TW202432135A - 藉由投予（ｒ）－２－［３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑並［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－氧雜環丁－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈治療免疫性血小板減少症的方法 - Google Patents

Abstract

公開了用於治療免疫性血小板減少症的方法，所述方法包括投予選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（利紮魯替尼）及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。

Description

藉由投予(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈治療免疫性血小板減少症的方法

本文公開了用於治療免疫性血小板減少症的方法。還公開了BTK抑制劑和包含所述BTK抑制劑的醫藥組合物。

免疫性血小板減少症通常稱為ITP，是一種罕見的具有各種不同病理生理學的自體免疫性疾病，其導致出血、過度瘀傷和疲勞的高風險，以及由於血小板的破壞而導致危及生命的顱內出血的可能性。ITP的特徵在於免疫-介導的（例如，自體抗體-介導的）血小板破壞和血小板產生受損，從而導致血小板減少症、與發病和死亡相關的出血傾向，以及對患者生活品質（QOL）的不利影響。

目前用於患有ITP的成人的療法包括首先用靜脈內免疫球蛋白（IVIG）和皮質類固醇治療，且之後用脾切除術、血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）、利妥昔單抗、福他替尼和免疫抑制療法（例如像黴酚酸酯（MMF）和環孢素）治療。一般而言，藥物療法（例如，皮質類固醇、IVIG或抗D免疫球蛋白療法）用於具有低血小板計數的有症狀患者，以減少血小板破壞。雖然大多數患者最初對皮質類固醇有反應，但持續緩解率很低。用於ITP的二線療法包括利妥昔單抗和脾切除術，其與膿毒症和免疫抑制的風險相關。另外，血小板生成素（TPO）模擬物（Bussel 2007）被批准用於治療對皮質類固醇、IVIG或脾切除術沒有足夠反應的患有慢性ITP的患者。

在ITP患者中維持血小板計數的新型、安全且有效的口服治療將代表相比於當前護理標準的顯著治療優點。舉個非限制性例子，復發性和難治性ITP中未滿足的需求包括：提高緩解率和持久性；避免血小板計數快速增加/血栓形成風險；無類固醇方案；以及確保良好患者QOL的可耐受且安全的療法。因此，需要用於治療ITP（包括復發性和難治性ITP）的新型口服療法，其解決現有治療方式的部分或全部這些限制。

布魯頓無丙種球蛋白血症酪胺酸激酶（BTK）是B細胞受體（BCR）、Fc-γ受體（FcγR）和Fc-ε受體（FcεR）下游必需的信號傳導元件。BTK是一種非受體酪胺酸激酶並且是TEC激酶家族的成員。BTK是B細胞譜系成熟必需的，並且細胞中BTK活性的抑制會產生與BCR阻斷一致的表型變化。說明性地，BTK抑制導致各種B細胞活性（包括細胞增殖、分化、成熟和存活）的下降，以及細胞凋亡的上升。

BTK不是以「啟/停開關」方式發揮作用，而是將其視為免疫功能「調節劑」（Crofford LJ等人, 2016；Pal Singh S等人, 2018）。對BTK功能的重要見解來自於人類和小鼠的功能喪失分析。具有BTK基因中的功能喪失突變的個體會患上X連鎖無丙種球蛋白血症（XLA），所述病症的特徵在於完全不存在循環B細胞和漿細胞，並且所有類別的免疫球蛋白水準非常低（Tsukada 1993，Vetrie 1993）。這表明了BTK抑制壓制自體抗體產生的潛力，所述自體抗體的產生被認為在自體免疫性疾病（如ITP）的發展中是重要的。

雖然BTK在T細胞、自然殺手細胞或漿細胞中不表現，並且在T細胞或漿細胞中沒有可追蹤的直接功能（Sideras和Smith 1995；Mohamed等人, 2009），但是所述酶調節其他造血細胞（如B細胞、單核細胞、嗜鹼性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞和血小板）的啟動。例如，BTK在嗜中性粒細胞的啟動中起作用，嗜中性粒細胞是發炎反應中的關鍵參與者，發炎反應促進傷口癒合，但是也可能引起組織損傷（Volmering S等人, 2016）。

因此，選擇性BTK抑制劑有可能靶向發炎和自體免疫中涉及的多個途徑，包括但不限於：阻斷BCR信號傳導；抑制漿細胞分化和抗體產生；阻斷單核細胞或巨噬細胞中的IgG介導的FcγR啟動、吞噬作用和發炎介質；阻斷肥大細胞或嗜鹼性粒細胞中的IgE介導的FcεR啟動和脫顆粒；以及抑制嗜中性粒細胞中的啟動、粘附、募集和活性氧爆發。基於這些作用，選擇性BTK抑制劑可以阻斷多種炎性疾病的啟動和進展，並且減輕這些疾病引起的組織損傷。儘管具有BTK基因中的功能喪失突變的個體具有降低的體液免疫，並且易受化膿性細菌和腸道病毒感染，從而需要用靜脈內免疫球蛋白治療，但是預測在具有完整免疫系統的個體中抑制BTK不會產生類似的對感染的易感性。

幾種口服投予的BTK抑制劑（BTKi），包括依魯替尼（PCI-32765）和司培替尼（CC-292），目前已上市或處於針對一系列適應證的臨床開發中（Lee A等人, 2017）。例如，依魯替尼提供了BTK靶標的進一步臨床驗證，並且最近被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療人套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症和慢性淋巴細胞性白血病。依魯替尼在其他血液惡性腫瘤中也展示出活性（Wang 2013; Byrd 2013, Imbruvica Package Insert, 2015）。另外，已報導CC-292在健康志願者群體中在提供BTK酶的100%佔有率的劑量下耐受良好（Evans 2013）。此外，埃沃布魯替尼最近在2期試驗中展示了針對多發性硬化症的功效（Montalban X等人, 2019）。其他BTKi化合物處於針對多種免疫介導的障礙（如天皰瘡（NCT02704429）、類風濕性關節炎（NCT03823378、NCT03682705、NCT03233230）和哮喘（NCT03944707））的臨床開發中（Montalban X等人, 2019；Norman P 2016；Tam CS等人, 2018；Crawford JJ等人, 2018；Min TK等人, 2019；Gillooly KM 2017；Nadeem A等人, 2019）。

雖然共價BTKi（如依魯替尼和阿卡替尼）改善了困擾許多第一代激酶抑制劑的選擇性問題，但這些抑制劑通常是不可逆的，從而引起靶向激酶和脫靶激酶的永久性改變以及諸如血小板減少症、貧血、血小板聚集和肝毒性的副作用（RITUXAN Prescribing Information, 2018；Drug Record Kinase Inhibitors, 2019；Khan Y等人, 2019；Paydas S, 2019；IMBRUVICA, 2013；Rigg RA等人, 2016；Tang CPS等人, 2018）。因此，需要基於副作用減少的BTKi的用於免疫介導疾病（如ITP）的治療方式。

化合物 (I)是具有以下結構的BTK抑制劑： ， 其中*C是立體化學中心。參見PCT公開號WO 2014/039899，將其通過引用（例如，實例31）併入本文。 (R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈，具有以下結構： ， 也稱為PRN1008和利紮魯替尼。該化合物已經披露於幾個專利公開案中，例如像PCT公開號WO 2014/039899、WO 2015/127310、WO 2016/100914、WO 2016/105531和WO 2018/005849，將每個專利的內容通過引用併入本文。

利紮魯替尼是一種經由BTK途徑的B細胞受體、FcγR和/或FcεR信號傳導的非T細胞白細胞信號傳導的新型高選擇性小分子抑制劑。利紮魯替尼充當可逆的共價BTK抑制劑，並且與其靶標形成非共價鍵和共價鍵二者，使得以低全身暴露量增強選擇性和延長抑制。與第一代和第二代BTKi相比，利紮魯替尼顯示與其他分子的交叉反應性極低，並且脫靶效應的風險低（Smith PF等人, 2017）。重要的是，利紮魯替尼的可逆結合使永久性修飾肽的可能性降至最低（Serafimova IM 2012）。另外，相對於共價BTK抑制劑依魯替尼，利紮魯替尼顯示改善的激酶選擇性。在廣泛的激酶抑制組中的臨床前研究顯示，1 µM的利紮魯替尼僅對251種激酶中在活性位點共有共同的半胱胺酸的6種激酶實現了 ＞ 90%的抑制。相比之下，1 µM的依魯替尼抑制21種激酶。利紮魯替尼的IC50值對BTK是1.3 nM，對酪胺酸蛋白激酶TEC是0.8 nM，對X染色體上的骨髓酪胺酸激酶（BMX）是1.0 nM，對受體樣激酶（RLK）是1.2 nM，對B細胞淋巴細胞激酶（BLK）是6.3 nM，並且對ERBB4是11 nM。使用利紮魯替尼的進一步臨床前測定顯示，與BTK的結合持續存在，而與其他TEC家族成員的結合隨時間推移而迅速衰減。

對於免疫介導疾病的治療，利紮魯替尼已經表現出令人鼓舞的結果。利紮魯替尼是針對自體免疫性疾病的開發（3期，NCT03762265）中最先進的BTKi。在人體中，利紮魯替尼在口服投予後被迅速吸收，具有短半衰期（3-4 h）和可變的藥動學（PK）（Smith PF等人, 2017）。

在對114名健康志願者進行的利紮魯替尼的1期研究中，安全且一致地超過了目標BTK佔有率水準，這表明利紮魯替尼可能在治療自體免疫性疾病方面高度有效。此外，臨床前和臨床PK/PD資料顯示，即使在化合物從循環清除後，治療效果仍持續存在，這與延長的目標停留時間（Hill R等人, 2015）和高佔有率（在四小時內＞ 90%）一致（Smith PF等人, 2015）。

利紮魯替尼也已經展示出有利的安全性特徵。基於臨床前生殖毒性研究，預計利紮魯替尼不會損害胎兒發育或男性生育能力。在健康志願者的1期研究中，最常報告的不良事件是胃腸道不良事件，包括噁心/嘔吐和腹瀉。沒有報告嚴重的不良事件或死亡，並且沒有參與者因不良事件而中斷治療（Smith PF 2017）。

有初步證據支持BTK抑制在患有自體免疫性血細胞減少症的患者中的作用（Rogers 2016, Montillo 2017），其中在患有慢性淋巴性白血病（CLL）的患者中，在開始使用BTK/EGFR/ITK抑制劑依魯替尼治療後，重度自體免疫性溶血性貧血和ITP的連續發作停止。另外地且與ITP的治療相關，體外利紮魯替尼治療顯著抑制人B細胞啟動並阻斷抗體（IgG、IgE）介導的經由Fc受體信號傳導的免疫細胞啟動。在非臨床研究中，利紮魯替尼在ITP的小鼠模型中顯示出對血小板損失（消耗）的顯著的劑量依賴性減少。利紮魯替尼還在大鼠膠原蛋白誘導的關節炎模型、大鼠抗體-介導的Arthus模型、自發性犬落葉型天皰瘡和人尋常型天皰瘡（PV）中顯示出快速且顯著的抗炎作用。

儘管存在有希望的初步證據支持利紮魯替尼在患有ITP的患者中的作用，但是患者對ITP療法的反應通常仍然難以預測，並且既不能保證持久的反應也不能保證長期緩解。特別地，對於目前可用的ITP療法的功效幾乎沒有預測性標記物，使得難以識別將成功對新療法有反應的患者。因此，預測對目前療法的反應是至關重要的，因為它有助於優化目前療法和未來療法的使用。

最近一項正在進行的關於在患有ITP的患者中使用利紮魯替尼的1/2期試驗（NCT03395210）的研究鑒定了對利紮魯替尼的成功反應的幾種可能的預測因子。所述研究在以每天兩次400 mg利紮魯替尼開始的45名患者中檢查了總共11個基線臨床變數，揭示了ITP持續時間較短和/或之前未使用血小板生成素受體促效劑或利妥昔單抗的患者更可能對用利紮魯替尼治療有反應。此外，之前未使用血小板生成素受體促效劑的患者更可能是利紮魯替尼治療的早期反應者。

本文公開了用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）或利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA或利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵：在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數，並且具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。

本文還公開了用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵：在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數，並且具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。

本文還公開了用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵：在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數，並且具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。

定義：

除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本申請的目的而定義並且具有以下含義。本申請所用的全部技術和科學術語具有與本公開文本所屬領域的普通技術人員通常所理解的意義。

如本文所用，除非另有說明，「一個/一種（a或an）」實體是指一種或多種該實體，例如一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一個/一種（a或an）」、「一個/一種或多個/多種（one or more）」以及「至少一個/一種（at least one）」在本文中可以互換使用。

如本文所用，術語「約」在本文中用於意指大約、在區域內、大概、或左右。當術語「約」結合數值範圍使用時，它通過擴展所述數值上下的邊界來修改該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於將數值修改為以5%的差異高於和低於所述值。關於具體值，應當理解，本文針對受試者群體（例如，所述臨床試驗的受試者）所述的具體值表示中值、平均值或統計數字，除非另外提供。因此，需要受試者的特定值的本公開文本的態樣在本文中由如下群體資料支援：其中將相關值評估為對受試者群體有意義的定界。

如本文所用，術語「活性藥物成分」或「治療劑」（「API」）是指生物活性化合物。

如本文所用，術語「批准的治療」是指已經在任何國家針對其預期用途獲得監管授權的藥物。

如本文所用，術語「投予」（「administer」、「administering」或「administration」）在本文中是指通過醫療從業者或授權代理提供、給予、用劑和/或開處方，和/或由患者或個人本人放入、服用或消耗。例如，向患者「投予」API是指將API引入或遞送至患者的任何途徑（例如，口服遞送）。投予包括自投予和由他人投予。

如本文所用，術語「基線血小板計數」或「基線」是指通過確定在開始治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機進行的兩次血小板計數和在研究第一天進行的第三次計數的平均值獲得的平均血小板計數。如果這三次計數中的任何一次缺失，則「基線血小板計數」或「基線」是其他計數的平均值。如本文所用，「BID」和「bid」可互換使用以指代每天兩次。

如本文所用，「免疫性血小板減少症」（ITP）涵蓋或至少還指代其他常用術語，如特發性血小板減少症和特發性血小板減少性紫癜。ITP存在三種主要類型：急性的（短期的）、持續性的和慢性的（長期的）。急性ITP持續小於三個月，持續性ITP持續3-12個月，並且慢性ITP持續至少一年。

如本文所用，當提及兩種或更多種化合物、藥劑或另外的活性藥物成分時，術語「與……組合」意指將兩種或更多種化合物、藥劑或活性藥物成分在治療期期間彼此之前、同時或之後投予患者。除非另有說明，否則所述兩種或更多種化合物、藥劑或活性藥物成分可以在治療期期間按不同的時間表投予，例如像用一種或多種化合物、藥劑或活性藥物成分每天投予一次，以及用一種或多種其他化合物、藥劑或活性藥物成分每天投予兩次。

如本文所用，以「mg的[X]」表示的量是指以毫克計的[X]即游離鹼的總量。在一些實施例中，利紮魯替尼可以作為利紮魯替尼的醫藥上可接受的鹽投予，在這種情況下，以「mg的利紮魯替尼」表示的量是指利紮魯替尼即游離鹼加上基於其中游離鹼的重量等效量的利紮魯替尼的一種或多種醫藥上可接受的鹽以毫克計的總量。例如，「400 mg的選自利紮魯替尼及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物」包括400 mg的利紮魯替尼以及相當於400 mg的利紮魯替尼的濃度的利紮魯替尼的一種或多種醫藥上可接受的鹽。

如本文所用，「醫藥上可接受的載劑或賦形劑」意指可用於製備醫藥組合物的載劑或賦形劑，其通常是安全的並且不是在生物學上或其他方面不希望的，例如像對於哺乳動物藥物用途可接受的載劑或賦形劑。

如本文所用，術語「醫藥上可接受的鹽」是指活性藥劑的鹽形式，例如酸加成鹽，其是醫藥上可接受的並且具有API（製備了它的鹽）的所需的藥理學活性。醫藥上可接受的鹽是本領域公知的並且包括源自合適的無機酸和有機酸的那些。此類鹽包括但不限於與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等形成的鹽；或與有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等形成的鹽。S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥上可接受的鹽。

如本文所用，術語「PRN1008」、「利紮魯替尼」、「(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈」和「2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈」可互換使用以指代具有以下結構的化合物： ， 其也被稱為2-[(3R)-2-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]-(E和Z)-戊-2-烯腈；(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈；1-哌啶丙腈，3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-α-[2-甲基-2-[4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌𠯤基]亞丙基]-β-側氧基-，(3R)-；(EZ)-2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈；以及按照世界衛生組織公開的國際非專利藥名（INN）（https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl121.pdf?sfvrsn=69617906_15&download=true）具有以下結構： 式 (I) 的化合物包括E和Z異構體，如上文所示結構中的波浪鍵所指示。式 (I) 的化合物可以以鹽形式存在。

由於利紮魯替尼的異構體可能含有作為雜質按重量計小於1%的相應的(Z)異構體；一定劑量的利紮魯替尼的(Z)異構體可能含有作為雜質按重量計小於約1%的相應的(E)異構體。當將利紮魯替尼表示為(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體和(Z)異構體的混合物時，它意指所述混合物中(E)異構體或(Z)異構體的量按重量計大於約1%。在一些實施例中，(E)與(Z)異構體的莫耳比為9 : 1，利紮魯替尼或其醫藥上可接受的鹽在本文中也可以稱為「藥物」、「活性劑」、「治療活性劑」或「API」。

如本文所用，「QD」和「qd」可互換使用以指代每天一次。

如本文所用，術語「治療有效量」是指（投予化合物以）產生所需效果（例如，改善ITP或ITP症狀，或減輕ITP的嚴重程度或ITP的症狀）的化合物的量。有效劑量的確切量將取決於治療的目的並且將由本領域技術人員使用已知技術確定（參見例如，Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding）。

如本文所用，術語「治療」（「treat」、「treating」或「treatment」）在與障礙或病症結合使用時包括導致所述障礙或病症的改善的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除。可以根據本領域已知的標準方法和技術容易地評估障礙或病症的任何症狀的改善或其嚴重程度的減小。

本公開文本的一些實施例涉及用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）或利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA或利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵：在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數，並且具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。

在一些實施例中，所述TPO-RA選自重組血小板生成素（rTPO）、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。在一些實施例中，所述TPO-RA是rTPO。在一些實施例中，所述TPO-RA是羅米司亭。在一些實施例中，所述TPO-RA是阿伐曲泊帕。在一些實施例中，所述TPO-RA是阿伐曲泊帕。

在一些實施例中，所述人類患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療。

在一些實施例中，所述人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是脾切除術。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是IVIG。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是皮質類固醇。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是抗D免疫球蛋白療法。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是免疫抑制藥。

在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少一次血小板計數，其中所述基線血小板計數是在開始治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機進行的兩次血小板計數和在研究第一天進行的第三次計數的平均值。在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL、例如高於基線血小板計數至少30,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天（例如至少七天）的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少七天的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的至少兩次血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天（例如至少七天）的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少七天的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在開始治療的八天內實現至少50,000/µL的至少一次血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在最近的至少50,000/µL的血小板計數之前四週期間未接受救援藥物。

在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP六年或少於六年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP五年或少於五年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP四年或少於四年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP三年或少於三年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP兩年或少於兩年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP少於一年。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少1年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少2年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少3年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少4年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少5年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少6年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少7年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少8年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少9年。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少10年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少20年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少30年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少40年。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前患有ITP至少50年。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少兩種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少三種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少四種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少五種先前ITP療法的歷史。

在一些實施例中，所述人類患者具有在治療期開始之前15天內並且間隔不小於7天的兩個時機在2,000/µL與33,000/µL之間的血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前進行了脾切除術。

在一些實施例中，所述人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。在一些實施例中，所述人類患者具有對脾切除術的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對IVIG的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對皮質類固醇的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對抗D免疫球蛋白療法的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對免疫抑制藥的反應史。

在一些實施例中，所述人類患者具有接受IVIG的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受皮質類固醇的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受抗D免疫球蛋白療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受至少一種免疫抑制藥的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受選自福他替尼、黴酚酸酯（MMF）和環孢素的至少一種免疫抑制藥的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受福他替尼的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受黴酚酸酯（MMF）的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受環孢素的歷史。

在一些實施例中，所述對先前ITP療法的反應包括≥ 50,000/μL的血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者未患有慢性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有持續性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有難治性ITP。

在一些實施例中，所述治療期是至少8天。在一些實施例中，所述治療期是至少28天。在一些實施例中，所述治療期是至少84天。在一些實施例中，所述治療期是至少169天。

在一些實施例中，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體或前述異構體的醫藥上可接受的鹽的混合物。

在其他實施例中，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈。在一些實施例中，所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體。在一些實施例中，所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體的混合物。

在一些實施例中，將所述至少一種化合物口服投予所述人類患者。在一些實施例中，將所述至少一種化合物以至少一個片劑的形式投予所述人類患者。在一些實施例中，將所述至少一種化合物與水一起投予。在一些實施例中，將所述至少一種化合物與食物一起投予。在一些實施例中，所述至少一種化合物不與食物一起投予。

本公開文本的一些實施例涉及用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵：在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數，並且具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。

在一些實施例中，所述TPO-RA選自重組血小板生成素（rTPO）、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。在一些實施例中，所述TPO-RA是rTPO。在一些實施例中，所述TPO-RA是羅米司亭。在一些實施例中，所述TPO-RA是阿伐曲泊帕。在一些實施例中，所述TPO-RA是阿伐曲泊帕。

在一些實施例中，所述人類患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療。

在一些實施例中，所述人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是脾切除術。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是IVIG。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是皮質類固醇。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是抗D免疫球蛋白療法。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是免疫抑制藥。

在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少一次血小板計數，其中所述基線血小板計數是在開始治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機進行的兩次血小板計數和在研究第一天進行的第三次計數的平均值。在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL、例如高於基線血小板計數至少30,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天（例如至少七天）的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少七天的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的至少兩次血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天（例如至少七天）的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少七天的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在開始治療的八天內實現至少50,000/µL的至少一次血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在最近的至少50,000/µL的血小板計數之前四週期間未接受救援藥物。

在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP六年或少於六年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP五年或少於五年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP四年或少於四年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP三年或少於三年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP兩年或少於兩年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP少於一年。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少兩種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少三種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少四種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少五種先前ITP療法的歷史。

在一些實施例中，所述人類患者具有在治療期開始之前15天內並且間隔不小於7天的兩個時機在2,000/µL與33,000/µL之間的血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前進行了脾切除術。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受利妥昔單抗的歷史。

在一些實施例中，所述人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。在一些實施例中，所述人類患者具有對脾切除術的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對IVIG的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對皮質類固醇的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對抗D免疫球蛋白療法的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對免疫抑制藥的反應史。

在一些實施例中，所述人類患者具有接受IVIG的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受皮質類固醇的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受抗D免疫球蛋白療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受至少一種免疫抑制藥的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受選自福他替尼、黴酚酸酯（MMF）和環孢素的至少一種免疫抑制藥的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受福他替尼的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受黴酚酸酯（MMF）的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受環孢素的歷史。

在一些實施例中，所述對先前ITP療法的反應包括≥ 50,000/μL的血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者未患有慢性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有持續性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有難治性ITP。

在一些實施例中，所述治療期是至少8天。在一些實施例中，所述治療期是至少28天。在一些實施例中，所述治療期是至少84天。在一些實施例中，所述治療期是至少169天。

在一些實施例中，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(R)和(Z)異構體或前述異構體的醫藥上可接受的鹽的混合物。

在其他實施例中，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈。在一些實施例中，所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(R)異構體。在一些實施例中，所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體的混合物。

在一些實施例中，將所述至少一種化合物口服投予所述人類患者。在一些實施例中，將所述至少一種化合物以至少一個片劑的形式投予所述人類患者。在一些實施例中，將所述至少一種化合物與水一起投予。在一些實施例中，將所述至少一種化合物與食物一起投予。在一些實施例中，所述至少一種化合物不與食物一起投予。

本公開文本的一些實施例涉及用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵：在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，所述有需要的人類患者具有在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數，並且具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。

在一些實施例中，所述人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/μL，且增加 ≥ 20,000/μL）。在一些實施例中，至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是脾切除術。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是IVIG。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是皮質類固醇。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是抗D免疫球蛋白療法。在一些實施例中，所述至少一種先前療法是免疫抑制藥。

在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少一次血小板計數，其中所述基線血小板計數是在開始治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機進行的兩次血小板計數和在研究第一天進行的第三次計數的平均值。在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL、例如高於基線血小板計數至少30,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天（例如至少七天）的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少七天的高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的至少兩次血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天（例如至少七天）的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少五天的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。在一些實施例中，所述人類患者實現相隔至少七天的至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在開始治療的八天內實現至少50,000/µL的至少一次血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在最近的至少50,000/µL的血小板計數之前四週期間未接受救援藥物。

在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP六年或少於六年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP五年或少於五年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP四年或少於四年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP三年或少於三年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP兩年或少於兩年。在一些實施例中，所述人類患者已經患有ITP少於一年。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少兩種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少三種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少四種先前ITP療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少五種先前ITP療法的歷史。

在一些實施例中，所述人類患者具有在治療期開始之前15天內並且間隔不小於7天的兩個時機在2,000/µL與33,000/µL之間的血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前進行了脾切除術。

在一些實施例中，所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種TPO-RA的歷史。在一些實施例中，所述TPO-RA選自重組血小板生成素（rTPO）、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。在一些實施例中，所述TPO-RA是rTPO。在一些實施例中，所述TPO-RA是羅米司亭。在一些實施例中，所述TPO-RA是艾曲波帕。在一些實施例中，所述TPO-RA是阿伐曲泊帕。

在一些實施例中，所述人類患者具有對至少一個先前治療線的反應史，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。在一些實施例中，所述人類患者具有對脾切除術的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對IVIG的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對皮質類固醇的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對抗D免疫球蛋白療法的反應史。在一些實施例中，所述人類患者具有對免疫抑制藥的反應史。

在一些實施例中，所述人類患者具有接受IVIG的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受皮質類固醇的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受抗D免疫球蛋白療法的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受至少一種免疫抑制藥的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受選自福他替尼、黴酚酸酯（MMF）和環孢素的至少一種免疫抑制藥的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受福他替尼的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受黴酚酸酯（MMF）的歷史。在一些實施例中，所述人類患者具有接受環孢素的歷史。

在一些實施例中，所述對先前ITP療法的反應包括≥ 50,000/μL的血小板計數。

在一些實施例中，所述人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者未患有慢性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有持續性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，所述人類患者患有難治性ITP。

在一些實施例中，所述治療期是至少8天。在一些實施例中，所述治療期是至少28天。在一些實施例中，所述治療期是至少84天。在一些實施例中，所述治療期是至少169天。

在一些實施例中，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體或前述異構體的醫藥上可接受的鹽的混合物。

在其他實施例中，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈。在一些實施例中，所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體。在一些實施例中，所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體。在一些實施例中，所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體的混合物。

在一些實施例中，將所述至少一種化合物口服投予所述人類患者。在一些實施例中，將所述至少一種化合物以至少一個片劑的形式投予所述人類患者。在一些實施例中，將所述至少一種化合物與水一起投予。在一些實施例中，將所述至少一種化合物與食物一起投予。在一些實施例中，所述至少一種化合物不與食物一起投予。 醫藥組合物：

在本公開文本的一些實施例中，利紮魯替尼作為醫藥組合物的一部分投予，所述醫藥組合物包含：選自利紮魯替尼及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物；和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，所述醫藥組合物是至少一個片劑的形式。

在本公開文本的一些實施例中，利紮魯替尼作為醫藥組合物的一部分被口服投予，所述醫藥組合物包含：選自利紮魯替尼及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物；和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，所述醫藥組合物是至少一個片劑的形式。在一些實施例中，所述醫藥組合物是至少一個包含100 mg或300 mg的利紮魯替尼的片劑的形式。在一些實施例中，所述醫藥組合物是至少一個包含100 mg的利紮魯替尼的片劑的形式。在一些實施例中，所述醫藥組合物是至少一個包含300 mg的利紮魯替尼的片劑的形式。

在一些實施例中，將利紮魯替尼以薄膜包衣片劑的形式投予。

在本公開文本的一些實施例中，利紮魯替尼以至少一個片劑的形式投予，所述至少一個片劑包含：選自利紮魯替尼及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物；和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，將利紮魯替尼以至少一個片劑的形式投予，所述至少一個片劑包含：選自利紮魯替尼及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物；至少一種填料；至少一種崩解劑；至少一種潤滑劑；和至少一種薄膜包衣。在一些實施例中，所述至少一種填料是微晶纖維素。在一些實施例中，所述至少一種崩解劑是交聯聚維酮。在一些實施例中，所述至少一種潤滑劑是硬脂醯富馬酸鈉。

在一些實施例中，將利紮魯替尼與一杯水一起投予。

在一些實施例中，將利紮魯替尼與食物一起投予。

在一些實施例中，將利紮魯替尼不與食物一起投予。

任何醫藥上可接受的賦形劑的比例和性質可以通過選擇的投予途徑和標準醫藥實踐來確定。除非任何常規醫藥上可接受的賦形劑與利紮魯替尼不相容，如因產生任何不希望的生物學效應或在其他方面以有害方式與所述醫藥組合物的任何一種或多種其他組分相互作用，否則其使用涵蓋在本公開文本的範圍內。

可用作醫藥上可接受的賦形劑的材料的一些非限制性例子包括：(1) 糖，例如像乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 澱粉，例如像玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如像羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4) 粉狀黃蓍膠；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，例如像可可脂和栓劑蠟；(9) 油，例如像花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇，例如像丙二醇；(11) 多元醇，例如像甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯，例如像油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如像氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格氏液；(19) 乙醇；(20) 磷酸鹽緩衝溶液；以及 (21) 用於藥物配製品的其他無毒相容性物質。

Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2005, 編輯 D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 編輯. J. Swarbrick和J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York還公開了醫藥上可接受的賦形劑的另外的非限制性例子，以及其製備和使用的已知技術。

本領域技術人員可以根據待治療的障礙或病症、障礙或病症的階段以及其他相關情況容易地選擇合適的投予形式和途徑。 實例

以下實例旨在進行說明，並不意味著以任何方式限制本公開文本的範圍。 縮寫：

AE	不良事件
ALP	鹼性磷酸酶
ALT	丙胺酸轉胺酶
ANC	絕對嗜中性粒細胞計數
aPTT	活化部分凝血活酶時間
ASH	美國血液學會
AST	天門冬胺酸轉胺酶
AUC	血漿濃度-時間曲線下面積
bid/BID	每天兩次（早晚）
BP	血壓
BTK	布魯頓酪胺酸激酶
C	週期
CA	主管部門
CBC	全血細胞計數
CI	信賴區間
CL/F	口服投予後藥物從血漿中的表觀總清除率
CLL	慢性淋巴細胞性白血病
Cmax	觀察到的最大血漿濃度
CPK	肌酸磷酸激酶
CRF	病例報告表
CRO	合同研究組織
CS	皮質類固醇
CTCAE	AE的通用術語標準
CYP	細胞色素P450
D	天
DLT	劑量限制性毒性
DNF	不適合
EC	倫理委員會
ECG	心電圖
EDC	電子資料獲取
EQ-5D VAS	Euro-QoL 5維視覺類比量表
FSH	促卵泡激素
GCP	優良臨床試驗管理規範
GFR	腎小球濾過率
H2	組胺二（受體）
HCV	丙型肝炎病毒
HDPE	高密度聚乙烯
HIV	人類免疫缺陷病毒
HR	心率
HRQOL	健康相關生活品質
IB	研究者手冊
IBLS	ITP出血量表
ICH	國際協調會議
IDSM	獨立資料安全性監查員
IR	立即釋放
IRB	機構審查委員會（人類研究倫理委員會）
ITP	免疫性血小板減少性紫癜
ITP-BAT	特發性血小板減少性紫癜出血評估工具
ITT-E	意向治療暴露
IV	靜脈內
IVIG	靜脈內免疫球蛋白
LPLV	最後一位參與者最後一次訪視
LTE	長期擴展
MAD	多個上升劑量（試驗）
MedDRA	監管活動醫學詞典
NK	自然殺傷（細胞）
NSAID	非甾體抗炎藥
OTC	非處方藥
PE	體格檢查
PK	藥動學
PO	口服
PT/INR	凝血酶原時間/國際標準化比率
PV	尋常型天皰瘡
PVG	藥物警戒
qd/QD	每天一次
Q2d/Q2D	每隔一天
QoL	生活品質
QTcF	針對心率校正的QT間期（Fridiricia校正）
rTPO	重組血小板生成素
RR	靜息心率
SAE	嚴重不良事件
SAP	統計分析計畫
皮下	皮下
SI	國際單位制（法語）（國際單位制（英語））
SMC	安全性監查委員會
SUSAR	可疑非預期嚴重不良反應
TEAE	治療期間出現的不良事件
Tmax	觀察到的最大血漿濃度的時間
TPO	血小板生成素
TPO-RA	血小板生成素受體促效劑
t½	消除半衰期
ULN	正常值上限
USUBJID	唯一受試者識別字
VAS	視覺類比量表
WBC	白細胞
WHODD	世界衛生組織藥物詞典

實例 1 ：一項研究口服 BTK 抑制劑利紮魯替尼在復發性 / 難治性免疫性血小板減少症的患者中的安全性、藥動學和臨床活性的適應性、開放標籤、劑量探索、 1/2 期研究（部分 A ）

一項研究口服BTK抑制劑利紮魯替尼在患有復發性/難治性免疫性血小板減少症（ITP）的患者中的安全性、藥動學和臨床活性的正在進行的1/2期臨床試驗（NCT03395210）於2018年3月22日開始患者入組。截至2022年10月26日，所述研究的估計主要完成日期為2023年3月，且估計研究完成日期為2024年3月。迄今為止，利紮魯替尼在ITP患者中耐受良好，且沒有報告治療相關的出血或血栓形成事件。此外，在高度治療抵抗性和難治性患者群體中觀察到積極的初步結果。在入組研究的60名患者中，24名患者實現了主要血小板反應。另外，在以每天兩次400 mg的劑量開始利紮魯替尼的45名患者中，18名患者實現了主要血小板反應。此外，以每天兩次400 mg利紮魯替尼開始的14名患者截至研究的第八天實現了 ≥ 50 × 10 ⁹/L的血小板計數（即，早期反應）。

1/2期研究的關鍵納入標準是：患有復發性/難治性ITP的年齡為18-80歲的成人；原發的或繼發於其他疾病（例如，系統性紅斑狼瘡、慢性淋巴細胞性白血病）的ITP；沒有其他可用/批准的治療選擇；在進入研究 ^[1]時 ≥ 2次血小板計數 ＜ 30,000/μL；以及足夠的血液、肝和腎功能。關鍵排除標準包括：孕婦或哺乳期婦女；目前的藥物或酒精濫用；實體器官移植史；以及HIV、乙型肝炎或丙型肝炎篩查為陽性。入組的患者具有低血小板計數，在沒有可用和批准的治療選擇的情況下在先前療法下復發或是先前療法難治的，並且可以在研究期間繼續使用皮質類固醇和/或血小板生成素模擬物。例如，在研究期間允許穩定的伴隨皮質類固醇（CS）或血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）治療。

研究中使用的樣本量是基於意圖使用正態近似方法在研究結果中獲得足夠高信賴水準的臨床考量。 監督

根據國際協調會議E6要求和根據赫爾辛基宣言，本研究的設計和進行遵守優良臨床試驗管理規範。由各參與機構的倫理委員會審查和批准研究方案和知情同意檔。所有患者均提供書面知情同意書。

申辦人（Principia/Sanofi）和首席研究者合作設計了試驗。試驗進行由申辦人監督；資料由研究者收集，並且由申辦人分析。第一稿手稿的內容由第一作者負責；醫學寫作協助由申辦人提供支援。所有作者審查草稿，提供關於草稿的回饋，批准用於提交的最終手稿，並擔保資料的準確性和完整性、試驗忠於方案以及不良事件的完整報告。 參與者

符合條件的免疫性血小板減少症患者年齡為18-80歲（在挪威/捷克共和國中的年齡上限為65歲），並且在進入研究之前15天內間隔不小於7天的2個時機的血小板計數 ＜ 30 × 10 ⁹/L。要求患者對 ≥ 1種先前免疫性血小板減少症療法（包括脾切除術）有反應，但是在基線時不能維持對先前/伴隨療法的反應。 納入標準：

以下納入標準用於告知1/2期研究（包括例如劑量遞增研究）中患者的入組。 1.   男性和女性患者，年齡為18至80歲（ 僅限捷克共和國和挪威：年齡為18至65歲） 2.   免疫相關ITP（原發性和繼發性兩種） 3.   沒有可用和批准的治療選擇的難治性或復發性患者，其在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機的血小板計數為計數 ＜ 30,000/µL 4.   對至少一個先前治療線（其中脾切除術被認為是一個治療線）的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL） 5.   足夠的血液、肝和腎功能（絕對嗜中性粒細胞計數 ≥ 1.5 X 10 ⁹/L，Hgb ＞ 9 g/dL，AST/ALT ≤ 1.5 x ULN，白蛋白 ≥ 3 g/dL，總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN，估計的GFR ＞ 60（Cockcroft和Gault方法）（可以在C1D1之前早至第-3天檢查C1D1預劑量） 6.   具有生殖潛力的女性患者必須同意在研究中積極治療的持續時間內使用高度有效的避孕手段（抑制排卵的激素避孕方法、宮內節育器、宮內激素釋放系統、雙側輸卵管結紮、輸精管切除的配偶、性禁欲）。除非手術絕育，否則絕經後女性應通過FSH檢測確認絕經。 7.   能夠提供書面知情同意書並同意評估的時間表

另外，參與者直到滿足所有進入標準才能開始入組程序。在異常篩查測試結果（實驗室或任何其他測試）的臨床顯著性不確定的情況下，可以重複進行測試。 排除標準：

以下排除標準用於告知1/2期研究（包括例如劑量遞增研究）中患者的入組。 1.   孕婦或哺乳期婦女 2.   QTcF ＞ 450 msec（男性）或 ＞ 470 msec（女性）的ECG檢查結果，心房顫動控制不佳（即有症狀的患者或ECG上的心室率高於100次/min）或其他臨床上顯著的異常 3.   在試驗期間需要或可能需要化療或手術治療的歷史或當前活動性惡性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌除外 4.   在第1天之前2週內輸血或血液製品或血漿除去法 5.   在第1天之前2週內皮質類固醇和/或TPO促效劑劑量的變化（與第1天每日劑量相比變化超過10%） 6.   在第1天之前兩週內使用除了排除#5中的皮質類固醇或TPO之外的救援藥物 7.   除了皮質類固醇之外的免疫抑制劑—這些藥物應在第1天之前停用至少14天 8.   在第1天之前3個月內使用利妥昔單抗或脾切除術治療 9.   持續需要使用質子泵抑制劑藥物，如奧美拉唑和埃索美拉唑（在第1天之前使患者改用H2受體阻斷藥物是可接受的） 10. 在第1天的3天或5個半衰期（以較長者為准）內伴隨使用已知的強效至中度CYP3A（包括CYP3A4）誘導劑或抑制劑 11. 在研究藥物用劑的3天或5個半衰期（以較長者為准）內使用治療指數較窄的CYP3A敏感性底物藥物，包括但不限於阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、環孢素、二氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司或特非那定 12. 計畫或伴隨使用任何抗凝劑和血小板聚集抑制藥物，如阿司匹林、NSAID、噻吩並吡啶（在計畫用劑的14天內直至隨訪結束） 13. 在接受第一劑量的研究藥物之前30天或所述藥物的至少5倍消除半衰期（以較長者為准）內曾接受過任何研究藥物；患者不應正在使用用劑時的研究設備 14. 目前藥物或酒精濫用 15. 難治性噁心和嘔吐、吸收不良、外部膽道分流或顯著的腸切除，這會妨礙充分的研究藥物吸收 16. 實體器官移植史 17. HIV、乙型肝炎（與疫苗接種無關的表面和核心抗體）或丙型肝炎（經Hep C RNA證實的抗HCV抗體）篩查為陽性 18. 在第1天之前的最近3個月內有需要靜脈內療法的嚴重感染史 19. 臨床上顯著的認知功能障礙（≥ 1級）或提示研究期間認知功能障礙風險增加的病史 20. 在第1天之前28天內接種活疫苗或計畫在研究期間接種活疫苗 21. 在用劑期的時間範圍內計畫手術 22. 研究者認為會干擾患者安全性、研究評價和/或研究程序的任何其他臨床上顯著的疾病、病症或病史

另外，參與者必須已經滿足所有進入標準才能入組研究中。不符合進入標準的參與者可以在告知研究醫學監查員後由研究者決定重新篩查一次。 試驗設計

這是一項在8個國家中開展的口服利紮魯替尼的全球1-2期適應性、開放標籤、劑量探索研究（Principia Biopharma Inc，Sanofi Company，加利福尼亞州南三藩市市）（NCT03395210；EudraCT 2017-004012-19）。利用3 + 3設計，以患者內劑量遞增投予利紮魯替尼（ 圖 1）。初始劑量可以是每天一次（qd）200 mg、每天一次400 mg、每天兩次300 mg（bid；600 mg/天）或每天兩次400 mg（800 mg/天；最大值）。如果在來自哨兵群組的3名患者中在特定劑量水準下未觀察到反應持續28天，則考慮以下一個較高劑量作為起始劑量。如果在3名患者中的1名中在低劑量下觀察到反應，則將所述群組再增加3名患者。如果患者經歷血小板反應，則在下一個週期劑量保持不變。

根據研究者的判斷，允許每28天進行患者內劑量遞增，以改善反應。在所有患者遞增至更高劑量之前，安全性監查委員會審查安全性/功效資料。初始研究方案指定12週的治療期；隨後將其擴展至24週治療和之後的4週安全性隨訪。在整個治療期間，僅允許在利紮魯替尼開始前2週內進行用劑變化 ≤ 10%的穩定伴隨糖皮質激素/TPO-RA（除非觸發了救援標準）。血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L或者血小板計數 ≥ 30 × 10 ⁹/L且利紮魯替尼的最後8週中 ≥ 50%為基線值兩倍的反應患者可以繼續參與每天兩次400 mg的長期擴展期。 如果發生劑量限制毒性或如果觸發救援標準，則患者中斷治療。如果患者需要救援治療或伴隨ITP藥物增加超過第1天每日劑量的10%，則患者根據護理標準接受救援治療，中斷研究，並且被認為是後續功效量度的無反應者。 評估：

在提供書面知情同意書後，受試者通常完成以下臨床評估：體格檢查；病史；伴隨藥物；體重；身高；生命體征；ITP-BAT或IBLS出血量表；QOL評估EQ-5D VAS；線上認知測試；以及安全性評估。

作為研究的一部分，受試者通常完成以下實驗室和ECG評估： 1.   尿分析：通過試紙或當地要求測量的pH值、比重、蛋白質、葡萄糖、酮類、膽紅素、血液、亞硝酸鹽、尿膽素原和白血球 2.   乙型肝炎和丙型肝炎、HIV 3.   僅對有生育能力的婦女進行妊娠測試。篩查時的血清妊娠測試、在其他訪視時的尿液妊娠測試 4.   FSH：用於確認非手術絕育且具有生殖潛力的婦女的絕經後狀態 5.   ABO和Rh血型 6.   未成熟血小板分數和平均血小板體積（可在本地實驗室獲得） 7.   血清化學：天門冬胺酸胺基轉移酶（AST）、丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、總膽紅素水準、直接膽紅素水準和間接膽紅素水準、鹼性磷酸酶（ALP）、白蛋白、肌酐、尿素、總蛋白、鈉、氯化物、鈣、磷酸鹽、鉀、葡萄糖（隨機）和肌酸磷酸激酶（CPK） 8.   血液學（CBC），包括分類計數和網織紅細胞計數 9.   通過流式細胞術測量的T/B/NK/單核細胞計數 10. PT/INR PTT 11. TPO水準 12. 由庫姆斯氏測試、觸珠蛋白水準組成的溶血檢測組套 13. 血小板自體抗體檢測組套（ 僅限澳大利亞：不包括測試） 14. 在不同時間的PK採樣 15. 12導聯ECG（單次和一式三份）

如果需要，可以在中心和本地實驗室進行實驗室評估。

安全性評估包括以下內容：AE的頻率、嚴重程度和關係；臨床實驗室測試變化；體格檢查、ECG、生命體征和認知功能。使用監管活動醫學詞典20.1版對AE進行編碼，並且根據美國國家癌症研究所AE通用術語標準（NCI CTCAE）4.0版對嚴重程度進行分級。在研究方案中預先定義了利紮魯替尼治療期期間的劑量限制毒性（DLT）。血液DLT包括：絕對嗜中性粒細胞計數（ANC）＜ 500/μL持續 ≥ 5天；在沒有預先存在的2級血紅蛋白降低的情況下，3級或更高級別的血紅蛋白降低；發熱性嗜中性粒細胞減少症，其中絕對ANC ＜ 1000/mm ³並且單次體溫 ＞ 38.3ºC或溫度持續 ≥ 38ºC超過1 h；或 ≥ 3級或更高級別的需要輸注血小板的出血事件。非血液DLT包括根據NCI CTCAE 4.0版的任何 ≥ 3級非血液學毒性，但以下除外：疲勞、實驗室TEAE、噁心、嘔吐、腹瀉或在7天內恢復到基線或1級的全身性反應（如發燒、頭痛）；或由研究者決定有必要暫停研究藥物 ＞ 7天的任何毒性。

如果患者的血小板計數顯著衰退，研究者認為會使患者處於安全性事件的顯著風險中，則可以使用救援藥物（靜脈內免疫球蛋白[IVIG]、高劑量皮質類固醇、血小板輸注或抗D免疫球蛋白輸注）。在研究期間接受救援藥物的患者中斷利紮魯替尼治療。基於直到救援療法開始時的血小板計數，評價研究期間接受救援療法的患者的反應狀態。

在劑量遞增研究中，在每個新的更高用劑水平開始時投予第一劑量後，患者在診所保持在觀察下6小時，同時進行密集PK採樣。 劑型：

在本研究中，將利紮魯替尼以薄膜包衣片劑的形式投予。利紮魯替尼片劑被包裝在帶有防兒童開啟感應密封蓋的白色高密度聚乙烯（HDPE）瓶中；這些瓶子旨在於2ºC-8ºC下儲存，並且可以在室溫下無冰運輸。另外，所述瓶子可以在室溫條件下保存長達2週。

每個利紮魯替尼薄膜包衣片劑含有100 mg或300 mg的利紮魯替尼藥物物質。另外，所述片劑還含有微晶纖維素（填料）、交聯聚維酮（崩解劑）、硬脂醯富馬酸鈉（潤滑劑）和非功能性薄膜包衣。100 mg片劑形狀為圓形且顏色為橙色。300 mg片劑形狀為橢圓形且顏色為白色。

根據先前的研究，食物顯現為不影響利紮魯替尼吸收程度，但降低吸收速率（更長的平均T _max，為約2.5小時）。因此，利紮魯替尼片劑應與一杯（約8盎司）水一起服用，但可以在有或沒有食物的情況下服用，即不需要空腹期。 分析群體：

本研究的篩查群體包括提供知情同意書並且已經針對研究參與評價篩查評估的所有參與者。

安全性群體包括接受至少一劑利紮魯替尼的所有參與者。將安全性群體用於所有安全性分析。對於通過IDSM進行的安全性評估，關於因無效而降低劑量水準，需要3名可評價的患者，其定義為該劑量水準的劑量的依從性 ≥ 75%。在研究期間，如有必要，更換患者以滿足這一要求。

意向治療暴露（ITT-E）群體包括接受至少一劑利紮魯替尼的所有參與者。

藥動學分析群體包括：所有接受至少一劑利紮魯替尼並且具有PK分析中包括的至少一個血漿濃度值的參與者。藥動學分析群體用於所有PK分析。

可以由申辦人決定更換出於除了TEAE之外的原因提前中斷研究的參與者，以確保有足夠數量的可評價的參與者。

在計畫的研究結束訪視之前退出研究的患者被認為已經提前退出研究。本研究的參與者有權以任何理由隨時退出。另外，如果發生併發疾病、AE、規定程序後治療失敗、未依從研究和/或研究程序或者研究者認為終止研究符合參與者的最佳利益的任何其他原因，研究者可能已經使參與者退出研究。 安全性和毒性管理：

從ITP領域的專家臨床醫生選擇的獨立資料安全性監查員（IDSM）提供了對1/2期研究的獨立監查。由作為主席的IDSM、首席研究者、研究醫學監查員和申辦人的醫學監查員構成的安全性監查委員會（SMC）也密切監督研究的進行，大約每季度召開一次會議，並基於對安全性和功效資訊的審查向申辦人建議研究修改或終止。將本研究中影響患者安全性的SMC調查結果報告給本地主管部門（CA）和IRB/EC。

IDSM進行了「哨兵群組」安全性評價。由IDSM審查每個劑量水準的「哨兵患者」的資料，以選擇用於另外的新患者的起始劑量。在審查後，IDSM可以決定用於新患者的起始劑量應因無效（缺乏血小板反應）而降低，增加至下一個計畫的用劑水平，保持不變或減少。進入研究的新患者以由IDSM基於以下確定的劑量水準開始：(1) 如果 ≥ 2/3 或 ≥ 2/6的那些哨兵患者在任何劑量水準下具有DLT，則將該水準確定為「最大投予劑量」並且將起始劑量（新患者）和持續劑量（已在進行研究的患者）設定在較低用劑水平下（或者如果當前的哨兵劑量群組為每天一次200 mg，則暫停研究）；(2) 如果在當前起始劑量水準下觀察到哨兵患者中的兩個或更多個持續血小板反應（4次計數中的3次），則不會使起始劑量遞增。 臨床不良事件

AE收集期在第一次篩查/資格評估時開始，並且將在每名患者的研究結束時結束。AE是被投予藥品的參與者或臨床研究參與者中發生的且不一定與干預有因果關係的任何不希望的醫學事件。因此，AE可以是與使用研究產品暫時相關的任何不利和意外體征（例如，包括異常實驗室檢查結果）、症狀或疾病，無論是否被認為與所述產品相關。指示研究者從參與者同意之日起至研究隨訪期詳細記錄在臨床研究期間遇到的所有AE。在研究期間惡化的預先存在的狀況被報告為AE。 不良事件與研究藥物的關係

指示研究者利用他們對研究參與者的瞭解、圍繞事件的情況以及對任何潛在替代原因的評價來確定AE是否可以被認為與研究藥物有關，相應地指示「是」或「否」。要求研究者在評估關聯性中考慮以下資訊：(1) 事件發作與研究藥物開始的時間關係；(2) 事件的進程，特別考慮減少劑量、停用研究藥物或重新引入研究藥物（如果適用）的影響；(3) 事件與研究藥物或與類似治療的已知關聯；(4) 事件與所研究疾病的已知關聯；(5) 研究參與者中風險因素的存在或已知會增加事件發生率的伴隨藥物的使用；以及 (6) 已知與事件發生率相關的非治療相關因素的存在。

指示研究者基於藥物的PK特徵隨訪AE，尤其是嚴重程度為3級或更高級別的那些，直至穩定或最後一個劑量後4週（視為最後一次隨訪）。 實驗室和 ECG 異常

指示研究者將任何治療期間出現的異常實驗室或ECG結果記錄為CRF的AE頁面上的單一診斷，所述結果是臨床上顯著的，即符合以下條件中的一種或多種。作為非限制性例子，導致研究藥物改變（例如，劑量調整、中斷或永久停用）或需要改變伴隨療法（例如，伴隨藥物、療法或治療的添加、中斷、停用或任何其他改變）的伴有臨床症狀的實驗室和ECG異常應被記錄為AE，其中除了被報告為AE以外，符合嚴重不良事件（SAE）的標準的任何實驗室或ECG結果異常均照此報告。 不良事件強度分級

指示研究者報告在研究期間遇到的所有臨床AE。AE的強度基於NCI CTCAE 4.0版或更高版本進行分級。對於CTCAE中未發現的任何AE，可在下面找到強度分級說明：

1級：輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀察；不指示進行干預。

2級：中度；指示進行最小的、局部的或非入侵性干預；限制與年齡相適應的日常生活工具性活動。

3級：重度或醫學上顯著的但不會立即危及生命；指示住院治療或延長住院治療；致殘；限制日常生活的自理活動。

嚴重不良事件（SAE）是任何提示重大危險、禁忌症、副作用或預防措施的經歷（臨床AE或異常實驗室測試）。在任何劑量水準下，SAE必須滿足以下標準中的至少一個：致命的（導致死亡結局）；危及生命的；需要住院病人住院治療或延長現有住院治療；導致持續或顯著的殘疾/無能；先天性異常/出生缺陷；或醫學上顯著的或需要干預以防止上述一種或其他結局。指示研究者報告危及生命的事件，或者任何具有死亡結局的事件應報告為SAE。 妊娠期

應指示在研究期間懷孕的任何女性臨床試驗參與者停止服用研究藥物並且立即告知研究者。在研究藥物完成後長達90天發生的妊娠也要報告給研究者。 倫理考量：

研究者的任務是確保研究的進行完全符合「赫爾辛基宣言」的原則或進行研究的國家的法律和法規，以對個人提供更大保護者為准。另外，研究遵守當前「優良臨床試驗管理規範指南」ICH三方指南中概述的原則，或者符合當地法律（如果它為參與者提供更大的保護的話）。

在充分解釋研究的目的、方法、目標和潛在危害後，在參與研究之前從每名參與者獲得署名並注明日期的知情同意書。研究者或指定人員必須已經解釋了參與者完全有自由拒絕進入研究或出於任何原因隨時退出研究。 體格檢查程序：

在研究中的篩查和隨訪時，完整的體格檢查由檢查以下身體系統的正常或異常組成：總體外觀、皮膚、眼睛、耳朵、鼻子、喉嚨、心臟、胸部/乳房、腹部、神經系統、淋巴結、脊柱和四肢（骨骼）以及學習和記憶的線上認知測試的進行。簡化的體格檢查由檢查以下身體系統的正常或異常組成：總體外觀、皮膚、腹部和心肺檢查。僅記錄篩查時的身高。記錄特定時間點的血壓（BP）、脈搏率、體溫和呼吸速率。

還在特定時間點獲得單次12導聯ECG評估，以確認資格並確保研究中參與者的即時安全性評價。對於ECG評價，參與者在進行任何測量之前應已處於休息姿勢至少10分鐘。每次ECG評價也應始終保持身體姿勢。特別地，應避免心率的變化。在ECG前休息和ECG記錄時間期間，不應有環境干擾（電視、收音機、談話）。

記錄心率（HR）、QRS持續時間和呼吸速率（RR）以及QT間期。記錄T波和U波形態的變化以及整體ECG解釋。所有ECG記錄均使用配備有基於電腦的間期測量的標準高品質、高保真數位心電圖機器進行。對於一式三份ECG評估，在每個時間點 ± 10 分鐘的時間段內，每個時間點收集至少三份可解釋的ECG記錄（無偽差）。 實驗室測試程序：

實驗室評估在中心實驗室進行，但規定如果需要，偶爾進行本地實驗室測試。在特定時間點收集了實驗室安全性測試。如果任何測試的結果超出參考範圍，或者臨床症狀使得需要另外的測試以監測參與者的安全性，則可以由研究者決定採集另外的血液或尿液樣品。在異常實驗室結果的臨床顯著性被認為不確定的情況下，則可以在第1天之前重複篩查實驗室測試以確認資格。如果出現無法解釋的臨床上顯著的異常實驗室測試值，則應立即重複所述測試並進行隨訪，直到它們恢復到正常範圍，被認為是臨床上穩定的，和/或發現對所述異常的適當解釋。 結局：

主要研究終點是安全性和血小板計數反應。根據NCI CTCAE 4.0版對安全性進行分級。血小板反應定義為如下患者的比例：實現 ≥ 2次連續血小板計數（相隔 ≥ 5天）≥ 50 × 10 ⁹/L，並且相對於基線增加 ≥ 20 × 10 ⁹/L，且在最近一次升高的血小板計數之前4週內不使用免疫性血小板減少症救援藥物。在血小板計數缺失的情況下，使用非缺失血小板計數的平均值。

次要功效終點為血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L的週的百分比、最終8次血小板計數中4次 ≥ 50 × 10 ⁹/L的患者的比例、治療 ＞ 4週的患者從基線至第1天后血小板計數的平均值的變化、血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L的週數、血小板計數 ≥ 30 × 10 ⁹/L的週數以及至第一次血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L的時間。次要安全性終點包括在治療期結束時救援藥物的使用、具有 ≥ 2級出血事件的患者的比例和出血量表評分（使用免疫性血小板減少症專用出血評估工具（ITP-BAT）（Rodeghiero等人, 2013）和/或免疫性血小板減少症出血量表（IBLS））。包括對反應者和無反應者的事後分析，以及血小板反應的亞組分析，其評價基線患者和疾病特徵的潛在影響。 統計分析：

安全性群體包括接受 ≥ 1 劑利紮魯替尼的所有患者。意向治療群體包括入組研究中的所有患者。在初始樣本量為24且預期功效率為40%（即，在15名可評價的患者中的血小板反應）的情況下，研究可以使用正態近似方法產生80%信賴度，即真實比例將 ≥ 24%（80% CI ± 16%）。後來增加了樣本量，以更好地評價在最高的每天兩次400 mg劑量下的結局。六十名患者入組，使得約15名患者完成了24週的治療，並且 ≥ 10名患者以每天兩次400 mg的起始劑量完成了24週的利紮魯替尼。

描述性統計和頻率製表總結了每個劑量的資料和總體的資料。通過Clopper-Pearson方法分析主要功效終點和二項分佈信賴區間（CI）。使用Kaplan-Meier進行時間-事件估計。 結果 患者特徵：

本研究於2018年3月22日開始（資料截止日期為2021年5月4日）；這些結果包括入組研究並且隨後可以選擇繼續進行長期擴展的所有60名患者（ 圖 1）。還包括完成12週治療的原始方案的三名患者。患者的中值年齡為50歲（範圍，19-74歲），並且57%為女性（ 表 1）。中值基線血小板計數為15 × 10 ⁹/L（範圍，2 × 10 ⁹/L-33 × 10 ⁹/L）。免疫性血小板減少症的中值持續時間為6.3年（範圍，0.4-52.5年），並且患者接受過中值為4（範圍，1-17）的先前獨特的免疫性血小板減少症治療。最常見的先前療法是糖皮質激素（92%）、TPO-RA（艾曲波帕或羅米司亭）（58%）、IVIG（43%）和利妥昔單抗（40%）；25%的患者進行了先前脾切除術。允許入組時血小板計數不足（＜ 30 × 10 ⁹/L）的接受糖皮質激素/TPO-RA的患者繼續接受穩定劑量的這些藥物。

表 1. 在基線時患者的特徵（安全性群體）。

特徵	總體（ N=60 ）	以每天兩次 400 mg 開始（ n = 45 ）	以每天兩次 400 mg 開始的反應者（ n = 18 ）
中值年齡， y （範圍）	50 (19-74)	49 (19-74)	45 (22-64)
性別 — 數量（ % ） 男性 女性	26 (43) 34 (57)	18 (40) 27 (60)	8 (44) 10 (56)
中值基線血小板計數， × 10 9/L （範圍）	15 (2-33)	15 (2-33)	17 (4-29)
ITP 的中值持續時間 * ，年（範圍）	6.3 (0.4-52.5)	6.1 (0.4-52.5)	3.9 (0.4-18.4)
獨特的先前 ITP 療法的中值數量 † （範圍）	4 (1-17)	4 (1-17)	3 (1-8)
先前脾切除術 † — 數量（ % ）	15 (25)	11 (24)	3 (17)
最常見的先前 ITP 療法 † — 數量（ % ） 糖皮質激素 TPO-RA IVIG 利妥昔單抗 福他替尼	55 (92) 35 (58) 26 (43) 24 (40) 8 (13)	42 (93) 24 (53) 21 (47) 22 (49) 7 (16)	未提供資料

*疾病的持續時間是第一利紮魯替尼劑量的日期與初始診斷日期之間的差值。 ^†獨特的ITP療法是使用CMDECOD（CMTRT或CMMODIFY的標準化或詞典來源的文本描述）來標識，並且脾切除術可以被看作一種先前ITP療法。穩定的伴隨糖皮質激素/TPO-RA定義為在開始利紮魯替尼之前2週內用劑變化 ≤ 10%，如根據方案所允許。 治療：

患者接受利紮魯替尼持續中值167.5天（範圍，4-293天）。九名患者以每天一次200 mg開始治療；在治療期間，這些患者中2名患者保持每天一次200 mg的劑量，1名患者劑量遞增至最大每天一次400 mg，3名患者劑量遞增至最大每天兩次300 mg（600 mg/天），並且3名患者劑量遞增至最大每天兩次400 mg（800 mg/天；n = 3）（ 圖 2）。以每天一次400 mg開始利紮魯替尼的一名患者劑量遞增至每天兩次400 mg的最大劑量。在以每天兩次300 mg（600 mg/天）開始的五名患者中，三名遞增至每天兩次400 mg的最大劑量。以每天兩次400 mg開始的所有45名患者均保持該劑量，未因不良事件減少/中斷劑量，並且沒有劑量限制毒性。

總體而言，40名患者接受了伴隨藥物（不包括救援藥物）。最常使用的是24名患者中的TPO-RA和23名患者中的糖皮質激素。在實現主要功效終點的24名患者中，4名患者僅接受了伴隨TPO-RA，8名患者僅接受了糖皮質激素，3名患者接受了伴隨TPO-RA和糖皮質激素兩者，並且9名患者沒有接受它們。重要的是，認為這些患者在基線時是不充分的反應者。 安全性：

在七名（12%）患者中使用了救援藥物（1名患者每天一次200 mg，1名患者每天兩次300 mg，5名患者每天兩次400 mg； 表 2）。在四名患者中，救援藥物的使用是研究中斷的原因（根據研究方案的要求）。另外的兩名患者接受了救援藥物，但是由於無關不良事件而中斷。一名患者在由於缺乏反應而中斷研究後接受了救援藥物。

表 2. 接受一種或多種救援藥物的患者及關於其在研究期間由於不良事件、缺乏反應和 / 或使用救援藥物而中斷的資訊

利紮魯替尼劑量 *	基線血小板計數	在救援藥物之前的血小板計數	中斷和 / 或救援藥物的原因	救援藥物	從初始治療到救援使用的時間
每天兩次 400 mg	18 × 10 9/L	37 × 10 9/L (C1D8)	由於使用救援治療而中斷	IVIG（iv）	第11天
每天兩次 300 mg	3 × 10 9/L	14 × 10 9/L (C2D1)	由於使用救援治療而中斷；治療無關SAE（由於跌倒導致頭部挫傷後的3級血腫）	甲潑尼龍（每天一次250 mg iv） IVIG（70 g iv） TPO-RA（艾曲波帕，每天一次75 g口服） 血小板輸注（2 U iv）	第29天
每天一次 200 mg	24 × 10 9/L	4 × 10 9/L (C2D8)	由於使用救援治療而中斷	免疫球蛋白NOS（30000 mg iv）	第36天
每天兩次 400 mg	13 × 10 9/L	15 × 10 9/L (C3D22)	由於使用救援治療而中斷	羅米司亭 4 µg/週 sc	第80天
每天兩次 400 mg	16 × 10 9/L	3 × 10 9/L (C2D8)	治療無關SAE（2級直腸出血）	甲潑尼龍（125 mg/d和80 mg/d iv）	第37天
每天兩次 400 mg	17 × 10 9/L	8 × 10 9/L (C4D8)	治療無關SAE（4級血小板減少症）	甲潑尼龍（每天一次125 mg iv） 潑尼松（80 mg po） IVIG（每天一次130 g iv）	第92天
每天兩次 400 mg	21 × 10 9/L	16 × 10 9/L (C4D1)	缺乏對研究藥物的反應	抗D免疫球蛋白（3750 µg iv）	第90天

*在使用救援藥物時的利紮魯替尼劑量。

在以所有劑量開始利紮魯替尼的60名患者中的三十一名（52%）患者和在以每天兩次400 mg開始利紮魯替尼的45名患者中的38名（84%）患者經歷 ≥ 1個治療相關的治療期間出現的不良事件；所述不良事件均為1級或2級並且是短暫的（ 表 3A 和表 3B； 表 4）。

在以所有劑量開始利紮魯替尼的患者中觀察到的最常見的治療相關的、任何級別的治療期間出現的不良事件是腹瀉（32%）、噁心（30%）和疲勞（10%）（ 表 3A 和表 4）。一名患者具有治療相關的1級挫傷（出血），並且1名患者具有治療後消退的治療相關的2級丹毒（感染）。未觀察到治療相關的 ≥ 3級的或嚴重的不良事件。不存在通常與BTK抑制劑相關的不良事件的體征或症狀（即，嗜中性粒細胞減少症、治療相關的感染、出血、血栓形成事件、真菌感染或心房顫動）。在以每天兩次400 mg開始利紮魯替尼的45名患者中，最常觀察到的任何級別的治療相關的、治療期間出現的不良事件是腹瀉（36%）、噁心（31%）和疲勞（9%） （表 3B）。不存在治療相關的 ≥ 2級的出血或血栓形成事件

有1名患者與治療無關地死亡；該患者在第8天由於預先存在的伊文思症候群的惡化而停用每天兩次400 mg利紮魯替尼，並且在研究開始後135天死亡。各個領域內的IBLS出血量表評分顯示出血從基線直至治療結束未增加，但是在皮膚和口腔部位的出血有所改善（ 圖 3）。

表 3A. 按級別對治療期間出現的不良事件的總結（在 ≥ 5% 中發生的治療相關事件；安全性群體； N = 60 名以所有劑量開始利紮魯替尼的患者）

	任何原因導致的 TEAE	治療相關 TEAE*
事件	任何級別	1 級	2 級	3/4 級	任何級別	1 級	2 級	3/4 級
	患者數量（百分比）
任何 TEAE	48 (80)	43 (72)	30 (50)	8 (13) †	31 (52)	27 (45)	15 (25)	—
腹瀉	22 (37)	19 (32)	3 (5)	—	19 (32)	16 (27)	3 (5)	—
噁心	21 (35)	18 (30)	3 (5)	—	18 (30)	16 (27)	2 (3)	—
疲勞	12 (20)	10 (17)	2 (3)	—	6 (10)	5 (8)	1 (2)	—
腹脹	6 (10)	6 (10)	—	—	4 (7)	4 (7)	—	—
嘔吐	4 (7)	3 (5)	1 (2)	—	3 (5)	2 (3)	1 (2)	—

—表示零事件 *治療相關的TEAE均為1級或2級；無 ≥ 3級。 ^†八名患者經歷由於任何原因導致的且與利紮魯替尼治療無關的3/4級TEAE（單個患者可能發生多個），包括3級貧血（n = 2）；各有一名患者具有3級異常丙胺酸轉胺酶水準、挫傷、胃腸道出血、血腫、免疫性血小板減少症、骨髓纖維化或血小板減少症；並且各有一名患者具有4級伊文思症候群或血小板減少症。

表 3B. 在 N = 45 名以每天兩次 400 mg 開始利紮魯替尼的患者中按級別對治療期間出現的不良事件的總結（在 ≥ 5% 中發生的治療相關事件）

	治療相關 TEAE*
事件	1 級	2 級
	患者數量（百分比）
所有相關 TEAE	23 (51)	15 (33)
腹瀉	13 (29)	3 (7)
噁心	12 (27)	2 (4)
疲勞	3 (7)	1 (2)
嘔吐	2 (4)	1 (2)

*治療相關的TEAE均為1級或2級；無 ≥ 3級。

表 4. 按級別對治療期間出現的不良事件的總結（不分原因在 ≥ 2 名患者中發生或在 ≥ 1 名患者中發生的治療相關的；安全性群體； N = 60 ）

	任何原因導致的 TEAE	治療相關 TEAE*
	任何級別	1 級	2 級	3/4 級	任何級別	1 級	2 級	3/4 級
	患者數量（百分比）
任何 TEAE	48 (80)	43 (72)	30 (50)	8 (13) †	31 (52)	27 (45)	15 (25)	0 (0)
胃腸道
腹瀉	22 (37)	19 (32)	3 (5)	—	19 (32)	16 (27)	3 (5)	—
噁心	21 (35)	18 (30)	3 (5)	—	18 (30)	16 (27)	2 (3)	—
腹脹	6 (10)	6 (10)	—	—	4 (7)	4 (7)	—	—
消化不良	4 (7)	3 (5)	1 (2)	—	1 (2)	1 (2)	—	—
嘔吐	4 (7)	3 (5)	1 (2)	—	3 (5)	2 (3)	1 (2)	—
腹痛	3 (5)	1 (2)	2 (3)	—	2 (3)	—	2 (3)	—
牙齦出血	3 (5)	3 (5)	—	—	—	—	—	—
上腹部痛	3 (5)	2 (3)	1 (2)	—	2 (3)	1 (2)	1 (2)	—
腹部不適	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
排便急迫	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
上腹不適	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
頻繁排便	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
全身性障礙和投予部位病症
疲勞	12 (20)	10 (17)	2 (3)	—	6 (10)	5 (8)	1 (2)	—
外周腫脹	3 (5)	3 (5)	—	—	—	—	—	—
水腫	2 (3)	2 (3)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
乏力	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
肌肉骨骼及結締組織障礙
背痛	8 (13)	7 (12)	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
關節痛	5 (8)	3 (5)	2 (3)	—	—	—	—	—
肋軟骨炎	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
肌肉痙攣	2 (3)	2 (3)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
肌痛	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
感染和侵襲 ‡
鼻咽炎	3 (5)	2 (3)	1 (2)	—	—	—	—	—
上呼吸道感染	3 (5)	2 (3)	1 (2)	—	—	—	—	—
尿路感染	2 (3)	1 (2)	1 (2)	—	—	—	—	—
丹毒	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
神經系統障礙
頭痛	7 (12)	7 (12)	—	—	2 (3)	2 (3)	—	—
頭暈	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
靜坐不能	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
感覺減退	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
呼吸、胸部和縱隔障礙
咳嗽	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
呼吸困難	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
勞力性呼吸困難	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
鼻衄	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
鼻塞	2 (3)	1 (2)	1 (2)	—	—	—	—	—
皮膚及皮下組織障礙
瘀點	4 (7)	4 (7)	—	—	—	—	—	—
皮疹	3 (5)	1 (2)	2 (3)	—	1 (2)	1 (2)	—	—
脫髮	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
紫癜	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—	—	—
瘙癢	2 (3)	1 (2)	1 (2)	—	2 (3)	1 (2)	1 (2)	—
斑丘疹	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
血液及淋巴系統障礙
貧血	4 (7)	—	2 (3)	2 (3)	—	—	—	—
血小板減少症	2 (3)	—	—	2 (3)	—	—	—	—
代謝及營養障礙
低磷血症	2 (3)	—	2 (3)	—	—	—	—	—
食欲下降	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
低鉀血症	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
其他
挫傷	11 (18)	7 (12)	3 (5)	1 (2)	1 (2)	1 (2)	—	—
節肢動物叮咬	3 (5)	3 (5)	—	—	—	—	—	—
結膜出血	5 (8)	5 (8)	—	—	—	—	—	—
月經出血過多	2 (3)	1 (2)	1 (2)	—	—	—	—	—
異常做夢	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
排尿急	1 (2)	1 (2)	—	—	1 (2)	1 (2)	—	—
熱潮紅	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—
白細胞計數增加	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—	1 (2)	—

—表示零事件；TEAE，治療期間出現的不良事件。 *治療相關的TEAE均為1級或2級；無 ≥ 3級。 ^†八名患者經歷由於任何原因導致的且與利紮魯替尼治療無關的3/4級TEAE（單個患者可能發生多個），包括3級貧血（n = 2）；各有一名患者具有3級異常丙胺酸轉胺酶水準、挫傷、胃腸道出血、血腫、免疫性血小板減少症、骨髓纖維化或血小板減少症；並且各有一名患者具有4級伊文思症候群或血小板減少症。 ^‡表中未列出的與治療無關並且發生在單個患者中的其他感染和侵襲各自包括1級念珠菌感染、真菌皮膚感染和骨髓炎；以及2級感染性皮膚潰瘍和口腔皰疹。

七名患者經歷導致研究藥物停用的TEAE（4名（7%）患者患有胃腸道（GI）障礙、2名（4%）患有淋巴系統障礙，並且1名（2%）患有投予部位病症）。除了1名患者中的1級疲勞和2名患者中的2級GI障礙外，所有TEAE均與利紮魯替尼治療無關。所有導致研究藥物停用的TEAE的嚴重程度均為1級或2級，但各在1名患者中發生的3級GI出血、4級血小板減少症和4級伊文思症候群除外。四個導致研究藥物停用的TEAE被報告為嚴重不良事件（2級直腸出血、3級GI出血、4級血小板減少症和4級伊文思症候群）；它們均與利紮魯替尼治療無關。 功效：

對於這項24週的研究，所有60名患者的功效均是可評價的。在24名患者（40%；95% CI，28%-53%）中實現了主要終點（在不需要救援藥物的情況下，≥ 2次連續血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L，並且相對於基線增加 ≥ 20×10 ⁹/L）（ 表 5）。根據研究期間任何時間的劑量水準（患者可以在多於一個劑量水準下反應），9名患者中的1名（11%）以每天一次200 mg實現了主要終點，8名患者中的2名（25%）以每天一次400 mg實現了主要終點，12名患者中的4名（33%）以每天兩次300 mg實現了主要終點，並且52名患者中的20名（38%）以每天兩次400 mg實現了主要終點。在整個研究期間以每天兩次400 mg的劑量開始並維持利紮魯替尼的45名患者中，18名（40%）患者實現了主要血小板反應（ 表 5； 表 6按初始劑量的功效）。

表 5. 功效結局

	所有患者 （ N = 60 ）	以每天兩次 400 mg 開始（ n = 45 ）
主要終點 * ， n （ % ） [95% CI]	24 (40) [28, 53] †	18 (40) [26, 56]
次要功效終點
血小板計數 ≥ 50 × 10 9/L 的週的百分比，平均值（ SD ）
所有患者	29 (35)	28 (36)
符合主要終點的反應者 * ‡	n = 24 65 (25)	n = 18 67 (26)
最終 8 次血小板計數中 ≥ 4 次 ≥ 50 × 10 9/L 的患者的比例， n （ % ） [95% CI]
所有患者	17 (28) [17, 41]	14 (31) [18, 47]
符合主要終點的反應者 * ‡	n = 24 17 (71) [49, 87]	n = 18 14 (78) [52, 94]
治療 ＞ 4 週的患者從基線至第 1 天后血小板計數的平均值的平均變化（ SD ）， × 10 9/L
所有患者（治療 ＞ 4 週）	29 (40)	31 (43)
符合主要終點的反應者 * ‡	n = 24 58 (43)	n = 18 64 (48)
血小板計數 ≥ 50 × 10 9/L 的週數，中值（範圍）
所有患者	1 (0-26)	0 (0-24)
符合主要終點的反應者 * ‡	n = 24 16 (2-26)	n = 18 14 (3-24)
血小板計數 ≥ 30 × 10 9/L 的週數，中值（範圍）
所有患者	5 (0-32)	5 (0-24)
符合主要終點的反應者 * ‡	n = 24 21 (3-32)	n = 18 21 (7-24)
至第一次血小板計數 ≥ 50 × 10 9/L 的時間，中值天數（範圍）
所有患者	11.5 (7-142)	12.5 (8-142)
符合主要終點的反應者 * ‡	n = 24 10.5 (7-71)	n = 18 11.5 (8-71)

注：24週研究（以及在長期擴展之前）按利紮魯替尼的初始劑量水準的功效終點報告於 表 6中。 CI，信賴區間（基於威爾遜評分法）。信賴區間的寬度未針對多重態進行調整，且不應用於確定地推斷功效。 *血小板反應的主要終點定義為 ≥ 2次連續血小板計數（相隔至少5天）≥ 50 × 10 ⁹/L，並且相對於基線增加 ≥ 20 × 10 ⁹/L，且在最近一次升高的血小板計數之前4週內不需要救援藥物。 ^†包括在任何時間以每天一次200 mg（n = 1）、每天一次400 mg（n = 2）、每天兩次300 mg（n = 4）和每天兩次400 mg（n = 20）的利紮魯替尼劑量實現主要終點；同一患者中可以以不同的劑量達到主要終點。 ^‡反應患者的事後分析。

表 6. 按利紮魯替尼的初始劑量的功效結局

利紮魯替尼的初始劑量	每天一次 200 mg （ n = 9 ）	每天一次 400 mg （ n = 1 ）	每天兩次 300 mg （ n = 5 ）	每天兩次 400 mg （ n = 45 ）	所有患者 （ N = 60 ）
主要終點 * ， n （ % ） [95% CI]	4 (44) [14, 79]	0 (0) [0, 98]	2 (40) [5, 85]	18 (40) [26, 56]	24 (40) [28, 53]
次要功效終點
血小板計數 ≥ 50 × 10 9/L 的週的百分比，平均值（ SD ）	28 (29)	0 (NA)	40 (41)	28 (36)	29 (35)
最終 8 次血小板計數中 ≥ 4 次 ≥ 50 × 10 9/L 的患者的比例， n （ % ） [95% CI]	1 (11) [0.3, 48]	0 (0) [0, 98]	2 (40) [5, 85]	14 (31) [18, 47]	17 (28) [17, 41]
治療 ＞ 4 週的患者從基線至第 1 天后血小板計數的平均值的平均變化（ SD ）， × 10 9/L	n = 8 19 (24)	n = 1 -0.4 (NA)	n = 4 30 (27)	n = 41 31 (43)	n = 54 29 (40)
血小板計數 ≥ 50 × 10 9/L 的週數，中值（範圍）	2.5 (0-20)	0 (0-0)	5 (0-26)	0 (0-24)	1 (0-26)
血小板計數 ≥ 30 × 10 9/L 的週數，中值（範圍）	4 (0-28)	0 (0-0)	15 (0-32)	5 (0-24)	5 (0-32)
至第一次血小板計數 ≥ 50 × 10 9/L 的時間，中值天數（範圍）	8 (8-63)	—	8 (7-8)	12.5 (8-142)	11.5 (7-142)

CI，信賴區間（基於威爾遜評分法）；NA，不適用；NE，未評價。信賴區間的寬度未針對多重態進行調整，且不應用於確定地推斷功效。 *血小板反應的主要終點定義為 ≥ 2次連續血小板計數（相隔至少5天）≥ 50 × 10 ⁹/L，並且相對於基線增加 ≥ 20 × 10 ⁹/L，且在最近一次升高的血小板計數之前4週內不需要救援藥物。

總體而言，血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L的週的平均百分比為29%；事後分析顯示，符合主要終點的反應患者的所述週的平均百分比為65%。基於在最高評價劑量下觀察到的低級別和一致功效的安全性特徵，將利紮魯替尼的最小有效劑量確定為每天兩次400 mg。未測試超過每天兩次400 mg的遞增。最終8次血小板計數中 ≥ 4次 ≥ 50 × 10 ⁹/L的患者的比例總體為17名（28%），並且對於以每天兩次400 mg開始的患者為14名（31%）（ 表 5）。完成 ＞ 4週治療的患者從基線至第1天后血小板計數的平均值的平均變化對於所有患者為29 × 10 ⁹/L（SD，40 × 10 ⁹/L），並且對於以每天兩次400 mg開始的患者為31 × 10 ⁹/L（SD，43 × 10 ⁹/L）。在總體患者群體中，≥ 50 × 10 ⁹/L和 ≥ 30 × 10 ⁹/L的血小板計數分別維持中值1週和中值5週。當評價總體（n = 24）和那些以每天兩次400 mg開始的患者（n = 18）中符合主要功效血小板計數的反應患者時，這些相應組維持 ≥ 50 × 10 ⁹/L的血小板計數中值16週和14週，以及兩組維持 ≥ 30 × 10 ⁹/L的血小板計數中值21週（ 圖 4 和圖 5）。至第一次血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L的中值時間對於所有患者為11.5天，並且對於那些以每天兩次400 mg開始的患者為12.5天（ 圖 6- 圖 8、 表 5 、表 6）。

在患有慢性免疫性血小板減少症（持續時間 ＞ 12個月）和持續性免疫性血小板減少症（持續時間為3-12個月）、用 ≥ 4種先前免疫性血小板減少症療法深度預治療、接受過利紮魯替尼單一療法、伴隨免疫性血小板減少症療法或先前脾切除術的患者亞組中，主要血小板反應總體上是可比較的（ 圖 9）。

本臨床研究證明了利紮魯替尼的BTK抑制在壓制免疫性血小板減少症中免疫介導的血小板破壞方面是有效的，從而為靶向潛在免疫性血小板減少症病理學提供了新型機制。患者已經經歷免疫性血小板減少症持續6.3年的中值持續時間，使用中值為四種的獨特的先前療法。值得注意的是，資格是基於無法維持對先前/伴隨療法（包括脾切除術）的充分反應和對治療的持續需要。在所有劑量下，口服利紮魯替尼僅與低級別毒性相關，與健康志願者的早期臨床研究（Smith PF等人, 2017）和臨床前研究的計畫劑量（Langrish CL等人, 2021）一致。雖然隨訪時間有限，但是沒有證據表明感染、血栓形成事件、心率失常、肝臟毒性或出血增加通常與BTK抑制劑和/或TPO-RA相關（Aguilar C, 2018；Shatzel JJ等人, 2017；Ghanima W等人, 2018；von Hundelshausen P和Seiss W, 2021）。另外，沒有患者出現血小板計數 ＞ 400 × 10 ⁹/L。利紮魯替尼的安全性特徵與先前1期健康志願者結果一致（Smith PF等人, 2017）。

在40%的利紮魯替尼治療的患者中，利紮魯替尼導致了快速血小板反應和臨床上顯著的血小板反應（≥ 50 × 10 ⁹/L）。免疫性血小板減少症患者的重要治療因素是獲得快速改善和隨時間推移維持持久的反應。至第一次血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L的中值時間是快速的，為11.5天，所述血小板計數在反應者中在24週治療期中中值72%的週得以維持。重要的是，各基線亞組中血小板反應是一致的。

對於多次復發的免疫性血小板減少症患者，目前不存在標準治療建議。治療/研究比較因一系列時間點和血小板反應終點而進一步複雜化。針對持續 ≥ 3個月的免疫性血小板減少症的最新ASH治療指南推薦TPO-RA、利妥昔單抗或脾切除術（Neunert等人, 2019）。用於復發性免疫性血小板減少症的免疫調節劑包括脾酪胺酸激酶抑制劑福他替尼（Tavalisse (fostamatinib) prescribing information, 2020）和抗CD20抗體利妥昔單抗（Ghanima W等人, 2015；Deshayes S等人, 2019；Tjonnfjord E等人, 2020）。儘管脾切除術的持久緩解率高（約60%-70%的患者），但是由於潛在的手術併發症、感染/血栓栓塞事件的較高風險以及包囊微生物導致的膿毒症的終身風險增加，通常認為它不太有利（Cooper N和Ghanima W, 2019；Kojouri K等人, 2004）。治療選擇通常基於患者年齡/特徵、共病、疾病持續時間、出血頻率、治療可用性和患者偏好進行個體化（Neunert等人, 2019）。儘管在過去的15年中免疫性血小板減少症治療選擇取得了重大進展，但是有一部分患者仍是現有療法難治的，並且仍難以實現持久的緩解。由於此處的患者進行了深度預治療，並且許多患者被研究者視為治療選擇有限，因此利紮魯替尼的BTK抑制提供了一種通過靶向免疫介導的血小板破壞和血小板產生受損的新型治療方法。

本1-2期、劑量探索臨床研究確立了BTK抑制在免疫性血小板減少症治療中的作用。總體而言，口服利紮魯替尼在多達一半的接受多種先前療法後的免疫性血小板減少症患者中顯示快速且持久的臨床活性，並且具有低級別的安全性特徵。顯示利紮魯替尼每天兩次400 mg劑量是安全且有效的。 實例 2 ：一項研究口服 BTK 抑制劑利紮魯替尼在復發性 / 難治性免疫性血小板減少症的患者中的安全性、藥動學和臨床活性的適應性、開放標籤、劑量探索、 1/2 期研究（部分 B ）

所述開放標籤、1/2期研究的部分B繼續評價每天兩次400 mg利紮魯替尼在復發性ITP患者中的安全性和功效。在第一劑量前15天內間隔不小於7天的 ≥ 2次基線血小板計數 ＜ 30 x 10 ⁹/L的成人類患者（年齡為18-80歲）。要求符合條件的患者對IVIG/抗D或CS有不持續的過去反應（實現血小板計數 ≥ 50 x 10 ⁹/L），並且經歷 ≥ 1種其他非IVIG、非CS ITP療法失敗。允許與利紮魯替尼一起投予穩定劑量的伴隨CS/TPO-RA。主要終點是安全性和持久的血小板反應（定義為在沒有救援藥物的情況下，在利紮魯替尼的最後12週中的 ≥ 8週，血小板計數 ≥ 50 x 10 ⁹/L）。與部分A的結果一致，利紮魯替尼在復發性ITP患者中展示出快速、穩定且持久的血小板反應，且在部分B中具有有利的安全性特徵。

ITP出血量表（IBLS）評分（0無出血至2明顯出血）相對於基線的變化是評估9個解剖學部位（對於男性/絕經後女性為8個解剖學部位）的出血的次要終點。探索性健康相關生活品質（HRQOL）終點評價了EuroQol-5維5級（EQ-5D-5L）+ 視覺類比量表（EQ-VAS）和ITP患者評估問卷 ^TM（ITP-PAQ）評分（0最差至100最佳QOL）。總體而言，用利紮魯替尼治療的患者展現出在難以治療的復發性ITP患者中持久的血小板反應、高依從性和關於HRQOL量度的改善。沒有證據表明使用利紮魯替尼增加出血，且在皮膚部位處的評分有所改善。在利紮魯替尼之後，在多個單獨和總體HRQOL健康領域中觀察到HRQOL的臨床上有意義的改善。 實例 3 ：在患有免疫性血小板減少症的患者中對利紮魯替尼療法的反應的臨床預測因子： 1/2 期研究的探索性分析

在45名以每天兩次（BID）400 mg利紮魯替尼開始的患者中，選擇11個基線臨床變數和穩態時的藥動學（PK）暴露作為血小板反應的潛在預測因子（參見 實例 1）。血小板反應定義為 ≥ 2次連續血小板計數 ≥ 50 x 10 ⁹/L（相隔 ≥ 5天），並且相對於基線增加 ≥ 20 x 10 ⁹/L，且在最近一次升高的血小板計數之前4週期間不使用救援藥物，並且早期反應定義為截至第8天血小板計數 ≥ 50 × 10 ⁹/L。基於預期與血小板反應相關的臨床考量選擇臨床預測因子，並且通過單變數邏輯斯蒂回歸模型進行評價。對於連續變數，使用 t檢定來檢定差異，而對於分類變數，使用Fisher精確檢定。基於來自先前建立的群體PK模型的事後分析，估計穩態時的PK暴露。 結果

在以每天兩次400 mg利紮魯替尼開始的45名患者中，中值年齡為49歲（ 表 1）。患者具有6.1年的中值ITP持續時間、15 x 10 ⁹/L的中值血小板計數以及中值為四的先前ITP療法。24%的患者在開始治療之前已經接受了脾切除術。18名患者實現了主要血小板反應，其中14名為早期反應者（ 圖 11）。

基於單變數邏輯斯蒂回歸模型，對利紮魯替尼的反應的重要預測因子是ITP的較短持續時間（ P= .04）和沒有血小板生成素受體促效劑（TPO-RA； P= .03）或利妥昔單抗（ P= .02； 表 7）的先前使用。沒有先前利妥昔單抗療法也是早期反應者的重要預測因子（ P= .02； 表 7）。相反，使用TPO-RA或皮質類固醇的伴隨ITP藥物的使用與預測對利紮魯替尼治療的反應或早期反應無關。在通過平均差評估連續變數時，也注意到了類似結果。與其對應人相比，反應者具有顯著更短的ITP平均持續時間（ P＜ .01），以及更低的先前治療線的數量（ P= .01），早期反應者也是如此（二者的 P＜ .01； 圖 10）。在通過比較患者的比例評估的分類變數中，在沒有TPO-RA的先前使用（ P= .05）和缺乏先前利妥昔單抗療法（ P= .03）的情況下，觀察到與作為反應者與無反應者的顯著關聯。在使用與不使用先前TPO-RA的患者中，反應者占29%與64%，並且在那些使用與不使用先前利妥昔單抗的患者中，反應者占23%與57%。沒有先前利妥昔單抗也與對利紮魯替尼的早期反應顯著相關（ P= .02），其中這些患者中的48%是早期反應者，而接受先前利妥昔單抗的那些患者中的14%是早期反應者。PK暴露度量都不顯著影響對利紮魯替尼的反應。

表 7. 單獨邏輯斯蒂回歸模型結果

	比值比	95% CI	P 值
反應者（ n = 18 ）
基線血小板計數 （增加 1 × 10 9/L ）	1.037	0.967-1.112	.3084
ITP 的持續時間（增加 1 年）	0.915	0.842-0.994	.0365
ITP 診斷組（原發性 ITP ）	模型D.N.F.
先前治療線的數量 （增加 1 ）	0.863	0.740-1.006	.0597
先前治療	無先前脾切除術	2.105	0.475-9.338	.3273
無先前 TPO-RA	4.399	1.151-16.805	.0303
無先前皮質類固醇	模型D.N.F.
無先前利妥昔單抗	4.420	1.212-16.118	.0244
伴隨藥物	無伴隨TPO-RA	1.600	0.463-5.527	.4574
無伴隨CS	0.625	0.183-2.131	.4527
無伴隨利妥昔單抗	模型D.N.F.
早期反應者（ n = 14 ）
基線血小板計數 （增加 1 × 10 9/L ）	1.076	0.995-1.165	.0679
ITP 的持續時間（增加 1 年）	0.930	0.857-1.010	.0848
ITP 診斷組（原發性 ITP ）	模型D.N.F.
先前治療線的數量 （增加 1 ）	0.843	0.698-1.017	.0750
先前治療	無先前脾切除術	2.455	0.455-13.248	.2965
無先前TPO-RA	3.429	0.894-13.147	.0724
無先前皮質類固醇	模型D.N.F.
無先前利妥昔單抗	5.805	1.339-25.169	.0188
伴隨藥物	無伴隨TPO-RA	2.059	0.529-8.008	.2974
無伴隨CS	0.733	0.202-2.662	.6372
無伴隨利妥昔單抗	模型D.N.F.

P值 ＜ 0.05被認為是顯著的。

在深度預治療的ITP患者中，反應的最強預測因子顯現為ITP的短持續時間和沒有利妥昔單抗療法史，這表明治療上更幼稚的患者可能比接受先前ITP藥物的那些患者更有可能對利紮魯替尼療法產生反應。 實施例：本公開文本的非限制性實施例包括： 1.   一種用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）或利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA或利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵： a.   在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及 b.   對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。 2.   一種用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵： a.   在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數；以及 b.   對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。 3.   一種用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵： a.   在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數；以及 b.   對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。 4.   根據實施例1或2中任一項所述的方法，其中所述TPO-RA選自：重組血小板生成素（rTPO）、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。 5.   根據實施例1-2或4中任一項所述的方法，其中所述患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療。 6.   根據實施例1-5中任一項所述的方法，其中所述至少一個先前治療線，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。 7.   根據實施例1-6中任一項所述的方法，其中所述患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少一次血小板計數，其中所述基線血小板計數是在開始治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機進行的兩次血小板計數和在研究第一天進行的第三次計數的平均值。 8.   根據實施例1-7中任一項所述的方法，其中所述患者實現高於所述基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次血小板計數。 9.   根據實施例8所述的方法，其中所述患者實現高於所述基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。 10. 根據實施例8或9中任一項所述的方法，其中高於所述基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數相隔至少五天，例如至少七天。 11. 根據實施例1-10中任一項所述的方法，其中所述患者實現至少50,000/µL的血小板計數。 12. 根據實施例1-11中任一項所述的方法，其中所述患者實現至少50,000/µL的至少兩次血小板計數。 13. 根據實施例12所述的方法，其中所述患者實現至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。 14. 根據實施例12或13中任一項所述的方法，其中所述至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數相隔至少五天，例如至少七天。 15. 根據實施例1-14中任一項所述的方法，其中所述人類患者在開始治療的八天內實現至少50,000/µL的至少一次血小板計數。 16. 根據實施例11-15中任一項所述的方法，其中所述人類患者在最近的至少50,000/µL的血小板計數之前四週期間未接受救援藥物。 17. 根據實施例1-16中任一項所述的方法，其中所述人類患者已經患有ITP六年或少於六年。 18. 根據實施例1-17中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種先前ITP療法的歷史。 19. 根據實施例1-18中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少兩種先前ITP療法的歷史。 20. 根據實施例1-19中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少三種先前ITP療法的歷史。 21. 根據實施例1-20中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少四種先前ITP療法的歷史。 22. 根據實施例1-21中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少五種先前ITP療法的歷史。 23. 根據實施例1-22中任一項所述的方法，其中所述人類患者具有在所述治療期開始之前15天內並且間隔不小於7天的兩個時機在2,000/µL與33,000/µL之間的血小板計數。 24. 根據實施例1-23中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前進行了脾切除術。 25. 根據實施例2或4-24中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受利妥昔單抗的歷史。 26. 根據實施例3-25中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種TPO-RA的歷史。 27. 根據實施例26所述的方法，其中所述至少一種TPO-RA選自rTPO、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。 28. 根據實施例1-27中任一項所述的方法，其中所述患者具有對至少一個先前治療線的反應史，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。 29. 根據實施例1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受靜脈內免疫球蛋白（IVIG）的歷史。 30. 根據實施例1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受皮質類固醇的歷史。 31. 根據實施例1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受抗D免疫球蛋白療法的歷史。 32. 根據實施例1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種免疫抑制藥的歷史。 33. 根據實施例32所述的方法，其中所述至少一種免疫抑制藥選自福他替尼、黴酚酸酯（MMF）和環孢素。 34. 根據實施例28-33中任一項所述的方法，其中所述對先前ITP療法的反應包括≥ 50,000/μL的血小板計數。 35. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有原發性ITP。 36. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有繼發性ITP。 37. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者未患有慢性ITP。 38. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有持續性ITP。 39. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有慢性ITP。 40. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有復發性ITP。 41. 根據實施例1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有難治性ITP。 42. 根據實施例1-41中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少8天。 43. 根據實施例1-42中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少28天。 44. 根據實施例1-43中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少84天。 45. 根據實施例1-44中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少169天。 46. 根據實施例1-45中任一項所述的方法，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。 47. 根據實施例1-46中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。 48. 根據實施例1-46中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。 49. 根據實施例1-46中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體或前述異構體的醫藥上可接受的鹽的混合物。 50. 根據實施例1-45中任一項所述的方法，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈。 51. 根據實施例1-45或50中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體。 52. 根據實施例1-45或50中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體。 53. 根據實施例1-45或50中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體的混合物。 54. 根據實施例1-53中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物口服投予所述人類患者。 55. 根據實施例1-54中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物以至少一個片劑的形式投予所述人類患者。 56. 根據實施例1-55中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物與水一起投予。 57. 根據實施例1-56中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物與食物一起投予。 58. 根據實施例1-57中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物不與食物一起投予。 59. 根據實施例1-58中任一項所述的方法，其中所述人類患者已經患有ITP四年或少於四年。

除非上下文明確指示相反或其他含義，否則如果一個、多於一個或所有組成員存在於、用於或以其他方式關聯於給定產品或方法，則包括一組的至少一個成員之間的「或」或「和/或」的請求項或說明被視為滿意的。本公開文本包括如下實施例，在所述實施例中組中的恰好一個成員存在於、用於或以其他方式關聯於給出的產品或方法。本公開文本包括這樣的實施例，其中多於一個或所有組成員存在於、被用於或以其他方式關聯於給定產品或過程。

在給出範圍時，端點被包括在內。此外，除非根據上下文和本領域普通技術人員的理解另有指示或有其他明確含義，否則在本公開文本的不同實施例中表示為範圍的值可以假定所述範圍內的任何具體值或子範圍，精確至所述範圍的下限單位的十分之一（除非上下文明確指示其他含義）。

為了清楚和理解的目的，已經通過說明和示例的方式對前述公開文本進行了一些詳細的描述。因此，應當理解，以上描述旨在是說明性的而非限制性的。因此，本公開文本的範圍不應參考以上描述來確定，而是應參考以下所附申請專利範圍以及這些請求項所述的等同物的全部範圍來確定。

無

圖 1示出了以每個劑量開始利紮魯替尼的患者的數量、完成主要研究的患者的數量和進入長期擴展的患者的數量。

圖 2示出了利紮魯替尼的患者內劑量遞增水準的總結。

圖 3示出了完成24週利紮魯替尼的患者（n = 34）在基線（週期1，第1天）和第24週/研究結束時的IBLS出血量表評分。如由ITP國際工作組定義和標準化的，出血症狀按出血部位分組，並且基於從最低（0）至最高（3-4；致命性出血為5級）的級別評分。在基線或第24週/EOS時，未發生3、4或5級出血事件；因此，未示出這些級別的條形。

圖 4示出了以所有劑量（包括每天兩次400 mg）開始利紮魯替尼的患者（N = 60）隨時間推移的中值血小板計數，按反應者和無反應者分開。

圖 5示出了以每天兩次400 mg開始利紮魯替尼的患者（n = 45）隨時間推移的中值血小板計數，按反應者和無反應者分開。

圖 6示出了以所有劑量（包括每天兩次400 mg）開始利紮魯替尼的患者（N = 60）隨時間推移的中值血小板計數。

圖 7示出了以每天兩次400 mg開始利紮魯替尼的患者（n = 45）隨時間推移的中值血小板計數。

圖 8示出了隨時間推移的利紮魯替尼劑量和血小板反應。

圖 9示出了在每個亞組中如下患者的百分比：實現 ≥ 2次連續血小板計數（相隔至少5天）≥ 50,000/µL，並且相對於基線增加 ≥ 20,000/µL，且在最近一次升高的血小板計數之前4週內不需要救援藥物。

圖 10示出了無反應者與反應者（上圖）和非早期反應者與早期反應者（下圖）的結局的連續變數的總結。

圖 11示出了以每個劑量開始利紮魯替尼的患者的數量、實現主要血小板反應的患者的數量和作為利紮魯替尼的早期反應者的患者的數量。

無。

Claims (59)

1. 一種用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）或利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA或利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵： a. 在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機計數 ＜ 33,000/µL的血小板計數；以及 b. 對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。
2. 一種用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用血小板生成素受體促效劑（TPO-RA）的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用TPO-RA的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵： a. 在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數；以及 b. 對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。
3. 一種用於治療有需要的人類患者中的免疫性血小板減少症（ITP）的方法，所述人類患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療，所述方法包括在治療期內向未接受過用利妥昔單抗的先前治療的所述人類患者每天兩次投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物，其中所述有需要的人類患者具有選自以下的至少一種特徵： a. 在開始研究治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機 ＜ 33,000/μL的血小板計數；以及 b. 對至少一個先前治療線的反應史（兩次或更多次血小板計數 ≥ 50,000/µL，且增加 ≥ 20,000/µL）。
4. 如請求項1或2所述的方法，其中所述TPO-RA選自：重組血小板生成素（rTPO）、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。
5. 如請求項1-2或4中任一項所述的方法，其中所述患者未接受過用利妥昔單抗的先前治療。
6. 如請求項1-5中任一項所述的方法，其中所述至少一個先前治療線，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。
7. 如請求項1-6中任一項所述的方法，其中所述患者實現高於基線血小板計數至少20,000/µL的至少一次血小板計數，其中所述基線血小板計數是在開始治療之前15天內間隔不小於7天的兩個時機進行的兩次血小板計數和在研究第一天進行的第三次計數的平均值。
8. 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中所述患者實現高於所述基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次血小板計數。
9. 如請求項8所述的方法，其中所述患者實現高於所述基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數。
10. 如請求項8或9中任一項所述的方法，其中高於所述基線血小板計數至少20,000/µL的至少兩次連續血小板計數相隔至少五天，例如至少七天。
11. 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中所述患者實現至少50,000/µL的血小板計數。
12. 如請求項1-11中任一項所述的方法，其中所述患者實現至少50,000/µL的至少兩次血小板計數。
13. 如請求項12所述的方法，其中所述患者實現至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數。
14. 如請求項12或13所述的方法，其中所述至少50,000/µL的至少兩次連續血小板計數相隔至少五天，例如至少七天。
15. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中所述人類患者在開始治療的八天內實現至少50,000/µL的至少一次血小板計數。
16. 如請求項11-15中任一項所述的方法，其中所述人類患者在最近的至少50,000/µL的血小板計數之前四週期間未接受救援藥物。
17. 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中所述人類患者已經患有ITP六年或少於六年。
18. 如請求項1-17中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種先前ITP療法的歷史。
19. 如請求項1-18中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少兩種先前ITP療法的歷史。
20. 如請求項1-19中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少三種先前ITP療法的歷史。
21. 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少四種先前ITP療法的歷史。
22. 如請求項1-21中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少五種先前ITP療法的歷史。
23. 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中所述人類患者具有在所述治療期開始之前15天內且間隔不小於7天的兩個時機在2,000/µL與33,000/µL之間的血小板計數。
24. 如請求項1-23中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前進行了脾切除術。
25. 如請求項2或4-24中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受利妥昔單抗的歷史。
26. 如請求項3-25中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種TPO-RA的歷史。
27. 如請求項26所述的方法，其中所述至少一種TPO-RA選自rTPO、羅米司亭、艾曲波帕和阿伐曲泊帕。
28. 如請求項1-27中任一項所述的方法，其中所述患者具有對至少一個先前治療線的反應史，其中至少一種先前療法選自脾切除術、靜脈內免疫球蛋白（IVIG）、皮質類固醇、抗D免疫球蛋白療法和免疫抑制藥。
29. 如請求項1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受靜脈內免疫球蛋白（IVIG）的歷史。
30. 如請求項1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受皮質類固醇的歷史。
31. 如請求項1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受抗D免疫球蛋白療法的歷史。
32. 如請求項1-28中任一項所述的方法，其中所述人類患者在所述治療期開始之前具有接受至少一種免疫抑制藥的歷史。
33. 如請求項32所述的方法，其中所述至少一種免疫抑制藥選自福他替尼、黴酚酸酯（MMF）和環孢素。
34. 如請求項28-33中任一項所述的方法，其中所述對先前ITP療法的反應包括 ≥ 50,000/μL的血小板計數。
35. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有原發性ITP。
36. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有繼發性ITP。
37. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者未患有慢性ITP。
38. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有持續性ITP。
39. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有慢性ITP。
40. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有復發性ITP。
41. 如請求項1-34中任一項所述的方法，其中所述人類患者患有難治性ITP。
42. 如請求項1-41中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少8天。
43. 如請求項1-42中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少28天。
44. 如請求項1-43中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少84天。
45. 如請求項1-44中任一項所述的方法，其中所述治療期是至少169天。
46. 如請求項1-45中任一項所述的方法，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。
47. 如請求項1-46中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。
48. 如請求項1-46中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體及其醫藥上可接受的鹽的至少一種化合物。
49. 如請求項1-46中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體或前述異構體的醫藥上可接受的鹽的混合物。
50. 如請求項1-45中任一項所述的方法，所述方法包括向所述人類患者每天兩次投予400 mg的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈。
51. 如請求項1-45或50中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體。
52. 如請求項1-45或50中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物是(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(Z)異構體。
53. 如請求項1-45或50中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物由以下組成：(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)異構體的混合物。
54. 如請求項1-53中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物口服投予所述人類患者。
55. 如請求項1-54中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物以至少一個片劑的形式投予所述人類患者。
56. 如請求項1-55中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物與水一起投予。
57. 如請求項1-56中任一項所述的方法，其中將所述至少一種化合物與食物一起投予。
58. 如請求項1-57中任一項所述的方法，其中所述至少一種化合物不與食物一起投予。
59. 如請求項1-58中任一項所述的方法，其中所述人類患者已經患有ITP四年或少於四年。 [1]根據中心實驗室使用的設備和方法，血小板計數的誤差界限可以是例如 ± 3,000/μL。因此，33,000/μL的血小板計數將被認為方案偏差，但是可能不會自動取消患者參加研究的資格。