基； b.   使步驟a）之化合物與 反應，其中 為R 4或R4前驅體，以產生式（SII）化合物： 式（SII） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為H或鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； Y為H或保護基；且 為R 4或R 4前驅體。
432.      如條項431之方法，其中Y為保護基（例如SEM），且該方法進一步包括在步驟b）之後去除Y位置之保護基的步驟。
433.      如條項431之方法，其中Y為H。
434.      如條項431至433中任一項之方法，其中 為R 4。
435.      如條項431至433中任一項之方法，其中 為R 4前驅體且該方法進一步包括在步驟b）之後將R 4前驅體修飾為R 4的步驟。
436.      如條項431之方法，其中Y為保護基且 為R 4前驅體，且步驟b）之後進行步驟c-1），其中去除Y位置之保護基，以產生式（SIII）化合物： ， 式（SIII） 且步驟c-1）之後進行步驟c-2），其中將 修飾為R 4，以產生式（I）化合物。
437.      如條項436之方法，其中步驟c-1）及步驟c-2）同時進行。
438.      如條項431之方法，其中Y為保護基且 為R 4前驅體，且步驟b）之後進行步驟d-1），其中將 修飾為R 4，以產生式（SIV）化合物： ， 式（SIV） 且步驟d-1）之後進行步驟d-2），其中去除Y位置的保護基且產生式（I）化合物。
439.      如條項438之方法，其中步驟d-1）及步驟d-2）同時進行。
440.      如條項431至439中任一項之方法，其中式（SI）中之R 3為H。
441.      如條項431至439中任一項之方法，其中式（SI）中之R 3為H，且步驟a）包括經由鹵化反應在式（SI）化合物之R 3位置引入鹵素。 實施例 縮寫1.   Ac = 乙醯基 2.   AcO = 乙酸根 3.   ACN = 乙腈 4.   Boc = 三級丁氧羰基 5.   Bu = 丁基 6.   COMU = (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲胺基-N- 啉基-碳正離子六氟磷酸鹽 7.   DAST = 三氟化二乙基胺基硫 8.   DCE = 二氯乙烷 9.   DCM = 二氯甲烷 10. DIPEA = 二異丙基乙胺 11. DMAP = 4-二甲胺基吡啶 12. DMF = N ， N-二甲基甲醯胺 13. DMS = 二甲基硫醚 14. DMSO = 二甲亞碸 15. EDC/EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 16. Et 2O = 二乙醚 17. gm = 公克 18. HATU = N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物 19. HPLC = 高壓液相層析法 20. HOBt = 1-羥苯并三唑 21. LCMS = 液相層析質譜法 22. Me = 甲基 23. min = 分鐘 24. Ms = 甲磺醯基 25. mg = 毫克 26. NCS = N-氯代琥珀醯亞胺 27. NMI = N-甲基咪唑 28. NMR = 核磁共振 29. OTf = 三氟甲磺酸酯 30. RM = 反應混合物 31. RP = 逆相 32. RT = 滯留時間 33. rt = 室溫 34. Selectfluor TM= 1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓二四氟硼酸鹽 35. SEM = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 36. STAB = 三乙醯氧基硼氫化鈉 37. SM = 起始物質 38. TCFH = 氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽 39. TEA = 三乙胺 40. TFA = 三氟乙酸 41. TFAA = 三氟乙酸酐 42. THF = 四氫呋喃 43. TLC = 薄層層析法 44. Ts = 對甲苯磺醯基 1 H NMR 光譜學：
1H NMR係在Bruker Advance II & III光譜儀上使用來自Merck Laboratories之溶劑在400MHz下記錄的。報告相對於溶劑峰（CDCl 3：7.25，DMSO-d6：2.50）之化學位移（δ，ppm）。質子共振標註為：化學位移（δ）、多重性（s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰）、偶合常數（J，Hz）及質子數。 通用水解條件：
向羧酸酯（1當量）於THF-H 2O（2:1，3.0 mL/mmol）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（1.2-2當量）且在rt攪拌6至16 h。藉由LCMS或TLC監測反應。完成後，減壓濃縮反應混合物，用1N HCl稀釋，且用有機溶劑萃取並濃縮。若出現沉澱，則過濾固體，用有機溶劑洗滌且脫水。最後，用戊烷或Et 2O研磨粗物質，得到固體化合物。 通用醯胺化條件：
條件 -A ：向羧酸（1當量）於DMF（3.0 mL/mmol）中之經攪拌溶液中添加DIPEA（3當量或5當量，對於含有HCl鹽之SM），然後添加EDC. HCl（1.5當量）及HOBt（1.5當量）且rt攪拌30分鐘。此後，將胺（1.2-2當量）添加至反應混合物中且在rt攪拌16 h。完成後（藉由TLC及LCMS監測），對反應混合物進行常見處理。將其用有機溶劑（EtOAc/DCM）及H 2O稀釋，且放入分液漏斗中。分離有機層且用有機溶劑反萃取水層三次。將合併之有機層用H 2O、鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水。隨後，將其過濾且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，該粗化合物藉由逆相製備型HPLC或combiflash層析法純化。
條件 -B ：向羧酸（1當量）於DMF（3.0 mL/mmol）中之經攪拌溶液中添加DIPEA（3當量或5當量，對於含有HCl鹽之SM），然後添加HATU（1.5當量）且在rt攪拌30分鐘。此後，將胺（1.2-2當量）添加至反應混合物中且在rt攪拌16 h。完成後（藉由TLC及LCMS監測），對反應混合物進行常見處理。將其用有機溶劑（EtOAc/DCM）及H 2O稀釋，且放入分液漏斗中。分離有機層且用有機溶劑反萃取水層三次。將合併之有機層用H 2O、鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水。隨後，將其過濾且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，該粗化合物藉由逆相製備型HPLC或combiflash層析法純化。
條件 -C ：向酸（1當量）於乙腈（0.03 mmol/ml）中之冰冷攪拌溶液中添加TCFH（1.1當量），然後添加NMI（5當量），且攪拌所得反應混合物30分鐘，隨後添加胺（1.1當量）。反應在rt繼續且藉由LCMS/TLC監測。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。用乙酸乙酯反萃取水性部分。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水且過濾。減壓濃縮濾液且藉由RP-製備型HPLC或combiflash層析法純化粗物質。
條件 -D ：向羧酸（1當量）於DMF（3.0 mL/mmol）中之經攪拌溶液中添加DIPEA（3當量或5當量，對於含有HCl鹽之SM），然後添加COMU（1.5當量）且在rt攪拌30分鐘。此後，將胺（1.2-2當量）添加至反應混合物中且在rt攪拌16 h。完成後（藉由TLC及LCMS監測），對反應混合物進行常見處理。將其用有機溶劑（EtOAc/DCM）及H 2O稀釋，且放入分液漏斗中。分離有機層且用有機溶劑反萃取水層三次。將合併之有機層用H 2O、鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水。隨後，將其過濾且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，該粗化合物藉由逆相製備型HPLC或combiflash層析法純化。 逆相製備型 HPLC 純化方法：
除非另有說明，否則在於環境溫度及16.0 mL/min之流速下操作之WATERS自動純化儀上進行純化。
方法 -A ：管柱名稱：YMC-Actus Triart C18（250×20 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成60% A及40% B，然後在24分鐘內變成25% A及75% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達27分鐘以進行管柱洗滌，然後在28分鐘內恢復為初始組成並保持30分鐘。
方法 -B ：管柱名稱：Hydrosphare C18（250×20 mm，5µ）。移動相：A=0.1%甲酸水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成80% A及20% B，然後在20分鐘內變成55% A及45% B，然後在21分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達22分鐘以進行管柱洗滌，然後在23分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -C ：管柱名稱：X-bridge C18 prep OBD（250×19 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=MeOH；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在4分鐘內變成40% A及60% B，然後在24分鐘內變成10% A及90% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達28分鐘以進行管柱洗滌，然後在29分鐘內恢復為初始組成並保持32分鐘。
方法 -D ：管柱名稱：YMC-Triart C18（250×20 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成50% A及50% B，然後在24分鐘內變成20% A及80% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達28分鐘以進行管柱洗滌，然後在29分鐘內恢復為初始組成並保持32分鐘。
方法 -E ：管柱名稱：YMC-Actus Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在5分鐘內變成65% A及35% B，然後在30分鐘內變成30% A及70% B，然後在31分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達33分鐘以進行管柱洗滌，然後在34分鐘內恢復為初始組成並保持36分鐘。
方法 -F ：管柱名稱：- YMC Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成70% A及30% B，然後在24分鐘內變成40% A及60% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達28分鐘以進行管柱洗滌，然後在29分鐘內恢復為初始組成並保持32分鐘。
方法 -G ：管柱名稱：YMC Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成55% A及45% B，然後在24分鐘內變成20% A及80% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達28分鐘以進行管柱洗滌，然後在29分鐘內恢復為初始組成並保持32分鐘。
方法 -H ：管柱名稱：YMC Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成60% A及40% B，然後在25分鐘內變成30% A及70% B，然後在26分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達29分鐘以進行管柱洗滌，然後在30分鐘內恢復為初始組成並保持33分鐘。
方法 -I ：管柱名稱：Chromcore 120 C18（250×21.2mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成60% A及40% B，然後在24分鐘內變成25% A及75% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達27分鐘以進行管柱洗滌，然後在28分鐘內恢復為初始組成並保持30分鐘。
方法 -J ：管柱名稱：YMC-Actus C18（250×20 mm，5µ）。移動相：A=ACN，B=20 mM NH 4HCO 3水溶液；梯度概況：移動相初始組成為30% A及70% B，然後在3分鐘內變成45% A及55% B，然後在12分鐘內變成56.9% A及43.1% B，然後在12.5分鐘內變成100% A及0% B，使該組成保持長達16分鐘以進行管柱洗滌，然後在17分鐘內恢復為初始組成並保持20分鐘。
方法 -K ：管柱名稱：- YMC Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成80% A及20% B，然後在24分鐘內變成40% A及60% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達28分鐘以進行管柱洗滌，然後在29分鐘內恢復為初始組成並保持32分鐘。
方法 -L ：管柱名稱：Kinetex C18（250×21.2 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為70% A及30% B，然後在3分鐘內變成70% A及30% B，然後在20分鐘內變成30% A及70% B，然後在21分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達22分鐘以進行管柱洗滌，然後在23分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -M ：管柱名稱：YMC Actus Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成70% A及30% B，然後在20分鐘內變成30% A及70% B，然後在21分鐘內變成0% A及100% B，使該組成保持長達24分鐘以進行管柱洗滌，然後在25分鐘內恢復為初始組成並保持28分鐘。
方法 -N ：管柱名稱：YMC-Actus Triart C18（250×20mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為70% A及30% B，然後在3分鐘內變成45% A及55% B，然後在24分鐘內變成10% A及90% B，然後在25分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達28分鐘以進行管柱洗滌，然後在29分鐘內恢復為初始組成並保持32分鐘。
方法 -O ：管柱名稱：Xterra C18（250×19 mm，10µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成70% A及30% B，然後在20分鐘內變成40% A及60% B，然後在21分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達22分鐘以進行管柱洗滌，然後在23分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -P ：管柱名稱：Xterra C18（250×19 mm，10µ）。移動相：A=0.1%甲酸水溶液，B=甲醇；梯度概況：移動相初始組成為60% A及40% B，然後在3分鐘內變成40% A及60% B，然後在20分鐘內變成10% A及90% B，然後在21分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達22分鐘以進行管柱洗滌，然後在23分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -Q ：管柱名稱：YMC-Actus C18（250×20 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為70% A及30% B，然後在3分鐘內變成50% A及50% B，然後在20分鐘內變成20% A及80% B，然後在21分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達22分鐘以進行管柱洗滌，然後在23分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -R ：製備型HPLC在配備有設定成220nm之UV偵測器的Gilson自動純化儀中進行。管柱名稱：Chromcore 120 C18（250×21.2 mm，5µ），在環境溫度下操作且流速為18 ml/min。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相：B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為65% A及35% B，保持長達3分鐘，然後在22分鐘內變成25% A及75% B，然後在22.5分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達25分鐘以進行管柱洗滌，然後在25.5分鐘內恢復為初始組成並保持28分鐘。
方法 -S ：管柱名稱：Chromcore 120 C18（250×21.2 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為40% A及60% B，使該組成保持長達3分鐘，然後在18分鐘內變成10% A及90% B，然後在18.5分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達19分鐘以進行管柱洗滌，然後在19.5分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -T ：管柱名稱：Xterra C18（250×19 mm，10µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=ACN；梯度概況：移動相初始組成為70% A及30% B，然後在3分鐘內變成50% A及50% B，然後在20分鐘內變成20% A及80% B，然後在21分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達22分鐘以進行管柱洗滌，然後在23分鐘內恢復為初始組成並保持25分鐘。
方法 -U ：管柱名稱：Xbridge Prep. C18 OBD（250×19 mm，5µ）。移動相：A=20 mM NH 4HCO 3水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在5分鐘內變成65% A及35% B，然後在30分鐘內變成50% A及50% B，然後在31分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達34分鐘以進行管柱洗滌，然後在35分鐘內恢復為初始組成並保持38分鐘。
方法 -V ：管柱名稱：Sunfire C18（150×19 mm，10µ）。移動相：A=0.1%甲酸水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為90% A及10% B，然後在3分鐘內變成90% A及10% B，然後在22分鐘內變成60% A及40% B，然後在23分鐘內變成0% A及100% B，使該組成保持長達25分鐘以進行管柱洗滌，然後在26分鐘內恢復為初始組成並保持28分鐘。
方法 -W ：管柱名稱：Luna Omega C8（250×21.2mm，5µ）。移動相：A=10mM乙酸銨水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為45% A及55% B，然後在22分鐘內變成35% A及65% B，然後在23分鐘內變成0% A及100% B，使該組成保持長達25分鐘以進行管柱洗滌，然後在26分鐘內恢復為初始組成並保持28分鐘。
方法 -X ：管柱名稱：GEMINI（150×20 mm，5µ）。移動相：A=20mM NH 4HCO 3水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成65% A及35% B，然後在25分鐘內變成45% A及55% B，然後在28分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達29分鐘以進行管柱洗滌，然後在30分鐘內恢復為初始組成並保持33分鐘。
方法 -Y ：管柱名稱：Xbridge Prep C18 OBD（250×19 mm，10µ）。移動相：A=20mM NH 4HCO 3水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在5分鐘內變成75% A及25% B，然後在21分鐘內變成58% A及42% B，然後在22分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達27分鐘以進行管柱洗滌，然後在28分鐘內恢復為初始組成並保持31分鐘。
方法 -Z ：管柱名稱：Xbridge prep C18 OBD（250×19mm，10µ）。移動相：A=20mM NH 4HCO 3水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，然後在3分鐘內變成70% A及30% B，然後在25分鐘內變成40% A及60% B，然後在26分鐘內變成5% A及95% B，使該組成保持長達29分鐘以進行管柱洗滌，然後在30分鐘內恢復為初始組成並保持33分鐘。 手性 SFC 製備型純化：
方法 -A ：SFC製備已在配備有Knauer UV偵測器40D之Pic Solution 175儀器中完成，使用Chiralpak-IG（21.0 mm×250mm）、5μ管柱，在35℃溫度下操作，保持流速70 ml/min，使用超臨界狀態下的65% CO 2及35%的100%甲醇作為移動相。使該等度混合物在289 nm波長下運行長達10.0分鐘，且亦保持120巴之等壓條件。
方法 -B ：SFC製備在配備有Waters 2489 UV/可見光偵測器之Waters SFC150儀器上進行，使用Chiralpak-IG（30.0 mm×250mm）、5μ管柱，在35℃溫度下操作，保持流速100 ml/min，使用超臨界狀態下的60% CO 2及40%的[0.1% NH 3/甲醇）作為移動相。使該等度混合物在290 nm波長下運行長達9.0分鐘，且保持120巴之等壓條件。
方法 -C ：SFC製備在配備有Waters 2489 UV/可見光偵測器之Waters SFC150儀器上進行，使用Chiralpak-IG（30.0 mm×250mm）、5μ管柱，在35℃溫度下操作，保持流速100 ml/min，使用超臨界狀態下的60% CO 2及40%的（0.3% NH 3/甲醇）作為移動相。使該等度混合物在220 nm波長下運行長達15.0分鐘，且保持120巴之等壓條件。 LCMS/UPLC 方法：
方法 -A （ UV 260 及 220 nm ）：管柱：Xbridge C18管柱（3.5 µm，50×3 mm）。移動相：95% [5 mM NH4OAc水溶液]及5% [5 mM NH 4OAc乙腈:水（90:10）]，保持0.75分鐘，然後在1.25分鐘內變成85% [5 mM NH 4OAc水溶液]及15% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，在2.50分鐘內進一步變成70% [5 mM NH 4OAc水溶液]及30% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，且最後在3.75分鐘內變成2% [5 mM NH 4OAc水溶液]及98% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，使該移動相組成保持長達4.25分鐘，且最後在4.50分鐘內回到初始狀態並保持該組成長達5.10分鐘。
方法 B （ UV 260 及 220 nm ）：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C8（2.1×50 mm，1.7μ）。移動相：95% [0.05% HCOOH水溶液]及5% [0.05% HCOOH於ACN中:水（90:10）]，保持0.75分鐘，然後在1.5分鐘內變成75% [0.05% HCOOH水溶液]及25% [0.05% HCOOH於ACN中：水（90:10）]，在3.00分鐘內進一步變成5% [0.05% HCOOH水溶液]及95% [0.05% HCOOH於ACN中：水（90:10）]，使該移動相組成保持長達4.00分鐘，且最後在4.50分鐘內回到初始狀態並保持該組成長達5.10分鐘。
方法 C （ UV 260 及 220 nm ）：管柱：YMC TRIART C18（33×2.1 mm，3μ）。移動相：98% [0.05% HCOOH水溶液]及2% [ACN]，保持0.75分鐘，然後在1.0分鐘內變成90% [0.05% HCOOH水溶液]及10% [ACN]，在2.0分鐘內進一步變成2% [0.05% HCOOH水溶液]及98% [ACN]，使該移動相組成保持長達2.25分鐘，並最終在3.0分鐘內回到初始狀態。流量 =1.5 ml/min。
方法 D （ UV 260 及 220 nm ）：管柱：Xbridge C18（4.6×50 mm，5 u）。移動相：在1.5分鐘內90% [10 mM NH 4OAc水溶液]及10% [ACN]至70% [10 mM NH 4OAc水溶液]及30% [ACN]，在3.00分鐘內進一步變成10% [10 mM NH 4OAc水溶液]及90% [ACN]，使該移動相組成保持長達4.00分鐘，並最終在5.00分鐘內回到初始狀態。流量 =1.20 ml/min。
方法 E （ UV 260 及 220 nm ）：管柱：Xbridge C18管柱（3.5 µm，50×3 mm）。移動相：98% [5 mM NH 4OAc水溶液]及2% [5 mM NH 4OAc於ACN中:水（90:10）]，保持1.00分鐘，然後在5.00分鐘內變成50% [5 mM NH 4OAc水溶液]及50% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，且最後在8.00分鐘內變成2% [5 mM NH 4OAc水溶液]及98% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，使該移動相組成保持長達10.00分鐘，且最後在12.00分鐘內回到初始狀態並保持該組成長達12.10分鐘。
方法 -F （ UV 260 及 220 nm ）：管柱：Xbridge C18管柱（3.5 µm，50×3 mm）。移動相：95% [5 mM NH 4OAc水溶液]及5% [5 mM NH 4OAc於ACN中:水（90:10）]，保持0.75分鐘，然後在1.00分鐘內變成70% [5 mM NH 4OAc水溶液]及30% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，且最後在2.0分鐘內變成2% [5 mM NH 4OAc水溶液]及98% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，使該移動相組成保持長達2.50分鐘，且最後在2.75分鐘內回到初始狀態並保持該組成長達3.00分鐘。流速-1.20 ml/min。
方法 G （ DAD ： 200 至 400 nm ）：所用管柱：Xbridge C18管柱（3.5 µm，50×3 mm） （移動相：95% [5 mM NH 4OAc水溶液]及5% [5 mM NH 4OAc ACN:水（90:10）]保持0.75分鐘，然後在1.25分鐘內為85% [5 mM NH 4OAc水溶液]及15% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，在2.50分鐘內進一步為30% [5 mM NH 4OAc水溶液]及70% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）]，且最後在3.75分鐘內為2% [5 mM NH 4OAc水溶液]及98% [5 mM NH 4OAc於ACN中：水（90:10）] ，使該移動相組成保持長達4.25分鐘，且最後在4.50分鐘內回到初始狀態並保持該組成長達5.10分鐘）。 製備 製備 1 ：合成 3,4 二氯 ,5-F-1H- 吲哚 -2- 羧酸 步驟 -1 ：合成( Z)-2-疊氮基-3-(2-氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯
在-30℃向2-氯-3-氟苯甲醛（1.0 gm、6.3 mmol）於EtOH（10.0 mL）中之經攪拌溶液中添加NaH（0.45 gm，18.98 mmol）且在-30℃攪拌30 min。在0℃添加2-疊氮基乙酸乙酯（3.2 gm，25.3 mmol）且攪拌1 h。用冰冷的水淬滅反應混合物。分離有機層。用乙酸乙酯（2×30.0 mL）萃取水層，且將合併之有機部分經Na 2SO 4脫水且真空蒸發。粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑梯度：0至20% EtOAc於己烷中）純化，得到呈白色固體之所需化合物（400.0 mg，20%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.00 (d，J = 6.6 Hz，1H)，7.48 - 7.39 (m，2H)，7.07 (s，1H)，4.34 (q，J = 7.8 Hz，2H)，1.33 (t，J = 7.8 Hz，3H)。 步驟 -2 ：合成4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將(Z)-2-疊氮基-3-(2-氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯（500.0 mg，1.88 mmol）於二甲苯（3.0 ml）中之經攪拌溶液在130℃加熱2 h。在蒸氣下濃縮反應混合物，得到粗物質，將其用正戊烷研磨，獲得400.0 mg（87%）所需化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.38 (s，1H) 7.44 (dd，J= 8.9，3.8 Hz，1H)，7.31 (t，J = 9.3 Hz，1H)，7.1 (s，1H)，4.34 (q，J = 7.0 Hz，2H)，1.35 (t，J = 7.0 Hz，3H)。 步驟 -3 ：合成4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸
向羧酸酯（2.0 g，8.30 mmol）於THF-HO（20.0 mL）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（1.5 eq）且在rt下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，用1N HCl稀釋，且用有機溶劑萃取並濃縮，得到所需化合物（1.5 g），其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：211.74 [M-H]-。 步驟 -4 ：合成3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸
向4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸（3.0 g，14.1 mmol）於ACN（40.0 mL）中之經攪拌溶液中添加NCS（2.26 g，16.90 mmol）且加熱至60℃持續3小時。藉由TLC監測反應。過濾反應物且濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質隨後藉由combiflash來純化，得到呈灰白色固體之所需產物（1.2 g，35%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 13.70 (brs，1H)，12.48 (s，1H)，7.44 (dd，J= 9.0，4.2 Hz，1 H)，7.35 (t，J = 9.5 Hz，1H)，LCMS：246.0 [M-H]-。 製備 2 ：合成 4,5- 二氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 步驟 -1 ：合成4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氬氣氛圍下向4,5-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（500 mg，1.93 mmol）於THF（10 mL）中之冰冷攪拌溶液中添加NaH（77 mg，1.93 mmol）且攪拌反應混合物30分鐘。接著向其中添加SEM-Cl（0.54 ml，2.90 mmol）且在RT下攪拌所得反應混合物5小時。完成後（藉由LCMS/TLC監測），藉由小心添加NH 4Cl飽和水溶液來淬滅反應混合物，直至起泡停止。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物且分離。用乙酸乙酯反萃取水性部分且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮至乾。經由矽膠管柱層析純化，得到呈無色黏性液體之所需化合物。產率：88%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：7.77 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.57 (d，J = 8.0 Hz 1H)，7.29 (s，1H) 5.97 (s，2H)，4.34 (q，J = 8.0 Hz，2H) 3.43 (t，J = 8.0 Hz，2H)，1.34 (t，J = 8.0 Hz，2H)，0.76 (t，J = 8.0 Hz，2H)，-0.14 (9H，s)。 步驟 -2 ：合成4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
向4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（660 mg，1.7 mmol）於THF-H 2O（2:1，3.0 mL/mmol）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（214 mg，5.11 mmol）且在rt下攪拌6至16 h。藉由LCMS或TLC監測反應。完成後，減壓濃縮反應混合物，用1N HCl稀釋，且用有機溶劑萃取並濃縮。若出現沉澱，則過濾固體，用有機溶劑洗滌且脫水。最後，用戊烷或Et 2O研磨粗物質，得到固體化合物。產率：97%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：7.44 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.27 (d，J = 8.0 Hz 1H)，6.68 (s，1H)，6.20 (s，2H)，3.43 (t，J = 8.0 Hz，1H)，0.74 (t，J = 8.0 Hz，2H)，-0.13 (s，9H) LCMS（方法-A）：RT 1.03 min；360.2 [M+H]+。 製備 3 ：合成 3,5- 氟 -5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 方案 1
在密封管中，向4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸（製備4，2.5 g，11.73 mmol）於無水ACN（25 mL）中之溶液中添加Selectfluor（4.57 g，12.91 mmol）且在rt攪拌所得懸浮液16小時。用乙酸乙酯稀釋粗物質，且隨後用水及鹽水洗滌。在經無水硫酸鈉脫水之後，過濾有機層且減壓濃縮。將粗物質用乙醚-戊烷研磨且不經進一步純化即用於下一步驟中（藉由 1H-NMR觀測到約1:1比率之所需產物及未反應之起始物質）。 方案 2 步驟 -1 ：4-氯-3,3,5-三氟吲哚啉-2-酮：
在N 2氛圍下在0℃向4-氯-5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮（14.0 g，70.15 mmol）於DCM（160.0 mL）中之經攪拌溶液中添加DAST（23.167 mL，175.38 mmol）。在rt攪拌反應混合物（懸浮液）6 h。懸浮液到時變為溶液。將反應混合物倒入NaHCO 3飽和水溶液（200.0 mL）中且用DCM（3×200.0 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由combiflash層析法（0至5% EtOAc-Hex）純化，得到呈淡紅色固體之3,3-二氟吲哚啉-2-酮（8.5 g，49%）。 步驟 -2 ：4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚：
在氮氣下在0℃向4-氯-3,3,5-三氟-2,3-二氫-1 H-吲哚-2-酮（10.0 g，45.13 mmol）於無水THF（150.0 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加BH 3.DMS（2M於THF中，67.5 mL，135.39 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物3 h。完成後（藉由TLC監測），將反應混合物用10%檸檬酸水溶液淬滅（直至氣體逸出停止），用水稀釋且用EtOAc（3×200.0 mL）萃取。用水（2×200.0 mL）及鹽水（200.0 mL）洗滌合併之有機層。隨後將有機層經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且在減壓下蒸發濾液，得到粗化合物。所得粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑：10%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈棕色固體之4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚（6 g，71%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.28 (brs，1H)，7.52 (t，J= 2.6 Hz，1H)，7.36 - 7.32 (m，1 H)，7.15 (t，J = 9.4 Hz，1H)。LCMS（方法C）：RT 2.19 min；186.01 [M-H]-。 步驟 -3 ：4-氯-3,5-二氟-1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚：
在0℃經10分鐘之時段向4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚（3.6 g，19.19 mmol）於無水DMF（40.0 mL）中之經攪拌溶液分數份添加NaH（1.0 g，21.11 mmol，60%於礦物油中）。在相同溫度攪拌混合物15分鐘。添加 p-TsCl（5.4 g，28.79 mmol），且在rt攪拌混合物2 h。完成後（藉由TLC監測），用低溫NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且進行常見處理。用EtOAc（100.0 mL）及H 2O（100.0 mL）稀釋反應混合物且將其放入分液漏斗中。分離有機層且用EtOAc（3×100.0 mL）反萃取水層。將合併之有機層用H 2O、鹽水洗滌且接著經無水Na 2SO 4脫水。隨後，過濾有機部分且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，將其使用矽膠管柱層析法（溶離劑：25%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈白色固體之4-氯-3,5-二氟-1-(4-甲基-1-磺醯基苯基)-1 H-吲哚（4.8 g，73%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.17 (s，1H)，7.98 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.89 (d，J = 7.9 Hz，2 H)，7.48 (t，J = 9.5 Hz，1H)，7.41 (d，J = 7.8 Hz，2H)，2.34 (s，3H)。 步驟 -4 ： 4- 氯 -3,5- 二氟 -1- 甲苯磺醯基 -1 H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯：
在-78℃將正丁基鋰（2.5 M於己烷中，6.4 mL）逐滴添加至4-氯-3,5-二氟-1-[(4-甲基苯)磺醯基]-1 H-吲哚（5.0 g，14.63 mmol）於無水THF（80 mL）中之經攪拌溶液中。在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘。其後，在-78℃將氯甲酸乙酯（1.67 gm，17.56 mmol）逐滴添加至反應混合物中。10分鐘之後，移除冷卻浴且使混合物升溫至rt。2至3 h後，用NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc（3×100.0 mL）萃取。將合併之有機層用H 2O（100.0 mL）、鹽水洗滌且接著經無水Na 2SO 4脫水。隨後過濾有機部分，且將濾液在減壓下蒸發至乾。所得粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑：5%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈灰白色固體之4-氯-3,5-二氟-1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-2-甲酸乙酯（4.2 g，69%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.07 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.81 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.63 (t，J = 9.5 Hz，21H)，7.44 (d，J = 8.2 Hz，1H)，4.42 (q，J = 7.0 Hz，2H)，1.98 (s，3H)，1.35 (t，J = 7.0 Hz，3H)。LCMS（方法C）：RT 2.56 min；414.1 [M+H]+。 步驟 -5 ： 4- 氯 -3,5- 二氟 -1 H- 吲哚 -2- 羧酸：
向4-氯-3,5-二氟-1-甲苯磺醯基-1 H-吲哚-2-甲酸乙酯（4.2 g，10.149 mmol）於THF-H 2O混合物（80.0 mL，1:3比率）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（4.26 g，101.493 mmol）。在60℃攪拌所得混合物6 h。完成後（藉由TLC監測），在減壓下自反應混合物蒸發THF。用EtOAc（100.0 mL）洗滌水層以消除任何非極性雜質。隨後，用6N HCl將水層之pH調節至約4至5。隨後用EtOAc（3×100.0 mL）萃取所得溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水，過濾且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到呈灰色固體之4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-羧酸（2.0 g，85%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 13.53 (brs，1H)，12.03 (s，1H)，7.48 - 7.32 (m，2H)。LCMS（方法A）：RT 2.36 min；230.2 [M-H]-。 製備 4 ：合成 3,4- 二氯 -1H- 吲哚 -2- 羧酸：
步驟 -1 ：向4-氯-1H-吲哚-2-羧酸（250 mg，1.0 eq）於乙腈（3 ml）中之經攪拌懸浮液中添加N-氯代琥珀醯亞胺（260 mg，1.5 eq）且在70℃攪拌所得混合物過夜。反應完成後（藉由TLC監測），濃縮反應混合物，向其中添加乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取有機部分，將有機部分用水洗滌2次，然後用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水且在減壓下蒸發，得到呈黃色液體之3,4-二氯-1H-吲哚-2-羧酸，隨後將其使用Combi-Flash層析法純化，得到呈淡黃色固體之純3,4-二氯-1H-吲哚-2-羧酸（以約10%至12% MeOH於乙酸乙酯中溶離之產物）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 12.16 (bs，1H)，7.41 (d， J= 8.2 Hz，1H)，7.22 (t， J 1= 7.7 Hz， J 2= 8 Hz，1H)，7.12 (d， J= 7.4 Hz，1H) LCMS 方法-A：RT 2.68 min；227.5 [M-H] +。 製備 5 ：合成 4- 氯 -3- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羧酸： 步驟 1 ：合成3,3-二氟-4-氯吲哚啉-2-酮
在氬氣氛圍下在0℃向4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮（5.0 g，27.53 mmol）於DCM（60.0 mL）中之經攪拌溶液中添加DAST（9.1 mL，68.8 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物（懸浮液）6 h且使其變為澄清溶液。將反應混合物小心倒入NaHCO 3飽和水溶液（200.0 mL）中且用DCM（3×60.0 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由combiflash層析法，用（20%至30%) EtOAc於己烷中溶離來純化，得到呈淡紅色固體之3,3-二氟-4-氯吲哚啉-2-酮（11.2 g，67%）。1H-NMR (CDCl3，400 MHz)；8.04 (bs，1H)，7.37 (t， J= 8.08 Hz，1H)，7.24 (s，1H)，7.10 (d， J= 8.0 Hz，1H)，6.83 (d， J= 8.0 Hz，1H)。LCMS（方法-C）：RT 1.54 min；204.06 [M+H]+。 步驟 2 ：合成4-氯-3-氟-1 H-吲哚
在氮氣下在0℃向4-氯-3,3,二氟-2,3-二氫-1 H-吲哚-2-酮（3.4 g，16.7 mmol）於無水THF（40 mL）中之經攪拌溶液中添加BH3.DMS（2M於THF中，25.5 mL，50 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物3 h。完成後（藉由TLC監測），將反應混合物用10%檸檬酸水溶液淬滅（直至氣體逸出停止），用水稀釋且用EtOAc（3×40.0 mL）萃取。用水（2×20.0 mL）及鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且將濾液在減壓下蒸發，得到粗化合物。所得粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑：10%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈白色固體之4-氯-3-氟-1 H-吲哚（2.2 g，77%）。1H-NMR (CDCl3，400 MHz)；7.70 (bs，1H)，7.21-7.16 (m，1H)，7.12-7.07 (m，1H)，7.00 (t， J= 2.7 Hz，1H)，7.00-6.99 (m，1H)。 步驟 3 ：合成4-氯-3-氟-1-(4-甲基-1-磺醯基苯基)-1 H-吲哚
在0℃經10分鐘之時段向4-氯-3-氟-1 H-吲哚（2.2 g，12.9 mmol）於無水DMF（20.0 mL）中之經攪拌溶液中分數份添加NaH（516 mg，12.97 mmol，60%於礦物油中）。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。添加 p-TsCl（2.4 g，12.97 mmol），且在rt攪拌混合物2h。完成後（藉由TLC監測），用低溫NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc（30.0 mL）及H 2O（30.0 mL）稀釋反應混合物且將其放入分液漏斗中。分離有機層且用EtOAc（3×30.0 mL）反萃取水層。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液、H 2O、鹽水洗滌，且隨後經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，將其用戊烷（2×20.0）洗滌，得到呈白色固體之純4-氯-3-氟-1-(4-甲基-1-磺醯基苯基)-1 H-吲哚（3.8 g，90%）。1H-NMR (CDCl3，400 MHz)；7.91 (d， J= 8.0 Hz，1H)，7.71 (d， J= 2.8 Hz，1H)，7.26-7.18 (m，4H)，2.34 (s，3H)。LCMS（方法-B）：RT 3.65 min；322.1 [M-H]-。 步驟 4 ：合成4-氯-3-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在-78℃將正丁基鋰（2.5 M於己烷中，1.9 mL）逐滴添加至4-氯-3-氟-1-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H-吲哚（3.8 g，11.74 mmol）於無水THF（80 mL）中之經攪拌溶液中。在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘。在-78℃將氯甲酸乙酯（1.4 gm，12.91 mmol）逐滴添加至反應混合物中。10分鐘後，移除冷卻浴且使混合物升溫至RT持續3小時，將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc（3×100.0 mL）萃取。將合併之有機層用H 2O（100.0 mL）、鹽水洗滌且接著經無水Na 2SO 4脫水。過濾有機部分，且將濾液在減壓下蒸發至乾。所得粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑：5%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈灰白色固體之4-氯-3-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（2.8 g，60%）。1H-NMR (CDCl3，400 MHz)；7.99 (d， J= 8.4 Hz，1H)，7.78 (d， J= 8.4 Hz，1H)，7.34 (t， J =8.4 Hz，1H)，7.23 (d， J =8.4 Hz，1H)，4.47 (d， J= 7.2 Hz，2H)，2.36 (s，3H)，1.43 (t， J = 7.2 Hz，1H)。LCMS（方法-C）：RT 2.51 min；396.2 [M+H]+。 步驟 4 ：合成4-氯-3-氟-1H-吲哚-2-羧酸
向4-氯-3-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯（2.9 g，7.33 mmol）於THF-H 2O混合物（80.0 mL，1:3比率）中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O（3.1 g，73.26 mmol）。在60℃攪拌所得混合物6 h。完成後（藉由TLC監測），在減壓下自反應混合物蒸發THF。用EtOAc（100.0 mL）洗滌水層以消除任何非極性雜質。隨後，用6N HCl將水層之pH調節至約4至5。隨後用EtOAc（3×100.0 mL）萃取所得溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到呈灰色固體之4-氯-3-氟-1 H-吲哚-2-羧酸（1.5 g，95%）。1H-NMR (DMSO-D 6，400 MHz)；13.46 (bs，1H)，11.90 (s，1H)，7.35 (d， J= 7.6 Hz，1H)，7.25 (t， J= 7.6 Hz，1H)，7.13 (t， J= 7.6 Hz，1H)，7.23 (d， J= 8.4 Hz，1H)，4.47 (d， J= 7.2 Hz，2H)，2.36 (s，3H)，1.43 (t， J= 7.2 Hz，1H)。LCMS（方法-C）：RT 1.53 min；213.99 [M+H]+。 實施例 1 合成 (4,5- 二氯 -1H- 吲哚 -2- 基 )-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲酮
步驟 - 1 ：按照通用條件B及(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶進行4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸之醯胺化，得到呈灰白色固體之標題化合物。藉由逆相製備型HPLC，按照方法T進行純化。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 12.03- 11.48(m，1H)，7.47 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.90 (s，1H)，4.03 – 3.38 (m，4H)，2.88 (t，J = 7.2 Hz，1H)，2.24 (s，6H)，2.19 – 2.06 (m，1H)，1.99 – 1.80 (m，1H)。LCMS方法-B：RT 2.25 min；326.2 [M+H]+。 實施例 2 至 5
使用與針對實施例1所描述類似之條件，使用適當的吲哚酸（製備部分中所述）且按照通用方法合成實施例2至5（表1）。 表 1
實施例編號 結構 名稱 醯胺鍵形成方法
2 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基]甲酮 B
3 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基哌 -1-基)甲酮 B
4 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)甲酮 A
5 (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[(2S)-2,4-二甲基哌 -1-基]甲酮 A
表 2 ： 實施例 2 至 5 之分析數據
實施例編號 1H-NMR 純化方法 LCMS
2 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 12.21 – 11.36 (m，1H)，7.46 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.90 (s，1H)，4.05 – 3.60 (m，4H)，3.61 – 3.26 (m，1H)，2.38 – 2.26 (m，2H)，2.24 – 2.18 (m，6H)，2.15 – 2.01 (m，1H)，1.83 – 1.61 (m，1H)。 逆相製備型HPLC： 方法-G 方法-A： RT 2.34 min；340.1 [M+H]+。
3 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.18 (s，1H)，7.42 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.84 (s，1H)，4.00 – 3.63 (m，4H)，3.62 – 3.49 (m，4H)，2.04 (s，3H)。 Combiflash層析法： 溶離劑梯度：35%至42% EtOAc於己烷中。 方法-A： RT 2.55 min；312.1 [M-H]-。
4 (400 MHz，DMSO-d6，100℃)：δ 12.30 – 11.35 (m，1H)，8.14 (s，1H)，7.47 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.35 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.92 (s，1H)，4.03 – 3.53 (m，4H)，3.24 – 3.02 (m，4H)，2.07 – 1.75 (m，4H)。 逆相製備型HPLC（方法-F） （方法-B）： RT 2.25 min；338.1 [M+H]+。
5 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.39 (bs，1H)，7.41 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.21 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.65-3.31 (m，3H)，2.77-2.66 (m，2H)，2.17 (s，3H)，2.08-2.07 (m，1H)，1.91-1.85 (m，1H)，1.28 (d，J = 6.4 Hz，3H)。 方法-C： 方法-A： RT 2.57min；344.1 [M+H] +。
實施例 6 合成 (S)-(3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(4,5- 二氯 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲酮 步驟 -1 ：合成(S)-((1-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-羰基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯
按照醯胺化條件-A進行4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸（400.0 mg，1.75 mmol）及(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯（524.0 mg，2.62 mmol）之醯胺化，得到標題化合物（250.0 mg，粗物質）。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS（方法-D）：RT 3.53 min；412 [M+H]+。 步驟 -2 ：合成(S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮
向(S)-((1-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-羰基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯（200.0 mg，0.49 mmol）於DCM（5 mL）中之經攪拌溶液中添加含4M HCl之二 烷（2 mL）。將所得溶液在rt下攪拌16 h。在藉由LCMS監測到反應完成之後，在減壓下蒸發反應混合物，得到粗產物。將其藉由逆相製備型HPLC（方法-H）純化，得到呈白色固體之純化合物（18 mg，11.9%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃)：δ 7.46 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.33 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.91 (s，1H)，4.03 – 3.57 (m，3H)，3.59 – 3.35 (m，1H)，3.32 – 3.04 (m，2H)，2.66 (h，J = 6.4，6.9 Hz，2H)，2.34 – 2.23 (m，1H)，2.18 – 1.97 (m，1H)，1.83 – 1.65 (m，1H)。LCMS（方法-A）：RT 2.43 min；312.2 [M+H]+。 實施例 7 至 58
使用與針對實施例6所描述之類似方法製造實施例7至56。 表 3
實施例編號 結構 吲哚起始物質 醯胺偶合搭配物 名稱 醯胺鍵形成方法
7 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 885270-86-0 2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
8 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 122536-77-0 (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮 B
9 製備1 CAS# 309956-78-3 (R)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
10 製備1 CAS# 216854-23-8 (S)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
11 製備1 CAS# 147081-29-6 (S)-(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌 -1-基)甲酮 A
12 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 1064051-97-3 (S)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲酮 A
13 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 885270-84-8 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮 A
14 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 885268-47-3 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)甲酮 B
15 4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 885270-86-0 (4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮 B
16 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 1148044-31-8 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮 B
17 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 392338-15-7 (R)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮 B
18 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 1330763-95-5 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮 B
19 4,5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸 CAS# 1041026-70-3 (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮 B
20 製備1 CAS# 122536-77-0 (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
21 製備1 CAS# 122536-76-9 (S)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
22 製備1 CAS# 1033718-89-6 ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
23 製備1 CAS# 173341-02-1 (2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
24 製備1 CAS# 885270-86-0 (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮 A
25 製備1 CAS# 57260-71-6 (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮 A
26 製備1 CAS# 73874-95-0 (4-胺基哌啶-1-基) (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
27 製備1 CAS# 213388-72-8 ((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
28 製備1 CAS# 1627185-88-9 ((3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
29 製備1 CAS# 1626343-40-5 ((2S,4R)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
30 製備1 CAS# 1491150-32-3 (R)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
31 製備1 CAS# 2894274-80-5 (S)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
32 製備1 CAS# 1932145-07-7 ((3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
33 製備3 CAS# 57260-71-6 (4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮 C
34 製備1 CAS# 875551-59-0 ( R)-(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 B
35 製備1 CAS# 186202-57-3 ( S)-(2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 B
36 製備3 CAS# 73874-95-0 (4-胺基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
37 製備1 CAS# 1630815-57-4 ((3 R,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 A
38 製備1 CAS# 871022-62-7 (4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
39 製備1 CAS# 1931911-57-7 ((3 S,4 R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
40 製備1 CAS# 1434126-99-4 ((3 S,4 R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
41 製備1 CAS# 1263180-22-8 (4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
42 製備1 CAS# 1932146-99-0 (3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)((4a S,7a R)-六氫吡咯并[3,4- b][1,4] -6(2 H)-基)甲酮 B
43 製備1 CAS# 2165650-75-7 ( R)-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 A
44 製備1 CAS# 2165900-52-5 ( S)-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 A
45 製備1 CAS# 2202263-12-3 ( S)-(3-(胺基甲基)-3-氟哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 A
46 製備3 CAS# 1033718-89-6 ((3 S,4 R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 A
47 製備1 CAS# 2166050-86-6 ( S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 B
48 製備1 CAS# 1374657-58-5 (3-(胺基甲基)-3-氟氮呾-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
49 製備3 CAS# 1931911-57-7 ((3 S,4 R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 C
50 製備1 CAS# 1330765-47-3 (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)((3a R,6a S)-3a,6a-二氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基)甲酮 A
51 製備1 CAS# 112275-50-0 (1,4-二氮雜環庚烷-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
52 製備1 CAS# 885270-84-8 (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基) (2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮 A
53 製備3 CAS# 140447-78-5 (4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
54 製備3 CAS# 885270-84-8 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮 A
55 製備3 CAS# 885270-86-0 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮 A
56 製備3 CAS# 122536-77-0 R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
57 製備1 CAS# 140447-78-5 (4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
58 製備1 CAS# 1782853-64-8 (4-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
表 4 ： 實施例 7 至 58 之分析數據
實例編號 1H-NMR 純化方法 LCMS
7 (400 MHz，DMSO-d6)：δ 7.43 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.38 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.78 (s，1H)，4.47 (s，2H)，4.01 (s，2H)，2.98 (d，J = 7.8 Hz，1H)，2.93 – 2.87 (m，1H)，2.81 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.01 – 1.89 (m，2H)。 方法-L （方法-A）： RT 2.10 min；324.1 [M+H]+。
8 (400 MHz，DMSO-d6，100℃)：δ 7.46 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.35 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.90 (s，1H)，4.25 – 3.25 (m，5H)，2.21 – 1.95 (m，1H)，1.88 – 1.60 (m，1H)。 方法-O 98.8% ee （方法-B）： RT 2.21 min；298.1 [M+H]+。
9 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.40 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.27 (t，J = 9.2 Hz，1H)，4.35 (bs，1H)，4.16 (bs，1H)，3.61 (bs，1H)，3.46 (bs，1H)，3.07-2.96 (m，2H)，2.74-2.53 (m，1H)，1.91-1.88 (m，1H)，1.78 (bs，1H)，1.48-1.29 (m，2H)。 方法A 方法-A： RT 2.27 min；330.1 [M+H] +。
10 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.40 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.26 (t，J = 9.2 Hz，1H)，4.30 (bs，1H)，4.12 (bs，1H)，3.55 (bs，1H)，3.47 (bs，1H)，3.07-2.96 (m，2H)，2.74-2.53 (m，1H)，1.87-1.84 (m，1H)，1.75-1.68 (m，1H)，1.44-1.28 (m，2H)。 方法D 方法-B： RT 2.33min；330.2 [M+H] +。
11 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.94 (bs，1H)，7.39 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.25 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.56 (bs，1H)，4.10 (bs，1H)，2.87 (bs，1H)，2.75 (bs，2H)，2.56-2.52 (m，1H)，(d，J = 6.4 Hz，3H)。 方法D 方法-B： RT 4.43 min；330.0 [M+H] +。
12 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.43 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.94 (s，1H)，3.97 (bs，1H)，3.96-3.83 (m，1H)，3.71-3.65 (m，1H)，3.59-3.55 (m，1H)，2.97 (d，J = 5.6 Hz，3H)，2.10-1.99 (m，2H)，1.75-1.62 (m，1H)。 方法A 方法-A： RT 2.19min；326.1 [M+H] +。
13 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.44 (dd，J = 8.4，4.0 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.95  (d，J = 1.6 Hz，1H)，4.00 (s 1H)，3.88 (t，J = 6.0 Hz，1H)，3.67 (s，1H)，3.57-3.52 (m，3H)，3.48-3.40 (m，2H)，2.17 (t，J = 6.4 Hz，1H)，2.06 (t，J = 6.8 Hz，1H) 方法D 方法-A： RT 2.20min；324.1 [M+H] +。
14 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.11 (bs，1H)，7.43 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.91  (d，J = 19.2 Hz，1H)，3.94 (d，J = 19.2 Hz，1H)，3.78-3.60 (m，2H)，3.46 (dd，J = 30，12 Hz，1H)，2.86-2.79  (m，2H)，1.96-1.94 (m，1H)，1.85-1.83 (m，1H)，1.76-1.68 (m，1H)。 方法B 方法-B： RT 2.26 min；338.1 [M+H] +。
15 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.02 (bs，1H)，7.42 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.24 (d，J = 9.2 Hz，1H)，6.80  (d，J = 12.8 Hz，1H)，4.46 (s，2H)，4.00 (s，2H)，3.57-3.43 (m，2H)，2.94 (dd，J = 33.2，10.8 Hz，2H)，2.81 (t，J = 6.8 Hz，1H)，2.11-1.92  (m，2H)。 方法B 方法-A： RT 2.04 min；308.2 [M+H] +。
16 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.12 (bs，1H)，7.44 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.93 (d，J = 5.6 Hz，1H)，3.94-3.60 (m，2H)，3.59-3.40 (m，2H)，3.39-3.22 (m，1H)，2.36-2.32 (m，1H)，3.23-3.20 (m，3H)。 方法B 方法-B： RT 2.26 min；324.2 [M+H] +。
17 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.43 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.92 (d，J = 6.0 Hz，1H)，3.97-3.86 (m，2H)，3.63-3.55 (m，2H)，2.27 (t，J = 5.6 Hz，1H)，2.07-1.75 (m，4H)。 方法E 方法-B： RT 2.07min；312.2 [M+H] +。
18 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.15 (bs，1H)，8.20 (s，1H，由甲酸鹽所致)，7.42 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.76  (s，1H)，4.73 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.57 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.23 (d，J = 10.4 Hz，1H)，4.11 (d，J = 10.4 Hz，1H) 3.34-3.29 (m，2H)，2.53-2.46 (m，2H)。 方法F 方法-B： RT 2.25 min；310.2 [M+H] +。
19 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.43 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.78 (s，1H)，4.65 (s，2H)，4.10 (s，2H)，4.02 (bs，1H)，3.65-3.32 (m，4H)。 方法F 方法-A： RT 2.17 min；310.1 [M+H] +。
20 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.39 (dd，J = 8.8，4.8 Hz，1H)，7.26 (t，J = 9.6 Hz，1H)，3.69-3.44 (m，5H)，3.21-3.10 (m，2H)，2.49-1.98 (m，1H)，1.67-1.62 (m，1H)。 方法-B： 方法-A： RT 2.22 min；314.2 [M-H] -。
21 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.43 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.28 (t，J = 9.2 Hz，1H)，3.73-3.65 (m，3H)，3.59-3.52 (m，1H)，3.44-3.34 (m，1H)，2.18-2.17 (m，1H)，1.85-1.84 (m，1H)。 方法-B： 方法-A： RT 2.13 min；316.2 [M+H] +。
22 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.31 (bs，1H)，7.41 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.29 (t，J = 9.2 Hz，1H)，5.00-4.83 (m，2H)，3.90-3.50 (m，6H)。 方法-B： 方法-A： RT 2.30min；334.2 [M+H] +。
23 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.41 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.29 (t，J = 9.2 Hz，1H)，5.53 (bs，1H)，4.42-4.29 (m，1H)，3.96-3.84 (m，1H)。3.63-3.06 (m，5H)，2.71-2.53 (m，2H)。 方法-B 方法-A： RT 2.11min；346.2 [M+H] +。
24 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.39 (dd，J = 8.0，4.4 Hz，1H)，7.23 (t，J = 8.0 Hz，1H)，4.19 (s，2H)，3.98 (s，2H)，2.88 (s，2H)，2.77 (t，J = 8.0 Hz，2H)，1.91 (t，J = 8.0 Hz，2H)。 方法B 方法-B： RT 2.28 min；342.2 [M+H] +。
25 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.38 (bs，1H)，7.39 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.23 (t，J = 9.6 Hz，1H)，3.58 (s，2H)，2.73-2.66 (m，4H)。 方法A 方法-B： RT 2.24 min；316.2 [M+H] +。
26 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.39 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，7.25 (t，J = 9.2 Hz，1H)，4.29 (bs，2H)，3.58 (m，1H)，3.17-3.02 (m，3H)，2.87 (t，J = 9.2 Hz，1H)，1.79-1.72 (m，2H)，1.25-1.28 (m，2H)。 方法B 方法-B： RT 2.06min；330.2 [M+H] +。
27 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 7.42 – 7.39 (m，1H)，7.23 (t，J = 9.6 Hz，1H)，5.08 – 4.80 (m，1H)，4.07 – 3.89 (m，1H)，3.83 – 3.75 (m，1H)，3.73 – 3.53 (m，2H)，3.44 – 3.29 (m，1H)。 方法D 方法A： RT 2.38 min；334.0 [M+H]+。
28 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 7.40 (dd，J = 3.9，9.0 Hz，1H)，7.21 (t，J = 9.4 Hz，1H)，3.84 (dd，J = 4.8，12.5 Hz，1H)，3.75 – 3.60 (m，2H)，3.52 – 3.40 (m，2H)，3.37 – 3.18 (m，4H)，3個質子與溶劑峰合併。 方法D 方法A： RT 2.30 min；346.0 [M+H]+。
29 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 7.40 (dd，J = 4.1，8.9 Hz，1H)，7.21 (t，J = 9.3 Hz，1H)，4.16 (q，J = 6.9 Hz，1H)，3.67 – 3.50 (m，1H)，3.39 – 3.30 (m，1H)，3.24 – 3.15 (m，1H)，2.43 – 2.31 (m，1H)，1.49 – 1.20 (m，4H)。 方法B 方法A： RT 2.21 min；330.1 [M+H]+。
30 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.38 (brs，1H)，7.41 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.29 (t，J = 9.2，1H) 3.84 - 3.73 (m，3H)，3.31-3.28 (m，1H)，2.23 - 2.15 (m，1H)，1.95 -1.75 (m，3H)。 方法C 方法A： RT 2.71 min；384.0 [M+H]+。
31 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 12.38 (brs，1H)，7.39 (s，1H)，7.28 (t，J = 9.2 Hz，1H)，3.87-3.65 (m，4H)，3.31-3.28 (m，1H)，2.23 - 2.15 (m，1H)，1.95 -1.75 (m，3H)。 方法C 手性純化方法（SFC）： 方法A 方法A： RT 2.71 min；384.0 [M+H]+。
32 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 7.46 – 7.38 (m，1H)，7.24 (t，J = 9.6 Hz，1H)，4.00 – 3.90 (m，1H)，3.84 – 3.77 (m，1H)，3.72 – 3.63 (m，2H)，3.37 – 3.27 (m，1H)，2H與溶劑峰合併。 方法E 手性純化方法（SFC）： 方法A 方法A： RT 2.58 min；382.1 [M-H]-。
33 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 12.57 (brs，1H)，7.40 – 7.32 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.2 Hz，1H)，3.59 – 3.52 (m，4H)，2.84 – 2.71 (m，4H)。 手性純化方法（SFC）： 方法C 方法A： RT 2.17 min； 300.1 [M+H]+。
34 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.45 – 7.37 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.2 Hz，1H)，4.03 (brs，1H)，3.93-3.90 (m，2H)，3.52 (t， J= 11.2 Hz，1H)，3.38 (s，1H)，3.17 (t， J= 12 Hz，1H)，2.75-2.66 (m，2H)。1H與溶劑峰合併。 方法D 方法A： RT 2.22 min； 346.1 [M+H]+。
35 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，100℃) δ 7.45 – 7.37 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.2 Hz，1H)，4.04 (bs，1H)，3.92-3.90 (m，2H)，3.52 (t， J= 11.2 Hz，1H)，3.39 (s，1H)，3.17 (t， J= 12 Hz，1H)，2.70-2.60 (m，2H)。 方法D 方法A： RT 2.22 min； 346.1 [M+H]+。
36 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 8.19 (s，1H)，7.41 – 7.33 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.2 Hz，1H)，4.07 (d， J= 12.4 Hz，2H)，3.18 (t， J= 11.2 Hz，2H)，3.03 – 2.93 (m，1H)，1.90 – 1.80 (m，2H)，1.38 – 1.24 (m，2H)。 方法B 方法A： RT 2.10 min； 314.2 [M+H]+。
37 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.40 (dd， J= 4.0，8.9 Hz，1H)，7.21 (t， J= 9.2 Hz，1H)，4.79 – 4.45 (m，1H)，4.39 – 3.82 (m，2H)，3.55 – 3.31 (m，1H)，3.30 – 3.00 (m，2H)，1.74 – 1.54 (m，2H)。 方法Q 方法B： RT 2.25 min； 348.20 [M+H]+。
38 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.45 – 7.37 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.2 Hz，1H)，4.14 – 3.71 (m，2H)，3.30 (t， J= 11.6 Hz，2H)，2.80 – 2.70 (m，2H)，2.13 – 1.43 (m，4H)。 方法M 方法A： RT 2.35 min； 362.1 [M+H]+。
39 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.44 – 7.36 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.4 Hz，1H)，3.76 (s，1H)，3.61 (d， J= 5.3 Hz，3H)，3.52 – 3.47 (m，1H)，3.36 (s，3H)，3.25 – 3.16 (m，1H)。 方法M 方法C： RT 4.41 min； 346.1 [M+H]+。
40 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.44 – 7.36 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.77 – 4.45 (m，1H)，4.21 – 4.17 (m，2H)，3.52 – 3.29 (m，1H)，3.19 – 3.08 (m，2H)，1.74 – 1.53 (m，2H)。 方法I 方法A： RT 2.26 min； 348.1 [M+H]+。
41 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 12.20 (brs，1H)，7.45 – 7.38 (m，1H)，7.24 (t， J= 9.3 Hz，1H)，4.17 – 3.18 (m，6H)，2.07 – 1.51 (m，3H)。 方法G 方法B： RT 2.06 min； 366.20 [M+H]+。
42 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 12.04 (brs，1H)，7.41– 7.38 (m，1H)，7.23 (t， J= 9.3 Hz，1H)，3.97 (brs，1H)，3.698 – 3.650 (m，3H)，3.48 – 3.46 (m，4H)，2.93 – 2.91 (m，1H)，2.67-2.57 (m，1H)。 方法M 方法B： RT 2.28 min； 358.17 [M+H]+。
43 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.45 – 7.37 (m，1H)，7.23 (t， J= 9.2 Hz，1H)，3.84 – 3.68 (m，4H)，2.93 – 2.65 (m，2H)，2.24 – 2.07 (m，2H)。 方法U 手性純化方法（SFC）： 方法B 方法A： RT 2.30 min； 348.1 [M+H]+。
44 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.45 – 7.37 (m，1H)，7.24 (t， J= 9.3 Hz，1H)，3.73 – 3.69 (m，4H)，2.93 – 2.88 (m，2H)，2.25 – 1.99 (m，2H)。 方法U 手性純化方法（SFC）： 方法B 方法A： RT 2.30 min； 348.1 [M+H]+。
45 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.43 – 7.35 (m，1H)，7.20 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.18 – 3.82 (m，2H)，3.51 – 3.36 (m，1H)，3.18 – 3.14 (m，1H)，2.79 – 2.69 (m，2H)，1.95 – 1.54 (m，5H)。 方法M 方法A： RT 2.38 min； 362.1 [M+H]+。
46 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.38 (brs，1H)，7.261 - 7.241 (m，1H)，5.50 (d，J = 54.40，1H)，3.95 – 3.79 (m，3H)，3.59 – 3.53 (m，1H)，3.32 (brs，1H)。 方法I 方法E： RT 4.33 min； 318.1 [M+H]+。
47 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 12.82 – 8.97 (m，1H)，7.37 (dd， J= 4.0，8.8 Hz，1H)，7.10 (dd， J= 9.6 Hz，1H)，4.22 – 3.88 (m，3H)，3.80 – 3.55 (m，1H)，3.48 – 3.30 (m，1H)，2.41 – 1.54 (m，1H)。 方法I 方法A： RT 2.57 min； 352.1 [M+H]+。
48 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.48 – 7.40 (m，1H)，7.26 (t， J= 9.2 Hz，1H)，4.42 – 4.30 (m，2H)，4.29 – 4.16 (m，2H)，2.97 – 2.70 (m，4H)。 方法U 方法A： RT 2.37 min； 332.1 [M-H]-。
49 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.42 – 7.34 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.4 Hz，1H)，3.79 – 3.75 (m，1H)，3.72 – 3.63 (m，3H)，3.57 – 3.47 (m，2H)，3.37 (s，3H)，3.33 – 3.28 (m，2H)。 方法M 方法E： RT 4.12 min； 330.1 [M+H]+。
50 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 12.27 – 11.85 (m，1H)，7.47 – 7.39 (m，1H)，7.25 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.09 – 3.86 (m，4H)，3.24 (t， J= 12.3 Hz，2H)，3.13 – 3.04 (m，2H)。 方法O 方法A： RT 2.51 min； 378.1 [M+H]+。
51 1H NMR (401 MHz，DMSO- d 6 ，100℃) δ 8.13 (s，1H)，7.39 (dd， J =8.8 Hz，3.6 Hz，1H)，7.20 (t， J =9.6 Hz，1H)，3.60-3.21 (brs，5H)，2.86 (t， J =5.6 Hz，4H)，1.76 (s，2H) 方法V 方法A RT 2.20 min；330.2[M+H]+
52 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，100℃) δ 7.41-7.39 (m，1H)，7.22 (t， J= 10 Hz，1H)，3.62 (brs，2H)，3.51-3.42 (m，6H)，2.09(t，J=8 Hz，2H)。 方法W 方法A： RT 2.18 min；342.1[M+H] +。
53 1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.52 (brs，1H)，7.33-7.29 m，1H)，7.15 (t，J=9.36 Hz，1H)，3.87 (brs，4H)，3.07 (t，J=6Hz，2H)，2.66 (t，J=5.56Hz，2H)，2.60 (t，J=4.8Hz，4H)。 方法A 方法C： RT 2.19 min； 341.1 [M-H]-。
54 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6,) δ 8.33 (s，1H)，7.38 (brs，1H)，7.32-7.25 (m，1H)，3.84 (d，J=7.8Hz，1H)，3.69 (t，J=7.36Hz，6H)，3.53 (t，7.04Hz，1H)，2.14 (t，J=6.64Hz，2H)。 方法A 方法C： RT 2.13 min； 326.2 [M+H]+。
55 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6,) δ 7.39-7.35(m，1H)，7.29 (t，J=9.28 Hz，1H)，4.29 (s，2H)，4.01(s，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.86 (t，J=7.04Hz，2H)，2.00-1.95 (m，2H)。 方法A 方法B： RT 4.49 min； 326.2 [M+H]+。
56 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6，at 100 0C) δ 8.17 (s，1H)，7.36 (d，J=6.8Hz，1H)，7.22 (t，J=9.6 Hz，1H)，3.75-3.71 (m，2H)，3.58-3.55 (m，2H)，3.27-3.25 (m，1H)，2.07-2.04 (m，1H)，1.70-1.68 (m，1H)。3.095-3.075 (m，1H)。 方法 A 方法B： RT 2.38 min； 300.2 [M+H]+。
57 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：7.38 (dd，J = 9.2，4.0 Hz，1H)，7.24 (t，J = 9.2 Hz，1H)，3.65 (bs，2H)，3.40 (bs，2H)，2.64 (t，J = 4.0 Hz，1H)，2.44 (bs，4H)，2.34 (t，J = 4.0 Hz，2H) 方法H 方法B： RT 5.14 min；359.16 [M+H]+。
58 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 7.40 (dd，J = 4.0，8.9 Hz，1H)，7.20 (t，J = 9.4 Hz，1H)，3.87 – 3.69 (m，2H)，3.68-3.57 (m，1H)，3.43 (t，J = 5.8 Hz，2H)，3.41 – 3.29 (m，2H)，2.70 (t，J = 5.6 Hz，2H)，1.93 – 1.83 (m，2H)，1.63 – 1.49 (m，2H)。 方法B 方法A： RT 2.23 min；374.1 [M+H]+。
實施例 59 合成 (R)-(3-( 氮呾 -3- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(4,5- 二氯 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ：合成(R)-(4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮
使用通用方法B進行)-(4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸（300 mg，0.83 mmol）與(R)-吡咯啶-3-醇（109 mg，1.25 mmol）之偶合。經由矽膠管柱層析純化，得到所需化合物。產率：83%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：7.68-7.65 (m，1H)，7.47 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.94 (d，J = 8.4 Hz 1H)，5.78-5.70 (m，2H)，5.03 (d，J = 36 Hz，1H)，4.19 (d，J = 36 Hz，1H)，4.01-3.72 (m，1H)，3.76-3.56 (m，2H)，1.89-1.85 (m，1H)，0.74 (t，2H)，-0.13 (s，9H)。LCMS：RT 2.17 min；429.24 [M+H]+。 步驟 2 ：合成(R)-3-((1-(4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)氮呾-1-甲酸三級丁酯
向(R)-(4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮（300 mg，0.701 mmol）於DMF（2.5 ml）中之冰冷攪拌溶液中添加NaH（200 mg，4.206 mmol）且將所得反應混合物在室溫下加熱至50℃持續30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至0℃，然後添加3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（858 mg，2.804 mmol），在RT下攪拌16h。完成後（藉由LCMS/TLC監測），用冰冷的水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯反萃取水層三次且將合併之有機層用H2O、鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水。隨後，將其過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率：54%。LCMS：RT 2.51 min；584.30 [M+H]+。 步驟 3 ：合成(R)-(3-(氮呾-3-基氧基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮
在0℃向(R)-3-((1-(4,5-二氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（225 mg，0.385 mmol）於DCM（5.0 ml）中之經攪拌溶液中添加TFA（0.6 ml，7.705 mmol）且將所得反應混合物在rt下16小時。完成後（藉由LCMS監測），在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於甲醇中，且藉由依序添加amberlyst A21使溶液之pH達到pH 8，隨後進行過濾，且濃縮濾液。粗物質藉由RP-製備型HPLC（方法G）純化，得到呈白色固體之所需產物。產率：6%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：12.12 (bs，1H)，8.38 (s，1H)，7.44 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.0 Hz 1H)，6.95 (d，J = 16.0 Hz 1H) 4.40 (t，J = 8.0 Hz，1H)，4.20-3.78 (m，7H)，2.06-1.96 (m，2H)。LCMS（方法A）：RT 2.28 min；354.22 [M+H]+。 實施例 60 至 71
使用與針對實施例1或6所描述之類似方法製造實施例60至71。 表 5
實施例編號 結構 吲哚起始物質 醯胺偶合搭配物 名稱 醯胺鍵形成方法
60 製備3 CAS# 170033-47-3 (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌 -1-基)甲酮 A
61 製備3 CAS# 1630815-57-4 ((3 R,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮 A
62 製備3 CAS# 1359658-32-4 (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(甲氧基甲基)哌 -1-基)甲酮 C
63 製備3 CAS# 163271-08-7 (4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
64 製備3 CAS# 1159825-34-9 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(八氫-2H-吡 并[1,2-a]吡 -2-基)甲酮 A
65 製備3 CAS# 2166050-86-6 (S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
66 製備4 CAS# 1033718-89-6 ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
67 製備5 CAS# 1630815-57-4 ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 A
68 製備3 CAS# 241820-91-7 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮 A
69 製備3 CAS# 220290-68-6 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮 A
70 製備1 CAS# 2870702-05-7 (4-(2-(氮呾-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 B
71 製備1 CAS# 1400762-50-6 (4-((氮呾-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮 C
表 6 ： 實施例 60 至 71 之分析數據
實例編號 1H-NMR 純化方法 LCMS
60 1H NMR (401 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 10.91 (brs，1H)，7.40 – 7.32 (m，1H)，7.20 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.15 – 3.88 (m，2H)，3.09 – 2.95 (m，2H)，2.78 – 2.62 (m，4H)，1.02 (d， J= 5.6 Hz，3H)。 方法D 方法A： RT 2.21 min； 314.2 [M+H]+。
61 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.20 (Brs,1H)，7.36 (s,1H)，7.25-7.21 (m,1H)，4.70 - 4.58 (m,1H)，4.32 (brs,1H),4.11(brs,1H),3.49-3.37 (m,1H),3.20-3.15 (m,1H)，3.00 (s,1H)，1.73-1.70 (m,1H)，1.59-1.27 (m,1H) 方法-Y 方法B： RT 2.21 min； 332.23 [M+H]+。
62 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.47 (brs，1H)，7.40 – 7.32 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.34 – 4.29 (m，1H)，3.86 (d， J= 13.3 Hz，1H)，3.74 – 3.62 (m，2H)，3.25 (s，3H)，3.23 – 3.11 (m，1H)，3.06 – 2.89 (m，3H)，2.85 – 2.76 (m，1H)，2.68 – 2.56 (m，1H)。 方法U 方法A： RT 2.30 min； 344.2 [M+H]+。
63 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 7.37-7.35 (m，1H)，7.24-7.19 (m，1H)，3.7-3.6 (m，4H)，1.48 (m，4H)，1.14 (s，3H) 方法-X 方法A： RT 2.12 min； 328.2 [M+H] +。
64 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 11.52 (brs，1H)，7.41 – 7.33 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.12 (d， J= 13.2 Hz，1H)，4.00 (d， J= 12.9 Hz，1H)，3.19 (t， J= 12.5 Hz，1H)，2.86 – 2.62 (m，7H)，2.39 – 2.29 (m，1H)，2.21 – 2.05 (m，2H)，2.03 – 1.93 (m，1H)。 方法E 方法B： RT 2.20 min； 355.2 [M+H]+。
65 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.51 (brs，1H)，7.44 – 7.35 (m，1H)，7.25 (t， J= 9.5 Hz，1H)，4.12 – 3.95 (m，3H)，3.75 – 3.62 (m，1H)，3.54 – 3.45 (m，1H)，2.16 – 1.58 (m，2H)。 方法D 方法A： RT 2.43 min； 336.1 [M+H]+。
66 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.98 (bs，1H)，7.42-7.39 (m，1H)，7.23-7.19 (m，1H)，7.15-7.13 (m，1H)，5.06-4.92 (m，1H)，3.89-3.72 (m，3H)，3.57-3.50 (m，1H)，3.28-3.23 (m，1H) 方法-Y 方法A： RT 2.24 min； 316.2 [M+H] +。
67 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 7.35 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.20 (dd，J = 8.0，7.6 Hz，1H)，7.11 (d， J= 7.6 Hz，1H)，4.61 (d，J = 48.0 Hz，1H)，4.32 (brs，1H)，4.140 – 4.11 (m，1H)，3.49 – 3.37 (m，1H)，3. 3.17 (t，J = 11.2 Hz，1H)，3.06 - 3.03 (m，1H)，1.73 - 1.60 (m，2 H)。NH2與溶劑峰合併。 方法-B： 方法A： RT 2.17 min； 312.2 [M-H]-。
68 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.89 (s，1H)，7.40 – 7.31 (m，1H)，7.27 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.36 (s，4H)，3.54 (s，4H)，1.89 – 1.82 (m，4H)。 方法-X: 方法A： RT 2.51 min； 341.2 [M+H]+。
69 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.48 (bs，1H)，7.39-7.37 (m，1H)，7.26-7.21 (m，1H)，4.58 (d， J= 5.6 Hz，2H)，4.52 (d， J= 4 Hz，2H)，3.86 (s，2H)，3.62 (t， J= 6.8 Hz，2H)，2.24 (t， J= 6.8 Hz，2H) 方法-Z 方法A： RT 2.48 min； 325.2 [M-H] +。
70 1H NMR (401 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 8.19 (s，1H，甲酸鹽)，7.40 (dd， J= 4.1，8.9 Hz，1H)，7.21 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.30 – 4.19 (m，1H)，4.15 – 3.88 (m，2H)，3.63 (t， J= 7.2 Hz，2H)，3.46 (dd， J= 7.6，706.0 Hz，2H)，3.40 (t， J= 6.4 Hz，2H)，3.02 (t， J= 12.0 Hz，2H)，1.83 – 1.63 (m，3H)，1.50 (q， J= 6.0 Hz，2H)，1.30 – 1.11 (m，2H)。 方法-B 方法A： RT 2.33 min； 414.2 [M+H]+。
71 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 7.43 – 7.36 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.30 – 4.19 (m，1H)，4.06 – 4.02 (m，2H)，3.53 (t， J= 7.3 Hz，2H)，3.42 – 3.34 (m，2H)，3.22 (d， J= 6.1 Hz，2H)，3.16 – 2.67 (m，3H)，1.90 – 1.80 (m，1H)，1.80 – 1.72 (m，2H)，1.31 – 1.16 (m，2H)。 方法-Y： 方法A： RT 2.33 min； 400.2 [M+H]+。
實施例 72 合成 (3,4- 二氯 -5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(4-((3- 氟氮呾 -3- 基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 -1：合成3-氟-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-氟-3-(羥基甲基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（500.0 mg，2.44 mmol）於DCM（10.0 ml）中之冰冷攪拌溶液中添加三乙胺（0.35 ml，2.49 mmol），然後添加MsCl（0.28 ml，3.64 mmol），且在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。將反應混合物用DCM（10.0 mL）稀釋且用水（10.0 mL）洗滌。用DCM (2×10.0 ml)反萃取水性部分。將合併之有機層用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，過濾。將濾液蒸發至乾，得到3-氟-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（650.0 mg，94%），其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 4.65 (d， J= 22.6 Hz，2H)，4.09 – 3.92 (m，4H)，3.26 (s，3H)，1.39 (s，9H)。LCMS（方法F）：RT 1.77 min；284.31 [M+H]+。 步驟 -2 ：合成3-(溴甲基)-3-氟氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-氟-3-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（650.0 mg，2.30 mmol）於THF（10.0 mL）中之溶液中添加LiBr（998.0 mg，11.47 mmol）且在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。完成後（藉由TCL監測），向反應混合物中添加乙酸乙酯（10.0 mL）且用水洗滌有機層。用乙酸乙酯（2×10.0 mL）反萃取水性部分。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，過濾。蒸發濾液，得到3-(溴甲基)-3-氟氮呾-1-甲酸三級丁酯（400.0 mg，65%），其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (4.04 – 3.89 (m，6H)，1.39 (s，9H)。 步驟 -3 ：合成4-((1-(三級丁氧基羰基)-3-氟氮呾-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
向3-(溴甲基)-3-氟氮呾-1-甲酸三級丁酯（400.0 mg，1.49 mmol）於DMF（5.0 mL）中之經攪拌溶液中添加NaH（54.0 mg，2.24 mmol）且在0℃攪拌30分鐘，然後添加4-羥基哌啶-1-甲酸苄酯（386.0 mg，1.64 mmol），在RT下攪拌16小時。完成後，向反應混合物中添加乙酸乙酯（15.0 mL）且用水洗滌有機層。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，過濾。蒸發濾液，得到4-((1-(三級丁氧基羰基)-3-氟氮呾-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯（400 mg，66%），其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS（方法G）：RT 3.73 min；423.57 [M+H]+。 步驟 -4 ：合成3-氟-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)氮呾-1-甲酸三級丁酯
向3-氟-3-({[1-(2-側氧基-2-苯基乙基)哌啶-4-基]氧基}甲基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（400.0 mg，0.99 mmol）於乙醇（5.0 ml）中之經攪拌溶液中添加PtO 2（200.0 mg）且在RT下攪拌3小時。完成後，過濾反應混合物且濃縮，得到3-氟-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)氮呾-1-甲酸三級丁酯（200 mg，70%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS（方法G）：RT 2.59 min；289.48。 步驟 -5 ：合成3-(((1-(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟氮呾-1-甲酸三級丁酯
按照醯胺化條件-C進行3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸（200.0 mg，0.81 mmol）與3-氟-3-[(哌啶-4-基氧基)甲基]氮呾-1-甲酸三級丁酯（302.0 mg，1.05 mmol）之醯胺化，得到3-[({1-[(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-氟氮呾-1-甲酸三級丁酯（300.0 mg，72%）。將其藉由combiflash層析法，用（20%至30%）EA於己烷中溶離來純化。LCMS（方法A）：RT 1.87 min；518.0 [M+H]+。 步驟 -6：合成3,4-二氯-5-氟-2-({4-[(3-氟氮呾-3-基)甲氧基]哌啶-1-基}甲基)-1H-吲哚
向3-[({1-[(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-3-氟氮呾-1-甲酸三級丁酯（200.0 mg，0.39 mmol）於二 烷（2.0 mL）中之經攪拌溶液中添加含HCl之二 烷（4N，5.0 mL）且在RT下攪拌16小時。真空移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC（方法F）純化粗物質，得到呈白色固體狀之3,4-二氯-5-氟-2-({4-[(3-氟氮呾-3-基)甲氧基]哌啶-1-基}甲基)-1H-吲哚（40 mg，26%）。 1H NMR (401 MHz，DMSO- d 6，100℃) δ 7.45 – 7.36 (m，1H)，7.21 (t， J= 9.6 Hz，1H)，3.86 – 3.67 (m，5H)，3.64 – 3.30 (m，6H)，1.97 – 1.86 (m，2H)，1.66 – 1.53 (m，2H)。LCMS（方法B）：RT 2.47 min；418.29 [M+H]+。 實施例 73 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3R,4S)-3- 氟 -4-(( 氧呾 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 1 ：合成(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮
在0℃向((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮（實施例46，100.0 mg，0.32 mmol）於MeOH中之經攪拌溶液中添加Na(CN)BH 3（40.0 mg，0.06 mmol）且在0℃攪拌15 min。添加氧呾-3-甲醛（25.0 mg，0.28 mmol）且在rt下攪拌16h。藉由LCMS監測反應物，減壓濃縮以獲得粗物質，其藉由逆向製備型HPLC（方法D）純化，得到呈白色固體之(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮（30.0 mg，25%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，100℃) δ 9.30 (s，1H)，7.42 – 7.35 (m，1H)，7.24 (t， J= 9.5 Hz，1H)，5.28 (s，1H)，5.14 (s，1H)，4.63 (t， J= 6.7 Hz，2H)，4.29 (s，2H)，3.96 – 3.83 (m，3H)，3.42 – 3.38 (m，2H)，3.06 (s，2H)，2.97 – 2.85 (m，2H)。方法A：RT 2.63 min；388.2 [M+H]+。 實施例 74 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(4-(2-(3- 甲氧基氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 1 ：合成4-(2-側氧基乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯
在N 2下在-70℃向(COCl) 2（1.9 g，15.0 mmol）於無水DCM（10.0 mL）中之溶液中逐滴添加無水DMSO（2.34 g，30.0 mmol）於無水DCM（60.0 mL）中之溶液。在-70℃攪拌混合物30 min，接著添加含4-(2-羥基乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯（2.3 g，10.0 mmol）之無水DCM（40 mL）。在-70℃攪拌混合物90 min，接著添加無水TEA（6.0 mL）。在-70℃攪拌反應混合物90 min。在-70℃用H 2O（50 mL）淬滅反應混合物且升溫至RT。分離各層且用DCM（2×200.0 mL）進一步萃取水層。用5%檸檬酸水溶液（3×40 mL）、5% Na 2CO 3水溶液（3×50 mL）及鹽水（3×40 mL）洗滌合併之有機物。將有機層脫水（Na 2SO 4）且真空濃縮，得到粗產物。粗物質藉由管柱層析法，用（10%至15%）EtOAc於己烷中溶離來純化，得到呈無色液體之4-(2-側氧基乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯（1.6 gm，70%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 9.58 (s，1H)，3.35 – 3.28 (m，6H)，2.43 2.38 (m，4H)，1.39 (s，9H)。 步驟 2 ：合成4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯
將3-甲氧基-氮呾（912.0 mg，4.0 mmol）及4-(2-側氧基乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯（379.0 mg，4.4 mmol）於甲醇（3.0 mL）中之漿液攪拌30 min，接著用NaCNBH 3（77.0 mg，0.363 mmol）處理。攪拌16 h之後，將EtOAc（15.0 mL）添加至反應混合物中。用NaHCO 3飽和水溶液、水及鹽水洗滌所得溶液。將有機物脫水（Na 2SO 4）且真空濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法，用（10%至15%）EtOAc於己烷中溶離來純化，得到呈無色液體之4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯（598.0 mg，50%）。（方法F）：RT 1.45 min；300.20 [M+H]+。 步驟 3 ：合成1-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌
在0℃向4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯（500.0 mg，1.65 mmol）於DCM（5.0 ml）中之經攪拌溶液中添加TFA（5.0 mL）且在RT下攪拌2小時。完成後（藉由LCMS監測），在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於甲醇中，且藉由依序添加amberlyst A21使溶液之pH達到pH 8，進行過濾，且濃縮濾液，得到呈灰白色固體之1-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 （335.0 mg，粗物質），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS（方法F）：RT 0.21 min；200.2 [M+H]+。 步驟 4 ：(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮
按照醯胺化條件-A進行4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸（231.0 mg，1.0 mmol）及1-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)-4-哌 （198.0 mg，1.0 mmol）之醯胺化，得到呈白色固體之4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮（82.0 mg，20%）。將其藉由逆相製備型HPLC（方法-D）來純化。 1H NMR (401 MHz，DMSO-d 6) δ 11.91 (brs，1H)，7.41 – 7.32 (m，1H)，7.32 – 7.22 (m，1H)，3.98 – 3.85 (m，1H)，3.70 – 3.52 (m，4H)，3.52 – 3.43 (m，2H)，3.12 (s，3H)，2.80 – 2.70 (m，2H)，2.63 – 2.53 (m，2H)，2.48 – 2.39 (m，4H)，2.37 – 2.24 (m，2H)。LCMS（方法A）：RT 2.29 min；413.2 [M+H]+。 實施例 75 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(4-(2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ：(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮
按照醯胺化條件-A進行4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸（150.0 mg，0.65 mmo）與1-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 （198.0 mg，1.0 mmol）之醯胺化，得到(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮（35 mg，13 %）。將其藉由逆相製備型HPLC（方法-D）來純化。 1H NMR (401 MHz，DMSO-d 6) δ 11.85 (m，1H)，7.41 – 7.22 (m，2H)，5.31 – 4.95 (m，1H)，3.75 – 3.43 (m，6H)，3.14 – 2.98 (m，2H)，2.57 (t， J= 6.8 Hz，2H)，2.48 – 2.39 (m，4H)，2.31 (t， J= 6.8 Hz，2H)。LCMS（方法A）：RT 2.38 min；401.2 [M+H]+。 實施例 76 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3R,4S)-3- 氟 -4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 -1 ：合成(3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
按照醯胺化條件-C進行4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸（220.0 mg，0.95 mmol）與((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（199.1 mg，0.86 mmol）之醯胺化，得到呈灰白色固體之(3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（270.0 mg，63%）。將其藉由Combi flash層析法，用50% EA:己烷溶離來純化。LCMS（方法-F）：RT 2.13 min；444.17 [M-H]-。 步驟 -2 ：合成(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮
在RT下向((3R,4S)-1-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-氟哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（250.0 mg，0.56 mmol）於DCM（2.0 mL）中之經攪拌溶液添加含HCl之二 烷（3.0 ml）持續16h。藉由LCMS監測反應。使用真空蒸發反應物質，得到粗物質。該粗物質藉由逆相製備型HPLC（方法I）純化，得到呈灰白色固體之(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮（25.0 mg，13%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.65 (brs，1H)，7.41 – 7.33 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.4 Hz，1H)，4.97 – 4.73 (m，1H)，4.38 – 4.34 (m，1H)，4.20 – 4.13 (m，1H)，3.45 (d， J= 14.5 Hz，1H)，3.36 (d， J= 14.6 Hz，1H)，3.16 (t， J= 12.6 Hz，1H)，2.82 – 2.67 (m，1H)，2.37 (s，3H)，1.86 – 1.76 (m，1H)，1.67 – 1.53 (m，1H)。LCMS（方法A）：RT 2.23 min；346.2 [M+H]+。 實施例 77 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3R,4S)-3- 氟 -4-(( 氧呾 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 1 ：合成(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮：
在0℃向((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮（實施例61，90.0 mg，0.27 mmol)於DCE（6.0 ml）中之經攪拌溶液中添加催化性AcOH及氧呾-3-甲醛（16.0 mg，0.19 mmol）。將RM在0℃攪拌15 min，添加STAB（69.0 mg，0.33 mmol）且在RT攪拌5h。藉由LCMS監測反應物，用含10%甲醇之DCM（10.0 mL）稀釋，用NaHCO 3飽和溶液洗滌。將有機部分經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗殘餘物，其藉由逆相製備型HPLC（方法Z）純化，得到呈灰白色固體之(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮（25.0 mg，23%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.51 (m，1H)，7.40 – 7.32 (m，1H)，7.22 (t， J= 9.5 Hz，1H)，4.90 – 4.86 (m，1H)，4.78 – 4.74 (m，1H)，4.64 (t， J= 6.7 Hz，3H)，4.39 – 4.34 (m，1H)，4.33 – 4.24 (m，3H)，4.22 – 4.12 (m，1H)，3.49 – 3.30 (m，2H)，3.15 (t， J= 12.7 Hz，1H)，1.86 – 1.75 (m，1H)，1.67 – 1.54 (m，2H)。LCMS（方法A）：RT 2.35 min；402.2 [M+H]+。 實施例 78 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3R,4S)-3- 氟 -4-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 1 ：合成(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮：
將((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮（實施例46，275.0 mg，0.06 mmol）於MeOH（3.0 mL）中之經攪拌溶液冷卻至0℃，添加Na(CN)BH 3（109.0 mg，1.73 mmol）且在0℃攪拌15 min。隨後添加HCHO（35%水溶液）（16.0 mg，0.04 ml，0.52 mmol）且在0℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應。濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，其藉由逆相製備型HPLC（方法M）純化，得到呈白色固體之(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)-吡咯啶-1-基)甲酮（19.0 mg，7%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 7.42 – 7.34 (m，1H)，7.27 – 7.18 (m，1H)，5.31 (s，1H)，5.17 (s，1H)，3.97 – 3.83 (m，3H)，3.45 – 3.27 (m，2H)，2.41 (s，3H)。方法A：RT 2.35 min；332.2 [M+H]+。 實施例 79 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3 S,4 R)-3-((2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 -1 ：合成 (3 S,4 R)-3-(2- 氯乙醯胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯：
在惰性氛圍下在0℃向(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（1 gm，4.89 mmol，1.0 eq.）於DCM（12 ml）中之經攪拌溶液中添加TEA（1.03 ml，7.34 mmol，1.5 eq.）。隨後在0℃添加氯乙醯氯（0.47 ml，5.87 mmol，1.2 eq.）且在惰性氛圍下在0℃攪拌反應混合物1小時。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入冷水中且用DCM萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，收集，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以約15% MeOH-EA溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色膠狀物之(3 S,4 R)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（1 gm，73%）。 1H NMR (400MHz DMSO-d 6)： δ8.54 (d， J= 6.9 Hz，1H)，5.16-5.03 (m，1H)，4.45-4.38 (m，1H)，4.11 (s，2H)，3.66-3.59 (m，1H)，3.59-3.48 (m，2H)，3.10-3.04 (m，1H)，1.40 (s，9H)。LCMS：m/z [M+H] += 281.2 (計算值m/z = 281.10)；RT = 3.08 min。 步驟 -2 ：合成 (3 S,4 R)-3-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙醯胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯：
在密封管中在惰性氛圍下在0℃向3,3-二氟氮呾（HCl鹽）（520 mg，4 mmol，1.5 eq.）於乙腈（5 ml）中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3（922 mg，6.68 mmol，2.5 eq.）。隨後在0℃攪拌反應混合物15 min。隨後在惰性氛圍下在0℃添加(3 S,4 R)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（750 mg，2.67 mmol，1.0 eq.）。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，接著收集有機層，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以50% EA-Hex作為溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色油狀物之(3 S,4 R)-3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（600 mg，66%）。 1H NMR (400MHz DMSO-d 6)： δ8.04 (t， J= 7.12 Hz，1H)，5.13-4.99 (m，1H)，4.43-4.36 (m，1H)，3.74-3.67 (m，4H)，3.57-3.47 (m，3H)，3.33-3.16 (m，2H)，3.16-3.09 (m，1H)，1.40 (s，9H) LCMS：m/z [M+H] += 338.2 (計算值m/z = 338.16)；RT = 1.71 min。 步驟 -3 ：合成 (3 S,4 R)-3-((2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯：
將(3 S,4 R)-3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（75 mg，0.22 mmol，1.0 eq.）放入THF（2 ml）中且在0℃添加BH 3-THF（0.11 ml，1.11 mmol，5.0 eq.），隨後將反應混合物在rt下攪拌1小時，接著在70℃加熱16小時，添加MeOH，且使反應物在75℃再回流16小時。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入冷水中且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，收集，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以約20%至25% EA-Hex溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色膠狀物之(3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（52 mg，72%）。 LCMS：m/z [M+H] += 324.2 (計算值m/z = 324.18)；RT = 1.67 min。 步驟 -4 ：合成 (3 S,4 R)-3-(N-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯：
將(3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（70 mg，0.22 mmol，1.0 eq.）放入DCM（1 ml）中且向其中添加TEA（0.1 ml，0.65 mmol，3.0 eq.），將反應設定於-78℃且緩慢添加TFAA（0.05 ml、0.28 mmol，0.3 eq.）。監測反應2至3小時。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，收集，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以約20% EA-Hex溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色膠狀物之(3 S,4 R)-3-(N-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 （ 65 mg，91%）。 LCMS：m/z [M+H] += 420.2 (計算值m/z = 420.16)；RT = 3.65 min。 步驟 -5 ：合成 N-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 )-2,2,2- 三氟 -N-((3 S,4 R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 乙醯胺：
在0℃將(3 S,4 R)-3-(N-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（120 mg，0.29 mmol，1.0 eq.）放入DCM（2 ml）中且在0℃向其中添加TFA（0.5 ml，1.72 mmol，6 eq.），使反應物在rt下攪拌16小時。反應完成後（藉由TLC監測），濃縮反應混合物，得到呈淺黃色膠狀物之N-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2,2,2-三氟-N-((3 S,4 R)-4-氟吡咯啶-3-基)乙醯胺（76 mg，83%）。 LCMS：m/z [M+H] += 320.2 (計算值m/z = 320.11)；RT = 2.58 min。 步驟 -6 ：合成 N-((3S,4R)-1-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )-N-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺：
向4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸（ 製備 3）（65 mg，0.28 mmol，1.0 eq.）於DMF（1 ml）中之經攪拌溶液中添加EDCI（81 mg，0.42 mmol，1.5 eq.）、HOBt（57 mg，0.42 mmol，1.5 eq.）、DIPEA（0.3 ml、1.4 mmol，5.0 eq.）且在RT下攪拌30 min。隨後添加N-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2,2,2-三氟-N-((3 S,4 R)-4-氟吡咯啶-3-基)乙醯胺（90 mg，0.28 mmol，1.0 eq.）且在rt下攪拌反應混合物16小時。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，收集，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以約35%至40% EAB-Hex溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色膠狀物之N-((3 S,4 R)-1-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-氟吡咯啶-3-基)-N-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺（123 mg，82%）。 LCMS：m/z [M+H] += 533.0 (計算值m/z = 533.09)；RT = 3.54 min。 步驟 -7 ：合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3 S,4 R)-3-((2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮：
將(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲酮（400 mg，0.75 mmol，1 eq.）放入MeOH（3 ml）及水（0.75 ml）中，添加K 2CO 3（210 mg，1.5 mmol，2 eq.）且將反應混合物在RT下攪拌16小時。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，收集，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以約40% EAB-Hex溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色膠狀物之(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲酮，將其使用逆相製備型純化方法進一步純化。 逆相製備型純化方法：方法AA LCMS方法：方法A 1H NMR (400MHz DMSO-d6，100℃)： δ8.19 (s，1H)，7.39-7.37 (m，1H)，7.26-7.22 (m，1H)，5.27-5.14 (m，1H)，3.93-3.82 (m，3H)，3.62-3.55 (m，4H)，3.49-3.40 (m，1H)，3.36-3.21 (m，2H)，2.70-2.64 (m，4H) LCMS：m/z [M+H]+ = 437.2 (計算值m/z = 437.11)；RT = 2.52 min。 實施例 80 合成 (3S,4R)-1-[(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 羰基 ]-4- 氟 -N-[2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ] 吡咯啶 -3- 胺 步驟 -1 ：合成 (3 S,4 R)-3- 胺基 -4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在惰性氛圍下在0℃向(3 S,4 R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（1.0 gm，4.896 mmol，1.0 eq.）於DCM中之經攪拌溶液中添加Et 3N（1.02 ml，7.344 mmol，1.5 eq.）。隨後在0℃添加氯乙醯氯（0.47 ml，5.875 mmol，1.2 eq.）。隨後將反應混合物在惰性氛圍下在0℃攪拌1小時。反應混合物之LCMS及TLC顯示形成所需產物。隨後將反應混合物用DCM萃取且用水洗滌，並經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，其藉由Combi-flash層析法（20% EA-Hex）純化，得到呈無色液體之(3 S,4 R)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（1.0 gm，72.76%）。 LCMS：m/z [M+H] += 281.2 (計算值m/z = 281.1)；RT = 3.08 min。 步驟 -2 ：合成 (3 R,4 S)-3- 氟 -4-[2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙醯胺基 ] 吡咯啶 -1- 基甲酸三級丁酯 :
在密封試管中，在惰性氛圍下在0℃向3-氟氮呾（鹽酸鹽）（447 mg,4.00 mmol，1.5 eq.）於MeCN（6 ml）中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3（922 mg，6.680 mmol，2.5 eq.）。隨後在0℃攪拌反應混合物15 min。隨後在氬氣氛圍下在0℃添加(3 S,4 R)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（750 mg，2.672 mmol，1.0 eq.）。隨後在70℃攪拌反應混合物16h。反應混合物之LCMS及TLC顯示形成所需產物。隨後將反應混合物用EA萃取且用水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水，接著濃縮反應混合物且藉由Combi-Flash層析法（60% EA-Hex）純化，得到呈無色液體之(3 R,4 S)-3-氟-4-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙醯胺基]吡咯啶-1-基甲酸三級丁酯（320 mg，76%）。 LCMS：m/z [M+H] += 320.2 (計算值m/z =320.17 )；RT = 1.63 min。 步驟 -3 ：合成 (3R,4S)-3- 氟 -4-{[2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ] 胺基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯：
在惰性氛圍下在0℃向(3R,4S)-3-氟-4-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙醯胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（700 mg，2.035 mmol，1.0 eq.）於THF（10 ml）中之經攪拌溶液中添加BH3.THF（12 ml，10.17 mmol，5 eq.）。隨後在75℃溫度下攪拌反應混合物16h。反應混合物之LCMS及TLC顯示形成產物之硼複合物。隨後在0℃用MeOH淬滅反應混合物直至起泡消失，且接著使反應混合物在惰性氛圍下在75℃與MeOH一起回流過夜。反應混合物之LCMS顯示形成所需產物。隨後將反應混合物濃縮且用EA萃取且經Na 2SO 4脫水，將其濃縮，得到呈無色膠狀物液體之(3R,4S)-3-氟-4-{[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]胺基}吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（650 mg，96%）。 LCMS：m/z [M+H]+ = 306.21 (計算值m/z = 306.19)；RT = 1.52 min。 步驟 -4 ：合成 (3R,4S)-3- 氟 -4-(2,2,2- 三氟 -N-(2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在惰性氛圍下在0℃向(3 R,4 S)-3-氟-4-{[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]胺基}吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（650 mg,2.129 mmol，1 eq.）於DCM中之經攪拌溶液中添加TEA（0.9 ml，6.386 mmol，3.0 eq.）及DMAP（26 mg，0.213 mmol，0.1 eq.）。隨後在惰性氛圍下在0℃添加(CF 3CO) 2O。隨後將反應混合物攪拌2小時。反應混合物之TLC顯示形成所需產物。隨後將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取，並經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，其藉由Combi-Flash層析法（50% EA-Hex溶劑系統）純化且濃縮，得到呈無色液體之(3R,4S)-3-氟-4-(2,2,2-三氟-N-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)乙醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（400mg，50%）。LCMS：m/z [M+H] += 402.24 (計算值m/z = 402.17)；RT = 1.92 min。 步驟 -5 ：合成 2,2,2- 三氟 -N-(2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 )-N-((3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 乙醯胺
將(3R,4S)-3-氟-4-(2,2,2-三氟-N-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)乙醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（310.0 mg，0.77 mmol，1.0 eq.）放入DCM（4.0 ml）中且在0℃向其中添加TFA（0.6 ml，7.70 mmol，10 eq.）。隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC及粗LCMS監測反應之完成。將反應物蒸發至乾。將粗化合物放入DCM（10.0 mL）中且用Amberlite樹脂處理以製得自由鹼。將所得粗物質在真空下脫水，得到呈無色膠狀物之2,2,2-三氟-N-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)乙醯胺（200.0 mg，粗物質）。 LCMS：m/z [M+H] += 302.15 (計算值m/z = 302.12)；RT = 1.40 min。 步驟 -6 ：合成 N-((3S,4R)-1-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟 -N-(2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺
向4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸（150 mg，0.648 mmol，1.0 eq.）於DMF（3 ml）中之經攪拌溶液中添加DIPEA（0.5 ml，2.591 mmol，4.0 eq.）、EDC.HCl（152 mg，0.972 mmol，1.5 eq.）及HOBT（132 mg，0972 mmol，1.5 eq.）且在rt下攪拌30 min。添加2,2,2-三氟-N-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)乙醯胺（235.0 mg，0.77 mmol，1.2 eq.）且在rt下攪拌反應混合物16小時。反應完成後（藉由TLC監測），冷卻反應混合物，倒入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層依次用水、然後鹽水洗滌，收集，經無水Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。隨後將其使用Combi-Flash層析法（以約35%至40% EAB-Hex溶劑系統溶離）純化，得到呈黃色膠狀物之N-((3S,4R)-1-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-氟吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟-N-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)乙醯胺（300.0 mg，90%）。 LCMS：m/z [M+H] += 515.19 (計算值m/z = 515.10)；RT = 1.99 min。 步驟 -7 ：合成 (3S,4R)-1-[(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 羰基 ]-4- 氟 -N-[2-(3- 氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ] 吡咯啶 -3- 胺：
在氬氣氛圍下在RT向氟化二氟甲基-N-[(3 S,4 R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟吡咯啶-3-基]-N-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]胺甲醯（300 mg,0.582 mmol,1eq.）於4 ml MeOH及1 ml H 2O（4:1）中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3（242 mg,1.745 mmol，3.0 eq.）。隨後將反應混合物在氬氣氛圍下攪拌5小時。反應混合物之TLC及LCMS顯示形成所需產物。接著濃縮反應混合物且藉由逆相製備型HPLC純化方法（HPLC方法：方法-AB）純化，得到呈灰白色固體之(3 S,4 R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟-N-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]吡咯啶-3-胺（100 mg，%）。 LCMS：m/z [M+H] += 419.33 (計算值m/z = 419.12)；RT = 2.32 min。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃)：δ 11.55 (1H，brs)，7.38 (1H，S)，7.26-7.22 (1H，m)，5.27-5.04 (m,2H),3.93-3.78 (m,3H),3.59-3.35 (m,4H)，3.15-3.09 (m,2H)，2.68-2.57 (m,5H)。 實施例 81 及 82 合成 (R)-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(3-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮及 (S)-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(3-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 -1 ：合成 2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌 -1,4- 二甲酸 1- 苄酯 4-( 三級丁酯 ) ：
在氮氣氛圍下在0℃將3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌 -1-甲酸三級丁酯（2 g，7.74 mmol）於DCM（50 mL）中之經攪拌溶液用NEt 3（5.35 mL，38.71 mmol）處理10 min，然後在0℃逐滴添加Cbz-Cl（1.76 mL，15.48 mmol）。在氮氣氛圍下，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。將反應混合物用冷水(100 mL）用淬滅且用DCM（100 mL×2）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4脫水。過濾之後，減壓濃縮濾液。所得粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑：10%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈膠狀物之2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（2.5 g，83%）。LCMS（方法A）：RT 3.49 min；410.1 [M+18]+。 步驟 -2 ：合成 2-(2- 羥基乙基 ) 哌 -1,4- 二甲酸 1- 苄酯 4-( 三級丁酯 ) ：
在0℃將DIBAL-H（1M於甲苯中，2.5 mL）逐滴添加至2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（500 mg，1.27 mmol）於無水THF（10 mL）中之經攪拌溶液中。使所得混合物升溫且攪拌4 h。藉由LCMS及TLC監測反應。在0℃逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液來淬滅反應混合物，且用矽藻土床過濾反應混合物，接著用EtOAc萃取經過濾部分（3次）。將合併之有機層用H 2O、鹽水洗滌且接著經無水Na 2SO 4脫水。隨後過濾有機部分，且將濾液在減壓下蒸發至乾。所得粗物質藉由combiflash層析法（溶離劑：50%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈膠狀物之2-(2-羥基乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（300 mg，65%）。LCMS（方法A）：RT 3.23 min；365.2 [M+1]+。 步驟 -3 ：合成 2-(2- 側氧基乙基 ) 哌 -1,4- 二甲酸 1- 苄酯 4-( 三級丁酯 ) ：
在0℃向2-(2-羥基乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（440 mg，1.20 mmol）於DCM（20 mL）中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（614 mg，1.44 mmol）。在RT下攪拌所得混合物6 h。反應完成後（藉由TLC監測），用NaHCO 3飽和溶液淬滅反應物且用矽藻土床過濾反應混合物，接著用DCM萃取經過濾部分（3次）。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，將其藉由combiflash層析法（溶離劑：20%至30%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈液體之2-(2-側氧基乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（380 g，85%）。LCMS（方法A）：RT 3.23 min；363.2 [M+1]+。 步驟 -4 ：合成 2-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1,4- 二甲酸 1- 苄酯 4-( 三級丁酯 ) ：
向2-(2-側氧基乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（420 mg，1.16 mmol）於MeOH（10.0 mL）中之經攪拌溶液中添加3,3-二氟氮呾鹽酸鹽（195 mg，1.51 mmol）且在RT下攪拌30 min，接著添加NaCN(BH 3)（145 mg，2.32 mmol），且在RT下攪拌反應混合物16小時。反應完成後（藉由TLC及LCMS監測），將反應物用NaHCO 3飽和溶液淬滅且用EtOAc（3×20.0 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，將其藉由combiflash層析法（溶離劑：80%至100%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到呈灰白色固體之2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（300 g，59%）。LCMS（方法A）：RT 3.23 min；440.2 [M+1]+ 步驟 -5 ：合成 2-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 甲酸苄酯 TFA 鹽
在0℃向2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1,4-二甲酸1-苄酯4-(三級丁酯)（5.0 mmol）於DCM（2 mL）中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA（2-3 mL/mmol）且在rt下攪拌2 h。完成後（藉由LCMSC監測），減壓濃縮反應混合物。所得粗物質為2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸苄酯TFA鹽（360.0 g，粗物質），其按原樣用於下一步驟。LCMS（方法A）：RT 3.23 min；340.2 [M+1]+ 步驟 -6 ：合成 4-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )-2-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 甲酸苄酯：
向4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸（350.0 mg，1.51 mmol.）於DMF（10.0 mL）中之經攪拌溶液中添加DIPEA（1.33 mL，7.5 mmol），然後添加EDC.HCl（463.0 mg，2.42 mmol）及HOBt（326.0 mg，2.42 mmol），且在rt下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸酯TFA鹽（753.0 mg，1.66 mmol）且使其在rt下攪拌16 h。完成後（藉由TLC或LCMS監測），用冷水淬滅反應物且用EtOAc（3×30.0 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4脫水，過濾，且將濾液在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，將其藉由combiflash急驟層析法，用（20%至25%）EtOAc於己烷中溶離來純化，得到呈灰白色固體之4-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸苄酯（510 g，61%）。LCMS（方法A）：RT 3.23 min；553.2 [M+1]+ 步驟 -7 ：合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(3-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮：
用氬氣使4-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-甲酸苄酯（350.0 mg，0.633 mmol）於乙醇（10 mL）中之經攪拌溶液脫氣持續5分鐘，且添加Pd/C（100 mg，10% w/w），隨後在H 2氣球壓力下攪拌反應混合物3 h。反應完成後（藉由TLC監測），用矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH（3×）洗滌該床。將經過濾部分在減壓下蒸發至乾，得到粗化合物，將其藉由combiflash層析法（溶離劑：80%至100%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到純化合物且進一步藉由製備型HPLC（方法A）純化。LCMS（方法A）：呈灰白色固體（120 g，45%）RT 3.23 min；419.0 [M+1]+ 步驟 -8 ： 手性 SFC 製備純化 （ 方法 -D ） 。 合成 (R)-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(3-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮：
手性SFC製備型純化（方法-D）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6at 100 0C) δ 11.51 (brs，1H)，7.37-7.35 (m，1H)，7.21 (t，J=9.2Hz，1H)，4.07-4.04 (m，1H)，3.97-.95 (m，1H)，3.54-3.48 (m，4H)，3.07-3.05 (m，2H)，2.79-2.74 (m，1H)，2.6-2.59 (m，4H)，1.43-1.40 (m，2H)。LCMS（方法A） RT 2.40 min；419.15 [M+1]+
絕對立體化學未定義且經任意指定。 合成 (S)-(4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(3-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮： 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6at 100 0C) δ 11.43 (brs，1H)，7.35 (brs，1H)，7.21 (t，J=9.2Hz，1H)，4.07-4.04 (m，1H)，3.97-.95 (m，1H)，3.54-3.48 (m，4H)，3.07-3.05 (m，2H)，2.79-2.74 (m，1H)，2.6-2.59 (m，4H)，1.43-1.40 (m，2H)。LCMS（方法A） RT 2.41 min；419.16 [M+1]+
絕對立體化學未定義且經任意指定。 實施例 83 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )((3R,4S)-3- 氟 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮： 步驟 -1 ：合成(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮：
在0℃向(3S,4R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟吡咯啶-3-胺（實施例46，200.0 mg，0.63 mmol)及1,1,2-三甲氧基乙烷（93.0 mg，1.26 mmol）於MeOH（4.0 mL）中之經攪拌溶液中添加乙酸（催化量）且攪拌30 min。在0℃添加NaCNBH 3（119.0 mg，1.89 mmol）且在RT下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（20.0 mL）稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。將有機物脫水（Na 2SO 4）且真空濃縮，得到粗產物，其藉由RP製備型HPLC（方法N）純化，得到呈白色固體之(3S,4R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺（78 mg，33%）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6，100℃) δ 11.61 (brs，1H)，7.42 – 7.35 (m，1H)，7.24 (t， J= 9.4 Hz，1H)，5.34 – 5.11 (m，1H)，3.99 – 3.76 (m，3H)，3.55 – 3.32 (m，4H)，3.30 – 3.25 (m，3H)，2.90 – 2.80 (m，1H)，2.80 – 2.71 (m，1H)，1.90 (s，1H)。LCMS（方法A）：RT 2.43 min；376.2 [M+H]+。 實施例 84 合成 (4- 氯 -3,5- 二氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 哌 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ：合成(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌 -1-基)甲酮
將4-氯-3,5-二氟-2-[(哌 -1-基)羰基]-1H-吲哚（實施例33，150.0 mg，0.05 mmol）於MeOH（5.0 mL）中之經攪拌溶液冷卻至0℃且添加Na(CN)BH 3（63.0 mg，0.1 mmol）且攪拌15 min。添加2-(二甲胺基)乙醛鹽酸鹽（106.0 mg，0.85 mmol）且在rt下攪拌16h。藉由LCMS監測反應物，在減壓下濃縮，用NaHCO 3飽和水溶液稀釋，且用乙酸乙酯（2×10.0 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到粗產物。粗物質藉由逆相製備型HPLC（方法D）純化，得到呈白色固體之（85 mg，46%），1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.76 (brs，1H)，7.39 – 7.31 (m，1H)，7.26 (t， J= 9.4 Hz，1H)，3.60 (s，4H)，2.49 – 2.31 (m，6H)，2.13 (s，6H)，兩個脂族質子與溶劑峰合併。LCMS（方法A）：RT 2.19 min；371.2 [M+H]+。 實施例 85- 生物學評估 細胞培養條件
將CHO DUKx/hKv1.3 FL（純系4）細胞在MEM α、核苷、GlutaMAX補充劑中培養，輔以5 mL 100X青黴素/鏈黴素、10 mL 50 mg/mL G418（最終濃度1 mg/ mL）及50 mL胎牛血清（最終濃度10%）。 實驗方案
實驗前48小時將CHO DUKx/hKv1.3 FL細胞以240萬個細胞之濃度接種至T225燒瓶（Corning®細胞培養燒瓶，cat CC431082）上。恰好在實驗之前，將細胞用不含Ca2+/Mg2+之D-PBS（Euroclone cat.ECB4004L）洗滌兩次，並用Detachin細胞分離溶液（Genlantis cat. T100100）自燒瓶中分離。然後將細胞再懸浮於懸浮液中：25 mL EX-CELL ACF CHO培養基（Sigma cat. C5467）；0.625 mL HEPES（Sigma cat. H0887）；0.25 mL 100×青黴素/鏈黴素（Euroclone cat. ECB3001D）且置於QPatch 48X（Sophion Bioscience，Denmark）上。 用於QPatch檢定之化合物稀釋
實驗前立即在細胞外溶液（組成見下文）中進行1000×濃縮之劑量反應曲線（100% DMSO）的稀釋；將0.5 µL 1000×溶液添加至預填充500 µL細胞外溶液（最終DMSO%為0.1%）之單玻璃插片小瓶（4050FB-917 0.5 mL玻璃平底小瓶，實驗室供應分銷商，CORP BIOTECH SOLUTIONS）中。
根據客戶要求，在QPatch 48X上對四種濃度之化合物進行累積劑量反應測試。
PAP-1（5-(4-苯氧基丁氧基)補骨脂素；Sigma cat. P6124，儲備液10 mM於DMSO中）用作參考阻斷劑。 膜片鉗分析-Q QPatch 48X
為了直接監測人類Kv1.3通道之阻斷，使用單孔QPlates（具有內部玻璃塗層流道結構之專用板，使得每孔使用多種濃度/化合物，最大限度地減少化合物之吸收）在QPatch48X自動化電生理儀上開發且實施電生理檢定。
所有實驗均在室溫下使用全細胞組態中的電壓鉗模式進行，且以5 KHz取樣數據。外向電流記錄在含有以下之細胞外溶液中：NaCl 145mM、KCl 5mM、MgCl 21mM、CaCl 22mM、HEPES 10mM及葡萄糖10mM，pH 7.4，而細胞內溶液含有KCl 20mM、KF 120mM、HEPES 10mM、EGTA 10mM，pH 7.2。在建立密封且在全細胞組態中通過後，將細胞保持在-90mV，並使用以下電壓方案誘發鉀電流：每15秒施加一次（-90mV時40ms步進；+30mV時200ms步進；然後返回-90mV），在不存在及存在所研究化合物的情況下，濃度不斷增加。最後，添加參考阻斷劑PAP-1 (1 µM)作為陽性對照（阻斷Kv1.3電流）。
分析200ms去極化脈衝期間的外向峰值電流及曲線下面積（電荷）。量測化合物應用結束時的平均穩態電流及充電水平，且將其標準化為媒劑期內的最大電流回應。為了獲得IC50值，將標準化數據相對於各別拮抗劑濃度以對數標度繪製，並用以下方程式擬合（內置PRISM GraphPad軟體）： Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)) X：濃度對數 Y：標準化反應，100%降至0%，隨X增加而減少。 LogIC50：與X相同之對數單位 HillSlope：斜率因子或希爾斜率，無單位
所有數據均表現為平均值±S.E.。
對於任何給定的化合物，僅當最高測試濃度下的抑制%大於50%時才提供所得的IC50值。
此檢定中所量測的所例示化合物之IC50值列於下表中：
實施例編號 IC50 實施例編號 IC50 實施例編號 IC50
1 C 2 C 3 C
4 C 5 C 6 C
7 C 8 C 9 B
10 B 11 B 12 C
13 C 14 D 15 D
16 D 17 D 18 D
19 D 20 B 21 C
22 A 23 B 24 A
25 B 26 B 27 C
28 C 29 B 30 C
31 C 32 C 33 A
34 A 35 A 36 A
37 B 38 B 39 B
40 B 41 C 42 A
43 B 44 A 45 C
46 A 47 B 48 B
49 B 50 C 51 B
52 A 53 A 54 A
55 B 56 B 57 A
58 A 59 D 60 A
61 A 62 A 63 A
64 A 65 A 66 A
67 A 68 A 69 A
70 A 71 A 72 A
73 A 74 A 75 A
76 A 77 A 78 A
79 A 80 A 81 A
82 A 83 A 84 A
其中「A」表示IC50值＜100 nM，「B」表示IC50值在100 nM與300 nM之間，「C」表示IC50在300與1000 nM之間，「D」表示IC50大於1000 nM。
無
無

Claims (40)

  1. 一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為鹵素； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14、R 12及R 14、R 12及R 27、R 9及R 13或R 10及R 13視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環； R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 9與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 10與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 27與R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 27為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 12與R 14或R 27接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 13為H或視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代；或當R 13與R 9或R 10接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 13為-C 1-3烷二基-N(R 28)-，其中該C 1-3烷二基視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代，且R 28為H或C 1-3烷基；R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 2為C(R 9)(R 10)，X 4為C(R 16)(R 17)且X 5為C(R 18)(R 19)。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為鹵素。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為F或Cl，R 2為F或Cl，R 3為F或Cl，R 5為H且R 6為H。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4具有式（XXXVI）： 式（XXXVI）。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4具有式（XVI）： 式（XVI）。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為NH 2、N(H)(CH 3)或N(CH 3) 2。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4具有式（III）： 式（III）。
  9. 如請求項1至3或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為N(R 13)。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  11. 如請求項1至3或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為C(R 11)(R 12)。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4具有式（XIII）： 式（XIII）。
  14. 如請求項1至3或13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4為O。
  15. 如請求項1至3或13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4為C(R 16)(R 17)。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自由以下者所組成之群： 、 、 、 或 。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4具有式（XIX）： 式（XIX） 其中 R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 26為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； m為0或1； p為0、1或2； v為0、1、2、3或4。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 或 。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4具有式（XXIV）： 式（XXIV） 其中 X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； R 7為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 8為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； X 7為鍵或C 1-3烷二基； R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H、或視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素， R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為： 或 。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下者所組成之群： (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[(2S)-2,4-二甲基哌 -1-基]甲酮； (R)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌 -1-基)甲酮； (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮； (4-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((2S,4R)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌 -1-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(甲氧基甲基)哌 -1-基)甲酮； (4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(八氫-2H-吡 并[1,2-a]吡 -2-基)甲酮； (S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-(2-(氮呾-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-((氮呾-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(4-((3-氟氮呾-3-基)甲氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲酮； (3S,4R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟-N-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]吡咯啶-3-胺； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (S)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；且 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌 -1-基)甲酮。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為K V1.3鉀通道抑制劑。
  23. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
  24. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項23之醫藥組成物，其用作藥劑。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項23之醫藥組成物，其用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀。
  26. 一種式（I）化合物， 式（I） 其中 R 1為鹵素或H； R 2為鹵素； R 3為鹵素或H； R 5為H或鹵素； R 6為H或鹵素； R 4具有式（II）： 式（II） 其中 X 1為C(R 7)(R 8)； X 2為C(R 9)(R 10)或鍵； X 3為C(R 11)(R 12)或N(R 13)； X 4為C(R 16)(R 17)、O或鍵； X 5為C(R 18)(R 19)或鍵； X 6為鍵或C(R 20)(R 21)； 其中R 9及R 14、R 10及R 14、R 12及R 14、R 12及R 27、R 9及R 13或R 10及R 13視需要接合在一起以與介入原子一起形成4員至6員環； R 7為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 8為H；視需要經1至3個F或C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素； R 9為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 9與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 9為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 10為H；視需要經以下者取代之C 1-3烷基：1至3個F、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個鹵素取代之氮呾基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 10與R 13或R 14接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 10為O、鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 11為-X 7N(R 14)(R 15)或-X 7-O-X 8-R 27； X 7為鍵或C 1-3烷二基； X 8為鍵或C 1-3烷二基； R 27為N(R 14)(R 15)或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 27與R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 27為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基； R 14為H或視需要經以下者取代之C 1-3烷基：氧呾基、C 1-3烷氧基或視需要經一或多個F取代之氮呾基；或當R 14與R 9、R 10或R 12接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 14為視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 15為H或C 1-3烷基； R 12為H；視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基；C 1-3烷氧基；或鹵素；或當R 12與R 14或R 27接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 12為鍵或視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代的C 1-3烷二基；R 13為H或視需要經NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2或氮呾基取代之C 1-3烷基，其中該氮呾基視需要經一或多個選自鹵素及C 1-3烷氧基之取代基取代；或當R 13與R 9或R 10接合在一起以與介入原子一起形成環時，則R 13為-C 1-3烷二基-N(R 28)-，其中該C 1-3烷二基視需要經一或多個個別地選自鹵素、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基之取代基取代，且R 28為H或C 1-3烷基；R 16為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 17為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 18為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 19為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； R 20為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素；且 R 21為H、視需要經1至3個F取代之C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或鹵素； 其限制條件為當X 3為N(R 13)時，則X 2為C(R 9)(R 10)，X 4為C(R 16)(R 17)且X 5為C(R 18)(R 19)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀。
  27. 如請求項26所使用之化合物，其中R 1為鹵素，且R 3為鹵素。
  28. 如請求項26所使用之化合物，其中該化合物為： (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基]甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基哌 -1-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[(2S)-2,4-二甲基哌 -1-基]甲酮； (S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； 2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌 -1-基)甲酮； (S)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (R)-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮； (4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (2-(胺基甲基)N- 啉基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(哌 -1-基)甲酮； (4-胺基哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-(氮呾-3-基氧基)吡咯啶-1-基)(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(2-胺基乙基)哌 -1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((2S,4R)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (S)-(3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌 -1-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1 H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(甲氧基甲基)哌 -1-基)甲酮； (4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(八氫-2H-吡 并[1,2-a]吡 -2-基)甲酮； (S)-(4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基)(3,4-二氯-1H-吲哚-2-基)甲酮； ((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)(4-氯-3-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲酮； (4-(2-(氮呾-3-基氧基)乙基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (4-((氮呾-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮； (3,4-二氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)(4-((3-氟氮呾-3-基)甲氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(3-氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((氧呾-3-基甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3 S,4 R)-3-((2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲酮； (3S,4R)-1-[(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-氟-N-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙基]吡咯啶-3-胺； (R)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (S)-(4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(3-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)哌 -1-基)甲酮； (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)((3R,4S)-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；或 (4-氯-3,5-二氟-1H-吲哚-2-基)(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌 -1-基)甲酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項25至28中任一項所使用之化合物，其中該疾病或醫學病狀為神經退化性疾病。
  30. 如請求項25至28中任一項所使用之化合物，其中該疾病或醫學病狀為多發性硬化症、帕金森氏病（Parkinson's disease）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）及亨丁頓氏症（Huntington's disease）。
  31. 如請求項29之化合物，其中該神經退化性疾病為tau蛋白病、TDP-43蛋白質病（TDP-43 proteinopathy）、突觸核蛋白病（synucleinopathy）、失智症、類澱粉變性症、CNS之脫髓鞘症、PNS之脫髓鞘症、腦白質病、腦白質失養症、傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy；TSE）及溶體儲積症（lysosomal storage disorder；LSD）。
  32. 如請求項29所使用之化合物，其中該神經退化性疾病為阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、額顳葉退化症（Frontotemporal lobar degeneration；FTLD）、額顳葉型失智症（frontotemporal dementia；FTD）、帕金森氏病（Parkinson's disease）、那-哈二氏病（Nasu-Hakola disease）、類FTLD症候群（FTLD-like syndrome）、亨丁頓氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病變、夏柯-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、普里昂疾病（prion disease）及中風。
  33. 如請求項25至28中任一項所使用之化合物，其中該疾病或醫學病狀為類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis；RA）、神經性病變疼痛、發炎性疼痛、COVID-19感染之CNS併發症、COVID-19後病狀、慢性創傷性腦病、HIV相關神經認知病症（HIV-Associated Neurocognitive Disorder；HAND）、創傷性腦損傷、癲癇、自體免疫腦炎、躁鬱症、重度抑鬱症（major depression disorder；MDD）或精神分裂症。
  34. 如請求項25至28中任一項所使用之化合物，其中該疾病或醫學病狀為乾癬、異位性皮膚炎、腹腔疾病、狼瘡、第1型糖尿病、修格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome）、血管炎、IBD、克羅恩氏病（Crohn's disease）、格雷夫氏病（Graves' disease）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、重症肌無力或硬皮病。
  35. 如請求項25至28中任一項所使用之化合物，其中該疾病或醫學病狀為癌症；免疫學病症，諸如移植排斥或自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡或第I型糖尿病；中樞神經系統病症，諸如阿茲海默氏病；發炎性病症，諸如發炎性皮膚病狀、關節炎、乾癬、脊椎炎、牙周炎或發炎性神經病變；胃腸病症，諸如發炎性腸病；代謝病症，諸如肥胖症或第II型糖尿病；心血管病症；或腎病，諸如慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
  36. 如請求項25至28中任一項所使用之化合物，其中該病狀係選自由以下者所組成之群：癌症、移植排斥、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、第I型糖尿病、阿茲海默氏病、發炎性皮膚病狀、發炎性神經病變、乾癬、脊椎炎、牙周炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、第II型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
  37. 一種如請求項1至22或26至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀之藥劑。
  38. 一種用於治療其中抑制K V1.3鉀通道為有益的疾病或醫學病狀之方法，該方法包含向有需要的個體投予如請求項1至22或26至28中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種在有需要的個體中阻斷K V1.3鉀通道之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之如請求項1至22或26至28中任一項中所定義之至少一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項38或39中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物，諸如人類。
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