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TW202434612A - 一種二肽類化合物的鹽、其製備方法和用途 - Google Patents

一種二肽類化合物的鹽、其製備方法和用途 Download PDF

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TW202434612A TW113104584A TW113104584A TW202434612A TW 202434612 A TW202434612 A TW 202434612A TW 113104584 A TW113104584 A TW 113104584A TW 113104584 A TW113104584 A TW 113104584A TW 202434612 A TW202434612 A TW 202434612A
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Abstract

本發明公開了二肽類化合物（II）的鹽。更具體的，本發明涉及化合物（II）的新型鹽及其晶體，用於製備所述鹽及其晶體的製備方法。 也提供了包含化合物（II）的鹽酸鹽的藥物組合物，和所述鹽在製備用於預防和治療凝血酶介導的和/或與凝血酶有關的疾病的藥物中的應用。

Description

一種二肽類化合物的鹽、其製備方法和用途
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一種二肽類化合物的鹽、其製備方法和用途。
美國專利US17289379公開了式II所示的化合物（簡稱化合物II），該化合物可用於介導類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的活性，可用作抗凝劑和用於調製或抑制類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶 活性的藥劑，由此治療血栓栓塞疾病和其他相關的心血管疾病。 （II）
血液同時具有凝血系統和抗凝血系統（纖維蛋白溶解系統）。 在生理狀態下，血液中的凝血因子被持續和有限地激活, 由此產生凝血酶並形成微量的纖維蛋白。這些纖維蛋白形成後會沉積在心血管系統的內膜, 而纖維蛋白溶解系統被激活後可以及時溶解少量沉積的纖維蛋白。因此, 凝血系統和抗凝血系統（纖維蛋白溶解系統），這既可以保證血液的潛在凝固性, 又能保證血液的流動性。當某些誘發血栓形成的因素出現後，上述動態平衡被打破，從而引發凝血反應。凝血反應主要包括初級凝血過程和次級凝血過程。次級凝血過程涉及一系列的生物化學反應（血液凝固級聯反應），這個級聯反應包括將血液凝固因子的非活性酶（或原酶）激活至絲氨酸蛋白酶（X因子到Xa 因子），絲胺酸蛋白酶可以繼續活化後續的凝血因子（Xa 因子活化II 因子形成IIa 因子），最終將可溶性血漿蛋白纖維蛋白原變成不溶性血漿蛋白。纖維蛋白凝血酶（thrombin）是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在血液凝固級聯反應中起關鍵作用，是該過程的最後一個酶，如果能夠抑制凝血酶的活性，就能阻斷血栓的形成。化合物II口服後在體內經羧酸酯酶（carboxylesterase-1/ carboxylesterase-2，CES-1/CES-2）經由兩個中間態降解成活性代謝產物化合物V。化合物V透過選擇性抑制凝血酶而發揮抗凝血作用。 （V）
然而過度抑制凝血酶的活性可能引起出血風險，因此，臨床上需要對抗凝劑的用量來精確控制。
一方面，本文提供式II所示化合物鹽酸鹽的結晶形式， （II）
在本文的一些實施方案中，式II化合物和HCl的化學計量為1:1或1:2。
另一方面，本文提供了一種式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜中具有2θ＝6.7±0.2°、16.2±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°的衍射峰； 典型地，具有6.7±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°的衍射峰； 更典型地，具有 6.7±0.2°、7.8±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、27.5±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A具有與圖1所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A具有與圖2所示基本相同的DSC圖譜或與圖3所示基本相同的TGA圖譜。
另一方面，本文提供了一種式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.6±0.2°、15.2±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.6±0.2°、15.2±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、23.7±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.6±0.2°、9.2±0.2°、15.2±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B具有與圖4所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B具有與圖5所示基本相同的DSC圖譜或與圖6所示基本相同的TGA圖譜。
本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽。
另一方面，本文提供了式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、23.3 ±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、23.3±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、13.1±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、23.3±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I具有與圖7晶型I所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I具有與圖8所示基本相同的DSC圖譜或與圖9所示基本相同的TGA圖譜。
另一方面，本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、22.8±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、9.9±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、26.9±0.2°、30.2±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II具有與圖7晶型II所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II 具有與圖10所示基本相同的DSC圖譜或與圖11所示基本相同的TGA圖譜。
本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、9.3±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°、21.2±0.2°、24.0±0.2°和26.4±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III具有與圖7晶型III所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III 具有與圖12所示基本相同的DSC圖譜或與圖13所示基本相同的TGA圖譜。
本文還提供了一鹽酸鹽晶型A的製備方法，包括如下步驟： （c）將式II化合物的游離堿溶解於甲基乙基酮/正庚烷的混合溶劑中，攪拌後得到澄清溶液； （d）向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型A的製備方法中，步驟（a）中,甲基乙基酮/正庚烷的體積比可以是1:1；步驟（b）中，HCl和式II化合物游離堿的酸堿投料比為1:1～2:1，例如1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1，優選為1.1:1～1.5:1。
在本文的一些實施方案中，晶型A的製備方法中，步驟（a）中，式II化合物的游離堿在室溫下溶解，步驟（b）在室溫攪拌24h。
另一方面，本文提供了一鹽酸鹽晶型B的製備方法，包括如下步驟： （a）將式II化合物的游離堿溶解於乙酸乙酯中，攪拌後得到澄清溶液； （b）向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型B的製備方法中，步驟（b）中, HCl和式II化合物的游離堿的酸堿投料比為1:1～2:1，例如1.1:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1，優選為1.1:1～1.5:1。
在本文的一些實施方案中，晶型B的製備方法中，步驟（a）中，式II化合物的游離堿在室溫下溶解，步驟（b）在室溫攪拌24h。
另一方面，本文提供了二鹽酸鹽晶型I的製備方法，包括如下步驟： （a）將式II化合物的游離堿溶解於乙酸乙酯中，攪拌後得到澄清溶液； （b）向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型I的製備方法中，步驟（b）中, HCl和式II化合物的游離堿的酸堿投料比為2:1～5:1，例如2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.2:1，優選為2.5:1～4:1。
在本文的一些實施方案中，晶型I的製備方法中，步驟（a）中，式II化合物的游離堿在室溫下溶解，步驟（b）在低溫下攪拌5h。
另一方面，本文提供了二鹽酸鹽晶型II的製備方法，包括如下步驟：將式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I懸浮於酮類溶劑中，打漿攪拌，過濾乾燥。
晶型II式II化合物所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲基乙基酮中的一種或多種。。
在本文的一些實施方案中，晶型II的製備方法中，所述打漿攪拌為在室溫～50°C下打漿攪拌24h。
另一方面，本文提供了二鹽酸鹽晶型III的製備方法，包括如下步驟：將式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I懸浮於甲基叔丁基醚中，打漿攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型 III的製備方法中，所述打漿攪拌為在室溫下～50°C打漿攪拌24h。
本文還提供了藥物組合物，包含式II化合物鹽酸鹽的結晶形式或式II化合物的一鹽酸鹽和/或二鹽酸鹽，以及一種或多種藥學上可接受的惰性藥用輔料。
本文還提供了一種藥物組合物，包含95%（例如95%、96%、97%、98%、99%或其間任意數值或範圍）以上的式II化合物的二鹽酸鹽。
本文還提供了一種晶體組合物，包含80%（例如80%、90%、95%或其間任意數值或範圍）以上的式II化合物鹽酸鹽的晶型I。
在本文的一些實施方案中，本文的藥物組合物被配製成用於口服給藥。
另一方面，本文提供了前文定義的式II化合物鹽酸鹽的結晶形式、式II化合物的一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、藥物組合物、或者晶體組合物在製備用於預防和治療凝血酶介導的和與凝血酶有關的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本文提供了前文定義的式II化合物鹽酸鹽的結晶形式、式II化合物的一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、藥物組合物、或者晶體組合物在製備用於治療靜脈和/或動脈血栓性疾病的藥物中的用途。
在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個公開的實施方案提供全面的理解。然而，相關領域的技術人員會認識到，不採用一個或多個這些具體的細節，而採用其它方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。
本文中，提到的“在一些實施方案中”意指在至少一實施方案中包括與該實施方案所述的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語 “在一些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
一方面，本文提供了式II化合物的鹽酸鹽，包括一鹽酸鹽及二鹽酸鹽等。具體地，式II化合物的一鹽酸鹽具有式II化合物：HCl為1：1的化學計量，能以無水晶型，水合形式以及溶劑化物等形式存在。式II化合物的二鹽酸鹽具有式II化合物：HCl為1：2的化學計量，能以無水晶型，水合形式以及溶劑化物等形式存在。
在本文中，式II化合物的鹽酸鹽是結晶鹽，式II化合物的鹽酸鹽與游離堿相比時，具有改善的藥學性質，優良的保存性質（如穩定性）並容易配製成藥物組合物如片劑或膠囊劑等。例如式II化合物的游離堿為油狀物，而式II化合物的一鹽酸鹽或二鹽酸鹽為晶態化合物；式II化合物的游離堿不溶於水，而式II化合物的一鹽酸鹽或二鹽酸鹽具有優良的水溶解度和固有溶出速率，改善了生物利用度，這些性能使其特別適合在藥物中應用。此外，在將游離形式轉化為一鹽酸鹽或二鹽酸鹽形式之後，某些在游離形式中難以去除的製程雜質令人驚奇的以小得多的程度存在，並且一鹽酸鹽或二鹽酸鹽比游離堿易於分離，因此鹽的形成可提供純化方法。
可以使用本領域已知用於分離結晶的鹽酸鹽的任何合適的方法。適當地，通過過濾分離收集得到的式II化合物的一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。優選地，在真空下乾燥收集得到的式II化合物的一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
本文所述的鹽酸鹽的每種結晶形式為基本上純的形式。
如本文所用，術語“基本上純的”意指至少95%純度，優選98%純度，其中，95%純度意指不超過5%，98%純度意指不超過2%地存在式II化合物的任何其它形式（其它結晶形式、無定形形式等）。
另一方面，本文提供了式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.7±0.2°、16.2±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.7±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.7±0.2°、7.8±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、27.5±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A具有與圖1所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A具有與表1所示基本相同的表徵數據。
表1 一鹽酸鹽晶型A的表徵數據
鹽型 TGA 失重 （ wt% ） DSC Onset/Peak （ ℃ ） 水分吸附量（ wt% ） 室溫穩定性 （ 10 天）
一鹽酸鹽 晶型A 0.5 52.9, 149.2 0.5  （輕微吸濕） 白色粉末 晶型不變 （10天）
在本文的一些实施方案中，式II化合物的一盐酸盐的晶型A具有與圖2所示基本相同的DSC圖譜或與圖3所示基本相同的TGA圖譜。
本文還提供了式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.6±0.2°、15.2±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.6±0.2°、15.2±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、23.7±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.6±0.2°、9.2±0.2°、15.2±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B具有與圖4所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B具有與表2所示基本相同的表徵數據。
表2 一鹽酸鹽晶型B的表徵數據
鹽型 TGA 失重 （ wt% ） DSC Onset/Peak （ ℃ ） 水分吸附量（ wt% ） 室溫穩定性 （ 10 天）
一鹽酸鹽 晶型B 1.0 52.8, 137.2 3.0 （吸濕） 白色粉末 晶型不變 （10天）
在本文的一些實施方案中，式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B具有與圖5所示基本相同的DSC圖譜或與圖6所示基本相同的TGA圖譜。
本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽。
本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型Ⅰ在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、23.3±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、23.3±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、13.1±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、23.3±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I具有與圖7晶型I所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I具有與表3所示基本相同的表徵數據。
表3 二鹽酸鹽晶型I的DSC和TGA特徵匯總表
晶型 DSC Onset/Peak （ ° C ）， ΔH （J/g ） TGA 失重 （ wt% ）
二鹽酸鹽晶型I 水合物 139/145，33 ～ 0.6
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型 Ⅰ 具有與圖8所示基本相同的DSC圖譜或與圖9所示基本相同的TGA圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型Ⅰ的DSC 圖譜顯示在139°C 有一個吸熱峰，在145°C有一個分解峰；TGA圖譜顯示在80°C 之前失重約0.6%。
晶型I的DVS結果表明，晶型I在80%RH/90%濕度下吸水28.8%/49.9%。樣品在高濕度下發生潮解，DVS測試後樣品轉化為無定型。
晶型I的理化性質如下：
性 狀 類白色至白色固體
吸濕性 有引濕性
pKa pKa1=4.94, pKa2 =5.54, pKa3=10.61
分配係數 Log P＞3.38, Log D 7.4= 2.06
溶解性 在不同pH值（1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0和13.0）緩衝液中極易溶解，在乙腈和二氯甲烷中易溶，在正庚烷和 N,N-二異丙基乙胺中幾乎不溶或不溶。
晶型I的溶解度測定如下：
編號 溶劑 溶解度（mg/mL）
1 EtOH ＞250
2 IPA ~167
3 NBA ~167
4 MEK ~1.6
5 EA ＜0.3
6 IPAc ~0.5
7 Hept ＜0.3
8 Diox ~125
9 THF ~11.1
10 Tol ＜0.3
11 ACN ＞250
12 Water ＞250
13 MTBE ＜0.3
14 DMSO ＞250
15 AC ＞250
晶型I 在T =25 ± 2°C, 濕度60 ± 5%條件下的加速穩定性試驗數據如下：
檢測 週期 水分 水解雜質 其他單個雜質 總雜質 含量（HPLC）
0月 0.4% 0.19% ＜RL(0.05%) 0.42% 99.6%
1月 0.5% 0.27% ＜RL(0.05%) 0.54% 99.3%
2月 0.3% 0.28% ＜RL(0.05%) 0.56% 100.3%
3月 0.4% 0.45% ＜RL(0.05%) 0.72% 100.3%
6月 0.3% 0.51% ＜RL(0.05%) 1.02% 99.6%
本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型 II在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、22.8±0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、9.9±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、26.9±0.2°、30.2±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II具有與圖7晶型II所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II具有與表4所示基本相同的表徵數據。
表4 二鹽酸鹽晶型II的DSC和TGA特徵匯總表
晶型 DSC Onset/Peak （°C ）， ΔH （J/g ） TGA 失重（% ）
二鹽酸鹽晶型II 無水晶型 134/142，17 ～ 0.8
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II 具有與圖10所示基本相同的DSC圖譜或與圖11所示基本相同的TGA圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II的DSC圖譜顯示在134°C 有一個吸熱峰，在142°C有一個分解峰；TGA圖譜顯示在120°C之前失重約0.8%。
晶型II的DSC 曲線中100°C之前有一個寬的吸熱峰。DSC加熱到110°C晶型未發生改變。在本發明的一些實施方案中，在丙酮中打漿得到晶型II時，存在約0.2%丙酮殘留。
本文還提供了式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型 III在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射（XRD）圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、22.0± 0.2°的衍射峰；典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°的衍射峰；更典型地，具有2θ＝6.0±0.2°、9.3±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°、21.2±0.2°、24.0±0.2°和26.4±0.2°的衍射峰。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III具有與圖7晶型III所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III具有與表5所示基本相同的表徵數據。
表5 二鹽酸鹽晶型III的DSC和TGA特徵匯總表
晶型 DSC Onset/Peak （ °C ）， ΔH （J/g ） TGA 失重（% ）
二鹽酸鹽晶型II晶型III 無水晶型 138/145，26 ～ 0
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III 具有與圖12所示基本相同的DSC圖譜或與圖13所示基本相同的TGA圖譜。
在本文的一些實施方案中，式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III 的DSC圖譜中，在138°C 有一個吸熱峰，在145°C有一個分解峰；TGA 圖譜中在120°C之前無明顯失重。DVS結果顯示，在80%RH/90%濕度下吸水28.8/50.0%。
晶型III機械研磨2分鐘後轉化為晶型I。晶型III在60°C/閉口條件下存放7天，純度從95.81%下降至89.35%，且轉化為晶型I。
另一方面，本文提供了式II化合物的鹽酸鹽的各晶型的製備方法，包括在適當的有機溶劑中混合游離形式的式II化合物與氯化氫，待成鹽完成再進行過濾和乾燥。所述方法還可以是在適當的有機溶劑中攪拌具體的式II化合物的鹽酸鹽的漿體，待轉晶完成再進行過濾和乾燥。所述溶劑可以是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯、環己烷、異丙醇、乙腈、正庚烷或各溶劑的混合溶劑。
在本文的一些實施方案中，一鹽酸鹽晶型A的製備方法，包括如下步驟： （a）將式II化合物的游離堿溶解於甲基乙基酮/正庚烷的混合溶劑中，攪拌後得到澄清溶液； （b）向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型A的製備方法中，步驟（a）中,甲基乙基酮/正庚烷的體積比可以是1:1；步驟（b）中，HCl和式II化合物游離堿的酸堿投料比為1:1～2:1，例如1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1，優選為1.1:1～1.5:1。
在本文的一些實施方案中，晶型A的製備方法中，步驟（a）中，式II化合物的游離堿在室溫下溶解，步驟（b）在室溫攪拌24h。
在本文的一些實施方案中，一鹽酸鹽晶型B的製備方法，包括如下步驟： （a）將式II化合物的游離堿溶解於乙酸乙酯中，攪拌後得到澄清溶液； （b）向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型B的製備方法中，步驟（b）中, HCl和式II化合物的游離堿的酸堿投料比為1:1～2:1，例如1.1:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1，優選為1.1:1～1.5:1。
在本文的一些實施方案中，晶型B的製備方法中，步驟（a）中，式II化合物的游離堿在室溫下溶解，步驟（b）在室溫攪拌24h。
一鹽酸鹽製備過程中，酸堿投料比過低，部分游離堿不能完全轉化為一鹽酸鹽，酸堿投料比高，產生一鹽酸鹽和二鹽酸鹽的混合物，因此需要嚴格控制鹽酸的加入速度和量。這給工業生產和產品質量控制帶來困難。
在本文的一些實施方案中，二鹽酸鹽晶型 Ⅰ 的製備方法，包括如下步驟： （a）將式II化合物的游離堿溶解於乙酸乙酯中，攪拌後得到澄清溶液； （b）向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型Ⅰ的製備方法中，步驟（b）中, HCl和式II化合物的游離堿的酸堿投料比為2:1～5:1，例如2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.2:1，優選為2.5:1～4:1。過量的鹽酸投料量有助於游離堿完全轉化為二鹽酸鹽，工業生產上操作簡便，得到的晶型I雜質少，純度高。
在本文的一些實施方案中，晶型Ⅰ的製備方法中，步驟（a）中，式II化合物的游離堿在室溫下溶解，步驟（b）在低溫下攪拌5h。
在本文的一些實施方案中，二鹽酸鹽晶型II的製備方法，包括如下步驟：將式II化合物的二鹽酸鹽的晶型Ⅰ懸浮於酮類溶劑中，打漿攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型 II的製備方法中，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲基乙基酮中的一種或多種，所述所述打漿攪拌為在室溫～50°C下打漿攪拌24h。
在本文的一些實施方案中，二鹽酸鹽晶型III的製備方法，包括如下步驟：將式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I懸浮於甲基叔丁基醚中，打漿攪拌，過濾乾燥。
在本文的一些實施方案中，晶型III的製備方法中，室溫下打漿攪拌24h。
另一方面，本文提供了一種藥物組合物，其包括如本文定義的式II化合物的鹽酸鹽（如式II化合物的一鹽酸鹽或式II化合物的二鹽酸鹽），和藥學上可接受的惰性藥用輔料。
在本文的一些實施方案中，藥物組合物被配製成用於口服給藥的製劑形式如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液體製劑（例如：口服液、懸浮液、乳劑等）或糖漿劑等，其中可能含有潤滑劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、分散劑、乳化劑、穩定劑等藥學可接受的賦形劑。
比如注射劑可以將本發明的化合物混合或溶解在生理鹽水中，可加入適當的稀酸或堿或緩衝鹽，將pH調節至最穩定狀態，還可包括抗氧化劑或金屬螯合劑。將溶液通過過濾滅菌，在無菌條件下，填充於無菌安瓶中。
比如片劑可將本發明的化合物和輔料（比如微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉等）充分混合，過篩，在壓片機上壓片。比如硬膠囊劑可將本發明的化合物過篩，與輔料/賦形劑（比如乾燥澱粉、硬脂酸鎂等）混合，用適當的設備，將混合物填充於硬明膠膠囊中。
混懸劑的製備可將本發明的化合物過篩，與輔料（比如羧甲基纖維素鈉和糖漿）混合，形成一種均勻膏狀物，有些時候，色素、苯甲酸等可用一部分純化水稀釋，在攪拌下添加到膏狀物中，然後添加足夠的水以產生所需要的體積。其他製備藥物組合物的方法，輔料等可參照Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Alfonso R. Gennaro（1990），出版商：Mack Publishing Company和其修訂版。
本文的藥物組合物可以是由本身已知的常規技術製成的固體、半固體或液體製劑。這些方法例如混合、溶解、制粒、研碎、乳化、包埋、噴霧乾燥或冷凍乾燥。此類組合物中活性成分可以占配方重量0.1%至99.9%。且組合物中所用的載體、稀釋劑或賦形劑與活性成分互相兼容，並為藥學上可接受。
另一方面，本文提供了式II化合物的鹽酸鹽在抑制凝血酶方面的應用以及在預防和治療凝血酶介導的和/或與凝血酶有關的疾病中的應用。
如本文實施例部分所述，有代表性的式II化合物的鹽酸鹽在動物模型中有顯著的抗血栓形成作用。本發明涉及將本發明所述的化合物，如式II化合物的一鹽酸鹽或式II化合物的二鹽酸鹽用於預防和治療血栓性疾病，尤其是靜脈或動脈血栓栓塞，例如：下肢深靜脈血栓栓塞、旁路手術或血管成形術後的再阻塞、外周動脈疾病阻塞、肺栓塞、散播性血管內凝血、冠狀動脈血栓栓塞、中風和分流器或支架的閉塞等。
本文涉及將本發明所述的化合物，如式II化合物的一鹽酸鹽或式II化合物的二鹽酸鹽用於預防和治療血栓形成引起的中風、肺栓塞、心肌或腦梗塞、心房纖顫與心律失常。
本文涉及將本發明所述的化合物，如式II化合物的一鹽酸鹽或式II化合物的二鹽酸鹽用於預防和治療動脈粥樣硬化疾病如冠狀動脈病、腦動脈病和末梢動脈病。
本文所述的化合物也可作為體外血液管路中的抗凝劑。某些實施方案中，本發明提供了一種體外或離體血液管路中的抑制凝結的方法，所述方法包括向體外或離體血液管路加入有效量的本發明的化合物。
本文所述的化合物（如式II化合物的一鹽酸鹽或式II化合物的二鹽酸鹽）還可與血栓溶解劑聯合治療，例如：來減少再灌注時間和延長再閉塞時間。此外，本發明所述的化合物可用於防止顯微外科手術之後重新形成血栓。本發明所述的化合物在血液透析和散播性血管內凝血的抗凝血治療方面也可以有效用。本發明所述的化合物還可用於血液、血漿及其他血液產品的離體保存。
本文的化合物可經口途徑給藥。給藥的具體計量，取決於該病例的特定情況，包括給藥的形式，給藥速率和所治療的病症等等。產生效用的典型口服日劑量可以在約0.01 mg/kg和約1000 mg/kg之間（以式II化合物游離堿計）。可以每日單一劑量，或者每日2～4次多劑量。給藥劑量和給藥方式可根據患者的年齡和體重以及所治療疾病的嚴重程度做調整。
在本文中，式II化合物使用US62751984中所述方法合成。
在本文中，X-射線衍射（XRD）採用下述方法測量：
（1）使用布魯克D2型號X-射線粉末衍射儀，在環境條件下收集樣品的X-射線粉末衍射數據，X-射線發射器功率為300W。樣品台無背景信號，步速為0.15 s/步，總步數為1837步，步長為2θ = 0.02°，電壓為30 kV，電流為10 mA。X-射線管採用Cu靶（Kα），Kα2/Kα1強度比為0.50（1.54439 Å/1.5406 Å）。
（2）採用PANalytical Empyrean X射線粉末衍射儀進行分析，儀器配備了PIXcel1D檢測器。在XRPD分析中，樣品的2θ掃描角度從3°到40°，掃描步長為0.013°，光管電壓和光管電流分別為45 KV和40 mA。
在本文中，差示掃描量熱分析（DSC）採用下述方法測量：使用TA Discovery系列的差式掃描量熱儀（DSC）收集樣品的熱數據。稱量幾毫克樣品在Tzero鋁盤中，用Tzero密封蓋密封。在N 2保護下加熱，加熱速率為10℃/分鐘。
在本文中，熱重分析（TGA）採用下述方法測量：使用TA Discovery系列的熱重儀（TGA）收集樣品的熱重數據。取幾毫克樣品放入Tzero鋁盤中，在N2保護下從室溫加熱到目標溫度，加熱速率為10℃/分鐘。
需要說明的是，在X-射線衍射光譜中，由結晶化合物得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在晶體學領域中也是公知的。例如，由於分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2θ值的測定誤差有時約為± 0.2°。因此，在確定每種晶型結構時，應該將此誤差考慮在內。在XRD圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間具有簡單的換算關係：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X-射線的波長，θ為衍射角。對於同種化合物的同種晶型，其XRD譜的峰位置在整體上具有相似性，相對強度誤差可能較大。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由於含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特徵性的。
需要說明的是，DSC測量當晶體由於其晶體結構發生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型地在約3℃之內，當我們說一個化合物具有某一給定的DSC峰或熔點時，這是指該DSC峰或熔點±3℃。DSC提供了辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。
本文中，術語「藥物組合物」是指包含本申請的活性化合物以及在本領域中通常接受的用於將生物活性化合物遞送至有機體（例如人）內的載體、賦形劑和/或介質的製劑。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
本文中，術語「藥學上可接受的惰性藥用輔料」包括但不限於可用於人或動物（如家畜）的任何載體、賦形劑、介質、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑等。
本文中使用的所有溶劑均是市售的，無需進一步純化即可使用。
本文中，室溫指25℃。
本文中，低溫指-10～25℃。
本文中，縮寫含義如下
EtOH 乙醇
IPA 異丙醇
NBA 丁醇
MEK 丁酮
EA 乙酸乙酯
IPAc 乙酸異丙酯
ACN 乙腈
THF 四氫呋喃
MTBE 甲基叔丁基醚
Diox 1,4-二氧六環
Tol 甲苯
DMSO 二甲基亞碸
Hept 正庚烷
H 2O 水
AC 乙酸
DVS 動態蒸氣吸附分析
本文中，產物的含量的計算方法如下：含量=（100%-失重-殘渣）X（100%-總雜）*100%。
產物的純度通過HPLC面積歸一法計算。
下面結合具體的實施例對本文的內容做示例性說明，但具體的實施例並不是對本文的範圍做任何限制。 實施例1：一鹽酸鹽晶型A的製備
將300 mg游離堿溶於3 mL 甲基乙基酮/正庚烷（1：1，v/v）中，室溫攪拌後得到澄清溶液。向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液（酸堿投料比2：1），室溫攪拌24h，生成白色懸濁液，通過過濾分離固體，35 ℃真空乾燥得一鹽酸鹽晶型A樣品285 mg，收率約為88.6%。 實施例2：一鹽酸鹽晶型A的製備
將300 mg游離堿溶於3 mL 甲基乙基酮/正庚烷（1：1，v/v）中，室溫攪拌後得到澄清溶液。向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液（酸堿投料比1.3：1），室溫攪拌24h，生成白色懸濁液，通過過濾分離固體，35 ℃真空乾燥得一鹽酸鹽晶型A樣品241 mg，收率約為75.4%。 實施例3：一鹽酸鹽晶型B的製備
將300 mg游離堿溶於3 mL 乙酸乙酯中，室溫攪拌後得到澄清溶液。向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液（酸堿投料比2：1），室溫攪拌24h，生成白色懸濁液，通過過濾分離固體，35 ℃真空乾燥得一鹽酸鹽晶型B樣品223 mg，收率約為68.4%，水分0.6%，水解雜質3.77%，總雜4.5%，HPLC純度95.6%，含量95.2%。 實施例4：二鹽酸鹽晶型I的製備
將1.75 kg游離堿溶於7 L 乙酸乙酯中，室溫攪拌後得到澄清溶液。低溫下向該溶液中緩慢加入HCl的乙酸乙酯溶液（酸堿投料比3：1），室溫攪拌5h，生成白色懸濁液，通過過濾分離固體，40 ℃真空乾燥得二鹽酸鹽晶型I樣品1.76 kg，收率約為89.4%，HPLC純度99.6%。 實施例5：二鹽酸鹽晶型II的製備
將實施例中所得晶型I（180 mg）懸浮於甲基乙基酮（3 mL）中，室溫下打漿攪拌24h，通過過濾分離固體，35 ℃真空乾燥得二鹽酸鹽晶型II樣品136 mg，收率約為75.6%。 實施例6：二鹽酸鹽晶型III的製備
將實施例中所得晶型I（180 mg）懸浮於甲基叔丁基醚（3 mL）中，室溫下打漿攪拌24h，通過過濾分離固體，35 ℃真空乾燥得二鹽酸鹽晶型III樣品166 mg，收率約為92.2%。 實施例7：大鼠深靜脈血栓模型
實驗動物：SD大鼠（體重220 ~ 250 g，性別：雄性）
溶液配製：稱取晶型I適量，溶於溶媒（含0.1%(W/V) L(+)-酒石酸的0.5% (W/V) Natrosol TM250 HX 溶液）配製成所需濃度後攪拌均勻，使按預定劑量給藥。
操作流程：大鼠適應性飼養3天，隨機分成三組：模型組、陽性對照組\受試物組及橋接組，每組8～10隻。模型組經口灌胃給予等量溶劑，陽性對照組或受試物組經口灌胃給藥，橋接組為晶型I的活性化合物V，靜脈給藥，約45 min後麻醉並取血，開始建模。各組大鼠用烏拉坦（20%，5 mL/kg）經腹腔注射麻醉。暴露腹腔，鈍性分離腔靜脈，將2根長8～10 cm的手術縫合線放置在血管下，兩者距離1 cm，待各組建模時間到達後，左側股靜脈注射兔促凝血酶原激酶（0.02 mg/kg），10 s後，兩線打結，1h後，用眼科剪剪開打結部分，取出血栓並稱重。
大鼠口服給予2.5、5、10和20 mg/kg的晶型I後， 化合物V的血藥濃度分別為190.1、181.3、341.9 及609.7 ng/mL，基本呈劑量依賴性，血藥濃度隨劑量升高而升高。同等劑量下，晶型I與達比加群酯的抗血栓療效基本相當。化合物V靜脈輸注給予大鼠0.1mg/kg/h後，與口服5mg/kg晶型I的抗血栓效果相當，且化合物V血藥濃度相當。
結果
組號 組別 劑量 （mg/kg） 血栓重量 （mg） 血栓抑制率 （%） 血藥濃度 （ng/mL）
1 溶媒組 N/A 71.0±8.8 -
2 達比加群酯 5 21.4±8.2** 69.9 126.8±28.4
3 晶型I組1 2.5 51.9±8.3** 27.0 190.1±62.9
4 晶型I組2 5 32.1±5.7** 54.7 181.3±69.5
5 晶型I組3 10 21.3±5.1** 70.0 341.9±46.4
6 晶型I組4 20 14.4±3.6** 79.7 609.7±174.0
7 化合物V 0.1 mg/kg/h 36.8±6.6** 48.2 174.2±51.8
**P＜0.01，與溶媒組比較 實施例8：大鼠藥代動力學研究
實驗動物：SD大鼠（體重200～300 g，性別：雌雄各半）
灌胃給藥溶液配製：稱取晶型I適量，溶於溶媒（含0.1%(W/V) L(+)-酒石酸的0.5%(W/V)Natrosol™250 HX 溶液）配製成所需濃度後攪拌均勻，按預定劑量給藥。
操作流程：大鼠適應性飼養3天，隨機分組，每組8隻，雌雄各半。灌胃給藥劑量5、10、20 mg/kg。於給藥後5 min，10 min，20 min，30 min，1 h，2 h，4h，6 h，8 h，12h及24 h頸靜脈采血並經處理後經LC-MS/MS測試血藥濃度。
數據處理採用Phoenix WinNonlin 6.4非房室模型計算大鼠給藥後的藥代動力學參數。包括t 1/2、AUC 0-t、AUC 0-∞、Cl/F或Cl ss/F或Cl、V z/F或V ss、MRT、C max、C 5min、T max，多次給藥達穩態的C min、C avg、AUC 0-τ等。
結果：
劑量 （ mg/kg ） 性別 T max (h) t 1/2 (h) C max (ng/mL) AUC 0-t (h ·ng/mL) AUC 0-∞ (h ·ng/mL) V z/F (L/kg) Cl/F (L/h/kg) MRT 0-t (h) MRT 0-∞ (h)
5 雌 0.59±0.29 1.5±0.26 522±170 850±226 854±224 13.9±6.75 6.24±1.98 1.6±0.34 1.7±0.38
雄 0.66±0.23 1.4±0.32 344±163 604±182 606±181 18.1±6.08 8.81±2.50 1.6±0.20 1.7±0.21
總體 0.62±0.24 1.5±0.27 433±181 727±231 730±231 16.0±6.37 7.53±2.50 1.6±0.26 1.7±0.28
10 雌 0.75±0.29 2.6 1120±385 2060±783 1830 20.1 5.54 1.6±0.27 1.6
雄 0.63±0.25 4.5±1.8 934±299 1460±324 1460±324 46.9±24.6 7.1±1.59 1.6±0.24 1.7±0.20
總體 0.69±0.26 3.9±1.8 1030±335 1760±642 1590±346 38.0±23.6 6.58±1.53 1.6±0.24 1.7±0.26
20 雌 0.50±0.0 4.0±0.35 2170±380 3840±446 3850±446 30.8±5.67 5.25±0.610 1.7±0.19 1.8±0.18
雄 0.88±0.25 3.7±1.7 2230±531 4650±2440 4660±2440 26.6±17.0 4.98±1.79 1.8±0.33 1.8±0.32
總體 0.69±0.26 3.9±1.2 2200±429 4250±1680 4250±1680 28.7±11.9 5.12±1.25 1.8±0.25 1.8±0.25
本文的實施例可以在不脫離本文範圍的情況下進行多種修改和變更。因此應當理解的是，本文的實施例不應限於以上所述的示例性實施例，但應受權利要求書及其任何等同形式中闡述的限制的控制。
無
圖1顯示式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A的XRD圖譜。 圖2顯示式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A的DSC圖譜。 圖3顯示式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A的TGA圖譜。 圖4顯示式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B的XRD圖譜。 圖5顯示式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B的DSC圖譜。 圖6顯示式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B的TGA圖譜。 圖7顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I、晶型II、晶型III的XRD圖譜。 圖8顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I的DSC圖譜。 圖9顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I的TGA圖譜。 圖10顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II的DSC圖譜。 圖11顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II的TGA圖譜。 圖12顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III的DSC圖譜。 圖13顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III的TGA圖譜。 圖14顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I的XRD圖譜。 圖15顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II的XRD圖譜。 圖16 顯示式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III的XRD圖譜。

Claims (23)

  1. 一種式II化合物鹽酸鹽的結晶形式， （II）。
  2. 如請求項1所述的式II化合物鹽酸鹽的結晶形式，其中，式II化合物和HCl的化學計量為1:1或1:2。
  3. 一種式II化合物的一鹽酸鹽的晶型A，其在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜中具有2θ＝6.7±0.2°、16.2±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°或6.7±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、22.9± 0.2°或6.7±0.2°、7.8±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、27.5±0.2°的衍射峰。
  4. 如請求項3所述的晶型A，其具有與圖1所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜；或 其具有與圖2所示基本相同的DSC圖譜；或 其具有與圖3所示基本相同的TGA圖譜。
  5. 一種式II化合物的一鹽酸鹽的晶型B，其在用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜中具有2θ＝6.6±0.2°、15.2±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°或6.6±0.2°、15.2±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、23.7±0.2°或6.6±0.2°、9.2±0.20°、15.2±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰。
  6. 如請求項5所述的晶型B，其具有與圖4所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X射線衍射圖譜；或 其具有與圖5所示基本相同的DSC圖譜；或 其具有與圖6所示基本相同的TGA圖譜。
  7. 一種式II化合物的二鹽酸鹽； （II）。
  8. 一種式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、19.9±0.2°、23.3°± 0.2°或6.0±0.2°、17.1±0.2°、19.9 ±0.2°、23.3±0.2°、25.4±0.2°、25.7± 0.2°或6.0±0.2°、13.1±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0. ±0.2°、23.3±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°的衍射峰。
  9. 如請求項8所述的晶型I，其具有與圖7晶型I所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜；或 其具有與圖8所示基本相同的DSC圖譜；或 其具有與圖9所示基本相同的TGA圖譜。
  10. 一種式II化合物的二鹽酸鹽的晶型II，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、22.8°± 0.2°或6.0±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、22.8± 0.2°或6.0±0.2°、9.9±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、26.9±0.2°、30.2±0.2°的衍射峰。
  11. 如請求項10所述的晶型II，其具有與圖7晶型II所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X-射線衍射圖譜；或 其具有與圖10所示基本相同的DSC圖譜；或 其具有與圖11所示基本相同的TGA圖譜。
  12. 一種式II化合物的二鹽酸鹽的晶型III，其在用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜中具有2θ＝6.0±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°或6.0±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°或6.0±0.2°、9.3±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°、21.2±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°的衍射峰。
  13. 如請求項12所述的晶型III，其具有與圖7晶型 III所示基本相同的用Cu-Kα輻射測得的X 射線衍射圖譜；或 其具有與圖12所示基本相同的DSC圖譜；或 其具有與圖13所示基本相同的TGA圖譜。
  14. 一種如請求項3或4所述的晶型A的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： （a）將式II化合物的遊離鹼溶解於甲基乙基酮/正庚烷的混合溶劑中，攪拌後得到澄清溶液； （b）在此溶液中慢慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥； 所述HCl和式II化合物的遊離鹼的酸鹼投料比為1:1～2:1，優選1.1:1～1.5:1； 優選地，步驟（a）中，式II化合物的遊離鹼在室溫下溶解，步驟（b）在室溫下攪拌24h。
  15. 一種如請求項5或6所述的晶型B的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： （a）將式II化合物的遊離鹼溶解於乙酸乙酯中，攪拌後得到澄清溶液； （b）在此溶液中慢慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥； 所述HCl和式II化合物的遊離鹼的酸鹼投料比為1:1～2:1，優選1.1:1～1.5:1； 優選地，步驟（a）中，式II化合物的遊離鹼在室溫下溶解，步驟（b）中，在室溫下攪拌24h。
  16. 一種如請求項8或9所述的晶型I的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： （a）將式II化合物的遊離鹼溶解於乙酸乙酯中，攪拌後得到澄清溶液； （b）在此溶液中慢慢加入HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌，過濾乾燥； 所述HCl和式II化合物的遊離鹼的酸鹼投料比為2:1～5:1，優選2.5:1～4:1； 優選地，步驟（a）中，式II化合物的遊離鹼在室溫下溶解，步驟（b）在低溫下攪拌5h。
  17. 一種如請求項10或11所述的晶型II的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：將式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I懸浮於酮類溶劑中，打漿攪拌，過濾乾燥； 優選地，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲基乙基酮中的一種或多種； 優選地，所述打漿攪拌為室溫～50°C下打漿攪拌24h。
  18. 一種如請求項12或13所述的晶型III的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：將式II化合物的二鹽酸鹽的晶型I懸浮於甲基叔丁基醚中，打漿攪拌，過濾乾燥； 優選地，所述打漿攪拌為室溫～50°C下打漿攪拌24h。
  19. 一種藥物組合物，包含如請求項1或2所述的式II化合物鹽酸鹽的結晶形式或如請求項3至13中任一項所述的式II化合物的一鹽酸鹽和/或二鹽酸鹽，以及一種或多種藥學上可接受的惰性藥用輔料； 優選地，所述的藥物組合物被配製成用於口服給藥。
  20. 一種藥物組合物，包含95%以上的式II化合物的二鹽酸鹽。
  21. 一種晶體組合物，包含80%以上的式II化合物鹽酸鹽的晶型I。
  22. 一種如請求項1或2所述的式II化合物鹽酸鹽的結晶形式、如請求項3至13中任一項所述的式II化合物的一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、如請求項19或20所述的藥物組合物、或如請求項21所述的晶體組合物在製備用於預防和治療凝血酶介導的和/或與凝血酶有關的疾病的藥物中的用途。
  23. 一種如請求項1或2所述的式II化合物鹽酸鹽的結晶形式、如請求項3至13中任一項所述的式II化合物的一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、如請求項19或20所述的藥物組合物、或如請求項21所述晶體組合物在製備用於治療靜脈和/或動脈血栓性疾病的藥物中的用途。
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