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TW202432177A - Ｃｄ３８抗體及其用途 - Google Patents

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TW202432177A
TW202432177A TW112141616A TW112141616A TW202432177A TW 202432177 A TW202432177 A TW 202432177A TW 112141616 A TW112141616 A TW 112141616A TW 112141616 A TW112141616 A TW 112141616A TW 202432177 A TW202432177 A TW 202432177A
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塔哈坦 艾邁迪
賽托 伯斯格拉
伊斯爾 布雷吉
珍妮 陳
愛達 赫斯塔
凱特 沙瑟
凱蒂亞 科羅拉多
旭 徐
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丹麥商珍美寶股份有限公司
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Abstract

本發明係關於在Fc區包含一或多個突變的抗CD38抗體，及此抗體在個體中治療疾病，諸如，血液惡性腫瘤之用途。

Description

ＣＤ３８抗體及其用途
本發明係關於在Fc區包含一或多個突變的抗CD38抗體，及此抗體在個體中治療疾病之用途。
CD38是第II型跨膜糖蛋白，其通常於造血細胞中發現，並且在某些實體組織中量較低。CD38在造血細胞中的表現取決於細胞的分化和活化狀態。譜系特化造血細胞會表現此蛋白質，而成熟細胞會失去該蛋白質並在活化的淋巴球上再次表現。CD38也在B細胞上表現，其中漿細胞表現特別大量的CD38。大約80%的靜止NK細胞和單核球表現較低量的CD38，其他各種血液細胞類型也是如此，包括淋巴結生發中心淋巴母細胞、濾泡內細胞、樹突狀細胞、紅血球和血小板(Lee and Aarhus 1993；Zocchi、Franco等人1993；Malavasi、Funaro等人1994；Ramaschi、Torti等人1996)。對於實體組織，CD38在腸道中藉由上皮內細胞和固有層淋巴球、大腦中的Purkinje氏細胞和神經纖維纏結、前列腺中的上皮細胞、胰臟中的β細胞、骨骼中的蝕骨細胞、眼中的視網膜細胞以及平滑肌和橫紋肌的肌膜表現。
CD38在大量血液惡性腫瘤中表現。特別是在多發性骨髓瘤(MM)(Lin, Owens等人2004)和慢性淋巴球白血病(CLL)(Damle 1999)的惡性細胞中觀察到表現，並且在瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Konoplev、Medeiros等人2005)、原發性全身性澱粉樣變性病(Perfetti、Bellotti等人1994)、被套細胞淋巴瘤(Parry-Jones、Matutes等人2007)、急性淋巴母細胞性白血病(Keyhani、Huh等人2000)、急性骨髓白血病(Marinov、Koubek等人1993；Keyhani、Huh等人2000)、NK細胞白血病(Suzuki、Suzumiya等人2004)、NK/T細胞淋巴瘤(Wang、Wang等人2015)及漿細胞白血病(van de Donk、Lokhorst等人2012)中也有報告。
其他可能涉及CD38表現的疾病包括，例如，肺癌的支氣管上皮癌、乳癌(由乳房導管和小葉中的上皮襯裡惡性增殖演變而來)、由β細胞演變而來的胰臟腫瘤(胰島素瘤)、從腸道上皮細胞演變而來的腫瘤(如腺癌和鱗狀細胞癌)、前列腺癌、睪丸精原細胞癌、卵巢癌和神經母細胞瘤。其他揭露內容也顯示CD38在自體免疫中的角色，諸如Graves病和甲狀腺炎(Antonelli、Fallahi等人2001)、第1型和第2型糖尿病(Mallone and Perin 2006)以及氣喘期間氣道平滑肌細胞的發炎(Deshpande、White等人2005)。此外，CD38表現與HIV感染相關(Kestens、Vanham等人1992；Ho、Hultin等人1993)。
CD38是多功能蛋白質。歸因於CD38的功能包括黏附和訊息傳遞事件中的受體媒介以及(細胞外)酶活性。作為細胞外酶，CD38使用NAD +作為受質以形成環狀ADP-核糖(cADPR)和ADPR，但也形成菸鹼醯胺和菸鹼酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。cADPR已顯示是作為用於從內質網膜系Ca 2+動員的第二傳訊者。
數種抗CD38抗體描述於文獻中，例如WO 2006/099875 A1、WO2008037257 A2、WO 2011/154453 A1、WO 2007/042309 A1、WO 2008/047242 A1、WO2012/ 092612 A1、Cotner、Hemler等人1981；Ausiello、Urbani等人2000；Lande、Urbani等人2002；de Weers、Tai等人2011；Deckert、Wetzel等人2014；Raab、Goldschmidt等人2015；Eissler、Filosto等人2018；Roepcke、Plock等人2018；以及Schooten 2018。
CD38抗體可能藉由以下一種或多種作用機制影響表現CD38的腫瘤細胞：補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、程式化細胞死亡、胞啃作用(trogocytosis)、消除免疫抑制性細胞及調節酶活性(van de Donk、Janmaat等人2016；Krejcik、Casneuf等人2016；Krejcik、Frerichs等人2017；Chatterjee、Daenthanasanmak等人2018；van de Donk 2018)。然而，2014年有人提出，目前還沒有記載可以誘導有效的CDC、ADCC、ADCP以及有效抑制CD38酶活性的CD38抗體(Lammerts van Bueren、Jakobs等人2014)。
效應子功能的最佳化可以改善治療性抗體用於治療癌症或其他疾病的有效性，例如改善抗體引發針對表現抗原的細胞的免疫反應之能力。此類努力描述於例如WO 2013/004842 A2；WO 2014/108198 A1；WO 2018/ 031258 A1；Dall’Acqua、Cook等人2006；Moore、Chen等人2010；Desjarlais及Lazar 2011；Kaneko及Niwa 2011；Song、Myojo等人2014；Brezski及Georgiou 2016；Sondermann及Szymkowski 2016；Zhang、Armstrong等人2017；Wang、Mathieu等人2018。
WO 2020/012036、WO 2020/012038及WO 2021/144457描述具有調節潛力的有利抗CD38抗體變體，及其用途和調配物(全部以引用方式併入本文)。
儘管目前有可用於治療CD38+癌症(諸如，MM)的治療方案，但仍需要進一步的治療選擇，因為仍有復發或對目前可用的治療頑抗的患者。
因此，本發明的一目的是提供藉由使用本文所述的抗CD38抗體來治療癌症的手段和方法，以及提供本文所述的抗CD38抗體，用於治療癌症，更具體地說是血液癌症，諸如，MM。
提供對於此類方法或用途有利的具體劑量、範圍及/或劑量方案，諸如，用於已知或鑑定為CD38陽性的癌症，諸如，MM。更具體地，本文提供對於治療患有(復發或頑抗性)MM的患者為有利的具體劑量、範圍及/或劑量方案。本文提供的劑量範圍及/或劑量方案經評估對於人類使用是安全及/或顯示在MM的治療中是有效。
本發明涉及在Fc區具有一或多種突變的抗CD38抗體，特別是抗體C，及其在治療血液惡性腫瘤，諸如，MM中的用途。這些突變中的至少一個位於對應於人類IgG1重鏈中的E430、E345或S440的殘基中，其中胺基酸殘基係根據EU索引編號。
因此，在一態樣中，本發明係關於治療或預防有其需要之個體(較佳地，人類個體)中血液惡性腫瘤，較佳地，多發性骨髓瘤(MM)，之方法，包含投予到該個體治療有效量的結合到人類CD38之抗體，該抗體包含： a.  包含具有如SEQ ID NO：2所列的序列之VH CDR1、具有如SEQ ID NO：3所列的序列之VH CDR2、具有如SEQ ID NO：4所列的序列之VH CDR3、具有如SEQ ID NO：6所列的序列之VL CDR1、具有序列AAS之VL CDR2、及具有如SEQ ID NO：7所列的序列之VL CDR3的抗原結合區，以及 b.  在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中包含突變的Fc區：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號。
在另一態樣中，本發明係關於治療或預防有其需要之個體中，較佳地，人類個體的血液惡性腫瘤，較佳地，多發性骨髓瘤(MM)之方法，包含投予到該個體抗體或包含治療有效量之抗體的醫藥組成物，該抗體包含： a.  包含VH區及在E430、E345及S440之一或多個中具有突變之人類IgG1 CH區的重鏈，VH區包含具有如SEQ ID NO：2所列的序列之VH CDR1、具有如SEQ ID NO：3所列的序列之VH CDR2、具有如SEQ ID NO：4所列的序列之VH CDR3，胺基酸殘基根據EU索引編號；以及 b.  包含VL區的輕鏈，VL區包含具有如SEQ ID NO：6所列的序列之VL CDR1、具有序列AAS之VL CDR2、及具有如SEQ ID NO：7所列的序列之VL CDR3。
在另一態樣中，本發明係關於治療或預防有其需要之個體中，較佳地，人類個體的血液惡性腫瘤，較佳地，多發性骨髓瘤(MM)，之方法，包含投予到該個體治療有效量的結合到人類CD38之抗體，該抗體包含： (a) 包含VH區及在E430、E345及S440之一或多個中具有突變之人類IgG1 CH區的重鏈，VH區包含SEQ ID NO：1，其中，胺基酸殘基編號係根據EU索引，以及 (b) 包含VL的輕鏈，VL包含SEQ ID NO：5。
在一具體實施例中，突變包含或由下述組成：在位置E430的突變，較佳地，E430G。
在一具體實施例中，抗體以至少(約)4mg/kg體重，諸如，介於(約_4 mg/kg至(約)24 mg/kg體重之間之劑量投予。
在一具體實施例中，抗體以(約)8 mg/kg至(約)16 mg/kg體重之劑量投予。
在一具體實施例中，抗體以(約)16 mg/kg體重之劑量投予。
在一具體實施例中，抗體以28天(4週)之週期投予，其中在週期1及2中每週投予(Q1W)，在週期3至6中雙週投予(Q2W)，及從週期7開始每月投予(Q4W)，其中，第一劑量為分次劑量。
在一具體實施例中，血液惡性腫瘤為對先前療法，諸如，包含抗CD38抗體之先前療法，例如，達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)為頑抗之癌症。
在一具體實施例中，血液惡性腫瘤為(復發或頑抗)多發性骨髓瘤或(復發或頑抗)DLBCL。
在一具體實施例中，投予該抗體誘導一或多種治療效果(相對於基線)。在另一具體實施例中，投予該抗體改善一或多種治療效果(相對於基線)。
該一或多種治療效果可為整體反應率、反應持續時間、反應時間。
該一或多種治療效果可為嚴格完全反應、完全反應、極佳部分反應、部分反應、最小反應或穩定疾病狀態。
在一具體實施例中，該一或多種治療效果相較於參考抗體受到改善。
在一具體實施例中，該個體可為了管理嗜中性球減少症或輸注相關反應而受治療。
在一具體實施例中，其中，該個體相較於參考抗體展現該抗體的較快清除率或抗體相較於參考抗體展現較快清除率。
在一具體實施例中，投予該抗體可具有下述效果的一或多者： a.   該個體中補體系統活化； b.   該個體中周邊血液NK細胞的耗盡； c.    該個體中周邊血液T細胞的擴增。
在一具體實施例中，相較於參考抗體，補體活化之誘導較佳地為較大。
在一具體實施例中，投予該抗體未造成(實質上)促炎性細胞激素的血漿水平之劑量依賴性增加。
在一具體實施例中，投予該抗體未誘導在B細胞、T細胞、單核球及/或NKT-樣細胞中劑量依賴性減少。
在一具體實施例中，參考抗體不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於E430、E345及S440，較佳地，參考抗體為IgG1抗體，諸如，wt IgG1抗體。參考抗體可為達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)。
在一具體實施例中，抗體包含於包含下述的組成物： a)   該抗體，視需要地，呈1至200 mg/mL之濃度 b)   5至40 mM組胺酸或乙酸鹽； c)   100至400 mM山梨糖醇或蔗糖；以及 d)   界面活性劑。
在一具體實施例中，抗體包含於包含具有約6的pH的組成物中且包含、由下述所組成或基本上由下述所組成： a)   約20 mg/mL的抗體， b)   約20 mM組胺酸， c)   約250 mM山梨糖醇，以及 d)   約0.04% w/v的聚山梨醇酯80， 視需要地，於水溶液中。
在一態樣中，本發明係關於抗CD38抗體或包含根據本文任何態樣或具體實施例的該抗體之組成物，其用於治療或預防如本文所述涉及表現CD38之細胞的血液惡性腫瘤。
在一態樣中，本發明係關於抗CD38抗體或包含根據本文任何態樣或具體實施例的該抗體之組成物，其用於治療或預防在包含如本文所述表現人類CD38之細胞的個體中之血液惡性腫瘤。
在一態樣中，本發明提供抗CD38抗體或包含如本文所述根據具體實施例或態樣任何的該抗體之組成物，其用於預防或治療如本文所述之血液惡性腫瘤。
在一態樣中，本發明係關於抗CD38抗體或包含根據本文任何態樣或具體實施例的該抗體之組成物，其用作為預防或治療如本文所述之血液惡性腫瘤的藥劑。
在一態樣中，本發明提供抗CD38抗體或包含如本文所述根據具體實施例或態樣任何的該抗體之組成物，用於製造預防或治療如本文所述之血液惡性腫瘤的藥劑。
本發明的這些及其他態樣與具體實施例於以下更詳細說明。
為了清楚起見，在描述本發明的具體實施例時將採用特定術語。然而，本發明並不旨在限於如此選擇的特定術語，並且應理解，各特定術語包括以類似方式操作以實現類似目的的所有技術均等物。 定義
如本文所用，術語「CD38」一般指具有SEQ ID NO：38中所示序列的人類CD38(UniProtKB-P28907 (CD38_HUMAN))，但除非與上下文矛盾，也可以指其變體、同功型和異種同源物。具有S274、Q272R、T237A或D202G突變的人類CD38的變體描述於WO 2006/099875 A1和WO 2011/154453 A1中。
術語「免疫球蛋白」是指一類結構相關的糖蛋白，由兩對多胜肽鏈、一對輕(L)低分子量鏈和一對重(H)鏈組成，所有四條鏈可能藉由雙硫鍵相互連接。免疫球蛋白的結構已得到很好特徵化。例如，請參閱Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press、N.Y.(1989))。簡言之，各重鏈典型由重鏈可變(VH)區和重鏈恆定(CH)區組成。CH區典型由三個結構域組成：CH1、CH2和CH3。重鏈典型藉由所謂的「樞紐區」中的雙硫鍵相互連接。各輕鏈典型由輕鏈可變(VL)區和輕鏈恆定區組成，後者典型由一個結構域CL組成。VH和VL區可以進一步細分為高度變異區(或在序列及/或結構限定環的形式上可以高度變異的高度變異區)，也稱為互補決定區(CDR)，散佈有較保守的區，稱為框架區(FR)。各VH和VL區典型由三個CDR和四個FR組成，從胺基末端到羧基末端按以下順序排列：R1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(亦見Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901 917(1987))。
除非上下文另有說明或矛盾，否則本文中的CDR序列使用DomainGapAlign根據IMGT規則進行鑑定(Lefranc MP., Nucleic Acids Research 1999;27:209-212 and Ehrenmann F., Kaas Q. and Lefranc M.-P. Nucleic Acids Res., 38, D301-307(2010)；另請參閱網際網路http網址www.imgt.org/。
除非另有說明或上下文矛盾，否則本發明中提到的CH或Fc區/Fc結構域中的胺基酸位置是根據EU編號(Edelman等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 1969 May; 63(1): 78-85; Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition-1991 NIH Publication No. 91-3242)。然而，除人類IgG1之外的另一種同型的CH中的胺基酸殘基可以替代地由野生型人類IgG1重鏈中的相應胺基酸位置來指稱，其中胺基酸殘基根據EU索引編號。具體地，可以如圖1所示鑑定對應的胺基酸位置，即，藉由(a)將非IgG1恆定區(或其片段)的胺基酸序列與人類IgG1重鏈(或其片段)的胺基酸序列比對，其中胺基酸殘基根據EU索引編號，及(b)鑑定IgG1重鏈中哪個胺基酸位置胺基酸經比對。因此，此胺基酸殘基的位置在本文中可以被稱為「對應於…的位置之胺基酸殘基」，其後是根據EU索引編號的野生型人IgG1重鏈中的胺基酸位置。當提及多個不同胺基酸位置中的一或多個時，這在本文中可被稱為「選自由對應於…的位置所組成的群組之位置的一或多個胺基酸殘基的突變」、「在對應於…的位置之一或多個胺基酸殘基」或簡單地「在選自對應於…所組成之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變」，隨後是在人類野生型IgG1重鏈中的二或更多個胺基酸位置(例如，E430、E345和S440)，其中胺基酸殘基根據EU索引編號。
本文所使用的術語「樞紐區」意指免疫球蛋白重鏈的樞紐區。因此，例如人類IgG1抗體的樞紐區對應於根據EU編號的胺基酸216至230。
本文所使用的術語「CH2區」或「CH2結構域」意指免疫球蛋白重鏈的CH2區。因此，例如人類IgG1抗體的CH2區對應於根據EU編號的胺基酸231至340。然而，CH2區也可為本文所述的任何其他亞型。
本文所使用的術語「CH3區」或「CH3結構域」意指免疫球蛋白重鏈的CH3區。因此，例如人類IgG1抗體的CH3區對應於根據EU編號的胺基酸341至447。然而，CH3區也可為本文所述的任何其他亞型。
術語「抗體」(Ab)，有時也稱為結合劑，在本發明的上下文中是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段、或其任何衍生物，其具有特異性結合抗原的能力。本發明抗體包含免疫球蛋白的Fc結構域和抗原結合區。抗體一般包含兩個CH2-CH3區和連接區，例如樞紐區，例如至少Fc結構域。因此，本發明抗體可包含Fc區和抗原結合區。免疫球蛋白分子的重鏈和輕鏈的可變區包含與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恆定區或「Fc」區可以媒介免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，包括免疫系統的各種細胞(例如效應子細胞)和補體系統的組分，諸如C1q，C1q是補體活化的典型途徑中的第一組分。如本文所用，除非上下文矛盾，否則免疫球蛋白的Fc區典型包含至少免疫球蛋白CH的CH2結構域和CH3結構域，且可包含連接區，例如，樞紐區。Fc區典型藉由例如連接兩個樞紐區的雙硫橋及/或兩個CH3區之間的非共價相互作用而呈現二聚化形式。二聚體可為同二聚體(其中兩個Fc區單體胺基酸序列相同)或異二聚體(其中兩個Fc區單體胺基酸序列在一或多個胺基酸上不同)。較佳地，二聚體是同型二聚體。全長抗體的Fc區片段可以例如藉由用如本領域眾所周知的木瓜蛋白酶消化全長抗體來產生，除Fc區和抗原結合區之外，本文定義的抗體進一步包含免疫球蛋白CH1區和CL區之一或二者。抗體也可為多特異性抗體，諸如，雙特異性抗體或類似分子。術語「雙特異性抗體」是指對至少兩個不同的、典型不重疊的表位具有特異性的抗體。此表位可以位於相同或不同的標靶上。如果表位位於不同的標靶上，則此類標靶可以位於相同的細胞或不同的細胞或細胞類型上。如上所述，除非另有說明或與上下文明顯矛盾，否則本文中的術語抗體包括包含Fc區的至少一部分並且保留特異性結合抗原的能力的抗體片段。此類片段可以藉由任何已知技術提供，諸如，酶切割、胜肽合成和重組表現技術。已經顯示抗體的抗原結合功能可以由全長抗體的片段來執行。術語「Ab」或「抗體」中涵蓋的結合片段的例子包括，但不限於，單價抗體(由Genmab描述於WO2007059782中)；重鏈抗體，僅由兩條重鏈組成並且天然存在於例如駱駝科動物中(例如，Hamers-Casterman (1993) Nature 363: 446)；ThioMabs(Roche, WO2011069104)、股交換工程化結構域(SEED或Seed-body)，其為不對稱和雙特異性抗體樣分子(Merck，WO2007110205)；Triomab(Pharma/Fresenius Biotech、Lindhofer等人1995 J Immunol 155:219；WO2002020039)；FcΔAdp(Regeneron，WO2010151792)、Azymetric Scaffold (Zymeworks/Merck，WO2012/058768)、mAb-Fv(Xencor，WO2011/028952)、Xmab(Xencor)、雙可變結構域免疫球蛋白(Abbott，DVD-Ig，美國專利案第7,612,181號)；雙結構域雙重頭抗體(Unilever；Sanofi Aventis，WO20100226923)、雙-雙功能抗體(di-diabody) (ImClone/ Eli Lilly)、Knobs-into-holes抗體形式(Genentech，WO9850431)；DuoBody(Genmab，WO 2011/131746)；雙特異性IgG1及IgG2(Pfizer/Rinat，WO11143545)、DuetMab (MedImmune，US2014/0348839)、靜電轉向抗體形式(Amgen，EP1870459及WO 2009089004；Chugai，US201000155133；Oncomed，WO2010129304A2)；雙特異性IgG1及IgG2(Rinat neurosciences Corporation，WO11143545)、CrossMAbs(Roche，WO2011117329)、LUZ-Y(Genentech)、Biclonic(Merus，WO2013157953)、雙靶向結構域抗體(GSK/Domantis)、二合一抗體或辨識二個標靶的雙作用Fab(Genentech, NovImmune，Adimab)、交聯的Mabs(Karmanos Cancer Center)、共價融合之mAbs (AIMM)、CovX-body(CovX/Pfizer)、FynomAbs(Covagen/ Janssen ilag)、DutaMab(Dutalys/Roche)、iMab (MedImmune)、IgG樣雙特異性(ImClone/Eli Lilly，Shen. J., 等人J Immunol Methods, 2007. 318(1-2)：p. 65-74)、TIG-body、DIG-body及PIG-body(Pharmabcine)、雙親和性再靶向分子(Macrogenics之Fc-DART或Ig-DART，WO/ 2008/157379，WO/2010/080538)、BEAT(Glenmark)、Zybodies(Zyngenia)、共用輕鏈(Crucell/ Merus，US7262028)或共用重鏈(NovImmune之klBodies，WO2012023053)之方法、以及融合蛋白質，其包含融合到抗體片段(包含Fc區樣scFv-融合體)的多胜肽序列，如ZymoGenetics/BMS之BsAb、Biogen Idec之HERCULES (US007951918)、Emergent BioSolutions/Trubion and Zymogenetics/BMS之SCORPIONS、Ts2Ab (MedImmune/ AZ(Dimasi, N., 等人J Mol Biol、2009. 393(3): p. 672-92)、Genentech/Roche之scFv融合體、Novartis之scFv融合體、Immunomedics之scFv融合體、Changzhou Adam Biotech Inc之scFv融合體(CN 102250246)、Roche之TvAb (WO 2012025525，WO 2012025530)、f-Star之mAb 2(WO2008/003116)、及雙scFv-融合體。應理解，除非另有說明，術語抗體包括單株抗體(例如人類單株抗體)、多株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、單特異性抗體(例如雙價單特異性抗體)、雙特異性抗體、任何同型及/或異型的抗體；抗體混合物(重組多株)例如藉由Symphogen和Merus(Oligoclonics)所利用的技術產生，如WO2015/ 158867中所述的多聚Fc蛋白質，以及如WO2014/031646中所述的融合蛋白質。雖然這些不同的抗體片段和形式一般包括在抗體的含義內，但它們共同且各自獨立地是本發明的獨特特徵，呈現不同的生物學特性和效用。
本文所述的「CD38抗體」或「抗CD38抗體」是特異性結合抗原CD38的抗體。
本文所使用的術語「人類抗體」旨在包括具有源自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。本發明的人類抗體可以包括不由人類種系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如，藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入的突變、插入或缺失)。然而，本文所使用的術語「人類抗體」不旨在包括其中衍生自另一種哺乳動物物種，諸如，小鼠的種系的CDR序列已被移植到人類框架序列上的抗體。
本文所使用的術語「單株抗體」、「單株Ab」、「單株抗體組成物」、「mAb」等是指單一分子組成物的Ab分子的製劑。單株抗體組成物展現對特定表位的單一結合特異性和親和性。因此，術語「人類單株抗體」是指展示單一結合特異性的Ab，其具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。人類mAb可以藉由融合瘤產生，該融合瘤包括從轉基因或轉染色體非人類動物(諸如，轉基因小鼠)獲得的B細胞，其具有包含人類重鏈轉基因庫和輕鏈轉基因庫的基因組，重新排列以產生功能性人類抗體並與永生化細胞融合。
如本文所用，「同型」是指由重鏈恆定區基因所編碼的免疫球蛋白類別，包括，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA1、IgA2、IgE和IgM，以及其任何異型，諸如，IgG1m(z)、IgG1m(a)、IgG1m(x)、IgG1m(f)及其混合異型，諸如，IgG1m(za)、IgG1m(zax)、IgG1m(fa)等(參見，例如，de Lange, Experimental and Clinical Immunogenetics 1989;6(1):7-17)。
再者，各重鏈同型可與κ(k)或λ(l)輕鏈任何組合。本文使用的術語「混合同型」是指藉由將一種同型的結構特徵與來自另一種同型的類似區組合從而產生雜交同型所產生的免疫球蛋白的Fc區。混合同型可包含具有由選自以下的兩或更多種同型組成的序列的Fc區：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA1、IgGA2、IgE、或IgM，從而產生組合，諸如，例如，IgG1/IgG3、IgG1/IgG4、IgG2/IgG3、IgG2/IgG4或IgG1/IgA。
本文使用的術語「全長抗體」是指包含對應於正常在所討論的的同型之野生型抗體中發現的所有重鏈和輕鏈恆定與可變結構域的抗體(例如，親本或變體抗體)。
當本文使用時，「全長二價、單特異性單株抗體」是指由一對相同的HC和一對相同的LC所形成的二價、單特異性抗體(例如，親本或變體抗體)，具有對應於正常在所討論的的特定同型之抗體中所發現的恆定和可變結構域。
如本文所用，術語「抗原結合區」、「抗原結合區」、「結合區」或抗原結合結構域是指能夠結合抗原的抗體區。此結合區典型由抗體的VH和VL結構域定義，其可以進一步細分為高度變異區(或在序列及/或結構上限定的環的形式上可為高度變異的高度變異區)，也稱為互補決定區(CDR)，散佈著較保守的區域，稱為框架區(FR)。抗原可為任何分子，諸如，例如存在於細胞上的多胜肽。
如本文所用，術語「標靶」是指抗體的抗原結合區結合的分子。標靶包括所產生的抗體所針對的任何抗原。與抗體有關的術語「抗原」和「標靶」可以互換使用，並且對於本發明的任何態樣或具體實施例構成相同的含義和目的。
術語「表位」是指能夠與抗體可變結構域特異性結合的蛋白質決定位。表位通常由諸如，胺基酸、糖側鏈或其組合之分子的表面基團組成，並且通常具有特定的三維結構特徵，以及特定的電荷特徵。構形表位和非構形表位的區別在於，在變性溶劑存在下，與前者的結合會丟失，而與後者的結合不會丟失。表位可包含直接參與結合的胺基酸殘基(也稱為表位的免疫顯性組分)和不直接參與結合的其他胺基酸殘基。
本文所使用的「變體」是指與親本或參考序列在一或多個胺基酸殘基上不同的蛋白質或多胜肽序列。變體可以例如與親本或參考序列具有至少80%，諸如，90%、或95%、或97%、或98%、或99%的序列同一性。同樣或是或者，變體可以與親本或參考序列相差12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失。因此，本文可互換使用的「變體抗體」或「抗體變體」是指相較於親本或參考抗體，相差一或多個胺基酸殘基的抗體，例如在抗原結合區、Fc區或兩者。同樣地，「變體Fc區」或「Fc區變體」指與相較於親本或參考Fc區，相差一或多個胺基酸殘基的Fc區，視需要地，與親本或參考Fc區胺基酸序列相差12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失。親本或參考Fc區典型是人類野生型抗體的Fc區，根據上下文，其可為特定的同型。二聚化形式的變體Fc區可為同二聚體或異二聚體，例如，其中二聚化Fc區的胺基酸序列之一包含突變，而另一個與親本或參考野生型胺基酸序列相同。野生型(典型是親本或參考序列)IgG CH和變體IgG恆定區胺基酸序列(其包含Fc區胺基酸序列)的例子在表4中列出。
在本發明的上下文中，保守取代可以定義為以下胺基酸類別內的取代： -     酸性殘基：Asp(D)與Glu(E) -     鹼性殘基：Lys(K)、Arg(R)、與His(H) -     親水性不帶電殘基：Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、與Gln(Q) -     脂肪族不帶電殘基：Gly(G)、Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、與Ile(I) -     非極性不帶電殘基：Cys(C)、Met(M)、與Pro(P) -     芳香族殘基：Phe(F)、Tyr(Y)、與Trp(W)
替代性保守性胺基酸殘基取代類別： 1.   A S T 2.   D E 3.   N Q 4.   R K 5.   I L M 6.   F Y W
胺基酸殘基的替代物理和功能分類： -     包含醇基殘基：S與T -     脂肪族殘基：I、L、V、與M -     環烯基相關殘基：F、H，W、與Y -     疏水性殘基：A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V，W、與Y -     帶負電的殘基：D與E -     極性殘基：C、D、E、H、K、N、Q、R、S、與T -     帶正電荷的殘基：H、K、與R -     小殘基：A、C、D、G、N、P、S、T、與V -     非常小殘基：A、G、與S -     參與迴路形成的殘基：A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、P、與T -     可撓性殘基：Q、T、K、S、G、N、D、E、與R
本文所使用的「序列同一性」是指兩個序列之間的百分比同一性，作為序列共享的相同位置的數量的函數(即，百分比同源性=相同位置的數量/位置的總數量x 100)，考慮到間隙的數量以及各間隙的長度，需要引入這些參數用於兩個序列的最佳比對。兩個核苷酸或胺基酸序列之間的百分比同一性可以例如使用E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17(1988)的演算法(已被併入ALIGN程式(版本2.0))，使用PAM 120重量殘基表，間隙長度罰分為12及間隙罰分為4來確定。此外，介於兩個胺基酸序列之間的百分比同一性可以使用Needleman和Wunsch，J. Mol. Biol. 48, 444-453(1970)演算法來確定。用於序列比對的其他工具可在網路上揭露獲得，包括，但不限於，EMBL-EBI 網站www.ebi.ac.uk上的Clustal Omega和EMBOSS Needle。典型地，可以使用預設設定。
在本發明的上下文中，除非另有說明，否則以下符號用於描述突變；突變的胺基酸名稱，後面是突變的位置編號，後面是突變所涵蓋的內容。因此，如果突變是取代，則包括取代先前胺基酸的胺基酸的名稱，如果胺基酸被刪除，則用「*」表示，如果突變是加入，則加入的胺基酸是包含在原始胺基酸之後。胺基酸名稱可為一或三個字母的代碼。因此，例如；位置430麩胺酸被甘胺酸取代稱為E430G，位置430麩胺酸被任意胺基酸取代稱為E430X，位置430麩胺酸的缺失被稱為E430*，而加入位置430麩胺酸之後的脯胺酸被稱為E430EP。
如本文所用，「免疫抑制細胞」是指可以，諸如，藉由抑制效應子T細胞的活性及/或抑制T細胞增殖來抑制個體中的免疫反應的免疫細胞。此免疫抑制細胞的例子包括，但不限於，調節性T細胞(Treg)、調節性B細胞(Breg)和骨髓衍生之抑制性細胞(MDSC)。還有免疫抑制性NK細胞、NKT細胞、巨噬細胞和抗原呈現細胞(APC)。免疫抑制NK細胞表型的例子是CD56 brightCD16 -。
「調節性T細胞」或「Tregs」或「Treg」是指通常藉由抑制其他T細胞及/或其他免疫細胞的活性來調節其活性的T淋巴球。Treg表型的例子是CD3 +CD4 +CD25 +CD127 dim。Treg可能進一步表現Foxp3。應理解，Treg可能不完全限於此表型。
「效應子T細胞」或「Teffs」或「Teff」指執行免疫反應功能的T淋巴球，諸如，殺死腫瘤細胞及/或活化抗腫瘤免疫反應，其可導致腫瘤細胞自身體的清除率。Teff表型的例子包括CD3 +CD4 +和CD3 +CD8 +。Teff可以分泌、包含或表現標記物，諸如，IFN γ、顆粒酶B和ICOS。應理解，Teff可能不完全限於這些表型。
「骨髓衍生之抑制性細胞」或「MDSCs」或「MDSC」係指表現巨噬細胞/單核球標記物CD11b和顆粒球標記物Gr-1/Ly-6G的造血譜系的特定細胞族群。MDSC表型的例子是CD11b +HLA-DR -CD14 -CD33 +CD15 +。MDSC典型亦表現成熟抗原呈現細胞標記物MHC第II類和F480的低表現或不可檢測的表現。MDSC是骨髓譜系的未成熟細胞，且可進一步分化成其他細胞類型，諸如，巨噬細胞、嗜中性球、樹狀細胞、單核球或顆粒球。MDSC可能天然存在於人類和動物的正常成體骨髓中或正常造血部位(諸如，脾臟)中。
「調節性B細胞」或「Breg」或「Bregs」是指抑制免疫反應的B淋巴球。Breg表型的例子是CD19 +CD24 +CD38 +。Breg可以藉由抑制由Breg分泌的IL-10所媒介的T細胞增殖來抑制免疫反應。應當理解，存在其他Breg子集，並且在例如Ding等人，(2015)Human Immunology 76: 615-621中描述。
如本文所用，術語「效應子細胞」是指涉及免疫反應的效應子階段的免疫細胞。例示性免疫細胞包括骨髓或淋巴來源的細胞，例如淋巴球(諸如，B細胞和T細胞，包括溶細胞T細胞(CTL)、殺手細胞、自然殺手細胞、巨噬細胞、單核球、嗜酸性球、多形核細胞，諸如嗜中性球、顆粒球、肥大細胞和嗜鹼性球。一些效應子細胞表現Fc受體(FcR)或補體受體並執行特定的免疫功能。在一些具體實施例中，效應子細胞諸如，例如，自然殺手細胞能夠誘導ADCC。例如，表現FcR的單核球、巨噬細胞、嗜中性球、樹狀細胞和Kupffer細胞參與特異性毒殺標靶細胞及/或將抗原呈現給其他免疫系統的組分，或是與呈現抗原的細胞結合。在一些具體實施例中，ADCC可以藉由抗體驅動的典型補體活化進一步增強，導致活化的C3片段沉積在標靶細胞上。C3裂解產物是骨髓細胞上表現的補體受體(CR)(諸如，CR3)的配體。效應子細胞上的CR對補體片段的辨識可能促進增強之Fc受體媒介的ADCC。在一些具體實施例中，抗體驅動的典型補體活化導致標靶細胞上的C3片段。這些C3裂解產物可能會促進直接補體依賴性細胞細胞毒性(CDCC)。在一些具體實施例中，效應子細胞可以吞噬標靶抗原、標靶顆粒或標靶細胞，這可視於抗體結合並由效應子細胞所表現的FcγR媒介。效應子細胞上特定FcR或補體受體的表現可以藉由體液因子，諸如細胞激素調節。例如，已發現FcγRI的表現被干擾素γ(IFNγ)及/或G-CSF上調節。這種增強的表現增加攜帶FcγRI的細胞針對標靶的細胞毒性活性。效應子細胞可以吞噬標靶抗原或吞噬或裂解標靶細胞。在一些具體實施例中，抗體所驅動的典型補體活化導致標靶細胞上的C3片段。這些C3裂解產物可促進效應子細胞的直接吞噬作用或藉由增強抗體媒介的吞噬作用間接促進。
本文所使用的術語「Fc效應子功能」意指為多胜肽或抗體與其在細胞膜上的標靶(諸如抗原)結合的結果之功能，其中Fc效應子功能可歸因於多胜肽或抗體的Fc區。Fc效應子功能的例子包括(i)C1q結合、(ii)補體活化、(iii)補體依賴性細胞毒性(CDC)、(iv)抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性(ADCC)、(v)Fc-γ受體結合、(vi)抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、(vii)補體依賴性細胞細胞毒性(CDCC)、(viii)補體增強之細胞毒性、(ix)與抗體所媒介的經調理抗體的補體受體結合、(x)調理作用、(xi)胞啃作用(trogocytosis)、和(xii)(i)至(xi)中任一項的組合。
如本文所用，術語「補體活化」或「補體系統活化」是指典型補體途徑的活化，其由稱為C1的大巨分子複合物與表面上的抗體-抗原複合物結合引發。C1是複合物，由下述組成：6個辨識蛋白質C1q和絲胺酸蛋白酶之異源四聚體C1r2C1s2。C1是典型補體級聯早期事件中的第一個蛋白質複合物，涉及一系列裂解反應，從C4裂解為C4a和C4b，以及C2裂解為C2a和C2b開始。C4b沉積並與C2a一起形成稱為C3轉化酶的酶活性轉化酶，其將補體組分C3裂解為C3b和C3a，其形成C5轉化酶。此C5轉化酶將C5分裂為C5a和C5b，且最後組分沉積在膜上，進而觸發補體活化的晚期事件，其中末端補體組分C5b、C6、C7、C8和C9組裝成攻膜複合體(MAC)。補體級聯導致細胞膜上產生孔，從而導致細胞容解，也已知為補體依賴性細胞毒性(CDC)。可以藉由使用C1q功效、CDC動力學CDC檢定(如WO2013/004842，WO2014/108198中所述)或藉由Beurskens等人J Immunol April 1, 2012 vol. 188 no. 7, 3532-3541中描述的C3b和C4b的方法細胞沉積來評估補體活化。
可以藉由根據本領域已知的任何方法測定例如C2或CH50的量來測量個體中的補體活化，例如可以使用徑向免疫擴散(RID)檢定來測定血漿中的C2量，並且可以使用Autokit CH50使用分光光度檢定在血清中測量CH50(補體溶解活性)。
本文所使用的術語「補體依賴性細胞毒性」(CDC)意指抗體媒介的補體活化導致抗體所結合的細胞溶解的過程，不受理論的束縛，該過檢定是本領域已知，並且包括例如其中使用正常人類血清作為補體來源的活體外檢定，如實施例3中所述。用於測定由CD38抗體媒介的表現CD38之細胞的最大溶解或EC50值的檢定的非限制性例子可包括以下步驟： (a)  將約100,000個表現CD38之細胞接種到多孔板中的40 µL培養基(每孔補充0.2% BSA)； (b)  以40 µL系列稀釋的CD38抗體(0.0002至10 µg/mL)預培育細胞20分鐘； (c)  將各孔與20%的混合之正常人類血清在37℃下培育45分鐘； (d)  添加活性染料並在流式細胞儀上測量細胞溶解的百分比； (e)  使用非線性迴歸測定最大溶解及/或計算EC50值。
本文所使用的術語「抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性」(「ADCC」)意指藉由表現辨識所結合的抗體的恆定區的Fc受體的細胞毒殺抗體包覆的標靶細胞的機制。用於評估ADCC的合適檢定是本領域已知，並且包括例如實施例4中描述的檢定。用於測定由CD38抗體媒介的表現CD38之細胞的ADCC的檢定的非限制性例子可包括如下所列的 51Cr釋放檢定或報告子檢定之步驟。
51Cr釋放檢定之ADCC (a)  將約5,000個 51Cr標記的表現CD38之細胞(例如，Daudi細胞)接種於多孔板中每孔補充0.2%BSA的50 μL培養基中； (b)  以50µL系列稀釋的CD38抗體(0.0002至10µg/mL)預培育細胞15分鐘； (c)  將各孔與各孔500,000個新鮮單離的周邊血液單核細胞(PBMC)，在37℃下培育4小時； (d)  在伽瑪計數器上測量75 µL上清液中 51Cr的釋放量； (e)  將細胞溶解百分比計算為(cpm樣本-cpm自發性溶解)/(cpm最大溶解-cpm自發性溶解)，其中cpm是每分鐘計數。
報告子檢定之ADCC (a)  在補充25%低IgG血清之標準培養基(例如RPMI1640)中，將約5,000個表現CD38之細胞(例如Daudi細胞)接種於10 µL適合光學讀數的多孔板(例如PerkinElmer Inc.的384孔OptiPlates)中； (b)  將各孔與穩定表現FcγRIIIa受體、V158(高親和性)變體和驅動螢火蟲螢光素酶表現的NFAT反應元件之10 µL工程化Jurkat細胞(作為效應子細胞)和10 µL連續稀釋的CD38抗體(0.0002至10 µg/mL)在37℃下培育6小時； (c)  將各孔與30 µL螢光素基質在RT下培育5分鐘並測量發光。
本文所使用的術語「抗體依賴性細胞吞噬作用」(「ADCP」)意指藉由吞噬細胞內化消除抗體包覆的標靶細胞的機制。內化的抗體包覆的標靶細胞被包含在稱為吞噬體的囊泡中，然後該囊泡與一或多個溶小體融合形成吞噬溶小體。用於評估ADCP的合適的測定是本領域已知，並且包括例如用巨噬細胞作為效應子細胞的活體外細胞毒性測定，和如van Bij等人在Journal of Hepatology Volume 53, Issue 4, October 2010, Pages 677-685所述的視像顯微術，以及實施例5中描述的活體外細胞毒性檢定。用於測定由CD38抗體媒介的表現CD38之細胞的ADCP的檢定的非限制性例子可以包括以下步驟： (a)  在包含GM-CSF的培養基中培育5天，將新鮮單離的單核球分化為巨噬細胞； (b)  將約100,000個巨噬細胞每孔接種在多孔板中的包含GM-CSF的樹狀細胞培養基中； (c)  在每孔中加入20,000個用通用螢光膜染料標記的CD38抗體調理過之表現CD38之細胞(例如Daudi細胞)，在37℃下45分鐘； (d)  在流式細胞儀上測量CD14陽性、CD19陰性、膜染料陽性巨噬細胞的百分比。
如本文所用，「胞啃作用(trogocytosis)」是指以細胞表面分子從供體細胞轉移至接受體細胞，諸如，效應子細胞為特徵的過程。典型的接受體細胞包括T細胞和B細胞、單核球/巨噬細胞、樹狀細胞、嗜中性球和NK細胞。胞啃作用(trogocytosis)媒介的細胞表面分子(例如CD38)從供體細胞向接受體細胞的轉移也可以導致抗體-抗原複合物從供體細胞向接受體細胞的轉移，即，其中抗體與細胞表面分子結合的抗體-抗原複合物。特別是，當接受體細胞是表現Fc-γ受體(FcγR)的效應子細胞時，可能會發生特殊形式的胞啃作用(trogocytosis)；這些接受體細胞可以吸收並內化供體細胞相關的免疫複合物，該複合物由與供體細胞上的標靶抗原結合的特定抗體組成，典型是在FcγR與抗體的Fc區結合之後。用於評估胞啃作用(trogocytosis)的合適檢定是本領域已知，並且包括例如實施例8中的檢定。用於測定由CD38抗體媒介的表現CD38之細胞的胞啃作用(trogocytosis)的檢定的非限制性例子包括以下： 胞啃作用 (trogocytosis)(Daudi 細胞 ) ：(a’)  用5天的GM-CSF將新鮮單離的單核球分化為巨噬細胞； (b’)  在包含GM-CSF的樹狀細胞培養基中每孔接種約100,000個巨噬細胞； (c’)  在每孔中加入約20,000個經通用螢光膜染料標記的CD38抗體調理過之Daudi細胞，在37℃下45分鐘 (d’)  在流式細胞儀上測量Daudi細胞上的CD38表現，其中相較於對照組，CD38抗體調理過之Daudi細胞上CD38的減少指示胞啃作用(trogocytosis)。 胞啃作用 (trogocytosis)(Treg) ：(a)   將約500,000個新鮮單離的PBMC每孔接種於細胞培養基中，37℃下O/N； (b)   每孔加入約100,000，個以通用螢光細胞內胺染料標記的經CD38抗體調理過之Treg，在37℃下過夜(O/N)；以及 (c)   在流式細胞儀上測量Treg上的CD38表現，其中相較於對照組，CD38抗體調理過之Treg上的CD38的減少指示胞啃作用(trogocytosis)。
對照組可以由技術人員基於所討論的研究或檢定的具體目的來選擇。然而，對照組的非限制性例子包括(i)不存在任何抗體和(ii)同型對照抗體。同型對照抗體的一個例子是抗體b12，其具有表4中所述的VH和VL序列。在需要評估本文所述的抗體的胞啃作用(trogocytosis)的一些具體實施例中，對照組可為(iii)具有不同抗原結合區及/或不同Fc區的親本或參考抗體。
在一些具體實施例中，在步驟(b)中，除了螢光細胞內胺染料之外或取代螢光細胞內胺染料，Treg用通用螢光膜染料標記。
在一些具體實施例中，在上文概述的胞啃作用(trogocytosis)檢定的步驟(d’)和(c)中，還可以測量供體細胞上CD38抗體的減少。例如，當CD38抗體是人類IgG (huIgG)抗體時的例子，可以使用二級抗體來檢測huIgG。
除了Daudi細胞(ATCC CCL-213)之外，適合於第一檢定的腫瘤細胞包括，但不限於，WO 2020/012036 A1(藉由引用方式併入本文)的表2中列出者，特別是具有高CD38表現者。
除了Treg之外，用於第二檢定的合適的表現CD38之細胞包括免疫細胞，諸如，例如NK細胞、B細胞、T細胞和單核球、以及WO 2020/012036 A1的表2中列出的腫瘤細胞，特別具有低CD38表現量者。
本文所使用的術語「載體」意指能夠誘導連接到載體中的核酸片段轉錄的核酸分子。一種類型的載體是「質體」，其呈現環狀雙股DNA環的形式。另一種類型的載體是病毒載體，其中，核酸片段可以連接到病毒基因組。某些載體能夠在它們被引入的宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌複製起點的細菌載體和附加型哺乳動物載體)。其他載體(諸如，非附加型哺乳動物載體)可以在引入宿主細胞後整合到宿主細胞的基因組中，從而與宿主基因組一起複製。此外，某些載體能夠指導其可操作地連接的基因的表現。此類載體在本文中稱為「重組表現載體」(或簡稱為「表現載體」)。一般而言，重組DNA技術中有用的表現載體通常是質體的形式。在本說明書中，「質體」和「載體」可以互換使用，因為質體是最常用的載體形式。然而，本發明旨在包括提供同等功能的其他形式的表現載體，諸如，病毒載體(諸如，複製缺陷型反轉錄病毒、腺病毒和腺相關病毒)。
本文所用的術語「重組宿主細胞」(或簡稱為「宿主細胞」)意指已引入一種或多種表現載體的細胞。例如，如本文所述的抗體的HC和LC可以均由相同的表現載體編碼，並且宿主細胞用該表現載體轉染。或者，如本文所述的抗體的HC和LC可以由不同的表現載體編碼，並且用表現載體共轉染宿主細胞。應理解，術語「宿主細胞」不僅指特定的個體細胞，也指此類細胞的後代。因為由於突變或環境影響，某些修飾可能在後續世代中發生，因此此類後代實際上可能與親本細胞不同，但仍包括在本文所使用的術語「宿主細胞」的範圍內。重組宿主細胞包括例如轉染瘤(transfectoma)，諸如，CHO細胞、HEK-293細胞、PER.C6、NS0細胞和淋巴球細胞，以及原核細胞，諸如，大腸桿菌和其他真核宿主，諸如，植物細胞和真菌。
如本文所用，術語「轉染瘤」包括表現Ab或標靶抗原的重組真核宿主細胞，諸如，CHO細胞、PER.C6、NS0細胞、HEK293細胞、植物細胞或真菌，包括酵母細胞。
術語「治療」是指投予有效量的本發明的治療活性抗體，其目的是緩解、改善、阻止或根除(治癒)症狀或疾病狀態。
術語「有效量」或「治療有效量」是指在必要的劑量和時間段內有效達到所欲治療結果的量。抗體的治療有效量可以根據個體因素而變化，諸如，疾病狀態、年齡、性別和體重以及抗體在個體中引發所欲反應的能力。治療有效量也是其中抗體的任何毒性或有害功效被治療有益功效所超過的量。
如本文所用，在抗體與預定抗原或表位結合的上下文中，術語「結合」或「能夠結合」典型是當使用生物層干涉術(BLI)測定時、或例如，當在BIAcore 3000儀器中使用表面電漿共振(SPR)技術，使用抗原作為配體而抗體作為分析物測定時，具有對應於約10 -7M或更少，諸如，約10 -8M或更少，諸如，約10 -9M或更少、約10 -10M或更少、或約10 -11M或更少的K D抗體與預定抗原結合的親和性是對應於比其與非特異性抗原結合(例如，BSA、酪蛋白)而非預定抗原或緊密相關的抗原結合的K D低至少十倍諸如，低至少100倍，例如，低至少1,000倍，諸如，至少低10,000倍，例如，低至少100,000倍。較低的結合的K D之量取決於抗體的K D，因此當抗體的K D非常低時，則與抗原結合的K D比與非特異性抗原結合的K D低的量可為至少10,000倍(即，該抗體是高度特異性)。
如本文所用，術語「k d」(sec 1)是指特定抗體-抗原交互作用的解離速率常數。該值也稱為k off值。
如本文所用，術語「K D」(M)是指特定抗體-抗原相互作用的解離平衡常數。如本文所用，親和性與K D成反比相關，即，較高的親和性旨在指較低的K D，而較低的親和性旨在指較高的K D。
「治療週期」在本文中經定義為由於抗體藥效學而在個別劑量的抗體加入作用內的時間段，或者換句話說，在該時間段之後個體的身體基本上被清除或正清除被投予的抗體。在小時間窗口；例如，在2至24小時內，諸如2至12小時或在同一天內多次小劑量可能等於較大的單一劑量。
MM治療的功效評估可根據對於多發性骨髓瘤反應和最小殘留疾病評估的2016年國際骨髓瘤工作小組(IMWG)統一反應標準(Kumar等人，2016)來測定，如下表1所示。 表1：對於多發性骨髓瘤反應和最小殘留疾病評估的2016年國際骨髓瘤工作小組(IMWG)統一反應標準(Kumar等人，2016)
反應評估的IMWG標準，包括MRD 1標準
反應子類 反應標準
IMWG MRD標準(需要如下定義的完全反應)
持續MRD陰性 骨髓中MRD陰性(NGF、NGS或兩者)和藉由如下定義的影像，確認間隔最少1年。隨後的評估可用於進一步明確陰性的持續時間(例如，5年MRD陰性) 2
流式MRD陰性 使用EuroFlow標準作業程序於MM中MRD檢測，骨髓抽吸物中NGF 3不存在表型異常的選殖漿細胞(或經過驗證的等效方法)，最低靈敏度為10 5個有核細胞之1或更高
定序MRD-陰性 NGS或骨髓抽吸物不存在選殖漿細胞，其中選殖的存在定義為使用LymphoSIGHT平台(或經驗證的等效方法)對骨髓抽吸物DNA定序後獲得的相同測序讀數少於2，最低靈敏度為10 5個有核細胞之1 4或更高
影像加上MRD-陰性 由NGF或NGS所定義之MRD陰性，加上在基線或先前的PET/CT中發現的追蹤劑攝取增加的各區域消失，或降低到較低的縱膈血池SUV或降低到低於周圍正常組織 5
標準IMWG反應標準 1,6
sCR 完全反應(如下定義)加上正常FLC比 7且藉由IHC，骨髓活體組織切片中不存在選殖細胞(在計數≥100個漿細胞後，對於κ及λ患者分別為κ/λ比≤4：1或≥1：2 8,
CR 血清和尿液陰性IFE，任何軟組織漿細胞瘤消失，且骨髓抽吸物中≤5%漿細胞
VGPR IFE可檢測的血清和尿液M蛋白質，但電泳無法檢測，或血清M蛋白質≥90%減少加上尿液M蛋白質量每24小時＜100mg
PR 血清M蛋白質≥50%減少，加上24小時尿液M蛋白質減少≥90%或每24小時＜200mg； 　-     如果血清和尿液M蛋白質無法測量，則需要以有關和無關FLC水平之間的差異≥50%降低來代替M蛋白質標準； 　-     如果血清和尿液M蛋白質無法測量，且無血清光檢測也無法測量，則需要用漿細胞≥50%減少來代替M蛋白質，前提是基線骨髓漿細胞百分比≥30%。 除了這些標準，若在基線時存在，還需要軟組織漿細胞瘤的大小(SPD) 10≥50%減少
MR 血清M蛋白質≥25%但≤49%減少，及24小時尿液減少50%至89%。除了上面列出的標準外，如果在基線時存在，還需要軟組織漿細胞瘤的大小(SPD) 10≥50%減少。
SD 不建議用作反應指標；疾病的穩定性最好藉由提供時間-進展估計來描述。不符合 CR、VGPR、PR、MR、或PD標準
PD 11,12 符合以下任一項或多項條件： 在以下一或多項標準中，自最低確認反應值增加 ≥25%： •          血清M蛋白質(絕對增加必須≥0.5 g/dL)； •          若最低M組分為≥5 g/dL，則血清M蛋白質增加 ≥ 1 g/dL； •          尿液M蛋白質(絕對增加必須≥200 mg/24 hr)。 •          在無可測量之血清和尿液M蛋白質量的患者中，有關和無關FLC水平之間的差異(絕對增加必須 ＞ 10 mg/dL)； •          在無可測量之血清和尿液M蛋白質量且無可測量的有關FLC量的患者中，無論基線狀態如何，骨髓漿細胞百分比(絕對增加必須≥10%)； •          出現新病灶，＞1個病灶的SPD較最低點≥50%增加，或先前病灶的最長直徑短軸＞1 cm，≥50%增加； •          如果這是疾病的唯一測量，則循環漿細胞≥50%增加(每 µL最少200個細胞)
臨床復發 臨床復發需符合以下一項或多項： •          與潛在選殖漿細胞增殖性疾病相關的疾病及/或終末器官功能障礙(CRAB特徵)增加的直接指標。它不用於計算進展時間或PFS，但在此處列出為可以視需要地報告或用於臨床實務的內容； •          發展出新的軟組織漿細胞瘤或骨骼病灶(骨質疏鬆性骨折不構成進展)； •          現有漿細胞瘤或骨骼病灶的大小明顯增加。明確的增加經定義為藉由可測量病灶的SPD 10連續測量50%(及≥1 cm)增加； •          高血鈣症(＞11 mg/dL) •          血紅素降低 ≥ 2 g/dL，與療法或其他非‑骨髓瘤相關病症無關； •          從療法開始起血清肌酸酐升高2 mg/dL或更高且歸因於骨髓瘤； •          與血清副蛋白質相關的血液高度黏稠症
CR復發 (僅當研究的終點是無疾病存活時才使用) 以下任何或多項： •          藉由IFE或電泳重現血清或尿液M蛋白質； •          骨髓中5%漿細胞發育； •          出現任何其他進展跡象(即，新漿細胞瘤、溶解性骨病灶或高血鈣症)
MRD陰性復發 (僅在終點為無疾病存活時使用) 以下任何或多項： •          MRD陰性狀態(NGF或NGS上選殖漿細胞的證據，或骨髓瘤復發的陽性影像研究消失； •          藉由IFE或電泳重現血清或尿液M蛋白質； •          骨髓中≥5%漿細胞發育； •          出現任何其他進展跡象(即，新漿細胞瘤、溶解性骨病灶或高血鈣症)
CR=完全反應；CRAB=鈣升高、腎衰竭、貧血、溶解性骨病灶；DFS=無疾病存活期；CT=電腦斷層攝影；FCM=流式細胞儀；FDG=氟脫氧葡萄糖；FLC=游離輕鏈；h=小時；IFE=免疫固定；IHC=免疫組織化學；mAb=單株抗體；MM=多發性骨髓瘤；MR=最小反應；MRD=最小殘留疾病；NGF=下一代流；NGS=次世代定序；MFC=多參數流式細胞儀；PD=疾病進展；PET=正電子發射斷層攝影術；PFS=無進展存活；PR=部分反應；sCR=嚴格完全反應；SD=疾病穩定；SPD=所測量病灶最大垂直直徑的乘積總和；SUV=標準化攝取值；SUVmax=最大標準化攝取值；VGPR=極佳部分反應 1.  所有反應類別都需要在建立任何新療法之前隨時進行2次連續評估；對於MRD，不需要進行2次連續評估，但建議在各治療階段後提供MRD資訊(例如，誘導、高劑量療法/ASCT、整合、維持後)；僅應在疑似CR時啟動MRD測試。如果進行放射線攝影研究，所有類別的反應和MRD都不需要進展性或新骨病灶的已知證據。然而，如果報告MRD陰性狀成像，則不需要放射線攝影研究來滿足FDG PET的這些要求。 2.  報告持續MRD陰性時，也應註釋所使用的方法(例如，持續流式MRD陰性、持續定序MRD陰性)。 3.  骨髓MFC應遵循NGF指引。參考NGF方法是8色2管方法，其已廣泛驗證。由於採集更多數量的細胞，2管方法改善可靠性、一致性和靈敏度。8色技術在全球廣泛使用且NGF方法已被全球許多流式實驗室採用。完整的8色方法使用凍乾抗體混合物最為有效，其減少錯誤、時間和成本。應評估5百萬個細胞。所使用的FCM方法應具有至少10 5個漿細胞之1的檢測靈敏度。 4.  骨髓抽吸物的DNA定序測定應使用經驗證的檢定，諸如，LymphoSIGHT(Sequenta)。 5.  Zamagni及其同事以及專家小組所使用的標準(IMPetUs；PET使用之義大利骨髓瘤標準)。基線陽性病灶是藉由骨內增加攝取的焦點區域的存在來識別，有或沒有藉由CT識別的任何潛在病灶，並且存在於至少2個連續切片上。或者，在大小＞1 cm之溶骨性CT區域內之SUVmax=2.5、或在大小≤1 cm之溶骨性CT區域內之SUVmax=1.5被視為陽性。一旦MFC或NGS測定MRD陰性，就應進行影像。 6.  源自國際統一反應標準。來自Rajkumar及其同事的次要反應定義和澄清。當測量疾病的唯一方法是藉由血清FLC水平時：CR可定義為正常FLC比率0.26至1.65，除了前面列出的CR標準之外。此類患者的VGPR要求牽涉和未牽涉FLC水平之間的差異降低≥90%。所有反應類別都需要在建立任何新療法之前隨時進行2次連續評估；如果進行放射線攝影研究，所有類別也不需要進行性或新骨病灶或髓外漿細胞瘤的已知證據。不需要放射線攝影研究來滿足這些反應要求。不需要確認骨髓評估。除SD外，各類別都將被視為未確認，直到進行確認測試。初始測試的日期被視為用於評估時間依賴性結果(諸如反應持續時間)的反應日期。 7.  所有與血清FLC水平和FLC比相關的臨床用途的建議均基於經驗證的Freelight測試(Binding Site, Birmingham, UK)所獲得的結果。 8.  IHC上選殖細胞的存在/不存在係基於κ/λ/L比。IHC的異常κ/λ比需要至少100個漿細胞進行分析。反映異常選殖株存在的異常比是＞4：1或＜1：2的κ/λ。 9.  應特別注意治療後出現不同的單株蛋白質，特別是在已達到習知CR的患者中，這通常與免疫系統的寡選殖重建有關。這些條帶典型會隨著時間而消失，並且在一些研究中與更好的結果相關。此外，接受mAb的患者中出現的單株IgGκ應與治療性抗體區分開來。 10. 漿細胞瘤測量應來自PET/CT的CT部分、或MRI掃描或專用CT掃描(如果適用)進行。對於僅有皮膚涉入的患者，應使用尺測量皮膚病灶。腫瘤大小的測量將藉由SPD測定。 11. 先前被分類為達到CR的患者中，僅陽性IFE不會被視為進展。為了計算進展時間和PFS的目的，應使用列出的PD標準對已達到CR且MRD陰性的患者評估。僅在計算無疾病存活時才應使用CR復發或MRD復發的標準。 12. 如果根據醫生的判斷認為某個值是虛假結果(例如，可能實驗室錯誤)的情況，則在測定最低值時將不考慮該值。
本文所使用的「最佳整體反應」(BOR)是在試驗期間治療過程中記錄的最佳反應。具有sCR、CR、VGPR或PR的個體被認為具有客觀反應。
如本文所用，「客觀反應率(ORR)」是指具有部分反應率或更佳(例如，PR、VGPR、CR或sCR)的個體的比例。
如本文所用，「臨床效益率」(CBR)經定義為至少疾病穩定的個體的比例。
如本文所用，「反應持續時間(DOR)」僅適用於經確認的最佳整體反應為PR或更佳(例如，PR、VGPR、CR或sCR)的個體，並且經定義為從第一次記錄客觀腫瘤反應(例如，PR、VGPR、CR或sCR)至MR、SD或PD或因潛在癌症導致死亡的日期的時間。
如本文所用，「反應時間(TTR)」經定義為從C1D1到出現反應(PR或更佳)的時間。TTR將被總結並描述性地呈現給那些有反應(PR或更佳)者。
「無進展存活期(PFS)」經定義為從第1週期的第1天(C1D1)到第一次記錄的進展或因任何原因導致的死亡的時間，例如天數。
如本文所用，「總生存(OS)」經定義為從第1週期的第1天(C1D1)到因任何原因死亡的時間，例如，天數。如果不知道個體已死亡，則OS將在已知個體還活著的最晚日期(截止日期當天或之前)審查。
如本文所用，「不良事件(AE)」是患者或臨床試驗個體中暫時與藥用產品的使用相關的任何不良醫療事件，無論是否被認為與藥用產品相關。因此，AE可為與藥用產品使用暫時相關的任何不利和非預期跡象(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病(新發生或惡化)。AE的嚴重度根據National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE), v5.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE), v5.0描述。在https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/ electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf.)可獲得，但TLS(腫瘤溶解症候群)除外，其根據Cairo-Bishop等人(Coiffier, B., Altman, A., Pui, C. H., Younes, A., and Cairo, M. S.(2008)分級。兒科和成人腫瘤溶解症候群的管理指南：基於證據的回顧。J Clin Oncol 26, 2767-2778)。AE將僅包括在治療期間開始的AE或惡化的先前存在的AE，即，TEAE。
如本文所使用，AE包括「嚴重不良事件(SAE)」，其定義為符合以下至少一項標準的AE： •     致命或危及生命 •     導致持續或顯著失能/喪失能力 •     構成先天性異常/出生缺陷 •     具有醫學上顯著，即，定義為危害個體或可能需要醫學或手術干預以防止上述結果之一的事件 •     需要住院治療或延長現有住院
在SAE的定義中，術語「危及生命」是指個體在事件發生時面臨死亡風險的事件；它並不是指假設如果更嚴重的話可能會導致死亡的事件。
此外，在SAE的定義中，因以下原因而住院不應報告為SAE： •     常規治療或監測潛在疾病 •     完全是由於潛在癌症的進展 •     與潛在疾病無關且自簽署知情同意書後未惡化的先前存在病症的選擇性或預先規劃的治療 •     在個體一般狀況沒有任何惡化的情況下，社會原因和臨時護理 •     緊急門診病人基礎治療不會導致入院且涉及未滿足上述任何SAE定義的事件，則不屬於SAE。
AE還包括「特別關注的不良事件(AESI)」，其定義為針對申辦者的產品或程序具有科學和醫學關注的事件(嚴重或非嚴重)，對此，研究者對申辦者持續的監控和快速溝通可能是合適。此類事件可能需要進一步調查才能特徵化和理解它們。輸注相關之反應(IRR)將被視為AESI。其他AESI是根據對安全數據的持續回顧來定義。
如本文所用，「輸注相關反應」(IRR)經定義為輸注期間發生或輸注結束後24小時內事件開始發生的任何AE。對於IRR，事件的因果關係應被研究者判斷為「相關」。
如本文所用，「腫瘤溶解症候群」(TLS)的特徵是惡性細胞快速溶解後細胞組分大量且突然釋放到血液中所引起的一組代謝紊亂，並根據Cairo-Bishop分類(Coiffier等，2008，同上)而定義。
如本文所用，「劑量限制毒性」(DLT)是指指定等級的任何AE，除了那些明顯且無可爭議地由於潛在疾病或外來原因引起的AE。與此相關，DLT評估期間經定義為治療的前28天(即，週期1)。將National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), v5.0對毒性分級，TLS除外。在滿足最低暴露標準後，個體被稱為「DLT可評估」(即，在DLT評估期間接受4劑預定劑量中的4劑。請注意，第1天和第2天的最初2次分次劑量相當於1劑預定劑量。)並具有充分安全性評估(即，完成DLT評估期)，或在給藥的前28天(即，週期1)經歷DLT。不符合「DLT可評估」描述的ˋ個體被視為「不可評估DLT」。
如本文所用，「最大耐受劑量」(MTD)是指基於mBOIN演算法產生可接受的毒性水平(即，在目標毒性範圍內)的最高劑量水平(DL)。
如本文所用，「先前未接受過治療」是指個體未曾接受先前抗癌療法(針對特定血液惡性腫瘤)，即，未接受過某種療法。例如，先前未曾以(任何)抗CD38抗體治療的個體是抗CD38-無，先前未曾以治療達拉他單抗(daratumumab)的個體是達拉他單抗(daratumumab)-無(「dara-無」)，並且先前未曾以治療依沙妥昔單抗(isatuximab)的個體為依沙妥昔單抗(isatuximab)-無(「isa-無」)。抗CD38-無的個體可能有或可能未有使用不同於抗CD38抗體的劑的先前抗癌療法，但未曾接受使用抗CD38抗體的先前療法。dara-無的個體可能有或可能未有先前抗癌療法，但未曾接受使用抗CD38抗體的先前療法。同樣地，isa-無的個體可能有或可能未有先前抗癌療法，但未曾接受使用抗CD38抗體的先前療法。
在本發明的背景中，術語「治療方案」是指設計用於改善和維持健康的結構化治療計畫。
術語「醫藥組成物」和「醫藥調配物」在本文中可互換使用。
「約」是指在由發明所屬技術領域中具有通常知識者確定的特定值的可接受的誤差範圍內，這將部分取決於如何測量或確定值，即，測量系統的限制。除非在特定檢定、結果或具體實施例的背景下，在說明書實施例或其他地方另外明確記載，否則「約」意指至多5%的範圍。 本發明之特定具體實施例
以下描述本發明的各種具體實施例。本發明基於以下觀察：包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，諸如，E430G之抗CD38抗體，特別是抗體IgG1-C-E430G在用於人類時是安全的且有良好耐受性，特別是在治療血液惡性腫瘤，諸如，多發性骨髓瘤(MM)，並且在4 mg/kg體重的劑量水平下顯示生物活性和功效。
正如劑量遞增過程中所建立，在0.2/0.6 mg/kg至16 mg/kg的劑量水平範圍內未觀察到劑量水平毒性(DLT)。高達24 mg/kg之劑量水平時，未觀察到腫瘤溶解症候群(TLS)或細胞激素釋放症候群(CRS)。最常見的治療中出現的不良事件(AE)是輸注-相關反應(IRR；75.0%)、嗜中性球減少症(62.5%)、貧血(41.7%)、腹瀉(41.7%)、COVID-19(25.0%)、發燒(25.0%)、血小板減少症(20.8%)、視力模糊(20.8%)。IRR大多為低等級(G；G1-2：58.3%、G3：16.7%、無G4)，主要發生在第一次輸注期間，且是可管理。
在劑量遞增的19名可評估的患者中(n=5例未接受過抗CD38 mAb；n=16例對抗CD38 mAb頑抗)，見到初步的抗腫瘤活性。在未接受抗CD38 mAb的患者中，2名患者達到完全反應(CR；4 mg/kg和24 mg/kg各1名)；1名達到最小反應(MR；16 mg/kg)。在對抗CD38 mAb頑抗的患者中，1名患者達到PR(16mg/kg)，及2名患者達到MR(8 mg/kg和16 mg/kg各1名)。
在劑量遞增過程中，在所有評估的劑量水平下確認抗體的生物活性。在所有劑量下，所有患者的周邊血液自然殺手細胞均觀察到快速、持續的降低(中位數為97%；自基線[BL]峰值減少範圍為66至100%，n=21，僅進行BL評估的患者被排除在此分析外)。投予第一劑量≥4 mg/kg後，T細胞暫時性降低，隨後擴增(自BL≥100%增加)，特別是在未接受過抗CD38 mAb的患者中。在所有可評估劑量下誘導補體組分C2暫時性減少(中位數 64%；自BL峰值減少範圍6至78%，n=18，具有BL值低於 LLOQ、無BL值或僅BL值的患者被排除在此分析之外)和總補體溶解活性(中位數53%；≥ 8 mg/kg時自BL 峰值減少範圍2至92%，n=11，BL值低於LLOQ、無BL值或僅BL值的患者被排除在此分析之外)，顯示CDC。補體參數迅速回到BL，顯示治療並未耗盡補體。治療後血漿細胞激素(IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFNγ、及TNFα)水平一般保持在較低。值得注意的是，相較於類似劑量水平的先前CD38抗體，補體活化顯然增強(Nijhof 等人，Blood 2016 Aug 18；128(7):959-70)。
顯著地，沒有觀察到表現CD38之非腫瘤細胞(NK細胞除外)，諸如，B、T細胞、單核球及/或NKT樣細胞的劑量依賴性減少。來自給藥介於0.2至24 mg/kg之間的22名個體的劑量遞增的PK數據顯示，最大濃度(C max)大致隨劑量按比例增加。從給藥時間到最後可量化時間點的AUC(AUC 0-t)顯示，隨著劑量達到4 mg/kg，呈超過比例增加，但在較高劑量水平(DL)時大致按比例增加。16 mg/kg至24 mg/kg之間未觀察到平均AUC增加。這些觀察表明，在DL低於4 mg/kg時，明顯存在標靶媒介之藥物配置，並且在大約4 mg/kg以上的一週給藥間隔期間，標靶飽和度很高。在16 mg/kg時，個體之間的PK概況更加一致，並且相較於較低劑量水平，每兩週給藥期間暴露得以更好地維持。從第一全劑量開始的峰值濃度累積在所有DL中均受到限制，顯示相對較快的線性清除率。PK概況中注意到每週投予過程中谷濃度上升的跡象，顯示清除率減少，可能是由於標靶細胞耗盡導致CD38減少。
值得注意的是，觀察到本發明抗體在4至24 mg/kg之間的DL清除率比相似劑量範圍之先前CD38抗體達拉他單抗(daratumumab)(Clemens等人，Immunomodulatory Drug Treatment. Clin Pharmacokinet. 2017 Aug;56(8):915-924)及依沙妥昔單抗(isatuximab)(Martin等人，Blood Cancer J. 2019 Mar 29;9(4):41)觀察到的更快。這是特別令人驚訝，因為先前已觀察到具有類似六聚化增強突變的其他IgG的清除率與小鼠中常規IgG的清除率相似(De Jong 等人，PLoS Biol. 2016 Jan 6；14(1):e1002344。)
這些結果在試驗的擴增部分A證實，其中無抗 CD38 mAb的RRMM個體自試驗的劑量遞增部分(16 mg/kg)中以針對RRMM所辨識的RP2D治療。
11位個體中最佳整體反應是1位個體完全反應(9.1%)，2位個體極佳部分反應(18.2%)，3位個體部分反應(27.3%)，2位個體最小反應(18.2%)，1位個體疾病穩定(9.1%)，而2位個體不可評估。
擴增階段最常見的治療發生之AE(TEAE)是嗜中性球減少症(6位個體；54.5%)；以及貧血、頭痛、IRR、血小板減少症、及上呼吸道感染(各事件3位個體；27.3%)。
IRR(27.3%)為第2級，可管理，且不會導致治療中止。無細胞激素釋放症候群事件報告。
在大多數患者中，治療與補體組分C2和總補體溶解活性的暫時性減少相關，顯示CDC活性。所有患者在投予第一劑量後，T細胞短暫性降低，且在10名可評估患者中，有4名觀察到T細胞擴增(≥2次訪視，自基線≥50%增加)。
擴增階段的PK數據也證實劑量遞增期間觀察到的情況。接受16 mg/kg的PK概況，在2組之間相似。組之間的峰值濃度和給藥前濃度具有可比性。
因此，當用於人類治療例如，血液惡性腫瘤，諸如，MM時，本發明抗體令人驚訝地顯示低及可管理的副作用，且同時增強抗腫瘤活性(例如，反應及補體活化)的跡象。 劑量和治療方案
如上所述，本發明涉及抗CD38抗體，特別是包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中包含突變的Fc區：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440者。特別是，本文描述為此類抗體在治療個體中一或多種血液惡性腫瘤(例如，MM)之用途。
因此，在第一態樣中，本發明提供治療或預防有其需要之個體中，較佳地，人類個體中血液惡性腫瘤，較佳地，多發性骨髓瘤(MM)之方法，包含投予到該個體抗體或包含治療有效量之抗體的醫藥組成物，該抗體包含： a.  包含具有如SEQ ID NO：2所列的序列之VH CDR1、具有如SEQ ID NO：3所列的序列之VH CDR2、具有如SEQ ID NO：4所列的序列之VH CDR3、具有如SEQ ID NO：6所列的序列之VL CDR1、具有序列AAS之VL CDR2、及具有如SEQ ID NO：7所列的序列之VL CDR3的抗原結合區，以及 a.  在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中包含突變的Fc區：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號。
在另一態樣中，本發明提供預防或治療有其需要之個體中，較佳地，人類個體中血液惡性腫瘤，較佳地，多發性骨髓瘤(MM)之方法，包含投予到該個體抗體或包含治療有效量之抗體的醫藥組成物，該抗體包含： a.  重鏈，其包含VH區，其包含具有如SEQ ID NO：2所列的序列之VH CDR1、具有如SEQ ID NO：3所列的序列之VH CDR2、具有如SEQ ID NO：4所列的序列之VH CDR3及在E430、E345及S440之一或多個中具有突變之人類IgG1 CH區, 胺基酸殘基根據EU索引編號；以及 b.  輕鏈，其包含VL區，其包含具有如SEQ ID NO：6所列的序列之VL CDR1、具有序列AAS之VL CDR2、及具有如SEQ ID NO：7所列的序列之VL CDR3。
在較佳的具體實施例中，投予的抗體的量(在各劑量中及/或在各治療週期中)是至少(約)4 mg/kg體重，例如，抗體以至少(約)4 mg/kg體重至(約)24 mg/kg的劑量投予。
在一具體實施例中，劑量為介於約4 mg/kg至約24 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約4 mg/kg至約20 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約4 mg/kg至約16 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約4 mg/kg至約12 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約4 mg/kg至約8 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約8 mg/kg至約24 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約8 mg/kg至約20 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約8 mg/kg至約16 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約12 mg/kg至約24 mg/kg體重之間的範圍
在一具體實施例中，劑量為介於約12 mg/kg至約20 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於約12 mg/kg至約16 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為約4 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約6 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約8 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約10 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約12 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約14 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約16 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約18 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約20 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為約22 mg/kg體重。在一具體實施例中，劑量為約24 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為介於4 mg/kg至24 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於4 mg/kg至20 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於4 mg/kg至16 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於4 mg/kg至12 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於4 mg/kg至8 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於8 mg/kg至24 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於8 mg/kg至20 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於8 mg/kg至16 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於12 mg/kg至24 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於12 mg/kg至20 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為介於12 mg/kg至16 mg/kg體重之間的範圍。
在一具體實施例中，劑量為4 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為6 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為8 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為10 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為12 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為14 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為16 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為18 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為20 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為22 mg/kg體重。
在一具體實施例中，劑量為24 mg/kg體重。
在較高的DL(8 mg/kg及更高)下，發現個體之間的PK概況(暴露)更一致。因此，在一具體實施例中，抗體以介於約8 mg/kg體重至約24 mg/kg體重，諸如，介於之間8至24 mg/kg體重之間之劑量投予。
此外，在16至24 mg/kg之間未觀察到暴露(AUC 0-t)增加。因此，在一具體實施例中，抗體以介於約8 mg/kg體重至約16 mg/kg體重之間，諸如，介於8至16 mg/kg體重之間之劑量投予。例如，抗體以(約)8 mg/kg體重或(約)10 mg/kg體重、或(約)12 mg/kg體重、或(約)14 mg/kg體重、或(約)16 mg/kg體重之劑量投予。
在較佳具體實施例中，抗體以約16 mg/kg體重或16 mg/kg體重之劑量投予。依據一方面活體外所觀察到的相對高結合親和性及CDC活性以及活體內所觀察到的補體活化，以及另一方面所有劑量水平的無法預期的抗體較高清除率，相較於典型IgG1抗體或相較於先前技術CD38抗體，令人驚訝地發現此劑量是最佳。同時，沒有觀察到腫瘤溶解症候群(TLS)或細胞激素釋放症候群(CRS)，且EA在所有劑量水平(包括16 mg/kg)下都是可管理。再者，發現相較於8 mg/kg，16 mg/kg可以更好地維持暴露，特別是在當縮短給藥間隔時，例如，每兩週給藥一次期間。
在本文所述的任何具體實施例中，以mg/kg體重定義的劑量較佳地基於各劑量投予時個體的體重，較佳在投予前72小時內測量。
根據這些具體實施例中的任何個，基於投予結合劑的個體的中位數體重為70 kg，以mg/kg定義的劑量可以轉換為固定劑量，反之亦然。因此，抗體可以(約)250至2000 mg，諸如，(約280至1700 mg)之劑量投予。任何上述每公斤體重的劑量可以因此以這種方式轉換成固定率。
各治療週期的治療較佳為(約)4週，即(約)28天。
在一具體實施例中，每週投予(Q1W)該劑量，並且較佳地投予該劑量至少1次，諸如，2次、3次、4次、5次、6次、7次，更較佳8次。此每週劑量對應於約4週/約28天的各週期中的4個劑量。因此，較佳地，該每週投予進行(約)4週/(約)28天的2個週期。
在一具體實施例中，在該每週投予後，可以將投予間隔縮短為每兩週一次投予(Q2W)，也稱為雙週投予。這種雙週投予可以較佳地進行至少1次，諸如，2次、3次、4次、5次、6次、7次、更佳第8次。此雙週劑量對應於(約)4週/(約)28天的各週期中的2次劑量。因此，較佳地，該雙週投予進行(約)4週/(約)28天的4個週期，即，進行8次(在該每週投予之後)。
在該雙週投予之後，間隔可以進一步縮短至每四週一次(Q4W)，即，每(約)28天一次。此每四週一次的投予可以進行較長時間，較佳地，至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或甚至更多。此每四週的劑量對應於(約)4週/(約)28天的各週期中的1劑量。因此，較佳第，每四週的該投予進行達至少1個週期、2個週期、3個週期、4個週期、5個週期、6個週期或甚至更多週期，諸如，8個週期、10個週期、12個週期、14個週期、16個週期、18個週期、20個週期、24個週期或甚至更多之期間(在該每週投予之後，較佳地，在該雙週投予之後)。
在一具體實施例中，投予該抗體的第一劑量(或開始劑量)為2天內，較佳地，連續2天內的分次劑量，意指在一天投予第一劑量的1部分而在另一天投予剩餘，較佳地，在第一週期的第一天(C1D1)及第二天(C1D2)。較佳地，該分次為(約)相等。例如，當劑量為(約)4 mg/kg體重時，則週期1的第1天(C1D1)投予該個體的第一劑量為(約)2 mg/kg，及此後不久的一天，較佳地，隔天(即，週期1的第2天：C1D2)為(約)2 mg/kg。同樣地，當劑量為(約)8 mg/kg體重時，週期1的第1天(C1D1)投予該個體的第一劑量為(約)4 mg/kg，及此後不久的一天，較佳地，隔天(C1D2)為(約)4 mg/kg。同樣地，當劑量為(約)16 mg/kg體重時，週期1的第1天(C1D1)投予該個體的第一劑量為(約)8 mg/kg，及此後不久的一天，較佳地，隔天(C1D2)為(約)8 mg/kg。同樣地，當劑量為(約)24 mg/kg體重時，週期1的第1天(C1D1)投予該個體的第一劑量為(約)12 mg/kg，及此後不久的一天，較佳地，隔天(C1D2)為(約)12 mg/kg。因此，較佳地，介於第一(分次)劑量的該第一部分及該第一(分次)劑量的第二部分之間有(約)24h。
在較佳的具體實施例中，以(約)28天，即(約)4週的週期投予該抗體，其中該抗體在週期1和2中每週(Q1W)投予，在週期3至6中每兩週(Q2W)投予，並且自週期7起每4週(Q4W)投予，較佳地，其中，第一劑量在第1的2天內作為(相等)分次劑量投予。
在一具體實施例中，投予抗體達足以治療血液惡性腫瘤的時間。
在另一個具體實施例中，投予抗體直至疾病進展或缺乏患者利益。
在一具體實施例中，藉由靜脈注射或輸注向該個體投予抗體。
在一具體實施例中，藉由靜脈注射或輸注以每劑量(約)100 ml至約500 ml，諸如，每劑量(約)100 ml或(約)500 ml的體積投予該抗體。
在一具體實施例中，藉由靜脈注射或輸注投予該抗體達每劑量約1至(約)11小時、或約1至(約)10小時、或(約)3至(約)10小時，諸如，每劑量(約)1至(約8)小時、(約)1至(約)5小時，例如，(約)4小時之期間。 疾病和先前治療
本發明抗體或包含抗體的醫藥組成物可用於治療或預防血液惡性腫瘤或疾病或失調。如本文所用，「血液惡性腫瘤」是指在造血組織，諸如，骨髓或在免疫系統的細胞中開始的癌症。血液癌症的例子為白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。血液惡性腫瘤有時也稱為血癌。
在一具體實施例中，該疾病或失調可為如本文所述涉及表現CD38之細胞之任何血液疾病或失調。換句話說，血液惡性腫瘤可為CD38陽性血液惡性腫瘤，即，存在至少部分表現CD38之腫瘤細胞為特徵的血液惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤、或已知表現CD38之血液惡性腫瘤。已知表現CD38之此CD38-陽性血液惡性腫瘤或血液惡性腫瘤的例子包括前驅物B細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤及B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、急性前骨髓細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病及成熟B細胞腫瘤，諸如，B細胞慢性淋巴球白血病(CLL)/小淋巴球淋巴瘤(SLL)、B細胞急性淋巴球白血病、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤(FL)，包括低度、中度-級和高度FL、皮膚濾泡中心淋巴瘤、緣帶B細胞淋巴瘤(MALT型、節型及脾型)、毛細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞白血病、移植後淋巴增殖性失調、輕鏈類澱粉變性瓦登斯特隆巨球蛋白血症、漿細胞白血病及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。
本發明抗體可用於治療或預防已接受過使用一或多種化合物針對相同疾病或失調的至少一種先前療法的個體中的血液惡性腫瘤或失調，其中該一種或多種化合物與本發明抗體不同。
例如，在一些具體實施例中，本發明抗體可以用於治療或預防已經接受過蛋白酶體抑制劑(PI)及/或免疫調節藥物(IMiD)的先前治療之個體中的疾病或失調。蛋白酶體抑制劑的例子包括，但不限於，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)及依薩佐米(ixazomib)。IMiD的例子包括，但不限於，沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)。在進一步的具體實施例中，該疾病或失調可為癌症或腫瘤，諸如，多發性骨髓瘤、被套細胞淋巴瘤或骨髓化生不良症候群(MDS)。因此，個體可為癌症患者，諸如，多發性骨髓瘤、被套細胞淋巴瘤或骨髓化生不良症候群(MDS)患者。
本發明抗體可用於治療或預防未曾以抗CD38抗體的任何先前治療的個體中的疾病或失調。典型地，此個體或患者被稱為抗CD38抗體無的患者。在一具體實施例中，抗CD38抗體為達拉他單抗(daratumumab)及/或依沙妥昔單抗(isatuximab)，即，個體或患者未接受過以達拉他單抗(daratumumab)及/或依沙妥昔單抗(isatuximab)的任何先前治療。因此，在一具體實施例中，個體或患者為達拉他單抗(daratumumab)-無個體/患者或依沙妥昔單抗(isatuximab)-無個體/患者。
本發明亦提供用於治療或預防已接受至少一種包含CD38抗體的先前療法的個體中的血液失調之根據本發明的抗體。此先前療法可為包含CD38抗體的計劃治療程序的一或多個週期，諸如，作為單劑療法或組合療法的CD38抗體的一或多個計劃週期，以及以有計劃的方式投予治療的順序。在一具體實施例中，先前療法是CD38抗體單療法。在一具體實施例中，先前療法是包含CD38抗體的組合療法。例如，先前療法可為與蛋白酶體抑制劑(PI)和免疫調節劑組合的CD38抗體。在一些具體實施例中，CD38抗體是達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)。
在一些態樣中，個體亦可為投予達拉他單抗(daratumumab)及/或依沙妥昔單抗(isatuximab)作為單療法具有有限效果的個體。
在一些態樣中，血液惡性腫瘤可以對先前療法為「頑抗」或「復發」的癌症為特徵。在進一步的具體實施例中，先前療法可以包括PI、IMiD及CD38抗體中的一或多個，例如，其中，CD38抗體是達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)。典型地，這表示先前療法達到低於完全反應(CR)，例如，癌症對CD38抗體單或組合療法無反應，或癌症在CD38抗體療法結束後的預定時間內有進展。此組合療法的例子包括，但不限於，CD38抗體與PI或IMiD的組合或PI與IMiD的組合。同樣地，其可能表示先前療法達到低於完全反應(CR)，例如，癌症對PI、或IMiD或其組合療法沒有反應，或癌症在該療法結束後的預定期間有進展。具有通常知識者可以基於本領域已知的知識(包括可用於各癌症的指南)來確定癌症對先前療法是否為頑抗。
例如，在多發性骨髓瘤中，可以根據Rajkumar, Harousseau等人代表International Myeloma Workshop Consensus Panel， Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop ConsensusPanel, Blood 2011.117:4691-4695所發表的指南辨識頑抗及復發疾病： 頑抗骨髓瘤可定義為在初次療法或救援性療法中無反應，或在上次療法後60天內進展的疾病。無反應性疾病經定義為在療法期間未能達到最小反應或發展出疾病進展(PD)。頑抗骨髓瘤可能有兩類：「復發及頑抗骨髓瘤」和「原發性頑抗骨髓瘤」： 復發和頑抗骨髓瘤可以定義為患者在救援性療法期間無反應的疾病，或在上次療法後60天內進展的疾病，該患者在先前疾病進程進展之前的某個時間點已達到最小反應(MR)或更佳。
原發性頑抗骨髓瘤可以定義為在對任何療法從未達到最小反應或更佳的患者中無反應的疾病。它包括從未達到MR或更佳的患者，其中M蛋白質沒有顯著變化，及沒有臨床進展的證據，以及原發性頑抗，PD為其中患者符合真正PD標準。在報告原發性頑抗患者的治療功效時，應分別指定這兩個分組(「無反應-無進展」和「進展」)的功效。
復發性骨髓瘤可定義為先前治療過的骨髓瘤，其有進展並需要開始救援性療法，但不符合「原發性頑抗骨髓瘤」或「復發及頑抗骨髓瘤」類別的標準。
有關多發性骨髓瘤的具體反應(CR、PR等)以及如何測試它們的詳細資訊，請參閱Rajkumar, Harousseau等人，2011(同上)。
因此，在一些具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例的抗體或包含抗體的醫藥組成物為用於治療對包含PI、IMiD及CD38抗體之一或多個的先前治療為頑抗之癌症。在一具體實施例中，先前治療包含CD38抗體。在特定具體實施例中，在使用之前將癌症鑑定為頑抗癌症。
在另一個具體實施例中，提供治療個體癌症之方法，包括以下步驟： 1.   辨識對包含PI、IMiD及CD38抗體中的一或多個的先前治療為頑抗之個體，以及 2.   向個體投予治療有效量的根據本文任何態樣或具體實施例之抗體、或包含抗體變體之醫藥組成物。
在一具體實施例中，先前治療包含CD38抗體。
在另一具體實施例中，提供用於治療個體中對包含PI、IMiD及CD38抗體中的一或多個的先前治療為頑抗之癌症的方法，其包括向個體投予治療有效量的根據本文任何態樣或具體實施例之抗體、或包含抗體之醫藥組成物。在一具體實施例中，先前治療包含CD38抗體。
在一些具體實施例中，PI選自下列所組成之群組：硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)及依薩佐米(ixazomib)。
在一些具體實施例中，IMiD選自下列所組成之群組：沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)。
在一些具體實施例中，CD38抗體為達拉他單抗(daratumumab)。在一些具體實施例中，CD38抗體為依沙妥昔單抗(isatuximab)。在一些具體實施例中，CD38抗體亦可為非乍單抗(felzartamab)或美紮格達單抗(mezagitamab)。
在一些具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體、或包含抗體之醫藥組成物為用於治療在包含PI、IMiD及CD38抗體之一或多個的先前治療之後復發之癌症。在一具體實施例中，先前治療包含CD38抗體。在特定具體實施例中，癌症經辨識為在使用之前復發。
在另一具體實施例中，提供治療個體癌症的方法，包括以下步驟： 1.  鑑定在包含PI、IMiD及CD38抗體之一或多個的先前治療之後復發之個體，以及 2.  向個體投予治療有效量的根據本文任何態樣或具體實施例之抗體、或包含抗體之醫藥組成物。
在一具體實施例中，先前治療包含CD38抗體。
在另一具體實施例中，提供用於在個體中治療在包含PI、IMiD及CD38抗體之一或多個的先前治療之後的癌症復發的方法，包括向個體投予治療有效量的根據本文任何態樣或具體實施例之抗體、或包含抗體之醫藥組成物。在一具體實施例中，先前治療包含CD38抗體。
在一些具體實施例中，PI選自下列所組成之群組：硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)及依薩佐米(ixazomib)。
在一些具體實施例中，IMiD選自下列所組成之群組：沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)。
在一些具體實施例中，CD38抗體為達拉他單抗(daratumumab)。在一些具體實施例中，CD38抗體為依沙妥昔單抗(isatuximab)。在一些具體實施例中，CD38抗體亦可為非乍單抗(felzartamab)或美紮格達單抗(mezagitamab)。
在特定具體實施例中，根據本發明抗體以治療有效量投予及/或投予足夠的時間期間以治療頑抗或復發癌症。
在本文所述任何方法和用途的一些具體實施例中，頑抗或復發癌症為血液癌症。
在一些具體實施例中，頑抗或復發癌症選自下列所組成之群組：多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些具體實施例中，頑抗或復發癌症選自下列所組成之群組：多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴球白血病(CLL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、及濾泡淋巴瘤(FL)。
在一些具體實施例中，頑抗或復發癌症為慢性淋巴球白血病(CLL)。
在一些具體實施例中，頑抗或復發癌症為被套細胞淋巴瘤(MCL)。
在一些具體實施例中，頑抗或復發癌症為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些具體實施例中，頑抗或復發癌症為濾泡淋巴瘤(FL)。
在一些特佳具體實施例中，頑抗或復發癌症為多發性骨髓瘤(MM)。
在一些具體實施例中，復發或頑抗多發性骨髓瘤根據具有可測量疾病的IMWG 2016標準，該個體在最近先前治療方案上疾病進展的證據為特徵。該標準可選自下列所組成之群組： a.   骨髓中單株漿細胞的先前文件記錄≥10%或存在活體組織切片證實的漿細胞瘤 b.   IgG、IgA、IgD、或IgM骨髓瘤：血清M-蛋白質量≥0.5 g/dL(≥5 g/L)或尿液M蛋白質質量≥200 mg/24小時； c.    輕鏈骨髓瘤：血清Ig游離輕鏈(FLC)≥10 mg/dL與異常血清Ig κ λ FLC比
在一具體實施例中，標準是如上所示，與b.或c.結合之a.。
在根據本文任何方法和用途的一些較佳具體實施例中，血液惡性腫瘤為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBLC)，諸如，復發或頑抗DLBCL。因此，在另一個態樣中，如針對本文所述的任何具體實施例提供的根據本發明的方法包括治療有其需要之(人類)個體的DLBCL，諸如，頑抗或復發DLBLC，例如，對先前的a-CD38治療(例如，達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab))復發或為頑抗的DLBCL。劑量和治療週期可以如本文別處描述。因此，在任何這些具體實施例中，投予的抗體的量(在各劑量及/或在各治療週期中)為至少(約)4 mg/kg體重，諸如，介於4 mg/kg至24 mg/kg體重之間。較佳地，抗體以(約)8 mg/kg體重至(約)24 mg/kg之劑量，或以(約)8 mg/kg體重至(約)16 mg/kg體重之劑量投予。在治療DLBCL的一具體實施例中，抗體以(約)4 mg/kg體重之劑量投予。在另一具體實施例中，抗體以(約)8 mg/kg體重之劑量投予。在又另一具體實施例中，抗體以(約)16 mg/kg體重之劑量投予。
在一具體實施例中，復發或頑抗DLBCL包括重新或組織學轉化二者。復發疾病可以定義為在至少6個月反應持續時間(DOR)之後淋巴瘤再次出現或生長。頑抗疾病可以定義為在至少2個療法週期後未能達到反應或在＜6個月之DOR後再次出現。
DLBCL治療的功效評估可以依照淋巴瘤的盧加諾(Lugano)反應標準(Cheson等人，2014)進行，如下表2和表3所示。 表2：盧加諾反應標準DLBCL-CT/MRI掃描
反應 淋巴結 不可測量的病灶 器官 腫大 新病灶 骨髓
完全反應(CR) 標靶結點/結點質量回歸最長直徑≤1.5 cm 不存在 回歸正常 無 形態正常
部分反應(PR) 最多6個標靶可測量結點和結外位點的SPD≥50%降低 不存在/ 正常消退，但沒有增加 脾臟回歸長度＞50%超過正常值(13 cm) 無 不適用
無反應或疾病穩定 (SD) 最多6個標靶可測量結點和結外位點的 SPD＜50%降低 沒有與進展一致的增加 沒有與進展一致的增加 無 不適用
疾病進展(PD) ＞1.5 cm並從最低點增加\≥ 50%並從最低點增加 1.         ≤2 cm病灶為0.5 cm 2.         病灶＞2 cm為1.0 cm 原有病灶的新或明顯的進展 脾臟長度增加 ＞50% 新結點＞1.5 cm 新結外位點＞1.0 cm 可歸因於淋巴瘤的任何尺寸的可評估疾病 新或經常性的涉入
表3：盧加諾反應標準DLBCL-PET/CT掃描
反應 淋巴結 不可測量的病灶 器官腫大 新病灶 骨髓
完全反應(CR) 分數1、2或3，有或無5PS a之殘餘質量 不適用 不適用 無 骨髓中沒有FDG-avid疾病之證據
部分反應(PR) 分數4或5，具相較於基線，減少攝入及任何尺寸的殘餘質量 不適用 不適用 無 殘餘攝入高於正常骨髓的攝入，但相較於基線，減少
無反應或疾病穩定(SD) 得分4或5，具FDG攝入無顯著變化 不適用 不適用 無 自基線無變化
疾病進展(PD) 分數4或5，在攝入強度增加 無 與淋巴瘤一致之新FDG-avid焦點 新或經常性FDG-avid焦點
a. PET 5PS：1，背景以上無攝入；2，攝入≤縱隔；3，攝入＞縱隔，但≤肝；4，適度地攝入＞肝；5，攝入顯著高於肝及/或新病灶；X，不太可能與淋巴瘤相關之新的攝入區域。 治療效果 反應
在本文所述任何方法和用途中，投予根據本發明抗體可以在經治療的個體中誘導一或多種治療效果，及/或可以相對於基線，在經治療的個體中改善一或多種治療效果。
因此，在一些具體實施例中，經誘導及/或改善的一或多種治療效果係選自下列所組成之群組：整體反應率、反應持續時間、反應時間。
在一些具體實施例中，治療效果為嚴格完全反應、完全反應、極佳部分反應、部分反應、最小反應或穩定疾病狀態，視需要地，治療可持續直至疾病進展或缺乏患者利益。
在一具體實施例中，治療效果為嚴格完全反應。
在一具體實施例中，治療效果為完全反應。
在一具體實施例中，治療效果為極佳部分反應。
在一具體實施例中，治療效果為部分反應。
在一具體實施例中，治療效果為最小反應。
在一具體實施例中，治療效果為穩定疾病狀態。
在一具體實施例中，其中該血液惡性腫瘤，較佳地，為(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，其中，在經治療的個體中，治療效果為至少(約)14%，諸如，至少(約)16%、18%、20%、22%、24%、26%、28%、30%、35%、40%或更高的整體反應率，視需要地，其中，該抗體以至少(約)4 mg/kg，諸如，介於(約)4及24 mg/kg之間之劑量投予。
在一些具體實施例中，其中，該血液惡性腫瘤為癌症，較佳地，之前未曾以包含CD38抗體(較佳地，達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab))的先前療法治療之(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，在經治療的個體中，治療效果為至少(約)20%，諸如，至少(約)25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或更高之整體反應率，視需要地，其中，該抗體以(約)以至少(約)4 mg/kg，諸如，介於(約)4至24 mg/kg之間之劑量，諸如，(約)16 mg/kg之劑量投予。
在一些具體實施例中，其中血液惡性腫瘤為癌症，較佳地，對先前抗癌療法(諸如，包含CD38抗體的先前療法，較佳地，達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab))為復發或頑抗之(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，在經治療的個體中，治療效果為至少(約)6%，諸如，至少(約)8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%或更高之整體反應率，視需要地，其中，該抗體以(約)以至少(約)4 mg/kg，諸如，介於(約)4至24 mg/kg之間之劑量，諸如，(約)16 mg/kg之劑量投予。
在某些較佳具體實施例中，其中，該血液惡性腫瘤為癌症，較佳地，之前未曾以包含CD38抗體(較佳地，達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab))的先前療法治療之(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，在經治療的個體中，治療效果為至少(約)25極佳部分反應(VGPR)，諸如，在經治療的個體中，至少(約)30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%或更高VGPR或更佳，視需要地，其中，該劑量為至少(約)4mg/kg體重或者至少(約)8mg/kg體重或至少(約)16mg/kg體重或至少(約)24 mg/kg體重。在某些具體實施例中，在經治療的個體中，治療效果為至少(約)9% CR，諸如，至少(約)10%、15%、20%、24%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%或更高CR，視需要地，其中，該劑量為至少(約)4mg/kg體重或者至少(約)8mg/kg體重或至少(約)16 mg/kg體重或至少(約)24 mg/kg體重。
在一些具體實施例中，當血液惡性腫瘤為對先前抗癌療法(諸如，包含CD38抗體(較佳地，達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab))的先前療法)為復發或頑抗之癌症時，在經治療的個體中，治療效果為至少6%部分反應(PR)，諸如，在經治療的個體中，至少8%、10%、12%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%或更高PR，視需要地，其中，該劑量為至少約4mg/kg體重或者至少約8mg/kg體重或至少約16 mg/kg體重或至少約24mg/kg體重，較佳地，至少16 mg/kg體重。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，相對於以對照抗體(以類似或可比較或均等劑量治療，抗體改善該個體中該一或多種治療效果。對照可為例如，具有與本發明抗體相同(除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變以外)的胺基酸序列(典型重鏈與輕鏈胺基酸序列)之參考抗體。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430的突變，較佳地，E340G(在人類IgG1重鏈)，且該參考抗體不包含在位置E430的該突變(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
在另一具體實施例中，對照為具有與本發明抗體相同的胺基酸序列(典型重鏈與輕鏈胺基酸序列)之參考抗體，除了不同的VH與VL序列之外。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，相對於參考抗體，抗體改善該個體中該一或多種治療效果，其中，參考抗體包含抗體C的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：5，及與本發明抗體相同之CH與CL區序列，除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
在一些具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，相對於參考抗體，抗體改善該個體中該一或多種治療效果，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8與SEQ ID NO：9及與本發明抗體相同之CH與CL區序列。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，相對於參考抗體，抗體改善該個體中該一或多種治療效果，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9，及分別為SEQ ID NO：20(IgGm(f))與SEQ ID NO：37(κ)之CH與CL區序列，或其中，參考抗體為抗體B或達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G。
參考抗體還可為非乍單抗(felzartamab)或美紮格達單抗(mezagitamab)。
在一具體實施例中，當抗體以至少(約)4 mg/kg體重，諸如，介於(約)4 mg至(約)24 mg/kg體重之間，或如本文所述之任何中間劑量水平或範圍之劑量投予時，可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，以至少(約)8 mg/kg體重，諸如，介於(約)8至(約)24 mg/kg體重之間或介於(約)8至(約)16 mg/kg體重之間之劑量可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，以(約)4 mg/kg體重之劑量可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，以(約)8 mg/kg體重之劑量可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，以(約)16 mg/kg體重之劑量可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，以(約)24 mg/kg體重之劑量可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，當投予抗體到先前未曾以抗CD38抗體，諸如，達拉他單抗(daratumumab)、依沙妥昔單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab)、及美紮格達單抗(mezagitamab)(抗CD38 mAb-無個體)治療之個體時，可達到該一或多種治療效果。
在一具體實施例中，當投予抗體到先前已用抗CD38抗體治療的個體時，可達到該一或多種治療效果，例如，其中，血液惡性腫瘤為在包含抗CD38抗體(抗CD38預治療之個體)，諸如，諸如，達拉他單抗(daratumumab)、依沙妥昔單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab)、及美紮格達單抗(mezagitamab)的先前療法之後為復發或頑抗之癌症的個體。 副作用的管理
在根據本文任何方法及用途之一些具體實施例中，個體可為管理輸注相關反應(IRR)而治療。為此，可給予預輸注用藥(例如，皮質類固醇、解熱劑、抗組織胺、白三烯受體拮抗劑)及/或輸注後用藥(例如，皮質類固醇)以減少IRR之風險或用於治療IRR，特別是，第2級更高之IRR。在該抗體的該投予之前約1至3小時可投予該預輸注用藥及/或在該抗體的該投予之後二天可投予該輸注後用藥。
預輸注用藥可包含皮質類固醇(例如，甲基普賴蘇龍(methylprednisolone))、倍他米松(betametasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、潑尼松(prednisone)及/或普賴蘇龍(prednisolone))、抗組織胺(例如，二苯安明(diphenhydramine))、解熱劑(例如，乙醯胺苯酚)及/或白三烯受體拮抗劑(例如，蒙特魯卡斯特)，視需要地，其中， a.   該皮質類固醇以約60至100 mg甲基普賴蘇龍(methylprednisolone))或均等物之劑量投予； b.   該二苯安明(diphenhydramine)以約25至50 mg之劑量投予； c.   該乙醯胺苯酚以約650至1000 mg之劑量投予；及/或 d.   該蒙特魯卡斯特以約10 mg 10 mg之劑量投予。
輸注後用藥可包含皮質類固醇，例如，甲基普賴蘇龍(methylprednisolone)、倍他米松(betametasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、潑尼松(prednisone)及/或普賴蘇龍(prednisolone)，視需要地，其中，該皮質類固醇以20 mg甲基普賴蘇龍(methylprednisolone))或均等物之劑量投予。
在一些具體實施例中，根據本文任何方法及用途，個體可為管理血球減少症，例如，嗜中性球減少症或血小板減少症，特別是第3級或4嗜中性球減少症或血小板減少症而治療。此治療可用顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)及/或其他造血生長因子(例如，紅血球生成素(erythropoetin))及/或輸注血液產品(例如，紅血球及血小板輸注)，較佳地，G-CSF。在一具體實施例中，當以4 mg/kg體重更高之劑量水平投予抗體時，例如，當觀察到第3級或4嗜中性球減少症時，投予G-CSF。 藥物動力學
在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體展現比參考抗體較高之清除率。
在一具體實施例中，參考抗體為常規IgG抗體，例如，IgG1抗體不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430的突變，較佳地，E340G，且該參考抗體不包含在位置E430的該突變(即，在該位置為wt)。
因此，在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體展現比參考抗體較高之清除率，其中，參考抗體包含抗體C的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：5，及相同的CH及CL區，除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變之外。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體展現比參考抗體較高的清除率，其中，參考抗體是另一抗CD38抗體，其不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
因此，在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體展現比參考抗體較高的清除率，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9，及分別為SEQ ID NO：20(IgGm(f))與SEQ ID NO：37(κ)之CH與CL區序列，或其中，參考抗體為抗體B，或其中，參考抗體為達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G。
參考抗體亦可為非乍單抗(felzartamab)或美紮格達單抗(mezagitamab)。
特別是，當抗體以至少(約)4 mg/kg體重，諸如，以(約)6 mg/kg體重，諸如，以(約)8 mg/kg體重，諸如，以(約)10 mg/kg體重，諸如，以(約)12 mg/kg體重，諸如，以(約)14 mg/kg體重，諸如，以(約)16 mg/kg體重，諸如，以(約)20 mg/kg體重，諸如，以(約)22 mg/kg體重，諸如，以(約)24 mg/kg體重之劑量投予時，可發生比參考抗體較高的清除率。在此較高劑量，標靶媒介之藥物配置似乎已飽和。
在一具體實施例中，該清除率為非標靶媒介之清除率。
在一具體實施例中，該較高清除率為FcRn-依賴性。
本文所使用的清除率經定義為劑量 除以介於開始投予及無限之間的血清濃度-時間曲線下的估計面積。 藥效學
當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中可典型地具有一或多種下述功效：補體系統之活化、週邊血液NK細胞之耗盡、週邊血液NK細胞之擴增、或其任何組合。
當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中典型不具有或實質上不具有一或多種下述功效：促炎性細胞激素的血漿水平之劑量依賴性增加或除了NK細胞(B細胞、T細胞、單核球及/或NKT-樣細胞)外某些非腫瘤細胞之劑量依賴性減少、或其任何組合。
在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中誘導補體系統之活化。該補體系統之活化可為補體組分C2的減少，例如，如在週邊血液中所測量。C2的減少為本發明抗體活體內CDC活性的指示。C2的減少在各劑量之後可為暫時性，例如，在下一劑量之前回到基線，典型地在劑量之後8天內。在一具體實施例中，C2水平可自基線(平均峰值或中位數峰值)降低至少30%，諸如，至少(約)35%、40%、45%、50%、55%、58%、60%、64%、70%、75%、80%或更多。
週邊血液中的C2水平可以例如根據本領域已知的任何合適的方法測量，例如，基本上根據實施例6中描述的方法。
該補體系統之活化亦可為總補體溶解活性(CH50)的減少，例如，如在週邊血液中所測量。CH50的減少為本發明抗體活體內CDC活性的指示。各劑量之後CH50的減少可為暫時性，例如，在下一劑量之前回到基線，典型地在劑量之後8天內。在一具體實施例中，CH50 水平可從基線(平均峰值或中位數峰)降低超過20%，諸如，(約)25%、30%、32%、35%、40%、45%、48%、50%、53%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多。
週邊血液中的CH50水平可以例如根據本領域已知的任何合適的方法測量，例如，基本上根據實施例7中描述的方法。
在一些具體實施例中，補體系統之活化，諸如，本發明抗體之C2的減少及/或CH50為大於對照抗體。對照可為例如，具有與抗體相同胺基酸序列(典型重鏈與輕鏈胺基酸序列)(除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變之外)之參考抗體。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。或者，對照可為具有與本發明抗體相同的胺基酸序列(典型重鏈與輕鏈胺基酸序列)(除了不同的VH與VL序列之外)之參考抗體。此參考抗體可例如，反而具有抗體B或A之VH及VL序列，如表4中所示。較佳地，參考抗體之VH及VL序列為抗體B之VH及VL序列。或者，參考抗體可為結合相同標靶但具有不同胺基酸序列之抗體。
因此，在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高補體系統之活化，例如，較大的C2及/或CH50減少，其中，參考抗體包含抗體C的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：5，而與本發明抗體相同之CH與CL區序列(除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變)。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
在另一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高補體系統之活化，例如，較大的C2及/或CH50減少，其中，參考抗體包含抗體C的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：5，及分別為SEQ ID NO：20(IgGm(f))與SEQ ID NO：37(κ)的CH與CL區序列。
在另一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高補體系統之活化，例如，較大的C2及/或CH50減少，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9，及與本發明抗體相同之CH與CL區序列。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高補體系統之活化，例如，較大的C2及/或CH50減少，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9，及分別為SEQ ID NO：20(IgGm(f))與SEQ ID NO：37(κ)之CH與CL區序列或其中，參考抗體為抗體B。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G。
在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體未耗盡補體系統。因此，C2及/或CH50的減少較佳地，是暫時性，例如，在某些時間之後回到基線，較佳地，在下一劑量投予之前，例如，給藥之後(約)8天內。較佳地，在介於4及24 mg/kg體重之間的任何劑量水平未耗盡補體系統，例如，當抗體以(約)4mg/kg體重、以(約)6 mg/kg體重、以(約)8 mg/kg體重、以(約)10 mg/kg體重、以(約)12 mg/kg體重、以(約)14 mg/kg體重、以(約)16 mg/kg體重、以(約)20 mg/kg體重、以(約)22 mg/kg體重、以(約)24 mg/kg體重之劑量投予時未耗盡。因此，以這些劑量水平任何，CH2及/或CH50水平較佳地，在數天之後，諸如，(約)8天內回到基線。
在另一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中誘導週邊血液NK細胞的耗盡。NK細胞耗盡為本發明抗體活體內ADCC活性的指示。在一具體實施例中，當以至少0.2 mg/kg體重的劑量水平，如介於0.2至24 mg/kg之間，例如，以(約)4mg/kg體重、以(約)6 mg/kg體重、以(約)8 mg/kg體重、以(約)10 mg/kg體重、以(約)12 mg/kg體重、以(約)14 mg/kg體重、以(約)16 mg/kg體重、以(約)20 mg/kg體重、以(約)22 mg/kg體重、以(約)24 mg/kg體重投予抗體時，誘導NK細胞刪除。在一具體實施例中、在整個治療，例如，在整個週期1、或額外在整個週期2、或額外在整個週期3、或額外在整個週期4、或額外在整個週期5、及視需要地超過，NK細胞維持減少或實質上減少。
週邊血液NK細胞計數可以例如根據本領域已知的任何合適的方法來測定，例如，基本上根據實施例5中描述的方法。
在另一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中誘導週邊血液T細胞的擴增。T細胞擴增為本發明抗體活體內免疫調節活性(例如，CD38環化酶活性抑制或調節細胞，諸如，Treg之耗盡)的指示。在一具體實施例中，個體未曾接受包含CD38抗體(諸如，達拉他單抗(daratumumab)及/或依沙妥昔單抗(isatuximab))之先前療法。
週邊血液T細胞計數可以例如根據本領域已知的任何合適的方法來測定，例如，基本上根據實施例5中描述的方法。
在另一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中未誘導或未實質上誘導促炎性細胞激素的血漿水平，諸如，IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFNy及/或TNFa的劑量依賴性增加。在另一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在個體中未誘導或未實質上誘導促炎性細胞激素的血漿水平，諸如，IL-2、IL-6、IL-8、IL-10及/或IFNy的劑量依賴性增加。
在另一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體未誘導或未實質上誘導某些表現CD38之非腫瘤細胞(除了NK細胞之外)的劑量依賴性減少，其中，在該個體中該表現CD38之非腫瘤細胞係選自由下列所組成之群組：B細胞、T細胞、單核球及/或NKT-樣細胞。
B細胞、T細胞、單核球和NKT樣細胞的計數可以例如根據本領域已知的任何合適的方法來測定，例如，基本上根據實施例5中描述的方法。
在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體 a.   在該個體中對CD38環化酶活性具有抑制效果； b.   在該個體中誘導表現人類CD38之細胞的補體依賴性細胞毒性(CDC)； c.   在該個體中誘導表現人類CD38之細胞的抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性(ADCC)； d.   在該個體中誘導抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)of表現人類CD38之細胞； e.   在該個體中誘導細胞凋亡in presence of攜帶FcgR之細胞； f.    誘導表現人類CD38之細胞的胞啃作用(trogocytosis)；或 g.   a.至f.之任何組合。
在一些具體實施例中，a.、b.及f.之任何或全部相較於不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變之參考抗體為較高：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號(當以類似或可比較或均等物劑量投予時)。
用於評估CD38環化酶活性、CDC、ADCC、ADCP、胞啃作用和細胞凋亡的適當檢定是本領域已知，並且例如描述於WO 2020/012036 A1和WO 2020/012038 A1中。
在一具體實施例中，當根據本文所述之方法及用途使用時，抗體在該個體中誘導胞啃作用(trogocytosis)，諸如，從表現供體CD38之細胞至接受體細胞之CD38的胞啃作用。典型接受體細胞包括T及B細胞、單核球/巨噬細胞、樹狀細胞、嗜中性球、及NK細胞。較佳地，接受體細胞為表現Fc-γ-(Fcγ)-受體之淋巴球，諸如，例如，巨噬細胞或PBMC。特別是，本發明抗體可媒介相較於對照增加之胞啃作用。對照可為例如，具有與本發明抗體相同(除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變以外)的胺基酸序列(典型重鏈與輕鏈胺基酸序列)之參考抗體。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430的突變，較佳地，E340G(在人類IgG1重鏈)，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地，包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
在另一具體實施例中，對照為具有與本發明抗體相同的胺基酸序列(典型重鏈與輕鏈胺基酸序列)之參考抗體，除了不同的VH與VL序列之外。
用於評估胞啃作用的合適檢定是本領域已知並且例如描述於WO 2020/012036 A1(Genmab A/S)和WO 2020/012038 A1(Genmab A/S)。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高水平之表現CD38之標靶細胞的胞啃作用，其中，參考抗體包含抗體C的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：5，及與本發明抗體相同之CH與CL區序列，除了在E430、E345及/或S440之一或多種突變。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G，而該參考抗體不包含在位置E430的該突變。(即，在該位置為wt)，較佳地包含wt CH3/Fc區(在人類IgG1重鏈)。
在一些具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高水平之表現CD38之標靶細胞的胞啃作用，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8與SEQ ID NO：9及與本發明抗體相同之CH與CL區序列。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體比參考抗體誘導較高水平之表現CD38之標靶細胞的胞啃作用，其中，參考抗體包含抗體B的VH與VL區序列，即，分別為SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9，及分別為SEQ ID NO：20(IgGm(f))與SEQ ID NO：37(κ)之CH與CL區序列，或其中，參考抗體為抗體B。在較佳具體實施例中，本發明抗體包含在位置E430(在人類IgG1重鏈)的突變，較佳地，E340G。
在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體在該個體中誘導在表現CD38之腫瘤細胞上胞啃作用媒介之CD38減少。在一具體實施例中，當根據本文所揭露之任何態樣或具體實施例使用時，抗體該個體中誘導在表現CD38之免疫細胞上胞啃作用媒介之CD38減少。
在一具體實施例中，該表現CD38之免疫細胞 為細胞為表現CD38之免疫抑制細胞。
在一具體實施例中，在表現CD38之免疫抑制細胞上胞啃作用媒介之CD38減少會減少其免疫抑制活性。
在一具體實施例中，該表現CD38之免疫抑制細胞包含調節性T細胞(Treg)、調節性B細胞(Breg)、骨髓衍生之抑制性細胞(MDSC)、免疫抑制NK細胞、免疫抑制NKT細胞、表現免疫抑制抗原之細胞(APC)、免疫抑制巨噬細胞、或其二或更多者之任何組合。
在一具體實施例中，免疫細胞為Treg，因此抗體誘導表現CD38之Treg上的胞啃作用媒介之CD38減少。 抗原結合區和可變區
在根據本發明的方法和用途中，抗體的抗原結合區包含允許與CD38特異性結合的一或多個抗體可變結構域，諸如VH區和VL區。同樣地，重鏈和輕鏈分別包含VH和VL區。在下文中，對抗原結合區中的序列的提及可同樣地適用於根據本發明抗體之重鏈及/或輕鏈的序列。有利地，CDR、VH區及/或VL區與抗體C的那些相似或相同，如表4所示。
在一較佳具體實施例中，抗原結合區、及/或重鏈及/或輕鏈包含抗體C之CDR，如列為SEQ ID NO：2 (VH-3003-C_CDR1)、SEQ ID NO：3(VH-3003-C_CDR2)、SEQ ID NO：4(VH-3003-C_CDR3)、SEQ ID NO：6(VL-3003-C_CDR1)、AAS(VL-3003-C_CDR2)及SEQ ID NO：7(VL-3003-C_CDR3)。在另一較佳具體實施例中，VH及VL序列為抗體C之VH及VL序列，即，VH區包含SEQ ID NO：1(VH-3003-C)的序列而VL區包含SEQ ID NO：5(VL-3003-C)的序列。
然而，本領域眾所週知，可以在抗體的VH和VL中進行突變，以例如，增加抗體對其標靶抗原的親和性、降低其潛在的免疫原性及/或增加由宿主細胞表現的抗體產率。因此，在一些具體實施例中，亦涵蓋包含抗體C的CDR、VH及/或VL序列的變體的抗體，特別是，抗體C的VL及/或VH區的功能性變體。功能性變體相較於親本VH及/或VL序列，例如，在一或多個CDR中，可以相差一或多個胺基酸，但仍允許抗原結合區保留至少實質上比例(至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高)的親本抗體的親和性及/或特異性。典型地，此功能變異保留與親本序列顯著的序列同一性。例示性變體包括與個別親本VH或VL區相差12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變(群)，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失的變體。例示性變體包括主要因保守胺基酸取代而與親本序列的VH及/或VL及/或CDR區不同的變異；例如，在變體中的12個，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸取代可為保守。在一些例子中，包含抗體C的VH及/或VL的變體的抗體可以與比親本抗體更大的親和性及/或特異性相關。為了本發明的目的，特別較佳允許保留或改善抗體與CD38結合的親和性和特異性的VH及/或VL變體。
例如，WO 2011/154453 A1揭露包含適當的變體CDR、VH和VL區胺基酸序列的CD38抗體，其中某些位置的胺基酸殘基與抗體C的CDR、VH和VL中的胺基酸殘基不同，如表4中所示。因此，這些位置代表其中可進行在CDR、VH和VL序列中之突變同時保留或改善抗體與CD38結合的親和性和特異性的候選位置。特別是，在抗體C的VH和VL的功能性變體中可突變的VH和VL CDR中的位置如SEQ ID NO：40至43所示。
所以，在一些具體實施例中，在如SEQ ID NO：40至43所列之CDR中所做之一或多種特定突變，即，VH及/或VL區之任何功能性變體包含在如SEQ ID NO：40(VH CDR1)、SEQ ID NO：41(VH CDR2)、SEQ ID NO：42(VH CDR3)、及SEQ ID NO：44(VL CDR3)之一或多個中所列之CDR中之突變。此抗體變體之VH及VL區可視需要地，維持抗體C的原始框架區。在一特定具體實施例中，抗原結合區包含如在SEQ ID NO：40(其中，X 1為S(VH CDR1))、SEQ ID NO：41(其中，X 1為R，X 2為K，X 3為(VH CDR2))、SEQ ID NO：42(其中，X 1為A，X 2為D及X 3為V(VH CDR3))、SEQ ID NO：43(VL CDR1)、AAS(VL CDR2)及SEQ ID NO：44(其中，X 1為S(VL CDR3))所列之CDR。在一特定具體實施例中，抗原結合區包含如在SEQ ID NO：40(其中，X 1為R(VH CDR1))、SEQ ID NO：41(其中，X 1為V，X 2為K，X 3為T(VH CDR2))、SEQ ID NO：42 (其中，X 1為T，X 2為A及 X 3為F(VH CDR3))、SEQ ID NO：43(VL CDR1)、AAS(VL CDR2)及SEQ ID NO：44(其中，X 1為N(VL CDR3))所列之CDR。在一特定具體實施例中，抗原結合區包含如在SEQ ID NO：40(其中，X 1為S (VH CDR1))、SEQ ID NO：41(其中，X 1為R，X 2為K，X 3為T(VH CDR2))、SEQ ID NO：42(其中，X 1為A，X 2為D及X 3為V(VH CDR3))、SEQ ID NO：43(VL CDR1)、AAS(VL CDR2)及SEQ ID NO：44(其中，X 1為S(VL CDR3))所列之CDR。在一特定具體實施例中，抗原結合區包含如在SEQ ID NO：40(其中，X 1為R(VH CDR1))、SEQ ID NO：41(其中，X 1為V，X 2為K，X 3為V(VH CDR2))、SEQ ID NO：42(其中，X 1為T，X 2為A及X 3為F(VH CDR3))、SEQ ID NO：43(VL CDR1)、AAS(VL CDR2)及SEQ ID NO：44(其中，X 1為N(VL CDR3))所列之CDR。
在一些具體實施例中，CDR中不發生突變，即VH及/或VL區的任何功能性變體保留代表抗體C的VH CDR1-3或VL CDR1-3序列之分別如SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：6、AAS、SEQ ID NO：7所列的CDR序列。
在一具體實施例中，VH區包含SEQ ID NO：1或與SEQ ID NO：1具有至少80%同一性(諸如，90%、或95%、或97%、或98%、或99%)的胺基酸序列。例如，VH可以與SEQ ID NO：1相差12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失。在一具體實施例中，VH區僅與SEQ ID NO：1相差12個或更少，諸如，5或更少，諸如，5、4、3、2或1個胺基酸取代。胺基酸取代可以例如是如本文別處所述的保守胺基酸取代。在特定具體具體實施例中，在VH CDR中不發生突變，即，任何變體VH保留如SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4中所示的C CDR序列。
在一具體實施例中，VL區包含SEQ ID NO：5或與SEQ ID NO：5具有至少80%同一性，諸如，90%、或95%、或97%、或98%、或99%的胺基酸序列。例如，VL可與SEQ ID NO：5相差12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失。在一具體實施例中，VL區僅與SEQ ID NO：5相差12個或更少，諸如，5或更少，諸如，5、4、3、2或1個胺基酸取代。胺基酸取代可以例如是如本文別處所述的保守胺基酸取代。在特定具體實施例中、在VL CDR中不發生突變，即，任何變體VH保留如SEQ ID NO：6、AAS、SEQ ID NO：7中所示的C CDR序列。
在一具體實施例中，抗體包含：包含SEQ ID NO：1 的序列之VH區及包含SEQ ID NO：5的序列之VL區。 Fc區及CH區
對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345和S440的位置的胺基酸殘基的突變(其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號)可改善抗體誘導CDC的能力(參見例如，實施例3)。不受理論的束縛，據信藉由在這些位置取代一或多個胺基酸(群)，可以刺激抗體的寡聚化，從而調節效應子功能，以便例如增加C1q結合、補體活化、CDC、ADCP、內化或其他可提供活體內功效的相關功能。
本發明的方法和用途係關於包含抗原結合區和Fc區的抗體，該Fc區包含任何上述突變。
在某些具體實施例中，根據本文所述的任何方法和用途之結合人類CD38的抗體包含 (a)  重鏈，其包含VH區，VH區包含具有如SEQ ID NO：2所列的序列之VH CDR1、具有如SEQ ID NO：3所列的序列之VH CDR2、具有如SEQ ID NO：4所列的序列之VH CDR3及在E430、E345及S440之一或多個中具有突變之人類IgG1 CH區，胺基酸殘基根據EU索引編號；以及 (b)  輕鏈，其包含VL區，VL區包含具有如SEQ ID NO：6所列的序列之VL CDR1、具有序列AAS之VL CDR2、及具有如SEQ ID NO：7所列的序列之VL CDR3。
在其他某些具體實施例中，根據本文所述的任何方法和用途之結合人類CD38的抗體包含 (a)  重鏈，其包含VH區，VH區包含SEQ ID NO：1及在E430、E345及S440之一或多個中具有突變之人類IgG1 CH區，胺基酸殘基根據EU索引編號；以及 (b)  輕鏈，其包含VL區，VL區包含SEQ ID NO：5。
本發明抗體包含Fc區或人類IgG1 CH區，其包含在E430、E345和S440中之一或多個中的突變。在下文中，對Fc區的突變的提及可以同樣地適用於人類IgG1 CH區中的突變。
如本文所述，當根據Eu索引編號時，Fc區中待突變的胺基酸的位置可以相對於(即，「對應於」)其在天然存在(野生型)人類IgG1重鏈中的位置給出。因此，如果親本Fc區已經含有一或多個突變及/或如果親本Fc區為例如IgG2、IgG3或IgG4Fc區，則對應於諸如，例如，根據EU索引編號在人類IgG1重鏈中的E430的胺基酸殘基的胺基酸位置可以藉由比對來決定。具體地，將親本Fc區與野生型人類IgG1重鏈序列比對，以辨識對應於人類IgG1重鏈序列中E430的位置之殘基。任何野生型人類IgG1恆定區胺基酸序列可用於此目的，包括表4中所列的不同人類IgG1異型中的任何一種。這在圖1中說明，其顯示兩種不同的人類IgG1異型- IgG1m(f)及IgG1m(a)-與野生型人類IgG2、IgG3和IgG4之間的比對，特別是對應於人類IgG1重鏈之殘基P247至K447的區段，該胺基酸殘基係根據EU索引編號。
因此，在本節的剩餘段落和本文其他地方，除非另有說明或與上下文相矛盾，否則所指的胺基酸位置是對應於野生型人類IgG重鏈中的胺基酸殘基者，該胺基酸殘基係根據EU索引編號：
在個別及特定具體實施例中，本發明Fc區及/或人類IgG1 CH區包含僅在E430、E345及S440之一；在E430及E345二者；在E430及S440二者；在E345及S440二者；或在E430、E345及S440全部之突變。在一些具體實施例中，本發明Fc區及/或人類IgG1 CH區包含僅在E430、E345及S440之一；在E430及E345二者；在E430及S440二者；在E345及S440二者；或在E430、E345及S440全部之突變，前提是在S440之任何突變為S440W或S440Y。在其他個別及特定具體實施例中，突變為胺基酸取代。在一具體實施例中 突變為僅在E430X、E345X及S440X之一；在E430X及E345X二者；在E430X及S440X二者；在E345X及S440X二者；或在E430X、E345X及S440X全部之胺基酸取代，較佳地，前提是在S440之任何突變X為S440Y或S440W。更佳地，E430X、E345X及S440X突變係分別選自：E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440Y及S440W。
在一具體實施例中，一或多個胺基酸殘基中的突變選自下列所組成之群組：E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440Y及S440W。
在較佳的具體實施例中，一或多個胺基酸殘基中的突變係選自對應於E430G、E345K、E430S和E345Q的群組。
在一具體實施例中，突變位於對應於E430的胺基酸殘基中，諸如，胺基酸取代，E430X，例如，選自對應於E430G、E430S、E430、或E430T者。在一較佳具體實施例中，一或多個胺基酸殘基中的突變包含E430G。在另一較佳具體實施例中，一或多個胺基酸殘基中的突變包含E430S，視需要地，其中對應於E345和S440的胺基酸殘基中不發生突變。
在一特佳具體實施例中，在一或多個胺基酸殘基中的突變由E430G所組成，即，在對應於E345和S440的胺基酸殘基中不發生突變。
在一具體實施例中，突變位於對應於E345的胺基酸殘基中，諸如，胺基酸取代，E345X，例如，選自對應於E345K、E345Q、E345R及E345Y者。在一較佳具體實施例中，在一或多個胺基酸殘基中的突變包含E345K。在另一較佳具體實施例中，在一或多個胺基酸殘基中的突變包含E345Q，視需要地，其中對應於E430和S440的胺基酸殘基中不發生突變。在一特佳具體實施例中，在一或多個胺基酸殘基中的突變由E345K所組成，即，在對應於E430和S440的胺基酸殘基中不發生突變。
在一具體實施例中，突變位於對應於S440的胺基酸殘基中，諸如，胺基酸取代，S440X，典型地選自對應於S440Y和S440W者。在一較佳具體實施例中，在一或多個胺基酸殘基中的突變包含S440W，視需要地，其中在對應於E430和E345的胺基酸殘基中不發生突變。在一較佳具體實施例中，在一或多個胺基酸殘基中的突變包含S440Y，視需要地，其中，在對應於E430和E345的胺基酸殘基中不發生突變。
較佳地，抗體包含根據前述章節中任何的Fc區，Fc區是選自由人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4 Fc區所組成之群組的人類IgG Fc區的變體。即，對應於E430、E345和S440的一或多個胺基酸殘基的突變是在親本Fc區中進行，該親本Fc區是選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4 Fc區所組成之群組的人類IgG Fc區。較佳地，親本Fc區是天然存在的(野生型)人類IgG Fc區，諸如，人類野生型 IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區、或其混合同型。因此，除了所主張之突變(在選自由對應於E430、E345及S440所組成之群組的一或多個胺基酸殘基中)之外，本發明的Fc區可為人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同、或其混合同型。
在一具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為野生型人類IgG1同型。
因此，本發明的Fc區除了所主張之突變(在在選自由對應於E430、E345及S440所組成之群組的一或多個胺基酸殘基中)之外，可為人類IgG1 Fc區。
在特定具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為人類野生型IgG1m(f)同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為人類野生型IgG1m(z)同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為人類野生型 IgG1m(a)同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為人類野生型 IgG1m(x)同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為混合異型之人類野生型IgG1，諸如，IgG1m(za)、IgG1m(zax)、IgG1m(fa)等。
因此，本發明的Fc區及/或人類IgG1 CH區除了所主張之突變(在選自由對應於E430、E345及S440所組成之群組的一或多個胺基酸殘基中)之外，可為人類IgG1m(f)、IgG1m(a)、IgG1m(x)、IgG1m(z)異型或其任二或更多者之混合異型。
在特定具體實施例中，親本Fc區及/或人類IgG1 CH區為人類野生型IgG1m(za)同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區為人類野生型IgG2同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區為人類野生型IgG3同型。
在特定具體實施例中，親本Fc區為人類野生型IgG4同型。
野生型人類IgG同型和IgG1異型的具體實施例的CH區胺基酸序列如表4所示。在一些具體實施例中，親本Fc區包含此野生型CH區胺基酸序列的CH2-CH3或視需要地，樞紐-CH2-CH3區段。
所以，在特定具體實施例中，親本Fc區為人類野生型IgG1同型，其包含對應於根據EU編號的人類IgG1重鏈中231至447的胺基酸殘基。例如，親本Fc區可包含選自由SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22及SEQ ID NO：23所組成之群組的序列的胺基酸殘基114至330(直接編號)。在特定具體實施例中，親本Fc區為人類野生型IgG1同型，其包含對應於根據EU編號的人類IgG1重鏈中216至447的胺基酸殘基。例如，親本 Fc區可包含選自由SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22及SEQ ID NO：23所組成之群組的序列的胺基酸殘基99至330(直接編號)。如本文別處所描述的用於產生治療性抗體，C端胺基酸K447有時可以被刪除或去除。因此，親本Fc區可包含SEQ ID NO：45的胺基酸殘基114至329(直接編號)或胺基酸殘基99至329(直接編號)。
在特定具體實施例中，本發明的Fc區為人類野生型IgG1同型的變體，其包含對應於根據EU編號的人類IgG1重鏈中231至447的胺基酸殘基。例如，Fc區可包含選自由SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32及SEQ ID NO：33所組成之群組的序列的胺基酸殘基114至330(直接編號)。在另一個具體實施例中，Fc區可包含SEQ ID NO：46的胺基酸殘基114至329(直接編號)。
在特定具體實施例中，本發明的Fc區為人類野生型IgG1同型的變體，其包含對應於根據EU編號的人類IgG1重鏈中216至447的胺基酸殘基。例如，Fc區可包含選由SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32及SEQ ID NO：33所組成之群組的序列的胺基酸殘基99至330(直接編號)。在另一個具體實施例中，Fc區可包含SEQ ID NO：46的胺基酸殘基99至329(直接編號)。
所以，本發明可應用於具有人類IgG1重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG1 CH區胺基酸序列的人類IgG1重鏈，該胺基酸序列包含SEQ ID NO：19(IgGm (za))。因此，除了所主張之突變之外，人類IgG1 CH區可包含SEQ ID NO：19的序列。
本發明亦可應用於具有人類IgG1重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG1 CH區胺基酸序列的人類IgG1重鏈，該胺基酸序列包含SEQ ID NO：20(IgGm(f))或SEQ ID NO：45。因此，除了所主張之突變之外，人類IgG1 CH區可包含SEQ ID NO：20的序列。在另一個具體實施例中，除了所主張之突變之外，人類IgG1 CH區可包含SEQ ID NO：45的序列。
本發明亦可應用於具有人類IgG1重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG1 CH區胺基酸序列的人類IgG1重鏈，該人類IgG1 CH區胺基酸序列包含SEQ ID NO：21 (IgGm(z))。因此，除了所主張之突變之外，人類IgG1 CH區域可包含SEQ ID NO：21的序列。
本發明亦可應用於具有人類IgG1重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG1 CH區胺基酸序列的人類IgG1重鏈，該人類IgG1 CH區胺基酸序列包含SEQ ID NO：22(IgGm(a))。因此，除了所主張之突變之外，人類IgG1 CH區域可包含SEQ ID NO：22的序列。
本發明亦可應用於具有人類IgG1重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG1 CH區胺基酸序列的人類IgG1重鏈，該人類IgG1 CH區胺基酸序列包含SEQ ID NO：23(IgG1m(x))。因此，除了所主張之突變之外，人類IgG1 CH區域可包含SEQ ID NO：23的序列。
在其他個別及特定具體實施例中，人類IgG1 CH區包含選自由SEQ ID NO：24至SEQ ID NO：33及SEQ ID NO：45所組成之群組的胺基酸序列。
在特定具體實施例中，人類IgG1 CH區包含SEQ ID NO：24(IgG1m(f)-E430G)或SEQ ID NO：46，視需要地，其中，輕鏈包含：包含SEQ ID NO：37的CL。
在特定具體實施例中，本發明抗體為包含兩個胺基酸序列相同的HC和兩個胺基酸序列相同的LC的單特異性抗體。
本發明亦可應用於具有人類IgG2重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG2 CH區胺基酸序列的人類IgG2重鏈，該人類IgG2重鏈包含 SEQ ID NO：34。
本發明亦可應用於具有人類IgG3重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG3 CH區胺基酸序列的人類IgG3重鏈，該人類IgG3 CH區胺基酸序列包含SEQ ID NO：35。
本發明亦可應用於具有人類IgG4重鏈的抗體分子，諸如，包含人類IgG4 CH區胺基酸序列的人類IgG4重鏈，該人類IgG4 CH區胺基酸序列包含SEQ ID NO：36。
然而，對於本文所揭露的抗體，亦考慮包含一或多個進一步突變的Fc區，即，當根據EU索引編號時，除了對應於人類IgG1重鏈中的E430、E345和S440的胺基酸殘基之外，在一或多個其他胺基酸殘基中的突變。以及或是或者，Fc區可為混合同型，例如，其中衍生自不同IgG同型的不同CH區。因此，如下文更詳細描述，親本Fc區相較於此野生型(天然存在)人類IgG Fc區可能已經包含一或多個進一步的突變，或者可為混合同型。
在一具體實施例中，其中導入選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於E430、E345及S440之親本Fc區為人類IgG Fc區，其相較於野生型人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4 Fc區，包含一或多種進一步突變，例如，如SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35及SEQ ID NO：36中一者所列。以另一種方式表現，包含E430、E345及/或S440中的突變的Fc區還可以與在來自參考Fc區，諸如，參考野生型人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4Fc區的一或多個進一步突變不同，例如，如SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35及SEQ ID NO：36中一者所列。例如，除了在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中：對應於E430、E345及S440的突變之外，Fc區可以與野生型Fc區相差12個或更少，諸如，11、10、9.、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失。例如，位置447(Eu編號)的C端胺基酸Lys(K)可能已被刪除。一些用於產生抗體的宿主細胞可能包含能夠去除位置447的Lys的酶，而此去除可能不為同質。因此，可以在沒有C端Lys(K)下產生治療性抗體，以增加產品的同質性。用於產生不含C端Lys(K)的抗體的方法為發明所屬技術領域中具有通常知識者眾所週知，並且包括表現該抗體的核酸的基因工程、酶方法和特定宿主細胞的用途。因此，例如，親本Fc區可包含如SEQ ID NO：45所示的序列。
較佳地，任何此一或多個進一步突變不減少本文所揭露的抗體的能力，即，包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440,的抗體誘導CDC及/或ADCC。更較佳地，任何此類一種或多種進一步突變不降低抗體誘導CDC的能力。最佳地，任何此一或多個進一步突變不減少抗體誘導CDC和ADCC中任一的能力。例如，可以在CDC或ADCC檢定中測試一或多個進一步突變的候選物，例如，如本文中所揭露，諸如，在實施例3和4。例如，如本文中所描述的抗體(例如，IgG1-C-E430G)之CDC，可以在實施例3的檢定或下一節中描述的檢定(或類似檢定)中，在有或無針對一或多個進一步突變的特定候選物測試，以確定候選物進一步突變對抗體誘導CDC能力的影響。同樣地，可以在實施例4的檢定或下一節中描述的檢定(或類似檢定)中，在有或無針對進一步突變的特定候選物，測試本文所述抗體(例如，IgG1-C-E430G)的ADCC，以確定候選物進一步突變對抗體誘導ADCC能力的影響。
較佳地，在包含兩個HC和兩個LC的本發明抗體中，第一和第二HC中的Fc區為相同，使得二聚化形式的Fc區為同二聚體。
然而，在一些具體實施例中，在包含兩個HC和兩個LC的抗體中，第一HC中的Fc區可以與第二HC中的Fc區在一或多個胺基酸上不同，使得二聚化形式的Fc區，為異二聚體。例如，在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於IgG1 重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號，可以僅存在於Fc區之一中。因此，在一些具體實施例中，一個Fc區可為SEQ ID NO：45或選自SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35及SEQ ID NO：36的人類野生型 IgG Fc區，而其他 Fc 區除了在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變：對應於IgG1重鏈中之E430、E345及S440以外，可為相同。
在一具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體除了所主張之突變之外，為人類抗體。
在一具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體除了所主張之突變之外，為全長抗體，諸如，人類全長抗體。
在一具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體除了所主張之突變之外，為雙價抗體，諸如，人類雙價抗體，諸如，人類雙價全長抗體。
在一具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體除了所主張之突變之外，為單株抗體，諸如，人類單株抗體，諸如，人類雙價單株抗體，諸如，人類雙價全長單株抗體。
在較佳具體實施例中，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體除了所主張之突變之外，為IgG1抗體，諸如，全長IgG1抗體，諸如，人類全長IgG1抗體，視需要地，人類單株全長雙價IgG1,κ抗體，例如，人類單株全長雙價IgG1m(f),κ抗體。
根據本發明之抗體有利地為雙價單特異性形式，包含結合相同表位的兩個抗原結合區。然而，亦考慮其中抗原結合區之一結合不同表位的雙特異性形式。因此，除非上下文矛盾，否則根據本文任何態樣或具體實施例之抗體可為單特異性抗體或雙特異性抗體。
所以，在一具體實施例中，除了所主張之突變之外，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體為單特異性抗體，諸如，人類單特異性抗體，諸如，人類全長單特異性抗體，諸如，人全長單特異性雙價單株抗體，諸如，人類全長雙價單特異性單株抗體。
在另一個具體實施例中，除了所主張之突變之外，根據本文任何態樣或具體實施例之抗體為雙特異性抗體，諸如，全長雙特異性抗體，視需要地，全長雙特異性和雙價IgG1,κ抗體。 調配物
在一態樣中，本發明抗體包含在如WO 2021/144457 A1所述之醫藥組成物中。
因此，在一態樣中，本發明抗體包含在醫藥組成物，該醫藥組成物包含、由下述所組成或基本上由下述所組成 (a)  抗體 (b)  5至40 mM組胺酸或乙酸鹽； (c)  100 至400 mM山梨糖醇或蔗糖；以及 (d)  界面活性劑。
在一態樣中，本發明抗體包含在醫藥組成物，該醫藥組成物由下述所組成 a)   抗體 b)   5至40 mM組胺酸或乙酸鹽； c)   100 至400 mM山梨糖醇或蔗糖；以及 d)   界面活性劑， 於水溶液中。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中，a)可為1至80 mg/mL，諸如，1至60 mg/ml、1至40 mg/mL、1至30 mg/ml或1至25 mg/ml；2至80 mg/mL，諸如，2至40 mg/mL或2至30 mg/ml；或10至80 mg/mL，諸如，10至40 mg/mL或10至30 mg/ml；或15至80 mg/ml，諸如，15至40 mg/ml，諸如，15至25 mg/ml，諸如，2 mg/ml、4 mg/mL、6 mg/mL、8 mg/mL、10 mg/mL、12 mg/mL、14 mg/mL、16 mg/mL、18 mg/mL、20 mg/mL、22 mg/mL、24 mg/mL、26 mg/mL、28 mg/mL、30 mg/mL、32 mg/mL、34 mg/mL、36 mg/mL、38 mg/mL、40 mg/mL、或50 mg/mL的抗體。在一具體實施例中，a)為約20 mg/mL的抗體。在特別考慮的具體實施例中，a)為20 mg/mL的抗體。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中，b)可為5至30 mM，諸如，5至25 mM，諸如，10 mM、11、mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、20 mM、21 mM、22 mM、23mM、24 mM、25 mM、26 mM、27 mM、28 mM、29 mM或30 mM之組胺酸或乙酸鹽。在一具體實施例中，b)為約20 mM，諸如，20 mM之組胺酸或乙酸鹽。在一特定具體實施例中，b)為乙酸鹽。在特別考慮的具體實施例中，b)為組胺酸。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中，c)可為100至350 mM，諸如，100至300 mM、100至260 mM、100至200 mM、150至350 mM、200至300 mM、200至260 mM、200至350 mM、200至300 mM、200至260 mM、230至350 mM、230至300 mM、230至260 mM或240至260 mM；，諸如，245 mM、246 mM、247 mM、248 mM、249 mM、250 mM、251 mM、252 mM、253 mM、254 mM、或255 mM之山梨糖醇或蔗糖。在一具體實施例中，c)為約250 mM，諸如，250 mM之山梨糖醇或蔗糖。在一具體實施例中，c)為蔗糖。在特別考慮的具體實施例中，c)為山梨糖醇。
醫藥組成物可例如，具有5.0至6.5，諸如，5.5至6.5，諸如，5.6至6.5、5.7至6.5、5.8至6.5、5.9至6.5、6.0至6.5、5.5至6.4、5.5至6.3、5.5至6.2、5.5至6.1、5.5至6.0、5.7至6.3、5.8至6.2、5.9至6.1之pH。在一具體實施例中，pH為約6。在一具體實施例中，pH為6，諸如，6.0。
適合於醫藥組成物的界面活性劑為本領域已知並且可以例如，選自包含下述之群組：甘油單油酸酯、氯化苯索寧、多庫酯鈉、磷脂質、聚乙烯烷基醚、十二烷基硫酸鈉和三辛酸甘油酯(tricaprylin)、氯化苄烷銨、西曲溴銨(citrimide)、十六烷基吡啶鎓氯化物和磷脂質、α生育酚、甘油單油酸酯、肉荳蔻醇、磷脂質、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧羥基硬脂酸酯、聚氧甘油酯、聚山梨醇酯、二月桂酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、山梨醇酐酯蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、三辛酸甘油酯和TPGS。在一個特定具體實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。較佳地，界面活性劑為聚山梨醇酯20或80。在一具體實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20(PS20)。在特別考慮的具體實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80(PS80)。
界面活性劑的濃度為典型地約0.005%至0.5% w/v，諸如，約0.01至0.1% w/v，諸如，約0.01至0.09% w/v，諸如，約0.01至0.06% w/v，諸如，約0.01至0.05% w/v，諸如，0.02% w/v或0.03% w/v或0.04% w/v或0.05% w/v、或0.06% w/v。在一具體實施例中，界面活性劑的濃度為約0.04% w/v，諸如，0.04% w/v。
在一具體實施例中，醫藥組成物具有5.9至6.1，諸如，約6或6.0之pH，且包含或基本上由下述所組成： a)   1至80 mg/mL的抗體 b)   15至40 mM組胺酸 c)   200至300 mM山梨糖醇 d)   0.01%至0.1% w/v的界面活性劑。
在一具體實施例中，醫藥組成物具有5.9至6.1，諸如，約6或6.0之pH且包含或基本上由下述所組成： a)   10至40 mg/mL的抗體 b)   15至40 mM組胺酸 c)   200至300 mM山梨糖醇 d)   0.02%至0.06% w/v的界面活性劑。
在一具體實施例中，醫藥組成物具有5.9至6.1，諸如，約6或6.0之pH且包含或基本上由下述所組成： a)   10至40 mg/mL的抗體 b)   15至25 mM組胺酸 c)   240至260 mM山梨糖醇 d)   0.02%至0.06% w/v的界面活性劑。
在特定具體實施例中，d)中之界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如，聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一具體實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一特別考慮的具體實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。
一特定例子，醫藥組成物具有約6之pH且包含或基本上由下述所組成 a)   約20 mg/mL的抗體， b)   約20 mM組胺酸， c)   約250 mM山梨糖醇，以及 d)   約0.04% w/v的聚山梨醇酯80。
另一特定例子，醫藥組成物具有6之pH且包含、由下述所組成或基本上由下述所組成 a)   20 mg/mL的抗體， b)   20 mM組胺酸， c)   250 mM山梨糖醇，以及 d)   0.04% w/v的聚山梨醇酯80， 於水溶液中。
在一些具體實施例中，根據本發明的醫藥組成物為待稀釋的濃縮物，典型在向個體或患者投予之前或與之相關。合適的稀釋劑為本領域已知。較佳的稀釋劑包括，但不限於，於水溶液中的鹽水(0.9% NaCl)和右旋糖(例如，5% w/v)。
根據本文任何態樣或具體實施例的醫藥組成物可包含CD38抗體，其進一步特徵在於本文別處所述的其他或額外特徵。
因此，在特定具體實施例中，醫藥組成物具有約6之pH且包含或基本上由下述所組成 a)   約20 mg/mL的結合到人類CD38之抗體， b)   約20 mM組胺酸， c)   約250 mM山梨糖醇，以及 d)   約0.04% w/v的聚山梨醇酯80， 其中，抗體為全長二價抗體，其包含、由下述所組成或基本上由下述所組成：兩個重鏈及兩個輕鏈，其中， -    各重鏈包含VH區及CH區，其中，VH區包含SEQ ID NO：1及CH區包含SEQ ID NO：24或SEQ ID NO：46，以及 -    各輕鏈包含VL區及CL區，其中，VL區包含SEQ ID NO：5及CL區包含SEQ ID NO：37。
在一具體實施例中，醫藥組成物具有約6之pH且包含、由下述所組成或基本上由下述所組成 a)   20 mg/mL的抗體， b)   20 mM組胺酸， c)   250 mM山梨糖醇，以及 d)   0.04% w/v的聚山梨醇酯80， 於水溶液中。 用途
在一態樣中，本發明係關於抗CD38抗體或包含根據本文任何態樣或具體實施例之該抗體的(醫藥)組成物，其用於治療或預防涉及如本文所述表現CD38之細胞的血液惡性腫瘤，諸如，其用於治療或預防(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，例如，其中，以至少(約)4mg/kg體重，諸如，介於(約)4 mg/kg至(約)24 mg/kg體重之間或介於(約)8 mg/kg至(約)16 mg/kg體重之間，較佳地，以(約)16 mg/kg體重之劑量投予該抗體至個體。
在一態樣中，本發明係關於抗CD38抗體或包含根據本文任何態樣或具體實施例的該抗體的(醫藥)組成物，其用於治療或預防在包含如本文所述表現人類CD38之細胞的個體中之血液惡性腫瘤，諸如，其用於治療或預防(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，例如，其中，以至少(約)4mg/kg體重，諸如，介於(約)4 mg/kg至(約)24 mg/kg體重之間或介於(約)8 mg/kg至(約)16 mg/kg體重之間，較佳地，以(約)16 mg/kg體重之劑量投予該抗體至個體。
在一態樣中，本發明提供抗CD38抗體或包含根據本文所述任何具體實施例或態樣的該抗體之(醫藥)組成物，其用於預防或治療如本文所述之血液惡性腫瘤，諸如，其用於治療(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，例如，其中，以至少(約)4mg/kg體重，諸如，介於(約)4 mg/kg至(約)24 mg/kg體重之間或介於(約)8 mg/kg至(約)16 mg/kg體重之間，較佳地，以(約)16 mg/kg體重之劑量投予該抗體至個體。
在一態樣中，本發明係關於抗CD38抗體或包含根據本文任何態樣或具體實施例的該抗體之(醫藥)組成物，用作為預防或治療如本文所述之血液惡性腫瘤的藥劑，諸如，用作為治療或預防(復發或頑抗)多發性骨髓瘤的藥劑，例如，其中，以至少(約)4mg/kg體重，諸如，介於(約)4 mg/kg至(約)24 mg/kg體重之間或介於(約)8 mg/kg至(約)16 mg/kg體重之間，較佳地，以(約)16 mg/kg體重之劑量投予該抗體至個體。
在一態樣中，本發明提供抗CD38抗體或包含根據本文所述任何具體實施例或態樣的該抗體之(醫藥)組成物用於製造預防或治療如本文所述之血液惡性腫瘤的藥劑之用途，諸如，用於製造治療或預防(復發或頑抗)多發性骨髓瘤的藥劑之用途，例如，其中，以至少(約) 4mg/kg體重，諸如，介於(約)4 mg/kg至(約)24 mg/kg體重之間或介於(約)8 mg/kg至(約)16 mg/kg體重之間，較佳地，以(約)16 mg/kg體重之劑量投予該抗體至個體。 參考文獻列表 此列表中的每一篇參考文獻，或本文其他地方引用的參考文獻，在此整體以引用方式特別併入。 實施例
本發明進一步藉由下述不應被視為是限制的實施例說明。 實施例1-抗體產生與調配 抗體表現構築體
抗體基本上如WO 2020/012036 A1，WO 2020/012038 A1，WO 2021/144457 A1(全部藉由引用併入本文)所述產生。
簡而言之，為了表現本文所使用的人類和人源化抗體，藉由基因合成(GeneArt Gene Synthesis；ThermoFisher Scientific)製備可變重(VH)鏈和可變輕(VL)鏈序列，並將其選殖到包含人類IgG重鏈(HC)恆定區(恆定區人類IgG1m(f)HC：SEQ ID NO：20)及/或人類κ輕鏈(LC)恆定區：SEQ ID NO：37之pcDNA3.3表現載體(ThermoFisher Scientific)。藉由基因合成引入所需的突變。本文所述CD38抗體變體具有源自先前描述的CD38抗體IgG1-A(WO 2006/099875 A1、WO 2008/037257 A2、WO 2011/154453 A1；VH：SEQ ID NO：10；VL：SEQ ID NO：11)、IgG1-B(WO 2006/099875 A1、WO 2008/037257 A2、WO 2011/154453 A1；VH：SEQ ID NO：8；VL：SEQ ID NO：9)、及IgG1-C(WO 2011/154453 A1；VH：SEQ ID NO：1；VL：SEQ ID NO：5)之VH及VL序列。人類 IgG1抗體b12，一種HIV gp120 特異性抗體，在一些實驗中用作為陰性對照(Barbas 等人，J Mol Biol. 1993 Apr 5；230(3):812-23；VH：SEQ ID NO：12；VL：SEQ ID NO：16)。 暫時性表現抗體構築體
基本上如Vink等人(Vink等人，2014 Methods 65(1):5-10)所述，使用293fectin(Life Technologies)，將編碼抗體重鏈和輕鏈的質體DNA混合物暫時性轉染至Expi293F細胞(Gibco, Cat No A14635)。以280 nm的吸光度測量上清液中的抗體濃度。包含抗體的上清液直接用於活體外檢定，或如下純化抗體。 抗體純化和品質評估
以Protein A親和層析術純化抗體。培養上清液經由0.20 µM濾餅過濾器(dead-end filter)過濾，並加載到5 mL MabSelect SuRe管柱(GE Healthcare)上，用0.02 M 檸檬酸鈉-NaOH，pH 3洗滌和洗提。純化後立即將析出液加載到HiPrep Desalting管柱(GE Healthcare)上且將抗體緩衝液交換到12.6 mM NaH2PO4，140 mM NaCl，pH 7.4緩衝液(B.Braun或Thermo Fisher)。緩衝液交換之後，將樣本以0.2 µm濾餅過濾器無菌過濾。藉由多種生物分析方法對純化的蛋白質分析，包括在十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠毛細管電泳(CE-SDS)和高效粒徑排阻層析術(HP-SEC)。藉由 280 nm的吸光度測量濃度。純化的抗體儲存在2至8℃。
IgG1-C-E430G包含：包含SEQ ID NO：1的VH、包含SEQ ID NO：5的VL、包含SEQ ID NO：46的CH及包含SEQ ID NO：37的CL。IgG1-C-E430G 可在 CHO 細胞中表現。 抗體調配物
如下文實施例中所述試驗中所使用的抗體IgG1-C-E430G基本上如WO 2021/144457 A1(藉由引用併入本文)所述產生和調配。發現IgG1-C-E430G的最佳調配物為20 mM組胺酸，250 mM山梨糖醇，0.04%(w/v)PS80，pH 6.0。調配物包含20 mg/ml的抗體。 實施例2-臨床試驗 試驗設計：
對IgG1-C-E430G進行開放標籤、多中心、1/2期試驗，以評估IgG1-C-E430G在患有RRMM和其他血液惡性腫瘤(包括R/RDLBCL)個體中的安全性、耐受性、PK、藥效學、免疫原性和初步功效。本試驗由3部分組成：劑量遞增(第1階段)、擴增部分A(IgG1-C-E430G單組)(第2階段)和擴增部分B(隨機頭對頭)(第2階段)。圖2顯示臨床試驗設計的示意代表。 劑量遞增
設計劑量遞增部分以評估患有RRMM個體的IgG1-C-E430G，以確定建議的第2期劑量(RP2D)。
在患有RRMM個體中以6個劑量等級評估IgG1-C-E430G。週期1第一劑量被分成連續幾天投予的2劑量。表5顯示患有RRMM個體中IgG1-C-E430G劑量投予。 表5：IgG1-C-E430G劑量投予-患有RRMM之個體(劑量遞增)
有 MM 之個體 最低個體數量 劑量水平 週期 1 中所投予之劑量 各給藥天數、週期 2 及之後所投予之劑量
MM-DL1 1 0.2至0.6mg/ kg(個體內劑量遞增) 第1及2天：0.1 mg/kg/天 0.6 mg/kg
第8及9天：0.3 mg/kg/天
第15天：0.6 mg/kg
第22天：0.6 mg/kg
MM-DL2 1 2 mg/kg 第1及2天：1 mg/kg/天 2 mg/kg
第8天：2 mg/kg
第15天：2 mg/kg
第22天：2 mg/kg
MM-DL3 3 4 mg/kg 第1及2天：2 mg/kg/天 4 mg/kg
第8天：4 mg/kg
第15天：4 mg/kg
第22天：4 mg/kg
MM-DL4 3 8 mg/kg 第1及2天：4 mg/kg/天 8 mg/kg
第8天：8 mg/kg
第15天：8 mg/kg
第22天：8 mg/kg
MM-DL5 3 16 mg/kg 第1及2天：8 mg/kg/天 16 mg/kg
第8天：16 mg/kg
第15天：16 mg/kg
第22天：16 mg/kg
MM-DL 6 3 24 mg/kg 第1及2天：12 mg/kg/天 24 mg/kg
第8天：24 mg/kg
第15天：24 mg/kg
第22天：24 mg/kg
注意：對於MM-DL1，分次劑量在週期1的第1至2天和第8至9天；在隨後的給藥日投予全劑量。對於所有其他MM-DL組，僅在週期1的第1至2天投予分次劑量；在隨後的給藥日給予全劑量。 亦可根據新出現的數據探索額外的DL，諸如，20 mg/kg或經修改的給藥程序。 DL=劑量水平；RRMM=復發或頑抗多發性骨髓瘤；MM=多發性骨髓瘤。 IgG1-C-E430G在RRMM組中以4週(即，28天)之週期IV輸注投予，如下： •    週期1：第1、2、8、15和22天(Q1W)。注意，IgG1-C-E430G的第一劑分為連續2天(即C1D1和C1D2)，而對於RRMM，MM-DL1在第9天給藥。 •     週期2：1、8、15、及22天(Q1W) •     週期3至6：1及15天(Q2W) •     週期7及之後：第1天(Q4W) 預估各輸注持續1至8小時。 圖 2顯示IgG1-C-E430G試驗設計的示意概要。 擴增部分A
擴增部分 A 的目的為提供有關功效、安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學和生物標記的進一步數據。
設計擴增部分A以將患有RRMM和R/R DLBCL的個體納入組，如下： •   數據包括前10名可評估反應的個體，那些從劑量遞增及/或擴增部分A接受16 mg/kg或24 mg/kg之IgG1-C-E430G的患有RRMM的抗CD38 mAb-無之個體， •   20位患有抗CD38 mAb-頑抗RRMM的個體 •   多達40名患有R/R DLBCL的個體 擴增部分B
在擴增部分B(隨機H2H)中，在抗CD38mAb-無RRMM個體中，將IgG1-C-E430GIV與參考抗CD38抗體(無E340G，即，皮下(SC)達拉他單抗(daratumumab)-DARZALEX FASPRO®比較。 人口統計
只有在適用以下所有標準時，個體才有資格包含在試驗： 個體必須至少18歲。 患有RRMM的個體 個體必須記錄有以下標準所定義的多發性骨髓瘤，並具有基於IMWG標準的最近先前治療方案的疾病進展證據： •  骨髓中單株漿細胞的先前文件記錄≥10%或存在活體組織切片證實的漿細胞瘤 以及•  如以下任一所定義之於基線可測量的疾病： ○  IgG、IgA、IgD、或IgM骨髓瘤：血清M-蛋白質量≥0.5 g/dL(≥5 g/L)或尿液M-蛋白質量≥200 mg/24小時； 或○  輕鏈骨髓瘤：血清Ig游離輕鏈(FLC)≥10 mg/dL與異常血清Ig κ λ FLC比。
根據研究者的判斷，個體必須已經用盡標準療法。 患有 R/R DLBCL 的個體個體可能患有重新或組織學轉化的DLBCL。根據研究者的判斷，患有R/R DLBCL的個體必須已經用盡標準療法。 暴露
IgG1-C-E430G全劑量輸注的中位數持續時間為3.80小時(範圍：1.15至4.57小時)。 實施例3-臨床功效 結果
表6顯示21名可評估反應之患有RRMM個體中按劑量水準的最佳整體反應(數據截止日期：2022年10月3日)。在IgG-C-E430G試驗的劑量遞增部分期間，在4 mg/kg及更高DL下觀察為抗CD38無，而1位個體具有最小反應；6位個體先前暴露於抗CD38抗體，且1位個體各有部分反應和最小反應(表7和表8)。
表7顯示5位可評估反應之抗CD38 mAb-無個體中按劑量水平的最佳整體反應。兩位個體達到完全反應(CR；1位個體在4 mg/kg，而1位個體在24 mg/kg)，及1位個體在16 mg/kg具有最小反應(MR)。
表8顯示16位抗CD38 mAb-治療個體中按劑量水平的最佳整體反應。所觀察到的最佳反應為1位個體在16 mg/kg下的部分反應(PR)；此外，2位個體達到MR(1位個體在8 mg/kg下，而1位個體在16 mg/kg下)。
總之，IgG-C-E430G試驗的劑量遞增部分的數據表示，IgG1-C-E430G在抗CD38 mAb-無之RRMM患者中具有良好的臨床活性。抗CD38 mAb預處理的RRMM患者，諸如，接受過蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物和抗CD38 mAb治療的RRMM重度預處理患者亦可能受益於IgG1-C-E430G治療。 實施例4-臨床安全性 結果
截至2022年10月3日，所有劑量遞增部分的24位個體(100%)都經歷至少1次治療出現的不良事件(TEAE)；21位個體(87.5%)經歷被認為與IgG1-C-E430G相關的TEAE(表9和表10)。最常見的TEAE(≥20%的個體)包括IRR(18位個體；75.0%)、嗜中性球減少症(15位個體；62.5%)、腹瀉(10位個體；41.7%)、貧血(10位個體；41.7%)、COVID-19(6位個體；25.0%)、發熱(5位個體；20.8%)、血小板減少症(5位個體；20.8%)及視力模糊(5位個體；20.8%)；參見表9。
15位(62.5%)個體報告嚴重的TEAE(表11)。最常見的嚴重TEAE(≥5%的個體)包括COVID-19(3位個體；12.5%)、發熱(3位個體；12.5%)、IRR(2位個體；8.3%)和肺炎(2位個體；8.3%)。4位個體(16.7%)經歷嚴重的TEAE，被認為與IgG1-C-E430G相關：2位個體(8.3%)出現IRR，1位個體(4.2%)出現闌尾炎、嗜中性球減少症敗血症和真菌肺炎，及1位個體出現增加血纖維蛋白D二聚體(4.2%)；參見表12。
18位個體(75.0%)在DL為4、8、16和24mg/kg時經歷IRR(表6)。
沒有報告細胞激素釋放症候群事件。沒有致命的TEAE。免疫原性分析組的所有個體對抗藥物抗體均為陰性。
21位個體(87.5%)停止試驗治療，而3位個體(12.5%)繼續接受IgG1-C-E430G。停止治療的原因包括疾病進展(13位個體；54.2%)、AE(4位個體；16.7%)、臨床進展(3位個體；12.5%)和個體要求停止試驗治療(1位個體；4.2%)。導致治療停止的AE包括IRR(2位個體；8.3%)、嗜中性球減少症(1位個體；4.2%)、嗜中性白血球減少性敗血症(1位個體；4.2%)、呼吸道融合細胞病毒感染(1位個體；4.2%)和血小板減少症(1位個體；4.2%)。
截至2022年10月3日，全部數據顯示16 mg/kg DL將產生臨床活性，同時確保可耐受的安全性概況；因此，在IgG-C-E430G試驗中，選擇16 mg/kg作為RRMM和R/R DLBCL擴增組的RP2D。
來自IgG-C-E430G試驗劑量遞增部分的患有RRMM個體的臨床安全性數據顯證實，在16 mg/kg DL治療的11位個體中，IgG1-C-E430G經良好耐受。 ○   在以16 mg/kg治療的11位個體中，最常見的TEAE(≥20%)包括IRR(9位個體，81.8%；全部相關)、嗜中性球減少症(7位個體，63.6%；6位相關)、腹瀉(5位個體，45.5%；2項相關)、疲勞(3位個體，27.3%；2位相關)、視力模糊(3位個體，27.3%；1位相關)及COVID-19(3位個體，27.3%；無相關)；參見表9和表10。 ○   在16 mg/kg DL時，6位個體報告嚴重的TEAE(54.5%；表11)。一個體各(9.1%)經歷過以下被認為與IgG1-C-E430G無關的嚴重TEAE：COVID-19、肺炎、呼吸困難、鼻病毒感染、急性心肌梗塞、高血容量症和肺炎球菌性敗血症。一位個體(9.1%)經歷被認為與IgG1-C-E430G、IRR有關之嚴重的TEAE；參見表12。 ○   在16 mg/kg DL下，10位個體(90.9%)已停止試驗治療，而1位個體(9.1%)繼續接受IgG1-C-E430G。停止治療的原因包括疾病進展(5位個體；45.5%)、臨床進展(3位個體，27.3%)和AE(2位個體，18.2%；均因IRR)。治療的中位數持續時間為2.5個月(範圍：0.2至5.1個月)。IgG1-C-E430G。
總之，IgG-C-E430G試驗劑量遞增部分的數據表示，IgG1-C-E430G具有可接受的安全性概況，沒有腫瘤溶解症候群或細胞激素釋放症候群事件，且亦沒有治療中死亡。 實施例5-以IgG1-C-E430G給藥的患者之全血中淋巴球族群的評估 方法
IgG1-C-E430G首次人類試驗的劑量遞增部分中，自以0.2/0.6至24mg/kgIgG1-C-E430G給藥之RRMM患者的全血中評估NK和T細胞族群。
截至數據截止日期2022年10月3日，初步藥效性數據來自24位在首次人類試驗的劑量遞增部分(0.2/0.6至24 mg/kg)中以IgG1-C-E430G給藥之患有RRMM的個體。
截至數據截止日期2023年8月14日，初步藥效性數據來自24位在首次人類試驗的劑量遞增部分(0.2/0.6至24 mg/kg)中以IgG1-C-E430G給藥之患有RRMM的個體。
根據表14所示的方案從患者抽取用於免疫表型分型(IPT)的血液樣本。將血液收集到5 mL EDTA採血管中並儲存在環境中。 表14：血液採樣時間表。
週期 1 時間點
第1天 給藥前(-30 min)
第2天 給藥前(-30 min)第2天
第3天 第2天輸注結束 +24 h(±2 h)
第5天 第2天輸注結束 +72 h(±24 h)
第8天 給藥前(-30 min)
第9天 給藥前(-30 min)*
第10天 第9天輸注結束 +24 h(±2 h)*
第15天 給藥前(-30 min)
第22天 給藥前(-30 min)
*劑量水平1(僅0.2/0.6 mg/kg)
對於各血液樣本，將50 μL全血加到聚苯乙烯管中，並將78.75 μL之抗體混合物(表15)加到各管中，然後藉由輕輕渦旋混合管。在室溫下黑暗中培育15分鐘後，加入50 μL 1x FACS Lyse緩衝液(BD Bioscience, USA；Cat# 349202)，並在室溫下黑暗中培育15分鐘，且隨後在FACSCanto流式細胞儀上分析(BD Biosciences, USA)。各種淋巴球亞族群的鑑定如下： •     NK細胞：CD3-/CD56+/CD16+ •     T細胞：CD3+ •     單核球：CD14+ •     B細胞：CD3-/CD19+ •     NKT細胞：CD3+/CD56+/CD16+ 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液的NK細胞數
圖3顯示，在所有個體的所有評估劑量水平下，IgG1-C-E430G投予與週邊血液NK細胞(CD3-/CD56+/ CD16+細胞)數量快速降低相關。相較於基線(C1D1，給藥前)，可評估患者中NK細胞數量的中位數最大百分比減少為97%(範圍66%至100%，n=21)。BL值低於LLOQ、沒有BL值或僅有BL值的患者被排除在分析之外(圖4)。大多數患者在以IgG1-C-E430G治療時，NK細胞數仍為低。以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中NK細胞數和百分比的基線和最大變化總結於表16。
總之，在所有評估劑量水平下以IgG1-C-E430G給藥的患者中均觀察到明顯的NK細胞減少。所觀察到的NK細胞降低證實患者中IgG1-C-E430G的生物活性，並且顯示IgG1-C-E430G的ADCC活性。 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中的T細胞數
圖5顯示以≥4 mg/kg的劑量水平投予第一劑量之IgG1-C-E430G後T細胞(CD3+細胞)暫時性降低(數據截止日期：2022年10月3日)。在6個劑量水平中的5個下，16位患者中有7位觀察到週邊血液T細胞數隨後增加(較基線≥100%增加)，特別為在未接受過CD38 mAb之先前治療的患者中(圖6)。以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中T細胞數和百分比的基線和最大變化總結於表17。
圖11和圖12顯示以≥4mg/kg的劑量水平投予第一劑量之IgG1-C-E430G後CD3+CD4+和CD3+CD8+T細胞的暫時性降低(數據截止日期：2023年8月14日)。在6個劑量水平中的5個劑量水平中的21位可評估患者中，有6位觀察週邊血液CD3+CD4+T細胞數隨後增加(≥2次訪視，較基線＞50%增加)，特別是在未接受過CD38 mAb先前治療的患者中(圖11)。在6個劑量水平中的5個劑量水平中的21位可評估患者中，有8位觀察到週邊血液CD3+CD8+T細胞數後續增加(≥2次訪視，相較於基線，＞50%增加)，特別是在未接受過CD38 mAb之先前治療的患者(圖12)。使用CD38mAb治療(圖12)。以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中CD3+/CD4+和CD3+/CD8+T細胞數和百分比的基線和最大變化總結於表17和表18。
總之，在以不同劑量水平的IgG1-C-E430G給藥的患者之分組中觀察到週邊T細胞數增加。所觀察到的T細胞擴增證實活體內IgG1-C-E430G的生物活性，並且顯示在患者中IgG1-C-E430G的免疫調節活性。 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中的單核球、B細胞、及NKT細胞數
IgG1-C-E430G給藥後，患者週邊血液中的單核球、B細胞和NKT樣細胞水平出現波動，但在以IgG1-C-E430G給藥的患者中，未觀察到這些淋巴球族群的一致或劑量依賴性降低或增加(數據未顯示)。
總之，在臨床環境中，IgG1-C-E430G的增強CDC活性與對IgG1-C-E430G治療反應之單核球、B細胞或NKT樣細胞的減少無關。 實施例6-以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中補體組分C2水平的評估 方法
根據表20所示的方案進行血液採樣以分析血漿中的補體C2。收集來自薰衣草頂(EDTA)管之血漿。收集一個半小時內將管充分混合並在室溫下離心。將無細胞血漿轉移至乾淨的管中並立即在乾冰上或-70℃下冷凍直至進一步使用。C2水平使用Quest Diagnostics Nichols Institute(Secaucus，NJ)的Radial Immunodiffusion(RID)檢定測量。
簡言之，測試樣本在使用前輕輕混合並塗在RID盤的孔上，該盤包含對瓊脂糖凝膠中的C2之單特異性抗體。施加樣本後，將盤以上蓋蓋緊，並將盤在室溫(約20至24℃)下平放18至120小時。為了最少蒸發，在培育過程中將盤用箔密封或儲存在裝有濕紙巾的密封塑膠盒中。使用珠寶商目鏡或數位RID讀盤器測量最終環直徑，精確到0.1 mm。各測試樣本中的C2濃度直接從RID參考表中讀取，並藉由與參考曲線比較來確定。 表20：用於補體分析的血液採樣時間表。
週期 1 時間點
第1天 給藥前(-30 min)
輸注結束 +4 h(±30 min)
第2天 給藥前(-30 min)第2天
第2天輸注結束 +4 h(±30 min)
第3天 第2天輸注結束 +24 h(±2 h)
第8天 給藥前(-30 min)
輸注結束 +4 h(±30 min)
第9天 給藥前(-30 min)*
輸注結束 +4 h(±30 min)*
第8天輸注結束 +24 h(±2 h)**
第10天 第9天輸注結束 +24 h(±2 h)*
第15天 給藥前(-30 min)
輸注結束 +4 h(±30 min)
第16天 第15天輸注結束 +24 h(±2 h)
第22天 給藥前(-30 min)
輸注結束 +4 h(±30 min)
第23天 第22天輸注結束 +24 h(±2 h)
*劑量水平1(0.2/0.6 mg/kg) **除劑量水平1(0.2/0.6 mg/kg)外的所有組 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中的補體組分C2水平
表21顯示所有劑量下補體組分C2的暫時性減少，自基線(C1D1，給藥前)的中位數峰值減少64%(範圍6%至78%，n=18；基線時C2水平低於LLOQ的患者被排除在此分析之外)，顯示在臨床環境中IgG1-C-E430G之CDC活性。在大多數個體中，C2水平在下一次劑量之前恢復到基線，表示治療不會耗盡補體。投予下一劑量後，C2水平再次暫時性下降，並恢復至下一次給藥前的基線。
總之，在所有劑量水平下均觀察到C2降低，並且在大多數個體中為暫時性。這證實IgG1-C-E430G活體內的生物活性，並且顯示患者中IgG1-C-E430G的CDC活性。 實施例7-以IgG1-C-E430G給藥的患者之血清中的補體溶解活性的評估 方法
根據表20所示的方案進行血液採樣以分析血清中的補體溶解活性(CH50)。
以IgG1-C-E430G給藥的患者之血清中的補體溶解活性(CH50)使用Autokit CH50(FUJIFILM Wako, Richmond, VA；cat. no. 995-40801)以分光光度檢定評估。因此，將從以IgG1-C-E430G給藥之患者所獲得的10 µL之血清與250 µL脂質體(試劑1)混合，並在37℃下培育5分鐘。然後加入125 µL之受質(試劑2)並在37℃下培育5 min。最後，在Beckman Coulter AU680系統(Brea, CA)上測量340 nm的吸光度。吸光度的增加與血清樣本中的補體活性成比例。 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之血清中的補體溶解活性
表22顯示在所有可評估劑量(8至24 mg/kg)投予第一劑量之IgG1-C-E430G後，總補體溶解活性(CH50)暫時性降低，並且在大多數個體中為暫時性。自基線(C1D1，給藥前)的中位數峰值減少為53%(範圍2%至92%，n=11)。這表示在臨床環境中IgG1-C-E430G之CDC活性。大多數個體的補體參數迅速恢復到基線水平，並在後續給藥後保持在基線水平，表示治療不會耗盡補體。 總之，在所有評估劑量水平，以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中觀察到補體溶解活性(CH50)暫時性降低。這證實IgG1-C-E430G的活體內生物活性，並且指示患者中IgG1-C-E430G的CDC活性。 實施例8-以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中的細胞激素水平的評估 方法
使用預先塗佈IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、及IFN-γ的捕獲抗體的10點MULTI-SPOT®盤(V-PLEX Custom人類Biomarkers；Meso Scale Diagnostics, Rockville, AR；Cat# K151A9H-2)，以客製化的三明治免疫檢定評估以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中的細胞激素水平。首先，以150 µL/孔洗滌緩衝液(Meso Scale Diagnostics；cat.no. R61AA-1)洗滌盤3次。然後每孔加入50 µL/孔之血漿樣本，其在室溫振盪培育2 h。培育後，以洗滌緩衝液洗滌孔3次及加入25 µL/孔之SULFO-TAG共軛的檢測抗體(抗-IL-2，cat.no. D21QQ；抗-IL-6，cat.no. D21AK；抗-IL-8，cat.no. D21AN；抗-IL-10，cat.no. D21QU；抗-TNF-α，cat.no. D21BH；抗-IFN-γ，cat.no. D21QO；均來自Meso Scale Diagnostics)並在室溫下振盪培育2 h。最後，用洗滌緩衝液洗滌孔3次，並加入150 µL/孔的2X Read Buffer T(Meso Scale Diagnostics；cat.no. R92TC-3)。在MESO® QuickPlex SQ 120 SN儀器(Meso Scale Diagnostics；序號1300170726922)上讀取盤。儀器測量發射光的強度，以提供血漿樣本中細胞激素的定量測量。 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中的細胞激素水平
圖7顯示，以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中的IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFNγ、及TNF的細胞激素水平在所有劑量水平上通常保持低量，在較高(≥16 mg/kg)劑量水平，介於個別個體之間具有較高變化。 實施例9-RRMM患者中IgG1-C-E430G之藥物動力學的評估 方法：測定以IgG1-C-E430G給藥的患者中藥物動力學參數
在IgG1-C-E430G首次人類試驗(NCT04824794)的劑量遞增部分中，對以0.2/0.6至24mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者評估藥物動力學。
截至數據截止日期2022年6月29日，在首次人類試驗的劑量遞增部分(0.2/0.6至24 mg/kg)中，從以IgG1-C-E430G給藥的患有RRMM之22位個體可獲得藥物動力學數據。
根據表23所示的方案從患者抽取用於測定血清濃度的血液樣本。將血液收集到4 ml血清分離管中。在室溫下培育(30分鐘)和離心步驟(1500 g10分鐘)後，將血清轉移至冷凍管並儲存在＜-65℃下。 表23. 血液採樣時間表。28天治療週期中的天數。 相對於輸注的時間點，括號中的取樣窗。
天數 時間點
第1天 給藥前(-30 min)
輸注結束(+5 min)
輸注結束+2 h(±15 min) 1
輸注結束+4 h(±30 min) 1
第2天 輸注結束+24 h(±2 h) 1
給藥前(-30 min)第2天 2
第2天輸注結束(+5 min) 2
第2天輸注結束+2 h(±15 min) 2
第2天輸注結束+4 h(±30 min) 2
第3天 第2天輸注結束+24 h(±2 h) 2
第4天 輸注結束+72 h(±24 h) 1
第5天 第2天輸注結束+72 h(±24 h) 2
第8天 給藥前(-30 min) 3
輸注結束(+5 min) 3
第9天 給藥前(-30 min) 2,5
輸注結束(+5 min) 2,5
輸注結束+4 h(±30 min) 2,5
第10天 第9天輸注結束+24 h(±2 h) 2,5
第15天 給藥前(-30 min) 4
輸注結束(+5 min) 4
第22天 給藥前(-30 min) 3
輸注結束(+5 min) 3
1僅週期2。 2僅週期1。 3僅週期1及2。 4僅週期1至6。 5僅針對0.2/0.6 mg/kg患者。
使用電化學發光三明治免疫檢定(ECLIA)法測定血清IgG1-C-E430G濃度。檢定原理如圖8所示。經過驗證的分析檢定範圍為0.05 μg/ml至3.20 μg/ml，最小所需稀釋度(MRD)為40。當應用額外的經驗證稀釋因子時，IgG1-C-E430G在純血清定量達990 μg/ml。
為了捕獲和檢測人類血清中的IgG1-C-E430G，使用兩種不同的抗個體基因型抗體。藉由在4℃下培育過夜，將捕獲抗個體基因型抗體塗佈到ECLI多陣列盤(75 μl/孔，以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，Sigma)中稀釋至1 μg/ml)。隨後，以包含0.01%，w/v，Tween-20(Sigma)的PBS洗滌盤3次，然後與150 μl/孔Scytek Laboratories Super Block緩衝液(檢定緩衝液)在室溫下培育1 h。將在檢定緩衝液中稀釋至MRD的75 μl包含IgG1-C-E430G的樣本(校準品、品管和研究樣本)加到盤中，並在室溫下培育1 h。藉由與SULFO-TAG標記的檢測抗個體基因型抗體(75 μl/孔，在檢定緩衝液中稀釋至1 μg/ml)在室溫下培育1 h來檢測結合的IgG1-C-E430G。培育後，將盤洗滌3次，並加入Read Buffer T(MSD)。在MDS多陣列盤讀數器中以620 nm測量SULFO-TAG在多陣列盤電極表面於電化學刺激時發出的光。所發出的光量為樣本中IgG1-C-E430G濃度的間接讀數。
使用Phoenix 64軟體包(8.2版，Certara USA, Inc., Princeton, NJ)藉由與投予途徑(靜脈內輸注)一致的非隔間方法計算PK參數。以下參數源自週期1第1天、週期1第8天(僅患者E，給藥0.2至0.6 mg/kg)及週期2第1天投予的血清濃度-時間概況： -   AUC 0-t-以可量化濃度(d*ug/mL)，介於投予開始與下次投予前最後一個時間點之間的血清濃度-時間曲線下面積，使用線性向上、對數線性向下梯形法計算。 -   CL-清除率(L/d/kg)，如果可行，計算為劑量/(AUC 0-t+C t/λ z)，其中λ z(d -1)為藉由在消除階段使用最少三個觀察值的迴歸所測定的對數-濃度-時間曲線的斜率，而C t為預測濃度，而非以可量化濃度的最後一個時間點的觀察濃度。
PK概況包括從投予前即刻到下一次投予開始的所有PK觀察結果，其中介於連續兩天之間的分次劑量被視為一次投予。在隨後的PK概況開始時，所有預治療濃度和低於定量下限(BLQ)的給藥前濃度均歸為0值。所有其他觀察BLQ均被忽略。PK參數總結為藉由劑量和PK概況的平均數和標準偏差。 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者中的PK觀察
圖9顯示，輸注結束時的峰值濃度隨著劑量的增加而增加，且接著為兩相下降。與較低劑量水平相比，16 mg/kg的PK概況在介於個體之間更加一致，並且在二週給藥期間，相較於較低劑量水平，可以更好地維持暴露。從第8天開始，所有劑量水平的每週給藥後，峰值濃度顯示有限的積累，表明與IgG1抗體治療的典型情況相比，各劑量水平的總清除率更快。在一些患者中，觀察到每週給藥過程中給藥前濃度增加，最顯著的為具最小反應或更佳的患者(例如，患者F、T、J、C)，顯示標靶媒介的藥物處配的影響隨著時間減弱，可能為由於標靶細胞耗盡所致。
對以IgG1-C-E430G給藥之患者第一次和第五次投予後，以及以0.2/0.6 mg/kg所給藥之患者的第二次投予後，所計算的AUC 0-t和CL，相對於劑量繪製在圖10中，並依劑量水平總結在表24。這些數據顯示，第一次和第五次投予後，AUC 0-t以超過劑量比例的方式增加至4 mg/kg，並且與4 mg/kg以上的劑量大致成比例。在以16 mg/kg和24 mg/kg給藥的個體之間觀察到AUC 0-t實質上重疊。在劑量低於4 mg/kg時，初始CL較快，且從4 mg/kg以上大致恆定。這些結果示意，每週給藥期間低於4 mg/kg的劑量水平和等於或高於4 mg/kg的高度標靶飽和度會影響標靶媒介的藥物配置。在4至24 mg/kg之間劑量水平下觀察到的IgG1-C-E430G的CL高於在類似劑量水平下觀察到的先前抗CD38抗體的CL。
總之，IgG1-C-E430G的PK的特徵在於劑量在0.2至4 mg/kg之間時，AUC 0-t呈超過比例增加，與標靶媒介的藥物配置一致，並且在較高劑量水平下大致按比例增加，示意每週給藥劑量≥4 mg/kg時之高度標靶飽和度。在類似劑量水平下，CL比IgG1抗體的典型更快，並且比先前抗CD38抗體更快。一些患者在每週給藥過程中顯示給藥前濃度增加，示意隨著時間標靶耗盡。 實施例10-劑量遞增的進一步臨床功效評估 方法：劑量遞增-功效
實施例2中描述IgG-C-E430G的試驗設計，且圖2中顯示示意圖。在試驗的劑量遞增部分中，患有RRMM的個體在首次人類試驗中以6個劑量水平的IgG1-C-E430G治療。報告期間為2022年10月至2023年8月14日數據截止日。 結果
在目前報告期間，收集IgG-C-E430G試驗之劑量遞增部分仍維持的個體的額外追蹤數據。在試驗這部分的24位個體中，截至數據截止日期，2位個體(8.3%)繼續接受試驗治療。13位個體(54.2%)停止治療並持續試驗。9位個體(37.5%)停止治療並退出試驗或死亡。IgG1-C-E430G全劑量輸注的中位數持續時間為3.8小時(範圍：1.1至4.6)。
總體而言，截至2023年8月14日之劑量遞增部分的功效結果與上一報告期間(即2022年10月之前)的結果相比沒有變化。對該報告期期間所投予的6個劑量水平的最佳整體反應，請見實施例3。
總之，本目前期間的功效數據證實IgG1-C-E430G在抗CD38 mAb-無之患者以及抗CD38 mAb預處理的RRMM之患者中具有臨床活性。 實施例11-劑量遞增的進一步臨床安全性評估 方法：劑量遞增-安全性
實施例2中描述IgG-C-E430G的試驗設計，而圖2中顯示示意圖。在試驗的劑量遞增部分中，患有RRMM的個體在此首次人類試驗中以6個劑量水平的IgG1-C-E430G治療。報告期間為2022年10月至2023年8月14日數據截止日。 結果
整體而言，截至數據截止日期，IgG-C-E430G試驗劑量遞增部分的安全性結果與上一個報告期間(即2022年10月之前)的安全性結果沒有變化。請見實施例4上一報告期間所投予的6個劑量水準的TEAE、相關TEAE、嚴重TEAE、相關嚴重TEAE和AESI之總結。
總之，2022年10月至2023年8月14日所收集的安全性數據證實，IgG1-C-E430G具有可接受的安全性概況，沒有腫瘤溶解症候群或細胞激素釋放症候群事件。 實施例12-擴增部分A的臨床功效評估 方法：功效-擴增部分A
實施例2中描述IgG1-C-E430G的試驗設計，包括擴增部分A和初步功效。圖2顯示IgG-C-E430G試驗設計的示意概要。
在試驗這部分中，抗CD38 mAb-無的患有RRMM之個體以在試驗的劑量遞增部分針對RRMM所辨識的RP2D之IgG1-C-E430G治療。截至數據截止日期2023年8月14日，從在擴增部分A中以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的這些個體，可獲得功效數據。 結果
表25顯示在此試驗中，11位為抗CD38 mAb-無及以16 mg/kg之抗CD38 mAb治療的患有RRMM的個體之最佳整體反應，他們在該試驗中未接受過抗CD38mAb並用16mg/kg的抗CD38mAb治療。在11位個體中，8位(72.7%)接受2個週期的抗CD38 mAb。11位個體中最佳整體反應為1位個體(9.1%)完全反應，2位個體(18.2%)極佳部分反應，3位個體(27.3%)部分反應，2位個體(18.2%)最小反應，1位個體(9.1%)疾病穩定，2位個體(18.2%)不可評估。 表25：最佳整體反應-擴增部分A-RRMM抗CD38 mAb-無
16 mg/kg (N=11)
最佳整體反應，n(%)
嚴格完全反應(sCR) 0
完全反應(CR) 1 (9.1%)
極佳部分反應(VGPR) 2 (18.2%)
部分反應(PR) 3 (27.3%)
最小反應(MR) 2 (18.2%)
疾病穩定(SD) 1 (9.1%)
疾病進展(PD) 0
不可評估(NE) 2 (18.2%)
CR或更佳 1 (9.1%)
(95% CI)[a] (0.2%，41.3%)
整體反應率(ORR)[b] 6 (54.5%)
(95% CI)[a] (23.4%，83.3%)
VGPR或更佳 3 (27.3%)
(95% CI)[a] (6.0%，61.0%)
臨床效益[b] 8 (72.7%)
(95% CI)[a] (39.0%，94.0%)
[a] 基於Clopper和Pearson方法。 [b] ORR包括CR和PR之最佳反應的個體；臨床效益包括ORR和MR
總之，從2022年10月至2023年8月14日之IgG-C-E430G試驗擴增部分A所收集的功效數據顯示，IgG1-C-E430G在抗CD38 mAb–無RRMM 患者中具有臨床活性。 實施例13-擴增部分A的臨床安全性評估 方法：擴增部分A-臨床安全性
IgG1-C-E430G的試驗設計(包括擴增部分A)和安全性評估在實施例2中描述。圖2顯示IgG-C-E430G試驗設計的示意概要。
在試驗這部分中，抗CD38 mAb-無的患有RRMM之個體以在試驗的劑量遞增部分針對RRMM所辨識的RP2D之IgG1-C-E430G治療。截至數據截止日期，2023年8月14日，可從在擴增部分A中以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的這些個體獲得安全性數據。 結果
截至2023年8月14日，擴增部分A的11位個體中有9位(81.8%)部分經歷至少1次治療出現的不良事件(TEAE)(表26)。試驗這部分中報告最常見的TEAE(≥20%的個體)為嗜中性球減少症(6位個體；54.5%)；貧血、頭痛、IRR、血小板減少症和上呼吸道感染(各事件3位個體；27.3%)。8位個體(72.7%)經歷被認為與IgG1-C-E430G相關的TEAE(表27)。最常被報告的相關TEAE為嗜中性球減少症(6位個體；54.5%)、輸注相關反應(3位個體；27.3%)、貧血(2位個體；18.2%)和血小板減少症(2位個體；18.2%)。
5位(45.5%)個體報告了嚴重的TEAE(表28)。最常見的嚴重TEAE為心跳停止(2位個體；18.2%)；以及貧血、腦損傷、死亡、呼吸道感染、癲癇和上呼吸道感染(每事件1位個體；9.1%)。2位個體(18.2%)經歷了被認為與IgG1-C-E430G相關的嚴重TEAE：貧血、腦損傷、心跳停止和死亡(每事件1位個體；9.1%)(表29)。
3位個體(27.3%)在16 mg/kg劑量水準經歷IRR(表30)。
沒有報告細胞激素釋放症候群事件。
3位個體(27.3%)停止試驗治療並持續在試驗，及5位個體(45.5%)停止試驗治療並退出或死亡。治療停止的原因包括疾病進展(3位個體；27.3%)、臨床進展(1位個體；9.1%)和AE(4位個體；36.4%)。試驗停止的主要原因包括死亡(4位個體；36.4%)和失訪(1位個體；9.1%)。 表26：治療出現的不良事件-擴增部分A-RRMM抗CD38 mAb-無
16 mg/kg (N=11)
具有至少一項TEAE之個體數，n(%) 9 (81.8%)
嗜中性球減少症 6 (54.5%)
貧血 3 (27.3%)
頭痛 3 (27.3%)
輸注相關反應 3 (27.3%)
血小板減少症 3 (27.3%)
上呼吸道感染 3 (27.3%)
心跳停止 2 (18.2%)
咳嗽 2 (18.2%)
低血鉀 2 (18.2%)
噁心 2 (18.2%)
發熱 2 (18.2%)
呼吸道感染 2 (18.2%)
酸中毒 1 (9.1%)
丙胺酸轉胺酶增加 1 (9.1%)
天門冬胺酸轉胺酶增加 1 (9.1%)
心房顫動 1 (9.1%)
血液肌酸酐增加 1 (9.1%)
心跳遲緩 1 (9.1%)
腦損傷 1 (9.1%)
COVID-19 1 (9.1%)
念珠菌屬感染 1 (9.1%)
胸部不適 1 (9.1%)
便秘 1 (9.1%)
死亡 1 (9.1%)
過敏性皮膚炎 1 (9.1%)
糖尿病 1 (9.1%)
真菌感染 1 (9.1%)
高血糖 1 (9.1%)
高血鉀症 1 (9.1%)
高血鈉症 1 (9.1%)
Hypertransaminasaemia 1 (9.1%)
高尿酸血症 1 (9.1%)
低白蛋白血症(Hypoalbuminaemia) 1 (9.1%)
低血鈣症(Hypocalcaemia) 1 (9.1%)
低血鎂症(Hypomagnesaemia) 1 (9.1%)
低血鈉症(Hyponatraemia) 1 (9.1%)
低血磷症 1 (9.1%)
低血壓 1 (9.1%)
國際標準化比增加 1 (9.1%)
淋巴球計數降低 1 (9.1%)
肌肉痙攣 1 (9.1%)
肌肉骨骼胸痛 1 (9.1%)
肌痛 1 (9.1%)
肥胖 1 (9.1%)
咽炎 1 (9.1%)
血小板計數降低 1 (9.1%)
肺炎 1 (9.1%)
皮疹 1 (9.1%)
搔癢皮疹 1 (9.1%)
呼吸衰竭 1 (9.1%)
鼻炎 1 (9.1%)
癲癇 1 (9.1%)
竇炎 1 (9.1%)
皮膚乳頭狀瘤 1 (9.1%)
類固醇性糖尿病 1 (9.1%)
心搏過速 1 (9.1%)
肌鈣蛋白I增加 1 (9.1%)
尿路感染 1 (9.1%)
體重降低 1 (9.1%)
喘鳴 1 (9.1%)
白血球計數降低 1 (9.1%)
百分比基於N，對各個體僅計算一次具有相同較佳術語的多個不良事件。 以MedDRA v.26.1編碼。 治療出現的不良事件為在第一次IMP時/之後以及最後一次IMP後30天內開始或先前 存在的AE惡化的AE。
表27：相關治療出現的不良事件-擴增部分A-RRMM抗CD38 mAb-無
16 mg/kg (N=11)
具有至少一相關TEAE的個體數，n(%) 8 (72.7%)
嗜中性球減少症 6 (54.5%)
輸注相關反應 3 (27.3%)
貧血 2 (18.2%)
血小板減少症 2 (18.2%)
天門冬胺酸轉胺酶增加 1 (9.1%)
腦損傷 1 (9.1%)
心跳停止 1 (9.1%)
咳嗽 1(9.1%)
死亡 1 (9.1%)
頭痛 1 (9.1%)
Hypertransaminasaemia 1 (9.1%)
高尿酸血症 1 (9.1%)
低白蛋白血症(Hypoalbuminaemia) 1 (9.1%)
低血鈣症(Hypocalcaemia) 1 (9.1%)
低血鉀 1 (9.1%)
低血鎂症(Hypomagnesaemia) 1 (9.1%)
低血鈉症(Hyponatraemia) 1 (9.1%)
低血磷症 1 (9.1%)
淋巴球計數降低 1 (9.1%)
肌肉痙攣 1 (9.1%)
噁心 1 (9.1%)
血小板計數降低 1 (9.1%)
皮膚乳頭狀瘤 1 (9.1%)
尿路感染 1 (9.1%)
白血球計數降低 1 (9.1%)
百分比基於N，對各個體僅計算一次具有相同較佳術語的多個不良事件。 以MedDRA v.26.1編碼。 治療出現的不良事件為在第一次IMP時/之後以及最後一次IMP後30天內開始或先前 存在的AE惡化的AE。 相關：如果研究者將其記錄為與IMP相關，或遺漏關係記錄。
表28：嚴重治療出現的不良事件-擴增部分A-RRMM抗CD38 mAb-無
16 mg/kg (N=11)
具有至少一嚴重TEAE的個體數，n(%) 5 (45.5%)
心跳停止 2 (18.2%)
貧血 1 (9.1%)
腦損傷 1 (9.1%)
死亡 1 (9.1%)
呼吸道感染 1 (9.1%)
癲癇 1 (9.1%)
上呼吸道感染 1 (9.1%)
百分比基於N，對各個體僅計算一次具有相同較佳術語的多個不良事件。 以MedDRA v.26.1編碼。 治療出現的不良事件為在第一次IMP時/之後以及最後一次IMP後30天內開始或先前 存在的AE惡化的AE。
表29：相關嚴重治療出現的不良事件-擴增部分A-RRMM抗CD38 mAb-無
16 mg/kg (N=11)
具有至少一相關嚴重TEAE的個體數，n(%) 2 (18.2%)
貧血 1 (9.1%)
腦損傷 1 (9.1%)
心跳停止 1 (9.1%)
死亡 1 (9.1%)
百分比基於N，對各個體僅計算一次具有相同較佳術語的多個不良事件。 以MedDRA v.26.1編碼。 治療出現的不良事件為在第一次IMP時/之後以及最後一次IMP後30天內開始或先前 存在的AE惡化的AE。 相關：如果研究者將其記錄為與IMP相關，或遺漏關係記錄。
表30：特別關注的不良事件總結：輸注相關反應(IRR)-擴增部分A-RRMM抗CD38 mAb-無
16 mg/kg (N=11)
具有至少一AESI(IRR)的個體數，n(%)
總數 3 (27.3%)
IRR第1級 0
IRR第2級 3 (27.3%)
IRR第3級 0
IRR第4級 0
IRR Grade 5 0
具有至少一的個體數，n(%)
IRR 導致永久停止治療 0
IRR導致劑量中斷 3 (27.3%)
輸液相關反應僅限於標記為AESI且較佳術語為輸液相關反應的事件。
總之，從2022年10月至2023年8月14日的IgG-C-E430G試驗擴增部分A所收集的安全性數據顯示，在抗CD38 mAb–無RRMM 患者中IgG1-C-E430G具有可管理的安全性概況。 實施例14-擴增部分A中以IgG1-C-E430G給藥的患者之全血中淋巴球族群的評估 方法：
如實施例5所述評估來自以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者全血中的淋巴球族群。截至2023年8月14日的數據截止日期，在首次人類試驗之擴增部分A中，可從10位以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥之患有RRMM的個體獲得初步藥效性數據。 結果：以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者週邊血液中的NK細胞數
圖13顯示IgG1-C-E430G投予與週邊血液NK細胞(CD3-/CD56+/CD16+細胞)數量的快速降低有關。相較於基線(C1D1，給藥前)，可評估患者中NK細胞數的中位數最大百分比減少為204%(範圍-812%至83%，n=11)。大多數患者中接受IgG1-C-E430G治療時，NK細胞數量仍然為低。以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中的NK細胞數和百分比的基線和最大變化總結於表31。
總之，在擴增部分A中，在以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者中觀察到顯著的NK細胞減少，類似於劑量遞增階段中的觀察(實施例5)。所觀察的NK細胞降低證實患者中IgG1-C-E430G的生物活性，並顯示IgG1-C-E430G的ADCC活性。 表31：以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者週邊血液中的NK細胞族群
CD3-/CD56+/CD16+ ABS(細胞/uL) 劑量水平
16 mg/kg
基線
n 10
平均數 319
Std Dev 300.31
中位數 205
Min、Max 0.0、813.0
最大變化
n 10
平均數 -306.6
Std Dev 309.79
中位數 -204
Min、Max -812.0, 83.0
最大百分比變化
n 9
平均數 -98
Std Dev 2.33
中位數 -98.9
Min、Max -100.0、-93.0
截止日期：2023年8月14日 結果：以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者週邊血液中的T細胞數
圖14和圖15顯示以16 mg/kg投予第一劑量之IgG1-C-E430G後CD3+CD4+和CD3+CD8+T細胞暫時性降低(數據截止日期：2023年8月14日)。在10位可評估患者中觀察到1位週邊血液CD3+CD4+T細胞數後續增加(≥2次訪視，自基線＞50%增加)(圖14)。此外，在10位可評估患者中，有3位觀察到週邊血液CD3+CD8+T細胞數增加(≥2次訪視，自基線＞50%增加)(圖15)。以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中的CD3+CD4+和CD3+CD8+T細胞數和百分比的基線和最大變化總結於表32和表33。
總之，在最初的下降之後，在以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的分組患者中觀察到週邊T細胞數增加。特別是，一些個體中，CD3+CD8+T細胞顯示顯著增加。所觀察的T細胞擴增證實活體內IgG1-C-E430G的生物活性，及指示在患者中IgG1-C-E430G的免疫調節活性。 表32：以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者週邊血液中的CD4+T細胞
CD3+CD4+ABS(細胞/uL) 劑量水平
16 mg/kg
基線
n 10
平均數 454.6
Std Dev 197.4
中位數 437
Min、Max 161.0、871.0
最大變化
n 10
平均數 -38.5
Std Dev 566.3
中位數 -244.5
Min、Max -769.0, 1093.0
最大百分比變化
n 10
平均數 27.3
Std Dev 156.59
中位數 -68.4
Min、Max -92.4, 357.2
截止日期：2023年8月14日 表33：以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者週邊血液中的CD8+T細胞
CD3+CD8+ABS(細胞/uL) 劑量水平
16 mg/kg
基線
n 10
平均數 585.6
Std Dev 615.52
中位數 362.5
Min、Max 101.0、2210.0
最大變化
n 10
平均數 22.2
Std Dev 1071.34
中位數 -278
Min、Max -2067、1788.0
最大百分比變化
n 10
平均數 204.3
Std Dev 573.62
中位數 -68.1
Min、Max -93.5、1770.3
截止日期：2023年8月14日 實施例15-在擴增部分A中，以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者之血清補體溶解活性的評估 方法：
如實施例7所述評估來自以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者的血清中的總補體溶解活性(CH50)。截至2023年8月14日的數據截止日期，在首次人類試驗的擴增部分A中，可從10位以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥之患有RRMM的個體獲得初步CH50數據。 結果：以IgG1-C-E430G給藥的患者之血清中的補體溶解活性
表34顯示在投予第一劑量的IgG1-C-E430G後，總補體溶解活性(CH50)暫時性降低。自基線(C1D1，給藥前)的中位數峰值降低為60%(範圍-91%至40%，n=10)。這示意在臨床環境中IgG1-C-E430G之CDC活性。大多數個體的補體參數快速恢復到基線水平，並在後續給藥後保持在基線水平，指示治療不會耗盡補體。
總之，以IgG1-C-E430G給藥的患者之週邊血液中觀察到補體溶解活性(CH50)暫時性降低，類似於劑量遞增階段中的觀察(實施例7)。這證實活體內IgG1-C-E430G的生物活性及指示患者中IgG1-C-E430G的CDC活性。 表34：以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者血清中的補體溶解活性
補體CH50(U/mL) 劑量水平
16 mg/kg
基線
n 10
平均數 49.9
Std Dev 10.39
中位數 51
Min、Max 30.0、60.0
最大變化
n 10
平均數 -21.3
Std Dev 22.34
中位數 -28
Min、Max -48.0, 17.0
最大百分比變化
n 10
平均數 -44
Std Dev 47.67
中位數 -59.5
Min、Max -90.6、39.5
截止日期：2023年8月14日 實施例16-在擴增部分A，以IgG1-C-E430G給藥的患者之血漿中的細胞激素水平的評估 方法：
如實施例8所述評估以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者血漿中的細胞激素水平。截至數據截止日期2023年8月14日，在首次人類試驗的擴增部分A中，可從11位以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥之患有RRMM的個體獲得初步藥效性數據。 結果
圖16和表35顯示以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者血漿中的IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFNγ、及TNFα的細胞激素水平沒有顯著調節，這與劑量遞增階段的觀察一致(實施例8)。 實施例17-擴增部分A中的PK評估 方法：
在IgG1-C-E430G首次人類試驗的擴增部分A中，對以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的患者評估藥物動力學。
截至數據截止日期2023年8月14日，獲得11位來自擴增部分A的以IgG1-C-E430G給藥的患有RRMM之個體和23位來自劑量遞增的以IG-C-E430G給藥的患有RRMM之個體的藥物動力學數據。
用於測定血清濃度的血液採樣時間表和檢定方法與用於劑量遞增的方法相似並且在實施例9中描述。
PK概況包括所有PK可評估個體的所有血清濃度。在隨後的PK概況開始時，所有預治療濃度和低於定量下限(BLQ)的給藥前濃度均歸為0值。 結果
圖17顯示在劑量遞增(A)和擴增組A(B)中接受16 mg/kg劑量的個體的濃度時間概況的並排比較。正如預期，接受類似劑量的PK概況在2組之間類似。如圖中所觀察到的峰值濃度和給藥前濃度在組之間具有可比性。
[圖1]顯示使用Clustal 2.1軟體對於對應於人類IgG1重鏈中殘基P247至K447之人類IgG1m(a)、IgG1m(f)、IgG2、IgG3和IgG4 Fc片段的胺基酸序列比對，其中胺基酸殘基是根據Kabat中所列的EU索引編號。所示胺基酸序列對應於人類IgG1的異型變體的重鏈恆定區中的殘基130至330，稱為IgG1m(za)(SEQ ID NO：64；UniProt登錄號P01857)、IgG1m(f)(SEQ ID NO：65)、IgG1m(z)(SEQ ID NO：66)、IgG1m(a)(SEQ ID NO：67)and IgG1m(x)(SEQ ID NO：68)；IgG2重鏈恆定區的殘基126至326(SEQ ID NO：79；UniProt登錄號P01859)；IgG3重鏈恆定區的殘基177至377(SEQ ID NO：80；UniProt登錄號P01860)，以及IgG4重鏈恆定區的殘基127至327(SEQ ID NO：81；UniProt登錄號P01861)。
[圖2]顯示IgG-C-E430G試驗設計的示意圖。DL=劑量水平；IA=中期分析；IV=靜脈內；MTD=最大耐受劑量；RP2D=建議的第2期劑量；RRMM=復發或頑抗多發性骨髓瘤；R/R DLBCL=復發性或頑抗瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
[圖3]顯示在IgG-C-E430G試驗的劑量遞增部分期間，以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對NK細胞數(CD3-/CD56+/CD16+細胞/μL)。隨著時間的推移顯示NK細胞數，並按劑量組分組(0.2/0.6 mg/kg、2 mg/kg、4  mg/kg、8  mg/kg、16  mg/kg、及24  mg/kg)。標示*的水平虛線表示5個細胞/μL，C1D1、C1D8、C1D15和C1D21處的垂直虛線說明IgG1-C-E430G的投予。
[圖4]顯示在IgG-C-E430G劑量遞增部分期間，以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中C1D1上NK細胞計數的NK細胞數(% CD3-/CD56+/CD16+細胞)的相對變化。顯示NK細胞數隨時間的相對變化，並依劑量組分組(0.2/0.6 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、及24 mg/kg)。標示*的水平虛線表示C1D1上的相對NK細胞數(基線水平)，C1D1、C1D8、C1D15和C1D21處的垂直虛線說明IgG1-C-E430G的投予。
[圖5]顯示在IgG-C-E430G試驗的劑量遞增部分期間，以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對T細胞數(CD3+細胞/μL)。隨著時間顯示T細胞計數，並按劑量組分組(0.2/0.6 mg/kg、2mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、及24 mg/kg)。帶*標記的水平虛線表示5個細胞/μL，C1D1、C1D8、C1D15和C1D21處的垂直虛線說明IgG1-C-E430G的投予。
[圖6]顯示在IgG-C-E430G試驗的劑量遞增部分期間以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中C1D1上T細胞計數的T細胞數(% CD3+細胞)的相對變化。顯示T細胞數量隨時間的相對變化、並依劑量組分組(0.2/0.6mg/kg、2mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、及24 mg/kg)。標示*的水平虛線表示C1D1上的相對T細胞數(基線水平)，C1D1、C1D8、C1D15和C1D21處的垂直虛線說明IgG1-C-E430G的投予。
[圖7]顯示在IgG-C-E430G試驗的劑量遞增部分期間，以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對細胞激素濃度。隨著時間顯示干擾素γ(IFNγ)、介白素2(IL-2)、介白素6(IL-6)、介白素8(IL-8)、介白素 10(IL-10)的水平和腫瘤壞死因子α(TNF-α)，並按劑量組分組(0.2/0.6 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、及24 mg/kg)。C1D1、C1D8、C1D15和C1D21處的垂直虛線說明IgG1-C-E430G的投予。個體0016、0018和0024具有參數IL-8的值超出範圍，及個體0019具有參數INF-γ的值超出範圍。
[圖8]顯示生物分析方法的示意圖。使用抗獨特型(anti-ideotype)抗體(深灰色-下層抗體)作為塗佈試劑來捕獲IgG1-C-E430G(中灰色-中間抗體)。使用第二種磺酸基標記的抗獨特型抗體(淺灰色-上層抗體)檢測所捕獲的藥物。藉由電化學發光對訊息量化。
[圖9]顯示IgG1-C-E430G的血清濃度(μg/mL)相對於時間(天)的半對數刻度繪圖，按劑量水平分組。符號代表血清濃度的個別觀察結果；線連接各患者的觀察。使用相對於預處理樣本的實際樣本收集時間。垂直虛線標示預定的藥物投予時間點。水平線標記0.05 µg/mL的生物分析檢定的定量下限。低於定量下限的觀察以定量限的一半(0.025 µg/mL)繪圖。
[圖10]顯示來自約週期1第1天/第2天, 週期1第8天/第9天(僅患者E)及週期2第1天投予所收集的PK概況，若可行對各患者所計算的以對數-對數規格針對劑量(mg/kg)的AUC0-t(d*µg/mL)及CL(L/d/kg)。符號和誤差線代表每個劑量和PK概況的平均值和標準偏差。
[圖11]顯示首次人類試驗劑量遞增部分期間，以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對和相對CD4+T細胞數(CD3+/CD4+細胞)(數據截止日期：2023年8月14日)。圖A顯示絕對CD4+T細胞數(CD3+/CD4+細胞/μL)。圖B顯示相較於周邊血液中C1D1上的CD4+T細胞計數，CD4+T細胞數的相對變化(%CD3+/CD4+細胞)。CD4+T細胞計數和CD4+T細胞數的相對變化隨時間顯示，並按劑量組分組(0.2/0.6 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、及24 mg/kg)。圖B中的水平虛線表示相較於基線，CD3+CD4+細胞增加50%。圖B中y軸的最大值已設定為150%。值可能高於此限制。
[圖12]顯示在首次人類試驗的劑量遞增部分期間，以IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對和相對CD8+T細胞數量(CD3+/CD8+細胞)(數據截止日期：2023年8月14日)。圖A顯示絕對CD8+T細胞數(CD3+/CD8+細胞/μL)。圖B顯示相較於周邊血液中C1D1上的CD8+T細胞計數，CD8+T細胞數(%CD3+/CD8+細胞)的相對變化。CD8+T細胞數和CD8+T細胞數的相對變化隨時間顯示，並依劑量組分組(0.2/0.6 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/k、16 mg/kg、及24 mg/kg)。圖B中的水平虛線表示相較於基線，CD3+CD8+細胞增加50%。圖B中y軸的最大值已設定為150%。值可能高於此限制。
[圖13]顯示在首次人類試驗的擴增部分A期間，隨著時間以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對和相對NK細胞數(CD3-/CD56+/CD16+)。圖A顯示絕對NK細胞數(CD3-/CD56+/CD16+細胞/μL)。圖B顯示相較於周邊血液中C1D1的NK細胞計數、NK細胞數的相對變化(% CD3-/CD56+/CD16+細胞)。圖B中y軸的最大值已設定為150%。值可能高於此限制。
[圖14]顯示在首次人類試驗的擴增部分A期間，隨著時間以16mg/kgIgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對和相對CD4+T細胞數(CD3+/CD4+細胞) (數據截止日期：2023年8月14日)。圖A顯示絕對CD4+T細胞數(CD3+/CD4+細胞/μL)。圖B顯示相較於周邊血液中C1D1上的CD4+T細胞計數，CD4+T細胞數的相對變化(%CD3+/CD4+細胞)。圖B中的水平虛線表示相較於基線，CD3+CD4+細胞增加50%。圖B中y軸的最大值已設定為150%。值可能高於此限制。
[圖15]顯示在首次人類試驗的擴增部分A期間，隨著時間以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對和相對CD8+T細胞數(CD3+/CD8+細胞) (數據截止日期：2023年8月14日)。圖A顯示絕對CD8+T細胞數(CD3+/CD8+細胞/μL)。圖B顯示相較於周邊血液中C1D1上的CD8+T細胞計數，CD8+T細胞數(%CD3+/CD8+細胞)的相對變化。圖B中的水平虛線表示相較於基線，CD3+CD8+細胞增加50%。圖B中y軸的最大值已設定為150%。值可能高於此限制。
[圖16]顯示在首次人類試驗的擴增部分A期間，以16 mg/kg IgG1-C-E430G給藥的RRMM患者周邊血液中的絕對細胞激素濃度(數據截止日期：2023年8月14日)。隨著時間顯示干擾素γ(IFNγ)、介白素10(IL-10)、介白素2(IL-2)、介白素6(IL-6)、介白素8(IL-8)、及腫瘤壞死因子α(TNF-α)之量。
[圖17]顯示在劑量遞增期間以16/mg劑量給藥的RRMM患者(A)中和在首次人類試驗的擴增部分A期間以16 mg/kg給藥的RRMM患者(B)中IgG1-C-E430G的血清濃度的比較。
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Claims (103)

  1. 一種在有其需要的個體中治療或預防血液惡性腫瘤之方法，包含投予到該個體治療有效量的結合到人類CD38之抗體，該抗體包含： a.  包含具有如SEQ ID NO：2所列的序列之VH CDR1、具有如SEQ ID NO：3所列的序列之VH CDR2、具有如SEQ ID NO：4所列的序列之VH CDR3、具有如SEQ ID NO：6所列的序列之VL CDR1、具有序列AAS之VL CDR2、及具有如SEQ ID NO：7所列的序列之VL CDR3的抗原結合區，以及 b.  在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中包含突變的Fc區：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號。
  2. 如請求項1之方法，其中，以至少約4mg/kg體重之劑量投予該抗體。
  3. 如請求項1之方法，其中，以介於約4 mg/kg至約24 mg/kg體重之範圍的劑量投予該抗體。
  4. 如請求項1之方法，其中，以介於約4 mg/kg至約16 mg/kg體重之範圍的劑量投予該抗體。
  5. 如請求項1之方法，其中，以介於約4 mg/kg至約8 mg/kg體重之範圍的劑量投予該抗體。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，以介於約8 mg/kg至約16 mg/kg體重之範圍的劑量投予該抗體。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中，該抗體以約4 mg/kg體重之劑量投予。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中，該抗體以約8 mg/kg體重之劑量投予。
  9. 如請求項1至4及6中任一項之方法，其中，該抗體以約16 mg/kg體重之劑量投予。
  10. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該抗體以約24 mg/kg體重之劑量投予。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中，該抗體以約250至2000 mg，諸如，約280至1700mg之劑量投予。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中，以約4週或約28天，諸如，4週或28天之週期投予該抗體。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中，每週(Q1W)投予該抗體，較佳地，其中，進行該每週投予至少8次或達2個週期。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中，每二週一次(Q2W-雙週)投予該抗體，較佳地，其中，進行每二週該投予至少8次或達4個週期，視需要地，其中，每二週該投予接在該每週投予之後。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中，每四週一次(Q4W)投予該抗體，較佳地，其中，進行每四週該投予至少1次，視需要地，其中，每4週該投予接在每週或每二週之投予之後。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中，以28天(4週)之週期投予該抗體，其中在週期1及2中每週投予(Q1W)、在週期3至6中雙週投予(Q2W)、及從週期7及之後每月投予(Q4W)。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中，投予該抗體達至少2個週期，較佳地，至少4個週期，更佳地，至少6個週期，甚至更佳地，至少7個週期之期間。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中，至少投予該抗體的第一劑量為在隨後的兩天內的分次劑量，較佳地，分成大約等量。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中，藉由靜脈注射或輸注投予該抗體。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在1至11小時期間，諸如，3至10小時以100至500 ml藉由靜脈注射或輸注投予該抗體。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為CD38陽性血液惡性腫瘤或已知表現CD38之血液惡性腫瘤，且其中，投予該抗體達足以治療該CD38-陽性血液惡性腫瘤的時間。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該血液惡性腫為對先前抗癌療法復發或頑抗之癌症。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為對包含抗CD38抗體之先前療法頑抗之癌症。
  24. 如請求項1至22中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為在包含抗CD38抗體之先前療法之後復發之癌症。
  25. 如請求項23或24之方法，其中該CD38抗體為達拉他單抗(daratumumab)或依沙妥昔單抗(isatuximab)。
  26. 如請求項1至22中任一項之方法，其中，該個體先前未曾以CD38抗體治療。
  27. 如請求項1至22及26中任一項之方法，其中，該個體先前未曾以達拉他單抗及/或依沙妥昔單抗治療。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為多發性骨髓瘤(MM)。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為復發或頑抗多發性骨髓瘤(RRMM)。
  30. 如請求項29之方法，其中，該復發或頑抗多發性骨髓瘤根據具有可測量疾病的IMWG 2016標準，該個體在最近先前治療方案上疾病進展的證據為特徵，其中，該標準為： a.   骨髓中單株漿細胞的先前文件記錄 ≥10%或存在活體組織切片證實的漿細胞瘤；以及 b.   在如下所定義之基線的可測量疾病 i.  IgG、IgA、IgD、或IgM骨髓瘤：血清M-蛋白質量≥0.5 g/dL(≥5 g/L)或尿液M蛋白質質量≥200 mg/24小時；或 ii. 輕鏈骨髓瘤：血清Ig游離輕鏈(FLC)≥10 mg/dL及異常血清Ig κ λ FLC比。
  31. 如請求項1至27中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，諸如，復發或頑抗DLBCL。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該治療在個體誘導一或多種治療效果，視需要地，其中，該一或多種治療效果相對於基線經改善。
  33. 如請求項32之方法，其中，該一或多種治療效果係選自由下列所組成之群組：整體反應率、反應持續時間、反應時間。
  34. 如請求項32或33之方法，其中，該治療效果為嚴格完全反應、完全反應、極佳部分反應、部分反應、最小反應或穩定疾病狀態，及視需要地，可持續直至疾病進展或缺乏患者利益。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤較佳地為(復發或頑抗)多發性骨髓瘤，其中，該治療效果為在該經治療的個體中至少14%的整體反應率，視需要地，其中，該抗體以至少(約)4 mg/kg，諸如，介於(約)4及24 mg/kg之間之劑量投予。
  36. 如請求項1至22、26-34中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為癌症，較佳地為先前未曾以包含抗CD38抗體，諸如，達拉他單抗或依沙妥昔單抗之先前療法治療的多發性骨髓瘤，其中，該治療效果為在該經治療的個體中至少40%的整體反應率，視需要地，其中，該抗體以至少(約)4 mg/kg，諸如，介於(約)4及24 mg/kg之間之劑量投予。
  37. 如請求項1至25、28至34中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為對先前抗癌療法復發或頑抗之癌症，諸如，包含抗CD38抗體，諸如，達拉他單抗或依沙妥昔單抗之先前療法，其中，該治療效果為在該經治療的個體中至少6%的整體/客觀反應率，視需要地，其中，該抗體以(約)以至少(約)4 mg/kg，諸如，介於(約)4及24 mg/kg之間，諸如以(約)16 mg/kg之劑量之劑量投予。
  38. 如請求項1至22、26至34及36中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為癌症，較佳地為先前未曾以包含抗CD38抗體，較佳地，達拉他單抗或依沙妥昔單抗之先前療法治療的多發性骨髓瘤，以及其中，該治療效果為在該經治療的個體中至少25%，諸如，至少40%極佳部分反應(VGPR)或更佳，諸如，至少40% CR，視需要地，其中，該劑量為至少約4mg/kg體重或至少約8mg/kg體重或至少約16 mg/kg體重或至少約24/mg/kg體重。
  39. 如請求項1至25、28至34及37中任一項之方法，其中，該血液惡性腫瘤為癌症，較佳地，對先前抗癌療法，諸如，包含抗CD38抗體，較佳地，達拉他單抗或依沙妥昔單抗之先前療法為復發或頑抗的多發性骨髓瘤，其中，該治療效果在該經治療的個體中為至少6%部分反應，視需要地，其中，該劑量為至少約16 mg/kg體重。
  40. 如請求項32至39中任一項之方法，其中，以至少約4mg/kg體重或至少約8mg/kg體重或至少約16 mg/kg體重或至少24/mg/kg體重之劑量達到該一或多種治療效果。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該個體受治療係為了管理血球減少症，諸如，嗜中性球減少症或血小板減少症，例如，第3級或第4級嗜中性球減少症或血小板減少症。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該個體以顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)治療。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該個體受治療係為了管理輸注相關之反應(IRR)，例如，第2級更高之IRR。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中，以在該抗體的該投予之前的預輸注用藥及/或在該抗體的該投予之後的輸注後用藥治療該個體，視需要地，其中，投予該預輸注用藥在該抗體的該投予之前約1-3小時及/或其中，在該抗體的該投予之後二天投予該輸注後用藥。
  45. 如請求項44之方法，其中，該預輸注用藥包含皮質類固醇(例如，甲基普賴蘇龍(methylprednisolone))、倍他米松(betametasone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、潑尼松(prednisone)及/或普賴蘇龍(prednisolone))、抗組織胺(例如，二苯安明(diphenhydramine))、解熱劑(例如，乙醯胺苯酚)及/或白三烯受體拮抗劑(例如，蒙特魯卡斯特)，視需要地，其中， a.   該皮質類固醇以約60-100 mg甲基普賴蘇龍或均等物之劑量投予； b.   該二苯安明(diphenhydramine)以約25至50 mg之劑量投予； c.   該乙醯胺苯酚以約650至1000 mg之劑量投予；及/或 d.   該蒙特魯卡斯特以約10 mg 10 mg之劑量投予。
  46. 如請求項44或45之方法，其中，該輸注後用藥包含皮質類固醇，例如，甲基普賴蘇龍、倍他米松、地塞米松、曲安西龍、潑尼松及/或普賴蘇龍，視需要地，其中，該皮質類固醇以20 mg甲基普賴蘇龍或均等物之劑量投予。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中，相較於不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變之參考抗體，該個體展現該抗體的較快清除率：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號(當以類似或可比較或均等物劑量投予時)。
  48. 如請求項47之方法，其中，該抗體包含在位置E430，較佳地，E340G的突變，且其中，該參考抗體不包含在位置E430的突變(即，在該位置為wt)，較佳地，其中，該參考抗體包含野生型CH3/Fc區。
  49. 如請求項47或48之方法，其中，該較快清除率發生在至少4 mg/kg體重之劑量。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其中，該清除率經定義為該劑量除以介於開始投予及無限之間血清或血漿濃度-時間曲線下的估計面積。
  51. 如請求項47至50中任一項之方法，其中，該參考抗體為不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變之IgG1抗體：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號，較佳地，包含wt CH3/Fc區。
  52. 如請求項47至51中任一項之方法，其中，該抗體包含在位置E430的突變，較佳地，E430G，且其中，該參考抗體不包含在位置E430的該突變(在該位置為wt)，較佳地，其中，該抗體及該參考抗體除了任何特定的突變之外，為IgG1抗體。
  53. 如請求項47至52中任一項之方法，其中，該參考抗體為達拉他單抗或依沙妥昔單抗。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體： a.   誘導該個體中補體系統之活化； b.   誘導該個體中週邊血液NK細胞的耗盡；及/或 c.    誘導該個體中週邊血液T細胞的擴增。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該治療誘導該個體中補體系統之活化，視需要地，其中，該補體系統的該活化由補體組分C2(暫時性)減少及/或週邊血液中總補體溶解活性(CH50)(暫時性)減少來反映。
  56. 如請求項55之方法，其中，該C2水平自基線降低至少30%，諸如，至少(約)35%、40%、45%、50%、55%、58%、60%、64%及/或其中，該CH50水平自基線降低至少20%，諸如，至少約25%、30%、32%、35%、40%、45%、48%、50%、53%、55%、或60%。
  57. 如請求項54至56中任一項之方法，其中，該治療比不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變之參考抗體誘導該補體系統之活化至較大程度：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號(當以類似或可比較劑量投予時)，例如，包含野生型Fc區之參考抗體，視需要地，其中，該參考抗體為達拉他單抗。
  58. 如請求項54至57中任一項之方法，其中，該補體系統之活化/消耗及/或C2及/或CH50的降低為暫時性，視需要地，在約8天內回到基線。
  59. 如前述請求項中任一項之方法，其中，當以至少0.2 mg/kg的劑量水平投予該抗體且在治療期間維持時，誘導該NK細胞耗盡。
  60. 如請求項54至49中任一項之方法，其中，在未接受包含CD38抗體，諸如，達拉他單抗或依沙妥昔單抗，較佳地，達拉他單抗的先前療法之個體中誘導T細胞擴增。
  61. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該治療未造成該個體中促炎性細胞激素，諸如，IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFNy及/或TNFa的血漿水平實質上、劑量依賴性增加。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該治療未誘導該個體中B細胞、T細胞、單核球及/或NKT-樣細胞劑量依賴性減少。
  63. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體 a.   對該個體中CD38環化酶活性具有抑制效果； b.   誘導該個體中表現人類CD38之細胞的補體依賴性細胞毒性(CDC)； c.   誘導該個體中表現人類CD38之細胞的抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性(ADCC)； d.   誘導該個體中表現人類CD38之細胞的抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)； e.   誘導該個體中在攜帶FcgR之細胞存在下的細胞凋亡； f.    誘導表現人類CD38之細胞的胞啃作用(trogocytosis)；或 g.   a.至f.的任何組合。
  64. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體誘導該個體中對表現CD38之腫瘤細胞的CD38之胞啃作用媒介之減少。
  65. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體誘導該個體中對表現CD38之免疫細胞的CD38之胞啃作用媒介之減少。
  66. 如請求項65之方法，其中，該表現CD38之免疫細胞為表現CD38之免疫抑制細胞，較佳地，其中，對該表現CD38之免疫抑制細胞的該CD38之胞啃作用媒介之減少減少其免疫抑制活性。
  67. 如請求項66之方法，其中，該表現CD38之免疫抑制細胞包含調節性T細胞(Treg)、調節性B細胞(Breg)、骨髓衍生之抑制性細胞(MDSC)、免疫抑制NK細胞、免疫抑制NKT細胞、表現免疫抑制抗原之細胞(APC)、免疫抑制巨噬細胞、或其二或更多者之任何組合，較佳地，Treg。
  68. 如請求項54至67中任一項之方法，其中，相較於不包含在選自下列之群組的一或多個胺基酸殘基中的突變之參考抗體，a.、b及f.中任何者或全部為較高：對應於人類IgG1重鏈中之E430、E345及S440，其中，該胺基酸殘基係根據EU索引編號(當以類似或可比較或均等物劑量投予時)。
  69. 如請求項68之方法，其中，該抗體包含在位置E430，較佳地，E430G的突變，且其中，該參考抗體不包含在位置E430的該突變(在該位置為wt)，較佳地，其中，該抗體及該參考抗體除了任何特定的突變之外，為IgG1抗體。
  70. 如請求項68或69之方法，其中，該參考抗體為達拉他單抗或依沙妥昔單抗。
  71. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含：包含SEQ ID NO：1或與SEQ ID NO：1具有至少80%同一性，諸如，90%、或95%、或97%、或98%、或99%的胺基酸序列之可變重鏈(VH)區。
  72. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含：包含SEQ ID NO：5或與SEQ ID NO：5具有至少80%同一性，諸如，90%、或95%、或97%、或98%、或99%的胺基酸序列之可變輕鏈(VL)區。
  73. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含與SEQ ID NO：1不同於12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失的可變重(VH)區。
  74. 如前述請求項中任一項之方法 ，其中，該抗體包含與SEQ ID NO：5不同於12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失的可變輕(VL)區。
  75. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含：包含SEQ ID NO：1的序列之可變重(VH)區及包含SEQ ID NO：5的序列之可變輕(VL)區。
  76. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在該一或多個胺基酸殘基的該突變係選自由下列所組成之群組：E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440Y及S440W，較佳地，E430G、E345K、E430S及E345Q。
  77. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在該一或多個胺基酸殘基的該突變包含E430G。
  78. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在該一或多個胺基酸殘基的該突變由E430G所組成。
  79. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該 Fc區包含一或多種進一步突變，其不會減少無該一或多種進一步突變的該抗體變體所誘導之補體依賴性細胞毒性(CDC)及/或抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性(ADCC)。
  80. 如請求項79之方法，其中，該一或多種進一步突變為12個或更少，諸如，11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個突變，諸如，胺基酸殘基的取代、插入或缺失。
  81. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該Fc區為人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型或其混合同型。
  82. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該變體Fc區為人類IgG1 Fc區。
  83. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該 Fc區為人類IgG1m(f)、IgG1m(a)、IgG1m(x)、IgG1m(z)異型或其任二或更多的混合異型。
  84. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該抗體為人類抗體。
  85. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該抗體為IgG1抗體。
  86. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該抗體為人類單株全長雙價IgG1m(f)、κ抗體。
  87. 如前述請求項中任一項之方法，其中，CH區為人類IgG1m(f)、IgG1m(a)、IgG1m(x)及IgG1m(z)異型、或其任二或更多的混合異型。
  88. 如前述請求項中任一項之方法，其中，除了所主張之突變之外，該CH區包含SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23或SEQ ID NO：45的序列。
  89. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該CH區包含一或多種進一步突變。
  90. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在根據Eu編號，位置447處的Lys(K)經刪除。
  91. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該CH區包含選自由下列所組成之群組的胺基酸序列：SEQ ID NO：24至SEQ ID NO：33及SEQ ID NO：46。
  92. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該CH區包含SEQ ID NO：24或SEQ ID NO：46，視需要地，其中，該輕鏈包含：包含SEQ ID NO：37之CL。
  93. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體為雙價抗體。
  94. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體為全長抗體。
  95. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體為單株抗體。
  96. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體為單特異性抗體。
  97. 如請求項1至96中任一項之方法，其中，該抗體為雙特異性抗體。
  98. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含在進一步包含醫藥上可接受之載劑的組成物中。
  99. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含在包含下述的組成物中： a)   該抗體，視需要地，呈1至200 mg/mL之濃度 b)   5至40 mM組胺酸或乙酸鹽； c)   100至400 mM山梨糖醇或蔗糖；以及 d)   界面活性劑。
  100. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該抗體包含在組成物中，該組成物包含具有約6的pH且包含、由下述所組成或基本上由下述所組成 a)   約20 mg/mL的該抗體、 b)   約20 mM組胺酸、 c)   約250 mM山梨糖醇、以及 d)   約0.04% w/v的聚山梨醇酯80， 視需要地，於水溶液中。
  101. 如前述請求項中任一項之方法，其中，前述請求項之所述，其中，該抗體為於組成物中，其為待稀釋的濃縮物；諸如，在0.9% NaCl(鹽水)或右旋糖溶液，視需要地，5% w/v右旋糖溶液中。
  102. 如前述請求項中任一項所述之抗體，其用於預防或治療根據請求項1至101中任一項之血液惡性腫瘤。
  103. 一種前述請求項中任一項所述之抗體於製造用於預防或治療根據請求項1至101中任一項之血液惡性腫瘤的藥劑之用途。
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