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TW202434600A - 磺醯胺衍生物結晶形式及其製備方法 - Google Patents

磺醯胺衍生物結晶形式及其製備方法 Download PDF

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TW202434600A
TW202434600A TW113105070A TW113105070A TW202434600A TW 202434600 A TW202434600 A TW 202434600A TW 113105070 A TW113105070 A TW 113105070A TW 113105070 A TW113105070 A TW 113105070A TW 202434600 A TW202434600 A TW 202434600A
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TW
Taiwan
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solvent
formula
crystal form
compound
ray powder
Prior art date
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TW113105070A
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English (en)
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胡小思
尤淩峰
馮君
峰 賀
楊俊然
杜振興
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大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恒瑞醫藥有限公司
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Abstract

一種本公開涉及一種磺醯胺衍生物結晶形式及其製備方法。具體而言，本公開提供了式1所示的化合物的新晶型及其製備方法。

Description

磺醯胺衍生物結晶形式及其製備方法
本公開屬於醫藥技術領域，涉及一種磺醯胺衍生物的結晶形式及其製備方法。
本申請要求申請日爲2023/2/10的中國專利申請2023101075697的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
離胺酸乙醯基轉移酶(Lysine acetyltransferases；KATs)是一類能夠催化乙醯基從乙醯輔酶 A 上轉移到蛋白質底物中離胺酸 ε-胺基上的酶。離胺酸的乙醯化能夠對蛋白質的功能產生影響，從而在染色體結構、基因轉錄調控、DNA 結合能力、酶活性及穩定性、蛋白質相互作用及胞內定位中發揮著重要調節作用。KATs 分爲數個亞家族，其中 MYST(MOZ，YBF2/SAS3，SAS2，TIP60)是最大的一個，包括KAT5(TIP60)，KAT6A(MOZ；MYST3)，KAT6B(MORF；MYST4)，KAT7(HBO；MYST2)和 KAT8(MOF；MYST1)。KAT6A/B 作爲 MYST 家族中的主要成員，對發育，造血和免疫系統中的幹細胞維持，和腫瘤發生發展及耐藥，起著至關重要的作用。
公開的 KAT6 的抑制劑專利申請包括 WO2016198507A1、WO2019243491A1、WO2019043139A1、WO2019108824A1、WO2020216701A1、WO2020002587A1、WO2020254946A1 和 WO2020254989A1 等。
PCT/CN2022/111395提供一種KAT6抑制劑，其化學名爲 N-(5-((1 H-吡唑-1-基)甲基)- 3,4-二氫-2 H-苯并吡喃[8,7- d]異㗁唑-9-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺，具有式1所示結構， 。
作爲藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性質是很有必要的。
本公開提供一種式1所示化合物的新晶型，其具備良好的穩定性，可更好地應用於臨床。
本公開提供的式1所示化合物的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.288、16.624、18.251、19.639、22.547和26.085處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.288、16.624、18.251、19.639、21.140、22.547、23.439、26.085、26.497和27.050處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.288、16.624、17.312、18.251、19.639、20.086、21.140、22.547、23.439、24.234、26.085、26.497和27.050處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
本公開還提供一種製備式1所示化合物A晶型的方法，所述方法選自：
方法一、將式1所示化合物加入溶劑（I）中，打漿析晶；所述溶劑（Ⅰ）選自醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、烴類溶劑、腈類溶劑、水、二甲基亞碸的一種或多種；所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、苯甲醇、1,2-丙二醇、異戊醇；所述酮類溶劑選自丙酮、甲基異丁基酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯；所述醚類溶劑選自甲基三級丁基醚、丙二醇甲醚、異丙醚、四氫呋喃；所述烴類溶劑選自硝基甲烷、正庚烷、環己烷、甲苯、對二甲苯；所述腈類溶劑選自乙腈。
方法二、將式1化合物加熱溶解於溶劑（Ⅱ）中，室溫或降溫攪拌析晶；所述溶劑（Ⅱ）選自乙腈、硝基甲烷、苯甲醇、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、乙腈/甲醇、1,2-二氯乙烷一種或多種。
方法三、將式1化合物溶解於溶劑（Ⅲ）中，加入溶劑（Ⅳ）攪拌析晶；所述溶劑（Ⅲ）選自二甲基亞碸或二氯甲烷；所述溶劑（Ⅳ）選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基三級丁基醚、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯一種或多種。
本公開還提供了一種式1所示化合物的B晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.100、11.249、18.241、22.580和26.107處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的B晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.454、7.100、11.249、18.241、19.637、20.092、20.407、22.580、26.107和26.550處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的B晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.454、7.100、10.448、11.249、16.595、18.241、19.637、20.092、20.407、22.580、23.470、26.107和26.550處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的B晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開還提供一種B晶型的製備方法，所述方法包括： 將式1化合物溶解於溶劑（Ⅴ）中，加入溶劑（Ⅵ）攪拌析晶；所述溶劑（Ⅴ）選自二甲基亞碸；所述溶劑（Ⅵ）選自甲基三級丁基醚。
本公開還提供了一種式1所示化合物的C晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.484、7.056、7.907、11.060、14.223和20.342處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的C晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.484、7.056、7.907、11.060、14.223、15.973、20.342、21.460、23.090和26.398處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的C晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.484、7.056、7.907、11.060、12.702、14.223、15.973、17.526、20.342、21.460、23.090、26.398和27.500處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的C晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開還提供一種C晶型的製備方法，所述方法包括：
方法一、將式1化合物溶解於溶劑（Ⅶ）中，加入溶劑（Ⅷ）溶析析晶；所述溶劑（Ⅶ）選自二氯甲烷或四氫呋喃；所述溶劑（Ⅷ）選自四氫呋喃、正己烷中一種或多種。
方法二、將式1化合物溶解於溶劑（IX）中，攪拌析晶；所述溶劑（Ⅸ）選自三氯甲烷。
本公開還提供了一種式1所示化合物的D晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.504、7.051、7.896、11.086、15.876和20.238處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的D晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.504、7.051、7.896、11.086、13.560、14.194、15.876、17.504、18.599、20.238、22.244和23.963處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的D晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.504、7.051、7.896、11.086、13.560、14.194、15.876、17.504、18.599、20.238、20.633、22.244、23.963和26.487處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的D晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
本公開還提供一種D晶型的製備方法，所述方法包括：
將式1化合物溶解於溶劑（X）中，攪拌析晶；所述溶劑（X）選自N,N-二甲基甲醯胺。
本公開還提供了一種式1所示化合物的E晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.490、7.069、10.968、14.194、16.199和20.486處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的E晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.490、7.069、8.034、10.968、14.194、16.199、18.656、20.486、21.539和22.949處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的E晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.490、7.069、8.034、10.968、14.194、16.199、18.656、20.486、21.539、22.360、22.949、23.979、24.676和26.411處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的E晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開還提供一種E晶型的製備方法，所述方法包括：
將式1所示化合物溶解於溶劑（XI）中，攪拌析晶；所述溶劑（XI）選自1,2-二氯乙烷。
本公開還提供了一種式1所示化合物的F晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.327、9.387、13.968、15.793、20.198和21.813處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的F晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.327、8.690、9.387、9.653、12.583、13.968、15.793、17.270、20.198、20.810、21.813、22.186和25.444處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的F晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.327、8.690、8.970、9.387、9.653、12.583、13.968、15.793、16.429、17.270、17.975、20.198、20.810、21.813、22.186、23.410、24.438、25.444和27.356處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的F晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
本公開還提供一種F晶型的製備方法，所述方法包括：將式1所示化合物溶於溶劑（XII）中，攪拌析晶；所述溶劑（XII）選自乙酸乙酯。
在一些實施方案中，式1所示化合物的G晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.614、7.192、8.164、11.113、16.302和20.560處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的G晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.614、7.192、8.164、11.113、11.377、12.978、14.360、16.302、20.560、21.639、22.588、23.042、24.186和26.521處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的G晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.614、7.192、8.164、11.113、11.377、12.266、12.978、13.738、14.360、16.302、18.807、20.560、21.639、22.588、23.042、24.186、26.080和26.521處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的G晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開還提供一種G晶型的製備方法，所述方法包括：將式1所示化合物溶解於溶劑（ⅩIII）中，揮發溶劑析晶；所述溶劑（ⅩIII）選自二氯甲烷。
本公開還提供了一種式1所示化合物的H晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.271、10.587、13.230、16.017、21.498、22.753和26.938處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的H晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.271、10.587、11.892、13.230、16.017、16.625、19.110、21.498、22.753、24.080、26.938和27.536處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的H晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.271、10.587、11.892、13.230、16.017、16.625、19.110、21.498、22.753、24.080、25.459、26.175、26.938、27.536、31.694和38.116處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的H晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開還提供一種H晶型的製備方法，所述方法包括以下步驟： a) 將式1所示化合物與氫氧化鈉-水溶液混合； b) 於37℃攪拌析出固體； c) 棄去上清液，加入鹽酸-水溶液37℃混懸打漿，離心後真空乾燥得固體。
在一些實施方案中，式1所示化合物的I晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.963、11.883、13.953、19.518、20.305和22.086處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的I晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.963、9.438、10.303、11.883、13.953、17.945、18.356、19.518、19.807、20.305、22.086、25.009和29.576處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的I晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.963、9.438、10.303、11.156、11.883、13.446、13.953、17.945、18.356、19.518、19.807、20.305、21.559、22.086、25.009、29.576和30.192處有特徵峰。
在一些實施方案中，式1所示化合物的I晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開還提供一種I晶型的製備方法，所述方法包括：將式1所示化合物溶解於溶劑（XIV）中，揮發溶劑析晶；所述溶劑（XIV）選自二氯甲烷。
本公開還提供了一種藥物組合物，其含有前述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或I晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑中的藥用輔料。
本公開還提供了一種藥物組合物，其由前述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或I晶型，和任選藥學上可接受的賦形劑製備而成。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或I晶型，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或I晶型或由前述組合物在製備用於預防和/或治療癌症的用途。
本公開所述的用途，其中所述的癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、聽神經瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、支氣管癌、肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、顱咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、血管內皮細胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、原發性血小板增多症、尤文氏瘤、睾丸癌、膠質瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌、神經膠質瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲狀腺癌、松果體瘤、真性紅細胞增多症、成視網膜細胞瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和維爾姆斯瘤；優選地，所述的癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌和肺癌。
本公開所述的「2 θ或2 θ角度」是指繞射角， θ爲布拉格角，單位爲°或度；每個特徵峰2 θ的誤差範圍爲±0.20（包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情况），具體爲-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公開中數值如有關物質含量爲測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以爲±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，優選±5%。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本公開中所述乾燥溫度一般爲25℃-100℃，優選40℃-70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
本公開中所述的析晶的方法有室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶、加入晶種誘導析晶等，所述冷卻的溫度選自65℃以下，優選‑10℃至60℃，所述析晶過程中還可以攪拌。
本公開中所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
依據《中國藥典》2015年版四部中「9103藥物引濕性指導原則」中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定， 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開中所述的「賦形劑」包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁儀，測定溶劑爲氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，內標爲四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
矽膠柱色譜法一般使用烟臺黃海矽膠200~300目矽膠爲載體。
XRPD爲X射線粉末繞射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線繞射儀進行，具體采集信息：Cu陽極(40 kV，40 mA)，Cu-Kα1射線（λ=1.54060Å），Kα2射線（λ=1.54439Å），Kβ射線（λ=1.39222Å）。掃描方式： θ/2 θ，掃描範圍(2 θ範圍)：5°~45°。
DSC爲差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多爲25-350℃），氮氣吹掃速度50 mL/min。
TGA爲熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多爲25-350℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。
DVS爲動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化爲50%-95%-0%-95%-50%，步進爲10%（最後一步爲5%）（濕度具體範圍以相應圖譜爲准，此處所列爲大多使用方法），判斷標準爲dm/dt不大於0.002%。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 式1化合物的製備
N-(5-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-色烯并[8,7- d]異㗁唑-9-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺 1
第一步
4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)-6-氟苯甲腈 1b
將4-溴-2,6-二氟苯甲腈1a (22 g，101 mmol，韶遠)和2,4-二甲氧基苯甲醇(18.5 g，110 mmol，畢得)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中，加入碳酸銫(49 g，150 mmol，韶遠)。反應液在60℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓抽濾，濾液加入乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×5)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1b (36.9 g，產率：100%)。該產品不經純化，直接用於下一步反應。
第二步
4-溴-2-氟-6-羥基苯甲腈 1c
將化合物1b (36.9 g，100.7 mmol)溶於二氯甲烷(250 mL)中，冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(39 g，342 mmol，Adamas)，反應液升至室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1c (9.7 g，產率：44.5%)。
第三步
2-(烯丙氧基)-4-溴-6-氟苯甲腈 1d
將化合物1c (10.7 g，49.5 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中，反應液冷卻至0℃，加入碳酸銫(24 g，73.7 mmol，畢得)和烯丙基溴(11.2 g，92.6 mmol，Adamas)，反應液升至室溫攪拌4小時。反應液減壓抽濾，濾液加入乙酸乙酯(400 mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×3)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1d (11.7 g，產率：92%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.02 (dt, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.41 (dt, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H)。
第四步
3-烯丙基-4-溴-6-氟-2-羥基苯甲腈 1e
將化合物1d (3.35 g, 13.1 mmol)溶於1,2-二氯苯(80 mL)中，置換氮氣三次，反應液在180℃下攪拌13小時。反應液冷卻至室溫，用矽膠柱色譜法(濕法上樣)以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1e (2.77 g，產率：82.7%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.07 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.90 (dddd, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H)。
第五步
4-溴-6-氟-2-羥基-3-(3-羥丙基)苯甲腈 1f
將化合物1e (4.8 g，18.7 mmol)溶於無水四氫呋喃(100 mL)中，0℃下，滴加硼烷四氫呋喃溶液(1.0 M, 22 mL，22 mmol，Adamas)。反應液在冰浴下攪拌2小時。冰浴下，先後加入3M氫氧化鈉水溶液(13 mL，39 mmol)和30%的雙氧水(3.0 mL)，加完攪拌10 min。用2M鹽酸調節反應液pH=2，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1f (3.5 g，產率：68.1%)。MS m/z (ESI): 275.8 [M+1]。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.04 (d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H)。
第六步
5-溴-7-氟色烷-8-甲腈 1g
將化合物1f (3.8 g，13.9 mmol)溶於無水四氫呋喃(80 mL)中，將反應液冷卻至0℃，加入三苯基膦(4.4 g，16.8 mmol，國藥)和偶氮二甲酸二異丙酯(3.4 g，16.8 mmol，韶遠) ，反應液升至室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1g (3.0 g，產率：84.5%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.03 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H)。MS m/z (ESI): 257.8 [M+1]。
第七步
8-氰基-7-氟色烷-5-羧酸甲酯 1h
將化合物1g (2.6 g, 10.2 mmol)溶於40 mL甲醇和 N,N-二甲基甲醯胺(V:V=1:3)的混合溶劑中，依次加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(800 mg，1.09 mmol，Adamas)和三乙胺(3.0 g，2.93 mmol，國藥)。一氧化碳置換3次，在10bar、90℃條件下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1h (2.1 g，產率：87.9%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.26 (d, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),3.10-3.07 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H)。MS m/z (ESI): 235.9 [M+1]。
第八步
7-氟-5-(羥甲基)色烷-8-甲腈 1i
將化合物1h (2.1 g, 8.93 mmol)溶於乾燥四氫呋喃(40 mL)中，置換氮氣3次，將反應液冷卻至0℃，加入硼氫化鋰(2 M，18 mmol，9.0 mL，Adamas)。反應液升溫至70℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加水(1 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1i (1.84 g，產率：99.5%)。MS m/z (ESI): 207.9 [M+1]。
第九步
5-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-7-氟色烷-8-甲腈 1k
將化合物1i (1.8 g，8.69 mmol)和1-(甲基磺醯基)-1 H-吡唑1j (1.5 g, 10.3 mmol，採用專利申請「WO2020254946A1中說明書第63頁Scheme 8中間體13」公開的方法製備而得)溶於乙腈(30 mL)中，加入碳酸銫(4.2 g，12.9 mmol，韶遠)，70℃反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1k (1.9 g，產率：85.0%)。MS m/z (ESI): 258.0 [M+1]。
第十步
5-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-色烯并[8,7- d]異㗁唑-9-胺 1l
將化合物1k (1.9 g, 7.39 mmol)，乙醯氧肟酸(1.7 g，22.2mmol，Adamas)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)和水(4.0 mL)中，加入碳酸鉀(6.2 g，44.9 mmol，國藥)。反應液在70℃下攪拌24小時。反應液冷卻到室溫，加入水(100 mL)，過濾，收集濾餅，乾燥，得到標題產物1l (1.65 g，產率：82.7%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H)。MS m/z (ESI): 271.0 [M+1]。
第十一步
N-(5-((1 H-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-色烯并[8,7- d]異㗁唑-9-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺 1
將化合物1l (200 mg, 0.740 mmol)和化合物1m (300 mg, 1.27mmol)溶於吡啶(5.0 mL)中，置換氮氣3次。反應液在120℃下微波反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相色譜法純化(Xtimate phenyl-hexyl Prep C18 5μm，30×150mm；流動相：A-水相(0.1% 氨水)：B-乙腈=5%-45% (20min)，流速：30mL/min)，得到標題產物1 (40 mg，產率：11.5%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.70 (t, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H)。MS m/z (ESI): 470.8 [M+1]。
測試例1 式1化合物KAT6 酶活性檢測（AlphaScreen 法）
一、實驗材料 1. KAT6A (Chempartner 訂製) 2. 卵清蛋白 (Sigma-Aldrich, A5378-5G) 3. 2M Tris-HCl 溶液，pH 7.8，無菌 (生工 B548140-0500) 4. 5M NaCl 溶液 （生工，B548121-0100） 5. EDTA (0.5 M), pH 8.0, RNase-free (Thermofisher, AM9260G) 6. 吐溫-20 (生工，A100777-0500) 7. DTT, 1M (Invitrogen, P2325) 8. 乙醯輔酶 A (Ac-CoA, CAYMAN, Cat. No. 16160) 9. 生物素標記重組組蛋白 H3.1（人）（Recombinant Histone H3.1 biotinylated (Human)）(Active Motif 31696) 10. 384 孔板，淺灰色 (Perkin Elmer, Cat. No. 6005350) 11. 漆樹酸 (MCE, Cat. No. HY-N2020) 12. AlphaScreen 鏈黴親和素供體珠（AlphaScreen Streptavidin Donor beads） 5 mg (PerkinElmer, 6760002) 13. AlphaScreen 蛋白 A 受體珠（AlphaScreen Protein A Acceptor beads）, 5 mg (PerkinElmer, 6760137M) 14. 乙醯化離胺酸抗體（Acetylated-Lysine Antibody #9441）(CST 9441S) 15. PHERA star 酶標儀 (BMG labtech)
二、實驗方法
1.試劑準備 a. 1 × 檢測緩衝液：100 mM Tris-HCL， PH7.8；15 mM NaCl； 1 mM EDTA；0.01% 吐溫-20 ；1mM DTT；0.01% m/v卵清蛋白。 b. KAT 酶溶液：1 × 檢測緩衝液配製終濃度1.25 nM。 c. Ac-CoA 和 H3 混合底物：1 × 檢測緩衝液配製終濃度 1000 nM 的 Ac-CoA和終濃度 55 nM 的 H3 的混合底物。 d. 化合物：起始濃度100 μM，3倍稀釋，10個濃度梯度。所有濃度化合物用1 × 檢測緩衝液稀釋83倍，備用。 e. 檢測試劑：1 × 檢測緩衝液配製終濃度8 ng/μL的AlphaScreen蛋白A受體珠，8 ng/μL 的AlphaScreen鏈黴親和素供體珠，乙醯化離胺酸抗體1:1500稀釋，100 μM漆樹酸。
2. 實驗步驟 在384孔板中每孔加入3 μL 配製好的酶溶液，第23和24列孔（Min）加3 μL 1× 檢測緩衝液。每孔加3 μL化合物溶液，Min 每孔加入3 μLbuffer；第1和2列（Max）每孔加入3 μL DMSO 溶液作對照。離心，混勻震蕩2分鐘；室溫孵育15分鐘。每孔加入6 μL Ac-CoA 和 H3混合底物，離心，混勻震蕩2分鐘，室溫孵育20分鐘。每孔加6 μL檢測試劑，離心，混勻震蕩2分鐘，室溫孵育120分鐘，避光。酶標儀讀板，記錄AlphaScreen 計數的數值。Graphpad軟體作圖，計算化合物IC 50值，結果爲IC 50= 0.3 nM
結論：式1化合物對KAT6A具有很好的抑制作用。
測試例2 式1化合物抗ZR-75-1 增殖實驗
一、試劑與儀器 1. ZR-75-1 (ATCC CRL1500) 2. 1640 培養基(Gibco, 22400-089) 3. 0.25% 胰蛋白酶-EDTA (1x) (Gibco，25200-072) 4.青黴素-鏈黴素(Gibco，15140-122) 5. DPBS (1×) (Gibco，14190-144) 6. FBS (Gibco，10091148) 7. 96孔底部透明黑色檢測板 (Corning, 3603) 8. 96孔圓底配藥板（ 96 well non-treated round bottom ） (JET BIOFIL, TCP-002-096) 9. CellTiter-Glo 緩衝液(Promega, G756B) 10. CellTiter-Glo 底物(Promega, G755B) 11. 自動化細胞計數儀(Countstar，IC1000) 12. 恒溫培養箱(Thermo，I160) 13. PHERAstar FS (BMG labtech, PHERAstar FS)
二、實驗方法
1. 細胞鋪板（第0天） a. 顯微鏡下觀察細胞狀態，確保細胞的融合度在90%左右。 b. 棄去細胞的上清，DPBS潤洗一次，倒去DPBS。加入適量胰蛋白酶消化細胞，37℃靜置5分鐘。 c. 用等體積含10% FBS 的1640培養基終止消化，收集細胞懸液。300g，離心3分鐘。用適量新鮮培養基懸浮細胞。 d. 取重懸的細胞懸液進行計數。 e. 用含10% FBS 的1640培養基稀釋細胞懸液到 5×104/mL，50 μL/孔。ZR-75-1 爲2500個細胞/孔。 f. 將細胞培養板放在37℃，5%二氧化碳的培養箱中培養過夜。
2. 加藥（第1天） a. 用 DMSO 將每個化合物梯度稀釋成 9 個濃度點（起始濃度100 μM，3倍稀釋；不同化合物根據IC 50的不同最高濃度可作相應調整）。例如，在 96 孔圓底配藥板中，將 3 μL 化合物依次梯度稀釋至6 μL DMSO中。 b. 將每個化合物各濃度點按500倍稀釋到相應體積1640培液中。 c. 向每個細胞板中50 μL/孔的細胞上清中依次加入50 μL上述稀釋好的化合物溶液。 d. 將加完藥的細胞板放置在37℃，5%二氧化碳的培養箱培養。
3. 重新消化鋪板並加藥（第7天） a. 加藥6天后，棄去含藥培養液，然後按150 μL/孔加入DPBS潤洗一次，立即吸去 DPBS。 b. 加入50 μL胰蛋白酶消化細胞，37℃靜置3分鐘，然後按150 μL/孔加入含10% FBS 的1640培養基終止消化。 c. 用排槍吹打混勻細胞，按照1:8的比例進行重新鋪板，即吸取25 μL細胞懸液到新的 96 孔板中（新板中提前加入25 μL含 10% FBS的1640培養基）。 d. 按照2中a. 到 c.步驟進行化合物配製和加藥，每孔50μL。 e. 將加完藥的細胞板放置在37℃，5%二氧化碳的培養箱中培養。
4. CTG 檢測（第14天） a. 使用前將 CellTiter-Glo 緩衝液和凍乾的 CellTiter-Glo 底物放置平衡到室溫，兩者混合充分混勻配製成100 mL的CellTiter-Glo試劑（或將已混好的CellTiter-Glo試劑從-20℃拿出平衡到室溫）。 b. 將待檢測的板子從培養箱中取出，平衡至室溫，每孔加入50 μL CellTiter-Glo試劑。 c. 振蕩混勻2分鐘使細胞充分裂解。 d. 室溫放置28分鐘待訊號穩定後在PHERAstar FS上進行檢測。 表1 式1化合物對 ZR-75-1 增殖抑制的 IC 50值及最大抑制率
化合物 ZR-75-1/IC 50(nM) 最大抑制率/Imax %
式1化合物 0.4 96
結論：式1化合物對 ZR-75-1 增殖具有很好的抑制作用。
實施例2 式1所示化合物晶型A的製備
將式1所示化合物10 mg加入到1 mL 溶劑中，於60℃-5℃下以±0.75℃/min升降溫攪拌打漿，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型A，所述溶劑如下表2所示。XRPD譜圖如圖1所示，其特徵峰位置如表3所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值240.55℃。TGA譜圖顯示，30-267℃基本無失重。 表2 打漿析晶製備A晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
溶劑 晶型
水 A
甲醇 A
異丙醇 A
正丙醇 A
1,2-丙二醇 A
異戊醇 A
丙酮 A
甲基異丁基酮 A
乙酸乙酯 A
乙酸異丙酯 A
甲基三級丁基醚 A
丙二醇甲醚 A
異丙醚 A
四氫呋喃 A
正庚烷 A
環己烷 A
甲苯 A
對二甲苯 A
表3 晶型A的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 10.459 8.45154 3.0
2 11.288 7.83224 100.0
3 13.364 6.62018 4.6
4 16.624 5.32846 19.5
5 17.312 5.11811 7.0
6 17.821 4.97311 3.4
7 18.251 4.85682 30.9
8 19.639 4.51679 17.0
9 20.086 4.41726 7.4
10 21.140 4.19929 7.8
11 22.547 3.94026 46.7
12 23.439 3.79236 11.5
13 24.234 3.66964 7.0
14 24.666 3.60644 3.9
15 26.085 3.41332 21.0
16 26.497 3.36120 9.0
17 27.050 3.29374 8.5
18 31.019 2.88074 3.7
19 33.753 2.65339 2.2
20 35.651 2.51632 4.1
實施例3：式1所示化合物晶型A的製備
將式1所示化合物10 mg 加入到1 mL 溶劑中，60℃下攪拌溶清，降溫攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物爲A晶型。 表4 冷卻析晶製備的A晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
溶劑 晶型
乙腈 A
乙腈/甲醇（1:1） A
苯甲醇 A
硝基甲烷 A
二甲基乙醯胺 A
實施例4：式1所示化合物晶型A的製備
將式1所示化合物10 mg 加入到0.2 mL二甲基亞碸中溶解，加入1 mL溶劑後析出，離心後真空乾燥得固體。所得固體經X-射線粉末繞射檢測確定結晶形式，如下表5所示。 表5溶析製備的A晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
溶劑 晶型
水 A
甲醇 A
異丙醇 A
乙腈 A
異丙醚 A
乙酸乙酯 A
實施例5：式1所示化合物晶型A的製備
將式1所示化合物10 mg加入到0.2 mL二甲基亞碸中溶解，加入1 mL丙酮後無析出，降溫至5℃攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物爲A晶型。
實施例6：式1所示化合物晶型A的製備
將式1所示化合物10 mg加入到0.3 mL二氯甲烷中溶解，加入1 mL溶劑後析出，離心後真空乾燥得固體。所得固體經X-射線粉末繞射檢測確定結晶形式，如下表6所示。 表6溶析製備的A晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
溶劑 晶型
甲醇 A
乙醇 A
丙酮 A
甲基三級丁基醚 A
異丙醇 A
甲基異丁基酮 A
甲苯 A
異丙醚 A
乙酸乙酯 A
實施例7：式1所示化合物晶型B的製備
將式1所示化合物10 mg 加入到0.2 mL二甲基亞碸中溶解，加入1 mL甲基三級丁基醚，室溫攪拌打漿後析出，離心真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型B，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表7所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值79.87℃、240.13℃。TGA譜圖顯示，30-130℃失重2.43%。 表7 晶型B的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 6.454 13.68343 14.6
2 7.100 12.44109 60.3
3 7.891 11.19464 3.6
4 10.448 8.46011 8.2
5 11.249 7.85922 100.0
6 13.346 6.62911 6.1
7 15.965 5.54676 7.7
8 16.595 5.33767 9.8
9 17.349 5.10747 4.7
10 18.241 4.85967 20.0
11 19.637 4.51714 13.3
12 20.092 4.41590 18.0
13 20.407 4.34837 17.5
14 21.280 4.17194 8.3
15 22.580 3.93465 30.4
16 23.470 3.78736 12.6
17 24.197 3.67517 7.0
18 24.641 3.60997 7.2
19 26.107 3.41044 20.2
20 26.550 3.35457 10.1
21 27.069 3.29143 4.8
22 30.940 2.88790 3.7
實施例8：式1所示化合物晶型C的製備
將式1所示化合物10 mg 加入到0.3 mL二氯甲烷中溶解，加入1 mL四氫呋喃，降溫至5℃攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型C，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值99.14℃、240.84℃。TGA譜圖顯示，30-130℃失重10.28%。 表8 晶型C的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 6.484 13.61987 19.3
2 7.056 12.51794 100.0
3 7.907 11.17242 6.1
4 11.060 7.99328 49.9
5 12.702 6.96346 1.3
6 14.223 6.22214 6.3
7 15.973 5.54405 3.8
8 17.526 5.05610 1.8
9 20.342 4.36207 14.8
10 21.460 4.13733 2.1
11 23.090 3.84887 3.9
12 25.722 3.46073 0.9
13 26.398 3.37355 2.1
14 27.500 3.24082 1.2
15 31.646 2.82507 0.8
實施例9：式1所示化合物晶型C的製備
將式1所示化合物10 mg 加入到0.3 mL三氯甲烷中，於60℃下攪拌溶清，降溫攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物爲C晶型。
實施例10：式1所示化合物晶型D的製備
將式1所示化合物10 mg加入到0.25 mL N,N-二甲基甲醯胺中60℃下攪拌溶清，降溫攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型D，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表9所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值104.54℃、240.90℃。TGA譜圖顯示，30-200℃失重11.10%。 表9 晶型D的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 6.504 13.57901 26.3
2 7.051 12.52584 100.0
3 7.896 11.18801 12.0
4 11.086 7.97447 86.7
5 13.560 6.52470 6.8
6 14.194 6.23466 7.1
7 15.876 5.57793 11.8
8 16.844 5.25946 1.1
9 17.504 5.06256 6.6
10 18.599 4.76672 10.4
11 20.238 4.38426 25.8
12 20.633 4.30125 8.8
13 21.428 4.14347 2.7
14 22.244 3.99319 7.1
15 23.175 3.83490 5.7
16 23.590 3.76843 4.4
17 23.963 3.71063 9.3
18 24.890 3.57446 3.0
19 25.628 3.47320 1.9
20 26.487 3.36238 6.1
21 27.228 3.27264 3.8
22 31.460 2.84132 2.9
實施例11：式1所示化合物晶型E的製備
將式1所示化合物10 mg 加入到0.6 mL 1,2-二氯乙烷中60℃下攪拌溶清，降溫攪拌析晶，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型E，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表10所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值113.17℃、241.21℃。TGA譜圖顯示，30-130℃失重11.13%。 表10 晶型E的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 6.490 13.60840 15.1
2 7.069 12.49555 100.0
3 8.034 10.99585 7.1
4 10.968 8.05992 58.1
5 12.949 6.83139 0.7
6 13.596 6.50778 1.9
7 14.194 6.23462 8.1
8 16.199 5.46718 7.4
9 17.328 5.11364 1.3
10 18.656 4.75232 4.8
11 20.486 4.33178 19.8
12 21.539 4.12240 3.3
13 22.360 3.97275 2.6
14 22.949 3.87215 5.6
15 23.979 3.70813 3.5
16 24.676 3.60495 3.0
17 26.411 3.37195 3.9
18 27.792 3.20747 1.6
實施例12：式1所示化合物晶型F的製備
將式1化合物（11 g，23.4 mmol）分散於55 mL乙酸乙酯中，室溫攪拌1小時，過濾並收集固體，於40℃真空乾燥6小時得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型F， XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表11所示。DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值111.60℃，115.04℃，241.06℃。 TGA譜圖顯示：40℃-180℃失重9.12%。 表11 晶型F的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 7.327 12.0561 100.0
2 7.976 11.0765 6.1
3 8.690 10.1672 14.3
4 8.970 9.8505 11.6
5 9.387 9.4137 48.9
6 9.653 9.1554 40.7
7 11.843 7.4664 2.0
8 12.583 7.0289 20.4
9 13.968 6.3350 47.8
10 14.533 6.0900 7.7
11 15.793 5.6070 40.3
12 16.146 5.4852 9.0
13 16.429 5.3913 10.5
14 16.807 5.2709 9.3
15 17.270 5.1305 14.3
16 17.975 4.9309 9.7
17 20.198 4.3928 32.6
18 20.810 4.2651 26.1
19 21.385 4.1518 3.3
20 21.813 4.0711 41.1
21 22.186 4.0035 22.0
22 23.144 3.8400 4.7
23 23.410 3.7969 10.6
24 23.901 3.7200 6.7
25 24.438 3.6395 10.7
26 25.261 3.5227 8.4
27 25.444 3.4979 19.2
28 25.676 3.4668 9.0
29 27.356 3.2575 11.5
30 27.583 3.2313 6.5
31 28.071 3.1762 3.6
32 28.556 3.1234 4.2
33 29.412 3.0343 3.7
34 30.110 2.9656 1.6
35 30.577 2.9213 1.9
36 31.291 2.8563 1.7
37 31.896 2.8035 1.4
38 32.478 2.7546 1.4
39 32.892 2.7209 2.3
40 34.681 2.5845 1.3
41 36.065 2.4884 1.9
實施例13、式1所示化合物晶型G的製備
將式1化合物（216 mg，0.46 mmol）分散於10 mL二氯甲烷中，室溫攪拌溶清，減壓濃縮並保留固體，於室溫下真空乾燥2小時得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型G，其特徵峰位置如表12所示，X-射線粉末繞射譜圖如圖7所示。DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值87.44℃，239.07℃；放熱峰峰值113.64℃，294.50℃。TGA譜圖顯示：40℃-150℃失重2.51%， 150℃-280℃失重6.48%。 表12 晶型G的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 6.614 13.3540 50.60
2 7.192 12.2811 100.00
3 8.164 10.8219 41.40
4 9.417 9.3838 9.40
5 10.700 8.2619 6.00
6 11.113 7.9551 93.30
7 11.377 7.7715 15.60
8 12.266 7.2103 7.70
9 12.978 6.8159 14.60
10 13.738 6.4408 8.40
11 14.360 6.1629 14.30
12 16.302 5.4331 26.90
13 18.317 4.8397 6.30
14 18.807 4.7145 8.30
15 19.726 4.4969 3.00
16 20.560 4.3163 37.50
17 21.639 4.1036 10.70
18 22.588 3.9333 16.80
19 23.042 3.8567 16.70
20 24.186 3.6768 16.90
21 24.981 3.5617 8.30
22 26.080 3.4140 9.60
23 26.521 3.3583 12.10
24 28.740 3.1037 3.90
25 31.986 2.7958 2.80
26 32.900 2.7202 2.30
27 33.818 2.6484 2.80
28 40.294 2.2364 1.80
實施例14：式1所示化合物晶型H的製備
式1所示化合物100 mg加入2 mL 2M-氫氧化鈉-水溶液，3 mL純水後溶解，37℃下攪拌1小時析出固體，離心棄去上清液，再加入5 mL 0.1 M的鹽酸-水溶液37℃混懸打漿，離心後真空乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型H，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表13所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值240.45℃。TGA譜圖顯示，30-233℃失重0.20%。 表13 晶型H的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 5.271 16.75065 100.0
2 10.587 8.34929 88.2
3 11.892 7.43624 24.5
4 13.230 6.68686 34.2
5 15.393 5.75164 6.3
6 16.017 5.52903 80.9
7 16.625 5.32828 19.7
8 17.268 5.13123 7.1
9 19.110 4.64055 25.1
10 20.878 4.25135 13.1
11 21.498 4.13010 76.1
12 22.753 3.90507 61.4
13 24.080 3.69285 36.9
14 25.459 3.49578 16.9
15 26.175 3.40185 21.9
16 26.938 3.30710 59.9
17 27.536 3.23663 28.3
18 30.182 2.95871 5.8
19 31.015 2.88110 15.3
20 31.694 2.82092 20.0
21 32.264 2.77230 10.6
22 38.116 2.35909 17.0
實施例15、式1所示化合物晶型I的製備
將式1化合物（14 mg，0.03 mmol）溶於0.5 mL二氯甲烷，過濾並收集濾液，室溫下放置120小時後析出固體。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義爲晶型I，其特徵峰位置如表14所示，X-射線粉末繞射譜圖如圖9所示。DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值77.76℃，241.38℃；放熱峰峰值113.29℃。TGA譜圖顯示：從40℃到200℃失重7.58%。 表14 晶型I的XRPD特徵繞射峰數據
峰序號 2 θ值[°或度] D[Å] 相對强度%
1 5.963 14.8104 45.70
2 9.438 9.3633 21.10
3 10.303 8.5788 22.10
4 11.156 7.9247 12.40
5 11.883 7.4414 100.00
6 13.446 6.5798 19.40
7 13.953 6.3417 62.00
8 14.649 6.0420 2.40
9 15.718 5.6333 14.00
10 17.945 4.9392 35.10
11 18.356 4.8295 37.70
12 19.518 4.5444 94.20
13 19.807 4.4788 31.10
14 20.305 4.3700 44.90
15 21.559 4.1185 15.20
16 22.086 4.0215 96.00
17 23.016 3.8611 7.50
18 25.009 3.5578 38.10
19 26.043 3.4188 14.00
20 26.521 3.3582 13.00
21 27.570 3.2328 14.50
22 28.478 3.1318 2.10
23 28.967 3.0799 13.20
24 29.576 3.0179 19.30
25 30.192 2.9577 17.70
26 30.955 2.8865 5.00
27 31.936 2.8001 5.60
28 33.498 2.6730 13.80
29 34.891 2.5694 3.30
30 35.037 2.5590 2.90
31 35.787 2.5071 4.50
32 36.276 2.4744 6.40
33 37.592 2.3908 3.40
34 39.562 2.2762 9.10
35 40.042 2.2500 4.20
36 40.966 2.2013 2.30
37 41.490 2.1747 1.60
38 42.429 2.1287 2.40
39 43.344 2.0859 1.90
40 45.068 2.0100 2.70
實施例16：晶型的引濕性研究
採用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察濕度範圍爲0%-95%，步進爲10%，判斷標準爲每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360 min，循環兩圈。 表15
晶型 0.0%RH-80.0%RH 晶型
A晶型 0.10% 不變
H晶型 19.91% 不變
實施例17：晶型影響因素穩定性研究
將游離態樣品敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期爲30天。 表16
條件 時間（天） 純度% 晶型
起始 0 99.1 A
光照（4500 Lux） 7 99.0 A
14 98.9 A
30 98.9 A
40℃ 5 99.1 A
10 99.1 A
30 99.1 A
60℃ 7 99.1 A
14 99.1 A
30 99.1 A
75% RH 7 99.1 A
14 99.1 A
30 99.1 A
92.5% RH 7 99.1 A
14 99.1 A
30 99.1 A
影響因素實驗結果顯示晶型A在高溫、高濕、光照下物理和化學穩定性良好。
實施例18：晶型長期/加速穩定性
將游離態樣品用鋁箔袋密封，分別放置25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性，結果如下所示。 表17
A晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 14天 1月 2月 3月 9月
25℃/60%RH 99.1 99.1 99.1 99.1 99.1 99.1 不變
40℃/75%RH 99.1 99.1 99.1 99.1 99.1 不變
實驗結果表明，晶型A在長期加速條件下放置9個月，物理和化學穩定性良好。
無
圖1爲化合物1晶型A的XRPD譜圖。 圖2爲化合物1晶型B的XRPD譜圖。 圖3爲化合物1晶型C的XRPD譜圖。 圖4爲化合物1晶型D的XRPD譜圖。 圖5爲化合物1晶型E的XRPD譜圖。 圖6爲化合物1晶型F的XRPD譜圖。 圖7爲化合物1晶型G的XRPD譜圖。 圖8爲化合物1晶型H的XRPD譜圖。 圖9爲化合物1晶型I的XRPD譜圖。

Claims (24)

  1. 一種式1所示化合物的A晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.288、16.624、18.251、19.639、22.547和26.085處有特徵峰，優選在11.288、16.624、18.251、19.639、21.140、22.547、23.439、26.085、26.497和27.050處有特徵峰，更優選在11.288、16.624、17.312、18.251、19.639、20.086、21.140、22.547、23.439、24.234、26.085、26.497和27.050處有特徵峰， 。
  2. 根據請求項1所述的A晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
  3. 一種如請求項1或2所述的A晶型的製備方法，所述方法選自： 方法一、將式1所示化合物加入溶劑（I）中，打漿析晶；所述溶劑（Ⅰ）選自醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、烴類溶劑、腈類溶劑、水、二甲基亞碸的一種或多種； 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、苯甲醇、1,2-丙二醇、異戊醇； 所述酮類溶劑選自丙酮、甲基異丁基酮； 所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯； 所述醚類溶劑選自甲基三級丁基醚、丙二醇甲醚、異丙醚、四氫呋喃； 所述烴類溶劑選自硝基甲烷、正庚烷、環己烷、甲苯、對二甲苯； 所述腈類溶劑選自乙腈； 方法二、將式1化合物加熱溶解於溶劑（Ⅱ）中，室溫或降溫攪拌析晶；所述溶劑（Ⅱ）選自乙腈、丙酮、硝基甲烷、苯甲醇、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、乙腈/甲醇、1,2-二氯乙烷一種或多種； 方法三、將式1化合物溶解於溶劑（Ⅲ）中，加入溶劑（Ⅳ）攪拌析晶；所述溶劑（Ⅲ）選自二甲基亞碸、二氯甲烷；所述溶劑（Ⅳ）選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基三級丁基醚、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯一種或多種。
  4. 一種式1所示化合物的B晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.100、11.249、18.241、22.580和26.107處有特徵峰，優選在6.454、7.100、11.249、18.241、19.637、20.092、20.407、22.580、26.107和26.550處有特徵峰，更優選在6.454、7.100、10.448、11.249、16.595、18.241、19.637、20.092、20.407、22.580、23.470、26.107和26.550處有特徵峰。
  5. 根據請求項4所述的B晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
  6. 一種如請求項4或5所述的B晶型的製備方法，所述方法包括： 將式1化合物溶解於溶劑（Ⅴ）中，加入溶劑（Ⅵ）攪拌析晶；所述溶劑（Ⅴ）選自二甲基亞碸；所述溶劑（Ⅵ）選自甲基三級丁基醚。
  7. 一種式1所示化合物的C晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.484、7.056、7.907、11.060、14.223和20.342處有特徵峰，優選在6.484、7.056、7.907、11.060、14.223、15.973、20.342、21.460、23.090和26.398處有特徵峰，更優選在6.484、7.056、7.907、11.060、12.702、14.223、15.973、17.526、20.342、21.460、23.090、26.398和27.500處有特徵峰。
  8. 根據請求項7所述的C晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  9. 一種如請求項7或8所述的C晶型的製備方法，所述方法選自： 方法一、將式1化合物溶解於溶劑（Ⅶ）中，加入溶劑（Ⅷ）溶析析晶；所述溶劑（Ⅶ）選自二氯甲烷或四氫呋喃；所述溶劑（Ⅷ）選自四氫呋喃、正己烷中一種或多種； 方法二、將式1化合物溶解於溶劑（IX）中，攪拌析晶；所述溶劑（Ⅸ）選自三氯甲烷。
  10. 一種式1所示化合物的D晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.504、7.051、7.896、11.086、15.876和20.238處有特徵峰，優選在6.504、7.051、7.896、11.086、13.560、14.194、15.876、17.504、18.599、20.238、22.244和23.963處有特徵峰，更優選在6.504、7.051、7.896、11.086、13.560、14.194、15.876、17.504、18.599、20.238、20.633、22.244、23.963和26.487處有特徵峰。
  11. 根據請求項10所述的D晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
  12. 一種如請求項10或11所述的D晶型的製備方法，所述方法包括： 將式1化合物溶解於溶劑（X）中，攪拌析晶；所述溶劑（Ⅹ）選自N,N-二甲基甲醯胺。
  13. 一種式1所示化合物的E晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.490、7.069、10.968、14.194、16.199和20.486處有特徵峰，優選在6.490、7.069、8. 034、10.968、14.194、16.199、18.656、20.486、21.539和22.949處有特徵峰，更優選在6.490、7.069、8.034、10.968、14.194、16.199、18.656、20.486、21.539、22.360、22.949、23.979、24.676和26.411處有特徵峰。
  14. 根據請求項13所述的E晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
  15. 一種如請求項13或14所述的E晶型的製備方法，所述方法包括： 將式1所示化合物溶解於溶劑（XI）中，攪拌析晶；所述溶劑（XI）選自1,2-二氯乙烷。
  16. 一種式1所示化合物的F晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.327、9.387、13.968、15.793、20.198和21.813處有特徵峰，優選在7.327、8.690、9.387、9.653、12.583、13.968、15.793、17.270、20.198、20.810、21.813、22.186和25.444處有特徵峰，更優選在7.327、8.690、8.970、9.387、9.653、12.583、13.968、15.793、16.429、17.270、17.975、20.198、20.810、21.813、22.186、23.410、24.438、25.444和27.356處有特徵峰。
  17. 根據請求項16所述的F晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  18. 一種如請求項16或17所述的F晶型的製備方法，所述方法包括： 將式1所示化合物溶解於溶劑（XII）中，攪拌析晶；所述溶劑（XII）選自乙酸乙酯。
  19. 一種式1所示化合物的H晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.271、10.587、13.230、16.017、21.498、22.753和26.938處有特徵峰，優選在5.271、10.587、11.892、13.230、16.017、16.625、19.110、21.498、22.753、24.080、26.938和27.536處有特徵峰，更優選在5.271、10.587、11.892、13.230、16.017、16.625、19.110、21.498、22.753、24.080、25.459、26.175、26.938、27.536、31.694和38.116處有特徵峰。
  20. 根據請求項19所述的H晶型，其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
  21. 一種如請求項19或20所述的H晶型的製備方法，所述方法包括： 步驟a. 將式1所示化合物溶解於氫氧化鈉水溶液中，攪拌；和 步驟b. 向步驟a中所得的固體加入鹽酸水溶液，打漿析晶。
  22. 一種藥物組合物，含有請求項1-2、4-5、7-8、10-11、13-14、16-17、19-20任一項所述的晶型和任選自藥學上可接受的賦形劑。
  23. 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1-2、4-5、7-8、10-11、13-14、16-17、19-20任一項所述的晶型和藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
  24. 一種如請求項1-2、4-5、7-8、10-11、13-14、16-17、19-20任一項所述的晶型，或請求項23所述組合物在製備用於預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
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