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TW202435864A - 亞胺化合物及其製備方法和應用 - Google Patents

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TW202435864A
TW202435864A TW113105043A TW113105043A TW202435864A TW 202435864 A TW202435864 A TW 202435864A TW 113105043 A TW113105043 A TW 113105043A TW 113105043 A TW113105043 A TW 113105043A TW 202435864 A TW202435864 A TW 202435864A
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cycloalkyl
membered
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TW113105043A
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鵬 張
坤 李
文武 葉
曉鳳 崔
賀軍 呂
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大陸商上海葆正醫藥科技有限公司
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Abstract

一種亞胺化合物及其製備方法和應用，具體地涉及一種式I所示化合物，其可以用於治療早產等疾病。

Description

亞胺化合物及其製備方法和應用
本公開屬於醫藥領域，具體涉及一種亞胺化合物及其製備方法和應用。
催產素(Oxytocin)是一種環狀九肽，透過與其特異性受體(Oxytocin receptors，OTR)結合而發揮生理作用。已知催產素的生理作用涉及社會聯繫、有性生殖、分娩等多個方面。催產素受體與加壓素受體(包括V1a受體，V1b受體，V2受體)的結構非常相似，其中V1a受體和V2受體主要在外周表達，分別具有調節血壓和腎臟功能。V1b受體主要在腦和下垂體中表達，可控制促腎上腺皮質激素和β‑腦內啡的釋放。
已有研究表明催產素在哺乳動物特別是人的分娩中起主要的作用。在分娩過程中，催產素與其受體結合可產生強烈子宮收縮，有利於胎兒分娩。但是，不合時宜的宮縮，會導致流產和早產。下調催產素或阻斷催產素與其受體的結合，可阻斷催產素對子宮的收縮作用，是抗早產的一種重要途徑。
阿托西班(Atosiban)是一種肽類的催產素受體拮抗劑，已獲批上市用於治療早產。另外，已有一些催產素受體拮抗劑處於臨床研究階段，例如Nolasiban、Cligosiban、Retosiban。
專利申請WO2001072705A 1、WO2002074741A 1、WO2002102799A 2、WO2004005249A 1、WO2004076407A 2、WO2015036160A 1公開了一系列可用作催產素受體拮抗劑的化合物，其可用於治療性功能障礙、性欲減退障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙、早洩、預產前分娩、分娩併發症、食欲和進食疾病、良性前列腺增生、早產、痛經、充血性心力衰竭、動脈高血壓、肝硬化、腎性高血壓、高眼壓、強迫觀念與行為障礙、神經精神疾病等。
本公開旨在提供一種可用作催產素受體拮抗劑的式I化合物。本發明提供的式I化合物具有改善的OTR拮抗活性。本發明提供的式I化合物還具有更低的V1aR的拮抗活性，並具備改善的OTR/V1a靶點選擇性。
本公開提供了一種式I所示化合物： (式I) 或其同位素衍生物、或前述任一者的藥學上可接受的鹽； 其中，X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a、–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、–Si(R 5a) 3、–Si(R 5a) 2(OR 5b)、–OSi(R 5a) 3、–Si(R 5a)(OR 5b) 2、–OP(O)(OR 5a)(OR 5b)、–P(O)(OR 5a)(OR 5b)、–OP(O)(OR 5a)(R 5b)、–P(O)(OR 5a)(R 5b)、–OP(O)(R 5a)(R 5b)或–P(O)(R 5a)(R 5b))(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基或–L 1–R 3c； R 3b為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、–L 1–R 3c、–C(O)OR 3d、–C(O)N(R 3d)(R 3e)、–S(O) 2R 3d、–S(O) 2N(R 3d)(R 3e)、–P(O)(OR 3d)(OR 3e)、–P(O)(OR 3d)(R 3e)、–P(O)(R 3d)(R 3e)、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 或者，R 3a和R 3b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基和3–8元雜環烯基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基和3–8元雜環烷基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a、–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)、–Si(R 7a) 3、–Si(R 7a) 2(OR 7b)、–OSi(R 7a) 3、–Si(R 7a)(OR 7b) 2、–OP(O)(OR 7a)(OR 7b)、–P(O)(OR 7a)(OR 7b)、–OP(O)(OR 7a)(R 7b)、–P(O)(OR 7a)(R 7b)、–OP(O)(R 7a)(R 7b)或–P(O)(R 7a)(R 7b)； L 2為–[C(R 10a)(R 10b)] t–，其中一個C(R 10a)(R 10b)部分任選被–O–或–N(R 10a)–代替； s為1且t為1；或者，s為2且t為1；或者，s為1且t為2； R 9a和R 9b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基或鹵代C 2–6炔基；或者，R 9a和R 9b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基；或者，R 9a和R 3a相互連接形成–CH 2–或–CH 2CH 2–； R 10a和R 10b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基或鹵代C 2–6炔基；或者，R 10a和R 10b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基；或者，R 10a和R 3a，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基； 環A為 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； 每個A 1獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)； A 3為CH、C(O)、N、N(R 4c)或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、C(O)、N、N(R 4d)或C(R 4d)； A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； 每個R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a、–S(O) 2N(R 8a)(R 8b) 、–Si(R 8a) 3、–Si(R 8a) 2(OR 8b)、–OSi(R 8a) 3、–Si(R 8a)(OR 8b) 2、–OP(O)(OR 8a)(OR 8b)、–P(O)(OR 8a)(OR 8b)、–OP(O)(OR 8a)(R 8b)、–P(O)(OR 8a)(R 8b)、–OP(O)(R 8a)(R 8b)或–P(O)(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2a、R 2b和R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a、–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)、–Si(R 6a) 3、–Si(R 6a) 2(OR 6b)、–OSi(R 6a) 3、–Si(R 6a)(OR 6b) 2、–OP(O)(OR 6a)(OR 6b)、–P(O)(OR 6a)(OR 6b)、–OP(O)(OR 6a)(R 6b)、–P(O)(OR 6a)(R 6b)、–OP(O)(R 6a)(R 6b)或–P(O)(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 或者，R 2a和R 4b相互連接形成–(CH 2) p–，p為2、3或4，其中一或兩個CH 2部分任選被–O–或–NH–代替； 每個R 3d、R 3e、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基或鹵代C 2–6炔基； 上述雜環烷基、雜環烯基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O、S、Si、P和Se； 前提是滿足以下條件(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的至少一個： 條件(a)：R 2a和R 2b均不為氫；且，當R 2a為C 1–6烷基、R 3a為氫且R 3b為除–L 1–R 3c以外的基團時，則R 2b不為C 1–6烷基； 條件(b)：R 3a為C 1–6烷基或–L 1–R 3c且R 3b為–L 1–R 3c；或者，R 3a和R 3b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基和3–8元雜環烯基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 條件(c)：R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c；R 3b為–L 1–R 3c；環A為 、 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；且，R 2a不為氫；其中，每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)；每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)；每個A 3獨立地為CH、N或C(R 4c)；每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)；A 5為O、S、NH或N(R 4d)； 條件(d)：R 3b為–CH(C 1–6烷基)–OH、 、 、–CH 2NHC(O)CH 2OH或–CH 2OCH 2CH 2OH； 條件(e)：R 9a和R 3a相互連接形成–CH 2–或–CH 2CH 2–。
在一些實施方案中，式I結構中， 為 、 或 。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： 其中，s為1且t為1；或者，s為2且t為1；或者，s為1且t為2； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c、–C(O)OR 3d、–C(O)N(R 3d)(R 3e)、–S(O) 2R 3d、–S(O) 2N(R 3d)(R 3e)、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基和3–8元雜環烷基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 或 ；其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； 每個A 1獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)； A 3為CH、C(O)、N、N(R 4c)或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、C(O)、N、N(R 4d)或C(R 4d)； A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； 每個R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2c獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 每個R 2a和R 2b各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 或者，R 2a和R 4b相互連接形成–(CH 2) p–，p為2、3或4，其中一或兩個CH 2部分任選被–O–或–NH–代替； 條件是，當R 2a為C 1–6烷基，R 3a為氫且R 3b為除–L 1–R 3c以外的基團時，則R 2b不為C 1–6烷基； 每個R 3d、R 3e、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： 其中，s為1且t為1；或者，s為2且t為1；或者，s為1且t為2； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基和3–8元雜環烷基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 或 ；其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； 每個A 1獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)； A 3為CH、C(O)、N、N(R 4c)或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、C(O)、N、N(R 4d)或C(R 4d)； A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； 每個R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2c獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 每個R 2a和R 2b各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 或者，R 2a和R 4b相互連接形成–(CH 2) p–，p為2、3或4，其中一或兩個CH 2部分任選被–O–或–NH–代替； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，s為1且t為1。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，s為2且t為1。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，s為1且t為2。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 或 ；其中，每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵，前提是形成一個芳香環；每個A 1獨立地為CH、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)；每個A 2獨立地為CH、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)；A 3為CH、N、N(R 4c)或C(R 4c)；每個A 4獨立地為CH、N、N(R 4d)或C(R 4d)；A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)；每個A 6獨立地為C或N；每個A 7獨立地為C或N；R 4a、R 4b、R 4c和R 4d的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： 其中，s為1且t為1； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫或C 1–6烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接； 每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)； A 3為CH、N或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)； A 5為O、S、NH或N(R 4d)； R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2a、R 2b和R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S； 前提是滿足以下條件(a)、(b)、(c)和(d)中的至少一個： 條件(a)：R 2a和R 2b均不為氫； 條件(b)：R 3a不為氫； 條件(c)：環A為 、 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；且，R 2a不為氫； 條件(d)：R 3b為–CH(C 1–6烷基)–OH。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： 其中，s為1且t為1； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c； L 1為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫或C 1–6烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基； R 3c為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接； 每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)； A 3為CH、N或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)； A 5為O、S、NH或N(R 4d)； R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； R 2a和R 2b各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： (式I-1) 其中，s為1且t為1； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫或C 1–6烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接； 每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)； A 3為CH、N或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)； A 5為O、S、NH或N(R 4d)； R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2a、R 2b和R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： 其中，s為1且t為1； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c； L 1為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫或C 1–6烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基； R 3c為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 、 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接； 每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)； 每個A 3獨立地為CH、N或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)； A 5為O、S、NH或N(R 4d)； R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； R 2a為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)。 每個R 2b和R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
在一些實施方案中，所述式I化合物具有式I-1所示結構： 其中，s為1且t為1； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–CH(C 1–6烷基)–OH； L 1為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫或C 1–6烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基； R 3c為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接； 每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)； A 3為CH、N或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)； A 5為O、S、NH或N(R 4d)； R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2a、R 2b和R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R1為C 1–6烷基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R1為甲基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，L 1為–[CH(R a)]n–；其中，n為1、2或3；R a為氫、C 1–6烷基或C 3–8環烷基，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基任選被一個或多個羥基取代。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，L 1為–[CH(R a)]n–；其中，n為1、2或3；R a為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個羥基取代。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，n為1。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3c為–OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為氫或C 1–6烷基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為氫或甲基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為氫。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為C 1–6烷基，例如甲基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3b為–L 1–R 3c，L 1和R 3c的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3b為–CH 2OH、–CH(CH 3)OH、–C(CH 3) 2OH、–CH(OH)CH 2OH、–CH 2CH 2OH或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3b為 、 、–CH 2NHC(O)CH 3、–CH 2NHC(O)OCH 3、–CH 2NHC(O)CH 2OH或–CH 2OCH 2CH 2OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3b為–CH 2OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3b為–CH(CH 3)OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3b為苯並噁唑基（例如 ）、–C(O)NHCH 3、–C(O)OCH 3或 ，例如 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為氫，R 3b為–CH 2OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為氫，R 3b為–CH(CH 3)OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a為甲基，R 3b為–CH 2OH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 3a和R 3b相互連接形成 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6烷氧基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–C(O)OR 8a或–C(O)N(R 8a)(R 8b)。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b各自獨立地為鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6烷氧基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–C(O)OR 8a或–C(O)N(R 8a)(R 8b)。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基，所述C 1–6烷基任選被獨立選自羥基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基和C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b各自獨立地為鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6烷氧基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b各自獨立地為甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、–OCH 2CH 2OH、–OCH 2CH 2OCH 3、–NHCH 2CH 2OCH 3、 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成3–8元雜環烷基；所述3–8元雜環烷基任選被一個或多個前述的取代基（例如C 1–6烷基、羰基）取代。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b，連同連接它們的碳原子，一起形成5–6元雜芳基；所述5–6元雜芳基任選被一個或多個前述的取代基（例如C 1–6烷基、羰基）取代。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b連同連接它們的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 或 ，上述環任選被一個或多個前述的取代基（例如C 1–6烷基、羰基）取代。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b連同連接它們的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b連同連接它們的碳原子一起形成 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4a和R 4b連同連接它們的碳原子一起形成 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6烷氧基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 4c和R 4d各自獨立地為氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基，例如氟。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 、 、 、 、 、 或 ，A 1為CH、N或C(R 4a)，A 2為CH、N或C(R 4b)，A 3為CH、N或C(R 4c)，A 4為CH、N或C(R 4d)，A 5為O、S、NH或N(R 4d)，Ar為3–8元雜環烷基或5–6元雜芳基，其中R 4a、R 4b、R 4c和R 4d的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中A 1為CH、N或C(R 4a)，A 2為CH、N或C(R 4b)，A 3為CH、N或C(R 4c)，A 4為CH、N或C(R 4d)；R 4a、R 4b、R 4c和R 4d的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中A 1、A 2、A 3和A 4各自獨立地為CH或N，R 4a、R 4b、R 4c和R 4d的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中A 1為CH或C(R 4a)，A 2為CH或C(R 4b)，A 3為CH或C(R 4c)，A 4為CH或C(R 4d)；R 4a、R 4b、R 4c和R 4d的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中R 4a、R 4b、R 4c和R 4d的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中A 1、A 2、A 3和A 4各自獨立地為CH或N。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4b的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a和R 4b的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4b的定義如本公開任一方案中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a、R 4b、R 4c的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a、R 4b、R 4d的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a、R 4b、R 4c、R 4d的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a、R 4b的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 ，其中R 4a、R 4b的定義如本公開任一方案中所述；例如，環A可以為 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2c為氫、鹵素或氰基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2c為氫、氟或氰基，例如氫或氟。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，G 1為CH或C(F)。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，G 1為CH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，G 2為CH或C(F)。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，G 2為CH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，G 3為CH、C(F)、C(CN)或N，例如CH或C(F)。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，G 3為CH。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為鹵素、氰基、C 1–6烷基或C 1–6鹵代烷基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為C 1–6烷基。在一些實施方案中，R 2a取代基，特別是鹵素，甲基等，能夠保持或提高OTR靶點活性，降低V1a活性，從而提高OTR/V1a選擇性。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯或氰基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為甲基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為二氟甲基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為三氟甲基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為氯。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2a為氰基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為氫。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為C 1–6烷基、氰基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6烷氧基或鹵素。
在一些實施方案中，R 2b取代基，特別是鹵素、烷基、烷氧基、氰基等，能夠保持或提高OTR靶點活性，降低V1a活性，從而提高OTR/V1a選擇性。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為甲基、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或氯。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為甲基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為氰基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為氯。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為三氟甲基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為甲氧基。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b為二氟甲基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b和R 2a的定義為以下組合(i)–(x)中的任一組； (i) R 2a為甲基；R 2b為甲基； (ii) R 2a為甲基；R 2b為氯； (iii) R 2a為甲基；R 2b為氰基； (iv) R 2a為甲基；R 2b為二氟甲基； (v) R 2a為甲基；R 2b為三氟甲基； (vi) R 2a為甲基；R 2b為甲氧基； (vii) R 2a為氯；R 2b為氰基； (viii) R 2a為氰基；R 2b為甲基； (ix) R 2a為二氟甲基；R 2b為氰基； (x) R 2a為三氟甲基；R 2b為氰基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中，R 2b和R 2a，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基，例如環戊基。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。
在一些實施方案中，式I、I-1的定義中， 結構部分為 。
在一些實施方案中，提供式I所示化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽， 其中，X為N–OR 1； R 1為-CH 3； R 3a選自氫或C 1–6烷基； R 3b為–L 1–R 3c； L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1；每個R a和R b各自獨立地為氫、-CH 3； R 3c獨立地為–OR 7a；所述R 7a選自氫或C 1–6烷基； L 2為–[C(R 10a)(R 10b)] t–； s為1且t為1； R 9a、R 9b、R 10a和R 10b為氫； 環A為 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； A 1為CH或C(R 4a)； A 2為CH或C(R 4b)； A 3為CH； A 4為CH； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； R 4a和R 4b各自獨立的選自H, 或者R 4a和R 4b連同連接它們的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 ； 環B中，G 1、G 2和G 3為CH； R 2a為鹵素或-CH 3； R 2b為氰基。
在一些實施方案中，式I、I-1為下式Ia、其立體異構體式Ib、或式Ia與式Ib的混合物： (式Ia)、 (式Ib) 其中，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、s、t、G 1、G 2、G 3和環A的定義如式I、I-1中所述。
在一些實施方案中，式I、I-1、Ia、Ib中，當R 3a和R 3b連接的碳原子為手性碳原子時，其可以為R構型、S構型或者兩者的混合。在一些實施方案中，式I、I-1、Ia、Ib中，當R 3a和R 3b連接的碳原子為手性碳原子時，其可以為S構型。
在一些實施方案中，所述化合物為以下任一化合物或其混合物（例如式Ia和其立體異構體式Ib的混合物）：
Ia Ib Ia Ib
。
在一些實施方案中，式I、I-1為式Ia和其立體異構體式Ib中的催產素受體拮抗活性較佳者、或者所述催產素受體拮抗活性較佳者與另一者的混合物；其中，所述混合物中所述催產素受體拮抗活性較佳者的含量不少於另一者。催產素受體拮抗活性的測定方法是本領域所公知的，例如本文生物測試一中公開的方法。
在一些實施方案中，式I、I-1為式Ia和其立體異構體式Ib中的極性較大者、或者極性較大者與極性較小者的混合物；其中，所述混合物中極性較大者的含量不少於極性較小者。在一些實施方案中，式I、I-1為式Ia和其立體異構體式Ib中的極性較小者、或者極性較小者與極性較大者的混合物；其中，所述混合物中極性較小者的含量不少於極性較大者。兩個分子的相對極性大小可透過本領域公知的實驗方法進行判斷；示例性的方法包括矽膠薄層色譜法、反向HPLC等。
在一些實施方案中，所述的同位素衍生物具有如下任一結構： 、 、 、 、 、 。
本公開還提供了一種藥物組合物，其包含前述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，以及藥用輔料。
本公開還提供了一種前述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽用作藥物的應用。
本公開還提供了一種前述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，或含其的藥物組合物在製備催產素受體拮抗劑中的應用。
本公開還提供了一種前述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽在製備用於預防和/或治療已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症的藥物中的應用。
本公開還提供了一種預防和/或治療已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症的方法，所述方法包括向受試者給予有效量的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，所述疾病或病症為性功能障礙、性欲減退障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙、早洩、預產前分娩、分娩併發症、食欲和進食疾病、良性前列腺增生、早產、痛經、充血性心力衰竭、動脈高血壓、肝硬化、腎性高血壓、高眼壓、強迫觀念與行為障礙或神經精神疾病。
在一些實施方案中，所述疾病或病症為早產。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各實施方案或優選條件，可任意組合，即得本公開各較佳實例。
本公開的式I所示化合物可以透過參考實施例的方法和本領域公開的方法來製備。示例性的方法如下所述： 式II中，Y為CH(OH)或C(=N–OR 1)；當Y為CH(OH)時，可與NH 2–OR 1反應形成C(=N–OR 1)；其中，s、L 2、R 9a、R 9b、R 1的定義如式I中所述； 式II中，R g為 、 、氫或氨基保護基；當R g為氨基保護基時，可以脫除氨基保護基形成氫；當R g為氫時，可與 或 進行醯化反應形成 或 ；當R g為 時，可與 偶聯形成 ；其中，R f可為溴或碘；LG可為離去基團，例如氯；環A、R 2a、R 2b、G 1、G 2、G 3的定義如式I中所述； 式II中，R 3a''為R 3a或可以透過本領域已知反應轉化為R 3a的前體基團；例如，當R 3a''為氫時，可以將式II化合物與C 1–6烷基碘代物或I–L 1–R 3c反應形成C 1–6烷基或–L 1–R 3c；其中，R 3a、L 1和R 3c的定義如式I中所述； 式II中，R 3b''為R 3b或可以透過本領域已知反應轉化為R 3b的前體基團；例如，一些實施方案中，R 3b''可以為–COOMe，其可以被還原為–CH 2OH，–CH 2OH可以進一步轉化為各種基團。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
當任何變數（例如R）在化合物的結構中出現一次以上時，該變數在每一種情況下的定義都是相互獨立的。例如，如果一個基團被0–2個R所取代，則該基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。
術語「取代」或「取代基」是指基團中的氫原子被指定的基團所代替。當沒有指明取代位置時，取代可以在任何位置，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。以 結構為例，其表示苯環上的氫原子被p個R a所取代，吡啶環上的氫原子被q個Rb所取代，每個R a、Rb的定義都是相互獨立的。當描述某一基團被「一個或多個」所列舉的取代基所取代時，取代基的數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的，例如取代基的數目可以為1、2、3或4個。
術語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或狀況是可能但不是必需的，也即該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。因此，術語「任選被取代」是指可以被取代，也可以不被取代。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。
術語「氧代基」是指=O。
術語「氨基」是指–NH 2。
術語「羥基」是指–OH。
術語「硝基」是指–NO 2。
術語「氰基」是指–CN。
術語「烷基」是指飽和的直鏈或支鏈的一價烴基。本文中的C 1–6烷基可以為C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基，其實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
術語「烯基」是指含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的一價烴基。烯基可以透過其包含的任何碳原子（例如飽和碳原子、雙鍵碳原子）與其他結構連接，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。本文中的C 2–6烯基可以為C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烯基，其實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基。
術語「炔基」是指含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的一價烴基。炔基可以透過其包含的任何碳原子（例如飽和碳原子、三鍵碳原子）與其他結構連接，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。本文中的C 2–6炔基可以為C 2、C 3、C 4、C 5或C 6炔基，其實例包括但不限於乙炔基。
術語「烷氧基」是指–O–烷基，其中烷基的定義如前所述。本文中的C 1–6烷氧基可以為C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷氧基，其實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
術語「鹵代烷基」是指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基和鹵素的定義均如前所述。本文中的C 1–6鹵代烷基可以為鹵代C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基，其實例包括但不限於氟代甲基（例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基）、氟代乙基（例如1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基）、1-氟-2-氯乙基。在一些實施方案中，所述C 1–6鹵代烷基是C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6氟代烷基。
術語「鹵代烯基」是指被一個或多個鹵素取代的烯基，其中烯基和鹵素的定義均如前所述。本文中的鹵代C 2–6烯基可以為鹵代C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烯基，其實例包括但不限於1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、1-氟-2-氯乙烯基。在一些實施方案中，所述鹵代C 2–6烯基為氟代C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烯基。
術語「鹵代炔基」是指被一個或多個鹵素取代的炔基，其中炔基和鹵素的定義均如前所述。本文中的鹵代C 2–6炔基可以為鹵代C 2、C 3、C 4、C 5或C 6炔基。在一些實施方案中，所述鹵代C 2–6炔基為氟代C 2、C 3、C 4、C 5或C 6炔基。
術語「羥烷基」是指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基的定義均如前所述。本文中的C 1–6羥烷基可以為一個或多個羥基取代的C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基，其實例包括但不限於羥甲基、羥乙基。
術語「鹵代烷氧基」是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基和鹵素的定義均如前所述。本文中的鹵代C 1–6烷氧基可以為鹵代C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷氧基，其實例包括但不限於三氟甲氧基。在一些實施方案中，所述鹵代C 1–6烷氧基為氟代C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷氧基。
術語「環烷基」是指飽和的單環或多環（例如稠環、螺環或橋環）的環狀烴基。本文中的C 3–8環烷基可以為C 3、C 4、C 5、C 6、C 7或C 8環烷基，例如C 3單環環烷基、C 4單環環烷基、C 5單環或多環環烷基、C 6單環或多環環烷基、C 7單環或多環環烷基或C 8單環或多環環烷基，其實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
術語「環烯基」是指含有至少一個碳碳雙鍵的非芳香性的單環或多環（例如稠環、螺環或橋環）的環狀烴基。環烯基可以透過環上的任何原子（例如飽和碳原子、雙鍵碳原子）與其他結構連接，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。本文中的C 3–8環烯基可以為C 3、C 4、C 5、C 6、C 7或C 8環烯基，例如C 3單環環烯基、C 4單環環烯基、C 5單環或多環環烯基、C 6單環或多環環烯基、C 7單環或多環環烯基、C 8單環或多環環烯基，其實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。
術語「雜環烷基」是指由碳原子和至少一個雜原子形成的飽和的單環或多環（例如並環、螺環或橋環）環狀基團。在一些實施方案中，所述雜環烷基中的雜原子獨立地選自N、O和S。雜環烷基可以透過環上的任何原子（例如碳原子、雜原子）與其他結構連接，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。本文中的3–8元雜環烷基可以為3、4、5、6、7或8元雜環烷基，例如3元單環雜環烷基、4元單環雜環烷基、5元單環或多環雜環烷基、6元單環或多環雜環烷基、7元單環或多環雜環烷基、8元單環或多環雜環烷基，其實例包括不限於氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基。
術語「雜環烯基」是指由碳原子和至少一個雜原子形成的、含有至少一個雙鍵的非芳香性的單環或多環（例如並環、螺環或橋環）環狀基團；所述雙鍵兩端連接的原子可以是碳原子，也可以是雜原子。在一些實施方案中，所述雜環烯基中的雜原子獨立地選自N、O和S。雜環烯基可以透過環上的任何原子（例如飽和碳原子、雙鍵碳原子、雜原子）與其他結構連接，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。本文中的3–8元雜環烯基可以為3、4、5、6、7或8元雜環烯基，例如3元單環雜環烯基、4元單環雜環烯基、5元單環或多環雜環烯基、6元單環或多環雜環烯基、7元單環或多環雜環烯基、8元單環或多環雜環烯基，其實例包括不限於二氧雜環戊烯基、二氧雜環己烯基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基。
術語「雜芳基」是指由碳原子和至少一個雜原子形成的芳香性的單環或稠環基團。在一些實施方案中，所述雜芳基中的雜原子獨立地選自N、O和S。雜芳基可以透過環上的任何原子（例如碳原子、雜原子）與其他結構連接，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。本文中的5–6元雜芳基可以為5元雜芳基或6元雜芳基，其實例包括不限於吡咯基（例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基）、呋喃基（例如呋喃-2-基、呋喃-3-基）、噻吩基（例如噻吩-2-基、噻吩-3-基）、噁唑基（例如噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基）、異噁唑基（例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基）、噻唑基（例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基）、異噻唑基（例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基）、吡唑基（例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基）、咪唑基（例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基）、噁二唑基（例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基）、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、吡啶基（例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基）、嘧啶基（例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基）、吡嗪基（例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基）。
術語「藥學上可接受的鹽」是指化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼形成的鹽。當本公開的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的游離形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本公開的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。
術語「同位素衍生物」是指化合物中的原子被其同位素原子代替後形成的衍生物。可以摻入本公開化合物中的同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素（例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 18F、 35S、 36Cl）。同位素衍生物通常可以根據本文所述的方法透過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。在一些實施方案中，所述同位素衍生物為氘代物，例如化合物中的1、2、3、4、5或6個氫原子被氘代替形成的氘代物。
術語「治療」指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或(4)減緩疾病或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語「預防」是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語「有效量」是指在給予受試者時足以有效治療或預防本文所述的疾病或病症的本公開化合物的量。有效量將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
術語「受試者」是指即將或已經接受了化合物或組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。
除非另有說明，本公開的化合物或同位素衍生物的各種異構體或其混合物形式，例如互變異構體、立體異構體（例如幾何異構體或旋光異構體）或者它們的任意混合物（例如外消旋混合物），均包括在本發明的範圍之內。旋光異構體可以是對映異構體、非對映異構體。這些立體異構體可以透過不對稱合成方法或手性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以透過與其它手性化合物成鍵或成鹽等方式進行手性拆分獲得。上文中所涉及的立體異構體混合物（例如E和Z異構體混合物、R和S異構體混合物）中，各立體異構體所占比例可以在5%–95%（例如10%–90%、20%–80%、30%–70%、40%–60%、50%）的範圍內。
本公開的化合物、同位素衍生物、藥學上可接受的鹽的各種存在形式，包括各種固體和其混合物形式，例如晶型、無定型、溶劑合物（例如水合物）或者它們的任意混合物，均包括在本發明的範圍內。
有益效果
1. 本發明提供的式I化合物具有改善的OTR拮抗活性。
2. 本發明提供的式I化合物還具更低的V1aR的拮抗活性，並具備改善的OTR/V1a靶點選擇性。
3. 本發明提供的式I化合物具有改善的暴露量AUC、半衰期T1/2和清除率Cl。
4. 本發明提供的式I化合物在口服給藥後表現出較低的腦組織分佈比例，降低了大腦中OTR拮抗脫靶產生的風險。
下面透過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例中的原料和試劑均是已知且市售可得的，或者可以按照本領域已知的方法來合成。
以下實施例中，PE表示石油醚；EA表示乙酸乙酯；DMF表示 N, N-二甲基甲醯胺；DMSO 表示二甲基亞碸；DCM表示二氯甲烷；THF表示四氫呋喃；TEA表示三乙胺；Pd(dppf)Cl 2表示[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)；DIEA、DIPEA表示 N, N-二異丙基乙胺；HATU表示2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；DAST表示三氟化二乙基氨基硫 ；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；TsOH表示對甲苯磺酸；Pd(PPh 3) 4表示四(三苯基膦)鈀；Pd(dtbpf)Cl 2表示1,1'-雙(二-叔丁基膦)二茂鐵二氯化鈀；Tf 2O表示三氟甲磺酸酐；DPPF表示1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵；Boc 2O表示二碳酸二叔丁酯；TFA表示三氟乙酸；ACN 表示乙腈； t-BuONO表示亞硝酸叔丁酯；DPPP表示1,3-雙(二苯基膦)丙烷；BF 3·Et 2O表示三氟化硼乙醚絡合物； t-BuOH表示叔丁醇；DMP表示Dess-Martin 氧化劑；BTC表示雙(三氯甲基)碳酸酯；CDI表示 N, N’-羰基二咪唑；TBSCl表示叔丁基二甲基甲矽烷氯化物；LiHMDS表示雙(三甲基矽基)氨基鋰；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；PPTS表示4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓；DMK表示丙酮；NMP表示 N-甲基吡咯烷酮；Prep-TLC表示製備薄層層析；HPLC表示高效液相色譜；rt表示室溫（20–30℃）。
實施例C0020&C0021
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
1-(叔丁基)2-甲基(2S, 4R)-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯20b
N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯20a (15 g, 61.16 mmol) 溶於DMF (200 mL)中, 加入咪唑 (20.82 g，305.80 mmol), 叔丁基二甲基氯矽烷 (27.65 g，183.48 mmol), 室溫下反應16小時。反應完畢，向反應液中加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，有機相分別用1N HCl (100 mL)，飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌, 硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑, 殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=20:1~10:1) 得到20b (14 g, 收率：60.5%)。
MS m/z (ESI)：260.1 [M+1-Boc]+。
第二步
1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯20c
將20b (14 g, 36.99 mmol)溶於四氫呋喃 (200 mL) 中，在−15℃下滴加雙三甲基矽基胺基鋰 (11.14 g, 66.8 mmol), 在−15℃反應一小時，然後−15℃下加入碘甲烷 (9.45 g, 66.8 mmol)。室溫下反應16小時，反應完畢，反應液中加入飽和氯化銨溶液 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 2) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=50:1~30:1) 得到20c (2.7 g, 收率：18.6%)。
MS m/z (ESI)：374.1 [M+1]+。
第三步
1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯20d
將20c (3.2 g, 8.57 mmol) 溶於四氫呋喃 (50 mL) 中，加入四丁基氟化銨 (3.36 g，12.86 mmol), 室溫下反應16小時。反應完畢，將反應液濃縮除去四氫呋喃， 然後向殘餘物中加入乙酸乙酯 (50 mL)，水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=10:1~5:1) 得到產物20d (1.6 g, 收率：68.4%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 5.13-5.10 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.63 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.58 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 17.7 Hz, 9H)。
第四步
1-(叔丁基)2-甲基(S)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯20e
將20d (1.6 g, 6.17 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，加入戴斯-馬丁氧化劑(3.92 g，9.25 mmol), 室溫下反應16小時。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液 (30 mL), 用二氯甲烷萃取 (30 mL × 2)，有機相分別用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 (30 mL)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL)。硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=30:1~10:1) 得到20e (1.2 g, 收率：71.8%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 3.89 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.78 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) .
第五步
(S)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯20f
將20e (0.3 g, 1.11 mmol) 溶於4N 鹽酸/二氧六環 (10 mL) 中室溫下反應30分鐘。反應完畢，蒸除溶劑，得到20f (0.18 g, 收率：98.22%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (brs, 1H), 3.95-3.76 (m, 5H), 3.03 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.80-2.75 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H)。
第六步
(S)-2-甲基-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯20g
將20f (0.18 g, 1.09 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入4-(2-甲基苯基)苯甲醯氯 (0.38 g，1.64 mmol), 三乙胺 (0.33 g，3.27 mmol), 室溫下反應16小時。反應完畢，向反應中加入水 (10 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過Pre-TLC純化 (石油醚/乙酸乙酯=3/1) 得到20g (0.3 g, 收率：74.5%)。
MS m/z (ESI)：374.1 [M+Na]+。
第七步
( S, EZ)-4-(甲氧基亞氨基)-2-甲基-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯20h
將20g (0.30 g, 0.81 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，加入甲氧胺鹽酸鹽 (0.23 g，2.83 mmol), 三乙胺 (0.20 g，2.03 mmol), 60℃下反應16小時。反應完畢，濃縮反應液除去甲醇，向殘餘物中加入乙酸乙酯 (20 mL), 用水洗滌 (10 mL × 2)，飽和氯化鈉洗滌一次 (10 mL)。硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過Pre-TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1) 得到20h (0.2 g, 收率：61.6%)。
MS m/z (ESI)：381.1 [M+1]+。
第八步
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
將20h (0.20 g, 0.50 mmol) 溶於甲醇 (2 mL) 和四氫呋喃 (2 mL) 中，冷卻至0℃，氮氣保護下加入硼氫化鋰 (0.23 mL, 2.0 mmol), 室溫反應16小時。加水淬滅反應，濃縮反應液，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中，分層後水相再用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠Pre-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體C0021 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0020 (Rf=0.4)，再將粗品透過HPLC製備純化凍幹後得到大極性C0020 (11.27 mg, 收率：6.3%) 和小極性C0021 (7.80 mg, 收率：4.3%)。
C0020: MS m/z (ESI)：353.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 4H), 5.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
C0021: MS m/z (ESI)：353.1 [M+1] +。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.22-4.05 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.00 (d, J = 18.3 Hz,  1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。
實施例C0035＆C0036
(S,E)-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,Z)-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-碳醯氯35b
將35a (1.35 g, 5.37 mmol) 溶於氯化亞碸 (10 mL)中，混合液在80℃下反應三小時。反應結束後直接旋幹，無需後處理得到粗產物35b (1.31 g, 收率：89.7%)。
第二步
(S)-甲基 1-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸酯35d
將35b (1.31 g, 5.35 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL)中，0℃下加入三乙胺 (2.10 g，20.79 mmol) 和35c (0.85 g, 5.94 mmol)，室溫下反應16小時。反應完畢，將反應液濃縮除去二氯甲烷，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=5:1~3:1) 得到產物35d (900 mg, 收率：38.4%)。
MS m/z (ESI)：351.8 [M+1]+。
第三步
(S,EZ)-甲基 1-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-羧酸酯35e
將35d (0.9 g, 2.56 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中，室溫下加入甲氧胺鹽酸鹽 (0.43 g，5.12 mmol) 和三乙胺 (0.65 g，6.40 mmol), 50℃下反應18小時。反應完畢，濃縮反應液，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=4:1~3:1)得到產物35e (0.9 g, 收率：83.1%)。
MS m/z (ESI)：380.8 [M+1]+。
第四步
(S,Z)-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,E)-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
將35e (120 mg, 0.30 mmol) 溶於甲醇 (2 mL) 和四氫呋喃 (2 mL) 中，冷卻至0℃，氮氣保護下加入硼氫化鋰 (0.32 mL, 0.64 mmol), 室溫反應2小時。加水淬滅反應，濃縮反應液，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中，分層後水相再用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠 Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得小極性異構體粗品C0035 (Rf=0.5) 和大極性異構體粗品C0036 (Rf=0.4)，粗品C0035經HPLC製備純化凍幹後得C0035 (10 mg, 收率：9.3%)。 粗品C0036經HPLC (FA) 製備純化凍幹後得C0036 (15 mg, 收率：14.1%)。
C0035: ESI-MS: m/z= 353.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.76-4.01 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.71-3.57 (m, 1H), 2.88(s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
C0036: ESI-MS: m/z= 353.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.79-4.10 (m, 3H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
實施例C0038＆C0038A
(S,Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
(S,E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
4-溴-2-甲氧基苯甲醯氯38b
將38a (1.2 g, 5.19 mmol) 溶於氯化亞碸 (10 mL) 中，混合液在80℃下反應3小時。反應結束後直接旋幹，無需後處理得到粗產物38b (1.5 g)。
MS m/z (ESI)：246.1 [M+1]+。
第二步
(S,EZ)-1-(4-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯38d
向溶有38b (1 g, 4.01 mmol) 的DCM (20 mL) 溶液中加入38c (0.83 g, 4.81 mmol) 和三乙胺 (2.03 g, 20.05 mmol)。 氮氣置換後，混合液在室溫下攪拌20 min。反應完畢，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉洗滌，合併有機相，乾燥，旋幹，粗品柱層析(PE/EA=10:1~1:1) 得到38d (1.2 g, 收率：77.7%)。
MS m/z (ESI)：369.1 [M+1]+。
第三步
( S, EZ)-1-(3-甲氧基-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 38e
向溶有38d (200 mg, 0.52 mmol) 的二氧六環/水 (15/1.5 mL ) 的溶液中加入(2, 3-二甲基苯基)硼酸 (94 mg, 0.62 mmol) 和 1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II) (38 mg, 52 mmol)。氮氣置換後，混合液在85℃下反應2小時。反應液冷卻後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，將粗品加入矽膠柱，用 (PE/EA=10:1~1:1) 洗脫，收集洗脫液，旋蒸得到 38e (150 mg, 收率：66.8%)。
MS m/z (ESI)：410.8 [M+1]+。
第四步
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基-2', 3'-二甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基-2', 3'-二甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
在氮氣保護及0℃下向溶有38e (140 mg, 0.34 mmol) 的四氫呋喃/甲醇 (5/5 mL) 溶液中緩慢加入LiBH4 (7.4 mg, 0.34 mmol)。混合液在室溫下攪拌1小時。反應液冷卻後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體C0038A (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0038 (Rf=0.4)。再經HPLC製備純化凍幹後得極性大產物C0038 (9.39 mg，收率：7.2%) 和極性小產物C0038A (7.42 mg，收率：5.7%)。
C0038：MS m/z (ESI)：383.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.69-4.47 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 7H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.1 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
C0038A：MS m/z (ESI)：383.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.35-7.32 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.69-4.51 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 7H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
實施例C0044＆C0044A
( S, Z)-(2',3-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(2',3-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參照化合物C0038的合成方法，得到得極性大產物C0044 (10 mg，收率：14.20%) 和極性小產物C0044A (10 mg，收率：14.20%)。
C0044A：MS m/z (ESI)：353.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.35-7.31 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 6H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 5H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.37 (s, 1H)，2.24 (s, 1H)。
C0044：MS m/z (ESI)：353.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.36-7.32 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 6H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 5H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.36 (s, 1H)，2.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
實施例C0045＆C0045A
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3-甲基-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3-甲基-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
參照化合物C0038的合成方法，得到極性大產物C0045 (15 mg，收率：17.0%) 和極性小產物C0045A (17 mg，收率：19.3%)。
C0045：MS m/z (ESI)：367.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 5H), 3.38 (d,  J = 4.8 Hz, 1H), 3.01-2.66 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
C0045A：MS m/z (ESI)：367.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.74-4.55 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 5H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
實施例C0046＆C0046A
( S, Z)-(2',2-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(2',2-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參照化合物C0038的合成方法，得到極性大產物C0046 (Rf = 0.4，10.06 mg，收率：5.8%) 和極性小產物C0046A (Rf = 0.5，5.2 mg，收率：2.96%)。
C0046：MS m/z (ESI)：353.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.66-7.52 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 4H), 7.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74-4.11 (m, 3H), 3.89-3.68 (m, 5H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.11-2.82 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)，2.04 (s, 3H)。
C0046A：MS m/z (ESI)：353.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83-4.06 (m, 3H), 3.96-3.37 (m, 6H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)，2.03 (s, 3H).
實施例C0047＆C0047A
( S, Z)-(2,2',3'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(2,2',3'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物C0038的合成方法，得到得極性大產物C0047 (34.80 mg，收率：15.0%) 和極性小產物C0047A (30.80 mg，收率：13.2%)。
C0047：MS m/z (ESI)：367.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83-4.10 (m, 3H), 3.87-3.40 (m, 6H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
C0047A：MS m/z (ESI)：367.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80-4.05 (m, 3H), 3.96-3.37 (m, 6H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
實施例A0061&A0042
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯61c
把原料61b (2 g, 11.59 mmol) 和61a (1.91 g, 12.75 mmol) 溶解在40 mL 1,4-二氧六環中，然後加入碳酸鉀 (4.81 g, 34.77 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.42 g, 0.58 mmol)，然後該反應氮氣保護下，在75℃條件下反應16小時。然後加入50 mL水淬滅，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品經柱層析純化獲得產物61c (1.7 g, 白色固體, 收率：60.5%)。
MS m/z (ESI)：243[M+1]+。
第二步
5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-羧酸61d
把原料61c (1.7 g, 7.02 mmol) 溶解在5mL 四氫呋喃和5mL水中，然後加入氫氧化鋰 (0.50 g, 21.06 mmol )，該反應在25℃條件下反應2小時。然後加入2 M的稀鹽酸調節pH至酸性。用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (40 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物61d (1.4 g, 白色固體, 收率：90.5%)。
MS m/z (ESI)：251[M+1]+。
第三步
( S, EZ)-1-(5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-羰基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯61f
把原料61d (1.45 g, 6.35 mmol) 溶解在50 mL DMF中，然後加入38c(1.20 g, 6.99 mmol) 和HATU (3.14 g, 8.25 mmol)，然後緩慢加入乙基二異丙胺 (3.28 g, 25.4 mmol)。該反應在室溫下反應2小時。然後加入50 mL水，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物61f (560 mg，白色固體，收率：23.1%)。
MS m/z (ESI)：383.3[M+1]+。
第四步
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)吡嗪-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
把原料61f (300 mg, 0.78 mmol) 溶解在5 mL 四氫呋喃和5 mL 的甲醇中，加入硼氫化鋰 (0.051 g, 2.34 mmol)。該反應在25℃條件下反應1小時。然後加入10 mL水，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體A0042 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0061 (Rf=0.3)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性大產物A0061 (101.55 mg，收率：35.8%) 和極性小產物A0042 (60 mg，收率：21.3%)。
A0061：MS m/z (ESI)：355.3[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.27 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 5H), 2.95-2.66 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
A0042：MS m/z (ESI)：355.3[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.30-9.25 (m, 1H), 8.69-8.60 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.77 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
實施例C0041＆C0041A
( S, Z)-(5-(3-氯-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(5-(3-氯-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參考A0061的方法，將第一步原料61a替換為 ，得到極性大產物C0041 (23.5 mg，收率：16.9%) 和極性小產物C0041A (5.6 mg，收率：4.0%)。
C0041：MS m/z (ESI)：375.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13-9.08 (m, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 5.08-4.78 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.60-4.31 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.86-3.69 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。
C0041A：MS m/z (ESI)：375.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (dd, J = 20, 1.2 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 16, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.10-4.79 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.63-4.20 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
中間體4合成
( S, EZ)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟鹽酸鹽
第一步
( S, EZ)-1-(叔丁基)-2-甲基 4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯2
將化合物1 (13.5 g, 55.50 mmol) 溶於甲醇 (150 mL) 中，加入甲氧胺鹽酸鹽(20.86 g，249.75 mmol), 三乙胺 (19.66 g，194.25 mmol), 60℃下反應16小時。反應完畢，將反應液濃縮除去甲醇，向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑得到2 (14 g, 收率：88.0%)，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI)：216.9 [M+1-56]+。
第二步
( S, EZ)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3
將化合物2 (14 g, 48.84 mmol)溶於四氫呋喃 (150 mL) 與甲醇 (150 mL) 的混合溶劑中，在室溫下滴加硼氫化鋰 (2.13 g, 97.68 mmol), 在室溫下反應2小時，觀察到原料沒反應完全，然後在室溫下滴加硼氫化鋰 (2.13 g, 97.68 mmol),室溫下再反應2小時，反應完畢，反應液中加入水 (100 mL)，乙酸乙酯 (500 mL)，用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，矽膠柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=1/1)， 得到3 (10.0 g, 收率: 79.6%)。
MS m/z (ESI)：188.9 [M+1]+。
第三步
( S, EZ)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟鹽酸鹽4
將化合物3 (400 mg, 1.56 mmol)，溶於4N 鹽酸二氧六環溶液中 (4 mL) 中，在室溫下反應1小時。反應完畢，將反應液濃縮除去溶劑得到粗產品化合物4 (400 mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI)：145.0 [M+1]+。
實施例C0055&C0056
( S, E)-(3'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(3'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
3'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸56c
向溶有56a (1.0 g, 4.97 mmol) 的1,4-二氧六環/水 (18/3 mL) 的溶液中加入56b (1.10 g, 6.46 mmol), 碳酸鉀（1.72 g, 12.42 mmol）和 1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II) (365 mg, 0.5 mmol)。氮氣置換後，混合液在80℃下反應3小時。反應完畢，濃縮反應液，粗品經過柱層析 (PE/EA=3:1~1:1) 得到56c (450 mg, 收率：36.8%)。
MS m/z (ESI)：247.0 [M+1]+。
第二步
( S, Z)-(3'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(3'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
將56c (150 mg, 0.61 mmol) 和中間體4 (120 mg) 溶於DMF (4 mL) 中。室溫下加入HATU (254 mg, 0.67 mmol) 和三乙胺 (184 mg, 1.83 mmol)。氮氣置換後反應液在室溫下反應2小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，得到粗品。粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到粗品大極性異構體C0056 (Rf=0.4) 和粗品小極性異構體C0055 (Rf=0.5)，再將粗品透過HPLC製備純化凍幹後得到大極性產物C0056 (20.01 mg，收率：8.8%) 和小極性產物C0055 (13.2 mg，收率：6.0%)。
C0056：MS m/z (ESI): 373.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.78-4.10 (m, 3H), 3.85-3.36 (m, 5H), 3.07-2.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)。
C0055：MS m/z (ESI): 373.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.79-4.09 (m, 3H), 3.86-3.36 (m, 5H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
實施例C0057＆C0058
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸58b
向溶有58a (409.72 mg, 2.09 mmol) 的甲醇 (20 mL) 和水 (10 mL) 溶液中加入4-(二羥基硼烷基)苯甲酸 (0.38 g, 2.30 mmol)，四(三苯基膦)鈀 (0.24 g, 0.21 mmol) 和碳酸鉀 (0.87 g, 6.27 mmol)。氮氣置換後混合物在85℃下反應過夜。反應結束後旋蒸除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取後保留水相，調節水相pH至3~4，用乙酸乙酯萃取，合併有機層並用硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到58b (400 mg，收率：72.6%)。
MS m/z (ESI)：238.1 [M+1]+。
第二步
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
向溶有58b (400 mg, 1.69 mmol) 的DMF (5 mL) 溶液中加入中間體4 (0.29 g, 2.03 mmol)，三乙胺 (0.51 g, 5.07 mmol) 和HATU (0.96 g, 2.54 mmol)，氮氣置換後反應液在室溫下反應2小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，得到粗品。粗品經矽膠Pre-TLC (EA:PE=5:1) 分離得到小極性異構體C0057 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0058 (Rf=0.4)。再經HPLC製備純化凍幹後得小極性產物 C0057 (34 mg，收率：5.6%) 和大極性產物C0058 (22 mg，收率：3.6%)。
C0057：MS m/z (ESI)：364.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.72-7.65 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 4H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.41-4.06 (m, 2H), 3.91-3.67 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
C0058：MS m/z (ESI)：364.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.72-7.65 (m, 3H), 7.55-7.42 (m, 4H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.48-4.08 (m, 2H), 3.88-3.67 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.13-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
實施例C0059＆C0060
(S,E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
(S,Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物C0057的合成方法，得到小極性異構體C0059 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0060 (Rf=0.4)。再經HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0059 (36 mg，收率：9.9%) 和極性大產物C0060 (27 mg，收率：7.5%)。
C0059：MS m/z (ESI)：407.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.71-7.64 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 4H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.43-4.01 (m, 2H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.97-2.73 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
C0060：MS m/z (ESI)：407.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.71-7.64 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 4H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.48-4.08 (m, 2H), 3.88-3.67 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.13-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
實施例C0061＆C0062
( S, E)-(7-(2,3-二甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(7-(2,3-二甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
4-溴-2,3-二羥基苯甲酸甲酯62b
在−60°C下，將液溴 (5.70 g, 35.69 mmol) 滴加到含叔丁胺 (4.35 g, 59.48 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 溶液中。將反應混合物冷卻至−78℃，在20分鐘內向反應混合物中滴加62a (5 g, 29.74 mmol) 的二氯甲烷 (25 mL) 溶液。混合物在−78°C下攪拌30分鐘後緩慢加熱至室溫。反應結束後，反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。粗產物經過反相柱純化 (乙腈：水=5:95 ~ 45:55) 得到產物62b (1.3 g, 收率：17.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.02 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
第二步
7-溴-苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧酸甲酯62c
向溶有62b (1.4 g, 5.67 mmol) 的DMF (20 mL) 溶液中加入碳酸銫 (3.69 g, 11.34 mmol)，混合液攪拌30 min後加入二氫二碘甲烷 (2.43 g, 9.07 mmol)，氮氣置換後混合液在70℃下攪拌12小時。反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和食鹽水溶液洗，有機層合併用硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到產物，粗產物經矽膠Pre-TLC製備 (PE:EA=5:1) 提純，得到產物62c (500 mg，收率：34.1%)。
第三步
7-(2,3-二甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧酸甲酯62d
向溶有62c (0.50 g, 1.93 mmol) 的二氧六環/水 (10 mL/1mL) 溶液中加入碳酸鉀 (0.80 g, 5.79 mmol)，四(三苯基膦)鈀 (0.21 g, 0.19 mmol) 和 (2,3-二甲基苯基)硼酸 (0.33 g, 2.19 mmol) ，氮氣置換後混合液在80℃下攪拌3小時。反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和食鹽水溶液洗，有機層合併用硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物，粗產物經過反相柱純化 (乙腈：水=5:95~ 70:30)得到產物62d (0.30 g, 收率：54.7%)。
MS m/z (ESI)：285.0 [M+1]+。
第四步
7-(2,3-二甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧酸62e
向溶有62d (200 mg, 0.67 mmol) 的四氫呋喃/水 (6 mL/3mL) 溶液中加入氫氧化鋰一水合物 (70.2 mg, 1.68 mmol)，反應液在室溫下攪拌16小時。反應液用1N的鹽酸水溶液調節pH~2，反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和食鹽水溶液洗，有機層合併用硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物，粗產物經過反相柱純化 (乙腈：水=5:95~ 50:50) 得到產物62e (150 mg, 收率：78.9%)。
MS m/z (ESI)：270.9 [M+1]+。
第五步
( S, E)-(7-(2,3-二甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(7-(2,3-二甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
向溶有62e (120 mg, 0.42 mmol) 的DMF (4 mL) 溶液中加入中間體4 (91 mg, 0.63 mmol )，三乙胺 (108 mg, 0.84 mmol) 和HATU (239 mg, 0.63 mmol)，反應液在室溫下反應16小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，得到粗品。粗品經矽膠Pre-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體C0061 (Rf=0.6) 和大極性異構體C0062 (Rf=0.55)。再經HPLC製備純化凍幹後得到小極性產物C0061 (6.02 mg，收率：3.4%) 和大極性產物C0062 (6.1 mg，收率：3.4%)。
C0061: MS m/z (ESI)：397.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.01 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07-6.02 (m, 2H), 4.84-4.40 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.87-3.39 (m, 5H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
C0062: MS m/z (ESI)：397.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.00 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-6.01 (m, 2H), 4.84-4.33 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.87-3.41 (m, 5H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
實施例C0063＆C0064
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物C0056的合成方法，得到小極性異構體C0063 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0064 (Rf=0.4)。再經HPLC製備純化凍幹後得小極性產物C0063 (26 mg，收率：5.0%) 和大極性產物C0064 (28 mg，收率：5.4%)。
C0063：MS m/z (ESI)：383.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.22-7.06 (m, 5H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz，1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 4.41-4.13 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.69-3.40 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
C0064：MS m/z (ESI)：383.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.21-7.06 (m, 5H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz，1H), 4.78-4.49 (m, 1H), 4.43-4.11 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.72-3.43 (m, 1H), 2.99-2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
實施例C0065＆C0066
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
3'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸 66b
將1-溴-3-甲氧基-2-甲基苯  (500 mg, 2.49 mmol)，66a (496 mg, 2.99 mmol)，碳酸鉀 (1.03 g, 7.47 mmol) 和四(三苯基膦)鈀 (288 mg, 0.25 mmol) 溶於甲醇 (20 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶液，氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱至80℃，攪拌17小時。反應結束後旋蒸除去甲醇，過濾，濾液少量乙酸乙酯萃取後保留水相，調節水相pH至3~4，用甲苯/四氫呋喃 (1/1) 混合溶液萃取2次，合併有機層並用硫酸鈉乾燥，濃縮得到66b (470 mg，收率： 78.0%)。
MS m/z (ESI)：241.0 [M+1]+。
第二步
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(3'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
在氮氣保護下，向溶有中間體4 (180 mg, 1 mmol) 的DMF (5 mL) 溶液中加入HATU (570 mg, 1.5 mmol)，二異丙基乙胺 (517 mg, 4 mmol) 和66b (242 mg, 1 mmol)，反應液在室溫下反應過夜。反應液加入水 (50 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯(50 mL × 3) 萃取，合併有機層並用飽和食鹽水 (50 mL × 3) 洗滌，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗產物經矽膠Pre-TLC (PE:EA=1:1) 純化得到小極性產物C0065 (15 mg, 收率：4.1%, Rf=0.3) 和大極性產物C0066 (20 mg, 收率：14.6%, Rf=0.2)。
C0065：MS m/z (ESI)：369.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77-4.41 (m, 1H), 4.38-4.07 (m, 2H), 3.86-3.68 (m, 8H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。
C0066：MS m/z (ESI)：369.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76-4.53 (m, 1H), 4.53-4.09 (m, 2H), 3.86-3.68 (m, 7H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.98-2.73 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。
實施例 A0134&A0145
(S,Z)-(2-(二氟甲基)-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,E)-(2-(二氟甲基)-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
4-溴-3-二氟甲基苯甲酸甲酯134b
將134a (500 mg, 2.06 mmol) 溶於DCM (5 mL)，冷卻至0℃，加入三氟化二乙基氨基硫 (0.50 g, 3.09 mmol)，然後在室溫下反應16小時。反應液倒入飽和碳酸鈉溶液中，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=30:1)，得到134b (400 mg, 收率: 73.4%)。
MS m/z (ESI)：265 [M+1]+。
第二步
2-(二氟甲基)-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯134d
參照化合物A0061的合成方法，得到134d (200 mg, 收率：45.6%)。
MS m/z (ESI)：291 [M+1]+。
第三步
2-(二氟甲基)-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸134e
參照化合物A0061的合成方法，得到粗品134e (0.2 g, 收率：94.4%)。
MS m/z (ESI)：277 [M+1]+。
第四步
(S,Z)-(2-(二氟甲基)-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,E)-(2-(二氟甲基)-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
將134e (100 mg, 0.42 mmol), 中間體4 (0.061 g, 0.36 mmol) 溶於DCM (1.7 mL) 和DMF (4 mL)，然後慢慢加入DMAP (0.10 g, 0.84 mmol)，EDCI (0.081 g, 0.42 mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時。反應液用二氯甲烷稀釋，依次用鹽水、1N鹽酸洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用矽膠Prep-TLC純化 (EA:PE=5:1) 得到大極性粗品產物A0134 (Rf=0.4) 和小極性粗品產物A0145 (Rf=0.5)。再經HPLC製備純化凍幹後得到大極性A0134 (5.37 mg, 收率：3.7%) 和小極性A0145 (6.82 mg, 收率：4.6%)。
A0134：MS m/z (ESI)：403.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91-7.89 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.47-6.12 (m, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.42-4.16 (m, 2H), 3.97-3.76 (m, 5H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
A0145：MS m/z (ESI)：403.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.98-6.85 (m, 1H), 6.44-6.16 (m, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 5H), 2.95-2.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
實施例C0067&C0068
( S, Z, RS)-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E, RS)-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
(S)-7-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬-8-羧酸甲酯67b
將67a (800 mg, 2.37 mmol, 參照20g的方法進行製備) 溶入甲苯 (7 mL) 中, 向反應中加入乙二醇 (221 mg, 3.56 mmol) 和對甲苯磺酸水合物 (90 mg，0.47 mmol)，120℃反應16小時。反應完畢，旋蒸除去溶劑，經Prep-TLC (PE/EA=6/1) 得到產物67b (500 mg, 收率：55.3%)。
MS m/z (ESI)：382.0 [M+1]+。
第二步
(S)-(8-(羥甲基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮67c
將67b (160 mg, 0.42 mmol) 溶入甲醇 (5 mL) 和四氫呋喃 (5 mL) 中，−10℃滴加硼氫化鋰四氫呋喃溶液 (2 mol/L , 0.42 mL)，滴加完畢反應升至室溫攪拌3小時，反應完畢後，加水淬滅反應，濃縮反應液，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中，分層後水相再用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，將粗品加入矽膠柱，用 (3:1~1:1 PE/EA) 洗脫，收集洗脫液並濃縮得到產物67c (100 mg, 收率：67.4%)。
MS m/z (ESI)：354.0 [M+1]+。
第三步
(S)-7-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬-8-甲醛67d
將67c (450 mg, 1.27 mmol) 溶入二氯甲烷(3 mL) 中, 向反應中加入戴斯馬丁氧化劑 (539 mg，0.14 mmol)，室溫反應16小時。反應完畢，加入二氯甲烷和水，使用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相旋蒸除去溶劑，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，將粗品加入矽膠柱，用 (2:1~1:1 PE/EA) 洗脫，收集洗脫液並濃縮得到產物67d (350 mg, 收率：78.2%)。
MS m/z (ESI)：352.0 [M+1]+。
第四步
(S, RS)-(8-(1-羥乙基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮67e
將67d (320 mg, 0.91 mmol) 溶入四氫呋喃 (5 mL) 中, 在−78℃下，加入濃度為3M的甲基氯化鎂四氫呋喃溶液4.5 mL，升至室溫攪拌20分鐘。 反應完畢，往反應液中加水淬滅，使用水和乙酸乙酯反復萃取三次，收集有機相，有機相再用食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸除去溶劑得到產物67e (180 mg, 收率：53.8%)。
MS m/z (ESI)：368.0 [M+1]+。
第五步
(S, RS)-5-(1-羥乙基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-3-酮67f
將67e (130 mg, 0.35 mmol) 溶入鹽酸 (2 mL) 和水 (20 mL) 中, 在100℃下，反應1小時。反應完畢後，將反應液調至中性，使用水和乙酸乙酯反復萃取三次，收集有機相，有機相再用食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將粗品加入矽膠柱，用 (1:1~1:2 PE/EA) 洗脫，收集洗脫液並濃縮得到產物67f (75 mg, 收率：65.5%)。
MS m/z (ESI)：324.0 [M+1]+。
第六步
( S, E, RS)-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, Z, RS)-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
將67f (100 mg, 0.31 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中，室溫下加入甲氧胺鹽酸鹽 (26 mg，0.31 mmol) 和三乙胺 (78 mg，0.78 mmol), 50℃下反應18小時, 反應液旋蒸除去甲醇，使用二氯甲烷和水萃取三次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:3) 純化，得到小極性粗品產物C0067 (Rf=0.7) 和大極性粗品產物C0068 (Rf=0.5)。再經HPLC製備純化凍幹後得到小極性產物C0067 (3.94 mg, 收率：3.6%) 和大極性產物C0068 (8.96 mg, 收率：8.2%)。
C0067: MS m/z (ESI)：353.1[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 4.64-4.41 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 3H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 3H)。
C0068: MS m/z (ESI)：353.1[M+1]+。
實施例 A0167&A0213
3-(4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基苯腈
3-(4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基苯腈
第一步
4-溴-7-氯-1-甲基-1H-吲唑 167b
將167a (4 g, 17.28 mmol) 溶於DMF (30 mL) 中， 在0度下加入氫化鈉 (1.38 g, 34.56 mmol)，繼續反應40分鐘，加入碘甲烷 (2.94 g, 20.74 mmol)，升至20度反應1小時。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅 (150 mL)，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌 (100 mL × 2)，乾燥拌樣過矽膠柱純化 (PE:EA=76:24) 得到產物167b (1.67 g, 收率：39.4%)。
MS m/z (ESI)：244.9[M+1]+。
第二步
7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯167c
將167b (1.40 g, 5.70 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.42 g, 0.57 mmol)，三乙胺 (1.73 g, 17.1 mmol) 溶於甲醇 (15 mL) 中，在CO氛圍下60度反應5小時。反應液直接濃縮，拌樣過矽膠柱 (PE:EA=3:1) 得到167c (0.73 g, 收率：56.9%)。
 MS m/z (ESI)：224.9[M+1] +。
第三步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)-1-甲基- 1H -吲唑-4-羧酸甲酯167e
將167c (0.230 g, 1.02 mmol)，167d (0.25 g, 1.02 mmol)，碳酸鉀 (0.28 g, 2.04 mmol)，Pd(dtbpf)Cl2 ( 0.066 g, 0.10 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (4 mL)和水 (1 mL )中，在100度下氬氣氛圍中反應16小時。 反應液直接濃縮，拌樣過矽膠柱純化(PE:EA=3:1) 得到167e (0.30 g, 收率：95.9%)。
 MS m/z (ESI)：306.0[M+1] +。
第四步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)-1-甲基- 1H-吲唑-4-羧酸167f
將167e (0.10 g, 0.33 mmol)，氫氧化鋰 (0.042 g, 0.99 mmol) 溶於甲醇 (0.5 mL)，四氫呋喃 (0.5 mL)，水 (0.5 mL) 中，在40度下反應2小時。加3毫升水，調節pH=2-3，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，乾燥濃縮得到167f (0.07 g, 收率：73.4%)。
 MS m/z (ESI)：292.1[M+1] +。
第五步
3-(4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基苯腈
3-(4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-甲基苯腈
將167f (0.07 g, 0.24 mmol)， 4 (0.035 g, 0.24 mmol)，DMAP (0.059 g, 0.48 mmol)，溶於DMF (3 mL)/DCM (2 mL) 中，在15度下加入EDCI (0.055 g, 0.29 mmol)， 繼續反應16小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽水，1N鹽酸洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體A0213 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0167 (Rf=0.35)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到大極性產物A0167 (2.14 mg, 收率：2.05%) 和小極性產物A0213 (2.03 mg, 收率： 1.97%)。
A0167:  MS m/z (ESI)：418.3 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.97 (brs, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.20-3.93 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.03-2.76 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。
A0213:  MS m/z (ESI)：418.3 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (brs, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.29 (t, J = 4.0 Hz, 3H)。
實施例 A0173&A0181
2-(3-氰基-2-甲基苯基)-5-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯腈
2-(3-氰基-2-甲基苯基)-5-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯腈
第一步
3-氰基-4-(3-氰基-2-甲基苯基)苯甲酸173c
將173a (0.25 g, 1.11 mmol)，173b (0.27 g, 1.11 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.081 g, 0.11 mmol)， 碳酸鉀 (0.31 g, 2.22 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 中，氬氣保護在100度下反應4小時。反應液過濾，濃縮，溶於乙酸乙酯 (20 mL)，用1N 鹽酸洗滌，乾燥濃縮得到產物173c (350 mg, 粗品)。
    MS m/z (ESI)：263.0[M+1] +。
第二步
2-(3-氰基-2-甲基苯基)-5-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯腈
2-(3-氰基-2-甲基苯基)-5-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯腈
將173c (0.20 g, 0.76 mmol)，4 (0.19 g, 0.99 mmol)，DMAP (0.19 g, 1.52 mmol)溶於DMF (1 mL) 和DCM (2 mL) 中，在15度下加入EDCI (0.19 g, 0.99 mmol)，繼續反應16小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽水，1N鹽酸洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體A0181 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0173 (Rf=0.35)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0173 (36.03 mg, 收率：11.6%) 和極性小產物A0181 (25.85 mg, 收率：7.25%)。
A0173：MS m/z (ESI)：389.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 4.89 (brs, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.41 (d, J = 6.8Hz, 3H)。
A0181：MS m/z (ESI)：389.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 4.89 (brs, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.82-3.72 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實施例 A0183&A0184
3-(4-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-2-甲基苯腈
3-(4-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-2-甲基苯腈
第一步
4-氯-3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲酸甲酯183b
將183a (2 g, 6.75 mmol)，氧雜環丁烷-3-酮 (1.46 g, 20.25 mmol) 溶於THF (10 mL) 中，在-60至-70度下滴加正丁基鋰 (0.56 g, 8.78 mmol)，滴加完畢反應30-60分鐘，用飽和氯化銨 (50 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，乾燥濃縮，拌樣矽膠柱純化得到183b (0.55 g, 收率：33.6%)。
MS m/z (ESI)：225.0[M-17+1]+。上述合成路徑中第二步至第四步，參照化合物A0167的合成方法，得到粗品小極性異構體A0184 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0183 (Rf=0.35)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0183 (15.58 mg, 收率： 15.6%) 和極性小產物A0184 (18.67 mg, 收率：18.0%)。
A0183: MS m/z (ESI)：436.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 5.04-4.87 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.48-4.10 (m, 3H), 3.98-3.86 (m, 5H), 3.80-3.52 (m, 2H), 2.96-2.59 (m, 2H), 2.34 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。
A0184: MS m/z (ESI)：436.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 4.54-4.22 (m, 5H), 4.00-3.83 (m, 5H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.34 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。
實施例C0050＆C0051
( S, E)-(4-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(4-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物C0055的合成方法，得到小極性異構體C0050 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0051 (Rf=0.4)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性小產物C0050 (29.1 mg，收率：11.2%)和極性大產物C0051 (26.2 mg，收率：10.0%)。
C0050：MS m/z (ESI)：365.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.62-7.53 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.83-3.68 (m, 7H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 4H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H)。
C0051：MS m/z (ESI)：365.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.62-7.55 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.76-4.09 (m, 3H), 3.84-3.38 (m, 5H), 2.99-2.75 (m, 6H), 2.08-2.01 (m, 2H)。
實施例C0074＆C0075
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-甲腈
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-甲腈
第一步
4-溴-2,3-二甲基苯腈74b
將74a (2 g, 6.43 mmol) 溶於乙二醇 (30 mL) 中，繼續加入鐵氰化鉀 (2.12 g, 6.43 mmol), 氫氧化鈉 (0.51 g, 12.86 mmol) 和碘化亞銅 (0.12 g, 0.64 mmol) ，反應在140度攪拌18小時。反應完畢，反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥，旋幹，粗品柱層析 (PE/EA=10:1) 得到74b (0.9 g, 收率： 66.6%)。
MS m/z (ESI)：210.0 [M+1]+。
上述合成路徑第二步至第三步，參照化合物C0065的合成方法，得到粗品小極性產物C0074 (Rf=0.4) 和粗品大極性產物C0075 (Rf=0.3)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性小產物C0074 (11 mg，收率：7.3%) 和極性大產物C0075 (40 mg，收率：26.7%)。
C0074：MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82-4.36 (m, 2H), 4.11-3.66 (m, 6H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
C0075: ESI-MS: m/z= 378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.42-4.06 (m, 2H), 3.88-3.62 (m, 4H), 3.35-3.11 (m, 1H), 3.30-2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
實施例C0082＆C0083
(S,E)-(7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,Z)-(7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
7-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-醇83b
將83a (1.0 g, 7.45 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，氮氣保護，冰浴下滴加液溴Br2 (1.43 g, 8.94 mmol)，混合液在室溫下反應2小時。反應結束後，將反應液倒入硫代硫酸鈉溶液 (10%) 中，收集有機相，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，合併有機層並用飽和食鹽水洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮得到粗品，粗品經柱層析 (PE:EA=10:1~5:1) 分離得到83b (1.1 g, 收率： 63.7%)。
MS m/z (ESI)：212.8 [M+1]­+。
第二步
7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇83d
向溶有83b (1.0 g, 4.41 mmol) 的二氧六環/水 (20/4 mL) 的溶液中加入83c (860 mg, 5.73 mmol), 碳酸鉀 (1.52 g, 11.03 mmol), 氮氣保護，室溫下加入 1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II) (323 mg, 0.44 mmol)。氮氣置換後，混合液在80℃下反應3小時。反應完畢，濃縮反應液，粗品經柱層析 (PE:EA=6:1~4:1) 分離得到83d (1.2 g, 粗品)。
MS m/z (ESI)：239.0 [M+1]+。
第三步
7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯83e
將83d (1.2 g, 4.73 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，室溫下依次加入三乙胺 (1.44 g, 14.19 mmol) 和三氟甲磺酸酐 (2.0 g, 7.10 mmol)，混合液在室溫下反應16小時。反應結束後，濃縮反應液，粗品經柱層析 (PE:EA=1:0~5:1) 分離得到83e (1.1 g, 收率：60.8%)。
MS m/z (ESI)：271.0 [M+1]+。
第四步
7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲酸83f
將83e (700 mg, 1.85 mmol) 溶於乙腈/水 (14/2 mL) 中，室溫下加入1,3-雙(二苯基膦)丙烷 (76 mg, 0.18 mmol), 三乙胺 (370 mg, 3.66 mmol) 和醋酸鈀 (43 mg, 0.19 mmol)。一氧化碳置換三次，加壓至3MPa, 混合液在80℃下反應16小時。反應完畢濃縮反應液，粗品經C18反相矽膠柱分離得到83f (230 mg, 收率：45.7%)。
MS m/z (ESI)：267.0 [M+1]+。
第五步
(S,Z)-(7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,E)-(7-(2,3-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
向溶有83f (110 mg, 0.41 mmol) 的DMF溶液中加入4 (80.0 mg, 0.55 mmol)，HATU (170 mg, 0.45 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (160 mg, 1.42 mmol)，室溫下反應2小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，得到粗品。粗產物經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:2)，得到粗品小極性產物C0082 (Rf=0.4)和大極性產物C0083 (Rf=0.3)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性小產物C0082 (10.55 mg，收率：6.5%) 和極性大產物C0083 (14.05 mg，收率：8.6%)。
C0082：MS m/z (ESI)：393.2 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73-4.49 (m, 1H), 4.21-3.31 (m, 7H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 5H)。
C0083：MS m/z (ESI)：393.2 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.25-3.73 (m, 6H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.09-2.83 (m, 3H), 2.80-2.55 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 5H)。
實施例C0084＆C0085
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
6-氯-3-(2,3-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶85b
向溶有85a (500 mg, 1.92 mmol) 的1,4-二氧六環 (20 mL) 和水（2 mL）的 溶液中加入 1A (720 mg, 4.80 mmol)，碳酸鉀(663 mg, 4.80 mmol) 和Pd(dppf)Cl2 (78.40 mg, 0.096 mmol)，氮氣置換後混合液在80℃下反應3小時。反應結束後，反應液加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (30 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過C18反向柱純化 (乙腈: 水=5:95到70:30梯度洗脫) 得到產物85b (300 mg, 收率: 51.9%)。
MS m/z (ESI)：285.9 [M+1]­+。
第二步
5-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯85c
向溶有85b (200 mg, 1.92 mmol) 的甲醇 (15 mL) 溶液中加入三乙胺 (203.4 mg, 2.01 mmol)，醋酸鈀 (30.1 mg, 0.13 mmol) 和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 (74.3 mg, 0.13 mmol)，反應液用一氧化碳氣球置換後在70℃下反應16小時。反應結束後，將反應液濃縮除去甲醇，殘餘物加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (50 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠Pre-TLC純化 (PE/EA=4:1, Rf=0.5) 得到產物85c (150 mg, 收率：69.3%)。
MS m/z (ESI)：309.9 [M+1]­+。
上述合成路徑第三步至第四步，參照化合物C0061的合成方法，得到粗品小極性異構體C0084 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0084 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0084 (38.0 mg，收率：12.7%) 和極性大產物C0085 (26.0 mg，收率：18.6%)。
C0084：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.18-8.09 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (m, J = 8.0 Hz, 1H)，5.03-4.93 (m, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.52-4.11(m, 1H), 3.81-3.80 (m, 3H), 3.64-3.39 (m, 2H), 3.30-2.66 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
C0085：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.16-8.11 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.63-4.12 (m, 3H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.99-2.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31-1.89 (m, 3H)。
實施例 A0203&A0217
2-氯-3-(4-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
2-氯-3-(4-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
第一步
4-(2-氯-3-氰苯基)苯甲酸203c
將203a (0.3 g, 1.39 mmol)，203b (0.28 g, 1.67 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.051 g, 0.069 mmol)，碳酸鉀 (0.38 g, 2.78 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (3 mL) 中，在100度下反應16小時。反應液用10毫升乙酸乙酯稀釋，過濾，濃縮，再溶於10毫升乙酸乙酯中，用1N鹽酸洗滌，乙酸乙酯萃取，合併有機相乾燥濃縮得到203c (150 mg, 收率：42.0%)。
MS m/z (ESI)：257.9[M+1]+。
第二步
2-氯-3-(4-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
2-氯-3-(4-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
將203c (0.10 g, 0.39 mmol)，4 (0.056 g, 0.39 mmol)，DIPEA (0.15 g, 1.17 mmol)溶於DMF (2 mL) 中，在20度下加入HATU (0.18 g, 0.47 mmol)，繼續反應16小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽水，1N鹽酸洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體A0217 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0203 (Rf=0.35)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性大產物A0203 (5.44 mg, 收率：3.32%) 和極性小產物A0217 (3.64 mg, 收率：1.99%)。
A0203：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 3H), 4.89 (brs, 1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 3.98-3.77 (m, 5H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H)。
A0217：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.91 (brs, 1H), 4.55-4.17 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 5H), 3.24-2.89 (m, 3H)。
實施例 A0204&A0218
2-(二氟甲基)-3-(4-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
2-(二氟甲基)-3-(4-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
第一步
在0℃下，向溶有4 (2.00 g, 13.88 mmol)的二氯甲烷 (20 mL )溶液中加入4-甲醯氯苯硼酸 (2.21 g, 12.00 mmol)和三乙胺 (3.51 g, 34.7 mmol)，混合液在室溫下反應1小時。反應結束後過濾， 濾液水 (20 mL) 洗，有機層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。 粗產物經正向矽膠柱 (PE:EA=1:3)純化得到產物204c (2.81 g, 收率：80% )
第二步
3-溴-2-(二氟甲基)苯腈204b
將204a (0.13 g, 0.62 mmol) 溶於DCM (1 mL) 中，在15度下加入DAST (0.15 g, 0.93 mmol)，繼續反應16小時。用3毫升飽和碳酸氫鈉淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相乾燥濃縮得到204b (130 mg, 粗品)。
MS m/z (ESI)：231.8[M+1]+。
第三步
2-(二氟甲基)-3-(4-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
2-(二氟甲基)-3-(4-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)苯腈
將204b (0.065 g, 0.28 mmol), 204c (0.082 g, 0.28 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.028 mmol)，碳酸鉀 (0.077 g, 0.56 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (2 mL) 和水(1 mL) 中，在100度下反應16小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽水，1N鹽酸洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體A0218 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0204 (Rf=0.35)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性大產物A0204 (28.55 mg, 收率： 24.8%) 和極性小產物A0218 (23.95 mg, 收率：21.0%)。
A0204：MS m/z (ESI)：400.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92-7.84 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 7.60-7.33 (m, 2H), 6.66 (td, J = 53.2, 6.4 Hz, 1H), 4.88 (brs, 1H), 4.42-4.12 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 5H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H)。
A0218：MS m/z (ESI)：400.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.38-4.13 (m, 2H), 3.93-3.72 (m, 5H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H)。
實施例 A0212&A0221
3-(5-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]噻吩-2-基)-2-甲基苯腈
3-(5-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]噻吩-2-基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物A0167的合成方法，得到粗品小極性異構體A0221 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體A0212 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性大產物A0212 (9.55 mg, 收率： 6.16%)和極性小產物A0221 (9.00 mg, 收率：5.61%)。
A0212：MS m/z (ESI)：370.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.82-65 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。
A0221：MS m/z (ESI)：370.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 4H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。
實施例C0070＆C0071
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物C0084的合成方法，得到粗品小極性異構體C0070 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0071 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0070 (30.0 mg，收率：21.4%) 和極性大產物C0071 (19.0 mg，收率：13.6%)。
C0070：MS m/z (ESI)：422.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63-8.59 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H)，5.03-4.93 (m, 1H), 4.94-4.67 (m, 1H), 4.52-4.12 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 3H), 3.65-3.36 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.89 (m, 3H)。
C0071：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.65-8.59 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H)，4.99-4.87 (m, 1H), 4.80-4.64 (m, 1H), 4.54-4.13 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.01-2.67 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.89 (m, 3H)。
實施例C0076＆C0077
( S, E)-3-(2,3-二甲基苯基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4(3H)-酮
( S, Z)-3-(2,3-二甲基苯基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4(3H)-酮
第一步
1-(2,3-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯76b
將76a (500 mg, 2.97 mmol) 溶入二氯甲烷 (30 mL) ，繼續加入1A (535 mg, 3.56 mmol)，一水合醋酸銅 (1.19 g, 5.94 mmol)，吡啶(1.17 g, 14.85 mmol)，三乙胺 (0.60 g, 5.94 mmol)，沸石 (1 g) 和1,10-菲羅啉 (0.54 g, 2.97 mmol)，氮氣置換後混合液在室溫下反應17小時。反應結束後，反應液過濾除去不溶性固體，濾液旋蒸除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (30 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過C18反向柱純化 (乙腈: 水=5:95到70:30梯度洗脫) 得到產物76b (60 mg, 收率: 7.4%)。
MS m/z (ESI)：273.0 [M+1]­+。
上述合成路徑第二步至第三步，參照化合物C0061的合成方法，得到粗品小極性異構體C0076 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0077 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0076 (1.9 mg，收率：2.5%) 和極性大產物C0077 (4.9 mg，收率：6.5%)。
C0076：MS m/z (ESI)：371.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 3H), 3.66-3.48 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
C0077：MS m/z (ESI)：371.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.68-4.54 (m, 3H), 3.88-3.82 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.03-2.63 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
實施例C0078＆C0079
( S, E)-(3'-(二氟甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(3'-(二氟甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
1-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基苯78b
將78a (1 g, 5.02 mmol) 溶入二氯甲烷 (20 mL)，氮氣保護，在0攝氏度下，向反應液中滴加二乙胺基三氟化硫 (0.95 g, 5.89 mmol)，室溫反應16小時。反應結束後，反應液加水 (20 mL)，用二氯甲烷萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (30 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，溶劑旋幹後得到產物78b (500 mg, 收率：44.1%)。
上述合成路徑第二步至第三步，參照化合物C0065的合成方法，得到粗品小極性異構體C0078 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0079 (Rf=0.5)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0078 (29.0 mg，收率：14.5%) 和極性大產物C0079 (57.6 mg，收率：28.8%)。
C0078：MS m/z (ESI)：389.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.65-7.55 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.12-6.84 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.76-4.08 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.35 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。
C0079：MS m/z (ESI)：389.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.65-7.55 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.12-6.85 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.77-4.09 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.73-3.37 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
實施例C0086＆C0087
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
2-氯-5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶87c
向溶有87a (500 mg, 1.91 mmol) 的1,4-二氧六環 (10 mL) 溶液中加入(2,3-二甲基苯基)硼酸 (290 mg, 1.93 mmol)，碳酸鉀 (580 mg, 4.19 mmol) 和Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.19 mmol)，氮氣置換後混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，反應液加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (30 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠正相柱純化 (石油醚: 乙酸乙酯=5:1到3:1梯度洗脫) 得到產物87c (320 mg, 收率: 57.2%)。
MS m/z (ESI)：286.9 [M+1]­+。
第二步
5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸87d
向溶有87c (260 mg, 0.89 mmol) 的乙腈(7 mL)和水 (1 mL)的 溶液中，室溫下加入1,3-雙(二苯基膦)丙烷 (37 mg, 0.09 mmol), 三乙胺 (185 mg, 1.83 mmol) 和醋酸鈀 (20 mg, 0.089 mmol)。一氧化碳置換三次，加壓至4MPa, 混合液在80℃下反應4小時。反應完畢，濃縮反應液，粗品經C18反相矽膠柱 (乙腈: 水=30:70到75:25梯度洗脫) 分離得到87d (170 mg, 收率：63.3%)。
MS m/z (ESI)：296.9 [M+1]+。
第三步
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
室溫下，向溶有87d (170 mg, 0.52 mmol) 的DMF (5 mL) 溶液中加入4 (120 mg, 0.75 mmol)，HATU (220 mg, 0.58 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (200 mg, 1.55 mmol)，室溫下反應2小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=2:5) 得到粗品小極性異構體C0086 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0087 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0086 (16.89 mg，收率：7.73%) 和極性大產物C0087 (20.29 mg，收率：9.29%)。
C0086：MS m/z (ESI)：423.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.98-8.95 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81-4.26 (m, 3H), 3.92-3.73 (m, 4H), 3.69-3.51 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
C0087：MS m/z (ESI)：423.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.83-4.30 (m, 3H), 3.89-3.73 (m, 4H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
實施例C0090＆C0091
( S, E)-4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
( S, Z)-4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
第一步
( S, Z)-4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
( S, E)- 4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
將204c (150 mg, 0.50 mmol)， 91b (88.5 mg, 0.58 mmol) 和碳酸鉀 (175 mg, 1.27 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (1 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.052 mmol)，80℃下反應3小時。反應結束後，加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後,過濾，收集濾液並濃縮。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (DCM:MeOH=10:1) 得到小極性異構體C0090 (Rf=0.65，17.5 mg，收率：8.55%)和粗品大極性異構體C0091 (Rf=0.60)。粗品大極性異構體再透過HPLC製備純化凍幹後得到C0091 (23.68 mg，收率：12.8%)。
C0090：MS m/z (ESI)：365.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 3H), 4.76-4.06 (m, 3H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.73-3.36 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
C0091：MS m/z (ESI)：365.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 4.76-4.06 (m, 3H), 3.90-3.37 (m, 5H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。
實施例C0092＆C0093
( S, E)-4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
( S, Z)- 4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
第一步
( S, Z)-4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
( S, E)- 4-(4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-3-甲基吡啶甲腈
將204c (150 mg, 0.51 mmol)，93b (100 mg, 0.51 mmol) 和碳酸鉀 (175 mg, 1.27 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (1 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.052 mmol)，80℃下反應3小時。反應結束後，加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後，過濾，收集濾液並濃縮。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (EA:PE=3:1) 得到小極性異構體C0092 (Rf=0.60，26.23 mg，收率：13.6%) 和粗品大極性異構體C0093 (Rf=0.55)。粗品大極性異構體再透過HPLC製備純化凍幹後得到C0093 (36.68 mg，收率：19.6%)。
C0092：MS m/z (ESI)：364.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.68-7.61 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 3H), 4.76-4.04 (m, 3H), 3.93-3.36 (m, 5H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。
C0093：MS m/z (ESI)：364.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.6-7.61 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75-4.08 (m, 3H), 3.88-3.38 (m, 5H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。
實施例C0094＆C0095
( S, E)- 4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, Z)- 4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
( S, Z)- 4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, E)- 4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將204c (150 mg, 0.51 mmol)，95b (100 mg, 0.51 mmol) 和碳酸鉀 (175 mg, 1.27 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (1 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.052 mmol)，80℃下反應3小時。反應結束後，加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後,過濾，收集濾液並濃縮。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (EA:PE=3:1) 得到小極性異構體C0094 (Rf=0.60，30.22 mg，收率：16.07%) 和粗品大極性異構體C0095 (Rf=0.55)。粗品大極性異構體再透過HPLC製備純化凍幹後得到C0095 (46.49 mg，收率：26.82%)。
C0094：MS m/z (ESI)：364.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.67-7.59 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 3H), 4.77-4.07 (m, 3H), 3.94-3.38 (m, 5H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
C0095：MS m/z (ESI)：364.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.63-7.60 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 3H), 4.76-4.08 (m, 3H), 3.88-3.38 (m, 5H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。
實施例C0096＆C0097
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)噻唑-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)噻唑-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
( S, EZ)-(5-溴噻唑-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮97b
向溶有97a (450 mg, 2.16 mmol) 的DMF (9 mL) 溶液中加入4 (373.69 mg, 2.59 mmol)，HATU (0.99 g, 2.59 mmol) 和TEA (0.66 g, 6.48 mmol)，氮氣置換後混合液在室溫下反應30分鐘。反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和氯化鈉溶液洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。粗產物經反相柱純化 (H 2O:ACN=95:5~50:50)，得到產物97b (450 mg, 收率：56.0%)。
MS m/z (ESI)：333.8, 335.8 [M+1]­+。
第二步
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)噻唑-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)噻唑-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
向溶有97b (200 mg, 0.60 mmol) 的1,4-二氧六環 (10 mL) 和水 (1 mL) 溶液中加入(2,3-二甲基苯基)硼酸 (0.11 g, 0.72 mmol)，碳酸鉀 (0.25 g, 1.80 mmol) 和Pd(dppf)Cl2 (0.049 g, 0.060 mmol)，氮氣置換後反應液95℃下反應1小時。反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和氯化鈉溶液洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。粗產物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體C0096 (Rf=0.6, 21.0 mg，收率：9.6%) 和大極性異構體C0097 (Rf=0.5, 55.0 mg，收率：25.1%)。
C0096：MS m/z (ESI)：360.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 5.66-5.15 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.59-4.19 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
C0097：MS m/z (ESI)：360.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 5.66-5.09 (m, 1H), 4.180-4.69 (m, 1H), 4.59-4.26 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.05-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
實施例C0098＆C0099
3-(7-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2H-1,3-苯並二氧戊環-4-基)-2-甲基苯腈
3-(7-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2H-1,3-苯並二氧戊環-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧戊環-4-羧酸甲酯99b
向溶有99a (200 mg, 0.77 mmol) 的二氧六環 (5 mL) 和水 (0.5 mL) 溶液中加入 (3-氰基-2-甲基苯基)硼酸 (140 mg, 0.87 mmol)，碳酸鉀 (210 mg, 1.52 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (63 mg, 0.077 mmol)，氮氣置換後混合液在90℃下反應3小時。反應液經過濾，旋幹後用矽膠Prep-TLC提純 (PE:EA=5:1) 得到產物99b (150 mg, 收率：65.8%)。
MS m/z (ESI)：296.1 [M+1]­+。
第二步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧戊環-4-羧酸99c
向溶有99b (160 mg, 0.54 mmol) 的THF (8 mL) 和水 (4 mL) 溶液中加入LiOH (90.63 mg, 2.16 mmol)，混合液在室溫下攪拌過夜。反應液用布氏漏斗過濾，濾液除去甲醇後用EA萃取，收集水相，鹽酸調節水相pH至1-3後用EA萃取，合併有機層並用飽和食鹽水洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到產物99c (100 mg, 收率：65.6%)。
第三步
3-(7-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2H-1,3-苯並二氧戊環-4-基)-2-甲基苯腈
3-(7-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2H-1,3-苯並二氧戊環-4-基)-2-甲基苯腈
向溶有4 (74 mg, 0.52 mmol) 的DMF (3 mL) 溶液中加入99c (120 mg, 0.69 mmol)，三乙胺 (270 mg, 2.07 mmol) 和HATU (390 mg, 0.43 mmol)，氮氣置換後反應液在室溫下反應2小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，得到粗品。粗品經矽膠Pre-TLC (EA:PE=5:1) 分離得到小極性異構體C0098 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0099 (Rf=0.5)。將粗品大極性異構體透過HPLC製備純化凍幹後得到極性大產物C0099 (14.0 mg, 收率：7.97%)。
C0098：MS m/z (ESI)：408.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16-6.06 (m, 2H), 4.72-4.13 (m, 3H), 3.87-3.68 (m, 4H), 3.39-3.38 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
C0099：MS m/z (ESI)：408.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 19.6, 5.2 Hz, 2H), 4.72-4.15 (m, 3H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。
實施例C0102＆C0103
(S,E)-3-(2,3-二甲基苯基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
(S,Z)-3-(2,3-二甲基苯基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
第一步
5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸102b
將102a (50 mg, 0.23 mmol) 溶入水 (7 mL) 和甲醇 (1 mL) 的混合溶液中，加入碘甲烷 (326 mg, 2.30 mmol) 和氫氧化鉀 (43 mg, 0.76 mmol)，在110度微波反應4小時。反應結束後，反應液濃縮除去甲醇，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (30 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，溶劑旋幹後得到產物102b (33 mg, 收率：62.0%)。
第二步
5-(2,3-二甲基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲酸102c
向溶有102b (700 mg, 3.02 mmol) 的1,4-二氧六環 (30 mL) 和水 (3 mL) 混合溶液中加入 (2,3-二甲基苯基)硼酸(453 mg, 3.02 mmol)，碳酸鉀 (1252 mg, 9.06 mmol) 和Pd(dppf)Cl2 (221 mg, 0.30 mmol)，氮氣置換後混合液在105℃下反應16小時。反應結束後，反應液加水 (20 mL)，使用稀鹽酸調pH值至3-4，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，溶劑旋幹後得到產物102c (720 mg, 收率：92.8%)。
MS m/z (ESI)：258.0 [M+1]­+。
第三步
(S,E)-3-(2,3-二甲基苯基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
(S,Z)-3-(2,3-二甲基苯基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向溶有102c (700 mg, 2.72 mmol) 的DMF溶液中加入4 (392 mg, 2.72 mmol), HATU (1551 mg, 4.08 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (879 mg, 6.80 mmol)，反應液在室溫下反應16小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體C0102 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0103 (Rf=0.4)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0102 (30.0 mg，收率：2.8%) 和極性大產物C0103 (50.0 mg，收率：4.7%)。
C0102：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.70-4.15 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
C0103：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.00-7.98 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.68-3.91 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 1H), 3.13-2.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例C0108＆C0109
( S, E)-(6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺 109b
將109a (3.7 g, 21.14 mmol)， (2,3-二甲基苯基)硼酸(4.12 g, 27.48 mmol)，Pd(dtbpf)Cl2 (219 mg, 0.34 mmol) 和碳酸鉀 (7.3 g, 52.85 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (100 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，氮氣置換三次，在氮氣保護下，25℃攪拌17小時。乙酸乙酯 (200 mL) 稀釋，飽和食鹽水 (200 mL) 洗滌，乾燥，濃縮，濃縮物快速矽膠柱層析（PE:EA=3:1) 純化得到黃色固體109b (4.0 g, 收率：94.5%)。
MS m/z (ESI)：201.0 [M+1]+。
第二步
3-溴-6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪 109c
將109b (4.0 g, 19.98 mmol) 和溴化銅 (8.9 g, 40 mmol) 加入到乙腈 (500 mL)中，緩慢滴加亞硝酸叔丁酯 (3.09 g, 29.97 mmol)，加熱至30℃，攪拌1小時。過濾，濃縮，濃縮物快速柱層析 (PE:EA=1:1), 得到黃色油狀物109c (2.05 g, 收率：38.8%)。
MS m/z (ESI)：263.8,265.8 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
第三步
6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-甲酸 109d
將109c (2.0 g, 7.57 mmol)， 醋酸鈀 (170 mg, 0.76 mmol)，1,3-雙(二苯基膦)丙烷 (624 mg, 1.51 mmol) 和三乙胺 (1.68 g, 16.65 mmol)溶於乙腈 (100 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，CO置換三次體系，在高壓釜中加壓至5MPa，70℃攪拌5小時。濃縮，C18反相柱層析 (乙腈:水=10:90) 得到黃色固體109d (980 mg, 收率：56.4%)。
MS m/z (ESI)：228.1 [M-1] +。
第四步
( S, Z)-(6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(6-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
將109d (500 mg, 2.18 mmol)，4(393.75 mg, 2.18 mmol)，HATU (1.24 g, 3.27 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (845 mg, 6.54 mmol) 溶於DMF (20 mL)，室溫下攪拌2小時。乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，飽和食鹽水 (100 mL × 4) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體C0108 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體 C0109 (Rf=0.5)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物 C0108 (46 mg, 收率：5.9%) 和極性大產物 C0109 (43 mg, 收率：5.5%)。
C0108：MS m/z (ESI)：356.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13-9.11 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.09-4.92 (m, 1H), 4.66-4.43 (m, 1H), 4.53-4.18 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.24 (m, 3H)。
C0109：MS m/z (ESI)：356.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13-9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.09-4.92 (m, 1H), 4.65-4.17 (m, 3H), 3.83-3.74 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.24 (m, 3H)。
實施例C0014&C0015
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(5-(鄰甲苯基)吡啶-2-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(5-(鄰甲苯基)吡啶-2-基)甲酮
第一步
5-(鄰甲苯基)吡啶-2-甲酸14c
將14a (0.74 g, 5.44 mmol), 14b (1 g, 4.95 mmol) 溶於甲醇 (7 mL) 和水 (14 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入碳酸鉀 (2.26 g，16.32 mmol) 和四三苯基磷鈀 (63 mg，0.054 mmol), 氮氣保護，80℃下反應16小時。反應完畢，濃縮除去甲醇，向反應液中加入水 (10 mL), 用6M鹽酸調節pH值至3，再用甲苯/四氫呋喃萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑得到14c (0.7 g, 收率：58.5%)。
MS m/z (ESI)：214.1 [M+1]+。
第二步
5-(鄰甲苯基)吡啶-2-醯氯14d
將14c (0.7 g, 3.28 mmol) 溶於氯化亞碸 (10 mL) 中，在80℃下反應2小時，反應完畢，濃縮反應液得到14d粗品 (0.43 g, 收率：50.8%)。
第三步
(S)-4-氧代-1-(5-(鄰甲苯基)吡啶-2-甲醯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯14e
將(S)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯 (0.3 g, 1.47 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，0℃下加入三乙胺 (0.52 g，5.14 mmol) 和14d (0.43 g, 1.76 mmol)，室溫下反應16小時。反應完畢，將反應液濃縮除去二氯甲烷，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=5:1到3:1梯度洗脫) 得到產物14e (230 mg, 收率：46.3%)。
MS m/z (ESI)：339.0 [M+1]+。
第四步
(S,EZ)-4-(甲氧基亞氨基)-1-(5-(鄰甲苯基)吡啶-2-甲醯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯14f
將14e (0.5 g, 1.40 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中，室溫下加入甲氧胺鹽酸鹽 (230 mg，2.80 mmol) 和三乙胺 (350 mg，3.5 mmol),  50℃下反應18小時。反應完畢，濃縮反應液，殘餘物透過矽膠柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=4:1到3:1梯度洗脫) 得到14f (230 mg, 收率：40.1%)。
MS m/z (ESI)：368.1 [M+1]+。
第五步
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(5-(鄰甲苯基)吡啶-2-基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(5-(鄰甲苯基)吡啶-2-基)甲酮
將14f (230 mg, 0.59 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 和四氫呋喃 (10 mL) 中，冷卻至0度，氮氣保護下加入硼氫化鋰 (0.62 mL, 1.23 mmol), 室溫反應2小時。加水淬滅反應，濃縮反應液，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中，分層後水相再用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得大極性異構體C0015 (Rf=0.4, 66.09 mg, 收率：32.2%)和小極性異構體C0014 (Rf=0.5, 48.22 mg, 收率：23.0%)。
C0014：MS m/z (ESI)：340.1[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61-8.58 (m, 1H), 7.98-7.81 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 4.90-4.62 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.47-4.10 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
C0015：MS m/z (ESI)：340.1[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64-8.58 (m, 1H), 7.98-7.84 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.89-4.59 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.48-4.10 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
實施例C0012&C0013
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(5-(鄰甲苯基)吡嗪-2-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(5-(鄰甲苯基)吡嗪-2-基)甲酮
參照實施例C0014&C0015，將14b替換為 。粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得大極性異構體C0013 (Rf=0.4, 98.17 mg, 收率：24.3%) 和小極性異構體C0012 (Rf=0.5, 75.55 mg, 收率：19.0%)。
C0012：MS m/z (ESI)：341.0 [M+1]+。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07-9.01 (m, 1H), 8.87-8.84 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.82-4.64 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.50-4.12 (m, 1H), 3.82 -3.78 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
C0013：MS m/z (ESI)：341.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09-9.02 (m, 1H), 8.90-8.84 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 4.83-4.62 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.50-4.12 (m, 1H), 4.50-4.12 (m, 1H), 3.82 -3.76 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.01-2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
實施例C0029&C0030
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-(鄰甲苯基)噻唑-5-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-(鄰甲苯基)噻唑-5-基)甲酮
第一步
1-(叔丁基) 2-甲基 ( S, EZ)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯29b
向溶有29a (5.0 g , 20.55 mmol) 的甲醇 (50 mL) 溶液中加入甲氧胺鹽酸鹽 (1.16 g, 24.66 mmol) 和三乙胺 (4.57 g, 45.21 mmol)，氮氣置換後混合液在60℃下反應過夜。直接旋幹的粗產物經矽膠柱層析 (PE:EA=5:1) 得到29b (3.2 g, 收率：56.0%)。
MS m/z (ESI)：173.0 [M+1-56]+。
第二步
( S, EZ)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯29c
向溶有29b (3.2 g,11.75 mmol) 的DCM  (8 mL) 溶液中加入TFA (1.34 g, 11.75 mmol)，反應液在室溫下攪拌20 min。反應結束後直接旋幹得到粗產物29c (2.0 g, 收率：89.0%)。
MS m/z (ESI)：217 [M+1-56]+。
上述合成路徑第三步至第四步，參照化合物C0014的合成方法，得到2-(鄰甲苯基)噻唑-5-羰基氯粗品。
第五步
(2 S,4 EZ)-4-(甲氧基亞氨基)-1-(2-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯29g
向溶有29f (400 mg, 1.68 mmol) 和29c (433.89 mg, 2.52 mmol) 的DCM (10 mL) 溶液中加入TEA (0.68 g, 6.72 mmol)，混合液在室溫下攪拌1小時。反應結束後旋幹得到粗產物。粗產物經製備色譜純化 (ACN:H 2O=5:95~45:55) 得到29g (400 mg, 收率：62.4%)。
MS m/z (ESI)：374.1 [M+1]+。
第六步
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-(鄰甲苯基)噻唑-5-基)甲酮
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-(鄰甲苯基)噻唑-5-基)甲酮
在0℃下，向溶有29g (390 mg, 1.04 mmol) 的THF (5 mL) 和甲醇 (5 mL) 溶液中緩慢加入LiBH4 (0.023 g, 1.04 mmol)，混合液在室溫下攪拌1小時。反應結束後混合液加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品小極性異構體C0029 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0030 (Rf=0.4)。再分別經過手性拆分提純得到極性小產物C0029 (15.9 mg，收率：4.41%)和極性大產物C0030 (21.4 mg，收率：5.87%)。
C0029：MS m/z (ESI)：346.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 4.87-4.56 (m, 3H), 3.91-3.71 (m, 5H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
C0030：MS m/z (ESI)：346.1 [M+1]+。
1H NMR  (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 4.87-4.60 (m, 3H), 3.91-3.75 (m, 5H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。
實施例C0033
(EZ)-(3-(甲氧基亞氨基)六氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
(S)-4-(((苄氧基)羰基)甘氨醯)嗎啉-3-甲酸33b
將33a (4.67 g, 15.25 mmol) 、CbzOSU (7 g, 22.8 mmol) 和三乙胺 (2.31 g, 22.88 mmol) 溶於DMF (20 mL)中，加熱至80℃，攪拌17小時。反應液冷卻，濃縮，C18反相柱層析 (乙腈/水=50/50) 純化，濃縮得到白色固體33b (3.06 g, 收率：62.2%)。
MS m/z (ESI)：323.1 [M+H]+。
第二步
3-氧代六氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-1-羧酸苄酯33c
將33b (2 g, 6.21 mmol) 和二乙酸碘苯 (4.00 g, 12.42 mmol) 溶於二氯甲烷(100 mL)，冷卻至0℃，緩慢滴加三氟化硼乙醚 (1.76 g, 12.42 mmol)，室溫下反應24小時。碳酸氫鈉水溶液 (100 mL) 淬滅反應，分液，水相萃取 (100 mL) 兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，C18反相柱層析 (水：乙腈=60:40)純化得到無色油狀物33c (1.2 g, 收率：70.0%)。
MS m/z (ESI)：277.1 [M+H]+。
第三步
3-氧代六氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯33d
將33c (0.2 g, 0.72 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中，在氮氣狀態下加入二碳酸二叔丁酯 (0.2 g, 0.94 mmol) 和鈀炭 (10%，39 mg)，氫氣置換三次，室溫攪拌16小時。反應完畢，將反應液過濾除去鈀炭，濃縮除去甲醇得到粗品產物33d (0.1 g, 收率：57.0%)。
MS m/z (ESI)：243.1 [M+H]+。
第四步
3-硫代六氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯33e
將33d (0.8 g, 3.30 mmol) 溶於甲苯 (15 mL) 中，加入勞森試劑 (1.33 g，3.30 mmol), 加熱至50度，反應半小時。反應完畢，過濾除去固體雜質，旋幹溶劑，透過反相製備純化得到33e (0.6 g, 收率：62.6%)。
MS m/z (ESI)：259.0 [M+H]+。
第五步
四氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-3(2H)-硫酮33f
將33e (0.68 g, 2.63 mmol) 溶於二氯甲烷 (9 mL) 中，加入三氟乙酸 (3 mL)室溫下反應3小時。反應完畢，蒸除溶劑，得到33f (0.4 g, 收率：96.0%)。
MS m/z (ESI)：159.0 [M+H]+。
第六步
(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)(3-硫代六氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)甲酮33g
將33f (0.7 g, 4.42 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基氯 (1.02 g，4.42 mmol), 三乙胺 (1.34 g，13.26 mmol), 室溫下反應16小時。反應完畢，向反應中加入水 (10 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過Pre-TLC純化 (石油醚：乙酸乙酯=5:1) 得到33g (1 g, 收率：56.4%)。
MS m/z (ESI)：353.1 [M+H]+。
第七步
(EZ)-(3-(甲氧基亞氨基)六氫-1H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
將33g (0.2 g, 0.57 mmol) 溶於甲苯 (5 mL) 中，加入甲氧胺鹽酸鹽 (0.19 g，2.28 mmol), 乙酸汞 (0.36 g，1.14 mmol), 100℃下反應2小時。反應完畢，向反應液中加入乙酸乙酯 (20 mL), 用水洗滌 (10 mL × 2)，飽和氯化鈉洗滌一次 (10 mL)。硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，粗品透過HPLC (HCOOH) 製備純化凍幹後得到C0033 (80 mg, 收率：38.6%)。
MS m/z (ESI)：366.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.72-7.62 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 5.46-5.34 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)。
實施例C0048＆C0049
( S, E)-(4-(苯並[d][1,3]二氧戊環-4-基)苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(4-(苯並[d][1,3]二氧戊環-4-基)苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物A0203的合成方法，得到小極性異構體C0048 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體C0049 (Rf=0.3)。再將粗品透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物 C0048 (39 mg，收率：15.3%) 和大極性產物C0049 (30 mg，收率：11.8%)。
C0048：MS m/z (ESI)：369.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.87-7.85 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.80-4.08 (m, 3H), 4.18-3.65 (m, 5H), 2.87-2.85 (m, 2H)。
C0049：MS m/z (ESI)：369.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.79-4.36 (m, 2H), 4.35-3.69 (m, 6H), 2.98-2.67 (m, 2H)。
實施例C0080＆C0081
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物C0102的合成方法，得到小極性異構體C0080 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體C0081 (Rf=0.3)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性小產物C0080 (19.2 mg，收率：4.29%) 和極性大產物C0081 (22.69 mg，收率：5.07%)。
C0080：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.11-8.09 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 4.80-4.55 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 4H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.71-3.40 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
C0081：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.11-8.09 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 4.69-4.50 (m, 1H), 4.26-3.99 (m, 2H), 3.93-3.92 (m, 3H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.98-2.66 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
實施例C0072＆C0073
( S, E)-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參考C0080&C0081的方法，將第一步原料81a替換為 ，得到上述化合物。
粗品經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:5) 分離得到粗品小極性產物C0072 (Rf = 0.4) 和純品大極性產物C0073 (Rf = 0.3，20 mg, 收率：18.7%)。將粗品小極性異構體再透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物 C0072 (34.9 mg, 收率： 9.72%)。
C0072：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.64-7.18 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.81-4.73 (m, 2H), 4.60-4.19 (m, 1H), 3.93-3.58 (m, 8H), 3.02-2.77 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
C0073：MS m/z (ESI)：384.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.64-7.54 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.56-4.24 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 8H), 2.99-2.32 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
實施例 C0110&C0111&C0112&C0113
(S, S, E)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S, S, Z)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S, R, Z)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S, R, E)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
甲基(S)-7-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬-8-羧酸酯110b
將110a (1.8 g, 4.97 mmol, 參照實施例C0035＆C0036中35d的方法製備) 溶入甲苯 (15 mL) 中, 向反應中加入乙二醇 (463 mg，7.46 mmol) 和對甲苯磺酸水合物 (331 mg，1.74 mmol)，120度反應16小時。反應完畢，旋蒸除去溶劑，柱層析 (PE/EA=6/1) 得到產物110b (500 mg, 收率：24.8%)。
MS m/z (ESI)：406.8 [M+1]+。
第二步
(S)-4'-(8-(羥甲基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈110c
將110b (6 g, 14.76 mmol) 溶入甲醇 (100 mL) 和四氫呋喃 (100 mL)，-10度滴加硼氫化鋰四氫呋喃溶液 (2 M , 14.8 mL)，滴加完畢反應升至室溫攪拌3小時，反應完畢後，加水淬滅反應，濃縮反應液，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中，分層後水相再用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，鹽洗乾燥過濾旋幹將粗品加入矽膠柱，用 (PE/EA=3:1到1:1) 洗脫，收集洗脫液並濃縮得到產物110c (4 g, 收率：71.6%)。
MS m/z (ESI)：378.9 [M+1]+。
第三步
(S)-4'-(8-甲醯基-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈110d
將110c (4.2 g, 11.10 mmol) 溶入二氯甲烷 (200 mL) 中, 向反應中加入戴斯馬丁氧化劑 (4.71 g，11.1 mmol)，室溫反應16小時。反應完畢，加入二氯甲烷和水，使用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相旋蒸除去溶劑，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，將粗品加入矽膠柱，用 (PE/EA=2:1到1:1) 洗脫，收集洗脫液並濃縮得到產物110d (3.5 g, 收率：83.8%)。
MS m/z (ESI)：376.9 [M+1]+。
第四步
(S)-4'-(8-(1-羥乙基)-1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈110e
將110d (3.5 g, 9.30 mmol) 溶入四氫呋喃 (125 mL) 中, 在-78度下，加入濃度為3M的甲基氯化鎂四氫呋喃溶液24.7 mL，升至室溫攪拌20分鐘。反應完畢，往反應液中加水淬滅，使用水和乙酸乙酯反復萃取三次，收集有機相，有機相再用食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸除去溶劑得到產物110e (1.5 g, 收率：41.1%)。
MS m/z (ESI)：392.9 [M+1]+。
第五步
(S)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-氧代吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈110f
將110e (50 mg, 0.13 mmol) 溶入鹽酸 (2 mL) 和水 (20 mL) 中, 在105度下，反應20分鐘。反應完畢後，將反應液調至中性，使用水和乙酸乙酯反復萃取三次，收集有機相，有機相再用食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將粗品加入矽膠柱，用 (PE/EA=1:1到1:2) 洗脫，收集洗脫液並濃縮得到產物110f (28 mg, 收率：63.0%)。
MS m/z (ESI)：348.9 [M+1]+。
第六步
(S, S, E)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S, R, E)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S, S, Z)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S, R, Z)-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將110f (400 mg, 1.15 mmol) 溶於甲醇 (20 mL) 中，室溫下加入甲氧基胺基鹽酸鹽 (144 mg，1.72 mmol) 和三乙胺 (349 mg，3.45 mmol), 50℃下反應18小時, 反應液旋蒸除去甲醇，使用二氯甲烷和水萃取三次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:2) 得到粗品小極性異構體 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體 (Rf=0.5)。再分別透過手性拆分為得到極性小產物第一個峰C0110 (30 mg，收率：6.9%，出峰時間：5.85 min)，極性小產物第二個峰C0111 (52 mg，收率：12.0%, 出峰時間：7.98 min) ，手性分析方法如下：儀器：高通量半製備色譜GX-281；色譜柱：Daicel CHIRALPAK ® IA-3.0cm柱子；流動相：正己烷：乙醇 = 40: 60；柱溫：30℃；流速：25 ml/min；檢測波長：254 nm；
極性大產物第一個峰C0112 (72 mg，收率：12.6%, 出峰時間：6.59 min)，極性大產物第二個峰C0113 (47 mg，收率：10.9%, 出峰時間：8.42 min)，手性分析方法如下：儀器：高通量半製備色譜GX-281；色譜柱：Daicel CHIRALPAK ® IC-3.0cm柱子；流動相：正己烷：乙醇 = 40: 60；柱溫：30℃；流速：25 ml/min；檢測波長：254 nm。
C0110:  MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.67 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.45-4.02 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.24-1.22 (m, 3H)。
C0111:  MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.66 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.61-4.07 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.22-1.21 (m, 3H)。
C0112:  MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.66 (m, 3H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.62-4.40 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 3H)。
C0113: MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.67 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.47-4.03 (m, 4H), 3.87-3.78 (m, 3H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.17-1.16 (m, 3H)。
實施例 A0086
( S, EZ)-(2-(苯並[d]噁唑-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
(2S, 4R)-苄基4-羥基-2-((2-羥基苯基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸酯86c
把86a (9 g, 33.93 mmol) 和乙基二異丙胺 (17.54 g, 135.72 mmol) 溶解在100 mL的DMF中，然後加入HATU (16.77 g, 44.11 mmol)，反應5分鐘後加入86b (4.44 g, 40.72 mmol) ，然後該反應在室溫條件下反應16小時。 然後加入100 mL水，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到粗品產物86c (5 g, 收率：41.3%)。
MS m/z (ESI)：357.2 [M+1]+。
第二步
苄基 (2S, 4R)-2-(苯並[d]噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸酯86d
把86c (5.3 g, 14.87 mmol) 溶解在50 mL的甲苯中，然後加入甲苯-4-磺酸(0.51 g, 2.97 mmol)，該反應在110度條件下回流反應16小時。然後加入100 mL水，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物86d (184 mg, 收率：3.66%)。
MS m/z (ESI)：339.2 [M+1]+。
第三步
(3R, 5S)-5-(苯並[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-醇86e
把原料86d (270 mg, 0.8 mmol) 溶解在5 mL 的甲醇中，然後加入濕鈀炭(0.085 g, 0.8 mmol)，置換H2之後，該反應在25度條件下反應16小時。將該反應液過濾, 用甲醇沖洗濾餅兩次。然後將濾液濃縮獲得粗產品86e (140 mg) 。
MS m/z (ESI)：205.2 [M+1]+。
第四步
((2S, 4R)-2-(苯並[d]噁唑-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮86f
把86e (140 mg, 0.69 mmol) 和4-(2-甲基苯基)苯甲酸 (0.18 g, 0.83 mmol) 溶解在5 mL 的DMF中，然後加入HATU (0.34 g, 0.90 mmol) 和乙基二異丙胺(0.36 g, 2.76 mmol)，然後該反應在室溫條件下反應2小時。然後加入10 mL水，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物86f (140 mg, 收率：51.3%)。
MS m/z (ESI)：399.2 [M+1]+。
第五步
((S)-5-(苯並[d]噁唑-2-基)-1-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-3-酮86g
把原料86f (260 mg, 0.65 mmol) 溶解在5 mL 的二氯甲烷中，然後加入戴斯馬丁試劑 (0.55 g, 1.3 mmol)，然後該反應在25度條件下反應16小時。然後加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應液。用二氯甲烷 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產物86g (250 mg, 收率：96.6%) 。
MS m/z (ESI)：397.2 [M+1]+。
第六步
( S, EZ)-(2-(苯並[d]噁唑-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
把86g (270 mg, 0.68 mmol) 和甲氧胺鹽酸鹽 (0.17 g, 2.04 mmol) 溶解在2 mL 的四氫呋喃和2 mL的水中，然後加入碳酸氫鈉 (0.17 g, 2.04 mmol)，該反應在25度條件下反應5小時。 然後加入10 mL水，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品經製備分離純化獲得產物A0086 (55.67 mg, 收率： 96.6%)。 MS m/z (ESI)：426.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.78-7.62 (m, 2H), 7.56-7.38 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.68-4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H)。
實施例 A0087&A0101
[(3Z)-3-(甲氧基亞氨基)-7-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基]甲酮
[(3E)-3-(甲氧基亞氨基)-7-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基]甲酮
第一步
3-氧代-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯87d
把87a (20 mg, 0.074 mmol) 溶解在5mL的二氯甲烷中，然後加入三氟乙酸(4.59 g, 40.26 mmol)，該反應在25度條件下反應30 min。然後該反應液減壓濃縮，得到粗產物87b (125 mg)。
MS m/z (ESI)：170.0 [M+1]+。
第三步
7-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-3-氧代-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯87e
把87d (125 mg, 0.74 mmol) 和87b (0.20 g, 0.89 mmol) 溶解在5 mL 的四氫呋喃溶液中，加入碳酸鉀 (0.31 g, 2.22 mmol)，然後該反應在25度條件下反應6小時。然後加入10 mL水，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮獲得粗產品87e (268 mg)。
MS m/z (ESI)：364.3 [M+1]+。
第四步
(EZ)-3-(甲氧基亞氨基)-7-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯87f
把87e (200 mg, 0.55 mmol) 溶解在2 mL 的四氫呋喃和2 mL的水中，然後加入甲氧胺鹽酸鹽 (0.18 g, 2.2 mmol) 和碳酸氫鈉 (0.14 g, 1.65 mmol)，該反應在25度條件下反應16小時。 然後加入10 mL水，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮獲得產物87f (299 mg) 。
MS m/z (ESI)：364.2[M+1]+。
第五步
[(3Z)-3-(甲氧基亞氨基)-7-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基]甲酮
[(3E)-3-(甲氧基亞氨基)-7-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基]甲酮
把87f (100 mg, 0.25 mmol) 溶解在2 mL 的四氫呋喃溶液中，置換氮氣之後。然後加入硼氫化鋰 (8.2 mg, 0.38 mmol)，該反應在25度條件下反應16小時。然後加入5 mL水，用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (5 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品。經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體A0101 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體A0087 (Rf=0.3)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹後得極性大產物獲得的殘留物經製備純化，得到極性大產物A0087 (3.3 mg, 收率：3.5%) 和極性小產物 A0101 (2.94 mg, 收率：3.15%)。
A0087：MS m/z (ESI)：365.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz,  1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H)。
A0101：MS m/z (ESI)：365.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 5.38-5.30 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 7H), 2.20-2.12 (m, 1H)。
實施例 A0130& A0144
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
第一步
2'-氰基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸130c
氬氣保護下130a (200 mg, 1.02 mmol)，130b (0.17 g, 1.02 mmol), 雙（三苯基膦）二氯化鈀(0.072 g, 0.10 mmol )， 碳酸鉀 (0.70 g, 5.1 mmol) 混合於1,4-二氧六環 (3 mL) 和水 (0.5 mL) 中， 反應液在100度下攪拌2小時。反應液加入乙酸乙酯， 水相用1N鹽酸調至pH=4~5, 有固體析出，過濾，固體乾燥，得到130c (120 mg, 收率：44.6%)。
MS m/z (ESI)：238 [M+1]+。
第二步
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
將130c (100 mg, 0.42 mmol), 4 (0.061 g, 0.36 mmol) 溶於DCM (1.7 mL) 和DMF (4 mL)， 然後慢慢加入4-二甲氨基吡啶 (0.10 g, 0.84 mmol)， EDCI ( 0.081 g, 0.42 mmol)。 反應液在室溫下攪拌16小時。反應液濃縮除去二氯甲烷，加入20 mL水稀釋，乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取, 合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (20 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=1:3) 分離得到小極性異構體A0144 (Rf=0.4) 和大極性異構體A0130 (Rf=0.3)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0130 (11.53 mg, 收率：7.15%) 和極性小產物A0144 (9.14 mg，收率：5.76%)。
A0130：MS m/z (ESI)：364.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.58 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 5H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 4H)。
A0144：MS m/z (ESI)：364.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.61 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.47-4.16 (m, 2H), 4.00-3.72 (m, 5H), 2.99-2.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。
實施例 A0131&A0153
5-(2, 3-二甲基苯基)-2-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞胺)吡咯烷-1-羰基]苯腈
5-(2, 3-二甲基苯基)-2-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞胺)吡咯烷-1-羰基]苯腈
第一步
2-氰基-4-(2,3-二甲基苯基)苯甲酸甲酯131b
將131a (0.200 g, 1.33 mmol)，4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯 (0.30 g, 1.26 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.13 mmol)， 碳酸鉀 (0.37 g, 2.66 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (4 mL) 中，在氬氣保護下100度反應12小時。反應液直接濃縮過柱純化得到131b ( 0.300 g, 收率： 67.8%)。
MS m/z (ESI)：266.0 [M+1]+。
第二步
2-氰基-4-(2,3-二甲基苯基)苯甲酸131c
將131b (0.200 g, 0.75 mmol)，氫氧化鋰 (0.094 g, 2.25 mmol) 溶於甲醇 (1 mL) 和水 (1 mL), 四氫呋喃 (1 mL) 中，在40度下反應1-2小時。反應液用1M的鹽酸調節pH=3-4，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相乾燥濃縮得到粗品131c (0.210 g)。
MS m/z (ESI)：252.1 [M+1]+。
第三步
5-(2, 3-二甲基苯基)-2-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞胺)吡咯烷-1-羰基]苯腈
5-(2, 3-二甲基苯基)-2-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞胺)吡咯烷-1-羰基]苯腈
將131c (0.080 g, 0.32 mmol)，4 (0.082 g, 0.32 mmol)，EDCI (0.074 g, 0.38 mmol) ，4-二甲氨基吡啶 (0.078 g, 0.64 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (0.7 mL)，二氯甲烷 (0.3 mL) 中，在15度下反應2-12小時。 加入10 mL水, 用二氯甲烷 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:2) 分離得到小極性異構體A0153 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0131 (Rf=0.2)， 再分別透過HPLC製備純化，凍幹得到極性大的產物A0131 (9.52 mg, 收率：7.32%) 和 A0153 (4.51 mg, 收率：3.68%)。
A0131：MS m/z (ESI)：378.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67-7.56 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.28-3.75 (m, 6H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
A0153：MS m/z (ESI)：378.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66-7.56 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.20-3.70 (m, 6H), 3.30-3.12 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
實施例 A0137&A0154
[(2S, 4Z)-1-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羰基)-4-(甲氧基亞胺基)吡咯烷丁-2-基]甲酮
[(2S, 4E)-1-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羰基)-4-(甲氧基亞胺基)吡咯烷丁-2-基]甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物A0131的合成方法，得極性大產物A0154 (15.93 mg, 收率：11.8%) 和A0137 (4.71 mg, 收率：3.48%)。
A0137：MS m/z (ESI)：423.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.14-4.32 (m, 3H), 3.93-3.80 (m, 5H), 3.03-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
A0154：MS m/z (ESI)：423.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.20-4.25 (m, 3H), 3.99-3.78 (m, 5H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
實施例A0147&A0170
( S, Z)-(2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1, 1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1, 1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參考實施例A0131&A0153第一步131b的合成方法，將原料4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯替換為4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯，即可得到147a。
第一步
2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1, 1'-聯苯]-4-羧酸甲酯147c
氬氣保護下147a (300 mg, 1.17 mmol)，147b (0.22 g, 1.17 mmol)，碳酸鉀 (0.49 g, 3.51 mmol) 混合於DMF (3 mL) 中。 反應液在100度下反應16小時。反應液加入乙酸乙酯，水洗， 有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用柱層析純化 (乙酸乙酯:石油醚=1:5) 得到147c (290 mg, 收率：47.6%)。
MS m/z (ESI)：313.0 [M+1]+。
第二步
2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1, 1'-聯苯]-4-羧酸147d
147c (290 mg, 0.56 mmol) 溶於甲醇 (3 mL)，THF (3 mL)，水 ( 3 mL)，加入氫氧化鋰 (0.067 g, 2.80 mmol)，反應液在40度下攪拌2小時。反應液用1N鹽酸調至pH為4~5，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品147d (260 mg)。
MS m/z (ESI)：299.0 [M+1]+。
第三步
( S, Z)-(2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1, 1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1, 1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
將147d (260 mg, 0.52 mmol), 4 (0.061 g, 0.36 mmol) 溶於DCM (3 mL) 和DMF (7 mL)， 然後慢慢加入4-二甲氨基吡啶 (0.13 g, 1.04 mmol)，EDCI (0.10 g, 0.52 mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時。反應液濃縮除去二氯甲烷，加入30 mL水稀釋，乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取, 合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (30 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1)分離得到小極性異構體A0170 (Rf=0.3) 和大極性異構體A0147 (Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0147 (60.71 mg，收率：27.1%) 和極性小產物A0170 (58.91 mg，收率：26.0%)。
A0147：MS m/z (ESI)：425.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21-7.12 (m, 4H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.53-4.27 (m, 3H), 4.15-3.92 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.98-2.72 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
A0170：MS m/z (ESI)：425.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.20-7.15 (m, 4H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.85-6.72 (m, 1H), 5.45-5.23 (m, 1H), 5.08-4.94 (s, 1H), 4.91-4.82 (m, 2H), 4.65-3.92 (m, 5H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.68-3.45 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
實施例 A0149&A0171
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-(2-甲氧基乙氧基)-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2-(2-甲氧基乙氧基)-2', 3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物A0147的合成方法，得到小極性異構體A0171 (Rf=0.35) 和大極性異構體A0149 (Rf=0.3)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0149 (38.84 mg，收率：9.05%) 和極性小產物A0171 (42.95 mg，收率：9.99%)。
A0149：MS m/z (ESI)：427.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.25-7.09 (m, 5H), 6.97-6.96 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.20-3.93 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 3H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.01-2.79 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
A0171：MS m/z (ESI)：427.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.36-7.07 (m, 5H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.61-4.20 (m, 2H), 4.12-3.92 (m, 3H), 3.85-3.72 (m, 3H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
實施例 A0148&A0169
( S, Z)-(2-(2-羥基乙氧基)-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, E)-(2-(2-羥基乙氧基)-2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參照實施例 A0149&A0171, 將149b替換為 。粗品經矽膠Prep-TLC（EA:PE=2:1）分離得到小極性異構體A0169（Rf=0.25）和大極性異構體A0148（Rf=0.2）。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0148 (61.98 mg， 收率：15.87%) 和極性小產物A0169 (60.43 mg，收率：15.39%)。
A0148：MS m/z (ESI)：413.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.22-7.09 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.62-4.12 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.75 (d, J = 34.0 Hz, 3H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.02-2.78 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
A0169：MS m/z (ESI)：413.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21-7.09 (m, 5H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.63-4.14 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.45 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
實施例 A0157&A0179
( S, Z)-4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2', 3'-二甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-羧醯胺
( S, E)-4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2', 3'-二甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-羧醯胺
第一步
4-(2,3-二甲基苯基)-3-甲醯基苯甲酸甲酯  157a
氬氣保護下，4-溴-3-甲醯基苯甲酸甲酯 (3 g, 12.34 mmol)，2,3-二甲基苯硼酸 (2.78 g, 18.51 mmol)，[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.90 g, 1.23 mmol)， 碳酸鉀 (5.12 g, 37.02 mmol) 混合於1,4-Dioxane (30 mL ) 和水（5 mL）中。 反應液在100度下攪拌16小時。反應液加入乙酸乙酯稀釋， 用飽和食鹽水，飽和碳酸氫鈉依次洗滌， 有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮， 粗品柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5:1）得到產物157a (2.0 g, 收率：54.35%)。MS m/z (ESI)：269.2 [M+1]+。
第二步
4-(2,3-二甲基苯基)-3-羧基苯甲酸甲酯  157b
把原料4-(2,3-二甲基苯基)-3-甲醯基苯甲酸甲酯  157a (1 g, 3.73 mmol, Purity 100% ) 溶解在乙腈 ( 10 mL )和水 (10 mL )中，然後加入一水合磷酸二氫鈉 (1.54 g, 11.19 mmol ) ，雙氧水 (0.13 g, 3.73 mmol) 和亞氯酸鈉 (1.86 g, 20.52 mmol) 。室溫條件下反應16小時。加入20ml水，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌（30 mL × 3），有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物4-(2,3-二甲基苯基)-3-羧基苯甲酸甲酯157b (650 mg, 收率：61.34%)。 MS m/z (ESI)：285.3 [M+1]+。
第三步
4-(2,3-二甲基苯基)-3-[(氧雜環丁烷-3-基)氨基甲醯基]苯甲酸甲酯157c
將157a (100 mg, 0.35 mmol) 溶解在DMF (2 mL) 中，然後加入HATU (0.16 g, 0.42 mmol) 和乙基二異丙胺 (0.18 g, 1.4 mmol)， 在室溫條件下反應30分鐘。然後加入3-氧雜環丁胺 (0.031 g, 0.42 mmol)，該反應在室溫條件下反應5小時。然後加入20 mL水，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌(10 mL × 2)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物157c(104 mg, 收率: 87.1%)。
MS m/z (ESI)：340.0 [M+1]+。
第四步
2', 3'-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸157d
將157c (104 mg, 0.31 mmol) 溶解THF (2 mL)，甲醇 (2 mL) 和水 (1 mL) 中，然後加入氫氧化鋰水合物 (0.039 g, 0.93 mmol)，該反應在室溫條件下反應16小時。然後加入20 mL水，用乙酸乙酯 (20 mL × 2)  萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物157d (70 mg, 收率：70.0%)。
MS m/z (ESI)：326.2 [M+1]+。
第五步
( S, Z)-4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2', 3'-二甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-羧醯胺
( S, E)-4-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2', 3'-二甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,1'-聯苯]-2-羧醯胺
將157d (75 mg, 0.23 mmol) 和4 (0.036 g, 0.25 mmol) 溶解在二氯甲烷 (7 mL) 和DMF (3 mL) 中，然後加入EDCI (0.044 g, 0.23 mmol), 4-二甲氨基吡啶(0.056 g, 0.46 mmol)，然後該反應在室溫條件下反應16小時。加入10 mL水, 用二氯甲烷 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:2) 分離得到小極性異構體A0179 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0157 (Rf=0.2)， 再分別透過HPLC製備純化，凍幹得到極性大的產物A0157 (4.08 mg, 收率：3.69%) 和極性小的產物A0179 (0.72 mg, 收率：0.59%)。
A0157:  MS m/z (ESI)：452.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11-8.09 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.06-5.88 (m, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.42-4.11 (m, 2H), 3.98-3.74 (m, 8H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.35 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.07-1.98 (m, 3H)。
A0179:  MS m/z (ESI)：452.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.42-4.11 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 8H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 3H)。
實施例 A0158&A0180
(2S, 4Z)-(2', 3'-二甲基-2-(嗎啉-4-羰基)-[1, 1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(2S, 4E)-(2', 3'-二甲基-2-(嗎啉-4-羰基)-[1, 1'-聯苯]-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物A0157的合成方法，得到小極性異構體A0180 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0158 (Rf=0.2)， 再分別製備分離純化，得到極性大產物A0158 (10.74 mg, 收率：6.17%) 和極性小產物A0180 (9.01 mg, 收率：5.29%)。
A0158：MS m/z (ESI)：465.9[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.65-7.52 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 3.95-3.72 (m, 5H), 3.67-3.25 (m, 4H), 3.12-2.58 (m, 6H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.15-2.03 (m, 3H)。
A0180：MS m/z (ESI)：465.9[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.51 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.42-4.17 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 5H), 3.72– 3.22 (m, 4H), 3.18-2.50 (m, 6H), 2.38-2.30 (m, 3H), 2.15-2.02 (m, 3H)。
實施例 A0191&A0199
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2'-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯]-3-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2'-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯]-3-甲腈
參照實施例A0149&A0171, 將149a替換為 （參考147a的方法製備）。粗品經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:3) 分離得到小極性異構體A0199 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0191 (Rf=0.2), 再分別透過HPLC製備純化，凍幹得到極性大的產物A0191 (12.1 mg, 收率：2.76%) 和極性小的產物A0199 (9.17 mg, 收率：2.14%)。
A0191:  MS m/z (ESI)：438.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.48-4.05 (m, 4H), 3.98-3.78 (m, 5H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。
A0199:  MS m/z (ESI)：438.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.52-4.05 (m, 4H), 3.98-3.68 (m, 5H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.98-2.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
實施例A0215&A0222
3-(6-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
3-(6-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0061的合成方法，得到小極性異構體A0222 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0215 (Rf=0.2)，再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0215 (8.93 mg, 收率：6.56%) 和極性小產物A0222 (7.91 mg, 收率：5.68% )。
A0215：MS m/z (ESI)：395.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73-7.57 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 2H), 5.20-4.75 (m, 3H), 4.02-3.72 (m, 8H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。
A0222：MS m/z (ESI)：395.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73-7.66 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.20-4.75 (m, 3H), 4.00-3.72 (m, 8H), 2.99-2.63 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
實施例 A0216&A0223
3-(6-[(2S, 4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
3-(6-[(2S, 4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0061的合成方法，得到極性大產物A0216 (5.53 mg, 收率:  4.71%) 和極性小產物A0223 (3.47 mg, 收率:  2.68%)。
A0216：MS m/z (ESI)：395.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.26-8.20 (m, 1H), 7.70-7.52 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 4.95-4.71 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 6H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。
A0223：MS m/z (ESI)：395.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.72-7.52 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 4.95-4.88 (m, 2H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 6H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.98-2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
實施例A0163&A0193
( S, Z)-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-5-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-5-基)-2-甲基苯腈
第一步
4-溴-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯163b
將163a (12 g, 51.94 mmol) 溶於濃硫酸 (30 mL)，冷卻至0度，慢慢滴加濃硝酸 (3.6 g, 57.13mmol) 反應液在0度下反應1小時。反應液倒入冰水中，有固體析出，固體收集，濾液用乙酸乙酯萃取，合併固體，柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得到163b (3.0 g, 收率：18.83%)。
MS m/z (ESI)：275.9 [M+1]+。
第二步
3-氨基-4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯163c
氬氣保護下，163b (2.5 g, 9.06 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 和 醋酸 (10mL) ，加入鐵粉 (2.53g, 45.3mmol) 反應液在回流2小時。反應液加入水， 用飽和碳酸氫鈉中和， 乙酸乙酯萃取， 有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮， 粗品柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=4:1)，得到163c (1g，收率：44.87%)。
MS m/z (ESI)：246.0 [M+1]+。
第三步
4-溴-3-(2-氯乙醯氨基)-2-羥基苯甲酸甲酯163e
將163c (200 mg, 0.81 mmol ) 溶於氯仿 (5 mL)， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (0.34 g, 4.05 mmol)，控制溫度0~10度， 慢慢滴加163d (0.11 g, 0.97 mmol)， 滴加完畢，反應液在室溫下攪拌4小時。反應液加入二氯甲烷， 水洗， 有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，粗品柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇=10:1)，得到163e (150 mg， 收率：57.22%)。
MS m/z (ESI)：322.0 [M+1]+。
第四步
5-溴-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯163f
將163e (150 mg, 0.47 mmol) 溶於DMF (8 mL)，加入碳酸鉀 (0.26 g, 1.88 mmol)，反應液在70度下反應2小時。反應液加入乙酸乙酯， 水洗， 有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，得到163f (100 mg, 收率：67.65%)。
MS m/z (ESI)：286.0 [M+1]+。
第五步
5-溴-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯163g
將163f (100 mg, 0.47 mmol) 溶於DMF (5 mL)，加入碳酸鉀 (0.13 g, 0.94 mmol) 和碘甲烷 (133 mg, 0.94 mmol)，反應液在室溫下反應2小時。反應液加入乙酸乙酯， 水洗， 有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，得到163g (100 mg, 收率：95.3%)。
MS m/z (ESI)：300.0 [M+1]+。
上述合成路徑第六步至第八步，參照化合物A0134的合成方法，得到小極性異構體A0193 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0163 (Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0163 (7.67 mg, 收率：5.08%) 和極性小產物A0193 (30.57 mg, 收率：21.64%)。
A0163: MS m/z (ESI)：449.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.53-7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.70- 4.56 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.44-2.27 (m, 3H)。
A0193: MS m/z (ESI)：449.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.30-4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43-2.26 (m, 3H)。
實施例 A0162&A0206
( S, Z)-3-(8-(2-羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-3,4-二氫- 2H -苯並[b][1,4]噁嗪-5-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(8-(2-羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-3,4-二氫- 2H -苯並[b][1,4]噁嗪-5-基)-2-甲基苯腈
第一步
5-溴-4-甲基-3-氧基-3,4-二氫- 2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯162b
163f (300 mg, 1.05 mmol) 溶於DMF (10 mL)， 加入碳酸鉀 (440 mg, 3.15 mmol) 和碘甲烷 (227 mg, 1.57 mmol)，反應液在室溫下反應2小時。反應液加入乙酸乙酯，水洗， 有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淡黃色粗品產物162b (200 mg, 產率：57.20%)。
MS m/z (ESI)：300.1 [M+1]+。
第二步
甲基5-溴-4-甲基-3,4-二氫- 2H -苯並[b][1,4]噁嗪-8-羧酸酯162c
162b (200 mg, 0.67 mmol) 溶於THF (10 mL)， 加入硼烷-四氫呋喃絡合物 (1.01 mL, 1.01 mmol)， 反應液在室溫下攪拌8小時。反應液加甲醇淬滅， 濃縮幹， 得到粗品162c (180 mg)。
MS m/z (ESI)：286.1 [M+1]+。
上述合成路徑第三步至第五步，參照化合物A0134的合成方法，得到極性大產物A0162 (14.54 mg, 收率： 9.86%) 和極性小產物A0206 (12.12 mg, 收率：8.27%)。
A0162: MS m/z (ESI)：435.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71-7.61 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 4H), 3.87 (d, J = 21.2 Hz, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 1H), 2.50-2.18 (m, 7H)。
A0206: MS m/z (ESI)：435.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.35-3.98 (m, 4H), 3.88 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 2H), 3.01-2.94 (m，1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 7H)。
實施例A0188&A0230
( S, Z)-3-(2-(環丙基甲氧基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(2-(環丙基甲氧基)-6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
第一步
5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶甲酸188c
室溫下，188b (6.67 g, 87.6 mmol) 慢慢加入NaH (0.12 g, 5 mmol)， 攪拌10分鐘， 然後加入188a (250 mg, 1.0 mmol)， 反應液在100度下反應16小時。反應液減壓濃縮， 加入水 (5mL)，2N鹽酸， 調至pH為3~4， 乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取， 合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，得到粗品188c (200 mg, 收率：70.03%)。
MS m/z (ESI)：272.0 [M+1]+。
上述合成路徑第二步至第三步，參照化合物C0102的合成方法，得到小極性異構體A0230 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0188 (Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0188 (3.52 mg, 收率： 1.96%) 和極性小產物A0230 (7.95 mg, 收率：3.90%)。
A0188: MS m/z (ESI)：435.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85-7.65 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.42 -7.32 (m, 2H), 4.97-4.72 (m, 3H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.94-3.70 (m, 5H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H)。
A0230 :MS m/z (ESI)：435.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72-7.53 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 2H), 4.72 -4.54 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.93-3.78 (m, 3H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.95-2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H)。
實施例A0190&A0208
( S, Z)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-2-甲基苯腈
第一步
甲基5-溴-6-((二甲基氨基)亞甲基)氨基)吡啶甲酸酯190b
190a (1 g, 4.33 mmol), DMF-DMA (1.03 g, 8.66 mmol) 溶於甲苯 (20 mL)， 反應液在110度下反應4小時。反應液濃縮，得到紅棕色粗品產物190b (1.0 g)。
MS m/z (ESI)：287.9 [M+1]+。
第二步
5-溴-6-(N′-羥基甲咪胺)吡啶酸甲酯190c
氬氣保護下，190b (1.2 g, 4.19 mmol)，鹽酸羥胺 (0.58 g, 8.38 mmol)， 醋酸鈉 (0.69 g, 8.38 mmol) 混合於乙醇 (12 mL)， 反應液在50度下攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，有白色固體析出，過濾，得到粗品190c (1 g)。
MS m/z (ESI)：273.9 [M+1]+。
第三步
8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯190d
室溫下190c (1 g, 3.65 mmol) 溶於THF (10 mL)， 慢慢滴加三氟乙酸酐 (2.30 g, 10.95 mmol)， 然後反應液升溫至75度， 攪拌3小時。反應完畢，在0度下，加入飽和碳酸氫鈉溶液 (10 mL) 淬滅， 乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取， 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得到190d (420 mg, 收率：44.95%)。
MS m/z (ESI)：255.9 [M+1]+。
上述合成路徑第四步至第六步，參照化合物A0212的合成方法，得到小極性異構體A0208 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0190 (Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0190 (29.99 mg, 收率：17.26%) 和極性小產物A0208 (28.31 mg, 收率：16.29%)。
A0190: MS m/z (ESI)：405.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H), 4.05-3.82 (m, 5H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 3H)。
A0208: MS m/z (ESI)：405.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.55-7.33 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
實施例 A0197& A0197A
( S, Z)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
第一步
6-氯-5-(3-氰基-2-甲基苯基)吡啶甲酸甲酯197c
將原料197a (3 g, 11.98 mmol) 和197b (3.49 g, 14.38 mmol) 溶解在二氧六環(50 mL) 和水 (5 mL) 中，然後加入碳酸鈉 (3.81 g, 35.94 mmol) 和二氯[1,1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (0.39 g, 0.60 mmol)。置換氮氣之後，該反應在100度條件下反應2小時。然後加入50 mL水, 用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物經柱層析純化得到產物197c (3.04 g, 收率：88.53%)。
MS m/z (ESI)：287.2 [M+1]+。
第二步
6-氯-5-(3-氰基-2-甲基苯基)吡啶甲酸197d
將原料197c (3 g, 10.46 mmol) 溶解在四氫呋喃 (30 mL) 和水 (15 mL) 中，然後加入氫氧化鋰水合物 (2.19 g, 52.30 mmol)，該反應在室溫條件下反應16小時。然後加入50 mL水, 用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物197d (2.4 g, 收率: 84.11%)。
MS m/z (ESI)：273.0 [M+1]+。
第三步
6-氯-5-(3-氰基-2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸叔丁酯197e
將原料197d (1.5 g, 5.50 mmol) 和叔丁氧羰基酸酐 (3.00 g, 13.75 mmol) 溶解在叔丁醇 (30 mL) 中，然後加入DMAP (0.34 g, 2.75 mmol)，然後該反應在80度條件下反應16小時。然後將反應液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物197e (1.3 g, 收率：71.88%)。
MS m/z (ESI)：329.2 [M+1]+。
第四步
5-(3-氰基-2-甲基苯基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-羧酸叔丁酯197f
將原料197e (200 mg, 0.61 mmol) 和2-甲氧基乙烷-1-胺 (0.14 g, 1.83 mmol) 溶解在DME (5 mL) 中，然後加入乙酸鈀 (0.014 g, 0.061 mmol) 和2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基聯苯 (0.057 g, 0.12 mmol) ，碳酸銫 (0.60 g, 1.83 mmol)，然後該反應在100度條件下反應16小時。然後加入10 mL水, 用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物197f (20 mg, 收率：8.95%)。
MS m/z (ESI)：368.0 [M+1]+。
第五步
5-(3-氰基-2-甲基苯基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-羧酸197g
將原料197f (20 mg, 0.054 mmol) 溶解在二氯甲烷 (1 mL) 中，然後加入三氟乙酸 (0.38 g, 3.30 mmol)，然後該反應在室溫條件下反應2小時。然後將反應液減壓濃縮，得到產物197g (15 mg, 收率：88.51%)。
MS m/z (ESI)：312.0 [M+1]+。
第六步
( S, Z)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
將原料197g (15 mg, 0.048 mmol) 和4 (0.014 g, 0.096 mmol) 溶解在二氯甲烷(1 mL) 和DMF (0.3 mL) 中，然後加入EDCI (0.0092 g, 0.048 mmol ) ，DMAP (0.012 g, 0.096 mmol)，然後該反應在室溫條件下反應16小時。然後加入10 mL水, 用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (5 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的粗產品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到大極性異構體A0197 (Rf=0.25) 和小極性異構體A0197A (Rf=0.3)，再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0197 (4.25 mg, 收率：20.16% ) 和痕量的極性小產物A0197A。
A0197: MS m/z (ESI)：438.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.23 (m, 4H), 4.88-4.68 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.75-3.35 (m, 6H), 3.30-3.25 (m, 5H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.69-2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。
A0197A: MS m/z (ESI)：438.0 [M+1]+。
實施例 A0198&A0231
( S, Z)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-嗎啉吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-嗎啉吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
第一步
5-溴-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-羧酸198b
將198a (190 mg, 0.80 mmol) 和嗎啉 (0.5 mL, 4 mmol) 混合在一起。然後該反應在120度條件下反應16小時。然後將反應液減壓濃縮，得到產物198b (135 mg, 收率：58.52%) 。
MS m/z (ESI)：287.1 [M+1]+。
第二步
5-(3-氰基-2-甲基苯基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-羧酸198d
將原料198b (110 mg, 0.38 mmol) 和198c (0.12 g, 0.49 mmol) 溶解在二氧六環 (5 mL) 和水 (0.5 mL) 中，然後加入碳酸鈉 (0.12 g, 1.14 mmol) 和二氯[1,1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (24.77 mg, 0.038 mmol) 。置換氮氣之後，該反應在100度條件下反應2小時。然後把反應液減壓濃縮，得到粗產物經柱層析純化得到產物198d (120 mg, 收率：96.86%)。
第三步
( S, Z)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-嗎啉吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
( S, E)-3-(6-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-嗎啉吡啶-3-基)-2-甲基苯腈
將原料197d (105 mg, 0.31 mmol) 溶解在四氫呋喃 (2 mL) 中，加入碳酸氫鈉 (0.26 g, 3.1 mmol) 的水溶液 (2 mL) 。反應10分鐘後，在0度下滴加4 (0.054 g, 0.37 mmol)，然後該反應在25度條件下反應2小時。反應液用5 mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌2次，乾燥濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體A0231 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0198 (Rf=0.2)，再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0198 (1.58 mg, 收率: 1.14%) 和極性小產物A0231 (1.8 mg, 收率: 1.30%)。
A0198：MS m/z (ESI)：450.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68-7.37 (m, 5H), 5.00-4.50 (m, 4H), 3.98-3.81 (m, 4H), 3.57-3.48 (m, 5H), 3.10-2.63 (m, 5H), 2.42 (s, 3H)。
A0231：MS m/z (ESI)：450.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06-7.37 (m, 5H), 5.00-3.75 (m, 8H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.28-3.00 (m, 2H), 3.22-2.60 (m, 5H), 2.42 (s, 3H)。
共用中間體A
(S)-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧戊環-4-基)硼酸
第一步
7-溴苯並[d][1,3]二氧戊環-4-羧酸甲酯A-2
向溶有A-1 (6.40 g, 25.91 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (150 mL) 溶液中加入二碘甲烷 (9.02 g, 33.68 mmol)，碳酸銫 (16.88 g, 51.82 mmol)，氮氣置換後混合液在70℃下反應3小時。反應結束後，反應液過濾除去碳酸銫，濾餅用乙酸乙酯洗滌，向濾液加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2)。有機相合併後用飽和鹽水 (50 mL × 2) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過C18反向柱純化 (乙腈: 水=5:95到50:50梯度洗脫) 得到產物A-2 (2.2 g, 收率: 32.78%)。
MS m/z (ESI)：260.0 [M+1]­+。
第二步
7-溴苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧酸A-3
向溶有A-2 (950 mg, 3.67 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL)/甲醇 (5 mL) /水 (5 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (734 mg, 18.35 mmol)，反應液在室溫下反應3小時。反應結束後，將反應液濃縮除去甲醇，向殘餘物加入乙酸乙酯 (100 mL)，用1N HCl調節pH~3後用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)。有機相合併後用飽和鹽水 (50 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑得到產品A-3 (800 mg, 收率：89.03%)。
MS m/z (ESI)：244.0 [M-1]+。
第三步
(S,EZ) -(7-溴苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮A-4
向溶有A-3 (1.7 g, 6.49 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 溶液中加入三乙胺 (2.69 g, 20.82 mmol)，4 (1.5 g, 8.33 mmol) 和HATU (3.17 g, 8.33 mmol)，反應液在室溫下反應90分鐘。反應結束後，向反應液中加入水 (50 mL)後用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相經飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過C18反向柱純化 (乙腈: 水=5:95到60:40梯度洗脫) 得到產物A-4 (2.38 g, 收率: 92.42%)。
MS m/z (ESI)：372.2 [M+1]­+。
第四步
(S,EZ)-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸 A
將A-4 (1.60 g, 4.31 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (1.97 g, 7.76 mmol) 和乙酸鉀 (1.27 g, 12.93 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (30 mL) 中，氮氣置換後，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (320 mg, 0.44 mmol)，80℃下反應4小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹。殘餘物透過C18反相矽膠柱純化 (乙腈: 水=15:85到60:40梯度洗脫) 後得到A (650 mg，收率：44.87%)。
MS m/z (ESI)：337.0 [M+1]+。
實施例C0117＆C0118
( S, E)-(7-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)苯並[d] [1,3]二氧戊環-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(7-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)苯並[d] [1,3]二氧戊環-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
3-二氟甲基-2-甲基苯硼酸頻那醇酯118b
向溶有118a (150 mg, 0.68 mmol) 的1,4-二氧六環 (8 mL) 溶液中加入聯硼酸頻那醇酯 (0.35 g, 1.36 mmol)，碳酸鉀 (0.20 g, 2.04 mmol) 和Pd(dppf)Cl2 (0.050 g, 0.068 mmo)，氮氣置換後混合液在75℃下反應3小時，TLC監測原料反應完後，無需後處理，直接投入下一步。
第二步
( S, E)-(7-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)苯並[d] [1,3]二氧戊環-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
( S, Z)-(7-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)苯並[d] [1,3]二氧戊環-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
向118b的反應液中加入A-4 (200 mg, 0.54 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.044 g, 0.054 mmol，碳酸鉀 (0.22 g, 1.62 mmol) 和水 (1 mL)，氮氣置換後反應液在95℃下反應2小時。反應液加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Prep-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到粗品小極性異構體C0117 (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0118 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0117 (2.0 mg，收率：0.86%) 和極性大產物C0118 (2.0 mg，收率：0.86%)。
C0117：MS m/z (ESI)：433.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.57-7.56 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.11-6.84 (m, 3H), 6.09-6.04 (m, 2H), 4.72-4.14 (m, 3H), 3.87-3.31 (m, 5H), 2.95-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
C0118：MS m/z (ESI)：433.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.57-7.56 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.11-6.84 (m, 3H), 6.10-6.05 (m, 2H), 4.72-4.16 (m, 3H), 3.87-3.31 (m, 5H), 3.12-2.66 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
實施例C0120＆C0121
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(4-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)苯基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(4-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)苯基)甲酮
第一步
( S, Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(4-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)苯基)甲酮
( S, E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(4-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)苯基)甲酮
按照上述合成路徑，參照化合物A0204的合成方法，得到小極性異構體C0120 (20 mg，收率：31.9%) 和大極性異構體C0121 (22 mg，收率：35.1%)。
C0120：MS m/z (ESI)：379.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.81-7.79 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 2H)。
C0121：MS m/z (ESI)：379.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.81-7.79 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.78-3.79 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.97-2.65 (m, 2H)。
實施例C0122＆C0123
( S, E)-6-氟-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧戊環-4-基)-2-甲基苯腈
( S, Z)-6-氟-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧戊環-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
將122a (1 g, 7.40 mmol) 溶入三氟甲磺酸 (15 mL) 後，在0度緩慢加入NBS (1.32 g, 7.40 mmol)，溫度恢復到室溫攪拌1小時。將反應液倒入水中，使用二氯甲烷進行萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到產物122b (1.45 g，收率：91.55%)。
上述合成路徑第二步至第三步，參照化合物C0117的合成方法， 得到粗品小極性異構體C0122 (Rf=0.4) 和粗品大極性異構體C0123 (Rf=0.3)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到小極性異構體C0122 (5 mg，收率：1.8%) 和大極性異構體C0123 (10 mg，收率：3.5%)。
C0122：MS m/z (ESI)：426.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.63-7.58 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12-6.07 (m, 2H), 4.74-3.70 (m, 8H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
C0123：MS m/z (ESI)：426.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.64-7.60 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13-6.07 (m, 2H), 4.71-4.14 (m, 4H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.13-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
實施例C0126＆C0127
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
3-溴-2-(三氟甲基)苯甲醯胺127b
將127a ( 500 mg, 1.86 mmol)，HATU (780 mg, 2.05 mmol) 溶於DMF (8 mL) 中，室溫下加入三乙胺 (750 mg, 7.44 mmol) 和氯化銨 (200 mg, 3.72 mmol)，室溫下反應2小時。反應結束後，過濾，濾液透過C18反向柱純化 (乙腈: 水=15:85到60:40梯度洗脫) 得到產物127b (350 mg，收率：70.26%)。
MS m/z (ESI)：268.8 [M+1]+。
第二步
3-溴-2-(三氟甲基)苯腈127c
將127b ( 330 mg, 1.23 mmol) 溶於DMF (8 mL) 中，室溫下加入三乙胺 (190 mg, 1.88 mmol)，氮氣保護，0℃下滴加三氟乙酸酐 (390 mg, 1.86 mmol)，室溫下反應4小時。反應結束後，濃縮反應液，殘留物透過C18反向柱純化 (乙腈: 水=20:80到70:30梯度洗脫) 得到產物127c (150 mg，收率：48.73%)。
MS m/z (ESI)：250.1 [M+1]+。
第三步
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將204c (120 mg, 0.41 mmol)，127c (100 mg, 0.40 mmol) 和碳酸鉀 (145 mg, 1.05 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (4 mL) 和水 (0.8 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.041 mmol)，80℃下反應2小時。反應結束後，加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後, 過濾，收集濾液並濃縮。殘餘物經過矽膠Prep-TLC純化 (PE:EA=1:4) 得到小極性異構體C0126 (Rf=0.6，26.32 mg，收率：13.53%) 和大極性異構體C0127 (Rf=0.50，46.55 mg，收率：25.67%)。
C0127：MS m/z (ESI)：418.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76-4.03 (m, 3H), 3.90-3.38 (m, 5H), 3.07-2.84 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H)。
C0126：MS m/z (ESI)：418.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.83-4.00 (m, 3H), 3.95-3.36 (m, 5H), 2.98-2.77 (m, 2H)。
實施例C0132＆C0133
(S,E)-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0061的合成方法，得到大極性產物C0133 (54 mg, 收率：12.2%)和小極性產物C0132 (38 mg, 收率：8.6%)。
C0132：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84-7.82 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.51-4.28 (m, 5H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
C0133：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.48-4.24 (m, 5H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。
實施例C0039＆C0040
( S, Z)-3-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,7-二氮螺[4.4]壬-6-酮
( S, E)-3-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,7-二氮螺[4.4]壬-6-酮
第一步
1-(叔丁基)2-甲基(2S, 4R)-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-吡咯烷-1,2-二羧酸酯39b
將39a (10 g, 40.77 mmol)，叔丁基二甲基甲矽烷氯化物 (12.29 g, 81.54 mmol) 和咪唑 (6.94 g, 101.93 mmol) 溶於DMF (50 mL) 中，氮氣置換後混合液在室溫下攪拌過夜。反應液冷卻後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，將粗品加入矽膠柱，用(PE/EA=10:1) 洗脫，收集洗脫液，旋蒸得到39b (13.5 g, 收率：87.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43-4.31 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 9H), 0.92 (s, 6H), 0.059 (s, 6H)。
第二步
1-(叔丁基)2-甲基(2S, 4R)-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(氰基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯39c
在0℃及氮氣保護下向溶有39b (7.9 g, 21.97 mmol) 和碘化鉀 (0.36 g, 2.20 mmol) 的THF (100 mL) 中逐滴加入LiHMDS (7.35 g, 43.94 mmol)，攪拌20分鐘後冷卻至-78℃，在-78℃下逐滴加入2-溴乙腈 (5.27 g, 43.94 mmol)，滴加結束後將反應液逐漸升至室溫，在室溫下反應過夜。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，將粗品加入矽膠柱，用 (PE/EA=50:1~5:1) 洗脫，收集洗脫液，旋蒸得到39c (2.0 g, 收率：20.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.07 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 3H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 9H), 0.79-0.76 (m, 9H), 0.01-0.00 (m, 6H)。
第三步
(2S, 4R)-2-(氰基甲基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸甲酯39d
將39c (2.0 g, 5.02 mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液 (10 mL) 中。混合液在室溫下反應1小時。反應結束後將反應液直接旋幹，得到粗品39d (1.0 g)。
MS m/z (ESI)：185.1 [M+1]+。
第四步
(2S, 4R)-2-(氰基甲基)-4-羥基-1-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯39f
向溶有39d (1 g, 5.43 mmol) 和 39e (1.88 g, 8.14 mmol) 的DCM (20 mL) 中加入三乙胺 (1.65 g, 16.29 mmol)。氮氣置換後反應液在室溫下攪拌20分鐘。反應液用二氯甲烷/水萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液洗，有機層合併用NA 2SO4乾燥，過濾並旋蒸，將粗品加入矽膠柱，用 (PE/EA=10:1~1:1) 洗脫，收集洗脫液, 旋幹後得到產物39f (900 mg，收率：39.4%)。
MS m/z (ESI)：379.0 [M+1]+。
第五步
(2S, 4R)-2-(2-氨基乙基)-4-羥基-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯39g
在氮氣保護下，向溶有39f (500 mg, 1.32 mmol) 的甲醇 (20 mL) 和水 (0.2 mL) 的溶液中加入氯化鈷 (1.88 g, 7.92 mmol) 和NaBH4 (0.20 g, 5.28 mmol )，混合液在-20℃~0℃反應4小時。反應結束後用水淬滅，反應液用布氏漏斗過濾，反應殘液在45℃下旋幹得到粗產物39g (500 mg)。
MS m/z (ESI)：383.0 [M+1]+。
第六步
(3R, 5S)-3-羥基-1-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮39h
在氮氣保護下，向溶有39g (500 mg, 1.31 mmol) 的甲醇 (30 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (0.42 g, 10.48 mmol)，混合液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液洗，有機層合併用NA 2SO4乾燥，過濾並旋蒸得到粗品，粗品經薄層製備色譜提純 (二氯甲烷:甲醇=10:1) 得到39h (220 mg，收率：38.4%)。
MS m/z (ESI)：351.0 [M+1]+。
第七步
1-(4-(2-甲基苯基)苯甲醯基)-1,7-二氮螺[4.4]壬烷-3,6-二酮39i
在氮氣保護下，向溶解有39h (200 mg, 0.57 mmol) 的DCM (10 mL) 溶液中加入DMP (290.11 mg, 0.68 mmol)。反應在室溫下反應過夜。反應結束後，反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液洗，有機層合併用NA 2SO4乾燥，過濾並旋蒸，得到粗產物，粗產物經製備薄層色譜純化 (EA:MeOH=20:1)，得到產物39i (110 mg，收率：52.5%)。
MS m/z (ESI)：348.8 [M+1]+。
第八步
( S, E)-3-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,7-二氮螺[4.4]壬-6-酮
( S, Z)-3-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-1,7-二氮螺[4.4]壬-6-酮
向溶解有39i (110 mg, 0.32 mmol) 的甲醇 (15 mL) 溶液中加入甲氧基胺 (0.080 g, 0.96 mmol) 和三乙胺 (0.097 g, 0.96 mmol)， 氮氣置換後在室溫下反應過夜。反應結束後，反應液用乙酸乙酯/水萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液洗，有機層合併用NA 2SO4乾燥，過濾並旋蒸，得到粗產物。粗品經矽膠Pre-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體C0039 (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體C0040 (Rf=0.4)。 將粗品小極性異構體透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0039 (28.2 mg，收率：23.5%)。將粗品大極性異構體C0040 (Rf=0.4)透過HPLC製備純化，凍幹後得到極性大產物C0040 (36.1 mg，收率：30.2%)。
C0039: MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 4H).
C0040: MS m/z (ESI)：378.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 4H)。
實施例C0009&C0010
( S, Z)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)苯甲醯胺
( S, E)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)苯甲醯胺
第一步
( S, EZ)-2-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)異吲哚-1,3-二酮10b
將10a (500 mg, 1.48 mmol) 和異吲哚-1,3-二酮10b (290 mg, 1.97 mmol) 溶於四氫呋喃 (12 mL) 中，室溫下，依次加入三苯基磷 (390 mg, 1.48 mmol) 和偶氮二甲酸二乙酯 (260 mg, 1.48 mmol), 室溫下反應16小時。反應完畢，濃縮反應液，加入二氯甲烷和水溶解，分離有機相，水相用二氯甲烷 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (70 mL × 3) 洗滌，乾燥有機相，旋幹，得到粗品。粗品經過柱純化 (PE:EA=1:1 到純EA) 得到10c (630 mg, 收率：82.08%)。
MS m/z (ESI)：468.1 [M+1]+。
第二步
( S, EZ)-(2-(氨基甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮10d
將10c（620 mg, 1.19 mmol）溶於乙醇 (7 mL) 和四氫呋喃 (7 mL) 中，室溫下，加入水合肼 (240 mg, 4.79 mmol)。室溫反應4小時。反應完畢，濃縮反應液，加入二氯甲烷和水溶解，調節pH值至7~8，分離有機相，水相用二氯甲烷 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (70 mL × 2) 洗滌，乾燥有機相，旋幹，得到粗品，將粗品用反相柱層析 (H 2O/ACN=1：2) 得到10d (190 mg, 收率：44.8%)。
MS m/z (ESI)：338.1 [M+1]+。
第三步
( S, Z)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)苯甲醯胺
( S, E)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)苯甲醯胺
將10d (60 mg, 0.17 mmol) 和苯甲酸酐 (45 mg, 1.12 mmol) 溶於乙酸乙酯 (2 mL) 中, 加入飽和碳酸鈉溶液 (0.5 mL)，室溫反應16小時。反應完畢後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，食鹽水 (70 mL × 2) 洗滌後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠TLC板純化 (PE:EA=1:3)，凍幹後得大極性異構體C0010 (Rf=0.6，33.19 mg，收率：43.6%) 和小極性異構體C0009 (Rf=0.7，13.51 mg，收率：16.8%)。
C0010: MS m/z (ESI)：342.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 8.69-8.57 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.48-7.22 (m, 8H), 4.86 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 3H), 3.61-3.23 (m, 2H), 3.14-2.75 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。
C0009: MS m/z (ESI)：342.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 8.69-8.57 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.49-7.22 (m, 8H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.22-3.97 (m, 1H), 3.90-3.75 (s, 3H), 3.51-3.22 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。
實施例C0003&C0006
( S, E)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
( S, Z)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
第一步
( S, Z)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
( S, E)-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
將EZ混合物 10d (60 mg, 0.18 mmol) 和三乙胺 (20.04 mg, 0.20 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL)，冷卻至0℃，緩慢滴加乙酸酐 (20.21 mg, 0.20 mmol)，室溫下攪拌17小時。飽和碳酸氫鈉 (10 mL) 淬滅反應，分液，乾燥，濃縮，製備矽膠薄層色譜純化 (石油醚/乙酸乙酯=1/1.5)，得到大極性產物C0003 (Rf=0.4，15 mg, 收率：21.7%) 和小極性產物C0006 (Rf=0.5，12 mg, 收率：17.6%)。
C0003: MS m/z (ESI)：380.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07-7.98 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.25 (m, 4H), 4.69-4.28 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.11-3.91 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 3H), 3.38-3.25 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 3H)。
C0006: MS m/z (ESI)：380.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88-7.83 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 4.93-4.52 (m, 1H), 4.40-4.07 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.04-2.73 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 3H), 2.22-1.85 (m, 3H)。
實施例C0004&C0007
( S, E)-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯
( S, Z)-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯
參照實施例C0003&C0006, 將原料醋酸酐替換為氯甲酸甲酯。粗品經矽膠Prep-TLC (PE:EA=1:3) 分離得到大極性產物C0004  (Rf=0.3，10 mg，收率：10.2%) 和小極性產物C0007 (Rf=0.4，12 mg，收率：12.5%)。
C0004: MS m/z (ESI)：396.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62-7.53 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 4H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.24-2.85 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)。
C0007: MS m/z (ESI)：396.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86-7.21 (m, 9H), 4.71-4.32 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 3H), 3.62-3.54 (m, 3H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.25-2.23 (m, 3H)。
實施例C0005&C0008
( S, E)-2-羥基-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
( S, Z)-2-羥基-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
第一步
( S, Z)-2-羥基-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
( S, E)-2-羥基-N-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)乙醯胺
將EZ混合物 10d (96 mg, 0.28 mmol)、2-羥基乙酸 (21.3 mg, 0.28 mmol) 和4-二甲氨基吡啶 (10.3 mg, 0.084 mmol) 溶於二氯甲烷 (3 mL) 中，加入EDCI (59.0 mg, 0.31 mmol)，室溫下攪拌17小時。飽和碳酸氫鈉 (10 mL) 淬滅反應，分液，乾燥，濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (DCM:EA=1:3), 得到大極性產物C0005 (Rf=0.3，25.0 mg, 收率：21.2%) 和小極性產物C0008 (Rf=0.4，8 mg，收率：6.7%)。
C0005: MS m/z (ESI)：396.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.04-7.96 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 5.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 5H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.09-2.76 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)。
C0008: MS m/z (ESI)：396.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.21 (m, 4H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.70-4.39 (m, 1H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 5H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
實施例C0017&C0018
( S, Z)-(2-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
( S, EZ)-2-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸17c
將化合物17a (500 mg, 1.36 mmol) 和17b (340 mg, 1.71 mmol) 溶於四氫呋喃 (15 mL) 中，冷卻至0度，氮氣保護下加入叔丁醇鉀 (460 mg, 4.02 mmol)。35度下反應16小時。反應完畢，加入水淬滅反應，濃縮反應液，向殘留物中加入甲醇，過濾，濾液經C18反相柱層析 (H 2O/ACN=95:5到40:60) 得到17c (260 mg, 收率：43.5%)。
MS m/z (ESI)：397.1 [M+1]+。
第二步
( S, EZ)-2-((4-(甲氧基亞氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸甲酯17d
將29c (230 mg, 0.55 mmol) 溶於DMF (5 mL) 中，室溫下依次加入碳酸鉀 (230 mg, 1.66 mmol) 和碘甲烷 (120 mg, 0.84 mmol), 室溫反應16小時。反應完畢，將反應液經 C18反相柱層析 (H 2O/ACN=95：5到20:80) 得到17d (150 mg, 收率：63.0%)。
MS m/z (ESI)：411.0 [M+1]+。
第三步
( S, Z)-(2-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
( S, E)-(2-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮
將17d(135 mg, 0.30 mmol) 溶於THF (1.5 mL) 和甲醇 (1.5 mL) 中， 冷卻至0度，氮氣保護下加入硼氫化鋰 (0.23 mL, 0.46 mmol), 室溫反應1.5小時。加水淬滅反應，濃縮反應液，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中，分層後水相再用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得大極性異構體C0018 (Rf=0.4) 和小極性異構體C0017 (Rf=0.5)，再分別透過HPLC製備純化凍幹後得大極性產物C0018 (7.77 mg，收率：6.86%) 和小極性產物C0017 (5.46 mg，收率：4.6%)。
C0018: MS m/z (ESI)：383.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.61 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 6.4 ,1.6 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 4H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.32-4.09 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.18-2.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。
C0017: MS m/z (ESI)：383.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d) δ 7.61 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 4.67-4.38 (m, 2H), 4.32-4.09 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。
實施例A0041&A0112
(Z)-(7-(甲氧基亞氨基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
(E)-(7-(甲氧基亞氨基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
(2S, 4R)-4-羥基-1-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯41c
把原料41a (3 g, 14.13 mmol) 和41b (2.46 g, 16.96 mmol) 溶解在50 mL DMF中，然後加入HATU (6.98 g, 18.37 mmol) 和乙基二異丙胺 (7.30 g, 56.52 mmol)，然後該反應在室溫條件下反應3小時。然後加入飽和氯化銨溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物41c (4.5 g, 無色油, 收率：93.8%)。
MS m/z (ESI)：340.1 [M+1]+。
第二步
(2S, 4R)-4-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯41d
把原料41c (4.5 g, 13.26 mmol) 和咪唑 (1.81 g, 26.52 mmol) 溶解在100 mL DMF中，然後加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯 (2.44 g, 16.18 mmol)。該反應在室溫條件下反應16小時。然後加入碳酸氫鈉溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物41d (4.2 g, 白色固體，收率：69.8%)。
MS m/z (ESI)：454.2 [M+1]+。
第三步
(4R)-2-乙基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-2,2-二羧酸鹽41e
把原料41d (5.1 g, 11.24 mmol) 溶解在50 mL的四氫呋喃中, 置換氮氣之後，把該反應體系降至-70度，然後加入二(丙-2-基)氮雜鋰 (1.81 g, 16.86 mmol)，反應1.5小時之後，加入氯甲酸乙酯 (2.44 g, 22.48 mmol)，該反應體系在-70度條件下反應16小時。然後在冰浴下加入100 mL飽和氯化銨淬滅反應液。用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (50 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物41e (5.3 g, 無色油, 收率：89.7%)。
MS m/z (ESI)：526.1 [M+1]+。
第四步
(R)-(4-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-2,2-雙(羥甲基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮41f
把原料41e (5 g, 9.51 mmol) 溶解在40 mL的四氫呋喃中，然後加入硼氫化鋰(414.26 mg, 19.02 mmol)，該反應在室溫條件下反應16小時。然後向反應液中加入100 mL的水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮獲得粗產品經過柱層析純化獲得產物41f (1.2 g, 白色固體, 收率：27.7%)。
MS m/z (ESI)：456.4[M+1]+。
第五步
(R)-(7-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮41g
把原料41f (450 mg, 0.99 mmol) 溶解在10 mL 四氫呋喃中，置換氮氣之後，在冰浴條件下緩慢加入60%鈉氫 (118.80 mg, 4.95 mmol)，冰浴條件下攪拌15分鐘後，然後再加入對甲苯磺醯氯 (0.19 g, 0.99 mmol)，該反應保持在冰水浴條件下反應2小時，然後緩慢升至室溫反應過夜。然後加入20 mL水，用乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (20 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的粗產物製備分離純化得到產物41g (38 mg, 白色固體, 收率：8.8%) 。
MS m/z (ESI)：438.1[M+1]+。
第六步
(7-羥基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮41h
將原料41g (35 mg, 0.080 mmol) 溶解在1 mL 四氫呋喃中，然後加入四丁基氟化銨 (0.10 g, 0.40 mmol)，該反應在25度條件下反應2小時。然後加入5 mL水。用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (5 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物41h (24 mg, 白色固體, 收率：92.8%)。
MS m/z (ESI)：324.2[M+1]+。
第七步
5-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-酮41i
把原料41h (24 mg, 0.074 mmol) 溶解在2 mL 的二氯甲烷中，然後加入戴斯馬丁試劑 (0.063 g, 0.15 mmol )，該反應在25度條件下反應16小時。然後加入5 mL水, 用二氯甲烷 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌 (5 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物41i (23 mg, 白色固體，收率：96.4%)。
MS m/z (ESI)：322.0 [M+1]+。
第八步
(Z)-(7-(甲氧基亞氨基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
(E)-(7-(甲氧基亞氨基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
將原料41i (24 mg, 0.066 mmol) 溶解在0.5 mL 的四氫呋喃和0.5 mL的水中，然後甲氧基氯化銨 (0.019 g, 0.22 mmol) 和碳酸氫鈉 (0.14 g, 1.65 mmol)，該反應在25度條件下反應16小時。然後向反應體系中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，有機相在用飽和食鹽水洗滌兩次。經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮獲得粗產物。粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=3:1) 分離得到小極性產物A0041 (Rf=0.4) 和大極性產物A0112 (Rf=0.3)，再分別經過HPLC純化得到小極性產物A0041 (3.16 mg, 收率：12.1%) 和大極性產物A0112 (4.93 mg，收率：18.8%)。
A0041：MS m/z (ESI)：351.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 5.76-5.71 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 10.0 Hz, 3H)。
A0112：MS m/z (ESI)：351.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 5.76-5.71 (m, 2H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 32.4 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.30 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 9.6 Hz, 3H)。
實施例A0066
( S, EZ)-(2-(1-羥基環丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮A0066
第一步
(2S, 4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯66b
把原料66a (10 g, 40.77 mmol) 和咪唑 (5.55 g, 81.54 mmol) 溶解在100 mL DMF，然後加入叔丁基二甲基甲矽烷氯化物 (7.50 g, 49.74 mmol)。該反應在室溫條件下反應16小時。然後加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物66b (14 g, 無色油，收率：95.5%)。
MS m/z (ESI)：360.0 [M+1]+。
第二步
(2S, 4R)-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(1-羥基環丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯66c
將66b (2 g, 5.56 mmol)，四異丙醇鈦 (0.32 g, 1.11 mmol) 溶於15 mL四氫呋喃中，在0度下滴加乙基溴化鎂 (3.70 g, 27.80 mmol) (注射泵滴加速度：40毫升每小時，總共27.8毫升)，滴加完畢10分鐘後，移走冰浴在室溫25度下反應24小時。將反應液緩慢倒入冰的飽和氯化銨溶液中，攪拌半小時，用乙酸乙酯萃取3次，濃縮過柱子得到產物66c (0.730 g, 黃色固體, 收率：18%)。
MS m/z (ESI)：258.2 [M+1]+。
第三步
(2S, 4R)-4-羥基-2-(1-羥基環丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯66d
把原料66c (1.09 g, 3.05 mmol) 溶解在10.89 mL 的鹽酸甲醇溶液中，該反應在50度條件下反應30分鐘。然後將該混合物濃縮除去溶劑獲得粗產品66d (440 mg, 黑色油狀物)。
MS m/z (ESI)：144.3 [M+1]+。
第四步
((2S, 4R)-4-羥基-2-(1-羥基環丙基)吡咯烷-1-基)(2’-甲基-[1, 1’-聯苯]-4-基)甲酮66f
把原料66d (440 mg, 3.07 mmol) 和66e (0.78 g, 3.68 mmol) 溶解在20 mL DMF，然後加入HATU (1.52 g, 3.99 mmol) 和乙基二異丙胺 (1.59 g, 12.28 mmol)，反應在室溫條件下反應16小時。然後加入20 mL水, 用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法純化，得到產物66f (600 mg)。
MS m/z (ESI)：338.3 [M+1]+。
第五步
(S) -5-(1-羥基環丙基)-1-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)吡咯烷-3-酮66g
把66f (300 mg, 0.89 mmol) 溶解在5 mL 二氯甲烷中，然後加入戴斯馬丁試劑 (0.75 g, 1.78 mmol)，該反應在25度條件下反應16小時。向反應液中加入10 mL的飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮獲得粗產品，粗產品經過柱層析純化獲得產物66g (210 mg, 無色油, 收率：70.4%)。
MS m/z (ESI)：336.0 [M+1]+。
第六步
( S, EZ)-(2-(1-羥基環丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酮A0066
把原料66g (100 mg, 0.30 mmol) 和甲氧基氯化銨 (0.07 g, 0.90 mmol) 溶解在1mL四氫呋喃和1 mL 水中，然後加入碳酸氫鈉 (0.076 g, 0.90 mmol)，該反應在25度條件下反應16小時。向反應體系中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮獲得粗產品，粗產品經過柱層析純化獲得產物A0066 (100 mg, 收率：92.0%)。
MS m/z (ESI)：365.1 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.30-7.18 (m, 4H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 3H), 2.99-2.67 (m, 4H), 2.28 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H)。
實施例A0082
(EZ) -(3-(甲氧基亞氨基)-8,8-二甲基-7,9-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮A0082
第一步
(R)-(3-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-8,8-二甲基-7,9-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮82b
把原料41f (370 mg, 0.81 mmol) 溶解在20 mL的丙酮中，然後加入2,2-二甲氧基丙烷 (0.42 g, 4.05 mmol) 和4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓 (40.71 mg, 0.16 mmol)，該反應在室溫條件下反應16小時。然後向反應液中加入20 mL水淬滅, 乙酸乙酯萃取兩次, 飽和食鹽水洗滌, 收集有機相, 無水硫酸鈉乾燥之後, 過濾濃縮獲得粗產品, 粗產品經過柱層析純化得到產物82b (303 mg, 白色固體, 收率：75.3%)。
MS m/z (ESI)：438.2 [M+1]+。
第二步
(R)-(3-羥基-8,8-二甲基-7,9-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮82c
把原料82b (240 mg, 0.48 mmol) 溶解在10 mL的四氫呋喃中, 置換氮氣之後， 然後加入四丁基氟化銨 (0.26 mL, 0.96 mmol), 室溫條件下反應5小時之後，該反應體系在45度條件下反應1小時。然後加入10 mL水, 用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌（10 mL × 3），有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的粗產品用矽膠柱層析法純化，得到產物82c (170 mg, 白色固體, 收率：92.0%)。
MS m/z (ESI)：382.1[M+1]+。
第三步
8,8-二甲基-1-(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-羰基)-7,9-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-3-酮82d
把原料82c (170 mg, 0.45 mmol) 溶解在5 mL的二氯甲烷中，然後加入戴斯馬丁試劑 (0.38 g, 0.90 mmol)，然後該反應在在25度條件下反應5小時。向反應液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮獲得粗產品，粗產品經過柱層析純化獲得產物82d (177 mg, 白色固體, 收率：100%)。
MS m/z (ESI)：380.1[M+1]+。
第四步
(EZ) -(3-(甲氧基亞氨基)-8,8-二甲基-7,9-二氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮A0082
把原料82d (147 mg, 0.39 mmol) 和甲氧胺鹽酸鹽 (0.098 g, 1.17 mmol) 溶解在1 mL 四氫呋喃和1 mL水中，然後加入碳酸氫鈉 (0.098 g, 1.17 mmol)該反應在25度條件下反應16小時。向反應體系中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮獲得粗產品，粗產品經過柱層析純化獲得產物A0082 (100 mg, 白色固體, 收率：63.2%)。
MS m/z (ESI)：351.2 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 3.53 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
實施例A0040&A0083
(E)-(2,2-雙(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
(Z)-(2,2-雙(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
第一步
(Z)-(2,2-雙(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
(E)-(2,2-雙(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(2'-甲基-[1, 1'-聯苯]-4-基)甲酮
把原料A0082 (40 mg, 0.098 mmol) 溶解在0.5 mL的二氯甲烷中，然後加入三氟乙酸，該混合物在25度條件下反應1小時。然後把反應液濃縮去除溶劑獲得粗產品。用二氯甲烷溶解粗產品之後，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥之後，過濾濃縮之後獲得的粗產品透過HPLC分離純化，得到大極性產物A0040 (保留時間：1.835 min，5.61mg, 收率：14.3%) 和小極性產物A0083 (保留時間：1.843 min，3.53 mg, 收率：8.9%)。HPLC條件：
儀器: 島津製備液相SIL-10AP
色譜柱: Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um
流動相:A:0.05％NH3.H 2O水溶液B:乙腈
柱溫: 室溫
流速: 20ml/min
檢測波長: 210nm
A0040：MS m/z (ESI)：369.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。
A0083：MS m/z (ESI)：369.3 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.52-7.38 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 5H), 2.75 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 3H)。
實施例A0225&A0234
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-5-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-5-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
(2S)-5-羥基呱啶-2-羧酸甲酯225b
將225a (500 mg, 3.44 mmol) 溶於鹽酸甲醇 (5 mL) 中，反應液在65度下反應2小時。反應液濃縮得到粗品225b (530 mg, 收率：96.66%)。
MS m/z (ESI)：160.1 [M+1]+。
第二步
(2S, 5R)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-5-羥基呱啶-2-羧酸甲酯225d
將225c (500 mg, 2.11 mmol) 和225b (400 mg, 2.53 mmol) 溶解在DMF (10 mL) 中。然後加入HATU(1.6 g, 4.22 mmol)，乙基二異丙胺 (1.09 g, 8.44 mmol) ，反應液在室溫條件下反應16小時。反應液加入乙酸乙酯， 飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮， 粗品柱層析純化 (石油醚/乙酸乙酯=2:1)，得到225d (750 mg, 收率：94.04%)。
MS m/z (ESI)：379.2 [M+1]+。
第三步
(S)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-5-氧代呱啶-2-羧酸甲酯225e
將225d (860 mg, 2.27 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，然後加入戴斯馬丁試劑 (1.93 g, 4.54 mmol)，反應液在25度下攪拌16小時。然後把反應液減壓濃縮，得到的粗產物經柱層析純化得到225e (330 mg, 收率：31.63%)。
MS m/z (ESI)：377.2 [M+1]+。
第四步
( S, Z)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-5-(甲氧基亞氨基)呱啶-2-羧酸甲酯225f
將225e (500 mg, 1.33 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 和水 (0.5 mL) 中，然後加入甲氧基氯化銨 (0.33 g, 3.99 mmol) 和碳酸氫鈉 (0.34 g, 3.99 mmol), 反應液在25度下攪拌16小時。然後向反應體系中加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮獲得粗產物225f (300 mg, 收率：55.7%)。
MS m/z (ESI)：406 [M+1]+。
第五步
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-5-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-5-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將225f (300 mg, 0.74 mmol) 溶於四氫呋喃 (2 mL) 和甲醇 (2 mL)， 然後加入硼氫化鋰 (24.18 mg, 1.11 mmol)，反應液在室溫下攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌， 有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC (EA:PE=2:1) 分離得到小極性異構體A0234 (Rf=0.25) 和大極性異構體A0225 (Rf=0.2)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0225 (20.06 mg, 收率：6.89%) 和極性小產物A0234 (18.79 mg, 收率：6.34%)。
A0225: MS m/z (ESI)：378.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 6H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.56-3.22 (m, 5H), 3.29-3.06 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 1H)。 A0234: MS m/z (ESI)：378.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.93-3.72 (m, 5H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H)。
實施例 A0229&A0233
(2 S, E)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-甲醯胺
(2 S, Z)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-甲醯胺
上述合成路徑第一步至第二步，參照化合物C0057的合成方法，得到大極性產物228d (Rf=0.3，75 mg, 收率：15.15%) 和小極性產物228e (Rf=0.4，80 mg, 收率：16.16% )。
MS m/z (ESI)：392.2 [M+1]+。
第三步
(2 S, Z)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-甲醯胺
(2 S, E)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-甲醯胺
將上步大極性228d (50 mg, 0.13 mmol )，229a (0.089 g, 0.65 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 中，在65度下反應16小時。反應液透過HPLC製備純化凍幹得到產物A0229 (10.02 mg, 收率：15.33%)。
A0229: MS m/z (ESI)：497.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 9H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H)。
將上步小極性228e (55 mg, 0.14 mmol)，229a (0.19 g, 1.40 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 中，在70度下反應8小時。反應液透過HPLC製備純化凍幹得到產物A0233 (27.94 mg, 收率：38.87%)。
A0233: MS m/z (ESI)：497.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 9H), 7.26-7.13 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.43-4.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.62 (m, 1H), 3.49-3.18 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.45 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。
實施例 A0228&A0232
( S, Z)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-(甲氧基亞氨基)-N-甲基吡咯烷-2-甲醯胺
( S, E)-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-(甲氧基亞氨基)-N-甲基吡咯烷-2-甲醯胺
參照實施例A0229&A0233, 將原料229a替換為甲胺乙醇溶液，分別得到A0228&A0232。
A0228: MS m/z (ESI)：391.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67-7.59 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 4H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 44.8, 15.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.46 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。
A0232: MS m/z (ESI)：391.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67-7.61 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 4H), 6.84-6.76 (m, 1H), 5.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 44.8, 15.6 Hz, 2H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.46 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。
實施例C0145&C0146
( S, E)-3-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氫二苯並[b,d]噁庚英-8-甲腈
( S, Z)-3-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氫二苯並[b,d]噁庚英-8-甲腈
中間體1a
2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-醇
將1 (5 g, 17.01 mmol) 溶入四氫呋喃 (50 mL) 中，氮氣置換三次，在0度緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液 (1 M, 25.5 mL)，滴加完畢後，反應溫度升至80度，反應1小時。LCMS監測反應完全，將反應瓶置於冰水中冷卻，加水和甲醇淬滅反應，旋蒸除去部分溶劑，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，旋蒸除去溶劑得到粗品產物1a (4.2 g, 收率：88.19%)。
MS m/z (ESI)：303.8 [M+Na]+
第一步
4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯146b
向溶有146a (4 g, 17.31 mmol) 的四氫呋喃 (40 mL) 溶液中加入 NaH (1.73 g, 43.27 mmol)，氮氣保護，0度攪拌30分鐘，接著加入 溴甲基甲基醚 (3.24 g, 25.96 mmol) 反應升溫至室溫，繼續攪拌30分鐘。反應結束後，將反應液倒入冰水中，使用乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，加入無水硫酸鈉，過濾濃縮，殘餘物透過矽膠Pre-TLC純化  (PE/EA=10:1, Rf=0.5) 得到產物146b (4.6 g, 收率：96.6%)。
MS m/z (ESI)：275.1 [M+1]+。
第二步
3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯146c
向溶有146b (4.6 g, 16.72 mmol) 的1,4-二氧六環 (50 mL) 溶液中加入聯硼酸頻那醇酯 (5.94 g, 23.41 mmol)，乙酸鉀 (3.28 mg, 33.44 mmol) 和1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II) (1.22 g, 1.67 mmol)，氮氣置換後在90℃下反應3小時。反應結束後，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機相合併後用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠Pre-TLC純化 (PE/EA=10:1, Rf=0.5) 得到產物146c (4.8 g, 收率：89.11%)。
MS m/z (ESI)：323.0 [M+1]+。
第三步
3'-溴-2'-(2-羥乙基)-2-(甲氧基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯146d
向溶有146c (4.8 g, 14.90 mmol) 的1,4-二氧六環 (42 mL) 和水 (7 mL) 溶液中加入1a (4.59 g, 16.39 mmol)， 碳酸鉀 (4.12 g, 29.80 mmol) 和1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II) (1.09 g, 1.49 mmol)，氮氣置換後在80℃下反應3小時。反應結束後，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機相合併後用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠Pre-TLC純化  (PE/EA=6:1, Rf=0.6) 得到產物146d (1.8 g, 收率：30.57%)。
MS m/z (ESI)：416.8 [M+Na]+。
第四步
3'-溴-2-羥基-2'-(2-羥乙基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯146e
將146d (2 g, 5.06 mmol) 溶入4M甲醇鹽酸 (20 mL) 溶液中，室溫反應2小時，反應完畢後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7，使用乙酸乙酯進行萃取兩遍，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到產物146e (1.3 g, 收率：73.0%)。
MS m/z (ESI)：350.9 [M+1]+。
第五步
8-溴-6,7-二氫二苯並[b, d]氧雜環丙烷-3-羧酸甲酯146f
向溶有146e (1.3 g, 3.70 mmol) 的四氫呋喃 (80 mL) 溶液中加入三苯基膦 (1.36 g, 5.18 mmol)，氮氣保護，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯 (897.81 mg, 4.44 mmol)，室溫反應16小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，使用乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，加入無水硫酸鈉，過濾濃縮。粗品透過正向矽膠柱純化 (PE/EA=8:1到 1:1) 得到產物146f  (670 mg, 收率：54.3%)。
MS m/z (ESI)：332.8 [M+1]+。
第六步
8-氰基-6,7-二氫二苯並[b, d]噁庚英-3-羧酸甲酯146g
向溶有146f (650 mg, 1.95 mmol) 的N-甲基吡咯烷酮 (12 mL) 溶液中加入氰化亞銅 (180 mg, 2.01 mmol)，氮氣保護，微波加熱到200℃，反應7小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，使用乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，加入無水硫酸鈉，過濾濃縮得到粗品，將粗品透過正向矽膠柱純化  (PE/EA=8:1到 3:1) 得到產物146g (350 mg, 收率：64.24%)。
MS m/z (ESI)：280.0 [M+1]+。
第七步
8-氰基-6,7-二氫二苯並[b, d]噁庚英-3-甲酸146h
向溶有146g (350 mg, 1.13 mmol, 90%) 的四氫呋喃/甲醇/水 (6 mL/6 mL/4 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (226 mg, 5.65 mmol)，室溫反應16小時。反應結束後，將反應液倒入冰水中，用稀鹽酸調節pH值到4~5，使用乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，加入無水硫酸鈉，過濾濃縮得到粗品146h (300 mg, 收率：90.25%)。
MS m/z (ESI)：266.0 [M+1]+。
第八步
8-氰基-6,7-二氫二苯並[[b, d]噁庚英-3-碳醯氯146i
將146h (300 mg, 1.13 mmol, 90%) 溶於二氯亞碸 (6 mL) 中，加熱到80℃，反應2小時。反應結束後，濃縮得到粗品146i (300 mg, 收率：93.5%)。直接用於下一步反應。
第九步
( S, Z)-3-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氫二苯並[b,d]噁庚英-8-甲腈
( S, E)-3-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氫二苯並[b,d]噁庚英-8-甲腈
向溶有146i (300 mg, 0.95 mmol, 90%) 的DCM (10 mL) 溶液中加入4 (240 mg, 1.50 mmol，90%) 和三乙胺 (480 mg, 4.75 mmol)，反應液在室溫下反應16小時。反應液加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (40 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (70 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體C0145 (Rf=0.6, 43.40 mg，收率：10.39%) 和大極性異構體C0146 (Rf=0.55, 51.12 mg，收率：12.01%)。
C0145：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87-4.07 (m, 5H), 3.90-3.38 (m, 5H), 3.12-2.86 (m, 4H)。
C0146：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.76-4.05 (m, 5H), 3.91-3.38 (m, 5H), 3.14-2.63 (m, 4H)。
實施例C0136&C0137
(S,E)-(8-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,Z)-(8-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
(S,E)-(8-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,Z)-(8-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
參照共用中間體A-4的合成路線，用二溴乙烷代替二碘甲烷得到化合物137-a。將137-a (235 mg, 0.61 mmol )，118b (245.32 mg, 0.92 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (39.76 mg, 0.061 mmol) 和碳酸鉀 (129.31 mg, 1.22 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (5 mL)和水(0.5 mL)混合液中，氮氣置換後加熱至65℃反應2小時。反應結束後，反應液加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體 (Rf=0.6) C0136 (80.05 mg, 收率：26.01%)和大極性異構體(Rf=0.55) (C0137) ( 72.45 mg, 收率：24.59%)。
C0136：MS m/z (ESI)：447.1 [M+1]+，Rt= 3.372 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 2H), 7.13-6.74 (m, 3H), 4.70-3.96 (m, 7H), 3.93-3.66 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
C0137：MS m/z (ESI)：447.1 [M+1]+，Rt= 3.298 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.09-6.78 (m, 3H), 4.71-3.98 (m, 7H), 3.88-3.71 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.97-2.67 (m, 2H).
實施例C0138&C0139
4-氟-3-(7-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
4-氟-3-(7-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
(S,EZ)-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸 139a
將A-4 (1. 0 g, 2.69 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (1.37 g, 5.38 mmol) 和乙酸鉀 (527 mg, 5.38 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL) 中，氮氣置換後，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (219 mg, 0.27 mmol)，80 ℃下反應3小時。反應結束後倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中，分層後水相再萃取一次，合併有機相，鹽水洗一次後乾燥過濾旋幹。殘餘物透過矽膠柱層析（10:1到 3:1 石油醚：乙酸乙酯) 洗脫後得到139a (620 mg，收率：55%)。 MS m/z (ESI)：419.2 [M+1]+。
第二步
4-氟-3-(7-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
4-氟-3-(7-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
將139a (200 mg, 0.54 mmol), 139b (139 mg, 0.65 mmol) , Pd(dtbpf)Cl2(35.19 mg, 0.061 mmol ) 和碳酸鉀(223.90 mg, 1.62 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL )和水(2 mL ) 混合液中，氮氣置換後加熱至65℃反應2小時。反應結束後，反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體C0138(42 mg，收率：18.34%，Rf=0.6)和大極性異構體C0139 (44 mg，收率：19.21%，Rf=0.5)。
C0138：MS m/z (ESI)：426.0 [M+1]+，Rt= 3.052 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.80 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13-6.05 (m, 2H), 4.83-4.14 (m, 3H), 3.87-3.68 (m, 4H), 3.41-3.40 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 3H).
C0139：MS m/z (ESI)：426.0 [M+1]+，Rt= 3.000 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.80 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13-6.05 (m, 2H), 4.83-4.16 (m, 3H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.26-2.42 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 3H).
實施例C0142
(Z/E)-9-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-5,7-二氫二苯並[c,e]噁庚英-4-甲腈
第一步
3-(溴甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯142b
將142a (4.0 g, 14.49 mmol) 溶於乙腈 (80 mL )中，室溫下加入NBS (2.58 g, 14.49 mmol) 和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (23.8 g, 0.14 mmol)，反應液在70℃攪拌6小時。反應結束後，濃縮反應液，將殘留物加入矽膠柱，用(20:1到15:1 PE/EA) 洗脫，收集洗脫液得到產物142b (4.8 g, 收率：85.87%)。
MS m/z (ESI)：354.8 [M+1]+。
第二步
3-(((2,6-二溴苄基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯142d
將142c (1.6 g, 6.02 mmol) 溶於DMF (40 mL ) 中，氮氣保護，0℃下加入氫化鈉 (360 mg, 9 mmol, Purity 60% )，攪拌0.5 h後加入142b (2.8 g, 7.49 mmol)。室溫攪拌16 小時。反應結束後，加水淬滅反應，將反應液倒入水/乙酸乙酯(100 mL/100mL)中，分離有機相，用飽和食鹽水洗(100mL × 3)，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液並濃縮得到粗品。粗品經過正相矽膠柱(PE:EA=20:1-12:1)純化得到 142d (1.0 g，收率：24.71% )。
MS m/z (ESI)：539.6 [M+1]+。
第三步
8-溴-5,7-二氫二苯並[c,e]噁庚英-3-甲酸甲酯142e
將142d (1.0 g, 1.85 mmol)和碳酸鉀 (645 mg, 4.67 mmol ) 溶於DMF (20 mL )中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (136 mg, 0.19 mmol )。反應液在氮氣保護，80 ℃下攪拌2.0 小時。將反應液倒入乙酸乙酯和水(100 mL/100 mL)的混合溶劑中，分離有機相，水相用乙酸乙酯 (2×100 mL)，合併有機層並用飽和NaCl溶液(3×500mL)洗滌，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗品，將粗品加到2mm的TLC板上，用(4:1 PE/EA) 洗脫得到產物142e (250 mg, 收率：40.52%)。MS m/z (ESI)：333.0 [M+1]+。
第四步
8-氰基-5,7-二氫二苯並[c,e]噁庚英-3-甲酸甲酯142f
142e (250 mg, 0.75 mmol) 溶於NMP (6 mL ) 中，室溫下加入氰化亞銅 (75 mg, 0.84 mmol)。在130 ℃下反應40 小時。將反應液過濾，液濾液加入C18反相矽膠柱，用(ACN/H 2O = 25/75到80/20)洗脫，收集洗脫液得到142f (100 mg, 收率：47.72%)。MS m/z (ESI)：279.9 [M+1]+。
第五步
8-氰基-5,7-二氫二苯並[c,e]噁庚英-3-甲酸142g
將142f (95 mg, 0.34 mmol) 和氫氧化鈉 (55 mg, 1.38 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL )和水 (4 mL )的混合溶液中，室溫攪拌16 小時。濃縮反應液，將殘留物溶於乙酸乙酯和水的混合溶液中，分離，水相用稀鹽酸調節Ph值到3~4，再用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液(3×70mL)洗，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到142g (80 mg, 收率：88.66%)。
MS m/z (ESI)：266.0 [M+1]+。
第六步
(Z/E)-9-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-5,7-二氫二苯並[c,e]噁庚英-4-甲腈 C0142
將142g (60 mg, 0.23 mmol) 和HATU (96 mg, 0.25 mmol) 溶於DMF (2 mL ) 中，室溫下加入三乙胺 (0.12 g, 1.15 mmol)和4 (60 mg, 0.37 mmol)。室溫下攪拌2 小時。反應液加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (40 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (70 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後，過濾，收集濾液並濃縮。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA =1:5) 得到大極性異構體 (Rf=0.55) C0142 (10.38 mg, 收率：11.01%)。
C0142：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+，Rt= 2.739 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 4H), 4.78-4.07 (m, 7H), 3.89-3.36 (m, 5H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H).
實施例C0143&C0144
(S,E)-5-氟-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-5-氟-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸144b
將144a (10 g, 64.88 mmol) 溶於濃硫酸 (80 mL )中，0℃下分批加入NBS (11.55 g, 64.88 mmol)，反應液在0℃攪拌3h後，升至室溫攪拌16h。反應結束後，將反應液滴加到冰水中，加入乙酸乙酯（150 mL), 分離有機相，水相用乙酸乙酯（3 × 80 mL），合併有機層並用飽和NaCl溶液（3 × 100mL）洗，有機層合併用NA 2SO4乾燥，過濾並濃縮；將粗品用矽膠柱層析（16:1到 10:1 二氯甲烷：甲醇) 洗脫得到144b (6.2 g, 收率：22.56%，純度：50%)。
MS m/z (ESI)：230.9 [M-1]+。
第二步
3-溴-5-氟-2-甲基苯甲醯胺144c
將144b (6.2 g, 13.30 mmol, 50%) 和HATU (11.13 g, 29.26 mmol) 溶於DMF (60 mL )中，室溫下加入三乙胺 (10.77 g, 106.4 mmol) 和氯化銨 (2.56 g, 47.88 mmol)，混合液在室溫下反應過夜。將反應液過濾，濾液液經過C18反向柱純化 (ACN:H 2O=15:85~60:40)得到144c (2.0 g, 收率：64.79%)。
MS m/z (ESI)：231.8 [M+1]+。
第三步
3-溴-5-氟-2-甲基苯腈144d
將144c (2 g, 7.93 mmol) 溶於二氯甲烷 (50 mL ) 中，氮氣保護，室溫下加入三乙胺 (1.20 g, 11.89 mmol)，0℃下滴加三氟乙酸酐(2.50 g, 11.89 mmol)。室溫攪拌16 h。濃縮反應液，將殘留物溶於乙酸乙酯和水的混合液中，收集有機相，水相用乙酸乙酯（3 × 50 mL），合併有機層並用飽和NaCl溶液（3 × 70mL）洗，有機層合併用NA 2SO4乾燥，過濾，收集濾液並濃縮。將殘留物加入矽膠柱，用（10:1 PE/EA)洗脫，收集洗脫液濃縮得到144d (1.4 g, 收率：75.89%)。
第四步
(S,E)-5-氟-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-5-氟-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
將A (200 mg, 0.60 mmol)，144d (150 mg, 0.70 mmol) 和碳酸鉀 (250 mg, 1.80 mmol)溶於1,4-二氧六環 (5 mL )和水 (1 mL )中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dtbpf)Cl2 (39 mg, 0.06 mmol)，氮氣置換後混合液在85℃下反應3h。反應液加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (40 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (70 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體(Rf=0.6) C0143 (43.32 mg, 收率：15.16%) 和大極性異構體(Rf=0.55) C0144 (60.88 mg, 收率：23.02%)。
C0143：MS m/z (ESI)：426.0 [M+1]+，Rt= 3.552 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.56 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18-6.08 (m, 2H), 4.76-4.11 (m, 3H), 3.89-3.38 (m, 5H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
C0144：MS m/z (ESI)：440.0 [M+1]+，Rt= 2.370 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.56 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14-6.08 (m, 2H), 4.78-4.11 (m, 3H), 3.88-3.38 (m, 5H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
實施例C0147＆C0148
(S,Z)-6-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-6-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
第一步
(S,Z)-6-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-6-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
將 137-a (250 mg, 0.65 mmol), 122c (255 mg, 0.98 mmol) , Pd(dtbpf)Cl2 (42 mg, 0.065 mmol) 和碳酸鈉 (138 mg, 1.3 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (50 mL ) 和水 (5 mL)的混合液中，氮氣置換三次，在氮氣保護，加熱至65℃，反應2小時。反應液加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)。有機相合併後用飽和鹽水(150 mL × 2)洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化(EA)得到小極性異構體C0147 (Rf=0.6) (71 mg, 收率：23.79% )和大極性異構體C0148 (Rf=0.5) (81 mg, 收率：27.71% )。
C0147：MS m/z (ESI)：440.0 [M+1]+，Rt= 3.146 min
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.49-4.25 (m, 5H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.23-3.21 (m,1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
C0148：MS m/z (ESI)：440.0 [M+1]+ ，Rt= 3.097 min
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61-7.57 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.47-4.25 (m, 5H), 4.08-3.86 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.26-3.18 (m,1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
實施例C0149&C0150
4-氟-3-(8-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
4-氟-3-(8-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5 -基)-2-甲基苯腈
第一步
4-氟-3-(8-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
4-氟-3-(8-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
參照共用中間體A的合成路線，用二溴乙烷代替二碘甲烷，得到化合物150a。向溶有150a (207.49 mg, 0.48 mmol)的1,4-二氧六環 (15 mL)和水(1.5 mL )溶液中加入3-溴-4-氟-2-甲基苯腈(123.28 mg, 0.58 mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(31.28 mg, 0.048 mmol)和碳酸鉀 (132.68 mg, 0.96 mmol)，氮氣置換後混合液在65℃下反應3h。反應液加入水(10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到小極性異構體(Rf=0.6) C0149(34 mg，收率：15.69%)和粗品大極性異構體(Rf=0.5)。粗品大極性異構體經HPLC製備純化凍幹後得到大極性產物 C0150(34 mg，收率：15.69%)。
C0149：MS m/z (ESI)：439.44 [M+1]+，Rt= 3.011 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.75 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66-4.48 (m, 1H), 4.34-4.11 (m, 5H), 4.08-3.70 (m, 5H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
C0150：MS m/z (ESI)：439.44 [M+1]+，Rt= 2.959 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.75 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.37-4.11 (m, 5H), 4.08-3.70 (m, 5H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.98-2.67 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
實施例C0151&C0152
(S,E)-5-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-5-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
第一步
(S,E)-5-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5 -基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-5-氟-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5 -基)-2-甲基苯腈
將150a (700 mg, 2.00 mmol)，144d (450 mg, 2.10 mmol) 和碳酸鉀 (830 mg, 6.01 mmol)溶於1,4-二氧六環 (15 mL )和水 (3 mL )中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dtbpf)Cl2 (130 mg, 0.20 mmol)，氮氣置換後混合液在80℃下反應3h。反應液加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (40 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體(Rf=0.6) C0151 (112 mg, 收率：11.69%) 和粗品大極性異構體(Rf=0.55)，將粗品大極性異構體再經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到C0152 (104 mg, 收率：11.43%)。
C0151：MS m/z (ESI)：440.1 [M+1]+ ，Rt= 2.481 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.51 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71-3.97 (m, 7H), 3.89-3.38 (m, 5H), 2.99-2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
C0152：MS m/z (ESI)：440.0 [M+1]+ ，Rt= 2.370 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.51 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.017 (m, 7H), 3.89-3.38 (m, 5H), 2.93-2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
實施例C0153&C0154
(S,E)-2-氯-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)苯腈
(S,Z)-2-氯-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)苯腈
第一步
(S) -(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)硼酸153b
向溶有153a (350 mg, 0.86 mmol) 的二氧六環 (10 mL) 溶液中加入聯硼酸頻那醇酯 (436.8 mg, 1.72 mmol) , 醋酸鉀 (253.2 mg, 2.58 mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀 (26.9 mg, 0.086 mmol)，反應液用氮氣置換後在85℃下反應10小時。反應結束後，將反應液過濾，濾餅用二氧六環洗滌(4 mL)，有機相合併後殘餘物直接使用在下一步。
MS m/z (ESI)：350.8 [M+1]+。
第二步
(S,E)-2-氯-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)苯腈
(S,Z)-2-氯-3-(8-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)苯腈
將3-溴-2-氯苯腈 (130 mg, 0.61 mmol) 溶於153b的二氧六環/水 (15 mL/2 mL) 溶液中，溶液中加入碳酸鉀 (250 mg, 1.83 mmol) 和 [1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀，反應液用氮氣置換後在65℃下反應3小時。反應結束後，反應液加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:2) 得到小極性異構體C0153 (48.80 mg，收率：13.54%) (Rf=0.6) 和粗品大極性異構體C0154 (Rf=0.55)。再透過HPLC純化得到大極性異構體C0154 (23.93 mg，收率：8.99%).
C0153：MS m/z (ESI)：442.0 [M+1]+。
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.00-6.96(m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.70-4.00 (m, 7H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.83-3.67 (m, 1H), 2.99-2.76 (m, 3H).
C0154：MS m/z (ESI)：442.0 [M+1]+。
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.68-4.05 (m, 7H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.93-2.47 (m, 2H).
實施例C0155＆C0156
(S,Z)-3'-氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,E)-3'-氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
(S)-(4-溴-2-氟苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮 156-3
將156-2 (450 mg, 2.05 mmol)， 4(370 mg, 2.05 mmol)和HATU (1.17 g, 3.07 mmol)溶於DMF (5 mL )，加入二異丙基乙胺 (1.06 g, 8.2 mmol)，室溫下攪拌2小時。反應液直接C18反相柱層析純化（乙腈：水=40：60），濃縮得到黃色油狀物156-3 (364 mg, 收率：51.33%)。
MS m/z (ESI)：344.8, 346.8 [M+1]+。
第二步
(S,Z)-3'-氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,E)-3'-氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將156-3 (362 mg, 1.05 mmol )，156-4 (219 mg, 1.37 mmol, Purity 100% )，Pd(dtbpf)Cl2 (68 mg, 0.11 mmol)和碳酸鈉 (334 mg, 3.15 mmol)溶於1,4-二氧六環 (10 mL )和水 (1 mL )，氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱至65℃，攪拌5小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (30 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到小極性異構體C0155 (80 mg, 收率： 19.83%，Rf=0.6)和大極性異構體C0156 (100 mg, 收率： 24.74%，Rf=0.55)。
C0155：MS m/z (ESI)：382.1 [M+1]+，Rt= 3.113 min
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 3H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
C0156：MS m/z (ESI)：382.1 [M+1]+，Rt= 3.072 min
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56-4.36 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
實施例C0157&C0158
(S,E)-2'-氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-2'-氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0155的合成方法，得到小極性異構體(Rf=0.6) C0157 (75.02 mg, 收率：30.17%) 和粗品大極性異構體粗品(Rf=0.55)。粗品再經過Pre-HPLC純化得到C0158 (87.47 mg, 收率：35.07%)。
C0157：MS m/z (ESI)：382.1 [M+1]+ ，Rt= 3.191 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 5H), 4.77-4.04 (m, 3H), 3.90-3.38 (m, 5H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.38 (S, 3H).
C0158：MS m/z (ESI)：382.1 [M+1]+ ，Rt= 3.179 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 5H), 4.78-4.08 (m, 3H), 3.91-3.39 (m, 5H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 1H), 2.39 (S, 3H).
實施例C0159&C0160
3-(6-氟-8-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5 -基)-2-甲基苯腈
3-(6-氟-8-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5 -基)-2-甲基苯腈
第一步
8-溴-7-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯160b
向溶有160a (100 mg, 2.64 mmol) 的DMF (10 mL )溶液中加入碳酸銫 (1.38 g, 4.22 mmol) 和1,2-二溴乙烷 (0.55 g, 2.90 mmol)，混合液在80℃下攪拌2h。反應液用乙酸乙酯/水 (3×50/30 mL) 萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液 (4 * 80mL) 洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液並濃縮得到粗產物。粗品經過C18反向柱純化 (ACN:H 2O=25:75~80:20)得到160b (430 mg, 收率：55.93%)。
MS m/z (ESI)：291.8 [M+1]+。
第二步
8-溴-7-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-甲酸160c
向溶有160b (430 mg, 1.48 mmol) 的THF (3 mL)，甲醇(3 mL)和水(6 mL)溶液中加入氫氧化鈉 (296 mg, 7.4 mmol)，混合液在室溫下攪拌16h。反應液旋蒸除去大部分溶劑後，用少量乙酸乙酯萃取，水相用2M鹽酸調節pH至5~4，再用乙酸乙酯 (3 * 50 mL) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液並濃縮得到產物160c (330 mg, 收率：80.63%)。
MS m/z (ESI)：276.8 [M-1]+。
第三步
(S)-(8-溴-7-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮160e
向溶有160c (330 mg, 1.19 mmol)的DMF (6 mL ) 溶液中加入 4 (250 mg, 1.73 mmol)，HATU (500 mg, 1.31 mmol) 和三乙胺 (500 mg, 4.94 mmol)，混合液在室溫下反應過夜。反應液經過C18反向柱純化 (ACN:H 2O=25:75~80:20)得到160e (200 mg, 收率：41.64%)。
MS m/z (ESI)：403.0 [M+1]+。
第四步
3-(6-氟-8-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
3-(6-氟-8-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-2-甲基苯腈
向溶有160e (200 mg, 0.50 mmol) 的1,4-二氧六環 (5 mL )和水 (1 mL )溶液中加入160f (100 mg, 0.62 mmol)，Pd(dtbpf)Cl2 (30 mg, 0.051 mmol) 和碳酸鉀 (200 mg, 1.45 mmol)，氮氣置換後混合液在80℃下反應3h。反應液加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)。有機相合併後用飽和鹽水 (40 mL×3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體(Rf=0.6) C0159 (40 mg, 收率：13.86%) 和粗品大極性異構體(Rf=0.55) C0160 (42.05 mg, 收率：16.63%)。
C0159：MS m/z (ESI)：440.0 [M+1]+ ，Rt= 3.150 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.53-4.25 (m, 5H), 4.23-3.85 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.28-2.68 (m, 3H), 2.31 (s, 3H).
C0160：MS m/z (ESI)：440.0 [M+1]+ ，Rt= 3.179 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.37-4.03 (m, 6H), 3.89-3.42 (m, 5H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
實施例C0161&C0162
3-(5-氟-7-((S,E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
3-(5-氟-7-((S,Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0159的合成方法，得到小極性異構體(Rf=0.6) (C0161)(20 mg, 收率：4.18%) 和粗品大極性異構體(Rf=0.55) C0162 (32.06 mg, 收率：14.60%)。
C0161：MS m/z (ESI)：426.0 [M+1]+，Rt= 3.310 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.15-6.10 (m, 2H), 4.69-3.41 (m, 8H), 3.07-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
C0162：MS m/z (ESI)：426.0 [M+1]+，Rt= 3.106 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.15-6.08 (m, 2H), 4.68-4.19 (m, 3H), 3.88-3.41 (m, 5H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
實施例C0163＆C0164
(S,E)-4'-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
(S)-2-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯163b
在冰浴下，向溶有163a (1.0 g, 3.49 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液 (3.5 mL, 10.47 mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫攪拌2小時。反應結束後，向反應液中加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，得到產物163b (700 mg, 收率: 69.99%)。
MS m/z (ESI)：181.0 [M+1-56]+
第二步
(S)-5-(2-羥基丙-2-基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟163c
將氯化亞碸 (1.4 mL) 滴加到甲醇 (9.5 mL) 中，反應液在室溫下攪拌十五分鐘，然後將上述溶液加入到163b (350 mg, 1.22 mmol) 中，反應液在室溫下反應30分鐘。反應結束後，將反應液濃縮除去甲醇，得到粗產品163c (300 mg) 直接使用在下一步。
MS m/z (ESI)：173.0 [M+1]+
第三步
(S,E)-4'-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
向溶有163c (300 mg) 的DMF (10 mL) 溶液中加入163d (290 mg, 1.22 mmol), HATU (600 mg, 1.3 mmol) 和三乙胺 (370 mg, 3.66 mmol)，反應液在室溫下反應2小時。反應液加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:2) 得到小極性異構體C0163 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0164 (Rf=0.55)。再透過HPLC純化得到極性大產物C0164 (26.0 mg，收率：18.6%)。
C0163：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+。
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.72-7.68 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H)，4.05-4.03 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 3H),3.06-3.01 (m, 1H),2.89-2.61(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H).
C0164：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.72-7.68 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H)，4.05-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 1H),2.79-2.72(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.30-1.29 (m, 6H).
實施例C0165&C0166
(S,Z)-3-(6-氟-7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-3-(6-氟-7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
6-氟-2,3-二甲氧基苯甲酸166b
在-78℃下，向溶有166a (10 g, 64.04 mmol)的THF (150 mL )溶液中逐滴加入正丁基鋰(4.5 g, 70.44 mmol)，攪拌1h後將反應液倒入乾冰四氫呋喃溶液中。反應結束後，反應液緩慢加水淬滅，1M HCl水溶液調節pH至2~3用乙酸乙酯萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。粗產物經PE/EA打漿得到產物166b(8 g, 收率：62.41%)
MS m/z (ESI)： 199.1 [M-1]+。
第二步
6-氟-2,3-二羥基苯甲酸166c
將166b(8 g, 39.97 mmol)溶於氫溴酸醋酸溶液中，混合液在130℃下反應2 h。反應結束後，反應液旋蒸後得到產物166c(6.5 g，收率：94.49%)。
MS m/z (ESI)：171.1 [M-1]+。
第三步
6-氟-2,3-二羥基苯甲酸甲酯166d
在0℃下向溶有166c (6.5 g, 37.77 mmol)的甲醇 (100 mL )溶液中滴加氯化亞碸(6.74 g, 56.66 mmol )，滴加完成後將反應液升溫至75℃反應24h。將反應液直接旋幹，用乙酸乙酯/水(3 * 50/30 mL)萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液(3 * 20mL)洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物，粗產物經過快速反向柱純化(ACN:H 2O=5:95~55:45)得到產物166d (5.4 g, 收率：76.82%)。
MS m/z (ESI)：185.1 [M-1]+。
第四步
4-溴-6-氟-2,3-二羥基苯甲酸甲酯166e
向溶有166d(5.4 g, 29.01 mmol)的醋酸 (60 mL )溶液中加入NBS (5.16 g, 29.01 mmol )，混合液在70℃下反應過夜。反應液旋幹後得到粗產物，粗產物經過快速反相柱純化(ACN:H 2O=5:95 to 45:55)得到產物166e (3 g, 收率：39.02%)。
MS m/z (ESI)：264.8, 266.8 [M+1]+。
上述合成路徑第五步至第八步，參照化合物C0159的合成方法，得到小極性異構體(Rf=0.6) (C0165)(90 mg, 收率: 19.85%) 和粗品大極性異構體(Rf=0.55)。粗品大極性異構體透過手性拆分凍幹後得到極性大產物C0166 (54 mg,收率：13.32%)。
C0165：MS m/z (ESI)：426.1 [M+1]+，Rt= 3.186 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.85-6.67 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 2H), 4.69-4.14 (m, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.95-2.47 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 3H).
C0166：MS m/z (ESI)：426.1 [M+1]+，Rt= 3.123 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 6.14-6.10 (m, 2H), 4.67-4.14 (m, 3H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.44-3.43 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
實施例C0167&C0168
3-(4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2-(甲基-d₃氧基)苯基)-2-甲基苯腈
3-(4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-2-(甲基-d₃氧基)苯基)-2-甲基苯腈
第一步
4-溴-3-(甲基-d₃氧基)苯甲酸甲酯168b
向溶有4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯168a (3 g, 12.98 mmol)的DMF (30 mL )溶液中加入碳酸鉀 (3.59 g, 25.96 mmol)和氘代碘甲烷 (2.82 g, 19.47 mmol)，反應液在室溫下反應8h。反應結束後，反應液用乙酸乙酯/水(3×10/10 mL)萃取，合併有機層並用飽和NaCl溶液(3×10mL)洗，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。粗產物經過矽膠柱層析(PE:EA=5:1)提純得到產物168b (3 g, 收率：93.13%)。
MS m/z (ESI)： 247.9, 249.9 [M+1]+。
上述合成路徑第二步至第四步，參照化合物C0159的合成方法，得到小極性異構體(Rf=0.65) C0167 (180 mg，收率：22.15%)和粗品大極性異構體 (Rf=0.55)。大極性異構體經HPLC製備純化凍幹後得到大極性產物C0168 (130 mg，收率：23.57%) 。
C0167：MS m/z (ESI)：397.1 [M+1]+，Rt= 3.056 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 4.76-4.12 (m, 3H), 3.84-3.40 (m, 5H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
C0168：MS m/z (ESI)：397.1 [M+1]+，Rt= 3.071 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 4.75-4.10 (m, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.97-2.73 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
實施例C0169＆C0170
( S, E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸170b
將170a (600 mg, 2.26 mmol) 溶於乙二醇 (10 mL) 中，室溫下加入氫氧化鈉 (366 mg, 9.15 mmol) 的水 (5 mL) 溶液。反應液在90 ℃下攪拌16 h.。濃縮反應液，加水稀釋 (25 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL)，水相再用稀鹽酸 (2 mol/L) 調節Ph到4~5，乙酸乙酯萃取 (50 mL * 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液並濃縮得到170b (400 mg, 收率：62.22%)。
MS m/z (ESI)：284.8 [M+1]­+。
第二步
4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯 170c
將170b (400 mg, 1.40 mmol) 溶於氯化亞碸 (10 mL) 中，混合液在80℃下反應2h。反應完畢，濃縮反應液，向殘留物中加入二氯甲烷，再次濃縮得到170c (400 mg, 收率：93.92% )。粗品直接用於下一步反應。因用甲醇送樣，所以檢測到的是甲酯。
MS m/z (ESI)：300.0 [M+1]­+。
第三步
(S,EZ)-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮 170d
將4 (300 mg, 2.08 mmol) 和三乙胺 (670 mg, 6.62 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入170c (400 mg, 1.32 mmol)，室溫下反應2h。濃縮反應液，將粗品用正相矽膠柱純化 (PE:EA=3:1~1:1)得到170d (500.0 mg，收率：84.87%)。
MS m/z (ESI)：410.8 [M+1]­+。
第四步
( S, E) -4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, Z) -4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將170d (220 mg, 0.54 mmol)，3-氰基-2-甲基苯硼酸 (100 mg, 1.15 mmol) 和碳酸鉀 (220 mg, 1.59 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (6 mL )和水 (1 mL )中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dtbpf)Cl2 (38 mg, 0.011 mmol )。混合物在70 ℃下攪拌4 h.。反應液加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (40 mL×3)。有機相合併後用飽和鹽水 (70 mL×3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後過濾，收集濾液並蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到粗品小極性異構體C0169 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0170 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0169 (43.0 mg，收率：17.92%) 和極性大產物C0170 (45.0 mg，收率：18.78%)。
C0169：MS m/z (ESI)：448.0 [M+1]+，Rt= 3.420 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 4.77-4.07 (m, 3H), 3.98-3.37 (m, 5H), 2.88 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H).
C0170：MS m/z (ESI)：448.0 [M+1]+，Rt= 3.410 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 4.76-4.07 (m, 3H), 3.94-3.35 (m, 5H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).
實施例C0171＆C0172
(S,E)-4'-(2-(1-羥丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(1-羥丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
(S,EZ)-2-甲醯基-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯171b
向溶有171a (2.0 g, 7.78 mmol) 的二氯甲烷 (30 mL) 溶液中加入 DMP (3.96 g, 9.34 mmol)，氮氣置換後混合液在室溫下反應16小時。反應結束後，將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌 (200 mL)，濾液分別用飽和碳酸氫鈉洗滌 (50 mL)，飽和鹽水 (30 mL × 2) 洗滌, 硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物透過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5:1到2:1梯度洗脫)得到產物171b (1.0 g, 收率: 50.4%)。
MS m/z (ESI)：187.0 [M+1-56]­+。
第二步
(S,EZ)-2-(1-羥丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯171c
在-78℃下，向溶有171b (1.0 g, 3.92 mmol) 的四氫呋喃 (40 mL) 溶液中滴加乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液 (12.5 mL, 12.54 mmol)，反應液在-78℃下反應2小時，然後在室溫攪拌6小時。反應結束後，向反應液中加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 2) 洗滌，殘餘物透過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1到3:1梯度洗脫)得到產物171c (500 mg, 收率: 44.48%)。
MS m/z (ESI)：217.0 [M+1-56]+。
第三步
(S,EZ) -5-(1-羥丙基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟171d
將氯化亞碸 (1.5 mL) 滴加到甲醇 (10 mL) 中，反應液在室溫下攪拌十五分鐘，然後將上述溶液加入到171c (500 mg, 1.74 mmol) 中，反應液在室溫下反應1小時。反應結束後，將反應液濃縮除去甲醇，得到粗產品171d (500 mg) 直接使用在下一步。
MS m/z (ESI)：173.0 [M+1]+。
第四步
(S,E)-4'-(2-(1-羥丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(1-羥丙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
向溶有171d (500 mg) 的DMF (10 mL) 溶液中加入58b (412.8 mg, 1.74 mmol), HATU (860.1 mg, 2.26 mmol) 和三乙胺 (528 mg, 5.22 mmol)，反應液在室溫下反應2小時。反應液加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:2) 得到粗品小極性異構體C0171 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0172 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0171 (43.10 mg，收率：12.7%) 和極性大產物C0172 (37.01 mg，收率：5.4%)。
C0171：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.72-7.67 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 4.71-3.47 (m, 7H), 3.12-2.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H),1.67-1.06(m, 2H), 1.04-0.58 (m, 3H).
C0172：MS m/z (ESI)：392.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.72-7.67 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 4.68-3.64 (m, 7H), 2.91-2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H),1.67-1.24(m, 2H), 1.06-0.57 (m, 3H).
實施例C0173&C0174
(S,E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(7-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯- 4-基)甲酮
(S,Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(7-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯- 4-基)甲酮
第一步
(S,E)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(7-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯- 4-基)甲酮
(S,Z)-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)(7-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯- 4-基)甲酮
將 A-4 (200 mg, 0.54 mmol)，3-三氟甲基-2-甲基苯硼酸 (132.16 mg, 0.65 mmol ) , Pd(dtbpf)Cl2(35.19 mg, 0.061 mmol ) 和碳酸鉀(223.90 mg, 1.62 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL) 和水 (2 mL ) 混合液中，氮氣置換後加熱至65℃反應2小時。反應結束後，反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體C0173(42 mg，收率：14.71%) (Rf=0.6)和粗品大極性異構體。粗品大極性異構體透過HPLC製備純化凍幹後得到極性大產物C0174 (42 mg，收率：17.23%)。
C0173：MS m/z (ESI)：451.1 [M+1]+，Rt= 3.732 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.15-6.05 (m, 2H), 4.72-4.14 (m, 3H), 3.99-3.68 (m, 4H), 3.47-3.31(m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
C0174：MS m/z (ESI)：451.1 [M+1]+，Rt= 3.671 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 19.2, 5.2 Hz, 1H), 4.70-4.16 (m, 3H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.41-3.40 (m, 1H), 2.96-2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
實施例C0175&C0176
(S,E)-(7-(3-氯-2-甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,Z)-(7-(3-氯-2-甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
第一步
(S,E)-(7-(3-氯-2-甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
(S,Z)-(7-(3-氯-2-甲基苯基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
將 A-4 (200 mg, 0.54 mmol)，3-氯-2-甲基苯硼酸 (110.42 mg, 0.65 mmol ) , Pd(dtbpf)Cl2(35.19 mg, 0.061 mmol ) 和碳酸鉀(223.90 mg, 1.62 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL )  和水 (2 mL ) 混合液中，氮氣置換後加熱至65℃反應2小時。反應結束後，反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體C0175(52 mg，收率：17.74%) (Rf=0.6)和粗品大極性異構體。粗品大極性異構體透過HPLC製備純化凍幹後得到極性大產物C0176 (40 mg，收率：17.73%)。
C0175：MS m/z (ESI)：417.0 [M+1]+，Rt= 3.666 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.09-6.04 (m, 2H), 4.70-4.13 (m, 3H), 3.87-3.67 (m, 4H), 3.40 (brs, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
C0176：MS m/z (ESI)：417.0 [M+1]+，Rt= 3.596 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 19.2, 5.2 Hz, 2H), 4.70-4.15 (m, 3H), 3.88-3.71 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
實施例C0177&C0178
(S,E)-3-(2,2-二氟-7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(2,2-二氟-7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
7-溴-2,2-二氟苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲酸178b
在-78℃下向正丁基鋰(0.92 g, 14.35 mmol) 的THF (25 mL )溶液中依次加入二異丙胺(1.45 g, 14.35 mmol)和4-溴-2,2-二氟-2H-1,3-苯並間二氧雜環戊烯178a (3.4 g, 14.35 mmol )，混合液在-78℃下反應2h後倒入乾冰中。反應結束後，將反應液直接旋幹得到粗產物178b (3.6 g，收率：71.44%)。
MS m/z (ESI)：280.8, 282.8 [M-1]-。
第二步
7-溴-2,2-二氟苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲酸178c
向溶有178b (1.5 g, 5.34 mmol)的1,4-二氧六環 (100 mL )和水 (10 mL )溶液中加入(3-氰基-2-甲基苯基)硼酸 (1.03 g, 6.41 mmol)，碳酸鉀 (1.48 g, 10.68 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (31.46 mg, 0.043 mmol )，混合液在65℃下反應3h。反應液旋蒸除去大部分溶劑，6M鹽酸水溶液調節pH至3~4，四氫呋喃/甲苯(5:1)萃取，收集有機相，經乾燥，過濾，旋蒸後得到粗產物。粗產物依次用PE/EA，乙腈打漿得到產物178c (510 mg，收率：30.12%)。MS m/z (ESI)：316.0 [M-1]-。
第三步
(S,E)-3-(2,2-二氟-7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基) -2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(2,2-二氟-7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基) -2-甲基苯腈
將178c (510 mg, 1.61 mmol)溶於氯化亞碸(10 mL )中，混合液在75℃下加熱2h後旋幹加到溶有[(2 S,4 EZ)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-基]甲醇 (348.17 mg, 2.42 mmol)和三乙胺 (488.75 mg, 4.83 mmol)的二氯甲烷 (5 mL )溶液中。混合液在室溫下反應2h。反應結束後，反應液加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體C0177 (20 mg, 收率：2.81%) (Rf=0.5) 和粗品大極性異構體(Rf=0.45)。粗品大極性異構體透過HPLC製備純化凍幹後得到極性大產物C0178 (15.5 mg, 收率：2.17% )。
C0177：MS m/z (ESI)：444.0 [M+1]+，Rt= 4.350 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.81-7.79 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.74-4.14 (m, 3H), 3.89-3.71 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.12-2.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
C0178：MS m/z (ESI)：444.0 [M+1]+，Rt= 3.430 min
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.74-4.14 (m, 3H), 3.89-3.71 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
實施例C0179＆C0180
(S,E) -2',5-二氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-2',5-二氟-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
4-溴-3-氟苯甲醯氯180b
將180a (350 mg, 1.60 mmol) 溶於氯化亞碸 (7 mL) 中，混合液在80℃下反應2h。反應完畢，濃縮反應液，向殘留物中加入二氯甲烷，再次濃縮得到180b (400 mg, 收率：94.87% )。粗品，直接用於下一步反應。因用甲醇送樣，所以檢測到的是甲酯。
MS m/z (ESI)：233.0 [M+1]+ (取樣甲醇淬滅監測)。
第二步
(S,EZ)-(4-溴-3-氟苯基)(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-基)甲酮 180c
將4 (350 mg, 2.18 mmol) 和三乙胺 (770 mg, 7.60 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入180b (400 mg, 1.52 mmol)，室溫下反應2h。過濾，收集濾液並濃縮，殘餘物透過柱層析 (PE:EA=1:0~1:1) 分離得到產物180c (320 mg, 收率：61.15% )。
MS m/z (ESI)：345.9 [M+1]+。
上述合成路徑第三步至第四步，參照化合物C0138的合成方法，得到粗品小極性異構體C0179 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0180 (Rf=0.55)。再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0179 (20.0 mg，收率：9.48%) 和極性大產物C0180 (21.24 mg，收率：10.26%)。
C0179：MS m/z (ESI)：400.0 [M+1]+，Rt= 3.294 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.60 (dd, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 4H), 4.76-4.11 (m, 3H), 3.84-3.36 (m, 5H), 2.87 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H).
C0180：MS m/z (ESI)：400.1 [M+1]+，Rt= 3.238 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.60 (dd, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 4.74-4.09 (m, 3H), 3.88-3.39 (m, 5H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
實施例C0181＆C0182
( S, E)-2-氯-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
( S, Z)-2-氯-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
2'-氯-3'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸182a
將3-溴-2-氯苯腈 (1.4 g, 6.47 mmol)，4-羧基苯硼酸 (1.17 g, 7.05 mmol) 和碳酸鉀 (2.24 mg, 16.18 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (21 mL )和水 (3 mL )中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dtbpf)Cl2 (420 mg, 0.64 mmol )。混合物在65 ℃下攪拌3 h.。濃縮反應液，加入水 (60 mL)，用乙酸乙酯 (45 mL × 2) 萃取，用稀鹽酸 (2 N) 將水相的Ph值調至4左右，過濾，用水(30 mL × 3) 沖洗濾餅，收集固體，用乙腈打漿，過濾收集固體並乾燥得到182a (1.0 g, 收率：60.00% )。
MS m/z (ESI)：257.9 [M+1]+。
第二步
4-溴-3-氟苯甲醯氯182b
將182a (600 mg, 2.32 mmol) 溶於氯化亞碸 (10 mL) 中，混合液在80℃下反應2h。反應完畢，濃縮反應液，向殘留物中加入二氯甲烷，再次濃縮得到182b (600 mg, 收率：88.50% )。粗品，直接用於下一步反應。因用甲醇送樣，所以檢測到的是甲酯。
MS m/z (ESI)：271.9 [M+1]+。
第三步
(S,E) -2-氯-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z) -2-氯-4'-(2-(1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將182c(400 mg, 2.28 mmol, 參照171d的方法製備, 用甲基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到化合物182c) 和三乙胺 (1.0 g, 9.88 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入182b (600 mg, 1.96 mmol)，室溫下反應2h。過濾，收集濾液並濃縮，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到粗品。再透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0181 (139.05 mg，收率：17.83%) 和極性大產物C0182 (156.34 mg，收率：20.05%)。
C0181：MS m/z (ESI)：398.1 [M+1]+，Rt= 3.200 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 3H), 4.62-4.20 (m, 3H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99-2.68 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 3H).
C0182：MS m/z (ESI)：398.1 [M+1]+，Rt= 3.137 min。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 3H), 4.62-4.20 (m, 3H), 4.05-3.77 (m, 4H), 2.88-2.74 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 3H).
實施例C0184＆C0185＆C0186
(S,E)-3-(7-(2-((R)-1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-3-(7-(2-((S)-1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(7-(2-((R)-1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(7-(2-((S)-1-羥乙基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
向溶有182c (700 mg) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中加入184d (700 mg)，三乙胺(528 mg, 5.22 mmol)，反應液在室溫下反應2小時。反應液加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑，殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:2) 得到粗品小極性異構體C0184和C0185 (Rf=0.6)和粗品大極性異構體C0186 (Rf=0.55)。再透過HPLC純化得到小極性異構體C0184 (10.26 mg，收率：1.01%) 和C0185 (13.81 mg，收率：1.38%) 和極性大產物C0186 (104.15 mg，收率：5.52%)。C0184（RT = 10.5 min）是TLC小極性的兩個異構體中，在prep-HPLC上大極性的峰，C0185（RT = 10.9 min）是TLC小極性的兩個異構體中，在prep-HPLC上小極性的峰(TLC上C0184和C0185完全重合，無法區分)；HPLC條件：色譜柱：Waters xbrige C18 SN.325|3831918909，19*150mm，5um，流動相：A：0.1%碳酸氫銨水溶液， B：乙腈，B的梯度變化為0-3分鐘35%的B，3-12分鐘35%到50%，12到16分鐘98%的B，柱溫：室溫，流速：15ml/min，檢測波長：214nm。
C0186，RT=11.0 min；HPLC條件：色譜柱：Waters xbrige C18 SN.315|3818611211，19*150mm，5um，流動相：A：0.1%碳酸氫銨水溶液， B：乙腈，B的梯度變化為0-3分鐘，30%的B，3-12分鐘30%到55%，12到16分鐘98%的B；柱溫：室溫；流速：15ml/min，檢測波長：214nm。
C0184：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16-6.12(m, 2H)，4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67-3.93 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 3H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86-0.79 (m, 1H).
C0185：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.85 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 2H)，4.96-4.89 (m,1H), 4.43-4.28 (m, 2H),4.03-3.95 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.82-0.80 (m, 1H).
C0186：MS m/z (ESI)：422.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17-6.09 (m, 2H)，4.91-4.89 (m,1H), 4.65-4.25 (m, 2H),4.12-3.93 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 3H), 2.87-2.58 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 3H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
實施例C0187＆C0188
(S,E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯 188-2
將188-1 (2.0 g, 7.19 mmol)和三乙胺 (1.46 g, 14.38 mmol)溶於二氯甲烷 (30 mL )中，氮氣保護，0℃下滴加氯甲基甲醚 (1.36 g, 14.38 mmol)，室溫攪拌2 小時。向反應液中加入水(50 mL), 二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取，合併有機層並用飽和食鹽水(3 × 60mL)洗滌，有機層合併用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品矽膠柱層析純化(PE/EA=3:1)，收集洗脫液，濃縮得到188-2 (2.0 g, 收率： 77.69%)。
MS m/z (ESI)：322.9 [M+1]+。
第二步
4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲基-d3)苯甲酸甲酯 188-3
將氘代甲基碘化鎂 (39.74 mL, 39.74 mmol; 1M 乙醚溶液)溶於THF (200 mL)，冷卻至0℃，緩慢滴加0.7M 的氯化鋅 (2.7 g, 19.87 mmol)的四氫呋喃溶液，加畢，室溫下攪拌5小時。加入188-2 (2.0 g, 6.21 mmol)和Pd(dtbpf)Cl2 (405 mg, 0.62 mmol)，室溫下攪拌過夜。飽和氯化銨溶液(200 mL)淬滅反應, 乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析(PE:EA=5:1)純化得到棕色油狀物188-3 (1.3 g, 收率：98.18%)。
MS m/z (ESI)：214.0 [M+1]+。
第三步
4-羥基-3-(甲基-d3)苯甲酸甲酯 188-4
將188-3 (1.3 g, 6.10 mmol)溶於甲醇 (30 mL)，加入4M 的HCl/二氧六環溶液(30 mL)，室溫下攪拌2小時。濃縮，殘餘物正相矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得到棕色固體188-4 (1.0 g, 收率：96.95%)。
MS m/z (ESI)：170.0 [M+1]+。
第四步
3-(甲基-d3)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯 188-5
將188-4 (1.0 g, 5.91 mmol)和三乙胺 (1.79 g, 17.73 mmol)溶於二氯甲烷 (10 mL )，加入三氟甲磺酸酐 (3.33 g, 11.82 mmol)，室溫下攪拌2小時。二氯甲烷(50 mL)稀釋，飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2), 乾燥，濃縮，矽膠柱層析純化(PE:EA=10:1) 得到黃色油狀物188-5 (1.4 g, 收率：78.63%)。
MS m/z (ESI)：302.2 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
第五步
3'-氰基-2'-甲基-2-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯 188-6
將(3-氰基-2-甲基苯基)硼酸 (1.08 g, 6.72 mmol)，188-5 (1.35 g, 4.48 mmol)，Pd(dtbpf)Cl2 (292 mg, 0.45 mmol)，碳酸鈉 (1.42 g, 13.44 mmol)溶於1,4-二氧六環 (50 mL )和水 (5 mL )，氮氣置換三次，在氮氣保護下，65℃攪拌3小時。乙酸乙酯 (100 mL)稀釋，飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析純化(PE:EA=10:1)得到黃色油狀物188-6 (600 mg, 收率: 49.90%)。
MS m/z (ESI)：269.0 [M+1]+。
第六步
3'-氰基-2'-甲基-2-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸 188-7
將188-6 (550 mg, 2.05 mmol)溶於四氫呋喃 (30 mL )，甲醇 (10 mL )和水 (10 mL)的混合溶劑， 加入氫氧化鈉 (410 mg, 10.25 mmol)，室溫下攪拌2小時。濃縮，水相用1M 鹽酸調節pH到2，乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色固體188-7 (470 mg, 收率：90.17%)。
MS m/z (ESI)：255.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.89 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H).
第七步
3'-氰基-2'-甲基-2-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯氯 188-8
將188-7 (470 mg, 1.85 mmol)溶於氯化亞碸 (10 mL )，加熱至85℃，攪拌2小時。濃縮，得到黃色固體188-8 (500 mg, 收率：99.19%)。
MS m/z (ESI)：269.0 [M+1]+ (取樣甲醇淬滅監測)。
第八步
(S,E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-2'-(甲基-d3)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將188-8 (500 mg, 1.83 mmol)，4 (496 mg, 2.75 mmol)，三乙胺 (741 mg, 7.32 mmol)溶於二氯甲烷 (20 mL )，室溫下攪拌3小時。飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠PTLC (EA)純化得到小極性異構體C0187 (88 mg, 收率：11.40%, Rf = 0.6)和大極性異構體粗產物 (Rf = 0.55)，大極性異構體透過HPLC(NH4HCO3)純化得到C0188 (109 mg, 收率：15.45%)。
C0187：MS m/z (ESI)：381.1 [M+1]+，Rt= 3.222 min
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85-7.83 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61-4.01 (m, 3H), 3.78 -3.51 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.75-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
C0188：MS m/z (ESI)：381.1 [M+1]+，Rt= 3.223 min
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85-7.82 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.60-3.97 (m, 3H), 3.81-3.54 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
實施例C0189＆C0190
(S,E)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-8-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-8-基)-2-甲基苯腈
第一步
3-(苄氧基)-5-溴-4-氧代-1,4-二氫吡啶-2-羧酸 190b
將190a (4.5 g, 18.35mmol) 溶於DMF (45 mL) 中，分批加入NBS (3.59 g, 20.19 mmol)，20度反應16小時。反應用水淬滅 (200 mL)，乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3) 。有機相合併後用飽和鹽水 (20 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥後蒸除溶劑得到190b產物粗品 (3.5 g, 收率：58.8%)。
MS m/z (ESI)：323.9 [M+1]+。
第二步
5-溴-3-羥基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-2-羧酸甲酯190c
將190b (400 mg, 1.23 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 中，緩慢加入濃硫酸 (920 mg, 9.38 mmol)，80度反應16小時。反應液濃縮後反相柱純化 (水：乙腈=80：20) 得到190c (200 mg, 收率：65.6%)。
MS m/z (ESI)：247.8 [M+1]+。
第三步
8-溴-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯190d
將190c (200 mg, 0.81 mmol) 溶於DMF (10 mL) 中，加入碳酸鉀 (340 mg, 2.43 mmol) 和 1,2-二溴乙烷 (180 mg, 0.97 mmol)，90度反應5小時。反應用水淬滅 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2) 。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，硫酸鈉乾燥過濾濃縮。粗品用大板純化 (EA/PA=1/1) 得到190d  (100 mg, 收率：45.2%)。
MS m/z (ESI)：275.9 [M+1]+。
第四步
8-(3-氰基-2-甲基苯基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-5-羧酸190f
將190d (80 mg, 0.29 mmol)，190e (110 mg, 0.43 mmol) 和碳酸鉀 (100 mg, 0.72 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (4 mL) 和水 (0.5 mL)中，氮氣保護，室溫下加入Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.05 mmol)，氮氣置換後混合液在90度下反應2小時。反應用水淬滅 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3) 。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥過濾濃縮。 粗品用大板純化 (EA/PA=1/1) 得到190f  (60 mg, 收率：69.4%)。
MS m/z (ESI)：297.2 [M+1]+。
第五步
8-(3-氰基-2-甲基苯基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-5-碳醯氯190g
將190f (60 mg, 0.2 mmol) 置於THF (2 mL)， 加入二氯亞碸 (0.15 mL) 和一滴DMF，60度反應2小時。反應結束後，濃縮得到粗品190g (64 mg, 收率：100%)。直接用於下一步反應。
第六步
(S,E)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-8-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-[1,4]二噁英並[2,3-c]吡啶-8-基)-2-甲基苯腈
將4 (43 mg, 0.3 mmol) 置於THF (4 mL)中， 加入飽和碳酸氫鈉溶液 (1 mL)，再加入190g (64 mg, 0.2 mmol) 25度反應2小時。反應用水淬滅 (10 mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 2) 。有機相合併後用飽和鹽水 (10 mL) 洗滌，硫酸鈉乾燥過濾濃縮。 殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:3) 得到小極性異構體C0189 (Rf=0.6, 8.4 mg，收率：9.76%) 和大極性異構體C0190 (Rf=0.55, 9.6 mg，收率：11.9%)。
C0189：MS m/z (ESI)：423.0 [M+1]+，Rt= 2.693 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 5H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.76-3.50 (m, 2H), 2.99-2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
C0190：MS m/z (ESI)：423.0 [M+1]+，Rt= 2.656 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 5H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.79-3.51 (m, 2H), 3.01-2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
實施例C0191＆C0192
(S,E)-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯腈
上述合成路徑第一步至第三步，參照化合物C0082的合成方法，得到產物192d (650 mg, 收率：59.59%)。
MS m/z (ESI)：277.8 [M+1]+
第四步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-碳醯氯192e
將192d (350 mg, 1.26 mmol) 溶於氯化亞碸 (6 mL) 中，混合液在80℃下反應2h。反應完畢，濃縮反應液，向殘留物中加入二氯甲烷，再次濃縮得到192e (350 mg, 收率：93.77% )。粗品直接用於下一步反應。因用甲醇送樣，所以檢測到的是甲酯。
MS m/z (ESI)：292.0 [M+1]+
第五步
(S,E)-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯腈
(S,Z)-3-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-甲基苯腈
將4 (250 mg, 1.56 mmol) 和三乙胺 (600 mg, 5.90 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，氮氣保護，室溫下加入192e (350 mg, 1.18 mmol)，室溫下反應2h。過濾，收集濾液並濃縮，得到粗品。粗產物經製備矽膠薄層色譜提純 (PE:EA=1:3)，得到粗品小極性產物 (Rf=0.6) 和大極性產物 (Rf=0.55)。 再分別透過HPLC製備純化凍幹後得到極性小產物C0191 (75.0 mg，收率：15.36%) 和極性大產物C0192 (105.22 mg，收率：21.99%)。
C0191：MS m/z (ESI)：404.1 [M+1]+，Rt= 3.577 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.70 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.20-3.34 (m, 7H), 3.10-2.83 (m, 4H), 2.73-2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H).
C0192：MS m/z (ESI)：404.1 [M+1]+，Rt= 3.519 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.70 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72-4.47 (m, 1H), 4.25-3.35 (m, 7H), 3.09-2.86 (m, 3H), 2.79-2.54 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H).
實施例C0193＆C0194＆C0195
4'-((2S,E)-2-((R)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
4'-((2S,E)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
4'-((2S,Z)-2-((R)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
4'-((2S,Z)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
[(2 S,4 EZ)-1-苯甲醯基-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-基]甲醇195-2
在0℃下，向溶有4 (1 g, 6.94 mmol)的二氯甲烷 (20 mL )溶液中加入苯甲醯氯 (1.3 g, 9.25 mmol)和三乙胺 (3.51 g, 34.7 mmol)，混合液在室溫下反應1小時。反應結束後過濾， 濾液水 (20 mL) 洗，有機層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。 粗產物經正向矽膠柱 (PE:EA=1:3)純化得到產物195-2 (920 mg, 收率：53.42%)。
MS m/z (ESI)：249.0 [M+1]+。
第二步
(2 S,4 EZ)-1-苯甲醯基-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-2-甲醛195-3
向溶有195-2 (900 mg, 3.62 mmol)的DCM (20 mL )溶液中加入Dess-Martin (2.00 g, 4.71 mmol)，混合液在室溫下反應2小時。反應液用乙酸乙酯/水（3×50/30 mL）萃取，合併有機層並用飽和食鹽水（3 × 20mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋蒸得到粗產物。粗產物經反相柱純化 (ACN:H 2O=5:95~45:55)得到產物195-3 (450 mg, 收率：50.41%)。
MS m/z (ESI)：247.0 [M+1]+。
第三步
(5S,EZ)-5-((RS)-環丙基(羥基)甲基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟 195-4
將195-3 (417 mg, 1.69 mmol)溶於四氫呋喃 (10 mL )，冷卻至0℃，緩慢滴加環丙溴化鎂四氫呋喃溶液 (16.9 mL, 16.9 mmol), 室溫下攪拌5小時。冷卻到0℃，緩慢加入4M HCl/二氧六環溶液 (5 mL)中和，加畢，30℃下濃縮，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI)：184.9 [M+1]+。
第四步
4'-((2S,E)-2-((R)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
4'-((2S,E)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
4'-((2S,Z)-2-((R)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
4'-((2S,Z)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將4-(3-氰基-2-甲基苯基)苯甲酸 58b (400 mg, 1.69 mmol) 溶於氯化亞碸 (10 mL)，加熱至80攝氏度，攪拌3小時。濃縮後溶於二氯甲烷(10 mL )中，緩慢滴加到195-4 (300 mg, 1.63 mmol)和三乙胺 (660 mg, 6.52 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL ) 溶液中，室溫下攪拌2小時。飽和食鹽水（20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠Prep-TLC (EA）純化得到粗產物，粗產物透過prep-HPLC（色譜柱：Waters xbrige C18 SN.325|3831918909，19*150mm，5um，流動相：A：0.1%碳酸氫銨水溶液， B：乙腈，B的梯度變化為0-3分鐘，35%的B，3-15分鐘35%到50%，15到20分鐘，98%的B，柱溫：室溫，流速：15ml/min，檢測波長：214nm）純化得到三個異構體：C0193 (13 mg, 收率：1.97%，製備第四個峰，RT: 15.0 min)，C0194 (25 mg, 收率：3.80%, 製備第二、三峰，RT: 13.8 min)，C0195 (12 mg, 收率：1.82%，製備第一個峰，RT: 13.1 min)。
C0193：MS m/z (ESI)：404.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.44(m, 6H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.69-4.23 (m, 2H), 4.11-3.93 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 3H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.00-2.67(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.87-0.51 (m, 1H), 0.44-0.14 (m, 4H).
C0194：MS m/z (ESI)：404.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.44(m, 6H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.83-3.93 (m, 3H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.00-2.67(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.89-0.52 (m, 1H), 0.44-0.18 (m, 4H).
C0195：MS m/z (ESI)：404.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63-7.46(m, 6H), 4.97-4.96 (m, 1H), 4.81-4.31 (m, 2H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.02-2.67(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.83-0.55 (m, 1H), 0.46-0.11 (m, 4H).
實施例C0196＆C0197
(S,E)-5-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基煙腈
(S,Z)-5-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基煙腈
第一步
(S,E)-5-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基煙腈
(S,Z)-5-(7-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基煙腈
將A (200 mg, 0.60 mmol)， 3-溴-4-甲基煙腈 (154 mg, 0.78 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (39 mg, 0.060 mmol)和碳酸鈉 (190 mg, 1.80 mmol)溶於1,4-二氧六環 (10 mL )和水 (1 mL )中，氮氣置換三次後，在85 ℃下攪拌3 小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)。有機相合併後用飽和食鹽水 (70 mL ) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘餘物經過矽膠Pre-TLC純化 (PE:EA=1:5) 得到小極性異構體粗產物C0196 (Rf=0.5)和大極性異構體粗產物C0197 (Rf=0.4)，C0196粗產物透過HPLC (NH4HCO3)純化得到C0196 (30.1 mg, 收率：12.35%)，C0197粗產物透過HPLC (NH4HCO3)純化得到C0197 (41 mg, 收率： 16.84%)。
C0196：MS m/z (ESI)：409.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17-6.12 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57-4.16 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
C0197：MS m/z (ESI)：409.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17-6.12 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55-4.02 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
實施例A0210&A0220
(S,Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
4-溴-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯210b
210a (300 mg, 1.30mmol) , 3-碘氧雜環丁烷 (0.24 g, 1.3 mmol) , 碳酸鉀 (0.54 g, 3.90 mmol)混合於DMF (4 mL )。 反應液在100度下攪拌16小時。乙酸乙酯(20mLx3)萃取， 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5:1），得到產物210b(270 mg, 收率：72.42% )。
MS m/z (ESI)：287.1 [M+1]+。
上述合成路徑第二步至第四步，參照化合物C0061的合成方法，得到小極性異構體A0220（Rf=0.25）和大極性異構體A0210（Rf=0.2）。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0210 (20.09 mg, 收率： 9.54%) 和極性小產物A0220(10.95 mg, 收率：5.13%)。
A0210: MS m/z (ESI)：436.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68-7.63 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 2H), 4.85-4.72 (m, 3H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 5H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A0220: MS m/z (ESI)：436.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.60-7.58 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.35-6.24 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 4.76-4.73 (m, 3H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 5H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
實施例A0226&A0249
(S,E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
第一步
(S,ZE)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-2-羧酸226b
226a(400 mg, 1.64 mmol), 甲氧胺鹽酸鹽(0.15 g, 1.80 mmol), TEA (0.18 g, 1.80 mmol) 混合於乙醇(10 mL )中，反應液在室溫下攪拌16小時。反應液在100度下攪拌16小時。乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=2:1），得到產物226b(160 mg, 收率：35.73% )。
MS m/z (ESI)：273.1 [M+1]+。
第二步
(S,ZE)-1-叔丁基-2-甲基-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯226c
226b (400 mg, 1.47 mmol ) ，碳酸鉀 (0.61 g, 4.41 mmol) 混合於DMF (8 mL)，加入碘甲烷(0.42 g, 0.18 mmol)，反應液在室溫下攪拌16小時。反應液加入乙酸乙酯，飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)，得到226c(200mg, 收率：47.55%)。
MS m/z (ESI)：287.1 [M+1]+。
第三步
(S,ZE)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-2-羧酸甲酯226d
226c(200 mg, 0.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (3 mL )，加入TFA (1mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。反應液濃縮，得到粗品226d (130 mg)。
MS m/z (ESI)：187.1 [M+1]+
第四步
( S, ZE)-甲基-1-(3'-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羰基)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-2-羧酸酯226f
將226d (100 mg, 0.54 mmol ),TEA (160 mg, 1.62 mmol ) 溶於DCMF (8mL )，然後加入226e(150 mg, 059 mmol )。 反應液在室溫下攪拌16小時。反應液加入5 mL水稀釋，二氯甲烷(10 mL × 3)萃取, 合併有機相，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:3)分離得到226f(100 mg, 收率:45.93%)。
MS m/z (ESI)：406.1 [M+1]+
第五步
(S,E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)呱啶-1-羰基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
將226f ( 100 mg, 0.25 mmol ) 溶於甲醇 (2 mL ) 和THF(2 mL)， 然後加入硼氫化鋰(16 mg, 0.75 mmol )。 反應液在室溫下攪拌16小時。反應液加入5 mL水稀釋，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取, 合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌(10 mL × 3)，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC(EA:PE=3:1)分離得到小極性異構體A0249(Rf=0.25)和大極性異構體A0226(Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0226 (3.91 mg, 收率：4.07%) 和極性小產物A0249 (12.50 mg, 收率：13.20%)。
A0226: MS m/z (ESI)：378.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.10-4.74 (m, 1H), 3.86-3.52 (m, 5H), 3.42-3.12 (m, 2H), 2.75-2.12 (m, 7H).
A0249: MS m/z (ESI)：378.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 77.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.08-4.72 (m, 1H), 3.86-3.10 (m, 7H), 2.78-2.10 (m,7H).
實施例A0227&A0256
3-(7-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-基)-2-甲基苯腈
3-(7-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-基)-2-甲基苯腈
第一步
N-(1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯227b
將227a (1 g, 7.40 mmol )溶於甲醇(15 mL )中，在50度下反應2小時，反應直接濃縮得到黃色油狀產物227b (1.7 g, 粗品)。
MS m/z (ESI)：180.1 [M-55+1]+。
第二步
N-(7-溴-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯227c
將227b (0.085 g, 0.63 mmol )溶於DMF(10 mL )中，在20度下緩慢加入NBS (1.29 g, 7.23 mmol)，繼續反應16小時。反應液用油泵拉幹，拌樣過矽膠柱子(PE/EA=85/15)，濃縮得到黃色固體產物227c (2.0 g, 收率：88.10%)。
MS m/z (ESI)：258.0 [M-55+1]+。
第三步
7-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-羧酸甲酯227d
將227c (0.860 g, 2.74 mmol )，Pd(dppf)Cl2 (0.20 g, 0.27 mmol )，碳酸鈉 (1.16 g, 10.96 mmol )混合於甲醇(20 mL )中，在2M CO氛圍下，120度反應16小時。反應液直接濃縮拌樣過矽膠柱子(PE/EA=78/22),濃縮得到淡黃色固體產物227d (480 mg, 收率：59.78%)。
MS m/z (ESI)：238.1 [M-55+1]+。
第四步
7-氨基-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-羧酸甲酯227e
將227d (0.450 g, 1.53 mmol )溶於提前在0度下冷卻好的TFA/DCM溶於中，在0度下反應5-10min，立即濃縮幹，用二氯甲烷帶一次，送LCMS，顯示底物消耗完畢，一個主峰就是產物。反應液直接濃縮，二氯甲烷帶兩次，用10毫升乙酸乙酯稀釋，加入10毫升飽和碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取3次(10毫升x3)，合併有機相乾燥濃縮得到淡黃色固體產物227e(295 mg, 收率：99.53%)。
MS m/z (ESI)：194.2 [M+1]+。
第五步
7-溴-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-羧酸甲酯227f
將227e(0.280 g, 1.45 mmol )，CuBr (0.31 g, 2.17 mmol)，亞硝酸叔丁酯 (0.22 g, 2.17 mmol)混合於乙腈 (10 mL )中70度下反應6小時。反應液過濾濃縮，拌樣過矽膠柱子(PE/EA=85/15),濃縮得到淡黃色固體產物227f (200 mg, 收率： 53.68% )。
MS m/z (ESI)：257.0 [M+1]+。
第六步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-羧酸甲酯227g
將227f (200 mg, 0.78 mmol )，2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯腈(0.19 g, 0.78 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (0.057 g, 0.078 mmol ), 碳酸鉀 (0.22 g, 1.56 mmol )混合於1,4-二氧六環 (3 mL )，水 (0.6 mL)中，在100度下氬氣保護反應16小時。反應液直接濃縮，拌樣過矽膠柱子(PE/EA=84/16)，濃縮得到淡黃色固體產物227g (110 mg, 收率：48.20% )。
MS m/z (ESI)：294.1 [M+1]+。
第七步
7-(3-氰基-2-甲基苯基)-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-羧酸227h
將227g (0.110 g, 0.38 mmol)，氫氧化鋰 (0.080 g, 1.9 mmol)溶於四氫呋喃 ( 4 mL )，甲醇 (4 mL )，水 (4 mL )中，在40度下反應2小時。反應液濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節Ph=2-3，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相乾燥濃縮。得到黃色固體產物227h (100 mg, 收率：95.48% )。
MS m/z (ESI)：294.1 [M+1]+。
第八步
3-(7-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-基)-2-甲基苯腈
3-(7-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-二氫-2-苯並呋喃-4-基)-2-甲基苯腈
將227h (100 mg, 0.36 mmol) 溶於DCM (10 mL ) 中，在20度下加入二氯亞碸 (0.21 g, 1.80 mmol) ，在40度下反應2小時，LCMS /TLC顯示底物消耗完畢，一個新點，(說明醯氯做成)，反應液直接濃縮，二氯甲烷帶兩次，溶于無水THF中，緩慢滴加到4 (0.067 g, 0.47 mmol ) ，碳酸氫鈉 (0.24 g, 2.88 mmol  ) 的THF (4 mL ) ，水 (4 mL ) 的鹼性溶液中(事先溶解配製好)，滴加完畢在20度下繼續反應16小時，反應液直接用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC(EA:PE=3:1)分離得到小極性異構體A0256(Rf=0.30)和大極性異構體A0227(Rf=0.25)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0227(8.76 mg, 收率：6.26%) 和極性小產物A0256 (5.84 mg, 收率：4.17%)。
A0227: MS m/z (ESI)：406.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.38-4.78 (m, 4H), 4.39-4.12 (m, 2H), 3.98-3.70 (m, 5H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A0256: MS m/z (ESI)：406.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.90-4.78 (brs, 2H), 4.38-4.12 (m, 2H), 3.98-3.55 (m, 5H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.00-2.68 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
實施例A0235&A0253
(S,Z)-3-(9-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚二烯-6-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-3-(9-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚二烯-6-基)-2-甲基苯腈
上述合成路徑第一步至第四步，參照化合物C0061的合成方法，得到產物235e (560 mg, 收率：61.12% )。
MS m/z (ESI)：310.0 [M+1]+
第五步
(S,Z)-3-(9-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚二烯-6-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-3-(9-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜環庚二烯-6-基)-2-甲基苯腈
把原料235e (150 mg, 0.48 mmol ) 溶解在二氯甲烷 (2 mL ) 中，然後加入亞硫醯氯 (4.92 g, 41.35 mmol)，該反應在40度條件下反應2小時。反應結束後濃縮反應液獲得粗品。把原料4 (0.10 g, 0.72 mmol)溶解在四氫呋喃(2 mL )中。然後加入碳酸氫鈉(0.28 g, 3.36 mmol)的水溶液。反應10分鐘後。0度滴加醯氯，然後該反應在室溫條件下反應2小時。然後加入10ml水。用二氯甲烷萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC(EA:PE=2:1)分離得到小極性異構體A0235(Rf=0.25)和大極性異構體A0253(Rf=0.2)。得到小極性異構體A0235(Rf=0.4)和大極性異構體A0253(Rf=0.3)再分別透過prep-HPLC（色譜柱：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，流動相：A：10mmol/L碳酸氫銨水溶液  B：乙腈， B的梯度變化為17分鐘從30%到50%，柱溫：室溫，流速：25ml/min，檢測波長：214nm）純化凍幹得到極性大產物A0253(9.42 mg, 收率：4.39%, RT: 11.64 min) 和極性小產物A0235 (6.98 mg, 收率：3.06%, RT: 11.64 min)。
A0235: MS m/z (ESI)：436 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 – 4.70 (m, 1H), 4.45 – 3.92 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (brs, 2H).
A0253: MS m/z (ESI)：436 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 – 4.68 (m, 1H), 4.55 – 3.94 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 18.8, 9.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.19 (brs, 2H).
實施例A0241&A0244
3-(4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-3-甲基苯基)-2-甲基苯腈
3-(4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-3-甲基苯基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0102的合成方法，得到極性大產物A0241(12.32 mg, 收率：7.99% ) 和極性小產物A0244 (9.53 mg, 收率：6.20%)。
A0241: MS m/z (ESI)：378.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 3H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.13 (brs, 1H), 2.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
A0244 MS m/z (ESI)：378.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.26 (brs, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.71 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
實施例A0242&A0248
(S,Z)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
(S,E)-4'-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)-2'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0102的合成方法，得到小極性異構體A0248(Rf=0.25)和大極性異構體A0242(Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0242 (8.95 mg, 收率：2.98%) 和極性小產物A0248(6.96 mg, 收率：2.32%)。
A0242: MS m/z (ESI)：394.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.65 – 7.60 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 3H), 4.86 (brs, 1H), 4.45 – 4.16 (m, 2H), 3.82 – 3.72 (m, 8H), 2.94 – 2.82 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.32 (s, 3H).
A0248: MS m/z (ESI)：394.0 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.16 – 7.09 (m, 3H), 4.87 (brs,1H), 4.57 – 4.18 (m, 2H), 3.79 – 3.72 (m, 8H), 3.08 – 2.86 (m, 1H), 2.82 – 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
實施例A0243&A0245
3-(4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-3-甲基苯基)-2-甲基苯腈
3-(4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]-3-甲基苯基)-2-甲基苯腈
按照上述合成路徑，參照化合物C0102的合成方法，得到極性大產物A0243 (6.19 mg,  收率：3.72%) 和極性小產物A0245 (4.16 mg, 收率： 2.56%)。
A0243: MS m/z (ESI)：394.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.18 -3.81 (m, 11H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
A0245: MS m/z (ESI)：394.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.12-3.58 (s, 10H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 18.8, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
實施例A0246&A0250
3-(2-氯-4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)-2-甲基苯腈
3-(2-氯-4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)-2-甲基苯腈
第一步
3-氯-4-(3-氰基-2-甲基苯基)苯甲酸246c
將246a (0.400 g, 2.04 mmol )，246b (0.41 g, 2.04 mmol )，Pd(dppf)Cl2 (0.075 g, 0.10 mmol)，碳酸鉀(0.56 g, 4.08 mmol)溶於1,4-二氧六環(2 mL )中，在氬氣保護下120度反應16小時。反應液滴加到50毫升1M 鹽酸中，加乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，濃縮，拌樣過矽膠柱子(DCM/MeOH=85/15), 濃縮得到黃色產物246c (180 mg, 收率：32.47%)。
MS m/z (ESI)：272.1[M+1]+。
第二步
3-(2-氯-4-[(2S,4Z)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)-2-甲基苯腈
3-(2-氯-4-[(2S,4E)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基]苯基)-2-甲基苯腈
將246c (180 mg, 0.66 mmol )溶於DCM (10 mL )中，在20度下加入二氯亞碸 (0.24 g, 1.98 mmol)，在40度下反應2小時，TLC顯示底物消耗完畢，一個新點，(說明醯氯做成)，反應液直接濃縮，二氯甲烷溶解後旋蒸帶兩次，溶于無水THF中，緩慢滴加到4 (0.095 g, 0.66 mmol )，碳酸氫鈉 (0.44 g, 5.28 mmol) 的THF (5 mL )，水( 5 mL )的鹼性溶液中(事先溶解配製好)，滴加完畢在20度下繼續反應1-2小時，反應液直接用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合併有機相過濾濃縮，粗品經矽膠Prep-TLC(EA:PE=3:1)分離得到小極性異構體A0250(Rf=0.35)和大極性異構體A0246(Rf=0.3)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0246(23.49 mg, 收率：8.61%) 和極性小產物A0250 (18.69 mg, 收率： 6.88%)。
A0246: MS m/z (ESI)：398.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (brs, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 5H), 2.99-2.66 (m, 3H), 2.34 (s, 3H)。
A0250: MS m/z (ESI)：398.2 [M+1]+。
1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.40-4.22 (m, 2H), 3.94-3.68 (m, 5H), 3.22 (d, J = 34.4 Hz, 1H), 2.97-2.63 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
實施例A0251&A0252
(S,Z)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基苯腈
第一步
5-(3-氰基-2-甲基苯基)吡嗪-2-羧酸251c
把原料251a(500 mg, 2.90 mmol) 和251b(0.85 g, 3.48 mmol) 溶解在1,4二氧六環(10 mL )和水(2 mL)中，然後加入二氯[1,1-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(189.01 mg, 0.29 mmol) 和碳酸鉀(1.20 g, 8.7 mmol) 。置換氮氣之後，該反應在100度條件下反應5小時。然後用乙酸乙酯萃取反應液，收集水相，水相用1M的HCl調節Ph=3,再用乙酸乙酯萃取水相，有機相收集之後用飽和食鹽水洗滌兩次。無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到產物251c (330 mg, 收率：47.61% ) 。
MS m/z (ESI)：240 [M+1]+。
第二步
(S,Z)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基苯腈
(S,E)-3-(5-(2-(羥甲基)-4-(甲氧基亞氨基)吡咯烷-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基苯腈
把原料251c(150 mg, 0.63 mmol )溶解在二氯甲烷(2 mL )中，然後加入亞硫醯氯(1.5 mL, 20.68 mmol)，然後該反應在40度條件下反應2小時。反應結束後濃縮反應液獲得粗產品。然後把另一原料4 (0.14 g, 0.95 mmol)溶解在四氫呋喃(2 mL )中，然後加入飽和的碳酸氫鈉 (0.37 g, 4.41 mmol)的水(2 mL )溶液中，反應十分鐘後，把做好的醯氯滴加到反應液中，然後該反應在室溫條件下反應2小時。然後加入水。用二氯甲烷萃取，合併有機相，有機相再用食鹽水洗滌，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品經矽膠Prep-TLC(EA:PE=3:1)分離純化得到小極性異構體A0251(Rf=0.25)和大極性異構體A0252(Rf=0.2)。再分別透過HPLC製備純化凍幹得到極性大產物A0252(45.24 mg, 收率：19.08%)和極性小產物A0251(35.16 mg, 收率：15.08%)。
A0251: MS m/z (ESI)：366.2 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.71 – 8.62 (m, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.96 – 3.66 (m, 5H), 2.93-2.67 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
A0252: MS m/z (ESI)：366.2 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.32 – 9.26 (m, 1H), 8.77 – 8.60 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 –4.75 (m, 2H), 4.01 – 3.64 (m, 5H), 3.28 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.93-2.67 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
生物測試例
測試例一、本發明化合物在穩定表達OTR細胞中對CA 2+流動能力影響的測定
試驗目的：
測量本發明化合物對OTR/HEK293穩轉細胞株所表達OTR活性的拮抗作用。
試劑耗材： DMEM培養基 （Invitrogen，11965) F12培養基 （Invitrogen，11765) 胎牛血清（Excell，FSP500) Geneticin (Invitrogen，10131) Penicillin/Streptomycin (Invitrogen，SV30010) Fluo-4 Direct試劑盒 (Invitrogen，F10471) 384 孔細胞板（Greiner，781090） 384孔化合物板（Greiner，781280）
試驗儀器： FLIPR儀器（Molecular Device） EHCO儀器 （Labcyte） 細胞計數儀 (Beckman，Vi-cell XR)
試驗方法：
1. 細胞準備：
對於培養的細胞，用預熱的DPBS洗兩遍，加入適量胰酶37°C消化1分鐘，再加入適量培養基終止消化；細胞於1000轉，離心5分鐘；輕輕棄去上清，不要碰到底部細胞塊。用培養基重懸細胞，取出1 mL用Vi-CELL™計數並測定活力；用培養基將細胞稀釋至1×10 6細胞/mL（20000細胞/20μL）種于384孔細胞板中，37°C，5% CO 2培養16-20h。
2. 試劑準備：
配製250 mM Probenecid溶液：按照試劑盒操作說明，在77 mg probenecid 中加入1 mL FLIPR緩衝鹽溶液，現用現配；Fluo-4 DirectTM （2×，8 μM）加樣緩衝液配製：按照試劑盒操作說明，提前將試驗所需用量的Fluo-4 DirectTM取出融化，每管加入10 mL FLIPR緩衝鹽溶液和0.2 mL 250 mM Probenecid溶液，避光振盪渦旋＞5分鐘，現用現配。
3. 化合物檢測：
激動劑參照化合物板製備：將激動劑用ECHO進行3倍10個點的稀釋，用ECHO轉移750 nL至相應化合物板。
參照和待測化合物板製備：對於受試化合物，用ECHO 3倍稀釋為10個點，轉移900 nL至相應化合物板。對於參照化合物，用試驗用緩衝鹽溶液 3倍稀釋10個點，轉移30 μL至化合物板；
加30 μL試驗用緩衝鹽溶液至相應的化合物板，1000轉離心1分鐘；
將前一天準備好的細胞板從培養箱中取出，每孔加入20 μL 2×Fluo-4 DirectTM緩衝液，總體積是40 μL。
5% CO 2，37°C培養箱孵育50分鐘，室溫放置10分鐘。
將化合物板、細胞板和槍頭放入儀器。
對於激動劑參照化合物板：運行FLIPR儀器軟體，按照設定程式，添加10 μL 既定濃度的激動劑參照化合物到細胞板中，讀取螢光訊號。讀數後，將資料匯出，計算每個細胞系的EC80，準備6 × EC80濃度的激動劑。
對於化合物板：運行FLIPR儀器軟體，按照設定程式，添加10 μL 既定濃度的檢測化合物及參照化合物到細胞板中，讀取螢光訊號。再添加10 μL 6 × EC80濃度的參照化合物激動劑到細胞板中，讀取螢光訊號。對於化合物的拮抗劑檢測，透過軟體中「Max-Min」，「Read 1 to Maximum allowed 」方法匯出資料，使用Prism擬合數據。
測試例二、本發明化合物在穩定表達V1aR細胞中對CA 2+流動能力影響的測定
試驗目的：
測量本發明化合物對V1a-CHO穩轉細胞株所表達V1aR活性的拮抗作用。
試劑耗材： F-12 （Hyclone，SH30026.01） FLIPR CALCIUM 6 ASSAY KIT （Molecul Device，R8191） Fetal Bovine Serum (FBS) （AusGeneX，FBS500-S） Hygromycin B （Solarbio，H8080-1g） DMSO （Sigma，D4540） HBSS （Gibco 14025-092） Probenecid （MCE，HY-BO545） 0.36mL 96 Round V-bottom Deep Well Plates for Laboratory （碧傲森    P-0.36-BSA-96） 384 孔錐形底聚丙烯板 （Nunc，264573） Corning® 384-well Flat Clear Bottom Black Polystyrene TC-treated Microplates （Corning 3764）
試驗儀器： 生物安全櫃 （ECSO，AC2-6S1-TC） 二氧化碳細胞培養箱 （ECSO，CCl-170B-8） 倒置顯微鏡 （Olympus     ，CKX53） 微孔板低速離心機 （湘智，TD5B） FLIPR® Penta （Molecul Device，5.0）
試驗方法：
1. 細胞鋪板：消化收集V1a-CHO細胞，經重懸計數後接種至384孔細胞板，接種密度為：1.2×10 4cells/25 μL/well。然後將細胞板置於37℃，5% CO 2培養箱培養約16-20 h；
2. 第二天：準備Assay Buffer後，凍融20× Component A至室溫，用Assay buffer將其稀釋至1×loading buffer，置於室溫備用；
3. 將細胞板中培養基去除，迅速向每孔中加入40μL 1×loading buffer，離心後將細胞板置於37℃條件下避光孵育120 分鐘；
4. 配製梯度稀釋陽性化合物、梯度稀釋待測化合物和激動劑工作液，梯度稀釋陽性化合物/梯度稀釋待測化合物與激動劑1:1混合後，轉移20μL/孔至384孔化合物source板內；
5. 將細胞板、激動劑source板及槍頭放至FLIPR儀器相應位置，利用FLIPR Tetra將步驟4中稀釋好的10μL激動劑加入各試驗孔中，並在515 nm-575 nm波長下收集資料。
6. 透過訊號值與化合物濃度作圖，用GraphPad Prism軟體非線性回歸方法進行曲線擬合及IC 50計算。
測試例一和二的試驗結果：
實施例編號 OTR IC 5 0(nM) V1aR IC 5 0(nM) 實施例編號 OTR IC 5 0(nM) V1aR IC 5 0(nM)
Nolasiban 70.96 389  C0003 2331 -
C0021 74.03 862  C0004 628.3 -
C0035 81.24 661  C0005 1793 -
C0036 32.14 790  C0006 1736 -
C0038 13.45 1369  C0007 533.9 -
C0041 49.31 1754  C0008 1008 -
C0044 78.48 5514  C0009 860.2 -
C0045 16.03 3498  C0013 853 -
C0046 22.13 1850  C0015 887.5 -
C0047 11.20 2399  C0017 140.5 -
A0061 99.76 2392  C0018 545.4 -
C0056 10.17 2760  C0030  1825 -
C0058 17.69 2249  C0033  1900 -
C0060 17.91 3208  C0039  295.2 -
C0062 10.61 2742 C0057 82.93 -
C0064 11.00 584  C0051  114.7 -
C0066 72.88 2157  C0071  236.9 -
A0134 13.12 5821  C0073  42.23 5026
C0067 12.99 223  C0075  46.81 20028
 A0041 575.2 -  C0077  672.7 -
 A0066 197.2 -  C0079  27.73 930.2
 A0083 538.8 -  C0081  129.2 -
 A0086 237.2 -  C0083  11.13 2921
 A0087 1080 -  C0085  161.2 -
 A0112 815.3 -  C0087  176.2 -
 A0130 646.7 -  C0091  279.5 -
 A0131 171.9 -  C0093  1145 -
 A0215 58.75 11180  C0095  1255 -
 A0137 152.9 -  C0097  815.4 -
 A0144 1112 -  C0098  55.89 13182
 A0147 23.5 -  C0099  17.52 5285
 A0148 34.35 732.4  C0103  1485 -
 A0149 17.12 -  C0109  367.1 -
 A0153 484.6 -  C0110  98.11 -
 A0157 119 6742  C0111  12.58 2351
 A0158 1522 -  C0112  7.515 602.4
 A0162 31.52 587.4  C0113  55.32 1559
 A0163 202.4 -  C0118  32.93 1140
 A0167 49.75 1481  C0123  16.14 9057
 A0173 36.05 8769  C0127  102.2 -
 A0179 165.3 -  C0132  11.43 8371
 A0183 1484 -  C0133  8.189 2350
 A0188 43.86 -  C0146  228.3 -
 A0190 1508 -  A0222 111.8 -
 A0191 16.82 1021 A0249 3065 -
 A0197 402.6 - C0162 8.349 747.2
 A0198 967.5 -  A0229 122.3 -
 A0203 20.77 1358  A0232 393.7 -
 A0204 155.8 -  A0233 48.32 -
 A0212 384.5 -  A0216 198.2 -
A0225 483 - A0251 363.2 -
A0226 1046 - C0135 39.3 3907
A0228 431.7 - C0137 7.435 -
A0247 25.05 - C0139 40.55 -
C0163 71.97 - C0142 2940 -
A0248 57.76 - C0144 59.87 -
A0234 241.7 - C0164 20.59 1870
A0235 23.16 1357 C0148 157.7 -
A0240 17.32 - C0150 7.067 4049
A0241 20.26 6132 C0152 6.629 9805
A0242 10.78 1551 C0154 5.315 1609
A0243 34.07 7363 C0156 73.62 -
A0244 42.77 - C0158 17.19 519.8
A0245 58.11 - C0160 21.85 529.1
A0246 24.11 1851
- 表示未測定
試驗結論：
從表中資料可以看出，本發明實施例化合物對OTR均表現出拮抗作用。針對部分實施例化合物同時測試了OTR和V1aR活性，它們對OTR表現出較強的拮抗作用，對V1aR的拮抗作用較弱，說明對OTR具有明顯的選擇性。
測試例三：SD大鼠藥代動力學測定
研究目的：
本研究受試動物選用雌性SD大鼠，應用LC/MS/MS法定量測定大鼠靜脈注射（2 mg/kg）或口服（5 mg/kg）給予受試化合物不同時間點血漿中的藥物濃度，以評價受試藥物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
實驗方案
試驗藥品 本發明實施例化合物，自製。
試驗動物 SD大鼠（雌性，180-220g，6~8周齡，北京維通利華，動物生產許可證號SCXK（京）2021-0006）。
製劑處方 靜脈給藥溶媒：5% DMSO + 10% Solutol + 85% Saline。 口服給藥溶媒：5% DMSO + 95% PEG400。
試驗操作
將受試化合物的澄清或懸浮溶液經尾靜脈注射到SD大鼠體內（過夜禁食），或經口灌胃給予到SD大鼠體內（過夜禁食）。於靜脈注射給藥0 h（給藥前）和給藥後0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24 h從頸靜脈穿刺采血0.25 mL，置於添加了肝素鈉的抗凝管中，在4℃，將混合物充分渦旋混合並在6000rpm下離心3分鐘；口服灌胃給藥於 0 h（給藥前）和給藥後0.083，0.25，1，2，4，6，8，24 h從頸靜脈穿刺采血，置於添加了肝素鈉的抗凝管中，將混合物充分渦旋混合並以6000rpm離心3分鐘。採用LC-MS/MS法測定血藥濃度，使用Phoenix WinNonlin8.2.0藥動學軟體，以非房室模型線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
實驗結果
SD大鼠藥代試驗結果見下表所示：
實施例 給藥方式 曲線面積 AUC 0-t(h*ng/mL) 半衰期 T 1/2(h) 清除率Cl(mL/kg/min)
Nolasiban IV (2 mpk) 3051 2.8 11.1
PO (5 mpk) 7705 2.71 -
C0058 IV (2 mpk) 4638 3 7.4
PO (5 mpk) 11426 3.11 -
A0203 IV (2 mpk) 7156 5.23 4.66
PO (5 mpk) 16035 5.97 -
- 表示未測定
試驗結論
從試驗結果可看出，本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC、半衰期T1/2和清除率Cl都表現良好。
測試例四：SD大鼠血-腦分佈測定
研究目的：
本研究受試動物選用雌性SD大鼠，應用LC/MS/MS法定量測定大鼠口服（5 mg/kg或10 mg/kg）給予受試化合物三個不同時間點（0.5h，2h，4h或6h）血漿和腦組織中的藥物濃度，以評價受試藥物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
實驗方案
試驗藥品 本發明實施例化合物，自製。
試驗動物 SD大鼠（雌性，180-220g，6~8周齡，北京維通利華，動物生產許可證號SCXK（京）2021-0006）。
製劑處方 口服給藥溶媒：5% DMSO + 95% PEG400或者(50%Labrasol+50%Water)混合液。
試驗操作
將受試化合物的澄清或懸浮溶液經口灌胃給予到SD大鼠體內（過夜禁食）。於經口灌胃給藥給0 h（給藥前）和給藥後0.5 h，2 h，4 h或6 h從頸靜脈穿刺采血0.25 mL，置於添加了肝素鈉的抗凝管中。血液樣本採集後置於濕冰上，並於1小時之內離心分離血漿，分離後的血漿放入-80 ℃冰箱凍存。採集完血液後，動物頸椎脫臼致死，解剖取整個腦組織，採集的腦組織先用生理鹽水潤洗，再用吸水紙擦乾，然後放入-80 ℃冰箱凍存。分析前從-80 ℃冰箱中取出腦組織樣品和血漿樣品，待腦組織樣品其完全解凍後稱取一定量的腦組織，加入50%甲醇/水，勻漿。採用LC-MS/MS法測定血漿和腦組織藥物濃度，使用Phoenix WinNonlin8.2.0藥動學軟體，以非房室模型線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
實驗結果
SD大鼠藥代試驗結果見下表所示：
實施例 給藥劑量 血漿曲線面積 AUC 0-t(h*ng/mL) 大腦組織曲線面積 AUC 0-t(h*ng/g) 大腦 / 血漿暴露量比值
Nolasiban 10 mg/kg 5695 18727 3.29
C0058 5 mg/kg 3516 1109 0.32
C0099 5 mg/kg 1455 150 0.10
C0112 5 mg/kg 1566 818 0.52
C0152 5 mg/kg 2051 169 0.08
A0203 5 mg/kg 6666 2579 0.39
試驗結論
從試驗結果可看出，本發明實施例化合物在口服給藥後表現出低水準的腦組織藥物濃度和較低的腦組織分佈比例，對大腦中OTR拮抗所產生的脫靶效應風險較低。
無
無

Claims (28)

  1. 一種式I所示化合物： (式I) 或其同位素衍生物、或前述任一者的藥學上可接受的鹽； 其中，X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a、–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、–Si(R 5a) 3、–Si(R 5a) 2(OR 5b)、–OSi(R 5a) 3、–Si(R 5a)(OR 5b) 2、–OP(O)(OR 5a)(OR 5b)、–P(O)(OR 5a)(OR 5b)、–OP(O)(OR 5a)(R 5b)、–P(O)(OR 5a)(R 5b)、–OP(O)(R 5a)(R 5b)或–P(O)(R 5a)(R 5b))(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基或–L 1–R 3c； R 3b為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、–L 1–R 3c、–C(O)OR 3d、–C(O)N(R 3d)(R 3e)、–S(O) 2R 3d、–S(O) 2N(R 3d)(R 3e)、–P(O)(OR 3d)(OR 3e)、–P(O)(OR 3d)(R 3e)、–P(O)(R 3d)(R 3e)、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 或者，R 3a和R 3b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基和3–8元雜環烯基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基和3–8元雜環烷基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a、–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)、–Si(R 7a) 3、–Si(R 7a) 2(OR 7b)、–OSi(R 7a) 3、–Si(R 7a)(OR 7b) 2、–OP(O)(OR 7a)(OR 7b)、–P(O)(OR 7a)(OR 7b)、–OP(O)(OR 7a)(R 7b)、–P(O)(OR 7a)(R 7b)、–OP(O)(R 7a)(R 7b)或–P(O)(R 7a)(R 7b)； L 2為–[C(R 10a)(R 10b)] t–，其中一個C(R 10a)(R 10b)部分任選被–O–或–N(R 10a)–代替； s為1且t為1；或者，s為2且t為1；或者，s為1且t為2； R 9a和R 9b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基或鹵代C 2–6炔基；或者，R 9a和R 9b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基；或者，R 9a和R 3a相互連接形成–CH 2–或–CH 2CH 2–； R 10a和R 10b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基或鹵代C 2–6炔基；或者，R 10a和R 10b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基；或者，R 10a和R 3a，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基； 環A為 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； 每個A 1獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)； A 3為CH、C(O)、N、N(R 4c)或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、C(O)、N、N(R 4d)或C(R 4d)； A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； 每個R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a、–S(O) 2N(R 8a)(R 8b) 、–Si(R 8a) 3、–Si(R 8a) 2(OR 8b)、–OSi(R 8a) 3、–Si(R 8a)(OR 8b) 2、–OP(O)(OR 8a)(OR 8b)、–P(O)(OR 8a)(OR 8b)、–OP(O)(OR 8a)(R 8b)、–P(O)(OR 8a)(R 8b)、–OP(O)(R 8a)(R 8b)或–P(O)(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2a、R 2b和R 2c各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a、–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)、–Si(R 6a) 3、–Si(R 6a) 2(OR 6b)、–OSi(R 6a) 3、–Si(R 6a)(OR 6b) 2、–OP(O)(OR 6a)(OR 6b)、–P(O)(OR 6a)(OR 6b)、–OP(O)(OR 6a)(R 6b)、–P(O)(OR 6a)(R 6b)、–OP(O)(R 6a)(R 6b)或–P(O)(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 或者，R 2a和R 4b相互連接形成–(CH 2) p–，p為2、3或4，其中一或兩個CH 2部分任選被–O–或–NH–代替； 每個R 3d、R 3e、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基、鹵代C 2–6炔基、C 3–8環烯基、3–8元雜環烯基、苯基和5–6元雜芳基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基或鹵代C 2–6炔基； 上述雜環烷基、雜環烯基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O、S、Si、P和Se； 前提是滿足以下條件(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的至少一個： 條件(a)：R 2a和R 2b均不為氫；且，當R 2a為C 1–6烷基、R 3a為氫且R 3b為除–L 1–R 3c以外的基團時，則R 2b不為C 1–6烷基； 條件(b)：R 3a為C 1–6烷基或–L 1–R 3c且R 3b為–L 1–R 3c；或者，R 3a和R 3b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基或3–8元雜環烯基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、C 3–8環烯基和3–8元雜環烯基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 2–6烯基、鹵代C 2–6烯基、C 2–6炔基和鹵代C 2–6炔基的一個或多個取代基取代； 條件(c)：R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c；R 3b為–L 1–R 3c；環A為 、 、 或 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；且，R 2a不為氫；其中，每個A 1獨立地為CH、N或C(R 4a)；每個A 2獨立地為CH、N或C(R 4b)；每個A 3獨立地為CH、N或C(R 4c)；每個A 4獨立地為CH、N或C(R 4d)；A 5為O、S、NH或N(R 4d)； 條件(d)：R 3b為–CH(C 1–6烷基)–OH、 、 、–CH 2NHC(O)CH 2OH或–CH 2OCH 2CH 2OH； 條件(e)：R 9a和R 3a相互連接形成–CH 2–或–CH 2CH 2–。
  2. 如請求項1所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有式I-1所示結構： (式I-1) 其中，s為1且t為1；或者，s為2且t為1；或者，s為1且t為2； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c、–C(O)OR 3d、–C(O)N(R 3d)(R 3e)、–S(O) 2R 3d、–S(O) 2N(R 3d)(R 3e)、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基和3–8元雜環烷基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 或 ；其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； 每個A 1獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)； A 3為CH、C(O)、N、N(R 4c)或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、C(O)、N、N(R 4d)或C(R 4d)； A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； 每個R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2c獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 每個R 2a和R 2b各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 或者，R 2a和R 4b相互連接形成–(CH 2) p–，p為2、3或4，其中一或兩個CH 2部分任選被–O–或–NH–代替； 條件是，當R 2a為C 1–6烷基，R 3a為氫且R 3b為除–L 1–R 3c以外的基團時，則R 2b不為C 1–6烷基； 每個R 3d、R 3e、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有式I-1所示結構： (式I-1) 其中，s為1且t為1；或者，s為2且t為1；或者，s為1且t為2； X為N–OR 1； R 1為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個R 1a取代； 每個R 1a獨立地為鹵素、氰基、硝基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 5a、–SR 5a、–N(R 5a)(R 5b)、–C(O)R 5a、–OC(O)R 5a、–C(O)OR 5a、–C(O)N(R 5a)(R 5b)、–N(R 5c)C(O)R 5a、–N(R 5c)C(O)N(R 5a)(R 5b)、–S(O) 2R 5a、–N(R 5c)S(O) 2R 5a或–S(O) 2N(R 5a)(R 5b)； R 3a為氫、C 1–6烷基或–L 1–R 3c； R 3b為–L 1–R 3c； 每個L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1、2或3；每個R a和R b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；或者，R a和R b，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基或3–8元雜環烷基；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基和3–8元雜環烷基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 每個R 3c獨立地為–OR 7a、–SR 7a、–N(R 7a)(R 7b)、–C(O)R 7a、–OC(O)R 7a、–C(O)OR 7a、–C(O)N(R 7a)(R 7b)、–N(R 7c)C(O)R 7a、–N(R 7c)C(O)N(R 7a)(R 7b)、–S(O) 2R 7a、–N(R 7c)S(O) 2R 7a或–S(O) 2N(R 7a)(R 7b)； 環A為 或 ；其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； 每個A 1獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4a)或C(R 4a)； 每個A 2獨立地為CH、C(O)、N、NH、O、S、N(R 4b)或C(R 4b)； A 3為CH、C(O)、N、N(R 4c)或C(R 4c)； 每個A 4獨立地為CH、C(O)、N、N(R 4d)或C(R 4d)； A 5為CH、N、O、S、NH、C(R 4d)或N(R 4d)； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； 每個R 4a、R 4b、R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–OC(O)R 8a、–C(O)OR 8a、–C(O)N(R 8a)(R 8b)、–N(R 8c)C(O)R 8a、–N(R 8c)C(O)N(R 8a)(R 8b)、–S(O) 2R 8a、–N(R 8c)S(O) 2R 8a或–S(O) 2N(R 8a)(R 8b)； 或者，R 4a和R 4b，連同連接它們的原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 環B中，G 1、G 2和G 3各自獨立地為N或C(R 2c)； 每個R 2c獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 每個R 2a和R 2b各自獨立地為鹵素、氰基、硝基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基、5–6元雜芳基、–OR 6a、–SR 6a、–N(R 6a)(R 6b)、–C(O)R 6a、–OC(O)R 6a、–C(O)OR 6a、–C(O)N(R 6a)(R 6b)、–N(R 6c)C(O)R 6a、–N(R 6c)C(O)N(R 6a)(R 6b)、–S(O) 2R 6a、–N(R 6c)S(O) 2R 6a或–S(O) 2N(R 6a)(R 6b)； 或者，R 2b和R 2a或R 2c，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基；所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代； 或者，R 2a和R 4b相互連接形成–(CH 2) p–，p為2、3或4，其中一或兩個CH 2部分任選被–O–或–NH–代替； 每個R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8a和R 8b各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基，所述C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基任選與另外的C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基或5–6元雜芳基形成稠環；其中，所述C 1–6烷基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基、鹵代C 1–6烷氧基、C 3–8環烷基、3–8元雜環烷基、苯基和5–6元雜芳基的一個或多個取代基取代； 每個R 5c、R 6c、R 7c和R 8c各自獨立地為氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6羥烷基； 上述雜環烷基和雜芳基中的雜原子的個數獨立地為1、2、3或4個，每個雜原子獨立地為N、O和S。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 2b為C 1–6烷基、氰基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6烷氧基或鹵素；優選甲基、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或氯。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 2a為鹵素、氰基、C 1–6烷基或C 1–6鹵代烷基；優選甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯或氰基。
  6. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 2b和R 2a，連同連接它們的碳原子，一起形成C 3–8環烷基，優選環戊基。
  7. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 2b和R 2a的定義為以下組合(i)至(x)中的任一組； (i) R 2a為甲基；R 2b為甲基； (ii) R 2a為甲基；R 2b為氯； (iii) R 2a為甲基；R 2b為氰基； (iv) R 2a為甲基；R 2b為二氟甲基； (v) R 2a為甲基；R 2b為三氟甲基； (vi) R 2a為甲基；R 2b為甲氧基； (vii) R 2a為氯；R 2b為氰基； (viii) R 2a為氰基；R 2b為甲基； (ix) R 2a為二氟甲基；R 2b為氰基； (x) R 2a為三氟甲基；R 2b為氰基。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，G 1為CH或C(F)；G 2為CH或C(F)；G 3為CH、C(F)、C(CN)或N；優選G 1為CH；G 2為CH；G 3為CH。
  9. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中， 結構部分為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，環A為 、 、 、 、 、 或 ，A 1為CH、N或C(R 4a)，A 2為CH、N或C(R 4b)，A 3為CH、N或C(R 4c)，A 4為CH、N或C(R 4d)，A 5為O、S、NH或N(R 4d)，Ar為3–8元雜環烷基或5–6元雜芳基。
  11. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 4a和R 4b各自獨立地為鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6烷氧基、–OR 8a、–SR 8a、–N(R 8a)(R 8b)、–C(O)R 8a、–C(O)OR 8a或–C(O)N(R 8a)(R 8b)；優選R 4a和R 4b各自獨立地為甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、–OCH 2CH 2OH、–OCH 2CH 2OCH 3、–NHCH 2CH 2OCH 3、 、 或 ；或者R 4a和R 4b連同連接它們的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 或 ，上述環任選被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基、C 1–6羥烷基、C 1–6烷氧基和鹵代C 1–6烷氧基的一個或多個取代基取代。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 4c和R 4d各自獨立地為鹵素、氰基、C 1–6烷基、C 1–6鹵代烷基或C 1–6烷氧基；優選R 4c和R 4d各自獨立地為氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基。
  14. 如請求項1至12中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其中A 1、A 2、A 3和A 4各自獨立地為CH或N、 。
  15. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 3a為氫或為C 1–6烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 3b為–L 1–R 3c；L 1為–[CH(R a)] n–；其中，n為1、2或3；R 3c為–OH；R a為氫或C 1–6烷基，所述C 1–6烷基任選被一個或多個羥基取代；優選R 3b為–CH 2OH、–CH(CH 3)OH、–C(CH 3) 2OH、–CH(OH)CH 2OH、–CH 2CH 2OH或 。
  18. 如請求項1至15中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 3a和R 3b相互連接形成 、 或 。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，s為1且t為1。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 1為C 1–6烷基；優選R 1為甲基。
  21. 如請求項1、2和4至16中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，R 3b為苯並噁唑基、–C(O)NHCH 3、–C(O)OCH 3或 。
  22. 如請求項1所述的式I所示化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽， (式I) 其中，X為N–OR 1； R 1為-CH 3； R 3a選自氫或C 1–6烷基； R 3b為–L 1–R 3c； L 1獨立地為–[C(R a)(R b)] n–；其中，n為1；每個R a和R b各自獨立地為氫、-CH 3； R 3c獨立地為–OR 7a；所述R 7a選自氫或C 1–6烷基； L 2為–[C(R 10a)(R 10b)] t–； s為1且t為1； R 9a、R 9b、R 10a和R 10b為氫； 環A為 ，其中*端與式I中的羰基連接，#端與式I中的環B連接；每個----鍵獨立地為單鍵或雙鍵； A 1為CH或C(R 4a)； A 2為CH或C(R 4b)； A 3為CH； A 4為CH； 每個A 6獨立地為C或N； 每個A 7獨立地為C或N； R 4a和R 4b各自獨立的選自H, 或者R 4a和R 4b連同連接它們的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 ； 環B中，G 1、G 2和G 3為CH； R 2a為鹵素或-CH 3； R 2b為氰基。
  23. 如請求項1所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為下式Ia所示化合物、或其立體異構體式Ib所示化合物、或式Ia與式Ib的混合物： (式Ia)、 (式Ib) 其中，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、s、t、G 1、G 2、G 3和環A的定義如請求項1至22中任一項所述。
  24. 一種化合物、其同位素衍生物或前述任一者的藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為以下任一化合物或其立體異構體混合物：
    。
  25. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至24中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，以及藥用輔料。
  26. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，或含其的藥物組合物在製備催產素受體拮抗劑中的用途；或者一種如請求項1至24中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，或含其的藥物組合物在抑制催產素受體中的用途。
  27. 一種如請求項1至24中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽在製備用於預防和/或治療已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症的藥物中的用途；或者一種如請求項1至24中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽，在用於預防和/或治療已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症中的用途；或者一種如請求項1至24中任一項所述的化合物、同位素衍生物或藥學上可接受的鹽在預防和/或治療已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症中的用途。
  28. 如請求項27所述的用途，其中，所述疾病或病症為性功能障礙、性欲減退障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙、早洩、預產前分娩、分娩併發症、食欲和進食疾病、良性前列腺增生、早產、痛經、充血性心力衰竭、動脈高血壓、肝硬化、腎性高血壓、高眼壓、強迫觀念與行為障礙或神經精神疾病；優選所述疾病或病症為早產。
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