TW202448936A - 以針對ＩＬ－２３及ＴＮＦ α的抗體的組合來治療潰瘍性結腸炎之方法 - Google Patents

Abstract

一種藉由投予IL-23抑制劑諸如抗IL-23p19抗體（例如古塞庫單抗）及TNF-α抑制劑諸如抗TNF-α抗體（例如葛利木單抗）的組合來治療潰瘍性結腸炎(UC)之方法。

Description

以針對IL-23及TNF　α的抗體的組合來治療潰瘍性結腸炎之方法

相關申請案之交互參照

本申請案主張2023年5月3日申請之美國臨時專利申請案第63/463,651號之優先權，其全部內容係以引用方式全體併入本文中。 電子提交序列表之參照

本申請案含有序列表，其係以XML格式電子提交，且其全文特此以引用方式併入本文中。該XML副本（建立於2024年3月8日）係命名為「JBI6805WOPCT1_SL.xml」且檔案大小係19,936位元組。

本發明涉及用於以IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合來治療潰瘍性結腸炎之方法及套組。特定而言，本發明涉及一種向患有潰瘍性結腸炎的患者投予抗IL-23p19抗體（例如古塞庫單抗）及抗TNF-α抗體（例如葛利木單抗）之方法。

潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis, UC)係一種慢性發炎性病症，其涉及結腸的表面黏膜、隱窩上皮及黏膜下層（Ordás I等人，Ulcerative colitis. Lancet. 2012;380(9853):1606-1619；Stenson WF et al., Cecil Textbook of Medicine, 21st ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co. 2000;722-729. EDMS-DEC-8308159）。臨床上，患有UC的患者會出現腹瀉、直腸出血、體重減輕及腹痛，並且亦可能表現出明顯的腸外表現，通常是關節炎(Ordás 2012, Stenson 2000)。大多數患有UC的患者有慢性緩解及復發病程，10年累積復發風險係70%至80%(Solberg IC et al., IBSEN Study Group. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol. 2009;44(4):431–40; Sjöberg D et al. Incidence and clinical course of Crohn's disease during the first year – results from the IBD Cohort of the Uppsala Region (ICURE) of Sweden 2005–2009. J Crohn's Colitis. 2014;8(3):215–22)。結腸切除術的5年及10年累積風險係10%至15%(Fumery M et al., Natural history of adult ulcerative colitis in population-based cohorts: A systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:343–56.e3；Frolkis AD et al., Risk of surgery for inflammatory bowel diseases has decreased over time: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Gastroenterology. 2013;145(5):996–1006.)。

包括UC在內的發炎性腸道疾病(IBD)的病理生理學很複雜，並且被認為係多因素的。藥物療法的主要目的係抑制發炎反應，從而緩解症狀並促進黏膜癒合。IBD治療的具體目標包括控制症狀、減少對長期皮質類固醇的需求、預防復發及併發症以及最大限度地降低癌症風險（D'Haens GR et al., Future directions in inflammatory bowel disease management. J Crohns Colitis. 2014;8(8):726-734. EDMS-RIM-476243；Kornbluth A et al., Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2010;105(3):501-523. Erratum in: Am J Gastroenterol.2010;105(3):500. EDMS-ERI-156811382）。

在過去的20年裡，生物療法（諸如抗TNFα、IL-12/23拮抗劑及抗整合素）已徹底改變了IBD的臨床管理。此等類別中的大多數藥劑均已被批准用於治療UC。在抗TNF-α類中，英利昔單抗、阿達木單抗及葛利木單抗已被批准用於UC。優特克單抗（ustekinumab，一種IL-12/23拮抗劑）及維多珠單抗（vedolizumab，一種抗整合素）兩者都被批准用於治療UC。目前正在UC的3期項目中評估多種抗IL-23藥劑。此外，目前有兩種口服小分子療法在UC中獲得批准，包括Janus激酶(JAK)抑制劑及鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)受體調節劑。

然而，儘管晚期療法作為單一治療取得了實質進展，但UC治療中仍然存在未滿足之重大需求。即使採用最佳可得的已批准療法，超過一半的患者在一年後仍無法達到臨床緩解。在臨床無症狀的患有UC的患者中，大約25%的患者仍患有內視鏡活動性疾病(Colombel JF et al. Discrepancies between patient-reported outcomes, and endoscopic and histological appearance in UC. Gut 2017;66:2063–2068)。因此，長期結腸切除率在10年期間沒有下降也就不令人驚訝(Fumery M et al., Natural history of adult ulcerative colitis in population-based cohorts: A systematic review.Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16:343-56.e3)，強調需要更有效的療法及治療範例。單一治療觀察到的療效穩定期顯示需要改進的治療，以達到更高的長期症狀及客觀緩解率。

本發明的一個態樣係一種治療患者的潰瘍性結腸炎(UC)之方法，該方法包含投予IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該方法在患者中產生臨床反應。

在一個實施例中，IL-23抑制劑包含抗IL-23p19抗體或其抗原結合片段，並且TNF-α抑制劑包含抗TNF-α抗體或其抗原結合片段。

在一個實施例中，IL-23抑制劑係選自由古塞庫單抗(guselkumab)、利山奇珠單抗(risankizumab)、替達珠單抗(tildrakizumab)及米利珠單抗(mirikizumab)所組成之群組，並且TNF-α抑制劑係選自由葛利木單抗(golimumab)、阿達木單抗(adalimumab)、英利昔單抗(infliximab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)及依那西普(etanercept)所組成之群組。

在一個實施例中，IL-23抑制劑係抗IL-23p19抗體，其包含：a) SEQ ID NO: 1至3之重鏈互補決定區(CDR)胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列。

在一個實施例中，TNF-α抑制劑係抗TNF-α抗體，其包含：a) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。

在一個實施例中，IL-23抑制劑係抗IL-23p19抗體，其包含：a) SEQ ID NO: 1至3之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列，並且TNF-α抑制劑係抗TNF-α抗體，其包含：a) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。

在一個實施例中，該組合包含重量比係約2:1至1:2的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，該組合包含配製在個別的注射器中並皮下投予的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，i)該組合包含共同配製在單一注射器中並在單次投予中皮下投予的該IL-23抑制劑及該TNF-α抑制劑，或ii)該組合包含分別配製在個別的注射器中並且經混合及在單次投予中皮下投予的該IL-23抑制劑及該TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，該組合包含約20至1000 mg的IL-23抑制劑及約20至1000 mg的TNF-α抑制劑並且每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。

在一個實施例中，該組合包含約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予。

在一個實施例中，該組合包含約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予，並且該方法進一步包含在第8週後每4週皮下投予約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，該組合包含約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予，並且該方法進一步包含在第8週後每4週皮下投予約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，該組合包含約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予。

在一個實施例中，該組合包含約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予，並且該方法進一步包含在第8週後每4週皮下投予約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，該方法包含：(i)每4週皮下投予約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑，(ii)每4週皮下投予約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑，或(iii)每4週皮下投予約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過≥1種晚期療法(ADT)治療，並且其中患者沒有經歷緩解或對先前的治療初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。在此類實施例中，ADT藥劑可以包括但不限於TNFα拮抗劑、抗IL23藥物及其他治療劑類別，諸如優特克單抗、維多珠單抗、托法替尼(tofacitinib)、費戈替尼(filgotinib)、奧紮莫德(ozanimod)等，作為品牌藥或作為生物仿製藥。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨TNF-α抑制劑治療並且其中UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨IL-23抑制劑治療並且其中UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨TNF-α抑制劑或IL-23抑制劑治療，並且其中患者對≥1種先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。

在一個實施例中，臨床反應係基於選自由下列所組成之群組的臨床終點：(i)達到排便頻率(SF)分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。

在一個實施例中，在初始治療後約24週、48週或240週測量臨床反應。

在一個實施例中，該方法在治療患者時係臨床上安全的，或者其中該方法與接受單獨TNF-α抑制劑或單獨IL-23抑制劑的治療相比，使得不良反應減少。

本發明的另一態樣係一種套組，其包含(1) IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑，及(2)用於治療患者的潰瘍性結腸炎(UC)的使用說明，其中該使用說明包含向患者皮下投予：(i)在第0、4及8週約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑；(ii)在第0、4及8週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iii)每4週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iv)每4週約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑；或(v)每4週約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。

本發明的另一態樣係一種治療患者的UC之方法，該方法包含投予抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中， a)    該抗IL-23p19抗體包含(i)SEQ ID NO: 1至3之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列，(ii)SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列，或(iii)SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列； b)   該抗TNF-α抗體包含(i)SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列，(ii)SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列，或(iii)SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列；及 c)    該方法在該患者中產生臨床反應，且該臨床反應係基於選自由下列所組成之群組的臨床終點：(i)達到SF分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。

在一個實施例中，該組合包含重量比係約2:1至1:2的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，該組合包含配製在個別的注射器中並皮下投予的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，i)該組合包含共同配製在單一注射器中並在單次投予中皮下投予的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體，或ii)該組合包含分別配製在個別的注射器中並且經混合及在單次投予中皮下投予的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，該組合包含約20至1000 mg的抗IL-23抗體及約20至1000 mg的抗TNF-α抗體並且每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。

在一個實施例中，該組合包含約320 mg的抗IL-23抗體及約160 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予。

在一個實施例中，該組合包含約320 mg的抗IL-23抗體及約160 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予，並且該方法進一步包含在第8週後每4週皮下投予約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，該組合包含約320 mg的抗IL-23抗體及約160 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予，並且該方法進一步包含在第8週後每4週皮下投予約40 mg的抗IL-23p19抗體及約40 mg的抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，該組合包含約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予。

在一個實施例中，該組合包含約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予，並且該方法進一步包含在第8週後每4週皮下投予約20 mg的抗IL-23抗體及約20 mg的抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，該方法包含：(i)每4週皮下投予約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體，(ii)每4週皮下投予約40 mg的抗IL-23p19抗體及約40 mg的抗TNF-α抗體，或(iii)每4週皮下投予約20 mg的抗IL-23p19抗體及約20 mg的抗TNF-α抗體。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC。

在一些實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過≥1種ADT治療，並且其中患者沒有經歷緩解或對先前的治療初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。例如，在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨TNF-α抑制劑治療並且其中UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨IL-23抑制劑治療並且其中UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨TNF-α抑制劑治療並且其中UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。

在一個實施例中，患者患有中度或重度活動性UC並且先前接受過單獨TNF-α抑制劑或IL-23抑制劑治療，並且其中患者對≥1種先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。

在一個實施例中，該方法在治療患者時係臨床上安全的，或者其中該方法與接受單獨TNF-α抑制劑或單獨IL-23抑制劑的治療相比，使得不良反應減少。

定義：

除非另外定義，否則本文中所使用之技術及科學用語具有與此發明所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。

如本文（包括附加之申請專利範圍）所用，單數形式之詞語諸如「一(a/an)」及「該(the)」皆包括其對應的複數指稱，除非上下文另有明確說明。

「約(about)」意指在特定值的可接受誤差範圍內，如所屬技術領域中具有通常知識者所判定，其將部分地取決於該值是如何測量或判定的，即測量系統的限制。除非在實例或說明書中的其他地方在特定檢定、結果或實施例的上下文中另有明確說明，「約(about)」意指根據本領域的實務在一個標準偏差內，或者至多5%的範圍，以較大者為準。

當應用於動物、人類、實驗對象、細胞、組織、器官或生物流體時，「投予(administration)」及「治療(treatment)」係指外源藥品、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人類、對象、細胞、組織、器官或生物流體接觸。「投予」及「治療」可以指例如治療、藥物動力學、診斷、研究及實驗方法。細胞的治療含括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。「投予」及「治療」亦意指藉由試劑、診斷、結合組成物或藉由另一細胞對例如細胞體外及離體治療。

當應用於人類、獸醫或研究對象時，「治療」係指治療性治療、預防性或防禦性措施，以至研究及診斷應用。當應用於人類、獸醫或研究對象、或細胞、組織或器官時，「治療」含括藥劑與動物對象、細胞、組織、生理區室或生理液體的接觸。「細胞的治療(treatment of a cell)」亦含括其中藥劑例如在流體相或膠態相中接觸標靶（諸如IL-23受體）的情況，但亦含括其中促效劑或拮抗劑不接觸細胞或受體的情況。

「治療(treat/treating)」亦可以指將治療劑諸如本文所述之組成物，內部或外部投予至需要該治療劑的患者。通常，藥劑以有效預防或減輕一種或多種疾病症狀、或接受不同治療劑的治療的一種或多種不良反應的量投予，無論是藉由以任何臨床上可測量的程度預防此類症狀或不良反應的發展、誘導此類症狀或不良反應的消退、還是抑制此類症狀或不良反應的進展。有效減輕任何特定疾病症狀或不良反應的治療劑的量（亦稱為「治療有效量(therapeutically effective amount)」）可以根據諸如患者的疾病狀態、年齡及體重、治療劑在患者中引發所欲之反應的能力、患者的整體健康狀況、投予之方法、途徑及劑量、以及副作用的嚴重程度等因素而變化。

如本文所用，「抑制劑(inhibitor)」係降低靶向分子的活性的任何藥劑。具體地，IL-23或TNF-α的拮抗劑係降低IL-23或TNF-α的生物活性的藥劑，例如藉由阻斷IL-23或TNF-α與其受體的結合或以其他方式降低其活性（例如，如在生物檢定中測量）。

介白素IL-23係由兩個次單元：IL-23A (p19)及IL-12B (p40)組成的異二聚體。它具有大約60 kDa。人類IL-23的該等兩個次單元的基因係位置不同：IL23A基因（編碼p19）位於染色體5q31-33上，而IL12B基因（編碼p40）位於染色體12q13上。

如本文所用，「抗IL-23特異性抗體(anti-IL-23 specific antibody)」、「抗IL-23抗體(anti-IL-23 antibody)」、「抗體部分(antibody portion)」或「抗體片段(antibody fragment)」及/或「抗體變體(antibody variant)」等包括任何含有包含至少一部分免疫球蛋白分子的分子的蛋白質或胜肽，諸如但不限於至少一個重鏈或輕鏈的互補決定區(CDR)或其配體結合部分，重鏈或輕鏈可變區，重鏈或輕鏈恆定區，框架區，或其任何部分，或IL-23受體或結合蛋白的至少一部分，其可被合併至本發明之抗體。此類抗體可選地進一步影響特定配體，諸如但不限於，其中此類抗體在體外、原位及/或體內調節、降低、增加、拮抗、促效、減輕、緩和、阻斷、抑制、消除及/或干擾至少一種IL-23活性或結合，或IL-23受體活性或結合。作為非限制性實例，本發明之合適的抗IL-23抗體、特定部分或變體可以結合至少一個IL-23分子或其特定部分、變體或域。適當的抗IL-23抗體、特定部分或變體還可以可選地影響IL-23活性或功能中的至少一者，諸如但不限於RNA、DNA或蛋白質合成、IL-23釋放、IL-23受體訊號傳導、膜IL-23裂解、IL-23活性、IL-23產生及/或合成。

用語「抗體(antibody)」係進一步欲含括抗體、其截切片段、特定部分及變體，包括抗體模擬物，或包含模擬抗體或其特定片段或部分之結構及/或功能的抗體部分，包括單鏈抗體及其片段。功能性片段包括與哺乳動物IL-23結合之抗原結合片段。例如，能夠結合IL-23或其部分的抗體片段包括但不限於Fab（例如，藉由木瓜蛋白酶消化）、Fab'（例如，藉由胃蛋白酶消化及部分還原）及F(ab')2（例如，藉由胃蛋白酶消化）、facb（例如，藉由纖溶酶消化）、pFc'（例如，藉由胃蛋白酶或纖溶酶消化）、Fd（例如，藉由胃蛋白酶消化、部分還原及重新聚集）、Fv或scFv（例如，藉由分子生物學技術）片段。

可藉由酶裂解、合成或重組技術產生此類片段，如此項技術所熟知及/或如本文所描述。還可以使用抗體基因以多種截短形式產生抗體，其中在天然終止位點的上游引入了一個或多個終止密碼子。例如，編碼F(ab')2重鏈部分的組合基因可設計為包括編碼重鏈的CH1域及/或鉸鏈區的DNA序列。抗體的各個部分可以藉由習知技術化學連接在一起，或者可以使用基因工程技術製備為連續的蛋白質。

「人源化抗體」係指其中抗原結合位點來源於非人物種並且可變區框架來源於人免疫球蛋白序列的抗體。人源化抗體可以在框架中包括取代，使得框架可以不是表現的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白種系基因序列的精確拷貝。

「人類抗體(human antibody)」係指具有重鏈及輕鏈可變區之抗體，其中框架及抗原結合位點兩者皆衍生自人源序列。若該抗體含有恆定區或恆定區的一部分，則該恆定區亦衍生自人源序列。

如可交換使用之「對象(subject)」或「患者(patient)」包括任何人類或非人類動物。

「非人類動物(nonhuman animal)」包括所有脊椎動物，例如，哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、馬、乳牛、雞、兩棲動物、爬蟲動物等。

「腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)」、「TNF」或「TNF-α」係指眾所周知的人類腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，一種多功能性促炎細胞介素。TNF-α觸發導致組織損傷的促炎途徑，諸如軟骨及骨的降解、黏附分子的誘導、血管內皮細胞上的促凝活性的誘導、嗜中性球及淋巴球的黏附增加、以及刺激巨噬細胞、嗜中性球及血管內皮細胞釋放血小板活化因子。TNF-α被發現是一種可溶性蛋白質，亦是一種稱為跨膜TNF-α的前驅物形式，其表現為細胞表面II型多肽。跨膜TNF-α由金屬蛋白酶（諸如TNF-α轉換酶(TACE)）在殘基Ala76及Va177之間加工，導致157個胺基酸殘基的TNF-α的可溶性形式釋放。可溶性TNF-α係17-kDa裂解單體的同源三聚體。跨膜TNF-α亦以26-kD未裂解單體的同源三聚體存在。

在第一態樣中，提供了一種治療對象（例如，人類患者）的潰瘍性結腸炎(UC)之方法。該方法包含投予IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合。該方法對於治療UC係有效且安全的。

本文可使用各種IL-23抑制劑。在一個實施例中，IL-23抑制劑係選自抗IL-23抗體或其抗原結合片段，諸如靶向或結合IL-23的p19次單元的抗體或其抗原結合片段（亦即，抗IL-23p19抗體）。

本文可以使用各種TNF-α抑制劑。在一個實施例中，TNF-α抑制劑係選自靶向或結合TNF-α的抗TNF-α抗體或其抗原結合片段。

各種宿主動物可用於產生抗IL-23抗體（例如抗IL-23p19抗體）及抗TNF-α抗體。例如，Balb/c小鼠可用於生成小鼠抗人類IL-23抗體或小鼠抗人類TNF-α抗體。Balb/c小鼠及其他非人類動物中所製造之抗體可使用各種技術來人源化，以生成更近似人類的序列。

抗IL-23抗體可以可選地藉由與IL-23的高親和力結合、及可選地具有低毒性來表徵。抗TNF-α抗體可以可選地藉由與TNF-α的高親和力結合、及可選地具有低毒性來表徵。特定而言，抗體、抗體的特定片段或變體可用於其中各個組分（諸如可變區、恆定區及框架）單獨地及/或共同地、可選地且較佳地具有低免疫原性的情況。低的或可接受的免疫原性及/或高親和力以及其他合適的特性可以有助於實現治療結果。「低免疫原性(low immunogenicity)」在本文中定義為在少於約75%、或較佳地少於約50%所治療的患者中引起顯著的HAHA、HACA、或HAMA反應，及/或在所治療的患者中引起低的效價(titre)（小於約300、較佳地小於約100，其係以雙抗原酶免疫檢定測量）（Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)，其全文以引用方式併入本文中）。對於抗IL-23抗體，「低免疫原性」亦可以定義為在接受抗IL-23抗體治療的患者中，針對抗IL-23抗體的抗體的可滴定水平的發生率在接受治療的患者中小於25%，較佳地，在治療期期間以建議療程的建議劑量接受治療的患者中小於10%。對於抗TNF-α抗體，「低免疫原性」亦可以定義為在接受抗TNF-α抗體治療的患者中，針對抗TNF-α抗體的抗體的可滴定水平的發生率在接受治療的患者中小於25%，較佳地，在治療期期間以建議療程的建議劑量接受治療的患者中小於10%。

本文所述之方法中所使用的抗IL-23抗體及抗TNF-α抗體可以藉由此項技術領域所熟知的細胞系、混合細胞系、永生化細胞或永生化細胞的選殖群體產生。參見，例如，Ausubel等人編輯，Current Protocols Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1987-2001)；Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)；Harlow及Lane，Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989)；Colligan等人編輯，Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)；Colligan等人，Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY (1997-2001)，在本文中其各自係以引用方式全體併入本文中。

抗IL-23抗體及/或抗TNF-α抗體亦可藉由將能夠產生人類抗體集合的轉殖基因動物（例如小鼠，大鼠，倉鼠，非人類靈長類動物等）進行免疫而生成，如本文所述的及/或此項技術領域已知的。產生人類抗IL-23抗體或人類抗TNF-α抗體的細胞可以從此類動物單離並使用適當之方法諸如本文所述之方法永生化。

本文所述之方法中所使用的抗IL-23抗體亦可以使用抗IL-23抗體編碼核酸來製備，以提供在其乳汁中產生此類抗體的轉殖基因動物或哺乳動物，諸如山羊、乳牛、馬、綿羊、兔子等。本文所述之方法中所使用的抗TNF-α抗體亦可以使用抗TNF-α抗體編碼核酸來製備，以提供在其乳汁中產生此類抗體的轉殖基因動物或哺乳動物，諸如山羊、乳牛、馬、綿羊、兔子等。可以使用已知之方法來提供此類動物。參見，例如，但不限於美國專利第5,827,690號；第5,849,992號；第4,873,316號；第5,849,992號；第5,994,616號；第5,565,362號；第5,304,489號等，該等專利之各者係以引用方式全體併入本文中。

抗IL-23抗體可以以寬範圍的親和力(KD)結合人類IL-23。在一個實施例中，人類mAb可以可選地以高親和力結合人類IL-23。例如，人類mAb可以以下列KD結合人類IL-23：等於或小於約10 ^-7M，諸如但不限於0.1至9.9（或其中的任何範圍或數值）X 10 ^-7、10 ^-8、10 ^-9、10 ^-10、10 ^-11、10 ^-12、10 ^-13或其中的任何範圍或數值。

抗TNF-α抗體可以以寬範圍的親和力(KD)結合人類TNF-α。在一個實施例中，人類mAb可以可選地以高親和力結合人類TNF-α。例如，人類mAb可以以下列KD結合人類TNF-α：等於或小於約10 ^-7M，諸如但不限於0.1至9.9（或其中的任何範圍或數值）X 10 ^-7、10 ^-8、10 ^-9、10 ^-10、10 ^-11、10 ^-12、10 ^-13或其中的任何範圍或數值。

抗IL-23抗體可係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。抗TNF-α抗體可係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。

抗IL-23抗體及/或抗TNFα抗體亦可以被人源化或製備為經工程改造的人類抗體，其保留對抗原的高親和力及其他有利的生物學特性。可以可選地藉由使用親本及人源化序列之三維模型對親本序列及各種概念性人源化產物進行分析的過程來製備人源化（或人類）抗體。三維免疫球蛋白模型係普遍可取得的且係所屬技術領域中具有通常知識者所熟悉的。電腦程式可用來說明及展示所選候選免疫球蛋白序列之可能的三維構型結構。檢測此等展示允許分析殘基在候選免疫球蛋白序列之功能中的可能作用，亦即，分析影響候選免疫球蛋白結合其抗原之能力的殘基。以此方式，可從共有及輸入序列選擇並組合框架(FR)殘基，以達到所欲之抗體特性，諸如對（多種）標靶抗原的親和力增加。

本文所使用的抗體的人源化或工程化可以使用任何已知的方法進行，諸如但不限於下列中所描述者：Winter（Jones等人，Nature 321:522 (1986)；Riechmann等人，Nature 332:323 (1988)；Verhoeyen等人，Science 239:1534 (1988)）；Sims等人，J. Immunol.151: 2296 (1993)；Chothia及Lesk，J. Mol. Biol. 196:901 (1987)；Carter等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.89:4285 (1992)；Presta等人，J. Immunol.151:2623 (1993)，以及美國專利第5,723,323號、第5,976,862號、第5,824,514號、第5,817,483號、第5,814,476號、第5,763,192號、第5,723,323號、第5,766,886號、第5,714,352號、第6,204,023號、第6,180,370號、第5,693,762號、第5,530,101號、第5,585,089號、第5,225,539號；第4816567號，其各自係以引用方式全體併入本文中。

在一個實施例中，本文所使用的IL-23抑制劑係選自抗IL-23抗體或其抗原結合片段，其包括但不限於古塞庫單抗、利山奇珠單抗、替達珠單抗及米利珠單抗。在一個實施例中，IL-23抑制劑係選自美國專利第7,491,391號及美國專利申請公開案第2018/0094052號中所描述的抗IL-23p19抗體及其抗原結合片段中的任一者，該等專利的完整揭露內容係以引用方式併入本文中。

在一個實施例中，本文所使用的IL-23抑制劑係抗IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含下列之互補決定區(CDR)序列：(i) SEQ ID NO: 1 (CDRH1)、SEQ ID NO: 2 (CDRH2)及SEQ ID NO: 3 (CDRH3)之重鏈CDR胺基酸序列；以及(ii)SEQ ID NO: 4 (CDRL1)、SEQ ID NO: 5 (CDRL2)及SEQ ID NO: 6 (CDRL3)之輕鏈CDR胺基酸序列。

在一個實施例中，本文所使用的IL-23抑制劑係抗IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列。

在一個實施例中，本文所使用的IL-23抑制劑係抗IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列。 表1：抗IL23p19抗體序列：

SEQ ID NO:	描述	序列
1	HCDR1	NYWIG
2	HCDR2	IIDPSNSYTR YSPSFQG
3	HCDR3	WYYKPFDV
4	LCDR1	TGSSSNIGSG YDVH
5	LCDR2	GNSKRPS
6	LCDR3	ASWTDGLSLV V
7	VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYSFS NYWIGWVRQM PGKGLEWMGI IDPSNSYTRY SPSFQGQVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARWY YKPFDVWGQG TLVTVSS
8	VL	QSVLTQPPSV SGAPGQRVTI SCTGSSSNIG SGYDVHWYQQ LPGTAPKLLI YGNSKRPSGV PDRFSGSKSG TSASLAITGL QSEDEADYYC ASWTDGLSLV VFGGGTKLTV L
9	重鏈	EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYSFS NYWIGWVRQM PGKGLEWMGI IDPSNSYTRY SPSFQGQVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARWY YKPFDVWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
10	輕鏈	QSVLTQPPSV SGAPGQRVTI SCTGSSSNIG SGYDVHWYQQ LPGTAPKLLI YGNSKRPSGV PDRFSGSKSG TSASLAITGL QSEDEADYYC ASWTDGLSLV VFGGGTKLTV LGQPKAAPSV TLFPPSSEEL QANKATLVCL ISDFYPGAVT VAWKADSSPV KAGVETTTPS KQSNNKYAAS SYLSLTPEQW KSHRSYSCQV THEGSTVEKT VAPTECS

在一個實施例中，本文所使用的IL-23抑制劑係古塞庫單抗（一種由Janssen Biotech, Inc.以商品名TREMFYA ^®銷售的抗IL-23p19抗體）。

在一個實施例中，本文所使用的TNF-α抑制劑係選自葛利木單抗、阿達木單抗、英利昔單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗及依那西普。在一個實施例中，TNF-α抑制劑係選自美國專利第7,250,165號及美國專利申請公開案第2017/0218092號中所描述的抗TNF-α抗體及其抗原結合片段，該等專利的完整揭露內容係以引用方式併入本文中。

在一個實施例中，本文所使用的TNF-α抑制劑係抗TNF-α抗體或其抗原結合片段，其包含下列的CDR序列：(i) SEQ ID NO: 11 (CDRH1)、SEQ ID NO: 12 (CDRH2)及SEQ ID NO: 13 (CDRH3)之重鏈CDR胺基酸序列；以及(ii)SEQ ID NO: 14 (CDRL1)、SEQ ID NO: 15 (CDRL2)及SEQ ID NO: 16 (CDRL3)之輕鏈CDR胺基酸序列。

在一個實施例中，本文所使用的TNF-α抑制劑係抗TNF-α抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列。

在一個實施例中，本文所使用的TNF-α抑制劑係抗TNF-α抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。 表2：抗TNF-α抗體序列

SEQ ID NO:	描述	序列
11	HCDR1	SYAMH
12	HCDR2	FMSYDGSNKK YADSVKG
13	HCDR3	DRGIAAGGNY YYYGMDV
14	LCDR1	RASQSVYSYL A
15	LCDR2	DASNRAT
16	LCDR3	QQRSNWPPFT
17	VH	QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFIFS SYAMHWVRQA PGNGLEWVAF MSYDGSNKKY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDR GIAAGGNYYY YGMDVWGQGT TVTVSS
18	VL	EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVY SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPPFTFG PGTKVDIKRT V
19	重鏈	QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFIFS SYAMHWVRQA PGNGLEWVAF MSYDGSNKKY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDR GIAAGGNYYY YGMDVWGQGT TVTVSSASTK GPSVFPLAPS SKSTSGGTAA LGCLVKDYFP EPVTVSWNSG ALTSGVHTFP AVLQSSGLYS LSSVVTVPSS SLGTQTYICN VNHKPSNTKV DKKVEPKSCD KTHTCPPCPA PELLGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSRDELTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK
20	輕鏈	EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVY SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPPFTFG PGTKVDIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ GLSSPVTKSF NRGEC

在一個實施例中，本文所使用的TNF-α抑制劑是葛利木單抗（一種由Janssen Biotech, Inc.以商品名SIMPONI ^®銷售的抗TNF-α抗體） 在下列中揭示了在患有包括UC的發炎性腸道疾病(IBD)的對象中投予IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑：PCT專利申請公開案第WO2020/234834號；PCT專利申請案第PCT/IB2021/054390號；以及美國專利申請案第63/191,076號，以上之各者的完整揭露內容係以引用方式併入本文中。

在一個實施例中，投予IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合之方法可以在患有UC的對象中產生臨床反應。在一個實施例中，對象可能患有中度或重度活動性UC。結腸炎可能涉及結腸的刺激、腫脹及其他發炎徵象。UC中存在瘡及潰瘍。臨床反應可以基於選自下列的臨床終點：(i)達到排便頻率(SF)分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。可以在初始治療後約8週或更多週測量臨床反應。在一個實施例中，可以在初始治療後約24週、48週或240週測量臨床反應。

在一些實施例中，對象先前接受過≥1種ADT治療，如本文所揭示的。例如，在一個實施例中，對象先前接受過單獨TNF-α抑制劑（諸如抗TNF-α抗體）治療且UC在先前的治療後沒有經歷緩解。在一個實施例中，患者先前接受過單獨IL-23抑制劑（諸如抗IL-23p19抗體）治療且UC在先前的治療後沒有經歷緩解。在一個實施例中，患者先前接受過單獨TNF-α抑制劑（諸如抗TNF-α抗體）或IL-23抑制劑（諸如抗IL-23p19抗體）治療，且患者對≥1種先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。本文所述之方法對於對接受IL-23抑制劑（例如抗IL-23p19抗體）或TNF-α抑制劑（例如抗TNF-α抗體）的單一療法治療沒有反應的對象可能係有益的。本文所述之方法在臨床上係安全的。與接受單獨IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）或TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）的單一療法治療相比，本文所述之方法可使得不良反應減少。

不希望受理論束縛，IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）與TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）組合的益處可以源自藉由每種抗體誘導的不同的基因表現變化。如已證明的（參見例如PCT專利申請公開案第WO2020/234834號），在每種抗體提供類似的針對結腸炎症的保護的劑量下，與阻斷TNF-α相比，阻斷IL-23p19時在小鼠中觀察到明顯的腸道基因表現變化。這些基因表現變化亦可能應用於人類疾病。將「人源化」鼠類抗TNF-α及抗IL-23p19基因特徵與人類腸道活檢基因網路整合，可以允許只關注在人類腸道組織中表現及變化的基因。每種抗體對人類IBD（包括UC）的潛在分子影響的額外背景可以藉由生成治療子網路來獲得，該等治療子網路包括在網路中從每個特徵內的基因中一步移除（亦即強相關）的基因。各個抗TNFα及抗IL-23p19子網路顯示出獨特的單抗體基因特徵，從而允許深入了解這兩種機制所針對的生物學。

在一個實施例中，IL-23抑制劑（例如抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如抗TNF-α抗體）以約2:1至1:2 (w/w)的比率投予。該比率可以根據對象中一種抗體按mg/kg的劑量以及同一對象中另一種抗體按mg/kg的劑量來計算。

以約2:1至1:2 (w/w)的比率向對象投予IL-23抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）及TNF-α抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）可以提供對象的UC的增強治療。在一些實施例中，IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的比率係約2:1至1.8:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.9:1至1.7:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.8:1至1.6:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.7:1至1.5:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.6:1至1.4:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.5:1至1.3:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.4:1至1.2:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.3:1至1.1:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.2:1至1:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1.1:1至1:1 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1至1:1.2 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.1至1:1.3 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.2至1:1.4 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.3至1:1.5 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.4至1:1.6 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.5至1:1.7 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.6至1:1.8 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.7至1:1.9 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約1:1.8至1:2 (w/w)。在一些實施例中，IL-23抑制劑與TNF-α抑制劑的比率係約2:1、1.8:1、1.5:1、1.2:1、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8或1:2 (w/w)。

在一個實施例中，IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）的組合可以同時、依序或在彼此的一天內投予。在一個實施例中，如實例1所述，在一單次投予中投予該組合。

IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合可以按下列靜脈內或皮下投予：每天；每兩天；每三天；每四天、每五天、每六天、或每1、2、3、4、5、6、7或8週一次。在一個實施例中，約20至1000 mg的IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）及約20至1000 mg的TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）的組合可以每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。

在一個實施例中，每4週皮下投予約320 mg的IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）及約160 mg的TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）的組合、或約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑的組合、或約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑的組合，或每4週皮下投予約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑的組合。

在一個實施例中，該方法包含誘導給藥期，隨後是維持給藥期，其中在誘導給藥期期間在第0、4及8週皮下投予約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑的組合，並且在維持給藥期期間在第8週後每4週皮下投予約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑的組合。在一個實施例中，在誘導給藥期期間在第0、4及8週皮下投予約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑的組合，並且在維持給藥期期間在第8週後每4週皮下投予約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑的組合。在一個實施例中，在誘導給藥期期間在第0、4及8週皮下投予約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑的組合，並且在維持給藥期期間在第8週後每4週皮下投予約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑的組合。

IL-23抑制劑（例如抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如抗TNF-α抗體）可以分開配製或共同配製在穩定配方中。穩定配方可以包含含有鹽水或所選鹽分的磷酸鹽緩衝液，以及含有防腐劑的保存溶液及配方，以及適合醫藥或獸醫用途的多用途保存配方，將IL-23抑制劑及/或TNF-α抑制劑包含在醫藥上可接受之配方中。保存配方可以含有至少一種已知的防腐劑或可選地選自由下列所組成之群組：至少一種苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亞硝酸苯汞(phenylmercuric nitrite)、苯氧乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化鎂（例如，六水合物）、對羥基苯甲酸烷基酯(alkylparaben)（甲基、乙基、丙基、丁基等）、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、脫氫乙酸鈉(sodium dehydroacetate)及硫柳汞(thimerosal)、聚合物、或其等在水性稀釋劑中的混合物。可以使用任何合適的濃度或混合物，諸如約0.0015%，或其中的任何範圍、值或分數。非限制性實例包括，不含防腐劑，約0.1至2%間甲酚（例如0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.9%、1.0%）、約0.1至3%苯甲醇（例如，0.5%、0.9%、1.1%、1.5%、1.9%、2.0%、2.5%）、約0.001至0.5%硫柳汞（例如，0.005、0.01）、約0.001至2.0%苯酚（例如，0.05%、0.25%、0.28%、0.5%、0.9%、1.0%）、約0.0005至1.0%對羥基苯甲酸烷基酯（例如，0.00075%、0.0009%、0.001%、0.002%、0.005%、0.0075%、0.009%、0.01%、0.02%、0.05%、0.075%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.5%、0.75%、0.9%、1.0%）等。

該水性稀釋劑可以進一步包含醫藥上可接受之防腐劑。較佳的防腐劑包括選自由下列所組成之群組者：苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸烷基酯（甲基、乙基、丙基、丁基等）、氯化苄烷銨、芐索氯銨、脫氫乙酸鈉及硫柳汞，或其混合物。配方中所使用的防腐劑的濃度係足以產生抗微生物效果的濃度。此類濃度取決於所選的防腐劑並且很容易由技術人員判定。

稀釋劑中可以添加其他賦形劑，例如等張劑、緩衝液、抗氧化劑及防腐增強劑。等張劑，諸如甘油，通常以已知濃度使用。較佳地添加生理上耐受的緩衝液以提供改善的pH控制。配方可涵蓋寬範圍的pH，諸如約pH 4至約pH 10，且較佳範圍係約pH 5至約pH 9，且最佳範圍係約6.0至約8.0。較佳地，本發明之配方具有約6.8與約7.8之間的pH。較佳的緩衝液包括磷酸鹽緩衝液，最佳的是磷酸鈉，特別是磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。

可以將其他添加劑，諸如醫藥上可接受之增溶劑，如吐溫20（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯）、吐溫40（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯）、吐溫80（聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯）、Pluronic F68（聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物）及PEG（聚乙二醇）或非離子界面活性劑（諸如聚山梨醇酯20或80或泊洛沙姆184或188）、Pluronic ^®polyls、其他嵌段共聚物及螯合劑（諸如EDTA及EGTA）添加至該等配方或組成物中以減少聚集。此等添加劑在使用泵或塑膠容器來投予配方的情況下可能係有用的。醫藥上可接受之界面活性劑的存在可以降低抗體聚集的任何傾向。

本文所使用的配方可以藉由包含將IL-23抑制劑及/或TNF-α抑制劑與所選的緩衝液混合之過程來製備。緩衝液可以是含有鹽水或所選鹽分的磷酸鹽緩衝液。使用習知溶解及混合程序將IL-23抑制劑及/或TNF-α抑制劑與緩衝液在水性稀釋劑中混合。為了製備合適的配方，例如，將水或緩衝液中的測量量的至少一種抗體與水中的所欲之緩衝劑組合，其量足以提供所欲之濃度的蛋白質及緩衝液。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到該過程的變化。例如，添加組分的順序、是否使用額外的添加劑、製備配方的溫度及pH，都是可以針對所使用之濃度及投予方式進行最佳化的因素。

包含IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑之一者或兩者的穩定或保存的配方可以澄清溶液或以雙小瓶的方式提供給患者，該等雙小瓶包含一小瓶的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑之一者或兩者的冷凍乾燥粉末，其用含有防腐劑或緩衝液及賦形劑的第二小瓶在水性稀釋劑中回溶。需要回溶的單溶液小瓶或雙小瓶可以重複使用多次，並且可以滿足單一或多個患者治療週期，且因此提供比目前可用的更方便的治療方案。

對於腸胃外投予，IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）及/或TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）可以配製成溶液、懸浮液、乳液、顆粒、粉末或冷凍乾燥粉末，與醫藥上可接受之腸胃外媒劑聯合或分開提供。此類媒劑的實例係水、鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液及約1至10%人類血清白蛋白。亦可以使用微脂體及非水性媒劑，諸如固定油。媒劑或冷凍乾燥粉末可以含有維持等張性（例如氯化鈉、甘露醇）及化學穩定性（例如緩衝液及防腐劑）的添加劑。藉由已知或適當的技術對配方進行滅菌。

合適的醫藥載劑在最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol（該領域的標準參考書）中描述。

許多已知及開發的模式可以在本文中用於投予IL-23抑制劑（例如抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如抗TNF-α抗體）的組合。

在一個實施例中，該組合包含以所欲之比率共同配製並在單次投予中投予的IL-23抑制劑（例如抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如抗TNF-α抗體）。

在一個實施例中，IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）係分開配製並同時或依序投予，較佳地在同一天內投予。或者，可以將分開配製的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑以所欲之比率混合，且然後在單次投予中投予。

例如，本文所使用的IL-23抑制劑可以係抗IL-23p19抗體，以100 mg/mL配製在水溶液中：7.9% (w/v)蔗糖、4.0 mM組胺酸、6.9 mM L-組胺酸單鹽酸鹽一水合物；0.053% (w/v)聚山梨醇酯80並且本文所使用的TNF-α抑制劑可以係抗TNF-α抗體，以100 mg/mL配製在水溶液中：4.1% (w/v)山梨醇、5.6 mM L-組胺酸及L-組胺酸單鹽酸鹽一水合物；0.015% (w/v)聚山梨醇酯80。

在投予之前，可以藉由混合適量的兩種抗體溶液來獲得所欲之比率的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合。例如，可以藉由混合2 mL含有100 mg/mL抗IL-23p19抗體的溶液及1 mL含有100 mg/mL抗TNF-α抗體的溶液來獲得2:1 (w/w)比率的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合。所得3 mL混合物含有200 mg的抗IL-23p19抗體及100 mg的抗TNF-α抗體。對於接受160 mg的抗IL-23p19抗體及80 mg的抗TNF-α抗體的組合的患者，將皮下投予2.4 mL的混合物。在另一個實例中，可以藉由混合1 mL含有100 mg/mL抗IL-23p19抗體的溶液及1 mL含有100 mg/mL抗TNF-α抗體的溶液來獲得1:1 (w/w)比率的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合。所得2 mL混合物含有100 mg的抗IL-23p19抗體及100 mg的抗TNF-α抗體。對於接受160 mg的抗IL-23p19抗體及80 mg的抗TNF-α抗體的組合的患者，將皮下投予1.6 mL的混合物以及0.8 mL含有100 mg/mL抗IL-23p19抗體的溶液。

在另一態樣中，提供了一種套組，其包含IL-23抑制劑（例如，抗IL-23p19抗體）及TNF-α抑制劑（例如，抗TNF-α抗體）的組合以及用於使用該套組治療對象（例如患有中度或重度活動性UC的人類患者）的UC的使用說明。該使用說明可能含有有關處理藥物及給藥方案的指導。例如，使用說明可能含有有關向對象皮下投予下列的指導：(i)在第0、4及8週約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑；(ii)在第0、4及8週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iii)每4週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iv)每4週約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑；或(v)每4週約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。 實例

還藉由以下實例來描述和證實本發明。然而，該等和在本說明書中任何地方的其他實例的用途僅是用於說明而絕非限制本發明或任何例證術語的範圍和意義。同樣地，本發明不限於本文所述之任何特定的較佳的實施方式。事實上，本發明之許多修飾和變異對於熟悉該項技術者在閱讀本說明書時係顯而易見的，並且可以在不脫離本發明之精神或範圍的情況下進行這種變異。本發明因此僅由所附請求項連同該等請求項所權要求的等同物的全部範圍來限定。 實例1 ：古塞庫單抗及葛利木單抗的組合治療在患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的參與者中的臨床研究

這是一項2b期隨機、雙盲、活性藥物及安慰劑對照、平行組、多中心研究，旨在評估古塞庫單抗及葛利木單抗的誘導及維持組合治療在患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的參與者中的療效及安全性。

古塞庫單抗(TREMFYA ^®)是一種完全人類免疫球蛋白G (IgG)1 λ單株抗體(mAb)，它以高特異性及親和力與人類介白素(IL)-23的p19次單元結合。古塞庫單抗與IL-23的結合阻斷細胞外IL-23與細胞表面IL-23受體的結合，抑制IL-23特異性細胞內訊號傳導以及隨後的活化及細胞介素產生。以這種方式，古塞庫單抗在所有檢查的體外檢定中抑制IL-23的生物活性。

古塞庫單抗目前在美國(US)、歐盟(EU)、加拿大、及拉丁美洲的幾個國家、以及亞太地區被批准用於治療患有中度至重度斑塊狀乾癬或活動性乾癬性關節炎(PsA)的成人。古塞庫單抗在日本亦被批准用於治療全身型膿疱性乾癬、紅皮症型乾癬及掌蹠膿疱病。

葛利木單抗(SIMPONI ^®)係一種完全人類抗腫瘤壞死因子α (TNF-α) mAb，它以高親和力與TNF-α結合。這種交互作用阻止了TNF-α與其受體的結合，從而抑制了TNF-α的生物活性。整體抗TNFα活性導致發炎細胞介素的產生或活性有限，從而在包括UC在內的各種慢性發炎性病症中提供治療益處。

葛利木單抗皮下投予(SC)，已在全球100多個國家被批准用於治療中度至重度活動性UC。此外，葛利木單抗（SIMPONI ^®或SIMPONI ARIA ^®[IV投予]）在全球範圍內被批准用於以下適應症中之一者或多者：類風濕性關節炎、PsA、僵直性脊椎炎、非放射學中軸型脊椎關節炎及多關節型幼年特發性關節炎。

在本臨床研究中，在患有中度至重度潰瘍性結腸炎的患者中投予古塞庫單抗及葛利木單抗的組合或複合配方（古塞庫單抗/葛利木單抗複合配方）。古塞庫單抗及葛利木單抗的複合配方允許在單次投予中提供兩種干預。 目標及終點

目的	終點
主要
評估第48週時古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療（單獨古塞庫單抗及單獨葛利木單抗）相比的療效	•      第48週臨床緩解
次要
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療相比在一系列結果指標上的療效	•      第48週內視鏡治癒 •      第48週症狀緩解 •      第48週組織學緩解及內視鏡改善的組合
評估第24週時古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與安慰劑相比的療效	第24週臨床緩解
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療及安慰劑相比的安全性	•      不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE)的頻率及類型。
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療相比的PK及免疫原性	•      古塞庫單抗隨時間變化的血清濃度 •      葛利木單抗隨時間變化的血清濃度 •      針對古塞庫單抗的抗體的發生率及效價 •      針對葛利木單抗的抗體的發生率及效價 •      針對古塞庫單抗的中和抗體的發生率 •      針對葛利木單抗的中和抗體的發生率
探索性
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合的劑量反應，為3期研究的劑量選擇提供資訊	基於全部資料，檢查療效、安全性、PK及暴露反應
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療及安慰劑相比對其他安全性終點的影響	•      實驗室參數以及實驗室參數（血液學及化學）較基線的變化 •      生命徵象 •      哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療相比對其他療效點的影響	將彙總到第48週每個時間點的以下終點： •      臨床反應、臨床緩解、症狀緩解、症狀深度緩解 •      完全、部分及改良Mayo評分以及Mayo評分的各個分項評分 •      內視鏡改善 •      內視鏡緩解 •      無皮質類固醇的臨床緩解及無皮質類固醇的症狀緩解 •      持續緩解（亦即，第12週及第48週的臨床緩解） •      基於組織學評估的終點，包括組織學內視鏡黏膜改善 •      基於組織學、內視鏡及基於症狀評估的終點，包括組合終點
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療相比對新穎評估技術的影響	•      對習知的胃腸(GI)評估的評估（視訊內視鏡成像以及由經培訓或認證的提供者評估的黏膜組織學影像）並且與新穎人工智慧技術進行比較
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療相比對發炎生物標記的影響	•      基於C反應蛋白(CRP)濃度及糞便鈣衛蛋白測量的終點
評估古塞庫單抗及葛利木單抗的組合與每種單一治療相比對健康相關生活品質(HRQoL)及症狀嚴重程度的影響	•      基於發炎性腸道疾病問卷(IBDQ)、患者報告的結果測量資訊系統-29 (PROMIS-29)、潰瘍性結腸炎患者報告的結果/徵象及症狀(UC-PRO/SS)的終點

療效終點定義係如下：•     臨床緩解：排便頻率(SF)分項評分係0或1，其中SF評分未從基線增加，直腸出血分項評分係0，以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1。 •     臨床反應：改良Mayo評分較基線下降≥30%且≥2分，直腸出血分項評分較基線下降≥1分，或直腸出血分項評分係0或1。 -      改良Mayo評分：3個組成部分（SF、直腸出血及內視鏡分項評分）Mayo評分，不含醫師整體評估(PGA)。 •     內視鏡改善：在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1。 •     內視鏡緩解：在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0。 •     組織學緩解：根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。 •     組織學緩解及內視鏡改善（組織學-內視鏡黏膜改善）的組合：實現如上所定義的組織學緩解及內視鏡改善的組合 •  症狀緩解：SF分項評分係0或1，其中SF分項評分未從基線增加， •     以及直腸出血分項評分係0。 •     症狀深度緩解：SF分項評分係0，以及直腸出血分項評分係0。 整體設計

這項劑量範圍研究是一項隨機、雙盲、安慰劑及活性對照、平行組、多中心研究，旨在評估患有中度至重度活動性UC（如藉由下列所判定：改良Mayo評分≥5，在基線處篩選視訊內視鏡的中央審查期間獲得的最終報告的內視鏡分項評分≥2）的18至65歲（含）參與者中誘導及維持古塞庫單抗及葛利木單抗組合治療的療效及安全性。參與者還必須表現出對≥1種先前批准的晚期療法(ADT)初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受（晚期療法反應不足者[ADT-IR]）。ADT被定義為具有生物樣活性的生物藥劑或口服藥劑（包括抗TNFα療法、優特克單抗、維多珠單抗、托法替尼、費戈替尼、烏帕替尼(upadacitinib)或奧紮莫德，作為品牌藥或作為生物仿製藥）。ADT用於將此等藥劑與習知療法（包括皮質類固醇及免疫調節劑）區分開來。

本研究的目標是納入550名參與者，安慰劑組計劃有50名參與者，以及每個干預組計劃有100名參與者。將在隨機分組前6週內在第0週訪視時對參與者進行研究資格篩檢。然後符合條件的參與者將以1:2:2:2:2:2的比率隨機分配到以下中之一者： • 第1 組–安慰劑組：在第0、4及8週安慰劑SC，隨後每4週一次安慰劑SC (q4w) • 第2 組-古塞庫單抗單一治療組：在第0、4及8週古塞庫單抗400 mg SC，隨後古塞庫單抗200 mg SC q4w • 第3 組-葛利木單抗單一治療組：在第0週及第4週葛利木單抗200 mg SC，隨後葛利木單抗100 mg SC q4w • 第4 組-組合高劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC聯合配方q4w • 第5 組-組合中劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗40 mg及葛利木單抗40 mg SC聯合配方q4w • 第6 組-組合低劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗20 mg及葛利木單抗20 mg SC聯合配方q4w

符合條件的參與者將被分配到使用區段排列隨機分派(permuted block randomization)的治療組，藉由篩選視訊內視鏡的中央審查期間獲得的最終報告的Mayo內視鏡分項評分（中度[2]，重度[3]）以及對至少一項經批准的ADT的原發性無反應史（是、否）進行分層。每4週將進行一次親自訪視，以進行安全性及療效評估以及研究干預的投予。在第2週及第6週還將進行兩次電話訪視，以進行額外的安全性及症狀評估。在第24週時反應不足的參與者（定義為滿足所有3個條件：[1]第20週時，無法達到部分Mayo評分＜5分；[2]第24週時，無法達到改良Mayo評分＜5分；以及[3]第24週時，無法達到臨床反應定義[改良Mayo評分較基線下降≥30%且≥2分，直腸出血分項評分較基線下降≥1分，或直腸出血分項評分係0或1]）將基於其初始研究干預組分配接受以下治療升級： •     第1組（安慰劑組）、第2組（古塞庫單抗單一治療組）、第3組（葛利木單抗單一治療組）、及第6組（組合低劑量組）將接受古塞庫單抗及葛利木單抗中劑量誘導及維持的組合：在第24、28及32週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗40 mg及葛利木單抗40 mg SC聯合配方q4w •     第4組（組合高劑量組）及第5組（組合中劑量組）將接受古塞庫單抗及葛利木單抗高劑量誘導及維持的組合：在第24、28及32週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC聯合配方q4w。

基線定義為第0週。在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的最終報告的Mayo內視鏡分項評分將用於計算第24週時的改良Mayo評分。

該研究計劃進行一項期間分析(interim analysis, IA)。IA將是在前110名隨機化且接受治療的參與者（大約20%）已到達第24週（或在第24週訪視之前已終止研究參與）後進行的無效分析。

兩個資料庫鎖(DBL)計劃用於主要研究（亦即，到第48週）。第一個DBL係針對IA的。第二次DBL係主要分析DBL，並且計劃用於第48週，屆時所有隨機參與者均已到達第48週（或在第48週訪視之前已終止研究參與）。

允許的合併用藥包括：(1)口服皮質類固醇，以強體松等效劑量≤20 mg/天，並且已穩定劑量使用≥2週；以及(2)習知免疫調節劑（亦即，AZA、6-MP或MTX），在參與者已服用其等持續≥12週，並且已穩定劑量使用≥4週的情況下。所有在第0週服用皮質類固醇的參與者最早可以在第8週開始逐漸減量，但必須不遲於第12週起始逐漸減量（只要在醫學上可行）。皮質類固醇及免疫調節劑不應起始或增加超過基線劑量。

參與者將在研究干預停止後以及研究參與終止前完成早期停藥(ED)訪視。所有隨機化且接受治療的參與者均需在最後一劑研究干預後12週完成安全性追蹤訪視。

將根據活動時間表評估療效、安全性、PK、免疫原性及生物標記。

安全性評估包括AE、臨床實驗室測試（血液學及化學）、生命徵象、身體檢查、篩檢心電圖(ECG)、自殺評估、及過敏反應監測、注射部位反應、及活動性TB的早期偵測。

本研究將委任外部獨立資料監測委員會(DMC)來監測參與者的安全性並評估無效分析。 高劑量組合方案

高劑量組合方案由下列組成：第0、4及8週時的古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg，隨後古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC q4w。選擇這種高劑量組合方案考慮了多個因素。首先，其目的係藉由使用下列劑量來最大化組合治療的療效：接近於預計可提供最佳獲益-風險的單一治療劑量，並且就古塞庫單抗而言，接近於正在關鍵的3期研究中評估的較高單一治療劑量。高劑量組合方案中古塞庫單抗及葛利木單抗的劑量比各別單一治療劑量減少了20%。劑量減少（降低20%）主要是為了幫助共同配製2種mAb，使得可以以同步時間表遞送較小的體積。儘管組合使用的劑量略低，但由於IL-23及TNF-α兩者的雙重抑制作用，預計組合治療將比各別單一治療具有更好的療效。此外，兩種mAb的給藥頻率經過協調，使聯合配方變得可行。

與3期研究中測試的古塞庫單抗200 mg IV誘導作為UC的單一治療相比，建議的高劑量組合的古塞庫單抗320 mg SC誘導將導致谷濃度稍高，儘管在12週的誘導期中AUC降低20%。就高劑量組合方案中的古塞庫單抗單組分而言，建議劑量(160 mg SC q4w)將提供比目前正在3期單一治療研究中進行研究的2個維持劑量(200 mg SC q4w)中較高劑量低大約20%的PK暴露。

在第0、4及8週SC給予葛利木單抗160 mg已被選為最佳誘導組合劑量，因為與葛利木單抗作為UC的單一治療的批准的劑量學相比，預計在12週的誘導期內提供相似的累積劑量（480 mg與500 mg）、相似的累積AUC、峰濃度及谷濃度。就葛利木單抗維持劑量而言，PURSUIT-M中50 mg q4w及100 mg q4w兩者均被證明作為UC單一治療係安全且有效的；100 mg q4w對體重≥80 kg的參與者顯示出長期臨床緩解的小幅增量益處（Sandborn等人，Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis, Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):96-109.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.010. Epub 2013 Jun）。藥物動力學模擬表明，無論參與者的體重如何，葛利木單抗80 mg q4w的中間組合特異性劑量將實現與用於UC治療的經批准維持劑量相比重疊的藥物暴露。 中劑量組合方案

建議的中劑量組合方案包括高劑量組合方案(320 mg/160 mg)中使用的相同誘導劑量的古塞庫單抗及葛利木單抗，但較低維持劑量的古塞庫單抗40 mg及葛利木單抗40 mg SC q4w。將高及中維持劑量與相同的高誘導組合劑量相匹配將能夠很好地表徵維持劑量反應。

選擇40 mg SC q4w的古塞庫單抗單組分的維持劑量，以接近在3期單一治療研究中研究的2個維持劑量中的較低者（亦即，100 mg q8w）觀察到的暴露。儘管每週AUC降低20%，但預計古塞庫單抗40 mg q4w劑量會產生略高於100 mg q8w劑量的穩態谷水平。谷濃度是IBD中維持療效的重要預測因子（Sheasgreen等人，The Evolving Evidence for Therapeutic Drug Monitoring of Monoclonal Antibodies in Inflammatory Bowel Disease, Curr Gastroenterol Rep. 2017 May;19(5):19. doi: 10.1007/s11894-017-0559-8；Hoseyni等人，Therapeutic Drug Monitoring of Biologics for Inflammatory Bowel Disease: An Answer to Optimized Treatment? J Clin Pharmacol. 2018 Jul;58(7):864-876. doi: 10.1002/jcph.1084. Epub 2018 Feb 20.；Argollo等人，Optimizing biologic therapy in IBD: how essential is therapeutic drug monitoring? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov;17(11):702-710.）。因此，預計古塞庫單抗40 mg q4w可能產生與古塞庫單抗100 mg q8w相當的療效。

中劑量組合方案中使用的葛利木單抗維持劑量係40 mg q4w，比在UC中作為單一治療有效的50 mg q4w劑量低20%（PURSUIT-M於Sandborn等人2014中）。包括測試低於單一治療的葛利木單抗劑量在組合使用時是否能產生所欲之療效。 低劑量組合方案

在低劑量組合方案中，與中劑量組合方案相比，古塞庫單抗及葛利木單抗的誘導劑量及維持劑量兩者均減少了50%。這種低劑量組合旨在探索實質上低於各別單一治療劑量的組合劑量是否能達到所欲之療效，並有可能提高整體獲益/風險比。 研究干預

所有參與者將經由輸液組接受研究干預的SC投予q4w。為了維持盲法，所有研究干預將被準備到相同數量且匹配體積的注射器中。在誘導期間（第0、4及8週），將準備4個注射器，而在維持期間將準備3個研究干預的注射器。研究干預準備工作將由非盲藥師進行。然後，研究干預將經由輸液組進行SC投予，以限制針扎次數。誘導期間將有兩次針扎並且維持期間將有一次針扎。

研究干預只能在現場投予。

古塞庫單抗/葛利木單抗複合配方、古塞庫單抗及葛利木單抗將由研究委託者(sponsor)負責生產及提供。2b期劑量將採用「混合及遞送」方法，其中將使用含有100 mg古塞庫單抗及100 mg葛利木單抗的古塞庫單抗/葛利木單抗複合配方預裝注射器(PFS)產品，加上單獨的古塞庫單抗100 mg PFS及/或1 mL安慰劑PFS來為組合治療組提供所欲之劑量水平。這種「混合及遞送」系統將實現盲性，因為所有組的注射器的數量及體積都相同。分開的古塞庫單抗100 mg PFS或葛利木單抗100 mg PFS產品將用於為單一治療組提供所欲之劑量水平，並適當混合安慰劑PFS。安慰劑組將接受與活性治療組相匹配的相同數量的注射器及體積的安慰劑。

研究干預將如下供應給藥師/合格的現場指定人員： •     古塞庫單抗將作為100 mg/mL無菌液體在UltraSafe Plus中組裝的單劑量PFS中供應。葛利木單抗將作為100 mg/mL無菌液體在UltraSafe中組裝的一次性PFS中供應。古塞庫單抗/葛利木單抗聯合配方將作為2 mL無菌液體在UltraSafe Plus中組裝的單劑量PFS中供應，該無菌液體含有100 mg的古塞庫單抗及100 mg的葛利木單抗，該聯合配方含有與單個單一治療成分相同的濃度較低的賦形劑。1 mL安慰劑PFS將作為1 mL無菌液體在UltraSafe Plus中組裝的一次性PFS中供應，該安慰劑PFS具有與古塞庫單抗100 mg PFS相同的賦形劑，但無需主動干預。2 mL安慰劑FPS將作為2 mL無菌液體在UltraSafe Plus中組裝的一次性PFS中供應，該安慰劑FPS具有與古塞庫單抗100 mg PFS相同的賦形劑，但無需主動干預。將供應20 mL安慰劑小瓶，其具有與古塞庫單抗200 mg最終裝瓶產品相同的賦形劑，無主動干預。 研究評估 療效評估

療效評估將包括以下： •     Mayo評分、改良Mayo評分、及部分Mayo評分 •     潰瘍性結腸炎內視鏡嚴重性指數(UCEIS) •     組織學評估（Geboes評分、Nancy組織學指數、及Robarts組織學指數(RHI)） •     包括CRP及糞便鈣衛蛋白的發炎性PD標記 •     評估HRQoL及工作生產力結果的PRO措施（亦即，IBDQ、PROMIS-29、UC-PRO/SS（潰瘍性結腸炎患者報告的結果/徵象及症狀）、WPAI-GH） •     腸外表現(EIM)

PRO工具將根據當地指南以當地語言提供。PRO及AE資料不會互相協調。 安全性評估

安全性評估將包括下列評估：AE、臨床實驗室測試（血液學及化學）、生命徵象、身體檢查、篩檢ECG、合併用藥審查、及過敏反應監測、注射部位反應、C-SSRS的自殺意念及行為、及活動性TB的早期偵測。

試驗主持人(investigator)將報告並追蹤不良事件。

研究期間發生的任何臨床相關變化必須記錄在病例報告表(CRF)的不良事件部分。

在研究結束/提前退出時持續存在的任何臨床上顯著的異常將由試驗主持人追蹤，直到解決或直到達到臨床上穩定的狀況為止。 藥物動力學評估

血清樣本將用於評估古塞庫單抗及葛利木單抗的PK。為PK收集的血清額外地可用於評估安全性或療效方面，以解決研究期期間或之後出現的問題。不會對此等血清樣本進行基因分析。我們將為參與者保密。 基因體學

將從分別同意研究的這一部分的參與者中收集藥物基因體學血樣，以便在必要時進行藥物基因體學研究。參與者參與藥物基因體學研究係可選的。

基因(DNA)變異可能係針對藥物反應及相關臨床結果的個體間變異的重要影響因子。基因因子亦可以作為疾病易感性及預後的標記，並且可以識別對干預有不同反應的群體亞組。將分析DNA樣本以識別可能與臨床反應相關的基因因子。該研究可能包括分析1個或多個候選基因、評估與古塞庫單抗及/或葛利木單抗干預及/或UC相關的單核苷酸多態性(SNP)。將不會進行整個基因體測序。將收集全血樣本進行基因分析。 生物標記

將進行生物標記評估，以檢查針對治療的生物學反應，並識別與古塞庫單抗及葛利木單抗在治療UC中相關的生物標記。將TNF-α及IL-23阻斷的組合與TNF-α或IL-23的選擇性抑制進行比較。在當地法規允許的情況下，評估將包括對收集的血清、全血、大便及結腸活檢樣本中的相關生物標記進行評估。從這些樣本中收集的資料將用於探索性研究，其將包括以下目標： 1.    了解古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療、古塞庫單抗、及葛利木單抗治療的分子效應。 2.    了解UC發病機制。 3.    了解為什麼個別參與者對古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療、古塞庫單抗、及葛利木單抗治療可能有不同反應。 4.    了解接受古塞庫單抗及葛利木單抗單獨治療及組合治療對結腸發炎的影響。 5.    開發診斷測試以識別可能對接受古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療的治療、古塞庫單抗及葛利木單抗治療有反應或無反應的UC群體。

生物標記分析取決於適當生物標記檢定及臨床反應率之可用性。如果在研究期間或在研究結束時，很明顯該分析對於生物標記評估沒有足夠的科學價值，或者如果沒有足夠的樣本或反應者來進行充分的生物標記評估，則可以推遲或不進行生物標記分析。如果研究提前終止或顯示臨床療效不佳，則生物標記評估的完成係基於資料的合理性及預期用途。 醫療資源利用及健康經濟學

與醫患交流相關的醫療資源利用及健康經濟學資料將由試驗主持人及研究現場人員在整個研究過程中為所有參與者收集到CRF中。方案規定的程序、測試及交流被排除在外。收集的資料可用於進行探索性經濟分析且將包括： •     與UC相關的醫療護理交流的次數及持續時間，包括手術及其他選定的程序（住院及門診） •     住院持續時間（住院總天數，包括各病房的持續時間；例如，加護病房） •     診斷性及治療性測試及程序的數量及特點 •     門診醫患交流及治療（包括醫生或急診室訪視、測試及程序、以及藥物） 免疫原性

將在從所有參與者收集的血清樣本中評估針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體。此外，將在最後一次訪視時從停止研究干預或退出研究的患者收集血清樣本。此等樣本將由研究委託者或研究委託者的指定人員進行測試。

將篩選血清樣本中與古塞庫單抗及/或葛利木單抗結合的抗體，並將報告確認的陽性樣本的滴度。可以進行其他分析以驗證針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體的穩定性及/或進一步表徵古塞庫單抗及/或葛利木單抗的免疫原性。

血清樣本將用於評估古塞庫單抗及/或葛利木單抗的免疫原性。為免疫原性分析收集的樣本額外地可用於評估安全性或療效方面，以解決研究期期間或之後出現的問題。不會對此等血清樣本進行基因分析。我們將為參與者保密。

針對古塞庫單抗或葛利木單抗的抗體的偵測及表徵將由研究委託者或在研究委託者的監督下使用經過驗證的檢定方法進行。為偵測針對古塞庫單抗或葛利木單抗的抗體而收集的所有樣本亦將評估古塞庫單抗或葛利木單抗血清濃度，以便能夠解釋抗體資料。可以進一步表徵及/或評估抗體中和研究干預的活性的能力。自從最後一位參與者在由研究委託者選擇的機構進行該研究的最後一次訪視後，樣本最多可保存15年（或根據當地法規），以便進一步分析針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的免疫反應。 統計方法

統計分析將由研究委託者或在研究委託者的授權下進行。以下概述了用於分析療效及安全性資料的統計方法的一般描述。 樣本大小判定

判定樣本大小以提供足夠的功效來偵測古塞庫單抗及葛利木單抗組合之間相對於單獨古塞庫單抗及單獨葛利木單抗兩者在主要終點（第48週時的臨床緩解）的治療差異。

考慮併發事件及分析策略，假設在第48週時的臨床緩解率對於組合高劑量組係55%，對於古塞庫單抗組係35%，以及對於葛利木單抗組係15%。基於這些假設，每個主動干預組有100名參與者，當組合高劑量組與單一治療之各者在α = 0.05（2側）相比時，有83%的功效偵測主要終點的治療差異。將針對有關不同組合方案的主要及次要終點實施多重控制測試程序。

樣本大小計算的假設係基於先前研究的資料，其中評估了UC參與者中古塞庫單抗及葛利木單抗組合誘導治療的療效及安全性。此外，由於葛利木單抗先前尚未在UC中對ADT反應不足者中進行過研究，因此該等假設亦建立在來自阿達木單抗研究的先前結果上，一項係比較阿達木單抗與安慰劑的為期52週治療的研究，另一項是比較維多珠單抗及阿達木單抗的為期52週治療的研究。來自比較優特克單抗與晚期療法用於治療中度至重度活動性UC的網路綜合分析的結果，其中還考慮了重新隨機化反應設計的維持資料被重新計算到對應的持續治療(treat-through)組。

表3提供了總樣本大小為550名參與者（安慰劑組50名，以及每個主動干預方案100名）在各種情況下的功效評估。粗體假設被視為基本情況。 表3 ：在α = 0.05 （2 側）下每個主動干預組N=100/ 組的功效評估

在第48週臨床緩解	功效
葛利木單抗（單獨單一治療）	古塞庫單抗（單獨單一治療）	古塞庫單抗及葛利木單抗（組合）	Combo與葛利木單抗	Combo與古塞庫單抗	Combo與葛利木單抗及古塞庫單抗
15%	35%	55%	＞99%	83%	83%
15%	35%	52%	＞99%	70%	70%
15%	35%	50%	＞99%	59%	59%
15%	35%	45%	＞99%	31%	31%

註：功效表係基於模擬。華特測試(Wald test)用於模擬中的處理比較。 統計分析

描述性統計（例如平均值、中位數、標準偏差[SD]、四分位數[IQ]範圍、最小值及最大值）將用於彙總連續變數。計數及百分比將用於彙總分類別變數。圖形資料顯示（例如，線圖）亦可用於彙總資料。

適合於分類別資料的分析（例如卡方測試(chi-square test)、Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]卡方測試或邏輯迴歸，視情況而定）將用於比較達到選定終點（例如臨床反應）的參與者的比例。在罕見事件的情況下，將使用費雪(Fisher)正確性測試(Fisher's exact test)進行治療比較。除非另有說明，否則將使用變異數分析(ANOVA)或共變異數分析(ANCOVA)來比較連續反應參數。如果常態性假設存在問題，則將使用van der Waerden常態評分上的ANOVA或ANCOVA。

總體I型誤差率將控制在0.05的顯著性水平（2側）。 主要終點

主要終點係第48週時的臨床緩解。分析將基於完全分析組(Full Analysis Set)，定義為所有至少接受過至少一次研究干預投予的隨機參與者。無論參與者接受何種研究干預，都將根據他們被隨機分配到的研究干預組對他們進行分析。

主要評估目標(estimand)，亦即主要靶向治療效果的精確定義，由主要終點的5個屬性（治療、群體、變數、併發事件[ICE]及群體層級彙總）定義，如下所述。 •第48週臨床緩解的主要評估目標 第48週治療： 實驗： ○    組合高劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC，隨後古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC q4w的組合 ○    組合中劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC，隨後古塞庫單抗40 mg及葛利木單抗40 mg SC q4w的組合 ○    組合低劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC，隨後古塞庫單抗20 mg及葛利木單抗20 mg SC q4w的組合 對照組： ○    古塞庫單抗單一治療組：在第0、4及8週給藥古塞庫單抗400 mg SC，隨後古塞庫單抗200 mg SC q4w ○    葛利木單抗單一治療組：在第0週及第4週給藥葛利木單抗200 mg SC，隨後葛利木單抗100 mg SC q4w 註：安慰劑組不包括在該評估目標中。

群體：患有中度至重度活動性UC的參與者，其對先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。

變數（終點）：二元變數（反應/無反應），反應定義為已達到：SF分項評分係0或1，其中SF分項評分未從基線增加，直腸出血分項評分係0，以及在第48週在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，且在第48週訪視之前未經歷如下所述的1至5類中的ICE中的任一者。

併發事件：表4描述了ICE及對應的分析策略。 表4 ：在第48 週臨床緩解的併發事件及對應的分析策略

併發事件（基線與第48週之間）	併發事件分析策略
1.造口術或結腸切除術（部分或全部）。 2.UC藥物的禁止改變。 3.由於在第24週達到反應不足的標準，因此升級治療。 4.由於缺乏療效或UC惡化的AE而停止研究干預。 5.由於COVID-19感染或ICE 4及ICE 6以外的原因而停止研究干預。	綜合策略：如果參與者在第48週之前經歷過此等ICE中的任一者，則被視為無反應者，如變數定義中所反映的那樣。
6.由於COVID-19相關原因（不包括COVID-19感染）而停止研究干預。	假設策略：出現ICE 6以後的資料點將不再使用。

縮寫AE=不良事件；UC=潰瘍性結腸炎；COVID-19= 2019冠狀病毒疾病；ICE=併發事件

群體層級彙總：古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療組之各者與單一治療組之各者之間在第48週達到如上述變數屬性中定義的二元反應的參與者比例的差異。 •主要終點的估計量(stimator)

將呈現按治療組的第48週時臨床緩解的參與者比例的彙總、每個組合治療組與每個單一治療組之間的經調整的治療差異（按隨機分層因素對CMH進行分層）、以及相關的95%信賴區間。為了測試主要終點，將使用按隨機分層因素分層的CMH測試來比較每個古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療組與每個單一治療組的療效。

將實施多重控制測試程序，以控制在主要及次要終點的多重比較中的0.05顯著性水平（兩側）的1型誤差。作為此測試程序的一部分，高劑量組合治療將首先在第48週與葛利木單抗單一治療進行臨床緩解比較，然後與古塞庫單抗單一治療進行比較。如果兩項測試在2側顯著性水平係0.05下均具有統計顯著性，則該研究將被視為積極的。測試程序的詳細資訊將在SAP中提供，等待研究外部的新出現的資料。

考慮ICE後，任何在第48週缺少組成主要終點的3個Mayo分項評分中的任一者或全部的參與者將被視為在第48週沒有臨床緩解（亦即，無反應者設算(nonresponder imputation)）。

為了評估主要分析結果的穩健性，將在SAP中評估及描述補充評估目標。 亞組分析

為了評估主要分析的一致性，如果亞組中可獲得足夠的參與者資料，則將進行基於人口統計（例如，年齡、性別、種族、體重指數、體重、地區）、基線特徵（例如，對至少一種ADT的主要無反應、先前ADT的數量、基線CRP、基線鈣衛蛋白、MPS）、疾病嚴重程度（例如，基線改良Mayo評分、基線Mayo內視鏡分項評分、疾病持續時間）、解剖學分佈及基線藥物（例如，基線口服皮質類固醇使用、免疫調節劑及口服5-ASA化合物）的亞組分析。 次要終點

以下係用於每個組合治療組與每個單一治療組之間比較的次要終點： ○    第48週內視鏡改善 ○    第48週症狀緩解 ○    第48週組織學緩解及內視鏡改善的組合 ○    以下係用於每個組合治療組與安慰劑組之間比較的次要終點：第24週臨床緩解 •評估目標 第48 週次要評估目標

用於主要終點分析的主要評估目標的ICE的屬性及策略亦將用於第48週內視鏡改善、第48週症狀緩解以及第48週組織學緩解及內視鏡改善的組合的次要終點之各者，變數（終點）除外，其描述如下： ○第48週內視鏡改善

變數（終點）：二元反應變數（反應/無反應），反應定義為在第48週在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分達到內視鏡分項評分係0或1，並且在內視鏡中不存在易脆性，且在第48週訪視之前沒有經歷第1至5類中的ICE中的任一者（如第48週臨床緩解的主要評估目標中的ICE屬性中所概述）。 ○第48週症狀緩解

變數（終點）：二元反應變數（反應/無反應），反應定義為達到SF分項評分係0或1，以及直腸出血分項評分係0，其中SF在第48週時沒有從基線增加，且在第48週訪視之前沒有經歷第1至5類中的ICE中的任一者（如第48週臨床緩解的主要評估目標中的ICE屬性中所概述）。 ○第48週組織學緩解及內視鏡改善的組合

變數（終點）：二元反應變數（反應/無反應），反應定義為在第48週在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分達到內視鏡分項評分係0或1，並且在內視鏡中不存在易脆性，以及根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織，且在第48週訪視之前沒有經歷第1至5類中的ICE中的任一者（如第48週臨床緩解的主要評估目標中的ICE屬性中所概述）。 第24 週次要評估目標

用於主要終點分析的主要評估目標的ICE（不包括不適用於第24週終點的ICE3）的屬性及策略亦將用於第24週臨床緩解的次要終點，但變數（終點）及治療除外，其描述如下： 第24 週治療：實驗： -     組合高劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC聯合配方q4w -     組合中劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗320 mg及葛利木單抗160 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗40 mg及葛利木單抗40 mg SC聯合配方q4w -     組合低劑量組：在第0、4及8週古塞庫單抗160 mg及葛利木單抗80 mg SC聯合配方，隨後古塞庫單抗20 mg及葛利木單抗20 mg SC聯合配方q4w 對照組： -     第0、4及8週安慰劑SC，隨後安慰劑SC q4w 註：古塞庫單抗單一治療組及葛利木單抗單一治療組不包括在此評估目標中。

變數（終點）：二元反應變數（反應/無反應），反應定義為已達到：SF分項評分係0或1，其中SF分項評分未從基線增加，直腸出血分項評分係0，以及在第24週在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，且在第24週訪視之前未經歷如表4所述的1至5類中的ICE（不包括不適用於第24週終點的ICE 3）中的任一者。

考慮ICE後，第48週內視鏡改善、第48週症狀緩解以及第48週組織學緩解及內視鏡改善的組合的次要終點的任何缺失資料都將以無反應者設算進行處理。特定而言，將應用以下規則。 ○    在第48週時缺少內視鏡分項評分的參與者將被視為在第48週時未達到內視鏡改善、或者組織學緩解及內視鏡改善的組合。 ○    在第48週時缺少SF或直腸出血分項評分的參與者將被視為在第48週時未達到症狀緩解。 ○    缺少Geboes分級系統中任何或所有組分的參與者將被視為未達到組織學緩解及內視鏡改善的組合。

考慮ICE後，第24週臨床緩解的次要終點的任何缺失資料都將以無反應者設算進行處理。特定而言，將應用以下規則。 ○    在第24週缺少內視鏡分項評分的參與者將被視為在第24週未達到臨床緩解。 ○    在第24週缺少SF或直腸出血分項評分的參與者將被視為在第24週未達到臨床緩解。

評估次要終點：將呈現第48週時的內視鏡改善、第48週時的症狀緩解、以及第48週時的組織學緩解及內視鏡改善的組合、按治療組的反應參與者的比例的彙總、每個組合治療組與每個單一治療組之間的經調整的治療差異（按隨機分層因素對CMH進行分層）、以及相關的95%信賴區間。為了評估第24週臨床緩解的次要終點，將呈現按治療組的反應參與者的比例的彙總、每個組合治療組與安慰劑組之間的經調整的治療差異（按隨機分層因素對CMH進行分層）、以及相關的95%信賴區間。為了測試次要終點，將使用按隨機分層因素分層的CMH測試來比較每個古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療組與每個單一治療組的療效。將實施多重控制測試程序，以控制在主要及次要終點中的0.05顯著性水平（兩側）的1型誤差。 安全性分析

安全性資料（包括但不限於AE、SAE、感染、嚴重感染、生命徵象及實驗室評估變化）將按研究干預組針對安全性分析組(safety analysis set)（定義為接受至少一個劑量之研究干預的所有參與者）進行彙總。 •不良事件

試驗主持人在病例報告表(CRF)中所使用的用於識別AE的逐字用語將使用監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)進行編碼。初始投予研究干預時或之後直至最後一次給藥之日加上12週期間發生的任何AE均被認為係治療中出現的。所有報告的治療中出現的AE都將包括在分析中。對於每個AE，將按干預組彙總經歷至少1次給定事件發生的參與者的百分比。

以下AE分析將用於評估參與者的安全性： ○    AE的頻率及類型。 ○    SAE的頻率及類型。 ○    如試驗主持人評估的合理相關AE的頻率及類型。 ○    導致研究干預停止的AE的頻率及類型。 ○    感染（包括嚴重感染）的頻率及類型。 ○    注射部位反應的頻率及類型。

可酌情為那些死亡、由於AE停止干預或經歷重度或嚴重AE的參與者提供彙總、列表、資料集或參與者敘述。 •臨床實驗室測試

以下臨床實驗室測試彙總將用於評估參與者的安全性： ○    實驗室參數以及實驗室參數（血液學及化學）較基線的變化。 ○    基線後實驗室值（血液學及化學）的最高國家癌症研究所不良事件通用術語標準(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE)毒性等級的彙總。

還將提供具有NCI-CTCAE等級≥2的任何異常基線後實驗室值的參與者列表。 •自殺意念及行為

基於C-SSRS及AE的自殺意念及行為將進行描述性彙總。 其他分析 •藥物動力學分析

隨時間變化的血清古塞庫單抗及葛利木單抗濃度將按研究干預組針對PK分析組(PK Analysis Set)進行彙總。將在每個標稱取樣時間點計算描述統計學(descriptive statistics)，包括算術平均值、SD、CV%、中位數、IQ範圍、最小值及最大值。所有低於最低可量化濃度或缺失資料的濃度都將在濃度資料庫或資料呈現中如此標記。低於最低可量化濃度的濃度在彙總統計中將被視為零。

如果參與者的資料無法準確評估PK（例如，研究干預的不完整投予；缺少研究干預投予的時間），則參與者將被排除在PK分析之外。

適當時可以進行群體PK建模。如果進行此等群體PK分析，則分析的結果將在個別的報告中呈現。 •免疫原性分析

針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體的發生率將按研究干預組針對免疫原性分析組(Immunogenicity Analysis Set)進行彙總。將提供對針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體呈陽性的參與者列表。對於對針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體呈陽性的參與者，將分別彙總針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體的最大效價。當有足夠的資料時，亦將探討針對古塞庫單抗或針對葛利木單抗的抗體的持久性。

對於對針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的抗體呈陽性並且具有可評估針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的中和抗體(NAb)的樣本的參與者，將彙總針對古塞庫單抗及/或葛利木單抗的NAb的發生率。 •藥物動力學/藥效動力學分析

在適當時，可以藉由圖形方式探討古塞庫單抗及葛利木單抗的血清濃度與療效指標、相關PD終點及/或安全性之間的關係。如果觀察到任何視覺趨勢，則可以在適當時進行額外的分析，諸如暴露反應或PK/PD建模。如果進行此等分析，則分析的結果將在個別的報告中呈現。 •生物標記分析

如果新出現的研究資料顯示不可能提供有用的科學資訊，則計劃的生物標記分析可能會推遲。合約供應商(contract vendor)或研究委託者在截止日期之後收到的任何生物標記樣本將不會被分析，且因此將被排除在生物標記分析之外。

隨時間獲得的全血RNA、血清生物標記、PBMC、組織學生物標記、MPS及大便生物標記的變化將按研究干預組進行彙總。將探討選定生物標記的基線水平及從基線的變化與治療反應之間的關聯。生物標記分析將在個別的技術報告中進行彙總。

生物標記分析將表徵古塞庫單抗及葛利木單抗單一治療以及古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療的效果，以識別與治療相關的生物標記，並判定此等生物標記是否可以預測對古塞庫單抗或葛利木單抗單一治療或古塞庫單抗/葛利木單抗組合治療的反應。全血、探查血清、PBMC、及回結腸活檢、MPS及大便分析的結果將在個別的技術報告中報告。 •藥物基因體學分析

任何額外的基因分析都將被視為探索性的，並將在個別的技術報告中進行彙總。 •醫療資源利用及健康經濟學分析

本研究將收集醫療資源利用情況，包括但不限於UC相關的急診訪視、住院及手術。資料將按干預組進行彙總。

WPAI-GH亦將用於比較工作生產力及活動損傷，並將基於干預組。 期間分析

該研究計劃進行一項期間分析(IA)。IA將係在前110名隨機化且接受治療的參與者（大約20%）已到達第24週（或在第24週訪視之前已停止研究參與）後進行的無效分析。

計劃的IA不會導致α膨脹，因為除了基於無效而終止研究之外，沒有計劃提前療效終止或適應研究的其餘部分。因此，最終分析時可採用2側α = 0.05。如果認為合理，後驗機率將在IA中用於協助決策。有關非約束性無效規則的詳細資訊將在期間分析計劃(Interim Analysis Plan, IAP)中提供。

IA將以可確保研究的完整性的方式進行處理。外部SSG將進行IA。DMC將審查IA結果，並就是否因無效而停止研究提出建議。隨後，研究委託者委員會將審查DMC的建議並做出最終決定。

在進行IA時，研究委託者將無法訪問治療分配資訊。研究委託者亦將無法訪問無效結果，除非DMC建議因無效或需要進一步評估而停止研究，在這種情況下，研究委託者委員會可能會要求提供非盲性資訊以做出最終決定。如果研究委託者委員會確實收到了IA結果，則此等結果的機密性將在研究的其餘部分保持。 可參照以下編號實施例描述本發明： 1.    一種IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其用於在患者的潰瘍性結腸炎(UC)之治療中使用，其中該使用在患者中產生臨床反應。 2.    根據實施例1所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該IL-23抑制劑包含抗IL-23p19抗體或其抗原結合片段，並且該TNF-α抑制劑包含抗TNF-α抗體或其抗原結合片段。 3.    根據實施例1所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中IL-23抑制劑係選自由古塞庫單抗、利山奇珠單抗、替達珠單抗及米利珠單抗所組成之群組，並且TNF-α抑制劑係選自由葛利木單抗、阿達木單抗、英利昔單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗及依那西普所組成之群組。 4.    根據實施例2所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中抗IL-23p19抗體包含：a) SEQ ID NO: 1至3之重鏈互補決定區(CDR)胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列。 5.    根據實施例2所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中抗TNF-α抗體包含：a) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。 6.    根據實施例2所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中抗IL-23p19抗體包含：a) SEQ ID NO: 1至3之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列，並且該抗TNF-α抗體包含：a) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。 7.    根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該組合包含重量比係約2:1至1:2的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑。 8.    根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該組合包含配製在個別的注射器中並皮下投予的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑。 9.    根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中，i)該組合包含共同配製在單一注射器中並在單次投予中皮下投予的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑，或ii)該組合包含分別配製在個別的注射器中並且經混合及在單次投予中皮下投予的IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑。 10.  根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該組合包含約20至1000 mg的IL-23抑制劑及約20至1000 mg的TNF-α抑制劑並且每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。 11.  根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該組合包含約320 mg的IL-23抑制劑及約160 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予。 12.  根據實施例11所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑。 13.  根據實施例11所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑。 14.  根據實施例1至10中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該組合包含約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予。 15.  根據實施例14所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。 16.  根據實施例1至10中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其包含：(i)每4週皮下投予約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑，(ii)每4週皮下投予約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑，或(iii)每4週皮下投予約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。 17.  根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該患者患有中度或重度活動性UC。 18.  根據實施例17所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。 19.  根據實施例17所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該患者先前接受過ADT例如單獨IL-23抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。 20.  根據實施例17所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑或IL-23抑制劑治療，並且其中該患者對≥1種先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。 21.  根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中臨床反應係基於選自由下列所組成之群組的臨床終點：(i)達到排便頻率(SF)分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。 22.  根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中在初始治療後約24週、48週或240週測量臨床反應。 23.  根據前述實施例中任一項所使用之IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該方法在治療該患者時係臨床上安全的，或者其中該方法與接受單獨TNF-α抑制劑或單獨IL-23抑制劑的治療相比，使得不良反應減少。 24.  一種套組，其包含(1) IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑，及(2)用於治療患者的潰瘍性結腸炎(UC)的使用說明，其中該使用說明包含向該患者皮下投予：(i)在第0、4及8週約320 mg的該IL-23抑制劑及約160 mg的該TNF-α抑制劑；(ii)在第0、4及8週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iii)每4週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iv)每4週約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑；或(v)每4週約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。 25.  一種抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其用於在患者的UC之治療中使用，其中， a)    該抗IL-23p19抗體包含(i)SEQ ID NO: 1至3之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列，(ii)SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列，或(iii)SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列； b)    該抗TNF-α抗體包含(i)SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列，(ii)SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列，或(iii)SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列；及 c)    該使用在患者中產生臨床反應，且該臨床反應係基於選自由下列所組成之群組的臨床終點：(i)達到SF分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。 26. 根據實施例25所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該組合包含重量比係約2:1至1:2的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體。 27.  根據實施例25或26所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該組合包含配製在個別的注射器中並皮下投予的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體。 28.  根據實施例25或26所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中，i)該組合包含共同配製在單一注射器中並在單次投予中皮下投予的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體，或ii)該組合包含分別配製在個別的注射器中並且經混合及在單次投予中皮下投予的抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體。 29.  根據實施例25至28中任一項所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該組合包含約20至1000 mg的該抗IL-23抗體及約20至1000 mg的該抗TNF-α抗體並且每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。 30.  根據實施例25至29中任一項所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該組合包含約320 mg的抗IL-23抗體及約160 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予。 31. 根據實施例30所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體。 32. 根據實施例30所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約40 mg的抗IL-23p19抗體及約40 mg的抗TNF-α抗體。 33.  根據實施例25至29中任一項所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該組合包含約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予。 34. 根據實施例33所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約20 mg的抗IL-23抗體及約20 mg的抗TNF-α抗體。 35.  根據實施例25至29中任一項所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其包含：(i)每4週皮下投予約160 mg的抗IL-23p19抗體及約80 mg的抗TNF-α抗體，(ii)每4週皮下投予約40 mg的抗IL-23p19抗體及約40 mg的抗TNF-α抗體，或(iii)每4週皮下投予約20 mg的抗IL-23p19抗體及約20 mg的抗TNF-α抗體。 36.  如請求項25至35中任一項所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該患者患有中度或重度活動性UC。 37. 根據實施例36所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。 38. 根據實施例36所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該患者先前接受過ADT例如單獨IL-23抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。 39. 根據實施例36所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑或IL-23抑制劑治療，並且其中該患者對≥1種先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。 40.  根據實施例25至39中任一項所使用之抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中該方法在治療該患者時係臨床上安全的，或者其中該方法與接受單獨TNF-α抑制劑或單獨IL-23抑制劑的治療相比，使得不良反應減少。

無

無

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Claims (40)

1. 一種治療患者的潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)之方法，該方法包含投予IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑的組合，其中該方法在該患者中產生臨床反應。
2. 如請求項1所述之方法，其中該IL-23抑制劑包含抗IL-23p19抗體或其抗原結合片段，並且該TNF-α抑制劑包含抗TNF-α抗體或其抗原結合片段。
3. 如請求項1所述之方法，其中該IL-23抑制劑係選自由古塞庫單抗(guselkumab)、利山奇珠單抗(risankizumab)、替達珠單抗(tildrakizumab)及米利珠單抗(mirikizumab)所組成之群組，並且該TNF-α抑制劑係選自由葛利木單抗(golimumab)、阿達木單抗(adalimumab)、英利昔單抗(infliximab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)及依那西普(etanercept)所組成之群組。
4. 如請求項2所述之方法，其中該抗IL-23p19抗體包含：a) SEQ ID NO: 1至3之重鏈互補決定區(CDR)胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列。
5. 如請求項2所述之方法，其中該抗TNF-α抗體包含：a) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。
6. 如請求項2所述之方法，其中該抗IL-23p19抗體包含：a) SEQ ID NO: 1至3之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列，並且該抗TNF-α抗體包含：a) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列；b) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列；或c) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列。
7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該組合包含重量比係約2:1至1:2的該IL-23抑制劑及該TNF-α抑制劑。
8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該組合包含配製在個別的注射器中並皮下投予的該IL-23抑制劑及該TNF-α抑制劑。
9. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中，i)該組合包含共同配製在單一注射器中並在單次投予中皮下投予的該IL-23抑制劑及該TNF-α抑制劑，或ii)該組合包含分別配製在個別的注射器中並且經混合及在單次投予中皮下投予的該IL-23抑制劑及該TNF-α抑制劑。
10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該組合包含約20至1000 mg的該IL-23抑制劑及約20至1000 mg的該TNF-α抑制劑並且每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。
11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該組合包含約320 mg的該IL-23抑制劑及約160 mg的該TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予。
12. 如請求項11所述之方法，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約160 mg的該IL-23抑制劑及約80 mg的該TNF-α抑制劑。
13. 如請求項11所述之方法，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約40 mg的該IL-23抑制劑及約40 mg的該TNF-α抑制劑。
14. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該組合包含約160 mg的該IL-23抑制劑及約80 mg的該TNF-α抑制劑並且在第0、4及8週皮下投予。
15. 如請求項14所述之方法，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約20 mg的該IL-23抑制劑及約20 mg的該TNF-α抑制劑。
16. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其包含：(i)每4週皮下投予約160 mg的該IL-23抑制劑及約80 mg的該TNF-α抑制劑，(ii)每4週皮下投予約40 mg的該IL-23抑制劑及約40 mg的該TNF-α抑制劑，或(iii)每4週皮下投予約20 mg的該IL-23抑制劑及約20 mg的該TNF-α抑制劑。
17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該患者患有中度或重度活動性UC。
18. 如請求項17所述之方法，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。
19. 如請求項17所述之方法，其中該患者先前接受過ADT例如單獨IL-23抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。
20. 如請求項17所述之方法，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑或IL-23抑制劑治療，並且其中該患者對≥1種先前晚期療法(advanced therapy，ADT)初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。
21. 如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該臨床反應係基於選自由下列所組成之群組的臨床終點：(i)達到排便頻率(stool frequency，SF)分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，且內視鏡中不存在易脆性，其中該SF分項評分未從基線增加，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，且內視鏡中不存在易脆性，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，其中該SF分項評分未從誘導基線增加，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，且內視鏡中不存在易脆性，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。
22. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中在初始治療後約24週、48週或240週測量該臨床反應。
23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該方法在治療該患者時係臨床上安全的，或者其中該方法與接受單獨TNF-α抑制劑或單獨IL-23抑制劑的治療相比，使得不良反應減少。
24. 一種套組，其包含(1) IL-23抑制劑及TNF-α抑制劑，及(2)用於治療患者的潰瘍性結腸炎(UC)的使用說明，其中該使用說明包含向該患者皮下投予：(i)在第0、4及8週約320 mg的該IL-23抑制劑及約160 mg的該TNF-α抑制劑；(ii)在第0、4及8週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iii)每4週約160 mg的IL-23抑制劑及約80 mg的TNF-α抑制劑；(iv)每4週約40 mg的IL-23抑制劑及約40 mg的TNF-α抑制劑；或(v)每4週約20 mg的IL-23抑制劑及約20 mg的TNF-α抑制劑。
25. 一種治療患者的UC之方法，該方法包含投予抗IL-23p19抗體及抗TNF-α抗體的組合，其中， a)     該抗IL-23p19抗體包含(i) SEQ ID NO: 1至3之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 4至6之輕鏈CDR胺基酸序列，(ii) SEQ ID NO: 7之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區胺基酸序列，或(iii) SEQ ID NO: 9之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈胺基酸序列； b)     該抗TNF-α抗體包含(i) SEQ ID NO: 11至13之重鏈CDR胺基酸序列及SEQ ID NO: 14至16之輕鏈CDR胺基酸序列，(ii) SEQ ID NO: 17之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區胺基酸序列，或(iii) SEQ ID NO: 19之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 20之輕鏈胺基酸序列；及 c)     該方法在該患者中產生臨床反應，且該臨床反應係基於選自由下列所組成之群組的臨床終點：(i)達到SF分項評分係0或1（其中該SF評分未從基線增加）、直腸出血分項評分係0、以及在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(ii)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，(iii)達到SF分項評分係0或1（其中該SF分項評分未從基線增加），以及直腸出血分項評分係0，以及(iv)達到在視訊內視鏡的中央審查期間獲得的內視鏡分項評分係0或1，結合根據Geboes分級系統，黏膜（固有層及上皮兩者）中不存在嗜中性球，沒有隱窩破壞，以及沒有糜爛、潰瘍或肉芽組織。
26. 如請求項25所述之方法，其中該組合包含重量比係約2:1至1:2的該抗IL-23p19抗體及該抗TNF-α抗體。
27. 如請求項25或26所述之方法，其中該組合包含配製在個別的注射器中並皮下投予的該抗IL-23p19抗體及該抗TNF-α抗體。
28. 如請求項25或26所述之方法，其中，i)該組合包含共同配製在單一注射器中並在單次投予中皮下投予的該抗IL-23p19抗體及該抗TNF-α抗體，或ii)該組合包含分別配製在個別的注射器中並且經混合及在單次投予中皮下投予的該抗IL-23p19抗體及該抗TNF-α抗體。
29. 如請求項25至28中任一項所述之方法，其中該組合包含約20至1000 mg的該抗IL-23抗體及約20至1000 mg的該抗TNF-α抗體並且每1、2、3、4、5、6、7或8週皮下投予。
30. 如請求項25至29中任一項所述之方法，其中該組合包含約320 mg的該抗IL-23抗體及約160 mg的該抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予。
31. 如請求項30所述之方法，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約160 mg的該抗IL-23p19抗體及約80 mg的該抗TNF-α抗體。
32. 如請求項30所述之方法，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約40 mg的該抗IL-23p19抗體及約40 mg的該抗TNF-α抗體。
33. 如請求項25至29中任一項所述之方法，其中該組合包含約160 mg的該抗IL-23p19抗體及約80 mg的該抗TNF-α抗體並且在第0、4及8週皮下投予。
34. 如請求項33所述之方法，其進一步包含在第8週後每4週皮下投予約20 mg的該抗IL-23抗體及約20 mg的該抗TNF-α抗體。
35. 如請求項25至29中任一項所述之方法，其包含：(i)每4週皮下投予約160 mg的該抗IL-23p19抗體及約80 mg的該抗TNF-α抗體，(ii)每4週皮下投予約40 mg的該抗IL-23p19抗體及約40 mg的該抗TNF-α抗體，或(iii)每4週皮下投予約20 mg的該抗IL-23p19抗體及約20 mg的該抗TNF-α抗體。
36. 如請求項25至35中任一項所述之方法，其中該患者患有中度或重度活動性UC。
37. 如請求項36所述之方法，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。
38. 如請求項36所述之方法，其中該患者先前接受過ADT例如單獨IL-23抑制劑治療，並且其中該UC在先前的治療之後沒有經歷緩解。
39. 如請求項36所述之方法，其中該患者先前接受過ADT例如單獨TNF-α抑制劑或IL-23抑制劑治療，並且其中該患者對≥1種先前ADT初始臨床反應不足、臨床反應喪失或不耐受。
40. 如請求項25至39中任一項所述之方法，其中該方法在治療該患者時係臨床上安全的，或者其中該方法與接受單獨TNF-α抑制劑或單獨IL-23抑制劑的治療相比，使得不良反應減少。