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TW202426434A - 用於降解目標蛋白的化合物及其用途 - Google Patents

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TW202426434A
TW202426434A TW112137461A TW112137461A TW202426434A TW 202426434 A TW202426434 A TW 202426434A TW 112137461 A TW112137461 A TW 112137461A TW 112137461 A TW112137461 A TW 112137461A TW 202426434 A TW202426434 A TW 202426434A
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piperidin
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pyrimidin
chloro
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TW112137461A
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韓宇錫
南駿祐
奇東赫
金恩玎
崔憲美
金哲源
金智連
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南韓商賽勒斯治療有限公司
南韓商畢利吉生物科技股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種用於降解目標蛋白之化合物及其用途。更具體而言，本發明之化合物降解上皮生長因子受體(EGFR)突變型蛋白並可用於治療與突變型EGFR相關之疾病，諸如癌症。

Description

用於降解目標蛋白的化合物及其用途
本發明係關於一種用於降解目標蛋白之化合物及其用途。具體而言，本發明係關於一種抑制並降解目標蛋白，諸如突變型EGFR、FAK及RSK之化合物、一種包含該化合物之醫藥組成物及一種使用該化合物治療與突變型EGFR相關之疾病之用途。
不同於結合至涉及疾病之目標蛋白並抑制其活性之習知新藥物開發機制，靶向蛋白降解(TPD)技術是降解並移除目標蛋白本身的方案。
靶向蛋白降解技術主要使用泛素蛋白酶體系統來維持體內之蛋白質恆定。經此，稱為E1、E2及E3連接酶之蛋白質將由76個胺基酸組成之泛素遞送至待降解之目標蛋白並經歷多重泛素化(polyubiquitination)，26S蛋白酶體識別此並降解目標蛋白。
E3連接酶複合物為模組化成多個次單元之蛋白質複合物。此複合物之整體部分為識別目標蛋白並介導與泛素化受質接觸之受質受體蛋白。小分子蛋白質降解劑促進了目標蛋白結合至受質受體蛋白，藉此使目標蛋白接近泛素受質，進而致使目標泛素化及後續降解。涉及靶向蛋白降解之二個主要E3連接酶組分為賽雷布隆蛋白(cereblon，CRBN)及逢希伯-林道氏蛋白(von Hippel Lindau，VHL)。此外，細胞凋亡蛋白(IAP)、小鼠雙微體蛋白2 (MDM2)、凱耳齊樣ECH相關蛋白1 (Keap1)及DDB1-CUL4相關因子15及16 (DCAF15及DCAF 16)之抑制劑已成功用於藉由小分子蛋白質降解劑的靶向蛋白降解技術中。
小分子蛋白質降解劑可分成分子膠及蛋白質水解靶向嵌合體(PROTAC)，分子膠為單價降解劑，蛋白質水解靶向嵌合體為二價降解劑。分子膠修飾蛋白質的表面，以誘導主要經由新的非極性接觸之新受質識別。另一方面，二價PROTAC係由針對目標蛋白與E3連接酶二者之小分子結合物組成。該二個個別結合部分係透過連接子連接並可同時結合至E3連接酶及目標蛋白。據此，PROTAC可根據合理設計方法來高度模組化。
同時，已發現蛋白質酪胺酸激酶在各種惡性腫瘤中扮演重要角色。特定而言，已知身為erbB家族之受體酪胺酸激酶的上皮生長因子受體(EGFR)在許多上皮腫瘤，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤、頭頸部的鱗狀細胞癌、大腸癌、胃癌及前列腺癌中異常活化，以及EGFR酪胺酸激酶之活化導致連續細胞增殖、周圍組織之侵襲、遠距轉移及血管形成並增加細胞存活。
作為此等EGFR及其突變體的第一代抑制劑，已開發吉菲替尼(gefitinib)/厄洛替尼(erlotinib)，其包含藉由與酪胺酸激酶之催化區域中的Mg-ATP結合位點可逆地競爭來阻斷訊息傳導的嘧啶結構。然而，就此等第一代抑制劑而言，由於二次突變(例如T790M)出現了不可避免的抗藥性問題，為了克服此問題，提出了具有喹唑啉骨架的不可逆抑制劑。諸如阿法替尼(afatinib)/達克替尼(dacomitinib)之第二代抑制劑具有針對EGFR T790M之優異選擇性及效力，但由於抑制野生型EGFR而亦具有嚴重的副作用。作為替代方案，另外開發了第三代EGFR抑制劑，諸如奧希替尼(osimertinib)與奥莫替尼(olmutinib)。奧希替尼是一種對野生型EGFR具有低度抑制的不可逆EGFR抑制劑，但由於形成共價鍵的關鍵位點有新的突變C797S，奧希替尼在非小細胞肺癌患者顯示低的效力。已開發異位EGFR抑制劑EAI045作為第四代抑制劑。與野生型相比，EAI045為針對T790M、L858R/T790M與L858R/T790M/C797S之非ATP競爭型選擇性突變體抑制劑。儘管EAI045作為單一療法不是有效的，但已報導EAI045與西妥昔單抗(cetuximab)之組合係有效地降低對第三代抑制劑具有突變(L858R/T790M/C797S)抗藥性之腫瘤的大小。
在此情況下，為了克服EGFR抑制劑之抗藥性及改良選擇性，正在進行許多基於EGFR抑制劑之PROTAC發展(例如，European Journal of Medicinal Chemistry, 192 (2020), 112199；European Journal of Medicinal Chemistry 218 (2021) 113328等等)。
據此，本發明人將靶向蛋白降解技術應用於第四代EGFR抑制劑並開發一種具有目標蛋白降解活性的雙官能化合物，該雙官能化合物與習知EGFR抑制劑相比具有對於突變型EGFR之更高選擇性並能顯著地壓制抗藥性的發展。基於以上內容，本發明人完成本發明。
技術問題
本發明提供一種雙官能化合物，其包括結合至諸如EGFR、FAK及RSK1之目標蛋白的部分及結合至E3泛素連接酶的部分，藉由使目標蛋白接近泛素連接酶而導致目標蛋白降解。
本發明之一目的為提供一種以式I表示之化合物、或其立體異構物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為提供一種醫藥組成物，其包含以式I表示之化合物、或其立體異構物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為提供一種藉由對個體投與以式I表示之化合物、或其立體異構物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽來預防或治療癌症之方法。 問題之解決方案
本文中所揭示的各說明及實施態樣亦可適用於其他說明及實施態樣中之各者。亦即，本文所揭示之各種要素的所有組合皆落入本申請案之範疇內。此外，本申請案之範疇不應解讀為受限於下文所闡述之具體說明。
在本發明的一個態樣中，提供有一種以下式I表示之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽： [式I] TPM-連接子-LBM 在上式I中， LBM為一賽雷布隆蛋白E3連接酶結合部分； 連接子為一單鍵或一連接基團；以及 TPM為一目標蛋白結合部分，其具有與上皮生長因子受體之結合活性並具有下式A之一結構： [式A] 在上式A中， W 1為CR 1’或N，W 2為CR 2’或N，W 3為CR 3或N，以及W 1、W 2及W 3中之0或1者為N； R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3中之任一者為-NR aSO 2R b，以及R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3之其餘基團係各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基，其中所述C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基之該烷基部分中所含之該氫可各自獨立地任擇地經氘置換，或 R 1為-NR aSO 2R b，以及R 2與R 3彼此連接，以形成含有1或2個N的5-或6-員雜芳基環；其中 R a為H或C 1-6烷基，以及R b為C 1-6烷基，以及其中所述C 1-6烷基中所含之氫可任擇地經氘置換；以及 R 4為鹵素； R 5及R 6係各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基，其中所述C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基之該烷基部分中所含之該氫可各自獨立地任擇地經氘置換；以及 Z 1為N或CH；以及 Y 1為一直接鍵、O、NR 10、 、 、 、 、 或 ，前提是若Z 1為N，則Y 1為一直接鍵，以及 係連接至LBM；其中 R 10、R 11及R 12係各自獨立地為H或C 1-6烷基；以及 n係自1至3之一整數。 目標蛋白結合部分(TPM)
在根據本發明之式I化合物中，TPM為一目標蛋白結合部分並具有與上皮生長因子受體(EGFR)之結合活性。
具體而言，在根據本發明之式I化合物中，TPM具有與具有一或多個突變之EGFR之結合活性，該一或多個突變為EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR T790M突變、外顯子20插入及EGFR C797S突變，而且相較於野生型EGFR，可展現針對突變型EGFR之高選擇性。
此外，經確認本化合物之TPM不僅針對EGFR，亦針對目標蛋白，諸如FAK及RSK1展現出降解活性。
局部黏著激酶(FAK)是細胞內酪胺酸激酶(細胞質蛋白-酪胺酸激酶；RTK)。局部黏著激酶係一介導細胞遷移及存活之重要蛋白質，其係藉由整合蛋白及各種生長因子受體來介導。此局部黏著激酶是藉由將在第397個位置處之酪胺酸殘基磷酸化並結合至介導此之Src家族激酶的SH2域來介導FAK-Src訊號傳導。
已知FAK在各種組織，諸如前列腺、乳房、結腸、卵巢、肺及甲狀腺的致癌作用期間及在癌細胞轉移期間，在人類腫瘤樣本和腫瘤衍生細胞株中具有增多之表現及磷酸化(Avizienyte, E., and M. C. Frame. 2005. Src and FAK signaling controls adhesion fate and the epithelial-to-mesenchymal transition. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 542-547；Guarino, M. 2010. Src signaling in cancer invasion. J. Cell Physiol. 223, 14-2等等)。此外，已知FAK係經由PI3K/PKD1/Akt/PKB及Grb2/SOS/Ras/Raf-1/MEK/ERK調節細胞生長及存活/死亡。特定而言，已知FAK涉及肺癌之腦部轉移，因此預期具有FAK降解活性之化合物在抑制癌症轉移中展現效力。
RSK是RAS/RAF/MEK/ERK之下游訊號傳導過程中的主要因子。RSK在各種癌瘤中過度表現，包括乳癌、大腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、血癌、肺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌及前列腺癌，且已知其增加癌瘤之生長及生存力並涉及誘導針對抗癌藥物之抗藥性。因此，其被視為有前景的抗癌目標(Kimberly A. Casalvieri et al., 2017. Selective Targeting of RSK Isoforms in Cancer, Trends in Cancer)。此外，根據Brent M Kuenzi等人報導，在人類肺癌細胞株中同時抑制FAK 與RSK顯示出比起單一抑制更好的抗癌效應(Brent M Kuenzi et al., 2017. Polypharmacology-based ceritinib repurposing using integrated functional proteomics, Nat Chem Biol. 13(12): 1222–1231)。
在本發明之式I中，TPM具有下式A之結構： [式A] 在上式A中，W 1為CR 1’或N，W 2為CR 2’或N，W 3為CR 3或N，以及W 1、W 2及W 3之0或1者為N。
在式A中，R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3中之任一者為-NR aSO 2R b。此外，R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3之其餘基團係各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基。所述C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基之烷基部分中所含之氫可各自獨立地任擇地經氘置換。
「氘」為具有2之質量數之氫同位素。氘為安全且安定的非放射性氫同位素並與碳形成相比於氫之更強的鍵。在式I化合物中所含的任何氫皆可經氘取代，若其為可置換的。舉例而言，在-NR aSO 2R b基團中，R a和R b之烷基基團、R 5或R 6之烷氧基基團或鹵烷氧基基團中所含之一或多個氫可經氘取代。以氘原子取代一或多個氫原子可延遲體內化合物的代謝並可改良諸如藥物效力、安定性及體內持久性之藥物性質。
在一個實施態樣中，W 1、W 2及W 3可各自為CR 1’、CR 2’及CR 3。在此情況下，R 1、R 1’、R 2及R 2’中之任一者可為-NR aSO 2R b，以及R 1、R 1’、R 2及R 2’及R 3之其餘基團可各自獨立地選自於H、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基。在此情況下，R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3之至多一者為C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基。所述C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。
在一個實施態樣中，R 1可為NR aSO 2R b，以及W 1、W 2及W 3中之任一者可為N。在此情況下，若W 1、W 2及W 3中之環元素非為N (亦即，CR 1’、CR 2’及CR 3中之任二者)，則存在於R 1’、R 2’及R 3之取代基可各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基。舉例而言，存在於R 1’、R 2’及R 3中之取代基可各自獨立地選自於H、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基。所述C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。舉例而言，所有取代基可為H。
在一個實施態樣中，在式A中， 可選自於以下結構： 、 、 、 、 、 及 。
在此情況下，R 1’、R 2及R 3可各自獨立地選自於H、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基。R a為H或C 1-6烷基，以及R b為C 1-6烷基。所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。
或者，R 1可為-NR aSO 2R b，以及R 2與R 3可彼此連接，以形成含有1或2個N的5-或6-員雜芳基環。在一個實施態樣中，R 1可為-NR aSO 2R b，以及R 2與R 3可彼此連接，以形成一吡𠯤環。在此情況下，在式A中， 可為 。
在以上實施態樣中，在各情況下，-NR aSO 2R b中所含之R a為H或C 1-6烷基，以及R b為C 1-6烷基。舉例而言，R a可為H或C 1-4烷基。舉例而言，R a可為H或甲基。舉例而言，R b可為C 1-4烷基。舉例而言，R b可為甲基。亦即，-NR aSO 2R b可為-NHSO 2CH 3或-N(CH 3)SO 2CH 3。R a及R b之C 1-6烷基中所含之氫可任擇地經氘置換。
在以上實施態樣中，在各情況下，C 1-6烷氧基可為C 1-4烷氧基。舉例而言，所述C 1-6烷氧基可為甲氧基或乙氧基。舉例而言，所述C 1-6烷氧基可為甲氧基。
在以上實施態樣中，在各情況下，C 1-6鹵烷氧基可為C 1-4鹵烷氧基。舉例而言，所述C 1-6鹵烷氧基可為鹵甲氧基或鹵乙氧基。舉例而言，所述C 1-6鹵烷氧基可為-OCF 3、OCHF 2、OCH 2CF 3、OCH 2CHF 2等等。
在本說明書中，在式A中之R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3經取代之苯環係定義為第一苯環，R 5及R 6經取代之苯環可稱為第二苯環。嘧啶環可位於第一苯環與第二苯環之間，且嘧啶環係經由-NH-連接至第一苯環和第二苯環中的各者。嘧啶環之結合位置可表現為 。嘧啶環之4號位置係經由-NH-連接至第一苯環，2號位置係經由-NH-連接至第二苯環。
在上式A中，R 4為鹵素。在一個實施態樣中，R 4可為F、Cl、Br或I。在一些實施態樣中，R 4可附接至嘧啶環的5號位置。亦即，在式A中， 可為 。舉例而言，R 4可為Cl或Br。
在上式A中，R 5及R 6係各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基。所述C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基之烷基部分中所含之氫可各自獨立地任擇地經氘置換。
在一些實施態樣中，R 5及R 6可各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R 5及R 6中之至少一者可為C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基。舉例而言，R 5及R 6中之一者可為C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基。
第二苯環之結合位置可表現為 。在此情況下，位置a係與 結合，位置d係經由-NH-連接至嘧啶環。
在一些實施態樣中，R 5及R 6中之任一者可為H或C 1-6烷基且另一者可為C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基。舉例而言，R 5及R 6中之一者可為H、甲基或乙基，以及R 5及R 6中之另一者可為甲氧基或乙氧基。在一個實施態樣中，R 5及R 6可彼此在對位處取代。舉例而言，R 5及R 6可分別在位置b及e或位置c及f處取代。舉例而言，R 5及R 6中之任一者可為H或C 1-6烷基且可在位置b處經取代，以及另一者可為C 1-6烷氧基且可在位置e處經取代。舉例而言，在式A中， 可為 ，以及R 5可為H或C 1-6烷基，以及R 6可為C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基。在此情況下，所述C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。
在一些實施態樣中，R 5可在位置e處經取代且可為C 1-6烷氧基。在此情況下，R 5可為C 1-3烷氧基。舉例而言，R 5可為甲氧基。在一些實施態樣中，R 6可在位置b處經取代且可為H或C 1-6烷基。在此情況下，R 6可為H或C 1-4烷基。舉例而言，R 6可為H、甲基或乙基。
在上式A中，Z 1為N或CH。
在上式A中，Y 1為一直接鍵、O、NR 10、 、 、 、 、 或 。然而，若Z 1為N，則Y 1為一直接鍵。在此情況下，*係連接至Z 1，以及 係連接至L。R 10、R 11及R 12係各自獨立地為H或C 1-6烷基。n係自1至3之一整數。在一些實施態樣中，n係自1或2之一整數。Y 1為一直接鍵、一雜原子或含有一雜原子之一基團，其連接Z 1與連接子之伸烷基(L)。
在一些實施態樣中，若Z 1為CH，則Y 1可為 、 、 、 、 或 。 賽雷布隆蛋白E3 連接酶結合部分(LBM)
在本發明之式I中，LBM為一賽雷布隆蛋白E3連接酶結合部分。LBM特異性結合至E3連接酶組分當中的賽雷布隆蛋白。結合至賽雷布隆蛋白E3連接酶的各種部分之結構是本領域已知的(參見例如Frontiers in Chemistry, Vol. 9, Article 707317)。
在一個實施態樣中，在本文中之式I中，LBM可具有下式B之結構： [式B] 在上式B中，Cy係選自於苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、1-側氧基異吲哚啉基及1,3-二側氧基異吲哚啉基。
在一個實施態樣中，上式B可具有以下立體異構結構： 及
當在本文中未特定指出立體結構時，意欲包括上述立體異構物中之任一者及其消旋物。
在一些實施態樣中，Cy可選自於以下結構： ，以及 ； 在一個實施態樣中，Cy可選自於以下結構：
在以上實施態樣中，在各情況下，Z 2為CH 2或C(O)。此外， 係連接至Y 2，以及*係連接至一2,6-哌啶二酮環。Cy結構係經由一氮原子鍵結至哌啶-2,6-二酮部分，經由此鍵，Cy結構中之各者可具有立體異構結構。
在一個實施態樣中，LBM可選自以下結構： 在上式B中，R 7為H、鹵素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基或C 1-6烷氧基。在一個實施態樣中，R 7可為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基。舉例而言，R 7可為H。舉例而言，R 7可為鹵素。舉例而言，R 7可為F、Cl、Br或I。舉例而言，R 7可為F。舉例而言，R 7可為C 1-6烷基，諸如C 1-3烷基，諸如甲基。舉例而言，R 7可為C 1-6烷氧基。舉例而言，R 7可為C 1-3烷氧基，諸如甲氧基。舉例而言，R 7可為C 1-6鹵烷基。舉例而言，R 7可為C 1-3鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、CH 2Cl等等。舉例而言，R 7可為C 1-6鹵烷氧基。舉例而言，R 7可為C 1-3鹵烷氧基，諸如OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、OCCl 3、OCHCl 2、OCH 2Cl等等。
舉例而言，式B可為 或 。此外，式B可包括以下立體異構結構：
除上文例示之結構以外，當本發明之化合物在特定部分中含有掌性中心時，本發明之化合物可具有(R)及(S)之立體異構結構。此等消旋物及其各別立體異構物均包括在本發明之範疇內。 連接基團( 連接子)
在上式I中，連接子為一直接鍵，或連接至一賽雷布隆蛋白E3連接酶結合部分及一目標蛋白結合部分之一連接基團。
具體而言，連接子可具有下式C之一結構： [式C] -L-Y 2- 在上式C中，L為一直接鍵，或任擇地間雜有一或多個選自O及NR 13之基團的一直鏈或分支鏈C 1-20伸烷基。亦即，O及/或NR 13可任擇地定位於C 1-20伸烷基之任何二個碳原子之間。R 13之各者係獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團。
伸烷基之碳原子可任擇地經側氧基取代。亦即，經側氧基基團取代之碳原子可提供作為羰基基團(C=O)。因此，O、NR 13及羰基基團可以任何組合定位於伸烷基鏈中間。伸烷基中之任何一個碳原子可任擇地與額外碳原子一起形成C 3-5環烷基。舉例而言，所述C 3-5環烷基可為 或 。在一個實施態樣中，所述C 1-20伸烷基係基本上為一直鏈伸烷基，構成該伸烷基之任何-CH 2-基團可經一或多個甲基或乙基(-CH 3或-CH 2CH 3)取代以形成一分支鏈。
在一個實施態樣中，L可選自於以下結構：一直接鍵、-CO-、-CO-CO-、-(CH 2) a1、 、 、 、 、 、 、 及 。在以上結構中，R 13可為H、C 1-6烷基或一胺保護基團。舉例而言，R 13可為H、甲基或Boc。此外，a1至a3係各自獨立地為自1至15之一整數。a4、a5、b1至b3及c1至c4係各自獨立地為自1至6之一整數。舉例而言，a1至a3可各自獨立地為自2至12之一整數。舉例而言，a4、a5、b1至b3及c1至c4可各自獨立地為自1至4之一整數。
在以上結構中，表示為-(CH 2) x- (x為a1至a5、b1至b3及c1至c4中之任一者)的碳原子中之任一者可與任何額外碳原子一起形成C 3-4環烷基。-(CH 2) x-之任何碳原子可任擇地經一或多個甲基基團取代以形成一分支鏈伸烷基，只要各自不超過x之範圍即可。
在上式I中，Y 2為一直接鍵、O、NR 14、CH=CH、C≡C、 、 、 、 或 。Z 3為CH或N。此外，R 14係各自獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團。在以上結構中，*係連接至L， 係連接至LBM。
在Y 2中，m1及m2係各自為自0至2之一整數，前提是m1及m2二者非皆為0。若Z 3為N，則m1及m2二者皆為2。在一個實施態樣中，m1及m2可各自為1，或m1及m2中之一者可為2且另一者可為1。舉例而言， 可為 或 ，以及 可為 或 。在一個實施態樣中，m1及m2可皆為2。
在一個實施態樣中，若式B中之Cy為1-側氧基異吲哚啉基或1,3-二側氧基異吲哚啉基，則Y 2可為一直接鍵、O、NR 14、CH=CH或C≡C。
在一個實施態樣中，若Y 2為 、 、 或 ，則式B中之Cy可為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。
在上式I中，式A中之Y 1及式C中之Y 2中之至少一者非為一直接鍵。在一個實施態樣中，若L為一直接鍵，則Y 1及Y 2中之至少一者非為一直接鍵。在此情況下，-Y 1-L-Y 2-可表現為-Y 1-或-Y 2-。在本說明書中，Y 1及Y 2包括相同類別之原子或基團，因此當僅存在Y 1或Y 2時，此等原子或基團可互換地使用。舉例而言，因為-Y 1-L-Y 2-、-NR 13-及-NR 14-可互換地使用，當-Y 1-L-Y 2-為 時，其可指稱Y 1或Y 2(在 中，Z 3為CH，m1及m2皆為2)。
在一些實施態樣中， 可為一直接鍵結或可選自於以下結構： 及 。
在以上結構中，R 13及R 14係各自獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團。m1及m2係各自為自0至2之一整數，前提是m1及m2二者非皆為0。a1至a3係各自獨立地為自1至15之一整數。a4、a5、b1至b3及c1至c4係各自獨立地為自1至6之一整數。在一個實施態樣中，表示為-(CH 2) x- (x為a1至a5、b1至b3及c1至c4中之任一者)之碳原子可任擇地經一或多個甲基基團取代以形成一分支鏈伸烷基，只要各自不超過x之範圍即可。除此之外，本文任何地方針對n、m1、m2、a1至a5、b1至b3及c1至c4所提及的限制亦適用。
在一個實施態樣中， 可為一直接鍵結或可選自於以下結構： 。
在一些實施態樣中，在式I中之 可選自於以下結構：
R 10、R 11及R 12係各自獨立地為H或C 1-6烷基。R 13及R 14係各自獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團。n係自1至3之一整數，以及m1及m2係各自為自0至2之一整數，前提是m1及m2二者非皆為0。a1至a3係各自獨立地為自1至15之一整數。a4、a5、b1至b3及c1至c4係各自獨立地為自1至6之一整數。在以上結構中，表示為-(CH 2) x- (x為a1至a5、b1至b3及c1至c4中之任一者)之碳原子可任擇地經一或多個甲基基團取代以形成一分支鏈伸烷基，只要各自不超過x之範圍即可。除此之外，以上針對R 10至R 14、n、m1、m2、a1至a5、b1至b3及c1至c4所提及的其他限制亦適用。
在一些實施態樣中，以式I表示之化合物可選自以下化合物： (A1) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-N-甲基-乙醯胺 (A2) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (A3) 2-(4-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)-N-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-2-側氧基乙醯胺 (A4) N-[2-({1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)乙基]-2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-N-甲基乙醯胺 (A5) N-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}-N-甲基丙醯胺 (A6) N-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-N-甲基丙醯胺 (A7) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (A8) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A9) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A10) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基](甲基)胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A11) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基](甲基)胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (A12) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (A13) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A14) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A15) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A16) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A17) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-N-甲基-乙醯胺 (A18) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-N-甲基-乙醯胺 (A19) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-甲基胺基]乙醯基]哌𠯤-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A20) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A21) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (A22) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A23) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (A24) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A25) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A26) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A27) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A28) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A29) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A30) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-( N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)- N-甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (A31) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-( N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)- N-甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (A32) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-N-甲基-乙醯胺 (A33) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B1) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B2) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B3) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}丙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B4) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B5) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}十二烷基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B6) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B7) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B8) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B9) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B10) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B11) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B12) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H)-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B13) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (B14) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]-N-甲基甲磺醯胺 (B15) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]乙基}(甲基)胺基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B16) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B17) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B18) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B19) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B20) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B21) N-(5-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B22) N-(2-{[5-氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]丁-3-炔-1-基}哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B23) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]丁-3-炔-1-基}哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B24) N-(2-{[5-氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]丁-3-炔-1-基}哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)甲磺醯胺 (B25) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B26) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)氮雜環丁-3-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B28) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B29) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B30) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B31) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B32) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B33) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B34) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B35) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-3-甲氧基苯基]甲基磺醯胺 (B36) N-[4-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-3-基]甲磺醯胺 (B37) N-[3-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-4-基]甲磺醯胺 (B38) N-[3-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-3-基]甲磺醯胺 (B39) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基-丙基-甲基-胺基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B40) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基-甲基-胺基]乙基-甲基-胺基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B41) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基-甲基胺基]乙基-甲基-胺基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基苯基-N-甲基-甲磺醯胺 (B42) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B43) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B44) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基-甲磺醯胺 (B45) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔-1-基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B46) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔-1-基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B47) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙-2-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B48) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙-2-基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (B49) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B50) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B51) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B52) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B53) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B54) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基環丁基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B55) N-[2-[[5-溴基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基 -2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B56) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B57) 三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯 (B58) -[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B59) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B60) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B61) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B62) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B63) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B64) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B65) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B66) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B67) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基-5-甲氧基苯基- N-甲基甲磺醯胺 (B68) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B69) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B70) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B71) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B72) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B73) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B74) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B75) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B76) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)哌啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B77) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B78) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B79) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B80) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基-d 3)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B81) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-乙氧基苯基)甲磺醯胺 (B82) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B83) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B84) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B85) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d 3)苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B86) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-2-甲氧基-5-甲基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺 (B87) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-甲基-2-(氘代甲氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺 (B88) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B89) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B90) N-(2-((5-氯基-2-((2-(二氟基甲氧基)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B91) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B92) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B93) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B94) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B95) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B96) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-6-(三氟基甲基)異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B97) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B98) N-(6-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B99) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-烯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B100) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔-1-基]]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B101) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B102) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B103) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-4-哌啶基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B104) N-(6-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)oxo)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)- N-甲基甲磺醯胺 (B105) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B106) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (C1) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C2) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C3) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}丙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C4) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C5) N-{6-[(5-氯基-2-{[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基}甲磺醯胺 (C6) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氮雜環丁-3-基}(甲基)胺基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C7) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙氧基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C8) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C9) N-{6-[(5-氯基-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]哌𠯤-1-基}哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基}甲磺醯胺 (C10) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-[4,4'-聯哌啶]-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C11) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C12) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙氧基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C13) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙氧基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C14) N-(6-((5-氯基-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C15) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (C16) N-[2-[[5-氯基-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (C17) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (D1) N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-3-側氧基-丙氧基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醯胺 (D2) N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}乙基)-2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙醯胺 (D3) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D4) N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D5) N-(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-5-側氧基戊基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D6) N-(6-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D7) N-(7-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-7-側氧基庚基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D8) N-(8-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-8-側氧基辛基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D9) N-[9-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-9-側氧基-壬基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (D10) N-[10-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-10-側氧基-癸基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (E1) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (E2) N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F1) N-(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)戊基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F2) N-[6-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]己基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (F3) N-(7-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)庚基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F4) N-(8-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)辛基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F5) N-(9-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)壬基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F6) N-[10-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]癸基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (G1) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (G2) 3-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]-N-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙醯胺 (G3) 2-(4-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)-N-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]乙醯胺 (G4) N-{6-[(5-氯基-2-{[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基](甲基)胺基}哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基}甲磺醯胺 (G5) 3-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((4-甲氧基-2-(甲磺醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)丙醯胺 (G6) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (G7) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-烯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (K1) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K2) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K3) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲氧基- d 3 )-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K4) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲氧基- d 3 )-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K5) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺    (K6) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K7) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K8) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K9) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K10) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟基甲氧基)苯基)甲磺醯胺 (K11) N-(2-((5-氯基-2-((2-(二氟基甲氧基)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟基甲氧基)苯基)甲磺醯胺 (K12) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K13) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K14) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基- d 3 )苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K15) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基- d 3 )-苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K16) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K17) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K18) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-(三氟基甲氧基)-苯基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K19) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-苯基)丙-2-炔-1-基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K20) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)吡𠯤-2-基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K21) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K22) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K23) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-3-氟基-苯基)哌𠯤-1-基)-丙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺    (K24) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )-苯基)甲磺醯胺    定義
除非另外說明，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有一般熟習此項技術者通常所理解之意義，習知量測方法、製造方法及習知成分或物質係基於諸如藥理學、醫藥化學、質譜、NMR、HPLC及生物化學之習知技術來使用。
本文所說明及例示之各個實行方式之個別特徵及組分可在不脫離本揭示內容之範疇或精神之下與任何其他實行方式之特徵及組分組合。
除另有指定外，在本說明書及隨附申請專利範圍中，「或」及「及」意謂「及/或」。術語「包括(include)」及「被包括(included)」為開放性的且意謂一化合物、組成物或方法可包括除所列特定特徵或成分以外的額外特徵或成分。
在本說明書中，使用術語「至」指示之數值範圍係指分別包括術語「至」之前及之後所述之數值作為下限及上限的範圍。
於本文使用時，術語「任擇的」或「任擇地」意謂接續說明的事件或情況可能會或可能不會發生，以及該說明包括所述事件或情況會發生的例子及不會發生的例子。舉例而言，術語「任擇地經取代」意謂經指定取代基取代及未經取代二者。 化合物
於本文使用時，術語「烷基」係指完全飽和之分支或未分支(或直鏈或線性)單價烴。烷基可為經取代或未經取代之烷基基團。烷基可任擇地間雜有一或多個氧原子及/或氮原子，間雜有氧原子及/或氮原子之烷基基團係指氧原子或氮原子插入烷基鏈之碳原子之間的一烷基基團。如此一來，當一單價烷基基團經一或多個雜原子，諸如氧或氮原子中斷時，烷基鏈亦稱為「雜烷基」。舉例而言，間雜有一氧原子或氮原子之烷基基團包括烷氧基烷基、烷基胺基烷基及類似者，且甚至當氧原子或氮原子位於取代基之末端，諸如羥基烷基或胺基烷基時，亦不排除對應之烷基，只要其形成化學安定結構即可。C 1-6烷基可為C 1 至C 6、C 1 至C 5、C 1 至C 4、C 1 至C 3或C 1 至C 2之一烷基。烷基的非限制性實例可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、異戊基或正己基。
於本文使用時，術語「伸烷基」為二價、完全飽和之分支或未分支(或直鏈或線性)烴，係指以式-C nH 2n-表示之一官能基。舉例而言，C 1-20伸烷基之範圍在以式-CH 2-表示之亞甲基至以式-C 20H 40-表示之伸二十基，包括伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、伸十一基、伸十二基、伸十三基、伸十四基、伸十五基、伸十六基、伸十七基、伸十八基及伸十九基。在本說明書中，伸烷基可任擇地間雜有一或多個氧原子及/或氮原子。在間雜有氧原子及/或氮原子之伸烷基中，氧原子或氮原子係插入伸烷基之任何二個碳原子之間。因此，原則上，位於伸烷基的任一端或二端之氧原子及/或氮原子不意欲構成一伸烷基。
於本文使用時，除非另外說明，否則術語「烷氧基」係指經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基部分藉由氧連接至另一化學結構之一取代基。烷氧基可包括其所有可能異構物，諸如，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基或異丙氧基、異丁氧基及t-丁氧基，但不限於此。
於本文使用時，術語「環烷基」係指具有指定數目之碳原子作為環元素之飽和烴環(亦即，C 3-C 6環烷基係指具有3、4、5或6個碳原子作為環元素之環烷基)。於本文使用時，術語「環烷基」可指例如C 3-C 6環烷基、C 3-C 5環烷基或C 3-C 4環烷基。環烷基可為例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
於本文使用時，術語「芳基」係指單環或多環芳族烴基團。芳基係指在毗鄰碳原子或適合的雜原子之間的交替雙鍵(共振)，亦可包括二個或更多個環僅彼此附接(側接)或縮合之形式。芳基可為例如C 6-C 10芳基或C 6-C 9芳基，並可包括例如苯基、萘基(naphthalenyl，萘基(naphthyl))、甲苯甲醯基或其所有可能異構物，但不限於此。
於本文使用時，術語「雜芳基」係指含有至少一個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子作為成環原子之雜環芳族基團。雜芳基亦可包括二個或更多個環僅彼此附接(側接)或縮合之形式。雜芳基可包括選自N、O及S之1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。雜芳基可包括5至10個環原子或5至6個環原子。單環雜芳基之實例可包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基及類似基團，但不限於此。雙環雜芳基之實例可包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉、喹唑啉、嘌呤基、呔𠯤基、喋啶基、呋喃并吡啶基、側氧基𠳭唏、二側氧基異吲哚啉、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基及類似基團，但不限於此。
於本文使用時，術語「氘」係指具有2之質量數的氫同位素，稱為氘或縮寫「D」。術語「氘化」及「經氘取代」可互換地用於指稱取代基中所含之氫之全部或部分已經氘置換之一部分或化合物。
於本文使用時，術語「鹵素」係指屬於週期表之第17族之原子。鹵素原子包括氟、氯、溴及碘等等，並可與術語「鹵基」互換使用，該術語係指由鹵素構成之單價官能基。
術語「鹵烷基」係指具有指定數目之碳原子、經一或多個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈飽和脂族烴基團。鹵烷基基團包括全鹵烷基基團，其中烷基基團的所有氫係經鹵素取代(例如，-CF 3、-CF 2CF 3)。鹵素可為相同的(例如，CHF 2、-CF 3)或不同(例如，CF 2Cl)。在指定的情況下，鹵烷基可任擇地經一或多個除鹵素以外之取代基取代。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基基團，但不限於此。
於本文使用時，除非另外說明，否則術語「鹵烷氧基」係指鹵烷基，亦即經鹵素取代之烷基部分藉由氧連接至另一化學結構之一取代基。鹵烷基係如上文所定義者。
於本文使用時，術語「氰基」為-CN，其係指由一碳原子與一氮原子間之三鍵所組成之一官能基團。
於本文使用時，術語「羥基」係指-OH官能基(羥基基團)。
於本文使用時，術語「羥基烷基」係指經一或多個-OH基團取代之烷基基團，其中烷基係如上文所定義者。
於本文使用時，術語「氧基」係指-O-之二價官能基。
於本文使用時，術語「側氧基」係指具有結構=O之一取代基，且雙鍵存在於氧原子與取代基所鍵結之原子之間。經側氧基基團取代之碳原子可提供作為羰基基團。
於本文使用時，術語「羰基」係指-C(=O)-之二價官能基。
於本文使用時，術語「羧基」係指-COOH。
於本文使用時，術語「磺醯基」係指-S(O) 2-之二價官能基。舉例而言，C 1-6烷基磺醯基可包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基及其類似者。
於本文使用時，術語「胺基」係指-NH 2。
於本文使用時，術語「烷基胺基」係指胺基之一個氫經烷基取代之一官能基。舉例而言，C 1-6烷基胺基為-NH(C 1-C 6烷基)且可包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基及類似者，但不限於此。
於本文使用時，術語「二烷基胺基」係指胺基之二個氫中之各者經烷基取代之一官能基。在此情況下，經取代烷基可彼此相同或不同。舉例而言，二(C 1-6烷基)胺基為-N(C 1-C 6烷基) 2且可包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、乙基甲基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基及類似者，但不限於此。
術語「胺保護基團」係指保護化合物中所含之胺基基團免於反應之一官能基。胺保護基團之實例描述於Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sosn, NY, 1991 and McOmie, Protecting Gruops in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973。胺保護基團之實例可包括醯基基團，例如C 1-6烷醯基基團；C 1-6烷氧基羰基基團，諸如t-丁氧基羰基；及芳基甲氧基羰基，諸如苯甲基氧基羰基；及芳基甲基，諸如苯甲基等等。可藉由用諸如三氟乙酸之酸處理簡單地移除醯基胺保護基團。
於本文使用時，術語「經取代」基團係指一或多個氫原子經一或多個非氫原子基團置換之一基團，前提是應符合價數要求且該取代應產生化學安定之化合物。在本說明書中，除非明確陳述為「未經取代」，否則所有取代基均應解讀為能夠未經取代或經取代。
在本說明書中，當提及取代基組合，諸如一個基團，例如鹵烷基、羥基烷基或其類似者時，最後提及之基團一般含有附接至分子末端之原子。
在本說明書中，" "、"*"或"-"係用於指示取代基鍵結至化合物之其餘部分的位置處。舉例而言，若在取代基末端處指示-，則意謂該末端係附接至化合物之殘基。此外，當兩個或更多個取代基藉由"-"連接時，意謂緊接在"-"之前的取代基鍵結至緊接在"-"之後的取代基原子。
於本文使用時，術語「溶劑合物」可指包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之溶劑的本發明化合物或其鹽。較佳溶劑可為揮發性、無毒及/或適合於投與至人類之溶劑。熟習此藝者將能夠使用此項技藝已知之適當技術容易地製備本文揭示之化合物的溶劑合物，諸如水合物。
於本文使用時，術語「立體異構物」可指具有相同化學式或分子式但在光學上或在立體上不同的本發明化合物或其鹽，具體而言，可為非對映鏡像異構物、鏡像異構物或幾何異構物。
在一些實施態樣中，本發明之化合物含有一或多個不對稱中心且形式可為消旋物、單一鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、單一非對映鏡像異構物、非對映鏡像異構物之混合物。在一個實施態樣中，由於不對稱中心之性質或有限旋轉，本發明之化合物可以鏡像異構物或非對映鏡像異構物之形式存在。
當本發明之化合物中出現二個或更多個不對稱中心時，則可能存在本文所揭示之化學結構之多個非對映鏡像異構物及鏡像異構物。純的異構物、經分離之異構物、部分純的異構體或消旋混合物皆意欲在本發明之範疇內。
異構物之純化及異構物混合物之分離可藉由此項技藝中已知之標準技術實現。舉例而言，非對映鏡像異構物混合物可藉由層析方法或結晶分離成其各別非對映鏡像異構物，消旋物可藉由層析方法或掌性相之解析分離成其各別鏡像異構物。
此外，本發明之化合物可以衍生自無機酸或有機酸之藥學上可接受之鹽的形式使用，舉例而言，該鹽可為衍生自以下之鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、桂皮酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其類似者。
化合物之藥學上可接受之鹽可藉由以下來製備：將式I化合物溶解於諸如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或其類似者之水混溶性有機溶劑中，並添加過量有機酸或添加無機酸之水性酸溶液，隨後沉澱或結晶。接著，在此混合物蒸發溶劑或過量酸之後，可藉由乾燥以獲得加成鹽或藉由將沉澱之鹽抽吸過濾來製備。 醫療用途、醫藥組成物及投與方法
在本發明之另一態樣中，提供有一種醫藥組成物，其包含式I化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽。在一個實施態樣中，醫藥組成物為用於抑制及降解突變型EGFR的醫藥組成物。
在一個實施態樣中，提供有一種用於治療或預防與突變型EGFR相關之疾病之醫藥組成物，其包含式I化合物、或其立體異構物、溶劑合物、水合物或藥學上可接受之鹽。於本發明中，與突變型EGFR相關之疾病係指可藉由降解突變型EGFR或抑制其活性來治療、緩解、延遲、抑制或預防的任何疾病或病症。
在一個實施態樣中，提供有一種用於預防或治療癌症之醫藥組成物，其包含式I化合物、其立體異構物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽。式I化合物、立體異構物、溶劑合物及藥學上可接受之鹽如上文所述。
於本文使用時，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病，例如預防可能易患疾病、病況或病症但又尚未經歷或展現疾病之病變或徵象之個體的疾病、病況或病症。
於本文使用時，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病，例如抑制經歷或展現疾病、病況或病症之病變或徵象之個體的疾病、病況或病症，亦即預防病變及/或徵象進一步發展，或改善疾病，例如改善經歷或展現疾病、病況或病症之病變或徵象之個體的疾病、病況或病症，亦即逆轉病變及/或徵象，例如減輕疾病之嚴重程度。
作為有待醫藥組成物預防或治療之疾病的術語「癌症」意欲共同地指稱由具有細胞分裂及生長超過正常生長限制之攻擊特性、浸潤周圍組織之侵襲特性及擴散至身體其他部分之轉移特性的細胞所導致之疾病。本化合物具有治療活性的癌症可包括可例如藉由誘導降解或抑制突變上皮生長因子受體的活性來治療、緩解、延遲、抑制或預防的任何癌症。
癌症可為例如肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、頭頸癌、卵巢癌或前列腺癌，具體而言，癌症可為肺癌，例如非小細胞肺癌。此外，癌症可包含例如EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR T790M突變、外顯子20插入及EGFR C797S突變之至少一個突變。舉例而言，其可包含EGFR Del19突變、EGFR T790M突變及EGFR C797S突變，或可包含EGFR L858R突變、EGFR T790M突變及EGFR C797S突變。外顯子20插入可包括EGFR_H773_V774insNPH (天冬醯胺酸-脯胺酸-組胺酸序列插入於EGFR蛋白之773號位置處的組胺酸與774號位置處的纈胺酸之間)，EGFR_V769_D770insASV (丙胺酸-絲胺酸-纈胺酸序列插入於EGFR蛋白之769號位置處的纈胺酸與770號位置處的天門冬胺酸之間)，EGFR_D770_N771insSVD (絲胺酸-纈胺酸-天門冬胺酸序列插入EGFR蛋白之770號位置處的天門冬胺酸與771號位置處的天冬醯胺酸之間)。
此外，可將醫藥組成物投與對奥希替尼或拉澤替尼(lazertinib)有抗藥性之患者，亦可投與對第三代EGFR抑制劑，諸如奧莫替尼、納考替尼(naquotinib)或艾維替尼(avitinib)有抗藥性之患者。
當用於治療癌症時，本發明之化合物可單獨使用或與習知手術或放射療法、化學療法或免疫治療組合使用。
舉例而言，本發明之化合物可與其他抗癌療法組合投與，諸如放射療法、紫杉烷衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇)、鉑化合物(例如順鉑、卡鉑)、抗代謝物(例如5-FU、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine))、CDK4/6抑制劑(例如阿貝馬昔布(abemaciclib)、帕博昔布(palbociclib))、免疫治療劑(例如，抗CTLA4抗體、抗PD1抗體)、血管生成抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab))、拓樸異構酶抑制劑(例如伊立替康(irinotecan))、ERK抑制劑(例如，烏利替尼(ulixertinib))、MDM2抑制劑、PARP抑制劑、MCL-1抑制劑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus))、BET抑制劑、CDK9抑制劑、IGF1/2或IGF1-R抑制劑、PIK抑制劑、EGFR抑制劑(例如阿法替尼、奥希替尼、西妥昔單抗)、ErbB2 (HER2)抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))、ALK抑制劑(例如克唑替尼(crizotinib)、阿來替尼(alectinib))、MEK抑制劑(例如曲美替尼(trametinib))、BCR-ABL抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib))、FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制劑(尼達尼布(nintedanib))、ROS1抑制劑(例如克唑替尼、恩曲替尼(entrectinib))、c-MET抑制劑、AXL抑制劑、NTRK1抑制劑、RET抑制劑、KRAS G12C抑制劑(例如，索托拉西(sotorasib))、SHP2抑制劑、mutBRAF抑制劑或泛RAF抑制劑等等。
在一個實施態樣中，本發明之化合物可從治療開始與諸如吉菲替尼、厄洛替尼、奧希替尼及拉澤替尼之習知EGFR抑制劑一起投與，或可在展現對習知EGFR抑制劑之抗藥性的患者中作為習知EGFR抑制劑之替代物或與習知EGFR抑制劑組合投與。特定而言，本發明之化合物可組合習知EGFR抑制劑來有效地投與，尤其是在展現對諸如奧希替尼與拉澤替尼之第三代EGFR抑制劑之抗藥性的患者。
在一個實施態樣中，醫藥組成物可包含習知藥學上可接受之載劑、賦形劑或添加劑。醫藥組成物可根據習知方法調配，並可製備為各種經口劑型，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液、微乳液或非經腸劑型，諸如肌內、靜脈內或皮下劑型。醫藥組成物可為一單一組成物或分開的(separate)組成物。醫藥組成物包含根據一個態樣之化合物、立體異構物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽作為醫藥組成物之活性成分。
當以口服調配物形式製備醫藥組成物時，所用添加劑或載劑之實例可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及類似者。當以注射形式製備本發明之醫藥組成物時，添加劑或載劑可包括水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、類似的糖水溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑及類似者。
醫藥組成物之劑量為有效治療或預防個體或患者之量，且可視需要經口或非經腸投與。其可以一至若干個分次的待投與劑量來投與以下：當經口投與時，基於活性成分之每天每公斤體重0.01至1000 mg，更具體地為0.1至300 mg之一量，或當非經腸投與時，基於活性成分之每天每公斤體重0.01至100 mg，更具體地為0.1至50 mg之一量。待投與特定個體或患者之劑量應依據若干相關因素決定，諸如患者之體重、年齡、性別及健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、疾病之嚴重程度及類似者，並應瞭解可由專家適當地增加或減少。以上劑量不意欲以任何方式限制本發明之範疇。具通常技術之醫師或獸醫可輕易決定及規定醫藥組成物之所需有效量。舉例而言，就醫師或獸醫而言，醫藥組成物中所用之本發明化合物之劑量可以低於實現所欲治療效果所需之位準開始，並可逐漸增加直至實現所欲效果為止。
在一個實施態樣中，醫藥組成物在其範疇內包括了包含以下之醫藥組成物：根據一個實施態樣之化合物之至少一者之一治療有效量作為活性成分，單獨或與藥學上可接受之載劑組合。術語「治療有效量」或「有效量」係指足以產生有益或所欲臨床結果的量，例如足以緩解、改善、安定、逆轉、減緩或延遲疾病進展之量。
任擇地，根據一個實施態樣之化合物可單獨、與根據另一實施態樣之化合物組合或與一或多個其他治療劑，例如抗癌劑或其他醫藥活性物質組合而同時、分開或依次投與。在一個實施態樣中，以組合投與之化合物、治療劑及/或物質可包括於相同的醫藥組成物中。
在另一態樣中，提供有一種降解突變型EGFR之方法，該方法包含將式I化合物、或其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽，或包含其之醫藥組成物投與至一個體。
在一個實施態樣中，提供有一種用於預防或治療癌症之方法，該方法包含將式I化合物、或其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽，或包含其之醫藥組成物投與至一個體。
在方法說明中所提及之術語或要素中，與上文所提及者相同的彼等術語或要素係如上文所述。
投與可為經口或非經腸的。其可以一至若干個分次的待投與劑量來投與以下：當經口投與時，基於活性成分之每天每公斤體重0.01至1000 mg，更具體地為0.1至300 mg之一量，或當非經腸投與時，基於活性成分之每天每公斤體重0.01至100 mg，更具體地為0.1至50 mg之一量。待投與至特定個體或患者之劑量應依據若干相關因素決定，諸如患者之體重、年齡、性別及健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、疾病之嚴重程度及類似者，並可由專家適當地增加或減少。
於本文使用時，術語「個體」係指對治療疾病有需求之個體，更具體言之，意謂哺乳動物，諸如人類或非人類靈長類動物、小鼠、狗、貓、馬及牛。
在另一態樣中，提供有一種式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽之醫療用途，該醫療用途係用於預防或治療與突變型EGFR相關之疾病；或一種式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽在製造用於預防或治療與突變型EGFR相關之疾病的醫藥品之用途。
在方法或用途的說明中所提及之術語或要素中，與上文所提及者相同的彼等術語或要素係如上文所述。 發明功效
式I化合物、或其立體異構物、溶劑合物、水合物或藥學上可接受之鹽是使用賽雷布隆蛋白E3泛素連接酶降解諸如EGFR、FAK、RSK等等之目標蛋白之化合物，並可用於治療及預防與突變型EGFR、FAK、RSK等等相關之疾病，例如癌症，諸如非小細胞肺癌。
在下文中，將藉由實施例的方式詳細說明本發明。然而，以下實施例僅用於例示本發明，本發明之範疇不限於以下實施例。 [ 製備實施例 ]
用於製備本發明之實施例化合物之中間物係如下合成。中間物之 1H NMR及LCMS識別資料顯示於表 I。 製備實施例A1 ：N-(6-((2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基) 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺步驟1：N 6-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)喹㗁啉-5,6-二胺
對喹㗁啉-5,6-二胺(11 g，68.67 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(13 g，70.87 mmol)於n-BuOH (110 mL)中之攪拌溶液添加DIEA (143.53 mmol，25 mL)。在N 2氣氛下，使混合物於110 °C攪拌1小時。將混合物倒入NH 4Cl水溶液(0.1M，500 mL)中，攪拌30分鐘，隨後過濾。將固體用水(200 mL*3)及乙酸乙酯(100 mL*2)洗滌並在減壓下乾燥，以獲得殘餘物。將殘餘物與另一批合併，將合併之殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:2至0:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(10 g)。 步驟2：N-(6-((2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺
於0 °C，對N 6-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)喹㗁啉-5,6-二胺(5 g，16.28 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液逐滴添加MsCl (26.97 mmol，2.09 mL)。使反應混合物升溫至20℃，並於20℃攪拌15小時。將混合物緩慢倒入冷卻的H 2O (200 mL)中並用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。將合併之有機層用HCl (2M，200 mL*2)及鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。將粗產物以MeCN/DMSO (5 ：1，6 mL)於20℃濕磨30分鐘。將混合物過濾，將固體用MeCN (1 mL*2)洗滌並在減壓下乾燥，以獲得呈黃色固體之4.8 g粗產物N-(6-((2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺(4.8 g，粗產物)。將濾液在減壓下濃縮並藉由製備級HPLC (甲酸添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-60%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物A1 (300 mg，5%產率)。 製備實施例A2 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-5- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺
對2-氟基-4-甲氧基-1-硝基-苯(0.5 g，2.92 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(2.86 g，8.77 mmol)及N-甲基甲磺醯胺(638 mg，5.84 mmol)。使混合物於50 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至3:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(0.65 g，85%產率)。 步驟2：N-(2-胺基-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺
在N 2下，對N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(650 mg，2.50 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加Pd/C (100 mg，2.50 mmol，10%純度)。使懸浮液在真空中脫氣並用H 2吹掃若干次。使混合物在H 2(15 psi)下於25℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，並在真空中濃縮濾液，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(570 mg，粗製物)。 步驟3：N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對N-(2-胺基-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(570 mg，2.48 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(681 mg，3.71 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液添加DIEA (960 mg，7.43 mmol)。使混合物於100℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物用石油醚：乙酸乙酯= 5 ：1 (12 mL)濕磨，並經由過濾收集沉澱物。獲得呈白色固體之中間物A2 (0.6 g，64%產率)。 製備實施例A3 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-5- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺
對N-(2-胺基-5-甲氧基-苯基)-甲磺醯胺(4 g，18.50 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(4.07 g，22.20 mmol)於t-BuOH (40 mL)中之溶液添加DIEA (7.17 g，9.7 mL)，使混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將混合物用水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20:1至2:1)純化，以獲得呈黃色固體之中間物A3 (3.5 g，52%產率)。 製備實施例A4 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-6- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺步驟1：N1-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯-1,2-二胺
對3-甲氧基苯-1,2-二胺(3 g，21.71 mmol)及N-(2-胺基-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(4.38 g，23.88 mmol)於t-BuOH (30 mL)中之溶液添加DIEA (65.14 mmol，11.4 mL)。使混合物於100 ℃攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 (250*70 mm,10 um)；動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，20分鐘)純化，以獲得呈棕色固體之所欲產物(2 g，32%產率)。 步驟2：N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-6-甲氧基-苯基]甲磺醯胺
對N1-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯-1,2-二胺(0.5 g，1.75 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加TEA (400 mg，3.95 mmol)及甲基磺醯基甲磺酸酯(500 mg，2.87 mmol)。使混合物於50 ℃攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20:1至2:1)純化，以獲得呈白色固體之中間物A4 (0.4 g，63%產率)。 製備實施例A5 ：N-[6-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基] 喹㗁啉-5- 基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：N-甲基-N-(6-硝基喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺
對5-氯基-6-硝基-喹㗁啉(300 mg，1.43 mmol)及Cs 2CO 3(1.40 g，4.28 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液添加N-甲基甲磺醯胺(315 mg，2.89 mmol)。使反應混合物於20 ℃攪拌12小時。將混合物用H 2O (20 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將合併之有機層用HCl (1 M，20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。將粗產物以石油醚：乙酸乙酯(1:1，10 mL)於20℃濕磨20分鐘。將混合物過濾，使固體在減壓下乾燥，以獲得呈黃色固體之所欲產物(290 mg，72%產率)。 步驟2：N-(6-胺基喹㗁啉-5-基)-N-甲基-甲磺醯胺
在N 2氣氛下，對N-甲基-N-(6-硝基喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺(100 mg，354.26 μmol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加Pd/C (10 mg，10%純度)。使反應混合物於80 ℃攪拌1小時。之後，添加NH 2NH 2·H 2O (410 mg，8.19 mmol)。使反應混合物於80 ℃攪拌1小時。在加熱的同時將反應混合物經由矽藻土墊過濾，將固體用二氯甲烷(3 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得殘餘物。將殘餘物以石油醚：乙酸乙酯(1:1，5 mL)於20℃濕磨20分鐘。將混合物過濾，使固體在減壓下乾燥，以獲得呈紅色固體之所欲產物(90 mg，粗製物)。 步驟3：N-[6-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺
對N-(6-胺基喹㗁啉-5-基)-N-甲基-甲磺醯胺(90 mg，356.73 μmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(70 mg，381.63 μmol)於n-BuOH (3 mL)中的攪拌溶液添加DIEA (861.19 μmol，150 uL)。在N 2氣氛下，使混合物於110 °C攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級TLC (矽膠盤，石油醚：乙酸乙酯 = 1：1)純化，以獲得呈黃色固體之中間物A5 (40 mg，28%產率)。 製備實施例A6 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基] 苯基] 甲磺醯胺
中間物A6係以與製備實施例A3相同之方式使用N-(2-胺基苯基)甲磺醯胺獲得為無色油狀物。 製備實施例A7 ：N-[5-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-2- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺
中間物A7係以與製備實施例A3相同之方式使用N-(5-胺基-2-甲氧基-苯基)甲磺醯胺獲得為無色油狀物。 製備實施例A8 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-6- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：N-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺
對2-氟基-1-甲氧基-3-硝基-苯(1 g，5.84 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(5.71 g，17.5 mmol)及N-甲基甲磺醯胺(957 mg，8.77 mmol)。使混合物於90 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈紅色固體之所欲產物(1.6 g，粗製物)。 步驟2：N-(2-胺基-6-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺
對N-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(1.6 g，6.15 mmol)於THF (25 mL)中之溶液添加Pd/C (0.3 g，1.23 mmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃。使混合物在H 2(15 psi)下於20 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，移除溶劑，以獲得呈白色固體之所欲產物(1.4 g，粗製物)。 步驟3：N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
在N-(2-胺基-6-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(1.4 g，6.08 mmol)於 t-BuOH (15 mL)中之溶液添加DIEA (2.36 g，18.2 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(1.12 g，6.08 mmol)。使混合物於130 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：40%-70%，15分鐘)純化，以獲得呈白色固體之中間物A8 (1.7 g，74%產率)。 製備實施例A9 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-3- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺步驟1：N-(2,5-二氯基吡啶-4-基)-3-甲氧基-苯-1,2-二胺
對3-甲氧基苯-1,2-二胺(2 g，14.48 mmol)於 t-BuOH (20 mL)中之溶液添加2,4,5-三氯基嘧啶(2.92 g，15.92 mmol)及DIEA (5.61 g，43.43 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於100 °C攪拌4小時。將反應濃縮，以移除溶劑。將所得灰色殘餘物溶解於DMF (20 mL)中並過濾，以獲得澄清溶液。將所得溶液藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：30%-60%，15分鐘)純化，以獲得呈灰色固體之所欲產物(1.0 g，24%產率)。 步驟2：N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]甲磺醯胺
在 N2-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)-3-甲氧基-苯-1,2-二胺(150 mg，526.08 μmol)於THF (5 mL)中之溶液添加Et 3N (120 mg，1.19 mmol)及甲基磺醯基甲磺酸酯(183 mg，1.05 mmol)。使反應混合物於50 ℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：26%-56%，10分鐘)純化，以獲得呈紫色固體之中間物A9 (1.0 g，24%產率)。 製備實施例A10 ：N-[4-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-3- 吡啶基] 甲磺醯胺步驟1：2,5-二氯基-N-(3-硝基-4-吡啶基)嘧啶-4-胺
在N 2氣氛下，於0℃對3-硝基吡啶-4-胺(1 g，7.19 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加NaH (345 mg，8.63 mmol，60%純度)。在N 2氣氛下，使反應混合物於0 °C攪拌1小時。之後，於0℃添加2,4,5-三氯基嘧啶(1.32 g，7.19 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於20 °C攪拌2小時。在N 2氣氛下，將混合物緩慢倒入飽和NH 4Cl水溶液(60 mL)中並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至5:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(600 mg，29%產率)。 步驟2：N4-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)吡啶-3,4-二胺
對2,5-二氯基-N-(3-硝基-4-吡啶基)嘧啶-4-胺於EtOH (15 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液添加Fe (600 mg，10.74 mmol)和NH 4Cl (570 mg，10.66 mmol)。使反應混合物於70 ℃攪拌12小時。將反應混合物經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(540 mg，粗製物)。 步驟3：N-[4-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-3-吡啶基]甲磺醯胺
對N4-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)吡啶-3,4-二胺於Py (10 mL)中之溶液添加甲基磺醯基甲磺酸酯(410 mg，2.35 mmol)。使反應混合物於25℃攪拌12小時並於50℃攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將混合物用H 2O (40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(25 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (FA添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-58%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物A10 (40 mg，10%產率)。 製備實施例A11 ：N-[3-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-4- 吡啶基] 甲磺醯胺
中間物A11 (15 mg，6%產率)係以與製備實施例A10相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例A12 ：N-(2-((2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基) 吡啶-3- 基) 甲磺醯胺步驟1：三級丁基(3-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸酯
對3-硝基吡啶-2-胺(2 g，14.4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TEA (4.36 g，43.2 mmol)、Boc 2O (4.75 g，21.8 mmol)及DMAP (176 mg，1.44 mmol)。在N 2氣氛下，使混合物於25 °C攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮，用H 2O (30 mL)稀釋，並用DCM (20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20:1至9:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(2.6 g，76%產率)。 步驟2：三級丁基(3-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸酯
在N 2氣氛下，對Pd/C (5 g，4.70 mmol，10%純度)於THF (150 mL)中之溶液添加三級丁基(3-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸酯(4.5 g，18.8 mmol)。將懸浮液脫氣並用H 2(50 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(3.5 g，89%產率)。 步驟3：三級丁基(3-(N-(甲磺醯基)甲磺醯胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯
對三級丁基(3-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸酯(2 g，9.56 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加TEA (2.9 g，28.7 mmol)及甲磺醯氯(2.8 g，24.4 mmol)，在N 2氣氛下，使混合物於25 °C攪拌12小時。將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO 3(100 mL)、水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 99:1至2:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(2.5 g，72%產率)。 步驟4：三級丁基(3-(甲磺醯胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯
對三級丁基(3-(N-(甲基磺醯基)甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(1.8 g，4.93 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液添加N，N-二甲基乙二胺(4.36 g，49.4 mmol)，在N 2氣氛下，使混合物於25 °C攪拌1.5小時。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用檸檬酸水溶液(10%，50 mL)及水(50 mL)洗滌。將有機層經無水MgSO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM (50 mL)稀釋並用HCl (1 M，30 mL)洗滌。將有機層經無水MgSO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之所欲產物(1 g，71%產率)。 步驟5：N-(2-胺基吡啶-3-基)甲磺醯胺
對三級丁基(3-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(900 mg，3.13 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液添加TFA (4.61 g，40.4 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮，藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)及水(20 mL)將混合物之pH調節至pH 8-9，並用DCM (50 mL*3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將水層凍乾並用甲醇：DCM (1:10，20 mL)萃取，將混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈黃色固體之所欲產物(800 mg，粗製物)。 步驟6：N-(2-((2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)甲磺醯胺
對N-(2-胺基吡啶-3-基)甲磺醯胺(100 mg，534 μmol)於三級丁醇(4 mL)中之溶液添加DIEA (200 mg，1.55 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(100 mg，545 μmol)。使混合物於45 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-47%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物A12 (10 mg，3%產率)。 製備實施例A13 ： N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-6- 乙氧基苯基] 甲磺醯胺步驟1： N 1-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)-3-乙氧基苯-1,2-二胺
對3-乙氧基苯-1,2-二胺(600 mg，3.94 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(800 mg，4.36 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液添加DIEA (1.53 g，11.8 mmol)。在N 2氣氛下，使混合物於100 °C攪拌1小時。將反應在減壓下濃縮，以移除溶劑。將灰色殘餘物溶解於DMF (8 mL)中並過濾，以獲得澄清溶液。將溶液藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；42%-62%，10分鐘)純化，以獲得呈黃白色固體之所欲產物(0.6 g，51%產率)。 步驟2： N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-6-乙氧基苯基]甲磺醯胺
對 N 1-(2,5-二氯基嘧啶-4-基)-3-乙氧基苯-1,2-二胺(600 mg，2.01 mmol)及甲磺醯基甲磺酸酯(700 mg，4.02 mmol)於THF (12 mL)中之溶液添加TEA (610 mg，6.03 mmol)。在N 2氣氛下，使混合物於50 °C攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，以移除溶劑。將灰色殘餘物溶解於DMF (8 mL)中並過濾，以獲得澄清溶液。將溶液藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；38%-71%，11分鐘)純化，以獲得呈黃白色固體之中間物A13 (350 mg，46%產率)。 製備實施例A14 ： N-(2-((2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基)-5-( 甲氧基-d 3) 苯基)- N- 甲基甲磺醯胺步驟1：2-氟基-4-(甲氧基-d3)-1-硝基苯
對3-氟基-4-硝基-酚(12.5 g，79.57 mmol)於DMF (125 mL)中之溶液添加K 2 CO 3 (21.99 g，159.14 mmol)及CD 3I (7 mL，114.86 mmol)。使混合物於25℃攪拌1小時。將反應混合物用水(500 mL)稀釋並過濾，在減壓下乾燥濾餅，以獲得呈棕色固體之所欲產物(1.2 g，72%產率)。 步驟2： N-(5-(甲氧基-d 3)-2-硝基苯基)- N-甲基甲磺醯胺
對2-氟基-4-(甲氧基-d 3)-1-硝基苯(4 g，22.97 mmol)及 N-甲基甲磺醯胺(5.01 g，45.94 mmol)於ACN (120 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(22.45 g，68.91 mmol)。使混合物於80 ℃攪拌12小時。將混合物用水(450 mL)稀釋並過濾，在減壓下乾燥濾餅，以獲得呈黃色固體之所欲產物(5.1 g，84%產率)。 步驟3： N-(2-胺基-5-(甲氧基-d3)苯基)- N-甲基甲磺醯胺
在N 2氣氛下，對Pd/C (0.5 g，469.84 μmol，10%純度)於MeOH (100 mL)中之溶液添加 N-(5-(甲氧基-d 3)-2-硝基苯基)- N-甲基甲磺醯胺(5.1 g，19.37 mmol)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得呈棕色固體之所欲產物(4.1 g，91%產率，粗製物)。 步驟4： N-(2-((2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d 3)苯基)- N-甲基甲磺醯胺
對 N-(2-基-5-(甲氧基-d3)苯基)- N-甲基甲磺醯胺(1 g，4.29 mmol)及2,4,5-三氯基嘧啶(864 mg，4.71 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之溶液添加DIEA (1.5 mL，8.57 mmol)。使混合物於100℃攪拌1小時。將反應在減壓下濃縮，用水(30 mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯(40 mL*2)萃取。將混合的有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物以石油醚：乙酸乙酯(10：1，10 mL)處理。將混合物過濾，使濾塊在減壓下乾燥，以獲得呈黃色固體之中間物A14 (1.2 g，74%產率)。 製備實施例A15 ：N-[2-[(2,5- 二氯基嘧啶-4- 基) 胺基]-6-( 氘代甲氧基) 苯基] 甲磺醯胺步驟1：甲基2-硝基-3-(氘代甲氧基)苯甲酸酯
對甲基3-羥基-2-硝基-苯甲酸酯(2 g，10.14 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.8 g，20.29 mmol)及氘代(碘基)甲烷(2.16 g，15.22 mmol)。使反應於25℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋並過濾。將濾餅在真空中乾燥，以獲得呈黃色固體之所欲產物(2 g，粗製物)。 步驟2：2-硝基-3-(氘代甲氧基)苯甲酸
對甲基2-硝基-3-(三氘代乙氧基)苯甲酸酯(2 g，9.34 mmol)於THF (30 mL)及水(10 mL)中之溶液添加LiOH·H 2O (784 mg，18.68 mmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)及水(45 mL)稀釋。使用2 M HCl水溶液將水層之pH調節至pH = 3。將混合物過濾，在真空中乾燥濾餅，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.6 g，86%產率)。 步驟3：三級丁基N-[2-硝基-3-(氘代甲氧基)苯基]胺基甲酸酯
在氮氣氛下，於0℃對2-硝基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.6 g，7.99 mmol)於BuOH (20 mL)中之溶液添加Et 3N (1.22 mL，8.79 mmol)及DPPA (2.42 g，8.79 mmol)。使反應於90℃攪拌12小時。將反應混合物濃縮。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，將有機層用鹽水(30 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.5 g，69%產率)。 步驟4：三級丁基N-[2-胺基-3-(氘代甲氧基)苯基]胺基甲酸酯
在N 2氣氛下，對三級丁基N-[2-硝基-3-(氘代甲氧基)苯基]胺基甲酸酯(1.5 g，5.53 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液添加Pd/C (0.2 g，187.93 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈白色固體之所欲產物(1.1 g，82%產率，粗製物)。 步驟5：三級丁基N-[2-(甲磺醯胺基)-3-(氘代甲氧基)苯基]胺基甲酸酯
對三級丁基N-[2-胺基-3-(氘代甲氧基)苯基]胺基甲酸酯(1 g，4.14 mmol)及甲磺酸酐(938 mg，5.39 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TEA (1.7 mL，12.43 mmol)。使反應於25℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至5:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(0.9 g，68%產率)。 步驟6：(N-[2-胺基-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-(甲磺醯胺基)-3-(氘代甲氧基)苯基]胺基甲酸酯(0.9 g，2.82 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (2 mL，26.92 mmol)。使混合物於25℃攪拌1小時。使用NaHCO 3飽和水溶液將反應混合物之pH調節至pH = 8，隨後將反應混合物用DCM (20 mL*3)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(0.58 g，粗製物)。 步驟7：N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺
對N-[2-胺基-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺(0.58 g，2.65 mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(582 mg，3.17 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液添加DIEA (684 mg，5.29 mmol)。使反應於100℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：35%-65%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物A15 (0.2 g，21%產率)。 製備實施例B1 ：三級丁基4-(1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 甲酸酯之合成( 中間物B1)步驟1：三級丁基4-(1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
對1-溴基-2-氟基-4-甲氧基-5-硝基苯(8 g，32.00 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液添加K 2CO 3(6.63 g，47.99 mmol)及三級丁基4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(8.81 g，32.70 mmol)。使反應混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物倒入水(500 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(250 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(400 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。將粗產物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:5至0:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(13.9 g，87%產率)。 步驟2：三級丁基4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
對三級丁基4-(1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(13.9 g，27.83 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(41.86 mmol，7.1 mL)於二㗁烷(200 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(27 g，82.87 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(2.04 g，2.79 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於90 °C攪拌12小時。將反應混合物經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:5至0:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(10 g，80%產率)。 步驟3：三級丁基4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在N 2氣氛下，對三級丁基4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(10 g，22.39 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加Pd/C (1 g，2.69 mmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(50 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於30 °C攪拌72小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得粗產物。此係藉由HPLC分析並藉由製備級HPLC (甲酸添加劑，管柱：Kromasil Eternity XT 250*80 mm*10 um；動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：13%-33%，13分鐘)純化，以獲得呈棕色油狀物之中間物B1 (5.3 g，51%產率，FA鹽)。 製備實施例B2 ：三級丁基N-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-N- 甲基- 胺基甲酸酯之合成( 中間物B2)
中間物B2 (2.32 g，粗製物)係以與製備實施例B1相同之方式獲得為淡黃色油狀物。 製備實施例B3 ：三級丁基N-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 胺基甲酸酯之合成( 中間物B3)
中間物B3 (300 mg，41%產率)係以與製備實施例B1相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例B4 ：三級丁基N-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-N- 乙基- 胺基甲酸酯之合成( 中間物B4)步驟1：三級丁基N-乙基-N-[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]胺基甲酸酯
對三級丁基N-[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]胺基甲酸酯(200 mg，529.89 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，1.7 mmol，1.87 mL)及三乙基氧鎓四氟硼酸酯(220 mg，1.16 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌0.5小時。將NaHCO 3(1 mL)飽和溶液添加至混合物中，隨後將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷(15 mL*3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 2:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(140 mg，65%產率)。 步驟2：三級丁基N-[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]-N-乙基-胺基甲酸酯
在N 2氣氛下，對Pd/C (30 mg，345.26 μmol，10%純度)於THF (5 mL)中之溶液添加三級丁基N-乙基-N-[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]胺基甲酸酯(140 mg，345.26 μmol)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於30 °C攪拌16小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物B4 (120 mg，92%產率)。 製備實施例B5 ：三級丁基4-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基) 哌 𠯤-1- 甲酸酯之合成( 中間物B5)
中間物B5係以與製備實施例B4相同之方式使用三級丁基哌𠯤-1-甲酸酯獲得60%產率。 製備實施例B6 ：三級丁基4-(1-(4- 胺基-5- 甲氧基-2- 甲基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 甲酸步驟1：三級丁基4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-基]哌𠯤-1-甲酸
使三級丁基4-(1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(1.5 g，3.00 mmol)、甲基硼酸(270 mg，4.51 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(220 mg，300 μmol)及Cs 2CO 3(1.96 g，6.01 mmol)於二㗁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之混合物於90℃在N 2氣氛下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至0：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1 g，77%產率)。 步驟2：三級丁基4-(1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在N 2氣氛下，對Pd/C (200 mg，188 μmol，10%純度)於THF (15 mL)中之溶液添加三級丁基4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-基]哌𠯤-1-甲酸酯(1 g，2.30 mmol)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈棕色油狀物之中間物B6 (900 mg，97%產率)。 製備實施例B7 ：三級丁基4-[1-(4- 胺基-5- 甲氧基-2- 甲基- 苯基)-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 甲酸步驟1：1-氟基-5-(甲氧基-d 3)-2-甲基-4-硝基苯
對5-氟基-4-甲基-2-硝基苯(5 g，29.22 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加K 2CO 3(8.08 g，58.44 mmol)及CD 3I (6.22 g，43.83 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(150 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(5.13 g，93%產率)。 步驟2：三級丁基4-(1-(5-(甲氧基-d 3)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
對1-氟基-5-(甲氧基-d 3)-2-甲基-4-硝基苯(2 g，10.63 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.94 g，21.26 mmol)及4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(2.86 g，10.63 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(150 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(5:1，60 mL)處理，於25℃濕磨30分鐘，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.9 g，41%產率)。 步驟3：三級丁基4-(1-(4-胺基-5-(甲氧基-d 3)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
在N 2氣氛下，於25 °C對Pd/C (600 mg，10%純度)於THF (20 mL)中之溶液添加三級丁基4-(1-(5-(甲氧基-d 3)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(1.9 g，4.34 mmol)。將混合物脫氣並用H 2吹掃三次。在H 2(50 psi)氣氛下，使反應混合物於30 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並用THF (30 mL*3)洗滌。將濾液濃縮，以獲得呈深棕色油狀物之中間物B7 (1.7 g，粗製物)。 製備實施例B8 ：三級丁基4-(1-(4- 胺基-2- 乙基-5-( 甲氧基-d 3) 苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 甲酸步驟1：1-溴基-2-氟基-4-(甲氧基-d 3)-5-硝基苯
對4-溴基-5-氟基-2-硝基酚(5 g，21.19 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加K 2CO 3(5.86 g，42.37 mmol)及CD 3I (4.51 g，31.78 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(100 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 0:1至10:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(5.13 g，96%產率)。 步驟2：三級丁基4-(1-(2-溴基-5-(甲氧基-d 3)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
對1-溴基-2-氟基-4-(甲氧基-d 3)-5-硝基苯(2 g，7.90 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.18 g，15.81 mmol)及三級丁基4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(2.13 g，7.90 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(150 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(5:1，60 mL)處理，於25℃濕磨30分鐘，以獲得呈黃色固體之所欲產物(3.51 g，88%產率)。 步驟3：三級丁基4-(1-(5-(甲氧基-d 3)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
將三級丁基4-(1-(2-溴基-5-(甲氧基-d 3)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(3.51 g，6.99 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.61 g，10.48 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(511 mg，699 μmol)及Cs 2CO 3(4.55 g，13.97 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(5 mL)中之混合物脫氣，用N 2吹掃三次，隨後在N 2氣氛下於90℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(25 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(100 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 3：1至1：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.3 g，41%產率)。 步驟4：三級丁基4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-(甲氧基-d 3)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
在N 2氣氛下，於25 °C對Pd/C (400 mg，10%純度)於THF (20 mL)中之溶液添加三級丁基4-(1-(5-(甲氧基-d 3)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(1.3 g，2.89 mmol)。將混合物脫氣並用H 2吹掃三次。在H 2(50 psi)氣氛下，使反應混合物於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並用THF (30 mL*3)洗滌。將濾液濃縮，以獲得呈灰色固體之中間物B8 (1 g，82%產率)。 製備實施例B9 ：三級丁基N-[2-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]- 甲基- 胺基] 乙基]-N- 甲基- 胺基甲酸酯步驟1：三級丁基N-[1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸酯
對1-溴基-2-氟基-4-甲氧基-5-硝基-苯(2 g，8.00 mmol)及三級丁基N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸酯(1.80 g，8.40 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液添加K 2CO 3(1.66 g，12.00 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物用水(80 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL*4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠管柱層析法(ISCO ®；40 g SepaFlash® Silica Flash管柱，動相為0-50%乙酸乙酯/石油醚@ 40 mL/min)，以獲得呈黃色發泡狀固體之所欲產物(3.46 g，96%產率，98.848%純度)。 步驟2：三級丁基N-[1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸酯
將三級丁基N-[1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸酯(1.15 g，2.60 mmol)、乙基硼酸(287 mg，3.88 mmol)、Cs 2CO 3(2.53 g，7.76 mmol)及cataCXium Pd G4 (38 mg，51.76 mmol)於2-甲基-2-丁醇(12 mL)及水(6 mL)中之溶液用N 2脫氣三次，隨後使混合物在N 2氣氛下於90℃攪拌12小時。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用DCM (20 mL*3)萃取。將合併之有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈棕色油狀物之殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠管柱層析法(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash管柱，動相為0-30%乙酸乙酯/石油醚@ 40 mL/min)，以獲得呈黃色固體之所欲產物(2.44 g，76%產率，95.446%純度)。 步驟3：1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)- N-甲基-哌啶-4-胺
對三級丁基N-[1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸酯(2.44 g，6.20 mmol)於EtOAc (11.6 mL)中之溶液添加HCl/EtOAc (4 M，23.24 mL)。在N 2氣氛下，使混合物於25 °C攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之所欲產物(2.26 g，粗製物)。 步驟4：三級丁基N-[2-[[1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯
使1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)- N-甲基-哌啶-4-胺(1.1 g，3.75 mmol)及三級丁基N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯(974 mg，5.62 mmol)於DCE (11 mL)中之溶液於25℃攪拌5分鐘，並添加NaBH(OAc) 3(1.59 g，7.50 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將合併之有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash® Silica Flash column管柱，動相為0-10% MeOH/DCM @ 30 mL/mi)，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.64 g，95%產率，97.781%純度)。 步驟5：三級丁基N-[2-[[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯
在N 2氣氛下，對三級丁基N-[2-[[1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯(200 mg，444 umol)於THF (10 mL)中之溶液添加Pd/C (30 mg，444 umol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(15 psi)下於25 °C攪拌12小時。將混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈黃色油狀物之中間物B9 (150 mg，粗製物)。 製備實施例B10 ：三級丁基4-(1-(4- 胺基-5-( 二氟基甲氧基)-2- 乙基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 甲酸步驟1：1-溴基-4-(二氟基甲氧基)-2-氟基-5-硝基苯
於25℃對KOH (23.77 g，423.74 mmol)於MeCN (50 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液添加4-溴基-5-氟基-2-硝基酚(5 g，21.19 mmol)。之後，於-78℃添加二乙基(溴基二氟基甲基)膦酸酯(11.31 g，42.37 mmol)。在N 2氣氛下，使混合物於-78℃攪拌0.3小時並於25℃攪拌1.7小時。藉由添加乙酸乙酯(150 mL)及水(30 mL)萃取混合物。水層用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至50：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(5.5 g，91%產率)。 步驟2：三級丁基4-(1-(2-溴基-5-(二氟基甲氧基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
對三級丁基4-(4-哌啶基)哌𠯤-1-甲酸(1.41 g，5.24 mmol)及1-溴基-4-(二氟甲氧基)-2-氟基-5-硝基苯(1.5 g，5.24 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液添加K 2CO 3(1.45 g，10.49 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應用乙酸乙酯(50 mL)及水(15 mL)萃取。水層用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(20 mL：2 mL)於25℃處理30分鐘，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.8 g，64%產率)。 步驟3：三級丁基4-(1-(5-(二氟基甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
將三級丁基4-(1-(2-溴基-5-(二氟基甲氧基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(1.8 g，3.36 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(622 mg，4.03 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(247 mg，336.21 μmol)及Cs 2CO 3(2.19 g，6.72 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(5 mL)中之混合物脫氣，用N 2吹掃三次，隨後在N 2氣氛下於90℃攪拌12小時。藉由添加水(15 mL)及乙酸乙酯(100 mL)萃取反應混合物。水層用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 20：1至3：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.3 g，80%產率)。 步驟4：三級丁基4-(1-(4-胺基-5-(二氟基甲氧基)-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸
將Pd/C (162 mg，10%純度)、三級丁基4-(1-(5-(二氟基甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸(1.3 g，2.69 mmol)於THF (10 mL)中之混合物用H 2吹掃三次。在H 2(50 psi)氣氛下，使反應混合物於30 °C攪拌12小時。將沉澱物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈棕色油狀物之中間物B10 (1 g，82%產率)。 製備實施例B11 ：三級丁基4-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 哌啶-1- 甲酸酯
中間物B11 (450 mg，60%產率)係以與製備實施例B1相同之方式獲得為灰色固體。 製備實施例C1 ：N-(6-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺步驟1：三級丁基4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
對中間物A1 (2.2 g，5.71 mmol)及中間物B1 (2.3 g，4.95 mmol，FA鹽)於i-PrOH (30 mL)中之溶液添加TFA (17.72 mmol，1.31 mL)。使反應混合物於95 ℃攪拌36小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯：甲醇= 20:1至10:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(5.2 g，粗製物)。 步驟2：N-(6-((5-氯基-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺
對三級丁基4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲基磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(4.9 g，6.39 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.74 g，19.85 mmol)。使反應混合物於50 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將混合物用H 2O (100 mL)稀釋，並用二氯甲烷(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物以MeCN/DMSO (9/1，30 mL)於25℃濕磨30分鐘。將混合物過濾，固體用MeCN (3 mL*2)洗滌並在減壓下乾燥，以獲得呈黃色固體之三級丁基4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲基磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(4 g，82%產率)。對三級丁基4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲基磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯(4 g，5.21 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，25 mL)。使反應混合物於25 ℃攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物C1 (3.67 g，粗製物，HCl鹽)。 製備實施例C2 ：N-(6-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺步驟1：三級丁基4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯
對中間物A2 (1 g，2.65 mmol)及中間物B1 (1 g，2.39 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之溶液添加TFA (817 mg，7.17 mmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(500 mg，28%產率)。 步驟2：N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對三級丁基4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯(500 mg，658.45 μmol)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液添加TFA (40.52 mmol，3 mL)。使混合物於20℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。用Na 2CO 3溶液將混合物之pH調節至pH = 7，將混合物用H2O (40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，移除溶劑，以獲得呈黃色固體之中間物C2 (410 mg，94%產率)。 製備實施例C4 ：N-[6-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-( 甲基胺基)-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基] 甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸酯
對中間物B2 (1.00 g，2.75 mmol)及中間物A1 (1.00 g，2.60 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之溶液添加TFA (924 mg，8.10 mmol)。使混合物於95 ℃攪拌24小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由製備級HPLC(FA添加劑，管柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：60%-90%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(600 mg，31%產率)。 步驟2：N-[6-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺
對三級丁基N-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸酯(500 mg，702 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，10 mL)。使混合物於20 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物C4 (455 mg，粗製物，HCl鹽)。 製備實施例C3 ：N-[6-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-[ 甲基-[2-( 甲基胺基) 乙基] 胺基]-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基] 甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯
對中間物C4 (60 mg，92.5 μmol，HCl鹽)於MeOH (1 mL)及DCM (1 mL)中之攪拌溶液添加TEA (9 mg，92.5 μmol)。使混合物於20℃攪拌30分鐘。添加三級丁基N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯(32 mg，185. μmol)、AcOH (8 mg，139 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(20 mg，187 μmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物濃縮，以移除DCM並用MeOH (2 mL)稀釋。將粗產物藉由製備級HPLC(TFA添加劑，管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(60 mg，84%產率)。 步驟2：N-[6-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-[4-[甲基-[2-(甲基胺基)乙基]胺基]-1-哌啶基]苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯(45 mg，58.5 μmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，2 mL)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈棕色固體之中間物C3 (41 mg，粗製物，HCl鹽)。 製備實施例C5 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺步驟1：三級丁基4-[1-[4-[[5-氯基-4-[2-(甲磺醯胺基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯
於25℃對中間物A3 (100 mg，275.32 μmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液添加中間物B1 (116 mg，277.13 μmol)及TFA (62 mg，543.75 μmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-41%，2分鐘)純化，以獲得呈紅色固體之所欲產物(100 mg，49%產率)。 步驟2：N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺
對三級丁基4-[1-[4-[[5-氯基-4-[2-(甲磺醯胺基)-4-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯(100 mg，134.17 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，13.51 mmol)。使混合物於25℃攪拌1小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物C5 (80 mg，粗製物，TFA鹽)。 製備實施例C6 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
中間物C6 (10 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例C7 ：N-[6-[[2-[4-(4- 胺基-1- 哌啶基)-5- 乙基-2- 甲氧基- 苯胺基]-5- 氯基- 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基] 甲磺醯胺
中間物C7 (20 mg，粗物質，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C8 ：N-[6-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-4-[4-( 乙基胺基)-1- 哌啶基]-2- 甲氧基- 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基] 甲磺醯胺
於25℃對中間物A1 (50 mg，129.79 μmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液添加中間物B4 (50 mg，132.44 μmol)及TFA (29 mg，257.65 μmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 150*25 mm*5 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物C8 (30 mg，37%產率)。 製備實施例C9 ：N-[6-[[5- 氯基-2-(5- 乙基-2- 甲氧基-4- 哌 𠯤-1- 基- 苯胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基] 甲磺醯胺
中間物C9 (45 mg，77.04 μmol，46.99%產率)係以與製備實施例C8相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C10 ：N-[6-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
中間物C10 (15.27 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例C11 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基] 苯基] 甲磺醯胺
中間物C11 (25 mg，82%產率，TFA)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C12 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-( 甲基胺基)-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
中間物C12 (60 mg，58%產率，TFA)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C13 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-( 甲基胺基)-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
中間物C13 (40 mg，25%產率)係以與製備實施例C8相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例C14 ：N-[2-[[2-[4-(4- 胺基-1- 哌啶基)-5- 乙基-2- 甲氧基- 苯胺基]-5- 氯基- 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
中間物C14 (30 mg，84%產率，TFA)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C15 ：N-[5-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-2- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
中間物C15 (60 mg，98%產率，TFA)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C16 ：3-[[1-[4-[[5- 氯基-4-[[5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基] 胺基] 嘧啶-2- 基] 胺基]-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基]-4- 哌啶基]- 甲基- 胺基] 丙酸步驟1：三級丁基3-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]丙酸酯
對三級丁基丙-2-烯酸酯(7.0 mg，55.08 μmol)及中間物C4 (20.0 mg，27.54 μmol，TFA鹽)於EtOH (2 mL)中之溶液添加Et 3N (16.7 mg，165.24 μmol)。使混合物於70 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (二氯甲烷：甲醇= 10:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(15.0 mg，20.26 μmol，73%產率)。 步驟2：3-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]丙酸
使三級丁基3-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]丙酸酯(15.0 mg，20.26 μmol)於TFA (924.00 mg，0.6 mL)及DCM (3 mL)中之溶液於25℃攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物C16 (15.0 mg，92%產率，TFA鹽)。 製備實施例C18 ：3-[4-[1-[4-[[5- 氯基-4-[2-( 甲磺醯胺基)-4- 甲氧基- 苯胺基] 嘧啶-2- 基] 胺基]-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基]-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 基] 丙酸
中間物C18 (140 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例16相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C19 ：N-(2-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4-( 甲基(2-( 甲基胺基) 乙基) 胺基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基])苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯
對中間物B9 (150 mg，357 μmol)於異丙醇(6 mL)中之溶液添加TFA (770 mg，6.75 mmol)及中間物A2 (148 mg，392 μmol)。使混合物於95 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基])苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯(100 mg，37%產率)。 步驟2：N-(2-((5-氯基-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基-甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基])苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯(100 mg，131 μmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，10.9 mmol)，使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應在減壓下濃縮，以移除溶劑，將殘餘物用飽和NaHCO 3(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之中間物C19 (80 mg，粗製物)。 製備實施例C20 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
對中間物A8 (200 mg，530 μmol)於 i-PrOH (9 mL)中之溶液添加TFA (181 mg，1.59 mmol)及中間物B1 (222 mg，530 μmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：22%-52%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之中間物C20 (50 mg，14%產率)。 製備實施例C21 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-[ 甲基-[2-( 甲基胺基) 乙基] 胺基]-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯
對Pd/C (94 mg，88.8 μmol，10%純度)於THF (8 mL)中之溶液添加三級丁基N-[2-[[1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯(0.2 g，444 μmol)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃。使混合物在H 2(15 psi)下於20 °C攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，移除溶劑，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(0.2 g，粗製物)。 步驟2：三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯
對N-[2-[[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯(0.2 g，476 μmol)於 i-PrOH (8 mL)中之溶液添加TFA (163 mg，1.43 mmol)及N-[2-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(197 mg，523 μmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。確認藉由LCMS偵測所欲質量。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，10分鐘)純化，以獲得化合物三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯(220 mg，61%產率)，其呈白色固體。 步驟3：N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-[4-[甲基-[2-(甲基胺基)乙基]胺基]-1-哌啶基]苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基胺基甲酸酯(220 mg，289 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (3.07 g，26.9 mmol)。使混合物於20℃攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用H 2O (30 mL)及NaHCO 3(1 M，10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈棕色固體之中間物C21 (180 mg，94%產率)。 製備實施例C22 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-[ 甲基-[2-( 甲基胺基) 胺基]-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[2-(甲磺醯胺基)-3-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯
對三級丁基N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯(15 mg，86.60 μmol)及中間物C13 (20 mg，33.89 μmol)於MeOH (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液添加Et 3N (7 mg，73.26 μmol)、AcOH (204 ug，3.39 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(7 mg，69.31 μmol)。使混合物於50 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：8%-38%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(17 mg，67%產率)。 步驟2：N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-[4-[甲基-[2-(甲基胺基)胺基]-1-哌啶基]苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[2-(甲磺醯胺基)-3-甲氧基-苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯(17 mg，22.75 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (13.51 mmol，1 mL)。使混合物於25 ℃攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用H 2O (10 mL)稀釋，以飽和NaHCO 3水溶液處理將pH調節至pH 8，將混合物用乙酸乙酯(8 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物C22 (15 mg，粗製物)。 製備實施例C23 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-( 甲基胺基)- 哌啶-1- 基] 苯基] 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6- 甲氧基苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
中間物C23 (0.16 g，粗製物)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例C24 ：N-[2-[[5- 氯基-2-(5- 乙基-2- 甲氧基-4- 哌 𠯤-1- 基- 苯胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
中間物C24 (61 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C25 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-3- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺
中間物C25 (20 mg，粗製物)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C26 ：N-[4-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-3- 吡啶基] 甲磺醯胺
中間物C26 (51 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C27 ：N-[3-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-4- 吡啶基] 甲磺醯胺
中間物C27 (10.19 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C28 ：N-(2-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 吡啶-3- 基) 甲磺醯胺
中間物C28 (5 mg，27%產率)係以與製備實施例C8相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C29 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-( 甲基胺基)-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
中間物C29 (100 mg，粗製物)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例C30 ：N-[2-[[5- 溴基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：N-[2-[(5-溴基-2-氯基-嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對N-(2-胺基-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(500 mg，2.17 mmol)及5-溴基-2,4-二氯基-嘧啶(544 mg，2.39 mmol)於t-BuOH (8 mL)中之溶液添加DIEA (842 mg，6.51 mmol)。使混合物於110℃攪拌1小時。將反應混合物過濾，隨後在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 10 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：35%-65%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(251 mg，27%產率)。 步驟2：三級丁基4-[1-[4-[[5-溴基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯
對N-[2-[(5-溴基-2-氯基-嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(146 mg，346 μmol)及中間物B1 (217 mg，519 μmol)於i-PrOH (3 mL)中之溶液添加TFA (118 mg，1.04 mmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將反應混合物過濾，隨後在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(100 mg，36%產率)。 步驟3：N-[2-[[5-溴基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對三級丁基4-[1-[4-[[5-溴基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯(100 mg，124 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO 3水溶液淬滅以將pH調節至pH 7-8，隨後用乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將反應混合物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾，並隨後在減壓下濃縮，以獲得中間物C30 (80 mg，粗製物)。 製備實施例C31 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[2- 甲氧基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：三級丁基4-[1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯
對4-氟基-2-甲氧基-1-硝基-苯(0.5 g，2.92 mmol)(16 mg，79.7 μmol)及三級丁基4-(4-哌啶基)哌𠯤-1-甲酸酯(866 mg，3.21 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液添加K 2CO 3(808 mg，5.84 mmol)。使反應於20℃攪拌12小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且隨後過濾，以獲得固體。將固體用石油醚(20 mL)洗滌且隨後濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1 g，81%產率)。 步驟2：三級丁基4-[1-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯
對三級丁基4-[1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯(1 g，2.38 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加Pd/C (0.2 g，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(50 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於30 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈棕色固體之所欲產物(1 g，粗製物)。 步驟3：三級丁基4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯
對三級丁基4-[1-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯(1 g，2.56 mmol)於i-PrOH (10 mL)中之溶液添加TFA (876 mg，7.68 mmol)及中間物A2 (966 mg，2.56 mmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，15分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(730 mg，39%產率)。 步驟4：N-[2-[[5-氯基-2-[2-甲氧基-4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對三級丁基4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸酯(0.1 g，137 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。使反應混合物於20 ℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，以移除溶劑。將反應混合物用水(30 mL)及NaHCO 3水溶液(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，Na 2SO 4，隨後在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物C31(86 mg，99%產率)。 製備實施例C32 ： N-[2-[[5- 氯基-2-[2- 甲氧基-5- 甲基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基) 苯基] 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基-5- 甲氧基苯基]- N- 甲基甲磺醯胺
中間物C32 (130 mg，85%產率，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例C33 ： N-(2-((5- 氯基-2-((2-( 甲氧基-d 3)-5- 甲基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
中間物C33 (30 mg，69%產率)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為灰色固體。 製備實施例C34 ： N-(2-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2-( 甲氧基-d 3)-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
中間物C34 (52 mg，34%產率)係以與製備實施例C8相同之方式獲得為灰色固體。 製備實施例C35 ： N-(2-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 乙氧基苯基) 甲磺醯胺
中間物C35 (50 mg，14%產率)係以與製備實施例C8相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例C36 ： N-(2-((5- 氯基-2-((5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5-( 甲氧基-d 3) 苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
中間物C36 (0.33 g，粗產物)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C37 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[2- 甲氧基-5- 甲基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6-( 氘代甲氧基) 苯基] 甲磺醯胺
中間物C37 (80 mg，粗製物)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C38 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 甲基-4-(4- 哌 𠯤-1- 基-1- 哌啶基)-2-( 氘代甲氧基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-6-( 氘代甲氧基) 苯基] 甲磺醯胺
中間物C38 (60 mg，粗製物)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C39 ： N-(2-((5- 氯基-2-((2-( 二氟基甲氧基)-5- 乙基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
中間物C39 (40 mg，92%產率)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例C40 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-[4-(4- 哌啶基)-1- 哌啶基] 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺
中間物C40 (60 mg，粗製物，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例C41 ： N-(2-((5- 氯基-2-((2- 甲氧基-5- 甲基-4-(4-( 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
中間物C41 (70 mg，76%產率，TFA鹽)係以與製備實施例C5相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例D1 ：2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基乙醛步驟1：3-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯 對3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.00 g，18.1 mmol)及2-溴基-1,1-二甲氧基-乙烷(27.1 mmol，3.18 mL)於DMF (30 mL)中之溶液添加K 2CO 3(5.00 g，36.2 mmol)及KI (3.00 g，18.1 mmol)。在N 2下，使混合物於100 °C攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至3：1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(3.90 g，85%產率) 步驟2：2-(溴基甲基)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
對3-(2,2-二甲氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.90 g，15.3 mmol)於CHCl 3(50 mL)中之溶液添加NBS (2.73 g，15.3 mmol)及BPO (371 mg，1.53 mmol)。在N 2下，使混合物於80 °C攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至3：1)純化，以獲得呈淡黃色固體之所欲產物(2.00 g，39%產率)。 步驟3：3-[4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對2-(溴基甲基)-3-(2,2-二甲氧基)苯甲酸甲酯(50 mg，150 μmol)中之溶液添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(75 mg，456 μmol，HCl鹽)於DMF (2 mL)中之溶液添加DIEA (97 mg，750 µmol)。使混合物於85 ℃攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮。於20℃用乙酸乙酯：石油醚(1:1，16 mL)再結晶來純化粗產物，以獲得呈紫色固體之所欲產物(45 mg，86%產率)。 步驟4：2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醛
對3-[4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(35 mg，100 μmol)於H 2O (1 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，1 mL)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物D1 (30.0 mg，粗製物)。 製備實施例D2 ：2-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 胺基]-2- 側氧基- 乙酸步驟1：三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-2-側氧基-乙酸酯
於0℃對3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，771 μmol)及Et 3N (156 mg，1.54 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加於DCM (2 mL)中之2-氯基-2-側氧基-乙酸酯(190 mg，1.15 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備級TLC (矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(280 mg，94%產率)。 步驟2：2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-2-側氧基-乙酸
對2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-2-側氧基-乙酸酯(100 mg，258 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，5 mL)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈白色固體之中間物D2 (85 mg，粗製物)。 製備實施例D3 ：3-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 胺基] 丙酸步驟1：三級丁基3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙酸酯
對3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g，385.71 µmol)於NMP (2 mL)中之溶液添加3-溴基丙酸三級丁酯(88.71 mg，424.28 µmol)及DIEA (149.55 mg，1.16 mmol)。使反應於110℃攪拌16小時。將反應過濾，以獲得澄清溶液。將所得溶液藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：40%-60%，7分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(30 mg，77.43 μmol，20.08%產率)。 步驟2：3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙酸
對三級丁基3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙酸酯(30 mg，77.43 µmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加TFA (3.08 g，27.01 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。獲得未經純化的反應混合物。獲得呈無色油狀物之中間物D3 (30 mg，87%產率，TFA)。 製備實施例D4 ：2-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基]- 甲基- 胺基] 乙酸步驟1：三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-甲基-胺基]乙酸酯
對三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸酯(770 mg，2.06 mmol)及HCHO (530.72 mg，6.19 mmol，35%純度)於MeOH (8 mL)中之溶液添加HOAc (123.83 mg，2.06 mmol)及NaBH 3CN (259.18 mg，4.12 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物經由注射器過濾。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-52%，10分鐘)純化。獲得呈白色固體之所欲產物(240 mg，30%產率)。 步驟2：2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-甲基-胺基]乙酸
對三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-甲基-胺基]乙酸酯(240 mg，619.47 µmol)於DCM (9 mL)中之溶液添加TFA (3 mL)。使混合物於20 ℃攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。獲得未經純化的反應混合物。獲得呈無色油狀物之中間物D4 (205 mg，粗製物，TFA)。 製備實施例D5 ：2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-5- 基] 氧基乙醛
使用製備實施例D1以4-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯及2-溴基-1,1-二甲氧基-乙烷，獲得未經純化的呈棕色油狀物之中間物D5 (97%產率，HCl)。 製備實施例D7 ：3-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基丙醛步驟1：3-[4-(3-羥基丙氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-(4-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.3 g，1.15 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液添加3-溴基丙-1-醇(240 mg，1.73 mmol，156.06 uL，1.5 eq)及KHCO 3(231 mg，2.31 mmol，2 eq)。使反應於70℃攪拌16小時。將反應過濾，以獲得澄清溶液。將所得溶液藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：21%-41%，7分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(0.1 g，314.15 μmol，27%產率)。 步驟2：3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基丙醛
對3-[4-(3-羥基丙氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(30 mg，94.24 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之冷卻溶液(0℃)中添加DMP (80 mg，188.49 µmol，58.35 uL，2 eq)。使反應於15℃攪拌16小時。將DMP (79.95 mg，188.49 µmol，58.35 uL，2 eq)添加至反應中。使反應於25℃攪拌16小時。將反應用DCM (50 mL)稀釋並經由矽藻土墊過濾。將濾液用飽和NaHCO 3(1*20 mL)及鹽水(1*50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，以獲得中間物D7於DCM中之溶液(無色)。將於DCM中之產物直接用於下一步驟。 製備實施例D8 ：12-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基十二醛步驟1：3-(12-羥基十二烷氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
對3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(60 mg，361.07 µmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液添加12-溴基十二-1-醇(105.34 mg，397.18 µmol，1.1 eq)、K 2CO 3(99.80 mg，722.14 µmol，2 eq)及KI (59.94 mg，361.07 µmol，1 eq)。使反應於100℃攪拌16小時。將反應物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(2*30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(0.12 g，粗製物)。產物具有足夠高的純度以用於下一步驟。 步驟2：3-[12-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基十二烷氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
對3-(12-羥基十二烷氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.11 g，341.15 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液添加TBSCl (61.70 mg，409.38 µmol，50.16 uL，1.2 eq)及咪唑(34.84 mg，511.73 µmol，1.5 eq)。使反應於25℃攪拌16小時。將反應用DCM (20 mL)稀釋，用鹽水(3*30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(0.1 g，228.99 µmol，67%產率)。產物具有足夠高的純度以用於下一步驟。 步驟3：2-(溴基甲基)-3-[12-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基十二烷氧基]苯甲酸甲酯
對3-[12-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基十二烷氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.6 g，5.59 mmol，1 eq)於CH 3CN (2 mL)中之溶液添加NBS (1.18 g，6.63 mmol，1.19 eq)及AIBN (98.9 mg，602.28 µmol，1.08e-1 eq)。使反應於80℃攪拌16小時。將反應濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.6 g，2.94 mmol，53%產率)。將所得油狀物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50:1至20:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.6 g，2.94 mmol，53%產率)。 步驟4：3-[4-[12-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基十二烷氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對2-(溴基甲基)-3-[12-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基十二烷氧基]苯甲酸甲酯(0.1 g，110.37 µmol，60%純度，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(36 mg，220.73 µmol，2 eq，HCl)及DIEA (43 mg，331.10 µmol，57.67 uL，3 eq)。使反應於85℃攪拌16小時。將反應用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用鹽水(3*20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得紫色殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (石油醚：乙酸乙酯= 1:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(30 mg，53.68 μmol，49%產率)。 步驟5：3-[4-(12-羥基十二烷氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-[12-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基十二烷氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(30 mg，53.68 μmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液添加TBAF (14.04 mg，53.68 µmol，1 eq)。使反應於25℃攪拌16小時。將反應物濃縮，用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(3*30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(24 mg，粗製物)。產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟6：12-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基十二醛
對3-[4-(12-羥基十二烷氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(20 mg，44.99 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之冷卻溶液(0℃)中添加DMP (38.16 mg，89.98 µmol，27.86 uL，2 eq)。使反應升溫至25 °C並攪拌1小時。將反應用DCM (20 mL)稀釋，用鹽水(3*20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物D8 (20 mg，粗製物)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 製備實施例D9 ：2-[1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基] 氮雜環丁-3- 基] 氧基乙醛步驟1：2-溴基-4-氟基-3-羥基-苯甲酸甲酯
於-78℃，將三級丁胺(2.33 g，31.86 mmol，3.35 mL，2.01 eq)於DCM (8 mL)中之溶液逐滴添加至Br 2(2.56 g，16.03 mmol，826.27 uL，1.01 eq)於DCM (16 mL)中之冷卻溶液。使混合物於-78℃攪拌1小時。於-78℃，逐滴添加4-氟基-3-羥基-苯甲酸甲酯(2.7 g，15.87 mmol，1.0 eq)於DCM (16 mL)中之溶液，用鋁箔覆蓋，歷經16小時緩慢升溫至25℃。將混合物倒入1 M HC1 (150 mL)中。用DCM (2 x 50 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得黃色殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(1.7 g，6.83 mmol，43%產率)。 步驟2：2-溴基-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)-4-氟基-苯甲酸甲酯
對2-溴基-1,1-二甲氧基-乙烷(814 mg，4.82 mmol，565.58 uL，1.2 eq)於DMF (10 mL)中之溶液添加2-溴基-4-氟基-3-羥基-苯甲酸甲酯(1.0 g，4.02 mmol，1 eq)及K 2CO 3(1.11 g，8.03 mmol，2 eq)。使反應於85℃攪拌16小時。將反應濃縮，以獲得黃色殘餘物。將所得殘餘物用EtOAc (100 mL)稀釋，用鹽水(2*50 mL)洗滌，並濃縮，以獲得黃色殘餘物。將所得殘餘物藉由管柱(石油醚：乙酸乙酯=50:1至10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(0.9 g，2.67 mmol，67%產率)。 步驟3：3-(2,2-二甲氧基乙氧基)-4-氟基-2-甲基-苯甲酸甲酯
對2-溴基-3-(2,2-二甲氧基)-4-氟基-苯甲酸甲酯(0.5 g，1.04 mmol，70%純度，1 eq)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加甲基硼酸(130.00 mg，2.17 mmol，2.09 eq)、XPhos Pd G 3(90 mg，106.33 µmol，1.02e-1 eq)及Cs 2CO 3(680 mg，2.09 mmol，2.01 eq)。將反應脫氣5分鐘。在N 2下，使反應於100 °C攪拌5小時。將反應用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(3*50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得黃色油狀物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50:1至20:1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(0.2 g，734.57 μmol，71%產率)。 步驟4：2-(溴基甲基)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)-4-氟基-苯甲酸甲酯
對3-(2,2-二甲氧基)-4-氟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.2 g，734.57 µmol，1 eq)於CH 3CN (20 mL)中之溶液添加NBS (155.00 mg，870.86 µmol，1.19 eq)及AIBN (15.00 mg，91.35 µmol，1.24 eq)。在N 2氣氛下，使反應於85 °C攪拌16小時。將反應濃縮，以移除溶劑。將所得殘餘物用EtOAc (30 mL)稀釋，用鹽水(2*30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得黃色殘餘物。將所得殘餘物藉由prep- TLC (石油醚：乙酸乙酯=5:1)純化，以獲得100 mg無色油狀物(Rf=0.49)。將產物進一步純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(50 mg，142.38 µmol，20%產率)。 步驟5：3-[4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對2-(溴基甲基)-3-(2,2-二甲氧基)-4-氟基-苯甲酸甲酯(40 mg，113.91 μmol，1 eq)於DMF (1 mL)中之溶液添加3-胺基哌啶-2,6-二酮；氫氯酸鹽(38 mg，227.81 μmol，2 eq)及DIEA (44 mg，341.72 μmol，59.52 uL，3 eq)。使反應於80℃攪拌16小時。使反應冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(3*30 mL)洗滌，並濃縮，以獲得紫色殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1:2)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(36 mg，98.27 µmol，86%產率)。 步驟6：2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醛
使於HCl/二㗁烷(4 M，1 mL，41.87 eq)及H 2O (1 mL)中之3-[4-(2,2-二甲氧基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(35 mg，95.54 µmol，1 eq)於25℃在氮氣氛下攪拌16小時。將反應於30℃或更低在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物D9 (30 mg，粗製物)。所得固體未經進一步純化即直接使用。 製備實施例D10 ：4-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 丁醛步驟1：3-[4-(4-羥基丁基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-(4-羥基丁-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，640.4 μmol)於EtOH (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (20 mg，640.4 μmol，10%純度)，並使混合物在H 2(15 psi)氣氛下於25℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(100 mg，49%產率)。 步驟2：4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁醛
對3-[4-(4-羥基丁基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，316.1 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin) (161 mg，379.3 μmol)，並使混合物於25℃攪拌2小時。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用DCM (10 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物D10 (90 mg，粗製物)。 製備實施例D11 ：3-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 丙醛步驟1：3-[4-(3-羥基丙-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-(4-溴基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.1 g，3.40 mmol)及丙-2-炔-1-醇(1.0 g，18.55 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加CuI (130 mg，680.82 μmol)、Et 3N (1.0 g，10.21 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(239 mg，340.41 μmol)，使混合物在N 2氣氛下於80 °C攪拌12小時。將反應混合物用水(80 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將粗產物用石油醚：乙酸乙酯= 1：1 (10 mL)於25℃濕磨30分鐘，以獲得呈黃色固體之所欲產物(600 mg，47%產率)。 步驟2：3-[4-(3-羥基丙基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-(3-羥基丙-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，670.48 μmol)於EtOH (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (20 mg，670.48 μmol，10%純度)，並使混合物在H 2(15 psi)氣氛下於25℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(100 mg，49%產率)。 步驟3：3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙醛
對3-[4-(3-羥基丙基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，165.4 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁氧化劑(84 mg，198.5 μmol)，並使混合物於25℃攪拌2小時。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用DCM (10 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得呈白色固體之中間物D11 (30 mg，60%產率)。 製備實施例D12 ：2-[(3R)-1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基] 吡咯啶-3- 基] 氧基乙醛步驟1：(3R)-1-(4-溴基苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡咯啶
於0 °C對(3R)-1-(4-溴苯基)吡咯啶-3-醇(250 mg，1.03 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加NaH (83 mg，2.07 mmol，60%純度)，並使混合物攪拌0.5小時。之後，將2-溴基-1,1-二甲氧基-乙烷(262 mg，1.55 mmol)添加至混合物中，並於50℃攪拌11.5小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1:0至5:1)純化，以獲得呈棕色油狀物之所欲產物(290 mg，85%產率)。 步驟2：2,6-二苯甲基氧基-3-[4-[(3R)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]苯基]吡啶
對(3R)-1-(4-溴苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡咯啶(280 mg，847.93 μmol)及2,6-二苯甲基氧基-3-(4,4,5,5四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(460 mg，1.10 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (0.8 mL)中之溶液添加K 3PO 4(450 mg，2.12 mmol)及XPhos Pd G3 (72 mg，84.79 μmol)，並使混合物於95℃攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1:0至5:1)純化，並藉由prep-HPLC (FA，管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：80%-100%，7分鐘)進一步純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(350 mg，76%產率)。 步驟3：3-[4-[(3R)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮
對2,6-二苯甲基氧基-3-[4-[(3R)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]苯基]吡啶(150 mg，277.44 μmol)於THF (5 mL)及EtOH (5 mL)中之混合物中添加Pd/C (50 mg，10%)，並使混合物在H 2(15 psi)氣氛下於25℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1:1)純化，以獲得呈灰色油狀物之所欲產物(60 mg，60%產率)。 步驟4：2-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]氧基乙醛
對3-[4-[(3R)-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，137.96 μmol)於H 2O (4 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)，並使混合物於25℃攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物D12 (40 mg，粗製物)。 製備實施例D13 ：2-[1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基] 氮雜環丁-3- 基] 氧基乙醛
中間物D13 (40 mg，粗製物，HCl鹽)係以與製備實施例D12相同之方式獲得為紅色油狀物。 製備實施例D14 ：2-[(3S)-1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基] 吡咯啶-3- 基] 氧基乙醛步驟1：(3S)-1-(4-溴基苯基)吡咯啶-3-醇
使1-溴基-4-碘-苯(1.5 g，5.30 mmol)、(3S)-吡咯啶-3-醇(462 mg，5.30 mmol)、K 3PO 4(2.81 g，13.26 mmol)、CuI (202 mg，1.06 mmol)及2-(N,N-二甲基胺基)乙醇(189 mg，2.12 mmol)於MeCN (25 mL)中之溶液在N 2氣氛下於70℃攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(40 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至2:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(400 mg，31%產率)。 步驟2至5：2-[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]氧基乙醛
中間物D14 (30 mg，77%產率，HCl鹽)係以與製備實施例D12之步驟1至4相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例D15 ：2-[3-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-N- 甲基- 苯胺基] 乙酸步驟1：三級丁基2-(3-溴基苯胺基)乙酸酯
對3-溴基苯胺(4 g，23.25 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之溶液添加DIEA (6.01 g，46.51 mmol)及2-溴基乙酸三級丁酯(5.44 g，27.90 mmol，4.12 mL)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物以獲得殘餘物。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 50：1至10：1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(3 g，45%產率)。 步驟2：2-(3-溴基-N-甲基-苯胺基)乙酸三級丁酯
對2-(3-溴苯胺基)乙酸三級丁酯(1.5 g，5.24 mmol)及HCHO (315 mg，10.48 mmol)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液添加CH 3COOH (315 mg，5.24 mmol)及NaBH(OAc) 3(2.22 g，10.48 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將殘餘物用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 50：1至10：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.2 g，76%產率)。 步驟3：三級丁基2-[3-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯
對三級丁基2-(3-溴基-N-甲基-苯胺)乙酸酯(0.5 g，1.67 mmol)及2,6-二苯甲基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(765 mg，1.83 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加K 3PO 4(884 mg，4.16 mmol)及XPhos Pd G3 (141 mg，166.56 μmol)。在N 2下，使混合物於100 °C攪拌12小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=100:1至10:1)純化，並藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：70%-100%，10分鐘)進一步純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(0.4 g，47%產率)。 步驟4：三級丁基2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯
在N 2氣氛下，對Pd/C (50 mg，391.68 μmol，10%純度)於THF (5 mL)及EtOH (5 mL)中之溶液添加三級丁基2-[3-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯(200 mg，391.68 μmol)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(15 psi)下於25 °C攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：42%-62%，7分鐘)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(85 mg，65%產率)。 步驟5：2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸
對三級丁基2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯(85 mg，255.72 μmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物D15 (36 mg，HCl鹽)。 製備實施例D16 ：2-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-N- 甲基- 苯胺基] 乙酸步驟1至4：三級丁基2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯
使用4-溴基苯胺作為起始材料，以與製備實施例D15之步驟1至4相同之方式，獲得呈無色油狀物之三級丁基2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯(60 mg，92%產率)。 步驟5：2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸
對三級丁基2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙酸酯(60 mg，180.51 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (4.62 g，3 mL)，並使混合物於25℃攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物D16 (25 mg，35%產率，TFA)。 製備實施例D17 ：2-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-6- 氟基-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 胺基] 乙酸步驟1：3-(6-氟基-4-硝基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
對2-(溴基甲基)-5-氟基-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.9 g，3.08 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加KHCO 3(771 mg，7.70 mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(558 mg，3.39 mmol，HCl鹽)。使混合物於95 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用冰H 2O (50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得粗產物。將粗產物用石油醚：乙酸乙酯(10：1)濕磨，以獲得呈紫色固體之所欲產物(0.7 g，74%產率)。 步驟2：3-(4-胺基-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
對3-(6-氟基-4-硝基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.7 g，2.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加Pd/C (0.2 g，455.68 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈棕色油狀物之所欲產物(0.6 g，95%產率)。 步驟3：三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸酯
對3-(4-胺基-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(600 mg，2.16 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液添加DIEA (839 mg，6.49 mmol)及2-溴基乙酸三級丁酯(844 mg，4.33 mmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：35%-65%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(150 mg，粗製物)。 步驟4：2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸
對三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸酯(150 mg，383.25 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (2.20 g，19.29 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：4%-34%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物D17 (70 mg，54%產率)。 製備實施例D18 ：(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-5- 氟基-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 甘胺酸步驟1：4-氟基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯
於0℃對4-氟基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸(2 g，10.04 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液添加SOCl 2(5.97 g，50.22 mmol)。使混合物於80 ℃攪拌12小時。將溶劑移除，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 20:1至5:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(1.75 g，82%產率)。 步驟2：2-(溴基甲基)-4-氟基-3-硝基-苯甲酸甲酯
對4-氟基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.75 g，8.21 mmol)於CCl 4(30 mL)中之溶液添加NBS (1.75 g，9.83 mmol)及BPO (263 mg，1.08 mmol)。使混合物於80 ℃攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 20:1至19)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(2.1 g，88%產率)。 步驟3：3-(5-氟基-4-硝基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
對3-胺基哌啶-2,6-二酮(285 mg，1.73 mmol，HCl鹽)及2-(溴基甲基)-4-氟基-3-硝基-苯甲酸酯(0.5 g，1.71 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加KHCO 3(430 mg，4.30 mmol)。使混合物於25℃攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：14%-44%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(140 mg，27%產率)。 步驟4：3-(4-胺基-5-氟基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，對Pd/C (7 mg，6.58 μmol，10%純度)於THF (2 mL)及DMF (1 mL)中之溶液添加3-(5-氟基-4-硝基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，65.10 μmol)。將懸浮液在真空中脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(15 psi)下於25 °C攪拌2小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-32%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(35 mg，49%產率)。 步驟5：三級丁基(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸酯
於25℃對2-溴基乙酸三級丁酯(37 mg，189.69 μmol)及3-(4-胺基-5-氟基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(35 mg，126.24 μmol)於NMP (1 mL)中之溶液添加DIEA (49 mg，379.14 μmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將混合物用H 2O (10 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-57%，10分鐘)純化，以獲得呈棕色油狀物之所欲產物(30 mg，61%產率)。 步驟6：(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸
於25℃對三級丁基(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸酯(25 mg，63.87 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (9.21 g，80.77 mmol)。使混合物於25 ℃攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物D18 (25 mg，粗製物，TFA鹽)。 製備實施例D19 ：2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-6- 氟基-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基乙醛
使用5-氟基-3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯及2-溴基-1,1-二甲氧基乙烷，以與製備實施例D1 (步驟2：使用AIBN代替BPO)之相同方式，獲得呈黃色固體之中間物D19 (180 mg，82%產率)。 製備實施例D20 ：2-[[1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基]-4- 哌啶基] 氧基] 乙基甲磺酸酯步驟1：1-(4-溴基苯基)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)哌啶
在氮氣氛下，於0℃對1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(600 mg，2.34 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加NaH (280 mg，7.00 mmol，60%純度)，並使混合物攪拌10分鐘。之後，將t-BuOK (263 mg，2.34 mmol)及(2-溴基乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.68 g，7.03 mmol)添加至混合物中，並在氮氣氛下於70℃攪拌12小時又50分鐘。將反應混合物緩慢用水(150 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20：1至10：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(500 mg，26%產率)。 步驟2：三級丁基-[2-[[1-[4-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙氧基]-二甲基-矽烷
對1-(4-溴基苯基)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)哌啶(700 mg，1.69 mmol)及2,6-二苯甲基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(910 mg，2.18 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加K 3PO 4(1.08 g，5.07 mmol)及XPhos Pd G3 (145 mg，171.30 μmol)，並在氮氣氛下於100 °C攪拌12小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20:1至10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(730 mg，69%產率)。 步驟3：3-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮
在氮氣氛下，對三級丁基-[2-[[1-[4-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙氧基]-二甲基-矽烷(730 mg，1.17 mmol)於THF (5 mL)及EtOH (5 mL)中之混合物中添加Pd/C (80 mg，75.17 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃三次。在H 2(15 psi)氣氛下，使混合物於20 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1.5 ：1至1：1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(300 mg，57%產率)。 步驟4：3-[4-[4-(2-羥基乙氧基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]乙氧基]-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(270 mg，604.50 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)，並使混合物於20℃攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃白色固體之所欲產物(223 mg，粗製物)。 步驟5：2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙基甲磺酸酯
對3-[4-[4-(2-羥基乙氧基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(113 mg，306.35 μmol，HCl鹽)於DCM (5 mL)中之溶液添加TEA (862.15 μmol，120 μL)及甲磺酸酐(68 mg，390.37 μmol)。使反應於25℃攪拌16小時。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用DCM (15 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (矽膠盤，石油醚：乙酸乙酯 = 0:1)純化，以獲得呈白色固體之中間物D20 (90 mg，72%產率)。 製備實施例D21 ：三級丁基N-[1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基]-4- 哌啶基]-N-(2- 側氧基乙基) 胺基甲酸酯步驟1：1-(4-溴基苯基)-N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]哌啶-4-胺
對1-(4-溴基苯基)哌啶-4-酮(1 g，3.94 mmol)及2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙胺(1.40 g，7.98 mmol)於MeOH (8 mL)及DCM (8 mL)中之溶液添加AcOH (3.49 mmol，200 μL)。使反應混合物於30 ℃攪拌2小時。之後，添加硼烷；2-甲基吡啶(840 mg，7.85 mmol)。使反應混合物於30 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (甲酸添加劑；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-58%，15分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(700 mg，43%產率)。 步驟2：三級丁基N-[1-(4-溴基苯基)-4-哌啶基]-N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]胺基甲酸酯
對1-(4-溴基苯基)-N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]哌啶-4-胺(700 mg，1.69 mmol)及Boc 2O (570 mg，2.61 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加Et 3N (3.16 mmol，440 μL)。使反應混合物於20 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮。將反應混合物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至7：1)純化，以獲得呈無色液體之所欲產物(860 mg，99%產率)。 步驟3：三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[1-[4-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
使用製備實施例D20之步驟2的反應以三級丁基N-[1-(4-溴基苯基)-4-哌啶基]-N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]胺基甲酸酯獲得產物(66%產率)。 步驟4：三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
使用製備實施例D20之步驟3的反應以三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[1-[4-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 3：1至2：1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(70%產率，100%純度)。 步驟5：三級丁基N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-(2-羥基乙基)胺基甲酸酯
對三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(320 mg，586.31 μmol)於THF (5 mL)中之溶液添加TBAF (1 M，1.18 mL)。使反應於20℃攪拌12小時。將反應混合物用氯化銨水溶液(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層用氯化銨水溶液(40 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1:1至0:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(150 mg，59%產率)。 步驟6：三級丁基N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯
使用製備實施例D71之步驟2的反應，以三級丁基N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-(2-羥基乙基)胺基甲酸酯獲得呈紅色油狀物之中間物D21 (139 mg，粗製物)。 製備實施例D22 ： N-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-6- 氟基-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基)- N- 甲基甘胺酸
於室溫對三氟基甲磺酸甲酯(13 mg，79.22 μmol)於1,1,1,3,3,3-六氟基丙-2-醇(1 mL)中之溶液添加三級丁基(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基吲哚啉-4-基)甘胺酸酯(20 mg，51.10 μmol)，其在製備實施例D17之步驟3中獲得。使混合物於50 ℃攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將此殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；13%-43%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物D22 (5 mg，28%產率)。 製備實施例D23 ：2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙醛步驟1：3-(5-烯丙基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
對3-(5-溴基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.55 mmol)及烯丙基(三丁基)錫烷(1.19 g，3.59 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Pd(PPh 3) 4(179 mg，155 μmol)，使混合物在N 2氣氛下於100 °C攪拌12小時。使反應冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋，隨後用鹽水(30 mL*2)洗滌。將其用無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM：EtOAc (2：1，10 mL)處理，於25℃濕磨30分鐘，以獲得呈灰色固體之所欲產物(330 mg，75%產率)。 步驟2：2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙醛
於0℃對3-(5-烯丙基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，1.06 mmol)於ACN (9 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液添加NaIO 4(451 mg，2.11 mmol)及OsO 4(30 mg，118 μmol)，並使混合物於0℃攪拌2小時。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用EtOAc (15 mL*5)萃取。將混合之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得呈灰色固體之中間物D23 (170 mg，56%產率)。 製備實施例D24 ：2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙醛
中間物D24 (170 mg，56%產率)係以與製備實施例D23相同之方式獲得為灰色固體。 製備實施例D25 ：3-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 丙基甲磺酸酯步驟1：3-(1-(4-溴基苯基)哌啶-4-基)丙-1-醇
對3-(哌啶-4-基)丙-1-醇(2 g，13.9 mmol)及1-溴基-4-碘-苯(5.14 g，18.15 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液添加K 2CO 3(5.79 g，41.89 mmol)及 L-脯胺酸(804 mg，6.98 mmol)。之後，添加CuI (798 mg，4.19 mmol)，在N 2氣氛下，使混合物於80 °C攪拌12小時。將反應用水(40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(40 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至5:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(2.3 g，55%產率)。 步驟2：3-(1-(4-(2,6-雙(苯甲基氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丙-1-醇
使用製備實施例D20之步驟2的反應以3-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)丙-1-醇獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1:0至1：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(2.9 g，74%產率)。 步驟3：3-(4-(4-(3-羥基丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
使用製備實施例D20之步驟3的反應以3-(1-(4-(2,6-雙(苯甲基氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丙-1-醇，獲得呈白色固體之產物(150 mg，23%產率)。 步驟4：3-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯
使用製備實施例D20之步驟5的反應以3-(4-(4-(3-羥丙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮獲得粗產物，將粗產物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至0：1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物D25 (134 mg，72%產率)。 製備實施例D26 ：3-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌 𠯤-1- 基) 丙基甲磺酸酯步驟1：1-(3-苯甲基氧基丙基)-4-(4-溴基苯基)哌𠯤
在N 2氣氛下，於0℃對1-(4-溴基苯基)哌𠯤(1 g，4.15 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加NaH (340 mg，8.50 mmol，60%純度)。使反應混合物於0℃攪拌30分鐘。之後，在N 2氣氛下於0℃添加((3-溴基丙氧基)甲基)苯(1.33 g，5.81 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於25 °C攪拌11.5小時。在N 2氣氛下，將混合物緩慢添加至水(100 mL)中並用EtOAc (50 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(50 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水並過濾，隨後將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1：1至3：7)純化，以獲得呈淺黃色固體之所欲產物(1.5 g，93%產率)。 步驟2：1-(3-苯甲基氧基)丙基)-4-(4-(2,6-雙(苯甲基氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤
使用製備實施例D20之步驟2的反應以1-(3-苯甲基氧基丙基)-4-(4-溴苯基)哌𠯤(600 mg，1.54 mmol)，獲得呈黃色油狀物之所欲產物(500 mg，54%產率)。 步驟3：3-(4-(4-(3-(苯甲基氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D20之步驟3的反應以1-(3-苯甲基氧基)丙基)-4-(4-(2,6-雙(苯甲基氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤，獲得呈黃色油狀物之所欲產物(800 mg，粗製物)。 步驟4：3-(4-(4-(3-羥基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
對Pd/C (30 mg，28.19 μmol，10%純度)於EtOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液添加3-(4-(4-(3-(苯甲基氧基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，712 μmol)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應過濾，並在減壓下濃縮濾液，以獲得殘餘物，將該殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，DCM：甲醇=10:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(60 mg，25%產率)。 步驟5：3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙基甲磺酸酯
使用製備實施例D20之步驟5的反應以3-(4-(4-(3-羥丙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法(矽膠，DCM：甲醇=10:1)純化，以獲得呈白色固體之中間物D26 (65 mg，88%產率)。 製備實施例D27 ：4-(2-( 苯甲基氧基) 乙氧基) 哌啶步驟1：三級丁基4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸
在N 2氣氛下，於0℃對三級丁基4-羥基吡啶-1-甲酸(1 g，4.15 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液添加NaH (3.97 g，99.37 mmol，60%純度)。使反應混合物於0℃攪拌30分鐘。之後，在N 2氣氛下，於0℃添加((2-溴基乙氧基)甲基)苯(15 g，69.74 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於25 °C攪拌11.5小時。在N 2氣氛下，將混合物緩慢添加至水(500 mL)中並用EtOAc (200 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(500 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水並過濾，隨後將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=10:1至3：1)純化，以獲得呈淺黃色油狀物之所欲產物(7 g，42%產率)。 步驟2：4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶
對三級丁基4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸(1 g，2.98 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (40.39 mmol，3 mL)。使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之中間物D27 (1.04 g，粗製物，TFA鹽)。 製備實施例D28 ：3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 丙基甲磺酸酯步驟1：3-[4-(3-羥基丙氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
於25 °C對3-(4-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 g，1.92 mmol)及3-溴基丙-1-醇(401 mg，2.88 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加KHCO 3(385 mg，3.84 mmol)。使混合物於70 ℃攪拌16小時。將溶劑移除，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(170 mg，28%產率)。 步驟2：3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙基甲磺酸酯
對3-[4-(3-羥基丙氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，157.07 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加Et 3N (40 mg，395.30 μmol)及甲基磺醯基甲磺酸酯(54 mg，310.00 μmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物用H 2O (10 mL)稀釋，並用DCM (10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級TLC (SiO 2，DCM：甲醇=20：1)純化，以獲得呈白色固體之中間物D28 (20 mg，32%產率)。 製備實施例D29 ：(2R)-1-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 丙-2- 基甲磺酸酯步驟1：3-[(2R)-2-羥基丙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
對3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(8 g，48.14 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(15.31 g，144.43 mmol)及(2R)-2-環氧乙烷(5.59 g，96.28 mmol)。使反應於100℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將殘餘物用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(60 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(60 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 20：1至4：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(10 g，93%產率)。 步驟2：3-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
對3-[(2R)-2-羥基丙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(10 g，44.59 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液添加TBSCl (10.08 g，66.89 mmol)、DMAP (545 mg，4.46 mmol)及咪唑(6.07 g，89.19 mmol)。使反應於20℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將殘餘物用水(180 mL)稀釋並用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(70 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 10:1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(14.5 g，96%產率)。 步驟3：2-(溴基甲基)-3-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]苯甲酸甲酯
對3-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(14.50 g，42.83 mmol)於四氯化碳(100 mL)中之溶液添加NBS (9.15 g，51.40 mmol)及BPO (1.04 g，4.28 mmol)。使反應於80℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將殘餘物用水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至8:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(7.5 g，42%產率)。 步驟4：3-[4-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對2-(溴基甲基)-3-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]苯甲酸甲酯(7.5 g，17.97 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加DIEA (6.97 g，53.90 mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(3.55 g，21.56 mmol，HCl鹽)。使反應於80℃攪拌12小時。將反應混合物用水(300 mL)稀釋並過濾，以獲得固體。將所得固體用石油醚：乙酸乙酯(2：1，80 mL)處理，以獲得呈紫色固體之所欲產物(6.5 g，84%產率)。 步驟5：3-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(6 g，13.87 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，20 mL)。使反應於20℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：0%-30%，20分鐘)純化，以獲得呈棕色固體之所欲產物(3.5 g，79%產率)。 步驟6：(2R)-1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙-2-基甲磺酸酯
對3-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.62 g，5.09 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液添加TEA (1.54 g，15.27 mmol)及甲磺酸酐(1.77 g，10.18 mmol)。使反應於50℃攪拌12小時。將反應混合物過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得粗產物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：15%-45%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物D29 (360 mg，18%產率)。 製備實施例 D30 ： [(1S)-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 -1- 甲基 - 乙基 ] 甲磺酸酯
以與製備實施例D29相同之方式，使用(2S)-2-甲基環氧乙烷獲得呈白色固體之中間物D30 (0.75 g，30%產率)。 製備實施例D31 ：(S)-2-(4-((2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 胺基) 苯氧基) 乙醛步驟1：1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-4-硝基-苯
對4-硝基酚(1 g，7.19 mmol)及2-溴基-1,1-甲氧基乙烷(2.43 g，14.36 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加K 2CO 3(1.98 g，14.36 mmol)及KI (2.15 g，12.96 mmol)。使反應於100℃攪拌12小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯 = 5 ：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(1.5 g，92%產率)。 步驟2：4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯胺
在氮氣氛下，對1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-4-硝基-苯(1.5 g，6.60 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液添加Pd/C (300 mg，138.08 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(15 psi)下於25 °C攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得呈棕色固體之所欲產物(1.25 g，96%產率)。 步驟3：3-((4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
在氮氣氛下，對4-(2,2-二甲氧基)苯胺(1.2 g，6.08 mmol)及3-溴基哌啶-2,6-二酮(1.75 g，9.12 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加NaHCO 3(1.54 g，18.28 mmol)。使反應於65℃攪拌16小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯 = 1:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(1.4 g，75%產率)。 步驟4：(R)-3-((4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
將反應投至掌性分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm,10 um)；動相：[CO2-i-PrOH/ACN]；B%：55%，等度沖提模式)，以獲得呈灰色固體之(S)-3-((4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，25%產率)以及呈灰色固體之(R)-3-((4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，50%產率)。 步驟5：(S)-2-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯氧基)乙醛
對(S)-3-((4-(2,2-二甲氧氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，324.33 μmol)於H 2O (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，2.03 mL)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈紅色固體之中間物D31 (35 mg，粗製物)。 製備實施例D32 ：(R)-2-(4-((2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 胺基) 苯氧基) 乙醛
使用製備實施例D31之步驟5的反應，以(R)-3-((4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮獲得呈黃色固體之中間物D32 (40 mg，粗製物，HCl鹽)。 製備實施例D33 ：2-[3-[(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 胺基] 苯氧基] 乙基甲磺酸酯步驟1：三級丁基-二甲基-[2-(3-硝基苯氧基)乙氧基]矽烷
使用製備實施例D31之步驟1的反應，以3-硝基酚及2-溴基乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法(SiO 2 ，石油醚：乙酸乙酯=20:1至10:1)純化，獲得呈黃色油狀物之所欲產物(2 g，94%產率)。 步驟2：3-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]苯胺
使用製備實施例D31之步驟2的反應以三級丁基-二甲基-[2-(3-硝基苯氧基)乙氧基]矽烷，獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.78 g，粗製物)。 步驟3：3-((3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D31之步驟3的反應，以3-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]乙氧基]苯胺獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 2:1至1.5:1)純化，獲得呈綠色油狀物之所欲產物(1.5 g，60%產率)。 步驟4：3-[3-(2-羥基乙氧基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D21之步驟5的反應以3-((3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮，獲得呈棕色膠狀物之所欲產物(120 mg，56%產率，98%純度)。 步驟5：2-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯氧基]乙基甲磺酸酯
使用製備實施例D20之步驟5的反應，以3-[3-(2-羥基乙氧基)苯胺]哌啶-2,6-二酮獲得呈黃色油狀物之中間物D33 (30 mg，24%產率)。 製備實施例D34 ：3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 胺基) 苯基) 丙基甲磺酸酯步驟1：三級丁基二甲基(3-(4-硝基苯基)丙氧基)矽烷
使用製備實施例D29之步驟2的反應，以3-(4-硝基苯基)丙-1-醇(1 g，5.52 mmol)獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.3 g，80%產率)。 步驟2：4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯胺
使用製備實施例D31之步驟2的反應，以三級丁基二甲基(3-(4-硝基苯基)丙氧基)矽烷獲得呈紅色油狀物之所欲產物(1.3 g，粗製物)。 步驟3：3-((4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D31之步驟3的反應，以4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯胺獲得呈黃色固體之所欲產物(1.8 g，98%產率)。 步驟4：3-((4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D21之步驟5的反應，以3-((4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮獲得呈藍色固體之所欲產物(150 mg，27%產率)。 步驟5：3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙基甲磺酸酯
使用製備實施例D20之步驟5的反應，以3-((4-(3-羥丙基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮獲得呈藍色油狀物之中間物D34 (10 mg，15%產率)。 製備實施例D35 ：3-(3-((2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 胺基) 苯基) 丙基甲磺酸酯步驟1：3-(3-硝基苯基)丙-1-醇
使無水THF (30 mL)及3-(3-硝基苯基)丙酸(2.5 g，12.8 mmol)在經火焰乾燥之燒瓶中冷卻至0 °C。在氮氣氛下，於0 °C緩慢添加BH 3 .THF (1 M，19.21 mL)溶液，歷經30分鐘。之後，使反應物在氮氣氛下於25℃攪拌2小時。將反應混合物用冰水(100 mL)緩慢淬滅，且添加乙酸乙酯(100 mL)。將有機層用水(100 mL)及NaHCO 3水溶液(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得呈淺黃色油狀物之所欲產物(2.25 g，97%產率)。 步驟2至6：3-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙基甲磺酸酯
中間物D35 (90 mg，69%產率)係以與製備實施例D34相同之方式獲得為藍色油狀物。 製備實施例D36 ：2-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 胺基] 丙酸步驟1：三級丁基(2R)-2-溴基丙酸酯
對(2R)-2-溴基丙酸(1 g，6.54 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加2-三級丁基-1,3-二異丙基乙胺(2.62 g，13.1 mmol)。使反應於20℃攪拌12小時。將混合物用水(30 mL)稀釋，隨後用DCM (10 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1:0至5:1)純化，以獲得呈無色油狀物之(2R)-2-溴基丙酸三級丁酯(0.8 g，59%產率)。 步驟2：三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙酸酯
使用製備實施例D19之步驟5的反應，以3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(2R)-2-溴基丙酸三級丁酯獲得粗產物，將該粗產物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：30%-60%，15分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(51%產率)。 步驟3：2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙酸
以與製備實施例D19之步驟6的反應相同之方式，使用2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙酸三級丁酯獲得粗產物，將該粗產物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：14%-34%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之中間物D36 (63%產率)。 製備實施例D37 ：3-[2-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 胺基] 乙氧基] 丙酸步驟1：三級丁基3-(2-側氧基乙氧基)丙酸酯
使用製備實施例C7之步驟2的反應，以3-(2-羥基乙氧基)丙酸三級丁酯獲得呈白色固體之所欲產物(1 g，粗製物)。 步驟2：三級丁基3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙酸酯
對3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(207 mg，797 μmol)及3-(2-側氧基乙氧基)丙酸三級丁酯(300 mg，1.59 mmol)於MeOH (4 mL)及DCM (4 mL)中之溶液添加AcOH (5 mg，79.7 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(104 mg，1.65 mmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(15 mL)及乙酸乙酯(15 mL)稀釋，隨後乙酸乙酯(15 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：30%-60%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(50 mg，15%產率)。 步驟3：3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙酸
使用製備實施例D19之步驟6的反應，以3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙酸三級丁酯獲得呈黃色油狀物之中間物D37 (56 mg，粗製物，TFA鹽)。 製備實施例D38 ：3-[2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基乙氧基] 丙酸步驟1：三級丁基3-[2-(p-甲苯磺醯基氧基)乙氧基]丙酸酯
對3-(2-羥基乙氧基)丙酸三級丁酯(2 g，7.88 mmol)、4-甲基苯磺醯氯(2 g，7.88 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加Et 3N (2 g，15.8 mmol)。使反應於18℃攪拌12小時。將反應物用水(25 mL)及DCM (25 mL)稀釋，並用DCM (20 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(2*20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得呈白色固體之所欲產物(2 g，粗製物)。 步驟2：三級丁基3-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙氧基]丙酸酯
對3-[2-(p-甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]丙酸三級丁酯(133 mg，386 μmol)、3-(4-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，386 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(61 mg，579 μmol)。使反應物在氮氣氛下於80℃攪拌12小時。將反應混合物過濾，隨後在減壓下濃縮濾液。之後，將殘餘物用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(60 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(60 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將其藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：30%-60%，15分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(30 mg，18%產率)。 步驟3：3-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙氧基]丙酸
使用製備實施例D37之步驟3的反應，以3-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]乙氧基]丙酸三級丁酯獲得呈無色油狀物之中間物D38 (26 mg，粗製物)。 製備實施例D39 ：3-[1- 側氧基-4-(3- 氧基環丁氧基) 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：(3-苯甲基氧基環丁基)甲磺酸酯
使用製備實施例D29之步驟5的反應，以3-苯甲基氧基環丁醇獲得呈黃色固體之所欲產物(4.3 g，16.78 mmol，100%產率)。所得化合物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：3-(3-苯甲基氧基環丁氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
對(3-苯甲基氧基環丁基)甲磺酸酯(4.24 g，16.55 mmol，1.1 eq)於DMF (30 mL)中之溶液添加3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.5 g，15.04 mmol，1 eq)、K 2CO 3(4.15 g，30.03 mmol，2 eq)、KI (0.25 g，1.51 mmol，0.1 eq)。使反應於100℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻，隨後用水(150 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(200 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得黃色粗產物。經由HPLC觀察到兩個主峰，第一峰(Rt=2.513分鐘)及第二峰(Rt=2.550分鐘)。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：51%-81%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色油狀物之3-((1S,3S)-3-苯甲基氧基環丁氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯 3a(0.2 g，612.77 μmol，4.07%產率)及3-((1R,3R)-3-苯甲基氧基環丁氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯 3b(1.0 g，3.06 mmol，20.37%產率)。經由 1H NMR鑑別產物 3a及產物 3b。 步驟3：3-((1R,3R)-3-羥基環丁氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
在氮氣氛下，對3-((1R,3R)-3-苯甲基氧基環丁氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.4 g，1.23 mmol，1 eq)於甲醇(5 mL)中添加Pd/C (0.1 g，93.97 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(2.47 mg，1.23 mmol，1.0 eq，50 psi)下於25 °C攪拌16小時。將混合物過濾並用MeOH (3 * 15 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(0.25 g，1.06 mmol，86.34%產率)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：3-[[(1R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環丁氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
對3-((1R,3R)-3-羥基環丁氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(120 mg，573.62 μmol，1 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液添加TBSCl (196 mg，691.19 μmol，1.2 eq)。使反應於25℃攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮，以移除吡啶。之後，將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用1M HCl水溶液(2*50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。之後，其經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得黃色粗產物。將粗產物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1：1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(0.13 g，284.90 μmol，50%產率)。 步驟5：2-(溴基甲基)-3-[[(1R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環丁氧基]苯甲酸甲酯
對3-[[(1R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環丁氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(570 mg，1.63 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液添加NBS (351 mg，1.97 mmol)及BPO (40 mg，165.13 μmol)。使反應物在氮氣氛下於80℃攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮。之後，將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用鹽水(20 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(0.75 g，粗製物)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟6：3-[4-((1R,3R)-3-羥基環丁氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對2-(溴基甲基)-3-[[(1R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環丁氧基]苯甲酸甲酯(0.7 g，1.63 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液添加DIEA (423 mg，3.27 mmol，570.08 μL，2.01 eq)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(514 mg，3.12 mmol，1.92 eq，HCl鹽)。使反應於85℃攪拌16小時。將反應混合物過濾，以獲得澄清溶液。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm*15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：32%-62%，10分鐘)純化，以獲得呈灰色固體之所欲產物(0.27 g，792.83 μmol，49%產率，97%純度)。 步驟7：3-[1-側氧基-4-(3-氧基環丁氧基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-((1R，3R)-3-羥基環丁氧基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(40 mg，121.09 μmol，1 eq)於DCM (4 mL)中之溶液添加DMP (104 mg，245.20 μmol，75.97 μL，2.02 eq)。使反應升溫至25 °C並攪拌16小時。將反應用DCM (30 mL)稀釋，用NaHCO 3水溶液(2*30 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得呈黃色固體之中間物D39 (40 mg，粗製物)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。 製備實施例D40 ：三級丁基N-[(3R)-1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基] 吡咯啶-3- 基]-N-(2- 側氧基乙基) 胺基甲酸酯步驟1：三級丁基N-[(3R)-1-(4-溴基苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
對三級丁基N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(6 g，32.21 mmol)、1-溴基-4-碘基-苯(9.11 g，32.21 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液添加CuI (1.23 g，6.44 mmol)、K3PO4 (17.10 g，80.54 mmol)及2-(二甲基胺基)乙醇(1.15 g，12.89 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於70 °C攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，以移除溶劑。將混合物用水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=10:1至3：1)純化，以獲得呈棕色固體之所欲產物(1.7 g，15%產率)。 步驟2：三級丁基N-[(3R)-1-(4-溴基苯基)吡咯啶-3-基]-N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]胺基甲酸酯
對三級丁基N-[(3R)-1-(4-溴基苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(1.6 g，4.69 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加NaH (281 mg，7.03 mmol，60%純度)及2-溴基乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.68 g，7.03 mmol)，並使反應混合物於20 °C攪拌12小時。將反應混合物緩慢用水(80 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物與另一批混合且藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=1:0至10：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.6 g)。 步驟3：三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
對三級丁基N-[(3R)-1-(4-溴基苯基)吡咯啶-3-基]-N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]胺基甲酸酯(1.45 g，2.90 mmol)及2,6-二苯甲基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(1.45 g，3.48 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液添加K 3PO 4(1.89 g，21.72 mmol)及XPhos Pd G3 (491 mg，580.52 μmol)，並使混合物在氮氣氛下於100 °C攪拌12小時。將反應混合物用水(60 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=10:1至5 ：1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(1.2 g，58%產率)。 步驟4：三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
在氮氣氛下，對三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-二苯甲基氧基-3-吡啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(1.2 g，1.69 mmol)於THF (6 mL)及EtOH (6 mL)中之混合物添加Pd/C (360 mg，338.03 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃三次。在H 2(15 psi)氣氛下，使混合物於20 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮，以獲得粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至2：1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(0.65 g，72%產率)。 步驟5：三級丁基N-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-N-(2-羥基乙基)胺基甲酸酯
對三級丁基N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(0.65 g，1.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加TBAF (320 mg，1.22 mmol)。使反應於20℃攪拌12小時。將反應混合物濃縮，以移除溶劑。將反應混合物用水(60 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 2:1至1:3)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(0.2 g，39%產率)。 步驟6：三級丁基N-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯
對三級丁基N-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-N-(2-羥基乙基)胺基甲酸酯(70 mg，167.67 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TPAP (12 mg，33.53 μmol)及NMO (39 mg，335.33 μmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將混合物用水(30 mL)稀釋，並用DCM (10 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後於真空中濃縮。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈棕色油狀物之中間物D40 (70 mg，粗製物)。 製備實施例D41 ：三級丁基N-[(3S)-1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基] 吡咯啶-3- 基]-N-(2- 側氧基乙基) 胺基甲酸酯
中間物D41 (70 mg，粗製物)係以與製備實施例D40相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例D42 ：3-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 丙酸步驟1：三級丁基(E)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙烯酸酯
對3-(4-溴基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.55 mmol)及丙烯酸三級丁酯(397 mg，3.10 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Pd(OAc) 2(70 mg，309.75 μmol)、DIEA (600 mg，4.65 mmol)及PPh3 (81 mg，309.75 μmol)。使反應物在氮氣氛下於100℃攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)及水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(20 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將殘餘物用石油醚(20 mL)及乙酸乙酯(4 mL)處理，以獲得呈灰色固體之三級丁基(E)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙烯酸酯(500 mg，87%產率)。 步驟2：三級丁基3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙酸酯
在N2氣氛下，對三級丁基(E)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙烯酸酯(200 mg，539.96 μmol)於EtOH (4 mL)中之溶液添加Pd/C (54 mg，50.27 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(50 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈淺黃色油狀物之所欲產物(200 mg，粗製物)。 步驟3：3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙酸
對三級丁基3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙酸酯(200 mg，537.04 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (26.93 mmol，2 mL)。使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (甲酸添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：14%-34%，9分鐘)純化，以獲得呈白色固體之中間物D42 (20 mg)。 製備實施例D43 ：2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 氟基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯
中間物D43 (35 mg，82%產率)係以與製備實施例D25相同之方式獲得為無色油狀物。 製備實施例D44 ：2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-2- 氟基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯步驟1：4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-1-(4-溴基-2-氟基苯基)哌啶
對中間物D27 (700 mg，2.97 mmol)及4-溴基-2-氟基-1-碘基-苯(980 mg，3.26 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液添加BINAP (280 mg，449.67 μmol)及Pd 2(dba) 3(280 mg，305.77 μmol)。之後，添加t-BuONa (854 mg，8.89 mmol)。在N 2氣氛下，使混合物於90 °C攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 20：1至10：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(400 mg，33%產率)。 步驟2：2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-氟基苯基)吡啶
對4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-1-(4-溴基-2-氟基苯基)哌啶(400 mg，979.66 μmol)及2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(538 mg，1.29 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加K 3PO 4(625 mg，2.94 mmol)及Xphos-Pd-G 3(88 mg，103.96 μmol)，並使混合物在N 2氣氛下於100 °C攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 10:1至7：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(230 mg，38%產率)。 步驟3：3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-氟基苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，對Pd/C (10.39 mg，9.76 μmol，10%純度)於EtOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液添加2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡啶(230 mg，371.73 μmol)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(15 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應物過濾並用EtOH (5 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈黃色固體之所欲產物(164 mg，粗製物)。 步驟4：3-(3-氟基-4-(4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，對Pd/C (10.39 mg，9.76 μmol，10%純度)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液添加3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-氟基苯基)哌啶-2,6-二酮(164 mg，372.30 μmol)。將懸浮液脫氣並用H 2(15 psi)吹掃三次。使混合物在H 2(15 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並用EtOH (3 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1：5至0：1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(90 mg，69%產率)。 步驟5：2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯
對3-(3-氟基-4-(4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(90 mg，256.86 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TEA (790.30 μmol，110 μL)及甲基磺醯基甲磺酸酯(60 mg，344.44 μmol)，並使混合物於25 °C攪拌16小時。將反應在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1:2至0：1)純化，以獲得呈黃白色固體之中間物D44 (100 mg，91%產率)。 製備實施例D45 ：2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 甲基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯
中間物D45 (110 mg，90%產率)係以與製備實施例D44相同之方式獲得為無色油狀物。 製備實施例D46 ：2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-2- 甲基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯
中間物D46 (110 mg，90%產率)係以與製備實施例D44相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例D47 ：2-((1-(6-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 吡啶-3- 基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯
中間物D47 (30 mg，54%產率)係以與製備實施例D44相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例D48 ：2-((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 吡啶-2- 基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯
中間物D48 (50 mg，68%產率)係以與製備實施例D44相同之方式獲得為淺黃色固體。 製備實施例D49 ：(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 甲基甲磺酸酯
中間物D49 (35 mg，25%產率)係以與製備實施例D25相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例D50 ：2-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 乙基甲磺酸酯
中間物D50 (50 mg，36%產率)係以與製備實施例D25相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例D51 ：4-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 丁基甲磺酸酯
中間物D51 (90 mg，92%產率)係以與製備實施例D25相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例D52 ：2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3-( 三氟基甲氧基) 苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯步驟1：1-(4-氯基-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-4-醇
對哌啶-4-醇(1 g，9.89 mmol)及4-溴基-1-氯基-2-(三氟基甲氧基)苯(2.73 g，9.91 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.73 g，19.75 mmol)及(2S)-吡咯啶-2-甲醯胺(560 mg，4.91 mmol)及CuI (200 mg，1.05 mmol)，並使混合物在N 2氣氛下於80 °C攪拌12小時。將反應用水(80 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(80 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=3：1至2：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(280 mg)。 步驟2：4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-1-(4-氯基-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶
在N 2氣氛下，於0℃對1-(4-氯基-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-4-醇(310 mg，1.05 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加NaH (126 mg，3.15 mmol，60%純度)。使反應混合物於0℃攪拌30分鐘。之後，添加((2-溴基乙氧基)甲基)苯(500 mg，2.32 mmol)。在N 2氣氛下，使反應混合物於25 °C攪拌12.5小時。在N 2氣氛下，將混合物緩慢添加至水(20 mL)中並用EtOAc (10 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水並過濾，隨後將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 5 ：1至1：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(190 mg，42%產率)。 步驟3：2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(三氟基甲氧基)苯基)吡啶
對2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(220 mg，527.19 μmol)、4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-1-(4-氯基-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶(190 mg，442.00 μmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加K 3PO 4(285 mg，1.34 mmol)及Xphos-Pd-G 3(40 mg，47.26 μmol)。在N 2氣氛下，使混合物於100 °C攪拌12小時。將反應用水(40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(25 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 20：1至10：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(290 mg，96%產率)。 步驟4：3-(4-(4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-基)-2-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，於25 °C對Pd/C (30 mg，28.19 μmol，10%純度)於THF (3 mL)及EtOH (3 mL)中之溶液添加2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(三氟基甲氧基)苯基)吡啶(290 mg，423.52 μmol)。將混合物脫氣並用H 2(15 psi)吹掃三次。在H 2(50 psi)氣氛下，使反應混合物於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並用EtOH (3 mL*3)洗滌。濃縮濾液以獲得殘餘物，將其藉由prep-TLC (矽膠盤，石油醚：乙酸乙酯= 0:1)純化，以獲得呈紅色油狀物之所欲產物(105 mg，60%產率)。 步驟5：2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯
對3-(4-(4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-基)-2-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮(105 mg，252.17 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加甲基磺醯基甲磺酸酯(90 mg，516.66 μmol)及TEA (862.14 μmol，120 μL)，並使混合物於25 °C攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，將殘餘物藉由prep-TLC (矽膠盤，石油醚：乙酸乙酯 = 1：3)純化，以獲得呈白色固體之中間物D52 (120 mg，96%產率)。 製備實施例D53 ：4-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 丁-3- 炔基甲磺酸酯步驟1：3-[4-(4-羥基丁-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-(4-溴基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.55 mmol)及丁-3-炔-1-醇(651 mg，9.28 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加CuI (59 mg，309.46 umol)、Et 3N (470 mg，4.64 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(107 mg，154.73 umol)。在N 2氣氛下，使混合物於80 °C攪拌12小時。將反應混合物用水(80 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得粗產物。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(1:1，10 mL)於25 °C處理30分鐘，以獲得呈白色固體之所欲產物(220 mg，46%產率)。 步驟2：4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔基甲磺酸酯
對3-[4-(4-羥基丁-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，640.37 umol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (194 mg，1.92 mmol)及甲磺酸酐(223 mg，1.28 mmol)。在N 2氣氛下，使反應於25 °C攪拌12小時。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 至2:1)純化，以獲得呈白色固體之中間物D53 (180 mg，72%產率)。 製備實施例D54 ：4-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-6- 氟基-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 丁-3- 炔基甲磺酸酯步驟1：3-溴基-2-(溴基甲基)-5-氟基-苯甲酸甲酯
使用製備實施例D8之步驟3的反應，以3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯甲酸甲酯獲得呈淺黃色油狀物之所欲產物(80 mg，61%產率)。 步驟2：3-(4-溴基-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D1之步驟3的反應，以3-溴基-2-(溴基甲基)-5-氟基-苯甲酸甲酯及3-胺基哌啶-2,6-二酮獲得呈紫色固體之所欲產物(95 mg，45%產率)。 步驟3：3-[6-氟基-4-(4-羥基丁-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-(4-溴基-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.93 mmol)及丁-3-炔-1-醇(1.24 g，17.7 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加CuI (112 mg，588 umol)、TEA (890 mg，8.80 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(206 mg，293 umol)。使混合物於80 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(200 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得粗產物。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯(1:1，50 mL)於25 °C處理30分鐘，以獲得呈黃色固體之所欲產物(850 mg，88%產率)。 步驟4：4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔基甲磺酸酯
對3-[6-氟基-4-(4-羥基丁-1-炔基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮 500 mg，1.51 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加TEA (1.23 g，12.1 mmol)及甲磺酸酐(529 mg，3.04 mmol)。使反應於25℃攪拌12小時。將反應混合物用DCM (30 mL*2)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 99：1至1：1)純化，隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之中間物D54 (30 mg，5%產率)。 製備實施例D55 ：2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-2- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基甲磺酸酯步驟1：4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-1-(4-溴基-2-甲氧基苯基)哌啶
將4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶(2 g，8.50 mmol)及4-溴基-1-碘基-2-甲氧基苯(3.19 g，10.20 mmol)、BINAP (800 mg，1.28 mmol)、t-BuONa (2.45 g，25.50 mmol)及Pd 2(dba) 3(800 mg，873.63 μmol)於甲苯(520 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氣氛下，使混合物於97 °C攪拌12小時。將反應用乙酸乙酯(50 mL)及水(100 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=0:1至10：1)純化。此外，將其藉由prep-HPLC (添加劑甲酸，管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；57%-87%、15分鐘)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(311 mg，9%產率)。 步驟2：2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)吡啶
將4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-1-(4-溴基-2-甲氧基苯基)哌啶(400 mg，951.61 μmol)、2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(477 mg，1.14 mmol)、K 3PO 4(606 mg，2.85 mmol)及Xphos-Pd-G3 (81 mg，95.16 μmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。之後，使其在N 2氣氛下於100 °C攪拌12小時。將反應用乙酸酯(10 mL)及水(30 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(15 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至10：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(411 mg，68%產率)。 步驟3：3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，於25 °C對Pd/C (100 mg，10%純度)於THF (2 mL)中之溶液添加2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)吡啶(400 mg，632.13 μmol)。將反應混合物脫氣並用H 2吹掃三次。在H 2(50 psi)氣氛下，使混合物於50 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並用THF (10 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈灰色固體之所欲產物(200 mg，粗製物)。 步驟4：3-(4-(4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，於25 °C對Pd/C (100 mg，10%純度)於THF (2 mL)中之溶液添加3-(4-(4-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(143 mg，316.06 μmol)。將反應混合物脫氣並用H 2吹掃三次。在H 2(50 psi)氣氛下，使混合物於50 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾並用THF (10 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液並藉由prep-TLC (矽膠，DCM：甲醇=10:1)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(100 mg，87%產率)。 步驟5：2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯
對3-(4-(4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，275.92 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TEA (84 mg，827.77 μmol)及甲基磺醯基甲磺酸酯(96 mg，551.85 μmol)，並使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)及水(30 ml)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(15 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1：1至1：5)純化，以獲得呈白色固體之中間物D55 (100 mg，82%產率)。 製備實施例D56 ：3-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 丙基甲磺酸酯步驟1：三級丁基4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶-1-甲酸
於0 °C對NaH (3.49 g，87.29 mmol，60%純度)於THF (50 mL)中之溶液添加4-羥基哌啶-1-甲酸(13.18 g，65.47 mmol)。使反應混合物於0 ℃攪拌1小時。之後，於0 °C添加於THF (50 ml)中之((3-溴基丙氧基)甲基)苯(10 g，43.65 mmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌11小時。在N 2氣氛下，將混合物緩慢添加至水(100 mL)中並攪拌若干分鐘。將混合物藉由添加EtOAc (100 mL)萃取。水層用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水並過濾，隨後將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 100 ：1至5 ：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(4.2 g，28%產率)。 步驟2：4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶
對三級丁基4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶-1-甲酸(4.2 g，12.02 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，13.46 mmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應混合物使用Na 2CO 3水溶液調節至pH = 9，並藉由添加乙酸乙酯(50 mL)及水(10 mL)萃取。水層用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(2.1 g，70%產率)。 步驟3：4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)-1-(4-溴基苯基)哌啶
將4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶(1.2 g，4.81 mmol)及1-溴基-4-碘基-苯(1.77 g，6.26 mmol)、BINAP (599 mg，962.51 μmol)、Pd 2(dba) 3(440 mg，481.26 μmol)及t-BuONa (1.39 g，14.44 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氣氛下，使混合物於97 °C攪拌12小時。將反應藉由添加乙酸乙酯(100 mL)及水(30 mL)萃取。水層用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至10：1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(900 mg，46%產率)。 步驟4：2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶-1-基)苯基)吡啶
將4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)-1-(4-溴基苯基)哌啶(600 mg，1.48 mmol)、2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(743 mg，1.78 mmol)、K 3PO 4(945 mg，4.45 mmol)及Xphos-Pd-G 3(125 mg，148.39 μmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。之後，使混合物在N 2氣氛下於100 °C攪拌12小時。將反應藉由添加乙酸酯(100 mL)及水(15 mL)萃取。水層用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將混合之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水、過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至5:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(570 mg，62%產率)。 步驟5：3-(4-(4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將2,6-雙(苯甲基氧基)-3-(4-(4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶-1-基)苯基)吡啶(570 mg，927.17 μmol)、Pd/C (100 mg，10%純度)及Pd(OH) 2(100 mg，20%純度)於EtOH (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於50 °C攪拌24小時。將反應過濾並用THF (30 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得殘餘物，將其藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 5 ：1至1：2)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(220 mg，54%產率)。 步驟6：3-(4-(4-(3-羥基丙氧基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，於25 °C對Pd(OH) 2(100 mg，20%純度)於THF (10 mL)中之溶液添加3-(4-(4-(3-(苯甲基氧基)丙氧基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(220 mg，503.96 μmol)。將混合物脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於50 °C攪拌12小時。將反應過濾並用THF (30 mL*3)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得殘餘物，將其藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 5 ：1至1：2)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(26 mg，15%產率)。 步驟7：3-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丙基甲磺酸酯
對3-(4-(4-(3-羥基丙氧基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(70 mg，202.07 μmol)及甲基磺醯基甲磺酸酯(70 mg，404.13 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (61 mg，606.20 μmol)，並使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-TLC (矽膠盤，石油醚：乙酸乙酯 = 1：2)純化，以獲得呈黃色油狀物之中間物D56 (71 mg，82%產率)。 製備實施例D57 ：2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 乙醛
中間物D57 (70 mg，粗製物)係以與製備實施例D23相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例D58 ：2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-7- 氟基-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基乙醛步驟1：3-溴基-6-氟基-2-甲基-苯甲酸甲酯
於0 ℃對2-氟基-6-甲基-苯甲酸甲酯(2 g，11.89 mmol)於H 2SO 4(20 mL)中之溶液添加NBS (2.33 g，13.08 mmol)，並使混合物於0 ℃攪拌3小時。將混合物用Na 2SO 3(30 mL)水溶液及水(100 mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈無色油狀物之化合物3-溴基-6-氟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.8 g，95%產率)。 步驟2：6-氟基-3-羥基-2-甲基-苯甲酸
於25 °C對3-溴基-6-氟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.8 g，11.33 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (15 mL)中之溶液添加KOH (1.91 g，34.00 mmol)、Pd 2(dba) 3(519 mg，566.66 μmol)與雙三級丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(481 mg，1.13 mmol)之混合物，歷經30分鐘。在N 2氣氛下，使混合物於100 °C攪拌12小時。將混合物用水(50 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取。使用1N HCl水溶液將水層調節至pH 4-5並用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得呈棕色油狀物之所欲產物(1.1 g，粗製物)。 步驟3：6-氟基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯
對6-氟基-3-羥基-2-甲基-苯甲酸(1.1 g，6.47 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加TMSCHN 2(2 M，16 mL)，並使混合物在N 2氣氛下於25 °C攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(800 mg，67%產率)。 步驟4至7：2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醛
使用製備實施例D1及D19，以6-氟基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯獲得呈棕色油狀物之中間物D58 (80%產率)。 製備實施例D59 ：2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基-6-( 三氟基甲基) 異吲哚啉-4- 基] 氧基乙醛步驟1：2-甲基-3-硝基-5-(三氟基甲基)苯甲酸
於0 ℃對2-甲基-5-(三氟基甲基)苯甲酸(3 g，14.70 mmol)於硫酸(20 mL)中之溶液添加硝酸(2.44 g，38.72 mmol)於硫酸(2 mL)中之混合物。使反應於0℃攪拌0.5小時。將反應混合物倒入冰水(150 mL)中。將固體過濾，用水洗滌，隨後在真空中乾燥，以獲得呈白色固體之所欲產物(3 g，82%產率)。 步驟2：2-甲基-3-硝基-5-(三氟基甲基)苯甲酸酯
對2-甲基-3-硝基-5-(三氟基甲基)苯甲酸(1.5 g，6.02 mmol)及 CH 3I (1.71 g，12.04 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.50 g，18.06 mmol)。使反應於60℃攪拌12小時。將反應混合物用(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.4 g，88%產率)。 步驟3：甲基3-胺基-2-甲基-5-(三氟基甲基)苯甲酸酯
使用製備實施例31之步驟2的反應，以2-甲基-3-硝基-5-(三氟基甲基)苯甲酸酯獲得呈黃色固體之所欲產物(1.05 g，85%)。 步驟4：3-羥基-2-甲基-5-(三氟基甲基)苯甲酸甲酯
使3-胺基-2-甲基-5-(三氟基甲基)苯甲酸甲酯(900 mg，3.86 mmol)於硫酸(8 mL)中之溶液於25 ℃攪拌0.5小時。於0 ℃添加NaNO 2(320 mg，4.63 mmol)於水(0.2 mL)中之混合物。之後，使反應物在氮氣氛下於0℃攪拌0.5小時。添加甲苯(4 mL)，隨後於100 ℃攪拌1小時。將反應混合物用水(40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL*3)稀釋。將反應混合物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1:0至10：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(400 mg，44%產率)。 步驟5至8：2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-6-(三氟基甲基)異吲哚啉-4-基]氧基乙醛
以與製備實施例D58 (也是D1及D19)相同之方式，以3-羥基-2-甲基-5-(三氟基甲基)苯甲酸甲酯獲得呈棕色固體之中間物D59 (50 mg，86%產率)。 製備實施例 D60 ： [( E)-4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丁 -3- 烯基 ] 甲磺酸酯步驟1：(E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丁-3-烯1-醇
使丁-3-炔-1-醇(500 mg，7.13 mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.28 g，17.83 mmol，2.6 mL)、氯化鋯；環戊烷(381 mg，1.43 mmol)及Et 3N (144 mg，1.43 mmol)之混合物在N 2氣氛下於30 °C攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 30:0至3:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.3 g，粗製物)。 步驟2：3-[4-[(E)-4-羥基丁-1-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-(4-溴基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.55 mmol)及(E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丁-3-烯-1-醇(460 mg，2.32 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加XPhos Pd G 3(131 mg，154.73 μmol)及K 3PO 4(821 mg，3.87 mmol)，並使混合物於85 ℃攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚：乙酸乙酯= 10:0至0:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(400 mg，82%產率)。 步驟3：[(E)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-烯基]甲磺酸酯
使用製備實施例D20之步驟5的反應，以3-[4-[(E)-4-羥基丁-1-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮獲得呈黃色固體之中間物D60 (15 mg，8%產率)。 製備實施例D61 ：2-[[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 胺基] 乙酸
對三級丁基2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸酯(1 g，2.68 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (6.16 g，54 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (FA添加劑，管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之中間物D61 (0.4 g，47%產率)。 製備實施例E1 ：1-(5- 甲氧基-4- 硝基-2- 乙烯基- 苯基) 哌啶-4- 酮步驟1：1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮
使用製備實施例B9之步驟1的反應，以1-溴基-2-氟基-4-甲氧基-5-硝基-苯及哌啶-4-酮獲得呈黃色固體之化合物1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(1.5 g，38%產率)。 步驟2：1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)哌啶-4-酮
對1-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(2 g，6.08 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.03 g，6.68 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(5.94 g，18.23 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(4451 mg，607.63 μmol)。使混合物於70 ℃攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (40 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯=5/1至2/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)哌啶-4-酮(1.1 g，66%產率)。 製備實施例E2 ：1- 氟基-5- 甲氧基-4- 硝基-2- 乙烯基- 苯
使用製備實施例E1之步驟2的反應，以1-溴基-2-氟基-4-甲氧基-5-硝基-苯及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環獲得呈黃色固體之化合物1-氟基-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯(2.2 g，93%產率)。 製備實施例H1 ：3-[1- 側氧基-4-(3- 哌 𠯤-1- 基氮雜環丁-1- 基) 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-[1-(3-溴基-2-甲醯基-苯基)氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯
對2-溴基-6-氟基-苯甲醛(841 mg，4.14 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液添加DIEA (1.34 g，10.36 mmol)及三級丁基4-(氮雜環丁-3-基)哌𠯤-1-甲酸酯(1 g，4.14 mmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物用H 2O (80 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 2:1至1:1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物三級丁基4-[1-(3-溴基-2-甲醯基-苯基)氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯(1.42 g，81%產率)。 步驟2：三級丁基4-[1-[3-溴基-2-[[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]甲基]苯基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯
對3-胺基哌啶-2,6-二酮(550.79 mg，3.35 mmol，HCl)於甲醇(6 mL)及二氯甲烷(6 mL)中之溶液添加NaOAc (274.52 mg，3.35 mmol)。使混合物於20℃攪拌1小時。之後，將三級丁基4-[1-(3-溴基-2-甲醯基苯基)氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯(1.42 g，3.35 mmol)及硼烷；2-甲基吡啶(715.88 mg，6.69 mmol)添加至反應混合物。使反應混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)純化。獲得呈白色固體之化合物三級丁基4-[1-[3-溴基-2-[[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]甲基]苯基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯(1.15 g，64%產率)。 步驟3：三級丁基4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯
對三級丁基4-[1-[3-溴基-2-[[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]甲基]苯基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯(300 mg，559.22 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加DIEA (144.55 mg，1.12 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (81.84 mg，111.84 μmol)。將懸浮液脫氣並用CO (50 psi)吹掃。使混合物在CO (50 psi)下於80℃攪拌24小時。將反應混合物過濾。將殘餘物用40 mL之H 2O稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取。將合併之有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將粗產物用乙酸乙酯(5 mL)濕磨。獲得呈棕色固體之化合物三級丁基4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯(210 mg，78%產率)。 步驟4：3-[1-側氧基-4-(3-哌𠯤-1-基氮雜環丁-1-基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D18之步驟6的反應，以三級丁基4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-甲酸酯(210 mg，97%產率，TFA)獲得呈黃色油狀物之化合物3-[1-側氧基-4-(3-哌𠯤-1-基氮雜環丁-1-基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮。 製備實施例H2 ：3-[1- 側氧基-4-[2-[[1-(4- 哌啶基)-4- 哌啶基] 氧基] 乙基胺基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯
對3-[1-側氧基-4-[2-(4-哌啶基氧基)乙基胺基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(411 mg，821.23 μmol，TFA鹽)於DCM (5 mL)中之溶液添加Et 3N (898.06 μmol，125 uL)。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)及MeOH(5 mL)中。之後，添加AcOH (70 mg，1.17 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，903.40 μmol)。使反應混合物於20 ℃攪拌1小時。之後，於0 ℃添加NaBH 3CN (65 mg，1.03 mmol)。使反應混合物在20 ℃攪拌1小時且於50 ℃攪拌24小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備級HPLC(甲酸添加劑，管柱：Shim-pack C18 150*25*10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之產物三級丁基4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯(300 mg，58%產率)。 步驟2：3-[1-側氧基-4-[2-[[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]氧基]乙基胺基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對三級丁基4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯(100 mg，175.53 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)。使反應混合物於20 ℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之粗產物3-[1-側氧基-4-[2-[[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]氧基]乙基胺基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(89 mg，粗製物，HCl鹽)。 製備實施例H3 ：3-(1- 側氧基-4- 哌 𠯤-1- 基- 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮
使用製備實施例H1之步驟2至4的反應，以3-胺基哌啶-2,6-二酮及三級丁基4-(3-溴基-2-甲醯基-苯基)哌𠯤-1-甲酸酯獲得呈白色固體之中間物H3 (97%產率，TFA)。 製備實施例H4 ：3-[1- 側氧基-4-[4-(4- 哌啶基)-1- 哌啶基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
使用製備實施例H1之方法，以2-溴基-6-氟基-苯甲醛及三級丁基4-(4-哌啶基)哌啶-1-甲酸酯獲得呈棕色固體狀之中間物H4 (91%產率，HCl)。 製備實施例H5 ：3-[1- 側氧基-4-(2- 哌 𠯤-1- 基乙基胺基) 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-(2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸酯
於-78 °C，對草醯氯(1.1 g，8.67 mmol，758.62 uL，2.00 eq)於DCM (16 mL)中之經攪拌溶液添加DMSO (1.20 g，15.36 mmol，1.2 mL，3.54 eq)。使反應混合物攪拌0.5小時，隨後添加三級丁基4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-甲酸酯(1.0 g，4.34 mmol，1 eq)於DCM (4 mL)中之混合物。使反應混合物於-78 ℃攪拌0.5小時，隨後添加Et 3N (2.65 g，26.15 mmol，3.64 mL，6.02 eq)，繼續攪拌1.5小時，同時使反應混合物達到25 ℃。將反應用DCM (100 mL)稀釋，用鹽水(3*100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮，以獲得黃色殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，DCM/乙酸乙酯=100:1至20:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之三級丁基4-(2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸酯(0.99 g，4.34 mmol，100%產率)。 步驟2：三級丁基4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]哌𠯤-1-甲酸酯
對三級丁基4-(2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸酯(106 mg，462.86 μmol，1.2 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液添加3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.1 g，385.71 μmol，1.0 eq)、NaBH 3CN (29.09 mg，462.86 μmol，1.2 eq)及HOAc (3 mg，38.57 μmol，2.21 uL，0.1 eq)。使反應於25℃攪拌16小時。將反應過濾，以獲得澄清溶液。將所得溶液藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：23%-43%，7分鐘)純化，以獲得呈白色固體之三級丁基4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]哌𠯤-1-甲酸酯(120 mg，254.48 μmol，66%產率)。 步驟3：3-[1-側氧基-4-(2-哌𠯤-1-基乙基胺基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D18之步驟6的反應，以4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]哌𠯤-1-甲酸酯獲得呈白色固體之中間物H5 (97%產率，TFA)，未經進一步純化即直接用於下一步驟。 製備實施例H6 ：3-[4-[3-[ 甲基(4- 哌啶基) 胺基] 丙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1至2：3-[4-[3-(甲基胺基)丙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H5之步驟2至3的反應，以3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及三級丁基N-甲基-N-(3-側氧基丙基)胺基甲酸酯獲得呈黃色固體之3-[4-[3-(甲基胺基)丙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(粗製物，TFA)。產物具有足夠高的純度以用於緊接的下一步驟。 步驟3：3-[4-[3-(甲基胺基)丙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-[3-(甲基胺基)丙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(0.7 g，1.58 mmol，1當量，TFA)於DCM (30 mL)中之溶液添加TEA (159 mg，1.58 mmol，219.24 uL，1 eq)。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)及DCM (30 mL)中。之後，將(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)硼化合物(337 mg，3.15 mmol，2 eq)、三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(627.68 mg，3.15 mmol，2 eq)及HOAc (122.97 mg，2.05 mmol，117.11 uL，1.3 eq)添加至反應中。使反應混合物於20 ℃攪拌1小時。將反應混合物加熱至50 °C並攪拌16小時。將反應濃縮，以獲得黃色殘餘物，將其用EtOAc (100 mL)稀釋，用鹽水(2*100 mL)洗滌，並濃縮，以獲得黃色油狀物。將所得油狀物溶解於MeOH (8 mL)中，隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：27%-47%，7分鐘)純化，並凍乾，以獲得1.0 g黃色油狀物，將其之0.8 g藉由prep-TLC (二氯甲烷：甲醇=100:15，Rf=0.43)進一步純化，以獲得呈黃色固體之三級丁基4-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙基-甲基-胺基]哌啶-1-甲酸酯(0.3 g，584.08 μmol，37%產率)。回收呈黃色油狀物之3-[4-[3-(甲基胺基)丙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(0.3 g，675.06 μmol，TFA)。 步驟4：3-[4-[3-[甲基(4-哌啶基)胺基]丙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對三級丁基4-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙基-甲基-胺基]哌啶-1-甲酸酯(250 mg，486.73 μmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL，16.44 eq)。使反應於25℃攪拌2小時。將反應濃縮，以獲得呈白色固體之中間物H6 (0.2 g，444.47 μmol，91%產率，HCl)。所獲得之產物具有足夠高的純度以用於下一步驟。 製備實施例H7 ：3-[4-[2-( 甲基胺基) 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物H7 (300 mg，粗製物，TFA)係以與製備實施例H6相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例H8 ：3-[4-(3- 胺基氮雜環丁-1- 基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基N-[1-(3-溴基-2-甲醯基-苯基)-氮雜環丁-3-基]-胺基甲酸酯
對2-溴基-6-氟基-苯甲醛(2 g，9.85 mmol)及三級丁基N-(氮雜環丁-3-基)-胺基甲酸酯(1.70 g，9.85 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液添加DIEA (3.18 g，4.3 mL)，並使混合物於100 ℃攪拌12小時。將反應混合物用水(120 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。於25 °C將粗產物用(PE：EA = 5 ：1，30 mL)濕磨10分鐘，以獲得呈黃色固體之三級丁基N-[1-(3-溴基-2-甲醯基-苯基)-氮雜環丁-3-基]-胺基甲酸酯(2 g，57%產率)。 步驟2至4：3-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
中間物H8 (580 mg，93%產率，TFA)係以與製備實施例H4相同之方式獲得為棕色固體。 製備實施例H9 ：3-[1- 側氧基-4-[2-(4- 哌啶基氧基) 乙基胺基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]哌啶-1-甲酸酯
使三級丁基4-(2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸酯(530 mg，2.18 mmol)及3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.54 mmol)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液於20 ℃攪拌30分鐘。之後，添加硼烷；2-甲基吡啶(320 mg，2.99 mmol)。使反應混合物於50 ℃攪拌11.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (甲酸添加劑，管柱：Shim-pack C18 150*25*10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：30%-60%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(600 mg，80%產率)。 步驟2：3-[1-側氧基-4-[2-(4-哌啶基氧基)乙基胺基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H2之步驟2的反應，以三級丁基4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]哌啶-1-甲酸酯(100 mg，205.52 μmol)獲得呈黃色固體之中間物H9 (87 mg，粗製物，HCl鹽)。 製備實施例H10 ：3-[1- 側氧基-4-[2-(4- 哌啶基) 乙氧基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌啶-1-甲酸酯
於0 °C對3-(4-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 g，1.92 mmol)、三級丁基4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸酯(661 mg，2.88 mmol)及三丁基膦(0.5 g，2.47 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加(3E)-3-(二甲基胺甲醯基亞胺基)-1,1-二甲基-脲(0.4 g，2.32 mmol)。在N 2氣氛下，使混合物於20 °C攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用H 2O (20 mL*2)洗滌，隨後有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：40%-70%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(150 mg，17%產率)。 步驟2：3-[1-側氧基-4-[2-(4-哌啶基)乙氧基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D18之步驟6的反應，以三級丁基4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌啶-1-甲酸酯獲得呈黃色油狀物之中間物H10 (0.1 g，TFA鹽)。 製備實施例H11 ：3-[1- 側氧基-4-[2-(4- 哌啶基氧基) 乙氧基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-[2-[2-(4-三級丁氧基-1-胺基甲醯基-4-側氧基-丁基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙氧基]哌啶-1-甲酸酯
對三級丁基4-(2-甲基磺醯基氧基乙氧基)-哌啶-1-甲酸酯(150 mg，463.82 μmol)及三級丁基-5-胺基-4-(4-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸酯(171 mg，510.20 μmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(192 mg，1.39 mmol)及KI (8 mg，46.38 μmol)，並使混合物於100 ℃攪拌12小時。將反應混合物過濾，在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：%-%，7分鐘)純化，以獲得呈棕色油狀物之所欲產物(130 mg，50%產率)。 步驟2：3-[1-側氧基-4-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對三級丁基4-[2-[2-(4-三級丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙氧基]哌啶-1-甲酸酯(100 mg，178.0 μmol)於MeCN (3 mL)中之混合物中添加MsOH (137 mg，1.42 mmol)，並使混合物於80 ℃攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3(20 mL)及20 mL水鹼化且用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。將有機相在真空中濃縮，以獲得呈黃色膠狀物之中間物H11 (60 mg，87%產率)。 製備實施例H12 ：3-[4-[2-[ 甲基-[2-( 甲基胺基) 乙基] 胺基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1至2：3-[4-[2-(甲基胺基)乙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H6之步驟1至2，以3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及三級丁基N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯獲得呈黃色油狀物之所欲產物(1.24 g，粗製物，TFA鹽)。 步驟3：三級丁基N-[2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯
對3-[4-[2-(甲基胺基)乙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.24 g，2.88 mmol，TFA鹽)於DCM (10 mL)中之溶液添加Et 3N (289 mg，2.86 mmol)。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)及DCM (10 mL)中。之後，添加AcOH (345 mg，5.75 mmol)及三級丁基N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯(1 g，5.77 mmol)。使反應混合物於20℃攪拌10分鐘。之後，添加硼烷；2-甲基吡啶(626 mg，5.85 mmol)。使反應混合物在20 ℃攪拌50分鐘且於50 ℃攪拌11小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (甲酸添加劑；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(900 mg，66%產率)。 步驟4：3-[4-[2-[甲基-[2-(甲基胺基)乙基]胺基]乙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例D18之步驟6的反應，以三級丁基N-[2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸酯獲得呈黃色油狀物之中間物H12 (103 mg，粗製物，TFA鹽)。 製備實施例H13 ：3-(1- 側氧基-4-((1-(4-( 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基) 環丙基) 甲氧基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮步驟1：甲基3-[[1-(三級丁氧基羰基胺基)環丙基]甲氧基]-2-甲基-苯甲酸酯
使用製備實施例D10之步驟1的反應，以三級丁基N-[1-(羥基甲基)環丙基]胺基甲酸酯及3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯獲得呈白色固體之所欲產物(1.2 g，30%產率)。 步驟2：甲基2-(溴基甲基)-3-[[1-(三級丁氧基羰基胺基)環丙基]甲氧基]苯甲酸酯
使用製備實施例D8之步驟3的反應，以3-[[1-(三級丁氧羰基胺基)環丙基]甲氧基]-2-甲基-苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體之所欲產物(1.3 g，粗製物)。 步驟3：三級丁基(1-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸酯
使用製備實施例D1之步驟3的反應，以2-(溴基甲基)-3-[[1-(三級丁氧基羰基胺基)環丙基]甲氧基]苯甲酸甲酯獲得呈灰色固體之所欲產物(45%產率)。 步驟4：3-[4-[(1-胺基環丙基)甲氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對三級丁基(1-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸酯(600 mg，1.40 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，4 mL)。使混合物於25℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(HCl)-ACN]；B%：0%-30%，10分鐘)純化，以獲得呈灰色固體之所欲產物(400 mg，78%產率，HCl鹽)。 步驟5：3-(4-((1-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)環丙基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
對於DMF (4 mL)中之3-[4-[(1-胺基環丙基)甲氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(180 mg，492 μmol，HCl鹽)添加DIEA (636 mg，4.92 mmol)及N-苯甲基-2-溴基-N-(2-溴基乙基)乙胺(270 mg，841 μmol)。使反應於50℃攪拌2小時。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：15%-45%，10分鐘)純化，以獲得呈灰色固體之所欲產物(220 mg，92%產率)。 步驟6：3-[1-側氧基-4-[(1-哌𠯤-1-基-環丙基)甲氧基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
在N 2氣氛下，對3-(4-((1-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)環丙基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(220 mg，450 μmol)於EtOH (10 mL)中之溶液添加Pd/C (110 mg，103 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃三次。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液，以獲得呈白色固體之所欲產物(160 mg，89%)。 步驟7：三級丁基4-(4-(1-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯
對3-[1-側氧基-4-[(1-哌𠯤-1-基環丙基)甲氧基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(120 mg，301 μmol)於MeOH (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液添加三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(92 mg，460 μmol)、乙酸(180 μg，3.01 μmol)及Et 3N (30 mg，301 μmol)。使反應混合物於25℃攪拌30分鐘。之後，添加硼烷；2-甲基吡啶(64 mg，602 μmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌11.5小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，DCM：MeOH=10:1)純化，以獲得呈無色固體之所欲產物(120 mg，69%產率)。 步驟8：3-(1-側氧基-4-((1-(4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環丙基)甲氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H13之步驟4的反應，以三級丁基4-(4-(1-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯獲得呈白色固體之中間物H13 (60 mg，60%產率，FA鹽)。 製備實施例H14 ：3-[1- 側氧基-4-[2-[1-(4- 哌啶基)-4- 哌啶基] 乙氧基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯
使用製備實施例H13之步驟7的反應，以中間物H10及三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸獲得呈白色固體之產物三級丁基4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯(88%產率)。 步驟2：3-[1-側氧基-4-[2-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]乙氧基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H13之步驟8的反應，以三級丁基4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯獲得呈白色固體之中間物H14 (200 mg，78%產率，HCl鹽)。 製備實施例H15 ：3-[1- 側氧基-4-[[1-(4- 哌啶基)-4- 哌啶基] 甲氧基] 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：三級丁基4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
對三級丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.5 g，6.97 mmol)及Et 3N (1.41 g，13.93 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加TosCl (1.33 g，6.97 mmol)，並使混合物於25 °C攪拌12小時。將混合物用DCM (30 mL)稀釋，用水(20 mL*2)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(2.2 g，85%產率)。 步驟2：三級丁基-4-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
對三級丁基4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(852 mg，2.31 mmol)及3-(4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(600 mg，2.31 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(367 mg，3.46 mmol)，並使混合物在N 2氣氛下於80 °C攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*15 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(200 mg，19%產率)。 步驟3：3-[1-側氧基-4-(4-哌啶基甲氧基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H2之步驟2的反應，以三級丁基-4-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯獲得呈白色固體之所欲產物(160 mg，93%產率，HCl鹽)。 步驟4：三級丁基-4-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基甲基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯
使用製備實施例H13之步驟7的反應，以3-[1-側氧基-4-(4-哌啶基甲氧基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮獲得呈白色固體之所欲產物(80 mg，36%產率)。 步驟5：3-[1-側氧基-4-[[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]甲氧基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
使用製備實施例H2之步驟2的反應，以三級丁基-4-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基甲基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸酯獲得呈白色固體之中間物H15 (65 mg，92%產率，HCl鹽)。 製備實施例F1 ：3-[4-[3-[4-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 基] 氮雜環丁-1- 基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：3-[4-[3-[4-[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對中間物H1 (210 mg，422.14 μmol)及中間物E1 (128.29 mg，464.35 μmol)於二氯甲烷(3 mL)及甲醇(3 mL)中之溶液添加Et 3N (42.72 mg，422.14 μmol)、HOAc (25.35 mg，422.14 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(90.30 mg，844.28 μmol)。使混合物於50 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，10分鐘)純化。獲得呈黃色固體之所欲產物(34 mg，13%產率)。 步驟2：3-[4-[3-[4-[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-[3-[4-[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(29 mg，45.05 μmol)於THF (4 mL)中之溶液添加Pd/C (8 mg，9.01 μmol，10%純度)。將懸浮液脫氣並用H 2(50 psi)吹掃。使混合物在H 2(50 psi)下於25 °C攪拌12小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：4%-34%，10分鐘)純化。獲得呈灰白色固體之中間物F1 (8 mg)。 製備實施例F2 ：3-[4-[2-[[1-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-4- 哌啶基] 氧基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：3-[4-[3-[4-[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對中間物H2 (89 mg，175.88 μmol，HCl鹽)及中間物E2 (40 mg，202.88 μmol)於DMSO (3 mL)中之溶液添加K 2CO 3(50 mg，361.77 μmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌12小時。以HCl (1M)處理將混合物調節至pH = 5，並用H 2O (20 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級TLC (矽膠盤，二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(80 mg，70%產率)。 步驟2：3-[4-[2-[[1-[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]氧基]乙基胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
中間物F2 (48 mg，粗製物)係以與製備實施例F1之步驟2相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例F3 ：3-[4-[4-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F3 (15 mg，粗物質)係自中間物H3以與製備實施例F1相同之方式獲得為白色固體。
製備實施例F4 ：3-[4-[4-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-1- 哌啶基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮 中間物F4 (40 mg，42%產率)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例F5 ：3-[4-[2-[4-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F5 (20 mg，33.13 μmol，52%產率)係自中間物H5以與製備實施例F1相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例F6 ：3-[4-[3-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]- 甲基- 胺基] 丙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F6 (45 mg，79.97 μmol，94%產率)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為白色固體。獲得之產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 製備實施例F7 ：3-[4-[2-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]- 甲基- 胺基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F7 (25 mg，38%產率)係自中間物H7以與製備實施例F1相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例F8 ：3-[4-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F8 (80 mg，粗製物)係以與製備實施例F1相同之方式獲得為棕色固體。 製備實施例F9 ：3-[4-[3-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]- 甲基胺基]- 氮雜環丁-1- 基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮步驟1：3-[4-[3-[[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]胺基]氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
所欲產物 (300 mg，89%產率)係以與製備實施例F1之步驟1相同之方式獲得為黃色油狀物。 步驟2：3-[4-[3-[[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]-甲基-胺基]氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
對3-[4-[3-[[1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-4-哌啶基]胺基]氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，522.1 μmol)、HCHO (104.5 mg，1.04 mmol，30%純度)於MeOH (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液添加AcOH (313.5 ug，5.22 μmol)，並使反應混合物於25 ℃攪拌30分鐘。之後，對混合物中添加硼烷；2-甲基吡啶(111.68 mg，1.04 mmol)並於25 ℃攪拌11.5小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物之所欲產物(250 mg，81%產率)。 步驟3：3-[4-[3-[[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]-甲基胺基]-氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮
中間物F9 (40 mg，35%產率)係以與製備實施例F1之步驟2相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例F10 ：3-[4-[2-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 氧基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F10 (47 mg，粗製物)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例F11 ：3-[4-[2-[4-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基) 哌 𠯤-1- 基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F11 (50 mg，53%產率)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為白色固體。 製備實施例F12 ：3-[4-[2-[1-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-4- 哌啶基] 乙氧基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F12 (30 mg，粗製物)係自中間物H10以與製備實施例F1相同之方式獲得為黃色固體。 製備實施例F13 ：3-[4-[2-[[1-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-4- 哌啶基] 氧基] 乙氧基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F13 (20 mg，52%產率)係自中間物H11以與製備實施例F1相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例F14 ：3-[4-[2-[2-[[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]- 甲基- 胺基] 乙基- 甲基- 胺基] 乙基胺基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F14 (15 mg，粗製物)係自中間物H12以與製備實施例F1相同之方式獲得為黃色油狀物。 製備實施例F15 ：3-[4-[[1-[4-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 基] 環丙基] 甲氧基]-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F15 (8 mg，84%)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為棕色油狀物。 製備實施例F16 ：3-[4-[2-[1-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-4- 哌啶基] 乙氧基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F16 (35 mg，92%產率)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為灰色油狀物。 製備實施例F17 ：3-[4-[[1-[1-(4- 胺基-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基)-4- 哌啶基]-4- 哌啶基] 甲氧基]-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基] 哌啶-2,6- 二酮
中間物F17 (60 mg，90%產率)係以與製備實施例F2相同之方式獲得為棕色固體。 製備實施例I1 ：8-(2- 溴基-5- 甲氧基-4- 硝基- 苯基)-1,4- 二氧雜-8- 氮雜螺[4.5] 癸烷步驟1：8-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
對1-溴基-2-氟基-4-甲氧基-5-硝基-苯(3.4 g，13.60 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.07 g，14.96 mmol)及1,4-二側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.95 g，13.60 mmol)，並使反應混合物於25 ℃攪拌12小時。將100 mL水添加至反應混合物，將沉澱之固體過濾，隨後在減壓下濃縮，以獲得呈黃色固體之殘餘物(5.19 g，粗製物)。 步驟2：8-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
對8-(2-溴基-5-甲氧基-4-硝基-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.19 g，11.23 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.59 g，16.84 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(10.97 g，33.68 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(822 mg，1.12 mmol)，隨後使反應混合物於70 ℃攪拌12小時。將40 mL水添加至反應混合物，隨後將反應混合物用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機層分餾，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯=10:1至3：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(3.11 g，87%產率)。 步驟3：4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯胺
在N 2氣氛下，對8-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.11 g，9.71 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加Pd/C (750 mg，1.94 mmol，10%純度)，隨後將反應混合物脫氣並用氫氣吹掃三次。使反應混合物在高壓氫氣(50 psi)下於40 °C攪拌48小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*80 mm* 10 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：10%-45%，20分鐘)純化，以獲得呈棕色固體之4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯胺(1.64 g，58%產率)。 製備實施例G1 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[5- 乙基-2- 甲氧基-4-(4- 側氧基-1- 哌啶基) 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺步驟1：N-[2-[[5-氯基-2-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對N-[2-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(200 mg，530.16 μmol)及4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯胺(171 mg，583.17 μmol)於i-PrOH (8 mL)中之溶液添加TFA (181 mg，1.59 mmol)。使混合物於100 ℃攪拌4小時。用NaHCO 3溶液(15 mL)淬滅反應混合物。之後，將反應混合物用EtOAc (20 mL*2)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯= 1：1)純化，以獲得呈黃色固體之所欲化合物(0.1 g，30%產率)。 步驟2：N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺
對N-[2-[[5-氯基-2-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(0.1 g，157.94 μmol)於丙酮(2.5 mL)及H 2O (2.5 mL)中之溶液添加PPTS (119 mg，473.82 μmol)。在N 2下，使混合物於65 °C攪拌12小時。將反應混合物用水(15 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(20 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-TLC (SiO 2，石油醚：乙酸乙酯 = 1：1)純化，以獲得呈黃色膠狀物之中間物G1 (80 mg，86%產率)。 [ 實施例 ]
使用以上製備實施例中獲得之中間物合成以下實施例化合物。實施例化合物之 1H NMR及LCMS識別資料顯示於 表 II。 實施例 A1 ： N-[2-[[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 -N- 甲基 - 乙醯胺
對N-[6-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-[4-[甲基-[2-(甲基胺基)乙基]胺基]-1-哌啶基]苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺(20 mg，29.88 μmol)、2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙酸(10 mg，24.20 μmol，TFA鹽)及DIEA (6 mg，44.83 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HOBt (8 mg，59.77 μmol)及EDCI (9 mg，44.83 μmol)。使混合物於20℃攪拌1小時。將反應混合物經由注射器過濾。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：14%-44%，2分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例A1的化合物(11.28 mg，39%產率，100%純度)。 實施例A2 至A14 、實施例A21 、A29 、A30 及A33
實施例A2至A14及實施例A21、A29、A30及A33之化合物係經由與實施例A1相同之反應，使用表A中所列之適當中間物獲得。 [表A]
實施例 使用之中間物 外觀(純度)
A2 中間物C1及2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(可商購) 黃色固體(97.0%)
A3 中間物C1及中間物D2 黃色固體(96.7%)
A4 中間物C3及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸(可商購) 棕色固體(99.49%)
A5 中間物C4及3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙酸(可商購) 黃色固體(87.8%)
A6 中間物C4及中間物D3 黃色固體(96.45%)
A7 中間物C2及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸(可商購) 灰白色固體(97.38%)
A8 中間物C5及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸(可商購) 黃色固體
A9 中間物C6及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸(可商購) 白色固體(100%)
A10 中間物C5及中間物D4 黃色固體(100%)
A11 中間物C2及中間物D4 黃色固體(96.89%)
A12 中間物C1及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸(可商購) 黃色固體(95.38%)
A13 中間物C2及中間物D15 黃色固體(99.49%)
A14 中間物C2及中間物D16 灰白色固體
A21 中間物C5及中間物D18 白色固體(95.06%)
A29 中間物C20及中間物D42 黃色固體(97.82%)
A30 中間物C6及中間物D4 白色固體(98.52%，FA鹽)
A33 中間物C2及中間物D42 黃白色固體(96.25%，FA鹽)
實施例 A2 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例A3 ：2-(4-{1-[4-({5- 氯基-4-[(5- 甲磺醯胺基喹㗁啉-6- 基) 胺基] 嘧啶-2- 基} 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基] 哌啶-4- 基} 哌 𠯤-1- 基)-N-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基]-2- 側氧基乙醯胺 實施例 A4 ： N-[2-({1-[4-({5- 氯基 -4-[(5- 甲磺醯胺基喹㗁啉 -6- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2- 乙基 -5- 甲氧基苯基 ] 哌啶 -4- 基 }( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 ]-2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 }-N- 甲基乙醯胺 實施例A5 ：N-{1-[4-({5- 氯基-4-[(5- 甲磺醯胺基喹㗁啉-6- 基) 胺基] 嘧啶-2- 基} 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基] 哌啶-4- 基}-3-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 氧基}-N- 甲基丙醯胺 實施例A6 ：N-{1-[4-({5- 氯基-4-[(5- 甲磺醯胺基喹㗁啉-6- 基) 胺基] 嘧啶-2- 基} 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基] 哌啶-4- 基}-3-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 胺基}-N- 甲基丙醯胺 實施例 A7 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A8 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 A9 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-6- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 A10 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 A11 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A12 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 A13 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A14 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A21 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 A29 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例A30 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-( N-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基)- N- 甲基甘胺醯基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例A33 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 丙醯基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺 實施例A15 ： N-[2-[[5- 氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基] 胺基] 乙醯基] 哌 𠯤-1- 基] 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基] 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
對N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(150 mg，194 μmol，TFA鹽)及2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸(62 mg，194 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加DIEA (75 mg，582 μmol)、EDCI (56 mg，291 μmol)及HOBt (52 mg，388 μmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例A15的化合物(108.16 mg，58%產率，99.37%純度)。 實施例A16 至A20 、A22 至A28 、A31 及A32
實施例A16至A20、A22至A28、A31及A32之化合物係經由與實施例A15相同之反應，使用表B中所列之適當中間物獲得。 [表B]
實施例 使用之中間物 外觀(純度)
A16 中間物C20及2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸 黃色固體(97.53%，FA鹽)
A17 中間物C21及2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸 白色固體(97.92%，FA鹽)
A18 中間物C21及2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸 黃色固體(98.68%，FA鹽)
A19 中間物C20及中間物D4 白色固體(100%，FA鹽)
A20 中間物C5及中間物D17 白色固體(99.07%)
A22 中間物C2及中間物D18 黃色固體(96.97%)
A23 中間物C6及中間物D17 白色固體(96.99%)
A24 中間物C6及中間物D17 黃色固體(99.56%)
A25 中間物C6及2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸 黃色固體(97.6%)
A26 中間物C2及中間物D36 黃色固體(90.3%)
A27 中間物C24及中間物D37 粉紅色固體(98.45%)
A28 中間物C24及中間物D38 白色固體(99.03%)
A31 中間物C6及中間物D22 黃白色固體(96.8%)
A32 中間物C19及D61 黃色固體(96.51%，FA鹽)
實施例 A16 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[[4-[4-[4-[[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 甘胺酸 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A17 ： N-[2-[[1-[4-[[5- 氯基 -4-[3- 甲氧基 -2-[N- 甲基 - 甲磺醯胺基 ] 苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基苯基 ] 哌啶 -4- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 -N- 甲基 - 乙醯胺 實施例 A18 ： N-[2-[[1-[4-[[5- 氯基 -4-[3- 甲氧基 -2-[N- 甲基 - 甲磺醯胺基 ] 苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基苯基 ] 哌啶 -4- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-2-[[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ]-N- 甲基 - 乙醯胺 實施例 A19 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ]- 甲基胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 - 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A20 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-6- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 A22 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A23 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-6- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 A24 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-6- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A25 ： N-[6-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 喹㗁啉 -5- 基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A26 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A27 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 丙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 A28 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ] 丙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例A31 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-( N-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-6- 氟基-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基)- N- 甲基甘胺醯基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例 A32 ： N-[2-[[1-[4-[[5- 氯基 -4-[4- 甲氧基 -2-[N- 甲基 - 甲磺醯胺基 ] 苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基苯基 ] 哌啶 -4- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-2-[[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ]-N- 甲基 - 乙醯胺 實施例 B1 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
對N-[2-[[5-氯基-2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(410 mg，621.93 μmol)及2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙醛(376 mg，1.24 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液添加HOAc (37 mg，621.93 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(133 mg，1.24 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物與另一批合併，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)純化，並藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：28%-48%，10分鐘)進一步純化，以獲得呈黃色固體之實施例B1的化合物(439.54 mg，98.18%純度，TFA鹽)。 實施例B2 至B32
實施例B2至B32之化合物係經由與實施例B1相同之反應，使用表C所列之適當中間物獲得。 [表C]
實施例 使用之中間物 外觀(純度)
B2 中間物C1及中間物D1 黃色固體(96.3%)
B3 中間物C4及中間物D7 黃色固體(81.7%)
B4 中間物C4及中間物D1 黃色固體(100%)
B5 中間物C4及中間物D8 黃色固體(99.69%)
B6 中間物C5及中間物D1 黃色固體(98.75%)
B7 中間物C6及中間物D1 黃色固體(96.3%)
B8 中間物C12及中間物D1 黃色固體(96.26%)
B9 中間物C13及中間物D1 灰白色固體(92%)
B10 中間物C7及中間物D1 黃色固體(100%)
B11 中間物C8及中間物D1 黃色固體(100%)
B12 中間物C9及中間物D1 黃色固體(100%)
B13 中間物C12及中間物D1 黃色固體(100%)
B14 中間物C10及中間物D1 黃色固體(98%)
B15 中間物C4及中間物D1 黃色固體(100%，FA鹽)
B16 中間物C5及(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)甘胺酸(可商購) 黃色固體(95%)
B17 中間物C1及中間物D5 黃色固體(98%)
B18 中間物C5及中間物D5 黃色固體(93%)
B19 中間物C5及中間物D6 黃色固體(100%)
B20 中間物C14及中間物D1 黃色固體(98%)
B21 中間物C15及中間物D1 灰白色固體(100%)
B22 中間物C5及4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基甲磺酸酯 黃色固體(91.5%)
B23 中間物C1及4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基甲磺酸酯 黃色固體(97.16%)
B24 中間物C11及4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔醛 黃色固體(95.86%)
B25 中間物C5及中間物D12 黃色固體(98.91%)
B26 中間物C5及中間物D13 黃色固體(95.92%)
B28 中間物C2及4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔基甲磺酸酯(可商購) 灰白色固體(99.22%)
B29 中間物C5及中間物D9 灰色固體(98.18%)
B30 中間物C5及中間物D10 灰白色固體(84.87%)
B31 中間物C5及中間物D11 白色固體(99.03%)
B32 中間物C2及中間物D6 白色固體(99.65%)
實施例 B2 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 B3 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 丙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 B4 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 B5 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 十二烷基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 B6 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B7 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-6- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B8 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B9 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-6- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B10 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 B11 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 )( 乙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例B12 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H)- 異吲哚-4- 基] 氧基} 乙基) 哌 𠯤-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例 B13 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基甲磺醯胺 實施例 B14 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ]-N- 甲基甲磺醯胺 實施例B15 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 氧基} 乙基)( 甲基) 胺基] 乙基}( 甲基) 胺基) 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例 B16 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B17 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 B18 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B19 ： N-[2-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-6- 氟基 -1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 實施例B20 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-((2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙基) 胺基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例B21 ：N-(5-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-2- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例B22 ：N-(2-{[5- 氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 丁-3- 炔-1- 基} 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基}-5- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例B23 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 丁-3- 炔-1- 基} 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例B24 ：N-(2-{[5- 氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 丁-3- 炔-1- 基} 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基]-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 苯基) 甲磺醯胺 實施例B25 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 吡咯啶-3- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例B26 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 氮雜環丁-3- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺 實施例B28 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 丁-3- 炔-1- 基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺 實施例 B29 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B30 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丁基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B31 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺 實施例 B32 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-6- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 B33 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D14，透過實施例B1的反應合成實施例B33的化合物，以獲得呈黃色固體之實施例B33的化合物(15.45 mg，97.95%純度，20%產率)。 實施例 B34 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺
對中間物C5 (18 mg，23.71 μmol，TFA鹽)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加Et 3N (3 mg，29.65 μmol)。將混合物在減壓下濃縮，隨後溶解於MeOH (0.5 mL)及DCM (0.5 mL)中。添加2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙醛(12 mg，48.53 μmol)及AcOH (3 mg，49.96 μmol)。使反應混合物於20℃攪拌10分鐘。之後，添加硼烷；2-甲基吡啶(8 mg，74.79 μmol)。使反應混合物於20 °C攪拌11小時及50分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (甲酸添加劑，管柱：Shim-pack C18 150*25*10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：8%-38%，10分鐘)純化，並藉由製備級TLC (矽膠盤，二氯甲烷：甲醇=10:1)進一步純化，以獲得呈灰白色固體之實施例B34的化合物(7.9 mg，38%產率，100%純度)。 實施例 B35 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-3- 甲氧基苯基 ] 甲基磺醯胺
對中間物C25 (20 mg，31.00 μmol)及中間物D1 (23 mg，76.09 μmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液添加硼烷；2-甲基吡啶(7 mg，65.44 μmol)及AcOH (372 μg，6.20 μmol)。使反應混合物於50 ℃攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：10%-40%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之化合物N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-3-甲氧基苯基]甲基磺醯胺(10.52 mg，33%產率，93.91%純度，FA鹽)。 實施例 B36 ： N-[4-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-3-基]甲磺醯胺
使用中間物C26及中間物D1，透過實施例B33的反應獲得呈黃色固體之實施例B36的化合物(26.91 mg，42%產率，98.83%純度)。 實施例 B37 ： N-[3-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吡啶 -4- 基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C27及中間物D1，透過實施例B34的反應獲得呈白色固體之實施例B37的化合物(2.8 mg，22%產率，97.4%純度)。 實施例 B38 ： N-[3-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C28及中間物D1，透過實施例B35的反應獲得呈黃色膠狀物之實施例B38的化合物(2.93 mg，38%產率，95.39%純度)。 實施例 B39 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[3-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 - 丙基 - 甲基 - 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
對中間物D7 (10 mg，31.61 μmol)及中間物C29 (8 mg，13.24 μmol)於MeOH (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液添加NaBH 3CN (2 mg，26.48 μmol)及AcOH (80 ug，1.32 μmol)。使混合物於25 ℃攪拌12小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之實施例B39的化合物(3.2 mg，26%產率，98.67%純度)。 實施例 B40 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 - 甲基 - 胺基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C22及中間物D1，透過實施例B35的反應獲得呈白色固體之實施例B40的化合物(12.9 mg，55%產率，97.5%純度，FA鹽)。 實施例 B41 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 - 甲基胺基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6- 甲氧基苯基 -N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C22及中間物D1，透過實施例B33的反應獲得呈固體之實施例B41的化合物(8.12 mg，11%產率，93.26%純度)。 實施例B42 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-((3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 丙基)( 甲基) 胺基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基)-N- 甲基- 甲磺醯胺
對中間物C23 (30 mg，49.66 μmol)及中間物D28 (20 mg，50.45 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加DIEA (7 mg，54.16 μmol)。使混合物於70 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將殘餘物藉由製備級HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：22%-42%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例B42的化合物(2.25 mg，5%產率，96.19%純度)。 實施例B43 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基)-N- 甲基- 甲磺醯胺
對中間物20 (50 mg，64.66 μmol)及中間物D1 (49 mg，162.10 μmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液添加Et 3N (654 μg，6.47 μmol)、硼烷；2-甲基吡啶(14 mg，130.42 μmol)及AcOH (388 μg，6.47 μmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由製備級HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-47%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之化合物N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(52.7 mg，84%產率，97.47%純度)。 實施例B44 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-((2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙基)( 甲基) 胺基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基)-N- 甲基- 甲磺醯胺
使用中間物C23及中間物D1，透過實施例B35的反應獲得呈白色固體之實施例B44的化合物(34.73 mg，46%產率，98.62%純度)。 實施例 B45 ： N-[6-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丁 -3- 炔 -1- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 喹㗁啉 -5- 基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
對中間物C10 (50 mg，73.39 μmol)及4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基甲磺酸酯(33 mg，84.53 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加DIEA (18 mg，139.27 μmol)。在N 2氣氛下，使混合物於75 °C攪拌12小時。將混合物過濾，將濾液藉由製備級HPLC (FA添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)純化，並藉由製備級HPLC (HCl添加劑，管柱：YMC Triart C18 150*25 mm*5 um；動相：[水(HCl)-ACN]；B%：26%-56%，10分鐘)進一步純化，以獲得呈黃色固體之實施例B45的化合物(4.26 mg，6%產率，98.63%純度，HCl鹽)。 實施例 B46 ： N-[6-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-6- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丁 -3- 炔 -1- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 喹㗁啉 -5- 基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C10及中間物D54，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B46的化合物(4.32 mg，6%產率，92.96%純度)。 實施例B47 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 丙-2- 基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D29，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B47的化合物(4.14 mg，3%產率，87.68%純度，FA鹽)。 實施例 B48 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ]-N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D30，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B48的化合物(5.1 mg，99.23%純度)。 實施例 B49 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯氧基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D31，透過實施例B33的反應獲得呈黃色固體之實施例B49的化合物(9.72 mg，15%產率，91.29%純度)。 實施例B50 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6- 二側氧基-3- 哌啶基] 胺基] 苯氧基] 乙基] 哌 𠯤-1- 基]-1- 哌啶基]-5- 乙基-2- 甲氧基- 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基]-N- 甲基- 甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D32，透過實施例B43的反應獲得呈黃色固體之實施例B50的化合物(7.49 mg，17%產率，92.76%純度)。 實施例 B51 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯氧基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D33，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B51的化合物(15.79 mg，23%產率，98.26%純度)。 實施例B52 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 胺基) 苯基) 丙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D34，透過實施例B45的反應獲得呈黃色油狀物之實施例B52的化合物(5.71 mg，25%產率，91.28%純度)。 實施例B53 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 胺基) 苯基) 丙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D35，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B53的化合物(2.83 mg，5%產率，97.9%純度)。 實施例 B54 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基環丁基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D39，透過實施例B33的反應獲得呈白色固體之實施例B54的化合物(1.37 mg，1.37 μmol，4.51%產率，97%純度)。 實施例 B55 ： N-[2-[[5- 溴基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C30及中間物D1，透過實施例B43的反應獲得呈黃白色固體之實施例B55的化合物(19.04 mg，17%產率，98.47%純度)。 實施例 B56 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D20，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B56的化合物(37.27 mg，24%產率，97.61%純度，FA鹽)。 實施例B57 ：三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5- 氯基-4-[4- 甲氧基-2-[ 甲基( 甲磺醯基) 胺基] 苯胺基] 嘧啶-2- 基] 胺基]-2- 乙基-5- 甲氧基- 苯基]-4- 哌啶基] 哌 𠯤-1- 基] 乙基]-N-[1-[4-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基) 苯基]-4- 哌啶基] 胺基甲酸酯
使用中間物C2及中間物D21，透過實施例B33的反應獲得呈黃白色固體之實施例B57 (40 mg，20%產率)。 實施例 B58 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(40 mg，37.29 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (13.46 mmol，1 mL)。使反應混合物於20 ℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (TFA添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：18%-48%，9分鐘)純化，隨後藉由prep-HPLC (甲酸添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：9%-39%，10分鐘)進一步純化，以獲得實施例B58的化合物(20 mg，50%產率，95.51%純度，FA鹽)。 實施例 B59 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
對N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺(5 mg，5.14 μmol)、甲醛(2 mg，24.65 μmol)於DCM (0.05 mL)及MeOH (0.05 mL)中之溶液添加乙酸(1 mg，16.65 μmol)。使反應混合物於20 ℃攪拌0.5小時。之後，添加NaBH 3CN (1 mg，15.91 μmol)。使反應混合物於20 ℃攪拌1.5小時。立即將反應混合物藉由prep-HPLC (甲酸添加劑，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-37%，9分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例B59的化合物(1.6 mg，30%產率，95.27%純度)。 實施例B60 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 吡咯啶-3- 基) 胺基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)醯胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
對中間物D40 (70 mg，168.48 μmol)及中間物C2 (111 mg，168.48 μmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液添加乙酸(10 mg，168.48 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(36 mg，336.96 μmol)，並使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (甲酸添加劑；管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-48%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之所欲產物(25 mg，14%產率)。LCMS：RT= 0.545 min，m/z：530.0 (M + H) +. 步驟2：N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺
於25 ℃對三級丁基(2-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((4-甲氧基-2-( N-甲基甲磺醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-乙氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)((3R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(25 mg，23.61 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (3.07 g，26.93 mmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將反應混合物用NaHCO 3水溶液(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，隨後經Na 2SO 4乾燥，隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：9%-39%，10分鐘)純化，以獲得實施例B60的化合物(20.44 mg，89%產率，95.99%純度)。 實施例 B61 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
對 N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(15 mg，15.65 μmol)、甲醛(5 mg，49.96 μmol，30%純度)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液添加乙酸(94 μg，1.56 μmol)及NaBH 3CN (2 mg，31.83 μmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌2小時。立即將反應混合物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：9%-39%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之實施例B61的化合物(9.66 mg，58%產率，97.05%純度，FA鹽)。 實施例B62 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 吡咯啶-3- 基) 胺基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)醯胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
對中間物D41 (70 mg，168 μmol)及中間物C2 (111 mg，168 μmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液添加乙酸(10 mg，168 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(36 mg，337 μmol)，並使混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-48%，10分鐘)純化，以獲得呈白色固體之化合物三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)醯胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(15 mg，8%產率)及呈白色固體之所欲產物(10 mg，粗製物)。LCMS：RT= 0.545 min，m/z：530.5 (M/2 + H) +. 步驟2：N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺
對三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)醯胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(25 mg，23.6 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1.54 g，1 mL)。使反應混合物於25 ℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：12% - 42%，10分鐘)純化，以獲得實施例B62的化合物(15 mg，61%產率，96.92%純度，FA鹽)。 實施例 B63 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用實施例B59，以 N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺，獲得呈白色固體之實施例B63 (6.38 mg，64%產率，97.22%純度)。 實施例 B64 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺
使用中間物C31及中間物D1，透過實施例B1的反應獲得呈黃色固體之實施例B64的化合物(10.02 mg，7%產率，96.25%純度，FA鹽)。 實施例B65 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 丁-3- 炔-1- 基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C6 (75 mg，116.24 μmol)及中間物D53 (46 mg，117.82 μmol)，透過實施例B45的反應獲得呈黃白色固體之實施例B65的化合物(10.75 mg，9%產率，95.1%純度)。 實施例B66 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D24，透過實施例A15的反應獲得呈灰色固體之實施例B66的化合物(18.16 mg，30%產率，98.28%純度，FA鹽)。 實施例B67 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-2- 甲氧基-5- 甲基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基-5- 甲氧基苯基- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C32及中間物D24，透過實施例A15的反應獲得呈灰色固體之實施例B67的化合物(40.57 mg，51%產率，95.59%純度，FA鹽)。 實施例B68 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C6及中間物D24，透過實施例A15的反應獲得呈白色固體之實施例B68的化合物(16.02 mg，52%產率，96.33%純度，FA鹽)。 實施例B69 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 丙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D25，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B69的化合物(22.03 mg，25%產率，98.00%純度)。 實施例B70 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌 𠯤-1- 基) 丙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D26，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B70的化合物(34.81 mg，33%產率，98.74%純度)。 實施例B71 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 氟基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D43，透過實施例B45的反應獲得呈黃白色固體之實施例B71的化合物(12.91 mg，20%產率，96.13%純度，FA鹽)。 實施例B72 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-2- 氟基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D44，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B72的化合物(35.17 mg，35%產率，95.04%純度，FA鹽)。 實施例B73 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3- 甲基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D45，透過實施例B45的反應獲得呈黃白色固體之實施例B73的化合物(20.09 mg，21%產率，96.91%純度，FA鹽)。 實施例B74 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-2- 甲基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D46，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B74的化合物(28.17 mg，29%產率，91.48%純度)。 實施例B75 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 吡啶-3- 基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D47，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B75的化合物(3.48 mg，7%產率，97.89%純度)。 實施例B76 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 哌啶-2- 基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D48，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B76的化合物(44.17 mg，35%產率，98.71%純度，FA鹽)。 實施例B77 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 甲基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D49，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B77的化合物(3.96 mg，7%產率，95.79%純度)。 實施例B78 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D50，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B78的化合物(4.37 mg，7%產率，93.14%純度)。 實施例B79 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-2-( 甲氧基-d 3)-5- 甲基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C33及中間物D23，透過實施例A15的反應獲得呈固體之實施例B79的化合物(57.58 mg，77%產率，95.24%純度)。 實施例B80 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2-( 甲氧基-d 3) 苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C34及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈黃白色固體之實施例B80的化合物(38.92 mg，65%產率，95.06%純度)。 實施例B81 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 乙氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C35及中間物D23，透過實施例B1的反應獲得呈灰色固體之實施例B81的化合物(40.39 mg，52%產率，91.39%純度)。 實施例B82 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 丁基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D51，透過實施例B45的反應獲得呈黃白色固體之實施例B82的化合物(28.89 mg，20%產率，98.72%純度)。 實施例B83 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-3-( 三氟基甲氧基) 苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D52，透過實施例B45的反應獲得呈白色固體之實施例B83的化合物(26.91 mg，31%產率，92.29%純度)。 實施例B84 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-2- 甲氧基-5- 甲基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C32及中間物D20，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B84的化合物(20.7 mg，27%產率，96.61%純度)。 實施例B85 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5-( 甲氧基-d 3) 苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C36及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈黃色固體之實施例B85的化合物(26.39 mg，17%產率，95.94%純度，FA鹽)。 實施例 B86 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 甲氧基 -5- 甲基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6-( 氘代甲氧基 ) 苯基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C37及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈黃色固體之實施例B86的化合物(36.82 mg，30%產率，96.23%純度，FA鹽)。 實施例 B87 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 甲基 -2-( 氘代甲氧基 ) 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-6-( 氘代甲氧基 ) 苯基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C38及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈黃白色固體之實施例B86的化合物(52.72 mg，61%產率，98.66%純度)。 實施例B88 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-2- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D55，透過實施例B45的反應獲得呈黃白色固體之實施例B88的化合物(26.16 mg，27%產率，96.16%純度)。 實施例B89 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 哌啶-4- 基) 氧基) 丙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D56，透過實施例B45的反應獲得呈黃白色固體之實施例B89的化合物(24.78 mg，20%產率，95.85%純度)。 實施例B90 ： N-(2-((5- 氯基-2-((2-( 二氟基甲氧基)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C39及中間物D23，透過實施例B1的反應獲得呈黃白色固體之實施例B90的化合物(54.74 mg，54%產率，96.18%純度)。 實施例B91 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C20及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈白色固體之實施例B91的化合物(7.22 mg，8%產率，99.7%純度，FA鹽)。 實施例B92 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈白色固體之實施例B92的化合物(11.32 mg，13%產率，98.18%純度)。 實施例B93 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C6及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈白色固體之實施例B93的化合物(18.10 mg，39%產率，96.12%純度，FA鹽)。 實施例B94 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D57，透過實施例B1的反應獲得呈紫色固體之實施例B94的化合物(31.12 mg，42%產率，95.17%純度)。 實施例 B95 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D58，透過實施例B1的反應獲得呈白色固體之實施例B95的化合物(21.01 mg，26%產率，96%純度，FA鹽)。 實施例B96 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-6-( 三氟基甲基) 異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C2及中間物D59，透過實施例B1的反應獲得呈白色固體之實施例B96的化合物(21.18 mg，23%產率，98.8%純度)。 實施例B97 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D23，透過實施例B1的反應獲得呈黃色固體之實施例B97的化合物(15.18 mg，51%產率，95.03%純度)。 實施例B98 ： N-(6-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺
使用中間物C1及中間物D23，透過實施例B33的反應獲得呈黃色固體之實施例B98的化合物(43.80 mg，50%產率，95.89%純度)。 實施例 B99 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丁 -3- 烯 1- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D60，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B99的化合物(3.77 mg，10%產率，97.03%純度，FA鹽)。 實施例B100 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-6- 氟基-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 丁-3- 炔-1- 基]] 哌 𠯤-1- 基]-1- 哌啶基-5- 乙基-2- 甲氧基- 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基- 苯基] 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D54，透過實施例B45的反應獲得呈黃色固體之實施例B100的化合物(4.71 mg，8%產率，98%純度)。 實施例B101 ：N-[6-[[5- 氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基-3- 哌啶基)-6- 氟基-1- 側氧基- 異吲哚啉-4- 基] 氧基乙基] 哌 𠯤-1- 基]-1- 哌啶基]-5- 乙基-2- 甲氧基- 苯胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基] 喹㗁啉-5- 基] 甲磺醯胺
使用中間物C1及中間物D19，透過實施例B1的反應獲得呈黃色固體之實施例B101的化合物(5.09 mg，5%產率，93.55%純度)。 實施例B102 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-6- 氟基-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基] 氧基乙基] 哌 𠯤-1- 基] 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基] 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
使用中間物C5及中間物D19，透過實施例B1的反應獲得呈黃色固體之實施例B102的化合物(32.14 mg，43%產率，100%純度)。 實施例B103 ：N-[2-[[5- 氯基-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基] 氧基乙基]- 哌啶-4- 基] 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基] 胺基] 嘧啶-4- 基] 胺基]-5- 甲氧基苯基] 甲磺醯胺
使用中間物C40及中間物D1，透過實施例B1的反應獲得呈白色固體之實施例B103的化合物(7.36 mg，24%產率，100%純度)。 實施例B104 ： N-(6-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-6- 氟基-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基)oxo) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 喹㗁啉-5- 基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C10及中間物D19，透過實施例B1的反應獲得呈黃色固體之實施例B104的化合物(12.69 mg，27%產率，91.27%純度)。 實施例B105 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-2- 甲氧基-5- 甲基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)- N- 甲基甲磺醯胺
使用中間物C32及中間物D23，透過實施例B1的反應獲得呈灰色固體之實施例B105的化合物(39.95 mg，52%產率，98.4%純度，FA鹽)。 實施例B106 ： N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 乙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-2- 甲氧基-5- 甲基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-6- 甲氧基苯基) 甲磺醯胺
使用中間物C41及中間物D23，透過實施例B1的反應獲得呈黃白色固體之實施例B106的化合物(16.6 mg，18%產率，93.91%純度)。 實施例 C1 ： N-[6-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺
對3-[4-[3-[4-[1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基-苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(8 mg，12.99 μmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液添加TFA (4.44 mg，38.98 μmol)及N-[6-[(2,5-二氯基嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺(5.51 mg，14.29 μmol)。使混合物於100 ℃攪拌12小時。確認藉由LC-MS偵測所欲質量。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)純化。獲得呈黃色固體之所欲產物(1.84 mg，1.67 μmol，13%產率，91.7%純度，FA)。 實施例C2 至C17
實施例C2至C17之化合物係經由與實施例C1相同之反應，使用表D所列之適當中間物獲得。 [表D]
實施例 使用之中間物 外觀(純度)
C2 中間物F5及中間物H5 黃色固體(100%)
C3 中間物A1及中間物F6 黃色固體(100%)
C4 中間物A1及中間物F7 黃色固體(93.24%)
C5 中間物A1及中間物F8 黃色固體(100%)
C6 中間物A1及中間物F9 黃色固體
C7 中間物A1及中間物F10 黃色固體(97.07%)
C8 中間物A1及中間物F11 黃色固體(94.91%)
C9 中間物A1及中間物F3 黃色固體(98.49%)
C10 中間物A1及中間物F4 黃色固體(96.41%)
C11 中間物A1及中間物F12 黃色固體(92.41%)
C12 中間物A1及中間物F13 黃色固體(90.77%)
C13 中間物A1及中間物F2 黃色固體(90.29%)
C14 中間物A1及中間物F14 黃色固體(100%)
C15 中間物A2及中間物F15 黃色固體(97.59%)
C16 中間物A2及中間物F16 黃白色固體(97.45%，FA鹽)
C17 中間物A3及中間物F17 褐色固體(97.35%，FA鹽)
實施例 C2 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺之合成 實施例 C3 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 丙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例 C4 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例C5 ：N-{6-[(5- 氯基-2-{[4-(4-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 胺基} 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基] 胺基} 嘧啶-4- 基) 胺基] 喹㗁啉-5- 基} 甲磺醯胺 實施例C6 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-({1-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 氮雜環丁-3- 基}( 甲基) 胺基) 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C7 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 胺基} 乙氧基) 哌啶-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C8 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 胺基} 乙基) 哌 𠯤-1- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C9 ：N-{6-[(5- 氯基-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 哌 𠯤-1- 基} 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基] 胺基} 嘧啶-4- 基) 胺基] 喹㗁啉-5- 基} 甲磺醯胺 實施例 C10 ： N-[6-({5- 氯基 -2-[(4-{1'-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -4- 基 ]-[4,4'- 聯哌啶 ]-1- 基 }-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺 實施例C11 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 氧基} 乙基)-[1,4'- 聯哌啶]-1'- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C12 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 氧基} 乙氧基)-[1,4'- 聯哌啶]-1'- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C13 ：N-(6-{[5- 氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 胺基} 乙氧基)-[1,4'- 聯哌啶]-1'- 基]-5- 乙基-2- 甲氧基苯基} 胺基) 嘧啶-4- 基] 胺基} 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C14 ：N-(6-((5- 氯基-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 胺基) 乙基)( 甲基) 胺基) 乙基)( 甲基) 胺基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 喹㗁啉-5- 基) 甲磺醯胺 實施例C15 ：N-(2-((5- 氯基-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 甲基) 環丙基) 哌 𠯤-1- 基) 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基) 胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-5- 甲氧基苯基)-N- 甲基甲磺醯胺 實施例 C16 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ]-1- 哌啶基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ]-N- 甲基 - 甲磺醯胺 實施例 C17 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 哌啶 -4- 基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基苯基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基苯基 ] 甲磺醯胺 ) 實施例 D1 ： N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 側氧基 - 丙氧基 ] 乙基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基乙醯胺步驟1：三級丁基N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-3-側氧基-丙氧基]乙基]胺基甲酸酯
對3-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丙酸(74.6 mg，320 μmol)、HATU (132 mg，347 μmol)及DIEA (138 mg，1.07 mmol，186 uL)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液添加中間物C1(150 mg，213 μmol，HCl)。使混合物於0 ℃攪拌2小時。使用TFA將反應混合物淬滅至pH= 5-6。藉由製備級HPLC純化混合物。將粗產物藉由製備級HPLC (TFA添加劑，管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：33%-53%，7分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(160 mg，85%產率)。LCMS：RT= 0.770 min，m/z：881.9 (M + H) +. 步驟2：N-[6-[[2-[4-[4-[4-[3-(2-胺基乙氧基)丙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基苯胺基]-5-氯基-嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺
於20 ℃對三級丁基N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-3-側氧基-丙氧基]乙基]胺基甲酸酯(160 mg，181 μmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，10 mL)。使混合物於20℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(165 mg，粗製物，HCl)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：RT= 0.639 min，m/z：782.4 (M + H) +. 步驟3：N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-3-側氧基-丙氧基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醯胺
對N-[6-[[2-[4-[4-[4-[3-(2-胺基乙氧基)丙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]-5-氯基-嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺(50 mg，61.1 μmol，HCl)、2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙酸(40.0 mg，92.5 μmol，TFA)、EDCI (30.0 mg，156 μmol)及HOBt (20.0 mg，148 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加TEA (30.9 mg，305 μmol，42.5 uL)。使混合物於0 ℃攪拌2小時。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將混合物用CH 3CN (2 mL)稀釋且藉由製備級HPLC純化。將粗產物藉由製備級HPLC (FA添加劑，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：17%-35%，9分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例D1的化合物(16.42 mg，25%產率，100%純度)。 實施例D2 至D10
實施例D2至D10之化合物係經由與實施例D1相同之反應，使用表E所列之適當中間物獲得。 [表E]
實施例 使用之中間物 外觀(純度)
D2 中間物C1及2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-酸(可商購) 黃色固體(98%)
D3 中間物C1及2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-酸(可商購) 黃色固體(100%)
D4 中間物C1及2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十五烷-15-酸(可商購) 黃色固體(97%)
D5 中間物C1及5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(可商購) 黃色固體(97%)
D6 中間物C1及6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸(可商購) 黃色固體(98%)
D7 中間物C1及7-((三級丁氧基羰基)胺基)庚酸(可商購) 黃色固體(98%)
D8 中間物C1及8-((三級丁氧基羰基)胺基)辛酸(可商購) 黃色固體(94%)
D9 中間物C1及9-((三級丁氧基羰基)胺基)壬酸(可商購) 黃色固體(99%)
D10 中間物C1及10-((三級丁氧基羰基)胺基)癸酸(可商購) 黃色固體(96%)
實施例D2 ：N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5- 氯基-4-[(5- 甲磺醯胺基喹㗁啉-6- 基) 胺基] 嘧啶-2- 基} 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基] 哌啶-4- 基} 哌 𠯤-1- 基)-2- 側氧基乙氧基] 乙氧基} 乙基)-2-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 氧基} 乙醯胺 實施例D3 ：N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-3- 側氧基丙氧基) 乙氧基) 乙基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例D4 ：N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-4- 側氧基丁氧基) 乙氧基) 乙基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例D5 ：N-(5-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-5- 側氧基戊基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例D6 ：N-(6-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-6- 側氧基己基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例D7 ：N-(7-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-7- 側氧基庚基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例D8 ：N-(8-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-8- 側氧基辛基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例 D9 ： N-[9-[4-[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-9- 側氧基 - 壬基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 - 乙醯胺 實施例 D10 ： N-[10-[4-[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-10- 側氧基 - 癸基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 - 乙醯胺 實施例E1 ：N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-3- 側氧基丙氧基) 乙氧基) 乙基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺步驟1：甲基(E)-4-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丁-2-烯酸酯
於20 ℃對三級丁基N-[2-[(E)-2-羥基乙烯基氧基]乙基]胺基甲酸酯(460 mg，2.26 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液添加2-(三苯基亞膦基)乙酸甲酯(984 mg，2.94 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1)純化，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(260 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ ppm 1.46 (9H，s)，3.30-3.39 (2H，m)，3.52-3.58 (2H，m)，3.76 (3H，s)，4.16 (2H，dd，J = 4.4，2.0 Hz)，4.88 (1H，s)，6.08 (1H，dt，J = 16.0，2.0 Hz)，6.95 (1H，dt，J = 16.0，4.4 Hz). 步驟2：甲基4-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丁酸酯
在N 2氣氛下，對(E)-4-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丁-2-烯酸甲酯(260 mg，1.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加Pd/C (26.0 mg，100 μmol，10%純度)。使懸浮液在真空中脫氣並用H 2吹掃若干次。使混合物在H 2(15 psi)下於20 °C攪拌2小時。將反應混合物過濾，並濃縮濾液。獲得呈無色油狀物之所欲產物(260 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ ppm 1.45 (9H，s)，1.86-1.96 (2H，m)，2.41 (2H，t，J = 7.2 Hz)，3.25-3.34 (2H，m)，3.43-3.51 (4H，m)，3.69 (3H，s)，4.89 (1H，s). 步驟3：4-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丁酸
於20 ℃對4-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丁酸甲酯(260 mg，995 μmol)於MeOH(3 mL)及THF (3 mL)及H 2O (3 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH .H 2O (84 mg，2.00 mmol)。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。使用4 N HCl將混合物淬滅至pH= 5-6。之後，將混合物用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，以獲得呈無色油狀物之所欲產物(240 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ ppm 1.46 (9H，s)，1.87-1.98 (2H，m)，2.46 (2H，t，J = 7.2 Hz)，3.30 (2H，s)，3.45-3.53 (4H，m)，4.76-5.08 (1H，m). 步驟4：三級丁基N-[2-[4-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-4-側氧基-丁氧基]乙基]胺基甲酸酯
對4-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]丁酸(38.7 mg，156 μmol)、HATU (100 mg，263 μmol)及DIEA (61.8 mg，478 μmol，83 uL)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液添加中間物C1 (100 mg，142 μmol，HCl)。使混合物於0℃攪拌1小時。使用TFA將反應混合物淬滅至pH= 5-6。將粗產物藉由製備級HPLC (TFA添加劑，管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：36%-56%，7分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(100 mg，78%產率)。LCMS：RT= 0.554 min，m/z：896.6 (M + H) +. 步驟5：N-[6-[[2-[4-[4-[4-[4-(2-胺基乙氧基)丁醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基苯胺基]-5-氯基-嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺
對三級丁基(2-(4-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲基磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁氧基)乙基)胺基甲酸酯(100 mg，112 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，5 mL)。使混合物於20 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(92.9 mg，粗製物，HCl)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：RT= 0.749 min，m/z：796.4 (M + H) +. 步驟6：N-[2-[4-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-4-側氧基-丁氧基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醯胺
對N-[6-[[2-[4-[4-[4-[4-(2-胺基乙氧基)丁醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]-5-氯基-嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺(92.9 mg，112 μmol，HCl)、2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙酸(42.6 mg，134 μmol)、EDCI (42.8 mg，223 μmol)及HOBt (30.1 mg，223 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加DIEA (57.7 mg，446 μmol，77.7 uL)。使混合物於0 ℃攪拌2小時。使混合物於20 ℃攪拌12小時。將混合物用CH 3CN (2 mL)稀釋並藉由製備級HPLC (FA添加劑，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：14%-44%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例E1的化合物(16.64 mg，13%產率，98.04%純度)。 實施例E2 ：N-(2-(2-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-2- 側氧基乙氧基) 乙基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺
使用中間物C1及2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙酸(可商購)，透過實施例E1之步驟4、5及6獲得呈黃色固體(100%純度)之實施例E2的化合物。 實施例F1 ：N-(5-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基) 戊基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺步驟1：三級丁基(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)戊基)胺基甲酸酯
在N-(6-((5-氯基-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺(160 mg，227.37 μmol，HCl鹽)及Et 3N (23 mg，227.37 μmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (20 mg，341.06 μmol)。使反應混合物於25℃攪拌10分鐘。之後，添加三級丁基(5-側氧基戊基)胺基甲酸酯(64 mg，318.00 μmol)及硼烷；2-甲基吡啶(64 mg，598.35 μmol)。使反應混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將粗產物藉由製備級HPLC (TFA添加劑，管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 um；動相：[水(TFA)-ACN]；B%：29%-49%，7分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之所欲產物(130 mg，67%產率)。LCMS：RT= 0.711 min，m/z：852.5 (M + H) +. 步驟2：N-(6-((2-((4-(4-(4-(5-胺基戊基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯基嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺
於20 ℃對三級丁基(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲基磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)戊基)胺基甲酸酯(130 mg，152.50 μmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液添加HCl/二㗁烷(4.0 M，10 mL)。使混合物於20 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之所欲產物(120 mg，粗製物，HCl鹽)。LCMS：RT= 0.761 min，m/z：752.7 (M + H) +. 步驟3：N-(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)戊基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺
對2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(22 mg，50.71 μmol，TFA鹽)、N-(6-((2-((4-(4-(4-(5-胺基戊基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯基嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺(40 mg，50.71 μmol，HCl鹽)、EDCI (19 mg，99.11 μmol)及HOBt (14 mg，103.61 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加DIEA (25 mg，196.06 μmol)。使混合物在0 ℃攪拌2小時且於20 ℃攪拌12小時。將混合物用CH 3CN (2 mL)稀釋並藉由製備級HPLC (FA添加劑，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：9%-39%，10分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例F1的化合物(12.49 mg，22%產率，97.47%純度，FA鹽)。 實施例F2 至F6
實施例F2至F6之化合物係經由與實施例F1相同之反應，使用表F所列之適當中間物獲得。 [表F]
實施例 使用之中間物 外觀(純度)
F2 中間物C1及三級丁基(6-側氧基己基)胺基甲酸酯(可商購) 黃色固體(97%)
F3 中間物C1及三級丁基(7-側氧基庚基)胺基甲酸酯(可商購) 黃色固體(100%)
F4 中間物C1及三級丁基(8-側氧基辛基)胺基甲酸酯(可商購) 黃色固體(98%)
F5 中間物C1及三級丁基(9-側氧基壬基)胺基甲酸酯(可商購) 黃色固體(98%)
F6 中間物C1及三級丁基(10-側氧基癸基)胺基甲酸酯(可商購) 黃色固體(98%)
實施例 F2 ： N-[6-[4-[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 己基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 - 乙醯胺 實施例F3 ：N-(7-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基) 庚基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例F4 ：N-(8-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基) 辛基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例F5 ：N-(9-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((5-( 甲磺醯胺基) 喹㗁啉-6- 基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基) 壬基)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-4- 基) 氧基) 乙醯胺 實施例 F6 ： N-[10-[4-[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 癸基 ]-2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 氧基 - 乙醯胺 實施例 G1 ： N-[6-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙醯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 喹㗁啉 -5- 基 ] 甲磺醯胺
使中間物C1 (105 mg，158 μmol)、2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙酸(50 mg，158 μmol)、EDCI (60 mg，315 μmol)、HOBt (43 mg，315 μmol)及DIEA (102 mg，788 μmol)於DMF (1 mL)中之混合物在N 2氣氛下於20 ℃下攪拌16小時。將混合物用CH 3CN (2 mL)稀釋且藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，9分鐘)純化，以獲得呈黃色固體之實施例G1的化合物(39.2 mg，25%產率，97.71%純度)。 實施例 G2 ： 3-[[1-[4-[[5- 氯基 -4-[[5-( 甲磺醯胺基 ) 喹㗁啉 -6- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2- 乙基 -5- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ]-N-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丙醯胺
對中間物C16 (10.0 mg，14.62 μmol)、3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.8 mg，14.62 μmol)於吡啶(0.5 mL)中之溶液添加EDCI (14.0 mg，73.08 μmol)，並使反應混合物於25 ℃攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由prep-HPLC (FA，管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um；動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10分鐘)及prep-TLC (二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，以獲得呈黃色固體之實施例G2的化合物(1.28 mg，9%產率)。 實施例G3 ：2-(4-{1-[4-({5- 氯基-4-[(5- 甲磺醯胺基喹㗁啉-6- 基) 胺基] 嘧啶-2- 基} 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基] 哌啶-4- 基} 哌 𠯤-1- 基)-N-[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基] 乙醯胺
實施例G3之化合物係透過實施例G1之反應，使用中間物C1及2-溴基-N-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]乙醯胺(可商購)獲得為黃色固體(99.721%純度)。 實施例G4 ：N-{6-[(5- 氯基-2-{[4-(4-{[2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基-2,3- 二氫-1H- 異吲哚-4- 基]( 甲基) 胺基} 哌啶-1- 基)-5- 乙基-2- 甲氧基苯基] 胺基} 嘧啶-4- 基) 胺基] 喹㗁啉-5- 基} 甲磺醯胺
實施例G4之化合物係透過甲基化作用，使用實施例C5之化合物、氰基硼氫化鈉(NaBH 3CN)、乙酸(HOAC)及甲醛(HCHO)獲得為黃色固體(100%純度)。 實施例G5 ：3-(4-(1-(4-((5- 氯基-4-((4- 甲氧基-2-( 甲磺醯胺基) 苯基) 胺基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-2- 乙基-5- 甲氧基苯基) 哌啶-4- 基) 哌 𠯤-1- 基)-N-(3-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基) 苯基) 丙醯胺
實例G5之化合物係透過實施例G1之反應，使用中間物C18及3-(3-胺基苯基)哌啶-2,6-二酮(可商購)獲得為黃色固體(94%純度)。 實施例 G6 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺
實施例G6之化合物係透過實施例G1之反應，使用中間物C5及3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙-2-炔基甲磺酸酯獲得為黃色固體(98.49%純度)。 實施例 G7 ： N-[2-[[5- 氯基 -2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丁 -3- 烯基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-5- 乙基 -2- 甲氧基 - 苯胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 甲氧基 - 苯基 ] 甲磺醯胺
實施例G7之化合物係透過實施例G1之反應，使用中間物C5及[(Z)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-烯基]甲磺酸酯獲得為黃色固體(93.33%純度)。 實驗實施例1 ：Nano-Glo HiBiT 溶解偵測系統
在實驗之前，使用用於高通量目標蛋白降解篩選之CRISPR/Cas9敲入(KI)技術建立穩定表現經HiBiT-標記之目標蛋白(EGFR)的單株細胞(H1975細胞)。將HiBiT KI細胞以4 × 10 3個細胞再懸浮於100 μL 其最佳生長培養基中，塗在白色96孔組織培養盤上，並在處理之前培養24小時。將50 μL本發明化合物之連續稀釋溶液(最終濃度為0.3-1000 nM，9個濃度，包括DMSO對照組)添加至該盤。根據製造商的步驟準則加入50 μL的NanoGlo HiBiT溶解試劑(Promega，N3030)，其由Nano-Glo HiBiT溶解緩衝液、Nano-Glo HiBiT溶解受質及LgBiT蛋白組成，於室溫搖動20分鐘來培養細胞。之後，使用Varioskan™ LUX多模組微量培養盤讀取器(Thermo Scientific)量測發光。使用GraphPad Prism 9.0軟體，將D max計算為降解最大量(亦即，圖1A之y軸上的最小值)；且DC 50計算為對應於橫座標上最大降解之半點處的點。結果顯示於下表。根據以下準則，將DC 50值以等級表達。 A：DC 50＜ 100 nM B：1000 nM ＞ DC 50≥ 100 nM C：DC 50≥ 1000 nM
實施例化合物之量測DC 50值的結果展示於下表1。 [表1]
編號 DC 50 級 編號 DC 50 級 編號 DC 50 級
實施例A1 A 實施例B29 A 實施例B89 A
實施例A2 A 實施例B30 C 實施例B90 A
實施例A3 A 實施例B31 A 實施例B91 A
實施例A4 A 實施例B32 A 實施例B92 A
實施例A5 C 實施例B33 A 實施例B93 A
實施例A6 C 實施例B34 B 實施例B94 A
實施例A7 A 實施例B35 ND 實施例B95 A
實施例A8 A 實施例B36 ND 實施例B96 B
實施例A9 A 實施例B37 ND 實施例B97 A
實施例A10 A 實施例B38 ND 實施例B98 A
實施例A11 A 實施例B39 A 實施例B99 A
實施例A12 A 實施例B40 A 實施例B100 A
實施例A13 A 實施例B41 B 實施例B101 A
實施例A14 A 實施例B42 A 實施例B102 A
實施例A15 A 實施例B43 A 實施例B103 B
實施例A16 A 實施例B44 B 實施例B104 A
實施例A17 A 實施例B45 A 實施例B105 A
實施例A18 B 實施例B46 A 實施例B106 A
實施例A19 A 實施例B47 A 實施例C1 C
實施例A20 A 實施例B48 A 實施例C2 C
實施例A21 A 實施例B49 B 實施例C3 C
實施例A22 A 實施例B50 C 實施例C4 C
實施例A23 A 實施例B51 C 實施例C5 C
實施例A24 A 實施例B52 C 實施例C6 C
實施例A25 A 實施例B53 C 實施例C7 C
實施例A26 A 實施例B54 A 實施例C8 C
實施例A27 A 實施例B55 A 實施例C9 C
實施例A28 A 實施例B56 A 實施例C10 C
實施例A29 A 實施例B57 C 實施例C11 A
實施例A30 A 實施例B58 B 實施例C12 C
實施例A31 A 實施例B59 C 實施例C13 B
實施例A32 A 實施例B60 B 實施例C14 C
實施例A33 A 實施例B61 B 實施例C15 A
實施例B1 A 實施例B62 B 實施例C16 A
實施例B2 A 實施例B63 B 實施例C17 A
實施例B3 A 實施例B64 A 實施例D1 C
實施例B4 C 實施例B65 A 實施例D2 C
實施例B5 B 實施例B66 A 實施例D3 B
實施例B6 A 實施例B67 A 實施例D4 B
實施例B7 A 實施例B68 A 實施例D5 C
實施例B8 A 實施例B69 A 實施例D6 A
實施例B9 C 實施例B70 A 實施例D7 A
實施例B10 C 實施例B71 A 實施例D8 A
實施例B11 C 實施例B72 A 實施例D9 A
實施例B12 C 實施例B73 B 實施例D10 A
實施例B13 A 實施例B74 A 實施例E1 B
實施例B14 A 實施例B75 A 實施例E2 B
實施例B15 A 實施例B76 A 實施例F1 A
實施例B16 C 實施例B77 A 實施例F2 A
實施例B17 C 實施例B78 A 實施例F3 A
實施例B18 C 實施例B79 A 實施例F4 A
實施例B19 A 實施例B80 A 實施例F5 A
實施例B20 A 實施例B81 A 實施例F6 A
實施例B21 C 實施例B82 A 實施例G1 A
實施例B22 A 實施例B83 ND 實施例G2 A
實施例B23 A 實施例B84 A 實施例G3 A
實施例B24 B 實施例B85 A 實施例G4 C
實施例B25 A 實施例B86 A 實施例G5 C
實施例B26 C 實施例B87 A 實施例G6 A
實施例B28 B 實施例B88 A 實施例G7 C
此外，測量取決於實施例G1之化合物的濃度之目標蛋白剩餘百分比的結果展示於圖1A，且藉由西方墨點法評估EGFR降解活性的結果展示於圖1B。如上表1及圖1所示，可見本發明之化合物係展現極佳之EGFR降解活性。 實驗實施例2 ：西方墨點法
將經各指定濃度(3、10、30、100、300、1000 nM)之實施例B6的化合物處理6小時/24小時之HCC827細胞株或經實施例G1的化合物處理24小時之NCI-H1975細胞株用RIPA緩衝液溶解。隨後，根據製造商步驟準則使用4-12% Bis-Tis Plus凝膠(ThermoFisher，NW04125BOX)電泳每孔約20 µg之溶解物。在電泳完成後，將蛋白質分離凝膠轉移至iBlot™ 2 Transfer Stacks硝化纖維素(ThermoFisher，IB23001)膜，隨後用5% BSA TBS-Tween溶液阻斷。之後，將EGFR (CST 4267)、FAK (CST 3285)、RSK1 (CST 9333)、β-肌動蛋白(CST 4970)抗體添加至以1:1000濃度稀釋於TBS-Tween中之溶液並於4 ℃搖擺反應超過4小時。將該膜用TBS-Tween溶液洗滌並與稀釋濃度為1:20000 之二級抗體(抗兔IgG、HRP連接之抗體(CST 7074))反應1小時，隨後使用SuperSignal West Dura Extended Duration受質(ThermoFisher 34076)來確認蛋白質表現。西方墨點法的結果展示於圖1及2。如圖1及2中可見，本發明之化合物針對EGFR、FAK及RSK1係展現極佳之降解活性。 實驗實施例3 ：賽雷布隆蛋白結合活性之分析
本發明之化合物的賽雷布隆蛋白結合活性係使用E3scan ™(Eurofins Discovery)，根據系統提供者的步驟準則來測量。E3掃描係測量經DNA標記之E3連接酶與固定於固體支撐材上的已知E3連接酶配體之間的結合程度。若測試化合物競爭性地抑制其結合，則由固體支撐材測量到的DNA量會減少(Fabian，M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23，329-336 (2005))。
E3連接酶是在HEK-293細胞中產生並經DNA標記以用於qPCR偵測。經鏈黴抗生物素蛋白塗佈之磁珠在室溫下用生物素化之小分子配體處理30分鐘，以產生用於E3掃描試驗之親和性樹脂。用過量生物素阻斷配體化小珠且用阻斷緩衝液(SeaBlock(Pierce)，1% BSA，0.05% Tween 20，1mM DTT)來洗滌，以移除未結合之配體。結合反應係藉由將E3連接酶、配體化親和性珠粒及測試化合物匯集於1x結合緩衝液(20% SeaBlock，0.17x PBS，0.05% Tween 20，6mM DTT)中來進行。測試化合物係由111X儲備液在100% DMSO中製備。解離常數(Kd)係使用11個點的3倍化合物稀釋系列連同三個DMSO對照點來測量。藉由聲學轉移(非接觸式分配)將用於測量Kd之所有化合物分配在100% DMSO中。將化合物直接在DMSO中稀釋以達到0.9%之最終濃度。所有反應在聚丙烯384孔盤中進行，各個最終體積為0.02 mL。將試驗盤於室溫下振盪培育1小時，並用洗滌緩衝液(1xPBS，0.05% Tween 20)洗滌親和性珠粒。將珠粒再懸浮於沖提緩衝液(1x PBS，0.05% Tween 20，0.5 μM 非生物素化的親和性配體)中，並於室溫下振盪培育30分鐘。藉由qPCR測量沖提物中的E3連接酶之濃度。使用希氏方程式(Hill equation)，由標準劑量-反應曲線計算解離常數(Kd)。 [ 表 2]
實施例 CRBN-DDB1 Kd (nM)
實施例B1 4.8
實施例B23 1.4
實施例B93 3.2
實施例B50 4.8
實施例A33 1.9
實施例B56 37.0
實施例B71 36.0
來那度胺水合物 41.0
根據表2之結果，確認本發明之化合物具有等於或大於對照化合物來那度胺之賽雷布隆結合能力。 實驗實施例4 ：分析細胞生長抑制能力
使用CellTiter-Glo® 2.0細胞活力試驗系統(Promega)確認針對野生型EGFR及突變型EGFR之實施例化合物在各種細胞株中之細胞生長抑制能力。CellTiter-Glo試驗係藉由測量細胞培養物中存在之ATP來判定細胞活力的方法。使用具有野生型EGFR或突變型EGFR之Ba/F3、HFL-1、NCI-H1975及HCC827細胞株。
將野生型及突變型細胞株培養於37°C、5% CO 2培育箱之含有10% FBS及補充有1 µg/mL嘌呤黴素的1%青黴素-鏈黴素的RPMI1640培養基中。根據以下分析反應測試方法執行化合物對EGFR野生型及突變型細胞株之細胞生長抑制能力之分析。
將每90 μL有2000個細胞/分配並培養於96孔細胞培養盤中，2小時後，用濃度為0、0.0003、0.001、0.003、0.008、0.025、0.074、0.222、0.667及2 (μM)之化合物處理。使經化合物處理之盤在37°C、5% CO 2培育箱中反應72小時，隨後使該盤於室溫下靜置30分鐘，並添加50 μL的CellTiter-Glo試劑，接著振盪2分鐘，並於室溫下反應10分鐘。待反應完成後，使用SpectraMax iD3設備(Molecular Devices)測量該盤。使用Prism程式(10.0.2版本，GraphPad Software，Inc)分析在10個濃度下之測量值，並計算IC 50值，其為化合物之細胞生長抑制能力之指標。 [ 表 3]
實施例 細胞系 EGFR 突變 IC 50(nM)
實施例B22 HFL-1 正常 ND
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 273
Ba/F3 EGFR WT WT 96.9
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 40.2
Ba/F3 EGFR LC LC 17.5
Ba/F3 EGFR LTC LTC 22.6
Ba/F3 EGFR DC DC 5.25
Ba/F3 EGFR DTC DTC 14.7
實施例B23 HFL-1 正常 ND
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 490
Ba/F3 EGFR WT WT 113
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 36.4
Ba/F3 EGFR LC LC 22.7
Ba/F3 EGFR LTC LTC 29
Ba/F3 EGFR DC DC 6.95
Ba/F3 EGFR DTC DTC 19.1
實施例A9 HFL-1 正常 ND
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 70.1
Ba/F3 EGFR WT WT 98
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 72.2
Ba/F3 EGFR LC LC 22.8
Ba/F3 EGFR LTC LTC 29.1
Ba/F3 EGFR DC DC 14.4
Ba/F3 EGFR DTC DTC 28.3
實施例A8 Ba/F3 EGFR LC LC 21.2
HFL-1 正常 1080
Ba/F3 EGFR DC DC 11.2
Ba/F3 EGFR LT LT 29
Ba/F3 EGFR DTC DTC 16.6
Ba/F3 EGFR LTC LTC 24.9
Ba/F3 EGFR WT WT 93
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 60.8
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 149
實施例B1 HFL-1 正常 200
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 25
Ba/F3 EGFR WT WT 125
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 45.6
Ba/F3 EGFR LC LC 9.29
Ba/F3 EGFR LTC LTC 16.2
Ba/F3 EGFR DC DC 3.55
Ba/F3 EGFR DTC DTC 13.4
實施例B6 Ba/F3 EGFR LC LC 7.04
HFL-1 正常 359
Ba/F3 EGFR DC DC 2.26
Ba/F3 EGFR LT LT 10
Ba/F3 EGFR DTC DTC 6.11
Ba/F3 EGFR LTC LTC 9.86
Ba/F3 EGFR WT WT 62.8
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 31.1
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 30.3
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 45.5
HCC827 EGFR DTC DTC 254
實施例A7 Ba/F3 EGFR LC LC 12.1
HFL-1 正常 286
Ba/F3 EGFR DC DC 6.87
Ba/F3 EGFR LT LT 23.7
Ba/F3 EGFR DTC DTC 18.1
Ba/F3 EGFR LTC LTC 21.4
Ba/F3 EGFR WT WT 98.6
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 56.4
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 60.4
實施例B2 Ba/F3 EGFR LC LC 8.05
HFL-1 正常 425
Ba/F3 EGFR DC DC 1.77
Ba/F3 EGFR LT LT 8.34
Ba/F3 EGFR DTC DTC 4.58
Ba/F3 EGFR LTC LTC 8.69
Ba/F3 EGFR WT WT 38.6
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 24.3
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 18.1
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 25.3
HFL-1 正常 862
Ba/F3 EGFR DC DC 2.82
Ba/F3 EGFR LC LC 6.17
Ba/F3 EGFR_V769_D770insASV exon20 ins. 121
Ba/F3 EGFR_D770_N771insSVD exon20 ins. 54
Ba/F3 EGFR_H773_V774insNPH exon20 ins. 24.6
Ba/F3 EGFR DTC DTC 4.45
Ba/F3 EGFR LTC LTC 6.95
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 55.4
HCC827 EGFR DTC DTC 263
實施例G3 Ba/F3 EGFR LC LC 75.7
HFL-1 正常 125
Ba/F3 EGFR DC DC 36.4
Ba/F3 EGFR LT LT 56.3
Ba/F3 EGFR DTC DTC 29.9
Ba/F3 EGFR LTC LTC 53.3
Ba/F3 EGFR WT WT 394
Ba/F3 EGFR H773_V774insNPH exon20 ins. 246
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 46.7
NCI-H1975 EGFR LTC LTC 74.8
HFL-1 正常 78.6
Ba/F3 EGFR DC DC 70
Ba/F3 EGFR LC LC 105
Ba/F3 EGFR_V769_D770insASV exon20 ins. 605
Ba/F3 EGFR_D770_N771insSVD exon20 ins. 355
Ba/F3 EGFR_H773_V774insNPH exon20 ins. 276
Ba/F3 EGFR DTC DTC 55.4
Ba/F3 EGFR LTC LTC 57
實施例G1 NCI-H1975 EGFR LTC LTC 153
HFL-1 正常 ND
Ba/F3 EGFR DC DC 18.7
Ba/F3 EGFR LC LC 34.2
Ba/F3 EGFR_V769_D770insASV exon20 ins. 175
Ba/F3 EGFR_D770_N771insSVD exon20 ins. 101
Ba/F3 EGFR_H773_V774insNPH exon20 ins. 81.7
Ba/F3 EGFR DTC DTC 29.8
Ba/F3 EGFR LTC LTC 31.4
*在上表3和下表4所使用的縮寫如下。 WT：野生型，LC：L858R/C797S，LT：L858R/T790M，DC：Del19/C797S，DT：Del19/T790M，LTC：L858R/T790M/C797S，DTC：Del19/T790M/C797S，exon20 ins.：外顯子20插入；EGFR_H773_V774insNPH：天冬醯胺酸-脯胺酸-組胺酸序列係插入於EGFR蛋白之773號位置處的組胺酸與774號位置處的纈胺酸之間；EGFR_V769_D770insASV：丙胺酸-絲胺酸-纈胺酸序列係插入於EGFR蛋白之769號位置處的纈胺酸與770號位置處的天門冬胺酸之間；EGFR_D770_N771insSVD：絲胺酸-纈胺酸-天門冬胺酸序列係插入EGFR蛋白之770號位置處的天門冬胺酸與771號位置處的天冬醯胺酸之間；ND：未偵測到，NA：不適用。
根據上表3之結果，確認了相較於野生型EGFR，本發明之化合物展現出針對具有L858R、C797S、T790M、Del19及外顯子20插入的一或多個突變之EGFR的高選擇性抑制能力。
另一方面，使用與上文相同之方法在具有野生型EGFR及突變型EGFR之Ba/F3細胞株中確認吉菲替尼、奧希替尼及本發明之雙官能化合物的細胞生長抑制能力。結果顯示於表4。 [ 表 4]
Ba/F3 EGFR細胞株之IC 50(nM)
細胞 奧希替尼 吉非替尼 實施例B56 實施例B71
1st 2nd 1st 2nd 1st 1st
WT 72.5 76.3 167.3 196.5 153.8 85.2
L858R 5.6 4.5 17.6 13.7 10.2 12
LT 9.9 10.5 NA NA 10.7 26.4
LC NA NA 26.8 23.8 14.1 11.7
LTC NA 3329 NA 2278 24.6 39
Del19 ND ND ND ND ND ND
DT 2.9 5 NA NA 10.8 22
DC 1980 1811 8.6 4.8 7.3 2.8
DTC 1984 NA NA NA 8.3 30.2
從表4之結果可見，確認了相較於吉菲替尼(第一代EGFR抑制劑)及奧希替尼(第三代EGFR抑制劑)，本發明之化合物展現出針對相對於野生型EGFR具有突變之EGFR的高選擇性抑制能力，以及本發明之雙官能化合物中所包括的TPM部分化合物。 [ 表 I]
中間物 1 H NMR  & LCMS
A1 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.05 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.36 (1H, s); LCMS: RT= 0.790 min, m/z: 307.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.05 (3H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.56 (1H, s), 8.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.29-9.64 (1H, m), 9.70-10.14 (1H, m); LCMS: RT= 0.838 min, m/z: 384.9 (M + H) +.
A2 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.03 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz). 步驟2：LCMS: RT= 0.103 min, m/z: 231.1 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.98 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.44 (1 H, s).
A3 LCMS: RT= 0.592 min, m/z: 363.0 (M + H) +.
A4 步驟1：LCMS: RT= 0.525 min, m/z: 285.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.4), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.91-7.98 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.98 (1H, s).
A5 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.13 (3H, s), 3.55 (3H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.04-9.06 (1H, m), 9.06-9.08 (1H, m); LCMS: RT= 0.673 min, m/z: 283.0 (M + H) +. 步驟2： LCMS: RT= 0.606 min, m/z: 253.1 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.16 (3H, s), 3.50 (3H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.87 (2H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.11 (1H, s).LCMS: RT= 0.853 min, m/z: 399.0 (M + H) +.
A6 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.08 (3H, s), 6.33 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.02-8.08 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.35 (1H, s); LCMS: RT= 0.577 min, m/z: 332.9 (M + H) +.
A7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.02 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.51 (1H, s); LCMS: RT= 0.671 min, m/z: 362.9 (M + H) +.
A8 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.96 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.20 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.00 (6H, d, J= 11.6 Hz), 3.75 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.20-6.27 (1H, m), 6.32-6.38 (1H, m), 6.96 (1H, J= 8.0 Hz); LCMS: RT= 0.429 min, m/z: 231.0 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.04 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, J= 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.86 (1H, s); LCMS: RT= 0.895 min, m/z: 377.0 (M + H) +.
A9 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.64 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.26 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.38 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.98 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.22 (1H, s), 8.65 (1H, s); LCMS: RT= 0.681 min, m/z: 285.1 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.08 (3H, s), 2.92 (3H, s), 5.97 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.23-6.33 (1H, m), 6.37-6.51 (2H, m); LCMS: RT= 0.512 min, m/z: 363.0 (M + H) +.
A10 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.72 (1H, s), 8.80-8.91 (1H, m), 9.25 (1H, s), 10.70 (1H, br s); LCMS: RT= 0.534 min, m/z: 286.0 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.390 min, m/z: 256.0 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.95-3.05 (3H, m), 8.08-8.21 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.42-8.53 (1H, m), 8.59 (1H, s), 9.26-9.53 (1H, m); LCMS: RT= 0.414 min, m/z: 334.0 (M + H) +.
A11 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.75 (1H, d, J= 5.2 Hz), 9.05 (1H, s), 10.17-10.41 (1H, m); LCMS: RT= 0.534 min, m/z: 286.0 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.332 min, m/z: 255.9 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.395 min, m/z: 334.9 (M + H) +.
A12 步驟1：. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.42 (9H, s), 7.52 (1H, dd, J= 8.0, 4.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.46 (9H, s), 3.49 (6H, s), 7.43 (1H, dd, J= 8.0, 4.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.67 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz); LCMS: RT= 0.588 min, m/z: 366.1 (M + H) +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.37 (9H, s), 3.57 (3H, s), 7.25-7.36 (1H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 8.38 (1H, d, J= 3.6 Hz), 9.51 (1H, s); LCMS: RT= 0.560 min, m/z: 188.0 (M - Boc + H) +. 步驟5：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.59 (3H, s), 4.10 (1H, s), 5.27 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J= 7.6, 5.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 4.8, 1.2 Hz); LCMS: RT= 0.246 min, m/z: 188.1 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.445 min, m/z: 334.0 (M + H) +.
A13 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 299.0 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 377.2 [M + H] +.
A14 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.71-6.79 (2H, m), 8.06-8.14 (1H, m). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz). 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 234.1 [M + H] +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.98 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.45 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 380.0 [M + H] +.
A15 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.91 (3H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .53-7.61 (2H, m), 7.61-7.68 (1H, m). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.51 (9H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.52 (9H, s), 6.27 (1H, s), 6.63-6.67 (1H, m), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS: RT= 0.518 min, m/z: 242.2 (M + H) +. 步驟5：1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.55 (9H, s), 2.97 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, s); LCMS: RT= 0.585 min, m/z: 324.1 (M + Na) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.320 min, m/z: 220.1 (M + H) +. 步驟7：LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 366.0 (M + H) +.
B1 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.48 (9H, s), 1.76-1.87 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.45-2.69 (5H, m), 2.76 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.51 (4H, br s), 3.63 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.96 (3H, s), 6.58 (1H, s), 8.21 (1H, s); LCMS: RT= 0.723 min, m/z: 499.1 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.66-1.79 (2H, m), 1.94 (2H, d, J=10.8 Hz), 2.38-2.46 (1H, m), 2.56 (4H, br s), 2.72 (2H, t, J=11.6 Hz), 3.46 (6H, br s), 3.95 (3H, s), 5.15-5.32 (1H, m), 5.68 (1H, d, J=17.6 Hz), 6.50 (1H, s), 6.65-6.76 (1H, m), 8.06-8.12 (1H, m); LCMS: RT= 0.823 min, m/z: 447.3 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.11-1.19 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.81-1.89 (2H, m), 2.06 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.94-3.02 (5H, m), 3.07 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.72-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, br s), 6.58 (2H, s), 8.34 (1H, s); LCMS: RT= 0.610 min, m/z: 419.3 (M + H) +.
B2 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (9H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 1.86-2.02 (2H, m) 2.75-2.88 (5H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.03-4.39 (1H, m), 6.59 (1H, s), 8.21 (1H, s). LCMS: RT = 0.624 min, m/z: 444.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (9H, s), 1.74-1.82 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.73-2.89 (5H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.04-4.21 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.53 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 17.6, 10.8 Hz), 8.11 (1H, s).LCMS: RT= 0.747 min, m/z: 392.1 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.462 min, m/z: 364.0 (M + H) +.
B3 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (9H, s), 1.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 1.86 (2H, d, J = 10.4 Hz), 2.54 (H, s), 2.84 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.84 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.14 (1H, s); LCMS: RT= 0.783 min, m/z: 432.1 (M + H) + .步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (9H, s), 1.49-1.61 (2H, m), 1.85 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.76-2.90 (2H, m), 3.29 (2H, s), 3.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.94(3H, s), 5.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.72 (2H, s), 6.91 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 8.01 (1H, s); LCMS: RT= 0.910 min, m/z: 378.3 (M + H) +步驟3： 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 1.17 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.47 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 2.01 (2H, d, J = 10.4 Hz), 2.57 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.72 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.47-3.71 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.36-4.63 (1H, m), 6.52-6.66 (2H, m); LCMS: RT= 0.518 min, m/z: 350.2 (M + H) +.
B4 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.12 (3H, m), 1.40-1.45 (9H, m), 1.70 (2H, s), 1.89 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.17 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.40 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.57 (1H, s), 3.94 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.73 (2H, s), 8.01 (1H, s)l LCMS: RT= 1.068 min, m/z: 406.2 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.563 min, m/z: 378.3 (M + H) +.
B5 LCMS: RT= 0.817 min, m/z: 336.3 (M + H) +
B6 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 435.3 [M + H]+. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 405.3 [M + H] +.
B7 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.14-2.21 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.47 (9H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.36-2.50 (1H, m), 2.50-2.63 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 10.8 Hz), 3.30-3.39 (2H, m), 3.42-3.51 (4H, m), 6.54 (1H, s), 7.81 (1H, s); LCMS: (ESI) m/z = 438.4 [M + H]+. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.47 (9H, s), 1.63-1.79 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.31-2.44 (1H, m), 2.50-2.67 (6H, m), 2.99-3.15 (2H, m), 3.43-3.49 (4H, m), 6.53-6.59 (2H, m).
B8 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.48 (9H, s), 1.73-1.84 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.44-3.50 (4H, m), 3.63 (2H, d, J = 11.6 Hz), 6.57 (1H, s), 8.21 (1H, s); LCMS: (ESI) m/z = 504.2 [M + H]+. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.46 (9H, s), 1.95-2.09 (2H, m), 2.31 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.09-3.31 (5H, m), 3.53 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.88-3.97 (4H, m), 5.29 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.68 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.50 (1H, s), 6.60-6.74 (1H, m), 8.04 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 450.4 [M + H] + .步驟4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.18 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.45-2.61 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.92-3.18 (7H, m), 3.76-3.95 (4H, m), 5.08-5.74 (2H, m), 6.50-6.63 (2H, m).
B9 步驟1：LCMS: RT = 4.421 min, m/z: 445.7 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 1.051 min, m/z: 394.2 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.20 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.13 (2H, d, J= 10.8 Hz), 2.53-2.61 (5H, m), 2.78 (2H, t, J= 11.6 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 3.28 (2H, d, J= 12.0 Hz), 3.91 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.77 (1H, s), 9.21 (2H, br s); LCMS: RT= 0.720 min, m/z: 294.1 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT = 0.786 min, m/z: 451.2 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.686 min, m/z: 421.2 (M + H) +.
B10 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.35-6.90 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 6.8 Hz). 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 535.1 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 483.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 455.3 [M + H] +.
B11 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.97-1.11 (2H, m), 1.20-1.36 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.64-1.84 (4H, m), 2.56-2.79 (4H, m), 3.54 (2H, d, J= 12.0 Hz), 3.95 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.81 (1H, s), 8.13 (1H, s); LCMS: RT= 0.763 min, m/z: 498.3 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.20-1.36 (4H, m), 1.40 (11H, s), 1.66-1.80 (4H, m), 2.71 (4H, t, J= 10.4 Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 3.89-3.98 (5H, m), 5.28 (1H, d, J= 11.2 Hz), 5.76 (1H, d, J= 17.2 Hz), 6.58-6.75 (2H, m), 8.01 (1H, s); LCMS: RT= 0.759 min, m/z: 446.4 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.96-1.18 (6H, m), 1.22-1.37 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.70 (4H, t, J= 9.6 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 2.54-2.72 (4H, m), 2.85 (2H, d, J= 11.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.99 (2H, d, J= 11.6 Hz), 4.35 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.60 (1H, s); LCMS: RT= 0.501 min, m/z: 418.4 (M + H) +.
C1 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 767.2 [M+H]+. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.75-0.85 (3H, m), 1.49 (2H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.40-2.49 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.01 (3H, s), 3.02-3.14 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.43-3.50 (5H, m), 3.85 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.6 Hz); LC/MS (ESI) m/z = 667.1 [M+H] +.
C2 步驟1：LCMS: RT= 0.831 min, m/z: 759.2 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.714 min, m/z: 659.2 (M + H) +.
C4 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.75 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.49 (9H, s), 1.66-1.74 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 2.76-2.85 (5H, m), 3.00 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.56-4.60 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.64 (1H, s) 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.13 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz); LC/MS (ESI) m/z = 712.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 612.0 [M+H] +.
C3 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 769.2 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 669.2 [M+H] +.
C5 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 745.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 645.3 [M+H] +.
C6 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 745.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 645.4 [M+H] +.
C7 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 698.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 598.3 [M+H] +.
C8 LC/MS (ESI) m/z = 626.3 [M+H] +.
C9 LC/MS (ESI) m/z = 584.3 [M+H] +.
C10 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 781.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 681.2 [M+H] +.
C11 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 687.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 687.3 [M+H] +.
C12 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 690.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 590.3 [M+H] +.
C13 LC/MS (ESI) m/z = 590.3 [M+H] +.
C14 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 676.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 576.3 [M+H] +.
C15 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 645.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 645.2 [M+H] +.
C16 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 740.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 684.1 [M+H] +.
C18 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 773.5 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 717.4 [M+H] +.
C20 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.07 (3H, J= 7.6 Hz), 1.61-1.78 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.33 (1H, s), 2.42-2.47 (3H, m), 2.53-2.61 (4H, m), 2.67 (1H, s), 2.73 (2H, t, J= 11.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.07-3.10 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.76 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.20 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.84 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.15 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.64-8.94 (1H, m); LCMS: RT= 0.468 min, m/z: 659.3 (M + H) +.
C21 步驟1：LCMS: RT= 0.475 min, m/z: 421.4 (M + H)+. 步驟2：LCMS: RT= 0.570 min, m/z: 761.5 (M + H)+. 步驟3：LCMS: RT= 0.434 min, m/z: 661.4 (M + H) +.
C22 步驟1：LCMS: RT= 0.510 min, m/z: 747.3 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.452 min, m/z: 647.2 (M + H) +.
C23 步驟1：LCMS: RT= 0.639 min, m/z: 704.5 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.504 min, m/z: 604.4 (M + H) +.
C24 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (9H, s), 2.48-2.59 (2H, m), 2.87 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.83 (6H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, s), 6.74 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.98 (1H, s); LCMS: RT= 0.625 min, m/z: 676.5 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.452 min, m/z: 576.3 (M + H) +.
C25 步驟1：LCMS: RT= 0.493 min, m/z: 745.3 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.493 min, m/z: 645.2 (M + H) +.
C26 步驟1：LCMS: RT= 0.487 min, m/z: 716.5 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.732 min, m/z: 616.2 (M + H) +.
C27 步驟1：LCMS: RT= 0.814 min, m/z: 716.4 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.730 min, m/z: 616.3 (M + H) +.
C28 LCMS: RT= 0.405 min, m/z: 616.3 (M + H) +.
C29 步驟1：LCMS: RT= 0.601 min, m/z: 704.2 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.473 min, m/z: 604.2 (M + H) +.
C30 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.99 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.45 (1H, s); LCMS: RT= 0.883 min, m/z: 420.8 (M + H) +. 步驟2：NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.43 (9H, m), 2.33 (8H, d, J = 1.6 Hz), 2.67 (8H, s), 3.05-3.18 (11H, m), 3.74-3.84 (9H, m), 6.75 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.86-7.95 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.16 (1H, s); LCMS: RT= 0.813 min, m/z: 805.1 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.757 min, m/z: 705.1 (M + H) +.
C31 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (9H, s), 1.40-1.51 (2H, m), 1.82 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.39-2.46 (4H, m), 2.54 (1H, s), 2.94 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.28 (4H, s), 3.90 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 13.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.6 Hz); LCMS: RT= 0.512 min, m/z: 421.3 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.378 min, m/z: 391.2 (M + H) +. 步驟3：NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (9H, s), 1.55-1.77 (2H, m), 1.85-2.18 (2H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.67 (3H, t, J = 10.8 Hz), 2.79-3.08 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.21-3.30 (2H, m), 3.37-3.60 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83-4.30 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.63 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09-8.19 (1H, m); LCMS: RT= 0.520 min, m/z: 731.4 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.412 min, m/z: 631.1 (M + H) +.
C32 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 745.5 [M+H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 645.4 [M + H] +.
C33 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 734.6 [M+H] +., LC/MS (ESI) m/z = 634.5 [M+H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 634.5 [M + H] +.
C34 LC/MS (ESI) m/z = 648.4 [M+H] +.
C35 LC/MS (ESI) m/z = 659.2 [M+H] +.
C36 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 762.3 [M + H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66-1.80 (2H, m), 2.03 (2H, d, J = 10.4 Hz), 2.35 (4H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (8H, s), 2.57-2.70 (2H, m), 2.98 (5H, s), 3.04 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, s), 8.33 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 662.2 [M + H] +.
C37 步驟1：LCMS: RT= 0.495 min, m/z: 734.6 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.437 min, m/z: 634.4 (M + H) +.
C38 步驟1：LCMS: RT= 0.508 min, m/z: 737.3 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.437 min, m/z: 637.4 (M + H) +.
C39 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 781.4 [M + H] +.
C40 步驟1：LCMS: RT= 0.588 min, m/z: 744.4 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.423 min, m/z: 644.5 (M + H) +.
C41 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 731.5 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 631.4 [M + H] +.
D1 步驟1：. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 32.46 (3H, s), 3.49 (6H, s), 3.89 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.53 (6H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.09 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz). 步驟3：LCMS: RT= 0.310 min, m/z: 348.9 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.292 min, m/z: 321.0 (M + H 2O) +.
D2 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (9H, s), 1.96-2.03 (1H, m), 2.32-2.45 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.84-2.98 (1H, m), 4.31-4.48 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.651-7.71 (2H, m), 10.74 (1H, s), 11.00 (1H, s); LCMS: RT= 0.430 min, m/z: 388.1 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.339 min, m/z: 332.8 (M + H) +.
D3 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (9H, s), 2.01-2.06 (1H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 2.59-2.67 (4H, m), 2.88-2.97(1H, m), 4.08-4.30 (2H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 5.84 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 11.02 (1H, s); LCMS: RT= 0.85 min, m/z: 332.1 (M -55) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.358 min, m/z: 332.1 (M + H) +.
D4 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.42 (9H, s), 2.22 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.76-2.93 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.33-4.58 (2H, m), 5.24 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.70 Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 8.03 (1H, s); LCMS: RT= 0.845 min, m/z: 388.1 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.406 min, m/z: 332.1 (M + H) +.
D5 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.60 (3H, s), 3.47 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.74-6.80 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz); LCMS: RT= 0.602 min, m/z: 255.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.46 (6H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.87 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.93-2.03 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.84-2.97 (1H, m), 3.36 (6H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.22-4.43 (2H, m), 4.73 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.08 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.97 (1H, s); LCMS: RT= 0.764 min, m/z: 349.0 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.130 min, m/z: 321.1 (M + H) +.
D7 步驟1：LCMS: RT= 0.631 min, m/z: 319.1 (M + H) +.
D8 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.23 - 1.42 (14H, m), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.88 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.60 - 3.74 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.39 - 7.40 (1H, m). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.07 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 - 1.45 (14H, m), 1.49 - 1.65 (4H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.90 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.95 - 7.07 (1H, m), 7.19 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.39 - 7.47 (1H, m). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.08 (6H, s), 0.85(9H, m), 1.17-1.36 (12H, m), 1.40-1.52 (4H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42-7.47 (1H, m). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.00 (6H, m), 0.84 (9H, s), 1.21-1.35 (16H, m), 1.38-1.48 (4H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.54-2.70 (1H, m), 2.82-2.97 (1H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.17-4.28 (1 H, m), 4.29-4.40 (1 H, m), 4.98-5.16 (1 H, m), 7.18-7.25 (1 H, m), 7.27-7.31 (1 H, m), 7.43-7.51 (1 H, m), 11.0 (1 H, s). 步驟5：LCMS: RT= 0.961 min, m/z: 445.2 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.906 min, m/z: 443.3 (M + H) +.
D9 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 3.94 (3H, s), 6.15(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 3.38(6H, s), 3.85(3H, s), 4.04(2H, d, J=5.6 Hz), 4.74(1H, t, J=5.2 Hz), 7.04(1H, t, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.57(3H, s), 3.47(6H, s), 3.90(3H, s), 4.06(2H, d, J=5.2 Hz), 4.76(1H, t, J=5.2 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 3.41(6H, s), 3.86 (3H, s), 4.09-4.22 (2H, m), 4.74(1H, t, J=5.2 Hz), 5.04(2H, s), 7.00- 7.05(1H, m), 7.65(1H, dd, J=8.4, 5.2 Hz). 步驟5：1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.11-2.20 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.71-2.96 (2H, m), 4.13-4.21 (2H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 4.39-4.47 (1H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 5.07-5.19 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.47-7.52 (1 , m), 7.86 (1H, brs). 步驟6：LCMS: RT= 0.248 min, m/z: 321.1 (M + H) +.
D10 步驟1：LCMS: RT= 0.435 min, m/z: 317.1 (M + H)+. 步驟2：LCMS: RT= 0.443 min, m/z: 315.1 (M + H)+.
D11 步驟1：LCMS: RT= 0.424 min, m/z: 299.1 (M + H)+. 步驟2：LCMS: RT= 0.425 min, m/z: 303.4 (M + H)+ . 步驟3：LCMS: RT= 0.412 min, m/z: 301.1 (M + H)+ .
D12 步驟1：LCMS: RT= 0.674 min, m/z: 330.0 (M + H)+. 步驟2：LCMS: RT= 0.782 min, m/z: 541.2 (M + H)+. 步驟3：LCMS: RT= 0.504 min, m/z: 363.2 (M + H)+. 步驟4：LCMS: RT= 0.414 min, m/z: 335.3 (M + H 2O)+ .
D13 步驟1：LCMS: RT= 0.646 min, m/z: 316.3 (M + H)+. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.42 (6H, s), 3.51 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.49 (12H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS: RT= 1.469 min, m/z: 527.2 (M + H)+. 步驟3：LCMS: RT= 0.475 min, m/z: 349.2 (M + H)+. 步驟4：LCMS: RT= 0.380 min, m/z: 321.1 (M + H 2O)+.
D14 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.03-2.12 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.29-3.37 (1H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 4.62 (1H, s), 6.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz); LCMS: RT= 0.577 min, m/z: 242.0 (M + H)+. 步驟5：LCMS: RT= 0.418 min, m/z: 317.2 (M + H)+.
D15 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.44 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.83-6.90 (1 H, m), 7.04-7.12 (1 H, m); LCMS: RT= 0.832 min, m/z: 243.9 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.821 min, m/z: 511.3 (M + H) +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.42 (9H, s), 2.16-2.37 (2H, m), 2.55-2.81 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 3.98 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 8.05 (1H, s); LCMS: RT= 0.576 min, m/z: 277.0 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.426 min, m/z: 277.1 (M + H) +.
D16 步驟4：LCMS: RT= 0.578 min, m/z: 355.1 (M + Na) +. 步驟5：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.12-2.17 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.67-3.75 (1H, m), 4.90 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-7.10 (2H, m); LCMS: RT= 0.568 min, m/z: 277.1 (M + H) +.
D17 步驟1： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.96-2.05 (1H, m), 2.54-2.68 (2H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 4.69-4.96 (2H, m), 5.18 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.39 (1H, m).LCMS: RT= 0.442 min, m/z: 308.0 (M + H) +. 步驟2： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.97-2.08 (1H, m), 2.21-2.41 (1H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 4.04-4.32 (2H, m), 5.09 (1H, m), 5.79 (1H, s), 6.51-6.66 (1H, m), 6.81-6.92 (1H, m), 8.69-8.93 (1H, m), 11.00 (1H, s). LCMS: RT= 0.385 min, m/z: 278.0(M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.543 min, m/z: 336.0 (M – 56 + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.400 min, m/z: 336.0 (M + H) +.
D18 步驟1： 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.16 (1H, t, J= 8.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J= 8.8, 5.6 Hz). 步驟2： 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.99 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.31 (1H, t, J= 8.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.8, 5.2 Hz). 步驟3： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.93-2.05 (1H, m), 2.30-2.49 (1H, m), 2.62 (1H, s), 2.81-2.96 (1H, m), 4.59-4.96 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 12.0, 8.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.4, 4.0 Hz), 11.03 (1H, s); LCMS: RT= 0.606 min, m/z: 308.1 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.424 min, m/z: 278.1 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.504 min, m/z: 392.1 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.432 min, m/z: 336.1 (M + H) +.
D19 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.40 (3H, s), 3.49 (6H, s), 3.90 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.51 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77-4.83 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.4 Hz). 步驟3：LCMS: RT= 0.503 min, m/z: 367.3 (M + H)+ . 步驟4：LCMS: RT= 0.398 min, m/z: 321.1 (M + H) +.
D20 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.07-0.09 (6H, m), 0.91 (9H, s), 1.65-1.79 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.42-3.54 (3H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz); LCMS: RT= 1.126 min, m/z: 415.9 (M + H)+. 步驟2：LCMS: RT= 1.207 min, m/z: 625.4 (M + H)+. 步驟3：LCMS: RT= 0.882 min, m/z: 447.2 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.117 min, m/z: 333.1 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.117 min, m/z: 411.1 (M + H) +.
D21 步驟1：LCMS: RT= 0.866 min, m/z: 415.1 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 1.183 min, m/z: 513.2 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 1.236 min, m/z: 724.5 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.949 min, m/z: 546.4 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.122 min, m/z: 432.2 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.125 min, m/z: 430.2 (M + H) +.
D22 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.00 (1H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 2.95 (1H, s), 3.05 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.34-4.64 (2H, m), 5.03-5.16 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.99 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 350.1 [M + H] +.
D23 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.96-2.04 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 4.2 Hz), 2.55-2.63 (1H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.32 (1H, s), 4.37-4.48 (1H, m), 5.03-5.15 (3H, m), 5.99 (1H, dd, J = 16.8, 10.0 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 10.97 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 285.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 287.1 [M + H] +.
D24 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.96-2.04 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 13.2, 4.2 Hz), 2.55-2.63 (1H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.32 (1H, s), 4.37-4.48 (1H, m), 5.03-5.15 (3H, m), 5.99 (1H, dd, J = 16.8, 10.0 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 10.97 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 285.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 287.1 [M + H] +.
D25 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 298.1 [M + H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.27 (3H, s), 1.29 (2H, s), 1.33 (2H, s), 1.37-1.41 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.94 (2H, s), 2.85 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.96 (1H, s), 3.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, s), 5.43 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79-7.13 (2H, m), 7.28-7.45 (10H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m); LCMS (ESI) m/z = 509.4 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 331.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 409.2 [M + H] +.
D26 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.83-0.93 (2H, m), 1.27 (2H, s), 1.82-1.89 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 2.60 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.50-4.53 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (7H, m); LCMS (ESI) m/z = 389.2 [M + H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.26-1.34 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.52-2.66 (6H, m), 3.21-3.29 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.53 (2H, s), 5.36 (1H, s), 5.43 (1H, s), 6.37-6.56 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.46 (15H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m).; LCMS (ESI) m/z = 600.3 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 422.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 332.2 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 410.2 [M + H] +.
D27 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.48-1.56 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.73-1.94 (2H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.60-3.68 (4H, m), 3.72-3.87 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.41 (4H, m); LCMS (ESI) m/z = 358.2 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 236.2 [M + H] +.
D28 步驟1：LCMS: RT= 0.416 min, m/z: 319.1 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.451 min, m/z: 397.1 (M + H) +.
D29 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.20 (3H, m), 2.33 (3H, s), 3.77-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.84-3.90 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06 (6H, d, J = 14.0 Hz), 0.85 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.31-2.36 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.87-3.94 (1H, m), 4.19 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m); LCMS: RT= 0.778 min, m/z: 339.3 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.09-0.15 (6H, m), 0.91 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 5.03-5.11 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.01-0.09 (6H, m), 0.80-0.88 (9H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.06 (1H, m), 2.39-2.43 (1H, m), 2.59 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.01-3.16 (1H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.12-4.44 (3H, m), 5.11 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.42-7.53 (1H, m), 10.98 (1H, d, J = 4.4 Hz); LCMS: RT= 0.653 min, m/z: 433.3 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.445 min, m/z: 319.2 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.481 min, m/z: 397.2 (M + H) +.
D30 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.33 (3H, s), 3.76-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.84-3.90 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m); LCMS: RT= 0.537 min, m/z: 207.2 (M - OH) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.11 (6H, d, J = 9.2 Hz), 0.91 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.45 (3H, s), 3.73 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.93 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.10-0.14 (6H, m), 0.91 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (1H, m), 3.93-3.96 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 5.01-5.15 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50-7.55 (1H, m). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.02-0.25 (6H, m), 0.85 (9H, d, J = 2.0 Hz), 1.15-1.21 (3H, m), 1.99 (1H, s), 2.41 (1H, m), 2.57-2.61 (1H, m), 2.84-2.98 (1H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.16-4.39 (3H, m), 5.06-5.17 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m); LCMS: RT= 0.659 min, m/z: 433.3 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.715 min, m/z: 319.0 (M + H) +. 步驟6： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.94-2.04 (1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.61 (1H, s), 2.82-2.97 (1H, m), 3.20-3.25 (3H, m), 4.17-4.45 (4H, m), 4.97-5.17 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.4-7.53 (1H, m), 10.98 (1H, s); LCMS: RT= 0.765 min, m/z: 397.0 (M + H) +.
D31 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.48 (6H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.95-7.08 (2H, m), 8.16-8.29 (2H, m). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (6H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.54-4.66 (3H, m), 6.41-6.53 (2H, m), 6.58-6.71 (2H, m); LCMS: RT= 0.316 min, m/z: 198.1 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.92 (1H, m), 2.44-2.61 (1H, m), 2.65-2.93 (2H, m), 3.46 (6H, s), 3.96 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.98-4.05 (1H, m), 4.70 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82-6.89 (2H, m), 8.03 (1H, s); LCMS: RT= 0.581 min, m/z: 309.0 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.200 min, m/z: 262.2 (M + H) +.
D32 LCMS: RT= 0. 216 min, m/z: 281.1 (M + H) +.
D33 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.11 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.97-4.05 (2H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz); LCMS: RT= 0.836 min, m/z: 298.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.02-0.15 (6H, m), 0.78-0.95 (9H, m), 3.34-3.37 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 5.00-5.25 (2H, m), 5.98-6.33 (3H, m), 6.81-7.06 (1H, m); LCMS: RT= 0.855 min, m/z: 268.1 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.11 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.84-1.96 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 6.26 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.28-6.45 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, br s); LCMS: RT= 0.130 min, m/z: 218.0 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.130 min, m/z: 265.1 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.142 min, m/z: 365.0 (M + Na) +.
D34 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.06 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.79-1.92 (2H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz). 步驟2：LCMS: RT= 0.579 min, m/z: 266.2 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.06 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.26-2.50 (1H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.68-2.87 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03-4.11 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.6 Hz); LCMS: RT= 0.689 min, m/z: 377.2 (M + H) +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58-1.68 (2H, m), 1.75-1.95 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.42-2.47 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.66 2.80 (1H, m), 3.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.20-4.32 (1H, m),, 4.39 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.76 (1H, s); LCMS: RT= 0.446 min, m/z: 263.1 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.501 min, m/z: 341.2 (M + H) +.
D35 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71-1.80 (2H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01-8.10 (2H, m). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.06 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.84-1.92 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.41-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.03-8.10 (2H, m). 步驟3：LCMS: RT= 0.687 min, m/z: 266.2 (M + H) +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.07 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.27 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.79-1.94 (3H, m), 2.06 (1H, s), 2.59-2.65 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, s); LCMS: RT= 0.703 min, m/z: 377.3 (M + H) +. 步驟5：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.21 (1H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.86 (1H, dd, J = 12.0, 4.8 Hz), 1.99 (1H, s), 2.10 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 2.54-2.64 (2H, m), 3.39-3.43 (2H, m), 4.25-4.48 (2H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.32-6.62 (3H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.6 Hz), 10.77 (1H, s); LCMS: RT= 0.420 min, m/z: 263.1 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.503 min, m/z: 341.1 (M + H) +.
D36 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.49 (9H, s), 1.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.27 (1H, m). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (9H, s), 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.96-2.12 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 2.86-2.99 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.10-4.39 (2H, m), 5.14 (1H, m), 5.80 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 11.02 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 388.1 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.97-2.11 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.39 (2H, m), 5.12 (1H, m), 5.61-5.95 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 11.01 (1H, s), 12.20-13.04 (1H, m); LCMS: RT= 0.403 min, m/z: 332.1 (M + H) +.
D37 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.48 (9H, s), 2.59-2.61 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.30 (2H, s), 9.73 (1H, s). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.45 (9H, s), 2.18-2.28 (1H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.50-2.56 (2H, m), 2.79-2.93 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.69-3.80 (4H, m), 4.26-4.47 (2H, m), 5.26 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.43 (2H, m), 7.91 (1H, s); LCMS: RT= 0.543 min, m/z: 454.3 (M + Na) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.692 min, m/z: 376.1 (M + H) +.
D38 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.44 (9H, s), 2.40-2.47 (5H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (9H, s), 1.95-2.03 (1H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.53 - 2.63 (2H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.72-3.76 (2H, m), 4.20-4.26 (3H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 5.11 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 10.97 (1H, s); LCMS: RT= 0.836  min, m/z: 377.0 (M -56 + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.698 min, m/z: 377.0 (M + H) +.
D39 步驟2： 1H NMR ( 3a, 400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.13-2.28 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.87-2.93 (2H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.29-4.32 (1H, m), 4.49 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz); 1H NMR ( 3b, 400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.45 (3H, s), 2.46-2.59 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.36-4.39 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.87-4.90 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.38-7.42 (5H, m). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.31-2.38 (5H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.54-4.62 (1H, m), 4.78-4.83 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.32 (1H, m). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.42(1H, s), 7.56-7.60 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m); LCMS: RT= 0.858 min, m/z: 458.0(M+2) +. 步驟6：LCMS: RT= 2.19 min, m/z: 522.2 (M + H) +. 步驟7：LCMS: RT= 0.592 min, m/z: 329.1 (M + H) +.
D40 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.86-2.02 (1H, m), 2.19-2.41 (1H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.53 (1H, m), 4.37 (1H, s), 4.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m); LCMS: RT= 0.687 min, m/z: 341.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.48 (9H, s), 2.14-2.30 (2H, m), 3.16-3.33 (4H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 3.63-3.82 (2H, m), 4.46-4.92 (1H, m), 6.44 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.30 (1H, m), 7.31 (1H, s); LCMS: RT= 0.903 min, m/z: 501.3 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.41 (9H, s), 2.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.12-3.30 (5H, m), 3.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.63-3.70 (2H, m), 5.37 (4H, d, J = 13.2 Hz), 6.47-6.57 (3H, m), 7.08-7.20 (1H, m), 7.32-7.43 (10H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 7.6 Hz); LCMS: RT= 1.490 min, m/z: 710.4 (M + H)+. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.41 (9H, s), 2.09-2.16 (2H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.57-2.72 (2H, m), 3.11-3.28 (4H, m), 3.34-3.39 (3H, m), 3.61-3.73 (3H, m), 6.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.75 (1H, s); LCMS: RT= 1.182 min, m/z: 532.1 (M + H) +. 步驟5：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (9H, s), 2.04-2.19 (4H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 0.8 Hz), 3.15-3.22 (4H, m), 3.43-3.53 (3H, m), 3.69 (1H, m), 4.42-4.66 (1H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.75 (1H, s); LCMS: RT= 0.537 min, m/z: 418.3 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 416.3 (M + H) +.
D41 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (9H, s), 1.87 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.41 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz); LCMS: RT= 0.687 min, m/z: 343.0 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.14 (2H, m), 3.10-3.26 (4H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.39-4.64 (1H, m), 6.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz); LCMS: RT= 0.895 min, m/z: 501.3 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.15-2.26 (2H, m), 3.17-3.43 (5H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 5.24-5.55 (4H, m), 6.42-6.78 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.46 (10H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz); LCMS: RT= 1.457 min, m/z: 710.4 (M + H)+. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.06-2.13 (2H, m), 2.43 (2H, s), 2.53-2.64 (2H, m), 3.10-3.22 (4H, m), 3.32-3.39 (3H, m), 3.57-3.71 (3H, m), 6.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.71 (1H, s); LCMS: RT= 1.165 min, m/z: 532.3 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.865 min, m/z: 418.2 (M + H) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 416.3 (M + H) +.
D42 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.22 (1H, m), 1.38-1.53 (9H, m), 1.99 (1H, br s), 2.56-2.66 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.64-4.75 (1H, m), 5.10-5.21 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.00 (1H, br s); LCMS: RT= 0.873 min, m/z: 371.1 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 1.89-2.09 (2H, m), 2.56-2.65 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.31-4.36 (1H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 5.10-5.16 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 10.99 (1H, s); LCMS: RT= 0.831 min, m/z: 373.1 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.581 min, m/z: 317.0 (M + H) +.
D43 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 410.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 619.4 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 351.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 429.2 [M + H] +.
D44 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 410.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 619.4 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 441.3 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 441.3 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 429.2 [M + H] +.
D45 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 406.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 615.5 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 435.3 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 347.2 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 425.2 [M + H] +.
D46 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 406.2 [M + H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.74-1.86 (2H, m), 2.06 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 4.62 (2H, s), 5.35-5.45 (4H, m), 6.43-6.50 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.46 (17H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS (ESI) m/z = 615.3 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 7.2 [M + H] +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.55-1.64 (2H, m), 2.02 (4H, d, J = 5.2 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 2.22 (3H, s), 2.60-2.67 (3H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.48 (5H, t, J = 14.0, 4.8 Hz), 3.69-3.76 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.95-7.00 (3H, m), 10.77 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 347.2 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 425.3 [M + H] +.
D47 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 393.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 602.4 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 424.3 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 334.2 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 412.2 [M + H] +.
D48 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 393.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 602.3 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 424.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 334.2 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 412.3 [M + H] +.
D49 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 272.0 [M + H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.70-1.78 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 3.28 (5H, s), 3.72 (2H, d, J = 12.4 Hz), 4.47 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.37 (4H, d, J = 17.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.47 (12H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS (ESI) m/z = 619.4 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 303.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 381.2 [M + H] +.
D50 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 272.0 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 495.4 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 317.2 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 395.2 [M + H] +.
D51 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 298.1 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 535.5 [M + H] +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.29-1.37 (4H, m), 1.43 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.56-1.64 (4H, m), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.17-2.35 (2H, m), 2.63-2.78 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.74 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 345.2 [M + H] +. 步驟4：. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.28-1.41 (5H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.71-1.85 (4H, m), 2.13-2.36 (2H, m), 2.57-2.77 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.62-3.76 (3H, m), 4.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 423.2 [M + H] +.
D52 步驟1：LCMS (ESI) m/z = 296.0 [M + H] +. 步驟2：LCMS (ESI) m/z = 430.2 [M + H] +. 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 685.3 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 417.2 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 495.2 [M + H] +.
D53 步驟1：LCMS: RT= 0.458 min, m/z: 331.2 (M + H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.97-2.05 (1H, m), 2.45 (1H, d, J= 4.0 Hz), 2.61 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.86-2.97 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.2 Hz), 11.00 (1H, s); LCMS: RT= 0.450 min, m/z: 313.1 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.489 min, m/z: 391.1 (M + H) +.
D54 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) ppm δ 3.94 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 2.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (4H, s), 4.22-4.43 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 11.02 (1H, s). 步驟3：LCMS: RT= 0.458 min, m/z: 331.2 (M + H) +. 步驟4： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35-2.45 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.24 (3H, s), 4.22-4.53 (4H, m), 5.16 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.59 (1H, s), 11.02 (1H, s); LCMS: RT= 0.787 min, m/z: 409.0 (M + H) +.
D55 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.74-1.92 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.52-4.68 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.29-7.40 (5H, m); LCMS (ESI) m/z = 420.2 [M + H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.78-1.90 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.65-3.68 (2H, m), 3.69-3.71 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.38-5.43 (4H, m), 6.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.37 (9H, m), 7.38-7.48 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz). 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 453.3 [M + H]+ 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 363.2 [M + H]+ 步驟5：LCMS (ESI) m/z =  441.2 [M + H] +.
D56 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.81-1.91 (6H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.51-3.60 (4H, m), 3.80-3.87 (4H, m), 4.50 (2H, s), 7.28-7.31 (1H, m), 7.32-7.35 (4H, m). 步驟3：LCMS (ESI) m/z = 406.1 [M + H] +. 步驟4：LCMS (ESI) m/z = 615.4 [M + H] +. 步驟5：LCMS (ESI) m/z = 437.2 [M + H] +. 步驟7：LCMS (ESI) m/z = 425.2 [M + H] +.
D57 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.14-2.29 (1H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.43 (2H, d, J= 6.4 Hz), 4.21-4.35 (1H, m), 4.36-4.51 (1H, m), 5.01-5.20 (2H, m), 5.26 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 5.79-5.94 (1H, m), 7.34-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.10 (1H, s); LCMS: RT= 0.485 min, m/z: 285.1 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.335 min, m/z: 305.2 (M + H 2O) +.
D58 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.41 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, t, J= 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.8, 5.2 Hz). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.24 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m). 步驟4： 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 2.25 (3H, s), 3.47 (6H, s), 3.94 (3H, s), 3.98 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.71 (1H, t, J= 5.2 Hz), 6.81-6.95 (2H, m). 步驟5：1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 3.49 (6H, s), 3.99 (3H, s), 4.06 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.70 (2H, s), 4.76 (1H, t, J= 5.2 Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m). 步驟6： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.93-2.04 (1H, m), 2.43 (1H, d, J= 4.4 Hz), 2.57 (1H, d, J= 17.6 Hz), 2.83-2.96 (1H, m), 3.35 (6H, s), 4.10 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.25 (1H, s), 4.32-4.42 (1H, m), 4.68 (1H, s), 5.07 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 7.20-7.34 (2H, m), 10.98 (1H, s); LCMS: RT = 0.452 min, m/z: 367.2 (M + H) +. 步驟7：LCMS: RT = 0.362 min, m/z: 321.1 (M + H) +.
D59 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (3H, s), 8.28 (1H, s), 8.46 (1H, s). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.71 (3H, s), 3.99 (3H, s), 8.11 (1H, s), 8.27 (1H, s). 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.48 (1H, s). 步驟5：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (3H, s), 3.49 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.72 (1H, s). 步驟6： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.52 (6H, s), 3.98 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.06 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 0.8 Hz) Step 7: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94-2.07 (1H, m), 2.59 (2H, d, J = 18.0 Hz), 2.84-2.97 (1H, m), 3.36 (6H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.29-4.40 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 4.71 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 11.00 (1H, s). QC LCMS: RT= 0.520 min, m/z: 417.1 (M + H) +. 步驟8：LCMS: RT= 0. 429 min, m/z: 389.1 (M + H) +.
D60 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.24 (12H, s), 2.41-2.47 (2H, m), 3.74 (1H, d, J= 4.4 Hz), 3.86-3.99 (2H, m), 5.48-5.60 (1H, m), 6.61 (1H, d, J= 18.0 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.96-2.07 (1H, m), 2.31-2.46 (3H, m), 2.61 (1H, d, J= 17.2 Hz), 2.84-3.00 (1H, m), 3.55 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.31-4.42 (1H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 4.64 (1H, t, J= 5.2 Hz), 5.14 (1H, dd, J= 13.2, 4.8 Hz), 6.30-6.42 (1H, m), 6.45-6.57 (1H, m), 7.50 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.70 (1H, d, J= 7.6 Hz), 11.01 (1H, s); LCMS: RT= 0.456 min, m/z: 315.1 (M + H) +. 步驟3：LCMS: RT= 0.485 min, m/z: 393.1 (M + H) +.
D61 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.97-2.08 (1H, m), 2.25-2.39 (1H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 5.00-5.27 (1H, m), 5.65-6.21 (1H, m), 6.65 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.20-7.40 (1H, m), 11.00 (1H, s), 12.31-12.91 (1H, m); LCMS: RT = 0.380 min, m/z: 318.0 (M + H) +.
E1 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 329.0 [M+H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.65 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.98 (3H, s), 5.37 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.59 (1H, s), 6.85 (1H, m), 8.13 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 277.1 [M+H] +.
E2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.97 (3H, s), 5.43 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.66-6.84 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz).
H1 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.46 (9H, s), 2.34 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.18-3.29 (1H, m), 3.41-3.49 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, m), 7.17 (1H, m), 10.37 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 424.3 [M+H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.47 (9H, s), 1.87-2.00 (1H, m), 2.41 (4H, d, J = 5.2 Hz), 2.57 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.29-3.37 (3H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 3.82 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 4.01-4.07 (3H, m), 4.16 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 536.2 [M+H] +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)δ ppm 1.47 (9H, s), 2.13-2.30 (2H, m), 2.36 (4H, d, J = 4.4 Hz), 2.81-2.92 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.47 (4H, s), 3.82-3.91 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.26-4.51 (2H, m), 5.23 (1H, m), 6.58 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 8.10 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 484.2 [M+H] +. 步驟4：LC/MS (ESI) m/z = 384.1 [M+H] +.
H2 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.42-1.47 (9H, m), 1.50-1.61 (2H, m), 1.85-2.01 (4H, m), 2.09-2.24 (3H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 2.81-3.10 (7H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 3.61-3.71 (3H, m), 4.15-4.35 (4H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.81-9.27 (1H, m); LC/MS (ESI) m/z = 570.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 470.3 [M+H] +.
H3 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (9H, s), 1.70-1.76 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.78 - 2.79 (2H, m), 2.99-3.02 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.81-4.10 (3H, m), 7.12-7.25 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 10.81 (1H, br s); LC/MS (ESI) m/z = 483 [M] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (9H, s), 1.99-2.06 (1H, m), 2.33-2.36 (1 H, m), 2.66-2.69 (1H, m), 2.88-3.09 (5H, m), 3.30-3.54 (4H, m), 4.26-4.42 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 5.11-5.19 (1H, m), 7.19(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46(1H, d, J = 7.6 Hz), 11.02 (1 H, s); LC/MS (ESI) m/z = 373.0 [M+1] +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 2.19 - 2.27 (1H, m), 2.47-2.62 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.28-3.40 (4H, m), 3.40-3.46 (4H, m), 4.33-4.65 (2H, m), 5.13-5.29 (1H, m), 7.24-7.48 (1H, m), 7.49-7.64 (2H, m); LC/MS (ESI) m/z = 329.1 [M+1] +.
H4 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 451.0 [M+1] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 565.0 [M+1] +. 步驟3：LC/MS (ESI) m/z = 511.2 [M+1] +. 步驟4：LC/MS (ESI) m/z = 411.2 [M+1] +.
H5 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.49 (9H, s), 2.49 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.20 (2H, d, J=1.2 Hz), 9.72 (1H, t, J=1.2 Hz). 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (9H, s), 1.98-2.11 (1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.56-2.71 (1H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.05-3.25 (5H, m), 3.52-3.56 (4H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 4.12-4.28 (2H, m), 5.12-5.17 (1H, m), 5.86 (1H, s), 6.83-6.95 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 9.51-9.99 (1H, m), 10.89-11.14 (1 H, m), 12.18-12.29 (1 H, m); LC/MS (ESI) m/z = 472.1 [M+1] +. 步驟3：LC/MS (ESI) m/z = 372.1 [M+1] +.
H6 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 1.30-1.55 (9H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.18-2.21 (1H, m), 2.39-2.57 (1H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.24(2H, t, J=6.4 Hz), 3.38(2H, t, J=6.8 Hz), 4.13 - 4.44 (2H, m), 5.14 - 5.19 (1H, m), 6.72 - 6.97 (1H, m), 7.03 - 7.23 (1H, m), 7.35(1H, t, J=8.0 Hz); LC/MS (ESI) m/z = 331.2 [M+H-56] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 331.2 [M+H] +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27-1.50 (11H, m), 1.56-1.84 (4H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.19-2.42 (4H, m), 2.55-2.76 (5H, m), 2.80-3.01 (2H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m), 4.09-4.32 (2H, m), 4.86-5.32 (1H, m), 5.61-5.79 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 11.01 (1 H, s). 步驟4： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 2.04-2.14 (2H, m), 2.17-2.28 (3H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.44-2.62 (1H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 2.88-3.02 (4H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.66-3.70 (3H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.28-4.56 (2H, m), 5.08-5.26 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz).
H7 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.46 (9H, s), 2.15-2.36 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.50-3.71 (2H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 5.24 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H,d, J = 6.8 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 8.06 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 833.6 [2M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 317.0 [M+H] +.
H8 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9H, s), 3.76 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.51 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 10.36 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 356.9 [M+H] +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (9H, s), 1.72 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.69-3.82 (4H, m), 4.12-4.22 (2H, m), 4.28-4.39 (1H, m), 6.43-6.52 (1H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.79 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 467.1 [M+H] +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (9H, s), 2.57-2.71 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.13-4.28 (3H, m), 4.35-4.46 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 10.98 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 415.1 [M+H] +. 步驟4：LC/MS (ESI) m/z = 315.1 [M+H] +.
H9 步驟1： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.47 (9H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 4.15 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 12.8, 5.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 8.00 (1H, br s); LC/MS (ESI) m/z = 509.2 [M+Na] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 387.2 [M+H] +.
H10 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 0.99-1.14 (2H, m), 1.19-1.29 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.56-1.78 (5H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.64-2.81 (2H, m), 2.83-3.01 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.10-4.27 (3H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.52 (1H, m), 11.00 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 494.2 [M+Na] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 372.2 [M+H] +.
H11 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 (10H, s), 1.38 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.52-3.76 (6H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.17 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.57 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 562.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 388.2 [M+H] +.
H12 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.77-0.83 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.90-2.03 (6H, m), 2.43-2.49 (3H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.67-2.77 (3H, m), 2.92 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 3.27-3.48 (1H, m), 3.49-3.64 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.74-8.78 (1H, m), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s); LCMS: RT= 0.837 min, m/z: 317.0 (M - Boc + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.127 min, m/z: 317.0 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.45 (9H, s), 2.10-2.19 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.21-3.44 (3H, m), 3.50-3.68 (5H, m), 4.25 (2H, s), 5.16 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.31-7.37 (1H, m), 8.52 (1H, br s); LCMS: RT= 0.730 min, m/z: 474.2 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.121 min, m/z: 374.2 (M + H) +.
H13 步驟1：LCMS: RT= 0.639 min, m/z: 358.2 (M + Na) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.650 min, m/z: 436.1 (M + Na) +. 步驟3：LCMS: RT= 0. 509 min, m/z: 452.2 (M + Na) +. 步驟4：LCMS: RT= 0.360 min, m/z: 330.1 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT= 0.449 min, m/z: 521.4 (M + Na) +. 步驟6：LCMS: RT= 0.400 min, m/z: 399.2 (M + H) +. 步驟7：LCMS: RT= 0.459 min, m/z: 582.5 (M + H) +. 步驟8：LCMS: RT= 0.393 min, m/z: 482.3 (M + H) +.
H14 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.25 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.68-1.77 (4H, m), 1.94-2.02 (4H, m), 2.92 (2H, s), 3.24-3.37 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.54-3.62 (6H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 2.8 Hz), 4.24 (1H, s), 4.33-4.39 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 10.99 (1H, s); LCMS: RT= 0.486 min, m/z: 555.3 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.378 min, m/z: 455.4 (M + H) +.
H15 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.11-1.23 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.77 (2H, d, J= 12.8 Hz), 1.88-2.01 (2H, m), 2.43 (1H, d, J= 4.0 Hz), 2.58 (1H, d, J= 17.6 Hz), 2.67-2.82 (2H, m), 2.85-2.99 (1H, m), 3.98 (4H, d, J= 6.4 Hz), 4.16-4.26 (1H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 7.23 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 10.97 (1H, s); LCMS: RT = 0.592 min, m/z: 390.2 (M – Boc + Na) +. 步驟3：LCMS: RT = 0.389 min, m/z: 358.0 (M + H) +. 步驟4：LCMS: RT = 0.761 min, m/z: 541.3 (M + H) +. 步驟5：LCMS: RT = 0.372 min, m/z: 441.3 (M + H) +.
F1 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 644.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 616.4 [M+H] +.
F2 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 647.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 619.2 [M+H] +.
F3 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 589.1 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 561.1 [M+H] +.
F4 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 588.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 560.4 [M+H] +.
F5 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 520.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 604.4 [M+H] +.
F6 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56-1.86 (4H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.23-2.37 (5H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 2.69 2.83 (2H, m), 2.86 2.99 (1H, m), 3.12-3.24 (3H, m), 3.36 3.47 (3H, m), 3.52 3.58 (1H, m), 3.92-3.96 (3H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 5.07-5.14 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.66-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.00 (1H, s); LC/MS (ESI) m/z = 591.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 563.2 [M+H] +.
F7 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 577.1 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 549.2 [M+H] +.
F8 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 520.1 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 492.2 [M+H] +.
F9 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 575.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 589.4 [M+H] +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 1.97-2.09 (3H, m), 2.31-2.42 (1H, m), 2.53-2.66 (6H, m), 2.74-2.84 (5H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.10 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.15-4.23 (2H, m), 4.28-4.38 (3H, m), 4.47 (2H, d, J = 16.8 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 11.04 (1H, s). LC/MS (ESI) m/z = 561.4 [M+H] +.
F10 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 564.2 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 536.2 [M+H] +.
F11 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 549.3 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 521.3 [M+H] +.
F12 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 632.4 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 604.5 [M+H] +.
F13 步驟1：LC/MS (ESI) m/z = 648.2 [M+H] +. 步驟2：LC/MS (ESI) m/z = 620.5 [M+H] +.
F14 步驟1：LCMS: RT= 0.753 min, m/z: 634.4 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.141 min, m/z: 606.4 (M + H) +.
F15 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63-0.72 (4H, m), 1.52-1.58 (2H, m), 1.82 (2H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 1.94-2.02 (2H, m), 2.22-2.39 (8H, m), 2.72-2.80 (8H, m), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.99-5.19 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.77 (1H, s), 6.69 (2H, s), 7.15-7.32 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94-8.04 (1H, m), 8.16 (1H, s), 10.97 (1H, s); LCMS: RT= 0.514 min, m/z: 659.5 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.430 min, m/z: 631.5 (M + H) +.
F16 步驟1：LCMS: RT= 0.490 min, m/z: 632.5 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.413 min, m/z: 604.5 (M + H) +.
F17 步驟1： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.53-1.70 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 1.99-2.19 (6H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.78-2.98 (3H, m), 3.09 (2H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 3.39 (2H, d, J= 5.2 Hz), 3.58-3.65 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.05 (2H, d, J= 4.8 Hz), 4.24 (1H, d, J= 17.2 Hz), 4.32-4.46 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J= 12.8, 4.4 Hz), 5.31 (1H, d, J= 10.8 Hz), 5.81 (1H, d, J= 17.6 Hz), 6.74 (2H, s), 7.22-7.39 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 8.03 (1H, s), 9.35 (1H, dd, J= 5.6, 4.4 Hz), 10.99 (1H, s); LCMS: RT = 0.483 min, m/z: 618.4 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT = 0.406 min, m/z: 590.4 (M + H) +.
I1 步驟1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.89-1.96 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.02 (4H, s), 6.62 (1H, s), 8.21 (1H, s); LCMS: RT= 0.971 min, m/z: 372.7 (M + H) +. 步驟2： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.78-1.82 (4H, m), 3.11-3.14 (4H, m), 3.93 (4H, s), 3.94 (3H, s), 5.29 (1H, d, J= 11.6 Hz), 5.77 (1H, d, J= 17.6 Hz), 6.67-6.74 (1H, m), 6.76 (1H, s), 8.01 (1H, s); LCMS: RT= 0.918 min, m/z: 321.1 (M + H) +. 步驟3： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.18 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.87 (4H, t, J= 5.2 Hz), 2.61 (2H, m), 2.87-2.95 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.01 (4H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (1H, s); LCMS: RT= 0.283 min, m/z: 293.4 (M + H) +.
G1 步驟1：LCMS: RT= 0.528 min, m/z: 633.3 (M + H) +. 步驟2：LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 589.3 (M + H) +.
[ 表 II]
實施例 1 H NMR  & LCMS
A1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.72-0.83 (3H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 2.29-2.47 (5H, m), 2.66 (3H, s), 2.68-2.77 (4H, m), 2.95 (3H, s), 2.99-3.13 (6H, m), 3.16 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.34-4.43 (1H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 4.84 (2H, s), 5.23 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.21 (1H, s); QC LCMS: RT= 2.296 min, m/z: 485.4 (M + H)/2 +.
A2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm δ ppm 0.68-0.82 (3H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.32-2.54 (5H, m), 2.60-2.76 (6H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.59-3.79 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.56 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.23 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 967.3 (M + H) +, RT= 2.260 min
A3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.73-0.85 (3H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.33-2.51 (5H, m), 2.63-2.90 (8H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.27-4.36 (2H, m), 4.39-4.47 (1H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 5.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.64 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89-7.96 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s), 9.31 (1H, s). LCMS (m/z): 980.2 (M + H) +, RT= 2.271 min
A4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.77 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.76-1.88 (3H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.31-2.50 (5H, m), 2.68 (3H, s), 2.73 (4H, s), 2.95 (3H, s), 3.09 (6H, m), 3.15 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (1H, s), 4.20-4.28 (1H, m), 4.35-4.43 (1H, m), 5.24 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.21 (1H, s). LCMS (m/z): 484.8 (M + H)/2 +, RT= 0.778 min
A5 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.71-0.85 (3H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 2.10-2.50 (8H, m), 2.73 (3H, s), 2.76-2.86 (3H, m), 2.91-3.19 (5H, m), 3.69 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.80 (3H, d, J = 13.2 Hz), 4.15-4.40 (3H, m), 5.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.72-6.91 (2H, m), 7.18-7.34 (2H, m), 7.54-7.65 (1 H, m), 8.06 (1H, d, J = 17.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.93-9.01 (2H, m). LCMS (m/z): 926.5 (M + H) +, RT= 2.723 min
A6 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.72-0.85 (3H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.75-2.07 (6H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.89-2.91 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.06 (2H, d, J=9.6 Hz), 3.57-3.63 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.13-4.20 (1H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 5.23 (1H, m), 6.57-6.70 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.34-7.41 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.74 (1H, m), 8.82-8.86 (1H, m), 8.88-8.93 (1H, m), 9.21-9.28 (1H, m). LCMS(m/z): 463.6 (M + H)/2 +. RT= 0.867 min
A7 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.86-1.93 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.31-2.55 (5H, m), 2.62-2.75 (7H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.00 (3H, s), 2.98-2.98 (1H, m), 2.98-2.98 (1H, m), 3.07 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.25 (3H, s), 3.53 (H, d, J = 1.2 Hz), 3.67-3.78 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.21-4.30 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.88 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.64 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.94-8.01 (3H, m), 8.03-8.07 (2H, m). LCMS (m/z): 479.8 (M/2 + H) +, RT= 0.488 min
A8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 1.83 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 2.31-2.44 (5H, m), 2.53-2.71 (7H, m), 2.88 (3H, s), 2.95 (3H, d, J = 11.6 Hz), 3.50 (4H, d, J = 4.0 Hz), 3.77 (6H, d, J = 3.2 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.14-4.22 (1H, m), 4.27-4.36 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J = 13.20, 5.2 Hz), 5.57 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.64 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.41 (1H, s), 11.01 (1H, s). LCMS (m/z): 944.4 (M + H) +, RT= 2.139 min
A9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.86 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.00-2.08 (1H, m), 2.38 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.54-2.65 (6H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.86-3.07 (5H, m), 3.43-3.59 (5H, m), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.15-4.22 (1H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.57 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.74-6.81 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.11-8.17 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.48 (1H, s), 11.00 (1H, s). LCMS (m/z): 944.4 (M + H) +, RT= 2.211 min
A10 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.73 (2H, m), 2.16-2.27 (2H, m), 2.31-2.49 (5H, m), 2.64 (6H, s), 2.81 (3H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 3.03 (5H, s), 3.51 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.36-4.57 (2H, m), 5.23 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.83 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.25-8.40 (1H, m). LCMS (m/z): 486.9 (M/2 + H) +, RT= 1.732 min
A11 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.70 - 1.79 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.70 (6H, d, J = 3.2 Hz), 2.84-2.94 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.05-3.10 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.46-3.72 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.36-4.58 (2H, m), 5.24 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.40 (1H, br s), 7.40-7.43 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.99 (3H, s), 8.05 (1H, s), 8.05 (1H, s). LCMS (m/z): 486.9 (M/2 + H) +, RT= 1.732 min
A12 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.80 (3H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 1.91 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.09-2.20 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.62-2.72 (4H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 2.95 (4H, s), 3.06 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.68-3.81 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 12.0, 5.2 Hz), 6.64 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.51 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (2H, s), 8.76 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 980.5 (M + H) +, RT= 2.315 min
A13 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.01 (3H, s), 1.66-1.71 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.18-2.35 (2H, m), 2.41-2.55 (3H, m), 2.59-2.72 (8H, m), 3.00 (3H, s), 3.06 (5H, s), 3.25 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.77 (1H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 3.85 (6H, d, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.64 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.98 (3H, s), 8.01-8.08 (2H, m); QC LCMS: RT= 1.762 min, m/z: 917.5 (M + H) +.
A14 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.94 (3H, d, J = 10.4 Hz), 2.17-2.30 (2H, m), 2.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.58-2.80 (8H, m), 3.00 (3H, s), 3.05 (5H, s), 3.24 (3H, s), 3.59-3.76 (4H, m), 3.85 (6H, d, J = 8.4 Hz), 4.12 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.94-8.02 (3H, m), 8.04-8.06 (1H, m); LCMS: RT= 1.733 min, m/z: 917.5 (M + H) +.
A15 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.99 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.16 (2H, d, J= 6.8 Hz), 1.52-1.69 (4H, m), 1.84 (3H, d, J= 10.4 Hz), 1.96-2.15 (2H, m), 2.45 (2H, d, J= 7.6 Hz), 2.59 (2H, d, J= 1.2 Hz), 2.64-2.72 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.52 (4H, d, J= 4.8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.06 (2H, d, J= 4.4 Hz), 4.14-4.37 (2H, m), 5.09-5.17 (1H, m), 5.54-5.61 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.85-6.93 (1H, m), 7.00 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, s), 10.89-11.16 (1H, m); LCMS: RT= 1.146 min, m/z: 958.5 (M + H) +.
A16 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.07 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.53-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 2.33 (1H, s), 2.35-2.42 (2H, m), 2.43 (1H, d, J= 4.4 Hz), 2.53-2.56 (2H, m), 2.59 (2H, s), 2.62-2.75 (4H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.01 (1H, s), 3.06 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.48-3.55 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, d, J= 4.8 Hz), 4.15-4.36 (2H, m), 5.12 (1H, m), 5.57 (1H, t, J= 5.2 Hz), 6.74-6.81 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.44 (1H, s), 7.80-7.88 (1H, m), 8.14 (2H, s), 8.23 (1H, s), 8.32 (1H, s), 11.00 (1H, s); LCMS: RT= 1.179 min, m/z: 958.6 (M + H) +.
A17 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.99-1.11 (3H, m), 1.48-1.66 (2H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.28-2.35 (3H, m), 2.40-2.49 (4H, m), 2.54-2.73 (6H, m), 2.79-2.94 (3H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.06 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.75 (3H, d, J= 1.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.23-4.45 (2H, m), 5.01 (1H, s), 5.06-5.15 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.11-7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.23 (1H, s), 11.00 (1H, s); LCMS: RT= 1.194 min, m/z: 961.6 (M + H) +.
A18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.05 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.27-2.35 (3H, m), 2.40-2.49 (4H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.61-2.74 (4H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.11 (3H, s), 3.75 (3H, d, J= 1.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.02-4.33 (4H, m), 5.07-5.19 (1H, m), 5.53-5.73 (1H, m), 6.70-6.81 (2H, m), 6.86 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.98 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.79-7.89 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 8.24 (2H, d, J= 13.2 Hz), 11.01 (1H, s); LCMS: RT= 1.198 min, m/z: 960.6 (M + H)+.
A19 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.07 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.20-1.41 (1H, m), 1.44-1.60 (1H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.58-2.72 (7H, m), 2.84-2.88 (1H, m), 2.91 (1H, d, J= 4.0 Hz), 3.02 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.45-3.58 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.34-4.60 (2H, m), 5.24 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.36 (1H, s); LCMS: RT= 1.213 min, m/z: 972.6 (M + H) +.
A20 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.92-1.00 (3H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.30-2.49 (4H, m), 2.61-2.76 (6H, m), 2.82 (3H, s), 2.83-2.89 (1H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 3.05 (2H,d, J= 11.2 Hz), 3.53 (2H, d, J= 2.4 Hz), 3.68-3.78 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (2H, d, J= 3.6 Hz), 4.17-4.41 (2H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.20 (1H, m), 6.40 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.21 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.08 (1H, s); LCMS: RT= 1.122 min, m/z: 963.6 (M + H) +.
A21 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.93 (3H, s), 1.47-1.64 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.30-2.43 (4H, m), 2.52-2.70 (6H, m), 2.86-2.97 (6H, m), 3.43 (5H, s), 3.77 (6H, d, J= 4.8 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.33-4.62 (2H, m), 5.10 (1H, dd, J= 13.2, 4.8 Hz), 5.55 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 6.94-7.06 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J= 12.4, 8.4 Hz), 7.52 (2H, s), 7.63 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.39 (1H, s), 11.02 (1H, s); LCMS: RT= 1.090 min, m/z: 962.4 (M + H) +.
A22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.98 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.51-1.64 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.40-2.46 (3H, m), 2.54-2.60 (3H, m), 2.67 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.43 (4H, s), 3.78 (6H, d, J= 15.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.36-4.67 (2H, m), 5.10 (1H, dd, J= 13.6, 5.6 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.14-7.26 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.84 (2H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 11.02 (1H, s); LCMS: RT= 1.203 min, m/z: 976.4 (M + H) +.
A23 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.06 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.69-1.77 (2H, m), 1.90 (2H, d, J= 11.2 Hz), 2.18-2.48 (4H, m), 2.56 (2H, d, J= 7.6 Hz), 2.64-2.72 (6H, m), 2.79-2.93 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.09 (2H, d, J= 11.6 Hz), 3.52 (2H, s), 3.74 (2H, d, J= 10.4 Hz), 3.84 (3H, s), 3.94 (4H, s), 4.16-4.44 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.21 (1H, dd, J= 13.2, 4.8 Hz), 6.17 (1H, s), 6.39 (1H, d, J= 10.8 Hz), 6.64 (1H, s), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.93 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (2H, s), 8.64 (1H, s); LCMS: RT= 1.191 min, m/z: 962.5 (M + H) +.
A24 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.08 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.73 (4H, d, J= 11.6 Hz), 1.90 (2H, s), 2.23 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.65-2.75 (6H, m), 2.77-2.94 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.06-3.15 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.18-4.40 (2H, m), 5.06 (1H, s), 5.20 (1H, m), 6.35-6.44 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.73 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.95 (1H, m), 7.32 (1H, t, J= 8.4 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.37 (1H, s); LCMS: RT = 1.262 min, m/z: 976.6 (M + H) +.
A25 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) ppm 0.89-0.99 (3H, m), 1.14-1.33 (3H, m), 1.70-2.06 (3H, m), 2.20-2.53 (3H, m), 2.58-2.95 (8H, m), 2.96-3.21 (6H, m), 3.50 (3H, s), 3.60-3.81 (2H, m), 3.86-3.91 (3H, m), 3.93-4.08 (2H, m), 4.23-4.43 (2H, m), 4.78-4.99 (1H, m), 5.19-5.30 (1H, m), 6.58-6.78 (2H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.35-7.53 (2H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.17-8.22 (1H, m), 8.81-8.85 (3H, m), 8.97-9.06 (1H, m); QC LCMS: RT= 1.267 min, m/z: 980.4 (M + H) +.
A26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.53-1.63 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.31-2.37 (2H, m), 2.44 (4H, d, J = 8.0 Hz), 2.54-2.72 (6H, m), 2.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.08 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.39-3.46 (1H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.14-4.34 (2H, m), 4.54-4.70 (1H, m), 5.14 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.85-6.92 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.86 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.05 (1H, d, J = 2.4 Hz); QC LCMS: RT= 1.129 min, m/z: 972.4 (M + H) +.
A27 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78-2.87 (6H, m), 2.99 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35-3.41 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.70-3.80 (3H, m), 3.84 (8H, m), 4.33 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.47-4.54 (1H, m), 5.22-5.30 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.02 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.493 min, m/z: 933.5 (M + H) +.
A28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.93-2.03 (1H, m), 2.41-2.48 (3H, m), 2.55-2.63 (3H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.57 (4H, s), 3.70-3.83 (10H, m), 4.17-4.30 (3H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 5.05-5.17 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.85-6.92 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.80-7.89 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s), 10.89-11.07 (1H, m); QC LCMS: RT= 1.479 min, m/z: 934.4 (M + H) +.
A29 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.04-1.14 (3H, m), 1.22-1.36 (3H, m), 1.92-2.10 (3H, m), 2.23-2.28 (1H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.66-2.91 (7H, m), 3.02 (4H, s), 3.06-3.17 (4H, m), 3.22-3.29 (4H, m), 3.40-3.63 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.92-4.00 (4H, m), 4.35-4.61 (3H, m), 5.16-5.36 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 7.77-7.83 (1H, m), 7.95-8.03 (2H, m), 8.06-8.13 (2H, m), 8.33-8.41 (1H, m); QC LCMS: RT= 1.680 min, m/z: 957.4 (M + H) +.
A30 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80-2.09 (8H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.62-2.73 (4H, m), 2.74-2.78 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.56-3.71 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.91-3.96 (3H, m), 4.03 (2H, s), 4.34-4.55 (2H, m), 5.23 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.39-7.51 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07-8.11 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.66 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 958.4 [M + H] +.
A31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 10.4 Hz), 2.00-2.09 (1H, m), 2.30-2.41 (5H, m), 2.61-2.77 (6H, m), 2.97 (4H, s), 2.99-3.04 (5H, m), 3.44 (4H, d, J = 3.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.34-4.58 (4H, m), 5.07-5.22 (1H, m), 6.56-6.69 (1H, m), 6.77 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.10-7.22 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.74-7.89 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.95-9.25 (1H, m), 11.04 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 976.4 [M + H] +.
A32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 2.27 (2H, s), 2.31-2.36 (3H, m), 2.41-2.46 (4H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.94-2.99 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.76 (3H, d, J = 1.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.00-4.34 (6H, m), 5.07-5.18 (1H, m), 5.56-5.72 (1H, m), 6.72-6.79 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.19 (1H, s), 11.01 (1H, d, J = 2.0 Hz); LCMS: RT= 1.162 min, m/z: 960.6 (M + H)+.
A33 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.69 (2H, m), 1.85 (3H, d, J = 8.4 Hz), 2.19-2.26 (1H, m), 2.39-2.57 (7H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 2.97-3.08 (8H, m), 3.24 (3H, s), 3.38-3.46 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.85 (6H, d, J = 9.2 Hz), 4.38-4.45 (1H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 2.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.05 (2H, s); QC LCMS: RT= 1.617 min, m/z: 957.4 (M + H) +.
B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.96 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.68-1.82 (2H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.31-2.35 (1H, m), 2.36-2.47 (5H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.65-2.69 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.86-3.01 (2H, m), 3.01-3.05 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.14-3.25 (3H, m), 3.30-3.70 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22-4.30 (1H, m), 4.35-4.42 (3H, m), 4.77-4.89 (1H, m), 5.14 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.87-6.96 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.57 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.62-8.83 (1H, m), 11.01 (1H, s); QC LCMS: RT= 2.194 min, m/z: 945.3 (M + H) +.
B2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.69-0.88 (3H, m) 1.71-1.84 (2H, m), 2.00-2.75 (2H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 2.39-2.46 (4H, m), 2.63-2.76 (4H, m), 2.78-2.93 (11H, m), 2.94 (3H, s), 3.04-3.12 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.20-4.27 (2H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 5.23 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.54 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.32-8.48 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 953.6 (M + H) +, RT= 2.168 min.
B3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.70-0.87 (3H, m), 1.26-1.39 (1H, m), 1.94-2.07 (4H, m), 2.11-2.24 (5H, m), 2.36-2.61 (5H, m), 2.65-2.96 (6H, m), 3.86 (3H, s), 3.84-3.87 (2H, m), 4.37-4.55 (4H, m), 5.05-5.28 (1H, m), 6.71-6.93 (1H, m), 7.15-7.36 (1H, m), 7.36-7.59 (3H, m), 7.94-8.07 (1H, m), 8.08-8.14 (1H, m), 8.18-8.22 (1H, m), 8.85-8.98 (1H, m), 8.99-9.04 (1H, m). LCMS(m/z): 456.7 (M/2 + H) +. RT= 0.790 min
B4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.72 (3H, s), 1.69-1.89 (4H, m), 2.20-2.45 (5H, m), 2.52 (3H, s), 2.67 (3H, t, J = 10.8 Hz), 2.81-2.92 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.98-3.13 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.30-4.53 (2H, m), 5.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.64 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.59 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.84-8.95 (2H, m), 9.21 (1H, s). LCMS(m/z): 898.2 (M + H) +. RT= 1.844 min
B5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 1.32–1.56 (18H, m), 1.77-1.84 (4H, m), 2.11-2.24 (5H, m), 2.46-2.55 (3H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 2.88-2.97 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.11-3.16(3H, m),3.25-3.37(5H,m), 3.53-3.65(1H, m), 3.90 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.39-4.50(2H, m), 5.14-5.19(1H, m), 6.88-7.10 (1H, m),7.14-7.31 (1H, m), 7.31-7.46 (2H, m), 7.47-7.65 (1H, m), 7.88-8.13 (1H, m), 8.16-8.46 (2H, m), 8.96-9.03 (1H, m), 9.03-9.07 (1H, m).LCMS(m/z): 1038.4(M + H) +.RT= 2.978 min
B6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.84 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.33 (3H, dd, J = 3.6, 1.6 Hz), 2.58-2.75 (5H, m), 2.84-3.07 (8H, m), 3.09-3.24 (4H, m), 3.29-3.63 (4H, m), 3.78 (6H, s), 4.20-4.47 (5H, m), 5.12-5.18 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 8.21 (1H, s), 9.08-9.18 (1H, m), 9.21 (1H, s), 11.01 (1H, s). LCMS(m/z): 931.3(M + H) +. RT= 2.086 min
B7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (2H, s), 1.80-1.89 (2H, m), 1.93-2.10 (2H, m), 2.33 (2H, s), 2.45 (4H, s), 2.55-2.80 (10H, m), 2.85-3.05 (6H, m), 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.18-4.28 (3H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 6.76 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J = 14.8, 7.2 Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.98 (1H, s). LCMS(m/z): 931.5(M + H) +.RT= 2.184 min
B8 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74-1.87 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.47-2.55 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.68-2.78 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.05 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.25 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.13-5.18 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.98 (1H, s). LCMS(m/z): 876.3 (M + H) +.RT= 2.494 min
B9 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.54-2.60 (2H, m), 2.69 (4H, t, J = 11.2 Hz), 2.82-2.91 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.03- 3.11(3H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.21-4.35 (3H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.09-6.42 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, s), 7.42-7.54 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.64 (1H, s). LCMS (m/z): 876.4 (M + H) +, RT= 1.690 min
B10 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.61-1.72 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.28-2.48 (4H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.75-2.91 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.20 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.21-4.31 (2H, m), 4.32-4.53 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.6, 5.2 Hz), 6.63 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.41-7.57 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82-8.95 (2H, m), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 884.3 (M + H) +, RT= 2.247 min
B11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.08-1.19 (1H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.67 (5H, s), 2.90 (3H, s), 3.00 (4H, s), 3.68 (1H, s), 3.76 (3H, s), 4.14 (3H, t, J = 4.4 Hz),, 4.27 (2H, s), 4.36 (2H, s), 5.10 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 6.78 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 8.15-8.21 (2H, m), 8.35 (2H, s), 8.55-8.72 (1H, m), 8.86 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.10-9.21 (1H, m), 10.99 (1H, s). LCMS (m/z): 912.3 (M + H) +, RT= 1.790 min
B12 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 6.0 Hz), 2.14-2.24 (1H, m), 2.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.49 (1H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.22 (4H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.72-3.83 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.45-4.59 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.20 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.6 Hz).LCMS (m/z): 870.3 (M + H) +, RT= 0.808 min
B13 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 6.0 Hz), 2.14-2.24 (1H, m), 2.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.49 (1H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.22 (4H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.72-3.83 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.45-4.59 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.20 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.6 Hz).LCMS (m/z): 870.3 (M + H) +, RT= 0.808 min
B14 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.91-0.96 (3H, m), 1.26 (3H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.36-2.52 (3H, m), 2.64-2.76 (7H, m), 2.85-2.98 (5H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.21-4.27 (2H, m), 4.30-4.37 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.67 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H, s), 7.44-7.48 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.93-8.04 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.79-8.85 (3H, m), 9.01 (1H, d, J = 8.4 Hz). LCMS (m/z): 967.3 (M + H) +, RT= 2.288 min
B15 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.79 (3H, m), 1.80-1.88 (3H, m), 2.06-2.12 (3H, m), 2.20-2.25 (2H, m), 2.36-2.46 (6H, m), 2.65-2.74 (5H, m), 2.89-3.01 (9H, m), 3.06-3.15 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.22-4.29 (2H, m), 4.48 (2H, s), 5.23 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.58 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.57 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.41-8.49 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.17-9.25 (1H, m). LCMS (m/z): 478.4 (M/2 + H) +, RT= 1.403 min
B16 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.97 (3H, s), 1.91 (4H, d, J = 1.2 Hz), 2.09-2.20 (1H, m), 2.33-2.53 (3H, m), 2.62-2.80 (7H, m), 2.84 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.01-3.12 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.73-3.81 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 6.61 (1H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.30 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.09 (2H, s). LCMS (m/z): 958.5 (M + H) +, RT= 2.227 min
B17 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.76-1.87 (4H, m), 2.01-2.12 (4H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.40-2.45 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.82-2.90 (2H, m), 2.92 (2H, d, J = 2.4 Hz), 2.95 (3H, s), 2.97 (4H, s), 3.10 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 5.20 Hz), 4.26-4.49 (2H, m), 5.21 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 477.2 (M/2 + H) +, RT= 2.139 min
B18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.82-0.99 (3H, m), 1.79-2.08 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.33 (2H, d, J = 2.0 Hz), 2.34-2.42 (1H, m), 2.57 (4H, s), 2.60-2.65 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 2.20 Hz), 2.72 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.04 (4H, m), 3.79 (6H, s), 4.27-4.32 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.47-4.54 (2H, m), 5.09 (1H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18-8.55 (1H, m), 9.26 (1H, s), 9.49-9.78 (1H, m), 10.98 (1H, s), 11.75-12.41 (1H, m). LCMS (m/z): 931.4 (M + H) +, RT= 2.065 min
B19 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89-0.99 (3H, m), 1.68 (2H, dd, J = 11.6, 3.2 Hz), 1.92 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.19-2.25 (1H, m), 2.28-2.44 (5H, m), 2.68 (9H, s), 2.78-2.91 (7H, m), 3.02 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.23-4.44 (2H, m), 5.19 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74-6.86 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.06 (1H, s). LCMS (m/z): 949.5 (M + H) +, RT= 1.611 min
B20 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.91-0.99 (3H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.23 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 2.29-2.46 (4H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.73-2.79 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.88-2.93 (1H, m), 3.04-3.12 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.26-4.35 (3H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 5.19-5.25 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.44-7.53 (3H, m), 7.65 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, s). LCMS (m/z): 862.3 (M + H) +, RT= 2.267 min
B21 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 2.02 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.14-2.28 (2H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 2.48-2.54 (3H, m), 2.69 (4 H, t, J = 11.2 Hz), 2.84 (4H, d, J = 4.0 Hz), 2.91 (4H, s), 2.96 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.28-4.47 (2H, m), 5.17-5.29 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.02-8.08 (2H, m), 8.45 (1H, s). LCMS (m/z): 931.4 (M + H) +, RT= 2.052 min
B22 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67-1.74 (3H, m), 1.95 (4H, d, J = 11.6 Hz), 2.19-2.28 (2H, m), 2.36-2.48 (4H, m), 2.65-2.77 (10H, m), 2.82 (3H, s), 2.84-2.95 (2H, m), 3.03 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.32-4.40 (1H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 5.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.42-7.47 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (1H, s). LCMS(m/z): 939.6 (M + H) +.RT= 1.658 min
B23 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.75 (3H, s), 1.90-1.99 (4H, m), 2.16-2.28 (4H, m), 2.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.71 (4H, d, J = 7.6 Hz), 2.86 (3H, s), 2.94 (4H, s), 3.05-3.17 (8H, m), 3.84 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.52 (1H, s), 5.27 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.58 (1H, br s), 8.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.21 (1H, s).LCMS(m/z): 961.5 (M + H) +.RT= 1.734 min
B24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 1.85 (2H, d, J = 11.2 Hz), 1.96-2.04 (2H, m), 2.07 (4H, s), 2.21-2.36 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, m), 2.61 (6H, m), 2.88 (3H, s), 2.92-3.00 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (3H, s), 4.27-4.34 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07 (2H, s), 7.15-7.26 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.03 (1H, s). LCMS(m/z): 881.5 (M + H) +.RT= 1.498 min
B25 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.27 (2H, m), 1.73 (2H, s), 2.00 (2H, s), 2.12-2.17 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.37 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.61-2.74 (6H, m), 2.83 (8H, s), 3.03 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.29-3.41 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 10.4, 5.2 Hz), 3.67-3.75 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.39-4.58 (2H, m), 6.52-6.60 (3H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.07 (2H, s). LCMS (m/z): 945.6 (M + H) +, RT= 1.634 min
B26 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.96 (3H, s), 1.65-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.55-2.68 (3H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.93-3.26 (7H, m), 3.32-3.48 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.68-3.79 (3H, m), 3.79-3.88 (9H, m), 4.02-4.21 (3H, m), 6.64-6.75 (3H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.98-7.10 (3H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, s). LCMS (m/z): 931.6 (M + H) +, RT= 1.541 min
B28 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (2H, s), 1.76-2.13 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.42-2.54 (4H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.69 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.74-2.85 (6H, m), 2.86 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.94 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 3.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.34-4.57 (2H, m), 5.26 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.98 (2H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, s). LCMS (m/z): 953.6 (M + H) +, RT= 1.731 min
B29 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.93 (3H, br t, J=7.2 Hz), 1.70-1.87 (2H, m), 2.03-2.06 (5H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.36-2.38 (2H,m), 2.61-3.00 (17H, m), 3.05 (3H, br s), 3.80-3.92 (6H, m), 4.35-4.47 (2H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 6.56-6.74 (1H, m), 6.86-6.97 (1H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.28-7.43 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.98 (1H, s).
B30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.67 (7H, m), 1.83 (2H, d, J = 10.4 Hz), 2.00-2.06 (1H, m), 2.30-2.47 (10H, m), 2.65 (7H, d, J = 11.6 Hz), 2.88 (3H, s), 2.90-2.99 (3H, m), 3.42 (1H, s), 3.77 (6H, d, J = 3.2 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.63 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.41 (1H, s), 11.01 (1H, s). LCMS (m/z): 943.6 (M + H) +, RT= 1.548 min
B31 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (1H, s), 1.67-1.77 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 1.99-2.04 (2H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.38 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.49-2.56 (3H, m), 2.62-2.71 (4H, m), 2.72-2.79 (4H, m), 2.84 (4H, s), 2.87-2.94 (2H, m), 3.04 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.47-4.55 (5H, m), 5.16-5.23 (1H, m), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.65-7.71 (1H, m), 7.96 (1H, s). LCMS (m/z): 929.6 (M + H) +, RT= 1.516 min
B32 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.38-2.55 (4H, m), 2.62-2.82 (10H, m), 2.88 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.99 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.85 (6H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.98 (2H, s), 8.01-8.07 (2H, m).LCMS (m/z): 963.6 (M + H) +, RT= 1.694 min
B33 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.94 (3H, s), 1.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 1.94 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.13 (2H, d, J = 4.8 Hz), 2.23 (3H, dd, J = 10.4, 5.2 Hz), 2.38 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.62-2.77 (13H, m), 2.82 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 10.4, 5.2 Hz), 3.62-3.74 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.20 (1H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.07 (2H, s); QC LCMS: RT= 1.638 min, m/z: 945.6 (M + H) +.
B34 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (2H, s), 1.68-1.76 (3H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.27-2.42 (5H, m), 2.65-2.74 (8H, m), 2.82 (3H, s), 2.83-2.89 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.09-4.16 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.73-6.89 (6H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.60-7.68 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, s); QC LCMS: RT= 2.139 min, m/z: 876.3 (M + H) +.
B35 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.93 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.66-1.83 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.50 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 2.63-2.74 (3H, m), 2.77 (5H, s), 2.81-2.97 (8H, m), 2.99-3.07 (3H, m), 3.79 (6H, s), 4.30 (2H, s), 4.45 (2H, s), 5.15 (1H, dd, J= 12.8, 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.98 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.20 (2H, t, J= 6.4 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.79 (2H, s), 7.98 (1H, s); LCMS: RT= 1.538 min, m/z: 931.5 (M + H) +.
B36 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 1.04-1.24 (3H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33-2.47 (1H, m), 2.52-2.65 (3H, m), 2.70 (2H, t, J= 11.2 Hz), 2.74-3.00 (12H, m), 3.06 (3H, s), 3.12 (2H, d, J= 11.2 Hz), 3.79-3.88 (3H, m), 4.23 (2H, t, J= 5.2 Hz), 4.28-4.52 (2H, m), 5.20 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.66 (1H, s), 7.04 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.36-7.56 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.95-8.10 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.34-8.43 (1H, m), 8.50 (1H, d, J= 5.6 Hz); QC LCMS; LCMS: RT= 1.502 min, m/z: 902.4 (M + H) +.
B37 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 1.10 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.13-2.23 (4H, m), 2.69-2.74 (4H, m), 2.83-2.88 (4H, m), 2.90-2.98 (8H, m), 3.10 (3H, s), 3.15-3.23 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.19-4.25 (2H, m), 4.32-4.45 (2H, m), 5.13-5.21 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.02-7.06 (1H, m), 7.40-7.52 (6H, m), 7.78 (1H, s), 8.05 (2H, s), 9.05 (1H, s); LCMS: RT= 1.496 min, m/z: 902.4 (M + H) +.
B38 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.93 (3H, d, J= 2.0 Hz), 1.23 (1H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.91-2.03 (3H, m), 2.31-2.47 (4H, m), 2.56-2.70 (7H, m), 2.82 (5H, d, J= 2.0 Hz), 2.90-2.98 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.21-4.41 (4H, m), 5.06-5.16 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 8.13-8.15 (1H, m), 8.24-8.38 (1H, m), 8.84-8.99 (1H, m), 10.99 (1H, s); LCMS: RT= 1.480 min, m/z: 902.4 (M + H) +.
B39 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.01 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.7-1.83 (4H, m), 1.87-2.03 (3H, m), 2.09-2.28 (3H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.50 (4H, d, J= 7.2 Hz), 2.65-2.77 (3H, m), 2.81-2.92 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.08 (2H, d, J= 10.4 Hz), 3.25 (3H, s), 3.85 (6H, d, J= 11.6 Hz), 4.18 (2H, d, J= 2.0 Hz), 4.25-4.51 (2H, m), 5.23 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.32-7.54 (3H, m), 7.95-8.07 (5H, m); LCMS: RT= 1.226 min, m/z: 904.5 (M + H) +.
B40 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.05 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.67-1.83 (2H, m), 1.94 (2H, d, J= 10.4 Hz), 2.15-2.26 (2H, m), 2.38-2.44 (6H, m), 2.52 (3H, s), 2.54-2.59 (2H, m), 2.67 (2H, s), 2.82 (3H, d, J= 4.0 Hz), 2.88 (1H, s), 2.93 (2H, t, J= 5.2 Hz), 2.99 (3H, s), 3.08 (2H, d, J= 12.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.21 (2H, t, J= 5.2 Hz), 4.29-4.55 (2H, m), 5.21 (1H, dd, J= 13.2, 4.8 Hz), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.91 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.64 (1H, s); LCMS: RT= 1.848 min, m/z: 933.5 (M + H) +.
B41 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.06 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.56-1.63 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.28-2.31 (3H, m), 2.31-2.33 (2H, m), 2.33-2.35 (3H, m), 2.45-2.50 (3H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.62-2.71 (4H, m), 2.75-2.86 (4H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.19-4.41 (4H, m), 5.07-5.15 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.46-7.52 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.14 (2H, s), 8.23 (1H, s), 10.99 (1H, s); LCMS: RT= 1.070 min, m/z: 947.7 (M + H)+.
B42 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.08 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.27 (4H, s), 1.89-1.96 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 2.51-2.64 (2H, m), 2.71-2.80 (4H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.09-3.21 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.21-4.28 (2H, m), 4.31-4.54 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J= 13.2, 4.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.38 (1H, s), 7.41-7.58 (2H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.10 (2H, s), 8.37 (1H, s); LCMS: RT= 1.273 min, m/z: 904.4 (M + H) +.
B43 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.06 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.87 (2H, d, J= 11.6 Hz), 2.08 (2H, d, J= 2.4 Hz), 2.19-2.29 (2H, m), 2.35-2.63 (5H, m), 2.69-2.85 (3H, m), 2.95 (7H, s), 3.02 (3H, s), 3.12 (4H, s), 3.24 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.29-4.50 (2H, m), 5.23 (1H, dd, J= 12.8, 4.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.32 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.42-7.48 (1H, m), 7.51 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.11 (2H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.36 (1H, s); LCMS: RT= 1.650 min, m/z: 945.6 (M + H) +.
B44 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.09 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.82 (2H, s), 1.99 (2H, d, J= 8.4 Hz), 2.14-2.28 (2H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.55-2.63 (4H, m), 2.71 (2H, s), 2.79-2.96 (3H, m), 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.32 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.37 (1H, s), 4.45 (1H, s), 5.22 (1H, dd, J= 12.8, 4.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.73 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.05-8.23 (3H, m), 8.36 (1H, s); LCMS: RT= 1.230 min, m/z: 890.5 (M + H) +.
B45 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 0.88-1.37 (3H, m), 1.99-2.11 (3H, m), 2.13-2.39 (4H, m), 2.46-2.95 (6H, m), 2.99-3.25 (8H, m), 3.44-3.53 (6H, m), 3.60-3.94 (9H, m), 4.46-4.83 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.82-6.95 (1H, m), 7.25-7.49 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.78-7.86 (1H, m), 8.02-8.58 (3H, m), 9.00 (2H, d, J= 10.8 Hz); LCMS: RT= 1.780 min, m/z: 975.4 (M + H) +.
B46 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 0.68-1.30 (3H, m), 2.01-2.22 (3H, m), 2.27-2.63 (5H, m), 2.78-2.98 (4H, m), 3.09-3.20 (6H, m), 3.42-3.55 (9H, m), 3.71-3.94 (9H, m), 4.41-4.70 (2H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.79-6.96 (1H, m), 7.14-7.37 (1H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 8.04-8.51 (3H, m), 8.93-9.08 (2H, m); LCMS: RT= 1.838 min, m/z: 993.4 (M + H) +.
B47 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.82 (2H, s), 1.95-2.06 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.31-2.36 (3H, m), 2.56-2.71 (8H, m), 2.86-3.01 (4H, m), 3.06-3.19 (8H, m), 3.78 (6H, d, J = 16.8 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.19-4.45 (2H, m), 5.04-5.18 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.85-6.91 (1H, m), 7.18-7.34 (4H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.38 (2H, s); QC LCMS: RT= 1.677 min, m/z: 959.4 (M + H) +.
B48 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.21-1.28 (3H, m), 1.71-1.90 (5H, m), 1.97-2.15 (2H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.44-2.55 (3H, m), 2.62-2.76 (3H, m), 2.80-3.02 (11H, m), 3.06-3.15 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.85 (6H, d, J = 9.51 Hz), 3.98-4.26 (2H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 5.16-5.31 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.42-7.48 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.91-8.08 (5H, m); QC LCMS: RT= 1.668 min, m/z: 959.4 (M + H) +.
B49 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.97-1.03 (3H, m), 1.82-1.99 (4H, m), 2.44-2.59 (4H, m), 2.67-2.79 (4H, m), 2.84-2.93 (4H, m), 2.97-3.03 (6H, m), 3.05-3.14 (4H, m), 3.24 (4H, s), 3.85 (7H, d, J = 10.4 Hz), 3.97-4.12 (3H, m), 6.58-6.63 (1H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.86 (1H, br s), 7.98-8.04 (3H, m), 8.05 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.535 min, m/z: 905.4 (M + H) +.
B50 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, s), 1.26 (1H, s), 1.82-1.96 (3H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.44-2.58 (4H, m), 2.63-2.73 (3H, m), 2.77 (2H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 2.80-2.92 (8H, m), 3.00 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.24 (3H, s), 3.85 (6H, d, J = 9.6 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.4, 4.8 Hz), 4.09 (2H, s), 6.60-6.70 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.97-8.03 (2H, m), 8.05 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.544 min, m/z: 905.4 (M + H) +.
B51 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.95-1.03 (3H, m), 1.86-1.95 (5H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.57-2.62 (1H, m), 2.64-2.75 (3H, m), 2.80-2.96 (10H, m), 3.00 (3H, s), 3.06-3.12 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.04-4.18 (3H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.29-6.40 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.98-8.06 (5H, m); QC LCMS: RT= 1.608 min, m/z: 905.4 (M + H) +.
B52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49-1.71 (4H, m), 1.78-1.92 (3H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.22-2.29 (3H, m), 2.31-2.46 (9H, m), 2.56-2.80 (6H, m), 2.95 (2H, s), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.20-4.33 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84-6.96 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.84 (2H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 10.77 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.076 min, m/z: 903.4 (M + H) +.
B53 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24-1.36 (6H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 1.95-2.09 (4H, m), 2.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.59-2.74 (7H, m), 2.85-2.93 (3H, m), 2.98-3.14 (9H, m), 3.26 (3H, s), 3.86 (6H, d, J = 10.8 Hz), 6.52-6.68 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, s), 7.88-7.96 (1H, m), 7.98-8.08 (4H, m); QC LCMS: RT= 1.052 min, m/z: 903.4 (M + H) +.
B54 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 0.98-1.10 (3H, m), 1.81-2.01 (2H, m), 2.09-2.29 (5H, m), 2.38-2.70 (5H, m), 2.75-2.97 (8H, m), 2.99-3.11 (6H, m), 3.14-3.27 (6H, m), 3.18-3.18 (1H, m), 3.59-3.68 (3H, m), 3.89-3.92 (3H, m), 4.37-4.54 (2H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.04-8.13 (1H, m); QC LCMS: RT= 1.668 min, m/z: 971.6 (M + H) +.
B55 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.42-2.47 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.75-2.83 (4H, m), 2.92-2.97 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.31-3.31 (5H, m), 3.86 (7H, d, J = 11.6 Hz), 4.30-4.37 (2H, m), 4.44-4.49 (2H, m), 4.57-4.61 (3H, m), 5.17 (1H, m), 6.73-6.76 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.74-7.78 (1H, m), 8.08 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.598 min, m/z: 991.5 (M + H) +.
B56 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.84 (4H, m), 1.97-2.06 (4H, m), 2.19-2.31 (4H, m), 2.44-2.53 (3H, m), 2.59-2.76 (6H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 2.93-2.99 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.24 (3H, s), 3.45-3.55 (3H, m), 3.69-3.77 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.87-6.99 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.92-8.08 (5H, m), 8.45 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.462 min, m/z: 974.6 (M + H) +.
B57 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.95-1.05 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.74-1.81 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.15-2.35 (4H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 2.54-2.83 (9H, m), 2.96-3.04 (6H, m), 3.06-3.21 (6H, m), 3.23-3.27 (4H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.85-3.91 (4H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.88-7.01 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.47 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.00-8.12 (4H, m); LCMS: RT= 1.304 min, m/z: 1072.4 (M + H) +.
B58 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59-1.82 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.19-2.30 (2H, m), 2.47-2.54 (3H, m), 2.60-2.74 (13H, m), 2.75-2.85 (8H, m), 2.94 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.00 (3H, s), 3.04-3.10 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.86-7.00 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.96-8.00 (2H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.49 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.486 min, m/z: 972.4 (M + H) +.
B59 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.29 (4H, m), 1.86-1.94 (4H, m), 2.04-2.11 (4H, m), 2.22-2.29 (3H, m), 2.32-2.50 (10H, m), 2.71-2.77 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.91-2.94 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.12-3.15 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.43-3.47 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.88-6.99 (6H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 7.98-8.05 (3H, m); QC LCMS: RT= 1.503 min, m/z: 986.4 (M + H) +.
B60 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, s), 1.46-1.62 (2H, m), 1.83 (3H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 1.96-2.18 (4H, m), 2.35-2.46 (13H, m), 2.57-2.73 (7H, m), 2.97 (4H, d, J = 12.0 Hz), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.68 (2H, dd, J = 10.8, 5.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.84 (2H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.23 (1H, s), 10.74 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.589 min, m/z: 958.4 (M + H) +.
B61 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, s), 1.77 (3H, dd, J = 11.6, 2.0 Hz), 2.00 (6H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 2.20-2.29 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.64-2.73 (7H, m), 2.77-2.90 (6H, m), 2.99 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.21 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.24 (3H, s), 3.26-3.35 (1H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.85 (6H, d, J = 10.0 Hz), 6.56 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.06 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.98 (3H, s), 8.05 (2H, s), 8.46 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.052 min, m/z: 972.4 (M + H) +.
B62 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (2H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz), 1.99 (4H, s), 2.34 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.59-2.74 (7H, m), 2.79 (4H, s), 2.87-2.96 (5H, m), 2.99 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.24 (4H, s), 3.29-3.37 (1H, m), 3.44-3.59 (3H, m), 3.69 (1H, dt, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.85 (6H, d, J = 10.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.90-8.11 (5H, m), 8.40 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.581 min, m/z: 958.4 (M + H) +.
B63 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.96 (8H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.66-2.78 (8H, m), 2.90 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.99 (6H, s), 3.08 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.21-3.33 (6H, m), 3.47 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.85 (6H, d, J = 10.4 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.94-8.01 (3H, m), 8.05 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.061 min, m/z: 972.4 (M + H) +.
B64 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.74-1.90 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.71 (4H, t, J = 11.6 Hz), 2.83-2.90 (5H, m), 2.91-2.95 (5H, m), 3.00 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.65 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.86 (6H, d, J = 5.2 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.29-4.47 (2H, m), 5.23 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.42-7.48 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.99-8.05 (3H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.457 min, m/z: 917.4 (M + H) +.
B65 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.05 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.51-1.67 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 1.99-2.15 (1H, m), 2.26-2.49 (6H, m), 2.54-2.72 (12H, m), 2.86-3.06 (6H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.18-4.57 (2H, m), 5.17 (1H, dd, J= 12.8, 4.8 Hz), 6.77 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.46-7.58 (2H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.72 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.76-7.84 (1H, m), 7.97-8.21 (2H, m), 8.46 (1H, s), 9.10 (1H, s), 11.02 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 940.4 [M + H] +.
B66 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (2H, dd, J = 11.6, 3.2 Hz), 2.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 2.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.72 (2H, s), 2.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.90-3.02 (11H, m), 3.09 (6H, d, J =11.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.29-4.39 (1H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.39-7.50 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.95-8.06 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.37 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 929.4 [M + H] +.
B67 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.78 (2H, d, J = 9.2 Hz), 2.01 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.18-2.26 (1H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.63-2.82 (12H, m), 2.89-3.02 (8H, m), 3.14 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.85 (6H, d, J = 8.4 Hz), 4.24-4.38 (1H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.58 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26-8.44 (1H, m), 8.50 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 915.4 [M + H] +.
B68 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.04 (3H, s), 1.75-1.86 (2H, m), 2.03 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.31-2.44 (2H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.66-2.70 (2H, m), 2.75 (4H, dd, J = 15.6, 8.8 Hz), 2.80-2.86 (4H, m), 2.87-2.97 (7H, m), 2.99 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27-4.61 (2H, m), 5.22 (1H, dd, J = 13.6, 5.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.06-8.20 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.64 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 915.4 [M + H] +.
B69 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (6H, s), 1.58-1.67 (4H, m), 1.70 (5H, s), 1.97 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.15-2.28 (2H, m), 2.46-2.55 (4H, m), 2.63-2.73 (6H, m), 2.77-2.92 (5H, m), 2.99 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.65-3.75 (3H, m), 3.85 (6H, d, J = 9.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.86-6.99 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.98 (2H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, s), 13.42-13.44 (1H, m); LCMS (ESI) m/z = 971.7 [M + H] +.
B70 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.86 (5H, m), 1.97 (5H, d, J = 11.2 Hz), 2.20-2.27 (2H, m), 2.45-2.52 (4H, m), 2.60-2.72 (10H, m), 2.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.84-2.92 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.04-3.10 (2H, m), 3.19-3.26 (7H, m), 3.73 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.85 (6H, d, J = 9.6 Hz), 6.62 (1H, s), 6.87-6.99 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.98 (2H, s), 8.03-8.06 (2H, m); LCMS (ESI) m/z = 972.7 [M + H] +.
B71 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.68-1.82 (4H, m), 1.91-2.03 (6H, m), 2.16-2.31 (4H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.67-2.77 (5H, m), 2.80-2.90 (6H, m), 2.94-3.02 (5H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.45-3.56 (3H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.80-3.89 (7H, m), 6.57-6.72 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.92-7.06 (2H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 7.90-8.12 (5H, m), 8.51 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 991.7 [M + H] +.
B72 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.80 (4H, m), 1.98-2.07 (4H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 2.43-2.56 (3H, m), 2.58-2.79 (8H, m), 2.80-2.91 (8H, m), 3.00 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.29-3.37 (2H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.68-3.74 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.88-6.98 (5H, m), 7.40 (1H, s), 7.97-8.08 (5H, m), 8.50 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 991.7 [M + H] +.
B73 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.79 (4H, m), 1.94-1.99 (4H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.45-2.55 (3H, m), 2.60-2.85 (14H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.03-3.11 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.43-3.57 (3H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.85 (7H, d, J = 10.0 Hz), 6.63 (1H, s), 6.70-6.82 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.92-7.00 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.96-8.10 (5H, m), 8.51 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 987.7 [M + H] +.
B74 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ δ ppm 1.00 (3H, s), 1.73-1.83 (8H, m), 1.93-2.04 (4H, m), 2.20-2.30 (5H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.65-2.75 (12H, m), 2.99 (3H, s), 3.03-3.12 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.41-3.49 (1H, m), 3.66-3.74 (3H, m), 3.85 (6H, d, J = 9.2 Hz), 6.64 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.98-7.01 (3H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.97 (2H, s), 8.05 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 987.7 [M + H] +.
B75 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.93-1.04 (3H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 1.81-2.05 (6H, m), 2.06-2.22 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.38-2.52 (3H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.81-2.92 (3H, m), 3.00 (4H, s), 3.03-3.19 (9H, m), 3.24 (3H, s), 3.47-3.58 (3H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.92-8.09 (5H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.8 Hz); LCMS (ESI) m/z = 974.7 [M + H] +.
B76 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.58-1.66 (2H, m), 1.77 (2H, s), 1.92-2.00 (4H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.66 (6H, dd, J = 12.4, 4.8 Hz), 2.76-2.81 (3H, m), 2.89 (6H, d, J = 12.8 Hz), 2.99 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.23 (5H, s), 3.54 (1H, s), 3.65 (1H, dd, J = 10.4, 5.6 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.01 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.96-8.05 (5H, m), 8.25 (1H, s), 8.49 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 974.6 [M + H] + .
B77 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.95-1.08 (3H, m), 1.21-1.42 (2H, m), 1.66-1.74 (5H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.11-2.35 (5H, m), 2.38-2.55 (5H, m), 2.58-2.78 (9H, m), 2.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.00 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.26-3.32 (1H, m),, 3.33-3.40 (1H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 3.85 (6H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.64 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, s), 7.97 (2H, s), 8.01-8.08 (2H, m); LCMS (ESI) m/z = 943.6 [M + H] +.
B78 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25 (3H, d, J = 11.2 Hz), 1.44 (3H, s), 1.58 (2H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 1.64-1.79 (3H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.44 (7H, d, J = 7.2 Hz), 2.55-2.71 (10H, m), 2.98 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.64 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (2H, s), 8.04-8.21 (2H, m), 10.77 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 957.7 [M + H] +.
B79 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.78-1.87 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.34-2.42 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.77-2.92 (9H, m), 2.94-3.02 (9H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.30-4.38 (1H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93-7.99 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.09-8.18 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.67 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 904.5 [M + H] +.
B80 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.74-1.79 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.19-2.61 (6H, m), 2.62-2.74 (8H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.05-3.11 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.29-4.38 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 5.16-5.29 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.40 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.64 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 918.6 [M + H] +.
B81 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.95 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.76 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.46 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.57-3.08 (20H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.24-4.45 (2H, m), 5.03-5.16 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.65-6.74 (1H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.69-7.83 (2H, m), 7.85-8.00 (2H, m); LCMS (ESI) m/z = 929.5 [M + H] +.
B82 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28-1.38 (6H, m), 1.64 (2H, s), 1.71-1.81 (4H, m), 1.93-2.07 (3H, m), 2.16-2.30 (4H, m), 2.49 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.59 (3H, m), 2.62-2.76 (7H, m), 2.93 (4H, s), 2.99 (3H, s), 3.04-3.10 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 3.72 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.86-6.99 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.48 (1H, m), 7.97 (2H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04-8.12 (2H, m); LCMS (ESI) m/z = 985.7 [M + H] +.
B83 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.77 (7H, m), 1.89-2.03 (4H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 2.65-2.94 (8H, m), 3.00 (5H, s), 3.01-3.14 (5H, m), 3.24 (3H, s), 3.43-3.56 (4H, m), 3.60-3.79 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.76-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.48 (1H, m), 7.94-8.09 (5H, m); LCMS (ESI) m/z = 1067.6 [M + H] +.
B84 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.65-1.77 (4H, m), 1.90-2.03 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.17-2.39 (3H, m), 2.48-2.87 (14H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.42-3.58 (3H, m), 3.61-3.69 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.83-3.88 (6H, m), 6.60 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H ,m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.85-7.97 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz).; LCMS (ESI) m/z = 959.6 [M + H] +.
B85 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 2.39-2.48 (5H, m), 2.52-2.59 (6H, m), 2.61-2.70 (3H, m), 2.82-3.01 (6H, m), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.24-4.47 (2H, m), 5.10 (1H, dd, J = 13.6, 5.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.87 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.98 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 932.6 [M + H] +.
B86 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67 (2H, m), 1.88 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.96-2.05 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.31-2.46 (4H, m), 2.55-2.64 (9H, m), 2.66 (1H, s), 2.83-2.93 (3H, m), 2.97 (3H, s), 3.09 (3H, d, J = 11.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.22-4.48 (2H, m), 5.10 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.70 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.90-9.26 (1H, m), 10.98 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.469 min, m/z: 904.4  (M + H) +.
B87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.65 (2H, m), 1.87 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.26-2.46 (4H, m), 2.53-2.69 (10H, m), 2.81-2.95 (4H, m), 2.97 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 10.0 Hz), 4.25-4.47 (2H, m), 5.10 (1H, dd, J = 13.6, 5.2 Hz), 6.69 (1H, s), 6.82-6.90 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.98 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.484 min, m/z: 907.4 (M + H) +.
B88 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80-1.85 (4H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.44-2.55 (3H, m), 2.61-2.80 (16H, m), 3.00 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.28-3.37 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.85-3.87 (6H, m), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.72-6.77 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.96-8.03 (3H, m), 8.04-8.05 (1H, m); LCMS (ESI) m/z = 1003.6 [M + H] +.
B89 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.77 (4H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.96-2.08 (4H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 2.54-2.66 (3H, m), 2.67-2.78 (6H, m), 2.79-2.99 (8H, m), 3.02 (3H, s), 3.03-3.08 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.44-3.54 (3H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.95-7.03 (3H, m), 7.12 (3H, d, J = 7.6 Hz), 7.68-7.78 (2H, m), 7.99 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 987.6 [M + H] +.
B90 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.86 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 2.68-2.76 (4H, m), 2.78-2.84 (4H, m), 2.85-3.06 (12H, m), 3.06-3.21 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.14-5.19 (1H, m), 6.66 (1H, t, J = 74.2 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.69-7.78 (3H, m), 8.04 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 951.4 [M + H] +.
B91 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75-1.81 (2H, m), 1.99 (2H, dd, J = 6.0, 4.8 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.31-2.42 (2H, m), 2.52-2.80 (13H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 2.90-2.98 (3H, m), 3.02 (3H, s), 3.05-3.14 (2H, m), 3.21-3.25 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.90-3.97 (3H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.39 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05-8.11 (3H, m), 8.37 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 929.4 [M + H]+.
B92 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.02-2.09 (2H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.37 (2H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 2.49 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.60-2.79 (7H, m), 2.80-2.97 (10H, m), 3.00 (4H, s), 3.05-3.12 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.29-4.38 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 5.23 (1H, dd, J = 13.6, 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96-8.06 (4H, m), 8.13 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 929.4 [M + H] +.
B93 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.66-2.80 (6H, m), 2.82-2.90 (5H, m), 2.93-3.01 (9H, m), 3.09 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28-4.38 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.41 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 915.4 [M + H] +.
B94 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.95 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 1.83 (2H, d, J= 11.2 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 2.26-2.49 (8H, m), 2.53-2.69 (9H, m), 2.81 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.87 (3H, s), 2.94 (3H, d, J= 9.2 Hz), 3.77 (6H, s), 4.31-4.41 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.72 (2H, s), 6.97 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.42-7.54 (3H, m), 7.55-7.67 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, s), 11.00 (1H, s); LCMS: RT= 1.485 min, m/z: 915.4 (M + H) +.
B95 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.93 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.46-1.62 (2H, m), 1.83 (2H, d, J= 10.8 Hz), 1.95-2.03 (1H, m), 2.37 (4H, d, J= 7.2 Hz), 2.53-2.74 (10H, m), 2.82-2.98 (7H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 3.77 (6H, d, J= 4.8 Hz), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33-4.41 (1H, m), 5.08 (1H, dd, J= 13.2, 4.8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.51 (2H, s), 7.63 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.40 (1H, s), 11.00 (1H, s); LCMS: RT = 1.524 min, m/z: 949.4 (M + H) +.
B96 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49-1.59 (2H, m), 1.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 1.86-1.88 (1H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.42-2.48 (5H, m), 2.57 (2H, s), 2.61-2.69 (3H, m), 2.73 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.89-3.00 (3H, m), 3.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.35-3.45 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.30-4.37 (3H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.73 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.84 (2H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 11.01 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.297 min, m/z: 1013.4 (M + H) +.
B97 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.92 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.06 (2H, d, J= 10.0 Hz), 2.14-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, d, J= 7.2 Hz), 2.65-2.90 (14H, m), 2.93-3.12 (8H, m), 3.84 (6H, d, J= 11.2 Hz), 4.47 (2H, s), 5.14 (1H, dd, J= 13.4, 5.2 Hz), 6.68 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.41 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.97 (1H, s); LCMS: RT= 1.454 min, m/z: 916.5 (M + H) +.
B98 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 0.85 (3H, t, J= 6.4 Hz), 1.56 (2H, d, J= 9.2 Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.24-2.45 (7H, m), 2.55-2.74 (8H, m), 2.81-2.92 (3H, m), 2.93-3.08 (6H, m), 3.14 (1H, d, J= 12.0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.23-4.35 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.78 (1H, s), 7.34-7.43 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.64 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.88 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.17-8.26 (2H, m), 8.58-8.74 (1H, m), 8.90-9.01 (3H, m), 10.99 (1H, s); LCMS: RT= 1.525 min, m/z: 937.4 (M + H) +.
B99 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.92 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.73 (2H, dd, J= 11.6, 3.0 Hz), 2.04 (2H, d, J= 9.6 Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 2.38 (2H, d, J= 7.6 Hz), 2.49-2.59 (3H, m), 2.60-2.79 (8H, m), 2.83 (5H, s), 2.86-3.00 (5H, m), 3.05 (2H, d, J= 12.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.55 (2H, d, J= 5.6 Hz), 5.19 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.29-6.39 (1H, m), 6.59 (1H, d, J= 15.6 Hz), 6.69 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.70 (2H, s), 7.97 (1H, s), 8.47 (1H, s); LCMS: RT= 1.560 min, m/z: 941.7 (M + H) +.
B100 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.77 (4H, m), 1.85-1.99 (4H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.25-2.44 (4H, m), 2.45-2.63 (6H, m), 2.65 (5H, d, J = 6.4 Hz), 2.75 (3H, s), 2.78-2.86 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.17-4.30 (1H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.51 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.83 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.58 (1H, s), 8.00 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.701 min, m/z: 957.6 (M + H) +.
B101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.56 (2H, dd, J = 11.6, 3.6 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.32 (2H, d, J = 1.6 Hz), 2.37-2.44 (4H, m), 2.54 (5H, s), 2.65-2.75 (5H, m), 2.82-3.06 (7H, m), 3.76 (2H, s), 3.78-3.79 (1H, m), 4.17-4.27 (3H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 5.10 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz), 6.77 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 11.6, 2.0 Hz), 7.41 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.19 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.61-8.70 (1H, m), 8.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.94-9.01 (2H, m), 10.99 (1H, s); QC LCMS: RT= 1.689 min, m/z: 971.5 (M + H) +.
B102 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.89-0.99 (3H, m), 1.68 (2H, dd, J= 11.6, 3.2 Hz), 1.92 (2H, d, J= 11.2 Hz), 2.19-2.25 (1H, m), 2.28-2.44 (5H, m), 2.68 (9H, s), 2.78-2.91 (7H, m), 3.02 (2H, d, J= 11.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.23-4.44 (2H, m), 5.19 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74-6.86 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.32 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.06 (1H, s); LCMS: RT= 1.611 min, m/z: 949.5 (M + H) +.
B103 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.95 (5H, s), 1.26 (8H, s), 1.36-1.42 (2H, m), 2.14-2.45 (6H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.97 (2H, d, J= 1.6 Hz), 3.06-3.18 (2H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.23-4.49 (4H, m), 5.13-5.30 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.06 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.20 (2H, d, J= 2.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.63 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.31 (1H, s); LCMS: RT= 1.418 min, m/z: 930.3 (M + H) +.
B104 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.81-1.03 (3H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 2.06-2.27 (5H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.69-2.81 (3H, m), 2.90-3.00 (8H, m), 3.10-3.23 (5H, m), 3.41-3.53 (4H, m), 3.83-3.92 (3H, m), 4.21 (2H, t, J= 5.2 Hz), 4.29-4.46 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.74-6.82 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J= 7.2, 1.6 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.03-8.15 (2H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 8.79-8.86 (3H, m), 8.97-9.03 (1H, m); LCMS: RT= 1.748 min, m/z: 985.4 (M + H) +.
B105 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.81 (2H, dd, J = 11.6, 2.8 Hz), 2.00-2.06 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.19-2.26 (2H, m), 2.35-2.39 (1H, m), 2.66 (3H, t, J = 11.2 Hz), 2.75-2.88 (7H, m), 2.91-3.01 (9H, m), 3.15 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.85 (6H, d, J = 8.0 Hz), 4.27-4.37 (1H, m), 4.42-4.54 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.58 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.47 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 915.4 [M + H] +.
B106 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.52-1.67 (2H, m), 1.90 (2H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 1.96-2.03 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.31-2.46 (4H, m), 2.53-2.72 (11H, m), 2.84-2.94 (3H, m), 2.97 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.24-4.56 (2H, m), 5.10 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.97-9.27 (1H, m), 10.98 (1H, s); LCMS (ESI) m/z = 901.4  [M + H] +.
C1 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.79 (3H, m), 0.88 (2H, d, J = 5.2 Hz), 0.95 (2H, s), 1.01 (2H, s), 1.03-1.09 (2H, m), 1.25 (8H, t, J = 7.00 Hz), 2.02 (2H, s), 2.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.71 (4H, d, J = 11.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.08-3.12 (2H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.21-5.28 (1H, m), 6.55-6.59 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.03-8.09 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.21 (1H, s); LCMS: RT= 2.243 min, m/z: 482.9(M + H)/2 +.
C2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.85 (3H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 2.15-2.35 (5H, m), 2.40-2.62 (1H, m), 2.70-2.88 (3H, m), 2.89-3.26 (14H, m), 3.35-3.49 (3H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.10-4.47 (2H, m), 5.18-5.23 (1H, m), 6.67 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.95 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.4 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.25 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.87 (2H, s).LCMS(m/z): 952.4 (M + H) +.RT= 2.048 min
C3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.62 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.63-1.83 (2H, m), 1.88-2.03 (4H, m), 1.93-2.06 (3H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.25-2.45 (3H, m), 2.50 - 2.73 (7H, m), 2.76-2.92 (1H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.05-3.19 (5H, m), 3.24-3.42 (2H, m), 3.66-3.75 (3H, m), 4.10-4.27 (2H, m), 5.00-5.12 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.82(1H, d, J=7.6 Hz), 7.03(1H, d, J=7.6 Hz), 7.26(1H, t, J=8.0 Hz),7.56 (1H, s), 8.25 - 8.47 (1 H, m), 8.47 - 8.55 (1 H, m), 8.73 - 8.81 (1 H, m), 8.87 (1 H, d, J=1.6 Hz).LCMS(m/z): 912.5 (M + H) +.RT= 1.74 min
C4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.00-1.05 (3H, m), 1.32 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.93-2.06 (3H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.33-2.47 (2H, m), 2.47-2.60 (5H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.18-4.39 (2H, m), 5.17-5.42 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.34-7.42 (2H, m), 7.64-7.75 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.29 (1H,d, J = 0.8 Hz). LCMS (m/z): 449.4 (M + H/2) +, RT= 2.167 min.
C5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (3H,d, J = 6.0 Hz), 1.60-1.74 (2H, m), 1.99-2.14 (4H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.92-2.96 (1H, m), 2.99-3.05 (5H, m), 3.78 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 5.13 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39-7.49 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16-8.28 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.92 (1H, s), 8.96 (1H, br s), 8.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.92 (1H, d, J = 4.4 Hz), 11.03 (1H, s). LCMS(m/z): 840.3(M + H) +.RT= 2.558 min
C6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (3H, s), 1.70 (5H, s), 1.93-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.58-2.77 (4H, m), 2.86-3.07 (7H, m), 3.71-3.89 (7H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.43-4.52 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.79-7.90 (1H, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.62-8.73 (1H, m), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.98 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.99 (1H, s). LCMS (m/z): 455.2 (M/2 + H) +, RT= 1.714 min
C7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm δ 0.71-0.80 (3H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.38-2.43 (2H, m), 2.67-2.78 (3H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.00 (4H, s), 3.45-3.53 (3H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.09-5.14 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.91-6.98 (1H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07-8.16 (1H, m), 8.60-8.68 (1H, m), 8.86 (1H, s), 8.95-9.00 (1H, m). LCMS (m/z): 884.3 (M + H) +, RT= 2.445 min
C8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.68 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.00-2.06 (2H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.59 (4H, s), 2.65-2.68 (2H, m), 2.70 (4H, d, J = 4.4 Hz), 2.93 (3H, s), 3.24-3.29 (4H, m), 3.67 (3H, s), 4.10-4.27 (2H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 5.47 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 8.08 (3H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.84 (2H, d, J = 3.6 Hz), 11.01 (1H, s). LCMS (m/z): 869.3 (M + H) +, RT= 1.041 min
C9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.58-0.91 (3H, m), 1.67-1.86 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.69-2.88 (3H, m), 2.96-3.08 (5H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.22-3.29 (4H, m), 3.79-3.97 (3H, m), 4.46-4.64 (2H, m), 5.15-5.24 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.19-7.36 (1H, m), 7.43-7.62 (2H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 8.06-8.23 (1H, m), 8.54-8.75 (1H, m), 8.82-8.93 (1H, m), 8.96-9.03 (1H, m).LCMS(m/z): 909.3 (M + H) +.RT= 2.253 min
C10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20-1.47 (10H, m), 1.82 (5H, t, J = 10.4 Hz), 1.99 (2H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 2.66-2.73 (5H, m), 3.01 (5H, s), 3.76 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.41-4.48 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.78 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.16-8.23 (2H, m), 8.61-8.71 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.04 (1H, s), 10.98 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz). LCMS(m/z): 908.3 (M + H) +.RT= 2.081 min
C11 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.73-0.84 (3H, m), 1.57-1.71 (4H, m), 1.97-2.08 (4H, m), 2.20-2.28 (2H, m), 2.36-2.53 (6H, m), 2.62-2.76 (3H, m), 2.79-2.97 (6H, m), 3.09 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.20-3.35 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.54 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15-8.21 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.20 (1H, s). LCMS(m/z): 952.5 (M + H) +.RT= 1.949 min
C12 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm .69-0.81 (3H, m), 1.88-2.10 (6H, m), 2.17-2.46 (7H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.80-2.97 (8H, m), 2.99-3.14 (4H, m), 3.81-3.87 (5H, m), 4.23-4.49 (4H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.50-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s). LCMS(m/z): 959.6 (M + H) +.RT= 1.788 min
C13 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.70-0.83 (3H, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 1.94-2.02 (3H, m), 2.03-2.13 (3H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.37-2.44 (3H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 2.85-2.92 (3H, m), 2.95 (3H, s), 3.05-3.15 (3H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.63-3.76 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.13-4.23 (1H, m), 4.31-4.39 (1H, m), 5.19-5.32 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.05-8.11 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90-8.94 (1H, m), 9.21 (1H, s). LCMS (m/z): 967.5 (M + H) +, RT= 2.304 min
C14 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.95-1.05 (3H, m), 1.88-2.00 (4H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.34-2.38 (3H, m), 2.48-2.56 (5H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 2.78-2.90 (11H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.82-3.87 (3H, m), 4.31-4.47 (2H, m), 5.14-5.26 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.74-6.83 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.83-8.88 (1H, m), 8.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.18-9.33 (1H, m). LCMS (m/z): 954.5 (M/2 + H) +, RT= 0.624 min.
C15 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.71-0.82 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (2H, s), 1.66-1.98 (6H, m), 2.12-2.32 (3H, m), 2.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.65-2.78 (3H, m), 2.81-2.97 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.11 (4H, d, J = 10.4 Hz), 3.24 (3H, s), 3.85 (7H, d, J = 10.4 Hz), 4.25-4.32 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.88-8.07; QC LCMS: RT= 1.836 min, m/z: 971.4 (M + H) +.
C16 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18-1.27 (2H, m), 1.59-1.62 (1H, m), 1.65-1.85 (7H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 2.34-2.47 (5H, m), 2.66 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.85-3.00 (6H, m), 3.08 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.32-4.41 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.73 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.52 (2H, m), 7.85 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.24 (1H, s), 10.99 (1H, s); LCMS: RT= 1.311 min, m/z: 944.4 (M + H) +.
C17 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 0.90 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.83 (2H, d, J= 8.8 Hz), 2.00-2.06 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.34 (3H, d, J= 7.2 Hz), 2.60-2.70 (4H, m), 2.75-2.81 (10H, m), 3.04 (3H, d, J= 10.8 Hz), 3.42 (2H, d, J= 11.2 Hz), 3.80 (6H, d, J= 18.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.23-4.44 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J= 13.2, 5.2 Hz), 6.55 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.35-7.49 (3H, m), 7.67 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.35 (1H, s); LCMS: RT = 1.170 min, m/z: 916.6 (M + H) +.
D1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.72-1.76 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.37-2.55 (6H, m), 2.56-2.75 (6H, m), 2.78-2.92 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.38-3.78 (10H, m), 3.84 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 16.8 Hz), 4.64 (2H, s), 5.24 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.45-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s), 9.35 (1H, s); LCMS: RT= 2.212 min, m/z: 1082.3 (M + H) + .
D2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.82-1.87 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.37-2.48 (3H, m), 2.68 (3H, t, J = 11.2 Hz), 2.75-2.91 (5H, m), 2.95 (4H, s), 3.09 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.43-3.57 (2H, m), 3.57-3.68 (8H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.12-4.21 (2H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 2.8 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.46-7.53 (2H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.13-8.19 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, s), 9.29-9.38 (1H, m). LCMS (m/z): 1112.3 (M + H) +, RT= 2.218 min.
D3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 1.99 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.22-2.27 (2H, m), 2.36-2.47 (4H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68 (3H, t, J = 11.6 Hz), 2.75-2.88 (5H, m), 2.90 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.56-3.64 (7H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.75-3.81 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.32-4.45 (1H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 5.26 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.41-7.60 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17-8.20 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.20 (1H, s), 9.37-9.50 (1H, m). LCMS (m/z): 1126.4 (M + H) +, RT= 2.227 min.
D4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.74 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.97 (2H, s) 2.14-2.21 (1H, m), 2.38-2.49 (5H, m), 2.68-2.77 (5H, m), 2.81 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.00 (3H, s), 3.03-3.09 (2H, m), 3.43-3.52 (4H, m), 3.57-3.60 (5H, m), 3.84 (3H, s), 4.57-4.59 (7H, m), 4.70 (3H, s), 5.17 (2H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.6 Hz). LCMS (m/z): 1140.3 (M + H) +, RT= 2.244 min.
D5 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.58-1.68 (4H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.97-2.00 (2H, m), 2.21-2.27 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.40-2.46 (3H, m), 2.65-2.73 (3H, m), 2.80-2.87 (4H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.06-3.14 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.39-4.47 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 4.62 (2H, s), 5.26 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.93-9.02 (1H, m), 9.21 (1H, s). LCMS (m/z): 1066.3 (M + H) +, RT= 2.243 min.
D6 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.73-0.84 (3H, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.56-1.65 (5H, m), 2.02-2.12 (3H, m), 2.20-2.49 (9H, m), 2.70 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.79-2.93 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.06-3.16 (2H, m), 3.28-3.51 (3H, m), 3.65 (1H, s), 3.73-3.79 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.36-4.44 (1H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 5.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.62 (2H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.42-7.62 (4H, m), 7.92 (1H, s), 8.02-8.09 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.72-8.78 (1H, m), 8.82-8.87 (1H, m), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.21 (1H, s). LCMS (m/z): 1080.3 (M + H) +, RT= 2.277 min.
D7 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.70-0.81 (3H, m), 1.28-1.39 (5H, m), 1.52-1.65 (8H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 2.36-2.45 (3H, m), 2.74 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 2.93-2.95 (3H, m), 2.98-3.18 (5H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.96-4.03 (1H, m), 4.34-4.41 (1H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 5.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.62-6.71 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.61 (4H, m), 7.93 (1H, s), 8.04-8.09 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.03-9.17 (1H, m), 9.21 (1H, s). LCMS (m/z): 1094.3 (M + H) +, RT= 1.843 min.
D8 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.73-0.82 (3H, m), 1.26-1.37 (8H, m), 1.54-1.64 (6H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.23-2.28 (1H, m), 2.29-2.37 (3H, m), 2.37-2.47 (3H, m), 2.70 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.84-2.93 (5H, m), 2.94-2.98 (4H, m), 3.11 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 3.74-3.82 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.35-4.42 (1H, m), 4.51-4.57 (1H, m), 4.61 (2H, s), 5.26 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.43-6.53 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41-7.54 (3H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15-8.20 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.04-9.12 (1H, m), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 1108.3 (M + H) +, RT= 1.918 min.
D9 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.31 (9H, s), 1.53-1.66 (5H, m), 1.86 (6H, d, J = 9.6 Hz), 2.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.29-2.46 (5H, m), 2.71 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.81-3.01 (9H, m), 3.12 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.36 (2H, dd, J = 15.2, 6.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.31-4.44 (1H, m), 4.47-4.70 (3H, m), 5.25 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.46 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.62 (4H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82-8.94 (2H, m), 9.03 (1H, s), 9.20 (1H, s). LCMS (m/z): 1122.4 (M + H) +, RT= 1.983 min.
D10 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.76 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.29 (13H, s), 1.95-2.05 (3H, m), 2.28-2.45 (11H, m), 2.87 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.91 (3H, s), 2.95 (4H, s), 3.13-3.20 (3H, m), 3.31-3.41 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 16.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 18.0 Hz), 4.61 (3H, d, J = 1.6 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.40-6.50 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.27 (1H, s). LCMS (m/z): 1136.5 (M + H) +, RT= 2.052 min.
E1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.77 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.74-1.90 (6H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.22-2.45 (7 H, m), 2.62-2.91 (9H, m), 2.94 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.42-3.48 (2H, m), 3.50-3.58 (4H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.36-4.43 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 5.23 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.61 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.45-7.51 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.0 5 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.19 (1H, s), 9.58 (1H, s); LCMS: RT= 2.237 min, m/z: 1096.4 (M + H) +.
E2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 1.99 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.22-2.27 (2H, m), 2.36-2.47 (4H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68 (3H, t, J = 11.6 Hz), 2.75-2.88 (5H, m), 2.90 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.56-3.64 (7H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.75-3.81 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.32-4.45 (1H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 5.26 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.41-7.60 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17-8.20 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.20 (1H, s), 9.37-9.50 (1H, m). LCMS (m/z): 1126.4 (M + H) +, RT= 2.227 min.
F1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.79 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 1.97 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.20-2.30 (2H, m), 2.38-2.49 (4H, m), 2.56-2.75 (6H, m), 2.79-2.91 (3H, m), 2.94 (3H, s), 2.95-3.02 (6H, m), 3.08 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.33-3.43 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.43-4.59 (2H, m), 4.62 (2H, s), 5.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.65-6.71 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.44 (0.2H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.17 (1H, s); LCMS: RT= 2.135 min, m/z: 1052.3 (M + H) +.
F2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.77 (3H, s), 1.36 (5H, s), 1.58 (3H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 1.67-1.77 (3H, m), 1.92-1.98 (3H, m), 2.23-2.29 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.43 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.56-2.71 (5H, m), 2.83-2.91 (6H, m), 2.94 (4H, s), 3.05 (2H, s), 3.26-3.36 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.40 (1H, s), 4.50 (1H, s), 4.61 (2H, s), 5.27 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 6.55-6.60 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.19 (1H, s). LCMS (m/z): 1066.3 (M + H) +, RT= 2.173 min.
F3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.70-0.82 (3H, m), 1.34 (6H, br s), 1.53-1.63 (4H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.89-2.02 (3H, m), 2.21-2.29 (2H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.38-2.46 (3H, m), 2.53-2.69 (6H, m), 2.79-2.92 (7H, m), 2.94 (4H, s), 3.06 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.34-4.42 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.60 (2H, s), 5.27 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 7.45-7.52 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.55 (0.3H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, s), 9.19 (1H, s). LCMS (m/z): 1080.4 (M + H) +, RT= 1.675 min.
F4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.70-0.82 (3H, m), 1.31 (8H, br s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.31-2.46 (5H, m), 2.59-2.71 (5H, m), 2.86-3.00 (11H, m), 3.07 (3H, d, J = 10.8 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.34-4.42 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.55 (0.3H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.19 (1H, s). LCMS (m/z): 1094.4 (M + H) +, RT= 1.869 min.
F5 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.78 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.29 (9H, br s), 1.53-1.64 (4H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.96 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.19-2.28 (2H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.40-2.46 (3H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.62-2.68 (4H, m), 2.85-2.95 (12H, m), 3.06 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 3.39-3.48 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.72-4.83 (1H, m), 5.26 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 6.53 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54-7.60 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.18 (1H, s). LCMS (m/z): 1108.4 (M + H) +, RT= 1.836 min.
F6 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.74 (3H, s), 1.27-1.34 (12H, m,), 1.51-1.57 (2H, m), 1.70 (2H, dd, J = 12.8, 2.0 Hz), 1.98-2.06 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.48-2.61 (4H, m), 2.74 (4H, d, J = 11.6 Hz), 3.00 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.24-3.27 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 10.0 Hz), 4.60 (10H, s), 4.68 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.54 (2H, m) ,7.65 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz). LCMS (m/z): 1122.5 (M + H) +, RT= 2.348 min.
G1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.80 (3H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-2.05 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.30-2.38 (1H, m), 2.39-2.49 (3H, m), 2.60-2.82 (6H, m), 2.86 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.04-3.16 (2H, m), 3.45-3.81 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.94-4.04 (2H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 5.19-5.28 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.03-8.09 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.21 (1H, s); QC LCMS: RT= 2.185 min, m/z: 966.6 (M + H) +.
G2 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.73-0.76 (2H, m), 0.88-0.93 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.92-1.96 (1H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.77 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.87-2.95 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.11-3.14 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 1.6 Hz), 4.58 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.52-7.59 (1H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.6 Hz). LC/MS (ESI) m/z = 463.3 [M/2+H] +.
G3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.33 (6H, br s), 2.62 (6H, s), 2.66-2.72 (3H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.17 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 4.31-4.47 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J = 13.6, 5.6 Hz), 6.78 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.79-7.91 (2H, m), 8.08-8.28 (3H, m), 8.60-8.72 (1H, m), 8.92 (1H, s), 8.98 (2H, s), 9.76 (1H, s), 10.94-11.13 (1H, m). LCMS (m/z): 966.3 (M + H) +, RT= 2.230 min
G4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.74-0.95 (3H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.41-2.56 (2H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.76-2.97 (6H, m), 2.98-3.08 (5H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.41-3.58 (1H, m), 3.83-3.97 (3H, m), 4.52-4.61 (2H, m), 5.13-5.27 (1H, m), 6.72-6.98 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 7.98-8.08 (1H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.48-8.63 (1H, m), 8.91-8.96 (1H, m), 9.01(1H, d, J=1.6 Hz).LCMS(m/z): 854.3 (M + H) +.RT= 2.041 min
G5 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.78 (4H, m), 1.94-1.99 (4H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.48-2.61 (2H, m), 2.62-2.70 (5H, m), 2.73 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.84 (3H, s), 2.87 (4H, s), 2.91 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.00-3.08 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.84 (1H, m), 6.91 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.65-7.71 (2H, m), 8.07 (2H, s), 8.35 (1H, s), 10.34-10.48 (1H, m). LCMS (m/z): 903.6 (M + H) +, RT= 1.849 min
G6 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.27-1.33 (1H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.09-2.25 (3H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.76 (3H, d, J = 11.2 Hz), 2.83 (3H, s), 2.86-2.97 (5H, m), 3.07 (2H, dd, J = 12.4, 1.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.53-4.62 (6H, m), 5.19 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 6.71 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.99 (1H, s). LCMS (m/z): 925.6 (M + H) +, RT= 1.670 min
G7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.86 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.45-2.60 (4H, m), 2.62-2.77 (6H, m), 2.78-2.85 (5H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.07 (5H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 14.0 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 13.6, 5.2 Hz), 5.85-5.98 (1H, m), 6.52-6.63 (1H, m), 6.68 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.52-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.26-8.31 (1H, m). LCMS (m/z): 942.6 (M + H) +, RT= 1.576 min
(無)
圖1例示藉由使用HiBiT分析(A)及西方墨點法(B)評估本發明之化合物(實施例G1之化合物)之EGFR目標蛋白(POI)的降解效力所獲得的結果。 圖2例示藉由使用西方墨點法評估本發明之化合物(實施例B6之化合物)之EGFR、FAK、RSK1的降解效力所獲得的結果。

Claims (21)

  1. 一種由以下式I表示之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽： [式I] TPM-連接子-LBM 在上式I中， LBM為一賽雷布隆蛋白(cereblon)E3連接酶結合部分； 連接子為一直接鍵或一連接基團；以及 TPM為一目標蛋白結合部分，其具有與上皮生長因子受體之結合活性並具有下式A之一結構： [式A] 在上式A中， W 1為CR 1’或N，W 2為CR 2’或N，W 3為CR 3或N，以及W 1、W 2及W 3中之0或1者為N； R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3中之任一者為-NR aSO 2R b，以及R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3之其餘基團係各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基，其中所述C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基之該烷基部分中所含之該氫可各自獨立地任擇地經氘置換，或 R 1為-NR aSO 2R b，以及R 2與R 3彼此連接，以形成含有1或2個N的5-或6-員雜芳基環；其中 R a為H或C 1-6烷基，以及R b為C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基中所含之氫可任擇地經氘置換；以及 R 4為鹵素； R 5及R 6係各自獨立地選自於由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基，其中所述C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基及C 1-6烷氧基之該烷基部分中所含之該氫可各自獨立地任擇地經氘置換；以及 Z 1為N或CH；以及 Y 1為一直接鍵、O、NR 10、 、 、 、 、 或 ，前提是若Z 1為N，則Y 1為一直接鍵，以及 係連接至LBM；其中 R 10、R 11及R 12係各自獨立地為H或C 1-6烷基；以及 n係自1至3之一整數。
  2. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 W 1、W 2及W 3係各自為CR 1’、CR 2’及CR 3， R 1、R 1’、R 2及R 2’中之任一者係-NR aSO 2R b，以及R 1、R 1’、R 2及R 2’及R 3之其餘基團可各自獨立地選自於H、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基，前提是R 1、R 1’、R 2、R 2’及R 3之至多一者為C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或 R 1為NR aSO 2R b，以及W 1、W 2及W 3中之任一者為N；或 在式A中， 為 ， R a為H或C 1-6烷基，以及R b為C 1-6烷基，以及 所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。
  3. 如請求項2之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 在式A中， 係選自於以下結構： 、 、 、 、 、 及 ； R 1’、R 2及R 3係各自獨立地選自於H、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基， R a為H或C 1-6烷基，以及R b為C 1-6烷基，以及 所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。
  4. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 在式A中， 為 ，以及R 4為Cl或Br。
  5. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 在式A中， 為 ，以及R 5為H或C 1-6烷基，以及R 6為C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基，其中 所述C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基中所含之氫可任擇地經氘置換。
  6. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 LBM具有以下式B表示之一結構： [式B] 在上式B中， Cy係選自於苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、1-側氧基異吲哚啉基及1,3-二側氧基異吲哚啉基，以及 R 7為H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷基或C 1-6烷氧基。
  7. 如請求項6之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 式B中之Cy係選自於以下結構： ，以及 ； 在上式中，Z 2為CH 2或C(O)， 係連接至Y 2，以及*係連接至一2,6-哌啶二酮環。
  8. 如請求項7之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 式B中之Cy係選自於以下結構： 在上式中，Z 2為CH 2或C(O)， 係連接至Y 2，以及*係連接至一2,6-哌啶二酮環。
  9. 如請求項6之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 R 7為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基。
  10. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 連接子具有下式C之一結構： [式C] -L-Y 2- 在上式C中， L為一直接鍵，或任擇地間雜有一或多個選自O及NR 13之基團的一直鏈或分支鏈C 1-20伸烷基，其中該伸烷基中之該等碳原子係任擇地經一側氧基基團取代，以及該伸烷基中之任何一個碳原子可任擇地與一額外碳原子一起形成一C 3-5環烷基；以及 Y 2為一直接鍵、O、NR 14、CH=CH、C≡C、 、 、 、 或 ，其中Z 3為CH或N，*係連接至L，以及 係連接至LBM，前提是式A中之Y 1及式C中之L與Y 2中之至少一者非為一直接鍵；其中 R 13及R 14係各自獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團；以及 m1及m2係各自為自0至2之一整數，前提是m1及m2二者非皆為0，以及若Z 3為N，則m1及m2二者皆為2。
  11. 如請求項10之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 L係選自於一直接鍵、-CO-、-CO-CO-、(CH 2) a1、 、 、 、 、 、 、 及 ；其中 R 13為H、C 1-6烷基或一胺保護基團； a1至a3係各自獨立地為自1至15之一整數， a4、a5、b1至b3及c1至c4係各自獨立地為自1至6之一整數，以及 在以上結構中，表示為-(CH 2) x- (x為a1至a5、b1至b3及c1至c4中之任一者)的碳原子中之任一者可任擇地與一額外碳原子一起形成一C 3-4環烷基，以及-(CH 2) x-中之碳原子可任擇地經一或多個甲基基團取代以形成一分支鏈伸烷基，只要各自不超過x之範圍即可。
  12. 如請求項10之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 係為一直接鍵或選自於以下結構： 及 ； R 13及R 14係各自獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團； m1及m2係各自為自0至2之一整數，前提是m1及m2二者非皆為0； a1至a3係各自獨立地為自1至15之一整數；以及 a4、a5、b1至b3及c1至c4係各自獨立地為自1至6之一整數，以及在以上結構中，表示為-(CH 2) x- (x為a1至a5、b1至b3及c1至c4中之任一者)之碳原子可任擇地經一或多個甲基基團取代以形成一分支鏈伸烷基，只要各自不超過x之範圍即可。
  13. 如請求項10之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 係為一直接鍵或可選自於以下結構： 。
  14. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中 係選自於以下結構： R 10、R 11及R 12係各自獨立地為H或C 1-6烷基；以及R 13及R 14係各自獨立地為H、C 1-6烷基或一胺保護基團； n係自1至3之一整數，以及m1及m2係各自為自0至2之一整數，前提是m1及m2二者非皆為0； a1至a3係各自獨立地為自1至15之一整數，以及a4、a5、b1至b3及c1至c4係各自獨立地為自1至6之一整數；以及 在以上結構中，表示為-(CH 2) x- (x為a1至a5、b1至b3及c1至c4中之任一者)之碳原子可任擇地經一或多個甲基基團取代以形成一分支鏈伸烷基，只要各自不超過x之範圍即可。
  15. 如請求項1之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽，其中該化合物為選自於以下化合物中之任一者： (A1) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-N-甲基-乙醯胺 (A2) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (A3) 2-(4-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)-N-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-2-側氧基乙醯胺 (A4) N-[2-({1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)乙基]-2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-N-甲基乙醯胺 (A5) N-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}-N-甲基丙醯胺 (A6) N-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-N-甲基丙醯胺 (A7) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (A8) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A9) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A10) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基](甲基)胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A11) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基](甲基)胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (A12) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (A13) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A14) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-N-甲基-苯胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A15) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A16) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A17) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-N-甲基-乙醯胺 (A18) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[3-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-N-甲基-乙醯胺 (A19) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-甲基胺基]乙醯基]哌𠯤-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A20) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (A21) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (A22) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A23) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (A24) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A25) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A26) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A27) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A28) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A29) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (A30) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-( N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)- N-甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (A31) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-( N-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)- N-甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (A32) N-[2-[[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]-2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-N-甲基-乙醯胺 (A33) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丙醯基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B1) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B2) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B3) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}丙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B4) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B5) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}十二烷基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B6) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B7) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B8) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B9) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B10) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B11) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B12) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H)-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B13) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (B14) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]-N-甲基甲磺醯胺 (B15) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)(甲基)胺基]乙基}(甲基)胺基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B16) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙醯基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B17) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B18) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B19) N-[2-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-5-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B20) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B21) N-(5-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B22) N-(2-{[5-氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]丁-3-炔-1-基}哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B23) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]丁-3-炔-1-基}哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B24) N-(2-{[5-氯基-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]丁-3-炔-1-基}哌𠯤-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}苯基)甲磺醯胺 (B25) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B26) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)氮雜環丁-3-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B28) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B29) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B30) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B31) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B32) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B33) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B34) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B35) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-3-甲氧基苯基]甲基磺醯胺 (B36) N-[4-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-3-基]甲磺醯胺 (B37) N-[3-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-4-基]甲磺醯胺 (B38) N-[3-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]吡啶-3-基]甲磺醯胺 (B39) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基-丙基-甲基-胺基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B40) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基-甲基-胺基]乙基-甲基-胺基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基苯基]甲磺醯胺 (B41) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基]氧基乙基-甲基胺基]乙基-甲基-胺基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-甲氧基苯基-N-甲基-甲磺醯胺 (B42) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B43) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B44) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)-N-甲基-甲磺醯胺 (B45) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔-1-基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B46) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔-1-基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B47) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙-2-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B48) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)丙-2-基]哌𠯤-1-基]哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺 (B49) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B50) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B51) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B52) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B53) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B54) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基環丁基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B55) N-[2-[[5-溴基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基 -2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B56) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B57) 三級丁基N-[2-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[4-甲氧基-2-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]乙基]-N-[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯 (B58) -[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B59) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B60) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B61) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B62) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B63) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B64) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (B65) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B66) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B67) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基-5-甲氧基苯基- N-甲基甲磺醯胺 (B68) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B69) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B70) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B71) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B72) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B73) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B74) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B75) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B76) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)哌啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B77) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B78) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B79) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B80) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基-d 3)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B81) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-乙氧基苯基)甲磺醯胺 (B82) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)丁基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B83) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-(三氟基甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B84) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B85) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d 3)苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B86) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-2-甲氧基-5-甲基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺 (B87) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-甲基-2-(氘代甲氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-6-(氘代甲氧基)苯基]甲磺醯胺 (B88) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B89) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B90) N-(2-((5-氯基-2-((2-(二氟基甲氧基)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B91) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B92) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B93) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B94) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B95) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B96) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-6-(三氟基甲基)異吲哚啉-4-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (B97) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (B98) N-(6-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (B99) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-烯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B100) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-炔-1-基]]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B101) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (B102) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟基-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B103) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-4-哌啶基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (B104) N-(6-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟基-1-側氧基異吲哚啉-4-基)oxo)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)- N-甲基甲磺醯胺 (B105) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)- N-甲基甲磺醯胺 (B106) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基苯基)甲磺醯胺 (C1) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C2) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C3) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}丙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C4) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C5) N-{6-[(5-氯基-2-{[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基}甲磺醯胺 (C6) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氮雜環丁-3-基}(甲基)胺基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C7) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙氧基)哌啶-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C8) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)哌𠯤-1-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C9) N-{6-[(5-氯基-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]哌𠯤-1-基}哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基}甲磺醯胺 (C10) N-[6-({5-氯基-2-[(4-{1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-[4,4'-聯哌啶]-1-基}-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (C11) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C12) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙氧基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C13) N-(6-{[5-氯基-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙氧基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基]-5-乙基-2-甲氧基苯基}胺基)嘧啶-4-基]胺基}喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C14) N-(6-((5-氯基-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)甲磺醯胺 (C15) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)環丙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺醯胺 (C16) N-[2-[[5-氯基-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 (C17) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基甲基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (D1) N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-3-側氧基-丙氧基]乙基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基乙醯胺 (D2) N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}乙基)-2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基}乙醯胺 (D3) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D4) N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D5) N-(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-5-側氧基戊基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D6) N-(6-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D7) N-(7-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-7-側氧基庚基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D8) N-(8-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-8-側氧基辛基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (D9) N-[9-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-9-側氧基-壬基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (D10) N-[10-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]-10-側氧基-癸基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (E1) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (E2) N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F1) N-(5-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)戊基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F2) N-[6-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]己基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (F3) N-(7-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)庚基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F4) N-(8-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)辛基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F5) N-(9-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)壬基)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)氧基)乙醯胺 (F6) N-[10-[4-[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-基]癸基]-2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]氧基-乙醯胺 (G1) N-[6-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙醯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]喹㗁啉-5-基]甲磺醯胺 (G2) 3-[[1-[4-[[5-氯基-4-[[5-(甲磺醯胺基)喹㗁啉-6-基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]-2-乙基-5-甲氧基-苯基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]-N-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙醯胺 (G3) 2-(4-{1-[4-({5-氯基-4-[(5-甲磺醯胺基喹㗁啉-6-基)胺基]嘧啶-2-基}胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)-N-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]乙醯胺 (G4) N-{6-[(5-氯基-2-{[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基](甲基)胺基}哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]喹㗁啉-5-基}甲磺醯胺 (G5) 3-(4-(1-(4-((5-氯基-4-((4-甲氧基-2-(甲磺醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)丙醯胺 (G6) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (G7) N-[2-[[5-氯基-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丁-3-烯基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]-5-乙基-2-甲氧基-苯胺基]嘧啶-4-基]胺基]-5-甲氧基-苯基]甲磺醯胺 (K1) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K2) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K3) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲氧基- d 3 )-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K4) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲氧基- d 3 )-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K5) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺    (K6) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K7) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K8) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺- d 3   (K9) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )苯基)甲磺醯胺- d 3   (K10) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟基甲氧基)苯基)甲磺醯胺 (K11) N-(2-((5-氯基-2-((2-(二氟基甲氧基)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟基甲氧基)苯基)甲磺醯胺 (K12) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K13) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K14) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基- d 3 )苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K15) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基- d 3 )-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基- d 3 )-苯基)-N-(甲基- d 3 )甲磺醯胺    (K16) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K17) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-3-甲氧基-苯基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K18) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-2-(三氟基甲氧基)-苯基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K19) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-苯基)丙-2-炔-1-基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K20) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)吡𠯤-2-基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K21) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K22) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-側氧基)乙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺    (K23) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-3-氟基-苯基)哌𠯤-1-基)-丙基)-哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-苯基)甲磺醯胺    (K24) N-(2-((5-氯基-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二側氧基-哌啶-3-基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-(甲氧基 d 3 )-苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基- d 3 )-苯基)甲磺醯胺。
  16. 一種用於預防或治療癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含如請求項1至15中任一項之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中該癌症包括該上皮生長因子受體中之一突變，且該突變包括以下突變中之至少一者：一Del19突變、一L858R突變、一T790M突變、一外顯子20插入，及一C797S突變。
  18. 如請求項16之醫藥組成物，其中該癌症為肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、頭頸癌、卵巢癌或前列腺癌。
  19. 如請求項16之醫藥組成物，其中該醫藥組成物更包含一或多個抗癌劑，或與一或多個抗癌劑組合同時、分開或依次投與。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中該抗癌劑係選自於由以下組成之群：放射療法、一紫杉烷衍生物、一鉑化合物、一抗代謝物、一CDK4/6抑制劑、一免疫治療劑、一血管生成抑制劑、一拓撲異構酶抑制劑、一ERK抑制劑、一MDM2抑制劑、一PARP抑制劑、一MCL-1抑制劑、一mTOR抑制劑、一BET抑制劑、一CDK9抑制劑、一IGF1/2或IGF1-R抑制劑、一PIK抑制劑、一EGFR抑制劑、一ErbB2 (HER2)抑制劑、一ALK抑制劑、一MEK抑制劑、一BCR-ABL抑制劑、一FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制劑、一ROS1抑制劑、一c-MET抑制劑、一AXL抑制劑、一NTRK1抑制劑、一RET抑制劑、一KRAS G12C抑制劑、一SHP2抑制劑、一mutBRAF抑制劑以及一泛-RAF抑制劑。
  21. 一種用於預防或治療癌症之方法，該方法包含將如請求項1至15中任一項之化合物、或其立體異構物、水合物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽投與至一個體。
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