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TW202506181A - 基於生物標記ｉｌ－１７依賴性疾病之治療及診斷方法 - Google Patents

基於生物標記ｉｌ－１７依賴性疾病之治療及診斷方法 Download PDF

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TW202506181A
TW202506181A TW113114533A TW113114533A TW202506181A TW 202506181 A TW202506181 A TW 202506181A TW 113114533 A TW113114533 A TW 113114533A TW 113114533 A TW113114533 A TW 113114533A TW 202506181 A TW202506181 A TW 202506181A
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TW113114533A
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克里斯蒂安 萊許
伊娃 庫倫
莎拉拉奎爾 蘇托佩雷拉
亞歷克斯 戈德伍德
豪爾赫 桑托斯達席爾瓦
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瑞士商月湖免疫治療股份有限公司
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Abstract

本發明係提供基於生物標記之治療、監測及診斷方法，其用於IL-17依賴性疾病，包含化膿性汗腺炎。生物標記可選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1、EDAR及其等之組合。此外，本發明亦提供套組，其用於測量生物標記、診斷及治療IL-17依賴性疾病，以及鑑定超級反應者。

Description

基於生物標記IL-17依賴性疾病之治療及診斷方法
本發明係關於基於生物標記IL-17依賴性疾病之治療及診斷方法。
各種免疫介導疾病之生物標記已被揭露。例如，WO 2019/143585揭露檢測免疫相關疾病，例如患有牛皮癬、異位性皮膚炎或糖尿病神經病變之患者樣本中IL-19的存在，且若檢測到IL-19高於參考值，則使用IL-19抗體治療患者。另一示例中，WO 2014/100312揭露根據基因組中存在的一個或多個單核苷酸多型性，前瞻性地選擇可能從IL-23拮抗物治療中獲益的牛皮癬患者。WO 2012/093254係關於脂質運載蛋白2（LCN2）作為生物標記之用途，及使用抗IL-17A抗體以減少多發性硬化症動物模型中LCN2的表現量。然而，目前仍然需要較個人化的治療方案，以及需要較早地鑑定患有免疫相關疾病的患者，較準確地評估此等疾病之嚴重程度，尤其是IL-17依賴性疾病，以更有效地控制疾病進展及/或治療後復發。此外，仍需要在符合標準診斷標準之患者中鑑定出對任何特定治療製劑治療有積極反應的特定患者及/或病人族群。
在歷史上，IL-17曾被用以描述後來明確代表IL-17細胞激素家族中之一成員。因此，所屬技術領域中具有通常知識者假設IL-17A是驅動與IL-17途徑相關的免疫疾病，例如，牛皮癬、乾癬性關節炎及中軸性脊椎關節炎之原發且主要的促發炎訊號。以IL-17活性旺盛為特徵的非傳染性炎性皮膚病亦被稱為第3型疾病（Nakamura 等, Curr Rheumatol Rep. 23（5）:31 （2021）、Eyerich 等, J Eur Acad Dermatol Venereol. 32（5）:692-703 （2018）、Annunziato 等, 135（3）:626-35 （2015）），且多年來，數種流行且造成負擔之慢性疾病被確定遵循此種模式，包含皮膚病化膿性汗腺炎（HS）。基於IL-17A介質具有主要促發炎活性的傳統觀念，第一個開發用於治療第3型疾病的單株抗體療法係特異性抑制IL-17A之抗體。
目前，IL-17在人類疾病中驅動發炎的概念係基於此之發現，IL-17細胞激素家族的兩個成員IL-17A及IL-17F形成二聚體，在與由IL-17RA及IL-17RC此兩條受體鏈組成的IL-17受體結合後發揮促發炎功能。傳統上認為，從IL-17A/A到IL-17A/F，並再到IL-17F/F，發炎潛能及與RA/RC受體之親和力皆會下降，但特定疾病條件下存在的二聚體數量（例如，IL-17F/F多於IL-17A/A）或相關目標細胞上存在的不同受體類型（例如，RC/RC受體）有利於IL-17F之生物活性，顯示IL-17F/F具有重要的獨立促發炎作用。事實上，專門產生IL-17F的細胞已被鑑定不會被控制IL-17A產生細胞的機制所控制，例如IL-23的刺激。傳統IL-17A阻斷單株抗體療法無法抑制IL-17F/F二聚體。
HS係慢性炎性皮膚病，以疼痛性炎性病灶為特徵，如果治療不當，可能會發展為不可逆的組織破壞，包含形成隧道及疤痕（Sabat等, Nat Rev Dis Primers 6, 18 （2020）、Navrazhina 等 J Allergy Clin Immunol 147, 2213–2224 （2021））。此種疾病對生活品質及工作效率有重大影響（Merchant等, C lin Exp Dermatol. 9:llae120 （2024））。目前，從出現首批HS徵兆到確診並開始適當治療之間存在顯著的潛伏期（Saunte等, Br J Dermatol 173, 1546–1549 （2015）; Garg等, J Am Acad Dermatol 82, 366–376 （2020）、Tsentemeidou等, Australas J Dermatol（2024））。由於從HS徵兆首次出現到確診並開始適當治療之間的時間較長，許多患者錯過成功治療的機會。在疾病晚期，當發生不可逆的皮膚損傷時，只能選擇手術治療。此等手術通常需要大範圍切除及移除受影響的組織，導致患者發病率及受限程度的增加。因此，有必要鑑定HS發炎活性較高的患者，並儘早啟動最佳抗發炎治療，以防止不可逆的組織損傷。
用於評估疾病嚴重程度及確定適當HS治療方法之主要臨床發炎表型係（i）結節，其係源自發炎毛囊的較淺層炎性病灶，（ii）膿腫，其係與毛囊破裂後出現的深層真皮病灶及較明顯的發炎細胞湧入有關，及（iii）隧道。此等隧道係深層真皮結構，可能連接並源自破裂的毛囊，但亦可以到達皮膚表面，表現為開口。此等隧道通常會再上皮化，並成為炎症的主要來源及HS的驅動力（活躍隧道中充滿嗜中性白血球及細菌，並經常滲出或「引流（drain）」惡臭的膿液至皮膚表面）。隧道內及其周圍的結節、膿腫與發炎導致的組織破壞會導致疤痕。當患者達到廣泛疤痕及隧道形成的階段時，往往需要進行廣泛的手術介入，其可能會對整體發病率及福祉造成進一步的不良影響。
與牛皮癬或異位性皮膚炎等其他較淺層的慢性炎性皮膚病相比，HS病灶的存在及嚴重程度很難僅通過臨床檢查與調查來評估，尤其係在存在隧道的情況下。關於即時診斷HS、充分評估炎性疾病活動、選擇及啟動適當的治療、成功地監測治療反應及管理HS的長期治療，係目前尚未解決的主要問題。儘管IL-17A及IL-17F已被鑑定為驅動HS疾病活動的主要介質，尤其係活化角質細胞及釋放化學趨化細胞激素，導致嗜中性白血球、T細胞及其他免疫細胞大量湧入，從而引發、增強及延續HS的炎性反應（Lima等, Br J Dermatol. 174（3）:514-21 （2016）），仍有必要以鑑定生物標記，改善對HS及其他IL-17依賴性疾病的管理。亦需要早期診斷、預測對現有療法及/或其類似物之治療反應及長期疾病控制的監測。針對炎性皮膚疾病同樣需要進行較客製化及有效的治療。對於HS或乾癬性關節炎等難以到達發炎部位的疾病，開發具有較強組織穿透之標靶療法將有利於IL-17F及/或IL-17A抑制作用機制的遞送。
本發明揭露一種治療IL-17依賴性疾病之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體之藥物，其中，受試者已被鑑定為具有一種或多種係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13的表現提升之生物標記。
本發明亦揭露一種治療化膿性汗腺炎（HS）之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，受試者已被鑑定為具有一種或多種係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13表現提升之生物標記。在一實施型態中，考慮採用此種方法，其中IL-17A及/或IL-17F抑制劑包含奈米抗體。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，奈米抗體被配置為特異性結合IL-17A及IL-17F，理想為奈米抗體係索奈洛昔單抗（sonelokimab，SLK）。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，提高的表現程度係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的表現程度。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，提升的表現程度係相較於參考值，且參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現量程度；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
亦揭露如上所述之治療方法，其包含在治療之前，測定患有或有可能患有IL-17依賴性疾病之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本，以測定一種或多種該生物標記的水平。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，一種或多種該生物標記之該表現提升表明該患者患有（i）炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS），例如，中度至重度HS，及/或（ii）包含在該皮膚中之一條或多條引流隧道（draining tunnel）的表型。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，一種或多種該生物標記的該升高的水平（表現程度）越高，該受試者中之該引流隧道數量則越多。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，該受試者已被臨床診斷為Hurley階段I或II或III之HS。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，該受試者已被臨床診斷為輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年（juvenile）HS。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，該受試者沒有引流隧道，或其中，受試者至少有一條引流隧道。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，生物標記包含蛋白質及/或mRNA生物標記。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，該一或多個該生物標記係選自IL6、PLA2G2A、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，一或多個該生物標記係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，一或多個該生物標記係選自CSF3、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8及PDFGA。
亦揭露如上所述之治療方法，其中，一或多個該生物標記係選自CCL20、CXCL8、CXCL1、IL17A及IL17F。
本發明揭露一種選擇性結合IL-17A及/或IL-17F製劑之用途，其係用於相較於健康對照組被確認具有至少一種下述生物標記：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13表現提升之受試者，其中，理想為該表現提升係存在於該皮膚及/或該血液中。根據本發明及所揭露之任何實施型態、任何組合及/或任何一組生物標記之用途，適用於相應的生物標記。
亦揭露如上所述之用途，其中，至少一種生物標記之表現提升係該受試者之生物樣本中的表現，且該健康對照組中相應的至少一種生物標記表現，代表未受IL-17依賴性疾病影響的生物樣本中之表現，理想為未受IL-17依賴性炎性皮膚病，較理想為未受化膿性汗腺炎（HS）。
亦揭露如上所述之用途，其中，該生物標記係與炎性皮膚病相關，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為包含毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為包含痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS）。
亦揭露如上所述之用途，其特徵係至少一種或多種選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13之生物標記之mRNA表現或蛋白質表現提升，且理想為至少一種或多種選自CCL20、CXCL8、CXCL1、IL17A及IL17F之生物標記。
亦揭露如上所述之用途，其特徵係相較於非病灶皮膚樣本中之相應mRNA或蛋白質表現，病灶皮膚樣本中具提升之mRNA表現或提升的蛋白質表現。
亦揭露如上所述之用途，其中，確認病灶IL-17F/非病灶IL-17之mRNA比值或蛋白質比值。
亦揭露如上所述之用途，其中，受試者已被確認為患有炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎，分別表現出一種或多種生物標記之表現提升。
亦揭露如上所述之用途，其中，受試者已被臨床診斷為Hurley階段I或II或III之HS。
亦揭露如上所述之用途，其中，化膿性汗腺炎之Hurley階段I、階段II及/或階段III中IL-17A及/或IL-17F之釋放受到製劑的抑制。
亦揭露如上所述之用途，其中，製劑係IL-17A及/或IL-17F抑制劑。
亦揭露如上所述之用途，其中，發炎及/或組織破壞被抑制。
亦揭露如上所述之用途，其中，製劑包含抗體、抗體片段或奈米抗體。在此種用途的實施型態中，製劑可包含奈米抗體，理想為索奈洛昔單抗或其衍生物。
亦揭露如上所述之用途，其中，製劑係奈米抗體，理想為索奈洛昔單抗或其衍生物，及生物標記組（biomarker panel）包含a）CCL20、CXCL1、CXCL8、CXL1、IL17A、IL17F、IL19、LT01、CSF3、OSM、PLA2G2A、CST7及/或PI3、b）IL17A、IL17F、CCL20、CXCL1，及/或CXCL8、c）IL17A、IL17F、CCL20，及/或CXCL8、d）LT01、IL17A、CSF3、OSM、PLA2G2A及/或CST7、e）CCL20、CXCL8、IL19及PI3；或 f） PI3及IL19。
本發明亦揭露一種治療IL-17依賴性疾病之方法，包含向受試者施用包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，受試者已被鑑定為具有一種或多種選自PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR生物標記之表現降低。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，IL-17A及/或IL-17F抑制劑包含奈米抗體。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，奈米抗體被配置為與IL-17A及IL-17F特異性結合，理想為奈米抗體係索奈洛昔單抗（SLK）。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的患者之方法，其中，表現降低係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii） 同一受試者在初始治療前的表現程度。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，表現降低係相較於參考值，且參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現程度；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一患者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記水平降低的受試者之方法，其包含在治療前測定患有或有可能患有IL-17依賴性疾病患者之組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本，以測定一種或多種生物標記之表現。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，一種或多種生物標記之表現降低表明患者患有（i）炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS），例如，中度至重度HS，及/或（ii）包含在皮膚中之一條或多條引流隧道的表型。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，一種或多種生物標記之表現降低得越多，受試者中之引流隧道數量便越多。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，受試者已被臨床診斷為於Hurley階段I或II或III之HS。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，受試者已被臨床診斷為輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年HS。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記水平降低的受試者之方法，其中，受試者沒有引流隧道，或其中，受試者至少有一條引流隧道。
亦揭露如上所述之治療被鑑定為具有一種或多種生物標記表現降低的受試者之方法，其中，生物標記包含蛋白質及/或mRNA生物標記。
本發明亦揭露一種選擇性結合IL-17A及/或IL-17F製劑之用途，其係用於相較於健康對照組被確認皮膚及/或血液中具有至少一種下述生物標記：PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR表現降低之受試者，其中，理想為表現降低係存在於皮膚及/或血液中。
本發明亦揭露一種監測IL-17依賴性疾病之治療進展或緩解之方法，其中，該方法包含監測先前接受過IL-17依賴性疾病，理想為化膿性汗腺炎治療之受試者的生物樣本中的一種或多種選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR。
亦揭露如上所述之監測方法，其中，生物標記包含PI3及IL19。
亦揭露如上所述之監測方法，其中，一種或多種生物標記之表現標準化（亦稱歸一化）至健康對照組的̄表現程度表明：（i）發炎緩解；（ii）受試者體內的任何隧道仍然存在，但不再活躍；及/或（iii）停止治療。
本發明亦揭露一種鑑定患有或有可能患有化膿性汗腺炎（HS）受試者之方法，包含確認受試者之組織樣本中存在的IL-17F/IL-17A蛋白質或mRNA的比值。
本發明亦揭露一種測定化膿性汗腺炎（HS）之方法，其包含測定患有或有可能患有HS受試者之樣本中之IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13中的一種或多種之表現提升；或PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR中的一種或多種之表現降低。
亦揭露如上所述之檢測，其中，相應的提升或降低的表現程度係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的表現程度。
亦揭露如上所述之檢測，其中，相應的降低的程度係相較於參考值，且參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現量；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
亦揭露如上所述之測定，其包含測定患有或有可能患有HS之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本。
本發明亦揭露一種治療受試者之方法，受試者的檢測病灶IL-17F/非病灶IL-17F蛋白質比值大於等於2，理想為大於等於10，較理想為2至50，及最理想為10至30，該方法包含施用有效量之製劑，製劑被配置為抑制受試者炎性皮膚病灶之真皮中存在的IL-17F。
本發明亦揭露一種治療受試者之方法，受試者的測定病灶IL-17F/非病灶IL-17F mRNA比值大於等於5，理想為大於等於10，較理想為5至500，及最理想為10至300，該方法包含施用有效量之製劑，製劑被配置為抑制受試者炎性皮膚病灶之真皮中存在的IL-17F。
本發明亦揭露一種治療化膿性汗腺炎之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，受試者已被鑑定為具有選自（a）LTO1、（b）CSF3、（c）OSM、（d）PLA2G2A或（e）IL17A及TNC之組合之一種或多種生物標記之表現提升。
本發明亦揭露一種鑑定患有化膿性汗腺炎之患者之方法，該患者對IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體的治療有反應，該方法包含測定該患者之生物樣本中一種或多種選自以下生物標記的存在：（a）LTO1、（b）CSF3、（c）OSM、（d）PLA2G2A或（e）IL17A及TNC之組合，其中，至少一種、兩種、三種或多種生物標記之表現提升表明患者對IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體的治療有反應。
此種鑑定方法可包含鑑定超級反應者（super-responder）之患者。
本發明亦揭露此種鑑定方法，其中，對鑑定之患者施用IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體，理想為索奈洛昔單抗進行治療。
本發明亦揭露此種鑑定方法，其中，奈米抗體包含索奈洛昔單抗。
本發明亦揭露一種套組，係用於鑑定IL-17依賴性疾病風險或需要治療的受試者，該套組包含一種或多種試劑，用於測量下述一種或多種：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR之表現程度或表現量。
如上所述之此套組可進一步包含用於獲取受試者生物樣本之封裝組件，理想為用於獲取皮膚樣本或生物液體樣本，可選地其中，生物液體樣本係血液樣本。
如上所述之此套組可包含用於獲取皮膚樣本之膠帶（adhesive strip）或用於獲取鑽取式活體組織切片（punch biopsy）、微型活體組織切片（microbiopsy）或手術檢體（surgical specimen）之封裝組件。
本發明亦揭露一種套組，係用於治療IL-17依賴性皮膚病，其中，該套組包含一種藥物組成物，該藥物組成物包含IL-17A及/或IL-17F之抑制劑，及一種用於測量取自患者樣本中IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及/或EDAR之表現程度或表現量之試劑。
本發明所示之細節僅作為示例並且係出於對各種實施型態的描述性討論之目的，且其呈現係為提供被認為最有用且易於理解的原理及本發明所述之方法及組成物的概念性態樣的描述。就此而言，未試圖呈現比基本理解所需的更多細節，該描述使所屬技術領域中具有通常知識者能清楚實際上可以如何實現多種形式。
現在將參照更詳細的實施型態描述本發明。然而，本發明可以不同形式實現，且不應理解為對本發明所述之實施型態的限制。相反地，此等實施型態係供以使本發明之揭露徹底且完整，且將完整地向所屬技術領域中具有通常知識者傳達其範圍。
除非另有定義，否則本發明所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解的相同的意義。本說明書所用的術語僅用於描述特定實施型態，而非旨在限制。如本發明及後附請求項所用，單數形式「一（a）」、「一（an）」及「該（the）」係旨在亦包含複數形式，除非上下文另有明確說明。本發明提及的所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻係明確地以全文併入本發明以供參考。
除非有相反的說明，以下說明書及後附請求項所述之數值參數係約略值，其可改變，取決於欲獲得的所需性質，且因此可以用語「約」修飾。至少，而非試圖將均等原則的應用限制於請求項的範圍內，每個數值參數應根據有效位數的數字及通常的捨入法解釋。
儘管定出寬泛範圍的數值範圍及參數係近似值，但盡可能精確報告具體實施例中所述數值。然而，任何數值皆包含由存在其各自的測量中之標準偏差必然導致的某些固有誤差。貫穿本說明書提供之每個數值範圍將包含落入此較寬數值範圍內的每個較窄數值範圍，如同此等較窄數值範圍皆明確記載於本發明中。申請人亦考慮自數據點衍生的範圍並描述本發明揭露之範圍。
定義
本發明中使用的「治療（treatment）」及/或「治療（treating）」及「治療（treat）」係指所有方法或方案，其中，在此等方法或方案中，可減緩、中斷、阻止、停止、預防或逆轉本發明所述之疾病的進展。然而，此等術語並不一定表示接受治療的疾病之所有症狀皆已完全消除。治療包含施用用於治療受試者中之疾病或病症的藥物，例如，受試者可從升高的生物標記之活性降低中獲益。據此，治療可包含抑制疾病的進一步進展，即阻止其發展及/或緩解疾病，即導致疾病或病症消退或減輕其症狀或併發症。
本發明中使用的「IL-17 依賴性疾病」係指由IL-17介導的疾病、症狀或病症，可包含自身免疫性疾病、發炎或神經性疾病。IL-17依賴性疾病主要包含皮膚病，但不限於皮膚病，例如，牛皮癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎及炎性皮膚病，包含第III型非傳染性炎性皮膚病。第III型疾病的定義是Th17免疫及皮膚中出現之嗜中性白血球，包含牛皮癬，包含膿皰型乾癬、滴狀乾癬、毛孔性紅糠疹、痤瘡及痤瘡綜合症、化膿性汗腺炎及禿髮性毛囊炎。
本發明中使用的「引流隧道」或「活躍隧道」係指中度至重度HS的症狀，在此種症狀中，上皮化組織在真皮層中形成一個或多個隧道狀開口，可選地與皮膚表面相連，且其中，開口處可積極地引流，即含有可排出至皮膚表面之膿液。
本發明中使用的「健康對照組」可係指在包含一種或多種生物標記之未受影響的生物樣本中確定之一或多種生物標記的表現。生物樣本可從患有本發明所指疾病的同一受試者身上分離，但要從沒有任何與疾病相關之徵候或症狀之身體部位分離。或者，生物樣本可取自另一健康受試者的相應身體部位，其中患有疾病的患者表現出特徵性症狀。組織採集、血液樣本、RNA萃取及蛋白質分離的方法係所屬技術領域中具有通常知識者所習知的。本發明示例說明合適的方法。
本發明所揭露之多肽（例如，奈米抗體）之「衍生物」可包含與參考多肽相比之一或多個胺基酸取代、添加、插入或刪除，例如1、2、3、4、5、6-20或21-50個胺基酸取代、添加、插入或刪除。或者，「衍生物」可與參考多肽具有一定百分比的序列同一性，及/或包含如本發明另外描述之胺基酸取代、添加、插入或刪除。
生物標記、生物標記之組合及相應的方法
在此，本發明描述周邊血液及/或HS病灶中異常表現量之生物標記的鑑定，此等標誌可用於評估HS患者之免疫學疾病活性，特別係HS及活躍隧道。本發明亦描述如何利用生物標記來監測對IL-17抑制藥物的分子級免疫反應，以及如何鑑定對如索奈洛昔單抗之IL-17抑制藥物有優先反應的患者（即所謂的超級反應者）。本發明所考慮之生物標記包含藉由本發明所述之方法確定的「分析物」及本發明之方法。然而，本發明所考慮及揭露之生物標記可以作為生物標記使用，即作為本發明所述之疾病及/或病症的功能性生物標記。
在本發明的意義範圍內，一種或多種生物標記或生物標記組/組合是否最為合適，其可取決於受試者、疾病階段及個體表型。在此提供本發明意義範圍內合適的生物標記，其中可使用一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個生物標記的任意組合。
值得注意的係，在HS中觀察到下述生物標記的表現量升高：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
反之，在HS中觀察到下述生物標記的表現量減少：PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR。
本發明使用的生物標記可包含表1中所選的任何生物標記或與表1所揭露之生物標記同源的野生型蛋白。亦可考慮其之同功型及變體。例如，與SEQ ID NO:1所述的胺基酸序列同源的序列可作為本發明所述之IL-17依賴性病症之生物標記，且可係具有與SEQ ID NO:1所述的胺基酸序列相同胺基酸序列之蛋白質，但其中一個或多個胺基酸被刪除、取代、插入及/或添加。在替換、插入或添加的情況下，一個或多個胺基酸的保守性替換、插入或添加可能導致保守性突變。本發明之「一個或多個胺基酸」係指1至50個胺基酸，理想為1至20個胺基酸，較理想為1至10個胺基酸，更理想為1至5個胺基酸或1至3個胺基酸。
此外，舉例而言，具有與SEQ ID NO:1所代表的胺基酸序列同源的胺基酸序列之蛋白質包含具有與SEQ ID NO:1所代表的胺基酸序列同一性不低於60%之胺基酸序列的全長形式蛋白質。蛋白質包含胺基酸序列與上述全長形式之胺基酸序列的同一性不低於70%，理想為不低於80%，較理想為不低於 90%，更理想為不低於91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之蛋白質。這同樣適用於其餘的SEQ ID NO：2-73、本發明考慮的其他生物標記及編碼此類生物標記或序列的核酸序列。
「序列同一性」可係指在核苷酸序列或胺基酸序列中，兩段序列間相同的核苷酸或胺基酸的百分比，該百分比係藉由最佳化並列比對決定，可選地藉由使用習用或市售的演算法。
本發明揭露一種治療IL-17依賴性疾病之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體之藥物，其中，該受試者已被鑑定為具有一種或多種係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13之生物標記表現上升。
本發明亦揭露一種治療化膿性汗腺炎（HS）之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，該受試者已被鑑定為具有一種或多種係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13之生物標記表現上升。
本發明亦考慮一種選擇性結合IL-17A及/或IL-17F製劑之用途，其係用於相較於健康對照組被確認具有至少一種下述生物標記：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13表現提升之受試者，其中，理想為該升高的表現係存在於皮膚及/或血液中。
此方法及/或用途可包含在治療之前，測定患有或有可能患有IL-17依賴性疾病之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本，以測定一種或多種該生物標記的表現。
考慮如上所述之方法及/或用途，其中，一種或多種生物標記之表現提升平表明患者患有（i）炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS），例如，中度至重度HS，及/或（ii）包含在該皮膚中之一條或多條引流隧道（draining tunnel）之表型。
在實施型態中，一種或多種生物標記的表現提升越高，受試者中之引流隧道數量便越多。
在實施型態中，受試者可被臨床診斷為具有Hurley階段I或II或III之HS。
在實施型態中，受試者可被臨床診斷為具有輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年（juvenile）HS。
在一實施型態中，受試者可無引流隧道，或，或者至少有一條引流隧道。
本發明所揭露的生物標記可由蛋白質組成或包含蛋白質。或者，生物標記可由mRNA組成或包含mRNA。蛋白質及mRNA生物標記均被考慮。
如本發明所考慮的，至少一種生物標記的表現提升的程度可係來自受試者生物樣本中存在之程度，及健康對照組中存在的相應的至少一種生物標記之表現程度可代表未受IL-17依賴性病症影響的生物樣本中存在的程度，理想為受IL-17依賴性炎性皮膚病影響的生物樣本，較理想為受HS影響的生物樣本。
如本發明所考慮的，生物標記可與炎性皮膚病相關，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS）。
在一理想的實施型態中，一種或多種生物標記可選自以下生物標記之組合：IL6、PLA2G2A、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
在另一理想的實施型態中，一種或多種生物標記可選自以下生物標記之組合：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
在另一理想的實施型態中，一種或多種生物標記可選自以下生物標記之組合：CSF3、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8及PDFGA。
如上所述之方法及用途亦可以至少一種或多種選自以下生物標記之組合的生物標記mRNA表現提升或蛋白質表現提升為特徵：CCL20、CXCL8、CXCL1、IL17A及IL17F。
在實施型態中，可根據生物標記的生理功能以形成生物標記之組合或組，例如，如表1所示。在一示例性實施型態中，所屬技術領域中具有通常知識者可確定與嗜中性白血球活化或T細胞活化相關的生物標記組可係優勢的。亦可考慮用表1中的一種嗜中性白血球活化生物標記代替表1中的另一種生物標記，並進行任意組合。
如上所述之方法及用途，其特徵係可為相較於非病灶皮膚樣本中之相應mRNA或蛋白質表現，病灶皮膚樣本中mRNA表現提升或蛋白質表現提升。
亦可考慮如上所述之方法及用途，其中，受試者已被鑑定患有炎性皮膚病，理想為化膿性汗腺炎，表現出一種或多種生物標記表現提升。
亦可考慮如上所述之方法及用途，其中，化膿性汗腺炎之Hurley階段I、階段II及/或階段III中IL-17A及/或IL-17F之釋放受到此製劑的抑制。
亦可考慮如上所述之方法及用途，其中，製劑係IL-17A及/或IL-17F抑制劑。
亦可考慮如上所述之方法及用途，其中，製劑包含抗體、抗體片段或奈米抗體。
在一理想的實施型態中，考慮如上所述之方法及/或用途，其中，製劑係奈米抗體，理想為索奈洛昔單抗或其衍生物，及生物標記組（biomarker panel）包含a）CCL20、CXCL1、CXCL8、CXL1、IL17A、IL17F、IL19、LT01、CSF3、OSM、PLA2G2A、CST7及/或PI3、b）IL17A、IL17F、CCL20、CXCL1及/或CXCL8、c）IL17A、IL17F、CCL20及/或CXCL8、d）LT01、IL17A + TNC、CSF3、OSM、PLA2G2A及/或CST7、e） CCL20、CXCL8、IL19及PI3；或f）PI3及IL19。
在一實施型態中，此類方法及/或用途可進一步包含將受試者之病灶皮膚樣本中至少一種生物標記的表現量與受試者健康之皮膚樣本中至少一種生物標記的表現量進行比較，及若相較於健康皮膚樣本，病灶皮膚樣本中之一種或多種生物標記升高，則確定受試者患有或有可能患有HS。
本發明亦揭露一種治療IL-17依賴性疾病之方法，包含向受試者施用包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，該受試者已被鑑定為一種或多種選自PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR生物標記之表現降低。
本發明亦考慮一種選擇性結合IL-17A及/或IL-17F製劑之用途，其係用於相較於健康對照組，被確認具有至少一種下述生物標記表現降低之受試者中：皮膚及/或血液中之PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR，其中，理想為該表現降低係存在於皮膚及/或血液中。
如上所述，IL-17A及/或IL-17F抑制劑可包含抗體、抗體片段或奈米抗體。在實施型態中，奈米抗體可被配置為特異性結合IL-17A及IL-17F，理想地，奈米抗體係SLK。
如上所述，受試者中表現程度降低係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的水平。
或者，降低的程度可係相較於參考值，且該參考值可係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現程度；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
在實施型態中，如上所述之方法涉及使用表現量降低的生物標記，其可包含在治療之前，測定患有或有可能患有IL-17依賴性疾病之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本，以測定一種或多種該生物標記的表現程度。
在實施型態中，一種或多種該生物標記表現降低可表明受試者患有（i）炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS），例如，中度至重度HS，及/或（ii）包含在皮膚中之一條或多條引流隧道的表型。
在實施型態中，一種或多種生物標記之降低程度越多，患者中可存在之引流隧道數量便越多。
如上所述之方法亦考慮使用表現量降低的生物標記，其中（i）受試者已被臨床診斷為Hurley階段I或II或III之HS；（ii）其中，受試者已被臨床診斷為輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年HS；（iii）其中，受試者沒有引流隧道；及/或（iv） 其中，受試者至少有一條引流隧道。
如上所述，所考慮的此類方法及用途，其中，生物標記包含蛋白質及/或mRNA生物標記。
本發明考慮的治療方法亦可包含一種治療受試者之方法，該受試者的測定病灶IL-17F/非病灶IL-17F mRNA比值大於等於5，理想為大於等於10，較理想為5至500，及最理想為10至300。在此，此種方法可包含向受試者施用有效量的製劑，此種製劑被配置為抑制受試者炎性皮膚病灶之真皮層中存在的IL-17F。
本發明亦考慮一種治療化膿性汗腺炎之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，該受試者已被鑑定為具有選自（a）LTO1、（b）CSF3、（c）OSM、（d）PLA2G2A或（e）IL17A及TNC之組合中一種或多種生物標記之表現提升。
診斷方法
本發明亦考慮例如檢測化膿性汗腺炎（HS）之診斷方法及方法，其包含檢測患有或可能患有HS之受試者的樣本中之IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13中之一種或多種表現提升；或PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR中的一種或多種之表現降低。
在實施型態中，相應的提升或降低的程度可係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的水平。
在替代的實施型態中，相應的該降低程度可係相較於參考值，且該參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現量；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
如上所述診斷方法可包含測定患有或有可能患有HS之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本。
在如上所述實施型態中，診斷方法可包含藉由測定受試者組織樣本中IL-17F/IL-17A蛋白質或mRNA的比值，確認受試者是否患有或可能患有化膿性汗腺炎（HS）。
本發明亦考慮此方法，其中，測定病灶IL-17F/非病灶IL-17F蛋白質比值大於等於2，理想為大於等於10，較理想為2至50，及最理想為10至30，表明受試者患有或可能患有HS。
本發明亦考慮診斷方法，其中，IL-17F/IL-17A蛋白質比值為大於等於1.5，理想為比值為1.5-3.0，較理想為比值為1.5-2.2，表明受試者患有或可能患有HS。在一實施型態中，此方法可包含獲取受試者的組織樣本，並接著測量所獲之組織樣本中IL-17F/IL-17A mRNA之比值。
本發明亦揭露一種鑑定對治療有反應的患者之方法。例如，考慮一種鑑定化膿性汗腺炎患者之方法，該患者對IL-17A及/或IL-17F抑制奈米抗體的治療有反應，該方法包含測定該患者之生物樣本中存在一種或多種選自以下生物標記：（a）LTO1、（b）CSF3、（c）OSM、（d）PLA2G2A或（e）IL17A及TNC之組合。存在至少一種、兩種、三種或多種生物標記表現之提升表明患者對IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體的治療有高度反應（所謂的超級反應者）。
在如上所述之鑑定方法的一實施型態中，奈米抗體可包含SLK。
本發明亦揭露一種鑑定患有或可能患有化膿性汗腺炎（HS）之受試者的方法，其包含測定受試者組織樣本中至少一種選自CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGAA及CSF3之生物標記的表現量。
在一實施型態中，此等方法可包含測定受試者組織樣本中至少一種選自CCL20、CXCL1及/或CXCL8之生物標記的表現量。
在另一態樣中，生物標記CCL20、CXCL8、CXCL1、IL17A及/或IL17F可足以並有效地鑑定出患有HS或對治療HS的藥物高度反應之患者。所屬技術領域中具有通常知識者可考慮使用包含IL19、PI3、IL17A、IL17F、CCL7及/或CCL3的生物標記組，包含LT01、IL17A、CSF3、OSM、PLA2G2A及/或CST7的生物標記組，或用於此目的之任何組之組合或前述組的生物標記之不同組合。在另一實施型態中，IL19及PI3之組合可就足夠。在本發明的意義範圍內，所屬技術領域中具有通常知識者可以自由組合表1中之任何生物標記。
在另一實施型態中，使用至少包含CCL20、CXCL8、CXL1、IL17A及/或IL17F之生物標記組進行診斷，並使用另一生物標記組對治療進行長期監測，係適當且有利的。對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，代表發病過程的生物標記非必定與診斷患有HS風險的受試者或鑑定超級反應者相同。
在一實施型態中，可評估至少CCL20及CXCL8之表現程度以診斷HS。在另一實施型態中，CCL20、CXCL8及PI3之組合可用於此目的。
本發明亦揭露一種預測IL-17依賴性皮膚病受試者藥物療效之方法，該方法包含：確認受試者病灶皮膚樣本中IL-17F蛋白的表現或表現量，以及受試者非病灶皮膚樣本中IL-17F蛋白的表現或表現量，其中，該藥物包含抑制IL-17F之製劑；其中，病灶IL-17F/非病灶IL-17F蛋白質比值大於等於2，理想為大於等於10，較理想為2至50，及最理想為10至30，表明該藥物將有效抑制或治療受試者之IL-17依賴性皮膚病；及其中，受試者係人類或非人類動物。
本發明亦揭露一種預測IL-17依賴性皮膚病受試者藥物療效之方法，該方法包含：確認受試者病灶皮膚樣本中IL-17F mRNA的水平或表現量，以及受試者非病灶皮膚樣本中IL-17F mRNA的水平或表現量，其中，該藥物包含抑制IL-17F之製劑；其中，病灶IL-17F/非病灶IL-17F mRNA比值大於等於5，理想為大於等於10，較理想為5至500，及最理想為10至300，表明該藥物將有效抑制或治療受試者之IL-17依賴性皮膚病；及其中，受試者係人類或非人類動物。
在一實施型態中，本發明考慮的係此種方法，其中，IL-17依賴性皮膚病係化膿性汗腺炎。
在一實施型態中，方法進一步包含向受試者施用藥物。
本發明亦揭露一種預測IL-17依賴性皮膚病受試者藥物療效之方法，該方法包含：在使用藥物進行初始治療之前，確定受試者組織樣本中IL-17F及IL-17A的表現或表現量；其中，該藥物包含抑制IL-17F之製劑；其中，在組織樣本中之IL-17F/IL-17A之比值為大於等於1.5，理想為比值為1.5-3.0，較理想為比值為1.5-2.2，表明該藥物將有效抑制或治療受試者的IL-17依賴性皮膚病，及其中，受試者為人類或非人類動物。。
在一實施型態中，IL-17依賴性皮膚病可係化膿性汗腺炎。
在一實施型態中，此方法可進一步包含向受試者施用藥物。
在一實施型態中，本發明考慮此方法，其中初始治療期至少為一周、至少兩周、至少四周、至少八周、至少十二周、至少十八周或至少二十四周。
監測IL-17依賴性疾病之進展、緩解及治療需求
本發明亦考慮一種監測IL-17依賴性疾病之治療進展或緩解之方法，包含測定先前接受過該IL-17依賴性疾病，理想為化膿性汗腺炎治療之受試者的生物樣本中的一種或多種選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR之生物標記。
在一實施型態中，生物標記可包含PI3及IL19。
亦考慮如上所述之監測治療進展或緩解之方法，其中，一種或多種生物標記之表現程度標準化至健康對照組的表現程度表明：（i）炎症緩解；（ii） 受試者體內的任何隧道仍然存在，但不再活躍；及/或（iii）將停止治療。
如本發明揭露之此類方法可理想為包含監測炎性皮膚病的治療進展或緩解，理想為侵襲表皮和真皮的發炎皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎。
亦如本發明揭露之此方法可包含以下步驟，如，在測定接受過IL-17依賴性疾病治療受試者的生物樣本之前，以相較於健康或未受影響的生物樣本中同一種或多種生物標記之mRNA及/或蛋白質之健康水準，來確認患有IL-17依賴性疾病的受試者之生物樣本中一種或多種生物標記之mRNA及/或蛋白質表現量是否升高。此方法可進一步或替代性地包含確定患有IL-17依賴性疾病之受試者的至少一種其他生物樣本中之一種或多種生物標記之mRNA及/或蛋白質表現量，其中，至少一種其他生物樣本係在治療開始後的某個時間獲得的。
在實施型態中，先前接受過IL-17依賴性疾病治療之受試者係經過使用IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體，理想為使用索奈洛昔單抗或其衍生物治療。
在實施型態中，可考慮採用如上所述之方法，在初始治療後一天、兩天、三天或更多天、一周、兩周或更多周、12周後分別確認至少另一種生物樣本中一種或多種生物標記之mRNA及/或蛋白質表現。
本發明亦考慮之方法，其包含：對藉由本發明所揭露之一種或多種生物標記所鑑定之受試者施用IL-17抑制劑總共至少4周，理想為總共不超過24周，暫停治療兩周以上，且接著若IL-17依賴性疾病之一種或多種症狀復發或一種或多種生物標記表現量再次異常，則重新開始治療。在一實施型態中，當受試者的化膿性汗腺炎臨床反應（HiSCR）評分低於某一閾值時，可重新開始給藥。或者，當受試者的國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分（IHS4）低於某一閾值時，可重新開始給藥。在一實施型態中，重新啟動治療可包含使用新的誘導給藥方案或重新啟動維持給藥計劃來施予有效劑量的抑制劑。
在一實施型態中，對治療有反應的受試者的HiSCR評分可係75至90分，理想為90分或更高（例如，90-100分或91-100分）。或者，在一實施型態中，對治療有反應的受試者的IHS4評分可係75至90分，理想為90分或更高（例如，90-100分或91-100分）。此分數可在治療4周或更長時間後、治療8周或更長時間後、治療10周或更長時間後、治療12周或更長時間後、治療14周或更長時間後、治療16周或更長時間後、治療18周或更長時間後、治療20周或更長時間後或治療24周後達到。在此實施型態中，對治療有反應的受試者患有或有可能患有化膿性汗腺炎，並可在4周或更長時間後、8周或更長時間後、10周或更長時間後、12周或更長時間後、14周或更長時間後、16周或更長時間後、18周或更長時間後、20周或更長時間後或24周後從之前的IL-17抑制劑治療中退出。
生物標記表現提升或降低的評估及/或測量
本發明揭露之生物標記之測量或評估方式並無特別限制，且可包含以下一種或多種（i）測量周邊血液中之蛋白質表現，（ii）測量周邊血液細胞之mRNA或循環DNA，（iii）分析周邊細胞之表面標誌（例如，細胞激素受體或其他介質受體），（iv）利用原位技術(例如，流式細胞儀)分析周圍細胞之細胞間標記，（v）在其他體液中進行第（i）至（iv）項中所述之的所有測量，包含但不限於CSF、母乳、羊水、尿液、唾液、漿液，（vi）測量組織或從組織中衍生的細胞中之蛋白質含量 （vii）包含藉由塗在皮膚表面的黏著劑收集之組織或細胞，（viii）測量組織內RNA（例如，定量RT-PCR或整體RNA定序）或組織細胞內之RNA（例如，單一細胞RNA定序），（ix）包含測量藉由塗在皮膚表面之黏著劑收集的組織或細胞中之RNA，（x）測量由基因變異，包含但不限於單核苷酸多態性、插入、刪除、拷貝數變異、易位及反轉引起的生物標記數量或功能之變化，及/或（xi）表觀遺傳修飾包含但不限於組蛋白、DNA甲基化及/或非編碼RNA之變化。
一種或多種生物標記的表現程度或量可在體外（ in vitro），例如，通過體外（ in vitro）樣本或體外（ ex vivo）樣本中確認。體外（ in vitro）確認後，可接著在體內（ in vivo）對受試者施用本發明考慮設想之IL-17 抑制劑。
在本發明考慮的方法與用途中，提升程度可係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的水平。
在本發明考慮的方法與用途中，提升程度可係相較於參考值，其中，該參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現程度；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
在一理想的實施型態中，在受影響的生物樣本中確認的mRNA生物標記表現提升，可與在未受影響的生物樣本中確認的相同生物標記的mRNA表現（=健康水準）進行比較。根據本發明，生物樣本可來自患有疾病的同一受試者，但來自不同的身體區域--健康區域及患病區域--或者健康對照組可從未患有本發明所述之疾病的另一受試者的生物樣本中獲得。受影響的生物樣本可取自同一受試者或另一受試者的病灶皮膚或血液，及未受影響的生物樣本可取自同一受試者或另一受試者的非病灶皮膚或血液，理想為病灶周圍的皮膚。
在本發明揭露的內容中，術語「提升」可係指相較於參考值（如健康對照組），例如，特定生物標記表現提升。例如，增加幅度可至少為5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、或至少50%、或至少100%、或至少100%的倍數。
在本發明揭露的內容中，術語「降低」可係指相較於參考值（如健康對照組），例如，特定生物標記表現的降低。例如，降低幅度可至少為5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、或至少50%、或至少100%、或至少100%的倍數。
本發明所述的一種或多種生物標記表現的「提升」或「降低」亦可根據生物樣本中存在的程度與健康對照（如參考值或相同/不同受試者的健康組織或血液中存在的程度）相比的差異倍數評估。例如，相較於健康對照組，本發明考慮的生物標記的「提升」程度可能會增加1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.5、3.0、3.5、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、20、30、40、50或至少50倍，或至少100倍或其之倍數。再舉另一例，相較於健康對照組，本發明考慮的生物標記的「降低」水平可能會降低1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.5、3.0、3.5、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、20、30、40、50或至少50倍，或至少100倍或其之倍數。
mRNA表現及/或蛋白質表現可根據活體組織切片樣本、組織樣本或周邊血液樣本進行確認。mRNA表現或蛋白質表現可根據多個樣本的mRNA或蛋白質之整體表現。或者，mRNA表現或蛋白質表現可根據特定類別的樣本（例如，周邊血液、HS病灶或結節）或一單個樣本。同時監測蛋白質及mRNA表現可能有好處，因為部分生物標記可在轉錄及/或轉譯程度上受到調節。
受試者
在本發明揭露的內容中，術語「受試者」或類似術語，如「患者」或「個體」，可係指藥物的接受者，或可係指為進行生物標記評估而採集生物樣本的個體。該受試者可係例如哺乳動物，理想為人類。人類不受限制，可係任何疾病狀態、體重、年齡或性別的人類。例如，受試者可係人類青少年，即，12-17歲，或少年，或1-11歲、2-10歲、3-9歲或6-12歲的兒童，或嬰兒（例如，至少六個月大的嬰兒）。受試者可係患有或可能患有疾病、失調或病症，將受益於本發明所揭露的生物標記測量及/或治療。此外，受試者可係動物，包含但不限於非人類動物，包含如牲畜（例如，牛、綿羊、豬、山羊、馬、驢、騾、水牛、去勢公牛、駱馬、羊駝或駱駝）或馴化動物（例如，狗或貓）。
本發明揭露的內容中，將具有表1中一種或多種生物標記，或其任意組合，或具有至少其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20 或更多生物標記的受試者鑑定為構成新的病人族群，該病人族群可例如接受IL-17抑制劑治療及/或對IL-17抑制劑治療特別敏感及/或其疾病進展或緩解可根據生物樣本（例如，相對於健康對照或合適的參考值）中生物標記的表現量程度進行監測。
受試者可係患有本發明所揭露之任何IL-17依賴性病症或可能患有任何此類病症。
在一實施型態中，受試者可已被臨床診斷為具有Hurley階段I或II或III之HS。
在一實施型態中，受試者可已被臨床診斷為輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年HS。
生物樣本
本文中使用「樣本」或「生物樣本」係旨來自受試者的樣本。樣本的非限制性來源包含血液、血漿、血清、脊髓液、淋巴液、活體組織切片抽吸(biopsy aspirates)、腹水、流體萃取物、實體或軟組織、皮膚外部切片、呼吸道、腸道及生殖泌尿道、眼淚、唾液、乳液、腫瘤、器官、細胞培養物及/或細胞培養成分。樣本可藉由任何方式獲取，例如，注射器、膠帶、鑽取式活體組織切片、微型活體組織切片、手術切除等。
在一實施型態中，生物樣本包含活體組織切片、組織及周邊血液。在一實施型態中，組織樣本可係藉由活體組織切片、微型活體組織切片或用於從受試者獲取皮膚細胞的膠帶獲得的皮膚細胞樣本。
可考慮從腋窩、臀部、肛門周圍及臀部區域、鼠蹊部及乳房採集生物樣本，包含從此等部位採集皮膚樣本。樣本可來自病灶組織（例如，患有或疑似患有HS之受試者的膿腫、結節或隧道），或可來自健康組織或具有健康表型的組織。
IL-17F作為IL-17依賴性病症中之靶點
IL-17F是化膿性汗腺炎（HS）及牛皮癬（PsO）以及其他炎性皮膚病之獨特靶點。舉例而言，IL-17F在皮膚及關節發炎中特異性向上調控。事實上，IL-17F在HS中的向上調控程度高於PsO，及在HS病灶中亦高於IL-17A。IL-17F亦能夠獨立於IL-17A活化KC。有鑑於此，IL-17F抑制劑及/或至少能像IL-17A一樣有效阻斷IL-17F的抑制劑，將更有效地治療HS及PsO及其他炎性皮膚病。
IL-17抑制劑
本發明所考慮的IL-17抑制劑並無特別限制，且可包含抗體、抗體片段或奈米抗體。IL-17抑制劑可調節，例如，阻斷、抑制、減少、拮抗、中和或以其他方式干擾IL-17，即IL-17A及/或IL-17F介導的促炎細胞激素及/或趨化介素的產生。
本發明所考慮的IL-17抑制劑可特異性結合IL-17F、IL-17F同質二聚體、IL-17A、IL-17A同質二聚體及/或異二聚體IL-17A/IL-17F複合物。
本發明所使用之術語「抗體」可係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白（Ig）分子的免疫活性部分，即含有抗原結合位置的分子，可特異性地與抗原結合（產生免疫反應）。舉例而言，抗體可被視為與所需抗原的一個或多個抗原決定位反應，而不與其他多肽反應或以低得多的親和力結合。
抗體包含多株、單株、嵌合、dAb（結構域抗體）、單鏈、Fab、Fab’及F（ab’）2片段及scFv。此外，亦可考慮使用結合一種或多種前述抗體類型之結構或特徵的抗體片段及抗體。
抗體的基本結構單元為所屬技術領域中具有通常知識者所習知。每個抗體包含四聚體，四聚體由兩條「輕」鏈（每條約25 kDa）和兩條「重」鏈（每條約50-70 kDa）構成。每條鏈的胺基末端部分包含一個由約100至110個或更多胺基酸組成的可變區，主要負責抗原辨識。每條鏈的羧基末端皆定義恆定區。人類抗體分子可關於IgG、IgM、IgA、IgE及IgD中的任何一類，其等間之區別在於分子中存在的重鏈性質。在人類中，輕鏈可係κ鏈或λ鏈。
本發明中使用的術語「單株抗體」（mAb）可係指單一的抗體種類或分子，或只包含一種抗體分子種類的抗體分子群，每種抗體分子由獨特的輕鏈基因產物及獨特的重鏈基因產物組成。單株抗體的互補性決定區（CDR）在群體中的所有分子中皆係相同。
本發明中使用的「奈米抗體」或「VHH單域抗體」係同義詞，且可交替地使用。VHH單域抗體包含免疫球蛋白單可變結構域（「ISV」）。免疫球蛋白單可變結構域係此種胺基酸序列：（i） 包含免疫球蛋白折疊，或在適當條件下（例如，生理條件）能夠形成免疫球蛋白折疊（即藉由折疊），即形成免疫球蛋白可變結構域（例如，VH、VL或VHH域）；及（ii） 形成（或在適當條件下能夠形成）具有功能性抗原結合活性的免疫球蛋白可變結構域（不需要與另一免疫球蛋白可變結構域相互作用（例如，VH-VL相互作用）以形成功能性抗原結合位點）。適用於本發明的奈米抗體或免疫球蛋白單可變結構域的理想實施例包含VHH，例如，人源化VHH或駱駝源化（camelized）VH，例如，駱駝源化人類VH、dAbs及（單）域抗體。如本發明所考慮，奈米抗體可包含或由單個ISV或VHH結構域組成；根據本發明考慮，奈米抗體亦可包含或由多個ISV或VHH結構域組成，且因此奈米抗體包含VHH多結構域抗體等實施型態。亦可考慮與ISV、VHH結構或奈米抗體組合的抗體及抗體片段。
在一理想的實施型態中，IL-17抑制劑可選自抗體比美珠單抗、司庫奇尤單抗、伊克珠單抗（Ixekizumab）、布羅達單抗（Brodalumab）、尼塔奇單抗（Netakimab）或依澤吉貝普（Izokibep）。
在一理想的實施型態中，IL-17抑制劑可係IL-17A及/或IL-17F抑制劑，且可包含Fab、VHH單域抗體或具有ISV的scFV（單鏈Fv片段）。
在一實施型態中，奈米抗體的質量可為35-45 kDa。小尺寸奈米抗體抑制劑之組織/血清比係比傳統mAb高10倍。
在一實施型態中，奈米抗體可被配置為特異性結合IL-17A及IL-17F。
奈米抗體可包含特異性結合IL-17F的區域、特異性結合人類血清白蛋白的區域及特異性結合IL-17A/F的區域。
在實施型態中，奈米抗體與IL17-F/F二聚體的結合可至少與IL-17A/A二聚體的結合一樣好。
在實施型態中，經表面電漿共振測量，奈米抗體對IL-17A/A、IL-17A/F及/或IL-17F/F二聚體的親和力為0.037 nM或更低，理想為0.004 nM或更低。
在實施型態中，奈米抗體係索奈洛昔單抗（SLK）或其衍生物。索奈洛昔單抗係抑制IL-17A及IL-17F之奈米抗體，具有較強的穿透潛力，且可以積聚在深層發炎部位與難以到達的組織結構中，例如，真皮炎症與纖維化HS病灶。
從皮下施用至組織穿透之索奈洛昔單抗PK與分子PD模型顯示，奈米抗體的獨特優勢在於其體積小、皮下施用後吸收率及組織穿透能力增強。相較於mAb，由於較小劑量或較長注射間隔，預計此將使疾病控制在較低的最低血中濃度（trough level），並改善獲益-風險比。
施用模式
在本發明揭露的內容中，術語「施用」係指向受試者提供藥物。施用方法或途徑沒有特別限制，並且可係例如皮下、靜脈內、腹膜內、肌內或經皮施用。在一理想的實施型態中，施用是全身性的（例如，藉由注射）。亦可考慮皮下注射。皮下注射可包含藉由載藥注射器注射、自動注射器注射或皮下注射重組凍晶乾燥粉末。
通常係施用藥物之「有效」或「治療有效」量。有效量係指達到預期治療效果所必需的量（劑量、時間段及施用方式）。藥物的有效量可根據受試者的疾病狀態、年齡、性別及體重等因素及藥物在受試者體內引起預期反應的能力而變化。有效用量亦係指藥物之治療有益效果大於藥物的毒性或有害作用。
本發明亦揭露一種治療患有或可能患有化膿性汗腺炎之受試者之方法，該方法包含施用有效量之製劑，該製劑被配置為抑制該受試者炎性皮膚病灶之真皮中存在的IL-17F，其中，有效劑量係指使用相同製劑有效地治療牛皮癬所需的劑量。
在一實施型態中，此種方法可包含向測定出具有病灶IL-17F/非病灶IL-17F之蛋白質比值大於等於2，理想為大於等於10，較理想為2至50，及最理想為10至30之受試者施用有效量。
在一實施型態中，此種方法可包含向測定出具有病灶IL-17F/非病灶IL-17F之mRNA比值大於等於5，理想為大於等於10，較理想為5至500，及最理想為10至300之受試者施用有效量。
在一實施型態中，配置為抑制IL-17F的製劑可包含抗體、抗體片段或奈米抗體。在一實施型態中，製劑可包含奈米抗體，且奈米抗體可具有質量為35-45 kDa。
套組
考慮使用套組以診斷IL-17依賴性疾病、鑑定超級反應者及/或簡單地測量生物標記。
例如，本發明考慮一種套組，係用於鑑定可能患有IL-17依賴性疾病或需要治療IL-17依賴性疾病的患者，該套組包含一種或多種試劑，用於測量下述一或多者的表現程度或表現量：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR。
在一實施型態中，套組可進一步包含用於獲取受試者生物樣本之封裝組件，理想為用於獲取皮膚樣本、血液樣本或其他生物液體樣本。在部分實施型態中，此種套組可包含用於獲取皮膚樣本之膠帶或用於獲取鑽取式活體組織切片、微型活體組織切片或手術檢體之封裝組件。
本發明亦考慮一種用於治療IL-17依賴性皮膚病之套組，其中，該套組可包含一種藥物組成物，該藥物組成物包含IL-17A及/或IL-17F之抑制劑，及一種用於測量取自受試者樣本中IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及/或EDAR中一種或多種之生物標記表現或表現量之一種或多種試劑。
在本發明之揭露內容中，「套組」可係指進行評估所需之材料，包含收集及安全地處置樣本。例如，套組可包含用於獲取皮膚樣本之膠帶。或者，套組可包含用於收集如血液之體液的材料，若有需要，將血液分離成例如血漿及紅血球等組分部分。此類材料可包含例如注射器或海綿。套組亦可包含如試劑（緩衝劑、阻斷劑等）、化驗卡匣等之材料。套組亦可包含樣本收集及檢測的書面說明。
或者，套組可包含施用藥物所需之該等材料。此種套組可包含如藥丸、錠劑、藥膏、藥用食品或飲料及可注射液態藥物等形式的藥物。套組亦可包含施用裝置，例如，預裝藥物的注射器或筆。套組亦可包含安全處置施用裝置之材料及書面使用說明。
本發明亦揭露一種套組，用於鑑定可能有風險或需要接受IL-17F抑制劑治療之受試者，該套組包含用於獲取測試皮膚樣本的膠帶；用於測量IL17F水平或表現量之試劑，及可選地用於測量IL17A表現或表現量之試劑。
本發明亦揭露一種套組，係用於治療IL-17依賴性皮膚病，其中，該套組包含一種藥物組成物，用於測量取自受試者的樣本中IL17F之表現或表現量之試劑，及可選地用於測量取自受試者的樣本中IL17A之表現或表現量之試劑，其中，該藥物組成物包含IL17F之抑制劑。
在一實施型態中，本發明亦考慮此種套組，其中，從受試者身上採集的用於測量IL-17F水平之樣本係皮膚細胞樣本，及套組亦包含配置為用於從受試者身上採集皮膚細胞樣本之膠帶。
在一實施型態中，本發明亦考慮此類套組，其中，IL-17依賴性皮膚病係化膿性汗腺炎。
本發明亦揭露一種套組，其係用於鑑定可能患有HS或需要接受IL-17A及/或IL-17F抑制劑治療之受試者，該套組包含：用於獲取測試皮膚樣本之膠帶；及至少一種試劑，用以測量取自受試者樣本中至少一種生物標記之表現或表現量，其中，生物標記包含CCL20、CXCL1、CXCL8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、PDFGAA或CSF3中之一種或多種。
本發明亦揭露一種套組，其係用於治療IL-17依賴性皮膚病，其中，該套組包含一種藥物組成物，及一種用於測量取自受試者樣本中至少一種生物標記之表現或表現量之試劑，其中，該藥物組成物包含IL-17A及/或IL17F之抑制劑，及生物標記包含CCL20、CXCL1、CXCL8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、PDFGAA或CSF3中之一種或多種 。
在一實施型態中，可考慮如上所述之套組，其中從受試者身上採集的樣本係皮膚細胞樣本，及該套組亦可進一步包含用於從受試者身上獲取皮膚細胞樣本之膠帶。
在一實施型態中，可考慮如上所述之套組，其中，IL-17依賴性皮膚病係化膿性汗腺炎。 ［實施例］
實施例1
根據IL-17A與IL-17F的表現量觀察到在HS的真皮隧道周圍發炎活動最大程度地發生。
對來自真皮與表皮之HS樣本及健康對照組進行定量RT-PCR分析。在HS病灶中，真皮層中之IL-17A及IL-17F mRNA之表現高於表皮層。結果表明，最大的發炎活動發生在真皮隧道周圍。參見圖5B。
實施例2
IL-17i相關的HS生物標記之鑑定，及特定靶向分子特性之表徵。
從被診斷為HS（疾病嚴重程度為Hurley II-III）並接受HS手術的患者之較大手術樣本中獲取特定HS表型之鑽取式活體組織切片（病灶周圍組織、含結節組織、含隧道組織）。首先對活體組織切片進行成像[H&E染色，例如，用於鑑定結節及隧道、多通道免疫螢光法（IF），以表徵化角質細胞活化及免疫細胞浸潤（圖6--（i）處的工作流程；另參見圖8A-8F）。接著對活體組織切片進行蛋白質裂解及mRNA萃取，並藉由多細胞激素陣列或ELISA及整體RNA定序及定量RT-RCR分析對其進行進一步分析（圖6--（ii）及（iii）處的工作流程；另參見表1）。
將選定的病灶周圍及含隧道的活體組織切片用於氣-液界面器官培養，以測試IL-17抑制（IL-17i）治療分子的穿透性與特異性抗發炎效果（圖6--（iv）處的工作流程；另參見圖19及圖20）。
接著，將KC暴露於不同的IL-17二聚體，以測試IL-17A及IL-17F的特異性促發炎作用（圖6--參見（v）處的工作流程）。加入不同的IL-17i治療分子以評估此等分子之不同濃度的特異性抑制潛力（參見（vi）處的工作流程；另參見圖17及圖18）。
最後，在使用IL-17抑制劑（IL17i）治療前後，收集HS患者的周邊血液，同時亦收集健康對照組的周邊血液。蛋白質體學（Olink®）用於進一步鑑定HS生物標記（圖6--參見（vii）處的工作流程；另參見圖7、21及22；及表1）。尤其係使用Olink®Explore平臺，即Olink®384 Cardiometabolic及Olink® Explore 384 Inflammation面板，其中包含超過700種與炎症及/或代謝疾病相關的蛋白質，以分析總共502個來自233名HS受試者的血清樣本。Olink®Explore平臺採用鄰近延伸測定（Proximity Extension Assay，PEA）技術及基於次世代定序（NGS）之讀取方法。PEA技術係雙重識別免疫分析，在此種分析中，攜帶獨特DNA標記（PEA探針）的匹配抗體對與蛋白質標靶結合。標靶結合後，連接的寡核苷酸被帶至鄰近處並發生雜交。接著，新生成的寡核苷酸序列藉由PCR擴增，並藉由NGS測量。使用內部及外部控制進行品質控制（QC）與數據標準化。
值得注意地，在HS中觀察到以下生物標記表現量的提高：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13；此外，在HS中亦觀察到以下生物標記表現量的降低：PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR。表1總結已確定的生物標記及與每個生物標記相關的訊息。
〔表1〕HS生物標記
生物標記 蛋白質符號 蛋白質資料庫（ UniProt ）編碼 / 示例性胺基酸序列 基因符號 別名符號 已知功能包含 發明性態樣及特徵
表現量 異常的區域 樣本採集方法之示例 數據 / 技術性效果
介白素-6 （IL6） IL-6 P05231 / SEQ ID NO: 1 IL6 BSF2 HGF HSF B细胞活化；T细胞/Th17活化；血管新生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）；以dT計數進行相關分析（斜率：0.13；調整後P：6.92E-07） 圖9A
細胞膜相關磷脂酶A2 （PLA2G2A） PLA2G2A P14555 / SEQ ID NO: 2 PLA2G2A PLA2B PLA2L RASF-A 上皮再生；抗微生物防禦 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）；以dT計數進行相關分析（斜率：0.12；調整後P： 8.30E-06） 圖9N
介白素-19 （IL19） IL-19 Q9UHD0 / SEQ ID NO: 3 IL19 IL-19 MDA1 ZMDA1 IL-10C NG.1 血管新生；嗜中性白血球活化；上皮再生；血管新生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）；以dT計數進行相關分析（斜率：0.11；調整後P：5.49E-07） 圖9A
Elafin （PI3） Elafin P19957 / SEQ ID NO: 4 PI3 ESI SKALP ELAFIN WAP3 WFDC14 cementoin 嗜中性白血球活化/降解；抗微生物活性 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）；以dT計數進行相關分析（斜率：0.10；調整後P：6.28E-09） 圖9A
胱蛋白-F （CST7） CST7 O76096 / SEQ ID NO: 5 CST7 Leukocystatin Cystatin-7 CMAP NK細胞活化；顆粒性白血球調節 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.10；調整後P：9.91E-04） mRNA （RNA-定序）: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9B
介白素-17A （IL17A） IL-17A Q16552 / SEQ ID NO: 6 IL17A IL-17 T細胞/Th17活化；嗜中性白血球活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.09；調整後P：3.91E-04） mRNA （RNA定序）: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 蛋白質: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9L
介白素-17F （IL17F） IL-17F Q96PD4 / SEQ ID NO: 7 IL17F ML-1 ML1 T細胞/Th17活化；嗜中性白血球活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.07; 調整後 P: 3.35E-03） 蛋白質： 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9M
生長激素（GH1） GH P01241 / SEQ ID NO: 8 GH1 GH-N GHN GH hGH-N 荷爾蒙反應 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.09；調整後P：3.30E-02） 圖9N
邊緣區B細胞 及B1細胞特異性蛋白（MZB1） MZB1 Q8WU39 / SEQ ID NO: 9 MZB1 PACAP MGC29506 HSPC190 pERp1 MEDA-7 B細胞活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.08；調整後P：2.14E-06） mRNA （RNA-定序）: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9B
介白素-1 beta （IL1B） IL-1β P01584 / SEQ ID NO: 10 IL1B IL1F2 IL-1B IL1-BETA T細胞/Th17活化；B細胞活化；上皮再生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.08；調整後P：1.82E-04） 圖9B
IFN-γ （IFNG） IFN-γ P01579 / SEQ ID NO: 11 IFNG - 先天性免疫；B細胞活化；T細胞活化免疫細胞外滲；NK細胞，CD8+ 活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.08 調整後 P: 2.03E-02） 圖9C
固生蛋白C （TNC） TNC P24821 / SEQ ID NO: 12 TNC TN MGC167029 神經新生 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.07；調整後P：5.49E-07） mRNA （RNA定序）: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9C
C-X-C模體趨化介素配體9 （CXCL9） CXCL9 Q07325 / SEQ ID NO: 13 CXCL9 SCYB9 Humig crg-10 免疫細胞外滲；T細胞活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.07; 調整後P：1.04E-03） 圖9C
SLAM家族成員7 （SLAMF7） SLAMF7 Q9NQ25 / SEQ ID NO: 14 SLAMF7 CRACC 19A CS1 CD319 NK細胞活化；T細胞活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比（FDR ＜0.05）;  以dT計數進行相關分析（斜率：0.07；調整後P：1.78E-03） mRNA （RNA定序）: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9D
血管內皮生長因子A，長型（VEGFA） VEGFA P15692 / SEQ ID NO: 15 VEGFA VEGF 血管新生；內皮細胞生長調節 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比題歌（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.06；調整後P：2.91E-03） 圖9D
介白素-17C （IL17C） IL-17C Q9P0M4 / SEQ ID NO: 16 IL17C IL-17C CX2 IL-21 MGC126884 MGC138401 上皮免疫調節 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.06；調整後P：1.36E-02） 圖9D
訊號傳導淋巴球性活化分子 （SLAMF1） SLAMF1 Q13291  / SEQ ID NO: 17 SLAMF1 CD150 T細胞活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.06；調整後P：8.27E-03） mRNA （RNA定序）: 病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9E
多配體聚糖 1 （SDC1） SYND1 P18827 / SEQ ID NO: 18 SDC1 CD138 syndecan SYND1 血管新生；上皮再生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.06；調整後P：1.69E-03） 圖9N
抑癌蛋白-M （OSM） OSM P13725  / SEQ ID NO: 19 OSM MGC20461 上皮免疫調節；上皮再生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.06；調整後P：7.07E-03） 圖9E
脂多醣結合蛋白 （LBP） LBP P18428  / SEQ ID NO: 20 LBP BPIFD2 先天性免疫 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：1.39E-02） 圖9E
再生胰島蛋白3-α（REG3A） REG3A Q06141 / SEQ ID NO: 21 REG3A HIP REG-III REG3 PBCGF PAP1 角質細胞增殖調節 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：3.41E-02） 圖9O
B細胞抗原受體複合體相關蛋白β鏈（CD79B） CD79B P40259  / SEQ ID NO: 22 CD79B B29 Ig-beta Igbeta B細胞活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）; 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：1.29E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01） 圖9F
膠原蛋白α-1（IV）鏈（COL4A1） COL4A1 P02462 / SEQ ID NO：23 COL4A1 NA 血管新生；內皮細胞生長調節 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：2.54E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01） 圖9F
C-型凝集素域家族4成員D （CLEC4D） CLEC4D Q8WXI8 / SEQ ID NO：24 CLEC4D Mpcl CD368 MCL Dectin-3 T細胞/Th17活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：3.41E-02） 圖9F
類血友病因子（VWF） vWF P04275 / SEQ ID NO：25 VWF NA 細胞外基質結構 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：7.46E-03） 圖9G
介白素5受體次單元α（IL5RA） IL-5RA Q01344 / SEQ ID NO：26 IL5RA CDw125 CD125 嗜酸性球調節 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.05；調整後P：3.14E-02） 圖9G
顆粒性白血球聚落刺激因子（CSF3） G-CSF P09919 / SEQ ID NO：27 CSF3 C17orf33，GCSF 顆粒性白血球及巨噬细胞活化（在粒細胞的情況下，刺激存活、增殖、分化和功能）；與G-CSFR結合；由巨噬細胞、KC產生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：1.50E-03） 圖9G
促轉化生長因子α（TGFA） TGF-α P01135 / SEQ ID NO：28 TGFA NA 上皮再生；神經新生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：3.80E-02） 圖9N
介白素-2受體次單元α（IL2RA） IL-2RA P01589 / SEQ ID NO：29 IL2RA CD25 T細胞活化 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：6.75E-04） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9H
α間胰蛋白酶抑制劑重鏈H3 （ITIH3） ITI-HC3 Q06033 / SEQ ID NO：30 ITIH3 H3P 玻尿酸運輸 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比升高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：7.93E-04） 圖9H
免疫球蛋白α Fc 受體（FCAR） IgA Fc receptor P24071 / SEQ ID NO：31 FCAR CD89 抗體-依賴性細胞介導的細胞毒性作用 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：2.54E-02） 圖9H
C-C模體趨化介素23 （CCL23） CCL23 P55773 / SEQ ID NO：32 CCL23 MIP3，MPIF1，SCYA23 T細胞，嗜中性白血球及單核球活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：2.35E-02） 圖9N
神經細胞黏附分子（NRCAM） Nr-CAM Q92823 / SEQ ID NO：33 NRCAM KIAA0343 神經新生 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04； 調整後P：1.88E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9I
抗胰島素激素 （RETN） RETN Q9HD89 / SEQ ID NO：34 RETN FIZZ3 ADSF RETN1 骨髓細胞趨化；荷爾蒙反應 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：9.02E-03） 圖9I
Serpin A11 （SERPINA11） SERPINA11 Q86U17 / SEQ ID NO：35 SERPINA11 NA 內肽酶抑制劑活性 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：7.78E-03） 圖9N
C-型凝集素域家族4成員G （CLEC4G） CLEC4G Q6UXB4 / SEQ ID NO：36 CLEC4G UNQ431 LSECTIN 細胞黏附 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.04；調整後P：9.24E-04） 圖9O
巨噬細胞聚落刺激因子1 （CSF1） CSF-1 P09603 / SEQ ID NO：37 CSF1 M-CSF MCSF MGC31930 造血前趨細胞的調節 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：1.69E-03） 圖9O
肝細胞生長因子 （HGF） HGF P14210 / SEQ ID NO：38 HGF HPTA 生長因子 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.14E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9I
蛋白質雙硫異構酶CRELD2 （CRELD2） CRELD2 Q6UXH1 / SEQ ID NO：39 CRELD2 MGC11256 異構酶 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.39E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9J
包含EGF的纖維蛋白樣細胞外基質蛋白1（EFEMP1） EFEMP1 Q12805 / SEQ ID NO：40 EFEMP1 S1-5 FBLN3 MTLV 生長因子；細胞黏附；神經新生 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：2.04E-02） 圖9O
腫瘤壞死因子受體超家族成員3 （LTBR） TNF-RIII P36941 / SEQ ID NO：41 LTBR D12S370，TNFCR，TNFR3，TNFRSF3 脂質代謝；免疫反應；細胞死亡 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.21E-03） 圖9O
核苷二磷酸激酶3 （NME3） NDK 3 Q13232 / SEQ ID NO：42 NME3 DR-nm23 NM23-H3 NDPKC 顆粒性白血球調節；核苷酸代謝 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.08E-03） 圖9O
細胞骨架相關蛋白4 （CKAP4） CKAP4 Q07065 / SEQ ID NO：43 CKAP4 P63 CLIMP-63 CLIMP63 ERGIC-63 介導細胞增殖 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.07E-02） 圖9P
CD276抗原（CD276） CD276 Q5ZPR3 / SEQ ID NO：44 CD276 B7H3 T細胞 /Th17活化；NK細胞調節 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：2.54E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9J
Spondin-2 （SPON2） SPON2 Q9BUD6 / SEQ ID NO：45 SPON2 DIL1 細胞黏附；先天性免疫 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：2.23E-02） 圖9P
麩胺醯水解酶（GGH） GGH Q92820 / SEQ ID NO：46 GGH GATD10 水解酶；嗜中性白血球 去顆粒作用 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：2.54E-02） 圖9P
金屬蛋白酶抑制劑1 （TIMP1） TIMP-1 P01033 / SEQ ID NO：47 TIMP1 CLGI，TIMP 生長因子； 蛋白酶抑制劑 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.45E-02） 圖9J
T-淋巴球表面抗原 Ly-9 （LY9） Ly-9 Q9HBG7 / SEQ ID NO：48 LY9 CD229 mLY9 SLAMF3 hly9 細胞黏附 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：4.93E-02） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9K
多凝固因子缺乏蛋白2 （MCFD2） MCFD2 Q8NI22 / SEQ ID NO：49 MCFD2 F5F8D LMAN1IP SDNSF 蛋白質轉運；分泌凝固因子 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：0.03；調整後P：1.61E-02） 圖9P
轉鈷胺素-2 （TCN2） TC-2 P20062 / SEQ ID NO：50 TCN2 D22S676 D22S750 TC2 與維生素B12結合及轉運蛋白質 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.02；調整後P：3.83E-02） 圖9K
麩醯胺醯基-肽環轉移酶蛋白（QPCT） QPCT Q16769 / SEQ ID NO：51 QPCT QC GCT 胜肽的生物合成 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.02；調整後P：3.24E-02） 圖9P
缺氧向上調控蛋白1 （HYOU1） HYOU1 Q9Y4L1 / SEQ ID NO：52 HYOU1 ORP150 HSP12A Grp170 分子伴護蛋白：在細胞缺氧時具有細胞保護作用 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.02；調整後P：8.79E-03） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9K
腫瘤壞死因子配體及超家族成員13B （TNFSF13B） BAFF Q9Y275 / SEQ ID NO：53 TNFSF13B AFF，BLYS，TALL1，TNFSF20，ZTNF4 B細胞活化；T細胞/Th17活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 以dT計數進行相關分析（斜率：0.02；調整後P：4.25E-02） 圖9P
C-C 模體趨化介素配體及7 （CCL7） CCL7 P80098 / SEQ ID NO：54 CCL7 MCP-3 NC28 FIC MARC MCP3 化學趨化因數；嗜中性白血球活化/降解；NK細胞活化；作用於單核球，樹突細胞，嗜中性白血球，NK細胞，及活化態T細胞；與CCR2結合；由白血球、KC生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（3倍） 圖9V
C-X-C 模體趨化介素 13 （CXCL13） CXC13 O43927 / SEQ ID NO：55 CXCL13 BLC BCA-1 BLR1L ANGIE ANGIE2 B細胞化學趨化因子 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01） 圖9V
原鈣黏蛋白-1 （PCDH1） PCDH1 Q08174 / SEQ ID NO：56 PCDH1 pc42 細胞-細胞相互作用及黏附 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.01；調整後P：6.75E-04） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9Q
CDO兄弟 （BOC） BOC Q9BWV1 / SEQ ID NO：57 BOC CDON2 Boi 細胞黏附 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.02；調整後P：3.00E-02） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9Q
基質細胞外磷酸糖蛋白（MEPE） MEPE Q9NQ76 / SEQ ID NO：58 MEPE NA 骨礦化；細胞增殖及分化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.03；調整後P：1.79E-02） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9Q
抗黏著蛇毒蛋白及含金屬蛋白酶域蛋白23 （ADAM23） ADAM 23 O75077 / SEQ ID NO：59 ADAM23 MDC3 細胞-細胞相互作用及黏附 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.03；調整後P：4.16E-02） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9Q
甲拌磷寡肽酶（THOP1） THOP1 P52888 / SEQ ID NO：60 THOP1 NA 神經肽之代謝 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.03；調整後P：7.17E-03） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9Q
介白素-1受體樣2 （IL1RL2） IL-1RL2 Q9HB29 / SEQ ID NO：61 IL1RL2 IL1R-rp2 IL1RRP2 IL-36R T細胞活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.03；調整後P：4.39E-02） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9Q
REST輔抑制物1 （RCOR1） RCOR1 Q9UKL0 / SEQ ID NO：62 RCOR1 COREST KIAA0071 轉錄調控 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.03；調整後P：4.93E-02） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9R
腫瘤壞死因子受體超家族成員EDAR （EDAR） EDAR Q9UNE0 / SEQ ID NO：63 EDAR ED5 EDA3 ED1R EDA1R 介導NF-kappa-B之活化 周邊血液 血液測試 蛋白質（血液蛋白質體學）： 以dT計數進行相關分析（斜率：-0.07；調整後P：1.43E-02） （蛋白質表現下降與更多隧道數相關） 圖9R
C-C膜體趨化介素2 （CCL2） CCL2 P13500 / SEQ ID NO：64 CCL2 MCP1 MCP-1 MCAF SMC-CF GDCF-2 HC11 MGC9434 化學趨化因數；作用於單核球，記憶性T細胞，樹突細胞；與CCR2及CCR4結合；T細胞活化；免疫細胞外滲；由單核球、巨噬細胞、樹突細胞、KC生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9U
C-C膜體趨化介素3 （CCL3） CCL3 P10147 / SEQ ID NO：65 CCL3 G0S19-1 LD78ALPHA MIP-1-alpha LD78 SCI 化學趨化因數；嗜中性白血球活化；與CCR1、4、5結合；由白血球生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9U
C-C膜體趨化介素 4 （CCL4） CCL4 P13236 / SEQ ID NO：66 CCL4 MIP-1-beta Act-2 AT744.1 化學趨化因數；NK細胞活化；免疫細胞外滲：血管新生；作用在NK細胞、單核球、其他白血球；與CCR5、8結合；由單核球、T細胞、樹突細胞、嗜中性白血球、NK細胞生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01） 圖9S
C-C膜體趨化介素配體5 （CCL5） CCL5 P13501 / SEQ ID NO：67 CCL5 RANTES SISd TCP228 MGC17164 化學趨化因數；T細胞活化；NK細胞活化；免疫細胞外滲；與CCR5結合；由T細胞、單核球、KC生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05）； 圖9S
C-C膜體趨化介素20 （CCL20） CCL20 P78556 / SEQ ID NO：68 CCL20 LARC MIP-3a exodus-1 ST38 CKb4 化學趨化因數；T細胞/Th17活化；作用在B細胞及樹突細胞；與CCR6結合；由嗜中性白血球、NK細胞、Th17細胞、B細胞、樹突細胞、LC、巨噬細胞及KC生成 病灶皮膚樣本及周邊血液 血液測試，膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質（血液蛋白質體學）： 與健康對照組相比提高（FDR ＜0.05）； 蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.001） 圖9S
生長調節α蛋白（CXCL1） CXCL1 P09341 / SEQ ID NO：69 CXCL1 SCYB1 GROa MGSA-a NAP-3 化學趨化因數；嗜中性白血球活化/降解；與CXCR2結合；由巨噬細胞、嗜中性白血球、Th17細胞及KC生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05）；蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01） 圖9T
C-X-C膜體趨化介素8 （CXCL8） CXCL8 P10145 / SEQ ID NO：70 CXCL8 SCYB8 LUCT LECT MDNCF TSG-1 IL-8 MONAP K60 GCP1 NAP1 化學趨化因數；嗜中性白血球活化/降解；與CXCR1＞CXCR2結合；由巨噬細胞、KC生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01）；蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.01） 圖9T
血小板衍生生長因子次單元A （PDFGA） PDGF-AA P04085 / SEQ ID NO：71 PDGFA PDGF1 PDGF-A 生長因子；細胞增殖、遷移及趨化；作用在纖維母細胞；與PDGF-Ra及b結合；由如巨噬細胞等生成 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 蛋白質：病灶 vs. 病灶周圍（P ＜ 0.05） 圖9T
C-X-C趨化介素受體類型2 （CXCR2） CXCR2 P25025 / SEQ ID NO：72 CXCR2 CMKAR2 CD182 GRO-α及CXCL8之受體 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（2倍） 圖10
C-C趨化介素受體類型6 （CCR6） CCR6 P51684 / SEQ ID NO：73 CCR6 CKR-L3 GPR-CY4 CMKBR6 GPR29 DRY-6 DCR2 BN-1 CD196  CCL20之受體 病灶皮膚樣本 膠帶，鑽取式活體組織切片，微型活體組織切片 及任何類型的手術樣本 mRNA （RNA定序）：病灶 vs. 病灶周圍（3倍） 圖10
進一步如表1所示，藉由上述研究及檢測發現，與健康對照組（HC）相比，HS患者周邊血液中生物標記之水平顯著地提高。此等生物標記之數量及種類反映HS之顯著發炎活性與複雜性。在此採用的係配對t檢驗，將顯著性截止值設定為FDR＜0.05。
亦進行回歸分析，以確定生物標記水平與引流隧道數量間之相關性。表1中之斜率值與係數值相對應，絕對值越大，相關性越強。值得注意的係，高引流隧道計數與高水平之58種生物標記相關。高引流隧道計數亦與其他8種生物標記下降程度相關：PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR。此等發現說明引流隧道在HS病理生理學中之積極作用，將其定位為HS病理之關鍵因素。
於周邊血液中的引流隧道生物標記之分子特徵與其他HS-媒介、路徑及受體生物標記一同於HS引流隧道組織被探索，並利用RNA定序及/或細胞激素陣列或酵素結合免疫吸附分析法（ELISA），在mRNA表現及/或蛋白質表現上與周圍病灶組織及炎性結節進行比較。在HS皮膚組織中，相較於周圍病灶皮膚或炎症結節，引流隧道中生物標記之表現量更高。
鑑定出此組具有功能關聯性的生物標記，不僅能用於即時診斷HS，且亦能(i)評估炎性疾病活性，如隧道計數相關性，(ii)選擇及啟動適當的治療，及(iii)監測治療反應，及管理HS之長期治療，此為非預期的。
實施例3
經治療後，Elafin及IL-19（循環生物標記）表現恢復正常，與健康對照組人群的表現相同。
在使用IL-17抑制劑SLK治療12周後，與HS活性相關的兩種循環生物標記之表現趨於正常，與健康對照人群（n=50）之表現相同。此等結果表明HS患者的分子癒合，並證實此等生物標記在HS診斷及監測中之價值。參見圖21及表2。
〔表2〕用於監測IL-17抑制劑治療分子反應之生物標記
生物標記 數據/技術性效果
Elafin (PI3) 圖21
介白素-19 (IL19)
實施例4
鑑定HS超級反應者之生物標記。
「基於差異效應搜索之子群組鑑定」（SIDES）分析（Lipkovich等, Stat Med. 30(21):2601-21 (2011)）作為一種劃分方法，用於鑑定特定患者組內之治療反應。生物標記表現量較高的子群組患者對120毫克索奈洛昔單抗反應出的臨床療效有所改善，相較於未被選擇之患者，HiSCR75反應中與安慰劑相比之δ值便證明此點。應用閾值（NPX）：LTO1 ＞ -0.4123；IL-17A ＞ -0.8321；TNC ＞ -0.0153；CSF3 ＞ -0.2455；OSM ＞ -0.4974；PLA2G2A ＞ 0.6373；CST7 ＞ -0.628。如此一來，a)LOT1、b)IL17A及TNC之組合、c)G-CSF、d)OSM及e)PLA2G2A中每個皆出乎意料地被發現能夠鑑定出對IL-17抑制劑之HS超級反應者。參見圖22及表3。
表1中描述的許多生物標記反映參與HS病理生理學的路徑，例如，嗜中性白血球活化及降解、血管新生及神經新生、先天性免疫、T細胞及尤其係Th17細胞活化、B細胞活化、上皮再生、細胞外基質組織化、角質細胞活化、免疫細胞外滲以及NK及CD8+細胞活化。然而，其他生物標記尚未與包含HS之炎症狀況產生關聯。例如，LOT1（亦稱為PLAGL1或ZAC1；另參見表3）係一種鋅指核轉錄因子，已知在調節細胞生長方面發揮作用。相關疾病包含生長遲緩、新生兒糖尿病及各種類型的癌症（Abdollahi, J Cell Physiol. 2007 Jan; 210(1):16-25），但此種生物標記在包含HS之炎性疾病中的角色先前尚未被描述過。此外，CST7、COL4A1、NRCAM、HYOU1、SDC1先前尚未被描述過在HS中發揮作用。
〔表3〕顯示IL-17A+F特異性奈米抗體超級反應者（對治療高度敏感的病人族群）之生物標記
生物標記 數據/技術性效果
LTO1蛋白同源物（LTO1） 圖22
介白素-17A (IL17A)+ 固生蛋白C（TNC）
顆粒性白血球聚落刺激因子（CSF3）
抑癌蛋白-M（OSM）
細胞膜相關磷脂酶A2（PLA2G2A）
胱蛋白-F （CST7）
本申請案根據美國專利法35 U.S.C. § 119（e）主張2023年4月18日提出申請之美國臨時專利申請案第63/460,240號及2023年4月18日提出申請之美國臨時專利申請案第63/460,230號之權益，該美國臨時專利申請案之全部內容藉由引用明確地併入本發明中。
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無
〔圖1〕圖1A-1D化膿性汗腺炎（HS）之起始及臨床定位。皮脂腺（圖1A中之頂部箭頭）分泌至毛囊中（亦稱為毛囊皮脂腺單位或FPSU）。HS影響的毛囊亦包含頂泌腺（圖1A中的下部箭頭）。此兩個腺體與毛囊連接的顯微解剖區間（micro-anatomical compartment）係稱為「下部漏斗（infrainfundibulum）」（圖1B中的「B」區域）。該區域的過度角質化（Hyperkeratinisation）（圖1B中使用箭頭標示）被認為是HS病理生理學中之初始事件，導致腺體產物在受影響的毛囊中堵塞及積聚（圖1C）。因此，HS主要影響其等含有頂泌腺的身體區域（圖1D）。圖1B中的圖片來自https://plasticsurgerykey.com/the-folliculopilosebaceous-unit-the-normal-fpsu/；Accessed June 2017；von Laffert M等 Br J Dermatol 164:367-71, 2011。 〔圖2〕圖2免疫介導的HS進展。毛囊過度角質化與堵塞（臨床相關：痤瘡樣病灶）導致局部微生物群系發生變化與細菌重複感染，同時免疫機制初步活化（如樹突細胞及巨噬細胞之抗原呈現細胞活化）及嗜中性白血球湧入（臨床相關：毛囊炎及毛囊周圍炎）。晚期毛囊炎及毛囊破裂伴隨著發炎的加劇（T細胞及嗜中性白血球等淋巴細胞的湧入及活化），並導致淺層結節之形成。免疫細胞釋放的產物（例如，IL-17A及IL-17F）會活化角質細胞，使其釋放化學趨化介質（例如，CXCL1、CXCL8及CCL20），從而進一步促進免疫細胞的湧入及活化，在此過程中出現病理生理學上的「惡性循環」；出現深層發炎病灶（臨床相關：膿腫）。發炎組織及毛囊破壞導致真皮疤痕與隧道形成。此等隧道可連接真皮深層破裂的毛囊，但亦可連接至皮膚表面。可能是毛囊隆起區外根鞘內幹細胞活化的結果，此等隧道會上皮化；隧道周圍的角質細胞會對IL-17A及IL-17F的活化做出反應，吸引嗜中性白血球進入隧道管腔（臨床相關：引流隧道），及進一步強化真皮深層之發炎。Hurley階段主要描述沒有（階段I）或存在少數（階段II）或多個隧道及疤痕（階段III）的情況。Hurley階段II及III通常用於臨床開發，以定義中度至重度HS。 〔圖3〕HS病理生理學的「惡性循環」：IL-17A及IL-17F在免疫介導的HS進展中之主要細胞參與者與核心作用。免疫細胞及角質細胞間之相互作用在HS的起始及延續（perpetuation）中扮演至關重要的作用。IL-17A及IL-17F（從各種細胞來源釋放，包含CD4+及CD8+ T細胞、γδ T細胞、第3型先天性淋巴細胞、黏膜相關非變異性性T細胞（mucosal-associated invariant T cell，MAIT））係活化HS中角質細胞的主要細胞激素。活化的角質細胞增殖（例如，向上調控Ki-67及脂質運載蛋白-2）並產生化學趨化介質（或趨化介素），刺激免疫細胞湧入HS病灶。例如，刺激免疫細胞湧入的趨化介素係CXCL1及CXCL8，其等能吸引嗜中性白血球，參與HS的最主要免疫細胞之一；CCL20，其可促進較多能產生IL-17的T細胞（Th17細胞）湧入。趨化介素介導的抗原呈現細胞（例如，CD11c+樹突細胞）、T細胞及嗜中性白血球之湧入會增強皮膚發炎，導致分泌較多IL-17A及IL-17F。 〔圖4〕HS不同階段的臨床表型（其可同時出現在同一患者身上）。早期HS之典型特徵係痤瘡樣病灶與毛囊炎，而較晚期（advanced）的HS則表現為較大的較淺層（結節）或深層發炎病灶（膿腫）。慢性破壞性HS患者通常會出現不同程度的疤痕與隧道形成。與皮膚相連的活躍（引流）隧道將膿液（隧道管腔中的嗜中性白血球）分泌至皮膚表面-此係HS給患者帶來的最大負擔之一。 〔圖5〕圖5A-5B。慢性HS之病理生理學關鍵事件的當前概念。圖5A.免疫細胞係由如表皮蘭格漢氏細胞（Langerhans cell）及真皮樹突細胞等織抗原呈現細胞活化。活化的如T細胞之免疫細胞釋放的主要介質係IL-17A及IL-17F。此兩種細胞激素可協同活化角質細胞增殖（向上調控增殖標誌物Ki-67，及形成牛皮癬樣的表皮增生），並釋放CXCL1及CXCL8等化學趨化介質。IL-17A及IL-17F亦活化角質細胞中之其他促發炎途徑，包含自分泌發炎強化IL-36及IL-17C之分泌。由IL-17A及IL-17F在角質細胞中誘導的CXCL1、CXCL8及其他趨化介素控制嗜中性白血球及T細胞等發炎細胞湧入HS病灶。真皮深層新上皮化隧道周圍的角質細胞係IL-17A及IL-17F之新靶點，進一步強化真皮發炎及嗜中性白血球湧入隧道管腔（下層「引流」隧道）。圖片改編自Navrazhina K,等 J Allergy Clin Immunol 2021;147:2213–24。圖5B.定量RT-PCR顯示，在HS病灶中，真皮中之IL-17A與IL-17F mRNA表現高於表皮區間，此表明真皮隧道周圍的發炎活動最為活躍。 〔圖6〕圖6。鑑定IL-17i-相關HS生物標記與特定靶向分子特性之表徵分析的實驗方法。從接受HS手術的患者之較大的手術樣本中獲取特定HS表型的鑽取式活體組織切片（病灶周圍組織、含結節組織、含隧道組織）。首先對活體組織切片進行成像[H&E染色，如鑑定結節與隧道；多通道免疫螢光法（IF），以表徵化角質細胞活化與免疫細胞浸潤（參見（i）處的工作流程）]。接著對活體組織切片進行蛋白質裂解及mRNA萃取，並藉由多細胞激素陣列或ELISA及整體RNA定序及定量RT-RCR分析對其進行進一步分析（參見（ii）與（iii）處的工作流程）。最後，將選定的病灶周圍及含隧道的活體組織切片用於氣-液界面器官培養，以測試IL-17抑制（IL-17i）治療分子的穿透性與特異性抗發炎效果（參見（iv）處的工作流程）。接著，將KC暴露於不同的IL-17二聚體，以測試IL-17A及IL-17F的特異性促發炎作用（參見（v）處的工作流程）。加入不同的IL-17i治療分子以評估此等分子之不同濃度的特異性抑制潛力（參見（vi）處的工作流程）。分別地，在使用IL-17抑制劑（IL17i）治療前後，收集HS患者的周邊血液，同時亦收集健康對照組的周邊血液。蛋白質體學（Olink®）用於進一步鑑定HS生物標記（參見（vii）處的工作流程）。 〔圖7〕圖7。評估周邊血液中生物標記之實驗程序。血液樣本係採集自參與臨床試驗之HS受試者（n=234）以及年齡與性別匹配的健康對照組（n=50）。使用蛋白質體學Olink®平臺，即Explore 384 Inflammation & 384 Cardiometabolic面板，對基線（baseline）時及使用IL-17i或安慰劑治療12周後收集的臨床試驗樣本進行分析。研究超過700種之周邊血液蛋白。標準化蛋白質表現量（Normalized Protein eXpression，NPX）係使用Log2標度之任意單位，能夠辨識不同資料集中蛋白質表現之變化。 〔圖8〕圖8A-8F。用以鑑定IL-17i-相關的HS生物標記之活體組織切片材料的驗證。活體組織切片係採用蘇木精與伊紅（H&E）以及多通道免疫螢光染色法進行檢測。顯微鏡分析證實所獲取之活體組織切片中存在特定的HS表型（結節及/或隧道）（圖8A及圖8B）。上皮細胞Ki-67及脂質運載蛋白-2表現量之向上調控（圖8C，HS結節上方）證實HS對角質細胞的典型活化（比較圖3及圖5A）。藉由H&E與隧道管腔內MPO+嗜中性白血球的顯示證實隧道活化（引流）（圖8B）。記錄了典型的免疫細胞湧入（例如，CD3+ T細胞、CD11c+ 樹突細胞；比較圖3及圖5A）（圖8D顯示病灶周圍組織，圖8E顯示活化結節），及浸潤免疫細胞中含有IL-17A及/或IL-17F之T細胞（圖8F）。 〔圖9〕圖9A-9V。HS疾病及隧道活躍之組織及血液生物標記。mRNA：圖9A-9V。患者活體組織切片（n=4-5）中各皮膚區間的原始計數標準化為平均值 ± SEM（RNA定序）。組織蛋白質：HS病灶周圍及病灶活體組織切片裂解物中細胞激素之蛋白表現的平均值± SEM（n=7）。P值係來自Kruskal-Wallis檢定及未校正Dunn檢定。周邊血液蛋白：與引流隧道計數相關的重要蛋白質散點圖。P值係來自Kruskal-Wallis檢定及未校正Dunn檢定；***P＜0.001、**P＜0.01、*P＜0.05。 〔圖10〕圖10。HS疾病與隧道活性之組織及血液生物標記。病灶組織中之生物標記的向上調控不僅限於趨化介素CCL20與CXCL8，亦包含其等之受體。mRNA：來自患者活體組織切片中原始計數標準化為平均值 ± SEM（RNA定序）用於蛋白質陣列對各皮膚區間的RNA-seq（4-5/7）進行鑑定。蛋白質：HS病灶周圍及病灶活體組織切片裂解物中細胞激素之蛋白水平的平均值± SEM（n=7）。P值係來自Kruskal-Wallis檢定及未校正Dunn檢定，***P＜0.001、**P＜0.01、*P＜0.05。 〔圖11〕奈米抗體索奈洛昔單抗（SLK）對IL-17A/A表現出高親和力，對IL-17F/F亦表現出同樣高的親和力，相較而言，抗體比美珠單抗（bimekizumab）對IL-17A/A的親和力較高，但對IL-17F/F的親和力較低。表面電漿共振測定（SPR）比較IL-17A抑制性抗體司庫奇尤單抗（secukinumab）、IL-17A與IL-17F抑制性抗體比美珠單抗及IL-17A與IL-17F抑制性奈米抗體索奈洛昔單抗間之平衡解離常數（K D）。K D描述的係一半結合位點被佔據時的濃度（平衡條件下，即，結合與解離速率常數相等時）。當比較兩個分子的K D時，K D越低表示親和力越高。 〔圖12〕圖12。索奈洛昔單抗之最佳擬合四聚體模型。此模型表明兩種IL-17二聚體與人類血清白蛋白同時結合，並優先結合含有IL-17F的二聚體。 〔圖13〕圖13。索奈洛昔單抗高效力抑制IL-17二聚體與其等之各自受體的相互作用。IL-17二聚體與IL-17受體鏈的蛋白-蛋白相互作用測定。IC50分析表明索奈洛昔單抗具有高抑制效力，索奈洛昔單抗與抑制IL-17A的抗體司庫奇尤單抗間之IC50相差100倍。 〔圖14〕圖14。在「人類PsA」之靈長類動物模型中，相較於IL-17A及IL-17F結合抗體，索奈洛昔單抗治療導致滑液中的IL-17靶點結合能力更高。用數量大約50隻誘導關節炎之雌性石蟹獼猴，且治療組別包含抑制IL-17A及IL-17F之奈米抗體索奈洛昔單抗以及抑制IL-17A及IL-17F之mAb。使免疫化（膠原蛋白誘導關節炎）8周後，測定患病動物滑液中IL-17A的結合能力（左長條圖）及IL-17F的結合能力（右長條圖）。奈米抗體及抗體治療劑量根據不同的分子大小進行校正（2.8毫克/公斤之索奈洛昔單抗、10毫克/公斤之IL-17A/F mAb）。在奈米抗體處理過之動物滑液中，IL-17A及IL-17F的結合能力較高，此表明相較於抗體，其等更傾向於在發炎的關節中積聚。此種差異與較佳之臨床反應相關（右上圖）。評估關節以確定關節炎指數。大關節（上圖）、四肢關節（中圖）與後肢關節（下圖）的評分關節以（圓圈）表示。DIP，遠端指間關節；PIP，近端指間關節：MCP，掌指關節：MTP，蹠趾關節；2 Exp IL-17A & IL-17F mAb（Novimmune）；SLK=索奈洛昔單抗。 〔圖15〕圖15A-15B。使用IL-17i改變疾病的直接證據。圖15A在接受為期12周的SLK方案後，大量患者的引流隧道（DT100）完全治癒，與服用安慰劑的患者形成鮮明對比。治療24周後，引流隧道完全治癒的患者比例達到49%。圖15B.超音波影像顯示，接受IL-17i治療的患者之引流隧道（用虛線表示）的大小及形狀發生很大變化。虛線圓圈說明炎性血流增加，此係HS隧道周圍組織的定義特徵。經過24周的IL-17i治療期後，引流隧道周圍的發炎明顯減輕，虛線圓圈的尺寸縮小便係證明此點。 〔圖16〕圖16。相較於病灶周圍組織，IL-17F於HS病灶高度向上調控，其含量高於IL-17A。藉由多細胞激素陣列測量HS病灶周圍及定義的HS病灶（結節、隧道）活體組織切片中IL-17A與IL-17F的表現。相較於牛皮癬，（用不同技術測量真皮組織液中之蛋白質表現；參考文獻1），IL-17F在病灶HS對病灶周圍HS中之向上調控程度高於病灶牛皮癬對非病灶牛皮癬。在HS病灶（結節及隧道）中，IL-17F的含量高於IL-17A，觀察到的蛋白質比率為約1.5至2.2。病灶周圍（PL）與病灶HS活體組織切片裂解物中細胞激素蛋白質表現程度之平均值±SEM（n=7名獨立患者，兩次技術性重複測量）。IL-17F蛋白質表現的差異在病灶周圍、結節及隧道之間分別存在顯著差異（Kruskal-Wallis檢定及未校正Dunn檢定，P＜0.05）。參考文獻1=數據來自Kolbinger等 J Allergy Clin Immunol 2017:139:923-932；病灶及非病灶（NL）PsO間之差異不顯著（P＞0.05）。 〔圖17〕圖17。 IL-17F獨立於IL-17A有效地活化人類角質細胞，從而釋放在HS中向上調控的發炎介質。IL-17F刺激角質細胞產生Th17細胞的主要趨化吸引介素之CCL20，及嗜中性白血球的主要趨化介素之CXCL8。mRNA數據顯示為n=3之獨立實驗中刺激6小時後的平均值±SEM。CCL20及CXCL8基因表現量以 GAPDH標準化後，相對於TNF（設定為「1」）的變化倍數表示。 〔圖18〕圖18。SLK對IL-17二聚體活化的角質細胞具有強化的抑制作用。IL-17二聚體與TNF刺激誘導的CCL20及CXCL8基因表現量之抑制百分比平均值±SEM。n=3次獨立實驗；初代正常人類角質細胞在體外（ in vitro）用TNF加上IL-17A/A、IL-17A/F或IL17F/F二聚體之選定組合以及不同濃度的IL-17i處理6小時。以GAPDH作為參考持家基因進行qRT PCR。n=3次獨立實驗之平均值。SLK，索奈洛昔單抗。 〔圖19〕圖19。研究IL-17i對HS器官培養物中IL-17相關生物標記表現量的特異性抑制作用之實驗方法。為了進一步研究索奈洛昔單抗對人類角質細胞中IL-17誘導趨化介素表現量的抑制作用，在有或無索奈洛昔單抗存在的情況下，將病灶周圍活體組織切片（對照）及來自特定HS表型（結節、隧道）之活體組織切片在氣-液界面條件下培養24小時。組織趨化介素mRNA表現量及蛋白質表現定量分析材料來自培養上清液中。 〔圖20〕圖20。證明IL-17抑制性奈米抗體抑制器官培養之病灶HS中IL-17i-相關生物標記之釋放。此圖說明病灶周圍皮膚樣本中CCL20 mRNA（左圖）與CXCL8 mRNA（右圖）之表現量。此進一步強調在含有隧道的HS病灶中，CCL20與CXCL8的表現量增加，以及在使用IL-17i索奈洛昔單抗治療時，其等之表現量如何降低至與病灶周圍HS樣本相當之水平。使用SLK10µg/mL或載體緩衝液（VEH）在體外（ ex vivo）處理24小時後，藉由qRT-PCR測量n=4之獨立供體的氣-液界面培養病灶周圍與隧道活體組織切片中CCL20 mRNA及CXCL8 mRNA的相對表現程度（平均值±SEM）。以HECT、UBA與WWE結構域E3泛素蛋白質連接酶1（WWE Domain Containing E3 Ubiquitin Protein Ligase 1，HUWEI1）與微管肌動蛋白交聯因子1（Microtubule Actin Crosslinking Factor 1，MACF1）的平均表現量作為對照內參。 〔圖21〕圖21。藥效學之生物標記：使用IL-17i治療後，與HS活性相關的循環生物標記之表現已標準化為健康對照組人群中的表現，表明分子級癒合（n=50）。索奈洛昔單抗治療後，從基線至第12周，Elafin（左）與IL-19（右）明顯下調。HC，健康對照組；SLK，索奈洛昔單抗；ADA，阿達木單抗。成對t檢定，*** P＜0.001、** P＜0.01、* P＜0.05。 〔圖22〕圖22。用於鑑定HS超級反應者對IL-17i之生物標記：LOT1、IL-17A+TNC、G-CSF、OSM、PLA2G2A。採用「基於差異效應搜索之子群組鑑定（Subgroup Identification based on Differential Effect Search，SIDES）」分析作為一種分隔方法，以確定特定患者組內的治療反應。相較於未被選擇的患者，生物標記表現程度較高的患者子群組顯示出增強的臨床療效，HiSCR75反應中與安慰劑相比之δ值便證明此點。應用閾值（NPX）：LTO1 ＞ -0.4123；IL-17A ＞ -0.8321；TNC ＞ -0.0153；CSF3 ＞ -0.2455；OSM ＞ -0.4974；PLA2G2A ＞ 0.6373；CST7 ＞ -0.628。
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Claims (65)

  1. 一種治療IL-17依賴性疾病之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體之藥物，其中，該受試者已被鑑定為具有一種或多種係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13之生物標記表現提高。
  2. 一種治療化膿性汗腺炎（HS）之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，該受試者已被鑑定為具有一種或多種係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13之生物標記表現提高。
  3. 如請求項2所述之方法，其中，該IL-17A及/或IL-17F抑制劑包含奈米抗體。
  4. 如請求項1或3所述之方法，其中，該奈米抗體被配置為特異性結合IL-17A及IL-17F，理想為該奈米抗體係索奈洛昔單抗（sonelokimab，SLK）。
  5. 如請求項1至4項中任一項所述之方法，其中，該表現提高係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的表現程度。
  6. 如請求項1至4項中任一項所述之方法，其中，該表現提高的水平係相較於參考值，且該參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之該生物標記的表現量程度；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之該生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之該生物標記的平均表現程度。
  7. 如請求項1至6項中任一項所述之方法，其包含在治療之前，測定患有或有可能患有IL-17依賴性疾病之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本，以檢測一種或多種該生物標記的水平。
  8. 如請求項1至7項中任一項所述之方法，其中，一種或多種該生物標記之該表現提升表明該患者患有（i）炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS），例如，中度至重度HS，及/或（ii）包含在該皮膚中之一條或多條引流隧道（draining tunnel）的表型。
  9. 如請求項1至8項中任一項所述之方法，其中，一種或多種該生物標記的該表現提高程度越高，該受試者中之引流隧道數量便越多。
  10. 如請求項1至6項中任一項所述之方法，其中，該受試者已被臨床診斷為具有Hurley階段I或II或III之HS。
  11. 如請求項1至6項中任一項所述之方法，其中，該受試者已被臨床診斷為具有輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年（juvenile）HS。
  12. 如請求項1至6項中任一項所述之方法，其中，該受試者沒有引流隧道。
  13. 如請求項1至6項中任一項所述之方法，其中，該受試者至少有一條引流隧道。
  14. 如請求項1至12項中任一項所述之方法，其中，該生物標記包含蛋白質及/或mRNA生物標記。
  15. 如請求項1至14項中任一項所述之方法，其中，該一種或多種該生物標記係選自IL6、PLA2G2A、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
  16. 如請求項1至14項中任一項所述之方法，其中，該一種或多種該生物標記係選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13。
  17. 如請求項1至14項中任一項所述之方法，其中，該一種或多種該生物標記係選自CSF3、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8及PDFGA。
  18. 如請求項1至14項中任一項所述之方法，其中，該一種或多種該生物標記係選自CCL20、CXCL8、CXCL1、IL17A及IL17F。
  19. 一種選擇性結合IL-17A及/或IL-17F之製劑之用途，其係用於相較於健康對照組被確認具有至少一種下述生物標記：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13表現提高之受試者，其中，理想為該表現提高係存在於該皮膚及/或該血液中。
  20. 如請求項19所述之用途，其中，該至少一種生物標記之該表現提高係該受試者之生物樣本中的表現，且該健康對照組中相應的至少生物標記之表現代表未受IL-17依賴性疾病影響的生物樣本中之表現，理想為未受IL-17依賴性炎性皮膚病影響，較理想為未受化膿性汗腺炎（HS）影響。
  21. 如請求項19所述之用途，其中，該生物標記係與炎性皮膚病相關，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS）。
  22. 如請求項19至21項中任一項所述之用途，其特徵係至少一種或多種選自CCL20、CXCL8、CXCL1、IL17A及IL17F之生物標記之mRNA表現提升或蛋白質表現提升。
  23. 如請求項19至22項中任一項所述之用途，其特徵係相較於非病灶皮膚樣本中之相應mRNA或蛋白質表現，病灶皮膚樣本中具提升之mRNA表現或提升的蛋白質表現。
  24. 如請求項19至23項中任一項所述之用途，其中，確認病灶IL-17F/非病灶IL-17之mRNA比值或蛋白質比值。
  25. 如請求項19至24項中任一項所述之用途，其中，該受試者已被確認為患有炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎，表現出一種或多種生物標記之表現提升。
  26. 如請求項19至25項中任一項所述之用途，其中，該受試者已被臨床診斷為Hurley階段I或II或III之HS。
  27. 如請求項19至26項中任一項所述之用途，其中，化膿性汗腺炎之Hurley階段I、階段II及/或階段III中IL-17A及/或IL-17F之釋放受到該製劑的抑制。
  28. 如請求項19至27項中任一項所述之用途，其中，該製劑係IL-17A及/或IL-17F抑制劑。
  29. 如請求項19至28項中任一項所述之用途，其中，發炎及/或組織破壞被抑制。
  30. 如請求項19至29項中任一項所述之用途，其中，該製劑包含抗體、抗體片段或奈米抗體。
  31. 如請求項30所述之用途，其中，該製劑包含奈米抗體。
  32. 如請求項19至21項中任一項所述之用途，其中，該製劑係奈米抗體，理想為索奈洛昔單抗或其衍生物，及生物標記組包含a）CCL20、CXCL1、CXCL8、CXL1、IL17A、IL17F、IL19、LT01、CSF3、OSM、PLA2G2A、CST7及/或PI3、b）IL17A、IL17F、CCL20、CXCL1及/或CXCL8、c）IL17A、IL17F、CCL20及/或CXCL8、d）LT01、IL17A、CSF3、OSM、PLA2G2A及/或CST7、e）CCL20、CXCL8、IL19及PI3；或f）PI3及IL19。
  33. 一種治療IL-17依賴性疾病之方法，包含向受試者施用包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，該受試者已被鑑定為一種或多種選自PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR生物標記之表現降低。
  34. 如請求項33所述之方法，其中，該IL-17A及/或IL-17F抑制劑包含奈米抗體。
  35. 如請求項33或34所述之方法，其中，該奈米抗體被配置為與IL-17A及IL-17F特異性結合，理想為該奈米抗體係索奈洛昔單抗（SLK）。
  36. 如請求項33至35項中任一項所述之方法，其中，該表現降低係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii）健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的表現程度。
  37. 如請求項33至35項中任一項所述之方法，其中，該表現降低係相較於參考值，且該參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之該生物標記的表現量；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之該生物標記的平均表現程度；或（iii） 在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一該受試者的病灶周圍皮膚中表現之該生物標記的平均表現程度。
  38. 如請求項33至37項中任一項所述之方法，其包含在治療之前，測定患有或有可能患有IL-17依賴性疾病之患者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本，以檢測一種或多種該生物標記的表現。
  39. 如請求項33至38項中任一項所述之方法，其中，一種或多種該生物標記之該表現降低表明該患者患有（i）炎性皮膚病，理想為表皮及真皮均受到感染的炎性皮膚病，較理想為涉及毛囊結構之炎性皮膚病，甚至較理想為涉及痤瘡樣病灶之炎性皮膚病，最理想為化膿性汗腺炎（HS），例如，中度至重度HS，及/或（ii）包含在該皮膚中有一條或多條引流隧道的表型。
  40. 如請求項33至39項中任一項所述之方法，其中，一種或多種該生物標記之該表現降低越多，該受試者中之引流隧道數量便越多。
  41. 如請求項33至40項中任一項所述之方法，其中，該受試者已被臨床診斷為Hurley階段I或II或III之HS。
  42. 如請求項33至41項中任一項所述之方法，其中，該受試者已被臨床診斷為輕度HS、中度HS、中重度HS、重度HS或幼年HS。
  43. 如請求項33至42項中任一項所述之方法，其中，該受試者沒有引流隧道。
  44. 如請求項33至43項中任一項所述之方法，其中，該受試者至少有一條引流隧道。
  45. 如請求項33至44項中任一項所述之方法，其中，該生物標記包含蛋白質及/或mRNA生物標記。
  46. 一種選擇性結合IL-17A及/或IL-17F之製劑之用途，其係用於相較於健康對照組被確認具有至少一種下述生物標記表現降低之受試者中：皮膚及/或血液中之PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR，其中，理想為該表現降低係存在於該皮膚及/或該血液中。
  47. 一種監測IL-17依賴性疾病之治療進展或緩解之方法，包含檢測先前接受過該IL-17依賴性疾病，理想為化膿性汗腺炎治療之受試者的生物樣本中的一種或多種選自IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR之生物標記。
  48. 如請求項47所述之方法，其中，該生物標記包含PI3及IL19。
  49. 如請求項47或48所述之方法，其中，該一種或多種生物標記之水平標準化至健康對照組的表現程度表明：（i）炎症緩解；（ii）該受試者體內的任何隧道仍然存在，但不再活躍；及/或（iii）停止治療。
  50. 一種鑑定患有或有可能患有化膿性汗腺炎（HS）受試者之方法，包含確認該受試者之組織樣本中存在的IL-17F/IL-17A蛋白質或mRNA的比值。
  51. 一種檢測化膿性汗腺炎（HS）之方法，其包含檢測患有或有可能患有HS受試者之樣本中之IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6及CXCL13中的一種或多種之表現提升；或PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR中的一種或多種之表現降低。
  52. 如請求項51所述之方法，其中，相應的該表現提升或降低係相較於：（i）非病灶部位的皮膚中存在的表現程度，理想為病灶周圍皮膚中，（ii） 健康受試者周邊血液中存在的表現程度，或（iii）同一受試者在初始治療前的表現程度。
  53. 如請求項51所述之方法，其中，相應的該表現提升或降低係相較於參考值，且該參考值係：（i）從健康受試者獲得的相應體液或組織樣本中之生物標記的表現量；（ii）在多個健康受試者的相應體液或組織中表現之生物標記的平均表現程度；或（iii）在健康組織中，理想為同一受試者的健康組織中，較理想為同一受試者的病灶周圍皮膚中表現之生物標記的平均表現程度。
  54. 如請求項51至53項中任一項所述之方法，其中，其包含測定患有或有可能患有HS之受試者的組織樣本或體液，理想為皮膚或周邊血液樣本。
  55. 一種治療受試者之方法，該受試者的測定病灶IL-17F/非病灶IL-17F蛋白質比值大於等於2，理想為大於等於10，較理想為2至50，及最理想為10至30，該方法包含施用有效量之製劑，該製劑被配置為抑制該受試者炎性皮膚病灶之真皮中存在的IL-17F。
  56. 一種治療受試者之方法，該受試者的測定病灶IL-17F/非病灶IL-17F mRNA比值大於等於5，理想為大於等於10，較理想為5至500，及最理想為10至300，該方法包含施用有效量之製劑，該製劑被配置為抑制該受試者炎性皮膚病灶之真皮中存在的IL-17F。
  57. 一種治療化膿性汗腺炎之方法，包含向受試者施用一種包含IL-17A及/或IL-17F抑制劑之藥物，其中，該受試者已被鑑定為具有選自（a）LTO1、（b）CSF3、（c）OSM、（d）PLA2G2A或（e）IL17A及TNC之組合之一種或多種生物標記之表現提升。
  58. 一種鑑定患有化膿性汗腺炎之患者之方法，該患者對IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體的治療有反應，該方法包含檢測該患者之生物樣本中一種或多種選自以下生物標記的存在：（a）LTO1、（b）CSF3、（c）OSM、（d）PLA2G2A或（e）IL17A及TNC之組合，其中，至少一種、兩種、三種或多種該生物標記之表現提升表明該患者對IL-17A及/或IL-17F 抑制性奈米抗體的治療有反應。
  59. 如請求項58所述之方法，其包含鑑定超級反應者之患者。
  60. 如請求項58或59所述之方法，其中，對鑑定之該患者施用IL-17A及/或IL-17F抑制性奈米抗體，理想為索奈洛昔單抗進行治療。
  61. 如請求項58至60項中任一項所述之方法，其中，該奈米抗體包含索奈洛昔單抗。
  62. 一種套組，係用於鑑定可能患有或需要治療IL-17依賴性疾病的受試者，該套組包含一種或多種試劑，用於測量以下一種或多種：IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及EDAR之表現程度或表現量。
  63. 如請求項62所述之套組，其亦包含用於獲取患者生物樣本之封裝組件，理想為用於獲取皮膚樣本或生物液體樣本，可選地其中，該生物液體樣本係血液樣本。
  64. 如請求項62或63所述之套組，其包含用於獲取皮膚樣本之膠帶（adhesive strip）或用於獲取鑽取式活體組織切片（punch biopsy）、微型活體組織切片（microbiopsy）或手術檢體（surgical specimen）之封裝組件。
  65. 一種套組，係用於治療IL-17依賴性皮膚病，其中，該套組包含一種藥物組成物，該藥物組成物包含IL-17A及/或IL-17F之抑制劑，以及一種用於測量取自患者樣本中IL6、PLA2G2A、IL19、PI3、CST7、IL17A、IL17F、GH1、MZB1、IL1B、IFNG、TNC、CXCL9、SLAMF7、VEGFA、IL17C、SLAMF1、SDC1、OSM、LBP、REG3A、CD79B、COL4A1、CLEC4D、VWF、IL5RA、CSF3、TGFA、IL2RA、ITIH3、FCAR、CCL23、NRCAM、RETN、SERPINA11、CLEC4G、CSF1、HGF、CRELD2、EFEMP1、LTBR、NME3、CKAP4、CD276、SPON2、GGH、TIMP1、LY9、MCFD2、TCN2、QPCT、HYOU1、TNSFSF13B、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL8、PDFGA、CXCR2、CCR6、CXCL13、PCDH1、BOC、MEPE、ADAM23、THOP1、IL1RL2、RCOR1及/或EDAR之水平或表現之試劑。
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