TW202506100A - 甾類化合物、其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示了一種甾類化合物、其製備方法和應用。具體揭示了如式I等所示的結構的甾類化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物具有SREBP通路抑制活性，可用於預防和/或治療肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心腦血管疾病、肝癌、皮膚損傷等疾病。
Description
本申請主張申請日為2023年7月27日的中國專利申請2023109336322、申請日為2023年7月27日的PCT專利申請PCT/CN2023/109660、申請日為2024年3月12日的中國專利申請2024102813448、申請日為2024年7月3日的中國專利申請2024108908992和申請日為2024年7月22日的中國專利申請2024109839491的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種甾類化合物、其製備方法和應用。
隨著生活方式的轉變，包括高熱量食物和高糖飲料攝入、缺乏運動和體力活動等，在全球範圍內，以高脂血症、肥胖、2型糖尿病以及脂肪肝為代表的代謝性疾病已經成為日益嚴重的健康問題。其中脂肪肝已成為歐美和我國富裕地區慢性肝病的重要病因，普通成人單純性肝臟脂質堆積患病率10%～30%，其中10%～20%為脂肪性肝炎，後者10年內肝硬化、肝癌發病率達25%。然而截止目前，脂肪肝病理生理機制尚未完全闡明，臨床上仍缺乏有效而特異的治療藥物。已知血液和肝臟中膽固醇、甘油三酯等脂質累積是引起高脂血症的主要原因，而高脂血症又是引起動脈粥樣硬化、腦中風和脂肪性肝疾病的重要致病因素。因此，以降低脂質為導向，研發標靶脂質代謝調控通路的新型藥物，正日漸成為新型代謝性疾病藥物研發的重要方向。
已知哺乳動物細胞的脂質合成通路是調控脂質代謝平衡的重要因素。調控膽固醇和脂肪酸合成的關鍵因子是一類轉錄因子蛋白甾醇反應元件結合蛋白SREBP (Sterol-Regulatory Element Binding Protein)。這一類蛋白質的前體首先在內質網(ER)上合成，前體通過SREBP切割活化蛋白(SCAP，SREBP cleavage-activating protein)轉運到高爾基體，然後經過兩種蛋白酶[Site-1protease(S1P)和Site-2protease(S2P)]酶切，釋放其N端的活性結構域，進入細胞核發揮轉錄因子作用，與標的基因啟動子區的SREBP反應元件(SRE)結合，啟動下游基因的表達。SREBP蛋白的剪切成熟嚴格受細胞內甾醇(如膽固醇、25-羥膽固醇)水平的調控。當細胞在內質網中積累到充足的膽固醇時，膽固醇和SCAP結合，並改變SCAP的構型，引起SCAP-SREBP複合物結合蛋白Insig (Insulin-induced gene)，從而阻斷SREBP向高爾基體的轉運和隨後SREBP的活化。反之，核內活性形式的SREBP增多，促進細胞脂質合成。除了膽固醇，25-羥膽固醇(25-hydroxylcholesterol，25-HC)是另一個強效的SREBP通路的內源性抑制劑。和膽固醇結合SCAP不同的是，25-HC直接結合Insig，並誘導SCAP和Insig結合。
前期研究發現抑制SREBP通路是預防和/或治療肥胖、高脂血症、脂肪肝、動脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病和心腦血管疾病、皮膚損傷、肝癌等疾病的有效策略和方法。
針對高脂血症，其發病機制主要是飲食或基因突變等因素引起的脂質合成增加或者脂質轉運異常導致血液膽固醇和脂肪酸等脂質的過量累積。目前臨床以他汀類藥物和貝特類藥物為主要調脂藥物，其中他汀類藥物的作用機理即是通過抑制細胞膽固醇合成通路同時促進血液膽固醇逆向運輸實現的。表明標靶細胞脂質合成通路關鍵因子是有效降低脂質水平的重要手段。
目前為止，針對脂肪性肝病還沒有被批准的治療藥物，因此確定治療標的和開發新的有效療法是非常重要的。已知脂肪性肝病的發病機制涉及多種危險因素，如甘油三酯以脂滴形式積累可能引發的脂肪變性，細胞中異常增加的膽固醇和脂肪酸，能引起內質網壓力和線粒體功能紊亂，從而導致細胞死亡、炎症和纖維化。其中，游離膽固醇積累被報導為單純脂肪變性向侵襲性脂肪性肝炎轉變的關鍵驅動因素。其次，建立脂肪肝小鼠模型，簡單的無膽固醇高脂飲食即使在長時間餵養後也只能誘導脂肪變性，而在飲食中添加1-2%的膽固醇是實現炎症和纖維化的必要條件，因此，降低膽固醇可能成為脂肪性肝病的一種新的治療策略。已有研究顯示：在脂肪肝患者和脂肪肝小鼠模型中發現SREBP異常活化;小鼠肝臟特異性Scap的缺失或敲除，可以消除所有SREBPs的活化，從而阻止脂肪肝和高脂血症的發生。此外，最近的研究表明內質網應激誘導的SREBP異常活化促進了脂肪生成和脂肪肝。因此，這些證據表明，通過抑制SREBP通路降低肝臟的甘油三酯和膽固醇水平是一種預防和/或治療包括脂肪肝在內的代謝紊亂的有效策略。
本發明所要解決的技術問題是提供對SREBP通路具有抑制活性的新化合物。
本發明提供了一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中，
各
獨立地為單鍵或雙鍵；
R
4a為H；R
4b為H或OH；或者，R
4a和R
4b以及它們連接的碳原子一起共同形成
；
當7號碳原子和8號碳原子之間為單鍵時，R
7a和R
7b獨立地為H或鹵素；R
8a為H；
當7號碳原子和8號碳原子之間為雙鍵時，R
7a不存在，R
7b為鹵素；R
8a不存在；
R
22為
、
、
、
、
；
n1、n2、n3、n4和n5獨立地為2、3、4或5；
m1、m2、m3和m4獨立地為0、1、2、3、4或5；
環A、環B、環C和環D獨立地為C
6-C
10芳基、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個的5-10員雜芳基”或C
3-C
6環烷基；
R
1為C
1-C
6烷氧基、
或NR
1aR
1b；
R
2和R
3獨立地為H或C
1-C
6烷基；
R
A、R
B、R
C和R
D獨立地為鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵代烷基、C
1-C
6烷氧基或C
1-C
6鹵代烷氧基；
環E為C
3-C
6環烷基；
m5為0、1、2或3；
R
E獨立地為OH、NR
e1R
e2、COOH、C
1-C
6烷基、氧代基(=O)或
；
R
1a、R
1b、R
e1和R
e2獨立地為H或C
1-C
6烷基；
帶“*”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合；
帶“#”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合；
帶“&”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合；
如式I所示化合物不為以下化合物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，及其異構體。
在本發明某些優選實施方案中，所述的如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽中的某些基團如下定義，未提及的基團同本發明任一方案所述(簡稱“在一些實施方案中”)，R
7a和R
7b中，所述鹵素獨立地為F、Cl、Br或I；優選為F。
在一些實施方案中，環A、環B、環C和環D中，所述C
6-C
10芳基獨立地為苯基或萘基，優選為苯基。
在一些實施方案中，環A、環B、環C和環D中，所述“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個的5-10員雜芳基”獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1個或2個的5-6員雜芳基”或“雜原子選自O，雜原子數為1個或2個的9-10員雜芳基”，優選為吡啶基(例如
、
或
)、吡嗪基(例如
)、嘧啶基(例如
)、三嗪基(例如
)、噻唑基(例如
)、惡唑基(例如
)或
。
在一些實施方案中，環A、環B、環C和環D中，所述C
3-C
6環烷基獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊烷基(例如
)，優選為
。
在一些實施方案中，R
1中，所述C
1-C
6烷氧基獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優選為甲氧基。
在一些實施方案中，R
2和R
3中，所述C
1-C
6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；優選為甲基。
在一些實施方案中，R
A、R
B、R
C和R
D中，所述鹵素獨立地為F、Cl、Br或I；優選為F或Cl，例如F。
在一些實施方案中，R
A、R
B、R
C和R
D中，所述C
1-C
6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些實施方案中，R
A、R
B、R
C和R
D中，所述C
1-C
6鹵代烷基獨立地為CHF
2、CH
2F或CF
3。
在一些實施方案中，R
A、R
B、R
C和R
D中，所述C
1-C
6烷氧基獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優選為甲氧基或乙氧基。
在一些實施方案中，R
A、R
B、R
C和R
D中，所述C
1-C
6鹵代烷氧基獨立地為-OCHF
2、-OCH
2F或-OCF
3；優選為-OCF
3。
在一些實施方案中，環E中，所述C
3-C
6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊烷基(例如
)，優選為環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R
E中，所述C
1-C
6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在一些實施方案中，R
1a、R
1b、R
e1和R
e2中，所述C
1-C
6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在一些實施方案中，n1為3。
在一些實施方案中，n2為3。
在一些實施方案中，n3為2。
在一些實施方案中，n4為2。
在一些實施方案中，n5為2。
在一些實施方案中，m1為0、1、2或3。
在一些實施方案中，m2為0、1、2或3，例如2。
在一些實施方案中，m3為1。
在一些實施方案中，m4為1。
在一些實施方案中，m5為1或2。
在一些實施方案中，R
A獨立地為鹵素、C
1-C
6烷氧基或C
1-C
6鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，環A為苯基、吡啶基、(例如
、
或
)、吡嗪基(例如
)、嘧啶基(例如
)、三嗪基(例如
)、噻唑基(例如
)、惡唑基(例如
)、
或
。
在一些實施方案中，R
B獨立地為鹵素、C
1-C
6烷氧基或C
1-C
6鹵代烷氧基；例如鹵素或C
1-C
6烷氧基。
在一些實施方案中，環B為苯基。
在一些實施方案中，R
1為甲氧基、
或NH
2。
在一些實施方案中，R
C和R
D獨立地為鹵素。
在一些實施方案中，環C為苯基。
在一些實施方案中，環D為苯基。
在一些實施方案中，環E為環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R
1a和R
1b獨立地為H。
在一些實施方案中，R
e1和R
e2獨立地為C
1-C
6烷基(例如甲基)。
在一些實施方案中，帶“*”碳原子表示當為手性碳原子時，為S構型。
在一些實施方案中，帶“#”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型。
在一些實施方案中，
為
、
、
，其中，R
4b為H或OH，R
7a和R
7b獨立地為H或鹵素(例如F)；較佳的，R
4b為OH，R
7a和R
7b獨立地為鹵素(例如F)。
在一些實施方案中，
為
、
或
。
在一些實施方案中，
為
或
。
在一些實施方案中，
為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其中，m
1A為0、1、2、3或4；m
1B獨立地為0、1、2或3；m
1C獨立地為0、1或2。
在一些實施方案中，
為
，其中，m
2A為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，
為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，
為
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，
和
獨立地為
。
在一些實施方案中，
為
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，R
22為
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物為式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9或I-10所示化合物：
、
、
、
、
、
、
、
或
，
其中，帶“&”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合；
環A、環B、R
A、R
B、m1和m2的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物為如下任一化合物：
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥用輔料。
本發明還提供了一種如本發明任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或如本發明任一項所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療疾病的藥物中的應用，其中所述疾病為肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心腦血管疾病、肝癌或皮膚損傷。
本發明還提供了一種如本發明任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或如上所述的藥物組合物在製備用於抑制SREBP通路的藥物中的應用。
本發明還提供了一種抑制SREBP通路的方法，其包括給予受試者有效量的如上所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種預防和/或治療疾病的方法，其包括給予受試者有效量的如本發明任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病為肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心腦血管疾病、肝癌或皮膚損傷。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
在本文中，術語“取代”或“取代基”是基團中的氫原子被指定的基團所代替。當沒有指明取代位置時，取代可以在任何位置，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。舉例說明如下：
結構表示環A上的氫原子被m1個R
A所取代，當存在多個R
A時，每個R
A相同或不同。
當任何變量(例如R
A)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。
在本文中，術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈的一價烴基。C
1-C
6烷基表示具有1-6個碳原子的烷基。在一些實施方案中，C
1-C
6烷基可以為C
1-C
4烷基。C
1-C
4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
在本文中，術語“鹵代烷基”是指烷基中的一個或多個氫原子被鹵素所取代形成的基團，其中烷基的定義如前所述。鹵代烷基的實例包括但不限於一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基等。
在本文中，術語“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基的定義如前所述。C
1-C
4烷氧基是指-O-(C
1-C
4烷基)，其中C
1-C
4烷基的定義如前所述，也即C
1-C
4烷氧基具體可以為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在本文中，術語“環烷基”是指飽和的單環或多環(例如并環、螺環或橋環)的環狀烴基。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
等。C
3-6環烷基具體可以為C
3、C
4、C
5、C
6環烷基。在一些實施方案中，環烷基為單環的。在一些實施方案中，環烷基為多環的(例如并環、螺環或橋環)。
在本文中，術語“C
6-10芳基”是指苯基或萘基。
在本文中，術語“雜芳基”是指由碳原子和至少一個雜原子形成的芳香性的單環或稠環基團，其中雜原子獨立地選自N、O和S中的1種、2種或3種。5-10員雜芳基具體可以為5、6、7、8、9或10員雜芳基，例如5-6員雜芳基或8-10員稠雜芳基。5-6員雜芳基是單環的，具體實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪。8-10員稠雜芳基的實例包括但不限於苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并吡嗪、噻唑并噻唑、吡啶并吡啶、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、
。
在本文中，化學結構式中的
表示連接位置。當
包含於環狀基團中並且沒有指明
所連接的環原子時，
可以連接於任何環原子，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。
在本文中，術語“藥學上可接受的鹽”表示由適宜的非毒性有機酸、無機酸、有機鹼或無機鹼與化合物形成的鹽，其保留化合物的生物活性。所述的有機酸可為本領域常規的能成鹽的各種有機酸。所述的無機酸可為本領域常規的能成鹽的各種無機酸。所述的有機鹼可為本領域常規的能成鹽的各種有機鹼。所述的無機鹼可為本領域常規的能成鹽的各種無機鹼。
化學結構中，用楔形實線鍵(
)和楔形虛線鍵(
)表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵(
)和直形虛線鍵(
)表示立體中心的相對構型。鍵“
”並未指定構型，即如果化學結構中存在構型異構，鍵“
”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型(例如“
”和“
”的比例為1：1)。碳碳雙鍵並未指明其具體構型時，其可以為E或Z構型。立體異構體可以使用手性原料合成、手性拆分製備或者可以使用常規技術例如但不限於使用手性管柱的高效液相(HPLC)拆分。
在本文中，術語“受試者”包括任何動物，優選哺乳動物，更優選人。
在本文中，術語“有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明提供了一類新化合物，其對SREBP通路具有抑制活性，可用於預防和/或治療肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心腦血管疾病、肝癌、皮膚損傷等疾病。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
關鍵中間體的製備實施例I&II
中間體 I (5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11- 二氟 -2,2,5a,7a- 四甲基 -4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b- 十六氫 -3aH- 環戊 并 [1',2' ： 1,2] 菲 并 [7,8-d][1,3] 二氧雜環戊熳 -8- 基 ] 己醛 I 中間體 II (5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11- 氟 -2,2,5a,7a- 四甲基 -4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b- 十四氫 -3aH- 環戊 并 [1',2' ： 7,8] 菲 并 [1,2-d][1,3] 二氧雜環戊熳 -8- 基 ] 己醛 II的製備
第一步：將(22E,24S)-豆甾-6(5),22(23)-二烯-3β-醇
I-1(5.00 g, 12.11 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，將反應系統置於冰水浴中，冷卻至5℃左右，依次向反應系統中加入乙酸酐(3.4 mL, 36.35 mmol, 3.0 eq)，4-二甲氨基吡啶(300 mg, 2.42 mmol, 0.2 eq)和三乙胺(8 mL, 60.57 mmol, 5.0 eq)，將反應系統置於室溫下攪拌2小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全後，用甲醇(20 mL)淬滅，反應液用飽和碳酸氫鈉(～50 mL)和水(～50 mL)各洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，在濃縮快乾時，加入甲醇(～20 mL)，冰浴下攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用少量甲醇淋洗，濾餅乾燥得到白色固體乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,3E,5S)-5-乙基-6-甲基庚-3-烯-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-2(5.30 g，純度90.0%，產率86.58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 56.1, 15.2, 8.6 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 15.9, 9.0, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H), 1.73 – 1.40 (m, 12H), 1.30 – 1.07 (m, 6H), 1.02 (t, J = 3.3 Hz, 6H), 0.87 – 0.79 (m, 9H), 0.70 (s, 3H)。
第二步：秤取乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,3E,5S)-5-乙基-6-甲基庚-3-烯-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,09,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-2(10.0 g, 22 mmol, 1 eq)溶於四氫呋喃(200 mL)和水(20.0 mL)中，室溫下加入吡啶(4.5 mL, 55 mmol, 2.5 eq)、N-甲基嗎啉氧化物(10.30 g, 88 mmol, 4 eq)、鋨酸鉀(0.81 g, 2.2 mmol, 0.1 eq)，室溫攪拌過夜，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測，有部分原料剩餘，有中間體(鄰二醇生成)，隨後在0℃下向該反應液中加入高碘酸鈉(18.80 g, 88 mmol, 4eq)，室溫攪拌1小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)檢測，有部分原料剩餘，中間體轉化為產物。隨後加入水50 mL、乙酸乙酯50 mL×3萃取，乾燥，濃縮後粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=60：1)純化後得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R, 3E, 5S)-5-乙基-6-甲基庚-3-烯-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-3(3.3 g, 純度60%，產率19.8%)白色固體乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aS)-1-[(1S)-1-甲醯基乙基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯(1.9 g, 純度90.0%，產率21.20%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 2.34 – 2.23 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (dt, J = 6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.83 – 1.72 (m, 3H), 1.66 – 1.09 (m, 14H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
第三步：(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(55.21 g, 161.052 mmol, 5.0 eq)溶解在無水四氫呋喃(100 mL)中，系統乾冰乙酸乙酯浴降溫到-10℃，加入二(三甲基矽基)氨基鈉(80.526 mL, 1 mol/L, 2.5 eq)，保持乾冰乙酸乙酯浴攪拌30分鐘後，乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aS)-1-[(1S)-1-甲醯基乙基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-3(12.0 g, 13.4 mmol，1.0 eq)溶解在無水四氫呋喃(50 mL)中，加入到反應液中，系統恢復至室溫，攪拌30分鐘。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。100 mL飽和碳酸氫鈉溶液緩慢加入到反應系統中，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，收集有機相用水(100 mL×2)洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮得到黃色固體乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2S,3E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-4(8 g, 純度90.0%，產率65.0%)，粗產物直接投下一步反應。
第四步：乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2S,3E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-4(8 g,1.0
eq)溶於四氫呋喃(100 mL)中，緩慢加入稀鹽酸(5 mol/L, 50 mL)，反應混合物室溫攪拌30分鐘。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應。反應完全後，80 mL水加入到反應中，反應液用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，飽和鹽水(20 mL×3)洗滌，無水硫酸乾燥，收集有機相濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=50：1 to 30：1 to 4：1)濃縮得白色固體乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-1-甲醯基丙-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-5(6.3 g, 純度90%，產率48.63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.76 (dd, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.65 – 4.55 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 – 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.89 – 1.78 (m, 3H), 1.66 – 1.40 (m, 9H), 1.17 (dddd, J = 16.5, 14.2, 10.9, 7.1 Hz, 6H), 1.03 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。
第五步：(將反應物乙酸-(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-1-甲醯基丙-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
I-5(10.00 g, 25.87 mmol，1.0 eq)溶解在無水四氫呋喃(150 mL)中，加入(三苯基-λ5-甲磷亞基)乙酸甲酯(51.89 g, 155.21 mmol, 6.0 eq)，反應系統在90℃攪拌18 h。核磁監測反應原料消耗完。100 mL水加入到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，收集有機相用水(100 mL×2)洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，收集有機相濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=60：1 to 30：1)純化，得到白色固體(2E,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己-2-烯酸甲酯
I-6(9.0 g, 純度90%，產率71.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.95 (ddd, J = 15.4, 8.7, 6.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 11.6 Hz, 0H), 5.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.60 (tdd, J = 10.9, 6.6, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 2.35 – 2.24 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 3H), 1.90 – 1.78 (m, 3H), 1.68 – 1.40 (m, 8H), 1.31 – 1.07 (m, 5H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 – 0.68 (m, 3H)。
第六步：將反應物(2E,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己-2-烯酸甲酯
I-6(10 g, 22.59 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(100 mL)和甲醇(50 mL)混合溶劑中，加入氯化鎳(2.93 g, 22.59 mmol，1.0 eq)，緩慢加入硼氫化鈉(1.28 g, 33.89 mmol)，反應系統在室溫攪拌1 h。核磁監測，反應原料消耗完。100 mL水加入到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，收集有機相用水(100 mL×2)洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，收集有機相濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=60：1 to 30：1)純化，得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-7(9 g, 純度90%，產率80.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 – 4.54 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.29 (ddd, J = 15.9, 11.9, 6.6 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.02 – 1.93 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 13.0, 10.8, 8.3 Hz, 3H), 1.62 – 1.38 (m, 11H), 1.19 (dddd, J = 32.6, 25.0, 13.7, 6.9 Hz, 9H), 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (tdd, J = 10.2, 4.8, 2.0 Hz, 4H), 0.67 (s, 3H)。
第七步：室溫下在250 mL圓底燒瓶中，將(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-7(2.5 g, 5.62 mmol)溶解於三氯甲烷(80 mL)，在室溫下加入N-甲基嗎啉(1.71 g, 16.87 mmol)和二氧化硒(1.56 g，14.06 mmol)，隨後在70℃下攪拌18小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應。反應結束後，用水(100 mL)淬滅，二氯甲烷(80 mL×3)萃取，有機相飽和鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-6-羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-8(1.4 g，純度：90%，產率：48.65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 5.75 – 5.65 (m, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 1H), 4.25 (d,
J=2.6, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.33 – 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 2H), 1.92 – 1.36 (m, 17H), 1.22 (s, 3H), 1.19 – 1.06 (m, 5H), 0.93 (d,
J=6.6, 3H), 0.68 (s, 3H)。
第八步：將反應物(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-6-羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-8(5 g, 11.5 mmol，1.0 eq)溶於甲醇(150 mL)中，加入碳酸鉀(6.37 g, 46 mmol，4.0 eq)，反應系統在室溫攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。原料消耗完畢，停止反應。將水(100 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-9，粗產物直接用於下一步反應。
第九步：將反應物(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-9(5 g, 1 eq)溶於丙酮(150 mL)中，加入對甲苯磺酸(1.59 g, 8.4 mmol, 0.7 eq)和4A分子篩，反應系統室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應。原料消耗完畢，用飽和亞硫酸鈉淬滅停止反應。將100 mL水加入到反應系統中，使用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，收集有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，有機相真空旋轉乾燥得到粗產物。粗產物溶於乙酸乙酯中通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=95：5)得到白色固體(5R)-5-[(3aR,3R,5aS,9aS,9bS)-7-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-3a,6,6-三甲基-2,3,3a,4,5,5a,6,9,9a,9b-十氫-1H-環戊并[1,2-a]萘-3-基]己酸甲酯
I-10(3.8 g, 純度90%，產率62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.35 – 2.20 (m, 2H), 2.14 – 1.98 (m, 2H), 1.87 – 1.56 (m, 10H), 1.53 (s, 3H), 1.45 – 1.37 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 – 1.21 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.14 – 0.97 (m, 6H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)。
第10步： 將化合物(5R)-5-[(3aR,3R,5aS,9aS,9bS)-7-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-3a,6,6-三甲基-2,3,3a,4,5,5a,6,9,9a,9b-十氫-1H-環戊并[1,2-a]萘-3-基]己酸甲酯
I-10(3.8 g, 8.2 mmol,1.0 eq)溶解在丙酮(50 mL)中，加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(0.54 g, 3.3 mmol, 0.8 eq)、叔丁基過氧化氫(12 mL, 66 mmol, 8.0 eq)和無水醋酸鈷(II)(0.29 g, 1.6 mmol, 0.2 eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌18小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應。原料基本消耗完畢，用飽和亞硫酸鈉淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=87：13)，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
I-11(2.5 g, 純度95%,.產率60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.85 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.34 – 2.25 (m, 2H), 1.86 – 1.70 (m, 2H), 1.58 (dddd, J = 16.6, 11.8, 6.3, 2.3 Hz, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (ddd, J = 16.5, 9.3, 3.9 Hz, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.12 – 0.97 (m, 4H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 – 0.59 (m, 3H)。
第11步：將化合物(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-6-羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-11(2.4 g, 5.1 mmol，1.0 eq)溶解在甲醇(100 mL)和乙酸乙酯(50 mL)中，然後加入鈀碳(1.2 g, 11 mmol，2.2 eq)並將反應系統置換成氫氣氛圍，將反應系統置於室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，原料消耗完畢。過濾反應系統，收集有機相並濃縮，得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
I-12(1.7 g, 純度95%，產率67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 – 3.87 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.75 – 2.66 (m, 1H), 2.36 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.25 – 2.09 (m, 4H), 1.85 (dddd, J = 28.9, 13.2, 6.5, 3.1 Hz, 3H), 1.62 (dddd, J = 20.4, 14.3, 6.7, 3.3 Hz, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.43 – 1.26 (m, 5H), 1.23 (s, 6H), 0.98 (ddt, J = 14.4, 11.7, 7.4 Hz, 5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H)。
第12步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
I-12(1.7 g, 3.6 mmol)溶解在二乙胺基三氟化硫(10 mL)中，所得混合液在反應液在80℃中攪拌1h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。反應液降至室溫，加入二氯甲烷(50 mL)稀釋反應系統，小心的滴加冰水淬滅反應，分層收集有機相，水層用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40 mL)洗滌，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠過管柱(石油醚：乙酸乙酯=93：7)，得到無色透明固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
I-13 和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
II-1的混合物(1.4 g，
I-13純度95%, 以I-13計算的產率：74%)。
化合物I-3：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 – 2.23 (m, 2H), 2.18 – 1.58 (m, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.46 – 1.34 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.13 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.68 (s, 3H)。
第13步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
I-13 和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
II-1的混合物(1.3 g, 2.6 mmol,1.0 eq)溶解在四氫呋喃(50 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.3 g, 7.8 mmol, 3eq)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。用十水合硫酸鈉淬滅，過濾和濃縮得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
I-14和 (5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
II-2粗產物(0.9 g，純度96%, 以I-14計算產率：92%)，直接投下一步。
第十四步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
I-14和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
II-2混合物(1.3 g, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(50 mL)中，加入戴斯馬丁試劑(2.3 g, 5.5 mmol, 2 eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。將飽和碳酸氫鈉(10 mL)加入到反應系統中，有機相用飽和亞硫酸鈉(3×30 mL)萃取，收集濃縮有機相。矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=92：8)，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I 和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(0.95 g, 純度90%.以化合物I來計算產率66%)。
化合物I：
1 H NMR(400MHz, CDCl
3) δ 9.70 (t, J = 1.7Hz, 1H), 3.98 – 3.91 (m, 2H), 2.39 – 2.25 (m, 2H), 1.96 – 1.86 (m, 1H), 1.81 – 1.71 (m, 2H), 1.64(ddd, J = 10.7, 10.3, 4.7Hz, 1H), 1.57 – 1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.38 – 1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.18 (d,J = 9.1Hz, 1H), 1.08 – 1.02 (m, 1H),1.00 (s, 1H), 0.87 (d,J = 6.5Hz, 2H), 0.83 – 0.77 (m, 1H), 0.60 (d, J = 12.0Hz, 2H)。
實施例
III中間體
III (5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a- 四甲基 -4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b- 十四氫 -3aH- 環戊并 [1',2' ： 1,2] 菲并 [7,8-d][1,3] 二氧雜環戊熳 -8- 基 ] 己醛 (III)的製備
第一步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
I-10(1 g, 2.18 mmol, 1.0 eq)溶解在四氫呋喃(50 mL)中，氮氣置換後加入四氫鋁鋰(0.12 g, 3.270 mmol,1.5 eq)，25℃中攪拌1 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。用十水合硫酸鈉淬滅，過濾，濾液濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
III-1(1000 mg, 2.09 mmol, 純度：90%, 產率：96%).
1H NMR (400 MHz, CDCL
3) δ 5.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.84 (tt, J = 18.5, 7.8 Hz,2H), 1.67 (m, 8H), 1.41 (td, J = 12.7, 6.2 Hz, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.17 (s, 4H), 1.08 (m, 5H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.69 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
第二步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
III-1(1 g, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(50 mL)中，加入戴斯馬丁氧化劑(1.18 g, 2.79 mmol,1.2 eq)，25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗。用飽和亞硫酸鈉淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併有機相並且用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10)得到白色固體 (5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(750 mg, 1.58 mmol, 純度：90%，產率：68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.76 (s, 1H), 5.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.66 (m, 10H), 1.53 (s, 4H), 1.42 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (m, 4H), 0.92 (dd, J = 18.2, 5.8 Hz, 4H), 0.71 (d, J = 12.1 Hz, 3H)。
實施例
IV中間體
IV (5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a- 四甲基 -4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b- 十六氫 -3aH- 環戊并 [1',2' ： 1,2] 菲并 [7,8-d][1,3] 二氧雜環戊熳 -8- 基 ] 己醛 (IV)的製備
第一步：將化合物(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-6-羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-8(150 mg, 0.326 mmol, 1.0 eq)溶解在乙酸乙酯(5 mL)中，加入二氧化鉑(36.97 mg, 0.163 mmol, 0.5 eq)，所得混合液在反應液在H
2，25℃中攪拌3 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測反應進度，原料消耗完畢。過濾，濾液濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯：80：20)，得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
IV-1(100 mg, 59.74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 16.4, 8.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.79 (dddd, J = 37.0, 16.1,10.1, 3.7 Hz, 8H), 1.29 (m, 8H), 0.99 (m, 14H), 0.62 (d, J = 14.3 Hz, 4H)。
第二步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-羥基-1-[(2R)-6-甲氧基-6-氧亞基己-2-基]-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
IV-1(300 mg, 0.65 mol, 1.0 eq)溶於無水甲醇(5 mL)中，加入碳酸鉀(897 mg, 6.5 mmol)，接著升至25℃攪拌16小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測，反應結束後。將反應液過濾後濃縮，所得粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~50%)純化得(5R)-5-[(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6,7-二羥基-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]己酸甲酯
IV-2(210 mg, 0.5 mmol, 76.9%)白色固體。1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 3.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 2H), 1.97 – 1.84 (m, 2H), 1.83 – 1.60 (m, 8H), 1.42 – 1.28 (m, 5H), 1.28 – 1.15 (m, 3H), 1.11 – 1.01 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.62 (s, 3H), 0.57 (td, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H)。
第三步：秤取(5R)-5-[(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6,7-二羥基-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]己酸甲酯
IV-2(250 mg, 0.59 mmol)溶於丙酮(20 mL)中，加入4A分子篩(250 mg)，對甲苯磺酸(203 mg, 1.18 mmol)後室溫攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測。反應結束後，過濾除去不溶物，濾液濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~30%)純化後得(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
IV-3(220 mg, 0.48 mmol, 81.3%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 3.97 (dt, J = 8.8, 5.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.25 (ddd, J = 10.5, 8.5, 6.7 Hz, 2H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.76 (td, J = 11.5, 6.6 Hz, 3H), 1.71 – 1.63 (m, 3H), 1.58 – 1.52 (m, 1H), 1.49 (s, 4H), 1.47 – 1.32 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (ddd, J = 14.1, 8.9, 5.6 Hz, 3H), 1.08 (td, J = 10.7, 9.2, 3.7 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 – 0.93 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 – 0.80 (m, 2H), 0.64 (s, 3H), 0.61 – 0.54 (m, 1H)。
第四步：秤取(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己酸甲酯
IV-3(180 mg, 0.39 mmol)溶於乙醚(20 mL)中，乾冰-丙酮降溫至-78℃，隨後滴加二異丁基氫化鋁(1 M, 1.17 mL)，滴加完後，升至室溫攪拌。TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~30%)純化後得(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
IV-4(120 mg, 0.28 mmol, 71.8%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.65 (t, J = 13.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 4H), 1.48 – 1.34 (m, 7H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 1.13 – 1.05 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 0.84 (s, 1H), 0.64 (s, 3H), 0.63 – 0.54 (m, 1H)。
第五步：秤取(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
IV-4(100 mg, 0.23 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，室溫下加入戴斯馬丁氧化劑(195 mg, 0.46 mmol)，隨後繼續在室溫下攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~30%)純化後得(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
IV(53 mg, 0.12 mmol, 52.2%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 9.74 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 8.9, 5.7 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J = 8.1, 6.8, 1.9 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 10.3, 5.3 Hz, 3H), 1.71 – 1.62 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 – 1.36 (m, 5H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (dq, J = 12.6, 4.6, 3.8 Hz, 5H), 1.08 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 – 0.83 (m, 2H), 0.64 (s, 3H), 0.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。
實施例
VI 和 V中間體
VI (4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11- 二氟 -2,2,5a,7a- 四甲基 -4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b- 十六氫 -3aH- 環戊并 [1',2' ： 1,2] 菲并 [7,8-d][1,3] 二氧雜環戊熳 -8- 基 ] 戊醛和
中間體
V (4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11- 氟 -2,2,5a,7a- 四甲基 -4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b- 十四氫 -3aH- 環戊并 [1',2' ： 7,8] 菲并 [1,2-d][1,3] 二氧雜環戊熳 -8- 基 ] 戊醛的製備
第一步：將6α-羥基-3α-羥基-5β-膽烷-24-酸
VI-1(15 g, 38.2 mmol, 1.0 eq)溶解於MeOH (甲醇)(200 mL)中，緩慢向反應系統中加入硫酸(5 mL, 93.8 mmol, 2.5 eq)，將反應系統置於75℃下攪拌2小時。TLC (二氯甲烷：甲醇=10：1)監測反應完全後，降溫至室溫，將反應液緩慢加入到飽和碳酸氫鈉(～200 mL)中，反應系統用飽和碳酸氫鈉溶液(～100 mL)和水(～100 mL)各洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾燥，得粗產物6α-羥基-3α-羥基膽烷-24-酸甲酯
VI-2(15 g，產率86.90%)，直接投下一步反應。
第二步：6α-羥基-3α-羥基-5β-膽烷-24-酸甲酯
VI-2(15.0 g, 36.9 mmol, 1.0 eq)溶於吡啶(50 mL)中，室溫下加入對甲苯磺醯氯(42.2 g, 221.3 mmol, 6 eq)，室溫攪拌過夜，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應完全後。將反應液倒入加有碎冰的5%鹽酸溶液(100 mL)中，待固體析出後，抽濾，水洗，乾燥後得到粗產物4-甲基苯磺酸-(1R,3aS,3bS,5aR,5S,7R,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a,11a-二甲基-7-{[(4-甲基苯基)二氧亞基-λ6-硫基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-5-基酯
VI-3(20 g, 產率70.20%)。
第三步：4-甲基苯磺酸-(1R,3aS,3bS,5aR,5S,7R,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a,11a-二甲基-7-{[(4-甲基苯基)二氧亞基-λ6-硫基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-5-基酯
VI-3(10 g, 69.9 mmol, 1.0 eq)溶解在水(20 mL)和N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中，系統升溫至110℃，回流4小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。反應完全後，冷卻至室溫，有白色固體析出。將反應液倒入加有碎冰的5%鹽酸溶液(500 mL)中，用水(50 mL×2)洗，乾燥後得到中間體，該中間體隨後溶解在4% KOH甲醇溶液中(250 mL)，反應混合物室溫攪拌3小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，反應完全後，5%鹽酸調pH至中性，反應液用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，飽和鹽水(100 mL×3)洗滌，無水硫酸乾燥，收集有機相濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30：1 to 10：1 to 5：1)得到白色固體3β-羥基膽烷-5(6)-烯-24-酸甲酯
VI-4(30 g, 產率75.6%)。
化合物
VI-4 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 – 5.33 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.30 – 2.23 (m, 2H), 2.24 – 2.18 (m, 2H), 2.05 –1.93 (m, 3H), 1.82 (tdd, J = 10.1, 8.1, 4.9 Hz, 5H), 1.53 – 1.40 (m, 7H), 1.36 – 1.25 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 0.68 (s, 4H)。
第四步：將反應物3β-羥基膽烷-5(6)-烯-24-酸甲酯
VI-4(15 g, 38.5 mmol，1.0 eq)溶解在氯仿(90 mL)中，加入二氧化硒(10.5 g, 89.7 mmol, 2.5 eq)，NMM (12.7 mL, 115.8 mmol, 3.0 eq)反應系統在75℃攪拌18 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，當原料大部分消耗完畢，產物點濃於原料點，停止反應。100 mL水加入到反應系統中，使用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相用水(50 mL×2)洗，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，收集有機相濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1 to 6：1 to 3：1)純化，得到白色固體4β-羥基-3β-羥基膽烷-5(6)-烯-24-酸甲酯
VI-5(10 g, 純度70%，產率50.3%)。
化合物 VI-5 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 – 5.63 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz,1H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 3H), 1.65 – 1.51 (m, 4H), 1.46 – 1.39 (m, 3H), 1.36– 1.25 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.15 – 1.05 (m, 4H), 1.03 – 0.96 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.68 (s, 3H)。
參考實施例
I&II，將
I-9換做
VI-5可得到(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊醛
VI和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊醛
V (2.5 g, 純度90%以化合物
VI來計算產率56%)。
化合物
VI：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 2.50 – 2.30 (m, 2H), 2.18 – 2.02 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 8.1, 7.3, 3.0 Hz, 2H), 1.88 – 1.76 (m, 4H), 1.72 – 1.66 (m, 1H), 1.65 – 1.58 (m, 2H), 1.56 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 – 1.41 (m, 2H), 1.39 – 1.25 (m, 7H), 1.18 – 1.05 (m, 5H), 0.99 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 0.95 – 0.89 (m, 4H), 0.67 (d, J = 12.1 Hz, 3H)。
實施例
1&2化合物
1 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-{2-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
2 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-{2-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將1-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯(126 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，反應系統在-78℃攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全後。將10 mL 水加到反應系統中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
1-1和 (5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
2-1的混合物(70 mg, 純度95%，以化合物
1-1計算的產率70%)。
化合物
1-1：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 6.2, 4.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 1H), 5.03 – 4.96 (m, 1H), 3.94 (dt, J =8.3, 6.2 Hz, 2H), 2.09 – 1.85 (m, 3H), 1.78 – 1.51 (m, 12H), 1.44 (s, 3H), 1.38 – 1.26 (m, 5H), 1.23 (s, 3H), 1.20 – 1.10 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.97 – 0.86 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz, 3H), 0.59 (t, J = 5.9 Hz, 3H)。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
1-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
2-1的混合物(70 mg, 0.11mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化得到白色固體，手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150 mm, 3 um；流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
1(33.65 mg，純度99 %，產率51%，保留時間t
R=0.793 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
2(3.29 mg，純度96%，產率5%，保留時間t
R=1.109 min)。
化合物
1：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.55 – 7.49 (m, 1H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 5.02 – 4.96 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.56 – 3.49 (m, 1H), 2.22 – 2.04 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.83 – 1.56 (m, 13H), 1.43 – 1.15 (m, 10H), 0.99 (s, 3H), 0.95 – 0.87 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 6.5, 3.9 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -56.80, -56.81, -88.64, -89.27, -110.64, -111.27。
化合物
2：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.83 – 1.50 (m, 16H), 1.41 – 1.17 (m, 11H), 1.06 – 0.99 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 3H), 0.56 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -56.79, -56.81, -109.80. LC-MS： [M-H
2O]
+= 551.80。
實施例 3 & 4化合物
3 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
4 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將化合物1-溴-2-氟苯(195.96 mg, 1.12 mmol, 1.2 eq)溶解在四氫呋喃(30 mL)中，氮氣保護乾冰浴降溫到-78℃，加入正丁基鋰2.5 M正己烷溶液(89.67 mg, 1.400 mmol, 1.5 eq)，保溫攪拌30分鐘，隨後加入(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7, 7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(400 mg, 0.933 mmol, 1.0 eq)，自然升至室溫。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，反應結束後，用飽和氯化銨淬滅，水層用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。乙酸乙酯層用Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10)，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己-1-醇
3-1(400 mg, 純度：80%, 產率：65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz,1H), 4.10 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 44.2, 10.2 Hz, 3H), 1.65 (dd, J = 30.7, 25.0 Hz, 9H), 1.41 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.10 (m, 6H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 3H), 0.68 (m, 3H)。
第二步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己-1-醇
3-1(400 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入乙酸酐(0.215 mL, 2.29 mmol, 3.0 eq)，三乙胺(0.530 mL, 3.81 mmol, 5.0 eq)和4-二甲氨基吡啶(93.09 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗，用甲醇淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併有機相並且用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=95：5)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-2(400 mg, 純度：90%，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H),4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.61 (m, 8H), 1.43 (s, 4H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 5H),1.02 (m, 9H), 0.86 (m, 7H), 0.67 (m, 4H)。
第三步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-2(120 mg, 0.21 mmol，1.0 eq)溶解在丙酮(5 mL)中，加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(6.92 mg, 0.042 mmol，0.2 eq)，叔丁基過氧化氫(0.170 mL, 0.848 mmol，4.0 eq)和無水醋酸鈷(II)(1.88 mg, 0.011 mmol，0.05
eq)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌18小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應。用飽和亞硫酸鈉淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-3(60 mg, 純度：90%，產率：44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.34 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.02 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (d,
J= 6.4Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 2.34 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (dd,
J= 20.1, 10.2 Hz, 4H), 1.57 (t,
J= 12.4 Hz, 13H), 1.34 (m, 17H),1.07 (m, 5H), 0.87 (dd,
J= 11.7, 6.8 Hz, 4H), 0.80 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 0.69 (d,
J= 3.5 Hz, 3H)。
第四步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-3(60 mg, 0.10 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，加入鈀碳(11 mg, 0.103 mmol)，氫氣置換3次後，所得混合液在反應液在氫氣，25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測反應進度，原料消耗。過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-4(40 mg, 純度：90%，產率：60%)。
1HNMR (400 MHz, CDCL3)
δ7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.42 (s,1H), 2.19 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (m, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 4H), 1.28 (d, J = 17.1 Hz, 10H), 0.95 (ddd, J = 10.8, 9.5,6.5 Hz, 10H), 0.64 (d, J = 3.2 Hz, 3H)。
第五步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-4(250 mg, 0.43 mmol)溶解在二乙胺基三氟化硫(5 mL)中，所得混合液在反應液在80℃中攪拌1h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度，原料消耗完畢。反應液降至室溫，加入二氯甲烷(20 mL)稀釋反應系統，小心的滴加冰水淬滅反應，分層收集有機相，水層用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠用石油醚：乙酸乙酯=93：7過管柱，得到無色透明固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-5和乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
4-1混合物(210 mg，純度：90%, 以
3-5計算產率：72.85%)。
化合物 3-5 1H NMR： (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 – 7.00 (m, 1H), 6.05 – 5.98 (m, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 2.08 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.98 – 1.68 (m, 9H), 1.63 – 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 – 0.90 (m, 4H), 0.87 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 4H), 0.64 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 3H)。
第六步：將反應物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-5和乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
4-1混合物(210 mg, 0.34 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(10 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-6和乙酸-(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
4-2的混合物(200 mg，純度95%，以
3-6計算產率96.9 %)。
3-6：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 – 6.98 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 0H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.55 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.88 – 1.67 (m, 9H), 1.49 – 1.29 (m, 8H), 1.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.89 – 0.84 (m, 3H), 0.63 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 3H)。
第七步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
3-6和乙酸-(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
4-2的混合物(50 mg, 0.09 mmol, 1 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)和甲醇(2 mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(122 mg, 0.89 mmol, 10 eq)中，所得混合液25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應。反應液加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，飽和鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=71：29)得到白色混合物，然後通過手性拆分得到白色固體(儀器：Waters Acquity；UPCC管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm，3.5 um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速：1.5毫升/分鐘；管柱溫度：37度)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
3(25.6 mg, 純度：95.02%，產率52.56%，保留時間t
R=1.205 min))和7(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
4(3.74 mg, 純度：82.29%，產率6.89%，保留時間t
R=1.666 min)。
化合物
3：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.79 (m, 6H), 1.67 (m, 4H), 1.37 (m, 10H), 1.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 0.89 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 161.90, 127.19, 124.26, 115.44, 115.19, 112.45, 73.44, 71.86, 68.51, 55.22, 50.95, 48.56, 44.03, 43.15, 39.34, 39.17, 38.55, 38.42, 36.22, 35.63, 35.52, 34.93, 28.46, 25.58, 25.39, 22.36, 22.22, 20.57, 18.66, 15.87, 15.53, 13.78, 11.84, -0.01.
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.63, -89.26, -110.63, -111.25, -119.75, -119.78。
化合物
4：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.46 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.00 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.59 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.06 (d,
J= 16.1 Hz, 4H), 1.78 (dd, J = 27.9, 5.7 Hz, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 7H), 1.09 (d,
J= 17.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 3H), 0.62 (d,
J= 1.8 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.79, -119.75, -119.78。
實施例 5 化合物 5 24-[ 羥基 (3- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5α- 膽烷 -3β,4β- 二醇的製備
第一步：秤取間溴苯甲醚(109 mg, 0.6 mol, 5.0 eq)溶於超乾四氫呋喃(5 mL)中，乾冰-丙酮降溫至-78℃，滴加丁基鋰(1.6 M, 0.45 mL)，繼續在該溫度下攪拌半小時，接著在另一反應瓶中加入(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1', 2'：1, 2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(50 mg, 0.12 mmol)，溶於超乾的四氫呋喃(5 mL)，隨後在-78℃下滴加至上述溶液中，滴完後漸漸升至室溫，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測，反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，有機相分離，乾燥後濃縮所得粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~30%)純化得5R-1-(3-甲氧基苯基)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-2，2，5a，7a-四甲基十六氫-4H-環戊[7，8]菲[1，2-d][1，3]二氧雜環-8-基)己烷-1-醇
5-1(30 mg, 0.056 mmol, 48.0%)白色固體。
第二步：秤取(5R)-5-[(3aS, 5aR, 5bS, 7aR, 8R, 10aS, 10bS, 12aR, 12bR)-2, 2, 5a, 7a-四甲基-4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a, 12b-十六氫-3aH-環戊并[1', 2'：1, 2]菲并[7, 8-d][1, 3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
5-1(30 mg, 0.056 mmol)溶於無水甲醇(10 mL)中，室溫下加入2 M鹽酸(3 mL)，加完後繼續在室溫下攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測反應完全。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~50%)純化後得24-[羥基(3-甲氧基苯基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇
5(15 mg, 0.030 mmol, 54.1%)白色固體。
化合物
5：
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.63 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.73 – 1.67 (m, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.36 (s, 2H), 1.35 – 1.30 (m, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.06 – 1.02 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 – 0.91 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 2.7 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 159.69 , 129.43 , 118.22 , 118.14 , 112.91 , 112.86 , 111.31 , 111.24 , 74.82 , 74.58 , 72.26 , 56.51 , 56.13 , 56.11 , 55.22 , 55.18 , 48.77 , 42.57 , 39.85 , 39.52 , 39.48, 36.82 , 35.67 , 35.44 , 35.36 , 32.36 , 28.24 , 25.96 , 25.83 , 24.18 , 22.46 , 22.37 , 20.55 , 18.58 , 18.56 , 14.66 , 12.05 .LC-MS： [M+H]
+=498.37。
使用參考實施例 5 的合成方法完成實施例 6,7,8 ， 20 ， 28 和 104 的合成
化合物 6,7,8 ， 20 ， 28 和 104 的結構譜圖解析
。
實施例 11化合物
11 (1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6- 酮的製備
| 實施例 | 結構式 | 化合物名稱 |
| 6 | 24-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇 | |
| 7 | 24-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇 | |
| 8 | 24-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇 | |
| 20 | 24-[(2-氟-6-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇 | |
| 28 | 24-[(2-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇 | |
| 104 | (1R,3aS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4-二氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 |
| 實施例 | 化合物結構譜圖解析 |
| 6 | 1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.59 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 14.4, 6.5 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 1.41 – 1.34 (m, 3H), 1.31 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.21 – 1.15 (m, 1H), 1.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.07 – 1.00 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 3.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 127.13 , 127.06 , 113.75 , 74.79 , 74.25 , 72.25 , 56.50 , 56.10 , 55.25 , 55.18 , 48.77 , 42.55 , 39.84 , 39.40 , 36.82 , 35.66 , 35.43 , 35.35 , 32.35 , 28.22 , 25.94 , 25.82 , 24.17 , 20.54 , 18.56 , 14.63 , 12.04 , 1.00 . LC-MS： [M-H2O-OH] +=463.3 |
| 7 | 1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.09 (dt, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 7.01 – 6.95 (m, 2H), 4.88 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 4H), 1.33 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.28 – 1.21 (m, 3H), 1.17 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.08 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.88 – 0.85 (m, 3H), 0.83 (s, 1H), 0.61 (d, J = 2.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 123.58 , 123.50 , 121.92 , 115.79 , 115.60 , 72.26 , 56.51 , 55.18 , 48.77 , 42.56 , 39.86 , 36.82 , 35.44 , 35.35 , 32.35 , 28.23 , 25.95 , 25.82 , 24.18 , 20.54 , 18.55 , 14.64 , 12.05 . 19F NMR (376 MHz, cdcl3 ) δ -130.53, -130.57. |
| 8 | 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.07 – 7.01 (m, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 2H),1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.23 (s, 4H), 1.11 – 1.03 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 0.88 – 0.84 (m, 3H), 0.61 (t, J = 2.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 152.48 , 113.87 , 113.63 , 72.26 , 70.41 , 70.00 , 56.52 , 56.17 , 56.12 , 55.79 , 55.18 , 48.77 , 42.56 , 39.86 , 37.68 , 37.46 , 36.82 , 35.71 , 35.62 , 35.57 , 35.44 , 35.35 , 32.36 , 28.23 , 25.94 , 25.82 , 24.18 , 22.37 , 20.55 , 18.55 , 14.64 , 12.05 .19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -123.52 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz). LC-MS： [M-H 2O-OH] +=481.4 |
| 20 | 1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.15 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.74 (s, 4H), 1.67 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), δ 1.42 (s, 1H),1.36 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.25 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.07 – 1.00 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.98 – 0.88 (m, 3H), 0.85 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 4.7 Hz, 3H). 13CNMR(100 MHz, Chloroform-d) δ 128.39, 119.59, 106.71, 72.25 , 56.51 , 56.15 , 56.13 , 55.84 , 55.17 , 48.76 , 42.55 , 39.85 , 38.00 , 37.81 , 36.82 , 35.71 , 35.65 , 35.49 , 35.44 , 35.35 , 32.36 , 30.95 , 28.20 , 25.94 , 25.83 , 24.18 , 22.64 , 22.52 , 20.54 , 18.52 , 18.49 , 14.64 , 12.04 . |
| 28 | 1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 4.94 – 4.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 14.9 Hz, 6H), 1.65 (d, J = 19.1 Hz, 10H), 1.52 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 12.1 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.87– 0.84 (m, 3H), 0.62 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.55 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, cdcl3) δ 140.04, 127.79, 126.83, 109.99, 77.31, 77.19, 76.99, 76.67, 74.82, 72.27, 56.51, 56.11, 55.18, 48.77, 42.56, 39.85, 36.82, 35.63, 35.44, 35.35, 32.36, 28.21, 25.96, 25.83, 24.17, 20.54, 18.54, 14.65, 12.04, 1.01. 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ -117.81, -117.91. LC-MS： [M-H 2O-OH] +=481.5 |
| 104 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.44 (dd, J= 9.7, 7.9 Hz, 2H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 3.82 (d, J= 33.1 Hz, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.58 – 3.50 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 2H), 1.75 (dd, J= 16.0, 6.6 Hz, 6H), 1.70 – 1.61 (m, 4H), 1.58 – 1.49 (m, 2H), 1.36 (dd, J= 21.3, 9.9 Hz, 6H), 1.27 (d, J= 12.4 Hz, 4H), 1.07 (dd, J= 18.2, 10.2 Hz, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (dd, J= 13.1, 6.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J= 5.9 Hz, 3H), 0.63 (d, J= 3.6 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ-125.5，-122.3，-123.4. |
第一步：將化合物1-溴-2-氟苯(195.96 mg, 1.12 mmol, 1.2 eq)溶解在四氫呋喃(30 mL)中，氮氣保護乾冰浴降溫到-78℃，加入正丁基鋰2.5 M正己烷溶液(89.67 mg, 1.400 mmol, 1.5 eq)，保溫攪拌30分鐘，隨後加入(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7, 7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(400 mg, 0.933 mmol, 1.0 eq)，自然升至室溫。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，反應結束後，用飽和氯化銨淬滅。水層用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。乙酸乙酯層用Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10)，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己-1-醇
11-1(400 mg, 純度：80%, 產率：65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz,1H), 4.10 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 44.2, 10.2 Hz, 3H), 1.65 (dd, J = 30.7, 25.0 Hz, 9H), 1.41 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.10 (m, 6H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 3H), 0.68 (m, 3H)。
第二步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己-1-醇
11-1(400 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入乙酸酐(0.215 mL, 2.29 mmol, 3.0 eq)，三乙胺(0.530 mL, 3.81 mmol, 5.0 eq)和4-二甲氨基吡啶(93.09 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度。原料消耗，用甲醇淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併有機相並且用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=95：5)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-2(400 mg, 純度：90%，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H),4.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.61 (m, 8H), 1.43 (s, 4H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 5H),1.02 (m, 9H), 0.86 (m, 7H), 0.67 (m, 4H)。
第三步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-2(120 mg, 0.21 mmol，1.0 eq)溶解在丙酮(5 mL)中，加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(6.92 mg, 0.042 mmol，0.2 eq)，叔丁基過氧化氫(0.170 mL, 0.848 mmol，4.0 eq)和無水醋酸鈷(II)(1.88 mg, 0.011 mmol，0.05 eq)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌18 hrs。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度，原料消耗。用飽和亞硫酸鈉淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-3(60 mg, 純度：90%，產率：44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.34 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.02 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (d,
J= 6.4Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 2.34 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (dd,
J= 20.1, 10.2 Hz, 4H), 1.57 (t,
J= 12.4 Hz, 13H), 1.34 (m, 17H),1.07 (m, 5H), 0.87 (dd,
J= 11.7, 6.8 Hz, 4H), 0.80 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 0.69 (d,
J= 3.5 Hz, 3H)。
第四步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-3(60 mg, 0.10 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，加入鈀碳(11 mg, 0.103 mmol)，氫氣置換3次後，所得混合液在反應液在H
2，25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測反應進度，原料消耗，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-4(40 mg, 0.062 mmol, 純度：90%，產率：60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCL3)
δ7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.42 (s,1H), 2.19 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (m, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 4H), 1.28 (d, J = 17.1 Hz, 10H), 0.95 (ddd, J = 10.8, 9.5,6.5 Hz, 10H), 0.64 (d, J = 3.2 Hz, 3H)。
第五步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-4(250 mg, 0.43 mmol)溶解在二乙胺基三氟化硫(5 mL)中，所得混合液在反應液在80℃中攪拌1h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度，原料消耗完畢。反應液降至室溫，加入二氯甲烷(20 mL)稀釋反應系統，小心的滴加冰水淬滅反應，分層收集有機相，水層用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠用石油醚：乙酸乙酯=93：7過管柱，得到無色透明固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-5(210 mg，純度：90%, 產率：72.85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 – 7.00 (m, 1H), 6.05 – 5.98 (m, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 2.08 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.98 – 1.68 (m, 9H), 1.63 – 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 – 0.90 (m, 4H), 0.87 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 4H), 0.64 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 3H)。
第六步：將乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-5(130 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(8 mL)中，將反應系統置於冰水浴中，冷卻至5℃左右，依次向反應系統中加入乙酸酐(0.022 mL, 0.23 mmol, 1.0 eq)，4-二甲氨基吡啶(5.62 mg, 0.046 mmol, 0.2 eq)和三乙胺(0.064 mL, 0.46 mmol, 2.0 eq)，將反應系統置於室溫下攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全後，用甲醇(20 mL)萃滅，反應液使用水(40 mL×2)洗，在使用飽和碳酸氫鈉(40 mL×2)，水相使用二氯甲烷(40mL×2)，收集有機相真空除去得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-6(90 mg，純度95%，產率61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 6.05 – 5.97 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 39.4 Hz, 1H), 2.30 – 2.12 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.98 – 1.69 (m, 10H), 1.48 – 1.29 (m, 8H), 1.16 – 1.09 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 0.87 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 3H), 0.63 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 3H)。
第七步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-6(80 mg, 0.132 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，戴斯－馬丁氧化劑(67 mg, 0.158 mmol)，室溫攪拌1 h，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。反應結束，反應液過濾，濾液水洗，有機相乾燥，濃縮，粗產物快速管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=84：16)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-6-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-7(85 mg, 純度95%, 產率90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 – 7.00 (m, 1H), 6.05 – 5.99 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.99 – 1.56 (m, 11H), 1.38 (ddd, J = 26.0, 14.1, 6.7 Hz, 6H), 1.22 – 0.99 (m, 4H), 0.89 – 0.85 (m, 3H), 0.77 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 0.63 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 3H)。
第八步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-6-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
11-7(87 mg, 0.144 mmol, 1 eq)溶解在四氫呋喃(2.5 mL)和甲醇(2.5 mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰水溶液(0.5 mL, 3 mol/L)，所得混合液25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應進度，原料消耗完畢，反應液加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，飽和鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=76：24)。隨後進一步SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150 mm, 3.5 um；流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速：1.5毫升/分鐘；管柱溫：37度；保留時間t
R=2.417 min)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6-酮
11(6.04 mg, 純度：95.12%，產率：8.34%)。化合物11：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.46 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 – 6.98 (m, 1H), 5.04 – 4.96 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.2, 8.1 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 16.8, 12.7, 8.3 Hz, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.77 – 1.50 (m, 11H), 1.27 (dddd, J = 55.4, 28.2, 14.6, 6.8 Hz, 12H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -90.21, -90.85, -111.50, -112.14, -119.77, -119.80。
實施例 15A &15B化合物
15A&
15B 2- 氟 -N-[(3R)-3-[(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6, 7- 二羥基 -5a, 9a, 11a- 三甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1, 2-a] 菲 -1- 基 ] 丁基 ]-N- 甲基苯甲醯胺和 2- 氟 -N-[(3R)-3-[(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6,7- 二羥基 -5a, 9a, 11a- 三甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1, 2-a] 菲 -1- 基 ] 丁基 ]-N- 甲基苯甲醯胺的製備
第一步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-1-甲醯基丙-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
I-5(300 mg, 0.776 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，室溫下依次加入氯化鋅(105.76 mg, 0.776 mmol)，甲胺四氫呋喃溶液(1.552 mL)後室溫攪拌30分鐘，隨後加入氰基硼氫化鈉(48.77 mg, 0.776 mmol)。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。反應結束後，加入水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相分離乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-9a,11a-二甲基-1-[(2R)-4-(甲基氨基)丁-2-基]-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
15-1(220 mg, 0.438 mmol, 56.47%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 5.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 36.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.30 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88 – 1.81 (m, 3H), 1.56 (d,
J= 10.6 Hz, 3H), 1.50 (d,
J= 16.6 Hz, 3H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.33 – 1.24 (m, 2H), 1.20 – 1.01 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.94 – 0.84 (m, 1H), 0.68 (s, 3H)。
第二步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-9a,11a-二甲基-1-[(2R)-4-(甲基氨基)丁-2-基]-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
15-1(60 mg, 0.149 mmol)溶於DCM (5 mL)中，加入二異丙基乙基胺(0.074 mL, 0.448 mmol)，攪拌下加入鄰氟苯甲醯氯(47.37 mg, 0.299 mmol)，隨後繼續室溫攪拌。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應。反應結束後加入水(20 ml)和乙酸乙酯(15 ml)萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30：1~5：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-4-{[(2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丁-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
15-2(40 mg, 0.061 mmol, 40.90%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (dt, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 1.97 – 1.87 (m, 2H), 1.83 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.51 – 1.36 (m, 5H), 1.34 – 1.25 (m, 2H), 1.14 (ddd, J = 33.9, 16.5, 6.5 Hz, 5H), 1.01 (dd, J = 14.9, 8.0 Hz, 6H), 0.96 – 0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 1H), 0.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.59 (s, 2H)。
第三步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-4-{[(2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丁-2-基]-9a,11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
15-2(232 mg, 0.443 mmol)溶於氯仿(10 mL)中，室溫攪拌下依次加入二氧化硒(245.76 mg, 2.215 mmol)和NMM (268.84 mg, 2.658 mmol)，隨後升至75℃攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測反應。反應結束後，冷卻至室溫，過濾得濾液後加入水和二氯甲烷萃取，有機相分離乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~5：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-4-{[(2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丁-2-基]-6-羥基-9a,11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
15-3(136 mg, 0.202 mmol, 45.51%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (dt, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.08 (s, 4H), 2.00 (s, 1H), 1.85 (q, J = 12.1 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.49 – 1.38 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.19 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 23.4, 9.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.98 – 0.80 (m, 3H), 0.69 (s, 1H), 0.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 0.59 (s, 1H)。
第四步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-4-{[(2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丁-2-基]-6-羥基-9a,11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
15-3(136 mg, 0.252 mmol)溶於醋酸(3 mL)中，加入二氧化鉑(85.83 mg, 0.378 mmol)後氫氣置換，隨後加熱至60℃攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測。反應結束後，過濾除去二氧化鉑後，濃縮除去大部分的醋酸，隨後加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後得粗產物乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-4-{[(2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丁-2-基]-6-羥基-5a,9a,11a-三甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
15-4(130 mg)，直接投至下一步反應中。
第五步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-4-{[(2-氟苯基)羰基](甲基)氨基}丁-2-基]-6-羥基-5a,9a,11a-三甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
15-4(130 mg, 0.234 mmol)溶於甲醇(1 mL)和四氫呋喃(2 mL)的混合溶液中加入氫氧化鋰水溶液(2.339 mL)後，繼續在室溫下攪拌。TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測。反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~1：1)純化得2-氟-N-[(3R)-3-[(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6,7-二羥基-5a, 9a, 11a-三甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]丁基]-N-甲基苯甲醯胺
15A(14 mg, 0.026 mmol, 10.95%)和2-氟-N-[(3R)-3-[(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6, 7-二羥基-5a, 9a, 11a-三甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]丁基]-N-甲基苯甲醯胺
15B(18 mg, 0.035 mmol, 14.82%)。
15A ： 1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.88 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.81 (d, J = 39.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.41 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 0.66 (s, 1H), 0.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 0.56 (s, 2H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -115.20. LC-MS： [M+H]
+=500.35。
15B ： 1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 – 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.16 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.46 (s, 4H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 5H), 1.48 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (dd, J = 22.5, 10.9 Hz, 5H), 0.98 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.65 (s, 1H), 0.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.55 (s, 2H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -115.13 (d, J = 49.4 Hz).
13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 110.00, 77.21, 77.01, 56.37, 55.94, 55.59, 55.06, 48.60, 44.95, 42.65, 42.54, 35.31, 33.76, 33.40, 32.78, 32.25, 30.96, 20.45, 18.72, 18.43, 14.58, 11.96. LC-MS： [M+H]
+=500.40。
實施例 21化合物
21
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-
二氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：試劑2-溴-1,3-二氟苯(270 mg, 1.40 mmol, 3.0 eq)溶解在四氫呋喃(5 mL)中，氮氣保護，乾冰浴降溫到-78℃，隨後加入正丁基鋰、2.5 M正己烷溶液(0.67 mL, 1.680 mmol, 3.6 eq)，反應0.5小時左右，隨後加入(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(200 mg, 0.467 mmol, 1.0 eq)的四氫呋喃溶液(10 mL)，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，原料基本消失，反應飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，粗產物快速管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己-1-醇
21-1(180 mg，純度：90 %，產率：63.97%)。
1H NMR (400 MHz, ) δ 7.21 (s, 1H), 6.87 (t,
J= 8.2 Hz, 2H), 5.80 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.10 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 2.12 (m,1H), 2.00 (d,
J= 13.4 Hz, 2H), 1.69 (m, 10H), 1.39 (m, 8H), 1.08 (m, 10H), 0.90 (dd,
J= 14.8, 8.6 Hz, 5H), 0.68 (d,
J= 3.9 Hz, 3H)。
第二步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己-1-醇
21-1(180 mg, 0.332 mmol, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入乙酸酐(0.093 mL, 0.995 mmol, 3.0 eq)，三乙胺(0.230 mL, 1.658 mmol, 5.0 eq)和DMAP (8.10mg, 0.066 mmol,0.2 eq)，所得反應液在25℃中攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，用甲醇淬滅，飽和碳酸氫鈉洗滌，用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己基酯
21-2(150 mg, 純度：90%，產率：69.61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 1H), 6.86 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.05 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.80 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 4.40 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.10 (dd,
J= 13.7,6.2 Hz, 1H), 2.11 (dd,
J= 12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.61 (m, 6H), 1.41 (d,
J= 12.5 Hz, 4H), 1.30 (m, 6H), 1.06 (m, 11H), 0.87 (m,5H), 0.67 (d,
J= 4.0 Hz, 3H)。
第三步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己基酯
21-2(150 mg, 0.257 mmol, 1.0 eq)溶解在丙酮(5 mL)中，加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(8.37 mg, 0.051 mmol, 0.2 eq)、叔丁基過氧化氫(0.205 mL, 1.026 mmol, 4.0 eq)和無水醋酸鈷(II)(2.27 mg, 0.013 mmol, 0.05 eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌18 hrs。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度，原料基本消耗完畢，用飽和亞硫酸鈉淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己基酯
21-3(90 mg, 純度：90%產率：52.74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.86 (t,
J= 8.2 Hz, 2H), 6.04 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 4.33 (d,
J= 5.6 Hz, 1H),2.34 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.63 (dd,
J= 15.0, 9.3 Hz, 3H), 1.56 (d,
J= 5.4 Hz, 8H), 1.37 (s, 4H), 1.28 (m, 9H), 1.07 (m, 4H), 0.87 (dd,
J= 12.8, 6.4 Hz, 4H), 0.69 (d,
J= 3.9 Hz, 3H)。
第四步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟苯基)己基酯
21-3(90 mg, 0.150 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，加入鈀碳(10.99 mg)，氫氣置換3次後，所得混合液在反應液在H
2，25℃中攪拌1 h。通過TLC板(石油醚： 乙酸乙酯=3：1)監測反應進度，原料消耗，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)過管柱，乙酸-(5R)-5[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己基酯
21-4(50 mg, 0.067 mmol, 純度：80%, 產率：44.30%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.42 (s,1H), 2.19 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (m, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 4H), 1.28 (d, J = 17.1 Hz, 10H), 0.95 (ddd, J = 10.8, 9.5,6.5 Hz, 10H), 0.64 (d, J = 3.2 Hz, 3H)。
第五步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟苯基)己基酯
21-4(800 mg, 1.332 mmol)溶解在DAST (30 mL)中，所得混合液在反應液在N
2，80℃中攪拌3 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。反應液降至室溫，小心的滴加到冰水混合物中，水層用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(100 mL)洗滌。有機相Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物，粗產物TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應。粗產物加入矽膠用石油醚：乙酸乙酯=1：1過管柱，得到無色透明固體乙酸-(5R)-1-(2,6-二氟苯基)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己基酯
21-5(600 mg, 純度：10%)。
第六步：將化合物乙酸-(5R)-1-(2,6-二氟苯基)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己基酯
21-5(600 mg, 含量10%)溶解在四氫呋喃(30 mL)中，加入3 mol/L的鹽酸溶液(5 mL)中，所得混合液25℃中攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應。原料消耗完畢，反應液加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，飽和鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物，粗產物4 (石油醚：乙酸乙酯：1：1)，乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2,6-二氟苯基)己基酯
21-6(420 mg, 純度：10%)。
第七步：將化合物乙酸-(5R)-1-(2,6-二氟苯基)-5-[(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己基酯
21-6(420 mg, 含量10%)溶解在甲醇(10 mL)和四氫呋喃(10 mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰溶液(3 mL)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應，原料消耗完畢。將水(5 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(100 mL)洗滌。乙酸乙酯層用Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)過管柱，得到粗產物，再經過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3 um流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘，管柱溫：37度；保留時間t
R=1.738 min)得到白色固體24-[(2,6-二氟苯基)(羥基)甲基]-7-氟-5α-膽烷-3β,4β-二醇
21(30 mg, 0.055 mmol, 7.57%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.20 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 33.4, 31.9, 12.6 Hz, 13H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 1.09 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.62 (d, J =3.8 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 151.96, 137.52, 128.96, 113.27, 111.86, 111.57, 108.65, 72.41, 72.36, 54.20, 53.47, 52.56, 49.59, 43.97, 43.45, 39.50, 36.79, 36.09, 35.44, 34.21, 32.98, 28.49, 27.56, 27.30, 25.37, 22.67, 22.50, 21.14, 18.85, 15.11, 12.56.
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -89.26, -109.78, -115.39, -115.45. LC-MS： [M+H-H
2O]
+= 503.7。
實施例 22 化合物 22 24-[ 甲氧基 (2- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5α- 膽烷 -3β,4β- 二醇的製備
第一步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(58 mg, 0.058 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(5 mL)，將反應系統冷卻至0℃後，緩慢加入(2-甲氧基苯基)鋰(1.22 mL, 0.29 mmol，5 eq)，反應系統在室溫攪拌1h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將20 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相用水(30 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=88：12 to 85：15)得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
22-1(7 mg, 純度90%，產率20.14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.81 – 1.67 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.25 (s, 4H), 1.09 (dd, J = 16.1, 9.7 Hz, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 0.83 (dd, J = 16.6, 9.1 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 0.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
22-1(50 mg, 0.093 mmol，1.0 eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，並將反應系統置換成氮氣氛圍，緩慢加入氫化鈉(11.14 mg, 0.278 mmol，3.0 eq)，反應系統在室溫攪拌30 min。然後加入碘甲烷(39.51 mg, 0.278 mmol，3.0 eq)，反應系統在40℃攪拌2h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=94：6)純化，得到白色固體(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-8-[(2R)-6-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)己-2-基]-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳
22-2(20 mg，純度95%，產率88.89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 4.05 – 3.91 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 3H), 1.66 (dd, J = 20.4, 8.4 Hz, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (ddd, J = 29.3, 15.8, 6.4 Hz, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.28 – 1.18 (m, 3H), 1.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 – 0.96 (m, 2H), 0.88 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 3H), 0.64 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 0.62 – 0.55 (m, 1H)。
第三步：將反應物(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-8-[(2R)-6-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基)己-2-基]-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳
22-2(45 mg, 0.072 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入稀鹽酸(0.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌40 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測反應。原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=73：27)純化，得到白色固體24-[甲氧基(2-甲氧基苯基)甲基]-5α-膽烷-3β,4β-二醇
22(21.37 mg，純度91.20%，產率52.53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 (dt, J = 15.2, 14.2 Hz, 6H), 1.54 (dd, J = 16.6, 7.5 Hz, 3H), 1.43 – 1.16 (m, 10H), 1.09 – 1.02 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.98 – 0.89 (m, 3H), 0.87 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.57 (dd, J = 16.8, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 157.13, 127.87, 126.52, 126.46, 120.68, 110.26, 74.86, 74.57, 72.30, 56.79, 56.57, 56.30, 55.31, 48.82, 42.59, 39.90, 37.48, 37.29, 36.85, 35.48, 35.39, 32.39, 28.22, 25.99, 25.86, 22.28, 20.58, 18.57, 14.67, 12.07。
實施例
35&36化合物
35 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇實施例
36 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(107 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀的
35-1和
36-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇粗產物
35-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
36-1粗產物(70 mg, 0.11mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯( 3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水( 3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
35(48.95 mg，純度100%，產率75%，保留時間t
R=1.420 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
36(4.64 mg，純度99%，產率7%，保留時間t
R=2.015 min)。
化合物
35：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.19 – 7.16 (m, 1H), 6.62 – 6.50 (m, 2H), 4.81 – 4.74 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.56 – 3.49 (m, 1H), 2.22 – 2.05 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.82 – 1.56 (m, 12H), 1.43 – 1.15 (m, 10H), 1.08 – 1.01 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.95 – 0.86 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.63, -89.25, -110.63, -111.25, -113.00, -113.06。
化合物 36：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.64 – 6.47 (m, 2H), 4.82 – 4.74 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.77 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.56 – 3.49 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.96 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.73 (m, 6H), 1.68 – 1.51 (m, 11H), 1.42 – 1.16 (m, 10H), 1.06 – 0.99 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.80, -113.00, -113.06。
實施例
37&38化合物
37 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
38 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將化合物1-溴-2-甲氧基苯(1309.01 mg, 6.999 mmol，3.0 eq)溶解在四氫呋喃(50 mL)中，氮氣保護下，降溫到-78℃，加入正丁基鋰、2.5 M正己烷溶液(3.359 mL, 8.398 mmol，3.6 eq)，保溫反應1小時，隨後加入(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
III(1000 mg, 2.333 mmol，1.0 eq)到四氫呋喃溶液(10 mL)，保溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。反應液用飽和氯化銨淬滅，水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。有機相用無水Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=95：5)得到白固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
37-1(750 mg, 純度：90%，產率：53.90%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.30 (ddd, J = 7.4, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 49.3, 2.9 Hz,1H), 4.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.6 Hz, 0H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.71 (m, 10H), 1.42 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.06 (ddd, J = 25.8, 14.6, 5.0 Hz, 6H), 0.90 (dt, J = 7.5, 3.7 Hz, 4H), 0.68 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 3H)。
第二步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
37-1(750 mg, 1.397 mmol, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(50 mL)中，加入乙酸酐(0.197 mL, 2.096 mmol, 1.5 eq)、三乙胺(0.388 mL, 2.794 mmol, 2.0 eq)和4-二甲氨基吡啶(34.14 mg, 0.279 mmol, 0.2
eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌3 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，用甲醇淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。合併有機相並且用飽和食鹽水(5 mL)洗滌。有機相用無水Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠用石油醚：乙酸乙酯=10：1過管柱，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-2(750 mg,純度：90%, 產率：83.46%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 12.1 Hz, 0H), 2.09 (t, J = 3.8 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.77(m, 5H), 1.62 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.02 (m, 5H), 0.86 (m, 7H), 0.67 (t, J = 3.5 Hz, 3H)。
第三步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-2(750 mg, 1.296 mmol, 1.0 eq)溶解在丙酮(30 mL)中，加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺 (42.27 mg, 0.259 mmol, 0.2 eq)、叔丁基過氧化氫(1.037 mL, 5.183 mmol, 4.0 eq)和無水醋酸鈷(II)(11.47 mg, 0.065 mmol, 0.05 eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌18 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。乙酸乙酯稀釋，飽和亞硫酸鈉淬滅，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-3(340 mg,純度：90%, 產率：39.84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.35 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 16.1, 10.4 Hz,3H), 1.57 (s, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 38.3, 9.0 Hz, 4H), 0.88 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。
第四步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-3(340 mg, 0.574 mmol)溶解在甲醇(20 mL)中，加入鈀碳(100 mg, 0.940 mmol)，所得混合液在反應液在H
2，25℃中攪拌1h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度。過濾，濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-4(250 mg, 純度：90%, 產率：65.95%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.99(dt, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.77 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.97 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.63 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.41 (m, 5H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (m, 3H), 1.02 (m, 6H), 0.86 (m, 7H), 0.64 (d, J = 1.5 Hz,3H)。
第五步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-4(180 mg, 0.303 mmol)溶解在DAST (5 mL, 0.333 mmol)中，所得混合液在反應液在N
2，80℃中攪拌3 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，反應液降至室溫，二氯甲烷稀釋，小心的滴加到冰水混合物中，水層用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。合併二氯甲烷並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。有機相用無水Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-5和(5R)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲并[1，2-d][1,3]二羥基-8-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酸己酯
38-1混合物(150 mg, 純度：80%, 產率：64.29%)，粗產物未進一步純化，直接投入下一步。
第六步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-5和(5R)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲并[1，2-d][1,3]二羥基-8-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酸己酯
38-1混合物(120 mg, 0.202 mmol)溶解在四氫呋喃(20 mL)中，加入稀鹽酸(0.067 mL)，所得混合液在反應液在25℃中攪拌3h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。反應乙酸乙酯稀釋，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-6和(5R)-5-((3S，4R，5R，9R，10R，13R，14R，17R)-7-氟-3,4-二羥基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊烷[a]菲-17-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酸己酯
38-2混合物(80 mg,
37-6，純度：80%)，粗產物未進一步純化，直接投入下一步。
第七步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基苯基)己基酯
37-6和(5R)-5-((3S，4R，5R，9R，10R，13R，14R，17R)-7-氟-3,4-二羥基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊烷[a]菲-17-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酸己酯
38-2混合物(80 mg, 0.139 mmol)溶解在甲醇(1 mL)和四氫呋喃(1 mL)的混合溶劑中，所得混合液在反應液在25℃中攪拌3 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應。反應液降至室溫，小心的滴加到冰水混合物中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水Na
2SO
4乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠用石油醚：乙酸乙酯過管柱，得到白固體，固體再經過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150 mm，3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50; 流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
37(42.6 mg, 0.074 mmol, 純度：93.24%, 保留時間t
R=1.281 min)和(3S，4R，5R，9R，10R，13R，14R，17R)-7-氟-17-((2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基苯基)己-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊二烯[a]菲-3,4-二醇
38(8.67 mg, 0.016 mmol, 純度：93.98%,產率：11.34%, 保留時間t
R=1.748 min)。
化合物
37：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.32 – 7.28 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.00 – 6.93 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 9.7, 5.9Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 2.35 – 1.94 (m, 4H), 1.88 – 1.78 (m, 5H), 1.40 (ddd, J = 18.9, 11.1, 7.2 Hz, 8H), 1.27 (t, J =14.2 Hz, 4H), 1.16 – 1.07 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.17, 127.21, 125.88, 124.00, 119.66, 109.53, 72.42, 70.88, 69.21, 54.56, 54.25, 49.92, 49.76, 47.44, 42.81, 42.20, 38.29, 36.76,36.68, 35.21, 34.82, 34.63, 34.28, 33.87, 33.47, 27.43, 24.51, 21.51, 19.39, 17.68, 12.64, 10.83.
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.25, -110.62, -111.25。
化合物
38：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 – 4.81 (m,1H), 3.86 (s, 4H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.05 – 1.68 (m, 13H), 1.49 – 1.24 (m, 10H), 1.15 – 1.07 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 6.5,3.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -119.83。
實施例
39&40化合物
39 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(3- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
40 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(3- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-3-甲氧基苯 (98 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-甲氧基苯基)己-1-醇
39-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-甲氧基苯基)己-1-醇
40-1混合物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-甲氧基苯基)己-1-醇
39-1和 (5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-甲氧基苯基)己-1-醇
40-1粗產物(70 mg, 0.11mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150 mm, 3 um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
39(48.27 mg，純度100%，產率74.12%, 保留時間t
R=2.218 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
40(4.18 mg，純度100%，產率6%, 保留時間t
R=3.272 min)。
化合物
39：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.1, 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.87 – 1.67 (m, 12H), 1.50 – 1.24 (m, 10H), 1.12 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.92 – 0.88 (m, 3H), 0.66 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.26。
化合物
40：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 (s, 0H), 6.95 – 6.90 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.66 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.78 (dddd, J = 45.2, 31.3, 23.5, 11.4 Hz, 17H), 1.49 – 1.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 11.9 Hz, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.78。
實施例
43化合物
43 24-( 羥基 {2-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 甲基 )-5α- 膽烷 -3β- 醇的製備
第一步：將乙酸-(1R, 3aS, 7S, 9aR, 11aR)-1-[(2R)-6-甲氧基-6-氧亞基己-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
I-7(1.0 g, 2.2 mmol) 溶解在中無水甲醇(10 mL)和四氫呋喃(5 mL)的混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰水溶液(5 mL, 5 mmol)，室溫反應，TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。濃縮除去有機溶劑，剩餘粗產物加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮得(5R)-5-[(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-7-羥基-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]己酸
43-1(800 mg, 2.06 mmol, 91.6%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 5.33 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.36 – 2.17 (m, 5H), 2.04 – 1.91 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 1.20 – 1.14 (m, 2H), 1.11 – 1.05 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。
第二步：將(5R)-5-[(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-7-羥基-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]己酸
43-1(300 mg, 0.77 mmol)溶解在四氫呋喃(5 mL)中，加入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯 (354 mg, 0.93 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(300 mg, 2.32 mmol)後，繼續在室溫下攪拌30分鐘，隨後加入二甲羥胺鹽酸鹽(150.2 mg, 1.54 mmol)後，繼續室溫攪拌過夜，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~20%)純化得(5R)-5-[(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-7-羥基-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]-N-甲氧基-N-甲基己醯胺
43-2(100 mg, 30%)。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 5.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (dq, J = 10.9, 5.6, 4.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.35 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 – 2.15 (m, 2H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.88 – 1.76 (m, 3H), 1.46 (d, J = 8.3 Hz, 5H), 1.43 – 1.36 (m, 3H), 1.21 (ddd, J = 26.0, 13.5, 5.9 Hz, 2H), 1.15 – 1.01 (m, 5H), 0.98 (s, 4H), 0.96 – 0.85 (m, 5H), 0.65 (s, 3H)。
第三步：將(5R)-5-[(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-7-羥基-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-a]菲-1-基]-N-甲氧基-N-甲基己醯胺
43-2(200 mg, 0.51 mmol)溶解在甲醇(5 mL)中，加入Pd/C (20 mg, 10%)，置換H
2，繼續在室溫下攪拌過夜，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~20%)純化得(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-N-甲氧基-N-甲基己醯胺
43-3(100 mg, 0.25 mmol, 50%)。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.71 (dt, J = 37.0, 17.5 Hz, 5H), 1.49 (d, J = 30.3 Hz, 8H), 1.43 – 1.13 (m, 11H), 1.13 – 1.00 (m, 5H), 1.00 – 0.88 (m, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.63 (s, 4H)。
第四步：將(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-N-甲氧基-N-甲基己醯胺
43-3(100 mg, 0.25 mmol)溶解在THF (10 mL)中，降溫至-50℃，加入DIBAL-H (0.5 mL, 5.0 eq)，升至室溫反應2 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~20%)純化得(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己醛
43-4(60 mg, 0.16 mmol, 64%)。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 9.74 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.96 – 1.62 (m, 5H), 1.55 (s, 11H), 1.45 – 1.21 (m, 14H), 1.07 (q, J = 8.5, 6.5 Hz, 5H), 1.00 – 0.84 (m, 7H), 0.78 (s, 3H), 0.63 (s, 3H), 0.60 (s, 1H)。
第五步：秤取鄰溴三氟甲氧基苯(192.8 mg, 0.8 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，乾冰-丙酮降溫至-78℃，隨後滴入丁基鋰(1.6 M, 1.15 mmol)，繼續在-78℃下攪拌一小時，另秤取(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己醛
43-4(60 mg, 0.16 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，冷卻至-78℃，隨後滴入上述丁基鋰溶液，接著維持-78℃攪拌一小時後緩慢升至室溫。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測，反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相分離乾燥，濃縮後，經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0~20%)純化得24-(羥基{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-5α-膽烷-3β-醇
43(9 mg, 0.016 mmol, 10%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.57 (dt, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 6.8, 6.2, 3.9 Hz, 2H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 – 1.60 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.29 (dd, J = 18.1, 6.2 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 1H), 1.08 – 1.03 (m, 3H), 1.02 – 0.93 (m, 3H), 0.87 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.62 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 128.44 , 128.42 , 127.40 , 127.00 , 119.93 , 71.37 , 68.11 , 67.92 , 56.43 , 56.17 , 54.29 , 44.80 , 42.57 , 39.99 , 38.54 , 38.42 , 38.17 , 36.96 , 35.67 , 35.65 , 35.62 , 35.50 , 35.46 , 35.42 , 32.05 , 31.49 , 30.95 , 29.70 , 28.70 , 28.19 , 24.17 , 22.36 , 22.23 , 21.22 , 18.50 , 18.47 , 12.30 , 12.03 .
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -56.84 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz). LC-MS： [M-OH]
+=436.4。
實施例
44&45化合物
44 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-( 3- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
45 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(3- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-3-氟苯(92 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)，磷鉬酸烤板監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
44-1和
45-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-氟苯基)己-1-醇
44-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-氟苯基)己-1-醇
45-1粗產物(70 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(3-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
44(42.38 mg，純度96.53%，產率62.92%；保留時間t
R=1.302 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(3-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
45(3.47 mg，純度91.52%，產率5%；保留時間t
R=1.730 min)。
化合物
44：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.23 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.2, 9.2 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.22 – 2.02 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.80 – 1.55 (m, 13H), 1.43 – 1.14 (m, 10H), 1.04 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 2H), 0.84 – 0.80 (m, 3H), 0.58 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.26, -113.02。
化合物
45：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.27 – 7.20 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.52 (dt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.67 (dddd, J = 32.2, 23.7, 10.5, 6.3 Hz, 17H), 1.42 – 1.16 (m, 13H), 1.05 – 0.99 (m, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 3H), 0.57 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.76, -113.02. LC-MS： [M+H-H
2O]
+= 485.65。
實施例
46&48化合物
46 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-( 2- 甲氧基 -3- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
48 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(107 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
46-1和
48-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
46-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
48-1粗產物 (70 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150 mm, 3 um；流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(3-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
46(38.58 mg，純度100%，產率53%，保留時間t
R=1.341 min)和(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-( 2-甲氧基-3-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
48(3.464mg，純度95.32%，產率5%，保留時間t
R=1.879 min)。
化合物
46：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.04 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 6.98 – 6.89 (m, 2H), 4.88 – 4.80 (m, 1H), 3.98 – 3.85 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.83 – 1.64 (m, 10H), 1.32 (ddd, J = 59.4, 28.0, 19.9 Hz, 12H), 1.10 – 1.00 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.85 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.56 (t, J = 4.6 Hz, 3H) .
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -88.63，-89.26，-110.63，-111.26，-130.48，-130.51。
化合物
48：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.07 – 6.99 (m, 1H), 6.97 – 6.88 (m, 2H), 4.84 (dt, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.04 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.68 (dddd, J = 19.3, 16.3, 8.7, 3.9 Hz, 12H), 1.40 – 1.18 (m, 9H), 1.07 – 1.00 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.97 – 0.86 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -109.78，130.48. LC-MS ： [M+H-H
2O]
+= 515.70。
實施例
47化合物
47 (3S,4R,5R,8S,9S,10R,13R,14S,17R,20R)-N-(2- 氟苯基 )-3,4- 二羥基 -N- 甲基 -5α- 膽烷 -24- 醯胺的製備
第一步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aS)-1-[(1S)-1-甲醯基乙基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
I-3(2 g, 5.368 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，室溫下加入甲氧甲醯基亞甲基三苯基膦(5.38 g, 16.105 mmol)，隨後升至90℃加熱攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測,反應結束後。冷至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~5：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R, 3E)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-3-烯-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-1(1.4 g, 54.76%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 6.82 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.52 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H),2.01 (s, 3H), 1.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.86 – 1.81 (m, 2H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 5H), 1.22 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 3H), 1.18 – 1.09 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 – 0.90 (m, 2H), 0.88 – 0.78 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
第二步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R, 3E)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-3-烯-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-1(1.4 g, 3.266 mmol)溶於THF (5 mL)和MeOH (3 mL)的混合溶劑中，依次加入氯化鎳(0.42 g, 3.266 mmol)和硼氫化鈉(0.19 g, 4.900 mmol)後，室溫攪拌。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測。 反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30：1~10：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-2(1.1 g, 66.47%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 5.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 – 1.92 (m, 2H), 1.87 – 1.75 (m, 4H), 1.63– 1.55 (m, 2H), 1.49 – 1.37 (m, 5H), 1.27 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.18 – 1.02 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。
第三步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-2(1.1 g, 2.554 mmol)溶於氯仿(10 mL)中，依次加入二氧化硒(1.42 g, 12.772 mmol)和NMM (1.55 g, 15.326 mmol)，隨後升至75℃，攪拌。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測，反應結束後，矽藻土過濾除去不溶固體，濾液加入水和二氯甲烷萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30：1~2：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-羥基-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-3(630 mg, 1.270 mmol, 49.70%)白色固體。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.73 – 5.63 (m, 1H), 4.70 (dt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 2.40 – 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 4H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.85 (d, J =11.8 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.54 – 1.52 (m, 1H), 1.47 – 1.37 (m, 3H), 1.34 – 1.21 (m, 4H), 1.20 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.09 – 1.04 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 15.0 Hz, 3H)。
第四步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-羥基-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基-2, 3, 3a, 3b, 4, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b, 10, 11, 11a-十四氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-3(30 mg, 0.067 mmol)溶於醋酸(3 mL)中，加入二氧化鉑(15.25 mg, 0.067 mmol)後，氫氣置換，隨後升至40℃攪拌。TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測，反應結束後，過濾除去催化劑，隨後濃縮除去大部分醋酸，以飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~2：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-羥基-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-4(8 mg, 0.016 mmol, 23.89%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 4.70 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.40 – 2.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 – 1.78 (m, 4H), 1.77 – 1.71 (m, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.32 (dd, J = 24.6, 13.3 Hz, 7H), 1.08 (q, J = 9.9, 8.1 Hz, 4H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.63 (s, 3H), 0.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H)。
第五步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-羥基-1-[(2R)-5-甲氧基-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1, 2-i]菲-7-基酯
47-4(100 mg, 0.223 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)和甲醇(2 mL)的混合溶劑中，室溫下加入氫氧化鋰(0.669 mL, 0.669 mmol)，隨後繼續在室溫下攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測。反應結束後，加入1 N鹽酸交接pH=3-4，隨後加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1~0：1)純化得3β-羥基-4β-羥基-5α-膽烷-24-酸
47-5(70 mg, 72.00%)白色固體。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.50 – 3.41 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 2H), 1.77 – 1.63 (m, 4H), 1.55 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.16 – 1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 4H), 0.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 – 0.82 (m, 1H), 0.67 (s, 3H), 0.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。
第六步：秤取3β-羥基-4β-羥基-5α-膽烷-24-酸
47-5(72 mg, 0.183 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三乙胺(0.076 mL, 0.550 mmol)和DMAP (2.24 mg, 0.018 mmol)後，室溫攪拌下，加入乙酸酐(0.034 mL, 0.367 mmol)，隨後繼續攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測。反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~3：1)純化得4β-乙醯氧基-3β-乙醯氧基-5α-膽烷-24-酸
47-6(81 mg, 83.39%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 5.18 (s, 1H), 4.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.44 – 2.35 (m, 1H), 2.25 (q, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92 – 1.70 (m, 5H), 1.69 – 1.37 (m, 7H), 1.35 – 1.25 (m, 7H), 1.09 (q, J = 18.1, 14.6 Hz, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H)。
第七步：秤取4β-乙醯氧基-3β-乙醯氧基-5α-膽烷-24-酸
47-6(50 mg, 0.105 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，室溫下滴加SOCl
2(0.015 mL, 0.210 mmol)，隨後在40℃下攪拌2小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測，反應完後，濃縮除去溶劑，隨後再以二氯甲烷稀釋，冰浴冷卻下加入二異丙基乙基胺(0.017 mL, 0.105 mmol)，接著滴加(2-氟苯基)(甲基)胺(13.14 mg, 0.105 mmol)，滴加完後，漸漸升溫至40℃，攪拌過夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測，反應結束後，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30：1~2：1)純化得乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-乙醯氧基-1-[(2R)-5-[(2-氟苯基)(甲基)氨基]-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
47-7(20 mg, 29.39%)白色固體。
第八步：秤取乙酸-(1R, 3aS, 3bS, 5aR, 6R, 7S, 9aR, 9bS, 11aR)-6-乙醯氧基-1-[(2R)-5-[(2-氟苯基)(甲基)氨基]-5-氧亞基戊-2-基]-9a, 11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
47-7(60 mg, 0.103 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)和甲醇(1 mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(28.41 mg, 0.206 mmol)後室溫攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=3：1)監測，反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相分離，乾燥，濃縮後經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~1：1)純化得(3S,4R,5R,8S,9S,10R,13R,14S,17R,20R)-N-(2-氟苯基)-3,4-二羥基-N-甲基-5α-膽烷-24-醯胺
47(40 mg, 0.076 mmol, 74.10%)白色固體。
1H NMR (399 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (q, J = 9.8, 9.4 Hz, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.53 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.71 – 1.58 (m, 6H), 1.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.06 – 0.99 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 – 0.82 (m, 5H), 0.67 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H), 0.52 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -121.32. LCMS： [M+H]
+= 500.45。
實施例
49&105化合物
49 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
105 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料2-溴-1-氟-3-甲氧基苯(107 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
49-1和
105-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(6-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
49-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-1-醇
105-1混合物(70 mg, 0.11mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40; 流速：1.5 毫升/分鐘; 管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
49(44.57 mg，純度100%，產率68.30%, 保留時間t
R=1.876 min) 和 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇(4.28 mg，純度93.67%，產率6.42%, 保留時間t
R=2.785 min)。
化合物
49：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.18 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.67 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 2.31 – 2.09 (m, 2H), 2.02 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.64 (m, 10H), 1.51 – 1.22 (m, 10H), 1.15 – 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.24, -117.19, -117.26。
化合物
105：
1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd,
J= 14.9, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dt,
J= 8.6, 4.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.66 (dd,
J= 16.9, 8.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.02 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 1.97- 1.78 (m, 7H), 1.48 – 1.24 (m, 8H), 1.15-1.07 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93 – 0.88 (m, 3H), 0.62 (d,
J= 5.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.83, -117.20, -117.28。
實施例
50&51化合物
50 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-( 4- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
51 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(4- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料4-溴-1-甲氧基苯(98 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
50-1和
51-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-甲氧基苯基)己-1-醇
50-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-甲氧基苯基)己-1-醇
51-1粗產物 (70 mg, 0.11mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3 um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(4-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
50(43.21 mg，純度100%，產率66.35%, 保留時間t
R=2.329 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(4-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
51(3.77 mg，純度80.81 %，產率4.85%, 保留時間t
R=3.557 min)。
化合物
50：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.21 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.22 – 1.99 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.81 – 1.58 (m, 10H), 1.43 – 1.12 (m, 11H), 0.99 (s, 3H), 0.95 – 0.85 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.26, -110.63，-111.26。
化合物
51：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.28 (d,
J= 3.3 Hz, 2H), 6.88 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.86 (ddt,
J= 46.3, 23.4, 12.1 Hz, 12H), 1.64 – 1.56 (m, 5H), 1.48 – 1.36 (m, 6H), 1.14 – 1.05 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.91 – 0.87 (m, 3H), 0.62 (d,
J= 2.7 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.79. LC-MS：[M+H-H
2O]
+= 497.60。
實施例
54化合物
54 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
將原料3-溴吡啶(169 mg, 1.07 mmol, 5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.34 mL, 0.86 mmol, 4 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(100 mg, 0.214 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL 水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到白色固體
54-1，溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，緩慢滴加3 M鹽酸水溶液(1 ml)，TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
54(36.95 mg，純度99.63%，產率34%)。
化合物
54：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 8.55 (dd, J = 18.2, 3.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J =6.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.85 – 1.78 (m, 4H), 1.75 – 1.66 (m, 4H), 1.58(s, 3H), 1.43 – 1.29 (m, 7H), 1.22 (s, 1H), 1.11 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H),0.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.25。
實施例
62化合物
62 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-{2- 氟 -4-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 }-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-2-氟-4-[(三氟甲基)氧基]苯(97 mg, 0.37 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.28 mL, 0.32 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-氟-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
62-1粗產物(50 mg)，直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-氟-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
62-1(50 mg, 0.1mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，後手性拆分得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-{2-氟-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
62(19.80 mg，純度95.76%，產率50.53%)。
化合物
62：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.23 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.2, 9.2 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.53 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.22 – 2.02 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.80 – 1.55 (m, 13H), 1.43 – 1.14 (m, 10H), 1.04 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.93 – 0.86 (m, 2H), 0.84 – 0.80 (m, 3H), 0.58 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ -58.06, -58.07, -58.09, -88.65, -89.28, -110.65, -111.27, -115.89, -115.92。
實施例
63&64化合物
63 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-( 2- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
64 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-2-氟-3-甲氧基苯(77 mg, 0.37 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃 (3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.28 mL, 0.32 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
63-1和
64-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)己-1-醇
63-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-甲氧基苯基)己-1-醇
64-1粗產物(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30；流速：2.0 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
63(29.11 mg，純度99.70%，產率77.81%，保留時間t
R=1.966 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
64(2.06mg，純度98.77%，產率5.70%，保留時間t
R=2.943 min)。
化合物
63：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.05 (dt, J = 13.5, 7.9 Hz, 2H), 6.91 – 6.85 (m, 1H), 5.05 – 4.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.29 – 2.11 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.89 – 1.63 (m, 13H), 1.39 (ddd, J = 29.8, 17.0, 8.6 Hz, 8H), 1.11 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26, -142.59, -142.62。
化合物
64：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.14 – 7.04 (m, 2H), 6.95 – 6.89 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.67 – 3.59 (m, 1H), 2.68 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.00 – 1.75 (m, 10H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 1.52 – 1.44 (m, 5H), 1.14 (dd, J = 18.2, 5.5 Hz, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.96 – 0.92 (m, 3H), 0.89 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.79, -142.59, -142.62。
實施例
67&68化合物
67 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-( 2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
68 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(76 mg, 0.37 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.28 mL, 0.32 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
67-1和
68-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)己-1-醇
67-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)己-1-醇
68-1粗產物(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150 mm, 3um；流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=65/35 流速：2.0 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
67(16 mg，純度100%，產率29.77%, 保留時間t
R=1.135 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
68(1.17 mg，純度98.44%，產率2.57%, 保留時間t
R=1.497 min)。
化合物
67：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33 (td, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (m, 10H), 1.08 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.25, -117.79, -117.83. LC-MS ：[M+1-H
2O]
+= 535.80。
化合物
68：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.74 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 1.45 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.08 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.3 Hz, 4H), 0.62 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -109.79, -117.80, -117.83. LC-MS：[M+H-H
2O]+ = 515.70。
實施例
69化合物
69 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2,4,6- 三氟苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料2-溴-1,3,5-三氟苯(79 mg, 0.37 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.28 mL, 0.32 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)己-1-醇
69-1粗產物(50 mg)直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)己-1-醇
69-1(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30；流速：2.0 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2,4,6-三氟苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
69(13.91 mg，純度98.75%，產率24.77%，保留時間t
R=1.107 min)。
化合物
69：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.65 (m, 2H), 4.98 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.83 (m, 5H), 1.68 (ddd,
J= 13.6, 10.8, 5.5 Hz, 3H), 1.35 (m, 9H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd,
J= 16.3, 5.7 Hz, 2H), 0.89 (t,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.65 (d,
J= 2.9 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -109.16, -110.64, -111.26, -112.09, -112.16。
實施例
70&71化合物
70 或 71 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,3- 二甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
71 或 70 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,3- 二甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-2,3-二甲氧基苯(81.4 mg, 0.38 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.13 mL, 0.32 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(50 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(20 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)己-1-醇粗產物, 粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)純化，得到白色固體(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)己-1-醇
70-1(32 mg，產率49%)。
第二步：將反應物(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)己-1-醇
70-1(32 mg, 0.053 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=75：25)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 管柱：Daicel CHIRALPAK OZ3，3*150mm，3um; 流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=50/50;流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到
70(5.68 mg，純度94%，產率18%, 保留時間t
R=1.909 min))和
71(5.06 mg，純度95%，產率16%, 保留時間t
R=2.840 min)。
化合物
70：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.05 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.91 (dd,
J= 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 – 3.71 (m, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 2.32 – 2.11 (m, 2H), 2.11 – 2.05 (m, 1H), 2.00 – 1.94 (m, 1H), 1.86 – 1.77 (m, 4H), 1.72 – 1.60 (m, 4H), 1.48 – 1.37 (m, 6H), 1.30 – 1.24 (m, 3H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 1.07 – 1.02 (m, 4H), 1.01 – 0.95 (m, 1H), 0.94 – 0.85 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.94 (d,
J= 235.7 Hz, 1F), -110.94 (d,
J= 236.0 Hz, 1F)。
化合物
71：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.05 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (dd,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (dd,
J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.90 (t,
J= 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 – 3.71 (m, 1H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 2.40 – 2.23 (m, 1H), 2.22 – 2.01 (m, 2H), 2.00 – 1.93 (m, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 4H), 1.77 – 1.65 (m, 5H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.50 – 1.33 (m, 6H), 1.32 – 1.24 (m, 3H), 1.23 – 1.16 (m, 1H),1.14 – 1.03 (m, 6H), 1.01 – 0.93 (m, 1H), 0.89 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.95 (d,
J= 236.5 Hz, 1F), -110.94 (d,
J= 236.0 Hz, 1F)。
實施例 72&73 化合物 72 (1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇 的製備 化合物 73 (1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇的製備
第一步：將(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR) -7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b, 10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
I-7(1 g, 2.25 mmol, 1 eq)溶於四氫呋喃(10 mL)，向溶液中加入乙酸鈷(80 mg, 0.45 mmol, 0.2 eq)，N-羥基臨苯二甲醯亞胺(0.15 g, 0.90 mmol, 0.4 eq)，過氧化叔丁醇(1.01 g, 11.25 mmol, 5 eq)，室溫攪拌20小時。反應完成後，加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，將得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥後旋轉乾燥得到粗產物，粗產物經矽膠過管柱(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-4-氧亞基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-1(0.6 g, 1.31mmol, 產率：58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ5.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.64 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.48 (dddd, J = 15.6, 12.1, 9.1, 2.4 Hz, 3H), 2.25 (ddd, J = 22.3, 12.9, 5.3 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 – 1.95 (m, 2H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.79 – 1.65 (m, 2H), 1.65 – 1.46 (m, 5H), 1.40 (ddd, J = 11.6, 8.9, 4.3 Hz, 2H), 1.28 (ddd, J = 10.9, 10.5, 5.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 – 1.05 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
第二步：將化合物 (5R)-5-[(1R,3aS,3bS,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-4-氧亞基-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-1(0.6 g, 1.31 mmol, 1 eq)溶於乙酸乙酯(15 mL)中，然後向其中加入鈀碳(10%)(120 mg)，室溫攪拌12小時後。過濾，旋轉乾燥有機溶劑得到產物(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-4-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-2(450 mg, 0.977 mmol, 產率：75%)為油狀化合物。
1H NMR (400 MHz, cdcl
3)
δ5.36 – 5.24 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.00 – 2.81 (m, 5H), 2.70 – 2.58 (m, 5H), 2.55 – 2.47 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 2.35 – 2.26 (m, 2H), 2.22 – 2.10 (m, 6H), 2.09 – 1.99 (m, 3H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.67 – 1.60 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H)。
第三步：將化合物(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-9a,11a-二甲基-4-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-2(150 mg, 0.326 mmol, 1.0 eq)、DAST (157 mg, 0.977 mmol, 3 eq)溶於四氫呋喃(5 mL)中，80℃攪拌3小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。反應完成後向其中加入水摧滅，然後用乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥得到粗產物,然後經過矽膠分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-3及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-7-乙醯氧基-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
73-1的白色固體混合物(70 mg, 0.145 mmol, 以
72-3計算產率：45%)。化合物
72-3：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75 – 4.63 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 2.10 – 1.91 (m, 5H), 1.84 (ddd, J = 9.3, 7.6, 3.7 Hz, 3H), 1.78 – 1.65 (m, 5H), 1.57 – 1.49 (m, 3H), 1.45 – 1.22 (m, 7H), 1.09 (ddd, J = 28.8, 14.4, 9.4 Hz, 5H), 0.94 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 0.71 – 0.62 (m, 3H)。
第四步：將混合物 (5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-3及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-7-乙醯氧基-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
73-1的混合物(120 mg, 0.249 mmol，1.0 eq)溶於甲醇(5 mL)中，緩慢加入碳酸鉀(171 mg, 1.243 mmol，5.0 eq)，反應系統在室溫攪拌5小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-4及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-7-羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
73-2白色固體混合物(100 mg，純度95%，以
72-4計算產率91%)，粗產物直接用於下一步反應。
第五步：將(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-4及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-7-羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
73-2混合物(1.1 g, 2.496 mmol，1.0 eq)溶於二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入氯(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽烷(1.72 g, 6.24 mmol，2.5 eq)和咪唑(0.84 g, 12.48 mmol，5.0 eq)反應系統在40度攪拌12小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-5及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
73-3的混合物(1.65 g，純度95%，以
72-5計算產率92%)。
化合物 72-5 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 7.63 – 7.56 (m, 4H), 7.36 – 7.26 (m, 6H), 3.55 (d, J = 27.4 Hz, 4H), 2.25 – 2.12 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.74 (dd, J =13.6, 6.1 Hz, 2H), 1.65 – 1.49 (m, 6H), 1.45 – 1.34 (m, 5H), 1.30 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 4H), 1.23 – 1.13 (m, 5H), 1.04 – 1.00 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (t, J = 5.6Hz, 3H), 0.76 – 0.71 (m, 3H), 0.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 3H)。
第六步：將白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
72-5及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
73-3的混合物(2.5 g, 3.682 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(20 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.42 g, 11.05 mmol，3 eq),反應系統在室溫攪拌1小時。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己-1-醇
72-6及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己-1-醇
73-4的混合物(1.7 g，純度95%，以
72-6計算產率72%)。
化合物 72-6 ： 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70 – 7.62 (m, 4H), 7.45 – 7.33 (m, 6H), 3.63 (s, 3H), 1.93 (d,J = 12.7Hz, 1H), 1.81 (d,J = 9.4Hz,2H), 1.68 – 1.60 (m, 3H), 1.54 (s, 7H), 1.38 (ddd,J = 23.8, 18.6, 8.6Hz, 8H), 1.25 (d,J = 7.1Hz, 5H), 0.90 (d,J = 6.5Hz, 4H), 0.82 (s,4H), 0.63 (s, 3H)。
第七步：將白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己-1-醇
72-6及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己-1-醇
73-4的混合物(1.6 g, 2.46 mmol，1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(2.08 g, 4.92mmol，2.0 eq)，反應系統在室溫攪拌2小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和亞硫酸鈉(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己醛
72-7及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己醛
73-5的混合物(1.4 g，純度95%，以
72-7計算產率87%)。
化合物 72-7 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 9.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.63 (m, 4H), 7.44 – 7.34 (m, 6H), 3.59 (td, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.38(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.04 (s, 10H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.62 (d, J = 12.3 Hz, 3H)。
第八步：將原料1-溴-2-甲氧基苯(173 mg, 0.9 mmol, 4 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.28 mmol, 3 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己醛
72-7及(5R)-5-[(1R,3aR,5aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己醛
73-5的混合物(150 mg, 0.23 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
72-8及(5R)-5-[(1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
73-6的粗產物(70 mg, 0.11 mmol)，直接投下一步。
第九步：將白色固體(5R)-5-[(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
72-8及(5R)-5-[(1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-9a,11a-二甲基-7-{[(2-甲基丙-2-基)二苯基甲矽基]氧基}-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-甲氧基苯基)己-1-醇
73-6的混合物(70 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入四丁基氟化銨(1 mL, 1 mol/L)，反應系統在40小時攪拌12 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IE_3, 3.0*150mm, 3 um; 流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=50/50;流速：1.5 毫升/分鐘;管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇
72(35 mg，純度100 %，產率56%，保留時間t
R=1.682 min)和(1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇
73(5 mg，純度100%，產率8%，保留時間t
R=2.241 min)。
72：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.00 – 6.84 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 – 3.58 (m,1H), 1.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.88 – 1.69 (m, 8H), 1.64 – 1.51 (m, 4H), 1.46 – 1.28 (m, 9H), 1.24– 1.11 (m, 2H), 1.10 – 0.95 (m, 4H), 0.90 (dt, J = 7.6,3.8 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.65 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.96, -89.59, -110.85, -111.48。
73：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 7.31 – 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 32.7, 7.8 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 – 3.54(m, 1H), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.81 (ddd, J = 17.2, 12.6, 8.5 Hz, 6H), 1.64 (s, 2H), 1.54 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 1.44 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 3H), 1.34 –1.28 (m, 5H), 1.13 – 1.02 (m, 4H), 0.91 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 0.71 – 0.60 (m, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -106.98, -110.64。
實施例 74&75 化合物 74 (1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇的製備
化合物 75 (1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇的製備
參照實施例
72&
73，將第八步的1-溴-2-甲氧基苯換為1-溴-2-氟苯，並通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC;層析管柱：Daicel CHIRALPAK IE_3, 3.0*150mm, 3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50; 流速：1.5 毫升/分鐘; 管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇
74(35 mg，純度100%，產率56%, 保留時間t
R=1.167 min)和(1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇
75(5 mg，純度100%，產率8%, 保留時間t
R=1.410 min)。
化合物 74：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.00 – 6.84 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 – 3.58 (m,1H), 1.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.88 – 1.69 (m, 8H), 1.64 – 1.51 (m, 4H), 1.46 – 1.28 (m, 9H), 1.24– 1.11 (m, 2H), 1.10 – 0.95 (m, 4H), 0.90 (dt, J = 7.6,3.8 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.65 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.98, -89.60, -110.85, -111.48, -119.75, -119.78。
化合物 75：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 7.31 – 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 32.7, 7.8 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 – 3.54(m, 1H), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.81 (ddd, J = 17.2, 12.6, 8.5 Hz, 6H), 1.64 (s, 2H), 1.54 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 1.44 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 3H), 1.34 –1.28 (m, 5H), 1.13 – 1.02 (m, 4H), 0.91 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 0.71 – 0.60 (m, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ 110.61, 105.12, 105.11。
實施例
76化合物
76 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料4-溴-吡啶(118.50 mg, 0.75 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(2.5 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲并[1，2-d][1,3]二羥基-8-基)己醛
I(100 mg, 0.21 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)得到白色固體(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環-8-基)-1-(吡啶-4-基)己-1-醇
76-1(24 mg, 純度90%，產率18.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.02 (d,
J= 15.0 Hz, 1H), 2.20 (dd,
J= 22.6, 14.8 Hz, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 3H), 1.82 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 1.76 – 1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.07 (s, 2H), 0.90 (dd,
J= 7.0, 3.8 Hz, 2H), 0.65 (d,
J= 11.8 Hz, 2H)。
第二步：將反應物(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環-8-基)-1-(吡啶-4-基)己-1-醇
76-1(24 mg, 0.044 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150mm，3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30; 流速：2.0毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(吡啶-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
76(3.04 mg，純度100%，產率13.7%, 保留時間t
R=1.965 min)。
化合物
76：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.64 – 3.55 (m, 1H), 2.23 – 2.14 (m, 1H), 1.96 (d, J =12.7 Hz, 1H), 1.82 – 1.65 (m, 10H), 1.46 – 1.23 (m, 10H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65(s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.62，-89.25，-109.77，-110.65，-111.24。
實施例
77化合物
77 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊熳 -4- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料4-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二唑(177.8 mg, 0.75 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(4 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.26 mL, 0.64 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(100 mg, 0.21 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)監測反應完全。將20 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(30 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得粗產物，粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)純化，得到白色固體得到(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環戊醇-8-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]三氧雜環戊烯-4-基)己-1-醇
77-1(80 mg，產率60%)。
第二步：將反應物(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環戊醇-8-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]三氧雜環戊烯-4-基)己-1-醇
77-1(80 mg, 0.13 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=80：20)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150 mm，3 um；流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=70/30；流速：2.0毫升/分鐘；管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-4-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
77(28.80 mg，純度97%，產率38%, 保留時間t
R=0.921 min)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.13 (dd,
J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.94 – 4.83 (m, 1H), 3.77 – 3.71 (m, 1H), 3.65 – 3.54 (m, 1H), 2.30 – 2.05 (m, 2H), 2.02 – 1.90 (m, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 6H), 1.75 – 1.63 (m, 3H), 1.50 – 1.39 (m, 4H), 1.38 – 1.32 (m, 3H), 1.31 – 1.20 (m, 2H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 1.07 – 1.02 (m, 4H), 1.01 – 0.94 (m, 1H), 0.92 – 0.85 (m, 3H), 0.65 (d,
J= 1.9 Hz, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -49.75 (qd, J = 97.3, 9.6Hz, 2F), -88.95 (d, J = 235.8Hz, 1F), -110.94 (d, J = 235.9Hz, 1F)。
實施例
80化合物
80 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料3-溴-2-甲氧基吡啶 (141 mg, 0.75 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.26 mL, 0.64 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(100 mg, 0.214 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟吡啶-3-基)己-1-醇
80-1(50 mg)粗產物，直接投下一步。LC-MS：[M+H-H
2O]
+= 594.3。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟吡啶-3-基)己-1-醇
80-1(50 mg, 0.086 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150mm，3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40;流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
80(4.06 mg，純度100%，產率8.07%，保留時間t
R=1.683 min)。
化合物
80：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (d, J =12.9 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 7H), 1.72 (s, 4H), 1.40 (s, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (m, 3H), 0.90 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -72.48，-76.69， -88.63, -89.26, -110.61, -111.22. LC-MS： [M+H]
+= 524.35。
實施例
81&83化合物
81 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-( 2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
83 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料3-溴-2-甲氧基吡啶(141 mg, 0.75 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.26 mL, 0.64 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(100 mg, 0.214 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
81-1和
83-1粗產物混合物(80 mg)，直接用於下一步。LC-MS： [M+H-H
2O]
+= 594.3。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aS,12bS)-11,11,12a-三氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
81-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
83-1粗產物(80 mg, 0.14 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IB 4.6*250mm，5um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50;流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aS,6S,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4,5a-三氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
81(22.46 mg，純度99.06%，產率30.11%，保留時間t
R=1.484 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
83(1.98 mg，純度89.13%，產率2.75%，保留時間t
R=1.986 min)。
化合物
81：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 1H),3.60 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.36 (m, 11H), 1.10 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 6.5, 3.3Hz, 3H), 0.66 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.63, -111.26. LC-MS： [M+H]
+= 536.35。
化合物
83：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H),2.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.81 (dd, J = 20.6, 13.4 Hz, 6H), 1.77 (s, 3H), 1.61 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.44 (m, 7H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (m, 3H), 1.05 (s,3H), 0.92 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.77. LC-MS： [M+H]
+= 516.35。
實施例 82&87 化合物 87 (1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6- 二氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇的製備
化合物 82 (1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6- 二氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇的製備
參照實施例
74&75，將第八步的1-溴-2-甲氧基苯換為2-溴-1,3-二氟苯，並通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IB 4.6*250mm, 5um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bR,7S,9aS,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇
87(35 mg，純度100%，產率56%，保留時間t
R=1.293 min)和(1R,3aR,7S,9aS,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟苯基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇
82(5 mg，純度100%，產率8%，保留時間t
R=1.646 min)。
87：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 – 7.16 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 – 3.53 (m, 1H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.86 –1.70 (m, 7H), 1.64 – 1.49 (m, 4H), 1.47 – 1.25 (m, 10H), 1.07 (ddd, J = 27.8, 15.1, 11.4 Hz, 5H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.65 (d, J = 3.7Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.97, -89.60, -110.85, -111.48, -115.39, -115.46。
82：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.63 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 3H), 1.91(s, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.68 – 1.48 (m, 6H), 1.44 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30(dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 4H), 1.13 (d, J =12.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.92 – 0.84 (m, 5H), 0.80 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 0.66 (dd, J = 28.8, 3.7 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -110.61, -115.39, -115.46。
實施例
84&88化合物
84 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-{3-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物 88 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-{3-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-3-[(三氟甲基)氧基]苯(126.7 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0
eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
84-1和
88-1粗產物混合物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
84-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-[(三氟甲基)氧基]苯基)己-1-醇
88-1粗產物(70 mg, 0.11mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150 mm, 3 um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=65/35；流速：2.0 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
84(33.05 mg，純度99.04%，產率49.94%，保留時間t
R=0.700 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3-[(三氟甲基)氧基]苯基)己-2-基]己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
88(2.97 mg，純度97.97%，產率4.96%，保留時間t
R=0.927 min)。
化合物
84：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 – 4.65 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.29 – 2.07 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.88 – 1.77 (m, 8H), 1.77 – 1.60 (m, 5H), 1.50 – 1.24 (m, 10H), 1.11 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.89 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -57.72, -88.64, -89.27, -110.64, -111.26。
化合物
88：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.74 – 4.67 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.65 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.90 – 1.66 (m, 11H), 1.61 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.45 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 4H), 1.35 – 1.22 (m, 7H), 1.09 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 1.3 Hz, 3H). LC-MS： [M+1-H
2O]
+= 551.30。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -57.72, -109.77。
實施例
89&90化合物
89 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(1,3- 硫雜氮雜環戊熳 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
90 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(1,3- 硫雜氮雜環戊熳 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1,3-硫雜氮雜環戊熳(44.7 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.8 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀
89-1和
90-1粗產物(70 mg)，然後其直接用於下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(1,3-硫雜氮雜環戊熳-2-基)己-1-醇
89-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(3-[(1,3-硫雜氮雜環戊熳-2-基)己-1-醇
90-1粗產物(70 mg, 0.1mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3 um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1,3-硫雜氮雜環戊熳-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
89(17.91 mg，純度93.50%，產率36.11%，保留時間t
R=1.209 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1,3-硫雜氮雜環戊熳-2-基)己-2-基]己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
90(2.09mg，純度98.75%，產率4.63%，保留時間t
R=1.618 min)。
化合物
89：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 – 7.69 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.17 – 1.97 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.85 – 1.54 (m, 8H), 1.43 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.37 – 1.15 (m, 9H), 1.05 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H). LC-MS： [M+1]
+= 512.37。
19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.65, -109.27。
化合物
90：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.84 – 1.56 (m, 10H), 1.47 – 1.27 (m, 8H), 1.25 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 1.07 (ddd, J = 35.6, 21.8, 13.4 Hz, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H). LC-MS： [M+1]
+= 492.25。
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -103.90。
實施例
91&92化合物
91 或 92 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6- 羥基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和化合物
92 或 91 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6- 羥基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料2-溴吡啶(118.50 mg, 0.750 mmol)溶解在無水四氫呋喃(5 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.257 mL, 0.643 mmol)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(100 mg, 0.214 mmol)溶解在四氫呋喃(5 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(吡啶-2-基)己-1-醇
91-1(70 mg, 0.103 mmol, 47.88%)粗產物。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(吡啶-2-基)己-1-醇
91-1(70 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150mm，3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=65/35;流速：2.0毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到化合物
91(4.46 mg, 0.009 mmol, 6.89%, 保留時間t
R=1.776 min)和化合物
92(5.72 mg, 0.011 mmol, 8.25%, 保留時間t
R=1.986 min)。
化合物
91：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.57 (m, 1H), 2.29 – 2.09 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 0H), 1.85 – 1.77 (m, 1H), 1.76 – 1.70 (m, 1H), 1.56 – 1.45 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 1.34 – 1.24 (m, 2H), 1.15 – 1.08 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 1H), 0.89 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.63，-89.26，-110.62，-111.25。
化合物
92：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 28.4, 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 4H), 1.70 (m, 6H), 1.33 (ddd, J = 20.1, 16.0, 6.8 Hz, 11H), 1.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 11.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.58，-89.21，-110.56，-111.19。
實施例
93化合物
93 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-5-( 羥基環丙基 ) 戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將反應物(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二羥-8-基)己酸甲酯
I-13(400 mg, 0.805 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(6 mL)中，加入稀鹽酸(3 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=10：1，磷鉬酸烤板)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(30 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(50 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=80：20)純化，得到白色固體(5R)-5-((3S，4R，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-7，7-二氟-3，4-二羥基-10，13-二甲基十六氫-1H-環戊并[a]菲17-基)己酸甲酯
93-1(330 mg，純度90%，產率73.42%)。化合物
93-1：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.74 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.31 – 2.23 (m, 2H), 1.97 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 5H), 1.75 – 1.66 (m, 4H), 1.55 – 1.43 (m, 4H), 1.43 – 1.33 (m, 5H), 1.15 – 1.07 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (d,
J= 3.0 Hz, 2H), 0.93 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.96 (d,
J= 235.9 Hz, 1F), -110.94 (d,
J= 236.0 Hz, 1F)。
第二步：室溫下，將化合物(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己酸甲酯
93-1(300 mg，0.66 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(15 mL)，氮氣保護下加入鈦酸異丙酯(938 mg， 3.30 mmol，5.0 eq)，慢慢滴加乙基溴化鎂(1M in THF，6.6 mL，6.60 mmol，10 eq)，保持溫度18～20℃。然後室溫攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測反應。氯化銨溶液淬滅，並加入乙酸乙酯(30 mL)和水(20 mL)，矽藻土過濾，水相用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機相合併用飽和鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-5-(羥基環丙基)戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
93-2(185 mg，純度：90%，產率：61.67%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.56 (m, 1H), 2.27 – 2.11 (m, 1H), 1.98 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.91 – 1.78 (m, 5H), 1.77 – 1.65 (m, 4H), 1.54 (dd,
J= 13.4, 9.8 Hz, 3H), 1.49 – 1.39 (m, 6H), 1.16 – 1.08 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.97 (m, 1H), 0.94 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.91 – 0.82 (m, 2H), 0.73 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.47 – 0.41 (m, 2H)。
第三步：室溫下將((1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-5-(羥基環丙基)戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
93-2(185 mg，0.41 mmol，1.0 eq)溶解於二氯甲烷(4 mL)和四氫呋喃(2 mL)，在室溫下加入三乙胺(41 mg，1.23 mmol，3 eq)，4-二甲氨基吡啶(40 mg，0.33 mmol，0.8 eq)和苯甲醯氯(58 mg，0.62 mmol，1.5 eq)，隨後在室溫下攪拌4小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應，反應結束後，用冰水(20 mL)淬滅，乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相飽和鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)和SFC拆分(儀器：Waters Acquity UPCC管柱：Daicel CHIRALPAK IH_3，3.0*150 mm，3um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30；流速：2.0毫升/分鐘；管柱溫度：37度)得到白色固體苯甲酸-(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6-羥基-1-[(2R)-5-(羥基環丙基)戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
93-3(75 mg，純度：95%，產率：32.75%, 保留時間t
R=1.171 min)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.04 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 7.8 Hz, 2H), 4.99 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.25 (d,
J= 35.4 Hz, 1H), 2.02 (dd,
J= 17.0, 8.7 Hz, 2H), 1.83 (d,
J= 10.0 Hz, 7H), 1.55 (s, 6H), 1.49 – 1.32 (m, 8H), 1.14 (s, 3H), 1.09 – 0.98 (m, 2H), 0.95 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.74 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 0.68 (s, 3H), 0.50 – 0.37 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -89.03 (d,
J= 236.3 Hz, 1F), -110.80 (d,
J= 236.4 Hz, 1F)。
第四步：室溫下，將苯甲酸-(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6-羥基-1-[(2R)-5-(羥基環丙基)戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
93-3(20 mg，0.036 mmol，1.0 eq)溶解於四氫呋喃(1 mL)和甲醇(1 mL)，在室溫下加入碳酸鉀(25 mg，0.18 mmol，5.0 eq)和水(0.5 mL)，隨後在室溫下攪拌4小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=4：1)監測反應，反應結束後，用水(10 mL)稀釋，乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，有機相飽和鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到白色固體((1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-5-(羥基環丙基)戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
93(2.79 mg，純度：100 %，產率：17.01%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.76 – 3.72 (m, 1H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 2.45 – 2.25 (m, 1H), 2.22 – 2.07 (m, 1H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.91 – 1.77 (m, 5H), 1.76 – 1.73 (m, 2H), 1.72 – 1.64 (m, 3H), 1.49 – 1.43 (m, 3H), 1.42 – 1.36 (m, 4H), 1.33 – 1.28 (m, 3H), 1.14 – 1.09 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.97 (m, 1H), 0.95 – 0.92 (m, 3H), 0.73 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.44 (t,
J= 5.4 Hz, 2H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.95 (d,
J= 235.7 Hz, 1F), -110.94 (d,
J= 235.7 Hz, 1F)。
實施例
95&96化合物
95 (4R)-4-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -6,7- 二羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -1- 基 ]-N-(2- 氟苯基 )-N- 甲基戊醯胺和
化合物
96 (4R)-4-[(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -6,7- 二羥基 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -1- 基 ]-N-(2- 氟苯基 )-N- 甲基戊醯胺的製備
第一步：將反應物(4R)-4-((3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-3-乙醯氧基-4-羥基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊二烯[a]菲17-基)戊酸甲酯
47-3(4.5 g, 10.08 mmol，1.0 eq) 溶於甲醇(50 mL)中，加入碳酸鉀(6.95 g, 50.38 mmol，5.0 eq)，反應系統在室溫攪拌30 min。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，原料消耗完畢，停止反應。將水(80 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×80 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=77：23到75：25)純化，得到白色固體(4R)-4-((3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-3,4-二羥基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊二烯[a]菲17-基)戊酸甲酯
95-1(4.0 g，9.89 mmol, 純度80%，產率78.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.68 (d,
J= 3.7 Hz, 1H), 4.14 (d,
J= 3.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 2.39 – 2.18 (m, 3H), 2.13 – 1.96 (m, 3H), 1.91 – 1.77 (m, 4H), 1.68 – 1.52 (m, 5H), 1.45 (ddd,
J= 15.1, 10.6, 4.8 Hz, 3H), 1.30 (dd,
J= 19.1, 9.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (d,
J= 9.3 Hz, 4H), 0.92 (d,
J= 6.4 Hz, 4H), 0.68 (s, 3H)。
第二步：將反應物(4R)-4-((3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-3,4-二羥基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊二烯[a]菲17-基)戊酸甲酯
95-1(3.95 g, 9.76 mmol, 1 eq)溶於丙酮(60 mL)中，加入對甲苯磺酸(1.18 g, 6.83 mmol, 0.7 eq)和4A分子篩，反應系統室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度。用飽和亞硫酸鈉淬滅停止反應。將20 mL水加入到反應系統中，使用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，收集有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，有機相真空旋轉乾燥得到粗產物。粗產物溶於乙酸乙酯中通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=95：5)得到白色固體(R)-4-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-2，2，5a，7a-四甲基-3a，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12b-四十氫-4H-環戊二烯[7，8]菲[1，2-d][1，3]二羥基-8-基)戊酸甲酯
95-2(3.5 g, 7.87 mmol， 純度90%，產率72.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.80 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 4.41 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.43 – 2.10 (m, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (t,
J= 7.1 Hz, 13H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)。
第三步：將化合物(R)-4-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-2，2，5a，7a-四甲基-3a，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12b-四十氫-4H-環戊二烯[7，8]菲[1，2-d][1，3]二羥基-8-基)戊酸甲酯
95-2(3.4 g, 7.61 mmol, 1.0 eq)溶解在丙酮(50 mL)中，加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(0.99 g, 6.12 mmol, 0.8 eq)、叔丁基過氧化氫(11 mL, 61.88 mmol, 8.0 eq)和無水醋酸鈷(II)(0.27 g, 1.52 mmol, 0.2 eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌36 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度，原料基本消耗完畢，用飽和亞硫酸鈉淬滅，將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併有機層並且用飽和食鹽水(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=87：13)，得到白色固體(R)-4-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-2,2,5a，7a-四甲基-11-氧代-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，10b，11,12b-四氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環-8-基)戊酸甲酯
95-3(0.9 g, 1.96 mmol, 純度90%，產率23.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.93 (s, 1H), 4.53 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 4.33 (dd,
J= 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.67 (d,
J= 5.3 Hz, 3H), 2.36 (ddd,
J= 15.3, 10.0, 5.1 Hz, 3H), 2.28 – 2.18 (m, 1H), 1.88 (dddd,
J= 16.7, 10.3, 9.6, 3.8 Hz, 5H), 1.59 – 1.55 (m, 4H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.33 (s, 5H), 1.18 – 1.06 (m, 2H), 0.94 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.72 (d,
J= 10.0 Hz, 3H)。
第四步：將化合物(R)-4-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12bR)-2,2,5a，7a-四甲基-11-氧代-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，10b，11,12b-四氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環-8-基)戊酸甲酯
95-3(2.4 g, 5.1 mmol，1.0 eq)溶解在甲醇(100 mL)和乙酸乙酯(50 mL)中，然後加入鈀碳(1.2 g, 11 mmol，2.2 eq)並將反應系統置換成氫氣氛圍，將反應系統置於室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。過濾反應系統，收集有機相並濃縮，得到粗產物。粗產物通過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)得到白色固體((4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸甲酯
95-4(1.7 g, 純度95%，產率67%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.07 – 4.00 (m, 1H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.81 – 2.70 (m, 1H), 2.46 – 2.32 (m, 3H), 2.26 – 2.17 (m, 4H), 1.98 – 1.74 (m, 5H), 1.65 (ddd,
J= 14.1, 6.7, 3.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 5H), 1.45 – 1.37 (m, 3H), 1.32 – 1.26 (m, 6H), 1.12 – 1.03 (m, 4H), 0.93 – 0.82 (m, 3H), 0.66 (s, 3H)。
第五步：將(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-2,2,5a,7a-四甲基-11-氧亞基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸甲酯
95-4(400 mg, 0.87 mmol)溶解在二乙胺基三氟化硫(5 mL)中，所得混合液在反應液在80℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，有小極性點生成，反應液降至室溫，加入二氯甲烷(50 mL)稀釋反應系統，小心的滴加冰水淬滅反應，分層收集有機相，水層用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40 mL)洗滌，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物加入矽膠用石油醚：乙酸乙酯=93：7過管柱，得到無色透明固體((4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸甲酯
95-5和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸甲酯
96-1的混合物(300 mg，0.62 mmol, 純度90%, 以
95-5計算產率：64.3%)。
化合物 95-5 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 – 3.95 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.29 (dddd, J = 21.8, 15.6, 9.8, 5.8 Hz, 2H), 2.06 – 1.78 (m, 7H), 1.72 – 1.59 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (ddd, J = 20.7, 13.3, 5.9 Hz, 3H), 1.34 – 1.25 (m, 8H), 1.14 – 1.05 (m, 4H), 0.93 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 12.0 Hz, 3H)。
第六步：((4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸甲酯
95-5和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸甲酯
96-1的混合物(100 mg, 0.21 mmol)溶解在四氫呋喃(1 mL)溶劑中，加入1 mol/L的氫氧化鋰溶液(0.5 mL)中，所得混合液25℃中攪拌16 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應進度，原料消耗完畢，反應液加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，飽和鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯：60：40)，得到白色固體(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸
95-6和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸
96-2混合物(65 mg, 0.14 mmol, 純度：90%，以95-6計算產率59.4%)。
化合物 95-6 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.34 (ddd, J = 25.4, 17.2, 9.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.96 – 1.57 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 34.3, 11.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.08 (t, J = 16.2 Hz, 4H), 0.90 (dd, J = 28.7, 9.1 Hz, 5H), 0.69 (s, 3H)。
第七步：(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸
95-6和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊酸
96-2混合物(50 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶在DMF (3 mL)中，依次加入HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(50 mg, 0.13 mmol, 1.2 eq)和N,N-二異丙基乙胺(28 mg, 0.22 mmol, 2.0 eq)，室溫攪拌15分鐘左右，隨後加入鄰氟苯胺(12 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq)，室溫攪拌2小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。反應結束後，反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=60：40)得到(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)戊醯胺
95-7和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)戊醯胺
96-3的混合物(30 mg, 0.053 mmol, 純度：90%，以
95-7計算產率：48.2%)。LC-MS： [M+H]
+= 562.3.
第八步：將原料(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)戊醯胺
95-7和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)戊醯胺
96-3的混合物(30 mg, 0.053 mmol, 1.0 eq)溶於DMF (2 mL)中，並將反應系統置換成氮氣氛圍。將反應系統冷卻至0℃後，緩慢加入氫化鈉(60%, 石蠟)(2.26 mg, 0.056 mmol, 1.3 eq)，接下來將反應室溫攪拌30 min後，加入碘甲烷(8.00 mg, 0.056 mmol, 1.3 eq)，反應系統在室溫攪拌2 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全，停止反應。系統中加入水(10 mL)稀釋，用EA (乙酸乙酯)(20 mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10 to 80：20)得到白色固體(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)-N-甲基戊醯胺
95-8和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)-N-甲基戊醯胺
96-4的混合物(25 mg, 純度90%，以
95-8計算產率90.3%)。LC-MS： [M+H]
+=576.4.
第八步：將反應物(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)-N-甲基戊醯胺
95-8和(4R)-4-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-N-(2-氟苯基)-N-甲基戊醯胺
96-4的混合物(25 mg, 0.043 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(1 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC；管柱：REGIS CHIRAL(S，S)-乳清O1 4.6*150mm，3.5 um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速：1.5毫升/分鐘；管柱溫度：37度)得到(4R)-4-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-N-(2-氟苯基)-N-甲基戊醯胺
95(6.60 mg，純度100%，產率29%，保留時間t
R=2.907 min)和(4R)-4-[(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-N-(2-氟苯基)-N-甲基戊醯胺
96(0.68 mg，純度97%，產率3%，保留時間t
R=3.328 min)。
化合物
95：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 7.26 – 7.14 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.26 – 2.05 (m, 2H), 2.02 – 1.89 (m, 2H), 1.89 – 1.75 (m, 6H), 1.72 – 1.60 (m, 4H), 1.45 – 1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 – 0.86 (m, 3H), 0.72 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.60 (s, 3H).
19F NMR(377MHz, CDCl3) δ -89.00 (d,J = 235.7Hz, 1F), -110.96 (d, J = 236.0Hz, 1F), -121.27 (d,J = 11.7Hz, 1F)。
化合物
96：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.43 (s, 5H), 1.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.88 (s, 4H), 0.73 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H).
19F NMR (377MHz, CDCl3) δ -109.72 (s, 1F), -121.29 (s, 1F)。
實施例
97化合物
97 (1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -7- 羥基 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-{2-[( 三氟甲基 ) 氧基 ] 苯基 } 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6- 酮的製備
第一步：將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-1-醇
1-1(220 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，將反應系統置於冰水浴中，冷卻至5℃左右，依次向反應系統中加入乙酸酐(0.1 mL, 1 mmol, 3.0 eq)，4-二甲氨基吡啶(8.55 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)和三乙胺(0.15 mL, 1 mmol, 3.0 eq)，將反應系統置於室溫下攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全後，反應液使用水(10 mL×2)洗，在使用飽和碳酸氫鈉(10 mL×2)，水相使用二氯甲烷(10 mL×2)，收集有機相真空除去得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=92：8)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-1(190 mg，純度95%，產率72%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.08 – 6.00 (m, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 15.2, 5.1 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.87 – 1.55 (m, 13H), 1.51 (s, 3H), 1.45 – 1.32 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.29 – 1.21 (m, 4H), 1.12 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.07 (s, 4H), 1.04 – 0.90 (m, 4H), 0.87 (dd, J = 6.3, 4.3 Hz, 3H), 0.69 – 0.63 (m, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -56.48, -89.01, -89.64, -111.37, -112.00。
第二步：將反應物乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-1(190 mg, 0.28 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-2(180 mg，純度99%，產率90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.26 – 7.22 (m, 1H), 6.08 – 5.98 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.89 – 1.55 (m, 13H), 1.49 – 1.29 (m, 9H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 1.05 (s, 4H), 0.95 (ddd, J = 12.4, 11.2, 2.5 Hz, 3H), 0.87 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 3H), 0.67 – 0.61 (m, 3H)。
第三步：將乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-2(180 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，將反應系統置於冰水浴中，依次向反應系統中加入乙酸酐(0.04 mL, 0.34 mmol, 1.2 eq)，4-二甲氨基吡啶(6.97 mg, 0.06 mmol, 0.2 eq)和三乙胺(0.12 mL, 1 mmol, 3.0 eq)，將反應系統置於室溫下攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全後，反應液使用水(10 mL×2)洗，在使用飽和碳酸氫鈉(10 mL×2)，水相使用二氯甲烷(10 mL×2)，收集有機相真空除去得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-3(150 mg，純度95%，產率74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.08 – 6.00 (m, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 15.2, 5.1 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.87 – 1.55 (m, 13H), 1.51 (s, 3H), 1.45 – 1.32 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.29 – 1.21 (m, 4H), 1.12 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.07 (s, 4H), 1.04 – 0.90 (m, 4H), 0.87 (dd, J = 6.3, 4.3 Hz, 3H), 0.69 – 0.63 (m, 3H)。
第四步：將化合物乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-3(140 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入戴斯馬丁試劑(176 g, 0.4 mmol, 2 eq)，所得混合液在反應液在N
2，25℃中攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應進度，原料基本消耗完畢，將飽和碳酸氫鈉(10 mL)加入到反應系統中，有機相用飽和亞硫酸鈉(3×10 mL)萃取，收集濃縮有機相。矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=92：8)，得到白色固體乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-6-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-4(150 mg, 純度90%，產率96%)。
1H NMR(400MHz, CDCl
3) δ 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 2H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 6.07 – 6.00 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.29 – 2.23 (m, 1H), 2.16 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 – 1.78 (m, 8H), 1.60 (dd, J = 23.4, 10.1 Hz, 5H), 1.45 – 1.00 (m, 14H), 0.88 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.66 – 0.60 (m, 3H)。
第五步：將反應物乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-7-乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基-6-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己基酯
97-4(50 mg, 0.08 mmol，1.0 eq) 溶於甲醇(2 mL)和四氫呋喃(2 mL)中，加入碳酸鉀(41 mg, 0.3 mmol，4.0 eq)，反應系統在室溫攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=75：25)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150mm，3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40;流速：1.5毫升/分鐘;管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-7-羥基-1-[(2R)-6-羥基-6-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6-酮
97(3.74 mg，純度99.64%，產率8.52%, 保留時間t
R=1.876 min)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 5.11 – 5.03 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 2.55 – 2.39 (m, 2H), 2.17 – 1.82 (m, 7H), 1.76 – 1.51 (m, 14H), 1.50 – 1.24 (m, 14H), 1.23 – 1.01 (m, 4H), 0.91 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -56.78, -56.79, -56.81, -90.21, -90.85, -111.50, -112.14。
實施例
98化合物
98 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(4,6- 二氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料2-溴-1,5-二氟-3-甲氧基苯(123 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.18 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-v[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
98-1粗產物(70 mg)，直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇(70 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150 mm，3 um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40; 流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
98(21.58 mg，純度100%，產率32.99%, 保留時間t
R=1.486 min)。化合物
98：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.44 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 2H), 4.98 – 4.92 (m, 1H), 3.82 (d,
J= 33.4 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,
J= 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.30 – 2.11 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.83 – 1.77 (m, 3H), 1.69 (ddd,
J= 20.3, 13.9, 9.8 Hz, 5H), 1.46 – 1.24 (m, 10H), 1.11 (dd, J = 12.7, 4.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 4H), 1.02 – 0.91 (m, 2H), 0.90 – 0.85 (m, 3H), 0.65 (d, J = 3.7 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.63, -89.25, -110.39, -110.41, -110.43, -110.62, -111.25, -113.84, -113.86, -113.91, -113.93, -114.31, -114.38。
實施例
99化合物
99 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(1,3- 氧雜氮雜環戊熳 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1,3-氧雜氮雜環戊熳(51.8 mg, 0.75 mmol, 3.5
eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.25 mL, 0.64 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(100 mg, 0.21 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(1,3-氧雜氮雜環戊熳-2-基)己-1-醇
99-1粗產物(70 mg)，直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(1,3-氧雜氮雜環戊熳-2-基)己-1-醇
99-1(70 mg, 0.1mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150mm，3um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40; 流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1,3-氧雜氮雜環戊熳-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
99(8.64 mg，純度94.39%，產率22.04%, 保留時間t
R=1.684 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.19 – 1.86 (m, 3H), 1.65 (ddd, J = 31.6, 22.1, 14.8 Hz, 9H), 1.43 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.35 – 1.22 (m, 8H), 1.05 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.65, -109.27. LC-MS： [M+1]
+= 496.3。
實施例
100&101化合物
100 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(4- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
101 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(4- 氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料4-溴-1-氟苯(65.7 mg, 0.35 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.128 mL, 0.3 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(50 mg, 0.1 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)檢測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟苯基)己-1-醇
100-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟苯基)己-1-醇
101-1粗產物(70 mg)直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟苯基)己-1-醇
100-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟苯基)己-1-醇
101-1粗產物(70 mg, 0.09mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=65/35；流速：2.0 毫升/分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
100(19.06 mg，純度99.68%，產率40.91%, 保留時間t
R=1.154 min)和 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(4-氟苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
101(1.72 mg，純度100%，產率3.85%, 保留時間t
R=1.718 min)。
化合物
100：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 2.32 – 2.14 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 5H), 1.76 – 1.58 (m, 10H), 1.46 – 1.36 (m, 5H), 1.14 – 1.07 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 16.9, 5.9 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26, -115.21, -115.27。
化合物
101：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.62 – 3.56 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.84 (s, 12H), 1.45 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 7H), 1.33 – 1.24 (m, 10H), 1.07 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 – 0.87 (m, 3H), 0.62 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -109.78, -115.21, -115.28。
實施例
102化合物
102 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4- 二氟苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料1-溴-2,4-二氟苯(101 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.18 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4-二氟苯基)己-1-醇
102-1粗產物 (70 mg)，直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4-二氟苯基)己-1-醇
102-1(70 mg, 0.12 mmol，1.0 eq) 溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150 mm，3 um; 流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40;流速：1.5毫升/分鐘; 管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4-二氟苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
102(24.38 mg，純度100%，產率37.41%,保留時間t
R=1.306 min)。
化合物
102：
1H NMR (400 MHz, , CDCl
3) δ 7.20 (td,
J= 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.91 – 6.83 (m, 2H), 5.03 (t,
J= 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.30 – 2.07 (m, 2H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 21.0, 13.2 Hz, 5H), 1.68 (ddd, J = 14.8, 7.5, 3.5 Hz, 4H), 1.39 (ddd, J = 36.8, 16.8, 8.5 Hz, 8H), 1.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 17.1, 6.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 3.7 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26, -115.39, -115.46。
實施例
107&108化合物
107 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
108 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料3-溴-6-氟-2-甲氧基吡啶(123.61 mg, 0.6 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.2 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(80 mg, 0.17 mmol，1.0 eq) 溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=87：13)純化，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
108-1和(5R)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲[1,2-d][1,3]二羥基-8-基)-1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
107-1混合物(60 mg, 純度95%，以
108-1計算產率56%)。
化合物 108-1 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.70 (td, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 2H), 1.89 – 1.55 (m, 17H), 1.51 (s, 4H), 1.44 – 1.34 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.29 – 1.24 (m, 5H), 1.13 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 2H), 0.90 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 4H), 0.67 (s, 3H)。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
108-1和(5R)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲[1,2-d][1,3]二羥基-8-基)-1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
107-1混合物(60 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150 mm，3 um，流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5毫升/分鐘管柱溫度：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
108(29.91 mg，純度90.01%，產率48.12%，SFC保留時間t
R=1.496 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
107(2.63 mg，純度85.01%，產率4.15%，SFC保留時間t
R=2.090 min)。
化合物
108：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.31 – 3.29 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.97 (dd, J = 47.3, 14.9 Hz, 2H), 1.73 – 1.54 (m, 6H), 1.42 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.36 – 1.22 (m, 9H), 1.03 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 1H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -74.51, -74.61, -86.66, -87.28, -108.65, -109.27.
LC-MS：[M+H]
+= 554.35。
化合物
107：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.02 – 1.91 (m, 3H), 1.80 – 1.54 (m, 10H), 1.37 (d, J = 11.7 Hz, 6H), 1.13 – 0.96 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -74.51, -108.66. LC-MS：[M+H-H
2O]
+= 516.35。
實施例
110&111&112&113化合物
110 或 111 ： (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
111 或 110：
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇；化合物
113 或 112 ： (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇；化合物
112 或 113 ： (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將2-溴-5-氯苯甲醚(116.28 mg, 0.525 mmol, 3.5 eq)溶解於 四氫呋喃(5 mL)中，將反應系統降溫至-78℃，向反應系統中加入正丁基鋰(0.180 mL, 0.450 mmol，2.5 mol/L, 3.0 eq)，保持-78℃，攪拌30min後，向反應系統中加入溶於四氫呋喃(1 mL)的(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.150 mmol, 1 eq)，加料完畢後在氮氣置換三次，-78℃下攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全後，用水(10 mL)萃滅，反應液用水(～10 mL)洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=95：5 to 90：10)純化，得到白色固體(5R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
112-1和(5R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環-8-基)己-1-醇
110-1的混合物(65 mg，純度 80.0%，以
112- 1計算產率56.90%)。
化合物 112-1：
1HNMR(400MHz, ) δ 2.18 – 2.17 (m, 1H), 2.08 (dd,J = 2.4, 0.5Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.46 – 1.44 (m, 1H), 1.22 – 1.19 (m, 2H), 1.15 (d,J = 3.6Hz, 3H), 0.62 – 0.60 (m, 3H), 0.60 – 0.57 (m, 2H), 0.52
– 0.50 (m, 3H), 0.49 – 0.48 (m, 2H), 0.46 (d,J = 3.0Hz, 5H), 0.43 – 0.41 (m, 4H), 0.38 (dd, J = 2.7, 1.8Hz, 10H), 0.34 (dd, J = 3.3, 2.3Hz, 2H), 0.32 (d, J = 2.0Hz, 3H), 0.31 – 0.28 (m, 1H), 0.27 (dt, J = 3.7, 1.8Hz, 4H), 0.20 (dd, J = 3.5, 0.5Hz, 3H)。
第二步：將原料(5R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
112-1和(5R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧雜環-8-基)己-1-醇
110-1的混合物(65 mg, 0.107 mmol, 1.0 eq) 溶於四氫呋喃(5 mL)中，緩慢滴加鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，氮氣置換三次，室溫攪拌1 hr。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1) 監測反應，有大極性點出現，原料點消失。反應液使用飽和碳酸氫鈉溶液(3×5 mL) 溶液洗滌。合併有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化得到白色固體(石油醚：乙酸乙酯=90：10 to 80：20)。經手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD_3, 3*150mm, 3um；流動相： A/B： CO2/EtOH(0.1%DEA)=50/50 流速：1.5 毫升/分鐘；管柱溫：37度) 得到
112(10.75 mg, 純度98.85%, 產率17.65%, 保留時間t
R=1.487 min)，
111(1.43 mg, 純度97.68%, 產率2.38%, 保留時間t
R=2.121 min)，
113(8.97 mg, 純度95.13%, 產率14.01%, 保留時間t
R=1.698 min)，
110(2.26 mg, 純度90.55%, 產率3.48%, 保留時間t
R=2.320 min)。
化合物
112：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 2.29 – 2.14 (m, 1H), 2.08 – 1.94 (m, 2H), 1.91 – 1.80 (m, 4H), 1.77 – 1.69 (m, 5H), 1.49 (s, 1H), 1.44 (s, 1H),1.42 – 1.36 (m, 5H), 1.33 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.12 (s, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63 (s, 1H), -89.26 (s, 1H), -110.62 (s, 1H), -111.25 (s, 1H)。
化合物
111：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.74 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 8.2 Hz, 3H),1.15 – 1.07 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.81 (s, 1H)。
化合物
113：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 –3.55 (m, 1H), 2.29 – 2.11 (m, 1H), 2.00 – 1.94 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 17.5, 13.4, 5.3 Hz, 10H), 1.47 – 1.23 (m, 10H), 1.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02– 0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.81 (s, 1H)。
化合物
110：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.96 – 6.92 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.66 (s,1H), 2.25 – 2.21 (m, 1H), 2.01 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 10.2 Hz, 6H), 1.76 – 1.68 (m, 7H), 1.46 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 1.06 (s, 4H),0.92 – 0.88 (m, 4H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.81。
實施例
115&116化合物
115 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6- 二甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
116 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6- 二甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料2-溴-1,3-二甲氧基苯(129.91 mg, 0.6 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.2 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(80 mg, 0.17 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=87：13)純化，得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二甲氧基苯基)己-1-醇
116-1和(5R)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)己-1-醇
115-1的混合物(60 mg, 純度95%，以
116-1計算產率56%)。
化合物 116-1：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.01 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.04 – 1.77 (m, 7H), 1.64 – 1.52 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 – 1.09 (m, 5H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 0.92 – 0.89 (m, 3H), 0.65 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.98, -88.99, -89.61, -89.62, -109.70, -111.35, -111.36, -111.97, -111.99。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二甲氧基苯基)己-1-醇
116-1和(5R)-1-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)己-1-醇
115-1的混合物(60 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=65：35)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50 流速： 1.5 ml/min 管柱溫： 37 度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇二醇
116(29.81 mg，純度100%，產率53.21%, 保留時間t
R=1.498 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
115(3.48 mg，純度88.44%，產率5.71%, 保留時間t
R=2.091 min)。
化合物
116：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 – 5.07 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 – 2.08 (m, 2H), 2.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.89 – 1.65 (m, 9H), 1.45 – 1.24 (m, 10H), 1.11 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 157.65, 128.10, 110.86, 104.28, 73.44, 71.94, 67.86, 55.70, 55.29, 50.89, 48.62, 43.96, 43.09, 39.27, 36.23, 35.76, 34.94, 28.49, 25.62, 22.64, 20.54, 18.67, 13.79, 11.87.
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.60, -89.23, -110.61, -111.24。
化合物115：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1H NMR (400 MHz, cdcl3 δ 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.84 – 3.65 (m, 7H), 3.58 (s, 1H), 2.66 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.25 – 2.13 (m, 1H), 2.06 – 1.80 (m, 9H), 1.76 – 1.60 (m, 5H), 1.50 – 1.30 (m, 9H), 1.15 – 1.07 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.93 – 0.88 (m, 3H), 0.64 (t, J = 9.1 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.88.
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -74.51, -108.66. LC-MS：[M+H-H2O]+ = 527.35。
實施例
124化合物124：(
1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6- 酮的製備
第一步：將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-1-醇
49-1(200 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，將反應系統置於冰水浴中，冷卻至5℃左右，依次向反應系統中加入三氟乙酸酐(212 mL, 1 mmol, 3.0 eq)，4-二甲氨基吡啶(8.24 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq)和三乙胺(0.14 mL, 1 mmol, 3.0 eq)，將反應系統置於室溫下攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全後，反應液使用水(10 mL×2)洗，在使用飽和碳酸氫鈉(10 mL×2)，水相使用二氯甲烷(10 mL×2)，收集有機相真空除去得到粗產物
124-1。粗產物未處理，直接投到下一步。
第二步：將反應物2,2,2-三氟乙酸-(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己基酯
124-1(200 mg, 0.3 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(4 mL)中，加入稀鹽酸(2 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=73：27)純化，得到白色固體2,2,2-三氟乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己基酯
124-2(110 mg，純度95%，產率55%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.41 – 5.20 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.55 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.83 – 1.77 (m, 3H), 1.76 – 1.69 (m, 3H), 1.56 (s, 4H), 1.45 – 1.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 1.27 – 1.19 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 4H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -75.11, -75.12, -88.65, -89.28, -110.63, -111.26, -113.97, -114.07。
第三步：將2,2,2-三氟乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己基酯
124-2(80 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，將反應系統置於冰水浴中，依次向反應系統中加入乙酸酐(25 mg, 0.25 mmol, 2 eq)，4-二甲氨基吡啶(3 mg, 0.003 mmol, 0.2 eq)和三乙胺(38 mg, 0.37 mmol, 3.0 eq)，將反應系統置於室溫下攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全後，反應液使用水(10 mL×2)洗，在使用飽和碳酸氫鈉(10 mL×2)，水相使用二氯甲烷(10 mL×2)，收集有機相真空除去得到粗產物。粗產物用快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)得到白色固體乙酸-(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(三氟乙醯基)氧基]己-2-基]-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
124-3(80 mg，純度90%，產率84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 0H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 – 4.67 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 0H), 2.28 – 2.19 (m, 1H), 2.10 – 2.08 (m, 4H), 1.93 – 1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.52 (m, 5H), 1.42 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.39 – 1.36 (m, 4H), 1.28 (s, 5H), 1.25 – 1.24 (m, 3H), 1.09 – 1.07 (m, 3H), 0.88 – 0.86 (m, 4H), 0.69 – 0.60 (m, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -75.11, -75.13, -88.74, -89.37, -110.55, -111.18, -113.97, -114.07。
第四步：將化合物乙酸-(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(三氟乙醯基)氧基]己-2-基]-6-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
124-3(65 mg, 0.1 mmol, 1 eq)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，氮氣保護下，依次加入四丙基高釕酸銨(10 mg, 0.03 mmol, 0.3 eq)，N-甲基嗎啉氧化物(16.54 mg, 0.14 mmol, 1.5 eq)和4A分子篩，室溫攪拌，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。反應結束，反應液過濾，濾液水洗，有機相乾燥，濃縮，粗產物快速管柱層析純化(石油醚 ： 乙酸乙酯=88：12)得到白色固體，通過手性拆分(儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IB 4.6*250mm, 5um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30；流速：2.0 ml/min；管柱溫：37度)得到白色固體乙酸-(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(三氟乙醯基)氧基]己-2-基]-9a,11a-二甲基-6-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
124-4(40 mg, 純度80%, 產率50%，保留時間t
R=0.761 min)。
1HNMR(400MHz, CDCl
3) δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 – 1.73 (m, 10H), 1.57 (dd, J = 15.5, 11.3 Hz, 5H), 1.26 (s, 6H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 5H), 0.79 (s, 3H), 0.63 (dd, J = 15.5, 3.5 Hz, 3H)。
第五步：將反應物乙酸-(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(三氟乙醯基)氧基]己-2-基]-9a,11a-二甲基-6-氧亞基十六氫-1H-環戊并[1,2-i]菲-7-基酯
124-4(40 mg, 0.06 mmol，1.0 eq)溶於甲醇(2 mL)和四氫呋喃(2 mL)中，加入碳酸鉀(41 mg, 0.3 mmol，4.0 eq)，反應系統在室溫攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=75：25)純化，得到白色固體 (1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6-酮
124(8.48 mg，純度96.50%，產率25.6%)。
化合物
124：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.22 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.7, 7.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 – 4.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.83 (ddd, J = 45.3, 23.7, 15.5 Hz, 8H), 1.52 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.39 – 1.20 (m, 10H), 1.15 – 0.94 (m, 4H), 0.89 – 0.80 (m, 3H), 0.67 (s, 2H), 0.62 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -88.27, -88.90, -109.53, -110.16, -115.06, -115.09。
實施例
126化合物126：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶(108 mg, 0.5 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.18 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(70 mg, 2.57 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將2 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(30 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
126-1粗產物(70 mg)。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
126-1(70 mg, 0.12 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(30 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×30mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=63：37)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
126(17.47 mg，純度100%，產率26.76%)。
化合物
126：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 – 8.03 (m, 1H), 6.88 (dd,
J= 9.7, 5.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.29 – 4.13 (m, 1H), 3.89 – 3.84 (m, 3H), 3.51 – 3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 1.75 – 1.55 (m, 7H), 1.46 – 1.15 (m, 14H), 1.03 (d,
J= 16.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 2H), 0.85 – 0.81 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -105.55, -105.61, -108.65, -109.27. LCMS (ESI) [M+H]
+= 554.35。
實施例
127&128化合物
127或
128：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和化合物128或127
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
49通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK AD_3, 3*150mm, 3um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 ml/min；管柱溫：37度)得到
127 (保留時間t
R=3.006 min)和
128(保留時間t
R=3.538 min)。
化合物
127：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.17 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.66 (m, 2H), 5.06 – 4.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.28 – 2.12 (m, 1H), 2.00 – 1.77 (m, 7H), 1.73 – 1.63 (m, 4H), 1.39 (ddd, J = 15.3, 9.8, 3.7 Hz, 8H), 1.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.11 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 164.39, 158.34, 119.60, 108.69, 108.45, 106.78, 106.75, 73.45, 71.95, 67.54, 55.88, 55.25, 50.89, 43.87, 43.10, 39.25, 37.86, 36.22, 35.63, 35.54, 34.93, 28.45, 25.63, 22.56, 20.52, 18.64, 13.77, 11.84.
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -208.10, -208.73, -230.29, -230.92, -236.99。
化合物
128：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.65 (m, 2H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.26 – 2.11 (m, 1H), 2.00 – 1.94 (m, 1H), 1.89 – 1.64 (m, 11H), 1.44 – 1.24 (m, 9H), 1.11 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 159.22, 158.41, 128.47, 119.54, 108.68, 108.44, 106.78, 73.44, 71.94, 67.64, 55.88, 55.23, 50.88, 48.57, 43.87, 43.09, 39.25, 38.03, 36.23, 35.74, 35.70, 34.93, 28.44, 25.62, 25.40, 22.68, 20.52, 18.63, 13.77, 11.84.
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.24, -117.19。
實施例
129化合物129：
3-[(3R)-3-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -1- 基 ] 丁基 ] 環丁 -1- 酮的製備
第一步：室溫下，將5,8-二氧阿司匹林[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯
129-A(1.5 g, 8.71 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，冰浴冷卻到0℃，然後分批加入LiAlH4 (0.66 g, 17.42 mmol)。上述混合物在0℃下反應1.5小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。反應液中加入四氫呋喃(30 mL), 然後依次加入水(0.66 mL)，15% NaOH (0.66 mL)和水(2 mL)，矽藻土過濾，乙酸乙酯淋洗(30 mL)，濾液濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(12 g，0～30% 乙酸乙酯/石油醚，30 mL/min)得到無色油狀物(5,8-二氧阿司匹林[3.4]辛烷-2-基)甲醇
129-B(1.2 g，純度：90%，產率86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.94 – 3.85 (m, 4H), 3.68 (d,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.49 – 2.38 (m, 2H), 2.29 (dt,
J= 17.0, 7.5 Hz, 1H), 2.10 (ddd,
J= 12.7, 6.6, 3.0 Hz, 2H)。
第二步：將化合物(5,8-二氧阿司匹林[3.4]辛烷-2-基)甲醇
129-B(1.2 g，8.32 mmol, 1 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)，冰浴冷卻到0℃，加入碳酸氫鈉(3.5 g, 41.62 mmol, 5 eq)和戴斯-馬丁試劑(5.3 g, 12.49 mmol，1.5 eq)，然後室溫下攪拌3小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應完全。反應液中加入硫代硫酸鈉溶液(15 mL)和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，攪拌30分鐘變澄清溶液，用二氯甲烷萃取(20 mLx2)。有機相合併後用飽和食鹽水洗(20 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲醛粗產物
129-C(620 mg，純度：90%，產率47.16%)，未純化直接用於下一步。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.74 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 3.98 – 3.85 (m, 4H), 3.00 – 2.85 (m, 1H), 2.66 – 2.48 (m, 4H).
第三步：室溫下，將甲基三苯基溴化膦(2.51 g，7.04 mmol，2 eq)溶於四氫呋喃(15 mL)，冰浴冷卻到0℃，慢慢滴加NaHMDS (1 M in THF，7.0 mL，7.0 mmol，2 eq)，並攪拌30分鐘。再滴加原料5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲醛
129-C(500 mg，3.52 mmol，1.0 eq)的四氫呋喃(5 mL)溶液。上述混合物在冰浴中攪拌1小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=2：1)監測反應完全。反應液加入水(20 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20 mLx2)。有機相合併後用飽和食鹽水洗(40 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，低溫濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(12 g, 0～5%二氯甲烷/石油醚，30 mL/min)得到無色油狀物2-乙烯基-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷
129-D(390 mg，純度：90%，產率71.19%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.93 (ddd,
J= 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.99 (ddt,
J= 17.3, 10.2, 1.5 Hz, 2H), 3.95 – 3.84 (m, 4H), 2.71 (dt,
J= 16.5, 8.2 Hz, 1H), 2.54 – 2.43 (m, 2H), 2.26 – 2.15 (m, 2H)。
第四步：室溫下，將(3S，8S，9S，10R，13S，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((S)-1-氧代丙-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊并菲-3-基乙酸酯
I-3(1.0 g, 2.68 mmol)溶解於乙酸乙酯(20 mL)，加入10% Pd/C (700 mg)和乙酸(0.5 mL)，室溫下將混合物在氫氣氛圍中攪拌40小時。HNMR監測反應。反應結束後，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋反應液，通過矽藻土過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)和飽和食鹽水洗(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體產物(3S，8R，9S，10S，13S，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((S)-1-氧代丙-2-基)十六氫-1H-環戊并菲-3-基乙酸酯
129-1(430 mg，純度：90%，產率：38.50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.56 (d,
J= 3.3 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 1H), 2.40 – 2.27 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 – 1.88 (m, 1H), 1.88 – 1.77 (m, 2H), 1.73 (dt,
J= 13.2, 3.5 Hz, 1H), 1.58 (dddd,
J= 29.5, 15.9, 12.8, 9.8 Hz, 7H), 1.44 – 1.29 (m, 4H), 1.19 (ddd,
J= 12.2, 11.0, 4.8 Hz, 3H), 1.11 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 – 0.96 (m, 3H), 0.94 – 0.86 (m, 1H), 0.84 – 0.81 (m, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.66 (dd,
J= 10.5, 4.9 Hz, 1H)。
第五步：室溫下，將甲基三苯基溴化膦(357.22 mg，2.30 mmol，2 eq)溶於四氫呋喃(15 mL)，冰浴冷卻到0℃，慢慢滴加NaHMDS (1 M in THF，2.3 mL，2.30 mmol，2 eq)，並攪拌30 min。再滴加原料(3S，8R，9S，10S，13S，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((S)-1-氧代丙-2-基)十六氫-1H-環戊烷菲-3-基乙酸酯
129-1(430 mg，1.15 mmol，1.0 eq)的四氫呋喃(5 mL)溶液。上述混合物在冰浴中攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應完全。反應液加入水(20 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(30 mL×2)。有機相合併後用飽和食鹽水洗(40 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(12 g, 0～10%乙酸乙酯/石油醚，30 mL/min)得到白色固體(3S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R)-丁-3-烯-2-基)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊并菲-3-基乙酸酯
129-2(300 mg，純度：90%，產率63.12%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.66 (ddd, J = 17.1, 10.1, 8.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 10.2, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 1H),2.13 – 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (dt, J = 12.4, 3.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.76 – 1.55 (m, 5H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.38 – 1.05 (m, 10H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 0.91 – 0.84 (m, 1H), 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.65 – 0.60 (m, 1H)。
第六步：室溫下，將(3S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R)-丁-3-烯-2-基)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊并菲-3-基乙酸酯
129-2(200 mg，0.537 mmol, 1eq)、2-乙烯基-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷
129-D(376 mg, 2.68 mmol，5 eq)和Grubbs II (228 mg，0.269 mmol，0.5 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)，封管50℃加熱10小時。通TLC (石油醚：乙酸乙酯=20：1)監測反應，有新點生成。反應液中加入20 mL水，濃縮將二氯甲烷除去，水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)。有機相合併後用飽和食鹽水洗(40 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(12 g, 0～3% 乙酸乙酯/石油醚，30 mL/min)得到淡棕色固體(3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R，E)-4-(5,8-二氧基阿司匹林[3.4]辛-2-基)丁-3-烯-2-基)-10,13-二甲基六氫-1H-環戊菲-3-基乙酸酯
129-3(60 mg，純度：90%, 產率20.77%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.41 (dd,
J= 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.23 (dd,
J= 15.2, 8.4 Hz, 1H), 4.74 – 4.61 (m, 1H), 3.94 – 3.84 (m, 4H), 2.62 (dd,
J= 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.51 – 2.39 (m, 2H), 2.18 – 2.08 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 1.85 – 1.58 (m, 6H), 1.53 – 1.43 (m, 3H), 1.37 – 1.28 (m, 5H), 1.23 – 1.01 (m, 7H), 0.98 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 – 0.84 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.66 (d,
J= 6.9 Hz, 3H)。
第七步：室溫下，將(3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R，E)-4-(5,8-二氧基阿司匹林[3.4]辛-2-基)丁-3-烯-2-基)-10,13-二甲基六氫-1H-環戊菲-3-基乙酸酯
129-3(50 mg, 0.103 mmol，1.0 eq)溶解於四氫呋喃(2 mL)和甲醇(2 mL)，在室溫下加入氫氧化鋰一水合物(43 mg，1.03 mmol，10.0 eq)和水(1 mL)，隨後在室溫下攪拌1小時，TLC (石油醚：乙酸乙酯=10：1)監測反應，反應結束後，用水(10 mL)稀釋，乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，有機相飽和鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體(3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R，E)-4-(5,8-二氧基阿司匹林[3.4]辛-2-基)丁-3-烯-2-基)-10,13-二甲基六氫-1H-環戊菲-3-醇
129-4(40 mg，純度：90%，產率：78.84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 3.91 – 3.83 (m, 4H), 3.65 – 3.51 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.49 – 2.39 (m, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.67 (ddd, J = 16.1, 13.0, 6.5 Hz, 3H), 1.52 – 1.38 (m, 5H), 1.35 – 1.28 (m, 4H), 1.16 – 1.04 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 – 0.82 (m, 4H), 0.80 (s, 3H), 0.66 (s, 3H), 0.63 – 0.57 (m, 1H)。
第八步：室溫下，將(3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R，E)-4-(5,8-二氧基阿司匹林[3.4]辛-2-基)丁-3-烯-2-基)-10,13-二甲基六氫-1H-環戊菲-3-醇
129-4(40 mg, 0.090 mmol)溶解於乙酸乙酯(5 mL)，加入10% Pd/C (40 mg)，室溫下將混合物在氫氣氛圍中攪拌4小時。HNMR檢測反應。反應結束後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應液，通過矽藻土過濾，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體(3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R)-4-(5,8-二氧基阿斯皮羅[3.4]辛-2-基)丁-2-基)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯菲-3-醇
129-5(35 mg，純度：90%，產率：78.39%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.87 (h,
J= 5.9 Hz, 4H), 3.65 – 3.53 (m, 1H), 2.39 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 1.91 (dd,
J= 25.9, 11.7 Hz, 4H), 1.78 (dd,
J= 14.2, 10.3 Hz, 2H), 1.73 – 1.61 (m, 3H), 1.51 – 1.36 (m, 6H), 1.18 (d,
J= 10.0 Hz, 4H), 1.15 – 0.94 (m, 8H), 0.89 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d,
J= 12.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.59 (d,
J= 4.0 Hz, 1H)。
第九步：將反應物(3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-17-((R)-4-(5,8-二氧基阿斯皮羅[3.4]辛-2-基)丁-2-基)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯菲-3-醇
129-5(35 mg, 0.079 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌2小時，升到40℃並攪拌1小時。通過核磁監測反應，反應完成。將水(20 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(30 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10)純化，得到白色固體3-[(3R)-3-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]丁基]環丁-1-酮
129(28 mg，純度98%，產率87.02%)。
化合物
129：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.65 – 3.54 (m, 1H), 3.20 – 3.04 (m, 2H), 2.70 – 2.57 (m, 2H), 2.36 – 2.22 (m, 1H), 1.96 (dd,
J= 9.1, 3.5 Hz, 1H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.74 – 1.62 (m, 2H), 1.61 – 1.52 (m, 4H), 1.49 – 1.44 (m, 2H), 1.37 (ddd,
J= 23.3, 15.3, 9.6 Hz, 6H), 1.25 – 1.18 (m, 2H), 1.15 – 0.95 (m, 7H), 0.93 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.87 (dd,
J= 11.1, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.65 (s, 3H), 0.64 – 0.57 (m, 1H). LC-MS：[M+H-H
2O]
+= 383.0。
實施例
130化合物
130：
(20R)-21-[(3- 羥基環丁基 ) 甲基 ]-20- 甲基 -5α- 孕甾 -3β- 醇的製備
第一步：室溫下，將3-((R)-3-((3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯菲-17-基)丁基)環丁烷-1-酮(8 mg，0.020 mmol，1.0 eq)溶於甲醇(1 mL)，冰浴冷卻到0℃，加入硼氫化鈉(22.66 mg, 0.599 mmol，3.0 eq)。上述混合物在室溫下反應1小時。TLC (石油醚： 乙酸乙酯=4：1)監測反應完全。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，濃縮除去甲醇，加入10 mL水，乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，有機相合併後飽和食鹽水洗(10 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(4 g，0～20%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)得到白色固體(20R)-21-[(3-羥基環丁基)甲基]-20-甲基-5α-孕甾-3β-醇
130(2.63 mg，純度：84%，產率29.44%)。
化合物130：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.09 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 3.64 – 3.53 (m, 1H), 2.44 (dd,
J= 6.9, 3.9 Hz, 2H), 2.04 – 1.56 (m, 8H), 1.46 – 1.28 (m, 10H), 1.25 – 0.92 (m, 11H), 0.88 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.59 (s, 1H). LC-MS ： [M+H-2H
2O]
+= 367.0。
實施例
132&133：
化合物
133或
132：
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R,6S)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
132或
133：
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R,6R)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
固體(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
36(50 mg)，通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD_3, 3*150mm, 3um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=55/45；流速：1.5 ml/min；管柱溫：37度)得到
133(16.49mg，純度84%，產率34%，保留時間t
R=2.583 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6R)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
132(22.05mg，純度：100%，產率：44 %, 保留時間t
R=3.730 min)。
化合物
133：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.24 (s, 1H), 6.67 – 6.57 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.30 – 2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.77 – 1.58 (m, 7H), 1.48 – 1.36 (m, 7H), 1.11 (dd, J = 18.2, 11.4 Hz, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.80, -113.05. LCMS (ESI) [M+H-H
2O]
+= 515.3。
化合物
132：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 – 6.58 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 2.36 – 2.12 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 1.89 – 1.79 (m, 5H), 1.76 – 1.68 (m, 4H), 1.60 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 4H), 1.49 – 1.40 (m, 4H), 1.15 – 1.06 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -109.80, -112.99. LC-MS： [M+H-H
2O]
+= 515.35。
實施例
134：
化合物
134：
((20R)-21-[(3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 甲基 ]-20- 甲基 -5α- 孕甾 -3β- 醇的製備
室溫下，將3-((R)-3-((3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯菲-17-基)丁基)環丁烷-1-酮
129(30 mg，0.075 mmol，1 eq)溶於THF (3 mL)，氮氣保護下，冰浴冷卻到0℃，慢慢滴加甲基溴化鎂(3 M in THF, 0.25 mL, 0.75 mmol, 10 eq)，5 min加完。室溫下攪拌1小時。冰浴冷卻，氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，有機相合併後飽和食鹽水洗(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(4 g，0～15%乙酸乙酯/石油醚，25 mL/min)得到白色固體(20R)-21-[(3-羥基-3-甲基環丁基)甲基]-20-甲基-5α-孕甾-3β-醇
134(10.42 mg，純度： 96.3%，產率32.2%)。
化合物
134：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 – 3.53 (m, 1H), 2.17 (dd,
J= 10.0, 6.0 Hz, 2H), 1.95 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.74 – 1.61 (m, 4H), 1.47 (dddd,
J= 27.1, 17.7, 8.3, 5.1 Hz, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (dd,
J= 12.5, 6.2 Hz, 4H), 1.21 (dd,
J= 13.4, 3.7 Hz, 2H), 1.14 – 0.91 (m, 7H), 0.89 (dd,
J= 6.5, 2.4 Hz, 3H), 0.87 – 0.82 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.60 (dd,
J= 11.6, 3.3 Hz, 1H). LC-MS： [M+H-2H
2O]
+= 381.3。
實施例
135：
化合物135：
{3-[(3R)-3-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -1- 基 ] 丁基 ] 環丁亞基 } 羥胺的製備
室溫下，將3-((R)-3-((3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯菲-17-基)丁基)環丁烷-1-酮
129(30 mg, 0.075 mmol, 1 eq)溶於乙醇(3 mL)，加入鹽酸羥胺(104 mg，1.50 mmol，20 eq)和乙酸鈉(246 mg，3.00 mmol，40 eq)，然後在室溫下攪拌3小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=4：1)監測反應完全。反應液濃縮，加入20 mL水，乙酸乙酯萃取(15 mL×2)，有機相合併後用飽和食鹽水洗(20 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(4 g，0～15%乙酸乙酯/石油醚，25 mL/min)得到白色固體{3-[(3R)-3-[(1R,3aS,3bR,5aS,7S,9aS,9bS,11aR)-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]丁基]環丁亞基}羥胺
135(25 mg，純度：90%，產率72.3%)。
化合物
135：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 – 3.53 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.54 – 2.42 (m, 2H), 2.33 – 2.22 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.84 – 1.61 (m, 5H),1.57 – 1.28 (m, 11H), 1.24 – 0.95 (m, 9H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 – 0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.65 (s, 3H), 0.63 – 0.57 (m, 1H). LC-MS：[M+H]
+= 416.35。
實施例
136：
化合物
136：
(20R)-20-[2-(3- 氨基環丁基 ) 乙基 ]-5α- 孕甾 -3β- 醇的製備
室溫下，將3-((R)-3-((3S，5S，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊并菲-17-基)丁基)環丁-1-酮肟
135(20 mg, 0.048 mmol, 1 eq)溶解於NH
3in MeOH (3 mL, 7 M)，加入Raney Ni (20 mg)，室溫下將混合物在氫氣氛圍中攪拌2小時。TLC (石油醚：乙酸乙酯=4：1)監測反應完全。用甲醇(10 mL)稀釋反應液，通過矽藻土過濾，濃縮有機相，粗產物經層析管柱分離(4 g，0～10%甲醇/二氯甲烷，25 mL/min)得到白色固體(20R)-20-[2-(3-氨基環丁基)乙基]-5α-孕甾-3β-醇
136(4.80 mg，純度：95.47%，產率：23.71%)。
化合物
136：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.79 – 3.42 (m, 2H), 2.52 – 1.94 (m, 5H), 1.90 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.62 (ddd, J = 62.9, 40.0, 13.7 Hz, 8H), 1.46 –1.30 (m, 7H), 1.25 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.15 – 1.06 (m, 3H), 1.04 – 0.87 (m, 7H), 0.83 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H). LCMS (ESI) [M+H]
+= 402.35。
實施例
140或
141化合物
140 或 141：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
141 或 140：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 的製備
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
35通過手性拆分(儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD_3, 3*150mm, 3um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5 ml/min；管柱溫： 37 度)得到化合物
140(保留時間t
R=3.112 min)和
141(保留時間t
R=4.395 min)。
化合物
140：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.24 (s, 1H), 6.68 – 6.57 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.30 – 2.12 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 4H), 1.72 – 1.63 (m, 3H), 1.50 – 1.24 (m, 11H), 1.15 – 1.07 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.61, -89.24, -110.61, -111.24, -113.05. LC-MS： [M-H]
-= 551.45。
化合物
141：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.26 – 7.22 (m, 1H), 6.67 – 6.56 (m, 2H), 4.83 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.29 – 2.12 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 23.1, 11.6, 5.0 Hz, 5H), 1.76 – 1.66 (m, 6H), 1.40 (ddd, J = 24.0, 13.7, 7.6 Hz, 6H), 1.16 – 1.06 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.25, -112.99。
實施例
145&146 ：化合物
145：
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4- 二氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和化合物146：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4- 二氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料3-溴-2,4-二氟吡啶(145 mg, 0.75 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.25 mL, 0.64 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bR,7aR,8R,10aR,12bR)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3aH-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(100 mg, 0.21 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)監測反應。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-1-(2,4-二氟吡啶-3-基)-5-(((3AS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,2]菲并[1,3]二氧基-8-醇)己-1-醇
145-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
146-1混合物粗產物(20 mg)，直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-1-(2,4-二氟吡啶-3-基)-5-(((3AS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,2]菲并[1,3]二氧基-8-醇)己-1-醇
145-1和(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
146-1混合物(20 mg, 0.04mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過薄層層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
146(8.70mg，純度97.42%，產率43%，保留時間t
R=1.597 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
145(1.15mg，純度96.12%，產率5%，保留時間t
R=2.353 min)。
化合物
146：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.28 – 2.12 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.84 – 1.70 (m, 10H), 1.46 – 1.25 (m, 10H), 1.10 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 – 0.94 (m, 2H), 0.89 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -67.50, -67.56, -67.61, -88.64, -89.27, -102.16, -102.22, -102.23, -102.28, -110.63, -111.26. LC-MS： [M+H]
+= 542.00, t
R= 4.800 min。
化合物 145 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 – 8.09 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.15 – 1.99 (m, 5H), 1.92 – 1.71 (m, 10H), 1.62 (s, 3H), 1.17 – 1.07 (m, 5H), 1.04 (s, 4H), 0.91 – 0.87 (m, 4H), 0.62 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -67.50, -67.56, -67.60, -102.18, -102.25, -102.31, -109.75. LC-MS： [M+H]
+= 522.40。
實施例
147&148 ：化合物147：
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6- 二氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4- 氟 -9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和化合物148：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6- 二氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料3-溴-2,6-二氟吡啶(102 mg, 0.52 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.18 mL, 0.45 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將(5R)-5-[(3As,5Ar,5Bs,7Ar,8R,10As,10Bs,12Ar,12Br)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3Ah-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3As,5Ar,5Br,7Ar,8R,10Ar,12Br)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3Ah-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(70 mg, 0.15 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃 (2 Ml)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢。將10毫升水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀(5R)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)-5-(((3AS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,2]菲并[1,3]二羥基-8-醇)己-1-醇
147-1和(5R)-5-[(3As,5Ar,5Bs,7Ar,8R,10As,10Bs,12Ar,12Br)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3Ah-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
148-1混合物粗產物(70 mg)，直接投下一步。
第二步：將反應物(5R)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)-5-(((3AS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,2]菲并[1,3]二羥基-8-醇)己-1-醇
147-1和(5R)-5-[(3As,5Ar,5Bs,7Ar,8R,10As,10Bs,12Ar,12Br)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3Ah-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
148-1混合物(70 mg, 0.09 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過薄層層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 度)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
148(24.76 mg，純度95.13%，產率36%，保留時間t
R=1.044 min)和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
147(2.24 mg，純度86%，產率3%，保留時間t
R=1.398 min))。
化合物
148：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (dd, J = 17.6, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H) , 3.49 (s, 1H), 3.30 – 3.28 (m, 1H), 2.17 – 1.99 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.81 – 1.63 (m, 5H), 1.43 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.36 – 1.22 (m, 8H), 1.11 – 1.01 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -72.87, -72.90, -72.96, -72.99, -74.69, -74.72, -74.75, -86.66, -87.28, -108.66, -109.28。
化合物
147：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.03 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.5, 8.1 Hz, 1H), 1.87 (dddd, J = 31.9, 28.4, 16.6, 5.7 Hz, 13H), 1.48 – 1.41 (m, 5H), 1.28 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 6H), 1.13 – 1.07 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -70.66, -70.69, -70.74, -70.77, -72.96, -72.99, -109.74。
實施例
149&150 ：化合物149：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 和化合物150：
(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R)-6-(2- 氟 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 的製備
第一步：3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶(139 mg, 0.68 mmol)溶在THF (3 mL)中，置換三次氮氣後在-78℃下，緩慢滴加n-BuLi (37 mg, 0.58 mmol)-78℃下攪拌0.5小時。0.5小時後加入溶於THF (2 mL)的(5R)-5-[(3As,5Ar,5Bs,7Ar,8R,10As,10Bs,12Ar,12Br)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3Ah-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I和(5R)-5-[(3As,5Ar,5Br,7Ar,8R,10Ar,12Br)-11-氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,12,12a,12b-十四氫-3Ah-環戊并[1’,2’：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
II的混合物(90 mg, 0.19 mmol)溶液，反應液在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，反應結束後，系統降溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，有機相飽和鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=93：7)，得到白色固體(5R)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲[1,2-d][1,3]二羥基-8-基)-1-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
149-1和(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,55a，5b，6,7,7a，8,9,10,10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'：2]菲[7,8-d][1,3]二氧基]-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己醇
150-1混合物(63 mg，純度：90%，以
149-1計算產率：49.51%)。
149-1：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.22 (s, 1H), 7.33 (dd,
J= 27.7, 2.2 Hz, 1H), 5.00 – 4.95 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (dd,
J= 6.9, 3.8 Hz, 2H), 2.03 – 1.95 (m, 3H), 1.84 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.65 – 1.60 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.31 (s, 4H), 1.30 (s, 5H), 1.27 (s, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.91 (dd,
J= 6.3, 4.9 Hz, 4H), 0.68 (d,
J= 3.5 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -70.63 , -88.99 , -89.59 , -89.65 , -109.56 , -111.35 , -111.98。
第二步：將反應物(5R)-5-((3aS，5aR，5bR，7aR，8R，10aR，12aR，12bR)-11-氟-2,2,5a，7a-四甲基-3a，5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，12,12a，12b-十四氫-4H-環戊基[7,8]菲[1,2-d][1,3]二羥基-8-基)-1-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
149-1和(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,55a，5b，6,7,7a，8,9,10,10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'：2]菲[7,8-d][1,3]二氧基]-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己醇
150-1混合物(63 mg, 0.11 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150 mm, 3 um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5毫升每分鐘；管柱溫：37度)得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
149(17.09 mg，純度100%，產率29.09%， 保留時間t
R=2.090 min)和((1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
150(2.28 mg，純度100%，產率4.03%，保留時間t
R=3.142 min) 。
化合物
149：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.21 (s, 1H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.55 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 35.3, 12.4, 5.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J = 14.1, 12.7, 5.9 Hz, 6H), 1.76 – 1.65 (m, 4H), 1.38 (ddd, J = 16.4, 13.1, 6.1 Hz, 7H), 1.24 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 4H), 1.00 – 0.95 (m, 1H), 0.90 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 3.4 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -70.65, -88.63, -89.26, -110.62, -111.25. LC-MS： [M+Na]
+= 576.3。
化合物
150：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.21 (s, 1H), 4.99 – 4.92 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.25 – 2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.04 – 1.99 (m, 2H), 1.88 – 1.84 (m, 3H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.47 – 1.43 (m, 3H), 1.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 5H), 1.11 – 1.07 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 – 0.89 (m, 3H), 0.62 (d, J = 3.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -70.65, -109.75.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -70.65, -109.75。
實施例
151：
化合物
151 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
將原料3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(154 mg, 0.75 mmol, 3 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.25mL, 0.75mmol, 3 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛I (100 mg, 0.214 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到白色固體
151-1，粗產物
151-1溶解在四氫呋喃(3 mL)中，緩慢滴加3 M鹽酸水溶液(1 mL)，TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)監測反應。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，粗產物通過快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0 to 50：50)濃縮得到白色固體，通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5um ，流動相：A/B： CO2/IPA(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫： 37 degree)拆分得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
151(39.82 mg，純度99.53%，產率34%,保留時間t
R=2.111 min)。
化合物
151：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 7.92 (s, 1H), 6.99 – 6.76 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.28 – 2.06(m, 3H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.7 Hz, 5H), 1.71 (dd, J = 19.1, 10.4 Hz, 5H), 1.43 (d, J = 22.3 Hz, 5H), 1.33 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.23 (s,1H), 1.09 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3)
δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.25, -146.23. LC-MS; [M+H]
+= 554.35。
實施例
152：
化合物
152 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料5-溴-4-甲氧基嘧啶(142 mg, 0.75 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(0.25 mL, 0.64 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛I (100 mg, 0.2 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得粗產物。粗產物通過薄層層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到白色固體 (5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)己-1-醇
152-1(2.0 mg，純度95%，產率15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.33 – 1.70 (m, 15H), 1.63 – 1.53 (m, 11H), 1.51 (s, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.19 – 1.09 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 14.6, 9.0 Hz, 3H), 0.93 – 0.90 (m, 3H), 0.66 (d, J = 11.6 Hz, 4H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.99, -89.62, -111.36, -111.98。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)己-1-醇
152-1(20 mg, 0.035mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過薄層層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1.8)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 degree)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
152(9.3 mg，純度99.10%，產率49%, 保留時間t
R=1.613 min)。
化合物
152：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.18 – 1.88 (m, 3H), 1.79 – 1.51 (m, 8H), 1.43 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 1.27 – 1.18 (m, 8H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -81.91, -82.53, -103.90, -104.52. LC-MS： [M+H]
+= 537.40。
實施例
154&155：
化合物
154 或 155 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6- 羥基 -6-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 155 或 154 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6- 羥基 -6-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：3-溴-2-甲氧基吡啶(60 mg, 0.32 mmol)溶在THF (3 mL)中，置換三次氮氣後在-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(0.11 mL, 0.264 mmol)-78℃下攪拌0.5小時。0.5小時後加入溶於THF (2 mL)的(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10,10a，10b，12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊基[1'：2]菲[7,8-d][1,3]二羥基-8-yl]己醛
I(100 mg, 0.21 mmol)溶液，反應液在-78℃攪拌30 min。TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應，反應結束後，系統降溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅，乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，有機相飽和鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=93：7)，得到白色固體(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(3-甲氧基吡嗪-2-基)己-1-醇
154-1(40 mg，純度：90%，產率：29.17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.00 (s, 5H), 2.02 (ddd, J = 35.0, 22.2, 14.1 Hz, 5H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 7H), 0.67 (s, 3H)。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基-4,5,5a，5b，6,7,7a，8,9,10,10a，10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'，2'：1,2]菲[7,8-d][1,3]二羥基-8-yl]-1-(3-甲氧基吡嗪-2-基)己-1-醇(40 mg, 0.069 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70：30)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分SFC分離(儀器：Waters Acquity UPCC；層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相：A/B：CO
2/MeOH(0.1%DEA)=60/40；流速：1.5毫升每分鐘；管柱溫：37度)得到
155(6.08 mg, 0.011 mmol, 15.89%，保留時間t
R=2.307 min)和
154(6.39 mg, 0.012 mmol, 16.80%，保留時間t
R=4.428 min)。
化合物
155：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 2H), 4.87 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 2.26 – 2.19 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 15.8, 9.3 Hz, 3H), 1.86 – 1.79 (m, 6H), 1.72 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.26 (s, 4H), 1.15 – 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 4H), 0.97 (s, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.25, -110.62, -111.25。
化合物
154：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 14.9, 2.8 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.24 – 2.20 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 3H), 1.86 – 1.78 (m, 6H), 1.72 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 4H), 1.38 – 1.31 (m, 6H), 1.26 (s, 4H), 1.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 4H), 0.97 (s, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.62, -89.25, -110.61, -111.24。
實施例
156&157：
化合物
156 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6- 氨基 -6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 157 [(1E,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -6,7- 二羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -1- 基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 己亞基 ] 羥胺的製備
第一步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
35-1(100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)溶解在DCM (5 mL)中，加入戴斯馬丁氧化劑(143.10 mg, 0.337 mmol, 2.0 eq)，所得混合液在反應液在N
2，室溫中攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完成。將飽和碳酸氫鈉(10 mL)加入到反應系統中，二氯甲烷層用飽和亞硫酸鈉洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濕法上樣用石油醚：乙酸乙酯=92：8過管柱，收集得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-酮
156-1(75 mg, 純度：95%, 產率：71.49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 13.2, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 8.5, 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.89(dt, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 1.99 – 1.55 (m, 7H), 1.51 (s, 2H), 1.45 – 1.34 (m, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.28 – 1.10 (m, 3H), 1.07 (s, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz,2H), 0.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H)。
第二步：將原料(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-酮
156-1(75 mg, 0.128 mmol)，無水醋酸鈉(62 mg, 0.102 mmol，6.0 eq)溶解在乙醇(5 mL)中，加入鹽酸羥胺(53 mg, 0.77 mmol，6.0 eq)。反應混合物在氮氣氛圍90℃攪拌5 hr。LCMS顯示反應有產物已經完成，停止反應。將(10 mL)加入到反應系統中，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產物
156-2。LC-MS： [M+H]
+= 606.7。
第三步：[(1E,5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己亞基]羥胺
156-2(20 mg, 0.034 mmol)溶解在氨甲醇溶液(5 mL)中，將反應系統冷卻至0℃，緩慢加入雷尼鎳(20 mg)，反應混合物在氫氣氛圍室溫反應1 h。LCMS監測原料完全被消耗，生成新點。過濾，濃縮掉得到粗產物。粗產物加入silica用二氯甲烷：甲醇=10：1過管柱，收集(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-胺
156-3(10 mg, 0.014 mmol, 40.94%)。
化合物
156-3：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 12.9, 9.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.01 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.21 – 1.59 (m,15H), 1.50 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 – 1.07 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.99 – 0.85 (m, 6H), 0.84 – 0.81 (m, 3H), 0.63 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
第四步：化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-1-胺
156-3(10 mg，0.017 mmol)溶解在四氫呋喃中(1 mL)中，加入3 N的鹽酸(0.5 mL)，LCMS監測反應，反應結束後，反應液乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉調pH=8左右，分層，水層乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=90：10)得到棕色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-氨基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
156(5.52 mg, 0.009 mmol, 52.08%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.83 (s, 3H),3.48 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 9.4 Hz, 10H), 0.97 (s, 3H),0.83 (m, 6H), 0.60 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -81.91, -82.53, -103.92, -104.54, -105.60, -105.64. LCMS (ESI) [M+H-N
2H]
+= 536.3, t
R= 1.222 min。
第五步：化合物[(1E,5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己亞基]羥胺
156-2(15 mg，0.041 mmol)溶解在四氫呋喃中(1 mL)中，加入3 N的鹽酸(0.5 mL)，LCMS監測反應，反應結束後，反應液乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉調pH=8左右，分層，水層乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=90：10)得到棕色固體[(1E,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)己亞基]羥胺
157(5.52 mg, 0.009 mmol, 純度：83.46%, 產率：62.67%)。化合物
157：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.76 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 (m, 1H),2.06 (ddd, J = 29.4, 20.8, 8.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 4H), 1.36 (m, 5H), 1.24 (d, J = 9.7 Hz, 8H), 1.03 (m, 1H), 0.97 (s, 3H),0.86 (m, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.59 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -81.91, -82.53, -103.92, -104.54, -105.60, -105.64. LCMS (ESI) [M+H] + = 566.45, t
R=5.734 min, 5.976 min。
以下實施例可以參考實施例
54的合成方法來完成：
。
實施例
168&
169：
化合物 168 或 169 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 169 或 168 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(5- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
| 實施例 | 結構式 | 化合物名稱 | 表徵結果 |
| 161 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 (m, 1H), 6.87 (t, J =8.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J =11.3 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.68 (m, 3H), 1.37 (ddd, J =42.4, 21.9, 12.6 Hz, 10H), 1.11 (dd, J =13.2, 4.6 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.89 (t, J =6.0 Hz, 3H), 0.65 (d, J=3.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 164.65, 163.79, 137.73, 131.82, 130.78, 111.87, 111.61, 73.43, 71.94, 70.56, 55.18, 50.84, 43.10, 42.13, 41.93, 39.24, 37.87, 37.75,36.23, 35.59, 35.39, 34.94, 28.98, 28.44, 25.63, 20.52, 18.65, 18.61, 18.47, 13.78, 11.84 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -88.64, -89.27, -89.29, -110.63, -111.26, -115.38, -115.40, -115.46. | |
| 177 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.15 (m,2H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 5H), 1.68 (m, 5H), 1.37 (m, 6H), 1.25 (s, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.06 (s, 4H), 1.01 (s, 2H), 0.90 (dd, J = 6.3,4.2 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.24, -115.52, -115.58. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.25, -110.62, -111.25. LC-MS：[M-H] -= 564.4. | |
| 182 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.24 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.0Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 20.3, 11.6, 4.0 Hz, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.41 (m, 5H), 1.27 (dd, J = 20.3, 8.0 Hz, 4H), 1.11 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (m,2H), 0.89 (dd, J = 6.4, 4.6 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 3.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.24, -115.52, -115.58. LC-MS：[M+H-H 2O]+ = 565.50. | |
| 183 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m,1H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.83 (m, 5H), 1.69 (m, 5H), 1.36 (m, 10H), 1.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (m, 5H), 0.65(m, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.25, -110.66, -111.25. LC-MS：[M+H-H2O]+ = 547.45. | |
| 197 | (1R，3aS，3bS，5aR，6R，7S，9aR，9bS，11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-氟己-2-基]-4,4-二氟-9a，11a-二甲基六氫-1H-環戊[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.43 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 2.25 – 2.09 (m, 2H),1.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.86 – 1.78 (m, 6H), 1.75 – 1.70 (m, 5H), 1.48 – 1.31 (m, 11H), 1.06 (s, 3H), 1.01 – 0.94 (m, 2H), 0.88 (t, J = 5.9 Hz, 3H),0.65 (d, J = 3.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.00, -88.63, -109.99, -110.62, -113.68, -113.74. LC-MS： [M-H] -=569.50. | |
| 207 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.74 (s, 1H),3.60 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 25.6, 9.4 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.75 (s, 4H), 1.27 (s, 12H), 1.11 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (t, J = 5.9 Hz,3H), 0.66 (d, J = 1.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz) δ -275.52, -275.91, -289.12, -289.52. LC-MS：[M+H]+ = 559.2. | |
| 212 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(7-溴-1-甲基苯并[d]咪唑-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H),3.61 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 25.5, 9.3 Hz, 3H), 1.97 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.83 (m, 5H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.42 (dd, J = 33.2, 11.1 Hz,7H), 1.27 (m, 3H), 1.09 (s, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 5.5 Hz, 3H). 19FNMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.22. LC-MS：[M+H]+= 637.2 [M+H+2]+= 639.2. | |
| 213 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 3.74 (s, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.9Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 39.1, 11.7Hz, 9H), 1.39 (dd, J = 11.3, 6.6Hz, 13H), 1.32 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 16.0, 5.6Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5Hz, 5H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.26. | |
| 223 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3-甲基咪唑-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.58 (s, 1H), 1.83 (m, 7H), 1.73 (d, J = 15.0 Hz, 5H), 1.39 (d, J = 13.2 Hz,8H), 1.25 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.91 (s, 5H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.55, -89.39, -110.71, -111.25. LC-MS： [M-H] -=507.45. | |
| 224 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.71 (d, J = 11.3 Hz, 8H), 1.64 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.53 – 1.38 (m, 6H), 1.15 (dd, J = 60.0, 9.4 Hz, 7H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 0.65 (t, J = 9.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.65, -87.27, -108.67, -109.28. LC-MS： [M-H] -= 543.50. | |
| 257 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(6,7-二氫-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]硫雜氮雜環戊熳-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 5.02 (d,J = 5.3Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (t,J = 5.6Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (dd,J = 11.4, 3.5Hz, 1H), 2.96 (t,J = 5.4Hz, 2H), 2.29 – 2.05 (m, 2H), 1.97 (d,J = 12.7Hz, 2H), 1.85 (dd,J = 22.1, 7.5Hz, 6H), 1.76 – 1.68 (m, 4H), 1.44 – 1.36 (m, 5H), 1.29 (d,J = 20.9Hz, 4H), 1.11 (d,J = 11.8Hz, 2H), 1.07 (d,J = 7.6Hz, 4H), 0.92 (d,J = 6.4Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.25. LC-MS：[M-H] +=566.40. | |
| 261 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d]咪唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 37.6 Hz, 4H), 1.61 (dd, J = 33.1, 14.4 Hz, 5H), 1.45 – 1.23 (m, 10H), 1.07 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 – 0.86 (m, 3H), 0.63 (d, J = 3.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.64, -87.27, -108.65, -109.27. LC-MS：[M-H] -= 557.55. | |
| 271 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.74 (s, 1H),3.61 (s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.51 – 1.42 (m, 10H), 1.26 (d, J = 1.5 Hz, 10H), 1.06 (s, 5H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.66 (d, J = 3.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.60, -89.24, -110.70, -111.26. LC-MS：[M+H] += 560.45. | |
| 272 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.31 – 5.24 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 1.89 – 1.64 (m, 9H), 1.42 (d, J = 11.4 Hz, 7H), 1.27 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 8H), 1.05 (s, 4H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 3.6 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.51, -89.42, -110.45, -111.33. LC-MS： [M-H] -= 558.40. | |
| 275 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.17 – 1.99 (m, 2H), 1.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 7H), 1.42 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.27 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 8H), 1.07 – 0.99 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 4.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -69.20, -71.09, -86.67, -87.29, -108.66, -109.28. LC-MS：[M-H] -= 558.40. | |
| 284 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H),2.21 (dd, J = 19.0, 11.3 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 17.3, 9.5 Hz, 2H), 1.87 – 1.72 (m, 7H), 1.48 – 1.25 (m, 12H), 1.10 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 2H), 1.06 (s,3H), 0.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 6.3, 5.0 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 2.3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.24, -49.48, -49.52, -49.76, -88.65, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS：[M-H] -=584.70. | |
| 282 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(3H-苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 3H), 5.16 (d, J = 6.1Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18(d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 19.8 Hz, 5H), 1.74 – 1.64 (m, 4H), 1.41 (dd, J = 22.6, 10.9 Hz, 6H), 1.30 (dd, J =18.3, 9.5Hz, 5H), 1.13 – 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.65 (d, J= 2.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS：[M+H] +=546.3. | |
| 296 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-c]吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 – 4.83 (m,1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.19(dd, J = 25.9, 9.4 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 4H), 1.69 (dd, J = 18.3, 6.5 Hz, 4H), 1.57 – 1.36 (m, 8H), 1.33–1.24 (m, 4H), 1.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 19.0, 7.3 Hz, 2H), 0.90 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.26, -49.50, -49.56, -49.58, -49.82, -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS：[M+H] +=586.3. | |
| 297 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-c]吡啶-7-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.74 (s, 1H),3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.24 – 2.14 (m,1H), 2.02 – 1.93 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 7.3, 4.6 Hz, 4H),1.75 – 1.65 (m, 4H), 1.50 – 1.37 (m, 6H), 1.35 – 1.25 (m, 5H), 1.14 – 1.09 (m, 2H), 1.06(s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.92 – 0.88 (m, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.18, -49.20, -49.42, -49.44, -49.57, -49.59, -49.81, -49.83, -88.65, -89.28, -110.64, -111.26. LC-MS：[M+H] +=586.2. | |
| 303 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.11 (dd,J = 6.0, 3.1Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.74 (dd,J = 11.7, 5.8Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.15 – 2.03 (m, 1H), 1.90 (d,J = 12.0Hz, 1H), 1.66 (ddd,J = 34.9, 24.4, 9.7Hz, 8H), 1.47 – 1.20 (m, 11H), 1.10 – 1.00 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 – 0.88 (m, 2H), 0.86 (d,J = 4.1Hz, 3H), 0.62 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.65, -109.27. LC-MS [M-H] -= 543.35. | |
| 325 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲基吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.24 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.55 (m, 1H), 2.28 – 2.11 (m, 3H), 1.99 (dd, J = 28.5, 13.2 Hz, 5H), 1.82 – 1.67 (m, 9H), 1.55 – 1.40 (m, 7H), 1.30 (s, 5H), 1.11 – 1.02 (m, 7H), 0.90 – 0.84 (m, 5H), 0.64 (d, J = 4.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.25 LC-MS [M-H]- = 557.55. | |
| 384 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氮雜環戊熳-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 5.90 (dd, J=5.9, 3.9, 1H), 4.92 (dd, J=13.6, 5.9, 1H), 4.41 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (d, J=3.3, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.53 – 3.45 (m, 1H), 3.39 – 3.36 (m, 1H), 2.07 – 1.53 (m, 13H), 1.51 – 1.31 (m, 9H), 1.12 – 1.00 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.88 (dd, J=6.2, 3.5, 3H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ = -86.96 (d, J=233.6, 1F), -108.96 (d, J=233.6, 1F).LC-MS： [M-H] -= 509.60. | |
| 311 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1-甲基咪唑并[5,4-c]吡啶-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.50 (dt, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.26 – 2.15 (m, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 3H), 1.83 – 1.71 (m, 5H), 1.52 (s, 5H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 – 1.30 (m, 6H), 1.19 – 1.13 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 0.71 (d, J = 4.3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOD) δ -89.34, -89.97, -111.86, -112.49. LCMS： [M-H] -=558.75. |
第一步：將2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(153.78 mg, 0.750 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，在-78℃下緩慢加入正丁基鋰(0.257 mL, 0.643 mmol)，混合液在-78℃下攪拌30分鐘，隨後加入(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛
I(100 mg, 0.214 mmol)的四氫呋喃溶液，反應液繼續攪拌30分鐘。加飽和氯化銨溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸乾燥。粗產物經快速層析儀(石油醚/乙酸乙酯=7%)純化得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
168-1(80 mg, 53.61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.09 – 7.03 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 4.92 – 4.79 (m, 1H), 4.01 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 2.01 – 1.91 (m, 3H), 1.90 – 1.80 (m, 5H), 1.70 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 13.9 Hz, 4H), 1.46 – 1.33 (m, 8H), 1.30 (s, 3H), 1.17 – 1.10 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.90 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 4H), 0.67 (s, 3H)。
第二步：將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)己-1-醇
168-1(75 mg, 0.127 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)，混合液在室溫下攪拌1小時。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋轉乾燥。粗產物經快速層析儀(石油醚/乙酸乙酯=25-30%)純化，得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇(45mg)為白色固體
168-2，經SFC (儀器：Waters Acquity UPCC，管柱子：Daicel CHIRALPAK IE_3, 3.0*150 mm, 3um，流動相：A/B： CO2/EtOH(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫： 37 度)拆分得到白色固體
168(6 mg, 0.011 mmol, 8.55%，保留時間：1.548 min)和白色固體
169(7 mg, 0.012 mmol, 9.73%，保留時間：1.786 min)。
化合物
168 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.06 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.26 – 2.11 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 5H), 1.73 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 1.41 (dd, J = 20.9, 10.5 Hz, 8H), 1.16 – 1.07 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.25, -123.46. LC-MS：[M-H]
-= 551.50。
化合物
169 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.05 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.88 – 4.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 30.4, 13.8, 9.2 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 22.3, 14.4 Hz, 5H), 1.76 – 1.68 (m, 6H), 1.50 – 1.34 (m, 8H), 1.15 – 1.07 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 16.5, 5.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.25, -123.47. LC-MS： [M-H]
-= 551.50。
以下實施例可以參考實施例 168 &169 的合成方法來完成：
實施例
210&
211：
化合物 210 或 211[(1E,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己亞基]羥胺
化合物 211 或 210[(1Z,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,9b,11a-三甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己亞基]羥胺的製備
| 實施例 | 結構式 及化合物名稱 | 表徵結果 | SFC拆分方法及結果 |
| 166 | (1R,3aS,3bS,5aR,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.98 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 – 6.71 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 18.3, 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 – 1.70 (m, 9H), 1.50 – 1.28 (m, 11H), 1.11 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 16.6, 5.6 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -88.63, -89.26, -110.63, -111.25, -130.42. LC-MS：[M-H] -= 551.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=75/25，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間： 2.084 min. |
| 167 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.98 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 6.96 – 6.89 (m, 1H), 6.78 – 6.70 (m, 1H), 4.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.29 – 2.13 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 5H), 1.74 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.55 – 1.27 (m, 11H), 1.11 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.25, -130.39. LC-MS： [M-H] -= 551.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=75/25，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：2.858 min. |
| 171 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 33.0, 13.6, 4.5 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.83 (m, 7H), 1.72 (m, 4H), 1.37 (m, 7H), 1.09 (m, 7H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -88.61, -89.24, -110.61, -111.23. LC-MS：[M+H] +=566.36. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150 mm, 3.5um ，流動相：A/B： CO2/EtOH(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫： 37℃，保留時間：2.885 min. |
| 172 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 7H), 1.69 (m, 4H), 1.38 (m, 7H), 1.07 (m, 7H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.25. LC-MS： [M-H] -=564.55. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5um ，流動相：A/B： CO2/EtOH(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min，管柱溫： 37℃，保留時間：3.300 min. |
| 188 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t,J = 8.0Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 7.9, 2.7Hz, 1H), 4.83 (dd,J = 8.0, 5.0Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd,J = 7.2, 4.2Hz, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.80 (m, 7H), 1.66 (dd,J = 9.0, 4.5Hz, 7H), 1.40 (dd,J = 12.1, 9.8Hz, 6H), 1.26 (d,J = 4.5Hz, 2H), 1.06 (s, 4H), 0.91 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -73.36, -88.63, -89.26, -110.63, -111.26. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫： 37℃，保留時間：1.220 min. |
| 189 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.84 – 4.76 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz,1H), 2.18 (ddd, J = 35.1, 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.00 – 1.94 (m, 1H), 1.87 – 1.78 (m, 4H), 1.68 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 8H), 1.39 (d, J = 15.8 Hz, 8H), 1.10 (s,2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 16.2, 5.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -73.27, -88.64, -89.27, -110.64, -111.26. LC-MS： [M-H] -=552.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫： 37℃，保留時間：1.490 min. |
| 190 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 35.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.74 – 1.66 (m, 7H), 1.64 – 1.58 (m, 5H), 1.47 –1.36 (m, 6H), 1.31 – 1.21 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (s, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -57.72, -88.64, -89.27, -110.64, -111.27. LC-MS：[M-H] -=587.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=85/15，流速： 2.0 ml/min ，管柱溫： 37℃, 保留時間：2.893 min. |
| 191 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H),3.60 (dt, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 2.28 – 2.12 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 23.6 Hz, 7H), 1.68 – 1.63 (m, 4H), 1.60 – 1.54 (m, 4H), 1.51 –1.36 (m, 7H), 1.26 (dd, J = 18.8, 11.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 – 0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -57.73, -88.65, -89.27, -110.65, -111.27. LC-MS：[M-H] -=587.55. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=85/15，流速： 2.0 ml/min ，管柱溫： 37℃, 保留時間：3.702 min. |
| 192 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.28– 2.10 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.87 – 1.79 (m, 4H), 1.76 – 1.66 (m, 6H), 1.52 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.42 (dd, J = 23.6, 12.8 Hz, 6H), 1.23(dd, J = 18.4, 8.4 Hz, 3H), 1.11 (s, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.24. LC-MS： [M+H] +=536.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫： 37℃, 保留時間：1.356 min. |
| 193 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.87 – 4.74 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 –3.57 (m, 1H), 2.28 – 2.08 (m, 2H), 2.00 – 1.96(m, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 5H), 1.75 – 1.65 (m, 5H), 1.48 – 1.36 (m, 8H), 1.26 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.11(dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.62, -89.25, -110.62, -111.24. LC-MS：[M+H] +=536.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50， 流速： 1.5 ml/min ，管柱溫： 37℃, 保留時間：2.900 min. |
| 194 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-4-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-4-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.17 – 7.11 (m, 1H), 7.07 (t,J = 7.9Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 4.90 (dd,J = 7.9, 5.3Hz, 1H), 3.74 (s,1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.30 – 2.11 (m, 1H), 1.97 (dt,J = 12.7, 3.3Hz, 1H), 1.88 – 1.79 (m, 5H), 1.77 – 1.65 (m, 6H), 1.50 – 1.39 (m, 5H), 1.38 –1.28 (m, 4H), 1.11 (dd,J = 13.3, 4.6Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.39 – -50.16 (m, 2F), -88.95 (d, J = 236.0 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 236.2 Hz, 1F). LC-MS：[M-H] -=583.65. | 儀器： SFC Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD-3 150mm × 3 mm，3.0μm，流動相： CO 2/MeOH(0.1%DEA)]= 60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫： 37℃，保留時間： 2.759 min. |
| 195 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-4-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-4-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.16 – 7.11 (m, 1H), 7.07 (t,J = 7.9Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 7.8, 1.2Hz, 1H), 4.88 (t,J = 6.7Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.63 –3.57 (m, 1H), 2.26 – 2.11 (m, 1H), 2.00 – 1.92 (m, 3H), 1.82 (dd,J = 19.9, 9.8Hz, 5H), 1.69 (ddd,J = 15.5, 11.9, 7.8Hz, 5H), 1.46 (dd,J = 13.2, 3.0Hz,2H), 1.41 – 1.30 (m, 5H), 1.15 (ddd,J = 17.7, 12.4, 6.1Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 – 0.93 (m, 2H), 0.89 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.78 (q, J = 97.0 Hz, 2F), -88.94 (d, J = 236.0 Hz, 1F), -110.92 (d, J = 235.8 Hz, 1F). LC-MS： [M-H] -=583.55. | 儀器： SFC Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD-3 150mm × 3 mm，3.0μm，流動相： CO 2/MeOH(0.1%DEA)]= 60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間： 3.470 min. |
| 204 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.9 Hz, 4H), 3.60 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 2.23 –2.13 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.88 –1.77(m, 6H), 1.75 – 1.63 (m, 5H), 1.49 – 1.40 (m, 4H), 1.32 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 1.13 – 1.08 (m,2H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26, -114.32. LC-MS：[M-H] -=569.5. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OD_3, 3*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=80/20，流速： 2.0 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：3.690 min. |
| 205 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.43 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.25 –2.13 (m, 1H), 2.03 – 1.92 (m, 3H), 1.82 (d, J=7.6 Hz, 4H), 1.73 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 1.44 – 1.26(m,10H),1.09(d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26, -114.38. LC-MS： [M-H] -=569.5. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OD_3, 3*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=80/20，流速： 2.0 ml/min，管柱溫： 37℃, 保留時間：4.405 min. |
| 200 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.44 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.28 – 2.15 (m,1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.91 – 1.78 (m, 5H), 1.75 – 1.66 (m, 5H), 1.46 – 1.39 (m, 3H), 1.37 – 1.28 (m, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (d, J = 7.4 Hz,2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 13.1, 8.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.63, -89.25, -110.42, -110.44, -110.62, -111.25, -113.91, -113.93. LC-MS：[M-H] -=569.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5umMobile，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫：37℃, 保留時間：2.721 min. |
| 201 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.47 – 6.40 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 36.8, 15.9 Hz,2H), 1.95 (s, 1H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 1.73 (d, J = 14.7 Hz, 5H), 1.53 – 1.42 (m, 4H), 1.38 – 1.29 (m, 5H), 1.10 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H),1.01 – 0.94 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.64, -89.26, -110.39, -110.41, -110.63, -111.25, -113.85, -113.87. LC-MS： [M-H] -=569.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5umMobile，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫：37℃, 保留時間：2.893 min. |
| 217 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 – 2.12 (m, 1H), 1.97 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.88 – 1.76 (m, 5H), 1.69 (dd, J= 10.6, 4.7 Hz, 5H), 1.44 (dd, J= 20.1, 14.2 Hz, 6H), 1.30 (dd, J= 21.7, 12.4 Hz, 4H), 1.16 – 1.09 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J= 18.6, 7.6 Hz, 2H), 0.89 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.94 (d, J = 235.8 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 236.2 Hz, 1F). LC-MS： [M-H] -= 548.5. | 儀器： SFC Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC-3, 3mm*150mm, 3um，流動相： CO2/MeOH(0.1%DEA)]= 60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間： 1.632 min. |
| 218 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.88 – 4.77 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30 – 2.11 (m, 2H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J= 21.7, 14.4 Hz, 5H), 1.73 – 1.64 (m, 5H), 1.47 – 1.39 (m, 5H), 1.33 – 1.21 (m, 4H), 1.13 – 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.94 (d, J = 236.0 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 235.8 Hz, 1F). LC-MS：[M-H] -= 548.5. | 儀器： SFC Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC-3, 3mm*150mm, 3um，流動相： CO2/MeOH(0.1%DEA)]= 60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：2.042 min. |
| 220 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(2-甲氧基-1,3-硫雜氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基-1,3-硫雜氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 6.47 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d,J = 11.5Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 5H), 1.75 (s, 1H), 1.70 (dd,J = 11.2, 4.5Hz, 3H), 1.41 (dd,J = 14.5, 9.7Hz, 6H), 1.27 (s, 5H), 1.06 (s, 4H), 0.91 (d,J = 6.6Hz, 4H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.26. LC-MS：[M-H] -=540.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ-3,3*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=80/20，流速： 2.0 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間： 2.825 min. |
| 221 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(2-甲氧基-1,3-硫雜氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(2-甲氧基-1,3-硫雜氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.19(m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (ddd, J = 17.3, 7.5, 4.4 Hz, 6H), 1.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.33 (m, 7H), 1.13 (m, 2H), 1.05 (d,J = 8.8 Hz, 4H), 0.98 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.27, -88.63, -89.26, -110.63, -111.25. LC-MS：[M-H] -=540.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ-3,3*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=80/20，流速： 2.0 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.326 min. |
| 222 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.30 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.12 – 4.97 (m, 1H), 3.81 (s, 7H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 37.3, 11.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.84 (s, 5H), 1.73 – 1.64 (m, 4H), 1.41 – 1.33 (m, 7H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (s, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.62, -89.24, -110.62, -111.24, -111.56. LC-MS： [M-H] -=581.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫：37℃, 保留時間：2.247 min. |
| 225 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.04 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 2.23 – 1.95 (m, 3H), 1.88 – 1.77 (m, 5H), 1.69 (dd, J =17.1,7.4 Hz, 4H), 1.37 (ddd, J = 32.3, 19.4, 10.0 Hz, 9H), 1.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 16.7, 5.8 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.62, -89.25, -110.63, -111.25, -111.53. LC-MS：[M-H] -=581.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：2.634 min. |
| 226 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.19 (m, 2H),1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 7H), 1.67 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J =17.8, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -70.71, -72.98, -88.70, -89.28, -110.73, -111.33. LC-MS： [M-H] -= 540.8. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK ID_3, 3.0*150mm, 3um 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50 流速：1.5 ml/min 管柱溫：37℃，保留時間：0.989 min. |
| 227 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.08(m, 2H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 20.7, 13.0 Hz, 6H), 1.66 (m, 3H), 1.40 (m, 10H), 1.10 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, J = 3.4 Hz, 2H),0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -70.73, -72.97, -88.64, -89.27, -110.64, -111.26. LC-MS：[M-H] -= 540.8. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK ID_3, 3.0*150mm, 3um 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50， 流速：1.5 ml/min 管柱溫：37℃，保留時間：1.429 min. |
| 241 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H),3.60 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.29 – 2.11 (m, 1H), 1.99 – 1.93 (m, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 8H), 1.72 – 1.61 (m, 3H), 1.37 (dddd, J = 26.6, 21.4,17.5, 11.3 Hz, 11H), 1.13 – 1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.00 – 0.95 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -75.95, -88.64, -89.27, -110.63, -111.25. LC-MS：[M-H] -=552.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250mm, 5um，流動相： A/B： CO2/IPA(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫：37℃, 保留時間：3.594 min. |
| 242 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (dd, J = 9.6, 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 –3.57 (m, 1H), 2.29 – 2.12 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 1.84 – 1.69 (m, 12H), 1.49 – 1.33 (m, 7H), 1.18 (dd, J = 43.1, 7.7 Hz, 3H), 1.06 (s,3H), 1.01 – 0.91 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -75.95, -88.64, -89.26, -110.62, -111.25. LC-MS： [M-H] -=552.50. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250mm, 5um，流動相： A/B： CO2/IPA(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：2.145 min. |
| 247 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.58 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.30 – 2.12 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 12.7, 3.3 Hz,1H),1.82 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 7H), 1.73 – 1.60 (m, 4H), 1.46 – 1.27 (m, 9H), 1.11 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -71.06, -88.62, -89.25, -110.61, -111.24. LC-MS：[M-H] -=552.80. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD_3, 3*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：3.729 min. |
| 248 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.58 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 34.9, 4.3 Hz, 1H), 1.99 – 1.94 (m, 1H), 1.90– 1.78 (m, 7H), 1.75 – 1.63 (m, 5H), 1.50 – 1.30 (m, 8H), 1.25 – 1.09 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -71.04, -88.64, -89.27, -110.63, -111.25. LC-MS： [M-H] -=552.75. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AD_3, 3*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：5.448 min. |
| 258 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.11 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 1.80 (dd, J =14.6, 6.0 Hz, 5H), 1.68 (m, 9H), 1.42 (dd, J = 12.8, 8.6 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 2H), 1.10 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -49.95, -49.97, -88.65, -89.27, -110.64, -111.27. LC-MS：[M-H] -= 583.60. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AZ_3, 3*150mm, 3um 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：2.838 min. |
| 259 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊熳-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.11 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.81(m, 4H), 1.71 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 3H), 1.65 (s, 5H), 1.41 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 4H), 1.25 (s, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 17.9, 7.6 Hz,2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -49.96, -49.97, -88.62, -89.32, -110.64, -111.22. LC-MS：[M-H] -= 583.60. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AZ_3, 3*150mm, 3um 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.420 min. |
| 243 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s,3H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.67 (m, 5H), 1.46 (m, 3H), 1.32 (m, 6H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.91(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.24. LC-MS： [M-H] -=557.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OZ_3，3*150mm, 3um， 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)= 60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間3.147 min. |
| 244 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.59(dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 23.4, 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.91 (m, 7H), 1.70 (m, 3H), 1.40 (m, 10H), 1.12 (ddd, J = 13.3, 11.2, 6.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H),0.99 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.69, -89.25, -110.59, -111.24. LC-MS： [M-H] -=557.45. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OZ_3，3*150mm, 3um， 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)= 60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃， 保留時間：4.153 min. |
| 249 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.9Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.6, 5.4Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 9.2, 3.1Hz, 9H), 1.77 (dt, J = 20.6, 11.3Hz, 8H), 1.41 (d, J = 8.7Hz, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.05 (s, 4H), 0.88 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS：[M-H] -=577.45. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)Whelk O1,4.6*150mm, 3.5 um ，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min ，管柱溫：37℃，保留時間：4.702 min. |
| 250 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.6 Hz, 1H),4.14 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 20.6, 15.1, 7.9 Hz, 6H),1.71 (m, 3H), 1.34 (m, 8H), 1.05 (s, 4H), 0.96 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS： [M-H] -=577.40. | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)Whelk O1,4.6*150mm, 3.5 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：5.339 min. |
| 251 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.16 – 2.03 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 – 1.65 (m, 6H), 1.58 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 2H), 1.48 – 1.17 (m, 11H), 1.07 – 1.00 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 – 0.86 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.67, -87.29, -108.66, -109.28, -131.10. LC-MS： [M-H] -= 552.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC, 管柱子： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250mm, 5um, 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40, 流速：1.5 ml/min, 管柱溫：37℃, 保留時間：2.635 min. |
| 252 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.11 (dd, J = 38.4, 12.4 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.86 – 1.73 (m, 3H), 1.73 – 1.51 (m, 6H), 1.42 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 11.9 Hz, 8H), 1.10 – 1.00 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.65, -109.27, -131.08. LC-MS： [M-H] -= 552.45. | 儀器：Waters Acquity UPCC, 管柱子： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250mm, 5um, 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40, 流速：1.5 ml/min, 管柱溫：37℃, 保留時間：3.590 min. |
| 265 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 7.6,5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.56 (m,1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 – 1.98 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 5H), 1.66 – 1.56 (m, 9H), 1.38 (dd, J = 17.0, 7.6 Hz, 8H), 1.06 (s, 3H), 0.89 (s,3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.26, -49.51, -49.54, -49.78, -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS： [M-H] -=584.45 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IG_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：2.438 min. |
| 266 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-5-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.7Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.56 (m, 1H),2.24 – 2.20 (m, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 3H), 1.82 (d, J = 8.0Hz, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.42 (d, J = 11.6 Hz, 5H), 1.35 (d, J = 15.2 Hz, 7H), 1.06 (s,3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.27, -49.51, -49.54, -49.78, -88.64, -89.27, -110.64, -111.26. LC-MS： [M-H] -=584.45 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IG_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.016 min. |
| 268 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1H-吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 – 7.03 (m, 1H), 5.28 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.14 – 2.02 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H),1.80 – 1.62 (m, 7H), 1.58 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.34 – 1.21 (m, 7H), 1.17 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 10.4 Hz,5H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.66, -109.28. LC-MS： [M-H] -=543.50 | 儀器：Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH=50/50，流速：1.5 ml/min ，管柱溫：37℃，保留時間：1.174 min. |
| 269 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1H-吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 – 7.03 (m, 1H), 5.29 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.63 (ddd,J = 22.9, 19.7, 16.7 Hz, 10H), 1.42 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.34 – 1.21 (m, 9H), 1.03 (s, 1H), 0.98 (s, 4H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.67, -109.29. LC-MS： [M-H] -= 543.50 | 儀器：Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：1.417 min. |
| 277 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (s,3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 5H), 1.76 – 1.65 (m, 6H), 1.45 (dd, J = 19.8, 8.1 Hz, 4H), 1.38– 1.32 (m, 3H), 1.30 – 1.23 (m, 4H), 1.11 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.64, -111.27. LC-MS： [MH] += 560.3 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IH-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.105 min. |
| 278 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 3H),3.74 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.25(s, 8H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.64, -111.27. LC-MS：[M+H] += 560.40 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IH-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：4.636 min. |
| 273 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1H-吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.9Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.1Hz, 1H), 4.89 (dd ,J = 7.8, 4.1Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.4Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.31 – 3.30 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 15.0, 11.4Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 – 1.55 (m, 8H), 1.42 (d, J = 9.8Hz, 2H), 1.23 (s, 11H), 1.07 – 1.01 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.4Hz, 4H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO) δ -86.71, -87.28, -108.71, -109.28. LC-MS： [M-H] -=543.40 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IG-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.867 min. |
| 274 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1H-吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.9Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.9Hz, 1H), 4.17 – 4.08 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.4Hz, 1H), 1.78 – 1.61 (m, 7H), 1.43 (d, J = 13.1Hz, 6H), 1.23 (s, 8H), 1.18 – 1.02 (m, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO) δ -86.67, -87.29, -108.66, -109.28. LC-MS： [M-H] -=543.40 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IG-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：4.246 min. |
| 290 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H),3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.20 – 2.07 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 5H), 1.49 – 1.37 (m, 7H), 1.28 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 4H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.25. LC-MS： [M+H] +=560.30 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=80/20，流速：2 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.874 min. |
| 291 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.82 – 4.78 (m, 1H), 4.39 (qd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 34.8, 4.5 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.85 – 1.78 (m, 4H), 1.70 (ddd, J = 15.5, 11.4, 6.4 Hz, 10H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 7H), 1.26 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -73.22, -88.64, -89.27, -110.64, -111.27. LC-MS： [M+H] +=560.30 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=80/20，流速：2 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：4.425 min. |
| 285 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96 – 4.88 (m,1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 34.9, 4.6 Hz, 1H), 1.99 – 1.94 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 6H), 1.78 – 1.66 (m, 5H), 1.51 – 1.40 (m, 4H), 1.32 (ddd, J = 20.3, 13.8,5.5Hz, 5H), 1.18 – 1.09 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H),0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.06, -49.31, -49.47, -49.71, -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS： [M-H] -=584.65 | 儀器：SHIMADZU LC-20ADXR，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC 4.6mm*250mm, 5um，流動相：Hex/IPA (0.1%DEA)]= 90/10，流速：1.0 ml/min，波長：UV 214&254 nm，管柱溫：30℃，保留時間：13.969 min. |
| 286 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,2-二氟[1,3]二氧雜環戊熳并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 7.6,5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.56 (m,1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 – 1.98 (m, 3H), 1.81 (dd, J =13.3, 6.7 Hz, 5H), 1.66 – 1.56 (m, 9H), 1.38 (dd, J = 17.0, 7.6 Hz, 8H), 1.06 (s, 3H), 0.89 (s,3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -49.26, -49.51, -49.54, -49.78, -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS： [M-H] -=584.65 | 儀器： SHIMADZU LC-20ADXR，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC 4.6mm*250mm, 5um，流動相：Hex/IPA (0.1%DEA)]= 90/10，流速：1.0 ml/min，波長：UV 214&254 nm，管柱溫：30℃, 保留時間：17.829 min. |
| 298 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d]咪唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d]咪唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 2H), 5.61 – 5.50 (m, 1H), 4.88 – 4.76 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 5.9, 0.6 Hz, 1H), 4.29 – 4.17 (m, 1H), 3.87 – 3.80 (m, 3H), 3.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.18 – 2.03 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.73 – 1.49 (m, 6H), 1.43 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.27 (dt, J = 22.9, 10.8 Hz, 8H), 1.07 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.65, -87.27, -108.66, -109.28. LC-MS：[M-H] -= 557.35. | 儀器：Waters Acquity UPCC, 管柱子： Daicel CHIRALPAK IC_3，3.0*150mm, 3um, 流動相：A/B：CO2/IPA(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：1.367 min. |
| 299 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d]咪唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(3-甲基苯并[d]咪唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 24.0, 7.6 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.18 – 2.03 (m, 1H), 1.97 – 1.73 (m, 5H), 1.73 – 1.52 (m, 5H), 1.40 (d, J = 8.5 Hz, 7H), 1.25 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.08 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.65, -87.27, -108.66, -109.28. LC-MS： [M-H] -= 557.45. | 儀器：Waters Acquity UPCC，管柱子：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/IPA(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：2.071 min. |
| 287 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.89 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.68 – 1.54 (m, 5H), 1.42 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 10.2 Hz, 8H), 1.03 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.95 – 0.85 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.97 (d, J = 233.5 Hz, 1F), -108.96 (d, J = 233.3 Hz, 1F). LC-MS： [M+H] +=560.3 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 150mm，4.6mm，3.5μm，10μm，流動相：CO2/MeOH(0.1%DEA)]=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：4.668 min. |
| 288 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.17 – 2.00 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 34.8 Hz, 5H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (d, J = 8.8 Hz, 7H), 1.14 (s, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 2H), 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.97 (d, J = 233.4 Hz, 1F), -108.97 (d, J = 233.3 Hz, 1F). LC-MS： [M-H] -=558.40 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 150mm，4.6mm，3.5μm，10μm，流動相： CO2/MeOH(0.1%DEA)]=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：5.241 min. |
| 294 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(3H-苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(3H-苯并[d][1,2,3] 三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.07(s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz,1H), 3.48 (s, 1H), 3.31 – 3.27 (m, 1H), 2.07 (s,1H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 – 1.63 (m, 6H), 1.58 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J =10.2 Hz,4H), 1.33 – 1.23 (m, 6H), 1.16 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H),0.94 – 0.85 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.67, -87.29, -108.66, -109.28. LC-MS： [M+H] +=546.3 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK AS_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：4.596 min. |
| 295 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(3H-苯并[d][1,2,3] 三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(3H-苯并[d][1,2,3]三氮雜環戊熳-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.57 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.26 (m, 2H), 5.42(s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.49(s, 1H), 3.31 – 3.23 (m, 1H), 2.15 – 1.99 (m, 1H),1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 32.2, 10.9 Hz, 6H), 1.59 – 1.55 (m, 1H), 1.42 (d, J =13.3 Hz,3H), 1.27 (ddd, J = 38.5, 22.9, 11.3 Hz, 10H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.85(dd, J = 16.7, 11.7 Hz, 5H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.66, -87.28, -108.65, -109.27. LC-MS： [M+H] +=546.3 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK AS_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：5.254 min. |
參考實施例157，將
156-1換成
210-1可以合成[(1E,5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己亞基]羥胺
210-3(20 mg)，通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IH_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1%DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃)得到
210(8.45 mg, 產率91.95%，保留時間：2.135 min)和另一異構體
211(3.27 mg, 純度95.02%, 產率15.54%，保留時間：2.731 min)。
210 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 14.7, 6.4Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (s, 5H), 1.71 (s, 2H), 1.51 (d, J = 27.9 Hz, 2H), 1.39 (m, 7H), 1.25 (s, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.86 (dd, J =11.9, 6.2 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.24, -112.60, -112.81. LC-MS： [M+H]
+= 566.2。
211 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.20 (m,2H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 20.5, 6.9 Hz, 7H), 1.25 (s, 3H), 1.08 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H),0.97 (m, 2H), 0.88 (m, 3H), 0.64 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.24, -112.73, -112.94. LC-MS： [M+H]
+= 566.3。
實施例
215&216 化合物 215 或 216(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
化合物 216 或 215(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
第一步：將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-1-醇(80 mg, 0.14 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，乾冰浴冷卻到-65℃，慢慢滴加二乙胺基三氟化硫(65.26 mg, 0.41 mmol)的二氯甲烷溶液(1 mL)，保持溫度攪拌1小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=10：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，有小極性點生成。反應液滴入冰水中，二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，過濾和濃縮得到粗產物，經層析管柱分離(4 g, 0～10%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)得到產物(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-8-[(2R)-6-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-2-基]-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳
215-1(50 mg, 56.06%)為白色固體。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 – 7.20 (m, 1H), 6.69 (t,
J= 9.8 Hz, 2H), 5.90 (dt,
J= 13.7, 5.9 Hz, 1H), 4.06 – 3.97 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.32 – 2.04 (m, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 2H), 1.83 (d,
J= 3.7 Hz, 4H), 1.75 – 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.48 – 1.32 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.13 (dd,
J= 14.6, 5.8 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.01 – 0.85 (m, 6H), 0.65 (dd,
J= 11.9, 2.3 Hz, 3H)。
第二步：將反應物(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-8-[(2R)-6-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)己-2-基]-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧雜環戊熳
215-1(45 mg, 0.076 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)和水(1 mL)中，加入對甲苯磺酸(6.51 mg, 0.038 mmol)，反應系統在70℃油浴中加熱1小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1，磷鉬酸烤板)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(20 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(40 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=80：20)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：SFC Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALCEL IF, 250mm 30 mm I.D. 10μm，流動相：CO2/MeOH[0.2%NH3 (7 M Solution in MeOH)]=50/50，流速：70 g/min，波長：UV 214 nm)得到
215(8.24 mg, 純度 92.0%, e.e. 100%, 產率18.06%，保留時間：2.007 min)和另一異構體(8.2 mg)，再次通過手性拆分(儀器：SFC Acquity UPCC，層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1, 150mm×4.6mm，3.5μm，10μm，流動相： CO
2/MeOH(0.1%DEA)]=40/60，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃)得到
216(3.75 mg, 純度：100%, e.e. 100%, 產率：8.9%，保留時間：2.597 min)。
215 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 – 7.20 (m, 1H), 6.74 – 6.62 (m, 2H), 5.91 (ddd,
J= 46.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 2.32 – 2.10 (m, 2H), 1.97 (dd,
J= 9.4, 3.3 Hz, 1H), 1.91 – 1.81 (m, 3H), 1.77 (dd,
J= 10.5, 5.5 Hz, 3H), 1.71 (d,
J= 3.7 Hz, 3H), 1.51 – 1.38 (m, 6H), 1.37 – 1.22 (m, 4H), 1.12 (dd,
J= 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 – 0.93 (m, 2H), 0.91 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d,
J= 6.2 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.94 (d, J = 235.7 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 235.6 Hz, 1F), -114.77 (d, J = 13.9 Hz, 1F), -180.21 (d, J = 13.8 Hz, 1F). LC-MS：[M-H]
-= 553.40。
216 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.22 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.69 (t,
J= 9.6 Hz, 2H), 6.00 – 5.79 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.18 (dd,
J= 29.0, 15.4 Hz, 2H), 1.97 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 1.91 – 1.67 (m, 9H), 1.41 (dd,
J= 23.4, 12.3 Hz, 6H), 1.26 (t,
J= 16.0 Hz, 4H), 1.09 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.89 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.95 (d, J = 235.8 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 235.9 Hz, -1F), -114.74 (d, J = 12.7 Hz, -1F), -179.22 (d, J = 12.8 Hz, 1F). LC-MS：[M-H]
-= 553.45。
實施例
228&
231：
化合物 231 或 228 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 228 或 231(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
第一步：取3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(1 g, 4.854 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)，置換氮氣，於-78℃下攪拌，並逐滴加入二異丙基氨基鋰(7.281 mL, 14.562 mmol)，混合液攪拌30分鐘後，緩慢注入三甲基氯矽烷(1.846 mL, 14.562 mmol)。混合液在-78℃下繼續攪拌30分鐘，向反應液加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，用飽和食鹽水(30 mL)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋轉乾燥。經矽膠層析管柱(純石油醚)純化得到5-溴-3-氟-6-甲氧基-2,4-雙(三甲基甲矽基)吡啶
228-1b(1.4 g, 3.396 mmol, 69.97%)為無色透明固體。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 0.46 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 0.32 (d, J = 1.1 Hz, 9H)。
參考實施例
168&
169，將2-溴-4-氟-1-甲氧基苯換成5-溴-3-氟-6-甲氧基-2,4-雙(三甲基甲矽基)吡啶
228-1b可得(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇粗產物，經SFC(儀器：Waters Acquity UPCC; 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um; 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%D乙酸乙酯)=50/50; 流速： 1.5 ml/min; 層析管柱 管柱溫：37度)拆分得到白色固體化合物
231(27 mg, 0.049 mmol, 45.38%，保留時間：0.964 min)和化合物
231(29 mg, 0.052 mmol, 48.74%，保留時間：1.262 min)。
化合物
231 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d,J = 2.9Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.2, 2.9Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 7.8, 4.7Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.27 – 2.15 (m, 1H), 2.00 – 1.95 (m, 2H),1.85 – 1.79 (m, 4H), 1.76 – 1.68 (m, 4H), 1.52 – 1.34 (m, 7H), 1.32 – 1.20 (m, 3H), 1.11 (dd,J = 13.2, 9.1Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 – 0.93 (m, 3H), 0.91 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.26, -137.83. LC-MS： [M-H]
-= 552.40。
化合物
228 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.27 – 2.15 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.69 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 5H), 1.48 – 1.31 (m, 9H), 1.11 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -88.63, -89.26, -110.63, -111.26, -138.14. LC-MS： [M-H]
-= 552.40。
實施例
267：
化合物 2673-[(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-羥基己基]-2-甲氧基吡啶-1-氧化物的製備
第一步：參考實施例168&169，將2-溴-4-氟-1-甲氧基苯換成3-溴-2-甲氧基吡啶可得(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
267-1。
第二步：將
267-1(60 mg, 0.112 mmol, 1 eq)溶解在無水四氫呋喃(5 mL)中，依次加入三乙胺(170 mg, 1.68 mmol, 15 eq)，DMAP (14 mg, 0.112 mmol, 1 eq)和乙酸酐(114 mg, 1.12 mmol, 10 eq)，60℃下攪拌3小時，通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度。將100 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，粗產物通過快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)濃縮得到白色固體，得到乙酸-(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-6,7-二乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)己基酯
267-2(60 mg，純度90%，產率81%)。LC-MS： [M+H]
+=662.3。
第三步：將
267-2(20 mg, 0.030 mmol, 1 eq)溶解在無水二氯甲烷(3 mL)中，加入間氯過氧化苯甲酸(32 mg, 0.181 mmol, 6 eq)，室溫下攪拌72小時，通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度。將100 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，粗產物通過快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)濃縮得到白色固體，3-[(5R)-1-乙醯氧基-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-6,7-二乙醯氧基-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]己基]-2-甲氧基吡啶-1-氧化物
267-3(10 mg，純度90%，產率49%)。LC-MS： [M+H]
+=678.3。
第四步：將原料
267-3(40 mg, 0.059 mmol, 1 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)和水(2 mL)中，加入氫氧化鋰(14 mg, 0.590 mmol, 10 eq)， 室溫下攪拌30 min，通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度。將100 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，粗產物通過快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)濃縮得到白色固體，3-[(5R)-5-[(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-6,7-二羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-1-基]-1-羥基己基]-2-甲氧基吡啶-1-氧化物
267(12 mg，純度100 %，產率34%)。
化合物
267：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94(dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.74 (s,1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.26 – 2.13 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 15.7, 7.1 Hz, 4H), 1.73 – 1.63 (m, 5H), 1.42(d, J =13.9 Hz, 5H), 1.32 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 4H), 1.10 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H),1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.92 – 0.89 (m, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3)
δ -88.63, -89.26, -110.63, -111.25.
LC-MS： [M-H]
-=550.45。
實施例
165：
化合物 165 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6- 羥基 -6-(2,4,6- 三氟吡啶 -3- 基 ) 己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料2,4,6-三氟吡啶 (199.61 mg, 1.500 mmol, 3.5 eq)溶解在無水四氫呋喃(3 mL)中，系統冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(2.5 M, 0.514 mL, 1.286 mmol, 3.0 eq)，並保持溫度攪拌30 min。將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛(200 mg, 0.429 mmol，1.0 eq)溶解在四氫呋喃(2 mL)中加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢。將2 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(30 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到無色油狀粗產物。粗產物經快速管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=15：1)得到產物白色固體產物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4,6-三氟吡啶-3-基)己-1-醇
165-1(227 mg, 純度95%, 產率83.90%)。
第二步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4,6-三氟吡啶-3-基)己-1-醇
165-1(30 mg, 0.050 mmol，1.0 eq)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=63：37)純化，得到白色固體，然後通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：1.070 min)得到產品(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(2,4,6-三氟吡啶-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
165(18.12 mg，純度99%，產率63.64%)。
化合物
165：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.67 – 3.56 (m, 1H), 2.08 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.04 – 1.91 (m, 3H), 1.89 – 1.77 (m, 5H), 1.76 – 1.61 (m, 5H), 1.47 – 1.30 (m, 8H), 1.26 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 3H), 1.10 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 3H), 1.08-1.06 (m, 4H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.92 – 0.87 (m, 3H), 0.66 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -65.80, -67.66, -88.64, -89.27, -95.83, -110.63, -111.25. LCMS：[M+Na]
+= 582.2。
實施例
198&199 化合物 198 或 199(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(3-溴-2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
化合物 199 或 198(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(3-溴-2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
參考實施例
165，將原料2,4,6-三氟吡啶變為2-溴-1,5-二氟-3-甲氧基苯，可得白色固體
198-1，經快速層析法分離純化(PE：EtOAc=100：0 to 50：50)和手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IH_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1%DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃)拆分可得白色固體
198(150mg，純度99.53%，產率49%，保留時間：2.376 min)和白色固體
199(70 mg，純度100%，產率20.42%，保留時間：2.980 min)。
化合物 198 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 6.49 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H),2.21 (dd, J = 16.7, 13.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 5H), 1.25 (s, 2H), 1.08 (s, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 – 0.94 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3)
δ -88.64, -89.26, -106.90, -106.91, -110.63, -111.25, -114.67, -114.69. LC-MS ： [M-H]
-=647.40，[M+2-H]
-=649.45。
化合物
199 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 6.49 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.27– 2.13 (m, 1H), 1.98 – 1.94 (m, 1H), 1.88 – 1.77 (m, 5H), 1.71 (dd, J = 12.9, 9.5 Hz, 4H), 1.46 – 1.26 (m, 11H), 1.13 – 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98(dd, J = 16.5, 5.9 Hz, 2H), 0.91 – 0.86 (m, 3H), 0.65 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3)
δ -88.64, -89.26, -106.86, -106.90, -110.62, -111.25, -114.61, -114.69. LC-MS ：[M-H]
-=647.40，[M+2-H]
-=649.40。
實施例
175：
化合物 175(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(5-氟-3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
第一步：參考實施例
165，將原料2,4,6-三氟吡啶換做2,6-二氟吡嗪，可得到白色固體(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,55a，5b，6,7,7a，8,9,10,10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'，2'：1,2]菲[7,8-d][1,3]二氧基-1-(3,5-二氟吡嗪-2-基)己醇
175-1(20 mg,41.18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.33 (dd,
J= 8.2, 2.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.10 – 3.96 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.18 – 1.92 (m, 3H), 1.90 – 1.67 (m, 7H), 1.63 – 1.53 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.46 – 1.35 (m, 5H), 1.30 (d,
J= 3.5 Hz, 3H), 1.26 – 1.19 (m, 2H), 1.18 – 1.09 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (dd,
J= 13.6, 7.2 Hz, 2H), 0.91 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.65 (d,
J= 12.0 Hz, 3H)。
第二步：室溫下，將(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,55a，5b，6,7,7a，8,9,10,10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'，2'：1,2]菲[7,8-d][1,3]二氧基-1-(3,5-二氟吡嗪-2-基)己醇(45 mg, 0.077 mmol)溶於無水甲醇(4 mL)，冷卻到0℃，加入甲醇鈉溶液(30%，42 mg, 0.23 mmol)，並在室溫下攪拌2小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應完全。反應液加水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(4 g, 0～13% EtOAc/PE，20 mL/min)得到產物(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,55a，5b，6,7,7a，8,9,10,10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'，2'：1,2]菲[7,8-d][1,3]二羥基-1-(5-氟-3-甲氧基吡嗪-2-基)己醇
175-2(15 mg, 0.025 mmol, 32.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.89 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 5H), 3.56 (s, 1H), 2.19 – 1.60 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 – 1.34 (m, 5H), 1.30 (s, 4H), 1.24 (s, 2H), 1.12 (d,
J= 12.6 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (dd,
J= 19.3, 11.1 Hz, 3H), 0.91 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.88 – 0.82 (m, 1H), 0.67 (s, 3H)。
第三步：將反應物(5R)-5-[(3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a，7a-四甲基-4,5,55a，5b，6,7,7a，8,9,10,10b，11,12,12a，12b-十六氫-3aH-環戊二烯[1'，2'：1,2]菲[7,8-d][1,3]二羥基-1-(5-氟-3-甲氧基吡嗪-2-基)己醇
175-2(15 mg, 0.025 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)中，加入稀鹽酸(0.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併EA層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=80：20)純化，得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(5-氟-3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
175(2.46 mg, 純度98.3%, 17.23%)。
化合物
175：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.89 (d,J = 8.2Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.99 (d,J = 13.7Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 1.97 (d,J = 13.2Hz, 3H), 1.78 (dd,J = 35.4, 11.1Hz, 9H), 1.67 (s, 4H), 1.45 (s, 4H), 1.39 (d,J = 14.5Hz, 4H), 1.10 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.91(d,J = 6.5Hz, 3H), 0.64 (d,J = 12.1Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -87.71 (d, J = 25.9 Hz, 1F), -88.94 (d, J = 235.9 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 236.1 Hz, 1F). LC-MS ： [M-H]
-=553.45。
實施例
206 化合物 206 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(4,6- 二氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：參考實施例
165，將原料2,4,6-三氟吡啶換做三甲基氯矽烷，白色固體產物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-[2,4,6-三氟-5-(三甲基甲矽基)吡啶-3-基]己-1-醇
206-1(70 mg, 純度95%, 產率39.57%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.94 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 5.0, 2.8 Hz, 2H), 2.26 – 1.93 (m, 3H), 1.82 (m, 6H), 1.49 (m, 5H), 1.34 – 1.24 (m, 9H),1.12 – 1.06 (m, 12 H), 0.90 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.38 (s, 9H)。
第二步：參考實施例
175第二步，將原料
175-1換為
206-1 ，可以得到產物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-[4,6-二氟-2-甲氧基-5-(三甲基甲矽基)吡啶-3-基]己-1-醇
206-2(60 mg, 純度95%, 產率80.00%)。
第三步：將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-[4,6-二氟-2-甲氧基-5-(三甲基甲矽基)吡啶-3-基]己-1-醇
206-2(60 mg, 0.088 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入TBAF (0.877 mL, 0.877 mmol, 10.0 eq)，反應系統在室溫攪拌0.5 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物再使用四氫呋喃(3 mL)溶解，加入稀鹽酸(1.5 mL，3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌3 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物經製備層析分離純化得到產品(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
206(25 mg, 純度95%, 產率47.35%)。
化合物
206：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.27 (dd,J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 4.94 – 4.85 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.56 (m, 1H), 2.30 – 2.11 (m, 1H), 2.02 – 1.90 (m, 2H), 1.75 (s, 14H), 1.43 – 1.25 (m, 9H), 1.15 – 1.05 (m, 6H), 0.89 (dd,J = 6.3, 5.0Hz, 3H), 0.66 (d,J = 3.0Hz, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -68.70, -88.62, -89.25, -101.23, -110.62, -111.24. LC-MS：[M-H]
-=570.50。
實施例
214：
化合物 214 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(6- 氟 -2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將原料(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇(20 mg,0.035mmol,1
eq)溶解在無水四氫呋喃(2 mL)中，室溫加入甲醇鈉(1.9 M)(0.11 mL, 0.21 mmol, 6 eq)，並保持溫度攪拌12小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢。將10 mL水加到反應系統中，使用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌，合併有機相乾燥，濃縮得到白色固體，粗產物通過快速層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯=50：50)濃縮得到白色固體，通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK OZ_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1%DEA)=60/40，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃)拆分得到的(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
214(3.38 mg，純度99.23%，產率20.42%，保留時間：2.385 min)。
化合物
214：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 6.10 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 26.5 Hz, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (t, J =7.2 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 15.7, 9.4 Hz, 3H), 1.86 – 1.79 (m, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (d, J = 13.4 Hz, 7H), 1.09 (s, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.95 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 4H), 0.66 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3)
δ -69.75, -88.63, -89.25, -110.63, -111.24. LC-MS：[M-H]
-=582.50。
實施例
229&230 化合物 229 或 230 ((1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
化合物 230 或 229(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
第一步：參考實施例
165，將第一步起始原料2,4,6-三氟吡啶換做2,4-二氟吡啶得固體(5R)-5-((3AS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(2,4-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
229-1(68 mg, 產率：33.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.19 – 8.06 (m, 1H), 7.00 – 6.93 (m, 1H), 5.00 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d,
J= 15.0 Hz, 2H), 2.18 – 1.92 (m, 4H), 1.89 – 1.67 (m, 9H), 1.61 (d,
J= 13.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 – 1.34 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.12 (d,
J= 12.7 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.91 – 0.87 (m, 3H), 0.66 (t,
J= 5.8 Hz, 3H)。
第二步：室溫下，將(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(2,4-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
229-1(68 mg, 0.12 mmol)溶於無水甲醇(3 mL)，加入甲醇鈉(30% in MeOH，126.4 mg, 0.70 mmol)，並在室溫下攪拌6小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應完全。反應液加水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(4 g，0～20%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)得到白色固體產物(5R)-5-((3aS，5aR，5bS，7aR，8R，10aS，10bS，12aR，12bR)-11,11-二氟-2,2,5a，7a-四甲基六氫-4H-環戊二烯[7,8]菲[1,2-d][1,3]二氧基-8-基)-1-(2-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
229-2(40 mg, 產率：57.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.04 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.02 – 1.89 (m, 3H), 1.89 – 1.75 (m, 5H), 1.72 – 1.65 (m, 3H), 1.61 (d,
J= 13.7 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (ddd,
J= 22.2, 12.8, 7.4 Hz, 5H), 1.30 (d,
J= 3.6 Hz, 3H), 1.25 – 1.20 (m, 2H), 1.15 – 1.09 (m, 2H), 1.03 – 0.92 (m, 2H), 0.89 (dd,
J= 6.3, 4.3 Hz, 3H), 0.65 (dd,
J= 12.0, 3.5 Hz, 3H)。
第三步：參考實施例
165第2步，將
165-1換做
229-2(40 mg, 0.067 mmol)得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=80：20)純化，及SFC手性拆分(儀器： SFC Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IH-3, 3mm*150mm, 3um，流動相：CO2/MeOH (0.1%DEA)]=80/20，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃)得到白色固體化合物
229(7.17 mg，純度100%, e.e. 100%，產率：27.6%，保留時間：3.969 min)和白色固體化合物
230(5.83 mg，純度100%，e.e. 100%，產率：22.4%，保留時間：4.626 min)。
化合物
229 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.04 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 4.98 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.18 (dd,
J= 32.6, 12.7 Hz, 1H), 1.97 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 7H), 1.71 (s, 6H), 1.39 (dd,
J= 29.3, 15.7 Hz, 7H), 1.09 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.89 (d,
J= 6.3 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.30 (s, 1F), -88.94 (d, J = 235.5 Hz, 1F), -110.93 (d, J = 236.3 Hz, 1F). LC-MS：[M-H]
-=552.60。
化合物
230 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.04 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.03 – 4.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.65 – 3.56 (m, 1H), 2.30 – 2.11 (m, 1H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.88 – 1.73 (m, 6H), 1.68 (dd,
J= 19.0, 6.4 Hz, 5H), 1.44 – 1.38 (m, 3H), 1.37 – 1.29 (m, 5H), 1.16 – 1.07 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -72.93 (s, 1F), -88.94 (d, J = 236.0 Hz, 1F), -110.93 (d, J = 235.8 Hz, 1F). LC-MS：[M-H]
-=552.60。
實施例
232&233 化合物 232 或 233 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,4- 二氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 233 或 232 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,4- 二氟吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
165，將起始原料2,4,6-三氟吡啶換做2,4-二氟吡啶可得化合物(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,4-二氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇粗產物，並通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OD_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B： CO
2/MeOH (0.1%DEA)=80/20，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃)得到產品化合物
232(40 mg, 0.07 mmol, 產率：28.62%，保留時間：3.241 min)和化合物
233(30 mg, 0.06 mmol, 產率：21.47%，保留時間：3.603 min)。
化合物 232 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (dd,J = 8.0, 5.7Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 8.6, 5.7Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,J = 11.3,4.2Hz, 1H), 2.31 – 2.08 (m, 2H), 1.96 (d,J = 13.1Hz, 2H), 1.80 (dd,J = 13.5, 6.3Hz, 6H), 1.71 (dd,J = 17.0, 13.3Hz, 5H), 1.50 – 1.27(m, 9H), 1.17 – 1.00 (m, 8H), 0.88 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ -67.55, -88.65, -89.27, -102.23, -110.63, -111.26. LC-MS： [M-H]
-=540.45。
化合物 233 ： 1H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (dd,J = 7.8, 5.8Hz, 1H), 7.00 – 6.93 (m, 1H), 5.05 – 4.97 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.66 – 3.56 (m, 1H), 2.29 –2.11 (m, 2H), 2.07 – 1.93 (m, 4H), 1.90 – 1.67 (m, 10H), 1.45 – 1.30 (m, 11H), 1.06 (s, 5H), 0.90 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ -67.45, -88.64, -89.27, -102.21, -110.73, -111.24. LCMS： [M-H]
-=540.45。
實施例
234&262 化合物 234 或 262 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,6- 二氟 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 262 或 234 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,6- 二氟 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
165，將第一步起始原料2,4,6-三氟吡啶換做2,6-二氟-4-甲氧基吡啶可得粗產物化合物(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
234-2(80 mg, 0.140 mmol)，通過手性拆分(拆分條件：Instrument： Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IH_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/IPA (0.1% DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃)得到白色固體化合物
234(20 mg, 0.035 mmol, 24.75%，保留時間：2.749 min)和白色固體化合物
262(19 mg, 0.033 mmol, 54.29%，保留時間：3.838 min)。
化合物 234 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.34 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.66 – 3.56 (m, 1H), 2.34 – 2.11 (m, 1H), 2.06 – 1.93(m, 2H), 1.78 (ddd, J = 27.5, 15.2, 6.3 Hz, 12H), 1.41 – 1.24 (m, 11H), 1.06 (s, 5H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -67.22, -67.25, -73.19, -73.22, -88.63, -89.26, -110.63, -111.25。
化合物 262 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.34 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.19(dtd, J = 23.5, 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.93 – 1.65 (m, 13H), 1.49 – 1.28 (m, 10H), 1.19 – 0.96 (m, 8H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -67.24, -67.28, -73.20, -73.24, -88.62, -89.25, -110.62, -111.24。
實施例
235&236 化合物 236 或 235 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(2- 氟 -4,6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 235 或 236 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(2- 氟 -4,6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：室溫下將反應物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4,6-三氟吡啶-3-基)己-1-醇
165-1(80 mg, 0.13 mmol)溶於甲醇(3 mL)中，加入甲醇鈉(30%的甲醇溶液)(192 mg, 1.07 mmol)，攪拌反應48 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料基本消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物，粗產物經快速管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=15：1)得到(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2-氟-4,6-二甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
235-1(45 mg, 0.07 mmol, 產率：54.14%)。
參考實施例
234&
262，將第二步的原料
234-1換做
235-1可得化合物(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
235-2(30 mg, 0.051 mmol)，經SFC拆分(拆分條件：Waters Acquity UPCC，層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5um，流動相：A/B： CO2/MeOH (0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min；管柱溫：37℃)得到白色固體化合物
236(7.73 mg, 0.013 mmol, 產率：25.77%，保留時間：3.140 min)和白色固體化合物
235(4.62 mg, 0.008 mmol, 產率：14.90%，保留時間：3.395 min)。
236：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.12 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 7.8, 6.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 1.99 – 1.84 (m, 9H), 1.79 – 1.59 (m, 6H), 1.52 – 1.32 (m, 9H), 1.18 – 1.01 (m, 7H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -75.92, -88.62, -89.24, -110.61, -111.24. LC-MS： [M-H]
-=582.45。
235：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.12 (s, 1H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.72 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.66 – 3.57 (m, 1H), 2.31 – 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.82 – 1.71 (m, 13H), 1.49 – 1.33 (m, 8H), 1.06 (s, 8H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -75.90, -88.63, -89.25, -110.62, -111.24. LC-MS： [M-H]
-=582.40。
實施例
237 化合物 237(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2H-吡唑-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
實施例
165，將第一步起始原料2,4,6-三氟吡啶換做4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(162 mg, 0.75 mmol)可得到粗產物。粗產物通過管柱層析(4 g, 0～50%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)和製備液相(波長：214 nm, 儀器：Waters MS-triggered Prep-LC with SQD2 detector, 管柱子：Xbridge 5u C18 150 x 19 mm，流速：20ml/min)純化，凍乾得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2H-吡唑-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
237(2.86 mg, 0.006 mmol, 純度99.2%，產率15.29%)。
化合物
237：
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d,
J= 48.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.51 – 3.44 (m, 1H), 2.28 – 2.06 (m, 1H), 2.00 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.93 – 1.61 (m, 8H), 1.59 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.36 (tdd,
J= 26.4, 20.3, 11.0 Hz, 11H), 1.15 – 1.09 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d,
J= 16.3 Hz, 2H), 0.93 – 0.89 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
19F NMR (377MHz, MeOD) δ -89.33, -89.96, -111.85, -112.48, -182.36. LCMS：[M-H]
-= 511.4。
實施例
238&
240 化合物 238 或 240 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2,4- 二氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 240 或 238 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2,4- 二氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
165，將第一步起始原料2,4,6-三氟吡啶換做4,6-二氟-2-甲氧基吡啶可得到(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-(2,4-二氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇，經通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IG-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH (0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃)拆分得到白色固體化合物
238(5 mg, 0.009 mmol, 31.25%，保留時間：3.5 min)和白色固體化合物
240(4 mg, 0.007 mmol, 25.00%，保留時間：4.489 min)。
化合物
238：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.99 (dd, J= 19.8, 8.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 5H), 1.71 (d, J = 3.7 Hz, 11H), 1.41 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 11H), 1.09 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz,4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -70.72, -70.77, -88.65, -89.28, -101.74, -101.79, -110.64, -111.26. LCMS：[M-H]
-=570.45。
化合物
240 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 21.3, 13.3Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (m, 5H), 1.70 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 1.35 (m, 5H), 1.26 (s, 4H), 1.06 (s, 4H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -70.76, -70.81, -88.65, -89.27, -101.80, -101.85, -110.64, -111.27. LCMS：[M-H]
-=570.45。
實施例
255&256 化合物 255 或 256 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(4,6- 二氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 255 或 256 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4,6- 二氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：在0℃下，將化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,4,6-三氟吡啶-3-基)己-1-醇
165-1(300 mg，0.500 mmol)溶于無水乙醚(15 mL)中，加入甲醇鈉(21.62 mg, 0.120 mmol)，混合液在氮氣保護下0℃反應30分鐘。將反應系統加水(20 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，然後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產物。粗產物經快速管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0-15：1)得到白色固體
255-1(233 mg, 0.305 mmol, 60.91%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ 6.27 (dd,J = 8.7, 2.0Hz, 1H), 4.94 – 4.85 (m, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 5H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 2.05 – 1.91 (m,4H), 1.82 (ddd,J = 21.6, 14.0, 6.5Hz, 6H), 1.69 – 1.61 (m, 4H), 1.53 – 1.43 (m, 6H), 1.34 – 1.25 (m, 10H), 1.15 – 1.07 (m, 4H), 0.88 (dd,J =6.8, 1.8Hz, 4H), 0.66 (dd,J = 7.8, 3.6Hz, 3H).
19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -68.67, -68.68, -68.72, -68.74, -89.00, -89.62, -101.19, -101.26, -101.31, -111.36, -111.99。
第二步：化合物(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(4,6-二氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
255-1(80 mg, 0.131 mmol)通過拆分(拆分方法：Instrument： Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK OD_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1% DEA)=90/10，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃)得到固體
255-2(30 mg, 0.049 mmol, 37.40%，保留時間：3.798 min)和
256-2(35 mg, 0.057 mmol, 43.51%，保留時間：4.344 min)。
第三步：將
255-2(30 mg, 0.049 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入稀鹽酸(1.5 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1 h。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=1：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=63：37)純化，得到白色固體產物
255(15 mg, 0.026 mmol, 53.50%，保留時間：1.534 min)。
化合物
255：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.26 (dd,J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 4.88 (d,J = 7.3Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 2.20 (dtd,J = 34.9, 14.0, 4.5Hz, 1H), 1.97 (d,J = 12.7Hz, 1H), 1.91 – 1.66 (m, 12H), 1.50 – 1.21 (m, 12H), 1.10 – 1.04 (m, 6H), 0.89 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ -68.67, -68.72, -88.64, -89.26, -101.19, -101.25, -110.63, -111.26. LC-MS： [M-H]
-=570.55。
類似地，將
255-2換成
256-2可得白色固體產物
256(20 mg, 0.035 mmol, 61.15%，保留時間：1.701 min)。
化合物
256：
1HNMR (400MHz, CDCl
3) δ 6.27 (dd,J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 4.90 (dd,J = 7.9, 6.5Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,J = 11.4,4.2Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.99 – 1.94 (m, 1H), 1.91 – 1.58 (m, 12H), 1.48 – 1.26 (m, 12H), 1.09 – 1.01 (m, 6H), 0.89 (t,J = 5.1Hz, 3H),0.66 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ -68.68, -68.74, -88.63, -89.26, -101.26, -101.31, -110.63, -111.25. LC-MS： [M-H]
-=570.50。
實施例
263&
264 化合物 263 或 264 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(6- 氟 -2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 264 或 263 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(6- 氟 -2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
206，將
206-1換做234-1可得到粗產物(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇(80 mg, 0.123 mmol)通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IG_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B： CO
2/MeOH (0.1%DEA)=50/50，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃)得到粗產物
263(40 mg, 0.068 mmol, 57.10%，保留時間：2.749 min)和粗產物
264(35 mg, 0.059 mmol, 39.81%，保留時間：3.838 min)。
化合物 263 ：(30 mg, 0.051 mmol, 75.01 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ 6.10 (s, 1H), 5.00 – 4.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd,J = 7.4, 4.0Hz,1H), 2.34 – 2.12 (m, 2H), 2.01 – 1.83 (m, 5H), 1.77 – 1.58 (m, 8H), 1.47 – 1.31 (m, 11H), 1.06 (s, 5H), 0.90 (d,J = 6.5Hz, 4H), 0.66(s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ -69.77, -88.61, -89.24, -110.61, -111.24.
LC-MS： [M-H]
-=582.45。
化合物 264 ：(20 mg, 0.033 mmol, 58.07 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ 6.10 (s, 1H), 4.94 (d,J = 9.5Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d,J = 10.9Hz, 1H), 2.19 (dd,J= 30.1, 22.6Hz, 2H), 2.01 – 1.94 (m, 2H), 1.89 – 1.66 (m, 10H), 1.43 – 1.26 (m, 11H), 1.10 – 1.03 (m, 6H), 0.88 (t,J = 6.4Hz, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ -69.75, -88.62, -89.25, -110.62, -111.25, -157.57, -218.57. LC-MS： [M-H]
-=582.45。
實施例
279&280 化合物 279 或 280 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇 化合物 280 或 279 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：在-78℃下，將N,N,N',N'-四甲基乙二胺(151.47 mg, 1.303 mmol)溶解在無水乙醚(10 mL)中，加入正丁基鋰，2.5 M正己烷溶液(0.487 mL, 1.217 mmol)，保持溫度攪拌30 min。將化合物3,5-二氟吡啶(100 mg, 0.869 mmol)溶解在無水乙醚(1 mL)中，再緩慢加入到上述反應液中，反應系統在-78℃攪拌0.5小時後再加入(0.121 mL, 0.956 mmol)，繼續攪拌反應1.5個小時。將水(10 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物通過管柱層析(石油醚)純化，得到淡黃色液體產物3,5-二氟-4-(三甲基甲矽基)吡啶(80 mg, 0.406 mmol, 產率46.71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.16 (s, 2H), 0.33 (s, 9H).
19F NMR (376MHz, CDCl
3) δ 113.14。
參考實施例237，將4-氟-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑換做3,5-二氟-4-(三甲基甲矽基)吡啶可得粗產物。粗產物通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250 mm, 5um，流動相：A/B： CO
2/MeOH (0.1% DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃)得到化合物
279(13 mg, 0.024 mmol, 32.50%，保留時間：2.374 min)和化合物
280(15 mg, 0.028 mmol, 產率37.50%，保留時間：2.953 min)。
化合物
279：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 – 7.25 (m, 1H), 5.01 – 4.93 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d,J = 11.4 Hz,1H), 2.32 – 2.09 (m, 2H), 1.97 (d,J = 12.7Hz, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 4H), 1.77 – 1.65 (m, 5H), 1.55 – 1.39 (m, 4H), 1.38 – 1.19 (m, 8H),1.14 – 1.00 (m, 7H), 0.89 (t,J = 5.9Hz, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.25, -122.52, -124.93. LC-MS： [M-H]
-=540.40。
化合物
280：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.31 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.28 – 2.08 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 20.5, 17.4 Hz, 1H), 1.89 – 1.60 (m, 9H), 1.53 – 1.40 (m, 4H), 1.40 – 1.20 (m, 9H), 1.13 – 0.98 (m, 7H), 0.89 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ -88.63, -89.25, -110.62, -111.25, -122.96, -125.34. LC-MS： [M+H]
+=542.40。
實施例
281&276 化合物 281(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-(苄基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
化合物 276(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2-羥基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
的製備
第一步參考實施例
165，將起始原料2,4,6-三氟吡啶換做2,6-二氟吡啶得(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)己-1-醇
281-1。
第二步：將
281-1(110 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq)(溶於乙醚(5 mL)中，加入苯基甲醇鈉(1.89 mL, 0.1 mol/L, 10 eq)，室溫攪拌反應2個小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，原料消耗完畢，停止反應。將水(20 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併乙酸乙酯層並且用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物，粗產物經快速管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=15：1)得到白色固體產物(5R)-1-[2-(苄基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-5 [(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己-1-醇
281-2(60 mg, 產率：42.63%) LC-MS：[M-H]
+=692.7。
第三步：化合物
281-1(40 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)溶解在水(1 mL)和無水四氫呋喃(4 mL)中，加入對甲苯磺酸(11.36 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)，加熱到70度，回流反應60分鐘後，TLC (石油醚：乙酸乙酯=5：1)監測反應。反應液飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-(苄基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
281(22.02 mg, 0.035 mmol, 純度：100%, 產率：58.55%)。
化合物
281：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J =11.4 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.77 (m, 11H), 1.38 (m, 8H), 1.20 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.15, -73.23, -88.62, -89.26, -110.62, -111.24. LC-MS：[M+H]
+=630.35。
第四步：化合物
281(30 mg, 0.048 mmol，1.0 eq)溶解在甲醇(5 mL)中，加入鈀碳(Pd/C, 10%)(10 mg)，氫氣置換3次後，氫氣氛圍下，室溫攪拌2小時，濃縮得粗產物，粗產物矽膠管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=60：40)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2-羥基吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
276(15 mg, 0.026 mmol, 純度：94.64%，產率：55.22%)。
化合物
276：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.70 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H),1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77 (m, 9H), 1.34 (m, 11H), 1.12 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -76.83, -76.89, -88.65, -89.25, -110.59, -111.28. LC-MS：[M+H]
+=538.35。
實施例
283&289 化合物 283 或 289(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(2-乙氧基-6-氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
化合物 289 或 283(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(2-乙氧基-6-氟吡啶-3-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇的製備
參考實施例
281，將起始原料苯基甲醇鈉換做乙醇鈉得粗產物，經通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1% DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃)得到化合物
289(27 mg, 0.046 mmol, 產率：28.80%，保留時間：3.216 min)和
283(35 mg, 0.062 mmol, 產率：38.89%，保留時間：4.126 min)。
化合物 289：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.62 – 3.58 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 35.0, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.86 – 1.79 (m, 4H), 1.76 – 1.65 (m, 10H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 9H), 1.26 (s, 1H), 1.07 (d, J = 5.5 Hz, 5H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.29, -88.64, -89.26, -110.63, -111.26. LC-MS：[M-H]
-=566.45。
化合物 283：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.82 – 4.78 (m, 1H), 4.39 (qd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.74 (s,1H), 3.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 34.8, 4.5 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.85 – 1.78 (m, 4H), 1.70 (ddd, J = 15.5, 11.4, 6.4 Hz,10H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 7H), 1.26 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -73.22, -88.64, -89.27, -110.64, -111.27. LC-MS：[M-H]
-= 566.50。
實施例
184 化合物 184 (1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6- 酮的製備
參考實施例
97的合成，可得白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-7-羥基-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6-酮
184(5 mg, 0.008 mmol, 5.11%)。
化合物
184：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 6.63 (ddd, J = 13.2, 9.6, 4.1 Hz, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.48(m, 2H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.57 (m, 5H), 1.37 (s, 4H), 1.33 (s, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 0.90 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -90.20, -90.84, -111.49, -112.13, -112.95, -113.01. LC-MS：[M-H]
-=549.50。
實施例
260 化合物 260(1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6- 酮或 1R,3aS,3bS,5aR,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6s)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-7- 羥基 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6- 酮的製備
參考實施例
97的合成，用
189作為實施原料可得白色固體粗產物(12 mg，純度：85%，產率：43.54%)。粗產物經手性拆分(儀器：Gilson281，層析管柱：Daicel CHIRALCEL IG, 250mm ×30 mm I.D.，10μm，流動相：Hex/EtOH[0.2%NH3(7M Solution in MeOH)]=60/40，流速：20 ml/min，波長：UV 214 nm，管柱溫：35℃)，得到白色固體
260(8 mg，保留時間：10.7 min；純度：100%，產率：66.67%)。
化合物
260：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.69 (t, J=8.0, 1H), 6.48 (dd, J=7.9, 2.7, 1H), 4.85 – 4.78 (m, 1H), 4.15 (dd, J=11.0, 8.2, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.54 – 2.40 (m, 2H), 2.28 – 1.82 (m, 9H), 1.75 – 1.40 (m, 10H), 1.11 (dddd, J=19.3, 15.6, 6.5, 4.1, 5H), 0.91 (d, J=6.5, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-73.22 (s, 1F), -90.52 (d, J=240.0, 1F), -111.81 (d, J=240.0, 1F). LC-MS：[M+H]
+=552.3。
以下實施例可用參考實施例
2的合成
。
| 實施例 | 結構式及 化合物名稱 | 表徵結果 | SFC拆分方法及結果 |
| 174 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.70 (m, 1H), 4.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 27.7 Hz, 9H), 1.77 – 1.69 (m, 5H), 1.45 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 – 0.89 (m, 3H), 0.63 (d, J = 8.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -109.79, -130.39. LC-MS：[M+H-H2O] += 515.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=75/25，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：2.501 min. |
| 163 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 6.73 – 6.63 (m, 2H), 5.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.8 Hz, 4H), 3.59 (d, J =11.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 2H), 1.91 – 1.74 (m, 9H), 1.62 (s, 3H), 1.48 – 1.31 (m, 7H), 1.09 (d, J = 10.1 Hz,4H), 1.04 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -109.83, -117.19. LC-MS ：[M+Na] +=531.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：2.826 min. |
| 164 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 1H), 6.72 – 6.64 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.59 (d, J = 11.1Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 22.9, 9.0 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 2H), 1.88 – 1.80 (m, 4H), 1.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 11.8 Hz, 4H), 1.46 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.41 – 1.32 (m, 4H), 1.14 – 1.07 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -109.83, -117.27. LC-MS：[M+Na]+ =531.45. | 儀器：Waters Acquity UPC，層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5um，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃, 保留時間：2.931 min. |
| 202 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.45 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.10 – 1.99 (m, 4H), 1.84(s, 5H), 1.75 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 19.3, 9.6 Hz, 6H), 1.11 (s, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -109.81, -110.43, -110.45, -113.92, -113.94. LC-MS：[M-H] -=549.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5umMobile，流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.131 min. |
| 203 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(4,6-二氟-2-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-4-氟-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.45 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 3.62 – 3.56 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.02 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.84(s, 5H), 1.71 (s, 6H), 1.47 – 1.40 (m, 5H), 1.09 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.62 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -109.81, -110.39, -110.41, -113.84, -113.86. LC-MS：[M-H] -=549.50. | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 4.6*150mm, 3.5umMobile，流動相：A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：3.356 min. |
| 245 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.85 (s,1H), 3.60 (m, 1H), 2.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.88 (m, 12H), 1.61 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.39 (m, 7H), 1.12 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J =13.8 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.52. LC-MS：[M-H] -=537.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OZ_3，3*150mm, 3um， 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)= 60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：4.831 min. |
| 246 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基 2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.85 (s,1H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 19.3, 15.1 Hz, 8H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.47 (m, 6H), 1.10 (d, J = 12.3Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -109.71. LC-MS：[M-H] -=537.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OZ_3，3*150mm, 3um， 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)= 60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：6.853 min. |
| 253 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-4-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85(s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.85 (m, 18H), 1.44 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.77. LC-MS ： [M-H] -=537.55 | 儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：REGIS CHIRAL (S,S)Whelk O1,4.6*150mm, 3.5 um ，流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間： 6.346 min. |
| 270 | (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-7-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 – 7.04 (m, 1H), 5.29 (d, J = 4.2 Hz,1H), 4.96 (s, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.62 (d, J = 12.9 Hz,4H), 1.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.23 (s, 5H), 0.98 (s, 5H), 0.95 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.55 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -108.68. LC-MS： [M-H] -= 523.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH=50/50，流速： 1.5 ml/min，管柱溫：37℃，保留時間：1.977 min. |
以下實施例可以參考實施例
73的合成方法，手性化合物進一步做一下拆分來完成：
。
| 實施例 | 結構式 化合物名稱 | 表徵結果 |
| 302 | (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.69 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 2H), 5.06 –4.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 1.97 (d, J =12.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 4H), 1.71 (ddd, J = 23.3, 11.2, 5.2 Hz, 4H), 1.62 – 1.50 (m, 3H), 1.48 – 1.18 (m, 11H), 1.13 – 0.97 (m, 5H), 0.89(dd, J = 6.5,4.2 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.65 (d, J = 4.5 Hz, 3H) 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.96, -89.59, -110.84, -111.47, -117.20, -117.26. |
| 314 | (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇或 (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 – 7.13 (m, 1H), 6.69 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s,1H), 2.06 – 1.90 (m, 3H), 1.85 – 1.70 (m, 7H), 1.60 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 3H), 1.46 – 1.37 (m, 5H), 1.30 (dd, J = 16.2, 10.6 Hz, 6H), 1.13– 1.00 (m, 4H), 0.89 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.96, -89.59, -110.85, -111.48, -117.25. SFC拆分方法：儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OX_3， 3*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)= 65/35，流速： 2.0 ml/min，管柱溫： 37 degree，波長：UV 214 nm； SFC 保留時間：1.473 min |
| 315 | (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇或 (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 – 3.56 (m, 1H), 2.01 (s, 2H),1.83 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 4H), 1.76 – 1.69 (m, 4H), 1.62 – 1.53 (m, 4H), 1.43 (dd, J = 12.6, 8.0 Hz, 3H), 1.35 – 1.26 (m, 6H), 1.14 – 1.07 (m,3H),1.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.96, -89.59, -110.85, -111.48, -117.20. SFC拆分方法： 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK OX_3， 3*150mm, 3um，流動相： A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)= 65/35，流速： 2.0 ml/min，管柱溫： 37 degree，波長：UV 214 nm；SFC 保留時間：1.694min |
| 373 | (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-羥基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氮雜環戊熳-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.09 (dd, J= 8.0, 5.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 3.70 – 3.54 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.78 – 1.66 (m, 6H), 1.63 – 1.52 (m, 4H), 1.45 (d, J= 11.9 Hz, 5H), 1.36 – 1.28 (m, 3H), 1.17 – 1.07 (m, 3H), 1.05 – 0.95 (m, 2H), 0.91 (dd, J= 6.5, 3.4 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -89.29 (d, J= 237.1 Hz, 1F), -111.17 (d, J= 237.0 Hz, 1F).LC-MS： [M+H] +=495.45. |
| 380 | (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氮雜環戊熳-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇或 (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氮雜環戊熳-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.10 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.62 (dd, J= 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J= 26.0, 8.5 Hz, 3H), 1.86 – 1.68 (m, 6H), 1.65 – 1.57 (m, 3H), 1.45 (dd, J= 23.4, 11.5 Hz, 8H), 1.31 (dd, J= 18.9, 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 15.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 0.92 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -89.29 (d, J= 237.1 Hz, 1F), -111.16 (d, J= 237.1 Hz, 1F). LC-MS： [M+H] +=495.50. SFC手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC, 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IB 4.6*250mm, 5um，流動相：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40, 流速： 1.5 mL/min, 管柱溫： 37℃)；保留時間：3.655 min |
| 381 | (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氮雜環戊熳-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇或 (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氮雜環戊熳-5-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-7-醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.10 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.64 (dd, J= 23.3, 13.7 Hz, 1H), 2.05 – 1.91 (m, 3H), 1.88 – 1.77 (m, 4H), 1.76 – 1.62 (m, 5H), 1.45 (t, J= 26.1 Hz, 6H), 1.32 (d, J= 23.3 Hz, 5H), 1.12 (t, J= 15.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -89.29 (d, J= 237.1 Hz, 1F), -111.17 (d, J= 237.2 Hz, 1F). LC-MS： [M+H] +=495.45. SFC手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC, 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IB 4.6*250mm, 5um，流動相：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40, 流速： 1.5 mL/min, 管柱溫： 37℃)；保留時間：4.240 min |
以下實施例可以參考實施例 168&169 的合成方法來完成：
。
實施例
328化合物
328：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-( 環丙基氧基 )-6- 氟吡啶 -3- 基 ]-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
| 實施例 | 結構式 | 化合物名稱 | 表徵結果 | SFC拆分方法及結果 |
| 304 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)庚-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)庚-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.66 – 3.55 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 23.5, 14.8, 5.6 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J = 23.2, 13.6, 6.9 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.90 – 1.78 (m, 4H), 1.77 – 1.61 (m, 4H), 1.60 – 1.37 (m, 8H), 1.35 – 1.18 (m, 5H), 1.14 – 0.98 (m, 7H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.61, -89.24, -110.60, -111.23. LC-MS [M-H] -= 548.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALCEL IG, 250mm*4.6mm 5um，流動相： MeOH/DCM[0.2%NH3(7M Solution in MeOH)]= 90/10，流速：1.0 ml/min，管柱溫：30℃, 保留時間： 9.513 min. | |
| 305 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)庚-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)庚-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 2H), 2.33 – 2.09 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 19.5, 13.0 Hz, 4H), 1.77 – 1.51 (m, 5H), 1.51 – 1.20 (m, 12H), 1.18 – 0.99 (m, 7H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.60, -89.23, -110.60, -111.22. LC-MS [M-H] -= 548.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALCEL IG, 250mm*4.6mm 5um，流動相： MeOH/DCM[0.2%NH3(7M Solution in MeOH)]= 90/10，流速：1.0 ml/min，管柱溫：30℃, 保留時間： 12.407 min. | |
| 306 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d]咪唑-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d]咪唑-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 23.9, 7.0 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.20 – 2.00 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.73 – 1.62 (m, 3H), 1.61 – 1.49 (m, 2H), 1.46 – 1.38 (m, 3H), 1.27 (dt, J = 20.4, 7.9 Hz, 8H), 1.09 – 0.96 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.62 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -86.65, -87.27, -108.66, -109.28. LC-MS [M-H] -= 557.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相： A/B：CO2/EtOH(0.1%DEA)=60/40；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 degree. 保留時間： 1.818 min. | |
| 307 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d]咪唑-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基苯并[d]咪唑-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 3H), 5.00 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.09 – 1.94 (m, 3H), 1.85 (ddd, J = 18.7, 10.4, 4.1 Hz, 5H), 1.70 (ddd, J = 23.2, 12.6, 7.2 Hz, 4H), 1.46 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 4H), 1.37 – 1.20 (m, 6H), 1.17 – 0.96 (m, 8H), 0.95 – 0.87 (m, 4H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.61, -89.23, -110.58, -111.21 LC-MS [M-H] -= 557.60. | 儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um；流動相： A/B：CO2/EtOH(0.1%DEA)=60/40；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 degree. 保留時間： 2.423 min. | |
| 316 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.17 (dd, J= 40.3, 19.8 Hz, 2H), 1.99 (dd, J= 22.8, 11.8 Hz, 3H), 1.90 – 1.67 (m, 9H), 1.50 – 1.30 (m, 8H), 1.12 – 1.02 (m, 6H), 0.90 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.63, -89.26, -110.61, -111.24. LC-MS [M-H] -=543.40 | 儀器： Waters Acquity UPCC; 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IE_3, 3.0*150mm, 3um; 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50; 流速： 1.5 ml/min; 管柱溫： 37 度) 保留時間： 2.034 min. | |
| 317 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.31 – 2.05 (m, 2H), 2.04 – 1.86 (m, 5H), 1.80 – 1.64 (m, 5H), 1.48 – 1.27 (m, 10H), 1.17 – 1.03 (m, 6H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.63, -89.26, -110.62, -111.24. LC-MS[M-H] -=543.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC; 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IE_3, 3.0*150mm, 3um; 流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50; 流速： 1.5 ml/min; 管柱溫： 37 度) 保留時間： 2.632min. | |
| 319 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1H-吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.07 – 2.98 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 31.4, 17.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.82 – 1.51 (m, 9H), 1.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 21.1, 8.3 Hz, 7H), 1.03 – 0.96 (m, 5H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.61 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.65, -87.27, -108.65, -109.27. LC-MS[M-H] -=543.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250mm, 5um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速： 1.5 ml/min；管柱溫：37 度。保留時間： 3.417min. | |
| 320 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1H-吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1H-吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.31 – 2.09 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 22.0, 9.8 Hz, 8H), 1.41 – 1.24 (m, 10H), 1.05 (s, 6H), 0.89 – 0.84 (m, 4H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.62, -89.24, -110.60, -111.23. LC-MS [M-H] -=543.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC；層析管柱： Daicel CHIRALPAK IA 4.6*250mm, 5um；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=50/50；流速： 1.5 ml/min；管柱溫：37 度。保留時間： 4.973 min. | |
| 321 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d,J = 7.0Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.33 – 7.29 (m, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 4.97 – 4.86 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.25 – 2.13 (m, 1H), 1.98 (d,J = 24.1Hz, 2H), 1.82 (d,J = 6.6Hz, 4H), 1.71 (dd,J = 16.9, 13.3Hz, 11H), 1.38 (d,J = 12.1Hz, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.05 (s, 4H), 0.89 (d,J = 6.6Hz, 3H), 0.65 (s, 3H) 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS [M-H] -= 543.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3um，流動相： A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫： 37 degree，保留時間： 2.829 min， | |
| 322 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6R)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R,6S)-6-(1-苯并呋喃-2-基)-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70 (d,J = 7.0Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.1Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.1, 1.3Hz, 1H), 7.25 (d,J = 0.9Hz, 1H), 4.95 (d,J = 1.7Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,J = 11.3, 4.0Hz, 1H), 2.32 – 2.19 (m, 1H), 2.07 (dd,J = 11.2, 9.0Hz, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.89 – 1.81 (m, 4H), 1.71 (dd,J = 17.1, 13.6Hz, 6H), 1.40 (s, 5H), 1.26 (s, 6H), 1.06 (s, 4H), 0.90 (d,J = 6.5Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.26, -110.63, -111.26. LC-MS [M-H] -= 543.45. | 儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150mm, 3um，流動相： A/B：CO2/MeOH(0.1%DEA)=60/40，流速： 1.5 ml/min，管柱溫： 37 degree，保留時間： 3.112 min, | |
| 323 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 20.8, 12.1, 4.0 Hz, 2H), 2.09 – 1.93 (m, 4H), 1.86 – 1.68 (m, 6H), 1.33 (ddd, J = 26.3, 18.3, 9.5 Hz, 9H), 1.12 – 1.02 (m, 6H), 0.94 – 0.85 (m, 4H), 0.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.61, -89.23, -110.59, -111.22.LC-MS [M-H] -= 557.50 | 儀器： Waters Acquity UPCC; 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um;流動相：A/B： CO2/MeOH (0.1%DEA)=50/50；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 度。保留時間： 1.762 min, | |
| 324 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基吲唑-3-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 – 5.09 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.29 – 2.11 (m, 2H), 2.08 – 1.90 (m, 5H), 1.84 – 1.75 (m, 3H), 1.72 – 1.55 (m, 3H), 1.47 – 1.26 (m, 9H), 1.14 – 1.03 (m, 6H), 0.89 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.61, -89.24, -110.60, -111.23.LC-MS(M-H) -= 557.45 | 儀器： Waters Acquity UPCC; 層析管柱： Daicel CHIRALPAK IC_3, 3.0*150mm, 3um;流動相：A/B： CO2/MeOH (0.1%DEA)=50/50；流速： 1.5 ml/min；管柱溫： 37 度。保留時間： 2.046 min | |
| 318 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基咪唑并[5,4-c]吡啶-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基咪唑并[5,4-c]吡啶-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.68 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 13.6, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.18 – 1.96 (m, 2H), 1.95 – 1.76 (m, 4H), 1.66 (d, J= 13.7 Hz, 3H), 1.60 – 1.50 (m, 2H), 1.43 (d, J= 11.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 10.0 Hz, 8H), 1.13 – 1.02 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 0.62 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.65, -87.27, -108.66, -109.28. LC-MS [M-H] -= 558.80 | 儀器： Waters Acquity UPCC； 層析管柱： Daicel CHIRALPAK OZ_3, 3*150mm, 3um ；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=45/55 ；流速： 1.5 ml/min ；管柱溫： 37 度。保留時間： 2.281 min, | |
| 326 | (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6R)-6-羥基-6-(1-甲基咪唑并[5,4-c]吡啶-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇或 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R,6S)-6-羥基-6-(1-甲基咪唑并[5,4-c]吡啶-2-基)己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.18 – 2.01 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.80 – 1.70 (m, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 3H), 1.40 (dd, J = 25.5, 21.1 Hz, 7H), 1.24 (s, 6H), 0.98 (s, 7H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 0.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -86.64, -87.26, -108.65, -109.27 LC-MS [M-H] -= 558.35 | 儀器： Waters Acquity UPCC； 層析管柱： Daicel CHIRALPAK OZ_3, 3*150mm, 3um ；流動相：A/B： CO2/MeOH(0.1%DEA)=45/55 ；流速： 1.5 ml/min ；管柱溫： 37 度。保留時間： 2.410 min, |
參考實施例
206，將
206-1換做
328-1可得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-(環丙基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
328(13.82 mg,產率：32.18%)。
化合物 328 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.70 (td,
J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd,
J= 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.79 – 4.72 (m, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,
J= 11.6, 4.2 Hz, 1H), 2.29 – 2.11 (m, 1H), 1.97 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 1.82 (dd,
J= 20.8, 12.9 Hz, 5H), 1.71 (dd,
J= 10.7, 7.1 Hz, 4H), 1.66 (d,
J= 9.8 Hz, 3H), 1.49 – 1.39 (m, 4H), 1.37 – 1.30 (m, 4H), 1.12 (dd,
J= 13.1, 4.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (dd,
J= 16.3, 5.3 Hz, 2H), 0.89 (dd,
J= 6.4, 3.8 Hz, 3H), 0.86 – 0.77 (m, 2H), 0.76 – 0.70 (m, 2H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -72.52 (d, J = 20.5 Hz, 1F), -88.95 (d, J = 235.9 Hz, 1F), -110.94 (d, J = 235.6 Hz, 1F).
LC-MS： [M-H]
-=578.50。
實施例
335化合物
335：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-( 環丙基氧基 )-6- 氟吡啶 -3- 基 ]-6- 羥基己 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
328，將
328-1換做
335-1可得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-(環丙基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
335(31 mg，產率：40.36%)。
化合物
335：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (td, J=8.0, 2.1, 1H), 6.51 (dd, J=8.0, 2.7, 1H), 4.78 – 4.73 (m, 1H), 4.34 – 4.29 (m, 1H), 3.63 (td, J=11.0, 5.5, 1H), 1.98 (dt, J=6.0, 3.2, 1H), 1.89 – 1.67 (m, 8H), 1.60 – 1.52 (m, 3H), 1.48 – 1.27 (m, 10H), 1.17 – 0.96 (m, 6H), 0.90 (dd, J=6.4, 3.9, 3H), 0.84 (s, 3H),0.84 – 0.70 (m, 4H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -72.52 (d, J=20.5, 1F), -89.28 (d, J=237.0, 1F), -111.16 (dd, J=236.9, 2.4, 1F)。
實施例
382化合物
382：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-5-[2-( 環丙基氧基 )-6- 氟吡啶 -3- 基 ]-5- 羥基戊 -2- 基 ]-4,4- 二氟 -9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
328，將化合物
I換做化合物IV可得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-5-[2-(環丙基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-5-羥基戊-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
382(31 mg，產率：40.36%)。
化合物
382：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.70 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd,
J= 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (t,
J= 6.5 Hz, 1H), 4.32 (tt,
J= 6.3, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.28 – 2.12 (m, 1H), 1.95 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 1.81 (d,
J= 20.7 Hz, 5H), 1.70 (d,
J= 11.1 Hz, 5H), 1.58 – 1.44 (m, 4H), 1.35 (dd,
J= 24.4, 11.9 Hz, 5H), 1.12 – 1.07 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (dd,
J= 12.1, 7.8 Hz, 2H), 0.90 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.82 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 0.76 – 0.70 (m, 2H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, CDCl
3) δ -72.46 (s, 1F), -88.97 (d,
J= 235.9 Hz, 1F), -110.96 (d,
J= 235.8 Hz, 1F). LC-MS： [M-H]
-=564.50。
實施例
383化合物
383：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-{6- 氟 -2-[( 氧雜環丁 -3- 基甲基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和化合物
385或化合物
386：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-{6- 氟 -2-[( 氧雜環丁 -3- 基甲基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和化合物
386或化合物
385：
(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-{6- 氟 -2-[( 氧雜環丁 -3- 基甲基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 基 }-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
382，將環丙醇換做化合物氧雜環丁-3-基甲醇可得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-{6-氟-2-[(氧雜環丁-3-基甲基)氧基]吡啶-3-基}-6-羥基己-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
383(31 mg，產率：40.36%)。
化合物
383：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.91 – 4.86 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 – 3.38 (m, 1H), 2.27 – 2.17 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.82 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 1.56 (s, 7H), 1.37 – 1.36 (m, 1H), 1.25 (s, 7H), 1.06 (s, 4H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.21, -73.26, -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS [M-H]
-= 608.70。
化合物
383(70 mg, 0.115 mmol)經通過手性拆分(儀器： Waters Acquity UPCC ，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IG-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1%DEA)=50/50，流速：1.5 ml/min ，管柱溫： 37 degree)拆分得到白色固體
385(28 mg, 0.046 mmol, 40.00%，保留時間：2.910 min) 和白色固體
386(24 mg, 0.039 mmol, 34.02%，保留時間：3.926 min)。
化合物
385：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.90 – 4.86 (m, 2H), 4.84 – 4.81 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 34.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.84 – 1.78 (m, 4H),1.73 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 1.40 – 1.33 (m, 8H), 1.27 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 1.06 (s, 4H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.27, -88.64, -89.27, -110.63, -111.26. LC-MS [M-H]
-= 608.0。
化合物
386 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.91 – 4.86 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.46 – 3.36 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 1.71 (dd, J = 19.4, 10.0 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 12.6 Hz, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.06 (s, 4H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.22, -88.65, -89.27, -111.26. LC-MS： [M-H]
-= 608.60。
實施例
301 ， 312&313化合物
301：
(1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇化合物
312 或 313 (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇化合物
313 或 312 (1R,3aS,3bR,5aR,7S,9aS,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基己 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -7- 醇的製備
參考實施例
206，將
206-1換做
301-1可得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-(環丙基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
301(13.82 mg, 產率：32.18%)。
化合物 301 ： 11H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 – 7.65 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 1.98 (d, J = 12.8Hz, 1H), 1.83 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.72 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 5H), 1.66 – 1.52 (m, 4H), 1.47 – 1.39 (m, 4H), 1.32 (ddd, J = 23.5, 14.5, 4.9 Hz,6H), 1.15 –0.98 (m, 5H), 0.90 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.66 (d, J = 0.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.27, -73.35, -88.96, -89.59, -110.85, -111.48。
把(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-1-[(2R)-6-[2-(環丙基氧基)-6-氟吡啶-3-基]-6-羥基己-2-基]-4,4-二氟-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
301經SFC分離(儀器： Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3,3.0*150mm, 3 um ，流動相：A/B：CO2 /MeOH (0.1%DEA)= 50/50，流速： 1.5 ml/min ，管柱溫：37)可得
312(保留時間：1.661 min)和
313(保留時間：1.950min)。
化合物
312：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 – 3.59 (m,1H), 1.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.48 – 1.25 (m, 13H), 1.10 (dd, J= 10.8, 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.35, -88.96, -89.59, -110.85, -111.48。
化合物
313：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.84 – 4.77 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 – 3.59 (m, 1H), 1.98 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.76 – 1.67 (m, 5H), 1.54 (s, 2H), 1.49 – 1.39 (m, 5H), 1.31 (dd, J = 26.0, 14.7 Hz, 6H), 1.05 (dd, J = 28.2, 11.7 Hz,6H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 10.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.27, -88.97, -89.60, -110.85, -111.48。
實施例
333 ， 336&346化合物
333 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
336或化合物
346 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,5S)-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
346或化合物
336 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,5R)-5-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例
49，將(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1’,2’：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]己醛I變為(4R)-4-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]戊醛
IV可得(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-羥基戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
333(120 mg, 0.200 mmol, 77.36%)為白色固體。
化合物
333：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 – 7.14 (m, 1H), 6.71 – 6.66 (m, 2H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.62 – 3.57(m, 1H), 2.19 (ddd, J = 23.1, 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 4H), 1.75 (s, 1H), 1.70 (dd, J = 9.4, 6.0 Hz, 4H),1.46 – 1.23 (m, 10H), 1.05 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.65, -89.27, -110.63, -110.65, -111.26, -111.27, -117.00, -117.27. LC-MS：[M-H] - = 537.45。
將(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-羥基戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
333(180 mg, 0.334 mmol)經通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱：Daicel CHIRALPAK IH_3, 3.0*150mm, 3um，流動相：A/B：CO2/MeOH (0.1% DEA)=60/40，流速：1.5 ml/min，管柱溫：37 degree)拆分得到
336(77.05 mg, 0.143 mmol, 42.81%, 保留時間：1.850 min)和
346(53.79 mg, 0.100 mmol, 29.88%，保留時間：2.408 min)。
化合物
336：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 – 7.14 (m, 1H), 6.72 – 6.65 (m, 2H), 4.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz,1H), 2.20 (dd, J = 35.1, 4.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.2 Hz, 8H), 1.61 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.41 – 1.25 (m, 6H), 1.05 (s, 4H),1.00 – 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.65 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.66, -89.28, -110.65, -111.28, -117.00. LC-MS [M-H]
-= 537.40。
化合物
346：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 – 7.13 (m, 1H), 6.71 – 6.66 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt, J =11.4, 4.1 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 34.9, 4.8 Hz, 1H), 2.01 – 1.93 (m, 2H), 1.87 – 1.77 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 12.6, 5.2 Hz, 8H), 1.42 – 1.23 (m, 9H),1.05 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.64, -89.27, -110.63, -111.26, -117.27. LC-MS [M-H]
-= 537.45。
實施例
341 ， 337 ， 338 ， 339&340化合物
341 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
337或化合物
338 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,5S)-5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
338或化合物
337 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,5R)-5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
339或化合物
340 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R,5S)-5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
340或化合物
339 (1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4- 氟 -1-[(2R,5R)-5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-5- 羥基戊 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基 -2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a- 十四氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
參考實施例 81 ， 83&301 ，將 I 和 II 的混合物換 VI 和 V可得
白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R, 7S,9aR, 9bS,11aR)- 4,4- 二氟-1-[(2R)-5-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-羥基戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
341(120 mg, 89.25%)
。
化合物 341 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (d, J =11.2 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 33.0, 12.3 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.58 (s, 7H), 1.38 (d, J = 14.4 Hz,5H), 1.06 (s, 6H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.19, -73.40, -88.65, -89.27, -89.28, -110.64, -110.65, -111.26, -111.27.
LCMS ：[ M-H]
-= 538.50。
將(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-5-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-羥基戊-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
341和(1R,3aR,5aR,6R,7S,9aR,9bR,11aR)-4-氟-1-[(2R)-5-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-羥基戊-2-基]-9a,11a-二甲基-2,3,3a,5,5a,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-十四氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
340-1混合物(150 mg, 0.278 mmol)經通過手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC，層析管柱： Daicel CHIRALPAK IG-3,3.0*150mm, 3 um，流動相：A/B： CO2/MeOH (0.1% DEA)=70/30，流速：2.0 ml/min，管柱溫：37 degree，保留時間：P1保留時間：1.335 min, P2保留時間：1.678 min, P3保留時間：2.117 min, P4保留時間：2.672 min )拆分得到白色固體
337(51.76 mg, 0.096 mmol, 34.51%，保留時間：1.335 min),
338(58.12 mg, 0.102 mmol, 36.67%，保留時間：1.678 min),
339(5.32 mg, 0.010 mmol, 3.65%，保留時間：2.117 min) 和
340(7.67 mg, 0.013 mmol, 4.84%，保留時間：2.672 min)。
化合物
337：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dd, J= 7.3, 4.0 Hz, 1H), 2.26 – 2.11 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84 – 1.77 (m, 4H), 1.60 (s, 8H), 1.35 (ddd, J = 37.9, 22.1, 10.5 Hz, 8H), 1.06 (s,3H), 1.03 – 0.96 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.19, -88.66, -89.28, -110.65, -111.27. LC-MS ： [M-H]
-= 538.50。
化合物
338：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t,J = 8.0Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 8.0, 2.7Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 8.1, 4.8Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.62 –3.58 (m, 1H), 2.20 (dd,J = 35.1, 4.5Hz, 1H), 1.97 (d,J = 13.0Hz, 1H), 1.85 – 1.80 (m, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.29 – 1.19 (m,3H), 1.06 (s, 4H), 0.92 (d,J = 6.5Hz, 4H), 0.66 (s, 3H).
19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -73.40, -88.65, -89.27, -110.64, -111.26. LC-MS ： [M-H]
-= 538.50。
化合物
339：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.62 – 3.56(m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 6H), 1.60 (s, 8H), 1.46 (s, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.19, -109.71. LC-MS： [M-H]
-= 518.45。
化合物
340：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.59(d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 7H), 1.59 (s, 8H), 1.26 (s, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.39, -109.71. LC-MS： [M-H]
-= 518.45。
實施例
308 ， 309 ， &310化合物
308 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基庚 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇化合物
309或化合物
310 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6S)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基庚 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇和
化合物
310或化合物
309 (1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4- 二氟 -1-[(2R,6R)-6-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 羥基庚 -2- 基 ]-9a,11a- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [1,2-a] 菲 -6,7- 二醇的製備
第一步：將化合物(1S,5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]-菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-醇
108-1(150 mg, 0.253 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，冰浴冷卻，加入戴斯-馬丁試劑(214.30 mg, 0.505 mmol)，然後室溫下攪拌2小時。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應完全。反應液中加入20%硫代硫酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液，攪拌10 min，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)。有機相合併後用飽和食鹽水洗(20 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物，經層析管柱分離(4 g, 0～15%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)得到白色固體(5R)-5-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)己-1-酮
308-1(120 mg, 56.19%)。
化合物
308-1：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 2H), 2.95 – 2.89 (m, 2H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 15.5, 6.0 Hz, 2H), 1.92 – 1.79 (m, 6H), 1.71 (ddd, J = 13.0, 10.1, 5.0 Hz, 3H), 1.66 – 1.57 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 – 1.39 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.13 (dt, J = 16.4, 5.9 Hz, 4H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
第二步：室溫下，將化合物
308-1(130 mg, 0.220 mmol)溶於THF (5 mL)，氮氣保護下，冰浴冷卻到0℃，慢慢滴加甲基溴化鎂(0.220 mL)，5 min加完。室溫下攪拌1小時。氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，有機相合併後飽和食鹽水洗(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。經層析管柱分離(4 g，0～10%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)得到白色固體(6R)-6-[(3aS,5aR,5bS,7aR,8R,10aS,10bS,12aR,12bR)-11,11-二氟-2,2,5a,7a-四甲基-4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,12b-十六氫-3aH-環戊并[1',2'：1,2]菲并[7,8-d][1,3]二氧雜環戊熳-8-基]-2-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)庚-2-醇
308-2(82 mg, 55.27%)。
化合物
308-2 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 5H), 2.17 – 2.02 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.5 Hz, 5H), 1.65 (ddd, J = 33.0, 13.5, 3.9 Hz, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.03 – 0.90 (m, 5H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H)。
第三步：將化合物
308-2(80 mg, 0.132 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入稀鹽酸(1 mL, 3 mol/L)，反應系統在室溫攪拌1小時和40℃的水浴中攪拌30 min。通過TLC板(石油醚：乙酸乙酯=5：1)檢測反應進度，原料消耗完畢，停止反應。將碳酸氫鈉溶液(20 mL)加入到反應系統中，水層用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。經層析管柱分離(4 g, 0～30%乙酸乙酯/石油醚，20 mL/min)得到白色固體(1R,3aS,3bS,5aR,6R,7S,9aR,9bS,11aR)-4,4-二氟-1-[(2R)-6-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-羥基庚-2-基]-9a,11a-二甲基十六氫-1H-環戊并[1,2-a]菲-6,7-二醇
308(56 mg, 0.089 mmol, 67.45%)。
化合物
308 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (q,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd,
J= 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 1.9 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.18(dd,
J= 32.8, 11.8 Hz, 1H), 1.95 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 1.80 (d,
J= 8.4 Hz, 5H), 1.70 (dd,
J= 23.3, 12.0 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (dd,
J= 25.8, 14.1Hz, 7H), 1.09 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.02 – 0.88 (m, 4H), 0.84 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -74.29 (d,
J= 33.0 Hz, 1F), -88.95 (d,
J= 235.9 Hz, 1F), -110.95 (d,
J= 236.2 Hz, 1F). LC-MS： [M-H]
-= 566.30。
第四步：化合物
308(68 mg, 0.120 mmol)通過SFC手性拆分(儀器：Waters Acquity UPCC, 層析管柱： Daicel CHIRALPAK OD_3, 3*150mm, 3um, 流動相：CO
2/IPA (0.1% DEA)=75/25, 流速：2 mL/min, 波長：UV 214 nm)得到白色固體
309(15.47 mg, 純度100%, e.e. 100%, 產率22.75%, 保留時間：2.045 min)和白色固體
310(16.47 mg, 純度100%, e.e. 100%, 產率24.22%，保留時間：2.590 min)。
化合物
309 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.72 (t,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd,
J= 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (dt,
J= 11.4, 4.1 Hz, 1H), 2.29 – 2.11 (m, 1H), 1.95 (dd,
J= 18.5, 6.5 Hz, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 5H), 1.75 – 1.64 (m, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.50 – 1.35 (m, 4H), 1.32 – 1.18 (m, 5H), 1.10 (dd,
J= 13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.02 – 0.94 (m, 3H), 0.84 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
19F NMR (377MHz, CDCl3) δ -74.34 (s, 1F), -88.95 (d,J = 236.1Hz, 1F), -110.95 (d,J = 236.1Hz, 1F) LC-MS： [M-H]
-= 566.40。
化合物
310 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.70 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd,
J= 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 2.27 – 2.09 (m, 1H), 1.95 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.83 (dd,
J= 25.4, 11.9 Hz, 6H), 1.75 – 1.60 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.46 – 1.28 (m, 7H), 1.25 – 1.16 (m, 2H), 1.09 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.03 – 0.89 (m, 4H), 0.84 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -74.25 (s, 1F), -88.95 (d,J = 235.8Hz, 1F), -110.94 (d,J = 235.9Hz, 1F).LC-MS： [M-H]
-= 566.50。
效果實施例 1 本發明化合物對 SREBP 通路抑制效果 1.1 ： SREBP 螢光素酶報導基因系統
將Huh-7/SRE-luc細胞孵育於固醇缺乏的培養基中(5%去脂蛋白血清，2 μM洛伐他汀，10 μM甲羥戊酸)同時添加相應濃度的化合物處理16小時。其中，Huh-7/SRE-luc細胞為人肝癌細胞株Huh-7中穩定表達LDLR promotor-luciferase 和綠螢光蛋白(GFP)的細胞。該細胞由Huh-7轉染pLDLR-promotor-luciferase、pEGFP-N1質體，並經過G418抗生素選擇壓力篩選後獲得。其中Huh-7細胞購自ATCC，pLDLR-promotor-luciferase質體經分子轉殖方法獲得，pEGFP-N1質體購自Addgene。
化合物處理結束後，細胞用裂解液(E397A，Promega)裂解，添加螢光素酶受質(E1500，Promega)後，SRE驅動的螢光素酶的活性通過BioTek Synergy HTX酶標儀(包含但不限於此一類的儀器)測量。綠色螢光蛋白(EGFP)的螢光強度也是通過上述的BioTek酶標儀(包含但不限於此一類的儀器)測量，並作為內參。SRE驅動的螢光素活性除以綠色螢光蛋白的螢光強度後得到的比值作為SREBP通路活性的指標。每一個受試化合物的測試資料經prism軟體分析(以DMSO處理組為參照計算出化合物抑制率，使用Prism log(inhibitor)VS.response--Variable slope(four-parameter) 模型進行擬合,計算公式：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)))，得到該化合物的IC50
參數。 1.2 本發明化合物對 SREBP 通路抑制效果
通過1.1的方法測試本發明化合物對SREBP通路的抑制效果，每個化合物濃度梯度設計為0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0、10 μM，對照為溶媒DMSO。部分化合物的IC
50值如表1中所示。
表1
效果實施例 2 ：小鼠肝微粒體代謝穩定性實驗
| 實施例 ID | 結構式 | SRE-luciferase assay (IC50 μ M) | |
| 對比化合物1 | 0.293 | ||
| 1 | 0.330 | ||
| 2 | 0.450 | ||
| 3 | 0.03 | ||
| 4 | 0.09 | ||
| 5 | 0.13 | ||
| 6 | 0.13 | ||
| 7 | 0.07 | ||
| 8 | 0.33 | ||
| 11 | 0.19 | ||
| 20 | 0.23 | ||
| 21 | 0.23 | ||
| 22 | 2.01 | ||
| 28 | 0.26 | ||
| 15A | 或 | 0.37 | |
| 15B | 或 | 0.32 | |
| 35 | 0.051 | ||
| 36 | 0.2 | ||
| 37 | 0.03 | ||
| 38 | 0.11 | ||
| 39 | 0.19 | ||
| 40 | 0.25 | ||
| 44 | 0.1522 | ||
| 45 | 0.1983 | ||
| 46 | 0.07 | ||
| 47 | 0.05 | ||
| 48 | 0.2025 | ||
| 49 | 0.06 | ||
| 50 | 0.1875 | ||
| 51 | 0.2122 | ||
| 54 | 0.35 | ||
| 62 | 0.728 | ||
| 63 | 0.121 | ||
| 64 | 0.318 | ||
| 67 | 0.203 | ||
| 68 | 0.434 | ||
| 69 | 0.086 | ||
| 70 | 或 | 0.211 | |
| 71 | 或 | 0.083 | |
| 72 | 0.14 | ||
| 73 | 0.55 | ||
| 74 | 0.68 | ||
| 75 | 0.37 | ||
| 76 | 0.90 | ||
| 77 | 0.17 | ||
| 80 | 0.5137 | ||
| 81 | 0.1097 | ||
| 82 | 0.3566 | ||
| 83 | 0.092 | ||
| 84 | 0.2042 | ||
| 87 | 0.055 | ||
| 88 | 0.6223 | ||
| 89 | 0.1827 | ||
| 90 | 0.3793 | ||
| 91 | 或 | 0.3782 | |
| 92 | 或 | 0.3706 | |
| 93 | 0.6126 | ||
| 95 | 0.08 | ||
| 96 | 0.3404 | ||
| 97 | 0.07414 | ||
| 98 | 0.095 | ||
| 99 | 0.2426 | ||
| 100 | 0.1791 | ||
| 101 | 0.2976 | ||
| 102 | 0.1403 | ||
| 104 | 0.25 | ||
| 105 | 0.1094 | ||
| 107 | 0.0777 | ||
| 108 | 0.0359 | ||
| 110 | or | 1.129 | |
| 111 | or | 1.475 | |
| 112 | 或 | 0.3176 | |
| 113 | 或 | 0.2275 | |
| 115 | 0.6133 | ||
| 116 | 0.1766 | ||
| 124 | 0.064 | ||
| 126 | 0.153 | ||
| 127 | 或 | 0.07 | |
| 128 | 或 | 0.139 | |
| 129 | 0.32 | ||
| 130 | 1.055 | ||
| 132 | 或 | 0.096 | |
| 133 | 或 | 0.095 | |
| 134 | 0.997 | ||
| 135 | 4.03 | ||
| 140 | 或 | 0.11 | |
| 141 | 或 | 0.017 | |
| 145 | 0.35 | ||
| 146 | 0.16 | ||
| 147 | 0.19 | ||
| 148 | 0.08 | ||
| 149 | 0.14 | ||
| 150 | 0.19 | ||
| 151 | 0.18 | ||
| 152 | 0.14 | ||
| 154 | 或 | 0.2425 | |
| 155 | 或 | 0.1876 | |
| 156 | 1.323 | ||
| 157 | 0.053 | ||
| 化合物161 | 0.10 | ||
| 163 | 或 | 0.201 | |
| 164 | 或 | 0.295 | |
| 165 | 0.099 | ||
| 166 | 或 | 0.138 | |
| 167 | 或 | 0.880 | |
| 168 | 或 | 0.092 | |
| 169 | 或 | 0.075 | |
| 171 | 或 | 0.013 | |
| 172 | 或 | 0.113 | |
| 174 | 0.148 | ||
| 175 | 0.285 | ||
| 177 | 0.186 | ||
| 182 | 0.121 | ||
| 183 | 0.141 | ||
| 184 | 0.031 | ||
| 188 | 或 | 0.142 | |
| 189 | 或 | 0.0231 | |
| 190 | 或 | 0.355 | |
| 191 | 或 | 0.246 | |
| 192 | 或 | 0.053 | |
| 193 | 或 | 0.072 | |
| 194 | 或 | 0.102 | |
| 195 | 或 | 0.067 | |
| 197 | 0.073 | ||
| 198 | 或 | 0.058 | |
| 199 | 或 | 0.152 | |
| 200 | 或 | 0.053 | |
| 201 | 或 | 0.030 | |
| 202 | 或 | 0.411 | |
| 203 | 或 | 0.174 | |
| 204 | 或 | 0.145 | |
| 205 | 或 | 0.107 | |
| 206 | 0.145 | ||
| 207 | 0.206 | ||
| 210 | 或 | 0.017 | |
| 211 | 或 | 0.080 | |
| 212 | 0.080 | ||
| 213 | 0.569 | ||
| 214 | 0.183 | ||
| 215 | 或 | 3.569 | |
| 216 | 或 | 2.647 | |
| 217 | 或 | 0.210 | |
| 218 | 或 | 0.141 | |
| 220 | 或 | 0.040 | |
| 221 | 或 | 0.183 | |
| 222 | 或 | 0.137 | |
| 223 | 0.093 | ||
| 224 | 0.055 | ||
| 225 | 或 | 0.175 | |
| 226 | 或 | 0.100 | |
| 227 | 或 | 0.014 | |
| 228 | 或 | 1.424 | |
| 229 | 或 | 0.049 | |
| 230 | 或 | 0.062 | |
| 231 | 或 | 0.062 | |
| 232 | 或 | 0.151 | |
| 233 | 或 | 0.106 | |
| 234 | 或 | 0.029 | |
| 235 | 或 | 0.115 | |
| 236 | 或 | 0.079 | |
| 237 | 0.726 | ||
| 238 | 或 | 0.289 | |
| 240 | 或 | 0.042 | |
| 241 | 0.140 | ||
| 242 | 或 | 0.205 | |
| 243 | 或 | 0.134 | |
| 244 | 或 | 0.060 | |
| 245 | 或 | 0.159 | |
| 246 | 或 | 0.139 | |
| 247 | 或 | 0.040 | |
| 248 | 或 | 0.035 | |
| 249 | 或 | 0.058 | |
| 250 | 或 | 0.066 | |
| 251 | 或 | 0.042 | |
| 252 | 或 | 0.031 | |
| 253 | 0.016 | ||
| 255 | 或 | 0.107 | |
| 256 | 或 | 0.099 | |
| 257 | 0.154 | ||
| 258 | 或 | 0.454 | |
| 259 | 或 | 0.249 | |
| 260 | 或 | 0.030 | |
| 261 | 0.001 | ||
| 262 | 或 | 0.017 | |
| 263 | 或 | 0.032 | |
| 264 | 或 | 0.189 | |
| 265 | 或 | 0.006 | |
| 266 | 或 | 0.099 | |
| 267 | 0.424 | ||
| 268 | 或 | 0.141 | |
| 269 | 或 | 0.800 | |
| 270 | 0.259 | ||
| 271 | 0.207 | ||
| 272 | 0.116 | ||
| 273 | 或 | 0.361 | |
| 274 | 或 | 0.758 | |
| 275 | 0.260 | ||
| 276 | 0.925 | ||
| 277 | 或 | 0.369 | |
| 278 | 或 | 0.189 | |
| 279 | 或 | 0.202 | |
| 280 | 或 | 0.238 | |
| 281 | 0.479 | ||
| 282 | 0.389 | ||
| 283 | 或 | 0.027 | |
| 284 | 0.309 | ||
| 285 | 或 | 0.253 | |
| 286 | 或 | 0.260 | |
| 287 | 或 | 0.131 | |
| 288 | 或 | 0.388 | |
| 289 | 或 | 0.342 | |
| 290 | 或 | 0.137 | |
| 291 | 或 | 0.141 | |
| 294 | 或 | 0.424 | |
| 295 | 或 | 0.275 | |
| 296 | 0.226 | ||
| 297 | 0.197 | ||
| 298 | 或 | 0.093 | |
| 299 | 或 | 0.033 | |
| 301 | 0.076 | ||
| 302 | 0.085 | ||
| 303 | 0.109 | ||
| 304 | 或 | 0.243 | |
| 305 | 或 | 0.253 | |
| 306 | 或 | 0.121 | |
| 307 | 或 | 0.054 | |
| 311 | 0.072 | ||
| 312 | 或 | 0.276 | |
| 313 | 或 | 0.076 | |
| 314 | 或 | 0.140 | |
| 315 | 或 | 0.125 | |
| 316 | 或 | 0.145 | |
| 317 | 或 | 0.155 | |
| 318 | 或 | 0.296 | |
| 319 | 或 | 0.104 | |
| 320 | 或 | 0.207 | |
| 321 | 或 | 0.114 | |
| 322 | 或 | 0.339 | |
| 323 | 或 | 0.262 | |
| 324 | 或 | 1.507 | |
| 325 | 0.148 | ||
| 326 | 或 | 0.011 | |
| 328 | 0.043 | ||
| 333 | 0.118 | ||
| 335 | 0.045 | ||
| 336 | 或 | 0.31 | |
| 337 | 或 | 0.155 | |
| 338 | 或 | 0.143 | |
| 341 | 0.206 | ||
| 346 | 或 | 0.056 | |
| 373 | 0.078 | ||
| 308 | 0.112 | ||
| 309 | 或 | 0.143 | |
| 310 | 或 | 0.209 | |
| 339 | 或 | 0.143 | |
| 340 | 或 | 0.108 | |
| 380 | 或 | 0.152 | |
| 381 | 或 | 0.285 | |
| 382 | 0.057 | ||
| 383 | 0.041 | ||
| 384 | 0.185 | ||
| 385 | 或 | 0.332 | |
| 386 | 或 | 0.026 | |
分別配製PB溶液(100 mM)、MgCl2溶液(300 mM)、NADPH溶液(2.04 mM)和小肝微粒體(SHQY貨號：M1000批號：2110330)溶液(1.00 mg/mL)，然後分別用二甲基亞碸(DMSO)配製化合物和睪酮(陽性對照，半衰期為3.1分鐘)儲備液，用甲醇稀釋至100 µM用於樣品孵育，-10~-30℃保存。然後將100 µL的小鼠肝微粒體溶液加入到96孔樣品板中。對於0 min的樣品，首先加入含內標的乙腈溶液；其次加入2 µL 100 µM的工作液；然後加入98 µL已預熱到37℃的2.04 mM NADPH。對於5 min、15 min、30 min、45 min和60 min的樣品，首先加入2 µL 100 µM的工作液；其次加入98 µL已預熱到37℃的2.04 mM NADPH啟動反應；到達相應的時間點後，加入含內標的乙腈溶液終止反應。對於NCF60的樣品，首先加入2 µL 100 µM的工作液；其次加入98 µL已預熱到37℃的PB啟動反應；到達相應的時間點後，加入含內標的乙腈溶液終止反應。實驗過程中，樣品均在37℃水浴鍋中孵育。將所有樣品在振盪器上以800轉/分振盪10 min，然後在3200 g離心20 min。吸取上清液，與去離子水以相應的比例進行稀釋後用LC-MS/MS進樣分析。採用化合物在5、15、30、45和60 min的峰面積比除以0 min的峰面積比得到每個時間點化合物的剩餘率，然後用Excel計算化合物的半衰期(T1/2)。
表2：部分實施例的化合物的小鼠肝臟微粒體穩定性結果
效果實施例 3 ：測試本發明化合物在禁食狀態類比腸液 (FaSSIF) 中的溶解度
| 實施例 | 小鼠肝微粒體半衰期 (分鐘) |
| 對比化合物1 | 7.85 |
| 1 | 167 |
| 7 | 37.43 |
| 8 | 39.21 |
| 11 | 49.12 |
| 20 | 29.86 |
| 21 | 161.39 |
| 28 | ＞ 184.78 |
| 35 | ＞186 |
| 36 | ＞186 |
| 37 | 131.65 |
| 38 | 12.18 |
| 39 | 117 |
| 44 | ＞186 |
| 46 | 155.87 |
| 49 | 112.74 |
| 50 | 107.96 |
| 63 | ＞ 184.78 |
| 64 | 69.67 |
| 70 | 34.86 |
| 71 | 63.3 |
| 77 | ＞184.78 |
| 81 | 114.69 |
| 84 | ＞184.78 |
| 97 | 106.96 |
| 98 | 250 |
| 108 | 184.78 |
| 126 | 107.65 |
| 72 | 82.8 |
| 87 | 135.87 |
| 127 | 112.10 |
| 128 | ＞186 |
| 134 | 27.26 |
| 136 | 96.24 |
| 140 | 321 |
| 141 | 291 |
用DMSO溶解化合物粉末，將其配製成10.0 mM儲備液待用。秤量0.021 g NaOH、0.198 g NaH
2PO
4和0.309 g NaCl，加入到50.0 mL的超純水中，混勻後用HCl或NaOH調節pH值至6.5，然後添加0.112 g的FaSSIF粉末，待完全溶解後在室溫靜置2小時備用。取一定體積的化合物儲備液加入到一定體積的FaSSIF中，配製成300 µM的樣品溶液，在室溫以及1000 rpm的條件下混勻1小時。1小時後，將樣品離心並取一定體積的上清液，加入終止液，沉澱樣品，混勻並離心20分鐘。然後再取上清液並用稀釋液進行稀釋後用液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)方法分析。樣品中待測化合物的濃度採用LC-MS/MS法進行定量測定。
表3：部分實施例的化合物的FASSIF溶解度結果
效果實施例 4 ：化合物對 FASN 基因表達的抑制實驗
| 實施例 | FASSIF 溶解度 μM |
| 對比化合物1 | 105 |
| 1 | 140 |
| 3 | 247.42 |
| 21 | 246.04 |
| 35 | 160 |
| 37 | 207.10 |
| 38 | 184.19 |
| 39 | 177 |
| 44 | 225 |
| 46 | 276.69 |
| 49 | 280.65 |
| 50 | 247.50 |
| 63 | 146.66 |
| 81 | 279.29 |
| 98 | 199 |
| 108 | 303.34 |
| 127 | 209 |
| 128 | 199 |
| 140 | 178 |
| 141 | 150 |
| 對比化合物161 | 18.04 |
| 165 | 87.38 |
| 188 | 138.93 |
| 189 | 157.08 |
| 195 | 244.44 |
| 197 | 327.8 |
| 223 | 305.03 |
| 236 | 305.47 |
| 240 | 145.85 |
| 249 | 38.65 |
| 250 | 32.95 |
| 234 | 49.29 |
| 263 | 62.96 |
| 265 | 107.36 |
| 283 | 287.59 |
| 298 | 18.21 |
| 175 | 279.55 |
| 224 | 47.99 |
| 296 | 69.29 |
| 297 | 19.53 |
| 272 | 225 |
| 328 | 262.62 |
| 333 | 148.01 |
| 338 | 34.74 |
| 337 | 245.75 |
將Huh-7細胞(購自ATCC)用DMEM培養基(含有10%胎牛血清LONSERA S711-001S)培養於37℃、5% CO2培養箱中培養。24小時後吸掉原有的培養基，換成DMEM饑餓培養基[含5%去脂蛋白血清(LPDS)，2 μM洛伐他汀(-lovastatin), 10 μM甲羥戊酸(mevalonate)]對照組加二甲亞碸(DMSO)化合物處理組加不同濃度的化合物。化合物最高濃度3000 nM，3倍稀釋，共5個濃度。培養16小時。進行細胞裂解，cell to cDNA反轉錄，以及qPCR檢測SREBP標的基因脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase，FASN)基因的表達(FASN基因正向引物序列為：5’-AAGGACCTGTCTAGGTTTGATGC-3’，反向引物序列為：5’-TGGCTTCATAGGTGACTTCCA-3’)，計算IC50。每一個受試化合物的測試資料經prism軟體分析(以DMSO處理組為參照計算出化合物抑制率，使用Prism log(inhibitor)VS.response--Variable slope(four-parameter) 模型進行擬合,計算公式為Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)))，得到該化合物的IC50
參數。表4：部分實施例的化合物對FASN基因表達的抑制結果
| 實施例 | FASN IC50 A：＜200 nM; B：200-500 nM; C：500-900 nM |
| 對比化合物1 | 959 nM |
| 37 | B |
| 7 | B |
| 11 | B |
| 28 | B |
| 35 | B |
| 49 | B |
| 54 | B |
| 63 | A |
| 64 | A |
| 67 | B |
| 68 | B |
| 69 | A |
| 70 | A |
| 71 | A |
| 72 | A |
| 75 | A |
| 77 | A |
| 81 | A |
| 82 | B |
| 83 | B |
| 84 | B |
| 87 | A |
| 89 | A |
| 92 | A |
| 95 | A |
| 97 | A |
| 98 | A |
| 100 | B |
| 101 | B |
| 102 | A |
| 104 | B |
| 105 | B |
| 107 | B |
| 108 | A |
| 113 | B |
| 127 | B |
| 128 | B |
| 140 | A |
| 141 | A |
| 對比化合物161 | B |
| 206 | B |
| 171 | A |
| 184 | A |
| 188 | A |
| 189 | A |
| 191 | B |
| 192 | B |
| 193 | B |
| 194 | B |
| 195 | A |
| 200 | A |
| 201 | A |
| 210 | A |
| 227 | B |
| 230 | A |
| 232 | B |
| 233 | B |
| 234 | A |
| 255 | B |
| 260 | A |
| 261 | A |
| 262 | A |
| 263 | A |
| 265 | A |
| 266 | A |
| 177 | A |
| 198 | A |
| 199 | B |
| 212 | B |
| 241 | A |
| 244 | A |
| 272 | A |
| 283 | A |
| 289 | A |
| 299 | A |
| 301 | B |
| 302 | A |
| 303 | A |
| 307 | A |
| 311 | A |
| 313 | C |
| 314 | C |
| 326 | A |
| 333 | B |
| 336 | A |
| 337 | A |
| 338 | A |
| 335 | A |
| 346 | A |
| 373 | A |
本發明中，對比化合物1的結構為
。
效果實施例 5 ：微粒體穩定性
將1 µM的受試化合物或維拉帕米(陽性對照)與0.5 mg/mL的(小鼠，大鼠，犬和人)肝微粒體在1 mM NADPH添加輔助因子和不添加輔助因子。在37℃下孵育0.5、5、15、30和60分鐘後，加入內標溶液終止反應。將所有樣品離心，用UPLC-MS/MS分析樣品並計算剩餘百分數，計算體外固有清除率(in vitro CLint)和半衰期(t1/2)。
本發明化合物具有較好的小鼠，大鼠，犬和人肝微粒體代謝穩定性。
效果實施例 6 ：肝細胞穩定性
將1 μM受試物或維拉帕米(陽性對照)與有小鼠、大鼠、狗、猴或人肝細胞(0.5×10
6個細胞/mL)的孵育培養基進行孵育。在37℃下孵育0.5、15、30、60、90、120分鐘後，加入內標溶液終止反應。將所有樣品離心吸取上清液，通過UPLC-MS/MS分析樣品並計算剩餘百分比、固有清除率(in vitro CLint)和半衰期(t1/2)。
本發明化合物具有較好的小鼠、大鼠、狗、猴和人肝細胞代謝穩定性。
效果實施例 7 ： CYP 抑制
使用含有0.2 mg/mL人肝微粒體的0.1 M磷酸緩衝鹽(pH 7.4)系統來評價受試化合物對細胞色素P450酶1A2、2C9、2C19，2D6和3A4的抑制潛能。將受試物和特異性受質共孵育，分別孵育不同的反應時間(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4-M，CYP3A4-T系統的孵育時間分別為20、5、20、20、5和10分鐘)，孵育時間結束後，所有樣品立即加入內標溶液終止反應。將所有樣品離心取上清液體，通過UPLC-MS/MS檢測特定受質形成的代謝物，從而計算特異性受質代謝的半抑制劑濃度(IC50)。
本發明化合物對細胞色素P450酶1A2、2C9、2C19，2D6和3A4的抑制能力較弱。
效果實施例 8 ：小鼠 PK 試驗 C57BL/6JL
C57BL/6J小鼠6-8周齡，雄性每組3隻，通過靜脈，灌胃或者腹腔注射等通路進行新分子藥代動力學研究，動物給藥前均禁食，給藥後4小時給食物，給藥後5min,15min.0.5h,1h,2h,4h,8h,12h,24h分別採集全血，離心後獲得血漿，使用LCMSMS進行濃度檢測，通過WinNonlin (PhoenixTM, version 8.3)或更高版本進行藥代動力學參數計算。
本發明化合物小鼠靜脈給藥具有較低的系統清除率，口服和腹腔生物利用度較好
效果實施例 9 ：大鼠 PK 試驗 Sprague Dawley Rat
SD大鼠6-8周齡，雄性每組3隻，通過靜脈，灌胃或者腹腔注射等通路進行新分子藥代動力學研究，動物給藥前均禁食，給藥後4小時給食物，給藥後5min,15min.0.5h,1h,2h,4h,8h,12h,24h分別採集全血，離心後獲得血漿，使用LCMSMS進行濃度檢測，通過WinNonlin (PhoenixTM, version 8.3)或更高版本進行藥代動力學參數計算。
本發明化合物大鼠靜脈給藥具有較低的系統清除率，口服和腹腔生物利用度較好。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附發明申請專利範圍限定。
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Claims (11)
- 一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中， 為 、 、 、 或 ； 當7號碳原子和8號碳原子之間為單鍵時，R 7a和R 7b獨立地為H或鹵素； 當7號碳原子和8號碳原子之間為雙鍵時，R 7b為鹵素； R 22為 、 、 、 、 ； n1、n2、n3、n4和n5獨立地為2、3、4或5； m1、m2、m3和m4獨立地為0、1、2、3、4或5； 環A、環B、環C和環D獨立地為C 6-C 10芳基、“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個的5-10員雜芳基”或C 3-C 6環烷基； R 1為C 1-C 6烷氧基、 或NR 1aR 1b； R 2和R 3獨立地為H或C 1-C 6烷基； R A、R B、R C和R D獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷氧基； 環E為C 3-C 6環烷基； m5為0、1、2或3； R E獨立地為OH、NR e1R e2、COOH、C 1-C 6烷基、氧代基(=O)或 ； R 1a、R 1b、R e1和R e2獨立地為H或C 1-C 6烷基； 帶“*”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合； 帶“#”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合； 帶“&”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合； 如式I所示化合物不為以下化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，及其異構體。
- 如請求項1所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足下述條件中的一個或多個： (1) R 7a和R 7b中，所述鹵素獨立地為F、Cl、Br或I；優選為F； (2) 環A、環B、環C和環D中，所述C 6-C 10芳基獨立地為苯基或萘基，優選為苯基； (3) 環A、環B、環C和環D中，所述“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1個、2個或3個的5-10員雜芳基”獨立地為“雜原子選自N、O和S中的1種、2種或3種，雜原子數為1個或2個的5-6員雜芳基”或“雜原子選自O，雜原子數為1個或2個的9-10員雜芳基”，優選為吡啶基(例如 、 或 )、吡嗪基(例如 )、嘧啶基(例如 )、三嗪基(例如 )、噻唑基(例如 )、惡唑基(例如 )或 ； (4) 環A、環B、環C和環D中，所述C 3-C 6環烷基獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊烷基(例如 )，優選為 ； (5) R 1中，所述C 1-C 6烷氧基獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優選為甲氧基； (6) R 2和R 3中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；優選為甲基； (7) R A、R B、R C和R D中，所述鹵素獨立地為F、Cl、Br或I；優選為F或Cl，例如F； (8) R A、R B、R C和R D中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； (9) R A、R B、R C和R D中，所述C 1-C 6鹵代烷基獨立地為CHF 2、CH 2F或CF 3； (10) R A、R B、R C和R D中，所述C 1-C 6烷氧基獨立地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優選為甲氧基或乙氧基； (11) R A、R B、R C和R D中，所述C 1-C 6鹵代烷氧基獨立地為-OCHF 2、-OCH 2F或-OCF 3；優選為-OCF 3； (12) 環E中，所述C 3-C 6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊烷基(例如 )，優選為環丙基或環丁基； (13) R E中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和 (14) R 1a、R 1b、R e1和R e2中，所述C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
- 如請求項1所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足下述條件中的一個或多個： (1) n1為3； (2) n2為3； (3) n3為2； (4) n4為2； (5) n5為2； (6) m1為0、1、2或3； (7) m2為0、1、2或3，例如2； (8) m3為1； (9) m4為1； (10) m5為1或2； (11) R A獨立地為鹵素、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷氧基； (12) 環A為苯基、吡啶基、(例如 、 或 )、吡嗪基(例如 )、嘧啶基(例如 )、三嗪基(例如 )、噻唑基(例如 )、惡唑基(例如 )、 或 ； (13) R B獨立地為鹵素、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷氧基；例如鹵素或C 1-C 6烷氧基； (14) 環B為苯基； (15) R 1為甲氧基、 或NH 2； (16) R 1a和R 1b獨立地為H； (17) R C和R D獨立地為鹵素； (18) 環C為苯基； (19) 環D為苯基； (20) 環E為環丙基或環丁基； (21) R e1和R e2獨立地為C 1-C 6烷基(例如甲基)； (22) 帶“*”碳原子表示當為手性碳原子時，為S構型；和 (23) 帶“#”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型。
- 如請求項1所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足下述條件中的一個或多個： (1) R 7a和R 7b獨立地為鹵素(例如F)； (2) 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中，m 1A為0、1、2、3或4；m 1B獨立地為0、1、2或3；m 1C獨立地為0、1或2；和 (3) 為 ，其中，m 2A為0、1、2、3或4。
- 如請求項1所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足下述條件中的一個或多個： (1) 為 或 ； (2) 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (3) 為 、 、 、 、 、 或 ； (4) 和 獨立地為 ； (5) 為 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R 22為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1所述的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述式I所示化合物為式I-1、I-2、I-3、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9或I-10所示化合物： 、 、 、 、 、 、 或 ， 其中，帶“&”碳原子表示當為手性碳原子時，為R構型、S構型或者兩者的混合； 環A、環B、R A、R B、m1和m2的定義如請求項1-6任一項所述。
- 一種如下任一所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1-8任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥用輔料。
- 一種如請求項1-8任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項9所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療疾病的藥物中的應用，其中所述疾病為肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心腦血管疾病、肝癌或皮膚損傷。
- 一種如請求項1-8任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或如上所述的藥物組合物在製備用於抑制SREBP通路的藥物中的應用。
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