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TW202423966A - Pd-1促效劑抗體及以pd-1促效劑抗體治療自體免疫疾病之方法 - Google Patents

Pd-1促效劑抗體及以pd-1促效劑抗體治療自體免疫疾病之方法 Download PDF

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TW202423966A
TW202423966A TW112131234A TW112131234A TW202423966A TW 202423966 A TW202423966 A TW 202423966A TW 112131234 A TW112131234 A TW 112131234A TW 112131234 A TW112131234 A TW 112131234A TW 202423966 A TW202423966 A TW 202423966A
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antibody
fcɣ
amino acid
acid sequence
seq
Prior art date
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TW112131234A
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克麗絲汀娜 瑪麗 基利
阿傑 尼魯拉
杰 勞倫斯 圖透
紹博 王
皮埃 波林娜 亞奇
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美商美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明係關於新穎PD-1促效劑抗體及抗人類PD-1促效劑抗體於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法及用途。本發明亦提供抗人類PD-1促效劑抗體治療自體發炎性及/或自體免疫疾病(諸如RA)之方法及用途的劑量及給藥方案。

Description

PD-1促效劑抗體及以PD-1促效劑抗體治療自體免疫疾病之方法
本發明大體上係關於使用結合至人類計畫性細胞死亡蛋白1 (亦稱為人類PD-1)並透過PD-1途徑之促效作用抑制T細胞活化之抗體來治療自體發炎性及/或自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎(RA))之方法。更特定言之，本發明係關於使用PD-1促效劑單株抗體培索利單抗(peresolimab)治療自體發炎性及/或自體免疫疾病(例如，RA)之方法。
PD-1及其配體(PD-L1及PD-L2)係參與免疫穩態之PD-1途徑之重要元件。有證據表明，該PD-1途徑中之缺陷在自體發炎性及/或自體免疫疾病諸如牛皮癬(Gulati等人，2015)、牛皮癬性關節炎(PsA) (參見例如Bommarito等人，2017)、脈管炎(參見例如Zhang等人，2017)、多發性硬化症(MS) (參見例如Trabattoni等人，2009)、全身性紅斑狼瘡(SLE) (參見例如Mozaffarian, N.等人，2008)、全身性硬化症(SSc) (參見例如Fukasawa等人，2017)、1型糖尿病(T1DM) (參見例如Guleria, I.等人，2007)及RA (參見例如Canavan等人，2021)中具有重要之病理生理作用。
RA係一種自體免疫疾病，其特徵在於滑膜組織之慢性發炎，導致對關節結構之破壞。在一些人中，該病症可破壞範圍廣泛之身體系統，包括皮膚、眼、肺、心臟及血管。該疾病之特點係對稱性多發性關節炎，其特徵在於涉及手及腳之小關節。全身性發炎之特徵在於實驗數據異常，諸如貧血、升高的紅細胞沉降率、纖維蛋白原及C反應蛋白(CRP)及疲勞、體重減輕及受影響關節區域中之肌肉萎縮之臨床症狀。多株高效價類風濕因子及抗環瓜胺酸化肽(抗CCP)抗體之存在提供免疫失調之證據。已認知在RA病患中T細胞上PD-1之表現升高與免疫活化及疾病活動度相關。
RA可不利影響病患進行日常活動之能力且可降低與健康相關之生活品質。當前治療RA之主要目標係減少疾病之體徵及症狀、預防對骨及軟骨之結構損傷及自當前狀態及社會參與改善身體機能，藉此改善與健康相關之生活品質。可用於治療RA及其他自體發炎性及/或自體免疫疾病之各種治療選擇包括糖皮質素及疾病修飾抗風濕藥(DMARD)，其等包括習知合成DMARD (csDMARD)、生物DMARD (bDMARD)及靶向合成DMARD (tsDMARD)。然而，大量RA及其他自體發炎性及/或自體免疫疾病病患係此等治療之不充分反應者、無反應者或不耐受者，且儘管當前存在各種可用之治療，但該疾病(在RA之情況下，包括關節破壞)仍繼續進展。事實上，認為介於20至40%之間的RA病患對當前治療不反應(參見例如NCT05460832)。
儘管報導PD-1途徑於自體發炎性及/或自體免疫疾病中發揮重要之病理生理作用，對靶向此途徑之強烈關注持續至少15年，且產生經報導為促效性之抗PD-1抗體(參見例如WO2019/168745及WO2017/058859)，但本領域尚未提供使用PD-1促效性抗體治療任何疾病(包括自體發炎性及/或自體免疫疾病)之安全且有效之方法。
因此，仍迫切需新穎PD-1促效劑抗體及/或經改善之治療方法，特別是以用於PD-1促效劑抗體之劑量方案之形式，其導致刺激生理免疫抑制途徑以恢復免疫調節且於患有自體發炎性及/或自體免疫疾病之病患中，包括於對先前csDMARD、bDMARD及/或tsDMARD反應不充分之患有中度至重度活動性RA之病患中安全提供極佳之效用及/或持久之效用。
因此，在本發明之第一態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由表面電漿子共振(SPR)在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1細胞外域(ECD)，且以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
在本發明之第二態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，其中該HCVR包含重鏈互補決定區(HCDR) HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區(LCDR) LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
在本發明之第三態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，及該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
在另一態樣中，提供一種抗體，其以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，及以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體進一步包含選自由以下組成之群之人類IgG1 Fc區變體： a) 包含P247I及A339Q之人類IgG1 Fc區變體；及 b) 包含S298A、E333A及K334A之人類IgG1 Fc區變體； c) 包含S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體； d) 包含S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體； e) 包含G236A、S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體；及 f) 包含G236A、S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體；且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且其中 該抗體進一步包含選自由以下組成之群之人類IgG1 Fc區變體： a) 包含P247I及A339Q之人類IgG1 Fc區變體；及 b) 包含S298A、E333A及K334A之人類IgG1 Fc區變體； c) 包含S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體； d) 包含S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體； e) 包含G236A、S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體；及 f) 包含G236A、S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體；且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2022年8月19日申請之美國臨時申請案序列號63/399,391、2022年8月26日申請之63/401,355及2023年3月7日申請之63/488,903之權益；其等揭示內容係以引用之方式併入本文中。
序列表 本申請案係連同呈ST.26 XML格式之序列表一起提交。該序列表係作為2023年8月04日創建之標題為「30388 WO.xml」之檔案提供且為48.8千位元組大小。呈ST.26 XML格式之序列表資訊係以全文引用之方式併入本文中。
本發明描述新穎PD-1促效劑抗體及PD-1抗體介導之促效作用之驅動因素且提供PD-1促效劑於自體發炎性及/或自體免疫疾病中之臨床效用之首個有意義之證據及風濕病學中之首個此結果。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬領域之技術者通常瞭解之含義相同之含義。儘管與彼等本文描述者相似或等同之任何方法及材料可用於類似物、醫藥組合物及方法之實務或測試中，但本文描述較佳之方法及材料。
此外，除非內文明確要求存在一個且僅一個元件，否則由不定冠詞「一」或「一個」提及元件不排除存在多於一個元件之可能性。因此，該不定冠詞「一」或「一個」通常意謂「一個」。
某些縮寫係如下定義：ACR =美國風濕病學會；ACR20 =美國風濕病學會標準中之20%改善；ACR50 =美國風濕病學會標準中之50%改善；ACR70 =美國風濕病學會標準中之70%改善；AE =不良事件；CI =置信區間；CFB =自基線之變化；CDAI =臨床疾病活動指數；CRP = C反應蛋白；hsCRP =高敏C反應蛋白；DAS28 =經修飾以包括28個動關節數之疾病活動度評分；HAQ-DI =健康評估問卷-功能障礙指數；LSM =最小二乘均值；LDA =低疾病活動度；PRO =病患報告之結果；SAE =嚴重不良事件；SDAI =簡化疾病活動指數；SF-36 =研究36項簡明健康調查；VAS =視覺類比量表。
術語「約」當用於修飾數值定義之參數時意謂該參數可比針對該參數規定之數值高或低10%變化。例如，應瞭解每4週一次皮下投與(SC Q4W)之約1000 mg之劑量意謂該劑量可介於900 mg SC Q4W與1100 mg SC Q4W之間變化。
如本文使用，片語「活動性類風濕性關節炎」或「活動性RA」係用於意謂具有可見體徵及症狀(例如，腫脹、屈曲困難等)之RA。
如本文使用，「抗體」係能夠透過至少一個位於該免疫球蛋白分子之可變區中之抗原識別位點與蛋白質標靶(諸如人類PD-1)特異性結合之免疫球蛋白分子。如本文使用之術語「抗體」係指工程化、非天然生成之多肽複合物，包括完整抗體及其任何抗原結合片段(即，抗體之「抗原結合部分」或「抗體結合域」)。完整抗體在結構上包含四個多肽鏈，由二硫鍵互連之兩條重鏈及兩條輕鏈。各重鏈包含N端重鏈可變區(HCVR)及重鏈恆定區。各輕鏈包含N端輕鏈可變區(LCVR)及輕鏈恆定區。HCVR及LCVR可進一步細分為名為互補決定區(CDR)之高度可變區，其等係由名為框架區(FR)之更保守區域隔開。各HCVR及LCVR由三個CDR及四個FR自胺基端至羧基端以下列順序佈置而組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。該重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。胺基酸殘基在CDR上之分配可根據熟知方案進行，方案包括彼等描述於以下中者：Kabat (Kabat等人，「Sequences of Proteins of Immunological Interest」，National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))、Chothia (Chothia等人，「Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins」，Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987)；Al-Lazikani等人，「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」，Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997))、North (North等人，「A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations」，Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))或IMGT (可於www.imgt.org上獲得之國際免疫遺傳學資料庫；參見Lefranc等人，Nucleic Acids Res. 1999；27:209-212)。IMGT及North CDR定義之組合係用於如本文描述之例示性人類PD-1促效劑抗體。應進一步瞭解術語「抗體」包含對抗體之任何細胞轉譯後修飾，包括(但不限於)醯化及醣基化。
本文之術語「Fc區」係用於定義含有恆定區之至少一部分之免疫球蛋白重鏈之C端區域。該術語包括初始序列Fc區及變體Fc區。在一項實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，該Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在。除非本文另有規定，否則該Fc區或恆定區中之胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU指數，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中描述。
如本文使用，「胺基酸取代」係指用另一不同「置換」胺基酸殘基置換給定胺基酸序列中至少一個現有胺基酸殘基。
如本文使用，術語「變體Fc區」或「Fc區變體」係指憑藉至少一個胺基酸取代而不同於親代Fc區(或其片段)之序列之Fc區之胺基酸序列。此外，在本文中，取代係由親代Fc中之胺基酸，接著發生取代之位置編號，接著於相同位置處取代該親代Fc區中之該胺基酸的胺基酸命名。例如，人類IgG1 Fc區變體P247I指示於親代人類IgG1 Fc區之位置247之脯胺酸殘基係經異白胺酸殘基取代)。
如本文使用，術語「疾病修飾抗風濕藥(DMARD)」係指一類藥物中之一種藥物，其係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病來減緩疾病進展。DMARD包括csDMARD、bDMARD及tsDMARD。
如本文使用，術語「習知合成疾病修飾抗風濕藥(csDMARD)」係指一類合成藥物(非生物)中之一種藥物，其係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病。例示性csDMARDS包括(但不限於)硫唑嘌呤、胺甲喋呤、羥氯喹、來氟米特(leflunomide)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalzine)。
如本文使用，術語「生物疾病修飾抗風濕藥(bDMARD)」係指已使用生物技術方法產生之藥物。存在兩種主要類別：TNF抑制劑，包括(但不限於)阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)及英夫利昔單抗(infliximab)，及前述中任一者之生物相似性藥品；及非TNF抑制劑，包括(但不限於)托珠單抗(tocilizumab)、沙利魯單抗(sarilumab)、阿巴西普(abatacept)、阿那白滯素(anakinra)、利妥昔單抗(rituximab)，及前述中任一者之生物相似性藥品。
治療劑(例如，醫藥調配物)之「有效量」係指在必要劑量及時間期間下，有效達成所需治療或預防結果之量。如本文提供之治療劑之「有效量」可藉由任何合適之方式，包括非經腸、皮下、腹膜內、肺內及鼻內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。在某些實施例中，給藥係藉由注射(例如，靜脈內或皮下注射)給定。在又另一實施例中，該治療劑係使用注射器(例如，預填充或未預填充)或自動注射器投與。
PD-1多肽「細胞外域」或「ECD」係指基本上無跨膜及細胞質域之PD-1多肽之形式。較佳地，PD-1 ECD具有小於1%之該跨膜及細胞質域，更佳地，PD-1 ECD具有小於0.5%之此等域。甚至更佳地，人類PD-1 ECD多肽係如SEQ ID NO: 14中顯示，食蟹猴PD-1 ECD多肽係如SEQ ID NO: 16中顯示，及小鼠PD-1 ECD係如SEQ ID NO: 18中顯示。PD-1多肽ECD可使用此項技術中已知的方法製備。或者，人類PD-1多肽ECD可商業購自各種供應商諸如Sino Biological (中國，北京；參考號10377-H08)及R&D Systems (Minneapolis, MN, USA；目錄號8986-PD)。食蟹猴PD-1多肽ECD可商業購自R&D Systems (Minneapolis, MN, USA；目錄號8509-PD)。
如本文使用，「人類PD-1促效劑抗體」係指與人類PD-1結合且當活體內投與時導致至少一種顯著減弱之自體免疫活性(諸如抗雙股DNA (ds-DNA)效價之降低、T細胞活化之抑制、T細胞增殖之抑制、疾病評分之降低或發炎性細胞介素之減少)之抗體。
術語「病患」或「個體」係指需進行治療或正參與臨床實驗、流行病學研究或用作對照之任何單個個體。根據本發明之「病患」或「個體」包括(但不限於)對當前可用DMARD、csDMARD、bDMARD或tsDMARD反應不充分或可無效或可不耐受之個體，或先前未經受使用bDMARD之治療之個體。
如本文使用，術語「培索利單抗」係指與人類PD-1結合且包含兩條輕鏈及兩條重鏈之單株抗體，且該等輕鏈中之各者包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列及該等重鏈中之各者包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。另外，培索利單抗之輕鏈可變區及重鏈可變區分別包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。此外，如本文使用，術語「培索利單抗」係指此項技術中稱為LY3462817及WO 2019/168745中稱為抗體1之抗體且其係描述於世界衛生組織(2021). 「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Proposed INN: List 126」 WHO藥物資訊35 (4)，第1056至1057頁)中。培索利單抗之製備係描述於 WO 2019/168745中。
如本文使用，術語「4D8」係指與人類PD-1及人類PD-1 ECD結合之人類化兔單株抗體。單株抗體4D8包含兩條輕鏈及兩條重鏈，且該等輕鏈中之各者包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列及該等重鏈中之各者包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。另外，mAb 4D8之輕鏈可變區及重鏈可變區分別包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。相較於培索利單抗，該4D8 mAb與人類PD-1 ECD上相似但不相同之抗原決定基結合且當與人類PD-1 ECD結合時，該4D8 mAb (諸如培索利單抗)不阻斷人類PDL1結合與人類PD-1 ECD結合。
如本文使用，術語「F1」係指mAb 4D8之抗原結合域。如本文描述，PD-1抗體(諸如培索利單抗及mAb 4D8)之抗原結合域及其變體可與各種人類Fc區(諸如(但不限於) IgG1、IgG4或其Fc變體)配對，以用於(例如)評估不同人類Fc區對PD-1途徑之PD-1抗體介導之促效作用之影響。
如本文使用，術語「G1」係指與培索利單抗之抗原結合域緊密相關之抗原結合域。如本文描述，G1及其變體可與各種人類Fc區(諸如(但不限於) IgG1、IgG4或其Fc變體)配對，以用於(例如)評估不同人類Fc區對PD-1途徑之PD-1抗體介導之促效作用之影響。
如本文使用，術語「G2」係指胺基酸序列與培索利單抗之抗原結合域相同之抗原結合域。如本文描述，G2及其變體可與各種人類Fc區(諸如(但不限於) IgG1、IgG4或其Fc變體)配對，以用於 (例如)評估不同人類Fc區對PD-1途徑之PD-1抗體介導之促效作用之影響。
如本文使用，術語「F2」係指除F2於抗原結合域之HCVR中具有兩個絲胺酸至半胱胺酸胺基酸取代外，與F1相同之抗原結合域。更具體言之，F2之HCVR區於位置36及51具有半胱胺酸殘基，而非在如SEQ ID NO: 21中顯示之4D8之HCVR中於位置36及51之絲胺酸殘基。如本文描述，F2及其變體可與各種人類Fc區(諸如(但不限於) IgG1、IgG4或其Fc變體)配對，以用於(例如)評估不同人類Fc區對PD-1途徑之PD-1抗體介導之促效作用之影響。
如本文使用，術語「F系列」及「G系列」係指抗體或其抗原結合片段，其等係不阻斷PDL1結合之與人類PD-1 ECD上之相似但不同之抗原決定基結合之人類化兔mAb。該等G系列不阻斷PDL2結合，而該等F系列部分阻斷PDL2。
如本文使用，「醫藥上可接受之緩衝液」意謂熟習此項技術者已知的標準醫藥緩衝液中之任一者。
如本文使用，術語「靶向合成疾病修飾抗風濕藥(tsDMARD)」係指口服且靶向特異性分子途徑之藥物，諸如Janus激酶抑制劑，例如，托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)及烏帕替尼(upadacitinib)。
如本文使用，「治療(treatment或treating)」係指其中可減緩、控制或停止本文揭示之疾病之進展但未必指示所有疾病症狀之完全消除之所有方法。治療包括投與如本文描述之抗體以治療病患(特別是人類)之疾病或病症。
如本文使用，術語對先前治療「反應不充分」或「無效」係指：(1)無有意義之臨床益處(主要缺乏效用)之病患；(2)具有可量測且有意義之反應但其反應可更佳(例如，未達成低疾病活動度或緩解)之病患；(3)在初始之良好反應後惡化(次要損失效用)之病患；及(4)具有良好反應但由於副作用中止(亦稱為「不耐受」)之病患。顯示TNF反應不充分(TNF-IR)或對TNF不耐受之病患係視為TNF無效的。顯示胺甲喋呤反應不充分(MTX-IR)或對MTX不耐受之病患係視為MTX無效的。顯示DMARD反應不充分(DMARD-IR)或對DMARD不耐受之病患係視為DMARD無效的。在本文揭示之方法、方案、用途及醫藥組合物之一些實施例中，該病患係TNF無效、MTX無效或DMARD無效的。
如本文使用，自體免疫疾病之「臨床疾病活動度量度」包括(但不限於)美國風濕病學會(ACR) 20、ACR50、ACR70；疾病活動度評分(DAS)；具有C反應蛋白之RA之疾病活動度評分-28 (DAS28-CRP)；牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI) 50、PASI75、PASI90、PASI100；全身性紅斑狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)；梅友(Mayo)評分疾病活動指數(DAI)；格拉斯哥(Geboes)評分(GS)；羅伯特派克(Robarts)組織病理學指數(RHI)；特應性皮炎嚴重程度指數(ADSI)；對於I型糖尿病，低血糖事件、HbA1c、範圍內時間(time in range)% (藉由CGM測得之血糖)、胰島素之總每日劑量及/或在標準化條件下C肽之量測(包括(但不限於)總計4小時C肽曲線下面積(AUC)混合膳食耐受性測試(MMTT))；蛋白尿及完全腎反應自基線之變化，例如，對於狼瘡性腎炎；及EULAR鳩氏症候群(Sjogren’s syndrome)疾病活動指數(ESSDAI))。
如本文使用，術語「臨床疾病活動指數(CDAI)」係指患有RA之個體中疾病活動度之熟知量度。CDAI係整合TJC28 (評分0至28，其中評分越高指示疾病活動度越高)、SJC28 (評分0至28，其中評分越高指示疾病活動度越高)、疾病活動度之病患整體評估(於0至10 cm之視覺類比量表上評分，其中評分越高指示疾病活動度越高)及疾病活動度之醫師整體評估(於0至10 cm之視覺類比量表上評分，其中評分越高指示疾病活動度越高)之綜合評分。該CDAI係藉由對4個分量值求和計算。CDAI評分介於0至76之範圍內；評分越低指示疾病活動度越低。自基線之負變化指示病症之改善。CDAI可由一般技術者使用下式容易評估及計算： CDAI = SJC(28) + TJC(28) + PGA + EGA SJC(28)：腫脹28個關節數(肩部、肘部、手腕、MCP、包括拇指IP之PIP、膝蓋)；TJC(28)：壓痛28個關節數(肩部、肘部、手腕、MCP、包括拇指IP之PIP、膝蓋)；PGA或PatGA：病患之整體疾病活動度(整體RA疾病活動度之病患自我評估，量表為1至10，其中10係最大活性)；EGA：評估員之整體疾病活動度(評估員對整體RA疾病活動度之評估，量表為1至10，其中10係最大活性)。 解釋
緩解 CDAI ≤ 2.8
低疾病活動度 CDAI ＞ 2.8且CDAI ≤ 10
中度疾病活動度 CDAI ＞10且CDAI ≤ 22
高疾病活動度 CDAI ＞ 22
如本文使用，術語「36項簡明健康調查(SF-36)」係指熟知的健康相關調查，其評估參與者之健康狀態且由涵蓋8個健康領域之36個問題組成：身體機能、身體疼痛、由於身體問題引起之角色限制、由於情緒問題引起之角色限制、一般健康、心理健康、社會功能及生命力。組合該等8個領域以形成心理(MCS)及身體(PCS)之2個分量評分。各領域藉由對個別項求和並將評分轉化為0至100量表來評分，其中評分越高指示健康狀態越好。
如本文使用，術語「簡化疾病活動指數(SDAI)」係指用於量測RA中疾病活動度之工具，該工具整合身體檢查、急性期反應、病患自我評估及評估員評估之量測。該SDAI係藉由將來自以下之評分加在一起計算：1) TJC28 (0至28)，2) SJC28 (0至28)，3)使用C反應蛋白 (0.1至10.0 mg/dL)之急性期反應，4)使用VAS (0至10 cm)之疾病活動度之病患整體評估，及5)使用VAS (0至10 cm)之疾病活動度之醫師整體評估。總評分量表範圍係0 (緩解)至86 (高疾病活動度)。
在本發明之一項態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，且以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
在本發明之第二態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
在本發明之第三態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列， 且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
在一些實施例中，抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含免疫球蛋白恆定區。
在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區係IgG1。
在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體係培索利單抗。
在一些實施例中，自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、狼瘡性腎炎(LN)、皮膚性紅斑性狼瘡(CLE)、巨細胞動脈炎(GCA)、脈管炎、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病(Crohn's disease) (CD)、鳩氏症候群(SjS)或T1DM。
在另一態樣中，抗體係以約75 mg至約1200 mg每週一次(Q1W)皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約100 mg至約1150 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約150 mg至約1100 mg Q1W皮下投與給病患
在另一態樣中，抗體係以約200 mg至約1050 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約250 mg至約1000 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約300 mg至約950 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約350 mg至約900 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約400 mg至約850 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約450 mg至約800 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約500 mg至約750 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約550 mg至約700 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約600 mg至約700 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q1W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約75 mg至約1200 mg每四週一次(Q4W)皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約100 mg至約1150 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約150 mg至約1100 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約200 mg至約1050 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約250 mg至約1000 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約300 mg至約950 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約350 mg至約900 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約400 mg至約850 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約450 mg至約800 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約500 mg至約750 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約550 mg至約700 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約600 mg至約700 mg Q4W皮下投與給病患。
在另一態樣中，抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。
在其他實施例中，病患係對自體發炎性及/或自體免疫疾病之標準治療反應不充分、無效或不耐受者。
在其他實施例中，病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在其他實施例中，病患係先前未經受使用bDMARD之治療者。
在其他實施例中，病患係對以下反應不充分或無效者：1)少於三種bDMARD，2)少於三種tsDMARD，或3)對bDMARD及tsDMARD反應不充分或無效之任何組合中之少於三者。為清晰起見，在此等實施例中，該病患可為對一種bDMARD及一種tsDMARD反應不充分者或可為對一種bDMARD無效且對一種tsDMARD反應不充分者，而該病患不為(例如)對兩種不同bDMARD具有兩種反應不充分及對一種tsDMARD無效者。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約75 mg至約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約100 mg至約1150 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約150 mg至約1100 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約200 mg至約1050 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約250 mg至約1000 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約300 mg至約950 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約350 mg至約900 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約400 mg至約850 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約450 mg至約800 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約500 mg至約750 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體對係以約550 mg至約700 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約600 mg至約700 mg Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。
在另一實施例中，若病患以臨床疾病活動指數(CDAI) ≤ 10達成臨床反應，則抗體係每十二週一次(Q12W)皮下投與給該病患，或該抗體係繼續Q4W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約75 mg至約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約100 mg至約1150 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約150 mg至約1100 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約200 mg至約1050 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約250 mg至約1000 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約300 mg至約950 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約350 mg至約900 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約400 mg至約850 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約450 mg至約800 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約500 mg至約750 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約550 mg至約700 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約600 mg至約700 mg Q12W皮下投與給該病患。
在其他實施例中，病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，其中抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係培索利單抗。
在一些實施例中，以上文揭示之劑量、頻率及途徑投與培索利單抗之病患導致諸如以下的疾病活動度量度之統計學顯著增加(相較於以相同劑量、頻率及途徑投與安慰劑之病患)： 達成ACR20之病患之比例； 達成ACR50之病患之比例； 達成ACR70之病患之比例； 針對DAS28-CRP或DAS28-hsCRP、DAS28-ESR、SDAI及CDAI達成LDA或緩解之病患之比例； 平均DAS28-CRP或DAS28-hsCRP、SDAI及CDAI自基線之變化；及/或於第12週、第24週、第48週及/或第60週，68個壓痛關節數、66個腫脹關節數及疾病活動度之醫師整體評估(VAS)之ACR核心設定值自基線之變化。
在一些實施例中，以上文揭示之劑量、頻率及途徑投與培索利單抗之病患導致諸如以下的病患報告之結果量度之統計學顯著增加(相較於以相同劑量、頻率及途徑投與安慰劑之病患)： 病患報告之ACR核心設定值，諸如疾病活動度之病患整體評估(VAS)、關節炎疼痛之病患整體評估(VAS)及/或使用HAQ-DI之身體機能之病患評估自基線之變化； 晨間關節僵硬之持續時間及嚴重程度自基線之變化；及/或 於第12週、第24週、第48週及/或第60週，慢性疾病療法之功能評估-疲勞(FACIT F)評分； 於第12週、第24週、第48週及/或第60週，SF-36量表(SF-36 domain)、SF-36軀體健康總評(SF-36 Physical Component Summary)及/或SF-36精神健康總評(SF-36 Mental Component Summary)自基線之變化。
本文亦提供一種結合人類PD-1之抗體，其用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg該抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體包含含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCVR，及含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCVR。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體包含免疫球蛋白恆定區。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體包含免疫球蛋白恆定區，其中該免疫球蛋白恆定區係IgG1。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係培索利單抗。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約75 mg至約1200 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約100 mg至約1150 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約150 mg至約1100 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病抗體係以約200 mg至約1050 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約250 mg至約1000 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約300 mg至約950 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約350 mg至約900 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約400 mg至約850 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約450 mg至約800 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約500 mg至約750 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約550 mg至約700 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約600 mg至約700 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q1W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。
在一些實施例中，用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患對一或多種csDMARD、bDMARD、tsDMARD、TNF抑制劑及/或非TNF抑制劑反應不充分、無效或不耐受。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患先前未經受使用bDMARD之治療。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約75 mg至約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約100 mg至約1150 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約150 mg至約1100 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約200 mg至約1050 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約250 mg至約1000 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約300 mg至約950 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約350 mg至約900 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約400 mg至約850 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約450 mg至約800 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約500 mg至約750 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約550 mg至約700 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約600 mg至約700 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中若病患以CDAI ≤ 10達成臨床反應，則該抗體係Q12W皮下投與給該病患，或該抗體係繼續Q4W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約75 mg至約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約100 mg至約1150 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約150 mg至約1100 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約200 mg至約1050 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約250 mg至約1000 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約300 mg至約950 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約350 mg至約900 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約400 mg至約850 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約450 mg至約800 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約500 mg至約750 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約550 mg至約700 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約600 mg至約700 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患，且其中該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中以本文揭示之劑量、頻率及途徑投與PD-1促效劑抗體之病患導致諸如以下的疾病活動度量度之統計學顯著增加(相較於以相同劑量、頻率及途徑投與安慰劑之病患)： 達成ACR20之病患之比例； 達成ACR50之病患之比例； 達成ACR70之病患之比例； 針對DAS28-CRP或DAS28-hsCRP、DAS28-ESR、SDAI及CDAI達成LDA或緩解之病患之比例； 平均DAS28-CRP或DAS28-hsCRP、SDAI及CDAI自基線之變化；及/或於第12週、第24週、第48週及/或第60週，68個壓痛關節數、66個腫脹關節數及疾病活動度之醫師整體評估(VAS)之ACR核心設定值自基線之變化。
在一些實施例中，抗體係用於治療自體發炎性及/或自體免疫疾病，其中以上文揭示之劑量、頻率及途徑投與培索利單抗之病患導致諸如以下的病患報告之結果量度之統計學顯著增加(相較於以相同劑量、頻率及途徑投與安慰劑之病患)： 病患報告之ACR核心設定值，諸如疾病活動度之病患整體評估(VAS)、關節炎疼痛之病患整體評估(VAS)及/或使用HAQ-DI之身體機能之病患評估自基線之變化； 晨間關節僵硬之持續時間及嚴重程度自基線之變化；及/或 於第12週、第24週、第48週及/或第60週，慢性疾病療法之功能評估-疲勞(FACIT F)評分； 於第12週、第24週、第48週及/或第60週，SF-36量表、SF-36軀體健康總評及/或SF-36精神健康總評自基線之變化。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg每12週一次Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD， bDMARD， tsDMARD， 一或多種TNF抑制劑，或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，及以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，及以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給該病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA 158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM pM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM pM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA _158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA _158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA _158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約55 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約340 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約1.7 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約55 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約340 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約1.7 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q12W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中 該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD， bDMARD， tsDMARD， 一或多種TNF抑制劑，或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，且以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，且以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。 在一些實施例中，抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分不足、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA 158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM pM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM pM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA _158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA _158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA _158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約55 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約340 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約1.7 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q6W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約55 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約340 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約1.7 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q8W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，且以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6.0 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約4 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 nM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約30 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約7.5 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約5 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA 158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約6 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約50 nM pM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約250 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約50 pM至約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約250 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約50 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約20 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約10 nM至約1 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約50 nM至約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約100 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約500 nM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其等包括對有此需要之病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且該抗體以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者： (i)    以約55 pM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約900 pM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1.5 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約5.2 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約340 nM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約1.7 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，該免疫球蛋白恆定區係IgG1。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體不為培索利單抗。在一些實施例中，該自體發炎性及/或自體免疫疾病係RA、SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM且該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q10W皮下投與給病患。在一些實施例中，該病患係對下列藥物中之一或多者反應不充分、無效或不耐受者： csDMARD； bDMARD； tsDMARD； 一或多種TNF抑制劑；或 一或多種非TNF抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD且以藉由SPR在25℃下測定的分別下列親和力結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少一者、至少兩者、至少三者或至少四者之抗體： (i)        以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)      以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)    以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)     以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)       以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)     以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F，其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體進一步包含選自由以下組成之群之人類IgG1 Fc區變體： a) 包含P247I及A339Q之人類IgG1 Fc區變體；及 b) 包含S298A、E333A及K334A之人類IgG1 Fc區變體； c) 包含S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體； d) 包含S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體； e) 包含G236A、S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體；及 f) 包含G236A、S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體；且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在其他實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在其他實施例中，該抗體包含含有選自由以下組成之群之胺基酸序列之人類IgG1 Fc區變體：SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36及SEQ ID NO: 37。在一些實施例中，該抗體包含選自由以下組成之群之重鏈胺基酸序列：SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42及SEQ ID NO: 43。
在另一態樣中，本發明提供以藉由SPR在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類PD-1 ECD之抗體，其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且其中該抗體進一步包含選自由以下組成之群之人類IgG1 Fc區變體： a) 包含P247I及A339Q之人類IgG1 Fc區變體；及 b) 包含S298A、E333A及K334A之人類IgG1 Fc區變體； c) 包含S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體； d) 包含S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體； e) 包含G236A、S239D及I332E之人類IgG1 Fc區變體；及 f) 包含G236A、S239D、I332E及A330L之人類IgG1 Fc區變體；且其中該抗體係人類PD-1促效劑。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合。在一些實施例中，該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1或人類PD-L2與該ECD之結合。在一些實施例中，藉由SPR在25℃下測定，該抗體不結合C1q。在一些實施例中，該抗體之HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該抗體之LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在其他實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。在其他實施例中，該抗體包含含有選自由以下組成之群之胺基酸序列之人類IgG1 Fc區變體：SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 36及SEQ ID NO: 37。在一些實施例中，該抗體包含選自由以下組成之群之重鏈胺基酸序列：SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42及SEQ ID NO: 43。
實例 本文提供下列實例以闡述(但不限於)本文主張之本發明。
實例1：T1DM之小鼠模型中之PD-1促效劑抗體 I型糖尿病(T1DM)，亦稱為幼年型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病，一般認為係慢性自體免疫疾患，其中身體自身之免疫系統攻擊胰臟之蘭氏(Langerhan)小島中之β細胞，充分破壞或損傷該等β細胞以減少並最終消除胰島素產生。當已破壞大多數β細胞時，去抑制由相鄰α細胞產生胰高血糖素。胰島素不足及胰高血糖素過量之代謝後果係高血糖症及酮酸中毒。T1DM與2型(非胰島素依賴型)糖尿病之區別在於存在自身抗體、遺傳聯繫、胰島素依賴性，及胰島炎，其特徵在於經活化之T淋巴細胞(Van Belle TL等人，Mouse Models for Type 1 Diabetes. Drug Discov Today Dis Models. 2009 Summer; 6(2):41-45))。
A. T1D之RIP-LCMV-GP小鼠模型 先前已描述C57Bl/6背景下轉基因大鼠胰島素啟動子(RIP)-淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)-糖蛋白(GP) (參見例如How virus induces a rapid or slow onset insulin-dependent diabetes mellitus in a transgenic model. Immunity, 1994; 1:231-242)。RIP-GP之LCMV感染係熟知廣泛使用之病毒誘導之糖尿病模型(參見例如Van Belle, TL, 2009 Summer；6(2):41-45)。使用RIP-LCMV-GP小鼠模型，糖尿病係由注射淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)誘導。
可於T1DM之RIP-LCMV-GP小鼠模型中測試PD-1促效劑抗體預防或逆轉糖尿病之活體內效應。簡要描述，可於經PD-1促效劑抗體及對照處理之RIP-LCMV-GP小鼠中測試糖尿病預防及逆轉。受關注之結果包括量測血糖症(即，糖尿病狀態)、胰島組織學及胰島炎之定量、β細胞ER應激之定量、細胞凋亡及發炎性標誌物之β細胞表現及選定免疫參數。可於胰島中量測胰島素及胰島素原含量及可於經PD-1促效劑抗體處理之小鼠中縱向量測血清胰島素原/胰島素含量作為B細胞ER應激之活體內及循環讀數。
另外或替代地，將定期分析血糖含量並產生卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)生存分析曲線以確定預防研究中糖尿病之進展及糖尿病之逆轉。
另外或替代地，可使用標準免疫組織化學及使用CODEX技術之多重組織成像進行胰島炎之分析及胰島免疫浸潤之表徵。
另外或替代地，形態定量分析β及α細胞塊並定量β細胞凋亡及增殖。另外或替代地，此研究可包括胰島中ER應激、發炎性標誌物及HLA H-2Kd (鼠科I類)之免疫螢光(IF)、藉由IF之PC1/3、PC2及CPE之β細胞表現、使用胰島素原(Alpco)及胰島素(Mercodia) ELISA及/或流式細胞分析量測血清胰島素原/胰島素比率及/或脾及胰臟淋巴結中免疫細胞亞群之流式細胞分析。
待於T1DM之RIP-LCMV-GP小鼠模型中測試之PD-1抗體將包括與小鼠PD-1-ECD結合且已於免疫相關內文(例如，OVA免疫小鼠臨床前模型中抗體效價之抑制(資料未顯示))中證實誘導PD-1活性之能力之培索利單抗之替代物(即，替代物1及替代物2)。更具體言之，在使用表面電漿子共振生物感測器(諸如BIAcore ®2000、BIAcore ®3000、BIAcore ®8K或BIAcore ®T100 (GE Healthcare, Piscataway, NJ))之結合動力學實驗中，經由SPR在37℃下量測之培索利單抗及抗體替代物1及抗體替代物2分別與人類及小鼠PD-1-ECD-His之結合動力學(基本上如WO2019/168745中描述進行)係如下表1中闡述。 表1：
抗體 同型 分析物 kon (1/Ms) koff (1/s) KD (nM)
替代物1 mIgG2a 小鼠PD-1-ECD-His 3.06E+5 2.37E-4 0.77
替代物2 mIgG2a 小鼠PD-1-ECD-His 5.42E+4 2.62E-3 48.3
培索利單抗 huIgG1 人類PD-1-ECD-His* 3.07E+5 7.01E-4 2.29
*培索利單抗不與小鼠PD-1 ECD結合
小鼠可以各種劑量(例如，1至20 mg/kg i.p.)投與同型對照及測試PD-1抗體。通常，藥物係在LCMV注射前約1天及在隨訪之14天內每4天開始投與。
因此，預期培索利單抗之抗小鼠PD-1單株抗體替代物針對T1DM疾病之量測顯示活體內積極效應並支持PD-1促效劑抗體(諸如培索利單抗)預防或治療人類之T1DM之潛力。
B.卵白蛋白特異性T細胞轉移誘導之1型糖尿病模型 藉由將自T細胞受體(TCR) OTII及OTI轉基因小鼠分離之對卵白蛋白具特異性之CD4 (OTII)及CD8 (OTI) T細胞兩者注入胰臟中表現卵白蛋白之小鼠(RIP-mOVA小鼠)內亦可於小鼠中誘導糖尿病。另外，可用含於完全弗氏(Freund’s)佐劑中之卵白蛋白使該等小鼠免疫以更高效誘導胰島炎。除同型對照抗體及/或CD4耗竭性抗體作為陽性對照外，可用測試藥劑(諸如培索利單抗之抗小鼠PD-1單株抗體替代物)皮下處理該等小鼠。
受關注之結果包括量測血糖(即，糖尿病狀態)、胰臟中免疫細胞之表型分析及定量、胰島炎之胰島組織學及定量、β細胞ER應激之定量、細胞凋亡及發炎性標誌物及選定免疫參數之β細胞表現。可於胰島中量測胰島素及胰島素原含量及可於經PD-1促效劑抗體處理之小鼠中縱向量測血清胰島素原/胰島素含量作為B細胞ER應激之活體內及循環讀數。
另外或替代地，可定期分析血糖含量並產生卡普蘭-梅爾生存分析曲線以確定預防研究中糖尿病之進展及糖尿病之逆轉。
另外或替代地，可使用標準免疫組織化學及使用CODEX技術之多重組織成像進行胰島炎之分析及胰島免疫浸潤之表徵。
材料及方法： 小鼠： OT-I (品系# 003831)、OT-II (品系# 004194)及RIP-mOVA (品系# 005431)小鼠可購自美國傑克遜實驗室(The Jackson laboratory)。所用小鼠之年齡範圍一般為12至16週齡。所有動物實驗均按照動物護理及使用委員會批准之機構指南進行。
糖尿病誘導： 在第0天，可將小鼠稱重並經由尾部切口使用Contour Next EZ計量系統(Bayer)獲得基線血糖量測。可根據基線血糖值及體重將小鼠隨機分為治療組。含完全弗氏佐劑(CFA)的卵白蛋白(Millipore Sigma, A5503)於PBS中之1:1比率乳液可使用Omni Bead Ruptor Elite均質器製備。最終乳液可遞送100 µL總體積中之200 µg卵白蛋白。該乳液一般可在細胞注射前四小時於尾部底部皮下注射。
0.2 x 10 6個OT-I細胞可與2.0 x 10 6個OT-II細胞(懸浮於PBS中)組合並靜脈內注射(200 µL總體積注射)。然後可對小鼠皮下給藥適當之治療化合物(200 µ體積)。化合物可每週兩次給藥。
用於誘導糖尿病之細胞製劑： 針對CD4+細胞，各GentleMACS C管(Miltenyi 130-093-237)可填充5 mL培養基(RPMI 1640、10% FBS (Corning 35-011-CV)、丙酮酸鈉(Gibco 11360-070)、1 mM 2-巰基乙醇(Gibco 21985-023)、0.05 mM抗生素/抗真菌劑(Gibco 15240-062)及兩個脾可用gentleMACS程式「m_spleen_04_01 (rpr：1260，持續時間59 s)」準備。可將細胞懸浮液轉移至50 mL錐形管頂部之100微米黃色過濾器。該等Gentlemacs管可用5 mL培養基清洗並沖洗過濾器。細胞懸浮液可以600 x g在室溫下離心4分鐘。可將上清液完全吸取且每個脾可使用1 mL ACK裂解緩衝液(Gibco A10492-01)用於紅細胞裂解。在室溫下培養1分鐘後，樣本可用10 mL培養基中和並濾過50 mL錐形管上之新100 µm黃色過濾器。該等細胞可以600 x g在4℃下離心4 min並重懸浮於5 mL培養基中。在組合所有管之內容物後，該等細胞可以500 x g在4℃下離心5分鐘及然後重懸浮於45 mL培養基中。然後可將該等細胞儲存於冰上，接著進行細胞計數並使用CD4+ T細胞陰性選擇分離套組(Miltenyi 130-104-454)方案分離CD4+ T細胞。
針對CD8a+細胞，可將100微米過濾器放置於50 mL錐形管頂部並用2 mL培養基(RPMI 1640、10% FBS (Corning 35-011-CV)、丙酮酸鈉(Gibco 11360-070)、1 mM 2-巰基乙醇(Gibco 21985-023)、0.05 mM抗生素/抗真菌劑(Gibco 15240-062)沖洗。可將一個脾放置於細胞過濾器中及可使用來自無菌3 mL注射器之柱塞將該脾壓碎並推動通過該過濾器。細胞過濾器及柱塞可用10 mL培養基沖洗，及各脾用新鮮過濾器重複，每管總計3個脾。可使總體積達成45 mL並儲存於冰上直至所有脾均經處理。細胞懸浮液可以230 x g離心5 min。在移除上清液後，每個脾混合物中的紅細胞可使用1 mL ACK裂解緩衝液(Gibco A10492-01)裂解並在室溫下培養1 min。可添加培養基以使其達成20 mL。以250 x g離心7分鐘後，可傾析上清液。所有細胞可在每管添加5 mL以使總體積達成40 mL培養基後組合並以230 x g清洗5 min來消除蛋白酶及可損壞該等細胞之酶，總計3次。接著，該等細胞可濾過70 µm細胞過濾器(Fisher, 22363548)並儲存於冰上同時進行細胞計數並使用CD8+ T細胞陰性選擇分離套組(Miltenyi 130-104-075)方案分離CD8+ T細胞。
經分離之細胞可用無鈣及鎂之PBS (Corning 21-031-CV)清洗兩次，計數並針對活體內注射200 µL針對CD8+ OTI細胞之2 x 10 5個細胞/mL及CD4+ OTII細胞之2x106個細胞/mL之細胞密度計算細胞數量及體積。
屍檢： 在第8天，可於血清分離器管中收集400 µl全血並以10,000 x g離心五分鐘以獲得血清。將小鼠人道安樂死。可移除脾及胰臟並稱重。可呈遞該胰臟之一半用於流式細胞分析技術或FACs分析。
用於流式細胞分析技術之細胞製劑： 在使用玻片法進行單細胞分離胰臟細胞之整個過程中可使用完全RPMI培養基(RPMI 1640 (Corning 10-041-CV)、5% FBS (Corning 35-011-CV)、1% Glutamax (Gibco 35050-061)、2 mM EDTA (0.5M儲備液，Ambion AM92606))。可將2 mL培養基添加至組織培養皿(Corning 430166)。可將單個胰臟放置於載玻片(Corning 2948)之磨砂面上及使用另一載玻片藉由輕輕摩擦兩個載玻片之磨砂面可使組織解離。可將載玻片清洗至含有解離細胞之培養皿中並通過具有100微米細胞過濾器(Cell Treat, 229486)之50 mL錐形管將該培養皿之全部體積鞣製。注射器之背面可用於通過該細胞過濾器壓碎殘餘組織。該培養皿可用5 mL培養基清洗並將內容物轉移至相同細胞過濾器以用5至10 mL培養基沖洗，然後廢棄。可視需要將培養基添加至管以使所有錐形管之總體積達成25至30 mL。細胞可以500 x g在4℃下離心5分鐘且重懸浮於2 mL培養基中並轉移至深孔96孔盤。可將200 µl各細胞懸浮液轉移至相應之96孔過濾盤(PALL 8027)並以500 x g在4℃下離心5分鐘。100 µL過濾細胞可用於FACS板染色。20 µL過濾細胞可用於另外細胞計數盤。
流式細胞分析技術染色： 可將細胞於100 µL含有人類truStain FcX (Biolegend 422302)之FACS緩衝液(BD 554656)中阻斷10分鐘，以1200 rpm離心5分鐘。可移除阻斷緩衝液及可將100 µL抗體混合物[CD4-APC (純系RM4-5，BioLegend 100516)、CD8- AF700 (純系53-6.7，BioLegend 100730)、Vβ5-FITC (純系MR9-4，BioLegend 139514)、CD44-BV421 (純系IM7，BioLegend 103039)、CD62L-BV785 (純系MEL-14，BioLegend 104440)、CD69-BV605 (純系H1 2F3，BioLegend 104529)、PD-1-PE (純系29F.1A，1 BioLegend 135205)、Viability Zombie Aqua (Biolegend 77143)]添加至各孔並於冰上染色30分鐘。可清洗細胞及然後使用Cytofix (BD 554655)固定。可添加CountBright Plus絕對計數珠(Invitrogen，目錄號C36995，Invitrogen)並於Fortessa X-20上針對FACS讀數分析。可使用FlowJo軟體進行資料分析。
在基本上如上文針對用於分析之卵白蛋白特異性T細胞轉移誘導之1型糖尿病模型治療組描述進行之實驗中，係如下設定：(1) mIgG2a同型對照(10 mg/kg)，(2)上表1中描述之替代物2 PD-1促效劑抗體(10 mg/kg)，(3)抗CD4 (10 mg/kg)，及(4)非載體陰性對照RIP-mOVA小鼠(10 mg/kg mIgG2a同型對照)。在第0、3天及第5至8天獲得葡萄糖量測。在第8天處死該等小鼠並處理胰臟用於單細胞分析以定量浸潤至胰臟內之CD8 TCR Vβ5鏈(OTI TCR) T效應細胞及T調節細胞。
結果顯示相較於同型對照抗體，替代物2 PD-1促效劑抗體在第6至8天內之血糖曲線下面積(AUC)之統計學顯著減小(減小60%) (參見表2)。使用單因子變異數分析評估組差異，接著進行使用對數轉換數據之鄧奈特(Dunnett’s)多重比較檢驗(p ＜ 0.05)。另外，相較於同型對照抗體，在第8天，替代物2抗體顯著減少胰臟中CD8 TCR Vβ鏈(OTI TCR)效應記憶細胞之數量(參見表3)。 表2：葡萄糖抑制% (第6至8天AUC)
治療 平均值% SEM
同型對照 0 6
替代物2抗體 60 10
CD4耗竭性抗體 56 16
表3：胰臟CD8 Vβ5+效應記憶細胞效應物%
治療 平均值% SEM
同型對照 100 3.6
替代物2抗體 15.6 0.7
CD4耗竭性抗體 44.7 8.2
表4：來自CD44+ CD4+ T細胞之胰臟CD44+T調節細胞%
治療 平均值% SEM
同型對照 6.6 0.3
替代物2抗體 11.2 0.4
CD4耗竭性抗體 0 0
C.  T細胞轉移誘導之發炎性腸病模型 藉由將來自C57BL/6小鼠之CD4 T細胞注射至同基因淋巴細胞缺陷Rag2剔除小鼠可於小鼠中誘導結腸炎。除同型對照抗體及/或IL-23中和抗體外，該等小鼠可用測試藥劑(諸如培索利單抗之抗PD-1單株抗體替代物)皮下處理。受關注之結果包括腸中之免疫細胞浸潤。
材料及方法： 小鼠： 供體小鼠，雌性C57BL/6小鼠(品系#000664)可購自美國傑克遜實驗室。所使用小鼠之年齡範圍一般為10週。受體小鼠，雌性Rag2 KO小鼠(品系#RAGN12)可購自Taconic Biosciences。所使用之小鼠之年齡範圍一般為10週。所有動物實驗均按照由動物護理及使用委員會批准之機構指南進行。
結腸炎誘導： 在第0天，CD4+ T細胞可自供體小鼠脾分離，染色，並使用細胞分選器分選CD45RBhigh/CD44± (初始T)細胞及CD45RBlow/CD44+ (Treg)細胞(CD45RBhigh及CD45RBlow溶離份可操作上分別定義為CD45RB染色CD4+細胞之上40%及下10%至20%)。200 µL注射體積之4×10 5個CD45RBhigh/CD44±細胞或4×10 5個CD45RBlow/CD44+細胞可腹膜內注射至各別受體小鼠內。然後小鼠可皮下給藥適當之治療化合物(10 mg/kg，具有200 µL注射體積或僅0.3 mg/kg IL-23抗體)。化合物可一週一次或每週兩次給藥(僅IL-23抗體)。
用於誘導結腸炎之細胞製劑： 針對CD45RBlow/CD44”細胞分離，各GentleMACS C管(Milteney 130-093-237)可填充6 mL培養基(1X DPBS，含有2% FBS及1 mM EDTA (每500 ml DPBS，10 ml FBS + 1 ml 0.5 M EDTA，無鈣及鎂)及3個脾。可用gentalMACs程式m_脾_04進行處理。可將樣本離心30秒並於該管底部收集樣本材料。使該樣本重懸浮於6 mL培養基中。將細胞懸浮液施加至放置於50 mL管上之100 μm過濾器。該過濾器可用5 mL培養基清洗。該細胞懸浮液可以300 × g在室溫下離心10分鐘。可吸取上清液並可用培養基以1 x 10 8個細胞/mL使細胞重懸浮，且可將該等細胞轉移至新管中。可使用EasySep小鼠CD4+ T細胞分離套組(STEMCELL Technologies，#19852)基於製造商之方案分離T細胞。可使用Cellometer Auto 2000對經分離之細胞計數並準備用於FACS染色。該等細胞可以400 x g在4℃下離心8分鐘。可吸取上清液。可將1 mL FACS緩衝液(1X DPBS，含有2% FBS、25 mM HEPES緩衝液及1 mM EDTA (每500 ml DPBS，10 mL FBS + 12.5 mL 1M HEPES緩衝液+ 1 mL 0.5 M EDTA，無鈣及鎂)添加至該管。可添加染色抗體，具有0.6 µL CD4-PE PE (Thermo Fisher Scientific，#12-0042)、0.4 µL CD44-APC PE (Thermo Fisher Scientific，#12-0042)及1 µL CD45RB-FITC (Thermo Fisher Scientific，#11-0455)。可使該等管重懸浮並在4℃下於黑暗中培養15分鐘。可添加FACS緩衝液，至多添加20 mL，及然後該等管可以400 x g在4℃下離心8分鐘。可吸取上清液及可用FACS緩衝液以50 x 10 6個細胞/mL使細胞重懸浮。每1 ml細胞懸浮液可添加50 µl經稀釋之存活率染色SYTOX藍(10 µl SYTOX藍+ 490 µl DPBS)。細胞可200 x 10 6個細胞分佈於40 µm過濾器加蓋FACS管內。15 mL收集管可用0.5 mL 100% FBS於冰上製備。可利用配備5個雷射(355 nm、405 nm、488 nm、561 nm、633 nm)及獲取與分析軟體(BD FACSDiva, v9.0.1)之高速細胞分選血細胞計數器(Becton Dickinson FACSAria Fusion)將該等細胞分選為CD45RBlow/CD44+及CD45RBhigh/CD44+/-。可以87 kHz之液滴驅動頻率及高達20 k/sec之流動速率分析細胞懸浮液之流式細胞分析技術分析。可經由數學減法來補償於次級通道中偵測到的來自初級通道之非所需之螢光。用於分選群體之最終門控標準可基於初始門以排除死細胞並消除由散射幾何結構確定之雙連體(doublet)。可設定分選精度以針對目標群體達成最高純度。可將經分離之細胞收集至含有0.5 ml 100% FBS之15 mL錐形管內，可將該錐形管放置於冰上，然後離心。
可將經FACS分選的CD4 T細胞以400 x g在4℃下離心8分鐘。可吸取上清液及可用DPBS使該等細胞重懸浮。可將細胞懸浮液轉移至乾淨管以組合一切。收集管可用DPBS清洗以收集所有細胞並使細胞損失最小化。該等細胞可1:10稀釋於DPBS中，使用Cellometer Auto 2000計數，及可添加所需DPBS體積以達成每200 µL注射劑400,000個CD45RBhigh/CD44±細胞或CD45RBlow/CD44+細胞。
屍檢： 在第52天，可收集400 mL全血並放置於血清分離器管中及以10,000xg離心五分鐘以獲得血清。將小鼠人道安樂死。使用棉簽施用器，可自屍體移除結腸且可輕輕移除糞便。上皮內淋巴細胞(IEL)可藉由首先縱向切割腸，接著於冰冷DPBS中清洗，並橫向切割成長度為0.5至1 cm之塊收集。可將組織塊轉移至含有10 mL緩衝液(500 ml HBSS/5% FBS/2 mM EDTA/0.15 mg/ml (1mM) DTT/10 mM HEPES)之50 mL管內。樣本可在37℃下培養15分鐘，以250 rpm振盪。可將該等樣本渦旋30秒。可容許碎屑落至該管底部。該等細胞可通過100 µm黃色細胞過濾器。可將流通細胞(上皮內淋巴細胞，IEL)轉移至15 mL管內並儲存於冰上。可呈遞該等細胞用於流式細胞分析技術或FACS分析。
流式細胞分析技術： 在4℃下於含有Fc阻斷劑(純系2.4G2，BD，目錄號553142)之50 µL FACS緩衝液(BD 554656)中將細胞阻斷15分鐘。然後可將50 µL抗體混合物(CD45 BV605 (純系30-F11，BD，目錄號563053)、Ter119 APC/Cy7(純系TER-119，BioLegend，目錄號116222)、Fixable Live/Dead NIR (ThermoFisher，目錄號L10119)、F4/80 BV421 (純系BM8，BioLegend，目錄號123137)、CD11b BV785 (純系M1/70，BioLegend，目錄號101243)、Ly6g PerCP/Cy5.5 (純系1A8，BioLegend，目錄號127615)、B220 PE/Cy5 (純系RA3-6B2，BioLegend，目錄號103210)、CD3 FITC (純系145-2C11，BioLegend，目錄號100306)、PDL-2 PE (純系Ty25，BioLegend，目錄號107205)、CD38 PE/Cy7 (純系90，BioLegend，目錄號102718)、CD86 AF647 (純系GL-1，BioLegend，目錄號105020)添加至各孔並於冰上染色30分鐘。清洗細胞及然後使用Cytofix (BD 554655)固定該等細胞。可添加CountBright Plus絕對計數珠(Invitrogen，目錄號C36995，Invitrogen)並於Fortessa X-20上分析FACS讀數。可使用FlowJo軟體進行資料分析。可使用式[(治療-10 mg/kg mIgG2a s.c. BIW；Treg)/ (10 mg/kg mIgG2a s.c. BIW；初始T細胞-10 mg/kg mIgG2a s.c. BIW；Treg)] x 100計算對照百分比。
結果： 在基本上如上文針對T細胞轉移誘導之發炎性腸病模型分析描述進行之實驗中，結果顯示相較於同型對照抗體(資料未顯示)，替代物2 PD-1促效劑抗體(分別58.1%、63.9%及67%)及抗IL23抗體(分別78.6%、79.8%及71.4%)統計學顯著減少腸中之CD45+造血細胞、中性粒細胞及CD3+ T細胞。使用單因子變異數分析使用鄧奈特多重比較檢驗評估組差異。
實例2：培索利單抗在患有中度至重度活動性RA之參與者中之2(a)期研究 臨床試驗設計： 可於對csDMARD (即，csDMARD-IR)或對bDMARD/tsDMARD (即，bDMARD/tsDMARD-IR)反應不充分之患有中度至重度活動性RA之成年參與者中進行2期安慰劑對照之雙盲隨機研究以評估當靜脈內(300 mg或700 mg) Q4W投與時，培索利單抗(相較於安慰劑)之安全性及效用。
滿足下文描述之資格標準之參與者進入雙盲治療期間(第1期間)並以2:1:1之分配比率隨機接受培索利單抗700 mg、培索利單抗300 mg或安慰劑。雙盲治療期間建立培索利單抗長達12週之臨床效用及安全性。於雙盲治療期間結束時，該研究評估主要目標(即，在兩種測試劑量(300 mg及700 mg)下相較於經安慰劑治療之參與者，經培索利單抗治療之參與者中DAS28-CRP評分於第12週自基線明顯更大之變化)。
在雙盲治療期間後，參與者可繼續進入試驗之第2期間。例如，於第2期間中，於基線時分配至培索利單抗並於第14週達成低疾病活動度(LDA) (即，CDAI ≤ 10)之參與者可繼續接受培索利單抗以評估安全性及耐受性資料並評估以另外給藥長達24週之臨床活性。無關於基線治療分配，於研究員之自由裁量權下，所有其他參與者於第14週均接受標準護理治療。在第2期間後，參與者在治療後隨訪12週以評估安全性、研究藥物曝露及臨床疾病活動度量度。
研究之次要目標包括評估培索利單抗相較於安慰劑對諸如以下的疾病活動度量度的影響： •  於第12週達成ACR50或ACR70之參與者之比例 •  於第12週針對以下達成LDA或緩解之參與者之比例： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o DAS28-ESR， o SDAI，及 o CDAI。 •  於第12週針對以下平均值自基線之變化： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o SDAI，及 o CDAI。 •  於第12週針對以下ACR核心設定值自基線之變化： o 68個壓痛關節數 o 66個腫脹關節數，及 o 疾病活動度之醫師整體評估(VAS)。
研究之次要目標亦包括評估培索利單抗相較於安慰劑對諸如以下的病患報告之結果量度的影響： •  於第12週針對以下病患報告之ACR核心設定值自基線之變化： o 疾病活動度之病患整體評估(VAS) o 關節炎疼痛之病患整體評估(VAS)，及 o 使用HAQ-DI之身體機能之病患評估。 •  於第12週針對以下自基線之變化： o 晨間關節僵硬之持續時間及嚴重程度 o 慢性疾病療法之功能評估-疲勞(FACIT F)評分 •  於第12週針對以下自基線之變化： o SF-36量表 o SF-36軀體健康總評，及 o SF-36精神健康總評。
研究之次要目標亦包括評估培索利單抗對諸如以下的疾病活動度量度之影響： •  於第24及60週針對以下達成LDA或緩解之參與者之比例： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o DAS28-ESR， o SDAI，及 o CDAI。 •  於第24及60週達成ACR20、ACR50或ACR70之參與者之比例。 •  於第24及60週針對以下ACR核心設定值自基線之變化： o 68個壓痛關節數 o 66個腫脹關節數，及 o 疾病活動度之醫師整體評估(VAS)。 •  於第24及60週針對以下平均值自基線之變化： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o SDAI，及 o CDAI。
研究之次要目標亦包括於第12週表徵培索利單抗之藥物動力學(諸如觀察到的谷藥物濃度)。
參與者資格： 若參與者年齡≥ 18歲，在篩選前至少三個月，已診斷患有如由2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)分類標準(參見例如Aletaha, D.等人， 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis, 2010. 69(9):第1580-8頁)定義之成年發病RA、於篩選及基線時患有由存在≥ 6個腫脹關節(基於66個關節數)及≥ 6個壓痛關節(基於68個關節數)定義之中度至重度活動性RA及已證實對至少一種csDMARD治療或至少一種bDMARD/tsDMARD治療反應不充分、無效或不耐受，則認為該等參與者有資格納入上文於此實例2中描述之研究中。
藥品及調配物： 藥品係由作為無菌溶液調配物以50至100 mg/mL供應於玻璃小瓶中之培索利單抗及賦形劑組胺酸(5 mM)、蔗糖(8%)及聚山梨醇酯80 (0.02% PS80)，pH 6.0組成。針對IV輸注，藥品溶液係以注射用氯化鈉、美國藥典或無菌稀釋劑(含有非活性成分氯化鈉、聚山梨醇酯80及檸檬酸鹽)進一步稀釋。
伴同療法： 除非需治療不良事件或治療正在進行之醫學病症，否則在研究期間應避免另外藥物。可指示研究員遵循當地用於管理脂質紊亂之指南。若需其他伴同藥物，則研究員與贊助者(或指定人員)協商決定中止參與者之研究干預或研究。
結果： 於對csDMARD或對bDMARD/tsDMARD反應不充分之患有中度至重度活動性RA之成年參與者中之2期安慰劑對照雙盲隨機研究基本上如上文於此實例2中描述進行。 使用重複量測之混合效應模型及二元終點之邏輯回歸模型比較治療與安慰劑之主要終點。未對多重性進行調整；針對超出主要終點之評估，報告標稱p值。當證實當靜脈內(IV) (300 mg或700 mg) Q4W投與時，培索利單抗(相較於安慰劑)之安全性及效用。更具體言之，相比於安慰劑(LSM = -0.99；CI = -1.51、-0.47)，用培索利單抗300 mg (最小二乘均值[LSM] = -1.88；CI  =  -2.37、-1.738；p = 0.017)及培索利單抗700 mg (LSM = -2.4409；CI = -2.46、-1.72；p ＜ 0.001)治療之參與者於第12週之DAS28-CRP CFB之主要效用結果存在明顯更大之改善。因此，在兩種測試劑量(700 mg [p值＜0.001]及300 mg [p值＜0.05])下用培索利單抗治療之參與者相比於用安慰劑治療之參與者中，此臨床試驗滿足於第12週DAS28-CRP評分自基線明顯更大變化之其主要終點(圖1)。
在用培索利單抗劑量(針對兩種劑量，p值＜ 0.01)與安慰劑治療之參與者之間自基線之CDAI變化中亦可見顯著改善(圖2)，及在第14週前達成CDAI低疾病活動度之大多數病患中效用維持至第24週(圖3)。此外，相較於第12週前用安慰劑治療之參與者，用培索利單抗700 mg治療之參與者達成ACR20之明顯更大之百分比(p值＜ 0.05)。更具體言之，於第12週，相較於用安慰劑治療之參與者之41.7%，用700 mg培索利單抗治療之參與者之71.4%達成ACR20。另外，令人驚訝地，培索利單抗顯示相較於csDMARD-IR病患，於bDMARD/tsDMARD-IR病患中至少可比較之效用。
培索利單抗似乎於第12週之數個次要終點亦有利於安慰劑。更具體言之，於第12週，用培索利單抗700 mg治療相比於安慰劑治療之參與者之間於CDAI CFB (p ＜ 0.001)、SDAI CFB (p ＜ 0.001)、達成ACR20之參與者之比例(p = 0.025)、TJC CFB (p = 0.017)、SJC CFB (p = 0.002)、PGA CFB (p = 0.038)及疼痛CFB (p= 0.031)中存在顯著增加(資料未顯示)。亦發現，於第12週，培索利單抗300 mg相比於安慰劑於CDAI CFB (p ＜ =0.008)、SDAI CFB (p = 0.003)、TJC CFP (p =0.09)及SJC CFB (p = 0.011)方面有顯著增加(資料未顯示)。
截至第24週，未觀察到任何類型之AE之明顯趨勢、AE之劑量依賴性、培索利單抗相關SAE及跨各劑量定群之輸注反應。因此，培索利單抗亦顯示有利之安全性概況。
簡言之，此實例2中描述之研究結果係PD-1促效劑於自體免疫疾病中之臨床安全性及效用之首個有意義之證據，及風濕病學中查核點促效劑之首個此結果。另外，此實例2中描述之研究係首次證實PD-1促效劑抗體於對先前單獨csDMARD療法治療無效或b/tsDMARD療法治療無效之RA病患中之效用的臨床試驗。因此，培索利單抗可解決對DMARD難治或不耐受之RA病患未滿足之需求，該等DMARD通常於RA病患中用作一線治療。此外，與在RA病患中通常已觀察到者相反，驚人驚訝地，相對於b/tsDMARD初始組，更難治之群體在培索利單抗治療後，於疾病活動度方面似乎具有更大數值改善。此很可能歸因於由培索利單抗採用之新穎作用機制，其可容許本文揭示之治療方法解決對RA病患之未滿足之臨床需求，包括於先前一線治療已無效之病患之子組中維持效用。
實例3：培索利單抗在患有中度至重度活動性RA之參與者中之2(b)期研究 基本原理及目標
此臨床研究之目的係評估培索利單抗在患有中度至重度活動性RA之病患中之安全性及效用(參見試驗註冊NCT05516758)。
主要結果量 度 ：於第12週達成美國風濕病學會(ACR) ACR核心設定值之20至20%改善之參與者之百分比。 次要結果量 度 ：研究之次要目標包括評估培索利單抗相較於安慰劑對諸如以下的疾病活動度量度的影響： •  於第12週達成ACR50或ACR70之參與者之比例 •  於第12週針對以下達成LDA或緩解之參與者之比例： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o DAS28-ESR， o SDAI，及 o CDAI。 •  於第12週針對以下平均值自基線之變化： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o SDAI，及 o CDAI。 •  於第12週針對ACR核心設定值自基線之變化： o 68個壓痛關節數， o 66個腫脹關節數，及 o 疾病活動度之醫師整體評估(VAS)。
研究之次要目標亦包括評估培索利單抗相較於安慰劑對諸如以下的病患報告之結果量度的影響： •  於第12週針對病患報告之ACR核心設定值自基線之變化： o 疾病活動度之病患整體評估(VAS)， o 關節炎疼痛之病患整體評估(VAS)，及 o 使用HAQ-DI之身體機能之病患評估。 •  於第12週針對以下自基線之變化： o 晨間關節僵硬之持續時間及嚴重程度 o 慢性疾病療法之功能評估-疲勞(FACIT F)評分 •  於第12週針對以下自基線之變化： o SF-36量表 o SF-36軀體健康總評，及 o SF-36精神健康總評。
研究之次要目標亦包括評估培索利單抗對諸如以下的疾病活動度量度的影響： •  於第24及60週，針對以下達成LDA或緩解之參與者之比例： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o DAS28-ESR， o SDAI，及 o CDAI。 •  於第24及60週達成ACR20、ACR50或ACR70之參與者之比例。 •  於第24及60週針對ACR核心設定值自基線之變化： o 68個壓痛關節數 o 66個腫脹關節數，及 o 疾病活動度之醫師整體評估(VAS)。 •  於第24及60週針對以下平均值自基線之變化： o DAS28-CRP或DAS28-hsCRP， o SDAI，及 o CDAI。
研究之次要目標亦包括表徵培索利單抗之藥物動力學，諸如於第12週觀察到的谷藥物濃度。
臨床試驗設計：一般而言，若個體滿足以下則可參與此研究： •  簽署知情同意書時為年齡為18歲或更大。 •  如由2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)分類標準定義，在篩選前至少3個月，診斷為作為成年人患有RA。 •  當前患有中度至重度活動性RA。 •  篩選時類風濕因子或抗瓜胺酸化肽抗體之測試結果呈陽性或先前射線照片顯示手或足之影像與RA一致。 •  C反應蛋白(CRP) ＞正常值上限(ULN)之1.2倍。 •  藉由MRI測定，篩選時手或手腕關節中≥ 1個關節患有活動性滑膜炎。 •  根據地區及國家指南接種最新疫苗，具體言之流感、肺炎及帶狀疱疹。 •  針對其等RA先前已嘗試過此等治療中之至少一者，但仍患有活動性RA之體徵及症狀： o 硫唑嘌呤 o 胺甲喋呤 o 羥氯喹 o 來氟米特 o 柳氮磺胺吡啶 o bDMARD，或 o tsDMARD。
將成年RA病患隨機分為每4週一次皮下(SC Q4W)接受100 mg (60個病患)、400 mg (120個病患)、1000 mg (120個病患)培索利單抗，或安慰劑Q4W (120個病患)。將於第0週隨機分為安慰劑之病患隨機分為於第12週接受1000 mg或400 mg培索利單抗SC Q4W。
接受400 mg或1000 mg培索利單抗之參與者將繼續其等分配劑量及給藥頻率直至第24週。於第24週，在評估CDAI評分後，參與者可切換至Q12W給藥。
若於第24週，參與者具有以下CDAI評分 則
＞ 10 其等於治療期間之剩餘持續時間內將繼續相同分配劑量及給藥頻率。
≤ 10 其等將於治療期間之持續時間內繼續相同分配劑量，且將隨機分配至以下任一者： •  繼續Q4W給藥頻率，或 •  切換至Q12W給藥頻率。
RA治療之效用(即治療效應)可由各種參數確定，包括(但不限於)隨時間推移的ACR 20、50及70反應、隨時間推移的ACR-N改善指數、隨時間推移的DAS28 (使用CRP及ESR)評分、隨時間推移的具有EULAR反應之個體之比例、隨時間推移的緩解之個體之比例(利用下列定義：DAS28、CDAI、SDAI、布爾(Boolean)緩解)，包括抑制結構損傷、隨時間推移的疾病活動度自基線之變化(利用下列疾病活動度評分(DAS28、SDAI、CDAI))、隨時間推移的HAQ-DI自基線之變化、隨時間推移的HAQ-DI反應者之比例、SF-36之軀體及精神總評自基線之變化、FACIT-F自基線之變化、晨僵之持續時間。ACR 20、50及70反應標準係一個終點，其指示腫脹及壓痛關節數改善至少20百分比(50百分比或70百分比)之病患之比例。若病患具有以下，則該病患根據ACR20標準視為反應者： 兩個下列量度改善至少20百分比： 壓痛28個關節數 腫脹28個關節數；及 下列5個量度中之至少3者改善至少20%： RA疼痛之病患評估(VAS 100 mm) 疾病活動度之病患整體評估(VAS 100 mm) 疾病活動度之醫師整體評估(VAS 100 mm) 病患自我評估之殘疾(健康評估問卷評分) 急性期反應物(hs-CRP或紅細胞沉降率(ESR))。
劑量及方案係基於來自研究J1A-MC KDAB (即，NCT03715192)、J1A-MC-KDAC (即，NCT04152382)及J1A-MC-KDAD (即，NCT04634253)之安全性、PK、標靶接合及效用資料、非臨床毒理學資料及PK/PD建模及模擬。
預期本文描述之劑量及方案提供藥理學活性且覆蓋臨床反應中之範圍之曝露範圍。
第0至24週之給藥方案係100、400及1000 mg SC Q4W。基於來自研究KDAB約60%之SC生體可用率，推斷400及1000 mg SC Q4W之劑量提供與研究KDAD中評估之300及700 mg IV Q4W之有效方案相似之略低推斷曝露範圍。
選擇100 mg SC Q4W之劑量以為較低曝露範圍提供資料來探索培索利單抗曝露與臨床反應之關係。受體佔用資料係用作藥理學活性之替代物以幫助評估劑量及給藥頻率。來自研究KDAB及建模之資料表明100 mg SC Q4W將於4週給藥間隔內於外周血中提供高標靶接合。 用於選定給藥方案之推斷曝露範圍於單劑量研究KDAB中之健康參與者、多劑量研究KDAC中患有牛皮癬之參與者及多劑量研究KDAD中患有RA之參與者中具有可接受之安全性概況。
自可用之人類PK及臨床前猴毒理學資料，針對1000 mg SC Q4W之最高劑量估算之安全性邊際為7.2 (基於劑量)及64.2 (基於曝露)。
於第24週，可將接受400 mg或1000 mg Q4W培索利單抗且CDAI評分≤10之參與者隨機分配至Q12W給藥頻率。來自研究KDAB之受體佔用資料顯示350 mg或700 mg IV之單劑量於約12週內於外周血中產生高標靶接合，而較低劑量提供較短持續時間的覆蓋。
藥品及調配物：藥品係由作為無菌溶液調配物以50至100 mg/mL供應於玻璃小瓶中之培索利單抗及賦形劑組胺酸(5 mM)、蔗糖(8%)及聚山梨醇酯80 (0.02%)，pH 6.0組成。針對SC注射，50 mg/mL藥品溶液係按原樣投與。針對IV輸注，藥品溶液係以注射用氯化鈉、美國藥典或無菌稀釋劑(含有非活性成分氯化鈉、聚山梨醇酯80及檸檬酸鹽)進一步稀釋。
實例4：T細胞受體活化誘導之NFAT傳訊之PD-1抗體促效劑抑制係取決於FcγR接合 NFAT (活化T細胞之核因子)係在藉由調節編碼發炎性細胞介素(例如，TNF、IL-2)及數種細胞表面受體之基因之表現介導對免疫反應之T細胞受體活化中發揮重要作用之轉錄因子。PD-1促效抗體(諸如但不限於培索利單抗及其變體)抑制T細胞受體活化誘導之NFAT傳訊或其他之能力可如下量測：
經NFAT螢光素酶報告基因及人類PD-1 (Promega)兩者轉染之Jurkat T細胞係用人類CD3抗體及外周血單核細胞(PBMC)或THP-1細胞(ATCC ®)或經FcγRIIB轉染之CHO細胞活化。簡要描述，藉由於50 mL錐形管中使35 mL經稀釋之血液(十倍稀釋於無鈣或鎂之PBS中)覆蓋至15 mL 37℃ Ficoll (Ficoll -Paque Plus，GE Healthcare；序列號171144002)上使用Ficoll密度梯度離心方法，自健康人類Trima LRS (San Diego Blood Bank；San Diego, Calif.)分離人類外周血單核細胞(PBMC)。將管在室溫下以900 x G離心30分鐘。將細胞界面轉移至新的50 mL錐形管。用室溫PBS (無鈣及鎂)將最終體積調整至50 mL。在於PBS中清洗兩次後，使該等細胞重懸浮於完全CTS培養基(Gibco，#A1048501；#A10484-02)中。
將PBMC或THP-1細胞或表現FcγRIIB之CHO細胞(40,000個細胞/孔)以100 µl接種至白色96孔盤(Corning，#3917)。將2 µg/mL抗人類CD3抗體(OKT3) (eBioscience，#16-0037)及治療抗體(例如，培索利單抗或同型對照抗體)以20 µg/mL之最終濃度或以10 µg/mL起始之五倍7點抗體滴定添加至該等PBMC或THP-1細胞或經FcγRIIB轉染之CHO細胞。在37℃，5% CO 2下將該細胞及抗體混合物培養30分鐘。將表現PD-1之NFAT-螢光素酶Jurkat報告基因細胞(50,000個細胞/孔)添加至96孔盤上該等PBMC、THP-1細胞或經FcγRIIB轉染之CHO細胞、CD3抗體及治療抗體混合物上，並在37℃，5% CO 2下培養5小時。在培養結束時，使該等盤降至室溫歷時10分鐘。將八十(80)微升BioGlo試劑(Promega，#G7940)添加至該等孔，並在室溫下培養10分鐘。發光係由LMaxII384 (Molecular Devices)或Envision 2105 (Perkin Elmer)讀取。
基於基本上如上文描述進行之實驗，先前已報導(參見例如美國專利第10,493,148號)培索利單抗(即，US 10,493,148中之抗體1)自四個獨立實驗以75.2 +/- 37.6 ng/mL之平均IC 50抑制人類PD-1 NFAT-螢光素酶報告基因細胞活性，而同型對照抗體不顯著抑制NFAT傳訊。此等資料證實培索利單抗可抑制T細胞受體活化誘導之NFAT傳訊。另外，吾人評估三個系列之人類PD-1 mAb以進一步測試抗原決定基效應。抗原結合域E係與阻斷配體結合之帕博利珠單抗(pemprolizumab)相同，而抗原結合域系列F及G係不阻斷PDL1結合之與人類PD-1 ECD上之相似但不相同之抗原決定基結合之人類化兔mAb。該等G系列不阻斷PDL2結合，而該等F系列部分阻斷PDL2。三個抗原結合域係與如表5中描述之Fc區配對。 表5：基於細胞之T細胞活化抑制分析中所使用之人類PD-1抗體
抗原結合域 PDL1 PDL2 PD-1 KD (nM) 1 人類Fc 2 Fc突變之已知效應
E 阻斷 阻斷 9.7 IgG1 -
F1 不阻斷 部分阻斷 1.4 IgG1 -
IgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S 最小FcɣR結合
G1 不阻斷 不阻斷 7.5 IgG1 -
IgG4 S228P + F234A + L235A (IgG4PAA) 4 除FcɣRI外之最小FcɣR結合
G2 2.3 IgG1 -
IgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S  (IgG1EN) 3 最小FcɣR結合
IgG4 S228P + F234A + L235A (IgG4PAA) 4 除FcɣRI外之最小FcɣR結合
1藉由SPR方法在在37℃下量測之對人類PD-1 ECD之親和力。 2由EU編號系統鑑別之Fc突變。 3參見例如Gross, J.A., Immunity, 15(2):289-302 (2001) 4參見例如Angal, S., Mol. Immunol., 30(1):105-08 (1993)
人類IgG1內文中之所有三種PD-1 mAb、E、F1及G1可在CD3抗體活化時抑制TCR活化，如由PD-1 Jurkat NFAT報告基因細胞分析中NFAT傳訊減少證明(資料未顯示)，而人類IgG1同型對照抗體無法這樣做。然而，當將相同抗原結合域併入具有未降低或大大降低之FcγR接合之Fc之mAb (諸如IgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S及IgG4 S228P + F234A + L235A)內時，其等於此分析中無法顯示活性。顯然，該活性係取決於該等抗體與該等FcγR結合之能力，而不論PD-1抗原決定基。此資料與不同之分析(基於珠之分析)一致，此指示當使PD-1與經活化之免疫受體接近時，可發生PD-1促效作用(資料未顯示)，而不論PD-1抗原決定基。
當PBMC或表現FcγRIIB之CHO細胞係經表現FcγR之其他細胞系(包括THP-1細胞、Raji細胞或各種經FcγR轉染之CHO細胞)替代時，獲得相似結果(資料未顯示)，表明促效劑活性對經FcγRIIB轉染之CHO細胞系或PBMC不為特異性的，但為憑藉其等與T細胞刺激細胞之表面上的FcγR結合將CD3及PD-1 mAb錨定至相同微域驅動之PD-1及TCR之共叢集的結果。另一方面，於基於珠之分析中在缺乏任何FcγR之情況下，該等PD-1 mAb抑制T細胞活化之能力證實抑制活性之驅動因素不為固有FcγR活性而係由於PD-1與該TCR之物理叢集。
實例5：生理TCR-MHC刺激情形中PD-1抗體Fc與FcγR之相互作用驅動PD-1促效劑活性 亦評估某些PD-1抗體於生理主要組織相容性複合物(MHC)刺激之情形中支援PD-1活性之能力。基於MHC之刺激對治療性轉譯而言係至關重要的，因為於生理MHC刺激中，分子可於T細胞及抗原呈遞細胞表面上自由移動以協調分子相互作用及於時間及位置上之適當之分子放置。吾人評估PD-1 Ab抑制藉由各種基於MHC之刺激方法(包括抗原回憶、同種異體反應及超抗原刺激)誘導之T細胞活化之能力。
超抗原刺激 超抗原橋接APC上的MHCII分子與T細胞上之特異性TCR Vβ鏈，容許穩健之寡選殖T細胞活化(Irwin, M.J.及Gascoigne, N.R. (1993) J Leukoc Biol. 54: 495-503)。基本上如先前描述，使用細菌超抗原葡萄球菌腸毒素B (SEB)以穩健評估在TCR及MHC可自由相互作用並重新定位於細胞表面上之環境中之T細胞活性。在SEB之存在下將經CFSE標記之人類PBMC培養三天及藉由評估經CFSE稀釋之CD4 T細胞之數量定量治療mAb之滴定後的增殖，並使用流式細胞分析技術定量減少之CFSE染色。下文討論之結果係來自至少四個實驗之代表性結果。
同種異體T細胞DC反應 亦使用混合白細胞反應(MLR)分析評估PD-1促效劑mAb於基於MHC之刺激情形中抑制T細胞活化之能力。於MLR研究中，T細胞及樹突狀細胞(DC)係來源於不同個體，由於T細胞與DC供體之間的MHC錯配，因此一些T細胞將表現可識別DC上之外來MHC而誘導T細胞活化之TCR。更具體言之，在hIL-4及hGM-CSF之存在下，藉由七天培養自人類PBMC分離之單核細胞分化DC。然後用30 µg/mL治療抗體在存在或缺乏10 µg/mL阻斷PDL1/2 mAb之情況下使該等DC與自人類PBMC分離之CD4 T細胞共培養四天。在四天後藉由於培養之最後18小時內攝取[3H]胸苷來評估T細胞增殖。結果係以相較於未處理之樣本之增殖抑制%分析。下文討論之結果係至少三個實驗之代表性結果。MLR實驗中所測試之三種抗體係G2 IgG1、F1 IgG1及F1 IgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S (即，F1 IgG1EN)。
抗原回憶 使用採用來源於巨細胞病毒(cytomegaly virus，CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus，EBV)、流感及破傷風之HLAII限制性T細胞抗原決定基肽池之混合物來刺激PBMC之抗原回憶反應分析以進一步評估生理肽-MHC (pMHC)刺激。更具體言之，在來源於CMV、EBV、流感及破傷風之HLAII限制性T細胞抗原決定基肽池之存在下在10 µg/ml PD-L1/2 Ab及30 µg/ml治療mAb之存在下將人類PBMC刺激五天。於最後18小時內使用[3H]胸苷攝取定量增殖。下文匯總之結果係至少六個實驗之代表性結果。於此抗原回憶研究中測試F1 IgG1及F1 IgG1EN mAb。
簡言之，在各種MHC刺激方法之情形中，具有人類IgG1之mAb F1及G2兩者均抑制T細胞活化。G2 IgG1及F1 IgG1 mAb抑制SEB刺激誘導之T細胞增殖(參見表6A及6B)，而F1 IgG1 mAb 於抗原回憶分析中及於混合淋巴細胞反應中抑制T細胞增殖(資料未顯示)。如由具有不接合FcγR之Fc (諸如F1 hIgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S)相同之PD-1抗原結合域之抗體之生物活性的缺乏證實，此活性顯然係FcγR結合依賴性的(參見表6A)。阿巴西普 (CTLA4-Fc) (一種早已投入使用之治療劑，其阻斷CD28共刺激)係於抗原回憶實驗中用作陽性對照。因此，具有人類IgG1之F及G系列mAb兩者在各種MHC刺激方法之情形中均抑制T細胞活化，而相同抗原結合域在非FcγR接合之Fc或IgG1同型對照mAb之情形中無法這樣做。
總之，在生理MHC刺激之情形中，FcγR相互作用對驅動PD-1促效劑活性而言係至關重要的。
表6A及6B：具有(A)抗原結合域F及(B)抗原結合域G2之mAb之SEB增殖分析中之Fc依賴性 A.
抗原結合域 人類Fc  T細胞增殖抑制% PD-1表現抑制% 數量  
 
平均值 SEM 平均值 SEM  
同型對照  IgG1  8.90 5.7 -4.1 6.1 6  
F1  IgG1  40.30 5.5 50 2.2 6  
IgG1 K322A  39.80 2.1 47.2 2.3 6  
IgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S 6.70 2.4 -11.1 5.9 6  
IgG4 S228P + F234A + L235A 8.50 4.3 5.5 4.8 6  
IgG1 S267E + L328F  1.80 2.8 48.7 2 6  
IgG1 G237 + H268D + P271G + A330R  5.00 2.2 21.8 3.5 6  
IgG1 S239D + I332E  92.50 3.4 57.9 2.7 6  
阿巴西普   14.30 3.6 -2.5 4.4 6  
B.
抗原結合域  人類Fc  T細胞增殖抑制% PD-1表現抑制% 數量  
 
平均值 SEM  平均值 SEM   
同型對照  IgG1  3.75 6.34 -2.07 2.11 10   
G2  IgG1  56.46 6.85 50.78 4.09 10   
IgG1 K322A  58.30 7.05 45.71 3.80 10   
IgG1 L234A+L235E+ G237A+A330S+P331S 10.89 9.40 16.24 5.83 8   
IgG1 Q295A  30.96 8.51 17.15 4.49 10   
IgG4 S228P   17.98 7.84 13.65 4.55 10   
IgG1 R292A  57.90 7.41 44.80 3.66 10   
IgG1 S267A  51.20 6.73 42.17 3.17 10   
IgG1 N325S + L328F  6.17 7.51 16.08 3.24 10   
IgG1 P238D  5.94 6.72 4.53 3.77 10   
IgG1 G236D  9.78 7.42 0.06 3.39 10   
IgG1 S239D + I332E  95.60 2.90 75.10 2.30 10   
阿巴西普   16.24 5.15 16.43 2.24 10   
實例6：PD-1 IgG1 mAb之潛在效應功能 眾所周知，人類IgG1 mAb與FcγR或C1q之相互作用可誘導效應功能，即抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及補體依賴性毒性(CDC)，取決於諸如抗原結合域親和力、標靶或標靶表現量之因素。
評估PD-1 IgG1 mAb觸發效應功能並殺死T細胞之潛力。更具體言之，於此等實驗中測試F1及G2 IgG1 mAb及其具有K322A Fc區(其已知完全消除補體結合)之變體(參見Hezareh, M., J. Virol., 75(24):12161-12168 (Dec. 2001))。簡言之，G2 IgG1 mAb無法驅動CDC活性(資料未顯示)。由針對F1及G2 mAb兩者在IgG1與IgG1 K322A突變體之間的相似促效劑活性亦闡述CDC對生物活性之貢獻的缺乏(參見表6A及表6B)。此外，G2 IgG1 mAb於外周血T細胞上不顯示NK細胞驅動之ADCC (參見表9)。然而，當活化T細胞以誘導PD-1表現時，在NK細胞分析之前，G2 IgG1 mAb證實適度ADCC活性(參見表9)。此資料表明當高度表現PD-1時，該PD-1 IgG1 mAb對雙重作用機制(促效PD-1及ADCC)具有一些潛力，以減少經活化之T細胞。
實例7：PD-1 FcγR接合抗體活體內驅動生物活性 由於抗原結合域F及G系列均不與小鼠PD-1結合，因此使用熟知用於活體內研究之人類化GvHD模型來證實PD-1促效劑mAb活性係活體內及活體外FcγR依賴性的。簡言之，將人類PBMC轉移至免疫缺陷NSG小鼠，及人類T細胞由於人類免疫細胞上呈現之小鼠肽或由於異種MHC錯配活化而被活化，導致移植物抗宿主疾病(GvHD)，如由隨時間推移的體重減輕顯示。更具體言之，GvHD係藉由將1250萬個人類PBMC靜脈內植入免疫缺陷NSG (NOD.Cg-Prkdscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)小鼠內誘導。在第0天開始，小鼠係用10 mg/kg治療mAb皮下處理，於實驗之剩餘時間內每週兩次。小鼠係每週稱重2至3次，及該重量係用作GvHD發展之替代物。體重變化係作為第0天基線重量之百分比計算。當大多數同型對照小鼠已進展至疾病時，將所有小鼠安樂死。收集血液用於藉由Mesoscale Discovery (MSD)平臺進行漿細胞介素分析並收集脾用於針對T調節細胞及T效應細胞進行流式細胞分析技術分析。本文討論之結果係基於來自8至9隻小鼠之相較於基線之平均值+/- SEM%體重。
於此模型中測試接合人類及小鼠FcγR兩者之mAb保護小鼠免受GvHD之能力。小鼠IgG1與一些人類FcγR接合及與一些小鼠FcγRs(包括FcγRIIB及FcγRIII)緊密接合(參見例如Wang等人，Eur. J. Immunol., 52: 753-759 (2022))。因此，吾人比較F1人類IgG1 mAb及F1小鼠IgG1 mAb之效用。另外，吾人於此模型中評估較差FcγR接合之G1及F2人類IgGPAA mAb (應注意：F2抗原結合域與F1之不同之處在於兩個胺基酸殘基具有與F1可比較之PD-1結合親和力)及其等小鼠IgG1對應物、G1小鼠IgG1及F2小鼠IgG1。
基本上如此實例中描述進行之實驗明確顯示僅彼等能夠接合人類FcγR (人類IgG1及小鼠IgG1)之抗體(Overdjik 2012及Wang 2022)可減緩疾病進展，如藉由比較F1人類IgG1及F1小鼠IgG1 mAb與各別同型對照mAb之體重減輕量測。相反，相較於各別同型對照mAb，較差FcγR接合抗體(諸如G1人類IgG4PAA及F2人類IgG4PAA mAb)無法這樣做。另外，該等FcγR接合抗體抑制與疾病進展相關聯之血漿人類Th1 (IFNγ)及Th2 (IL-13)發炎性細胞介素之增加及減少效應T細胞(資料未顯示)。另外，效用係與T調節細胞百分比之增加相關聯。FcγR接合(mIgG1)與較差接合(hIgG4PAA)之間的Treg差異%增加針對具有G1及F2抗原結合域之mAb兩者均具有統計學意義(資料未顯示)。阿達木單抗(一種TNF阻斷mAb)(一種已確定用於治療自體免疫疾病之治療mAb)係於一些實驗中用作陽性對照。此等活體內實驗進一步支持FcγR接合驅動PD-1 mAb促效劑活性之驚人驚訝的重要作用。
實例8：較高PD-1親和力與較多PD-1促效作用相關 儘管若拮抗劑mAb具有較高親和力以完全阻斷配體與受體之結合，則該等拮抗劑mAb通常效果更好，但對於促效劑mAb而言，若其等具有更高之親和力，則抗體是否將更有效仍是無法預測的。事實上，對於一些促效劑抗體，已顯示相反之相關性(Chodorge M 2012；Yu 2022)。此可由以下解釋：相較於較高親和力mAb，低親和力mAb與兩個抗原結合域同時結合之較高可能性更高導致受體叢集，此可驅動一些受體之活化。
為評估PD-1親和力影響促效劑活性之方式，產生數種具有結構相似之人類PD-1 ECD抗原結合域之對人類PD-1 ECD具有一定範圍之親和力(藉由Biacore在25℃下量測)之人類PD-1 IgG1 mAb (參見表7)。 表7：來自G抗原決定基系列之不同親和力之PD-1促效劑mAb
G抗原結合域 PD-1 kon (1/Ms) PD-1 Koff (1/s) PD-1 K D(nM) T細胞抑制：IC 50(µg/mL)
A 2.0 x 10 5 1.2 x 10 -4 0.6 0.014
B 1.7 x 10 5 4.6 x 10 -4 2.7 0.04
C 7.6 x 10 4  3.6 x 10 -3 48 0.24
D 4.7 x 10 4 5.2 x 10 -3 111 0.78
使用SEB刺激分析比較此等mAb (即，如表7中顯示之A至D)以評估其等抑制T細胞活化之能力。更具體言之，在SEB 30 µg及人類IgG1 PD-1 mAb A至D中之各者之存在下將經CFSE標記之人類PBMC培養三天，並藉由使用流式細胞分析技術評估CFSE染色減少之CD4 T細胞之數量來定量mAb治療後之增殖。顯示各PD-1親和力變體之半最大抑制濃度(IC 50)。資料係兩個獨立實驗之代表性資料。
表7中顯示之結果闡述於此範圍內PD-1促效劑活性與PD-1結合親和力相關，其中較高親和力PD-1 mAb導致較高生物活性。
實例9：多重FcγR相互作用有助於PD-1促效劑活性 在F1及G2抗原結合域之內文中構築一組人類Fc變體及然後藉由Biacore評估其等對各種FcγR之結合(參見表8)及於SEB增殖分析中評估其等生物活性以瞭解對由PD-1 mAb介導之抑制功能而言最至關重要之FcγR。
簡要描述，在SEB及30 µg/mL治療mAb之存在下一式三份將人類PBMC刺激三天。使用流式細胞分析技術定量CFSE染色減少之CD4 T細胞之數量。另外，藉由PD-1 Ab染色使用流式細胞分析技術定量幾何平均螢光強度。顯示之結果係相較於未處理之樣本之T細胞增殖%，來自6個供體(參見表6A)或8至10個供體(參見表6B)之平均值+/- SEM。
令人驚訝地，具有不同Fc變體之PD-1 mAb於此分析中顯示一定範圍之活性。抑制T細胞活化之變體顯示對FcγRIIA及FcγRIIIA兩者之可量測結合。儘管FcγRIIB結合增強，但F1 IgG1 S267E/L328F及F1 G237D/H268D/P271G/A330R較差抑制T細胞增殖。然而，此等變體可比T細胞增殖更好地抑制PD-1表現。針對G2 Fc變體，IgG1 R292A及IgG1 Q295A兩者均顯示幾乎無法量測之對FcγRIIB之結合，同時相較於IgG1，維持對其他FcγR之相似親和力，但顯示顯著之抑制活性。IgG1 S239D/I332E mAb對所有FcγR均具有增強之結合親和力且證實強抑制活性。IgG4P變體對FcgRIII及FcgRII之親和力顯著喪失，且相較於IgG1，顯示降低之抑制活性。總之，此等資料令人驚訝地表明多重FcgR相互作用有助於PD-1促效劑活性。
構築另外G2 IgG1 mAb Fc變體(表8)並於SEB分析中、於使用經活體外活化以誘導PD-1表現之T細胞之ADCC分析中及於使用PBMC中之血液循環T細胞之ADCC分析中測試其等生物活性(表9)。更具體言之，於該SEB分析中，在SEB及以8倍稀釋之自0.4 ng/mL至100 µg/mL之濃度範圍之mAb之存在下將人類PBMC刺激三天。使用流式細胞分析技術定量CFSE染色減少之CD4 T細胞之數量。顯示之結果係相較於未處理之樣本之來自5個供體之T細胞增殖抑制之平均值%。
藉由來自ConA活化之T細胞及來自新鮮分離之PBMC的新鮮分離之NK細胞以8倍稀釋之自0.4 ng/mL至100 mg/mL之濃度範圍之mAb評估ADCC。藉由流式細胞分析技術定量活CD4 T細胞之數量。顯示之結果係相較於未處理之樣本之來自8 (針對活化之T細胞)或3 (來自新鮮分離之PBMC)個供體之平均值+/- SEM % CD4 T細胞殺死。表8中顯示之結果揭示增加之FcγR結合增加T細胞增殖之抑制。然而，增加之FcγRIIIA親和力亦增加ADCC活性，表明隨著FcγRIIIA結合增強，反應可自促效作用機械轉向ADCC活性。 表8：藉由Biacore在25℃下測定的人類IgG Fc變體對人類FcɣR之結合親和力
抗原結合域 人類Fc 1 FcγRI FcγRIIa 131H FcγRIIa 131R FcγRIIb FcγRIIIa 158F FcγRIIIa 158V
F1 IgG1 55 pM 910 nM 1.45 µM 5.23 µM 1.7 µM 342 nM
F1 IgG1 L234A + L235E + G237A + A330S + P331S 未結合 未結合 ＞ 10 µM ＞ 10 µM 未結合 未結合
F1 IgG1 S267E + L328F 15 pM 2 µM 8.33 nM 22.3 nM 4.2 µM 7.7 µM
F1 IgG1 G237D +  H268D + P271G + A330R 16.8 nM ＞ 10 µM 360 nM 40 nM ＞ 10 µM ＞ 10 µM
F1 IgG1 S239D + I332E 7.54 pM 1.2 µM 215 nM 0.37 µM 37 nM 16.4 nM
F1 IgG1 K322A 49 pM 1.16 µM 970 nM 3.6 µM 1.69 µM 357 nM
   F1 IgG4 S228P + F234A + L235A 87.4 nM ＞ 10 µM ＞ 10 µM ＞ 10 µM ＞ 10 µM 9.2 µM
G2 IgG1 89 ± 16 pM 693 ± 55 nM 802 ± 210 nM 4.9 ± 0.7 µM 1.2 ± 0.2 µM 106 ± 67 nM
G2 IgG1 L234A + L235E +  G237A+ A330S + P331S 未結合 未結合 ＞ 10 µM ＞ 10 µM 未結合 未結合
G2 IgG1 K322A 71 ± 10 pM 931 ± 93 nM 639 ± 192 nM 4.1 ± 0.6 µM 1.2 ± 0.2 µM 106 ± 53 nM
G2 IgG4 S228P 667 ± 272 pM 4.3 ± 0.3 µM 2.0 ± 0.5 µM 3.4 ± 0.5 µM ＞ 10 µM 2.5 ± 1.6 µM
G2 IgG1 P238D 7 ± 2 nM ＞ 10 µM ＞ 10 µM 1.4 ± 0.2 µM ＞ 10 µM ＞ 10 µM
G2 IgG1 S239D + I332E 14 ± 3 pM 199 ± 28 nM 133 ± 37 nM 394 ± 72 nM 36 ± 4 nM 12 ± 3 nM
G2 IgG1 N235S + L328F 127.3 pM 2.59 µM 128 nM 450 nM 6.22 µM 7.54 µM
G2 IgG1 G236D 8.9 nM 1.1 µM 2.0 µM 1.8 µM 4.4 µM 4.4 µM
G2 IgG1 S267A 55 ± 7 pM 547 ± 104 nM 0.6 ± 1 µM 2.0 ± 2.5 µM 1.0 ± 0.7 µM 109 ± 129 nM
G2 IgG1 R292A 107 ± 17 pM 965 ± 228 nM 2.5 ± 0.9 µM ＞ 10 µM 1.1 ± 0.2 µM    112 ± 36 nM
G2 IgG1 Q295A 108 ± 18 pM 899 ± 25 nM 2.2 ± 1.5 µM ＞ 10 µM 1.7 ± 0.3 µM 146 ± 76 nM
G2 IgG1 P247I + A339Q 56 ± 8 pM 372 ± 9 nM 358 ± 21 nM 2.3 ± 0.3 µM 511 ± 110 nM 47 ± 12 nM
G2 IgG1 G236A + S239D + I332E 21 ± 4 pM 40 ± 1 nM 33 ± 3 nM 504 ± 65 nM 39 ± 4 nM 16.8 ± 0.5 nM
G2 IgG1 G236A + S239D + I332E + A330L 18 ± 6 pM 103 ± 2 nM 79 ± 6 nM 1.1 ± 0.2 µM 24 ± 2 nM 13.5 ± 0.2 nM
G2 IgG1 S298A + E333A +  K334A 43 ± 7 pM 5.0 ± 0.3 µM 3.3 ± 0.2 µM ＞ 10 µM 203 ± 49 nM 68 ± 3 nM
G2 IgG1 F243L + R292P +  Y300L + V305I + P396L 36 ± 8 pM 171 ± 8 nM 378 ± 24 nM 2.2 ± 0.3 µM 95 ± 21 nM 64 ± 4 nM
G2 IgG1 S239D + I332E + A330L 14 ± 4 pM 593 ± 66 nM 348 ± 34 nM 1.0 ± 0.2 µM 21 ± 1 nM 11.6 ± 0.8 nM
1藉由EU編號系統鑑別之Fc突變。 表9：對FcγR具有高親和力之G2 IgG1 mAb Fc變體增加生物活性及ADCC
G2 抑制增殖% ADCC活化之T細胞% ADCC PBMC%
人類IgG1 Fc區 平均值 SEM 平均值 SEM 平均值 SEM  
同型對照 0 3.1 -0.7 0.2 -0.6 0.2  
WT 36.9 4.3 3.3 0.6 0.2 0.04  
P247I + A339Q 51.5 5.2 4.9 0.6 1.6 0.5  
S239D + I332E + A330L 76.1 2.4 18.6 1.5 7.7 2.2  
S239D + I332E 72.4 2.4 15.9 1.2 6.3 1.7  
G236A + S239D + I332E 70.2 3.1 14 1.3 5.9 1.6  
F243L + R292P + Y300L + V305I + P396L 71.5 3.1 18.2 1.2 7.3 2  
G236A + S239D + I332E + A330L 73.9 1.6 20.6 1.2 8.3 2.4  
S298A + E333A + K334A 73.2 2.4 8.9 1.0 3.3 1  
如本文顯示，PD-1 mAb之Fc區及其與各種FcγR之相互作用或缺乏在確定治療性PD-1 mAb之最終功能結果及作用機制中發揮重要作用。PD-1促效作用可藉由利用mAb Fc-FcγR接合以使TCR與PD-1共同定位而在治療上達成，而PD-1 mAb誘導之叢集不太可能係PD-1促效作用之驅動因素。PD-1 mAb與多種FcγR之間的相互作用在驅動PD-1促效劑活性中係至關重要的，而不論抗原決定基，且生物活性可藉由改變mAb對各種FcγR之Fc親和力及由抗原結合域對PD-1之親和力微調。
人類FcγR已成為各種治療mAb之生物活性之重要貢獻者(參見例如White, A.L., Cancer Immunol Immunother. 62:941-948 (2013))，及已針對用於免疫學應用之一些共刺激mAb鑑別抑制FcγRIIB之特殊作用(參見例如Li, F.等人，Science. 333:1030-1034 (2011)；Li, F.等人，Proc Natl Acad Sci USA. 109:10966-10971(2012)；White, A.L., J Immunol. 187:1754-1763 (2011))。已提出FcγRIIB介導之促效活性之重要驅動因素為叢集介導之受體活化。然而，吾人提供充足之證據，驚人驚訝地，PD-1叢集本身對PD-1抗體介導之促效作用可不發揮重要作用。更具體言之，吾人發現單個結合臂或單價PD-1 mAb係至少與雙臂結合傳統二價PD-1 mAb一樣有效(資料未顯示)。另外，吾人發現在人類IgG4PAA之情形中，更高階多聚體Ab，諸如四價PD-1 mAb (資料未顯示)無活性，進一步表明單獨叢集不足以驅動PD-1促效作用。已證實PD-1於細胞膜上再分佈對TCR緊密接近之重要性，FcγR似乎於IS中作為鉤狀物發揮作用以容許PD-1重新定位至該TCR附近從而可抑制TCR傳訊。
認為受體於細胞膜上之定位(於具有例如激酶或磷酸酶活性之域)在驅動免疫突觸(IS)中受體之活性及抑制係重要的。然而，先前尚未描述受體重新定位於細胞膜上來解釋FcγR依賴性mAb促效作用。基於細胞表面上之FcγR定位域，FcγR可驅動mAb結合之標靶受體之重新定位。mAb-標靶複合物之FcγR結合亦可在於IS中驅動尺寸介導之定位中發揮重要作用。已認為跨不同長度之細胞間受體-配體複合物之分離於該IS中發生。因此，FcγR-PD-1 mAb-PD-1相互作用之複合物之相互作用之胞外域之尺寸可為將PD-1定位至該TCR-MHC複合物旁的重要驅動因素，據估計其於該IS中佔用約15 nM之長度(參見例如Dustin, M.L., Arthritis Res. 4增刊3:S119-125 (2002))。
如本文揭示，吾人已藉由產生一組對FcγR之親和力變化之Fc變體闡明各FcγR於驅動PD-1促效作用中之重要性。更具體言之，除對FcγRI之皮莫耳親和力外，野生型人類IgG1以高奈莫耳或低微莫耳親和力與大多數FcγR結合。所有顯示穩健生物活性之Fc變體均顯示對FcγRI之強結合。然而，非所有具有強FcγRI結合之Fc變體(諸如G2 IgG1 N235S/L328F mAb)均顯示生物活性。因此，令人驚訝地，FcγRI不在支持PD-1促效劑活性中發揮至關重要之作用。於回顧中，PBMC中之FcγRI可能被成人血液中存在之內源性IgG1抗體由於其等強FcγRI親和力而以3.76至10.6 mg/mL之高濃度範圍飽和(Rasmussen, K.F., Immun Inflamm Dis. 9:1009-1015 (2021))。或許，另一方面，內源性抗體對其他FcγR、FcγR、FcγRIIA、FcγRIIB及FcγRIIIA之較低結合親和力不太可能阻止此等FcγR與外源性mAb結合。其等可用率在IS中驅動PD-1促效劑mAb的mAb相互作用而言似乎非常重要，其中然後與PD-1結合之mAb可將mAb Fc區定位於二維表面中以誘導強結合性驅動之與表現於APC上之FcγR之相互作用。總體而言，吾人對PD-1 mAb Fc變體之評估證實相較於FcɣRIIA結合，生物活性更好地與FcγRIIIA結合相關。特定言之，G2 IgG1 G236D及G2 IgG1 N235S/L328F變體(兩者均為FcγRIIIA之較差結合物)顯示若FcγRIIA係生物活性之主要驅動因素，則基於其等FcγRIIA親和力，將比預期更低之活性(表6B)。吾人實驗中之數種Fc變體表明單獨FcγRIIB結合不為IgG1介導之生物活性之主要驅動因素。例如，人類IgG4 S228P比人類IgG1明顯更弱地與大多數FcγR結合，除FcγRIIB外。G2 IgG4 S228P mAb還顯示比G2 IgG1 mAb明顯更低之抑制T細胞活化之能力(表6B)。吾人亦評估FcγRIIB親和力增強Fc變體驅動促效活性之能力，包括G2 IgG1 N325S/L328F、F1 IgG1 S267E/L328F及F1 IgG1 G237D/H268D/P271G/A330R mAb (表6A及表6B)。儘管針對此等Fc變體觀察到一些生物活性，但在基於PBMC之T細胞增殖分析中，無任一者mAb引起強生物活性(表6A、B)，駁斥單獨FcγRIIB結合之重要性。
總之，吾人資料令人驚訝地表明至少於IgG1之情形中，FcγRIIIA係驅動PD-1抗體介導之生物活性的最重要FcγR。FcγRIIA亦可有助於該活性，而FcγRI及FcγRIIB可發揮次要作用。儘管吾人結論與Suzuki等人之早期報告一致，即FcγR相互作用於驅動PD-1促效活性中之重要作用，但關於對PD-1促效劑活性而言重要之FcγR及PD-1抗原決定基之類型，吾人的發現與其不同(參見Suzuki, K.等人，Sci. Immunol. 8(79), (2023))。吾人得出結論，多重FcγR相互作用驅動PD-1促效劑活性，其中FcγRIIIA發揮重要作用，而Suzuki等人表明FcγRIIB結合係至關重要的。此差異可由其等分析系統之FcγR優勢中及其等研究中研究之PD-1 Fc變體中之差異解釋。Suzuki等人在僅表現FcγRIIB或高度表現FcγRIIB之細胞與對FcγRIIB具有增強之結合之PD-1 Fc變體之組合之情形中研究促效作用，而吾人之大多數實驗依賴於人類PBMC。
吾人亦顯示FcγR相互作用可於各種抗原決定基(包括配體阻斷抗原決定基)之PD-1 mAb中誘導促效劑活性。此與Suzuki等人之報告形成對比，Suzuki等人之報告表明對膜近端細胞外區域之識別在驅動促效劑活性中係重要的。另外，吾人發現較高PD-1親和力與較多生物活性相關，其與最近公開之論文形成對比，該論文表明對PD-1之親和力減小增強PD-1促效作用(Yu, X.等人，Nature. 614:539-547 (2023))。Yu等人報告低親和力納武單抗(nivolumab)變體於NFAT-報告基因細胞分析中證實比納武單抗更強之PD-1叢集及更強之T細胞抑制，其中NFAT活性係藉由將CD3 mAb及PD-1親和力變體捕獲至表現抗IgG scFv之CHO細胞上來誘導。PD-1及TCR之憑藉其等各別抗體與細胞表面上之抗IgG結合所致之共同定位可能過度驅動可溶性治療抗體內在達成PD-1及TCR共同定位的需求。因此，相較於更多生理MHC刺激方法，其等發現可能不那麼容易轉化為治療結果。
吾人對PD-1 mAb-FcγR接合作用之發現強烈表明誘導PD-1促效劑活性可導致PD-1拮抗劑mAb之抗腫瘤效用降低。於吾人完全基於人類PBMC之實驗中，PD-1 IgG4 S228P mAb顯示適度促效劑活性。吾人資料顯示當帕博利珠單抗(pembrolizumab)抗原結合域係與野生型IgG1 Fc配對時，所得PD-1 mAb可抑制藉由NFAT活性量測的T細胞活化，且在基於PBMC之SEB分析中證實抑制T細胞活化之穩健能力(資料未顯示)。此等資料指示PD-1拮抗劑mAb之輕度FcγR接合可為降低之抗腫瘤活性之原因。
吾人已清楚顯示PD-1 mAb與各種FcγR之結合可制裁具有PD-1促效活性之PD-1 mAb。促效活性可實現PD-1靶向以治療自體免疫疾病，但亦為抑制PD-1拮抗劑治療惡性疾病之潛在機制。另外，工程化PD-1 mAb抗原結合域親和力及Fc域對各種FcγR之結合親和力可導致用於治療應用之經改善之PD-1促效劑mAb。
序列表 重鏈(SEQ ID NO: 1) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 輕鏈(SEQ ID NO: 2) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSPNNLLAWYQQKPGKAPKLLIYGASDLPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNNYYVGPVSYAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC HCVR(SEQ ID NO: 3) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSS LCVR(SEQ ID NO: 4) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSPNNLLAWYQQKPGKAPKLLIYGASDLPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNNYYVGPVSYAFGGGTKVEIK HCDR1(SEQ ID NO: 5) KVSGYSLSKYDMS HCDR2(SEQ ID NO: 6) IIYTSGYTDYAQKFQG HCDR3(SEQ ID NO: 7) ATGNPYYTNGFNS LCDR1(SEQ ID NO: 8) QASQSPNNLLA LCDR2(SEQ ID NO: 9) YGASDLPS LCDR3(SEQ ID NO: 10) QNNYYVGPVSYA 編碼培索利單抗之重鏈之 DNA(SEQ ID NO: 11) caagtgcagttggtgcagtcgggggcagaagtgaaaaagcccggcgcttcggtgaaagtgtcctgcaaagtgtccggctattctttgtccaaatacgacatgtcatgggtcagacaggctcccggaaagggtctggagtggatggggattatctatacatccggctacaccgattacgcccaaaagttccaggggagagtcaccatgactgaggatacgtccaccgacaccgcctacatggaactgtccagcctgcggtccgaggacactgcggtgtactactgcgcgaccggaaacccatactacaccaatggattcaatagctggggacagggtactcttgtgacggtgtccagcgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggacgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgccccccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa 編碼培索利單抗之輕鏈之 DNA(SEQ ID NO: 12) gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagccctaataacctcctggcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatggtgcatccgatctgccatctggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcagaacaattattatgtgggaccagtgagctatgctttcggcggagggaccaaggtggagatcaagcggaccgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc 人類 PD-1 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 13) MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL 人類 PD-1 ECD 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 14) LDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQ 食蟹猴 PD-1 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 15) MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLESPDRPWNAPTFSPALLLVTEGDNATFTCSFSNASESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTRLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQALVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAAQGTIEARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPAPCVPEQTEYATIVFPSGLGTSSPARRGSADGPRSPRPLRPEDGHCSWPL 食蟹猴 PD-1 ECD 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 16) LESPDRPWNAPTFSPALLLVTEGDNATFTCSFSNASESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTRLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQ 小鼠 PD-1 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 17) MWVRQVPWSFTWAVLQLSWQSGWLLEVPNGPWRSLTFYPAWLTVSEGANATFTCSLSNWSEDLMLNWNRLSPSNQTEKQAAFCNGLSQPVQDARFQIIQLPNRHDFHMNILDTRRNDSGIYLCGAISLHPKAKIEESPGAELVVTERILETSTRYPSPSPKPEGRFQGMVIGIMSALVGIPVLLLLAWALAVFCSTSMSEARGAGSKDDTLKEEPSAAPVPSVAYEELDFQGREKTPELPTACVHTEYATIVFTEGLGASAMGRRGSADGLQGPRPPRHEDGHCSWPL 小鼠 PD-1 ECD 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 18) EVPNGPWRSLTFYPAWLTVSEGANATFTCSLSNWSEDLMLNWNRLSPSNQTEKQAAFCNGLSQPVQDARFQIIQLPNRHDFHMNILDTRRNDSGIYLCGAISLHPKAKIEESPGAELVVTERILETSTRYPSPSPKPEGRFQG 4D8 之重鏈(SEQ ID NO: 19) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSFSHHYWISWVRQAPGKGLEWVGSIDTRSGSTYYASWAKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARVGDYTLGYGDYGYAWDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 4D8 之輕鏈(SEQ ID NO: 20) DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCQASEDIESYLVWYLQKPGQSPQLLIYRASTLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYYTSSSSPNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 4D8 之 HCVR(SEQ ID NO: 21) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSFSHHYWISWVRQAPGKGLEWVGSIDTRSGSTYYASWAKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARVGDYTLGYGDYGYAWDLWGQGTLVTVSS 4D8 之 LCVR(SEQ ID NO: 22) DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCQASEDIESYLVWYLQKPGQSPQLLIYRASTLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYYTSSSSPNAFGGGTKVEIK 4D8 之 HCDR1(SEQ ID NO: 23) TASGFSFSHHYWIS 4D8 之 HCDR2(SEQ ID NO: 24) SIDTRSGSTYYASWAKG 4D8 之 HCDR3(SEQ ID NO: 25) ARVGDYTLGYGDYGYAWDL 4D8 之 LCDR1(SEQ ID NO: 26) QASEDIESYLV 4D8 之 LCDR2(SEQ ID NO: 27) YRASTLAS 4D8 之 LCDR3(SEQ ID NO: 28) QSYYYTSSSSPNA 編碼 4D8 之重鏈之 DNA(SEQ ID NO: 29) gaagtacagctcgtcgaatccggaggagggctggtgcagcccggcggctctttgcgcctgtcatgtactgcctctggcttttccttttcacaccactactggatctcctgggtcaggcaggcccctggaaagggccttgagtgggtgggcagtatcgatactcggtctggatctacctactacgcctcatgggcaaaggggcgtttcaccatttcaagagatgactccaagaattctctctatctgcaaatgaattctctgaagactgaagatacagctgtgtattactgcgctcgtgtaggtgactacacactgggctacggcgattacggatacgcttgggatctgtggggccagggaaccctcgtaaccgtgagcagcgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggacgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgccccccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaag 編碼 4D8 之輕鏈之 DNA(SEQ ID NO: 30) gatattgtgatgactcagtctccactctccctgcccgtcacccctggagagccggcctccatctcctgccaggccagtgaggacattgaaagttatttagtctggtacctgcagaagccagggcagtctccacagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggggtccctgacaggttcagtggcagtggatcaggcacagattttacactgaaaatcagcagagtggaggctgaggatgttggggtttattactgccaaagctattattatactagtagtagtagccctaatgctttcggcggagggaccaaggtggagatcaaacggaccgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc 野生型人類 IgG1 Fc 區之胺基酸序列(SEQ ID NO: 31) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人類 IgG1 Fc 區變體 P247I/A339Q 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 32) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK I KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK Q KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 人類 IgG1 Fc 區變體 S298A/E333A/K334A 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 33) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN A TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI AA TISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 人類 IgG1 Fc 區變體 S239D/I332E 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 34) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP DVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP EEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 人類 IgG1 Fc 區變體 S239D/I332E/A330L 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 35) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP L P E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 人類 IgG1 Fc 區變體 G236A/S239D/I332E 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 36) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL A GP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 人類 IgG1 Fc 區變體 G236A/S239D/I332E/A330L 之胺基酸序列(SEQ ID NO: 37) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL A GP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP L P E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 具有人類 IgG1 Fc 區變體 P247I/A339Q 之 G2 重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 38) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK I KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK Q KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 具有人類 IgG1 Fc 區變體 S298A/E333A/K334A 之 G2 重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 39) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN A TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI AA TISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 具有人類 IgG1 Fc 區變體 S239D/I332E 之 G2 重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 40) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 具有人類 IgG1 Fc 區變體 S239D/I332E/A330L 之 G2 重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 41) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP L P E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 具有人類 IgG1 Fc 區變體 G236A/S239D/I332E 之 G2 重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 42) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL A GP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線 具有人類 IgG1 Fc 區變體 G236A/S239D/I332E/A330L 之 G2 重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 43) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYSLSKYDMSWVRQAPGKGLEWMGIIYTSGYTDYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGNPYYTNGFNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL A GP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALP L P E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 將-Fc區變體殘基加粗並 加底線
圖1繪示在患有中度至重度活動性RA之參與者之培索利單抗之2(a)期研究中，用700 mg培索利單抗(LSM= -2.09；CI = -2.46、-1.72；p ＜ 0.001)及300 mg培索利單抗(LSM= -1.88；CI = -2.37、-1.38；p = 0.017)靜脈內(IV) Q4W投與治療之參與者相比於安慰劑(LSM = -0.99；CI = -1.51、-0.47)在第12週在DAS28-CRP CFB之主要效用結果量度方面有顯著更大改善。
圖2繪示在患有中度至重度活動性RA之參與者之培索利單抗之2(a)期研究中，用700 mg培索利單抗(p ＜ 0.001)及300 mg培索利單抗(p ＜ 0.01)靜脈內Q4W投與治療之參與者相比安慰劑在第12週在CDAI方面有顯著更大改善。
圖3繪示在患有中度至重度活動性RA之參與者之培索利單抗之2(a)期研究中，用700 mg及300 mg培索利單抗靜脈內Q4W治療並於第14週達成CDAI之病患在24週內維持高水準之CDAI反應。* p＜0.05；*** p＜0.001相比於安慰劑；不控制多重性，報告標稱p值。 a第12週自基線之LSM變化，自第14週至第24週觀察到的自基線之平均變化。
圖4繪示PD-1 mAb促效作用與PD-1結合親和力相關，其中親和力越高，則mAb越有效抑制T細胞增殖。更具體言之，在SEB及30 µg人類IgG1 PD-1 mAb A至D中之一者之存在下將經CFSE標記之人類PBMC培養三天。藉由使用流式細胞分析技術評估CFSE染色減少之CD4 T細胞之數量定量mAb治療後之增殖。顯示各PD-1親和力變體之半最大抑制劑濃度(IC 50)。資料係兩個獨立實驗之代表性資料。
圖5繪示具有人類IgG1 Fc變體之PD-1 mAb對SEB誘導之人類PBMC增殖之影響。在SEB及30 µg/mL使用F1衍生之PD-1 mAb (A)或G2衍生之PD-1 mAb (B)之治療之存在下，一式三份將人類PBMC刺激三天。顯示之結果為相較於未經處理之樣本之T細胞增殖%，針對(A)來自6個供體及針對(B)來自8至10個供體之平均值+/- SEM。
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Claims (28)

  1. 一種治療自體發炎性及/或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要病患投與有效量之抗體，該抗體以藉由表面電漿子共振(SPR)在25℃下測定的介於約1 pM與約100 nM之間的親和力結合人類計畫性細胞死亡蛋白1 (人類PD-1)細胞外域(ECD)，該抗體分別結合Fcɣ RI、Fcɣ RIIA_131H、Fcɣ RIIA_131R、Fcɣ RIIb、FcɣRIIIA_158F及Fcɣ RIIIA_158V中之至少三者，親和力如下： (i)    以約1 pM至約1 µM結合至Fcɣ RI； (ii)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131H； (iii)  以約1 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIA_131R； (iv)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIb； (v)    以約100 pM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158V；及 (vi)   以約10 nM至約10 µM結合至Fcɣ RIIIA_158F， 其中該抗體與該ECD之結合不阻斷人類PD-L1與該ECD之結合，且其中該抗體係人類PD-1促效劑。
  2. 一種治療自體發炎性或自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要病患投與約75 mg至約1200 mg結合人類PD-1之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，其中該HCVR包含重鏈互補決定區(HCDR) HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含輕鏈互補決定區(LCDR) LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
  3. 如請求項2之方法，其中該HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗體包含人類IgG1之人類免疫球蛋白恆定區。
  5. 如請求項4之方法，其中該抗體包含以下：含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。
  6. 如請求項5之方法，其中該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
  7. 如請求項7之方法，其中該抗體係培索利單抗(peresolimab)。
  8. 如請求項2之方法，其中該疾病係類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎(LN)、皮膚性紅斑性狼瘡(CLE)、巨細胞動脈炎(GCA)、脈管炎、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病(Crohn's disease) (CD)或1型糖尿病(T1DM)。
  9. 如請求項8之方法，其中該病患對以下反應不充分、無效或不耐受： a. 習知合成疾病修飾抗風濕藥(csDMARD)， b. 生物疾病修飾抗風濕藥(bDMARD)， c. 靶向合成疾病修飾抗風濕藥(tsDMARD)， d. 腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑，或 e. 非TNF抑制劑。
  10. 如請求項9之方法，其中該病患先前未經受使用bDMARD之治療。
  11. 如請求項10之方法，其中該病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患。
  12. 如請求項11之方法，其中該抗體係以約100 mg至約1150 mg Q1W皮下投與給該病患。
  13. 如請求項12之方法，其中該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q1W皮下投與給該病患。
  14. 如請求項13之方法，其中該抗體係以約75 mg至約1200 mg每4週一次 (Q4W)、每8週一次(Q8W)或每12週一次(Q12W)皮下投與給該病患。
  15. 如請求項14之方法，其中該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q4W、Q8W或Q12W皮下投與給該病患。
  16. 一種結合人類PD-1以用於治療自體發炎性或自體免疫疾病之抗體，其中該治療包括對有此需要病患投與約75 mg至約1200 mg該抗體，且其中該抗體包含HCVR及LCVR，其中該HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，及該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中 該HCDR1包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列， 該HCDR2包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列， 該HCDR3包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列， 該LCDR1包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列， 該LCDR2包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，及 該LCDR3包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
  17. 如請求項16使用之抗體，其中該HCVR包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，及該LCVR包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
  18. 如請求項16或17使用之抗體，其中該抗體包含人類IgG1 Fc區。
  19. 如請求項18使用之抗體，其中該抗體包含以下：含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之輕鏈。
  20. 如請求項19使用之抗體，其中該抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，及各輕鏈包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。
  21. 如請求項20使用之抗體，其中該抗體係培索利單抗。
  22. 如請求項20使用之抗體，其中該抗體係Q1W、Q4W、Q8W或Q12W皮下投與給該病患。
  23. 如請求項22使用之抗體，其中該抗體係以約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg Q1W、Q1W、Q4W、Q8W或Q12W皮下投與給該病患。
  24. 如請求項23使用之抗體，其中該疾病係SLE、LN、CLE、GCA、脈管炎、UC、CD、SjS或T1DM。
  25. 如請求項23使用之抗體，其中該疾病係RA。
  26. 如請求項25使用之抗體，其中該病患對以下反應不充分、無效或不耐受： a. csDMARD， b. bDMARD， c. tsDMARD， d. TNF抑制劑，或 e. 非TNF抑制劑。
  27. 如請求項25使用之抗體，其中該病患先前未經受使用bDMARD之治療。
  28. 如請求項26使用之抗體，其中該病患係患有中度至重度活動性RA之成年病患。
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