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TW202434563A - 用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶２的含有２，５－取代的嘧啶衍生物之雙功能化合物 - Google Patents

用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶２的含有２，５－取代的嘧啶衍生物之雙功能化合物 Download PDF

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TW202434563A
TW202434563A TW112143117A TW112143117A TW202434563A TW 202434563 A TW202434563 A TW 202434563A TW 112143117 A TW112143117 A TW 112143117A TW 112143117 A TW112143117 A TW 112143117A TW 202434563 A TW202434563 A TW 202434563A
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余志勇
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美商尼坎醫療公司
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Abstract

本揭露提供了某些雙功能化合物，其經由泛素蛋白酶體途徑引起週期蛋白依賴性激酶2（CDK2）的降解，因此可用於治療由CDK2介導的疾病。還提供了含有這樣的化合物的藥物組成物以及用於製備這樣的化合物之方法。 * * * * *

Description

用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶2的含有2,5-取代的嘧啶衍生物之雙功能化合物
本揭露提供了某些含有2,5-取代的嘧啶衍生物的雙功能化合物，其經由泛素蛋白酶體途徑引起週期蛋白依賴性激酶2（CDK2）的降解，因此可用於治療由CDK2介導的疾病。還提供了含有這樣的化合物的藥物組成物以及用於製備這樣的化合物之方法。
週期蛋白依賴性激酶（CDK）係細胞激酶，其對於精心安排傳訊事件（如DNA複製和蛋白質合成）以確保可靠的真核細胞分裂和增殖係關鍵的。迄今為止，至少已鑒定出二十一個哺乳動物CDK（Malumbres M. Genome Biol.[基因組生物學] (2014) 15:122）。在該等CDK中，至少CDK1/週期蛋白B、CDK2/週期蛋白E、CDK2/週期蛋白A、CDK4/週期蛋白D、CDK6/週期蛋白D複合物被認為係細胞週期進程的重要調節因子；而其他CDK在調節基因轉錄、DNA修復、分化和細胞凋亡方面很重要（參見Morgan, D. O. Annu.Rev. Cell. Dev. Biol.[細胞和發育生物學年度評論] (1997) 13: 261-291）。
由於它們在調節細胞週期和其他必需的細胞過程中的作用，已經表明CDK的活性增加或活化暫時異常導致各種癌症類型的發展。人類腫瘤的發展通常與CDK蛋白本身或其調節因子的改變有關（Cordon-Cardo C. Am. J. Pathol.[美國病理學雜誌](1995) 147:545-560；Karp JE, Broder S. Nat. Med.[自然醫學] (1995) 1:309-320；Hall M, Peters G. Adv. Cancer Res.[癌症研究進展] (1996) 68:67-108）。例如，已經報導了CDK和週期蛋白的調節亞基的擴增，以及內源性CDK抑制調節因子的突變、基因缺失或轉錄緘默（Smalley等人 Cancer Res.[癌症研究] (2008) 68: 5743-52）。大量研究已經確定了該等改變在促進腫瘤發生和發展中的作用。因此，在過去的二十年中，對開發用於治療目的的週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑產生了極大的興趣。
選擇性CDK4/6抑制劑改變了激素受體陽性（HR+）轉移性乳癌（MBC）的治療管理。帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和阿貝西利（abemaciclib）係CDK4和CDK6的選擇性可逆抑制劑，被批准用於激素受體陽性（HR+）轉移性乳癌，與內分泌療法組合使用。使用該等CDK4/6抑制劑的其他臨床試驗正在乳癌和其他癌症中進行，無論是作為單一藥劑還是與其他治療劑組合使用。（O'Leary等人 Nature Reviews[自然評論] (2016) 13:417-430）。雖然CDK4/6抑制劑在ER陽性轉移性乳癌中顯示出顯著的臨床功效，但由於原發性或獲得性耐藥性的發展，臨床益處可能會隨著時間的推移而受到限制。
CDK4/6抑制劑耐藥的重要機制係CDK2的異常活化。據報導，週期蛋白E的高表現導致過度活化的CDK2/週期蛋白E複合物，使得繞過了重新進入細胞週期對CDK4/6的需求（Asghar, U. 等人 Clin. Cancer Res.[臨床癌症研究] (2017) 23:5561）。此外，已經發現，當CDK4/6被抑制時，存在促進pRb磷酸化恢復並驅動細胞週期進程的非規範CDK2/週期蛋白D1複合物形成（Herrera-Abreu MT等人, Cancer Res.[癌症研究] (2006) 15: 2301）。
CDK2/週期蛋白E複合物在調節G1/S轉換、組蛋白生物合成和中心體複製中起重要作用。在Rb最初被CDK4/6/週期蛋白D磷酸化後，CDK2/週期蛋白E進一步使p-RB過度磷酸化，釋放E2F以轉錄進入S期所需的基因。在S期期間，週期蛋白E被降解，並且CDK2與週期蛋白A形成複合物，以促進底物的磷酸化，從而允許DNA複製和E2F的失活，以完成S期（Asghar等人 Nat. Rev. Drug. Discov.[自然評論：藥物發現] (2015) 14: 130-146）。除了週期蛋白結合外，CDK2的活性還藉由其與負調節因子（如p21和p27）的相互作用而被緊密調節。響應於預示著細胞週期的最佳環境的促有絲分裂刺激，p21和p27被磷酸化並降解，從而解除CDK2/週期蛋白活化的中斷。
週期蛋白E（CDK2的調節週期蛋白）在癌症中通常過表現，並且其過表現與不良預後相關聯。例如，已經表明週期蛋白E的擴增或過表現與乳癌中的不良結果相關（Keyomarsi等人, N Engl J Med.[新英格蘭醫學雜誌] (2002) 347:1566-75）。週期蛋白E2（CCNE2）過表現與乳癌細胞中的內分泌耐藥性相關，並且已經報導CDK2抑制在他莫昔芬耐藥性和CCNE2過表現細胞中恢復對他莫昔芬或CDK4/6抑制劑的敏感性。（Caldon等人, Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學](2012)11:1488-99；Herrera-Abreu等人, Cancer Res.[癌症研究] (2016)76:2301-2313）。據報導，週期蛋白E擴增也有助於HER2+乳癌中的曲妥珠單抗耐藥性。（Scaltriti等人 Proc Natl Acad Sci.[美國國家科學院院刊] (2011) 108:3761-6）。還報導週期蛋白E過表現在基底樣和三陰性乳癌（TNBC）以及炎性乳癌中起作用（Elsawaf Z.等人 Breast Care[乳腺護理] (2011) 6:273-278；Alexander A.等人 Oncotarget[腫瘤標靶] (2017) 8:14897-14911）。
週期蛋白E1（CCNE1）的擴增或過表現也經常在卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮癌、膀胱癌、食道癌、前列腺癌、肺癌和其他類型的癌症中發現（Nakayama等人 Cancer[癌症] (2010) 116:2621-34；Etemadmoghadam等人 Clin Cancer Res[臨床癌症研究] (2013) 19: 5960-71；Au-Yeung等人 Clin. Cancer Res.[臨床癌症研究] (2017) 23:1862-1874；Ayhan等人 Modern Pathology[現代病理學] (2017) 30: 297-303；Ooi等人 Hum Pathol.[人類病理學](2017) 61:58-67；Noske等人 Oncotarget[腫瘤標靶] (2017) 8: 14794-14805），並且通常與不良的臨床結局相關。
在一些癌症中，FBXW7（負責週期蛋白E降解的SCF Fbw7泛素E3連接酶的組分）中的功能缺失突變也會導致週期蛋白E過表現和CDK2活化。可替代地，某些癌細胞表現過度活躍的截短形式的週期蛋白E。此外，在各種癌症如肝細胞癌、大腸直腸癌和乳癌中也報導了週期蛋白A的擴增和過度表現。
與週期蛋白E的頻繁上調相反，CDK2、p21和p27的抑制調節因子在癌症中通常異常下調。據推測，該等關鍵內源性抑制劑的丟失或減少會導致CDK2的高度活化和/或暫時異常活化，從而促進腫瘤生長。
此外，CDC25A和CDC25B（負責活化CDK2的去磷酸化的蛋白磷酸酶）在各種腫瘤中過表現。CDK2活化的該等不同機制已經使用小鼠癌症模型驗證。此外，CDK2/週期蛋白E使致癌Myc磷酸化以對抗ras誘導的衰老，突出了CDK2在myc/ras誘導的腫瘤發生中的重要性。已經表明CDK2的失活對myc過表現的癌細胞係合成致死的。
最近，還表明CDK2的藥理學抑制或遺傳缺失保持在用順鉑或噪音處理的動物模型中的聽力功能（Teitz T 等人 J Exp Med. [實驗醫學雜誌] 2018年4月2日;215(4):1187-1203）。從機制上講，抑制CDK2激酶活性可減少順鉑誘導的粒線體活性氧的產生，從而提高內耳細胞的存活。因此，除了抗腫瘤療法外，CDK2抑制也可以用作針對噪音、順鉑或抗生素誘導的或年齡相關的聽力損失的有希望的預防性治療，目前針對此類聽力損失沒有食品和藥物管理局批准的藥物可用。
靶向蛋白降解正在成為一種潛在的治療方式，其使用內源性蛋白質降解系統（如泛素-蛋白酶體途徑或溶酶體）來消除特定蛋白質（Dale等人, 2021；Li和Crews, 2022）。被泛素-蛋白酶體系統靶向降解的蛋白質首先藉由泛素化過程被泛素「標記」，隨後被大型酶複合物蛋白酶體蛋白水解。泛素化過程係一個複雜的翻譯後修飾級聯，其中三種酶（泛素活化酶E1、泛素軛合酶E2和泛素蛋白連接酶E3）依次起作用以將泛素附著在底物蛋白上。由於E3連接酶可以直接結合底物並決定泛素化的特異性，因此E3泛素連接酶係泛素-蛋白酶體系統中最多樣化的組分，具有大約600個成員。
蛋白水解靶向嵌合分子（PROTAC）係由靶蛋白募集部分和E3連接酶的配體（二者藉由生物相容性連接子（linker）連接）組成的雙功能分子。PROTAC可以使目的蛋白和E3連接酶緊密接近，並誘導靶蛋白的泛素化和隨後靶蛋白被蛋白酶體降解。與通常結合疾病相關蛋白並抑制其功能的傳統小分子藥物相比，PROTAC顯示出幾種獨特且有吸引力的特徵，使其成為理想的藥物候選物。PROTAC具有靶向先前無成藥性蛋白質的能力，因為它們不限於結合催化結構域。PROTAC已被證明比其抑制劑對應物更具選擇性，這可能會降低脫靶毒性。此外，PROTAC可以進行多輪靶標泛素化和降解。由於這種催化作用模式，PROTAC可以在亞化學計量的受體佔用率下起作用。在PROTAC中使用的E3連接酶主要包括cereblon（CRBN）、含Von Hippel-Lindau的複合物（VHL）、凋亡蛋白抑制劑（IAP）和小鼠雙微體2（MDM2）。
與抑制作用相比，去除CDK2蛋白將消除CDK2活性以及CDK2的任何蛋白質相互作用或支架功能。因此，需要可以將CDK2募集到泛素連接酶並從而導致CDK2泛素化和蛋白酶體降解的雙功能分子。本揭露滿足此需求及相關需求。
在第一方面，提供了用於降解和/或抑制CDK2的化合物，其中該化合物包含具有式 (A1) 的CDK2結合部分： (A1) 其中： R 1係烷基、烯基、炔基、烷硫基、五氟硫基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氰基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、橋接環烷基、橋接環烷氧基、橋接環烷基烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基烷氧基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、醯基、疊氮羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、經取代的磺醯基、經取代的亞磺醯基、經取代的脲基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、稠合雜環基、稠合雜環基氧基或稠合雜環基烷基，其中環烷基本身或作為環烷氧基和環烷基烷基的一部分、芳基本身或作為芳烷基和芳氧基的一部分、雜芳基本身或作為雜芳烷基和雜芳氧基的一部分、雜環基本身或作為雜環基烷基和雜環基氧基的一部分、橋接環烷基單獨或作為橋接環烷氧基和橋接環烷基烷基的一部分、以及稠合雜環基本身或作為稠合雜環基烷基和稠合雜環基氧基的一部分被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代； R 2和R 2a獨立地是氫或氘；並且 Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基（heterocyclylene）、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代；或 其藥學上可接受的鹽； 其中具有式 (A1) 的化合物降解和/或抑制CDK2，並且CDK2的降解經由泛素蛋白酶體途徑進行。
在第一方面的第一實施方式中，具有式 (A1) 的化合物經由泛素蛋白酶體途徑降解CDK2。
在第一方面的第二實施方式中，具有式 (A1) 的化合物抑制CDK2。
在第二方面，提供了用於降解CDK2的化合物，其中該化合物包含具有式 (A) 的CDK2結合部分： (A) 其中： R 1係烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、氰基或環烷基，其中該環烷基被一個至三個鹵代基取代； R 2和R 2a獨立地是氫或氘；並且 Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代；或 其藥學上可接受的鹽； 其中CDK2的降解經由泛素蛋白酶體途徑進行。
在第三方面，如第一和/或第二方面中所述之用於降解CDK2的具有式 (A1) 和 (A) 的化合物係根據式 (I)： (I) 其中： R 1如本文所定義； R 2和R 2a獨立地是氫或氘； Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代； L係連接子；並且 降解決定子（Degron）係E3泛素連接酶配體；或 其藥學上可接受的鹽。
在第四方面，提供了具有式 (Ia) 的化合物： (Ia) 其中 R 1係烷基、烯基、炔基、烷硫基、五氟硫基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氰基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、橋接環烷基、橋接環烷氧基、橋接環烷基烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基烷氧基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、醯基、疊氮羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、經取代的磺醯基、經取代的亞磺醯基、經取代的脲基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、稠合雜環基、稠合雜環基氧基或稠合雜環基烷基，其中環烷基本身或作為環烷氧基和環烷基烷基的一部分、芳基本身或作為芳烷基和芳氧基的一部分、雜芳基本身或作為雜芳烷基和雜芳氧基的一部分、雜環基本身或作為雜環基烷基和雜環基氧基的一部分、橋接環烷基單獨或作為橋接環烷氧基和橋接環烷基烷基的一部分、以及稠合雜環基本身或作為稠合雜環基烷基和稠合雜環基氧基的一部分被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代； R 2和R 2a獨立地是氫或氘；並且 Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代； 降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： (a) 具有式 (i) 的基團： (i)； (b) 具有式 (ii) 的基團： (ii)； (c) 具有式 (iii) 的基團： (iii)； (d) 具有式 (iv) 的基團： (iv)； (e) 具有式 (v) 的基團： (v)；以及 (f) 具有式 (vi) 的基團： (vi)； 其中： R x和R x1各自係氫； Y a係CH或N； Z a係鍵、-CH 2-、-NH-、-O-或-NHC(O)-，其中-NHC(O)-的NH與Y a附接； 環A係具有式 (a)、(b) 或 (c) 的基團： ； 其中： R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基； R 4和R 5獨立地是氫或烷基；或R 4和R 5與它們所附接的碳一起形成＞C=O；並且 R 6係氫或烷基； 環B係伸苯基、環亞胺基、5員或6員單環雜伸芳基、或9員或10員稠合雙環雜伸芳基，其中每個雜伸芳基環含有一個至三個氮環原子並且進一步地其中該伸苯基、環亞胺基和每個雜伸芳基獨立地被獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的R ee和R ff取代；並且 X 1、X 2、X 3和X 4獨立地是鍵、-伸烷基-、-O-、-(O-伸烷基)-、-(伸烷基-O)-、-(NR gg-伸烷基)-、-(伸烷基-NR hh)-、 、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-、-NR jjC(=O)-或-C(=O)NR kk-，其中R gg、R hh、R jj和R kk獨立地是氫、烷基或環烷基，並且每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分視需要被一個或兩個氟取代； R y、R y1和R y2獨立地是烷基、羥基烷基、環烷基或雜環基，其中環烷基和雜環基被選自氫、鹵代基、氰基、烷基羰基和烷基羰基胺基的R d和R f取代；並且 W a係鍵、O、S或伸烷基；並且 L係-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-，其中： Z 1係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O) 2NR-、-NR'S(O) 2-、-(O-伸烷基) a-、-(伸烷基-O) a-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R h和R i取代； Z 2係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR’(CO)-、-(O-伸烷基) b-、-(伸烷基-O) b-、-O(CH 2) 7-、-O(CH 2) 8-、環伸烷基或-雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)NR-、-NR’(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) c-、-(伸烷基-O) c-、環伸烷基、螺環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-、-螺雜伸環基-(伸烷基)-或11員至13員螺雜伸環基，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、伸炔基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-或-C(O)NR-； 其中每個R、R’和R”獨立地是氫或烷基，每個a、b、c和d獨立地是選自1至6的整數，並且-Z 1-、-Z 2-、-Z 3-、-Z 4-、-Z 5-和-Z 6-中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代，其中R s係氫或氘並且R t係氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基、單環雜芳基被一個或兩個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基的取代基取代；條件係-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少一個不是鍵； 或其藥學上可接受的鹽。
在第五方面，提供了治療患者（較佳的是需要這種治療的患者）中由CDK2介導的疾病之方法，該方法包括向該患者（較佳的是需要這種治療的患者）投與治療有效量的如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或如第四方面所述之具有式 (Ia) 的化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽。（為了清楚起見，短語「本文所述之其任何實施方式」包括第一、第二和第三方面的實施方式以及下文揭露的式 (Ia)，除非另有說明）在第五方面的第一實施方式中，該疾病係癌症。在第五方面的第二實施方式中，該疾病係選自以下的癌症：肺癌（例如，腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、小細胞性癌和非小細胞性癌、支氣管癌、支氣管腺瘤和/或胸膜肺母細胞瘤）、皮膚癌（例如，黑色素瘤、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤和/或默克爾細胞皮膚癌）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃部癌症、頭頸癌（例如，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和/或口腔癌）、肝癌（例如，肝細胞癌和/或膽管細胞癌）、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌（例如，胰腺外分泌癌）、胃癌、甲狀腺癌和副甲狀腺癌。在第五方面的第三實施方式中，癌症係那些藉由CDK2介導的機制對CDK4/6抑制劑具有耐藥性的癌症，例如乳癌。在第五方面的第四實施方式中，該疾病係自體免疫性疾病或與自體免疫性疾病相關的病症，該方法包括向所述患者（較佳的是需要這種治療的患者）投與治療有效量的如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或具有式 (Ia) 的化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該自體免疫性疾病或與自體免疫性疾病相關的病症選自類風濕性關節炎（RA）、全身性紅斑狼瘡（SLE）、原發性舍葛籣綜合症（pSS）、多發性硬化（MS）、克羅恩氏病（CD）、眼色素層炎、尋常型天皰瘡和膿毒症。在第五方面的第五實施方式中，該疾病係痛風。在第五方面的第六實施方式中，治療有效量的具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）或其藥學上可接受的鹽以藥物組成物投與。
在第六方面，提供了治療雜訊誘發的、化療誘發的（順鉑誘發的）、抗生素誘發的或年齡相關的聽力損失之方法，該方法包括向患者（較佳的是需要這種治療的患者）投與治療有效量的如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或如第四方面所述之具有式 (Ia) 的化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽。在第六方面的一些實施方式中，當與年齡匹配的對照相比時，聽力損失量減少。在一些實施方式中，當與年齡匹配的對照相比時，聽力損失得到預防。
在第七方面，提供了藥物組成物，其包含如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或如第四方面所述之具有式 (Ia) 的化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
在第八方面，提供了如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或如第四方面所述之具有式 (Ia) 的化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。在第八方面的一個實施方式中，如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或如第四方面所述之具有式 (Ia) 的化合物（或本文所揭露的其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽可用於治療以上第五和第六方面中所揭露的疾病中的一種或多種。
在第九方面，提供了如第一、第二和第三方面中任一方面所述之化合物或如第四方面所述之具有式 (Ia) 的化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療患者的疾病的藥物中的用途，在該疾病中，CDK2的活性促成該疾病的病理學和/或症狀。在第九方面的一個實施方式中，該疾病係以上第四或第五方面中所揭露的疾病中的一種或多種。
在第十方面，提供了經由泛素蛋白酶體途徑降解細胞中的CDK2之方法，該方法包括使該細胞與包含2,5-二取代的嘧啶基部分的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸，其中所述部分與CDK2結合。在第十方面的一個實施方式中，該2,5-二取代的嘧啶基部分係如第四方面所述之具有式 (Ia) 的部分（或如本文所揭露的其實施方式，包括具體化合物）。在第十方面的另一個實施方式中，CDK2在患者的細胞中降解。
在以上方面中任一方面的實施方式中，CDK2相對於CDK1被選擇性降解。在以上方面中任一方面的另一個實施方式中，CDK2相對於CDK1和CDK4和/或CDK6被選擇性降解。
在涉及癌症治療的上述方面，提供了另外的實施方式，其包括將如第一方面、第二方面、第三方面中任一方面所述之化合物以及具有式 (Ia) 的化合物或其藥學上可接受的鹽（或本文所揭露的其任何實施方式）或如第七方面所述之藥物組成物與至少一種另外的抗癌劑組合投與。當使用組合療法時，可以同時地或依序地投與該等藥劑。
相關申請的交叉引用
本PCT國際專利申請要求2022年11月11日提交的美國臨時申請案號63/424,871、2023年2月15日提交的美國臨時申請案號63/485,255、2023年7月7日提交的美國臨時申請案號63/512,594、以及2023年7月24日提交的美國臨時申請案號63/528,596的權益；將該等申請中的每一個的全部內容藉由引用特此併入。 定義：
除非另外說明，否則在本說明書和請求項中使用的以下術語係出於本申請的目的而被定義並且具有以下含義：
「烷基」意指具有一至六個碳原子的直鏈或支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。熟悉該項技術者將認識到，術語「烷基」可包括「伸烷基」基團。
「烯基」意指含有雙鍵的具有二至六個碳原子的直連或支鏈單價烴基，例如，乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
「炔基」意指含有三鍵的具有二至六個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基，例如，乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基等。
除非另有說明，否則「伸烷基」意指具有一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。
「伸烯基」意指含有雙鍵的具有二至六個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈不飽和二價烴基，例如，乙烯-二基、丙烯-二基、2-丙烯-二基、丁烯-二基、戊烯-二基等。
「伸炔基」意指含有三鍵的具有二至六個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈不飽和二價烴基，例如， 、 等。
「烷氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基等。
「烷氧基烷基」意指被如上所定義的烷氧基取代的如上所定義的烷基，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
「烷硫基」意指-SR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、2-丙硫基、正丁硫基、異丁硫基或三級丁硫基等。
「烷氧基羰基」意指-C(O)OR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
「烷基羰基氧基」意指-OR z基團，其中R z係如本文所定義的烷基羰基。
「烷基羰基胺基」意指-NR z’C(O)R z基團（其中R z係如上所定義的烷基，並且R z’係H或如上所定義的烷基），例如，甲基羰基胺基、乙基羰基胺基等。
「醯基」意指-C(O)R z基團（其中R z係如本文所定義的烷基、鹵代烷基、環烷基、視需要經取代的苯基、視需要經取代的雜芳基或視需要經取代的雜環基），例如，甲基羰基、乙基羰基、苯甲醯基、三氟甲基羰基、環丙基羰基等。當R z係烷基時，醯基在本文中也稱為「烷基羰基」。
「疊氮羰基」意指-C(O)N 2基團。
「醯胺基」意指-NR zC(O)-或-C(O)NR z-基團，其中R z係氫或如上所定義的烷基。
「磺醯胺基」意指-NR zS(O) 2-或-S(O) 2NR z-基團，其中R z係氫或如上所定義的烷基。
「胺基」意指-NH 2。
「胺基烷基」意指被-NH 2取代的如上所定義的烷基，例如，NH 2甲基、NH 2乙基等。
「胺基烷基氧基」和「胺基烷氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的胺基烷基），例如，NH 2甲基氧基、NH 2乙基氧基等。
「胺基羰基」意指-C(O)NH 2。
「烷基胺基羰基」意指-C(O)NHR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基等。
「二烷基胺基羰基」意指-C(O)NR z1R z基團（其中R z和R z1獨立地是如上所定義的烷基），例如，二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰基等。
「烷基胺基」意指-NHR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基等。
「胺基磺醯基」意指-S(O) 2NH 2。
「烷基胺基磺醯基」意指-S(O) 2NHR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基等。
「二烷基胺基磺醯基」意指-S(O) 2NR z1R z基團（其中R z和R z1獨立地是如上所定義的烷基），例如，二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰基等。
「烷基胺基」意指-NHR z基團（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基等。
「烷基胺基烷基」意指被如上所定義的烷基胺基取代的如上所定義的烷基，例如，甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基乙基等。
「烷基胺基烷基氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的烷基胺基烷基），例如，甲基胺基甲基氧基、甲基胺基乙基氧基、乙基胺基乙基氧基等。
「芳基」意指具有6至10個環原子的單價單環或雙環芳香族烴基，例如，苯基或萘基。
「芳烷基」意指-(伸烷基)-R z基團（其中R z係如上所定義的芳基），例如，苄基。
「伸芳基」意指二價芳基（如上所定義），例如，伸苯基或伸萘基。
「芳氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的芳基），例如，苯氧基（phenyloxy/phenoxy）或萘氧基。
「雙環雜伸環基」意指具有8至12個環原子的飽和或不飽和二價稠合雙環基團，其中一個、兩個或三個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係選自0至2的整數）的雜原子，其餘的環原子係碳，除非另有說明。另外，雙環雜伸環基的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更具體地，術語雙環雜伸環基包括但不限於異吲哚啉-二基、十氫-2,6-口奈啶-二基、八氫環戊[c]吡咯-二基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-二基、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二基等。當該雜伸環基環不飽和時，其可以含有一個或兩個環雙鍵，條件係該環不是芳香族的。
「橋接環烷基」意指具有5至8個環碳環原子的飽和單價雙環，其中兩個不相鄰的環原子藉由(CR zR z’) n基團（在本文中也可以稱為「橋接」基團）連接，其中n係選自1至3的整數，並且R z和R z'獨立地是H或甲基。實例包括但不限於雙環[1.1.1]戊-1-基、雙環[2.2.1]庚基，較佳的是雙環[2.2.1]庚-2-基等。
「橋接環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R z基團（其中R z係如上所定義的橋接環烷基），例如，雙環[1.1.1]戊-1-基甲基等。
「橋接環烷基氧基」和「橋接環烷氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的橋接環烷基），例如，雙環[2.2.1]庚-2-基氧基。
「橋接環伸烷基」意指具有5至8個環碳環原子的飽和二價雙環，其中兩個不相鄰的環原子藉由(CR zR z’) n基團（在本文中也可以稱為「橋接」基團）連接，其中n係選自1至3的整數，並且R z和R z’獨立地是H或甲基。除非另有說明，否則橋接環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代基、烷氧基、羥基和氰基的取代基取代。實例包括但不限於雙環[2.2.1]伸庚基，較佳的是雙環[2.2.1]庚-2,5-亞基。
「橋接雜伸環基」意指具有5至9個環碳環原子的飽和二價雙環，其中兩個不相鄰的環原子藉由(CR zR z’) n基團（在本文中也可以稱為「橋接」基團）連接，其中n係選自1至3的整數並且R z和R z’獨立地是H或甲基，並且進一步地，其中一個或兩個環碳原子（包括橋接基團中的原子）被選自N、O和S(O) n（其中n係選自0至2的整數）的雜原子替代。除非另有說明，否則橋接雜伸環基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代基、烷氧基、羥基和氰基的取代基取代。實例包括但不限於3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-二基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-二基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-二基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-二基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-二基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-二基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-二基等。
「環烷基」意指具有三至十個碳原子的單環飽和單價烴基。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「環烷基氧基或環烷氧基」意指-OR z基團，其中R z係如上所定義的環烷基。實例包括但不限於環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
「環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R z基團，其中R z係如上所定義的環烷基。實例包括但不限於環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基等。
除非另有說明，「環伸烷基」意指具有三至六個碳原子的二價飽和烴基，例如，1,1-環伸丙基、1,1-環伸丁基、1,4-環伸己基等。
「羰基」意指-C(O)-。
「羧基」意指-COOH。
「環亞胺基」意指具有4至8個環原子的飽和二價單環，其中一個或兩個環原子係氮，其餘的環原子係碳。更具體地，術語環胺基包括但不限於伸吡咯啶基、伸哌啶基、高伸哌啶基、伸哌𠯤基等。
「氰基烷基」意指被氰基取代的如上所定義的烷基，例如，氰基甲基、氰基乙基等。
「氰基烷氧基」意指-OR z基團，其中R z係如上所定義的氰基烷基。實例包括但不限於氰基甲氧基、氰基乙氧基等。
「氘」意指 2H或D。
「氘代烷基」意指被一個、兩個或三個氘取代的如上所定義的烷基。
「二烷基胺基」意指-NR zR z基團（其中每個R z係如上所定義的烷基），例如，二甲基胺基、甲基乙基胺基、正丙基甲基胺基、2-丙基甲基胺基、正丁基甲基胺基、異丁基甲基胺基或三級丁基甲基胺基等。
「二烷基胺基烷基」意指被如上所定義的二烷基胺基取代的如上所定義的烷基，例如，二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、乙基甲基胺基乙基等。
「二烷基胺基烷基氧基」和「二烷基胺基烷氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的二烷基胺基烷基），例如，二甲基胺基甲基氧基、二甲基胺基乙基氧基、乙基甲基胺基乙基氧基等。
「醚」意指-O-基團。
「稠合雜環基」意指單價雙環，其中具有4至7個環原子、具有一個或兩個獨立地選自N、O和S(O)n（其中n係0、1或2）的雜原子並且其餘環原子係碳的飽和或部分不飽和（但非芳香族）單環的兩個相鄰環原子與苯基或者五員或六員雜芳基（各自如本文所定義）的兩個相鄰環成員稠合，除非另有說明。氮原子視需要被氧化或季銨化。稠合雜伸環基可以附接在環的任何原子上。代表性實例包括但不限於1,2,3,4-四氫喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤基等。
「稠合雜伸環基」意指二價雙環，其中具有4至7個環原子、具有一個或兩個獨立地選自N、O和S(O)n（其中n係0、1或2）的雜原子並且其餘環原子係碳的飽和或部分不飽和（但非芳香族）單環的兩個相鄰環原子與苯基或者五員或六員雜芳基（各自如本文所定義）的兩個相鄰環成員稠合，除非另有說明。氮原子視需要被氧化或季銨化。稠合雜伸環基可以附接在環的任何兩個原子上。代表性實例包括但不限於1,2,3,4-四氫喹啉-1,4-二基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-5,8-二基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-二基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-二基等。
「稠合雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R z基團（其中R z係如上所定義的稠合雜環基），例如，1,2,3,4-四氫喹啉基甲基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基甲基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤基甲基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤基甲基等。
「稠合雜環基氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的稠合雜環基），例如，1,2,3,4-四氫喹啉基氧基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基氧基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤基氧基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤基氧基等。
「鹵代」意指氟、氯、溴、或碘，較佳的是氟或氯。
「鹵代烷基」意指被一個或多個鹵素原子（例如，一至五個鹵素原子，如氟或氯）取代的如上所定義的烷基基團，包括被不同鹵素取代的那些，例如，-CH 2Cl、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CF(CH 3) 2等。當烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱為氟烷基。
「鹵代烷氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的鹵代烷基），例如，-OCF 3、-OCHF 2等。當R z係鹵代烷基（其中烷基僅被氟（在一些實例中，一個或多個氟）取代）時，在本申請中其被稱為氟烷氧基。
「鹵代烷硫基」意指-SR z基團（其中R z係如上所定義的鹵代烷基），例如，-SCF 3、-SCHF 2等。
「羥基烷基」意指被一個或兩個羥基基團取代的具有一至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三至六個碳的支鏈單價烴基，條件係如果存在兩個羥基基團，則它們兩個不同時在同一碳原子上。代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，較佳的是2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
除非另有說明，否則「雜芳基」意指具有5至10個環原子的單價單環或稠合雙環芳香族基團，其中一個或多個（在一個實施方式中，一、二或三個）環原子係選自N 、O和S的雜原子，其餘環原子係碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡𠯤基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基等。如本文所定義，術語「雜芳基」和「芳基」係相互排斥的。當雜芳基環含有5個或6個環原子並且是單環時，其在本文中也稱為5員或6員單環雜芳基或單環雜伸芳基。當雜芳基環含有9個或10個環原子並且是稠合雙環時，其在本文中也稱為9員或10員稠合雙環雜芳基。
「雜伸芳基」意指如上所定義的二價雜芳基基團，除非另有說明。代表性實例包括但不限於苯并咪唑二基，例如，苯并咪唑-1,5-二基等。當雜伸芳基環含有5個或6個環原子並且是單環時，其在本文中也稱為單環雜伸芳基或5員或6員單環雜伸芳基，例如，吡唑基-1.4-二基。當雜伸芳基環含有9個或10個環原子並且是稠合雙環時，其在本文中也稱為9員或10員稠合雙環雜伸芳基。
「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意指-(伸烷基)-R z基團，其中R z係作為具有4至8個環原子的單環基團的雜芳基，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係選自0至2的整數）的雜原子，其餘環原子係C，除非另有說明。另外，在雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更具體地，術語雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、四氫-呋喃基、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉基等。當雜環基環係不飽和的時，其可以含有一個或兩個環雙鍵，條件係該環不是芳香族的。當雜環基基團含有至少一個氮原子時，其在本文中也稱為雜環胺基並且其係雜環基基團的子集。
「雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R z基團（其中R z係如上所定義的雜環基），例如，哌啶基甲基和哌𠯤基甲基。
「雜環基氧基」意指-OR z基團（其中R z係如上所定義的雜環基），例如，1-甲基吡咯啶-3-氧基、1-甲基吡咯啶-2-氧基、哌啶-3-氧基、哌啶-4-氧基等。
「雜伸環基」意指具有4至8個環原子的飽和或不飽和二價單環基團，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係選自0至2的整數）的雜原子，其餘環原子係C，除非另有說明。另外，雜伸環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更具體地，術語雜伸環基包括但不限於 、哌啶-1,4-二基、氮雜環丁烷-1,3-二基等。
術語「連接子「L」」係具有在1至20範圍內（較佳的是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；更較佳的是8至16、9至14、9至13、9至12；更較佳的是8、9、10、11、12或13；最較佳的是12或13）的線性非氫原子數的連接子。連接子「L」可以含有一個或多個（較佳的是2、3、4、5、6、7或8個；更較佳的是3至6或3、4、5或6個；最較佳的是4或5個）獨立地選自例如但不限於以下的基團：醚、聚醚、硫醚、-NH-、-N(烷基)-、醯胺基、磺醯胺基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、羰基、-C(O)O-、-OC(O)-、亞磺醯基、磺醯基、脲基、硫脲基、環伸烷基、橋接環伸烷基、螺環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基、螺雜伸環基、雙環雜伸環基或稠合雜伸環基，並且其中環伸烷基、橋接環伸烷基、螺環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基、螺雜伸環基、雙環雜伸環基和稠合雜伸環基視需要被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基，並且其中伸烷基視需要被一個或兩個鹵代（較佳的是氟）取代。在一些或任何實施方式中，連接子L含有3至5個獨立地選自以下的基團：-O-、-NH-、-N(CH 3)-、磺醯基、伸苯基、伸烷基（較佳的是-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-）、雜伸環基（較佳的是氮雜環丁烷-二基、哌啶-二基或哌𠯤-二基）、螺雜伸環基（較佳的是2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-二基）和單環雜伸芳基（較佳的是咪唑基或吡啶基；更較佳的是咪唑基），其中雜伸環基、螺雜伸環基和單環雜伸芳基視需要被一個、兩個或三個獨立地選自鹵代（較佳的是氟）和烷基（較佳的是甲基）的取代基取代，並且其中伸烷基視需要被一個或兩個鹵代基取代，較佳的是該基團係-CH(CHF 2)-。
「伸苯基」意指二價苯基。
「聚醚」意指 基團，其中d係選自2至5的整數並且R z係C 2-6伸烷基。
如本文單獨或組合使用的術語「側氧基」意指=(O)。
如本文使用的短語「視需要」或「視需要的」意指隨後描述的事件或情況可能但不必發生，並且該描述包括事件或情況發生的情形和事件或情況不發生的情形。例如，短語「視需要被鹵代基取代的伸烷基」意在涵蓋未被鹵代基取代的伸烷基和被鹵代基取代的伸烷基。
「螺環伸烷基」意指具有6至12個環原子的飽和雙環二價烴環，其中該等環僅藉由一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為季碳（「螺碳」）。除非另有說明，否則螺環伸烷基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代基、烷氧基、羥基和氰基的取代基取代。代表性實例包括但不限於螺[3,5]壬二基，例如，螺[3.5]壬烷-2,7-二基等。
「螺雜伸環基」意指具有6至10個環原子的飽和二價雙環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O和S(O) n（其中n係選自0至2的整數）的雜原子，其餘環原子係C，並且該等環僅藉由一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為季碳（「螺碳」）。除非另有說明，否則螺雜伸環基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代基、烷氧基、羥基和氰基的取代基取代。代表性實例包括但不限於2-氮雜螺[3.3]庚烷-二基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-二基、1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-二基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-二基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-二基等。
「11至13員螺雜伸環基」意指具有11至13個環原子的飽和二價雙環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O和S(O) n（其中n係選自0至2的整數）的一個或多個雜原子，其餘環原子係C，並且該等環僅藉由一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為季碳（「螺碳」）。除非另有說明，否則11員至13員螺雜伸環基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代基、烷氧基、羥基和氰基的取代基取代。代表性實例包括但不限於二氮雜螺[5.5]十一烷-二基、1-氧雜-二氮雜螺[5.5]十一烷-二基等。
「五氟硫基」意指-SF 5。
「亞磺醯基」意指-S(O)-基團。
「經取代的亞磺醯基」意指-S(O)R z（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲基亞磺醯基或乙基亞磺醯基。
「磺醯基」意指-S(O) 2-基團。
「經取代的磺醯基」意指-S(O) 2R z（其中R z係如上所定義的烷基），例如，甲基磺醯基或乙基磺醯基。
「硫醚」意指-S-基團。
「硫脲基」意指-NHC(S)NH-基團。
「脲基」意指-NHC(O)NH-基團。
「經取代的脲基」意指-NHC(O)NR zR z’（其中R z係氫或如上所定義的烷基並且R z’係如上所定義的烷基），例如，-NHC(O)NH甲基、-NHC(O)NMe 2等。
本揭露還包括如第一方面、第二方面、第三方面所述之化合物或具有式 (Ia) 的化合物（或本文所揭露的其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽的受保護的衍生物。例如，當具有式 (Ia) 的化合物含有基團（如羥基、羧基或含有一個或多個氮原子的任何基團）時，該等基團可以被合適的保護基團保護。合適的保護基團的完整列表可以在以下文獻中找到：T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護性基團], 第5版, John Wiley & Sons, Inc. [約翰·威利父子出版公司] (2014)，其揭露內容藉由引用以其全文併入本文。本揭露之化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知之方法製備。
本揭露還包括如第一方面、第二方面、第三方面所述之化合物或具有式 (Ia) 的化合物（或本文所揭露的其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽的多晶型形式和氘代形式。
術語「前驅藥」係指在體內變得更具活性的化合物。具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的某些化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）也可以作為前驅藥存在，如以下文獻中所述： Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology[藥物和前驅藥代謝中的水解：化學、生物化學和酶學]（Testa, Bernard和Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA [威利-VHCA公司], 瑞士蘇黎世 2003）。本文描述的化合物的前驅藥係在生理條件下容易進行化學變化以提供活性化合物的化合物的結構修飾形式。因為在一些情況下前驅藥比化合物或母體藥物更容易投與，所以它們經常是有用的。例如，它們可以藉由口服投與而具有生物可利用性，然而母體藥物卻不行。本領域已知多種前驅藥衍生物，如依賴前驅藥的水解切割或氧化活化的那些。前驅藥的實例（而不限於）將是作為酯（「前驅藥」）投與的化合物，但是然後代謝水解為羧酸（活性實體）。另外的實例包括化合物的肽基衍生物。
化合物的「藥學上可接受的鹽」意指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望的藥理學活性的鹽。這樣的鹽包括： 與無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成鹽；或與有機酸（如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等）形成的酸加成鹽；或 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子）替代；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、 N-甲基葡糖胺等）配位形成的鹽。應理解，藥學上可接受的鹽係無毒的。關於合適的藥學上可接受的鹽的另外資訊可以在以下文獻中找到： Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學], 第17版, Mack Publishing Company [馬克出版公司], 伊斯頓, 賓夕法尼亞州, 1985，將其藉由引用以其全文併入本文。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以具有不對稱中心。含有不對稱取代的原子的具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以以光學活性或外消旋形式分離。化合物的單獨的立體異構物可以藉由從含有手性中心的可商購的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構物產物的混合物隨後分離（例如轉化成非鏡像異構物的混合物隨後分離或重結晶、層析技術、在手性層析柱上直接分離鏡像異構物、或本領域已知的任何其他適當之方法）來製備。除非確切地指出特定的立體化學形式或異構物形式，所有的手性形式、非鏡像異構物形式、手性或非鏡像異構物形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本揭露之範圍之內。熟悉該項技術者還應理解，當化合物表示為(R)立體異構物時，它可以含有對應的(S)立體異構物作為雜質，並且反之亦然。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的某些化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以作為互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物（作為單獨的形式及其混合物）都在本揭露之範圍之內。另外，如本文所用，雖然僅列出了幾個實例，但是術語烷基包括所述烷基基團的所有可能的異構物形式。此外，當該等環狀基團（如芳基）被取代時，雖然僅列出了幾個實例，但是其包括所有位置異構物。此外，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）的所有水合物都在本揭露之範圍內。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）還可以在構成這樣化合物的一個或多個原子上含有非天然量的同位素。非天然量的同位素可以被定義為範圍從自然中發現的量至所討論的原子的100%的量，僅在一種或多種同位素富集原子的存在方面不同。可以摻入本揭露之化合物（如具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物））中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I和 1251。同位素標記的化合物（例如，用 3H和 14C標記的化合物）可以用於化合物或底物組織分佈測定中。氚代的（即， 3H）和碳-14（即， 14C）同位素因其容易製備和可檢測性而可以是有用的。此外，被較重的同位素如氘（即， 2H）取代（或同位素富集）可能會因更大的代謝穩定性（例如，增加的體內半衰期或減少的劑量要求）而提供某些治療優勢。在一些實施方式中，在具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物，包括在下表1中）中，一個或多個氫原子被 2H或 3H替代，或者一個或多個碳原子被富集 13C或 14C的碳替代。正電子發射同位素（如 15O、 13N、 11C和 15F）可用於正電子發射斷層成像（PET）研究，以檢查底物受體的佔用率。通常藉由以下與本文方案或實例中揭露的那些類似的程序，藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑，可以製備同位素標記的化合物。
「藥學上可接受的載劑或賦形劑」意指在製備藥物組成物中有用的載劑或賦形劑，其通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的載劑或賦形劑。
如在本說明書和請求項中使用的「藥學上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和超過一種這樣的賦形劑兩者。
如本文所用，術語「約」旨在限定它所修飾的數值，表示這個值為在誤差界限之內的變數。當沒有列舉出特定的誤差範圍（例如，數據圖或表中給出的平均值的標準差）時，術語「約」應理解為表示涵蓋±10%，較佳的是±5%的範圍，包括所列舉的值和範圍。
本文提供的某些結構被繪製為具有一個或多個浮動的取代基。除非另外提供或另外從上下文清楚可見，否則在化學上可行且化合價規則允許的情況下，一個或多個取代基可以存在於其所附接的環的任何原子上。例如，在結構： 中，R aa取代基以及類似地R bb和X 1取代基可以替代任何CH的氫，CH係尚未被R bb和X 1（在R aa的情況下）、類似地R aa和X 1（在R bb的情況下）、以及R aa和R bb（在X 1的情況下）取代的雙環的苯并部分的一部分。
另外，如在整個申請中（包括在實施方式中）所用的，當基團被引出為二價時，該二價基團的左鍵附接到分子其餘部分中位於其左側的基團，並且該二價基團的右鍵附接到分子其餘部分中位於其右側的基團。例如，在式 (Ia) 中，在以下二價基團中： (a)、(b) 和 (c) 左側的 鍵附接至以下環： ， 並且 (a)、(b) 和 (c) 右側的 （即X 1、X 2和X 3）附接至具有以下結構的L的Z 1： 。
類似地，對於L，即-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-，L的左側（即Z 1）附接至X 1、X 2、X 3或X 4或具有式 (c)、(d)、(e) 或 (f) 的降解決定子所示的附接點，並且Z 6附接至Hy的原子。例如，當L係具有下式的基團： ， 並且降解決定子係具有式 (a) 的基團，即 時，L的左鍵（即-NH-基團）附接至X 1並且L的右鍵（即-SO 2-）附接至Hy 的原子。
如本文所用的術語「疾病」旨在係大體同義的，並且可以與術語「障礙」、「綜合症」和「病症」（如在醫學病症中）互換使用，其中所有該等都反映了人或動物體的或者損害了其正常功能的部分之一的異常情況，典型表現為區別的體征和症狀，並且使人或動物有減少的壽命期限或生活品質。
術語「組合療法」意指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露中描述的疾病或障礙。這樣的投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與或以每種活性成分的多個分開的膠囊投與。此外，這樣的投與還涵蓋以依序的方式使用每種類型的治療劑。在任一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益效果。
術語「患者」與術語「受試者」大體同義，並且包括所有哺乳動物，包括人。患者的實例包括人、牲畜（如牛、山羊、綿羊、豬和兔）和伴生動物（如狗、貓、兔和馬）。較佳的是，患者係人。
「治療（treating或treatment）」疾病包括： (1) 預防該疾病，即，使該疾病的臨床症狀在可能暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯示出該疾病的症狀的哺乳動物中不發展； (2) 抑制該疾病，即，延遲、阻滯或降低該疾病或其臨床症狀的發展或嚴重程度；或 (3) 緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。
在一個實施方式中，治療（treating或treatment）疾病包括抑制該疾病，即，延遲、阻滯或降低該疾病或其臨床症狀的發展或嚴重程度；或緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。
「治療有效量」意指當向患者投與以用於治療疾病時，足以影響該疾病的此類治療的本揭露化合物和/或其藥學上可接受的鹽的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重程度以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。
「與自體免疫性疾病相關的病症」意指患有自體免疫性疾病的患者易感的病症（例如膿毒症）或由自體免疫性疾病引起的病症（例如眼色素層炎）。
如第一方面、第二方面、第三方面所述之化合物以及具有式 (Ia) 的化合物及其實施方式還可以抑制CDK2。與CDK2相關的術語「抑制」和「降低」或該等術語的任何變體包括任何可測量的減少或完全抑制以達到所希望的結果。例如，減少可以是與正常活性相比，CDK2活性降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或其中可衍生的任何範圍。
與CDK2和CDK1相關的術語「降解（degrading）」和「降解（degrade）」或該等術語的任何變體意指樣本中CDK2和CDK1的濃度分別隨時間的可測量的降低。例如，與包含CDK2的等效樣本相比，不存在所述化合物的情況下，降低可以是在本文揭露的發明內容、實施方式和化合物表1中的本文揭露的化合物（包括具有式 (A1)、(A)、(I)、或 (Ia)的化合物）存在下，含有CDK2的樣本中的CDK2濃度降低約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或其中可衍生的任何範圍。降解%可以如下文生物學實例2中所述進行測定。在一個實施方式中，CDK2濃度的降低 ≥ 40%。在一個實施方式中，CDK2濃度的降低 ≥ 50%。在一個實施方式中，CDK2濃度的降低 ≥ 60%。在一個實施方式中，CDK2濃度的降低 ≥ 70%。在一個實施方式中，CDK2濃度的降低 ≥ 80%。
「E3泛素連接酶」係指與E1泛素活化酶和E2泛素軛合酶聯合起作用、輔助或直接催化泛素與底物蛋白的離胺酸殘基的共價連接的蛋白質家族。E3泛素連接酶直接結合底物蛋白，從而賦予針對泛素化過程的底物特異性。泛素化可以作為底物蛋白的通用信號標記，所述底物蛋白被靶向以藉由蛋白酶體或其他從易位到轉錄的調節而被降解。cereblon（CRBN）和von Hippel-Lindau（VHL）蛋白係兩種普遍表現且生物學上重要的Cullin RING E3泛素連接酶複合物的底物識別亞基。Cereblon與受損的DNA結合蛋白1（DDB1）、Cullin-4A（CUL4A）和cullins 1調節劑（ROC1）形成E3泛素連接酶複合物。VHL係E3連接酶複合物VCB的一部分，VCB還由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbx1組成。
「E3泛素連接酶配體」意指能夠結合E3泛素連接酶或E3連接酶的亞基的小分子配體（即，具有低於2,000、1,000、500或200道耳頓的分子量），如Cereblon、VHL、IAP或MDM2。 實施方式：
在實施方式A1A至A190中，本揭露包括：
A1A.      在實施方式A1A中，提供了一種具有式 (A1) 的化合物或藥學上可接受的鹽，用於如發明內容中第一方面或其實施方式中所述之用途。
A1.  在實施方式A1中，提供了一種具有式 (A) 的化合物或藥學上可接受的鹽，用於如發明內容的第二方面中所述之用途。
A2.  在實施方式A2中，提供了一種具有式 (I) 的化合物或藥學上可接受的鹽，用於如發明內容的第三方面中所述之用途。
A3-1.      在實施方式A3-1中，用於如實施方式A1A、A1或A2所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (A1)、(A) 或 (I) 的化合物根據式 (Ia1)： (Ia1) 其中： R 1分別如第一、第二或第三方面所定義； R 2和R 2a獨立地是氫或氘； Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中該段中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代； 降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： (a) 具有式 (i) 的基團： (i)； (b) 具有式 (ii) 的基團： (ii)； (c) 具有式 (iii) 的基團： (iii)； (d) 具有式 (iv) 的基團： (iv)； (e) 具有式 (v) 的基團： (v)；以及 (f) 具有式 (vi) 的基團： (vi)； 其中： R x和R x1各自係氫； Y a係CH或N； Z a係鍵、-CH 2-、-NH-、-O-或-NHC(O)-，其中-NHC(O)-的NH與Y a附接； 環A係具有式 (a)、(b) 或 (c) 的基團： ； 其中： R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基； R 4和R 5獨立地是氫或烷基；或R 4和R 5與它們所附接的碳一起形成＞C=O； M係-O-或-NR 6-；並且 R 6係氫或烷基； 環B係伸苯基、環亞胺基、5員或6員單環雜伸芳基、或9員或10員稠合雙環雜伸芳基，其中每個雜伸芳基環含有一個至三個氮環原子（並且不含任何另外的雜原子）並且進一步地其中該伸苯基、環亞胺基和每個雜伸芳基獨立地被獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的R ee和R ff取代；並且 X 1、X 2、X 3和X 4獨立地是鍵、-伸烷基-、-O-、-(O-伸烷基)-、-(伸烷基-O)-、-(NR gg-伸烷基)-、-(伸烷基-NR hh)-、 、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-、-NR jjC(=O)-或-C(=O)NR kk-，其中R gg、R hh、R jj和R kk獨立地是氫、烷基或環烷基，並且每個伸烷基視需要被一個或兩個氟取代； R y、R y1和R y2獨立地是烷基、羥基烷基、環烷基或雜環基，其中環烷基和雜環基被選自氫、鹵代基、氰基、烷基羰基和烷基羰基胺基的R d和R f取代；並且 W a係鍵、O、S或伸烷基；並且 L係-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-，其中： Z 1係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O) 2NR-、-NR'S(O) 2-、-(O-伸烷基) a-、-(伸烷基-O) a-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R h和R i取代； Z 2係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-伸烷基) b-、-(伸烷基-O) b-、-O(CH 2) 7-、-O(CH 2) 8-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) c-、-(伸烷基-O) c-、環伸烷基、螺環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-、-螺雜伸環基-(伸烷基)-或11員至13員螺雜伸環基，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、伸炔基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-； 其中每個R、R’和R”獨立地是氫或烷基，每個a、b、c和d獨立地是選自1至6的整數，並且-Z 1-、-Z 2-、-Z 3-、-Z 4-、-Z 5-和-Z 6-中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代，其中R s係氫或氘並且R t係氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基、單環雜芳基被一個或兩個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基的取代基取代；條件係-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少一個不是鍵；或 其藥學上可接受的鹽。
A3.  在實施方式A3中，用於如實施方式A1A、A1、A2或A3-1所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (IA1)、(IA)、(I) 或 (Ia1) 的化合物分別根據式 (Ia)： (Ia) 其中R 1、R 2、R 2a、Hy和L如實施方式A3-1中所定義；並且 降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： (a) 具有式 (i) 的基團： (i)； (b) 具有式 (ii) 的基團： (ii)； (c) 具有式 (iii) 的基團： (iii)； (d) 具有式 (iv) 的基團： (iv)； (e) 具有式 (v) 的基團： (v)；以及 (f) 具有式 (vi) 的基團： (vi)； 其中： 環A係具有式 (a)、(b) 或 (c) 的基團： ； 其中： M係-NR 6-，其中R 6係氫或烷基；並且 R x、R x1、R y、R y1、R y2、W a、環B、Y a、Z a、X 1、X 2、X 3、X 4、R 4、R 5、R aa、R bb、R cc和R dd如A3-1中所定義。
A3A.      在實施方式A3A中，用於如實施方式A3所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： Z 1係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-S(O) 2NR-、-NR'S(O) 2-、-(O-伸烷基) a-、-(伸烷基-O) a-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R h和R i取代； Z 2係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR'(CO)-、-(O-伸烷基) b-、-(伸烷基-O) b-、-O(CH 2) 7-、-O(CH 2) 8-、環伸烷基或-雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) c-、-(伸烷基-O) c-、環伸烷基、螺環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-、-螺雜伸環基-(伸烷基)-或11員至13員螺雜伸環基，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、伸炔基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；或 其藥學上可接受的鹽。
A4-1.      在實施方式A4-1中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷硫基、五氟硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、橋接環烷基、橋接環烷氧基、橋接環烷基烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基烷氧基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、醯基、疊氮羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、經取代的磺醯基、經取代的亞磺醯基、經取代的脲基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、稠合雜環基、稠合雜環基氧基或稠合雜環基烷基，其中環烷基本身或作為環烷氧基和環烷基烷基的一部分、芳基本身或作為芳烷基和芳氧基的一部分、雜芳基本身或作為雜芳烷基和雜芳氧基的一部分、雜環基本身或作為雜環基烷基和雜環基氧基的一部分、橋接環烷基單獨或作為橋接環烷氧基和橋接環烷基烷基的一部分、以及稠合雜環基本身或作為稠合雜環基烷基和稠合雜環基氧基的一部分被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
A4-2.      在實施方式A4-2中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳基、雜芳基、雜環基、氰基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳氧基、氰基烷氧基、烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-SCF 3、-SF 5、稠合雜環基、橋接環烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、胺基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、醯基、疊氮羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、經取代的脲基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基和經取代的磺醯基；其中單獨的和在芳基烷基中的芳基，單獨的和在雜芳氧基中的雜芳基，單獨的和在環烷基烷基中的雜環基、稠合雜環基、橋接環烷基，以及單獨的和在雜環基烷基中的雜環基，被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
在實施方式A4-2的子實施方式中，R 1係苯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、1,4-苯并二㗁𠮿基、2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶、2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶或1,2,3,4-四氫喹啉基；其中該等環中的每一個被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
A4-3.      在實施方式A4-3中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳基、雜環基、氰基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳氧基、氰基烷氧基、烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-SCF 3或-SF 5；其中該等環中的每一個被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
在實施方式A4-3的子實施方式中，R 1係苯基（被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代）、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基（被氫或烷基取代）、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基（被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代）、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基或二甲基胺基甲基。
A4-4.      在實施方式A4-4中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷硫基（如甲硫基）。
A4-5.      在實施方式A4-5中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係五氟硫基。
A4-6.      在實施方式A4-6中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代烷硫基（如三氟甲硫基）。
A4-7.      在實施方式A4-7中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基。
A4-8.      在實施方式A4-8中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基（如甲基胺基）。
A4-9.      在實施方式A4-9中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基（如二甲基胺基）。
A4-10.    在實施方式A4-10中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的環烷基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-10的子實施方式中，該環烷基係環丙基、環丁基或環戊基，每個環被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
A4-11.    在實施方式A4-11中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環烷氧基，其中環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-11的子實施方式中，環烷基氧基係環丙基氧基、環丁基氧基或環戊基氧基，環烷基氧基的每個環烷基環被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
A4-12.    在實施方式A4-12中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環烷基烷基，其中該環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-12的子實施方式中，環烷基烷基係環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，環烷基烷基的每個環被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
A4-13.    在實施方式A4-13中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷基（如雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.1]庚基），其中該橋接環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-13的子實施方式中，該橋接環烷基被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
A4-14.    在實施方式A4-14中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷氧基（如雙環[1.1.1]戊-1-基氧基或雙環[2.2.1]庚基氧基），其中橋接環烷氧基中的橋接環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-14的子實施方式中，該橋接環烷基氧基被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
A4-15.    在實施方式A4-15中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷基烷基（如雙環[1.1.1]戊-1-基甲基或雙環[2.2.1]庚基甲基），其中橋接環烷基烷基中的橋接環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-15的子實施方式中，該橋接環烷基烷基被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
A4-16.    在實施方式A4-16中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氰基烷基。在實施方式A4-16的子實施方式中，R 1係氰基甲基或氰基乙基。
A4-17.    在實施方式A4-17中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氰基烷氧基（如氰基甲氧基或氰基乙氧基）。
A4-18.    在實施方式A4-18中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷氧基烷基。在實施方式A4-18的子實施方式中，R 1係甲氧基甲基。
A4-19.    在實施方式A4-19中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基烷基。在實施方式A4-19的子實施方式中，R 1係胺基甲基。
A4-20.    在實施方式A4-20中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基烷氧基。在實施方式A4-20的子實施方式中，R 1係胺基甲基氧基。
A4-21.    在實施方式A4-21中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基烷基。在實施方式A4-21的子實施方式中，R 1係甲基胺基甲基。
A4-22.    在實施方式A4-22中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基烷基。在實施方式A4-22的子實施方式中，R 1係二甲基胺基甲基。
A4-23.    在實施方式A4-23中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基烷氧基。在實施方式A4-23的子實施方式中，R 1係甲基胺基甲基氧基。
A4-24.    在實施方式A4-24中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基烷氧基。在實施方式A4-24的子實施方式中，R 1係二甲基胺基甲基氧基。
A4-25.    在實施方式A4-25中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係醯基。在實施方式A4-25的子實施方式中，醯基係烷基羰基（如甲基羰基）。
A4-26.    在實施方式A4-26中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係疊氮羰基。
A4-27.    在實施方式A4-27中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷氧基羰基。在實施方式A4-27的子實施方式中，R 1係甲氧基羰基或乙氧基羰基。
A4-28.    在實施方式A4-28中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基羰基胺基。
A4-29.    在實施方式A4-29中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基羰基。
A4-30.    在實施方式A4-30中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基羰基（如甲基胺基羰基）。
A4-31.    在實施方式A4-31中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基羰基（如二甲基胺基羰基）。
A4-32.    在實施方式A4-32中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基磺醯基。
A4-33.    在實施方式A4-33中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基磺醯基（如甲基胺基磺醯基）。
A4-34.    在實施方式A4-34中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基磺醯基（如二甲基胺基磺醯基）。
A4-35.    在實施方式A4-35中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係經取代的磺醯基。
A4-36.    在實施方式A4-36中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係經取代的亞磺醯基。
A4-37.    在實施方式A4-37中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係經取代的脲基。
A4-38.    在實施方式A4-38中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的芳基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在子實施方式A4-38的第一實施方式中，R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-38的第二子實施方式中，R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、甲基、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
A4-39.    在實施方式A4-39中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳烷基（如苄基），其中該芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-39的子實施方式中，R 1係苄基，其中苄基中的苯基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、甲基、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
A4-40.    在實施方式A4-40中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜芳基，其中該雜芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在子實施方式A4-40的第一實施方式中，R 1係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-40的第二子實施方式中，R 1係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個選自氫和烷基的取代基取代。
A4-41.    在實施方式A4-41中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜芳烷基，其中雜芳烷基中的雜芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-41的子實施方式中，R 1的雜芳烷基中的雜芳基係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
A4-42.    在實施方式A4-42中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜芳氧基，其中雜芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-42的子實施方式中，R 1的雜芳氧基中的雜芳基係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
A4-43.    在實施方式A4-43中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜環基，其中該雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-43的子實施方式中，R 1係四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或哌𠯤基，其中該哌𠯤基視需要被烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
A4-44.    在實施方式A4-44中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜環基烷基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-44的子實施方式中，R 1的雜環基烷基中的雜環基係四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或哌𠯤基，其中該哌𠯤基視需要被烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
A4-45.    在實施方式A4-45中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜環基氧基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-45的子實施方式中，R 1的雜環基氧基中的雜環基係四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或哌𠯤基，其中該哌𠯤基視需要被烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
A4-46.    在實施方式A4-46中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的稠合雜環基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。在實施方式A4-6的子實施方式中，R 1係2,3-二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、1,4-苯并二㗁𠮿基、2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶、2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶或1,2,3,4-四氫喹啉基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
A4-47.    在實施方式A4-47中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係稠合雜環基氧基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
A4-48.    在實施方式A4-48中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係稠合雜環基烷基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
A4-49.    在實施方式A4-49中，用於如實施方式A1A、A2、A3-1、A3、A3A或A4-1至A4-48所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1選自：
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 和
及其異構物（R和/或S異構物，和/或幾何異構物）。
A4-50.    在實施方式A4-50中，用於如實施方式A1A、A1、A2、A3-1、A3或A3A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、氰基或環烷基，其中該環烷基被一至三個鹵代基取代。
A4.  在實施方式A4中，用於如實施方式A1A、A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
A5.  在實施方式A5中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50和A4中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代基。
A6.  在實施方式A6中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50和A4中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代烷基。
A7.  在實施方式A7中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50和A4中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代烷氧基。
A8.  在實施方式A8中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50和A4至A7中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基。
A9.  在實施方式A9中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50和A4至A8中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
A10. 在實施方式A10中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50、A4、A5、A8和A9中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氯或溴。
A11. 在實施方式A11中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50、A4、A6、A8和A9中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二氟甲基或三氟甲基。
A12. 在實施方式A12中，用於如實施方式A1至A3A、A4-50、A4、A6、A8、A9和A11中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係三氟甲基。
A13. 在實施方式A13中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基、烯基或炔基。
A14. 在實施方式A14中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A、A4-50或A13所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基。
A15. 在實施方式A15中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A、A13、A4-50或A14所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係甲基、乙基或丙基。
A16. 在實施方式A16中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A、A13、A4-50或A14所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基。
A17. 在實施方式A17中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷氧基。
A18. 在實施方式A18中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A、A4-50或A17所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係甲氧基、乙氧基或丙氧基。
A19. 在實施方式A19中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳氧基（如苯氧基）。
A20. 在實施方式A20中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氰基。
A21. 在實施方式A21中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環烷基（如環丙基）。
A22. 在實施方式A22中，用於如實施方式A1、A2、A3-1、A3、A3A或A4-50所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一至三個鹵代基取代的環烷基（如氟環丙基或二氟環丙基）。
A23. 在實施方式A23中，用於如實施方式A1A和A1至A22中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2和R 2a係氫。
A24. 在實施方式A24中，用於如實施方式A1A和A1至A22中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2和R 2a中的一個係氘並且R 2和R 2a中的另一個係氫，或R 2和R 2a兩者皆為氘。
A25. 在實施方式A25中，用於如實施方式A1A和A1至A24中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係雜伸環基、伸苯基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或環伸烷基，其中上述環中的每一個被R a、R b和R c取代，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
A26. 在實施方式A26中，用於如實施方式A1A和A1至A25中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
A27. 在實施方式A27中，用於如實施方式A1A和A1至A26中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基，其中Hy被R a、R b和R c取代，其中R a和R b獨立地是氫、氘、甲基、氟、甲氧基或羥基，R c係氫，並且L附接至Hy的哌啶-1,4-二基或吡咯啶-1,3-二基環的氮原子。
A28. 在實施方式A28中，用於如實施方式A1A和A1至A27中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係： 其中吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
A29. 在實施方式A29中，用於如實施方式A1A和A1至A28中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係： 其中吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
A29a.     在實施方式A29a中，用於如實施方式A1A和A1至A29中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係： 其中哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
A30. 在實施方式A30中，用於如實施方式A1A和A1至A25中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被獨立地選自以下基團的R a、R b和R c取代的橋接雜伸環基：氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基。
A31. 在實施方式A31中，用於如實施方式A1A、A1至A25和A30中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的橋接雜伸環基係具有下式的環： 並且每個環被R a、R b和R c取代，其中R c係氫，並且L附接至每個環的氮原子。
A32. 在實施方式A32中，用於如實施方式A30或A31所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a和R b獨立地是氫、氘、甲基、氟、甲氧基或羥基。
A33. 在實施方式A33中，用於如實施方式A30、A31或A32所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b係氫。
A34. 在實施方式A34中，用於如實施方式A1A和A1至A25中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的環伸烷基，其中R a係氘、甲基、氟、甲氧基或羥基，並且R b和R c係氫。
A35. 在實施方式A35中，用於如實施方式A1A、A1至A25和A34中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的環伸烷基係環伸己基。
A36. 在實施方式A36中，用於如實施方式A1A、A1至A25、A34和A35中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的環伸烷基係 ，其中 表示到NH的鍵，並且 表示L的鍵。
A37. 在實施方式A37中，用於如實施方式A1A和A1至A25中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係伸芳基，其中該伸芳基係被R a、R b和R c取代的伸苯基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
A38. 在實施方式A38中，用於如實施方式A1A和A1至A25中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的螺雜伸環基（如2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基），其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
A39. 在實施方式A39中，用於如實施方式A1A、A1至A25和A37中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的伸苯基係根據結構 的1,4-伸苯基，其中 表示到NH的鍵，並且 表示L的鍵。
A39a.     在實施方式A39a中，用於如實施方式A1A和A1至A24中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的稠合雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
A39b.     在實施方式A39b中，用於如實施方式A1A和A1至A24中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的雙環雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
A40A.    在實施方式A40A中，用於如實施方式A2至A39b中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係如實施方式A3-1中所揭露的具有式 (i) 或 (ii) 的E3泛素連接酶配體。
A40. 在實施方式A40中，用於如實施方式A2、A3-1、A3至A39b和A40A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體： 。 (i)。
A41. 在實施方式A41中，用於如實施方式A3-1、A3至A40中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (a) 的基團： 。
A42. 在實施方式A42中，用於如實施方式A3-1、A3至A41中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4和R 5獨立地是氫或烷基。
A43. 在實施方式A43中，用於如實施方式A3-1、A3至A42中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4和R 5係氫。
A44. 在實施方式A44中，用於如實施方式A3-1、A3至A42中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4係氫並且R 5係甲基。
A45. 在實施方式A45中，用於如實施方式A3-1和A3至A41中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4和R 5與它們所附接的碳一起形成＞C=O。
A46. 在實施方式A46中，用於如實施方式A3-1和A3至A40中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (b) 的基團： 。
A47. 在實施方式A47中，用於如實施方式A3-1、A3至A40和A46中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6係氫。
A48. 在實施方式A48中，用於如實施方式A3-1、A3至A40和A46中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6係烷基，較佳的是甲基。
A49. 在實施方式A49中，用於如實施方式A3-1和A3至A40中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (c) 的基團： 。
A50A.    在實施方式A50A中，用於如實施方式A3-1和A4-1至A40中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A50. 在實施方式A50中，用於如實施方式A3至A40和A50A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A51A.    在實施方式A51A中，用於如實施方式A3-1、A4-1至A40和A50A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A51. 在實施方式A51中，用於如實施方式A3至A40和A50中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A52A.    在實施方式A52A中，用於如實施方式A3-1、A4-1至A40、A50A和A51A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A52. 在實施方式A52中，用於如實施方式A3至A40、A50和A51中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A52a.     在實施方式A52a中，用於如實施方式A3-1至A41、A45和A50A至A52中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A53. 在實施方式A53中，用於如實施方式A3-1至A41、A45和A50A至A52中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A54. 在實施方式A54中，用於如實施方式A3-1至A43和A50A至A52中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A55. 在實施方式A55中，用於如實施方式A3-1至A43和A50A至A52中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A56. 在實施方式A56中，用於如實施方式A3-1至A40、A46、A48和A50A至A52中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A57. 在實施方式A57中，用於如實施方式A3-1至A40、A46、A48和A50A至A52中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
A58. 在實施方式A58中，用於如實施方式A3-1至A48和A50A至A54中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。為了清楚起見，當R aa、R bb、R cc和/或R dd分別在式 (i) 和 (ii) 的結構中未被具體引出時，它們係氫。
A59. 在實施方式A59中，用於如實施方式A3-1至A48和A50A至A54中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和氰基。
A60. 在實施方式A60中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54、A58和A59中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
A61. 在實施方式A61中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54和A58至A60中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和甲基。
A62. 在實施方式A62中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54和A58至A60中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和甲氧基。
A63. 在實施方式A63中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54和A58至A60中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和氟。
A64. 在實施方式A64中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54和A58至A60中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、三氟甲基和二氟甲基。
A65. 在實施方式A65中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54、A58和A60中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和三氟甲氧基。
A66. 在實施方式A66中，用於如實施方式A3-1至A48、A50A至A54和A58至A60中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、氟和三氟甲基。
A67. 在實施方式A67中，用於如實施方式A2、A3-1至A39b和A40A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體： (ii)。
A68. 在實施方式A68中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Y a係CH。
A69. 在實施方式A69中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Y a係N。
A70. 在實施方式A70中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A69中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係鍵、-NH-、-O-或-NHC(O)-。
A71. 在實施方式A71中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A70中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係鍵、-NH-或-NHC(O)-。
A72. 在實施方式A72中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A71中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係鍵。
A73. 在實施方式A73中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A71中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係-NH-或-NHC(O)-。
A74. 在實施方式A74中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A、A67至A71和A73中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係-NH-。
A74a.     在實施方式A74a中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A、A67至A71和A73中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係-NHC(O)-。
A75. 在實施方式A75中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A74a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係被R ee和R ff取代的伸苯基。
A76. 在實施方式A76中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A74a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係被R ee和R ff取代的環亞胺基。
A77. 在實施方式A77中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A74a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係5員或6員單環雜伸芳基或9員或10員稠合雙環雜伸芳基，其中每個雜伸芳基環含有一至三個氮環原子，並且每個環被R ee和R ff取代。
A78. 在實施方式A78中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A、A67至A74a和A77中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係含有一個或兩個被R ee和R ff取代的氮環原子的5員或6員單環雜伸芳基。
A79. 在實施方式A79中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A、A67至A74a和A77中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係含有一至三個氮環原子（並且不含任何另外的雜原子）並被R ee和R ff取代的9員或10員稠合雙環雜伸芳基。
A80. 在實施方式A80中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A、A67至A74a、A77和A79中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係含有一個或兩個氮環原子並被R ee和R ff取代的9員或10員稠合雙環雜伸芳基。
A81. 在實施方式A81中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A80中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 或 。
A82-1.    在實施方式A82-1中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A81中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 其中環B係環亞胺基。
A82. 在實施方式A82中，用於如實施方式A3至A39b、A40A和A67至A82-1中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 其中環B係環亞胺基。
A82A.    在實施方式A82A中，用於如實施方式A3至A39b、A40A、A67、A68、A70至A72、A77和A79至A82-1中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係 。
A83. 在實施方式A83中，用於如實施方式A3至A39b、A40A和A67至A82中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
A83A.    在實施方式A83A中，用於如實施方式A3至A39b、A40A和A67、A69至A72、A77、A79至A82和A83中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係 或 。
A84. 在實施方式A84中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A83A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中每個R ee和R ff獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、氰基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。
A85. 在實施方式A85中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A83A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和氰基。
A86. 在實施方式A86中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A85中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基。
A87. 在實施方式A87中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、甲基、乙基和異丙基。
A88. 在實施方式A88中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫和甲氧基。
A89. 在實施方式A89中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、氯和氟。
A90. 在實施方式A90中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff中的一個係氫或氟，並且R ee和R ff中的另一個選自氫、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和二氟甲基。
A91. 在實施方式A91中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
A92. 在實施方式A92中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、氯、氟和三氟甲基。
A93. 在實施方式A93中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff係氫。
A94. 在實施方式A94中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff係氯。
A95. 在實施方式A95中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff係氟。
A96. 在實施方式A96中，用於如實施方式A3-1至A39b、A40A和A67至A86中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地是三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
A96a.     在實施方式A96a中，用於如實施方式A2至A39b中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (iii)、(iv)、(v) 或 (vi) 的E3泛素連接酶配體。
A96b.     在實施方式A96b中，用於如實施方式A2至A39b和A96a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (iv) 或 (v) 的E3泛素連接酶配體。
A96c.     在實施方式A96c中，用於如實施方式A2至A39b、A96a和A96b中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R y、R y1和R y2係1-氟環丙-1-基並且W a係鍵、S或亞甲基。
A96d.     在實施方式A96d中，用於如實施方式A3-1至A39b和A96a至A96c中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中W a係S。
A97. 在實施方式A97中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係鍵。
A98. 在實施方式A98中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自伸烷基。在實施方式A98的子實施方式中，X 1、X 2、X 3和X 4各自係亞甲基。
A99. 在實施方式A99中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係-O-。
A100.     在實施方式A100中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(O-伸烷基)-。
A101.     在實施方式A101中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(伸烷基-O)-。
A102.     在實施方式A102中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(NR gg-伸烷基)-。
A103.     在實施方式A103中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(伸烷基-NR hh)-。
A104.     在實施方式A104中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係 。
A105.     在實施方式A105中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係-NH-。
A106.     在實施方式A106中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-N(烷基)-。在實施方式A106的子實施方式中，X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地是-N(甲基)-或-N(乙基)-。
A107.     在實施方式A107中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係-C(=O)-。
A108.     在實施方式A108中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地是-NR jjC(=O)-。
A109.     在實施方式A109中，用於如實施方式A3-1至A96中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地是-C(=O)NR kk-。
A110.     在實施方式A110中，用於如實施方式A3-1至A96、A102、A103、A108和A109中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R gg、R hh、R jj和R kk各自獨立地是氫或烷基。
A110a.在實施方式A110a中，用於如實施方式A3-1至A110中任一項所述之用途的化合物係其中-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少兩個不是鍵。在A110a的子實施方式中，用於所述用途的化合物係其中-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少三個不是鍵。在A110a的子實施方式中，該化合物係其中-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少四個不是鍵。
A111.     在實施方式A111中，用於如實施方式A3-1至A110a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 6係-S(O) 2-。
A112.     在實施方式A112中，用於如實施方式A3-1至A111中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代。
A113.     在實施方式A113中，用於如實施方式A3-1至A112中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代，並且Z 1和X 1中的一個且僅一個係鍵，Z 1和X 2中的一個且僅一個係鍵，Z 1和X 3中的一個且僅一個，並且Z 1和X 4中的一個且僅一個係鍵（為了清楚起見，當X 1、X 2、X 3和X 4不是鍵時，則X 1、X 2、X 3和X 4如實施方式A3-1和A98至A109中任一項所述）。
A114.     在實施方式A114中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3和X 4獨立地是鍵、-(O-伸烷基)-、-(NR gg-伸烷基)-、 、-NH-或-N(烷基)-，其中R gg係氫或烷基，並且每個伸烷基獨立地視需要被一個或兩個氟取代（或X 1、X 2、X 3和X 4不存在於配體 (iii) 至 (vi) 中）； Z 1係鍵、伸烷基、-(CO)NR-、-(O-伸烷基) a-、-(伸烷基-O) a-、伸苯基或雜伸環基，其中每個環被R h和R i取代； Z 2係鍵、伸烷基、-(O-伸烷基) b-、-(伸烷基-O) b-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-、-螺雜伸環基-(伸烷基)-或單環雜伸芳基，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係鍵、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A115.     在實施方式A115中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係鍵、伸烷基、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、-O-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個伸烷基獨立地被R s和R t取代。
A116.     在實施方式A116中，用於如實施方式A3-1至A96d和A115中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、-O-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
A117.     在實施方式A117中，用於如實施方式A3-1至A96d、A115和A116中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
A118.     在實施方式A118中，用於如實施方式A3-1至A96d和A115至A117中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3和X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基和羥基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
A119.     在實施方式A119中，用於如實施方式A3-1至A96d和A115至A118中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基和羥基，較佳的是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代（在子實施方式中，Z 4係伸烷基或-O-）； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
A120.     在實施方式A120中，用於如實施方式A3-1至A96d和A115中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R j和R k取代； Z 3係環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基（例如吡啶二基）或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
A121.     在實施方式A121中，用於如實施方式A3-1至A96d、A111和A115中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R j和R k取代的雜伸環基； Z 3係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代的雜伸環基； Z 4係鍵、伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
A122.     在實施方式A122中，用於如實施方式A3-1至A96d、A97、A111和A112中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係被R j和R k取代的雜伸環基，較佳的是R j和R k獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基； Z 3係鍵、伸烷基或-O-； Z 4係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代，較佳的是R o和R p獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被R q和R r取代，較佳的是R q和R r獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 3中的伸烷基被R s和R t取代。
A123.     在實施方式A123中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代，較佳的是R o和R p獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。
A124.     在實施方式A124中，用於如實施方式A3-1至A96d、A115和A116中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係被獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代的環伸烷基； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-。
A125.     在實施方式A125中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1和Z 1中的一個且僅一個、或X 2和Z 1中的一個且僅一個、或X 3和Z 1中的一個且僅一個、或X 4和Z 1中的一個且僅一個係鍵。
A126.     在實施方式A126中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵。
A127.     在實施方式A127中，用於如實施方式A3-1至A96d、A125和A126中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2係雜伸環基或橋接雜伸環基，每個環被R j和R k取代。
A128.     在實施方式A128中，用於如實施方式A3-1至A96d、A125和A126中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2係鍵。
A129.     在實施方式A129中，用於如實施方式A3-1至A96d和A125至A128中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；並且 並且Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A130.     在實施方式A130中，用於如實施方式A3-1至A96d和A125至A129中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 並且Z 3、Z 4和Z 5中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A130A.  在實施方式A130A中，用於如實施方式A3-1、A3A至A97、A111-A113、A126和A128-A130中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係-雜伸環基-(伸烷基)-，其中雜伸環基被R m和R n取代，並且伸烷基被R s和R t取代； Z 4係伸苯基或單環雜伸芳基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係被R q和R r取代的伸苯基；並且 Z 6係-S(O) 2-。
A131.     在實施方式A131中，用於如實施方式A3-1至A96d和A125至A130中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A131a.   在實施方式A131a中，用於如實施方式A3-1至A96d和A125至A130中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基，-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A132.     在實施方式A132中，用於如實施方式A3-1至A96d和A125至A131中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A132A.  在實施方式A132A中，用於如A132所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係-雜伸環基-(伸烷基)-，其中雜伸環基被R m和R n取代，並且其中伸烷基獨立地被R s和R t取代； Z 4係伸苯基或單環雜伸芳基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係被R q和R r取代的伸苯基；並且 Z 6係-S(O) 2。
A133.     在實施方式A133中，用於如實施方式A3-1至A96d、A125至A131和A132中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
A134.     在實施方式A134中，用於如實施方式A3-1至A96d、A125至A131和A132至A133中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分被R s和R t取代。
A135.     在實施方式A135中，用於如實施方式A3-1至A113和A115至A134中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代的 （即，Z 5係伸苯基，其中Z 4和Z 6附接在伸苯基環的間位）。
A136.     在實施方式A136中，用於如實施方式A3-1至A113和A115至A135中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代的 。
A137.     在實施方式A137中，用於如實施方式A3-1至A113和A115至A136中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘或氟的R q和R r取代的 。
A137a.   在實施方式A137a中，用於如實施方式A3-1至A113和A115至A137中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係 ；（在子實施方式中-Z 5-係 ）。
A137b.   在實施方式A137b中，用於如實施方式A3-1至A113和A115至A136中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係 。
A138.     在實施方式A138中，用於如實施方式A3-1至A113、A115至A132、A133和A134中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代的單環雜伸芳基（如咪唑-1,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基）。
A139.     在實施方式A139中，用於如實施方式A3-1至A113、A115至A132、A133、A134和A138中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係咪唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基，每個環被獨立地選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代。
A140.     在實施方式A140中，用於如實施方式A3-1至A113、A115至A132、A133、A134、A138和A139中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係咪唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基，每個環被獨立地選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代。
A141.     在實施方式A141中，用於如實施方式A3-1至A113、A115至A118、A120、A123和A125至A132、A133和A134中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代的雜伸環基。
A142.     在實施方式A142中，用於如實施方式A3-1至A113、A115至A118、A120、A123、A125至A132、A133、A134和A141中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌𠯤基或哌啶基。
A143.     在實施方式A143中，用於如實施方式A3-1至A134中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身並且當存在時係各自被R s和R t取代的亞甲基、伸乙基或伸丙基。
A144.     在實施方式A144中，用於如實施方式A3-1至A134和A143中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身並且當存在時係被R s和R t取代的亞甲基。
A145.     在實施方式A145中，用於如實施方式A3-1至A134中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為Z 1中的-(O-伸烷基) a-、Z 1中的-(伸烷基-O) a-、Z 2中的-(O-伸烷基) b-、Z 2中的-(伸烷基-O) b-、Z 3中的-(O-伸烷基) c-、Z 3中的-(伸烷基-O) c-、Z 4中的-(O-伸烷基) d-和Z 4中的-(伸烷基-O) d-、以及Z 6中的-(伸烷基-O)-的一部分並且當存在時係伸乙基或伸丙基；作為–(伸烷基-NR”)-和–(NR”-伸烷基)-的一部分並且當存在時係亞甲基、伸乙基或伸丙基；並且作為-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-螺雜伸環基-和-螺雜伸環基-(伸烷基)-的一部分係亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基，其中每個上述伸烷基基團被R s和R t取代。
A146.     在實施方式A146中，用於如實施方式A3-1至A134和A145中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為Z 1中的-(O-伸烷基) a-、Z 1中的-(伸烷基-O) a-、Z 2中的-(O-伸烷基) b-、Z 2中的-(伸烷基-O) b-、Z 3中的-(O-伸烷基) c-、Z 3中的-(伸烷基-O) c-、Z 4中的-(O-伸烷基) d-和Z 4中的-(伸烷基-O) d-、以及Z 6中的-(伸烷基-O)-的一部分並且當存在時係伸乙基；作為-(伸烷基-NR”)-和-(NR”-伸烷基)-的一部分並且當存在時係亞甲基；並且作為-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-螺雜伸環基-和-螺雜伸環基-(伸烷基)-的一部分並且當存在時係亞甲基。
A147.     在實施方式A147中，用於如實施方式A3-1至A146中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個R、R'和R”當存在時獨立地是氫或甲基。
A148.     在實施方式A148中，用於如實施方式A3-1至A147中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個R、R'和R”當存在時係氫。
A149.     在實施方式A149中，用於如實施方式A1至A147中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個R、R'和R”當存在時係甲基。
A150.     在實施方式A150中，用於如實施方式A3-1至A149中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個環伸烷基當存在時獨立地選自環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基和環伸己基。
A151.     在實施方式A151中，用於如實施方式A3-1至A150中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個環伸烷基當存在時獨立地選自1,3-環伸戊基、1,3-環伸己基和1,4-環伸己基。
A152.     在實施方式A152中，用於如實施方式A3-1至A151中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜伸芳基係單環雜伸芳基，並且Z 1、Z 3、Z 4和Z 5中的每個單環雜伸芳基當存在時獨立地選自咪唑二基、吡啶二基和嘧啶二基，除非上述任一實施方式中另有說明。
A153.     在實施方式A153中，用於如實施方式A3-1至A152中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜伸芳基係單環雜伸芳基，並且Z 1、Z 3、Z 4和Z 5中的每個單環雜伸芳基當存在時獨立地選自咪唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基和吡啶-3,5-二基，除非上述任一實施方式中另有說明。
A154.     在實施方式A154中，用於如實施方式A3-1至A153中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 3、Z 4和Z 5中的每個伸苯基當存在時獨立地選自1,3-伸苯基和1,4-伸苯基，除非上述任一實施方式中另有說明。
A155.     在實施方式A155中，用於如實施方式A3-1至A154中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中的每個雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基當存在時獨立地選自： 其中每個環視需要被1、2或3個氟取代，除非上述任一實施方式中另有說明。
A156.     在實施方式A156中，用於如實施方式A3-1至A155中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中的每個雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基當存在時獨立地選自： 其中每個環視需要被1或2個氟取代，除非上述任一實施方式中另有說明。
A157.     在實施方式A157中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-（當該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的基團時）獨立地是：
A158.     在實施方式A158中，用於如實施方式A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-（當該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的基團時）獨立地是：
A159.     在實施方式A159中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131和A132至A134中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和氰基。在子實施方式中，每個R q和R m獨立地選自氫、甲基、氟、氯、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、二氟甲基和三氟甲基。
A160.     在實施方式A160中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A159中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 、 、 、 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基和氰基（即，R r係氫）。
A161.     在實施方式A161中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A162.     在實施方式A162中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A164.     在實施方式A164中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A165.     在實施方式A165中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A166.     在實施方式A166中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A167.     在實施方式A167中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A168A.  在實施方式A168A中，用於如實施方式A3-1至A110、A113、A115至A122、A124至A131、A132至A134和A160中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A168.     在實施方式A168中，用於如實施方式A159至168A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係：
A160A.  在實施方式A160A中，用於如實施方式A3-1、A3A至A97、A111至A113、A126和A128至A130A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基和氰基（即，R r係氫）。
A161A.  在實施方式A161A中，用於如實施方式A3-1、A3A至A97、A111至A113、A126、A128至A130A和A160A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A162A.  在實施方式A162A中，用於如實施方式A3-1、A3A至A97、A111至A113、A126、A128至A130A和A160A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A163A.  在實施方式A163A中，用於如實施方式A3-1、A3A至A97、A111至A113、A126、A128至A130A和A160A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A164A.  在實施方式A164A中，用於如實施方式A3-1、A3A至A97、A111至A113、A126和A128至A130A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A165A.  在實施方式A165A中，用於如實施方式A160A至165A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係： 。
A169.     在實施方式A169中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142和A159至A168中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s和R t係氫。
A170.     在實施方式A170中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168和A169中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4中的伸烷基係-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-或-CH 2-C(CH 3) 2-CH 2-。
A171.     在實施方式A171中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168、A169和A170中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4中的伸烷基係-CH 2-。
A172.     在實施方式A172中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142和A159至A168中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-O-。
A173.     在實施方式A173中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142和A159至A168中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫或氘，並且R t係氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基或氰基。
A174.     在實施方式A174中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168和A173中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫或氘，並且R t係氫和氘。
A175.     在實施方式A175中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168和A173中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫，並且R t係鹵代烷基。
A176.     在實施方式A176中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168和A173中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫，並且R t係羥基。
A177.     在實施方式A177中，用於如實施方式A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168和A173中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫，並且R t係烷氧基。
A178.     在實施方式A178中，用於如A3-1至A121、A125至A130、A131至A132、A133至A142、A159至A168、A173和A175至A177中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-CH(CHF 2)-、-CH(CF 3)-、-C(CH 3)(CF 3)-、-CH(CH 2CF 3)-、-CH(CH 2CH 2CF 3)-、-CH(CH(CF 3) 2)-、-CH(CH 2OH)-、-CH(CH 2OCH 3)-、-CH(CH 2O-乙基)-或-CH(CH 2CN)-、-CH 2-CH(CF 3)-CH 2-、-CH 2-CH(OH)-CH 2-或-CH 2-CH(OCH 3)-CH 2-。
A179.     在實施方式A179中，用於如A3-1至A114、A125至A130、A131至A132、A133至A146和A159至A168中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-(伸烷基)-雜伸環基-，其中雜伸環基被R o和R p取代。
A180.     在實施方式A180中，用於如A3-1至A114、A125至A130、A131至A132、A133至A146、A159至A168和A179中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-(CH 2)-雜伸環基-，其中雜伸環基被R o和R p取代。
A181.     在實施方式A181中，用於如A3-1至A114、A125至A130、A131至A132、A133至A146、A159至A168、A179和A180中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係：
A182A.  在實施方式A182A中，用於如A3-1至A121、A125至A130、A131、A132、A133至A137b、A159至A168、A160A至A165A和A179至A181中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係：
A182.     在實施方式A182中，用於如A3-1至A121、A125至A130、A131、A132、A133至A137b、A159至A168、A160A至A165A和A179至A182A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係：
A183A.  在實施方式A183A中，用於如A3-1至A121、A125至A130、A131、A132、A133至A137b、A159至A168、A160A至A165A和A179至A182A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A183.     在實施方式A183中，用於如A3-1至A121、A125至A130、A131、A132、A133至A137b、A159至A168、A160A至A165A和A179至A183A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
A184.     在實施方式A184中，用於如A3-1至A96d中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-（當該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的基團時）獨立地是： 。
A185.     在實施方式A185中，用於如A3-1至A96d和A184中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-（當該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的基團時）獨立地是： 。
A186A.  在實施方式A186A中，用於如實施方式A3-1至A96和A97至A185中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，並且R ff係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
A186.     在實施方式A186中，用於如實施方式A3-1至A96和A97至A186A中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，並且R ff係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
A187.     在實施方式A187中，用於如實施方式A3-1至A96和A97至A186中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係選自以下的E3連接酶配體：
A188.     在實施方式A188中，用於如實施方式A3-1至A96和A97至A186中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係E3泛素連接酶配體 ，其中每個R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，較佳的是甲基，並且每個R ff當存在時係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
A189.     在實施方式A189中，用於如實施方式A3-1至A96和A97至A186中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係E3泛素連接酶配體 。
A190.     在實施方式A190中，用於如實施方式A3-1至A185中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R x和R x1係氫。
為了清楚起見，實施方式A包括實施方式A及其子實施方式的組合。
為了清楚起見，當實施方式涉及變化範圍的多於一個前述實施方式時，前述實施方式的範圍受到控制，即，僅落入前述一個或多個實施方式中列舉的一個或多個基團的範圍內的那些基團應當選自與其相關的實施方式。例如，在實施方式A8中列舉的基團中，雖然對於實施方式A1應選擇A8中列舉的所有基團，但是對於實施方式A5應僅選擇氟、氯和溴，因為A5中R 1的範圍限於鹵素；並且對於實施方式A6應僅選擇二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基和三氟乙基，因為A6中R 1的範圍限於鹵代烷基。
另外的實施方式B1-157係：
B1A.       在實施方式B1A中，用於如第一方面所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物（或發明內容中揭露的其任一實施方式）進一步包含與具有式 (A1) 的CDK2結合部分的Hy附接的連接子。
B1.   在實施方式B1中，用於如第二方面所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物進一步包含與具有式 (A) 的CDK2結合部分的Hy附接的連接子。
B2-1至B2-40.      在實施方式B2-1至B2-40中，用於如實施方式B1所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (A) 的部分分別如實施方式A4-50和A4至A39b中所揭露。
B2-41至B2-112.  在實施方式B2-41至B2-110中，用於如實施方式B1A所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中式 (A1) 的部分分別如實施方式A4-1至A4-50、A4和A23至A39b所揭露。
B3.   在實施方式B3中，用於如實施方式B1A、B1和B2-1至B2-112中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物進一步包含E3泛素連接酶配體，並且其中該配體附接至該連接子，並且該化合物係具有式 (II) 的化合物： 其中降解決定子 1係E3泛素連接酶配體。
B4.   在實施方式B4中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個-SO 2-。
B5.   在實施方式B5中，用於如實施方式B1A至B4中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個-SO 2-，並且該一個或多個-SO 2-中的一個附接至具有式 (A1)、(A) 和 (II) 的Hy。在實施方式B5的子實施方式中，該連接子包含一個或多個-SO 2-，並且該一個或多個-SO 2-中的一個附接至具有式 (A1)、(A) 和 (II) 的Hy中的氮。
B6.   在實施方式B6中，用於如實施方式B1A至B5中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或兩個-SO 2-。
B7.   在實施方式B7中，用於如實施方式B1A至B6中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個-SO 2-。
B8.   在實施方式B8中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個環，該一個或多個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B8a. 在實施方式B8a中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個環，該一個或多個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B9.   在實施方式B9中，用於如實施方式B1A至B3和B8中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一至四個環，該一至四個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B9a. 在實施方式B9a中，用於如實施方式B1A至B3和B8a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一至四個環，該一至四個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B10. 在實施方式B10中，用於如實施方式B1A至B3、B8和B9中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或兩個環，該一個或兩個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。在B10的子實施方式中，該連接子包含一個環。在B10的第二子實施方式中，該連接子包含兩個環。
B10a.      在實施方式B10a中，用於如實施方式B1A至B3、B8a和B9a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或兩個環，該一個或兩個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。在B10a的子實施方式中，該連接子包含一個環。在B10a的第二子實施方式中，該連接子包含兩個環。
B11. 在實施方式B11中，用於如實施方式B1A至B3、B8和B9中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含三個環，該三個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B11a.      在實施方式B11a中，用於如實施方式B1A至B3、B8a和B9a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含三個環，該三個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B12. 在實施方式B12中，用於如實施方式B4至B7中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一個或多個環，該一個或多個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B12a.      在實施方式B12a中，用於如實施方式B4至B7中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一個或多個環，該一個或多個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B13. 在實施方式B13中，用於如實施方式B4至B7和B12中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一至四個環，該一至四個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B13a.      在實施方式B13a中，用於如實施方式B4至B7和B12a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一至四個環，該一至四個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B14. 在實施方式B14中，用於如實施方式B4至B7和B12中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一個或兩個環，該一個或兩個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B14a.      在實施方式B14a中，用於如實施方式B4至B7和B12a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一個或兩個環，該一個或兩個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B15. 在實施方式B15中，用於如實施方式B4至B7和B12中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含三個環，該三個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B15a.      在實施方式B15a中，用於如實施方式B4至B7和B12a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含三個環，該三個環獨立地選自環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，其中每個環視需要被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基。
B16. 在實施方式B16中，用於如實施方式B8至B15a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等環獨立地選自伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和亞螺雜伸環基，其中每個環視需要如其中所述被取代。
B17. 在實施方式B17中，用於如實施方式B12至B16中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等環中的一個附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-。在實施方式B17的子實施方式中，該等環中的一個附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B18. 在實施方式B18中，用於如實施方式B12至B17中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中伸苯基附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且視需要如其中所述被取代。在實施方式B18的子實施方式中，伸苯基附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B19. 在實施方式B19中，用於如實施方式B12至B17中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜伸芳基附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且視需要如其中所述被取代。在實施方式B19的子實施方式中，雜伸芳基附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B20. 在實施方式B20中，用於如實施方式B12至B17中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜伸環基附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且視需要如其中所述被取代。在實施方式B20的子實施方式中，雜伸環基附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B21. 在實施方式B21中，用於如實施方式B12至B17中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中橋接雜伸環基附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO2-並且視需要如其中所述被取代。在實施方式B21的子實施方式中，橋接雜伸環基附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B22. 在實施方式B22中，用於如實施方式B12至B17中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中螺雜伸環基附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且視需要如其中所述被取代。在實施方式B22的子實施方式中，螺雜伸環基附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B23. 在實施方式B23中，用於如實施方式B8至B22中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述環中的兩個彼此相鄰。
B23a.      在實施方式B23a中，用於如實施方式B23所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中第二環與附接至-SO 2-的環相鄰。
B23b.     在實施方式B23b中，用於如實施方式B23a所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中與附接至-SO 2-的環相鄰的環選自雜伸環基、橋接雜伸環基和亞螺雜伸環基，其中每個環視需要如其中所述被取代。
B24. 在實施方式B24中，用於如實施方式B8至B23b中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環伸烷基、橋接環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基中的每一個獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中每個環如其中所定義被取代。
B25. 在實施方式B25中，用於如實施方式B8至B24中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之環獨立地選自伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基，並且伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基中的每一個獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中每個環如其中所定義被取代。
B26. 在實施方式B26中，用於如實施方式B8至B25中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基中的每一個獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中每個環如其中所定義被取代。
B27. 在實施方式B27中，用於如實施方式B8至B26中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基中的每一個獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中每個環如其中所定義被取代。
B28. 在實施方式B28中，用於如實施方式B8至B27中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基中的每一個獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中每個環如其中所定義被取代。
B29. 在實施方式B29中，用於如實施方式B17至B28中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中伸苯基、雜伸芳基或雜伸環基附接至與具有式A的Hy附接的-SO 2-並且分別是： 、 、 或 ，每個環如其中所定義被取代。（為了清楚起見，在環的右側的鍵附接至-SO 2-）。在實施方式B29的子實施方式中， 、 、 或 附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B30. 在實施方式B30中，用於如實施方式B17至B29中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且如其中所定義被取代。在實施方式B30的子實施方式中， 附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B31. 在實施方式B31中，用於如實施方式B17至B29中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且如其中所定義被取代。在實施方式B31的子實施方式中， 附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B32. 在實施方式B32中，用於如實施方式B17至B29中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 附接至與具有式A或A1的Hy附接的-SO 2-並且如其中所定義被取代。在實施方式B29的子實施方式中， 附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B33. 在實施方式B33中，用於如實施方式B23b至B29中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 或 附接至與具有式A或A1的Hy附接的SO 2。在實施方式B33的子實施方式中， 或 附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B34. 在實施方式B34中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個獨立地選自以下的基團：醚、聚醚、硫醚、醯胺基、磺醯胺基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、羰基、-C(O)O-、-OC(O)-、-NH-、-N(烷基)-、亞磺醯基、脲基、硫脲基、雙環雜伸環基和稠合雜伸環基；其中雙環雜伸環基和稠合雜伸環基視需要被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基，並且每個伸烷基視需要被一個或兩個取代基取代，其中該等取代基中的一個係氘並且這兩個取代基中的另一個係氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基和單環雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。在一個實施方式中，該連接子包含五個或六個獨立地選擇的基團。
B35. 在實施方式B35中，用於如實施方式B1A至B3和B34中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一至四個獨立地選自實施方式B34中所述之那些基團的基團。在一個實施方式中，該連接子包含四個獨立地選擇的基團。
B36. 在實施方式B36中，用於如實施方式B1A至B3和B34中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一至三個獨立地選自實施方式B34中所述之那些基團的基團。在一個實施方式中，該連接子包含三個獨立地選擇的基團。
B37. 在實施方式B37中，用於如實施方式B1A至B3和B34中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或兩個獨立地選自實施方式B34中所述之那些基團的基團。在一個實施方式中，該連接子包含兩個獨立地選擇的基團。在一個實施方式中，該連接子包含一個基團。
B38. 在實施方式B38中，用於如實施方式B4至B33中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子進一步包含一個或多個獨立地選自以下的基團：醚、聚醚、硫醚、-NH-、-N(烷基)-、醯胺基、磺醯胺基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、羰基、-C(O)O-、-OC(O)-、亞磺醯基、脲基、硫脲基、雙環雜伸環基和稠合雜伸環基；其中雙環雜伸環基和稠合雜伸環基視需要被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基，並且每個伸烷基視需要被一個或兩個取代基取代，其中該等取代基中的一個係氘並且這兩個取代基中的另一個係氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基和單環雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
B39. 在實施方式B39中，用於如實施方式B38中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一至四個獨立地選自實施方式B38中所述之那些基團的基團。在一個實施方式中，該連接子包含四個獨立地選擇的基團。
B40. 在實施方式B40中，用於如實施方式B38和B39中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一至三個獨立地選自實施方式B38中所述之那些基團的基團。在一個實施方式中，該連接子包含三個獨立地選擇的基團。
B41. 在實施方式B41中，用於如實施方式B38至B40中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或兩個獨立地選自實施方式B38中所述之那些基團的基團。在一個實施方式中，該連接子包含兩個獨立地選擇的基團。
B42. 在實施方式B42中，用於如實施方式B38至B41中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個選自實施方式B38中所述之那些基團的基團。
B43. 在實施方式B43中，用於如實施方式B34至B42中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中每個伸烷基係未取代的。
B44. 在實施方式B44中，用於如實施方式B34至B42中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該一個或兩個、較佳的是一個伸烷基如其中所定義被取代。
B45. 在實施方式B45中，用於如實施方式B34至B44中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之一個或多個基團獨立地選自醚、聚醚、-NH-、-N(烷基)-、醯胺基、磺醯胺基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、羰基、-C(O)O-、-OC(O)-、脲基、硫脲基、雙環雜伸環基和稠合雜伸環基，其中雙環雜伸環基和稠合雜伸環基。
B46. 在實施方式B46中，用於如實施方式B34至B45中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之一個或多個基團獨立地選自：醚、聚醚、-NH-、-N(烷基)-、醯胺基、磺醯胺基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、羰基、-C(O)O、-OC(O)、雙環雜伸環基和稠合雜伸環基，其中雙環雜伸環基和稠合雜伸環基。
B47. 在實施方式B47中，用於如實施方式B34至B46中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之一個或多個基團獨立地選自醚、聚醚、-NH-、-N(烷基)-、醯胺基、磺醯胺基、伸烷基、伸烯基、伸炔基、羰基、-C(O)O、-OC(O)，並且每個伸烷基如其中所述係取代或未取代的。
B48. 在實施方式B48中，用於如實施方式B34至B47中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之一個或多個基團獨立地選自醚、聚醚、-NH-、-N(甲基)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(甲基)C(O)、-C(O)N(甲基)-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-N(甲基)SO 2、-SO 2N(甲基)-、-NHC(O)NH-、-NHSO 2NH-、亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸乙烯基、伸丙烯基、乙炔（acetylene）、伸丙炔基、羰基、-C(O)O-和-OC(O)-。
B49. 在實施方式B49中，用於如實施方式B34至B48中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之一個或多個基團獨立地選自醚、-NH-、-N(甲基)-、亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸乙烯基、伸丙烯基、乙炔、伸丙炔基和羰基。
B50. 在實施方式B50中，用於如實施方式B34至B49中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中所述之一個或多個基團獨立地選自醚、-NH-、-N(甲基)-、亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸乙烯基、伸丙烯基、乙炔和伸丙炔基。
B51. 在實施方式B51中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個基團或由其組成，較佳的是包含一至七個基團或由其組成，該等基團獨立地選自表A中揭露的那些基團：
和
及其異構物； 其中每個環視需要被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基，並且每個伸烷基視需要被一個或兩個取代基取代，其中該等取代基中的一個係氘並且這兩個取代基中的另一個係氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基和單環雜芳基被一個或兩個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代； 其中表A中的基團的異構物在適用的情況下可以是順式和/或反式異構物、和/或R和/或S異構物、和/或其他幾何異構物； 其中表A中的基團的左側最終附接至E3泛素連接酶配體，並且表A中的基團的右側最終附接至Hy；或可替代地，表A中的基團的左側最終附接至Hy，並且表A中的基團的右側最終附接至E3泛素連接酶配體。
B51a.      在實施方式B51a中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個或多個基團或由其組成，較佳的是包含一至七個基團或由其組成，該等基團獨立地選自表A中揭露的那些基團：
和
及其異構物； 其中每個環視需要被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基，並且每個伸烷基視需要被一個或兩個取代基取代，其中該等取代基中的一個係氘並且這兩個取代基中的另一個係氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基和單環雜芳基被一個或兩個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代； 其中表A中的基團的異構物在適用的情況下可以是順式和/或反式異構物、和/或R和/或S異構物、和/或其他幾何異構物； 其中表A中的基團的左側最終附接至E3泛素連接酶配體，並且表A中的基團的右側最終附接至Hy；或可替代地，表A中的基團的左側最終附接至Hy，並且表A中的基團的右側最終附接至E3泛素連接酶配體。
B52. 在實施方式B52中，用於如實施方式B51所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B52-1.    在實施方式B52-1中，用於如實施方式B51a所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含一個選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B52a.      在實施方式B52a中，用於如實施方式B51所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含兩個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B52a-1.  在實施方式B52a-1中，用於如實施方式B51a所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含兩個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B53. 在實施方式B53中，用於如實施方式B51所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含三個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B53a.      在實施方式B53a中，用於如實施方式B51a所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含三個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B54. 在實施方式B54中，用於如實施方式B51所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含四個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B54a.      在實施方式B54a中，用於如實施方式B51a所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含四個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B55. 在實施方式B55中，用於如實施方式B51所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含五個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B55a.      在實施方式B55a中，用於如實施方式B51a所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含五個獨立地選自表A中揭露的那些基團的基團或由其組成。
B56. 在實施方式B56中，用於如實施方式B51至B55a中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等基團中的至少一個係-SO 2-。
B57. 在實施方式B57中，用於如實施方式B51至B56中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等基團中的一個係-SO 2-。
B58. 在實施方式B58中，用於如實施方式B56或B57所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-SO 2-附接至如實施方式B1A至B3中任一項所述之Hy。在子實施方式中，Hy含有可取代的氮，並且-SO 2-附接至如實施方式B1A至B3中任一項所述之Hy的可取代的氮。
B59. 在實施方式B59中，用於如實施方式B51至B58中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等基團中的一個、兩個或三個，較佳的是該等基團中的兩個或三個，係獨立地選自表A中揭露的那些環的環。
B60. 在實施方式B60中，用於如實施方式B59所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等環中的一個（稱為環 (ia)）附接至與Hy附接的-SO 2-，較佳的是環 (ia) 係： 、 、 或 ，更較佳的是 ，其中環 (ia) 視需要如所定義被取代，較佳的是環 (ia) 係： 。在子實施方式中，環 (ia) 附接至-SO 2-，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮，較佳的是環 (ia) 係： 、 、 或 ，更較佳的是 ，其中環 (ia) 視需要如所定義被取代，較佳的是環 (ia) 係： 。
B61. 在實施方式B61中，用於如實施方式B60和其中的實施方式所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中第二環（在本文中稱為環 (ib)）（當該連接子具有兩個或更多個環時）附接至與-SO 2-（附接至Hy）附接的環。在子實施方式中，環 (ib) 附接至與-SO 2-附接的環，Hy含有可取代的氮原子，並且-SO 2-附接至具有式A或A1的Hy的可取代的氮。
B62. 在實施方式B62中，用於如實施方式B61所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中第二環 (ib) 選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中每個環 (ib) 如其中所述被取代。
B63. 在實施方式B63中，用於如實施方式B51至B62所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該等基團中的一個係： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
B64. 在實施方式B64中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子包含選自以下的基團： 其中，在以上結構中，該連接子的右側附接至Hy。在子實施方式中，Hy含有可取代的氮，並且該連接子的右側附接至Hy的可取代的氮。
B65. 在實施方式B65中，用於如實施方式B1A至B3中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子選自： 其中，在以上結構中，該連接子的右側附接至Hy並且左側附接至E3泛素連接酶配體。在子實施方式中，Hy含有可取代的氮，並且該連接子的右側附接至Hy的可取代的氮。
B66. 在實施方式B66中，用於如實施方式B1A至B3和B65中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該連接子選自：
在第一子實施方式中，在以上結構中，該連接子的右側附接至Hy。
在第二子實施方式中，Hy含有可取代的氮，並且該連接子的右側附接至Hy的可取代的氮。
B67. 在實施方式B67中，用於如實施方式B3至B66中任一項所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中E3泛素連接酶配體係CBRN或VHL連接酶配體。
B68至B138.  在實施方式B68至B138中，用於如實施方式B67所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中E3泛素連接酶配體分別如實施方式A40至A110中所揭露。B139.    在實施方式B139中，用於如實施方式B1A至B138中任一項所述之用途的化合物係其中Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代；或其藥學上可接受的鹽；或其藥學上可接受的鹽。
B140至B157.      在實施方式B140至B157中，用於如實施方式B139所述之用途的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy分別如實施方式A25-A39b中所揭露。 實施方式C：
在實施方式C1至C279中，本揭露包括：
C1.   在實施方式C1中，提供了如發明內容的第四實施方式中所定義的具有式 (Ia) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
C2.   在實施方式C2中，如實施方式C1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、氰基或環烷基，其中該環烷基被一至三個鹵代基取代。
C3.   在實施方式C3中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
C4.   在實施方式C4中，如實施方式C1至C3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代基。
C5.   在實施方式C5中，如實施方式C1至C3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代烷基。
C6.   在實施方式C6中，如實施方式C1至C3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代烷氧基。
C7.   在實施方式C7中，如實施方式C1至C6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基。
C8.   在實施方式C8中，如實施方式C1至C7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
C9.   在實施方式C9中，如實施方式C1至C4、C7和C8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氯或溴。
C10. 在實施方式C10中，如實施方式C1至C3、C5、C7和C8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二氟甲基或三氟甲基。
C11. 在實施方式C11中，如實施方式C1至C3、C5、C7、C8和C10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係三氟甲基。
C12. 在實施方式C12中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基、烯基或炔基。
C13. 在實施方式C13中，如實施方式C1、C2或C12所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基。
C14. 在實施方式C14中，如實施方式C1、C2、C12或C13所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係甲基、乙基或丙基。
C15. 在實施方式C15中，如實施方式C1、C2、C12或C13所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基。
C16. 在實施方式C16中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷氧基。
C17. 在實施方式17中，如實施方式C1、C2或C16所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係甲氧基、乙氧基或丙氧基。
C18. 在實施方式C18中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳氧基，例如苯氧基。
C19. 在實施方式C19中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氰基。
C20. 在實施方式C20中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環烷基。
C21. 在實施方式C21中，如實施方式C1、C2或C20所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環丙基。
C22. 在實施方式C22中，如實施方式C1或C2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一至三個獨立地選擇的鹵代基取代的環烷基（例如氟環丙基或二氟環丙基）。
C23. 在實施方式C23中，如實施方式C1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷硫基、五氟硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基、環烷氧基、環烷基烷基、橋接環烷基、橋接環烷氧基、橋接環烷基烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基烷氧基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷基胺基烷氧基、二烷基胺基烷氧基、醯基、疊氮羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、經取代的磺醯基、經取代的亞磺醯基、經取代的脲基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、稠合雜環基、稠合雜環基氧基或稠合雜環基烷基，其中環烷基本身或作為環烷氧基和環烷基烷基的一部分、芳基本身或作為芳烷基和芳氧基的一部分、雜芳基本身或作為雜芳烷基和雜芳氧基的一部分、雜環基本身或作為雜環基烷基和雜環基氧基的一部分、橋接環烷基單獨或作為橋接環烷氧基和橋接環烷基烷基的一部分、以及稠合雜環基本身或作為稠合雜環基烷基和稠合雜環基氧基的一部分被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
C24.在實施方式C24中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳基、雜芳基、雜環基、氰基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳氧基、氰基烷氧基、烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-SCF 3、-SF 5、稠合雜環基、橋接環烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、胺基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、醯基、疊氮羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、經取代的脲基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基和經取代的磺醯基；其中單獨的和在芳基烷基中的芳基，單獨的和在雜芳氧基中的雜芳基，單獨的和在環烷基烷基中的雜環基、稠合雜環基、橋接環烷基，以及單獨的和在雜環基烷基中的雜環基，被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
C25. 在實施方式C25中，如實施方式C1、C23或C24所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係苯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、1,4-苯并二㗁𠮿基、2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶、2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶或1,2,3,4-四氫喹啉基；其中該等環中的每一個被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
C26.在實施方式C26中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳基、雜環基、氰基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳氧基、氰基烷氧基、烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-SCF 3或-SF 5；其中該等環中的每一個被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
C27. 在實施方式C27中，如實施方式C1、C23或C26所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係苯基（被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代）、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基（被氫或烷基取代）、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基（被氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代）、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基或二甲基胺基甲基。
C28. 在實施方式C28中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷硫基（例如甲硫基）。
C29. 在實施方式C29中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係五氟硫基。
C30. 在實施方式C30中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係鹵代烷硫基（例如三氟甲硫基）。
C31. 在實施方式C31中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基。
C32. 在實施方式C32中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基（例如，甲基胺基）。
C33. 在實施方式C33中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基（例如二甲基胺基）。
C34. 在實施方式C34中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的環烷基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C35. 在實施方式C35中，如實施方式C1、C23或C34所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環丙基、環丁基或環戊基，每個環被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
C36. 在實施方式C36中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環烷氧基，其中環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C37. 在實施方式C37中，如實施方式C1、C23或C36所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環丙基氧基、環丁基氧基或環戊基氧基，環烷基氧基的每個環烷基環被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
C38. 在實施方式C38中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環烷基烷基，其中該環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C39. 在實施方式C39中，如實施方式C1、C23或C38所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，環烷基烷基的環被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
C40. 在實施方式C40中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷基（如雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.1]庚基），其中該橋接環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C41. 在實施方式C41中，如實施方式C1、C23或C40所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷基（如雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.1]庚基），其中該橋接環烷基被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
C42. 在實施方式C42中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷氧基（如雙環[1.1.1]戊-1-基氧基或雙環[2.2.1]庚基氧基），其中橋接環烷氧基中的橋接環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C43. 在實施方式C43中，如實施方式C1、C23或C42所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷氧基（如雙環[1.1.1]戊-1-基氧基或雙環[2.2.1]庚基氧基），其中橋接環烷氧基的橋接環烷基被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
C44. 在實施方式C44中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷基烷基（如雙環[1.1.1]戊-1-基甲基或雙環[2.2.1]庚基甲基），其中橋接環烷基烷基中的橋接環烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C45. 在實施方式C45中，如實施方式C1、C23或C44所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係橋接環烷基烷基（如雙環[1.1.1]戊-1-基甲基或雙環[2.2.1]庚基甲基），其中橋接環烷基烷基的橋接環烷基被一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟和氰基的取代基取代。
C46. 在實施方式C46中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氰基烷基，如氰基甲基或氰基乙基。
C47. 在實施方式C47中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係氰基烷氧基（如氰基甲氧基或氰基乙氧基）。
C48. 在實施方式C48中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷氧基烷基（如甲氧基甲基）。
C49. 在實施方式C49中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基烷基（例如胺基甲基）。
C50. 在實施方式C50中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基烷氧基，例如，R 1係胺基甲基氧基。
C51. 在實施方式C51中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基烷基（例如，R 1係甲基胺基甲基）。
C52. 在實施方式C52中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基烷基（例如，R 1係二甲基胺基甲基）。
C53. 在實施方式C53中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基烷氧基（例如，R 1係甲基胺基甲基氧基）。
C54. 在實施方式C54中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基烷氧基（例如，R 1係二甲基胺基甲基氧基）。
C55. 在實施方式C55中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係醯基。
C55a.      在實施方式C55a中，如實施方式C1、C23或C55所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基羰基（如甲基羰基）。
C56. 在實施方式C56中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係疊氮羰基。
C57. 在實施方式C57中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷氧基羰基（例如甲氧基羰基或乙氧基羰基）。
C58. 在實施方式C58中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基羰基胺基。
C59. 在實施方式C59中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基羰基。
C60. 在實施方式C60中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基羰基（如甲基胺基羰基）。
C61. 在實施方式C61中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基羰基（如二甲基胺基羰基）。
C62. 在實施方式C62中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係胺基磺醯基。
C63. 在實施方式C63中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係烷基胺基磺醯基（如甲基胺基磺醯基）。
C64. 在實施方式C64中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係二烷基胺基磺醯基（如二甲基胺基磺醯基）。
C65. 在實施方式C65中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係經取代的磺醯基（例如甲基磺醯基）。
C66. 在實施方式C66中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係經取代的亞磺醯基。
C67. 在實施方式C67中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係經取代的脲基。
C68. 在實施方式C68中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的芳基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C69. 在實施方式C69中，如實施方式C1、C23或C68所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C69a.      在實施方式C69a中，如實施方式C1、C23、C68或C69所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、甲基、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
C70. 在實施方式C70中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係芳烷基（如苄基），其中該芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C71. 在實施方式C71中，如實施方式C1、C23或C70所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係苄基，其中苄基中的苯基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、甲基、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
C72. 在實施方式C72中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜芳基，其中該雜芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C73. 在實施方式C73中，如實施方式C1、C23或C72所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C73a.      在實施方式C73a中，如實施方式C1、C23或C72所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個選自氫和烷基的取代基取代。
C74.在實施方式C74中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜芳烷基，其中雜芳烷基中的雜芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C74a.      在實施方式C74a中，如實施方式C1、C23或C74所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1的雜芳烷基中的雜芳基係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C75. 在實施方式C75中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜芳氧基，其中雜芳基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C76. 在實施方式C76中，如實施方式C1、C23或C75所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1的雜芳氧基中的雜芳基係吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基或三唑基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C77. 在實施方式C77中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜環基，其中該雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C78. 在實施方式C78中，如實施方式C1、C23或C77所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或哌𠯤基，其中哌𠯤基視需要被烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
C79. 在實施方式C79中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜環基烷基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C80. 在實施方式C80中，如實施方式C1、C23或C79所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1的雜環基烷基中的雜環基係四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或哌𠯤基，其中哌𠯤基視需要被烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。
C81. 在實施方式C81中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係雜環基氧基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C82. 在實施方式C82中，如實施方式C1、C23或C81所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1的雜環基氧基中的雜環基係四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基或哌𠯤基，其中哌𠯤基視需要被烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基。
C83. 在實施方式C83中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代的稠合雜環基：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C84. 在實施方式C84中，如實施方式C1、C23或C83所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係選自以下的稠合雜環基：2,3-二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、1,4-苯并二㗁𠮿基、2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶、2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氫喹啉基，其各自被一個、兩個或三個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
C85.在實施方式C85中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係稠合雜環基氧基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C86.在實施方式C86中，如實施方式C1或C23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係稠合雜環基烷基，其中雜環基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
C87.在實施方式C87中，如實施方式C1和C23至C86所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1選自：
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及其異構物（R和/或S異構物，和/或幾何異構物）。
C88. 在實施方式C88中，如實施方式C1至C87中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2和R 2a係氫。
C89. 在實施方式C89中，如實施方式C1至C87中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2和R 2a中的一個係氘並且R 2和R 2a中的另一個係氫，或R 2和R 2a兩者皆為氘。
C90. 在實施方式C90中，如實施方式C1至C89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係雜伸環基、伸苯基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或環伸烷基，其中上述環中的每一個被R a、R b和R c取代，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
C91. 在實施方式C91中，如實施方式C1至C90中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
C92. 在實施方式C92中，如實施方式C1至C91中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基，其中Hy被R a、R b和R c取代，其中R a和R b獨立地是氫、氘、甲基、氟、甲氧基或羥基，R c係氫，並且L附接至Hy的哌啶-1,4-二基或吡咯啶-1,3-二基環的氮原子。
C93. 在實施方式C93中，如實施方式C1至C92中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係： 其中吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
C94. 在實施方式C94中，如C1至C93中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係： 其中吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
C95. 在實施方式C95中，如實施方式C1至C94中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的雜伸環基係： 其中哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
C96. 在實施方式C96中，如實施方式C1至C90中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被獨立地選自以下基團的R a、R b和R c取代的橋接雜伸環基：氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基。
C97. 在實施方式C97中，用於如實施方式C1至C90和C96中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的橋接雜伸環基係具有下式的環： 並且每個環被R a、R b和R c取代，其中R c係氫，並且L附接至每個環的氮原子。
C98. 在實施方式C98中，如實施方式C96或C97所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a和R b獨立地是氫、氘、甲基、氟、甲氧基或羥基。
C99. 在實施方式C99中，如實施方式C96、C97或C98所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b係氫。
C100.     在實施方式C100中，如實施方式C1至C90中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的環伸烷基，其中R a係氘、甲基、氟、甲氧基或羥基，並且R b和R c係氫。
C101.     在實施方式C101中，如實施方式C1至C90和C100中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的環伸烷基係環伸己基。
C102.     在實施方式C102中，如實施方式C1至C90、C100和C101中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的環伸烷基係 ，其中 表示到NH的鍵，並且 表示L的鍵。
C103.     在實施方式C103中，如實施方式C1至C90中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係伸芳基，其中該伸芳基係被R a、R b和R c取代的伸苯基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
C104.     在實施方式C104中，如實施方式C1至C90中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的螺雜伸環基（例如2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基），其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
C105.     在實施方式C105中，如實施方式C1至C90和C103中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy的伸苯基係根據結構 的1,4-伸苯基，其中 表示到NH的鍵，並且 表示L的鍵。
C106.     在實施方式C106中，如實施方式C1至C89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的融合雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
C107.     在實施方式C107中，如實施方式C1至C89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Hy係被R a、R b和R c取代的雙環雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基，並且R c係氫。
C108.     在實施方式C108中，如實施方式C1至C107中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的E3泛素連接酶配體。
C109.     在實施方式C109中，如實施方式C1至C108中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體： (i)。
C110.     在實施方式C110中，如實施方式C1至C109中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (a) 的基團： 。
C111.     在實施方式C111中，如實施方式C1至C110中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4和R 5獨立地是氫或烷基。
C112.     在實施方式C112中，如實施方式C1至C111中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4和R 5係氫。
C113.     在實施方式C113中，如實施方式C1至C111中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4係氫並且R 5係甲基。
C114.     在實施方式C114中，如實施方式C1至C110中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4和R 5與它們所附接的碳一起形成＞C=O。
C115.     在實施方式C115中，如實施方式C1至C109中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (b) 的基團： 。
C116.     在實施方式C116中，如實施方式C1至C109和C115中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6係氫。
C117.     在實施方式C117中，如實施方式C1至C109和C115中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6係烷基，例如甲基。
C118.     在實施方式C118中，如實施方式C1至C109中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (c) 的基團： 。
C119.     在實施方式C119中，如實施方式C1至C117中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C120.     在實施方式C120中，如實施方式C1至C117和C119中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C121.     在實施方式C121中，如實施方式C1至C117和C119中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C122.     在實施方式C122中，如實施方式C1至C117和C119至C121中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C123.     在實施方式C123中，如實施方式C1至C117、C119和C121中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C124.     在實施方式C124中，如實施方式C1至C117和C119至C122中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C125.     在實施方式C125中，如實施方式C1至C110、C114和C119至C124中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C126.     在實施方式C126中，如實施方式C1至C110、C114和C119至C124中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C127.     在實施方式C127中，如實施方式C1至C112和C119至C124中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C128.     在實施方式C128中，如實施方式C1至C112和C119至C124中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C129.     在實施方式C129中，如實施方式C1至C109、C115、C117和C119至C124中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C130.     在實施方式C130中，如實施方式C1至C109、C115、C117和C119至C124中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
C131.     在實施方式C131中，如實施方式C1至C117和C119至C127中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。為了清楚起見，當R aa、R bb、R cc和/或R dd分別在式 (i) 和 (ii) 的結構中未被具體引出時，它們係氫。
C132.     在實施方式C132中，如實施方式C1至C117和C119至C127中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和氰基。
C133.     在實施方式C133中，如實施方式C1至C117、C119至C127、C131和C132中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
C134.     在實施方式C134中，如C1至C117、C119至C127和C131至C133中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和甲基。
C135.     在實施方式C135中，如實施方式C1至C117、C119至C127和C131至C133中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和甲氧基。
C136.     在實施方式C136中，如實施方式C1至C117、C119至C127和C131至C133中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Raa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和氟。
C137.     在實施方式C137中，如實施方式C1至C117、C119至C127和C131至C133中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、三氟甲基和二氟甲基。
C138.     在實施方式C138中，如實施方式C1至C117、C119至C127、C131和C133中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫和三氟甲氧基。
C139.     在實施方式C139中，如實施方式C1至C117、C119至C127和C131至C133中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、氟和三氟甲基。
C140.     在實施方式C140中，如實施方式C1至C108中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體： (ii)。
C141.     在實施方式C141中，如實施方式C1至C108和C140中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Y a係CH。
C142.     在實施方式C142中，如實施方式C1至C108和C140中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Y a係N。
C143.     在實施方式C143中，如實施方式C1至C108和C140至C142中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係鍵、-NH-、-O-或-NHC(O)-。
C144.     在實施方式C144中，如實施方式C1至C108和C140至C143中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係鍵、-NH-或-NHC(O)-。
C145.     在實施方式C145中，如實施方式C1至C108和C140至C144中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係鍵。
C146.     在實施方式C146中，如實施方式C1至C108和C140至C144中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係-NH-或-NHC(O)-。
C147.     在實施方式C147中，如實施方式C1至C108、C140至C144和C146中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係-NH-。
C148.     在實施方式C148中，如實施方式C1至C108、C140至C144和C146中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z a係-NHC(O)-。
C149.     在實施方式C149中，如實施方式C1至C108和C140至C148中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B為被R ee和R ff取代的伸苯基。
C150.     在實施方式C150中，如實施方式C1至C108和C140至C148中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係被R ee和R ff取代的環亞胺基。
C151.     在實施方式C151中，如實施方式C1至C108和C140至C148中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係5員或6員單環雜伸芳基或9員或10員稠合雙環雜伸芳基，其中每個雜伸芳基環含有一至三個氮環原子，並且每個環被R ee和R ff取代。
C152.     在實施方式C152中，如實施方式C1至C108、C140至C148和C151中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係含有一個或兩個被R ee和R ff取代的氮環原子的5員或6員單環雜伸芳基。
C153.     在實施方式C153中，如實施方式C1至C108、C140至C148和C151中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係含有一至三個氮環原子（並且不含任何另外的雜原子）並被R ee和R ff取代的9員或10員稠合雙環雜伸芳基。
C154.     在實施方式C154中，如實施方式C1至C108、C140至C148、C151和C153中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環B係含有一個或兩個氮環原子並被R ee和R ff取代的9員或10員稠合雙環雜伸芳基。
C155.     在實施方式C155中，如實施方式C1至C108和C140至C154中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 或 。
C156.     在實施方式C156中，如實施方式C1至C108和C140至C155中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 其中環B係環亞胺基。
C157.     在實施方式C157中，如實施方式C1至C108和C140至C156中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 ，其中環B係環亞胺基、 、 、 、 、 、 或 。
C158.     在實施方式C158中，如實施方式C1至C108和C140至C157中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係 。
C159.     在實施方式C159中，如實施方式C1至C108和C140至C157中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
C160.     在實施方式C160中，如實施方式C1至C108、C140至C157和C159中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係 或 。
C161.     在實施方式C161中，如實施方式C1至C108和C140至C160中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中每個R ee和R ff獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、氰基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。
C162.     在實施方式C162中，如實施方式C1至C108和C140至C160中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和氰基。
C163.     在實施方式C163中，如實施方式C1至C108和C140至C162中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基。
C164.     在實施方式C164中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、甲基、乙基和異丙基。
C165.     在實施方式C165中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫和甲氧基。
C166.     在實施方式C166中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、氯和氟。
C167.     在實施方式C167中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff中的一個係氫或氟，並且R ee和R ff中的另一個選自氫、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和二氟甲基。
C168.     在實施方式C168中，如實施方式C1至C108、C140至C161和C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
C169.     在實施方式C169中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地選自氫、氯、氟和三氟甲基。
C170.     在實施方式C170中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff係氫。
C171.     在實施方式C171中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff係氯。
C172.     在實施方式C172中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff係氟。
C173.     在實施方式C173中，如實施方式C1至C108和C140至C163中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ee和R ff獨立地是三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
C174.     在實施方式C174中，如實施方式C1至C107中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (iii)、(iv)、(v) 或 (vi) 的E3泛素連接酶配體。
C175.     在實施方式C175中，如實施方式C1至C107和C174中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該降解決定子係具有式 (iv) 或 (v) 的E3泛素連接酶配體。
C176.     在實施方式C176中，如實施方式C1至C107、C174和C175中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R y、R y1和R y2係1-氟環丙-1-基並且W a係鍵、S或亞甲基。
C177.     在實施方式C177中，如實施方式C1至C107和C174至C176中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中W a係S。
C178.     在實施方式C178中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係鍵。
C179.     在實施方式C179中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自伸烷基。在C179的子實施方式中，每個伸烷基係亞甲基。
C180.     在實施方式C180中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係-O-。
C181.     在實施方式C181中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(O-伸烷基)-。
C181a.    在實施方式C181a中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(伸烷基-O)-。
C182.     在實施方式C182中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(NR gg-伸烷基)-。
C183.     在實施方式C183中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-(伸烷基-NR hh)-。
C184.     在實施方式C184中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係 。
C185.     在實施方式C185中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係-NH-。
C186.     在實施方式C186中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自-N(烷基)-。在C186的子實施方式中，每個-N(烷基)-獨立地是-N(甲基)-或-N(乙基)-。
C187.     在實施方式C187中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係-C(=O)-。
C188.     在實施方式C188中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地是-NR jjC(=O)-。
C189.     在實施方式C189中，如實施方式C1至C173中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地是-C(=O)NR kk-。
C190.     在實施方式C190中，如實施方式C1至C173、C182、C183、C188和C189中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R gg、R hh、R jj和R kk各自獨立地是氫或烷基。
C190a.在實施方式C190a中，如實施方式C1至C190中任一項所述之化合物係其中-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少兩個不是鍵。在C190a的子實施方式中，該化合物係其中-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少三個不是鍵。在C190a的子實施方式中，該化合物係其中-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少四個不是鍵。
C191.     在實施方式C191中，如實施方式C1至C190a中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 6係-S(O) 2-。
C192.     在實施方式C192中，如實施方式C1至C191中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代。
C193.     在實施方式C193中，如實施方式C1至C192中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代，並且Z 1和X 1中的一個且僅一個係鍵，Z 1和X 2中的一個且僅一個係鍵，Z 1和X 3中的一個且僅一個，並且Z 1和X 4中的一個且僅一個係鍵（為了清楚起見，當X 1、X 2、X 3和X 4不是鍵時，則X 1、X 2、X 3和X 4如實施方式C1和C179至C189中任一項所述）。
C194.     在實施方式C194中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3和X 4獨立地是鍵、-(O-伸烷基)-、-(NR gg-伸烷基)-、 、-NH-或-N(烷基)-，其中R gg係氫或烷基，並且每個伸烷基獨立地視需要被一個或兩個氟取代（或當E3泛素連接酶配體係 (iii) 至 (vi) 時，X 1、X 2、X 3和X 4係鍵）； Z 1係鍵、伸烷基、-(CO)NR-、-(O-伸烷基) a-、-(伸烷基-O) a-、伸苯基或雜伸環基，其中每個環被R h和R i取代； Z 2係鍵、伸烷基、-(O-伸烷基) b-、-(伸烷基-O) b-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-、-螺雜伸環基-(伸烷基)-或單環雜伸芳基，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係鍵、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C195.     在實施方式C195中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係鍵、伸烷基、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR'(CO)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、-O-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個伸烷基獨立地被R s和R t取代。
C196.     在實施方式C196中，如實施方式C1至C177和C195中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、-O-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
C197.     在實施方式C197中，如實施方式C1至C177、C195和C196中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
C198.     在實施方式C198中，如實施方式C1至C177和C195至C197中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3和X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基和羥基，較佳的是氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
C199.     在實施方式C119中，如實施方式C1至C177和C195至C198中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基和羥基，較佳的是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代，較佳的是Z 4係伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
C200.     在實施方式C200中，如實施方式C1至C177和C195中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R j和R k取代； Z 3係環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基（例如吡啶二基）或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
C201.     在實施方式C201中，如實施方式C1至C177、C191和C195中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R j和R k取代的雜伸環基； Z 3係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代的雜伸環基； Z 4係鍵、伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
C202.     在實施方式C202中，如實施方式C1至C177、C178、C191和C192中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係被R j和R k取代的雜伸環基，較佳的是R j和R k獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基； Z 3係鍵、伸烷基或-O-； Z 4係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代，較佳的是R o和R p獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被R q和R r取代，較佳的是R q和R r獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 3中的伸烷基被R s和R t取代。
C203.     在實施方式C203中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代，較佳的是R o和R p獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。
C204.     在實施方式C204中，如實施方式C1至C177、C195和C196中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係被獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代的環伸烷基； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-。
C205.     在實施方式C205中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1和Z 1中的一個且僅一個、或X 2和Z 1中的一個且僅一個、或X 3和Z 1中的一個且僅一個、或X 4和Z 1中的一個且僅一個係鍵。
C206.     在實施方式C206中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵。
C207.     在實施方式C207中，如實施方式C1至C177、C205和C206中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2係雜伸環基或橋接雜伸環基，每個環被R j和R k取代。
C208.     在實施方式C208中，如實施方式C1至C177、C205和C206中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2係鍵。
C209.     在實施方式C209中，如實施方式C1至C177和C205至C208中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-或-C(O)NR-；並且 並且Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C210.     在實施方式C210中，如實施方式C1至C177和C205至C209中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR'(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 並且Z 3、Z 4和Z 5中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C211.     在實施方式C211中，如實施方式C1至C178、C191至C193、C206和C208至C210中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係-雜伸環基-(伸烷基)-，其中雜伸環基被R m和R n取代，並且伸烷基被R s和R t取代； Z 4係伸苯基或單環雜伸芳基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係被R q和R r取代的伸苯基；並且 Z 6係-S(O) 2-。
C212.     在實施方式C212中，如實施方式C1至C177和C205至C210中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C212a.    在實施方式C212a中，如實施方式C1至C177和C205至C210中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基，-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C213.     在實施方式C213中，如實施方式C1至C177和C205至C212中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C213a.    在實施方式C213a中，如C213所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係-雜伸環基-(伸烷基)-，其中雜伸環基被R m和R n取代，並且其中伸烷基獨立地被R s和R t取代； Z 4係伸苯基或單環雜伸芳基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係被R q和R r取代的伸苯基；並且 Z 6係-S(O) 2。
C214.     在實施方式C214中，如實施方式C1至C177、C205至C210和C213中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
C215.     在實施方式C215中，如實施方式C1至C177、C205至C210和C213至C214中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中： Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2；並且 並且Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分被R s和R t取代。
C216.     在實施方式C216中，如實施方式C1至C193和C195至C215中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代的 （即，Z 5係伸苯基，其中Z 4和Z 6附接在伸苯基環的間位）。
C217.     在實施方式C217中，如實施方式C1至C193和C195至C216中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代的 。
C218.     在實施方式C218中，如實施方式C1至C193和C195至C217中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘或氟的R q和R r取代的 。
C218a.    在實施方式C218a中，如實施方式C1至C193和C195至C218中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係 ；較佳的是 。
C218b.   在實施方式C218b中，如實施方式C1至C193和C195至C217中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係 。
C219.     在實施方式C219中，如實施方式C1至C193和C195至C210、C212至C213、C214和C215中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代的單環雜伸芳基（如咪唑-1,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基）。
C220.     在實施方式C220中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212至C213、C214、C215和C219中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係咪唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基，每個環被獨立地選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代。
C221.     在實施方式C221中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212至C213、C214、C215、C219和C220中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係咪唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基，每個環被獨立地選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代。
C222.     在實施方式C222中，如實施方式C1至C193、C195至C198、C200、C203、C205至C210和C212至C213以及C214至C215中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係被獨立地選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的R q和R r取代的雜伸環基。
C223.     在實施方式C223中，如實施方式C1至C193、C195至C198、C200、C203、C205至C210、C212至C213、C214至C215和C222中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 5-係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌𠯤基或哌啶基。
C224.     在實施方式C224中，如實施方式C1至C215中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身並且當存在時係各自被R s和R t取代的亞甲基、伸乙基或伸丙基。
C225.     在實施方式C225中，如實施方式C1至C215和C224中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身並且當存在時係被R s和R t取代的亞甲基。
C226.     在實施方式C226中，如實施方式C1至C215中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為Z 1中的-(O-伸烷基) a-、Z 1中的-(伸烷基-O) a-、Z 2中的-(O-伸烷基) b-、Z 2中的-(伸烷基-O) b-、Z 3中的-(O-伸烷基) c-、Z 3中的-(伸烷基-O) c-、Z 4中的-(O-伸烷基) d-和Z 4中的-(伸烷基-O) d-、以及Z 6中的-(伸烷基-O)-的一部分並且當存在時係伸乙基或伸丙基；作為-(伸烷基-NR”)-和-(NR”-伸烷基)-的一部分並且當存在時係亞甲基、伸乙基或伸丙基；並且作為-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-螺雜伸環基-和-螺雜伸環基-(伸烷基)-的一部分係亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基，較佳的是亞甲基，其中每個上述伸烷基基團被R s和R t取代。
C227.     在實施方式C227中，如實施方式C1至C215和C226中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為Z 1中的-(O-伸烷基) a-和Z 1中的-(伸烷基-O) a-、Z 2中的-(O-伸烷基) b-、Z 2中的-(伸烷基-O) b-、Z 3中的-(O-伸烷基) c-、Z 3中的-(伸烷基-O) c-、Z 4中的-(O-伸烷基) d-和Z 4中的-(伸烷基-O) d-、以及Z 6中的-(伸烷基-O)-的一部分並且當存在時係伸乙基；作為-(伸烷基-NR”)-和-(NR”-伸烷基)-的一部分並且當存在時係亞甲基；並且作為-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-橋接雜伸環基、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、-(伸烷基)-螺雜伸環基-和-螺雜伸環基-(伸烷基)-的一部分並且當存在時係亞甲基。
C228.     在實施方式C228中，如實施方式C1至227中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個R、R'和R”當存在時獨立地是氫或甲基。
C229.     在實施方式C229中，如實施方式C1至C228中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個R、R'和R”當存在時係氫。
C230.     在實施方式C230中，如實施方式C1至C228中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個R、R'和R”當存在時係甲基。
C231.     在實施方式C231中，如實施方式C1至C230中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個環伸烷基當存在時獨立地選自環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基和環伸己基。
C232.     在實施方式C232中，如實施方式C1至C231中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個環伸烷基當存在時獨立地選自1,3-環伸戊基、1,3-環伸己基和1,4-環伸己基。
C233.     在實施方式C233中，如實施方式C1至C232中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜伸芳基係單環雜伸芳基，並且Z 1、Z 3、Z 4和Z 5中的每個單環雜伸芳基當存在時獨立地選自咪唑二基、吡啶二基和嘧啶二基，除非上述任一實施方式中另有說明。
C234.     在實施方式C234中，如實施方式C1至C233中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜伸芳基係單環雜伸芳基，並且Z 1、Z 3、Z 4和Z 5中的每個單環雜伸芳基當存在時獨立地選自咪唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基和吡啶-3,5-二基，除非上述任一實施方式中另有說明。
C235.     在實施方式C235中，如實施方式C1至C234中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 3、Z 4和Z 5中的每個伸苯基當存在時獨立地選自1,3-伸苯基和1,4-伸苯基，除非上述任一實施方式中另有說明。
C236.     在實施方式C236中，如實施方式C1至C235中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中的每個雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基當存在時獨立地選自： 其中每個環視需要被1、2或3個氟取代，除非上述任一實施方式中另有說明。
C237.     在實施方式C237中，如實施方式C1至C236中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中的每個雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基當存在時獨立地選自： 其中每個環視需要被1或2個氟取代，除非上述任一實施方式中另有說明。
C238.     在實施方式C238中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-（當該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的基團時）獨立地是：
C239.     在實施方式C239中，如實施方式C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-（當該降解決定子係具有式 (i) 或 (ii) 的基團時）獨立地是：
C240.     在實施方式C240中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214和C215中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和氰基，較佳的是每個R q和R m獨立地選自氫、甲基、氟、氯、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、二氟甲基和三氟甲基。
C241.     在實施方式C241中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C240中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 、 、 、 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基和氰基（即，R r係氫）。
C242.     在實施方式C242中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C243.     在實施方式C243中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C244.     在實施方式C244中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C245.     在實施方式C245中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C246.     在實施方式C246中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C247.     在實施方式C247中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C248a.    在實施方式C248a中，如實施方式C1至C193、C195至C210、C212、C213、C214、C215和C241中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C248.     在實施方式C248中，如實施方式C240至C248a中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係：
C249.     在實施方式C249中，如實施方式C1至C178、C191至C193、C206和C208至C211中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基和氰基（即，R r係氫）。
C250.     在實施方式C250中，如實施方式C1至C178、C191至C193、C206、C208至C211和C249中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C251.     在實施方式C251中，如實施方式C1至C178、C191至C193、C206、C208至C211和C249中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C252.     在實施方式C252中，如實施方式C1至C178、C191至C193、C206、C208至C211和C249中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C253.     在實施方式C253中，如實施方式C1至C178、C191至C193、C206和C208至C211中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C254.     在實施方式C254中，如實施方式C249至C253中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係： 。
C255.     在實施方式C255中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C223和C240至C248中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s和R t係氫。
C256.     在實施方式C256中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）、C240至C248和C255中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4中的伸烷基係-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-或-CH 2-C(CH 3) 2-CH 2-。
C257.     在實施方式C257中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C223、C240至C248、C255和C256中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4中的伸烷基係-CH 2-。
C258.     在實施方式C258中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）和C240至C248中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-O-。
C259.     在實施方式C259中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）和C240至C248中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫或氘，並且R t係氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基或氰基。
C260.     在實施方式C260中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）、C240至C248和C259中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫或氘，並且R t係氫和氘。
C261.     在實施方式C261中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）、C240至C248和C259中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫，並且R t係鹵代烷基。
C262.     在實施方式C262中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）、C240至C248和C259中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫，並且R t係羥基。
C263.     在實施方式C263中，如實施方式C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）、C240至C248和C259中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫，並且R t係烷氧基。
C264.     在實施方式C264中，如C1至C201、C205至C210、C212至C213、C214至C233（在一些實施方式中，C214至C223）、C240至C248、C259和C261至C263中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-CH(CHF 2)-、-CH(CF 3)-、-C(CH 3)(CF 3)-、-CH(CH 2CF 3)-、-CH(CH 2CH 2CF 3)-、-CH(CH(CF 3) 2)-、-CH(CH 2OH)-、-CH(CH 2OCH 3)-、-CH(CH 2O-乙基)-或-CH(CH 2CN)-、-CH 2-CH(CF 3)-CH 2-、-CH 2-CH(OH)-CH 2-或-CH 2-CH(OCH 3)-CH 2-。
C265.     在實施方式C265中，如C1至C194、C205至C210、C212至C213、C214至C227和C240至C248中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-(伸烷基)-雜伸環基-，其中雜伸環基被R o和R p取代。
C266.     在實施方式C266中，如C1至C194、C205至C210、C212至C213、C214至C227、C240至C248和C265中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係-(CH 2)-雜伸環基-，其中雜伸環基被R o和R p取代。
C267.     在實施方式C267中，如C1至C194、C205至C210、C212至C213、C214至C227、C240至C248、C265和C266中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z 4係：
C268.     在實施方式C268中，如C1至C201、C205至C210、C212、C213、C214至C218b、C240至C254和C265至C267中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係：
C269.     在實施方式C269中，如C1至C201、C205至C210、C212、C213、C214至C218b、C240至C254和C265至C268中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係：
C270.     在實施方式C270中，如C1至C201、C205至C210、C212、C213、C214至C218b、C240至C254和C265至C269中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C271.     在實施方式C271中，如C1至C201、C205至C210、C212、C213、C214至C218b、C240至C254和C265至C270中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
C272.     在實施方式C272中，如C1至C177中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-獨立地是： 。
C273.     在實施方式C273中，如C1至C177和C272中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L（當該降解決定子係具有式 (iii) 至 (vi) 的基團時）、-X 1-L-、-X 2-L-、-X 3-L-和-X 4-L-獨立地是： 。
C274.     在實施方式C274中，如實施方式C1至C173和C178至C273中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，並且R ff係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
C275.     在實施方式C275中，如實施方式C1至C173和C178至C274中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，並且R ff係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
C276.     在實施方式C276中，如實施方式C1至C173和C178至C275中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係選自以下的E3連接酶配體：
C277.     在實施方式C277中，如實施方式C1至C173和C178至C275中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係E3泛素連接酶配體 ，其中每個R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基（在實施方式中，甲基），並且每個R ff當具體引出時係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
C278.     在實施方式C278中，如實施方式C1至C173和C178至C273中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中降解決定子係E3泛素連接酶配體 。
C279.     在實施方式C279中，如實施方式C1至C273中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R x和R x1各自係氫。
為了清楚起見，當實施方式涉及變化範圍的多於一個前述實施方式時，僅落入前述一個或多個實施方式中列舉的一個或多個基團的範圍內的那些基團應當選自與其相關的實施方式。例如，在實施方式C7中列舉的基團中，雖然對於實施方式C1應選擇C7中列舉的所有基團，但是對於實施方式C4應僅選擇氟、氯和溴，因為C4中R 1的範圍限於鹵素；並且對於實施方式C5應僅選擇二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基和三氟乙基，因為C5中R 1的範圍限於鹵代烷基。
下面提供了另外的實施方式：
D1.  在實施方式D1中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含如前述A、B和C實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
D2.  在實施方式D2中，提供了一種經由蛋白酶體途徑降解細胞中的CDK2之方法，該方法包括使所述細胞與如前述A、B和C實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如實施方式D1所述之藥物組成物接觸。
D3.  在實施方式D3中，提供了一種治療患者中由CDK2介導的疾病之方法，該方法包括向有公認需要的患者投與治療有效量的如前述A、B和C實施方式中任一項所述之化合物或如實施方式D1所述之藥物組成物。
D4.  在實施方式D4中，提供了一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如前述A、B和C實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如D1所述之藥物組成物。
D5.  在實施方式D5中，如實施方式A194所述之方法係其中將如前述A和B實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如D1所述之藥物組成物與至少一種其他抗癌劑組合投與。
D6.  在實施方式D6中，如實施方式D4或D5所述之方法係其中該癌症係肺癌、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃部癌症、頭頸癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、胃癌、甲狀腺癌或副甲狀腺癌。
應理解，以上闡述的實施方式及子實施方式包括其中所列的實施方式及子實施方式的所有組合。
代表性具有式 (I) 的化合物示於下面的化合物表1中： [表1]
化合物編號 結構 名稱 MS (ES, m/z): [M+1]+
1 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 726.1
2 1-(7-氟-1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 744.0
3 1-(6-(3,3-二氟-1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 762.1
4 1-(1-甲基-6-(6-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 740.0
5 1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 794.0
6 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 740.3
7 N-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-甲醯胺 954.3
8 (2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基-3-(((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)甲基)硫代)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)-乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 1044.3
9 (2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)乙醯胺基)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 968.4
10 1-(1-甲基-6-(1-(3-(((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 725.3
11 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 692.0
12 1-(1-甲基-6-(4-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 727.0
13 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 708.1
14 1-(6-(1-(3-(((3R,4S)-3-氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 744.0
15 1-(1-甲基-6-(1-((1-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 733.1
16 1-(5-氟-1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 744.1
17 1-(6-(1-(3-((4-((5-(1,1-二氟乙基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 722.1
18 1-(6-(1-((1-((3-氟-4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 744.0
19 1-(1-甲基-6-(1-((1-(((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-環己基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 732.3
20 1-(1-甲基-6-(1-((1-(((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-環己基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 732.3
21 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 760.0
22 5-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟異吲哚啉-1,3-二酮 725.0
23 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 710.0
24 1-(6-(1-(3-((4-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 736.0
25 1-(6-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 693.0
26 1-(6-(1-(3-((4-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 676.1
27 1-(6-(1-(3-(((3R,4S)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氟哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 710.0
28 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 710.0
29 1-(1-甲基-6-(1-(2-甲基-3-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 768.3
30 1-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 742.1
32 1-(1-甲基-6-(1-(2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 747.6
33 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 728.0
34 3-(5-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 711.0
35 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 724.0
36 1-(1-甲基-6-(1-(3-(1-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 761.1
38 1-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 706.1
39 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 775.4
40 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 809.6
41 3-(1-側氧基-5-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 728.5
42 3-(6-氟-1-側氧基-5-(4-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 745.5
43 3-(5-(4-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 743.5
45 3-(1-側氧基-5-(4-(3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 783.5
46 1-(6-(6-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 705.0
47 1-(1-甲基-6-(1-((1-甲基-5-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 730.1
48 3-(1-側氧基-5-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 698.5
49 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 698.0
50 3-(5-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-氮雜環丁烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 664.3
51 1-(1-甲基-6-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 810.6
52 1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 776.4
53 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 734.3
54 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 748.3
55 1-(6-(1-(2,2-二甲基-3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 782.3
56 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 664.0
57 1-(6-(1-(3-((4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 688.1
58 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-乙烯基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 684.1
59 1-(6-(1-(3-(((1r,4r)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 691.3
60 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-甲基-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 672.1
61 1-(6-(1-(3-((4-((5-乙基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 686.1
62 1-(6-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 761.3
63 1-(6-(1-(4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 692.1
64 1-(1-甲基-6-(1-(4-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 726.0
65 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-苯氧基-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 750.1
66 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 766.6
67 1-(6-(4-(3-(((1r,4r)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 692.2
69 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 792.0
70 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二甲基胺基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 701.4
71 1-(7-氯-6-(1-((1-(3-((4-((5-氯-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 809.1
72 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 759.0
73 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 698.0
74 3-(5-(4-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 743.1
75 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 760.4
76 3-(1-側氧基-5-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 727.0
77 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 742.1
78 3-((4-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮 686.9
79 5-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟異吲哚啉-1,3-二酮 808.3
80 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮 842.4
81 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 696.0
82 1-(4-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 673.0
83 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 741.5
84 1-(6-(4-((3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 707.1
85 1-(1-甲基-6-(4-((3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)胺基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 741.1
86 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 752.1
87 1-(1-甲基-6-(1-(3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 754.1
88 1-(1-甲基-6-(4-((甲基(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)胺基)-甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 769.1
89 1-(7-氯-1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 843.3
90 1-(6-(3,3-二氟-1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 845.6
91 1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 877.5
92 3-(1-側氧基-5-(4-(3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 783.5
93 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 742.5
94 1-(7-氟-1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 827.6
95 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.4
96 3-(6-氟-5-(4-(2-甲基-3-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)-哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 787.6
97 3-(5-(4-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 753.1
98 3-(5-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 776.3
99 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.4
100 1-(5-氟-1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 827.6
101 3-(6-氟-1-側氧基-5-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 828.0
102 3-(5-(4-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)-哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 785.1
103 3-(5-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 794.0
104 1-(6-(3-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 802.1
105 3-(5-(4-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)-氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 749.1
106 3-(5-(4-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 826.5
107 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 824.1
108 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 781.1
109 1-(4-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 722.0
110 1-(5-氟-1-甲基-6-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 828.6
111 1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 794.4
112 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 807.6
113 1-(4-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 756.1
114 1-(6-(8-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 802.0
115 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 825.6
116 (R)-1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 790.1
117 (S)-1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 790.1
118 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 781.1
119 3-(6-氟-1-側氧基-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 827.1
120 3-(5-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 793.1
121 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 822.6
122 1-(6-(1-((3'-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 768.1
123 1-(1-甲基-6-(1-(2-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 756.1
124 1-(6-(1-(2-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)-乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 722.1
125 1-(6-(6-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環-[3.1.1]庚烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 788.4
126 1-(1-甲基-6-(6-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 822.6
127 1-(6-((2S,6R)-4-((1-(3-((4-((5-氯-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 804.4
128 3-(4-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 739.1
129 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 747.1
130 1-(1-甲基-6-(1-((5-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 727.0
131 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 758.1
132 1-(6-(1-((2-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 787.1
133 3-((4-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-哌啶-2,6-二酮 770.1
134 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 773.1
135 (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-吡咯啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 762.1
136 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-氮雜環庚烷-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 789.1
137 1-(1-甲基-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 809.3
138 1-(6-(4-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 776.3
139 1-(6-(1-(4-(1-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 775.3
140 1-(6-(1-((1-(5-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.1
141 1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 847.3
142 1-(6-(1-((1-(2-氟-5-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 827.1
143 1-(6-(5-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環-[4.1.0]庚烷-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 788.3
144 (R)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-吡咯啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 761.1
145 1-(1-甲基-7-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 809.1
146 1-(1-甲基-6-(1-(3-((6-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 738.1
147 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.1
148 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 800.1
149 1-(6-(1-((1-(3-氟-5-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 827.1
150 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 819.1
151 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 815.1
152 2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 834.1
153 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 818.1
154 1-(1-甲基-6-(1-(3-((3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 698.0
155 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 821.2
156 1-(6-(1-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)環己基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯 774.1
157 1-(6-(1-(4-(1-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 775.1
158 1-(6-(1-((1-(4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 775.1
159 1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,2-二甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 804.3
160 3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 2,2,2-三氟乙酸酯 800.2
161 2-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-4-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 800.2
162 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 791.1
163 1-(6-(1-((1-(1-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 765.1
164 1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-甲腈 800.1
165 1-(1-甲基-6-(1-((1-(4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 809.1
166 1-(6-(4-((3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 802.1
167 3-(3-甲基-2-側氧基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 824.1
168 3-(7-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基苯并[d]㗁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 777.1
169 4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈 749.1
170 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 843.0
171 3-(2-側氧基-3-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 810.3
172 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 821.1
173 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 858.2
174 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 840.1
175 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 825.1
176 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 890.2
177 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 824.1
178 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 781.1
179 1-(1-甲基-6-((4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 727.2
180 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 808.2
181 2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 849.5
182 1-(3-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 721.2
183 1-(1-甲基-6-(1-((2-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 727.1
184 3-(4-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 757.1
185 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 833.0
186 3-(2-側氧基-3-((1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 824.5
187 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.2
188 2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 852.1
189 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.1
190 3-(3-甲基-4-(1-(3-(甲基(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)胺基)丙基)哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 798.1
191 1-(6-(4-((8-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 802.1
192 4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 850.1
193 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 759.1
194 1-(8-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 772.1
195 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 791.7
196 4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈 764.1
197 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 802.3
198 2-(4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 836.6
199 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 819.3
200 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 801.0
201 3-(2-側氧基-7-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 811.6
202 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4S)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氟哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.2
203 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 816.4
204 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 815.4
205 2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 849.6
206 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 789.1
207 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 828.1
208 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-乙烯基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 767.2
209 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 833.1
210 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 773.4
211 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 807.4
212 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 810.5
213 1-(8-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 761.5
214 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)苯甲腈 816.4
215 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 776.3
216 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 833.5
217 2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈 850.1
218 1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4S)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 805.1
219 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4R)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 805.1
220 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈 833.4
221 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 762.1
222 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 796.1
223 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4S)-3-氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 827.1
224 1-(6-(4-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 775.2
225 N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶甲醯胺 798.3
226 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 716.0
227 1-(6-(1-((1-(3-(((1R,5S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 801.0
228 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 776.0
229 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((1R,5S,8s)-8-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 801.1
230 1-(1-甲基-6-(3-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 751.0
231 1-(6-(3-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 717.0
232 1-(1-甲基-6-(1-(4-((3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 826.0
233 1-(6-(1-(4-((3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 826.0
234 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 789.0
235 1-(1-甲基-6-(3-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)丙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 755.0
236 N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 815.0
237 4-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺 781.0
238 1-(1-甲基-6-(4-((4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 808.1
239 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-硫代氧四氫嘧啶-2(1H)-酮 791.1
240 1-(6-(1-((1-(3-(((1r,4r)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 808.1
241 1-(6-(1-(4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 724.0
242 1-(6-(1-(4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 742.0
243 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 823.1
244 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-異丙基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 783.1
245 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 802.0
246 3-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 774.0
247 3-(5-(4-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 776.3
248 3-(1-側氧基-5-(4-((4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 810.0
249 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 747.1
250 3-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-2,6-二酮 810.2
251 3-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-2,6-二酮 807.3
252 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-環丙氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 797.3
253 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-異丙氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 799.3
254 3-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-2,6-二酮 773.3
255 (R)-4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈 818.2
256 (S)-4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈 818.3
257 (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 807.3
258 (R)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 807.3
259 (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)吡咯啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 793.3
260 (R)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 807.3
261 (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 807.3
所考慮的具有式 (I)/(Ia) 的化合物示於下面的化合物表2中： [表2]
通用合成方案
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以藉由以下所示的反應方案中描述之方法製備。
用於製備該等化合物的起始材料和試劑係從商業供應商（如奧德里奇化工有限公司（Aldrich Chemical Co.）（密爾沃基，威斯康辛州）、巴亨公司（Bachem）（托倫斯，加利福尼州）、或西格瑪公司（Sigma）（聖路易斯，密蘇里州））可獲得的，或係藉由熟悉該項技術者已知之方法、依照在以下參考文獻中所述之程序製備的，如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis [費塞爾和費塞爾的有機合成試劑], 第1-17卷（John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds [羅德氏碳化合物化學], 第1-5卷以及增刊（Elsevier Science Publishers [愛思唯爾科學出版社], 1989）；Organic Reactions [有機反應], 第1-40卷（John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 1991）；March’s Advanced Organic Chemistry [馬馳氏高等有機化學]（John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 第4版）以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations [拉羅克氏綜合有機轉化]（VCH Publishers Inc. [VCH出版公司], 1989）。該等方案僅僅是可以合成具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）的一些方法的說明，並且可以對該等方案進行各種修改，並且可以對該等方案做出不同修改並且熟悉該項技術者閱讀本揭露時將得到啟示。如果希望的話，該等起始材料和中間體以及反應的最終產物可以使用常規技術（包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析等）進行分離與純化。這樣的材料可以使用常規手段，包括物理常數以及光譜數據進行表徵。
除非指出與此相反，否則本文所述之反應在大氣壓下，在從約-78°C至約150°C，如從約0°C至約125°C的溫度範圍下，並且進一步如在約室溫（或環境溫度），例如約20°C發生。
具有式 (Ia) 的化合物（其中降解決定子係具有式 (i)-(vi) 的E3連接酶配體，其中R 2a係氫，環Hy、R 1、R 2和L如第四方面中所定義）可以如下面的方案1中所述地製備。 方案 1
在本領域熟知的條件（如在TEA和於三級丁醇中的ZnCl 2存在下）下，用具有式 1-2的胺（其中Hy如發明內容中所定義並且FG 1係合適的官能基，如酸或胺）處理具有式 1-1的嘧啶（其中A 1係鹵素，如氯或溴），提供了具有式 1-3的化合物。使具有合適的官能基（FG 2）的具有式 1-4的化合物（如酸、胺或烷基鹵化物）與 1-3中的FG 1反應，得到具有式 (Ia) 的化合物。例如，該反應係肽偶聯反應，其中在合適的偶聯試劑（如HATU和DIPEA在DMF中的組合）存在下，所得的醯胺鍵係如發明內容中所定義的L的一部分，並且FG 1和FG 2係羧酸和胺的組合。
可替代地，具有式 (Ia) 的化合物（如其中R 2a係氫，Hy係1,4-哌啶二基，降解決定子係具有式 (i) 的基團，並且L經由雜伸環基附接至降解決定子 (i) 並且經由-SO 2-附接至Hy）可以如方案2中所示和所述地合成。 方案 2
在本領域熟知的條件（如在TEA和於三級丁醇中的ZnCl 2存在下）下，用具有式 2-2的哌啶胺處理具有式 1-1的嘧啶（其中A 1係鹵素，如氯或溴），提供了具有式 2-3的化合物。藉由以下方式將藉由在酸（如TFA）存在下去除 2-3的Boc保護基團而製備的具有式 2-4的胺化合物轉化為具有式 2-6的磺醯胺化合物：用具有式 2-5的磺醯鹵（其中L'係如實施方式A3所定義的具有式 (Ia) 的化合物中L的前驅體基團，並且A 2係鹵素（如氯），並且LG係合適的脫離基（如鹵代或甲基磺醯基））處理它。
在鹼性條件（如在DIPEA存在下），用具有式 2-7的胺化合物（其中環A如實施方式A3中所定義）處理具有式 2-6的化合物，提供了具有式 (I) 的化合物。
具有式 1-1、 1-4、 2-5和 2-7的化合物係可商購的，或者它們可以藉由本領域已知之方法製備。
可替代地，具有式 (Ia) 的化合物（如其中R 2a係氫，降解決定子係具有式 (i) 的基團並且L經由雜伸環基（如4-哌啶-1-基）附接至具有式 (i) 的降解決定子）可以如方案3中所示和所述地合成。 方案 3
使具有式 3-1的化合物（其中A 1係鹵素，並且環A如發明內容中所定義）與具有式 3-2的四氫哌啶基（其中M係金屬，如硼酸酯或鋅）進行交叉偶聯，提供了具有式 3-3的化合物。該反應通常在鈀催化劑存在下進行；例如，當M係硼酸酯時，在Pd(dppf)Cl 2和Na 2CO 3存在下，在1,4-二㗁𠮿和水中進行鈴木反應。
在本領域熟知的條件（如在鈀催化劑存在下和在氫氣氣氛下）下，對化合物 3-3中雙鍵進行還原提供了具有式 3-4的化合物。在酸性條件下去除 3-4的Boc保護基團提供了具有式 3-5的胺化合物。使 3-5與具有式 3-6的化合物（其中LG 1係脫離基（如鹵素或-SO 2Me），Hy如發明內容中所定義並且L'係如發明內容中所定義的L的前驅體基團）反應，提供了具有式 3-7的化合物。使用酸（如TFA）去除化合物 3-7中的Boc保護基團提供了具有式 3-8的胺化合物。在合適的條件（如本領域熟知的酸性、鹼性或過渡金屬催化的反應條件）下，用具有式 1-1的化合物處理化合物 3-8，提供了具有式 (Ia) 的化合物。
可替代地，具有式 (I) 或 (Ia) 的化合物（其中R 2a係氫，R 1、R 2、Hy、L和降解決定子如發明內容中所定義）可以如以下方案4中所述地製備： 方案 4
在合適的條件（如本領域熟知的酸性、鹼性或過渡金屬催化的反應條件）下，用具有式 4-1的胺（其中R 1、R 2、Hy、L和降解決定子如發明內容中所定義）處理具有式 1-1的嘧啶，提供了具有式 (I) 或 (Ia) 的化合物。 效用
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物），即，本揭露之化合物可引起CDK2蛋白的降解，因此可用於治療由CDK2介導的疾病。
越來越多的證據表明，過度活化的CDK2導致癌細胞中的異常細胞週期調節和增殖。雖然很少發現CDK2突變，但在人癌症中，CDK2/週期蛋白E或CDK2/週期蛋白A複合物的激酶活性經由幾種機制升高。已經發現週期蛋白E在人惡性腫瘤中（例如在子宮癌、卵巢癌、胃癌和乳癌中）經常被擴增。在一些癌症類型中，控制週期蛋白E的周轉的FBXW7中的功能缺失突變或USP28的過表現導致週期蛋白E過表現和CDK2活化。可替代地，某些癌細胞表現過度活躍的截短形式的週期蛋白E或週期蛋白A。此外，在各種癌症如肝細胞癌、大腸直腸癌和乳癌中也報導了週期蛋白A的擴增和過度表現。在一些腫瘤中，在內源性CDK2抑制劑p27或p21的表現缺失或位置改變、或p27的負調節因子SKP2的過表現後，CDK2的催化活性增加。此外，CDC25A和CDC25B（負責活化CDK2的去磷酸化的蛋白磷酸酶）在各種腫瘤中過表現。CDK2活化的該等不同機制已經使用癌細胞或小鼠癌症模型驗證。
此外，CDK2/週期蛋白E使致癌Myc磷酸化以對抗ras誘導的衰老，突出了CDK2在myc/ras誘導的腫瘤發生中的重要性。已經表明CDK2的失活對myc過表現的癌細胞係合成致死的。在非整倍體癌細胞（例如KRAS突變肺癌）中，CDK2抑制導致後期災變和細胞凋亡。此外，抑制CDK2有效地誘導AML細胞系中的粒細胞分化，並阻滯AML小鼠模型中的腫瘤生長。
由於週期蛋白E擴增或過表現而導致的CDK2活化也被鑒定為由CDK4/6抑制劑或抗HER2療法（即，曲妥珠單抗）治療的腫瘤的關鍵原發性或獲得性耐藥性途徑。因此，本揭露之化合物可以與CDK4/6抑制劑或抗HER2療法組合使用，以用於治療CDK4/6抑制劑或抗HER2療法難治的癌症。
因此，本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽可以用於治療特徵在於以下一種或多種的腫瘤：CDK2的過表現、CDK2（Thr160）的過磷酸化、週期蛋白E或週期蛋白A的擴增/過表現、RB缺失、FBXW7中突變的功能缺失或USP28的過表現、截短的週期蛋白E或週期蛋白A的表現、p21或p27的失調或SKP2的過表現、CDC25A或/和CDC25B的擴增/過表現、AMBRA1的耗竭、MYC/RAS過度活躍、非整倍體癌症、CDK4和/或CDK6抑制劑難治性癌症。在一些實施方式中，該癌症係乳癌（例如管腔A型、三陰性、管腔B型和Her2陽性）、卵巢癌（例如漿液性、透明細胞、子宮內膜樣和黏液性卵巢癌）、子宮癌（例如子宮內膜癌和子宮肉瘤）、胃癌（即胃部癌症）、肺癌（例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、小細胞性和非小細胞性癌、支氣管癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤）、腎癌（例如透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌和嫌色腎細胞癌）、腦癌（包括星形細胞瘤、腦膜瘤和膠質母細胞瘤）、神經母細胞瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、生長抑素瘤、血管母細胞瘤、胃腸道間質瘤、垂體瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、紅血球增多症、視網膜癌、遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌、星形細胞瘤、皮膚癌（例如黑色素瘤、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、默克爾細胞皮膚癌）、膀胱癌（包括膀胱尿路上皮癌）、子宮頸癌、大腸直腸癌（例如小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌）、頭頸癌（例如喉、下咽、鼻咽、口咽、唇、舌和口腔的癌症）、肝癌（例如肝細胞癌、膽管細胞癌）、前列腺癌、睾丸癌、膽囊癌、胰臟癌（例如外分泌胰臟癌、神經內分泌胰臟癌）、甲狀腺癌和副甲狀腺癌、輸卵管癌、腹膜癌、陰道癌、膽道癌、食道癌（例如食道鱗狀細胞癌、食管腺癌）、肉瘤（例如脂肪肉瘤和骨肉瘤）、骨癌、軟骨肉瘤、白血病（包括急性髓系白血病、急性淋巴球性白血病、慢性髓系白血病和慢性淋巴球性白血病）、淋巴瘤（例如非何杰金氏淋巴瘤NHL（包括外膜細胞淋巴瘤MCL）和何杰金氏淋巴瘤）以及多發性骨髓瘤。在一些實施方式中，該癌症係肝細胞癌、大腸直腸癌和乳癌。在一些實施方式中，該癌症係卵巢癌。在一些這樣的實施方式中，該卵巢癌的特徵在於CCNE1和/或CCNE2的擴增或過表現。
在一些實施方式中，該癌症係乳癌，包括例如ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陰性乳癌；ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陽性乳癌；ER陰性/HR陰性、HER2陽性乳癌；三陰性乳癌（TNBC）；或炎性乳癌。在一些實施方式中，該乳癌係內分泌耐藥性乳癌、抗HER2療法（即，曲妥珠單抗）耐藥性乳癌、或表現出對CDK4/CDK6抑制的原發性或獲得性耐藥性的乳癌。在一些實施方式中，該乳癌係晚期或轉移性乳癌。在上述每一者的一些實施方式中，該乳癌的特徵在於CCNE1、CCNE2和/或CCNA2的擴增或過表現。在一些實施方式中，該癌症的特徵在於Rb缺乏和/或SKP2擴增。
在一些實施方式中，該癌症可以是肺癌，包括NSCLC和SCLC。在一些實施方式中，該肺癌的特徵可以在於Rb缺乏和/或SKP2擴增。
此外，本揭露之化合物還可以用於治療兒科患者的尤文肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、髓母細胞瘤和AL。
除了癌症之外，CDK2上調也在自體免疫性疾病（例如，類風濕性關節炎（RA）、全身性紅斑狼瘡（SLE）、原發性舍葛籣綜合症（pSS）、多發性硬化（MS）、克羅恩氏病（CD）、痛風、眼色素層炎、尋常型天皰瘡和膿毒症）中涉及到。因此，如發明內容中所述如第一方面中所述之本揭露之化合物（或上文其任何實施方式）可用於治療上述自體免疫性疾病。還已經表明CDK2的藥理學抑制或遺傳缺失保持在用順鉑或噪音處理的動物模型中的聽力功能（參見Teitz T.等人, J Exp Med.[實驗醫學雜誌] 2018年4月2日;215(4):1187-1203）。因此，除了抗腫瘤療法外，CDK2抑制也可以用作針對噪音、順鉑或抗生素誘導的或年齡相關的聽力損失的有希望的預防性治療。 測試
本揭露之化合物的CDK2效力和CDK2降解活性可以使用下文生物學實例中描述的體外測定來測試。 藥物組成物
通常，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（除非另有說明，對本文的化合物/具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物的提及包括本文所述之其任何實施方式或其藥學上可接受的鹽）將以治療有效量藉由針對用於相似效用的藥劑的可接受的投與模式中的任一項進行投與。具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）的治療有效量可以在約0.01至約500 mg/kg患者體重/天的範圍內，其可以單一劑量或多個劑量投與。合適的劑量水平可以是從約0.1至約250 mg/kg/天；約0.5至約100 mg/kg/天。合適的劑量水平可以是約0.01至約250 mg/kg/天、約0.05至約100 mg/kg/天、或約0.1至約50 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可以是約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg/天。對於口服投與，該等組成物能以片劑形式提供，該等片劑含有約1.0至約1000毫克的活性成分，特別地約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）（即，活性成分）的實際量將取決於許多因素，如待治療的疾病的嚴重程度、患者的年齡及相對健康、正在利用的化合物的效力、投與的途徑及形式以及其他因素。
通常，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）將作為藥物組成物藉由以下途徑中的任一種投與：口服、全身性（例如，經皮、鼻內或藉由栓劑）、或腸胃外（例如，肌內、靜脈內或皮下）投與。較佳的投與方式係使用方便的日劑量方案口服，其可以根據患病程度進行調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、混懸液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組成物的形式。
配製物的選擇取決於多種因素，如藥物投與方式（例如，對於口服投與，較佳的是呈片劑、丸劑或膠囊形式的配製物，包括腸溶包衣的或延遲釋放的片劑、丸劑或膠囊）以及原料藥的生體可用率。
組成物通常由具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合組成。可接受的賦形劑通常是無毒的，有助於投與，並且不會不利地影響具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）的治療益處。這樣的賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣霧劑組成物的情況下是熟悉該項技術者通常可用的氣態賦形劑。
固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載劑（特別是對於可注射溶液）包括水、鹽水、水性右旋糖和二醇。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以配製用於藉由注射（例如藉由推注或連續輸注）進行腸胃外投與。注射用配製物可以以單位劑型提供，例如，在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。組成物可以採取例如以油性或水性媒介物中的混懸液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑（如混懸劑、穩定劑和/或分散劑）。配製物可以存在於單位劑量或多劑量容器（例如，密封的安瓿和小瓶）中，並且可以以粉末形式儲存或在冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，只需要在使用前即時添加無菌液體載劑（例如，鹽水或無菌的無熱原水）。臨時的注射溶液和混懸液可以由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑製備。
用於腸胃外投與的配製物包括活性化合物的水性和非水性（油性）無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使配製物與預期接受體的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌混懸液，其可以包括混懸劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油（如芝麻油）、或合成的脂肪酸酯（如油酸乙酯或甘油三酯）、或脂質體。水性注射混懸液可以含有增加混懸液的黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視需要，混懸液還可以含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的藥劑，以允許製備高度濃縮的溶液。
除了先前描述的配製物之外，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）還可以配製為貯庫製劑。這樣的長效型配製物可以藉由植入（例如，皮下或肌內）或藉由肌內注射進行投與。因此，例如，該等化合物可以與合適的聚合物或疏水性材料（例如，作為在可接受的油中的乳液）或離子交換樹脂一起配製，或被配製成略微可溶的衍生物，例如被配製成略微可溶的鹽。
對於經頰或舌下投與，該等組成物可以按常規方式採用片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠劑的形式。這樣的組成物可以包含調味基料如蔗糖和阿拉伯膠或黃茋膠中的活性成分。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）還可以被配製成直腸組成物（如栓劑或保留灌腸劑），例如含有常規栓劑基質（如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯）。
某些具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以局部投與，即藉由非全身投與。這包括將具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）外部施用於表皮或口腔以及將這種化合物滴入耳、眼以及鼻中，使得該化合物不顯著進入血流。相比之下，全身投與係指口服、靜脈內、腹膜內和肌內投與。
適於局部投與的配製物包括適於滲透通過皮膚至炎症位點的液體或半液體製劑，如凝膠、擦劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑，以及適於投與至眼、耳或鼻的滴劑。局部投與的活性成分可以構成例如配製物的從0.001%至10% w/w（按重量計）。在某些實施方式中，活性成分可以構成多達10% w/w。在其他實施方式中，其可以構成小於5% w/w。在某些實施方式中，活性成分可以構成從2% w/w至5% w/w。在其他實施方式中，其可以構成配製物的從0.1%至1% w/w。
對於藉由吸入進行的投與，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以方便地從吹入器、噴霧器加壓包或遞送氣霧劑噴霧的其他方便方法遞送。加壓包可以包含合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以藉由提供用於遞送一個計量量的閥門來確定。可替代地，對於藉由吸入或吹入進行的投與，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以採用乾粉末組成物的形式，例如化合物與合適的粉末基質（如乳糖或澱粉）的粉末混合物。粉末組成物可以按單位劑型呈現在例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中，粉末從中可以借助於吸入器或吹入器投與。其他合適的藥物賦形劑及其配製物描述在由E. W. Martin編輯的Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（Mack Publishing Company [馬克出版公司], 第20版, 2000）中。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）在配製物中的水平可以在熟悉該項技術者採用的全範圍內變化。典型地，配製物將含有（基於重量百分比（wt.%））基於總配製物的從約0.01-99.99 wt.%的具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物），其餘的是一種或多種合適的藥物賦形劑。例如，化合物以約1-80 wt.%的水平存在。 組合和組合療法
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以與一種或多種其他藥物組合用於治療疾病或病症，對於該等疾病或病症具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）或其他藥物可具有效用。這樣的一種或多種其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）同時地或依序地投與。當具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）與一種或多種其他藥物同時使用時，較佳的是含有此類其他藥物和具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）的單位劑型的藥物組成物。然而，組合療法還可以包括其中具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）和一種或多種其他藥物以不同的重疊時間表投與的療法。還考慮了當與一種或多種其他活性成分組合使用時，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）和其他活性成分可以以比各自單獨使用時更低的劑量使用。
因此，本揭露之藥物組成物還包括除了具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）之外還含有一種或多種其他藥物的那些。
上述組合包括具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）與一種其他藥物的組合，還包括與兩種或更多種其他活性藥物的組合。同樣地，具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以與用於預防、治療、控制、改善疾病或病症或降低疾病或病症的風險的其他藥物組合使用，對於該等疾病或病症具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）係有用的。此類其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）同時地或依序地投與。當具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用含有此類其他藥物以及具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）的藥物組成物。因此，本揭露之藥物組成物還包括除了具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）之外還含有一種或多種其他活性成分的那些。本揭露之化合物與第二活性成分的重量比可以變化，並且將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。
在有需要的受試者患有癌症或有患癌症的風險的情況下，可以用具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）與一種或多種其他抗癌劑的任何組合治療受試者，該一種或多種其他抗癌劑包括但不限於：MAP激酶途徑（RAS/RAF/MEK/ERK）抑制劑，其包括但不限於：維莫非尼（PLX4032）、達拉菲尼、恩拉非尼（LGX818）、TQ-B3233、XL-518（Cas No.1029872-29-4，可從ACC公司（ACC Corp）獲得）；曲美替尼、司美替尼（AZD6244）、TQ-B3234、PD184352、PD325901、TAK-733、佩米替尼（pimasertinib）、比美替尼、瑞美替尼、考美替尼（GDC-0973）、AZD8330、BVD-523、LTT462、來那替尼、AMG510、ARS853和揭露於專利WO 2016049565、WO 2016164675、WO 2016168540、WO 2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、WO 2017058805、WO 2017058807、WO 2017058902、WO 2017058915、WO 2017070256、WO 2017087528、WO 2017100546、WO 2017172979、WO 2017201161、WO 2018064510、WO 2018068017、WO 2018119183中的任何RAS抑制劑； CSF1R抑制劑（PLX3397、LY3022855等）和CSF1R抗體（IMC-054、RG7155）TGFβ受體激酶抑制劑如LY2157299； BTK抑制劑，如依魯替尼；BCR-ABL抑制劑：伊馬替尼（Gleevec®）；鹽酸尼洛替尼（Inilotinib hydrochloride）；尼洛替尼（Tasigna®）；達沙替尼（BMS-345825）；博舒替尼（SKI-606）；普納替尼（AP24534）；巴非替尼（INNO406）；達魯舍替尼（Danusertib）（PHA-739358）、AT9283（CAS 1133385-83-7）；塞卡替尼（AZD0530）；和N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-環丁基胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-l,2,3,4-四氫化萘-l,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺（PF-03814735，CAS 942487-16-3）； ALK抑制劑：PF-2341066（XALKOPJ®；克唑替尼）；5-氯-N4-(2-(異丙基-磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705 A；CH5424802；色瑞替尼（ZYKADIA）；TQ-B3139、TQ-B3101 PI3K抑制劑：4-[2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉（也稱為GDC 0941並且描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730中）、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基]丙腈（也稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，並且描述於PCT公開案號WO 06/122806中）； 血管內皮生長因子（VEGF）受體抑制劑：貝伐單抗（由基因泰克公司（Genentech）/羅氏公司（Roche）以商標Avastin®銷售）、阿昔替尼（N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]氫硫基]苯甲醯胺，也稱為AG013736並且描述於PCT公開案號WO 01/002369中）、丙胺酸布立尼布（(S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙烷-2-基)2-胺基丙酸酯，也稱為BMS-582664）、莫特塞尼（N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-lH-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 02/066470中）、帕瑞肽（也稱為SOM230，並且描述於PCT公開案號WO 02/010192中）、索拉非尼（以商標Nexavar®銷售）；AL-2846 MET抑制劑，如福瑞替尼、卡博替尼、或克唑替尼； FLT3抑制劑 - 蘋果酸舒尼替尼（由輝瑞公司（Pfizer）以商標Sutent®銷售）；PKC412（米哚妥林）；坦度替尼（tanutinib）、索拉非尼、來他替尼、KW-2449、奎紮替尼（AC220）和克瑞拉尼； 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼（Gefitnib）（以商標Iressa®銷售）、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3”S”)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁醯胺（由勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）以商標Tovok®銷售）、西妥昔單抗（由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）以商標Erbitux®銷售）、帕尼單抗（由安進公司（Amgen）以商標Vectibix®銷售）； HER2受體抑制劑：曲妥珠單抗（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Herceptin®銷售）、曲妥珠單抗-德魯替康（Trastuzumab deruxtecan）（以商標Enhertu銷售）、來那替尼（也稱為HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 05/028443中）、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼（由葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）以商標Tykerb®銷售）；曲妥珠單抗恩他新（在美國，阿多-曲妥珠單抗恩他新，商標名Kadcyla）- 一種由與細胞毒性劑美登素（mertansine）（DM1）連接的單株抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）組成的抗體-藥物軛合物； HER二聚抑制劑：帕妥珠單抗（由基因泰克公司以商標Omnitarg®銷售）； CD20抗體：利妥昔單抗（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Riuxan®和MabThera®銷售）、托西莫單抗（由葛蘭素史克公司以商標Bexxar®銷售）、奧法木單抗（由葛蘭素史克公司以商標Arzerra®銷售）； 酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸厄洛替尼（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Tarceva®銷售）、利尼伐尼（Linifanib）（N-[4-(3-胺基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可從基因泰克公司獲得）、蘋果酸舒尼替尼（由輝瑞公司以商標Sutent®銷售）、博舒替尼（4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌𠯤-l-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中）、達沙替尼（百時美施貴寶公司以商標Sprycel®銷售）、維全特（armala）（也稱為帕唑帕尼，由葛蘭素史克公司以商標Votrient®銷售）、伊馬替尼以及甲磺酸伊馬替尼（由諾華公司（Novartis）以商標Gilvec®和Gleevec®銷售）； DNA合成抑制劑：卡培他濱（由羅氏公司以商標Xeloda®銷售）、鹽酸吉西他濱（由禮來公司（Eli Lilly and Company）以商標Gemzar®銷售）、奈拉濱（nelarabine）（(2R3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)氧戊環-3,4-二醇，由葛蘭素史克公司以商標Arranon®和Atriance®銷售）； 抗腫瘤劑：奧沙利鉑（由賽諾菲公司（Sanofi-Aventis）以商標Eloxatin®銷售並且描述於美國專利案號4,169,846中）； 人粒細胞群落刺激因子（G-CSF）調節劑：非格司亭（由安進公司以商標Neupogen®銷售）； 免疫調節劑：阿托珠單抗（Afutuzumab）（可從Roche®獲得）、培非格司亭（由安進公司以商標Neulasta®銷售）、來那度胺（也稱為CC-5013，以商標Revlimid®銷售）、沙利度胺（以商標Thalomid®銷售）； CD40抑制劑：達西珠單抗（也稱為SGN-40或huS2C6，可從西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics, Inc）獲得）；促凋亡受體促效劑（PARA）：杜拉樂明（也稱為AMG-951，可從安進公司/基因泰克公司獲得）； Hedgehog拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺（也稱為GDC-0449，並且描述於PCT公開案號WO 06/028958中）； 磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷（以商標Agrylin®銷售）； BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-環己烯-l-基]甲基]-l-哌𠯤基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-𠰌啉基)-l-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺（也稱為ABT-263並且描述於PCT公開案號WO 09/155386中）； MCl-1抑制劑：MIK665、S64315、AMG 397和AZD5991； 芳香化酶抑制劑：依西美坦（由輝瑞公司以商標Aromasin®銷售）、來曲唑（由諾華公司以商標Femara®銷售）；阿那曲唑（以商標Arimidex®銷售）； 拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康（由輝瑞公司以商標Camptosar®銷售）、鹽酸拓撲替康（由葛蘭素史克公司以商標Hycamtin®銷售）； 拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷（也稱為VP-16和磷酸依託泊苷，以商標Toposar®、VePesid®和Etopophos®銷售）、替尼泊苷（也稱為VM-26，以商標Vumon®銷售）； mTOR抑制劑：坦羅莫司（由輝瑞公司以商標Torisel®銷售）、利羅莫司（先前稱為德菲莫司（deferolimus），(lR,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-l,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.0 4 ' 9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸鹽，也稱為AP23573和MK8669並且描述於PCT公開案號WO 03/064383中）、依羅莫司（由諾華公司以商標Afinitor®銷售）； 蛋白酶體抑制劑，如卡非佐米、MLN9708、地拉米或硼替佐米； BET抑制劑，如INCB054329、OTX015和CPI-0610； LSD1抑制劑，如GSK2979552或INCB059872； HIF-2α抑制劑，如PT2977和PT2385； 破骨性骨吸收抑制劑：l-羥基-2-咪唑-l-基-膦醯基乙基)膦酸一水化物（由諾華公司以商標Zometa®銷售）；CD33抗體藥物軛合物：吉妥珠單抗奧唑米星（由輝瑞公司/惠氏公司（Wyeth）以商標Mylotarg®銷售）； CD22抗體藥物軛合物：奧英妥珠單抗（也稱為CMC-544和WAY-207294，可從杭州賽盛化工有限公司（Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.）獲得）； CD20抗體藥物軛合物：替伊莫單抗（以商標Zevalin®銷售）； 生長抑素類似物：奧曲肽（也稱為醋酸奧曲肽，在商標Sandostatin®和Sandostatin LAR®下銷售）； 合成白介素11（IL-11）：奧普瑞白介素（oprelvekin）（由輝瑞公司/惠氏公司以商標Neumega®銷售）； 合成促紅血球生成素：達依泊汀α（由安進公司以商標Aranesp®銷售）； 核因子κ B受體活化劑（RANK）抑制劑：地諾單抗（由安進公司以商標Prolia®銷售）； 血小板生成素模擬肽：羅米司亭（由安進公司以商標Nplate®銷售）； 細胞生長刺激物：帕立非明（由安進公司以商標Kepivance®銷售）； 抗胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）抗體：芬妥木單抗（Figitumumab）（也稱為CP-751,871，可從ACC公司獲得）、羅妥木單抗（robatumumab）（CAS號934235-44-6）； 抗CSl抗體：艾洛珠單抗（Elotuzumab）（HuLuc63，CAS號915296-00-3）； CD52抗體：阿侖單抗（以商標Campath®銷售）； 組蛋白脫乙醯酶抑制劑（HDI）：伏立諾他（Voninostat）（由默克公司（Merck）以商標Zolinza®銷售）； 烷基化劑：替莫唑胺（由先靈葆雅公司（Schering-Plough）/默克公司以商標Temodar®和Temodal®銷售）、更生黴素（也稱為放線菌素D並以商標Cosmegen®銷售）、美法侖（也稱為L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙胺酸氮芥，以商標Alkeran®銷售）、六甲蜜胺（也稱為六甲嘧胺（HMM），以商標Hexalen®銷售）、卡莫司汀（以商標BiCNU®銷售）、苯達莫司汀（以商標Treanda®銷售）、白消安（以商標Busulfex®和Myleran®銷售）、卡鉑（以商標Paraplatin®銷售）、羅氮芥（也稱為CCNU，以商標CeeNU®銷售）、順鉑（也稱為CDDP，以商標Platinol®和Platinol®-AQ銷售）、苯丁酸氮芥（以商標Leukeran®銷售）、環磷醯胺（以商標Cytoxan®和Neosar®銷售）、達卡巴𠯤（也稱為DTIC、DIC和咪唑羧醯胺，以商標DTIC-Dome®銷售）、六甲蜜胺（也稱為六甲嘧胺（HMM），以商標Hexalen®銷售）、異環磷醯胺（以商標Ifex®銷售）、丙卡巴肼（以商標Matulane®銷售）、二氯甲基二乙胺（也稱為雙氯乙基甲胺（nitrogen mustard）、氮芥（mustine）和鹽酸氮芥（mechloroethamine hydrochloride），以商標Mustargen®銷售）、鏈脲佐菌素（以商標Zanosar®銷售）、噻替派（也稱為硫代磷酸醯胺、TESPA和TSPA，以商標Thioplex®銷售；生物應答調節劑：卡介苗（以商標theraCys®和TICE® BCG銷售）、地尼白介素（以商標Ontak®銷售）； 抗腫瘤抗生素：阿黴素（以商標Adriamycin®和Rubex®銷售）、博來黴素（以商標lenoxane®銷售）、道諾黴素（也稱為鹽酸道諾黴素、正定黴素和鹽酸柔紅黴素，以商標Cerubidine®銷售），道諾黴素脂質體（檸檬酸道諾黴素脂質體，以商標DaunoXome®銷售）、米托蒽醌（也稱為DHAD，以商標Novantrone®銷售）、表柔比星（以商標Ellence™銷售）、伊達比星（以商標Idamycin®、Idamycin PFS®銷售）、絲裂黴素C（以商標Mutamycin®銷售）； 抗微管劑：雌莫司汀（以商標Emcyl®銷售）； 組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替（Odanacatib）（也稱為MK-0822，N-(l-氰基環丙基)-4-氟-N-2-{(1S)-2,2,2-三氟-l-[4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基]乙基}-L-白胺醯胺，從蘭州化工股份有限公司（Lanzhou Chon Chemicals）、ACC公司和ChemieTek獲得，並且描述於PCT公開案號WO 03/075836中）；埃博黴素B類似物：伊沙匹隆（由百時美施貴寶公司以商標Lxempra®銷售）； 熱激蛋白（HSP）抑制劑：坦螺旋黴素（Tanespimycin）（17-烯丙基胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可從西格瑪公司（SIGMA）獲得，並且描述於美國專利案號4,261,989中）、NVP-HSP990、AUY922、AT13387、STA-9090、Debio 0932、KW-2478、XL888、CNF2024、TAS-116 TpoR促效劑：艾曲波帕（由葛蘭素史克公司以商標Promacta®和Revolade®銷售）； 抗有絲分裂劑：多西他賽（由賽諾菲公司以商標Taxotere®銷售）；腎上腺類固醇抑制劑：胺魯米特（以商標Cytadren®銷售）； 抗雄激素：尼魯米特（以商標Nilandron®和Anandron®銷售）、比卡魯胺（以商標Casodex®銷售）、氟他胺（以商標Fulexin™銷售）； 雄激素：氟甲睾酮（以商品名Halotestin®銷售）； CDK（CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11/12或CDK16）抑制劑，包括但不限於阿伏西地（Alvocidib）（pan-CDK抑制劑，也稱為夫拉平度（flovopirdol）或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-l-甲基-4-哌啶基]-4-苯并哌喃酮（chromenone），並且描述於美國專利案號5,621,002中）； CDK4/6抑制劑帕博西尼、瑞博西尼、阿貝西利和曲拉西利；CDK9抑制劑AZD 4573、P276-00、AT7519M、TP-1287；CDK2/4/6抑制劑，如PF-06873600； SHP-2抑制劑，如TNO155； MDM2/MDMX、MDM2/p53和/或MDMX/p53調節劑； 促性腺激素釋放激素（GnRH）受體促效劑：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林（由拜耳公司（Bayer AG）以商標Viadure®、由賽諾菲公司（Sanofi-Aventis）以Eligard®和由雅培公司（Abbott Lab）以Lupron®銷售）； 紫杉烷抗腫瘤劑：卡巴他賽（l-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧紫杉-ll-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯）、拉洛他賽（(2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯基氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-l-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,19-環紫杉-ll-烯-2-基苯甲酸酯）； 5HTla受體促效劑：紮利羅登（也稱為SR57746，l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氫吡啶，並且描述於美國專利案號5,266,573中）；HPC疫苗：由葛蘭素史克公司銷售的Cervarix®、由默克公司銷售的Gardasil®；鐵螯合劑：地拉羅司（由諾華公司以商標Exjade®銷售）； 抗代謝藥：克拉屈濱（2-氯去氧腺苷，以商標leustatin®銷售）、5-氟尿嘧啶（以商標Adrucil®銷售）、6-硫鳥嘌呤（以商標Purinethol®銷售）、培美曲塞（以商標Alimta®銷售）、阿糖孢苷（也稱為阿糖胞嘧啶（Ara-C），以商標Cytosar-U®銷售）、阿糖胞苷脂質體（也稱為脂質體Ara-C，以商標DepoCyt™銷售）、地西他濱（以商標Dacogen®銷售）、羥基脲（以商標Hydrea®、Droxia™和Mylocel™銷售）、氟達拉濱（以商標Fludara®銷售）、氟尿苷（以商標FUDR®銷售）、克拉屈濱（也稱為2-氯去氧腺苷（2-CdA），以商標Leustatin™銷售）、胺甲喋呤（也稱為胺甲喋呤、胺甲喋呤鈉（MTX），以商標Rheumatrex®和Trexall™銷售）、噴司他丁（以商標Nipent®銷售）； 雙膦酸鹽：帕米膦酸鹽（以商標Aredia®銷售）、唑來膦酸（以商標Zometa®銷售）；去甲基化劑：5-阿紮胞苷（以商標Vidaza®銷售）、地西他濱（以商標Dacogen®銷售）； 植物生物鹼類：紫杉醇蛋白結合型（以商標Abraxane®銷售）、長春鹼（也稱為硫酸長春鹼、長春質鹼和VLB，以商標Alkaban-AQ®和Velban®銷售）、長春新鹼（也稱為硫酸長春新鹼、LCR和VCR，以商標Oncovin®和Vincasar Pfs®銷售）、長春瑞濱（以商標Navelbine®銷售）、紫杉醇（以商標Taxol和Onxal™銷售）； 類視黃醇：阿利維A酸（以商標Panretin®銷售）、維甲酸（全反式維甲酸，也稱為ATRA，以商標Vesanoid®銷售）、異維甲酸（13-順維甲酸，以商標Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Clarus®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®和Sotret®銷售）蓓薩羅丁（以商標Targretin®銷售）； 糖皮質激素：氫化可的松（也稱為可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉，並且以商標Ala-Cort®、磷酸氫化可的松、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®和Lanacort®銷售）、地塞米松（(8S,9R,10S,llS,13S,14S,16R,17R)-9-氟-ll,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮）、潑尼松龍（以商標Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®和Prelone®銷售）、潑尼松（以商標Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®和Orasone®銷售）、甲基潑尼松龍（也稱為6-甲基潑尼松龍、醋酸甲基潑尼松龍、甲氫潑尼松龍琥珀酸鈉，以商標Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®和Solu-Medrol®銷售）； 細胞介素：白介素-2（也稱為阿地白介素和IL-2，以商標Proleukin®銷售）、白介素-11（也稱為奧普瑞白介素，以商標Neumega®銷售）、α干擾素α（也稱為IFN-α，以商標Intron® A和Roferon-A®銷售）；[00209]雌激素受體下調劑：氟維司群（以商標Faslodex®銷售）； 抗雌激素：他莫昔芬（以商標Novaldex®銷售）；托瑞米芬（以商標Fareston®銷售）； 選擇性雌激素受體調節劑（SERM）：雷洛昔芬（以商標Evista®銷售）； 白血球化激素釋放激素（LHRH）促效劑：戈舍瑞林（以商標Zoladex®銷售）；孕酮：甲地孕酮（也稱為醋酸甲地孕酮，以商標Megace®銷售）； 雜類細胞毒性劑：三氧化二砷（以商標Trisenox®銷售）、天冬醯胺酶（也稱為L-天冬醯胺酶，歐文氏菌L-天冬醯胺酶，以商標Elspar®和Kidrolase®銷售）； 一種或多種免疫檢查點抑制劑CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD39、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精胺酸酶、CD137（也稱為4-1BB）、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2α、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係刺激性檢查點分子，該刺激性檢查點分子選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD137和STING。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係抑制性檢查點分子，該抑制性檢查點分子選自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精胺酸酶、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些實施方式中，本文提供的化合物可以與一種或多種藥劑組合使用，該一種或多種藥劑選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑和TGFRβ抑制劑。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-1的抑制劑，例如，抗PD-1單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-1單株抗體係納武單抗、派姆單抗（也稱為MK-3475）、匹地利珠單抗（pidilizumab）、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些實施方式中，抗PD-1單株抗體係納武單抗、或派姆單抗或PDR001。在一些實施方式中，抗PD1抗體係派姆單抗。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-L1的抑制劑，例如，抗PD-L1單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A（也稱為RG7446）、或MSB0010718C。在一些實施方式中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A（阿特利珠單抗）或MEDI4736（度伐魯單抗）。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係CTLA-4的抑制劑，例如，抗CTLA-4抗體。在一些實施方式中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗或曲美木單抗。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係LAG3的抑制劑，例如，抗LAG3抗體。在一些實施方式中，抗LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係GITR的抑制劑，例如，抗GITR抗體。在一些實施方式中，抗GITR抗體係TRX518或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係OX40的抑制劑，例如，抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施方式中，抗OX40抗體係MEDI0562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些實施方式中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）還可以用於增加或增強免疫應答，包括增加對抗原的免疫應答；用於改善免疫接種，包括增加疫苗功效；以及用於增加炎症。在一些實施方式中，本發明的化合物可以用於增強對疫苗的免疫應答，該等疫苗包括但不限於李斯特菌屬（Listeria）疫苗、溶瘤細胞病毒疫苗及癌症疫苗，如GVAX®（顆粒球巨噬細胞株刺激因子（GM-CF）基因轉染的腫瘤細胞疫苗）。抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗以及重組病毒。其他免疫調節劑還包括阻斷免疫細胞遷移的那些，如趨化因子受體（包括CCR2和CCR4）的拮抗劑；Sting促效劑和Toll受體促效劑。
其他抗癌劑還包括增強免疫系統的那些，如佐劑或過繼性T細胞轉移物。本申請的化合物在與CAR（嵌合抗原受體）T細胞治療組合作為T細胞活化的加強劑方面可以是有效的。
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物（或本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）還可以用於與以下輔助療法組合：抗噁心藥：NK-1受體拮抗劑：卡索吡坦（由葛蘭素史克公司以商標Rezonic®和Zunrisa®銷售）；以及 細胞保護劑：胺磷汀（Amifostine）（以商標Ethyol®銷售）、亞葉酸（leucovorin）（也稱為亞葉酸鈣、檸膠因子和亞葉酸（folinic acid））。 實例
給出中間體（參考物）和具有式 (Ia) 的化合物（實例）的以下製備，以使熟悉該項技術者能夠更清楚地理解和實踐本揭露。不應該認為它們限制本揭露之範圍，而僅僅是作為其說明和代表。 參考物1 4-((14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮, 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：(14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁基酯
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮（500.0 mg，1.81 mmol，1.00當量）、(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁基酯（609.0 mg，1.81 mmol，1.00當量）、DIPEA（467.9 mg，3.62 mmol，2.00當量）在DMF（6.0 mL）中的混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物冷卻，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：4-((14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮, 2,2,2-三氟乙酸酯
在0°C在氮氣氣氛下，將TFA（0.3 mL，3.92 mmol，46.67當量）添加至(14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁基酯（50 mg，0.084 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中的攪拌溶液中。將混合物攪拌2 h，然後濃縮，以給出呈淡黃色油狀物的粗標題化合物。 參考物2 2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-乙醯胺基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯的合成 步驟1：三級丁基 2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸酯
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮（1.5 g，5.47 mmol，1.00當量）、三級丁基 2-溴乙酸酯（1.3 g，6.66 mmol，1.22當量）和K 2CO 3（1.1 g，7.96 mmol，1.46當量）在DMF（20.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物用H 2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸
將三級丁基 2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-乙酸酯（1.0 g，2.57 mmol，1.00當量）和TFA（5.0 mL）在DCM（10.0 mL）中的溶液在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮並將殘餘物用醚研磨，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)乙醯胺
在0°C將HATU（513 mg，1.35 mmol，1.5當量）添加至2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸（300 mg，0.90 mmol，1.00當量）、2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醇（201 mg，1.35 mmol，1.50當量）和DIPEA（348 mg，2.69 mmol，2.99當量）在DMF（6.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌1 h。將混合物用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟4：2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯
在0°C將MsCl（298 mg，2.60 mmol，1.50當量）添加至2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)乙醯胺（800 mg，1.73 mmol，1.00當量）和TEA（524 mg，5.18 mmol，2.99當量）在DCM（8.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在0°C攪拌1 h。將混合物用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由快速矽膠層析（DCM : MeOH = 50 : 1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物3 2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)乙氧基)-乙基甲磺酸酯的合成 步驟1：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-羥基乙氧基)-乙基)乙醯胺
將2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸（180 mg，0.54 mmol，1.00當量）、2-(2-胺基乙氧基)乙-1-醇（85 mg，0.81 mmol，1.50當量）、HATU（308 mg，0.81 mmol，1.50當量）和DIPEA（209 mg，1.62 mmol，3.00當量）在DMF（5.0 mL）中的混合物在0°C攪拌1 h。將反應混合物用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮，以給出呈黃色油狀物的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟2：2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺基)乙氧基)-乙基甲磺酸酯
在0°C將MsCl（162 mg，1.41 mmol，1.48當量）緩慢添加至2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)乙醯胺（400 mg，0.95mmol，1.00當量）和TEA（288 mg，2.85 mmol，3.00當量）在DCM（8.0 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在0°C攪拌1 h，用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並將殘餘物藉由快速矽膠層析（DCM : MeOH = 50 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 參考物4 1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-2-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷-14-基甲磺酸酯的合成 步驟1：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙醯胺
在0°C將HATU（513 mg，1.35 mmol，1.50當量）和DIPEA（348 mg，2.69 mmol，3.00當量）添加至 2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸（300 mg，0.90 mmol，1.00當量）和2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇（259 mg，1.34 mmol，1.49當量）在DMF（5.0 mL）中的混合物中。將混合物在0°C攪拌1 h，用H 2O稀釋，然後用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟2：1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-2-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷-14-基甲磺酸酯
在0°C將MsCl（271 mg，2.37 mmol，1.50當量）緩慢添加至2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)乙醯胺（800 mg，1.58 mmol，1.00當量）和TEA（479 mg，4.73 mmol，3.00當量）在DCM（8.0 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在0°C攪拌1 h，用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由快速矽膠層析（DCM : MeOH = 50 : 1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物6 1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷-17-基甲磺酸酯的合成 步驟1：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)乙醯胺
將2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸（300 mg，0.90 mmol，1.00當量）、14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇（320 mg，1.35 mmol，1.50當量）、HATU（513 mg，1.35 mmol，1.50當量）和DIPEA（348 mg，2.69 mmol，2.99當量）在DMF（6.0 mL）中的混合物在0°C攪拌1 h。將反應混合物用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟2：1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷-17-基甲磺酸酯
在0°C將MsCl（271 mg，2.37 mmol，1.63當量）緩慢添加至2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-N-(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)乙醯胺（800 mg，1.45 mmol，1.00當量）和TEA（479 mg，4.73 mmol，326當量）在DCM（8.0 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在0°C攪拌1 h，用H 2O稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由快速矽膠層析（DCM : MeOH = 50 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 參考物7 5-(3-(4-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成 步驟1：(1-((4-氟苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將4-氟苯磺醯氯（2.6 g，13.36 mmol，1.07當量）在DCM（10.0 mL）中的溶液逐滴添加至哌啶-4-基胺基甲酸三級丁基酯（2.5 g，12.48 mmol，1.00當量）在DCM（10.0 mL）和TEA（5.2 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在室溫攪拌過夜，濃縮並用DCM稀釋。將混合物在室溫攪拌1 h並過濾，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
在0°C在N 2下向1-二苯甲基氮雜環丁-3-醇（1.0 g，4.18 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（60%，251 mg，6.28 mmol，1.50當量）。將所得混合物在室溫攪拌15 min，然後緩慢添加(1-((4-氟苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.65 g，4.60 mmol，1.10當量）在THF（5.0 mL）中的溶液，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用H2O稀釋，然後用DCM萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速柱（PE : EA = 3 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（500 mg，0.87 mmol，1.00當量）、Pd(OH) 2（300 mg，20%，在碳上）在THF（20.0 mL）中的混合物在50°C在H 2（50 psi）下攪拌過夜。將混合物冷卻，過濾，濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速柱（DCM : MeOH = 10 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.24 mmol，1.00當量）、2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮（74 mg，0.27 mmol，1.13當量）和DIPEA（94 mg，0.73 mmol，3.04當量）在NMP（1.5 mL）中的混合物在140°C在微波輻照下攪拌2 h。將混合物冷卻，用水稀釋，用DCM萃取，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速柱（PE : EA = 1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題產物。 步驟5：5-(3-(4-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(1-((4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（144 mg，0.21 mmol，1.00當量）、TFA（1.0 mL）在DCM（4.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 參考物8 5-((3-(4-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成 步驟1：5-(溴甲基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將NBS（196 mg，1.10 mmol，1.10當量）和AIBN（32.8 mg，0.20 mmol，0.20當量）添加至2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-甲基異吲哚啉-1,3-二酮（272 mg，1.00 mmol，1.00當量）在MeCN（15.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在80°C在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻並濃縮，並且將殘餘物藉由快速柱層析（EA : PE = 0-100%）純化，給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((4-((1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.24 mmol，1.00當量，來自參考物7，步驟3）、5-(溴甲基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮（111 mg，0.32 mmol，1.33當量）和K 2CO 3（67 mg，0.48 mmol，2.00當量）在MeCN（2.0 mL）中的混合物在80°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻、濃縮並藉由矽膠快速柱（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：5-((3-(4-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(1-((4-((1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（33 mg，0.048 mmol，1.00當量）和TFA（1.0 mL）在DCM（4.0 mL）中的混合物在室溫攪拌3 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物9 4-胺基-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺醯胺的合成 步驟1：(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)-乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮（100 mg，0.36 mmol，1.10當量）、(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯（81.7 mg，0.33 mmol，1.00當量）、DIPEA（127 mg，0.98 mmol，2.97當量）在NMP（1.5 mL）中的混合物在140°C在微波下攪拌2 h。將混合物冷卻並用乙酸乙酯稀釋，然後用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（EA : PE = 1 : 3）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：4-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯（180 mg，0.36 mmol，1.00當量）、TFA（0.5 mL）在DCM（2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟3：(1-(氯磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將二氯亞碸（81 mg，0.60 mmol，1.20當量）添加至哌啶-4-基胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.50 mmol，1.00當量）和TEA（76 mg，0.75 mmol，1.50當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中並將混合物在0°C攪拌3 h。將混合物用水稀釋，然後用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，然後濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物，其直接用於下一步驟。 步驟4：(1-(N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-乙氧基)乙氧基)乙基)胺磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向4-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮（70 mg，0.17 mmol，1.00當量）和(1-(氯-磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（51.9 mg，0.17 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（52.4 mg，0.52 mmol，3.00當量）。將混合物在35°C攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM : MeOH = 30 : 1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟5：4-胺基-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺醯胺
將(1-(N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（60 mg，0.090 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）和TFA（0.5 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 參考物10 4-胺基-N-(3-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)-丙基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺的合成 步驟1：4-溴-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將4-溴異苯并呋喃-1,3-二酮（22.8 g，100.44 mmol，1.00當量）、3-胺基哌啶-2,6-二酮（18.0 g，109.36 mmol，HCl，1.09當量）和KOAc（29.4 g，299.54 mmol，2.98當量）在HOAc（200.0 mL）中的混合物在90°C攪拌16 h。將反應混合物冷卻，用冰水稀釋然後在0°C攪拌1 h。將混合物過濾並將濾餅在真空中乾燥，以給出呈灰色固體的標題化合物。 步驟2：甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基)胺基甲酸三級丁基酯
將在DCM（50.0 mL）中的(3-羥基丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（3.0 g，15.85 mmol，1.00當量）、3-溴丙-1-炔（3.0 g，25.22 mmol，1.59當量）、40% NaOH水溶液（30.0 mL）和四丁基硫酸氫銨（270 mg，0.80 mmol，0.050當量）的混合物在室溫在N 2下攪拌過夜。將混合物用水稀釋，然後用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析（EA : PE = 0至100%）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟3：(3-((3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
將4-溴-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮（1.38 g，4.09 mmol，1.00當量）、甲基(3-(丙-2-炔-1-基氧基)-丙基)胺基甲酸三級丁基酯（1.4 g，6.16 mmol，1.51當量）、CuI（78 mg，0.41 mmol，0.10當量）、TEA（7.5 g，74.12 mmol，18.12當量）和Pd(PPh 3) 2Cl 2（288 mg，0.41 mmol，0.10當量）在DMF（15.0 mL）中的混合物在80°C在N 2下攪拌2 h。將混合物冷卻，用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由快速柱層析（EA : PE = 0至100%）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟4：(3-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
將(3-((3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（1.86 g，3.85 mmol，1.00當量）、Pd(OH) 2/C（0.93 g，50% w/w）在THF（50.0 mL）中的混合物在室溫在H 2氣氛下攪拌過夜。將反應混合物過濾，濃縮並且將殘餘物藉由快速層析（EA : PE = 0至100%）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟5：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(3-(甲基胺基)丙氧基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(3-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯（1.45 g，2.97 mmol，1.00當量）、TFA（1.0 mL）在DCM（10.0 mL）中的混合物在室溫在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮並使用Na 2CO 3水溶液將pH調節至9，然後將混合物用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，然後濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟6：(1-(N-(3-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)-丙基)-N-甲基胺磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-(3-(3-(甲基胺基)丙氧基)-丙基)異吲哚啉-1,3-二酮（150 mg，0.39 mmol，1.00當量）、(1-(氯磺醯基)-哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（173 mg，0.58 mmol，1.49當量）和TEA（118 mg，1.17 mmol，3.00當量）在DCM（2.0 mL）中的混合物在40°C在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻，用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟7：4-胺基-N-(3-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
向(1-(N-(3-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)丙基)-N-甲基胺磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（200 mg，0.31 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.5 mL）。將所得混合物在室溫在N 2下攪拌3 h，濃縮並使用Na 2CO 3水溶液將pH調節至9，然後用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 參考物11 4-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成 步驟1：(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將NaH（1.2 g，60%，30.00 mmol，1.50當量）分批添加至(2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯（4.1 g，19.98 mmol，1.00當量）在THF（50.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物攪拌1 h。然後在0°C添加3-溴丙-1-炔（2.83 g，23.79 mmol，1.19當量）。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16 h，倒入水中並用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由快速柱層析（EA : PE = 0至100%）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：4-胺基- N-(2-(2-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-磺醯胺
與上述參考物10的步驟3-7中所述類似地進行，但使用(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物12 5-(3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成 步驟1：(1-((3-甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸苄基酯
在0°C將3-甲氧基苯-1-磺醯氯（3.24 g，15.68 mmol，1.05當量）在DCM（20.0 mL）中的溶液逐滴添加至哌啶-4-基胺基甲酸苄基酯（3.5 g，14.94 mmol，1.00當量）和TEA（4.52 g，44.82 mmol，3.00當量）在DCM（50.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌3 h。將混合物用DCM稀釋並將有機層用水和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（EA : PE = 1 ：3）純化，給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯酚
將(1-((3-甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸苄基酯（3.5 g，8.66 mmol，1.00當量）在CF 3SO 3H（20.0 mL）中的溶液在N 2下在100°C攪拌3 h。將反應混合物冷卻並濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟3：(1-((3-羥基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將(Boc) 2O（852 mg，3.91 mmol，1.00當量）在DCM（5.0 mL）中的溶液添加至3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯酚（1.0 g，3.91 mmol，1.00當量）在DCM（20.0 mL）和TEA（1.18 g，11.73 mmol，3.00當量）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫攪拌2 h，用DCM稀釋並將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析（ACN/水 =（35%-75%））純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯
在0°C向1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇（500 mg，2.09 mmol，1.00當量）在DCM（10.0 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（633 mg，6.27 mmol，3.00當量）和MsCl（479 mg，4.18 mmol，2.00當量）。將混合物在室溫攪拌過夜，用DCM稀釋，然後用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，然後藉由矽膠層析（EA : PE = 1 : 3）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟5：(1-((3-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-羥基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（533 mg，1.49 mmol，1.00當量）、1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯（570 mg，1.79 mmol，1.20當量）、Cs 2CO 3（1.46 g，4.49 mmol，3.00當量）在DMSO（10.0 mL）中的混合物在90°C在N 2下攪拌3 h。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋並將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（EA : PE = 1 : 3）純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物。 步驟6：(1-((3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在室溫向(1-((3-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)-哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（400 mg，0.69 mmol，1.00當量）在MeOH（15.0 mL）中的攪拌溶液中添加Pd(OH)2/C（20 wt. %，250 mg）和AcOH（0.5 mL）。將所得混合物在50°C在H 2（50 psi）下攪拌過夜。將反應混合物冷卻並過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（MeOH : DCM = 1 : 15）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟7：(1-((3-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)-氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
與上述參考物7的步驟4中所述類似地進行，但使用(1-((3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮提供標題化合物。 步驟8：5-(3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
與上述參考物7的步驟5中所述類似地進行，但使用(1-((3-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物13 3-(4-(3-((1-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成 步驟1：4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（300 mg，0.76 mmol，1.00當量，藉由如上述參考物11的步驟1和2中所述地進行而製備的）、4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（421 mg，1.51 mmol，2.00當量）、NaI（114 mg，0.76 mmol，1.00當量）、K 2CO 3（634.8 mg，4.59 mmol，6.00當量）在ACN（5.0 mL）中的混合物在70°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻，濃縮，然後用矽膠層析（DCM/MeOH = 20/1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
與上述參考物10的步驟5中所述類似地進行，但使用4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 步驟3：(1-((4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
與上述參考物10的步驟6中所述類似地進行，但使用3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和(1-(氯磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 步驟4：3-(4-(3-((1-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
與上述參考物10的步驟7中所述類似地進行，但使用(1-((4-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物14 3-(4-(3-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成 步驟1：3-羥基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
在-78°C將t-BuOK（2.3 g，20.50 mmol，1.02當量）添加至N-(4-甲氧基苄基)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺（5.0 g，20.06 mmol，1.00當量）在THF（50.0 mL）中的攪拌混合物中。在-78°C攪拌1 h後，將混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，然後藉由矽膠層析（PE/EA = 3/1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基三氟甲磺酸酯
在0°C將三氟甲磺酸酐（3.2 g，11.34 mmol，1.49當量）緩慢添加至3-羥基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮（1.9 g，7.62 mmol，1.00當量）和吡啶（1.2 g，15.17 mmol，1.99當量）在DCM（40.0 mL）中的攪拌溶液中。在0°C攪拌2 h後，將反應混合物用水淬滅，然後用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，然後藉由矽膠層析（PE/EA = 5/1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟3：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基-苄基)哌啶-2,6-二酮
在0°C向7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（1.1 g，4.84 mmol，1.23當量）在THF（30.0 mL）中的攪拌溶液中添加t-BuOK（632 mg，5.63 mmol，1.43當量）。在0°C在攪拌0.5 h後，在0°C添加1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基三氟甲磺酸酯（1.5 g，3.93 mmol，1.00當量）在THF（10.0 mL）中的溶液。將反應混合物在0°C攪拌1 h，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析（PE/EA = 2/1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮（900 mg，1.96 mmol，1.00當量）在甲苯/甲磺酸 = 2/1（3.0 mL）中的混合物在120°C攪拌3 h。將反應混合物冷卻，濃縮並倒入冰水中。將所得混合物過濾，並將濾餅乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟5：4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在0°C將NaH（60%，240 mg，6.00 mmol，1.21當量）添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.0 g，4.97 mmol，1.00當量）在THF（20.0 mL）中的攪拌溶液中，隨後添加3-溴丙-1-炔（704 mg，5.92 mmol，1.19當量）。將所得混合物在室溫攪拌2 h，用水淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，然後藉由矽膠層析（PE/EA = 10/1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟6：4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
與上述參考物10的步驟3中所述類似地進行，但使用在DMF中的3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 步驟7：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
與上述參考物10的步驟5中所述類似地進行，但使用4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 步驟8：(1-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
與上述參考物10的步驟6中所述類似地進行，但使用在DMF中的3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和(1-(氯磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 步驟9：3-(4-(3-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
與上述參考物10的步驟7中所述類似地進行，但使用(1-((4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物15 4-胺基-N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-環己基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：4-胺基環己酮鹽酸鹽
將在HCl溶液中的(4-側氧基環己基)胺基甲酸三級丁基酯（500 mg，2.34 mmol,1.00當量）在乙酸乙酯（1.0 M，10.0 mL）中的混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物濃縮，以給出標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟2：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((4-側氧基環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮（276 mg.1.00 mmol，1.00當量）和4-胺基環己酮鹽酸鹽（300 mg，2.00 mmol，2.00當量）在NMP（2.5 mL）中的混合物在140°C在微波下攪拌3 h。將反應混合物冷卻，用DCM稀釋，然後用鹽水洗滌。將有機層濃縮，然後將殘餘物用DCM研磨，過濾，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((4-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((4-側氧基環己基)胺基)-異吲哚啉-1,3-二酮（200 mg，0.54 mmol，1.00當量）和甲胺（在MeOH中40%，210 mg，2.71 mmol，5.02當量）在MeOH/DCE（2.0 mL/2.0 mL）中的攪拌混合物中添加一滴AcOH。將所得混合物在室溫攪拌1 h，然後添加NaBH(OAc) 3（345 mg，1.63 mmol，3.02當量）。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用DCM稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，然後濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：(1-(N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-環己基)-N-甲基胺磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
與上述參考物10的步驟6中所述類似地進行，但使用2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((4-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮和(1-(氯磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 步驟5：4-胺基-N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)環己基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯
與上述參考物10的步驟7中所述類似地進行，但使用(1-(N-(4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)環己基)-N-甲基胺磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物16 4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
與上述參考物10的步驟3中所述類似地進行，但使用3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮和4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物17 5-((3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮的合成 步驟1：(1-((3-((1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
與上述參考物8的步驟5中所述類似地進行，但使用(1-((3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯和5-(溴甲基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮提供標題化合物。 步驟2：5-((3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
與上述參考物8的步驟6中所述類似地進行，但使用(1-((3-((1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯和TFA提供標題化合物。 參考物18 4-胺基-N-(2-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-磺醯胺的合成 步驟1：(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯
與上述參考物10的步驟2中所述類似地進行，但使用(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁基酯和3-溴丙-1-炔提供標題化合物。 步驟2：4-胺基-N-(2-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙基)哌啶-1-磺醯胺
與上述參考物10的步驟3-7中所述類似地進行，但使用(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯提供標題化合物。 參考物19 (1-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-哌啶-2,6-二酮（700 mg，2.07 mmol，1.00當量）、TEA（630 mg，6.23 mmol，3.01當量）、Pd(dppf)Cl 2（230.6 mg，0.32 mmol，0.15當量）、Et 3SiH（733 mg，6.30 mmol，3.04當量）在DMF（10 mL）中的混合物在80°C在15 psi一氧化碳氣氛下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM/MeOH = 20/1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：(1-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
將1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-甲醛（360 mg，1.25 mmol，1.00當量）、N-甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（403 mg，1.88 mmol，1.50當量）在THF/DMF = 2/1（5 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。在室溫添加NaBH(OAC) 3（413 mg，1.95 mmol，1.60當量）。反應完成後，將混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，然後濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物20 (2-((4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)(甲基)胺基)苄基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：二甲基 3-碘鄰苯二甲酸酯
在室溫向3-碘鄰苯二甲酸（5.00 g，17.12 mmol，1.00當量）、Na 2CO 3（5.40 g，50.95 mmol，2.98當量）在DMF（30 mL）中的攪拌混合物中添加碘甲烷（7.30 g，51.43 mmol，3.00當量）。將反應混合物在70°C攪拌過夜，冷卻，用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（PE/EA = 10/1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯胺
將(4-胺基苯基)甲醇（2.00 g，16.24 mmol，1.00當量）、DMAP（595 mg，4.87 mmol，0.30當量）、TEA（2.00 g，19.76 mmol，1.22當量）和TBSCl（2.70 g，17.91 mmol，1.10當量）在DMF（40 mL）中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（PE/EA = 10/1）純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物。 步驟3：二甲基 3-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)胺基)鄰苯二甲酸酯
將3-碘-鄰苯二甲酸二甲酯（3.00 g，9.37 mmol，1.00當量）、4-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-苯胺（2.67 g，11.25 mmol，1.20當量）、Pd 2(dba) 3（436 mg，0.48 mmol，0.051當量）、Cs 2CO 3（6.11 g，18.75 mmol，2.00當量）、BINAP（143 mg，0.23 mmol，0.025當量）在甲苯（30.0 mL）中的混合物在120°C在氮氣氣氛下攪拌過夜。將反應混合物冷卻，濃縮並且將殘餘物藉由矽膠層析（PE/EA = 10/1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟4：二甲基 3-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸酯
將二甲基 3-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-胺基)鄰苯二甲酸酯（1.50 g，3.49 mmol，1.00當量）、碘甲烷（991 mg，6.98 mmol，2.00當量）、Cs 2CO 3（3.41 g，10.47 mmol，3.00當量）在DMF（30.0 mL）中的混合物在20°C在氮氣氣氛下攪拌8 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（PE/EA = 5/1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟5：3-[(4-羥基甲基-苯基)-甲基-胺基]-鄰苯二甲酸二甲酯
在室溫將TBAF在THF中的溶液（3.0 M，2.0 mL）添加至二甲基 3-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-(甲基)胺基)鄰苯二甲酸酯（500 mg，1.13 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）中的攪拌溶液中。2 h後，將混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（PE/EA = 2/1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟6：二甲基 3-((4-甲醯基苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸酯
將3-[(4-羥基甲基-苯基)甲基胺基]鄰苯二甲酸二甲酯（300 mg，0.91 mmol，1.00當量）和MnO 2（800 mg，9.20 mmol，10.11當量）在DCM（10.0 mL）中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟7：二甲基 3-((4-(((2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸酯
將二甲基 3-((4-甲醯基苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸酯（300 mg，0.92 mmol，1.00當量）、甲基-(2-甲基胺基-乙基)-胺基甲酸三級丁酯（205 mg，1.09 mmol，1.18當量）和一滴AcOH在DCE（5.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。然後添加NaBH(OAc) 3（290 mg，1.37 mmol，1.49當量）並攪拌4 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟8：3-((4-(((2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸
將二甲基 3-((4-(((2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸酯（250 mg，0.50 mmol，1.00當量）和NaOH（40 mg，1.00 mmol，2.00當量）在EtOH/H 2O = 2/1（5.0 mL）中的混合物在80°C攪拌5 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟9：(2-((4-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)(甲基)胺基)苄基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
將3-((4-(((2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基)鄰苯二甲酸（120 mg，0.25 mmol，1.00當量）和3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（41 mg，0.25 mmol，1.00當量）在吡啶（3.0 mL）中的混合物在100°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM/MeOH = 30/1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物21 (3-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-哌啶-2,6-二酮（100 mg，0.30 mmol，1.00當量）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（119 mg，0.38 mmol，1.27當量）、X-Phos-Pd-G 3（38 mg，0.045 mmol，0.15當量）和K 3PO 4（191 mg，0.90 mmol，3.0當量）在1,4-二㗁𠮿/H 2O = 10/1（2.2 mL）中的混合物在60°C攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM/MeOH = 20/1）純化，以給出呈棕色固體的標題化合物。 步驟2：4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（70 mg，0.16 mmol，1.00當量）、10% Pd/C（30 mg）和Pd(OH) 2（30 mg）在THF（10 mL）中的混合物在50°C在50 psi H 2壓力下攪拌。將反應混合物過濾，然後濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 TFA鹽
將4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（60 mg，0.14 mmol，1.00當量）和TFA（0.5 mL）在DCM（2 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟4：(3-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)哌啶-1-基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯
向3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 TFA鹽（60 mg，0.13 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）和DMF（1.0 mL）中的攪拌混合物中添加一滴AcOH。在室溫攪拌0.5 h後，在室溫添加甲基(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁基酯（63.6 mg，0.34 mmol，2.0 當量）。將混合物在20°C攪拌2 h，隨後添加NaBH(OAC) 3（72 mg，0.34 mmol，2.62當量）。在室溫攪拌過夜後，將混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM/MeOH = 50/1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物22 (14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十九烷-19-酸
在0°C在氮氣下將NaH（在礦物油中60%，204 mg，5.10 mmol，3.00當量）添加至(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基酯（500 mg，1.70 mmol，1.00當量）在DMF（2 mL）中的攪拌溶液中。在0°C攪拌1 h後，在0°C添加2-碘乙酸（793 mg，4.26 mmol，2.51當量）。將所得混合物緩慢溫熱至室溫，然後攪拌過夜。將該反應混合物在0°C用H 2O淬滅，用1 N HCl水溶液將pH調節至2-3，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：(14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十九烷-19-酸（372 mg，1.06 mmol，2.00當量）在THF（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯（109 mg，0.80 mmol，1.51當量）和N-甲基𠰌啉（161 mg，1.59 mmol，3.00當量），隨後逐滴添加4-胺基-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮（145 mg，0.53 mmol，1.00當量）在DMF（2 mL）中的溶液。將所得混合物在30°C攪拌過夜，用飽和NaHCO 3淬滅，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（PE : EA = 1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物23 (1-((3-((1-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)-氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
將(1-((3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.24 mmol，1.00當量）、4-側氧基哌啶-1-甲酸苄基酯（113 mg，0.48 mmol，2.00當量）和1滴AcOH在THF（3.0 mL）中的溶液在室溫攪拌1 h，隨後添加NaBH(OAc) 3（102 mg，0.48 mmol，2.00當量）。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋，然後用DCM萃取。將有機層濃縮，然後藉由矽膠快速柱（DCM/MeOH = 20/1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-((1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
向4-(3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯（60 mg，0.095 mmol，1.00當量）在MeOH（10.0 mL）中的攪拌溶液中添加10% Pd/C（20 mg）。將所得混合物在45°C在H 2氣氛下攪拌過夜。將反應混合物過濾並濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-((1-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-((1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（39.6 mg，0.080 mmol，1.00當量）、3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（38 mg，0.12 mmol，1.50當量）、Cs 2CO 3（78 mg，0.24 mmol，3.00當量）、Xantphos（15 mg，0.027 mmol，0.34當量）和Pd(OAc) 2（15 mg，0.067 mmol，0.84當量）在1,4-二㗁𠮿（2.0 mL）中的混合物在100°C在N 2氣氛下攪拌過夜。將混合物冷卻，然後過濾。將濾液用水稀釋，然後用DCM萃取。將有機層濃縮，然後藉由製備型TLC（DCM/MeOH = 10/1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物24 (1-((3-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
使用1-二苯甲基哌啶-4-基甲磺酸鹽，藉由如參考物12的步驟1至6所述地進行來製備標題化合物。 步驟2：(1-((3-((1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
藉由與上述參考物27的步驟1和2中所述類似地進行，使用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯，將(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯轉化為標題化合物。 參考物25 (1-((3-((1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：甲基 3-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸酯
將甲基 3-羥基-2-甲基苯甲酸酯（2.50 g，15.04 mmol，1.00當量）和1,3-二氧戊環-2-酮（1.98 g，22.48 mmol，1.50當量）、K 2CO 3（2.07 g，14.98 mmol，1.00當量）在DMF（30.0 mL）中的混合物在120°C在N 2下攪拌2 h。將反應混合物冷卻，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（EA : PE = 1 : 4）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：甲基 2-(溴甲基)-3-(2-羥基乙氧基)苯甲酸酯
將在CCl 4（45.0 mL）中的甲基 3-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸酯（1.50 g，7.14 mmol，1.00當量）、NBS（1.46 g，8.20 mmol，1.15當量）和AIBN（117 mg，0.71 mmol，0.10當量）的混合物在N 2下在75°C攪拌3 h。將混合物冷卻然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（EA : PE = 1 : 3）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：3-(4-(2-羥基乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向甲基 2-(溴甲基)-3-(2-羥基乙氧基)苯甲酸酯（2.00 g，6.92 mmol，1.00當量）在ACN（70.0 mL）中的攪拌溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（1.48 g，8.99 mmol，1.30當量）和TEA（1.04 g，10.28 mmol，1.49當量）。將所得混合物在N 2下在80°C攪拌過夜，冷卻然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈藍色固體的標題化合物。 步驟4：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基 4-甲基苯磺酸酯
在0°C向3-(4-(2-羥基乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（500 mg，1.64 mmol，1.00當量）在DCM（10.0 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（333 mg，3.29 mmol，2.00當量）、TsCl（377 mg，1.98 mmol，1.21當量）和DMAP（20 mg，0.16 mmol，0.10當量）。將所得混合物在室溫攪拌過夜，用DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（DCM : MeOH = 30 : 1）純化，以給出呈綠色固體的標題化合物。 步驟5：4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯
在0°C向4-羥基哌啶-1-甲酸苄基酯（2.00 g，8.50 mmol，1.00當量）在DCM（20.0 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（2.57 g，25.40 mmol，3.00當量）和MsCl（1.16 g，10.13 mmol，1.20當量）。將所得混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋，然後用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並且濃縮，以給出呈黃色油狀物的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟6：(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
藉由與上述參考物12的步驟5-6中所述類似地進行，將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯轉化為標題化合物。 步驟7：(1-((3-((1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基 4-甲基苯磺酸酯（50 mg，0.11 mmol，1.10當量）、(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（44 mg，0.10 mmol，1.00當量）、KI（15 mg，0.090 mmol，0.90當量）和DIPEA（35 mg，0.27 mmol，2.70當量）在ACN（2.0 mL）中的混合物在100°C在微波下攪拌3 h。將反應混合物冷卻並濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 參考物26 (1-((3-((1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)-乙基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成
藉由與參考物25的步驟7中所述類似地進行，將(1-((3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯轉化為標題化合物。 參考物27 (1-((3-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成
將(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（300 mg，0.93 mmol，1.00當量）、3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（448 mg，1.02 mmol，1.10當量）、Cs 2CO 3（603 mg，1.86 mmol，2.00當量）、Pd(OAc) 2（41 mg，0.19 mmol，0.20當量）和X-Phos（176 mg，0.37 mmol，0.40當量）在1,4-二㗁𠮿（10.0 mL）中的混合物在105°C在N 2下攪拌2天。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化，給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物28 (1-((3-(1-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯
將(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（3.00 g，7.18 mmol，1.00當量）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯（3.20 g，9.33 mmol，1.30當量）、X-Phos-Pd-G3（608.0 mg，0.72 mmol，0.10當量）和K 3PO 4（4.57 g，21.54 mmol，3.00當量）在1,4-二㗁𠮿（70.0 mL）和H 2O（7.0 mL）中的混合物在60°C在N 2下攪拌6 h。將所得混合物濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（4 : 1）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(哌啶-4-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯（4.00 g，7.20 mmol，1.00當量）和Pd/C（800 mg）在MeOH（40.0 mL）中的混合物在50°C在H 2（50 psi）下攪拌16 h。將混合物過濾並濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
向(1-((3-(哌啶-4-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（3.00g，7.10 mmol，1.00當量）在DCE（20.0 mL）和MeOH（20.0 mL）中的溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄基酯（2.63 g，10.65 mmol，1.50當量）和AcOH（426.0 mg，7.10 mmol，1.00當量），並將溶液在室溫攪拌1 h。添加NaBH 3CN（1.34 g，21.30 mmol，3.00當量）並將混合物在室溫攪拌3 h。將所得混合物濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（60 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
將4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯（3.80 g，5.81 mmol，1.00當量）和Pd/C（800 mg）在MeOH（40.0 mL）中的混合物在50°C在H 2（50 psi）下攪拌16 h。將混合物過濾並濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟5：甲基 4-(4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氰基苯甲酸酯
將(1-((3-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（2.80 g，5.40 mmol，1.00當量）、2-氰基-4-氟苯甲酸甲基酯（1.06 g，5.94 mmol，1.10當量）和DIEA（2.09 g，16.20 mmol，3.00當量）在DMSO（30.0 mL）中的溶液在120°C在N 2下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（100 : 1）洗脫，以得到呈棕色固體的標題化合物。 步驟6：甲基 4-(4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲醯基苯甲酸酯
將甲基 4-(4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氰基苯甲酸酯（1.01 g，1.50 mmol，1.00當量）、NaH 2PO 2.H 2O（1.59 g，15.00 mmol，10.00當量）和雷氏鎳（1.60 g）在吡啶（10.0 mL）、H 2O（5.0 mL）和AcOH（5.0 mL）中的混合物在70°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將所得混合物用EtOAc稀釋並用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（80 : 1）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物。 步驟7：(1-((3-(1-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（126 mg，0.77 mmol，1.30當量）和DIEA（184 mg，1.43 mmol，2.40當量）在無水DCM（5.0 mL）中的混合物在室溫攪拌10 min，然後添加甲基 4-(4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲醯基苯甲酸酯（400 mg，0.59 mmol，1.00當量）在無水DCM（5.0 mL）和AcOH（134 mg，2.23 mmol，3.80當量）中的溶液。將混合物在45°C在N 2下攪拌3 h。將混合物冷卻至0°C並添加NaBH(OAc) 3（375 mg，1.77 mmol，3.00當量）。將混合物在室溫攪拌1 h，然後在45°C在N 2下攪拌16 h。將混合物冷卻，用水稀釋，然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（40 : 1）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 參考物29 (1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：3-5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基哌啶-2,6-二酮
將甲基 4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯（20.00 g，64.91 mmol，1.00當量）和3-胺基哌啶-2,6-二酮（11.71 g，71.41 mmol，1.10當量）、K 2CO 3（26.87 g，194.71 mmol，3.00當量）在DMF中的混合物在70°C在N 2氣氛下攪拌過夜。在反應完成後，將混合物倒入水中並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速柱（PE : EA = 2 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（1.00 g，3.11 mmol，1.00當量）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（1.25 g，4.04 mmol，1.30當量）、K 3PO 4（800 mg,3.73 mmol,1.20當量）和Pd(dppf)Cl 2（114 mg,0.16 mmol,0.05當量）在DMF（10.0 mL）中的混合物在90°C攪拌12 h。將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（1 : 2）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（200 mg，0.47 mmol，1.00當量）在THF（2.0 mL）中的攪拌溶液中添加Pd/C（40 mg，20% w/w）。將所得混合物在40°C在H 2下攪拌12 h，過濾並濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：3-(1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
將DCM/TFA = 4 : 1（2.5 mL）添加至4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（100 mg，0.234 mmol，1.00當量）的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物。 步驟5：(1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向3-(1-側氧基-5-(哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（76.60 mg，0.23 mmol，1.00當量）在THF（1.0 mL）中的攪拌溶液中添加DMF（1.0 mL）、HCOOH（1滴）和(1-((3-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（105.60 mg，0.23 mmol 1.00當量）。將所得混合物在45°C攪拌0.5 h。在室溫添加NaBH 3CN（29.40 mg，0.47 mmol，2.00當量），並將反應混合物在室溫攪拌12 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM : MeOH（0-100%）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 參考物30 (1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)-甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
向4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄基酯（1.00 g，2.40 mmol，1.00當量）在MeOH（9.0 mL）中的混合物中添加p-TsOH（38 mg，0.20 mmol，0.05當量）和三甲氧基甲烷（2.14 g，20.22 mmol，5.00當量）。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用EtOAc萃取。將粗產物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，給出呈無色油狀物的標題化合物。 步驟2：4-(二甲氧基甲基)哌啶
向4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯（948 mg，3.23 mmol，1.00當量）在MeOH（10.0 mL）中的混合物中添加Pd/C（400 mg），並將反應混合物在室溫在H 2下攪拌過夜。將所得混合物通過矽藻土過濾，並將濾液濃縮，以給出呈無色油狀物的標題化合物。 步驟3：(1-((3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
將4-(二甲氧基甲基)哌啶（100 mg，0.63 mmol，1.20當量）、K 2CO 3（215 mg，1.56 mmol，3.00當量）、CuI（20 mg，0.104 mmol，0.20當量）、L-脯胺酸（18 mg，0.16 mmol，0.30當量）和(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（219 mg，0.52 mmol，1.00當量）在DMSO（4.0 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(1-((3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（640 mg，1.29 mmol，1.00當量）在DCM（4.0 mL）中的混合物中添加TFA（4.0 mL），並將混合物在45°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮並溶解於DCM（5.0 mL）中，隨後添加TEA（261 mg，2.58 mmol，2.00當量）和(Boc) 2O（562 mg，2.58 mmol，2.00當量）。將溶液在室溫攪拌4 h並濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟5：(1-((3-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)-甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
類似於參考物29的步驟5中所述製備該化合物。 參考物31 3-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成 步驟1：(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)碘化鋅(II)
向Zn粉（300 mg，4.59 mmol，1.30當量）在DMA（3.0 mL）中的混合物中添加1,2-二溴乙烯（66 mg，0.35 mmol，0.10當量），並將混合物在65°C在N 2下攪拌30 min。使混合物冷卻至室溫並添加TMSCl（38 mg，0.35 mmol，0.10當量）。在攪拌混合物30 min後，逐滴添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯（1.00 g，3.53 mmol，1.00當量）在DMA（1.0 mL）中的溶液。將混合物在65°C在N 2下攪拌2 h，冷卻至室溫並且無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟2：3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯
將(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)碘化鋅(II)（600 mg，1.72 mmol，3.00當量）在DMA中的溶液緩慢添加至3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（185 mg，0.57 mmol，1.00當量）、CuI（12 mg，0.06 mmol，0.10當量）、Pd(dppf)Cl 2（44 mg，0.06 mmol，0.10當量）在DMA（2.0 mL）中的混合物中。將混合物在90°C在N 2下攪拌過夜。將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析（EA）純化，以給出呈棕色固體的標題化合物。 步驟3：3-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯（44 mg，0.11 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中的溶液中逐滴添加TFA（0.2 mL），並將溶液在室溫攪拌3 h。將所得混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的粗產物。 參考物32 (1-((3-(4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯
將(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（5.00 g，11.96 mmol，1.00當量）、K 2CO 3（5.78 g，41.86 mmol，3.50當量）、CuI（0.45 g，2.39 mmol，0.20當量）、在DMSO（25.00 mL）中的L-PRO（0.41 g，3.59 mmol，0.30當量）和哌𠯤-1-甲酸苄基酯（3.43 g，15.55 mmol，1.30當量）的混合物在100°C攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
類似於參考物30的步驟2中所述製備標題化合物。 步驟3：4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
將(1-((3-(哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.07 g，2.52 mmol，1.00當量）、AcOH（3滴）和4-甲醯基哌啶-1-甲酸苄基酯（933 mg，3.78 mmol，1.50當量）在MeOH（10.0 mL）中的混合物在45°C攪拌1 h。將溶液冷卻至室溫並添加NaBH 3CN（475 mg，7.56 mmol，3.00當量）。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（60 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
使用如參考物28的步驟4-7中所述之類似程序，將4-((4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯轉化為標題化合物。 參考物33 (1-((3-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：(1-((3-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.00 g，2.40 mmol，1.00當量）、K 2CO 3（1.16 g，8.40 mmol，3.50當量）、CuI（91 mg，0.480 mmol，0.20當量）、L-脯胺酸（83 mg，0.72 mmol，0.30當量）和1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（412 mg，2.88 mmol，1.20當量）在DMSO（10.0 mL）中的混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（624 mg，1.30 mmol，1.00當量）、TsOH.H 2O（49 mg，0.26 mmol，0.20當量）在丙酮（6.0 mL）和H 2O（12.0 mL）中的混合物在60°C攪拌過夜。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（44 mg，1.02 mmol，0.90當量）和1滴AcOH添加至3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（387 mg，1.13 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）中的混合物中。將反應混合物在40°C攪拌0.5 h。在室溫添加NaBH 3CN（142 mg，2.60 mmol，2.00當量）並在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（10 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物34 3-(4-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成 步驟1：3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯
將(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)碘化鋅(II)（600 mg，1.72 mmol，3.00當量）在DMA中的溶液緩慢添加至在DMA（2.0 mL）中的3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（193 mg，0.57 mmol，1.00當量）、CuI（12 mg，0.06 mmol，0.10當量）和Pd(dppf)Cl2（44 mg，0.06 mmol，0.10當量）的混合物中。將混合物在90°C在N 2下攪拌過夜。將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析（EA）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：3-(4-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯（23 mg，0.055 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中的溶液中逐滴添加TFA（0.2 mL），並將溶液在室溫攪拌3 h。將所得混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 參考物35 (1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲基酯（2.00 g，8.00 mmol，1.00當量）和哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（2.23 g，12.00 mmol，1.50當量）、K 2CO 3（1.65 g，12.00 mmol，1.50當量）在DMA（6.0 mL）中的混合物在80°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。將殘餘物藉由快速層析（PE : EA=3 : 1）純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物。 步驟2：4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（1.50 g，3.60 mmol，1.00當量）和CuCN（484 mg，5.40 mmol，1.50當量）在DMF（6.0 mL）中的混合物在100°C攪拌過夜。將混合物用EA萃取並用NH 3.H 2O洗滌。將有機層用水和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由快速層析（PE : EA = 3 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
藉由與參考物28的步驟6-7中所述類似地進行，將4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯轉化為標題化合物。 步驟4：3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（95 mg，0.21 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.5 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟5：(1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（74 mg，0.33 mmol，1.00當量）、(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（138 mg，0.32 mmol，1.50當量）、TEA（127 mg，1.26 mmol，6.00當量）在THF（5.0 mL）中混合物在55°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並將殘餘物藉由快速層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物36 (1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（950 mg，5.10 mmol，1.00當量）和2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5,6-二氟異吲哚啉-1,3-二酮（1.50 g，5.10 mmol，1.00當量）、DIEA（1.97 g，15.30 mmol，3.00當量）在NMP（15.0 mL）中的混合物在110°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並將殘餘物藉由快速層析（PE : EA = 1 : 2）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（800 mg，1.74 mmol，1.00當量）在DCM（4.0 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（1.0 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟3：3-(溴甲基)苯磺醯氯
將3-甲基苯磺醯氯（8.00 g，41.96 mol，1.00當量）、NBS（8.22 g，46.16 mol，1.10當量）和過氧化苯甲醯（1.46 g，4.20 mol，0.01當量）在CCl 4（80.00 mL）中的混合物在80°C攪拌12 h。將溶液過濾並將濾液濃縮，以給出呈白色油狀物的粗產物。 步驟4：(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將在THF（20.00 mL）中的哌啶-4-基胺基甲酸三級丁基酯（5.64 g，21.05 mol，1.00當量）添加至3-(溴甲基)苯磺醯氯（3.79 g，18.95 mol，0.90當量）在THF（40.00 mL）和TEA（4.25 g，42.10 mmol，2.00當量）中的攪拌溶液中。將所得混合物在室溫攪拌12 h，用H 2O淬滅，然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟5：(1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮（509 mg，1.41 mmol，1.00當量）、(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)-哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（916 mg，2.12 mmol，1.50當量）、TEA（854 mg，8.46 mmol，6.00當量）在THF（10.0 mL）中的混合物在55°C攪拌過夜。將混合物用DCM和水萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物37 (1-((3-((8-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：8-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-3,8-二-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5,6-二氟異吲哚啉-1,3-二酮（200 mg，0.68 mmol，1.00當量）、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（144 mg，0.68 mmol，1.00當量）和DIEA（263 mg，2.04 mmol，3.00當量）在NMP（3.0 mL）中的混合物在110°C攪拌過夜。將反應混合物用H 2O淬滅，然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-((8-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
藉由與參考物36的步驟2-5中所述類似地進行，將8-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯轉化為標題化合物。 參考物38 (1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)-甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
向2-氰基-4-氟苯甲酸甲基酯（10.00 g，55.80 mmol，1.00當量）在DMSO（150.0 mL）中的攪拌溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（11.40 g，61.38 mmol，1.10當量）和DIEA（34.70 g，268.96 mmol，4.80當量）。將所得混合物在110°C攪拌12 h。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，濃縮並藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：4-(3-甲醯基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（8.00 g，23.20 mmol，1.00當量）、NaH 2PO 2.H 2O（5.20 g，48.70 mmol，2.10當量）和雷氏鎳（5.10 g）在吡啶 : H 2O : AcOH = 2 : 1 : 1（80.0 mL）中的混合物在70°C攪拌12 h。將混合物用NaHCO 3水溶液調節pH = 7-8，過濾，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（2.60 g，15.50 mmol，1.20當量）、DIEA（4.03 g，31.22 mmol，2.42當量）、AcOH（10.63 g，188.76 mmol，13.78當量）和4-(3-甲醯基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（4.50 g，12.90 mmol，1.00當量）在DCM（50.0 mL）中的混合物在35°C攪拌4 h，然後在室溫添加NaBH(OAc) 3（8.20 g，38.70 mmol，3.00當量）。將混合物在40°C攪拌12 h，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 2）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（72 mg，0.17 mmol，1.00當量）在DCM（4.0 mL）中的溶液中添加TFA（1.0 mL）。將所得混合物在室溫攪拌2 h，然後濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟5：(1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)-甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（55 mg，0.17 mmol，1.00當量）在THF（2.0 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（52 mg，0.51 mmol，3.00當量）和(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（95 mg，0.22 mmol，1.30當量）。將反應混合物在55°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮並藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物39 (1-((3-((7-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-2,7-二氮雜螺-[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：7-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯
將2-氰基-4-氟苯甲酸甲基酯（1.00 g，5.58 mmol，1.00當量）和2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯（1.39 g，6.14 mmol，1.10當量）、DIEA（719 mg，16.74 mmol，3.00當量）在DMSO（10.0 mL）中的混合物在110°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析（PE : EA = 3 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：7-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯
藉由與參考物28的步驟6-7中所述類似地進行，將7-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯轉化為標題化合物。 步驟3：3-(1-側氧基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向7-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁基酯（220 mg，0.32 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.5 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟4：(1-((3-((7-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-2,7-二氮雜螺-[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將3-(1-側氧基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（173 mg，0.47 mmol，1.00當量）和(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)-哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（264 mg，0.61 mmol，1.30當量）、TEA（285 mg，2.82 mmol，6.00當量）在THF（5.0 mL）中的混合物在55°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物40 外消旋-((3R,4S)-1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：外消旋-((3R,4S)-1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在-10°C將在THF（1.0 mL）中的3-(溴甲基)-苯-1-磺醯氯（122 mg，0.46 mmol，1.00當量）緩慢添加至外消旋-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.46 mmol，1.00當量）和TEA（93 mg，0.92 mmol，2.00當量）在THF（2.0 mL）中的溶液中，持續3 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析（PE : EA = 4 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：外消旋-((3R,4S)-1-((3-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮（94 mg，0.26 mmol，1.00當量）和外消旋-((3R,4S)-1-((3-(溴甲基)苯基)-磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（141 mg，0.31 mmol，1.20當量）在THF（4.0 mL）中的溶液中添加TEA（131 mg，1.30 mmol，5.00當量），並將混合物在55°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物41 (1-((3-((1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)-甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈
將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（2.00 g，6.21 mmol，1.00當量）和Zn(CN) 2（438 mg，3.73 mmol，0.60當量）、Pd(pph 3) 4（714 mg）在DMF（30.0 mL）中的混合物在100°C攪拌過夜。將混合物用DCM萃取並藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 2）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲醛
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈（1.20 g，4.46 mmol，1.00當量）、NaH 2PO 2.H 2O（993 mg，9.37 mmol，2.10當量）和雷氏鎳（500 mg）在吡啶 : H 2O : AcOH（40.0 mL，2 : 2 : 1）中的混合物在70°C攪拌過夜。將反應混合物過濾並用NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（1 : 2）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯
將(1-((3-((三級丁氧基羰基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（7.30 g，16.0 mmol，1.00當量）、4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯（7.52 g，24 mmol，1.50當量）和Cs 2CO 3（10.4 g，32 mmol，2.00當量）在DMSO（70.0 mL）中的混合物在90°C攪拌4 h，然後用EtOAc萃取。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯氧基)哌啶-1-甲酸苄基酯（6.0 g，10.47 mmol，1.00當量）、HCOONH 4（3.3 g，52.35 mmol，5.00當量）和Pd(OH) 2（1.2 g）在EtOH（60.0 mL）中的混合物在70°C攪拌4 h。將混合物過濾並濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟5：(1-((3-((1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲醛（100 mg，0.37 mmol，1.00當量）在THF（3.0 mL）中的混合物中添加(1-((3-(哌啶-4-基氧基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（169 mg，0.39 mmol，1.05當量）和1滴AcOH。將混合物在40°C攪拌0.5 h。添加NaBH 3CN（47 mg，0.74 mmol，2.00當量）並在室溫攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物42 (1-((3-(4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：3-(4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
向(1-((3-(哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（740 mg，1.75 mmol，1.00當量）在THF（10.0 mL）中的混合物中添加AcOH（3滴）和3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯（718 mg，3.50 mmol，2.00當量）。將溶液在45°C攪拌0.5 h。將溶液冷卻至室溫並添加NaBH 3CN（220 mg，3.50 mmol，2.00當量）。將溶液在室溫攪拌過夜，然後用EtOAc萃取。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以給出呈白色油狀物的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
使用如參考物28的步驟4-7中所述之類似程序，將3-(4-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯轉化為標題化合物。 參考物43 (1-((3-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)-氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：3-羥基氮雜環丁烷
向1-二苯甲基氮雜環丁-3-醇（5.00 g，20.92 mmol，1.00當量）和Pd(OH)2（3.50 g）在MeOH（130.00 mL）中的攪拌溶液中添加AcOH（18.50 mL）。將所得混合物在50°C在H 2（50 psi）下攪拌12 h。添加HCl（水溶液）以將溶液的pH調節至pH 3。將溶液濃縮，以給出呈白色油狀物的粗產物。 步驟2：(1-((3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（5.83 g，13.95 mmol，1.00當量）、K 2CO 3（6.74 g，48.83 mmol，3.50當量）、CuI（0.53 g，2.79 mmol，0.20當量）、L-PRO（481 mg，4.19 mmol，0.30當量）和3-羥基氮雜環丁烷（2.28 g，20.92 mmol，1.50當量）在DMSO（50.00 mL）中的混合物在90°C攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層濃縮並藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(1-((3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)-哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（0.50 g，1.22 mmol，1.00當量）在DCM（5.00 mL）中的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁試劑（Dess-Martin）（1.03 g，2.44 mmol，2.00當量），並將混合物在0°C攪拌3 h。將混合物用硫代硫酸鈉（水溶液）稀釋並用DCM萃取。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EtOAc/PE（3 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(3-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)-氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
向(1-((3-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（40.00 mg，0.10 mmol，1.00當量）在THF（1.00 mL）和DMF（0.50 mL）中的溶液中添加AcOH（3滴）和3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（39.00 mg，0.12 mmol，1.20當量）。將溶液在45°C攪拌45 min。將溶液冷卻至室溫並添加NaBH 3CN（13.00 mg，0.20 mmol，2.00當量）。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由TLC純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物44 (1-((3-(3-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成
向3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（41.00 mg，0.12 mmol，1.00當量）在THF（2.00 mL）和DMF（0.50 mL）中的溶液中添加AcOH（3滴）和(1-((3-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（98.00 mg，0.24 mmol，2.00當量）。將溶液在45°C攪拌0.5 h。然後將溶液冷卻至室溫並添加NaBH 3CN（15.08 mg，0.24 mmol，2.00當量）。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由TLC純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物45 外消旋-1-(6-(1-(3-(((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
向4-溴-2-氟苯甲腈（10 g，0.05 mol，1.00當量）在EtOH（50.0 mL）中的攪拌溶液中添加甲基肼（57 g，0.50 mol，10.00當量），並將混合物100°C在密封管中攪拌30 h。然後將混合物濃縮，並添加水。將混合物過濾，以給出呈淡黃色固體的標題化合物。 步驟2：甲基 3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸酯
在0°C將丙烯酸甲酯（209.00 g，2.43 mol，10.00當量）添加至6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺（55.00 g，0.24 mol，1.00當量）、DBU（55.00 g，0.36 mol，1.50當量）、乳酸（33.00 g，0.36 mol，1.50當量）的溶液中，並將混合物在90°C在N 2下攪拌20 h。將混合物藉由矽膠柱層析（EA : PE = 0至100%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：甲基 3-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)脲基)丙酸酯
將NaOCN（26.00 g，0.32 mol，2.00當量）添加至甲基 3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸酯（50.00 g，0.16 mol，1.00當量）在AcOH（500.0 mL）中的溶液中，並將混合物80°C在N 2下攪拌20 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取，並且將有機層用飽和NaHCO 3水溶液、水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向甲基 3-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)脲基)丙酸酯（56.00 g，0.16 mol，1.00當量）在MeCN（500.0 mL）中的溶液中添加Tirton-B（7.90 g，0.05 mol，0.30當量）並在室溫在N 2下攪拌20 h。將混合物濃縮，然後用水稀釋。將混合物過濾，並將固體用水洗滌，風乾，以給出呈淡黃色固體的標題化合物。 步驟5：4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
向1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（1.10 g，3.41 mmol，1.00當量）在1,4-二㗁𠮿/H 2O（10 mL/1 mL）中的混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（1.60 g，5.11 mmol，1.50當量）、K 3PO 4（2.20 g，10.22 mmol，3.00當量）和X-Phos-Pd G3（289 mg，0.34 mmol，0.10當量），並將混合物在60°C在N 2下攪拌3 h。將混合物用DCM稀釋，並將有機層用水和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠柱層析（DCM : MeOH = 20 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟6：4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（300 mg，0.71 mmol，1.00當量）、Pd/C（150 mg，50% wt）和Pd(OH) 2（150 mg，50% wt）在THF（20.0 mL）中的混合物在H 2下在50°C和50 psi下攪拌過夜。將混合物過濾，並且將濾液濃縮並藉由矽膠柱層析（PE : EA = 1 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟7：1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（100 mg，0.25 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 步驟8：外消旋-((3R,4S)-1-((3-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（82 mg，0.25 mmol，1.00當量）、在DCM（4.0 mL）中的外消旋-((3R,4S)-1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（115 mg，0.25 mmol，1.00當量）和TEA（76 mg，0.75 mmol，3.00當量）的混合物在50°C攪拌16 h。將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（DCM : MeOH = 15 ：1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟9：外消旋-1-(6-(1-(3-(((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將((3R,4S)-1-((3-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（45 mg，0.07 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的呈其TFA鹽形式的標題化合物。
藉由與參考物45中所述類似地進行來合成以下中間體。
參考物45a 在步驟1中，4-溴-2,3-二氟苯甲腈替換4-溴-2-氟苯甲腈
參考物45b 在步驟1中，4-溴-2,3-二氟苯甲腈替換4-溴-2-氟苯甲腈
參考物46 3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮的合成 步驟1：4-(4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將1-溴-4-硝基苯（1.0 g，4.95 mmol，1.00當量）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（2.30 g，7.43 mmol，1.50當量）、K 2CO 3（1.37 g，9.90 mmol，2.00當量）和Pd(dppf)Cl 2（724 mg，0.99 mmol，0.20當量）在二㗁𠮿/H 2O（15 mL，5/1）中的混合物在100°C攪拌4 h。將混合物過濾並用EA萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速柱PE/EtOAc（10 : 1）純化，以給出呈黃色固體的產物。 步驟2：4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（1.20 g，3.95 mmol，1.00當量）、Pd/C（360 mg）在MeOH/THF（30 mL，1 : 1）中的混合物在45°C在H 2下攪拌過夜。將混合物過濾並濃縮，並且將殘餘物藉由二氧化矽快速柱PE/EtOAc（3 : 1）純化，以給出呈黃色固體的產物。 步驟3：4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（332 mg，1.20 mmol，1.00當量）、3-溴哌啶-2,6-二酮（242 mg，1.26 mmol，1.05當量）和NaHCO 3（302 mg，3.60 mmol，3.00當量）在DMF（4.0 mL）中的混合物在70°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速柱PE/EtOAc（1 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
將TFA（0.5 mL）添加至4-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（100 mg，0.26 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的混合物中，並將混合物在室溫攪拌2 h。將溶液濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物47 3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成 步驟1：2,6-雙(苄氧基)吡啶
向苯甲醇（14.60 g，135.14 mmol，2.00當量）在THF（250.0 mL）中的攪拌溶液中添加t-BuOK（38.00 g，337.84 mmol，5.00當量）和2,6-二氯吡啶（10.00 g，67.57 mmol，1.00當量）。將混合物在75°C在N 2下攪拌20 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以給出呈淡黃色固體的標題化合物。 步驟2：2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶
將NBS（8.70 g，0.05 mol，0.95當量）添加至2,6-雙(苄氧基)-吡啶（15.00 g，0.05 mol，1.00當量）在MeCN（100.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在80°C在N 2下攪拌4 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶（19.00 g，0.05 mol，1.00當量）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（19.60 g，0.08 mol，1.50當量）、KOAc（10.00 g，0.10 mol，2.00當量）和Pd(dppf)Cl 2（3.7 g，5.00 mmol，0.10當量）在1,4-二㗁𠮿（200.0 mL）中的混合物在100°C在N 2下攪拌25 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA : PE = 0至100%洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（4.42 g，10.60 mmol，1.20當量）、1-溴-4-碘苯（2.50 g，8.83 mol，1.00當量）、K 3PO 4（5.63 g，26.50 mmol，3.00當量）和Pd(PPh 3) 4（510 mg，0.44 mmol，0.05當量）在1,4-二㗁𠮿/H 2O = 10 : 1（40.0 mL）中的混合物在100°C在N 2下攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA : PE = 0至100%洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟5：4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶（500 mg，1.12 mmol，1.00當量）、哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（417 mg，2.24 mmol，2.00當量）、Cs 2CO 3（730 mg，2.24 mmol，2.00當量）、Pd 2(dba) 3（51 mg，0.06 mmol，0.05當量）和Ruphos（52 mg，0.11 mmol，0.10當量）在甲苯（15.0 mL）中的混合物在110°C在N 2下攪拌20 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA : PE = 0至100%洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟6：4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯
將4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（260 mg，0.47 mmol，1.00當量）、10% Pd/C（260 mg）在EA（5.0 mL）和1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）中的混合物在室溫在H 2下攪拌20 h。將混合物過濾並將濾液濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟7：3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將TFA（0.5 mL）添加至4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（160 mg，0.43 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的呈其TFA鹽形式的標題化合物。 參考物48 2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶的合成
在0°C向2-氯嘧啶-5-甲醛（250 mg，1.60 mmol，1.00當量）在DCM（3.0 mL）中的溶液中添加DAST（45 mg，31.93 mmol，20.00當量），並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由快速層析（PE : EA = 10 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。
藉由與參考物48類似地進行來製備以下中間體。
參考物 # 結構 合成
參考物48a 1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮替換2-氯-嘧啶-5-甲醛
參考物49 2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶的合成
將2-氯嘧啶-5-醇（1.00 g，7.69 mmol，1.00當量）、甲基 2-氯-2,2-二氟乙酸酯（3.32 g，23.08 mmol，3.00當量）和Cs 2CO 3（3.01 g，9.23 mmol，1.20當量）在DMF（10.0 mL）中的混合物在100°C在N 2下攪拌1 h。將混合物倒入水中，用DCM萃取，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析（PE : EA = 20 : 1）純化，給出呈黃色油狀物的標題化合物。 參考物50 1-(6-(哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺
在0°C將NaH（2.10 g，52.83 mmol，2.00當量）添加至6-溴-1H-吲唑-3-胺（5.60 g，26.42 mmol，1.00當量）在DMF（20.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在0°C攪拌1 h。添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯（6.7 g，29.06 mmol，1.10當量），並將混合物在室溫在N 2下攪拌3 h。將混合物倒入冷水中並過濾。將固體用水洗滌並乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：1-(6-(哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
藉由與參考物45的步驟2-7中所述類似地進行來合成標題化合物，其中用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺代替6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。 參考物51 1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-(4-氰基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯
將2,4-二氟苯甲腈（18.95 g,136.20 mmol，1.50當量）、哌𠯤-1-甲酸苄基酯（20 g，90.80 mmol，1.00當量）和碳酸鉀（25.10 g，181.6 mmol，2.00當量）在ACN（200.0 mL）中的混合物在80°C在N 2下攪拌16 h。將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯
將4-(4-氰基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯（11.00 g，32.40 mmol，1.00當量）和N 2H 4/H 2O（10.14g，161.99 mmol，5.00當量）在BuOH（100.0 mL）中的混合物在100°C在N 2下攪拌16 h。將混合物濃縮並藉由快速層析純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：4-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯
在0°C在N 2下向4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯（4.00 g，11.40 mmol，1.00當量）在無水DMF（50.0 mL）中的溶液中添加NaH（0.91 g，22.80 mmol，2.00當量），並將混合物在室溫攪拌30 min。將混合物冷卻至0°C，逐滴添加在無水DMF（10.0 mL）中的CH 3I（1.78 g，12.54 mmol，1.10當量），並將混合物攪拌3 h。將混合物用水淬滅，用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（50 : 1）洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-哌𠯤-1-甲酸苄基酯
藉由與參考物45的步驟2-4中所述類似地進行來合成標題化合物，其中用4-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯代替6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。 步驟5：1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-[3-(2,4-二側氧基-1,3-二氮𠯤-1-基)-1-甲基吲唑-6-基]哌𠯤-1-甲酸苄基酯（500 mg，1.08 mmol，1.00當量）、10% Pd/C（400 mg）和甲酸銨（682 mg，10.81 mmol，10.00當量）在MeOH（20.0 mL）中的混合物在60°C在N 2下攪拌16 h。將混合物過濾並將濾液濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物。 參考物52 1-(6-(哌𠯤-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-(3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯
藉由與51中所述類似地進行來製備標題化合物，其中用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯替換步驟3中的MeI。 步驟2：3-((6-(4-((苄氧基)羰基)哌𠯤-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-胺基)丙酸
將4-(3-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯（950 mg，2.20 mmol，1.00當量）和丙烯酸（237.6 mg，3.30 mmol，1.50當量）在甲苯（10.0 mL）中的混合物在130°C在N 2下攪拌12 h。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯
將3-((6-(4-((苄氧基)羰基)哌𠯤-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)胺基)丙酸（620 mg，1.23 mmol，1.00當量）和脲（369 mg，6.15 mmol，5.00當量）在AcOH（10.0 mL）中的混合物在120°C在N 2下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析（DCM : MeOH = 100 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：1-(6-(哌𠯤-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)哌𠯤-1-甲酸苄基酯（280 mg，0.52 mmol，1.00當量）、HCOONH 4（312 mg，5.20 mmol，10.0當量）和10% Pd/C（100 mg）在THF/MeOH（5.0 mL/5.0 mL）中的混合物在60°C在N 2下攪拌過夜。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由柱層析（DCM : MeOH = 12 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 參考物53 1-(6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：1-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（626 mg，2.00 mmol，1.00當量）、雙(頻哪醇合)二硼（762 mg，3.00 mmol，1.50當量）、KOAc（589 mg，6.00 mmol，3.00當量）和Pd(dppf)Cl 2（146 mg，0.20 mmol，0.10當量）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物在85°C在N 2下攪拌過夜。將混合物濃縮並藉由矽膠柱層析（DCM : MeOH = 100 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：3,3-二氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將Tf 2O（3.03 g，10.77 mmol，1.50當量）添加至3,3-二氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.68 g，7.18 mmol，1.00當量）和DIEA（5.56 g，43.08 mmol，6.00當量）在DCM（20.0 mL）中的混合物中。將混合物在-10°C在N 2下攪拌，然後在室溫攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮並藉由矽膠柱層析（PE : EA = 10 ：1）純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 步驟3：4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯
將1-(1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（800 mg，2.00 mmol，1.00當量）、3,3-二氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（1.10 g，3.00 mmol，1.50當量）、Na 2CO 3（636 mg，6.00 mmol，3.00當量）、Pd(dppf)Cl 2（146 mg，0.20 mmol，0.1當量）和H 2O（2.5 mL）在1,4-二㗁𠮿（10.0 mL）中的混合物在55°C在N 2下攪拌過夜。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析（DCM : MeOH = 120 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯（940 mg，2.00 mmol，1.00當量）、10% Pd/C（900 mg）和Pd(OH) 2（900 mg）在MeOH（10.0 mL）中的混合物在50°C在H 2（50 PSI）下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（DCM : MeOH = 1 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟5：1-(6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
將4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁基酯（102 mg，0.22 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 參考物54 1-(6-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：3-(溴甲基)苯磺醯氯
將NBS（8.22 g，46.16 mol，1.10當量）和過氧化苯甲醯（1.46 g，4.20 mol，0.01當量）添加至3-甲基苯磺醯氯（8.00 g，41.96 mol，1.00當量）在CCl 4（80.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在80°C攪拌12 h。將混合物過濾，並將濾液濃縮，以給出呈白色油狀物的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟2：(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將在THF（20.0 mL）中的3-(溴甲基)苯磺醯氯（5.64 g，21.25 mol，1.00當量）添加至三級丁基 哌啶-4-基胺基甲酸酯（3.83 g，19.13 mol，0.90當量）、TEA（4.30 g，42.50 mmol，2.00當量）在THF（40.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯（50 mg，0.15 mmol，1.00當量）和(1-((3-(溴甲基)-苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（99 mg，0.23 mmol，1.50當量）、TEA（45 mg，0.45 mmol，3.00當量）在THF（5.0 mL）中的混合物在55°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，將殘餘物藉由快速層析（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：1-(6-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
將(1-((3-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（50 mg，0.07 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。
藉由與參考物54類似地進行來製備以下中間體。
參考物 # 結構 合成
參考物54a 在步驟2中，((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯替換哌啶-4-基胺基甲酸三級丁基酯
參考物54b 在步驟3中，參考物45b替換1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
參考物54c 在步驟3中，參考物50替換1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
參考物54d 在步驟3中，參考物53替換1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
參考物55 1-(6-(1-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（500 mg，1.40mmol，1.00當量）、AcOH（3滴）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（300 mg，1.40 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）和DMF（2.5 mL）中的混合物在45°C攪拌45 min。將溶液冷卻至室溫，添加NaBH 3CN（168 mg，2.80 mmol，2.00當量）並將混合物在室溫攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：1-(1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（200 mg，0.38 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 步驟3：(1-((4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將在DCM（2.0 mL）中的(1-(氯磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（59 mg，0.20 mmol，1.05當量）添加至1-(1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（80 mg，0.19 mmol，1.00當量）、TEA（38 mg，0.38 mmol，2.00當量）在DCM（2.0 mL）中的混合物中，並將混合物在室溫攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅，然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：1-(6-(1-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
將(1-((4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（27 mg，0.039 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 參考物56 1-(6-(1-((1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在-10°C將在THF（50.0 mL）中的3-溴苯-1-磺醯氯（5.0 g，19.57 mmol，1.00當量）逐滴添加至哌啶-4-基胺基甲酸三級丁基酯（4.12 g，20.55 mmol，1.05當量）在THF（50 mL）和TEA（2.18 g，21.53 mmol，1.10當量）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，並且將殘餘物吸收於水/乙腈 = 1 : 1中並攪拌1 h。將混合物過濾，並且將濾餅用水和乙腈洗滌並乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（3.00 g，7.18 mmol，1.00當量）、K 2CO 3（3.47 g，25.1 mmol，3.50當量）、L-脯胺酸（248 mg，2.15 mmol，0.3當量）、CuI（273 mg，1.44 mmol，0.2當量）和哌啶-4-基甲醇（1.07 g，9.33 mmol，1.30當量）在DMSO（100.0 mL）中的混合物在100°C攪拌12 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA = 1 : 1洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C將戴斯-馬丁試劑（2.53 g，5.96 mmol，2.00當量）添加至(1-((3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.35 g，2.98 mmol，1.00當量）在DCM（15.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物用H 2O淬滅，然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（1 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（264 mg，0.585 mmol，1.00當量）、CH 3COOH（1滴）和1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（191.5 mg，0.585 mmol,1.00當量）在THF（2.0 mL）/DMF（2.0 mL）中的混合物在45°C攪拌0.5 h。將混合物冷卻至0°C並添加NaBH 3CN（73.5 mg，1.17 mmol，2.00當量）。在室溫攪拌12 h後，將混合物用H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH = 20 : 1洗脫，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟5：1-(6-(1-((1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
將(1-((3-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（170 mg，0.223 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。
藉由與參考物56中所述類似地進行來製備以下中間體。
參考物 # 結構 合成
參考物56a 在步驟4中，參考物51替換1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
參考物57 6-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：6-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁基酯
將1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（300 mg，0.93 mmol，1.00當量）、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁基酯（570 mg，2.32 mmol，2.50當量）、t-BuOK（627 mg，5.6 mmol，6.00當量）、t-BuBrettphos Pd G3（81 mg，0.093 mmol，0.10當量）和t-BuXphos（76 mg，0.186 mmol，0.20當量）在1,4-二㗁𠮿（6 mL）中的混合物在100°C在N 2下攪拌3 h。將混合物用DCM稀釋，並且將有機層用水和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析（DCM : MeOH = 20 ：1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：1-(1-甲基-6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
將6-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁基酯（90 mg，0.204 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 參考物58 1-(6-(1-(3-(((1s,4s)-4-胺基環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯的合成 步驟1：(3-巰基苯基)甲醇
將LiAlH 4（38.92 mL，38.92 mmol，3.0當量）添加至3-氫硫基苯甲酸（2g，12.97 mmol，1.0當量）在無水THF（50 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後回流6 h。使懸浮液冷卻至室溫並攪拌過夜，然後在0°C藉由緩慢添加水、1N NaOH水溶液和水而淬滅。藉由過濾除去固體。將固體溶解於1N HCl水溶液中並將所得溶液用EA萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：((1r,4r)-4-((3-(羥基甲基)苯基)硫代)環己基)胺基甲酸三級丁基酯
將[4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基] 4-甲基苯磺酸酯（2.9 g，7.85 mmol，1.0當量）和(3-巰基苯基)甲醇（1.1 g，7.85 mmol，1.0當量）、碳酸鉀（2.17 g，15.7 mmol，2.0當量）在MeCN（100 mL）中的混合物脫氣，用N 2重新填充並在80°C攪拌16 h。將混合物通過矽藻土過濾並將濾餅用MeCN洗滌。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-25%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：((1r,4r)-4-((3-甲醯基苯基)硫代)環己基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C向((1r,4r)-4-((3-(羥基甲基)苯基)硫代)環己基)-胺基甲酸三級丁基酯（260 mg，0.77 mmol，1.0當量）在無水DCM（15 mL）中的攪拌混合物中分批添加DMP（653.5 mg，1.54 mmol，2.0當量）。將所得混合物在25°C攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋，用0°C的飽和Na 2S 2O 3和飽和NaHCO 3淬滅。將所得混合物在室溫攪拌10 min，用DCM萃取，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-25%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：((1r,4r)-4-((3-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代)環己基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C向((1r,4r)-4-((3-甲醯基苯基)硫代)環己基)胺基甲酸三級丁基酯（200 mg，0.6 mmol，1.0當量）和1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮（鹽酸鹽，216.9 mg，0.6 mmol，1.0當量）在無水DCE（20 mL）中的攪拌混合物中分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（379.1 mg，1.8 mmol，1.0當量），並將所得混合物在25°C攪拌16 h。將混合物用水稀釋，用0°C的飽和NaHCO 3淬滅，並在室溫攪拌10 min。將混合物用DCM萃取，並將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用MeOH/DCM（0-5%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟5：1-(6-(1-(3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)硫代)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
在0°C向((1r,4r)-4-((3-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代)環己基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.15 mmol，1.0當量）在無水DCM（10 mL）中的攪拌混合物中逐滴添加TFA（0.24 mL）。將所得混合物在25°C攪拌2 h並在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟6：1-(6-(1-(3-(((1s,4s)-4-胺基環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
在0°C向1-(6-(1-(3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)硫代)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯（0.15 mmol，1.0當量）在無水DCM（10 mL）中的攪拌混合物中添加m-CPBA（78.4 mg，0.45 mmol，3.0當量），並將所得混合物在25°C攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物59 (2S,4R)-1-((R)-3-(((1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-甲基)硫代)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺的合成 步驟1：(2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
將(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙胺（2480 mg，11.36 mmol）和(2S,4R)-1-三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸（2889.57 mg，12.5 mmol）、HATU（5183.19 mg，13.63 mmol）和TEA（7.92 mL，56.8 mmol）在DCM（25 mL）中的混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取，並且將有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析純化，以給出標題化合物。 步驟2：(2S,4R)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)-苯基]乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（3.77 g，8.74 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中添加4M HCl-二㗁𠮿（20 mL，80 mmol），並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將溶劑在減壓下蒸發，以得到標題化合物。 步驟3：(9H-茀-9-基)甲基 ((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基-3-(三苯甲基硫代)丁烷-2-基)胺基甲酸酯
向(2R)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-甲基-3-三苯甲基-氫硫基-丁酸（1576.6 mg，2.57 mmol）、(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽（1350 mg，3.67 mmmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加TEA（1.53 mL，11.01 mmol）和HATU（2790.6 mg，7.34 mmol），並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析純化，以得到標題化合物。 步驟4：(2S,4R)-1-((R)-2-胺基-3-甲基-3-(三苯甲基硫代)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫向9H-茀-9-基甲基 N-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-2-三苯甲基氫硫基-丙基]胺基甲酸酯（1360 mg，1.47 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加哌啶（0.29 mL，2.93 mmol），並將溶液在25°C攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋，用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析純化，以得到標題化合物。 步驟5：(2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基-3-(三苯甲基硫代)-丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-1-[(2R)-2-胺基-3-甲基-3-三苯甲基氫硫基-丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺（2.1 g，2.98 mmol）和HATU（2265.4 mg，5.96 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中添加TEA（1155.0 mg，8.94 mmol）。將反應混合物用氬氣吹掃，然後添加HATU（2265.4 mg，5.96 mmol），並將反應混合物在室溫攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取，並且將有機相經無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮，以得到標題化合物。 步驟6：(2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-巰基-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
向(2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基-3-(三苯甲基硫代)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（1.2 g，1.52 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（10 mL，129.8 mmol）和三異丙基矽烷（1.03 mL，5.01 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到標題化合物。 步驟7：4-((((R)-3-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在室溫將DBU（2433.9 mg，16.0 mmol）添加至(2R,4R)-1-[(2R)-2-[(1-氟環丙烷羰基)胺基]-3-甲基-3-氫硫基-丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺（1.7 g，2.66 mmol）和4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.04 mg，3.73 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中，並將反應在室溫攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EA萃取，並且將有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析純化，以獲得標題化合物。 步驟8：(2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基-3-((哌啶-4-基-甲基)硫代)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫向4-[[(2R)-2-[(1-氟環丙烷羰基)胺基]-3-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-基]-1,1-二甲基-3-側氧基-丙基]氫硫基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.1 g，1.47 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加4M HCl-二㗁𠮿（5.mL，1.47 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後濃縮，以得到標題化合物。 步驟9：(1-((3-((4-((((R)-3-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基-3-((哌啶-4-基甲基)硫代)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)-乙基)吡咯啶-2-甲醯胺（300 mg，0.46 mmol）和N-[1-[3-(溴甲基)-苯基]磺醯基-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁基酯（221.43 mg，0.51 mmol）、TEA（0.39 mL，2.79 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物在55°C攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用EA萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，並且將殘餘物藉由快速柱層析純化，以給出標題化合物。 步驟10：(2S,4R)-1-((R)-3-(((1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-硫代)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
在25°C向(1-((3-((4-((((R)-3-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯（450 mg，0.45 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加4M HCl-二㗁𠮿（2 mL，0.45 mmol），並將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到標題化合物。 參考物60 1-(6-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽的合成 步驟1：1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
在0°C向4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（7.2 g，16.84 mmol）在二氯甲烷（72 mL）中的攪拌溶液中添加在1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（36 mL）並攪拌1 h。將混合物濃縮，以得到呈灰白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-乙烯基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（5 g，11.92 mmol）、乙烯三氟硼酸鉀（2.4 g，17.89 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（872.48 mg，1.19 mmol）和碳酸鉀（4.9 g，35.77 mmol）在二㗁𠮿/乙腈/水（60 mL，5 : 5 : 2，v/v）中的混合物用氬氣吹掃五次並在85°C攪拌6 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用乙酸乙酯/石油醚（0-50%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-(2-羥基乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在25°C在氬氣氣氛下向(1-((3-乙烯基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（4.05 g，11.05 mmol）在無水四氫呋喃（40 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃複合物（16.58 mL，16.58 mmol），並將混合物攪拌2.5 h。緩慢添加10%氫氧化鈉水溶液（8840.86 mg，22.1 mmol），隨後添加過氧化氫（2.26 mL，22.1 mmol，30%）。將所得混合物在25°C攪拌3.5 h。將反應混合物用氯化銨（水溶液）淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用乙酸乙酯/石油醚（0-50%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物和其異構物。 步驟4：(1-((3-(2-側氧基乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C向(1-((3-(2-羥基乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯（200 mg，0.52 mmol）在無水二氯甲烷（5 mL）中的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（441.25 mg，1.04 mmol），並將混合物攪拌1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用亞硫酸鈉（水溶液）、碳酸氫鈉（水溶液）、水、鹽水洗滌，並將有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟5：(1-((3-(2-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（95.13 mg，0.26 mmol）和(1-((3-(2-側氧基乙基)-苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.26 mmol）在無水二氯甲烷（2 mL）中的混合物在25°C攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（110.82 mg，0.52 mmol）並將混合物攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用水、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用甲醇/二氯甲烷（0-5%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟6：1-(6-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
在0°C向(1-((3-(2-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.14 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的攪拌溶液中添加4 M鹽酸/1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）並攪拌1 h。將溶劑在減壓下除去，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物61 1-(6-(1-(3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽的合成 步驟1：(1-((3-(2-甲基-3-側氧基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在氬氣氣氛下將乙酸鈀(II)（53.54 mg，0.24 mmol）和四丁基溴化銨（4.0 g，12.41 mmol）的混合物加熱至130°C，然後添加(1-((3-溴苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.0 g，2.38 mmol）、2-甲基丙-2-烯-1-醇（515.89 mg，7.15 mmol）和碳酸氫鈉（400.69 mg，4.77 mmol）。將混合物在130°C攪拌4 h。在將混合物冷卻至室溫後，將混合物用水和乙酸乙酯稀釋。過濾後，將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用乙酸乙酯/石油醚（0-21%，具有5%二氯甲烷）洗脫，以得到呈灰白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(3-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-((3-(2-甲基-3-側氧基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.24 mmol）和1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（88.63 mg，0.24 mmol）在無水二氯甲烷（2 mL）中的混合物在25°C攪拌3 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（154.88 mg，0.73 mmol）並將混合物攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用甲醇/二氯甲烷（0-5%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：1-(6-(1-(3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
在0°C向(1-((3-(3-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-胺基甲酸三級丁基酯（62 mg，0.086 mmol）在二氯甲烷（2 mL）中的攪拌溶液中添加在二㗁𠮿中的4 M鹽酸（1.0 mL），並將混合物攪拌1 h。將混合物濃縮，以得到呈白色固體的標題化合物。 參考物62 1-(6-(1-(3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽的合成 步驟1：(1-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在氬氣氣氛下將N-[1-[3-(溴甲基)苯基]磺醯基-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁基酯（1.0 g，2.31 mmol）、2-甲基丙醛（416 mg，5.77 mmol）、四丁基碘化銨（85.24 mg，0.23 mmol）和氫氧化鈉（323.06 mg，8.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物加熱至70°C並攪拌3 h。冷卻後，將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用乙酸乙酯/石油醚（0-20%，具有5%二氯甲烷）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(3-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將鈦酸四異丙酯（1241.82 mg，4.37 mmol）添加至(1-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（530 mg，1.25 mmol）和1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（408.7 mg，1.25 mmol）在無水N-甲基-2-吡咯啶酮（5.3 mL）中的混合物中，並將混合物在氬氣氣氛下加熱至90°C，持續3 h。將混合物冷卻至室溫並添加氰基硼氫化鈉（274.56 mg，4.37 mmol），並且將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用甲醇/二氯甲烷（0-5%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：1-(6-(1-(3-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
在0°C向(1-((3-(3-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（280 mg，0.38 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的攪拌溶液中添加在二㗁𠮿中的4 M鹽酸（1.5 mL）並攪拌1 h。將溶劑在減壓下除去，以得到呈白色固體的標題化合物。 實例 11-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
將1-(6-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（45 mg，0.08 mmol，1.00當量）、DIEA（20 mg，0.16 mmol，2.00當量）和2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶（19 mg，0.09 mmol,1.20當量）在DMSO（2.0 mL）中的混合物在90°C攪拌12 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 708.1。
藉由與實例1中所述類似地進行來合成以下化合物。
實例 # 結構 合成
2 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
3 參考物54a替換參考物54，並且2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
4 參考物48a替換2-氯-5-(二氟甲基)-嘧啶
5 2-氯嘧啶-5-甲腈替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
6 2,5-二氯嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
7 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物54c替換參考物54
8 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物55替換參考物54
9 2,5-二氯嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物54b替換參考物54
10 2-氯-5-氟嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
11 2-氯-5-溴嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
12 2-氯-5-乙炔基嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶
13 2,5-二氯嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物54a替換參考物54
14 2,5-二氯嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物56替換參考物54
15 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物56替換參考物54
16 參考物49替換2-氯-5-(二氟甲基)-嘧啶
17 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物56a替換參考物56
18 2,5-二氯嘧啶替換2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶，並且參考物56a替換參考物56
實例 191-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將2-氯-5-甲基嘧啶（300 mg，2.35 mmol，1.00當量）、DIEA（910 mg，7.05 mmol，3.00當量）、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（721 mg，3.60 mmol，1.50當量）在DMSO（3.0 mL）中的混合物在90°C攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅並用EA萃取。將合併的有機層濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：5-甲基-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺 三氟乙酸酯
向4-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（420 mg，1.44 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的溶液中添加TFA（0.5 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟3：N-(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
在0°C將在THF（1.0 mL）中的3-(溴甲基)苯-1-磺醯氯（232 mg，0.86 mmol，1.20當量）添加至 5-甲基-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺 三氟乙酸酯（138 mg，0.72 mmol，1.00當量）、TEA（436 mg，4.32 mmol，6.00當量）在THF（3.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在0°C攪拌1 h。將混合物用H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（1 : 1）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將N-(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺（119 mg，0.28 mmol，1.20當量）添加至N-(1-((3-(溴甲基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺（77 mg，0.234 mmol，1.00當量）和TEA（71 mg，0.70 mmol，3.00當量）在THF（2.0 mL）中的攪拌溶液中，並將混合物在室溫攪拌12 h。將混合物過濾並將濾液濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠製備型TLC（DCM : MeOH = 20 ：1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 672.1。
藉由與實例19中所述類似地進行來合成以下化合物。
實例 # 結構 合成
20 在步驟1中，2-氯-5-乙基嘧啶替換2-氯-5-甲基嘧啶
實例 211-(5-氟-1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶（3.30 g，16.40 mmol，1.00當量）添加至4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.00 g，16.40 mmol，1.00當量）和DIEA（6.40 g，49.20 mmol，3.00當量）在DMSO（30.0 mL）中的溶液中，並將混合物在90°C攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅並用EA萃取。將有機層濃縮並藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 三氟乙酸酯
將TFA（0.5 mL）逐滴添加至4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.00 g，2.89 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的溶液中，並將溶液在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟3：N-(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
藉由與實例19的步驟3中所述類似地進行來合成標題化合物。 步驟4：1-(5-氟-1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將N-(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（200 mg，0.446 mmol，2.00當量）添加至1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（77 mg，0.223 mmol，1.00當量）和TEA（68 mg，0.669 mmol，3.00當量）在THF（3.0 mL）中的混合物中，並將混合物在室溫攪拌12 h。將混合物用H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 744.1。
藉由與實例21中所述類似地進行來合成以下化合物。
實例 # 結構 合成
22 在步驟4中，參考物57替換參考物45b
23 在步驟4中，參考物45a替換參考物45b
24 在步驟4中，參考物53替換參考物45b
25 在步驟4中，參考物51替換參考物45b
26 在步驟4中，參考物31替換參考物45b
實例 271-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：(4-(三級丁基)苄基)(3-乙基苯基)硫烷
將1-溴-3-乙基苯（2.50 g，13.51 mmol，1.00當量）、(4-(三級丁基)苯基)甲硫醇（3.45 g，20.27 mmol，1.50當量）、DIEA（5.22 g，40.5 mmol，3.00當量）、Xantphos（1.56 g，2.7 mmol，0.20當量）和Pd 2(dba) 3（1.22 g，1.35 mmol，0.10當量）在二㗁𠮿（20.0 mL）中的混合物在100°C在N 2下攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析（PE : EA = 5 : 1）純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物。 步驟2：3-乙基苯磺醯氯
將1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（1.39 g，7.04 mmol，2.00當量）添加至(4-(三級丁基)苄基)(3-乙基苯基)硫烷（1.00 g，3.52 mmol，1.00當量）在MeCN/H 2O/AcOH = 7 : 3 : 1（33.0 mL）中的溶液中，並將混合物在80°C攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析（PE : EA = 10 : 1）純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物。 步驟3：3-(1-溴乙基)苯磺醯氯
將3-乙基苯磺醯氯（294 mg，2.94 mmol，1.00當量）、NBS（532 mg，2.94 mmol，1.00當量）和AIBN（50 mg，0.30 mmol，0.10當量）在ACN（10.0 ml）中的混合物在80°C在N 2下攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠柱層析（PE : EA = 10 : 1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟4：N-(1-((3-(1-溴乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-氯嘧啶-2-胺
在0°C，將在DCM（3.0 mL）中的3-(1-溴乙基)苯磺醯氯（295 mg，1.04 mmol，1.00當量）緩慢滴加至5-氯-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺（220 mg，1.04mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）和TEA（320 mg，3.14 mmol，3.00當量）中的混合物中，並將混合物攪拌3 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟5：1-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（76 mg，0.23 mmol，1.00當量）、TEA（71 mg，0.70 mmol，3.00當量）和N-(1-((3-(1-溴乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-氯嘧啶-2-胺（108 mg，0.23 mmol，1.00當量）在THF/DMF（2.0 mL/0.5 mL）中的混合物在55°C在氮氣氣氛下攪拌20 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，將無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] +=706.1。 實例 281-(1-甲基-6-(1-(3-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-(3-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（140 mg，0.43 mmol，1.00當量）在DMF（2.5 mL）中的溶液中添加AcOH（3滴）和4-(3-側氧基丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（125 mg，0.52 mmol，1.20當量），並將混合物在45°C攪拌45 min。將混合物冷卻至室溫，添加NaBH 3CN（54 mg，0.86 mmol，2.00當量）並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-磺醯氯
在-78°C將在DCM（2.0 mL）中的二氯亞碸（177 mg，1.31 mmol，1.50當量）添加至N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（214 mg，0.87 mmol，1.00當量）和DIEA（449 mg，3.48 mmol，4.00當量）在DCM（2.0 mL）中的攪拌溶液中。使混合物溫熱至室溫並攪拌12 h，並將混合物用H 2O淬滅然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：1-(1-甲基-6-(1-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 三氟乙酸酯
將4-(3-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（20 mg，0.04 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 步驟4：1-(1-甲基-6-(1-(3-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0°C將在DMF（2.0 mL）中的4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-磺醯氯（14 mg，0.04 mmol，1.00當量）添加至1-(1-甲基-6-(1-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（19 mg，0.04 mmol，1.05當量）和TEA（8 mg，0.08 mmol，2.00當量）在DMF（2.0 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 761.1。 實例 291-(6-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（3.50 g，23.49 mmol，1.00當量）、2,5-二氯嘧啶（5.17 g，25.84 mmol，1.10當量）和DIEA（6.06 g，46.98 mmol，2.00當量）在DMSO（50.0 mL）中的混合物在90°C在N 2下攪拌3 h。將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（8 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟2：5-氯-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸酯
將4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（500 mg，1.60 mmol，1.00當量）和TFA（0.5 mL）在DCM（2.0 mL）中的混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟3：N-(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-氯嘧啶-2-胺
在-10°C將在DCM（3.0 mL）中的3-(溴甲基)苯磺醯氯（412 mg，1.53 mmol，1.00當量）緩慢添加至5-氯-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸酯（500 mg，1.53 mmol，1.00當量）和TEA（773 mg，7.65 mmol，5.00當量）在DCM（5.0 mL）中的攪拌溶液中。使混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌2 h。將混合物用H 2O淬滅並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。 步驟4：1-(6-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（50 mg，0.15 mmol，1.00當量）、N-(1-((3-(溴甲基)苯基)磺醯基)-哌啶-4-基)-5-氯嘧啶-2-胺（102 mg，0.23 mmol，1.50當量）和TEA（45 mg，0.45 mmol，3.00當量）在DMF（2.0 mL）中的混合物在60°C在N 2下攪拌過夜。將混合物用EA稀釋，過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由製備型TLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 693.0。
藉由與實例29中所述類似地進行來合成以下化合物。
實例 # 結構 合成
30 在步驟4中，2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮替換1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
31 在步驟4中，3-(6-氟-1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替換1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
32 在步驟4中，參考物53替換1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
33 在步驟4中，參考物45a替換1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
34 在步驟4中，參考物50替換1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
35 在步驟4中，參考物57替換1-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
實例 361-(1-甲基-6-(1-(2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：甲基 2-(1-(氯磺醯基)哌啶-3-基)乙酸酯
在0°C將在DCM（5.0 mL）中的SO 2Cl 2（836.2 mg，6.20 mol，1.20當量）逐滴添加至甲基 2-(哌啶-3-基)乙酸酯鹽酸鹽（1.00 g，5.16 mmol，1.00當量）和TEA（781.7 mg，7.74 mmol，1.50當量）在DCM（5.00 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，並藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA = 3 : 1洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：甲基 2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-哌啶-3-基)乙酸酯
在0°C將在DCM（5.0 mL）中的甲基 2-(1-(氯磺醯基)哌啶-3-基)乙酸酯（228 mg,0.896 mmol,1.00當量）逐滴添加至N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸酯（220 mg，0.896 mmol，1.00當量）和TEA（271 mg，2.69 mmol，3.00當量）在DCM（5.0 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫攪拌2 h，用水淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙醇
在0°C將在THF（5.0 mL）中的甲基 2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙酸酯（320 mg，0.688 mmol，1.00當量）逐滴添加至LiAlH 4（52 mg，1.38 mmol，2.00當量）在THF（5.0 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫攪拌12 h，用水淬滅，然後用EA萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙醛
在0°C向2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙醇（80 mg，0.183 mmol，1.00當量）在DCM（5.0 mL）中的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（116 mg，0.274 mmol，1.50當量）。將混合物在室溫攪拌2 h，用水淬滅，然後用EA萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色油狀物的標題化合物。 步驟5：1-(1-甲基-6-(1-(2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)哌啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 三氟乙酸酯（77 mg，0.234 mmol，1.00當量）、CH 3COOH（1滴）和2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙醛（102 mg，0.234 mmol，1.00當量）在THF（2.0 mL）/DMF（2.0 mL）中的混合物在45°C攪拌0.5 h。在0°C將NaBH 3CN（29 mg，0.468 mmol，2.00當量）添加至混合物中並將混合物在室溫攪拌12 h。將混合物用水淬滅，然後用EA萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以給出標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 747.6。 實例 371-(6-(1-((1-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（500 mg，1.40 mmol，1.00當量）、AcOH（3滴）、4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（300 mg，1.40 mmol，1.00當量）在THF（5.00 mL）/DMF（2.5 mL）中的混合物在45°C攪拌45 min。將溶液冷卻至室溫並添加NaBH 3CN（168 mg，2.80 mmol，2.00當量）。將混合物在室溫攪拌2 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：1-(1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（346 mg，0.66 mmol，1.00當量）在TFA/DCM（0.5 mL/2.0 mL）中的攪拌溶液在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物。 步驟3：1-(6-(1-((1-((3-氟-4-硝基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0°C將3-氟-4-硝基苯磺醯氯（54 mg，0.23 mmol，1.20當量）添加至1-(1-甲基-6-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（80 mg，0.19 mmol，1.00當量）和TEA（57 mg，0.57 mmol，3.00當量）在DCM（3.0 mL）中的攪拌溶液中。將混合物在室溫攪拌2 h，用H 2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用DCM/MeOH（20 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：1-(6-(1-((1-((4-胺基-3-氟苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-(6-(1-((1-((3-氟-4-硝基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（65 mg，0.09 mmol，1.00當量）和Pd/C（10% w/w，33 mg）在MeOH（2.0 mL）中的混合物在室溫在H 2氣氛下攪拌12 h。將混合物過濾，並將濾液濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物。 步驟5：1-(6-(1-((1-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)磺醯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將1-(6-(1-((1-((4-胺基-3-氟苯基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（30 mg，0.05 mmol，1.00當量）、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶（14 mg，0.08 mmol，1.50當量）、Pd 2(dba) 3（5 mg，0.005 mmol，0.10當量）、XantPhos（6 mg，0.01 mmol，0.02當量）和K 3PO 4（21 mg，0.10mmol，2.00當量）在二㗁𠮿（2.0 mL）中的溶液在100°C在N 2下攪拌12 h。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 744.0。 實例 381-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-乙烯基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
將1-(6-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（50 mg，0.07 mmol，1.00當量）、Cs 2CO 3（70 mg，0.22 mmol，3.00當量）、2-氯-5-乙烯基嘧啶（13 mg，0.09 mmol，1.20當量）、Ruphos（20 mg）和Ruphos-Pd G2（20 mg）在t-BuOH/NMP（2.0 mL/1.0 mL）中的混合物在90°C在N 2下攪拌過夜。將混合物用水稀釋，用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 684.1。 實例 391-(1-甲基-6-(1-(3-(((1s,4s)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
在25°C向2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶（52.7 mg，0.30 mmol，2.0當量）和1-(6-(1-(3-(((1s,4s)-4-胺基環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯（參考物58；0.15 mmol，1.0當量）在無水DMSO（2 mL）中的攪拌混合物中添加DIPEA（99.8 mg，0.75 mmol，5.0當量）。將所得混合物在80°C在N 2下攪拌2 h。將混合物用水稀釋，並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並將殘餘物藉由C18柱層析純化，其中用MeCN/水（0-45%，在水中的0.5% NH 4CO 3）洗脫，以給出呈白色固體的標題化合物。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=725.3。
藉由與實例39中所述類似地進行來製備以下化合物。
實例 # 結構 合成
40 參考物59替換參考物58
41 參考物60替換參考物58
42 參考物61替換參考物58
43 參考物62替換參考物58，並且2,5-二氯嘧啶替換2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶
實例 44N-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-甲醯胺的合成 步驟1：4-(((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
向(2S,4R)-1-[(2R)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺（890 mg，2 mmol）和1-三級丁氧基羰基哌啶-4-甲酸（920 mg，4 mmol）在3 mL DMF中的攪拌溶液中添加HATU（910 mg，2.4 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（780 mg，6 mmol），並將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物用水淬滅，藉由EtOAc萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析純化，其中用MeOH/DCM = 0-6%洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：N-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)哌啶-4-甲醯胺
將4-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)-苯基]乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1.3 g，1.98 mmol）在於EA中的4 mL 2M HCl中的混合物在室溫攪拌30 min。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由添加NH 3/MeOH鹼化，然後濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-((4-(((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
將N-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]-乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲醯胺（650 mg，1.16 mmol）和N-[1-[3-(溴甲基)苯基]磺醯基-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁基酯（507 mg，1.16 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（453 mg，3.51 mmol）在2.5 mL DMF和2.5 mL THF中的混合物在50°C攪拌3 h。將混合物過濾，並將固體藉由快速柱層析純化，其中用MeOH/DCM = 0-10%洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟4：1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-N-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)哌啶-4-甲醯胺
將N-[1-[3-[[4-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基丙基]-胺基甲醯基]-1-哌啶基]甲基]苯基]磺醯基-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁基酯（700 mg，0.77 mmol）在於EtOAc中的2 mL 2M HCl中的混合物在室溫攪拌30 min。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由添加NH 3/MeOH鹼化，然後濃縮，以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟5：N-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-甲醯胺
將1-[[3-[(4-胺基-1-哌啶基)磺醯基]苯基]甲基]-N-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]胺基甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]哌啶-4-甲醯胺（120 mg，0.15 mmol）、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶（41 mg，0.22 mmol）、K 2CO 3（41 mg，0.30 mmol）在1 mL DMF中的混合物在55°C攪拌12 h。將混合物用水淬滅，藉由EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體的標題化合物。LCMS (ESI) m/z [M+H] += 954.3。
藉由與實例44中所述類似地進行來製備以下化合物。
實例 # 結構 合成
45 在步驟1中，2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-乙酸替換1-三級丁氧基-羰基哌啶-4-甲酸
實例 461-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 步驟1：甲基 3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲酸酯
在0°C向N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁基酯（4.27 g，21.31 mmol，1.0當量）和TEA（3.56 mL，25.57 mmol，1.2當量）在無水DCM（30 mL）中的混合物中分批添加甲基 3-氯磺醯基苯甲酸酯（5 g，21.31 mmol，1.0當量），並將混合物在0°C攪拌3 h。將混合物用水稀釋，用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟2：(1-((3-(羥基甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在-78°C向甲基 3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲酸酯（4.g，10.04 mmol，1.0當量）在無水THF（50 mL）中的攪拌混合物中逐滴添加DIBAL-H（35.14 mL，35.14 mmol，3.5當量）。使所得混合物溫熱至25°C並攪拌16 h。在0°C將混合物小心地用水淬滅，隨後添加15% NaOH和無水Na 2SO 4。將混合物在室溫攪拌10 min並過濾。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟3：(1-((3-甲醯基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C向(1-((3-(羥基甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.6 g，4.32 mmol，1.0當量）在無水DCM（30 mL）中的攪拌混合物中分批添加DMP（3.66g，8.64 mmol，2.0當量），並將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用水稀釋，用0°C的飽和NaHCO 3和飽和Na 2S 2O 3淬滅並在室溫攪拌10 min。將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟4：(1-((3-(2,2-二氟-1-羥基乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在25°C將二氟甲基(三甲基)矽烷（370.8 mg，2.99 mmol，2.0當量）在DMF中的溶液添加至(1-((3-甲醯基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（550 mg，1.49 mmol，1.0當量）、CsF（226.8 mg，1.49 mmol，1.0當量）在無水DMF（7.5 mL）中的混合物中，並將混合物攪拌16 h。將混合物用冰/水淬滅並將混合物用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-45%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。 步驟5：1-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯
在0°C將MsCl（0.04 mL，0.48 mmol，2.0當量）逐滴添加至(1-((3-(2,2-二氟-1-羥基乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（100 mg，0.24 mmol，1.0當量）和DIPEA（0.12 mL，0.72 mmol，3.0當量）在無水DCM（5 mL）中的混合物中，並將混合物在25°C攪拌3 h。將混合物用水稀釋，用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，其中用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟6：(1-((3-(1-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2,2-二氟乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯
在25°C向1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮（13.1 mg，0.04 mmol，1.0當量）和1-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基甲磺酸酯（20 mg，0.04 mmol，1.0當量）在無水MeCN（3 mL）中的混合物中添加DIPEA（0.07 mL，0.4 mmol，10.0當量）。將所得混合物在130°C在Ar氣氛下攪拌3天，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18柱層析純化，其中用MeCN/水（0-35%，在水中的0.1% FA）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟7：1-(6-(1-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯
在25°C向(1-((3-(1-(4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2,2-二氟乙基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基酯（10 mg，0.0137 mmol，1.0當量）在無水DCM（2 mL）中的攪拌混合物中添加TFA（0.02 mL），並將混合物攪拌2 h。將混合物濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟8：1-[6-[1-[1-[3-[[4-[(5-氯嘧啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]磺醯基]苯基]-2,2-二氟-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
將1-(6-(1-(1-(3-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯（0.0137 mmol，1.0當量）、2,5-二氯嘧啶（6 mg，0.04 mmol，3.0當量）和DIPEA（0.01 mL，0.07 mmol，5.0當量）在無水DMSO（2.5 mL）中的混合物在25°C在70°C攪拌16 h。將混合物藉由C18柱層析純化，其中用MeCN/水（0-32%，在水中的0.5% FA）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=742.1。 生物學實例 生物學實例 1對CDK2的抑制：細胞中的磷酸化Rb測量
使用來自浠思公司（Cisbio）的HTRF磷酸化RB細胞套組（kit）（目錄號64RBS807PEG）測量S807/811處的RB蛋白磷酸化。
第1天，將OVCAR3（CDK2依賴性細胞系）細胞以200 µL以20,000個細胞/孔接種到96孔組織培養物處理的平板中，並且在37°C在CO 2氣氛中孵育過夜。第2天，使用HP D300數位分配器，用濃度為0.3至10,000 nM的測試化合物處理細胞。化合物處理之後二十四小時，藉由輕彈平板並用乾淨紙巾輕拍平板除去細胞培養基。從套組中補充30 µL 1X裂解緩衝液，添加至各孔中，並且將平板在振盪器上在室溫孵育30 min。藉由上下移液均化之後，將8 µL來自96孔細胞培養板的細胞裂解物轉移到384孔小體積白色檢測板。添加2 µL預混合的檢測溶液，並且用封閉劑覆蓋平板。為了製備檢測溶液，根據製造商的說明書，將d2軛合的磷酸化RB抗體和Eu-穴狀配體軛合的磷酸化RB抗體稀釋到檢測緩衝液中。將檢測板在室溫孵育4 h，並且在ClarioStar（BMG Labtech）上以TR-FRET模式（665 nM和620 nM）讀數。將TR-FRET比（665 nM/620 nM）相對化合物濃度作圖，並且相對於DMSO對照歸一化。半最大抑制濃度（IC 50）值使用GraphPad Prism（8版；拉荷亞，加利福尼亞州）用四參數邏輯擬合來計算。
在下表中，A表示IC 50大於或等於1 nM但小於或等於100 nM；B表示IC 50大於100 nM但小於或等於500 nM；C表示IC 50大於500 nM但小於或等於2.5 µM；D表示IC 50大於2.5 µM。
化合物編號（化合物表 1 ） pRB_ OVCAR3 _24h （ nM ） 化合物編號 （化合物表 1 ） pRB_ OVCAR3 _24h （ nM ）
1 A 36 C
2 A 38 B
3 B 39 A
4 B 40 A
5 B 41 B
6 A 42 A
7 B 43 B
8 B 45 B
9 B 46 C
10 C 47 A
11 B 48 B
12 B 49 C
13 B 50 C
14 A 51 C
15 C 52 C
16 A 53 A
17 D 54 A
18 C 55 A
19 D 56 C
20 C 57 C
21 C 58 B
22 C 59 D
23 B 60 C
24 B 61 A
25 B 62 B
26 D 63 A
27 B 64 A
28 B 65 C
29 A 66 A
30 C 67 D
32 C
33 B
34 B
35 A
70 D 109 B
71 A 110 B
72 C 111 C
73 C 112 A
74 B 113 B
75 B 114 B
76 A 115 A
77 A 116 A
78 B 117 B
79 C 118 A
80 B 119 A
81 C 120 B
82 C 121 A
83 A 122 A
84 D 123 A
85 C 124 A
86 A 125 C
87 A 126 C
88 C 127 A
89 A 128 A
90 B 129 A
91 B 130 A
92 B 131 A
93 A 132 A
94 A 133 B
95 A 134 B
96 B 135 B
97 C 136 B
98 B 137 B
99 A 138 D
100 A 139 D
101 B 140 A
102 C 141 C
103 C 142 A
104 D 143 C
105 B 144 B
106 B 145 B
107 A 146 D
108 A
147 A 199 A
148 A 200 B
149 A 201 A
150 A 202 A
151 A 203 A
152 A 204 A
153 A 205 A
154 D 206 A
155 D 207 B
156 B 208 A
157 C 209 A
158 C 210 B
159 B 211 A
160 B 212 C
161 D 213 B
162 A 214 A
163 D 215 C
164 D 216 A
165 A 217 A
166 D 218 D
167 C 219 D
168 A 220 A
169 B 221 A
170 C 222 A
171 B 223 A
172 D 224 A
173 C 225 B
174 A 226 B
175 B 227 C
176 C 228 B
177 A 229 D
178 D 230 C
179 C 231 C
180 B 232 B
181 A 233 B
182 B 234 A
183 C 235 B
184 A 236 B
185 C 237 C
186 A 238 A
187 B 239 B
188 A 240 D
189 D 241 A
190 A 242 C
191 D 243 C
192 A 244 A
193 C 245 D
194 B 246 C
195 C 247 A
196 B 248 A
197 A 249 B
198 A 250 A
251 A 252 B
253 D 254 B
255 B 256 B
257 B 258 B
259 C 260 B
261 B
生物學實例 2細胞內源性CDK2的高通量測量
藉由高通量HTRF測定來監測化合物對細胞CDK2水平的影響。
為了確定化合物的半最大降解濃度（DC 50）值和最大降解水平（Dmax）值，使用來自浠思公司的HTRF總CDK2細胞套組（目錄號64CDK2TPEG）以96孔格式測量細胞CDK2水平。
第1天，將OVCAR3細胞以200 µL以20,000個細胞/孔接種到96孔組織培養物處理的平板中，並且在37°C在CO 2氣氛中孵育過夜。在第2天，使用HP D300數位分配器用濃度範圍為0.03至1,000 nM的化合物處理細胞。化合物處理之後6小時，藉由輕彈平板並用乾淨紙巾輕拍平板除去細胞培養基。立即從套組中補充30 µL 1X裂解緩衝液並添加至各孔中，並且將平板在振盪器上在室溫孵育30 min。藉由上下移液均化之後，將8 µL來自96孔細胞培養板的細胞裂解物轉移到384孔小體積白色檢測板。添加2 µL預混合的檢測溶液，並且用封閉劑覆蓋平板。為了製備檢測溶液，根據製造商的說明書，將d2軛合的CDK2抗體和Eu-穴狀配體軛合的CDK2抗體稀釋到檢測緩衝液中。將檢測板在室溫孵育過夜，並且在ClarioStar（BMG Labtech）上以TR-FRET模式（665 nM和620 nM）讀數。將TR-FRET比（665 nM/620 nM）相對化合物濃度作圖，並且相對於DMSO對照（0%降解）和裂解緩衝液對照（100%降解）歸一化。半最大降解濃度（DC 50）（0%降解）值和裂解緩衝液對照（100%降解）值使用GraphPad Prism（8版；拉荷亞，加利福尼亞州）用四參數邏輯擬合來計算。
在下表中，AA表示DC 50大於或等於0.5 nM但小於1 nM；A表示DC 50大於或等於1 nM但小於或等於10 nM；B表示DC 50大於10 nM但小於或等於100 nM；C表示DC 50大於100 nM但小於或等於1 µM；並且D表示DC 50大於1 µM nM但小於或等於5 µM。NT表示未測試。
化合物編號 （化合物表 1 ） DC 50_ OVCAR3 _6h 化合物編號 （化合物表 1 ） DC 50_ OVCAR3 _6h
1 A 70 NT
2 B 71 A
3 NT 72 NT
4 NT 73 NT
5 NT 74 A
6 C 75 NT
7 C 76 A
8 A 77 A
9 NT 78 NT
10 NT 79 NT
11 A 80 NT
12 NT 81 NT
13 NT 82 NT
14 B 83 A
15 NT 84 NT
16 B 85 NT
17 NT 86 B
18 NT 87 A
19 NT 88 NT
20 NT 89 B
21 NT 90 NT
22 NT 91 B
23 B 92 A
24 A 93 A
25 NT 94 B
26 NT 95 A
27 B 96 NT
28 B 97 NT
29 A 98 NT
30 NT 99 B
31 NT 100 B
32 NT 101 NT
33 B 102 NT
34 NT 103 NT
35 B 104 NT
36 NT 105 B
37 NT 106 NT
38 B 107 A
39 A 108 B
40 A 109 NT
41 NT 110 NT
42 A 111 NT
43 B 112 A
44 NT 113 NT
45 NT 114 NT
46 NT 115 B
47 B 116 B
48 NT 117 NT
49 NT 118 NT
50 NT 119 A
51 NT 120 NT
52 NT 121 NT
53 B 122 NT
54 A 123 NT
55 B 124 NT
56 NT 125 NT
57 NT 126 NT
58 A 127 NT
59 NT 128 NT
60 NT 129 NT
61 B 130 NT
62 NT 131 NT
63 NT 132 NT
64 A 133 NT
65 NT 134 NT
66 A 135 NT
67 NT
69 NT
147 A 199 A
148 B 200 NT
149 A 201 A
150 B 202 A
151 B 203 A
152 A 204 A
153 B 205 AA
154 NT 206 B
155 NT 207 NT
156 NT 208 A
157 NT 209 B
158 NT 210 NT
159 NT 211 D
160 NT 212 NT
161 NT 213 NT
162 A 214 B
163 NT 215 NT
164 NT 216 B
165 B 217 B
166 NT 218 NT
167 NT 219 NT
168 B 220 B
169 NT 221 A
170 NT 222 A
171 NT 223 A
172 NT 224 B
173 NT 225 NT
174 A 226 B
175 B 227 NT
176 NT 228 NT
177 A 229 NT
178 NT 230 NT
179 NT 231 NT
180 B 232 NT
181 A 233 NT
182 NT 234 A
183 NT 235 NT
184 A 236 NT
185 NT 237 NT
186 NT 238 B
187 NT 239 B
188 B 240 NT
189 NT 241 A
190 B 242 NT
191 NT 243 NT
192 A 244 A
193 NT 245 NT
194 NT 246 NT
195 NT 247 B
196 NT 248 D
197 B 249 NT
198 A 250 B
251 B 252 NT
253 NT 254 NT
255 NT 256 NT
257 NT 258 NT
259 NT 260 NT
261 NT
配製物實例
以下是含有本揭露之化合物的代表性藥物配製物。 片劑配製物
將以下成分緊密混合並且壓製成單槽片劑。
成分 量/片劑（mg）
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物 400
玉米澱粉 50
交聯羧甲基纖維素鈉 25
乳糖 120
硬脂酸鎂 5
膠囊配製物
將以下成分緊密混合並裝入硬殼的明膠膠囊中。
成分 量/膠囊（mg）
具有式 (A1)、(A)、(I) 或 (Ia) 的化合物 200
噴霧乾燥的乳糖 148
硬脂酸鎂 2
可注射配製物
在2% HPMC中的本揭露之化合物、在DI水中的1% Tween 80，用MSA使得pH 2.2，適量到至少20 mg/mL 吸入組成物
為了製備用於吸入遞送的藥物組成物，將20 mg本文揭露的化合物與50 mg無水檸檬酸和100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入適用於吸入投與的吸入遞送單元（如噴霧器）中。 局部凝膠組成物
為了製備藥用局部凝膠組成物，將100 mg本文揭露的化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL豆蔻酸異丙酯以及100 mL純化的醇USP混合。然後將所得凝膠混合物併入適用於局部投與的容器（如管）中。 眼用溶液組成物
為了製備藥用眼用溶液組成物，將100 mg本文揭露的化合物與在100 mL淨化水中的0.9 g NaCl混合並且使用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液併入適用於眼科投與的眼用遞送單元（如眼藥水容器）中。 鼻腔噴霧溶液
為了製備藥用鼻腔噴霧溶液，將10 g本文揭露的化合物與30 mL的0.05 M磷酸鹽緩衝溶液（pH 4.4）混合。將溶液置於鼻腔給藥器中，該給藥器設計為遞送100 µL噴霧用於每次給藥。
無
無
無

Claims (58)

  1. 一種具有式 (Ia) 的化合物： (Ia) 其中： R 1係烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、芳氧基、氰基、環烷基，其中該環烷基被一個至三個鹵代基取代； R 2和R 2a獨立地是氫或氘； Hy係環伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或稠合雜伸環基，其中上述環中的每一個被獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基、羥基和氰基的R a、R b和R c取代； 降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： (a)   具有式 (i) 的基團： (i)； (b)   具有式 (ii) 的基團： (ii)； (c)   具有式 (iii) 的基團： (iii)； (d)   具有式 (iv) 的基團： (iv)； (e)   具有式 (v) 的基團： (v)；以及 (f)    具有式 (vi) 的基團： (vi)； 其中： R x和R x1各自係氫； Y a係CH或N； Z a係鍵、-CH 2-、-NH-、-O-或-NHC(O)-，其中-NHC(O)-的NH與Y a附接； 環A係具有式 (a)、(b) 或 (c) 的基團： ； 其中： R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基； R 4和R 5獨立地是氫或烷基；或R 4和R 5與它們所附接的碳一起形成＞C=O；並且 R 6係氫或烷基； 環B係伸苯基、環亞胺基、5員或6員單環雜伸芳基、或9員或10員稠合雙環雜伸芳基，其中每個雜伸芳基環含有一個至三個氮環原子並且進一步地其中該伸苯基、環亞胺基和每個雜伸芳基獨立地被獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的R ee和R ff取代；並且 X 1、X 2、X 3和X 4獨立地是鍵、-伸烷基-、-O-、-(O-伸烷基)-、-(伸烷基-O)-、-(NR gg-伸烷基)-、-(伸烷基-NR hh)-、 、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-、-NR jjC(=O)-或-C(=O)NR kk-，其中R gg、R hh、R jj和R kk獨立地是氫、烷基或環烷基，並且每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分視需要被一個或兩個氟取代； R y、R y1和R y2獨立地是烷基、羥基烷基、環烷基或雜環基，其中環烷基和雜環基被選自氫、鹵代基、氰基、烷基羰基和烷基羰基胺基的R d和R f取代；並且 W a係鍵、O、S或伸烷基；並且 L係-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-，其中： Z 1係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR’(CO)-、-S(O) 2NR-、-NR’S(O) 2-、-(O-伸烷基) a-、-(伸烷基-O) a-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R h和R i取代； Z 2係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NR’(CO)-、-(O-伸烷基) b-、-(伸烷基-O) b-、-O(CH 2) 7-、-O(CH 2) 8-、環伸烷基或-雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、伸炔基、-C(O)NR-、-NR’(CO)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) c-、-(伸烷基-O) c-、環伸烷基、螺環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-、-螺雜伸環基-(伸烷基)-或11員至13員螺雜伸環基，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、伸炔基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-C(O)-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基和二烷基胺基的R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-或-C(O)NR-； 其中每個R、R’和R”獨立地是氫或烷基，每個a、b、c和d獨立地是選自1至6的整數，並且-Z 1-、-Z 2-、-Z 3-、-Z 4-、-Z 5-和-Z 6-中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代，其中R s係氫或氘並且R t係氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或單環雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基、單環雜芳基被一個或兩個獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基的取代基取代；條件係-Z 1-Z 2-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-中的至少一個不是鍵；或 其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係鹵代基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係鹵代基。
  4. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係鹵代烷基。
  5. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係鹵代烷氧基。
  6. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基。
  7. 如請求項1至3和6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係氯或溴。
  8. 如請求項1、2、4和6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係二氟甲基或三氟甲基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 2a兩者皆為氫。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 2a中的一個係氘並且R 2和R 2a中的另一個係氫，或R 2和R 2a兩者皆為氘。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Hy係雜伸環基、伸苯基、螺雜伸環基、橋接雜伸環基或環伸烷基，其中上述環中的每一個被R a、R b和R c取代，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基和羥基，並且R c係氫。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Hy係被R a、R b和R c取代的雜伸環基，其中R a和R b獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代基、鹵代烷基、烷氧基和羥基，並且R c係氫。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Hy的雜伸環基係吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基，其中Hy被R a、R b和R c取代，其中R a和R b獨立地是氫、氘、甲基、氟、甲氧基或羥基，R c係氫，並且L附接至Hy的哌啶-1,4-二基或吡咯啶-1,3-二基環的氮原子上。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Hy的雜伸環基係： 其中該等吡咯啶-1,3-二基或哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Hy的雜伸環基係： 其中哌啶-1,4-二基環的N原子附接至L。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該降解決定子係具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體： (i)。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (a) 的基團： (a)。
  18. 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係具有式 (b) 的基團： (b)。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (i) 的E3泛素連接酶配體的環A係： 。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R aa、R bb、R cc和R dd獨立地選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基。
  24. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該降解決定子係具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體： (ii)。
  25. 如請求項1至15和24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 或 。
  26. 如請求項1至15、24和25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (ii) 的E3泛素連接酶配體係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 其中環B係環亞胺基。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2、X 3和X 4各自係鍵。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 6係-S(O) 2-。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代。
  30. 如請求項1至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係鍵、伸烷基、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被R j和R k取代； Z 3係鍵、伸烷基、-C(O)NR-、-NR’(CO)-、-O-、-NR”-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、-O-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 2、Z 3和Z 4中的每個伸烷基獨立地被R s和R t取代。
  31. 如請求項1至26和30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基、-O-、環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
  32. 如請求項1至26、30和31中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基、單環雜伸芳基、雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
  33. 如請求項1至26和30至32中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3和X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-O-、環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基和羥基，較佳的是氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
  34. 如請求項1至26和30至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
  35. 如請求項1至26和30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係環伸烷基或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R j和R k取代； Z 3係環伸烷基、伸苯基、單環雜伸芳基、雜伸環基、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、稠合雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R m和R n取代； Z 4係鍵、伸烷基或-O-； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基（例如吡啶二基）或雜伸環基，其中每個環被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 4中的伸烷基被R s和R t取代。
  36. 如請求項1至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4和Z 1各自係鍵； Z 2係被R j和R k取代的雜伸環基，較佳的是R j和R k獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基； Z 3係鍵、伸烷基或-O-； Z 4係雜伸環基、橋接雜伸環基或螺雜伸環基，其中每個環被R o和R p取代，較佳的是R o和R p獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基； Z 5係伸苯基或單環雜伸芳基，每個環被R q和R r取代，較佳的是R q和R r獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、氰基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 其中Z 3中的伸烷基被R s和R t取代。
  37. 如請求項1至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1和Z 2各自係鍵； Z 3係伸烷基、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係鍵、伸烷基、-NR”-、-O-、-(伸烷基-O)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-或-C(O)NR-；並且 Z 3、Z 4、Z 5和Z 6中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
  38. 如請求項1至26和37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： Z 3係伸烷基、環伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、雙環雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係鍵、-伸烷基、-NR”-、-O-、-C(O)-、-S(O) 2-、-NR’(CO)-、-C(O)NR-、伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 並且Z 3、Z 4和Z 5中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
  39. 如請求項1至26、37和38中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： Z 3係伸烷基、伸苯基、-(伸烷基)-伸苯基-、-伸苯基-(伸烷基)-、單環雜伸芳基、-(伸烷基)-單環雜伸芳基-、-單環雜伸芳基-(伸烷基)-、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基-或-螺雜伸環基-(伸烷基)，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R m和R n取代； Z 4係伸烷基、-(伸烷基-NR”)-、-(NR”-伸烷基)-、-O-、-NR”-、-(O-伸烷基) d-、-(伸烷基-O) d-、環伸烷基、-(伸烷基)-環伸烷基-、-環伸烷基-(伸烷基)-、螺環伸烷基、伸苯基、雜伸芳基、雜伸環基、-(伸烷基)-雜伸環基-、-雜伸環基-(伸烷基)-、稠合雜伸環基、橋接雜伸環基、-(伸烷基)-橋接雜伸環基-、-橋接雜伸環基-(伸烷基)-、螺雜伸環基、-(伸烷基)-螺雜伸環基、或-螺雜伸環基-(伸烷基)-，其中每個環本身或作為另一個基團的一部分被R o和R p取代； Z 5係伸苯基、單環雜伸芳基或雜伸環基，其中每個環被R q和R r取代；並且 Z 6係-S(O) 2-；並且 Z 3和Z 4中的每個伸烷基本身或作為另一個基團的一部分獨立地被R s和R t取代。
  40. 如請求項1至39中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-Z 5-係被獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代的 （即，Z 5係伸苯基，其中Z 4和Z 6附接在伸苯基環的間位）。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-Z 5-係 。
  42. 如請求項1至39中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-Z 5-係單環雜伸芳基，該單環雜伸芳基被獨立地選自氫、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基和鹵代烷氧基的R q和R r取代。
  43. 如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中的每個雜伸環基、橋接雜伸環基和螺雜伸環基當存在時獨立地選自： 其中每個環視需要被1、2或3個氟取代，除非上述任一請求項中另有說明。
  44. 如請求項1至35和37至39中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中每個R m、R n和R q獨立地選自氫、烷基、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和氰基。
  45. 如請求項1至35、37至42和44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s和R t係氫。
  46. 如請求項1至35、37至42和44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 4係-O-。
  47. 如請求項1至35、37至42和44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 4係被R s和R t取代的伸烷基，其中R s係氫或氘，並且R t係氫、氘、鹵代烷基、羥基、烷氧基或氰基。
  48. 如請求項1至29、37至42和44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 4係-(伸烷基)-雜伸環基-，其中雜伸環基被R o和R p取代。
  49. 如請求項1至29、37至42、44和48中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 4係-(CH 2)-雜伸環基-，其中雜伸環基被R o和R p取代。
  50. 如請求項1至29、37至42、44、48和49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z 4係： 。
  51. 如請求項1至29、37至42、44和48至50中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-Z 3-Z 4-Z 5-Z 6-係： 。
  52. 如請求項1至51中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中降解決定子係選自以下的E3泛素連接酶配體： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 其中每個R ee係氫、甲基、乙基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，並且每個R ff係氫、甲基、環丙基、氟、氰基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
  53. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氟-1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(3,3-二氟-1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(6-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； N-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-胺基甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基)-1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-甲醯胺； (2S,4R)-1-((R)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基-3-(((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)甲基)硫代)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)-乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； (2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)乙醯胺基)丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-甲基-6-(1-(3-(((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-環己基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(4-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(((3R,4S)-3-氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(1,1-二氟乙基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-((3-氟-4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-磺醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-環己基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-環己基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 5-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟異吲哚啉-1,3-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(((3R,4S)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氟哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(2-甲基-3-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(2-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(5-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-(1-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(1-側氧基-5-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(6-氟-1-側氧基-5-(4-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(1-側氧基-5-(4-(3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(6-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-甲基-5-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(1-側氧基-5-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(5-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-氮雜環丁烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(1-甲基-6-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(2,2-二甲基-3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-乙烯基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(((1r,4r)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-甲基-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-乙基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(4-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-苯氧基-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(3-(((1r,4r)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二甲基胺基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氯-6-(1-((1-(3-((4-((5-氯-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(5-(4-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(1-側氧基-5-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮； 5-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟異吲哚啉-1,3-二酮； 2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(4-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(4-((3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)-胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(4-((3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)胺基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(4-((甲基(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苄基)胺基)-甲基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氯-1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(3,3-二氟-1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(1-側氧基-5-(4-(3-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氟-1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-氟-5-(4-(2-甲基-3-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙基)-哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-氟-1-側氧基-5-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-甲基丙基)-哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(3-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(5-(4-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)-氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌𠯤-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(4-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-氟-1-甲基-6-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(4-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(8-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (R)-1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (S)-1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-氮雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-氟-1-側氧基-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((3'-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(2-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(2-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)-乙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(6-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環-[3.1.1]庚烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(6-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-((2S,6R)-4-((1-(3-((4-((5-氯-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(4-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((5-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((2-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-(4-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-吡咯啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-氮雜環庚烷-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(4-(1-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(5-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯； 1-(6-(1-((1-(2-氟-5-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(5-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環-[4.1.0]庚烷-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (R)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-吡咯啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-7-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((6-((5-(三氟-甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]-庚烷-2-基)磺醯基)苄基)-哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-氟-5-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-環己基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 2,2,2-三氟乙酸酯； 1-(6-(1-(4-(1-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)-2,2-二甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-哌啶-1-基)苯甲腈 2,2,2-三氟乙酸酯； 2-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-4-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(1-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-哌啶-4-甲腈； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(3-甲基-2-側氧基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(7-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-側氧基苯并[d]㗁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮； 4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(2-側氧基-3-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((6-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-((4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(4-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈； 1-(3-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((2-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(4-(1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-5-氟苄基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 3-(2-側氧基-3-((1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(3-甲基-4-(1-(3-(甲基(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-哌啶-1-基)磺醯基)苯基)胺基)丙基)哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(4-((8-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(8-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 2-(4-((4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-7-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 3-(2-側氧基-7-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮； 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4S)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氟哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-乙烯基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(8-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]-咪唑-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-4-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4S)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4R)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 4-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((3R,4S)-3-氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶甲醯胺； 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-(((1R,5S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 外消旋-1-(6-(1-((1-(3-(((1R,5S,8s)-8-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(3-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(3-(4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(4-((3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(4-((3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-乙炔基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(3-(4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)丙基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-4-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺； 1-(1-甲基-6-(4-((4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-硫代氧四氫嘧啶-2(1H)-酮； 1-(6-(1-((1-(3-(((1r,4r)-4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-異丙基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(5-(4-((4-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(1-側氧基-5-(4-((4-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-2,6-二酮； 3-(1-甲基-6-(1-((1-(3-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-2,6-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-環丙氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-異丙氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 3-(6-(1-((1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-2,6-二酮； (R)-4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈； (S)-4-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2-((4-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈； (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (R)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)吡咯啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (R)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (S)-1-(6-(1-((1-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)哌啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-(((3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(4-((3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(3-((4-((5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(1-甲基-6-(1-(1-(1-((4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)哌啶-3-基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-(1-(3-((4-((5-(氯二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(7-氯-6-(1-(3-((4-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苄基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；以及 1-(6-(1-(3-(3-((4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 或其藥學上可接受的鹽。
  54. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至53中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
  55. 一種治療患者中由CDK2介導的疾病之方法，該方法包括向有公認需要的患者投與治療有效量的如請求項1至53中任一項所述之化合物或如請求項53所述之藥物組成物。
  56. 一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如請求項1至53中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，或如請求項54所述之藥物組成物。
  57. 如請求項56所述之方法，其中將如請求項1至53中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項54所述之藥物組成物與至少一種其他抗癌劑組合投與。
  58. 如請求項56或57所述之方法，其中該癌症係肺癌、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃部癌症、頭頸癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、胃癌、甲狀腺癌或副甲狀腺癌。
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