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TW202438054A - 作為ＭＴＡ－協同ＰＲＭＴ５抑制劑的５－胺基－６，８－二氫－１Ｈ－呋喃并［３，４－ｄ］吡咯并［３，２－ｂ］吡啶－２－甲醯胺衍生物 - Google Patents

作為ＭＴＡ－協同ＰＲＭＴ５抑制劑的５－胺基－６，８－二氫－１Ｈ－呋喃并［３，４－ｄ］吡咯并［３，２－ｂ］吡啶－２－甲醯胺衍生物 Download PDF

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TW202438054A
TW202438054A TW113111487A TW113111487A TW202438054A TW 202438054 A TW202438054 A TW 202438054A TW 113111487 A TW113111487 A TW 113111487A TW 113111487 A TW113111487 A TW 113111487A TW 202438054 A TW202438054 A TW 202438054A
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TW
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methyl
pyrimidinyl
compound
propyl
ethyl
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TW113111487A
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Inventor
李菁
徐三甲
郭益安
志偉 王
Original Assignee
瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司
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Publication date
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Abstract

本揭露提供了5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺衍生物，其用於在攜帶MTAP DEL突變的腫瘤中與MTA協同選擇性抑制PRMT5的活性之用途，例如，用於治療包括癌症的各種疾病，以及包含該等化合物的藥物組成物。

Description

5-氨基-6,8-二氫-1H-呋喃[3,4-d]吡咯並[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺衍生物作為　PRMT5　的　MTA　協同抑制劑
本揭露提供了5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺衍生物，其用途，例如，用於在攜帶MTAP DEL突變的腫瘤中與甲硫腺苷（MTA）協同選擇性抑制PRMT5的活性，以及包含該等化合物的藥物組成物。
表觀遺傳修飾係一藉由改變原始DNA序列來修飾遺傳輸出之過程。表觀遺傳修飾在基因表現和調控、蛋白質生產和細胞分化在多個維度上發揮著重要作用。通常，這個過程對於DNA、其調節蛋白（如組蛋白）和其他蛋白質（如轉錄因子）係可逆的和選擇性的[ Bradbury, E. M., BioEssays, [ 生物學論文集 ] 1992, 14 (1): 第 9-16 頁]。PMT（蛋白質甲基轉移酶）係表觀遺傳修飾的核心參與者，由兩個名為PKMT（蛋白質離胺酸甲基轉移酶）和PRMT（蛋白質精胺酸甲基轉移酶）的亞家族組成[ Copeland, R. A., 等人 , Oncogene, [ 致癌基因 ] 2012. 32 (8): 第 939-46 頁]。PMT與多種人類疾病相關，並且被認為是潛在的治療靶標[ Copeland, R. A., 等人 , Oncogene [ 致癌基因 ], 2012, 32 (8): 第 939-46 頁]。
顧名思義，PRMT催化蛋白質的精胺酸殘基之甲基化。除了其使組蛋白尾部甲基化的主要功能外，PRMT還靶向其他細胞蛋白，例如NAB2p、FOXO1、PABP1、Sm D1等[ Bedford, M. T., 等人 , Molecular Cell [ 分子細胞 ], 2005, 18 (3): 第 263-72 頁]。按產物劃分，9種哺乳動物PRMT可分為3種亞型：I型（PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8）催化aDMA（不對稱二甲基化精胺酸）形成；II型（PRMT5、PRMT9）催化sDMA（對稱二甲基化精胺酸）；以及III型（PRMT7）催化MMA（單甲基化精胺酸）形成[ Yang, Y., 等人 , Nature Reviews Cancer [ 自然癌症綜述 ], 2012, 13 (1): 第 37-50 頁]。此外，I/II型PRMT還可以催化MMA形成，作為aDMA和sDMA的中間體。PRMT包含一個與其輔因子SAM（S-腺苷甲硫胺酸）相互作用之口袋，以及一個與蛋白質上的精胺酸殘基相互作用之相鄰口袋，即SAM口袋和底物口袋。甲基化過程涉及將活化的甲基基團從輔因子SAM轉移至精胺酸殘基上的胍基基團之S N2樣機制 。[ Bedford, M. T., 等人 , Molecular Cell [ 分子細胞 ], 2005, 18 (3): 第 263-72 頁]。該過程副產物係SAH（S-腺苷-L-高半胱胺酸）。
細胞中的總體精胺酸水平為約1500:3:2:1（Arg:aDMA:MMA:sDMA），並且PRMT5占sDMA形成的絕大多數[ Dhar, S., 等人 , Scientific Reports [ 科技報告 ], 2013, 3: 1311 ]。與PRMT1（在細胞中獨立發揮作用的主要I型PRMT）相比，PRMT5與MEP50（甲基小體蛋白50）結合形成異複合物，該異複合物通常在癌細胞中升高，並與患者生存率較差相關[ Gao, G., 等人 , Nucleic Acids Research, [ 核酸研究 ] 2019, 47 (10): 第 5038-48 頁]。PRMT5藉由多種機制促進腫瘤發生。PRMT5係許多基因的強阻遏物；當PRMT5使Arg3上的組蛋白H2a和H4以及Arg8上的組蛋白H3甲基化時，它會抑制參與分化、轉化、細胞週期進展和腫瘤抑制的基因轉錄物[ Karkhanis, V., 等人 , Trends in Biochemical Sciences [ 生物化學科學趨勢 ], 2011, 36 (12): 第 633-41 頁]。除了其表觀遺傳作用外，PRMT5還可以調節RNA結合蛋白，例如剪接因子。例如，在PRMT5敲除小鼠中觀察到一個可再現的事件，其中發生MDM4（鼠雙微體4）的外顯子6跳躍，並且p53被釋放以上調p53通路[ Gerhart, S. V., 等人 , Scientific Reports [ 科技報告 ], 2018, 8: 9711 ]。此外，PRMT5可以藉由直接對p53 [ Jansson, M., 等人 , Nature Cell Biology [ 自然細胞生物學 ], 2008, 10 (12): 第 1431-9 頁]、EGFR [ Hsu, J.-M., 等人 , Nature Cell Biology [ 自然細胞生物學 ], 2011, 13 (2): 第 174-81 頁]、PI3K [ Wei, T.-Y. W., 等人 , Cellular Signaling [ 細胞傳訊 ], 2014, 26 (12): 第 2940-50 頁]等進行甲基化直接影響關鍵的增殖通路。因此，PRMT5有很大潛力成為臨床上相關的靶標。
另一方面，PRMT5係正常組織中的必需基因，PRMT5的全身性抑制可能會導致嚴重的後果，特別是血液毒性[ Ahnert, J. R., 等人 , Journal of Clinical Oncology [ 臨床腫瘤學雜誌 ], 2021, 39 (15- 增刊 ): 第 3019 頁]。因此，選擇性阻斷腫瘤細胞中PRMT5活性的策略對於更安全的療法係必須的。
腫瘤抑制因子CDKN2A（週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A）的純合缺失發生在約15%的所有腫瘤類型中。有趣的是，該突變經常涉及9p21中存在的緊鄰基因（包括編碼MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）的基因）的共同缺失[ Firestone, R. S., 等人 , Journal of American Chemical Society [ 美國化學學會雜誌 ], 2017, 139 (39): 第 13754-60頁]。由於MTAP缺失，MTAP的底物MTA（甲硫腺苷）積累。MTA在結構上與SAM相關，係PRMT5的弱配體/抑制劑，與SAM佔據相同的口袋。MTA-PRMT5複合物的形成為藉由形成三級複合物進一步抑制PRMT5提供了機會。這樣，藉由MTA濃度水平建立MTAP空狀態和PRMT5依賴性的相關性，以提供精確的腫瘤學療法。
目前，大多數臨床階段的PRMT5抑制劑無法區分正常細胞和癌細胞，該等抑制劑基於SAM/MTA競爭機制（JNJ64619178、PF06939999、PRT543和PRT811）或非MTA協同機制（GSK3326595）。因此，對有效且選擇性的MTA協同PRMT5抑制劑的醫療需求仍然未得到滿足且持續存在。
本發明之一個目的係提供PRMT5抑制性化合物及其製備方法和用途。
方面 1.一種具有式 (I) 的化合物： (I)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： L係單鍵或-C(R 8R 9)-； R 1和R 2各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、鹵素、氘、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-SO 2NR 1fR 1g、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1j、-SO 2R 1j、-SO 2NR 1jR 1k、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、-NR 1jSO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 3選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-CN、-OH、或-NH 2，其中所述-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基和3員至8員雜環基； R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 3-C 8環烷基，其中所述-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b； R 4a和R 4b各自獨立地是氫、-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基；所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下取代基取代：鹵素、-OH、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
在一個實施方式中，R 1和R 2各自獨立地選自-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基和3員至12員雜環基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基和3員至12員雜環基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代。R 1a如先前所定義。
在一個實施方式中，R 1和R 2各自獨立地選自-C 1-8烷基，其中所述-C 1-8烷基視需要被至少一個取代基R 1a取代。R 1a如先前所定義。較佳的是，R 1和R 2各自獨立地選自-C 1-4烷基，其中所述-C 1-8烷基視需要被至少一個取代基R 1a取代。R 1a如先前所定義。更較佳的是，R 1和R 2各自獨立地選自甲基、乙基和丙基（異丙基或正丙基），其中所述甲基、乙基和丙基（異丙基或正丙基）中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代。R 1a如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1係甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基），所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1a係苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基；所述苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代，R 1d如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1係 ，Y係N或CH；n4係0、1、2、3或4；較佳的是，n4係1、2或3。 在一個實施方式中，R 1係 、 、 、 或 。
在一個實施方式中，R 1係 ，Y係N或CH；較佳的是，Y的零次、一次或兩次出現係N，並且其餘係CH；更較佳的是，Y的零次或一次出現係N，並且其餘係CH；R 1a係氫或C 1-8烷基；較佳的是，R 1a係氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、或丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）；更較佳的是，R 1a係氫、甲基、乙基或丙基（異丙基或正丙基）；R 1d獨立地選自鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、視需要被氟取代的C 3-5環烷基、或-CN；較佳的是，R 1d獨立地選自-F、-Br、-I、-CF 3、環丙基、氟環丙基、環丁基或-CN；n4係0、1、2、3或4；較佳的是，n4係1、2或3。 在另外的實施方式中，R 1係 、 、 、 或 。
在一個實施方式中，R 1和R 2各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代。R 1a如先前所定義。
在一個實施方式中，R 1係3員至12員雜環基，所述3員至12員雜環基視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。較佳的是，R 1係6員至10員雜環基，所述6員至10員雜環基視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1係3員至12員雜環基，所述3員至12員雜環基視需要被至少一個取代基R 1a取代；並且R 2係-C 1-8烷基，其進一步被3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基取代，並且所述3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代。較佳的是，R 2係-C 1-4烷基，其進一步被5員至10員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基取代，並且所述5員至10員雜環基、苯基和5員至6員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代。
在一個實施方式中，R 1係3員至12員雜環基，所述3員至12員雜環基視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1係四氫哌喃基，所述四氫哌喃基視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。較佳的是，R 1a係-C 1-8烷氧基，更較佳的是，R 1a係甲氧基或乙氧基。 在一個實施方式中，R 1係 ，R 1b係-C 1-8烷基，較佳的是，R 1b係甲基或乙基。
在一個實施方式中，R 1係3員至12員雜環基；較佳的是，R 1係四氫喹啉基，所述四氫喹啉基視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1a係H。 在一個實施方式中，R 1係 或 。
在一個實施方式中，R 1係3員至12員雜環基；較佳的是，R 1係色滿基或異色滿基，所述色滿基或異色滿基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代，R 1a如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1a係H。 在一個實施方式中，R 1a係-F、-CH 3或-CF 3。 在一個實施方式中，R 1係 或 。
在一個實施方式中，R 1係 ，R 1a獨立地選自甲基、乙基、丙基、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、C 3-5環烷基或-CN，或兩個R 1a附接至同一原子形成C 3-5環烷基；較佳的是，R 1a係氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF 3、環丙基或-CN，或兩個R 1a附接至同一原子形成環丙基；n5係0、1、2、3、4或5；較佳的是，n5係1、2、3、4或5；更較佳的是，n5係1、2、3或4；又更較佳的是，n5係1、2或3。
R 1a可以是 的 部分上或 的 部分上的一個或多個取代基基團。
在一個實施方式中，R 1係苄基、吡啶基甲基、嗒𠯤基甲基、嘧啶基甲基、吡𠯤基甲基、1-吡啶基乙基、1-嗒𠯤基乙基、1-嘧啶基乙基或1-吡𠯤基乙基，所述苄基、吡啶基甲基、嗒𠯤基甲基、嘧啶基甲基、吡𠯤基甲基、1-吡啶基乙基、1-嗒𠯤基乙基、1-嘧啶基乙基或1-吡𠯤基乙基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代，R 1d如先前所定義。 在一個實施方式中，R 1d各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代；R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代；R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OH或-CN。
在一個實施方式中，R 2係C 1-8烷基。 在一個實施方式中，R 2係甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、或丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）。 在一個實施方式中，R 2係甲基、乙基或丙基（異丙基或正丙基）。 在一個實施方式中，R 2係甲基。
方面 2.如方面1所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIa) 或 (IIb)：
(IIa) (IIb)
較佳的是，該化合物具有式 (IIc) 或 (IId)：
(IIc) (IId)
或較佳的是，該化合物具有式 (IIe)、(IIf)、(IIg) 或 (IIh)：
(IIe) (IIf)
(IIg) (IIh)
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9係如在方面1中所定義的。
方面 3.如方面1所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIIa)： (IIIa)； 較佳的是，該化合物具有式 (IIIb)： (IIIb)； 更較佳的是，該化合物具有式 (IIIc)： (IIIc)； 甚至更較佳的是，該化合物具有式 (IIId)、(IIIe)、(IIIf) 或 (IIIg)：
(IIId)， (IIIe)，
(IIIf)， (IIIg)；
甚至更較佳的是，該化合物具有式 (IIIh)、(IIIi)、(IIIj) 或 (IIIk)：
(IIIh)， (IIIi)，
(IIIj)， (IIIk)；
其中，n1係0、1、2或3；較佳的是，n1係1或2；更較佳的是，n1係1； R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和L係如在方面1中所定義的。
方面 4.如方面1所述之化合物，其中該化合物具有式 (IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg) 或 (IVh)： (IVa)； (IVb)； (IVc)； (IVd)； (IVe)； (IVf)； (IVh)； 較佳的是，該化合物具有式 (IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)、(IVp)、(IVq)、(IVr)、(IVs)、(IVt)、(IVu) 或 (IVv)：
(IVi)； (IVj)；
(IVk)； (IVl)；
(IVm)； (IVn)；
(IVo)； (IVp)；
(IVq)； (IVr)；
(IVs)； (IVt)；
(IVu)； (IVv)；
其中，n2係0、1、2或3；較佳的是，n2係0、1或2； R 1a、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和L係如在方面1中所定義的。 R 1a可以在 、 、 、 、 、 或 的任何位置（可以滿足價理論）上被取代。
方面 5.如方面1所述之化合物，其中該化合物具有式 (Va)： (Va)， 其中，n3係0、1、2、3或4；較佳的是，n3係1、2或3； X的每次出現獨立地是N或CH；較佳的是，X的零次、一次或兩次出現係N，並且其餘係CH； R 1a、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和L係如在方面1中所定義的； 較佳的是，該化合物具有式 (Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve) 或 (Vf)：
(Vb)， (Vc)，
(Vd)， (Ve)，
(Vf)；
其中，n3係0、1、2或3；較佳的是，n3係1或2；更較佳的是，n3係1； R 1a、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和L係如在方面1中所定義的； 更較佳的是，該化合物具有式 (Vg)、(Vh)、(Vi)、(Vj)、(Vk)、(Vl)、(Vm)、(Vn) 或 (Vo)：
(Vg)， (Vh)，
(Vi)， (Vj)，
(Vk)， (Vl)，
(Vm)， (Vn)，
(Vo)；
甚至更較佳的是，該化合物具有式 (Vp)、(Vq)、(Vr)、(Vs)、(Vt)、(Vu)、(Vv)、(Vw)、(Vx)、(Vy) 或 (Vz)：
(Vp)， (Vq)，
(Vr)， (Vs)，
(Vt)， (Vu)，
(Vv)， (Vw)，
(Vx)， (Vy)，
(Vz)，
其中，R 1a、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和L係如在方面1中所定義的。
方面 6.一種具有式 (VI) 的化合物， (VI) 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： R 1和R 2各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、鹵素、氘、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-SO 2NR 1fR 1g、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1j、-SO 2R 1j、-SO 2NR 1jR 1k、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、-NR 1jSO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 6和R 7各自獨立地選自氫或甲基。
方面 7.如方面6所述之化合物，其中該化合物係式 (VIIa)： (VIIa)， 其中，n4係0、1、2、3或4；較佳的是，n4係1、2或3； Y的每次出現獨立地是N或CH；較佳的是，Y的零次、一次或兩次出現係N，並且其餘係CH； R 1a、R 1d、R 2、R 6和R 7係如在方面6中所定義的； 較佳的是，該化合物係式 (VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe) 或 (VIIf)：
(VIIb)， (VIIc)，
(VIId)， (VIIe)，
(VIIf)；
其中，n4係0、1、2或3；較佳的是，n4係1或2；更較佳的是，n4係1； R 1a、R 1d、R 2、R 6和R 7係如在方面6中所定義的； 甚至更較佳的是，該化合物係式 (VIIg)、(VIIh)、(VIIi)、(VIIj)、(VIIk)、(VIIl)、(VIIm)、(VIIn)、(VIIo)、(VIIp) 或 (VIIq)：
(VIIg)， (VIIh)，
(VIIi)， (VIIj)，
(VIIk)， (VIIl)，
(VIIm)， (VIIn)，
(VIIo)， (VIIp)，
(VIIq)，
其中，R 1a、R 1d、R 2、R 6和R 7係如在方面6中所定義的。
方面 8.如方面6所述之化合物，其中該化合物係式 (VIIIa)： (VIIIa)， 其中，n5係0、1、2、3或4；較佳的是，n5係1、2或3； Z 1和Z 2各自獨立地選自O或CH 2； Z 3和Z 4各自獨立地選自N或CH； R 1a、R 6和R 7係如在方面6中所定義的； 較佳的是，該化合物係式 (VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)、(VIIIi)、(VIIIj)、(VIIIk)、(VIIIl)、(VIIIm)、(VIIIn) 或 (VIIIo)：
(VIIIb) (VIIIc)
(VIIId) (VIIIe)
(VIIIf) (VIIIg)
(VIIIh) (VIIIi)
(VIIIj) (VIIIk)
(VIIIl) (VIIIm)
(VIIIn) (VIIIo)
其中，n5係0、1、2或3；較佳的是，n5係1或2； R 1a、R 1d、R 2、R 6和R 7係如在方面6中所定義的； R 1a可以在 、 、 、 、 、 、 或 的任何位置（可以滿足價理論）上被取代。
方面 9.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-SO 2NR 1fR 1g、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-OR 1j、-SO 2R 1j、-SO 2NR 1jR 1k、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、-NR 1jSO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基， 其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基。
方面 10.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員或6員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1j、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； 較佳的是，R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1b或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員或6員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基或環丁基； R 1d各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、側氧基、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OH或-CN； 更較佳的是，R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基（較佳的是，5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（較佳的是，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成6員不飽和的或飽和的環，所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、-OR 1b或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、苯基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基或噻唑基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基或環丁基； R 1d各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基（較佳的是，1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OH或-CN。
方面 11.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基和3員至12員雜環基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基和3員至12員雜環基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、鹵素、氘、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1b或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基，其中所述-C 1-8烷基視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基，其中所述-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基或-CN； 較佳的是，R 1和R 2各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基（較佳的是，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1b或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員或6員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基和辛基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基和辛基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基或-CN。
方面 12.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自-Me、-Et、-Pr（-nPr或-isoPr）、-Bu（ 、 、 、 或 ）、戊基（ 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ）、-CF 3、-CH 2CF 3、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 （ 、 ）、 （ 、 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）或 （ 或 ）；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成 、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 或 ）。
方面 13.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L係單鍵。
方面 13'.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1a獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、C 3-5環烷基或-CN，或兩個R 1a附接至同一原子形成C 3-5環烷基；較佳的是，R 1a獨立地選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF 3、環丙基或-CN，或兩個R 1a附接至同一原子形成環丙基。
方面 13".如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1d獨立地選自氫、鹵代、C 1-4烷基、被一個或多個鹵代取代的C 1-4烷基、被-OH取代的C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、被一個或多個鹵代取代的-O-C 1-4烷基、視需要被氟取代的C 3-5環烷基、-SO 2-C 1-4烷基、或-CN；較佳的是，R 1d選自氫、-F、-Br、-Cl、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-CF 3、羥基丙基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、氟環丙基、環丁基、-SO 2CH 3或-CN。
方面 13'''.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 2係C 1-8烷基；較佳的是，R 2係甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）或丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）；更較佳的是，R 2係甲基、乙基或丙基（異丙基或正丙基）；又更較佳的是，R 2係甲基。
方面 14.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-OH或-NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3員至8員雜環基； 較佳的是，R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-OH或-NH 2； 更較佳的是，R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-OH； 甚至更較佳的是，R 3選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）； 甚至更較佳的是，R 3選自氫。
方面 15.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b； R 4a和R 4b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基； 較佳的是，R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基； 更較佳的是，R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基； 甚至更較佳的是，R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基。
方面 15’.一種具有式 (VIIIp) 的化合物：
(VIIIp)，
或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物，其中： R 1a’獨立地選自氫、甲基或乙基；R 1a’’係氫；或R 1a’和R 1a’’與它們所附接的原子一起形成C 3-5環烷基； n5’係0、1或2；並且 R 1a、R 2、R 6和R 7如前述方面中任一項所定。
在一個實施方式中：R 1a獨立地選自鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、C 3-5環烷基或-CN；較佳的是，-F、-Cl、-Br、-I、-CF 3、環丙基或-CN； R 2係C 1-8烷基；較佳的是，甲基； R 6係氫或甲基；較佳的是，氫；並且 R 7係氫。
方面 15’’.一種具有式 (VIIr) 的化合物： (VIIr)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物，其中Y’係N或C(R 1d)，並且R 1a、R 1d、R 2、R 6和R 7如前述方面中任一項所定義。
在一個實施方式中： R 1a係氫或甲基； R 1d獨立地選自氫、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、視需要被氟取代的C 3-5環烷基、或-CN；較佳的是，氫、-F、-Br、-I、-CF 3、環丙基、氟環丙基、環丁基或-CN； R 2係C 1-8烷基；較佳的是，甲基、乙基或丙基； R 6係氫或甲基；並且 R 7係氫。
在一個實施方式中，Y’係N。 在一個實施方式中，Y’係C(R 1d)。
方面 16.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自：
實例1 實例2 實例3
實例4 實例5 實例6
實例7 實例8 實例9
實例10 實例11 實例12
實例13 實例14 實例15
實例16 實例17 實例18
實例19 實例20 實例21
實例22 實例23 實例24
實例25 實例26 實例27
實例28 實例29 實例30
實例31 實例32 實例33
實例34 實例35 實例36
實例37 實例38 實例39
實例40 實例41 實例42
實例43 實例44 實例45
實例46 實例47 實例48
實例49 實例50 實例51
實例52 實例53 實例54
實例55 實例56 實例57
實例58 實例59 實例60
實例61 實例62 實例63
實例64 實例65 實例66
實例67 實例68 實例69
實例70 實例71 實例72
實例73 實例74 實例75
實例76 實例77 實例78
實例79 實例80 實例81
實例82 實例83 實例84
實例85 實例86 實例87
實例88 實例89 實例90
實例91 實例92 實例93
實例94 實例95 實例96
實例97 實例98 實例99
實例100 實例101 實例102
實例103 實例104 實例105
實例106 實例107 實例108
實例109 實例110 實例111
實例112 實例113 實例114
實例115 實例116 實例117
實例118 實例119 實例120
實例121 實例122 實例123
實例124 實例125 實例126
實例127 實例128 實例129
實例130 實例131 實例132
實例133 實例134 實例135
實例136 實例137 實例138
實例139 實例140 實例141
實例142 實例143 實例144
實例145 實例146 實例147
實例148 實例149 實例150
實例151 實例152 實例153
實例154 實例155 實例156
實例157 實例158 實例159
實例160 實例161 實例162
實例163 實例164 實例165
實例166 實例167 實例168
實例169 實例170 實例171
實例172 實例173 實例174
實例175 實例176 實例177
實例178 實例179 實例180
實例181
。
方面 17.一種藥物組成物，其包含如方面1-16中任一項所述之化合物、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物以及藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，該藥物組成物用於如本文所述使用，例如，在方面18-22的任一項中。
方面 18.一種降低或抑制PRMT5活性之方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如方面1-16中任一項所述之化合物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，包括具有式 (I) 的化合物或本文示例的任何特定化合物。
方面 19.一種治療由PRMT5調節的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如方面1-16中任一項所述之化合物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，包括具有式 (I) 的化合物或本文示例的任何特定化合物。
方面 20.如方面1-16中任一項所述之化合物或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物在製備用於治療由PRMT5調節的疾病的藥物中之用途。
方面 21.如方面19所述之方法或如方面20所述之用途，其中該疾病係癌症。
方面 22.如方面19所述之方法或如方面20所述之用途，其中該疾病係MTAP-空實性瘤，包括肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰臟癌、食管癌、胃腺癌、乳癌和神經膠質母細胞瘤。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義： 除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本文中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義： 如本文所用，包括所附請求項，除非上下文另外明確說明，否則如「一個/一種（a/an）」和「該（the）」在內的詞語的單數形式包括它們相應的複數指代物。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
術語「烷基」包括選自直鏈和支鏈的飽和烴基團的烴基團，該烴基團包含從1至18個，例如從1至12個，進一步例如從1至10個，更進一步例如從1至8個，或從1至6個，或從1至4個碳原子。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C 1-6烷基）的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。如果沒有相反的定義，「C 1-8烷基」包括選自直鏈和支鏈的飽和烴基團的烴基團，該烴基團包含從1至8個碳原子，「C 1-8烷基」還包括選自直鏈和支鏈的飽和烴基團的烴基團，該烴基團包含從1至6個碳原子（C 1-6烷基）或1至4個碳原子（C 1-4烷基）。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。術語「戊基」進一步包含 、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 和 。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由從烷烴中去除兩個氫的二價烷基基團。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。
本文揭露的術語「H」或「氫」包括氫和非放射性同位素氘。
術語「烯基」包括選自直鏈和支鏈烴基團的烴基團，該烴基團包含至少一個C=C雙鍵和從2至18個，例如從2至8個，進一步例如從2至6個碳原子。烯基基團（例如C 2-6烯基）的實例包括但不限於乙烯基（ethenyl或vinyl）、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基團。
術語「伸烯基」係指藉由從烯烴中去除兩個氫的二價烯基基團。伸烯基包括但不限於伸乙烯基、伸丁烯基等。
術語「炔基」包括選自直鏈和支鏈烴基團的烴基團，該烴基團包含至少一個C≡C三鍵和從2至18個，例如從2至8個，進一步例如從2至6個碳原子。炔基基團（例如C 2-6炔基）的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基團。
術語「伸炔基」係指藉由從炔烴中去除兩個氫的二價炔基基團。伸烯基包括但不限於伸乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自飽和環狀烴基團的烴基團，該烴基團包含單環和多環（例如二環和三環）基團（包括稠合的、橋接的或螺環烷基）。
例如，環烷基基團可以包含從3至12個，如從3至10個，進一步如3至8個，進一步如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可以選自包含從3至12個，如從3至10個，進一步如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。特別地，飽和單環環烷基基團（例如C 3-8環烷基）的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基基團。在一個較佳的實施方式中，環烷基係包含3至6個碳原子的單環（簡寫為C 3-6環烷基），包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。二環環烷基基團的實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合二環排列（選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統）或具有橋接的二環排列（選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷和二環[3.2.2]壬烷）的那些。二環環烷基基團的另外實例包括具有二環排列（選自[5,6]和[6,6]環系統）的那些。
術語「螺環烷基」包括含有碳原子的環狀結構，並且由至少兩個共用一個原子的環形成。
術語「稠合的環烷基」包括如本文所定義的二環環烷基基團，其係飽和的並且由兩個或更多個共用兩個相鄰原子的環形成。
術語「橋接的環烷基」包括含有碳原子的環狀結構，並且由兩個共用兩個彼此不相鄰的原子的環形成。術語「7員至10員橋接的環烷基」包括含有7至12個碳原子的環狀結構，並且由兩個共用兩個彼此不相鄰的原子的環形成。
稠合的環烷基、稠合的環烯基或稠合的環炔基的實例包括但不限於二環[1.1.0]丁基、二環[2.1.0]戊基、二環[3.1.0]己基、二環[4.1.0]庚基、二環[3.3.0]辛基、二環[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3員至8員環烷基、苯并C 4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施方式係8員至9員稠合環，其係指上述實例中含有8至9個環原子的環狀結構。
單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」包括選自以下的基團： 5員和6員碳環芳族環，例如苯基； 二環系統（如7員至12員二環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如萘基和二氫茚基；以及， 三環系統（如10員至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如茀基。
術語「芳族烴環」和「芳基」在貫穿本文的揭露內容中可互換使用。在一些實施方式中，單環或二環芳族烴環具有5至10個成環碳原子（即C 5-10芳基）。單環或二環芳族烴環的實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳族烴環係苯基環。
特別地，術語「二環稠合芳基」包括如本文所定義的二環芳基環。典型的二環稠合芳基係萘。
術語「雜芳基」包括選自以下的基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子），其中其餘環原子係碳； 7員至12員二環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族的且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及 11員至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族的且至少一個雜原子存在於芳族環中。
當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有多於一個雜原子環成員時，該等雜原子可以是相同的或不同的。雜芳基基團的環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特別地，術語「二環稠合雜芳基」包括如本文所定義的7員至12員，較佳的是7員至10員，更較佳的是9員或10員稠合二環雜芳基環。典型地，二環稠合雜芳基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員二環。基團可以藉由任一環附接到分子的其餘部分。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且包括非芳族雜環基基團（其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，其中其餘環成員係碳），包括單環、稠合環、橋接環、和螺環，即含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。
本文揭露的術語「至少一個取代基」包括例如從1至4個、如從1至3個、進一步如1或2個取代基，條件係滿足價理論。例如，本文揭露的「至少一個取代基F」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步例如1或2個取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵的連接基團。例如，「二價環烷基基團」係指藉由從相應環烷烴中去除兩個氫以形成連接基團而獲得的環烷基基團。應當以相似的方式理解術語「二價芳基基團」、「二價雜環基基團」或「二價雜芳基基團」。
本文揭露的化合物可以含有不對稱中心，並因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本文揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的立體異構物。除非另外特別地說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。
當本文揭露的化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則這樣的雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。
當本文揭露的化合物含有二取代的環系統時，在這樣的環系統上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。例如，二取代的環系統可以是環己基環或環丁基環。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可以是有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。典型地，這樣的分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析法，以及小規模薄層和快速層析法的技術。熟悉該項技術者可以選擇並且應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但不是彼此的鏡像的化合物的立體異構物。可根據它們的物理化學差異藉由熟悉該項技術者公知之方法如層析法和/或分級結晶將非鏡像異構物混合物分離成其單個非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chloride））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成相應的純鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可以藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（ Eliel, E.和 Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.[有機化合物的立體化學] New York: John Wiley & Sons, Inc.[ 紐約：約翰威利父子出版公司 ], 1994 ； Lochmuller, C. H. 等人 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review [ 鏡像異構物的層析法拆分：選擇性綜述 ]."J. Chromatogr.[ 層析雜誌 ], 113(3) (1975):第283-302頁）。本發明之手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適之方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見： Wainer, Irving W. 編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.[ 藥物立體化學：分析方法和藥理學 ]New York:Marcel Dekker, Inc.[紐約：馬塞爾 德克爾公司], 1993。
本文揭露的化合物中的一些可以存在氫的不同附接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH 2C(O)-基團（酮形式）的化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇形式）。在適用的情況下，也旨在包括單獨的酮和烯醇兩種形式以及其混合物。
「前驅藥」係指活性劑的衍生物，其需要在體內轉化以將該活性劑釋放。在一些實施方式中，該轉化係一種酶轉化。前驅藥時常是（儘管不是必需的）藥理上無活性的，直到被轉化為活性劑。
「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏應答等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。該術語還包括本發明化合物的立體異構物（例如鏡像異構物和/或非鏡像異構物）、互變異構物和前驅藥的鹽。
此外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露的化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來生產加成鹽（如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的各種合成方法。
本文中的術語「施用（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「施用」和「治療」還意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的例如對細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、和兔），最較佳的是人。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當施用於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這樣的疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）的量。術語「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、互變異構物或前驅藥、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如本文所定義的有效「治療」受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成對象的總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應證，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。
在整個本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包含（comprise）」以及例如「包含（comprises和comprising）」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有（containing）」、「包括（including）」來取代，或者有時用「具有（having）」取代。
在整個本說明書和隨附請求項中，術語「C n-m」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C 1-8、C 1-6等。
除非另外說明，否則本文顯示藉由環原子之間的鍵鍵合到環狀基團（例如，芳基、雜芳基、環烷基、稠合的環狀基團、螺環狀基團）的一個或多個取代基的說明旨在表明一個或多個取代基可以在環狀基團中的任何環（例如，稠合的環狀基團中的任何環）的任何環位置處鍵合至環狀基團，只要這樣的取代產生穩定的化合物。
除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本文中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。 實例 通用合成
本文揭露的化合物（包括其鹽）可以使用已知的有機合成技術製備並且可以根據眾多可能的合成途徑中的任何途徑來合成。
可以在有機合成領域的技術人員可以容易地選擇的合適的溶劑中進行用於製備本文揭露的化合物的反應。合適的溶劑可以在進行反應的溫度（例如，範圍從溶劑的沸騰溫度的溫度）下基本上不與起始材料、中間體或產物反應。給定反應可以在一種溶劑或多種溶劑的混合物中進行。
適當的保護性基團的選擇可以由熟悉該項技術者容易地確定。在合成方案中，一些保護/去保護步驟沒有顯示，並且可以在任何步驟之前、之後或之間摻入。基於反應條件，可以使用或不使用合成方案中所示的保護性基團。反應的順序可以變化並提供類似的結果。
可以根據本領域中已知的任何適合之方法（例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC）監測反應。化合物可以藉由多種方法（包括製備型HPLC和矽膠層析法）純化。除非另外說明，否則製備型HPLC使用緩衝乙腈/水系統並且矽膠層析法（包括柱層析法和製備型TLC）使用PE/EtOAc或DCM/MeOH系統作為流動相。使用Bruker或Varian儀器以預設脈衝序列記錄NMR譜。 方案 I
例如，具有式 (I) 的化合物可以如方案I所示形成。可以藉由過渡金屬催化的偶聯將化合物 (i) 和化合物 (ii) 偶聯在一起，以給出化合物 (iii)。可以將化合物 (iii) 去保護以給出化合物 (iv)。化合物 (iv) 可以分子內環化以給出化合物 (v)。可以將化合物 (v) 皂化以給出化合物 (vi)。可以將化合物 (vi) 與化合物 (vii) 偶聯以給出化合物 (viii) [即，式 (I)]。 方案 II
例如，可以如方案II所示形成具有式 (I) 的化合物。化合物 (i) 可以經過脫水環化以給出化合物 (ii)。可以將化合物 (ii) 皂化以給出化合物 (iii)。可以將化合物 (iii) 與化合物 (iv) 偶聯以給出化合物 (v) [即，式 (I)]。 方案 III
例如，可以如方案III所示形成具有式 (I) 的化合物。可以將化合物 (i) 鹵化以給出化合物 (ii)。化合物 (ii) 可以藉由烯胺-Heck反應與化合物 (iii) 反應以給出化合物 (iv)。可以將化合物 (iv) 胺化以給出化合物 (v)。可以將化合物 (v) 皂化以給出化合物 (vi)。可以將化合物 (vi) 與化合物 (vii) 偶聯以給出化合物 (viii) [即，式 (I)]。 方案 IV
例如，可以如方案IV所示形成具有式 (I) 的化合物。可以將化合物 (i) 胺化，例如經由金屬催化的偶聯反應，以給出化合物 (ii)。可以將化合物 (ii) 鹵化以給出化合物 (iii)。可以藉由過渡金屬催化的偶聯將化合物 (iii) 和化合物 (iv) 偶聯在一起，以給出化合物 (v)。可以將化合物 (v) 去保護以給出化合物 (vi)。化合物 (vi) 可以分子內環化以給出化合物 (vii)。可以將化合物 (vii) 皂化以給出化合物 (viii)。可以將化合物 (viii) 與化合物 (ix) 偶聯，隨後視需要的去保護，以給出化合物 (x) [即，式 (I)]。 方案 V
例如，具有式 (I) 的化合物可以如方案V所示形成。可以將化合物 (i) 與化合物 (ii) 縮合以給出化合物 (iii)。可以將化合物 (iii) 胺化，例如經由金屬催化的偶聯反應，以給出化合物 (iv)。可以將化合物 (iv) 去保護以給出化合物 (v)。化合物 (v) 可以分子內環化以給出化合物 (vi)。可以將化合物 (vi) 皂化以給出化合物 (vii)。可以將化合物 (vii) 與化合物 (viii) 偶聯，隨後視需要的去保護，以給出化合物 (ix) [即，式 (I)]。 方案 VI
例如，可以如方案VI所示形成具有式 (I) 的化合物。可以將化合物 (i) 與化合物 (ii) 縮合以給出化合物 (iii)。可以將化合物 (iii) 去保護以給出化合物 (iv)。化合物 (iv) 可以分子內環化以給出化合物 (v)。可以將化合物 (v) 皂化以給出化合物 (vi)。可以將化合物 (vi) 與化合物 (vii) 偶聯，隨後視需要的去保護，以給出化合物 (viii) [即，式 (I)]。 縮寫
NMR 核磁共振
UV 紫外線
HPLC 高效液相層析法
prep 製備/製備型
LC-MS 液相層析質譜儀
TLC 薄層層析法
PE 石油醚
Et 乙基
Ac 乙醯基
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
Me 甲基
DCM 二氯甲烷
Boc 三級丁基氧基羰基
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
Bu 丁基
Tf 三氟甲烷磺醯基
dba 二亞苄基丙酮
BPD 雙(頻哪醇)二硼
DMSO 二甲亞碸
XPhos 2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯
THF 四氫呋喃
Ph 苯基
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DIPEA 二異丙基乙胺
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸酯
BOPCl 雙(2-側氧基-3-㗁唑啶基)膦醯氯
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
MTBE 甲基三級丁醚
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
DMAC 二甲基乙醯胺
tR 保留時間
AIBN 2,2'-偶氮雙(異丁腈)
SFC 超臨界流體層析法
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
BINAP 2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
TFA 三氟乙酸
DtBAD 偶氮二甲酸二三級丁基酯
Ns 硝基磺醯基
T3P 丙基膦酸酐
SPhos 2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基
NIS N-碘代琥珀醯亞胺
mCPBA 間氯過苯甲酸
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Bn 苄基
DMA N,N-二甲基乙醯胺
CMPI 碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽
CMPI 碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓
實例 1：(R)-5-胺基-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛
在20°C，向3,5-二氟-4-碘吡啶（0.85 g，3.53 mmol）在二㗁𠮿（17 mL）、甲苯（8.5 mL）和水（8.5 mL）中的混合物中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶甲醛（1.64 g，7.05 mmol）、K 3PO 4（2.25 g，10.6 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（258 mg，0.35 mmol）。將混合物在85°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE:EtOAc=1:0至1:1）純化以給出標題化合物（0.70 g，90%）。LC-MS (M+H) +=221.2。 步驟2：(R)-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺
向(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺（525 mg，3.54 mmol）在DCM（13 mL）中的溶液中添加NaBH(OAc) 3（939 mg，4.43 mmol）、MeOH（0.13 mL）和3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛（0.65 g，2.95 mmol）。將混合物在20°C攪拌1 h，並且然後倒入飽和NaHCO 3（50 mL）中。將混合物用DCM（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（216 mg，21%）。LC-MS (M+H) +=353.2。 步驟3：4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（9.0 g，48.9 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，5.2 g，4.89 mmol）。將混合物在氫氣（15 psi）下在25°C攪拌12 h。將混合物通過製備型HPLC過濾。將濾液在真空下濃縮以給出標題化合物（7 g，93%）。LCMS (M+H) += 155.2。 步驟4：4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（7.0 g，45.4 mmol）在DCM（80 mL）中的溶液中添加Boc 2O（14.9 g，68.1 mmol）和Et 3N（13.8 g，136 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物用水（100 mL）稀釋並且然後用DCM（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE : EtOAc = 1 : 0至1 : 1）純化以給出標題化合物（8.0 g，69%）。LCMS (M+H-t-Bu) += 199.2。 步驟5：5-溴-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（7.0 g，27.5 mmol）在DCM（35 mL）中的溶液中添加NBS（4.90 g，27.5 mmol）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用水（50 mL）稀釋並且然後用DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 5:1）純化以給出標題化合物（6.0 g，65%）。LCMS (M+H-tBu) += 277.1。 步驟6：4-氰基-2,5-二氫呋喃-3-基三氟甲磺酸酯
在-78°C，向4-側氧基四氫呋喃-3-甲腈（10.0 g，90.0 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中添加DIPEA（14.0 g，108 mmol）和Tf 2O（25.4 g，90.0 mmol），並將混合物在-78°C攪拌1 h。將反應混合物用水（100 mL）稀釋，加溫至室溫並且然後用DCM（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 1:0至3:1）純化以給出標題化合物（10.0 g，46%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.95-4.60 (m, 4H)。 步驟7：4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氰基-2,5-二氫呋喃-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯和5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯 和
向5-溴-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（13.0 g，39.0 mmol）和BPD（19.8 g，78.0 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中添加Pd 2(dba) 3（1.79 g，1.95 mmol）、KOAc（11.5 g，117 mmol）和XPhos（1.86 g，3.9 mmol）。將混合物在75°C攪拌3 h並冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在真空下濃縮。將粗品重新溶解於二㗁𠮿（150 mL）和水（30 mL）中，然後添加4-氰基-2,5-二氫呋喃-3-基三氟甲磺酸酯（17.9 g，73.6 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（2.69 g，3.68 mmol）和K 2CO 3（12.7 g，92.0 mmol）。將混合物脫氣並用氮氣吹掃3次，並且然後在80°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，用水（400 mL）稀釋，並用EtOAc（300 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/0至3/1）純化以給出以下化合物：
4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氰基-2,5-二氫呋喃-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（7.0 g，52%）。LCMS (M+H- t-Bu) += 292.1。
5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（2.0 g，21%）。LCMS (M+H) += 248.2。 步驟8：5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲基酯
在25°C，向4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氰基-2,5-二氫呋喃-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（0.70 g，2.02 mmol）中添加在MeOH中的HCl（3 M，10 mL）並攪拌1 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物重新溶解於MeOH（5 mL）中，並添加K 2CO 3（1.28 g，9.27 mmol）。將混合物在50°C攪拌2 h，冷卻至室溫並將固體過濾出。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 2/1至3/1，然後EtOAc/MeOH = 5/1）純化以給出標題化合物（0.40 g，85%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.84 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.19-5.09 (m, 2H), 4.97-4.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。LCMS (M+H) += 234.2。 步驟9：5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
向5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲基酯（0.40 g，1.72 mmol）在THF（4 mL）、MeOH（0.8 mL）和水（0.8 mL）中的溶液中添加LiOH .H 2O（108 mg，2.57 mmol）。將混合物在45°C攪拌4 h並且然後冷卻至室溫。將混合物用H 2O（10 mL）稀釋並且然後用EtOAc（15 mL x 3）洗滌。將水相凍乾以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（80 mg，21%）。LCMS (M+H) += 220.1。 步驟10：(R)-5-胺基-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（100 mg，0.45 mmol）和(R)-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺（158 mg，0.45 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.25 mL，1.35 mmol）和HATU（171 mg，0.45 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物用水（5 mL）稀釋並且然後用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例1（15 mg，6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.68-11.62 (m, 1H), 8.82-8.65 (m, 3H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.13-7.98 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.53-5.56 (m, 2H), 5.11-5.08 (m, 2H), 4.93-4.82 (m, 3H), 3.93-3.90 (m, 1H), 2.85-2.36 (m, 3H), 2.07-1.79 (m, 3H)。LC-MS (M+H) +=554.3。 實例 2 ：(R)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-(2,6-二氟苯基)吡啶甲醛
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶甲醛（62 g，266 mmol）和1,3-二氟-2-碘苯（95.8 g，399 mmol）在二㗁𠮿（600 mL）、甲苯（300 mL）和水（300 mL）中的混合物中添加Pd(dppf)Cl 2（9.73 g，13.3 mmol）和K 3PO 4（141 g，665 mmol）。將混合物在85°C攪拌16 h，冷卻至室溫並倒入水（1000 mL）中。將有機層分離。用EtOAc（800 mL x 2）萃取水相。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE: EtOAc = 50:1至5:1）純化以給出標題化合物（30 g，51%）。LC-MS (M+H) +=220.2。 步驟2：(R)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺
向(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺（1.35 g，9.12 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中添加5-(2,6-二氟苯基)吡啶甲醛（2.0 g，9.12 mmol）、MeOH（2 mL）和NaBH(OAc) 3（5.80 g，27.4 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h並用飽和NaHCO 3（50 mL）淬滅。將有機層分離，並將水層用DCM（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE: EtOAc = 1:0至0:1）純化以給出標題化合物（582 mg，18%）。LC-MS (M+H) +=352.1。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（30 mg，0.14 mmol）和(R)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺（48 mg，0.14 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加DIPEA（53 mg，0.41 mmol）和BOPCl（52 mg，0.20 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物用水（5 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由製備型HPLC純化以給出實例2（13 mg，17%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 11.71 - 11.61 (m, 1 H), 8.71 - 8.34 (m, 2 H), 7.97 - 7.85 (m, 1 H), 7.58-7.15 (m, 5 H), 6.73-6.21 (m, 1 H), 5.99-5.32 (m, 3 H), 5.25 - 5.11 (m, 2 H), 4.92 - 4.86 (m, 2 H), 4.84 - 3.82 (m, 1 H), 2.92 - 2.66 (m, 3 H), 2.20 - 1.95 (m, 2 H), 1.82 - 1.75 (m, 1 H)。LC-MS (M+H) +=553.0。 實例 3 ：5-胺基-N,N-雙(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：雙(2,6-二氟苄基)胺
在0°C，向2,6-二氟苯甲醛（142 mg，1.0 mmol）和(2,6-二氟苯基)甲胺（143 mg，1.0 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中分批添加NaBH(OAc) 3（2 mmol，422 mg）。將混合物加溫至室溫並攪拌1 h。將反應藉由飽和NaHCO 3（10 mL）淬滅。將有機層分離，並將水層用EtOAc（30 mL x 2）萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以給出標題化合物（256 mg，95%）。LC-MS (M+H) += 270.1。 步驟2：5-胺基-N,N-雙(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（100 mg，0.45 mmol）和雙(2,6-二氟苄基)胺（121 mg，0.45 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.4 mL，2.25 mmol）和BOPCl（171 mg，0.67 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物用水（5 mL）稀釋並且然後用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（17 mg，8%）。 1HNMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 6.96 (m, 4H), 6.72 - 6.53 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 - 5.10 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.85 (s, 4H)。LC-MS (M+H) +=471.2。 實例 4 ：5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(3R,4R)-3-(((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在0°C，向(3R,4R)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇（120 mg，1.02 mmol）和5-(2,6-二氟苯基)吡啶甲醛（224 mg，1.02 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加NaBH(OAc) 3（430 mg，2.03 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc=1/1）純化以給出標題化合物（200 mg，61%）。LCMS (M+H) += 321.1。 步驟2：((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(3R,4R)-3-(((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-醇（200 mg，0.62 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加Boc 2O（164 mg，0.75 mmol）和Et 3N（188 mg，1.86 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc=2/1）純化以給出標題化合物（230 mg，88%）。LCMS (M+H) += 421.1。 步驟3：((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C，向((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（230 mg，0.55 mmol）和MeI（78 mg，0.55 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中添加NaH（60%，29 mg，0.72 mmol）。將混合物在室溫下在氮氣下攪拌5 h。將混合物用冰水（20 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL x 2）萃取，將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc=2/1）純化以給出標題化合物（230 mg，96%）。LCMS (M+H) += 435.1。 步驟4：(3R,4R)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽
將((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（230 mg，0.53 mmol）在HCl（4 M在MeOH中，5 mL）中的混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮以給出標題化合物（180 mg，92%）。LCMS (M+H) += 335.1。 步驟5：5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
將5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（90 mg，0.40 mmol）在SOCl 2（5 mL）中的混合物在50°C攪拌3 h。在真空中除去揮發物，並將殘餘物重新溶解於DCM（10 mL）中。在0°C，向混合物中添加(3R,4R)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽（150 mg，0.4 mmol）和DIPEA（154 mg，1.2 mmol）。將混合物攪拌1 h，然後用DCM（20 mL）稀釋。將混合物依次用水（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH=20/1）並且然後製備型HPLC純化以給出實例4（11 mg，5%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.84 - 8.48 (m, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 6.81 - 6.29 (m, 1H), 5.79 - 4.18 (m, 9H), 4.14 - 3.34 (m, 5H), 3.21 - 3.03 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.47 - 1.19 (m, 1H)。LCMS (M+H) += 536.4。 實例 5 ：(R)-5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-(2,6-二氟苄基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺
向(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺（355 mg，2.4 mmol）和2,6-二氟苯甲醛（284 mg，2.0 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物中添加NaBH(OAc) 3（848 mg，4.0 mmol）並將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM（30 mL）稀釋並小心地用飽和NaHCO 3（30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH=20/1）純化以給出標題化合物（500 mg，91%）。LC-MS (M+H) += 275.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-(2,6-二氟苄基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺製備實例5（2 mg，2%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.23 - 5.04 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.24 -1.71 (m, 3H)。LC-MS (M+H) +=476.2。 實例 6 ：(R)-5-胺基-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛
在100°C在氮氣下，將4-溴-2-氟苯甲醛（609 mg，3.0 mmol）、(2,6-二氟苯基)硼酸（948 mg，6.0 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（196 mg，0.3 mmol）和K 3PO 4（1.9 g，9.0 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）和水（3 mL）中的混合物攪拌過夜並且然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE/EtOAc=10/1）純化以給出標題化合物（520 mg，73%）。LC-MS (M+H) += 237.1。 步驟2：(R)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛和(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺製備標題化合物（282 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 369.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺製備實例6（2 mg，4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.72 - 11.55 (m, 1H), 8.47 - 8.32 (m, 1H), 7.65 - 7.11 (m, 8H), 6.81 - 6.53 (m, 1H), 6.25 - 5.45 (m, 3H), 5.25 - 3.70 (m , 6H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.37 - 1.72 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 570.5。 實例 7：5-胺基-N,N-雙((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：雙((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從3-氟吡啶甲醛和(3-氟吡啶-2-基)甲胺製備標題化合物（200 mg，87%）。LC-MS (M+H) += 236.2。 步驟2：5-胺基-N,N-雙((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和雙((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺製備實例7（5 mg，11%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.35 - 4.76 (m, 8H)。LC-MS (M+H) += 437.4。 實例 8 ：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-(2,6-二氟苄基)-1-甲氧基丙-2-胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從2,6-二氟苯甲醛和1-甲氧基丙-2-胺製備標題化合物（150 mg，49%）。LC-MS (M+H) += 216.1。 步驟2：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-(2,6-二氟苄基)-1-甲氧基丙-2-胺製備實例8（4 mg，7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.11 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 4.92 (t, J= 2.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 417.2。 實例 9 ：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式製備實例9（2 mg，4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.92 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.15 (s, 6H)。LC-MS (M+H) += 447.1。 實例 10 ：(R)-5-胺基-N-((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式製備實例10（1 mg，1%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.55 - 8.16 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.12 -1.80 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 477.5。 實例 11 ：(R)-5-胺基-N-((3'-氰基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：6-甲醯基-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲腈
以與實例6、步驟1中類似的方式，從5-溴吡啶甲醛和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)煙腈製備標題化合物（160 mg，26%）。LC-MS (M+H) += 210.1。 步驟2：(R)-6-(((5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)甲基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲腈
以與實例5、步驟1中類似的方式，從6-甲醯基-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲腈和(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺製備標題化合物（88 mg，64%）。LC-MS (M+H) += 342.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((3'-氰基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-6-(((5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)甲基)-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲腈製備實例11（8 mg，14%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.78 - 11.55 (m, 1H), 9.21 - 9.11 (m, 1H), 9.03 - 8.72 (m, 2H), 8.47 - 8.32 (m, 1H), 8.25 - 8.01 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 7.32 - 7.11 (m, 1H), 6.82 - 6.22 (m, 1H), 6.03 - 3.91 (m, 9H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.32 - 1.68 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 543.6。 實例 12 ：5-胺基-N-(色滿-4-基)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)色滿-4-胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從色滿-4-胺和5-(2,6-二氟苯基)吡啶甲醛製備標題化合物（400 mg，85%）。LC-MS (M+H) += 353.2。 步驟2：5-胺基-N-(色滿-4-基)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)色滿-4-胺製備實例12（7 mg，8%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.73 (br s, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.29 - 7.05 (m, 4H), 6.97 - 6.36 (m, 3H), 6.11 - 6.01 (m, 1H), 5.55 (br s, 2H), 5.22 - 4.85 (m, 5H), 4.64 - 3.92 (m, 3H), 2.37 - 2.04 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 554.2。 實例 13 ：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(三級丁基) 2-乙基5-(雙(三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-1,2-二甲酸酯
向5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（2.0 g，8.09 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中添加Boc 2O（5.3 g，24.3 mmol）、DMAP（99 mg，0.81 mmol）和Et 3N（3.28 g，16.2 mmol）。將混合物在45°C攪拌12 h然後冷卻至室溫。將混合物用水（30 mL）稀釋並且然後用EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1:0至3:1）純化以給出標題化合物（2.4 g，54%）。LC-MS (M+H) += 548.4。 步驟2：5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
向1-(三級丁基) 2-乙基5-(雙(三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-1,2-二甲酸酯（2.4 g，4.38 mmol）在THF（20 mL）、MeOH（4 mL）和水（4 mL）中的溶液中添加LiOH .H 2O（221 mg，5.26 mmol）。將混合物在45°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫並用水（10 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（15 mL x 3）洗滌。向水相中小心地添加水性HCl（0.5 M）直到其pH達到4-5。藉由過濾收集固體以給出標題化合物（0.90 g，49%）。LC-MS (M+H) += 320.2。 步驟3：N-(2,6-二氟苄基)-1-(5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從5-(2,6-二氟苯基)吡啶甲醛和(2,6-二氟苯基)甲胺製備標題化合物（260 mg，55%）。LC-MS (M+H) += 347.2。 步驟4：(2-((2,6-二氟苄基)((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
在25°C，向N-(2,6-二氟苄基)-1-(5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲胺（70 mg，0.20 mmol）和5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（65 mg，0.20 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加BOPCl（62 mg，0.24 mmol）和DIPEA（78 mg，0.61 mmol）。將混合物在40°C攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫並用水（5 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（5 mL × 4）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出標題化合物（85 mg，66%）。LC-MS (M+H) += 648.3。 步驟5：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
將(2-((2,6-二氟苄基)((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（85 mg，0.13 mmol）在甲醇HCl（3 M，3 mL）中的混合物在25°C攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例13（31 mg，44%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 11.67 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.65 - 6.26 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.13 (br s, 2H), 5.00 (br s, 3H), 4.91 (br s, 3H). LC-MS (M+H) += 548.2。 實例 14 ：5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(3R,4R)-3-(((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-醇
以與實例4、步驟1中類似的方式，從(3R,4R)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-醇鹽酸鹽和2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛製備標題化合物（680 mg，99%）。LC-MS (M+H) +=338.2。 步驟2：((3R,4R)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例4、步驟2中類似的方式，從(3R,4R)-3-(((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-醇製備標題化合物（850 mg，97%）。LC-MS (M+H) +=438.3。 步驟3：((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例4、步驟3中類似的方式，從((3R,4R)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（600 mg，68%）。LC-MS (M+H)+ =452.3。 步驟4：(3R,4R)-4-甲氧基-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽
以與實例4、步驟4中類似的方式，從((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（510 mg，99%）。LC-MS (M+H) +=352.2。 步驟5：(2-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從(3R,4R)-4-甲氧基-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽和5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（15 mg，52%）。LC-MS (M+H) +=653.4。 步驟6：5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
將(2-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（15 mg，0.020 mmol）在二㗁𠮿中的HCl（4 M，2 mL）中的混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例14（2 mg，19%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.63-4.49 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H)。LC-MS (M+H) +=553.4。 實例 15 ：5-胺基-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(3R,4R)-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺
以與實例4、步驟1中類似的方式，從(3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺和3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛製備標題化合物（150 mg，85%）。LC-MS (M+H) += 336.2。 步驟2：5-胺基-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(3R,4R)-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備實例15（1 mg，5%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.82 - 11.39 (m, 1H), 9.03 - 8.56 (m, 3H), 8.18 - 7.93 (m, 1H), 7.83 - 7.50 (m, 1H), 6.85 - 6.22 (m, 1H), 5.79 - 4.17 (m, 9H), 4.17 - 3.43 (m, 5H), 3.21 - 3.05 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H)。LCMS (M+H) += 537.4。 實例 16 ：5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二甲氧基丙-2-胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從1,3-二甲氧基丙-2-酮和(5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲胺製備標題化合物（0.20 g，76%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.34 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 3.24 (s, 6H), 2.89 (quin, J= 5.6 Hz, 1H)。LC-MS (M+H) += 323.2。 步驟2：(2-(((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)(1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二甲氧基丙-2-胺製備標題化合物（40 mg，30%）。LC-MS (M+H) += 624.3。 步驟3：5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例14、步驟6中類似的方式，從(2-(((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)(1,3-二甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例16（1 mg，5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.80 - 6.32 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 7H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 3.16 (s, 6H)。LC-MS (M+H)+ = 524.2。 實例 17 和 18：(S)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺
向(5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲胺（0.10 g，0.45 mmol）和1-(嘧啶-2-基)乙-1-酮（55 mg，0.45 mmol）在DCM（2.7 mL）和MeOH（0.9 mL）中的溶液中添加NaBH(OAc) 3（192 mg，0.91 mmol）。將混合物在20°C攪拌1 h。添加飽和NaHCO 3（10 mL），並將混合物用DCM（2 mL x 4）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至0/1）純化以給出標題化合物（70 mg，47%）。LC-MS (M+H) += 327.3。 步驟2：(2-(((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
向N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺（70 mg，0.21 mmol）和5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（72 mg，0.23 mmol）在THF（1 mL）和DMF（0.5 mL）中的溶液中添加BOPCl（82 mg，0.32 mmol）和DIPEA（139 mg，1.07 mmol）。將混合物在40°C攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=3/1至0/1）純化以給出標題化合物（50 mg，37%）。LC-MS (M+H) += 628.3。 步驟3：(S)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
將(2-(((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（50 mg，0.080 mol）在甲醇HCl（4 M，0.50 mL）中的溶液在20°C攪拌12 h，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC並且然後藉由製備型SFC純化以給出實例17（10 mg，24%）和實例18（7 mg，17%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralcel OJ-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：A：CO 2，B：14 mM NH 3於MeOH中；梯度：A:B=95:5（0.2 min），A:B=95:5至50:50（1 min），A:B=50:50（1 min），A:B=50:50至95:5（0.4 min），A:B=95:5（0.4 min）；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C。
實例17：分析型手性SFC tR=1.23 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.74-11.59 (m, 1H), 8.92-8.46 (m, 3H), 8.01-7.22 (m, 6H), 6.81-6.23 (m, 1H), 6.21-5.48 (m, 3H), 5.40-4.52 (m, 6H), 1.78-1.59 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 528.2。
實例18：分析型手性SFC tR=1.47 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.75-11.59 (m, 1H), 8.92-8.44 (m, 3H), 8.01-7.22 (m, 6H), 6.81-6.23 (m, 1H), 6.21-5.49 (m, 3H), 5.40-4.52 (m, 6H), 1.78-1.58 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 528.2。 實例 19 和實例 20 ：(R)-5-胺基-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-胺
向3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-胺（330 mg，2.2 mmol）和2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛（470 mg，2.0 mmol）在DCM（20 mL）中的混合物中添加NaBH(OAc) 3（848 mg，4.0 mmol），並將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM（30 mL）稀釋並用飽和NaHCO 3（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH=20/1）純化以給出標題化合物（620 mg，83%）。LC-MS (M+H) += 371.4。 步驟2：(2-((3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-胺製備標題化合物（140 mg，83%）。LC-MS (M+H) += 672.4。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-N-((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(2-((3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)((2',3,6'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（140 mg，0.21 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿中的HCl（4 M，8 mL），並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC隨後藉由手性製備型HPLC純化以給出實例19（19 mg，16%）和實例20（18 mg，15%）。
分析型手性-HPLC條件如下。柱：CHIRALPAK OD-H；柱尺寸：4.6X150 mm，5 μm；流動相：己烷:（0.1%二乙胺於EtOH中）=9:1等度；流速：1.0 mL/min；溫度：25°C。
實例19：分析型手性-HPLC tR=18.65 min。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13.02-12.68 (m, 1H), 8.29-7.04 (m, 9H), 7.01-6.42 (m, 2H), 6.04-3.86 (m, 11H), 2.44-2.10 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 572.4。
實例20：分析型手性-HPLC tR=22.16 min。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13.02-12.68 (m, 1H), 8.29-7.04 (m, 9H), 7.01-6.42 (m, 2H), 6.04-3.86 (m, 11H), 2.44-2.10 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 572.4。 實例 21 ：(R)-5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-3,5-二氟-4-(((5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)甲基)苯甲腈
以與實例5、步驟1中類似的方式，從(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺和3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈製備標題化合物（200 mg，56%）。LC-MS (M+H) += 300.1。 步驟2：(R)-(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-3,5-二氟-4-(((5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基)甲基)苯甲腈製備標題化合物（30 mg，30%）。LC-MS (M+H) += 601.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例14、步驟6中類似的方式，從(R)-(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例21（17 mg，68%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 - 5.62 (m, 3H), 5.31 - 5.05 (m, 2H), 5.05 - 4.80 (m, 2H), 4.71 - 4.44 (m, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 1H), 2.97 - 2.66 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 501.3。 實例 22 ：5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：4-(((2,6-二氟苄基)胺基)甲基)-3,5-二氟苯甲腈
向3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈（350 mg，2.09 mmol）和(2,6-二氟苯基)甲胺（300 mg，2.09 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物中添加NaBH(OAc) 3（889 mg，4.09 mmol），並將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用DCM（30 mL）稀釋並用飽和NaHCO 3（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH=20/1）純化以給出標題化合物（370 mg，60%）。LC-MS (M+H) += 295.2。 步驟2：(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)(2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和4-(((2,6-二氟苄基)胺基)甲基)-3,5-二氟苯甲腈製備標題化合物（50 mg，93%）。LC-MS (M+H) += 596.3。 步驟3：5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
將(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)(2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（50 mg，0.084 mmol）在二㗁𠮿中的HCl（4 M，2 mL）中的溶液在室溫下攪拌3 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例22（24 mg，58%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.89 - 7.67 (m, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 2H), 6.66 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 5.08 - 4.67 (m, 6H)。LC-MS (M+H) +=496.3。 實例 23 和實例 24 ：(R)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：2-甲基-4-側氧基四氫呋喃-3-甲腈
在0°C，向NaH（60%，4.44 g，0.11 mol）在THF（150 mL）中的懸浮液中添加乙醇酸甲酯（20.0 g，0.222 mol）。將混合物在60°C攪拌30 min。在60°C逐滴添加在THF（50 mL）中的巴豆腈（17.8 g，0.266 mmol）。將混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至0°C，並用水性HCl（1 M）酸化直到其pH達到4-5。將混合物用EtOAc（300 mL）萃取。將有機層用水（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/1）純化以給出標題化合物（10.0 g，36%）。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 1.63 - 1.27 (m, 3H)。 步驟2：4-氰基-5-甲基-2,5-二氫呋喃-3-基三氟甲磺酸酯
在-78°C，向2-甲基-4-側氧基四氫呋喃-3-甲腈（5.0 g，40 mmol）和DIPEA（6.7 g，52 mmol）在DCM（100 mL）中的混合物中逐滴添加Tf 2O（13.5 g，48 mmol），並將混合物在-78°C攪拌2 h。將混合物用DCM（100 mL）稀釋，依次用飽和NaHCO 3（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=3/1）純化以給出標題化合物（8.5 g，83%）。 1HNMR (500 MHz, CDCl 3) δ 5.13-5.06 (m, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 1.49 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 步驟3：4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氰基-5-甲基-2,5-二氫呋喃-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向5-溴-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（3.0 g，9.0 mmol）和BPD（4.6 g，18.0 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加Pd 2(dba) 3（0.41 g，0.45 mmol）、KOAc（2.65 g，27.0 mmol）和XPhos（0.43 g，0.90 mmol）。將混合物在75°C攪拌3 h並冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在真空下濃縮。將粗品重新溶解於二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中，隨後添加4-氰基-5-甲基-2,5-二氫呋喃-3-基三氟甲磺酸酯（3.0 g，11.7 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（83 mg，0.58 mmol）和NaHCO 3（1.96 g，23.4 mmol）。將混合物在80°C攪拌5 h。將混合物冷卻至室溫並用EtOAc（100 mL）稀釋。將混合物用鹽水（50 mL）洗滌，並將水層用EtOAc（50 mL）反萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc=3/1）純化以給出標題化合物（2.0 g，62%）。LC-MS (M+H) +=362.1。 步驟4：5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯
向4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氰基-5-甲基-2,5-二氫呋喃-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（2.0 g，5.5 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿中的HCl（4 M，10 mL）並將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮，並將粗品重新溶解於EtOH（60 mL）中，隨後添加K 2CO 3（3.44 g，25 mmol）。將混合物在70°C攪拌4 h，然後冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH=10/1）純化以給出標題化合物（1.0 g，69%）。LC-MS (M+H) += 262.1。 步驟5：5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
在50°C，將5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（1.0 g，3.8 mmol）和LiOH .H 2O（0.32 g，7.6 mmol）在MeOH（20 mL）和水（10 mL）中的混合物攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（500 mg，56%）。LCMS (M+H) += 234.1。 步驟6：(R)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在氮氣下，向5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（170 mg，0.73 mmol）、(3R,4R)-N-((5-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽（270 mg，0.73 mmol）和DIPEA（471 mg，3.65 mmol）在無水DMF（5 mL）中的混合物中添加HATU（832 mg，2.19 mmol），並將混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並用EtOAc（20 mL）稀釋。將混合物用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌。將水層用EtOAc（20 mL）反萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由製備型HPLC和手性SFC純化以給出實例23（47 mg，12%）和實例24（45 mg，11%）。
分析型手性-HPLC條件如下。柱：CHIRALPAK IE‐3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：（0.1%二乙胺於MTBE中）:MeOH:DCM=3:1:1等度；流速：1.0 mL/min；溫度：25°C。
實例23：分析型手性-HPLC tR=2.26 min。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.92 - 11.42 (m, 1H), 8.90 - 8.46 (m, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 1H), 7.76 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.14 (m, 2H), 6.85 - 6.24 (m, 1H), 5.88 - 4.72 (m, 7H), 4.61 - 3.35 (m, 6H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 4H)。LCMS (M+H) += 550.4。
實例24：分析型手性-HPLC tR=2.97 min。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.90 - 11.46 (m, 1H), 8.82 - 8.48 (m, 1H), 8.03 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 6.85 - 6.26 (m, 1H), 5.81 - 4.70 (m, 7H), 4.67 - 3.61 (m, 4H), 3.59 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 4H)。LCMS (M+H) += 550.4。 實例 25 ：(R)-5-胺基-N-((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：2-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶
向(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-3-基)硼酸（2.0 g，10.3 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）、甲苯（10 mL）和水（10 mL）中的混合物中添加5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑（1.66 g，10.3 mmol）、K 3PO 4（6.53 g，30.8 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（751 mg，1.0 mmol）。將混合物在80°C攪拌12 h並冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE:EtOAc=5:1至0:1）純化以給出標題化合物（1.3 g，55%）。LC-MS (M+H) += 233.3。 步驟2：5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶甲醛
向2-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶（1.2 g，5.17 mmol）在水（6 mL）和二㗁𠮿（12 mL）中的混合物中添加濃HCl（6.5 mL），並將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3中和直到pH達到7-8。將混合物用水（100 mL）稀釋，並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出標題化合物（0.60 g，62%）。LC-MS (M+H) += 189.3。 步驟3：(R)-N-((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從(R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺和5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶甲醛製備標題化合物（0.28 g，25%）。LC-MS (M+H) += 321.1。 步驟4：(R)-(2-(((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺製備標題化合物（30 mg，32%）。LC-MS (M+H) += 622.1。 步驟5：(R)-5-胺基-N-((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(R)-(2-(((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例25（8 mg，30%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.75-11.53 (m, 1H), 9.10-8.75 (m, 1H), 8.50-7.90 (m, 6H), 6.81-6.17 (m, 1H), 6.00-4.76 (m, 8H), 4.10-3.87 (m, 4H), 3.05-2.39 (m, 4H), 2.30-1.68 (m, 4H)。LC-MS (M+H) +=522.4。 實例 26 ：5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(3R,4R)-4-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺
以與實例4、步驟1中類似的方式，從(3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺和5-(三氟甲基)吡啶甲醛製備標題化合物（50 mg，55%）。LC-MS (M+H) += 291.3。 步驟2：(2-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(3R,4R)-4-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（60 mg，59%）。LC-MS (M+H) += 592.4。 步驟3：5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例26（31 mg，63%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.73 - 11.39 (m, 1H), 9.10 - 8.79 (m, 1H), 8.30 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.54 (m, 1H), 6.82 - 6.08 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.26 - 4.73 (m, 6H), 4.67 - 3.44 (m, 5H), 3.21 - 3.04 (m, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 492.4。 實例 27 ：5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(3R,4R)-4-甲氧基-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺
以與實例4、步驟1中類似的方式，從5-苯基吡啶甲醛和(3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（0.050 g，58%）。LC-MS (M+H) += 299.1。 步驟2：(2-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((5-苯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(3R,4R)-4-甲氧基-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（60 mg，57%）。LC-MS (M+H) += 600.2。 步驟3：5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)((5-苯基吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例27（23 mg，46%）。1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.59 - 7.35 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.58-5.51 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (s, 3H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.51 - 3.26 (m, 6H), 2.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.33 (s, 1H)。LC-MS (M+H) += 500.2。 實例 28 ：N-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛
以與實例6、步驟1中類似的方式，從5-溴吡啶甲醛和吡啶-4-基硼酸製備標題化合物（1.0 g，100%）。LC-MS (M+H) += 185.0。 步驟2：(3R,4R)-N-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺
以與實例4、步驟1中類似的方式，從[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛和(3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（40 mg，29%）。LC-MS (M+H) += 300.1。 步驟3：(2-(([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(3R,4R)-N-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（35 mg，29%）。LC-MS (M+H) += 601.2。 步驟4：N-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-5-胺基-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-(([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例28（2 mg，7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.01 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.65-7.53 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.57-5.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.84 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 1H)。LC-MS (M+H) += 501.2。 實例 29 ：N-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-([3,4'-聯吡啶]-6-基)-N-(2,6-二氟苄基)甲胺
以與實例3、步驟1中類似的方式，從[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛和(2,6-二氟苯基)甲胺製備標題化合物（40 mg，23%）。LC-MS (M+H) += 312.1。 步驟2：(2-(([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)(2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-([3,4'-聯吡啶]-6-基)-N-(2,6-二氟苄基)甲胺製備標題化合物（20 mg，26%）。LC-MS (M+H) += 613.2。 步驟3：N-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-(([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)(2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例29（4 mg，25%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.91 (s,2H)。LC-MS (M+H) += 513.1。 實例 30 ：5-胺基-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-N-(2,6-二氟苄基)甲胺
以與實例3、步驟1中類似的方式，從3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛和(2,6-二氟苯基)甲胺製備標題化合物（130 mg，75%）。LC-MS (M+H) += 348.2。 步驟2：5-胺基-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-N-(2,6-二氟苄基)甲胺製備實例30（15 mg，27%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.78 - 8.62 (m, 3H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.85 - 4.75 (m, 10H)。LC-MS (M+H) += 549.3。 實例 31 ：5-胺基-N-(2,6-二氯苄基)-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-(2,6-二氯苄基)-1-(3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醛和(2,6-二氯苯基)甲胺製備標題化合物（140 mg，74%）。LC-MS (M+H) += 380.1 步驟2：5-胺基-N-(2,6-二氯苄基)-N-((3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-(2,6-二氯苄基)-1-(3',5'-二氟-[3,4'-聯吡啶]-6-基)甲胺製備實例31（14 mg，24%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.72 - 8.53 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.47 - 4.62(m, 8H)。LC-MS (M+H) += 581.3。 實例 32 ：5-胺基-N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：6-(((2,6-二氟苄基)胺基)甲基)煙腈
以與實例3、步驟1中類似的方式，從(2,6-二氟苯基)甲胺和6-甲醯基煙腈製備標題化合物（260 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 260.2。 步驟2：5-胺基-N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從6-(((2,6-二氟苄基)胺基)甲基)煙腈和5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例32（8 mg，9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.87 - 6.11 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.27 - 4.71 (m, 8H)。LC-MS (M+H) += 461.4。 實例 33 ：5-胺基-N-(環丙基甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-環丙基-N-(2,6-二氟苄基)甲胺
以與實例3、步驟1中類似的方式，從(2,6-二氟苯基)甲胺和環丙烷甲醛製備標題化合物（80 mg，58%）。LC-MS (M+H) += 198.3。 步驟2：5-胺基-N-(環丙基甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-環丙基-N-(2,6-二氟苄基)甲胺製備實例33（9 mg，16%）。1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.75-11.47 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.21-7.00 (m, 2H), 6.71-6.57 (m, 1H), 5.74-5.47 (m, 2H), 5.25-4.84 (m, 6H), 3.57-3.39 (m, 2H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.60-0.33 (m, 2H), 0.27-0.03 (m, 2H)。LC-MS (M+H) +=399.3。 實例 34 ：5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(3R,4R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺
向3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛（1.0 g，5.18 mmol）和(3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺（747 mg，5.7 mmol）在DCM（50 mL）中的混合物中添加三乙胺（575 mg，5.7 mmol）並且然後將混合物在室溫下攪拌10 min。添加NaBH(OAc) 3（2.2 g，10.36 mmol）並將混合物在室溫下再攪拌2 h。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅，用DCM（40 mL）稀釋，依次用水（40 mL）和鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀純化以給出標題化合物（1.3 g，82%）。LC-MS (M+H) +=309.2。 步驟2：(2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(3R,4R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（1.5 g，58%）。LC-MS (M+H) +=610.3。 步驟3：5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例14、步驟6中類似的方式，從(2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例34（970 mg，77%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.31 - 4.98 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.68 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H)。LC-MS (M+H)+ =510.3。 實例 35 ：(R)-5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺
向3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛（100 mg，0.52 mmol）和(R)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺二鹽酸鹽（122 mg，0.62 mmol）在DCM（2 mL）和MeOH（0.2 mL）中的混合物中添加NaBH(OAc) 3（220 mg，1.04 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h，然後用飽和NaHCO 3（5 mL）和水（5 mL）的混合物淬滅。將混合物用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（100 mg，64%）。LC-MS (M+H) +=301.1。 步驟2：(R)-(2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺（100 mg，0.33 mmol）和5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（106 mg，0.33 mmol）在THF（5 mL）中的混合物中添加BOPCl（170 mg，0.67 mmol）和DIPEA（129 mg，1.0 mmol）。將混合物在40°C攪拌1 h並冷卻至室溫。將混合物用水（15 mL）稀釋，並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（100 mg，50%）。LC-MS (M+H-Boc) +=502.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(R)-(2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.167 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中添加HCl（4 M於MeOH中，1 mL，4.0 mmol）。將混合物在40°C攪拌1 h並冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例35（15 mg，18%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.69 - 11.47 (m, 1H), 8.98 - 8.53 (m, 3H), 8.42 - 8.05 (m, 1H), 7.62 - 7.17 (m, 1H), 6.77 - 6.20 (m, 1H), 6.20 - 5.63 (m, 1H), 5.63 - 5.18 (m, 3H), 5.18 - 4.98 (m, 3H), 4.95 - 4.61 (m, 3H), 1.86 - 1.34 (m, 3H)。LC-MS (M+H) +=502.1。 實例 36 ：5-胺基-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-環丙基吡啶甲醛
向5-溴吡啶甲醛（1.0 g，5.38 mmol）、K 3PO 4（2.28 g，10.8 mmol）、Pd(OAc) 2（120 mg，0.54 mmol）和SPhos（440 mg，1.08 mmol）在甲苯（15 mL）和水（1.5 mL）中的混合物中添加環丙基硼酸（550 mg，6.46 mmol）。將混合物在100°C在氮氣下攪拌3 h，然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，依次用水（40 mL）和鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀純化以給出標題化合物（450 mg，57%）。LC-MS (M+H) +=148.2。 步驟2：(3R,4R)-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺
以與實例34、步驟1中類似的方式，從5-環丙基吡啶甲醛和(3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（280 mg，87%）。LC-MS (M+H) +=263.3。 步驟3：(2-(((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(3R,4R)-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物（90 mg，42%）。LC-MS (M+H) +=564.4。 步驟4：5-胺基-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例14、步驟6中類似的方式，從(2-(((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)((3R,4R)-4-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例36（43 mg，58%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.01 - 4.75 (m, 4H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.29 (s, 1H), 0.95 (s, 2H), 0.68 (s, 2H)。LC-MS (M+H) +=464.3。 實例 37 ：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲醛
在-78°C在氮氣下，向6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲酸乙基酯（920 mg，4.18 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加DIBAL-H（5.57 mL，8.36 mmol）。將混合物在-78°C攪拌3 h。將混合物倒入飽和NH 4Cl溶液（100 mL）中並且然後用DCM（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（350 mg，48%）。LC-MS (M+H) +=177.1。 步驟2：N-(2,6-二氟苄基)-1-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)甲胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲醛和(2,6-二氟苯基)甲胺製備標題化合物（38 mg，35%）。LC-MS (M+H) += 304.3。 步驟3：5-胺基-N-(2,6-二氟苄基)-N-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-(2,6-二氟苄基)-1-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)甲胺製備實例37（18 mg，28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32-8.06 (m, 1H), 8.01-7.76 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 1H), 7.14-6.92 (m, 2H), 6.80-6.26 (m, 1H), 5.74-5.47 (m, 2H), 5.40-4.65 (m, 8H)。LC-MS (M+H) +=505.2。 實例 38 ：(R)-5-胺基-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯 和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯 和
向4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氰基-5-甲基-2,5-二氫呋喃-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（20 g，55 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）中的溶液中添加HCl在二㗁𠮿中的溶液（100 mL，4 M），並將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮。將粗品重新溶解於EtOH（200 mL）中，隨後添加K 2CO 3（27.6 g，200 mmol）。將混合物在70°C攪拌4 h，然後冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=10:1）純化以給出外消旋物（5.0 g）。將材料藉由SFC分離以給出(S)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（2.25 g，16%）和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（2.34 g，16%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IC-3；柱尺寸：3.0X100 mm，3 μm；流動相：10 μM NH 3於甲醇中:CO 2，2 min內1:9至1:1，1:1持續1 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
(S)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯：分析型SFC tR=2.01 min。LC-MS (M+H) += 262.1。
(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯：分析型SFC tR=2.36 min。LC-MS (M+H) += 262.1。 步驟2：(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
在50°C，將(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（1.5 g，5.7 mmol）和LiOH .H 2O（0.32 g，7.6 mmol）在MeOH（20 mL）和水（10 mL）中的混合物攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（1.2 g，90%）。LC-MS (M+H) += 234.1。 步驟3：1-(3-氟吡啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)甲胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從5-(三氟甲基)吡啶甲醛和(3-氟吡啶-2-基)甲胺製備標題化合物（100 mg，60%）。LC-MS (M+H) += 286.2。 步驟4：(R)-5-胺基-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從1-(3-氟吡啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)甲胺和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例38（18 mg，43%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (s, 1H),9.1 -8.75 (m, 1H), 8.5-8.1 (m, 2H), 7.8-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.6-6.1 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.37 - 4.69 (m, 7H), 1.32 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 501.1。 實例 39 和實例 40 ：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：2-((烯丙基氧基)甲基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯
在0°C，在1小時時間段內，向(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇（5.0 g，19.6 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加NaH（60%，941 mg，23.5 mmol）。在0°C逐滴添加烯丙基溴（3.08 g，25.5 mmol）。將混合物在室溫下攪拌11 h。將混合物用水（100 mL）稀釋。將混合物用乙酸乙酯（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（8.0 g，69%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H)。 步驟2：4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿
將2-((烯丙基氧基)甲基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯（8.0 g，27.1 mmol）、Pd(OAc) 2（913 mg，4.07 mmol）、Cs 2CO 3（10.6 g，32.5 mmol）和PPh 3（3.20 g，12.2 mmol）在DMF（80 mL）中的混合物脫氣並用氮氣吹掃3次，並將混合物在90°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫並用水（100 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc = 1/0至5/1）純化以給出標題化合物（5.0 g，86%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.41(s, 2H)。 步驟3：7-(三氟甲基)異色滿-4-酮
向4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿（4.9 g，22.9 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（843 mg，2.29 mmol）、2,6-二甲基吡啶（4.90 g，45.8 mmol）和過碘酸鈉（19.6 g，91.5 mmol）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（3.0 g，61%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。 步驟4：7-(三氟甲基)異色滿-4-酮肟
向7-(三氟甲基)異色滿-4-酮（500 mg，2.32 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽（804 mg，11.6 mmol）和吡啶（5.4 mL）。將混合物在65°C攪拌1 h，然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮並用水（10 mL）稀釋。添加水性HCl（1 M）直到pH達到5。將混合物用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至3/1）純化以給出標題化合物（500 mg，94%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 4H)。 步驟5：7-(三氟甲基)異色滿-4-胺
在氮氣下，向7-(三氟甲基)異色滿-4-酮肟（500 mg，2.16 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加雷氏鎳（371 mg）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。在40°C，將混合物在氫氣（30 psi）下攪拌1 h，然後冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮以給出標題化合物（400 mg，85%）。LCMS (M+H) += 218.1。 步驟6：(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向7-(三氟甲基)異色滿-4-胺（350 mg，1.61 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加Boc 2O（352 mg，1.61 mmol）和DIPEA（417 mg，3.22 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h並且然後用水（10 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（400 mg，78%）。LCMS (M+H-tBu) += 262.0。 步驟7：甲基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C，將(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（350 mg，1.10 mmol）在THF（5 mL）中的溶液逐滴添加至NaH（60%，49 mg，1.21 mmol）在THF（5 mL）中的懸浮液中。在0°C，將所得的混合物攪拌10 min並逐滴添加MeI（172 mg，1.21 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌12 h。將混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（300 mg，82%）。LCMS (M+H-tBu) += 276.2。 步驟8：N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽
向甲基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（300 mg，0.91 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中添加HCl（4 M於MeOH中，3 mL）。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮以給出標題化合物（200 mg，82%）。LC-MS (M+H) += 232.2。 步驟9：(2-(甲基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
向N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽（200 mg，0.75 mmol）和5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（276 mg，0.87 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加DIPEA（559 mg，4.33 mmol）和BOPCl（440 mg，1.73 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h並且然後用水（5 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（5.0 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5.0 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（300 mg，75%）。LC-MS (M+H) += 533.1。 步驟10：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(2-(甲基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（300 mg，0.56 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加HCl（4 M於MeOH中，4 mL）。將混合物在25°C攪拌1 h並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化並進一步藉由SFC分離以給出實例39（21 mg，9%）和實例40（20 mg，8%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AD-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：14 mM NH 3於甲醇中:CO 21:1等度；流速：4.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例39：分析型SFC tR=1.11 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.86 - 11.51 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 1H), 6.84 - 6.45 (m, 1H), 5.96 - 5.65 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.99 - 4.84 (m, 3H), 4.75 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.18 - 2.58 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 433.1。
實例40：分析型SFC tR=2.14 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.88 - 11.51 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 1H), 6.85 - 6.45 (m, 1H), 5.97 - 5.67 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.23 - 5.09 (m, 2H), 4.99 - 4.84 (m, 3H), 4.75 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.17 - 2.59 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 433.1。 實例 41 ：(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺
以與實例35、步驟1中類似的方式，從5-溴-3-氟吡啶甲醛和(R)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺二鹽酸鹽製備標題化合物（90 mg，59%）。LC-MS (M+H) +=311.1。 步驟2：(R)-(2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例35、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺製備標題化合物（90 mg，57%）。LC-MS (M+H) +=612.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例35、步驟3中類似的方式，從(R)-(2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例41（30 mg，40%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.76 - 8.75 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 3H), 4.93 - 4.78 (m, 3H) , 1.66 (d, 3H)。LC-MS (M+H) +=512.2。 實例 42 ：5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(嘧啶-2-基甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)甲胺
以與實例3、步驟1中類似的方式，從嘧啶-2-基甲胺和3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛製備標題化合物（45 mg，17%）。LC-MS (M+H) += 287.0。 步驟2：(2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)(嘧啶-2-基甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)甲胺製備標題化合物（60 mg，58%）。LC-MS (M+H) += 588.1。 步驟3：5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(嘧啶-2-基甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)(嘧啶-2-基甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例42（30 mg，35%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.87-8.78 (m, 3H), 8.28 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.38-5.52 (m, 2H), 5.08 (s, 4H), 4.88 (s, 2H)。LC-MS (M+H) += 488.1。 實例 43 ：5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：3,5-二氟-4-((((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯甲腈
以與實例3、步驟1中類似的方式，從(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽和3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈製備標題化合物（70 mg，25%）。LC-MS (M+H) += 278.2。 步驟2：(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和3,5-二氟-4-((((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)甲基)苯甲腈製備標題化合物（35 mg，24%）。LC-MS (M+H) += 579.3。 步驟3：5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例43（8 mg，27%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.25 - 4.99 (m, 4H), 4.97 - 4.78 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 479.2。 實例 44 ：(R)-5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-溴-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向5-溴-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（320 g，960 mmol）在DMF（4000 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（332 g，2.40 mol）和SEMCl（400 g，2.40 mol）。將混合物在45°C攪拌12 h並冷卻至室溫。將大部分DMF在減壓下除去。添加水（1500 mL），並將混合物用EtOAc（800 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE:EtOAc = 1:0至5:1）純化以給出標題化合物（310 g，70%）。LC-MS (M+Na) += 485.2。 步驟2：4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向5-溴-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（276 g，596 mmol）和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（152 g，1.19 mol）在二㗁𠮿（450 mL）中的混合物中添加烯丙基氯化鈀二聚物（13.1 g，35.7 mmol）、三乙胺（301 g，2.98 mol）和XPhos（56.8 g，119 mmol）。將混合物在80°C在氮氣下攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，並將固體過濾出。將濾液在減壓下濃縮以給出標題化合物（300 g，粗品）。將材料直接用於實例44步驟3。LC-MS (M+Na) += 533.3。 步驟3：5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯
向4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯（300 g 粗品）和4-氰基-2,5-二氫呋喃-3-基三氟甲磺酸酯（214 g，881 mmol）在二㗁𠮿（3900 mL）和水（780 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（244 g，1.76 mol）和Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2（24.0 g，29.4 mmol）。將混合物在80°C在氮氣下攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，並將大部分二㗁𠮿在減壓下除去。將其餘部分用水（1500 mL）稀釋並用EtOAc（500 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE:EtOAc = 1:0至0:1）純化以給出標題化合物（100 g，經2個步驟44%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 6.99 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.37 - 5.32 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 2H), 4.31 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.76 (t, J= 7.8 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H)。LC-MS (M+H) += 378.2。 步驟4：5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
向5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（65 g，172 mmol）在MeOH（150 mL）、THF（450 mL）和水（150 mL）中的溶液中添加LiOH .H 2O（14.5 g，344 mmol）。將混合物在45°C攪拌12 h。將大部分有機溶劑在減壓下除去，並將其餘部分用水（200 mL）稀釋。將混合物用MTBE（100 mL x 3）洗滌。向水相中添加水性HCl（1 M）直到其pH達到2-3。藉由過濾收集固體並且然後用MTBE（500 mL）研磨1 h。將固體藉由過濾收集並在真空下乾燥以給出標題化合物（49.4 g，82%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 6.95 (s, 1H), 5.94 (br s, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.36 - 5.32 (m, 2H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 3.40 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.76 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H)；（-COO H不明顯）。LC-MS (M+H) += 350.2。 步驟5：(R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺
向(R)-1-甲氧基丙-2-胺（691 mg，7.7 mmol）在DCM（30 mL）中的溶液中添加3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛（1.5 g，7.7 mmol）和NaBH(OAc) 3（3.29 g，15.5 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物小心地添加至水層NaHCO 3（100 mL，飽和）並用DCM（100 mL）萃取。將有機層分離，用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（1.9 g，91%）。LC-MS (M+H) +=267.3。 步驟6：(R)-5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺（1.75 g，6.6 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中添加5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（2.3 g，6.6 mmol）、BOPCl（2.5 g，9.9 mmol）和DIPEA（2.54 g，19.7 mmol）。將混合物在60°C攪拌16 h並且然後冷卻至室溫。將混合物倒入水（100 mL）中並用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（3.0 g，76%）。LC-MS (M+H) +=598.1。 步驟7：(R)-5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(R)-5-胺基-N-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（3.0 g，5.0 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中添加TFA（15 mL）。將混合物在室溫下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。添加MeOH（30 mL）和氨（28%，3 mL）（在水中），並將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物倒入水（100 mL）中並且然後用EtOAc（100 x 2 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=10:1）純化以給出實例44（1.8 g，77%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.99-8.60 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 6.84-6.09 (m,1H), 5.79-5.38 (m, 2H), 5.29-4.37 (m, 7H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.29-2.95 (m,3H), 1.51-0.83 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 468.3。 實例 45 ：(R)-5-胺基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺
以與實例44、步驟5中類似的方式，從(R)-1-甲氧基丙-2-胺和5-溴吡啶甲醛製備標題化合物（130 mg，94%）。LC-MS (M+H) += 259.1。 步驟2：(R)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺製備標題化合物（174 mg，73%）。LC-MS (M+H) += 560.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(R)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例45（27 mg，17%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 1H), 6.07 - 6.82 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 460.1。 實例 46：(R)-5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-3,5-二氟-4-(((1-甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲腈
以與實例44、步驟5中類似的方式，從(R)-1-甲氧基丙-2-胺和3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈製備標題化合物（140 mg，97%）。LC-MS (M+H) += 241.2。 步驟2：(R)-(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-3,5-二氟-4-(((1-甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲腈製備標題化合物（33 mg，15%）。LC-MS (M+H) += 542.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(4-氰基-2,6-二氟苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(R)-(2-((4-氰基-2,6-二氟苄基)(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例46（4 mg，15%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.44 - 11.58 (m, 1H), 7.68 - 7.83 (m, 2H)。6.58 - 6.50 (m, 1H), 5.57 (s, 2H) 5.10 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.51 - 4.85 (m, 3H) 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 3.16 (s, 3H) 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 442.1。 實例 47 ：5-胺基-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(3-氟吡啶-2-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)甲胺
以與實例3、步驟1中類似的方式，從2,4,6-三氟苯甲醛和(3-氟吡啶-2-基)甲胺製備標題化合物（180 mg，67%）。LC-MS (M+H) += 271.1。 步驟2：(2-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)(2,4,6-三氟苄基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(3-氟吡啶-2-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)甲胺製備標題化合物（60 mg，42%）。LC-MS (M+H) += 572.3。 步驟3：5-胺基-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例22、步驟3中類似的方式，從(2-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)(2,4,6-三氟苄基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例47（26 mg，50%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.39 (dt, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.88 (s, 4H)。LC-MS (M+H) += 472.2。 實例 48 ：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺
以與實例3、步驟1中類似的方式，從5-環丙基吡啶甲醛和(R)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺二鹽酸鹽製備標題化合物（60 mg，35%）。LC-MS (M+H) += 255.3。 步驟2：(R)-(2-(((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺製備標題化合物（60 mg，45%）。LC-MS (M+H) += 556.4。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例14、步驟6中類似的方式，從(R)-(2-(((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)(1-(嘧啶-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例48（20 mg，40%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.74 - 8.73 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.82 (brs, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.12 (s, 2H),5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.61 (d, J= ?? Hz, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。LC-MS (M+H) +=456.3。 實例 49 ：(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺
以與實例44、步驟5中類似的方式，從(R)-1-甲氧基丙-2-胺和5-溴-3-氟吡啶甲醛製備標題化合物（231 mg，57%）。LC-MS (M+H) += 277.1。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺製備標題化合物（234 mg，43%）。LC-MS (M+H) += 608.1。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟7中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例49（54 mg，18%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.23 (m, 1H), 5.82 - 5.54 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.00 - 4.39 (m, 5H), 3.56 (dd, J= 7.8, 9.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J= 5.2, 10.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.23 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 478.2。 實例 50 ：(R)-5-胺基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(5-溴吡啶-2-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)甲胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從5-溴吡啶甲醛和(3-氟吡啶-2-基)甲胺製備標題化合物（100 mg，65%）。LC-MS (M+H) += 296.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從1-(5-溴吡啶-2-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)甲胺和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例50（52 mg，60%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.8-8.53 (m, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.38 (brs, 2H), 6.5-6.1 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.32 - 4.56 (m, 7H), 1.28 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 511.4。 實例 51 ：(R)-5-胺基-N-((5-碘吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-碘吡啶甲醛
以與實例37、步驟1中類似的方式，從5-碘吡啶甲酸甲酯製備標題化合物（136 mg，77%）。LC-MS (M+H) += 233.9。 步驟2：(R)-N-((5-碘吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺
以與實例34、步驟1中類似的方式，從5-碘吡啶甲醛和(R)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺二鹽酸鹽製備標題化合物（84 mg，67%）。LC-MS (M+H) += 341.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-碘吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-碘吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺製備標題化合物（80 mg，48%）。LC-MS (M+H) += 672.3。 步驟4：(R)-5-胺基-N-((5-碘吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟7中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-((5-碘吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例51（20 mg，31%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.63 (s, 1H), 8.98 - 8.46 (m, 3H), 8.25 - 7.95 (m, 1H), 7.55 - 7.00 (m, 2H), 6.30 - 6.05 (m, 1H), 5.71 - 4.42 (m, 9H), 1.76 - 1.48 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 542.2。 實例 52 ：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺
向5-環丙基-3-氟吡啶甲醛（84 mg，0.51 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加(R)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺二鹽酸鹽（100 mg，0.51 mmol）、三乙胺（103 mg，1.02 mmol）和NaBH(OAc) 3（217 mg，1.02 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物小心地添加到飽和NaHCO 3（50 mL）中並且然後用DCM（50 mL）萃取。將有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（61 mg，44%）。LC-MS (M+H) +=273.4。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺製備實例52（27 mg，25%）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.71-11.39 (m, 1H), 9.02-8.58 (m, 2H), 8.46-7.86 (m, 1H), 7.61-7.08 (m, 2H), 6.74-6.23 (m, 1H), 6.19-4.36 (m, 9H), 2.12-1.85 (m, 1H), 1.85-1.43 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 2H), 0.89-0.64 (m, 2H)。LC-MS (M+H) +=474.4。 實例 53 ：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡𠯤-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-環丙基吡𠯤-2-甲醛
以與實例36、步驟1中類似的方式，從5-氯吡𠯤-2-甲醛和環丙基硼酸製備標題化合物（0.60 g，29%）。LC-MS (M+H) +=149.1。 步驟2：(R)-N-((5-環丙基吡𠯤-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺
以與實例44、步驟5中類似的方式，從(R)-1-甲氧基丙-2-胺和5-環丙基吡𠯤-2-甲醛製備標題化合物（190 mg，85%）。LC-MS (M+H) +=222.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡𠯤-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丙基吡𠯤-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺製備標題化合物（234 mg，43%）。LC-MS (M+H) +=553.4。 步驟4：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡𠯤-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟7中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡𠯤-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例53（25 mg，30%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.75 - 6.44 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.01 - 4.59 (m, 5H), 3.50 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 423.2。 實例 54 和實例 55：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基乙基酯
以與實例39和40、步驟7中類似的方式，從(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和EtI製備標題化合物（0.50 g，92%）。LCMS (M+H-tBu) += 290.1。 步驟2：N-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和40、步驟8中類似的方式，從(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基乙基酯製備標題化合物（0.20 g，62%）。LC-MS (M+H) += 246.1。 步驟3：(2-(乙基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和40、步驟9中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽製備標題化合物（0.40 g，90%）。LC-MS (M+H) += 547.2。 步驟4：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例39和40、步驟10中類似的方式，從(2-(乙基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯和N-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽製備實例54（22 mg，14%）和實例55（23 mg，14%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AD-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的乙醇）:CO 2，1:19持續0.2 min，1.0 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例54：分析型SFC tR=1.70 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.68 - 11.52 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.93 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 4.21 (m, 2H), 3.72 (brs, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 1H), 1.02 - 1.17 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.2。
實例55：分析型SFC tR=2.14 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.68 - 11.52 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.93 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 4.21 (m, 2H), 3.72 (brs, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 1H), 1.02 - 1.17 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.2。 實例 56 ：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺
以與實例44、步驟5中類似的方式，從(R)-1-甲氧基丙-2-胺和5-環丙基-3-氟吡啶甲醛製備標題化合物（110 mg，51%）。LC-MS (M+H) += 239.1。 步驟2：(R)-(2-(((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙-2-胺製備標題化合物（100 mg，40%）。LC-MS (M+H) += 540.1。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例14、步驟5中類似的方式，從(R)-(2-(((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例56（30 mg，37%）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.27 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (br s, 2H), 5.05 - 4.41 (m, 5H), 3.56 (dd, J= 7.4, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J= 5.4, 10.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.07 - 1.27 (m, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.77 (d, J= 4.9 Hz, 2H)。LC-MS (M+H) += 440.2。 實例 57 和實例 58 和實例 59 和實例 60 ：5-胺基-N-甲基-N-((1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 5-胺基-N-甲基-N-((1S,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 5-胺基-N-甲基-N-((1S,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 5-胺基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 和 和 步驟1：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇
在0°C，向2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛（15.0 g，59.3 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中添加MeMgBr（3 M於Et 2O中，19.8 mL，59.3 mmol），並將混合物在0°C攪拌1 h。將混合物用飽和NH 4Cl（100 mL）淬滅並用EtOAc（80 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc =1/0至5/1）純化以給出標題化合物（12.0 g，75%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟2：2-(1-(烯丙基氧基)乙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯
以與實例40、步驟1中類似的方式，從1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇和烯丙基溴製備標題化合物（9.7 g，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.98-5.85 (m, 1H), 5.33-5.17 (m, 2H), 4.93-4.85 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟3：1-甲基-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿
以與實例40、步驟2中的類似的方式，從2-(1-(烯丙基氧基)乙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯製備標題化合物（4.6 g，64%）。LC-MS (M+H) += 229.1。 步驟4：1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮
以與實例40、步驟3中的類似的方式，從1-甲基-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿製備標題化合物（3.3 g，71%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.57, 4.35 (ABq, J= 17.2 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 231.2。 步驟5：1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮肟
以與實例40、步驟4中類似的方式，從1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮製備標題化合物（0.75 g，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.13, 4.64 (ABq, J= 17.0 Hz, 2H), 4.73 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 246.2。 步驟6：1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺
以與實例40、步驟5中類似的方式，從1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮肟製備標題化合物（0.26 g，79%）。LC-MS (M+H) += 232.1。 步驟7：(1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例40、步驟6中類似的方式，從1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺製備標題化合物（0.30 g，87%）。LCMS (M+H-tBu) += 276.2。 步驟8：甲基(1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例40、步驟7中類似的方式，從(1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（0.30 g，87%）。LCMS (M+H-tBu) += 290.2。 步驟9：N,1-二甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例40、步驟8中類似的方式，從甲基(1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（0.20 g，94%）。LC-MS (M+H) += 246.1。 步驟10：(2-(甲基(1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例40、步驟9中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N,1-二甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽製備標題化合物（0.15 g，51%）。LC-MS (M+H) += 547.4。 步驟11：5-胺基-N-甲基-N-((1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-甲基-N-((1S,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-甲基-N-((1S,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例40、步驟10中類似的方式，從(2-(甲基(1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例57（3 mg，2%）、實例58（13 mg，8%）、實例59（9 mg，6%）和實例60（5 mg，3%），並藉由手性SFC分離異構物。
分析型手性SFC條件1：柱：CHIRALPAK AD-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的乙醇）:CO 21:1等度；流速：4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
分析型手性SFC條件2：柱：CHIRALPAK OJ-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的乙醇）:CO 2，1:19持續0.2 min，1.0 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例57：分析型SFC（條件1）tR=0.64 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.60 (m, 1H), 5.99 - 5.78 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 3H), 4.36 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.24 - 2.76 (m, 3H), 1.57 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.2。
實例58：分析型SFC（條件2）tR=1.18 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.93 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 1H), 6.38 - 6.05 (m, 2H), 5.85 - 5.60 (m, 1H), 5.20 (br s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.17 - 2.76 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.2。
實例59：分析型SFC（條件2）tR=1.38 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.50 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.17 (m, 3H), 6.92 - 6.63 (m, 1H), 5.90 - 5.54 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.99 (s, 3H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.07 - 2.68 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 1.51 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.2。
實例60：分析型SFC（條件1）tR=1.32 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.69 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.89-5.60 (m, 3H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.30-4.01 (m, 2H), 3.19-2.80 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.2。 實例 61 和實例 62 ：(S)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(吡𠯤-2-基)乙-1-胺
以與實例17和18、步驟1中類似的方式，從(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲胺和1-(吡𠯤-2-基)乙-1-酮製備標題化合物（90 mg，40%）。LC-MS (M+H) += 311.0。 步驟2：(2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(1-(吡𠯤-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例17和18、步驟2中類似的方式，從5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(吡𠯤-2-基)乙-1-胺製備標題化合物（120 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 612.2。 步驟3：(S)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例17和18、步驟3中類似的方式，從(2-(((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(1-(吡𠯤-2-基)乙基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯製備實例61（4 mg，4%）和實例62（2 mg，2%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IG-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：14 mM NH 3於異丙醇中:CO 23:2等度；流速：4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例61：分析型SFC tR=1.28 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (br s, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.58-8.48 (m, 2H) 8.45 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H) 6.40 (br s, 1H) 5.90 (br s, 1H) 5.51 (s, 2H), 4.77 - 5.22 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 512.0。
實例62：分析型SFC tR=2.17 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (br s, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.58-8.48 (m, 2H) 8.45 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H) 6.40 (br s, 1H) 5.90 (br s, 1H) 5.51 (s, 2H), 4.79 - 5.22 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 512.0。 實例 63 和實例 64 ：(S)-5-胺基-N-(7-溴異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(7-溴異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：7-溴異色滿-4-醇
在0°C，向7-溴異色滿-4-酮（500 mg，2.2 mmol）在MeOH（20 mL）中的混合物中添加NaBH 4（91 mg，2.4 mmol），並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物用水（10 mL）稀釋並將MeOH在減壓下蒸發。將混合物用EtOAc（20 mL）萃取。將有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以給出標題化合物（500 mg，99%）。LC-MS (M+H) += 229.1。 步驟2：7-溴-4-氯異色滿
在60°C，將7-溴異色滿-4-醇（500 mg，2.2 mmol）和SOCl 2（524 mg，4.4 mmol）在THF（15 mL）中的混合物攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc= 20/1）純化以給出標題化合物（300 mg，55%）。LC-MS (M+H) += 247.1。 步驟3：7-溴-N-甲基異色滿-4-胺
在100°C，將7-溴-4-氯異色滿（150 mg，0.6 mmol）、甲基胺鹽酸鹽（122 mg，1.8 mmol）、K 2CO 3（248 mg，1.8 mmol）和KI（298.8 mg，1.8 mmol）在DMAC（10 mL）中的混合物攪拌15 hr，並且然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，然後依次用水（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（DCM/MeOH= 20/1）純化，以給出標題化合物（80 mg，55%）。LC-MS (M+H) += 242.1。 步驟4：5-胺基-N-(7-溴異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和7-溴-N-甲基異色滿-4-胺製備標題化合物（110 mg，58%）。LC-MS (M+H) += 573.2。 步驟5：(S)-5-胺基-N-(7-溴異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(7-溴異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(7-溴異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例63（20 mg，24%）和實例64（31 mg，37%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：20X250 mm，5 μm；流動相：（0.1% Et 2NH於MeOH中）:CO 21:2等度；流速：40 mL/min；溫度：35°C；背壓：1450 psi。
實例63：分析型SFC tR=7.00 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.55 (m, 1H), 5.84 - 5.36 (m, 3H), 5.30 - 5.02 (m, 2H), 5.00 - 4.55 (m, 4H), 4.20 - 3.84 (m, 2H), 3.17 - 2.68 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 443.2。
實例64：分析型SFC tR=8.07 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.55 (m, 1H), 5.84 - 5.36 (m, 3H), 5.30 - 5.02 (m, 2H), 5.00 - 4.55 (m, 4H), 4.20 - 3.84 (m, 2H), 3.17 - 2.68 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 443.2。 實例 65 ：5-胺基-N-環戊基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)環戊胺
以與實例5、步驟1中類似的方式，從5-環丙基-3-氟吡啶甲醛和環戊胺製備標題化合物（60 mg，85%）。LC-MS (M+H) += 235.2。 步驟2：5-胺基-N-環戊基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)環戊胺製備標題化合物（120 mg，83%）。LC-MS (M+H) += 566.4。 步驟3：5-胺基-N-環戊基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例44、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-環戊基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例65（62 mg，67%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.33 (d, J=11.6, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.98 - 4.65 (m, 5H), 2.05 - 1.77 (m , 3H), 1.73 - 1.42 (m, 6H), 1.56 (d, J=55.7, 6H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 436.4。 實例 66 ：5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺
向5-環丙基-3-氟吡啶甲醛（60 mg，0.36 mmol）和異丙基胺（32 mg，0.54 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加NaBH(OAc) 3（154 mg，0.73 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h，並且然後緩慢添加至飽和NaHCO 3（10 mL）中。將混合物用EtOAc（10 mL）萃取。將有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（DCM:MeOH = 10:1）純化，以給出標題化合物（57 mg，75%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.32 - 8.15 (m, 1H), 7.28 (dd, J= 11.3, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.69 (hept, J= 6.2 Hz, 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.11 - 0.91 (m, 8H), 0.88 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 209.1。 步驟2：5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺（57 mg，0.27 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（80 mg，0.23 mmol）、BOPCl（88 mg，0.35 mmol）和DIPEA（148 mg，1.15 mmol）。將混合物在70°C攪拌2 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物倒入水（20 mL）中，並用EtOAc（10 x 2 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（60 mg，41%）。LC-MS (M+H) +=540.3。 步驟3：5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（60 mg，0.11 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中添加TFA（1 mL）。將混合物在室溫下攪拌3 h然後在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於MeOH（1 mL）中，並添加K 2CO 3（46 mg，0.33 mmol）。將混合物在40°C攪拌1 h並且然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例66（28 mg，61%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.17 (m, 1H), 5.58 - 5.41 (m, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.95 - 4.49 (m, 5H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.36 - 1.08 (m, 6H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 410.4。 實例 67 ：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-環丙基-3-氟吡啶甲醛和(R)-丁-2-胺鹽酸鹽製備標題化合物（118 mg，73%）。LC-MS (M+H) += 223.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺製備標題化合物（145 mg，61%）。LC-MS (M+H) += 554.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例67（24 mg，22%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.32 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.98 - 4.35 (m, 5H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.75 -1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 5H)。LC-MS (M+H) += 424.4。 實例 68 ：(R)-5-胺基-N,6-二甲基-N-((S)-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
藉由SFC分離(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的外消旋物（13.0 g，41.0 mmol）以給出標題化合物（5.0 g，38%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IC-3；柱尺寸：4.6X100 mm，3 μm；流動相：14 mM NH 3於甲醇中:CO 2，1:9持續0.2 min，2.2 min內1:9至1:1，1:1持續1 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：2000 psi。
(S)-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯：分析型SFC tR=1.18 min。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.82-4.64 (m, 3H), 3.93 (dd, J= 5.2, 11.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 7.6, 11.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (M+H-t-Bu) += 262.0。
(R)-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯：分析型SFC tR=0.66 min。 步驟2：(S)-甲基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和40、步驟7中類似的方式，從(S)-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（1.5 g，72%）。LCMS (M+H-tBu) += 276.1。 步驟3：(S)-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和40、步驟8中類似的方式，從(S)-甲基(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（1.4 g，100%）。LC-MS (M+H) += 232.0。 步驟4：(R)-5-胺基-N,6-二甲基-N-((S)-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從(S)-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例68（46 mg，21%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.74 - 7.38 (m, 3H), 6.72 (brs, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.17 (dd, J= 13.9, 3.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.06 (brs, 3H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 447.4。 實例 69 ：5-胺基-N-環丁基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)環丁胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-環丙基-3-氟吡啶甲醛和環丁基胺製備標題化合物（20 mg，15%）。LC-MS (M+H) += 221.2。 步驟2：5-胺基-N-環丁基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)環丁胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（20 mg，40%）。LC-MS (M+H) += 552.3。 步驟3：5-胺基-N-環丁基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從5-胺基-N-環丁基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例69（3 mg，22%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 5.00 - 4.66 (m, 5H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 422.4。 實例 70 ：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基丁-2-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-環丙基-3-氟吡啶甲醛和(R)-3-甲基丁-2-胺製備標題化合物（110 mg，77%）。LC-MS (M+H) += 237.0。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從(R)-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基丁-2-胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（40 mg，33%）。LC-MS (M+H) += 568.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-((5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例70（31 mg，100%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.58 - 6.34 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 - 3.87 (m, 7H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.45 - 0.94 (m, 5H), 0.91 - 0.73 (m, 8H)。LC-MS (M+H) += 438.4。 實例 71 和實例 72：(R)-5-胺基-N-((R)-7-溴異色滿-4-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-7-溴異色滿-4-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和7-溴-N-甲基異色滿-4-胺製備實例71（47 mg，35%）和實例72（43 mg，32%），並藉由手性-HPLC分離非鏡像異構物。
分析型手性-HPLC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X250 mm，5 μm；流動相：（0.1% 2.0 M甲醇NH 3於EtOH中）:己烷，1:1等度；流速：1.0 mL/min；溫度：25°C。
實例71：分析型手性-HPLC tR=7.07 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 2H), 7.29-7.08 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.4-5.29 (m, 1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.90-4.57 (m, 2H), 4.65 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.16 - 2.66 (m, 3H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 457.2。
實例72：分析型手性-HPLC tR=8.84 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 2H), 7.29-7.08 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.4-5.29 (m, 1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.90-4.57 (m, 2H), 4.65 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.16 - 2.66 (m, 3H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 457.2。 實例 73 和實例 74：(S)-5-胺基-N-(7-氯異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(7-氯異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲基酯
向4-氯-2-甲基苯甲酸甲基酯（5.0 g，27.1 mmol）在CCl 4（100 mL）中的溶液中添加NBS（5.3 g，29.7 mmol）和AIBN（2.2 g，13.5 mmol）。將混合物在80°C在氮氣下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用DCM（100 mL）稀釋，並用水（80 mL）和鹽水（60 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=50:1）純化以給出標題化合物（6.3 g，88%）。LC-MS (M+H) +=263.1。 步驟2：4-氯-2-((2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲基酯
在0°C，向2-羥基乙酸甲基酯（4.3 g，47.9 mmol）在DMF（100 mL）中的混合物中添加NaH（60%，1.92 g，47.9 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30 min，並且然後冷卻至0°C。添加2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲基酯（6.3 g，23.9 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液並將混合物在0°C攪拌10 min。逐滴添加飽和NH 4Cl（40 mL），並且然後將混合物在水（100 mL）和EtOAc（150 mL）之間分配。將有機層用鹽水（2 x 60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=4:1）純化以給出標題化合物（3.8 g，58%）。LC-MS (M+Na) +=295.1。 步驟3：2-((羧基甲氧基)甲基)-4-氯苯甲酸
向4-氯-2-((2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲基酯（3.8 g，13.97 mmol）在EtOH（20 mL）中的溶液中添加NaOH（2.5 g，62.5 mmol）在水（14 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1 h。用鹽酸（1 M）將混合物的pH調節至3-4。將混合物用DCM（80 mL）萃取。將有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出標題化合物（3.3 g，97%）。LC-MS (M+H) += 245.1。 步驟4：乙酸 7-氯-4-側氧基異色滿-3-羧酸酐
向2-((羧基甲氧基)甲基)-4-氯苯甲酸（3.3 g，13.5 mmol）在Ac 2O（60 mL）中的混合物中添加KOAc（6.1 g，62.2 mmol）。將混合物在140°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並在冰水（100 mL）和EtOAc（120 mL）之間分配。將水相用EtOAc（50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出標題化合物（2.2 g，61%）。 步驟5：7-氯異色滿-4-酮
向乙酸 7-氯-4-側氧基異色滿-3-羧酸酐（2.2 g，8.21 mmol）在EtOH（60 mL）中的溶液中添加NaOH（1.64 g，41.0 mmol）在水（20 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌15 min，並且然後在EtOAc（150 mL）和鹽水（70 mL）之間分配。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=10:1）純化以給出標題化合物（1.3 g，87%）。LC-MS (M+H) +=183.1。 步驟6：7-氯異色滿-4-醇
向7-氯異色滿-4-酮（1.0 g，5.49 mmol）在EtOH（25 mL）中的溶液中添加NaBH 4（208 mg，5.49 mmol），並將混合物在室溫下攪拌1 h。伴隨攪拌添加飽和NH 4Cl（30 mL），並將混合物依次用和EA（80+50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出標題化合物（950 mg，94%）。LC-MS (M+H) +=185.1。 步驟7：4,7-二氯異色滿
向7-氯異色滿-4-醇（950 mg，5.16 mmol）在THF（15 mL）中的混合物中逐滴添加SOCl 2（1.96 g，16.5 mmol），並將混合物在80°C攪拌30 min。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於EtOAc（50 mL）中，依次用飽和NaHCO 3（30 mL）和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出標題化合物（810 mg，78%）。LC-MS (M+H) +=203.1。 步驟8：7-氯-N-乙基異色滿-4-胺
向4,7-二氯異色滿（404 mg，2.0 mmol）在DMA（10 mL）中的混合物中添加乙基胺鹽酸鹽（492 mg，6.0 mmol）、K 2CO 3（1.1 g，7.97 mmol）和KI（400 mg，2.41 mmol）。將混合物在100°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc（50 mL）稀釋，依次用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE: EtOAc =1:1）純化以給出標題化合物（100 mg，24%）。LC-MS (M+H) +=212.3。 步驟9：5-胺基-N-(7-氯異色滿-4-基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（166 mg，0.47 mmol）和7-氯-N-乙基異色滿-4-胺（100 mg，0.47 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中添加DIPEA（303 mg，3.0 mmol）和BOPCl（203 mg，0.80 mmol）。將混合物在60°C攪拌2 h。將混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並依次用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH: DCM = 1: 15）純化以給出標題化合物（160 mg，62%）。LC-MS (M+H) +=543.3。 步驟10：(S)-5-胺基-N-(7-氯異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(7-氯異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在室溫下，將5-胺基-N-(7-氯異色滿-4-基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（160 mg，0.29 mmol）在TFA（5 mL）中的混合物攪拌30 min。將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加甲醇胺（7.0 M，10 mL），並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，並進一步藉由SFC純化以給出實例73（27 mg，22%）和實例74（28 mg，23%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IH；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：0.2%二乙胺於MeOH中:CO 2，3 min內1:9至4:6，4:6持續2 min，0.1 min內4:6至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例73：分析型SFC tR=3.82 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.32 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.66 - 6.55 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.83 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 413.4。
實例74：分析型SFC tR=4.09 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.32 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.66 - 6.55 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.83 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 413.3。 實例 75 和實例 76 ：(S)-5-胺基-N-(5,7-二氟異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(5,7-二氟異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：(2-溴-3,5-二氟苯基)甲醇
在0°C在氮氣下，向2-溴-3,5-二氟-苯甲醛（5.0 g，22.6 mmol）在MeOH（50 mL）中的溶液中添加NaBH 4（942 mg，24.9 mmol）。將混合物在25°C攪拌0.5 h。在0°C，將飽和NH 4Cl（10 mL）添加至反應混合物，並將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（4.8 g，95%）。LCMS (M+Na) += 246.0。 步驟2：1-((烯丙基氧基)甲基)-2-溴-3,5-二氟苯
在0°C在氮氣下，向(2-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇（4.0 g，17.9 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中添加烯丙基溴（2.82 g，23.3 mmol）和NaH（60%，861 mg，21.5 mmol）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物倒入冰水（100 mL）中，並用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（4.3 g，91%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.20-7.12 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.06-5.92 (m, 1H), 5.35 (dd, J= 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。 步驟3：5,7-二氟-4-亞甲基異色滿
向1-(烯丙基氧基甲基)-2-溴-3,5-二氟-苯（4.5 g，17.1 mmol）在DMF（90 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（6.69 g，20.5 mmol）、PPh 3（1.08 g，4.11 mmol）和Pd(OAc) 2（307 mg，1.37 mmol），並將容器脫氣並用N 2吹掃3次。將混合物在90°C在氮氣下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫並用水（100 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/0至5/1）純化以給出標題化合物（1.5 g，48%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.92-6.82 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.28 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H)。 步驟4：5,7-二氟異色滿-4-酮
在25°C在氮氣下，向5,7-二氟-4-亞甲基-異色滿（1.5 g，8.23 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）和水（4 mL）中的混合物中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（303 mg，823 μmol）、2,6-二甲基吡啶（1.76 g，16.47 mmol）和過碘酸鈉（7.04 g，32.9 mmol）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用飽和Na 2S 2O 3（5 mL）淬滅，用水（100 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（1.0 g，66%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.10-6.96 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.29 (s, 2H)。 步驟5：5,7-二氟異色滿-4-酮肟
以與實例39和實例40、步驟4中類似的方式，從5,7-二氟異色滿-4-酮製備標題化合物（0.92 g，85%）。LC-MS (M+H) += 200.2。 步驟6：5,7-二氟異色滿-4-胺
以與實例39和實例40、步驟5中類似的方式，從5,7-二氟異色滿-4-酮肟製備標題化合物（822 mg，96%）。LC-MS (M+H) += 186.1。 步驟7：(5,7-二氟異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從5,7-二氟異色滿-4-胺製備標題化合物（820 mg，65%）。LCMS (M+H-tBu) += 230.1。 步驟8：(5,7-二氟異色滿-4-基)(乙基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(5,7-二氟異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和EtI製備標題化合物（100 mg，91%）。LCMS (M+H-tBu) += 258.1。 步驟9：N-乙基-5,7-二氟異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(5,7-二氟異色滿-4-基)(乙基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（125 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 214.1。 步驟10：5-胺基-N-(5,7-二氟異色滿-4-基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從N-乙基-5,7-二氟異色滿-4-胺鹽酸鹽和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（260 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 545.3。 步驟11：(R)-5-胺基-N-(5,7-二氟異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(5,7-二氟異色滿-4-基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟10中類似的方式，從5-胺基-N-(5,7-二氟異色滿-4-基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例75（14 mg，7%）和實例76（13 mg，6%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：ChiralPak IH；柱尺寸：4.6X100 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的異丙醇）:CO 21；1:9持續0.2 min，2.4 min內1:9至1:1，1:1持續1 min，0.6 min內1:1至1:9；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：2000 psi。
實例75：分析型SFC tR=2.10 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 3H), 4.63 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.36 - 3.94 (m, 4H), 0.98 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 415.1。
實例76：分析型SFC tR=2.54 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.15 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 3H), 4.63 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.36 - 3.94 (m, 4H), 0.98 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 415.1。 實例 77 ：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從(S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽製備標題化合物（300 mg，99%）。LC-MS (M+Na) += 326.1。 步驟2：(S)-乙基(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(S)-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯和EtI製備標題化合物（240 mg，73%）。LC-MS (M+H-tBu) += 276.1。 步驟3：(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺
向(S)-乙基(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（240 mg，0.72 mmol）中添加HCl（4.0 M於二㗁𠮿中，5 mL），並將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在飽和NaHCO 3（50 mL）和EtOAc（40 mL）之間分配。將水層依次用EtOAc（2 x 40 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（120 mg，79%）。LC-MS (M+H) += 232.1。 步驟4：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從(S)-N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（250 mg，86%）。LC-MS (M+H) += 563.4。 步驟5：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-乙基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例77（103 mg，60%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.6, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 6.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.98 - 4.78 (m, 3H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 1.05 (t, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 433.3。 實例 78 和實例 79 和實例 80 和實例 81 ：5-胺基-N-((1S,4R)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1R,4R)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1S,4S)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1R,4S)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 和 和 步驟1：1-(5-溴-2-碘苯基)乙-1-醇
以與實例57和實例58和實例59和實例60、步驟1中類似的方式，從5-溴-2-碘-苯甲醛和MeMgBr製備標題化合物（22 g，84%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.01 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟2：2-(1-(烯丙基氧基)乙基)-4-溴-1-碘苯
以與實例39和實例40、步驟1中類似的方式，從1-(5-溴-2-碘苯基)乙-1-醇和烯丙基溴製備標題化合物（19 g，77%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.98-5.85 (m, 1H), 5.28-5.17 (m, 2H), 4.62 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟3：7-溴-1-甲基-4-亞甲基異色滿
以與實例39和實例40、步驟2中的類似的方式，從2-(1-(烯丙基氧基)乙基)-4-溴-1-碘苯製備標題化合物（2.6 g，21%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.84 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.54, 4.35 (ABq, J= 13.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 步驟4：7-溴-1-甲基異色滿-4-酮
以與實例39和實例40、步驟3中類似的方式，從7-溴-1-甲基-4-亞甲基異色滿製備標題化合物（2.2 g，83%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.91 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51, 4.29 (ABq, J= 17.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 241.0。 步驟5：7-溴-1-甲基異色滿-4-醇
在0°C，向7-溴-1-甲基異色滿-4-酮（2.2 g，9.13 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中添加NaBH 4（449 mg，11.9 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl（10 mL）淬滅，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=100/1至5/1）純化以給出標題化合物（1.9 g，86%）。LC-MS (M+H-H 2O) += 225.0。 步驟6：4-疊氮基-7-溴-1-甲基異色滿
在0°C，向7-溴-1-甲基異色滿-4-醇（1.7 g，6.99 mmol）在甲苯（17 mL）中的溶液中添加DPPA（2.31 g，8.39 mmol）。逐滴添加DBU（1.60 g，10.5 mmol）在甲苯（4 mL）中的溶液。將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（1.4 g，75%）。LC-MS (M+H-N 2) += 240.0。 步驟7：7-溴-1-甲基異色滿-4-胺
向4-疊氮基-7-溴-1-甲基異色滿（1.4 g，5.22 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加PPh 3（2.74 g，10.44 mmol）和KOH（732 mg，13.0 mmol）在水（3 mL）中的溶液。將混合物在50°C攪拌1 h，並在25°C攪拌12 h。將混合物的pH用鹽酸（2 M）調節至約2，並將混合物用EtOAc（3 x 10 mL）洗滌。將水層的pH用飽和KOH溶液調節至約11，並且然後將混合物用EtOAc（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出粗標題化合物（0.9 g，71%）。LC-MS (M+H) += 242.0。 步驟8：(7-溴-1-甲基異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從7-溴-1-甲基異色滿-4-胺製備標題化合物（1.2 g，94%）。LCMS (M+H-tBu) += 286.1。 步驟9：(7-溴-1-甲基異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(7-溴-1-甲基異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和MeI製備標題化合物（900 mg，72%）。LCMS (M+H-tBu) += 300.0。 步驟10：7-溴-N,1-二甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(7-溴-1-甲基異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（650 mg，88%）。LC-MS (M+H) += 256.1。 步驟11：5-胺基-N-(7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和7-溴-N,1-二甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽製備標題化合物（0.6 g，40%）。LC-MS (M+H) += 587.3。 步驟12：5-胺基-N-((1S,4R)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1R,4R)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1S,4S)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1R,4S)-7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟10中類似的方式，從5-胺基-N-(7-溴-1-甲基異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例78（66 mg，14%）、實例79（16 mg，3%）、實例80（21 mg，4%）和實例81（73 mg，16%），並藉由手性SFC分離異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK OJ-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的乙醇）:CO 2，1:19持續0.2 min，1.0 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19；1:19持續0.4 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例78：分析型SFC tR=1.45 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (br s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.71 - 5.50 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.73 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.19 - 2.71 (m, 3H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 457.0。
實例79：分析型SFC tR=1.52 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.60 (br s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.85 - 5.66 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 3H), 4.30 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.09 - 2.62 (m, 3H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 457.0。
實例80：分析型SFC tR=1.87 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.60 (br s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.85 - 5.66 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 3H), 4.30 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.09 - 2.63 (m, 3H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 457.0。
實例81：分析型SFC tR=2.23 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (br s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.71 - 5.50 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.73 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.19 - 2.71 (m, 3H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 457.0。 實例 82 ：(S)-5-胺基-N-(5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺
在0°C，向2-氟-4-(三氟甲基)苯胺（25 g，140 mmol）在DMF（200 mL）中的溶液中添加NBS（26.1 g，146.6 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物用水（500 mL）稀釋並且然後用乙酸乙酯（3 x 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（29 g，80%）。 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 11.2, 0.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H)。LC-MS (M+H) += 257.9。 步驟2：2-胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯
將2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺（29 g，112.4 mmol）、PdCl 2（1.99 g，11.2 mmol）、BINAP（14.0 g，22.5 mmol）和Et 3N（22.8 g，224.8 mmol）在MeOH（200 mL）中的混合物脫氣並用CO吹掃3次。將混合物在80°C在CO下攪拌24 h。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（15 g，56%）。 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 11.5, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LC-MS (M+H) += 238.0。 步驟3：2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯
向2-胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯（15 g，63.3 mmol）在MeCN（100 mL）中的溶液中添加CuBr 2（18.4 g，82.2 mmol），並將混合物在25°C攪拌1 h。添加亞硝酸三級丁酯（7.83 g，75.9 mmol），並將混合物在25°C攪拌4 h。將混合物用水（100 mL）稀釋，並用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至100/1）純化以給出標題化合物（12.5 g，66%）。 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。 步驟4：(2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
在0°C，向2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯（12.5 g，41.5 mmol）在THF（120 mL）中的溶液中添加在THF中的LiBH 4（2.0 M，83.0 mL，166 mmol）。將混合物在20°C在氮氣下攪拌3 h。將混合物藉由飽和NH 4Cl（150 mL）淬滅，並且然後用EtOAc（3 x 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（10.5 g，93%）。 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.4 Hz, 2H)。 步驟5：1-((烯丙基氧基)甲基)-2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯
在0°C，向(2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇（10.5 g，38.5 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液中添加烯丙基溴（9.31 g，76.9 mmol）和NaH（60%，3.08 g，76.9 mmol）。將混合物在25°C在氮氣下攪拌12 h。將混合物倒入冰水（100 mL）中，並用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（10.5 g，87%）。 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7.82 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.23 - 5.20 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.13 (td, J= 5.5, 1.4 Hz, 2H)。 步驟6：5-氟-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿
向1-((烯丙基氧基)甲基)-2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯（1.0 g，3.19 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液中添加PPh 3（377 mg，1.44 mmol）、Pd(OAc) 2（143 mg，639 μmol）和Cs 2CO 3（1.25 g，3.83 mmol）。將混合物在90°C在氮氣下攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫並用水（100 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc = 1/0至10/1）純化以給出標題化合物（0.44 g，59%）。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.24 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.42 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.42 (s, 2H)。 步驟7：5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮
向5-氟-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿（5.7 g，24.6 mmol）在二㗁𠮿（150 mL）和水（30 mL）中的溶液中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（905 mg，2.46 mmol）、過碘酸鈉（21.0 g，98.2 mmol）和2,6-二甲基吡啶（5.26 g，49.1 mmol）。將混合物在25°C在氮氣下攪拌2 h。將混合物用飽和Na 2S 2O 3（20 mL）淬滅，用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（4.4 g，77%）。 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7.77 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (s, 2H)。 步驟8：(R)-5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇
在氫氣下，向5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮（4.4 g，18.8 mmol）在甲酸-Et 3N複合物（5:2，20 mL）中的混合物中添加[(S,S)-N-(2-胺基-1,2-二苯基乙基)-對甲苯磺醯胺]氯(對傘花烴)釕(II)（599 mg，940 μmol）。將混合物在0°C攪拌2 h，然後緩慢加溫至25°C，並攪拌12 h。將反應混合物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=30/1至4/1）純化以給出標題化合物（4.1 g，92%）。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.60 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 12.4, 2.4 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H)。 步驟9：(S)-N-(5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
在0°C，向(R)-5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇（1.0 g，4.23 mmol）和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺（1.01 g，4.66 mmol）在THF（16 mL）中的溶液中添加PPh 3（1.22 g，4.66 mmol）和DIAD（941.85 mg，4.66 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h。將反應混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 5/1至1/1）純化以給出標題化合物（1.8 g，98%）。LC-MS (M+Na) += 457.1。 步驟10：(S)-5-氟-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺
在0°C，向(S)-N-(5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺（6.3 g，14.5 mmol）在THF（63 mL）和DMF（6.3 mL）中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物（3.0 g，72.5 mmol）和十二烷-1-硫醇（14.7 g，72.5 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物的pH用鹽酸（2 M）調節至約2，並將混合物用EtOAc（3 x 50 mL）洗滌。將水層的pH用水性NaOH（2 M）調節至約13，並將混合物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（70 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（1.1 g，30%）。LC-MS (M+H) += 250.2。 步驟11：(S)-5-胺基-N-(5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-5-氟-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺（0.30 g，1.20 mmol）和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（463 mg，1.32 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加BOPCl（398 mg，1.56 mmol）和DIPEA（467 mg，3.61 mmol）。將混合物在40°C攪拌2 h，並冷卻至室溫。將混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（0.55 g，79%）。LC-MS (M+H) += 581.3。 步驟12：(S)-5-胺基-N-(5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在40°C，將(S)-5-胺基-N-(5-氟-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（0.55 g，0.95 mmol）在TFA（4 mL）中的溶液攪拌0.5 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加甲醇胺（7.0 M，4 mL），並將混合物在25°C攪拌0.5 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例82（390 mg，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (br s, 1H), 7.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75-6.50 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 5.05 - 4.91 (m, 3H), 4.72 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.19 - 2.69 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 451.0。 實例 83 ：(R)-5-胺基-N,6-二甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇
在-18°C在氫氣下，向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮（11.2 g，41.9 mmol）在甲酸-Et 3N複合物（5:2，11 mL）中的混合物中添加[(R,R)-N-(2-胺基-1,2-二苯基乙基)-對甲苯磺醯胺]氯(對傘花烴)釕(II)（1.33 g，2.1 mmol）。將混合物在0°C攪拌2 h並在室溫下攪拌12 h。將混合物在飽和NaHCO 3（150 mL）和EtOAc（250 mL）之間分配。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE:EtOAc=20:1）純化以給出標題化合物（10.5 g，93%）。LC-MS (M+H) += 269.1。 步驟2：(R)-2-(1-(烯丙基氧基)乙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯
在0°C在氮氣下，向(R)-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇（10.0 g，37.2 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液中添加NaH（60%，1.78 g，44.6 mmol）。30 min後，添加烯丙基溴（5.85 g，48.3 mol），並將混合物在25°C攪拌3 h。將反應混合物倒入水（150 mL）中，並且然後用EtOAc（2 x 200 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 x 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=20:1）純化以給出標題化合物（10.4 g，90%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.00 - 5.84 (m, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 5.19 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.88 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 12.6, 5.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) +=309.1。 步驟3：(R)-1-甲基-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿
向(R)-2-(1-(烯丙基氧基)乙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯（10.4 g，33.7 mmol）在DMF（250 mL）中的溶液中添加Pd(OAc) 2（1.13 g，5.1 mol）、Cs 2CO 3（13.2 g，40.4 mol）和PPh 3（5.3 g，20.2 mol）。將混合物溶液在100°C在氮氣下攪拌16 h並冷卻至室溫。將混合物倒入水（300 mL）中，並且然後用EtOAc（2 x 400 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 300 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 30:1）純化，以給出標題化合物（5.7 g，74%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.89 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.57, 4.37 (ABq, J= 13.4 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 步驟4：(R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮
向(R)-1-甲基-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿（5.7 g，25 mmol）在二㗁𠮿（150 mL）和水（30 mL）中的溶液中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（920 mg，2.5 mmol）、過碘酸鈉（21.4 g，100 mmol）和2,6-二甲基吡啶（5.4 g，50 mmol）。將混合物在25°C攪拌2 h。將固體過濾出，並將濾液用水（250 mL）稀釋，然後用EtOAc（2 x 350 mL）萃取。將合併的有機層依次用飽和Na 2S 2O 3（350 mL）、鹽酸（1 M，300 mL）和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=20:1）純化以給出標題化合物（5.6 g，97%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.96 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56, 4.33 (ABq, J= 17.1 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) +=231.3。 步驟5：(1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇
在-18°C，向(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環戊二烯（674 mg，2.43 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加在THF中的BH 3（1.0 M，25.6 mmol，25.6 mL）。將混合物攪拌10 min，並逐滴添加(R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮（5.6 g，24.3 mmol）在THF（70 mL）中的溶液。將混合物在-10°C在氮氣下攪拌1 h。逐滴添加MeOH（10 mL），並將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 4:1）純化以給出標題化合物（5.0 g，89%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.93 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 11.5, 6.7 Hz, 1H), 2.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) +=233.3。 步驟6：N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-2-硝基苯磺醯胺
在0°C在氮氣下，向(1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇（5.0 g，21.6 mmol）、N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺（4.66 g，21.6 mmol）和PPh 3（6.2 g，23.8 mmol）在THF（80 mL）中的溶液中分批添加DtBAD（5.47 g，23.8 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=2:1）純化以給出標題化合物（7.9 g，86%）。LC-MS (M+H) +=431.3。 步驟7：(1R,4S)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺
在25°C，將N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-2-硝基苯磺醯胺（7.9 g，18.4 mmol）、十二烷-1-硫醇（11.1 g，55.1 mmol）和氫氧化鋰一水合物（2.3 g，55.1 mol）在DMF（10 mL）和THF（100 mL）中的混合物攪拌16 h。將混合物用EtOAc（250 mL）稀釋，用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/1至DCM:MeOH=10:1）純化以給出標題化合物（4.3 g，96%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) +=246.3。 步驟8：5-胺基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(1R,4S)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺（2.85 g，11.6 mol）和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（4.25 g，12.2 mmol）在THF（150 mL）中的混合物中添加DIPEA（3.0 g，23.2 mmol）和BOPCl（3.83 g，15.1 mmol），並將混合物在50°C攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（250 mL）處理，依次用飽和NaHCO 3（40 mL）、水（80 mL）、鹽水（60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 25:1）純化以給出標題化合物（6.0 g，86%）。LC-MS (M+H) +=577.2。 步驟9：5-胺基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（6.0 g，10.4 mmol）在DCM（15 mL）中的混合物中添加TFA（60 mL），並將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。添加甲醇胺（7 M，40 mL），並將混合物在25°C攪拌30 min。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（250 mL）處理，依次用水性Na 2CO 3（0.5 M，50 mL）、水（80 mL）、鹽水（80 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 20:1至10:1）純化以給出5-胺基-N-甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（2.6 g，56%）。 步驟10：(R)-5-胺基-N,6-二甲基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在氮氣下，向(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，0.86 mmol）、(1R,4S)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺（210 mg，0.86 mmol）和DIPEA（775 mg，6.0 mmol）在無水DMF（3 mL）中的混合物中添加T3P（1.36 g，4.29 mmol），並將混合物在60°C攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，添加鹽酸（6 M，9 mL），並將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，倒入飽和NaHCO 3（100 mL）中，並用EtOAc（100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例83（141 mg，36%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.23 - 4.98 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.32 - 3.89 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 3H)。LC-MS (M+H) +=461.4。 實例 84 ：(S)-5-胺基-N-(7-碘異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-7-氯異色滿-4-醇
在0°C在氮氣下，向(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環戊二烯（607 mg，2.19 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加BH 3 .Me 2S（1.31 mL，13.8 mmol）。將混合物在0°C攪拌30 min。在10 min內，將7-氯異色滿-4-酮（2.0 g，10.95 mmol）在THF（10 mL）中的溶液逐滴添加到反應混合物中。將混合物在25°C攪拌12 h。逐滴添加MeOH（9 mL）。鼓泡停止後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=5/1）純化以給出標題化合物（2.0 g，99%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.69, 4.60 (ABq, J= 15.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H)。 步驟2：(S)-4-疊氮基-7-氯異色滿
以與實例78和實例79和實例80和實例81、步驟6中類似的方式，從(R)-7-氯異色滿-4-醇製備標題化合物（1.8 g，79%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.88, 4.70 (ABq, J= 15.8 Hz, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 12.4, 2.8 Hz, 1H)。 步驟3：(S)-7-氯異色滿-4-胺
以與實例78和實例79和實例80和實例81、步驟7中類似的方式，從(S)-4-疊氮-7-氯異色滿製備標題化合物（1.55 g，97%）。LC-MS (M+H) +=184.1。 步驟4：(S)-(7-氯異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從(S)-7-氯異色滿-4-胺製備標題化合物（0.30 g，87%）。LCMS (M+H-tBu) += 228.0。 步驟5：(S)-(7-氯異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(S)-(7-氯異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和MeI製備標題化合物（1.0 g，79%）。LCMS (M+H-tBu) += 242.1。 步驟6：(S)-甲基(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(S)-(7-氯異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（700 mg，2.35 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（657 mg，2.59 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中添加XPhos（112 mg，235 μmol）、KOAc（692 mg，7.05 mmol）和Pd 2(dba) 3（215 mg，235 μmol）。將混合物在100°C在氮氣下攪拌16 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（500 mg，55%）。LC-MS (M+H-tBu) += 334.2。 步驟7：(S)-(7-碘異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
在氮氣下，向(S)-甲基(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（500 mg，1.28 mmol）在MeOH（5 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中添加CuI（245 mg，1.28 mmol）和NIS（289 mg，1.28 mmol）。將混合物在80°C攪拌1 h並且然後冷卻至室溫。將反應混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（250 mg，49%）。LC-MS (M+H-tBu) += 334.1。 步驟8：(S)-7-碘-N-甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(S)-(7-碘異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（66 mg，99%）。LC-MS (M+H) += 290.0。 步驟9：(S)-5-胺基-N-(7-碘異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從(S)-7-碘-N-甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（100 mg，79%）。LC-MS (M+H) += 621.2。 步驟10：(S)-5-胺基-N-(7-碘異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-(7-碘異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例84（50 mg，58%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 5.69 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 2H), 4.80 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.04 (s, 3H) LC-MS (M+H) += 491.1。 實例 85 和實例 86 ：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
在0°C，向3-溴-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯（3.2 g，11.3 mmol）在EtOH（100 mL）中的溶液中添加NaBH 4（1.29 mg，33.9 mmol）。將混合物在室溫下攪拌11 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc（100 mL）和飽和NaHCO 3（100 mL）之間分配。用EtOAc（2 x 100 mL）萃取水相。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=10/1至1/1）純化以給出標題化合物（3.0 g，100%）。LC-MS (M+Na) += 278.0。 步驟2：2-((烯丙基氧基)甲基)-3-溴-6-(三氟甲基)吡啶
以與實例82、步驟5中類似的方式，從(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇和烯丙基溴製備標題化合物（1.74 g，63%）。LC-MS (M+H) += 296.0。 步驟3：5-亞甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶
將2-((烯丙基氧基)甲基)-3-溴-6-(三氟甲基)吡啶（1.74 g，5.9 mmol）、Pd(PPh 3) 4（680 mg，0.59 mmol）、Cs 2CO 3（2.88 g，8.8 mmol）在DMF（50 mL）中的混合物脫氣並用氮氣吹掃3次，並將混合物在110°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫並用水（100 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析儀（PE/EtOAc = 1/0至5/1）純化以給出標題化合物（892 mg，71%）。LC-MS (M+H) += 216.1。 步驟4：2-(三氟甲基)-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5(8H)-酮
向5-亞甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶（892 mg，4.1 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（147 mg，6.2 mmol）、2,6-二甲基吡啶（439 mg，4.1 mmol）和過碘酸鈉（1.33 g，6.2 mmol）。將混合物在25°C攪拌4 h。將混合物用水（100 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至3/1）純化以給出標題化合物（463 mg，51%）。LC-MS (M+H) += 218.0。 步驟5：2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-醇
在0°C，向2-(三氟甲基)-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5(8H)-酮（100 mg，0.46 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中添加NaBH 4（19 mg，0.51 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc（30 mL）和飽和NaHCO 3（30 mL）之間分配。用EtOAc（2 x 20 mL）萃取水相。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=10/1至1/1）純化以給出標題化合物（101 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 220.0。 步驟6：(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)亞胺基二碳酸二三級丁基酯
在0°C，向2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-醇（101 mg，0.46 mmol）、PPh 3（181 mg，0.69 mmol）和Boc 2NH（150 mg，0,69 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加DIAD（139 mg，0.69 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12 h，並在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc（30 mL）和飽和NaHCO 3（30 mL）之間分配。用EtOAc（2 x 20 mL）萃取水相。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（176 mg，92%）。 步驟7：(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)亞胺基二碳酸二三級丁基酯（176 mg，0.42 mmol）在THF（1 mL）、水（1 mL）和MeOH（1 mL）中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物（53 mg，1.3 mmol）。將混合物在35°C攪拌1.5 h，冷卻至室溫，並且然後用水（10 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至3/1）純化以給出標題化合物（78 mg，58%）。LCMS (M+H-tBu) += 263.1。 步驟8：甲基(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
在氮氣下在0°C，向(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（780 mg，2.45 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加NaH（60%，147 mg，3.68 mmol），並攪拌1 h。添加MeI（696 mg，4.9 mmol），並將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應用飽和NH 4Cl（20 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/1）純化以給出標題化合物（220 mg，27%）。LCMS (M+H) += 333.2。 步驟9：N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽
向甲基(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（220 mg，0.66 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿中的HCl（4.0 M，3 mL）。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮以給出標題產物（177 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 233.2。 步驟10：5-胺基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向N-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽（177，0.66 mmol）和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（232 mg，0.66 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加DIPEA（170 mg，1.32 mmol）和BOPCl（335 mg，1.32 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h並且然後用水（5 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（370 mg，75%）。LC-MS (M+H) += 564.3。 步驟11：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（370 mg，0.65 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（1 mL），並將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（5 mL）中，隨後添加K 2CO 3（179 mg，1.3 mmol）。將混合物在50°C攪拌2 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮並添加DCM（20 mL）。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH = 15/1）隨後手性SFC純化，以給出實例85（15 mg，5%）和實例86（15 mg，5%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：0.1%二乙胺於甲醇中；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例85：分析型SFC tR=2.97 min。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.01 - 4.69 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.11 (s, 3H)。LC-MS (M+H) += 434.4。
實例86：分析型SFC tR=3.26 min。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.11 (s, 3H)。LC-MS (M+H) += 434.3。 實例 87 和實例 88 ：(S)-5-胺基-N-(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-甲基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-胺
向8H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-酮（1.0 g，6.70 mmol）在CF 3CH 2OH（10 mL）中的溶液中添加在THF中的MeNH 2（2.0 M，13.4 mL，26.8 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h，隨後添加NaBH(OAc) 3（3.55 g，16.8 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物用飽和NaHCO 3（15 mL）淬滅，並用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（0.90 g，82%）。LC-MS (M+H) += 165.2。 步驟2：(5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從N-甲基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-胺製備標題化合物（0.40 g，28%）。LC-MS (M+H) += 265.2。 步驟3：5-((三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶1-氧化物
向(5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（0.40 g，1.51 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加mCPBA（85%，369 mg，1.82 mmol）。將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物用飽和Na 2SO 3（10 mL）淬滅，並用DCM（3 x 8 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（12 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（EtOAc/MeOH=1/0至10/1）純化以給出標題化合物（0.32 g，75%）。LC-MS (M+H) += 281.2。 步驟4：(2-氯-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
在50°C，將5-((三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶1-氧化物（0.32 g，1.14 mmol）在POCl 3（4 mL）中的溶液攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。在0°C，向殘餘物中添加飽和Na 2CO 3（10 mL），並將混合物用EtOAc（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（8 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於THF（2 mL）中，隨後添加Boc 2O（165 mg，755 μmol）和DIPEA（130 mg，1.01 mmol）。將混合物在25°C攪拌12 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=10/1至1/1）純化以給出標題化合物（60 mg，18%）。LC-MS (M+H) += 299.2。 步驟5：(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
向(2-氯-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（0.10 g，335 μmol）和環丙基硼酸（86 mg，1.0 mmol）在二㗁𠮿（1 mL）、甲苯（1 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中添加Pd(dppf)Cl 2（24 mg，33 μmol）和K 3PO 4（142 mg，669 μmol）。將混合物用N 2吹掃3次，並在90°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc = 3/1）純化以給出標題化合物（50 mg，49%）。LC-MS (M+H) += 305.2。 步驟6：2-環丙基-N-甲基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（40 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 205.2。 步驟7：5-胺基-N-(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從2-環丙基-N-甲基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（30 mg，34%）。LC-MS (M+H) += 536.4。 步驟8：(S)-5-胺基-N-(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(R)-5-胺基-N-(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟10中類似的方式，從5-胺基-N-(2-環丙基-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例87（2 mg，9%）和實例88（1.0 mg，4%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：ChiralPak IH；柱尺寸：4.6X100 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的異丙醇）:CO 21；1:9持續0.2 min，2.4 min內1:9至1:1，1:1持續1 min，0.6 min內1:1至1:9；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：2000 psi。
實例87：分析型SFC tR=2.301 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (br s, 1H), 7.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.05 (br s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.00 - 0.82 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 406.2。
實例88：分析型SFC tR=2.478 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.57 (br s, 1H), 7.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.05 (br s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.00 - 0.82 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 406.2。 實例 89 ：5-胺基-N-乙基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-乙基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-2-硝基苯磺醯胺
以與實例83、步驟6中類似的方式，從(1R,4R)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇和N-乙基-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（800 mg，70%）。LC-MS (M+H) += 445.2。 步驟2：(1R,4S)-N-乙基-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺
以與實例83、步驟7中類似的方式，從N-乙基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（355 mg，90%）。LC-MS (M+H) += 260.2。 步驟3：5-胺基-N-乙基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例82、步驟11中類似的方式，從(1R,4S)-N-乙基-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（100 mg，74%）。LC-MS (M+H) += 591.2。 步驟4：5-胺基-N-乙基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例82、步驟12中類似的方式，從5-胺基-N-乙基-N-((1R,4S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例89（54 mg，58%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (t, J= 2.8 Hz, 2H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.44 (m, 2H), 1.60 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 461.2。 實例 90 ：(R)-N-(1-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-(1-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
在0°C，向(R)-N-甲基-2-硝基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)苯磺醯胺（574 mg，1.38 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加Et 3N（419 mg，4.15 mmol）和AcCl（162 mg，2.08 mmol）。將混合物在25°C攪拌3 h。將混合物在水（50 mL）和DCM（50 mL）之間分配。將有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=30:1）純化以給出標題化合物（507 mg，80%）。LC-MS (M+H) +=458.2。 步驟2：(R)-1-(4-(甲基胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮
以與實例167和實例168、步驟9中類似的方式，從(R)-N-(1-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（200 mg，66%）。LC-MS (M+H) +=273.4。 步驟3：(R)-N-(1-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟10中類似的方式，從(R)-1-(4-(甲基胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（110 mg，83%）。LC-MS (M+H) +=604.3。 步驟4：(R)-N-(1-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟11中類似的方式，從(R)-N-(1-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例90（54 mg，62%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59-7.12 (m, 2H), 6.92-6.44 (m, 1H), 5.92-5.68 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.18-3.88 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.12-2.64 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 5H)。LC-MS (M+H) +=474.3。 實例 91 ：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-醇
在0°C，將雙(環戊二烯基)二氯化鋯（4.1 g，14.1 mmol）懸浮於甲苯（30 mL）中。逐滴添加在THF中的EtMgBr（1.0 M，15 mL，15.0 mmol）。將混合物在0°C攪拌1 h，隨後逐滴添加2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯（2.0 g，7.1 mmol）在甲苯（10 mL）中的溶液。將混合物加溫至室溫並攪拌過夜。添加NaOH（1 g）在水（10 mL）中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌30 min。將固體過濾出，並將固體用EtOAc（20 mL）沖洗。分離濾液的有機層，並將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機層用水（20 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 30:1）純化以給出標題化合物（760 mg，38%）。LC-MS (M+H) += 280.9。 步驟2：2-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯
在0°C，向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-醇（7.7 g，27 mmol）和烯丙基溴（6.6 g，54 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加NaH（60%，2.2 g，54 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌2 h。緩慢添加水（200 mL）。鼓泡停止後，將混合物用EtOAc（200 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 50:1）純化以給出標題化合物（3.0 g，34%）。 步驟3：4'-亞甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]
在氮氣下，向2-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯（850 mg，25.5 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液中添加Pd(OAc) 2（90 mg，3.8 mmol）、PPh 3（312 mg，11.5 mmol）和Cs 2CO 3（1.0 g，30.7 mmol）。將混合物在90°C攪拌過夜，並冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物在水（20 mL）和EtOAc（30 mL）之間分配。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc =30:1）純化以給出標題化合物（500 mg，79%）。 步驟4：7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮
向4'-亞甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]（4.1 g，17 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中的混合物中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（620 mg，0.17 mmol）、過碘酸鈉（14.6 g，68 mmol）和2,6-二甲基吡啶（3.6 g，34 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h，並且然後將固體過濾出。將濾液用EtOAc（20 mL）萃取。將有機層用水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc =10:1）純化以給出標題化合物（1.8 g，43%）。LC-MS (M+H) += 243.0。 步驟5：(R)-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇
在0°C，向(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環戊二烯（203 mg，0.73 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中添加在THF中的BH 3（1.0 M，7.7 mL，7.7 mmol）。在氮氣下，逐滴添加7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮（1.77 g，7.3 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。將混合物在0°C攪拌10 min。逐滴添加MeOH（5 mL）。鼓泡停止後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 10:1至5:1）純化以給出標題化合物（1.8 g，100%）。LC-MS (M+H) += 245.0。 步驟6：(S)-N-甲基-2-硝基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)苯磺醯胺
在氮氣下，向(R)-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇（830 mg，3.4 mmol）在THF（30 mL）中的混合物中添加N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺（735 mg，3.4 mmol）、DtBAD（860 mg，3.7 mmol）和PPh 3（980 mg，3.7 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 10:1至5:1）純化以給出標題化合物，並將材料（2.2 g）用於步驟7。LC-MS (M+H) += 443.0。 步驟7：(S)-N-甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺
在室溫下，將(S)-N-甲基-2-硝基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)苯磺醯胺（2.2 g，來自步驟6）、氫氧化鋰一水合物（630 mg，15 mmol）和十二烷-1-硫醇（3.0 g，15 mmol）在THF（40 mL）和DMF（10 mL）中的混合物攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在水（30 mL）和EtOAc（30 mL）之間分配。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 2:1至0:1）純化以給出標題化合物（630 mg，經兩個步驟70%）。LC-MS (M+H) += 258.2。 步驟8：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（855 mg，2.5 mmol）和(S)-N-甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺（630 mg，2.5 mmol）在THF（30 mL）中的混合物中添加BOPCl（810 mg，3.2 mmol）和DIPEA（1.3 mL，7.4 mmol）。將混合物在60°C攪拌2 h，並冷卻至室溫。將混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（30 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH = 30:1）純化以給出標題化合物（1.4 g，97%）。LC-MS (M+H) += 589.2。 步驟9：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（1.4 g，2.4 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（5 mL）。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於MeOH（20 mL）中，隨後添加濃氨溶液（28%，5 mL）。將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc（30 mL）和水（20 mL）之間分配。將有機層在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 30:1）純化以給出實例91（554 mg，50%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.81 - 6.49 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.48 - 3.94 (m, 2H), 3.19 - 2.67 (m, 3H), 1.43 - 1.06 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 459.2。 實例 92 ：(S)-5-胺基-3-氰基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-(雙(三級-丁氧基羰基)胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯
向5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（2.2 g，5.8 mmol）和Et 3N（6.06 g，60 mmol）和DMAP（73 mg，0.6 mmol）在DCM（100 mL）中的混合物中添加(Boc) 2O（13.0 g，60 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12 h。添加水（250 mL）並將有機層分離。將水層用DCM（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 20:1）純化以給出標題化合物（2.4 g，71%）。 步驟2：5-(雙(三級-丁氧基羰基)胺基)-3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯
向5-(雙(三級-丁氧基羰基)胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（2.4 g，4.2 mmol）在MeCN（20 mL）中的混合物中添加NBS（756 mg，4.2 mmol），並將混合物在50°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，並用水（100 mL）稀釋。將混合物用DCM（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 20:1）純化以給出標題化合物（2.4 g，87%）。LC-MS (M+H) += 656.1。 步驟3：5-胺基-3-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯
向5-(雙(三級-丁氧基羰基)胺基)-3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯（1.7 g，2.6 mmol）在NMP（15 mL）中的混合物中添加Zn(CN) 2（620 mg，5.3 mmol）和Pd(PPh 3) 4（266 mg，0.26 mmol），並將混合物在140°C在氮氣下攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並用水（150 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（200 mg，19%）。LC-MS (M+H) += 403.2。 步驟4：5-胺基-3-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
以與實例44、步驟4中類似的方式，從5-胺基-3-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙基酯製備標題化合物（350 mg，96%）。LC-MS (M+H) += 375.2。 步驟5：(S)-5-胺基-3-氰基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-3-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(S)-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽製備標題化合物（50 mg，64%）。LC-MS (M+H) += 588.4。 步驟6：(S)-5-胺基-3-氰基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(S)-5-胺基-3-氰基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例92（23 mg，59%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.69 (s, 1H), 7.75 - 7.42 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.98 - 4.62 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 2.86 (s, 3H)。LC-MS (M+H) += 458.4。 實例 93 和實例 94 ：5-胺基-N-((1S,4S)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1R,4S)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇
以與實例57和實例58和實例59和實例60、步驟1中類似的方式，從2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛和EtMgBr製備標題化合物（4.8 g，43%）。LC-MS (M+H) +=283.3。 步驟2：2-(1-(烯丙基氧基)丙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯
以與實例39和實例40、步驟1中類似的方式，從1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇和烯丙基溴製備標題化合物（5.4 g，99%）。LC-MS (M+H) +=323.1。 步驟3：1-乙基-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿
以與實例39和實例40、步驟2中的類似的方式，從2-(1-(烯丙基氧基)丙基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯製備標題化合物（2.5 g，61%）。LC-MS (M+H) +=243.3。 步驟4：1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮
以與實例39和實例40、步驟3中的類似的方式，從1-乙基-4-亞甲基-7-(三氟甲基)異色滿製備標題化合物（2.1 g，84%）。LC-MS (M+H) +=245.4。 步驟5：(4R)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇
以與實例91、步驟5中類似的方式，從1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-酮製備標題化合物（2.1 g，100%）。LC-MS (M+H) +=247.1。 步驟6：N-((4S)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
以與實例91、步驟6中類似的方式，從(4R)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-醇和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（3.8 g，100%）。LC-MS (M+H) +=445.3。 步驟7：(4S)-1-乙基-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺
以與實例91、步驟7中類似的方式，從N-((4S)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（1.7 g，77%）。LC-MS (M+H) +=260.2. 步驟8：5-胺基-N-((1S,4S)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和5-胺基-N-((1R,4S)-1-乙基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在氮氣下，向5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（120 mg，0.54 mmol）、(4S)-1-乙基-N-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-胺（141 mg，0.54 mmol）和DIPEA（492 mg，3.82 mmol）在無水DMF（5 mL）中的混合物中添加T3P（867 mg，2.73 mmol），並將混合物在60°C攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，隨後添加鹽酸HCl（6 M，9 mL）。將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並倒入飽和NaHCO 3（100 mL）中。將混合物用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 20:1）隨後手性SFC純化，以給出實例93（34 mg，13%）和實例94（36 mg，14%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至4:6，4:6持續2 min，0.1 min內4:6至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例93：分析型SFC tR=4.09 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 6.75 - 6.50 (m, 1H), 5.91 - 5.46 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.01 - 4.77 (m, 3H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.04 - 1.75 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 461.4。
實例94：分析型SFC tR=4.97 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.85 - 5.47 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.32 - 3.91 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.21 - 2.02 (s, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 461.4。 實例 95 ：(S)-5-胺基-N-(7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：2-胺基-5-環丙基-3-氟苯甲酸甲基酯
以與實例87和實例88、步驟5中類似的方式，從2-胺基-5-溴-3-氟-苯甲酸甲基酯和環丙基硼酸製備標題化合物（22 g，43%）。LC-MS (M+H) += 210.2。 步驟2：2-溴-5-環丙基-3-氟苯甲酸甲基酯
以與實例82、步驟3中類似的方式，從2-胺基-5-環丙基-3-氟苯甲酸甲基酯製備標題化合物（22 g，77%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.31 - 7.29 (m, 1H), 6.93 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H) 0.74 - 0.70 (m, 2H)。 步驟3：(2-溴-5-環丙基-3-氟苯基)甲醇
以與實例82、步驟4中類似的方式，從2-溴-5-環丙基-3-氟苯甲酸甲基酯製備標題化合物（3.55 g，79%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.05 - 7.01 (m, 1H) 6.76 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 2.19 - 1.62 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H)。 步驟4：1-((烯丙基氧基)甲基)-2-溴-5-環丙基-3-氟苯
以與實例82、步驟5中類似的方式，從(2-溴-5-環丙基-3-氟苯基)甲醇和烯丙基溴製備標題化合物（3.37 g，82%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.74 (dd, J= 9.7, 2.0 Hz, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J= 10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H)。 步驟5：7-環丙基-5-氟-4-亞甲基異色滿
以與實例82、步驟6中類似的方式，從1-((烯丙基氧基)甲基)-2-溴-5-環丙基-3-氟苯製備標題化合物（3.9 g，45%）。LC-MS (M+H) += 205.2。 步驟6：7-環丙基-5-氟異色滿-4-酮
以與實例82、步驟7中類似的方式，從7-環丙基-5-氟-4-亞甲基異色滿製備標題化合物（1.6 g，53%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.68 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 207.2。 步驟7：(R)-7-環丙基-5-氟異色滿-4-醇
以與實例84、步驟1中類似的方式，從7-環丙基-5-氟異色滿-4-酮製備標題化合物（1.6 g，53%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.65 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 12.2, 1.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 12.2, 2.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.07 - 0.91(m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。LC-MS (M+H-H 2O) += 191.2。 步驟8：(S)-4-疊氮基-7-環丙基-5-氟異色滿
以與實例78和實例79和實例80和實例81、步驟6中類似的方式，從(R)-7-環丙基-5-氟異色滿-4-醇製備標題化合物（1.18 g，81%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.62 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.77, 4.56 (ABq, J=15.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H)。 步驟9：(S)-7-環丙基-5-氟異色滿-4-胺
以與實例78和實例79和實例80和實例81、步驟7中類似的方式，從(S)-4-疊氮基-7-環丙基-5-氟異色滿製備標題化合物（1.5 g，99%）。LC-MS (M+H) += 208.2。 步驟10：(S)-(7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從(S)-7-環丙基-5-氟異色滿-4-胺製備標題化合物（1.4 g，63%）。LCMS (M+H-tBu) += 252.1。 步驟11：(S)-(7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(S)-(7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和MeI製備標題化合物（360 mg，86%）。LCMS (M+H-tBu) += 266.2。 步驟12：(S)-7-環丙基-5-氟-N-甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(S)-(7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（60 mg，99%）。LC-MS (M+H) += 222.2。 步驟13：(S)-(2-((7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例13、步驟4中類似的方式，從(S)-7-環丙基-5-氟-N-甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽和5-((三級-丁氧基羰基)胺基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（110 mg，78%）。LC-MS (M+H) += 523.3。 步驟14：(S)-5-胺基-N-(7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-(2-((7-環丙基-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲醯基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺基甲酸三級丁基酯（90 mg，172 μmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加ZnBr 2（388 mg，1.72 mmol）。將混合物在35°C攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例95（30 mg，41%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (br s, 1H), 6.89 - 6.42 (m, 3H), 5.71 (br s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 2H), 3.20 -2.70 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 423.2。 實例 96 ：(S)-5-胺基-N-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲基酯
向4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲酸甲基酯（50 g，202.38 mmol）在CCl 4（500 mL）中的溶液中添加AIBN（3.32 g，20.2 mmol）和NBS（39.6 g，223 mmol）。將混合物在100°C攪拌24 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將正己烷（300 mL）添加至殘餘物中，並且然後將混合物在25°C攪拌30 min。將固體過濾出，並將濾液在真空中濃縮以給出標題化合物（42 g，64%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 步驟2：4-溴-2-氟-6-((2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲基酯
以與實例73和實例74、步驟2中類似的方式，從4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲基酯和2-羥基乙酸甲基酯製備標題化合物（22 g，51%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。 步驟3：7-溴-5-氟-4-側氧基異色滿-3-甲酸甲基酯
將LiHMDS在THF（1 M，22.4 mL，22.4 mmol）中的溶液用THF（100 mL）稀釋，並向溶液中添加4-溴-2-氟-6-((2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲基酯（5.0 g，15 mmol）在THF（100 mL）中的溶液。將混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物倒入冰水（50 mL）中，並用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（3.25 g，72%）。 步驟4：7-溴-5-氟異色滿-4-酮
在25°C，向7-溴-5-氟-4-側氧基異色滿-3-甲酸甲基酯（13 g，42.9 mmol）在HOAc（100 mL）中的溶液中添加濃HCl（33 mL）並將混合物在25°C攪拌12 h。將混合物用PE:EtOAc=10:1（40 mL）萃取。將有機層在真空中濃縮以給出標題化合物（6.0 g，57%）。LC-MS (M+H) += 245.0。 步驟5：(R)-7-溴-5-氟異色滿-4-醇
以與實例84、步驟1中類似的方式，從7-溴-5-氟異色滿-4-酮製備標題化合物（1.0 g，65%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.45 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 16.0, 2.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 16.0, 2.0 Hz, 1H)。 步驟6：(S)-4-疊氮基-7-溴-5-氟異色滿
以與實例78和實例79和實例80和實例81、步驟6中類似的方式，從(R)-7-溴-5-氟異色滿-4-醇製備標題化合物（0.54 g，74%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.56 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.85 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.18 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 12.4, 2.6 Hz, 1H)。 步驟7：(S)-7-溴-5-氟異色滿-4-胺
以與實例78和實例79和實例80和實例81、步驟7中類似的方式，從(S)-4-疊氮基-7-溴-5-氟異色滿製備標題化合物（1.5 g，99%）。LCMS (M+H) += 246.0。 步驟8：(S)-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從(S)-7-溴-5-氟異色滿-4-胺製備標題化合物（0.15 g，18%）。LCMS (M+H-tBu) += 290.1。 步驟9：(S)-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(S)-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和MeI製備標題化合物（0.10 g，64%）。LCMS (M+H-tBu) += 304.0。 步驟10：(S)-7-溴-5-氟-N-甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(S)-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（130 mg，99%）。LC-MS (M+H) += 260.0。 步驟11：(S)-5-胺基-N-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從(S)-7-溴-5-氟-N-甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（100 mg，34%）。LC-MS (M+H) += 591.2。 步驟12：(S)-5-胺基-N-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例96（34 mg，42%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 - 6.47 (m, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 3H), 4.63 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 2H), 3.13 - 2.71 (m, 3H), LC-MS (M+H) += 461.1。 實例 97 ：(S)-5-胺基-N-(7-氰基-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-(7-氰基-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
向(S)-(7-溴-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（0.10 g，278 μmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加Zn(CN) 2（49 mg，416 μmol）和Pd(PPh 3) 4（32 mg，28 μmol）。將混合物在130°C攪拌12 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物倒入冰水（10 mL）中，並用EtOAc（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（20 mg，23%）。LCMS (M+H-tBu) += 251.1。 步驟2：(S)-5-氟-4-(甲基胺基)異色滿-7-甲腈 鹽酸鹽
以與實例39和實例40、步驟8中類似的方式，從(S)-(7-氰基-5-氟異色滿-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（37 mg，79%）。LC-MS (M+H) += 207.2。 步驟3：(S)-5-胺基-N-(7-氰基-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從(S)-5-氟-4-(甲基胺基)異色滿-7-甲腈 鹽酸鹽和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（90 mg，93%）。LC-MS (M+H) += 538.3。 步驟4：(S)-5-胺基-N-(7-氰基-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-(7-氰基-5-氟異色滿-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例97（14 mg，21%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (br s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 - 6.46 (m, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 3H), 4.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.22 - 3.97 (m, 2H), 3.12 - 2.71 (m, 3H), LC-MS (M+H) += 408.1。 實例 98 和實例 99 ：(S)-N-(2-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-N-(2-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙基酯
向2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸乙基酯（11 g，47.4 mmol）在CCl 4（150 mL）中的溶液中添加NBS（8.43 g，47.4mmol）和AIBN（200 mg，1.2 mmol）。將所得的混合物加熱至回流，並攪拌16 h。將混合物冷卻至0°C，並將固體過濾出。將濾液用DCM（200 mL）稀釋，並依次用NaOH（1 M，100 mL）、飽和NaHCO 3（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=10/1）純化以給出標題化合物（12 g，82%）。LC-MS (M+H) += 311.2。 步驟2：2-((苄基(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙基酯
向2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙基酯（12 g，38.7 mmol）、苄基甘胺酸乙酯（11.2 g，58 mmol）在THF（200 mL）中的混合物中添加Et 3N（5.9 mL，58 mmol），並將混合物加熱至回流，並攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc（200 mL）和飽和NaHCO 3之間分配。將水層用EtOAc（2 x 200 mL）萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc= 5/1）純化以給出標題化合物（10 g，61%）。LC-MS (M+H) += 424.2。 步驟3：2-苄基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸乙基酯
向2-((苄基(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙基酯（10 g，23.5 mmol）在甲苯（50 mL）中的溶液中添加在EtOH中的NaOEt（20%，12 g，35.3 mmol）。將混合物在回流溫度下攪拌5 h。將混合物冷卻至室溫，並用EtOAc（100 mL）和水（100 mL）稀釋。將水層的pH用鹽酸（1 M）調節至約7。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc= 5/1）純化以給出標題化合物（8.5 g，96%）。LC-MS (M+H) += 378.2。 步驟4：2-苄基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮
向2-苄基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸乙基酯（8.5 g，22.5 mmol）在EtOH（70 mL）中的混合物中添加濃鹽酸（100 mL）。將混合物在回流溫度下攪拌24 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加飽和NaHCO 3（150 mL），並將混合物用DCM（2 x 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=3/1）純化以給出標題化合物（3.5 g，51%）。LC-MS (M+H) += 306.2。 步驟5：7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇
在氮氣下，向2-苄基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫異喹啉-4(1H)-酮（3.5 g，11.5 mmol）在AcOH（10 mL）和EtOH（10 mL）中的混合物中添加10% Pd/C（300 mg）。將混合物用氫氣吹掃，並在氫氣氣氛下攪拌5 h。將固體過濾出，並將濾液濃縮以給出標題化合物（2.2 g，88%）。LC-MS (M+H) += 218.2。 步驟6：4-羥基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯
向7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-醇（2.2 g，10.1 mmol）在DCM（40 mL）中的溶液中添加Boc 2O（2.2 g，10.1 mmol）、Et 3N（4.37 mL，30.3 mmol）。將反應混合物室溫攪拌5 h。將反應混合物濃縮，並藉由矽膠層析法（PE/EtOAc= 4/1）純化以給出標題化合物（2.8 g，87%）。LC-MS (M+H) += 318.2。 步驟7：4-((N-甲基-2-硝基苯基)磺醯胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯
在0°C在氮氣下，向4-羥基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯（2.8 g，8.8 mmol）、N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺（1.9 g，8.8 mmol）和PPh 3（2.99 g，11.4 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中分批添加DtBAD（2.64 g，11.4 mmol）。將最終混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 3/1）純化以給出標題化合物（4.2 g，93%）。LC-MS (M+H) +=516.1。 步驟8：4-(甲基胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯
向4-((N-甲基-2-硝基苯基)磺醯胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯（4.2 g，8.15 mmol）在DMF（10 mL）和THF（50 mL）中的溶液中添加十二烷-1-硫醇（4.9 g，24.4 mmol）和氫氧化鋰一水合物（1.0 g，24.4 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物在水（100 mL）和EtOAc（100 mL）之間分配。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 10:1）純化以給出標題化合物（2.5 g，93%）。LC-MS (M+H) +=331.1。 步驟9：4-(5-胺基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯
向4-(甲基胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯（2.0 g，6.1 mmol）和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（2.1 g，6.0 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加BOPCl（2.29 g，9.0 mmol）和DIPEA（1.55 g，12.0 mmol）。將混合物在60°C攪拌16 h，並冷卻至室溫。將殘餘物在水（50 mL）和EtOAc（50 mL）之間分配。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 20:1）純化以給出標題化合物（3.0 g，76%）。LC-MS (M+H) +=662.2。 步驟10：5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向4-(5-胺基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁基酯（1.0 g，1.78 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿中的HCl（4.0 M，10 mL）。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由過濾收集沈澱物。向固體中添加飽和NaHCO 3，並將混合物用DCM（2 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（850 mg，85%）。LC-MS (M+H) += 562.2。 步驟11：N-(2-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（200 mg，0.356 mmol）、HOAc（64 mg，1.07 mmol）和DIPEA（92 mg，0.71 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中添加HATU（203 mg，0.53 mmol）。將混合物在25°C攪拌16 h。將混合物在水（20 mL）和EtOAc（20 mL）之間分配。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH = 20:1）純化以給出標題化合物（206 mg，96%）。LC-MS (M+H) +=604.2。 步驟12：(S)-N-(2-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-N-(2-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向N-(2-乙醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-5-胺基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（206 mg，0.34 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物中添加TFA（1 mL）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物重新溶解於MeOH（5 mL）中。添加濃氨溶液（28%，1 mL）並將混合物室溫攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC和手性SFC純化以給出實例98（53 mg，33%）和實例99（54 mg，33%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IH；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例98：分析型SFC tR=3.12 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 6.85 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.03 - 4.50 (m, 4H), 4.30 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 2.70 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 474.3。
實例99：分析型SFC tR=3.73 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.7 8- 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 6.85 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.03 - 4.50 (m, 4H), 4.30 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 2.70 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 474.3。 實例 100 和實例 101 ：(S)-5-胺基-N-(2-(環丙烷羰基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(2-(環丙烷羰基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：5-胺基-N-(2-(環丙烷羰基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例98和實例99、步驟11中類似的方式，從(5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和環丙烷甲酸製備標題化合物（80 mg，71%）。LC-MS (M+H) += 630.2。 步驟2：(S)-5-胺基-N-(2-(環丙烷羰基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(2-(環丙烷羰基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例98和實例99、步驟12中類似的方式，從5-胺基-N-(2-(環丙烷羰基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例100（8 mg，13%）和實例101（10 mg，15%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例100：分析型SFC tR=3.96 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.80 -7.70 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46- 7.36 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.30 - 5.00 (m, 3H), 4.95 - 4.60 (m, 3H), 4.40 - 3.59 (m, 2H), 3.10 - 2.65 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 1H), 0.90 - 0.60 (m, 4H)。LCMS (M+H) += 500.3。
實例101：分析型SFC tR=4.37 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.80 -7.70 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.30 - 5.00 (m, 3H), 4.95 - 4.60 (m, 3H), 4.40 - 3.59 (m, 2H), 3.10 - 2.65 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 1H), 0.90 - 0.60 (m, 4H)。LCMS (M+H) += 500.3。 實例 102 和實例 103 ：(S)-5-胺基-N-(2-異丁醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(2-異丁醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：5-胺基-N-(2-異丁醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例98和實例99、步驟11中類似的方式，從(5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和異丁酸製備標題化合物（80 mg，71%）。LC-MS (M+H) += 632.2。 步驟2：(S)-5-胺基-N-(2-異丁醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(2-異丁醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例98和實例99、步驟12中類似的方式，從5-胺基-N-(2-異丁醯基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例102（6 mg，9%）和實例103（7 mg，10%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例102：分析型SFC tR=3.52 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.75 - 11.50 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 6.82 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.26 - 4.43 (m, 6H), 4.37 - 3.58 (m, 3H), 3.16 - 2.70 (m, 4H), 1.12 - 0.92 (m, 6H)。LCMS (M+H) += 502.3。
實例103：分析型SFC tR=3.95 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.75 - 11.50 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 6.82 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.26 - 4.43 (m, 6H), 4.37 - 3.58 (m, 3H), 3.16 - 2.70 (m, 4H), 1.12 - 0.92 (m, 6H)。LCMS (M+H) += 502.3。 實例 104 ：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(吡啶-3-基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-N-甲基-7-(吡啶-3-基)異色滿-4-胺
以與實例87和實例88、步驟5中類似的方式，從(S)-7-溴-N-甲基異色滿-4-胺和吡啶-3-基硼酸製備標題化合物（100 mg，83%）。LC-MS (M+H) += 241.1。 步驟2：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(吡啶-3-基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從(S)-N-甲基-7-(吡啶-3-基)異色滿-4-胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（198 mg，83%）。LC-MS (M+H) +=572.4。 步驟3：(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(吡啶-3-基)異色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(吡啶-3-基)異色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例104（114 mg，75%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H) 7.49 - 7.26 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.95 - 4.68 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.09 - 2.69 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 442.3。 實例 105 ：5-胺基-N-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：4-環丙基-2,6-二氟苯甲醛
以與實例36、步驟1中類似的方式，從4-溴-2,6-二氟苯甲醛和環丙基硼酸製備標題化合物（1.2 g，61%）。LC-MS (M+H) +=183.1。 步驟2：N-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)戊烷-3-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從4-環丙基-2,6-二氟苯甲醛和戊烷-3-胺製備標題化合物（230 mg，92%）。LC-MS (M+H) += 254.2。 步驟3：5-胺基-N-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-N-(戊烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)戊烷-3-胺製備標題化合物（90 mg，65%）。LC-MS (M+H) += 585.4。 步驟4：5-胺基-N-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從5-胺基-N-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-N-(戊烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例105（10 mg，17%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.50 (s, 1H), 6.80 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.88 - 3.62 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 4H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 8H)。LC-MS (M+H) += 455.2。 實例 106 ：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-環丙基吡啶甲醛和丙-2-胺製備標題化合物（70 mg，90%）。LC-MS (M+H) += 191.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例2、步驟3中類似的方式，從N-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例106（41 mg，27%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 6.66 - 5.97 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.22 - 4.98 (m, 2H), 4.74 (br s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 6H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.80 - 0.62 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 406.5。 實例 107 ：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丁基吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-溴-2-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶
在室溫下，向5-溴吡啶甲醛（5.0 g，27 mmol）在甲苯（250 mL）中的溶液中添加乙二醇（3.3 g，54 mmol）和對甲苯磺酸（465 mg，2.7 mmol），並將混合物在110°C攪拌12 h（配備有迪安-斯達克（Dean-Stark）分水器）。將混合物冷卻至室溫，用水（150 mL）稀釋並用EtOAc（3 x 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc=1/0至5/1）純化以給出標題化合物（5.0 g，81%）。LC-MS (M+H) += 230.0。 步驟2：5-環丁基-2-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶
建立了十個批次本文所述之反應。向5-溴-2-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶（0.10 g，0.435 mmol）在DMA（1 mL）中的溶液中添加環丁基三氟硼酸鉀（70 mg，0.435 mmol）、(4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-在藍光（34 W）下在25°C持續12 h。
將十個批次的反應混合物合併，並用水（100 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=10:1至0:1）純化以給出標題化合物（0.40 g，45%）。LC-MS (M+H) += 206.1。 步驟3：5-環丁基吡啶甲醛
向5-環丁基-2-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶（0.37 g，1.8 mmol）在水（8.4 mL）中的混合物中逐滴添加濃HCl（1.6 mL）。將混合物在80°C攪拌2 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物倒入NaOH水溶液（2 M，12 mL）中，並將混合物用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（290 mg，99%）。LC-MS (M+H) +=162.1。 步驟4：(R)-N-((5-環丁基吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-環丁基吡啶甲醛和(R)-丁-2-胺製備標題化合物（100 mg，92%）。LC-MS (M+H) += 219.2。 步驟5：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丁基吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丁基吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺製備標題化合物（10 mg，40%）。LC-MS (M+H) += 550.4。 步驟6：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丁基吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丁基吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例107（26 mg，43%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.25 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.15 - 5.11 (m, 2H), 4.93 - 4.78 (m, 3H), 4.65 - 4.37 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 420.3。 實例 108 ：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(R)-N-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-溴-6-甲基吡啶甲醛和(R)-丁-2-胺製備標題化合物（490 mg，95%）。LC-MS (M+H) += 257.1。 步驟2：(R)-N-((5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺
以與實例36、步驟1中類似的方式，從(R)-N-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺和環丙基硼酸製備標題化合物（350 mg，94%）。LC-MS (M+H) += 219.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-((5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺製備標題化合物（150 mg，60%）。LC-MS (M+H) += 550.4。 步驟4：(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-(二級丁基)-N-((5-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例108（35 mg，32%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.66 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.66 - 6.21 (m, 1H), 5.52 (br s, 2H), 5.12 (br s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 2.57 (br s, 3H), 1.92 (br s, 1H), 1.65 (td, J= 14.3, 7.4 Hz, 1H), 1.49 (td, J= 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (br s, 3H), 0.93 (br d, J= 7.1 Hz, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 3H), 0.60 (br d, J= 2.7 Hz, 2H)。LC-MS (M+H) += 420.2。 實例 109 ：5-胺基-N-((5-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：5-溴-2-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-甲基吡啶
以與實例107、步驟1中類似的方式，從5-溴-4-甲基吡啶甲醛和乙二醇製備標題化合物（1.9 g，78%）。LC-MS (M+H) += 244.0。 步驟2：5-環丙基-2-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-甲基吡啶
以與實例36、步驟1中類似的方式，從5-溴-2-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-甲基吡啶和環丙基硼酸製備標題化合物（1.6 g，95%）。LC-MS (M+H) +=206.1。 步驟3：5-環丙基-4-甲基吡啶甲醛
以與實例107、步驟3中類似的方式，從5-環丙基-2-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-甲基吡啶製備標題化合物（1.0 g，80%）。LC-MS (M+H) +=162.1。 步驟4：N-((5-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)戊烷-3-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-環丙基-4-甲基吡啶甲醛和戊烷-3-胺製備標題化合物（300 mg，83%）。LC-MS (M+H) += 233.1。 步驟5：5-胺基-N-((5-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((5-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)戊烷-3-胺製備標題化合物（240 mg，33%）。LC-MS (M+H) += 564.3。 步驟6：5-胺基-N-((5-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從5-胺基-N-((5-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例109（60 mg，33%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.86 - 11.40 (m, 1H), 8.26 - 7.96 (m, 1H), 7.16 ( s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.62- 5.39 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.81 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 0.92 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 0.67 (s, 2H)。LC-MS (M+H) += 434.0。 實例 110 和實例 111：(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇
在-78°C在氮氣下，向3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲醛（4.0 g，20.7 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中添加在二乙醚中的MeMgBr（3.0 M，8.29 mL，24.9 mmol）。將混合物緩慢加溫至室溫並攪拌2 h。將反應混合物伴隨攪拌緩慢添加至飽和NH 4Cl（50 mL）中。將混合物用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至20/1）純化以給出標題化合物（3.3 g，76%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.81 (s, 1H), 8.25 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 210.2。 步驟2：2-(1-疊氮基乙基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶
在0°C，向1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇（3.3 g，15.8 mmol）在甲苯（45 mL）中的溶液中添加DBU（3.6 g，23.7 mmol）和DPPA（5.2 g，18.9 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌12 h。將混合物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至20/1）純化以給出標題化合物（2.5 g，68%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.40 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 235.1。 步驟3：(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
在氮氣下，向2-(1-疊氮基乙基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶（2.5 g，10.7 mmol）在MeOH（60 mL）中的溶液中添加Boc 2O（3.77 g，17.3 mmol）和10% Pd/C（675 mg）。將混合物脫氣並用氫氣吹掃3次，然後在H 2（30 psi）下在30°C攪拌4 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至20/1）純化以給出標題化合物（3.0 g，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.80 (s, 1H), 8.25 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 1.49-1.25 (m, 12H)。LC-MS (M+H) += 309.2。 步驟4：(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基乙基酯
在氮氣下在密封管中，向(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯（1.0 g，3.24 mmol）在EtI（10.5 mL，130 mmol）中的溶液中添加NaH（60%，519 mg，13.0 mmol）。鼓泡停止後，將容器密封，並將混合物在80°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫並緩慢添加至飽和NH 4Cl（20 mL）中。將混合物用EtOAc（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至20/1）純化以給出標題化合物（440 mg，40%）。LC-MS (M+H) += 337.3。 步驟5：N-乙基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽
向(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基乙基酯（240 mg，0.71 mmol）中添加在MeOH中的HCl（3.0 M，3 mL）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮以給出標題化合物（150 mg，77%）。LC-MS (M+H) += 237.1。 步驟6：5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向N-乙基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽（127 mg，466 μmol）和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（163 mg，466 μmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加DIPEA（150 mg，1.16 mmol）和CMPI（131 mg，512 μmol）。將混合物在40°C攪拌6 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用水（20 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至1/4）純化以給出標題化合物（200 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 568.3。 步驟7：(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（180 mg，317 μmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加TFA（2 mL）。將混合物在室溫下攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇胺（7.0 M，5 mL）稀釋，並在室溫下攪拌0.5 h。將固體過濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化並進一步藉由SFC分離以給出實例110（7 mg，5%）和實例111（10 mg，7%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IH-3；柱尺寸：4.6X100 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的乙醇）:CO 2，1:9持續0.2 min，2.2 min內1:9至1:1，1:1持續1 min，0.6 min內1:1至1:9；流速：3.5 mL/min；溫度：35°C；背壓：2000 psi。
實例110：分析型SFC tR=1.39 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.90 - 3.40 (m, 2H), 1.70 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.16 - 0.89 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 438.1。
實例111：分析型SFC tR=1.58 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85 - 3.40 (m, 2H), 1.70 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.15 - 0.89 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 438.2。 實例110也可以藉由下一程序獲得： 步驟1：(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇
在-18°C在氫氣下，向1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮（1.0 g，4.8 mmol）在甲酸-Et 3N複合物（5:2，20 mL）中的溶液中添加[(S,S)-N-(2-胺基-1,2-二苯基乙基)-對甲苯磺醯胺]氯(對傘花烴)釕(II)（156 mg，0.24 mmol）。將混合物在0°C攪拌2 h，並在室溫下攪拌12 h。將混合物用飽和NaHCO 3（150 mL）稀釋，並用EtOAc（150 mL）萃取。將有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 10:1）純化以給出標題化合物（680 mg，67%）。LC-MS (M+H) += 210.1。 步驟2：(R)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-硝基苯磺醯胺
在0°C在氮氣下，向(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇（680 mg，3.25 mmol）、N-乙基-2-硝基-苯磺醯胺（748 mg，3.25 mmol）和PPh 3（936 mg，3.58 mmol）在THF（30 mL）中的混合物中分批添加DtBAD（823 mg，3.58 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用水（100 mL）稀釋，並且然後用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 3:1）純化以給出標題化合物（1.3 g，95%）。LC-MS (M+H) += 422.1。 步驟3：(R)-N-乙基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺
向(R)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-2-硝基苯磺醯胺（1.3 g，3.09 mmol）、十二烷-1-硫醇（1.94 g，9.58 mmol）在DMF（4 mL）和THF（40 mL）的混合物中添加LiOH·H 2O（402 mg，9.58 mmol），並將混合物在室溫下攪拌16 h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物在水（50 mL）和EtOAc（50 mL）之間分配。將有機層分離，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/1至DCM:MeOH=10:1）純化以給出標題化合物（560 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 237.1。 步驟4：(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺製備標題化合物（105 mg，59%）。LC-MS (M+H) += 568.3。 步驟5：(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例110（40 mg，49%）。 實例 112 和實例 113：(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙-1-酮
以與實例36、步驟1中類似的方式，從1-(5-溴吡啶-2-基)乙-1-酮和環丙基硼酸製備標題化合物（990 mg，61%）。LC-MS (M+H) += 162.2。 步驟2：1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺
向1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙-1-酮（0.30 g，1.86 mmol）在乙基胺（2.10 g，46.5 mmol）中的溶液中添加Ti(OEt) 4（425 mg，1.86 mmol），並將混合物在60°C在密封管中攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫並添加在THF（3 mL）中的NaBH 3CN（468 mg，7.44 mmol）。將管重新密封並將混合物在室溫下伴隨攪拌反應12 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（30 mL）充分淬滅，並且然後用DCM（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/0至0/1）純化以給出標題化合物（267 mg，75%）。LC-MS (M+H) += 191.2。 步驟3：5-胺基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺製備標題化合物（66 mg，16%）。LC-MS (M+H) += 522.2。 步驟4：(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例112（6 mg，9%）和實例113（6 mg，9%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralcel OD-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：14 mM氨於MeOH中:CO 2，1:19持續0.2 min，1 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19，1:19持續0.4 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例112：分析型SFC tR=1.49 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 5H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 392.2。
實例113：分析型SFC tR=1.68 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 5H), 0.75 - 0.69 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 392.2。 實例 114 和實例 115：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮肟
向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮（2.0 g，10.6 mmol）在吡啶（25 mL）中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽（1.84 g，26.4 mmol）。將混合物在50°C攪拌1.5 h。將混合物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用飽和NH 4Cl（3 x 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至50/1）純化以給出標題化合物（2.0 g，93%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。LC-MS (M+H) += 205.1。 步驟2：(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
在氬氣下，向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮肟（2.0 g，9.80 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中添加Boc 2O（4.3 g，19.6 mmol）和雷氏鎳（84 mg，0.98 mmol）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將混合物在氫氣（40 psi）下在40°C攪拌12 h。將固體過濾出並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/0至2/1）純化以給出標題化合物（2.3 g，81%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 12H)。LC-MS (M+H) += 291.1。 步驟3：(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基乙基酯
以與實例110和實例111、步驟4中類似的方式，從(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯和EtI製備標題化合物（430 mg，39%）。LC-MS (M+H) += 319.1。 步驟4：N-乙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽
以與實例110和實例111、步驟5中類似的方式，從(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基乙基酯製備標題化合物（300 mg，87%）。LC-MS (M+H) += 219.1。 步驟5：5-胺基-N-乙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從N-乙基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（190 mg，75%）。LC-MS (M+H) += 550.3。 步驟5：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-乙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例114（16 mg，12%）和實例115（20 mg，15%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralpak IC-3；柱尺寸：4.6X100 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的乙醇）:CO 2，1:1等度；流速：4 mL/min；溫度：35°C；背壓：2000 psi。
實例114：分析型SFC tR=1.03 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.65 - 11.43 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.44 (m, 1H), 5.90 - 5.50 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 2H), 1.74 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 420.2。
實例115：分析型SFC tR=1.29 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 11.65 - 11.43 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.44 (m, 1H), 5.90 - 5.50 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 2H), 1.74 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 420.2。 實例 116 ：(R)-5-胺基-N-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇
向2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸（800 mg，3.54 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中逐滴添加在THF中的硼烷（1.0 M，14.1 mL，14.1 mmol）。將混合物在60°C攪拌3 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用MeOH（10 mL）完全淬滅，並且然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=2:1）純化以給出標題化合物（700 mg，93%）。LC-MS (M+H) +=213.1。 步驟2：N-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苄基)戊烷-3-胺
向(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇（700 mg，3.3 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加SOCl 2（2.4 mL，33 mmol）。將混合物在回流溫度下攪拌3 h，並且然後冷卻至室溫。將揮發物在減壓下除去。將殘餘物在密封管中重新溶解於MeCN（10 mL）中，隨後添加戊烷-3-胺（376 mg，4.3 mmol）和DIPEA（0.8 mL，4.3 mmol）。將管密封，並將混合物在100°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，並用水（20 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（50 mg，5%）。LC-MS (M+H) +=281.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在氮氣下，向(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（72 mg，0.31 mmol）、N-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苄基)戊烷-3-胺（87 mg，0.31 mmol）和DIPEA（0.60 ml，3.1 mmol）在無水DMF（3 mL）中的混合物中添加在EtOAc中的T3P（50%，1.0 g，1.6 mmol），並將混合物在60°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，添加鹽酸（6 M，9 mL），並將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並用飽和NaHCO 3（100 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（40 mg，26%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 0.81 - 0.80 (m, 6H)。LC-MS (M+H) += 497.4。 實例 117：5-胺基-N-((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)戊烷-3-胺
以與實例66、步驟1中類似的方式，從5-溴-3-氟吡啶甲醛和戊烷-3-胺製備標題化合物（11.5 g，85%）。LC-MS (M+H) += 275.0。 步驟2：((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(戊烷-3-基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟6中類似的方式，從N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)戊烷-3-胺製備標題化合物（12.0 g，98%）。LC-MS (M+H) += 375.1。 步驟3：((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)(戊烷-3-基)胺基甲酸三級丁基酯
在氮氣下，向((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)(戊烷-3-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.266 mmol）和𠰌啉（46 mg，0.533 mmol）在甲苯（2 mL）中的溶液中添加t-BuONa（38 mg，0.40 mmol）、Xantphos（31 mg，53 μmol）和Pd 2(dba) 3（24 mg，27 μmol），並將混合物在100°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，用水（5 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物（90 mg，89%）。LC-MS (M+H) += 382.3。 步驟4：N-((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)戊烷-3-胺鹽酸鹽
以與實例110和實例111、步驟5中類似的方式，從((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)(戊烷-3-基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（60 mg，80%）。LC-MS (M+H) += 282.3。 步驟5：5-胺基-N-((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)戊烷-3-胺鹽酸鹽製備標題化合物（100 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 613.3。 步驟6：5-胺基-N-((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從5-胺基-N-((3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)甲基)-N-(戊烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例117（34 mg，48%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.71 - 11.30 (m, 1H), 8.28 - 8.00 (m, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 6.80 - 6.35 (m, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.94 - 4.47 (m, 4H), 4.39 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 1.80 - 1.32 (m, 4H), 0.95 - 0.68 (m, 6H)。LC-MS (M+H) += 483.3。 實例 118 和實例 119：(S)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
在-78°C，向5-溴-3-氟吡啶甲醛（10.0 g，49.0 mmol）在THF（120 mL）中的溶液中添加在二乙醚中的MeMgBr（3.0 M，18.0 mL，54.0 mmol）。將混合物在0°C攪拌1 h，並且然後用水（120 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 x 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/1至10/1）純化以給出標題化合物（7.53 g，70%）。LC-MS (M+H) += 220.1。 步驟2：2-(1-疊氮基乙基)-5-溴-3-氟吡啶
以與實例110和實例111、步驟2中類似的方式，從1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙-1-醇製備標題化合物（5.0 g，60%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.55 - 8.49 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 8.93, 1.83 Hz, 1H), 4.82 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 步驟3：(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
向2-(1-疊氮基乙基)-5-溴-3-氟吡啶（2.5 g，10.2 mmol）在THF（30 mL）和水（6 mL）中的溶液中添加KOH（1.43 g，25.5 mmol）和PPh 3（5.35 g，20.4 mmol）。將混合物在50°C攪拌1 h並在室溫下攪拌11 h。將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加THF（20 mL）、Boc 2O（2.49 g，11.4 mmol）和DIPEA（2.95 g，22.8 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 100/1至10/1）純化以給出標題化合物（2.4 g，74%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.58 (m, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 12H)。 步驟4：(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例36、步驟1中類似的方式，從(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯和環丙基硼酸製備標題化合物（1.3 g，62%）。LC-MS (M+H-tBu) += 225.0。 步驟5：(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯和MeI製備標題化合物（0.30 g，95%）。LC-MS (M+H) += 295.2。 步驟6：1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽
以與實例110和實例111、步驟5中類似的方式，從(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（0.20 g，85%）。LC-MS (M+H) +=195.3。 步驟7：5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物（0.20 g，49%）。LC-MS (M+H) +=526.4。 步驟8：(S)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例118（40 mg，27%）和實例119（43 mg，29%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralpak IC-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：（0.1%異丙基胺於1:1 v/v EtOH/MeCN中）:CO 2，45:55等度；流速：4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例118：分析型SFC tR=1.87 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 11.6, 1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.13 (s, 2 H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 3.25 - 2.70 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 3H), 1.06  0.99 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 396.2。
實例119：分析型SFC tR=2.49 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 11.6, 1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 3.25 - 2.70 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 396.2。 實例119也可以藉由下一程序獲得： 步驟1：(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物（0.15 g，86%）。LC-MS (M+H) +=526.4。 步驟2：(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例119（49 mg，43%）。 實例 120 和實例 121：(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯和EtI製備標題化合物（0.10 g，23%）。LC-MS (M+H) += 309.3。 步驟2：1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺鹽酸鹽
以與實例110和實例111、步驟5中類似的方式，從(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)(乙基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（54 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 209.2。 步驟3：5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物（0.10 g，48%）。LC-MS (M+H) += 540.4。 步驟4：(R)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例120（13 mg，21%）和實例121（11 mg，18%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK IH-3；柱尺寸：4.6X100 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的異丙醇）:CO 2，1:9持續0.2 min，2.2 min內1:9至1:1，1:1持續1 min，0.6 min內1:1至1:9；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：2000 psi。
實例120：分析型SFC tR=2.23 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1 H) 7.33 (dd, J= 11.6, 1.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.07 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.17 - 5.10 (m, 2H), 4.96 - 4.89 (m, 2H), 3.75 - 3.40 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 5H)。LCMS (M+H) += 410.2。
實例121：分析型SFC tR=2.49 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1 H) 7.33 (dd, J= 11.6, 1.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.07 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.17 - 5.10 (m, 2H), 4.96 - 4.89 (m, 2H), 3.75 - 3.40 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 5H)。LCMS (M+H) += 410.2。 實例 122 和實例 123：(S)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例4、步驟2中類似的方式，從1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-胺製備標題化合物（350 mg，99%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 7.50 - 7.29 (m, 3H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 12H)。 步驟2：(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
以與實例39和實例40、步驟7中類似的方式，從(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯和MeI製備標題化合物（104 mg，100%）。LC-MS (M+H-t-Bu) += 294.1。 步驟3：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽
以與實例110和實例111、步驟5中類似的方式，從(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（95 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 250.0。 步驟4：5-胺基-N-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物（150 mg，87%）。LC-MS (M+H) += 581.2。 步驟4：(S)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例122（24 mg，13%）和實例123（23 mg，12%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralcel OD-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的異丙醇）:CO 2，1:19持續0.2 min，1 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19，1:19持續0.4 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例122：分析型SFC tR=1.48 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.20 - 5.03 (m, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 2H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 451.0。
實例123：分析型SFC tR=1.67 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 - 5.03 (m, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 2H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 451.0。 實例 124 和實例 125：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和((R)-5-胺基-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-乙基乙-1-胺
向1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮（500 mg，2.31 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加在THF中的乙基胺（2.0 M，2.3 mL，4.62 mmol）和NaBH 3CN（291 mg，4.62 mmol）。將混合物在60°C攪拌16 h並且然後冷卻至室溫。將混合物用飽和NaHCO 3（50 mL）淬滅，並且然後用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（300 mg，53%）。LC-MS (M+H) +=246.3。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和((R)-5-胺基-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在氮氣下，向(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（40 mg，0.17 mmol）、1-(4-溴-2-氟苯基)-N-乙基乙-1-胺（42 mg，0.17 mmol）和DIPEA（155 mg，1.2 mmol）在無水DMF（3 mL）中的混合物中添加在EtOAc中的T3P（50%，546 mg，0.86 mmol），並將混合物在60°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，添加6 M HCl（9 mL），並將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3（100 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化並進一步藉由SFC分離以給出實例124（12 mg，16%）和實例125（12 mg，16%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至4:6，4:6持續2 min，0.1 min內4:6至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例124：分析型SFC tR=4.20 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 461.3。
實例125：分析型SFC tR=4.60 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.97 - 5.79 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 461.3。 實例 126 和實例 127：(R)-5-胺基-N-乙基-N-((R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-乙基-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺
以與實例124和實例125、步驟1中類似的方式，從1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮和乙基胺製備標題化合物（400 mg，70%）。LC-MS (M+H) += 236.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-乙基-N-((R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-乙基-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺製備實例126（6 mg，7%）和實例127（8 mg，11%），並藉由手性SFC分離非鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至4:6，4:6持續2 min，0.1 min內4:6至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例126：分析型SFC tR=3.06 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 3.62 - 3.33 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 451.3。
實例127：分析型SFC tR=3.32 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 3.59 - 3.32 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 451.3。 實例 128 和實例 129：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺
向1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮（300 mg，1.38 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加在THF中的EtNH 2（2.0 M，1.37 mL，2.76 mmol）和NaBH 3CN（174 mg，2.76 mmol）。將混合物在60°C攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3（50 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（150 mg，44%）。LC-MS (M+H)+ =247.1。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺製備實例129（16 mg，16%）和實例130（19 mg，19%），並藉由手性SFC分離非鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Lux Cellulose-4；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，45:55持續5 min，0.1 min內45:55至1:1，1:1持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例129：分析型SFC tR=3.83 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 - 8.05 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.04 - 5.96 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 3.73 - 3.32 (m, 2H), 1.63 (br s, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 0.90 (br s, 3H)。LCMS (M+H) += 462.3。
實例130：分析型SFC tR=4.92 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.54 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 - 7.93 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.17 - 4.93 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 1.63 (br s, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 3H), 0.91 (br s, 3H)。LCMS (M+H) += 462.2。 實例 130 和實例 131：(R)-5-胺基-N-乙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-乙基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺
以與實例124和實例125、步驟1中類似的方式，從1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮和乙基胺製備標題化合物（100 mg，35%）。LC-MS (M+H) += 237.4。 步驟2：(R)-5-胺基-N-乙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-乙基-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-乙基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺製備實例130（17 mg，18%）和實例131（18 mg，18%），並藉由手性SFC分離非鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Lux Cellulose-4；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例130：分析型SFC tR=3.33 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 - 8.16 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.06 - 5.94 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 3.78 - 3.32 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 452.3。
實例131：分析型SFC tR=3.64 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.31 - 5.76 (m, 3H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.21 - 4.94 (m, 2H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.09 - 0.86 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 452.4。 實例130也可以藉由下一程序獲得： 步驟1：(R)-5-胺基-N-乙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-乙基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺製備實例130（60 mg，57%）。 實例 132 ：5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：N-乙基-1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙-1-胺
以與實例124和實例125、步驟1中類似的方式，從1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙-1-酮和乙基胺製備標題化合物（20 mg，36%）。LC-MS (M+H) += 254.2。 步驟2：5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-乙基-1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙-1-胺製備標題化合物（10 mg，21%）。LC-MS (M+H) += 585.4。 步驟3：5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從5-胺基-N-乙基-N-(1-(3-氟-5-𠰌啉代吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例132（3 mg，38%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.20 (s, 4H), 1.61 (s, 3H), 0.83 - 0.80 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 455.4。 實例 133 和實例 134：(R)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺製備實例133（6 mg，8%）和實例134（6 mg，7%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例133：分析型SFC tR=2.74 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.98 - 5.76 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 447.3。
實例134：分析型SFC tR=3.07 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.57 - 7.26 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.56 - 3.31 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 447.3。 實例 135 和實例 136：(R)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-乙基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-溴-2-氟苯基)-N-乙基乙-1-胺製備實例135（13 mg，17%）和實例136（11 mg，14%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例135：分析型SFC tR=1.96 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 437.3。
實例136：分析型SFC tR=2.21 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 437.3。 實例 137 和實例 138：(R)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-甲基乙-1-胺
向1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮（4.32 g，20.0 mmol）、在THF中的MeNH 2（2.0 M，20 mL，40.0 mmol）在DCM（80 mL）中的溶液中分批添加NaH(OAc) 3（8.44 g，40.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌48 h，並且然後用飽和NaHCO 3（200 mL）淬滅。將混合物用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 30:1）純化以給出標題化合物（820 mg，18%）。LC-MS (M+H) +=232.1。 步驟2：5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-溴-2-氟苯基)-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物（170 mg，76%）。LC-MS (M+H) +=563.4。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例137（43 mg，33%）和實例138（44 mg，34%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例137：分析型SFC tR=2.88 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.63 - 7.37 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.01 - 5.87 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.57 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 433.3。
實例138：分析型SFC tR=3.17 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.70 - 7.33 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.03 - 5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.57 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 433.3。 實例 139 和實例 140：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和
在氮氣下，向(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（117 mg，0.50 mmol）、1-(4-溴-2-氟苯基)-N-甲基乙-1-胺（116 mg，0.50 mmol）和DIPEA（516 mg，4.0 mmol）在無水DMF（6 mL）中的混合物中添加在DMF中的T3P（50%，1.59 g，2.5 mmol），並將混合物在60°C攪拌2 h。冷卻至室溫後，添加在MeOH中的HCl（4.0 M，6 mL），並將混合物在60°C攪拌6 h。將混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3（100 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（4 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH = 15:1）純化，並藉由SFC進一步分離以給出實例139（35 mg，16%）和實例140（36 mg，16%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例139：分析型SFC tR=2.71 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.54 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 6.70 - 6.46 (m, 1H), 6.02 - 5.86 (m, 1H), 5.60 - 5.39 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.14 (dd, J= 14.0, 3.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 3H), 1.57 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 447.3。
實例140：分析型SFC tR=2.93 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.53 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.94 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 5.13 (dd, J= 13.9, 3.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.14 - 2.62 (m, 3H), 1.57 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 447.3。 實例 141：(S)-(5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)𠰌啉代)甲酮 步驟1：(S)-(5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)𠰌啉代)甲酮
向5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（151 mg，0.43 mmol）和DIPEA（0.23 ml，1.29 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中添加BOPCl（164 mg，0.65 mmol）和(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)𠰌啉（100 mg，0.43 mmol）。將混合物在60°C攪拌2 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用水（10 mL）稀釋，並且然後用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化以給出標題化合物（100 mg，41%）。LC-MS (M+H) +=563.3。 步驟2：(S)-(5-胺基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)𠰌啉代)甲酮
向(S)-(5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)𠰌啉代)甲酮（100 mg，0.18 mmol）中添加TFA（2 mL），並將混合物在室溫下攪拌0.5 h。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物重新溶解於THF（4 mL）中，並且然後添加濃氨溶液（28%，1 mL）。將混合物在室溫下攪拌2 h，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出實例141（30 mg，39%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.16 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.83 - 3.85 (m, 2H), 3.56 - 3.54 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 433.4。 實例 142：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮
向1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮（5.0 g，22.9 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加環丙基硼酸（2.96 g，34.4 mmol）、K 2CO 3（6.32 g，45.8 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（1.68 g，2.29 mmol）。將混合物在100°C在氮氣下攪拌16 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用水（150 mL）稀釋，並且然後用EtOAc（150 mL）萃取。將有機層用鹽水（2 x 150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 10:1）純化以給出標題化合物（1.0 g，24%）。LC-MS (M+H) += 180.3。 步驟2：(S)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
在-18°C在氫氣下，向1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮（440 mg，2.46 mmol）在甲酸-Et 3N複合物（5:2，10 mL）中的溶液中添加[(S,S)-N-(2-胺基-1,2-二苯基乙基)-對甲苯磺醯胺]氯(對傘花烴)釕(II)（78 mg，0.12 mmol）。將混合物在0°C攪拌2 h，並在室溫下攪拌12 h。將混合物用飽和NaHCO 3（150 mL）稀釋，並用EtOAc（150 mL）萃取。將有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 10:1）純化以給出標題化合物（382 mg，86%）。LC-MS (M+H) += 182.1。 步驟3：(R)-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
在0°C在氮氣下，向(S)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙-1-醇（350 mg，1.92 mmol）、N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺（415 mg，1.92 mmol）和PPh 3（604 mg，2.30 mmol）在THF（15 mL）中的混合物中分批添加DtBAD（529 mg，2.30 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用水（100 mL）稀釋，並且然後用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc = 3:1）純化以給出標題化合物（720 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 380.4。 步驟4：(R)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺
向(R)-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺（720 mg，1.92 mmol）、十二烷-1-硫醇（1.23 g，6.09 mmol）在DMF（2 mL）和THF（20 mL）中的混合物中添加LiOH·H 2O（256 mg，6.09 mmol），並將混合物在室溫下攪拌16 h。將揮發物在減壓下除去，並將殘餘物在水（50 mL）和EtOAc（50 mL）之間分配。將有機層分離，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/1至DCM:MeOH=10:1）純化以給出標題化合物（300 mg，81%）。LC-MS (M+H) += 195.1。 步驟5：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
在氮氣下，向(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（50 mg，0.21 mmol）、(R)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺（42 mg，0.21 mmol）和DIPEA（194 mg，1.5 mmol）在無水DMF（3 mL）中的混合物中添加在EtOAc中的T3P（50%，682 mg，1.07 mmol），並將混合物在60°C攪拌16 h。冷卻至室溫後，添加6 M HCl（9 mL），並將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並用飽和NaHCO 3（100 mL）淬滅。將混合物用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC和SFC純化以給出實例142（23 mg，27%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.33 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.43 (m, 1H), 6.20 - 5.93 (m, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.13 (dd, J= 14.0, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.21 - 2.61 (m, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 2H), 0.83 - 0.67 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 410.4。 實例 143 和實例 144：(R)-5-胺基-N-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：5-胺基-N-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺製備標題化合物（2.0 g，43%）。LC-MS (M+H) += 578.3。 步驟2：(R)-5-胺基-N-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例143（78 mg，5%）和實例144（91 mg，6%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralcel OZ-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：14 mM NH 3於MeOH中:CO 2，1:19持續0.2 min，1 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19，1:19持續0.4 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例143：分析型SFC tR=1.89 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 1H), 8.17 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 3.70 - 3.36 (m, 2H), 1.65 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.97 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 448.1。
實例144：分析型SFC tR=2.10 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 1H), 8.17 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 3.70 - 3.36 (m, 2H), 1.65 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.97 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 448.1。 實例 145 和實例 146：(R)-5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺
以與實例137和實例138、步驟1中類似的方式，從1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮和MeNH 2製備標題化合物（420 mg，16%）。LC-MS (M+H) += 222.1 步驟2：5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物（173 mg，78%）。LC-MS (M+H) += 553.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例145（48 mg，37%）和實例146（49 mg，37%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例145：分析型SFC tR=2.02 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.83 - 7.51 (m, 3H), 6.69 - 6.45 (m, 1H), 6.13 - 5.86 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.14 - 2.62 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 3H).LCMS (M+H) += 423.4。
實例146：分析型SFC tR=2.24 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.83 - 7.51 (m, 3H), 6.69 - 6.45 (m, 1H), 6.13 - 5.86 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.14 - 2.62 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 3H)。LCMS (M+H) += 423.4。 實例145也可以藉由下一程序獲得： 步驟1：(R)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
以與實例110和實例111、步驟9中類似的方式，從(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（730 mg，99%）。LC-MS (M+H) += 408.1。 步驟2：(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺
以與實例110和實例111、步驟10中類似的方式，從(R)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（250 mg，63%）。LC-MS (M+H) += 223.1。 步驟3：(R)-5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物（90 mg，52%）。LC-MS (M+H) += 554.3。 步驟4：(R)-5-胺基-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例145（33 mg，48%）。 實例 147 和實例 148：(R)-5-胺基-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺製備實例147（24 mg，18%）和實例148（24 mg，18%），並藉由手性SFC分離非鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AD-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例147：分析型SFC tR=4.03 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.85 - 7.58 (m, 3H), 6.72 - 6.45 (m, 1H), 6.11 - 5.91 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 5.13 (dd, J= 13.9, 3.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.16 - 2.65 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 437.4。
實例148：分析型SFC tR=4.98 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.83 - 7.55 (m, 3H), 6.74 - 6.43 (m, 1H), 6.00 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.14 (dd, J= 13.9, 3.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.15 - 2.68 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 437.4。 實例 149 和實例 150：(S)-5-胺基-N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向2,6-二氟-4-碘苯甲醛（0.50 g，1.87 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基酯（2.15 g，11.19 mmol）和CuI（533 mg，2.80 mmol）。將混合物在100°C攪拌16 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用水（15 mL）稀釋，並用DCM（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於DCM（5 mL）中，隨後添加三級丁烷亞磺醯胺（577 mg，4.76 mmol）、PPTS（30 mg，119 μmol）和CuSO 4（1.90 g，11.9 mmol）。將混合物在30°C攪拌12 h。添加水（15 mL），並將混合物用DCM（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出標題化合物。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 1/0至50/1）純化以給出標題化合物（122 mg，21%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 1.30 (s, 9H)。 步驟2：N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-20°C，向N-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（122 mg，390 μmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加在Et 2O中的MeMgBr（3.0 M，207 μL，0.62 mmol）。將混合物在-20°C攪拌2 h，並且然後添加飽和NH 4Cl（6 mL）。將混合物用DCM（3 x 2 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc = 3:1）純化以給出標題化合物（0.10 g，77%）。LCMS (M+H) += 330.0。 步驟3：N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在0°C，向N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.10 g，304 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加NaH（60%，24 mg，607 μmol）。將混合物在25°C攪拌30 min，隨後添加MeI（86 mg，607 μmol）。將混合物在25°C攪拌3 h，並且然後用水（8 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（3 x 3 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc = 3:1）純化以給出標題化合物（80 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 344.1。 步驟4：1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽
向裝有N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺（80 mg，233 μmol）的燒瓶中添加在MeOH中的HCl（3.0 M，2 mL）。將混合物在室溫下攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮以給出標題化合物（64 mg，100%）。LC-MS (M+H) +=240.0。 步驟5：5-胺基-N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟2中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物（150 mg，95%）。LC-MS (M+H) += 571.2。 步驟6：(S)-5-胺基-N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例149（12 mg，10%）和實例150（10 mg，9%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralpak AD-3；柱尺寸：4.6X50 mm，3 μm；流動相：14 mM NH 3於MeOH中:CO 2，1:19持續0.2 min，1 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19，1:19持續0.4 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例149：分析型SFC tR=1.44 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 3H), 1.68 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 441.2。
實例150：分析型SFC tR=1.65 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 3H), 1.68 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS (M+H) += 441.2。 實例 151 和實例 152：(R)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮
在室溫下，向2-溴-4-氟-1-甲基苯（2.0 g，10.6 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中添加AlCl 3（1.55 g，11.6 mmol）。將混合物攪拌30 min，並且然後在0°C逐滴添加AcCl（878 mg，11.1 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌過夜。在0°C，藉由逐滴添加水（1 mL）將混合物緩慢淬滅，並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 30:1）純化以給出標題化合物（280 mg，12%）。LC-MS (M+H) += 230.9。 步驟2：1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮
以與實例36、步驟1中類似的方式，從1-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮和環丙基硼酸製備標題化合物（220 mg，95%）。LC-MS (M+H) += 193.1。 步驟3：1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基乙-1-胺 以與實例137和實例138、步驟1中類似的方式，從1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮和MeNH 2製備標題化合物（90 mg，38%）。LC-MS (M+H) += 208.1 步驟4：5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物（200 mg，78%）。LC-MS (M+H) += 539.2。 步驟5：(R)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例151（12 mg，8%）和實例152（12 mg，8%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例151：分析型SFC tR=2.72 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.93 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.91 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 409.2。
實例152：分析型SFC tR=3.06 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 409.2。 實例 153 和實例 154 ：(R)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)環丁胺
以與實例124和實例125、步驟1中類似的方式，從1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮和環丁胺製備標題化合物（200 mg，77%）。LC-MS (M+H) += 235.2。 步驟2：5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)環丁胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（100 mg，20%）。LC-MS (M+H) += 566.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例153（17 mg，22%）和實例154（18 mg，23%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例153：分析型SFC tR=3.76 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.48 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 4H), 1.11 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.59 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 436.4。
實例154：分析型SFC tR=4.12 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.48 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 4H), 1.11 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.59 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 436.4。 實例 155 和實例 156 ：(R)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)環丁胺
以與實例124和實例125、步驟1中類似的方式，從1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮和環丁胺製備標題化合物（150 mg，47%）。LC-MS (M+H) += 263.2。 步驟2：5-胺基-N-環丁基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)環丁胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（100 mg，20%）。LC-MS (M+H) += 594.2。 步驟3：(R)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-環丁基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例155（7 mg，9%）和實例156（7 mg，8%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例155：分析型SFC tR=2.94 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 5.55 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.20 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.44 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 464.3。
實例156：分析型SFC tR=3.12 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 5.55 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.20 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.44 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 464.3。 實例 157 和實例 158 ：(R)-5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽
以與實例110和實例111、步驟5中類似的方式，從(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯製備標題化合物（1.02 g，100%）。LC-MS (M+H) += 209.1。 步驟2：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙-1-胺
向1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽（1.02 g，3.64 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（1.24 g，8.99 mmol）、1-溴-2-甲氧基乙烷（688 mg，4.95 mmol）和KI（149 mg，0.90 mmol）。將混合物在90°C攪拌12 h，並且然後冷卻至室溫。將混合物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物（300 mg，31%）。LC-MS (M+H) += 267.0。 步驟3：5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙-1-胺製備標題化合物（200 mg，36%）。LC-MS (M+H) += 598.2。 步驟4：(R)-5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例157（25 mg，16%）和實例158（26 mg，16%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Chiralcel OX-3；柱尺寸：4.6X50 mm，5 μm；流動相：（含有0.2% 7 M甲醇NH 3的EtOH）:CO 2，1:19持續0.2 min，1 min內1:19至1:1，1:1持續1 min，0.4 min內1:1至1:19，1:9持續0.4 min；流速：3.4 mL/min；溫度：35°C；背壓：1800 psi。
實例157：分析型SFC tR=1.43 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.11 - 5.83 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96 - 4.84 (m, 2H), 3.98 - 3.37 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 468.2。
實例158：分析型SFC tR=1.51 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.11 - 5.83 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96 - 4.84 (m, 2H), 3.98 - 3.37 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.69 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) += 468.2。 實例 159 和實例 160 ：(R)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)環丁胺
以與實例124和實例125、步驟1中類似的方式，從1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙-1-酮和環丁胺製備標題化合物（160 mg，29%）。LC-MS (M+H) += 217.3。 步驟2：5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)環丁胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（90 mg，14%）。LC-MS (M+H) += 548.3。 步驟3：(R)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-環丁基-N-(1-(5-環丙基吡啶-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例159（19 mg，28%）和實例160（18 mg，27%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例159：分析型SFC tR=3.82 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.68 - 4.40 (m, 1H), 2.19 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 418.4。
實例160：分析型SFC tR=4.18 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.68 - 4.40 (m, 1H), 2.19 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 418.4。 實例 161 ：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-N-乙基-2-硝基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)苯磺醯胺
以與實例91、步驟6中類似的方式，從(R)-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇和N-乙基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（100 mg，67%）。LC-MS (M+H) += 457.1。 步驟2：(S)-N-乙基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺
以與實例91、步驟7中類似的方式，從(S)-N-乙基-2-硝基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)苯磺醯胺製備標題化合物（100 mg，84%）。LC-MS (M+H) += 272.2。 步驟3：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例91、步驟8中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(S)-N-乙基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺製備標題化合物（50 mg，90%）。LC-MS (M+H) += 603.2。 步驟4：(S)-5-胺基-N-乙基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例91、步驟9中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-乙基-N-(7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例161（12 mg，31%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.00 - 3.50 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 4H), 1.12 (s, 3H)。LC-MS (M+H) += 473.1。 實例 162 ：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-7-(三氟甲基)色滿-4-醇
以與實例83、步驟5中類似的方式，從7-(三氟甲基)色滿-4-酮製備標題化合物（600 mg，99%）。 步驟2：(R)-N-甲基-2-硝基-N-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)苯磺醯胺
以與實例82、步驟9中類似的方式，從(S)-7-(三氟甲基)色滿-4-醇和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（1.1 g，88%）。LC-MS (M+Na) += 439.1。 步驟3：(R)-N-甲基-7-(三氟甲基)色滿-4-胺
以與實例82、步驟10中類似的方式，從(R)-N-甲基-2-硝基-N-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)苯磺醯胺製備標題化合物（458 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 232.1。 步驟4：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例73和實例74、步驟9中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(R)-N-甲基-7-(三氟甲基)色滿-4-胺製備標題化合物（332 mg，84%）。LC-MS (M+H) += 563.4。 步驟5：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例66、步驟3中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-甲基-N-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例162（214 mg，84%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 3.15 - 2.68 (m, 3H), 2.31 - 2.05 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 433.3 實例 163 和實例 164 ：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
以與實例75和實例76、步驟1中的類似的方式，從2-氯-5-(三氟甲基)煙醛製備標題化合物（2.0 g，95%）。LC-MS (M+H) += 212.2 步驟2：3-((烯丙基氧基)甲基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶
以與實例39和實例40、步驟1中類似的方式，從(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇和烯丙基溴製備標題化合物（1.6 g，71%）。LC-MS (M+H) += 252.2。 步驟3：8-亞甲基-3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶
以與實例39和實例40、步驟2中的類似的方式，從3-((烯丙基氧基)甲基)-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶製備標題化合物（630 mg，46%）。LC-MS (M+H) += 216.3。 步驟4：3-(三氟甲基)-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8(7H)-酮
以與實例39和實例40、步驟3中類似的方式，從8-亞甲基-3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶製備標題化合物（308 mg，49%）。LC-MS (M+H) += 218.0 步驟5：3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-醇
在0°C，向3-(三氟甲基)-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8(7H)-酮（88 mg，0.41 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中逐滴添加在THF中的BH 3（1.0 M，0.50 mL，0.50 mmol）。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，並且然後添加MeOH（0.5 mL）。鼓泡停止後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化以給出標題化合物（80 mg，91%）。LC-MS (M+H) += 220.1。 步驟6：N-甲基-2-硝基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)苯磺醯胺
以與實例91、步驟6中類似的方式，從3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-醇和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（142 mg，93%）。LC-MS (M+H) += 418.1。 步驟7：N-甲基-3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-胺
以與實例91、步驟7中類似的方式，從N-甲基-2-硝基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)苯磺醯胺製備標題化合物（69 mg，88%）。LC-MS (M+H) += 233.1。 步驟8：5-胺基-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例91、步驟8中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和N-甲基-3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-胺製備標題化合物（142 mg，84%）。LC-MS (M+H) += 564.4。 步驟9：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-8-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例163（20 mg，15%）和實例164（22 mg，17%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：Lux Cellulose-3；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例163：分析型SFC tR=2.95 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.78 - 5.51 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.99 - 4.70 (m, 4H), 4.43 - 4.05 (m, 2H), 3.18 - 2.62 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 434.4。
實例164：分析型SFC tR=3.52 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.77 - 5.48 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.98 - 4.74 (m, 4H), 4.43 - 4.09 (m, 2H), 3.18 - 2.65 (m, 3H)。LC-MS (M+H) += 434.3。 實例 165 ：(R)-5-胺基-N,6-二甲基-N-((S)-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(S)-N-甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺製備實例165（37 mg，37%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 - 6.47 (m, 1H), 6.00 - 5.66 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.32 - 3.94 (m, 2H), 3.19 - 2.69 (m, 3H), 1.40 - 1.15 (m, 7H)。LC-MS (M+H) += 473.3。 實例 166 ：(R)-5-胺基-N-乙基-6-甲基-N-((S)-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(S)-N-乙基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺製備實例166（55 mg，53%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.76 - 6.45 (m, 1H), 5.87 - 5.54 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.33 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 2.75 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.31 - 0.97 (m, 7H)。LC-MS (M+H) += 487.3。 實例 167 和實例 168 ：(R)-5-胺基-N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：2-胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯
在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯胺（24.9 g，139 mmol）在DMF（130 mL）中的溶液中添加NBS（25.0 g，146 mmol）並將混合物攪拌2 h。將混合物在水（300 mL）和EtOAc（300 mL）之間分配。將有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於MeOH（400 mL）中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2（5.7 g，7.8 mmol）和Et 3N（47.0 g，465 mmol）。將容器用CO沖掃，並將混合物在100°C在CO（20 bar）下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗品藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 5:1）純化以給出標題化合物（21.4 g，65%）。LC-MS (M+H) += 238.0。 步驟2：2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯
在室溫下，將2-胺基-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯（21.4 g，90 mmol）、t-BuONO（10.2 g，99 mmol）和CuBr 2（22.1 g，99 mmol）在MeCN（200 mL）中的混合物攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 10:1）純化以給出標題化合物（24.0 g，88%）。 步驟3：1-(2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-醇
在0°C，將雙(環戊二烯基)二氯化鋯（3.9 g，13.3 mmol）懸浮於甲苯（20 mL）中，逐滴添加在Et 2O中的EtMgBr（3.0 M，6.6 mL，19.9 mmol）。將混合物在0°C攪拌1 h，隨後逐滴添加在甲苯（10 mL）中的2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯（2.0 g，6.6 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌過夜。添加NaOH（1 g）在水（10 mL）中的溶液，並將混合物在室溫下攪拌30 min。將固體過濾出，並將固體用EtOAc（20 mL）沖洗。分離濾液的有機層，並將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機層用水（20 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 30:1）純化以給出標題化合物（660 mg，33%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 298.9。 步驟4：1-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯
在0°C，向1-(2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-醇（660 mg，2.2 mmol）和烯丙基溴（534 mg，4.4 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加NaH（60%，176 mg，4.4 mmol）。將混合物加溫至室溫，並在室溫下攪拌2 h。添加水（50 mL），並將混合物用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 50:1）純化以給出標題化合物（610 mg，81%）。 步驟5：5'-氟-4'-亞甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]
在氮氣下，向1-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯（2.1 g，6.2 mmol）在DMF（50 mL）中的混合物中添加Pd(OAc) 2（138 mg，0.62 mmol）、XantPhos（710 mg，1.24 mmol）和Cs 2CO 3（2.4 g，7.4 mmol）。將混合物加熱至100°C過夜。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在水（20 mL）和EtOAc（30 mL）之間分配。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc =30:1）純化以給出標題化合物（1.5 g，94%）。LC-MS (M+H) += 259.1。 步驟6：5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮
向5'-氟-4'-亞甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]（580 mg，2.2 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）中的混合物中添加鋨酸鉀(VI)二水合物（82 mg，0.22 mmol）、2,6-二甲基吡啶（480 mg，4.4 mmol）和過碘酸鈉（1.9 g，8.8 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將固體過濾出，然後將濾液用EtOAc（20 mL）稀釋。將有機層用水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc =10:1）純化以給出標題化合物（84 mg，14%）。LC-MS (M+H) += 261.0。 步驟7：5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇
在0°C，向5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮（84 mg，0.32 mmol）在甲醇（5 mL）中的溶液中添加NaBH 4（25 mg，0.64 mmol）。將混合物加溫至室溫並攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮並藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 5:1）純化以給出標題化合物（80 mg，95%）。LC-MS (M+H) += 263.0。 步驟8：N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
在氮氣下，向5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇（80 mg，0.31 mmol）和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺（66 mg，0.34 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加DtBAD（77 mg，0.34 mmol）和PPh 3（88 mg，0.34 mmol），並將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 10:1至5:1）純化以給出標題化合物（130 mg，92%）。LC-MS (M+H) += 461.0。 步驟9：5'-氟-N-甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺
向N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺（130 mg，0.28 mmol）在THF（4 mL）和DMF（1 mL）中的混合物中添加氫氧化鋰一水合物（36 mg，0.86 mmol）和十二烷-1-硫醇（171 mg，0.86 mmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物在水（10 mL）和EtOAc（10 mL）之間分配。將有機層分離並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE/EtOAc = 2:1至0:1）純化以給出標題化合物（46 mg，59%）。LC-MS (M+H) += 276.0。 步驟10：5-胺基-N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（34 mg，0.10 mmol）和5'-氟-N-甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺（24 mg，0.09 mmol）在THF（5 mL）中的混合物中添加BOPCl（29 mg，0.13 mmol）和DIPEA（34 mg，0.26 mmol）。將混合物在60°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物在水（10 mL）和EtOAc（10 mL）之間分配。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH = 30:1）純化以給出標題化合物（50 mg，94%）。LC-MS (M+H) += 607.2。 步驟11：(R)-5-胺基-N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
向5-胺基-N-(5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺（50 mg，0.083 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加TFA（1 mL），並將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（5 mL）中，隨後添加濃氨溶液（28%，1 mL）。將混合物在室溫下攪拌30 min，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH = 30/1）隨後手性SFC純化，以給出實例167（5 mg，13%）和實例168（10 mg，25%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例167：分析型SFC tR=3.46 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.62 - 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 - 6.40 (m, 1H), 5.98 - 5.73 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.52 - 3.92 (m, 2H), 3.21 - 2.68 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.12 - 0.93 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 477.2。
實例168：分析型SFC tR=3.92 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.62 - 7.38 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 - 6.40 (m, 1H), 5.98 - 5.73 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.52 - 3.92 (m, 2H), 3.21 - 2.68 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.12 - 0.93 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 477.2。 實例 169 和實例 170 ：(R)-5-胺基-N-((R)-5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-5'-氟-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和
在氮氣下，向(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（23 mg，0.10 mmol）、5'-氟-N-甲基-7'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺（25 mg，0.11 mmol）和DIPEA（79 mg，0.46 mmol）在無水DMF（3 mL）中的混合物中添加T3P（289 mg，0.49 mmol，50%於DMF中），並將混合物在60°C攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，添加鹽酸（6 M，9 mL），並將混合物在60°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，倒入飽和NaHCO 3（100 mL）中，並用EtOAc（100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH = 30 :1）隨後手性SFC純化，以給出實例169（4 mg，8%）和實例170（8 mg，16%）。
分析型手性SFC條件如下。柱：YMC Cellulose-C；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例169：分析型SFC tR=3.17 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 - 6.43 (m, 1H), 5.97 - 5.70 (m, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 2H), 5.36 - 5.25 (m, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 - 4.98 (m, 2H), 4.55 - 3.95 (m, 2H), 3.17 - 2.66 (m, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 4H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.09 - 0.94 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 491.1。
實例170：分析型SFC tR=3.72 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 - 6.44 (m, 1H), 5.96 - 5.73 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 5.14 (dd, J= 14.0, 3.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.49 - 3.98 (m, 2H), 3.19 - 2.67 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 1H)。LC-MS (M+H) += 491.1。 實例 171 ：(R)-5-胺基-N-((S)-7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(2-溴-5-環丙基苯基)環丙烷-1-醇
以與實例167和實例168、步驟3中類似的方式，從2-溴-5-環丙基苯甲酸甲基酯製備標題化合物（1.5 g，45%）。LC-MS (M+H) += 253.0。 步驟2：2-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-1-溴-4-環丙基苯
以與實例167和實例168、步驟4中類似的方式，從1-(2-溴-5-環丙基苯基)環丙烷-1-醇和烯丙基溴製備標題化合物（1.35 g，79%）。 步驟3：7'-環丙基-4'-亞甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]
以與實例167和實例168、步驟5中的類似的方式，從2-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-1-溴-4-環丙基苯製備標題化合物（630 mg，64%）。 步驟4：7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮
以與實例167和實例168、步驟6中類似的方式，從7'-環丙基-4'-亞甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]製備標題化合物（285 mg，45%）。LC-MS (M+H) += 215.1。 步驟5：(R)-7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇
以與實例84、步驟1中類似的方式，從7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮製備標題化合物（186 mg，65%）。LC-MS (M+H) += 217.1。 步驟6：(S)-N-(7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
以與實例167和實例168、步驟8中類似的方式，從(R)-7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（355 mg，100%）。LC-MS (M+H) += 415.1。 步驟7：(S)-7'-環丙基-N-甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺
以與實例167和實例168、步驟9中類似的方式，從(S)-N-(7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（124 mg，56%）。LC-MS (M+H) += 230.1。 步驟8：(R)-5-胺基-N-((S)-7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例169和實例170中類似的方式，從(S)-7'-環丙基-N-甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例171（5 mg，5%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 2H), 5.33 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.07 (m, 4H), 0.98 (s, 1H), 0.88 (td, J= 6.1, 4.0 Hz, 2H), 0.64 (t, J= 4.5 Hz, 2H)。LC-MS (M+H) += 445.2。 實例 172 ：(S)-5-胺基-N-(7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：(S)-5-胺基-N-(7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟10中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和(S)-7'-環丙基-N-甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺製備標題化合物（100 mg，60%）。LC-MS (M+H) += 561.2。 步驟2：(S)-5-胺基-N-(7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟11中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-(7'-環丙基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例172（10 mg，7%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.81 (dd, J= 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.75 (m, 2H), 0.65 - 0.49 (m, 2H)。LC-MS (M+H) += 431.2。 實例 173 和實例 174 ：(R)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙-1-酮
以與實例36、步驟1中類似的方式，從1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮和環丙基硼酸製備標題化合物（730 mg，89%）。LC-MS (M+H) += 179.2。 步驟2：1-(4-環丙基-2-氟苯基)-N-甲基乙-1-胺
以與實例137和實例138、步驟1中類似的方式，從1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙-1-酮和MeNH 2製備標題化合物（90 mg，28%）。LC-MS (M+H) += 194.1。 步驟3：5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-環丙基-2-氟苯基)-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物（220 mg，76%）。LC-MS (M+H) += 525.2。 步驟4：(R)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例173（4 mg，2%）和實例174（8 mg，5%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例173：分析型SFC tR=2.83 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 3.1 Hz, 2H)。LCMS (M+H) += 395.1。
實例174：分析型SFC tR=3.12 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 3.1 Hz, 2H)。LCMS (M+H) += 395.1。 實例 175 和實例 176 ：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：1-(4-環丙基-2-氟苯基)-N-乙基乙-1-胺
以與實例137和實例138、步驟1中類似的方式，從1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙-1-酮和EtNH 2製備標題化合物（300 mg，52%）。LC-MS (M+H) += 208.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-((R)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(R)-5-胺基-N-((S)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-環丙基-2-氟苯基)-N-乙基乙-1-胺製備實例175（7 mg，7%）和實例176（4 mg，4%），並藉由手性SFC分離非鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK Cellulose-3；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例175：分析型SFC tR=2.71 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.00 - 5.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 5.02 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.23 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 423.5。
實例176：分析型SFC tR=3.62 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.39 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.00 - 5.82 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.13 (dd, J= 13.9, 3.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.06 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 3H), 1.34 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.86 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.72 - 0.63 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 423.5。 實例 177 和實例 178 ：(R)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 和 步驟1：5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟6中類似的方式，從5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸和1-(4-環丙基-2-氟苯基)-N-乙基乙-1-胺製備標題化合物（30 mg，39%）。LC-MS (M+H) +=538.2。 步驟2：(R)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺和(S)-5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例110和實例111、步驟7中類似的方式，從5-胺基-N-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-N-乙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例177（1 mg，3%）和實例178（1 mg，3%），並藉由手性SFC分離鏡像異構物。
分析型手性SFC條件如下。柱：CHIRALPAK AS-H；柱尺寸：4.6X100 mm，5 μm；流動相：4 mM甲醇NH 3:CO 2，3 min內1:9至1:1，1:1持續2 min，0.1 min內1:1至1:9，1:9持續1.9 min；流速：2.0 mL/min；溫度：35°C；背壓：1500 psi。
實例177：分析型SFC tR=2.66 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.61 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 409.4。
實例178：分析型SFC tR=2.93 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.61 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H)。LCMS (M+H) += 409.4。 實例 179 ：(S)-5-胺基-N-(7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：1-(5-溴-2-碘苯基)環丙烷-1-醇
以與實例167和實例168、步驟3中類似的方式，從5-溴-2-碘苯甲酸甲基酯製備標題化合物（8.5 g，29%）。LC-MS (M+H) += 338.8。 步驟2：2-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-4-溴-1-碘苯
以與實例167和實例168、步驟4中類似的方式，從1-(5-溴-2-碘苯基)環丙烷-1-醇和烯丙基溴製備標題化合物（9.4 g，99%）。LC-MS (M+H) += 379.1。 步驟3：7'-溴-4'-亞甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]
以與實例167和實例168、步驟5中的類似的方式，從2-(1-(烯丙基氧基)環丙基)-4-溴-1-碘苯製備標題化合物（4.6 g，72%）。 步驟4：7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮
以與實例167和實例168、步驟6中類似的方式，從7'-溴-4'-亞甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]製備標題化合物（3.5 g，75%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.88-7.82 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.38 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 253.1。 步驟5：(R)-7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇
以與實例84、步驟1中類似的方式，從7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-酮製備標題化合物（2.4 g，95%）。LC-MS (M+H) += 255.1。 步驟6：(S)-N-(7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺
以與實例167和實例168、步驟8中類似的方式，從(R)-7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-醇和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（1.0 g，93%）。LC-MS (M+H) += 453.1。 步驟7：(S)-7'-溴-N-甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺
以與實例167和實例168、步驟9中類似的方式，從(S)-N-(7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（550 mg，93%）。LC-MS (M+H) += 268.1。 步驟8：(S)-5-胺基-N-(7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟10中類似的方式，從(S)-7'-溴-N-甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（130 mg，84%）。LC-MS (M+H) += 599.1。 步驟9：(S)-5-胺基-N-(7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟11中類似的方式，從(S)-5-胺基-N-(7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例179（53 mg，52%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.43 (m, 1H), 5.83 - 5.59 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.26 - 3.88 (m, 2H), 3.15 - 2.64 (m, 3H), 1.33 - 1.00 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 469.1。 實例 180 ：(R)-5-胺基-N-((S)-7'-溴螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-基)-N,6-二甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例124和實例125、步驟2中類似的方式，從(S)-7'-溴-N-甲基螺[環丙烷-1,1'-異色滿]-4'-胺和(R)-5-胺基-6-甲基-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備實例180（54 mg，50%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.38 (m, 1H), 5.86 - 5.52 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.36 - 5.23 (m, 1H), 5.12 (dd, J= 13.9, 3.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.30 - 3.85 (m, 2H), 3.13 - 2.57 (m, 3H), 1.32 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 4H)。LC-MS (M+H) += 483.1。 實例 181 ：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺 步驟1：7-碘-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向7-溴-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯（3 g，9.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）中的溶液中添加NaI（5.52 g，36.8 mmol）、CuI（876 mg，4.6 mmol）和反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（654 mg，4.6 mmol）。將混合物在100°C在氮氣下攪拌16 h，然後冷卻至室溫。將固體過濾出並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物在水（200 mL）和EtOAc（200 mL）之間分配。將有機層用鹽水（2 x 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=10:1）純化以給出標題化合物（2.2 g，64%）。LC-MS (M+H) +=374.1。 步驟2：4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向7-碘-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯（2.2 g，5.9 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加CuI（1.13 g，5.9 mmol）和2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基酯（4.53 g，23.6 mmol）。將混合物在100°C在氮氣下攪拌16 h，並且冷卻至室溫。將混合物過濾出，並將濾液在飽和NaHCO 3溶液（100 mL）和EtOAc（100 mL）之間分配。將有機層用鹽水（2 x 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（PE:EtOAc=10:1）純化以給出標題化合物（1.5 g，81%）。LC-MS (M+H) +=316.4。 步驟3：(S)-4-羥基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯
以與實例84、步驟1中類似的方式，從4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯製備標題化合物（1.5 g，99%）。LC-MS (M+H) +=318.2。 步驟4：(R)-4-((N-甲基-2-硝基苯基)磺醯胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯
以與實例91、步驟6中類似的方式，從(S)-4-羥基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯和N-甲基-2-硝基-苯磺醯胺製備標題化合物（3.0 g，100%）。LC-MS (M+H) +=516.3。 步驟5：(R)-N-甲基-2-硝基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)苯磺醯胺
向(R)-4-((N-甲基-2-硝基苯基)磺醯胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級丁基酯（3.0 g，5.82 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中添加在二㗁𠮿中的HCl（4 M，20 mL）。將混合物在25°C攪拌3 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物在飽和NaHCO 3溶液（100 mL）和EtOAc（100 mL）之間分配。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=20:1）純化以給出標題化合物（1.4 g，58%）。LC-MS (M+H) +=416.1。 步驟6：(R)-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺
向(R)-N-甲基-2-硝基-N-(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)苯磺醯胺（520 mg，1.25 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加多聚甲醛（188 mg，6.26 mmol）、NaBH 3CN（237 mg，3.76 mmol）和AcOH（376 mg，6.26 mmol）。將混合物在60°C攪拌16 h，然後冷卻至室溫。將反應用飽和NaHCO 3溶液（100 mL）淬滅，並且然後用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM:MeOH=30:1）純化以給出標題化合物（535 mg，100%）。LC-MS (M+H) +=430.3。 步驟7：(R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺
以與實例167和實例168、步驟9中類似的方式，從(R)-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-2-硝基苯磺醯胺製備標題化合物（150 mg，49%）。LC-MS (M+H) +=245.1。 步驟8：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟10中類似的方式，從(R)-N,1-二甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺和5-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸製備標題化合物（105 mg，69%）。LC-MS (M+H) +=576.2。 步驟9：(R)-5-胺基-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺
以與實例167和實例168、步驟11中類似的方式，從(R)-5-胺基-N-甲基-N-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,8-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺製備實例181（51 mg，63%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.18-6.78 (m, 2H), 6.80-6.23 (m, 2H), 5.94-5.68 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20-5.03 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.57-3.31 (m, 2H), 3.14-2.69 (m, 6H), 2.27-1.94 (m, 2H)。LC-MS (M+H) +=446.37。 HCT116 同基因對中的細胞殺傷
從患有大腸癌的成年男性的結腸中分離HCT116細胞系（ATCC，CCL-247）。它在ras原癌基因的密碼子13中具有突變，可用作該密碼子中突變的PCR測定的陽性對照。HCT116-MTAP-KO係基於敲除MTAP基因的HCT116，並且將單個殖株傳代用於該測定。HCT116-mock-RNA-KO係基於敲除mock基因的HCT116，具有MTAP野生型基因型。用於HCT116同基因對的基礎培養基係RPMI 1640，HEPES（吉畢科公司（Gibco），22400105）。為了製備完全生長培養基，將以下組分添加到基礎培養基中：胎牛血清，使最終濃度為10%（吉畢科公司，10099-141C）。使細胞系在濕潤的5% CO 2氣氛中在37°C下生長，並且用MycoAlertTM PLUS支原體檢測套組（kit）（龍沙公司（Lonza），LT07-710）定期測試支原體的存在。 實驗 •  將HCT116-mock-RNA-KO（4E2/孔）或HCT116-MTAP-KO（4E2/孔）細胞接種到96孔板（格瑞納公司（Greiner）：655090）中，100 μL/孔。 •  在37°C、5% CO 2下孵育過夜。 •  添加50 μL含有連續稀釋的測試化合物（最終測試化合物濃度為0-10 μM）的新鮮生長培養基至每個孔中。 •  在37°C、5% CO 2下孵育6天。 •  藉由Cell Titer-Glo（普洛麥格公司（Promega），G7573）檢測細胞活力。每孔中添加70 μL的CellTiter-Glo®試劑。 •  在室溫下孵育10分鐘，以穩定發光信號。 •  使用酶標儀（帝肯公司（TECAN），SPARK）和擬合IC 50（使用Prism® 9）進行分析。
本文揭露的化合物顯示如表1中的細胞殺傷活性值。 [表1]：本文揭露的化合物的細胞殺傷IC 50（nM）
實例 HCT116-MTAP-KO中的細胞殺傷IC 50（nM） HCT116-mock-RNA-KO中的細胞殺傷IC 50（nM） 實例 HCT116-MTAP-KO中的細胞殺傷IC 50（nM） HCT116-mock-RNA-KO中的細胞殺傷IC 50（nM）
1 ＜1.5* 4.6 2 3.3 23
3 2.4 221 4 2.3 99
5 4.0 76 6 11 40
7 30 3143 8 34 2746
9 46 3445 10 4.6 247
11 3.8 69 12 29 1906
13 4.6 251 14 ＜1.5* 554
15 8.1 225 16 1.0 165
17 8.2 1054 18 1.8 96
19 ＜1.5* 185 20 658 4004
21 ＜1.5* 7.0 22 ＜1.5* 11
23 4.8 81 24 103 8538
25 96 2002 26 14 1873
27 2.4 284 28 11 1903
29 1.3 81 30 0.8 22
31 1.2 7.1 32 3.9 451
33 210 ＞10000 34 7.4 1346
35 11 1530 36 5.8 445
37 13 1685 38 6.3 665
39 1174 ＞10000 40 13 2491
41 6.6 586 42 24 2498
43 2.9 207 44 8.2 568
45 7.2 856 46 9.0 854
47 4.4 605 48 8.4 625
49 6.1 835 50 8.6 1360
51 7.8 558 52 4.6 419
53 34 ＞10000 54 12 1362
55 1643 ＞10000 56 5.0 146
57 958 ＞10000 58 1077 ＞10000
59 110 ＞10000 60 7.3 857
61 808 ＞10000 62 17 2084
63 22 2502 64 362 ＞10000
65 17 2455 66 20 2519
67 4.2 453 68 9.0 1693
69 26 2704 70 12 1184
71 728 6155 72 8.2 1007
73 34 2490 74 1066 ＞10000
75 41 ＞10000 76 2108 ＞10000
77 51 ＞10000 78 624 2931
79 525 3280 80 351 ＞10000
81 9.7 1025 82 13 1841
83 7.2 556 84 10 2202
85 113 ＞10000 86 1903 ＞10000
87 67 ＞10000 88 1412 ＞10000
89 4.1 446 90 29 5446
91 32 3877 92 49 2049
93 165 ＞10000 94 3.8 578
95 18 1779 96 7.2 1933
97 17 2886 98 11 1858
99 722 ＞10000 100 1.4 136
101 339 2091 102 1.1 77
103 272 2448 104 18 2730
105 13 930 106 11 2631
107 20 1094 108 31 3422
109 24 1790 110 12 2488
111 2200 ＞10000 112 59 ＞10000
113 1609 ＞10000 114 3629 ＞10000
115 43 6815 116 6.9 269
117 6.5 609 118 2246 ＞10000
119 9.8 1591 120 5.6 992
121 586 ＞10000 122 2224 5780
123 46 4912 124 22 2472
125 365 7457 126 11 1719
127 236 5896 128 6.0 1054
129 1182 ＞10000 130 8.5 1093
131 1834 ＞10000 132 45 ＞10000
133 13 1337 134 336 2883
135 26 2133 136 245 3518
137 44 3023 138 913 3240
139 12 2397 140 270 3026
141 149 ＞10000 142 2.6 477
143 11 1381 144 543 ＞10000
145 26 3426 146 316 ＞10000
147 1229 5422 148 19 2437
149 2678 ＞10000 150 32 2793
151 85 ＞10000 152 1277 ＞10000
153 10 610 154 1626 8516
155 19 2253 156 523 ＞10000
157 64 ＞10000 158 2018 ＞10000
159 36 2577 160 598 ＞10000
161 39 2799 162 186 ＞10000
163 ＞10000 ＞10000 164 145 ＞10000
165 17 2573 166 19 2150
167 697 3325 168 8.4 2108
169 565 2112 170 4.4 1012
171 39 3034 172 33 5050
173 67 5920 174 478 6070
175 14 704 176 452 1785
177 74 2687 178 1039 3269
179 24 4388 180 20 3567
181 15 1796
*在沒有IC 50測定完整曲線的情況下，在測試濃度下超過50%的活力抑制
前述實例和某些實施方式的描述應被視為係說明性的，而非限制由申請專利範圍所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如申請專利範圍所闡述的本發明之情況下，可以使用上文闡述的特徵的許多變化和組合。所有這樣的變化都旨在包括在本發明之範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。
應當理解，即使本文提到了任何先前技術出版物，但這種提及並不構成承認出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。
無
無

Claims (77)

  1. 一種具有式 (I) 的化合物： (I) 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： L係單鍵或-C(R 8R 9)-； R 1和R 2各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、鹵素、氘、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3元至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-SO 2NR 1fR 1g、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3元至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1j、-SO 2R 1j、-SO 2NR 1jR 1k、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、-NR 1jSO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3元至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 3選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-CN、-OH、或-NH 2，其中所述-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基和3員至8員雜環基； R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-8烷基或-C 3-C 8環烷基，其中所述-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b； R 4a和R 4b各自獨立地是氫、-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基；所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下取代基取代：鹵素、-OH、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIa) 或 (IIb)： (IIa) (IIb)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIc) 或 (IId)： (IIc) (IId)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIe)、(IIf)、(IIg) 或 (IIh)： (IIe) (IIf) (IIg) (IIh)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIIa)： (IIIa)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中n1係0、1、2或3。
  6. 如請求項5所述之化合物，其中n1係1或2。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中n1係1。
  8. 如請求項5-7中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIIb)： (IIIb)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  9. 如請求項5-8中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIIc)： (IIIc)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  10. 如請求項5-9中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIId)、(IIIe)、(IIIf)、或 (IIIg)： (IIId)， (IIIe)， (IIIf)， (IIIg)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  11. 如請求項5-10中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (IIIh)、(IIIi)、(IIIj)、或 (IIIk)： (IIIh)， (IIIi)， (IIIj)， (IIIk)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式 (IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、或 (IVh)： (IVa)； (IVb)； (IVc)； (IVd)； (IVe)； (IVf)； (IVh)； 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中n2係0、1、2或3。
  13. 如請求項12所述之化合物，其中n2係0、1或2。
  14. 如請求項12或13所述之化合物，其中該化合物具有式 (IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)、(IVp)、(IVq)、(IVr)、(IVs)、(IVt)、(IVu)、或 (IVv)： (IVi)； (IVj)； (IVk)； (IVl)； (IVm)； (IVn)； (IVo)； (IVp)； (IVq)； (IVr)； (IVs)； (IVt)； (IVu)； (IVv)；
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  15. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式 (Va)： (Va)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： n3係0、1、2、3或4；並且 X的每次出現獨立地是N或CH。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中n3係1、2或3。
  17. 如請求項15或16所述之化合物，其中X的零次、一次或兩次出現係N，並且其餘係CH。
  18. 如請求項16所述之化合物，其中該化合物具有式 (Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve) 或 (Vf)： (Vb)， (Vc)， (Vd)， (Ve)， (Vf)；
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  19. 如請求項15-18中任一項所述之化合物，其中n3係1或2。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中n3係1。
  21. 如請求項15-20中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (Vg)、(Vh)、(Vi)、(Vj)、(Vk)、(Vl)、(Vm)、(Vn) 或 (Vo)： (Vg)， (Vh)， (Vi)， (Vj)， (Vk)， (Vl)， (Vm)， (Vn)， (Vo)；
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  22. 如請求項21所述之化合物，其中該化合物具有式 (Vp)、(Vq)、(Vr)、(Vs)、(Vt)、(Vu)、(Vv)、(Vw)、(Vx)、(Vy) 或 (Vz)： (Vp)， (Vq)， (Vr)， (Vs)， (Vt)， (Vu)， (Vv)， (Vw)， (Vx)， (Vy)， (Vz)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  23. 一種具有式 (VI) 的化合物， (VI) 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： R 1和R 2各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、鹵素、氘、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3元至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-SO 2NR 1fR 1g、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3元至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1j、-SO 2R 1j、-SO 2NR 1jR 1k、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、-NR 1jSO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3元至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至12員雜環基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被選自由以下組成之群組的至少一個取代基取代：鹵素、-C 1-8烷基、-C 1-8烷氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基；並且 R 6和R 7各自獨立地選自氫或甲基。
  24. 如請求項23所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIa)： (VIIa)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： n4係0、1、2、3或4；並且 Y的每次出現獨立地是N或CH。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中n4係0、1、2或3。
  26. 如請求項25所述之化合物，其中n4係1、2或3。
  27. 如請求項24-26中任一項所述之化合物，其中Y的零次、一次或兩次出現係N，並且其餘係CH。
  28. 如請求項25-27中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe) 或 (VIIf)： (VIIb)， (VIIc)， (VIId)， (VIIe)， (VIIf)；
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  29. 如請求項25-28中任一項所述之化合物，其中n4係1或2。
  30. 如請求項29所述之化合物，其中n4係1。
  31. 如請求項23-30中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIg)、(VIIh)、(VIIi)、(VIIj)、(VIIk)、(VIIl)、(VIIm)、(VIIn)、(VIIo)、(VIIp) 或 (VIIq)： (VIIg)， (VIIh)， (VIIi)， (VIIj)， (VIIk)， (VIIl)， (VIIm)， (VIIn)， (VIIo)， (VIIp)， (VIIq)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  32. 如請求項23所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIIa)： (VIIIa)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中： n5係0、1、2、3或4； Z 1和Z 2各自獨立地選自O或CH 2；並且 Z 3和Z 4各自獨立地選自N或CH。
  33. 如請求項32所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)、(VIIIi)、(VIIIj)、(VIIIk)、(VIIIl)、(VIIIm)、(VIIIn) 或 (VIIIo)： (VIIIb) (VIIIc) (VIIId) (VIIIe) (VIIIf) (VIIIg) (VIIIh) (VIIIi) (VIIIj) (VIIIk) (VIIIl) (VIIIm) (VIIIn) (VIIIo)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  34. 如請求項32或33所述之化合物，其中n5係1、2或3。
  35. 如請求項34所述之化合物，其中n5係1或2。
  36. 如請求項1-35中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-SO 2NR 1fR 1g、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、-NR 1fSO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-OR 1j、-SO 2R 1j、-SO 2NR 1jR 1k、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、-NR 1jSO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 3-C 12環烯基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基； R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至12員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基。
  37. 如請求項1-36中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1b、-SO 2R 1b、-SO 2NR 1bR 1c、-COR 1b、-CO 2R 1b、-CONR 1bR 1c、-NR 1bR 1c、-NR 1bCOR 1c、-NR 1bCO 2R 1c、-NR 1bSO 2R 1c、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員或6員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b和R 1c各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f、-COR 1f、-CO 2R 1f、-CONR 1fR 1g、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、-NR 1fCO 2R 1g、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1j、-COR 1j、-CO 2R 1j、-CONR 1jR 1k、-NR 1jR 1k、-NR 1jCOR 1k、-NR 1jCO 2R 1k、側氧基或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基；並且 R 1j和R 1k各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-CN、-OH、-NH 2或側氧基。
  38. 如請求項37所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1b或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員或6員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基； R 1d各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-NR 1fR 1g、-NR 1fCOR 1g、側氧基、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f和R 1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代；並且 R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OH或-CN。
  39. 如請求項38所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫哌喃并吡啶基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成6員不飽和的或飽和的環，所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、-OR 1b或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、苯基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、二氫呋喃并吡啶基、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基或噻唑基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基； R 1d各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、嘧啶基、四氫-2H-哌喃基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OH或-CN。
  40. 如請求項1-35中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基和3員至12員雜環基，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 3-C 12環烯基和3員至12員雜環基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、鹵素、氘、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1b或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子並且所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基，其中所述-C 1-8烷基視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 3-C 8環烷基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述-C 1-8烷基、-C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f各自獨立地選自氫、-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基，其中所述-C 1-8烷基和-C 3-C 8環烷基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代；並且 R 1h和R 1i各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-8烷基或-CN。
  41. 如請求項40所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1b或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1d取代；或者 兩個R 1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員、4員、5員或6員不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1d取代； R 1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1e取代； R 1d和R 1e各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-OR 1f、-SO 2R 1f或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1h取代； R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1i取代； R 1h和R 1i各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或-CN。
  42. 如請求項1-41中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自獨立地選自-Me、-Et、-Pr、-Bu、戊基、-CF 3、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者 R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成 、 、 或 。
  43. 如請求項1、5-10、12、13、15-21和36-42中任一項所述之化合物，其中L係單鍵。
  44. 如請求項1-41和43中任一項所述之化合物，其中R 1a獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、C 3-5環烷基或-CN，或兩個R 1a附接至同一原子形成C 3-5環烷基。
  45. 如請求項44所述之化合物，其中R 1a獨立地選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF 3、環丙基或-CN，或兩個R 1a附接至同一原子形成環丙基。
  46. 如請求項1-41和43-45中任一項所述之化合物，其中R 1d獨立地選自氫、鹵代、C 1-4烷基、被一個或多個鹵代取代的C 1-4烷基、被-OH取代的C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、被一個或多個鹵代取代的-O-C 1-4烷基、視需要被氟取代的C 3-5環烷基、-SO 2-C 1-4烷基或-CN。
  47. 如請求項46所述之化合物，其中R 1d獨立地選自氫、-F、-Br、-Cl、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-CF 3、羥基丙基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、氟環丙基、環丁基、-SO 2CH 3或-CN。
  48. 如請求項1-47中任一項所述之化合物，其中R 2係C 1-8烷基。
  49. 如請求項48所述之化合物，其中R 2係甲基、乙基、丙基或丁基。
  50. 如請求項1、2、5-22和36-49中任一項所述之化合物，其中R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-OH或-NH 2。
  51. 如請求項50所述之化合物，其中R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN或-OH。
  52. 如請求項51所述之化合物，其中R 3選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、丁基。
  53. 如請求項52所述之化合物，其中R 3係氫。
  54. 如請求項1-3和5-53中任一項所述之化合物，其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被選自以下的至少一個取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b；並且 R 4a和R 4b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個以下取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
  55. 如請求項54所述之化合物，其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
  56. 如請求項55所述之化合物，其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基。
  57. 如請求項56所述之化合物，其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I或甲基。
  58. 如請求項57所述之化合物，其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地選自氫或甲基。
  59. 如請求項1、32和36-58中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIIp)： (VIIIp)，
    或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物，其中： R 1a’獨立地選自氫、甲基或乙基；R 1a’’係氫；或R 1a’和R 1a’’與它們所附接的原子一起形成C 3-5環烷基；並且 n5’係0、1或2。
  60. 如請求項59所述之化合物，其中： R 1a獨立地選自鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、C 3-5環烷基或-CN； R 2係C 1-8烷基； R 6係氫或甲基；並且 R 7係氫。
  61. 如請求項59或60所述之化合物，其中R 1a獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CF 3、環丙基或-CN。
  62. 如請求項59-63中任一項所述之化合物，其中(i) R 1a’係甲基；或 (iii) R 1a’和R 1a’’與它們所附接的原子一起形成環丙基。
  63. 如請求項59-62中任一項所述之化合物，其中R 2係甲基。
  64. 如請求項59-63中任一項所述之化合物，其中R 6係氫。
  65. 如請求項1、24和36-58中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (VIIr)： (VIIr)， 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物，其中Y’係N或C(R 1d)。
  66. 如請求項65所述之化合物，其中： R 1a係氫或甲基； R 1d獨立地選自氫、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、視需要被氟取代的C 3-5環烷基、或-CN； R 2係C 1-8烷基； R 6係氫或甲基；並且 R 7係氫。
  67. 如請求項65或66所述之化合物，其中R 1d獨立地選自氫、-F、-Br、-I、-CF 3、環丙基、氟環丙基、環丁基或-CN。
  68. 如請求項65-67中任一項所述之化合物，其中Y’係N。
  69. 如請求項65-68中任一項所述之化合物，其中Y’係C(R 1d)。
  70. 一種化合物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物，其選自： 實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 實例6 實例7 實例8 實例9 實例10 實例11 實例12 實例13 實例14 實例15 實例16 實例17 實例18 實例19 實例20 實例21 實例22 實例23 實例24 實例25 實例26 實例27 實例28 實例29 實例30 實例31 實例32 實例33 實例34 實例35 實例36 實例37 實例38 實例39 實例40 實例41 實例42 實例43 實例44 實例45 實例46 實例47 實例48 實例49 實例50 實例51 實例52 實例53 實例54 實例55 實例56 實例57 實例58 實例59 實例60 實例61 實例62 實例63 實例64 實例65 實例66 實例67 實例68 實例69 實例70 實例71 實例72 實例73 實例74 實例75 實例76 實例77 實例78 實例79 實例80 實例81 實例82 實例83 實例84 實例85 實例86 實例87 實例88 實例89 實例90 實例91 實例92 實例93 實例94 實例95 實例96 實例97 實例98 實例99 實例100 實例101 實例102 實例103 實例104 實例105 實例106 實例107 實例108 實例109 實例110 實例111 實例112 實例113 實例114 實例115 實例116 實例117 實例118 實例119 實例120 實例121 實例122 實例123 實例124 實例125 實例126 實例127 實例128 實例129 實例130 實例131 實例132 實例133 實例134 實例135 實例136 實例137 實例138 實例139 實例140 實例141 實例142 實例143 實例144 實例145 實例146 實例147 實例148 實例149 實例150 實例151 實例152 實例153 實例154 實例155 實例156 實例157 實例158 實例159 實例160 實例161 實例162 實例163 實例164 實例165 實例166 實例167 實例168 實例169 實例170 實例171 實例172 實例173 實例174 實例175 實例176 實例177 實例178 實例179 實例180 實例181 。
  71. 一種藥物組成物，其包含如請求項1-70中任一項所述之化合物、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物以及藥學上可接受的賦形劑。
  72. 一種抑制PRMT5活性之方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如請求項1-70中任一項所述之化合物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  73. 一種治療由PRMT5調節的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如請求項1-70中任一項所述之化合物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物、或氘代類似物。
  74. 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如請求項1-70中任一項所述之化合物，或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物。
  75. 如請求項73所述之方法，其中該疾病係癌症。
  76. 如請求項74或75所述之方法，其中該癌症包含甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）-缺失實性瘤。
  77. 如請求項74-76中任一項所述之方法，其中該癌症係肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰臟癌、食管癌、胃腺癌、乳癌或神經膠質母細胞瘤。
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