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TW202508564A - Ｋｒａｓ調節化合物 - Google Patents

Ｋｒａｓ調節化合物 Download PDF

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TW202508564A
TW202508564A TW113124311A TW113124311A TW202508564A TW 202508564 A TW202508564 A TW 202508564A TW 113124311 A TW113124311 A TW 113124311A TW 113124311 A TW113124311 A TW 113124311A TW 202508564 A TW202508564 A TW 202508564A
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alkyl
cancer
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ncbi gene
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TW113124311A
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威廉 奧古斯托 科托帕西 科埃略
茱莉 法蘭
麥可 葛羅
尤安 A 桂烈羅
達里爾 加登
艾琳 Ｎ 奇布魯
詹姆士 Ｂ Ｃ 麥克
約書亞 Ｌ 馬丁
艾瑞克 Ｐ 麥考利
強納森 威廉 梅得利
曉薇 崔
威廉 Ｊ 瓦特金恩斯
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美商基利科學股份有限公司
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Abstract

本文提供可用作為KRAS抑制劑之化合物及其醫藥上可接受之鹽、製造及使用其等（單獨或與額外藥劑組合）之方法、及其醫藥組成物。

Description

KRAS調節化合物
KRAS蛋白（Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物，「KRAS」）係GTP酶。在一些病況中觀察到KRAS基因突變，包括例如胰臟癌、子宮內膜癌、肺腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌、膽管癌、小細胞肺癌、及非小細胞肺癌(NSCLC)。因此，需要用於抑制KRAS（例如野生型、KRAS G12C、KRAS G12D、及/或KRAS G12V）及治療相關癌症之化合物、醫藥組成物、及方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種式I之化合物： 式I 、或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係N、CH、或CR x； R x係(CH 2) mCN或鹵基； m係0、1、2、或3； 各R 3及R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； R A係苯基、萘基、或5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代； 各R A2獨立地係-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 10烷氧基、 C 1-C 10羥烷基、C 2-C 10烷氧基烷基、C 1-C 6烷基-N(R A2a)(R A2b)、C 1-C 10硫烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、-C(O)R A2a、-C(O)OR A2a、-OC(O)R A2a、-OC(O)OR A2a、-C(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(R A2b)、-OC(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(OR A2b)、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-S(O) 2R A2a、-S(O) 2OR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、-(C 0-C 3烷基)-SF 5、-OP(O)(OR A2a)(OR A2b)、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至14員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至14員雜環基)、C 6-C 14芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 14芳基)、5至14員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至14員雜芳基)，其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、及鹵烷基經0、1、2、或3個R A3取代，且其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個R A4取代； 各R A2a及R A2b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A3獨立地係鹵基、-CN、-OR A3a、-SR A3a、-N(R A3a)(R A3b)、C 3-C 8環烷基、或5至14員雜芳基； 各R A3a及R A3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A4獨立地係C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6鹵烷硫基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、鹵基、-CN、-OH、或-N(R A4a)(R A4b)； 各R A4a及R A4b獨立地係H或C 1-C 6烷基； 替代地，兩個R A2可組合以在R A上之兩個相鄰原子上形成C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基、或5至14員雜芳基，其中各環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基經0、1、2、或3個R A5取代； 各R A5獨立地係C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、或C 3-C 8環烷基； R B係H； L C係鍵或 ； Y係C或Si； n係0、1、2、或3； q係0、1、2、或3； R Y1係H或C 1-C 3烷基； R Y2係H或C 1-C 3烷基； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成C 3-C 10環烷基或3至10員雜環基； R C係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NHR C1、-N(R C1) 2、C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、或5至14員雜芳基，其中各C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、及5至14員雜芳基經0、1、2、3、或4個R C3取代； 各R C1係獨立地選自C 1-C 6烷基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 8炔基、C 1-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6羥烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 6烷基)-N(R C3a)(R C3b)、-CN、-C(O)R C3a、-C(O)OR C3a、-C(O)N(R C3a)(R C3b)、 -N(R C3a)C(O)(R C3b)、-OC(O)N(R C3a)(R C3b)、-N(R C3a)C(O)(OR C3b)、=CH 2、=CHF、=CF 2、側氧基、-OR C3a、-SR C3a、-N(R C3a)(R C3b)、-N 3、SF 5、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中各烷基經0、1、2、或3個-CN、-C(O)OR C3a1、 -C(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-N(R C3a1)C(O)(R C3a2)、-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、-SR C3a1、N 3、SF 5，或經0、1、2、或3個R C3a2取代之3至10員雜環基取代， 各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代， 各烯基經0、1、2、或3個鹵基取代，且 各烷氧基烷基及炔基經0、1、2、或3個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、經0或1個C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基取代； 各R C3a及R C3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 6環烷基、3至6員雜環基、或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代； 替代地，R C3a及R C3b與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 3烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 3烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 3烷基)-(C 6-C 10芳基)、-(C 2-C 4炔基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、-(C 1-C 3烷基)-(5至10員雜芳基)、或SF 5，其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、炔基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； R D係鹵基； 各雜環基具有1、2、3、或4個選自N、O、S、及Si之雜原子；及 各雜芳基具有1、2、3、或4個選自N、O、及S之雜原子。
在另一實施例中，本揭露提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物、及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本揭露提供一種在有需要之對象中抑制KRAS野生型、G12C、G12D、或G12V蛋白之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在另一實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在另一實施例中，本揭露提供用於製造用於治療有需要之對象之癌症的藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本揭露提供用於製造用於抑制有需要之對象之癌症轉移的藥劑之方法，其特徵在於使用本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療對象之癌症的藥劑之用途。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於抑制對象之癌症轉移的藥劑之用途。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之對象之癌症。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制有需要之對象之癌症轉移。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
本文亦揭示式I之子式(sub-formula)之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
[相關申請案之交互參照]
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2023年6月30日申請之美國臨時專利申請案第63/511,484號及2024年2月8日申請之美國臨時專利申請案第63/551,426號之權益，其等各者之全文出於所有目的以引用方式併入本文中。 I. 概述
本揭露大致上係關於用於抑制KRAS野生型、KRAS G12D、KRAS G12C、及/或KRAS G12V之方法及化合物、及其醫藥上可接受之鹽。以下描述闡述例示性方法、參數、及類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為對本揭露之範疇的限制，而是作為例示性實施例之描述而提供。 II. 定義
如本說明書中所使用，下列字組、片語、及符號通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用彼等之上下文中另有指示的情況下。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-CONH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。
例如，如下所示，化學基團上之波浪線 指示附接點，亦即，其顯示該基團藉其連接至另一所述基團之斷鍵。
如本文中所使用，「本揭露之化合物(a compound of the disclosure)」可意指式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。同樣地，片語「式（數字）之化合物(a compound of Formula (number))」意指該式之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
前綴「C u-C v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-C 8烷基」指示烷基具有1至8個碳原子。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。例如，烷基可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適烷基之實例包括但不限於甲基（Me、-CH 3）、乙基（Et、-CH 2CH 3）、1-丙基（ n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（ i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（ s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。其他烷基包括但不限於庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十五基、十六基、十七基、及十八基。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之非支鏈或支鏈烴鏈。如本文中所使用，烯基可具有2至20個碳原子（亦即C 2-20烯基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8烯基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4烯基）。烯基可包括任何數目的碳，諸如C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12、C 13、C 14、C 15、C 16、C 17、C 18、C 19、C 20、或其中任何範圍。烯基可具有任何合適數目的雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5、或更多。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、或1,3,5-己三烯基。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳三鍵之非支鏈或支鏈烴鏈。例如，炔基可具有2至20個碳原子（亦即C 2-20炔基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8炔基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4炔基）。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之基團。C 2-6炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基、及戊-1,4-二炔基。
「烷氧基(alkoxy)」意指具有式–O-烷基之基團，其中烷基（如上所定義）係經由氧原子附接至親體分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20烷氧基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12烷氧基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8烷氧基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷氧基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷氧基）。合適烷氧基之實例包括但不限於甲氧基（-O-CH 3或–OMe）、乙氧基（-OCH 2CH 3或-OEt）、異丙氧基(-O-CH(CH 3) 2)、三級丁氧基（-O-C(CH 3) 3或–OtBu）、及類似者。合適烷氧基之其他實例包括但不限於二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基、及類似者。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指連接至烷基之烷氧基，該烷基係連接至化合物之其餘部分。烷氧基烷基可具有任何合適數目的碳，諸如2至6個（C 2-6烷氧基烷基）、2至5個（C 2-5烷氧基烷基）、2至4個（C 2-4烷氧基烷基）、或2至3個（C 2-3烷氧基烷基）。烷氧基及烷基係如上所定義。「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」之實例包括但不限於甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)及甲氧基乙基(CH 3OCH 2CH 2)。
「橋聯(bridged)」意指其中環上之不相鄰原子藉由二價取代基（諸如伸烷基或雜伸烷基或單一雜原子）連接之環系統。
「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指連接至烷基之羥基(-OH)，該烷基係連接至化合物之其餘部分，使得烷基係二價。羥烷基可具有任何合適數目的碳，諸如1至8個（C 1-8羥烷基）、1至6個（C 1-6羥烷基）、2至6個（C 2-6羥烷基）、2至4個（C 2-4羥烷基）、或2至3個（C 2-3羥烷基）。烷基係如上所定義，其中烷基係二價。
如本文中所使用，「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)、及碘基(-I)。
「鹵烷基(haloalkyl)」係一種烷基（如上所定義），其中該烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20鹵烷基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12鹵烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8鹵烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。烷基可經1、2、3、4、5、6、7、8、9、或更多個鹵素取代。合適鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、氟氯甲基、二氟氯甲基、及五氟乙基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子取代的烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3、4、5、6、7、8、9、或更多個鹵素取代。當所有氫被鹵素置換時，例如被氟，化合物經全取代，例如全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「硫烷基(thioalkyl)」係指連接至烷基之硫基，該烷基係連接至化合物之其餘部分，使得烷基係二價。硫烷基可具有任何合適數目的碳，諸如1至8個（C 1-8硫烷基）、1至6個（C 1-6硫烷基）、2至6個（C 2-6硫烷基）、2至4個（C 2-4硫烷基）、或2至3個（C 2-3硫烷基）。烷基係如上所定義，其中烷基係二價。
「鹵烷硫基(haloalkylthio)」係一種烷硫基（如上所定義），其中該烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換。鹵烷硫基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20鹵烷硫基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12鹵烷硫基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8鹵烷硫基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷硫基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷硫基）。烷硫基可經1、2、3、4、5、6、7、8、9、或更多個鹵素取代。
「雜烷基(heteroalkyl)」係指含有1至4個雜原子之非支鏈或支鏈飽和烴鏈。
「氰烷基(cyanoalkyl)」係指連接至烷基之氰基，該烷基係連接至化合物之其餘部分，使得烷基係二價。氰烷基可具有任何合適數目的碳，諸如1至8個（C 1-8氰烷基）、1至6個（C 1-6氰烷基）、2至6個（C 2-6氰烷基）、2至4個（C 2-4氰烷基）、或2至3個（C 2-3氰烷基）。烷基係如上所定義，其中烷基係二價。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單環或多個環（諸如2、3、4、或更多個）之飽和或部分飽和環狀烷基，其中多個環可經稠合、橋聯、螺環接、或其任何組合。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基）、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。環烷基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，包括具有一個芳族環及一個非芳族環之稠環系統，但不包括全芳族環系統。
用語「稠合(fused)」係指在系統中之二或更多個環共用一對相鄰環原子之環系統。
「螺(spiro)」係指至少兩個環藉由一個共同原子連接在一起。「螺(spiro)」亦指藉由在相同碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基(spiro group)之實例包括但不限於1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二 、及4-苄基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別係螺取代基。
「烷基-環烷基(alkyl-cycloalkyl)」係指具有烷基組分及環烷基組分之自由基，其中烷基組分將環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至環烷基組分及附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 1-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。環烷基組分係如內文所定義。例示性烷基-環烷基包括但不限於甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基、及甲基-環己基。
「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指飽和或不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、及矽。雜環基可係單環或多個環（諸如2、3、4、或更多個），其中多個環可經稠合、橋聯、螺環接、或其任何組合。如本文中所使用，雜環基具有3至20個環原子（亦即3至20員雜環基）、3至12個環原子（亦即3至12員雜環基）、3至10個環原子（亦即3至10員雜環基）、3至8個環原子（亦即3至8員雜環基）、4至12個環碳原子（亦即4至12員雜環基）、4至8個環原子（亦即4至8員雜環基）、或4至6個環原子（亦即4至6員雜環基）。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌 基、氧呾基(oxetanyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、吖呾基(azetidinyl)、及 啉基。
「烷基-雜環烷基(alkyl-heterocycloalkyl)」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之自由基，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至雜環烷基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分係如上所定義。
「芳基(aryl)」意指藉由自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子衍生的芳族烴自由基。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。例示性芳基包括但不限於衍生自苯（例如苯基）、萘、蒽、聯苯、及類似者之自由基。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分係如上所定義。烷基-芳基之實例包括但不限於苄基及乙基-苯。
「雜芳基(heteroaryl)」係指芳族基團，包括具有芳族互變異構物或共振結構之基團，其具有單環、多個環、或多個稠環，環中具有至少一個雜原子，亦即一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子，其中氮或硫可經氧化。因此，用語包括具有一或多個環形O、N、S、S(O)、S(O) 2、及N-氧化物基團之環。該用語包括具有一或多個環形C(O)基團之環。如本文所用，雜芳基包括5至20個環原子（亦即，5至20員雜芳基）、5至12個環原子（亦即，5至12員雜芳基）、或5至10個環原子（亦即，5至10員雜芳基）、及1至5個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子、及雜原子之氧化形式。雜芳基之實例包括但不限於吡啶-2(1H)-酮、嗒 -3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒 基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
「烷基-雜芳基(alkyl-heteroaryl)」係指具有烷基組分及雜芳基組分之自由基，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至雜芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分係如內文所定義。
「KRAS G12C」係指KRAS蛋白之G12C突變，其中半胱胺酸置換在胺基酸位置12之甘胺酸。
「KRAS G12C抑制劑(KRAS G12C inhibitor)」係指本揭露之化合物，其包括式(I)之化合物。化合物調節或抑制KRAS G12C之一些或全部活性。
「KRAS G12C相關疾病或病症」係指與KRAS G12C突變相關、或由該突變介導、或具有該突變之疾病或病症。代表性疾病或病症包括但不限於KRAS G12C相關癌症。
「KRAS G12D」係指KRAS蛋白之G12D突變，其中天冬胺酸置換在胺基酸位置12之甘胺酸。
「KRAS G12D抑制劑(KRAS G12C inhibitor)」係指本揭露之化合物，其包括式(I)之化合物。化合物調節或抑制KRAS G12D之一些或全部活性。
「KRAS G12D相關疾病或病症」係指與KRAS G12D突變相關、或由該突變介導、或具有該突變之疾病或病症。代表性疾病或病症包括但不限於KRAS G12D相關癌症。
「KRAS G12V」係指KRAS蛋白之G12V突變，其中天冬胺酸置換在胺基酸位置12之纈胺酸。
「KRAS G12V抑制劑(KRAS G12C inhibitor)」係指本揭露之化合物，其包括式(I)之化合物。化合物調節或抑制KRAS G12V之一些或全部活性。
「KRAS G12V相關疾病或病症」係指與KRAS G12V突變相關、或由該突變介導、或具有該突變之疾病或病症。代表性疾病或病症包括但不限於KRAS G12V相關癌症。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、配方、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。
本文所述之化合物可經製備及/或調配為醫藥上可接受之鹽或游離鹼（當適當時）。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、及杏仁酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽之清單係見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 stEdition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
本文所揭示之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」的實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鎂）、銨、及NX 4 +（其中X係C 1-C 4烷基）。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物，其中附接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D置換，其中n係分子中之氫原子數。如所屬技術領域中已知，氘原子係氫原子之非放射性同位素。當投予至哺乳動物時，此類化合物可增加對代謝之抗性，並因此可用於增加本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。
可併入所揭示化合物的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。用發射正子的同位素（諸如 11C、 18F、 15O、及 13N）進行之取代可用於正子發射斷層造影(Positron Emission Topography, PET)研究中，以用於檢查受質受體佔有率。式(I)之經同位素標示之化合物通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術或藉由類似於如下所提出之實例中所述之程序，使用適當的經同位素標示之試劑代替先前所採用之未經標示試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high-pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
「外消旋物(racemate)」係指鏡像異構物之混合物。此混合物可包含等量或不等量的各鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer/stereoisomers)」係指一或多個立體中心之掌性有所不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。若化合物具備一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其等可以立體異構形式存在，並因而可生產為個別立體異構物或混合物。除非另有指明，此描述意欲包括個別立體異構物及混合物。用於判定立體化學之方法及用於分離立體異構物之方法在所屬技術領域中係熟知的（參見例如Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley & Sons, New York, 1992之第4章）。
「對象(subject)」或「患者(patient)」意欲描述人類或脊椎動物，包括狗、貓、口袋寵物、狨、馬、牛、豬、綿羊、山羊、大象、長頸鹿、雞、獅、猴、貓頭鷹、大鼠、松鼠、蜂猴屬(slender loris)、及小鼠。「口袋寵物(pocket pet)」係指能夠裝入寬大衣服口袋的一組脊椎動物，諸如例如倉鼠、絨鼠、雪貂、大鼠、天竺鼠、沙鼠、兔、及蜜袋鼯。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。虛線表示可選的鍵。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫順序或其附接至分子其餘部分之點非指示或暗示方向性。例如，基團「-SO 2CH 2-」等同於「-CH 2SO 2-」，且兩者皆可以任一方向連接。同樣地，「芳基烷基(arylalky)」例如可在基團之芳基或烷基部分附接至分子之其餘部分。諸如「C u-C v」或「(C u-C v)」之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」及「C 1-C 6烷基」皆指示烷基具有1至6個碳原子。
除非另有指明，否則式(I)之化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示方式中，碳原子未附接有足夠數目的變項以產生四價，則提供四價所需之其餘碳取代基應假定為氫。
「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲臨床結果可包括下列中之一或多者：(a)抑制疾病或病況（例如，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；(b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（例如，使疾病或病況穩定、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之擴散（例如，轉移））；及/或(c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退（例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質、及/或延長存活期。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係本文所揭示之化合物存在於本文所述之配方中的量，該量係在待治療對象之呼吸道及肺的分泌物及組織中、或替代地在血流中提供所欲水平的藥物所需的，以在藉由所選投予途徑投予此配方時，給予預期的生理反應或所欲的生物效應。確切的量將取決於數個因素，例如具體的本文所揭示之化合物、配方之具體活性、所採用之遞送裝置、配方之物理特性、其預期用途、以及對象考量，諸如疾病狀態之嚴重性、對象配合度等，且可由所屬技術領域中具有通常知識者基於本文所提供之資訊輕易判定。用語「治療有效量」或「有效量(effective amount)」亦意指消除或減少對象之病毒負荷及/或病毒貯庫的量。
「投予」係指口服投予、作為栓劑投予、局部接觸、腸胃外、靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鼻內、或皮下投予、鞘内投予、或植入緩釋裝置（例如微型滲透壓幫浦）至對象。投予可根據指定投予頻率、投予劑量、及其他因素之時程來進行。
如本文中所使用，「共投予(co-administration)」係指在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後，投予單位劑量的本文所揭示之化合物，例如在投予一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本文所揭示之化合物。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的本揭露之化合物。本文所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑，使得治療有效量的各藥劑存在於患者體內。
「對象(subject)」係指諸如哺乳動物之動物，包括但不限於靈長動物（例如，人類）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、及類似者。在一些實施例中，對象係人類。
「疾病(disease)」或「病況(condition)」係指能夠用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法來治療的狀態或患者或對象健康狀態。疾病可係自體免疫、發炎性、癌症、傳染性（例如病毒感染）、代謝、發育、心血管、肝臟、腸、內分泌、神經、或其他疾病。在一些實施例中，疾病係癌症（例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌（例如Merkel氏細胞癌）、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、神經母細胞瘤）。
「癌症(cancer)」係指在哺乳動物中發現之所有類型的癌症、贅瘤(neoplasm)、或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神經內分泌腫瘤、癌(carcinoma)、及肉瘤。可用本文提供之化合物、醫藥組成物或方法治療之例示性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦腫瘤、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、前列腺癌、乳癌（例如三陰性、ER陽性、ER陰性、化療抗性、Herceptin抗性、HER2陽性、阿黴素(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、導管癌、小葉癌、原發性、轉移性）、卵巢癌、胰腺癌、肝癌（例如肝細胞癌）、肺癌（例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌、肉瘤）、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細胞癌（例如頭、頸或食管）、結直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
額外實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、或髓母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高血鈣症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、胰臟內分泌或外分泌贅瘤、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid cancer)、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳突狀甲狀腺癌、肝細胞癌、乳頭柏哲氏病(Paget's Disease)、葉狀瘤、小葉癌、管癌、胰腺星狀細胞癌、肝臟星狀細胞癌、或前列腺癌。
「白血病(leukemia)」泛指造血器官之進行性惡性疾病，且通常以血液及骨髓中白血球及其前驅物之扭曲增殖及發育為特徵。白血病通常在臨床上基於以下進行分類：(1)疾病之持續時間及特徵-急性或慢性；(2)所涉及之細胞類型；骨髓樣（骨髓性）、淋巴樣（淋巴源性）、或單核球性；及(3)血液中異常細胞數目之增加或不增加-白血病或非白血病（白血球缺乏性）。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之例示性白血病包括例如急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血病性白血病(aleukemic leukemia)、白血球性白血病(leukocythemic leukemia)、嗜鹼性球白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性球白血病、葛氏白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核球白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓性白血病、骨髓顆粒球性白血病、骨髓單核球白血病、Naegeli氏白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、Rieder氏細胞白血病、Schilling氏白血病、幹細胞白血病、白血球缺乏性白血病、或未分化細胞白血病。
「肉瘤(sarcoma)」通常係指由類似胚胎結締組織之物質組成的腫瘤，且通常係由嵌入纖維狀或均質物質中之緊密排列的細胞構成。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肪肉瘤(adipose sarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、肺泡狀軟組織肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤肉瘤(chloroma sarcoma)、絨毛膜癌、胚胎肉瘤、威爾姆氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫佛氏細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間質瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、或毛細管擴張性肉瘤。
「黑色素瘤(melanoma)」被認為係意指由皮膚及其他器官之黑色素細胞系統產生之腫瘤。可用本文提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之黑色素瘤包括例如肢端雀斑樣痣黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年性黑色素瘤、克勞德曼黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤、或淺表擴散性黑色素瘤。
「癌(carcinoma)」係指由傾向於浸潤周圍組織並引起轉移之上皮細胞組成的惡性新生長。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之例示性癌包括例如甲狀腺髓質癌、家族性甲狀腺髓質癌、腺泡癌(acinar carcinoma)、腺泡癌(acinous carcinoma)、腺囊癌、腺樣囊性癌、腺瘤性癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、管癌(duct carcinoma)、管癌(ductal carcinoma)、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦樣癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺狀上皮癌、外植癌(exophytic carcinoma)、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniforni carcinoma)、膠質癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、顆粒細胞癌、毛基質癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、何氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、Krompecher氏癌、Kulchitzky細胞癌、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤癌、小葉癌、淋巴上皮癌、髓質癌(carcinoma medullare)、髓質癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏膜癌(carcinoma mucosum)、黏膜癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌、骨樣癌、乳突狀癌、門脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌(pultaceous carcinoma)、腎臟腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、管狀癌、結節性癌、疣狀癌、或絨毛狀癌。
「轉移(metastasis)」、「轉移性(metastatic)」、及「轉移性癌症(metastatic cancer)」可互換使用，且係指增生性疾病或病症（例如癌症）自一個器官或另一不相鄰器官或身體部分之擴散。癌症在起源部位（例如乳房）發生，此部位稱為原發性腫瘤（例如原發性乳癌）。原發性腫瘤或起源部位中之一些癌細胞取得滲透及浸潤局部區域中之周圍正常組織的能力及/或滲透淋巴系統或血管系統之壁通過該系統循環至身體其他部位及組織的能力。由原發性腫瘤之癌細胞形成的繼發性臨床可偵測腫瘤稱為轉移性或繼發性腫瘤。當癌細胞轉移時，假設轉移性腫瘤及其細胞與原始腫瘤類似。因此，若肺癌轉移至乳房，則乳房部位之繼發性腫瘤係由異常肺細胞及非異常乳房細胞所組成。乳房中之繼發性腫瘤稱為轉移性肺癌。因此，詞組轉移性癌症係指其中對象具有或曾經具有原發性腫瘤且具有一或多種繼發性腫瘤之疾病。詞組非轉移性癌症或患有非轉移性癌症之對象係指其中對象具有原發性腫瘤但不具有一或多種繼發性腫瘤之疾病。例如，轉移性肺癌係指具有原發性肺腫瘤或具有原發性肺腫瘤之病史且在第二位置或多個位置（例如在乳房中）具有一或多種繼發性腫瘤之對象的疾病。
在與疾病（例如糖尿病、癌症（例如前列腺癌、腎癌、轉移性癌症、黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細胞癌（例如頭部、頸部、或食道）、結腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、或多發性骨髓瘤））相關之物質或物質活性或功能的背景下，「相關(associated)」或「與…相關(associated with)」意指該疾病（例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌（例如Merkel氏細胞癌）、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、神經母細胞瘤）係（全部或部分）由該物質或物質活性或功能造成，或該疾病之症狀係（全部或部分）由該物質或物質活性或功能造成。
如本文中所使用，用語「相鄰碳(adjacent carbons)」係指彼此直接附接之連續碳原子。例如，在 中，C 1及C 2係相鄰碳，C 2及C 3係相鄰碳，C 3及C 4係相鄰碳，且C 4及C 5係相鄰碳。同樣地，在 中，C 1及C 2係相鄰碳，C 2及C 3係相鄰碳，C 3及C 4係相鄰碳，且C 4及C 5係相鄰碳，C 5及C 6係相鄰碳且C 6及C 1係相鄰碳。
如本文中所使用，「溶劑合物(solvate)」係指溶劑與化合物之交互作用的結果。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。
如本文中所使用，「前藥(prodrug)」係指在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為母體藥物的藥物之衍生物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括但不限於任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及其組合。醫藥上可接受之載劑及醫藥上可接受之賦形劑於醫藥活性物質之使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則設想到其於治療配方中之使用。亦可將補充活性成分併入配方中。（多種）載劑必須是「可接受的」，其意義是與配方之其他成分相容且對其接受者無害。 III. 化合物
本文揭示（除其他者外）式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及(Ia-4)之化合物。在一些實施例中，本揭露提供式(I)化合物： 式(I)， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係N、CH、或CR x； R x係(CH 2) mCN或鹵基； m係0、1、2、或3； 各R 3及R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； R A係苯基、萘基、或5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代； 各R A2獨立地係-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 10烷氧基、 C 1-C 10羥烷基、C 2-C 10烷氧基烷基、C 1-C 6烷基-N(R A2a)(R A2b)、C 1-C 10硫烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、-C(O)R A2a、-C(O)OR A2a、-OC(O)R A2a、-OC(O)OR A2a、-C(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(R A2b)、-OC(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(OR A2b)、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-S(O) 2R A2a、-S(O) 2OR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、-(C 0-C 3烷基)-SF 5、-OP(O)(OR A2a)(OR A2b)、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至14員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至14員雜環基)、C 6-C 14芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 14芳基)、5至14員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至14員雜芳基)，其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、及鹵烷基經0、1、2、或3個R A3取代，且其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個R A4取代； 各R A2a及R A2b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A3獨立地係鹵基、-CN、-OR A3a、-SR A3a、-N(R A3a)(R A3b)、C 3-C 8環烷基、或5至14員雜芳基； 各R A3a及R A3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A4獨立地係C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6鹵烷硫基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、鹵基、-CN、-OH、或-N(R A4a)(R A4b)； 各R A4a及R A4b獨立地係H或C 1-C 6烷基； 替代地，兩個R A2可組合以在R A上之兩個相鄰原子上形成C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基、或5至14員雜芳基，其中各環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基經0、1、2、或3個R A5取代； 各R A5獨立地係C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、或C 3-C 8環烷基； R B係H； L C係鍵或 ； Y係C或Si； n係0、1、2、或3； q係0、1、2、或3； R Y1係H或C 1-C 3烷基； R Y2係H或C 1-C 3烷基； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成C 3-C 10環烷基或3至10員雜環基； R C係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NHR C1、-N(R C1) 2、C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、或5至14員雜芳基，其中各C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、及5至14員雜芳基經0、1、2、3、或4個R C3取代； 各R C1係獨立地選自C 1-C 6烷基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 8炔基、C 1-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6羥烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 6烷基)-N(R C3a)(R C3b)、-CN、 -C(O)R C3a、-C(O)OR C3a、-C(O)N(R C3a)(R C3b)、-N(R C3a)C(O)(R C3b)、-OC(O)N(R C3a)(R C3b)、 -N(R C3a)C(O)(OR C3b)、=CH 2、=CHF、=CF 2、側氧基、-OR C3a、-SR C3a、-N(R C3a)(R C3b)、-N 3、SF 5、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中各烷基經0、1、2、或3個-CN、-C(O)OR C3a1、 -C(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-N(R C3a1)C(O)(R C3a2)、-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、-SR C3a1、N 3、SF 5，或經0、1、2、或3個R C3a2取代之3至10員雜環基取代， 各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代， 各烯基經0、1、2、或3個鹵基取代，且 各烷氧基烷基及炔基經0、1、2、或3個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、經0或1個C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基取代； 各R C3a及R C3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 6環烷基、3至6員雜環基、或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代； 替代地，R C3a及R C3b與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 3烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 3烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 3烷基)-(C 6-C 10芳基)、-(C 2-C 4炔基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、-(C 1-C 3烷基)-(5至10員雜芳基)、或SF 5，其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、炔基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； R D係鹵基； 各雜環基具有1、2、3、或4個選自N、O、S、及Si之雜原子；及 各雜芳基具有1、2、3、或4個選自N、O、及S之雜原子。
在一些實施例中，本揭露提供一種式(I)之化合物： 式(I)， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係N、CH、或CR x； R x係(CH 2) mCN或鹵基； m係0、1、2、或3； 各R 3及R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； R A係苯基、萘基、或5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代； 各R A2獨立地係-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 10烷氧基、 C 1-C 10羥烷基、C 2-C 10烷氧基烷基、C 1-C 6烷基-N(R A2a)(R A2b)、C 1-C 10硫烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、-C(O)R A2a、-C(O)OR A2a、-OC(O)R A2a、-OC(O)OR A2a、-C(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(R A2b)、-OC(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(OR A2b)、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-S(O) 2R A2a、-S(O) 2OR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、-(C 0-C 3烷基)-SF 5、-OP(O)(OR A2a)(OR A2b)、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至14員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至14員雜環基)、C 6-C 14芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 14芳基)、5至14員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至14員雜芳基)，其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、及鹵烷基經0、1、2、或3個R A3取代，且其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個R A4取代； 各R A2a及R A2b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A3獨立地係鹵基、-CN、-OR A3a、-SR A3a、-N(R A3a)(R A3b)、C 3-C 8環烷基、或5至14員雜芳基； 各R A3a及R A3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A4獨立地係C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6鹵烷硫基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、鹵基、-CN、-OH、或-N(R A4a)(R A4b)； 各R A4a及R A4b獨立地係H或C 1-C 6烷基； 替代地，兩個R A2可組合以在R A上之兩個相鄰原子上形成C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基、或5至14員雜芳基，其中各環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基經0、1、2、或3個R A5取代； 各R A5獨立地係C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、或C 3-C 8環烷基； R B係H； L C係鍵或 ； Y係C或Si； n係0、1、2、或3； q係0、1、2、或3； R Y1係H或C 1-C 3烷基； R Y2係H或C 1-C 3烷基； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成C 3-C 10環烷基或3至10員雜環基； R C係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NHR C1、-N(R C1) 2、C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、或5至14員雜芳基，其中各C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、及5至14員雜芳基經0、1、2、3、或4個R C3取代； 各R C1係獨立地選自C 1-C 6烷基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 8炔基、C 1-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6羥烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 6烷基)-N(R C3a)(R C3b)、-CN、 -C(O)R C3a、-C(O)OR C3a、-C(O)N(R C3a)(R C3b)、-N(R C3a)C(O)(R C3b)、-OC(O)N(R C3a)(R C3b)、 -N(R C3a)C(O)(OR C3b)、=CH 2、=CF 2、側氧基、-OR C3a、-SR C3a、-N(R C3a)(R C3b)、-N 3、SF 5、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中各烷基經0、1、2、或3個-CN、-C(O)OR C3a1、 -C(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-N(R C3a1)C(O)(R C3a2)、-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、-SR C3a1、N 3、SF 5，或經0、1、2、或3個R C3a2取代之3至10員雜環基取代， 各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代， 各烯基經0、1、2、或3個鹵基取代，且 各烷氧基烷基及炔基經0、1、2、或3個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、經0或1個C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基取代； 各R C3a及R C3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 6環烷基、3至6員雜環基、或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代； 替代地，R C3a及R C3b與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 3烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 3烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 3烷基)-(C 6-C 10芳基)、-(C 2-C 4炔基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、-(C 1-C 3烷基)-(5至10員雜芳基)、或SF 5，其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、炔基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； R D係鹵基； 各雜環基具有1、2、3、或4個選自N、O、S、及Si之雜原子；及 各雜芳基具有1、2、3、或4個選自N、O、及S之雜原子。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自係氫。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(I-1)之結構： (I-1)。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，X係N。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C-F。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C-Cl。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係經0、1、或2個R A2取代之苯基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係經0、1、2、3、4、或5個R A2取代之萘基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係5至6員雜芳基，其中R A經0、1、或2個R A2取代。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係吡啶基，其中R A經0、1、或2個R A2取代。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係C 1-C 6烷基、-OH、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、或-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)，其中各烯基經0、1、2、或3個R A3取代；各R A2a獨立地係C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基；且各R A3獨立地係鹵基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係C 1-C 6烷基、-OH、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-OR A2a、-SR A2a、或-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)，其中各烯基經0、1、2、或3個R A3取代；各R A2a獨立地係C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基；且各R A3獨立地係鹵基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係Me、Et、-OH、-CH=CHMe、-C(Cl)=CH 2、-CH=CHF 2、-C≡CH、F、Cl、-CH 2CF 3、側氧基、-OCF 3、-O-環丙基、-SCF 3、或–CH 2-環丙基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係Me、-OH、-C(Cl)=CH 2、-CH=CHF 2、-C≡CH、F、Cl、-CH 2CF 3、-OCF 3、-O-環丙基、-SCF 3、或–CH 2-環丙基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係Me、-OH、-C(Cl)=CH 2、-CH=CHF 2、 -C≡CH、F、Cl、-CF 3、-CH 2CF 3、-OCF 3、CN、-O-環丙基、-SCF 3、-NH 2、或–CH 2-環丙基。在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係-OH、F、CN、或 -NH 2。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中L C係 ； Y係C或Si；n係0或1；q係0或1；R Y1係H或Me；且R Y2係H或Me；替代地，R Y1及R Y2組合以形成環丙基。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R C係經0、1、2、或3個R C3取代之3至14員雜環基；各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、=CH 2、=CHF、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代；各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；且各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中各芳基或雜芳基經0、1、2、3、或4個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代；替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R C係經0、1、2、或3個R C3取代之3至14員雜環基；各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、=CH 2、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代；各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；且各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中各芳基或雜芳基經0、1、2、3、或4個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代；替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R C係經0、1、2、或3個R C3取代之3至14員雜環基；各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、=CH 2、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代；各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；且各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 6-C 10芳基，其中各芳基經1個SF 5取代；替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中L C係–CH 2-。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R C係經0、1、2、或3個R C3取代之8至14員雜環基；各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、=CH 2、=CHF、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代；各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；且各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 6-C 10芳基，其中各芳基經1個SF 5取代；替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R C係經0、1、2、或3個R C3取代之8至14員雜環基；各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、=CH 2、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代；各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；且各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 6-C 10芳基，其中各芳基經1個SF 5取代；替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中L C係 ； Y係C或Si；n係1；q係1；R Y1係Me；且R Y2係Me；替代地，R Y1及R Y2組合以形成環丙基。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R C係經0、1、或2個R C3取代之3至7員雜環基；且各R C3獨立地係鹵基或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中L C係–CH 2-；R C係經1個R C3取代之3至14員雜環基；R C3係經一個-OR C3a1或-SR C3a1取代之C 1-C 6烷基；且R C3a1係經0、1、或2個C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中L C係–CH 2-；R C係經1個R C3取代之4至8員雜環基；R C3係-CH 2OR C3a1；且R C3a1係嘧啶，其中該嘧啶經1個三氟甲基取代。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R D係F。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N、CH、或CR x；R x係鹵基；R 3及R 4各自係H；R A係萘基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代；各R A2獨立地係-OH、C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、 C 1-C 6硫烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基，-OR A2a、-SR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、或-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)，其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基、及鹵烷基經0、1、2、或3個R A3取代；各R A2a及R A2b獨立地係H、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基；各R A3獨立地係鹵基；L C係鍵或 ； Y係C或Si；n係0或1；q係0或1；R Y1係H或C 1-C 3烷基；R Y2係H或C 1-C 3烷基；替代地，R Y1及R Y2組合以形成C 3-C 8環烷基；R C係3至14員雜環基，其中各3至14員雜環基經0、1、2、3、或4個R C3取代；各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6烷氧基烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、=CH 2、-OR C3a，其中各烷基經0、1、2、或3個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、-SR C3a1、或N 3取代；R C3a係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或5至10員雜芳基，其中該雜芳基經1個R C3a2取代；各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基經1或2個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代；替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環；且R D係F。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N、CH、C-F、或C-Cl；R 3及R 4各自係H；R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ； R B係H；該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；且R D係F。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N、CH、或C-Cl；R 3及R 4各自係H；R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ； R B係H；該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；及 R D係F。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N；R 3及R 4各自係H；R A係萘基，其中R A經2個R A2取代；各R A2獨立地係C 2-C 6炔基或鹵基；L C係 ； Y係C；n係0；q係0；R Y1係H；R Y2係H；R C係3至14員雜環基，其中該3至14員雜環基經1個R C3取代；R C3係C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基，其中該烷基經1個-OR C3a1取代；R C3a1係5至10員雜芳基，其中該雜芳基經1個C 1-C 3鹵烷基取代；且R D係F。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N；R 3及R 4各自係H；R A係 ； 該-O-L C-R C部份係 、 、或 ；及 R D係F。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)及/或(I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-1)或式(Ia-2)之結構： (Ia-1)， (Ia-2)， 其中R C3係-CH 2OR C3a1或F；且R C3a1係經一個鹵基或C 1-C 2鹵烷基取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、及/或(Ia-2)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-3)或式(Ia-4)之結構： (Ia-3)， (Ia-4)， 其中R C3係-CH 2OR C3a1或F；且R C3a1係經一個鹵基或C 1-C 2鹵烷基取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
或
。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 。
在一些實施例中，本揭露提供式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物，其中該化合物具有以下結構： 。
本文所述之化合物的體內代謝產物亦落入本文之範疇內。此類產物可產生自例如投予的化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化、及類似者，主要是由酶程序所致。因此，包括藉由包含以下之程序產生之新穎且不顯而易見的化合物：使化合物與哺乳動物接觸達一段足以產出其代謝產物的時間。此類產物一般係藉由以下方式識別：製備經放射標示（例如 14C或 3H）之化合物，將其以可偵測劑量（例如大於約0.5 mg/kg）向動物（諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、或人類）腸胃外投予，允許足夠的時間進行代謝（一般約30秒至30小時），並自尿液、血液、或其他生物樣本中單離其轉化產物。此等產品可容易地單離，因為彼等經標示（其他者係藉由使用能夠結合代謝物中存活之表位的抗體來單離）。代謝物結構係以習知方式判定，例如藉由MS或NMR分析。通常而言，代謝物之分析係以與習知藥物代謝研究相同的方式進行。轉化產物，只要其未於體內發現，即使其本身不具有HSV抗病毒活性，仍可用於該化合物之治療劑量的診斷分析。
用於確定替代胃腸道分泌中化合物之穩定性的處方及方法係已知的。化合物在本文中係定義為在胃腸道中穩定的，其中在37℃下培養1小時後，經保護之基團在替代腸液或胃液中有小於約50莫耳百分比被去保護。僅因為化合物在胃腸道中係穩定的並不意指其無法在體內水解。前藥通常在消化系統中係穩定的，但可能在消化腔、肝臟、肺、或其他代謝器官中、或細胞中實質上水解成母藥。如本文所用，前藥係理解為經化學設計以在通過口服遞送之生物障壁後，有效地釋放母藥之化合物。 IV.     醫藥組成物
本文亦揭示醫藥組成物，其包含醫藥有效量的本揭露之化合物（例如式(I)、(I-1)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、及/或(Ia-4)之化合物）或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。本文亦提供一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本文所揭示之化合物可與習知載劑及賦形劑一起調配。錠劑可含有例如賦形劑、滑動劑、填充劑、黏合劑、或其組合。水性配方係以無菌形式製備，且當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時通常會是等張的。例示性賦形劑包括但不限於「醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」(1986)中所闡述之賦形劑。賦形劑可包括例如抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA）、碳水化合物（諸如右旋糖酐、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素）、硬脂酸、及其組合。在一些實施例中，配方係鹼性。在一些實施例中，配方係酸性。在一些實施例中，配方具有中性pH。在一些實施例中，配方之pH係2至11（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、2至8、2至9、2至10、3至4、3至5、3至6、3至7、3至8、3至9、3至10、4至5、4至6、4至7、4至8、4至9、4至10、4至11、5至6、5至7、5至8、5至9、5至10、5至11、6至7、6至8、6至9、6至10、6至11、7至8、7至9、7至10、7至11、8至9、8至10、8至11、9至10、或9至11）。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有適用於化合物之口服投予的藥物動力學性質（例如口服生體可用率）。適用於口服投予之配方可例如以下列形式呈現：離散單位，諸如膠囊、扁囊劑(cachet)、或錠劑，各含有預定量的活性成分；粉劑或粒劑；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可例如以大劑量(bolus)、舐劑(electuary)、或糊劑投予。
錠劑可藉由壓製或模製、可選地至少與輔助成分一起製造。壓製錠劑可藉由在合適機器中壓製呈自由流動形式（諸如例如粉劑或粒劑）之活性成分來製備，其可選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、分散劑、或其組合混合。模製錠劑可藉由在合適機器中將用惰性液體稀釋劑濕化之粉狀活性成分的混合物模製來製造。錠劑可以可選地進行包衣或刻痕，且可選地經調配，從而自其中提供活性成分的緩慢或控制釋放。
針對眼睛或其他外部組織（例如口腔及皮膚）之感染，配方可作為含有（多種）活性成分之局部軟膏或乳膏施用，其量例如0.075至20% w/w（包括在0.1%至20%之範圍內的（多種）活性成分，增量為0.1% w/w，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等）、0.2至15% w/w、或0.5至10% w/w。當以軟膏調配時，活性成分在一些實施例中可與石蠟或水混溶性軟膏基底一起採用。替代地，活性成分可調配成具有水包油乳膏基底之乳膏。
在一些實施例中，乳膏基底之水相可包括例如30%至90%（例如35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%）w/w的多元醇，亦即具有二或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、及聚乙二醇（包括PEG 400）、及其混合物。在一些實施例中，乳膏基底可包括例如增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強劑之實例包括但不限於二甲基亞碸及相關類似物。在一些實施例中，乳膏或乳液不包括水。
乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。在一些實施例中，相僅包含乳化劑（亦稱為乳劑(emulgent)）。在一些實施例中，相包含至少一種乳化劑與脂肪、油、或其組合之混合物。在一些實施例中，一起包括親水性乳化劑係與作用為穩定劑之親脂性乳化劑。（多種）乳化劑（有或無（多種）穩定劑）可一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基底，其可形成乳膏配方之油性分散相。
適用於配方中之乳劑及乳液穩定劑可包括但不限於TWEEN ®60、TWEEN® 80、SPAN ®80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、及其組合。
適用於配方之油或脂肪的選擇可基於達到所欲的妝飾性質。在一些實施例中，乳膏可係不油膩、不染色、且可清洗的產品，且具有合適稠度以避免從管子或其他容器中滲漏。在一些實施例中，可包括酯，諸如例如直鏈或支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯、或稱為CRODAMOL® CAP之支鏈酯之摻合物、或其組合。在一些實施例中，可包括高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係單獨投予。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以醫藥組成物投予。在一些實施例中，醫藥組成物係用於動物醫藥用途。在一些實施例中，醫藥組成物係用於人類用途。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組成物包括至少一種額外治療劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組成物包括一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑獨立地係化學治療劑、免疫治療劑、荷爾蒙劑、抗荷爾蒙劑、標靶療法劑、或抗血管新生劑。
本文所揭示之醫藥組成物可呈任何適用於預期投予方法的形式。本文所揭示之醫藥組成物可以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術領域中熟知的任何方法製備。例示性技術及配方可見於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。此類方法可包括使本文所揭示之化合物與至少構成輔助成分之載體締合之步驟。通常，配方可藉由使活性成分與液體載劑或細分固體載劑或兩者均勻密切地締合來製備，接著若需要則將產物成形。
當例如用於口服用途時，可製備錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、溶液、糖漿、或酏劑。意欲用於口服用途之配方可根據醫藥組成物製造技術領域已知之任何方法製備，且此類配方可含有至少包括甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑之劑，以提供適口(palatable)製劑。含有與適用於製造錠劑的無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分之錠劑係可接受的。此等賦形劑可例如係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術（包括微囊封）進行包衣，以延遲胃腸道中之崩解及吸收，藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。
用於口服用途之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分係與水或油介質混合，諸如花生油、液體石蠟、或橄欖油。
水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑可包括例如懸浮劑（諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠）及分散或潤濕劑（諸如天然存在磷脂質（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧鯨蠟醇）、氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯））。水性懸浮液亦可至少含有例如防腐劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑、一或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）、或其組合。懸浮劑之進一步非限制性實例包括環糊精。在一些實施例中，懸浮劑係磺丁基醚β-環糊精(SEB-β-CD)，例如CAPTISOL ®。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油、椰子油、或其組合）、礦物油（諸如液體石蠟）、或其組合中來調配。口服懸浮液可含有例如增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟、鯨蠟醇、或其組合。在一些實施例中，添加甜味劑（諸如以上所闡述者）及/或調味劑，以提供適口口服製劑。在一些實施例中，本文所揭示之配方係藉由添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）來保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液的分散性粉劑及粒劑可提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、防腐劑、及其組合混合的活性成分。合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由以上所揭示者例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑、及著色劑。
醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可係植物油（諸如橄欖油或花生油）、礦物油（諸如液體石蠟）、或此等之混合物。合適乳化劑包括天然存在膠（諸如阿拉伯膠及黃蓍膠）、天然存在磷脂質（諸如大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（諸如山梨醇酐單油酸酯）、及此等部分酯與氧化乙烯之縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑（諸如例如甘油、山梨醇、或蔗糖）一起調配。此類配方亦可含有例如緩和藥、防腐劑、調味劑、著色劑、或其組合。
醫藥組成物可呈無菌可注射製劑或靜脈內製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用以上已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑或靜脈內製劑亦可係於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於1,3-丁二醇中之溶液）或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括但不限於水、林格氏液、等張氯化鈉溶液、及高張氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合以生產單劑型的活性成分之量將取決於所治療之宿主及具體投予模式而變化。例如，意欲用於向人類口服投予之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之大約1 mg至2000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總配方之5%至95%（重量:重量）間變化。例如，意欲用於向人類口服投予之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之大約1 mg至1000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總配方之5%至95%（重量:重量）間變化。可製備醫藥組成物以提供用於投予的可容易測量之量。例如，意欲用於靜脈內輸注之水溶液可含有每毫升溶液3 µg至500 µg的活性成分，使得可進行30 mL/hr之速率的合適體積輸注。
適用於局部投予至眼睛之配方亦包括點眼劑，其中活性成分係溶於或懸浮於合適載劑（尤其是活性成分之水性溶劑）中。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以0.5%至20%（例如0.5%至10%、1.5%w/w）之濃度包括於本文所揭示之醫藥組成物中。
適用於口中局部投予之配方包括口含錠，其可包含於調味基底（通常是蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性成分（亦即本文所揭示之化合物及/或額外治療劑）；軟錠(pastille)，其包含於惰性基底（諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口藥水，其包含於合適液體載劑中之活性成分。
用於直腸投予之配方可以具有合適基底（包含例如可可脂或水楊酸酯）之栓劑呈現。
適用於陰道投予之配方可以子宮托、棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧配方呈現，其除了活性成分外亦含有如所屬技術領域中已知適當之載劑。
適用於腸胃外投予之配方包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、制菌劑、及使配方與預期接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
配方可存在於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中且可儲存於冷凍乾燥(freeze-dried)（凍乾(lyophilized)）條件下，只需要在使用前立即添加無菌液體載劑（例如注射用水）。即時(extemporaneous)注射溶液及懸浮液係製備自先前所述種類之無菌粉劑、粒劑、及錠劑。較佳單位劑量配方係含有每日劑量或單位每日亞劑量（如本文於上所述）或其適當部分的活性成分者。
應理解的是，除了以上特別提及之成分外，配方可包括所屬技術領域中關於所討論配方類型之習知的其他藥劑，例如適用於口服投予者可包括調味劑。
進一步提供動物醫藥配方，其包含本文所揭示之化合物與其動物醫藥載劑一起。
動物醫藥載劑係可用於出於投予配方之目的之材料且可係固體、液體、或氣體材料，其不是惰性的就是在動物醫藥技術領域中係可接受的且與活性成分相容。此等動物醫藥配方可口服、腸胃外投予、或藉由任何其他所欲途徑投予。
本文之化合物係用以提供含有作為活性成分之一或多種化合物的控制釋放醫藥組成物（「控制釋放配方」），其中活性成分之釋放可受到控制及調控，以允許較低頻率給藥或改善給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。
活性成分之有效劑量至少取決於待治療病況之本質、毒性、化合物係用於疾病預防（較低劑量）或對抗活性病毒感染、遞送方法、及醫藥組成物，且將由臨床醫師使用習知劑量增量研究判定。在一些實施例中，有效劑量係每天0.0001至100 mg/kg體重；例如每天10至30 mg/kg體重；每天15至25 mg/kg體重；每天10至15 mg/kg體重；或每天20至30 mg/kg體重。例如，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量可在1 mg至2000 mg（例如5 mg至500 mg、500 mg至1000 mg、1000 mg至1500 mg、1500 mg至2000 mg）之範圍內，且可採取單次或多次劑量之形式。例如，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量可在1 mg至1000 mg（例如5 mg至500 mg）之範圍內，且可採取單次或多次劑量之形式。 V. 套組
本文亦提供包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的套組。在一些實施例中，本文所述之套組可包含化合物於治療有需要之對象（例如人類）的疾病或病況中之標籤及/或使用說明。在一些實施例中，疾病或病況係病毒感染。
在一些實施例中，套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或額外治療劑與本文所揭示之化合物之組合在治療有需要之對象（例如人類）的疾病或病況中之使用說明。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含個別劑量單位的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、非晶形式、水合物、或溶劑合物。個別劑量單位之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充式注射器或注射器匣、IV袋、吸入器、霧化器(nebulizer)等，各包含治療有效量的所討論化合物或其醫藥上可接受之鹽、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、非晶形式、水合物、或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單一劑量單位，而在其他情況下則存在多個劑量單位，諸如指定方案或期間所需的劑量單位數目。
亦提供製品，其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物；及容器。在一些實施例中，製品之容器係小瓶、罐子(jar)、安瓿、預載注射器、泡殼包裝、錫罐(tin)、罐頭(can)、瓶子、盒子、靜脈內袋、吸入器、或霧化器。 VI. 投予
一或多種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽（本文稱為活性成分）係藉由適合待治療之病況的任何途徑投予。合適途徑包括口服、直腸、鼻、肺部、局部（包括經頰及舌下）、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。將理解的是，途徑可隨例如接受者之病況而變化。本文之化合物的優點在於其等係口服生體可用的且可口服給藥。
本揭露之化合物（在本文中亦稱為活性成分）可藉由適用於待治療病況的任何途徑投予。
合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部（包括經頰及舌下）、經皮、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。將理解的是，途徑可隨例如接受者之病況而變化。本文所揭示之某些化合物的優點在於其等係口服生體可用的且可口服給藥。
本揭露之化合物可根據有效給藥方案向個體投予一段所欲的時間或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月或更久。在一些實施例中，在個體壽命之期間，以每日或間歇性排程投予化合物。
本揭露之化合物之劑量或給藥頻率可在治療過程中基於投予醫師之判斷調整。
化合物可以有效量向個體（例如人類）投予。在一些實施例中，化合物係每天投予一次。
化合物可藉由任何可用的途徑及手段投予，諸如藉由口服或腸胃外（例如靜脈內）投予。化合物之治療有效量可包括每天約0.00001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，諸如每天約0.0001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，或諸如每天約0.001 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重，或諸如每天約0.01 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重，或諸如每天約0.05 mg/kg體重至每天約0.5 mg/kg體重，或諸如每天約0.3 mg至約30 mg，或諸如每天約30 mg至約300 mg。
本揭露之化合物可與一或多種額外治療劑以任何劑量的本揭露之化合物（例如約1 mg至約1000 mg的化合物）組合。治療有效量可包括每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg，或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg，或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg，或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg。本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、或約500 mg。本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約100 mg、或每劑量約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、或約500 mg。單次劑量可每小時、每天、或每週投予。例如，單次劑量可約每1小時、約2、約3、約4、約6、約8、約12、約16投予一次、或約每24小時投予一次。單次劑量亦可約每1天、約2、約3、約4、約5、約6投予一次、或約每7天投予一次。單次劑量亦可約每1週、約2、約3投予一次、或約每4週投予一次。在一些實施例中，單次劑量可約每週投予一次。單次劑量亦可約每月投予一次。
本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、或約100 mg。
本揭露之化合物之劑量的頻率可由個別患者的需求判定，且可係例如每天一次、或每天兩次或更多次。只要治療疾病或病況需要，持續投予化合物。例如，可向患有癌症之人類投予化合物達約20天至約180天的期間、或例如達約20天至約90天的期間、或例如達約30天至約60天的期間。
投予可係間歇性的，其中在數天或更多天的期間內，患者接受每日劑量的本揭露之化合物，接著在數天或更多天的期間內，患者並未接受每日劑量的化合物。例如，患者可每隔一天、或每週三次接受一定劑量的化合物。再次舉實例而言，患者可每天接受一定劑量的化合物達約1至約14天的期間，接著在約7至約21天的期間內，患者並未接受一定劑量的化合物，接著在後續的期間（例如約1至約14天）內，患者再次接受每日劑量的化合物。依臨床上所需治療患者時，可重複投予化合物、接著不投予化合物之交替期。
在一些實施例中，提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑、及醫藥上可接受之賦形劑之組合。
在一些實施例中，提供套組，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑之組合。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四、或更多種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與兩種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與三種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與四種額外治療劑組合。一、二、三、四、或更多種額外治療劑可係選自相同類別的治療劑之不同治療劑，且/或其等可選自不同類別的治療劑。
在一些實施例中，當本揭露之化合物係與一或多種如本文所述之額外治療劑組合時，該組成物之組分係以同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。
在一些實施例中，本揭露之化合物係與一或多種額外治療劑組合成單位劑型(unitary dosage form)，以同時投予至患者，例如作為用於口服投予之固體劑型。
在一些實施例中，本揭露之化合物係與一或多種額外治療劑共投予。
為了延長本揭露之化合物的效應，通常所欲的是減緩皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶材料之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率因而取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及晶形。替代地，腸胃外投予之化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。藉由在可生物降解聚合物（諸如聚乳酸-聚甘醇酸）中形成化合物之微囊基質來製造可注射貯劑(depot)形式。取決於化合物與聚合物之比率及所採用之具體聚合物之本質，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。貯劑可注射配方亦藉由將化合物包埋在與身體組織相容的微脂體或微乳液中來製備。 VII. 使用方法
本揭露係進一步關於一種本文所揭示之化合物用於透過抑制KRAS G12C、G12D、及/或G12V來治療及/或預防疾病及/或病況之用途。此外，本揭露係關於一種該等化合物用於製備用於治療及/或預防癌症之藥劑的用途。
如本文中所指之藥劑可藉由習知程序製備，包括根據本揭露之化合物與醫藥上可接受之載劑的組合。
在一些實施例中，本文提供一種在有需要之對象中抑制KRAS G12C、G12D、及/或G12V蛋白之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)之化合物的醫藥組成物。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之對象之癌症，該方法包含向對象投予治療有效量的式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)之化合物之醫藥組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療及/或預防癌症之方法。
在一些實施例中，本文提供一種治療及/或預防KRAS G12D相關癌症之方法。
在一些實施例中，本文提供減少細胞增生之方法，其包含使細胞與式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況包括癌症。在一些實施例中，癌症係血液癌症。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症包括轉移性癌症。在一些實施例中，癌症對一或多種抗癌療法呈現抗性或難治性。在一些實施例中，大於約50%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「熱」癌症或腫瘤）。在一些實施例中，大於約1%且小於約50%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「溫」癌症或腫瘤）。在一些實施例中，小於約1%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「冷」癌症或腫瘤）。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況係血液癌症，例如白血病（例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、B細胞ALL、骨髓增生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、未分化白血病）、淋巴瘤（例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia, WM)）、及/或骨髓瘤（例如多發性骨髓瘤(MM)）。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況係上皮腫瘤（例如癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、鱗狀上皮內腫瘤）、腺體腫瘤（例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤）、間葉或軟組織腫瘤（例如肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、皮膚纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、纖維性組織細胞瘤、血管肉瘤、血管黏液瘤、平滑肌瘤、軟骨瘤、軟骨肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、Spitz氏腫瘤、滑膜肉瘤）、或淋巴瘤。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況包括在或起源於諸如下列之組織或器官中之實體腫瘤： ●      骨（例如牙釉質瘤、動脈瘤樣骨性囊腫、血管肉瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、去分化軟骨肉瘤、內生軟骨瘤、上皮樣血管內皮瘤、骨纖維性發育不良、骨巨細胞腫瘤、血管瘤及相關病灶、骨胚細胞瘤、骨軟骨瘤、骨肉瘤、骨樣骨瘤、骨瘤、骨膜軟骨瘤、硬纖維瘤、Ewing氏肉瘤）； ●      唇及口腔（例如齒源性成釉細胞瘤、口腔白斑病、口腔鱗狀細胞癌、原發性口腔黏膜黑色素瘤）；唾液腺（例如唾液腺多形性腺瘤、唾液腺腺樣囊狀癌、唾液腺黏液表皮樣癌、唾液腺Warthin氏腫瘤）； ●      食道（例如Barrett氏食道、發育不良、及腺癌）； ●      胃腸道，包括胃（例如胃腺癌、原發性胃淋巴瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、轉移性沉積、胃類癌、胃肉瘤、神經內分泌癌、胃原發性鱗狀細胞癌、胃腺棘皮瘤）、小腸及平滑肌（例如靜脈內平滑肌瘤病）、結腸（例如結腸直腸腺癌）、直腸、肛門； ●      胰臟（例如漿液性贅瘤，包括小囊性或大囊性漿液性囊腺瘤、實體漿液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau (VHL)相關漿液性囊狀贅瘤、漿液性囊腺癌；黏液性囊狀贅瘤(MCN)、管內乳突狀黏液性贅瘤(IPMN)、管內嗜酸性細胞乳突狀贅瘤(IOPN)、管內管狀贅瘤、囊狀腺泡贅瘤，包括腺泡細胞囊腺瘤、腺泡細胞囊腺癌、胰腺癌、侵入性胰管腺癌，包括管狀腺癌、腺鱗癌、膠體癌、髓質癌、肝樣癌、戒環細胞癌、未分化癌、具有破骨細胞樣巨細胞之未分化癌、腺泡細胞癌、神經內分泌贅瘤、神經內分泌微腺瘤、神經內分泌腫瘤(NET)、神經內分泌癌(NEC)，包括小細胞或大細胞NEC、胰島素瘤、胃泌激素瘤、升糖素瘤、生產血清素之NET、體抑素瘤、VIP瘤、實體偽乳突狀贅瘤(SPN)、胰母細胞瘤）; ●      膽囊（例如膽囊及肝外膽管癌、肝內膽管癌）； ●      神經內分泌（例如腎上腺皮質癌、類癌瘤、嗜鉻細胞瘤、腦下垂體腺瘤）； ●      甲狀腺（例如退行性（未分化）癌、髓質癌、嗜酸性細胞腫瘤、乳突狀癌、腺癌）； ●      肝臟（例如腺瘤、合併肝細胞及膽管癌、纖維層狀癌、肝母細胞瘤、肝細胞癌、間葉、巢狀基質上皮腫瘤、未分化癌；肝細胞癌、肝內膽管癌、膽管囊腺癌、上皮樣血管內皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、橫紋肌肉瘤、孤立性纖維性腫瘤、畸胎瘤、卵黃囊腫瘤、癌肉瘤、橫紋肌樣腫瘤）； ●      腎（例如ALK重排腎細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、透明細胞肉瘤、後腎腺瘤、後腎腺纖維瘤、黏液性管狀及梭狀細胞癌、腎瘤、腎母細胞瘤（威爾姆氏瘤(Wilms tumor)）、乳突狀腺瘤、乳突狀腎細胞癌、腎嗜酸性細胞瘤、腎細胞癌、琥珀酸鹽去氫酶缺乏型腎細胞癌、集合管癌）； ●      乳房（例如侵入性腺管癌，包括但不限於腺泡細胞癌、腺樣囊狀癌、頂漿腺癌、篩狀癌、富含肝醣/透明細胞、發炎性癌、富含脂質癌、髓質癌、組織變形性癌、微乳突狀癌、黏液性癌、神經內分泌癌、嗜酸性細胞癌、乳突狀癌、皮脂腺癌、分泌性乳癌、管狀癌；小葉癌，包括但不限於多形性癌、戒環細胞癌； ●      腹膜（例如間皮瘤；原發性腹膜癌）； ●      女性性器官組織，包括卵巢（例如絨毛膜癌、上皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、性索-基質腫瘤）、輸卵管（例如漿液性腺癌、黏液性腺癌、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、移行細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、Müllerian氏腫瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖細胞腫瘤、絨毛膜癌、滋養層腫瘤）、子宮（例如子宮頸癌、子宮內膜息肉、子宮內膜增生、上皮內癌(EIC)、子宮內膜癌（例如子宮內膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌、黏液性癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、小細胞癌、未分化癌、間葉腫瘤）、平滑肌瘤（例如子宮內膜基質結節、平滑肌肉瘤、子宮內膜基質肉瘤(ESS)、間葉腫瘤）、混合上皮及間葉腫瘤（例如腺纖維瘤、癌纖維瘤、腺肉瘤、癌肉瘤（惡性混合中胚層肉瘤- MMMT））、子宮內膜基質腫瘤、子宮內膜惡性密拉氏管混合腫瘤、妊娠性滋養層腫瘤（部分水囊狀胎塊、完全水囊狀胎塊、侵入性水囊狀胎塊、胎盤部位腫瘤））、外陰、陰道； ●      男性性器官組織，包括前列腺、睪丸（例如生殖細胞腫瘤、精母細胞精原細胞瘤）、陰莖； ●      膀胱（例如鱗狀細胞癌、泌尿上皮癌、膀胱泌尿上皮癌）； ●      腦（例如神經膠質瘤（例如星狀細胞瘤，包括非浸潤性、低惡性度、退行性神經膠質母細胞瘤；寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤）、腦脊髓膜瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤（神經鞘瘤）、顱咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、腦下垂體腫瘤； ●      眼（例如視網膜瘤、視網膜母細胞瘤、眼黑色素瘤、後葡萄膜黑色素瘤、虹膜錯構瘤）； ●      頭頸（例如鼻咽癌、內淋巴囊腫瘤(ELST)、表皮樣癌、包括鱗狀細胞癌(SCC)之喉癌（例如聲門癌、聲門上癌、聲門下癌、跨聲門癌）、原位癌、疣狀、梭狀細胞及基底樣SCC、未分化癌、喉腺癌、腺樣囊狀癌、神經內分泌癌、喉肉瘤）、頭頸副神經節瘤（例如頸動脈體、頸骨、迷走神經）； ●      胸腺（例如胸腺瘤）； ●      心臟（例如心臟黏液瘤）； ●      肺部（例如小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌、及大細胞癌、類癌（典型或非典型）、癌肉瘤、肺母細胞瘤、巨細胞癌、梭狀細胞癌、胸膜肺母細胞瘤）； ●      淋巴（例如淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、艾司坦-巴爾病毒(EBV)相關淋巴增生性疾病，包括B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤（例如Burkitt氏淋巴瘤；大B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤、惰性B細胞淋巴瘤、低惡性度B細胞淋巴瘤、纖維蛋白相關瀰漫性大細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；結外鼻腔型NK/T細胞淋巴瘤；周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤；濾泡性T細胞淋巴瘤；全身性T細胞淋巴瘤）、淋巴管平滑肌瘤病）； ●      中樞神經系統(CNS)（例如神經膠質瘤，包括星狀細胞腫瘤（例如毛細胞型星狀細胞瘤、毛細胞黏液樣星狀細胞瘤、室管膜下巨細胞星狀細胞瘤、多形性黃星形細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、原纖維星狀細胞瘤、肥胖型星狀細胞瘤、原生質星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤、神經膠質母細胞瘤（例如巨細胞神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性神經膠質母細胞瘤）、及大腦神經膠質瘤病）、寡樹突神經膠質腫瘤（例如寡樹突神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤）、寡星狀細胞腫瘤（例如寡星狀細胞瘤、退行性寡星狀細胞瘤）、室管膜腫瘤（例如室管膜下瘤、黏液乳突狀室管膜瘤、室管膜瘤（例如細胞性、乳突狀、透明細胞、伸長細胞型）、退行性室管膜瘤）、視神經神經膠質瘤及非神經膠質瘤（例如脈絡叢腫瘤、神經元及混合神經元神經膠細胞性腫瘤、松果腺區腫瘤、胚胎性腫瘤、髓母細胞瘤、腦膜腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、腦下垂體腺瘤、顱及脊椎旁神經腫瘤、星區腫瘤）；神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、周邊神經鞘腫瘤、周邊神經胚細胞腫瘤（包括但不限於神經胚細胞瘤、神經節胚細胞瘤、神經節細胞瘤）、第19對三染色體症室管膜瘤）； ●      神經內分泌組織（例如副神經節系統，包括腎上腺髓質（嗜鉻細胞瘤）及腎上腺外副神經節（（腎上腺外）副神經節瘤）； ●      皮膚（例如透明細胞汗腺瘤、皮膚良性纖維性組織細胞瘤、圓柱瘤、汗腺瘤、黑色素瘤（包括皮膚黑色素瘤、黏膜黑色素瘤）、毛髮基質瘤、Spitz氏腫瘤）；及 ●      軟組織（例如侵略性血管黏液瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、肺泡軟組織肉瘤、血管纖維瘤、血管瘤樣纖維性組織細胞瘤、滑膜肉瘤、雙相滑膜肉瘤、透明細胞肉瘤、皮膚纖維肉瘤隆凸、硬纖維瘤型纖維瘤病、小圓細胞腫瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、彈力纖維瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文氏腫瘤/原始神經外胚層腫瘤(PNET)、骨外黏液樣軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、脊椎旁肉瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、脂肪母細胞瘤、脂瘤、軟骨狀脂瘤、脂肉瘤/惡性脂瘤性腫瘤、脂肉瘤、黏液樣脂肉瘤、纖維黏液樣肉瘤、淋巴管平滑肌瘤、惡性肌上皮瘤、軟組織惡性黑色素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液發炎性纖維母細胞肉瘤、未分化肉瘤、周細胞瘤、橫紋肌肉瘤、非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(NRSTS)、軟組織平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好脂肉瘤。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況係選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、胰臟癌、及頭頸癌之癌症。在一些實施例中，癌症係轉移性的。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況係選自非小肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、及胃腸道基質瘤(GIST)之癌症。在一些實施例中，癌症係轉移性的。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況係胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、胃癌、膽管癌、睪丸癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、骨髓增生不良症候群、甲狀腺癌、或結腸癌之癌症。
在一些實施例中，KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮內膜癌(uterine endometrical carcinoma)、膽管癌、睪丸生殖細胞癌、子宮頸鱗狀癌、或骨髓增生不良症候群之癌症。
在一些實施例中，癌症係骨髓增生不良症候群。在一些實施例中，癌症係高風險骨髓增生不良症候群或低風險骨髓增生不良症候群。在一些實施例中，癌症係高風險骨髓增生不良症候群。在一些實施例中，癌症係高風險骨髓增生不良症候群。
在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係胰臟癌。在一些實施例中，癌症係子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症係子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症係睪丸生殖細胞癌。在一些實施例中，癌症係子宮頸鱗狀癌。在一些實施例中，癌症係膽管癌。
所採用之活性成分的有效劑量可取決於所採用之特定化合物、投予模式、所欲治療之病況、及所欲治療之病況的嚴重性而異。所屬技術領域中具有通常知識者可容易地確定此類劑量。
當治療或預防本揭露之化合物適用的KRAS G12C、G12D、及/或G12V相關疾病或病況時，當以每公斤動物體重約0.1毫克至約300毫克之每日劑量投予本揭露之化合物時，獲得大致上滿意的結果。在一些實施例中，本揭露之化合物係以單一每日劑量或以一天二至六次之分開劑量或以持續釋放形式給予。對於大多數大型哺乳動物，總每日劑量係約1毫克至約1000毫克、或約1毫克至約50毫克。在70 kg成人之情況下，總每日劑量通常將係約0.1毫克至約200毫克。此劑量方案可經調整以提供最佳治療反應。在一些實施例中，總每日劑量係約1毫克至約900毫克、約1毫克至約800毫克、約1毫克至約700毫克、約1毫克至約600毫克、約1毫克至約400毫克、約1毫克至約300毫克、約1毫克至約200毫克、約1毫克至約100毫克、約1毫克至約50毫克、約1毫克至約20毫克、或約1毫克至約10毫克。
本申請案之化合物或其組成物可使用任何上述合適的模式每天投予一、二、三、或四次。此外，投予化合物或用化合物治療可持續數天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天、或28天。治療週期經常在週期之間以約1至28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含向對象投予約1至800 mg之初始每日劑量的本文所述之化合物，並藉由增量增加劑量直到達到臨床功效。可使用約5、10、25、50、或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每日增加、每隔一天增加、每週增加二次、或每週增加一次。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑或治療方式組合投予。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中一或多種額外治療劑或額外治療方式包含一、二、三、或四種額外治療劑及/或治療方式。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中額外治療劑或治療方式係選自免疫檢查點調節劑、抗體藥物接合物(ADC)、抗細胞凋亡劑、標靶抗癌治療劑、化學治療劑、手術、或放射療法。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中免疫檢查點調節劑係選自抗PD-(L)1抗體、抗TIGIT抗體、抗CTLA4抗體、抗CCR8抗體、抗TREM1抗體、抗TREM2抗體、CD47抑制劑、DGK　抑制劑、HPK1抑制劑、FLT3促效劑、腺苷受體拮抗劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑、IL-2變體(IL-2v)、及CAR-T細胞療法。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中抗PD-(L)1抗體係選自派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、柯希利單抗(cosibelimab)、薩善利單抗(sasanlimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、巴斯利單抗(balstilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、西利單抗(cetrelimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)、帕洛利單抗(prolgolimab)、洛達利單抗(lodapolimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、布格利單抗(budigalimab)、阿維魯單抗(avelumab)、多斯利單抗(dostarlimab)、恩弗利單抗(envafolimab)、信迪利單抗(sintilimab)、及賽帕利單抗(zimberelimab)。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中抗TIGIT抗體係選自替瑞利尤單抗(tiragolumab)、維博利單抗(vibostolimab)、多伐那利單抗(domvanalimab)、AB308、AK127、BMS-986207、及厄提吉利單抗(etigilimab)。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中抗CTLA4抗體係選自伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、及澤弗利單抗(zalifrelimab)。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中CD47抑制劑係選自馬格羅單抗(magrolimab)、來那普利單抗(letaplimab)、利佐帕單抗(lemzoparlimab)、AL-008、RRx-001、CTX-5861、FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、及Q-1801。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中腺苷受體拮抗劑係艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、塔米地南(taminadenant)、TT-10、TT-4、或M1069。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中CD39抑制劑係TTX-030。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中CD73抑制劑係奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)、尤萊利單抗(uliledlimab)、木帕多禮單抗(mupadolimab)、ORIC-533、ATG-037、PT-199、AK131、NZV930、BMS-986179、或奧勒魯單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中IL-2v係阿地介白素(aldesleukin) (Proleukin)、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、奈沃介白素α (nemvaleukin alfa) (ALKS-4230)、THOR-202 (SAR-444245)、BNT-151、ANV-419、XTX-202、RG-6279 (RO-7284755)、NL-201、STK-012、SHR-1916、或GS-4528。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中ADC係選自薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、因福土單抗維多汀(enfortumab vedotin)、及曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)。
在一些實施例中，本揭露提供醫藥組成物或方法，其中額外治療劑係選自艾代拉里斯(idealisib)、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、GS-1811 (JTX-1811)、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐那利單抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、及布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)。
在一些實施例中，方法包括投予一或多種額外治療劑。一或多種額外治療劑可為如下述之一或多種治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑獨立地係化學治療劑、免疫治療劑、荷爾蒙劑、抗荷爾蒙劑、標靶療法劑、或抗血管新生劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療高風險骨髓增生不良症候群(HR MDS)、低風險骨髓增生不良症候群(LR MDS)、結腸直腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、或子宮內膜癌之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療高風險骨髓增生不良症候群(HR MDS)之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括阿扎胞苷(azacitidine) (Vidaza®)、地西他濱(decitabine) (Dacogen®)、來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)、阿糖胞苷(cytarabine)、艾達黴素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿糖胞苷+道諾黴素、阿糖胞苷+艾達黴素、佩沃塔特(pevonedistat)、維奈托克(venetoclax)、薩巴托利單抗(sabatolimab)、瓜達西他濱(guadecitabine)、瑞戈替布(rigosertib)、艾伏尼布(ivosidenib)、艾那尼布(enasidenib)、塞利尼索(selinexor)、BGB324、DSP-7888、或SNS-301。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療低風險骨髓增生不良症候群(LR MDS)之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括來那度胺、氮雜胞苷(azacytidine)、洛達司他(roxadustat)、盧帕西普(luspatercept)、伊美司他(imetelstat)、LB-100、或瑞戈替布。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療結腸直腸癌之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括貝伐單抗(bevacizumab)、卡培他濱(capecitabine)、西妥昔單抗(cetuximab)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊立替康(irinotecan)、亞葉酸(leucovorin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕尼單抗(panitumumab)、ziv-阿柏西普(aflibercept)、貝伐單抗(Avastin ®)、亞葉酸、5-FU、奧沙利鉑(FOLFOX)、派姆單抗(Keytruda ®)、FOLFIRI、瑞戈非尼(regorafenib) (Stivarga ®)、阿柏西普(Zaltrap ®)、西妥昔單抗(Erbitux ®)、朗斯弗(Lonsurf) (Orcantas ®)、XELOX、FOLFOXIRI、貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ FOLFOX、阿柏西普+ FOLFIRI、西妥昔單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ XELOX、貝伐單抗+ FOLFOXIRI、畢尼替尼(binimetinib) +康奈非尼(encorafenib) +西妥昔單抗、曲美替尼(trametinib) +達拉菲尼(dabrafenib) +帕尼單抗、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(pertuzumab)、那帕布新(napabucasin) + FOLFIRI +貝伐單抗、或納武單抗+伊匹單抗。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括阿法替尼(afatinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼(alectinib)、阿特珠單抗、貝伐單抗、貝伐單抗、卡博替尼(cabozantinib)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼、多西紫杉醇(docetaxel)、埃羅替尼(erlotinib)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞(pemetrexed)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、艾樂替尼(Alecensa ®)、達拉菲尼(Tafinlar ®)、曲美替尼(Mekinist ®)、奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso ®)、恩曲替尼(entrectinib) (Tarceva ®)、克唑替尼(Xalkori ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、雷莫蘆單抗(Cyramza ®)、多西紫杉醇、貝伐單抗(Avastin ®)、布格替尼(brigatinib)、吉西他濱、順鉑、阿法替尼(Gilotrif ®)、納武單抗(Opdivo ®)、吉非替尼(gefitinib) (Iressa ®)、達拉菲尼+曲美替尼、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、貝伐單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+培美曲塞+卡鉑、順鉑+培美曲塞、貝伐單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、順鉑+吉西他濱、納武單抗+多西紫杉醇、卡鉑+培美曲塞、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或培美曲塞+順鉑+卡鉑、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、德瓦魯單抗、卡那單抗(canakinumab)、西米普利單抗、諾格介白素α (nogapendekin alfa)、阿維魯單抗、替瑞利尤單抗、多伐那利單抗、維博利單抗、奧西伯利單抗(ociperlimab)、達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、派姆單抗+樂伐替尼(lenvatinib) +培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼(olaparib)、諾格介白素α (N-803)+派姆單抗、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、維博利單抗+派姆單抗、或奧西伯利單抗+替雷利珠單抗。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療胰臟癌之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、FOLFIRINOX、5-FU +亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康、5-FU +奈米微脂體伊立替康、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、或吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於治療子宮內膜癌之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括卡鉑、太平洋紫杉醇、順鉑、阿黴素、異環磷醯胺、黃體素、阿那曲唑(Arimidex ®)、來曲唑(Femara ®)、依西美坦(Aromasin ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、樂伐替尼(Lenvima ®)、或多斯利單抗(Jemperli ®)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑獨立地係SNS-301、5-FU +亞葉酸(leucovorin) +奧沙利鉑(oxaliplatin) +伊立替康(irinotecan)、5-FU +奈米微脂體伊立替康、5-FU、阿法替尼(afatinib) (Gilotrif ®)、阿柏西普(aflibercept) (Zaltrap ®)、阿柏西普+ FOLFIRI、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)、艾樂替尼(alectinib) (Alecensa ®)、阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex ®)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿扎胞苷(azacitidine) (Vidaza®)、貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin ®)、貝伐單抗+卡鉑(carboplatin) +白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、貝伐單抗+卡鉑+培美曲塞(pemetrexed)、貝伐單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ FOLFOX、貝伐單抗+ FOLFOXIRI、貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐單抗+ XELOX、貝伐單抗、BGB324、畢尼替尼(binimetinib) +康奈非尼(encorafenib) +西妥昔單抗(cetuximab)、布格替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡那單抗(canakinumab)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡鉑+培美曲塞、卡鉑、西米普利單抗、西妥昔單抗(Erbitux ®)、西妥昔單抗+ FOLFIRI、順鉑(cisplatin) +吉西他濱(gemcitabine)、順鉑+培美曲塞、順鉑、克唑替尼(crizotinib) (Xalkori ®)、阿糖胞苷(cytarabine) +道諾黴素(daunorubicin)、阿糖胞苷+艾達黴素(idarubicin)、阿糖胞苷、達拉菲尼(dabrafenib) (Tafinlar ®)、達拉菲尼+曲美替尼(trametinib)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan) (DS-1062)、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗(durvalumab)、達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、道諾黴素、地西他濱(decitabine) (Dacogen®)、多西紫杉醇(docetaxel)、多伐那利單抗、多斯利單抗(Jemperli ®)、阿黴素(doxorubicin)、DSP-7888、德瓦魯單抗+曲美木單抗、德瓦魯單抗、艾那尼布(enasidenib)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、恩曲替尼(entrectinib) (Tarceva ®)、埃羅替尼(erlotinib)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane) (Aromasin ®)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、FOLFIRI、FOLFIRINOX、FOLFOXIRI、吉非替尼(gefitinib) (Iressa ®)、吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、吉西他濱、瓜達西他濱(guadecitabine)、艾達黴素、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊美司他(imetelstat)、伊立替康、艾伏尼布(ivosidenib)、LB-100、來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)、來那度胺、樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima ®)、來曲唑(letrozole) (Femara ®)、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、亞葉酸、朗斯弗(Lonsurf) (Orcantas ®)、盧帕西普(luspatercept)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、那帕布新(napabucasin) + FOLFIRI +貝伐單抗、納武單抗(Opdivo ®)、納武單抗+多西紫杉醇、納武單抗+伊匹單抗、諾格介白素α (nogapendekin alfa) (N-803) +派姆單抗、諾格介白素α、奧西伯利單抗(ociperlimab) +替雷利珠單抗、奧西伯利單抗、奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso ®)、奧沙利鉑(FOLFOX)、太平洋紫杉醇、帕尼單抗(panitumumab)、派姆單抗(Keytruda ®)、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+樂伐替尼+培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼(olaparib)、派姆單抗+培美曲塞+卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、培美曲塞+順鉑+卡鉑、佩沃塔特(pevonedistat)、黃體素、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza ®)、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、瑞戈非尼(regorafenib) (Stivarga ®)、瑞戈替布(rigosertib)、洛達司他(roxadustat)、薩巴托利單抗(sabatolimab)、塞利尼索(selinexor)、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、替瑞利尤單抗、曲美替尼(Mekinist ®)、曲美替尼+達拉菲尼+帕尼單抗、曲妥珠單抗(trastuzumab) +帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、曲妥珠單抗、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、維奈托克(venetoclax)、維博利單抗+派姆單抗、維博利單抗、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、XELOX、或ziv-阿柏西普。
在另一實施例中，本揭露提供用於製造用於治療有需要之對象之癌症的藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本揭露提供用於製造用於抑制有需要之對象之癌症轉移的藥劑之方法，其特徵在於使用本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療對象之癌症的藥劑之用途。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於抑制對象之癌症轉移的藥劑之用途。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之對象之癌症。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制有需要之對象之癌症轉移。
在另一實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。 VIII. 組合療法
在一些實施例中，本文所提供之式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑組合投予以治療或預防本文所揭示之疾病或病況。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係兩種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物具有本文所提供之式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係兩種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑包括例如抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑、刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑、或活化劑、化學治療劑、抗癌劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗增殖劑、抗血管新生劑、消炎劑、免疫治療劑、治療性抗原結合分子（例如呈任何形式之單及多特異性抗體或其片段，諸如DART®、Duobody®、BiTE®、BiKE、TriKE、XmAb®、TandAb®、scFv、Fab、Fab衍生物）、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體擬似物（例如包括阿德耐汀(adnectin)、親和抗體(affibody)、阿菲林(affilin)、黏合素(affimer)、阿非汀(affitin)、α抗體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適體、犰狳重複蛋白(ARM)、阿去末(atrimer)、親和性多聚體(avimer)、經設計錨蛋白重複蛋白(DARPin ®)、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、Kunitz域肽、單抗體(monobody)、及nanoCLAMP）、抗體藥物接合物(ADC)、抗體-肽接合物）、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯器、包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞（例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑、或巨噬細胞免疫治療劑）、包含經工程改造T細胞受體(TCR-T)之細胞、或其任何組合。 說明性目標
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如目標（例如多肽或多核苷酸）之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑、或抑制劑，該目標諸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS1；NCBI基因ID：4938）；5'-3'外切核醣核酸酶1（XRN1；NCBI基因ID：54464）；胞外5'-核苷酸酶（NT5E、CD73；NCBI基因ID：4907）；ABL原致癌基因1，非受體酪胺酸激酶（ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25）；黑色素瘤2中不存在（AIM2；NCBI基因ID：9447）；乙醯CoA醯基轉移酶2（ACAA2；NCBI基因ID：10499）；酸性磷酸酶3（ACP3；NCBI基因ID：55）；腺苷去胺酶（ADA、ADA1；NCBI基因ID：100）；腺苷受體（例如ADORA1 (A1)、ADORA2A (A2a, A2AR)、ADORA2B (A2b, A2BR)、ADORA3 (A3)；NCBI基因ID：134、135、136、137）；AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1（AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207）；丙胺醯基胺肽酶（膜）（ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290）；ALK受體酪胺酸激酶（ALK、CD242；NCBI基因ID：238）；α胎兒蛋白（AFP；NCBI基因ID：174）；含銅胺氧化酶（例如AOC1 (DAO1)、AOC2、AOC3 (VAP1)；NCBI基因ID：26、314、8639）；雄激素受體（AR；NCBI基因ID：367）；血管生成素（ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285）；血管收縮素II受體1型（AGTR1；NCBI基因ID：185）；血管收縮素原（AGT；NCBI基因ID：183）；載脂蛋白A1（APOA1；NCBI基因ID：335）；細胞凋亡誘導因子粒線體相關1（AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131）；花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5；NCBI基因ID：240）；天冬醯胺酶（ASPG；NCBI基因ID：374569）；星狀同源物1（ASTE1；NCBI基因ID：28990）；ATM絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATM；NCBI基因ID：472）；ATP結合匣亞家族B成員1（ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243）；ATP依賴性Clp蛋白酶（CLPP；NCBI基因ID：8192）；ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATR；NCBI基因ID：545）；AXL受體酪胺酸激酶（AXL；NCBI基因ID：558）；B及T淋巴球相關（BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888）；含桿狀病毒IAP重複序列之蛋白質（BIRC2 (cIAP1)、BIRC3 (cIAP2)、XIAP (BIRC4, IAP3)、BIRC5（生存素(survivin)）；NCBI基因ID：329、330、331、332）；basigin（Ok血型）（BSG、CD147；NCBI基因ID：682）；B細胞淋巴瘤2（BCL2；NCBI基因ID：596）；BCL2結合組分3（BBC3、PUMA；NCBI基因ID：27113）；BCL2樣（例如BCL2L1 (Bcl-x)、BCL2L2 (BIM)；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018）；β3-腎上腺素受體（ADRB3；NCBI基因ID：155）；骨γ-羧基麩胺酸蛋白（BGLAP；NCBI基因ID：632）；骨形成蛋白10配體（BMP10；NCBI基因ID：27302）；緩激肽受體（例如BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624）；B-RAF（BRAF；NCBI基因ID：273）；斷點簇集區（BCR；NCBI基因ID：613）；布羅莫域(Bromodomain)及外域(BET)含布羅莫域蛋白（例如BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676）；布魯頓氏(Bruton)酪胺酸激酶（BTK；NCBI基因ID：695）；鈣黏素（例如CDH3（p-鈣黏素）、CDH6（k-鈣黏素）；NCBI基因ID：1001、1004）；癌症/睪丸抗原（例如CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100）；大麻素受體（例如CNR1 (CB1)、CNR2 (CB2)；NCBI基因ID：1268、1269）；碳水化合物磺基轉移酶15（CHST15；NCBI基因ID：51363）；碳酸酐酶（例如CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677）；癌胚抗原相關細胞黏附分子（例如CEACAM3 (CD66d)、CEACAM5 (CD66e)、CEACAM6 (CD66c)；NCBI基因ID：1048、1084、4680）；酪蛋白激酶（例如CSNK1A1 (CK1)、CSNK2A1 (CK2)；NCBI基因ID：1452、1457）；凋亡蛋白酶（例如CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864）；連環蛋白β1（CTNNB1；NCBI基因ID：1499）；組織蛋白酶G（CTSG；NCBI基因ID：1511）；Cbl原致癌基因B（CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868）；C-C模體趨化因子配體21（CCL21；NCBI基因ID：6366）；C-C模體趨化因子受體2（CCR2；NCBI基因ID：729230）；C-C模體趨化因子受體（例如CCR3 (CD193)、CCR4 (CD194)、CCR5 (CD195)、CCR8 (CDw198)；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237）；CCAAT增強子結合蛋白α（CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050）；細胞黏附分子1（CADM1；NCBI基因ID：23705）；細胞分裂週期7（CDC7；NCBI基因ID：8317）；細胞通訊網路因子2（CCN2；NCBI基因ID：1490）；塞勒布隆（CRBN；NCBI基因ID：51185）；檢查點激酶（例如CHEK1 (CHK1)、CHEK2 (CHK2)；NCBI基因ID：1111、11200）；膽囊收縮素B受體（CCKBR；NCBI基因ID：887）；絨毛膜促體乳素荷爾蒙1（CSH1；NCBI基因ID：1442）；密連蛋白（例如CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208）；分化簇標記（例如CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α (TRA)、CDβ (TRB)、CDγ (TRG)、CDδ (TRD)、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20 (MS4A1)、CD22、CD24、CD25 (IL2RA, TCGFR)、CD28、CD33 (SIGLEC3)、CD37、CD38、CD39 (ENTPD1)、CD40 (TNFRSF5)、CD44 (MIC4, PGP1)、CD47 (IAP)、CD48 (BLAST1)、CD52、CD55 (DAF)、CD58 (LFA3)、CD74、CD79a、CD79b、CD80 (B7-1)、CD84、CD86 (B7-2)、CD96 (TACTILE)、CD99 (MIC2)、CD115 (CSF1R)、CD116 (GMCSFR, CSF2RA)、CD122 (IL2RB)、CD123 (IL3RA)、CD128 (IL8R1)、CD132 (IL2RG)、CD135 (FLT3)、CD137 (TNFRSF9, 4-1BB)、CD142 (TF, TFA)、CD152 (CTLA4)、CD160、CD182 (IL8R2)、CD193 (CCR3)、CD194 (CCR4)、CD195 (CCR5)、CD207、CD221 (IGF1R)、CD222 (IGF2R)、CD223 (LAG3)、CD226 (DNAM1)、CD244、CD247、CD248、CD276 (B7-H3)、CD331 (FGFR1)、CD332 (FGFR2)、CD333 (FGFR3)、CD334 (FGFR4)；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958、960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941）；群集素（CLU；NCBI基因ID：1191）；凝血因子（例如F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159）；IV型膠原蛋白α鏈（例如COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287）；膠凝素亞家族成員10（COLEC10；NCBI基因ID：10584）；群落刺激因子（例如CSF1 (MCSF)、CSF2 (GMCSF)、CSF3 (GCSF)；NCBI基因ID：1435、1437、1440）；補體因子（例如C3、C5；NCBI基因ID：718、727）；COP9信號小體次單元5（COPS5；NCBI基因ID：10987）；C型凝集素域家族成員（例如CLEC4C (CD303)、CLEC9A (CD370)、CLEC12A (CD371)；CD371；NCBI基因ID：160364、170482、283420）；C-X-C模體趨化因子配體12（CXCL12；NCBI基因ID：6387）；C-X-C模體趨化因子受體（CXCR1 (IL8R1, CD128)、CXCR2 (IL8R2, CD182)、CXCR3 (CD182, CD183, IP-10R)、CXCR4 (CD184)；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852）；週期蛋白D1（CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595）；週期蛋白依賴性激酶（例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755）；週期蛋白G1（CCNG1；NCBI基因ID：900）；細胞色素P450家族成員（例如CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595）；細胞色素P450氧化還原酶（POR；NCBI基因ID：5447）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；DEAD-box解旋酶（例如DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586）；δ樣典型Notch配體（例如DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567）；diablo IAP結合粒線體蛋白（DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616）；二醯基甘油激酶（例如DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525）；dickkopf WNT信號傳導路徑抑制劑（例如DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122）；二氫葉酸還原酶（DHFR；NCBI基因ID：1719）；二氫嘧啶去氫酶（DPYD；NCBI基因ID：1806）；二肽基肽酶4（DPP4；NCBI基因ID：1803）；盤基蛋白域受體酪胺酸激酶（例如DDR1 (CD167)、DDR2；CD167；NCBI基因ID：780、4921）；DNA依賴性蛋白激酶（PRKDC；NCBI基因ID：5591）；DNA拓撲異構酶（例如TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940）；多巴色素互變異構酶（DCT；NCBI基因ID：1638）；多巴胺受體D2（DRD2；NCBI基因ID：1318）；DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶（DOT1L；NCBI基因ID：84444）；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3（ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169）；EMAP樣4（EML4；NCBI基因ID：27436）；內皮糖蛋白（ENG；NCBI基因ID：2022）；內質網胺肽酶（例如ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167）；zeste 2多梳蛋白抑制複合體2次單元之增強子（EZH2；NCBI基因ID：2146）；蝶素(ephrin)受體（例如EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050）；蝶素（例如EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948）；表皮生長因子受體（例如ERBB1 (HER1, EGFR)、ERBB1變體III (EGFRvIII)、ERBB2 (HER2, NEU, CD340)、ERBB3 (HER3)、ERBB4 (HER4)；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066）；上皮細胞黏附分子（EPCAM；NCBI基因ID：4072）；上皮促分裂原（EPGN；NCBI基因ID：255324）；真核轉譯延長因子（例如EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938）；真核轉譯起始因子（例如EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984）；外輸蛋白-1（XPO1；NCBI基因ID：7514）；法尼醇X受體（NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971）；Fas配體（FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356）；脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）；脂肪酸合成酶（FASN；FAS；NCBI基因ID：2194）；Ig受體之Fc片段（例如FCER1A、FCGRT、FCGR3A (CD16)；NCBI基因ID：2205、2214、2217）；Fc受體樣5（FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416）；纖維母細胞活化蛋白α（FAP；NCBI基因ID：2191）；纖維母細胞生長因子受體（例如FGFR1 (CD331)、FGFR2 (CD332)、FGFR3 (CD333)、FGFR4 (CD334)；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264）；纖維母細胞生長因子（例如FGF1 (FGFα)、FGF2 (FGFβ)、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250）；纖連蛋白1（FN1、MSF；NCBI基因ID：2335）；fms相關受體酪胺酸激酶（例如FLT1 (VEGFR1)、FLT3 (STK1, CD135)、FLT4 (VEGFR2)；NCBI基因ID：2321、2322、2324）；fms相關受體酪胺酸激酶3配體（FLT3LG；NCBI基因ID：2323）；黏著斑激酶2（PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747）；葉酸水解酶1（FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346）；葉酸受體1（FOLR1；NCBI基因ID：2348）；叉頭框蛋白M1（FOXM1；NCBI基因ID：2305）；FURIN（FURIN、PACE；NCBI基因ID：5045）；FYN酪胺酸激酶（FYN、SYN；NCBI基因ID：2534）；半乳糖凝集素（例如LGALS3、LGALS8 (PCTA1)、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965）；糖皮質素受體（NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908）；葡萄醣醛酸酶β（GUSB；NCBI基因ID：2990）；麩胺酸代謝型受體1（GRM1；NCBI基因ID：2911）；麩醯胺酸酶（GLS；NCBI基因ID：2744）；麩胱甘肽S-轉移酶Pi（GSTP1；NCBI基因ID：2950）；肝醣合成酶激酶3β（GSK3B；NCBI基因ID：2932）；磷脂肌醇聚糖3（GPC3；NCBI基因ID：2719）；促性腺激素釋放激素1（GNRH1；NCBI基因ID：2796）；促性腺激素釋放激素受體（GNRHR；NCBI基因ID：2798）；GPNMB醣蛋白nmb（GPNMB、骨活素(osteoactivin)；NCBI基因ID：10457）；生長分化因子2（GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658）；生長因子受體結合蛋白2（GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885）；鳥苷酸環化酶2C（GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL，NCBI基因ID：2984）；H19母系印記表現轉錄物（H19；NCBI基因ID：283120）；HCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（HCK；NCBI基因ID：3055）；熱休克蛋白（例如HSPA5 (HSP70, BIP, GRP78)、HSPB1 (HSP27)、HSP90B1 (GP96)；NCBI基因ID：3309、3315、7184）；血紅素加氧酶（例如HMOX1 (HO1)、HMOX2 (HO1)；NCBI基因ID：3162、3163）；乙醯肝素酶(heparanase)（HPSE；NCBI基因ID：10855）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868）；肝細胞生長因子（HGF；NCBI基因ID：3082）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148）；組織胺受體H2（HRH2；NCBI基因ID：3274）；組蛋白去乙醯酶（例如HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564）；HRas原致癌基因，GTP酶（HRAS；NCBI基因ID：3265）；缺氧誘導因子（例如HIF1A、HIF2A (EPAS1)；NCBI基因ID：2034、3091）；I-κ-B激酶（IKKβ；NCBI基因ID：3551、3553）；IKAROS家族鋅指（IKZF1 (LYF1)、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11；NCBI基因ID：152404）；吲哚胺2,3-二加氧酶（例如IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355）；可誘導T細胞共刺激劑（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；可誘導T細胞共刺激劑配體（ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308）；類胰島素生長因子受體（例如IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482）；類胰島素生長因子（例如IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481）；胰島素受體（INSR、CD220；NCBI基因ID：3643）；整合素次單元（例如ITGA5 (CD49e)、ITGAV (CD51)、ITGB1 (CD29)、ITGB2 (CD18, LFA1, MAC1)、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698）；細胞間黏附分子1（ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383）；介白素1受體相關激酶4（IRAK4；NCBI基因ID：51135）；介白素受體（例如IL2RA (TCGFR, CD25)、IL2RB (CD122)、IL2RG (CD132)、IL3RA、IL6R、IL13RA2 (CD213A2)、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985）；介白素（例如IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6 (HGF)、IL7、IL8 (CXCL8)、IL10 (TGIF)、IL12A、IL12B、IL15、IL17A (CTLA8)、IL18、IL23A、IL24、IL-29 (IFNL1)；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、3606、11009、51561、282618）；異檸檬酸去氫酶(NADP(+)1)（例如IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418）；Janus激酶（例如JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718）；血管舒緩素相關肽酶3（KLK3；NCBI基因ID：354）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、Ig域、及長細胞質尾（例如KIR2DL1 (CD158A)、KIR2DL2 (CD158B1)、KIR2DL3 (CD158B)、KIR2DL4 (CD158D)、KIR2DL5A (CD158F)、KIR2DL5B、KIR3DL1 (CD158E1)、KIR3DL2 (CD158K)、KIR3DP1 (CD158c)、KIR2DS2 (CD158J)；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285）；殺手細胞凝集素樣受體（例如KLRC1 (CD159A)、KLRC2 (CD159c)、KLRC3、KLRRC4、KLRD1 (CD94)、KLRG1、KLRK1 (NKG2D, CD314)；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914）；激酶插入域受體（KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791）；驅動蛋白家族成員11（KIF11；NCBI基因ID：3832）；KiSS-1轉移抑制因子（KISS1；NCBI基因ID：3814）；KIT原致癌基因，受體酪胺酸激酶（KIT、C-KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；KRAS原致癌基因，GTP酶（KRAS；NCBI基因ID：3845）；乳運鐵蛋白（LTF；NCBI基因ID：4057）；LCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LCK；NCBI基因ID：3932）；LDL受體相關蛋白1（LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035）；含富白胺酸重複序列15（LRRC15；NCBI基因ID：131578）；白血球免疫球蛋白樣受體（例如LILRB1 (ILT2, CD85J)、LILRB2 (ILT4, CD85D)；NCBI基因ID：10288、10859）；白三烯A4水解酶（LTA4H；NCBI基因ID：4048）；用於活化T細胞之連接子（LAT；NCBI基因ID：27040）；黃體成長激素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR；NCBI基因ID：3973）；含LY6/PLAUR域3（LYPD3；NCBI基因ID：27076）；淋巴球活化3（LAG3；CD223；NCBI基因ID：3902）；淋巴球抗原（例如LY9 (CD229)、LY75 (CD205)；NCBI基因ID：4063、17076）；LYN原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LYN；NCBI基因ID：4067）；淋巴球胞質液蛋白2（LCP2；NCBI基因ID：3937）；離胺酸去甲基酶1A（KDM1A；NCBI基因ID：23028）；溶血磷脂酸受體1（LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902）；離胺醯基氧化酶（LOX；NCBI基因ID：4015）；離胺醯基氧化酶樣2（LOXL2；NCBI基因ID：4017）；巨噬細胞移動抑制因子（MIF、GIF；NCBI基因ID：4282）；巨噬細胞刺激1受體（MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486）；MAGE家族成員（例如MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10,MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2,MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740）；主要組織相容性複合體（例如HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135）；穹窿體主蛋白（MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961）；MALT1副凋亡蛋白酶(paracaspase)（MALT1；NCBI基因ID：10892）；MAPK活化蛋白激酶2（MAPKAPK2；NCBI基因ID：9261）；MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569）；基質金屬肽酶（例如MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856）；MCL1細胞凋亡調節因子（BCL2家族成員）（MCL1；NCBI基因ID：4170）；MDM2原致癌基因（MDM2；NCBI基因ID：4193）；p53之MDM4調節因子（MDM4；BMFS6；NCBI基因ID：4194）；雷帕黴素激酶之機械目標（MTOR、FRAP1；NCBI基因ID：2475）；melan-A（MLANA；NCBI基因ID：2315）；黑皮質素受體（MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148）；MER原致癌基因，酪胺酸激酶（MERTK；NCBI基因ID：10461）；間皮素（MSLN；NCBI基因ID：10232）；MET原致癌基因，受體酪胺酸激酶（MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233）；甲硫胺醯基胺肽酶2（METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988）；MHC I類多肽相關序列（例如MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436）；促分裂原活化蛋白激酶（例如MAPK1 (ERK2)、MAPK3 (ERK1)、MAPK8 (JNK1)、MAPK9 (JNK2)、MAPK10 (JNK3)、MAPK11 (p38β)、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（例如MAP3K5 (ASK1)、MAP3K8 (TPL2, AURA2)；NCBI基因ID：4217、1326）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）；促分裂原活化蛋白激酶激酶（例如MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K7 (MEK7)；NCBI基因ID：5604、5605、5609）；MPL原致癌基因，血小板生成素受體（MPL；NCBI基因ID：4352）；黏蛋白（例如MUC1（包括其剪接變體（例如，包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z、及REP））、MUC5AC、MUC16 (CA125)；NCBI基因ID：4582、4586、94025）；MYC原致癌基因，bHLH轉錄因子（MYC；NCBI基因ID：4609）；肌肉生長抑制素（MSTN、GDF8；NCBI基因ID：2660）；富肉豆蔻醯基化丙胺酸蛋白激酶C受質（MARCKS；NCBI基因ID：4082）；利鈉肽受體3（NPR3；NCBI基因ID：4883）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383）；神經細胞生長抑制因子(necdin)（MAGE家族成員）（NDN；NCBI基因ID：4692）；連接蛋白(nectin)細胞黏附分子（例如NECTIN2 (CD112, PVRL2)、NECTIN4 (PVRL4)；NCBI基因ID：5819、81607）；神經細胞黏附分子1（NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684）；神經纖毛蛋白(neuropilin)（例如NRP1 (CD304, VEGF165R)、NRP2 (VEGF165R2)；NCBI基因ID：8828、8829）；神經營養受體酪胺酸激酶（例如NTRK1 (TRKA)、NTRK2 (TRKB)、NTRK3 (TRKC)；NCBI基因ID：4914、4915、4916）；NFKB活化蛋白（NKAP；NCBI基因ID：79576）；NIMA相關激酶9（NEK9；NCBI基因ID：91754）；含NLR家族膿素域3（NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548）；notch受體（例如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855）；NRAS原致癌基因，GTP酶（NRAS；NCBI基因ID：4893）；核因子κB（NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791）；核因子，類紅血球2樣2（NFE2L2；NRF2；NCBI基因ID：4780）；核受體亞家族4 A組成員1（NR4A1；NCBI基因ID：3164）；核仁素（NCL；NCBI基因ID：4691）；核仁磷酸蛋白1（NPM1；NCBI基因ID：4869）；含核苷酸結合寡聚域2（NOD2；NCBI基因ID：64127）；nudix水解酶1（NUDT1；NCBI基因ID：4521）；O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT；NCBI基因ID：4255）；類鴉片受體δ1（OPRD1；NCBI基因ID：4985）；鳥胺酸去羧酶1（ODC1；NCBI基因ID：4953）；酮戊二酸去氫酶（OGDH；NCBI基因ID：4967）；副甲狀腺激素（PTH；NCBI基因ID：5741）；PD-L1（CD274；NCBI基因ID：29126）；骨膜素(periostin)（POSTN；NCBI基因ID：10631）；過氧化體增殖活化受體（例如PPARA (PPAR α)、PPARD (PPAR δ)、PPARG (PPAR γ)；NCBI基因ID：5465、5467、5468）；磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN；NCBI基因ID：5728）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶（PIK3CA (PI3Kα)、PIK3CB (PI3Kβ)、PIK3CD (PI3Kδ)、PIK3CG (PI3Kγ)；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294）；磷脂酶（例如PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647）；Pim原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116）；胎盤生長因子（PGF；NCBI基因ID：5228）；纖維蛋白溶酶原活化物，尿激酶（PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328）；血小板衍生生長因子受體（例如PDGFRA (CD140A, PDGFR2)、FDGFRB (CD140B, PDGFR1)；NCBI基因ID：5156、5159）；叢蛋白B1（PLXNB1；NCBI基因ID：5364）；小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；polo樣激酶1（PLK1；NCBI基因ID：5347）；聚(ADP-核糖)聚合酶（例如PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039）；多梳蛋白EED（EED；NCBI基因ID：8726）；豪豬O-醯基轉移酶（PORCN；NCBI基因ID：64840）；PRAME核受體轉錄調控子（PRAME；NCBI基因ID：23532）；前黑色素小體蛋白（PMEL；NCBI基因ID：6490）；黃體素受體（PGR；NCBI基因ID：5241）；程式性細胞死亡1（PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；程式性細胞死亡1配體2（PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380）；凸素1 (prominin 1)（PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842）；前骨髓細胞性白血病（PML；NCBI基因ID：5371）；鞘脂激活蛋白原（PSAP；NCBI基因ID：5660）；前列腺素E受體4（PTGER4；NCBI基因ID：5734）；前列腺素E合成酶（PTGES；NCBI基因ID：9536）；前列腺素-內過氧化物合成酶（PTGS1 (COX1)、PTGS2 (COX2)；NCBI基因ID：5742、5743）；蛋白酶體20S次單元β 9（PSMB9；NCBI基因ID：5698）；蛋白質精胺酸甲基轉移酶（例如PRMT1、PRMT5；NCBI基因ID：3276、10419）；蛋白激酶N3（PKN3；NCBI基因ID：29941）；蛋白質磷酸酶2A（PPP2CA；NCBI基因ID：5515）；蛋白質酪胺酸激酶7（非活性）（PTK7；NCBI基因ID：5754）；蛋白質酪胺酸磷酸酶受體（PTPRB (PTPB)、PTPRC (CD45R)；NCBI基因ID：5787、5788）；前胸腺素α（PTMA；NCBI基因ID：5757）；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP；NCBI基因ID：4860）；嘌呤受體(purinergic receptor) P2X 7（P2RX7；NCBI基因ID：5027）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；Raf-1原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894）；RAR相關孤兒受體γ（RORC；NCBI基因ID：6097）；ras同源物家族成員C (RHOC)；NCBI基因ID：389）；Ras同源物，mTORC1結合（RHEB；NCBI基因ID：6009）；RB轉錄輔阻抑子1（RB1；NCBI基因ID：5925）；受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1（RIPK1；NCBI基因ID：8737）；ret原致癌基因（RET；NCBI基因ID：5979）；視黃酸早期轉錄物（例如RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091）；視黃酸受體α（例如RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916）；類視色素X受體（例如RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258）；Rho相關含捲曲螺旋蛋白激酶（例如ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475）；核糖體蛋白S6激酶B1（RPS6KB1、S6K-β 1；NCBI基因ID：6198）；指環蛋白128（RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589）；ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶（ROS1；NCBI基因ID：6098）；圓環指引受體4（ROBO4；NCBI基因ID：54538）；RUNX家族轉錄因子3（RUNX3；NCBI基因ID：864）；S100鈣結合蛋白A9（S100A9；NCBI基因ID：6280）；分泌之捲曲相關蛋白2（SFRP2；NCBI基因ID：6423）；分泌之磷蛋白1（SPP1；NCBI基因ID：6696）；分泌球蛋白(secretoglobin)家族1A成員1（SCGB1A1；NCBI基因ID：7356）；選擇素（例如SELE、SELL (CD62L)、SELP (CD62)；NCBI基因ID：6401、6402、6403）；信號素(semaphorin) 4D（SEMA4D；CD100；NCBI基因ID：10507）；唾液酸結合Ig樣凝集素（SIGLEC7 (CD328)、SIGLEC9 (CD329)、SIGLEC10；NCBI基因ID：27036、27180、89790）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；信號轉導及轉錄活化子（例如STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777）；長壽蛋白-3（SIRT3；NCBI基因ID：23410）；信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員（例如SLAMF1 (CD150)、SLAMF6 (CD352)、SLAMF7 (CD319)、SLAMF8 (CD353)、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836）；SLIT及NTRK樣家族成員6（SLITRK6；NCBI基因ID：84189）；平滑化捲曲類型受體（SMO；NCBI基因ID：6608）；可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2；NCBI基因ID：2053）；溶質載體家族成員（例如SLC3A2 (CD98)、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2 (LAT4)、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935）；體抑素受體（例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755）；聲波刺蝟蛋白信號傳導分子（SHH；NCBI基因ID：6469）；Sp1轉錄因子（SP1；NCBI基因ID：6667）；神經鞘胺醇激酶（例如SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848）；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體1（S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901）；脾臟相關酪胺酸激酶（SYK；NCBI基因ID：6850）；剪接因子3B因子1（SF3B1；NCBI基因ID：23451）；SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶（SRC；NCBI基因ID：6714）；穩定素1（STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166）；STEAP家族成員1（STEAP1；NCBI基因ID：26872）；類固醇硫酸酯酶（STS；NCBI基因ID：412）；干擾素反應cGAMP互作蛋白刺激因子1（STING1；NCBI基因ID：340061）；超氧化物歧化酶1（SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647）；細胞介素信號傳導抑制劑（SOCS1 (CISH1)、SOCS3 (CISH3)；NCBI基因ID：8651、9021）；突觸蛋白3（SYN3；NCBI基因ID：8224）；多配體蛋白聚糖1（SDC1、CD138，多配體蛋白聚糖；NCBI基因ID：6382）；共核蛋白α（SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622）；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4（TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；速激肽受體（例如TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870）；TANK結合激酶1（TBK1；NCBI基因ID：29110）；端錨聚合酶（TNKS；NCBI基因ID：8658）；TATA盒結合蛋白相關因子，RNA聚合酶I次單元B（TAF1B；NCBI基因ID：9014）；T盒轉錄因子T（TBXT；NCBI基因ID：6862）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976）；tec蛋白質酪胺酸激酶（TEC；NCBI基因ID：7006）；TEK受體酪胺酸激酶（TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010）；端粒酶反轉錄酶（TERT；NCBI基因ID：7015）；肌腱蛋白C（TNC；NCBI基因ID：3371）；三素修復核酸外切酶（例如TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219）；凝血酶調節素（THBD、CD141；NCBI基因ID：7056）；胸苷激酶（例如TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084）；胸苷磷酸化酶（TYMP；NCBI基因ID：1890）；胸苷酸合成酶（TYMS；NCBI基因ID：7298）；甲狀腺激素受體（THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608）；促甲狀腺激素受體（TSHR；NCBI基因ID：7253）；TNF超家族成員（例如TNFSF4 (OX40L, CD252)、TNFSF5 (CD40L)、TNFSF7 (CD70)、TNFSF8 (CD153, CD30L)、TNFSF9 (4-1BB-L, CD137L)、TNFSF10 (TRAIL, CD253, APO2L)、TNFSF11 (CD254, RANKL2, TRANCE)、TNFSF13 (APRIL, CD256, TRAIL2)、TNFSF13b (BAFF, BLYS, CD257)、TNFSF14 (CD258, LIGHT)、TNFSF18 (GITRL)；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995）；類鐸受體（例如TLR1 (CD281)、TLR2 (CD282)、TLR3 (CD283)、TLR4 (CD284)、TLR5、TLR6 (CD286)、TLR7、TLR8 (CD288)、TLR9 (CD289)、TLR10 (CD290)；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793）；運鐵蛋白（TF；NCBI基因ID：7018）；運鐵蛋白受體（TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037）；轉形生長因子（例如TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040）；轉形生長因子受體（例如TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049）；轉形蛋白E7（E7；NCBI基因ID：1489079）；轉麩醯胺酸酶5（TGM5；NCBI基因ID：9333）；瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442）；含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259）；骨髓細胞上表現之觸發受體（例如TREM1 (CD354)、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210）；滋養蛋白（TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216）；滋養層醣蛋白（TPBG；NCBI基因ID：7162）；色胺酸2,3-二加氧酶（TDO2；NCBI基因ID：6999）；色胺酸羥化酶（例如TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子（TNF；NCBI基因ID：7124）；腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員（例如TNFRSF1A (CD120a)、TNFRSF1B (CD120b)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF5 (CD40)、TNFRSF6（CD95、FAS受體）、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (CD137, 4-1BB)、TNFRSF10A (CD261)、TNFRSF10B (TRAIL, DR5, CD262)、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B (OPG)、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C (CD268, BAFFR)、TNFRSF14 (CD270, LIGHTR)、TNFRSF16、TNFRSF17 (CD269, BCMA)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504）；腫瘤蛋白p53（TP53；NCBI基因ID：7157）；腫瘤抑制因子2，粒線體鈣調節因子（TUSC2；NCBI基因ID：11334）；TYRO3蛋白質酪胺酸激酶（TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301）；酪胺酸酶（TYR；NCBI基因ID：7299）；酪胺酸羥化酶（TH；NCBI基因ID：7054）；具免疫球蛋白樣及EGF樣域1之酪胺酸激酶（例如TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075）；酪胺酸蛋白磷酸酶非受體11型（PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781）；泛素接合酶E2 I（UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329）；泛素C端水解酶L5（UCHL5；NCBI基因ID：51377）；泛素特異性肽酶7（USP7；NCBI基因ID：7874）；泛素樣改質劑活化酶1（UBA1；NCBI基因ID：7317）；UL16結合蛋白（例如ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328）；含纈酪胺酸蛋白（VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415）；血管細胞黏附分子1（VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412）；血管內皮生長因子（例如VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423）；波形蛋白（VIM；NCBI基因ID：7431）；維生素D受體（VDR；NCBI基因ID：7421）；含V-set域T細胞活化抑制子1（TCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679）；V-set免疫調節受體（VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115）；WEE1 G2檢查點激酶（WEE1；NCBI基因ID：7465）；WRN RecQ樣解旋酶（WRN；RECQ3；NCBI基因ID：7486）；WT1轉錄因子（WT1；NCBI基因ID：7490）；含WW域轉錄調控子1（WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937）；X-C模體趨化因子配體1（XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375）；X-C模體趨化因子受體1（XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829）；Yes1相關轉錄調控子（YAP1；NCBI基因ID：10413）；ζ鏈相關蛋白激酶70（ZAP70；NCBI基因ID：7535）。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如靶向下列之藥劑：胞外5'-核苷酸酶（NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907）；腺苷A 2A受體（ADORA2A；NCBI基因ID：135）；腺苷A 2B受體（ADORA2B；NCBI基因ID：136）；C-C模體趨化因子受體8（CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；二醯基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1、或DGK-α；NCBI基因ID：1606）；fms樣酪胺酸激酶3（FLT3、CD135；NCBI基因ID：2322）；整合素相關蛋白（IAP、CD47；NCBI基因ID：961）；介白素2（IL2；NCBI基因ID：3558）；介白素2受體（IL2RA、IL2RB、IL2RG；NCBI基因ID：3559、3560、3561）；Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS；NCBI基因ID：3845；包括突變，諸如KRAS G12C或G12D）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)（亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184）；骨髓細胞白血病序列1細胞凋亡調節因子（MCL1；NCBI基因ID：4170）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元δ（PIK3CD；NCBI基因ID：5293）；程式性死亡配體1（PD-L1、CD274；NCBI基因ID：29126）；程式性細胞死亡蛋白1（PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；原致癌基因c-KIT（KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；骨髓細胞表現之觸發受體1（TREM1；NCBI基因ID：54210）；骨髓細胞表現之觸發受體2（TREM2；NCBI基因ID：54209）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4、CD134、OX40；NCBI基因ID：7293）；腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNFRSF9、4-1BB、CD137；NCBI基因ID：3604）；腫瘤壞死因子受體超家族成員18（TNFRSF18、CD357、GITR；NCBI基因ID：8784）；WRN RecQ樣解旋酶（WRN；NCBI基因ID：7486）；鋅指蛋白Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）。 說明性作用機制 免疫檢查點調節劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑一起投予。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可正向調控T細胞或NK細胞活化並防止腫瘤微環境內之細胞免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110）。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688）。調節T細胞(Treg)之抑制或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應之抑制且具有抗癌效應（例如綜述於Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146）。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括CD27（NCBI基因ID：939）、CD70（NCBI基因ID：970）；CD40（NCBI基因ID：958）、CD40LG（NCBI基因ID：959）；CD47（NCBI基因ID：961）、SIRPA（NCBI基因ID：140885）；CD48（SLAMF2；NCBI基因ID：962）、含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259）、CD84（LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832）、CD96（NCBI基因ID：10225）、CD160（NCBI基因ID：11126）、MS4A1（CD20；NCBI基因ID：931）、CD244（SLAMF4；NCBI基因ID：51744）；CD276（B7H3；NCBI基因ID：80381）；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體（VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148）；可誘導T細胞共刺激劑（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；可誘導T細胞共刺激劑配體（ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308）；TNF受體超家族成員4（TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293）；TNF超家族成員4（TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292）；TNFRSF8（CD30；NCBI基因ID：943）、TNFSF8（CD30L；NCBI基因ID：944）；TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797）、TNFRSF9（CD137；NCBI基因ID：3604）、TNFSF9（CD137L；NCBI基因ID：8744）；TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10（TRAIL；NCBI基因ID：8743）；TNFRSF14（HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764）、TNFSF14（HVEML；NCBI基因ID：8740）；CD272（B及T淋巴球相關(BTLA)；NCBI基因ID：151888）；TNFRSF17（BCMA、CD269；NCBI基因ID：608）、TNFSF13B（BAFF；NCBI基因ID：10673）；TNFRSF18（GITR；NCBI基因ID：8784）、TNFSF18（GITRL；NCBI基因ID：8995）；MHC I類多肽相關序列A（MICA；NCBI基因ID：100507436）；MHC I類多肽相關序列B（MICB；NCBI基因ID：4277）；CD274（CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126）；程式性細胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133）；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；CD80（B7-1；NCBI基因ID：941）、CD28（NCBI基因ID：940）；連接蛋白細胞黏附分子2（NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819）；CD226（DNAM-1；NCBI基因ID：10666）；小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4; TIM4；NCBI基因ID：91937）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868）；半乳糖凝集素9（LGALS9；NCBI基因ID：3965）；淋巴球活化3（LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902）；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1（SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504）；淋巴球抗原9（LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063）；SLAM家族成員6（SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836）；SLAM家族成員7（SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823）；UL16結合蛋白1（ULBP1；NCBI基因ID：80329）；UL16結合蛋白2（ULBP2；NCBI基因ID：80328）；UL16結合蛋白3（ULBP3；NCBI基因ID：79465）；視黃酸早期轉錄物1E（RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250）；視黃酸早期轉錄物1G（RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091）；視黃酸早期轉錄物1L（RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1（KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如立魯單抗(lirilumab) (IPH-2102, IPH-4102)）；殺手細胞凝集素樣受體C1（KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821）；殺手細胞凝集素樣受體K1（KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914）；殺手細胞凝集素樣受體C2（KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822）；殺手細胞凝集素樣受體C3（KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823）；殺手細胞凝集素樣受體C4（KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾1（KIR2DL1；NCBI基因ID：3802）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾2（KIR2DL2；NCBI基因ID：3803）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾3（KIR2DL3；NCBI基因ID：3804）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1（KLRD1；NCBI基因ID：3824）；殺手細胞凝集素樣受體G1（KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219）；唾液酸結合Ig樣凝集素7（SIGLEC7；NCBI基因ID：27036）；及唾液酸結合Ig樣凝集素9（SIGLEC9；NCBI基因ID：27180）。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴球相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激劑(ICOS, CD278)；可誘導T細胞共刺激劑配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)、殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1)；唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7)；及唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9)。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之有機小分子抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含LAG3之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。
可共投予的CTLA4之抑制劑之實例包括伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、澤弗利單抗(zalifrelimab) (AGEN1884)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002（伊匹單抗生物相似藥(biosimilar)）、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、HBM-4003、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投予的PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、柯希利單抗(cosibelimab) (CK-301)、薩善利單抗(sasanlimab) (PF-06801591)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利單抗(retifanlimab) (MGA-012)、BI-754091、巴斯利單抗(balstilimab) (AGEN-2034)、AMG-404、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS-001)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、帕洛利單抗(prolgolimab) (BCD-100)、洛達利單抗(lodapolimab) (LY-3300054)、SHR-1201、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、Sym-021、布格利單抗(budigalimab) (ABBV-181)、PD1-PIK、BAT-1306、阿維魯單抗(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、多斯利單抗(dostarlimab) (TSR-042)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、恩弗利單抗(envafolimab) (KN-035)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI-308)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、賽帕利單抗(zimberelimab) (AB122)、斯巴達珠單抗(PDR-001)、及揭示於WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、或WO2018195321中之化合物、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、RG7769 (PD-1/TIM-3)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、濱他福α (bintrafusp alpha)（M7824；PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係小分子抑制劑，諸如CA-170、GS-4224、GS-4416、及拉澤替尼(lazertinib) (GNS-1480; PD-L1/EGFR)。
可共投予的TIGIT之抑制劑之實例包括替瑞利尤單抗(tiragolumab) (RG-6058)、維博利單抗、多伐那利單抗、多伐那利單抗(AB154)、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902、或厄提吉利單抗(etigilimab)。
可共投予的LAG3之抑制劑之實例包括雷拉米立單抗(leramilimab) (LAG525)。
調節T細胞(Treg)活性之抑制或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應之抑制且具有抗癌效應。參見例如Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與Treg活性之一或多種抑制劑或Treg除盡劑一起投予。Treg抑制或除盡可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種Treg抑制劑一起投予。在一些實施例中，Treg抑制劑可抑制Treg至腫瘤微環境中之遷移。在一些實施例中，Treg抑制劑可降低Treg之免疫抑制功能。在一些實施例中，Treg抑制劑可調節細胞表型及誘導促發炎細胞介素之生產。例示性Treg抑制劑包括但不限於CCR4（NCBI基因ID：1233）拮抗劑及下列之降解劑：Ikaros鋅指蛋白（例如Ikaros（IKZF1；NCBI基因ID：10320）、Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）、Aiolos（IKZF3；NCBI基因ID：22806）、及Eos（IKZF4；NCBI基因ID：64375）。
可共投予的Helios降解劑之實例包括但不限於I-57 (Novartis)及揭示於WO2019038717、WO2020012334、WO20200117759、及WO2021101919中之化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與一或多種Treg除盡劑一起投予。在一些實施例中，Treg除盡劑係抗體。在一些實施例中，Treg除盡抗體具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體經Fc工程改造以擁有增強之ADCC活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係抗體藥物接合物(ADC)。Treg除盡劑之說明性目標包括但不限於CD25（IL2RA；NCBI基因ID：3559）、CTLA4（CD152；NCBI基因ID：1493）；GITR（TNFRSF18；NCBI基因ID：8784）；4-1BB（CD137；NCBI基因ID：3604）、OX-40（CD134；NCBI基因ID：7293）、LAG3（CD223；NCBI基因ID：3902）、TIGIT（NCBI基因ID：201633）、CCR4（NCBI基因ID：1233）、及CCR8（NCBI基因ID：1237）。
在一些實施例中，可共投予的Treg抑制劑或Treg除盡劑包含選擇性結合至選自由下列所組成之群組的細胞表面受體之抗體或其抗原結合片段：C-C模體趨化因子受體4 (CCR4)、C-C模體趨化因子受體7 (CCR7)、C-C模體趨化因子受體8 (CCR8)、C-X-C模體趨化因子受體4 (CXCR4; CD184)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF9 (4-1BB, CD137)、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4, CD152)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD-1)、唾液酸Lewis x (CD15s)、CD27、胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1; CD39)、蛋白質酪胺酸磷酸酶受體C型(PTPRC; CD45)、神經細胞黏附分子1 (NCAM1; CD56)、選擇素L (SELL; CD62L)、整合素次單元αE (ITGAE; CD103)、介白素7受體(IL7R; CD127)、CD40配體(CD40LG; CD154)、葉酸受體α (FOLR1)、葉酸受體β (FOLR2)、含富白胺酸重複序列32 (LRRC32; GARP)、IKAROS家族鋅指2 (IKZF2; HELIOS)、可誘導T細胞共刺激(ICOS; CD278)、淋巴球活化3 (LAG3; CD223)、轉形生長因子β1 (TGFB1)、A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2; CD366；TIM3)、具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)、TNF受體超家族成員1B (CD120b; TNFR2)、IL2RA (CD25)、或其組合。
可投予的Treg除盡抗CCR8抗體之實例包括但不限於JTX-1811 (GS-1811) (Jounce Therapeutics, Gilead Sciences)、BMS-986340 (Bristol Meyers Squibb)、S-531011 (Shionogi)、FPA157 (Five Prime Therapeutics)、SRF-114 (Surface Oncology)、HBM1022 (Harbor BioMed)、IO-1 (Oncurious)、及揭示於WO2021163064、WO2020138489、及WO2021152186中之抗體。
可投予的Treg除盡抗CCR4抗體之實例包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)。
抑制、除盡、或重編程腫瘤微環境中之非刺激性骨髓細胞可增強抗癌免疫反應（參見例如Binnewies et al., Nat. Med.(2018) 24(5): 541-550；WO2016049641）。用於除盡或重編程非刺激性骨髓細胞之說明性目標包括骨髓細胞上表現之觸發受體TREM-1（CD354，NCBI基因ID：54210）及TREM-2（NCBI基因ID：54209）。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種骨髓細胞除盡或重編程劑一起投予，諸如抗TREM-1抗體（例如PY159；揭示於WO2019032624中之抗體）或抗TREM-2抗體（例如PY314；揭示於WO2019118513中之抗體）。 分化簇促效劑或活化劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與靶向分化簇(CD)標記之劑一起投予。可共投予的例示性CD標記靶向劑包括但不限於A6、AD-IL24、來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib) (ONT 380)、莫泊替尼(mobocertinib) (TAK-788)、特色瓦替尼(tesevatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®)、曲妥珠單抗生物相似藥(biosimimar) (HLX-02)、馬格土希單抗(margetuximab)、BAT-8001、帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta)、培非司亭(pegfilgrastim)、RG6264、澤尼達單抗(zanidatamab) (ZW25)、卡瓦塔克(cavatak)、AIC-100、塔格索夫(tagraxofusp) (SL-401)、HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼甲磺酸鹽(lenvatinib mesylate)、奧弗沃巴(ofranergene obadenovec)、卡博替尼蘋果酸鹽(cabozantinib malate)、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、舒尼替尼蘋果酸鹽(sunitinib malate)、帕唑帕尼(pazopanib)衍生物、AGX-73、瑞巴替尼(rebastinib)、NMS-088、盧西替尼鹽酸鹽(lucitanib hydrochloride)、米哚妥林(midostaurin)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、馬賽替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、奧瑞巴替尼二甲磺酸鹽(olverembatinib dimesylate) (HQP-1351)、卡博替尼(cabozantinib)、普納替尼(ponatinib)、及法米替尼L-蘋果酸鹽(famitinib L-malate)、CX-2029 (ABBV-2029)、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、阿蘇賽普(asunercept) (APG-101)、APO-010、及揭示於下列中之化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752、Cancer Discov. 2019 Jan 9(1):8；及Gariepy J., et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego, 2019, Abst 71.5)。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括小分子抑制劑，諸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼(pemigatinib) (INCB-054828)、羅加替尼(rogaratinib) (BAY-1163877)、AZD4547、羅利替尼(roblitinib) (FGF-401)、喹雜替尼(quizartinib)二鹽酸鹽、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿伐替尼(avapritinib) (BLU-285)、瑞普替尼(ripretinib) (DCC-2618)、甲磺酸伊馬替尼、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、替拉替尼(telatinib)、沃羅拉尼(vorolanib)、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、莫替福泰(motixafortide) (BL-8040)、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002、馬沃瑞福(mavorixafor) (X4P-001-IO)、普樂沙福(plerixafor)、CTX-5861、或REGN-5678 (PSMA/CD28)。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括小分子促效劑，諸如介白素2受體次單元γ、艾曲波帕(eltrombopag)、瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC (NSC-301463)、Riboxxon、Apoxxim、RIBOXXIM®、MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、氟妥占敏α (eftozanermin alfa) (ABBV-621)、E-6887、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、賽爾甘托莫德(selgantolimod) (GS-9688)、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、庫比莫德(cobitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、勒托莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、及PUL-042。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括抗體，諸如他法替他單抗(tafasitamab) (MOR208; MorphoSys AG)、因比利單抗(Inebilizumab) (MEDI-551)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、利妥昔單抗(rituximab)生物相似藥(PF-05280586)、瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)、AFM-13 (CD16/CD30)、AMG330、奧特勒土珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)、伊沙妥單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab) (MOR-202)、TAK-079、TAK573、達拉單抗(daratumumab) (DARZALEX®)、TTX-030、塞立路單抗(selicrelumab) (RG7876)、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利單抗(mitazalimab) (JNJ-64457107)、朗齊魯單抗(lenziluma)、阿侖單抗(alemtuzuma)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、AMG-820、FPA-008（卡比拉單抗(cabiralizumab)）、PRS-343 (CD-137/Her2)、AFM-13 (CD16/CD30)、貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin) (GSK-2857916)、AFM26 (BCMA/CD16A)、辛魯卡α (simlukafusp alfa) (RG7461)、烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343 (CD-137/HER2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、CDX-0158、CDX-0159及FSI-174、瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、飛利單抗(fianlimab) (REGN-3767)、INCAGN2385、恩斯單抗(encelimab) (TSR-033)、替普珠單抗(atipotuzumab)、BrevaRex (Mab-AR-20.5)、MEDI-9447（奧勒魯單抗(oleclumab)）、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、立魯單抗(lirilumab) (IPH-2102)、拉庫單抗(lacutamab) (IPH-4102)、莫納珠單抗(monalizumab)、BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)、碘(131I)阿帕米單抗(apamistamab) (131I-BC8 (lomab-B))、MEDI0562（塔沃西單抗(tavolixizumab)）、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、迪諾單抗(denosumab)、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、培品單抗(pepinemab) (VX-15)、沃普瑞單抗(vopratelimab) (JTX-2011)、GSK3359609、考伯利單抗(cobolimab) (TSR-022)、MBG-453、INCAGN-2390、及揭示於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中之化合物。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括細胞療法，諸如CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、l iso-cel、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel) (JCAR-017)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19, Yescarta®)、西卡思羅(KTE-X19)、US7741465、US6319494、UCART-19、肽貝魯塞(tabelecleucel) (EBV-CTL)、T替沙津魯-T (T tisagenlecleucel-T) (CTL019)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表現性T細胞、CD19/4-1BBL武裝之CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T細胞療法（B細胞急性淋巴母細胞白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia）、抗CD19 CAR T細胞療法（急性淋巴母細胞白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg）、抗CD19 CAR T細胞療法（靜默IL-6表現，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞（慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤）、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表現性Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替沙津魯-T、CART-19、替沙津魯(CTL-019))、抗CD20 CAR T細胞療法（非霍奇金氏淋巴瘤）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、WZTL-002雙重抗CD19/抗CD20 CAR-T細胞、ICG-132 (CD19/CD20)、ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053、PD-1剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、AUTO-2、抗BCMA CAR T細胞療法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1 cCAR、CYAD-01（NKG2D配體調節劑）、KD-045、PD-L1 t-haNK、BCMA-CS1 cCAR、MEDI5083、抗CD276 CART、及揭示於WO2012079000或WO2017049166中之療法。 分化簇47 (CD47)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：CD47（IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961）。CD47抑制劑之實例包括抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗體或CD47阻斷劑、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX148、SG-404、SRF-231、及TTI-621。額外例示性抗CD47抗體包括CC-90002、馬格羅單抗(magrolimab) (Hu5F9-G4)、AO-176 (Vx-1004)、來那普利單抗(letaplimab) (IBI-188)（來那普利單抗）、利佐帕單抗(lemzoparlimab) (TJC-4)、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622、或揭示於下列中之化合物：WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188、及WO2020009725。在一些實施例中，CD47抑制劑係RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M、或SIRPa‐Fc‐CD40L (SL-172154)。在一些實施例中，CD47抑制劑係馬格羅單抗。
在一些實施例中，CD47抑制劑係靶向CD47之雙特異性抗體，諸如IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-03 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、HMBD-004A (CD47/CD33)、TG-1801 (NI-1701)、或NI-1801。 SIRPa靶向劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列一起投予：SIRPa靶向劑（NCBI基因ID：140885；UniProt P78324）。SIRPa靶向劑之實例包括SIRPa抑制劑，諸如AL-008、RRx-001、及CTX-5861，及抗SIRPa抗體，諸如FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、及Q-1801 (SIRPa/PD-L1)。所使用之額外SIRPα靶向劑係描述於例如WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、及WO2020068752中。 FLT3R促效劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與FLT3R促效劑一起投予。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與FLT3配體一起投予。在一些實施例中，本文所提供之化合物與例如描述於WO2020263830中之FLT3L-Fc融合蛋白一起投予。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與GS-3583、或CDX-301一起投予。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與GS-3583一起投予。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑一起投予，例如下列中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS，NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27，NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30，NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK，NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266，NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267，NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268，NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269，NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357，NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6，NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3，NCBI基因ID：8718）。
可共投予的例示性抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括MEDI6469、MEDI6383、塔沃西單抗(MEDI0562)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的例示性抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，共投予抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可共投予的例示性抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體包括烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN-2373、及ADG-106。
在一些實施例中，抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916經共投予。
可共投予的例示性抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、及描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段經共投予。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。
可共投予的靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體包括PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、奧卓尼單抗(odronextamab) (REGN-1979; CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、普拉莫單抗(plamotamab) (XmAb-13676; CD3/CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、及IMM-0306 (CD47/CD20)。 雙特異性T細胞銜接器
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與雙特異性T細胞銜接器（例如不具有Fc）或抗CD3雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予。可共投予的說明性抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括度妥昔珠單抗(duvortuxizumab) (JNJ-64052781; CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、AMG-160 (PSMA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、PF-06671008（鈣黏素/CD3）、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、奧卓尼單抗(REGN-1979; CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819（血基質/CD3）、JNJ-7564（CD3/血基質）、AMG-757 (DLL3-CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、蘭妥莫單抗(blinatumomab) (CD19/CD3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、ERY974 (GPC3/CD3)、GEMoab (CD3/PSCA)、RG6026 (CD20/CD3)、RG6194 (HER2/CD3)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)、JNJ-9383 (MGD-015)、AMG-424 (CD38/CD3)、替圖單抗(tidutamab) (XmAb-18087 (SSTR2/CD3))、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、替圖單抗(XmAb-18087; SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16 /CD3)、莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab) (RG-7828; CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)。視情況，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性T細胞銜接器靶向CD3及如本文所述之腫瘤相關抗原，包括例如CD19（例如蘭妥莫單抗）；CD33（例如AMG330）；CEA（例如MEDI-565）；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17; 6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3; 8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep 10; 403:224-230)。 雙特異性及三特異性自然殺手(NK)細胞銜接器
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(bi-specific NK-cell engager, BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(tri-specific NK-cell engager, TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。可共投予的說明性抗CD16雙特異性抗體、BiKE、或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性NK細胞銜接器靶向CD16及如本文所述之一或多種腫瘤相關抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷酯GD2、HER2/neu、HLA第II型、及FOLR1。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54。 MCL1細胞凋亡調節因子（BCL2家族成員）(MCL1)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：MCL1細胞凋亡調控子、BCL2家族成員（MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制劑之實例包括它普克雷斯(tapotoclax) (AMG-176)、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、PRT-1419、GS-9716、及描述於WO2018183418、WO2016033486、及WO2017147410中者。 SHP2抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：蛋白酪胺酸磷酸酶非受體11型（PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781）。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、及描述於WO2018172984及WO2017211303中者。 造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑及降解劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）之抑制劑一起投予。造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括但不限於描述於WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018049152、WO2020092528、WO2016205942、WO2016090300、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152、及WO2016090300中者。 細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與ASK抑制劑一起投予，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5（MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217）。ASK1抑制劑之實例包括描述於WO2011008709 (Gilead Sciences)及WO 2013112741 (Gilead Sciences)中者。 布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。BTK抑制劑之實例包括(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、PCI-32765、及TAS-5315。 週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：週期蛋白依賴性激酶1（CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983）；週期蛋白依賴性激酶2（CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017）；週期蛋白依賴性激酶3（CDK3；NCBI基因ID：1018）；週期蛋白依賴性激酶4（CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019）；週期蛋白依賴性激酶6（CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021）；週期蛋白依賴性激酶7（CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022）、或週期蛋白依賴性激酶9（CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025）。CDK 1、2、3、4、6、7、及/或9之抑制劑包括阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿伏西地(alvocidib)（HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol)）、AT-7519、地那昔利(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、山姆昔布(samuraciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、塞利尼索(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、斯目瑟替(simurosertib)水合物(TAK931)、及TG-02。 盤基蛋白域受體(DDR)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑組合：盤基蛋白域受體酪胺酸激酶1（DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780）；及/或盤基蛋白域受體酪胺酸激酶2（DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921）。DDR抑制劑之實例包括達沙替尼及揭示於WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)、及WO2013/034933 (Imperial Innovations)中者。 靶向E3接合酶配體接合物
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與靶向E3接合酶配體接合物一起投予。此類接合物具有目標蛋白質結合部份及E3接合酶結合部份（例如細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)（例如XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、及存活(surviving)）E3泛素接合酶結合部份、Von Hippel-Lindau E3泛素接合酶(VHL)結合部份、塞勒布隆E3泛素接合酶結合部份、小鼠雙微體2同源物(MDM2) E3泛素接合酶結合部份），且可例如經由泛素路徑用於促進或增加靶向蛋白質之降解。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合本文所述蛋白質之靶向或結合部份及E3接合酶配體或結合部份。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合選自下列之蛋白質之靶向或結合部份：Cbl原致癌基因B（CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868）及缺氧誘導因子1次單元α（HIF1A；NCBI基因ID：3091）。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含激酶抑制劑（例如BTK之例如小分子激酶抑制劑及E3接合酶配體或結合部份）。參見例如WO2018098280。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合至下列之結合部份：介白素1 (IL-1)受體相關激酶4 (IRAK-4)；快速加速纖維肉瘤（RAF，諸如c-RAF、A-RAF、及/或B-RAF）、c-Met/p38、或BRD蛋白；及E3接合酶配體或結合部份。見例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可共投予的額外靶向E3接合酶配體接合物係描述於例如WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208、及WO2018144649中。 組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與組蛋白去乙醯酶之抑制劑一起投予，例如組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括阿貝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907（非米司他）、恩替諾司他、吉韋諾他、莫塞諾他、帕比司他、普拉諾他、奎西諾他(JNJ-26481585)、雷米諾他、瑞科諾他、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀、雷米斯特、及恩替諾司他。 吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑一起投予。IDO1抑制劑之實例包括BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、啉諾朵他(linrodostat) (F-001287, BMS-986205)、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌(pyranonaphthoquinone)衍生物(SN-35837)、雷米諾他(resminostat)、SBLK-200802、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、及LY-3381916。 Janus激酶(JAK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：Janus激酶1（JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716）；Janus激酶2（JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717）；及/或Janus激酶3（JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718）。JAK抑制劑之實例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110（伊他替尼(itacitinib)）、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)（原名塔索替尼(tasocitinib)）、INCB052793、及XL019。 離胺醯基氧化酶樣蛋白(LOXL)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與LOXL蛋白質之抑制劑一起投予，例如LOXL1（NCBI基因ID：4016）、LOXL2（NCBI基因ID：4017）、LOXL3（NCBI基因ID：84695）、LOXL4（NCBI基因ID：84171）、及/或LOX（NCBI基因ID：4015）。LOXL2抑制劑之實例包括描述於WO 2009017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009035791 (Arresto Biosciences)、及WO 2011097513 (Gilead Biologics)中之抗體。 基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑一起投予，例如下列之抑制劑：MMP1（NCBI基因ID：4312）、MMP2（NCBI基因ID：4313）、MMP3（NCBI基因ID：4314）、MMP7（NCBI基因ID：4316）、MMP8（NCBI基因ID：4317）、MMP9（NCBI基因ID：4318）；MMP10（NCBI基因ID：4319）；MMP11（NCBI基因ID：4320）；MMP12（NCBI基因ID：4321）、MMP13（NCBI基因ID：4322）、MMP14（NCBI基因ID：4323）、MMP15（NCBI基因ID：4324）、MMP16（NCBI基因ID：4325）、MMP17（NCBI基因ID：4326）、MMP19（NCBI基因ID：4327）、MMP20（NCBI基因ID：9313）、MMP21（NCBI基因ID：118856）、MMP24（NCBI基因ID：10893）、MMP25（NCBI基因ID：64386）、MMP26（NCBI基因ID：56547）、MMP27（NCBI基因ID：64066）、及/或MMP28（NCBI基因ID：79148）。MMP9抑制劑之實例包括馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745（安德西單抗(andecaliximab)）、及描述於WO 2012027721 (Gilead Biologics)中者。 RAS及RAS路徑抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：KRAS原致癌基因，GTP酶（KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845）；NRAS原致癌基因，GTP酶（NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893）、或HRAS原致癌基因，GTP酶（HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265）。Ras抑制劑可在多核苷酸（例如轉錄抑制劑）或多肽（例如GTP酶抑制劑）層級上抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf)、MEK (MEK1, MEK2)、ERK、PI3K、AKT、及mTOR中之一或多者。可共投予的說明性K-Ras抑制劑包括索托拉西布(sotorasib) (AMG-510)、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1 (G12C)、達格昔布(adagrasib) (MRTX-849)、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)-選擇性抑制肽，包括KRpep-2及KRpep-2d。說明性KRAS mRNA抑制劑包括抗KRAS U1轉接蛋白、AZD-4785、siG12D-LODER™、及siG12D外泌體。可共投予的說明性MEK抑制劑包括畢尼替尼、考比替尼、PD-0325901、皮馬瑟替(pimasertib)、RG-7304、司美替尼、曲美替尼、及描述於以下及本文中者。可共投予的說明性Raf二聚體抑制劑包括BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、及TAK-580。可共投予的說明性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉沃替尼(ravoxertinib)、及優立替尼(ulixertinib)。可共投予的說明性Ras GTP酶抑制劑包括瑞戈替布。可共投予的說明性PI3K抑制劑包括艾代拉里斯(idelalisib) (Zydelig®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictilisib)、英沃昔布(inavolisib) (RG6114)、ASN-003。可共投予的說明性AKT抑制劑包括卡瓦替布(capivasertib)及GSK2141795。可共投予的說明性PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、GSK-2126458、英沃昔布(RG6114)、賽泮替布(sapanisertib)、ME-344、西羅莫司（口服奈米非晶配方，癌症）、拉塞米辛(racemetyrosine)（TYME-88（mTOR/細胞色素P450 3A4））、替西羅莫司(temsirolimus) (TORISEL®, CCI-779)、CC-115、安踏瑟替(onatasertib) (CC-223)、SF-1126、及PQR-309（必米昔布(bimiralisib)）。在一些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動癌症（例如NSCLC）可藉由共投予MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑帕博西尼來抑制。參見例如Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1; 408:130-137。此外，K-RAS及突變體N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼來減少。參見例如Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137。 促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與下列之抑制劑一起投予：促分裂原活化蛋白激酶激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）。MEK抑制劑之實例包括安卓奎諾爾(antroquinonol)、畢尼替尼、考比替尼(GDC-0973, XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib) +曲美替尼、PD-0325901、皮馬瑟替、LTT462、AS703988、CC-90003、及瑞法替尼(refametinib)。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元之抑制劑一起投予，例如磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元α（PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元β（PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元γ（PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494）；及/或磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元δ（PIK3CD、APDS、IMD14、P110δ、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293）。在一些實施例中，PI3K抑制劑係泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(BKM120)、BYL719（艾培昔布）、CH5132799、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維昔布(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉里斯(Zydelig®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布、RP5090、RP6530、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、TGR-1202（溫布昔布(umbralisib)）、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474、及描述於下列中之化合物：WO2005113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO2013116562 (Gilead Calistoga)、WO2014100765 (Gilead Calistoga)、WO2014100767 (Gilead Calistoga)、及WO2014201409 (Gilead Sciences)。 脾臟酪胺酸激酶(SYK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與脾臟相關酪胺酸激酶（SYK、p72-Syk，NCB基因ID：6850）之抑制劑一起投予。SYK抑制劑之實例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4- 啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡 -8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)、古薩替尼(gusacitinib) (ASN-002)、及描述於US8450321 (Gilead Connecticut)及US20150175616中者。 類鐸受體(TLR)促效劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與類鐸受體(TLR)之促效劑一起投予，例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）之促效劑。可共投予的例示性TLR7促效劑包括DS-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特）、GSK-2245035、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、BDB-001、DSP-0509、及揭示於下列中之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014056953 (Janssen)、WO2014076221 (Janssen)、WO2014128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262。可共投予的例示性TLR8促效劑包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及揭示於下列中之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的例示性TLR9促效劑包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。 酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)一起投予。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括但不限於阿法替尼(afatinib)、ARQ-087（德贊替尼(derazantinib)）、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布格替尼、卡博替尼、西地尼布、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼、多韋替尼、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼、米哚妥林、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(AZD-9291)、普納替尼、波齊替尼(poziotinib)、喹雜替尼、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼、法米替尼L-蘋果酸鹽、(MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、及MEDI-575（抗PDGFR抗體）。例示性EGFR靶向劑包括來那替尼、圖卡替尼(ONT-380)、特色瓦替尼、莫泊替尼(TAK-788)、DZD-9008、伐利替尼、必氟替尼(ACEA-0010)、EGF816（那紮替尼）、奧莫替尼(olmutinib) (BI-1482694)、奧希替尼(AZD-9291)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、力法芬尼(lifirafenib) (BGB-283)、維必施(vectibix)、拉澤替尼(lazertinib) (LECLAZA®)、及揭示於下列中之化合物：Booth, et al., Cancer Biol Ther.2018 Feb 1; 19(2):132-137。靶向EGFR之抗體包括但不限於莫多妥昔單抗(modotuximab)、西妥昔單抗薩羅他康(cetuximab sarotalocan) (RM-1929)、塞里班土單抗、耐昔妥珠單抗、德帕妥昔珠單抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、德帕妥昔珠單抗(ABT-806)、及西妥昔單抗。 化學治療劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與化學治療劑或抗贅瘤劑一起投予。
如本文中所使用，用語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」（或在用化學治療劑治療之情況下之「化學療法(chemotherapy)」）意欲涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質（例如非肽）化學化合物。化學治療劑之實例包括但不限於：烷化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替呱(meturedepa)、及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫磷醯胺、及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenin)，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓撲替康；苔蘚蟲素、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素(cryptophycin)，特別是念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；雙聯黴素，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺(glufosfamide)、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀、雌二醇氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、及尿嘧啶氮芥；亞硝基尿素，諸如卡莫司汀、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀、尼氮芥(nimustine)、及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素（例如卡利奇黴素，特別是卡利奇黴素γII及卡利奇黴素phiI1）、達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A、雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素（包括N- 啉基-阿黴素、氰基N- 啉基-阿黴素、2-吡咯啉-阿黴素、及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin)）、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫喋呤(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱、噴司他丁、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、及氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦、及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(frolinic acid)；放射治療劑，諸如鐳-223；新月毒素(trichothecene)，特別是T-2毒素、韋拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及安奎定(anguidine)；類紫杉醇(taxoid)，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、亞柏杉(abraxane)、多西紫杉醇(TAXOTERE®)、卡巴他賽、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；薩必沙布林(sabizabulin) (Veru-111)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑(nanoplatin)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；亞葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美坦素(maytansinoid)，諸如美坦素及安絲菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺(trichlorotriemylamine)；胺甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴仁；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；伽托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼(vancristine)；長春瑞濱(NAVELBINE®)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031；FOLFOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑）；FOLFIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）；FOLFOXIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）、FOLFIRINOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。此類藥劑可接合至本文所述之抗體或任何靶向劑上，以產生抗體藥物接合物(ADC)或靶向藥物接合物。 抗荷爾蒙劑
亦包括於「化學治療劑」之定義中的是抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄激素、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物，其作用以調控或抑制荷爾蒙對腫瘤之作用。
抗雌激素及SERM之實例包括泰莫西芬(tamoxifen)（包括NOLVADEXTM）、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基泰莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)。
酶芳香酶之抑制劑調控腎上腺中之雌激素生產。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate) (MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®)、及阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®)。
抗雄激素之實例包括阿帕魯醯胺(apalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特隆(galeterone)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、ODM-201、APC-100、ODM-204、恩博沙(enobosarm) (GTX-024)、達魯胺(darolutamide)、及IONIS-AR-2.5Rx（反義）。
例示性黃體素受體拮抗劑包括奧那司酮。額外黃體素靶向劑包括TRI-CYCLEN LO（炔諾酮(norethindrone) +乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)）、諾孕酯(norgestimate) +乙炔雌二醇(Tri-Cyclen)、及左炔諾孕酮(levonorgestrel)。 抗血管新生劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與抗血管新生劑一起投予。可共投予的抗血管新生劑包括類視色素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇(methoxyestradiol)、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞戈非尼、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑2、軟骨衍生性抑制劑、太平洋紫杉醇（白蛋白結合型太平洋紫杉醇）、血小板因子4、硫酸魚精蛋白（鯡精蛋白）、硫酸化幾丁質衍生物（自皇后蟹殼製備）、硫酸化多醣肽聚醣複合體(sp-pg)、星孢菌素(staurosporine)、基質代謝調節劑（包括脯胺酸類似物，諸如l-吖呾-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸）、α,α'-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)- 唑啉酮、胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶雞抑制劑3 (ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原蛋白酶-血清、α-2-抗血漿素、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利度胺(thalidomide)、血管抑制性類固醇、羧基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑（諸如BB-94）、S100A9之抑制劑（諸如他喹莫德）。其他抗血管新生劑包括抗體，較佳地針對此等血管新生生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF異構體、VEGF-C、HGF/SF、及Ang-1/Ang-2。可共投予的抗VEGFA抗體之實例包括貝伐單抗(bevacizumab)、凡努西珠單抗(vanucizumab)、氟西匹單抗(faricimab)、迪帕西單抗(dilpacimab) (ABT-165; DLL4/VEGF)、或納維希單抗(navicixizumab) (OMP-305B83; DLL4/VEGF)。 抗纖維化劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與抗纖維化劑一起投予。可共投予的抗纖維化劑包括諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物、以及揭示於US4965288中與離胺醯基氧化酶之抑制劑及其於治療與膠原蛋白異常沉積相關聯之疾病及病況之用途相關的化合物及揭示於US4997854中與抑制LOX以治療各種病理纖維化狀態之化合物相關的化合物，其以引用方式併入本文中。進一步例示性抑制劑係描述於US4943593中與諸如2-異丁基-3-氟-、氯-、或溴-烯丙胺之化合物相關、US5021456中、US5059714中、US5120764中、US5182297中、US5252608中與2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙胺相關、及US 20040248871中，其以引用方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶之活性部位之羰基反應的一級胺、及更具體地在與羰基結合之後生產者（藉由共振穩定之產物），諸如下列一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼、及其衍生物；半卡肼(semicarbazide)及尿素衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、及對鹵苄基胺；及硒代升半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑係穿透或不穿透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，其阻斷源自藉由離胺醯基氧化酶對離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化去胺的醛衍生物。實例包括硫醇胺，特別是D-青黴胺及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鹽(sulphurate)、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽(sulphanate)、及鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽(sulphinate)三水合物。 消炎劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與消炎劑一起投予。實例消炎劑包括但不限於下列中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）、及/或促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326）。在一些實施例中，抑制劑係雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共投予的前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）之抑制劑之實例包括莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、及TRK-700。
可共投予的前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）之抑制劑之實例包括雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、AP-101、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(Anitrazafen)、阿普昔布(Apricoxib)、西米昔布(Cimicoxib)、德拉昔布(Deracoxib)、氟咪唑(Flumizole)、非羅昔布(Firocoxib)、馬瓦昔布(Mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(Pamicogrel)、帕瑞昔布、羅苯昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、茱萸鹼(Rutecarpine)、替馬昔布(Tilmacoxib)、及紮托洛芬。可共投予的雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、三木甲胺克妥洛(ketorolac tromethamine)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、ATB-346、HP-5000。可共投予的雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括帕馬考昔(polmacoxib)及艾瑞昔布(imrecoxib)。
可共投予的分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）之抑制劑之實例包括LY3023703、GRC 27864、及描述於WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、及WO2008071173中之化合物。進一步發現二甲雙胍可抑制COX2/PGE2/STAT3軸，且可共投予。參見例如Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32；及Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46。
可共投予的碳酸酐酶（例如CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632）中之一或多者）之抑制劑之實例包括乙醯偶氮胺、甲唑醯胺(methazolamide)、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)、及雙氯非那胺(dichlorphenamide)。可共投予的雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共投予的花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）之抑制劑之實例包括美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共投予的可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）之雙重抑制劑包括描述於WO2015148954中之化合物。可共投予的COX-2/SEH之雙重抑制劑包括描述於WO2012082647中之化合物。可共投予的SEH及脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）之雙重抑制劑包括描述於WO2017160861中之化合物。
可共投予的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、腫瘤進展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326）之抑制劑之實例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078、及描述於下列中者：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42；及Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61。 腫瘤氧合劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與促進或增加腫瘤氧合或再氧合、或預防或減少腫瘤缺氧之劑一起投予。可共投予的說明性藥劑包括例如缺氧誘導因子-1α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載蛋白（例如血基質一氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX)），諸如描述於WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171、及WO2016149562中之OMX-302及HNOX蛋白。 免疫治療劑
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與免疫治療劑一起投予。在一些實施例中，免疫治療劑係抗體。可共投予的例示性免疫治療劑包括阿巴伏單抗(abagovomab)、AB308、ABP-980、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿特珠單抗、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、卡米丹單抗(camidanlumab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗(cetuximab)、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克里伏妥珠單抗(clivatuzumab)、康納土單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達拉單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多伐那利單抗(domvanalimab)、卓西單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴妥木單抗(girentuximab)、伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、英妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)（YERVOY®、MDX-010、BMS-734016、及MDX-101）、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、提卡珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ubilituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、賽帕利單抗、及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性(indolent) B細胞癌症，包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL、及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學治療劑之組合係特別有效的。
例示性治療性抗體可進一步用放射性同位素粒子標示或與其組合，諸如銦-111、釔-90（90Y-克里伏妥珠單抗）、或碘-131。
在一些實施例中，免疫治療劑係抗體藥物接合物(ADC)。可共投予的說明性ADC包括但不限於靶向以上及本文中列出之蛋白質或抗原之藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物。可共投予的例示性ADC包括吉妥珠單抗、本妥昔單抗、貝蘭單抗(belantamab)（例如貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin)）、卡米丹單抗(camidanlumab)（例如卡米丹單抗特西林(camidanlumab tesirine)）、曲妥珠單抗（例如曲妥珠單抗德魯替康(rastuzumab deruxtecan)；曲妥珠單抗(trasuzumab)恩他新）、英妥珠單抗、格雷巴妥木單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米維妥昔單抗(mirvetuximab)（例如米維妥昔單抗索拉夫坦辛)、德帕妥昔珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、拉迪朗妥珠單抗(ladiratuzumab)（例如拉迪朗妥珠單抗維多汀）、隆卡妥昔單抗(loncastuximab)（例如隆卡妥昔單抗特西林）、薩西土珠單抗（例如薩西土珠單抗戈維特坎）、達妥伯單抗（例如達妥伯單抗德魯替康；DS-1062；Dato-DXd）、帕特里土單抗（例如帕特里土單抗德魯替康）、立伐土珠單抗、因杜薩土單抗(indusatumab)、保納珠單抗(polatuzumab)（例如保納珠單抗維多汀）、匹納土珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、昂普菲塔單抗(upifitamab)（例如昂普菲塔單抗里索多汀(rilsodotin)）、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗（例如洛伐妥珠單抗特西林）、因福土單抗(enfortumab)（例如因福土單抗維多汀）、泰舒圖單抗(tisotumab)（例如泰舒圖單抗維多汀）、圖撒米坦單抗(tusamitamab)（例如圖撒米坦單抗拉夫坦辛）、迪西妥單抗(disitamab)（例如迪西妥單抗維多汀）、替利妥珠單抗(telisotuzumab)維多汀(ABBV-399)、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN151、IMGN529、IMGN632、IMGN853、IMGC936、LOP628、PCA062、MDX-1203 (BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、SYD985、DS-7300、XMT-1660、IMMU-130、及IMMU-140。可共投予的ADC係描述於例如Lambert, et al., Adv Ther(2017) 34:1015–1035及de Goeij, Current Opinion in Immunology(2016) 40:14–23中。
可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之說明性治療劑（例如抗癌劑或抗贅瘤劑）包括但不限於單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E, MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素(calicheamicin)、安絲菌素(ansamitocin)、美登素(maytansine)或其類似物（例如美坦辛/恩新(mertansine/emtansine) (DM1)、雷星/索星(ravtansine/soravtansine) (DM4)）、蒽環黴素(anthracyline)（例如阿黴素、道諾黴素、泛艾黴素、艾達黴素）、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI)（例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素(epothilone)）、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素（A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065）、及本文所述之其他抗癌劑或抗贅瘤劑。在一些實施例中，經接合至藥物接合抗體之治療劑係拓撲異構酶I抑制劑（例如喜樹鹼類似物，諸如伊立替康或其活性代謝物SN38）。在一些實施例中，可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之治療劑（例如抗癌劑或抗贅瘤劑）包括免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，經接合之免疫檢查點抑制劑係CD274 (PDL1, PD-L1)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)、或CTLA4之經接合之小分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之經接合之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，CTLA4之經接合之小分子抑制劑包含BPI-002。
在一些實施例中，可共投予的ADC包括靶向下列之抗體：腫瘤相關鈣信號轉導子2（TROP-2；TACSTD2；EGP-1；NCBI基因ID：4070）。說明性抗TROP-2抗體包括但不限於TROP2-XPAT (Amunix)、BAT-8003 (Bio-Thera Solutions)、TROP-2-IR700 (Chiome Bioscience)、達妥伯單抗德魯替康(Daiichi Sankyo, AstraZeneca)、GQ-1003 (Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics)、DAC-002 (Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences)、薩西土珠單抗戈維特坎(Gilead Sciences)、E1-3s (Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals)、TROP2-TRACTr (Janux Therapeutics)、LIV-2008 (LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech)、LIV-2008b (LivTech/Chiome)、抗TROP-2a (Oncoxx)、抗TROP-2b (Oncoxx)、OXG-64 (Oncoxx)、OXS-55 (Oncoxx)、人源化抗Trop2-SN38抗體接合物(Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma)、抗Trop2抗體-CLB-SN-38接合物(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、SKB-264 (Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma)、TROP2-Ab8 (Abmart)、Trop2-IgG (Nanjing Medical University (NMU))、90Y-DTPA-AF650 (Peking University First Hospital)、hRS7-CM (SynAffix)、89Zr-DFO-AF650 (University of Wisconsin-Madison)、抗Trop2抗體(Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences)、KD-065 (Nanjing KAEDI Biotech)、及描述於WO2020016662 (Abmart)、WO2020249063 (Bio-Thera Solutions)、US20190048095 (Bio-Thera Solutions)、WO2013077458 (LivTech/Chiome)、EP20110783675 (Chiome)、WO2015098099 (Daiichi Sankyo)、WO2017002776 (Daiichi Sankyo)、WO2020130125 (Daiichi Sankyo)、WO2020240467 (Daiichi Sankyo)、US2021093730 (Daiichi Sankyo)、US9850312 (Daiichi Sankyo)、CN112321715 (Biosion)、US2006193865 (Immunomedics/Gilead)、WO2011068845 (Immunomedics/Gilead)、US2016296633 (Immunomedics/Gilead)、US2017021017 (Immunomedics/Gilead)、US2017209594 (Immunomedics/Gilead)、US2017274093 (Immunomedics/Gilead)、US2018110772 (Immunomedics/Gilead)、US2018185351 (Immunomedics/Gilead)、US2018271992 (Immunomedics/Gilead)、WO2018217227 (Immunomedics/Gilead)、US2019248917 (Immunomedics/Gilead)、CN111534585 (Immunomedics/Gilead)、US2021093730 (Immunomedics/Gilead)、US2021069343 (Immunomedics/Gilead)、US8435539 (Immunomedics/Gilead)、US8435529 (Immunomedics/Gilead)、US9492566 (Immunomedics/Gilead)、WO2003074566 (Gilead)、WO2020257648 (Gilead)、US2013039861 (Gilead)、WO2014163684 (Gilead)、US9427464 (LivTech/Chiome)、US10501555 (Abruzzo Theranostic/Oncoxx)、WO2018036428 (Sichuan Kelun Pharma)、WO2013068946 (Pfizer)、WO2007095749 (Roche)、及WO2020094670 (SynAffix)中者。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係選自hRS7、Trop-2-XPAT、及BAT-8003。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係hRS7。在一些實施例中，hRS7係如美國專利第7,238,785號；第7,517,964號、及第8,084,583號中所揭示，其以引用方式併入本文中。在一些實施例中，抗體藥物接合物包含抗Trop-2抗體及藉由連接子連接之抗癌劑。在一些實施例中，連接子包括揭示於USPN 7,999,083中之連接子。在一些實施例中，連接子係CL2A。在一些實施例中，抗體藥物接合物之藥物部份係化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係選自阿黴素(doxorubcin) (DOX)、泛艾黴素(epirubicin)、N- 啉基阿黴素(morpholinodoxorubicin)（N- 啉基-DOX）、氰基N- 啉基-阿黴素（氰基N- 啉基-DOX）、2-吡咯啉-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼(camptothecin)、SN-38、拓撲替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷(taxane)、膠達納黴素(geldanamycin)、安沙黴素(ansamycin)、及埃博黴素(epothilone)。在一些實施例中，化學治療劑部份係SN-38。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)一起投予。
在一些實施例中，可共投予的ADC包括靶向下列之抗體：癌胚抗原相關細胞黏附分子1（CEACAM1；CD66a；NCBI基因ID：634）。在一些實施例中，CEACAM1抗體係hMN-14（例如，如WO1996011013中所述）。在一些實施例中，CEACAM1-ADC係描述於WO2010093395中者（抗CEACAM-1-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與CEACAM1-ADC IMMU-130一起投予。
在一些實施例中，可共投予的ADC包括靶向由人類白血球抗原複合體編碼之MHC第II型細胞表面受體(HLA-DR)之抗體。在一些實施例中，HLA-DR抗體係hL243（例如，如WO2006094192中所述）。在一些實施例中，HLA-DR-ADC係描述於WO2010093395中者（抗HLA-DR-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文所提供之化合物係與HLA-DR-ADC IMMU-140一起投予。 癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與癌症基因療法及細胞療法一起投予。癌症基因療法及細胞療法包括插入正常基因至癌細胞中以置換經突變或改變之基因；基因修飾以靜默經突變之基因；直接殺滅癌細胞之基因方法；包括輸注經設計以置換患者自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對癌細胞的免疫反應，或活化患者自己的免疫系統（T細胞或自然殺手細胞）以殺滅癌細胞、或找到及殺滅癌細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對癌症之內源性免疫反應性。 細胞療法
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種細胞療法一起投予。說明性細胞療法包括但不限於共投予一或多種下列之細胞群：自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)、及/或樹突細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法涉及T細胞療法，例如共投予α/β TCR T細胞群、γ/δ TCR T細胞群、調節T (Treg)細胞群、及/或TRuC™ T細胞群。在一些實施例中，細胞療法涉及NK細胞療法，例如共投予NK-92細胞。適當時，細胞療法可涉及共投予對對象係自體、同系、或同種異體的細胞。
在一些實施例中，細胞療法涉及共投予包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在此類療法中，免疫效應細胞群經工程改造以表現CAR，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。在T細胞療法中，T細胞受體(TCR)經工程改造以靶向腫瘤細胞表面上呈現之腫瘤衍生肽。
關於CAR之結構，在一些實施例中，CAR包含抗原結合域、跨膜域、及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含初級信號傳導域、共刺激域、或初級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，初級信號傳導域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白質之功能信號傳導域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、共同FcRγ (FCERIG)、FcRβ (Fcε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10、及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A（NCBI基因ID：909）、CD1B（NCBI基因ID：910）、CD1C（NCBI基因ID：911）、CD1D（NCBI基因ID：912）、CD1E（NCBI基因ID：913）、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18, LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244, 2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A, Ly108)、SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由下列所組成之群組的蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α、β、或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (LFA-1, CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244, 2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A, Ly108)、SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及NKG2C。
在一些實施例中，本文所述之TCR或CAR抗原結合域或免疫治療劑（例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體擬似物）結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由下列所組成之群組：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1（亦稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319、及19A24）；C型凝集素樣分子1（CLL-1或CLECLI）；CD33；表皮生長因子受體變體III (EGFRvlll)；神經節苷酯G2 (GD2)；神經節苷酯GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷酯GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)；Tn抗原（(Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr)）；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關醣蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素13受體次單元α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21（睪素(Testisin)或PRSS21）；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原4 (SSEA-4)；CD20；δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶ERBB2 (Her2/neu)；黏蛋白1，細胞表面相關(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；延長因子2突變型(ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；類胰島素生長因子1受體（IGF-I受體）、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體（前體(Prosome)、巨蛋白因子(Macropain)）次單元β型9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點簇集區(BCR)及Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)所組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；岩藻醣基GM1；唾液酸Lewis黏附分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷酯(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記7相關(TEM7R)；前列腺I之六跨膜上皮抗原(STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRCSD)；染色體X開讀框61 (CXORF61)；CD97；CD179a；間變性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞性受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β3 (ADRB3)；泛連接蛋白(pannexin) 3 (PANX3)；G蛋白偶聯受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合體，基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCRγ交替讀框蛋白(TARP)；威爾姆氏腫瘤蛋白(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；ETS轉位變體基因6，位於染色體12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原2 (MAD-CT-2)；fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53 (p53)；p53突變體；前列腺蛋白(prostein)；生存素(Survivin)；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原1（PCTA-1或半乳糖凝集素8）、T細胞辨識之黑色素瘤抗原1（MelanA或MARTI）；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)；肉瘤轉位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制子(ML-IAP)；ERG（跨膜蛋白酶，絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因）；N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶V (NA17)；成對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽骨髓細胞瘤病毒致癌基因神經母細胞瘤衍生性同源物(MYCN)；ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1 (CYP IBI)；CCCTC結合因子（鋅指蛋白）樣（BORIS或印記位點調控物兄弟）、T細胞辨識之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；成對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；原精帽粒蛋白(proacrosin)結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白質酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；滑膜肉瘤，X斷點2 (SSX2)；晚期糖化終產物受體(RAGE-I)；腎遍在1 (RUI)；腎遍在2 (RU2)；天冬胺酸內肽酶(legumain)；人類乳突病毒E6 (HPV E6)；人類乳突病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；熱休克蛋白70-2突變型(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段（FCAR或CD89）；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模組黏蛋白樣荷爾蒙受體樣2 (EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂肌醇聚糖3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標係MHC呈現之腫瘤相關抗原的表位。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖連蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、組合的HER1-HER2、組合的HER2-HER3、HERV-K、HIV-1套膜醣蛋白gp120、HIV-1套膜醣蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配體、NKG2D配體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶聯受體、α胎兒蛋白(AFP)、血管新生因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏蛋白16 (MUC16)、突變p53、突變ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、黃體素受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、肌腱蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣5 (FcRL5)。
在一些實施例中，抗原結合域結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子中呈現之目標或腫瘤相關抗原(TAA)的表位。在一些實施例中，TAA係癌症睪丸抗原。在一些實施例中，癌症睪丸抗原係選自由下列所組成之群組：精帽粒蛋白結合蛋白（ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519）、α胎兒蛋白（AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174）；A激酶錨定蛋白4（AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852）、含ATP酶家族AAA域2（ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028）、著絲點支架1（KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082）、中心體蛋白55（CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165）、癌症/睪丸抗原1A（CTAG1A；ESO1；CT6.1；LAGE-2；LAGE2A；NY-ESO-1；NCBI基因ID：246100）、癌症/睪丸抗原1B（CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485）、癌症/睪丸抗原2（CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848）、類CCCTC結合因子（CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690）、連環蛋白α2（CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496）、癌症/睪丸抗原83（CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413）、週期蛋白A1（CCNA1；CT146；NCBI基因ID：8900）、DEAD-box解旋酶43（DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510）、發育多能性相關2（DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871）、胎兒及成人睪丸表現1（FATE1；CT43、FATE；NCBI基因ID：89885）、FMR1鄰居（FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521）、含HORMA域1（HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072）、類胰島素生長因子2 mRNA結合蛋白3（IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643）、白胺酸拉鍊蛋白4（LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213）、淋巴球抗原6家族成員K（LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742）、大漩渦生精轉位子靜默子（MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944）、MAGE家族成員A1（MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100）；MAGE家族成員A3（MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102）；MAGE家族成員A4（MAGEA4；CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103）；MAGE家族成員A11（MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110）；MAGE家族成員C1（MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947）；MAGE家族成員C2（MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438）；MAGE家族成員D1（MAGED1；DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500）；MAGE家族成員D2（MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916）、驅動蛋白家族成員20B（KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585）、NDC80著絲點複合體NUF2組分（NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540）、核RNA輸出因子2（NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001）、含PAS域阻抑子1（PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135）、PDZ結合激酶（PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872）、類piwiRNA介導之基因靜默2（PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124）、黑色素瘤優先表現抗原（PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532）、精子相關抗原9（SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043）、X性聯核相關聯精子蛋白家族成員A1（SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014）、SPANX家族成員A2（SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712）、SPANX家族成員C（SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663）、SPANX家族成員D（SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648）、SSX家族成員1（SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756）、SSX家族成員2（SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757）、聯會複合體蛋白3（SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511）、細胞間橋形成因子睪丸表現14（TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155）、轉錄因子Dp家族成員3（TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270）、絲胺酸蛋白酶50（PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122）、TTK蛋白激酶（TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272）、及鋅指蛋白165（ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718）。結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子呈現之癌症睪丸抗原的表位之T細胞受體(TCR)及類TCR抗體係所屬技術領域中已知且可用於本文所述之異二聚體。與贅瘤形成相關之癌症睪丸抗原係彙總於例如Gibbs, et al., Trends Cancer2018 Oct; 4(10):701-712及CT資料庫網站cta.lncc.br/index.php。結合至MHC呈現之NY-ESO-1的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Apr 7; 106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158、及WO2020086647。結合至MHC呈現之PRAME的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319、及WO2019109821中。結合至MHC呈現之MAGE變體的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732、及WO2019204683中。結合至MHC呈現之α胎兒蛋白(AFP)的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2015011450中。結合至MHC呈現之SSX2的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2020063488中。結合至MHC呈現之KK-LC-1 (CT83)的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2017189254中。
細胞療法之實例包括：艾普塞爾(Algenpantucel)-L、西普亮塞-T、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾(Imilecleucel)-T、巴塔賽爾(baltaleucel)-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050處理之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART間皮細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、及CSG-005。
在一些實施例中，一或多種額外共投予治療劑可依其作用機制分類為例如下列群組： ●      靶向腺苷去胺酶之藥劑，諸如噴司他丁或克拉屈濱； ●      靶向ATM之藥劑，諸如AZD1390； ●      靶向MET之藥劑，諸如薩沃替尼(savolitinib)、卡馬替尼、特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)、HQP-8361、BMS-817378、或TAS-115； ●      靶向促分裂原活化蛋白激酶之藥劑，諸如安卓奎諾爾、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、阿瑟替布(uprosertib)、米達替尼(mirdametinib) (PD-0325901)、皮馬瑟替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、或揭示於下列中之化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1, 408:130-137、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42、或Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61； ●      靶向胸苷激酶之藥劑，諸如阿格維克(aglatimagene besadenovec)（ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI、或AdV-tk）； ●      靶向介白素路徑之藥劑，諸如培吉介白素(pegilodecakin) (AM-0010)（聚乙二醇化IL10）、CA-4948（IRAK4抑制劑）； ●      靶向細胞色素P450家族成員之藥劑，諸如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate) (MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)、或阿那曲唑(ARIMIDEX®)； ●      靶向CD73之藥劑，諸如CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)）或抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）； ●      靶向DKK3之藥劑，諸如MTG-201； ●      靶向EEF1A2之藥劑，諸如普利肽新(plitidepsin)； ●      靶向EIF4A1之藥劑，諸如羅西替布(rohinitib)； ●      靶向內皮糖蛋白之藥劑，諸如TRC105（卡妥昔單抗(carotuximab)）； ●      靶向外輸蛋白-1之藥劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)； ●      靶向脂肪酸醯胺水解酶之藥劑，諸如揭示於WO2017160861中之化合物； ●      靶向熱休克蛋白90β家族成員1之藥劑，諸如安羅替尼(anlotinib)； ●      靶向乳運鐵蛋白之藥劑，諸如乳特米德(ruxotemitide) (LTX-315)； ●      靶向離胺醯基氧化酶之藥劑，諸如揭示於US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、或US20040248871中之化合物； ●      靶向MAGE家族成員之藥劑，諸如KITE-718、MAGE-A10C796T、或MAGE-A10 TCR； ●      靶向MDM2之藥劑，諸如ALRN-6924、CMG-097、米拉美坦單甲苯磺酸鹽單水合物(milademetan monotosylate monohydrate) (DS-3032b)、或AMG-232； ●      靶向MDM4之藥劑，諸如ALRN-6924； ●      靶向melan-A之藥劑，諸如MART-1 F5 TCR經工程改造PBMC； ●      靶向間皮素之藥劑，諸如CSG-MESO或TC-210； ●      靶向METAP2之藥劑，諸如M8891或APL-1202； ●      靶向NLRP3之藥劑，諸如BMS-986299； ●      靶向側氧戊二酸去氫酶之藥劑，諸如得維米司他(devimistat) (CPI-613)； ●      靶向胎盤生長因子之藥劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； ●      靶向SLC10A3之藥劑，諸如揭示於WO2015148954、WO2012082647、或WO2017160861中之化合物； ●      靶向轉形生長因子α (TGFa)之劑，諸如揭示於WO2019103203中之化合物； ●      靶向腫瘤蛋白p53之藥劑，諸如克維林(kevetrin)（刺激劑）； ●      靶向血管內皮生長因子A之藥劑，諸如阿柏西普； ●      靶向血管內皮生長因子受體之藥劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)或MP0250； ●      靶向VISTA之藥劑，諸如CA-170或HMBD-002； ●      靶向WEE1之藥劑，諸如阿達替布(adavosertib) (AZD-1775)； ●      靶向ABL1之小分子抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、瑞巴替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)、或普納替尼(ponatinib) (ICLUSIG®)； ●      靶向腺苷受體之小分子拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、或PBF-509； ●      靶向花生四烯酸5-脂氧合酶之小分子抑制劑，諸如美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)或齊留通(zileuton)； ●      靶向ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如BAY-937、塞拉賽替(ceralasertib) (AZD6738)、AZD6783、VX-803、或VX-970（貝佐替布(berzosertib)）； ●      靶向AXL受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324)、SLC-0211、或吉列替尼(gilteritinib) (Axl/Flt3)； ●      靶向布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)之小分子抑制劑，諸如(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、普瑟替尼(poseltinib) (HM71224)、依魯替尼(ibrutinib)（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、瑞薩布替尼(rilzabrutinib) (PRN-1008)、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531 (MK-1026)、SHR-1459、DTRMWXHS-12、或TAS-5315； ●      靶向神經營養受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如拉羅替尼(larotrectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、或色力替尼(selitrectinib) (LOXO-195)； ●      靶向ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如恩曲替尼、瑞普替尼(repotrectinib) (TPX-0005)、或洛拉替尼(lorlatinib)； ●      靶向SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如VAL-201、曲班布林(tirbanibulin) (KX2-391)、或伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)； ●      靶向B細胞淋巴瘤2之小分子抑制劑，諸如納維托克(navitoclax) (ABT-263)、維奈托克(venetoclax) (ABT-199, RG-7601)、或AT-101（棉酚）； ●      靶向布羅莫域及外域(BET)含布羅莫域蛋白之小分子抑制劑，諸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775 (FT-1101)、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、或GS-5829； ●      靶向碳水化合物磺基轉移酶15之小分子抑制劑，諸如STNM-01； ●      靶向碳酸酐酶之小分子抑制劑，諸如帕馬考昔(polmacoxib)、乙醯偶氮胺、或甲唑醯胺(methazolamide)； ●      靶向連環蛋白β1之小分子抑制劑，諸如CWP-291、或PRI-724； ●      靶向C-C模體趨化因子受體之小分子拮抗劑，諸如CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5)、或MK-7690（維克韋羅(vicriviroc)）； ●      靶向C-X-C模體趨化因子受體（例如CXCR4）之小分子拮抗劑，波立沙福泰(blixafortide)； ●      靶向塞勒布隆(cereblon)之小分子抑制劑，諸如阿多米德(avadomide) (CC-122)、CC-92480、CC-90009、或伊柏米特(iberdomide)； ●      靶向檢查點激酶1之小分子抑制劑，諸如SRA737； ●      靶向補體組分之小分子抑制劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG) (Biothera Pharmaceuticals)； ●      靶向C-X-C模體趨化因子配體（例如CXCL12）之小分子抑制劑，諸如聚乙二醇化奧拉希德(olaptesed pegol) (NOX-A12)； ●      靶向細胞色素P450家族之小分子抑制劑，諸如ODM-209、LAE-201、西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、CFG920、阿比特龍(abiraterone)、或阿比特龍乙酸酯； ●      靶向DEAD-box解旋酶5之小分子抑制劑，諸如蘇平辛(supinoxin) (RX-5902)； ●      靶向DGKa之小分子抑制劑，例如諸如描述於WO2021130638中者； ●      靶向diablo IAP結合粒線體蛋白之小分子抑制劑，諸如BI-891065； ●      靶向二氫葉酸還原酶之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)或培美曲塞二鈉； ●      靶向DNA依賴性蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如MSC2490484A（尼瑟替布(nedisertib)）、VX-984、AsiDNA (DT-01)、LXS-196、或索塔妥林(sotrastaurin)； ●      靶向MARCKS之小分子抑制劑，諸如BIO-11006； ●      靶向RIPK1之小分子抑制劑，諸如GSK-3145094； ●      靶向含Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如AT13148或KD025； ●      靶向DNA拓撲異構酶之小分子抑制劑，諸如伊立替康、聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol)、或胺柔比星(amrubicin)； ●      靶向多巴胺受體D2之小分子抑制劑，諸如ONC-201； ●      靶向DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat) (EPZ-5676)； ●      靶向EZH2之小分子抑制劑，諸如塔澤斯塔(tazemetostat)、CPI-1205、或PF-06821497； ●      靶向脂肪酸合成酶之小分子抑制劑，諸如TVB-2640 (Sagimet Biosciences)； ●      靶向纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)之小分子抑制劑，諸如貝馬圖單抗(bemarituzumab) (FPA144)； ●      靶向黏著斑激酶(FAK, PTK2)之小分子抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、或GSK2256098； ●      靶向葉酸受體1之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙； ●      靶向FOXM1之小分子抑制劑，諸如硫鏈絲菌肽； ●      靶向半乳糖凝集素(galectin) 3之小分子抑制劑，諸如貝拉培汀(belapectin) (GR-MD-02)； ●      靶向糖皮質素受體之小分子拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)； ●      靶向麩醯胺酸酶之小分子抑制劑，包括但不限於CB-839（泰萊司他(telaglenastat)）或雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)； ●      靶向GNRHR之小分子抑制劑，諸如惡拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、或地加瑞克(degarelix)； ●      靶向EPAS1之小分子抑制劑，諸如貝珠替凡(belzutifan) (PT-2977 (Merck & Co.))； ●      靶向異檸檬酸去氫酶(NADP(+))之小分子抑制劑，諸如限制性艾伏尼布(ivosidenib) (AG-120)、沃拉得尼(vorasidenib) (AG-881)（DH1及IDH2）、IDH-305、或艾那尼布(enasidenib) (AG-221)； ●      靶向離胺酸去甲基酶1A之小分子抑制劑，諸如CC-90011； ●      靶向MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如妥米瑟替(tomivosertib) (eFT-508)； ●      靶向notch受體之小分子抑制劑，諸如AL-101 (BMS-906024)； ●      靶向polo樣激酶1 (PLK1)之小分子抑制劑，諸如沃納瑟替(volasertib)或安凡瑟替(onvansertib)； ●      靶向聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之小分子抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉帕瑞(talazoparib)、ABT-767、帕米帕里(pamiparib) (BGB-290)、氟唑帕力(fluazolepali) (SHR-3162)、尼拉帕瑞(niraparib) (JNJ-64091742)、斯坦帕瑞(stenoparib) (2X-121 (e-7499))、斯密帕尼(simmiparib)、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CEP 9722、CEP-8983、E7016、3-胺基苯甲醯胺、或CK-102； ●      靶向多梳蛋白EED之小分子抑制劑，諸如MAK683； ●      靶向豪豬O-醯基轉移酶之小分子抑制劑，諸如WNT-974； ●      靶向前列腺素-內過氧化物合成酶之小分子抑制劑，諸如HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、奧坦普羅(otenaproxesul) (ATB-346)、莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、TRK-700、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、經再調配之塞來昔布(DRGT-46)、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康(meloxicam)、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(anitrazafen)、阿普昔布(apricoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、氟咪唑(flumizole)、非羅昔布(firocoxib)、馬瓦昔布(mavacoxib)、帕米格雷(pamicogrel)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅苯昔布(robenacoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、茱萸鹼(rutecarpine)、替馬昔布(tilmacoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、或艾瑞昔布(imrecoxib)； ●      靶向蛋白精胺酸N甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、或GSK3326595； ●      靶向PTPN11之小分子抑制劑，諸如TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630 (SAR442720)、或揭示於WO2018172984或WO2017211303中之化合物； ●      靶向視黃酸受體之小分子拮抗劑，諸如他米巴羅汀(tamibarotene) (SY-1425)； ●      靶向核糖體蛋白S6激酶B1之小分子抑制劑，諸如MSC2363318A； ●      靶向S100鈣結合蛋白A9之小分子抑制劑，諸如他喹莫德(tasquinimod)； ●      靶向選擇素E之小分子抑制劑，諸如普羅色蘭鈉(uproleselan sodium) (GMI-1271)； ●      靶向SF3B1之小分子抑制劑，諸如H3B-8800； ●      靶向長壽蛋白3之小分子抑制劑，諸如YC8-02； ●      靶向SMO之小分子抑制劑，諸如索尼得吉(sonidegib)（Odomzo®，舊名LDE-225）、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、格拉斯代吉(glasdegib) (PF-04449913)、艾妥可那唑(itraconazole)、或帕替吉伯(patidegib)、塔拉吉伯(taladegib)； ●      靶向體抑素受體之小分子拮抗劑，諸如OPS-201； ●      靶向神經胺醇激酶2之小分子抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib) (Yeliva®, ABC294640)； ●      靶向STAT3之小分子抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)； ●      靶向端錨聚合酶之小分子抑制劑，諸如G007-LK或斯坦帕瑞(2X-121 (e-7499))； ●      靶向TFGBR1之小分子抑制劑，諸如高倫替布(galunisertib)、PF-06952229； ●      靶向胸苷酸合成酶之小分子抑制劑，諸如得曲賽(idetrexed) (ONX-0801)； ●      靶向腫瘤蛋白p53之小分子抑制劑，諸如CMG-097； ●      靶向含纈酪胺酸蛋白之小分子抑制劑，諸如CB-5083； ●      靶向WT1之小分子抑制劑，諸如安比派目(ombipepimut-S) (DSP-7888)； ●      靶向腺苷受體之小分子促效劑，諸如那末德松(namodenoson) (CF102)； ●      靶向天冬醯胺酶之（多個）小分子促效劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)、GRASPA (ERY-001, ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)、或培門冬酶(pegaspargase)； ●      靶向CCAAT增強子結合蛋白α之小分子促效劑，諸如MTL-501； ●      靶向細胞色素P450家族之小分子促效劑，諸如米托坦(mitotane)； ●      靶向DExD/H-box解旋酶58之小分子促效劑，諸如RGT-100； ●      靶向GNRHR之小分子促效劑，諸如亮丙瑞林乙酸酯(leuprorelin acetate)、亮丙瑞林乙酸酯持續釋放貯劑(ATRIGEL)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽(triptorelin pamoate)、或戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)； ●      靶向GRB2之小分子促效劑，諸如普瑞博森(prexigebersen) (BP1001)； ●      靶向NFE2L2之小分子促效劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone)(RTA-408)； ●      靶向NOD2之小分子促效劑，諸如米伐木肽(mifamurtide)（微脂體）； ●      靶向RAR相關孤兒受體γ之小分子促效劑，諸如辛特奧汞(cintirorgon) (LYC-55716)； ●      靶向視黃酸受體(RAR)之小分子促效劑，諸如維甲酸(tretinoin)； ●      靶向STING1之小分子促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、環狀-GAMP (cGAMP)、或環狀-二-AMP； ●      靶向甲狀腺激素受體β之小分子促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉； ●      靶向腫瘤壞死因子之小分子促效劑，諸如他索納明(tasonermin)； ●      靶向含桿狀病毒IAP重複序列5之反義劑，諸如EZN-3042； ●      靶向GRB2之反義劑，諸如普瑞博森； ●      靶向熱休克蛋白27之反義劑，諸如阿帕托森(apatorsen)； ●      靶向STAT3之反義劑，諸如丹伐特生(danvatirsen) (IONIS-STAT3-2.5Rx)； ●      靶向C-C模體趨化因子受體之基因療法，諸如SB-728-T； ●      靶向介白素之基因療法，諸如EGENE-001、特它奇基(tavokinogene telseplasmid)、諾格介白素α (nogapendekin alfa) (ALT-803)、NKTR-255、NIZ-985 (hetIL-15)、SAR441000、或MDNA-55； ●      靶向密連蛋白18之抗體，諸如克勞迪單抗(claudiximab)； ●      靶向群集素之抗體，諸如AB-16B5； ●      靶向補體組分之抗體，諸如拉夫珠單抗(ravulizumab) (ALXN-1210)； ●      靶向C-X-C模體趨化因子配體之抗體，諸如BMS-986253 (HuMax-Inflam)； ●      靶向δ樣典型Notch配體4 (DLL4)之抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)、納維希單抗(navicixizumab) (DLL4/VEGF)； ●      靶向EPH受體A3之抗體，諸如非巴珠單抗(KB-004)； ●      靶向上皮細胞黏附分子之抗體，諸如奧普珠單抗莫那毒素(oportuzumab monatox) (VB4-845)； ●      靶向纖維母細胞生長因子之抗體，諸如GAL-F2、B-701（沃法單抗(vofatamab)）； ●      靶向肝細胞生長因子之抗體，諸如MP-0250； ●      靶向介白素之抗體，諸如卡那單抗(canakinumab) (ACZ885)、介維單抗(gevokizumab) (VPM087)、CJM-112、鼓賽庫單抗(guselkumab)、塔拉考單抗(talacotuzumab) (JNJ-56022473)、思圖昔單抗、或托珠單抗(tocilizumab)； ●      靶向LRRC15之抗體，諸如ABBV-085或庫薩珠單抗(cusatuzumab) (ARGX-110)； ●      靶向間皮素之抗體，諸如BMS-986148、SEL-403、或抗MSLN-MMAE； ●      靶向肌肉生長抑制素之抗體，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； ●      靶向notch受體之抗體，諸如他瑞妥單抗(tarextumab)； ●      靶向TGFB1 (TGFb1)之抗體，諸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、SRK-181、XOMA089、或揭示於WO2019103203中之化合物； ●      靶向fms相關受體酪胺酸激酶之疫苗，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制表位肽疫苗； ●      靶向熱休克蛋白27之疫苗，諸如PSV-AML (PhosphoSynVax)； ●      靶向PD-L1之疫苗，諸如IO-120 + IO-103（PD-L1/PD-L2疫苗）或IO-103； ●      靶向腫瘤蛋白p53之疫苗，諸如MVA-p53； ●      靶向WT1之疫苗，諸如WT-1類似物肽疫苗(WT1-CTL)； ●      靶向含桿狀病毒IAP重複序列5之細胞療法，諸如裝載腫瘤裂解物/MUC1/生存素PepTivator之樹突細胞疫苗； ●      靶向碳酸酐酶之細胞療法，諸如DC-Ad-GMCAIX； ●      靶向C-C模體趨化因子受體之細胞療法，諸如CCR5-SBC-728-HSPC； ●      靶向葉酸水解酶1之細胞療法，諸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN； ●      靶向GSTP1之細胞療法，諸如CPG3-CAR (GLYCAR)； ●      靶向HLA-A之細胞療法，諸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1； ●      靶向介白素之細胞療法，諸如CST-101； ●      靶向KRAS之細胞療法，諸如抗KRAS G12D mTCR PBL； ●      靶向MET之細胞療法，諸如抗cMet RNA CAR T； ●      靶向MUC16之細胞療法，諸如JCAR-020； ●      靶向PD-1之細胞療法，諸如PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）； ●      靶向PRAME之細胞療法，諸如BPX-701； ●      靶向轉形蛋白E7之細胞療法，諸如KITE-439； ●      靶向WT1之細胞療法，諸如WT1-CTL、ASP-7517、或JTCR-016。 例示性組合療法 淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學治療劑適用於治療淋巴瘤或白血病。此等藥劑包括阿地介白素、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通(antineoplaston) A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(alethine)、BMS-345541、硼替佐米(VELCADE®)、硼替佐米(VELCADE®, PS-341)、苔蘚蟲素1、白消安(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡鉑、卡非佐米(Kyprolis®)、卡莫司汀、卡泊芬淨(caspofungin)乙酸鹽、CC-5103、氯芥苯丁酸、CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿黴素、環磷醯胺、及依託泊苷）、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、FCR（氟達拉濱、環磷醯胺、及利妥昔單抗）、芬維A胺、非格司亭、夫拉平度、氟達拉濱、FR（氟達拉濱及利妥昔單抗）、膠達納黴素(17 AAG)、hyperCVAD（高分餾環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、地塞米松、胺甲喋呤、及阿糖胞苷）、ICE（異環磷醯胺、卡鉑、及依託泊苷）、異環磷醯胺、伊立替康鹽酸鹽、干擾素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(REVLIMID®, CC-5013)、淋巴激素活化殺手細胞、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、及潑尼松龍）、美法侖、美司鈉、胺甲喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽乙酸鹽、Ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG, Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非司亭、聚乙二醇化微脂體阿黴素鹽酸鹽、派瑞弗辛(perifosin)、潑尼松龍、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、R-CHOP（利妥昔單抗及CHOP）、R-CVP（利妥昔單抗及CVP）、R-FCM（利妥昔單抗及FCM）、R-ICE（利妥昔單抗及ICE）、及R MCP（利妥昔單抗及MCP）、R-羅可威汀(roscovitine)（塞利昔布(seliciclib)、CYC202）、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、SAHA（辛二醯苯胺羥肟酸、或辛二醯基、苯胺、及羥肟酸）、維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf ®)、維奈托克(ABT-199)。
一種改良方法係放射免疫療法，其中將單株抗體與放射性同位素粒子組合，諸如銦-111、釔-90、及碘-131。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN®)、及BEXXAR®與CHOP。
上述療法可用幹細胞移植或治療補充或與其組合。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓消融、體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓消融式同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)（特別是B細胞來源者）之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法（例如CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、潑尼松龍），全部可選地包括利妥昔單抗(R)及類似者）、放射免疫療法、及其組合，特別是整合抗體療法與化學療法。
用於治療NHL/B細胞癌症之未接合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人源化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配體（抗TRAIL）、貝伐單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、SGN-40、及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗、及貝伐單抗。
用於NHL/B細胞癌症之化學療法的標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、R-FCM、R-CVP、及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。 被套細胞淋巴瘤組合療法
用於被套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合化學療法，諸如CHOP、hyperCVAD、及FCM。這些方案亦可補充單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R、及R-FCM。上述療法之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體像是利妥昔單抗。另一種使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於個別患者之腫瘤的基因組成。
治療MCL之改良方法係放射免疫療法，其中將單株抗體與放射性同位素粒子組合，諸如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)。在另一實例中，BEXXAR®係與CHOP用於系列性治療(sequential treatment)。
其他治療MCL之方法包括結合高劑量化學療法之自體幹細胞移植、投予蛋白酶體抑制劑（諸如硼替佐米(bortezomib)（VELCADE®或PS-341））、或投予抗血管新生劑（諸如沙利度胺(thalidomide)），特別是與利妥昔單抗組合。
另一種治療方法係投予導致Bcl-2蛋白降解及增加癌細胞對化學療法之敏感度之藥物（諸如奧利默森）與其他化學治療劑之組合。
進一步治療方法包括投予mTOR抑制劑，其可導致細胞生長抑制及甚至細胞死亡。非限制性實例係西羅莫司、替西羅莫司(TORISEL®, CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309（必米昔布）、沃塔昔布、GSK-2126458、及替西羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®、或其他化學治療劑之組合。
已揭示其他最近的MCL療法。此類實例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-羅可威汀（塞利昔布(selicicilib)、CYC202）、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®, CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利度胺、來那度胺(REVLIMID®, CC-5013)、及膠達納黴素(17 AAG)。 華氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia, WM)之治療劑包括阿地介白素、阿侖單抗、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤衍生之HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE®)、苔蘚蟲素1、白消安、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、卡泊芬淨乙酸鹽、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依帕珠單抗（hLL2-抗CD22人源化抗體）、依託泊苷、依維莫司、芬維A胺、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、伊立替康鹽酸鹽、伊沙匹隆、淋巴激素活化殺手細胞、美法侖、美司鈉、胺甲喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、單株抗體CD19（諸如替沙津魯-T、CART-19、CTL-019）、單株抗體CD20、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱、奧利默森、奧曲肽乙酸鹽、Ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培非司亭、聚乙二醇化微脂體阿黴素鹽酸鹽、噴司他丁、哌立福新、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽(VIAGRA®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙利度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、維托珠單抗、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他(vorinostat)、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替伊莫單抗、釔-90人源化依帕珠單抗、及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓消融、體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓消融式同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)組合療法
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、許多針對WM所列之藥劑、及其任何組合，諸如ICE及RICE。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺、阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素）、長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)、潑尼松、苯達莫司汀、異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷、依魯替尼、保納珠單抗維多汀piiq、苯達莫司汀、考班昔布(copanlisib)、來那度胺(Revlimid®)、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑、Yescarta®、Kymriah®、Polivy®（保納珠單抗維多汀）、BR（苯達莫司汀(Treanda®)、吉西他濱、奧西鉑(oxiplatin)、奧沙利鉑、他法替他單抗、保納珠單抗、環磷醯胺、或其組合。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括R-CHOP（利妥昔單抗+環磷醯胺+阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+潑尼松）、利妥昔單抗+苯達莫司汀、R-ICE（利妥昔單抗+異環磷醯胺+卡鉑+依託泊苷）、利妥昔單抗+來那洛胺(lenalomide)、R-DHAP（利妥昔單抗+地塞米松+高劑量阿糖胞苷(Ara C)+順鉑）、Polivy®（保納珠單抗維多汀）+BR（苯達莫司汀(Treanda®)及利妥昔單抗(Rituxan®)、R-GemOx（吉西他濱+奧沙利鉑+利妥昔單抗）、Tafa-Len（他法替他單抗+來那度胺）、他法替他單抗+Revlimid®、保納珠單抗+苯達莫司汀、吉西他濱+奧沙利鉑、R-EPOCH（利妥昔單抗+依託泊苷磷酸鹽+潑尼松+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+環磷醯胺+阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素））、或CHOP（環磷醯胺+阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+潑尼松）。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括他法替他單抗、格菲妥單抗(glofitamab)、依可利單抗(epcoritamab)、Lonca-T（隆卡妥昔單抗特西林(loncastuximab tesirine)）、Debio-1562、保納珠單抗(polatuzumab)、Yescarta、JCAR017、ADCT-402、本妥昔單抗維多汀、MT-3724、奧卓尼單抗(odronextamab)、Auto-03、Allo-501A、或TAK-007。 慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、許多針對WM所列之藥劑、及化學療法及化學免疫療法之組合，包括下列常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR、及FR。 高風險骨髓增生不良症候群(HR MDS)組合療法
用於治療HR MDS之治療劑包括阿扎胞苷(Vidaza®)、地西他濱(Dacogen®)、來那度胺(Revlimid®)、阿糖胞苷、艾達黴素、道諾黴素、及其組合。在一些實施例中，組合包括阿糖胞苷+道諾黴素及阿糖胞苷+艾達黴素。在一些實施例中，用於治療HR MDS之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、瓜達西他濱、瑞戈替布、艾伏尼布、艾那尼布、塞利尼索、BGB324、DSP-7888、或SNS-301。 低風險骨髓增生不良症候群(LR MDS)組合療法
用於治療LR MDS之治療劑包括來那度胺、氮雜胞苷、及其組合。在一些實施例中，用於治療LR MDS之治療劑包括洛達司他(roxadustat)、盧帕西普(luspatercept)、伊美司他(imetelstat)、LB-100、或瑞戈替布。 高風險骨髓增生不良症候群 (HR MDS)組合療法
用於治療HR MDS之治療劑包括阿扎胞苷(Vidaza®)、地西他濱(Dacogen®)、來那度胺(Revlimid®)、阿糖胞苷、艾達黴素、道諾黴素、及其組合。在一些實施例中，組合包括阿糖胞苷+道諾黴素及阿糖胞苷+艾達黴素。在一些實施例中，用於治療HR MDS之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、瓜達西他濱、瑞戈替布、艾伏尼布、艾那尼布、塞利尼索、BGB324、DSP-7888、或SNS-301。 低風險骨髓增生不良症候群 (LR MDS)組合療法
用於治療LR MDS之治療劑包括來那度胺、氮雜胞苷、及其組合。在一些實施例中，用於治療LR MDS之治療劑包括洛達司他(roxadustat)、盧帕西普(luspatercept)、伊美司他(imetelstat)、LB-100、或瑞戈替布。 急性骨髓樣白血病(AML)組合療法
用於治療AML之治療劑包括阿糖胞苷、艾達黴素、道諾黴素、米哚妥林(Rydapt®)、維奈托克、阿扎胞苷、艾伐尼布(ivasidenib)、吉列替尼、艾那尼布、低劑量阿糖胞苷(LoDAC)、米托蒽醌、氟達拉濱、顆粒球群落刺激因子、艾達黴素、吉列替尼(Xospata®)、艾那尼布(Idhifa®)、艾伏尼布(Tibsovo®)、地西他濱(Dacogen®)、米托蒽醌、依託泊苷、吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg®)、格拉吉布(Daurismo®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括FLAG- Ida（氟達拉濱、阿糖胞苷(Ara-C)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、及艾達黴素）、阿糖胞苷+艾達黴素、阿糖胞苷+道諾黴素+米哚妥林、維奈托克+阿扎胞苷、阿糖胞苷+道諾黴素、或MEC（米托蒽醌、依託泊苷、及阿糖胞苷）。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、普恩塔泊(eprenetapopt)、或利佐帕單抗。 多發性骨髓瘤(MM)組合療法
用於治療MM之治療劑包括來那度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗(Darzalex®)、泊馬度胺(pomalidomide)、環磷醯胺、卡非佐米(Kyprolis®)、埃洛妥珠單抗(Empliciti)、及其組合。在一些實施例中，用於治療MM之治療劑包括RVS（來那度胺+硼替佐米+地塞米松）、RevDex（來那度胺加上地塞米松）、CYBORD（環磷醯胺+硼替佐米+地塞米松）、Vel/Dex（硼替佐米加上地塞米松）、或PomDex（泊馬度胺+低劑量地塞米松）。在一些實施例中，用於治療MM之治療劑包括JCARH125、TAK-573、貝蘭單抗-m、ide-cel (CAR-T)。 乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑、阿特珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊沙匹隆、拉帕替尼、來曲唑、胺甲喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化微脂體阿黴素、帕妥珠單抗、泰莫西芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療乳癌（例如HR+/-/HER2 +/-）之治療劑包括曲妥珠單抗(Herceptin ®)、帕妥珠單抗(Perjeta ®)、多西紫杉醇、卡鉑、帕博西尼(Ibrance ®)、來曲唑、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine) (Kadcyla ®)、氟維司群(Faslodex ®)、奧拉帕尼(Lynparza ®)、艾日布林、圖卡替尼、卡培他濱、拉帕替尼、依維莫司(Afinitor ®)、依西美坦、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇+卡鉑、帕博西尼+來曲唑、圖卡替尼+卡培他濱、拉帕替尼+卡培他濱、帕博西尼+氟維司群、或依維莫司+依西美坦。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰(balixafortide)、艾拉司群、或其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括巴沙福泰+艾日布林。 三陰性乳癌(TNBC)組合療法
用於治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括奧拉帕尼(Lynparza ®)、阿特珠單抗(Tecentriq ®)、太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、艾日布林、貝伐單抗(Avastin ®)、卡鉑、吉西他濱、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、薩西土珠單抗戈維特坎(Trodelvy ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、順鉑、阿黴素、泛艾黴素、或其組合。在一些實施例中，治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗+太平洋紫杉醇、貝伐單抗+太平洋紫杉醇、卡鉑+太平洋紫杉醇、卡鉑+吉西他濱、或太平洋紫杉醇+吉西他濱。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括艾利亞斯酶(eryaspase)、卡瓦替布、艾培昔布、蘆卡帕尼+納武單抗、阿索盧單抗(atezolumab) +太平洋紫杉醇+吉西他濱+卡培他濱+卡鉑、伊巴替布(ipatasertib) +太平洋紫杉醇、拉迪朗妥珠單抗維多汀+派伯利單抗(pembrolimab)、德瓦魯單抗+ DS-8201a、曲拉西利+吉西他濱+卡鉑。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰、阿達洛德西莫林(adagloxad simolenin)、萊尼哌嗎-s (nelipepimut-s) (NeuVax ®)、納武單抗(Opdivo ®)、蘆卡帕尼、特瑞普利單抗(Tuoyi ®)、卡瑞利珠單抗、卡瓦替布、德瓦魯單抗(Imfinzi ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括納武單抗+蘆卡帕尼、貝伐單抗(Avastin ®) +化學療法、特瑞普利單抗+太平洋紫杉醇、特瑞普利單抗+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡瑞利珠單抗+化學療法、派姆單抗+化學療法、巴沙福泰+艾日布林(eribulin)、德瓦魯單抗+曲妥珠單抗德魯替康、德瓦魯單抗+太平洋紫杉醇、或卡瓦替布+太平洋紫杉醇。 膀胱癌組合療法
用於治療膀胱癌之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、厄達替尼、依格利昔(eganelisib)、樂伐替尼、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、或其組合。在一些實施例中，用於治療膀胱癌之治療劑包括依格利昔(eganelisib) +納武單抗、派姆單抗(Keytruda ®) +因福土單抗維多汀(Padcev ®)、納武單抗+伊匹單抗、度伐魯單抗(duravalumab) +曲美木單抗、樂伐替尼+派姆單抗、因福土單抗維多汀(Padcev ®) +派姆單抗、及貝培阿地白介素+納武單抗。 結腸直腸癌(CRC)組合療法
用於治療CRC之治療劑，包括貝伐單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐單抗(Avastin ®)、亞葉酸、5-FU、奧沙利鉑(FOLFOX)、派姆單抗(Keytruda ®)、FOLFIRI、瑞戈非尼(Stivarga ®)、阿柏西普(Zaltrap ®)、西妥昔單抗(Erbitux ®)、朗斯弗(Lonsurf) (Orcantas ®)、XELOX、FOLFOXIRI、或其組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU、貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ FOLFOX、阿柏西普+ FOLFIRI、西妥昔單抗+ FOLFIRI、西妥昔單抗+ FOLFOX、貝伐單抗+ XELOX、及貝伐單抗+ FOLFOXIRI。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括畢尼替尼+康奈非尼(encorafenib) +西妥昔單抗、曲美替尼+達拉菲尼+帕尼單抗、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、那帕布新+ FOLFIRI +貝伐單抗、納武單抗+伊匹單抗。 食道癌及食道胃接合處癌組合療法
用於治療食道癌及食道胃接合處癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療胃食道接合處癌(GEJ)之治療劑包括賀癌平(herceptin)、順鉑、5-FU、拉米庫單抗(ramicurimab)、或太平洋紫杉醇。在一些實施例中，用於治療GEJ癌症之治療劑包括ALX-148、AO-176、或IBI-188。 胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。 頭頸癌組合療法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼、博來黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、胺甲喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、長春瑞濱、及其任何組合。
用於治療頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)之治療劑包括派姆單抗、卡鉑、5-FU、多西紫杉醇、西妥昔單抗(Erbitux ®)、順鉑、納武單抗(Opdivo ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括派姆單抗+卡鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+順鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+卡鉑+ 5-FU、順鉑+ 5-FU、及卡鉑+ 5-FU。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、納武單抗+伊匹單抗、羅伐盧賽爾(rovaluecel)、派姆單抗、派姆單抗+依波斯他、GSK3359609 +派姆單抗、樂伐替尼+派姆單抗、瑞弗利單抗、瑞弗利單抗+恩諾必單抗(enobituzumab)、ADU-S100 +派姆單抗、依波斯他+納武單抗+伊匹單抗/立魯單抗。 非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼、阿特珠單抗、貝伐單抗、貝伐單抗、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼、多西紫杉醇、埃羅替尼、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼、維羅非尼、長春鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括艾樂替尼(Alecensa ®)、達拉菲尼(Tafinlar ®)、曲美替尼(Mekinist ®)、奧希替尼(Tagrisso ®)、恩曲替尼(Tarceva ®)、克唑替尼(Xalkori ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、雷莫蘆單抗(Cyramza ®)、多西紫杉醇、貝伐單抗(Avastin ®)、布格替尼、吉西他濱、順鉑、阿法替尼(Gilotrif ®)、納武單抗(Opdivo ®)、吉非替尼(Iressa ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達拉菲尼+曲美替尼、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+卡鉑+太平洋紫杉醇、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、貝伐單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+培美曲塞+順鉑、順鉑+培美曲塞、貝伐單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、順鉑+吉西他濱、納武單抗+多西紫杉醇、納武單抗+伊匹單抗、卡鉑+培美曲塞、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或培美曲塞+順鉑+卡鉑。在一些實施例中，用於NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、伊匹單抗、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、德瓦魯單抗、卡那單抗、西米普利單抗、諾格介白素α、阿維魯單抗、替瑞利尤單抗、多伐那利單抗、維博利單抗、奧西伯利單抗、或其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、派姆單抗+樂伐替尼+培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼、諾格介白素α (N-803) +派姆單抗、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、維博利單抗+派姆單抗、或奧西伯利單抗+替雷利珠單抗。 小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括阿特珠單抗、苯達莫司汀(bendamustime)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、吉西他濱、伊匹單抗(ipillimumab)、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓撲替康、長春新鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、依託泊苷、太平洋紫杉醇、拓撲替康、納武單抗、德瓦魯單抗、曲拉西利、或其組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷、阿特珠單抗+卡鉑、阿特珠單抗+依託泊苷、或卡鉑+太平洋紫杉醇。 卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、亮丙瑞林乙酸鹽、微脂體阿黴素、甲地孕酮乙酸鹽、美法侖、奧拉帕尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、泰莫西芬、拓撲替康、長春瑞濱、及其任何組合。 胰臟癌組合療法
用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、FOLFIRINOX、FOLFOX、XELOX、及其組合。在一些實施例中，用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU +亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康、5-FU +奈米微脂體伊立替康、順鉑+吉西他濱、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、5-FU+吉西他濱、及吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇。 子宮內膜癌組合療法
用於治療子宮內膜癌之治療性治療包括手術、化學療法、放射療法、荷爾蒙療法、標靶療法、及免疫療法。在一些實施例中，治療性治療包括抗血管新生療法、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑、治療罕見類型子宮癌之標靶療法。
用於治療子宮內膜癌之治療劑包括卡鉑、太平洋紫杉醇、順鉑、阿黴素、異環磷醯胺、黃體素、阿那曲唑(Arimidex ®)、來曲唑(Femara ®)、及依西美坦(Aromasin ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、樂伐替尼(Lenvima ®)、多斯利單抗(Jemperli ®)、及其組合。 前列腺癌組合療法
用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺(Xtandi ®)、亮丙瑞林、曲氟尿苷、替吡嘧啶（朗斯弗）、卡巴他賽、潑尼松、阿比特龍(Zytiga ®)、多西紫杉醇、米托蒽醌、比卡魯胺、LHRH、氟他胺、ADT、薩必沙布林(Veru-111)、及其組合。在一些實施例中，用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺+亮丙瑞林、曲氟尿苷+替吡嘧啶（朗斯弗）、卡巴他賽+潑尼松、阿比特龍+潑尼松、多西紫杉醇+潑尼松、米托蒽醌+潑尼松、比卡魯胺+ LHRH、氟他胺+ LHRH、亮丙瑞林+氟他胺、及阿比特龍+潑尼松+ ADT。 額外例示性組合療法
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3K抑制劑、Trop-2結合劑、CD47拮抗劑、SIRPα拮抗劑、FLT3R促效劑、PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、MCL1抑制劑、CCR8結合劑、HPK1拮抗劑、DGKa抑制劑、CISH抑制劑、PARP-7抑制劑、Cbl-b抑制劑、KRAS抑制劑（例如，KRAS G12C、或G12D抑制劑）、KRAS降解劑、β-連環蛋白降解劑、helios降解劑、CD73抑制劑、腺苷受體拮抗劑、TIGIT拮抗劑、TREM1結合劑、TREM2結合劑、CD137促效劑、GITR結合劑、OX40結合劑、及CAR-T細胞療法。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3Kd抑制劑（例如艾代拉里斯(idealisib)）、抗Trop-2抗體藥物接合物（例如薩西土珠單抗戈維特坎、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)）、抗CD47抗體或CD47阻斷劑（例如馬格羅單抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、來那普利單抗(IBI-188)、利佐帕單抗、TTI-621、TTI-622）、抗SIRPα抗體（例如GS-0189）、FLT3L-Fc融合蛋白（例如GS-3583）、抗PD-1抗體（派姆單抗、納武單抗、賽帕利單抗）、小分子PD-L1抑制劑（例如GS-4224）、抗PD-L1抗體（例如阿特珠單抗、阿維魯單抗）、小分子MCL1抑制劑（例如GS-9716）、小分子HPK1抑制劑（例如GS-6451）、HPK1降解劑（PROTAC；例如ARV-766）、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(AB680)）、抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）、雙重A 2a/A 2b腺苷受體拮抗劑（例如艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)）、抗TIGIT抗體（例如替瑞利尤單抗、維博利單抗、多伐那利單抗、AB308）、抗TREM1抗體（例如PY159）、抗TREM2抗體（例如PY314）、CD137促效劑（例如AGEN-2373）、GITR/OX40結合劑（例如AGEN-1223）、及CAR-T細胞療法（例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)、替沙津魯(tisagenlecleucel)）。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係與一或多種治療劑一起投予，該一或多種治療劑係選自艾代拉里斯、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐那利單抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅、及布萊奧妥。 IX. 化合物製備
在一些實施例中，本揭露提供可用於製備本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的程序及中間物。
本文所揭示之化合物可藉由所屬技術領域中已知的任何手段純化，包括層析手段，包括但不限於高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、離子交換層析法、及超臨界流體層析法(SFC)。可使用任何合適的固定相，包括但不限於正相及逆相以及離子樹脂。在一些實施例中，所揭示之化合物係經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。
在用於製備本文所提供之化合物的任何程序期間，可能必需且/或所欲的是保護任何所關注分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習知保護基之手段達到，如標準作業中所述，諸如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4th ed., Wiley, New York 2006。保護基可在便利的後續階段使用自所屬技術領域已知之方法移除。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能需要或希望採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序執行。
本揭露之方法通常提供特定鏡像異構物或非鏡像異構物作為所欲產物，儘管並非在所有情況下皆已判定鏡像異構物或非鏡像異構物之立體化學。當未判定鏡像異構物或非鏡像異構物中之特定立體中心的立體化學時，將化合物繪示為不在該特定立體中心顯示任何立體化學，即使化合物可係實質上鏡像異構或非鏡像異構純的。
本文所揭示之化合物可自市售試劑使用本文所述之合成方法及反應方案製備，或使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他試劑及習知方法製備。例如，本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的具體實例中。 實例 I. 縮寫
在描述實驗細節中使用某些縮寫及頭字語。雖然所屬技術領域中具有通常知識者會理解其中大多數者，但表1含有許多此等縮寫及頭字語之清單。 表 1. 縮寫及頭字語之列表
縮寫 意義
℃ 攝氏度
µg或ug 微克
µL或uL 微升
µm或um 微米
µmol或umol 微莫耳
aq 水溶液
Boc 三級丁氧基羰基
br s 廣泛單峰
cataCXium A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
Cbz 苄氧羰基
CPhos Pd G3 [(2-二環己基膦基-2′,6′-雙(N,N-二甲基胺基)-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯(CAS # 1447963-73-6）
d 雙重峰
DCM 二氯甲烷
dd 雙雙重峰
ddd 雙雙二重峰
ddt 雙雙三重峰
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMP 戴斯馬丁高碘烷
DMSO 二甲亞碸
DPEPhosPdCl 2 二氯雙(二苯膦苯基)醚鈀(II) (dichlorobis(diphenylphosphinophenyl)ether palladium (II))
dt 雙三重峰
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
g 公克
h 小時
HATU 六氟磷酸鹽氮雜苯并三唑四甲基脲
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇
HPLC 高效液相層析法
Hz 赫茲
i Pr 異丙基
IPA或iPrOH 異丙醇
J 偶合常數
KHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鉀
KOAc 乙酸鉀
LAH 鋁氫化鋰
LCMS 液相層析質譜法
LDA 二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide)
LiHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰
m 多重峰
M 莫耳濃度
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 百萬赫
min 分鐘
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫莫耳
MOMO或OMOM 甲氧基甲基
NaOMe 甲醇鈉
n-BuLi 正丁基鋰
NMR 核磁共振
OSEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲氧基
OTf 三氟甲烷磺酸酯
Piv 三甲基乙醯基
Pd(dtbpf)Cl 2 雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)
PyBroP 溴-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽
qd 四雙重峰
rt 室溫
RuPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (CAS # 1375325-68-0）
s 單峰
SFC 超臨界流體層析法
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化銨
TBS 三級丁基二甲基矽基
TBSCl 三級丁基二甲基氯矽烷
t Bu 三級丁基
td 三雙重峰
TES 三乙基矽烷
TF 2O或Tf 2O 三氟甲烷磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TIPS 三異丙基矽基
TMS 三甲基矽基
tt 三重三重峰
v/v 體積/體積
wt 重量
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
XPhos Pd G4 甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)(2′-甲基胺基-1,1′-聯苯-2-基)鈀(II) (CAS # 1599466-81-5）
δ 參考殘餘非氘化溶劑峰的百萬分點
II. 中間物 中間物 1-1 至 1-4.
步驟 1 ： 7- 氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟 -4- 甲氧基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶（中間物 1-1 ）。在−20℃下將甲醇鈉溶液（25% wt於甲醇中，20 mmol）在15 min內經由注射泵添加至2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶(19.8 mmol)於2-甲基四氫呋喃(70 mL)中之劇烈攪拌溶液中。在11 min之後，在1 min內經由注射器添加乙硫醇(59.5 mmol)。在1 min之後，在2 min內經由注射器添加 N, N-二異丙基乙胺(63.5 mmol)。在11 min之後，將所得混合物溫熱至室溫。在20 min之後，將所得混合物加熱至70℃。在22 h之後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加檸檬酸(3.0 g)、二乙醚(200 mL)、及乙酸乙酯(25 mL)。將有機層用水(200 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0%至11%乙酸乙酯），以提供標題化合物。 LCMS: 274.0。
步驟 2 ： 5- 溴 -7- 氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟 -4- 甲氧基吡啶并 [4,3- d] 嘧啶（中間物 1-2 ）。在0℃下將2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液（1.0 M於四氫呋喃中，14 mmol）在20 min內經由注射泵添加至 中間物 1-1(3.65 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中。在60 min之後，經由注射器添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(14.6 mmol)於四氫呋喃(8.0 mL)中之溶液。在120 min之後，依序添加檸檬酸(5.0 g)、二乙醚(200 mL)、及乙酸乙酯(25 mL)。將有機層用水(2 × 150 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0%至5%乙酸乙酯），以給出標題化合物。 LCMS: 351.9。
步驟 3 ： 5- 溴 -7- 氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟吡啶并 [4,3- d] 嘧啶 -4(3 H)- 酮（中間物 1-3 ）。在室溫下將碘化鈉(1.90 g, 12.7 mmol)添加至 中間物 1- 2(895 mg, 2.54 mmol)於乙酸(12.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至80℃。在2.5 h之後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加乙酸乙酯(100 mL)及硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M, 2.0 mL)。將有機層用水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出標題化合物。 LCMS: 337.9。
步驟 4 ： 5- 溴 -4,7- 二氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 1-4 ）。在室溫下將 N, N-二異丙基乙胺(5.08 mmol)經由注射器添加至 中間物 1-3(2.48 mmol)及氧氯化磷(V) (10 mL)之混合物中，且將所得混合物在rt下攪拌15 min，之後將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至13%乙酸乙酯），以給出標題化合物。 LCMS:357.9。 中間物 2-1.
步驟 1 ： 2- 胺基 -6- 溴 -4- 氯 -3- 氟苯甲酸酯。將甲基6-溴-4-氯-2,3-二氟苯甲酸酯(3.20 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(7.23 mmol)、及氨溶液（0.4 M於二 烷中，8.01 mmol）於密封小瓶中之攪拌混合物加熱至120℃。在89 h之後，將反應混合物冷卻至室溫並合併，且將合併之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至10%乙酸乙酯）。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.08 (br-s, 2H), 3.86 (s, 3H)。 LCMS: 281.9。
步驟 2 ： 5- 溴 -7- 氯 -8- 氟 -2- 硫酮基 -2,3- 二氫喹唑啉 -4(1H)- 酮 -- 吡咯啶。在室溫下將 O-((9 H-茀-9-基)甲基)異硫氰酸碳(11.9 mmol)添加至2-胺基-6-溴-4-氯-3-氟苯甲酸酯(9.74 mmol)於四氫呋喃(9.0 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至80℃。在20 h之後，將所得混合物在40 min內冷卻至室溫，且依序添加乙腈(15 mL)及吡咯啶(77.9 mmol)。在60 min之後，將所得混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物在高真空下進一步乾燥2 h。將殘餘物用沸騰甲苯(30 mL)研製，且使所得懸浮液冷卻至室溫。將所得懸浮液過濾，且將過濾器依序用甲苯(10 mL)及己烷(50 mL)洗滌，並在凍乾器上乾燥隔夜，以給出標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 1 H NMR(400 MHz,甲醇- d 4) δ 7.43 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 4H), 2.08 – 1.93 (m, 4H)。 LCMS: 306.9。
步驟 3 ： 5- 溴 -7- 氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮。在室溫下將甲醇鈉溶液（25% wt於甲醇中，34 mmol）經由注射器添加至5-溴-7-氯-8-氟-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1 H)-酮--吡咯啶(1/1) (3.71 g, 9.74 mmol)於甲醇(44 mL)中之劇烈攪拌懸浮液中。在60 min之後，在10 min內經由注射泵添加碘甲烷(1.94 mL, 31.2 mmol)。在50 min之後，將所得濃稠懸浮液在減壓下濃縮以移除甲醇，且依序添加氯化氫水溶液(2.0 M, 20.6 mL)及水(20.6 mL)。將所得懸浮液研製，且劇烈攪拌所得懸浮液。在25 min之後，將所得懸浮液過濾，且將濾餅用水(100 mL)、乙腈(−20℃, 20 mL)、及己烷(50 mL)洗滌，並在高真空下乾燥隔夜，以給出5-溴-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。 LCMS:320.9。
步驟 4 ： 5- 溴 -4,7- 二氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉（中間物 2-1 ）。在室溫下將氧氯化磷(V) (215 mmol)經由注射器添加至5-溴-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3 H)-酮(7.11 mmol)中，且將所得懸浮液劇烈攪拌。在5 min之後，在10 min內經由注射泵添加 N, N-二異丙基乙胺(21.3 mmol)。在43 min之後，將所得均質混合物加熱至85℃。在40 min之後，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由自甲苯及二氯甲烷之混合物(2:1 v:v, 35 mL)中蒸發而共沸乾燥。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至80%二氯甲烷）。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。 1 H NMR(400 MHz,氯仿- d) δ 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)。 LCMS:340.9。 中間物 3-1 至 3-2.
步驟 1 ： 6- 溴 -2,3- 二氟苯甲酸。在-78℃下向二-異丙胺(1.55 mol)於THF (1 L)中之溶液中，添加n-BuLi (1.24 mol)達30 min。接著，將4-溴-1,2-二氟苯(1.24 mol)添加至混合物中，伴隨在-78℃下進一步攪拌30 min。接著，在-78℃持續攪拌下添加CO 2(10.5 mol)。在完成後，將反應用水淬熄，且將pH用1.0 M HCl溶液調整至1。將混合物用EtOAc (3 x 500 mL)萃取，且將有機流份合併並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 1 H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ 9.53 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.17 -7.05 (m, 1H) ppm。
步驟 2 ：甲基 6- 溴 -2,3- 二氟苯甲酸酯。向6-溴-2,3-二氟苯甲酸(654 mmol)於DMF (620 mL)中之混合物中，依序添加K 2CO 3(784 mmol)及MeI (784 mmol)。在完成後，將反應用水稀釋、用EtOAc (3 x 500 mL)萃取，且將有機流份合併並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 1 H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 3.99 (s, 3H) ppm。
步驟 3 ：甲基 2,3- 二氟 -6-(2-( 甲氧基甲氧基 ) 烯丙基 ) 苯甲酸酯。在– 40℃下向甲基6-溴-2,3-二氟苯甲酸酯(87.6 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中，添加i-PrMgCl•LiCl (51.9 mmol)。接著，依序添加CuCN•LiCl (90.2 mmol)及3-氯-2-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯(96.4 mmol)，且使混合物至0℃。在完成後，將反應混合物藉由在0℃下添加NH 4Cl淬熄，且添加水(300 mL)，之後用EtOAc (3 x 500 mL)萃取。將有機流份合併並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 1 H NMR(400 MHz,丙酮-d 6) δ 7.42 - 7.37 (m, 1H) , 7.25 - 7.23 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.04 (dt, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.27 (s, 3H)。
步驟 4 ： 7,8- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 醇（中間物 3-1 ）。向LiHMDS (146 mmol)於2-MeTHF (270 mL)中之溶液中，添加甲基2,3-二氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯甲酸酯(58.7 mmol)，之後加熱至70℃。在完成後，依序添加檸檬酸溶液及水，接著攪拌10 min。接著，將混合物用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。將有機流份合併並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 1 H NMR(400 MHz,丙酮-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.02 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
步驟 5 ： 7,8- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基三氟甲磺酸酯。在0℃下向 中間物 3-1(52 mmol)於2-MeTHF (350 mL)中之混合物中，添加NaHMDS (57.2 mmol)。在攪拌5 min之後，在0℃進一步攪拌下添加Tf 2NPh (57.2 mmol)。在完成後，將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬熄並用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。將有機層依序用水(250 mL)及水及飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(250 mL)洗滌，接著收集，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。
步驟 6 ： 2-(7,8- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷（中間物 3-2 ）。將7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(34.6 mmol)溶於1,4-二 烷(90 mL)中，接著將雙-頻哪醇-二硼(51.9 mmol)、KOAc (173 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(3.5 mmol)添加至混合物中，之後加熱至100℃。在完成後，將反應通過Celite ®墊過濾，且將濾餅用EtOAc (3 x 100 mL)洗滌。將有機流份在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 。 1 H NMR(CDCl 3400 MHz): δ 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.45 (s,12H) ppm。 中間物 4-1.
步驟 1 ： 7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1,3- 二基雙 ( 三氟甲磺酸酯 )。在0℃下向7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二醇(61.4 mmol)於DCM (154 mL)中之溶液中，依序添加DIPEA (245 mmol)及Tf 2O (129 mmol)。在完成後，將反應分配於水與DCM之間。將有機流份用鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 1 H NMR(CDCl 3, 400 MHz) δ 7.95 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 21H) ppm。
步驟 2 ： 3-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基三氟甲磺酸酯。向7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二基雙(三氟甲磺酸酯) (41.8 mmol)、二苯基甲亞胺(45.9 mmol)、及甲苯(260 mL)之混合物中，添加Cs 2CO 3(125 mmol)、Xantphos (8.35 mmol)、及Pd 2(dba) 3。將混合物抽真空並用N 2回填三次，接著在N 2下加熱至100℃。在完成後，將揮發物在減壓下移除，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
步驟 3 ： N-(6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 )-1,1- 二苯基甲亞胺（中間物 4-1 ）。將3-((二苯基亞甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(28.2 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(61.2 mmol)、KOAc (61.2 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(3.06 mmol)合併於燒瓶中並用甲苯(200 mL)稀釋。將混合物抽真空並用N 2回填三次，接著在N 2下加熱至110℃。在完成後，將揮發物在減壓下移除，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.15 - 1.07 (m, 21H) ppm。LCMS: 632。 中間物 5-1.
步驟 1 ： 6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 胺（中間物 5-1 ）。向 中間物 4-1(0.510 mmol)於EtOAc (2.00 mL)中之溶液添加HCl於二 烷中（1.30 mL之4 M溶液）及水(1.02 mmol)。在完成後，將反應混合物過濾並用己烷潤洗，以提供標題化合物。LCMS 468.3。 中間物 6-1 至 6-2.
步驟 1 ： 1- 苄基 2- 甲基 2-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 吡咯啶 -1,2- 二羧酸酯。在-60℃下將於THF (2 L)中之1-苄基2-甲基(S)-吡咯啶-1,2-二羧酸酯(3.8 mol)逐滴添加至LiHMDS (5.7 mol)於THF (5.7 L)中之溶液中。將4-溴-1-丁烯添加至混合物中。在完成後，將反應分配於NH 4Cl (aq)與EtOAc之間。將有機流份用鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
步驟 2 ： 1- 苄基 2- 甲基 2-(2-( 氧 -2- 基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1,2- 二羧酸酯。向1-苄基2-甲基2-(丁-3-烯-1-基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(0.94 mol)於DCM (1.8 L)中之攪拌溶液分批添加mCPBA (1.13 mol)，同時維持溫度介於20至30℃之間。在完成後，將反應藉由在1h內逐滴添加10% NaHSO 3(9 L)淬熄，接著用DCM (9 L)萃取。將有機流份用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。 1 H NMR(CDCl 3, 400 MHz) δ7.38 - 7.29 (m, 5 H), 5.19 - 5.06 (m, 2 H), 3.86 - 3.67 (m, 3 H), 3.56 - 3.43 (m, 2 H), 2.99 - 2.64 (m, 2 H), 2.56 - 2.20 (m, 3 H), 2.19 – 1.77 (m, 7 H), 1.68 - 1.39 (m, 3 H) ppm。
步驟 3 ：甲基 3-( 羥甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 羧酸酯。在N 2下向1-苄基2-甲基2-(2-(氧 -2-基)乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯於MeOH (3 L)中之混合物中，添加Pd/C（50.5 g的10% Pd/C）。將混合物在H 2氣氛下加壓至50 Psi。在完成後，將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。
步驟 4 ： rel- 甲基 (3S,7aS)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 羧酸酯。向甲基3-(羥甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-羧酸酯(2.51 mol)及咪唑(2.76 mol)於DCM (3 L)中之溶液添加TBSCl (2.51 mol)。在完成後，將反應用水稀釋並用DCM (2 x 1 L)萃取兩次。將合併之有機物用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。 1 H NMR(CDCl 3, 400 MHz) δ3.90 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 1 H) 3.79 (br dd, J= 10.4, 6.0 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.37 - 3.27 (m, 1 H) 3.01 - 2.92 (m, 1 H) 2.84 (q, J= 8.4 Hz, 1 H) 2.46 (dt, J= 12.4, 4.8 Hz, 1 H) 2.18 (dt, J= 12.4, 7.6 Hz, 1 H) 1.96 - 1.68 (m, 7 H) 1.66 - 1.55 (m, 1 H) 0.90 (s, 9 H) 0.06 (s, 6 H) ppm。
步驟 5 ： rel-((3S,7aS)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇。在N 2下在-30℃下向LiAlH 4(688 mmol)於THF (1.1 L)中之攪拌混合物中，逐滴添加甲基(3S,7aS)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-羧酸酯(574 mmol)，維持溫度在-30與-20℃之間。在完成後，將反應在-20℃下用水淬熄，接著逐漸溫熱至-10℃。接著，將混合物過濾，且將濾餅用EtOAc (3 x 200 mL)潤洗。將所得濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法（用石油醚/EtOAc洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。 1 H NMR(CDCl 3, 400 MHz) δ3.87 (dd, J= 10.4, 6.0 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J= 10.4, 6.0 Hz, 1 H) 3.34 - 3.23 (m, 2 H) 3.18 - 3.07 (m, 1 H) 3.04 (br d, J= 6.4 Hz, 1 H) 2.90 - 2.81 (m, 1 H) 2.75 (td, J= 9.6, 6.4 Hz, 1 H) 2.01 - 1.93 (m, 1 H) 1.49 - 1.85 (m, 8 H) 0.90 (s, 9 H) 0.07 (s, 6 H) ppm。
步驟 6 ： ((3R,7aR)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇（中間物 6-1 ）。將rel-((3S,7aS)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(455 mmol)藉由掌性SFC純化。管柱：(s,s) WHELK-01 (250 mm x 50 mm, 10 um)；移動相：[0.1% NH 3H 2O / IPA]；B% = 40；3.6 min。早期洗提異構物。標題化合物係在將含有產物之流份在減壓下濃縮之後獲得。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d): δ 4.36 (br s, 1 H) 3.78 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1 H) 3.16 - 3.07 (m, 1 H) 3.07 - 2.91 (m, 2 H) 2.70 - 2.62 (m, 2 H) 1.90 (ddd, J = 12.4, 7.2, 2.0 Hz, 1 H) 1.72 - 1.43 (m, 7 H) 1.30 (td, J = 11.2, 7.6 Hz, 1 H) 0.87 (s, 9 H) 0.04 (s, 6 H)。
((3S,7aS)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇（中間物 6-2 ）。標題化合物係使用以上針對 中間物 6-1所述之條件，自Rel-((3S,7aS)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(455 mmol)之純化作為晚期洗提異構物而獲得 。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d): δ4.36 (br s, 1 H) 3.78 (dd, J= 10.4, 5.6 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J= 10.4, 6.4 Hz, 1 H) 3.15 - 3.08 (m, 1 H) 3.07 - 2.93 (m, 2 H) 2.69 - 2.63 (m, 2 H) 1.90 (ddd, J= 12.4, 7.2, 2.0 Hz, 1 H) 1.70 - 1.43 (m, 7 H) 1.36 - 1.25 (m, 1 H) 0.87 (s, 10 H) 0.04 (s, 6 H) ppm。 中間物 7-1.
步驟 1 ： (3S,7aS)-3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-7a-(( 三苯甲基氧基 ) 甲基 ) 六氫 -1H- 吡 。在室溫下將三苯氯甲烷(4.20 mmol)添加至 中間物 6-2(3.50 mmol)、三乙胺(5.25 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(701 μmol)、及二氯甲烷(5.0 mL)之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至40℃。在95 min之後，將所得混合物加熱至65℃。在120 min之後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加二乙醚(100 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於二氯甲烷中之0至5%甲醇）。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出標題化合物。LCMS: 528.3。
步驟 2 ： ((3 S,7a S)-7a-(( 三苯甲基氧基 ) 甲基 ) 六氫 -1 H- 吡 -3- 基 ) 甲醇（中間物 7-1 ）。在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，10.5 mL，11 mmol）經由注射器添加至(3S,7aS)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氫-1H-吡 (1.16 g, 2.20 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之攪拌溶液中。在30 min後，將所得混合物加熱至50℃。在15 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(100 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)、及飽和碳酸鈉水溶液(10 mL)。將有機層用水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%甲醇於二氯甲烷中）以給出標題化合物。LCMS: 414.2. 中間物 8-1 至 8-2.
步驟 1 ： (3S,7aS)-3-(((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-7a-(( 三苯甲基氧基 ) 甲基 ) 六氫 -1H- 吡 。在0℃下向 中間物 7-1(120.90 umol)於THF (1 mL)中之混合物添加t-BuOK (1 M, 181.35 uL)，並將所得混合物在0℃下攪拌30 min，接著添加4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(145.08 umol)，接著將反應混合物在25℃下攪拌30 min。將反應混合物用H 2O (10 ml)淬熄並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC（用50至95% MeCN於NH 3H 2O/NH 4HCO 3/水中在8 min內洗提）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物。
步驟 2 ： ((3S,7aS)-3-(((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇（中間物 8-1 ）。將(3S,7aS)-3-(((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氫-1H-吡 (214 umol)添加至EtOAc (2 mL)及HCl/EtOAc (0.5 mL)之混合物中。在完成後，將反應在吹N 2下乾燥，並將殘餘物藉由RP-HPLC（用10至40% MeCN於NH 3H 2O/NH 4HCO 3/水中在8 min內洗提）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 8.88 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 3.30 - 3.38 (m, 2 H) 2.92 (br t, J=6.40 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.03 (m, 1 H) 1.67 - 1.88 (m, 6 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H)。LCMS: 318.0。
下列中間物係以類似於 中間物 8-1之方式製成，並顯示於下表2中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 8-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在表2之最後一欄中註明「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 8-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 2. 中間物
中間物 結構 NMR / LCMS 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
8-2 1 H NMR(400 MHz,氯仿- d) δ 9.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 5H), 1.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H) ppm 。 LCMS: 318.1. 步驟1中之3-氯-5-(三氟甲基)嗒 。
中間物 9-1.
步驟 1 ： (3 S,7a S)-3-( 氟甲基 )-7a-(( 三苯甲基氧基 ) 甲基 ) 六氫 -1 H- 吡 。在0℃下向 中間物 7-1(241.81 umol)於DCM (5 mL)中之溶液依序添加三乙胺(483.62 umol)及甲磺醯氯(362.71 umol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。將反應混合物用飽和NaHCO 3(10 ml)水溶液淬熄並用DCM (3 x 10 mL)萃取，將合併之有機相用鹽水(10 ml)洗滌，接著以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。在室溫下向三分之一之殘餘物添加四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，10 mmol），並將所得混合物劇烈攪拌並加熱至70℃。在12 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用NaHCO 3(10 mL)稀釋並用EtOAc 30 mL (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水20 mL (2 x 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由RP-HPLC純化（用水(NH 4HCO 3)-ACN]洗提；B%：35%至75%，在8 min內）。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出標題化合物。 1 H NMR(400 MHz,氯仿-d) δppm 7.32 - 7.27 (m, 6H), 7.13 - 7.08 (m, 6H), 7.06 - 7.01 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.68 (d, 2H, J= 8.4 H), 2.51 (dt, 1H, J= 6.0, 9.2 Hz), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.66 - 1.44 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)。
步驟 2 ： ((3 S,7a S)-3-( 氟甲基 ) 四氫 -1 H- 吡 -7a(5 H)- 基 ) 甲醇三氟乙酸鹽（中間物 9-1 ）。將(3S,7aS)-3-(氟甲基)-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氫-1H-吡 (336.91 umol)溶於EtOAc (1.6 mL)及HCl/EtOAc (0.4 mL)中。將混合物在25℃下攪拌1 hr。將殘餘物藉由RP-HPLC純化（用水(NH 4HCO 3)-ACN]洗提；B%：1%至10%，在10min內），以給出標題化合物。LCMS: 174.1。 中間物10-1至10-4.
步驟 1 ：外消旋 - 三級丁基 (1R,5S)-3-(1- 苯基乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 10-1 ）。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride) (47.1 mmol)在室溫下添加至三級丁基(1 R,5 S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(23.6 mmol)、苯乙酮(35.3 mmol)、及二氯甲烷(20 mL)之劇烈攪拌混合物，並將所得混合物加熱至40℃。在27 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並添加磷酸鉀水溶液(2.0 M, 200 mL)。將水層依序用乙酸乙酯(300 mL)及乙酸乙酯(50 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至15%乙酸乙酯），以給出標題化合物。LCMS: 317.2.
步驟 2 ：外消旋 - 三級丁基 (1S,5S)-1- 氟 -3-(1- 苯基乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 10-2 ）。
將二級丁基鋰溶液（1.18 M於環己烷中，1.42 mmol）在−55℃下於2 min內經由注射器添加至 中間物 10-1(0.948 mmol)、 N, N, N', N'-四甲基乙二胺(1.42 mmol)、及二乙醚(3.0 mL)之劇烈攪拌混合物，並使所得混合物在40 min內溫熱至−20℃。將所得混合物在10 min內冷卻至−60℃，並經由插管在−78℃下於1 min內添加至 N-氟苯磺醯亞胺(1.90 mmol)於2-甲基四氫呋喃(5.0 mL)之劇烈攪拌溶液。在150 min後，依序添加硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M, 3.0 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3.0 mL)，並將所得混合物溫熱至室溫。依序添加二乙醚(100 mL)及二氯甲烷(20 mL)。將有機層用水(15 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至9%乙酸乙酯），以給出標題化合物。LCMS: 335.2.
步驟 3 ：外消旋 - 三級丁基 (1R,5S)-1,5- 二氟 -3-(1- 苯基乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 10-3 ）。將二級丁基鋰溶液（1.18 M於環己烷中，1.30 mmol）在-40℃下於2 min內經由注射器添加至 中間物 10-2(0.864 mmol)、 N, N, N', N'-四甲基乙二胺(1.30 mmol)、及二乙醚(3.0 mL)之劇烈攪拌混合物，並使所得混合物溫熱至−20℃。在30 min後，將所得混合物在5 min內冷卻至−60℃，並經由插管在−78℃下於1 min內添加至 N-氟苯磺醯亞胺(1.73 mmol)於2-甲基四氫呋喃(5.0 mL)之劇烈攪拌溶液。在110 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在30 min後，依序添加硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M, 3.0 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3.0 mL)。依序添加二乙醚(100 mL)及二氯甲烷(20 mL)。將有機層用水(15 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至7%乙酸乙酯），以給出標題化合物。LCMS: 353.2.
步驟 4 ： (1R,5S)-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 鎓 2,2,2- 三氟乙酸鹽（中間物 10-4 ）。將三氟乙酸(1.0 mL)在室溫下經由注射器添加至 中間物 10-3(0.817 mmol)及二氯甲烷(2.0 mL)之劇烈攪拌溶液，並將所得混合物加熱至45℃。在30 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.0 mL)及乙醇(2.0 mL)中，並添加鈀（10% wt於活性碳，0.163 mmol）。將所得混合物置放於氫氣氣氛(55 psi)下，並進行連續振盪。在23 h後，將所得混合物透過矽藻土過濾，並將濾液濃縮以給出標題化合物。LCMS: 149.1. 中間物 11-1 至 11-11.
步驟 1 ： 4-( 苄氧基 )-2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 11-1 ）。
向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(323 mmol)於二 烷(840 mL)中之溶液添加4 Å分子篩。接著，在40 oC於攪拌下依序添加DIPEA(968 mmol)及苄醇(355 mmol)。完成後，將混合物冷卻至rt，過濾，並將濾液分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取兩次之後，將合併之有機物用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。接著，將未純化產物用石油醚/MTBE (3/1)研製30 min，經由過濾收集，並用庚烷/MTBE (3/1)之混合物洗滌3次，以提供標題化合物。 LCMS:324.0.
步驟 2 ： 4-( 苄氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 11-2 ）。向 中間物 11-1(266 mmol)於MeCN(940 mL)中之溶液，依序添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(266 mmol)及DIPEA(1.06 mol)。將所得混合物加熱至80℃。在完成後，將反應冷卻至rt，然後分配於水與DCM之間。將混合物用DCM萃取3x，並將合併之有機物用鹽水洗滌、以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得材料用MTBE研製30 min，接著藉由過濾收集。在用MTBE潤洗3x之後獲得標題化合物。LCMS: 447.1.
步驟 3.4-( 苄氧基 )-8- 氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 11-3 ）。將 中間物 11-2(142 mmol)與((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(185 mmol)、K 3PO 4（426 mmol，為於水中之1.5 M溶液）、Ad 2 nBuP-Pd-G3 (14.2 mmol)、及甲氧基環戊烷(770 mL)合併。將混合物抽真空並用氮3x回填，接著加熱至105℃。在完成後，將混合物濃縮，然後分配於水與DCM之間。用DCM萃取3x之後，將合併之有機物用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物在50℃下用MTBE/庚烷(1/1)研製6h，經由過濾收集，並用MTBE/庚烷(1/1)洗滌3x，以提供標題化合物。LCMS: 797.4.
步驟 4.8- 氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 )- 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 醇（中間物 11-4 ）。將乙硫醇(142 mmol)用THF(500 mL)稀釋，並冷却至0℃。接著，分批添加氫化鈉(142 mmol)，並在0℃下繼續攪拌1h。然後，添加 中間物 11-3(119 mmol)於THF (500 mL)中之溶液，並將混合物加熱至50℃。在完成後，將混合物冷卻至0℃，並分配於飽和NH 4Cl與EtOAc之間。用EtOAc萃取3x之後，將有機物合併並用鹽水洗滌2x，以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯洗提之矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。LCMS: 707.4.
步驟 5.7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 醇（中間物 11-5 ）。將 中間物 11-4(54.3 mmol)用DMF (315 mL)稀釋，之後添加CsF (272 mmol)。將所得混合物加熱至40℃。在完成後，將混合物冷卻至0℃，用NH 4Cl淬滅，並用EtOAc/THF(1/3)萃取3x。將合併之有機物用鹽水洗滌2x，以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。接著，將未純化產物在50℃下用MTBE研製12 h，經由過濾收集，用MTBE潤洗，然後在38℃下用MeCN研製12 h。將所得材料經由過濾收集，用MeCN潤洗3x，以提供標題化合物。LCMS: 551.3.
下列中間物係以類似於 中間物 11-1 至 11-5之方式製成，並顯示於下表3中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 11-1 至 11-5步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表3之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 11-1 至 11-5之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 3. 中間物
中間物 結構 LCMS 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
11-6 413.2 步驟1：使用三級丁氧化鈉（於THF中）代替NaH/苄醇（於二 烷中）；未執行步驟3至5。
11-7 571.0 步驟1：使用三級丁氧化鈉（於THF中）代替NaH/苄醇（於二 烷中）；步驟2：使用4-(三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((3S,7aS)-3-(((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶代替((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇，並使用NaHMDS/MeTHF作為鹼/溶劑條件；未執行步驟3至5。
11-8 395.2 步驟1中使用四氫-1H-吡 -7a(5H)-甲醇；未執行步驟3至5
11-9 491.1 步驟1：使用7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉及三級丁氧化鋰（1當量）（於THF中）代替NaH/苄醇（於二 烷中）；未執行步驟3至5。
11-10 260.1 步驟1：使用三級丁氧化鈉（於THF中）代替NaH/苄醇（於二 烷中）；未執行步驟2至5。
11-11 474.1 / 476.1 步驟1：使用三級丁氧化鉀（於THF中）代替NaH/苄醇（於二 烷中）。未執行步驟3至5。
中間物 12-1 至 12-3.
步驟 1 ： 4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 胺（中間物 12-1 ）。向4-(三級丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.2 mmol)於二 烷(0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，添加 中間物 11-6(0.22 mmol)、cataCXium A Pd G3 (0.04 mmol)、及K 3PO 4(0.99 mmol)，並將反應加熱至90℃。完成後，將反應冷卻至rt，過濾，並分配於EtOAc與水/Na 2CO 3溶液之間。收集有機層分離，將其以MgSO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由氧化鋁層析法（用DCM/MeOH洗提）純化。收集含有產物之流份，並將其在減壓下濃縮，以提供標題化合物。LCMS 718.4.
步驟 2 ： 4-(4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 胺（中間物 12-2 ）。向4-(4-(三級丁氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-胺(0.12 mmol)於DMF (1.2 mL)之溶液，添加CsF (1.2 mmol)。在完成後，將反應過濾，並分配於水與EtOAc之間。將有機層以Na 2SO 4乾燥並濃縮，以提供標題化合物，其未經純化即供使用。LCMS 562.3.
步驟 3 ： 7-(3- 胺基 -8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 醇（中間物 12-3 ）。向4-(4-(三級丁氧基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-胺(0.12 mmol)於DCM (0.9 mL)中之溶液，在0 oC下添加TFA (0.1 mL)。在完成後，將反應濃縮，並將殘餘物藉由氧化鋁層析法（用DCM/MeOH洗提）純化。收集含有產物之流份並將其濃縮，以提供標題化合物。LCMS 506.2
下列中間物係以類似於 中間物 12-1 至 12-3之方式製成，並顯示於下表4中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 12-1 至 12-3步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表4之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 12-1 至 12-3之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 4. 中間物
中間物 結構 LCMS 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
12-4 876.2 步驟1使用 中間物 11-7，用乙酸乙酯/己烷洗提之矽膠層析法係用於作為純化方法；步驟2：用乙酸乙酯洗提之氧化鋁層析法係用於作為純化方法；步驟3：未執行純化。
12-5 700.5 步驟1使用 中間物 11-8。
中間物 13-1 至 13-5.
步驟 1 ：三級丁基 (1R,5S)-3- 苄基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 13-1 ）。向三級丁基3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(46 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液，依序添加BnBr (4.9 mmol)及DIPEA (9.2 mmol)。在完成後，將反應分配於碳酸鈉水溶液與EtOAc之間，接著用EtOAc萃取2x。收集有機流份，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物。
步驟 2 ：外消旋 - 三級丁基 (1S,5S)-3- 苄基 -1- 氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 13-2 ）。向 中間物 13-1(0.50 mmol)於Et 2O (2 mL)中之溶液，在-60℃下依序添加TMEDA (1.01 mmol)及二級BuLi (1.01 mmol)。將所得混合物攪拌30 min，並逐漸地使其達到0℃。此時，添加NFSI（1.26 mmol於2 mL 2-MeTHF中）作為單一部分，其維持冷卻至0℃。在完成後，將反應藉由添加水淬滅。將水層用EtOAc萃取3 x，接著將有機物合併，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法（進行0至20% EtOAc於己烷洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。LCMS: 321.2.
步驟 3 ：三級丁基 3- 苄基 -1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 13-3 ）。向 中間物 13-2(3.81 mmol)於Et 2O (15 mL)中之溶液，在-60℃下依序添加TMEDA (7.62 mmol)及二級BuLi (7.62 mmol)。將所得混合物攪拌30 min，並逐漸地使其達到0℃。此時，添加NFSI（9.53 mmol於25 mL 2-MeTHF中）作為單一部分，其維持冷卻至0℃。在完成後，將反應藉由添加水淬滅。將水層用EtOAc萃取3 x，接著將有機物合併，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法（進行0至20% EtOAc於己烷洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 。 LCMS: 339.1.
步驟 4 ：三級丁基 1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 13-4 ）。將 中間物 13-3(0.194 mmol)及氫氧化鈀碳(palladium hydroxide on carbon) (0.039 mmol)於EtOAc (1 mL)中之懸浮液，用Ar噴氣5 min。接著，將反應用氫氣（氣球）起泡5 min，接著保持在氫氣氣氛下。在完成後，將反應用Ar噴氣5min，接著小心地透過矽藻土過濾，用乙酸乙酯潤洗。收集濾液，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。 LCMS: 248.1.
步驟 5 ：三級丁基 1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 10-4 ）。向 中間物 13-4(0.156 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，添加三氟乙酸(6.53 mmol)。在完成後，在減壓下濃縮反應，以產出標題化合物，其未經進一步純化即供使用 。 LCMS: 148.1.
步驟 6 ： 1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷二鹽酸鹽（中間物 13-5 ）。將 中間物 13-4(0.423 mmol)在RT下攪拌在4.0 M HCl於1,4-二 烷(2.64 mL)中之溶液。在完成後，將混合物在減壓下濃縮反應，以產出標題化合物，其未經進一步純化即供使用 。 LCMS: 149.0. 中間物 14-1 至 14-15.
步驟 1 ：三級丁基 (1R,5S)-3-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（ 中間物 14-1）。將 中間物 13-4(0.195 mmol)在−40℃下添加至2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.214 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺(0.292 mmol)、與二氯甲烷(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在2 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在30 min之後，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於己烷中之0至25%乙酸乙酯），以給出標題化合物。LCMS: 464.1.
步驟 2 ：三級丁基 (1R,5S)-3-(2,7- 二氯 -8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（ 中間物 14-2）。在室溫下將雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液（1.0 M於四氫呋喃中，0.19 mol）經由注射器添加至 中間物 14-1(0.184 mmol)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡 -7a(5 H)-基)甲醇(0.230 mmol)、及四氫呋喃(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物中。在300 min後，經由注射器添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇((0.184 mmol)，且將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至5%甲醇於二氯甲烷中）以給出標題化合物。LCMS: 587.0。
步驟 3. 三級丁基 (1R,5S)-3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 基 )-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 14-3 ）。在室溫下將磷酸鉀水溶液(1.5 M, 0.68 mmol)經由注射器添加至 中間物 14-2(0.170 mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(0.178 mmol)、[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯(0.0339 mmol)、及四氫呋喃(0.8 mL)之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至70℃。在60 min之後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加二乙醚(200 ml)及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(75 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於 N, N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中，且將所得混合物在室溫下劇烈攪拌。依序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.169 mmol)及氟化銫(3.39 mmol)，並將所得混合物加熱至50℃。在50 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)、及飽和碳酸鈉水溶液(2 mL)。將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（於二氯甲烷中之0至5%甲醇），以給出標題化合物。LCMS: 781.0。
下列中間物係以類似於 中間物 14-1 至 14-3之方式製成，並顯示於下表5中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 14-1 至 14-3步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表5之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 14-1 至 14-3之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 5. 中間物
中間物 結構 LCMS 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
14-4 721.1 步驟3中之((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷。
14-5 663.3 步驟1中之 中間物 10-4。步驟2中之(四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇。
14-6 469.1 步驟2中之四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇。未執行步驟3。
14-7 648.2 步驟1使用7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉。用於步驟2之條件：將三級丁基(3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.14 mmol)與((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(2.28 mmol)合併，並與甲苯共沸3次。添加XPhos Pd G4 (0.11 mmol)、碳酸銫(2.28 mmol)，用氮氣吹掃，添加二 烷10 ml，並在80℃下加熱24 hr。未執行步驟3。
14-8 797.9 步驟3使用中間物14-7。
14-9 984.3 步驟3使用(5-(雙(4-甲氧基芐基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸（參見WO 2024/104453）。
14-10 1055.2 步驟1使用7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉。步驟2使用條件：將四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(0.38 mmol)及三級丁基(3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.19 mmol)自甲苯共蒸發3x，此時添加XPhos Pd G4 (0.019 mmol)及碳酸銫(0.57 mmol)連同1,2-二 烷(1 mL)。將所得混合物抽真空並用Ar回填3x，接著在攪拌下加熱至80℃。 步驟3中之N-(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺。步驟3中無CsF。
14-11 954.6 步驟1使用7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉。步驟2使用條件：將四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(0.38 mmol)及三級丁基(3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.19 mmol)自甲苯共蒸發3x，此時添加XPhos Pd G4 (0.019 mmol)及碳酸銫(0.57 mmol)連同1,2-二 烷(1 mL)。將所得混合物抽真空並用Ar回填3x，接著在攪拌下加熱至80℃。 步驟3中之((2,3-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷。步驟3中無CsF。
14-12 814.2 步驟1中之7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉。用於步驟2之條件：將三級丁基(3-(7-溴-2,6-二氯-8-二氟喹唑啉-4-基)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.62 mmol)與((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲醇(1.25 mmol)合併，並與甲苯共沸3次。添加RuPhos Pd G2 (0.06 mmol)、碳酸銫(1.25 mmol)，用氮氣吹掃，添加6 mL 1,4-二 烷，並在90℃下加熱隔夜。步驟3未使用HFIP。
14-13 未執行步驟1至2。步驟3使用 中間物 14-7及 中間物 19-1。步驟3無CsF/HFIP（於DMF中）。
14-14 949.3 步驟3使用 中間物 19-1。
14-15 982.2 步驟1中之7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉。用於步驟2之RuPhos Pd G2、碳酸銫（於1,2-二 烷中），在80℃下。步驟3使用 中間物 19-1。步驟3無CsF/HFIP（於DMF中）。
中間物 15-1.
步驟 1 ：三級丁基 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 15-1 ）。向於THF (3 mL)中之 中間物 14-7(0.07 mmol)，在-78℃下添加iPrMgCl.LiCl (0.09 mL, 0.116 mmol)。將混合物攪拌10 min，接著添加ZnCl 2(1.9M)（在-78℃下），並另外攪拌10分鐘。將此混合物添加至6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(49 mg, 0.1 mmol)及Pd(Ph 3) 2Cl 2於THF (3 mL)中之溶液。將所得混合物在50℃下加熱30分鐘。在反應完成後，將混合物用水淬滅，用EtOAc萃取3x，用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾並濃縮以產出標題化合物。LCMS: 984.03. 中間物 16-1 至 16-9.
步驟 1 ： 6-(4-( 三級丁氧基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺（中間物 16-1 ）。向7-溴-4-三級丁氧基-6-氯-8-氟-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡 -8-基]甲氧基]喹唑啉(0.589 mmol)於THF中之溶液，在0℃下添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（0.95 mL，1.24 mmol，1.3M，於THF中）。將混合物在0℃下攪拌20 min。添加ZnCl 2（0.50 mL，0.942 mmol，1M，於THF中）之溶液，並在環境溫度下攪拌10 min。添加6-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.589 mmol)及CPhos Pd G3 (0.059 mmol)，並將反應混合物在50℃下加熱隔夜。將混合物冷卻，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(2x)，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並在真空下蒸發。將粗產物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1% TFA於乙腈/水中）以給出標題化合物 。 LCMS: 826.2.
步驟 2 ： 7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 醇（中間物 16-2 ）。向6-(4-(三級丁氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90 mg, 0.109 mmol)於乙腈/水4:1 (2 mL)中之溶液，添加TFA (0.1 mL, 1.31 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後藉由逆相製備型HPLC純化（0.1% TFA於乙腈/水中）以給出標題化合物 。 LCMS: 770.2.
步驟 3 ：三級丁基 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸酯（中間物 16-3 ）。向7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇(20 mg, 0.026 mmol)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之溶液，添加三苯基膦(13.6 mg, 0.052 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.023 mL, 0.13 mmol)、及四氯化碳(0.025 mL, 0.26 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2小時。在冷卻至環境溫度後，添加三級丁基1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9.7 mg, 0.039 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.023 mL, 0.13 mmol)，並將混合物在環境溫度下攪拌18小時。將混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(2x)，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並在真空下蒸發。將粗產物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1% TFA於乙腈/水中）以給出標題化合物 。 LCMS: 1000.1.
下列中間物係以類似於 中間物 16-1 至 16-3之方式製成，並顯示於下表6中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 16-1 至 16-3步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表6之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 16-1 至 16-3之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 6. 中間物
中間物 結構 LCMS 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
16-4 986.4 步驟1使用 中間物 17-6。
16-5 702.1 步驟1使用條件： 中間物 11-9(0.408 mmol)、三級丁基(3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺甲酸酯(0.611 mmol)、 DPEPhosPdCl 2(0.163 mmol)、Cs 2CO 3(0.815 mmol)、1,4-二 烷(4.0 mL)，90℃。 步驟3使用條件：三級丁基(4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)-4-羥基喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺甲酸酯(0.130 mmol)、HATU (0.270 mmol)、及DIPEA (1.10 mmol)於DMAc (1.0 mL)中，在70℃下進行45 min。添加 INT 13-5(0.270 mmol)，並將反應加熱直到完成為止。
16-6 752.2 步驟1使用條件： 中間物 11-9(0.825 mmol)、(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(0.990 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(0.165 mmol)、K 3PO 4(1.65 mmol)、1,4-二 烷/水(5:1, 32.0 mL)，在90℃下。 步驟3使用條件：三級丁基(4-(6-氯-4-(1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)胺甲酸酯(0.055 mmol)、HATU (0.110 mmol)、及DIPEA (0.440 mmol)，在70℃下，進行1小時。添加 中間物 13-5(0.110 mmol)，並將反應加熱直到完成為止。
16-7 738.2 步驟1：在-78℃下，於N 2氣氛下，向 中間物 11-11(100 mg, 0.000211 mol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，添加異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物（1.3M於THF中之溶液，AcroSeal (1300 mmol/L, 0.162 mL, 0.000211 mol)）。在N 2氣氛下將混合物在-78℃下攪拌1 h。接著，在N 2氣氛下於-78℃下添加氯化鋅(2000 mmol/L, 0.137 mL, 0.000274 mol)，在N 2氣氛下將混合物在20℃下攪拌1 h。4-氯-5-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.0625 g, 0.000211 mol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；添加2-(2-二環己基磷烷基(phosphanyl)苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos Pd G3) (0.0170 g, 2.11e-5 mol)（於THF(0.5 mL)中），在N 2氣氛下將混合物在40℃下攪拌12 h。 步驟3：向含有7-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇(0.030 mmol)之小瓶，添加MeCN (1 mL)及PyBroP (0.035 mmol)，接著添加三乙胺(0.088 mmol)及1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.035 mmol)。將所得混合物加熱至50℃。在完成後，將反應直接藉由RP-HPLC純化。
16-8 步驟1：在-78℃下，於N 2氣氛下，向 中間物 11-11(100 mg, 0.000211 mol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，添加異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物（1.3M於THF中之溶液，AcroSeal (1300 mmol/L, 0.162 mL, 0.000211 mol)）。在N 2氣氛下將混合物在-78℃下攪拌1 h。接著，在N 2氣氛下於-78℃下添加氯化鋅(2000 mmol/L, 0.137 mL, 0.000274 mol)，在N 2氣氛下將混合物在20℃下攪拌1 h。3-溴-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.0597 g, 0.000211 mol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；添加2-(2-二環己基磷烷基(phosphanyl)苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos Pd G3) (0.0170 g, 2.11e-5 mol)（於THF(0.5 mL)中），在N 2氣氛下將混合物在40℃下攪拌12 h。 步驟3：向含有6,8-二氟-7-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇(0.030 mmol)之小瓶，添加MeCN (1 mL)及PyBroP (0.035 mmol)，接著添加三乙胺(0.088 mmol)及1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.035 mmol)。將所得混合物加熱至50℃。在完成後，將反應直接藉由RP-HPLC純化。
16-9 1166.1 步驟1使用 中間物 17-5。
中間物 17-1 至 17-6.
步驟 1 ： 1-( 三級丁氧基 )-3- 氯 -7- 氟異喹啉（中間物 17-1 ）。在0℃下，向1,3-二氯-7-氟異喹啉(15.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液，添加KO tBu（16.4 mmol，1 M於THF中之溶液）。在完成後，添加Et 2O (200 mL)及飽和NaHCO 3溶液(50 mL)，並將有機流份用水及鹽水洗滌，之後以硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即供使用。
步驟 2 ： 1-( 三級丁氧基 )-7- 氟 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 異喹啉 -3- 胺（中間物 17-2 ）。將固體1-(三級丁氧基)-3-氯-7-氟異喹啉(15.3 mmol)與Cs 2CO 3(45.9 mmol)、雙(4-甲氧基苄基)胺(16.8 mmol)、及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀合併[二環己基-[2-(2,6-異丙氧基苯基)苯基]磷烷]磺酸酯(0.76 mmol)係合併於燒瓶中，用氮氣吹掃，接著在氮氣下懸浮於二 烷中。在N 2下，將混合物加熱至80℃。在完成後，將反應分配於EtOAc與水之間，並將有機流份用鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用EtOAc/Hex (0 -＞ 30%)洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
步驟 3 ： 3-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-7- 氟異喹啉 -1- 醇（中間物 17-3 ）。將1-(三級丁氧基)-7-氟-N,N-雙(4-甲氧基苄基)異喹啉-3-胺(15.2 mmol)溶解於異丙醇(40 mL)中，並添加HCl（144 mmol，4.0 M，於二 烷中）。在完成後，將反應在減壓下濃縮，並分配於EtOAc與飽與碳酸氫鈉溶液之間。將有機流份用鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用EtOAc/Hex (0 -＞ 50%)洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
步驟 4 ： 3-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 醇（中間物 17-4 ）。將3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-7-氟異喹啉-1-醇(2.46 mmol)與(溴乙炔基)三異丙基矽烷(3.7 mmol)、乙酸鉀(4.92 mmol)、二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚體(0.25 mmol)、及二 烷(15 mL)合併。將所得混合物用氮氣吹掃，然後加熱至100℃。在完成後，將反應過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用EtOAc/Hex (0 -＞ 50%)洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 。 LCMS: 599.2.
步驟 5 ： 3-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 基三氟甲磺酸酯（中間物 17-5 ）。將3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-醇(2.61 mmol)溶解於DCM (20 mL)中，並冷卻至-40℃。接著，依序添加Et 3N (15.6 mmol)及Tf 2O (7.82 mmol)。在完成後，將反應溫熱至rt，在減壓下濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠層析法（用EtOAc/Hex (0 -＞ 50%)洗提）純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
下列中間物係以類似於 中間物 17-1 至 17-5之方式製成，並顯示於下表7中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 17-1 至 17-5步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表7之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 17-1 至 17-5之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 7. 中間物
中間物 結構 LCMS 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
17-6 551.1 步驟4未運行。
中間物 18-1 至 18-9.
步驟 1 ： 4-( 三級丁氧基 )-7- 氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 18-1 ）。向4-(三級丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.8 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液，在室溫下於攪拌下依序添加DIPEA (11.5 mmol)及乙硫醇(6.0 mmol)。在添加完成後，將合併之反應物加熱至100℃。在完成後，將混合物冷卻至rt，過濾，並將濾液分配於Et 2O與水之間。用Et 2O萃取兩次之後，將合併之有機物用氯化鋰溶液(10% w/w)、鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。 LCMS:260.1.
步驟 2 ： 4-( 三級丁氧基 )-2-( 乙硫基 )-8- 氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 18-2 ）。向4-(三級丁氧基)-7-氯-2-(乙硫基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.6 mmol)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(6.2 mmol)於THF (28 mL)中之溶液中，添加K 3PO 4(2M, 11 mL)之水溶液。將合併之溶液經起泡氬除氣，接著添加[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸酯(0.5 mmol)，將其密封並加熱至100℃。在完成後，將混合物冷卻至rt，過濾，並將濾液分配於EtOAc與水之間。將殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯洗提之矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 。 LCMS: 666.0.
步驟 3 ： 4-( 三級丁氧基 )-2-( 乙磺醯基 )-8- 氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 18-3 ）。向4-(三級丁氧基)-2-(乙硫基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.5 mmol)於THF (3 mL)中之溶液，在0℃下添加3-氯過氧苯甲酸(3-Chloroperoxybenzoic acid) (1.0 mmol)，之後使合併溶液溫熱至室溫。在完成後，將混合物分配於DCM與水之間，接著將有機層用NaOH溶液(0.5 M)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯洗提之矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 。 LCMS: 642.2.
步驟 4 ： 4-( 三級丁氧基 )-8- 氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((3S,7aS)-3-(((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 18-4 ）。向4-(三級丁氧基))-2-(乙磺醯基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.14 mmol)及((3S,7aS)-3-(((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-yl)甲醇(0.14 mmol)於2-MeTHF (0.2 mL)中之溶液，在-78℃下逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀（0.17 mmol，1.0 M，於THF中）之溶液。在完成後，將混合物經添加HFIP (0.19 mmol)淬滅，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經純化即供使用 。 LCMS: 921.2.
步驟 5 ： 4-( 三級丁氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((3S,7aS)-3-(((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 18-5 ）。向4-(三級丁氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((3S,7aS)-3-(((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.14 mmol)於DMF (0.7 mL)中之溶液，添加氟化銫(2.9 mmol)，接著添加HFIP (0.19 mmol)，並加熱至40℃。在完成後，將混合物分配於EtOAc與水之間，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經純化即供使用 。 LCMS: 765.0.
步驟 6 ： 7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((3S,7aS)-3-(((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -4- 醇（中間物 18-6 ）。在0℃下，向4-(三級丁氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3S,7aS)-3-(((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.14 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液，添加HCl（0.4 mmol，4 M，於二 烷中）。在完成後，將反應經由添加吡咯啶(0.8 mmol)淬滅，在減壓下濃縮，並藉由逆相製備型HPLC純化（0.1% TFA於乙腈/水 ）。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 。 LCMS: 709.0.
步驟 7 ： 4-((1R,5S)-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((3S,7aS)-3-(((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（中間物 18-7 ）向7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3S,7aS)-3-(((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.03 mmol)於 N,N-二甲基乙醯胺(0.1 mL)中之溶液，添加HATU (0.05 mmol)，接著添加DIPEA (0.2 mmol)，並將所得溶液加熱至50℃。在15分鐘後，將(1R,5S)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.05 mmol)於 N,N-二甲基乙醯胺(0.1 mL)中之溶液，添加至反應混合物中。在完成後，將混合物分配於EtOAc與水之間，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其未經純化即供使用 。 LCMS: 839.1.
下列中間物係以類似於 中間物 18-1 至 18-7之方式製成，並顯示於下表8中。為了製備以下中間物，使用與 中間物 18-1至 18-7步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表8之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 中間物 18-1至 18-7之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 8. 中間物
中間物 結構 LCMS NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
18-8 839.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 9.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 – 5.03 (m, 1H), 3.78 – 3.73 (m, 1H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 3.39 – 3.34 (m, 4H), 2.50 – 2.06 (m, 11H)。 步驟4使用 中間物 8-2。
18-9 839.1 – 中間物 18-7合成期間產生之化合物，作為異構副產物。
中間物 19-1.
步驟 1 ： 5- 溴 -7- 甲基喹啉 -8- 胺。在25℃下，向7-甲基喹啉-8-胺(1.00 g, 0.00632 mol)於乙腈（99+%，用於光譜法）(50.0 mL)中之溶液，添加N-溴代琥珀醯亞胺(0.605 g, 0.00340 mol)。將混合物在25℃下攪拌15 min。接著，將N-溴代琥珀醯亞胺(0.667 g, 0.00375 mol))添加至混合物。將混合物在25℃下攪拌15 min。LC-MS顯示已偵測到所欲化合物。將反應混合物用H 2O稀釋，並用EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層用鹽水洗滌(2x)，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，以給出5-溴-7-甲基喹啉-8-胺。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.76 (dd, J=4.14, 1.51 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.53, 1.63 Hz, 1 H)。LCMS: 237.0/239.0.
步驟 2 ： 5- 溴 -N,N- 雙 (4- 甲氧基芐基 )-7- 甲基喹啉 -8- 胺。在0℃下，向NaH (60.0%, 0.232 g, 0.00580 mol)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物，添加5-溴-7-甲基喹啉-8-胺(550 mg, 0.00232 mol)。將混合物在20℃下攪拌30 min。接著，將4-甲氧基苄基氯(1.09 g, 0.00696 mol)添加至混合物。將混合物在40℃下攪拌12 hr。將反應混合物用H 2O稀釋，並用EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層用鹽水洗滌(2x)，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（中性條件）（管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10um；移動相：[A: H 2O (10 mM NH 4HCO 3)；B: ACN]；B%：75.00%-100.00%, 8.00 min），以給出5-溴-N,N-雙(4-甲氧基芐基)-7-甲基喹啉-8-胺。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.97 (br d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=8.50, 1.13 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=8.50, 4.13 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.74 (d, J=8.50 Hz, 4 H) 4.51 (s, 4 H) 3.77 (s, 6 H) 2.24 (s, 3 H)。LCMS: 477.0/478.9.
步驟 3 ： N,N- 雙 (4- 甲氧基芐基 )-7- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -8- 胺（中間物 19-1 ）。在25℃下向5-溴-N,N-雙(4-甲氧基芐基)-7-甲基喹啉-8-胺(450 mg, 0.000943 mol)於1,4-二 烷(18.0 mL)中之溶液中，添加雙(頻哪醇)二硼(0.263 g, 0.00104 mol)、AcOK (0.278 g, 0.00283 mol)、及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物與二氯甲烷(0.0719 g, 9.43e-5 mol)。將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12 hr。將反應混合物用H 2O稀釋，並用EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層用鹽水洗滌(2x)，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC純化（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 5 / 1，R1 Rf=0.5，P1 Rf=0.6），以給出標題化合物。 1HNMR (400 MHz,氯仿-d) δ 9.04 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.89 - 8.99 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.32, 4.06 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.38 Hz, 4 H) 6.73 (br d, J=8.50 Hz, 4 H) 4.53 (s, 4 H) 3.76 (s, 6 H) 1.55 (s, 3 H) 1.41 (s, 12 H) ppm。LCMS: 525.2. III. 化合物 實例 1-1 至 1.2.
步驟1：4-(4-((1R,5S)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（ 實例 1-1）。在0℃下將三甲基矽基三氟甲磺酸酯(0.677 mmol)在1 min內經由注射器添加至 中間物 14-3(0.150 mmol)、2,2'-聯吡啶(0.902 mmol)、及乙腈(3.0 mL)之攪拌溶液，並將所得混合物溫熱至室溫。在120 min後，依序添加水(1.0 mL)、氟化銨(1.50 mmol)及乙酸(3.01 mmol)。在15 min之後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（於乙腈/水中之0.1%乙酸），以給出標題化合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.13 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 53.1 Hz, 1H), 5.01 – 4.76 (m, 2H), 4.49 (dd, J= 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 11.1, 5.9 Hz, 1H), 3.77 – 3.60 (m, 2H), 3.60 – 3.04 (m, 5H), 2.60 – 1.88 (m, 10H), 1.96 (s, 3H)。LCMS 637.0.
下列實例係以類似於 實例 1-1之方式製成，並顯示於下表9中。為了製備以下實例，使用與 實例 1-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表9之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 實例 1-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 9. 化合物
實例 結構 LCMS 1 H-NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
1-2 621.1 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.12 (s, 1H), 8.18 – 8.09 (m, 2H), 7.72 – 7.62 (m, 2H), 7.46 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 5.00 – 4.76 (m, 2H), 4.46 (dd, J= 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.76 – 3.61 (m, 2H), 3.58 – 3.08 (m, 5H), 2.52 – 1.85 (m, 10H), 1.96 (s, 3H) ppm。 步驟1中之 中間物 14-4，2,2’二吡啶基係經2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)置換。
實例 2-1 至 2-11.
步驟 1 ： 4-(4-((1R,5S)-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(( 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 2-1 ）。將氯化氫溶液（4.0 M於1,4-二 烷中，4.0 mmol）在0℃下經由注射器，添加至 中間物 14-5(0.194 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之劇烈攪拌溶液。在85 min後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%乙酸於乙腈/水中），以給出標題化合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.17 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.99 – 4.78 (m, 2H), 4.74 – 4.65 (m, 2H), 3.83 – 3.61 (m, 4H), 3.43 – 3.20 (m, 3H), 2.42 – 1.91 (m, 12H), 1.96 (s, 3H)。LCMS: 619.0.
下列實例係以類似於 實例 2-1之方式製成，並顯示於下表10中。為了製備以下實例，使用與 實例 2-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表10之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 實例 2-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 10. 化合物
實例 結構 LCMS 1 H-NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
2-2 653.9 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.89 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 51.9 Hz, 2H), 4.80 – 4.58 (m, 2H), 4.08 – 3.81 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H), 3.61 – 3.38 (m, 3H), 2.87 – 2.55 (m, 3H), 2.56 – 2.29 (m, 3H), 2.29 – 1.88 (m, 5H)。 步驟1使用 中間物 14-8。
2-3 795.1 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4) δ 9.18 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 3H), 7.25 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 12.9, 3.7 Hz, 1H), 5.00 – 4.92 (m, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 3H), 4.51 – 4.46 (m, 1H), 3.76 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 3.54 – 3.49 (m, 1H), 3.37 – 3.33 (m, 3H), 2.54 – 1.90 (m, 11H)。 步驟1使用 中間物 18-7。
2-4 795.0 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 5.17 – 5.03 (m, 1H), 3.78 – 3.73 (m, 1H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 3.39 – 3.34 (m, 4H), 2.50 – 2.06 (m, 11H)。 步驟1使用 中間物 18-8。
2-5 654.0 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.75 – 4.56 (m, 3H), 3.82 – 3.59 (m, 3H), 3.59 – 3.48 (m, 3H), 2.50 – 2.04 (m, 10H), 1.96 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.92 (s, 1H)。 步驟1使用 中間物 14-11。用於步驟1之條件：CsF (0.7 mmol)、 中間物 14-11(0.035 mmol)與2 mL DMF合併，加熱至40℃。分配於EtOAc與5% aq. LiCl之間。殘餘物溶解於1 mL DCM中，在rt下添加60 µL TFA。
2-6 670.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 – 5.4 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 – 4.48 (m, 4H), 4.31 – 3.16 (m), 2.64 – 1.79 (m)。 步驟1使用 中間物 14-12，並使用0.1% TFA（於ACN/水中）藉由RP將其純化
2-7 625.6 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.87 – 8.80 (m, 2H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.50 – 7.41 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.51 (s, 4H), 4.82 (s, 1H), 4.77 – 4.63 (m, 4H), 4.10 – 4.01 (m, 1H), 4.01 – 3.83 (m, 5H), 3.69 – 3.56 (m, 4H), 3.55 – 3.43 (m, 2H), 2.81 – 2.72 (m, 1H), 2.69 – 2.53 (m, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.43 – 2.31 (m, 4H), 2.21 – 2.11 (m, 6H), 2.03 (s, 4H), 2.07 – 1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 0H), 1.36 – 1.28 (m, 2H)。 用於步驟1之 中間物 14-13及純TFA，在50℃下。
2-8 609.0 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.26 (s, 1H), 8.90 – 8.82 (m, 1H), 8.38 – 8.30 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 5.71 – 5.52 (m, 1H), 5.02 – 4.92 (m, 2H), 4.96 – 4.81 (m, 1H), 4.81 – 4.69 (m, 2H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.76 – 3.65 (m, 3H), 3.56 – 3.45 (m, 1H), 2.84 – 2.74 (m, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.51 (s, 5H), 2.44 – 2.32 (m, 3H), 2.18 (s, 4H), 2.25 – 2.12 (m, 1H), 1.99 (q, J = 8.6, 7.8 Hz, 2H)。 用於步驟1之 中間物 14-14及純TFA，在50℃下。
2-9 642.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.87 – 8.81 (m, 1H), 8.10 – 8.05 (m, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.51 (s, 3H), 4.74 – 4.63 (m, 2H), 4.09 – 3.94 (m, 1H), 3.97 – 3.83 (m, 3H), 3.71 – 3.59 (m, 2H), 3.54 – 3.43 (m, 1H), 2.80 – 2.71 (m, 1H), 2.68 – 2.54 (m, 2H), 2.51 – 2.30 (m, 7H), 2.17 (s, 4H), 2.06 – 1.93 (m, 3H)。 用於步驟1之 中間物 14-15及純TFA，在50℃下。
2-10 635.0 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.51 (m, 3H), 4.27 – 4.02 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 10.8, 5.7 Hz, 0H), 3.70 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 3H), 3.59 – 3.53 (m, 2H), 3.50 (td, J = 3.7, 2.1 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 2.30 – 2.20 (m, 2H), 2.20 – 2.07 (m, 7H), 1.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.68 – 1.58 (m, 1H), 1.00 – 0.85 (m, 2H)。 步驟1使用 中間物 14-10。用於步驟1之條件：CsF (0.2 mmol)、 中間物 14-10(0.01 mmol)與1 mL DMF合併，加熱至40℃。分配於EtOAc與5% aq. LiCl之間。殘餘物溶解於1 mL DCM中，在rt下添加80 µL TFA。
2-11 795.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02 – 4.90 (m, 1H), 4.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 22.9, 11.8 Hz, 3H), 3.56 (dt, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.50 – 2.42 (m, 1H), 2.45 – 2.32 (m, 1H), 2.35 – 2.03 (m, 7H), 2.05 – 1.93 (m, 2H)。 步驟1使用 中間物 18-9。
實例 3-1.
步驟 1 ： 4-((1R,5S)-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(( 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶（實例 3-1 ）。實例3-1係以類似於 中間物 14-5之方式合成，其使用((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷而非((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，且其係藉由逆相製備型HPLC進一步純化（於乙腈/水中之0.1%乙酸）。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.18 (s, 1H), 8.22 – 8.08 (m, 2H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.48 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.99 – 4.86 (m, 2H), 4.76 – 4.62 (m, 2H), 3.81 – 3.61 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 2H), 2.43 – 1.90 (m, 12H), 1.96 (s, 3H)。LCMS: 603.0. 實例 4-1 至 4-2.
步驟 1 ： 4-(4-((1R,5S)-1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 4-1 ）。將 實例 1-1(0.0083 mmol)、氫氧化鈀(II)（20% wt在活性碳上，0.0199 mmol）、及乙醇(1.5 mL)之劇烈攪拌混合物置於氫氣氣氛（氣球）下。在40 min之後，將所得混合物通過矽藻土過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%乙酸於乙腈/水中）以給出標題化合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.16 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 53.5 Hz, 1H), 5.01 – 4.75 (m, 2H), 4.41 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.78 – 3.60 (m, 2H), 3.54 – 3.01 (m, 4H), 2.60 – 1.85 (m, 12H), 1.96 (s, 3H), 0.89 – 0.72 (m, 3H)。LCMS: 641.0.
下列實例係以類似於 實例 4-1之方式製成，並顯示於下表11中。為了製備以下實例，使用與 實例 4-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表11之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 實例 4-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換 表 11. 化合物
實例 結構 LCMS 1 H-NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
4-2 625.0 1 H NMR(400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 53.3 Hz, 1H), 5.07 – 4.71 (m, 2H), 4.38 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 11.9, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 11.9, 4.7 Hz, 1H), 3.57 – 2.91 (m, 4H), 2.71 – 1.72 (m, 12H), 1.96 (s, 3H), 0.96 – 0.75 (m, 3H)。 步驟1使用 實例 1-2。
實例 5-1 至 5-3.
步驟 1 ： 4-(4-(1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 胺（實例 5-1 ）。向7-(3-胺基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.03 mmol)之溶液，添加HATU (0.06 mmol)及二異丙基乙胺(0.09 mmol)。使所得溶液攪拌1h，之後添加1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.06 mmol)。在完成後，將反應過濾，用DMF稀釋，並藉由RP-HPLC純化，該RP-HPLC係用0.1% AcOH（於MeCN中）/0.1% AcOH（於H 2O中）洗提。收集含有產物之流份並將其凍乾，以產出標題化合物。 1H NMR (甲醇- d4) δ 7.75 (m, 1H) , 7.30 – 7.06 (m, 4H), 5.40 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.35 (m, 2H), 3.74 – 3.40 (m, 5H), 3.22 – 3.07 (m, 2H), 2.53 – 2.06 (m, 8H), 1.97 (m, 5H)。LCMS 645.3.
下列實例係以類似於 實例 5-1之方式製成，並顯示於下表12中。為了製備以下中間物，使用與 實例 5-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表12之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 實例 5-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 12. 化合物
實例 結構 LCMS 1 H NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
5-2 794.1 1 H NMR(400 MHz,甲醇-d4) δ 9.18 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 2H), 7.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 – 4.90 (m, 2H), 4.87 – 4.62 (m, 4H), 4.54 – 4.45 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 3.57 – 3.48 (m, 1H), 2.56 – 1.91 (m, 13H)。 步驟1使用 中間物 12-4。
5-3 618.3 1H NMR(400 MHz,甲醇-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 6.88 (d, J = 61.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.03 – 4.95 (m, 1H), 3.88 – 3.62 (m, 5H), 3.49 (s, 2H),3.18 –3.10 (m, 1H), 2.42 – 1.94 (m, 14H)。 步驟1使用 中間物 12-5。
實例 6-1 至 6-4.
步驟1：6-(4-(1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺（實例6-1）。將三級丁基3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-yl)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.102 mmol)溶解於TFA (3 mL)中，並在50℃下攪拌3 hr。在完成後，將混合物在減壓下蒸發，並經由RP-HPLC純化，以產出標題化合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.60 (d, J = 51.8 Hz, 2H), 4.68 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 3H), 4.12 – 3.83 (m, 3H), 3.59 (ddd, J = 31.6, 11.9, 6.3 Hz, 3H), 2.84 – 2.54 (m, 3H), 2.53 – 2.42 (m, 3H), 2.37 (dt, J = 11.9, 6.3 Hz, 2H), 2.27 – 1.86 (m, 5H) ppm。LCMS: 643.9.
下列實例係以類似於 實例 6-1之方式製成，並顯示於下表13中。為了製備以下實例，使用與 實例 6-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表13之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 實例 6-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 13. 化合物
實例 結構 LCMS 1 H-NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
6-2 638.1 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 5.70 – 5.47 (m, 1H), 4.93 – 4.74 (m), 4.74 – 4.58 (m, 2H), 4.08 – 3.82 (m, 2H), 3.72 – 3.41 (m, 3H), 2.82 – 2.27 (m, 5H), 2.27 – 1.86 (m, 4H)。 用於步驟1之 中間物 16-7及3:1 DCM:TFA，在rt下。
6-3 672.2 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 8.30 (bs, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 10.1, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.73 – 5.43 (m, 1H), 4.92 – 4.59 (m), 4.11 – 3.81 (m, 3H), 3.74 – 3.60 (m, 1H), 3.59 – 3.37 (m, 2H), 2.83 – 2.52 (m, 2H), 2.52 – 2.28 (m, 3H), 2.28 – 1.81 (m, 5H)。 用於步驟1之 中間物 16-8及3:1 DCM:TFA，在rt下。
6-4 644.2 1H NMR (400 MHz,乙腈- d3) δ 11.46 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 – 5.38 (m, 1H), 4.92 – 4.78 (m, 2H), 4.72 – 4.52 (m, 2H), 3.99 – 3.49 (m, 6H), 3.46 – 3.30 (m, 1H), 2.67 – 1.82 (m)。 步驟1中之 中間物 14-9。
實例 7-1 至 7-5.
步驟 1 ： 6-(4-(1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 6-1 ）。將三級丁基3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡 -7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,5-二氟-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（中間物16-3）(10 mg, 0.010 mmol)溶解於三氟乙酸(1 mL)中，並在50℃下加熱4小時。將混合物在真空下蒸發，並藉由逆相製備型HPLC純化（0.1% TFA於乙腈/水中）以給出標題化合物。 1H NMR (DMSO- d6) δ 10.67 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.84 (br, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.58 (d, J = 53 Hz, 1H), 4.76 – 4.43 (m, 4H), 3.80 – 3.25 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.70 – 1.80 (m, 11H)。LCMS: 660.1.
下列實例係以類似於 實例 7-1之方式製成，並顯示於下表14中。為了製備以下實例，使用與 實例 7-1步驟中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且註明於表14之最後一欄「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出用於合成 實例 7-1之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表 14. 化合物
實例 結構 LCMS 1 H-NMR 對程序之變更：不同試劑 / 起始材料
7-2 646.0 1H NMR (DMSO- d6) δ 10.78 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.58 (br, 2H), 5.58 (d, J = 53 Hz, 1H), 4.68 (m, 4H), 3.93 – 3.25 (m, 5H), 2.69 – 1.84 (m, 11H) ppm. 步驟1使用 中間物 16-4。
7-3 676.1 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 11.71 (bs, 1H), 7.97 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 9.5, 8.4 Hz, 1H), 6.36 (bs, 2H), 5.58 – 5.37 (m, 1H), 4.81 – 4.51 (m, 4H), 3.92 – 3.77 (m, 2H), 3.77 – 3.45 (m, 3H), 3.40 – 3.26 (m, 1H), 2.67 – 2.16 (m, 4H), 2.15 – 1.83 (m, 6H)。 步驟 1 ：中間物 16-5 (0.130 mmol)於DCM/TFA (3:1, 4.0 mL)中，在RT下
7-4 651.9 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.00 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 7.08 – 7.01 (m, 1H), 5.70 – 5.47 (m, 1H), 4.95 – 4.62 (m, 4H), 4.11 – 3.81 (m, 3H), 3.73 – 3.55 (m, 2H), 3.55 – 3.41 (m, 1H), 2.82 – 1.87 (m, 10H)。 步驟 1 ：中間物 16-6於DCM/TFA (3:1, 4.0 mL)中，在RT下。
7-5 670.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 1H), 7.58 – 7.49 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.64 – 4.47 (m, 3H), 4.06 – 4.00 (m, 1H), 3.91 – 3.81 (m, 1H), 2.24 – 2.10 (m, 2H), 2.05 – 1.98 (m, 5H), 1.90 (s, 1H), 1.25 (s, 4H), 0.90 – 0.82 (m, 1H)。 步驟1使用 中間物 16-9。
實例 8-1 至 8-2.
步驟 1 ： 2- 胺基 -4-((7S)-6- 氯 -4-(1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈（實例 8-1 ）。標題化合物係自 實例 7-3藉由掌性SFC（AD-H 21x250 mm 5 mic，45% EtOH-NH 3，晚期洗提異構物）純化獲得。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 5.43 – 5.18 (m, 1H), 4.70 (ddd, J = 53.8, 11.8, 4.0 Hz, 2H), 4.36 – 4.16 (m, 2H), 3.67 – 3.44 (m, 2H), 3.28 – 2.91 (m), 2.45 – 1.78 (m, 9H), 1.43 – 1.19 (m, 3H)。LCMS: 676.2.
2- 胺基 -4-((7R)-6- 氯 -4-(1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈（實例 8-2 ）。標題化合物係自 實例 7-3藉由掌性SFC（AD-H 21x250 mm 5 mic，45% EtOH-NH 3，早期洗提異構物）純化獲得。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 7.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 9.4, 8.3 Hz, 1H), 5.40 – 5.19 (m, 1H), 4.70 (ddd, J= 53.8, 11.8, 4.0 Hz, 2H), 4.36 – 4.16 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 29.8, 11.8 Hz, 2H), 3.30 – 2.94 (m), 2.45 – 1.78 (m, 9H), 1.46 – 1.20 (m, 3H)。LCMS: 676.2. 實例 9-1 至 9-2.
步驟 1 ： 4-((7R)-4-(1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 9-1 ）。標題化合物係自 實例 2-2藉由掌性SFC（AD-H 21x250 mm 5 mic，45% EtOH-NH 3，早期洗提異構物）純化獲得。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.89 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 1H), 7.44 – 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 52.4 Hz, 2H), 4.72 – 4.47 (m, 3H), 3.91 – 3.60 (m, 4H), 3.53 (s, 1H), 2.61 – 2.33 (m, 3H), 2.32 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.94 (m, 3H)。LCMS: 653.2.
4-((7S)-4-(1,5- 二氟 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 9-2 ）。標題化合物係自 實例 2-2藉由掌性SFC（AD-H 21x250 mm 5 mic，45% EtOH-NH 3，晚期洗提異構物）純化獲得。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.89 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 1H), 7.22 – 7.08 (m, 1H), 5.57 (d, J = 51.8 Hz, 2H), 4.73 – 4.58 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 26.7, 10.7 Hz, 2H), 3.73 – 3.44 (m, 3H), 2.68 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.24 (m, 3H), 2.16 (q, J = 9.1, 8.2 Hz, 2H)。LCMS: 653.2. IV. 生物實例 KRAS (GDP) 生化檢定：
在使用TR-FRET探針置換檢定之384孔檢定格式中，在由50 mM Hepes (pH 7.4)、150 mM NaCl、5 mM MgCl 2、及0.005% Tween-20所組成之緩衝液中測試化合物與裝載GDP之野生型KRAS (WT)、KRAS-G12C、KRAS-G12D、及KRAS-G12V之結合。在此檢定中使用0.03 nM KRAS與0.02 nM Eu-鏈黴抗生物素蛋白及12 nM Cy-5標示探針。將化合物連續稀釋(1:3)於DMSO中。使用LabCyte ECHO Acoustic施配器以50 nL的化合物來預點檢定盤（384孔Non-Binding Surface盤，Corning，目錄號3824）。將5 µL之2X酶濃縮物添加至預點盤並培養30分鐘，之後添加5 µL之2X濃縮之Eu-鏈黴抗生物素蛋白及Cy-5標示探針（10 µL最終反應體積）。將盤在室溫下培養2小時，之後在Envision多模式盤讀取儀上測量TR-FRET比例(665 nm/615 nm)。將比例標準化至陽性（已知抑制劑之飽和濃度）及陰性(DMSO)對照且相對於化合物濃度之對數標繪。IC 50值係定義為造成標準化信號減少50%的化合物濃度並使用S形劑量-反應模型來產生曲線擬合以進行計算。 基於細胞之 pERK 檢定：
在384孔檢定格式中測試化合物抑制Kuramochi (WT KRAS)、MIA-PaCa-2 (KRAS-G12C)、ASPC-1 (KRAS G12D)、及NCI-H441 (KRAS-G12V)細胞系的細胞性pERK之能力。將化合物連續稀釋(1:3)於DMSO中。在第-1天，將每孔80 uL的細胞接種於384孔組織培養盤（Greiner：目錄號781080）中，以每孔接種5000個AsPC-1之細胞或7500個MIA-PaCa-2、NCI-H441、及Kuramochi細胞系之細胞於下列中：RPMI（Corning：目錄號10-040-CM，具有10%胎牛血清(FBS)（HyClone：目錄號SH30071-03）及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(PSG)（Corning：目錄號30-009-CI）），用於AsPC2、NCI-H440、及Kuramochi細胞系；及DMEM（Corning：目錄號15-018-CM，具有10% FBS及1X PSG），用於MIA-PaCa-2細胞系。接著將盤在37℃及5% CO 2下培養隔夜。在第0天，將400nL之化合物/孔添加至細胞盤中，並藉由使用Beckmann Biomek FX吸量混合5次。接著將細胞盤在37℃及5% CO 2下培養2小時。使用HTRF Advanced Phospho-ERK1/2 (THR202/TYR204)偵測套組(PerkinElmer: Cat# 64AERPEG)以根據製造商規程製備裂解及偵測溶液。在2小時培養後，使用Biotek EL406洗滌器及施配器，將70uL之介質自盤吸出，並將10uL之裂解及偵測溶液添加至盤。將盤密封並在室溫下儲存隔夜。隔天藉由Envision多模式讀取儀(PerkinElmer)讀取HTRF比例(665 nm/615 nm)。將TR-FRET比例標準化至陽性（已知抑制劑之飽和濃度）及陰性(DMSO)對照且相對於化合物濃度之對數標繪。IC 50值係定義為造成標準化信號減少50%的化合物濃度並使用S形劑量-反應模型來產生曲線擬合以進行計算。 表 15. 生物數據
實例編號 WT KRAS IC 50(nM) KRAS G12C IC 50(nM) KRAS G12V IC 50(nM) KRAS G12D IC 50(nM) Kuramochi pERK EC 50(nM) MIAPaCa2 pERK EC 50(nM) H441 pERK EC 50(nM) AsPC1 pERK EC 50(nM)
1-1 0.08 0.10 0.11 0.14 1.19 0.16 0.83 4.11
1-2 26.62 37.97 83.96 100 11.90 32.16 65.97 194.14
2-1 – – – – 11.52 6.90 17.93 71.12
2-2 1.05 0.80 1.03 2.64 6.79 3.49 2.93 8.20
2-3 0.29 0.40 0.42 0.55 2.55 0.19 2.07 2.15
2-4 0.21 0.27 0.24 0.36 5.56 0.29 9.86 14.93
2-5 0.29 0.15 0.20 0.61 8.69 3.01 6.29 61.71
2-6 5.93 2.80 9.86 25.83 5.13 1.75 6.11 27.48
2-7 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000
2-8 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000
2-9 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000
2-10 3.67 4.22 4.17 17.42 5.34 8.62 49.01 149.69
2-11 12.33 16.81 22.24 11.56 24.52 5.79 56.26 54.53
3-1 – – – – 8.71 38.36 116.89 368.22
4-1 – – – – 1.35 2.22 4.70 11.95
4-2 – – – – 53.30 301.35 506.73 1030.4
5-1 2.31 2.78 7.59 15.11 2.94 4.99 8.41 25.90
5-2 0.94 1.38 4.32 10.31 6.04 3.24 27.15 63.89
5-3 6.62 6.70 26.15 42.53 11.58 15.62 278.47 760.36
6-1 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 48.42 350.08 615.55 ＞1000
6-2 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1000 ＞1000 ＞1000 ＞1000
6-3 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 - - - -
6-4 17.32 20.07 21.55 ＞100 11.30 - - 448.60
7-1 ＞89.16 ＞100 ＞100 ＞100 47.53 233.13 671.84 ＞1000
7-2 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 523.69 ＞1000 ＞1000 ＞1000
7-3 0.63 1.70 5.09 12.62 5.20 16.81 4.82 39.66
7-4 14.34 42.45 ＞82.35 ＞100 13.48 42.75 117.50 458.54
7-5 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 21.76 178.80 548.13 735.08
8-1 0.13 1.03 1.00 1.46 2.57 - - 25.27
8-2 3.31 23.28 50.10 42.97 79.78 65.42 255.58 614.37
9-1 0.18 0.17 0.19 0.32 4.25 - - 6.2
9-2 66.29 - 72.63 97.76 ＞1000 - - ＞1000
本揭露提供對各種實施例及技術的參考。然而，應理解的是，在保持在本揭露之精神及範疇內的同時，可進行許多變化及修改。本說明書係在理解其被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。

Claims (93)

  1. 一種式(I)之化合物： 式(I)， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係N、CH、或CR x； R x係(CH 2) mCN或鹵基； m係0、1、2、或3； 各R 3及R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； R A係苯基、萘基、或5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代； 各R A2獨立地係-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 10烷氧基、 C 1-C 10羥烷基、C 2-C 10烷氧基烷基、C 1-C 6烷基-N(R A2a)(R A2b)、C 1-C 10硫烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、-C(O)R A2a、-C(O)OR A2a、-OC(O)R A2a、-OC(O)OR A2a、-C(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(R A2b)、-OC(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(OR A2b)、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-S(O) 2R A2a、-S(O) 2OR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、-(C 0-C 3烷基)-SF 5、-OP(O)(OR A2a)(OR A2b)、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至14員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至14員雜環基)、C 6-C 14芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 14芳基)、5至14員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至14員雜芳基)，其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、及鹵烷基經0、1、2、或3個R A3取代，且其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個R A4取代； 各R A2a及R A2b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A3獨立地係鹵基、-CN、-OR A3a、-SR A3a、-N(R A3a)(R A3b)、C 3-C 8環烷基、或5至14員雜芳基； 各R A3a及R A3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A4獨立地係C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6鹵烷硫基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、鹵基、-CN、-OH、或-N(R A4a)(R A4b)； 各R A4a及R A4b獨立地係H或C 1-C 6烷基； 替代地，兩個R A2可組合以在R A上之兩個相鄰原子上形成C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基、或5至14員雜芳基，其中各環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基經0、1、2、或3個R A5取代； 各R A5獨立地係C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、或C 3-C 8環烷基； R B係H； L C係鍵或 ； Y係C或Si； n係0、1、2、或3； q係0、1、2、或3； R Y1係H或C 1-C 3烷基； R Y2係H或C 1-C 3烷基； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成C 3-C 10環烷基或3至10員雜環基； R C係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NHR C1、-N(R C1) 2、C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、或5至14員雜芳基，其中各C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、及5至14員雜芳基經0、1、2、3、或4個R C3取代； 各R C1係獨立地選自C 1-C 6烷基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 8炔基、C 1-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6羥烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 6烷基)-N(R C3a)(R C3b)、-CN、-C(O)R C3a、-C(O)OR C3a、-C(O)N(R C3a)(R C3b)、 -N(R C3a)C(O)(R C3b)、-OC(O)N(R C3a)(R C3b)、-N(R C3a)C(O)(OR C3b)、=CH 2、=CHF、=CF 2、側氧基、-OR C3a、-SR C3a、-N(R C3a)(R C3b)、-N 3、SF 5、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中各烷基經0、1、2、或3個-CN、-C(O)OR C3a1、 -C(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-N(R C3a1)C(O)(R C3a2)、-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、-SR C3a1、N 3、SF 5，或經0、1、2、或3個R C3a2取代之3至10員雜環基取代， 各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代， 各烯基經0、1、2、或3個鹵基取代，且 各烷氧基烷基及炔基經0、1、2、或3個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、經0或1個C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基取代； 各R C3a及R C3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 6環烷基、3至6員雜環基、或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代； 替代地，R C3a及R C3b與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 3烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 3烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 3烷基)-(C 6-C 10芳基)、-(C 2-C 4炔基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、-(C 1-C 3烷基)-(5至10員雜芳基)、或SF 5，其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、炔基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； R D係鹵基； 各雜環基具有1、2、3、或4個選自N、O、S、及Si之雜原子；及 各雜芳基具有1、2、3、或4個選自N、O、及S之雜原子。
  2. 一種式(I)之化合物： 式(I)， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係N、CH、或CR x； R x係(CH 2) mCN或鹵基； m係0、1、2、或3； 各R 3及R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； R A係苯基、萘基、或5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代； 各R A2獨立地係-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 10烷氧基、 C 1-C 10羥烷基、C 2-C 10烷氧基烷基、C 1-C 6烷基-N(R A2a)(R A2b)、C 1-C 10硫烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、-C(O)R A2a、-C(O)OR A2a、-OC(O)R A2a、-OC(O)OR A2a、-C(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(R A2b)、-OC(O)N(R A2a)(R A2b)、-N(R A2a)C(O)(OR A2b)、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-S(O) 2R A2a、-S(O) 2OR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、-(C 0-C 3烷基)-SF 5、-OP(O)(OR A2a)(OR A2b)、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至14員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至14員雜環基)、C 6-C 14芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 14芳基)、5至14員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至14員雜芳基)，其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、及鹵烷基經0、1、2、或3個R A3取代，且其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個R A4取代； 各R A2a及R A2b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A3獨立地係鹵基、-CN、-OR A3a、-SR A3a、-N(R A3a)(R A3b)、C 3-C 8環烷基、或5至14員雜芳基； 各R A3a及R A3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基； 各R A4獨立地係C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6鹵烷硫基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、鹵基、-CN、-OH、或-N(R A4a)(R A4b)； 各R A4a及R A4b獨立地係H或C 1-C 6烷基； 替代地，兩個R A2可組合以在R A上之兩個相鄰原子上形成C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、3至10員雜環基、或5至14員雜芳基，其中各環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基經0、1、2、或3個R A5取代； 各R A5獨立地係C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、或C 3-C 8環烷基； R B係H； L C係鍵或 ； Y係C或Si； n係0、1、2、或3； q係0、1、2、或3； R Y1係H或C 1-C 3烷基； R Y2係H或C 1-C 3烷基； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成C 3-C 10環烷基或3至10員雜環基； R C係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥烷基、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、-NH 2、-NHR C1、-N(R C1) 2、C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、或5至14員雜芳基，其中各C 3-C 8環烷基、3至14員雜環基、C 6-C 14芳基、及5至14員雜芳基經0、1、2、3、或4個R C3取代； 各R C1係獨立地選自C 1-C 6烷基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 8炔基、C 1-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6羥烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 6烷基)-N(R C3a)(R C3b)、-CN、-C(O)R C3a、-C(O)OR C3a、-C(O)N(R C3a)(R C3b)、 -N(R C3a)C(O)(R C3b)、-OC(O)N(R C3a)(R C3b)、-N(R C3a)C(O)(OR C3b)、=CH 2、=CF 2、側氧基、-OR C3a、-SR C3a、-N(R C3a)(R C3b)、-N 3、SF 5、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 6烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中各烷基經0、1、2、或3個-CN、-C(O)OR C3a1、 -C(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-N(R C3a1)C(O)(R C3a2)、-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、-SR C3a1、N 3、SF 5，或經0、1、2、或3個R C3a2取代之3至10員雜環基取代， 各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代， 各烯基經0、1、2、或3個鹵基取代，且 各烷氧基烷基及炔基經0、1、2、或3個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、經0或1個C 1-C 6鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基取代； 各R C3a及R C3b獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 6環烷基、3至6員雜環基、或5至10員雜芳基，其中各芳基及雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、-CN、或R C3a2取代； 替代地，R C3a及R C3b與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、-(C 1-C 3烷基)-(C 3-C 8環烷基)、3至10員雜環基、-(C 1-C 3烷基)-(3至10員雜環基)、C 6-C 10芳基、-(C 1-C 3烷基)-(C 6-C 10芳基)、-(C 2-C 4炔基)-(C 6-C 10芳基)、5至10員雜芳基、-(C 1-C 3烷基)-(5至10員雜芳基)、或SF 5，其中各環烷基、烷基-環烷基、雜環基、烷基-雜環基、芳基、烷基-芳基、炔基-芳基、雜芳基、及烷基-雜芳基經0、1、2、或3個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環； R D係鹵基； 各雜環基具有1、2、3、或4個選自N、O、S、及Si之雜原子；及 各雜芳基具有1、2、3、或4個選自N、O、及S之雜原子。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自係H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(I-1)之結構： (I-1)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C-F。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C-Cl。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係經0、1、或2個R A2取代之苯基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係經0、1、2、3、4、或5個R A2取代之萘基。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係5至14員雜芳基，其中R A經0、1、2、3、4、或5個R A2取代。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係5至6員雜芳基，其中R A經0、1、或2個R A2取代。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係吡啶基，其中R A經0、1、或2個R A2取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R A2獨立地係C 1-C 6烷基、-OH、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、-CN、側氧基、-OR A2a、-SR A2a、-N(R A2a)(R A2b)、或-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)，其中各烯基經0、1、2、或3個R A3取代； 各R A2a獨立地係C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 8環烷基；及 各R A3獨立地係鹵。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R A2獨立地係Me、Et、-OH、-CH=CHMe、-C(Cl)=CH 2、-CH=CHF 2、-C≡CH、F、Cl、-CF 3、-CH 2CF 3、側氧基、-OCF 3、CN、-O-環丙基、-SCF 3、-NH 2、或–CH 2-環丙基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中各R A2獨立地係-OH、F、CN、或-NH 2。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、或 。
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L C係 ； Y係C或Si； n係0或1； q係0或1； R Y1係H或Me；及 R Y2係H或Me； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成環丙基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R C係經0、1、2、或3個R C3取代之3至14員雜環基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、=CH 2、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代； 各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；及 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中各芳基或雜芳基經0、1、2、3、或4個鹵基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、或SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R C係經0、1、2、或3個R C3取代之3至14員雜環基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基、=CH 2、=CHF、-OR C3a、或–(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代； 各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；及 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 6-C 10芳基，其中各芳基經1個SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L C係–CH 2-。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R C係經0、1、2、或3個R C3取代之8至14員雜環基； 各R C3獨立地係C 1-C 6烷基、鹵基、=CH 2、=CHF、-OR C3a、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中各烷基經1個-OC(O)N(R C3a1)(R C3a2)、-OR C3a1、或N 3取代； 各R C3a獨立地係C 1-C 6鹵烷基；及 各R C3a1及R C3a2獨立地係C 1-C 3烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 6-C 10芳基，其中各芳基經1個SF 5取代； 替代地，R C3a1及R C3a2與其等所附接之N一起形成3至8員雜環。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L C係 ； Y係C或Si； n係1； q係1； R Y1係Me；及 R Y2係Me； 替代地，R Y1及R Y2組合以形成環丙基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R C係經0、1、或2個R C3取代之3至7員雜環基；及 各R C3獨立地係鹵基或C 1-C 6鹵烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L C係–CH 2-； R C係經1個R C3取代之3至14員雜環基； R C3係經一個-OR C3a1或-SR C3a1取代之C 1-C 6烷基；及 R C3a1係經0、1、或2個C 1-C 3鹵烷基或C 1-C 3鹵烷氧基取代之5至10員雜芳基。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L C係–CH 2-； R C係經1個R C3取代之4至8員雜環基； R C3係-CH 2OR C3a1；及 R C3a1係嘧啶，其中該嘧啶經1個三氟甲基取代。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R D係F。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係N、CH、C-F、或C-Cl； R 3及R 4各自係H； R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ； R B係H； 該–O-L C-R C部份係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；及 R D係F。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係N； R 3及R 4各自係H； R A係萘基，其中R A經2個R A2取代； 各R A2獨立地係C 2-C 6炔基或鹵基； L C係 ； Y係C； n係0； q係0； R Y1係H； R Y2係H； R C係3至14員雜環基，其中該3至14員雜環基經1個R C3取代； R C3係C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基，其中該烷基經1個-OR C3a1取代； R C3a1係5至10員雜芳基，其中該雜芳基經1個C 1-C 3鹵烷基取代；及 R D係F。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係N； R 3及R 4各自係H； R A係 ； 該-O-L C-R C部份係 、 、或 ；及 R D係F。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-1)或式(Ia-2)之結構： (Ia-1)， (Ia-2)， 其中 R C3係-CH 2OR C3a1或F；及 R C3a1係經一個鹵基或C 1-C 2鹵烷基取代之5至6員雜芳基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-3)或式(Ia-4)之結構： (Ia-3)， (Ia-4)， 其中 R C3係-CH 2OR C3a1或F；及 R C3a1係經一個鹵基或C 1-C 2鹵烷基取代之5至6員雜芳基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： 或
    。
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  40. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  42. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  43. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  44. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  45. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  46. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  47. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  48. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  49. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 。
  50. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至49中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  51. 如請求項50之醫藥組成物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  52. 一種在有需要之對象中抑制KRAS G12D蛋白之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項50或51之醫藥組成物。
  53. 一種治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項50或51之醫藥組成物。
  54. 如請求項53之方法，其中該癌症係KRAS G12D相關癌症。
  55. 如請求項53或54之方法，其中該癌症係血液癌症，其係選自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、B細胞ALL、骨髓增生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、未分化白血病、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia, WM))、及多發性骨髓瘤(MM)。
  56. 如請求項53至55中任一項之方法，其中該癌症係實體腫瘤且係選自肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、睪丸癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、胰臟癌、及頭頸癌。
  57. 如請求項53至56中任一項之方法，其中該癌症係胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、胃癌、膽管癌、睪丸癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、骨髓增生不良症候群、甲狀腺癌、或結腸癌。
  58. 如請求項53至57中任一項之方法，其中該癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮內膜癌(uterine endometrical carcinoma)、膽管癌、睪丸生殖細胞癌、子宮頸鱗狀癌、或骨髓增生不良症候群。
  59. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係骨髓增生不良症候群。
  60. 如請求項53至59中任一項之方法，其中該癌症係高風險骨髓增生不良症候群或低風險骨髓增生不良症候群。
  61. 如請求項53至59中任一項之方法，其中該癌症係高風險骨髓增生不良症候群。
  62. 如請求項53至59中任一項之方法，其中該癌症係低風險骨髓增生不良症候群。
  63. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係結腸直腸癌。
  64. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
  65. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係胰臟癌。
  66. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係子宮內膜癌(endometrial cancer)。
  67. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係子宮內膜癌(uterine endometrical carcinoma)。
  68. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係睪丸生殖細胞癌。
  69. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係子宮頸鱗狀癌。
  70. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該癌症係膽管癌。
  71. 如請求項53至70中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑或治療方式組合投予。
  72. 如請求項51之醫藥組成物、或如請求項71之方法，其中該一或多種額外治療劑或額外治療方式包含一、二、三、或四種額外治療劑及/或治療方式。
  73. 如請求項72之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑或治療方式係選自免疫檢查點調節劑、抗體藥物接合物(ADC)、抗細胞凋亡劑、標靶抗癌治療劑、化學治療劑、手術、或放射療法。
  74. 如請求項73之醫藥組成物或方法，其中該免疫檢查點調節劑係選自抗PD-(L)1抗體、抗TIGIT抗體、抗CTLA4抗體、抗CCR8抗體、抗TREM1抗體、抗TREM2抗體、CD47抑制劑、DGK　抑制劑、HPK1抑制劑、FLT3促效劑、腺苷受體拮抗劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑、IL-2變體(IL-2v)、及CAR-T細胞療法。
  75. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該抗PD-(L)1抗體係選自派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、柯希利單抗(cosibelimab)、薩善利單抗(sasanlimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、巴斯利單抗(balstilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、西利單抗(cetrelimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)、帕洛利單抗(prolgolimab)、洛達利單抗(lodapolimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、布格利單抗(budigalimab)、阿維魯單抗、多斯利單抗(dostarlimab)、恩弗利單抗(envafolimab)、信迪利單抗(sintilimab)、及賽帕利單抗(zimberelimab)。
  76. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該抗TIGIT抗體係選自替瑞利尤單抗(tiragolumab)、維博利單抗(vibostolimab)、多伐那利單抗(domvanalimab)、AB308、AK127、BMS-986207、及厄提吉利單抗(etigilimab)。
  77. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該抗CTLA4抗體係選自伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、及澤弗利單抗(zalifrelimab)。
  78. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該CD47抑制劑係選自馬格羅單抗(magrolimab)、來那普利單抗(letaplimab)、利佐帕單抗(lemzoparlimab)、AL-008、RRx-001、CTX-5861、FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、及Q-1801。
  79. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該腺苷受體拮抗劑係艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、塔米地南(taminadenant)、TT-10、TT-4、或M1069。
  80. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該CD39抑制劑係TTX-030。
  81. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該CD73抑制劑係奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)、尤萊利單抗(uliledlimab)、木帕多禮單抗(mupadolimab)、ORIC-533、ATG-037、PT-199、AK131、NZV930、BMS-986179、或奧勒魯單抗(oleclumab)。
  82. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該IL-2v係阿地介白素(aldesleukin) (Proleukin)、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、奈沃介白素α (nemvaleukin alfa) (ALKS-4230)、THOR-202 (SAR-444245)、BNT-151、ANV-419、XTX-202、RG-6279 (RO-7284755)、NL-201、STK-012、SHR-1916、或GS-4528。
  83. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該ADC係選自薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、因福土單抗維多汀(enfortumab vedotin)、及曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)。
  84. 如請求項74之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑係選自艾代拉里斯(idealisib)、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、GS-1811 (JTX-1811)、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐那利單抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、及布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)。
  85. 如請求項72之醫藥組成物或方法，其中該一或多種額外治療劑獨立地係化學治療劑、免疫治療劑、荷爾蒙劑、抗荷爾蒙劑、標靶療法劑、或抗血管新生劑。
  86. 如請求項72之醫藥組成物或方法，其中該一或多種額外治療劑獨立地係SNS-301、5-FU +亞葉酸(leucovorin) +奧沙利鉑(oxaliplatin) +伊立替康(irinotecan)、5-FU +奈米微脂體伊立替康、5-FU、阿法替尼(afatinib) (Gilotrif ®)、阿柏西普(aflibercept) (Zaltrap ®)、阿柏西普+ FOLFIRI、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)、艾樂替尼(alectinib) (Alecensa ®)、阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex ®)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿扎胞苷(azacitidine) (Vidaza®)、貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin ®)、貝伐單抗+卡鉑(carboplatin) +白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、貝伐單抗+卡鉑+培美曲塞(pemetrexed)、貝伐單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ FOLFOX、貝伐單抗+ FOLFOXIRI、貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐單抗+ XELOX、貝伐單抗、BGB324、畢尼替尼(binimetinib) +康奈非尼(encorafenib) +西妥昔單抗(cetuximab)、布格替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡那單抗(canakinumab)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡鉑+培美曲塞、卡鉑、西米普利單抗、西妥昔單抗(Erbitux ®)、西妥昔單抗+ FOLFIRI、順鉑(cisplatin) +吉西他濱(gemcitabine)、順鉑+培美曲塞、順鉑、克唑替尼(crizotinib) (Xalkori ®)、阿糖胞苷(cytarabine) +道諾黴素(daunorubicin)、阿糖胞苷+艾達黴素(idarubicin)、阿糖胞苷、達拉菲尼(dabrafenib) (Tafinlar ®)、達拉菲尼+曲美替尼(trametinib)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan) (DS-1062)、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗(durvalumab)、達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、道諾黴素、地西他濱(decitabine) (Dacogen®)、多西紫杉醇(docetaxel)、多伐那利單抗、多斯利單抗(Jemperli ®)、阿黴素(doxorubicin)、DSP-7888、德瓦魯單抗+曲美木單抗、德瓦魯單抗、艾那尼布(enasidenib)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、恩曲替尼(entrectinib) (Tarceva ®)、埃羅替尼(erlotinib)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane) (Aromasin ®)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、FOLFIRI、FOLFIRINOX、FOLFOXIRI、吉非替尼(gefitinib) (Iressa ®)、吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、吉西他濱、瓜達西他濱(guadecitabine)、艾達黴素、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊美司他(imetelstat)、伊立替康、艾伏尼布(ivosidenib)、LB-100、來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)、來那度胺、樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima ®)、來曲唑(letrozole) (Femara ®)、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、亞葉酸、朗斯弗(Lonsurf) (Orcantas ®)、盧帕西普(luspatercept)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、那帕布新(napabucasin) + FOLFIRI +貝伐單抗、納武單抗(Opdivo ®)、納武單抗+多西紫杉醇、納武單抗+伊匹單抗、諾格介白素α (nogapendekin alfa) (N-803) +派姆單抗、諾格介白素α、奧西伯利單抗(ociperlimab) +替雷利珠單抗、奧西伯利單抗、奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso ®)、奧沙利鉑(FOLFOX)、太平洋紫杉醇、帕尼單抗(panitumumab)、派姆單抗(Keytruda ®)、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+樂伐替尼+培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼(olaparib)、派姆單抗+培美曲塞+卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、培美曲塞+順鉑+卡鉑、佩沃塔特(pevonedistat)、黃體素、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza ®)、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、瑞戈非尼(regorafenib) (Stivarga ®)、瑞戈替布(rigosertib)、洛達司他(roxadustat)、薩巴托利單抗(sabatolimab)、塞利尼索(selinexor)、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、替瑞利尤單抗、曲美替尼(Mekinist ®)、曲美替尼+達拉菲尼+帕尼單抗、曲妥珠單抗(trastuzumab) +帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、曲妥珠單抗、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、維奈托克(venetoclax)、維博利單抗+派姆單抗、維博利單抗、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、XELOX、或ziv-阿柏西普。
  87. 一種用於製造用於治療有需要之對象之癌症的藥劑之方法，其特徵在於使用如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  88. 一種用於製造用於抑制有需要之對象之癌症轉移的藥劑之方法，其特徵在於使用如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  89. 一種如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療對象之癌症的藥劑之用途。
  90. 一種如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於抑制對象之癌症轉移的藥劑之用途。
  91. 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之對象之癌症。
  92. 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制有需要之對象之癌症轉移。
  93. 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
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