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TW202426439A - 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之磺醯亞胺化合物以及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之磺醯亞胺化合物以及含彼之醫藥組合物 Download PDF

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TW202426439A
TW202426439A TW112139001A TW112139001A TW202426439A TW 202426439 A TW202426439 A TW 202426439A TW 112139001 A TW112139001 A TW 112139001A TW 112139001 A TW112139001 A TW 112139001A TW 202426439 A TW202426439 A TW 202426439A
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difluoromethyl
oxadiazol
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TW112139001A
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吳正澤
宋彗丞
李昌植
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韓商鐘根堂股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種具有新穎結構之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，以及其用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的用途。根據本發明，具有新穎結構之該磺醯亞胺化合物可由下式I表示。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之磺醯亞胺化合物以及含彼之醫藥組合物
本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽以及其用途。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程樞紐中充當極其重要的調節模組，且亦受到多種酶的嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白起到軸心的作用，DNA圍繞其纏繞，且因此有助於DNA縮合。此外，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表現中起極重要作用。
作為用於自構成染色質之組蛋白的離胺酸殘基移除乙醯基之酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因緘默化相關且誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調節、細胞凋亡等(Hassig等人, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。另據報導，HDAC酶功能之抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性且活化體內癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞自行凋亡(Warrell等人, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
對於人類，已知的HDAC有18種且根據與酵母HDAC之同源性將其分為四類。在此情況下，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可分成三類：I類(HDAC1、2、3、8)、II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及IV類(HDAC11)。此外，III類中七種HDAC (SIRT 1-7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
目前有多種HDAC抑制劑正處於臨床前或臨床開發階段，但迄今為止僅已知非選擇性HDAC抑制劑可作為抗癌劑。伏立諾他(vorinostat) (SAHA)及羅米地辛(romidepsin) (FK228)已獲批作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat) (LBH-589)已獲批作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似副作用(Piekarz等人, Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，該等副作用係由對I類HDAC之抑制引起。歸因於該等副作用等原因，非選擇性HDAC抑制劑在抗癌劑以外的其他領域中的藥物開發受到限制(Witt等人, Cancer Letters 277 (2009), 8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制II類HDAC將不顯示在抑制I類HDAC時出現的毒性。若開發選擇性HDAC抑制劑，將有可能解決由對HDAC之非選擇性抑制引起的諸如毒性等副作用。因此，選擇性HDAC抑制劑可有機會被開發為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人, Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (一種IIb類HDAC)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此涉及多種非組蛋白受質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)之去乙醯化(Yao等人, Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化域，其中C端之鋅指域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白之蛋白質作為受質，且因此在各種疾病，諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化性病症及其類似疾病中起重要作用(Santo等人, Blood 2012 119: 2579-2589；Vishwakarma等人, International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人, J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵包含封端基團、連接子基團及鋅結合基團(ZBG)，如以下伏立諾他之結構中所示。許多研究人員已經由封端基團及連接子基團之結構調整來進行關於酶之抑制活性及選擇性的研究。在該等基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人, J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5055；Methot等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
該鋅結合基團大多包含異羥肟酸或苯甲醯胺，其中異羥肟酸衍生物顯示出較強HDAC抑制作用，但具有較低生物可用度及嚴重脫靶活性的問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此具有可能在活體內產生有毒代謝物的問題(Woster等人, Med. Chem. Commun. 2015,線上出版物)。
因此，為治療癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化性病症及其類似疾病，需要研發一種選擇性HDAC6抑制劑，與具有副作用之非選擇性抑制劑不同，其具有含有經改良之生物可用度的鋅結合基團，而不引起副作用。
[先前技術參考文獻] [專利文件] 國際專利公開案第WO 2011/091213號(公開於2011年7月28日)：ACY-1215 國際專利公開案第WO 2011/011186號(公開於2011年1月27日)：Tubastatin 國際專利公開案第WO 2013/052110號(公開於2013年4月11日)：Sloan-K 國際專利公開案第WO 2013/041407號(公開於2013年3月28日)：Cellzome 國際專利公開案第WO 2013/134467號(公開於2013年9月12日)：Kozi 國際專利公開案第WO 2013/008162號(公開於2013年1月17日)：Novartis 國際專利公開案第WO 2013/080120號(公開於2013年6月06日)：Novartis 國際專利公開案第WO 2013/066835號(公開於2013年5月10日)：Tempero 國際專利公開案第WO 2013/066838號(公開於2013年5月10日)：Tempero 國際專利公開案第WO 2013/066833號(公開於2013年5月10日)：Tempero 國際專利公開案第WO 2013/066839號(公開於2013年5月10日)：Tempero
技術問題本發明之目標為提供一種具有HDAC6抑制活性之新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種醫藥組合物，其含有具有HDAC6抑制活性之新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種用於製備新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本發明之另一目標為提供一種用於預防或治療HDAC介導之疾病的醫藥組合物，其含有新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分。
本發明之另一目標為提供一種用於預防或治療HDAC介導之疾病的方法，其包括向個體投與新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標為提供一種新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防或治療HDAC介導之疾病。
本發明之另一目標為提供一種新穎磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以預防或治療HDAC介導之疾病的藥劑。
技 術解決 方案本發明人已確認具有HDAC抑制活性之新穎化合物且將其用於預防及/或治療HDAC介導之疾病，藉此完成本發明。
此詳細地描述如下。本發明中所揭示之各種元素的每一組合屬於本發明之範疇內。此外，無法看到本發明之範疇限於下文所描述之特定說明。
化合物本發明提供根據以下 ( 1 )至 ( 6 )中任一項之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
(1)一種由下式I表示之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： [式I] 在上式I中， R 1為CF 2H或CF 3； L 1為-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)N(R a)-、 ； R a為H或C 1 - 6烷基； Q 1及Q 2各自獨立地為CH或N； a、b、c、d及k各自獨立地為1或2； 為C 3 - 12環烷基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基、C 6-C 12芳基、-(C 1 - 3伸烷基)C 6-C 12芳基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基或包括其中芳環基及非芳環基稠合之結構的9員至12員稠合環基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 3 - 10環烷基、C 3 - 12環烯基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基(其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代)、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代； R c為H或C 1 - 6烷基； 為C 6-C 12芳基或在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基或鹵素取代； 為 ； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基或鹵素取代； Z為CH或N； m及n各自獨立地為0、1或2； p、q、r、s及t各自獨立地為1或2； L 2為單鍵、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-(C 1 - 3伸烷基)-或-S(=O) 2-； R 2為H、C 1 - 6烷基、C 6-C 12芳基、CF 3或-(P=O)(OR b) 2； R b為H或C 1 - 6烷基；及 R 3為-C 1 - 6烷基。
在本發明中，在官能基之表述「C x」中，x可表示碳(C)之數目，且C x - y可意謂碳數x或更多及碳數y或更少之整數。
在本發明中，「單鍵」可意謂其中相鄰原子或原子基團直接彼此鍵結之情況。
在本發明中，除非另外規定，否則「烷基」可意謂直鏈(或直接鏈)飽和烴基或分支鏈(或側鏈)飽和烴基，且可包括選自以下中之至少一者：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團，但不限於此。
在本發明中，除非另外規定，否則「伸烷基」可意謂由如上文所定義之烷基誘導的二價官能基。舉例而言，C 1伸烷基為亞甲基。
在本發明中，除非另外規定，否則「烯基」可意謂包括至少一個碳之間雙鍵的不飽和烴基。
在本發明中，除非另外規定，否則「炔基」可意謂包括至少一個碳之間參鍵的不飽和烴基。
在本發明中，除非另外規定，否則「鹵素」可意謂F、Cl、Br或I。
在本發明中，除非另外規定，否則「芳基」可包括單環芳族基或多環芳族基，且單環芳族基可為苯基，且多環芳族基可為選自聯二苯、萘基等(但不限於此)中之至少一者。
在本發明中，「苯甲基」可意謂 。
在本發明中，「雜芳基」可意謂其中芳基中至少一個碳原子經氮(N)、氧(O)或硫(S)取代的單環或多環雜環。當雜芳基包括至少兩個雜原子時，該兩個雜原子或更多個雜原子可彼此相同或不同。雜芳基可包括選自以下中之至少一者：吡啶基、苯硫基、三唑基、四唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、異喹啉基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲哚𠯤基、𠳭烯基及其類似基團，但不限於此。
在本發明中，「環烷基」可意謂包括環的具有三個或更多個特定碳原子之飽和烴環，且飽和烴環可包括全部單環或多環結構，且可進一步包括雙環或多環結構，諸如橋聯環或螺環結構。環烷基之實例可包括選自以下中之至少一者：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘基、螺[4.4]壬烷基及雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團，但不限於此。
在本發明中，「雜環烷基」可意謂其中環烷基中形成環之至少一個碳原子各自獨立地經選自由N、O及S組成之群的雜原子取代的環基。雜環烷基之實例可包括選自以下中之至少一者：環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、吡咯啶基、 、 及其類似基團，但不限於此。
在本發明中，「環烯基」可意謂其中所定義之環烷基結構包括至少一個雙鍵的官能基。
在本發明中，「雜環烯基」可意謂其中所定義之環烯基結構中之至少一個碳原子各自獨立地經選自由N、O及S組成之群的雜原子取代的官能基。
在本發明中，稠合環基可包括芳環基與非芳環基之間的稠合結構。芳環基可包括如上文所描述之芳基或雜芳基，且非芳環基可包括如上文所描述之環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基中之至少一者。特定言之，稠合環基可定義為其中芳基或雜芳基與一個選自由如上文所定義之環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基組成之群的環稠合的結構。舉例而言，稠合環基可包括其中芳基及雜芳基中之任一者與至少一個選自由環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基組成之群的環稠合的結構(例如 ，其中Y 1至Y 7可各自獨立地為C、N、S或O，氫可根據各原子之鍵的數目鍵結，Y 1-Y 2-Y 3可全部為單鍵或可包括一個雙鍵，且Y 4-Y 5-Y 6-Y 7可全部經單鍵連接或可包括至少一個雙鍵)，或其中環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基中之任一者與芳基及雜芳基之至少一個環稠合的結構(例如 或 ，其中Y 1至Y 7與上文所定義相同)。
在本發明中，「 」可表示連接部分。
(2)根據上述 ( 1 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中在上式I中： L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)N(R a)-、 、 ； 為C 6-C 12芳基、-(C 1 - 3伸烷基)C 6-C 12芳基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基或 ； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地為-CH 2-或-O-； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基{其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代}、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代； 為C 6-C 12芳基或在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經鹵素取代； 為 {其中在 中， 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基或鹵素取代}、 ；及 R 1、R 2、R 3、R a、R b、R c、Q 1、Q 2、L 2、Z、a、b、c、d、k、m、n、p、q、r、s及t可分別與上式I中所定義相同。
(3)根據上述 ( 1 )或 ( 2 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中根據本發明之磺醯亞胺化合物可為由下式Ia表示之化合物： [式Ia] 在上式Ia中， L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)N(R a)-、 、 ； 為C 6-C 12芳基、-(C 1 - 3伸烷基)C 6-C 12芳基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基或包括其中芳環基及非芳環基稠合之結構的9員至12員稠合環基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基{其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代}、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CH、CX或N，其中Z 1至Z 4中之至少一者為CX或N； X為鹵素； 為 ，在以上 中， 中之至少一個H可經C 1 - 6烷基取代；及 R 1、R 2、R 3、R a、R c、Q 1、Q 2、L 2、Z、k、m、n、p、q、r、s及t可分別與上式I中所定義相同。
在上式Ia之 中，Z可鍵結至L 1，且N可鍵結至L 2。
(4)根據上述 ( 1 )、 ( 2 ) 或 ( 3 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中根據本發明之磺醯亞胺化合物可為由下式Ib表示之化合物： [式Ib] 在上式Ib中， 為 ； Z 5、Z 6、Z 7及Z 8各自獨立地為CH、CX或N，其中Z 5至Z 6中之至少一者為CX或N； Z 9為CH 2、CHX、CX 2、NR 7、O或S； R 7為H或C 1-6烷基； X為鹵素； 、R 1、R 2、L 2、Z、m及n可分別與上式I中所定義相同。
(5)根據上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 )或 ( 4 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中在上式Ia中， Z 1為CX或N； Z 2為CH、CX或N； Z 3及Z 4各自獨立地為CH或N； X為鹵素； L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)NH-、 、 ； 為C 6-C 12芳基、苯甲基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基或 ； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地為-CH 2-或-O-； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基{其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代}、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代；及 R c可與上式I中所定義相同。
(6)根據上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 )或 ( 5 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中在上式Ia中， Z 1為CF或N； Z 2為CH、CF或N； Z 3及Z 4各自獨立地為CH或N； L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)NH-、 、 ； R 2為H、C 1 - 6烷基、C 6-C 12芳基、CF 3或-(P=O)(OR b) 2； R b為C 1 - 6烷基； 為C 6-C 12芳基、苯甲基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、 或 ； 在以上 中，C 6-C 12芳基或在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代；及 R c可為C 1 - 6烷基。
由上式I表示之磺醯亞胺化合物可包含由下表1中所示之化合物組成之群。
(7)根據上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 或 ( 6 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中根據本發明之磺醯亞胺化合物可為至少一種選自由下表1中所示之化合物組成之群的化合物： [表1]
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽可意謂習知用於醫藥行業中之鹽，例如由鈣、鉀、鈉、鎂或其類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸或其類似物製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸或其類似物製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸或其類似物製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸或其類似物製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶或其類似物製備之胺鹽；及其類似物，但在本發明中所意謂之鹽的類型不限於此等所列鹽。
在本發明中，由上式I表示之磺醯亞胺化合物可含有至少一個不對稱碳，且由此可以外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、單一非鏡像異構物及非鏡像異構物之混合物形式存在。此類異構物可根據相關技術(例如管柱層析、HPLC或其類似技術)藉由分割來分離。或者，異構物可藉由使用一系列已知的光學純起始物質及/或試劑以立體特異性方式合成。
在本發明中，「立體異構物」可包括非鏡像異構物及鏡像異構物，其中立體異構物可不僅包括鏡像異構物，而且包括鏡像異構物之混合物及甚至外消旋物。
製備化合物之方法用於製備根據本發明之由式I表示之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的方法可遵循以下反應式1至13。藉由將上述製備方法修改至熟習此項技術者顯而易見的水平而獲得的製備方法亦可包括於本發明之製備方法中。
在以下反應式1至13中， 及 可與式I中所定義相同。
在以下反應式1至13中，「R」及 可為空的或定義為可經式I中之 之至少一個氫取代的取代基，且鍵結至 之R及 可一個接一個地表示，但其中至少兩個可鍵結至 且R或 中之至少兩者可彼此相同或不同。
在以下反應式1至13中，「鹵基」可表示脫離基，諸如Br、Cl或其類似者，K可表示H或F，且「PG」可表示保護基。
以下反應式1至13特定表示式I之 具有 結構(其中n及m各自獨立地表示1或2)的情況，但亦可同樣適用於 具有 結構(其中n及m各自獨立地表示0或1)的情況，如式I中所定義。
[反應式1] 以上反應式1可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。
根據以上反應式1之方法的上半部分，可使包括異氰酸酯之式1-1化合物與包括硫醚官能基之式1-2化合物反應以製備為脲化合物的式1-3化合物。此後，可藉由與式1-4化合物之取代反應製備式1-5化合物，藉此製備式1-6化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式1-6化合物中。
另外，根據以上反應式1之方法的下半部分，式1-7化合物(其為具有包括於亞胺官能基中之保護基的磺醯亞胺化合物)可與式1-1化合物反應以製備為脲化合物之式1-8化合物。舉例而言，保護基可為苯甲氧羰基(Cbz)。此後，可藉由式1-8化合物與式1-4化合物之間的取代反應製備式1-9化合物，之後可移除式1-9化合物之保護基以製備式1-6化合物。
在本發明中，根據以上反應式1製備的化合物可包括 化合物 1 、 2 、 3 、 4 、 5 、 6 、 7 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 20 、 21 、 22 、 24 、 25 、 26 、 27 、 28 、 31 、 32 、 33 、 34 、 41 、 42 、 45 、 46 、 49 、 50 、 51 、 54 、 55 、 56 、 57 、 62 、 63 、 66 、 79 、 80 、 81 、 86及其類似物。
[反應式2] 以上反應式2可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。
根據以上反應式2，反應式1中所製備的式1-6化合物可進行烷基化反應、乙醯化反應、磷酸化反應及其類似反應，從而以製備式2-1化合物。
在本發明中，根據以上反應式2製備的化合物可包括 化合物 29 、 30 、 37 、 38 、 39 、 40 、 52 、 53及其類似物。
[反應式3] 以上反應式3可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。
根據以上反應式3，可經由式3-1化合物與式3-2化合物之間的C-C偶合(鈴木反應(Suzuki reaction))製備式3-3化合物，其可根據與製備反應式1中所描述之式1-5化合物實質上相同的方法製備，此後可製備式3-4化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式3-4化合物中。
在本發明中，根據以上反應式3製備的化合物可包括 化合物 23 、 43 、 44 、 47及其類似物。
[反應式4] 以上反應式4可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑磺醯胺化合物的方法。
根據以上反應式4，可使式4-1化合物與三氟甲磺酸甲酯(TfOCH 3)反應以製備式4-2化合物。此後，可使式4-2化合物與式1-2化合物反應以製備式4-3化合物。可使所製備的式4-3化合物與三氟甲磺酸甲酯反應以製備式4-4化合物，且隨後與其中引入胺基之式4-5化合物反應，從而以製備其中引入磺醯胺之式4-6化合物。此後，可藉由與式1-4化合物之取代反應製備式4-7化合物，藉此製備式4-8化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式4-8化合物中。
在本發明中，根據以上反應式4製備的化合物可包括 化合物 18 、 19 、 35 、 36 、 69 、 70 、 71 、 72 、 73 、 76 、 77 、 78及其類似物。
[反應式5] 以上反應式5可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑環丁烯二酮化合物的方法。
根據以上反應式5，可使式5-1化合物與包括硫醚官能基之式1-2化合物反應以製備為環丁烯二酮化合物的式5-2化合物。此後，可藉由與式1-4化合物之取代反應製備式5-3化合物，且隨後可製備式5-4化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式5-4化合物中。
在本發明中，根據以上反應式製備的化合物可包括 化合物 60 及 61。
[反應式6] 以上反應式6可表示一種用於合成具有包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑醯胺結構之化合物的方法。
根據以上反應式6，可使式6-1化合物與式6-2化合物反應以製備式6-3化合物，該式6-3化合物為包括硫醚官能基之醯胺化合物。此後，可製備式6-4化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式6-4化合物中。根據以上反應式6製備的化合物可包括 化合物 8。
[反應式7] 以上反應式7可表示一種用於合成具有包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑脲結構之化合物的方法。
根據以上反應式7，可經由三光氣與式6-1化合物製備式7-1化合物。此後，可與式7-2化合物進行反應，該式7-2化合物為具有包括於S=N官能基中之保護基的磺醯亞胺化合物，從而以製備式7-3化合物及式7-4化合物，自其中移除保護基。根據以上反應式7製備的化合物可包括 化合物 58 、 59等。
[反應式8] 以上反應式8可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。在以上反應式8中， 可表示 ，Q 1可表示CH或N，且k可表示1或2。
根據以上反應式8，式8-1化合物可與式8-2化合物進行還原胺化反應以製備包括硫醚官能基之式8-3化合物。此後，可製備式8-4化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式8-4化合物中。根據以上反應式8製備的化合物可包括 化合物 48 、 83 及 84。
[反應式9] 以上反應式9可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑環丁烯二酮化合物的方法。在以上反應式9中， 可表示 ，Q 1可表示CH或N，且k可表示1或2。
根據以上反應式9，式9-1化合物可與式8-2化合物進行還原胺化反應以製備包括硫醚官能基之式9-2化合物。此後，可製備式9-3化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式9-3化合物中。根據以上反應式9製備的化合物可包括 化合物 87 、 88 及 89。
[反應式10] 以上反應式10可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。在以上反應式10中， 可表示 ，Z可表示CH或N，k可表示1或2，L 1可表示 ，且R 4及R 5可各自獨立地表示H、C 1 - 6烷基或F。
根據以上反應式10，式10-1化合物可用於製備式10-2化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式10-2化合物中。根據以上反應式10製備的化合物可包括 化合物 64 、 65 、 68 、 82 、 85 及 92。
[反應式11] 以上反應式11可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。
根據以上反應式11，式11-1化合物可用於製備式11-2化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式11-2化合物中。根據以上反應式11製備的化合物可包括 化合物 75 、 90 及 91。
[反應式12] 以上反應式12可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。
根據以上反應式12，可使式12-1化合物與式12-2化合物反應以製備式12-3化合物。此後，所得化合物可與式1-4化合物進行取代反應以製備式12-4化合物，且隨後與包括硫醚官能基之式1-2化合物反應以製備式12-5化合物。此後，可製備式12-6化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式12-6化合物中。根據以上反應式12製備的化合物可包括 化合物 74。
[反應式13] 以上反應式13可表示一種用於合成包括磺醯亞胺官能基之1,3,4-㗁二唑化合物的方法。在以上反應式13中，R 6可表示乙醯基。
根據以上反應式13，可經由式13-1化合物與式3-1化合物之間的C-C偶合(鈴木反應)製備具有包括保護基之四氫吡啶結構的式13-2化合物，其可根據與製備反應式1中所描述之式1-5化合物實質上相同的方法製備。此後，可製備式13-3化合物，其中式13-2化合物之四氫吡啶經由還原反應轉化為哌啶。隨後，可移除保護基以製備式13-4化合物，且隨後可進行醯化反應及烷基化反應以製備式13-5化合物。此後，可製備式13-6化合物，其中磺醯亞胺官能基經由雙乙醯氧基碘苯介質及N-源引入該式13-6化合物中。根據以上反應式13製備的化合物可包括 化合物 67。
醫藥組合物及其用途根據本發明之醫藥組合物可包括根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之醫藥組合物可包括根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，且用於預防或治療HDAC介導之疾病。
根據本發明之醫藥組合物可包括由式I表示之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，且用於預防或治療HDAC介導之疾病。
上述HDAC介導之疾病可包括感染性疾病、贅瘤、內分泌病、營養及代謝疾病、精神及行為障礙、神經疾病、眼部及眼附件疾病、循環系統疾病、呼吸疾病、消化問題、腎衰竭、皮膚及皮下組織疾病、肌肉骨胳系統及結締組織疾病或畸形、變形及染色體畸變。
在本發明中，HDAC介導之疾病可為與HDAC6活性相關之疾病，亦即HDAC6介導之疾病。
HDAC6介導之疾病可包括癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、神經或退化性神經疾病，特定言之，肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、實體癌症、威爾遜氏病(Wilson's disease)、脊髓小腦性失調症、朊病毒疾病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、酒精性肝病、脊髓性肌萎縮、類風濕性關節炎、骨關節炎、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease；CMT)、心臟衰竭(HF)、肺動脈高血壓(PAH)或特發性肺纖維化(IPF)，以及與HDAC功能異常相關的症狀或疾病。
內分泌病、營養及代謝疾病可包括威爾遜氏病、澱粉樣變性或糖尿病，精神及行為障礙可包括抑鬱或雷特氏症候群(Rett syndrome)，且神經疾病可包括中樞神經系統萎縮、神經退化性疾病、運動障礙、神經病變、運動神經元疾病、中樞神經系統髓鞘脫失病或恰克-馬利-杜斯氏病(CMT)，眼部及眼附件疾病可包括葡萄膜炎，腎衰竭(RF)可包括急性腎衰竭或慢性腎衰竭，皮膚及皮下組織疾病可包括牛皮癬，肌肉骨骼系統及結締組織疾病可包括類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡，畸形、變形及染色體畸變可包括體染色體顯性多囊性腎病，感染性疾病可包括朊病毒疾病，贅瘤可包括良性腫瘤或惡性腫瘤，循環系統疾病可包括心房微顫(AF)、中風、心臟衰竭(HF)或肺動脈高血壓(PAH)，呼吸疾病可包括哮喘或特發性肺纖維化(IPF)，且消化系統疾病可包括酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病。
本發明之醫藥組合物除包括根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受之鹽以外，可進一步包括至少一種類型之醫藥學上可接受之載劑。在此情況下，醫藥學上可接受之載劑可包括習知用於調配製劑之載劑，尤其包括(但不限於此)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油或其類似物。另外，除上述成分以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括潤滑劑、保濕劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑或其類似物。
此外，本發明之醫藥組合物可調配成口服劑型，諸如錠劑、散劑、顆粒、丸劑、膠囊、懸浮液、乳液、用於內部用途之液體、乳液、糖漿等，以及外用劑型、栓劑及注射用無菌溶液，且因此可以單位劑型製備或藉由插入多劑量容器中來製備。製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science) (第19版, 1995)中所揭示之方法製備，且可視各疾病或成分而定調配成多種製劑。
本發明之醫藥組合物可根據預期方法經口或非經腸投與(例如經靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，其中其劑量視患者之病狀及體重、疾病程度、藥物形式及投與途徑及時間而變化，但可由熟習此項技術者適當選擇。特定言之，根據本發明之上述( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之化合物的每日劑量可為約0.1至約1000 mg/kg，較佳約5至約100 mg/kg，且可藉由劃分化合物之每日劑量一天一次或一天若干次投與。
本發明之醫藥組合物除包括根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽以外，可進一步包括至少一種成分，該至少一種成分可展現相同或類似藥用效應或可組合對藥用效應產生協同作用。
本發明可提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的方法，其包括向個體投與根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可以其治療有效量投與。
在本發明中，「治療有效量」可指足以在適用於醫療治療之合理益處/風險比下治療疾病的量，且有效劑量之水平可根據包括以下之因素確定：患者之疾病類型、嚴重程度、藥物活性、對藥物之敏感性、投與時間、投與途徑及排泄率、治療期及同時使用之藥物，以及醫學領域中熟知的其他因素。特定言之，其可指能有效預防或治療HDAC6介導之疾病的量。
在本發明中，「個體」可指其疾病需要預防或治療的個體，且更尤其指哺乳動物，諸如人類、猴、小鼠、犬、貓、馬、母牛等，但不限於此。
在本發明中，術語「預防」可指藉由投與根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽而抑制或延遲疾病發生的所有行為。
在本發明中，術語「治療」可指藉由投與根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽而使疾病之症狀改善或好轉的所有行為。
本發明可提供一種根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防或治療HDAC介導之疾病。
本發明可提供一種根據本發明之上述 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 6 )或 ( 7 )之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的藥劑。
若本發明之磺醯亞胺化合物、用途、組合物及治療方法中所提及之事項彼此不矛盾，則可同等地適用。此外，除非另外定義，否則本說明書中所用之術語及縮寫可具有其原始含義。
有利效應本發明之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地抑制HDAC6，且因此對預防或治療HDAC介導之疾病具有顯著極佳的效應。因此，本發明之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可有利地用於預防或治療HDAC介導之疾病。
在下文中，將經由製備實例及例示性實例更詳細地描述本發明。然而，出於說明本發明之目的提供以下製備實例及例示性實例，且因此本發明不限於製備實例及例示性實例。
＜ 製備實例 ＞根據本發明之化合物中之各者係藉由下文所描述之方法合成，且藉由組合以下特定合成方法而衍生之習知方法可由熟習此項技術者使用。
用於合成之化合物中之各者係購自外部供應商或藉由使用對於熟習此項技術者顯而易見的有機合成方法合成，且無需單獨的純化過程即使用。經由400 MHz 1H-NMR (Agilent，400-MR)、LC-Mass (Waters，SQD2)分析鑑別各實例之化合物。
實例 1 ： 合成化合物 1，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成 N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在室溫下，將異氰酸基苯(100.00%，2.000 g，16.790 mmol)及硫代𠰌啉(100.00%，1.000當量，16.790 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌四小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後向所得濃縮物中添加己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)且攪拌以濾出沉澱固體，隨後將該沉澱固體用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(3.000 g，80.38%)。
[ 步驟 2 ]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將步驟1中所製備之 N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，2.270 g，10.210 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，之後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，15.320 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.000當量，10.210 mmol)且進一步在室溫攪拌下兩小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(2.940 g，64.19%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 1 在室溫下，將步驟2中所製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，2.940 g，6.555 mmol)、胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，13.110 mmol)及(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，16.390 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(2.500 g，79.54%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 4.92 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 2.80 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 1H); LRMS(ES) m/z 480.9 (M ++ 1)
實例 2 ： 合成化合物 2，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-苯基-1-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 在室溫下，將異氰酸基苯(0.590 g，4.953 mmol)及2,2,2-三氟-N-(1-氧代硫代𠰌啉-1-亞基)乙醯胺(1.140 g，4.953 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌五小時。在減壓下自所得混合物移除溶劑，之後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.160 g，9.2%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 2 在0℃下，將步驟1中所製備之N-苯基-1-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(0.120 g，0.344 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，之後向所得溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.014 g，0.344 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.100 g，0.344 mmol)且進一步在室溫下攪拌三小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.052 g，27.1%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.13 (s, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 559.9 (M ++ 1)
實例 3 ： 合成化合物 3，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 在室溫下，將實例2之步驟2中所製備之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(0.052 g，0.093 mmol)及碳酸鉀(0.051 g，0.372 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌一小時。在減壓下自所得混合物移除溶劑，之後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化且濃縮，獲得呈黃色油狀物形式之標題化合物(0.013 g，30.2%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.11 (s, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 463.9 (M ++ 1)
實例 4 ： 合成化合物 4，(4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-1-氧代硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯 [ 步驟 1 ]合成(1-氧代-4-(苯胺甲醯基)硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯 在室溫下，將(1-氧代硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯(100.00%，2.000 g，7.454 mmol)及異氰酸基苯(100.00%，1.000當量，7.454 mmol)溶解於乙醚(50 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌五小時。過濾沉澱固體，將其用己烷洗滌且乾燥，獲得標題化合物(2.65 g，91.76%，呈黃色固體形式)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 4 除了使用步驟1中所製備之(1-氧代-4-(苯胺甲醯基)硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯(100.00%，2.650 g，6.840 mmol)代替 N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得標題化合物(2.08 g，49.56%，無色油狀物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.09 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 614.9 (M ++ 1)
實例 5 ： 合成化合物 5，(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺甲醯基)-1-氧代硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯 除了使用(1-氧代-4-(苯胺甲醯基)硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯代替N-苯基-1-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物以外，根據與實例2之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得標題化合物(0.12 g，15.58%，白色固體)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 7H), 7.22 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.11 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 597.9 (M ++ 1)
實例 6 ： 合成化合物 6，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成 N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用1,2-二氟-4-異氰酸基-苯代替異氰酸基苯以外，根據與實例1之步驟1中所描述實質上相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.500 g，90.07%)。
[ 步驟 2 ]合成 N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)- N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用步驟1中所製備之 N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.300 g，1.161 mmol)代替 N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈白色發泡體固體形式之標題化合物(0.300 g，53.32%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 6 除了使用步驟2中所製備之 N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)- N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.22 g，68.91%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.90 (s, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 2.93 - 2.90 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 516.9 (M ++ 1)
實例 7 ： 合成化合物 7，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑代替實例6之步驟2中之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，根據與實例6之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.220 g，40.53%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 7 藉由使用自步驟1獲得之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺根據與實例6之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.15 g，64.82%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) 9.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.06 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 2.40 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 499.9 (M ++ 1)
實例 8 ： 合成化合物 8，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)- N-苯基四氫-2 H-硫代哌喃-4-甲醯胺 在0℃下，將 N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟-苯基)甲基)苯胺(100.00%，0.600 g，1.879 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，之後向所得溶液中添加氫化鈉(60.00%，1.500當量，2.819 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加四氫硫代哌喃-4-甲醯氯(100.00%，1.000當量，1.879 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.510 g，60.65%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 8 除了使用步驟1中所製備之 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)- N-苯基四氫-2 H-硫代哌喃-4-甲醯胺代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.120 g，22.01%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 3H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.04 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.20 (brs, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 479.9 (M ++ 1)
實例 9 ： 合成化合物 9，1-亞胺基-N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將 N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.050 g，0.225 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，之後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，0.337 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.000當量，0.225 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至30%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.005 g，4.95%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 9 除了使用步驟1中所製備之N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.010 g，20.78%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 481.9 (M ++ 1)
實例 10 至 13 ： 合成化合物 10 至 13除了使用下表2之反應物代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例10至13之化合物10至13。表2展示實例10至13中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表2]
分類 步驟 1 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 10 5-異氰酸基-1-甲基-1H-吲哚 0.700 g，77.87% 白色固體 0.072 g，26.36% 無色油狀物 0.040 g，52.32% 無色油狀物
實例 11 (4-異氰酸基苯基)(甲基)硫烷 1.100 g，67.71% 白色固體 0.085 g，30.75% 無色油狀物 0.040 g，41.82% 無色油狀物
實例 12 2-異氰酸基噻吩 0.300 g，92.39% 白色固體 0.080 g，40.18% 無色油狀物 0.030 g，32.96% 無色油狀物
實例 13 1-氟-3-異氰酸基苯 1.300 g，74.18% 白色固體 0.167 g，57.36% 無色油狀物 0.110 g，69.68% 無色油狀物
實例10至13中之各者中所製備的化合物10至13之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表3中。 [表3]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 10 10 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.96 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.44 (dd, J= 3.1, 0.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 2.74 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.41 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 534.0 (M ++ 1)
實例 11 11 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 7.90 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.96 - 2.94 (m, 4H), 2.80 (brs, 1H), 2.60 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 557.9 (M ++ 1)
實例 12 12 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(噻吩-2-基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (dd, J= 164.9, 164.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.86 (dd, J= 5.6, 3.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 6.68 (dd, J= 3.7, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.13 - 3.72 (m, 4H), 2.90 - 2.85 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 486.9 (M ++ 1)
實例 13 13 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.94 (s, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 500.0 (M ++ 1)
實例 14 至 17 ： 合成化合物 14 至 17除了分別在實例10至13之步驟2中使用2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑代替2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，分別根據與實例10至13之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例14至17之化合物14至17。表4展示實例14至17中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表4]
分類 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 14 (與實例10之步驟1中之產物相同) 0.137 g，51.92% 無色油狀物 0.110 g，75.46% 無色油狀物
實例 15 (與實例11之步驟1中之產物相同) 0.080 g，29.97% 無色油狀物 0.030 g，33.19% 無色油狀物
實例 16 (與實例12之步驟1中之產物相同) 0.085 g，32.14% 無色油狀物 0.030 g，32.96% 無色油狀物
實例 17 (與實例13之步驟1中之產物相同) 0.129 g，45.99% 無色油狀物 0.110 g，79.75% 無色油狀物
實例14至17中之各者中所製備的化合物14至17之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表5中。 [表5]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 14 14  N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.24 (dd, J= 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.44 (dd, J= 3.1, 0.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 516.8 (M ++ 1)
實例 15 15 N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-(4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.16 (s, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.60 (brs, 2H); LRMS(ES) m/z 540.9 (M ++ 1)
實例 16 16 N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-(噻吩-2-基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.02 (dd, J= 5.6, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 6.71 (dd, J= 3.7, 1.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 4H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.60 (s, 1H); LRMS(ES) m/z 469.9 (M ++ 1)
實例 17 17 N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基-N-(3-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.23 - 9.22 (m, 1H), 8.37 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.92 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.25H), 5.09 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.40 (s, 1H); LRMS(ES) m/z 481.9 (M ++ 1)
實例 18 ： 合成化合物 18，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸鎓 在室溫下，將1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑) (100.00%，3.000 g，15.136 mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(100.00%溶液，1.4903 mL，13.623 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌三天。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後向所得濃縮物中添加己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)且攪拌以濾出沉澱固體，隨後將該沉澱固體用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(4.000 g，72.94%)。
[ 步驟 2 ]合成4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)硫代𠰌啉 在室溫下，將步驟1中所製備之1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸鎓(100.00%，4.000 g，11.040 mmol)及硫代𠰌啉(100.00%，1.100當量，12.140 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至30%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.500 g，19.41%)。
[ 步驟 3 ]合成3-甲基-1-(硫代𠰌啉基磺醯基)-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸鎓 在室溫下，將步驟2中所製備之4-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)硫代𠰌啉(100.00%，2.260 g，9.687 mmol)及三氟甲磺酸甲酯(100.00%，1.100當量，10.660 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後向所得濃縮物中添加二氯甲烷(20 mL)及甲醇(10 mL)且攪拌以濾出沉澱固體，隨後將該沉澱固體用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.500 g，38.96%)。
[ 步驟 4 ]合成 N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在80℃下，將步驟3中所製備之3-甲基-1-(硫代𠰌啉基磺醯基)-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸鎓(100.00%，1.500 g，3.775 mmol)及苯胺(100.00%，1.000當量，3.775 mmol)溶解於乙腈(30 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至50%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.800 g，82.02%)。
[ 步驟 5 ]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺 除了使用步驟4中所製備之 N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺代替 N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.204 g，47.93%)。
[ 步驟 6 ] 合成化合物 18 除了使用步驟5中所製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.150 g，69.11%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 4.92 (s, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 2.60 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 516.9 (M ++ 1)
實例 19 ： 合成化合物 19，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺 除了使用2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑代替實例18之步驟5中之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，根據與實例18之步驟5中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.300 g，78.96%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 19 除了使用步驟1中所製備之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.250 g，78.15%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 - 9.24 (m, 1H), 8.36 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.06 (s, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 499.9 (M ++ 1)
實例 20 至 22 ： 合成化合物 20 至 22除了使用下表6之反應物代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例20至22之化合物20至22。表6展示實例20至22中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表6]
分類 步驟 1 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 20 1-溴-4-異氰酸基苯 1.480 g，97.30% 白色固體 1.170 g，66.82% 白色固體 0.068 g，64.22% 白色固體
實例 21 (4-異氰酸基苯基)(三氟甲基)硫烷 0.950 g，92.23% 淡黃色油狀物 0.478 g，40.14% 無色油狀物 0.039 g，36.91% 白色固體
實例 22 5-異氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃 0.187 g，57.01% 白色固體 0.813 g，54.90% 白色固體 0.060 g，56.43% 白色固體
實例20至22中之各者中所製備的化合物20至22之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表7中。 [表7]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 20 20 N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 558.8 (M ++ 1)
實例 21 21 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 3H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 580.8 (M ++ 1)。
實例 22 22 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.62 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.21 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 522.9 (M ++ 1)。
實例 23 ： 合成化合物 23，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(呋喃-2-基)苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(呋喃-2-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在室溫下，將 N-(4-溴苯基)- N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟-苯甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.200 g，0.379 mmol)、2-呋喃基硼酸(2-furylboronic acid) (100.00%，0.051 g，0.456 mmol)、(1,1'-雙(二-三級丁基膦基)-二茂鐵)二氯鈀(Ⅱ) (Pd(dtbpf)Cl 2，100.00%，0.012 g，0.018 mmol)及碳酸銫(100.00%，0.247 g，0.758 mmol)在1,4-二㗁烷(2 mL)/水(0.5 mL)中混合，之後將所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.110 g，56.38%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 23 在室溫下，將步驟1中所製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(呋喃-2-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.100 g，0.194 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.153 g，0.475 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.030 g，0.384 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌。在減壓下自所得混合物移除溶劑，之後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯=100%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.038 g，35.84%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.49 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.92 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.66 (m, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.88 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 546.8 (M ++ 1)。
實例 24 至 28 ： 合成化合物 24 至 28除了使用下表8之反應物代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例24至28之化合物24至28。表8展示實例24至28中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表8]
分類 步驟 1 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 24 異氰酸基甲基苯 0.753 g，84.86% 白色固體 0.040 g，10.22% 白色固體 0.017 g，39.83% 白色固體
實例 25 1-異氰酸基-2-甲氧基-苯 0.696 g，82.29% 白色固體 0.134 g，35.33% 白色固體 0.063 g，44.15% 淡黃色固體
實例 26 3-異氰酸基噻吩 0.395 g，43.31% 白色固體 0.167 g，41.94% 白色固體 0.079 g，44.28% 淡黃色油狀物
實例 27 1-異氰酸基-4-甲氧基-苯 0.700 g，82.76% 白色固體 0.195 g，51.41% 無色油狀物 0.100 g，48.16% 無色油狀物
實例 28 5-異氰酸基-2,3-二氫-1h-茚 0.700 g，84.93% 白色固體 0.190 g，68.04% 無色油狀物 0.100 g，47.49% 無色油狀物
實例24至28中之各者中所製備的化合物24至28之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表9中。 [表9]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 24 24 N-苯甲基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.14 - 3.13 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 494.9 (M ++ 1)。
實例 25 25 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(2-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 510.8 (M ++ 1)。
實例 26 26 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(噻吩-3-基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.92 - 2.90 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 486.8 (M ++ 1)。
實例 27 27 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(4-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 7.01 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.79 (s, 0.25H), 4.88 (s, 2H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 510.9 (M ++ 1)
實例 28 28 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 7.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.87 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.91 (s, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 4H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 2.84 - 2.82 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 520.9 (M ++ 1)
實例 29 ： 合成化合物 29，(4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-1-氧代硫代𠰌啉-1-亞基)胺基磷酸二乙酯 在室溫下，將根據與實例6中所描述實質上相同的反應所獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(100.00%，0.080 g，0.155 mmol)、1-乙氧基磷醯基氧基乙烷(100.00%，1.000當量，0.155 mmol)、碘(100.00%，0.100當量，0.016 mmol)及過氧化氫(100.00%，1.000當量，0.155 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.040 g，39.56%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.90 (s, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 4H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 6H); LRMS(ES) m/z 652.9 (M ++ 1)
實例 30 ： 合成化合物 30，1-(乙醯亞胺基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 在室溫下，將根據與實例7中所描述實質上相同的反應所獲得之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(100.00%，0.034 g，0.068 mmol)、乙醯氯(100.00%，2.000當量，0.136 mmol)及三乙胺(100.00%，1.500當量，0.102 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.015 g，40.68%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (dd, J= 2.0, 0.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 7.09 (s, 0.25H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.08 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.09 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 541.9 (M ++ 1)
實例 31 至 34 ： 合成化合物 31 至 34除了使用下表10之反應物代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例31至34之化合物31至34。表10展示實例31至34中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表10]
分類 步驟 1 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 31 1-異氰酸基-3-(三氟甲基)-苯 0.436 g，56.21% 白色固體 0.092 g，51.71% 淡黃色固體 0.065 g，64.55% 白色固體
實例 32 1-異氰酸基-3-甲基-苯 0.738 g，83.17% 白色固體 0.125 g，63.86% 無色油狀物 0.110 g，82.47% 白色固體
實例 33 1,4-二氟-2-異氰酸基-苯 0.583 g，70.01% 白色固體 0.101 g，53.86% 無色油狀物 0.090 g，83.73% 白色固體
實例 34 1-(3-異氰酸基苯基)-1H-吡咯 0.633 g，81.14% 白色固體 0.030 g，16.79% 白色固體 0.005 g，15.71% 白色固體
實例31至34中之各者中所製備的化合物31至34之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表11中。 [表11]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 31 31 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.34 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 2.89 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 548.7 (M ++ 1)。
實例 32 32 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(間甲苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.83 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 494.8 (M ++ 1)。
實例 33 33 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,5-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.88 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 516.8 (M ++ 1)。
實例 34 34 N-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.39 (m, 4H), 6.39 (t, J= 2.2 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.91 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 545.8 (M ++ 1)。
實例 35 ： 合成化合物 35，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-磺醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成 N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在室溫下，將實例18之步驟3中所製備之3-甲基-1-(硫代𠰌啉基磺醯基)-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸鎓(100.00%，0.580 g，1.459 mmol)及3-氟苯胺(100.00%溶液，0.14 mL，1.462 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，之後將所得溶液在回流下加熱18小時，且藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至20%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.253 g，62.72%)。
[ 步驟 2 ]合成 N-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟苯甲基]- N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 除了使用步驟1中所製備之 N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺以外，根據與實例1之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.153 g，70.13%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 35 除了使用步驟2中所製備之 N-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟苯甲基]- N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.151 g，92.96%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.09 - 6.80 (m, 4H), .94 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 534.7 (M ++ 1)。
實例 36 ： 合成化合物 36，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-磺醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]-N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 除了使用2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑代替2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，根據與實例35之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.208 g，98.68%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 36 除了使用自步驟1獲得之N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]-N-(3-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.105 g，47.5%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 517.7 (M ++ 1)。
實例 37 ： 合成化合物 37，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((甲基磺醯基)亞胺基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 在室溫下，將根據與實例1中所描述實質上相同的反應所獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(100.00%，0.200 g，0.417 mmol)、甲磺醯氯(100.00%，1.500當量，0.626 mmol)及三乙胺(100.00%，2.000當量，0.834 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.180 g，77.39%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 558.9 (M ++ 1)
實例 38 ： 合成化合物 38，(4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-1-氧代硫代𠰌啉-1-亞基)胺基甲酸甲酯 在室溫下，將根據與實例1中所描述實質上相同的反應所獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(100.00%，0.200 g，0.417 mmol)、氯甲酸甲酯(100.00%，1.500當量，0.626 mmol)及三乙胺(100.00%，2.000當量，0.834 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.150 g，66.91%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.94 (s, 2H), 3.93 - 3.92 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 538.9 (M ++ 1)
實例 39 ： 合成化合物 39，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(甲基亞胺基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 在室溫下，將根據與實例1中所描述實質上相同的反應所獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物(100.00%，0.200 g，0.417 mmol)、碳酸鈉(100.00%，5.000當量，2.086 mmol)及四氟硼酸三甲基氧鎓(100.00%，1.000當量，0.417 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.015 g，7.29%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.12(m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.94 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 4H), 2.74 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 494.9 (M ++ 1)
實例 40 ： 合成化合物 40，1-(乙醯亞胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 除了使用以與實例1中實質上相同的方式獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物代替N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物以外，根據與實例30中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.020 g，36.78%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.95 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.05 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 522.9 (M ++ 1)
實例 41 及 42 ： 合成化合物 41 及 42除了使用下表12之反應物代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例41及42之化合物41及42。表12展示實例41及42中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表12]
分類 步驟 1 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 41 1-溴-3-異氰酸基-苯 2.500 g，82.18% 白色固體 2.500 g，71.39% 無色油狀物 0.080 g，75.56% 無色油狀物
實例 42 1,2-二氯-4-異氰酸基-苯 0.600 g，77.48% 白色固體 0.065 g，18.29% 無色油狀物 0.020 g，29.03% 無色油狀物
實例41及42中之各者中所製備的化合物41及42之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表13中。 [表13]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 41 41 N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 4.93 (s, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 2.93 - 3.86 (m, 4H), 2.55 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 560.9 (M ++ 1)
實例 42 42 N-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.99 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 4.92 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 2.95 - 2.92 (m, 4H), 2.55 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 549.9 (M ++ 1)
實例 43 ： 合成化合物 43，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(3-(噻唑-5-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(噻唑-5-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 將N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.200 g，0.379 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噻唑(100.00%，1.500當量，0.569 mmol)、(1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (100.00%，0.100當量，0.038 mmol)及碳酸銫(100.00%，2.500當量，0.948 mmol)在1,4-二㗁烷(10 mL)/水(3 mL)中混合，之後將所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，之後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.013 g，6.45%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 43 除了使用步驟1中所製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(噻唑-5-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.004 g，29.07%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 10.2, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 3.83 - 3.50 (m, 4H), 2.91 - 2.88 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 563.9 (M ++ 1)
實例 44 ： 合成化合物 44，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用2-呋喃基硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噻唑以外，根據與實例43之步驟1中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.030 g，15.38%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 44 除了使用自步驟1獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例43之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.010 g，36.28%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.68 - 6.67 (m, 1H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 2.90 - 2.86 (m, 4H), 2.55 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 546.9 (M ++ 1)
實例 45 ： 合成化合物 45，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2,5-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成 N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]- N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺代替實例7之步驟1中之N-(3,4-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例7之步驟1中所描述實質上相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.074 g，40.89%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 45 除了使用自步驟1獲得之 N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]- N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例7之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.047 g，59.56%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 6.83 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 499.9 (M ++ 1) 。
實例 46 ： 合成化合物 46，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,5-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成 N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]- N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用2-(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑代替實例45之步驟1中之2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，根據與實例45之步驟1中所描述實質上相同的反應獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.057 g，30.33%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 46 除了使用自步驟1獲得之 N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]- N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例7之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.048 g，79.16%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.84 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 517.8 (M ++ 1)。
實例 47 ： 合成化合物 47，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 [ 步驟 1 ]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 除了使用3-吡啶基硼酸代替2-呋喃基硼酸以外，根據與實例44之步驟1中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.113 g，28.35%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 47 除了使用自步驟1獲得之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例44之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.080 g，66.84%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.50 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 557.9 (M ++ 1)
實例 48 ： 合成化合物 48，(1S,4S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)-5-(1-亞胺基-1-氧代四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成(1S,4S)- N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-吡啶基)甲基)- N-(2-氟苯基)-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 在室溫下，將(1S,4S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(100.00%，0.300 g，0.675 mmol)、四氫硫代哌喃-4-酮(100.00%，1.000當量，0.675 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100.00%，2.000當量，1.350 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.284 g，77.25%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 48 除了使用步驟1中所製備之(1S,4S)- N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-吡啶基)甲基)- N-(2-氟苯基)-5-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺以外，根據與實例1之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.200 g，66.63%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.09 - 4.95 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.50 (brs, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 576.9 (M ++ 1)
實例 49 至 51 ： 合成化合物 49 至 51除了使用2,4-二氯-1-異氰酸基-苯代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯，及使用下表14之反應物代替步驟2中之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例49至51之化合物49至51。表14展示實例49至51中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表14]
分類 步驟 2 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 49 2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 0.740 g，95.55% 白色固體 0.088 g，51.21% 黃色固體 0.044 g，47.08% 淡黃色固體
實例 50 2-(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 與實例49之步驟1相同 0.041 g，23.04% 黃色固體 0.023 g，52.92% 白色固體
實例 51 2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 與實例49之步驟1相同 0.072 g，40.52% 白色固體 0.054 g，70.76% 白色固體
實例49至51中之各者中所製備的化合物49至51之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表15中。 [表15]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 49 49 N-(2,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.22 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 -7.30 (m, 2H), 6.95 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.76 -3.70 (m, 2H), 3.65 -3.59 (m, 2H), 2.96 -2.91 (m, 4H), 2.58 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 533.8 (M ++ 1)。
實例 50 50 N-(2,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 -7.30 (m, 1H), 6.96 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.74 -3.70 (m, 2H), 3.65 -3.59 (m, 2H), 3.10 -3.05 (m, 4H), 2.58 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 551.8 (M ++ 1)。
實例 51 51 N-(2,4-二氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 9.9, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 -6.80 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.75 -3.68 (m, 2H), 3.64 -3.58 (m, 2H), 2.85 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 550.7 (M ++ 1)。
實例 52 ： 合成化合物 52，1-(乙醯亞胺基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 除了使用根據與實例3中所描述實質上相同的反應獲得之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物以外，根據與實例30中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.100 g，57.30%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.12 (s, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 505.9 (M ++ 1)
實例 53 ： 合成化合物 53，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((甲基磺醯基)亞胺基)-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 除了使用根據與實例3中所描述實質上相同的反應獲得之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-亞胺基-N-苯基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物代替N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物以外，根據與實例37中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.110 g，47.05%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.13 (s, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.11 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 541.9 (M ++ 1)
實例 54 至 57 ： 合成化合物 54 至 57除了使用1-氟-2-異氰酸基-苯代替實例1之步驟1中之異氰酸基苯，及使用下表16之反應物代替步驟2中之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，分別根據與實例1之步驟1、2及3中所描述相同的反應製備根據實例54至57之化合物54至57。表16展示實例54至57中之步驟1至3中之各者中所製備的產物之特性及產率。 [表16]
分類 步驟 2 中之反應物 自步驟 1 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 2 獲得之產物的產率 / 特性 自步驟 3 獲得之產物的產率 / 特性
實例 54 2-(4-(溴甲基)-3,5-二氟-苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1.200 g，68.44% 白色固體 0.078 g，38.69% 白色固體 0.057 g，68.67% 白色固體
實例 55 2-(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 與實例54之步驟1相同 0.041 g，49.3%, 白色固體 0.041 g，49.29% 白色固體
實例 56 2-(4-(溴甲基)-3-氟-苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 與實例54之步驟1相同 0.147 g，75.74% 白色固體 0.137 g，73.81% 白色固體
實例 57 2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 與實例54之步驟1相同 0.054 g，28.87% 淡黃色油狀物 0.036 g，62.35% 淡黃色固體
實例54至57中之各者中所製備的化合物54至57之名稱以及其NMR及LC-質量分析結果展示於下表17中。 [表17]
分類 化合物編號 化合物名稱 NMR/ LRMS
實例 54 54 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.94 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.75 (t, J= 5.1 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 516.8 (M ++ 1)。
實例 55 55 N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基-N-(2-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.01 - 2.98 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 499.8 (M ++ 1)。
實例 56 56 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7 .70 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 498.8 (M+ + 1)。
實例 57 57 N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基-N-(2-氟苯基)-1-亞胺基硫代𠰌啉-4-甲醯胺1-氧化物 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.21 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.95 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 2.89 - 2.88 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 481.7 (M ++ 1)。
實例 58 ： 合成化合物 58，N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-苯基脲基)-1-氧代四氫-2H-硫代哌喃-1-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺 實例 59 ： 合成化合物 59，1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-亞胺基-1-氧代四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1-苯基脲 [ 步驟 1 ]合成(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺基甲酸氯 將 N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(1.380 g，4.322 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.753 mL，4.322 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，之後在0℃下向所得溶液中添加三光氣(0.898 g，3.025 mmol)，在相同溫度下攪拌30分鐘，且進一步在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.880 g，53.3%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 58 及 59 在0℃下，將N-(4-胺基-1-氧代四氫-2H-硫代哌喃-1-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(0.500 g，1.396 mmol)溶解於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，之後向所得溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.140 g，3.489 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加步驟1中所製備之(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺基甲酸氯(0.586 g，1.535 mmol)且進一步在室溫下攪拌三小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之化合物58 (0.110 g，13.4%)及化合物59 (0.160 g，23.2%)中之各者。
＜ 化合物 58 ＞ 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.13 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 4.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 590.9 (M ++ 1)
＜ 化合物 59 ＞ 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.93 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.80 (brs, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 494.9 (M ++ 1)
實例 60 ： 合成化合物 60，3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺基)-4-(1-亞胺基-1-氧代硫代𠰌啉)環丁-3-烯-1,2-二酮 [ 步驟 1 ]合成3-(苯基胺基)-4-硫代𠰌啉基環丁-3-烯-1,2-二酮 在室溫下，將3-甲氧基-4-(苯基胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，2.000 g，9.843 mmol)、硫代𠰌啉(100.00%，1.200當量，11.812 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(100.00%，3.000當量，29.529 mmol)溶解於甲醇(30 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌三天。過濾沉澱固體，將其用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.000 g，74.08%)。
[ 步驟 2 ]合成3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺基)-4-硫代𠰌啉基環丁-3-烯-1,2-二酮 在0℃下，將步驟1中所製備之3-(苯基胺基)-4-硫代𠰌啉基環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.300 g，1.094 mmol)溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，之後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，1.641 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.000當量，1.094 mmol)且進一步在室溫攪拌下兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至50%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.300 g，54.81%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 60 在室溫下，將步驟2中所製備之3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺基)-4-硫代𠰌啉基環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.150 g，0.300 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，2.500當量，0.749 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.599 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，之後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。過濾沉澱固體，將其用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，50.22%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.66 (s, 0.25H), 7.53 (s, 0.5H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.40 (s, 0.25H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 532.9 (M ++ 1)
實例 61 ： 合成化合物 61，3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基)-4-(1-亞胺基-1-氧代硫代𠰌啉基)環丁-3-烯-1,2-二酮 [ 步驟 1 ]合成3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基)-4-硫代𠰌啉基環丁-3-烯-1,2-二酮 除了使用2-(6-(溴甲基)-5-氟-3-吡啶基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑代替2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑以外，根據與實例60之步驟2中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.128 g，35.01%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 61 除了使用3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基)-4-硫代𠰌啉基環丁-3-烯-1,2-二酮以外，根據與實例60之步驟3中所描述實質上相同的反應獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.05 g，51.09%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.99 (s, 1H), 8.40 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 0.25H), 7.57 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.25H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 533.9 (M ++ 1)
實例 62 ： 合成化合物 62，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在室溫下，將1-氟-4-異氰酸基-苯(100.00%，0.500 g，3.647 mmol)及硫代𠰌啉(100.00%，0.376 g，3.644 mmol)溶解於乙醚(20 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。過濾所得沉澱固體，將其用乙醚洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.667 g，76.12%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.100 g，0.416 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.018 g，0.450 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.121 g，0.417 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將水倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至40%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.040 g，21.39%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 62 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.040 g，0.089 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.072 g，0.224 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.014 g，0.179 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.010 g，23.38%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 481.8 (M ++ 1)。
實例 63 ： 合成化合物 63，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.100 g，0.416 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.018 g，0.450 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.128 g，0.417 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將水倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至40%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.033 g，17.00%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 63 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.033 g，0.071 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.057 g，0.177 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.011 g，0.141 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.025 g，71.02%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.80 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 2.88 - 2.87 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 498.8 (M ++ 1)
實例 64 ： 合成化合物 64，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-2,6-二甲基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在室溫下，將1-氟-4-異氰酸基-苯(100.00%溶液，0.4098 mL，3.647 mmol)及2,6-二甲基硫代𠰌啉(100.00%，0.376 g，2.865 mmol)溶解於乙醚(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。過濾所得沉澱固體，將其用乙醚洗滌且乾燥，獲得呈淡橙色固體形式之標題化合物(0.568 g，58.03%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.100 g，0.373 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.016 g，0.400 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.108 g，0.372 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將水倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至40%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.050 g，28.10%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 64 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.050 g，0.105 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.084 g，0.261 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.016 g，0.205 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50至100%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.033 g，61.98%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.83 (m, 1H), 5.18 - 4.86 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 0.6H), 3.79 - 3.74 (m, 0.6H), 3.69 (dd, J = 14.2, 2.8 Hz, 0.6H), 3.52 - 3.47 (m, 0.6H), 3.31 - 3.25 (m, 0.6H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 6H); LRMS(ES) m/z 509.9 (M ++ 1)
實例 65 ： 合成化合物 65，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-2,6-二甲基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.100 g，0.373 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.016 g，0.400 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.114 g，0.371 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將水倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至40%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.146 g，79.24%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 65 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.146 g，0.295 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.238 g，0.739 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.046 g，0.589 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50至100%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.126 g，81.21%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 4H), 7.05 - 6.80 (m, 1H), 5.00 - 4.73 (m, 2H), 3.98 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.76 (d, J = 14.2 Hz, 0.6H), 3.68 (d, J = 14.0 Hz, 0.6H), 3.31 - 3.26 (m, 0.6H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 0.6H), 1.24 - 1.18 (m, 6H); LRMS(ES) m/z 526.9 (M ++ 1)
實例 66 ： 合成化合物 66，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-1-亞胺基-1-側氧基-N-(3-吡啶基)-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[1-側氧基-4-(3-吡啶基胺甲醯基)-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯 將吡啶-3-胺(100.00%，0.200 g，2.125 mmol)及二(咪唑-1-基)甲酮(100.00%，0.448 g，2.763 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，且隨後將所得溶液在室溫下攪拌一小時，之後向其中添加N-(1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.684 g，2.549 mmol)且進一步在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50至100%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.112 g，13.57%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基-(3-吡啶基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯 在0℃下，將N-[1-側氧基-4-(3-吡啶基胺甲醯基)-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.100 g，0.258 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.011 g，0.275 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.079 g，0.257 mmol)且在室溫下攪拌三小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將N-二氯甲烷水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50至100%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.030 g，18.96%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 66 將N-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基-(3-吡啶基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.030 g，0.049 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中且在室溫下攪拌，且隨後在相同溫度下向其中緩慢添加10%-Pd/C (5 mg)，且在連接於其上之氫氣球存在下在相同溫度下攪拌三小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其中移除固體，且隨後在減壓下自無固體的所得濾液移除溶劑，且在無額外純化過程之情況下使用所獲得之產物(0.022 g，93.80%，淡黃色固體)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 78.50 - 8.47 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 4H); LRMS(ES) m/z 481.7 (M ++ 1)
實例 67 ： 合成化合物 67,N-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基-(硫代𠰌啉-4-羰基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下，將N-(4-溴苯基)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，1.710 g，3.242 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100.00%，1.200 g，3.881 mmol)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ) (Pd(dtbpf)Cl2，100.00%，0.106 g，0.163 mmol)及碳酸銫(100.00%，2.110 g，6.476 mmol)在1,4-二㗁烷(12 mL)/水(3 mL)中混合，且隨後將所得混合物用微波照射且在100℃下加熱30分鐘，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮，獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.950 g，46.53%)。
[ 步驟 2 ]4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基-(硫代𠰌啉-4-羰基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 將4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基-(硫代𠰌啉-4-羰基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100.00%，0.950 g，1.509 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中且在室溫下攪拌，且隨後在相同溫度下向所得溶液中緩慢添加10%-Pd/C (100 mg)且在連接於其上之氫氣球存在下在50℃下攪拌18小時，且將溫度降至室溫以終止反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其中移除固體，且隨後在減壓下自無固體的所得濾液移除溶劑。隨後，將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.341 g，35.78%)。
[ 步驟 3 ]N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在室溫下，將4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基-(硫代𠰌啉-4-羰基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.00%，0.341 g，0.540 mmol)及三氟乙酸(100.00%溶液，0.3 mL，3.920 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。在無進一步純化過程之情況下使用所獲得之產物(0.287 g，100.00%，淡橙色固體)
[ 步驟 4 ]N-[4-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.100 g，0.188 mmol)、乙醯氯(100.00%溶液，0.02 mL，0.281 mmol)及三乙胺(100.00%溶液，0.05 mL，0.359 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，且隨後將所得溶液在室溫下攪拌三小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50至100%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.092 g，85.26%)。
[ 步驟 5 ] 合成化合物 67 在室溫下，將N-[4-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.092 g，0.160 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.129 g，0.401 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.025 g，0.320 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.062 g，63.94%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.61 (m, 2H), 3.16 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 605.9 (M ++ 1)
實例 68 ： 合成化合物 68，(1S,4S)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-亞胺基-2-側氧基-N-苯基-2λ6-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成(1S,4S)-N-苯基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲醯胺 在室溫下，將異氰酸基苯(100.00%，0.500 g，4.197 mmol)、(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷；鹽酸鹽(100.00%，1.000當量，4.197 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100.00%，2.000當量，8.395 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後向所得濃縮物中添加二氯甲烷(20 mL)及甲醇(10 mL)且攪拌以濾出沉澱固體，隨後將該沉澱固體用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.700 g，71.18%)。
[ 步驟 2 ]合成(1S,4S)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲醯胺 在0℃下，將步驟1中所製備之(1S,4S)-N-苯基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲醯胺(100.00%，0.210 g，0.896 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，1.344 mmol)，且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.000當量，0.896 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.021 g，5.09%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 68 在室溫下，將步驟2中所製備之(1S,4S)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲醯胺(100.00%，0.076 g，0.165 mmol)、(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，0.413 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.330 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.030 g，36.98%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.90 (br s, 1H); LRMS(ES) m/z 492.9 (M ++ 1)
實例 69 ： 合成化合物 69，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(2,5-二氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在80℃下，將4-(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)磺醯基硫代𠰌啉；三氟甲烷磺酸酯(100.00%，1.000 g，2.516 mmol)及2,5-二氟苯胺(100.00%，1.100當量，2.768 mmol)溶解於乙腈(30 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜，且將溫度降至室溫以終止反應。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至50%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.500 g，67.52%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在0℃下，將步驟1中所製備之N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.080 g，0.272 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，0.408 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，0.299 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.100 g，70.68%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 69 在室溫下，將步驟2中所製備之N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(2,5-二氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.100 g，0.192 mmol)、胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.384 mmol)及(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，0.480 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.050 g，47.19%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 7.02 (s, 0.25H), 7.69 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 4.90 (s, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 2.14 (br s, 1H); LRMS(ES) m/z 552.9 (M ++ 1)。
實例 70 ： 合成化合物 70，N-(3-氯苯基)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(3-氯苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在80℃下，將4-(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)磺醯基硫代𠰌啉；三氟甲烷磺酸酯(100.00%，0.991 g，2.494 mmol)及3-氯苯胺(100.00%，1.100當量，2.743 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜，且將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.560 g，76.70%)。
[ 步驟 2 ]合成N-(3-氯苯基)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在室溫下，將步驟1中所製備之N-(3-氯苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.260 g，0.888 mmol)、2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，0.977 mmol)、碳酸鉀(100.00%，1.500當量，1.332 mmol)及碘化鉀(100.00%，0.100當量，0.089 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.260 g，56.42%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 70 在室溫下，將步驟2中所製備之N-(3-氯苯基)-N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.260 g，0.501 mmol)、胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，1.002 mmol)及(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，1.252 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.200 g，72.59%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 4.92 (s, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.10 (br s, 1H); LRMS(ES) m/z 550.9 (M ++ 1)。
實例 71 ： 合成化合物 71，N-(3-氯苯基)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(3-氯苯基)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在室溫下，將N-(3-氯苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.240 g，0.820 mmol)、2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，0.902 mmol)、碳酸鉀(100.00%，1.500當量，1.230 mmol)及碘化鉀(100.00%，0.100當量，0.082 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.219 g，53.22%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 71 在室溫下，將步驟1中所製備之N-(3-氯苯基)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.219 g，0.436 mmol)、胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.873 mmol)及(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，1.091 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.150 g，64.51%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 3H), 7.09 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.20 (br s, 1H); LRMS(ES) m/z 533.9 (M ++ 1)。
實例 72 ： 合成化合物 72，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-1-亞胺基-N-(3-甲氧基苯基)-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在室溫下，將4-(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)磺醯基硫代𠰌啉；三氟甲烷磺酸鹽(100.00%，0.580 g，1.459 mmol)及3-甲氧基苯胺(100.00%溶液，0.14 mL，1.246 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，且隨後將所得溶液在回流下加熱18小時，且將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至20%)純化且濃縮，獲得呈棕色油狀物形式之標題化合物(0.151 g，35.87%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在0℃下，將N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.075 g，0.260 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.013 g，0.325 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.086 g，0.296 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.106 g，81.93%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 72 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.106 g，0.213 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.172 g，0.534 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.033 g，0.423 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡橙色固體形式之標題化合物(0.057 g，50.61%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 5H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 529.8 (M ++ 1)。
實例 73 ： 合成化合物 73，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-1-亞胺基-N-(3-甲氧基苯基)-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在0℃下，將N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.075 g，0.260 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.013 g，0.325 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.091 g，0.296 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.085 g，63.53%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 73 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(3-甲氧基苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.085 g，0.165 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.143 g，0.444 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.028 g，0.359 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.051 g，56.58%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 5H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.13- 3.09 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 546.5 (M ++ 1)。
實例 74 ： 合成化合物 74，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-(1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-基)-N-苯基-乙磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-苯基乙烯磺醯胺 在室溫下，將苯胺(100.00%，1.000 g，10.740 mmol)、2-氯乙烷磺醯氯(100.00%，1.000當量，10.740 mmol)及三乙胺(100.00%，2.000當量，21.480 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至30%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.738 g，37.51%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-乙烯磺醯胺 在室溫下，將步驟1中所製備之N-苯基乙烯磺醯胺(100.00%，0.738 g，4.028 mmol)、2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.000當量，4.028 mmol)、碳酸鉀(100.00%，1.500當量，6.042 mmol)及碘化鉀(100.00%，0.100當量，0.403 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至50%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(1.530 g，92.79%)。
[ 步驟 3 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-2-硫代𠰌啉基-乙磺醯胺 在室溫下，將步驟2中所製備之N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-乙烯磺醯胺(100.00%，1.530 g，3.737 mmol)、硫代𠰌啉(100.00%，1.300當量，4.858 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100.00%，2.000當量，7.474 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至100%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.917 g，47.87%)。
[ 步驟 4 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-(1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-基)-N-苯基-乙磺醯胺 在室溫下，將步驟3中所製備之N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-2-硫代𠰌啉基-乙磺醯胺(100.00%，0.900 g，1.756 mmol)、(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，4.389 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，3.512 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.239 g，25.75%)。
[ 步驟 5 ] 合成化合物 74 在室溫下，將步驟4中所製備之N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-(1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-基)-N-苯基-乙磺醯胺(100.00%，0.239 g，0.452 mmol)、胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.904 mmol)及(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，1.130 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.030 g，12.21%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.05 (s, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 10H), 2.52 (s, 1H); LRMS(ES) m/z 444.3 (M ++ 1)。
實例 75 ： 合成化合物 75，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-(甲磺醯亞胺醯基)-N-苯基-哌啶-1-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成4-甲基磺醯基-N-苯基-哌啶-1-甲醯胺 在室溫下，將4-甲基磺醯基哌啶；鹽酸鹽(100.00%，0.500 g，2.982 mmol)、異氰酸基苯(100.00%，1.000當量，2.982 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100.00%，1.000當量，2.982 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後向所得濃縮物中添加二氯甲烷(20 mL)及甲醇(10 mL)且攪拌以濾出沉澱固體，隨後將該沉澱固體用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.400 g，53.58%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-甲基磺醯基-N-苯基-哌啶-1-甲醯胺 在0℃下，將步驟1中所製備之4-甲基磺醯基-N-苯基-哌啶-1-甲醯胺(100.00%，0.240 g，0.959 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，1.438 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，1.054 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.025 g，5.47%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 75 在室溫下，將步驟2中所製備之N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-4-甲基磺醯基-N-苯基-哌啶-1-甲醯胺(100.00%，0.025 g，0.052 mmol)、胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.105 mmol)及(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，0.131 mmol)及溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.005 g，18.78%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 3H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.96 (s, 2H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 508.9 (M ++ 1)。
實例 76 ： 合成化合物 76，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在室溫下，將4-(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)磺醯基硫代𠰌啉；三氟甲烷磺酸酯(100.00%，1.000 g，2.516 mmol)及4-氟苯胺(100.00%溶液，0.238 mL，2.512 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，且隨後將所得溶液在回流下加熱18小時，且將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至20%)純化且濃縮，獲得呈棕色固體形式之標題化合物(0.305 g，43.85%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.100 g，0.362 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.016 g，0.400 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.105 g，0.362 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將N-二氯甲烷水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.080 g，45.54%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 76 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.080 g，0.165 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.143 g，0.444 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.028 g，0.359 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡橙色固體形式之標題化合物(0.068 g，79.90%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.08 - 6.83 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 517.8 (M ++ 1)。
實例 77 ： 合成化合物 77，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.100 g，0.362 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.016 g，0.400 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[6-(溴甲基)-5-氟-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.111 g，0.360 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將N-二氯甲烷水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.126 g，69.17%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 77 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.126 g，0.250 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.217 g，0.674 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.042 g，0.538 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.027 g，20.19%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (d, J = 0.72 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.09 - 6.83 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 535.8 (M ++ 1)。
實例 78 ： 合成化合物 78，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在0℃下，將N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.100 g，0.362 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.016 g，0.400 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.111 g，0.361 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將N-二氯甲烷水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.090 g，49.50%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 78 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.090 g，0.179 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.155 g，0.481 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.030 g，0.384 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，83.72%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.07 - 6.80 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.18- 3.10 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 534.8 (M ++ 1)。
實例 79 ： 合成化合物 79，N-[4-[[6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]嗒𠯤-3-基]甲基-(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯 [ 步驟 1 ]合成N-[4-[(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯 在室溫下，將1-氟-3-異氰酸基-苯(100.00%溶液，0.41 mL，3.591 mmol)及N-(1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基)胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.978 g，3.645 mmol)溶解於乙醚(40 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌兩小時。過濾所得沉澱固體，將其用乙醚洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.390 g，95.47%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 79 將N-[4-[(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.270 g，0.666 mmol)、2-[6-(溴甲基)嗒𠯤-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.194 g，0.667 mmol)及碳酸銫(100.00%，0.434 g，1.332 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，且隨後將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘且進一步在相同溫度下攪拌三小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將水倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20至80%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.105 g，25.61%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 6H), 5.29 (s, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 2H); LRMS(ES) m/z 616.9 (M ++ 1)。
實例 80 ： 合成化合物 80，N-[[6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]嗒𠯤-3-基]甲基]-N-(3-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ] 合成化合物 80 將N-[4-[[6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]嗒𠯤-3-基]甲基-(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.100 g，0.162 mmol)溶解於甲醇(2 mL)/四氫呋喃(2 mL)中且在室溫下攪拌，且隨後在相同溫度下向其中緩慢添加10%-Pd/C (10 mg)，且在連接於其上之氫氣球存在下在相同溫度下攪拌三小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其中移除固體，且隨後在減壓下自無固體的所得濾液移除溶劑。隨後，將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯=100%，甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.054 g，69.05%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.97 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 482.5 (M ++ 1)。
實例 81 ： 合成化合物 81，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡𠯤-2-基]甲基]-N-(3-氟苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[4-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡𠯤-2-基]甲基-(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯 在室溫下，將N-[4-[(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.300 g，0.740 mmol)、2-[5-(溴甲基)吡𠯤-2-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.214 g，0.735 mmol)及碳酸銫(100.00%，0.482 g，1.479 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將水倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20至80%)純化且濃縮，從而獲得產物，之後將所得產物再次經由層析(SiO 2盤，20×20×1 mm；乙酸乙酯/己烷=50%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.040 g，8.78%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 81 將N-[4-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡𠯤-2-基]甲基-(3-氟苯基)胺甲醯基]-1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-1-亞基]胺基甲酸苯甲酯(100.00%，0.040 g，0.065 mmol)溶解於甲醇(2 mL)/四氫呋喃(1 mL)中且在室溫下攪拌，且隨後在相同溫度下向其中緩慢添加10%-Pd/C (5 mg)，且在連接於其上之氫氣球存在下在相同溫度下攪拌20分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其中移除固體，且隨後在減壓下自無固體的所得濾液移除溶劑。隨後，將所得濃縮物經由層析(SiO 2盤，20×20×1 mm；乙酸乙酯/=100%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.005 g，15.98%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.11 - 6.86 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.99 - 2.98 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 482.8 (M ++ 1)。
實例 82 ： 合成化合物 82，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-1-亞胺基-2-甲基-1-側氧基-N-苯基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在室溫下，將2-甲基硫代𠰌啉(100.00%，0.500 g，4.266 mmol)及異氰酸基苯(100.00%，1.000當量，4.266 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後向所得濃縮物中添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(30 mL)且攪拌以濾出沉澱固體，隨後將該沉澱固體用己烷洗滌且乾燥，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.600 g，59.52%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將步驟1中所製備之2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.200 g，0.846 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，1.270 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，0.931 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至50%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.161 g，41.13%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 82 在室溫下，將步驟2中所製備之N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.160 g，0.346 mmol)、(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，0.865 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，3.000當量，1.038 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.110 g，64.43%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 10.2, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.02 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 2.73 (m, 4H), 1.70 (br s, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 3H); LRMS(ES) m/z 494.9 (M ++ 1)。
實例 83 ： 合成化合物 83，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環丁烷-3-基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-6-(硫雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺(100.00%，0.200 g，0.451 mmol)及硫雜環丁烷-3-酮(100.00%，0.060 g，0.681 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100.00%，0.190 g，0.901 mmol)且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.155 g，66.65%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 83 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-苯基-6-(硫雜環丁烷-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺(100.00%，0.155 g，0.301 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.242 g，0.751 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.047 g，0.602 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.023 g，14.00%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 4H); LRMS(ES) m/z 547.8 (M ++ 1)。
實例 84 ： 合成化合物 84，(1S,4S)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-5-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環丁烷-3-基)-N-苯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成(1S,4S)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-苯基-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 在室溫下，將(1S,4S)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-苯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(100.00%，0.110 g，0.258 mmol)及硫雜環丁烷-3-酮(100.00%，0.034 g，0.386 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100.00%，0.109 g，0.517 mmol)且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至2.5%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.066 g，51.31%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 84 在室溫下，將(1S,4S)-N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-苯基-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(100.00%，0.066 g，0.132 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.107 g，0.332 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.021 g，0.269 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌六小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.007 g，9.99%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 5.20 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H); LRMS(ES) m/z 530.9 (M ++ 1)。
實例 85 ： 合成化合物 85，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-1-亞胺基-2-甲基-1-側氧基-N-苯基-1,4-噻𠯤烷-4-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.150 g，0.635 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後向所得溶液中添加氫化鈉(100.00%，1.500當量，0.952 mmol)且在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，0.698 mmol)且進一步在室溫下攪拌兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=0至50%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.100 g，35.36%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 85 在室溫下，將步驟2中所製備之N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-2-甲基-N-苯基-硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.030 g，0.067 mmol)、(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，0.168 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.135 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.015 g，46.75%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dt, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J= 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 1.70 (br s, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 3H); LRMS(ES) m/z 477.9 (M ++ 1)。
實例 86 ： 合成化合物 86，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]噻唑-2-基]甲基]-1-亞胺基-1-側氧基-N-苯基-1,4-噻𠯤烷-4-磺醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]噻唑-2-基]甲基]-N-苯基-硫代𠰌啉-4-磺醯胺 在室溫下，將N-苯基硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.200 g，0.774 mmol)、2-[2-(溴甲基)噻唑-5-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，1.100當量，0.851 mmol)、碳酸鉀(100.00%，1.500當量，1.161 mmol)及碘化鉀(100.00%，0.100當量，0.077 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.033 g，9.00%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 86 在室溫下，將步驟1中所製備之N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]噻唑-2-基]甲基]-N-苯基-硫代𠰌啉-4-磺醯胺(100.00%，0.033 g，0.070 mmol)、(二(乙醯氧)碘基)苯(100.00%，2.500當量，0.174 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，2.000當量，0.139 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，且隨後將所得溶液在相同溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.005 g，14.22%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.57 (br s, 1H); LRMS(ES) m/z 505.8 (M ++ 1)。
實例 87 ： 合成化合物 87，3-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮 [ 步驟 1 ]合成3-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮 在室溫下，將3-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]苯胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.200 g，0.418 mmol)及硫雜環丁烷-3-酮(100.00%，0.055 g，0.624 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100.00%，0.176 g，0.834 mmol)且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60至90%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.156 g，67.77%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 87 在室溫下，將3-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.156 g，0.283 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.228 g，0.708 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.044 g，0.564 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，從而獲得產物，且隨後將所得產物再次經由層析(SiO 2盤，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=5%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.030 g，18.21%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 5.64 - 5.52 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 1H); LRMS(ES) m/z 582.4 (M ++ 1)。
實例 88 ： 合成化合物 88，3-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮 [ 步驟 1 ]合成3-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮 在室溫下，將3-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]苯胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.200 g，0.403 mmol)及硫雜環丁烷-3-酮(100.00%，0.053 g，0.601 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100.00%，0.170 g，0.806 mmol)且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60至80%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.120 g，52.38%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 88 在室溫下，將3-[N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-2-吡啶基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.120 g，0.211 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.170 g，0.528 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.033 g，0.423 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，從而獲得產物，且隨後將所得產物再次經由層析(SiO 2盤，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=5%)純化且濃縮，獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.041 g，32.40%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 79.10 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 6.83 (m, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 2H), 4.16 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.21 - 3.20 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 3H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.63 (m, 1H); LRMS(ES) m/z 600.8 (M ++ 1)。
實例 89 ： 合成化合物 89，3-[N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮 [ 步驟 1 ]合成3-[N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮 在室溫下，將3-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]苯胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.150 g，0.303 mmol)及硫雜環丁烷-3-酮(100.00%，0.040 g，0.454 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100.00%，0.128 g，0.607 mmol)且在相同溫度下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至70%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.053 g，30.84%)。
[ 步驟 1 ] 合成化合物 89 在室溫下，將3-[N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]苯胺基]-4-[(1S,4S)-5-(硫雜環丁烷-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]環丁-3-烯-1,2-二酮(100.00%，0.053 g，0.093 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.075 g，0.233 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.015 g，0.192 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中且用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，從而獲得產物，且隨後將所得產物再次經由層析(SiO 2盤，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.008 g，14.31%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 1H), 5.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.71 (brs, 3H), 1.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 10.1 Hz, 1H); LRMS(ES) m/z 599.8 (M ++ 1)。
實例 90 ： 合成化合物 90，N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(3-氟苯基)-3-(甲磺醯亞胺醯基)氮雜環丁-1-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺 在室溫下，將3-甲基磺醯基氮雜環丁烷；鹽酸鹽(100.00%，0.452 g，3.237 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100.00%溶液，1.15 mL，6.585 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且隨後向所得溶液中添加1-氟-3-異氰酸基-苯(100.00%溶液，0.5 mL，4.380 mmol)且在相同溫度下攪拌兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO2，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.815 g，77.44%)。
[ 步驟 2 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺 在0℃下，將N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺(100.00%，0.200 g，0.832 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.037 g，0.925 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.266 g，0.917 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至40%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色油狀物形式之標題化合物(0.207 g，55.34%)。
[ 步驟 3 ] 合成化合物 90 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺(100.00%，0.207 g，0.461 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.371 g，1.152 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.072 g，0.922 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，從而獲得產物，且隨後將所得產物再次經由層析(SiO 2盤，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.042 g，18.98%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 4H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 4H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (s, 1H); LRMS(ES) m/z 481.7 (M ++ 1)。
實例 91 ： 合成化合物 91，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(3-氟苯基)-3-(甲磺醯亞胺醯基)氮雜環丁-1-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺 在0℃下，將N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺(100.00%，0.200 g，0.832 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.037 g，0.925 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中，且隨後向所得溶液中添加2-[4-(溴甲基)-3-氟-苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(100.00%，0.281 g，0.915 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5至40%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.194 g，49.98%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 91 在室溫下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-N-(3-氟苯基)-3-甲基磺醯基-氮雜環丁-1-甲醯胺(100.00%，0.197 g，0.422 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.340 g，1.056 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.066 g，0.845 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下移除反應混合物中之溶劑，且隨後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.064 g，30.46%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 2.87 (s, 3H); LRMS(ES) m/z 498.7 (M ++ 1)。
實例 92 ： 合成化合物 92，N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]-2-亞胺基-2-側氧基-N-苯基-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 [ 步驟 1 ]合成N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺 在0℃下，將N-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氟-苯基]甲基]苯胺(100.00%，0.200 g，0.626 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100.00%溶液，0.55 mL，3.149 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且隨後向所得溶液中添加三光氣(100.00%，0.074 g，0.249 mmol)且在相同溫度下攪拌。向反應混合物中添加2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸(100.00%，0.120 g，0.375 mmol)，且進一步在室溫下攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由管柱層析(SiO2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10至50%)純化且濃縮，獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.119 g，41.26%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 92 在室溫下，將N-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-吡啶基]甲基]-N-(4-氟苯基)硫代𠰌啉-4-甲醯胺(100.00%，0.040 g，0.089 mmol)、二乙酸碘苯(100.00%，0.072 g，0.224 mmol)及胺基甲酸銨(100.00%，0.014 g，0.179 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且隨後將所得溶液在50℃下攪拌18小時，之後將溫度降至室溫以終止反應。在減壓下自所得混合物移除溶劑，且隨後將所得濃縮物經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化且濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.010 g，23.38%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.09 (q, J = 11.8 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.08 (brs, 1H); LRMS(ES) m/z 492.5 (M ++ 1)。
＜ 實驗實例 ＞ 用於量測及分析本發明之化合物之活性的方案 實驗實例 1 . HDAC 酶活性抑制之鑑別 ( 活體外 )選擇性HDAC6抑制劑對於HDAC1抑制之選擇性係重要的，而該HDAC1抑制為副作用之原因，且因此進行實驗以鑑別關於本發明化合物的HDAC1/6酶選擇性及細胞選擇性(HDAC1：組蛋白乙醯化/HDAC6：微管蛋白乙醯化)。
1. 實驗方法藉由使用HDAC1螢光藥物發現分析套組(Enzolifesciences：BML-AK511)及HDAC6人類重組體(Calbiochem：382180)來量測試驗物質之HDAC酶抑制能力。就HDAC1分析而言，以100、1000及10000 nM之濃度處理樣品。就HDAC6分析而言，以0.1、1、10、100及1000 nM之濃度處理樣品。
對於HDAC1酶活性之測試，將人類重組HDAC1(BML-SE456)用作酶原，且將 Fluor de Lys ® -SIRT1 (BNL-KI177)用作受質。將化合物之5倍稀釋液分裝至96孔盤中，之後將0.3 μg酶及10 μM受質插入各孔中且在37℃下進行反應60分鐘，以使得向其中插入 Fluor de Lys ® 顯影劑II (BML-KI176)且進行反應30分鐘且結束。此後，用多盤讀取器(FlexStation 3，Molecular Device)量測螢光值(Ex 360，Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法中相同的方案，藉由使用Calbiochem公司之人類重組HDAC6 (382180)進行對HDAC6酶之實驗。對於最終結果值，用GraphPad Prism 4.0程式計算各IC 50值。
2. 實驗結果根據上述實驗方法獲得之探求HDAC酶活性抑制之結果展示於下表18中。 [表18]
化合物編號 HDAC6 IC 50 (nM) HDAC1 IC 50 (nM) 化合物編號 HDAC6 IC 50 (nM) HDAC1 IC 50 (nM)
1 49.4 ＞ 10,000 2 168.2 ＞ 10,000
3 151.2 ＞ 10,000 4 390.1 ＞ 10,000
5 91.4 ＞ 10,000 6 50.0 ＞ 10,000
7 40.9 ＞ 10,000 8 194.1 ＞ 10,000
9 279.8 ＞ 10,000 10 108.4 ＞ 10,000
11 1419 ＞ 10,000 12 62.6 ＞ 10,000
13 44 ＞ 10,000 14 94.4 ＞ 10,000
15 1346 ＞ 10,000 16 42.6 ＞ 10,000
17 27.2 ＞ 10,000 18 32.6 ＞ 10,000
19 19.7 ＞ 10,000 20 76.7 ＞ 10,000
21 294.4 ＞ 10,000 22 75.2 ＞ 10,000
23 64.4 ＞ 10,000 24 1009 ＞ 10,000
25 141.1 ＞ 10,000 26 98.6 ＞ 10,000
27 86.6 ＞ 10,000 28 92.2 ＞ 10,000
29 78.8 ＞ 10,000 30 54.6 ＞ 10,000
31 91.4 ＞ 10,000 32 80.6 ＞ 10,000
33 51.3 ＞ 10,000 34 91.5 ＞ 10,000
35 59.7 ＞ 10,000 36 30.8 ＞ 10,000
37 61.3 ＞ 10,000 38 67.2 ＞ 10,000
39 80.8 ＞ 10,000 40 84.8 ＞ 10,000
41 28.9 ＞ 10,000 42 37.7 ＞ 10,000
43 88.9 ＞ 10,000 44 129.7 ＞ 10,000
45 63.6 ＞ 10,000 46 65.9 ＞ 10,000
47 185.3 ＞ 10,000 48 113.3 ＞ 10,000
49 77.7 ＞ 10,000 50 66.4 ＞ 10,000
51 69.9 ＞ 10,000 52 46.9 ＞ 10,000
53 40.6 ＞ 10,000 54 200.3 ＞ 10,000
55 140.3 ＞ 10,000 56 72.6 ＞ 10,000
57 130.1 ＞ 10,000 58 256.0 ＞ 10,000
59 115.7 ＞ 10,000 60 26.7 ＞ 10,000
61 29.8 ＞ 10,000 62 88.4 ＞ 10,000
63 99.6 ＞ 10,000 64 123.3 ＞ 10,000
65 105.3 ＞ 10,000 66 90.2 ＞ 10,000
67 346.7 ＞ 10,000 68 39.0 ＞ 10,000
69 124.2 ＞ 10,000 70 52.2 ＞ 10,000
71 31.7 ＞ 10,000 72 78.8 ＞ 10,000
73 72.5 ＞ 10,000 74 63.6 ＞ 10,000
75 96.3 ＞ 10,000 76 39.9 ＞ 10,000
77 51.6 ＞ 10,000 78 78.7 ＞ 10,000
79 87.1 ＞ 10,000 80 145.5 ＞ 10,000
81 241.0 ＞ 10,000 82 93.1 ＞ 10,000
83 71.3 ＞ 10,000 84 56.0 ＞ 10,000
85 74.6 ＞ 10,000 86 50.2 ＞ 10,000
87 37.4 ＞ 10,000 88 57.0 ＞ 10,000
89 34.1 ＞ 10,000 90 47.3 ＞ 10,000
91 46.0 ＞ 10,000 92 93.9 ＞ 10,000
如上表18中可見，由對HDAC1及HDAC6之活性抑制測試結果證實，本發明之磺醯亞胺化合物針對HDAC6之IC 50值比HDAC1之IC 50值低約7倍或更多且至多500倍或更多，因此展示出極佳選擇性HDAC6抑制活性。
已參考本發明之一個例示性實施例描述了本發明，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神及領域的情況下對本發明進行各種改變及修改，如在以下專利申請專利範圍之範疇中所描述。

Claims (14)

  1. 一種磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該磺醯亞胺化合物由下式I表示： [式I] 在上式I中， R 1為CF 2H或CF 3； L 1為-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)N(R a)-、 ； R a為H或C 1 - 6烷基； Q 1及Q 2各自獨立地為CH或N； a、b、c、d及k各自獨立地為1或2； 為C 3 - 12環烷基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基、C 6-C 12芳基、-(C 1 - 3伸烷基)C 6-C 12芳基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、或包括其中芳環基及非芳環基稠合之結構的9員至12員稠合環基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 3 - 10環烷基、C 3 - 12環烯基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基(其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代)、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代； R c為H或C 1 - 6烷基； 為C 6-C 12芳基或在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基或鹵素取代； 為 , ； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基或鹵素取代； Z為CH或N； m及n各自獨立地為0、1或2； p、q、r、s及t各自獨立地為1或2； L 2為單鍵、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-(C 1 - 3伸烷基)-或-S(=O) 2-； R 2為H、C 1 - 6烷基、C 6-C 12芳基、CF 3或-(P=O)(OR b) 2； R b為H或C 1 - 6烷基；及 R 3為C 1 - 6烷基。
  2. 如請求項1之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)N(R a)-、 、 ； 為C 6-C 12芳基、-(C 1 - 3伸烷基)C 6-C 12芳基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基，或 ； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地為-CH 2-或-O-； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基{其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代}、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代； 為C 6-C 12芳基或在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經鹵素取代； 為 {其中在 中， 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基或鹵素取代}、 ；及 R 1、R 2、R 3、R a、R b、R c、Q 1、Q 2、L 2、Z、a、b、c、d、k、m、n、p、q、r、s及t分別與請求項1中所定義相同。
  3. 如請求項1之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該磺醯亞胺化合物由下式Ia表示： [式Ia] 在上式Ia中， L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)N(R a)-、 、 ； 為C 6-C 12芳基、-(C 1 - 3伸烷基)C 6-C 12芳基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、或包括其中芳環基及非芳環基稠合之結構的9員至12員稠合環基； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基{其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代}、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代；及 Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CH、CX或N，其中Z 1至Z 4中之至少一者為CX或N； X為鹵素； 為 或 ，在以上 中， 中之至少一個H可經C 1 - 6烷基取代；及 R 1、R 2、R 3、R a、R c、Q 1、Q 2、L 2、Z、k、m、n、p、q、r、s及t分別與請求項1中所定義相同。
  4. 如請求項3之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在上式Ia中： Z 1為CX或N； Z 2為CH、CX或N； Z 3及Z 4各自獨立地為CH或N； X為鹵素； L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)NH-、 、 ； 為C 6-C 12芳基、苯甲基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、或 ； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地為-CH 2-或-O-； 以上 中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的3員至12員雜環烷基{其中雜環烷基中之至少一個H可經-C(=O)(C 1 - 6烷基)取代}、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代；及 R c係如請求項3中之相同定義。
  5. 如請求項3之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在上式Ia中： Z 1為CF或N； Z 2為CH、CF或N； Z 3及Z 4各自獨立地為CH或N； L 1為-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2-(C 1 - 3伸烷基)-、-C(=O)NH-、 、 ； R 2為H、C 1 - 6烷基、C 6-C 12芳基、CF 3或-(P=O)(OR b) 2； R b為C 1 - 6烷基； 為C 6-C 12芳基、苯甲基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、 或 ； 在以上 中，C 6-C 12芳基或在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、在環中包括1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子的5員至12員雜芳基、-CF 3、-S(CF 3)、鹵素或-S(=NH)(=O)R c取代；及 R c為C 1 - 6烷基。
  6. 如請求項1之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該磺醯亞胺化合物由下式Ib表示： [式Ib] 在上式Ib中， 為 ； Z 5、Z 6、Z 7及Z 8各自獨立地為CH、CX或N，其中Z 5至Z 6中之至少一者為CX或N； Z 9為CH 2、CHX、CX 2、NR 7、O或S； R 7為H或C 1-6烷基； X為鹵素； 、R 1、R 2、L 2、Z、m及n分別如請求項1之相同定義。
  7. 一種磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該磺醯亞胺化合物為選自由下表中所示之化合物組成之群的任一者： 。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該組合物係用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該等組蛋白去乙醯酶介導之疾病包含感染性疾病；贅瘤；內分泌病；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼部及眼附件疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化問題；腎衰竭；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；或畸形、變形及染色體畸變。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該等內分泌病、營養及代謝疾病包含威爾遜氏病(Wilson's disease)、澱粉樣變性或糖尿病； 該等精神及行為障礙包含抑鬱或雷特氏症候群(Rett syndrome)； 該等神經疾病包含中樞神經系統萎縮、神經退化性疾病、運動障礙、神經病變、運動神經元疾病、中樞神經系統髓鞘脫失病或恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease)； 該等眼部及眼附件疾病包含葡萄膜炎； 該等皮膚及皮下組織疾病包含牛皮癬； 該等肌肉骨骼系統及結締組織疾病包含類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡； 該畸形、變形及染色體畸變包含體染色體顯性多囊性腎病； 該感染性疾病包含朊病毒疾病； 該贅瘤包含良性腫瘤或惡性腫瘤； 該循環系統疾病包含心房微顫、中風、心臟衰竭或肺高血壓； 該呼吸疾病包含哮喘或特發性肺纖維化；及 該等消化問題包含酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病；及 該腎衰竭包含急性腎衰竭及慢性腎衰竭。
  12. 一種預防或治療HDAC介導之疾病的方法，其包括向個體投與如請求項1至7中任一項之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種如請求項1至7中任一項之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防或治療組蛋白去乙醯酶。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之磺醯亞胺化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以預防或治療HDAC介導之疾病的藥劑。
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