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TW202430175A - 用於多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

用於多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑 Download PDF

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TW202430175A
TW202430175A TW112138423A TW112138423A TW202430175A TW 202430175 A TW202430175 A TW 202430175A TW 112138423 A TW112138423 A TW 112138423A TW 112138423 A TW112138423 A TW 112138423A TW 202430175 A TW202430175 A TW 202430175A
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TW112138423A
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黛博拉 杜科維奇
莎娜 賽義德
堤摩西 透納
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美商健臻公司
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Abstract

本公開文本涉及用於治療患有復發型多發性硬化症的受試者的治療性酪胺酸激酶抑制劑、特別是布魯頓酪胺酸激酶（「BTK」）抑制劑的領域。

Description

用於多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑
本公開文本涉及用於治療復發型多發性硬化症（RMS）的治療性酪胺酸激酶抑制劑、特別是布魯頓酪胺酸激酶（「BTK」）抑制劑的領域。
多發性硬化症（MS）是一種神經系統疾病，在世界範圍內影響超過100萬人。它是青年人和中年人神經系統殘疾的最常見病因，並且對受試者和他們的家庭有重大的身體、心理、社會和經濟影響。MS涉及免疫介導的過程，其中身體免疫系統的異常反應針對中樞神經系統（CNS）。在該疾病過程中，在神經細胞的髓鞘中出現硬化，即病變或瘢痕，從而破壞電信號的傳遞。硬化隨時間而累積，並且導致MS患者經歷使人虛弱的症狀。MS患者通常經歷以下四種臨床病程之一，每種病程可能是輕度的、中度的或重度的：臨床孤立症候群、復發緩解型、繼發進展型和原發進展型。約85%的MS患者患有復發緩解型形式的所述疾病，其中他們經歷定義明確的復發（也稱為突發（flare-up）或加重），所述復發是神經功能的急性惡化的發作，然後是不存在疾病進展的部分或完全恢復時間段（緩解）。在本公開文本的範圍內，「復發型多發性硬化症」、「復發型MS」或「RMS」可以包括臨床孤立症候群（「CIS」）、復發緩解型多發性硬化症（「RRMS」）和復發型繼發進展型多發性硬化症（「R-SPMS」）。參見例如，Lublin等人, Defining the clinical course of multiple sclerosis; 2013修訂版, Neurology2014;83:278-286。
免疫調節藥物已經成為MS療法的主要依靠。最新臨床研究的結果已經證實了靶向B淋巴細胞的藥劑、尤其是B細胞清除劑像奧瑞珠單抗（抗CD20）的功效（Hauser等人, N Engl J Med.2017;376(3):221-34）。靶向B細胞表示違反基於動物模型的流行的信條，該信條顯示來自調節T細胞活性的治療益處以及B細胞作為當前MS藥物開發的中心的位置（Lehmann-Horn K等人, Int J Mol Sci.2017;18(10):2048）。駐留在CNS中的免疫細胞的重要性也是眾所週知的，並且需要在MS發病機制中加以考慮（Hemmer B等人, Nat Clin Pract Neurol.2006;2(4):201-11）。
儘管有這些最近的進展，但對於以阻止患有復發型多發性硬化症（RMS）和進展型形式的疾病（原發進展型多發性硬化症（「PPMS」）和非復發型繼發進展型多發性硬化症（「NR-SPMS」））的人的長期殘疾和神經變性為目標的靶向CNS中的神經炎症的療法仍有顯著未滿足的需求（Stys PK等人, Nat Rev Neurosci.2012;13(7):507-14）。即使是最近的高效疾病改善療法也主要作用於外周的適應性免疫，僅具有不多的或暫時的能力來阻止神經炎性和神經變性過程並防止疾病進展，如最近對MS的進展型形式的研究也證明了這一點（Montalban X等人, N Engl J Med. 2017;376(3):209-20；Kappos L等人, Lancet2018;391(10127):1263-73）。
除了調節適應性免疫的細胞元件的現有策略之外，有越來越多的證據表明，由髓樣細胞譜系（骨髓源性單核細胞/巨噬細胞和駐留CNS的小膠質細胞）介導的先天免疫對儘管已批准的疾病改善療法在預防急性復發方面有效但仍持續存在的MS的許多神經變性方面負責（Hemmer B等人, Lancet Neurol.2015;14(4):406-19；Rahmanzadeh R等人, Rev Neurosci. 2018年6月8日）。針對先天免疫的免疫調節有潛力限制目前已批准的療法仍未解決的「冒煙型神經炎症（smoldering neuroinflammation）」和疾病進展的其他表現。
布魯頓酪胺酸激酶（BTK）途徑對B淋巴細胞和包括CNS小神經膠質細胞的髓樣細胞中的信號傳導至關重要。這些細胞類型中的每一種都與多發性硬化症（MS）的病理生理學有關。此外，由於BTK信號傳導對於B細胞成熟為分泌抗體的漿細胞至關重要，因此BTK抑制可以調節細胞和體液免疫。因此，BTK信號傳導的抑制劑表示靶向免疫系統的兩個方面的雙重機制。
因此，在與當前可用療法相比時，既能抑制導致神經炎症的抗原誘導的B細胞啟動，又能調節腦和脊髓中與神經炎症相關的適應不良性小膠質細胞之抑制BTK化合物治療RMS能夠具有更優越的效果。
在停止一些MS疾病改善治療後，神經系統症狀和腦部病變的復發顯示了疾病活動的反彈效應。例如，在治療後自身反應性淋巴細胞從淋巴結排出是所提出的鞘胺醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑的疾病活動反彈效應的潛在機制。（Barry B等人 Neurol Ther2019;8(2):241-50；González-Suarez I等人 Brain Behav2017;7:e00671）。因此，需要在中斷治療後在患有RMS的患者中不引起疾病活動反彈效應的新治療。
已經在進行中的托萊布替尼（tolebrutinib）3期試驗中鑒定出藥物誘導的肝損傷。報告的事件發生在開始托萊布替尼投予後第2個月至第3個月之間，並且肝酶的升高在托萊布替尼中止後似乎是可逆的。因此，需要減輕肝損傷的風險並為RMS患者提供安全治療。
因此，提供了以下實施例。在一些實施例中，提供了一種降低有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中多發性硬化症（MS）復發的發病率的方法，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後所述受試者中MS復發的發病率等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前1年期間所述受試者中MS復發的發病率。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少4週。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少6週。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少21週。
在一些實施例中，提供了一種減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量的方法，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前4週期間在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變或者新的或擴大的T2高信號病變的基線。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於2。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於1。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於3。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達6週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於1。
在一些實施例中，提供了一種減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中釓（Gd）增強T1高信號病變的總數的方法，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的基線數量。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於4。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於2。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的自基線起釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。
在一些實施例中，所述BTK抑制劑的劑量是每日60 mg。
在一些實施例中，通過MRI評估所述病變。
在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少16週。
在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少24週。
在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少48週。
在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少72週。
在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少96週。
在一些實施例中，提供了一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水準或升高的鐵蛋白水準，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水準或升高的鐵蛋白水準時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
在一些實施例中，提供了一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水準或升高的鐵蛋白水準。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 在患者的血液或血清中進行鐵況測試；(b) 檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水準；以及 (c) 向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水準、轉鐵蛋白飽和度水準和總鐵結合力（TIBC）中的任何一種或多種，並且其中所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水準，(iii) 在男性患者中 ≤ 50%或在女性患者中 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水準，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準；以及 (b)     向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度，並且女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準；以及 (b) 向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準是 ≤ 500 μg/L。在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 在患者中進行肝功能測試；(b) 檢測到所述患者中合適的肝功能；以及 (c) 向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述肝功能測試測量患者血液中以下的水準中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白，並且其中具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：ALT ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水準 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除非通過非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋）以及總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN（除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致）。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑；(b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準；(c) 檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水準；(d) 停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水準；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑；(b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準；(c) 在至少兩週的時間段期間檢測到 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水準；(d) 停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水準；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑；(b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準；(c) 檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準；(d) 測量患者中總膽紅素和國際標準化比率（INR）中的一種或多種；(e) 檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種；(f) 停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 (g) 監測所述患者中的ALT水準；以及 (h) 在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑；(b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準；(c) 檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準；(d) 如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性粒細胞增多 ＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；並且任選地 (e) 監測所述患者中的ALT水準；以及 (f) 在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，至少每月確定步驟 (b) 中的ALT水準。
在一些實施例中，至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水準。
在一些實施例中，每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水準。
在一些實施例中，提供了一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者，其中所述患者沒有正在接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
在一些實施例中，提供了一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：(a) 建議所述患者在治療期間限制酒精攝取量；以及 (b) 向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者是女性，並且建議將酒精攝取量限制在14克/天或更少，或者所述患者是男性，並且建議將酒精攝取量限制在28克/天或更少。
在另一個實施例中，所述BTK抑制劑的劑量是約5 mg至約60 mg。在另一個實施例中，所述劑量是5 mg。在另一個實施例中，所述劑量是15 mg。在另一個實施例中，所述劑量是30 mg。在另一個實施例中，所述劑量是60 mg。在另一個實施例中，將所述BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。在一些實施例中，RMS選自臨床孤立症候群（CIS）、復發緩解型多發性硬化症（RRMS）和復發型繼發進展型多發性硬化症（R-SPMS）。在另一個實施例中，所述受試者是人。
在一些實施例中，所述劑量是每日一次。在一些實施例中，將所述劑量與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，將15 mg劑量與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，將30 mg劑量與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，將60 mg劑量與食物一起每日投予一次。
相關申請的交叉引用
本申請要求2022年10月11日提交的美國臨時申請號63/415,027和2022年12月20日提交的美國臨時申請號63/433,873的優先權，將所述臨時申請出於任何目的通過引用以其整體併入本文。
現在將詳細參考某些實施例，其實例在附圖中說明。雖然本公開文本提供了說明性的實施例，但是應該理解，它們並不旨在將本發明限制於那些實施例。相反，本發明旨在覆蓋可以包括在由所附申請專利範圍定義的本公開文本內的所有替代方案、修改和等同物。
本文使用的章節標題僅用於組織目的並且不應被解釋為以任何方式限制所期望的主題。在通過引用併入的任何文獻與本說明書中定義的任何術語矛盾的情況下，以本說明書為准。雖然結合各實施例描述了本發明教導內容，但是並不旨在本教導內容限於這些實施例。相反，如本領域技術人員將理解的，本教導內容涵蓋各種替代方案、修改和等同物。 I. 定義
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義：
如本文所用，「BTK抑制劑」、「BTK抑制劑化合物」、「托萊布替尼」和「化合物」是指具有以下結構的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮： ， 其也被稱為4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮，其具有以下結構： ， 和/或其醫藥上可接受的鹽。
「醫藥上可接受的載劑」或「醫藥上可接受的賦形劑」意指可用於製備通常是安全、無毒並且既不是生物學上也不是其他方面所不希望的醫藥組合物的載劑或賦形劑，並且包括對於獸用以及人藥物用途可接受的載劑或賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中使用的「醫藥上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和多於一種這樣的賦形劑。
疾病的「治療（Treating）」或「治療（treatment）」包括： (1)   預防疾病，例如使可能已暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示出疾病症狀的哺乳動物不發生疾病的臨床症狀； (2)   抑制疾病，例如阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展；或者 (3)   緩解疾病，例如引起疾病或其臨床症狀的消退。
「任選的」或「任選地」意指隨後描述的事件或情形可以發生但不一定發生，並且所述描述包括事件或情形發生的情況和它沒有發生的情況。
「治療有效量」意指BTK抑制劑化合物在投予於哺乳動物用於治療疾病時，足以影響對所述疾病的這種治療的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重程度和待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
「停止（ceasing）」或「停止（cessation）」在關於投予活性藥物成分（API）使用時意指暫時地或永久地不再向受試者投予API。
在詳細描述本發明教導內容之前，應理解本公開文本不限於具體的組合物或方法步驟，因為這些可以變化。
應當注意，除非上下文另外清楚地指明，否則如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一個/一種（a）」、「一個/一種（an）」和「所述」包括複數指示物。因此，例如，提及「一種綴合物」包括多種綴合物，並且提及「一個細胞」包括多個細胞，等等。
數值範圍包括限定範圍的數字。考慮到有效數字和與測量相關的誤差，應將測量值和可測量值理解為近似值。另外，使用「包含（comprise、comprises、comprising）」、「含有（contain、contains、containing）」、「包括（include、includes和including）」並非旨在是限制性的。應理解，前述的發明內容和具體實施方式都僅是示例性和解釋性的，並不是對本教導內容的限制。
除非在上述說明書中特別指出，否則本說明書中列舉「包含」各種組分的實施例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「基本上由所列舉的組分組成」；本說明書中列舉「由各種組分組成」的實施例也被設想為「包含所列舉的組分」或「基本上由所列舉的組分組成」；並且本說明書中列舉「基本上由各種組分組成」的實施例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「包含所列舉的組分」（這種可互換性不適用於在申請專利範圍中使用這些術語）。
如本文所用的術語「或其組合（or a combination thereof）」和「或其組合（or combinations thereof）」是指所述術語之前列出的術語的任何和所有排列和組合。例如，「A、B、C或其組合」旨在包括以下中的至少一項：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，並且如果順序在特定上下文中是重要的，則還有BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此例子，明確包括的是含有一項（item或term）或多項的重複的組合，如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟練技術人員應理解，除非另外從上下文中是明顯的，否則典型地對任何組合中的項（item或term）的數量沒有限制。
除非上下文另有要求，否則「或」在包含性意義上使用，即等同於「和/或」。 II. 投予 BTK 抑制劑化合物
在一些實施例中，投予BTK抑制劑化合物（(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮）以治療有需要的受試者的復發型多發性硬化症（RMS）。在一些實施例中，BTK抑制劑化合物是(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，投予治療有效量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，投予5至60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。
所述BTK抑制劑化合物可以根據例如美國專利號9,688,676 B2（特別是第62列第8行至第65列第32行，以及第67列第28行至第69列的內容，該專利通過引用併入本文）中描述的方法和方案來製備。
提供(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的化合物的以下製備，以使本領域技術人員能夠製備BTK抑制劑化合物。合成途徑不應被視為限制本公開文本的範圍，而僅僅是說明和代表本公開文本。
(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的示例性合成： 。 向100 mL圓底燒瓶中放置(R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（150 mg，0.37 mmol，1.00當量）、DCM-CH 3OH（6 mL）、TEA（113 mg，1.12 mmol，3.00當量）。隨後逐滴添加丙-2-烯醯氯（40.1 mg，0.44 mmol，1.20當量），並在0ºC下攪拌5 min。將所得溶液在0ºC下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物施加到具有二氯甲烷/甲醇（30 : 1）的矽膠柱上。將粗產物（100 mg）通過製備型HPLC用以下條件（柱，XBridge Prep C 18OBD柱，5 µm，19*150 mm；移動相，水（含0.05% TFA）和ACN（在8 min內25.0% ACN一直到45.0%））純化。獲得呈白色固體的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的54.5 mg產物。LC-MS m/z: 465.2 (M+1)。 III. 治療方法
本文提供了降低有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中多發性硬化症（MS）復發的發病率的方法，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後所述受試者中MS復發的發病率等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前1年期間所述受試者中MS復發的發病率。本文還提供了減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量的方法，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前4週期間在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變或者新的或擴大的T2高信號病變的基線。本文還提供了減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中釓（Gd）增強T1高信號病變的總數的方法，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的基線數量。在一些實施例中，所述BTK抑制劑的劑量是約5至約60 mg。在一些實施例中，所述受試者是哺乳動物。在一些實施例中，所述哺乳動物是人。在一些實施例中，在治療之前所述受試者具有RMS的一種或多種症狀，並且治療減輕或消除所述一種或多種症狀。在一些實施例中，所述受試者患有由RMS引起的神經性疼痛、肌肉骨骼疼痛或痙攣。
在一些實施例中，患有RMS的受試者在過去一年內有至少一次記錄的復發，和/或在過去兩年內有大於兩個記錄的復發，和/或在過去六個月和篩選之前的MRI掃描有多於一個的活性Gd增強腦病變。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、至少12週、至少13週、至少14週、至少15週、至少16週、至少17週、至少18週、至少19週、至少20週或至少21週。
在一些實施例中，投予約5-10 mg、10-15 mg、15-20 mg、20-25 mg、25-30 mg、30-35 mg、35-40 mg、40-45 mg、45-50 mg、50-55 mg或55-60 mg的劑量。在一些實施例中，所述劑量是5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg。在一些實施例中，劑量是5 mg。在一些實施例中，劑量是15 mg。在一些實施例中，所述劑量是30 mg。在一些實施例中，劑量是60 mg。
在一些實施例中，每日投予所述劑量。每日劑量可以作為單一劑量遞送或者分為多個部分。例如，在一些實施例中，所述劑量是一天（例如，約每24小時）投予一次。在一些實施例中，每日投予兩次所述劑量。在一些實施例中，將所述劑量細分為兩個部分以每天（例如，約每12小時）投予兩次。在一些實施例中，將所述劑量細分為三個部分以每天（例如，約每8小時）投予三次。在一些實施例中，將所述劑量細分為四個部分以每天（例如，約每6小時）投予四次。
在一些實施例中，將所述劑量口服投予。在一些實施例中，將所述劑量以片劑形式投予。在一些實施例中，將所述劑量以丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製品、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組合物的形式投予。
在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑化合物持續至少約12、16、24、48、72或96週的時間段。在一些實施例中，向所述受試者投予所述BTK抑制劑化合物持續至少約12週的時間段。在一些實施例中，所述劑量是每日一次。
在一些實施例中，所述劑量與食物一起投予。在一些實施例中，將所述劑量與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，5 mg、15 mg、30 mg或60 mg的劑量與食物一起投予。在一些實施例中，5 mg、15 mg、30 mg或60 mg的劑量與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，將60 mg的劑量與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，將所述劑量以口服溶液或片劑投予。在一些實施例中，將所述劑量以口服溶液或片劑與食物一起投予。在一些實施例中，將所述劑量以口服溶液或片劑每日投予一次。在一些實施例中，將所述劑量以口服溶液或片劑與食物一起每日投予一次。在一些實施例中，將60 mg的劑量以口服溶液或片劑投予。在一些實施例中，將60 mg的劑量以口服溶液或片劑與食物一起投予。在一些實施例中，將60 mg的劑量以口服溶液或片劑每日投予一次。在一些實施例中，將60 mg的劑量以口服溶液或片劑與食物一起每日投予一次。
在一些實施例中，投予所述BTK抑制劑減少新的活動性腦病變。在一些實施例中，投予所述BTK抑制劑減少新的活動性的釓（Gd）增強T1高信號病變。在一些實施例中，投予所述BTK抑制劑減少新的或擴大的T2病變。
在一些實施例中，投予所述BTK抑制劑減少如通過MRI測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量。在一些實施例中，新的Gd增強T1高信號病變的數量小於1。在一些實施例中，新的Gd增強T1高信號病變的數量等於或小於0.77、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。在一些實施例中，在12週的BTK抑制劑治療後，沒有新的Gd增強T1高信號病變形成。
在一些實施例中，投予所述BTK抑制劑減少如通過MRI測量的新的或擴大的T2病變的數量。在一些實施例中，新的或擴大的T2病變的數量等於或小於2。在一些實施例中，新的或擴大的T2病變的數量等於或小於1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。在一些實施例中，在12週的BTK抑制劑治療後，沒有新的或擴大的T2病變形成。
在一些實施例中，在12週的BTK抑制劑治療後，投予所述BTK抑制劑減少Gd增強T1高信號病變的總數。
在一些實施例中，所述劑量為60 mg，並且在12週的BTK抑制劑治療後，形成一個或零個新的Gd增強T1高信號病變。在一些實施例中，在12週的BTK抑制劑治療後，形成零個新的Gd增強T1高信號病變。在一些實施例中，新的或擴大的T2病變的數量等於或小於2。在一些實施例中，新的或擴大的T2病變的數量等於或小於2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。
在一些實施例中，在12週的BTK抑制劑治療後，投予所述BTK抑制劑減少Gd增強T1高信號病變的總數。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於2或者等於或小於1。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量為零。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於1。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量為零。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於2。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數為零。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於3、等於或小於2、等於或小於1、或者為零。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達6週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於3、等於或小於2、等於或小於1、或者為零。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於3。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於2。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於1。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數為零。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於4。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於2。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的自基線起釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。
在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於4。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於3。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於2。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。在一些實施例中，在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週、20週、19週、18週、17週、16週、15週、14週、13週、12週、11週、10週、9週、8週、7週、6週、5週或4週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數為零。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在降低有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中多發性硬化症（MS）復發的發病率的方法中使用，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後所述受試者中MS復發的發病率等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前1年期間所述受試者中MS復發的發病率。在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量的方法中使用，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於在投予BTK抑制劑之前4週期間在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變或者新的或擴大的T2高信號病變的基線。在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數的方法中使用，所述方法包括以下步驟：a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及b) 停止投予所述BTK抑制劑，其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的基線數量。
在一些實施例中，將所述BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。在一些實施例中，所述方法包括投予BTK抑制劑化合物和至少一種另外的治療劑。所述另外的治療劑可以與BTK抑制劑化合物並行或依序投予。
投予頻率的確定可以由本領域技術人員（如主治醫生）基於對以下因素的考量來進行：所治療的病症、所治療受試者的年齡、所治療病症的嚴重程度、所治療受試者的一般健康狀態等。在一些實施例中，BTK抑制劑化合物是以用於RMS治療的治療有效量投予。治療有效量通常取決於所治療受試者的體重、其身體或健康狀況、要治療的病症的廣泛性、或所治療受試者的年齡、藥物配製方法和/或投予方法（例如，投予時間和投予途徑）。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約5至約60 mg劑量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，投予所述抑制劑減少新的活動性腦病變的數量。在一些實施例中，所述病變是Gd增強T1高信號病變。在一些實施例中，所述病變的數量通過磁共振成像（MRI）檢測。
在一些實施例中，提供了一種治療RMS的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約5-10 mg、10-15 mg、15-20 mg、20-25 mg、25-30 mg、30-35 mg、35-40 mg、40-45 mg、45-50 mg、50-55 mg或55-60 mg劑量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供了一種治療RMS的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約5 mg劑量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供了一種治療RMS的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約15 mg劑量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供了一種治療RMS的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約30 mg劑量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供了一種治療RMS的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約60 mg劑量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑和/或其醫藥上可接受的鹽。 IV. 減輕肝損傷風險的治療方法
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：使用患者的血液或血清進行鐵況測試，並且如果患者具有合適的鐵況，則向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水準、轉鐵蛋白飽和度水準和總鐵結合力（TIBC）中的任何一種或多種。在一些實施例中，合適的鐵況包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水準，(iii) 在男性患者中 ≤ 50%或在女性患者中 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水準，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：在患者的血液或血清中進行鐵況測試，檢測在正常範圍內的鐵況測試的水準，以及向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水準、轉鐵蛋白飽和度水準和總鐵結合力（TIBC）中的任何一種或多種。在一些實施例中，鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水準，(iii) 在男性患者中 ≤ 50%或在女性患者中 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水準，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：在患者的血液或血清中進行鐵況測試，檢測到在正常範圍內的鐵況測試的水準，以及向所述患者投予治療上可接受的量的化合物。在一些實施例中，鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水準、轉鐵蛋白飽和度水準和總鐵結合力（TIBC）中的任何一種或多種。在一些實施例中，鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水準，(iii) 在男性患者中 ≤ 50%或在女性患者中 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水準，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：確定患者的血液或血清中的轉鐵蛋白飽和度水準，並且如果轉鐵蛋白飽和度水準是合適的，則向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，男性患者血液或血清中合適的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度。在一些實施例中，女性患者血液或血清中合適的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準，以及向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度。在一些實施例中，女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準，並且向所述患者投予治療有效量的化合物。在一些實施例中，男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度。在一些實施例中，女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：確定患者血液或血清中的鐵蛋白水準，並且如果鐵蛋白水準是合適的，則向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，患者血液或血清中合適的鐵蛋白水準是 ≤ 500 μg/L。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準，並且向所述患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準是 ≤ 500 μg/L。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準；以及向所述患者投予治療上可接受量的化合物。在一些實施例中，患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準是 ≤ 500 μg/L。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，並且如果患者具有合適的肝功能，則向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，肝功能測試測量患者血液中以下的水準中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白。在一些實施例中，具有合適肝功能的患者具有ALT水準 ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水準 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，檢測合適的肝功能，以及向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，肝功能測試測量患者血液中以下的水準中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白。在一些實施例中，具有合適肝功能的患者具有ALT水準 ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水準 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，檢測合適的肝功能，以及向患者投予治療上可接受量的化合物。在一些實施例中，肝功能測試測量患者血液中以下的水準中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白。在一些實施例中，具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）的ALT水準、AST水準 ≤ 1.5 x ULN、和鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除非通過非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋）以及總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN（除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致）。
在一些實施例中，至少約每6個月、至少約每5個月、至少約每4個月、至少約每3個月、至少約每2個月或至少約每月進行肝功能測試。在一些實施例中，至少約每12週、至少約每11週、至少約每10週、至少約每9週、至少約每8週、至少約每7週、至少約每6週、至少約每5週、至少約每4週、至少約每3週、至少約每2週或至少約每週進行肝功能測試。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 e)     監測所述患者中的ALT水準；以及 f)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 e)     監測所述患者中的ALT水準；以及 f)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     在至少兩週的時間段期間檢測到 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 e)     監測所述患者中的ALT水準；以及 f)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     在至少兩週的時間段期間檢測到 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 e)     監測所述患者中的ALT水準；以及 f)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     測量患者中總膽紅素和國際標準化比率（INR）中的一種或多種； e)     檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； f)     停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 g)     監測所述患者中的ALT水準；以及 h)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     測量患者中總膽紅素和國際標準化比率（INR）中的一種或多種； e)     檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； f)     停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 g)     監測所述患者中的ALT水準；以及 h)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性粒細胞增多 ＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；並且任選地 e)     監測所述患者中的ALT水準；以及 f)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)     向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)     測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； c)     檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； d)     如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性粒細胞增多 ＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；並且任選地 e)     監測所述患者中的ALT水準；以及 f)     在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
在一些實施例中，至少約每6個月、至少約每5個月、至少約每4個月、至少約每3個月、至少約每2個月或至少約每月測量患者中的ALT水準。在一些實施例中，至少約每12週、至少約每11週、至少約每10週、至少約每9週、至少約每8週、至少約每7週、至少約每6週、至少約每5週、至少約每4週、至少約每3週、至少約每2週或至少約每週測量患者中的ALT水準。
在一些實施例中，在停止投予化合物後，約每2至3天、約每3天、約每2天或約每天監測患者中的ALT水準。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者未接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。在一些實施例中，強效CYP3A誘導劑選自利福平、卡馬西平、苯巴比妥、聖約翰草提取物、阿伐麥布（avasimibe）、魯瑪卡托、利福噴丁、利福布汀和苯妥英。在一些實施例中，所述中度CYP3A誘導劑選自司馬西特、阿那匹韋、貝拉布韋、達卡他韋、苯巴那酯、萘夫西林、雷西納德、莫達非尼、波生坦、特羅司他乙酯、硫利達嗪、惡拉戈利和利福布汀。在一些實施例中，強效CYP2C8抑制劑選自吉非羅齊和氯吡格雷。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）中使用，所述方法包括向患者投予治療上可接受量的化合物，其中所述患者不接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。在一些實施例中，強效CYP3A誘導劑選自利福平、卡馬西平、苯巴比妥、聖約翰草提取物、阿伐麥布、魯瑪卡托、利福噴丁、利福布汀和苯妥英。在一些實施例中，所述中度CYP3A誘導劑選自司馬西特、阿那匹韋、貝拉布韋、達卡他韋、苯巴那酯、萘夫西林、雷西納德、莫達非尼、波生坦、特羅司他乙酯、硫利達嗪、惡拉戈利和利福布汀。在一些實施例中，強效CYP2C8抑制劑選自吉非羅齊和氯吡格雷。
在一些實施例中，提供了一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟：建議患者在治療期間限制酒精攝取量，並且向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，患者是女性，並且建議將酒精攝取量限制為每天1個酒精攝取單位酒精攝取單位或更少。在一些實施例中，1個酒精攝取單位為大約14克酒精（例如，350 mL啤酒、140 mL葡萄酒或40 mL白酒）。在一些實施例中，患者是男性，並且建議將酒精攝取量限制為每天2個酒精攝取單位或更少。在一些實施例中，2為大約28克酒精。
在一些實施例中，本公開文本提供了包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑（化合物），所述BTK抑制劑（化合物）用於在治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：建議患者在治療期間限制酒精攝取量，並且向患者投予治療上可接受量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，患者是女性，並且建議將酒精攝取量限制為每天1個酒精攝取單位或更少。在一些實施例中，1個酒精攝取單位為大約14克酒精（例如，350 mL啤酒、140 mL葡萄酒或40 mL白酒）。在一些實施例中，患者是男性，並且建議將酒精攝取量限制為每天2個酒精攝取單位或更少。在一些實施例中，2個酒精攝取單位為大約28克酒精。
配製品的選擇取決於各種因素，如藥物投予方式（例如，對於口服投予，優選片劑、丸劑或膠囊形式的配製品）和藥品的生物利用度。最近，基於生物利用度可以通過增加表面積（即，減小細微性）來增加的原理，已經開發了特別用於顯示出較差生物利用度的藥物的藥物配製品。例如，美國專利號4,107,288描述了藥物配製品，其顆粒的大學在10至1,000 nm範圍內，其中活性材料負載在大分子的交聯基質上。美國專利號5,145,684描述了藥物配製品的生產，其中在表面改性劑的存在下，將藥品粉碎成納米顆粒（平均細微性為400 nm），然後分散在液體介質中，以得到表現出非常高生物利用度的藥物配製品。在胃pH下分解的藥物的生物利用度可以通過以十二指腸內釋放藥物的配製品投予此類藥物來增加。
組合物通常由BTK抑制劑化合物和/或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的賦形劑（如粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、抗粘附劑、助流劑、親水或疏水聚合物、阻滯劑、穩定劑（stabilizing agent）或穩定劑（stabilizer）、崩解劑或超級崩解劑、抗氧化劑、消泡劑、填充劑、調味劑、顏料、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、增塑劑或甜味劑或其混合物）的組合構成，所述賦形劑有助於將BTK抑制劑化合物和/其醫藥上可接受的鹽加工為可以製藥使用的製劑。任何熟知的技術和賦形劑都可以如本領域所理解的和合適的方式使用，參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第二十一版, (Pharmaceutical Press, 2005)；Liberman, H. A., Lachman, L.和Schwartz, J.B.編輯, Pharmaceutical Dosage Forms, 1-2卷 Taylor & Francis 1990；以及R.I. Mahato, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第二版 (Taylor & Francis, 2012)。
在某些實施例中，配製品可以包括一種或多種pH調節劑或緩衝劑，例如，酸，如乙酸、硼酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、磷酸和鹽酸；鹼，如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基胺基甲烷；以及緩衝液，如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨等。用作鹼的此類緩衝液可以具有除了鈉之外的其他反離子，例如鉀、鎂、鈣、銨或其他反離子。以使組合物的pH維持在可接受範圍內所需的量包括此類酸、鹼和緩衝液。
在某些實施例中，配製品還可以以使組合物的重量滲透壓摩爾濃度達到可接受的範圍所需的量包括一種或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種消泡劑，以減少加工過程中可能導致水性分散體凝結、成品膜中出現氣泡或通常損害加工的起泡沫。示例性消泡劑包括矽乳劑或脫水山梨醇倍半油酸酯。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種抗氧化劑，如非硫醇抗氧化劑，例如丁羥甲苯（BHT）、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其衍生物和生育酚或其衍生物。在某些實施例中，抗氧化劑在需要時增強化學穩定性。也可以添加其他試劑如檸檬酸或檸檬酸鹽或EDTA來減緩氧化。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質，如硼酸苯汞（merfen）和硫柳汞；穩定的二氧化氯；以及四級銨化合物，如苯紮氯銨、十六烷基三甲基溴化銨和氯化十六烷基吡啶鎓。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種粘合劑。粘合劑賦予粘性，並且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、甲基纖維素（例如，Methocel ®）、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如，Klucel ®）、乙基纖維素（例如，Ethocel ®）和微晶纖維素（例如，Avicel ®）；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預糊化澱粉；黃蓍膠；糊精；糖，如蔗糖（例如，Dipac ®）、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇（例如，Xylitab ®）和乳糖；天然或合成樹膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠、isapol樹皮的樹膠粘液；聚乙烯吡咯啶酮（例如，Polyvidone ®CL、Kollidon ®CL、Polyplasdone ®XL-10）；落葉松阿拉伯半乳聚糖；Veegum ®；聚乙二醇；聚環氧乙烷；蠟；海藻酸鈉等。
在某些實施例中，配製品還可以包括分散劑和/或粘度調節劑。分散劑和/或粘度調節劑包括通過液體介質或制粒方法或共混方法控制藥物的擴散和均勻性的材料。在一些實施例中，這些試劑也有助於包衣或溶蝕基質的有效性。示例性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween ®60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮（PVP；商業上稱為Plasdone ®）、以及基於碳水化合物的分散劑（如例如羥丙基纖維素（例如，HPC、H--PC-SL和HPC-L）、羥丙基甲基纖維素（例如，HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯（HPMCAS）、非結晶纖維素）、聚環氧乙烷、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇（PVA）、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物（S630）、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物（也稱為泰洛沙泊）、泊洛沙姆（例如，Pluronic F68 ®、F88 ®和F10 ®8，其是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物）、和泊洛沙胺（例如，Tetronic 908 ®，也稱為Poloxamine 908 ®，其是由環氧丙烷和環氧乙烷到乙二胺的順序加成得到的四官能嵌段共聚物（BASF Corporation，新澤西州帕西帕尼））、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物（S-630）、聚乙二醇（例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至5400的分子量）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、樹膠（如例如，黃芪膠和阿拉伯樹膠）、瓜爾膠、黃原膠（xanthan）（包括黃原膠（xanthan gum））、糖、纖維素（如例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉）、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸鹽、殼聚糖及其組合。增塑劑如纖維素或三乙基纖維素也可以用作分散劑。特別可用於脂質體分散體和自乳化分散體的分散劑是二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。通常，在粉末填充的明膠膠囊配製品中使用約10%至約70%的粘合劑水準。無論是直接壓片、濕法制粒、輥壓還是使用其他賦形劑（如填充劑，其本身可以作為適度的粘合劑），片劑配製品中的粘合劑使用水準各不相同。本領域熟練的配方師可以確定配製品的粘合劑水準，但是片劑配製品中高達90%、更典型地高達70%的粘合劑使用水準是常見的。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種稀釋劑，所述稀釋劑是指用於在遞送之前稀釋目的化合物的化學化合物。稀釋劑也可以用於穩定化合物，因為它們可以提供更穩定的環境。溶解於緩衝溶液（其也可以提供pH控制或維持）中的鹽在本文領域中用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中，稀釋劑增加組合物的體積以有助於壓縮或產生足夠的均勻共混物體積用於膠囊填充。此類化合物包括例如例如乳糖；澱粉；甘露糖醇；山梨糖醇；右旋糖；微晶纖維素，如Avicel ®；磷酸氫鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉；可壓縮糖，如Di-Pac ®（Amstar）；羥丙基甲基纖維素；乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯；基於蔗糖的稀釋劑；糖果糖；一水合硫酸二氫鈣；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；穀物水解固形物；直鏈澱粉；粉狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；甘露糖醇；氯化鈉；肌醇；膨潤土等。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種崩解劑，所述崩解劑包括劑型與胃腸液接觸時的溶解和分散兩者。崩解劑（disintegration agent）或崩解劑（disintegrant）有助於物質的分解或崩解。崩解劑的例子包括澱粉，例如，天然澱粉（如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉）、預糊化澱粉（如National 1551）或澱粉羥乙酸鈉（如Promogel ®或Explotab ®）；纖維素，如木製品、甲基結晶纖維素（例如，Avicel ®、Avicel ®PH101、Avicel ®PH 102、Avicel ®PH105、Elceme ®P100、Emcocel ®、Vivacel ®和Solka-Floc ®）、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素（如交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol ®）、交聯羧甲基纖維素或交聯交聯羧甲基纖維素）；交聯澱粉（如澱粉羥乙酸鈉）；交聯聚合物，如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，如海藻酸或海藻酸的鹽如海藻酸鈉；粘土，如Veegum ®HV（矽酸鎂鋁）；樹膠，如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐膠、果膠或黃蓍膠；澱粉羥乙酸鈉；膨潤土；天然海綿；表面活性劑；樹脂，如陽離子交換樹脂；柑橘渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉的組合等。
在某些實施例中，所述配製品還可以包括溶蝕促進劑。溶蝕促進劑包括控制胃腸液中特定材料的溶蝕的材料。溶蝕促進劑通常是本領域普通技術人員已知的。示例性溶蝕促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽和胺基酸。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種填充劑，所述填充劑包括諸如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇等化合物。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種調味劑和/或甜味劑，例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀（acesulfame K）、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亞奶油漿果、黑醋栗、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘賓治、柑橘奶油、棉花糖（cotton candy）、可可、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、甜蜜素、甜蜜素、右旋糖、桉樹、丁香酚、果糖、果汁賓治、姜、甘草酸鹽、甘草（glycyrrhiza/licorice）糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、益壽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨、麥芽酚、甘露糖醇、楓樹、棉花糖（marshmallow）、薄荷醇、薄荷奶油（mint cream）、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、薄荷（peppermint）、薄荷奶油（peppermint cream）、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、留蘭香、留蘭香奶油、草莓、草莓奶油、甜葉菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀（acesulfame potassium）、甘露糖醇、索馬甜（talin）、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇異果甜蛋白（thaumatin）、水果錦囊（tutti frutti）、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些調味成分的任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷（mint）、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷（mint）、薄荷醇-桉樹、橙-奶油、香草-薄荷（mint）及其混合物。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種潤滑劑和助流劑，所述潤滑劑和助流劑是防止、減少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂富馬酸鈉、烴（如礦物油）、或氫化植物油（如氫化大豆油）、高級脂肪酸及其鹼金屬和鹼土金屬鹽（如鋁、鈣、鎂、鋅）、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇（例如，PEG4000）或甲氧基聚乙二醇（如Carbowax ®） 、油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉、膠體二氧化矽（如Syloid ®、Cab-O-Sil ®）、澱粉（如玉米澱粉）、矽油、表面活性劑等。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種增塑劑，所述增塑劑是用於軟化腸溶或延遲釋放包衣以使其不易碎的化合物。合適的增塑劑包括例如聚乙二醇（如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800）、硬脂酸、丙二醇、油酸、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙基纖維素和三醋精。在一些實施例中，增塑劑也可以起分散劑或濕潤劑的作用。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種增溶劑，所述增溶劑包括諸如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精（例如Captisol ®）、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200--600、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚等化合物。在一個實施例中，增溶劑是維生素E TPGS和/或Captisol ®或ß-羥丙基環糊精。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種助懸劑，所述助懸劑包括諸如聚乙烯吡咯啶酮（例如，聚乙烯吡咯啶酮K112、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30）、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物（S630）、聚乙二醇（例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400的分子量）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥甲基纖維素硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹膠（如例如，黃芪膠和阿拉伯樹膠）、瓜爾膠、黃原膠（xanthan）（包括黃原膠（xanthan gum））、糖、纖維素（如例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素）、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單油酸酯、聚維酮等化合物。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑包括諸如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 20、60或80、三醋精、維生素E TPGS、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物（例如，Pluronic ®（BASF））等化合物。一些其他表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油（例如，聚氧乙烯（60）氫化蓖麻油）以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚（例如，辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40）。在一些實施例中，可以包括表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種粘度增強劑，所述粘度增強劑包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。
在某些實施例中，配製品還可以包括一種或多種濕潤劑，所述濕潤劑包括諸如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽等化合物。
本文公開的藥物製劑可以通過以下方式來獲得：將一種或多種固體賦形劑（如載劑、粘合劑、填充劑、助懸劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透促進劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種組合）與一種或多種本文所述的化合物混合，任選地研磨所得混合物，並且在添加合適的賦形劑（如果需要）後加工顆粒劑混合物以獲得片劑。
本文公開的藥物製劑還包括由明膠製成的膠囊以及由明膠和增塑劑（如甘油或山梨糖醇）製成的軟密封膠囊。膠囊也可以由聚合物（如羥丙甲纖維素）製成。膠囊可以含有活性成分與填充劑（如乳糖）、粘合劑（如澱粉）和/或潤滑劑（如滑石或硬脂酸鎂）以及任選的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體（如脂肪油、液體石蠟、脂質、增溶劑或液體聚乙二醇）中。此外，可以添加穩定劑。用於口服投予的所有配製品的劑量均應當適用於這種投予。
這些配製品可以通過常規藥理學技術製造。常規藥理學技術包括例如以下方法中的一種或組合：(1) 乾混，(2) 直接壓片，(3) 碾磨，(4) 乾法或非水制粒，(5) 濕法制粒，(6) 熔融，或 (7) 擠出。參見例如，Lachman等人, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第3版 (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔融制粒、制粒、流化床噴霧乾燥或包衣（例如，wurster包衣）、切向包衣、頂部噴霧、製片、擠出、擠出/滾圓等。
應當理解，在本文所述的固體劑型中使用的賦形劑之間有相當大的重疊。因此，以上列出的添加劑應當被認為僅僅是示例性的而非限制性的可以包括在本文所述的固體劑型中的賦形劑類型。這種賦形劑的類型和量可以由本領域技術人員根據所希望的具體特性容易地確定。
在一些實施例中，本文所述的固體劑型是腸溶包衣口服劑型，即作為如本文所述的醫藥組合物的口服劑型，其利用腸溶包衣來影響化合物在胃腸道的腸中的釋放。「腸溶包衣」藥物和/或片劑是指用在胃中保持完整但一旦到達腸（在一個實施例中為小腸）就溶解並釋放藥物的物質包衣的藥物和/或片劑。如本文所用，「腸溶包衣」是作為劑型或作為顆粒包裹治療活性劑核心的材料，如一種或多種聚合物材料。典型地，在治療活性劑從劑型中釋放之前，大量或全部腸溶包衣材料被溶解，從而實現治療活性劑核心或顆粒在小腸和/或大腸中的延遲溶解。討論了腸溶包衣，例如Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第二十一版, (Pharmaceutical Press, 2005；和P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, 第3章, CRC Press, 1991。用於將腸溶包衣應用於醫藥組合物的方法是本領域熟知的，並且包括例如美國專利公開號2006/0045822。
腸溶包衣劑型可以是壓縮或模制或擠出的片劑（包衣或未包衣），其含有BTK抑制劑化合物和/或其醫藥上可接受的鹽和/或其他賦形劑的顆粒劑、粉末、糰粒、珠或顆粒，它們本身是包衣或未包衣的，條件是至少所述片劑或BTK抑制劑化合物是包衣的。腸溶包衣口服劑型還可以是膠囊（包衣或未包衣），其含有BTK抑制劑化合物和/或其醫藥上可接受的鹽和/或其他賦形劑的糰粒、珠或顆粒劑，它們本身是包衣或未包衣的，條件是它們中的至少一種是包衣的。最初用作腸溶包衣的包衣的一些例子是蜂蠟和單硬脂酸甘油酯；蜂蠟、蟲膠和纖維素；和鯨蠟醇、乳香和蟲膠以及蟲膠和硬脂酸（美國專利號2,809,918）；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素（美國專利號3,835,221）。最近，所使用的包衣是聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物（Eudragit L30D）。（F. W. Goodhart等人, Pharm. Tech., 第64-71頁, 1984年4月）；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物（Eudragit S），或含有金屬硬脂酸鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物（Mehta等人的美國專利號4,728,512和4,794,001）；乙酸纖維素琥珀酸酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。
在本文所述的方法和組合物中，表現出pH依賴性溶解度曲線的任何陰離子聚合物均可以用作腸溶包衣，以實現向腸的遞送。在一個實施例中，遞送可以是到小腸。在另一個實施例中，遞送可以是到十二指腸。在一些實施例中，本文所述的聚合物是陰離子羧酸聚合物。在其他實施例中，聚合物及其相容混合物以及它們的一些特性包括但不限於：
蟲膠：也稱為純化紫膠，它是從昆蟲的樹脂分泌物獲得的精製產品。這種包衣在pH ＞ 7的介質中溶解；
丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物的性能（主要是它們在生物流體中的溶解度）可以根據取代的程度和類型而變化。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列L、S和RS（由Rohm Pharma製造，並且稱為Evonik ®）可溶解在有機溶劑、水性分散體或乾粉中。Eudragit系列RL、NE和RS在胃腸道中不溶，但是可滲透，並且主要用於結腸靶向。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶且在腸中溶解，並且可以被選擇和配製成在大於5.5或低至大於5或高至大於7的pH值下溶解；
纖維素衍生物：合適的纖維素衍生物的例子是：乙基纖維素；纖維素的偏乙酸酯與鄰苯二甲酸酐的反應混合物。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP）在pH ＞ 6時溶解。Aquateric（FMC）是水基系統，並且是噴霧乾燥的CAP假膠乳，其顆粒＜ 1 µm。Aquateric中的其他組分可以包括pluronic、Tween和乙醯化單甘油酯。其他合適的纖維素衍生物包括乙酸纖維素偏苯三酸酯（Eastman）；甲基纖維素（Pharmacoat、Methocel）；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）；羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCS）；和乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS，例如AQOAT（Shin Etsu））。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級是合適的。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，合適等級的乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯包括但不限於在pH 5下溶解的AS-LG（LF）、在pH 5.5下溶解的AS-MG（MF）和在更高pH下溶解的AS-HG（HF）。這些聚合物作為顆粒劑或作為水性分散體的細粉提供；
聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（ PVAP ）：PVAP在pH ＞ 5時溶解，並且它對水蒸氣和胃液的滲透性差得多。關於上述聚合物及其pH依賴性溶解度的詳細描述可見於Karl Thoma和Karoline Bechtold教授的標題為「腸溶包衣的硬明膠膠囊（Enteric coated hard gelatin capsules）」的文章，網址為http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf。在一些實施例中，包衣可以並且通常確實含有增塑劑和可能的其他包衣賦形劑，如著色劑、滑石和/或硬脂酸鎂，這些是本領域熟知的。合適的增塑劑包括檸檬酸三乙酯（Citroflex 2）、三醋精（三乙酸甘油酯）、乙醯檸檬酸三乙酯（Citroflec A2）、Carbowax 400（聚乙二醇400）、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。具體地，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有按重量計10%-25%的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。採用常規的包衣技術（如流化床或Wurster包衣機、或者噴霧包衣或鍋包衣）來施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型保持完整，直至到達腸道中所希望的局部遞送部位。
除了增塑劑之外，著色劑、表面活性劑、防粘劑、消泡劑、潤滑劑（例如，巴西棕櫚蠟或PEG）和其他添加劑可以添加到包衣中，以溶解或分散包衣材料，並且改善包衣性能和包衣產品。
為了加速腸溶包衣的溶解，可以應用腸溶聚合物的半厚雙層包衣（例如，Eudragit L30 D-55），並且在10%檸檬酸的存在下，內腸溶包衣可以具有高達pH 6.0的緩衝液，隨後是最後一層標準Eudragit L 30 D-55。Liu和Basit應用兩層腸溶包衣（每層的厚度為典型腸溶包衣的一半），與所應用的作為單層的無緩衝的類似包衣系統相比，能夠加速腸溶包衣的溶解（Liu, F.和Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242-245）。
腸溶包衣的完整性可以通過例如微丸內藥物的降解來測量。如USP中所述，可以首先在胃液中並且分別在腸液中在溶解測試中對腸溶包衣劑型或小丸進行測試，以確定其功能。
含有所公開化合物的腸溶包衣片劑和膠囊配製品可以通過本領域熟知的方法製成。例如，含有本文公開的化合物的片劑可以使用側通氣包衣鍋（Freund Hi-Coater）用含有Eudragit ®、二乙基鄰苯二甲酸酯、異丙醇、滑石和水的包衣溶液進行腸溶包衣。
可替代地，包含可以摻入片劑或膠囊中的腸溶包衣小丸的多單位劑型可以如下製備。
核心材料：單獨腸溶包衣分層小丸的核心材料可以根據不同的原理構成。任選地與鹼性物質或緩衝液混合的用活性劑（即，BTK抑制劑化合物和/或其醫藥上可接受的鹽）分層的種子可以用作進一步加工的核心材料。要用活性劑分層的種子可以是單獨或以混合物形式包含不同氧化物、纖維素、有機聚合物和其他材料的水不溶性種子，或者是單獨或以混合物形式包含不同無機鹽、糖、蔗糖小丸（non-pareil）和其他材料的水溶性種子。此外，種子可以包含呈晶體、團塊、壓塊等形式的活性劑。種子的大小對於本公開文本無關緊要，但是可以在大約0.1和2 mm之間變化。用活性劑分層的種子是通過粉末或溶液/懸浮液分層使用例如造粒或噴塗分層設備來產生。
在將種子分層之前，可以將活性劑與其他組分混合。此類組分可以是單獨或呈混合物形式的粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他組分或醫藥上可接受的成分。粘合劑是例如聚合物如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮（PVP），或糖，澱粉或具有內聚特性的其他醫藥上可接受的物質。合適的表面活性劑可見於下組：醫藥上可接受的非離子或離子表面活性劑，如例如月桂基硫酸鈉。
可替代地，可以將任選地與合適成分混合的活性劑配製成核心材料。所述核心材料可以利用常規加工設備通過擠出/滾圓、成球或壓縮來生產。所配製核心材料的大小在大約0.1與4 mm之間，以及例如在0.1與2 mm之間。所製造的核心材料可以用包含活性劑的另外的成分進一步分層，和/或可以用於進一步加工。
將活性劑與藥物成分混合，以獲得優選的處理和加工特性以及最終製劑中活性劑的合適濃度。可以使用諸如填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其他醫藥上可接受的添加劑等藥物成分。
可替代地，前述核心材料可以通過使用噴霧乾燥或噴霧凝結技術來製備。
一個或多個腸溶包衣層：在將所述一個或多個腸溶包衣層以單個小丸的形式施加到核心材料上之前，可以任選地用一個或多個包含藥物賦形劑的分離層覆蓋小丸，所述藥物賦形劑任選地包括鹼性化合物，如pH緩衝化合物。這個/這些分離層將核心材料與作為一個或多個腸溶包衣層的外層分離。保護活性劑核心材料的這個/這些分離層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。
可以在合適的設備（如包衣鍋、包衣制粒機）中或在使用水或有機溶劑用於包衣過程的流化床儀器中，任選地通過包衣或分層程序將一個和/或多個分離層施加到核心材料。作為替代方案，可以通過使用粉末包衣技術，將所述一個或多個分離層施加到核心材料。用於分離層的材料是單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，例如像糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸溶包衣聚合物的水溶性鹽等。添加劑（如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗粘著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑）也可以包括在所述一個或多個分離層中。
當任選的分離層被施加到核心材料時，它可以構成可變的厚度。所述一個或多個分離層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。分離層可以用作擴散障壁，並且可以用作pH緩衝區。任選施加的所述一個或多個分離層對於本公開文本的實施例不是至關重要的。然而，所述一個或多個分離層可以改善活性物質的化學穩定性和/或新型多單位片劑劑型的物理特性。
可替代地，分離層可以通過施加在核心材料上的腸溶包衣聚合物層與核心材料中的鹼性反應化合物之間的反應原位形成。因此，所形成的分離層包含在所述一種或多種腸溶包衣層聚合物與處於形成鹽的位置中的鹼性反應化合物之間形成的水溶性鹽。
通過使用合適的包衣技術，將一個或多個腸溶包衣層施加到核心材料上或覆蓋有一個或多個分離層的核心材料上。腸溶包衣層材料可以分散或溶解在水中或合適的有機溶劑中。作為腸溶包衣層聚合物，可以單獨或組合使用以下的一種或多種，例如，甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或者一種或多種其他合適的腸溶包衣聚合物的溶液或分散體。
腸溶包衣層含有醫藥上可接受的增塑劑，以獲得所希望的機械特性，如腸溶包衣層的柔韌性和硬度。此類增塑劑是例如但不限於三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。
關於所選擇的一種或多種腸溶包衣層聚合物、所選擇的一種或多種增塑劑和所述一種或多種聚合物的施加量，針對每種腸溶包衣層配方優化增塑劑的量，以這樣的方式調節機械特性，即所述一個或多個腸溶包衣層的柔韌性和硬度，例如以維氏硬度為例，使得如果需要片劑，則在將小丸壓縮成片劑的過程中，覆蓋有一個或多個腸溶包衣層的小丸的耐酸性不會顯著降低。按所述一種或多種腸溶包衣層聚合物的重量計，增塑劑的量通常高於5%，如15%-50%，並且進一步如20%-50%。添加劑（如分散劑、著色劑、著色劑聚合物例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘著劑和消泡劑）也可以包括在所述一個或多個腸溶包衣層中。可以添加其他化合物來增加膜厚度並減少酸性胃液向酸敏感材料中的擴散。所施加的腸溶包衣的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。
外包衣層：覆蓋有一個或多個腸溶包衣層的小丸可以任選地進一步覆蓋有一個或多個外包衣層。所述一個或多個外包衣層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。可以在合適的設備（如包衣鍋、包衣制粒機）中或在使用水或有機溶劑用於包衣或分層過程的流化床儀器中，通過包衣或分層程序將所述一個和/或多個外包衣層施加到腸溶包衣分層小丸。用於外包衣層的材料選自單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，如例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。添加劑（如增塑劑、著色劑、著色劑、填充劑、抗粘著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑）也可以包括在所述一個或多個外包衣層中。外包衣層可以進一步防止腸溶包衣分層小丸的潛在結塊，它還可以保護腸溶包衣層在壓制過程期間不破裂，並且增強製片過程。所施加的一個或多個外包衣層的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。外包衣層也可以用作片劑膜包衣層。
軟明膠膠囊的腸溶包衣可以含有乳劑、油、微乳劑、自乳化體系、脂質、甘油三酯、聚乙二醇、表面活性劑、其他增溶劑等及其組合，以溶解活性劑。軟明膠膠囊的柔韌性由殘留的水和增塑劑維持。此外，對於明膠膠囊，明膠可以溶解在水中，使得噴霧必須以具有相對較低相對濕度的速率完成，如可以在流化床或Wurster中完成。此外，乾燥應當在不去除殘留水或增塑劑從而導致膠囊殼破裂的情況下完成。針對軟明膠膠囊腸溶包衣進行優化的可商購獲得的共混物，如Instamodel EPD（腸溶聚合物分散體），可購自Ideal Cures, Pvt. Ltd.（印度孟買）。在實驗室規模上，可以通過以下方式製備腸溶包衣膠囊：a) 在最低可能溫度下在溫和加熱的腸溶包衣材料和增塑劑的燒瓶中旋轉膠囊或將膠囊浸入溫和加熱的腸溶包衣材料和增塑劑的溶液中，或在b) 實驗室規模的噴霧器/流化床中，然後乾燥。
對於含水活性劑，可能尤其希望將藥物摻入乳劑的水相中。這種「油包水」乳劑為藥物提供了合適的生物物理環境，並且可以提供油-水介面，其可以保護藥物免受可能降解藥物的pH或酶的不利影響。另外，此類油包水配製品可以提供脂質層，其可以有利地與身體細胞中的脂質相互作用，並且可以增加配製品在細胞膜上的分配。這種分配可以增加此類配製品中的藥物在迴圈中的吸收，因此可以增加藥物的生物利用度。
在一些實施例中，油包水乳劑含有由中鏈或長鏈羧酸或其酯或醇、表面活性劑（surfactant或surface-active agent）構成的油相，以及主要含有水和活性劑的水相。
中鏈和長鏈羧酸是範圍為C 8至C 22的那些羧酸，具有多達三個不飽和鍵（也有支化）。飽和直鏈酸的例子是正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、羊油酸、羊脂酸、羊蠟酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、褐煤酸和蜂花酸。不飽和單烯直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是油酸、鱈油酸和芥子酸。不飽和（多烯）直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是亞油酸、蓖麻油酸、亞麻酸、花生四烯酸和二十二烷酸。有用的支鏈酸包括例如二乙醯酒石酸。不飽和烯鏈也可以被羥基化或乙氧基化，以防止氧化或改變表面特性。
長鏈羧酸酯的例子包括但不限於來自下組的那些長鏈羧酸酯：單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物；單亞油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和單亞油酸甘油酯的混合物；單亞麻酸甘油酯；單鱈油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞麻酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯的混合物；乙醯化甘油酯，如蒸餾的乙醯化單甘油酯；丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂醯乳醯乳酸鈉（sodium steroyl lactylate）和二氧化矽的混合物；d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；單甘油酯和二甘油酯的混合物，如Atmul；硬脂醯乳醯乳酸鈣；乙氧基化單甘油酯和二甘油酯；乳酸單甘油酯和二甘油酯；甘油和丙二醇的乳醯乳酸羧酸酯；長鏈羧酸的乳醯乳酸酯；長鏈羧酸的聚甘油酯；長鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬脂醯乳醯乳酸鈉（sodium stearoyl lactylate）；脫水山梨醇單硬脂酸酯；脫水山梨醇單油酸酯；長鏈羧酸的其他脫水山梨醇酯；琥珀醯化單甘油酯；檸檬酸硬脂醯單甘油酯；硬脂醯庚酸酯；蠟的鯨臘酯；硬脂醯辛酸酯；C 8-C 30膽固醇/羊毛甾醇酯；以及蔗糖長鏈羧酸酯。自乳化長鏈羧酸酯的例子包括來自下組的那些自乳化長鏈羧酸酯：硬脂酸酯、棕櫚酸酯、蓖麻油酸酯（ricinoleate）、油酸酯、山崳酸酯、蓖麻油酸酯（ricinolenate）、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、辛酸酯和己酸酯。在一些實施例中，油相可以包含2種或更多種長鏈羧酸或其酯或醇的組合。在一些實施例中，可以使用中鏈表面活性劑，並且油相可以包含辛酸/癸酸甘油三酯和羊脂酸的C 8/C 10單甘油酯/雙甘油酯的混合物、辛酸甘油酯或丙二醇單辛酸酯或其混合物。
可以使用的醇以上述例示的羧酸的羥基形式以及硬脂醇為例。
表面活性劑（surface active agent）或表面活性劑（surfactant）是長鏈分子，其可以在親水/疏水（水/油）介面處積累，並且降低介面處的表面張力。因此，它們可以穩定乳劑。在一些實施例中，表面活性劑可以包括：Tween ®（聚氧乙烯山梨酸酯）家族的表面活性劑、Span ®（脫水山梨醇長鏈羧酸酯）家族的表面活性劑、Pluronic ®（環氧乙烷或環氧丙烷嵌段共聚物）家族的表面活性劑、Labrasol ®、Labrafil ®和Labrafac ®（各自為聚乙二醇化甘油酯）家族的表面活性劑、油酸、硬脂酸、月桂酸或其他長鏈羧酸的脫水山梨醇酯、泊洛沙姆（聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或Pluronic ®）、其他脫水山梨醇或蔗糖長鏈羧酸酯、單甘油酯和二甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯的PEG衍生物及其混合物或上述兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，表面活性劑相可以包含聚氧乙烯（20）脫水山梨醇單油酸酯（Tween 80 ®）和脫水山梨醇單油酸酯（Span 80 ®）的混合物。
水相可以任選地包含懸浮在水中的活性劑和緩沖劑。
在一些實施例中，此類乳劑是粗乳劑、微乳劑和液晶乳劑。在其他實施例中，這種乳劑可以任選地包含滲透促進劑。在其他實施例中，可以使用噴霧乾燥的分散體或微粒或納米顆粒，其含有包封的微乳劑、粗乳劑或液晶。
在一些實施例中，本文所述的固體劑型是非腸溶延時釋放劑型。如本文所用的術語「非腸溶延時釋放」是指這樣的遞送，其使得藥物的釋放可以在腸道中某個通常可預測的位置處完成，所述位置比在沒有延遲釋放改變的情況下將完成的位置更遠。在一些實施例中，用於延遲釋放的方法是在經設計的持續時間後變得可滲透、溶解、破裂和/或不再完整的包衣。延時釋放劑型中的包衣可以具有固定的溶蝕時間，此後藥物被釋放（合適的包衣包括聚合物包衣，如HPMC、PEO等），或具有由一種或多種超級崩解劑或者一種或多種滲透劑或水引誘劑（如鹽、親水性聚合物（典型地為聚環氧乙烷或烷基纖維素）、鹽（如氯化鈉、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉）、糖（如葡萄糖、乳糖或蔗糖）等構成的核心，所述水引誘劑通過半透膜或氣體發生劑（如檸檬酸和碳酸氫鈉），在有或沒有酸（如檸檬酸或摻入劑型中的任何前述酸）的情況下，將水抽出。半透膜雖然對藥物和滲透劑大多不可滲透，但對水是可滲透的，水以接近恒定的速率滲透進入劑型以增加壓力，並且在溶脹壓力超過某一閾值一段所希望的延遲時間後破裂。藥物通過此膜的滲透性應當小於水的1/10，並且在一個實施例中，小於水滲透性的1/100。可替代地，通過在所希望的延遲時間內浸出可萃取的水溶液，膜可以變成多孔的。
滲透劑型已經描述於Theeuwes的美國專利號3,760,984中，並且滲透爆裂劑型描述於Baker的美國專利號3,952,741中。如果採用具有不同定時的不同裝置，則這種滲透爆裂劑型可以提供單個釋放脈衝或多個脈衝。滲透爆裂的時機可以通過選擇聚合物和含有藥物和滲透劑或引誘劑兩者的核心周圍的半透膜的厚度或面積來控制。隨著劑型中的壓力隨著另外的滲透水而增加，膜伸長直至其斷裂點，然後藥物被釋放。可替代地，通過在膜中具有更薄、更弱的區域，或者通過向包衣膜的區域添加更弱的材料，可以在膜中產生特定的破裂區域。可以用作半透膜的具有高水滲透性的一些優選聚合物是乙酸纖維素、乙酸纖維素丁酸酯、硝酸纖維素、交聯聚乙烯醇、聚胺酯、尼龍6、尼龍6.6和芳族尼龍。乙酸纖維素是特別優選的聚合物。
在另一個實施例中，在腸溶包衣至少部分溶解後開始延遲釋放藥物的延時包衣由親水性的可溶蝕的聚合物構成，所述聚合物在與水接觸時隨著時間的推移開始逐漸溶蝕。此類聚合物的例子包括纖維素聚合物及其衍生物，包括但不限於羥烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及其衍生物；聚環氧烷，如聚環氧乙烷或聚乙二醇，特別是高分子量聚乙二醇；殼聚糖；聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚物；聚(乙烯基吡咯啶酮)；澱粉和基於澱粉的聚合物；麥芽糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙烯亞胺)；聚胺酯；水凝膠；交聯聚丙烯酸；以及任何前述物質的組合或共混物。
適用於形成可溶蝕包衣的一些優選的可溶蝕親水性聚合物是聚(環氧乙烷)、羥丙基甲基纖維素以及聚(環氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合。聚(環氧乙烷)在本文中用於指未取代的環氧乙烷的線性聚合物。聚(環氧乙烷)聚合物的分子量可以在約10 5道爾頓至約10 7道爾頓的範圍內。聚(環氧乙烷)聚合物的優選分子量範圍為約2x10 5至2x10 6道爾頓，並且可從Dow Chemical Company（密西根州米德蘭市）可商購獲得，稱為SENTRYR POLYOX™水溶性樹脂，NF（國家藥典）級。當使用較高分子量的聚環氧乙烷時，也包括促進這種包衣溶蝕或崩解的其他親水劑，如鹽或糖（如葡萄糖、蔗糖或乳糖）。
延時劑型可以是機械丸劑（如Enterion ®膠囊或pH敏感膠囊），其可以在預先程式設計的時間後或當其接收到可以傳輸的信號時或一旦它離開胃時釋放藥物。
本公開文本的化合物在配製品中的量可以在本領域技術人員採用的完整範圍內變化。典型地，基於總配製品的重量百分比（wt %），所述配製品將含有約0.01-99.99 wt %的BTK抑制劑化合物，餘量為一種或多種合適的藥物賦形劑。在一個實施例中，所述化合物以約1-80 wt %的水準存在。
為了清楚和理解的目的，已經通過說明和示例的方式對前述公開文本進行了一些詳細的描述。因此，應當理解，以上描述旨在是說明性的而非限制性的。因此，本公開文本的範圍不應參考以上描述來確定，而是應參考以下所附申請專利範圍以及這些請求項所述的等同物的全部範圍來確定。 實例
提供以下實例以說明某些公開的實施例，並且不應被解釋為以任何方式限制本公開文本的範圍。在下文討論的實例中，如上文所定義的BTK抑制劑也可以可互換地稱為「化合物」或「藥物」。 實例 1- 對 BTK 抑制劑在復發型多發性硬化症中的劑量探索研究 實例 1.1- 簡介和總結
此2b期研究的目標是定義BTK抑制劑的安全、最佳劑量。所提出的BTK抑制劑的作用機制是抑制如通過MRI測量的MS的新的活動性腦病變的形成，並且因此預計在MS患者中的進一步試驗中展示臨床功效。本研究通過測量與炎症相關的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量的變化來評估劑量反應。該射線照相結局已被確立為在MS的關鍵研究中臨床功效的高度可靠的預測性生物標記，並且已被證明是在3期註冊研究中臨床功效（ARR降低）的預測性生物標記（Sormani等人, Ann Neurol. 2009;65(3):268-75；Sormani等人, Neurology, 2010; 75(4):302-9）。基於4個劑量水準和短的安慰劑時間段，用2步統計學方法評估病變抑制的劑量反應。通過評價對如通過MRI測量的新的活動性腦病變的形成的抑制來評估BTK抑制劑相對於安慰劑的功效。所述研究還要表徵BTK抑制劑在患有RMS的參與者中的安全性和耐受性。
為了收集有關BTK抑制劑在神經炎症中的潛在益處的另外的資料，這項研究採用了許多次要結局衡量指標。
探索性評估（如血清中的NfL（神經絲輕鏈）水準的分析和先進的成像方法）有望開始為BTK抑制劑對神經炎症和神經變性的活性以及對髓鞘再生和組織保存的潛在影響建立證據。圖1顯示了研究的總體設計的圖形並且表1顯示了活動時間表（SOA）。 表 1 ： 活動時間表（ SOA ）
階段 篩選 基線 / 開始 IMP 干預階段 隨訪階段 計畫外訪視 治療提前結束 a
週 ( 對於篩選後的所有訪視，允許 ±3 天的視窗 ) W-4 至 D-1 b D1 W2 W4 W6 W8 W12 W16 隨訪訪視 (W18 至 W20) a ， c UNSCH
知情同意 X
臨床現場訪視 X X X X X X X X X X X
入選/排除標準 X
病史/手術史 X
既往/伴隨病史 X X X X X X X X X
隨機化 X
研究治療投予
BTK抑制劑/安慰劑(分配和責任) X l X l X l X l 責任 l
治療依從性日記 m X X X X X
安全性
體格檢查 d X X e X X X X X X X
身高 X
體重 X X X X X X X 如果需要 X
針對乙型肝炎、丙型肝炎、其他感染性疾病的血清學測試(如果當地要求的話) X
生命體征 X X e X e X X X X X X
12導聯ECG X X e X e X X X X 如果需要 X
體溫 X X e X e X X X X X X
血液學，生物化學 f X X e X g X e X g X X X X 如果需要 X
凝血 f X 如果需要
尿分析 f X X e X e X X X X 如果需要 X
TB/QuantiFERON-TB Gold ®測試或等同物 X
β-HCG測試(如果適用) h X X e X e X X X 如果需要
血清FSH X
自殺傾向評估(C-SSRS) X X e X X X X X 如果需要 X
不良事件收集 X X X X X X X X X
功效
EDSS X X e,i X 如果懷疑有MS復發 X
MRI j X X e X X X X
藥動學 (PK)
BTK抑制劑藥動學 血漿樣品(按指示±0.5小時完成取樣) X(用劑後1小時) l X(用劑後1和3小時) l X(用劑後1±0.5小時) l X(用劑後1和3小時) l X (用劑後1小時) l X(用劑後1小時 )
藥物遺傳學
DNA樣品 X k
藥效學 / 生物標記
用於存檔的血液樣品 X
探索性生物標記：PBMC樣品收集(淋巴細胞表型，BTK佔有率)，(參與者的亞群) X(用劑前和用劑後1±0.5小時) X(用劑前和用劑後1±0.5小時) X(用劑前和用劑後1±0.5小時) 如果懷疑有MS復發 X
探索性生物標記血漿 樣品(NfL、CHI3L1、Ig水準) X(用劑前和用劑後1±0.5小時) X(用劑前和用劑後1±0.5小時) X(用劑前和用劑後1±0.5小時) X
縮寫：β-HCG：人絨毛膜促性腺激素β；BTK：布魯頓酪胺酸激酶；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；CHI3L1：殼多糖酶3樣蛋白1；D：天；DME：藥物代謝酶；DNA：去氧核醣核酸；ECG：心電圖；EDSS：擴展殘疾狀態量表；FSH：卵泡刺激素；Ig：免疫球蛋白；MRI：磁共振成像；NfL：神經絲輕鏈；PBMC：外周血單個核細胞；TB：結核病；W：週 a參與者應在提前結束治療後2至4週返回進行隨訪訪視。 b篩選活動可以從干預前4週開始至第1天的任何時間完成。 c只有未入組LTS研究的參與者才應進行第18至20週的隨訪訪視 d在篩選時進行全面的體格檢查；之後進行簡單體格檢查就足夠了。如果出現任何新的發現，則需要按照研究者的判斷根據需要擴展簡單體格檢查。 e在治療前取樣或測量。 f關於實驗室測試的詳細列表，參考實例1.16。如果在第-4週至第-1天的時間段內進行研究前測試，則可以接受研究前測試。 g僅血液學 h在篩選時測試血清β-HCG；之後尿液β-HCG是足夠的，除非檢測到妊娠或尿液測試無確定結果並且需要血清測試用於證實。 i可以在第1天之前的3天範圍內完成基線EDSS。 j可以在±5天的視窗內進行MRI。應盡可能在接近第1天前進行篩選MRI。 k參與者同意進行藥物遺傳學取樣。 l在現場訪視日，參與者不應在訪視前服用IMP，而應攜帶他們的藥物包去訪視，以便可以記錄投予時間以安排PK取樣。 m將治療依從性日記分配在4週時間段，收集並且在隨後的訪視中理清。借助於日記資料包告治療依從性。
治療的目標和終點如表2所示。 表 2 ：目標和終點
目標 終點
主要
確定BTK抑制劑減少新的活動性腦病變的數量的劑量反應關係 在12週的BTK抑制劑治療結束時，如通過腦MRI檢測的新的Gd增強T1高信號病變的數量
次要
評價BTK抑制劑對如通過成像測量評估的疾病活動的功效 在12週的BTK抑制劑治療結束時新的或擴大的T2病變的數量 在12週的BTK抑制劑治療結束時Gd增強T1高信號病變的數量
評價BTK抑制劑的安全性和耐受性 在研究時間段期間的不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)、實驗室測試中的潛在臨床顯著異常、心電圖(ECG)或生命體征
第三 / 探索性
評價BTK抑制劑對通過臨床和成像測量評估的疾病活動的功效 隨著時間的推移，新的Gd增強T1高信號病變的數量 隨著時間的推移，與基線相比T2病變體積的變化 從基線到12週的BTK抑制劑治療結束以及隨著時間的推移，腦體積的變化(包括區域變化) 從基線到12週的BTK抑制劑治療結束以及隨著時間的推移，T1低信號病變的數量的變化 從基線到12週的BTK抑制劑治療結束以及隨著時間的推移，如通過磁化傳遞率和磁敏感加權成像MRI測量的髓磷脂完整性和MRI病變的其他特徵的變化 在12週的BTK抑制劑治療結束和研究結束時沒有新的MRI疾病活動的參與者的比例 在12週的BTK抑制劑治療期間的復發次數(ARR) 在12週的BTK抑制劑治療結束時無復發的參與者的比例 隨著時間的推移，EDSS與基線相比的變化
探索與疾病病理生理學相關的遺傳和基於血漿的生物化學生物標記 神經絲輕(NfL)鏈水準 殼多糖酶3樣蛋白1濃度 藥物代謝酶基因變體與PK/PD、功效和安全性終點的相關性
評價BTK抑制劑的PK和PD BTK抑制劑的藥動學 在研究時間段內的BTK佔有率變化 在12週的BTK抑制劑治療內淋巴細胞表型亞群變化 在研究時間段內的免疫球蛋白水準變化
測量的適當性
如在大多數RMS臨床試驗中那樣收集腦中炎症活動的磁共振成像（MRI）標記。新的Gd增強T1高信號病變的數量被用作評估BTK抑制劑功效的主要終點。由於MS導致血腦障壁滲漏，因此Gd對比劑在腦組織中的積累與MS患者的炎症活動有關。這種射線照相結局已被確立為MS的關鍵性研究中臨床功效的高度可靠的預測性生物標記。集中審查用於鑒定先前MRI中未出現的新的Gd增強T1高信號病變。Gd增強T1高信號病變的總計數還用作用於檢測對已經存在的炎症病灶的任何作用的次要終點。還在集中審查中評價新的和擴大的T2病變（RMS中炎症活動和腦組織破壞的標記）的數量，以收集關於BTK抑制劑功效的另外的資料。還評估了T2病變的總體積（MS負荷）和T1低信號病變（黑洞）的數量作為關於功效的支援性資料。
磁共振成像（MRI）測量包括腦體積的變化，所述腦體積的變化被認為是CNS變性的標記，但也與RMS患者的炎症事件有關。多種MS藥物因其減緩腦萎縮的能力而出名，這是為尋找可能的信號而評估的。
臨床復發是RMS的主要臨床表現。復發相關終點（ARR、無復發參與者的比例）被廣泛用作臨床試驗中的終點。儘管該試驗的短持續時間不允許期望劑量組之間在復發的發生率方面的顯著差異，並且在PPMS中復發被認為是罕見的，但由於其臨床重要性而對其進行了評估，並且試圖收集另外的功效資料。
EDSS廣泛用於在臨床試驗和常規環境中測量神經系統障礙（Kurtzke JF, Neurology. 1983;33(11):1444-52）。在本研究時間段期間預計不會發生大的變化，但它被用作功效的支援性資料。 實例 1.2- 研究設計
總體設計：用於研究BTK抑制劑的12週投予的MRI功效和安全性的2b期、隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉、劑量範圍研究。被診斷患有RMS的人只要他們符合所有入選和不排除標準就有資格入組。
使用互動式語音/網路回應系統（IVRS/IWRS）將所有參與者以相等的比率集中分配到8個組（2個佇列中的每個佇列中的4個劑量組）中的1個組，以開始BTK抑制劑（在佇列1中）或安慰劑（在佇列2中）時間段，然後進行交叉。 -      在每個佇列內，將參與者以不知情的方式隨機平均分配到4種BTK抑制劑劑量（每日一次5、15、30或60 mg）中的1種。 -      佇列1：參與者在前12週內接受1種BTK抑制劑劑量，然後交叉到安慰劑組持續4週。 -      佇列2：參與者在前4週內接受安慰劑，然後交叉到1種BTK抑制劑劑量持續12週。
在完成雙盲治療時間段後，給予參與者選擇去入組長期安全性（LTS）隨訪研究，以評估BTK抑制劑的安全性和耐受性。
參與者的數量：篩選了大約160人以將大約120名參與者（基於25%篩選失敗率）隨機化至研究干預，使得大約105名可評價的參與者（基於大約15%的退出率，為BTK抑制劑的每個劑量水準提供至少26名參與者）完成12週的BTK抑制劑治療。來自佇列2的參與者（n = 60）接受4週的安慰劑然後交叉到BTK抑制劑，從而提供可用於估計劑量反應曲線和與安慰劑比較的資料。該方法是基於在安慰劑處理下12週內新的Gd增強T1高信號病變的理論恒定速率的假設。該方法使研究參與者的安慰劑暴露最小化。在實例1.14中提供了處理安慰劑資料和分析的簡要描述以及包括樣本量確定的另外的細節。
干預組和持續時間：在12週的BTK抑制劑治療之後或之前（分別是佇列1和2）引入4週安慰劑時間段。將參與者以相等的比率隨機分配到8組中的每組（2個佇列中的每個佇列中的4個劑量組）。關於研究干預的概述參見表5。
原理：本研究對於劑量以及投予順序設盲。它聚焦於劑量探索，但也考慮到需要使參與者最小程度地暴露於安慰劑。因此，使用4種劑量評價劑量範圍：每日一次5、15、30和60 mg。此外，為了使最小程度地暴露於安慰劑，同時保持研究者和參與者不知情，在研究的前4週或最後4週期間將每名參與者分配到4週安慰劑時間段。在12週的BTK抑制劑治療之後或之前（分別是佇列1和2）引入4週安慰劑時間段。將參與者隨機分配到8個組中的1個（以相等比率分配到2個佇列中的每個佇列中的4個劑量組）。將安慰劑的投予持續時間限制為4週以最小化安慰劑暴露；交叉設計允許所有參與者接受BTK抑制劑治療。這種交叉設計使對於所投予的干預不知情，並且允許對研究開始時的安全性事件和功效終點進行更客觀的評價。12週的BTK抑制劑治療時間段的持續時間應允許檢測其對抑制新的Gd增強T1病變的形成的作用。最近關於RMS患者中的依沃盧替尼研究的交流證實，已從第12週開始可以觀察到此類病變的有意義的減少（Merck Press release - Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Announces Positive Phase IIB Results for Evobrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis. 2018年3月7日）。
用劑方案：對於此研究選擇的劑量範圍是通過幾項評估得出的。首先，旨在在臨床前動物（小鼠、大鼠和狗）中通過BTK抑制劑轉變BTK佔有率的異速生長模型預測在人類中每日一次1至100 mg之間的最佳劑量範圍。其次，人外周血單個核細胞（PBMC）中BTK佔有率的1期多劑量遞增測量顯示，每日一次7.5 mg劑量下的BTK抑制劑漸進式接近受體飽和並且在更高劑量下更快速地接近飽和。最後，絕對CD19+ B細胞計數的測量顯示相對於基線高達80%的劑量依賴性增加（在第4天觀察到最大）。由文獻預測了BTK誘導的迴圈B細胞的增加，因為BTK抑制改變了細胞表面粘附分子的表現，導致從淋巴結流出（Burger JA等人, Nat Rev Cancer. 2018;18(3):148-67）。這種作用的劑量反應關係在每日一次大約30 mg時最大。考慮到所有這些因素，設定了每日一次5至60 mg之間的劑量範圍，以提供捕獲在RMS中BTK抑制劑最佳劑量的最好機會。
研究結束定義：如果參與者已經完成了研究的所有階段（包括最後一次訪視），則認為他/她已經完成了研究。將研究結束定義為研究中最後一名參與者的最後一次訪視的日期。 實例 1.3- 研究群體 實例 1.3A- 入選標準
僅當以下如表3所示的所有標準均符合時，參與者才有資格入選研究。 表 3- 入選標準
類別 標準
年齡 I 01.  在簽署知情同意時，參與者必須年滿18至55歲（包括端值）。
參與者的類型和疾病特徵 I 02.  參與者必須已經根據McDonald診斷標準的2017年修訂版（Thompson AJ等人, Lancet Neurol. 2018;17(2):162-73）被診斷為患有RMS。 I 03.  參與者必須在過去一年內有至少1次記錄的復發，或者在過去2年內有 ≥ 2次記錄的復發，或者在過去6個月和篩選之前的MRI掃描中有 ≥ 1個活動性Gd增強腦病變。 I 04.  女性參與者必須使用包括從入選直到最後一次研究劑量後2個月的高效節育方法的雙重避孕方法，除非她至少3個月前經歷絕育或者她是絕經後的。將絕經定義為閉經 ≥ 12個月並且血清卵泡刺激素（FSH）水準 ＞ 30 UI/L。 I 05.  從入選直到最後一次劑量後3個月，伴侶（包括哺乳期婦女）具有生育潛力的男性參與者必須接受在性交過程中根據以下演算法使用雙重避孕方法：（避孕套）加（宮內節育器或激素類避孕藥）。 I 06.  從入選直到最後一次劑量後3個月，伴侶懷孕的男性參與者必須在性交過程中使用避孕套。 I 07.  從入選直到最後一次劑量後3個月，男性參與者必須同意不捐贈精子。
體重 性別 不適用 I 08.  男性或女性
知情同意 I 09.  參與者在進行任何研究相關程序之前必須已經給出書面知情同意。
實例 1.3B- 排除標準
如果適用任何以下如表4所示的標準，則參與者被排除在本研究之外。 表 4- 排除標準
類別 標準
醫學病症 E 01.   參與者已經根據McDonald診斷標準的2017年修訂版被診斷為患有PPMS或者患有非復發性SPMS(Thompson AJ等人, . Lancet Neurol. 2018;17(2):162-73；Lublin FD等人, Neurology. 2014;83(3):278-86)。 E 02.   參與者具有會對參與本研究產生不利影響的病症或情況，包括但不限於： -         由於一種或多種預先存在的健康病症所致的期望壽命短，如其治療神經學家所確定 -         使得無法評價參與者的主要功效終點或者會對參與此研究產生不利影響的一種或多種醫學病症或一種或多種伴隨疾病，如研究者所判斷 -         對可能會使主要評價產生偏差的伴隨治療的需求 -         MRI的禁忌證，即，存在起搏器、高風險區域中的金屬植入物(即，人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾)、高風險區域中存在金屬材料(例如，彈片)、已知的對任何對比劑的過敏史或者會妨礙完成任何方案計畫的MRI的幽閉恐懼症史 -         對使用MRI Gd對比增強製劑的禁忌證 E 03.   參與者有伴隨醫學或臨床病症的病史或目前患有伴隨醫學或臨床病症，所述伴隨醫學或臨床病症會對參與本研究產生不利影響，包括但不限於： -         T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植(包括實質器官、幹細胞和骨髓移植)和/或抗排斥治療史 -         進行性多灶性腦白質病(PML)的診斷史或者基於基線MRI暗示PML的發現的證據 -         由於試驗性醫療產品(IMP)有可能降低免疫能力，有人類免疫缺陷病毒感染史的人被排除在外 -         活動性或潛伏性結核病史(除非參與者已完成抗結核病療法的完整療程，或由專科醫生證明參與者已得到充分治療並且可以開始用免疫抑制劑治療)；在研究開始之前和研究期間，如果臨床上有指示，應按照當地醫療保健機構的建議進行結核病篩選測試。進行血液檢測(例如，QuantiFERON ®-TB Gold測試)；如果無法進行血液檢測或血液檢測結果不確定，則允許進行皮膚測試(例如，結核菌素皮膚測試) -         會在此研究中對參與或IMP投予產生不良影響的任何其他活動性感染，如研究者所判斷 -         在首次篩選訪視之前10年內有惡性腫瘤病史，有效治療的宮頸原位癌或充分治療的皮膚非轉移性鱗狀或基底細胞癌除外 -         在首次篩選訪視之前1年內有酒精或藥物濫用史 -         在第一次篩選訪視之前2年內需要住院的任何精神病、行為病症或抑鬱症的病史 -         存在研究者判斷認為具有臨床意義的任何超出正常限度的篩選實驗室或ECG值 -         存在定義為潛在肝膽疾病或篩選丙胺酸轉胺酶(ALT)＞ 3 x 正常值上限(ULN)的肝損傷 E 04.   在篩選時，參與者對乙型肝炎表面抗原和/或乙型肝炎核心抗體呈陽性和/或對丙型肝炎抗體呈陽性。 E 05.   參與者具有以下中的任一項： -         在第一次篩選訪視之前任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙 -         在篩選訪視時血小板計數 ＜ 150 000/μL E 06.   在篩選訪視時參與者的淋巴細胞計數低於正常值下限(LLN)。 E 07.   在第一次治療訪視之前2個月內，參與者已經接受任何活(減毒)疫苗(包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎疫苗和鼻噴流感疫苗)。
E 08.   參與者已經在任何基線評估之前的指定時間範圍內接受以下用藥/治療中的任一種(對於干擾素β或乙酸格拉替雷治療，不需要洗出)： E 09.   用藥                          如果使用 / 在規定的洗出時間段內使用，則排除- 全身皮質類固醇、促腎上腺皮質激素       在篩選MRI掃描之前1個月 - 富馬酸二甲酯           在隨機化之前1個月 - 靜脈內(IV)免疫球蛋白、芬戈莫德、那他珠單抗(應對在隨機化之前6個月內停用那他珠單抗的參與者進行評價以排除PML) 在隨機化之前2個月 - 特立氟胺 在隨機化之前2年或者如果參與者在隨機化之前經歷了加速消除程序並且記錄了特立氟胺血漿水準低於0.02 mg/L則在隨機化之前1個月 - B細胞清除療法，如奧瑞珠單抗和利妥昔單抗 在隨機化之前6個月或者直到B細胞計數恢復到正常水準，以較長者為准 - 輕度至中度免疫抑制/化學治療藥物，如硫唑嘌呤和甲胺蝶呤 在隨機化之前6個月 - 高度免疫抑制/化學治療用藥：最多120 mg/m2體表面積的米托蒽醌、環磷醯胺、克拉屈濱 在隨機化之前2年 - 阿侖妥珠單抗 在隨機化之前4年 - 淋巴輻照、骨髓移植、米托蒽醌(治療後有心臟毒性的證據，或累積終生劑量＞ 120 mg/m2)，其他具有非常持久效果的強免疫抑制治療 任何時間 E 10.   參與者正在接受如表12中列出的強CYP3A或CYP2C8肝酶誘導劑或抑制劑。 E 11.   參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法，包括： -         乙醯水楊酸(阿司匹林) -         抗血小板藥物(例如，氯吡格雷) -         華法林(維生素K拮抗劑) -         肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶藥劑) -         達比加群(直接凝血酶抑制劑) -         阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班(直接因數Xa抑制劑) 注意：以上所有藥物都必須在研究藥物投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林除外，其必須在研究藥物投予前停用至少8天。
先前 / 並行臨床研究經歷 E 12.   參與者以前參加過BTK抑制劑的任一種臨床試驗。 E 13.   參與者已經在第一次篩選訪視之前3個月或5個半衰期內(以較長者為准)服用其他試驗用藥物。
診斷評估 E 14.   參與者在第一次篩選訪視時的EDSS得分 ＞ 5.5。 E 15.   參與者已經在隨機化之前30天內發生復發。
其他排除情況 E 16.   參與者由於法規或法律命令而被安置在機構中，是囚犯或被合法送到收容機構。 E 17.   參與者依賴於申辦者或研究者(結合國際協調理事會(ICH)優良臨床試驗管理規範(GCP)條例E6的第1.61節)。 E 18.   參與者對任何研究干預或其組分或者藥物有敏感性，或有根據研究者的見解禁忌參與研究的其他過敏性反應。 E 19.   參與者是孕婦或哺乳期婦女。 E 20.   參與者在第一次篩選訪視的4週內有以下中的任一項： -         發燒(≥ 38ºC) -         需要用抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑治療的持續性慢性或活動性復發型感染。 E 21.   參與者在篩選訪視之前6個月期間有記錄的自殺未遂史，在研究期間表現出哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)上的4類或5類自殺意念，或者如果研究者判斷，參與者有嘗試自殺的風險。 E 22.   參與者在第一次篩選訪視之前4週內進行過可能影響參與者的安全性或影響免疫反應(如研究者所判斷)的大手術，或者已經計畫在研究過程期間進行任何選擇性手術。 E 23.   根據研究者的判斷，參與者有會對參與此研究產生不良影響的其他嚴重伴隨疾病的病史或存在，例如但不限於心血管疾病(包括根據紐約心臟協會 [NYHA] 分類的III期或IV期心力衰竭)、或腎臟疾病、神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸疾病、肝臟疾病、代謝疾病、肺病或淋巴疾病。 E 24.   參與者不合作或有任何可能使參與者潛在地不依從研究程序的病症。
實例 1.4- 研究干預
研究干預被定義為旨在根據研究方案投予於研究參與者的任何一種或多種研究性干預、一種或多種市售產品、安慰劑或一種或多種醫療裝置。 實例 1.4A- 投予的一種或多種研究干預
此研究干預包括IMP和非試驗用藥品（NIMP）。為保持不知情，參與者每天一次以設盲方式接受4片BTK抑制劑和/或安慰劑。干預的詳細資訊提供在表5中。 表 5- 投予的研究干預概述
研究干預名稱 BTK 抑制劑 匹配的安慰劑
劑量配製品 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑
單位劑量強度(多種)/劑量水準(多種) 每日最多4片，以達到5、15、30和60 mg的劑量 N/A
投予途徑 口服 口服
用劑說明 每日最多4片，以達到5、15、30和60 mg的劑量 每日最多4片以保持雙盲
NIMP ：將放射學、信號增強、靜脈內（IV）對比劑用於T1對比增強MRI序列。使用當地批准的介質。 實例 1.4A1- 最小化偏差的措施：隨機化和設盲
使用IVRS/IWRS將所有參與者以相等的比率集中分配到8個組（2個佇列中的每個佇列中的4個劑量組）中的1個組，以開始BTK抑制劑（在佇列1中）或安慰劑（在佇列2中）時間段，然後進行交叉。在研究中不能將參與者隨機分配多於一次。在開始研究前，向每個現場提供用於IVRS的電話號碼和呼入指示和/或用於IWRS的登錄資訊和指示。將研究干預措施在總結於活動時間表（表1）中的研究訪視時進行分配。撤回的研究干預措施不應再分配給參與者。
破盲（ IVRS/IWRS ）：IVRS/IWRS用破盲指令進行程式設計。在緊急情況下，研究者有唯一的責任來確定是否有必要對參與者的治療分配進行揭盲。參與者的安全必須始終是做出這種決定的首要考慮因素。如果研究者判定有必要進行揭盲，則在對參與者的治療分配進行揭盲之前，研究者應盡一切努力與申辦者聯繫，除非這可能會延遲參與者的緊急治療。如果參與者的治療分配被揭盲，則必須在破盲後的24小時內通知申辦者。破盲的日期和原因必須記錄在來源文件和病例報告表（如適用）中。
該研究對於劑量和BTK抑制劑-安慰劑投予順序是設盲的。不同BTK抑制劑劑量水準的片劑和安慰劑是相同的。出於倫理考慮，安慰劑持續時間限制為4週，這允許在研究時間段開始時對安全事件進行更客觀的評價，並且還增加了臨床終點評價的客觀性。
研究者無法訪問MRI資料，但為了評價參與者的安全性而傳達的任何非MS相關的發現除外。現場的放射科負責及時向研究者報告MRI上的任何非MS發現。
獨立資料監察委員會（IDMC）用於定期監測本研究的安全性。揭盲資料由揭盲的獨立統計師提供給IDMC審查。研究團隊成員、研究者和研究參與者無法訪問揭盲資料。 實例 1.4B- 伴隨療法
參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥或疫苗（包括非處方或處方藥物、維生素和/或草藥補充劑）與以下一起加以記錄：使用原因、投予日期（包括開始日期和終止日期）以及劑量資訊（包括劑量和頻率）。
對於在入組之前4週期間接受的所有先前藥物，以及對於所有先前MS治療和被認為對評估MS或伴隨疾病而言在臨床上重要的治療，收集相同的資料。允許使用高劑量糖皮質激素對MS復發進行標準治療。此類治療應遵循本地指導。
除了表4中排除的藥物外，在整個研究過程中還禁止以下藥物： -       其他MS疾病改善治療 -       乙醯水楊酸（阿司匹林） -       抗血小板藥物（例如，氯吡格雷） -       抗凝血藥，包括：華法林、肝素（包括低分子量肝素）、達比加群和阿呱沙班、依度沙班、利伐沙班。
允許在研究期間的任何時間使用 ≤ 3克/天的劑量的撲熱息痛/對乙醯胺基酚。如果臨床上需要現有醫學病症或新事件的治療，可以在研究過程期間給予短過程（最長5天）的推薦劑量的NSAID（除了乙醯水楊酸以外）。研究者在CRF中記錄NSAID（和任何其他聯合用藥）的使用。
體外實驗和電腦類比已經證明了胃酸還原劑減少BTK抑制劑的血漿暴露的潛力。應避免使用質子泵抑制劑（例如奧美拉唑）。抗酸劑（例如，碳酸鈣）的使用應與BTK抑制劑用劑錯開，並且抗酸劑投予在BTK抑制劑投予之前不少於2小時或之後2小時發生。H2受體拮抗劑（例如，雷尼替丁）的使用也應與BTK抑制劑用劑錯開，並且H2受體拮抗劑投予在BTK抑制劑投予之前不少於10小時或之後2小時發生。具有經由減少胃酸影響BTK抑制劑的血漿暴露的潛力的示例性藥物的列表參見表13。
基於臨床前藥物代謝研究，BTK抑制劑是CYP3A和CYP2C8同工酶的底物，並且因此，如果與誘導或抑制CYP3A和/或CYP2C8代謝的其他藥物共同投予，BTK抑制劑的血漿暴露可能會改變。迄今為止這尚未在人類中被研究，並且因此，如果可能，應避免強力抑制或誘導CYP3A或CYP2C8的藥物。不應使用的藥物列表參見表12。 實例 1.4C- 劑量修改
在此研究中沒有預見到劑量降低。參與者、研究者和申辦者團隊對指定的劑量水準不知情。如果認為由於AE而有必要，則可能需要中斷或永久中止治療（實例1.4E和1.8）。 實例 1.4D- 研究結束後的干預
向完成本研究第16週訪視的參與者提供單獨的、開放標籤的LTS研究。在完成雙盲治療時間段後，已經入組DRI研究的參與者和所有後續參與者都可以選擇入組LTS隨訪研究，以評估BTK抑制劑的安全性和耐受性。 實例 1.4E- 停止研究干預和參與者停止 / 退出
治療同意的撤回應與（另外的）隨訪訪視同意的撤回以及與非參與者聯繫（例如，病歷記錄檢查）隨訪同意的撤回相區分。現場應記錄同意撤回的任何情形。 實例 1.4E1- 停止研究干預
最終停止：IMP應盡可能繼續。萬一停止IMP，應確定這種停止是否可以是暫時的；最終IMP停止應該是最後的手段。任何IMP停止都在eCRF中完整記錄。在任何情況下，參與者應盡可能長時間地留在研究中。最終干預停止是與研究者在研究期間的任何時間不將參與者重新暴露於IMP，或者無論出於何種原因參與者不再暴露於IMP的最終決定相關的任何干預停止。當參與者滿足第10.6節中概述的條件之一時或如果研究人員認為符合參與者的最大利益，研究人員應考慮停止對肝功能異常的研究干預。如果在入組後ECG中發現有臨床上顯著的結果（包括但不限於使用Fridericia公式校正的QT間期[QTcF]自基線的變化），研究人員或合格的指定人員確定參與者是否可以繼續參與研究，以及是否需要改變參與者管理。由於ECG改變，需要考慮到由心臟病學家審查ECG檢查結果，以決定最終停止研究干預。對收集時列印的ECG的該審查加以記錄。任何新的臨床相關發現均被報告為AE。
參見SoA（表1），瞭解在干預停止（治療結束訪視）和隨訪時要收集的資料，以及需要完成的任何進一步評價。在24小時後立即重新檢查以確認任何異常實驗室值或ECG參數，然後作出最終停止用於相關參與者的干預的絕對。在過早停止干預的情況下，進行治療結束訪視。
根據本方案中指定的研究程序對參與者進行隨訪，直至研究完成，或直至如本方案中指定的要隨訪的任何AE的恢復或穩定，以最後出現的為准。如果可能，並且在最終停止干預後，使用通常計畫在IMP（包括PK樣品）的最後治療日的程序對參與者進行評估。細節提供在SoA（表1）中。當被認為是確認時，所有最終的干預停止的情況由研究者記錄在eCRF的適當頁面。
由於疑似AE和/或實驗室異常和/或ECG異常，研究者可以考慮暫時停止干預。對於所有臨時干預停止，研究者應在eCRF的適當頁面中記錄停止的持續時間。由研究者決定的暫時干預中止對應於未向參與者投予的＞ 1次劑量。
在研究者根據其最佳醫學判斷認為一種或多種IMP在相關事件的發生中不可能有責任並且如果仍然符合研究的選擇標準（參見表3）後，在密切和適當的臨床和/或實驗室監測下進行IMP干預的重新啟動。 實例 1.4E2- 參與者停止 / 退出：
參與者可以在他/她自己的要求下隨時退出研究，或者可以由於安全、行為、依從性或投予原因在研究者的判斷下隨時退出研究。 -       如果參與者撤回對未來資訊公開的同意，申辦者可以保留並且繼續使用在這種同意撤回前收集的任何資料。 -       如果參與者退出研究，他/她可以要求銷毀任何已採集但未測試的樣品，並且研究者必須將此記錄在現場的研究記錄中。 -       參見SoA（表1），瞭解在研究停止和隨訪時要收集的資料，以及需要完成的任何進一步評價。 -       如果參與者不再希望服用IMP，鼓勵他們留在研究中。
研究者應與參與者討論關鍵訪視。應強調所有研究資料的價值對研究的公共健康價值至關重要。
應明確詢問從研究干預退出的參與者關於可能的AE對他們的決定的影響，並且引出的任何AE資訊必須加以記錄。
研究者應在eCRF的適當螢幕中以及在參與者的病歷記錄中記錄所有研究退出。在病歷記錄中，應至少記錄退出日期和原因。
此外，參與者可以撤回參加研究的同意。干預同意的撤回應與隨訪訪視同意的撤回以及與非參與者聯繫隨訪（例如，病歷記錄檢查）同意的撤回相區分。現場應記錄同意撤回的任何情形。
已經從研究退出的參與者不能在研究中進行再隨機化（治療）。他們的參與者和成套編號不會再次使用。 實例 1.4E3- 失訪
如果參與者多次未能返回進行安排的訪視並且不能與研究現場聯繫，則認為他或她失訪。
如果參與者未能返回診療所進行所需的研究訪視，則採取以下行動： -       現場必須嘗試聯繫參與者並且盡可能快地重新安排錯過的訪視，並且就維持分配的訪視時間表的重要性向參與者提供諮詢，並確定參與者是否希望和/或應該繼續研究。 -       在參與者被認為失訪前，研究者或指定人員必須盡一切努力恢復與參與者的聯繫（在可能的情況下，打3次電話，並且如果需要，給參與者最後已知的郵寄位址確認函或當地等效方法）。這些聯繫嘗試應記錄在參與者的病歷記錄中。 -       依然無法聯繫到的參與者被認為已退出研究。 實例 1.5- 研究評估和程序
在SoA（表1）中總結了研究程序及其時間安排。不允許方案棄權或豁免。作為潛在參與者常規臨床管理（例如血細胞計數）的一部分進行的並且在簽署知情同意書（ICF）之前獲得的程序可以用於篩選或基線目的，前提是該程序符合方案規定的標準並且在SoA（表1）中定義的時間範圍內進行。在過早停止研究干預的情況下，進行治療結束訪視。參與者在提前結束治療後2至4週返回。 實例 1.6- 功效評估 實例 1.6A- 磁共振成像評估
進行具有和不具有Gd對比劑的顱（腦）MRI。在所有現場對所有參與者進行基本MRI，並且由不具有和具有Gd對比的T2和T1加權順序組成。由於與某些IV Gd對比劑在腦中的沉積有關的潛在安全風險，應根據當地的建議/法規使用這些試劑（Fischer JS等人 「The Multiple Sclerosis Functional Composite Measure (MSFC): an integrated approach to MS clinical outcome assessment,」 National MS Society Clinical Outcomes Assessment Task Force. Mult Scler.1999;5(4):244-50）。
根據SoA（表1）在每次訪視時評價新的T1 Gd增強高信號和新的和擴大的T2病變，將病變計數與先前的MRI掃描進行比較。除非另有說明，否則將基線腦MRI用作評估所有MRI衍生的終點的參考。基線MRI是在隨機化訪視之前進行的最後一次MRI。標準化的終點評價是通過腦MRI掃描的集中審查來保證的。對所有MRI衍生的終點進行盲式集中審查。磁共振成像審查員對治療分配不知情並且對其他參與者資料不知情。如果研究者懷疑脊柱MS病變，則可以要求脊柱MRI。局部評價脊柱MRI並且在eCRF中報告。沒有對脊柱MRI進行集中審查。
用於探索性功效評價的磁共振成像採用區域和全腦體積評價，T1和T2成像的附加分析以及諸如磁傳遞率和磁敏感加權成像的順序。 實例 1.6B- 多發性硬化症復發
疑似多發性硬化症復發的計畫外評估訪視：指示參與者立即向研究者報告新的神經系統症狀和先前症狀的復發或惡化。收集任何報告的症狀。如果參與者報告可能與復發一致的症狀，則必須儘快安排與研究人員的計畫外評估訪視（盡可能在症狀發作後7天內）。研究者評估報告的發作是否與MS復發的定義一致（參見實例1.6B）。如果與MS復發的定義一致，或者如果有任何疑問並且不能排除復發，則應進行EDSS評估。計畫外的訪視活動在SoA（表1）中詳細說明，如果MS以外的其他病理是它的起因，則需要對所述計畫外的訪視活動進行調整，並且需要進行另外的檢查或實驗室檢查用於安全性隨訪和最佳治療決策。
多發性硬化症復發：出於本研究的目的，MS復發被定義為急性的新的神經系統症狀，或先前神經系統症狀的惡化，並在神經系統檢查中發生客觀變化。症狀必須： 歸因於MS 持續 ≥ 24小時，並且 在正常體溫（即，沒有感染、過度運動或過高的環境溫度）下出現
注意：以下情況不被認為是復發，即可以合理地歸因於由於藥物（如罕見地在注射干擾素β後幾小時發生）引起的先前脫髓鞘途徑的短暫傳導障礙、核心體溫升高（Uhthoff現象），或全身性細胞因數釋放（如在投予阿侖妥珠單抗時發生）的症狀和體征的惡化或重現。 實例 1.6C- 擴展殘疾狀態量表評價
研究者進行如SoA（表1）中指示的EDSS評價（Kurtzke JF, Neurology. 1983;33(11):1444-52）。
研究者在標準神經系統檢查的背景下對功能系統進行評定，並且根據EDSS報告說明連同參與者的遷移率、步態和輔助裝置使用的資訊報告這些評定。對7個功能域（視覺、腦幹、錐體 [運動]、小腦 [協調]、感覺、腦和腸/膀胱）中的每一個中的神經系統症狀進行標準EDSS評估。移動也作為評價的一部分進行評分。可以任選地評價疲勞，但它對EDSS評分沒有貢獻。 實例 1.7- 安全性評估
所有安全性評估的時間點提供於SoA（表1）中。AE和SAE的定義可以在實例1.8B中找到。為了該協定的目的，MS復發（實例1.6B）被放棄作為AE報告，除非它們滿足SAE的標準。在專門的eCRF頁面上收集非嚴重的MS復發，並且作為功效終點進行分析。在MS復發評估（實例1.6B）後，推斷為不滿足MS復發標準的事件被報告為AE。 實例 1.7A- 體格檢查
完整的體格檢查至少包括對一般外觀、頭部和頸部、腹部、淋巴結、皮膚（包括瘀傷、瘀斑皮疹的出血跡象）、心血管系統、呼吸系統、胃腸系統、骨骼肌肉系統和神經系統的評估。還測量並且記錄身高和體重。簡單體格檢查至少包括皮膚、肺、心血管系統和腹部（肝臟和脾臟）的評估。研究者應特別關注與先前嚴重疾病相關的臨床體征。任何新發現或先前發現的惡化都應報告為新AE。SoA（表1）提供了體格檢查時間表。 實例 1.7B- 生命體征
評估溫度、脈搏率、呼吸頻率和血壓。在整個研究過程中應使用相同的溫度測量方法。血壓和脈搏測量在坐位或仰臥位元用完全自動化裝置進行評估。對於同一參與者，在整個研究中應使用相同的位置測量。只有在沒有自動化裝置的情況下，才會使用手動技術。測量血壓前應避免飲用含咖啡因的飲料。在血壓和脈搏測量前，參與者應在安靜環境中無干擾（例如，電視、手機）地休息至少5分鐘。生命體征（要在用於實驗 室測試的血液收集之前進行）由1次脈搏測量、3次血壓測量（以至少1分鐘的間隔記錄3次連續血壓讀數）和呼吸頻率組成。記錄3個血壓讀數的平均值。 實例 1.7C- 心電圖
使用自動計算心率並測量PR、QRS、QT和QTc間期的ECG機器如SOA（表1）中概述的那樣獲得單十二導聯ECG。至少一個較長的心律監測記錄需要是每個ECG測試的一部分。ECG由心臟病學家審查以確認異常和臨床評價。QTc退出標準和任何可能需要的另外的QTc讀數參考實例1.4E。 實例 1.7D- 臨床安全性實驗室評估
要進行的臨床實驗室測試的列表參見實例1.16，並且時間和頻率參見SoA（表1）。研究者將審查實驗室報告，記錄本審查，並在eCRF的AE部分記錄研究期間發生的任何臨床相關變化。臨床上顯著的異常實驗室發現與潛在疾病無關的那些，除非研究者判斷為對於參與者的狀況比預期更嚴重。在參與研究期間或在研究干預的最後一劑之後4週內，值被認為在臨床上顯著異常的所有實驗室測試都應重複進行，直至所述值恢復到正常或基線，或者不再被研究者或醫學監查員認為是臨床上顯著的。如果此類值沒有在研究者判斷為合理的一段時間內恢復到正常/基線，則應鑒定病因並通知申辦者。如實例1.16中所限定的所有方案要求的實驗室評估根據實驗室手冊和SoA（表1）來進行。如果來自在機構的當地實驗室進行的非方案規定的實驗室評估的實驗室值需要參與者管理的改變或者被研究者認為是臨床上顯著的（例如，SAE或AE或劑量修改），那麼將結果記錄於eCRF中。 實例 1.7E- 自殺風險監測
BTK抑制劑被認為是CNS活性的，並且因此進行常規自殺風險監測。將哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）和對抱怨的全面臨床評價用於自殺風險評估。任何具有臨床重要性的觀察或事件報告為AE。C-SSRS是用於評估參與者一生的自殺傾向並且通過研究跟蹤自殺事件的工具。結構化面試提示自殺意念的回憶，包括意念的強度、行為以及具有實際/潛在致死率的嘗試。該量表由研究者或合格的指定人員在SoA（表1）中指定的時間點進行管理。 實例 1.8- 不良事件和嚴重不良事件 實例 1.8A- 特別關注的不良事件
AESI是發起人的產品或程序特有的科學和醫學相關的AE（嚴重或不嚴重），對其需要研究者持續監測以及立即通知申辦者。此類事件可能需要進一步調查才能表徵和理解它們。可以在研究期間通過方案修正添加、修改或去除特別關注的不良事件。 -       急性超敏反應/過敏反應 -       參加研究的女性參與者的妊娠以及參加IMP/NIMP研究的男性參與者的女性伴侶的妊娠； -       在進入臨床研究的女性參與者或進入臨床研究的男性參與者的女性伴侶中發生的妊娠。只有當它滿足嚴重性標準（參見實例1.8B）中的一個時，它才被定為SAE。在女性參與者妊娠的事件中，應中止IMP。女性參與者或男性參與者的女性伴侶的妊娠的隨訪是強制性的，直至已經確定結局（參見實例1.17）。 -       有症狀的IMP/NIMP藥物過量（嚴重的或不嚴重的）：IMP/NIMP藥物過量（意外的或有意的）是研究者懷疑的或參與者自發通知的事件（並非基於系統性藥丸計數），並且定義為在既定治療間隔內既定劑量的至少兩倍，根據測試藥物進行調整。值得注意的是，無症狀的藥物過量被報告為標準AE。 -       ALT增加：ALT ＞ 3 x ULN的任何增加。 其他項目特定的 AESI
ECG觀察結果QTc ≥ 500 ms或經心臟病學家確認的臨床顯著心律失常（例如，心房顫動、心房撲動），包括嚴重感染，特別是任何機會性感染；重大出血事件，包括關鍵區域或器官的症狀性出血，如CNS或眼內出血導致SAE；血小板減少症血小板計數 ＜ 100 x 10 9/L。
AE由參與者（或者在適當時由照護者、替代者或參與者的合法授權代表）報告。
研究人員和任何合格的指定人員負責檢測、記載和記錄符合AE或SAE定義的事件，並持續負責跟蹤嚴重的、被認為與研究干預或研究程序相關的或引起參與者停止研究干預的AE（參見實例1.4E）。
AE或SAE的定義可以在實例1.8B中找到。 實例 1.8B- 不良事件：定義以及記錄、評價、隨訪和報告的程序
不良事件（ AE ）：AE是參與者或臨床研究參與者的任何不幸醫學事件，在時間上與研究干預的使用相關，不論是否被認為與研究干預相關。AE因此可能是在時間上與研究干預的使用相關的任何不利的且非計畫的體征（包括異常實驗室發現）、症狀或疾病（新的或惡化的）。
符合 AE 定義的事件： -       根據研究者的醫學和科學判斷被認為臨床上顯著（即，與潛在疾病的進展無關）的任何異常的實驗室測試結果（例如，血液學、臨床化學或尿分析）或其他安全性評估（例如，ECG、放射學掃描、生命體征測量），包括自基線惡化的結果或評估。 -       慢性或間歇性先前存在的病症的惡化，包括病症的頻率和/或強度增加。 -       即使在研究開始之前可能已經存在，但在研究干預投予後檢測或診斷出新的病症。 -       疑似藥物相互作用的體征、症狀或臨床後遺症。 -       疑似研究干預或伴隨藥物的藥物過量的體征、症狀或臨床後遺症。
缺乏功效或預期藥理作用本身的失敗被報告為AE或SAE，但在功效評估中被捕獲。
不符合 AE 定義的事件： -       任何臨床上顯著的異常實驗室檢查結果或與潛在疾病有關的其他異常安全性評估，除非研究者認為參與者的病症比預期的更嚴重 -       正在研究的疾病/障礙或正在研究的疾病/障礙的預期進展、體征或症狀，除非參與者的病症比預期的更嚴重。 -       醫學或手術（例如，內鏡檢查、闌尾切除術）：導致手術的病症是AE。 -       沒有發生不幸醫學事件的情況（社會性和/或便利性住院）。 -       在研究開始時存在或檢測到的未惡化的一種或多種先前存在的疾病或一種或多種病症的預期的日常波動
如果事件不是根據上述定義的AE，那麼即使滿足嚴重條件（例如，因所研究疾病的體征/症狀而住院，因疾病進展的死亡），也不能是SAE。
嚴重不良事件（ SAE ）：SAE是任何不幸醫學事件，其在任何劑量下： a)     導致死亡； b)     危及生命（術語「危及生命」是指參與者在事件/反應發生時有死亡風險的事件/反應；它不是指假設其在更嚴重時可能會導致死亡的事件/反應）； c)     要求病人住院或導致延長現有住院時間：一般而言，住院表示參與者已留置在醫院或急診室以接受觀察或治療（通常涉及至少過夜），而這在醫生辦公室或門診環境中是不合適的。住院期間發生的併發症是AE。如果併發症延長住院時間或符合任何其他嚴重標準，則事件是嚴重的。當對「住院」是否發生或是否必要有疑問時，AE應被視為嚴重。對未自基線惡化的先前存在的病症進行選擇性治療的住院不被視為AE）； d)     導致持續殘疾/無能力（術語殘疾意指人進行正常生活功能的能力受到嚴重破壞。此定義不旨在包括具有相對較小的醫學顯著性的經歷，例如可能會干擾或阻止日常生活功能但不會構成嚴重破壞的簡單的頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉、流感和意外創傷（例如，腳踝扭傷））； e)     先天性異常/出生缺陷； f)     其他情況，如可能不會立即危及生命或導致死亡或住院治療但可能危害參與者或可能需要醫療或手術干預，以預防上述定義中列出的其他結局之一的重要醫學事件。這些事件通常應該被認為是嚴重的。此類事件的例子包括侵入性或惡性癌症，在急診室或家中針對過敏性支氣管痙攣的強化治療，或者不導致住院治療的血液惡液質或驚厥，或者發生藥物依賴或藥物濫用。
AE 和 / 或 SAE 的記錄和隨訪
AE和SAE記錄：當AE/SAE發生時，審查與事件相關的所有文件（例如，醫院進展記錄、實驗室報告和診斷報告），並且在eCRF中記錄所有相關的AE/SAE資訊。研究者將參與者病歷記錄的影本發送給申辦者代表而不填寫AE/SAE eCRF頁面是不可接受的。病歷記錄可能需要作為SAE和AESI報告的附加資料提交。在這種情況下，通過用本研究的參與者編號替換參與者的姓名和首字母來使他們匿名。可能會有這樣的情況：申辦者要求提供某些病例的病歷記錄的影本。在這種情況下，除參與者編號之外的所有參與者識別字都在提交給申辦者之前在病歷記錄的影本上進行編輯。研究者嘗試基於體征、症狀和/或其他臨床資訊來建立事件的診斷。只要可能，將診斷（不是個體體征/症狀）記錄為AE/SAE。
強度評估：對研究期間報告的AE/SAE強度進行評估並且分為以下類別之一： -       輕度：參與者容易忍受的，引起最小不適並且不干擾日常活動的事件。 -       中度：引起充分不適並且干擾正常日常活動的事件。 -       重度：妨礙正常日常活動的事件。評估為重度的AE不應與SAE混淆。重度是用於評定事件強度的類別；並且AE和SAE兩者都可以評估為重度。
當事件符合如SAE定義中描述的至少一個預定結局時，將事件定義為「嚴重」，而不是當事件被評定為重度時。
因果關係的評估：研究者有義務評估研究干預與每個AE/SAE發生之間的關係。關係的「合理可能性」表明存在事實、證據和/或論據來提示因果關係，而不是不能排除關係。研究者使用臨床判斷來確定這種關係。考慮和研究其他原因，例如一種或多種潛在疾病、伴隨療法和其他危險因素，以及事件與研究干預投予的時間關係。研究者還在其評估中查閱用於銷售產品的研究人員手冊（IB）和/或產品資訊。
對於每個AE/SAE，研究人員在醫學筆記中記錄其已審查AE/SAE並已提供因果關係評估。可能存在以下情況：SAE已發生，並且研究者在給申辦者的初始報告中包含的資訊極少。然而，非常重要的是，在將SAE資料初始傳輸給申辦者前，研究者始終評估每個事件的因果關係。研究者可以根據隨訪資訊改變其對因果關係的看法，並將SAE隨訪報告與更新的因果關係評估一起發送。因果關係評估是當確定監管報告要求時使用的標準之一。
AE 和 SAE 的隨訪：根據醫學指示或根據監測組代表要求，研究者有義務執行或安排進行補充測量和/或評價，以盡可能全面地闡明AE或SAE的性質和/或因果關係。這可能包括另外的實驗室測試或研究、組織病理學檢查或與其他醫護人員的諮詢。將新的或更新的資訊記錄在最初完成的eCRF中。如果參與者在參與研究期間或在公認的隨訪時間段期間死亡，研究者向申辦者代表提供包括組織病理學在內的任何驗屍結果的影本。將新的或更新的資訊記錄在最初完成的eCRF中。研究者在收到資訊的24小時內向申辦者提交任何更新的SAE資料。
SAE 的報告：經由電子資料收集工具向申辦者報告SAE。向申辦者報告SAE的主要機制是電子資料收集工具。如果電子系統不可用超過24小時，那麼現場使用紙質SAE資料收集工具（見本文）。一旦電子系統可用，現場就將SAE資料登錄到電子系統中。在給定現場完成研究後，使電子資料收集工具離線，以防止輸入新資料或更改現有資料。如果使電子資料收集工具下線後，現場收到來自研究參與者的新SAE報告或者收到先前報告的SAE的更新資料，那麼現場可以在紙質SAE表格（參見實例1.8C）上報告該資訊或者通過電話向申辦者報告該資訊。
經由病例報告表（ CRF ）向申辦者報告 SAE ：SAE紙質CRF的傳真傳輸是向申辦者傳輸此資訊的優選方法。在極少數情況下並且在沒有傳真設備的情況下，通過電話通知並且通過隔夜郵件或快遞服務發送SAE資料收集工具的影本是可接受的。經由電話的初始通知不能代替研究者在指定的報告時間範圍內完成並且簽署SAE CRF頁面的需要。 實例 1.8C- 收集 AE 和 SAE 資訊的時間段和頻率
在SOA（表1）中指定的時間點，從ICF的簽署直到EOT收集所有AE（包括SAE）。如實例1.8B所指示的，記錄所有SAE和AESI並且在24小時內向申辦者或指定人員報告。研究者在資料可用的24小時內向申辦者提交任何更新的SAE資料。研究者沒有義務在研究參與結局後主動尋找AE或SAE。然而，如果研究者在參與者退出研究後的任何時間得知任何SAE（包括死亡），並且他/她認為該事件與研究干預或研究參與合理相關，則研究者要立即通知申辦者。在實例1.8B中提供了記錄、評價和評估AE和SAE的因果關係的方法以及用於完成和傳輸SAE報告的程序。 實例 1.8D- 檢測 AE 和 SAE 的方法
在檢測AE和/或SAE時，注意不要引入偏差。對參與者進行開放式且無領導的口頭詢問是詢問關於AE發生情況的優選方法。 實例 1.8E-AE 和 SAE 的隨訪
在最初的AE/SAE報告後，研究者需要在隨後的訪視/聯繫中主動跟進每名參與者。在預設的研究結束日期，跟進所有SAE和不嚴重的AESI（如實例1.8B中所定義的）直到解決、穩定，否則解釋事件，或者參與者失訪（如實例1.4E3中所定義的）。 實例 1.8F- 妊娠
在研究干預開始後並且直到研究的最後一次訪視，收集女性參與者和男性參與者的女性伴侶的所有妊娠細節。如果報告妊娠，研究者在得知妊娠的24小時內通知申辦者，並且應實例1.17中概述的程序。異常妊娠結局（例如，自然流產、胎兒死亡、死產、先天性異常、異位妊娠）被認為是SAE。 實例 1.8G- 心血管和死亡事件
本研究中的心房顫動、心房撲動、觀察到QTc ≥ 500 ms或其他臨床上顯著的心律失常是AESI並且要儘快向申辦者報告。所有其他心血管事件均按照標準安全報告和安全監督實踐（包括通過IDMC的資料審查）進行報告。進行集中ECG審查以確保ECG評價的一致性。根據標準SAE報告規則報告死亡事件以闡明死亡原因並且報告作為SAE的致命事件的診斷。 實例 1.8H- 多發性硬化症復發報告
由實例1.6B中描述的評價確定的多發性硬化症復發，與所有功效終點一樣，免於報告為AE，除非它們符合SAE的定義。如果按常規在現場完成（例如，高劑量IV甲基潑尼松龍），則MS復發的住院治療不被視為本研究的嚴重性標準。根據一般安全性報告規則，其他不符合MS復發定義的神經系統症狀的惡化報告為AE。 實例 1.8I- 磁共振成像的安全性檢查結果的報告
需要在當地審查磁共振成像掃描以瞭解是否有任何非MS病理。如果出現此類發現，需要向研究者提供MRI報告用於適當的安全性報告。當可用時，作為此類MRI發現的原因的病理診斷或發現本身被報告為AE，直到診斷明確。多發性硬化症的MRI發現不需要報告，除非它們被認為是不尋常的並且因此是明顯的安全發現。 實例 1.9- 藥物過量的治療
申辦者不建議藥物過量的特定治療。在藥物過量的事件中，研究者應： -       立即聯繫醫學監查員。 -       密切監測參與者的任何AE/SAE和實驗室異常，直到研究干預不再能全身檢測並且活動結束（至少9天）。 -       如果可能的話，在研究干預的最後劑量之日起1天內或者如果醫學監查員要求更晚（根據具體情況確定）獲得用於PK分析的血漿樣品。 -       在eCRF中記錄過量劑量的量以及藥物過量的持續時間。
關於劑量中斷或修改的決定由研究者基於參與者的臨床評價與醫學監查員協商做出。 實例 1.10- 藥動學 實例 1.10A- 取樣時間
對於兩個佇列中的所有參與者，在第1、4、8、12和16週期間的訪視時，在用劑後1小時（±0.5小時）收集用於BTK抑制劑PK分析的樣品。對於兩個佇列中的所有參與者，在第4週和第12週期間的訪視時，在用劑後3小時（±0.5小時）收集另外的PK樣品。在eCRF中記錄了PK取樣之前的最近進餐的資料。 實例 1.10B- 藥動學處理程序
對於每個PK樣品收集總共2 mL的血液。每名參與者用於PK的血液總量和在研究中採集的樣品總數呈現在表6中。 表 6- 每名參與者的血量和樣品總數
參與者的藥動學樣品的數量 每名參與者用於藥動學的血量 用於藥動學的研究中樣品的總數
7 7 x 2 mL = 14 mL 7 x 120個樣品 = 840個樣品
實例 1.10C- 生物分析方法
通過經驗證的LC/MS方法測定BTK抑制劑。 實例 1.10D-PK 參數
使用描述性統計報告在IMP攝入後在選定的時間點的BTK抑制劑濃度。另外的PK參數（如C max、t max和穩態下的AUC）使用群體PK方法估計。 實例 1.11- 藥效學 實例 1.11A- 取樣時間
將收集用於PBMC的靜脈血液樣品用於測量淋巴細胞亞群分析在第12週和第16週期間的訪視時BTK抑制劑用劑的基線（用劑前）和用劑後1小時（±0.5小時）的BTK佔有率（作為生物標記從屬研究的一部分）。 實例 1.11B- 藥效學參數的生物分析方法
由全血製備外周血單個核細胞以確定BTK佔有率。使用描述性統計學報告在選定時間點的BTK佔有率百分比。 實例 1.12- 藥物遺傳學
從同意參與研究的遺傳分析部分的參與者中收集6 mL血液樣品用於DNA分離。不希望參與遺傳學研究的參與者仍然可以參與研究。收集樣品以研究作為與BTK抑制劑的PK或PD差異性相關的內在因素的藥物代謝酶和/或藥物轉運蛋白的等位基因變體（實例1.18）。
在DNA提取失敗的事件中，可以向參與者請求替換基因血液樣品。 實例 1.13- 生物標記
用於生物標記研究的血漿和血清樣品如SoA（表1）中指定的從本研究中的所有參與者中收集。測試來自所有參與者的樣品的神經絲輕鏈和殼多糖酶3樣蛋白1蛋白和免疫球蛋白水準，以評價它們與觀察到的臨床反應的相關性。在來自現場的所有參與者中收集用於PBMC分離的血液樣品，所述現場是根據它們將該血液樣品快速送到中心實驗室進行處理的能力選擇的。將外周血單個核細胞樣品用於評價BTK受體佔有率（實例1.11B），用於在研究時間段內選擇的淋巴細胞亞群分析，以及其他可能的生物標記。對於所有這些樣品，抽取大約50 mL血液。 實例 1.14- 統計學考慮 實例 1.14A- 統計學假設
此研究的主要目的是基於在12週的BTK抑制劑治療結束時的主要終點（如通過腦MRI檢測的新的Gd增強T1高信號病變的數量）來評估劑量反應關係。零假設是主要終點的平坦的、無劑量反應曲線並且替代方案是存在劑量反應信號。 實例 1.14B- 樣本量確定
研究有120名參與者，隨機平均分配到2個佇列中的4種BTK抑制劑劑量中的1種（佇列1和2中的每個佇列有60名參與者）。佇列1和2代表不同的治療順序，並且每個佇列中的參與者以不知情的方式交叉到BTK抑制劑或安慰劑。
在12週的安慰劑處理期間基於恒定每月新的Gd增強T1高信號病變的平均數的假定，佇列2中的60名參與者從4週的安慰劑導入開始，在主要終點的分析中用作安慰劑資料。假設在12週的BTK抑制劑結束時15%的參與者沒有主要終點，105名參與者（每種BTK抑制劑劑量26名）具有至少83%的功效，可以使用具有6個預定義的劑量反應曲線（2個E max模型、二次模型、線性模型、邏輯斯諦模型和指數模型）的2步MCP-Mod來檢測85%的最大減少。該計算假設離散度參數為2，在佇列2中4週安慰劑和12週BTK抑制劑之間的測量結果方面受試者內部相關性範圍在-0.9至0.9，並且在4週時對於新的Gd增強T1高信號病變，安慰劑的平均數 ≥ 1。這種功效是使用了為負二項回歸框架中的劑量反應建模考慮的6種候選曲線，使用出自Comprehensive R Archive Network（CRAN）（Bornkamp B, Pinheiro J, Bretz F. Package ‘DoseFinding’, 2018年1月4日）的劑量探索包計算的。 實例 1.14C- 用於分析的群體
出於分析目的，如表7所示定義了以下群體： 表 7- 用於分析的群體
群體 描述
入組的 簽署知情同意書的所有參與者
隨機分配到研究干預 所有隨機分配到研究干預的參與者
改良意向治療(mITT) 主要功效群體是mITT群體，定義為暴露於研究干預的所有隨機分配的參與者。功效分析根據由隨機化方案分配的治療組進行，不考慮接受的治療
安全性 所有隨機分配到研究干預並且服用至少1個劑量的研究干預的參與者。參與者根據他們實際接受的干預進行分析。
實例 1.14D- 統計學分析
功效分析
主要分析：BTK抑制劑與主要終點（在12週的BTK抑制劑治療結束時如通過腦MRI檢測的新的Gd增強T1高信號病變的數量）的劑量反應關係的主要目的通過具有建模技術的2步多重比較程序（MCP-Mod）在改良的意向治療（mITT）群體中進行評價。該程序的第一步是在控制1型錯誤的程序中測試功效信號（與平坦的無劑量反應曲線的零假設相比）。為了說明劑量反應形態的不確定性，已考慮了6個候選模型來覆蓋不同的和潛在的劑量反應曲線：2個E max模型（ED 50= 10 mg，ED 50= 30 mg）、線性模型、二次模型、邏輯斯諦模型和指數模型。第二步是劑量反應曲線的劑量估算，前提是在第一步中建立功效信號。
具有基線Gd增強T1高信號病變計數、治療和佇列（佇列1或佇列2）的協變數的負二項回歸模型用於評估在12週的BTK抑制劑治療結束時以及在4週的安慰劑結束時4個劑量組中的每一個中新的Gd增強T1高信號病變的平均計數。在Gd增強T1高信號病變形成速率恒定的假設下，如果參與者經12週接受安慰劑，將來自佇列2的4週的隨機化後安慰劑資料（即，來自佇列2的第4週資料）在分析中用作第12週的安慰劑資料。佇列2中的參與者貢獻了安慰劑資料（在第4週）以及4種BTK抑制劑劑量的資料（在第16週）。因此，為了說明佇列2中4週的安慰劑時間段和隨後12週的BTK抑制劑治療時間段的測量結果之間的潛在相關性，將廣義估計方程（GEE）方法用於擬合負二項式模型，所述負二項式模型經由SAS PROC GENMOD中的重複語句解釋了參與者內部的相關性。將平均病變計數的負對數轉換輸入到MCP-Mod程序中。對6個候選劑量反應模型中的每一個用對比檢定進行主要終點的在12週的BTK抑制劑治療結束時的平坦劑量反應曲線的零假設（即，無劑量反應關係）的聯合評價，所述對比檢定將族系差錯率（family wise error rate）控制在雙側α = 0.05。如果步驟1產生顯著結果，使用廣義Akaike資訊準則（AIC）選擇來自6個預定義的候選模型的最佳擬合模型。
主要分析基於每種BTK抑制劑劑量的佇列1和2的合併資料（即，對於新的Gd增強T1高信號病變的數量，佇列1在第12週的資料和佇列2在第16週的數據）。根據需要，還分別探索來自佇列1和2的資料。
分析的次要點：對於在12週的BTK抑制劑治療結束時的Gd增強T1高信號病變的數量的次要終點，使用類似的負二項式模型和MCP-Mod程序。對於Gd增強T1高信號病變的總數，因為假設在安慰劑下在12週內病變形成的速率恒定是合理的，使用與主要終點使用的方法相同的方法，通過使用佇列2中的第4週資料作為第12週的安慰劑資料，同時考慮參與者內部相關性。提供了4種BTK抑制劑劑量中的每一種隨時間的描述性總結統計。
對於新的或擴大的T2病變的數量，提供了4種BTK抑制劑劑量中的每一種隨時間（4、8、12和16週）的描述性匯總統計。此外，如果認為將來自佇列2的第4週資料外推至第12週的安慰劑資料是合理的，則探索類似的MCP-Mod方法。
主要功效分析基於mITT群體。對於通過與基線相比的變化評估的終點，將基線值定義為在開始研究干預的第一劑量之前的隨機化訪視（第1天）時或之前收集的最後測量值。
將來自佇列1和2的資料合併用於主要分析（即，對於新的Gd增強T1高信號病變的數量，佇列1在第12週的資料和佇列2在第16週的數據）。對於每個佇列，在適當時隨時間（第4、8、12和16週）總結描述性統計。來自佇列1的總結包括在12週的BTK抑制劑治療後4週的安慰劑時間段的描述性統計。另外的功效分析在SAP中描述。 表 8- 功效分析
終點 統計學分析方法
主要如通過腦MRI檢測的在12週的BTK抑制劑治療結束時 新的Gd增強T1高信號病變的數量 對於mITT群體，通過2步MCP-Mod程序評價劑量反應關係。該程序的第一步是在控制1型錯誤的程序中測試功效信號(與平坦的無劑量反應曲線的零假設相比)。為了說明劑量反應形態的不確定性，已考慮了6個候選模型來覆蓋不同的和潛在的劑量反應曲線：2個E max模型(ED 50= 10 mg，ED 50= 30 mg)、線性模型、二次模型、邏輯斯諦模型和指數模型。第二步是劑量反應曲線的估算，前提是在第一步中建立功效信號。 具有基線Gd增強T1高信號病變計數、治療和佇列(佇列1或佇列2)的協變數的負二項回歸模型用於評估在12週的BTK抑制劑治療結束時以及在4週的安慰劑結束時4個劑量組中的每一個中新的Gd增強T1高信號病變的平均計數。在Gd增強T1高信號病變形成速率恒定的假設下，如果參與者經12週接受安慰劑，將來自佇列2的4週的隨機化後安慰劑資料(即，來自佇列2的第4週資料)在分析中用作第12週的安慰劑資料。佇列2中的參與者貢獻了安慰劑資料(在第4週)以及5個劑量的BTK抑制劑的資料(在第16週)。因此，為了說明佇列2中4週的安慰劑時間段和隨後12週的BTK抑制劑治療時間段的測量結果之間的潛在相關性，將GEE方法用於擬合負二項式模型，所述負二項式模型經由SAS PROC GENMOD中的重複語句解釋了參與者內部的相關性。將平均病變計數的負對數轉換輸入到MCP-Mod程序中。對6個候選劑量反應模型中的每一個用對比檢定進行主要終點的在12週的治療結束時的平坦劑量反應曲線的零假設(即，無劑量反應關係)的聯合評價，所述對比檢定將族系差錯率控制在雙側α = 0.05。如果步驟1產生顯著結果，使用廣義AIC選擇來自6個預定義的候選模型的最佳擬合模型。然後根據最終選擇的模型估計3期程序的劑量。 將來自佇列1和2的資料合併用於主要分析(即，對於新的Gd增強T1高信號病變的數量，佇列1在第12週的資料和佇列2在第16週的數據)。可以單獨探索來自每個佇列的資料。 還提供了4個劑量的BTK抑制劑隨時間的新的Gd增強T1高信號病變的數量的描述性統計(即，佇列1/佇列2的第4週/第8週、第8週/第12週以及第12週/第16週)。
次要在12週的BTK抑制劑治療結束時新的或擴大的T2病變的數量 在12週的BTK抑制劑治療結束時Gd增強T1高信號病變的總數 對於在12週的BTK抑制劑治療結束時的Gd增強T1高信號病變的數量的次要終點，使用類似的負二項式模型和MCP-Mod程序。對於Gd增強T1高信號病變的總數，因為假設在安慰劑下在12週內病變形成的速率恒定是合理的，使用與主要終點使用的方法相同的方法，通過使用佇列2中的第4週資料作為第12週的安慰劑資料，同時考慮參與者內部相關性。還提供了4個劑量的隨時間的描述性統計。 對於新的或擴大的T2病變的數量的次要終點，為4個劑量中的每一個提供隨時間(4、8、12和16週)的描述性匯總統計。此外，如果認為將來自佇列2的第4週資料外推至第12週的安慰劑資料是合理的，則探索類似的MCP-Mod方法。
探索性 描述性總結了表2中列出的探索性功效終點，沒有推理檢定或與安慰劑的比較。注意，對於這些終點，經12週的安慰劑處理的Gd增強T1高信號病變形成的速率恒定的假設可能不恰當。因此，在第12週沒有無安慰劑資料的情況下，對於每個劑量的BTK抑制劑，提供了每個劑量隨時間的總結統計資料。在SAP中提供了對每個探索終點的分析的簡要描述。
安全性分析
對 安全性群體進行所有安全性分析。所有安全性總結都是描述性的。未對安全性資料進行統計學顯著性檢定。安全性終點描述於表9中。
通常將基線值定義為第一次投予隨機化研究干預前的最後可用值。將隨機化後的前4週的安全性資料（其中佇列2中的參與者接受安慰劑）依據BTK抑制劑和安慰劑總結。將佇列1中的4週安慰劑時間段（即，4週）期間的安全性資料單獨總結並且按BTK抑制劑劑量組和總體來顯示。對於BTK抑制劑治療安全性資料，提供了依據劑量組、依據BTK抑制劑的時間和總體的總結。
對於安全性變數，定義以下觀察時間段並且將其用於AE的分類、治療中（on-treatment）PCSA值的確定以及實驗室和生命體征參數的最後治療中值。將治療前時間段定義為從簽署ICF到隨機化研究干預的第一次投予的時間。為了定義「治療期間出現的」的目的，將治療中時間段定義為從第一次投予隨機化研究干預直到最後一次研究訪視的時間。將治療時間段進一步定義為： -       將「第1至4週時間段」定義為從第一次投予隨機化研究治療到投予第4週研究治療的時間。對於佇列1，這是BTK抑制劑治療持續4週並且對於佇列2是安慰劑處理持續4週。 -       將「BTK抑制劑治療時間段」定義為佇列1的第1至12週和佇列2的第4至16週。注意：來自佇列1第1至4週時間段的參與者也包括在BTK抑制劑治療時間段的12週中。 -       將「安慰劑/BTK抑制劑用劑後時間段」定義為佇列1的第12週至第16週。這是在12週的BTK抑制劑治療之後4週的安慰劑處理。
AE的分析集中於治療期間出現的不良事件（TEAE）。將治療前AE定義為在治療前時間段期間發生或惡化或變得嚴重的AE。將治療期間出現的AE（TEAE）定義為在治療中時間段期間發生、惡化或變得嚴重的AE。
將以下定義應用於實驗室參數、ECG和生命體征結果： -       將潛在臨床顯著異常（PCSA）值定義為申辦者根據基於文獻綜述的預定義標準/閾值認為在醫學上重要的異常值，並且由申辦者針對臨床實驗室測試和生命體征定義。 -       潛在臨床顯著的異常標準確定哪些參與者在治療中時間段期間具有至少1個PCSA，考慮在治療中時間段期間進行的所有評價（包括計畫外或重複評價）。所有此類參與者的數量是治療中PCSA百分比的分子 表 9- 安全性分析
終點 統計學分析方法
不良事件
AE TEAE SAE 導致IMP或研究中斷的AE 導致死亡的AE AESI -      依據以下治療時間段：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑用劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑用劑後時間段，將不良事件發生率表依據系統器官分類(按國際通用的順序排序)、以字母順序排序的高層群組術語、高層術語和首選術語呈現，並且呈現了經歷AE的參與者的數量(n)和百分比(%)。在治療時間段內同一參與者中相同事件的多次發生在表中僅計數一次。用於計算百分比的分母是治療時間段每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組內的安全性群體中參與者的數量(N)。 -      將TEAE的發生率依據嚴重程度等級/強度和與IMP的關係，依據以下治療時間段進行總結：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑後時間段。 -      將死亡和嚴重TEAE依據以下治療時間段總結並且呈現為參與者的數量和百分比：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑後時間段。 -      生成了以下對於死亡的總結：依據所接受的治療對安全性群體總結的死於以下死亡的類別和原因的參與者的數量(%) -      依據所接受的治療對安全性群體總結的死於以下死亡的類別和原因的參與者的數量(%) -      研究中死亡：在隨機化後並且到研究結束時(例如，如果參與者完成了如方案中定義的整個研究時間段，則到最後一次方案計畫的訪視的日期)發生的任何原因導致的死亡 -      治療中死亡：在治療中AE時間段期間發生的任何原因導致的死亡 -      研究後死亡：在研究結束後(如果有的話，例如，如果參與者完成了整個研究時間段，則在最後一次方案計畫的訪視的日期後)發生的任何原因導致的死亡 -      未隨機化的參與者中的死亡 -      將導致治療中斷的治療期間出現的AE依據以下治療時間段總結並且呈現為參與者的數量和百分比：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的「第1-4週」時間段、BTK抑制劑劑量組的「活性劑量」時間段、以及「安慰劑-活性劑量後」時間段。 -      將對於每個AESI的參與者的數量(%)依據以下治療時間段總結：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑後時間段。
生命體征、 ECG 和實驗室資料 -      將生命體征和ECG資料用描述統計學依據基線和在安排的訪視時與基線相比的變化，依據以下治療時間段總結：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑後時間段。按以下治療時間段對每個生命體征和ECG可變性總結了具有至少1個PCSA的參與者的數量和百分比：對於每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑的第1至4週時間段，對於BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段，以及對於安慰劑/BTK抑制劑後時間段。 -      將臨床實驗室測試結果使用描述統計學依據基線值和在每次安排的訪視時與基線值相比的變化，依據以下治療時間段總結：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑後時間段。 -      將在治療中時間段期間具有至少1個PCSA事件的參與者的數量和百分比依據以下治療時間段總結：每個BTK抑制劑劑量組或安慰劑組的第1至4週時間段、BTK抑制劑劑量組的BTK抑制劑時間段、以及安慰劑/BTK抑制劑後時間段。根據需要提供顯示與基線相比的變化的變動表。 -      提供了具有指示超出範圍值的標記的潛在臨床顯著異常值。
依據訪視描述性地總結個體PK濃度。如實例1.10D中所述的另外的PK參數以及群體PK和PD分析在單獨的文件中呈現。 實例 1.15- 期中分析
如果由於招募比預期慢而認為必要，則當至少44名參與者完成了16週的研究（12週的BTK抑制劑治療和4週的安慰劑）時進行一次期中分析。如果試驗招募很快，則不進行期中分析，因為期中分析在時間上與最終分析太接近（即，小於3至4個月）而不值得做。期中分析的目的是探索功效信號並且優化3期研究的計畫。工作文件預先規定了進行期中分析的條件（例如，招募率），並且在SAP最終確定之前決定是否進行期中分析。如果進行期中分析，探索與安慰劑組（使用來自佇列2的4週隨機化後安慰劑資料）相比新的Gd增強T1高信號病變數量的減少（僅在60 mg組或在60和30 mg合併組中）以及潛在的劑量反應曲線。期中分析將由揭盲的獨立統計師進行。由於研究不會基於該潛在的探索性期中分析因功效要求而提前停止，因此如果進行期中分析，則在最終分析時不進行α調整。SAP更詳細地描述了計畫的一個期中分析（如果要進行）。
將IDMC用於監測研究的安全性。 實例 1.16- 臨床實驗室測試
臨床實驗室測試的細節提供於表10。在研究期間的任何時間進行研究者確定必要或當地法規要求的另外的測試。 表 10- 方案要求的安全性實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 紅細胞(RBC)計數 血紅蛋白 血細胞比容 RBC 指數：MCV MCH 網織紅細胞% 白細胞 (WBC) 分類計數： 嗜中性粒細胞 淋巴細胞 單核細胞 嗜酸性粒細胞 嗜鹼性粒細胞
凝血 PT/INR aPTT
臨床化學 a 血尿素氮(BUN) 鉀 天門冬胺酸轉胺酶(AST)/血清麩醯胺酸草酼乙酸轉胺酶(SGOT) 總膽紅素和直接膽紅素
肌酐 鈉 丙胺酸轉胺酶(ALT)/血清穀丙轉胺酶(SGPT) 總蛋白
脂肪酶 澱粉酶 肌酸磷酸激酶 總膽紅素和直接膽紅素
總蛋白 白蛋白
葡萄糖(非空腹) 鈣 鹼性磷酸酶 血清FSH 血清人絨毛膜促性腺激素(hCG)妊娠試驗
常規尿分析 -      比重 -      通過檢測試紙(dipstick)、尿液藥物篩選的pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮類、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、白細胞酯酶 -      顯微鏡檢查(如果血液或蛋白質)
其他測試 -      乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和丙型肝炎抗體，如果當地需要的其他感染性疾病
其他篩選測試 -      尿液人絨毛膜促性腺激素(hCG)妊娠試驗(根據有生育潛力的婦女的需要) b-      血清學(HIV抗體或其他試驗)]如果當地需要TB/QuantiFERON-TB Gold ®測試或等效物
a將可以指示重度肝損傷(可能是海氏法則(Hy’s Law))的ALT ≥ 3 × 正常值上限(ULN)並且膽紅素 ≥ 2 × ULN(＞ 35%直接膽紅素)或ALT ≥ 3 × ULN並且國際歸一化比值(INR)＞ 1.5(如果測量INR)的所有事件報告為SAE。 b當地的尿液檢測是除篩選外的方案的標準，除非當地法規或IRB/IEC僅要求血清檢測，或者無確定結果的尿液測試需要。
實例 1.17- 避孕指導和妊娠資訊收集
有生育潛力的婦女（WOCBP）：除非永久不育，否則婦女在初潮後並且直到絕經後被認為是可育的。
以下類別中的婦女不被視為WOCBP： 1)     初潮前 2)     具有以下中的1項的絕經前女性：有記錄的子宮切除術、有記錄的雙側輸卵管切除術、有記錄的雙側卵巢切除術。 3)     絕經後女性 -      將絕經後狀態定義為沒有替代醫學原因的12個月無月經。在不使用激素避孕或激素替代療法（HRT）的婦女中，絕經後範圍中高FSH水準可以用於確認絕經後狀態。然而，在沒有閉經12個月的情況下，單FSH測量是不充分的。 -      接受HRT並且絕經狀態有疑問的女性如果希望在研究期間繼續進行她們的HRT，則需要使用一種非雌激素的激素高效避孕方法。否則，他們必須停止HRT，以允許在研究入組前確認絕經後狀態。
避孕指導 -      男性參與者 -      具有具生育潛力的女性伴侶的男性參與者如果從入選直到研究干預的最後劑量後3個月同意以下中的一項，則他們有資格參加： -      戒斷陰莖-陰道性交作為他們通常和首選的生活方式（長期且持久戒斷）並且同意保持禁欲 -      同意在與目前沒有懷孕的有生育潛力的婦女進行陰莖-陰道性交時使用男性避孕套外加伴侶使用如表11中所述的每年失敗率 ＜ 1%的避孕方法 -      此外，男性參與者必須在研究持續期間和研究干預的最後劑量後6個月避免捐獻精子 -      有懷孕或哺乳伴侶的男性參與者必須同意在最後一次劑量後3個月內保持戒斷陰莖陰道性交或在每次陰莖插入期間使用男性避孕套。 -      女性參與者 -      由於尚未用BTK抑制劑進行確定的生殖毒性研究，因此在該臨床試驗中，研究者應在WOCBP暴露期間採取適當的預防措施。如果有生育潛力的女性參與者同意從入選並且直到最後一次研究劑量後2個月使用雙重避孕方法（包括如表9所述的持續且正確地避孕的高效方法），則她們有資格參加。此外，WOCBP必須在研究持續期間和研究干預的最後劑量後2個月避免捐獻卵子。 表 11. 高效避孕方法
由使用者決定的高效避孕方法持續且正確使用時每年失敗率＜ 1%。 i)     與抑制排卵相關的組合(含有雌激素和孕激素)激素避孕：口服、陰道內或透皮 ii)    與抑制排卵相關的僅孕激素的激素避孕：口服或注射 注意：典型的使用失敗率可能與持續且正確使用時的失敗率不同。對於參與臨床研究的參與者，關於使用避孕方法的使用應符合當地法規。
不由使用者決定的高效避孕方法：與抑制排卵相關的植入式僅孕激素的激素避孕：宮內節育器(IUD)、子宮內激素釋放系統(IUS)或雙側輸卵管阻塞
切除輸精管的伴侶：切除輸精管的伴侶是高效的避孕方法，前提是該伴侶是WOCBP的唯一男性性伴侶並且已確認沒有精子。如果沒有，則使用另外的高效避孕方法。
性禁欲：只有在性禁欲被定義為在與研究干預相關的整個風險期間避免異性性交，才被認為是一種非常有效的方法。根據研究的持續時間以及參與者的首選和慣常生活方式來評價性禁欲的可靠性。
妊娠試驗：WOCBP僅在確認的月經期和高敏感血清妊娠試驗陰性後才包括。在干預時間段期間的每月緩解期以及在研究干預的最後劑量後1個月並且根據當地需要進行另外的妊娠測試。每當錯過月經週期或以其他方式懷疑妊娠時，都會進行妊娠試驗。
妊娠資訊收集：
具有懷孕的伴侶的男性參與者-當男性參與者在這項研究中時，研究者嘗試收集任何男性參與者的懷孕的女性伴侶的妊娠資訊。這僅適用於接受BTK抑制劑的男性參與者。在直接從懷孕的女性伴侶獲得必要的簽署的知情同意後，研究者將妊娠資訊記錄在適當的表格上，並且在得知伴侶妊娠的24小時內將它提交給申辦者。還應跟進女性伴侶以確定妊娠的結局。將有關母親和孩子狀況的資訊轉交給申辦者。通常，隨訪不超過預產期後的6至8週。無論胎兒狀態（存在或不存在異常）或手術適應證如何，都報告任何妊娠終止。
懷孕的女性參與者-研究者收集參與本研究期間懷孕的任何女性參與者的妊娠資訊。將資訊記錄在適當的表格上並且在得知參與者妊娠的24小時內提交給申辦者。跟進參與者以確定妊娠的結局。研究者收集有關參與者和新生兒的隨訪資訊，並且將該資訊轉交給申辦者。通常，隨訪不需要超過預產期之後6至8週。無論胎兒狀態（存在或不存在異常）或手術適應證如何，都報告任何妊娠終止。任何妊娠併發症或選擇性妊娠終止均報告為AE或SAE。自然流產總被認為是SAE並且被報告為SAE。將研究者認為與研究干預合理相關的任何研究後妊娠相關的SAE報告給申辦者。雖然研究者沒有義務在以前的研究參與者中主動尋求這些資訊，但他或她可以通過自發報告得知SAE。在參與研究期間懷孕的任何女性參與者停止研究干預並且退出研究。 實例 1.18- 遺傳學
DNA 的使用 / 分析
遺傳變異 可以影響參與者對研究干預的反應、易感性以及疾病的嚴重程度和進展。對研究干預的可變反應可以是由於影響藥物吸收、分佈、代謝和排泄的遺傳決定因素；藥物的作用機制；疾病病因學；和/或受治療的疾病的分子亞型。因此，在當地法規和IRB/IEC允許的情況下，從同意的參與者中收集用於DNA分析的血液樣品。
將DNA樣品用於與研究干預或MS和相關疾病相關的研究。它們還可以用於開發測試/測定，包括與研究干預和適應證相關的診斷測試。遺傳研究可以由分析一個或多個候選基因或分析整個基因組的遺傳標記（視情況而定）組成。分析DNA樣品以研究作為與BTK抑制劑的PK或PD差異性相關的內在因素的藥物代謝酶和/或藥物轉運蛋白的等位基因變體。如果假設這可以説明進一步理解臨床資料，則可以進行另外的分析。樣品可以作為涉及回應於BTK抑制劑或此類研究干預的遺傳因素的多研究評估的一部分進行分析，以理解研究疾病或相關病症。 實例 1.19- 禁止的示例藥物列表
在研究期間不應服用是CYP3A或CYP2C8肝酶的強效誘導劑或抑制劑的以下藥物，因為它們有可能因與P450介導的代謝相互作用而改變BTK抑制劑動力學（根據華盛頓大學（www.druginteractioninfo.org）藥物相互作用資料庫計畫的清單。請注意，所提供的列表是不完整的，並且應諮詢意圖用於伴隨使用的藥物的產品資訊。 表 12- 有可能隨 BTK 抑制劑代謝而改變的示例藥物列表
強 CYP3A 抑制劑 Viekira Pak 茚地那韋/RIT 替拉那韋(Tipranavir)/RIT 利托那韋 可比司他(GS-9350) 酮康唑 茚地那韋 三乙醯夾竹桃黴素 特拉匹韋 丹諾普韋(Danoprevir)/RIT 埃替拉韋/RIT 沙奎那韋/RIT 洛匹那韋/RIT 伊曲康唑 伏立康唑 咪拉地爾 LCL161 克拉黴素 泊沙康唑 泰利黴素 考尼伐坦 奈法唑酮 奈非那韋 沙奎那韋 瑞博西尼 艾代拉利司 波普瑞韋 注意：VIEKIRA PAK = 150/100 mg帕利普韋/利托那韋 + 25 mg奧比他韋 + 800 mg達塞布韋(dasabuvir)，持續28天
強效 CYP3A 誘導劑 利福平 米托坦 阿伐麥布 利福噴汀 阿帕魯胺 苯妥英 卡馬西平 恩紮魯胺 聖約翰草提取物 魯瑪卡托 利福布汀 苯巴比妥
強 CYP2C8 抑制劑： 吉非羅齊 氯吡格雷 萊特莫韋(Letermovir) 特立氟胺 地拉羅司
表 13- 具有經由減少胃酸影響 BTK 抑制劑的血漿暴露的潛力的示例藥物的列表
質子泵抑制劑 埃索美拉唑 蘭索拉唑 奧美拉唑 泮托拉唑 雷貝拉唑
H2 受體拮抗劑 西咪替丁 法莫替丁 尼紮替丁(Nizatidine) 雷尼替丁
其他藥劑 抗酸劑，例如，氫氧化鋁/碳酸鋁 氫氧化鈣/碳酸鈣 水楊酸亞鉍 緩衝的藥物，例如，去羥肌苷
表 14- 縮寫
AE 不良事件
AESI 特別關注的不良事件
AIC Akaike資訊準則
ALT 丙胺酸轉胺酶
ARR 年復發率
BTK 布魯頓酪胺酸激酶
CNS 中樞神經系統
CSF 腦脊液
C-SSRS 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表
DNA 去氧核糖核酸
DTP 已繳納的關稅和稅款
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報告表
EDSS 擴展殘疾狀態量表
FSH 卵泡刺激素
GCP 優良臨床試驗管理規範
Gd 釓
GEE 廣義估計方程
HRT 激素替代療法
ICF 知情同意書
ICH 國際協調理事會
IDMC 獨立資料監察委員會
IEC 獨立倫理委員會
IMP 試驗用藥品
IRB 機構審查委員會
IV 靜脈內
IVRS 互動式語音回應系統
IWRS 互動式網路回應系統
LLN 正常值下限
LTS 長期安全性
MCP-Mod 用建模技術的多重比較程序
mITT 改良的意向治療
MRI 磁共振成像
MS 多發性硬化症
NfL 神經絲輕鏈
NIMP 非試驗用藥品
NOAEL 未觀察到損害作用水準
PBMC 外周血單個核細胞
PCSA 潛在臨床顯著異常
PD 藥效學
PK 藥動學
PML 進行性多灶性腦白質病
PPMS 原發進展型多發性硬化症
QTcF 使用Fridericia公式校正的QT間期
RMS 復發型多發性硬化症
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計畫
SPMS 繼發進展型多發性硬化症
TEAE 治療期間出現的不良事件
ULN 正常值上限
實例 2 ：復發型多發性硬化症中 BTK 抑制劑的劑量探索和安全性研究的結果
我們在此提供了實例1中描述的劑量探索和安全性研究的結果。我們確定了BTK抑制劑減少新的活動性腦病變數量（包括新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量）的劑量反應關係。我們還評價了BTK抑制劑對如通過成像測量，通過測量新的或擴大的T2病變的數量和Gd增強T1高信號病變的總數評估的疾病活動的功效。我們還評價了BTK抑制劑劑量反應的安全性和耐受性。
如實例1中所述，該研究是在歐洲和北美共有40個活性位點的多中心研究。使用互動式語音/網路回應系統將所有參與者以相等的比率集中分配到8個組（2個佇列中的每個佇列中的4個劑量組）中的1個組，以開始BTK抑制劑（在佇列1中）或安慰劑（在佇列2中）時間段，然後進行交叉。
在每個佇列內，將參與者以不知情的方式隨機平均分配到4種BTK抑制劑劑量（每日一次5、15、30或60 mg）中的1種。
佇列1：參與者接受1種BTK抑制劑劑量持續前12週，然後交換到安慰劑持續4週。
佇列2：參與者接受安慰劑持續前4週，然後交換到1種BTK抑制劑劑量持續12週。
所有腦部掃描均由1個或多個確實不知情的放射科醫師在獨立的對治療不知情的中央機構進行審查和解釋，從而避免了偏見並確保了標準化的終點評價。
診斷和入選標準：參與者年齡18至55歲，根據2017修訂的McDonald診斷標準被診斷患有RMS，並且在過去一年內有至少1次記錄的復發，或者在過去2年內有≥ 2次記錄的復發或者在篩選前6個月的MRI掃描有≥ 1次活動性Gd增強腦病變。
主要關鍵終點和主次要關鍵終點
功效： -      主要：在12週的BTK抑制劑治療結束時，如通過腦MRI檢測的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量。
次要： -      在12週的BTK抑制劑治療結束時新的或擴大的T2病變的數量； -      在12週的BTK抑制劑治療結束時Gd增強T1高信號病變的數量
安全性： -      在研究時間段期間的不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）、實驗室測試中的潛在臨床顯著異常、心電圖（ECG）或生命體征
統計學方法：
主要終點的分析：
主要分析基於每種BTK抑制劑劑量的佇列1和2的合併資料（即，對於新的Gd增強T1高信號病變的數量，佇列1在第12週的資料和佇列2在第16週的數據）。
BTK抑制劑與主要終點（在12週的BTK抑制劑治療結束時如通過腦MRI檢測的新的Gd增強T1高信號病變的數量）的劑量反應關係的主要目的通過具有建模技術的2步多重比較程序（MCP-Mod）在改良的意向治療（mITT）群體中進行評價。該程序的第一步是在控制1型錯誤的程序中測試功效信號（與平坦的無劑量反應曲線的零假設相比）。為了說明劑量-反應形態的不確定性，考慮了6個候選模型來覆蓋不同的和潛在的劑量-反應曲線：2個E max模型（ED 50= 10 mg，ED 50= 30 mg）、線性模型、二次模型、邏輯斯諦模型和指數模型。在第二個步驟中，因為在第一個步驟中建立了功效信號，估計劑量-反應曲線。
在MCP-Mod步驟1中，將具有基線Gd增強T1高信號病變活性（存在或不存在）與治療的協變數的負二項回歸模型用於評估在12週的BTK抑制劑治療結束時以及在4週的安慰劑結束時在4個劑量組中的每個中新的Gd增強T1高信號病變的平均計數。如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。在Gd增強T1高信號病變形成速率恒定的假設下，如果參與者要經12週接受安慰劑，將來自佇列2的4週的隨機化後安慰劑資料（即，來自佇列2的第4週資料）在分析中用作第12週的安慰劑資料。佇列2中的參與者貢獻了安慰劑資料（在第4週）以及4種BTK抑制劑劑量的資料（在第16週）。來自佇列1的4週的安慰劑消退資料不包括在分析中。因此，為了說明佇列2中4週的安慰劑時間段和隨後12週的BTK抑制劑治療時間段的測量結果之間的潛在相關性，將廣義估計方程（GEE）方法用於擬合負二項式模型，所述負二項式模型通過使用SAS PROC GENMOD中的「REPEATED」解釋了參與者內部的相關性。將平均病變計數的負對數轉換輸入到MCP-Mod程序中。對6個候選劑量反應模型中的每一個使用對比檢定進行主要終點的在12週的BTK抑制劑治療結束時的平坦劑量反應曲線的零假設（即，無劑量-反應關係）的聯合評價，所述對比檢定將族系差錯率控制在雙側α為0.05。為全部6個候選模型提供測試統計和經調整的p值。
在MCP-Mod步驟2中，擬合了步驟1中具有經調整的p值＜ 0.05的所有候選模型。提供了廣義Akaike資訊準則（AIC）和模型參數。選擇最佳擬合模型作為具有最小廣義AIC的模型。然後根據最終選擇的模型估計3期程序的劑量。
此外，基於上述負二項回歸模型，對於4個BTK抑制劑劑量組中每個提供了相對於安慰劑組的新的Gd增強T1高信號病變的平均計數的相對減少和相應的95%信賴區間（CI）。
還提供了4個BTK抑制劑劑量組隨時間推移觀察到的新的Gd增強T1高信號病變的數量（佇列1/佇列2的第4週/第8週、第8週/第12週以及第12週/第16週）和安慰劑組（第4週佇列2）的描述性統計。
次要終點的分析：
對於每個次要終點，使用類似的負二項式模型和MCP-Mod程序。因為假設在安慰劑處理下在12週內病變形成速率恒定是合理的，使用與主要終點使用的方法相同的方法，即，使用佇列2中第4週的資料作為第12週的安慰劑資料，同時考慮參與者內部相關性。提供了4個BTK抑制劑劑量組中的每一個隨時間的描述性總結統計。
所有安全性總結都是描述性的並且針對安全性群體進行。隨機化後前4週的安全性資料（在佇列2中的參與者接受安慰劑時）依據BTK抑制劑和安慰劑處理總結。按BTK抑制劑劑量組和總體總結在BTK抑制劑治療時間段期間的安全性資料（來自第一次BTK抑制劑投予）。
群體特徵：
將130名患者隨機分組。
基線時的參與者人口統計學和特徵在8個治療組（2個佇列，每個佇列4個治療組）之間通常平衡良好。參與者的中值年齡為36.3歲（範圍：19至55歲）。大多數參與者是女性（91；70.0%）。值得注意的是，130名參與者中有119名（91.5%）是白人。
所有130名參與者均被診斷患有RMS（128名患有復發性RMS以及2名患有繼發進展型MS），並且平均EDSS得分為2.50，自首次診斷以來的中位時間為3.5年，自MS的第一個症狀以來的中位時間為4.9年。127（97.7%）名參與者在篩選前一年有至少一次復發，61 （46.9%）名參與者患有高度活動性疾病（HAD），所述HAD通過以下定義：在篩選前一年內復發1次並且在篩選前6個月內在MRI完成中有 ≥ 1個Gd增強病變，或者在基線時有9個或更多個T2病變，或者在篩選前一年中復發2次或更多次）。
130名患者中的129名完成了治療時間段。一名參與者在第12週後因拒絕滿足避孕要求而永久停止治療。
表15提供了患者處置的細節。表16A-表16B總結了患者的人口統計學和基線特徵。表17示出了每個組中暴露的持續時間的細節並且表18示出了每個組中按劑量的暴露細節。
功效結果：
主要功效終點：研究達到了它的主要目的，證明了BTK抑制劑的劑量反應關係，所述劑量反應關係如通過在12週治療後通過腦MRI檢測的新的活動性的Gd增強T1高信號腦病變數量的減少證明。
表19提供了在12週治療後相比於安慰劑的新的Gd增強T1高信號腦病變的相對減少的總結。表20示出了在12週治療後新的Gd增強T1高信號腦病變的MCP-Mod。在統計學方法部分中如上所述進行MCP-Mod評價。
獲得MCP-Mod步驟2以評估新的Gd增強T1高信號腦病變的估計的劑量反應曲線。為了解釋佇列2在導入時間段和治療時間段的測量結果之間的潛在相關性，將廣義估計方程方法（GEE）用於擬合解釋受試者內部相關性的模型。BTK抑制劑治療在第12週時的平均病變計數和安慰劑在第4週時的平均病變計數，根據負二項回歸模型估計並且考慮了佇列2中4週的安慰劑時間段和隨後12週的BTK抑制劑治療時間段的測量結果之間的潛在相關性。如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
如表19所示，治療後12週的新的Gd增強T1高信號病變計數的觀察到的平均值（SD）在安慰劑組中為1.03（2.50），在BTK抑制劑5 mg組中為1.39（3.20），在BTK抑制劑15 mg組中為0.77（1.48），在BTK抑制劑30 mg組中為0.76（3.31），並且在BTK抑制劑60 mg組中為0.13（0.43）。根據經調整的基線Gd增強T1高信號病變活性的負二項回歸模型，與安慰劑相比12週的病變的相對減少在60 mg劑量組（85.02%；95% CI [28.02%，96.88%]；標稱p值 = 0.0178）中是統計學上顯著的，但在更低的劑量組中不是。值得注意的是，具有可評估的MRI資料的BTK抑制劑60 mg劑量組中有90.30%的參與者（31名中的28名）在12週治療結束時沒有新的Gd增強T1高信號病變。選擇指數模型作為最佳擬合劑量-反應曲線。
主要次要功效終點：表21提供了12週治療後新的或擴大的T2病變計數相比於安慰劑的相對減少的總結。表22示出了在12週治療後新的或擴大的T2病變計數的MCP-Mod。表23提供了12週治療後總的T2 Gd增強T1高信號病變計數相比於安慰劑的相對減少的總結。表24示出了在12週治療後Gd增強T1高信號病變的總計數的MCP-Mod。在12週治療後代表BTK抑制劑治療的佇列1的第12週、BTK抑制劑治療的佇列2的第16週、以及安慰劑的佇列2的第4週。如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。MCP-Mod 1未能聲明重要性。
如表21所示，對於在12週的BTK抑制劑治療結束時新的或擴大的T2病變的次要終點計數，觀察到的平均值（SD）在安慰劑組中為2.12（5.16），在BTK抑制劑5 mg組中為1.90（3.97），在BTK抑制劑15 mg組中為1.32（1.83），在BTK抑制劑30 mg組中為1.30（4.90），並且在BTK抑制劑60 mg組中為0.23（0.62）。不像其他劑量組，60 mg組相對於安慰劑組（89.34%；95% CI：[68.39%，96.41%]；標稱p值 = 0.0001）顯示出統計學上顯著的經調整的新的和擴大的T2病變的計數的相對減少。具有可評估的MRI資料的BTK抑制劑60 mg組中87.1%的參與者（31名中的27名）在12週治療結束時沒有新的和擴大的T2病變。選擇線性模型作為最佳擬合劑量-反應曲線。
如表23所示，對於在12週的BTK抑制劑治療時Gd增強T1高信號病變的次要終點計數，觀察到的平均值（SD）在安慰劑組中為1.36（3.52），在BTK抑制劑5 mg組中為1.77（4.10），在BTK抑制劑15 mg組中為0.87（1.59），在BTK抑制劑30 mg組中為1.18（4.87），並且在BTK抑制劑60 mg組中為0.29（0.86）。相對於安慰劑，在任一種BTK抑制劑測試劑量中均未觀察到病變計數的統計學上顯著的相對減少。然而，與安慰劑組（74.6%，59名中的44名）相比，觀察到具有可評估的MRI資料的BTK抑制劑60 mg組中較高百分比的參與者（87.1%，31名中的27名）在12週的治療結束時不具有Gd增強T1高信號病變。
安全性結果：經12週治療BTK抑制劑耐受良好。表25A提供了在第1-4週時間段的治療期間出現的不良事件的概述。表25B提供了在4週時間段期間不良事件的概述。表25C提供了在12週時間段期間不良事件的概述。表26提供了在BTK抑制劑治療時間段中治療期間出現的不良事件的概述。表27提供了在BTK抑制劑治療時間段中嚴重的治療期間出現的不良事件的概述。表28提供了在第1-4週時間段中特別關注的治療期間出現的不良事件的概述。表29提供了在BTK抑制劑治療時間段中特別關注的治療期間出現的不良事件的概述。表30提供了在12週的治療期間跨劑量的超過兩名患者出現的不良事件的概述。
如表17所示，在前16週期間BTK抑制劑暴露的平均持續時間對於5、15、30和60 mg BTK抑制劑組分別為82.1、81.5、83.6和82.1天，並且對於安慰劑組為28.0天。跨劑量組的對BTK抑制劑的平均暴露時間為82天。
研究中沒有死亡報告。在用60 mg BTK抑制劑治療的佇列1中的參與者中報告了一個治療期間出現的SAE。該事件（在32歲女性參與者中出現的MS復發）在開始用BTK抑制劑治療後大約8週出現。參與者有關於她的言語的困難並且無法在不流口水的情況下喝水。住院記錄中未報告吞咽困難。她在遭遇症狀後2天住院以排除可能的中風。研究者將該事件評估為重度的。確認MS復發，繼續治療而不中斷，並且參與者完成了研究並成功入組長期擴展研究。
除了在60 mg BTK抑制劑組中報告的一個重度TEAE（上述的重度MS復發的SAE）外，報告的所有TEAE均屬於輕度或中度。
沒有導致永久性治療停止的TEAE。在第1至4週經歷TEAE的參與者的比例在安慰劑以及5、15、30和60 mg組中分別為34.8%、31.3%、18.8%、12.5%和31.3%。在治療時間段期間具有TEAE的參與者的比例在4個BTK抑制劑組（在5、15、30和60 mg BTK抑制劑組中分別為57.6%、53.1%、54.5%和50.0%）中是相似的。
在第1至4週（安慰劑對照）時間段按照主要SOC最頻繁報告的TEAE（總計 ＞ 3個事件）是頭痛（安慰劑組中4例，在BTK抑制劑5 mg組中3例，在BTK抑制劑15 mg組中2例，以及在BTK抑制劑60 mg組中1例），上呼吸道感染（包括安慰劑的各治療組中1例），以及噁心（安慰劑組中1例，BTK抑制劑5 mg組中2例，以及在BTK抑制劑30 mg組中1例）。
如表30所示，在12週的BTK抑制劑治療時間段中按照主要SOC最頻繁報告的TEAE為：頭痛（在BTK抑制劑5 mg組中1個，在BTK抑制劑15 mg組中3個，在BTK抑制劑30 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中4個），上呼吸道感染（在BTK抑制劑5 mg組中2個，在BTK抑制劑15 mg組中2個，在BTK抑制劑30 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中1個），鼻咽炎（在BTK抑制劑5 mg組中1個，在BTK抑制劑30 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中3個），背痛（在BTK抑制劑5 mg組中1個，在BTK抑制劑15 mg組中1個，以及在BTK抑制劑30 mg組中2個），外周水腫（在BTK抑制劑5 mg組中2個以及在BTK抑制劑60 mg組中2個），腸胃炎（在BTK抑制劑5 mg組中1個以及在BTK抑制劑60 mg組中2個），呼吸道感染（在BTK抑制劑15 mg組中1個，在BTK抑制劑30 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中1個），肌肉痙攣（在BTK抑制劑30 mg組中1個以及在BTK抑制劑60 mg組中2個），口咽痛（在BTK抑制劑5 mg組中1個，在BTK抑制劑30 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中1個），脫髮（在BTK抑制劑5 mg組中1個，在BTK抑制劑15 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中1個），丙胺酸轉胺酶增加（在BTK抑制劑5 mg組中1個，在BTK抑制劑30 mg組中1個，以及在BTK抑制劑60 mg組中1個）以及意外藥物過量（在BTK抑制劑60 mg組中3個）。經歷脫髮的3名參與者中的每一名都有可以潛在地解釋該事件的病症的病史。
如表29所示，本研究中報告了兩個AESI（丙胺酸轉胺酶增加＞ 3 x ULN），在30 mg BTK抑制劑治療時間段期間1個以及在60 mg BTK抑制劑治療時間段期間1個。在這兩種情況下，肝酶升高是短暫的，IMP沒有停止，肝酶恢復到正常水準，並且參與者完成了研究。接受60 mg的參與者的事件被研究者評估為輕度並且伴有報告的瘙癢，而另一名被評估為中度並且無伴隨症狀。一名參與者（60 mg組）在篩選和隨機化（分別為48和50 U/L）時的ALT水準高於ULN（34 U/L），並且在第4週訪視時達到 ＞ 3 x ULN水準（107 U/L）。ALT水準逐漸下降，在第12週達到正常水準（28 U/L）。另一名參與者（30 mg組）在第8週訪視時的ALT水準＞ 3 x ULN（105 U/L），並且該水準在4天內恢復到正常水準（32 U/L）。兩名參與者都是女性。
在沒有劑量關係的多個治療組中報告與以下相關的PCSA：生命體征（收縮壓，體重），lab（血紅蛋白 ≤ 115 g/L [男性]，≤ 95 g/L [女性]；血細胞比容 ≤ 0.37 v/v [男性]，≤ 0.32 v/v [女性]；ALT ＞3 x ULN，膽紅素 ＞ 1.5 x ULN）和ECG（例如，心率＜ 50 次/min，心率 ＞ 90次/min，心率 ＞100 次/min，PR ＞ 200 msec，QRS ＞110 msec，QTc Bazett ＞450 msec，QTc Fridericia ＞450 msec）。
結論
研究達到了其主要目的，顯示出BTK抑制劑的劑量反應關係，如通過在12週治療後通過腦MRI檢測的新的活動性Gd增強T1高信號腦病變的數量的減少所證明，其中與安慰劑相比，在BTK抑制劑60 mg組中具有統計學上顯著的差異；與安慰劑相比，在其他BTK抑制劑治療組中的差異不是統計學上顯著的。一致地，在12週的60 mg BTK抑制劑治療後通過腦MRI檢測的新的和擴大的T2病變數量的減少也證明了對疾病活動的功效，但對於5、15和30 mg BTK抑制劑劑量則並非如此。然而，無論測試劑量如何，在12週的BTK抑制劑治療後，資料均未顯示Gd增強T1高信號病變的總數的統計學上顯著減少。
所投予的BTK抑制劑的劑量與TEAE的數量之間沒有直接相關性。在BTK抑制劑治療組中的參與者中觀察到的最常見事件（優選術語）是頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。在多個劑量組中觀察到低數量的AESI和PCSA。在本試驗中沒有發現新的風險。
這些發現表明，在劑量範圍內的BTK抑制劑治療在減少復發性MS患者的MRI病變方面耐受性良好且有效。 表 15- 患者處置
n(%) 安慰劑 / BTKi 5 (N=17) 安慰劑 / BTKi 15 (N=16) 安慰劑 / BTKi 30 (N=17) 安慰劑 / BTKi 60 (N=16) BTKi 5/ 安慰劑 (N=16) BTKi 15/ 安慰劑 (N=16) BTKi 30/ 安慰劑 (N=16) BTKi 60/ 安慰劑 (N=16)
經治療但未隨機化/入組 0 0 0 0 0 0 0 0
隨機化且未經治療 0 0 0 0 0 0 0 0
隨機化且經治療 17 (100) 16 (100) 17 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
按照方案完成治療時間段 17 (100) 16 (100) 17 (100) 15 (93.8) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
未完成治療時間段 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
治療提早結束的主要原因
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
缺乏功效 0 0 0 0 0 0 0 0
疾病進展 0 0 0 0 0 0 0 0
對方案的依從性差 0 0 0 0 0 0 0 0
受試者退出 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
參與者退出治療的原因
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
研究程序 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
完成研究時間段 17 (100) 16 (100) 17 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
未完成研究時間段 0 0 0 0 0 0 0 0
研究停止的主要原因
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
對方案的依從性差 0 0 0 0 0 0 0 0
申辦者終止研究 0 0 0 0 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
n：類別中參與者的數量，N：隨機化的參與者的數量，BTKi：BTK抑制劑
注意：百分比是使用被隨機化為分母的參與者數量來計算的。
表 16A- 人口統計學和基線特徵
基線的人口統計學和參與者特徵-隨機化群體
安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32) 所有 (N=130)
年齡(歲)
數量 66 33 32 33 32 130
平均值(SD) 36.3 (9.8) 36.0 (9.8) 35.9 (9.3) 39.1 (10.2) 37.1 (8.8) 37.1 (9.5)
中值 35.5 34.0 36.5 42.0 36.5 36.0
Q1；Q3 28.0 ; 45.0 28.0 ; 44.0 28.5 ; 43.0 30.0 ; 48.0 31.0 ; 43.0 29.0 ; 45.0
Min；Max 19 ; 55 22 ; 54 19 ; 54 23 ; 54 20 ; 55 19 ; 55
性別[n(%)]
數量 66 33 32 33 32 130
男性 20 (30.3) 8 (24.2) 11 (34.4) 12 (36.4) 8 (25.0) 39 (30.0)
女性 46 (69.7) 25 (75.8) 21 (65.6) 21 (63.6) 24 (75.0) 91 (70.0)
種族[n(%)]
數量 66 33 32 33 32 130
白人 61 (92.4) 32 (97.0) 29 (90.6) 29 (87.9) 29 (90.6) 119 (91.5)
黑人或非裔美國人 2 (3.0) 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (6.1) 2 (6.3) 6 (4.6)
亞洲人 1 (1.5) 0 0 0 1 (3.1) 1 (0.8)
多種族 1 (1.5) 0 1 (3.1) 0 0 1 (0.8)
未報告 1 (1.5) 0 1 (3.1) 2 (6.1) 0 3 (2.3)
民族[n(%)]
數量 66 33 32 33 32 130
西班牙裔或拉丁裔 1 (1.5) 0 2 (6.3) 1 (3.0) 1 (3.1) 4 (3.1)
不是西班牙裔或拉丁裔 62 (93.9) 32 (97.0) 29 (90.6) 31 (93.9) 29 (90.6) 121 (93.1)
未知 1 (1.5) 1 (3.0) 0 0 1 (3.1) 2 (1.5)
未報告 2 (3.0) 0 1 (3.1) 1 (3.0) 1 (3.1) 3 (2.3)
基線BMI(kg/m2)
數量 66 33 32 33 32 130
平均值(SD) 26.1 (6.2) 26.5 (6.3) 24.4 (5.7) 25.6 (5.2) 26.1 (4.9) 25.6 (5.5)
中值 24.3 24.3 22.9 26.6 24.3 24.3
Q1；Q3 22.2 ; 28.6 22.5 ; 29.4 20.9 ; 26.4 22.2 ; 28.4 22.3 ; 30.1 22.1 ; 28.4
Min；Max 13 ; 46 18 ; 46 18 ; 42 13 ; 41 19 ; 36 13 ; 46
BMI：體重指數，n：類別中參與者的數量，N：隨機化的參與者的數量，
安慰劑：佇列2的4週安慰劑時間段，BTKi：BTK抑制劑
表 16B- 患者基線特徵
BTKi
所有患者 (N=130) 安慰劑 a (N=66) 5 mg (N=33) 15 mg (N=32) 30 mg (N=33) 60 mg (n=32)
年齡，歲 37.1 (9.5) 36.3 (9.8) 36.0 (9.8) 35.9 (9.3) 39.1 (10.2) 37.1 (8.8)
女性，n(%) 91 (70%) 46 (70%) 25 (76%) 21 (66%) 21 (64%) 24 (75%)
RRMS，n(%) 128 (99%) 65 (99%) 33 (100%) 32 (100%) 32 (97%) 31 (97%)
自初次復發以來的時間，年 7.8 (7.4) 7.7 (7.4) 7.7 (7.8) 8.0 (7.6) 8.1 (7.8) 7.3 (6.7)
過去一年的復發 1.2 (0.6) 1.2 (0.5) 1.2 (0.5) 1.3 (0.6) 1.3 (0.6) 1.2 (0.4)
過去2年的復發 1.7 (0.9) 1.7 (0.7) 1.7 (0.8) 1.5 (0.8) 1.8 (1.1) 1.6 (0.9)
EDSS得分，中值(25 th-75 th百分位數) 2.5 (1.5–3.5) 2.5 (1.5–3.5) 2.5 (2.0–3.0) 2.0 (1.5–3.0) 2.5 (1.5–3.5) 2.5 (1.5–3.8)
高度活動性疾病，n(%) 61 (47%) 29 (44%) 12 (36%) 19 (59%) 16 (49%) 14 (44%)
Gd增強病變的數量 1.8 (4.7) 2.2 (5.9) 2.3 (5.9) 0.7 (1.8) 1.9 (4.9) 2.1 (4.9)
具有基線的患者 Gd增強病變，n(%) 44 (35%) b 25 (38%) 11 (34%) c 7 (23%) d 11 (34%) c 15 (47%)
EDSS=擴展殘疾狀態量表；Gd=釓；RRMS=復發緩解型多發性硬化症。將高度活動性疾病定義為在篩選前一年中復發1次並且在篩選前的6個月內進行的MRI上 ≥ 1個Gd增強病變，或者基線時 ≥ 9個T2病變，或者在篩選前一年中復發 ≥ 2次。除非另有說明，否則值為平均值（SD)； a僅包括佇列2安慰劑組，其在第4週開始BTKi治療； bN=127； cN=32； dN=31。 表 17- 暴露的持續時間：安全性群體 暴露於試驗用藥品的程度 - 安全性群體
安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=33) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32) 所有 (N=130)
研究治療的持續時間(天)
數量 66 33 33 33 32 131
平均值(SD) 28.0 (1.8) 82.1 (5.5) 81.5 (10.1) 83.6 (1.5) 82.1 (7.0) 82.3 (6.7)
中值 28.0 83.0 84.0 84.0 84.0 84.0
Min ; Max 18 ; 32 54 ; 91 29 ; 89 78 ; 86 51 ; 89 29 ; 91
依據類別的研究治療的持續時間[n (%)]
數量 66 33 33 33 32 131
遺漏的持續時間 0 0 0 0 0 0
1至28天[第4週] 48 (72.7) 0 0 0 0 0
29至56天[第8週] 18 (27.3) 1 (3.0) 1 (3.0) 0 1 (3.1) 3 (2.3)
57至84天[第12週] 0 31 (93.9) 24 (72.7) 26 (78.8) 23 (71.9) 104 (79.4)
85至112天[第16週] 0 1 (3.0) 8 (24.2) 7 (21.2) 8 (25.0) 24 (18.3)
＞ 112天 0 0 0 0 0 0
依據類別的研究治療的累計持續時間[n (%)]
數量 66 33 33 33 32 131
＞= 1天 66 (100.0) 33 (100.0) 33 (100.0) 33 (100.0) 32 (100.0) 131 (100.0)
＞= 29天 18 (27.3) 33 (100.0) 33 (100.0) 33 (100.0) 32 (100.0) 131 (100.0)
＞= 57天 0 32 (97.0) 32 (97.0) 33 (100.0) 31 (96.9) 128 (97.7)
＞= 85天 0 1 (3.0) 8 (24.2) 7 (21.2) 8 (25.0) 24 (18.3)
＞ 112天 0 0 0 0 0 0
n：類別中參與者的數量，N：安全性群體中參與者的數量，安慰劑：佇列2的4週安慰劑時間段，BTKi：BTK抑制劑
將IMP暴露的持續時間定義為最後劑量日期-第一劑量日期+ 1天，不考慮非計劃的間歇性停藥
表 18- 暴露的持續時間：安全性群體
BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=33) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
總累計劑量(mg)
數量 33 33 33 32
平均值(SD) 410.3 (27.5) 1222.7 (151.5) 2507.3 (43.8) 4929.4 (415.2)
中值 415.0 1260.0 2520.0 5040.0
Min ; Max 270 ; 455 435 ; 1335 2340 ; 2580 3060 ; 5340
平均每日劑量(mg/天)
數量 33 33 33 32
平均值(SD) 5.0 (0.0) 15.0 (0.0) 30.0 (0.0) 60.0 (0.2)
中值 5.0 15.0 30.0 60.0
Min ; Max 5 ; 5 15 ; 15 30 ; 30 60 ; 61
表 19- 在 12 週治療後新的 Gd 增強 T1 高信號病變相比於安慰劑的描述性總結和相對減少
功效參數 ( 單位 ) 安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
經至少1次MRI掃描的患者** 66 33 32 33 32
在12週的BTK抑制劑治療後
病變的數量[n(%)] 59 31 31 33 31
0 44 (74.6) 22 (71.0) 21 (67.7) 27 (81.8) 28 (90.3)
1 4 (6.8) 2 (6.5) 5 (16.1) 4 (12.1) 2 (6.5)
2 3 (5.1) 3 (9.7) 1 (3.2) 1 (3.0) 1 (3.2)
＞=3 8 (13.6) 4 (12.9) 4 (12.9) 1 (3.0) 0
數量 59 31 31 33 31
平均值(SD) 1.03 (2.50) 1.39 (3.20) 0.77 (1.48) 0.76 (3.31) 0.13 (0.43)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1 ; Q3 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.00 0.00 ; 0.00
Min ; Max 0.0 ; 14.0 0.0 ; 12.0 0.0 ; 5.0 0.0 ; 19.0 0.0 ; 2.0
與安慰劑相比病變的相對減少(%)  (95% CI)
未經調整的 NA -34.16 25.85 26.73 87.52
(-214.64, 42.79) (-87.05, 70.60) (-128.23, 76.48) (57.48, 96.34)
經調整的# NA -56.16 -62.80 13.49 85.02
(-193.99, 17.05) (-356.24, 41.91) (-126.05, 66.89) (28.02, 96.88)
標稱p值*** 0.1673 0.3540 0.7674 0.0178
BTKi：BTK抑制劑每日mg數。
* 在12週的BTK抑制劑治療後代表：BTK抑制劑治療的佇列1的第12週，BTK抑制劑治療的佇列2的第16週以及安慰劑的佇列2的第4週。
**如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
#針對基線Gd增強T1高信號病變活動(存在/不存在)進行負二項式模型調整。
***無多重性調整的p值。
表 20- 在 12 週治療後新的 Gd 增強 T1 高信號病變的 MCP-Mod
線性 二次 邏輯斯諦 Emax ED50=10mg & ED50=30mg 指數
檢定統計量 1.4874 0.4096 1.6095 0.2 & 0.7064 2.4654
經調整的p值 0.2632 0.9223 0.2112 0.9891 & 0.7437 0.0315
AIC準則 . . . . 8.517
模型參數 - - - - e0 = 0.7116
e1 = 0.0001
delta = 6
BTKi：BTK抑制劑每日mg數。
*在12週的BTK抑制劑治療後代表：BTK抑制劑治療的佇列1的第12週，BTK抑制劑治療的佇列2的第16週以及安慰劑的佇列2的第4週。
注1：如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
注2：選取AIC最小的指數模型。
表 21- 在 12 週治療後新的或擴大的 T2 病變計數相比於安慰劑的描述性總結和相對減少
功效參數 ( 單位 ) 安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
經至少1次MRI掃描的患者** 66 33 32 33 32
在12週的BTK抑制劑治療後
病變的數量[n(%)] 59 31 31 33 31
0 39 (66.1) 19 (61.3) 15 (48.4) 24 (72.7) 27 (87.1)
1 5 (8.5) 3 (9.7) 7 (22.6) 5 (15.2) 1 (3.2)
2 3 (5.1) 4 (12.9) 3 (9.7) 1 (3.0) 3 (9.7)
＞=3 12 (20.3) 5 (16.1) 6 (19.4) 3 (9.1) 0
數量 59 31 31 33 31
平均值(SD) 2.12 (5.16) 1.90 (3.97) 1.32 (1.83) 1.30 (4.90) 0.23 (0.62)
中值 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00
Q1 ; Q3 0.00 ; 2.00 0.00 ; 2.00 0.00 ; 2.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.00
Min ; Max 0.0 ; 30.0 0.0 ; 14.0 0.0 ; 6.0 0.0 ; 28.0 0.0 ; 2.0
與安慰劑相比病變的相對減少(%)  (95% CI)
未經調整的 NA 10.17 37.07 38.50 89.34
(-86.49, 56.73) (-38.08, 71.32) (-56.61, 75.85) (68.39, 96.41)
經調整的# NA 10.17 37.07 38.50 89.34
(-86.49, 56.73) (-38.08, 71.32) (-56.61, 75.85) (68.39, 96.41)
標稱p值*** 0.7736 0.2480 0.3081 0.0001
BTKi：BTK抑制劑每日mg數。
* 在12週的BTK抑制劑治療後 代表：BTK抑制劑治療的佇列1的第12週，BTK抑制劑治療的佇列2的第16週以及安慰劑的佇列2的第4週。
**如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
#針對基線Gd增強T1高信號病變活動(存在/不存在)進行負二項式模型調整。
***無多重性調整的p值。
表 22- 在 12 週治療後新的或擴大的 T2 病變計數的 MCP-Mod
線性 二次 邏輯斯諦 Emax ED50=10mg & ED50=30mg 指數
檢定統計量 4.3227 3.3452 4.1482 3.3509 & 3.7829 4.335
經調整的p值 ＜0.0001 0.0017 ＜0.0001 0.002 & 0.0006 ＜0.0001
AIC準則 5.7243 6.4205 8.3756 9.6229 6.3585
模型參數 e0 = -0.6878 e0 = -0.6112 e0 = -0.979 e0 = -0.7087 e0 = -0.6211
delta = 0.0296 b1 = 0.0099 eMax = 9.7148 eMax = 3.7664 e1 = 0.4753
b2 = 0.0004 ed50 = 90 ed50 = 90 delta = 35.5224
delta = 27.6733
BTKi：BTK抑制劑每日mg數。
*在12週的BTK抑制劑治療後代表：BTK抑制劑治療的佇列1的第12週，BTK抑制劑治療的佇列2的第16週以及安慰劑的佇列2的第4週。
注1：如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
注2：選取AIC最小的指數模型。
表 23- 在 12 週治療後總的 Gd 增強 T1 高信號病變相比於安慰劑的描述性總結和相對減少 *
功效參數 ( 單位 ) 安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
至少1次MRI掃描的患者** 66 33 32 33 32
基線
病變的數量 [n(%)] 66 32 31 32 32
0 41 (62.1) 21 (65.6) 24 (77.4) 21 (65.6) 17 (53.1)
1 12 (18.2) 4 (12.5) 3 (9.7) 4 (12.5) 6 (18.8)
2 2 (3.0) 1 (3.1) 1 (3.2) 2 (6.3) 1 (3.1)
＞=3 11 (16.7) 6 (18.8) 3 (9.7) 5 (15.6) 8 (25.0)
數量 66 32 31 32 32
平均值(SD) 2.20 (5.86) 2.28 (5.93) 0.71 (1.83) 1.91 (4.91) 2.09 (4.89)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 2.50
Min；Max 0.0 ; 30.0 0.0 ; 30.0 0.0 ; 8.0 0.0 ; 25.0 0.0 ; 25.0
在12週的BTKi抑制劑治療後
病變的數量 [n(%)] 59 31 31 33 31
0 44 (74.6) 20 (64.5) 20 (64.5) 25 (75.8) 27 (87.1)
1 4 (6.8) 4 (12.9) 6 (19.4) 4 (12.1) 1 (3.2)
2 2 (3.4) 2 (6.5) 0 2 (6.1) 2 (6.5)
＞=3 9 (15.3) 5 (16.1) 5 (16.1) 2 (6.1) 1 (3.2)
數量 59 31 31 33 31
平均值(SD) 1.36 (3.52) 1.77 (4.10) 0.87 (1.59) 1.18 (4.87) 0.29 (0.86)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.00 0.00 ; 0.00
Min；Max 0.0 ; 19.0 0.0 ; 18.0 0.0 ; 5.0 0.0 ; 28.0 0.0 ; 4.0
與安慰劑(%)相比病變的相對減少(95% CI)
未經調整的 NA -30.85 36.08 12.84 78.59
(-236.38, 49.10) (-61.34, 74.68) (-152.99, 69.97) (30.82, 93.37)
經調整的# NA -62.16 -47.38 2.90 65.05
(-214.44, 16.38) (-312.91, 47.40) (-138.96, 60.54) (-96.21, 93.77)
標稱p值*** 0.1525 0.4606 0.9490 0.2324
BTKi：BTK抑制劑每日mg數。
*在12週的BTK抑制劑治療後代表BTK抑制劑治療的佇列1的第12週、BTK抑制劑治療的佇列2的第16週、以及安慰劑的佇列2的第4週。
**如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
# 負二項式模型調整基線Gd增強T1高信號病變活動(存在/不存在)。
*** p值無多重性調整。
表 24- 在 12 週治療後 Gd 增強 T1 高信號病變的總計數的 MCP-Mod
線性 二次 邏輯斯諦 E max ED50=10 mg 以及 ED50=30 mg 指數
檢定統計量 0.5402 0.143 0.663 0.3512 & 0.0098 1.2898
經調整的p值 0.8569 0.9964 0.7793 0.9499 & 1 0.3663
表 25A- 治療期間出現的不良事件的概述 - 第 1 至 4 週
n (%) 安慰劑 (N=65) BTKi 5 (N=32) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=33) 所有 (N=130)
具有任何TEAE的參與者 19 (29.2) 8 (25.0) 14 (43.8) 14 (42.4) 14 (42.4) 50 (38.5)
具有任何重度TEAE的參與者 0 0 0 0 0 0
具有任何治療期間出現的SAE的參與者 0 0 0 0 0 0
具有任何導致死亡的TEAE的參與者 0 0 0 0 0 0
具有任何導致研究治療停止的TEAE的參與者 0 0 0 0 0 0
具有由於任何TEAE導致的研究停止的參與者 0 0 0 0 0 0
具有由於任何治療相關TEAE的參與者 5 (7.7) 4 (12.5) 1 (3.1) 4 (12.1) 3 (9.1) 12 (9.2)
TEAE：治療期間出現的不良事件，SAE：嚴重不良事件
n (%) = 具有至少一個TEAE的參與者的數量和百分比
注：安慰劑是佇列2的4週的安慰劑時間段。
表 25B- 不良事件的概述 - 第 1 至 4 週
所有劑量組 (N=130) 安慰劑 (N=66) (1) BTKi 5 mg (n=16) BTKi 15 mg (n=16) BTKi 30 mg (n=16) BTKi 60 mg (n=16)
任何AE(4週相比於安慰劑 | 12週) 38 (29.2%) 23 (34.8%) 5 (31.3%) 3(18.9%) 2 (12.5%) 5(31.3%)
嚴重AE 0 0 0 0 0 0
引起死亡的AE 0 0 0 0 0 0
導致研究停止的AE 0 0 0 0 0 0
任何導致研究治療停止的AE 0 0 0 0 0 0
任何治療相關AE 10 (7.7%) 7 (10.6&) 2(12.5%) 0 0 1 (6.3%)
(1) 僅包括佇列2安慰劑組，其在第4週開始BTKi治療
表 25C- 不良事件的概述 - 第 1 至 12 週
n(%)
所有劑量組 (N=130) BTKi 5 mg (n=33) BTKi 15 mg (n=32) BTKi 30 mg (n=33) BTKi 60 mg (n=32)
任何AE(4週相比於安慰劑12週) 70 (53.8) 19 (57.6) 17 (53.1) 18 (54.5) 16 (50.0)
嚴重AE 1 (0.8) 0 0 0 1 (3.1)
引起死亡的AE 0 0 0 0 0
導致研究停止的AE 0 0 0 0 0
任何導致研究治療停止的AE 0 0 0 0 0
任何治療相關AE 17 (13.1) 5 (15.2) 1 (3.1) 4 (12.1) 7 (21.9)
表 26- 治療期間出現的不良事件的概述 -BTK 抑制劑治療時間段，安全性群體
n (%) BTKi 5 (N=32) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=33) 所有 (N=130)
具有任何TEAE的參與者 16 (50.0) 18 (56.3) 17 (51.5) 18 (54.5) 69 (53.1)
具有任何重度TEAE的參與者 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
具有任何治療期間出現的SAE的參與者 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
具有任何導致死亡的TEAE的參與者 0 0 0 0 0
具有任何導致研究治療停止的TEAE的參與者 0 0 0 0 0
具有由於任何TEAE導致的研究停止的參與者 0 0 0 0 0
具有由於任何治療相關TEAE的參與者 6 (18.8) 3 (9.4) 4 (12.1) 2 (6.1) 15 (11.5)
TEAE：治療期間出現的不良事件，SAE：嚴重不良事件
n (%) = 具有至少一個TEAE的參與者的數量和百分比
表 27- 嚴重治療期間出現的不良事件 -BTK 抑制劑治療時間段，安全性群體在BTK抑制劑治療時間段中按照主要SOC和PT具有治療期間出現的SAE (多個)的參與者的數量(%)
主要系統器官分類 首選術語 n(%) BTKi 5 (N=32) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=33) 所有 (N=130)
任何分類 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
神經系統障礙 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
多發性硬化症復發 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
SAE：嚴重不良事件，SOC：系統器官分類，PT：首選術語
MedDRA 22.1
n (%) = 具有至少一個治療期間出現的SAE的參與者的數量和百分比
注：根據所有TEAE總結，表依據SOC國際通用的順序排序並且依據頻率遞減排序
表 28- 特別關注的治療期間出現的不良事件 -- 第 1 至 4 週
主要系統器官分類首選項，n(%) 安慰劑(N=66) BTK 抑制劑 5(N=16) BTK 抑制劑 15(N=16) BTK 抑制劑 30(N=16) BTK 抑制劑 60(N=16) 所有(N=130)
任何AESI 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (0.8)
檢查 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (0.8)
丙胺酸轉胺酶增加 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (0.8)
表 29- 特別關注的治療期間出現的不良事件 -BTK 抑制劑治療時間段，安全性群體
主要系統器官分類首選項，n(%) BTK 抑制劑 5(N=33) BTK 抑制劑 15(N=32) BTK 抑制劑 30(N=33) BTK 抑制劑 60(N=32) 所有(N=130)
任何AESI 0 0 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (1.5)
檢查 0 0 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (1.5)
丙胺酸轉胺酶增加 0 0 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (1.5)
表 30- 在 12 週治療期間跨劑量在 ＞ 2 名患者中出現的不良事件
所有劑量組 (N=130) BTKi 5 mg (n=33) BTKi 15 mg (n=32) BTKi 30 mg (n=33) BTKi 60 mg (n=32)
頭痛 9 (7%) 1 (3%) 3 (9%) 1 (3%) 4 (13%)
上呼吸道感染 6 (5%) 2 (6%) 2 (6%) 1 (3%) 1 (3%)
鼻咽炎 5 (4%) 1 (3%) 0 1 (3%) 3 (9%)
背痛 4 (3%) 1 (3%) 1 (3%) 2 (6%) 0
外周性水腫 4 (3%) 2 (6%) 0 0 2 (6%)
意外藥物過量 3 (2%) 0 0 0 3 (9%)
腸胃炎 3 (2%) 1 (3%) 0 0 2 (6%)
丙胺酸轉胺酶增加 3 (2%) 1 (3%) 0 1 (3%) 1 (3%)
呼吸道感染 3 (2%) 0 1 (3%) 1 (3%) 1 (3%)
肌肉痙攣 3 (2%) 0 0 1 (3%) 2 (6%)
口咽痛 3 (2%) 1 (3%) 0 1 (3%) 1 (3%)
脫髮 3 (2%) 1 (3%) 1 (3%) 0 1 (3%)
實例 3- 來自在患有復發型多發性硬化症的患者中的 BTK 抑制劑的長期擴展研究的 MRI 結局： 2 年結果
還測量了BTK抑制劑的長期安全性。
目的：報告在復發型多發性硬化症患者的2b期BTK抑制劑試驗的長期安全性（LTS）擴展中的第（W）96週（第2年）的MRI結局。
背景：BTK抑制劑是目前正在用於多發性硬化症治療的評價中的布魯頓酪胺酸激酶的腦滲透劑抑制劑。在2b期試驗（NCT03889639）的雙盲期（DBP），BTK抑制劑在12週內耐受良好，其中新的釓（Gd）增強T1和新的/擴大的T2病變具有劑量依賴性減少。LTS16004（NCT03996291）是在完成2b期研究的患者中的正在進行的BTK抑制劑的LTS擴展研究。
設計/方法：在最後的DBP BTK抑制劑劑量和之後的可變治療間隔（平均值 ± SD，7 ± 7.3週；範圍，0-21週）後，患者開始LTS擴展A部分，其中他們以雙盲方式繼續接受他們的DBP劑量（5、15、30或60 mg/天）直到選擇了3期劑量。在目前的開放標籤擴展部分B中，所有患者接受60 mg/天。MRI結局包括新的Gd增強和新的/擴大的T2病變的數量，T2病變體積與基線相比的變化，緩慢發展的病變（SEL）和順磁邊緣病變（paramagnetic rim lesion，PRL）。
結果：在LTS擴展中受治療的125名患者中的124名完成了A部分並且轉移到B部分；截止2022年2月18日（截止點W96），114個（90.5%）留在研究中。在DBP基線時，入組患者的平均年齡±SD為37.7±9.6歲（範圍19-56）；69%為婦女。直到W96在60/60 mg組中新的Gd增強病變的數量仍然很低並且在W48到W96的其他組中減少了（在5/60、15/60、30/60、60/60 mg組中的W96平均值±SD分別為：0.85±2.5、0.41±0.91、0.90±2.16、0.31±0.66）。60/60 mg的新的/擴大的T2病變計數仍然很低。60/60 mg的T2病變體積變化仍然很低（W96相比於基線 [平均值±SD]：+0.38±2.11 cm3）。對於5/60、15/60、30/60和60/60 mg的中值（IQR）W96 SEL體積分別為247.5（84-420）、258（66-906）、570（133.5-1011）和244.5（87-939）mm3。18名患者的PRL計數保持不變；2名患者在基線時具有1個PRL，但在W96時沒有，並且3名患者在W96時與基線相比具有1-3個另外的PRL（在60/60 mg組中沒有）。
結論：當所有參與者切換到60 mg時，依據LTS的W48到W96，對於BTK抑制劑60/60 mg，新的Gd增強病變計數仍然很低並且在較低劑量組中減少。截止2022年3月7日，90.5%的入組BTK抑制劑LTS擴展的患有MS的參與者留在研究中。在LTS第48週到第96週，對於BTK抑制劑60/60 mg組，直到第96週新的Gd增強病變計數仍然很低並且在較低劑量組中減少。在60/60 mg組中T2病變體積變化仍然很低。正在進行的擴展中的更長的隨訪以及來自3期試驗的資料將繼續以BTK抑制劑對患有MS的人的安全性和有效性為基礎。
表31總結了新的Gd增強T1高信號病變數量的資料。 表 31- 新的 Gd 增強 T1 高信號病變數量的資料
BTK 抑制劑劑量
5/60 mg(N=31) 15/60 mg(N=31) 30/60 mg(N=32) 60/60 mg(N=31) 所有 (N=125)
第12週
數量 30 30 32 30 122
平均值(SD) 1.03 (2.57) 0.80 (1.49) 0.78 (3.36) 0.13 (0.43) 0.69 (2.27)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00
Min；Max 0.0; 12.0 0.0; 5.0 0.0; 19.0 0.0; 2.0 0.0; 19.0
第0週
數量 31 31 31 31 124
平均值(SD) 1.13 (2.66) 1.00 (1.88) 1.68 (4.29) 0.35 (0.61) 1.04 (2.72)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 1.00
Min；Max 0.0; 12.0 0.0; 8.0 0.0; 19.0 0.0; 2.0 0.0; 19.0
注意：如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
表32總結了新的或擴大的T2病變數量的資料。 表 32- 新的或擴大的 T2 病變數量的資料
BTK 抑制劑劑量
5/60 mg(N=31) 15/60 mg(N=31) 30/60 mg(N=32) 60/60 mg(N=31) 所有 (N=125)
第12週
數量 31 31 32 31 125
平均值(SD) 1.68 (3.49) 1.32 (1.83) 1.34 (4.97) 0.29 (0.69) 1.16 (3.21)
中值 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 2.00 0.00; 2.00 0.00; 1.00 0.00; 0.00 0.00; 1.00
Min；Max 0.0; 14.0 0.0; 6.0 0.0; 28.0 0.0; 2.0 0.0; 28.0
第0週
數量 31 31 32 31 125
平均值(SD) 3.97 (8.47) 3.52 (6.51) 3.41 (7.32) 1.10 (1.87) 3.00 (6.56)
中值 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 4.00 0.00; 3.00 0.00; 2.00 0.00; 2.00 0.00; 2.00
Min；Max 0.0; 37.0 0.0; 29.0 0.0; 28.0 0.0; 8.0 0.0; 37.0
表33總結了新的或擴大的T2病變體積的資料。 表 33- 新的或擴大的 T2 病變體積的資料
BTK 抑制劑劑量
5/60 mg(N=31) 15/60 mg(N=31) 30/60 mg(N=32) 60/60 mg(N=31) 所有 (N=125)
第12週
數量 15 18 14 14 61
平均值(SD) 1.05 (1.70) 1.09 (1.61) 0.69 (1.30) 0.26 (0.48) 0.80 (1.39)
中值 0.20 0.20 0.04 0.06 0.12
Q1；Q3 0.00; 2.42 0.00; 2.01 0.00; 0.98 0.00; 0.26 0.00; 0.88
Min；Max 0.0; 5.6 0.0; 4.7 0.0; 4.7 0.0; 1.7 0.0; 5.6
第0週
數量 30 29 32 29 120
平均值(SD) 1.28 (2.57) 0.72 (1.86) 0.48 (1.59) 0.18 (0.38) 0.67 (1.81)
中值 0.09 0.08 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 0.92 0.00; 0.40 0.00; 0.15 0.00; 0.13 0.00; 0.35
Min；Max 0.0; 10.4 0.0; 8.9 0.0; 8.4 0.0; 1.7 0.0; 10.4
表34總結了新的T1非增強（低信號)的病變數量的資料。 表 34- 新的 T1 非增強（低信號 ) 病變的數量的資料
BTK 抑制劑劑量
5/60 mg(N=31) 15/60 mg(N=31) 30/60 mg(N=32) 60/60 mg(N=31) 所有 (N=125)
第12週
數量 31 31 32 31 125
平均值(SD) 0.19 (0.60) 0.26 (0.73) 0.09 (0.39) 0.03 (0.18) 0.14 (0.52)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00
Min；Max 0.0; 3.0 0.0; 3.0 0.0; 2.0 0.0; 1.0 0.0; 3.0
第0週
數量 31 31 32 31 125
平均值(SD) 0.23 (0.43) 0.61 (1.45) 0.31 (1.09) 0.06 (0.36) 0.30 (0.96)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00
Min；Max 0.0; 1.0 0.0; 6.0 0.0; 6.0 0.0; 2.0 0.0; 6.0
在表15-表18中，第12週表示在劑量探索研究（而不是訪視）期間BTK抑制劑治療的12週。第0週的值來自在劑量探索研究（如果在長期安全性研究的第1天之前的6週內進行）中獲得的最後的MRI。對於一些患者，第0週的值在0-21週範圍的間隔時間段後開始。對於間隔時間段是0週的患者，第0週的值在完成第16週的劑量探索研究後立刻開始。對於間隔時間段多於6週的患者，在長期安全性研究的第1天前獲得新的MRI。
如果來自劑量探索研究（佇列2）的第16週，它還包括在第12週內。如果來自劑量探索研究（佇列1）的第16週，它在4週安慰劑消退後。
實例 4- 在托萊布替尼 2b 期試驗中患有復發型多發性硬化症的患者在安慰劑消退後無疾病活動反彈
還研究了疾病反彈的不存在。
背景：在停止一些多發性硬化症（MS）的疾病改善治療後，報告了疾病活動反彈，其特徵為神經系統症狀和腦病變的復發。（Barry B等人 Neurol Ther2019;8(2):241-50；González-Suarez I等人 Brain Behav2017;7:e00671）。在患有復發型MS（RMS）的患者中托萊布替尼（腦滲透性布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑）的16週的2b期試驗（NCT03889639）顯示出新的釓增強（Gd+）T1病變和新的/擴大的T2病變的劑量依賴性減少。獨特的交叉試驗設計（其包括4週的安慰劑導入和消退時間段以最小化安慰劑暴露）使得能夠評估托萊布替尼停藥後潛在的疾病反彈。該評估可以提供治療順序的資訊。
目的：為了評估在托萊布替尼2b期試驗安慰劑消退時間段後患有RMS的患者中潛在的疾病反彈復發。
方法：如實例1和2中描述的，16週、雙盲、交叉試驗將130名患有RMS的患者（1 : 1 : 1 : 1）隨機化至托萊布替尼5、15、30或60 mg/天。在篩選時和每4週獲得磁共振成像（MRI）掃描，持續16週。佇列1（n=64）接受託萊布替尼持續12週，然後是4週的安慰劑消退；佇列2（n=66）接受4週的安慰劑導入，然後是12週的托萊布替尼。研究設計示出於圖1。
結局：該實例中評價的結局包括：測量在4週的安慰劑導入和消退期間復發的發生率，在第4、8和16週用磁共振成像（MRI）檢測的新的Gd增強T1病變的數量，在第4、8和16週測量的新的或擴大的T2病變的數量，以及在基線時，在第一劑量後1小時，然後在第12週和第16週在安慰劑消退佇列中測量的血漿CD19+ B細胞計數（圖3）。
結果：表35總結了佇列1和2中患者的基線特徵。 表 35- 基線特徵
佇列 1 (N=64 ） 佇列 2 (N=66 ）
年齡，歲 37.9 (9.3) 36.3 (9.8)
女性，% 70 70
RRMS，% 98 98
自症狀發作以來的時間，年 7.8 (7.5) 7.7 (7.4)
過去一年的復發 1.2 (0.6) 1.2 (0.5)
過去2年的復發 1.6 (1.1) 1.7 (0.7)
EDSS得分 2.4 (1.2) 2.6 (1.1)
Gd增強病變的數量 a 1.3 (2.8) 2.2 (5.9)
具有Gd增強病變的參與者，% 31 38
a佇列2中Gd增強病變的更高的平均數量是由於在基線時具有25-30個病變的3名參與者。除非另有說明，否則值為平均值（SD）。EDSS=擴展殘疾狀態量表；Gd=釓；RRMS=復發緩解型MS；SD=標準差。
表36總結了佇列1和2中的患者處置。 表 36- 患者處置
n(%) 安慰劑 /SAR 5 (N=17) 安慰劑 /SAR 15 (N=16) 安慰劑 / SAR 30 (N=17) 安慰劑 /SAR 60 (N=16) SAR 5/ 安慰劑 (N=16) SAR 15/ 安慰劑 (N=16) SAR 30/ 安慰劑 (N=16) SAR 60/ 安慰劑 (N=16)
經治療但未隨機化/入組 0 0 0 0 0 0 0 0
隨機化且未經治療 0 0 0 0 0 0 0 0
隨機化且經治療 17 (100) 16 (100) 17 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
按照方案完成治療時間段 17 (100) 16 (100) 17 (100) 15 (93.8) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
未完成治療時間段 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
治療提早結束的主要原因
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
缺乏功效 0 0 0 0 0 0 0 0
疾病進展 0 0 0 0 0 0 0 0
對方案的依從性差 0 0 0 0 0 0 0 0
受試者退出 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
參與者退出治療的原因
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
研究程序 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
完成研究時間段 17 (100) 16 (100) 17 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
未完成研究時間段 0 0 0 0 0 0 0 0
研究停止的主要原因
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
對方案的依從性差 0 0 0 0 0 0 0 0
申辦者終止研究 0 0 0 0 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
n：類別中參與者的數量，N：隨機化的參與者的數量，SAR：BTK抑制劑
表37總結了佇列1中新的Gd增強T1高信號病變數量的資料。 表 37- 新的 Gd 增強 T1 高信號病變數量的資料 - 佇列 1
參數 ( 單位 ) SAR 5 (N=16) SAR 15 (N=16) SAR 30 (N=16) SAR 60 (N=16) 所有 (N=64)
新的Gd增強T1高信號病變的數量
第4週 病變的數量 [n(%)] 16 15 16 16 63
0 12 (75.0) 9 (60.0) 12 (75.0) 14 (87.5) 47 (74.6)
1 1 (6.3) 3 (20.0) 3 (18.8) 1 (6.3) 8 (12.7)
2 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.6)
3 0 1 (6.7) 0 1 (6.3) 2 (3.2)
4 2 (12.5) 1 (6.7) 0 0 3 (4.8)
7 0 0 1 (6.3) 0 1 (1.6)
23 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
數量 16 15 16 16 63
平均值(SD) 2.00 (5.76) 0.80 (1.26) 0.63 (1.75) 0.25 (0.77) 0.92 (3.12)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 0.50 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.50 0.00 ; 0.00 0.00 ; 1.00
Min；Max 0.0 ; 23.0 0.0 ; 4.0 0.0 ; 7.0 0.0 ; 3.0 0.0 ; 23.0
第8週 病變的數量 [n(%)] 16 16 16 16 64
0 11 (68.8) 10 (62.5) 15 (93.8) 12 (75.0) 48 (75.0)
1 2 (12.5) 2 (12.5) 0 3 (18.8) 7 (10.9)
2 2 (12.5) 2 (12.5) 0 1 (6.3) 5 (7.8)
3 0 1 (6.3) 1 (6.3) 0 2 (3.1)
4 0 1 (6.3) 0 0 1 (1.6)
34 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
數量 16 16 16 16 64
平均值(SD) 2.50 (8.43) 0.81 (1.28) 0.19 (0.75) 0.31 (0.60) 0.95 (4.29)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.50 0.00 ; 0.00 0.00 ; 0.50 0.00 ; 0.50
Min；Max 0.0 ; 34.0 0.0 ; 4.0 0.0 ; 3.0 0.0 ; 2.0 0.0 ; 34.0
第12週 病變的數量 [n(%)] 14 15 16 15 60
0 12 (85.7) 11 (73.3) 14 (87.5) 13 (86.7) 50 (83.3)
1 0 1 (6.7) 2 (12.5) 1 (6.7) 4 (6.7)
2 2 (14.3) 0 0 1 (6.7) 3 (5.0)
3 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.7)
4 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.7)
5 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.7)
數量 14 15 16 15 60
平均值(SD) 0.29 (0.73) 0.87 (1.68) 0.13 (0.34) 0.20 (0.56) 0.37 (0.99)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 0.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.00 0.00 ; 0.00 0.00 ; 0.00
Min；Max 0.0 ; 2.0 0.0 ; 5.0 0.0 ; 1.0 0.0 ; 2.0 0.0 ; 5.0
第16週 病變的數量 [n(%)] 15 15 15 16 61
0 13 (86.7) 13 (86.7) 13 (86.7) 13 (81.3) 52 (85.2)
1 1 (6.7) 1 (6.7) 1 (6.7) 1 (6.3) 4 (6.6)
2 0 0 1 (6.7) 2 (12.5) 3 (4.9)
5 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.6)
12 1 (6.7) 0 0 0 1 (1.6)
數量 15 15 15 16 61
平均值(SD) 0.87 (3.09) 0.40 (1.30) 0.20 (0.56) 0.31 (0.70) 0.44 (1.70)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00
Min；Max 0.0; 12.0 0.0; 5.0 0.0; 2.0 0.0; 2.0 0.0; 12.0
Gd：釓；SAR：BTK抑制劑每日mg數；SD：標準差。 注1：佇列1參與者接受BTK抑制劑劑量之一持續前12週，然後交叉到安慰劑持續4週。 注2：如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
表38總結了佇列1中新的/擴大的T2病變數量的資料。 表 38- 新的 / 擴大的 T2 病變數量的資料 - 佇列 1
參數 ( 單位 ) SAR 5 (N=16) SAR 15 (N=16) SAR 30 (N=16) SAR 60 (N=16) 所有 (N=64)
新的/擴大的T2病變的數量 第4週 病變的數量 [n(%)] 16 15 16 16 63
0 12 (75.0) 7 (46.7) 11 (68.8) 9 (56.3) 39 (61.9)
1 1 (6.3) 3 (20.0) 3 (18.8) 3 (18.8) 10 (15.9)
2 0 1 (6.7) 1 (6.3) 2 (12.5) 4 (6.3)
3 0 3 (20.0) 0 2 (12.5) 5 (7.9)
4 1 (6.3) 1 (6.7) 0 0 2 (3.2)
6 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
8 0 0 1 (6.3) 0 1 (1.6)
36 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
數量 16 15 16 16 63
平均值(SD) 2.94 (8.98) 1.20 (1.42) 0.81 (2.01) 0.81 (1.11) 1.44 (4.70)
中值 0.00 1.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 0.50 0.00 ; 3.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.50 0.00 ; 1.00
Min；Max 0.0 ; 36.0 0.0 ; 4.0 0.0 ; 8.0 0.0 ; 3.0 0.0 ; 36.0
第8週 病變的數量 [n(%)] 16 16 16 16 64
0 9 (56.3) 8 (50.0) 13 (81.3) 12 (75.0) 42 (65.6)
1 4 (25.0) 3 (18.8) 2 (12.5) 2 (12.5) 11 (17.2)
2 1 (6.3) 1 (6.3) 0 1 (6.3) 3 (4.7)
3 1 (6.3) 1 (6.3) 0 0 2 (3.1)
4 0 3 (18.8) 0 1 (6.3) 4 (6.3)
5 0 0 1 (6.3) 0 1 (1.6)
49 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
數量 16 16 16 16 64
平均值(SD) 3.63 (12.13) 1.25 (1.61) 0.44 (1.26) 0.50 (1.10) 1.45 (6.17)
中值 0.00 0.50 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 2.50 0.00; 0.00 0.00; 0.50 0.00; 1.00
Min；Max 0.0; 49.0 0.0; 4.0 0.0; 5.0 0.0; 4.0 0.0; 49.0
第12週 病變的數量 [n(%)] 14 15 16 15 60
0 11 (78.6) 8 (53.3) 12 (75.0) 12 (80.0) 43 (71.7)
1 1 (7.1) 3 (20.0) 4 (25.0) 1 (6.7) 9 (15.0)
2 2 (14.3) 1 (6.7) 0 2 (13.3) 5 (8.3)
5 0 2 (13.3) 0 0 2 (3.3)
6 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.7)
數量 14 15 16 15 60
平均值(SD) 0.36 (0.74) 1.40 (2.13) 0.25 (0.45) 0.33 (0.72) 0.58 (1.27)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 0.00 0.00; 2.00 0.00; 0.50 0.00; 0.00 0.00; 1.00
Min；Max 0.0; 2.0 0.0; 6.0 0.0; 1.0 0.0; 2.0 0.0; 6.0
第16週 病變的數量 [n(%)] 15 15 15 16 61
0 11 (73.3) 11 (73.3) 12 (80.0) 12 (75.0) 46 (75.4)
1 1 (6.7) 2 (13.3) 1 (6.7) 0 4 (6.6)
2 1 (6.7) 0 1 (6.7) 2 (12.5) 4 (6.6)
3 0 1 (6.7) 1 (6.7) 0 2 (3.3)
4 1 (6.7) 0 0 1 (6.3) 2 (3.3)
5 0 0 0 1 (6.3) 1 (1.6)
9 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.6)
18 1 (6.7) 0 0 0 1 (1.6)
數量 15 15 15 16 61
平均值(SD) 1.67 (4.65) 0.93 (2.37) 0.40 (0.91) 0.81 (1.60) 0.95 (2.72)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 0.00 0.00; 1.00 0.00; 0.00
Min；Max 0.0; 18.0 0.0; 9.0 0.0; 3.0 0.0; 5.0 0.0; 18.0
Gd：釓；SAR：BTK抑制劑每日mg數；SD：標準差。 注1：佇列1參與者接受BTK抑制劑劑量之一持續前12週，然後交叉到安慰劑持續4週。 注2：如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
表39總結了佇列1中Gd增強T1高信號病變數量的資料。 表 39-Gd 增強 T1 高信號病變數量的資料 - 佇列 1
參數 ( 單位 ) SAR 5 (N=16) SAR 15 (N=16) SAR 30 (N=16) SAR 60 (N=16) 所有 (N=64)
Gd增強T1高信號病變的數量 基線 病變的數量 [n(%)] 15 15 15 16 61
0 12 (80.0) 12 (80.0) 9 (60.0) 9 (56.3) 42 (68.9)
1 0 1 (6.7) 1 (6.7) 3 (18.8) 5 (8.2)
2 0 0 2 (13.3) 1 (6.3) 3 (4.9)
3 1 (6.7) 0 1 (6.7) 3 (18.8) 5 (8.2)
5 1 (6.7) 0 0 0 1 (1.6)
6 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.6)
8 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.6)
9 0 0 1 (6.7) 0 1 (1.6)
10 0 0 1 (6.7) 0 1 (1.6)
14 1 (6.7) 0 0 0 1 (1.6)
數量 15 15 15 16 61
平均值(SD) 1.47 (3.76) 1.00 (2.48) 1.80 (3.28) 0.88 (1.20) 1.28 (2.78)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 0.00 0.00 ; 0.00 0.00 ; 2.00 0.00 ; 1.50 0.00 ; 1.00
Min；Max 0.0 ; 14.0 0.0 ; 8.0 0.0 ; 10.0 0.0 ; 3.0 0.0 ; 14.0
第4週 病變的數量 [n(%)] 16 16 16 16 64
0 12 (75.0) 8 (50.0) 11 (68.8) 12 (75.0) 43 (67.2)
1 0 3 (18.8) 3 (18.8) 2 (12.5) 8 (12.5)
2 0 2 (12.5) 1 (6.3) 1 (6.3) 4 (6.3)
3 1 (6.3) 0 0 1 (6.3) 2 (3.1)
4 2 (12.5) 1 (6.3) 0 0 3 (4.7)
5 0 1 (6.3) 0 0 1 (1.6)
7 0 0 1 (6.3) 0 1 (1.6)
16 0 1 (6.3) 0 0 1 (1.6)
25 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
數量 16 16 16 16 64
平均值(SD) 2.25 (6.24) 2.00 (4.03) 0.75 (1.77) 0.44 (0.89) 1.36 (3.84)
中值 0.00 0.50 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 1.50 0.00 ; 2.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.50 0.00 ; 1.00
Min；Max 0.0 ; 25.0 0.0 ; 16.0 0.0 ; 7.0 0.0 ; 3.0 0.0 ; 25.0
第8週 病變的數量 [n(%)] 16 16 16 16 64
0 10 (62.5) 10 (62.5) 12 (75.0) 11 (68.8) 43 (67.2)
1 3 (18.8) 1 (6.3) 3 (18.8) 4 (25.0) 11 (17.2)
2 1 (6.3) 1 (6.3) 0 0 2 (3.1)
3 1 (6.3) 2 (12.5) 0 0 3 (4.7)
4 0 2 (12.5) 0 0 2 (3.1)
5 0 0 1 (6.3) 1 (6.3) 2 (3.1)
39 1 (6.3) 0 0 0 1 (1.6)
數量 16 16 16 16 64
平均值(SD) 2.94 (9.66) 1.06 (1.57) 0.50 (1.26) 0.56 (1.26) 1.27 (4.95)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 1.00 0.00 ; 2.50 0.00 ; 0.50 0.00 ; 1.00 0.00 ; 1.00
Min；Max 0.0 ; 39.0 0.0 ; 4.0 0.0 ; 5.0 0.0 ; 5.0 0.0 ; 39.0
第12週 病變的數量 [n(%)] 14 15 16 15 60
0 10 (71.4) 10 (66.7) 12 (75.0) 12 (80.0) 44 (73.3)
1 2 (14.3) 2 (13.3) 3 (18.8) 1 (6.7) 8 (13.3)
2 1 (7.1) 0 0 1 (6.7) 2 (3.3)
3 0 1 (6.7) 1 (6.3) 0 2 (3.3)
4 1 (7.1) 0 0 1 (6.7) 2 (3.3)
5 0 2 (13.3) 0 0 2 (3.3)
數量 14 15 16 15 60
平均值(SD) 0.57 (1.16) 1.00 (1.81) 0.38 (0.81) 0.47 (1.13) 0.60 (1.26)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 0.50 0.00; 0.00 0.00; 1.00
Min；Max 0.0; 4.0 0.0; 5.0 0.0; 3.0 0.0; 4.0 0.0; 5.0
第16週 病變的數量 [n(%)] 15 15 15 16 61
0 11 (73.3) 12 (80.0) 12 (80.0) 13 (81.3) 48 (78.7)
1 2 (13.3) 0 2 (13.3) 1 (6.3) 5 (8.2)
2 1 (6.7) 2 (13.3) 1 (6.7) 2 (12.5) 6 (9.8)
7 0 1 (6.7) 0 0 1 (1.6)
13 1 (6.7) 0 0 0 1 (1.6)
數量 15 15 15 16 61
平均值(SD) 1.13 (3.34) 0.73 (1.87) 0.27 (0.59) 0.31 (0.70) 0.61 (1.93)
中值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00
Min；Max 0.0; 13.0 0.0; 7.0 0.0; 2.0 0.0; 2.0 0.0; 13.0
Gd：釓；SAR：BTK抑制劑每日mg數；SD：標準差。CHI3L1：殼多糖酶3樣蛋白1基因，IgG：免疫球蛋白G，IgM：免疫球蛋白M。 注1：佇列1參與者接受BTK抑制劑劑量之一持續前12週，然後交叉到安慰劑持續4週。 注2：如果參與者在MRI評估日期前30天內接受全身性皮質類固醇，則從分析中排除MRI評估。
在佇列1安慰劑消退（98.4%的患者無復發)期間有1名復發，相比於佇列2安慰劑導入（93.9%無復發）中有4名復發。在12週的托萊布替尼治療（佇列1）後，83.3%的患者沒有新的Gd增強T1病變；在停用托萊布替尼（安慰劑消退）後4週，85.2%的患者沒有新的Gd增強T1病變。在佇列1後，Gd增強T1病變計數平均值（SD）在12週的托萊布替尼後為0.37（0.99）並且在4週的安慰劑消退後為0.44（1.70）。對於在接受託萊布替尼60 mg/天（該劑量用於3期研究）的佇列1中的患者，Gd+病變計數平均值（SD）在12週的托萊布替尼後為0.20（0.56）並且在4週的安慰劑消退後為0.31（0.70）。Gd+病變計數平均值（SD）在4週的安慰劑導入（佇列2）後為1.03（2.50）。在第12週在佇列1中，新的/擴大的T2病變數量的平均值（SD）為0.58（1.27），相比之下，在4週的安慰劑消退後為0.95（2.72），而在4週的安慰劑導入（佇列2）後為2.12（5.16）。
所有130名入組的參與者都完成了他們被分配的安慰劑時間段。如表35所示，佇列1（安慰劑消退）和佇列2（安慰劑導入）的基線特徵在很大程度上相似。入組的參與者年齡的平均值 ± SD為37 ± 10歲；70%為女性。在安慰劑消退期間有1名復發並且在安慰劑導入期間有4名復發。
新的Gd增強T1病變的數量和新的/擴大的T2病變的數量在12週的托萊布替尼治療（特別是在60 mg組）後減少了，並且在安慰劑消退後僅顯示出微小的增加。在佇列1（安慰劑消退）中，在12週的托萊布替尼治療後沒有新的Gd增強T1病變的參與者的百分比（83.3%）與停止治療後4週的其（85.2%）相似。
結論：這些初步發現表明，在患有RMS的患者中停用托萊布替尼不會引起疾病活動反彈。將需要更長的觀察時間段來驗證該發現。在12週的托萊布替尼治療後交叉到安慰劑與4週的消退時間段期間的復發風險變大無關。在12週的托萊布替尼治療（特別是在60 mg劑量組中）後，如通過新病變形成證明的病灶性炎症減少，並且在4週的安慰劑消退時間段期間仍然很低。在第一劑量的托萊布替尼後1小時內，外周迴圈中的B細胞數量增加並且在4週的安慰劑消退時間段後恢復到基線水準。
因此，用托萊布替尼治療不導致RMS的疾病反彈。因此，本實施例提供了防止MS突發（flare up）（有時稱為「復發」或發病）的反彈的方法。這是通過向患者投予托萊布替尼至少12週然後投予安慰劑至少4週而發生的。已經發現，如果將其投予，則在4週安慰劑處理期間不存在另外的復發風險。因此，可以設計一種治療方法，其中向患者投予托萊布替尼如例如12週、1年、96週、兩年（或任何其他時間段），然後投予4週安慰劑，然後向該患者重新引入托萊布替尼。
無
圖1示出了治療的示例性總體設計。LTS = 長期安全性研究；R-隨機化；S = 篩選；W = 週。
圖2A示出了在4週安慰劑導入（run-in）後（佇列2）和在12週的BTK抑制劑治療後在4週安慰劑消退（run-out）期間（佇列1），新的Gd增強T1高信號病變的數量。數據是平均值（SE）。Gd：釓；SE：標準誤差；W：週。
圖2B示出了在4週的安慰劑導入後（佇列2）和在12週的BTK抑制劑治療後在4週安慰劑消退期間（佇列1），新的/擴大的T2病變的數量。數據是平均值（SE）。Gd：釓；SE：標準誤差；W：週。
圖3示出了在佇列1中在第一個BTK抑制劑劑量和安慰劑消退後的B細胞計數。
圖4示出了在12週的BTK抑制劑治療後直到長期安全性研究開始，新的Gd增強T1高信號病變的數量。資料是平均值（標準誤差）。DBP = 雙盲時間段；W = 週。
圖5示出了在12週的BTK抑制劑治療後直到長期安全性研究開始，新的/擴大的T2病變的數量。資料是平均值（標準誤差）。DBP = 雙盲時間段；W = 週。
圖6示出了12週的BTK抑制劑治療直到長期安全性研究開始的T2病變體積變化。資料是平均值（標準誤差）。DBP = 雙盲時間段；W = 週。
無。

Claims (37)

  1. 一種降低有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中多發性硬化症（MS）復發的發病率的方法，所述方法包括以下步驟： a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及 b) 停止投予所述BTK抑制劑， 其中在停止投予所述BTK抑制劑後所述受試者中MS復發的發病率等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前1年期間所述受試者中MS復發的發病率。
  2. 如請求項1所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少4週。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少6週。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後，所述受試者保持無復發至少21週。
  5. 一種減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量的方法，所述方法包括以下步驟： a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及 b) 停止投予所述BTK抑制劑， 其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的數量或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前4週期間在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變或者新的或擴大的T2高信號病變的基線。
  6. 如請求項5所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於2。
  7. 如請求項6所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。
  8. 如請求項5-7中任一項所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的新的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數或者新的或擴大的T2高信號病變的數量等於或小於1。
  9. 如請求項5所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於3。
  10. 如請求項5所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達6週在所述受試者中測量的新的或擴大的T2高信號病變的總數等於或小於1。
  11. 一種減少有需要的患有復發型多發性硬化症（RMS）的受試者中釓（Gd）增強T1高信號病變的總數的方法，所述方法包括以下步驟： a) 向有需要的受試者投予包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑持續至少12週；以及 b) 停止投予所述BTK抑制劑， 其中在停止投予所述BTK抑制劑後在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於在投予所述BTK抑制劑之前在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的基線數量。
  12. 如請求項11所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於4。
  13. 如請求項11或12所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達21週在所述受試者中測量的釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於2。
  14. 如請求項11-13中任一項所述的方法，其中在停止投予所述BTK抑制劑後長達4週在所述受試者中測量的自基線起釓（Gd）增強T1高信號病變的總數等於或小於1。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中所述BTK抑制劑的劑量是每日60 mg。
  16. 如請求項5-15中任一項所述的方法，其中通過MRI測量所述病變。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少16週。
  18. 如請求項1-17中任一項所述的方法，其中向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少24週。
  19. 如請求項1-18中任一項所述的方法，其中向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少48週。
  20. 如請求項1-19中任一項所述的方法，其中向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少72週。
  21. 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中向所述受試者投予所述BTK抑制劑持續至少96週。
  22. 一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括確定所述患者是否具有升高的轉鐵蛋白水準或升高的鐵蛋白水準，並且在發現所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水準或升高的鐵蛋白水準時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
  23. 一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括確定所述患者的鐵況，並且在發現所述患者具有合適的鐵況時，向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。
  24. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中所述患者不具有升高的轉鐵蛋白水準或升高的鐵蛋白水準。
  25. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  在患者的血液或血清中進行鐵況測試； (b) 檢測到在正常範圍內的所述鐵況測試的水準；以及 (c)  向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑， 其中所述鐵況測試測量患者血液或血清中鐵水平、鐵蛋白水準、轉鐵蛋白飽和度水準和總鐵結合力（TIBC）中的任何一種或多種，並且其中所述鐵況測試的正常範圍包括以下中的一種或多種：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) ≤ 500 μg/L的鐵蛋白水準，(iii) 在男性患者中 ≤ 50%或在女性患者中 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度水準，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
  26. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準；以及 (b) 向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑， 其中男性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 50%的轉鐵蛋白飽和度，並且女性患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水準是 ≤ 40%的轉鐵蛋白飽和度。
  27. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 檢測到患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準；以及 (b) 將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者， 其中所述患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水準是 ≤ 500 μg/L。
  28. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  在患者中進行肝功能測試； (b) 檢測到所述患者中合適的肝功能；以及 (c)  向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑， 其中所述肝功能測試測量患者血液中以下的水準中的一種或多種：天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白，並且 其中具有合適的肝功能的患者具有以下中的一種或多種：ALT ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水準 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除非通過非肝相關障礙引起或者通過穩定慢性肝障礙解釋）以及總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN（除非由於吉伯特症候群或非肝相關障礙所致）。
  29. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； (c)  檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； (d) 停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 (e)  監測所述患者中的ALT水準；以及 (f)  在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
  30. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； (c)  在至少兩週的時間段期間檢測到 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； (d) 停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 (e)  監測所述患者中的ALT水準；以及 (f)  在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
  31. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； (c)  檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； (d) 測量患者中總膽紅素和國際標準化比率（INR）中的一種或多種； (e)  檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一種或多種； (f)  停止向所述患者投予所述化合物；並且任選地 (g) 監測所述患者中的ALT水準；以及 (h) 在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
  32. 一種治療復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； (b) 測量所述患者中的丙胺酸轉胺酶（ALT）水準； (c)  檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水準； (d) 如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性粒細胞增多 ＞ 5%中的一種或多種，則停止將所述化合物投予所述患者；並且任選地 (e)  監測所述患者中的ALT水準；以及 (f)  在確定所述患者的ALT水準為 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。
  33. 如請求項29至32中任一項所述的方法，其中至少每月確定步驟 (b) 中的ALT水準。
  34. 如請求項29至32中任一項所述的方法，其中至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水準。
  35. 如請求項29至32中任一項所述的方法，其中每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水準。
  36. 一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括將治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑投予所述患者，其中所述患者沒有正在接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
  37. 一種治療有需要的患者的復發型多發性硬化症（RMS）的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  建議所述患者在治療期間限制酒精攝取量；以及 (b) 向所述患者投予治療有效量的包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑， 其中所述患者是女性，並且建議將酒精攝取量限制在14克酒精/天或更少，或者所述患者是男性，並且建議將酒精攝取量限制在28克酒精/天或更少。
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