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TW202446387A - 用於治療癌症之三環化合物 - Google Patents

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TW202446387A
TW202446387A TW113112772A TW113112772A TW202446387A TW 202446387 A TW202446387 A TW 202446387A TW 113112772 A TW113112772 A TW 113112772A TW 113112772 A TW113112772 A TW 113112772A TW 202446387 A TW202446387 A TW 202446387A
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methoxyethyl
dioxo
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dimethyl
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TW113112772A
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English (en)
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陳建國
劉海俠
宏 沈
席俊偉
張衛星
趙丹
朱偉
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Abstract

本發明涉及式 (I) 化合物， ， 其中 R 1至 R 4、A 1、A 2、M 及 L 係如本文所述，及其醫藥上可接受之鹽，以及包含該等化合物之組成物及使用該等化合物之方法。

Description

用於治療癌症之三環化合物
本發明涉及可用於在哺乳動物中治療及/或預防的有機化合物，且特定而言涉及可用於治療癌症之對 KRAS 突變體的抑制作用。
RAS 係最為人所熟知的原癌基因之一。大約 30% 的人類癌症含有三個最突出的成員亦即 KRAS、HRAS 及 NRAS 之突變，這使其成為最普遍的致癌驅動因素。KRAS 突變通常與預後不良有關，尤其在大腸直腸癌、胰臟癌、肺癌方面。作為最常發生突變的 RAS 同功型，KRAS 在過去幾年中得到了深入研究。在最常見的 KRAS 等位基因 (包括 G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、G12S、Q61H 等) 中，G12C、G12D 及 G12V 佔大腸直腸癌 (CRC)、胰臟導管腺癌 (PDAC)、肺腺癌 (LUAD) 中所有 K-RAS 驅動的癌症的一半以上。值得注意的是，在所有 KRAS 改變型癌症（卵巢癌、食道胃癌、子宮癌）中，有約 7% 亦發現了 KRAS 野生型擴增，位居改變前列。
所有 RAS 蛋白都屬於將 GTP水解成 GDP 之小 GTP 酶蛋白家族。KRAS 在結構上分為效應結合區 (effector binding lobe)，繼之以變構區 (allosteric lobe) 及負責膜錨定之羧基末端區域。效應區包含 P 環、switch I 及 switch II 區域。switch I/II 環經由介導蛋白質-蛋白質與效應蛋白之交互作用在 KRAS 下游傳訊中發揮關鍵作用，該等效應蛋白包括促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 路徑中的 RAF 或磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT) 路徑中的 PI3K。
KRAS 蛋白經由分別與 GTP 及 GDP 結合，在非活性形式與活性形式之間切換。在生理條件下，這兩種狀態之間的轉變受鳥嘌呤核苷酸交換因子 (GEF) 之調控，該等鳥嘌呤核苷酸交換因子諸如 Son Of Sevenless 同源物 1 (SOS1) 或 GTP 酶活化蛋白 (GAP)，其涉及催化 GDP 交換為 GTP，從而增強內在 GTP 酶活性或加速 RAS 介導的 GTP 水解。響應於細胞外刺激，無活性的 RAS-GDP 轉化為活性 RAS-GTP，後者直接與 RAF RAS 結合域 (RAF RBD) 結合，從而將 RAF 激酶家族自細胞質募集至膜，在此處上述二者二聚化且變得活躍。活化的 RAF 隨後對其下游的促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 及細胞外信號調節激酶 (ERK) 進行一系列磷酸化反應，且傳播生長訊號。在 RAF 蛋白激酶家族（三種已知的同功型 ARAF、BRAF、CRAF/RAF1）中，BRAF 最常發生突變，且仍為最強力的 MEK 活化因子。儘管個別 RAS 及 RAF 家族成員顯示出不同的結合偏好，但所有 RAF 都具有保守性 RBD 以用於 MAPK 傳訊之正向傳遞，經常用於表徵 KRAS 抑制（例如本文中之 KRAS-BRAF RBD）。對於 KRAS，位置 12、13、61 及 146 處之突變經由削弱核苷酸水解或活化核苷酸交換來導致向活性 KRAS 形式之轉變，從而導致 MAPK 路徑之過度活化，造成腫瘤發生。
儘管其在癌症惡性腫瘤中的重要性已得到公認，但過去的持續努力未能開發出經批准的針對 KRAS 突變癌症之療法，直到最近，第一種選擇性藥物 AMG510 已迅速獲批作為 KRAS G12C 驅動的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的二線治療。然而，在治療約 6 個月後，隨著疾病的進展，對 KRAS G12C 抑制劑的臨床獲得性耐藥性殘酷地出現。所有突變都會匯聚以重新活化 RAS-MAPK 傳訊，其中在致癌熱點（例如 G12/G13/Q61）處及 switch II 口袋（例如 H95、R68 及 Y96）內觀察到二級 RAS 突變體；此外， 所有 KRAS 突變型或野生型擴增驅動的癌症中的超過 85% 仍缺乏新藥。總之，無數的逃避機制及各種致癌等位基因都突出了對額外 KRAS 療法的迫切醫療需求。因此，我們發明了靶向及抑制 KRAS 等位基因的口服化合物，用於治療 KRAS 突變體驅動的癌症。
本發明涉及新穎的式 (I) 化合物， (I)， 其中 R 1為 ， 經 C 2-6炔基羰基取代之 1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或鹵基C 2-6烯基羰基取代之 5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基； 其中 R 5為 C 1-6烷基； R 6為經鹵基C 2-6炔基取代之 C 3-7環烷基， 經獨立地選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代一次或兩次之哌啶基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或 N-嗎啉基C 2-6炔基羰基取代之吡咯啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 H、N-嗎啉基、(鹵基C 1-6烷基)哌𠯤基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為羥基伸苯基或伸噻唑基； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O 或 CH 2； L 為 C 1-6伸烷基或鹵基C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明還涉及其製造、基於根據本發明之化合物的藥物及其生產以及其式 (I) 或 (Ia) 化合物作為 KRAS 抑制劑的用途。
式 (I) 或 (Ia) 化合物顯示出對 G12C、G12D、G12V 或 G13C 的良好 KRAS 抑制作用。在一個實施例中，與參考化合物相比，本發明之化合物具有良好的藥物動力學特性。在另一實施例中，本發明之化合物顯示出優異的癌細胞抑制作用及人肝細胞穩定性。此外，式 (I) 或 (Ia) 化合物亦顯示出良好或改進的細胞毒性及溶解度型態。
定義
術語「C 1-6烷基」表示含 1 個至 6 個，較佳為 1 個至 4 個碳原子的飽和、線性或支鏈烷基，例如 甲基、乙基、 正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、 三級丁基等。特定的「C 1-6烷基」為甲基、乙基及 正丙基。
術語「C 1-6伸烷基」表示 1 至 6 個碳原子之直鏈或支鏈飽和二價烴基或 3 至 6 個碳原子之二價支鏈飽和二價烴基。C 1-6伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、2-乙基伸丁基、伸戊基、伸己基。
術語「C 2-6烯基」表示 2 至 6 個碳原子之具有至少一個雙鍵的單價直鏈或支鏈烴基。在特定實施例中，烯基具有 2 至 4 個碳原子及至少一個雙鍵。C 2-6烯基之實例包括乙烯基 (ethenyl/vinyl)、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。
術語「C 2-6炔基」表示 2 至 6 個碳原子之包含一個、兩個或三個叁鍵的單價直鏈或支鏈飽和烴基。在特定實施例中，炔基具有 2 至 4 個碳原子，包含一個或兩個參鍵。C 2-6炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、異丙炔基及正丁炔基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。
術語「鹵基 C 1-6烷基」表示其中 C 1-6烷基基團中之至少一個氫原子被相同或不同鹵素原子置換的 C 1-6烷基基團。鹵基 C 1-6烷基之實例包括氟、二氟-或氯(氟)-甲基、-乙基或-丙基，例如氟甲基、二氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、氯(氟)甲基、三氟乙基或三氟甲基。
術語「鹵基C 1-6伸烷基」表示其中 C 1-6伸烷基基團之至少一個氫原子被相同或不同鹵素原子置換的 C 1-6伸烷基基團。鹵基C 1-6伸烷基的實例包括氟、二氟- 或氯(氟)-亞甲基、-伸乙基或 -伸丙基，例如氟亞甲基、二氟亞甲基、氟伸乙基、二氟伸乙基、氟伸丙基、二氟伸丙基或氯(氟)亞甲基。
術語「二鹵基C 1-6烷基」表示其中 C 1-6烷基基團中之兩個氫原子被相同或不同鹵素原子置換的 C 1-6烷基基團。二鹵基C 1-6烷基之實例包括二氟-或氯(氟)-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟丙基、二氟甲基、二氟乙基或氯(氟)甲基。
術語「鹵基C 2-6烯基」表示其中 C 2-6烯基基團之至少一個氫原子被相同或不同鹵素原子置換的 C 2-6烯基基團。
術語「鹵基C 2-6炔基」表示其中 C 2-6炔基基團之至少一個氫原子被相同或不同鹵素原子置換的 C 2-6炔基基團。
術語「C 3-7環烷基」表示 3 至 7 個環碳原子的單價飽和單環或雙環之烴基團。雙環意指由兩個具有一個或多個共同碳原子的兩個飽和碳環組成。單環環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.2]辛基。
術語「伸噻唑基」表示二價噻唑基基團。
術語「二甲基亞甲基」表示 。
術語「保護基」在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時點移除。例示保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示不為生物或以其他方式非所欲之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼添加鹽。
術語「醫藥上可接受之酸添加鹽」表示與以下各者形成的彼等醫藥上可接受之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；及有機酸，其選自脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、 對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥上可接受之鹼添加鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之無毒有機鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及 三級胺、經取代胺（包括天然存在的經取代胺）、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三羥甲基胺基甲烷、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因 (procaine)、海卓胺 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶及聚胺樹脂。
術語「醫藥活性代謝物」表示經由指定化合物或其鹽之體內代謝產生的藥理學活性產物。在進入身體後，大多數藥物為用於可改變其物理特性及生物作用之化學反應的受質。通常影響本發明之化合物極性的此等代謝轉化更改藥物分佈於身體中且自身體分泌出之方式。然而，在一些情況下，藥物代謝為治療效果所需的。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投予個體時實現以下作用的量：(i) 治療或防止本文中所描述之特定疾病、病況或病症，(ii) 減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或 (iii) 防止或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀發作。治療有效量取決於化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而有不同。
術語「醫藥組成物」表示待投予至有需要之哺乳動物（例如人類）的包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」、「醫藥上可接受之載劑」及「治療上惰性之賦形劑」可以互換使用，並且表示醫藥組成物中之任何醫藥上可接受之成分，此等成分不具有治療活性並且對所投予之個體無毒，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、粘合劑、填充劑、溶劑、緩沖劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。 KRAS 抑制劑
本發明涉及 (i) 式 (I) 化合物， (I)， 其中 R 1為 ， 經 C 2-6炔基羰基取代之 1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或鹵基C 2-6烯基羰基取代之 5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基； 其中 R 5為 C 1-6烷基； R 6為經鹵基C 2-6炔基取代之 C 3-7環烷基， 經獨立地選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代一次或兩次之哌啶基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或 N-嗎啉基C 2-6炔基羰基取代之吡咯啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 H、N-嗎啉基、(鹵基C 1-6烷基)哌𠯤基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為羥基伸苯基或伸噻唑基； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O 或 CH 2； L 為 C 1-6伸烷基或鹵基C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為 (ii) 式 (Ia) 化合物， (Ia)， 其中 R 1為 ， 經 C 2-6炔基羰基取代之 1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或鹵基C 2-6烯基羰基取代之 5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基； 其中 R 5為 C 1-6烷基； R 6為經鹵基C 2-6炔基取代之 C 3-7環烷基， 經獨立地選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代一次或兩次之哌啶基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或 N-嗎啉基C 2-6炔基羰基取代之吡咯啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 H、N-嗎啉基、(鹵基C 1-6烷基)哌𠯤基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為羥基伸苯基或伸噻唑基； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O 或 CH 2； L 為 C 1-6伸烷基或鹵基C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之又一實施例為 (iii) 如 (i) 或 (ii) 之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為 ；其中 R 5為 C 1-6烷基；R 6為經獨立地選自 (二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代兩次的哌啶基。
本發明之又一實施例為 (iv) 如 (i) 至 (iii) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1為 ；其中 R 5為 C 1-6烷基；R 6為經鹵素以及選自 (二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基及鹵基C 2-6烯基羰基的另一取代基取代的哌啶基。
本發明之又一實施例為 (v) 如 (i) 至 (iv) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為甲基；R 6為 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基、4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-哌啶基、4-氟-1-(2-氯-2-氟-乙醯基)-4-哌啶基或 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基。
本發明之又一實施例為 (vi) 如 (i) 至 (v) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為異丙基。
本發明之又一實施例為 (vii) 如 (i) 至 (vi) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為 N-嗎啉基或 C 1-6烷基哌𠯤基。
本發明之又一實施例為 (viii) 如 (i) 至 (vii) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為N-嗎啉基或 4-甲基哌𠯤-1-基。
本發明之又一實施例為 (ix) 如 (i) 至 (xviii) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 1-甲氧基乙基。
本發明之又一實施例為 (x) 如 (i) 至 (ix) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 1為 ，其中鍵「a」連接至三環環。
本發明之又一實施例為 (xi) 如 (i) 至 (x) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 2為二甲基亞甲基。
本發明之又一實施例為 (xii) 如 (i) 至 (xi) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 M 為 O。
本發明之又一實施例為 (xiii) 如 (i) 至 (xii) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為 C 1-6伸烷基。
本發明之又一實施例為 (xiv) 如 (i) 至 (xiii) 中任一項之式 (I) 或 (Ia) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 L 為伸乙基。
本發明之又一實施例為 (xv) 如 (i) 或 (ii) 中任一項之式 (I) 或式 (Ia) 化合物， R 1為 ，其中 R 5為 C 1-6烷基；R 6為經鹵素及選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基及鹵基C 2-6烯基羰基的另一個取代基取代之哌啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 N-嗎啉基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為 ，其中鍵「a」連接至三環； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O； L 為 C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為 (xvi) 如 (xv) 之式 (I) 或 (Ia) 化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為甲基；R 6為 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基、4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-哌啶基、4-氟-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-哌啶基或 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基； R 2為異丙基； R 3為 N-嗎啉基或 4-甲基哌𠯤-1-基； R 4為 (1S)-1-甲氧基乙基； A 1為 ，其中鍵「a」連接至三環； A 2為二甲基亞甲基； M 為 O； L 為伸乙基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為 (xvii) 選自以下之式 (I) 或 (Ia) 化合物： (3 S)-1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)-1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(19 S,25 S)-29-羥基-(12 M)-12-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-15,15-二甲基-18,24-二側氧-7,17-二氧雜-11,23,32-三氮雜六環[25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11]三十三基-1(30),2,4,6(33),12,27(31),28-七烯-25-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； 1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(19 S,25 S)-29-羥基-(12 M)-12-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-15,15-二甲基-18,24-二側氧-7,17-二氧雜-11,23,32-三氮雜六環[25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11]三十三基-1(30),2,4,6(33),12,27(31),28-七烯-25-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； (3 S)-1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(18 S,24 S)-28-羥基-(11 M)-11-[(3 R)-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-2,3-二氫吡啶-3-基]-14,14-二甲基-17,23-二側氧-16-氧雜-10,22,31-三氮雜六環[24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10]三十二基-1(29),2,4,6(32),11,26(30),27-七烯-24-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)-1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(18 S,24 S)-28-羥基-(11 M)-11-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-14,14-二甲基-17,23-二側氧-7,16-二氧雜-10,22,31-三氮雜六環[24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10]三十二基-1(29),2,4,6(32),11,26(30),27-七烯-24-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)-1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (2 S)-2-[2-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2 S)-2-(2-丁-2-炔醯基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2 S)-2-[2-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2 S)-2-(2-丁-2-炔醯基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2-丙-2-烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺； (3 S)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-(4-N-嗎啉基丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-甲醯胺； (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2-丙-2-烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺； (2 S)-2-(2-丁-2-炔醯基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 順 -N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷甲醯胺； 1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2-丙-2-烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺； (2 S)-2-[2-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 順 -N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷甲醯胺； (2 S)-2-[2-(2-氟丙-2-烯醯基)-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 順 -N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； (3 R)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3 R)-1-丁-2-炔醯基- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； (2 S)-2-[(5 R)-7-丁-2-炔醯基-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(29),2,5(31),19,25,27-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,23,23-四甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S,22 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,22-三甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺；以及 4-氟- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,23,23-四甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(29),2,5(31),19,25,27-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例涉及 (xviii) 一種製備如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物之方法，其包含以下步驟： a) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (II) 化合物， (II) 與酸 (III)， (III) 之間進行偶合反應以形成式 (I) 化合物； b) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (VI) 化合物， (VI) 與酸 (VII)， (VII) 之間進行偶合反應以形成式 (VIII) 化合物， (VIII)； c) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (XI) 化合物， (XI) 與酸 (XII)， (XII) 之間進行偶合反應以形成式 (XIII) 化合物， (XIII)； 其中 Q 為未經取代或經取代之伸哌啶基或伸吡咯啶基；T 為二鹵基C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵基C 2-6烯基或 N-嗎啉基C 2-6炔基；R 1至 R 6、A 1、A 2、M 及 L 係如請求項 1 至 16 中任一項中所定義；步驟 a) 至 c) 中的偶合試劑為 T 3P、HATU、PyBOP 或 EDCI/HOBt；步驟 a) 至 c) 中的鹼為 TEA、DIEPA 或 DMAP。
本發明之另一實施例為 (xix) 如 (i) 至 (xvii) 中任一者之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
本發明之另一實施例為 (xx) 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物以及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例為 (xxi) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物的用途，其用於治療 KRAS G12C 蛋白相關疾病。
本發明之另一實施例為 (xxii) 一種如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物用於治療 KRAS G12C、G12D 及 G12V 蛋白相關疾病之用途。
本發明之另一實施例為 (xxiii) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物用於抑制 RAS 與下游效應物交互作用之用途，其中該等下游效應物為 RAF 及 PI3K。
本發明之另一實施例為 (xxiv) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物用於抑制傳播致癌 MAPK 及 PI3K 傳訊之用途。
本發明之另一實施例為 (xxv) 如 (i) 至 (xvii) 中任一者之化合物用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症之用途，其中該癌症係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、食道癌、膽囊癌、黑色素瘤卵巢癌及子宮內膜癌。
本發明之另一實施例為 (xxvi) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症之用途，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌。
本發明之另一實施例為 (xxvii) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌。
本發明之另一實施例為 (xxviii) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物用於製備供治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症用之藥物的用途，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌。
本發明之另一實施例為 (xxix) 治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症之方法，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌，該方法包含投予治療有效量之如 (i) 至 (xvii) 中任一項所定義的化合物。
本發明之另一實施例為 (xxx) 如 (i) 至 (xvii) 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其根據如 (xviii) 之方法製造。 醫藥組成物及投予
另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備該等組成物及藥物的方法。在一個實例中，可藉由在適當 pH 下於環境溫度下，及在所需之純度下將式 (I) 化合物與生理學上可接受之載劑（亦即，在採用的劑量和濃度下對接受者無毒的載劑）混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個實例中，式 (I) 化合物在乙酸酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 (I) 化合物無菌。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾調配物或者作為水溶液形式儲存。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞輸藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。待投予之化合物的「有效量」將受該等考量因素支配，且為抑制突變體 RAS（例如 KRAS G12C）與 RAF 交互作用，從而阻斷致癌 MAPK 傳訊所需的最小量。例如，該等量可低於對正常細胞或對整個哺乳動物有毒的量。
在一個實例中，經腸胃外投予之每劑本發明之化合物的醫藥上有效量將在約 0.1 mg/kg 至 1000 mg/kg 的範圍內，替代地在 0.1 mg/kg 患者體重/天至 1000 mg/kg 患者體重/天的範圍內，所用化合物之典型初始範圍為 0.3 mg/kg/天至 15 mg/kg/天。在另一實施例中，口服單位劑型，諸如片劑和膠囊，較佳含有約 1 mg 至約 1000 mg 本發明之化合物。
本發明之化合物可藉由任何合適的方式投予，這些方式包括口服、局部 (包括口頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，以及 (如果需要的話) 用於局部治療、病灶內投予。腸胃道外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。
本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。該等組成物可含有醫藥製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載劑和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如：Ansel, Howard C. 等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia: Lippincott, Williams 及 Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R. 等人Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩沖劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物 (亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物) 之良好呈現或輔助製造藥品 (亦即，藥劑)。
合適的口服劑型之實例為含有以下之片劑：約 1 mg 至 1000 mg 的本發明之化合物與約 1 mg 至 1000 mg 無水乳糖、約 1 mg 至 1000 mg 交聯羧甲基纖維素鈉、約 1 mg 至 1000 mg 聚乙烯氫吡咯酮 (PVP) K30 及約 1 mg 至 1000 mg 硬脂酸鎂。首先將粉狀成分混合在一起，然後與 PVP 溶液混合。可使用習用設備將所得組成物乾燥、造粒、與硬脂酸鎂混合併壓製成片劑。噴霧劑調配物之實例可藉由以下方法製備：將本發明之化合物（例如 5mg 至 400mg）溶解於適合之緩衝溶液 (例如磷酸鹽緩衝液) 中，如果需要，加入張力劑 (例如鹽，諸如氯化鈉)。可過濾溶液，例如使用 0.2 微米過濾器過濾，以去除雜質及污染物。
因此，一實施例包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含式 (I) 化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含式 (I) 化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
另一實施例包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含式 (I) 化合物，其用于治療突變體 KRAS 驅動之癌症。另一實施例包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含式 (I) 化合物，其用于治療突變體 KRAS 驅動之癌症。
以下組成物 A 及 B 示出本發明之典型組成物，但僅作為該等組成物之代表。
組成物 A
本發明之化合物本身可用已知方式作為生產下列組成物的片劑之活性成分： 每片劑 活性成分                        200 mg 微晶纖維素                    155 mg 玉米澱粉                        25 mg 滑石粉                            25 mg 羥丙基甲基纖維素       20 mg 425 mg
組成物 B
本發明之化合物本身可用已知方式作為生產下列組成物的膠囊之活性成分： 每個膠囊 活性成分                        100.0 mg 玉米澱粉                        20.0 mg 乳糖                                95.0 mg 滑石粉                            4.5 mg 硬脂酸鎂                        0.5 mg 220.0 mg 適應症及治療方法
本發明之化合物藉由在 KRAS 蛋白與廣泛表現之親環蛋白 A (CYPA) 之間驅動形成高親和力三複合物來誘導 KRAS 中之新結合口袋 (binding pocket)，該等化合物抑制 KRAS 與下游效應物諸如 RAF 及 PI3K 之交互作用。因此，本發明之化合物可用於抑制傳播致癌 MAPK 及 PI3K 傳訊，減少細胞增殖，特定而言癌細胞。本發明之化合物可用於終止表現 RAS 突變之細胞中的 RAS 傳訊，例如 KRAS 突變驅動的胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、食道癌、膽囊癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宮內膜癌等。替代地，本發明之化合物可用於終止噁性實體瘤中之 RAS 傳訊，其中 KRAS 突變之致癌作用藉由如 MAPK、PI3K-AKT-mTOR (哺乳動物雷帕黴素靶蛋白) 驅動之傳訊等效應物路徑的失調或突變來加強，該等化合物用於胰臟腺癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌等的靶向療法。
另一實施例包括一種治療或預防需要此類治療之哺乳動物的癌症之方法，其中該方法包含向該哺乳動物投予治療有效量之式 (I) 化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
合成
本發明之化合物可藉由任何習知手段來製備。用於合成此等化合物以及其起始物質之合適的方法提供於以下流程及實例中。除非另有說明，否則所有取代基，特定而言 R 1至 R 6、M 及 L 以及 A 1及 A 2如上文所定義。此外，且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號具有有機化學一般技術者熟知的含義。
用於製備式 ( I) 及 (Ia) 化合物的通用合成途徑顯示如下。 方案 1
式 II化合物係根據中間體 A 至 R 中所描述之程序合成。式 ( I)化合物可藉由在鹼 (諸如 TEA、DIEPA 及 DMAP) 的存在下，用偶合試劑 (諸如 T 3P、HATU、PyBOP 及 EDCI/HOBt)，在酸 ( III) 與式 ( II) 化合物之間進行偶合反應來獲得。 方案 2 其中 PG 為保護基，諸如 Boc 及 Cbz。
式 ( V)化合物可藉由在鹼 (諸如 TEA、DIEPA 及 DMAP) 的存在下，用一或多種偶合試劑 (諸如 T 3P、HATU、PyBOP 或 EDCI/HOBt)，於酸 ( IV) 與式 ( II) 化合物之間進行偶合反應來獲得。式 ( V)化合物之脫保護可在酸 (諸如 TFA) 存在下，或在利用催化劑 (諸如 Pd/C 及 Pd(OH) 2/C) 之氫化條件下提供式 ( VI)化合物。式 ( VIII)化合物可藉由在鹼 (諸如 TEA、DIEPA 及 DMAP) 的存在下，用 (多種) 偶合試劑 (諸如 T 3P、HATU、PyBOP 及 EDCI/HOBt)，於酸 ( VII) 與酸 ( VI) 之間進行偶合反應來獲得。 方案 3 其中 PG 為保護基，諸如 Boc 及 Cbz；T 為二鹵基C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵基C 2-6烯基或N-嗎啉基C 2-6炔基；Q 為未經取代或經取代的伸哌啶基或伸吡咯啶基。
式 ( X)化合物可藉由在鹼 (諸如 TEA、DIEPA 或 DMAP) 的存在下，使用酸 ( IX)、式 ( VI) 化合物及 (多種) 偶合試劑 (諸如 T 3P、HATU、PyBOP 或 EDCI/HOBt) 進行偶合反應來獲得。式 ( X)化合物之脫保護可在酸 (諸如 TFA) 存在下，或在利用催化劑 (諸如 Pd/C 及 Pd(OH) 2/C) 之氫化條件下提供式 ( XI)化合物。式 ( XIII)化合物可藉由在鹼（諸如 TEA、DIEPA 及 DMAP）的存在下，用一或多種偶合試劑（諸如 T 3P、HATU、PyBOP 及 EDCI/HOBt），於酸 ( XII) 與式 ( XI) 化合物之間進行偶合反應來獲得。
本發明化合物可以非對映異構物或對映異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由技術中熟知的方法，例如（手性）HPLC 或 SFC 來分離。在另一實施例中，式 ( I) 化合物可藉由使用相應的手性起始材料根據上述流程獲得。
本發明亦係關於一種用於製備式 (I) 化合物的方法，其包含以下步驟： a) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (II) 化合物， (II) 與酸 (III)， (III) 之間進行偶合反應以形成式 (I) 化合物； b) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (VI) 化合物， (VI) 與酸 (VII)， (VII) 之間進行偶合反應以形成式 (VIII) 化合物， (VIII)； c) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (XI) 化合物， (XI) 與酸 (XII)， (XII) 之間進行偶合反應以形成式 (XIII) 化合物， (XIII)； 其中 在步驟 a)、b) 及 c) 中，偶合試劑可為例如 T 3P、HATU、PyBOP 或 EDCI/HOBt；鹼可為例如 TEA、DIEPA 或 DMAP。
當根據上述方法製造時，式 (I) 或式 (Ia) 化合物亦為本發明的一個目的。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
縮寫
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
本文使用的縮寫如下： ACN                                 乙腈 aq.                                     水性 Boc-N-Me-Val-OH         N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-纈胺酸 (Boc) 2O                            二碳酸二-三級丁酯 (R)-binap                          (R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 CDCl 3：                           氘化氯仿 CD 3OD：                         氘化甲醇 CuI                                    碘化銅 (I) DIEPA：                          N, N-二異基丙胺 DMAP：                          4-二甲胺基吡啶 DMF：                             二甲基甲醯胺 DMSO：                          二甲亞碸 EDCI：                            N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 或 EA:                 乙酸乙酯 FRET                                螢光共振能量轉移 HATU：                          (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽) hr(s)：                              小時 HPLC：                           高效液相層析 HOBt：                            N-羥基苯并三唑 [Ir(OMe)(COD)] 2(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥 (I) 二聚體 LDA                                 二異丙基胺基鋰 MS：(ESI)：                   質譜法（電灑離子化） min(s)                               分鐘 MTBE                              甲基三級丁基醚 MTDA                              二甲基乙烯酮甲基三甲基矽烷基縮醛 NMM                                N-甲基嗎啉 NaBH(OAc) 3三乙醯氧基硼氫化鈉 NBS                                  N-溴琥珀醯亞胺 NIS                                   N-碘基琥珀醯亞胺 NMR：                            核磁共振 NMO                                4-甲基嗎啉 N-氧化物 obsd.                                 觀測值 Pd(dppf)Cl 2[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) Pd(dtbpf)Cl 2[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) prep-HPLC                      製備型高效液相層析法 PyBOP：                         苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鏻 RT 或 rt：                        室溫 sat.                                    飽和 Selectfluor                        1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) SFC                                  超臨界流體層析法 TBAF                               四丁基氟化銨 TEA：                              三乙胺 TFA：                              三氟乙酸 THF：                              四氫呋喃 TMEDA                           四甲基乙二胺 TMSCF 3三氟甲基三甲基矽烷 T 3P：                                丙基膦酸酐
通用實驗條件
使用以下儀器中之一者，藉由急驟層析來純化中間體及最終化合物：i) Biotage SP1系統及 Quad 12/25 柱模組。ii) ISCO 組合快速層析儀。矽膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40 µm 至 60 µm；ii) CAS 登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47 微米至 60 微米矽膠；iii) 來自 Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 之 ZCX，孔隙：200-300 或 300-400。
藉由製備型 HPLC 在逆相管柱上使用 XBridge TMPrep-C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm) 管柱、SunFire TMPrep-C18 (5 µm, OBD TM30 × 100 mm) 管柱、Phenomenex Synergi-C18(10 µm, 25 × 150 mm) 或 Phenomenex Gemini-C18 (10 µm, 25 × 150 mm) 純化中間體及最終化合物。Waters AutoP 純化系統 (樣本管理器 2767，泵 2525，偵測器：Micromass ZQ 及 UV 2487，溶劑系統：乙腈及含 0.1% 氫氧化銨之水；乙腈及含 0.1% FA 之水或乙腈及含 0.1% TFA 之水)。或 Gilson-281 純化系統（泵 322，偵測器：UV 156，溶劑系統：乙腈及含 0.05% 氫氧化銨之水；乙腈及含 0.225% FA 之水；乙腈及含 0.05% HCl 之水；乙腈及含 0.075% TFA 之水；或乙腈及水)。
在 SFC 手性分離中，藉由手性柱 (Daicel chiralpak IC, 5 µm, 30 × 250 mm)、AS (10 µm, 30 × 250 mm) 或 AD (10 µm, 30 × 250 mm) 分離中間體，其中使用 Mettler Toledo Multigram III 系統 SFC、Waters 80Q 製備型 SFC 或 Thar 80 製備型 SFC，溶劑系統：CO 2及 IPA（於 IPA 中之 0.5% TEA）或 CO 2及 MeOH（於 MeOH 中之 0.1% NH 3∙H 2O），背壓 100bar，UV 檢測波長 254 nm 或 220 nm。
使用 LC/MS (Waters TMAlliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ 或 Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ) 獲得化合物之 LC/MS 光譜，LC/MS 條件如下 (運行時間 3 或 1.5 分鐘)： 酸性條件 I：A：含 0.1% TFA 之 H 2O；B：含 0.1% TFA 之乙腈； 酸性條件 II：A：含 0.0375% TFA 之 H 2O；B：含 0.01875% TFA 之乙腈； 鹼性條件 I：A：含 0.1% NH 3·H 2O 之 H 2O；B：乙腈； 鹼性條件 II：A：含 0.025% NH 3·H 2O 之 H 2O；B：乙腈； 中性條件：A：H 2O；B：乙腈。
質譜 (MS)：通常僅報導指示母核質量之離子，且除非另外陳述，否則所引述之質量離子為陽性質量離子 (MH) +。
使用 Bruker Avance 400 MHz 或 500 MHz 獲得 NMR 圖譜。
在 Biotage Initiator Sixty 微波合成器中進行微波輔助之反應。所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在氬氣或氮氣壓下進行。除另有指明，否則試劑未經進一步純化即按照來自市售供應商之原樣使用。 製備實例
以下實例意欲說明本發明之含義，但絕不應表示本之發明之含義內的限制： 中間體之製備 中間體 A1 (2 S)-2-(2- 三級 丁氧基羰基 -5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-3- 甲基 - 丁酸酸 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： 3- 烯丙基 -3- 氰基 - 四氫吖唉 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 A1-b) 之製備
在 -70℃ 於氮氣氣氛下向 3-氰基四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 A1-a，10.0 g，54.88 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中逐滴添加 LDA (60.3 mL, 60.37 mmol)。在 -70℃ 攪拌 0.5 h 後，向反應混合物中添加烯丙基溴 (7.9 g, 65.85 mmol)。將混合物在 16℃ 再攪拌 1 h，然後 在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由管柱層析法 (EtOAc 在 PE 中：3% 至 10%) 純化，以得到淺色黃色油狀 3-烯丙基-3-氰基-四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 A1-b，12.5 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.90 - 5.70 (m, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.28 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 4.23 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.86 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 2.63 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H) ppm。
步驟 2 ： 3- 烯丙基 -1- 三級 丁氧基羰基 - 四氫吖唉 -3- 羧酸 ( 化合物 A1-c)
將 3-烯丙基-3-氰基-四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯(化合物 A1-b，12.5 g，56.24 mmol) 及氫氧化鉀 (12.6 g, 224.94 mmol) 於乙醇 (60 mL) 及水 (60 mL) 中之混合物在 100℃ 攪拌 16 小時。反應完成後，藉由 HCl (1 M) 水溶液將反應混合物之 pH 酸化至 pH=3。將反應混合物用 EtOAc (120 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以得到白色固體狀 3-烯丙基-1- 三級丁氧基羰基-四氫吖唉-3-羧酸 (化合物 A1-c，14.0 g)。MS 計算值 242.1 (MH +)，實測值 186.2 (M-C 4H 8+H +)。
步驟 3 ： O 1- 三級 丁基 O3- 甲基 3- 烯丙基四氫吖唉 -1,3- 二甲酸酯 ( 化合物 A1-d)
向 3-烯丙基-1- 三級丁氧基羰基-四氫吖唉-3-羧酸 (化合物 A1-c，8.0 g，33.16 mmol) 於 DMF (80 mL) 中之混合物中，添加碳酸鉀 (13.7 g, 99.47 mmol)，然後添加碘甲烷 (9.4 g, 66.31 mmol)。在 20℃ 攪拌 2 小時後，將反應混合物倒入水 (400 mL) 中，並且將所得混合物用 EtOAc (100 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以得到黃色油狀 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-烯丙基四氫吖唉-1,3-二甲酸酯 (化合物 A1-d，7.3 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 5.80 - 5.60 (m, 1 H), 5.19 - 5.14 (m, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.16 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.82 - 3.69 (m, 5 H), 2.63 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H) ppm。
步驟 4 ： O 1- 三級 丁基 O 3- 甲基 3-(2- 側氧乙基 ) 四氫吖唉 -1,3- 二甲酸酯 ( 化合物 A1-e)
向 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-烯丙基四氫吖唉-1,3-二甲酸酯 (化合物 A1-d，2 g，7.83 mmol) 於 1,4-二噁烷 (20 mL) 及水 (20 mL) 中之混合中，添加2,6-二甲基吡啶 (1.8 mL, 15.67 mmol) 及 K 2OsO 4(144.3 mg, 0.39 mmol)。在 16℃ 攪拌 15 分鐘後，向反應混合物中添加偏過碘酸鈉 (6.7 g, 31.33 mmol) 並再攪拌 1 h，然後倒入水 (120 mL) 中，並將所得混合物用 EtOAc (40 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用飽和Na 2SO 3(60 mL)、鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮，以得到黃色油狀 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-(2-側氧乙基)四氫吖唉-1,3-二甲酸酯 (化合物 A1-e，2.8 g)。MS 計算值 258.1 (MH +)，實測值 202.1 (M-C 4H 8+H +)。
步驟 5 ： O 1- 三級 丁基 O3- 甲基 3-[2-[[(1 S)-1- 芐氧基羰基 -2- 甲基 - 丙基 ] 胺基 ] 乙基 ] 四氫吖唉 -1,3- 二甲酸酯 ( 化合物 A1-f)
向 L-纈胺酸芐酯鹽酸鹽 (3.2 g, 13.06 mmol) 及 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-(2-側氧乙基)四氫吖唉-1,3-二甲酸酯 (化合物 A1-e，2.8 g，10.88 mmol) 於甲醇 (50 mL) 中之混合物中，添加氯化鋅 (1.8 g, 13.06 mmol)。在 16℃ 攪拌 0.5 h 後，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉 (1.4 g, 21.77 mmol)，並且將所得混合物再攪拌 1 h。將反應混合物 在真空中濃縮並且將殘餘物藉由管柱層析法 (EtOAc 於 PE 中：30% 至 50%) 純化，以得到無色油狀 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-[2-[[(1 S)-1-芐氧基羰基-2-甲基-丙基]胺基]乙基]四氫吖唉-1,3-二甲酸酯 ( 化合物 A1-f，2.2 g)。MS 計算值 449.3 (MH +)，實測值 449.3 (MH +)。
步驟 6 ： 6-[(1 S)-1- 芐氧基羰基 -2- 甲基 - 丙基 ]-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 A1-g)
將 4-二甲基胺基吡啶 (544.7 mg, 4.46 mmol)、DIEA (7.7 mL, 44.59 mmol) 及 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-[2-[[(1 S)-1-苄氧基羰基-2-甲基-丙基]胺基]乙基]四氫吖唉-1,3-二甲酸酯 (化合物 A1-f，2.0 g，4.46 mmol) 於甲苯 (2 mL) 中之混合物在 100℃ 攪拌 20 小時。反應完成後，將反應混合物 在真空中濃縮並將殘餘物溶解於 EtOAc (60 mL) 中。將所得溶液用 HCl 水溶液(1 M, 60 mL) 洗滌，然後用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾。將濾液 在真空中濃縮，以得到白色固體狀 6-[(1 S)-1-芐氧基羰基-2-甲基-丙基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸 三級丁酯 (化合物 A1-g，1.5 g)。MS 計算值 417.2 (MH +)，實測值 361.2 (M-C 4H 8+H +)。
步驟 7 ： (2 S)-2-(2- 三級 丁氧基羰基 -5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-3- 甲基 - 丁酸酸 ( 中間體 A1)
將 6-[(1 S)-1-芐氧基羰基-2-甲基-丙基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸 三級丁酯 (化合物 A1-g，1.5 g，3.6 mmol) 及活性碳載 Pd (150.0 mg) 於甲醇 (20 mL) 中之混合物在 H 2氣球下於 16℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾，並且將濾液 在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (2 S)-2-(2- 三級丁氧基羰基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-3-甲基-丁酸 (中間體 A1，920.0 mg)。MS 計算值 327.2 (MH +)，實測值 271.2 (M-C 4H 8+H +)。 中間體 A2 順 -(2 S)-3- 甲基 -2-[ 甲基 -[3-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔基 ) 環丁烷羰基 ] 胺基 ] 丁酸
根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： 3-( 甲氧基亞甲基 ) 環丁烷甲酸甲酯 ( 化合物 A2-b) 之製備
在 0℃ 向 (甲氧基甲基)三苯基氯化磷 (267.5 g, 780.46 mmol) 於 THF (1.6 L) 中之溶液中緩慢添加 三級丁醇鉀 (87.6 g, 780.46 mmol) 並溫熱至 20℃。1.5 小時後，將 3-側氧環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-a ，50.0 g，390.23 mmol) 添加至反應混合物中。在 70℃ 攪拌 3 小時後，將反應混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物。將 PE 於 EtOAc 中之混合溶液 (10:1，1.1 L) 添加至殘餘物。在 20℃ 攪拌 0.5 h 後，將懸浮液過濾，並在真空下濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色油狀 3-(甲氧基亞甲基)環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-b ，18.0 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 5.85 - 5.79 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.29 - 3.09 (m, 1 H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2 H) ppm。
步驟 2 ： 3- 甲醯基環丁烷甲酸甲酯 ( 化合物 A2-c) 之製備
向 3-(甲氧基亞甲基)環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-b ，26.0 g，166.47 mmol) 於 DCM (300 mL) 及 水 (30 mL) 中之溶液中，添加 TFA (26.0 mL)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 3 小時。反應完成後，向反應混合物添加 H 2O (600 mL)，然後用 DCM (100 mL，三次) 萃取。將有機層用鹽水 (500 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到黃色油狀 3-甲醯基環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-c ，18.0 g，126.63 mmol)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 9.84 - 9.52 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.67- 2.38 (m, 4H) ppm。
步驟 3 ： 3- 乙炔基環丁烷甲酸甲酯 ( 化合物 A2-d) 之製備
向 3-甲醯基環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-c ，10.0 g，70.35 mmol) 於甲醇 (120 mL) 中之溶液冷卻至 0℃ 且然後將 (1-重氮基-2-側氧丙基)磷酸二甲酯 (21.0 g, 109.31 mmol) 及碳酸鉀 (20.0 g, 144.71 mmol) 添加至反應混合物。在 20℃ 攪拌 3 小時後，向反應混合物添加 H 2O (150 mL)，且然後用 PE (60 mL，兩次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析 (EtOAc 於 PE 中：0% 至 25%) 純化，以得到無色油狀 3-乙炔基環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-d ，6.0 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 3.75 - 3.62 (m, 3H), 3.42 - 3.21 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.65 - 2.33 (m, 4H), 2.23 - 2.17 (m, 1H) ppm。
步驟 4 ： 3- 乙炔基環丁烷甲酸 ( 化合物 A2-e) 之製備
在 0℃ 向 3-乙炔基環丁烷甲酸甲酯 (化合物 A2-d ，6.0 g，43.43 mmol) 於 THF (10 mL) 及水 (30 mL) 中之溶液添加氫氧化鋰 (3.6 g，86.86 mmol)，且然後將溶液在 20℃ 攪拌 3 小時。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮以去除 THF，然后添加 H 2O (60 mL) 並用 MTBE (30 mL) 萃取。棄去 MTBE 相並且將水相的 pH 用 HCl 水溶液(1 N, 60 mL) 酸化至 pH=5，並且將其用 EtOAc (60 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (80 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到無色油狀 3-乙炔基環丁烷羧酸 (化合物 A2-e ，3.8 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 12.14 - 9.87 (m, 1 H), 3.36 - 3.15 (m, 1 H), 3.10 - 2.95 (m, 1 H), 2.68 - 2.53 (m, 2 H), 2.51 - 2.35 (m, 2 H), 2.22 (dd, J= 15.2, 2.4 Hz, 1 H) ppm。
步驟 5 ： 順 -(2 S)-2-[(3- 乙炔基環丁烷羰基 )- 甲基 - 胺基 ]-3- 甲基 - 丁酸 三級丁酯 ( 化合物 A2-f) 之製備
向 3-乙炔基環丁烷羧酸 (化合物 A2-e，3.8 g，30.61 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之溶液添加 DIEA (19.0 mL, 114.96 mmol)、HATU (14.3 g, 37.48 mmol)。在 0℃ 攪拌 10 min 後，將 (2 S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸 三級丁酯 (5.7 g, 30.44 mmol) 添加至反應混合物中。將反應混合物在 0℃ 再攪拌 1 h。反應完成後，向反應混合物添加 H 2O (120 mL)，然後用 EtOAc (40 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析 (EtOAc 於 PE 中：9 % - 16 %) 及製備型 HPLC (色譜柱：Welch Ultimate XB-CN 250 × 50 × 10 µm；移動相：己烷-EtOH (0.1% FA)；B%：1% 至 20%, 15 min)，以得到黃色油狀 順- 三級-丁基 (2 S)-2-[(3-乙炔基環丁烷羰基)-甲基-胺基]-3-甲基-丁酸酯 (化合物 A2-f ，更快溶析，3 g)。MS 計算值 294.2 (MH +)，實測值 294.1 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 4.80 (d, J= 10.4 Hz, 0.5 H), 3.58 (d, J= 10.8 Hz, 0.5 H), 3.27 - 3.11 (m, 1 H), 3.01 - 2.91 (m, 1 H), 2.87 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 2.59 - 2.40 (m, 4 H), 2.25 - 2.12 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.00 (dd, J= 14.4, 6.4 Hz, 3 H), 0.84 (dd, J= 6.8, 1.2 Hz, 3 H) ppm。化合物 A2-f之立體化學係藉由 2D-NMR 而確認。
步驟 6 ： 順 - 三級 丁基 (2 S)-3- 甲基 -2-[ 甲基 -[3-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔基 ) 環丁烷羰基 ] 胺基 ] 丁酸酯 ( 化合物 A2-g) 之製備
將 CuI (408.9 mg, 2.15 mmol)、K 2CO 3(593.5 mg, 4.29 mmol) 及 TMEDA (249.5 mg, 2.15 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之懸浮液在 25℃ 於氬氣氣氛下攪拌 20 min。將 TMSCF 3(407.1 mg, 2.86 mmol) 添加至反應並將反應混合物在氬氣氣氛下攪拌10 min。將 TMSCF 3(407.1 mg, 2.86 mmol) 及 順- 三級丁基 (2 S)-2-[(3-乙炔基環丁烷羰基)-甲基-胺基]-3-甲基-丁酸酯 (化合物 A2-f，420.0 mg，1.43 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液添加至反應中。將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 min，並使其溫熱至 25℃。在 25℃ 再攪拌 12 小時後，向反應混合物添加 H 2O (30 mL)，然後用 EtOAc (10 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL),洗滌，且經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由反相層析法及製備型 HPLC 純化，以得到黃色油狀 順- 三級丁基 (2 S)-3-甲基-2-[甲基-[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷羰基]胺基]丁酸酯 (化合物 A2-g，80.0 mg)。MS 計算值 362.2 (MH +)，實測值 362.1 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 4.80 (d, J=10.0 Hz, 0.5 H), 3.62 - 3.46 (m, 1.5 H), 3.28 - 3.13 (m, 1 H), 2.89 (d, J= 4.4 Hz, 3 H), 2.82 - 2.67 (m, 2 H), 2.48 - 2.38 (m, 2 H), 2.29 - 2.15 (m, 1 H), 1.46 (d, J= 2.8 Hz, 9 H), 1.05 - 0.98 (m, 3 H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) ppm。
步驟 7 ： 順 -(2 S)-3- 甲基 -2-[ 甲基 -[3-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔基 ) 環丁烷羰基 ] 胺基 ] 丁酸 ( 中間體 A2) 之製備
向 順- 三級丁基 (2 S)-3-甲基-2-[甲基-[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷羰基]胺基]丁酸酯 (化合物 A2-g，80.0 mg，0.22 mmol) 於 DCM (1 mL) 中之溶液添加 TFA (1.0 mL)，並將混合物在 20℃ 攪拌 1 h。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮，以得到黃色油狀 順-(2 S)-3-甲基-2-[甲基-[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷羰基]胺基]丁酸 (中間體 A2，80.0 mg)，其直接用於下一步中。MS 計算值 306.0 (MH +)，實測值 306.0 (MH +)。 中間體 A3 及中間體 A4 (2 S)-2-[(5 R)-7- 三級 丁氧基羰基 -1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ]-3- 甲基 - 丁酸 ( 中間體 A3) 及 (2 S)-2-[(5 S)-7- 三級 丁氧基羰基 -1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ]-3- 甲基 - 丁酸 ( 中間體 A4)
根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： O 1- 三級 丁基 O 3- 甲基 3- 烯丙基吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 ( 化合物 A3-b) 之製備
在 -70℃ 下於氮氣氣氛下向 O1- 三級丁基 O3-甲基吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-a，5.0 g，21.8 mmol) 於 THF (60 mL) 中之溶液中逐滴添加 LDA (12 mL, 24 mmol)。在攪拌 0.5 h 後，緩慢添加溴丙烯 (2.9 g, 23.99 mmol)。反應完成後，將反應混合物倒入飽和NH 4Cl 水溶液(100 mL) 中，並用 EtOAc (70 mL，兩次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (70 mL) 洗滌，經 Na 2 SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱純化，以得到無色油狀 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-烯丙基吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-b，2.91 g)。
步驟 2 ： O 1- 三級 丁基 O3- 甲基 3-(2- 側氧乙基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 ( 化合物 A3-c) 之製備
在 0℃ 下向 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-烯丙基吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-b，2.1 g，7.8 mmol) 於 1,4-二噁烷 (60 mL) 及水 (6 mL) 中之混合物中以一份添加 2,6-二甲基吡啶 (1.8 mL, 15.6 mmol) 及 K 2OsO 4(0.1 g, 0.39 mmol)。在 0℃ 攪拌 15 min 後，在 0℃ 逐份添加偏過碘酸鈉 (6.6 g, 31.19 mmol)。將所得混合物溫熱至 20℃ 且再攪拌 6 小時。在反應完成後，將其用飽和 Na 2S 2O 3水溶液 (100 mL) 淬滅並用 EtOAc (50 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，用無水 Na 2S O 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到黃色油狀 O1- 三級丁基 O3-甲基3-(2-側氧乙基)吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-c，2.1 g)，其直接用於下一步。
步驟 3 ： O 1- 三級 丁基 O 3- 甲基 3-[2-[[(1 S)-1- 苄氧基羰基 -2- 甲基 - 丙基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 ( 化合物 A3-d) 之製備
在 0℃ 向 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-(2-側氧乙基)吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-c，2.1 g，7.74 mmol) 及 ( 2S)-2-胺基-3-甲基-丁酸苄酯 (1.6 g, 7.74 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之混合物以一份添加氯化鋅 (1.05 g, 7.74 mmol)。在 0℃ 攪拌 1 h 後，在 0℃ 向混合物中添加氰基硼氫化鈉 (0.97 g, 15.48 mmol)。將所得混合物在 0℃ 再攪拌 2 小時。在反應完成後，在 0℃ 將混合物倒入飽和 NH 4Cl 水溶液 (40 mL) 中並用 EtOAc (50 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL，四次) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱純化，以得到黃色油狀 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-[2-[[(1 S)-1-苄氧基羰基-2-甲基-丙基]胺基]乙基]吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-d，2.2 g)。MS 計算值 463.3 (MH +)，實測值 463.2 (MH +)。
步驟 4 ： (5 R)-2-[(1 S)-1- 芐氧基羰基 -2- 甲基 - 丙基 ]-1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 A3-e) 及 (5 S)-2-[(1 S)-1- 芐氧基羰基 -2- 甲基 - 丙基 ]-1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬烷 -7- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 A3-f) 之製備。
向 O1- 三級丁基 O3-甲基 3-[2-[[(1 S)-1-苄氧基羰基-2-甲基-丙基]胺基]乙基]吡咯啶-1,3-二甲酸酯 (化合物 A3-d，2.1 g，4.54 mmol) 於甲苯 (20 mL) 中之混合物以一份添加 DIEA (7.9 mL, 45.4 mmol) 及 DMAP (0.6 g, 4.54 mmol)。將混合物加熱至 80℃ 且攪拌 16 小時。在反應完成後，將混合物倒入水 (30 mL) 中並用 EtOAc (30 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，用無水 Na 2 SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由反相快速管柱來純化，且將溶析物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 SFC 進一步分離，以得到 (5 R)-2-[(1 S)-1-芐氧基羰基-2-甲基-丙基]-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸 三級丁酯 (化合物 A3-e ，更快溶析，521 mg) 及 (5 S)-2-[(1 S)-1-芐氧基羰基-2-甲基-丙基]-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸 三級丁酯 (化合物 A3-f ，更慢溶析，525 mg)。MS 計算值 453.3 (MNa +)，實測值 453.2 (MNa +)。
SFC 條件：儀器：SFC 150 Mgm；管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.，3um.移動相：A 為 CO 2，且相 B 為 MEOH (0.05%DEA)；梯度溶析：40%B 於 A 中；流量：3 mL/min；檢測器：DAD；背壓：100 bar；柱溫：35℃。
步驟 5 ： (2 S)-2-[(5 R)-7- 三級 丁氧基羰基 -1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ]-3- 甲基 - 丁酸 ( 中間體 A3) 之製備。
向 (5 R)-2-[(1 S)-1-苄氧基羰基-2-甲基-丙基]-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸 三級丁酯 (化合物 A3-e，120 mg，0.28 mmol) 於甲苯 (2 mL) 中之溶液中添加濕鈀 (12 mg，基於活性炭為 10% wt.)。將混合物脫氣，且用氫氣吹掃 3 次。將反應混合物加熱至 35℃ 且在氫氣氣氛下攪拌 3 小時。在反應完成後，將溶液過濾且將濾液 在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (2 S)-2-[(5 R)-7- 三級丁氧基羰基-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-3-甲基-丁酸 (中間體 A3，94 mg)。MS 計算值 363.2 (MNa +)，實測值 363.1 (MNa +)。
中間體 A3 的 X 射線結晶學分析
中間體 A3之絕對構型結構藉由其單晶之 X 射線結晶學分析而得到證實。(圖 1)
步驟 6 ： (2 S)-2-[(5 S)-7- 三級 丁氧基羰基 -1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ]-3- 甲基 - 丁酸 ( 中間體 A4) 之製備。
向 (5 S)-2-[(1 S)-1-苄氧基羰基-2-甲基-丙基]-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸 三級丁酯 (化合物 A3-f，120 mg，0.28 mmol) 於甲苯 (2 mL) 中之溶液中添加濕鈀 (12 mg，10% wt. 在活性炭上)。將混合物脫氣，且用氫氣吹掃 3 次。將混合物加熱至 35℃ 且在氫氣大氣下攪拌 3 h。在反應完成後，將溶液過濾且將濾液 在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (2 S)-2-[(5 S)-7-三級丁氧基羰基-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-3-甲基-丁酸 (中間體 A4，79 mg)。MS 計算值 363.2 (MNa +)，實測值 363.1 (MNa +)。
中間體 A4 的 X 射線結晶學分析
中間體 A4之絕對構型結構藉由其單晶之 X 射線結晶學分析而得到證實。(圖 2) 中間體 B1 (3 S)-1-[(2 S)-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-3-[3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5- 三異丙基矽烷基氧基 - 苯基 ] 丙醯基 ] 六氫嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯
根據以下流程製備中間體 B：
步驟 1 ： (2 S)-2- 胺基 -3-(3- 羥基苯基 ) 丙酸甲酯 ( 化合物 B1-b) 之製備
向 L-M-酪胺酸 (化合物 B1-a，5.0 g，27.6 mmol) 於甲醇 (80 mL) 中之溶液中添加亞硫醯氯 (10 mL, 137.9 mmol)。將混合物在 60℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至 20℃ 且 在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 (2 S)-2-胺基-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯 (化合物 B1-b，6.2 g)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ= 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 4.29 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H)。
步驟 2 ： (2 S)-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-3-(3- 羥基苯基 ) 丙酸甲酯 ( 化合物 B1-c) 之製備
在 20℃ 向 (2 S)-2-胺基-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯 (化合物 B1-b，32.0 g，138.1 mmol) 於 THF (80 mL) 及水 (20 mL) 中之溶液中添加碳酸氫鈉 (40.6 g, 483.4 mmol)，然後添加二- 三級丁基二碳酸酯 (33.1 g, 151.9 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時。將混合物用水 (100 mL) 稀釋且藉由 1 M HCl 水溶液酸化直至 pH=5。將混合物用乙酸乙酯 (100 mL，3 次) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (80 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮，以得到無色膠狀 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯 (化合物 B1-c，40 g)。MS：計算值 318 (MNa +)，實測值 318.3 (MNa +)。
步驟 3 ： (2 S)-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-3-(3- 三異丙基矽烷基氧基苯基 ) 丙酸甲酯 ( 化合物 B1-d) 之製備
在 0℃ 向 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯 (化合物 B1-c，40.0 g，135.4 mmol) 及 1 H-咪唑 (27.6 g, 406.3 mmol) 於 DMF (400 mL) 中之溶液中逐滴添加三異丙基氯矽烷 (39.1 g, 203.1 mmol)。在 25℃ 攪拌 12 小時後，將混合物在 0℃ 用水 (250 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (200 mL，3 次) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (80 mL，四次) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EA/PE: 0% 至 20%) 純化，以得到黃色油狀 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-(3-三異丙基矽烷基氧基苯基)丙酸甲酯 (化合物 B1-d，60 g)。MS：計算值 474 (MNa +)，實測值 474.2 (MNa +)。
步驟 4 ： (2 S)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-[3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5- 三異丙基矽烷基氧基 - 苯基 ] 丙酸甲酯 ( 化合物 B1-e) 之製備
向 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-(3-三異丙基矽烷基氧基苯基)丙酸甲酯 (化合物 B1-d，15.0 g，33.2 mmol)、4,4'-二- 三級丁基-2,2'-聯吡啶 (2.6 g, 9.9 mmol) 及雙(頻哪醇)二硼 (12.6 g, 49.8 mmol) 於已烷 (200 mL) 中之溶液中添加 [Ir(OMe)(COD)] 2(2.2 g, 3.3 mmol)。將混合物脫氣，且用 N 2吹掃 3 次。將所得混合物在 70℃ 攪拌 12 小時。接著將反應混合物冷卻至 20℃，用石油醚 (100 mL) 稀釋且過濾。將濾液 在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法 (EA/PE：0% 至 20%) 純化，以得到黃色油狀 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-三異丙基矽烷基氧基-苯基]丙酸甲酯 (化合物 B1-e，21 g)。MS：計算值 600 (MNa +)，實測值 600.3 (MNa +)。
步驟 5 ： (2 S)-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-3-[3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5- 三異丙基矽烷基氧基 - 苯基 ] 丙酸 ( 化合物 B1-f) 之製備
向 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-三異丙基矽烷基氧基-苯基]丙酸甲酯 (化合物 B1-e，40.0 g，69.2 mmol) 於甲醇 (300 mL) 中之溶液中添加氫氧化鋰 (3.2 mL, 346.2 mmol) 於水 (100 mL) 中之溶液。在 20℃ 攪拌 1 小時後，將反應混合物用水 (200 mL) 稀釋且在真空下移除 MeOH。將所得混合物藉由 1 M HCl 水溶液酸化直至 pH=5。將所得混合物用 EtOAc (250 mL，3 次) 萃取。將有機相用鹽水 (150 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液 在真空中濃縮，以得到白色固體狀 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-三異丙基矽烷基氧基-苯基]丙酸 (化合物 B1-f，33 g)。MS：計算值 586 (MNa +)，實測值 586.3 (MNa +)。
步驟 6 ： (3 S)-1-[(2 S)-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-3-[3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5- 三異丙基矽烷基氧基 - 苯基 ] 丙醯基 ] 六氫嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯 ( 中間體 B1) 之製備
向 (2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-三異丙基矽烷基氧基-苯基]丙酸 (化合物 B1-f，8.0 g，14.1 mmol) 及 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 (5.6 g, 14.9 mmol) 於 DMF (100 mL) 中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (6.4 g, 49.6 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 10 min。接著添加 (3 S)-六氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯鹽酸鹽 (化合物 B1-g，2.6 g，14.9 mmol)。將所得混合物在 20℃ 攪拌 1.5 小時，接著用水 (200 mL) 稀釋並用 EtOAc (100 mL，兩次) 萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以得到黃色油狀 (3 S)-1-[(2 S)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-三異丙基矽烷基氧基-苯基]丙醯基]六氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯 (中間體 B1，7.8 g)。MS：計算值 690 (MH +)，實測值 690.4 (MH +)。 中間體 B2 (3 S)-1-[(2 S)-3-(4- 溴噻唑 -2- 基 )-2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙醯基 ] 六氫嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯 根據以下流程製備中間體 B2：
步驟 1 ： (4- 溴噻唑 -2- 基 ) 甲醇 ( 化合物 B2-b) 之製備
在 0℃ 向 4-溴噻唑-2-甲醛 (化合物 B2-a，6.0 g，31.25 mmol) 於甲醇 (70 mL) 中之溶液中添加硼氫化鈉 (1.7 g，46.87 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時。將反應在 0℃ 用水 (300 mL) 淬滅，且將反應混合物藉由乙酸乙酯（200 mL，三次）萃取。將合併之有機相用鹽水 (150 mL，兩次) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮，以得到無色油狀 (4-溴噻唑-2-基)甲醇 (化合物 B2-b，6 g)。
步驟 2 ： 4- 溴 -2-( 溴甲基 ) 噻唑 ( 化合物 B2-c) 之製備
在 0℃ 向 (4-溴噻唑-2-基)甲醇 (化合物 B2-b ，6.0 g，30.92 mmol) 於 DCM (80 mL) 中之溶液中添加 CBr 4(15.4 g, 46.38 mmol) 及三苯基膦 (12.1 g, 46.38 mmol)。在 25℃ 攪拌 1 小時後，將混合物過濾且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用於石油醚中之乙酸乙酯 = 0~10% 溶析，以得到黃色油狀 (4-溴噻唑-2-基)甲醇 (化合物 B2-c ，6.0 g)。MS 計算值 255.9 (MH +)，實測值 255.9 (MH +)。   
步驟 3 ： 4- 溴 -2-[[(2 S,5 R)-5- 異丙基 -3,6- 二甲氧基 -2,5- 二氫吡 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 噻唑 ( 化合物 B2-e) 之製備
在 -78℃ 向 ( R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡𠯤 (化合物 B2-d ，4.3 g，23.45 mmol) 於 THF (60 mL) 中之混合物中緩慢添加正丁基鋰 (10 mL, 25.22 mmol, 2.5 M)。在添加後，將混合物在 -78℃ 攪拌 0.5 小時。在 -78℃ 將 4-溴-2-(溴甲基)噻唑 (化合物 B2-c ，5.4 g，21.02 mmol) 添加至以上混合物中，將其再攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 溶液 (100 mL) 淬滅且將反應混合物用 EtOAc（100 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (150 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由反相層析法純化，以得到黃色油狀 4-溴-2-[[(2 S,5 R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡𠯤-2-基]甲基]噻唑 (化合物 B2-e ，3.6 g)。MS 計算值 360 (MH +)，實測值 359.9 (MH +)。   
步驟 4 ： (2 S)-2- 胺基 -3-(4- 溴噻唑 -2- 基 ) 丙酸甲酯 ( 化合物 B2-f) 之製備
向 4-溴-2-[[(2 S,5 R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡𠯤-2-基]甲基]噻唑 (化合物 B2-e ，3.6 g，10 mmol) 於 ACN (20 mL) 中之溶液中添加鹽酸 (66.6 mL, 0.3 M)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物藉由飽和 NaHCO 3溶液鹼化直至 pH=8。將混合物用 EtOAc（80 mL，六次）萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮，以得到黃色油狀 (2 S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸甲酯 (化合物 B2-f ，3.1 g)。MS 計算值 264.9 (MH +)，實測值 264.9 (MH +)。   
步驟 5 ： (2 S)-3-(4- 溴噻唑 -2- 基 )-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸甲酯 ( 化合物 B2-g) 之製備
向 (2 S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸甲酯 (化合物 B2-f ，3.1 g，11.69 mmol) 於 DCM (40 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (2.9 g, 29.23 mmol) 及 (Boc) 2O (3.8 g, 17.54 mmol)。在 30℃ 攪拌 12 小時後，將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，用於石油醚中之乙酸乙酯 (0~30%) 溶析，以得到黃色油狀 (2 S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙酸甲酯 (化合物 B2-g，3.2 g)。MS 計算值 387(MNa +)，實測值 386.9 (MNa +)。   
步驟 6 ： (2 S)-3-(4- 溴噻唑 -2- 基 )-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸 ( 化合物 B2-h) 之製備
向 (2 S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙酸甲酯 (化合物 B2-g ，3.2 g，8.76 mmol) 於 THF (30 mL)、甲醇 (2 mL) 及水 (10 mL) 中之溶液中添加氫氧化鋰 (0.4 mL, 43.81 mmol)。在 25℃ 攪拌 1 小時後，將反應混合物藉由 1 M HCl 溶液酸化直至 pH=5。將混合物用 EtOAc（40 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮，以得到黃色油狀 (2 S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙酸 (化合物 B2-h ，3.1 g)。MS 計算值 373(MNa +)，實測值 372.9 (MNa +)。   
步驟 7 ： (3 S)-1-[(2 S)-3-(4- 溴噻唑 -2- 基 )-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙醯基 ] 六氫嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯 ( 中間體 B2) 之製備
在 0℃ 向 (2 S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙酸 (化合物 B2-h ，3.1 g，8.83 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中添加 (3S)-六氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯;鹽酸鹽 (化合物 B1-g ，2.4 g，13.24 mmol)、EDCI (3.4 g, 17.65 mmol)、1-羥基苯并三唑 (238.5 mg, 1.77 mmol) 及 NMM (9.92 mL, 88.26 mmol)。在 25℃ 攪拌 1 小時後，將反應混合物用水 (60 mL) 稀釋並用 EtOAc (60 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化且用於石油醚中之乙酸乙酯 (10~30%) 溶析，以得到(3 S)-1-[(2 S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙醯基]六氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯 (中間體 B2 ，2.4 g)。MS 計算值 477(MH +)，實測值 476.9 (MH +)。 中間體 C1 4-[5- 乙炔基 -6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 根據以下流程製備化合物 C1：
步驟 1 ： 4-[5- 溴 -6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 C1-b) 之製備
向 3-溴-5-碘-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶 (化合物 C1-a，660 mg，1.9 mmol，CAS 2641451-76-3，PBWZ170，PharmaBlock (Nanjing) R&D 公司) 及 1-Cbz-哌𠯤 (化合物 C1-b，425.1 mg，1.9 mmol) 於甲苯 (10 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (1.6 g, 4.83 mmol)、( R)-BINAP (60.1 mg, 0.1 mmol) 及乙酸鈀 (II) (43.3 mg, 0.19 mmol)。在 100℃ 於 N 2保護下攪拌 12 小時後，將混合物過濾，且接著將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (EA/PE: 0% 至 50%) 純化，以得到黃色固體狀 4-[5-溴-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 C1-b，740 mg)。MS 計算值 434.1 (MH +)，實測值 434.1 (MH +)。 步驟 2 ： 4-[6- 溴 -[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(2- 三甲基矽烷基乙炔基 )-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 C1-a) 之製備
在氮氣氣氛下，向 4-[5-溴-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 C1-b，33.0 g，75.98 mmol) 於 DMF (1 L) 中之溶液中，添加三甲基矽烷基乙炔 (85.9 mL, 607.83 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(5.3 g, 7.6 mmol)、CuI (1.5 g, 7.6 mmol) 及 TEA (52.9 mL, 379.9 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣三次，然後將其在 100℃ 攪拌 12 小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾，且向濾液中添加 H 2O (3 L)。將反應混合物用 EtOAc (1 L，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 L) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 4-[6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (化合物 C1-c，21.0 g)。MS 計算值 452.2 (MH +)，實測值 452.2 (MH +)。
步驟 3 ： 4-[5- 乙炔基 -6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 中間體 D1) 之製備
在 0℃ 向 4-[6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (化合物 C1-c，31 g，68.6 mmol) 於甲醇 (500 mL) 中之溶液中，添加氟化鉀(8.1 g, 139.8 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 1 h。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析法純化，以得到棕色固體狀 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 ( 中間體 C1，25 g)。MS 計算值 380.2 (MH +)，實測值 380.2 (MH +)。 中間體 C2 4-[5- 乙炔基 -6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 嗎啉
類似於中間體 C1之製備，標題化合物係藉由使用嗎啉代替 1-Cbz-哌𠯤來製備。 中間體 C3 1-[5- 乙炔基 -6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤
類似於中間體 C1之製備，標題化合物係藉由使用 1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤代替 1-Cbz-哌𠯤來製備。 中間體 C4 3- 乙炔基 -2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ] 吡啶
類似於中間體 C1之製備，標題化合物係藉由使用 3-溴-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶 (CAS 2641451-44-5，PBU8238，PharmaBlock (Nanjing) R&D 公司) 代替 4-[5-溴-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 C1-b) 來製備。 中間體 D1 6- 溴 -8- 碘 -1,2,3,4- 四氫喹啉 根據以下流程製備該化合物：
在 0℃ 向 6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉 (化合物 D1-a，40.0 g，188.6 mmol) 於 DMF (1.3 L) 中之溶液中逐份添加 NIS (42.4 g, 188.6 mmol)。在 25℃ 攪拌 2 h 後，將反應混合物倒入水 (4 L) 中並用 EtOAc (2 L，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 L，三次) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由反相層析法純化，以得到棕色膠狀 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1，37 g)。MS 計算值 337.9 (MH +)，實測值 338.0 (MH +)。 中間體 D2 7- 溴 -5- 碘 -3,4- 二氫 -2 H-1,4- 苯并噁 𠯤 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： (2- 胺基 -5- 溴 - 苯基 )4- 甲基苯磺酸酯 ( 化合物 D2-b) 之製備
向 2-胺基-5-溴苯酚 (化合物 D2-a，75.0 g，398.89 mmol) 及 TEA (66.7 mL, 478.67 mmol) 於 DCM (1.5 L) 中之溶液中，添加對甲苯磺醯氯 (83.6 g, 438.78 mmol)。在 25℃ 攪拌 1 h 後，將反應物用飽和NaHCO 3水溶液(400 mL) 及 EtOAc (500 mL) 淬滅。將有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到深棕色固體狀粗產物 (2-胺基-5-溴-苯基) 4-甲基苯磺酸酯 (化合物 D2-b ，146.5 g)，其不經純化即用於下一步。MS 計算值 342 (MH +)，實測值 342 (MH +)。
步驟 2 ： (2- 胺基 -5- 溴 -3- 碘 - 苯基 )4- 甲基苯磺酸酯 ( 化合物 D2-c) 之製備
向 (2-胺基-5-溴-苯基) 4-甲基苯磺酸酯 (化合物 D2-b，146.5 g，428.1 mmol) 於乙醇 (1.5 L) 中之溶液中，添加硫酸銀 (133.5 g, 428.1 mmol) 及碘(108.7 g, 428.1 mmol)。在 25℃ 攪拌 12 小時後，將反應物藉由飽和NaHCO 3水溶液(400 mL) 及 EtOAc (500 mL) 淬滅。將有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到深棕色固體狀 (2-胺基-5-溴-3-碘-苯基) 4-甲基苯磺酸酯 (化合物 D2-c ，210.0 g)，其不經純化直接用於下一步。MS 計算值 467.8 (MH +)，實測值 467.8 (MH +)。
步驟 3 ： 2- 胺基 -5- 溴 -3- 碘 - 苯酚 ( 化合物 D2-d) 之製備
向 (2-胺基-5-溴-3-碘-苯基) 4-甲基苯磺酸酯 (化合物 D2-c，210.0 g，448.62 mmol) 於乙醇 (1.5 L) 及 THF (500 mL) 中之溶液中，添加氫氧化鈉 (62.8 g, 1570.18 mmol)。將混合物加熱至回流 1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物使用 6 N HCl 中和直到 pH = 7，然後用 EtOAc (1 L，兩次) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到殘餘物。將粗產物藉由管柱層析法純化，以得到深棕色固體狀 2-胺基-5-溴-3-碘-苯酚 (化合物 D2-d，120.0 g)。MS 計算值 313.9 (MH +)，實測值 313.9 (MH +)。
步驟 4 ： 7- 溴 -5- 碘 -4 H-1,4- 苯并噁 𠯤 -3- 酮 ( 化合物 D2-e) 之製備
向 2-胺基-5-溴-3-碘-苯酚 (化合物 D2-d，50.0 g，159.28 mmol) 及碳酸鉀 (33.0 g, 238.91 mmol) 於 DMF (2 L) 中之溶液中，添加氯乙醯氯 (19.0 mL, 238.91 mmol)。在 25℃ 攪拌 12 小時後，將反應混合物在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物倒入 H 2O (1 L) 中並用 EtOAc (1 L，三次) 萃取。將有機層用鹽水 (1.5 L，兩次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將粗產物用 MTBE (100 mL) 在 25°C 研磨 30 min。將懸浮液過濾，收集濾餅，以得到深棕色固體狀 7-溴-5-碘-4 H-1,4-苯并噁𠯤-3-酮 (化合物 D2-e，175.0 g)。MS 計算值 353.9 (MH +)，實測值 353.9 (MH +)。
步驟 5 ： 7- 溴 -5- 碘 -3,4- 二氫 -2 H-1,4- 苯并噁 𠯤 ( 中間體 D2) 之製備
在 0°C 向 7-溴-5-碘-4 H-1,4-苯并噁𠯤-3-酮 (化合物 D2-e，20.0 g，56.51 mmol) 於 THF (500 mL) 中在 N 2氣氛下之攪拌溶液中，添加硼烷四氫呋喃錯合物溶液 (113.0 mL, 113.01 mmol)。在 80℃ 攪拌 1 h，將混合物冷卻至室溫，然後添加 MeOH (100 mL)。將混合物倒入 H 2O (100 mL)，用 EtOAc (200 mL，三次) 萃取。將有機層用鹽水 (100 mL，兩次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將粗產物藉由管柱層析法純化，以得到粉紅色固體狀 7-溴-5-碘-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D2 ，17.6 g)。MS 計算值 340.0 (MH +)，實測值 340.0(MH +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ= 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.07 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H)。 中間體 D3 6- 溴 -3,3- 二氟 -8- 碘 -2,4- 二氫 -1 H- 喹啉 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： 3,3- 二氟 -1 H- 喹啉 -2,4- 二酮 ( 化合物 D3-b) 之製備
在 0℃ 向 1 H-喹啉-2,4-二酮 (化合物 D3-a，8.0 g，49.64 mmol) 及碳酸鉀 (13.7 g, 99.28 mmol) 於 ACN (160 mL) 及水 (80 mL) 中之溶液中，添加 Selectfluor (40.0 g, 112.91 mmol)。在 25℃ 攪拌 1 h 後，將反應混合物 在真空中濃縮且將殘留物過濾。將濾液添加至水 (1 L) 中。將所得混合物用 EtOAc (400 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (400 mL，兩次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 3,3-二氟-1 H-喹啉-2,4-二酮 (化合物 D3-b，46.0 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ= 9.77 (s, 1H), 8.22 - 7.94 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 3,3- 二氟 -2,4- 二氫 -1 H- 喹啉 -4- 醇 ( 化合物 D3-c) 之製備
在 0℃ 向 3,3-二氟-1 H-喹啉-2,4-二酮 (化合物 D3-b，69.0 g，350.01 mmol) 於THF (700 mL) 中之溶液中，添加硼烷-四氫呋喃錯合物 (700.0 mL, 700.0 mmol)。在 25℃ 攪拌 16 小時後，將反應在 0℃ 用 MeOH (500 mL) 逐滴淬滅，然後 在真空中濃縮，以得到黃色油狀 3,3-二氟-2,4-二氫-1 H-喹啉-4-醇 (化合物 D3-c，64.8 g)。MS 計算值 185.1 (MH +)，實測值 168.0 (M-OH+H +)。
步驟 3 ： 3,3- 二氟 -2,4- 二氫 -1 H- 喹啉 ( 化合物 D3-d) 之製備
在 0℃ 向 3,3-二氟-2,4-二氫-1 H-喹啉-4-醇 (化合物 D3-c，64.8 g，349.95 mmol) 於 Et 3SiH (206.8 mL, 1.29 mol) 中之溶液中，添加 TFA (405.4 mL, 5.26 mol)。在 25℃ 攪拌 16 小時後，將反應混合物 在真空中濃縮並藉由添加飽和NaHCO 3水溶液調整為 pH=8，用 EtOAc (1 L，兩次) 萃取。將合併之有機層藉由鹽水 (1.6 L) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 3,3-二氟-2,4-二氫-1 H-喹啉 (化合物 D3-d，45.0 g)。MS 計算值 170.1 (MH +)，實測值 170.0 (MH +)。
步驟 4 ： 6- 溴 -3,3- 二氟 -2,4- 二氫 -1 H- 喹啉 ( 化合物 D3-e) 之製備
在 0℃ 向 3,3-二氟-2,4-二氫-1 H-喹啉 (化合物 D3-d，50.0 g，295.56 mmol) 於 DMF (800 mL) 中之溶液中，添加 NBS (50.0 g, 280.92 mmol)。在 0℃ 攪拌 1 h 後，將混合物倒入水 (1200 mL) 中且將所得混合物 EtOAc (800 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (1 L，三次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮，將其藉由管柱層析法純化以得到黃色固體狀 6-溴-3,3-二氟-2,4-二氫-1 H-喹啉 (化合物 D3-e，57.0 g)。MS 計算值 248.0 (MH +)，實測值 247.9 (MH +)。
步驟 5 ： 6- 溴 -3,3- 二氟 -8- 碘 -2,4- 二氫 -1 H- 喹啉 ( 中間體 D3) 之製備
在 0℃ 向 6-溴-3,3-二氟-2,4-二氫-1 H-喹啉 (化合物 D3-e，49.0 g，197.52 mmol) 於 DMF (700 mL) 中之溶液中，添加 NIS (48.9 g, 217.28 mmol)。在 0℃ 攪拌 5 小時後，將反應混合物倒入水 (1.2 L) 中，且將所得混合物用 EtOAc (650 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (1 L，三次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到白色固體狀 6-溴-3,3-二氟-8-碘-2,4-二氫-1 H-喹啉 (中間體 D3，68.0 g)。MS 計算值 373.9 (MH +)，實測值 373.9 (MH +)。 中間體 D4 7- 溴 -5- 碘 -2,2- 二甲基 -3,4- 二氫 -1,4- 苯并噁 𠯤
類似於中間體 D2之製備，標題化合物係藉由使用 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯代替氯乙醯氯來製備。 中間體 D5 7- 溴 -5- 碘 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -2 H-1,4- 苯并噁 𠯤 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： 7- 溴 -5- 碘 -3- 甲基 -2H-1,4- 苯并噁 𠯤 ( 化合物 D5-a) 之製備
向 2-胺基-5-溴-3-碘-苯酚 (化合物 D2-d，18 g，57.34 mmol) 於丙酮 (300 mL) 中之溶液中，添加碳酸鉀 (15.8 g, 114.68 mmol) 及氯丙酮 (10.6 g, 114.68 mmol)。在 25℃ 攪拌 18 小時後，將反應混合物倒入 EtOAc (200 mL)/水 (400 mL) 中，並分離各層。將水相用 EtOAc（200 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由快速層析法純化，以得到淺棕色固體狀 7-溴-5-碘-3-甲基-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (化合物 D5-a，20 g)。MS 計算值 351.9 (MH +)，實測值 351.9 (MH +)。
步驟 2 ： 7- 溴 -5- 碘 -3- 甲基 -3,4- 二氫 -2 H-1,4- 苯并噁 𠯤 ( 中間體 D5) 之製備
向 7-溴-5-碘-3-甲基-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (化合物 D5-a，20.0 g，60 mmol) 於 TFA (1 L, 12.98 mmol) 中在溶液中，添加氰基硼氫化鈉 (17 g, 270 mmol)，然後在 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物緩慢添加至 NaOH 水溶液(150 mL, 2M) 中，然後用 EtOAc (100 mL，兩次) 萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以得到棕色黏稠油狀 7-溴-5-碘-3-甲基-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D5 ，14.6 g)。MS 計算值 353.9 (MH +)，實測值 353.9 (MH +)。 中間體 D6 9- 溴 -7- 碘 -3,4,5,6- 四氫 -2 H-1,6- 苯并噁吖辛因 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： N -(4- 溴 -2- 羥基 - 苯基 ) 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 D6-b) 之製備
向 2-胺基-5-溴苯酚 (化合物 D6-a，15.0 g，79.77 mmol) 於無水 DCM (80 mL) 中之溶液中，添加 (Boc) 2O (26.1g, 119.67 mmol) 及 TEA (22.2 mL, 159.57 mmol)。在 25℃ 攪拌 15 小時後，將 EtOAc (450 mL) 及水 (450 mL) 添加至反應中。分離各層，且將水相用 EtOAc (450 mL，兩次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 N-(4-溴-2-羥基-苯基)胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 D6-b，11.85 g)。MS 計算值 288.0 (MH +)，實測值 231.6 (M-C 4H 8+H +)。
步驟 2 ： N -[4- 溴 -2-[3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 丙氧基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 三級 - 丁酯 ( 化合物 D6-d) 之製備
於 25℃ 向 N-(4-溴-2-羥基-苯基)胺基甲酸 三級-丁酯 (化合物 D6-b ，10.0 g，34.71 mmol) 於無水 DMF (150 mL) 中之溶液中，添加 2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊環 (化合物 D6-c ，13.5 g，69.44 mmol) 及 TEA (14.51 mL, 104.12 mmol)。然後將混合物加熱至 90℃ 並再攪拌 15 小時。反應完成後，將 EtOAc (300 mL) 及水 (200 mL) 添加至先前的混合物中並分離各層。將水相用 EtOAc（250 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色油狀 N-[4-溴-2-[3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙氧基]苯基]胺基甲酸 三級-丁酯 (化合物 D6-d，12.6 g)。MS 計算值 402.0 (MH +)，實測值 423.8 (MNa +)。
步驟 3 ： 9- 溴 -3,4,5,6- 四氫 -2 H-1,6- 苯并噁吖辛因 ( 化合物 D6-e) 之製備
在 0℃ 於氮氣氛下向 N-[4-溴-2-[3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙氧基]苯基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 D6-d，7.1 g，17.65 mmol) 於 DCM (500 mL) 中之溶液中，歷時 5 min 藉由注射器逐滴添加 TFA (125 mL)。在 25℃ 攪拌 1 h 後，將三乙基矽烷 (10.3 g, 88.25 mmol) 添加至反應中，然後在 25℃ 再攪拌 4 小時。反應完成後，將混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物。將 EtOAc (500 mL) 及飽和NaHCO 3水溶液 (500 mL) 添加至殘餘物中，且分離各層。將水相用 EtOAc（500 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (400 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到橙色固體狀 9-溴-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6-苯并噁吖辛因 (化合物 D6-e，2.9 g)。MS 計算值 242.0 (MH +)，實測值 242.0 (MH +)。
步驟 4 ： 9- 溴 -7- 碘 -3,4,5,6- 四氫 -2 H-1,6- 苯并噁吖辛因 ( 中間體 D6) 之製備
向 9-溴-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6-苯并噁吖辛因 (化合物 D6-e，2.8 g，11.56 mmol) 於乙酸 (100 mL) 中之溶液中，緩慢添加 NIS (3.9 g, 17.35 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 15 小時。在反應完成後，將混合物 在真空中濃縮。將殘餘物藉由反相層析法純化，以得到棕色固體狀 9-溴-7-碘-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6-苯并噁吖辛因 (中間體 D6，1.2 g)。MS 計算值 367.9 (MH +)，實測值 367.9 (MH +)。 中間體 D7 8- 溴 -6- 碘 -2,3,4,5- 四氫 -1,5- 苯并氧雜吖庚因
類似於中間體 D6之製備，標題化合物係藉由使用 2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環代替 2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊環 (化合物 D6-c)來製備。 中間體 D8 6- 溴 -8- 碘 -3,3- 二甲基 -2,4- 二氫 -1 H- 喹啉
類似於中間體 D1之製備，標題化合物係藉由使用 6-溴-3.3-二甲基-2,4-二氫-1 H-喹啉代替 6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉 (化合物 D1-a) 來製備。 中間體 E (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： 4-[5-[2-(6- 溴 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -8- 基 ) 乙炔基 ]-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E1) 之製備。
向 4-[6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (中間體 C1，26.1 g，68.8 mmol) 於 DMF (400 mL) 中之溶液中，添加 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1，23.3 g，68.8 mmol)、TEA (47.9 mL, 343.92 mmol)、CuI (0.3 mL, 6.88 mmol) 及 Pd(PPh 3) 2Cl 2(4.8 g, 6.88 mmol)。將反應混合物脫氣並用氮氣吹掃三次，接著將其在 25℃ 攪拌 12 小時。反應完成後，將反應混合物倒入水 (1.4 L) 中，並用 EtOAc (800 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (800 mL，四次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 4-[5-[2-(6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙炔基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (化合物 E1，30.0 g)。MS 計算值 589.2 (MH +)，實測值 589.2(MH +)。
步驟 2 ： 4-[5-(6- 溴 -1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4,6,8(12)- 四烯 -2- 基 )-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E2) 之製備
向 4-[5-[2-(6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基)乙炔基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E1，27.0 g，45.8 mmol) 於 DMF (270 mL) 中之溶液中，以一份添加 PdCl 2(1.6 g, 9.16 mmol)。將反應混合物在真空下脫氣，用氮氣閃蒸三次，然後加熱至 70℃ 持續 16 小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水 (800 mL) 中，並用 EtOAc (300 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 mL，三次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 4-[5-(6-溴-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E2，19.2 g)。MS 計算值 589.2 (MH +)，實測值 589.2 (MH +)。
步驟 3 ： 4-[5-(6- 溴 -3- 甲醯基 -1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4,6,8(12)- 四烯 -2- 基 )-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E3) 之製備。
在 0℃ 將三氯氧化磷 (30.4 mL, 325.69 mmol) 緩慢滴加至 DMF (350 mL) 中。在 0℃ 攪拌 0.5 h 後，在 0℃ 向反應混合物中逐滴添加 4-[5-(6-溴-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E2 ，19.2 g，32.57 mmol) 於 DMF (150 mL) 中之溶液。將反應混合物加熱至 45℃，然後再攪拌 1 h。將反應用飽和NaHCO 3水溶液 (1.5 L) 淬滅，用 EtOAc (500 mL，三次) 萃取。將有機相用鹽水 (500 mL，三次) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 4-[5-(6-溴-3-甲醯基-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E3，14.6 g)。MS 計算值 616.9 (MH +)，實測值 617.2 (MH +)。
步驟 4 ： 4-[5-[6- 溴 -3-(1- 羥基 -3- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧 - 丙基 )-1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4,6,8(12)- 四烯 -2- 基 ]-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E4) 之製備
在 -70°C 於氮氣氣氛下向異丁酸甲酯 (13.4 g, 131.17 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中逐滴添加 LDA (65.58 mL, 131.17 mmol)。攪拌 0.5 h 後，在 -70℃ 向反應混合物中逐滴添加 4-[5-(6-溴-3-甲醯基-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (化合物 E3，13.5 g，21.86 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液。然後將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 1 h。反應完成後，將混合物用飽和NH 4Cl (600 mL) 水溶液淬滅並用 EtOAc (200 mL，三次) 萃取。將有機相用鹽水 (500 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色膠狀 4-[5-[6-溴-3-(1-羥基-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E4，14.01 g)。MS 計算值 719.3 (MH +)，實測值 719.2 (MH +)。
步驟 5 ： 4-[5-[6- 溴 -3-(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧 - 丙基 )-1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4,6,8(12)- 四烯 -2- 基 ]-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E5) 之製備
在 0℃ 向 4-[5-(6-溴-3-甲醯基-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E4，14.0 g，19.45 mmol) 及 Et 3SiH (18.1 g, 155.63 mmol) 於 DCM (280 mL) 中之溶液中，添加 TFA (57.8 mL, 778.15 mmol)。在 25℃ 攪拌 12 小時後，將反應混合物在真空下濃縮，以得到殘餘物，將其用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，直至 pH＝9 並用EtOAc (300 mL，三次) 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱純化，以得到黃色膠狀 4-[5-[6-溴-3-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E5，14 g)。MS 計算值 703.2 (MH +)，實測值 703.2 (MH +)。
步驟 6 ： 4-[(5 M)-5-[6- 溴 -3-(3- 羥基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )-1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4,6,8(12)- 四烯 -2- 基 ]-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E6) 之製備
在 0℃ 於 N 2下向 4-[5-[6-溴-3-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (化合物 E5，14.0 g，19.9 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中，逐滴添加硼氫化鋰 (99.48 mL, 198.96 mmol)。在 20℃ 攪拌 15 小時後，將反應藉由飽和NH 4Cl 水溶液(600 mL) 在 0℃ 淬滅且將所得混合物用EtOAc (100 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL)洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 4-[(5 M)-5-[6-溴-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E6，7 g，更快溶析)。MS 計算值 675.3 (MH +)，實測值 675.2 (MH +)。
步驟 7 ： 4-[(5 M)-5-[3-(3- 羥基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4(12),5,7- 四烯 -2- 基 ]-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E7) 之製備
向 4-[(5 M)-5-[6-溴-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E6，7.0 g，10.36 mmol) 及雙(頻哪醇)二硼 (3.95 g, 15.54 mmol) 於甲苯 (140 mL) 中之溶液中，添加 KOAc (2.56 g, 26.05 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(760.87 mg, 1.04 mmol)。將混合物脫氣，用氮氣吹掃三次，並在 75℃ 攪拌 16 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 4-[(5 M)-5-[3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E7，7.3 g)。MS 計算值 723.4 (MH +)，測量值 723.4 (MH +)。
步驟 8 ： (3 S)-1-[(2 S)-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4- 苄氧基羰基哌 𠯤 -1- 基 )-2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-3-(3- 羥基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )-1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4(12),5,7- 四烯 -6- 基 ] 噻唑 -2- 基 ]-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )- 丙醯基 ] 六氫嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯 ( 化合物 E8) 之製備
向 4-[(5 M)-5-[3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (化合物 E7，6.8 g，9.41 mmol) 及 (3 S)-1-[(2 S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙醯基]六氫噠𠯤-3-甲酸甲酯 (中間體 B2，4.94 g，10.35 mmol) 於甲苯 (90 mL)/1,4-二噁烷 (30 mL) /水 (30mL) 中之溶液中，以一份添加 K 3PO 4(5.0 g, 23.52 mmol) 及 Pd(dtbpf)Cl 2(613.2 mg, 0.94 mmol)。將混合物脫氣，用氮氣吹掃三次，然後在 70℃ 攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，且將濾液在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以得到黃色固體狀 (3 S)-1-[(2 S)-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4-苄氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4(12),5,7-四烯-6-基]噻唑-2-基]-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-丙醯基]六氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯 (化合物 E8，8.1 g)。MS 計算值 993.7 (MH +)，實測值 993.7 (MH +)。
步驟 9 ： (3 S)-1-[(2 S)-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4- 苄氧基羰基哌 𠯤 -1- 基 )-2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-3-(3- 羥基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )-1- 氮雜三環 [6.3.1.0 4,12] 十二烷 -2,4(12),5,7- 四烯 -6- 基 ] 噻唑 -2- 基 ]-2-( 三級 丁氧基羰基胺基 )- 丙醯基 ] 六氫嗒 𠯤 -3- 羧酸 ( 化合物 E9) 之製備
向 (3 S)-1-[(2 S)-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4-苄氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4(12),5,7-四烯-6-基]噻唑-2-基]-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-丙醯基]六氫嗒𠯤-3-甲酸甲酯 (化合物 E8，8.1 g，8.16 mmol) 於 DCE (160 mL) 中之混合物中，以一份添加三甲基氫氧化錫 (5.9 g, 32.62 mmol)。在 60℃ 攪拌 16 小時後，將反應混合物倒入水 (200 mL) 中，並用 EtOAc (100 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到棕色固體狀 (3 S)-1-[(2 S)-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4-苄氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4(12),5,7-四烯-6-基]噻唑-2-基]-2-( 三級丁氧基羰基胺基)-丙醯基]六氫嗒𠯤-3-羧酸 (化合物 E9，7.9 g)。MS 計算值 979.5 (MH +)，實測值 979.5 (MH +)。
步驟 10 ： 4-[(5 M)-5-[(7 S,13 S)-7-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -20- 基 ]-6-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸苄酯 ( 化合物 E10) 之製備
在 0℃ 向 (3 S)-1-[(2 S)-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4-苄氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-3-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-氮雜三環[6.3.1.0 4,12]十二烷-2,4(12),5,7-四烯-6-基]噻唑-2-基]-2-( 三級丁氧基羰基胺基)丙醯基]六氫嗒𠯤-3-羧酸 (化合物 E9，6.8 g，6.94 mmol) 於 DCM (700 mL) 中之溶液中，添加 DIEA (24.2 mL, 138.89 mmol)、EDCI (19.97 g, 104.17 mmol) 及 HOBt (2.35 g, 17.36 mmol)。在 30℃ 攪拌 15 小時後，將反應混合物倒入水 (500 mL)中，並用 EtOAc (300 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (300 mL) 洗滌、經 Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱純化，以得到黃色固體狀 4-[(5 M)-5-[(7 S,13 S)-7-( 三級丁氧基羰基胺基)-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-20-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E10，5.6 g)。MS 計算值 961.5 (MH +)，實測值 961.5 (MH +)。
步驟 11 ： N -[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 E11) 之製備
在氮氣氣氛下向 4-[(5 M)-5-[(7 S,13 S)-7-( 三級丁氧基羰基胺基)-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-20-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E10，5.6 g，5.83 mmol) 及甲醛 (1.89 g, 23.3 mmol) 於甲醇 (150 mL) 中之溶液中，添加活性碳載 Pd(OH) 2(3.0 g, 2.91 mmol)。將反應混合物脫氣並用 H 2吹掃三次，然後將其於 35℃ 在 H 2(15psi) 下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮以得到殘餘物。向殘餘物添加 EtOAc (50 mL) 及水 (50 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc（50 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (60 mL) 洗滌、經 Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到黃色固體狀 N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 E11，3.9 g)，其不經進一步純化即用於下一步。MS 計算值 841.5 (MH +)，實測值 841.4 (MH +)。
步驟 12 ： (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮 ( 中間體 E) 之製備
向 N-[(7 S,13 S)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 E11，3.9 g，4.6 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之溶液中，以一份添加 TFA (15.0 mL)。在 25℃ 攪拌 1 h後，將混合物倒入水 (100 mL) 中並用 EtOAc (200 mL) 萃取。將有機相用水 (50 mL，兩次) 洗滌。將合併之水相用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，直至 pH = 9 並用 EtOAc (100 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌啶-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E，2.95 g)。MS 計算值 741.5 (MH +)，實測值 741.4 (MH +)。 中間體 F (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似於中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]嗎啉 (中間體 C2) 代替 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (中間體 C1) 來製備。 中間體 G (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： N -[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 G1) 之製備
在氮氣氣氛下向 4-[(5 M)-5-[(7 S,13 S)-7-( 三級丁氧基羰基胺基)-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-20-基]-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (化合物 E10，400.0 mg，0.42 mmol) 於 EtOAc (8 mL) 中之溶液中，添加活性碳載 Pd/C (200.0 mg)。將混合物脫氣並用 H 2吹掃三次，然後於 25℃ 在 H 2(15psi) 下攪拌 48 小時。將反應混合物過濾且將濾液在真空下濃縮，以得到灰白色固體狀 N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-哌𠯤-1-基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 G1，320.0 mg)，其不經進一步純化即用於下一步。MS 計算值 827.6 (MH +)，實測值 827.4 (MH +)。
步驟 2 ： N -[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 G2) 之製備。
向 N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-哌𠯤-1-基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 G1，290.0 mg，0.35 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液中，添加 TEA (0.15 mL, 1.05 mmol) 及 CF 3CH 2OTf (162.8 mg, 0.7 mmol)。在 60℃ 攪拌 15 小時後，將反應混合物在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱純化，以得到白色固體狀 N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 G2，230.0 mg)。MS 計算值 909.4 (MH +)，實測值 909.4 (MH +)。
步驟 3 ： (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮 ( 中間體 G) 之製備。
向 N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 G2，230.0 mg，0.25 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中，添加 TFA (2 mL)。在 20℃ 攪拌 1 h 後，將飽和NaHCO 3水溶液 (40 mL) 添加到反應混合物中，並將其用 EtOAc (50 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，加以過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到黃色固體狀 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G，200.0 mg)，其不經進一步純化即用於下一步。MS 計算值 809.4 (MH +)，實測值 809.4 (MH +)。 中間體 H (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似於中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 7-溴-5-碘-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D2) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 來製備。 中間體 I (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似於中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]嗎啉 (中間體 C2) 及 7-溴-5-碘-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D2)代替 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸芐酯 (中間體 C1)及 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 來製備。 中間體 J (7 S,13 S)-7- 胺基 -23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似於中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 6-溴-3,3-二氟-8-碘-2,4-二氫-1 H-喹啉 (中間體 D3) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 來製備。 中間體 K (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17,23,23- 四甲基 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 7-溴-5-碘-2,2-二甲基-3,4-二氫-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D4) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]嗎啉 (中間體 C2) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (中間體 C1) 來製備。 中間體 L (7 S,13 S,22 S)-7- 胺基 -20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17,22- 三甲基 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 7-溴-5-碘-3-甲基-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D5) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]嗎啉 (中間體 C2) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (中間體 C1) 來製備。 中間體 M (7 S,13 S)-7- 胺基 -23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 6-溴-3,3-二氟-8-碘-2,4-二氫-1 H-喹啉 (中間體 D3) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]嗎啉 (中間體 C2) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (中間體 C1) 來製備。 中間體 N (20 S,26 S)-26- 胺基 -30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -19,25- 二酮 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： N -[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ] 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 N-b) 之製備
向 N-[(20 S,26 S)-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-30-三異丙基矽烷基氧基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 N-a，16.0 mg，0.02 mmol) 於 THF (4 mL) 中之溶液中，添加 TBAF (20 µL，0.02 mmol，1M 於 THF 中)。在 0℃ 攪拌 0.5 h 後，將混合物 在真空中濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物倒入水 (10 mL) 中，並用 EtOAc (8 mL，三次) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到黃色油狀 N-[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 N-b，12.0 mg)，其不經純化即用於下一步。MS 計算值 782.4 (MH +)，實測值 782.4 (MH +)。
步驟 2 ： (20 S,26 S)-26- 胺基 -30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -19,25- 二酮 ( 中間體 N) 之製備
向 N-[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 N-b，12 mg，0.015 mmol) 於 DCM (2.5 mL) 中之溶液中，添加 TFA (0.5 mL)。將混合物在 20℃ 攪拌 1.5 小時。在反應完成後，將混合物 在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由反相層析法純化，以得到黃色固體狀 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)，10.0 mg)。MS 計算值 682.4 (MH +)，實測值 682.4 (MH +)。
類似化合物 E10之製備，標題化合物 N-a係藉由使用 9-溴-7-碘-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6-苯并噁吖辛因 (中間體 D6) 及 3-乙炔基-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶 (中間體 C4) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 及 4-[5-乙炔基-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸苄酯 (中間體 C1) 來製備。 中間體 O (19 S,25 S)-25- 胺基 -29- 羥基 -(12 M)-12-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-15,15- 二甲基 -7,17- 二氧雜 -11,23,32- 三氮雜六環 [25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11] 三十三基 -1(30),2,4,6(33),12,27(31),28- 七烯 -18,24- 二酮
類似於中間體 N之製備，標題化合物係藉由使用 8-溴-6-碘-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧雜吖庚因 (中間體 D7) 代替 9-溴-7-碘-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6--苯并噁吖辛因 (中間體 D6) 來製備。 中間體 P (18 S,24 S)-24- 胺基 -28- 羥基 -(11 M)-11-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-14,14- 二甲基 -16- 氧雜 -10,22,31- 三氮雜六環 [24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10] 三十二基 -1(29),2,4,6(32),11,26(30),27- 七烯 -17,23- 二酮
類似於中間體 N之製備，標題化合物係藉由使用 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 代替和 9-溴-7-碘-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6-苯并噁吖辛因 (中間體 D6) 來製備。 中間體 Q (18 S,24 S)-24- 胺基 -28- 羥基 -(11 M)-11-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-14,14- 二甲基 -7,16- 二氧雜 -10,22,31- 三氮雜六環 [24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10] 三十二基 -1(29),2,4,6(32),11,26(30),27- 七烯 -17,23- 二酮
類似中間體 N之製備，標題化合物係藉由使用 7-溴-5-碘-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁𠯤 (中間體 D2) 代替 9-溴-7-碘-3,4,5,6-四氫-2 H-1,6-苯并噁吖辛因 (中間體 D6) 來製備。 中間體 R (7 S,13 S)-7- 胺基 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17,23,23- 四甲基 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 十一烷 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -8,14- 二酮
類似於中間體 E之製備，標題化合物係藉由使用 6-溴-8-碘-3,3-二甲基-2,4-二氫-1 H-喹啉 (中間體 D8) 代替 6-溴-8-碘-1,2,3,4-四氫喹啉 (中間體 D1) 來製備。 實例 1 (3 S)-1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺 根據以下流程製備該化合物：
步驟 2 ： N -[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ] 胺基甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 1c) 之製備
向 DIEA (70 µL, 0.41 mmol, 3.0 eq) 及 Boc- N-Me-Val-OH (化合物 1b，30.4 mg，0.15 mmol) 於 DMF (2.5 mL) 中之溶液中，添加 HATU (63.1 mg, 0.17 mmol)。攪拌 10 min 後，向反應混合物中添加 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)(110.0 mg, 0.14 mmol) 於 DMF (2.5 mL) 中之溶液。將所得混合物在 20℃ 攪拌 2 h。反應完成後，將反應混合物藉由製備型 HPLC 純化，以得到黃色固體狀 N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-胺基甲酸 三級丁基酯 (化合物 1c，115 mg)。MS 計算值 895.5 (MH +)，實測值 895.5 (MH +)。
步驟 2 ： (2 S)- N-[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ]-3- 甲基 -2-( 甲基胺基 ) 丁醯胺 ( 化合物 1d) 之製備
在 0℃ 向 N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 1c，115 mg，0.13 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中，添加 TFA (2.0 mL, 2 mmol)。在 20℃ 攪拌 1 h 後，將反應混合物 在真空中濃縮，並用飽和NaHCO 3(10 mL) 稀釋，用 EtOAc (20 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 (2 S)- N-[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺 (化合物 1d，95.0 mg)。MS 計算值 795.4 (MH +)，實測值 795.4 (MH +)。
步驟 3 ： (3 S)-3-[[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ] 胺基甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- 甲基 - 胺基甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 胺基甲酸 三級丁酯 ( 化合物 1f) 之製備
向 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e，59.6 mg，0.28 mmol)、DIEA (0.1 mL, 0.55 mmol) 及 HATU (115.75 mg, 0.3 mmol) 於 DMF (2 mL) 中之溶液中，添加 (2 S)- N-[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺 (化合物 1d ，110.0 mg，0.14 mmol)。在 20℃ 攪拌 1 h 後，將反應混合物在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由反相層析法純化，以得到黃色固體狀 (3 S)-3-[[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲醯基]-2-甲基-丙基]-甲基-胺基甲醯基]吡咯啶-1-胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 1f，95.0 mg)。MS 計算值 992.5 (MH +)，實測值 892.5 (M-Boc+H +)。
步驟 4 ： (3 S)- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ] 胺基甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 1g) 之製備
向 (3 S)-3-[[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲醯基]-2-甲基-丙基]-甲基-胺基甲醯基]吡咯啶-1-胺基甲酸 三級丁酯 (化合物 1f ，95.0 mg，0.1 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中，添加 TFA (2.0 mL, 11.48 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 0.5 h。將混合物 在真空中濃縮並用飽和 NaHCO 3(10 mL) 稀釋，用 EtOAc (20 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 (3 S)- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺 (化合物 1g，65.0 mg)。MS 計算值 892.5 (MH +)，實測值 446.9 (M/2+H +)。
步驟 5 ： (3 S)-1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30- 羥基 -(13 M)-13-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-16,16- 二甲基 -19,25- 二側氧 -7,18- 二氧雜 -12,24,33- 三氮雜六環 [26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12] 三十四基 -1(31),2,4,6(34),13,28(32),29- 七烯 -26- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 1) 之製備
在 0℃ 向 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h, 13.8 mg, 0.12 mmol)、(3 S)- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺基甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺 (化合物 1g，55.0 mg，0.06 mmol) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中，添加 DIEA (30 µL, 0.18 mmol) 及 HATU (52.7 mg, 0.14 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 2 h。將 EtOAc (20 mL) 及水 (20 mL) 添加至反應混合物中並分離各層。將水相用 EtOAc（10 mL，兩次）萃取。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，以得到黃色固體狀 (3 S)-1-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]- N-[(1 S)-1-[[(20 S,26 S)-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-26-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]- N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺 (實例 1，15.9 mg)。MS 計算值 986.5 (MH +)，實測值 986.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.76 - 6.26 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 5H), 1.54 - 1.50 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 2H) 1.38 - 1.26 (m, 5H), 1.09 - 1.00 (m, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 5H), 0.88 - 0.86 (m, 2H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 3H)。 實例 2 (3 S)-1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(19 S,25 S)-29- 羥基 -(12 M)-12-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-15,15- 二甲基 -18,24- 二側氧 -7,17- 二氧雜 -11,23,32- 三氮雜六環 [25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11] 三十三基 -1(30),2,4,6(33),12,27(31),28- 七烯 -25- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (19 S,25 S)-25-胺基-29-羥基-(12 M)-12-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-15,15-二甲基-7,17-二氧雜-11,23,32-三氮雜六環[25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11]三十三基-1(30),2,4,6(33),12,27(31),28-七烯-18,24-二酮 (中間體 O) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 來製備。獲得黃色固體狀實例 2(15.9 mg)。MS 計算值 972.4 (MH +)，實測值 972.4 (MH +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.89 - 8.79 (m, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.71 (m, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 5.66 - 5.53 (m, 1H), 4.72 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.38 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 5H), 0.99 - 0.90 (m, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 6H), 0.76 - 0.63 (m, 3H)。 實例 3 1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(19 S,25 S)-29- 羥基 -(12 M)-12-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-15,15- 二甲基 -18,24- 二側氧 -7,17- 二氮雜 -11,23,32- 三氮卓六環 [25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11] 三十三基 -1(30),2,4,6(33),12,27(31),28- 七烯 -25- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (19 S,25 S)-25-胺基-29-羥基-(12 M)-12-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-15,15-二甲基-7,17-二氧雜-11,23,32-三氮雜六環[25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11]三十三基-1(30),2,4,6(33),12,27(31),28-七烯-18,24-二酮 (中間體 O) 及 1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 3(2.4 mg)。MS 計算值 1004.4 (MH +)，實測值 1004.5 (MH +)。 實例 4 (3 S)-1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(18 S,24 S)-28- 羥基 -(11 M)-11-[(3 R)-2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-2,3- 二氫吡啶 -3- 基 ]-14,14- 二甲基 -17,23- 二側氧 -16- 氧雜 -10,22,31- 三氮雜六環 [24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10] 三十二基 -1(29),2,4,6(32),11,26(30),27- 七烯 -24- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 醯基
類似於實例 1 之製備，標題化合物係藉由使用 (18 S,24 S)-24-胺基-28-羥基-(11 M)-11-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-14,14-二甲基-16-氧雜-10,22,31-三氮雜六環[24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10]三十二基-1(29),2,4,6(32),11,26(30),27-七烯-17,23-二酮 (中間體 P) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 4(10.9 mg)。MS 計算值 956.4 (MH +)，實測值 956.4 (MH +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.32 - 8.15 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.37 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 6.59 - 6.42 (m, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 3.99 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 5H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 6H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 0.72 (m, 12H)。 實例 5 (3 S)-1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(18 S,24 S)-28- 羥基 -(11 M)-11-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-3- 吡啶基 ]-14,14- 二甲基 -17,23- 二側氧 -7,16- 二氧雜 -10,22,31- 三氮雜六環 [24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10] 三十二基 -1(29),2,4,6(32),11,26(30),27- 七烯 -24- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (18 S,24 S)-24-胺基-28-羥基-(11 M)-11-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-14,14-二甲基-7,16-二氧雜-10,22,31-三氮雜六環[24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10]三十二基-1(29),2,4,6(32),11,26(30),27-七烯-17,23-二酮 (中間體 Q)代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 來製備。獲得呈白色固體之實例 5(10.3 mg)。MS 計算值 958.4 (MH +)，實測值 958.4 (MH +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.78 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 3H), 6.64 - 6.43 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 4H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.0Hz, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 3H), 0.56 - 0.68 (m, 3H)。 實例 6 (3 S)-1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 來製備。獲得黃色固體狀實例 6(11.5 mg)。MS 計算值 1045.5 (MH +)，實測值 1045.5 (MH +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 6.94 - 6.72 (m, 1H), 5.83 - 5.55 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 5H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 3.00 - 2.96 (m, 4H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.14 (m, 7H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.01 - 0.92 (m, 6H), 0.89 - 0.84 (m, 3H), 0.60 - 0.50 (m, 3H)。 實例 7 (2 S)-2-[2-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺 根據以下流程製備該化合物：
步驟 1 ： 6-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 7a) 之製備
向 (2 S)-2-(2- 三級丁氧基羰基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-3-甲基-丁酸 (中間體 A1，50.0 mg，0.15 mmol) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中，添加 DIEA (110 µL, 0.62 mmol)、HATU (60.0 mg, 0.16 mmol) 及 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G，50.0 mg，0.06 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 h。將反應混合物倒入水 (40 mL) 中並用 EtOAc (20 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL，三次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析法純化，以得到灰白色固體狀 6-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺基甲醯基]-2-甲基-丙基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸 三級丁酯 (化合物 7a，50.0 mg)。MS 計算值 1117.5 (MH +)，實測值 1117.5 (MH +)。
步驟 2 ： (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 -2-(5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 丁醯胺 ( 化合物 7b) 之製備
向 6-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸 三級丁酯 (化合物 7a，50.0 mg，0.04 mmol) 於 DCM (0.5 mL) 中之溶液中，添加 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)，且將混合物在 25℃ 攪拌 1 h。反應完成後，將飽和NaHCO 3水溶液(40 mL) 添加至反應混合物中，且將混合物用 EtOAc (30 mL，三次) 萃取。將合併之有機層藉由鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到灰白色固體狀 (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺 (化合物 7b，45.0 mg)，其不經進一步純化即用於下一步。MS 計算值 1017.5 (MH +)，實測值 1017.7 (MH +)。
步驟 3 ： (2 S)-2-[2-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺 ( 實例 7) 之製備
向 (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺 (化合物 7b，45.0 mg，0.04 mmol) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中，添加 DIEA (80 µL, 0.46 mmol)、(2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h，26.3 mg，0.23 mmol) 及 T 3P (146.3 mg, 0.23 mmol)，並將混合物在 25℃ 攪拌 1 h。反應完成後，將反應混合物倒入水 (20 mL) 中，並用 EtOAc (20 mL，三次) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL，三次) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型 HPLC 純化，以得到黃色固體狀 (2 S)-2-[2-[(2 R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺 (化合物 7，12.3 mg)。MS 計算值 1111.5 (MH +)，實測值 1111.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.47 - 8.34 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 6.76 - 6.58 (m, 1H), 5.83 - 5.71 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 3H), 4.26 - 4.04 (m, 3H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 10H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 2.96 (m, 6H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 6H), 0.87 (dd, J= 2.0, 6.4 Hz, 3H), 0.63 - 0.56 (m, 3H)。 實例 8 (2 S)-2-(2- 丁 -2- 炔醯基 -5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用丁-2-炔酸代替 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 8(38 mg)。MS 計算值 1083.5 (MH +)，實測值 1083.6 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 5H), 3.46 - 3.36 (m, 5H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 2.03 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 6H), 0.89 - 0.84 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 9 (2 S)-2-[2-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 來製備。獲得黃色固體狀實例 9(30.1 mg)。MS 計算值 1030.4 (MH +)，實測值 1030.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.44 (s, 1 H) 8.36 (d, J=2.40 Hz, 1 H),7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.43 (m, 2 H), 6.68 (dd, J= 49.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.85 - 5.71 (m, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 2 H), 4.47 - 4.01 (m, 8 H), 3.87 (t, J= 4.8 Hz, 4 H), 3.82 - 3.72 (m, 2 H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H), 3.60 - 3.48 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 8 H), 3.29 - 3.24 (m, 1 H), 3.16 – 2.97 (m, 3 H), 2.85 - 2.65 (m, 2 H), 2.43 - 2.28 (m, 3 H), 2.27 - 2.15 (m, 3 H), 2.00 – 1.91 (m, 1 H), 1.89 - 1.71 (m, 1 H), 1.69 - 1.55 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.05 – 0.95 (m, 6 H), 0.87 (dd, J=6.80, 2.80 Hz, 3 H), 0.62 (d, J=4.0 Hz, 3 H)。 實例 10 (2 S)-2-(2- 丁 -2- 炔醯基 -5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及丁-2-炔酸代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 10(43.6 mg)。MS 計算值 1002.5 (MH +)，實測值 1002.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.44 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.85 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.33 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 4H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (t, J= 4.80 Hz, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 9H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.17 – 2.98 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.04 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.00 – 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d, J= 6.00 Hz, 3H), 1.06 – 0.96 (m, 6H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 11 (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 -2-(5- 側氧 -2- 丙 -2- 烯醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及丙烯酸代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 11(21.6 mg)。MS 計算值 990.5 (MH +)，實測值 990.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 2H), 5.81 - 5.74 (m, 2H), 4.57 - 4.13 (m, 9H), 4.02 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.81 - 3.47 (m, 5H), 3.45 - 3.38 (m, 9H), 3.14 - 3.01 (m, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 1.95 - 1.60 (m, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 - 0.98 (m, 5H), 0.89 - 0.85 (m, 3H), 0.63 - 0.56 (m, 3H)。 實例 12 (3 S)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1-(4-N- 嗎啉基丁 -2- 炔醯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及 4-N-嗎啉基丁-2-炔酸 (CAS 38346-95-1，SY291865-5g，Accela ChemBio 公司) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 12(29.1 mg)。MS 計算值 1089.6 (MH +)，實測值 1089.6 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.63 - 8.43 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.51 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.60 (m, 1H), 4.82 – 4.77(m, 3H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.08 (m, 4H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.90 - 3.84 (m, 5H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 5H), 3.46 - 3.37 (m, 8H), 3.15 - 3.08 (m, 5H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.86 – 1.76(m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 6H), 0.94 - 0.85 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 3H)。 實例 13 (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 -2-(5- 側氧 -2- 丙 -2- 烯醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用丙烯酸代替 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 13(9.5 mg)。MS 計算值 1071.5 (MH +)，實測值 1071.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 6.40 - 6.24 (m, 2H), 5.82 - 5.74 (m, 2H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.45 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 6H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.62 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 實例 14 (2 S)-2-(2- 丁 -2- 炔醯基 -5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E) 及丁-2-炔酸代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 14(21 mg)。MS 計算值 1015.5 (MH +)，實測值 1015.5 (MH +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.62 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H) 4.30 - 4.11 (m, 5H) 3.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 8H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.10 (m, 7H), 2.04 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 6 H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)。 實例 15 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 15(13.4 mg)。MS 計算值 1024.5 (MH +)，實測值 1024.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.09 - 6.62 (m, 1H), 6.25 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 6.09 - 5.44 (m, 2H), 4.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 8H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (br d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.69 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.09 (m, 8H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 5H), 0.95 - 0.86 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 16 1- 丁 -2- 炔醯基 -4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丁-2-炔酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 16(11.2 mg)。MS 計算值 1036.5 (MH +)，實測值 1036.4 (MH +)， 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 5.88 - 5.64 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.86 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 7H), 3.35 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.18 (t, J= 5.2 Hz, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 7H), 2.06 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.02 - 0.97 (m, 5H), 0.91 - 0.85 (m, 3H), 0.68 - 0.54 (m, 3H)。 實例 17 順 -N -[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -3-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔基 ) 環丁烷甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及 順-(2 S)-3-甲基-2-[甲基-[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷羰基]胺基]丁酸 (中間體 A2) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 Boc- N-Me-Val-OH (化合物 1b) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 17(21.4 mg)。MS 計算值 1015.5 (MH +)，實測值 1015.5 (MH +)， 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.86 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.43 (m, 5H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (dd, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 6H), 0.85 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.66 - 0.57 (m, 3H) 實例 18 1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及 1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 18(11.2 mg)。MS 計算值 1064.5 (MH +)，實測值 1064.7 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.12 - 6.92 (m, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 7H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.17 (t, J= 5.6 Hz, 3H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 8H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 5H), 0.91 - 0.83 (m, 3H), 0.68 - 0.56 (m, 3H)。 實例 19 (2 S)- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 -2-(5- 側氧 -2- 丙 -2- 烯醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E) 及丙烯酸代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 19(5.2 mg)。MS 計算值 1003.5 (MH +)，實測值 1003.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 2H), 5.78 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 4H), 4.34 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 5H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (d, J= 6.0 Hz, 5H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.59 (dd, J= 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 1.96 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 6H), 0.90 - 0.86 (m, 3H), 0.54 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。 實例 20 (2 S)-2-[2-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E) 代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 19(2.0 mg)。MS 計算值 1043.5 (MH +)，實測值 1043.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.47 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.62 (dd, J= 4.0, 13.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 4H), 1.02 - 0.96 (m, 6H), 0.88 (dd, J= 2.4, 6.0 Hz, 3H), 0.54 (d, J= 2.8 Hz, 3H)。 實例 21 順 -N -[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -3-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔基 ) 環丁烷甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E) 及 順-(2 S)-3-甲基-2-[甲基-[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷羰基]胺基]丁酸 (中間體 A2) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 Boc- N-Me-Val-OH (化合物 1b) 來製備。獲得黃色固體狀實例 21(22.0 mg)。MS 計算值 1028.5 (MH +)，實測值 1028.4 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 4.75 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.96 - 2.94 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.79 (dt, J= 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 1.95 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 6H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H)。 實例 22 (2 S)-2-[2-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )-5- 側氧 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及 2-氟丙-2-烯酸代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 22(19.7 mg)。MS 計算值 1008.5 (MH +)，實測值 1008.7 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.76（m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 5.66 - 5.51 (m, 1H), 5.28 - 5.21(m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.05 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.80 - 3.73(m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.43 (d, J= 4.0 Hz, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.16 - 3.11(m, 1H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m,1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 - 0.98 (m, 6H), 0.87 (dd, J= 3.2, 6.8 Hz, 3H), 0.63 - 0.58 (m, 3H)。 實例 23 順 -N -[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -3-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔基 ) 環丁烷甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G) 及 順-(2 S)-3-甲基-2-[甲基-[3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷羰基]胺基]丁酸 (中間體 A2) 代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 Boc- N-Me-Val-OH (化合物 1b) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 23(38.4 mg)。MS 計算值 1096.5 (MH +)，實測值 1096.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 4.75 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.53 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 4H), 3.04 - 2.99 (m 1H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.88 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 4H), 0.88 - 0.83 (m, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H)。 實例 24 4- 氟 -1-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及 2-氟丙-2-烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 24(36.5 mg)。MS 計算值 1042.5 (MH +)，實測值 1042.4 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (br d, J= 15.2 Hz, 2H), 5.86 - 5.71 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J= 5.6 Hz, 1H), 4.42 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 2.8, 12.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.86 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (q, J= 6.0 Hz, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 7H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 1.01 - 0.96 (m, 5H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。 實例 25 1- 丁 -2- 炔醯基 -4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丁-2-炔酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 25(49.7 mg)。MS 計算值 1049.5 (MH +)，實測值 1049.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 4H), 4.29 - 4.11 (m, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 5H), 3.20 - 3.16 (m, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 5H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 5H), 2.06 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H), 0.90 - 0.83 (m, 3H), 0.55 (s, 3H)。 實例 26 4- 氟 -1-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及 2-氟丙-2-烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 26(34.7 mg)。MS 計算值 1055.5 (MH +)，實測值 1055.6 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.47 (s, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 3H), 3.15 – 3.11(m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 5H), 2.84 - 2.75(m, 1H), 2.60 ( d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 1.99 - 1.90(m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 6H), 0.92 - 0.83(m, 3H), 0.55 (s, 3H)。 實例 27 1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E) 及 1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 27(44.98 mg)。MS 計算值 1077.5 (MH +)，實測值 1077.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.12 - 6.91 (m, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 4.57 - 4.29 (m, 4H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 5H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 5H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 2.23 - 2.07 (m, 5H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 7H), 0.88 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.61 - 0.53 (m, 3H)。 實例 28 1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 I) 及 1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 來製備。獲得黃色固體狀實例 28(22.2 mg)。MS 計算值 1066.4 (MH +)；實測值 1066.4 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.41 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.47 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 2H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 3H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H),3.92 - 3.75 (m, 8H), 3.45 (br d, J= 4.5 Hz, 8H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 3.07 (br s, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.04 (m, 6H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 3H),1.10 - 1.04 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 3H), 0.89 (br d, J= 6.3 Hz, 2H), 0.61 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 29 4- 氟 -1-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 I)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及 2-氟丙-2-烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 29(22 mg)。MS 計算值 1044.5 (MH +)，實測值 1044.7 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 3H), 4.42 (br dd, J= 1.9, 11.7 Hz, 1H), 4.27 (td, J= 3.6, 12.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 9H), 3.19 (br d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.13 (br s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.11 (m, 7H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 3H), 0.88 (br d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.58 (s, 3H)。 實例 30 1- 丁 -2- 炔醯基 -4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 I)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及 丁-2-炔酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 30(17.7 mg)。MS 計算值 1038.5 (MH +)，實測值 1038.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 2.6, 7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 4.72 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.59 (br d, J= 6.1 Hz, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 9H), 3.18 (dd, J= 2.6, 5.5 Hz, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 7H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 3H), 0.88 (br d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.58 (br s, 3H)。 實例 31 1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]-4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 H) 及 1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 31(33.5 mg)。MS 計算值 1079.5 (MH +)，實測值 1079.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 3H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 4.10 (br s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.47 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 5H), 3.28 - 3.14 (m, 6H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 0.79 (m, 10H), 0.64 - 0.48 (m, 3H)。 實例 32 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 H)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 32(18.9 mg)。MS 計算值 1039.5 (MH +)，實測值 1039.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.50 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.55 (br d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.19 - 3.90 (m, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.53 (br s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 6H), 3.22 - 3.12 (m, 5H), 3.04 - 2.94 (m, 4H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.02 (m, 7H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 3H), 0.53 (s, 3H)。 實例 33 1- 丁 -2- 炔醯基 -4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 H)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丁-2-炔酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 33(25.1 mg)。MS 計算值 1051.5 (MH +)，實測值 1051.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.54 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.21 (m, 6H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.52 (br s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 6H), 3.19 (br d, J= 5.4 Hz, 6H), 3.04 - 2.94 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.11 (m, 6H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.92 - 0.81 (m, 3H), 0.53 (s, 3H)。 實例 34 (3 R)- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 34(41.0 mg)。MS 計算值 992.5 (MH +)，實測值 992.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.46 - 8.35 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 7H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 7H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 5H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 5H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 7H), 0.91 - 0.80 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.65 - 0.54 (m, 3H)。 實例 35 (3 R)-1- 丁 -2- 炔醯基 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 F) 及丁-2-炔酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 35(12.9 mg)。MS 計算值 1004.5 (MH +)，實測值 1004.6 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.43 (s,1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.84 - 4.61 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 7H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 6H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 6H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 6H), 0.91 - 0.81 (m, 3H), 0.65 - 0.55 (m, 3H)。 實例 36 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 36(24.5 mg)。MS 計算值 1037.5 (MH +)，實測值 1037.6 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.47 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 2H), 4.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 7H), 3.27 - 3.18 (m, 5H), 3.14 - 3.04 (m, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.84 - 2.77(m, 1H), 2.59 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 3H), 2.24 - 2.13(m, 5H), 1.99 - 1.92(m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 6H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.54 (s, 3H)。 實例 37 (2 S)-2-[(5 R)-7- 丁 -2- 炔醯基 -1- 側氧 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ]- N-[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ]-3- 甲基 - 丁醯胺
類似於實施例 7之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 E)、(2 S)-2-[(5 R)-7- 三級丁氧羰基-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-3-甲基-丁酸 (中間體 A3) 及丁-2-炔酸代替 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 G)、(2 S)-2-(2- 三級丁氧基羰基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-3-甲基-丁酸 (中間體 A1) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 37(11.1 mg)。MS 計算值 1029.5 (MH +)，實測值 1029.7 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 3H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.35 (m, 18H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 5H), 2.09 - 2.02 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 6H), 0.89 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 0.54 (s, 3H)。 實例 38 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 I)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 38(11.3 mg)。MS 計算值 1026.5 (MH +)，實測值 1026.4 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 2.8, 5.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 5.92 - 5.65 (m, 2H), 4.73 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 3H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.25 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 8H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 5H), 1.94 (s, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.31 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H)。 實例 39 N -[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-4- 氟 - N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 J)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 39(23.1 mg)。MS 計算值 1073.5 (MH +)，實測值 1073.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.52 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.82 (dd, J= 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.66 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 4H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.46 (m, 6H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.19 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.09 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 6H), 0.93 - 0.82 (m, 3H), 0.57 (s, 3H)。 實例 40 N -[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-4- 氟 -1-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 M)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及 2-氟丙-2-烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 40(17.8 mg)。MS 計算值 1078.5 (MH +)，實測值 1078.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.72 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.24 (dd, J= 3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.88 – 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 3.44 - 3.42 (m, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 6H), 0.87 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H)。 實例 41 1-[(2 R)-2- 氯 -2- 氟 - 乙醯基 ]- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(29),2,5(31),19,25,27- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-4- 氟 - N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 M) 及 1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N) 及 (3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 41(13.7 mg)。MS 計算值 1100.4 (MH +)，實測值 1100.5 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.54 (s, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.13 - 6.92 (m, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 6H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.09 (m, 6H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 6H), 0.87 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.56 (m, 3H)。 實例 42 N -[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-4- 氟 - N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類於實施例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 M)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 42(10 mg)。MS 計算值 1060.5 (MH +)，實測值 1060.8 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.72 (m, 2H), 4.72 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 3H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (s, 7H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 5H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 3H), 0.63 (s, 3H)。 實例 43 1- 丁 -2- 炔醯基 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-23,23- 二氟 -(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-4- 氟 - N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-23,23-二氟-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 M)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丁-2-炔酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 43(18.1 mg)。MS 計算值 1072.5 (MH +)，實測值 1072.7 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.61 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 4.72 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 4H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 8H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (t, J= 5.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 6H), 2.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.67 - 0.59 (m, 3H)。 實例 44 4- 氟 -1-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )- N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 吡啶基 ]-17,17- 二甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 H)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及 2-氟丙-2-烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得淺黃色固體狀實例 44(36.0 mg)。MS 計算值 1057.5 (MH +)，實測值 1057.6 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.52 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 6H), 3.27 - 3.10 (m, 8H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.62 (d t, J= 8.9, 12.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 6H), 0.88 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.52 (s, 3H)。 實例 45 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17,23,23- 四甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,23,23-四甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 K)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間 體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈黃色固體之實例 45(4.2 mg)。MS 計算值 1054.5 (MH +)，實測值 1054.8 (MH +)， 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ= 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 6.25 (dd, J= 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.73 (m, 2H), 4.72 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.25 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 4.4 Hz, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 6H), 3.19 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.50 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 4H), 0.99 (t, J= 9.2 Hz, 6H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H)。 實例 46 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S,22 S)-(20M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17,22- 三甲基 -8,14- 二側氧 -15,24- 二氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(28),2,5(31),19,25(29),26- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S,22 S)-7-胺基-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,22-三甲基-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 L)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈白色固體之實例 46(3.2 mg)。MS 計算值 1040.5 (MH +)，實測值 1040.9 (MH +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.24 (dd, J= 16.8 Hz, J= 6.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 4.59 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 5H), 3.86 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.16 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 5H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 4H), 0.90 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 0.52 (s, 3H), 0.10 (s, 1H)。 實例 47 4- 氟 - N-[(1 S)-1-[[(7 S,13 S)-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ]-5-N- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ]-17,17,23,23- 四甲基 -8,14- 二側氧 -15- 氧雜 -4- 硫雜 -9,21,30,31- 四氮雜六環 [23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26] 三十一基 -1(29),2,5(31),19,25,27- 六烯 -7- 基 ] 胺甲醯基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]- N- 甲基 -1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲醯胺
類似於實例 1之製備，標題化合物係藉由使用 (7 S,13 S)-7-胺基-(20 M)-20-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,23,23-四甲基-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-8,14-二酮 (中間體 R)、1- 三級丁氧基羰基-4-氟-哌啶-4-羧酸及丙烯酸代替 (20 S,26 S)-26-胺基-30-羥基-(13 M)-13-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯-19,25-二酮 (中間 體 N)、(3 S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸 (化合物 1e) 及 (2 R)-2-氯-2-氟-乙酸 (化合物 1h) 來製備。獲得呈白色固體之實例 47(5.9 mg)。MS 計算值 1052.5 (MH +)，實測值 1052.9 (MH +)， 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.40 (br d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 5.79 (dd, J= 1.8, 10.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 3H), 4.49 - 4.39 (m, 3H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.18 (br s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 6H), 0.64 - 0.55 (m, 3H)。 生物實例 實例 48 細胞生存力 測定
此細胞測定之目的係藉由使用 Cell Counting Kit-8 定量終點時存在之 NADPH 之量來測定測試化合物在 3 天處理時段內對人類癌細胞系 NCI-H358 (ATCC-CRL5807) 細胞、AGS (ATCC-CRL-1739) 細胞、SW620 (ATCC-CCL-227) 增殖之效應。
將細胞以 5,000 個細胞/孔 (NCI-H358)、2,000 個細胞/孔 (AGS)、2,000 個細胞/孔 (SW620) 接種於 96 孔測定盤 (Corning-3699) 中且培育隔夜。在測定當天，接著以 0.5% DMSO 之最終濃度添加稀釋化合物。在培育 72 小時後，將十分之一體積的細胞計數套組 8 (Dnjindo-CK04) 添加至各孔中。在培育 2 小時後，使用 EnVision 讀取訊號（OD450 減去 OD650）。IC 50藉由擬合 4 參數 S 型濃度反應模型來確定。 表 1. 本發明之實例及化合物在 KRAS 細胞活力測定中之活性
實例 G12C IC50 (µM) G12D IC50 (µM) G12V IC50 (µM)
實例 1 0.049 5.079 5.535
實例 2 0.049 5.779 5.557
實例 3 0.019 1.621 1.881
實例 4 0.013 0.597 0.318
實例 5 0.020 6.406 2.508
實例 6 0.003 2.753 4.650
實例 7 0.004 ＞10 ＞10
實例 8 0.022 2.357 1.959
實例 9 0.004 ＞10 ＞10
實例 10 0.015 2.762 2.840
實例 11 0.030 1.045 0.690
實例 12 0.026 2.528 2.772
實例 13 0.041 0.918 0.670
實例 14 0.073 4.040 4.046
實例 15 0.003 2.977 2.669
實例 16 0.003 2.498 0.951
實例 17 0.015 ＞10 ＞10
實例 18 0.002 0.036 0.029
實例 19 0.057 2.879 2.334
實例 20 0.008 6.765 ＞10
實例 21 0.018 3.202 1.247
實例 22 0.027 4.499 5.793
實例 23 0.033 ＞1 ＞1
實例 24 0.024 ＞1 *0.153
實例 25 0.010 ＞1 ＞1
實例 26 0.029 ＞1 0.248
實例 27 0.002 0.292 0.107
實例 28 0.003 ＞1 0.505
實例 30 0.020 ＞1 ＞1
實例 31 0.003 ＞1 ＞1
實例 32 0.006 ＞1 ＞1
實例 33 0.016 ＞1 ＞1
實例 34 0.019 ＞1 ＞1
實例 35 0.020 ＞1 ＞1
實例 36 0.003 ＞1 ＞1
實例 37 0.022 ＞1 ＞1
實例 38 0.003 ＞1 ＞1
實例 39 0.010 ＞1 ＞1
實例 41 0.008 0.016 0.026
實例 42 0.011 ＞1 ＞1
實例 43 0.021 ＞1 ＞1
實例 45 0.022 ＞1 ＞1
實例 46 0.038 ＞1 0.427
實例 47 0.045 ＞1 ＞1
實例 49 KRAS-BRAF 與 CYPA (500 nM) 之交互作用測定
在此實例中，TR-FRET 亦用於量測對 KRAS G12C-BRAF 複合物的化合物或化合物-CYPA 依賴性破壞。此方案亦用於分別量測本發明之化合物對 KRAS G12D 或 KRAS G12V 與 BRAF 結合的破壞。在含有 25mM HEPES PH=7.4（4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸，Thermo，15630080）、0.002% Tween20、0.1% BSA、100mM NaCl、5mM MgCl 2、10 µM GMPPNP（鳥嘌呤核苷 5′-[β,γ-亞胺基]三磷酸三鈉水合鹽，Sigma，G0635）、無標籤 CYPA、GMPPNP 負載型 6His-KRAS 蛋白及 GST-BRAF RBD之測定緩衝液中，以分別為 50 nM、6.25 nM 及 1nM 之最終濃度混合於 384 孔測定盤之孔中。化合物以 10 µM 最終濃度起始 ，以 16 點 3 倍稀釋系列之形式存在於盤孔中，且培育 3 小時。接著分別以 6.67 nM 及 0.21 nM 之最終濃度添加 MAb 抗 6His-XL665 (Cisbio, 61HISXLB) 及 Mab 抗 GST-TB 穴狀化合物 (Cisbio, 61GSTTLB) 之混合物，且將盤再培育 1.5 小時。在 PHERstar FSX 微盤式讀取器 (Ex320 nm, Em 665/615 nm) 上讀取 TR-FRET 訊號。促進 KRAS-BRAF 複合物破壞之化合物被鑒別為相對於 DMSO 對照孔引起 TR-FRET 比率降低之化合物。 表 2. 本發明之實例及化合物在 KRAS-BRAF 與 CYPA (500 nM) 之交互作用測定中之活性
實例 G12C IC 50(µM) G12D IC 50(μM) G12V IC 50(μM)
實例 1 0.036 ＞10 ＞10
實例 2 0.018 ＞10 ＞10
實例 3 0.173 ＞10 ＞10
實例 4 0.006 1.878 0.164
實例 5 0.016 3.910 0.445
實例 6 0.066 ＞10 ＞10
實例 7 0.081 ＞10 ＞10
實例 9 0.064 ＞10 ＞10
實例 11 0.080 ＞10 ＞10
實例 12 0.059 ＞10 ＞10
實例 13 0.097 6.847 ＞10
實例 15 0.087 ＞10 ＞10
實例 16 0.242 ＞10 ＞10
實例 17 0.111 ＞10 ＞10
實例 18 0.079 ＞10 ＞10
實例 19 0.147 ＞10 ＞10
實例 20 0.236 ＞10 ＞10
實例 21 0.079 ＞10 ＞10
實例 25 0.091 ＞10 ＞10
實例 27 0.083 ＞10 ＞10
實例 30 0.322 0.406 0.479
實例 31 0.188 ＞10 ＞10
實例 32 0.115 ＞10 ＞10
實例 33 0.250 ＞10 ＞10
實例 34 1.039 ＞10 ＞10
實例 36 0.131 ＞10 ＞10
實例 37 0.325 ＞10 ＞10
實例 38 0.120 ＞10 ＞10
實例 39 0.553 ＞10 ＞10
實例 44 0.292 ＞10 ＞10
實例 46 0.091 0.811 1.161
實例 50 pERK 抑制測定
此測定用於量測測試化合物抑制 ERK 磷酸化、NCI-H358 細胞中 KRAS G12C、AGS 細胞中 KRAS G12D 及 SW620 中 KRAS G12V 之下游傳訊的能力。NCI-H358 (ATCC-CRL5807) 細胞、AGS (ATCC-CRL-1739) 細胞、SW620 (ATCC-CCL-227) 細胞均使用具有 10% 胎牛血清及 1% 青黴素/鏈黴素之 RPMI-1640 培養基 (Thermo Fisher Scientific) 生長及維持。在添加化合物之前一天，將細胞分別對於 NCI-H358、AGS 及 SW620 以 30,000 個細胞/孔、20,000 個細胞/孔、30,000 個細胞/孔之密度接種於組織培養物處理之 96 孔盤 (Corning-3699) 中，且允許附著隔夜。接著以 0.5% DMSO 之最終濃度添加稀釋化合物。在培育 4 小時後，移除培養基，添加 100 µL 4% 甲醛，且將測定盤在室溫下培育 20 分鐘。接著將盤用磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (PBS) 洗滌一次，且用 100 µL 冷凍甲醇滲透 10 分鐘。在室溫下使用 50 µL 1X BSA 阻斷緩衝液（Thermo-37520，藉由磷酸鹽緩衝鹽水 Tween (PBST) 進行 10 倍稀釋）阻斷非特異性抗體與盤之結合至少 1 小時。
使用對磷酸化形式之 ERK 具有特異性之抗體測定磷光體-ERK 之量。將一級抗體（pERK，CST-4370，Cell Signaling Technology）在阻斷緩衝液中以 1:300 稀釋，其中 50 µL 等分至各孔，且在 4℃ 培育隔夜。將細胞用 PBST 洗滌五次持續 5 分鐘。將二級抗體（HRP 連鎖抗兔 IgG，CST-7074，Cell Signaling Technology）在阻斷緩衝液中以 1:1000 稀釋，且將 50 µL 添加至各孔，且在室溫下培育 1-2 個小時。將細胞用 PBST 洗滌 5 次持續 5 分鐘，添加 100µL TMB ELISA 受質 (abcam-ab171523)，且輕輕振盪 20 分鐘。添加 50µL 終止溶液 (abcam-ab171529)，且接著藉由 EnVision 讀取訊號 (OD450)。
IC 50藉由擬合 4 參數 S 型濃度反應模型來確定。 表 3. 本發明之實例及化合物在 KRAS pERK 抑制測定中之活性
實例 G12C IC 50(µM) G12D IC 50(µM) G12V IC 50(µM)
實例 1 0.311 ＞10 ＞10
實例 2 0.036 5.180 2.077
實例 3 0.017 ＞10 ＞10
實例 4 0.009 0.803 0.571
實例 5 0.071 5.200 1.596
實例 6 0.012 ＞10 1.645
實例 7 0.022 ＞10 ＞10
實例 8 0.024 ＞10 ＞10
實例 9 0.016 ＞10 ＞10
實例 10 0.020 ＞10 9.762
實例 11 0.032 ＞10 ＞10
實例 12 0.010 ＞10 6.226
實例 13 0.007 5.650 ＞10
實例 14 0.030 ＞10 5.438
實例 15 0.002 ＞10 0.036
實例 16 0.010 ＞10 0.042
實例 17 0.024 ＞10 2.353
實例 18 0.001 ＞10 0.023
實例 19 0.075 ＞10 ＞10
實例 20 0.019 0.062 0.038
實例 21 0.007 ＞10 0.104
實例 22 0.029 ＞10 0.081
實例 23 0.014 ＞1 ＞1
實例 24 0.014 0.502 0.035
實例 25 0.004 ＞1 0.045
實例 26 0.015 0.210 0.042
實例 27 0.002 0.713 0.115
實例 28 0.003 0.595 0.045
實例 29 0.014 0.887 0.023
實例 30 0.005 ＞1 0.027
實例 31 0.005 ＞1 0.056
實例 32 0.005 ＞1 0.061
實例 33 0.016 ＞1 0.069
實例 34 0.017 ＞1 0.311
實例 35 0.033 ＞1 0.439
實例 36 0.003 ＞1 0.040
實例 37 0.040 ＞1 ＞1
實例 38 0.004 ＞1 0.018
實例 39 0.007 ＞1 0.635
實例 40 0.053 ＞1 0.212
實例 41 0.006 ＞1 0.614
實例 42 0.005 ＞1 0.374
實例 43 0.014 ＞1 0.190
實例 44 0.029 ＞1 0.047
實例 45 0.014 ＞1 0.321
實例 46 0.019 ＞1 0.208
實例 47 0.021 ＞1 ＞1
圖 1.中間體 A3 的 X 射線結晶學分析。 圖 2.中間體 A4 的 X 射線結晶學分析。

Claims (31)

  1. 一種式 (I) 化合物， (I)， 其中 R 1為 ， 經 C 2-6炔基羰基取代之 1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或鹵基C 2-6烯基羰基取代之 5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基； 其中 R 5為 C 1-6烷基； R 6為經鹵基C 2-6炔基取代之 C 3-7環烷基， 經獨立地選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代一次或兩次之哌啶基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或 N-嗎啉基C 2-6炔基羰基取代之吡咯啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 H、N-嗎啉基、(鹵基C 1-6烷基)哌𠯤基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為羥基伸苯基或伸噻唑基； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O 或 CH 2； L 為 C 1-6伸烷基或鹵基C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種式 (Ia) 化合物， (Ia)， 其中 R 1為 ， 經 C 2-6炔基羰基取代之 1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或鹵基C 2-6烯基羰基取代之 5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基； 其中 R 5為 C 1-6烷基； R 6為經鹵基C 2-6炔基取代之 C 3-7環烷基， 經獨立地選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代一次或兩次之哌啶基，或 經(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、C 2-6炔基羰基或 N-嗎啉基C 2-6炔基羰基取代之吡咯啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 H、N-嗎啉基、(鹵基C 1-6烷基)哌𠯤基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為羥基伸苯基或伸噻唑基； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O 或 CH 2； L 為 C 1-6伸烷基或鹵基C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為 C 1-6烷基；R 6為經獨立地選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基、鹵素及鹵基C 2-6烯基羰基的取代基取代兩次之哌啶基。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為 C 1-6烷基；R 6為經鹵素及選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基及鹵基C 2-6烯基羰基的另一個取代基取代之哌啶基。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為甲基；R 6為 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基、4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-哌啶基、4-氟-1-(2-氯-2-氟-乙醯基)-4-哌啶基或 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R 2為異丙基。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 3為 N-嗎啉基或 C 1-6烷基哌𠯤基。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 3為 N-嗎啉基或 4-甲基哌𠯤-1-基。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 4為 1-甲氧基乙基。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 A 1為 ，其中鍵「a」連接至三環。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A 2為二甲基亞甲基。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 M 為 O。
  13. 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 L 為 C 1-6伸烷基。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，其中 L 為伸乙基。
  15. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為 C 1-6烷基；R 6為經鹵素及選自(二鹵基C 1-6烷基)羰基、C 2-6烯基羰基及鹵基C 2-6烯基羰基的另一個取代基取代之哌啶基； R 2為 C 1-6烷基； R 3為 N-嗎啉基或 C 1-6烷基哌𠯤基； R 4為 C 1-6烷氧基C 1-6烷基； A 1為 ，其中鍵「a」連接至三環； A 2為 C 1-6伸烷基； M 為 O； L 為 C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項 15 之化合物，其中 R 1為 ，其中 R 5為甲基；R 6為 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基、4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-哌啶基、4-氟-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-哌啶基或 4-氟-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基； R 2為異丙基； R 3為 N-嗎啉基或 4-甲基哌𠯤-1-基； R 4為 (1S)-1-甲氧基乙基； A 1為 ，其中鍵「a」連接至三環； A 2為二甲基亞甲基； M 為 O； L 為伸乙基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其係選自： (3S)-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-N-[(1S)-1-[[(20S,26S)-30-羥基-(13M)-13-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-16,16-二甲基-19,25-二側氧-7,18-二氧雜-12,24,33-三氮雜六環[26.3.1.1 2,6.1 20,24.0 4,14.0 5,12]三十四基 (tetratriaconta)-1(31),2,4,6(34),13,28(32),29-七烯 (heptaen)-26-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3S)-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-N-[(1S)-1-[[(19S,25S)-29-羥基-(12M)-12-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-15,15-二甲基-18,24-二側氧-7,17-二氧雜-11,23,32-三氮雜六環[25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11]三十三基 (tritriaconta)-1(30),2,4,6(33),12,27(31),28-七烯-25-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； 1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟-N-[(1S)-1-[[(19S,25S)-29-羥基-(12M)-12-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-15,15-二甲基-18,24-二側氧-7,17-二氧雜-11,23,32-三氮雜六環[25.3.1.1 2,6.1 19,23.0 4,13.0 5,11]三十三基-1(30),2,4,6(33),12,27(31),28-七烯-25-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； (3S)-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-N-[(1S)-1-[[(18S,24S)-28-羥基-(11M)-11-[(3R)-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-2,3-二氫吡啶-3-基]-14,14-二甲基-17,23-二側氧-16-氧雜-10,22,31-三氮雜六環[24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10]三十二基 (dotriaconta)-1(29),2,4,6(32),11,26(30),27-七烯-24-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3S)-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-N-[(1S)-1-[[(18S,24S)-28-羥基-(11M)-11-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-吡啶基]-14,14-二甲基-17,23-二側氧-7,16-二氧雜-10,22,31-三氮雜六環[24.3.1.1 2,6.1 18,22.0 4,12.0 5,10]三十二基-1(29),2,4,6(32),11,26(30),27-七烯-24-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3S)-1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基 (hentriaconta)-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯 (hexaen)-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； (2S)-2-[2-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2S)-2-(2-丁-2-炔醯基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2S)-2-[2-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2S)-2-(2-丁-2-炔醯基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； (2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2-丙-2-烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺； (3S)-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-(4-N-嗎啉基丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-甲醯胺； (2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2-丙-2-烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺； (2S)-2-(2-丁-2-炔醯基-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 順-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷甲醯胺； 1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； (2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-2-(5-側氧-2-丙-2-烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)丁醯胺； (2S)-2-[2-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 順-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷甲醯胺； (2S)-2-[2-(2-氟丙-2-烯醯基)-5-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 順-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)環丁烷甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； (3R)-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-吡咯啶-3-甲醯胺； (3R)-1-丁-2-炔醯基-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺； 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； (2S)-2-[(5R)-7-丁-2-炔醯基-1-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]-3-甲基-丁醯胺； 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-23,23-二氟-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-23,23-二氟-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[(2R)-2-氯-2-氟-乙醯基]-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-23,23-二氟-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(29),2,5(31),19,25,27-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-23,23-二氟-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 1-丁-2-炔醯基-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-23,23-二氟-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-4-氟-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-1-(2-氟丙-2-烯醯基)-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-17,17-二甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,23,23-四甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S,22S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,22-三甲基-8,14-二側氧-15,24-二氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(28),2,5(31),19,25(29),26-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺；以及 4-氟-N-[(1S)-1-[[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-5-N-嗎啉基-3-吡啶基]-17,17,23,23-四甲基-8,14-二側氧-15-氧雜-4-硫雜-9,21,30,31-四氮雜六環[23.3.1.1 2,5.1 9,13.0 19,27.0 21,26]三十一基-1(29),2,5(31),19,25,27-六烯-7-基]胺甲醯基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種製備如請求項 1 至 17 中任一項之化合物之方法，其包含以下任何步驟： a) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (II) 化合物， (II) 與酸 (III)， (III) 之間進行偶合反應以形成該式 (I) 化合物； b) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (VI) 化合物， (VI) 與酸 (VII)， (VII) 之間進行偶合反應以形成式 (VIII) 化合物， (VIII)； c) 在偶合試劑及鹼的存在下，在式 (XI) 化合物， (XI) 與酸 (XII)， (XII) 之間進行偶合反應以形成式 (XIII) 化合物， (XIII)； 其中 Q 為未經取代或經取代之伸哌啶基或伸吡咯啶基；T 為二鹵基C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵基C 2-6烯基或 N-嗎啉基C 2-6炔基；R 1至 R 6、A 1、A 2、M 及 L 係如請求項 1 至 16 中任一項中所定義；步驟 a) 至 c) 中的該偶合試劑為 T 3P、HATU、PyBOP 或 EDCI/HOBt；步驟 a) 至 c) 中的該鹼為 TEA、DIEPA 或 DMAP。
  19. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
  20. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 17 中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  21. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於治療 KRAS G12C 蛋白相關疾病之用途。
  22. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於治療 KRAS G12C、G12D 及 G12V 蛋白相關疾病之用途。
  23. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於抑制 RAS 與下游效應物交互作用之用途，其中該等下游效應物為 RAF 及 PI3K。
  24. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於抑制傳播致癌 MAPK 及 PI3K 傳訊之用途。
  25. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症之用途，其中該癌症係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、食道癌、膽囊癌、黑色素瘤、卵巢癌及子宮內膜癌。
  26. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症之用途，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌。
  27. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌。
  28. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌。
  29. 一種治療或預防 KRAS 突變驅動的癌症之方法，其中該癌症係選自胰臟腺癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌，該方法包含投予治療有效量之如請求項 1 至 17 中任一項中所定義的化合物。
  30. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其根據如請求項 18 之方法製造。
  31. 如前文所述之本發明。
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