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TW202506102A - 雜環的glp-1促效劑 - Google Patents

雜環的glp-1促效劑 Download PDF

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TW202506102A
TW202506102A TW113124353A TW113124353A TW202506102A TW 202506102 A TW202506102 A TW 202506102A TW 113124353 A TW113124353 A TW 113124353A TW 113124353 A TW113124353 A TW 113124353A TW 202506102 A TW202506102 A TW 202506102A
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TW
Taiwan
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stereoisomer
compound
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mixture
acceptable salt
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Application number
TW113124353A
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English (en)
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暉 雷
薛丁
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美商迦舒布魯姆生物有限公司
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Abstract

本揭露大體上係關於GLP-1促效劑及包含其之醫藥組合物，以及用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀的方法。

Description

雜環的GLP-1促效劑
本揭露係關於GLP-1促效劑、醫藥組合物及其使用方法。
包括類升糖素肽-1 (GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)之腸促胰島素代謝激素在葡萄糖穩態之調節中起重要作用。靶向此腸肽家族之藥物，諸如GLP-1促效劑已被證明可抑制升糖素產生、降低胃運動及增加飽腹感。
糖尿病係指一組以持續性高血糖為特徵之代謝異常。最常見形式為2型糖尿病(T2DM)，其係一種獲得性病狀，占糖尿病病例之90%以上。典型發作出現在肥胖抑或久坐的成年人中，且以胰島素抗性為起始。儘管改變生活方式可能在該病症之管理中有用，但T2DM患者可能需要服用抗糖尿病藥物，包括二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT2抑制劑及磺醯脲類等藥物。
在健康個體中，腸促胰島素激素之葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及類升糖素肽1 (GLP-1)可串聯調節胰島素對葡萄糖攝入的分泌反應。雖然在T2DM之病例中，此腸促胰島素效應明顯減弱(若確實存在)，但GLP-1仍保留促胰島素之特性，即使內分泌胰腺對GIP的反應被有效中斷。因此，腸促胰島素模擬物及其他基於GLP-1之療法可幫助刺激T2DM患者中之胰島素產生。
本申請案描述雜環的GLP-1促效劑，以及包含本文所揭露之化合物之醫藥組合物。亦提供用於治療GLP-1相關疾病、病症及病狀的方法。
本揭露亦提供醫藥組合物，其包含本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供用於治療有需要之患者之2型糖尿病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療患者之2型糖尿病之方法，該等方法包含向經鑑別或診斷患有2型糖尿病之患者投與治療有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療患者之糖尿病之方法，該等方法包含確定該患者患有2型糖尿病；及向該患者投與治療有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，確定患者患有2型糖尿病之步驟包括進行分析以確定來自該患者之樣品中之分析物的含量，其中該分析物係選自由以下組成之群：血紅素A1c (HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖，或其任何組合。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為126 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL。
在一些實施例中，該等方法其進一步包括自患者獲得樣品。在一些實施例中，樣品為體液樣品。在一些實施例中，患者為約40至約70歲且超重或肥胖。在一些實施例中，患者之身體質量指數(BMI)大於或約為22 kg/m 2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為30 kg/m 2。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於100 mg/dL。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低HbA1c含量。在一些實施例中，HbA1c含量降低至約或低於5.7%。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低升糖素含量。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含升高胰島素含量。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低BMI。在一些實施例中，BMI降低至約或低於25 kg/m 2。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
在一些實施例中，2型糖尿病之治療方法進一步包括向患者投與額外療法或治療劑。在一些實施例中，該額外療法或治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿病劑、抗肥胖劑、GLP-1受體促效劑、用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之藥劑、止吐劑、胃電刺激、飲食監測、身體活動，或其任何組合。在一些實施例中，抗糖尿病劑係選自由以下組成之群：雙胍、磺醯脲、格列紮(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、美格替耐(meglitinide)、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、格列酮(glitazone)、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、胰島素或胰島素類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑，或其任何組合。在一些實施例中，雙胍為二甲雙胍。在一些實施例中，抗肥胖症藥劑係選自由以下組成之群：神經肽Y受體2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、人類胰島肽(human proislet peptide，HIP)、大麻素受體1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)促效劑、芬特明(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑、GDF-15類似物、類鴉片受體拮抗劑、膽囊收縮素促效劑、血清素激導性藥劑、甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制劑、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非他命(benzphetamine)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑或其任何組合。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑係選自由以下組成之群：利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美魯肽(semaglutide)，或其任何組合。在一些實施例中，治療NASH之藥劑係選自由以下組成之群：FXR促效劑PF-05221304、合成性脂肪酸膽汁結合物、抗賴胺醯氧化酶同系物2(LOXL2)單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、纖維母細胞生長因子21(FGF21)促效劑、菸酸類似物、白三烯D4 (LTD4)受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑，或其任何組合。在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥組合物與額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。
本文亦提供調節需要此類調節之患者之胰島素含量的方法，該方法包含向該患者投與有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，調節引起胰島素含量之增加。
本文亦提供用於調節需要此類調節之患者之葡萄糖含量的方法，該方法包含向該患者投與有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，調節引起葡萄糖含量之降低。
本文亦提供用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年發病型非典型糖尿病(YOAD)、青年發病的成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沉積、飲食障礙、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性缺血發作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病性腎病變、葡萄糖耐受性異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性、白內障、腎小球硬化、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴(cocaine dependence)、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、結腸炎、大腸急躁症、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症候群、帕金森氏病(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)，或其任何組合。在一些實施例中，疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沉積、飲食障礙、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性缺血發作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)，或其任何組合。在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括(但不限於) 2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沉積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性缺血發作、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍，或其任何組合。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。就以引用的方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書所含之揭露內容相抵觸而言，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸之材料。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張申請於2023年6月30日之國際專利申請案第PCT/CN2023/105088號之權益，該案以全文引用之方式併入本文中。
在描述本發明化合物及方法之前，應瞭解，本揭露不限於所描述之方法、方案、細胞株、分析及試劑，因為其可變化。亦應理解，本文中所使用之術語意欲描述本揭露之實施例，且決不意欲限制隨附申請專利範圍中所闡述之本揭露之範疇。 定義
本文提供雜環的GLP-1促效劑，其用於控制T2DM及其他病狀，其中GLP-1活性之活化係有用的。
在描述本發明化合物及方法之前，應瞭解，本揭露不限於所描述之方法、方案、細胞株、分析及試劑，因為其可變化。亦應理解，本文中所使用之術語意欲描述本揭露之實施例，且決不意欲限制隨附申請專利範圍中所闡述之本揭露之範疇。 定義
以下描述闡述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到此描述並不意欲限制本揭露之範疇，而是替代地經提供作為例示性實施例之描述。
如本說明書中所使用，除了使用其之上下文另外指示之情況以外，以下字語、片語及符號一般意欲具有如下文所闡述之含義。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)係用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH 2經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；化學基團可用或可不用一或多個短劃線來描繪而不失去其普通含義。在結構中所繪穿過線條的波浪線或虛線指示基團的指定連接點。除非化學或結構上需要，否則不由化學基團所書寫或提出的次序指示或暗示方向性或立體化學。
字首「C u-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C 1-6烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)本身係關於彼值或參數之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括所指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括所指示之量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括所指示量±1%。此外，術語「約X」包括對「X」之描述。此外，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」及「該」包括複數個參考物。因此，例如對「該化合物」之提及包括複數個此類化合物且對「該分析」之提及包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物。
如本文中所使用，術語「實質上」意謂大於約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%。
「烷基」係指未分支或分支的飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C 1-20烷基)、1至12個碳原子(亦即，C 1-12烷基)、1至8個碳原子(亦即C 1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C 1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即C 1-4烷基)。烷基之實例包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基由化學名稱命名或由分子式標識時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH 2) 3CH 3)、二級丁基(亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3)、異丁基(亦即-CH 2CH(CH 3) 2)及三級丁基(亦即-C(CH 3) 3)，及「丙基」包括正丙基(亦即-(CH 2) 2CH 3)及異丙基(亦即-CH(CH 3) 2)。
「烯基」係指含有至少一個(例如1至3個或1個)碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C 2-20烯基)、2至12個碳原子(亦即C 2-12烯基)、2至8個碳原子(亦即C 2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C 2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即C 2-4烯基)的烷基。烯基之實例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個(例如1至3個或1個)碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C 2-20炔基)、2至12個碳原子(亦即C 2-12炔基)、2至8個碳原子(亦即C 2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C 2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即C 2-4炔基)的烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。
可使用某些常用之替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」、「伸芳基(arylene)」或「伸芳基(arylenyl)」。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「烷氧烷基」係指本文所定義之烷基，其中氫原子經本文所定義之烷氧基置換。
「鹵烷基」係指上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之字首來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「鹵烷氧基」係指上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經獨立選擇之鹵基置換。
「鹵烷氧基烷基」係指上文所定義之烷基，其中氫原子經本文所定義之鹵烷氧基置換。
「羥烷基」係指上文所定義之烷基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經羥基置換。
「氰烷基」係指上文所定義之烷基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子經氰基置換。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。
「醯基」係指基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各者可視情況經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指指代基團-C(O)NR yR z之「C-醯胺基」基團及指代-NR yC(O)R z之「N-醯胺基」基團兩者，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，其各者可視情況經取代，或R y及R z結合在一起形成環烷基或雜環基；如本文所定義，其各者可視情況經取代。
「胺基」係指基團-NR yR z，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各者可視情況經取代，如本文所定義。
「甲脒基」係指-C(NR y)(NR z 2)，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各者可視情況經取代，如本文所定義。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基，包括稠合系統。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C 6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即C 6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即C 6-10芳基)。芳基之實例包括例如苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基，無論連接點如何。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基，無論連接點如何。若一或多個芳基與環烷基稠合，則所得環系統為環烷基，無論連接點如何。
「胺甲醯基」係指指代基團-O-C(O)NR yR z之「O-胺甲醯基」基團及指代基團-NR yC(O)OR z之「N-胺甲醯基」基團兩者，其中R y及R z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可視情況經取代，如本文所定義。
「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)R x及-C(O)OR x兩者，其中R x為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該等基團中之各者可視情況經取代。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋接及螺接環系統)之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括具有至少一個sp 3碳原子(亦即，至少一個非芳環)之環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)及碳環稠環系統。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C 3-20環烷基)、3至14個環碳原子(亦即C 3-14環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C 3-6環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。此外，術語環烷基意欲涵蓋任何可與芳環稠合之非芳族環，無論與分子之其餘部分的連接如何。再者，當在同一碳原子上存在兩個取代位時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
「環烷基烷基」係指上文所定義之烷基，其中氫原子經本文所定義之環烷基置換。
「亞胺基」係指基團-C(NR y)R z，其中R y及R z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各者可視情況經取代，如本文所定義。
「醯亞胺基」係指基團-C(O)NR yC(O)R z或-N(C(O)R y)C(O)R z，其中R y及R z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，其各者可視情況經取代，或R y及R z結合在一起形成雜環基，如本文所定義，其可視情況經取代。
「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表之VIIA族的原子，諸如氟、氯、溴或碘。
「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換的烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其各者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH 3、-CH 2OCH 3、-SCH 3、-CH 2SCH 3、-NRCH 3及-CH 2NRCH 3，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其各者可視情況經取代。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單個環或多個稠合環的芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C 1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C 3-8雜芳基)，以及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。在某些情況下，雜芳基包括5員至10員環系統、5員至7員環系統或5員至6員環系統，其各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、㗁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、啡𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、 啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三𠯤基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳族環視為雜芳基，與分子之其餘部分之連接無關(亦即經由稠合環中之任一者)。雜芳基並不涵蓋上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基」係指具有獨立地選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子的飽和或部分不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接-雜環基、稠合-雜環基及螺-雜環基。雜環基可為單環或多環，其中多環可為稠環、橋接環或螺環，且雜環基可包含一或多個(例如1至3個)側氧基(=O)或N-氧化物(-O -)部分。含有至少一個雜原子及一個非芳族環之任何非芳族環或稠環系統考慮為雜環基，無論與分子其餘部分之連接如何。舉例而言，諸如十氫喹唑啉基、1,2,3,4-四氫喹唑啉基及5,6,7,8-二氫喹唑啉基之稠合環系統為雜環基，不管連接(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)如何。此外，術語雜環基意欲涵蓋任何含有至少一個雜原子之非芳環，該環可稠合至環烷基、芳基或雜芳基環，無論與分子之其餘部分的連接如何。如本文中所使用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C 2-20雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C 2-12雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C 2-10雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C 2-8雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C 3-6雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括例如氮雜環丁烷基、氮呯基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二㗁呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚𠯤基(indolizinyl)、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、 啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、四氫噻吩基(苯并[b]噻吩基)、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。當相同碳原子上存在兩個用於取代之位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺-雜環基環之實例包括例如雙環及三環系統，諸如氧雜雙環[2.2.2]辛基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於)：1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「磺醯基」係指基團-S(O) 2R y，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各者可視情況經取代，如本文所定義。磺醯基之實例為甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)R y，其中R y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各者可視情況經取代，本文所定義之。
術語「視情況存在」或「視情況」意指隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任一或多個(例如1至5或1至3個)氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
如本文中所使用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之任何或所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及經同位素增濃之類似物(例如氘化類似物)。除非另外規定，否則在本文中藉由名稱或結構標識為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
一些化合物以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此相平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何化合物或結構亦意欲表示該等化合物的未經標記形式以及經同位素標記形式。此等化合物形式亦可稱作「經同位素增濃之類似物」。除一或多個原子由具有所選擇之原子質量或質量數之原子置換以外，經同位素標記之化合物具有本文中所描繪之結構。可摻入所揭露之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，各別地諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。經各種同位素標記之本揭露之化合物係例如其中摻有諸如 3H及 14C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或基體組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
術語「經同位素增濃之類似物」包括本文所描述之化合物的「氘化類似物」，其中一或多個氫，諸如碳原子上的氫經氘置換。此等化合物展現增加之代謝抗性，且因此當向哺乳動物(尤其人類)投與時，適用於增加任何化合物之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
經氘標記或取代的本揭露之治療性化合物可具有經改善之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic；DMPK)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經 18F、 3H、 11C標記之化合物可適用於PET或SPECT或其他成像研究。經同位素標記之本發明之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備方法中所揭露之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘視為本文所描述之化合物的取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(具體為氘)之濃度。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本揭露之化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
在多數情況下，本揭露之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
亦提供本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。
所給定之化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給定之化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。另外，若本文所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。來源於無機酸之鹽包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之鹽。衍生自有機酸之鹽包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似有機酸之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於NH 3或一級胺、二級胺、三級胺之鹽，諸如衍生自含N雜環、含N雜芳基或衍生自式N(R N) 3之胺(例如HN +(R N) 3或(烷基)N +(R N) 3)之鹽，其中各R N獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經諸如一或多個(例如1-5或1-3個)取代基(例如鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基或鹵基烷氧基)取代。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、N-乙基哌啶及其類似胺。
術語「經取代」意指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)醯基、烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷硫基、炔基、甲脒基、醯胺基、胺基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、氰烷基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、肼基、羥基、羥烷基、醯亞胺基、亞胺基、硝基、側氧基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、巰基、硫酮或其組合。
本文不意欲包括藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似無限結構。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中的連續取代之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於((經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個鄰接氧環原子之雜芳基)。此類不許可之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，一或多個取代基可另外經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其各者經取代。在其他實施例中，取代基可另外經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其各者未經取代。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」或「賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及類似物。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療性組合物中之用途。補充活性成分亦可摻入組合物中。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
如本文中所使用，當描述環為「芳族」時，其意謂該環具有連續非定域π電子系統。通常，平面外π電子之數目對應於休克爾規則(Hückel rule) (4n+2)。此類環之實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、嗒𠯤、吡啶酮、吡咯、吡唑、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑及其類似物。當將包括至少兩個環之環系統描述為「芳族」時，其意謂該環系統包含一或多個芳環。因此，當將包括至少兩個環之環系統描述為「非芳族」時，該環系統之組成環中無一者為芳族。
如本文中所使用，當將環描述為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除不飽和度歸因於環自身之外；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵)，其限制條件為該環不為芳族環。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似者。當將包括至少兩個環之環系統描述為「部分不飽和」時，其意謂該環系統包括一或多個部分不飽和環，其限制條件為該環系統之組成環中無一者為芳族。
如本文中所使用，術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外規定，否則在本文中藉由名稱或結構標識為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文中所使用，術語「互變異構體」係指其結構因原子之排列而顯著不同，但以容易且快速之平衡存在的化合物，且應理解，本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構體，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲在本揭露之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體。
如本文中所使用，術語「GLP-1R」或「GLP-1受體」意謂包括(但不限於)核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白、同源及/或直系同源GLP-1R分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種及其活性片段。
如本文中所使用，術語「GLP-1相關疾病」意謂包括(但不限於)所有彼等疾病、病症或病狀，其中調節類升糖素肽-1(GLP-1)受體信號傳導可改變疾病、病症或病狀之病變及/或症狀，及/或進展。
如本文中所使用，術語「GLP-1促效劑或「GLP-1 RA」係指類升糖素肽-1 (GLP-1)受體之促效劑。GLP-1 RA增強葡萄糖依賴性胰島素分泌；在空腹及餐後狀態下抑制升糖素含量的不適當上升；及緩慢胃排空。Karla等人, Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 3月至4月; 20(2): 254-267。GLP-1 RA已表明可治療2型糖尿病。GLP-1 RAs之實例包括(但不限於)阿比魯肽(Tanzeum®)、度拉魯肽(LY2189265，Trulicity®)、埃格納肽(efpeglenatide)、艾塞那肽(Byetta®、Bydureon®、艾生丁-4 (Exendin-4))、利拉魯肽(Victoza®，NN2211)、利西那肽(Lyxumia®)、司美魯肽(Ozempic®)、替爾泊肽(tirzepatide)、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016，及TT401。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」指示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成分及/或用其治療的個體相容。
術語「投藥」或「投與」係指一種將一劑化合物或醫藥組合物給與脊椎動物或無脊椎動物(包括哺乳動物、禽類、魚或兩棲動物)的方法。投藥方法可以視各種因素而變，例如醫藥組合物之組分、疾病部位及疾病之嚴重程度。
如本文中所使用，術語「有效量」或「有效劑量」或「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指所投與之化學實體(例如本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物)之量足以在一定程度上緩解所治療疾病或病狀之一或多種症狀，且可包括治癒該疾病。「治癒」意謂消除活動性疾病之症狀。結果包括減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭露之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量累增研究之任何適合技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。在一些實施例中，本文提供之化合物之「治療有效量」係指作為單藥療法或組合療法有效的化合物的量。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一些實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版；Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥組合物」係指本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」)，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於向有機體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經直腸、經口、靜脈內、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
在治療疾病、病症或病狀之情形下，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀，或與該病症、疾病或病狀相關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。
如本文中所使用，術語「預防」為完全或部分預防本文所描述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」、「患者」或「個體(individual)」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，該術語係指期望或需要診斷、預後或療法之個體，尤其係指哺乳動物個體。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病、病症或病狀之至少一種症狀。
術語「治療方案」及「給藥方案」可互換使用以指代各治療劑在組合中之投與劑量及時序。
如本文中所使用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥治療且包括活性成分之固定組合不變非固定組合兩者。
如本文所用，術語「組合療法」係指兩種不同治療活性劑(亦即組合之組分或組合搭配物)之給藥方案，其中該治療活性劑以醫護人員規定之方式或根據本文所定義之管理機構一起或分開投與。
如本文中所使用，術語「調節(modulate)」、「調節(modulating)」或「調節(modulation)」係指調控或調整(例如增加或減少)，且可包括例如促效作用、部分促效作用或拮抗作用。 化合物
本揭露係關於雜環的GLP-1促效劑以及包含其之醫藥組合物。
在一個實施例中，提供一種式I化合物： I 或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R 1及R 2各獨立地為C 1-3烷基或環丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1−OH為： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為乙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為乙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為正丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為正丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為異丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為異丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為環丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為環丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基或乙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基或乙基；及R 2為乙基、正丙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1−OH為： 、 或 。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基；及R 2為乙基、正丙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，提供一種式I化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為乙基；及R 2為乙基、正丙基、異丙基或環丙基。
在一個實施例中，提供一種選自化合物IA及化合物IB之化合物： IA IB 或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供化合物IA： IA 或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供化合物IB： IB 或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種選自以下之化合物： 、 、 、 、 及 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽為實質上分離的。
如本文中所使用之片語「實質上分離」意欲意謂本文所描述之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽至少部分或實質上與形成其之環境分離。部分分離可包括例如富含化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、或至少約60重量%、或至少約70重量%、或至少約80重量%、或至少約90重量%、或至少約95重量%、或至少約97重量%、或至少約99重量%之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽為實質上分離的，其中可存在化合物、其立體異構體、或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
在一些實施例中，化合物IA： IA 或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽為實質上分離的。
在一些實施例中，化合物IB： IB 或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽為實質上分離的。
在一些實施例中，提供一種化合物IA與化合物IB之混合物： IA IB 或其各自之立體異構體或立體異構體混合物、或其各自之醫藥學上可接受之鹽，其中化合物之混合物為實質上分離的。
在一些實施例中，化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽實質上為固體。固體不必分離為固體，但適當時可以指化合物之懸浮液，其中化合物之至少一部分為固體。在一些實施例中，化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽為分離的且呈固體形式。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其具有大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於約95%之純度、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%之純度。
在一個實施例中，提供一種組合物，其包含本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽以如下之量存在於組合物中：大於約0.1%、大於約1%、大於約5%、大於約10%、大於約15%、大於約20%、大於約25%、大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於約95%純度，以重量計或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%。
在一些實施例中，組合物包括本文所揭露之一或多種或超過一種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽實質上係離體製備的。
在一個實施例中，提供本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或醫藥學上可接受之鹽的離體製劑。在一個實施例中，提供一種本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽的離體製劑，其具有大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於約95%之純度、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%之純度。
一般而言，本文中所使用之術語「離體」意欲指有機體或身體外部(例如人體外部)之化合物或組合物。本文中所使用之術語「離體製劑」意欲指已離體合成或有機體或身體外部(例如人體外部)合成的化合物或組合物。
在一個實施例中，提供一種包含本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽的離體組合物，其中化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽以如下之量存在於組合物中：大於約0.1%、大於約1%、大於約5%、大於約10%、大於約15%、大於約20%、大於約25%、大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於約95%純度，以重量計或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%。
在一個實施例中，提供一種離體組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種離體組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種離體組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種離體組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種離體組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種離體組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物為離體組合物。
本文所揭露之化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。另外，本文所揭露之化合物亦包括此類化合物之其他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽，且可適用作用於製備及/或純化化合物及/或分離鏡像異構體的中間物。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括三氟乙酸鹽。
應進一步瞭解，本文所揭露之化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此任何此類溶劑合物包括在本揭露之範疇內。舉例而言，本文所揭露之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及類似物之醫藥學上可接受之溶劑一起以溶劑化形式存在。 醫藥組合物及投藥
當用作藥物時，本文所描述之化合物(例如本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物)可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投藥可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投與可包括經調配用於每日一次或每日兩次(BID)投與的劑型。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或心室內)投與。非經腸投與可呈單次推注劑型，或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥學載劑，水性基質、粉末基質或油性基質、增稠劑及其類似物質可能為必要的或期望的。
本文亦提供醫藥組合物，其含有作為活性成分的本文所揭露之一或多種化合物或其立體異構體或立體異構體混合物，與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(載劑)組合。舉例而言，使用本文所揭露之一或多種化合物或其立體異構體或立體異構體混合物製備的醫藥組合物。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭露之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑，其中化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽以如下之量存在於醫藥組合物中：大於約0.1%、大於約1%、大於約5%、大於約10%、大於約15%、大於約20%、大於約25%、大於約35%、或大於約40%、或大於約45%、或大於約50%、或大於約55%、或大於約60%、或大於約65%、或大於約70%、或大於約75%、或大於約80%、或大於約85%、或大於約90%、或大於約95%純度，以重量計或約40%、或約45%、或約50%、或約55%、或約60%、或約65%、或約70%、或約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%。
在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製備本文提供之組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋、或囊封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑作為稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其作為活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、膜衣錠、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%活性化合物之軟膏、軟式及硬式明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，組合物為固體經口調配物。在一些實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
本文進一步提供醫藥組合物，其含有本文所揭露之一或多種化合物或其立體異構體或立體異構體混合物與醫藥學上可接受之賦形劑。可根據習知醫藥混配技術，藉由將本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物與醫藥載劑均勻混合，來製備含有本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物作為活性成分的醫藥組合物。載劑可視所需投藥途徑(例如經口、非經腸)而呈各種形式。在一些實施例中，組合物為固體經口組合物。
本文進一步提供醫藥組合物，其含有本文所揭露之一或多種化合物或其立體異構體或立體異構體混合物與醫藥學上可接受之賦形劑以及一或多種額外治療劑，其中該額外治療劑為： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
適合之醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。一些此等醫藥學上可接受之載劑之描述可見於美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)及英國醫藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中。
調配醫藥組合物之方法已描述於眾多出版物中，諸如Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 經修訂及擴增的第二版, 第1-3卷；Avis等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 第1-2卷；及Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。
在一些實施例中，化合物或醫藥組合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；醫藥劑型中所使用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%-100%之本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1-95%，在另一實施例中，75-85%，在另一實施例中，20-80%。製備此類劑型的實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物或其醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與有需要之患者。可接受之投藥途徑包括(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內、氣管內、經腸、硬膜外、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內、脊柱內、滑膜內、睪丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻(例如鼻內)、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在一些實施例中，投藥途徑為非經腸(例如瘤內)。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥組合物可經調配用於非經腸投藥，例如經調配用於經由動脈內、胸骨內、顱內、靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內途徑注射。舉例而言，此類組合物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備適用於在注射之前在添加液體時製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本揭露，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。在一些實施例中，裝置用於非經腸投藥。例如，此類裝置可包括針注射器、微針注射器、無針注射器及輸注技術。
在一些實施例中，適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備的無菌粉末。在一些實施例中，形式必須為無菌的且必須在其可容易注射之程度上為流體。在一些實施例中，形式在製造及儲存條件下應為穩定的，且必須針對微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用加以保存。
在一些實施例中，載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物)、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。在一些實施例中，適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在一些實施例中，微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在一些實施例中，包括等張劑，例如糖或氯化鈉。在一些實施例中，可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些實施例中，無菌可注射溶液係藉由將本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物以所需量摻入適當溶劑中，且視需要加入上文列舉之各種其他成分，隨後進行過濾滅菌來製備的。在一些實施例中，分散液係藉由將各種無菌活性成分摻入至含有基本分散介質及上文所列舉之彼等成分中之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在一些實施例中，無菌粉末用於製備無菌可注射溶液。在一些實施例中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由此活性成分粉末及任何其他所需成分自其先前經無菌-過濾溶液得到。
在一些實施例中，可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括(但不限於)以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠(xanthan gum)、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)及乙酸鉀。
在一些實施例中，栓劑可藉由將本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或本文所描述之醫藥組合物與適合之無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在一些實施例中，用於經直腸投藥之組合物呈灌腸劑形式。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥組合物經調配用於藉助於經口投藥局部遞送至消化道或GI道(例如固體或液體劑型)。
在一些實施例中，用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在一些實施例中，將本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。舉例而言，在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。在一些實施例中，亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
在一些實施例中，醫藥組合物將呈單位劑型(諸如丸劑或錠劑)形式，且因此組合物除含有本文所揭露之一或多種化合物、或本文中所提供之其立體異構體或立體異構體混合物以外，亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在一些實施例中，在另一固體劑型中，粉末、球形粒(marume)、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。在一些實施例中，亦涵蓋本文中所提供之一或多種化合物及醫藥組合物或額外活性劑在物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或膠囊中的錠劑)；二層錠劑；二室膠囊錠等。在一些實施例中，亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放經口劑型。
在一些實施例中，其他生理學上可接受之化合物可包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。舉例而言，各種防腐劑係熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在一些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含非所需之物質。舉例而言，此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。在一些實施例中，對於各種經口劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要滅菌。舉例而言，美國藥典/國家處方集(USP/NF)標準可足夠。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物或其醫藥組合物經調配用於經眼投與。在一些實施例中，眼用組合物可包括但不限於以下任何一或多種：黏稠元(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普洛尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、普里茨(Purite) (穩定氧基氯複合物；Allergan, Inc.))。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥組合物經調配用於向皮膚或黏膜局部投與(例如經真皮或經皮)。在一些實施例中，局部用組合物可包括軟膏及乳膏。在一些實施例中，軟膏為典型地基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。在一些實施例中，含有所選活性劑之乳膏典型地係黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。舉例而言，乳膏基質通常係可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。舉例而言，油相，有時亦稱為「內部」相，通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇；水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。在一些實施例中，乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。在一些實施例中，與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例中之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) (PLGA)類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。
醫藥組合物或調配物中之化合物之量可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。通常，按重量百分比(wt%)計，調配物將含有以總調配物計約0.01 wt%至99.99 wt%之本揭露之化合物，其餘為一或多種適合之醫藥賦形劑。在一個實施例中，化合物以約1 wt%至80 wt%之含量存在。代表性醫藥調配物描述於下文中。 調配物實例1-錠劑調配物
均勻混合以下成分且將其壓製成單一刻痕錠劑。
成分 每錠之量，mg
本揭露之化合物 400
玉米澱粉 50
交聯羧甲基纖維素鈉 25
乳糖 120
硬脂酸鎂 5
調配物實例2-膠囊調配物
緊密混合以下成分且將其裝入硬殼明膠膠囊中。
成分 每膠囊之量，mg
本揭露之化合物 200
噴霧乾燥乳糖 148
硬脂酸鎂 2
調配物實例3-懸浮液調配物
混合以下成分以形成用於經口投與之懸浮液。
成分 量
本揭露之化合物 1.0 g
反丁烯二酸 0.5 g
氯化鈉 2.0 g
對羥苯甲酸甲酯 0.15 g
對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g
砂糖 25.0 g
山梨糖醇(70%溶液) 13.00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
調味劑 0.035 mL
著色劑 0.5 mg
蒸餾水 足量至100 mL
調配物實例4-可注射調配物
混合以下成分以形成可注射調配物。
成分 量
本揭露之化合物 0.2 mg-20 mg
乙酸鈉緩衝溶液，0.4 M 2.0 mL
HCl (1N)或NaOH (1N) 足量至適合pH
水(蒸餾、無菌) 足量至20 mL
調配物實例5-栓劑調配物
總重量2.5 g之栓劑藉由將本揭露之化合物與Witepsol® H-15 (飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches-Nelson, Inc., New York)混合來製備，且具有以下組成：
成分 量
本揭露之化合物 500 mg
Witepsol® H-15 餘量
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物的劑量係基於多種因素確定，該等因素包括(但不限於)患者之類型、年齡、體重、性別、醫學病狀；患者之醫學病狀之嚴重程度；投藥途徑；及化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之活性。在一些實施例中，用於特定情況之適當劑量可藉由醫學領域之熟練技術人員確定。在一些實施例中，總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物係以約0.01 mg至約1000 mg之劑量投與。舉例而言，約0.1 mg至約30 mg、約10 mg至約80 mg、約0.5 mg至約15 mg、約50 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約200 mg至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約900 mg，或約700 mg至約1000 mg。在一些實施例中，劑量為治療有效量。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物係以如下之劑量投與：0.0002 mg/Kg至約100 mg/Kg (例如約0.0002 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物係以約100 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物的前述劑量可以每日(例如，以單次劑量或以兩次或更多次分次劑量)或非每日(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、一月一次)投與。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物，或本文所描述之其立體異構體或立體異構體混合物的投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，向患者投與本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物持續一段時間，隨後為停止投與本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物的單獨時段。在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物在第一時段投與，第一時段後為第二時段，在第二時段停止投與，隨後在第三時段開始投與本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，接著在第三時段之後的第四時段停止投與。舉例而言，在確定或未確定之時段內重複本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物的投與時段及隨後的停止投與時段。在一些實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
在一些實施例中，每天一或多次(例如每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或每天單一次劑量)向患者經口投與本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物。
在一些實施例中，藉由非經腸投與每天一或多次(例如1至4次、每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或每天單次劑量)向患者投與本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物。
在一些實施例中，藉由非經腸投與每週向患者投與本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物。
治療方法在一些實施例中，本揭露提供用於治療患有疾病、病症或病狀之患者(例如人類)的方法，其中調節GLP-1R (例如抑制或削弱及/或升高或非所需之GLP-1R)有益於治療疾病、病症或病狀之潛在病變及/或症狀及/或進展。在一些實施例中，本文所描述之方法可包括或進一步包括治療與本文所描述之病狀中的任何一或多者相關的一或多種病狀、併發症或後遺症。
本文亦提供一種用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或本文所揭露之其醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括(但不限於) 1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年發病型非典型糖尿病(YOAD)、青年發病的成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沉積、飲食障礙、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性缺血發作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病性腎病變、葡萄糖耐受性異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性、白內障、腎小球硬化、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、結腸炎、大腸急躁症、克隆氏病、短腸症候群、帕金森氏病、阿茲海默氏症、認知受損、精神分裂症、及多囊性卵巢症候群(PCOS)。
在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括(但不限於) 2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沉積、飲食障礙、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性缺血發作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)，或其任何組合。
在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括(但不限於) 2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沉積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性缺血發作、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍，或其任何組合。
在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法引起以下中之一或多者：血糖降低(例如降低血糖含量)、降低血液血紅素A1c (HbA1c)含量、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、增加β細胞質量、調節胃酸分泌、調節胃排空、降低身體質量指數(BMI)，及/或減少升糖素產生(例如含量)。在某些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法使血清葡萄糖及血清胰島素含量(例如血清葡萄糖及血清胰島素濃度)穩定。本文亦提供用於調節需要此類調節之患者之葡萄糖或胰島素含量的方法，該方法包含向患者投與有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或本文所揭露之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於降低有需要之患者之嚴重不良心血管事件(MACE)風險(例如降低約至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%)的方法，該方法包含向患者投與有效量的本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物；或本文所揭露之醫藥組合物。在某些此等實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)及心臟病之成人。在某些實施例中，患者為患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中，患者為患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者患有2型糖尿病(T2D)及心臟病。 適應症 肥胖症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肥胖症及與肥胖相關或有關之病狀、疾病或病症。肥胖症及肥胖症相關病狀之非限制性實例包括症狀性肥胖症、單純性肥胖症、兒童肥胖症、病態肥胖症及腹部肥胖症(以腹部肥胖為特徵的中心型肥胖症)。症狀性肥胖症之非限制性實例包括內分泌性肥胖症(例如庫欣氏症候群(Cushing syndrome)、甲狀腺功能低下、胰島素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲狀腺低能症、性腺功能低下症)、下丘腦性肥胖症、遺傳性肥胖症(例如普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、勞穆比三氏症候群(Laurence-Moon-Biedl syndrome))及藥物誘發性肥胖症(例如類固醇、啡噻𠯤、胰島素、磺醯脲藥劑或β-阻斷劑誘發性肥胖症)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症與肥胖症相關聯。此類病狀、疾病或病症之實例包括(但不限於)葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖型糖尿病)、脂質代謝異常、高脂質血症、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心絞痛)、腦梗塞(例如腦血栓、暫時性大腦缺血性發作)、骨骼或關節疾病(例如膝骨性關節炎、髖關節炎、變形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸中止症候群、肥胖換氣不足症候群(匹克威克症候群(Pickwickian syndrome))、月經病症(例如異常月經週期、月經量及週期異常、閉經、異常月經症狀)、內臟肥胖症候群，及代謝症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於治療展現肥胖症及胰島素缺陷症兩者之症狀的患者。 糖尿病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病。糖尿病之非限制性實例包括1型糖尿病、2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)、糖尿病(例如非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖型糖尿病、自體免疫型糖尿病及邊緣型糖尿病。在一些實施例中，病狀、疾病或病症為2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)。
本文提供一種治療患者之糖尿病之方法，該方法包含(a)確定患者患有2型糖尿病，及(b)向患者投與治療有效量之本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或本文所揭露之醫藥組合物。
本文提供一種用於治療患者之2型糖尿病之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或本文所揭露之醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要之患者之2型糖尿病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物，或本文所揭露之醫藥組合物。
在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低非空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低HbA1c含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低升糖素含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法增加胰島素含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低BMI。
在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於126 mg/dL、約或低於110 mg/dL或約或低於90 mg/dL指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於200 mg/dL、約或低於150 mg/dL或約或低於130 mg/dL指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，HbA1c含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低至約或低於6.5%、約或低於6.0%或約或低於5.0%指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，升糖素含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，升糖素含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，升糖素含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，BMI降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低至約或低於40、約或低於30或約或低於20指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症與糖尿病相關聯(例如糖尿病之併發症)。與糖尿病相關之病症之非限制性實例包括肥胖症、肥胖症相關病症、代謝症候群、神經病變、腎病(例如糖尿病腎病變)、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、大血管病變、骨質減少、高滲壓糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管病症、糖尿病性惡病質、傷口癒合遲緩、糖尿病性血脂異常周邊血液循環障礙、心血管風險因素(例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腦血管疾病、高血壓及與未受控制之膽固醇及/或脂質含量相關之風險因素，及/或發炎)、NASH、骨折及認知功能障礙。
與糖尿病相關之病症的其他非限制性實例包括前期糖尿病、高脂血症(例如高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高脂血症)、代謝症候群(例如其中GLP-1R的活化為有益的代謝病症，代謝症候群X)、高血壓、葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance；IGT)、胰島素抗性，及肌肉減少症。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病及肥胖症(糖尿肥胖症)。在一些實施例中，本文所描述之化合物亦適用於改進二甲雙胍之治療有效性。 代謝重要組織病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為代謝重要組織病症。代謝重要組織之非限制性實例包括肝、脂肪、胰腺、腎臟及腸。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為脂肪肝疾病。脂肪肝病包括(但不限於)非酒精性脂肪酸肝病(NAFLD)、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、由肝炎引起的脂肪肝病、由肥胖引起的脂肪肝病、由糖尿病引起的脂肪肝病、由胰島素抗性引起的脂肪肝病、由高三酸甘油脂血症引起的脂肪肝病、無β脂蛋白血症、肝糖貯積症、韋柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍爾曼氏病(Wolmans disease)、妊娠急性脂肪肝以及脂質營養不良。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)表示在不存在酒精濫用之情況下發生的一系列疾病且通常以存在脂肪變性(肝中的脂肪)為特徵。咸信NAFLD與多種病狀，例如代謝症候群(包括肥胖、糖尿病及高三酸甘油酯血症)及胰島素抗性相關。其可導致成人及兒童肝病且可最終導致肝硬化(Skelly等人, J Hepatol 2001; 35: 195-9；Chitturi等人, Hepatology 2002; 35(2):373-9)。NAFLD之嚴重度範圍介於相對良性的、孤立的、以大泡性為主的脂肪變性(亦即非酒精性脂肪肝或NAFL)至非酒精性脂肪變性肝炎(NASH) (Angulo等人, J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 增刊:S186-90)。在一些實施例中，患者為兒科患者。如本文中所使用，術語「兒科患者」係指在診斷或治療時，年齡小於21週歲之患者。術語「兒科」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版，Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人，Rudolph's Pediatrics, 第21版，New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版，Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29天齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲或12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲，或者15歲至小於22歲。在一些實施例中，患者為成年患者。
代謝重要組織病症之其他非限制性實例包括：關節病症(例如骨關節炎、繼發性骨關節炎)、脂肪變性(例如在肝中)；膽石；膽囊病症；胃食道回流；睡眠呼吸中止；肝炎；脂肪肝；骨骼病症，其以改變的骨代謝，諸如骨質疏鬆為特徵，包括絕經後骨質疏鬆、骨強度不佳、骨質減少、佩吉特氏病(Paget's disease)、癌症患者的溶骨性轉移、肝病中的骨營養不良以及由腎衰竭或血液透析、骨折、骨手術、老化、妊娠、對骨折之保護措施以及營養不良多囊性卵巢症候群引起的改變的骨代謝；腎病(例如慢性腎衰竭、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎病)；肌肉萎縮症、心絞痛、急性或慢性腹瀉、睪丸功能障礙、呼吸功能障礙、虛弱、性功能障礙(例如勃起功能障礙)，及老年症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於藉由改善手術後恢復及/或藉由預防由手術創傷引起之分解代謝反應來治療手術創傷。 心血管及血管疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為心血管疾病。心血管疾病之非限制性實例包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、冠狀動脈疾病、充血性心臟衰竭、冠心病、高血壓、心臟衰竭、腦血管病症(例如腦梗塞)、血管功能障礙、心肌梗塞、血壓升高(例如130/85 mm Hg或更高)及血栓前狀態(以血液中之高纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑為例)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於血管疾病。血管疾病之非限制性實例包括周邊血管疾病、大血管併發症(例如中風)、血管功能障礙、周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病、腦血管病症(例如腦梗塞)、肺栓塞、慢性靜脈功能不全、嚴重肢體缺血、視網膜病、腎病及神經病變。 神經疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為神經病症(例如神經退化病症)或精神病症。神經病症之非限制性實例包括腦胰島素抗性、輕度認知障礙(MCI)、阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、焦慮症、癡呆症(例如老年癡呆症)、創傷性腦損傷、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chores)、遲發性運動不能、運動機能亢進、躁症、帕金森病(Morbus Parkinson)、斯蒂爾-理查德症候群(steel-Richard syndrome)、唐氏症候群(Down's syndrome)、重症肌無力、神經外傷、腦外傷、血管澱粉樣變性、腦出血I伴澱粉樣變性、腦炎、弗里德利希共濟失調(Friedrich's ataxia)、急性混亂病症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、青光眼，及凋亡介導的退行性中樞神經系統疾病(例如克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob Disease)、牛海綿狀腦病(瘋牛病)，及慢性消瘦症候群)。參見例如US2006/0275288A1。
精神病症之非限制性實例包括藥物依賴性/成癮(麻醉劑及安非他命(amphetamines)以及注意力缺失/過動障礙症(ADHD)。本文所描述之化合物及醫藥組合物可適用於改善對於成癮藥物之行為反應、減少藥物依賴性、預防藥物濫用復發以及緩解由缺乏給定成癮物質引起之焦慮。參見例如US2012/0021979A1。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物適用於藉由增強神經元可塑性及細胞分化便利性來改善學習及記憶，以及在帕金森病中保護多巴胺神經元及運動功能。 胰島素相關病狀及病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為空腹葡萄糖受損(IFG)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖症、胰島素抗性(葡萄糖穩態受損)、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖狀況、胰島素抵抗症候群、由高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血症引起的感覺異常、傷口難癒合、瘦素抗性、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂異常(例如高脂質血症、以高三酸甘油酯及低HDL膽固醇為特徵的致動脈粥樣硬化性血脂異常)、升糖素瘤、高促乳素血症、低血糖症(例如夜間低血糖症)，及與胰島素相關的伴隨昏迷事件。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可減少或減緩邊緣型、空腹葡萄糖受損或空腹血糖受損發展為糖尿病。 自體免疫性疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為自體免疫性病症。自體免疫病症之非限制性實例包括多發性硬化症、實驗性自體免疫性腦脊髓炎、與免疫排斥反應相關的自體免疫病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、視神經病、視神經炎、橫貫性脊髓炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡症、重症肌無力，及格雷夫氏病(Graves disease)。參見例如US20120148586A1。 胃及腸相關病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為胃或腸相關病症。此等病症之非限制性實例包括任何病因之潰瘍(例如胃潰瘍、佐-埃二氏症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、藥物誘發性潰瘍、與感染或其他病原體相關之潰瘍)、消化病症、吸收障礙、短腸侯症群、盲管症候群、發炎性腸病(克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、脂肪痢、低丙球蛋白血症口瘡、化學療法及/或輻射療法誘發之黏膜炎及腹瀉、胃腸道發炎、短腸侯症群、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(例如由阿司匹靈(aspirin)引起之胃黏膜損傷)、小腸黏膜損傷，及惡病質(例如癌性惡病質、結核性惡病質、與血液病相關之惡病質、與內分泌疾病相關之惡病質、與感染性疾病相關之惡病質，及由後天免疫缺乏症候群引起之惡病質)。 體重
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於使患者(例如有需要之患者)減輕體重(例如過量體重)、預防體重增加、誘發體重減輕、減少體脂肪或減少攝食量。在一些實施例中，患者之體重增加可歸因於過度攝入食物或不平衡飲食，或可為源自伴隨藥物(例如具有PPARγ促效劑樣作用的胰島素敏化劑，諸如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及其類似物)的體重增加。在一些實施例中，體重增加可為達到肥胖症之前之體重增加，或可為肥胖患者之體重增加。在一些實施例中，體重增加亦可為藥物誘發之體重增加或停止吸菸之後之體重增加。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為飲食障礙，諸如攝食過量、暴食症、貪食症或強迫性進食。 發炎性疾病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為發炎性病症。發炎性病症之非限制性實例包括慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷後發炎、腹脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸病(包括發炎性大腸疾病)，包括肝、脂肪、胰臟、腎臟以及腸的代謝重要組織中的發炎，以及促炎性狀態(例如血液中炎症樣C反應蛋白的促炎性細胞介素或標記物的含量升高)。 癌症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為癌症。癌症之適合實例包括乳癌(例如侵襲性乳腺導管乳癌、非侵襲性乳腺導管乳癌、發炎性乳癌)、前列腺癌(例如激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌)、胰臟癌(例如胰臟導管癌)、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗癌瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、大腸癌(例如胃腸基質瘤)、直腸癌(例如胃腸基質瘤)、結腸直腸癌(例如家族性結腸直腸癌、遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌、胃腸基質瘤)、小腸癌(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃腸基質瘤)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、腦瘤(例如松果體星形細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤)、神經鞘瘤、肝癌(例如原發性肝癌、肝外膽管癌)、腎癌(例如腎細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如眼內(眼部)黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓樣癌)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨腫瘤(例如骨肉瘤、尤文氏瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸瘤、小兒實體瘤(例如威爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)、兒童腎腫瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、由AIDS引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及白血病(例如急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病)。 下視丘 - 垂體病症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-性腺軸。舉例而言，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-卵巢軸。在另一實例中，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-睪丸軸。下丘腦-垂體-性腺軸疾病包括(但不限於)性腺低能症、多囊性卵巢症候群、甲狀腺功能低下、垂體機能減退症、性功能障礙及庫欣氏疾病。
在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-性腺軸。 肺病
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於肺病。肺病包括(但不限於)哮喘、特發性肺纖維化、肺性高血壓、阻塞性睡眠呼吸中止症候群，及慢性阻塞性肺病(COPD) (例如肺氣腫、慢性支氣管炎，及難治性(非可逆)哮喘)。
在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症為肺病。 組合療法
在一些實施例中，本揭露涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括投與一或多種額外療法(例如一或多種額外治療劑及/或一或多種治療方案)以及投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本文所描述之方法包括投與本文所描述之化合物以及一或多種飲食療法(例如飲食監測、針對糖尿病之飲食療法)、運動療法(例如身體活動)、血糖監測、胃電刺激(例如TANTALUS®)，及飲食改變。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物可與一或多種額外治療劑組合投與。
代表性額外治療劑包括(但不限於)減肥藥劑、糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂質血症治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、消炎藥、抗血栓劑、抗氧化劑、骨質疏鬆治療劑、維生素、抗癡呆藥物、勃起功能障礙藥物、頻尿或尿失禁之治療藥物、NAFLD之治療劑、NASH之治療劑、尿痛治療劑，及止吐劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如減肥劑之彼等治療劑。非限制性實例包括單胺吸收抑制劑(例如曲馬多(tramadol)、芬特明、諾美婷(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、泰索酚辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體調節劑、GABA調節劑(例如托吡酯(topiramate))，包括GABA受體促效劑(例如加巴噴汀(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、神經肽Y拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))、大麻素受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、飢餓肽拮抗劑、飢餓肽受體拮抗劑、飢餓肽醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如GSK-1521498、納曲酮(naltrexone))、食慾肽受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、胰臟脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat)、賽利司他(cetilistat))、β3促效劑(例如N-5984)、二醯甘油醯基轉移酶1 (DGAT1) 抑制劑、乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑、十八醯基-CoA去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如R-256918)、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2 (SGLT-2)抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列淨(remogliflozin))、NFK抑制劑(例如HE-3286)、PPAR促效劑(例如GFT-505、DRF-11605、吉非羅齊(gemfibrozil)及非諾貝特(fenofibrate))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉、特羅德斯克明(trodusquemin))、GPR119促效劑(例如PSN-821、MBX-2982、APD597)、葡糖激酶活化劑(例如吡格列丁(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355，在W0006/112549、W0007/028135、W0008/047821、W0008/050821、W0008/136428及W0008/156757中所描述之化合物)、瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀(metreleptin))、瘦素抗性改進之藥物、CNTF (睫狀神經營養因子)、BDNF (大腦衍生神經滋養因子)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑(例如普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧賓樸泰(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(OXM)製劑、食慾抑制劑(例如麻黃素(ephedrine))、FGF21製劑(例如自牛或豬之胰臟提取的動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母菌遺傳合成之人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物)、食慾減退藥劑(例如P-57)、人類前胰島肽(HIP)、法尼醇X受體(FXR)促效劑、芬特明、唑尼沙胺、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑、GDF-15類似物、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑、安非拉酮、苯二甲嗎啉、苄非他明、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)調節劑，及AMP活化之蛋白質激酶(AMPK)活化劑。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物可與一或多種額外治療劑組合投與，其中該額外治療劑係選自WO2021/155841中之化合物。
在一些實施例中，本文所揭露之一或多種化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物可與一或多種額外治療劑組合投與，其中該額外治療劑為： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如抗糖尿病劑之彼等治療劑。非限制性實例包括胰島素及胰島素製劑(例如自牛或豬胰臟提取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母菌遺傳合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如INS-1)、經口胰島素製劑、合成性人類胰島素)、胰島素敏化劑(例如吡格列酮(pioglitazone)或其鹽)、雙胍(例如二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽))、升糖素類似物(例如WO 2010/011439中所描述之升糖素類似物中之任一者)、拮抗升糖素作用或減少升糖素分泌的藥物、磺醯脲藥劑(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、甲苯磺丁尿(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列丁唑(glybuzole)、格列本脲(glyburide))、噻唑啶二酮藥劑(例如羅格列酮(rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、胰島素促分泌物，諸如膳食血糖調節劑(有時稱為「短效促分泌劑」)，例如美格列奈(meglitinides) (例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine))、NMDA受體拮抗劑、雙重GLP-1/GIP受體促效劑(例如LBT-2000、ZPD1-70)、GLP-1R促效劑(例如艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、度拉糖肽(dulaglutide)、阿必魯肽(abiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)、司美魯肽(semaglutide)、AVE-0010、S4P及Boc5)及二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑(例如維格列汀(vildagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、小蘖鹼(berberine)、阿多列汀(adogliptin))、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(trelagliptin))。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療NAFL及NASH之彼等治療劑。非限制性實例包括FXR促效劑PF-05221304、合成性脂肪酸膽汁結合物、抗賴胺醯氧化酶同系物2(LOXL2)單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、成纖維細胞生長因子21(FGF21)促效劑、菸酸類似物、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、甘草素、五味子提取物、抗壞血酸、麩胱甘肽、水飛薊素(silymarin)、類脂酸(lipoic acid)及d-α-生育酚、抗壞血酸、麩胱甘肽、複合維生素B、格列酮/噻唑啶二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、二甲雙胍(metformin)、半胱胺(cysteamine)、磺醯脲(sulfonylureas)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、美格列奈(meglitinides)、維生素E、四氫利普司他汀、水飛薊蛋白質、抗病毒劑及抗氧化劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療糖尿病併發症之彼等治療劑。非限制性實例包括醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增強藥劑(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所描述之神經營養產生/分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]㗁唑)、WO2004/039365中所描述之化合物)、PKC抑制劑(例如甲磺酸魯伯斯塔(ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制劑(例如ALT946、N-苯甲醯噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如度洛西汀(duloxetine))、鈉離子通道抑制劑(例如拉科醯胺(lacosamide))、活性去氧劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如蒂阿普萊(tiapuride)、美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例如BIM23190)及細胞凋亡信號調節激酶-1 (ASK-1)抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療高脂質血症之彼等治療劑。非限制性實例包括HMG-COA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如鈉鹽，鈣鹽))、角鯊烯合酶抑制劑(例如描述於WO97/10224中之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜卓-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特類化合物(例如苯紮貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺(colestyramine))、菸鹼酸藥物(例如尼可莫耳(nicomol)、尼美特羅(niceritrol)、尼亞斯潘(niaspan))、植物固醇(例如大豆固醇、γ米糠醇(gamma oryzanol/γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如zechia)、CETP抑制劑(例如達塞曲匹(dalcetrapib)，安塞曲匹(anacetrapib))及ω-3脂肪酸製劑(例如ω-3-脂肪酸乙酯90)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如抗高血壓劑之彼等治療劑。非限制性實例包括血管收縮素轉化酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦美度米(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦美度米(azilsartan medoxomil)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine)及β-阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)、品多洛爾(pindolol))。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如利尿劑之彼等治療劑。非限制性實例包括黃嘌呤衍生物(例如可可鹼水楊酸鈉，可可鹼水楊酸鈣)、噻𠯤(thiazide)製劑(例如乙噻𠯤(ethiazide)、環戊噻𠯤(cyclopenthiazide)、三氯噻𠯤(trichloromethiazide)、氫氯噻𠯤(hydrochlorothiazide)、氫氟噻𠯤(hydroflumethiazide)、苯甲氫氯噻𠯤(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻𠯤(penfluthiazide)、多噻𠯤(polythiazide)、甲氯噻𠯤(methyclothiazide))、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、三胺蝶素(triamterene))、碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺(acetazolamide))，及氯苯磺醯胺藥劑(例如氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如免疫治療劑之彼等治療劑。非限制性實例包括微生物或細菌化合物(例如胞壁醯二肽衍生物，畢西巴尼(picibanil))、具有免疫增強活性的多醣(例如香菇多醣(lentinan)、西索菲蘭(sizofiran)、雲芝多醣(krestin))、藉由基因工程化方法獲得之細胞介素(例如干擾素、介白素(IL)，諸如IL-1、IL-2、IL-12)，及群落刺激因子(例如顆粒球群落刺激因子、紅細胞生成素)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如抗栓塞劑之彼等治療劑。非限制性實例包括：肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、達肝素鈉(dalteparin sodium))；華法林(warfarin) (例如華法林鉀)；抗凝血酶藥物(例如阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))；FXa抑制劑(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150，WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823以及WO2005/113504中所描述的化合物)；溶栓劑(例如尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))；以及血小板凝集抑制劑(例如鹽酸噻氯匹啶(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、廿十碳五烯酸乙酯、貝前列素(beraprost)鈉、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療骨質疏鬆症之彼等治療劑。非限制性實例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、水合阿侖膦酸鈉(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)及利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)。維生素之適合實例包括維生素B1及維生素B12。勃起功能障礙藥物的適合實例包括阿樸嗎啡(apomorphine)及檸檬酸西地那非(sildenafil)。頻尿或尿失禁治療劑之適合實例包括鹽酸弗雷沃酯(flavorxate)、鹽酸氧基羥丁寧(oxybutynin)及鹽酸丙哌維林(propiverine)。尿痛治療劑之適合實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如地斯的明(distigmine))。消炎劑之適合實例包括非類固醇消炎藥，諸如阿司匹靈、乙醯胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。
其他例示性額外治療劑包括調節肝葡萄糖平衡之藥劑(例如果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑、葡糖激酶活化劑)；旨在治療長期高血糖症併發症之藥劑，諸如醛醣還原酶抑制劑(例如依帕司他(epalrestat)及雷尼司他(ranirestat))；用於治療與微血管病變相關之併發症之藥劑；抗血脂異常劑，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(斯他汀類藥物，例如羅素他汀(rosuvastatin))；降膽固醇劑；膽汁酸螯合劑(例如消膽胺(cholestyramine))；膽固醇吸收抑制劑(例如植物固醇，諸如植物固醇(phytosterols))；膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑；迴腸膽汁酸轉運系統抑制劑(IBAT抑制劑)；膽汁酸結合樹脂；菸鹼酸(菸酸)及其類似物；抗氧化劑(例如普羅布可(probucol))、ω-3脂肪酸；抗高血壓劑，包括腎上腺素激導性受體拮抗劑，諸如β阻斷劑(例如阿替洛爾(atenolol))、α阻斷劑(例如多沙唑𠯤(doxazosin))，及混合α/β阻斷劑(例如拉貝洛爾(labetalol))；腎上腺素激導性受體促效劑，包括α-2促效劑(例如可尼丁(clonidine))；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如賴諾普利(lisinopril))；鈣離子通道阻斷劑，諸如二氫吡啶類(例如硝苯地平(nifedipine))、苯烷胺類(例如維拉帕米(verapamil))，及苯并噻氮呯類(例如地爾硫卓(diltiazem))；血管收縮素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦(candesartan))；醛固酮受體拮抗劑(例如依普利酮(eplerenone))；中樞作用腎上腺素激導性藥物，諸如中樞α促效劑(例如可尼丁)；利尿劑(例如呋塞米(furosemide))；止血調節劑，包括抗血栓藥(例如纖維蛋白溶解活化劑)；凝血酶拮抗劑；凝血因子VIIa抑制劑；抗凝劑(例如維生素K拮抗劑，諸如華法林)；肝素及其低分子量類似物；凝血因子Xa抑制劑，及直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班)；抗血小板劑(例如環氧化酶抑制劑(例如阿司匹靈))；二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如克羅匹多)；磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑)；糖蛋白IIB/IIA抑制劑(例如替羅非班(tirofiban))；腺苷再攝取抑制劑(例如二吡待摩(dipyridamole))；去甲腎上腺素激導性藥劑(例如芬特明)；血清素激導性藥劑(例如諾美婷)；二醯甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑；攝食行為調節劑；丙酮酸去氫酶激酶(PDK)調節劑；血清素受體調節劑；單胺傳遞調節劑，諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI) (例如氟西汀)、去甲腎上腺素-再回收抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(SNRI)，及單胺氧化酶抑制劑(MAOI) (例如托洛沙酮(toloxatone)及阿米夫胺(amiflamine))；在W0007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639及WO2008/099794中描述的化合物；GPR40促效劑(例如法格列淨(fasiglifam)或其水合物、在WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689及WO2008/001931中描述的化合物)；SGLT1抑制劑；脂聯素或其促效劑；IKK抑制劑(例如AS-2868)；體抑素受體促效劑；ACC2抑制劑；惡病質改善劑，諸如環氧化酶抑制劑(例如吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、糖皮質激素(例如地塞米松(dexamethasone))、胃複安類藥劑(metoclopramide agent)、四氫大麻酚類藥劑、改善脂肪代謝之藥劑(例如二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1、針對惡病質誘導因子TNF-α、LIF、IL-6及抑瘤素M之抗體、代謝調節蛋白或肽，諸如葡糖激酶(GK)、葡糖激酶調節蛋白(GKRP)、解偶聯蛋白2及3 (UCP2及UCP3)、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)、MC4r促效劑、胰島素受體促效劑、PDE 5抑制劑、糖化抑制劑(例如ALT-711)、神經再生促進藥物(例如Y-128、VX853、神經營養肽(prosaptide))、抗抑鬱劑(例如地昔帕明(desipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、丙咪𠯤(imipramine))、抗癲癇藥物(例如拉莫三𠯤(lamotrigine)、奧卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林、哈克塞得(harkoseride)、卡馬西平(carbamazepine))、抗心律失常藥(例如美西律)、乙醯膽鹼受體配體(例如ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例如ABT-627)、麻醉性止痛劑(例如嗎啡鹼)、α2受體促效劑(例如可尼丁)、局部止痛劑(例如辣椒鹼)、抗焦慮藥物(例如苯并噻氮呯類)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)、多巴胺受體促效劑(例如阿樸嗎啡)、細胞毒性抗體(例如T細胞受體及IL-2受體特異性抗體)、B細胞清除療法(例如抗CD20抗體(例如rituxan)、i-BLyS抗體)、影響T細胞遷移之藥物(例如抗整合素α4/β1抗體(例如tysabri)、作用於免疫親合素之藥物(例如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、雷帕黴素(rapamicin))、干擾素(例如IFN-β)、免疫調節劑(例如格拉替雷(glatiramer))、TNF結合蛋白(例如循環受體)、免疫抑制劑(例如黴酚酸酯(mycophenolate))，及美格列森(metaglidasen)；AMG-131；巴格列酮(balaglitazone)；MBX-2044；利格列酮(rivoglitazone)；阿格列紮(aleglitazar)；西格列紮(chiglitazar)；洛貝格列酮(lobeglitazone)；PLX-204；PN-2034；GFT-505；THR-0921；艾塞那肽；艾生丁-4；美金剛(memantine)；咪達唑侖(midazolam)；酮康唑(ketoconazole)；二十碳五烯乙酸；可尼丁；阿佐塞米(azosemide)；異山梨醇；依他尼酸(ethacrynic acid)；吡咯他尼(piretanide)；布美他尼(bumetanide)；依託泊苷(etoposide)；吡羅昔康(piroxicam)；NO供體藥物(例如有機硝酸酯)；及NO促進劑(例如磷酸二酯酶抑制劑)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如止吐劑之彼等治療劑。如本文中所使用，「止吐」劑係指抵消(例如減少或移除)噁心或嘔吐(嘔出)之任何藥劑。應理解，當提及止吐劑之治療有效量時，所投與之量為抵消(例如減少或移除)噁心或嘔吐(嘔出)所需之量。雖然不希望受理論束縛，但咸信投與一或多種止吐劑以及本文所描述之式(I)化合物可允許投與較高劑量之式(I)化合物，例如由於患者可能夠具有正常攝食量且藉此對治療反應更快。
止吐劑之非限制性實例包括5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)、精神安定劑/抗精神病劑、抗組織胺、抗膽鹼激導性藥劑、類固醇(例如皮質類固醇)、NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1物質P受體拮抗劑)、抗多巴胺激導性藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯、大麻素。
舉例而言，止吐劑可選自由以下組成之群；精神安定劑、抗組織胺、抗膽鹼激導性藥劑、類固醇、5HT-3-受體拮抗劑、NK1-受體拮抗劑、抗多巴胺激導性藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯及非神經活性大麻素。
在一些實施例中，止吐劑為5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)。5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)之非限制性實例包括：格拉司瓊(Granisetron) (凱特瑞(Kytril))、多拉司瓊(Dolasetron)、昂丹司瓊(Ondansetron) (樞複寧(Zofran))、特比司瓊(Tropisetron)、拉莫司瓊(Ramosetron)、帕洛諾司瓊(Palonosetron)、阿洛司瓊(Alosetron)、阿紮司瓊(azasetron)、貝美司瓊(Bemesetron)、紮替司瓊(Zatisetron)、巴他必利(Batanopirde)、MDL-73147EF；甲氧氯普胺、N-3389 (內-3,9-二甲基-3,9-二氮雜雙環[3,3,1]壬-7-基-1H-吲唑-3-甲醯胺二鹽酸鹽)、Y-25130鹽酸鹽、MDL 72222、䓬烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、3-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈順丁烯二酸酯、鹽酸紮考必利(Zacopride)及米氮平(Mirtazepine)。5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)之其他非限制性實例包括：西蘭司瓊(cilansetron)、氯氮平(clozapine)、塞庚啶(cyproheptadine)、達佐必利(dazopride)、羥𠯤(hydroxyzine)、來立司瓊(lerisetron)、甲氧氯普胺、米安色林(mianserin)、奧氮平(olanzapine)、帕洛諾司瓊(palonosetron) (+奈妥吡坦(+netupitant))、喹硫平(quetiapine)、卡莫司瓊(qamosetron)、雷莫司瓊(ramosteron)、利卡司瓊(ricasetron)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)，及紮托司瓊(zatosetron)。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、拉莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、貝美司瓊、紮替司瓊、巴他必利、MDL-73147EF、甲氧氯普胺、N-3389、Y-25130鹽酸鹽、MDL 72222、䓬烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、3-(4-烯丙基-哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈順丁烯二酸酯、鹽酸紮考必利及米氮平。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、拉莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、貝美司瓊及紮替司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊及昂丹司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為昂丹司瓊。
在一些實施例中，止吐劑為抗組胺劑。抗組織胺之非限制性實例包括：哌𠯤衍生物(例如賽克利𠯤(cyclizine)、美克利𠯤(meclizine)及辛那伶(cinnarizine))、普魯米近(Promethazine)；茶苯海明(Dimenhydrinate) (暈海寧(Dramamine)、格拉沃爾(Gravol))；苯海拉明(Diphenhydramine)；羥𠯤；布克立𠯤；及鹽酸美克利𠯤(氯苯甲𠯤(Bonine)、敏克𠯤(Antivert))、苯吡拉明(doxylamine)及米氮平。
在一些實施例中，止吐劑為抗膽鹼激導性藥劑(乙醯膽鹼受體之抑制劑)。抗膽鹼激導性藥劑之非限制性實例包括：阿托品(atropine)、東茛菪鹼(Scopolamine)、格隆銨(Glycopyrron)、東甘菪鹼(Hyoscine)、阿丹(Artane) (鹽酸三己-5三己芬迪)、苯甲托品(Cogentin) (甲磺酸苯紮托品)、安得寧(Akineton) (鹽酸比哌立登(biperiden))、的息巴(Disipal) (Norflex檸檬酸鄰甲苯海拉明)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥𠯤、茛菪鹼(hyoscyamine)及卡馬特靈(Kemadrin) (鹽酸丙環定)。
在一些實施例中，止吐劑為類固醇(例如皮質類固醇)。類固醇之非限制性實例包括倍他米松、地塞米松、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、Prednisone®及三甲氧苯醯胺(提甘(Tigan))。
在一些實施例中，止吐劑為NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1物質P受體拮抗劑)。NK1-受體拮抗劑之非限制性實例包括：阿匹坦(aprepitant)、卡索匹坦(casopitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、馬羅匹坦(maropitant)、奈妥吡坦、羅拉吡坦(rolapitant)及維替匹坦(vestipitant)。
NK1-受體拮抗劑之其他非限制性實例包括：MPC-4505、GW597599、MPC-4505、GR205171、L-759274、SR 140333、CP-96,345、BIIF 1149、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 140333 (苯磺/氯諾匹坦銨)、LY 303870 (蘭比特(Lanepitant))、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、Neuronorm、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-l、CJ-11974 j. 苄絲肼(Benserazide)及卡比多巴(carbidopa) k. TAK-637 [(aR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛并[2,1-g][1,7]㖠啶-6,13-二酮]、PD 154075、([(2-苯并呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH 3) Ph)、FK888及(D-Pro4, D-Trp7,9,10, Phe11)SP4-11。
在一些實施例中，止吐劑為抗多巴胺激導性藥劑/多巴胺受體拮抗劑(例如多巴胺受體拮抗劑，例如D2或D3拮抗劑)。非限制性實例包括啡噻𠯤(例如普魯米近、氯丙𠯤(chlorpromazine)、丙氯拉𠯤(prochlorperazine)、佩吩𠯤(perphenazine)、羥𠯤、硫乙拉𠯤(thiethylperazine)、美托哌丙𠯤(metopimazine))；苯甲醯胺(例如甲氧氯普胺、多潘立酮(domperidone))、丁酸酚酮(例如氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol))；阿立必利(alizapride)、溴必利(bromopride)、氯波必利(clebopride)、多潘立酮(domperidone)、依託必利(itopride)、甲氧氯普胺、三甲氧苯醯胺及胺磺必利(amisulpride)。
在一些實施例中，止吐劑為非神經活性大麻素(例如大麻二酚(CBD)、大麻二酚二甲基庚基(CBD-DMH)、四氫大麻酚(THC)、諸如WIN 55-212之大麻素促效劑(CB1及CB2受體促效劑)、屈大麻酚(Marinol®)及大麻隆(Nabilone) (納比隆(Cesamet)))。
其他例示性止吐劑包括：c-9280 (Merck)；苯并二氮呯(二氮平(diazepam)、咪達唑侖、氯羥安定(lorazepam))；精神安定劑抗精神病劑(例如地西拉𠯤(dixyrazine)、氟哌啶醇(haloperidol)及丙氯拉𠯤(Compazine®))；草酸鈰；異丙酚；檸檬酸鈉；右旋糖；果糖(Nauzene)；正磷酸；果糖；葡萄糖(Emetrol)；次水楊酸鉍(Pepto Bismol)；麻黃素；維生素B6；胡椒薄荷、薰衣草及檸檬精油；以及薑。
又其他例示性止吐劑包括US 20120101089A1、US 10,071,088 B2、US 6,673,792 B1、US 6,197,329 B1、US 10,828,297 B2、US 10,322,106 B2、US 10,525,033 B2、WO 2009080351 A1、WO 2019203753 A2、WO 2002020001 A2、US 8,119,697 B2、US 5,039,528、US20090305964A1及WO 2006/111169中所揭露之彼等止吐劑，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，額外治療劑或療程在與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物之前(例如約一小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1週前、或約1個月前)向患者投與。
在一些實施例中，額外治療劑或方案在約與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物相同的時間向患者投與。例如，額外治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以同一劑型同時提供至患者。作為另一實例，額外治療劑或療程及化合物及醫藥組合物以單獨劑型同時提供至患者。 患者選擇
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑定需要此類治療之患者(例如個體)的步驟(例如藉助於血液分析、身體質量指數或此項技術中已知之其他習知方法)。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑定患有如本文所提供之疾病、病症或病狀(例如GLP-1相關疾病、病症或病狀)之患者(例如患者)的步驟。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑定患有2型糖尿病之患者(例如患者)的步驟。在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病包括進行分析以確定血紅素A1c (HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合之含量。在一些實施例中，HbA1c之含量為約6.5%至約24.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為8.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為10.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為12.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為14.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為16.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為18.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為20.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為22.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約為24.0%。
在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為120 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL至大於或約為500 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為300 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。
在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為190 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為250 mg/dL至大於或約為450 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為400 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。
在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病進一步包括確定患者之BMI。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為22 kg/m2至大於或約為100 kg/m2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為30 kg/m2至大於或約為90 kg/m2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為40 kg/m2至大於或約為80 kg/m2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約為50 kg/m2至大於或約為70 kg/m2。
在一些實施例中，用於確定患者是否患有2型糖尿病之額外因素(例如風險因素)進一步包括患者之年齡及種族。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為10歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為15歲.在一些實施例中，患者之年齡大於或約為20歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為25歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為30歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為35歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為40歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為42歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為44歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為46歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為48歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為50歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為52歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為54歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為56歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為58歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為60歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為62歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為64歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為66歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為68歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為70歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為72歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為74歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為76歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為78歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為80歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為85歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為90歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約為95歲。在一些實施例中，患者之種族可為非裔美國人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亞裔美國人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋島民。 通用合成方法
本揭露之化合物可使用例如以下通用方法及程序來由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外說明，否則當給出某些製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，其他製程條件亦可使用。最佳反應條件可隨所用反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所要反應。用於各種官能基之適合的保護基以及用於保護某些官能基及使某些官能基脫除保護之適合的條件為此項技術中所熟知。舉例而言，諸多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley, New York及其所引用之文獻中。
此外，本揭露之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即製備或分離為個別鏡像異構體或非鏡像異構體，或立體異構增濃之混合物。除非另外指示，否則所有該等立體異構體(及增濃混合物)均包括於本揭露之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良製備。舉例而言，許多起始物質可購自供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance CA USA)、EMKA-Chemie Gmbh & Co. KG (Eching Germany)或Millipore Sigma (Burlington MA USA)。其他起始物質可藉由標準參考文本中所描述之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如為Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley及Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley及Sons, 1991)；March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley及Sons, 第5版, 2001)；及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 實例
參考以下實例進一步理解本揭露，該等實例對於本揭露而言意欲純粹為例示性的。本揭露之範疇不受例示性實施例限制，該等例示性實施例僅意欲說明本揭露之單個態樣。功能上等效之任何方法均在本揭露之範疇內。根據前述描述及附圖，除了本文所描述之修改之外，本揭露之各種修改對熟習此項技術者而言亦將變得顯而易見。此類修改屬於隨附申請專利範圍之範疇。
縮寫(如本文中所使用)：
aq. 水溶液
CH 3CN 乙腈
CuI 碘化亞銅
DCM或CH 2Cl 2 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
K 2CO 3 碳酸鉀
h 小時
HCl 鹽酸
H 2O 水
LDA 二異丙基胺基鋰
prep. HPLC 製備型高效液相層析
prep. TLC 製備薄層層析
MeOH 甲醇
Na 2SO 4 硫酸鈉
NH 4Cl 氯化銨
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PE 石油醚
sat. 飽和
THF 四氫呋喃
一般資訊：所有蒸發或濃縮均在真空中用旋轉式蒸發器進行。在室溫下於真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)使斑點可視化。使用矽膠(100-200目)進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。將NMR光譜記錄於Bruker 400或Varian(400 MHz)光譜儀上。 1H化學位移係以ppm為單位之 δ值報告，其中氘化溶劑作為內標。資料報導如下：化學位移、多重性(s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬峰，m=多重峰)、偶合常數(Hz)、積分。除非另有說明，否則在具有電噴霧電離之SHIMADZU LC20-MS2020或Agilent 1260系列6125B質譜儀或Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上獲得LCMS光譜。 實例A1 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(鏡像異構體1，化合物102)及3-3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(鏡像異構體2，化合物103) 步驟A：(4-溴-2-氟苯基)亞膦酸乙酯
在Ar下，在-20℃下，向4-溴-2-氟-1-碘-苯(10 g，33.23 mmol)於THF (150 mL)中之混合物中添加i-PrMgCl (2 M，16.62 mL)。接著，將溶液在-20℃下攪拌1 h。在-20℃下緩慢添加氯(二乙氧基)膦(4.75 mL，33.23 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在添加之後，將其在20℃下攪拌12 h。將反應混合物用1 N HCl調節至pH=2，且在20℃下攪拌10 min，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液(80 mL×3)、鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為60 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(4-溴-2-氟苯基)亞膦酸乙酯(5.0 g，56%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.63 (d, J= 591.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 31P NMR (CDCI 3): δ15.1 (d)。 步驟B：(4-溴基-2-氟苯基)(乙基)氧化膦
在N 2下，在0℃下，向EtMgBr (3 M，9.99 mL)於THF (20 mL)中之混合物中緩慢添加(4-溴-2-氟苯基)亞膦酸乙酯(4 g，14.98 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將溶液在20℃下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(4-溴-2-氟苯基)(乙基)氧化膦(1.4 g，37%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ7.73 (td, J= 7.2, 12.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 485.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 2.27 - 2.05 (m, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 3H)。 31P NMR (CDCI 3): δ19.2 (s)。 步驟C：(4-溴-2-氟苯基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦
在N 2下，在-70℃下，向(4-溴-2-氟苯基)(乙基)氧化膦(0.2 g，796.71 μmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加LDA (2 M，438.19 μL)。在-70℃下攪拌1 h後，在-70℃下向混合物中添加三級丁基-(2-碘乙氧基)-二甲基-矽烷(296.45 mg，1.04 mmol)。在添加之後，將其在20℃下攪拌12 h。向反應混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型TLC (PE/EA=1/1)純化，得到(4-溴-2-氟苯基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(240 mg，74%產率)。LC-MS: m/z 409.1 (M+H) +。 步驟D：5-溴-2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-乙基-磷醯基]-N-甲基-苯胺
向(4-溴基-2-氟苯基)(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(150 mg，366.44 μmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加MeNH 2(2 M於THF中，5.50 mL)，將反應混合物在130℃下藉由Biotage Initiator微波攪拌1.5 h。在冷卻之後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。其藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，PE/EA/MeOH=1/2/0.1，20 mL/min)純化，得到5-溴-2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-乙基-磷醯基]-N-甲基-苯胺(50 mg，32%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ7.49 (br s, 1H), 6.87 (dd, J= 8.4, 13.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.84 -3.78 (m, 1H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.15 (td, J= 7.6, 17.6 Hz, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 9H), 0.04 (d, J= 4.8 Hz, 6H)。LC-MS: m/z 420.1 (M+H) +。 步驟E：(4S)-3-[3-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-乙基-磷醯基]-3-(甲胺基)苯基]-2-側氧基-咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
在Ar下，在20℃下，向5-溴-2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-乙基-磷醯基]-N-甲基-苯胺(320 mg，761.19 μmol)及(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(302.46 mg，685.07 μmol)於NMP (25 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(210.40 mg，1.52 mmol)、CuI (217.45 mg，1.14 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(162.41 mg，1.14 mmol)。接著，將混合物在130℃下攪拌3 h。在冷卻之後，將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋，用EtOAc (80 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 ml×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱(PE/EA/MeOH=1/2/0.1)純化，得到(4S)-3-[3-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-乙基-磷醯基]-3-(甲胺基)苯基]-2-側氧基-咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(350 mg，59%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 13.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.98 (br s, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 5.25 - 5.02 (m, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.27 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 5H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.18 - 1.16 (m, 3H), 0.98 (td, J= 7.6, 17.4 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), -0.02 (d, J= 4.8 Hz, 6H)。 31P NMR (DMSO- d6) δ48.6 (s)。LC-MS: m/z 781.7 (M+H) +。 步驟F：(S)-3-(3-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯( 第一溶離鏡像異構體 ： 2-1a)及(S)-3-(3-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯( 第二溶離鏡像異構體 ： 2-1b)
將(4S)-3-[3-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-乙基-磷醯基]-3-(甲胺基)苯基]-2-側氧基-咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(450 mg, 576.20 μmol)藉由SFC (管柱：REGIS (S,S)WHELK-O1(250 mm×25 mm，10 μm)；移動相A (超臨界CO 2)，移動相B (EtOH (0.1% 7.0 M氨於MeOH中)；B%：40%，等度溶離模式)純化，得到(S)-3-(3-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯( 第一溶離鏡像異構體： 2-1a) (160 mg，34%產率，97%純度)作為快速溶離劑(Rt=2.46 min)，LC-MS: m/z 781.5 (M+H) +。及(S)-3-(3-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯( 第二溶離鏡像異構體： 2-1b) (200 mg，44%產率，99%純度)作為第二溶離劑(Rt=2.78 min)，LC-MS: m/z 781.5 (M+H) +。 步驟G：1-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮
在20℃下，向(S)-3-(3-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯( 第一溶離鏡像異構體： 2-1a) (160.00 mg，204.87 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，20 mL)。接著，將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮，得到粗產物1-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮( 2-2a)(170 mg，HCl鹽)。LC-MS: m/z 567.3 (M+H) +。 步驟H: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 鏡像異構體 1 ( 化合物 102)
向1-(4-((S)-乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮 HCl鹽( 2-2a)(100.00 mg，165.82 μmol)及1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)環丙基]-5-四氫哌喃-4-基-吲哚-2-甲酸(63.57 mg，165.82 μmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加DIEA (85.72 mg，663.28 μmol)及HATU (75.66 mg，198.98 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.1%甲酸)-CH 3CN]；梯度：52%-82% B，歷時7 min)純化，得到3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-((S)-乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 鏡像異構體 1( 化合物 102) (40.5 mg，25%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.60 (br s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 7.16 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.62 (m, 4H), 5.68 - 5.12 (m, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 3.96 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.40 (m, 7H), 3.21 - 2.81 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 8H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.71 (br s, 7H), 1.54 - 1.31 (m, 3H), 1.14 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 3H)。 31P NMR (DMSO-d6) δ49.0 (s)。LC-MS: m/z 932.4 (M+H) +。 步驟I：1-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮
在20℃下，向(S)-3-(3-(4-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯( 第二溶離鏡像異構體： 2-1b) (200 mg，256.09 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，64.02 μL)。接著，將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮，得到粗產物1-(4-((R)-乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮( 2-2b) (200 mg，HCl鹽)。LC-MS: m/z 567.2 (M+H) +。 步驟J：3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 鏡像異構體 2 ( 化合物 103)
向1-(4-((R)-乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮 HCl鹽( 2-2b) (100.00 mg，165.82 μmol)及1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)環丙基]-5-四氫哌喃-4-基-吲哚-2-甲酸(63.57 mg，165.82 μmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIEA (85.72 mg，663.28 μmol)及HATU (75.66 mg，198.98 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.1%甲酸)-CH 3CN]；梯度：52%-82% B，歷時7 min)純化，得到3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-((R)-乙基(2-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮( 化合物 103) (50.5 mg，31%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.6 (br s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.64 (m, 4H), 5.77 - 5.16 (m, 1H), 4.79 - 4.56 (m, 1H), 3.96 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.34 (m, 7H), 3.22 - 2.79 (m, 3H), 2.74 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.22 (br s, 8H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.57 (m, 7H), 1.56 - 1.34 (m, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 3H)。 31P NMR (DMSO-d6) δ49.0 (s)。LC-MS: m/z 932.4 (M+H) +。 實例A2 3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(鏡像異構體1，化合物105), 3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(鏡像異構體2，化合物106)、3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(鏡像異構體3，化合物107)及3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(鏡像異構體4，化合物108) 步驟A：(4-溴-2-氟苯基)(乙基)(1-羥乙基)氧化膦
在N 2下，在-70℃下，向(4-溴-2-氟苯基)(乙基)氧化膦(0.4 g，1.59 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加LDA (2 M，876.38 μL)。在-70℃下攪拌1 h後，在-70℃下添加乙醛(5 M於THF中，478.03 μL，2.39 mmol)。在添加之後，將反應混合物在20℃下攪拌2 h。接著，將其用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物(480 mg)。粗產物直接用於下一步驟中。 步驟B：(4-溴-2-氟苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦
在N 2下，在0℃下，向(4-溴-2-氟苯基)(乙基)(1-羥乙基)氧化膦(0.48 g，1.63 mmol)及咪唑(221.48 mg，3.25 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加三級丁基-氯-二甲基-矽烷(367.76 mg，2.44 mmol)。將所得混合物在45℃下攪拌12 h。將混合物用H 2O (10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~100% EtOAc/PE梯度)純化，得到(4-溴-2-氟苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(0.2 g，30%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 4.25 -4.16 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.41 (dd, J= 6.8, 15.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.09 (s, 3H)。 31P NMR (CDCI 3) δ43.6 (s)。 步驟C：(4-溴-2-(甲胺基)苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦
將DIEA (3.32 g，25.65 mmol，4.47 mL)及甲胺鹽酸鹽(1.48 g，21.99 mmol)於MeOH (4 mL)及DMSO (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌0.5 h，接著，在N 2下，在20℃下，添加(4-溴-2-氟苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(300 mg，732.88 μmol)。接著，將混合物在80℃下攪拌1.5 h。在冷卻之後，將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋，用EtOAc (80 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50 ml×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~100% EtOAc/PE梯度)純化，得到(4-溴-2-(甲胺基)苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(60 mg，5%產率)。 步驟D：(4-溴-2-(甲胺基)苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(4種異構體，峰1標記為4-1a，峰2標記為4-1b，峰3標記為4-1c，峰4標記為4-1d)
將(4-溴-2-(甲胺基)苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(590 mg，1.17 mmol)藉由SFC (條件：管柱：ChiralPak IH，250×30 mm，10 μm；移動相A (超臨界CO 2)，移動相B  (EtOH (0.1% 7.0 M氨於MeOH中)；B%：5%，等度溶離模式)分離，得到 4-1a及 4-1b(峰1及峰2，460 mg)、 4-1c(峰3，Rt=1.427 min，36 mg)及 4-1d(峰4，Rt=1.622 min，41 mg)之混合物。
將 4-1a及 4-1b(峰1及峰2，460 mg)之混合物藉由SFC(條件：管柱：ChiralPak IH，250×30 mm，10 μm；移動相A (超臨界CO 2)，移動相B (EtOH (0.1% 7.0 M氨於MeOH中)；B%：5%，等度溶離模式)進一步分離，得到 4-1a(峰1，Rt=1.160 min，200 mg及 4-1b(峰2，Rt=1.202 min，210 mg)之混合物。 步驟E：(S)-3-(3-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 4-2a
在Ar下，在20℃下，向(4-溴-2-(甲胺基)苯基)(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)氧化膦(峰1，200.00 mg，475.74 μmol)及(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(189.04 mg，428.17 μmol)於NMP (20 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(131.50 mg，951.48 μmol)、CuI (135.91 mg，713.61 μmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(101.51 mg，713.61 μmol)。接著，將混合物在130℃下攪拌3 h。在冷卻之後，將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋，用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱(PE/EA/MeOH=1/2/0.1)純化，得到(S)-3-(3-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(230 mg，62%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 - 6.88 (m, 2H), 5.22 - 5.20 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 3H), 2.69 (br s, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 7H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.28 - 1.27 (m, 3H), 1.19 - 1.17 (m, 3H), 1.06 - 1.03 (m, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.18 (s, 3H)。 31P NMR (CDCI 3) δ51.5 (s)。 步驟F：1-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮 4-3a
在20℃下，向(S)-3-(3-(4-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)(乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(190.00 mg，243.28 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，20 mL)。接著，將混合物在20℃下攪拌24 h。將反應混合物濃縮，得到粗產物1-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(150 mg，HCl鹽)。 步驟G：3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 鏡像異構體 1 ，化合物 105)
向1-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-3-((S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮 HCl鹽(100.00 mg，165.82 μmol)及1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-側氧基-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)環丙基]-5-四氫哌喃-4-基-吲哚-2-甲酸(63.57 mg，165.82 μmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加DIEA (85.72 mg，663.28 μmol)及HATU (75.66 mg，198.98 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.1%甲酸)-CH 3CN]；梯度：52%-82% B，歷時7 min)純化，得到3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 鏡像異構體 1 ，化合物 105)(38 mg，24%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.58 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.14 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.85 (br s, 4H), 5.80 - 5.41 (m, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.87 - 3.43 (m, 5H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.72 (br s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 7H), 1.43 (br s, 3H), 1.29 (dd, J= 7.2, 14.5 Hz, 4H), 1.17 (br s, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 3H)。 31P NMR (DMSO-d6) δ51.5 (s)。LC-MS: m/z 932.2 (M+H) +。
使用適當材料，使用上述實例化合物 105中所描述之類似程序合成實例化合物 106、 107及 108。 3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 鏡像異構體 2 ，化合物 106)
製備型HPLC條件(管柱：Xtimate C18 150×40 mm×10 µm；移動相：[水(0.1%甲酸)-CH 3CN]；梯度：52%-82% B，歷時7 min)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.45 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.77 (m, 4H), 5.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 3.67 - 3.35 (m, 5H), 2.87 (d, J= 19.6 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.21 (br s, 6H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 6H), 1.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.25 (dd, J= 6.8, 14.4 Hz, 4H), 1.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 3H)。 31P NMR (DMSO-d6) δ51.4 (s)。LC-MS: m/z 932.4 (M+H) +。 3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 鏡像異構體 3 ，化合物 107)
製備型HPLC條件(管柱：Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.1%甲酸)-CH 3CN]；梯度：52%-82% B，歷時7 min)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.12 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.85 (br s, 4H), 5.42 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.97 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.15 (m, 5H), 2.86 (br s, 3H), 2.71 (br s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.74 (br s, 7H), 1.41 (br s, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 4H), 1.21 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.06 (dd, J=7.6, 15.9 Hz, 3H)。 31P NMR (DMSO-d6) δ52.8 (s)。LC-MS: m/z 932.3 (M+H) +。 3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(乙基(1-羥乙基)磷醯基)-3-(甲胺基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 鏡像異構體 4 ，化合物 108)
製備型HPLC條件(管柱：Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.1%甲酸)-CH 3CN]；梯度：52%-82% B，歷時7 min)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.55 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.86 (br s, 4H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 4.62 - 4.28 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.11 (m, 5H), 3.04 - 2.81 (m, 3H), 2.71 (br s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 7H), 1.43 (br s, 3H), 1.23 (dd, J= 7.2, 15.0 Hz, 4H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 3H)。 31P NMR (DMSO-d6) δ52.8 (s)。LC-MS: m/z 932.3 (M+H) +。 生物實例 生物實例1：cAMP分析
已知GLP-1受體之活化將刺激細胞中環狀AMP (cAMP)產生，其指示主要與G蛋白異三聚體複合物之G αs次單元之偶聯。有證據表明，透過G αs誘導之cAMP刺激進行之信號傳導將引起關於自胰臟β細胞釋放胰島素所需之藥理學反應。
為了使針對G αs偶聯之功能活性最佳化，使用由HDB開發的穩定表現GLP-1受體之HEK293/CRE-Luc細胞株。在384孔Echo LDV盤(Labcyte，目錄號LP-0200)中以1/2 log連續稀釋之方式製備200×濃度之化合物工作溶液(Agilent Technologies Bravo)。使用Labcyte ECHO550將每孔50 nL之200×濃度之化合物工作溶液移至384孔白色低容量盤(Greiner，目錄號784075)中。用分析緩衝液[含有0.5 mM IBMX (Sigma，目錄號I5879)及0.1% BSA (GENVIEW，目錄號FA016-100g)之DPBS」製備1×10 5個細胞/毫升HEK293/GLP1R/CRE-LUC (HD Biosciences)細胞懸浮液，使用ThermoFisher Multidrop Combi將10 μL細胞懸浮液添加至先前產生之分析盤的各孔(1000個細胞/孔)中，該盤已經含有50 nL之200×濃度之化合物。將盤密封且在37℃及5% CO 2下培育30分鐘。
在培育之後，使用cAMP dynamic 2套組(Cisbio)生成cAMP分析信號。將5 μL cAMP-d2工作溶液添加至各孔中，隨後使用ThermoFisher Multidrop Combi將5 μL抗cAMP抗體-穴狀合物工作溶液添加至各孔中。在室溫下避光培育1小時。使用閱讀器PerkinElmer EnVision讀取665及615 nm處之螢光。 活性%=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/ (最大對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)
表3展示化合物在GLP-1R促效劑cAMP刺激分析中之生物活性(EC 50)。 表3
化合物 EC 50(µM) 化合物 EC 50(µM) 化合物 EC 50(µM)
102 0.000017 105 0.000035 107 0.000042
103 0.000012 106 0.000029 108 0.000031

Claims (27)

  1. 一種式I化合物： I 或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R 1及R 2各獨立地為C 1-3烷基或環丙基。
  2. 如請求項1之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基。
  3. 如請求項1之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為乙基。
  4. 如請求項1之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為正丙基。
  5. 如請求項1之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為異丙基。
  6. 如請求項1之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為環丙基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為乙基。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為正丙基。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為異丙基。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為環丙基。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物IA： IA 或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物IB： IB 或其立體異構體或立體異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其選自： 、 、 、 、 及 ，
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽為實質上分離的。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽實質上為固體。
  17. 一種組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其具有大於約75%、或約80%、或約85%、或約90%、或約95%之純度。
  18. 一種組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽以大於約25重量%、或50重量%、或75重量%之量存在於該組合物中。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項17或18之組合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽以大於約0.1重量%之量存在於該組合物中。
  21. 如請求項19或20之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含額外治療劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該額外治療劑為 。
  23. 一種用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至16中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項17或18之組合物；或如請求項19至22中任一項之醫藥組合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年發病型非典型糖尿病(YOAD)、青年發病的成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高血壓、沃爾弗拉姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沉積、飲食障礙、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性缺血發作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病性腎病變、葡萄糖耐受性異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性、白內障、腎小球硬化、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴(cocaine dependence)、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、結腸炎、大腸急躁症、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症候群、帕金森氏病(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)，或其任何組合。
  25. 一種減輕體重之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至16中任一項之化合物、或其立體異構體或立體異構體混合物、或其醫藥學上可接受之鹽；如請求項17或18之組合物；或如請求項19至22中任一項之醫藥組合物。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該方法進一步包含向該患者投與額外治療劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該額外治療劑為： 。
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