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TW202428257A - 製備具有自消性肽連接體之類美登素（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）衍生物之方法 - Google Patents

製備具有自消性肽連接體之類美登素（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）衍生物之方法 Download PDF

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TW202428257A
TW202428257A TW112135404A TW112135404A TW202428257A TW 202428257 A TW202428257 A TW 202428257A TW 112135404 A TW112135404 A TW 112135404A TW 112135404 A TW112135404 A TW 112135404A TW 202428257 A TW202428257 A TW 202428257A
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TW
Taiwan
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formula
compound
salt
carried out
acid
Prior art date
Application number
TW112135404A
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Inventor
安德魯 布萊恩 哈古
後補 後補
伊賈茲 艾哈邁德
莉莉安 拉德斯卡
馬克 卡麥隆
Original Assignee
美商伊繆諾金公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供用於製備具有自消性肽連接體之類美登素(maytansinoid)衍生物以及其合成前驅體之新穎改良方法。

Description

製備具有自消性肽連接體之類美登素(MAYTANSINOID)衍生物之方法
本發明係關於用於製備具有自消性肽連接體之類美登素衍生物以其合成前驅體之新穎方法。
細胞結合劑-藥物結合物(包括抗體-藥物結合物(ADC))正成為一類強有力之劑，其在一系列異常細胞生長或增殖性疾病(例如癌症)中具有功效。細胞結合劑-藥物結合物(諸如ADC)通常由三種不同的元件構成：細胞結合劑(例如抗體)；連接體；及細胞毒性部分。ADC之連接體組分係開發具有最佳治療窗(亦即在低、無毒劑量下具有高活性)之靶向抗癌劑之重要元件。
類美登素(maytansinoid)係高細胞毒性化合物，包括美登醇(maytansinol)及美登醇之C-3酯，例如與N-甲基-L-丙胺酸(MayNMA)之C-3酯。已發現，類美登素衍生物與自消性肽連接體及細胞結合劑之結合物作為抗增殖劑、特定而言作為抗癌劑係高度強效的。
業內需要開發新的用於產生具有該等自消性肽連接體之類美登素衍生物之製程。
本發明提供用於製備具有自消性肽連接體之類美登素衍生物以及其合成前驅體之新方法。本文所揭示之方法可消除繁瑣之層析純化，該等方法更有效且適於大規模製造製程。另外，本發明方法僅在最後一個反應步驟中引入高毒性類美登素部分，從而減少工作者對高毒性材料之暴露。
在一態樣中，本發明係關於製備由式(I)表示之化合物或其鹽之方法： (I)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物： (II)， 或其鹽與去保護劑反應，以形成式(III)化合物： (III)， 或其鹽；及 (b) 使該式(III)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(I)化合物或其鹽。
在另一態樣中，本發明係關於製備式(IV)化合物或其鹽之方法： (IV)， 該方法包括使式(I)化合物： (I)， 或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)化合物： (V)， 反應以形成該式(IV)化合物或其鹽之步驟，其中DM由下式表示： 。
在另一態樣中，本發明提供製備式(II)化合物或其鹽之方法： (II)， 該方法包括使式(VI)化合物： (VI)， 與式(B)化合物 (B)， 反應以形成該式(II)化合物或其鹽之步驟，其中藉由沈澱純化該式(II)化合物。
相關申請案
本申請案主張2022年9月15日提出申請之美國臨時申請案第63/406,938號之優先權，該臨時申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
現將詳細參考本發明之某些實施例，該等實施例之實例在隨附結構及式中予以圖解說明。儘管將結合所列舉之實施例來闡述本發明，但應理解，該等實施例並不意欲將本發明限於彼等實施例。與之相反，本發明意欲涵蓋可包括在如由申請專利範圍所界定之本發明範圍內之所有替代形式、修改形式及等效形式。熟習此項技術者將認識到許多與本文所闡述之方法及材料類似或等效之彼等方法及材料，其可用於本發明之實踐中。
應理解，除非明確否認或不適當，否則本文所闡述之任一實施例可與本發明之一或多個其他實施例相組合。實施例之組合不限於經由多項附屬技術方案所主張之彼等具體組合。 定義
除非本文另有定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有熟習本發明所屬技術者所通常理解之含義。通常，關於本文所闡述之化合物、組合物及方法使用之命名係此項技術中所眾所周知且常用之彼等命名。
如「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms」, Parker S.編輯，McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)所例示，本文所用之化學術語係根據此項技術中之習用用法使用。
術語「本文」意指整個本申請案。
在整個本說明書中，詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises或comprising)」等變化形式應理解為暗指包括所述整數(或組分)或整數(或組分)之群組，但並不排除任何其他整數(或組分)或整數(或組分)之群組。
在整個本說明書中，倘若將組合物描述為具有、包括或包含(或其變化形式)具體組分，則預期組合物亦可基本上由所列舉之組分組成或由其組成。類似地，倘若將方法或製程描述為具有、包括或包含具體製程步驟，則製程亦可基本上由所列舉之處理步驟組成或由其組成。此外，應理解，只要本文所闡述之組合物及方法保持可操作，則步驟之順序或實施某些動作之順序並不重要。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
術語「包括」用於意指「包括(但不限於)」。「包括」與「包括(但不限於)」可互換使用。
如本文所用，「約」或「大約」意指在如熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差範圍內，該誤差範圍將部分地取決於該值之量測或測定方式(亦即，量測系統之侷限性)。
除非本文另有指示或上下文明顯矛盾，否則在闡述要素之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)使用術語「一種/個(a及an)」及「該(the)」以及類似之指示物應解釋為涵蓋單數及複數二者。
除非上下文另有明確指示，否則如本文所用之術語「或」應理解為意指「及/或」。
除非本文另有指示，否則本文中對數值範圍之列舉僅意欲作為個別提及落入此範圍內之每一單獨值之速記方法，且每一單獨值係如同在本文中個別列舉一般併入本說明書中。除非本文另有指示或上下文另外明顯矛盾，否則本文所闡述之所有方法均可以任何適宜順序實施。除非另有說明，否則本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲用於更佳地說明實施例且並不對申請專利範圍之範圍加以限制。本說明書中之任何語言均不應解釋為指示任何未主張要素係必需的。
術語「化合物」意欲包括其結構或式或任何衍生物已在本發明中揭示或其結構或式或任何衍生物已以引用的方式併入之化合物。該術語亦包括本發明中所揭示之所有式之化合物之立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物及鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。該術語亦包括前述中任一者之任何溶劑合物、水合物及多晶型物。本申請案中所闡述之本發明之某些態樣中對「立體異構物」、「幾何異構物」、「互變異構物」、「溶劑合物」、「鹽」、「水合物」或「多晶型物」之具體列舉不應解釋為在使用術語「化合物」而不列舉該等其他形式之本發明其他態樣中有意忽略該等形式。
術語「手性」係指具有與其鏡像夥伴不可疊合之性質之分子，而術語「非手性」係指與其鏡像夥伴可疊合之分子。
術語「立體異構物」係指具有相同化學組成及相關性，但其原子在空間中之不同定向不能藉由圍繞單鍵旋轉而相互轉化之化合物。
術語「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心且其分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可在高解析度分析程序下分離，諸如結晶、電泳及層析。
術語「鏡像異構物」係指化合物之彼此為不可疊合鏡像之兩種立體異構物。本文所用之立體化學定義及慣例通常遵循S. P. Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S.，「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本揭示案之化合物可含有不對稱或手性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式、包括(但不限於)非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物以及其混合物(諸如外消旋混合物)意欲形成本發明之一部分。許多有機化合物係以光學活性形式存在，亦即其能夠旋轉平面偏振光之平面。在描述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S表示分子關於其手性中心之絕對構形。採用前綴d及l或(+)及(-)來指定化合物對平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或l意指該化合物係左旋的。具有(+)或d前綴之化合物係右旋的。對於給定化學結構而言，該等立體異構物係相同的，只是其係彼此之鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此等異構物之混合物通常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可發生於在化學反應或製程中無立體選擇性或立體特異性時。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種無光學活性之鏡像異構物質之等莫耳混合物。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化的具有不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子遷移之互變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。化合價互變異構物包括因一些鍵結電子之重組所致之互變。
如本文所用之術語「鹽」係指本發明化合物之有機鹽或無機鹽。例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)「甲磺酸鹽(mesylate)」、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))、鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽及銨鹽。鹽可涉及納入另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為穩定母體化合物上之電荷之任何有機或無機部分。此外，鹽可在其結構中具有一個以上帶電原子。多個帶電原子作為鹽之一部分的實例可具有多個相對離子。因此，鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
若本發明之化合物為鹼，則期望之鹽可藉由此項技術中可獲得之任何適宜方法來製備，例如利用以下酸處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，諸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、柳酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)或諸如此類。
若本發明之化合物為酸，則期望之鹽可藉由任何適宜方法來製備，例如用無機或有機鹼處理游離酸，該無機或有機鹼為諸如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬鹼土金屬或諸如此類。適宜鹽之闡釋性實例包括(但不限於)源自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺以及環狀胺(諸如三乙胺、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪)之有機鹽，及源自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
在某些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。片語「醫藥學上可接受」指示，物質或組合物必須在化學及/或毒物學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。
術語「溶劑合物」意指進一步包括化學計算量或非化學計算量之由非共價分子間力結合之溶劑的化合物，該溶劑為諸如水、異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺、二氯甲烷、2-丙醇或諸如此類。藉由向化合物添加至少1莫耳當量之羥基溶劑(諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水)以使得亞胺部分溶劑化或水合容易地製備化合物之溶劑合物或水合物。
術語給定基團之「前驅體」係指可藉由任何去保護、化學修飾或偶合反應產生該基團之任何基團。
術語「胺基酸」係指天然胺基酸或非天然胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係由NH 2-C(R aa’R aa)-C(=O)OH表示，其中R aa及R aa’各自獨立地為H、具有1至10個碳原子之視情況經取代之直鏈、具支鏈或環狀烷基、烯基或炔基、芳基、雜芳基或雜環基，或R aa與N末端氮原子可一起形成雜環(例如如在脯胺酸中)。術語「胺基酸殘基」係指在自胺基酸之胺及/或羧基端去除一個氫原子時之相應殘基，諸如-NH-C(R aa’R aa)-C(=O)-。
術語「肽」係指由肽(醯胺)鍵連接之胺基酸單體之短鏈。在一些實施例中，肽含有2至20個胺基酸殘基。在其他實施例中，肽含有2至10個或2至8個胺基酸殘基。在其他實施例中，肽含有2至5個胺基酸殘基。如本文所用，當肽為本文所闡述之由特定胺基酸序列表示之細胞毒性劑或連接體之一部分時，該肽可與該細胞毒性劑或該連接體之其餘部分雙向連結。
如本文所用之術語「免疫結合物」、「結合物」或「ADC」係指與細胞結合劑(例如抗體或其抗原結合片段)連接之化合物或其衍生物。
本發明之免疫結合物中之術語「細胞結合劑」可為目前已知或已為人所知之任何類型，包括結合至細胞或細胞組分(例如受體、蛋白質、DNA、RNA等)之肽及非肽。通常，該等細胞結合劑可為抗體(諸如多株抗體及單株抗體，尤其單株抗體)或其片段、淋巴介質、激素、生長因子、維生素(諸如葉酸鹽等，其可結合至其細胞表面受體，例如葉酸鹽受體)、營養物轉運分子(諸如轉鐵蛋白)、probodies、奈米抗體或任何其他細胞結合分子或物質。
術語「陽離子」係指帶有正電荷之離子。陽離子可為單價的(例如Na +、K +等)、二價的(例如Ca 2+、Mg 2+等)或多價的(例如Al 3+等)。較佳地，陽離子為單價的。
術語「酸」係指在水溶液中具有酸味、改變某些指示劑之色彩(例如使藍色石蕊試紙變紅)、與一些金屬(例如鐵)反應釋放氫、與鹼反應形成鹽且促進某些化學反應(酸催化)之任何物質。酸之實例包括稱為礦物酸之無機物質：硫酸、硝酸、鹽酸及磷酸，以及屬於羧酸、磺酸及酚基團之有機化合物。此等物質含有一或多個氫原子，其在溶液中以帶正電荷之氫離子形式釋放出。酸之實例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、磷酸、硫酸、鹽酸(HCl)及三氯乙酸。
術語「鹼」係指可接受氫離子(質子)或給出一對價電子之物質。適宜鹼之實例包括咪唑、六氫吡啶、4-甲基六氫吡啶、四甲基六氫吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、六氫吡嗪、吡咯啶、1-甲基吡咯啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、三烷基胺(例如 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)及1,8-二氮雜雙環十一-7-烯)、金屬醇鹽(例如第三丁醇鈉及第三丁醇鉀)、烷基金屬(例如第三丁基鋰、甲基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、戊基鈉及2-苯基異丙基-鉀)、芳基金屬(例如苯基鋰)、金屬氫化物(例如氫化鈉)、金屬醯胺(例如醯胺鈉、醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰及四甲基六氫吡啶鋰)及基於矽之醯胺(例如雙(三甲基矽基)醯胺鈉及雙(三甲基矽基)醯胺鉀)。
術語「路易斯酸(Lewis acid)」係指一種酸類物質，其可利用來自另一分子之孤電子對來完成其自身原子之一的穩定基團。用於所揭示方法中之例示性路易斯酸包括三氟化硼合乙醚(BF 3• OEt 2)、三氟甲磺酸鋅、氯化鋅、溴化鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、溴化銅(II)、氯化銅(II)、氯化鎂及氯化鋁(AlCl 3)。
術語「非晶形固體」係指原子及分子不以確定之晶格模式組織之任何非結晶固體。此等固體包括玻璃、塑膠及凝膠。
「半非晶形固體」係指在非晶形基質內展示出結晶區域(稱為微晶)之半結晶材料。
術語「結晶」係指固體形成之過程，在該過程中原子或分子高度組織成稱為晶體之結構。晶體形成之一些方式為自溶液中沈澱、冷凍或更罕見地為直接自氣體中沈積。所得晶體之屬性很大程度上取決於諸如溫度、空氣壓力等因素，且在液體晶體之情形下取決於流體蒸發之時間。
術語「沈澱」係指將所溶解之物質自包含該物質之 溶液(例如該物質之飽和溶液)轉化成不溶固體之過程。所形成之固體稱為沈澱物。保留在沈澱或離心固相上方之澄清液體亦稱為『上清液(supernate或supernatant)』。在一些實施例中，可藉由向該物質之溶液中添加該物質在其中具有低溶解度或不溶之共溶劑而發生沈澱。在一些實施例中，使包含該物質之溶液冷卻可導致沈澱。
術語「有機溶劑」係指能夠溶解或分散一或多種其他物質之基於碳之物質。許多類別之化學品用作有機溶劑，包括脂肪族烴、芳香族烴、胺、酯、醚、酮及硝化或氯化烴。例示性有機溶劑包括二氯甲烷(CH 2Cl 2或DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙腈(ACN或MeCN)、乙酸乙酯、甲醇(MeOH)、乙醇、四氫呋喃(THF)、甲苯、N-甲基嗎啉(NMM)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA或DMAc)或其任何組合。 本發明之方法
本發明提供製備具有自消性肽連接體之類美登素衍生物之方法，該等衍生物可連接至細胞結合劑(例如抗體)以形成可用作藥劑、特定而言用作抗增殖劑(抗癌劑)之免疫結合物。本發明亦提供製備相關合成前驅體之方法。
在第一實施例中，本發明提供製備由式(I)表示之化合物或其鹽之方法： (I)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物： (II)， 或其鹽與去保護劑反應，以形成式(III)化合物： (III)， 或其鹽；及 (b) 使該式(III)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(I)化合物或其鹽。
在第1具體實施例中，式(I)化合物係由式(Ia)化合物或其鹽表示： (Ia)， 且該方法包括以下步驟： (a) 使式(IIa)化合物： (IIa)， 與去保護劑反應，以形成式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其鹽；及 (b) 使該式(IIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(Ia)化合物或其鹽。
在一些實施例中，步驟(a)之反應中之去保護劑為鹼。在一些實施例中，鹼為六氫吡啶、4-甲基六氫吡啶、六氫吡嗪、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或嗎啉。在具體實施例中，鹼為嗎啉。
可使用任何適宜量之去保護劑(例如嗎啉)。在一些實施例中，去保護劑與式(II)或式(IIa)化合物之莫耳比係在1:1至20:1、1:1至10:1、1:1至5:1或1.5:1至2.5:1範圍內。在具體實施例中，去保護劑與式(II)或式(IIa)化合物之莫耳比為2:1。
任何適宜溶劑均可用於步驟(a)之反應，其包括(但不限於) DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。在具體實施例中，溶劑為DMF。
步驟(a)之反應可在適宜溫度下進行。在一些實施例中，反應係在介於-50℃與50℃之間、介於0℃與40℃之間、介於5℃與35℃之間、介於10℃與30℃之間或介於15℃與25℃之間的溫度下進行。在具體實施例中，反應係在介於15℃與25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，藉由沈澱純化式(III)或式(IIIa)化合物。任何適宜溶劑均可用於沈澱，其包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。在具體實施例中，沈澱係在DMF及CH 2Cl 2中進行。在一些實施例中，可藉由將CH 2Cl 2與包含式(III)或式(IIIa)化合物之DMF溶液混合使該化合物沈澱。DMF與CH 2Cl 2之體積比可在1:100至100:1、1:80至40:1、1:60至1:1、1:60至1:30或1:50至1:40範圍內。在具體實施例中，DMF與CH 2Cl 2之體積比為1:48。
在一些實施例中，式(III)或式(IIIa)化合物係以非晶形或半非晶形固體形式獲得。在具體實施例中，式(III)或式(IIIa)化合物係以非晶形固體形式獲得。
在一些實施例中，藉由結晶進一步純化式(III)或式(IIIa)化合物。任何適宜溶劑均可用於結晶。在一些實施例中，結晶係在一或多種溶劑中進行，包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯或第三丁基甲基醚。在具體實施例中，結晶係在乙腈中進行。
結晶可在適宜溫度下進行。在一些實施例中，結晶係在介於0℃與100℃之間、介於5℃與80℃之間、介於10℃與70℃之間、介於15℃與55℃之間、介於17℃與23℃之間或介於47℃與53℃之間的溫度下進行。在具體實施例中，結晶係在介於17℃與53℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，結晶後藉由沈澱進一步純化式(III)或式(IIIa)化合物。任何適宜溶劑均可用於沈澱。在一些實施例中，沈澱係在一或多種溶劑中進行，包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯或第三丁基甲基醚。在具體實施例中，沈澱係在DMF及CH 2Cl 2中進行。在一些實施例中，可藉由將CH 2Cl 2與包含式(III)或式(IIIa)化合物之DMF溶液混合使該化合物沈澱。
沈澱可在適宜溫度下進行。在一些實施例中，沈澱係在介於0℃與100℃之間、介於5℃與80℃之間、介於10℃與70℃之間、介於15℃與55℃之間、介於17℃與23℃之間或介於47℃與53℃之間的溫度下進行。在具體實施例中，沈澱係在介於17℃與53℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，式(III)或式(IIIa)化合物在第二次沈澱後係以非晶形固體形式獲得。
在一些實施例中，步驟(b)中式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物之間的反應係在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為N-甲基嗎啉、三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基六氫吡啶、1-甲基吡咯啶或二異丙基乙胺(DIPEA)。在具體實施例中，鹼為三乙胺(TEA)。
可使用任何適宜量之式(A)化合物。在一些實施例中，式(A)化合物與式(III)或式(IIIa)化合物之莫耳比係在1:1至5:1、1:1至3:1、1:1至2:1、1:1至1.5:1、1:1至1.2:1或1:1至1.1:1範圍內。在具體實施例中，式(A)化合物與式(III)或式(IIIa)化合物之莫耳比為1.05:1。
在步驟(b)之反應中可使用任何適宜量之鹼。在一些實施例中，鹼與式(III)或式(IIIa)化合物之莫耳比係在1:1至20:1、1:1至10:1、1:1至5:1、2:1至5:1、3:1至5:1或4.2:1至4.6:1範圍內。在具體實施例中，鹼與式(III)或式(IIIa)化合物之莫耳比為4.4:1。
任何適宜溶劑均可用於步驟(b)之反應。該等適宜溶劑包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。在具體實施例中，步驟(b)中之反應係在乙腈中進行。
步驟(b)之反應可在適宜溫度下進行。在一些實施例中，反應係在介於-50℃與50℃之間、介於0℃與40℃之間、介於5℃與35℃之間、介於10℃與30℃之間或介於15℃與25℃之間的溫度下進行。在具體實施例中，反應係在介於15℃與25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，藉由沈澱純化式(I)或式(Ia)化合物。任何適宜溶劑均可用於沈澱，其包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。在具體實施例中，沈澱係在第三丁基甲基醚中進行。在一些實施例中，藉由向包含式(I)或式(Ia)化合物之乙腈溶液中添加第三丁基甲基醚進行沈澱。沈澱可在適宜溫度下進行。在一些實施例中，沈澱係在介於-100℃與100℃之間、介於-50℃與80℃之間、介於-40℃與60℃之間、介於-30℃與40℃之間、介於-30℃至25℃之間或介於-20℃至-16℃之間的溫度下進行。在具體實施例中，沈澱係在-30℃之溫度下進行。
在一些實施例中，式(I)或式(Ia)化合物係以鹽形式獲得。在具體實施例中，式(I)或式(Ia)化合物係以三乙胺(TEA)鹽形式獲得。式(I)或式(Ia)化合物與TEA之比率係在1:1.2至1:0.1、1:1至1:0.8或1:0.8至1:0.5範圍內。在具體實施例中，式(I)或式(Ia)化合物係以三乙胺(TEA)鹽形式獲得，其中該化合物與TEA之莫耳比為1:1。
在第二實施例中，本發明提供製備式(IV)化合物或其鹽之方法： (IV)， 該方法包括使式(I)化合物： (I)， 或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)化合物： (V)， 反應以形成該式(IV)化合物或其鹽之步驟，其中DM由下式表示： 。
在第2具體實施例中，式(IV)化合物係由式(IVa)化合物或其鹽表示： (IVa)， 且該方法包括使式(Ia)化合物： (Ia)， 或其鹽(例如TEA鹽)與式(Va)化合物： (Va)， 反應以形成該式(IVa)化合物或其鹽之步驟，其中DM a由下式表示： 。
在一些實施例中，式(I)或式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應係在醯胺偶合試劑存在下進行。如本文所用，「醯胺偶合試劑」係使羧基(例如式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)中之羧基)活化，從而促進與胺基(例如式(V)或式(Va)化合物中之胺基)之偶合反應以形成醯胺基(例如式(IV)或式(IVa)化合物或其鹽中之醯胺基)之試劑。
在一些實施例中，醯胺偶合試劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺(例如 N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-l-烷基羰基-l,2-二氫喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-l,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯。在具體實施例中，醯胺偶合試劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物。在更具體實施例中，醯胺偶合試劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
醯胺偶合試劑可以任何形式使用，包括粉末、晶體、液體或溶液。在具體實施例中，醯胺偶合試劑為於溶劑中之溶液。任何適宜溶劑均可用於製備醯胺偶合試劑溶液。在更具體實施例中，醯胺偶合試劑為T3P於乙酸乙酯(EtOAc)中之溶液。醯胺偶合試劑於溶劑中之濃度係在0-100 wt%、20-100 wt%、30-100 wt%、50-100 wt%或60-100 wt%範圍內。在具體實施例中，T3P於EtOAc中之濃度係在40-60 wt%範圍內。
任何適宜量之醯胺偶合試劑可用於式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應。在一些實施例中，相對於式(V)或式(Va)化合物之量，在反應中使用1.0至10.0莫耳當量之醯胺偶合試劑(例如T3P)。在具體實施例中，相對於式(V)或式(Va)化合物之量，使用1.5-2.5、1.0-3.0、1.0-5.0、1.0-6.0、2.0-3.0、2.0-4.0、3.0-5.0或4.0-6.0莫耳當量之T3P。在更具體實施例中，使用5.0當量之T3P。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應係在鹼存在下進行。適宜鹼包括(但不限於)三乙胺、咪唑、 N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及四甲基六氫吡啶。在具體實施例中，鹼為吡啶。
在具體實施例中，式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應係在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)作為醯胺偶合試劑及吡啶作為鹼存在下進行。
式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應可在任何適宜有機溶劑中進行。適宜溶劑包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。在具體實施例中，溶劑為乙腈。
式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應可在適宜溫度下進行。在一些實施例中，反應係在介於-50℃與50℃之間、介於-30℃與30℃之間、介於-25℃與25℃之間或介於-20℃與20℃之間的溫度下進行。在具體實施例中，反應係在介於-25℃與25℃之間進行。
在一些實施例中，用有機溶劑與水之混合物淬滅式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應。在其他實施例中，用水淬滅該反應。有機溶劑可為DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇或甲苯。在具體實施例中，用乙腈與水之混合物淬滅反應。可使用介於1:5與5:1之間、介於1:4與4:1之間、介於1:3與3:1之間、介於1:2與2:1之間的有機溶劑與水之體積比或1:1之體積比用於淬滅。在具體實施例中，用體積比為1:1之乙腈與水之混合物淬滅反應。在介於-78℃與0℃之間、介於-78℃與-15℃之間、介於-78℃與-20℃之間、介於-20℃與-15℃之間、介於-20℃與-10℃之間的溫度下或在-15℃溫度下淬滅該反應。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)或式(Va)化合物之間的反應係在N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)存在下進行。在一些實施例中，本發明提供製備式(IV)化合物或其鹽之方法： (IV)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物： (II)， 或其鹽與去保護劑反應，以形成式(III)化合物： (III)， 或其鹽；及 (b) 使該式(III)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(I)化合物： ， 或其鹽(例如TEA鹽)；及 (c) 使該式(I)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)化合物反應： (V)， 以形成該式(IV)化合物或其鹽，其中DM由下式表示： 。
在具體實施例中，本發明提供製備式(IVa)化合物或其鹽之方法： (IVa)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(IIa)化合物： (IIa)， 或其鹽與去保護劑反應，以形成式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其鹽；及 (b) 使該式(IIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(Ia)化合物： (Ia)， 或其鹽(例如TEA鹽)；及 (c) 使該式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(Va)化合物反應： (Va)， 以形成該式(IVa)化合物或其鹽，其中DM a由下式表示： 。
在一些實施例中，步驟(a)至(c)之反應係如第一及第二實施例以及其中所闡述之任何其他實施例中所闡述之相應反應進行。
在第三實施例中，本發明提供製備式(II)化合物或其鹽之方法： (II)， 該方法包括使式(VI)化合物： (VI)， 與式(B)化合物 (B)， 反應以形成該式(II)化合物或其鹽之步驟，其中藉由沈澱純化該式(II)化合物。
在第3具體實施例中，式(II)化合物係由式(IIa)化合物或其鹽表示： (IIa)， 且該方法包括使式(VIa)化合物： (VIa)， 與式(B)化合物 (B)， 反應以形成該式(IIa)化合物或其鹽之步驟，其中藉由沈澱純化該式(IIa)化合物。
任何適宜溶劑均可用於該沈澱。適宜溶劑包括DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。在具體實施例中，沈澱係在CH 2Cl 2及第三丁基甲基醚中進行。在一些實施例中，藉由混合第三丁基甲基醚與式(II)或式(IIa)化合物或其鹽於CH 2Cl 2中之溶液進行沈澱。
在一些實施例中，式(VI)或式(IVa)化合物與式(B)化合物之間的反應係在酸存在下進行。任何適宜酸均可用於該反應，其包括(但不限於)三氟乙酸(TFA)、甲酸、乙酸、鹽酸、磷酸、對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸及硫酸。在具體實施例中，酸為三氟乙酸(TFA)。
在第四實施例中，本發明之方法包括以下步驟： (a) 使藉由第三實施例之方法製備之式(II)化合物與式(V)化合物反應： (V)， 以形成式(VII)化合物： (VII)， 或其鹽； (b) 使該式(VII)化合物或其鹽與去保護劑反應，以形成式(VIII)化合物： (VIII)， 或其鹽；及 (c) 使該式(VIII)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(IV)化合物： (IV)， 或其鹽，其中DM由下式表示： 。
在第4具體實施例中，本發明之方法包括以下步驟： (a) 使藉由第3具體實施例之方法製備之式(IIa)化合物與式(Va)化合物反應： (Va)， 以形成式(VIIa)化合物： (VIIa)， 或其鹽； (b) 使該式(VIIa)化合物或其鹽與去保護劑反應，以形成式(VIIIa)化合物： (VIIIa)， 或其鹽；及 (c) 使該式(VIIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(IVa)化合物： (IVa)， 或其鹽，其中DM a由下式表示： 。
在一些實施例中，步驟(a)中式(II)或式(IIa)化合物與式(V)或式(Va)化合物之間的反應係在醯胺偶合試劑存在下進行。
在一些實施例中，醯胺偶合試劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺(例如 N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-l-烷基羰基-l,2-二氫喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-l,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯。在具體實施例中，醯胺偶合試劑為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)。
在一些實施例中，步驟(a)中式(II)或式(IIa)化合物與式(V)或式(Va)化合物之間的反應係在鹼存在下進行。
在一些實施例中，鹼為三乙胺、咪唑、 N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基六氫吡啶。在具體實施例中，鹼為 N,N-二異丙基乙胺。
在一些實施例中，步驟(b)中式(VII)、式(VIIa)化合物或其鹽與為鹼之去保護劑反應。在一些實施例中，鹼為六氫吡啶、4-甲基六氫吡啶、六氫吡嗪、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或嗎啉。在具體實施例中，鹼為嗎啉。
步驟(b)中式(VII)、式(VIIa)化合物或其鹽與去保護劑之間的反應係在適宜溶劑中進行，包括DMF、DMSO、THF、CH2Cl2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇或甲苯。在具體實施例中，溶劑為DMF。
在一些實施例中，步驟(c)中式(VIII)、式(VIIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物之間的反應係在選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。在具體實施例中，溶劑為DMF。
在第五實施例中，本發明提供製備式(I)化合物或其鹽之方法： ， 該方法包括以下步驟： (a) 使藉由第三實施例之方法製備之式(II)化合物與去保護劑反應，以形成式(III)化合物： (III)， 或其鹽；及 (b) 使該式(III)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(I)化合物或其鹽。
在第5具體實施例中，本發明提供製備式(Ia)化合物或其鹽之方法： (Ia)， 該方法包括以下步驟： (a) 使藉由第3具體實施例之方法製備之式(IIa)化合物與去保護劑反應，以形成式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其鹽；及 (b) 使該式(IIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(Ia)化合物或其鹽。
在第六實施例中，本發明提供製備式(IV)化合物或其鹽之方法： (IV)， 該方法包括以下步驟： (a) 使藉由第三實施例之方法製備之式(II)化合物與去保護劑反應，以形成式(III)化合物： (III)， 或其鹽；及 (b) 使該式(III)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(I)化合物： ， 或其鹽(例如TEA鹽)；及 (c) 使該式(I)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)化合物反應： (V)， 以形成該式(IV)化合物或其鹽，其中DM由下式表示： 。
在第6具體實施例中，本發明提供製備式(IVa)化合物或其鹽之方法： (IVa)， 該方法包括以下步驟： (a) 使藉由第3具體實施例之方法製備之式(IIa)化合物與去保護劑反應，以形成式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其鹽；及 (b) 使該式(IIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(Ia)化合物： (Ia)， 或其鹽(例如TEA鹽)；及 (c) 使該式(Ia)化合物或其鹽(例如TEA鹽)與式(Va)化合物反應： (Va)， 以形成該式(IVa)化合物或其鹽，其中DM a由下式表示： 。
本文及隨後之實例中所引用之所有參考文獻均係以全文引用的方式明確併入。 實例
以下溶劑、試劑、保護基團、部分及其他名稱可藉由括號中之其縮寫來提及： DCM             二氯甲烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 EtOAc           乙酸乙酯 eq                 莫耳當量 HPLC            高效液相層析 IPAc              乙酸異丙酯 IPC               過程中控制 h                   小時 MCNE 或= EMCS      6-馬來醯亞胺基己酸N-琥珀醯亞胺基酯 MeCN            乙腈 MP                移動相 MTBE            第三丁基甲基醚 NMT              不超過 LDPE            低密度聚乙烯 NaHCO 3碳酸氫鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 r.t.                室溫 TFA              三氟乙酸 THF              四氫呋喃 UPLC            超高效液相層析 vol                體積 wt                 重量 ℃                 攝氏度 實例 1. (5S,8R,11S)-1-(9H- 茀 -9- 基 )-5,8,11- 三甲基 -3,6,9,12- 四側氧基 -2- 氧雜 -15- 硫雜 -4,7,10,13- 四氮雜二十一烷 -21- 酸 ( 化合物 IIa) 之合成
在20 ± 5℃之溫度下在氮氣下向含有(5S,8R,11S)-乙酸1-(9H-茀-9-基)-5,8,11-三甲基-3,6,9,12-四側氧基-2-氧雜-4,7,10,13-四氮雜十四烷-14-基酯(化合物 VIa，1.0 eq, 1 wt)之反應容器中添加6-巰基己酸(化合物 B，1.25 eq)及三氟乙酸(1 vol)於CH 2Cl 2(8.5 vol)中之溶液。將反應物繼續攪拌1-3小時，且在真空下濃縮以去除溶劑。添加CH 2Cl 2(12 vol)且再次濃縮，得到金黃色殘餘物，將該殘餘物重新溶解於CH 2Cl 2(3.0 vol)中。在氮氣下在20℃ ± 5℃下將所得溶液逐滴添加至第三丁基甲基醚(MTBE, 16 vol)中，且接著冷卻至5℃ ± 3℃。將其在相同溫度下攪拌60分鐘，且接著在氮氣下在20℃ ± 5℃下儲存18小時。過濾固體，用MTBE (2 × 1.5 vol)洗滌且於真空烘箱中在25 ± 5℃下乾燥12小時以上，得到呈白色至灰白色固體之化合物 IIa(定量產率)。使用此製程之最大規模運行為50 g，第二次運行使用43 g化合物 VIa。化合物 IIa不經進一步純化即直接進入下一步驟。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.70 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.23 - 4.11 (m, 5H), 4.04 (p, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.16 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.48 (ddt, J= 15.0, 12.1, 7.4 Hz, 5H), 1.28 (qd, J= 7.5, 6.6, 4.4 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 10H)。 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 174.88, 172.90, 172.51, 172.24, 156.28, 144.32, 141.20, 128.12, 127.56, 125.72, 120.58, 66.14, 50.68, 48.81, 47.13, 34.07, 30.26, 29.37, 28.31, 24.57, 18.47, 18.39。MS (ESI+): m/z = 613.83。 實例 2. (2S,5R,8S)-2- 胺基 -5,8- 二甲基 -3,6,9- 三側氧基 -12- 硫雜 -4,7,10- 三氮雜十八烷 -18- 酸 ( 化合物 IIIa) 之合成
將化合物 IIa(1 eq. 1 wt)及嗎啉(2.0 eq)於DMF (5 vol)中之溶液在氮氣下在20±5℃下攪拌20 h。過濾反應混合物以去除固體，且將濾餅用DMF (0.5 vol)洗滌。在氮氣下經5 h將合併的濾液緩慢添加至含有CH 2Cl 2(24 vol)及晶種(0.02 wt%)之容器中。將所得漿液在20±5℃下再攪拌1 h，在真空下過濾且用CH 2Cl 2(3 vol)洗滌。將產物轉移至配備有緩慢氮氣吹掃之烘箱中，且在不超過28℃下乾燥，直至維持恆重，得到呈非晶形或半非晶形材料之化合物 IIIa。非晶形化合物 IIIa對於下一反應步驟係較佳的，此乃因其在MeCN中具有更高之溶解度。使用此製程之最大規模運行為30 g，第二次運行使用另一30 g化合物 IIa。 化合物 IIIa 之結晶
將非晶形化合物 IIIa(1.0 eq, 1 wt)溶解於MeCN (30 vol)中，且在氮氣下加熱至50 ± 3℃。使懸浮液經20分鐘冷卻至20 ± 3℃且繼續攪拌1 h。過濾固體且用MeCN (2 × 5 vol)洗滌並乾燥，提供呈高度結晶白色固體之化合物 IIIa(產率80.7%)。使用此結晶方法之最大規模運行為30 g非晶形化合物 IIIa。 自結晶中產生非晶形化合物 IIIa
將結晶化合物 IIIa(1.0 eq, 1 wt)溶解於DMF (8 vol)中，且加熱至50 ± 3℃直至所有固體均溶解為止。使溶液冷卻至20 ± 3℃，且經15分鐘逐滴添加至CH 2Cl 2(40 vol)中。將所得白色懸浮液在20 ± 3℃下攪拌隔夜並過濾。將固體用CH 2Cl 2(3 vol)洗滌並乾燥，提供呈非晶形固體之化合物 IIIa(產率97.7%)。使用此方法之最大規模運行為5 g非晶形化合物 IIIa。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.48 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.28 - 4.16 (m, 4H), 3.35 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 2.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 4H), 1.23 (d, J= 2.7 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 7.1 Hz, 7H), 1.13 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 5H)。 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 175.40, 175.22, 172.56, 172.40, 50.30, 48.72, 48.62, 34.66, 31.73, 30.33, 29.41, 28.84, 28.36, 24.66, 22.57, 21.32, 18.90, 18.48, 14.42。MS (ESI+): m/z = 390.99。 實例 3. (11S,14R,17S)-24-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-11,14,17- 三甲基 -10,13,16,19- 四側氧基 -7- 硫雜 -9,12,15,18- 四氮雜二十四烷酸 ( 化合物 Ia) 之合成
在20 ± 5℃下向化合物 IIIa(1.0 eq)於MeCN (40 vol)中之溶液中添加TEA (3.0 eq)及6-馬來醯亞胺基己酸N-琥珀醯亞胺基酯(MCNE或化合物 A，1.05 eq)。在此溫度下繼續攪拌反應物，直至IPC顯示完成為止。添加MTBE (40 vol)，且將所得漿液攪拌1 h，之後經1 h經由斜坡冷卻至-18 ± 2℃。使漿液再保持1-16 h，且經1 h繼續冷卻至-30℃並保持1 h。過濾固體，用MTBE (10 vol)洗滌並乾燥，得到呈三乙胺鹽(1:1)之化合物 Ia(產率79.5%)。使用此方法之最大規模運行為4 g化合物 IIIa。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 13.1, 7.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 6H), 3.36 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 2.17 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 9H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 12H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 174.55, 172.42, 172.19, 172.09, 171.79, 171.04, 134.43, 48.61, 48.40, 48.26, 45.58, 36.96, 34.73, 33.77, 29.76, 28.90, 27.86, 27.76, 25.75, 25.21, 24.61, 24.13, 17.84, 17.65, 10.95。MS (ESI+): m/z = 584.3。 實例 4. 具有自消性肽連接體之類美登素衍生物 ( 化合物 IVa) 之合成
向L-MayNMA (化合物 Va，1.0 eq, 1 wt)於MeCN (5 vol)中之溶液中添加化合物 Ia(1.5 eq，基於非TEA鹽MW 567.70)及吡啶(5.0 eq)。使反應冷卻至-20 ± 5℃，且添加於乙酸乙酯中之T3P (5.0 eq)。在升溫至20℃ ± 5℃後，繼續攪拌反應物直至所有固體均溶解且形成溶液為止，且接著在IPC顯示完成後用1:1 MeCN/H 2O (2 vol)淬滅。在淬滅結束後，將粗製混合物裝載至具有C18 30微米柱之Teledyne Isco Combiflash companion (450 g)上以進行純化。用CO 2飽和之HPLC級水進行溶析，其中含有5%至35%線性梯度之HPLC級MeCN。將合併的流份用IPAc萃取兩次(200 vol及50 vol)，得到化合物IVa (產率79%)。使用此方法之最大規模運行為1 g化合物 Ia。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.11 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.45 - 6.29 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 14.7, 9.0 Hz, 1H), 5.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (dd, J= 21.5, 10.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 7H), 3.00 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 5H), 2.19 (dq, J= 13.7, 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.73 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (dtd, J= 11.2, 7.2, 3.2 Hz, 5H), 1.06 (q, J= 8.2, 7.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J= 7.0 Hz, 9H), 0.97 - 0.88 (m, 5H), 0.57 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 172.91, 172.67, 172.53, 172.32, 172.25, 171.52, 171.23, 168.65, 155.77, 151.71, 141.82, 141.62, 138.74, 134.91, 133.07, 129.01, 125.73, 122.15, 117.65, 114.40, 88.67, 80.47, 78.12, 73.65, 67.30, 60.51, 57.03, 56.59, 51.94, 49.09, 48.96, 48.86, 48.72, 45.85, 38.21, 37.44, 36.82, 35.74, 35.20, 32.99, 32.43, 30.58, 30.20, 30.12, 29.48, 29.38, 28.34, 28.25, 26.23, 25.08, 24.45, 18.29, 18.12, 17.70, 15.49, 14.90, 13.54, 11.83。MS (ESI+): m/z = 1215.40。

Claims (65)

  1. 一種製備由式(I)表示之化合物或其鹽之方法， (I)， 該方法包括以下步驟： (a) 使式(II)化合物： (II)， 或其鹽與去保護劑反應，以形成式(III)化合物： (III)， 或其鹽；及 (b) 使該式(III)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(I)化合物或其鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物係由式(Ia)化合物或其鹽表示： (Ia)， 且其中該方法包括以下步驟： (a) 使式(IIa)化合物： (IIa)， 或其鹽與去保護劑反應，以形成式(IIIa)化合物： (IIIa)， 或其鹽；及 (b) 使該式(IIIa)化合物或其鹽與該式(A)化合物反應： (A)， 以形成該式(Ia)化合物或其鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟(a)中之該去保護劑為鹼。
  4. 如請求項3之方法，其中該鹼選自六氫吡啶、4-甲基六氫吡啶、六氫吡嗪、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及嗎啉。
  5. 如請求項4之方法，其中該鹼為嗎啉。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中步驟(a)中之該反應係在選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。
  7. 如請求項6之方法，其中步驟(a)中之該反應係在DMF中進行。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中藉由沈澱純化該式(III)化合物或該式(IIIa)化合物。
  9. 如請求項8之方法，其中該沈澱係在一或多種選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。
  10. 如請求項9之方法，其中該沈澱係在DMF及CH 2Cl 2中進行。
  11. 如請求項8至10中任一項之方法，其中該式(III)化合物或該式(IIIa)化合物係以非晶形或半非晶形固體形式獲得。
  12. 如請求項11之方法，其中該式(III)化合物或該式(IIIa)化合物係以非晶形固體形式獲得。
  13. 如請求項8至12中任一項之方法，其中藉由結晶進一步純化該式(III)化合物或該式(IIIa)化合物。
  14. 如請求項13之方法，其中該結晶係在一或多種選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。
  15. 如請求項14之方法，其中該結晶係在乙腈中進行。
  16. 如請求項13至15中任一項之方法，其中在結晶後藉由沈澱進一步純化該式(III)化合物或該式(IIIa)化合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該沈澱係在DMF及CH 2Cl 2中進行。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該式(III)化合物或該式(IIIa)化合物係以非晶形固體形式獲得。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中步驟(b)中之該反應係在鹼存在下進行。
  20. 如請求項19之方法，其中該鹼選自N-甲基嗎啉、三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基六氫吡啶、1-甲基吡咯啶及二異丙基乙胺(DIPEA)。
  21. 如請求項20之方法，其中該鹼為三乙胺(TEA)。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中步驟(b)中之該反應係在選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。
  23. 如請求項22之方法，其中該溶劑為乙腈。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中藉由沈澱純化該式(I)化合物或該式(Ia)化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該沈澱係在一或多種選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。
  26. 如請求項25之方法，其中該沈澱係在第三丁基甲基醚中進行。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該式(I)化合物或該式(Ia)化合物係以鹽形式獲得。
  28. 如請求項27之方法，其中該式(I)化合物或該式(Ia)化合物係以三乙胺(TEA)鹽形式獲得。
  29. 如請求項28之方法，其中該式(I)化合物或該式(Ia)化合物與該三乙胺(TEA)之比率為1:1。
  30. 一種製備式(IV)化合物或其鹽之方法， (IV)， 該方法包括使式(I)化合物： (I)， 或其鹽(例如TEA鹽)與式(V)化合物： (V)， 反應以形成該式(IV)化合物或其鹽之步驟，其中DM由下式表示： 。
  31. 如請求項30之方法，其中該式(IV)化合物係由式(IVa)化合物或其鹽表示： (IVa)， 且其中該方法包括使式(Ia)化合物： (Ia)， 或其鹽(例如TEA鹽)與式(Va)化合物： (Va)， 反應以形成該式(IVa)化合物或其鹽之步驟，其中DM a由下式表示： 。
  32. 如請求項30或31之方法，其中該反應係在醯胺偶合試劑存在下進行。
  33. 如請求項32之方法，其中該醯胺偶合試劑選自2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺(例如N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-l-烷基羰基-l,2-二氫喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-l,2-二氫喹啉及氯甲酸烷基酯。
  34. 如請求項33之方法，其中該醯胺偶合試劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物。
  35. 如請求項34之方法，其中該醯胺偶合試劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
  36. 如請求項30至35中任一項之方法，其中該反應係在鹼存在下進行。
  37. 如請求項36之方法，其中該鹼選自三乙胺、咪唑、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及四甲基六氫吡啶。
  38. 如請求項37之方法，其中該鹼為吡啶。
  39. 如請求項30至38中任一項之方法，其中該反應係在選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。
  40. 如請求項39之方法，其中該溶劑為乙腈。
  41. 如請求項30至40中任一項之方法，其中用乙腈與水之混合物淬滅該反應。
  42. 如請求項41之方法，其中乙腈與水之體積比為1:1。
  43. 如請求項30至42中任一項之方法，其中該反應係在N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)存在下進行。
  44. 一種製備式(II)化合物或其鹽之方法， (II)， 該方法包括使式(VI)化合物： (VI)， 與式(B)化合物 (B)， 反應以形成該式(II)化合物或其鹽之步驟，其中藉由沈澱純化該式(II)化合物。
  45. 如請求項44之方法，其中該式(II)化合物係由式(IIa)化合物或其鹽表示： (IIa)， 且其中該方法包括使式(VIa)化合物： (VIa)， 與該式(B)化合物 (B)， 反應以形成該式(IIa)化合物或其鹽之步驟，其中藉由沈澱純化該式(IIa)化合物。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該沈澱係在一或多種選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇、甲苯及第三丁基甲基醚。
  47. 如請求項46之方法，其中該沈澱係在CH 2Cl 2及第三丁基甲基醚中進行。
  48. 如請求項44至47中任一項之方法，其中該反應係在酸存在下進行。
  49. 如請求項48之方法，其中該酸選自三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、磷酸、對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸及硫酸。
  50. 如請求項49之方法，其中該酸為三氟乙酸。
  51. 如請求項44及46至50中任一項之方法，其進一步包括以下步驟： (a) 使該式(II)化合物與式(V)化合物反應： (V)， 以形成式(VII)化合物： (VII)， 或其鹽； (b) 使該式(VII)化合物或其鹽與去保護劑反應，以形成式(VIII)化合物： (VIII)， 或其鹽；及 (c) 使該式(VIII)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(IV)化合物： (IV)， 或其鹽，其中DM由下式表示： 。
  52. 如請求項45至50中任一項之方法，其進一步包括以下步驟： (a) 使該式(IIa)化合物與式(Va)化合物反應： (Va)， 以形成式(VIIa)化合物： (VIIa)， 或其鹽； (b) 使該式(VIIa)化合物或其鹽與去保護劑反應，以形成式(VIIIa)化合物： (VIIIa)， 或其鹽；及 (c) 使該式(VIIIa)化合物或其鹽與式(A)化合物反應： (A)， 以形成式(IVa)化合物： (IVa)， 或其鹽，其中DM a由下式表示： 。
  53. 如請求項51或52之方法，其中步驟(a)中之該反應係在醯胺偶合試劑存在下進行。
  54. 如請求項53之方法，其中該醯胺偶合試劑選自2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺(例如N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-l-烷基羰基-l,2-二氫喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-l,2-二氫喹啉及氯甲酸烷基酯。
  55. 如請求項54之方法，其中該醯胺偶合試劑為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)。
  56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中步驟(a)中之該反應係在鹼存在下進行。
  57. 如請求項56之方法，其中該鹼選自三乙胺、咪唑、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲醯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及四甲基六氫吡啶。
  58. 如請求項57之方法，其中該鹼為N,N-二異丙基乙胺。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法，其中步驟(b)中之該去保護劑為鹼。
  60. 如請求項59之方法，其中該鹼選自六氫吡啶、4-甲基六氫吡啶、六氫吡嗪、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及嗎啉。
  61. 如請求項60之方法，其中該鹼為嗎啉。
  62. 如請求項51至61中任一項之方法，其中步驟(b)中之該反應係在選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。
  63. 如請求項62之方法，其中步驟(b)中之該反應係在DMF中進行。
  64. 如請求項51至63中任一項之方法，其中步驟(c)中之該反應係在選自以下之溶劑中進行：DMF、DMSO、THF、CH 2Cl 2、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇及甲苯。
  65. 如請求項64之方法，其中該溶劑為DMF。
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