TW202413408A

TW202413408A - 結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白

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Publication number: TW202413408A
Application number: TW112130604A
Authority: TW
Inventors: 索倫史蒂芬森; 葛拉德貝斯特; 蓋赫曼斯; 漢斯古賀林; 克莉絲多夫拉德爾; 拉斯多立克斯
Original assignee: 比利時商艾伯林克斯公司; 德商馬克專利公司
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2018-06-04
Publication date: 2024-04-01
Also published as: IL270969B2; KR102800125B1; IL270969B1; JP2025161816A; MX2019014504A; US11603401B2; CN110997716B; US20200140532A1; SG10202113337YA; US20210115117A9; CN110997716A; KR20250058777A; KR20200013247A; JP7716448B2; AU2018277310B2; EP3630818A1; US20220089703A9; RU2019143589A; AU2024223986A1; AU2018277310A1

Abstract

本發明係關於特異性結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白，且更尤其關於多肽、編碼此類多肽之核酸；用於製備此類多肽之方法；包含此類多肽之組合物及尤其醫藥組合物，用於達成預防、治療或診斷之目的。詳言之，本發明之免疫球蛋白抑制聚集蛋白聚糖之活性。

Description

結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白

本發明係關於結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白，且更尤其關於包含或基本上由一或多種此類免疫球蛋白組成之多肽(在本文中分別亦稱為「本發明之免疫球蛋白」及「本發明之多肽」)。本發明亦關於包含此類免疫球蛋白或多肽之構築體以及編碼此類免疫球蛋白或多肽之核酸(在本文中亦稱為「本發明之核酸」)；用於製備此類免疫球蛋白、多肽及構築體之方法；表現或能夠表現此類免疫球蛋白或多肽之宿主細胞；包含此類免疫球蛋白、多肽、構築體、核酸及/或宿主細胞之組合物及尤其醫藥組合物；以及免疫球蛋白、多肽、構築體、核酸、宿主細胞及/或組合物尤其用於達成預防及/或治療目的，諸如本文中提及之預防及/或治療目的之用途。本發明之其他態樣、實施例、優勢及應用將自本文中之進一步描述變得明顯。

骨關節炎係全世界殘疾之最常見原因之一。其影響三千萬美國人且係最常見之關節病症。預測至2025年，將影響超過20%美國人口。該疾病可發生在所有關節中，最常在膝蓋、髖部、手及脊柱中。骨關節炎(OA)可定義為一組相異之病狀，其特徵在於關節症狀、源於關節軟骨中之缺陷之徵象及包括骨骼、肌腱及肌肉之相鄰組織中之變化的組合。OA的特徵在於關節軟骨(覆蓋骨頭之軟骨)之進展性糜爛。最終，該病引起關節軟骨總體破壞、下伏骨骼硬化、形成骨贅等，均引起運動損失及疼痛。疼痛係OA之最顯著症狀，且此最常為患者尋求醫療幫助之原因。

聚集蛋白聚糖係關節軟骨中之主要蛋白聚糖(Kiani等人2002 Cell Research 12:19-32)。此分子在關節軟骨之適當功能中具有重要意義，因為其提供一種賦予軟骨承載負荷特性之水合凝膠結構。聚集蛋白聚糖係由軟骨細胞表現之多模塊大分子(2317個胺基酸)。其核心蛋白由三個球形結構域(G1、G2及G3)及介於G2與G3之間的用於附接葡糖胺聚糖鏈之大延伸區構成。此延伸區包含兩個結構域，一個結構域經硫酸角質素鏈取代(KS結構域)且一個結構域經硫酸軟骨素鏈取代(CS結構域)。CS結構域附接有100-150個葡糖胺聚糖(GAG)鏈。聚集蛋白聚糖與玻尿酸形成大複合物，其中50-100個聚集蛋白聚糖分子經由G1結構域及連接蛋白與一個玻尿酸分子相互作用。在吸收水(由於GAG內含物)後，此等複合物形成可逆變形之抗壓縮凝膠。關節軟骨之結構、體液瀦留及功能與聚集蛋白聚糖之基質含量及結合於完整核心蛋白之硫酸軟骨素之量相關。

OA的特徵在於1)聚集蛋白聚糖降解，逐漸釋放結構域G3及G2 (引起軟骨『收縮』)且最終釋放G1結構域；及2)膠原蛋白降解，不可逆地破壞軟骨結構。

雖然已確定衰老、肥胖及關節損傷為引起骨關節炎之風險因素，但OA原因係未知的且當前無藥理學治療可阻止疾病進展或治癒該等關節。對於大關節而言，可將藥物注射至關節中以幫助限制可能副作用，如疼痛。治療策略主要旨在減少疼痛及改善關節功能。法神單抗(Fasinumab)係一種非類鴉片抗NGF疼痛治療，其已顯示在II/III期試驗期間改善關鍵疼痛評分。度洛西汀(Duloxetine)經批准用於治療由骨關節炎引起之慢性膝蓋疼痛，且美國風濕病學會(American College of Rheumatology)有條件地推薦其。在症狀性膝骨性關節炎患者中之大型多中心研究中，發現與安慰劑相比，雷奈酸鍶(Strontium ranelate)降低關節間隙寬度下降速率，以及提高疼痛評分。然而，此時，生物劑介白素-1受體拮抗劑及抗腫瘤壞死因子抗體既未顯示有效，亦未顯示改變骨關節炎病程(Smelter Hochberg 2013 Current Opin. Rheumatol. 25:310)。因此，許多此類療法為低效的及/或引起副作用。若無法控制疼痛，則最終患者將經受整個膝蓋或髖部置換療法。

藥理學療法開始於經口投與撲熱息痛(paracetamol)，與NSAIDS或COX-2抑制劑及弱類鴉片組合。經口投與藥物之主要缺點為在所關注部位之生物可用性有限及存在副作用風險，諸如肝臟損傷、胃腸(GI)潰瘍、GI出血及便秘。

因為OA具有局部特性，所以藥物之關節內投與提供一個改善治療之優良機會。然而，大部分最新研發之改善疾病之骨關節炎藥物(DMOAD)在關節中之滯留時間短，即使在關節內投與時(Edwards 2011 Vet. J. 190:15-21；Larsen等人 2008 J Pham Sci 97:4622-4654)。治療蛋白之關節內(IA)遞送受其自關節間隙之快速清除率及缺乏保留在軟骨內限制。關節中藥物之滑膜滯留時間常常少於24小時。由於大部分IA注射藥物具有快速清除率，所以將需要頻繁注射以維持有效濃度(Owen等人 1994 Br. J. Clin Pharmacol. 38:349-355)。然而，頻繁IA注射係不合需要的，因為其可能引起疼痛及不適，挑戰患者順應性，以及存在引入關節感染之風險。

Loffredo等人測試藉由與肝素結合域融合來靶向軟骨遞送是否將足以延長類胰島素生長因子1 (IGF-1)之活體內功能。肝素存在於肥大細胞中。然而，雖然肝素之天然作用未知，但其廣泛用作血液稀釋劑(Loffredo等人 2014 Arthritis Rheumatol. 66:1247-1255)。

仍然需要進一步之軟骨錨定蛋白(CAP)。

本發明者假設治療藥物之功效可藉由使治療藥物與將「錨定」關節中之藥物且因此增加藥物之保留，但不應破壞該治療藥物之功效的部分(本文中亦指示為「軟骨錨定蛋白」或「CAP」)偶合而顯著增加。藉由減少毒性及副作用，此錨定概念將不僅增加藥物之功效，且亦對患病關節具有操作特異性，因此擴大可能適用藥物之數目。本發明者進一步假設聚集蛋白聚糖結合劑可充當此類錨，雖然在影響關節中之軟骨的多種病症中聚集蛋白聚糖大量糖基化且降解。此外，鑒於在藥物進入臨床之前在多種動物模型中所需的成本及大量測試，此類聚集蛋白聚糖結合劑應優先具有廣泛交叉反應，例如聚集蛋白聚糖結合劑應結合於多種物種之聚集蛋白聚糖。

使用多種巧妙之免疫接種、篩選及表徵方法，本發明者能夠鑑別具有優良選擇性、穩定性及/或特異性特徵之大量聚集蛋白聚糖結合劑，其能夠延長在關節中之保留及活性。

因此，本發明係關於特異性結合於聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白單一可變域(ISV)，較佳地該ISV特異性結合於人類聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 125)，及/或其中該ISV特異性結合於犬聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 126)、牛聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 127)、大鼠聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 128)、豬(核心)聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 129)、小鼠聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 130)、兔聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 131)、食蟹獼猴聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 132)及/或恆河猴聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 133)，甚至更佳地，其中該ISV實質上不結合於神經蛋白聚糖(SEQ ID NO: 134)及/或短蛋白聚糖(SEQ ID NO: 135)。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中ISV對結合於聚集蛋白聚糖之選擇性比神經蛋白聚糖及/或短蛋白聚糖大10倍、大100倍、較佳大1000倍，及/或該ISV較佳結合於軟骨組織，諸如軟骨及/或半月板，及/或該ISV在滑液(SF)中在37℃下具有至少7天、諸如14天、21天、1個月、2個月或甚至3個月之穩定性，及/或該ISV在軟骨保留分析中具有至少2 RU、諸如至少3 RU、4 RU、5 RU或6 RU之軟骨保留，及/或該ISV滲透至軟骨中至少5 µm，諸如至少10 µm、20 µm、30 µm、40 µm、50 µm或甚至更多，及/或該ISV基本上由域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列組成。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中：CDR1係選自由以下各者組成之群：SEQ ID NO: 24、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37及109；CDR2係選自由以下各者組成之群：SEQ ID NO: 42、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55及110；且CDR3係選自由以下各者組成之群：SEQ ID NO: 60、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74及111。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域，較佳地該ISV具有超過8之pI，及/或該ISV具有小於2×10 ^-2s ^-1之Koff，及/或該ISV具有小於1×10 ^-6M之EC ₅₀。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： i) CDR1係選自由以下各者組成之群：a) SEQ ID NO: 24、20或21；或b)與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在2位處S已變成R、F、I或T；在3位處T已變成I；在5位處I已變成S；在6位處I已變成S、T或M；在7位處N已變成Y或R；在8位處V已變成A、Y、T或G；在9位處V已變成M；及/或在10位處R已變成G、K或A；及/或 ii) CDR2係選自由以下各者組成之群：c) SEQ ID NO: 42、38或39；或d)與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處T已變成A或G；S或N插入3位與4位(表1.3B 2a位)之間；在3位處S已變成R、W、N或T；在4位處S已變成T或G；在5位處G已變成S；在6位處G已變成S或R；在7位處N已變成S、T或R；在8位處A已變成T；及/或在9位處N已變成D或Y；及/或 iii) CDR3係選自由以下各者組成之群：e) SEQ ID NO: 60、56或57；或f)與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處P已變成G、R、D或E，或不存在；在2位處T已變成R、L、P或V，或不存在；在3位處T已變成M、S或R，或不存在；在4位處H已變成D、Y、G或T；在5位處Y已變成F、V、T或G；在6位處G已變成L、D、S、Y或W；R、T、Y或V插入6位與7位(表1.3C 6a位)之間；在7位處G已變成P或S；在8位處V已變成G、T、H、R、L或Y；在9位處Y已變成R、A、S、D或G；在10位處Y已變成N、E、G、W或S；W插入10位與11位(表1.3C 10a位)之間；在11位處G已變成S、K或Y；在12位處P已變成E或D，或不存在；及/或在13位處Y已變成L，或不存在。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自ISV之群，其中：CDR1係選自由SEQ ID NO: 24、20、21、25、27、29、31、34、35、36、37及109組成之群；CDR2係選自由SEQ ID NO: 42、38、39、43、45、47、49、50、53、54、55及110組成之群；且CDR3係選自由SEQ ID NO: 60、56、57、61、63、65、67、71、72、73、74及111組成之群。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自ISV之群，其中： - CDR1為SEQ ID NO: 24，CDR2為SEQ ID NO: 42，且CDR3為SEQ ID NO: 60； - CDR1為SEQ ID NO: 20，CDR2為SEQ ID NO: 38，且CDR3為SEQ ID NO: 56； - CDR1為SEQ ID NO: 21，CDR2為SEQ ID NO: 39，且CDR3為SEQ ID NO: 57； - CDR1為SEQ ID NO: 25，CDR2為SEQ ID NO: 43，且CDR3為SEQ ID NO: 61； - CDR1為SEQ ID NO: 27，CDR2為SEQ ID NO: 45，且CDR3為SEQ ID NO: 63； - CDR1為SEQ ID NO: 29，CDR2為SEQ ID NO: 47，且CDR3為SEQ ID NO: 65； - CDR1為SEQ ID NO: 31，CDR2為SEQ ID NO: 49，且CDR3為SEQ ID NO: 67； - CDR1為SEQ ID NO: 34，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 71； - CDR1為SEQ ID NO: 35，CDR2為SEQ ID NO: 53，且CDR3為SEQ ID NO: 72； - CDR1為SEQ ID NO: 36，CDR2為SEQ ID NO: 54，且CDR3為SEQ ID NO: 73；以及 - CDR1為SEQ ID NO: 37，CDR2為SEQ ID NO: 55，且CDR3為SEQ ID NO: 74。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： i) CDR1係選自由以下各者組成之群：a) SEQ ID NO: 24及109；或b)與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在7位處N已變成S；及/或在9位處V已變成M；及/或 ii) CDR2係選自由以下各者組成之群：c) SEQ ID NO: 42及110；或d)與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處T已變成A；在3位處S已變成R；在4位處S已變成T；在8位處A已變成T；及/或在9位處N已變成D；及/或 iii) CDR3係選自由以下各者組成之群：e) SEQ ID NO: 60及111；或f)與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在4位處H已變成R；及/或在8位處V已變成D。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自ISV之群，其中CDR1係選自由SEQ ID NO: 24及109組成之群；CDR2係選自由SEQ ID NO: 42及110組成之群；且CDR3係選自由SEQ ID NO: 60及111組成之群。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV屬於抗原決定基組1或抗原決定基組4，較佳地該ISV基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： i) CDR1係選自由以下各者組成之群：a) SEQ ID NO: 36；及b)與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在3位處T已變成S；在6位處T已變成S；在8位處T已變成A；及/或在9位處M已變成V；及/或 ii) CDR2係選自由以下各者組成之群：c) SEQ ID NO: 54；及d)與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處A已變成I；在4位處W已變成R；在7位處G已變成R；及/或在8位處T已變成S；及/或 iii) CDR3係選自由以下各者組成之群：e) SEQ ID NO: 73；或f)與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處R已變成G；在2位處P已變成R或L；在3位處R已變成L或S；在5位處Y已變成R；在6位處Y已變成S或A；在7位處Y已變成T，或不存在；在8位處S已變成P；在9位處L已變成H或R；在10位處Y已變成P或A；在11位處S已變成A或Y；在12位處Y已變成D；在13位處D已變成F；在14位處Y已變成G，或不存在；及/或在14位處之後插入S。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自ISV之群，其中：CDR1係選自由SEQ ID NO: 20、29及36組成之群；CDR2係選自由SEQ ID NO: 38、47及54組成之群；且CDR3係選自由SEQ ID NO: 56、65及73組成之群。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G1結構域的結合。

在一態樣中，本發明係關於一種ISV、域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域之抗原決定基組1，且與如本文所述之ISV競爭結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中：i) CDR1係選自由以下各者組成之群：a) SEQ ID NO: 24；及b)與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在2位處S已變成I或F；在5位處I已變成S；在6位處I已變成S或M；在7位處N已變成R或Y；在8位處V已變成A或Y；在9位處V已變成M；及/或在10位處R已變成K；及/或ii) CDR2係選自由以下各者組成之群：c) SEQ ID NO: 42；及d)與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處T已變成A或G；N插入2位與3位(表2.3B 2a位)之間；在7位處N已變成R；在8位處A已變成T；及/或在9位處N已變成D；及/或iii) CDR3係選自由以下各者組成之群：e) SEQ ID NO: 60；及f)與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處P不存在；在2位處T已變成R或不存在；在3位處T已變成M或不存在；在4位處H已變成D或Y；在5位處Y已變成F或V；在6位處G已變成L或D；在8位處V已變成G或T；在9位處Y已變成R；在10位處Y已變成N或E；在11位處G已變成S或K；在12位處P已變成E或不存在；及/或在13位處Y已變成L或不存在；較佳地CDR1係選自由SEQ ID NO: 24、25及27組成之群；CDR2係選自由SEQ ID NO: 42、43及45組成之群；且CDR3係選自由SEQ ID NO: 60、61及63組成之群；甚至更佳地，其中該ISV交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G1結構域的結合。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV、域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域之抗原決定基組4，且與如本文所述之ISV競爭結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自由以下各者組成之群：具有SEQ ID NO: 5、1、2、6、8、10、12、16、17、18及19之ISV，及與SEQ ID NO: 5、1、2、6、8、10、12、16、17、18及19中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性的ISV。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域，較佳地其中該ISV具有超過8之pI，及/或具有小於2×10 ^-2s ^-1之Koff，及/或具有小於1×10 ^-6M之EC ₅₀。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中：i) CDR1係選自由以下各者組成之群：a) SEQ ID NO: 32、30及23；及b)與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在2位處R已變成L；在6位處S已變成T；及/或在8位處T已變成A；及/或ii) CDR2係選自由以下各者組成之群：c) SEQ ID NO: 50、41、48及51；及d)與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在7位處G已變成S或R；及/或在8位處R已變成T；及/或iii) CDR3係選自由以下各者組成之群：e) SEQ ID NO: 68、59、66及69；及f)與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在4位處R已變成V或P；在6位處A已變成Y；在7位處S已變成T；在8位處S不存在；在9位處N已變成P；在10位處R已變成T或L；在11位處G已變成E；及/或在12位處L已變成T或V，較佳地，其中該ISV係選自ISV之群，其中：CDR1係選自由SEQ ID NO: 32、30及23組成之群；CDR2係選自由SEQ ID NO: 50、41、48及51組成之群；且CDR3係選自由SEQ ID NO: 68、59、66及69組成之群，甚至更佳地，其中該ISV係選自ISV之群，其中：CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 68；CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 51，且CDR3為SEQ ID NO: 69；CDR1為SEQ ID NO: 30，CDR2為SEQ ID NO: 48，且CDR3為SEQ ID NO: 66；且CDR1為SEQ ID NO: 23，CDR2為SEQ ID NO: 41，且CDR3為SEQ ID NO: 59。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自由以下各者組成之群：具有SEQ ID NO: 13、4、11及14之ISV，及與SEQ ID NO: 13、4、11及14中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性之ISV。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域的結合。在一態樣中，本發明係關於一種ISV、域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域，且與如本文所述之ISV競爭結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域，較佳地其中該ISV具有超過8之pI，及/或具有小於2×10 ^-2s ^-1之Koff，及/或具有小於1×10 ^-6M之EC ₅₀。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中：i) CDR1係選自由以下各者組成之群：a) SEQ ID NO:28；及b)與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處G已變成R；在2位處P已變成S或R；在3位處T已變成I；在5位處S已變成N；在6位處R已變成N、M或S；在7位處Y已變成R或不存在；在8位處A已變成F或不存在；及/或在10位處G已變成Y；及/或ii) CDR2係選自由以下各者組成之群：c) SEQ ID NO:46；及d)與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處A已變成S或Y；在4位處W已變成L；在5位處S已變成N；在6位處S不存在；在7位處G不存在；在8位處G已變成A；在9位處R已變成S、D或T；及/或在11位處Y已變成N或R；及/或iii) CDR3係選自由以下各者組成之群：e) SEQ ID NO:64；及f)與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處A已變成R或F；在2位處R已變成I或L；在3位處I已變成H或Q；在4位處P已變成G或N；在5位處V已變成S；在6位處R已變成G、N或F；在7位處T已變成R、W或Y；在8位處Y已變成R或S，或不存在；在9位處T已變成S，或不存在；在10位處S已變成E、K或不存在；在11位處E已變成N、A，或不存在；在12位處W已變成D，或不存在；在13位處N已變成D，或不存在；在14位處Y或不存在；及/或在SEQ ID NO: 64之14位處之後添加D及/或N；較佳地，其中該ISV係選自ISV之群，其中：CDR1係選自由SEQ ID NO: 28、22、26及33組成之群；CDR2係選自由SEQ ID NO: 46、40、44及52組成之群；且CDR3係選自由SEQ ID NO: 64、58、62及70組成之群；甚至更佳地，其中該ISV係選自ISV之群，其中：CDR1為SEQ ID NO: 28，CDR2為SEQ ID NO: 46，且CDR3為SEQ ID NO: 64；CDR1為SEQ ID NO: 22，CDR2為SEQ ID NO: 40，且CDR3為SEQ ID NO: 58；CDR1為SEQ ID NO: 26，CDR2為SEQ ID NO: 44，且CDR3為SEQ ID NO: 62；且CDR1為SEQ ID NO: 33，CDR2為SEQ ID NO: 52，且CDR3為SEQ ID NO: 70。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自由以下各者組成之群：具有SEQ ID NO: 9、3、7及15之ISV，及與SEQ ID NO: 9、3、7及15中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性之ISV。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G2結構域的結合。在一態樣中，本發明係關於一種ISV、域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域，且與如本文所述之ISV競爭結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV，其中該ISV係選自由以下各者組成之群：SEQ ID NO: 1-19及114-118，及與SEQ ID NO: 1-19及114-118中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性之ISV。

在一態樣中，本發明係關於一種多肽，其包含至少一種如本文所述之ISV，較佳地該多肽包含至少兩種如本文所述之ISV，其中該至少兩種ISV可相同或不同。較佳地，該至少兩種ISV獨立地選自由SEQ ID NO: 1-19及114-118組成之群，更佳地其中該至少兩種ISV選自由SEQ ID NO: 5、6、8及114-117組成之群，或其中該至少兩種ISV選自由SEQ ID NO: 13及118組成之群。

較佳地，在一態樣中，本發明之多肽包含至少一種其他ISV，例如治療性ISV。較佳地，該至少一種其他ISV結合於絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)的一員，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11；其中該至少一種其他ISV，例如治療性ISV，較佳保留活性。甚至更佳地，該至少一種其他ISV，諸如治療性ISV，抑制絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)的一員，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11之活性。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其中該多肽在滑液(SF)中在37℃下具有至少7天、諸如至少14天、21天、1個月、2個月或甚至3個月之穩定性，及/或在軟骨保留分析中具有至少2 RU、諸如至少3 RU、4 RU、5 RU或6 RU之軟骨保留，及/或滲透至軟骨中至少5 µm、諸如至少10 µm、20 µm、30 µm、40 µm、50 µm或甚至更多。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其進一步包含血清蛋白結合部分或血清蛋白，較佳地該血清蛋白結合部分結合血清白蛋白；甚至更佳地，該血清蛋白結合部分為ISV結合血清白蛋白；甚至更佳地，該ISV結合血清白蛋白基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中CDR1為SFGMS，CDR2為SISGSGSDTLYADSVKG，且CDR3為GGSLSR；甚至更佳地，該ISV結合血清白蛋白包含Alb8、Alb23、Alb129、Alb132、Alb135、Alb11、Alb11 (S112K)-A、Alb82、Alb82-A、Alb82-AA、Alb82-AAA、Alb82-G、Alb82-GG、Alb82-GGG (參見表C)。在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其進一步包含血清蛋白結合部分或血清蛋白，其中該血清蛋白結合部分為基於非抗體之多肽。在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其進一步包含PEG。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其中該等ISV直接彼此連接或經由連接子連接。在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其中第一ISV及/或第二ISV及/或可能第三ISV及/或可能第四ISV及/或可能該ISV結合血清白蛋白經由連接子連接；較佳地該連接子係選自由5GS、7GS、9GS、10GS、15GS、18GS、20GS、25GS、30GS及35GS之連接子(參見表D)組成之群。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之多肽，其中該多肽係選自包含如所指示之結合標靶之ISV及一種或兩種分別如表E-1及表E-2中所指示之結合聚集蛋白聚糖之ISV的多肽及/或構築體之群。

在一態樣中，本發明係關於一種構築體，該構築體包含如本文所述之ISV或如本文所述之多肽或基本上由其組成，且視情況進一步包含一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元，視情況經由一或多種肽連接子連接；較佳地該一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元係選自由聚乙二醇分子、血清蛋白或其片段、可結合於血清蛋白之結合單元、Fc部分及可結合於血清蛋白之小蛋白質或肽組成之群。

在一態樣中，本發明係關於一種核酸，其編碼如本文所述之ISV、如本文所述之多肽或如本文所述之構築體。

在一態樣中，本發明係關於一種表現載體，其包含如本文所述之核酸。

在一態樣中，本發明係關於一種宿主或宿主細胞，其包含如本文所述之核酸或如本文所述之表現載體。

在一態樣中，本發明係關於一種用於產生如本文所述之ISV或如本文所述多肽之方法，該方法至少包含以下步驟：a)在合適宿主細胞或宿主生物體中或在另一合適表現系統中表現如本文所述之核酸；視情況接著：b)分離及/或純化如本文所述之ISV或如本文所述之多肽。

在一態樣中，本發明係關於一種組合物，其包含至少一種如本文所述之ISV、如本文所述之多肽、如本文所述之構築體或如本文所述之核酸；較佳地該組合物為醫藥組合物，其較佳進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑，且視情況包含一或多種其他醫藥活性多肽及/或化合物。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之組合物、如本文所述之ISV、如本文所述多肽或如本文所述之構築體，其適用作藥劑。較佳地，如本文所述之組合物、ISV、多肽或構築體用於預防或治療關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎。

在一態樣中，本發明係關於一種用於預防或治療關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎之方法，其中該方法包含向有需要之個體，向有需要之個人投與醫藥活性量之至少如本文所述之組合物、ISV、多肽或構築體。

在一態樣中，本發明係關於一種用於減少及/或抑制化合物、多肽或構築體自關節組織流出之方法，其中該方法包含向有需要之個人投與醫藥活性量之至少如本文所述之多肽、如本文所述之化合物或構築體或如本文所述之組合物。

在一態樣中，本發明係關於一種用於抑制及/或阻斷ADAMTS5活性及/或MMP13活性之方法，其中該方法包含向有需要之個人投與醫藥活性量之至少一種如本文所述之多肽、如本文所述之構築體或如本文所述之組合物。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之ISV、如本文所述之多肽、如本文所述之構築體或如本文所述之組合物的用途，其用於製備供治療或預防以下疾病用之醫藥組合物：關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎。

多肽及組合物之其他態樣、優勢、應用及用途將自本文中之進一步揭示變得明顯。在本說明書之全文中引用若干文獻。本文引用之各文獻(包括所有專利、專利申請案、科學公開案、製造商之說明書、說明等)無論在上文抑或下文，均以全文引用的方式併入本文中。不應將本文中之任何內容解釋為承認本發明由於先前發明而無權先於此類揭示案。

除非另外指明或定義，否則所用全部術語均具有其在此項技術中之常用含義，其常用含義為熟習此項技術者所清楚的。例如參照標準手冊，諸如Sambrook等人(Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第2版) 第1-3卷, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)；F. Ausubel等人(Current protocols in molecular biology, Green Publishing and Wiley Interscience, New York, 1987)；Lewin (Genes II, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1985)；Old等人(Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering (第2版) University of California Press, Berkeley, CA, 1981)；Roitt等人(Immunology (第6版) Mosby/Elsevier, Edinburgh, 2001)；Roitt 等人(Roitt's Essential Immunology (第10版) Blackwell Publishing, UK, 2001)；及Janeway等人(Immunobiology (第6版) Garland Science Publishing/Churchill Livingstone, New York, 2005)以及本文中所引用之一般背景技術。

如熟習此項技術者清楚，除非另外指明，否則所有未特定詳細描述之方法、步驟、技術及操作可以本身已知之方式進行且已以本身已知之方式進行。例如再次參照本文中提及之標準手冊及一般背景技術，以及其中引用之進一步參考文獻；以及例如以下綜述：Presta (Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (5-6): 640-56, 2006)；Levin及Weiss (Mol. Biosyst. 2(1): 49-57, 2006)；Irving等人(J. Immunol. Methods 248(1-2): 31-45, 2001)；Schmitz等人(Placenta 21 增刊A: S106-12, 2000)；Gonzales等人(Tumour Biol. 26(1): 31-43, 2005)，其描述用於蛋白質工程改造之技術，諸如親和力成熟及其他用於提高諸如免疫球蛋白之蛋白質之特異性及其他所需特性的技術。

除非上下文要求更有限制之解釋，一般應瞭解如本文所用之術語「序列」(例如如「免疫球蛋白序列」、「抗體序列」、「可變域序列」、「V _HH序列」或「蛋白質序列」之術語中)包括相關胺基酸序列以及編碼其之核酸或核苷酸序列。

胺基酸序列解釋為意謂單一胺基酸或兩個或更多個胺基酸之未分支序列，視上下文而定。核苷酸序列解釋為意謂3個或更多個核苷酸之未分支序列。

胺基酸為通常在天然存在之蛋白質中發現的彼等L-胺基酸。將根據標準三字母或一字母胺基酸密碼指明胺基酸殘基。例如參照WO 08/020079之第48頁上的表A-2。此定義並不意欲涵蓋含有D-胺基酸之彼等胺基酸序列。含有轉譯後經修飾之胺基酸的任何胺基酸序列可描述為在修飾位置最初使用此表A-2中所示之符號轉譯的胺基酸序列；例如羥基化或糖基化，但此等修飾不應明確顯示在胺基酸序列中。此定義涵蓋可表述為序列修飾之鍵、交聯及端蓋、非肽基鍵等的任何肽或蛋白質。

在本發明全篇術語「蛋白質」、「肽」、「蛋白質/肽」及「多肽」可互換地使用，且出於本發明之目的，各具有相同含義。各術語係指由兩個或更多個胺基酸之直鏈形成的有機化合物。該化合物可具有十個或更多個胺基酸；二十五個或更多個胺基酸；五十個或更多個胺基酸；一百個或更多個胺基酸、兩百個或更多個胺基酸及甚至三百個或更多個胺基酸。熟習此項技術者將瞭解多肽一般包含比蛋白質少之胺基酸，不過不存在區分多肽與蛋白質的此項技術中公認之胺基酸數目截止點；多肽可藉由化學合成或重組方法製成；且蛋白質一般在活體外或活體內藉由重組方法製成，均為此項技術中已知。

例如，與獲得核酸或胺基酸序列之反應介質或培養基相比，當核酸或胺基酸序列與其在該來源或培養基中通常相關聯之至少一種其他組分，諸如另一核酸、另一蛋白質/多肽、另一生物組分或大分子或至少一種污染物、雜質或次要組分分開時，其視為「(呈)(基本上)分離(形式)」。詳言之，當核酸或胺基酸序列已純化至少2倍、尤其至少10倍、更尤其至少100倍且高達1000倍或更多時，其視為「(基本上)分離」。如使用合適技術，諸如合適層析技術，諸如聚丙烯醯胺-凝膠電泳所測定，「呈(基本上)分離形式」之核酸或胺基酸較佳為基本上均質的。

當核苷酸序列或胺基酸序列分別稱為「包含」另一核苷酸序列或胺基酸序列或「基本上由另一核苷酸序列或胺基酸序列組成」時，此可意謂後一核苷酸序列或胺基酸序列已分別併入至開始提及之核苷酸序列或胺基酸序列中，但更通常地，此一般意謂開始提及之核苷酸序列或胺基酸序列分別在其序列內包含分別具有與後一序列相同之核苷酸序列或胺基酸序列的一段核苷酸或胺基酸殘基，無論開始提及之序列實際上如何產生或獲得(其可例如藉由本文所述之任何合適方法)。藉助於非限制性實例，當本發明之多肽稱為包含免疫球蛋白單一可變域(「ISV」)時，此可意謂該免疫球蛋白單一可變域序列已併入至本發明之多肽之序列中，但更通常地，此一般意謂本發明之多肽在其序列內含有ISV之序列，無論本發明之該多肽如何產生或獲得。另外，當核酸或核苷酸序列稱為包含另一核苷酸序列時，最初提及之核酸或核苷酸序列較佳使得當其表現成表現產物(例如多肽)時，由後一核苷酸序列編碼之胺基酸序列形成該表現產物之一部分(換言之，後一核苷酸序列處於與開始提及之較大核酸或核苷酸序列相同的閱讀框架中)。另外，當本發明之構築體稱為包含多肽或ISV時，此可分別意謂該構築體至少涵蓋該多肽或ISV，但更通常地，此意謂該構築體涵蓋除該多肽或ISV外的基團、殘基(例如胺基酸殘基)、部分及/或結合單元，無論該多肽或ISV如何連接至該等基團、殘基(例如胺基酸殘基)、部分及/或結合單元且無論該構築體如何產生或獲得。

「基本上由……組成」意謂本發明之方法中所用的ISV完全與本發明之ISV相同，或者對應於本發明之ISV，在ISV之胺基端、羧基端或胺基端與羧基端添加有限數目之胺基酸殘基，諸如1-20個胺基酸殘基，例如1-10個胺基酸殘基且較佳1-6個胺基酸殘基，諸如1、2、3、4、5或6個胺基酸殘基。

出於比較兩個或更多個核苷酸序列之目的，第一核苷酸序列與第二核苷酸序列之間的「序列一致性」百分比可藉由將[第一核苷酸序列中與第二核苷酸序列中對應位置處之核苷酸一致之核苷酸的數目]除以[第一核苷酸序列中核苷酸之總數目]且乘以[100%]來計算，其中與第一核苷酸序列相比第二核苷酸序列中核苷酸之缺失、插入、取代或添加各者均視為單一核苷酸(位置)處之差異。或者，兩個或更多個核苷酸序列之間的序列一致性程度可使用已知之用於序列比對之電腦演算法，諸如NCBI Blast 2.0版，使用標準設置來計算。一些用於測定序列一致性程度之其他技術、電腦演算法及設置例如描述於WO 04/037999、EP 0967284、EP 1085089、WO 00/55318、WO 00/78972、WO 98/49185及GB 2357768中。通常，出於根據上文概述之計算方法測定兩個核苷酸序列之間的「序列一致性」百分比之目的，具有最大數目核苷酸之核苷酸序列將視為「第一」核苷酸序列，且另一核苷酸序列將視為「第二」核苷酸序列。

出於比較兩個或更多個胺基酸序列之目的，第一胺基酸序列與第二胺基酸序列之間的「序列一致性」百分比(在本文中亦稱為「胺基酸一致性」)可藉由將[第一胺基酸序列中與第二胺基酸序列中對應位置處之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基的數目]除以[第一胺基酸序列中胺基酸殘基之總數目]且乘以[100%]來計算，其中與第一胺基酸序列相比第二胺基酸序列中胺基酸殘基之缺失、插入、取代或添加各者均視為單一胺基酸殘基(位置)處之差異，亦即如本文所定義之「胺基酸差異」。或者，兩個胺基酸序列之間的序列一致性程度可使用已知之電腦演算法，諸如諸如上文提及之用於測定核苷酸序列之序列一致性程度的演算法，再使用標準設置來計算。通常，出於根據上文概述之計算方法測定兩個胺基酸序列之間的「序列一致性」百分比之目的，具有最大胺基酸殘基數目之胺基酸序列將視為「第一」胺基酸序列，且另一胺基酸序列將視為「第二」胺基酸序列。

另外，在測定兩個胺基酸序列之間的序列一致性程度時，技術人員可能考慮所謂的「保守」胺基酸取代，其一般可描述為胺基酸殘基經具有類似化學結構之另一胺基酸殘基替換且對多肽之功能、活性或其他生物特性幾乎無影響或基本上無影響的胺基酸取代。此類保守胺基酸取代為此項技術中所熟知，例如WO 04/037999、GB 335768、WO 98/49185、WO 00/46383及WO 01/09300中；且此類取代之(較佳)類型及/或組合可基於例如WO 04/037999或例如WO 98/49185及其中引用之進一步參考文獻中之相關教示選擇。

此類保守取代較佳為以下組(a)-(e)內之一種胺基酸經同一組內之另一胺基酸殘基取代的取代：(a)小型脂族、非極性或微極性殘基：Ala、Ser、Thr、Pro及Gly；(b)極性、帶負電殘基及其(不帶電)醯胺：Asp、Asn、Glu及Gln；(c)極性、帶正電殘基：His、Arg及Lys；(d)大型脂族、非極性殘基：Met、Leu、Ile、Val及Cys；以及(e)芳族殘基：Phe、Tyr及Trp。尤其較佳之保守取代如下：Ala取代成Gly或取代成Ser；Arg取代成Lys；Asn取代成Gln或取代成His；Asp取代成Glu；Cys取代成Ser；Gln取代成Asn；Glu取代成Asp；Gly取代成Ala或取代成Pro；His取代成Asn或取代成Gln；Ile取代成Leu或取代成Val；Leu取代成Ile或取代成Val；Lys取代成Arg、取代成Gln或取代成Glu；Met取代成Leu、取代成Tyr或取代成Ile；Phe取代成Met、取代成Leu或取代成Tyr；Ser取代成Thr；Thr取代成Ser；Trp取代成Tyr；Tyr取代成Trp；及/或Phe取代成Val、取代成Ile或取代成Leu。

應用於本文所述之多肽的任何胺基酸取代亦可基於不同物種之同源蛋白之間的胺基酸變異頻率之分析，諸如Schulz等人所研發(「Principles of Protein Structure」, Springer-Verlag, 1978)；基於結構形成潛能之分析，例如Chou及Fasman所研發(Biochemistry 13: 211, 1974；Adv. Enzymol., 47: 45-149, 1978)；以及基於蛋白質中疏水性模式之分析，例如Eisenberg等人(Proc. Natl. Acad Sci. USA 81: 140-144, 1984)、Kyte及Doolittle (J. Molec. Biol. 157: 105-132, 1981)或Goldman等人(Ann. Rev. Biophys. Chem. 15: 321-353, 1986)所研發，均以全文引用的方式併入本文中。關於奈米抗體之一級、二級及三級結構之資訊在本文中之說明書中及上文所引用之一般背景技術中給出。另外，出於此目的，來自駱馬之V _HH結構域之晶體結構例如由Desmyter等人(Nature Structural Biology, 3: 803, 1996)、Spinelli等人(Natural Structural Biology, 3: 752-757, 1996)或Decanniere等人(Structure, 7 (4): 361, 1999)給出。關於在習知V _H結構域中形成V _H/V _L界面之一些胺基酸殘基及此等位置上之可能駱駝化取代的進一步資訊可見於上文所引用之先前技術中。

若胺基酸序列及核酸序列在其整個長度上具有100%序列一致性(如本文所定義)，則稱其為「完全相同」。

當比較兩個胺基酸序列可時，術語「胺基酸差異」係指與第二序列相比第一序列之一位置上單一胺基酸殘基之插入、缺失或取代；應瞭解兩個胺基酸序列可含有一個、兩個或更多個此類胺基酸差異。更具體而言，在本發明之胺基酸序列及/或多肽中，術語「胺基酸差異」係指分別與a)、c)或e)之CDR序列相比，b)、d)或f)中指定之CDR序列之一位置上單一胺基酸殘基之插入、缺失或取代；應瞭解分別與a)、c)或e)之CDR序列相比，b)、d)或f)之CDR序列可含有一個、兩個、三個、四個或最大五個此類胺基酸差異。

「胺基酸差異」可為任一個、兩個、三個、四個或最大五個取代、缺失或插入或其任何組合，其提高本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽之特性，或至少不過多降低本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽的所需特性或其餘特性或所需特性之組合。就此而言，與包含一或多個不具有一個、兩個、三個、四個或最大五個取代、缺失或插入之CDR序列的多肽相比，所得到之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽應至少以相同、近乎相同或更高親和力結合聚集蛋白聚糖，該親和力如利用表面電漿子共振(SPR)所量測。

在此方面，根據b)、d)及/或f)之CDR之胺基酸序列可為藉助於親和力成熟，使用本身已知之親和力成熟之一或多種技術，分別來源於根據a)、c)及/或e)之胺基酸序列的胺基酸序列。

舉例而言且視用於表現本發明之多肽的宿主生物體而定，此類缺失及/或取代可以一種移除一或多個用於轉譯後修飾之位點(諸如一或多個糖基化位點)之方式設計，如在熟習此項技術者之能力範圍內。

如本說明書中使用之「奈米抗體家族」、「V _HH家族」或「家族」係指具有一致長度(亦即其在其序列內具有相同數目之胺基酸)且介於8位與106位(根據Kabat編號)之間的胺基酸序列具有89%或更多之胺基酸序列一致性的一組奈米抗體及/或V _HH序列。

術語「抗原決定基」及「抗原決定子」可互換地使用，係指由諸如免疫球蛋白、習知抗體、ISV及/或本發明之多肽之抗原結合分子識別且更尤其由該等分子之抗原結合位點識別的諸如多肽或蛋白質之大分子之部分。抗原決定基界定免疫球蛋白之最小結合位點，且因此表示免疫球蛋白之特異性標靶。

識別抗原決定基的抗原結合分子(諸如免疫球蛋白、習知抗體、ISV及/或本發明之多肽)之部分稱為「互補位」。

可「結合於」或「特異性結合於」某一抗原決定基、抗原或蛋白質(或至少一個部分、片段或其抗原決定基)、對該抗原決定基、抗原或蛋白質(或至少一個部分、片段或其抗原決定基)「具有親和力」及/或「具有特異性」的胺基酸序列(諸如ISV、抗體、本發明之多肽或一般地抗原結合蛋白或多肽或其片段)稱為「對抗」或「針對」該抗原決定基、抗原或蛋白質，或為此類抗原決定基、抗原或蛋白質之「結合」分子，或稱為「抗」抗原決定基、「抗」抗原或「抗蛋白質」(例如「抗」聚集蛋白聚糖)。

親和力表示分子相互作用之強度或穩定性。親和力通常以K _D或解離常數給出，其單位為莫耳/公升(或M)。親和力亦可表示為締合常數K _A，其等於1/K _D且單位為(莫耳/公升) ^-1(或M ^-1)。在本說明書中，兩個分子之間的相互作用之穩定性主要根據其相互作用之K _D值表示；技術人員清楚鑒於K _A=1/K _D之關係，藉由K _D值說明分子相互作用之強度亦可用於計算對應K _A值。K _D值亦在熱力學意義上表徵分子相互作用之強度，因為藉由熟知之關係DG=RT.ln(K _D)(等效地，DG=-RT.ln(K _A))，其與結合自由能變化(DG)相關，其中R等於氣體常數，T等於絕對溫度且ln表示自然對數。

認為有意義(例如特定)之生物相互作用之K _D通常在10 ^-12M (0.001 nM)至10 ^-5M (10000 nM)範圍內。相互作用愈強，其K _D愈低。

K _D亦可表示為複合物之解離速率常數(表示為k _off)與其締合速率(表示為k _on)之比率(從而使得K _D=k _off/k _on及K _A= k _on/k _off)。解離速率k _off單位為s ^-1(其中s為秒之SI單位符號)。締合速率k _on單位為M ^-1s ^-1。締合速率可在10 ²M ^-1s ^-1至約10 ⁷M ^-1s ^-1之間變化，接近雙分子相互作用之擴散限制之締合速率常數。藉由關係t _1/2=ln(2)/k _off，解離速率與既定分子相互作用之半衰期有關。解離速率可在10 ^-6s ^-1(幾乎不可逆複合物，t _1/2為多天)至1 s ^-1(t _1/2=0.69 s)之間變化。

可以本身已知之任何合適方式，包括例如飽和結合分析及/或競爭性結合分析，諸如放射性免疫分析(RIA)、酶免疫分析(EIA)及夾心競爭分析及此項技術中本身已知之其不同變異體，以及本文中提及之其他技術，測定諸如ISVD之抗原結合蛋白與抗原或抗原決定子之特異性結合。

兩個分子之間的分子相互作用之親和力可經由本身已知之不同技術量測，諸如熟知之表面電漿子共振(SPR)生物感測技術(參見例如Ober等人 2001, Intern. Immunology 13: 1551-1559)，其中一個分子固定在生物感測晶片上且另一分子在流動條件下傳過固定分子，產生k _on、k _off量測值，因此得到K _D(或K _A)值。此可例如使用熟知之BIACORE ^®儀器(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)進行。動力排除分析(KINEXA ^®) (Drake等人 2004, Analytical Biochemistry 328: 35-43)在不標記結合搭配物下量測溶解狀態下之結合事件，且基於動力學上排除複合物之解離。溶解狀態下之親和力分析亦可使用GYROLAB ^®免疫分析系統或ELISA進行，GYROLAB ^®免疫分析系統提供自動化生物分析及快速樣品周轉之平台(Fraley等人2013, Bioanalysis 5: 1765-74)。

技術人員亦清楚，若量測方法例如藉由與一分子之生物感測器上之塗層相關的假像而在某種程度上影響所牽涉分子之內在結合親和力，則所量測之K _D可對應於表觀K _D。另外，若一分子含有超過一個針對另一分子之識別位點，則可量測表觀K _D。在此類情況下，所量測之親和力可受兩個分子之相互作用之親合力影響。詳言之，K _D之準確量測可能勞動強度非常大，因此常常測定表觀K _D值以評估兩個分子之結合強度。應注意只要所有量測以一致方式進行(例如保持分析條件不變)，那麼表觀K _D量測值可用作真正K _D之近似值，因此在本文件中K _D及表觀K _D應以相同重要性或相關性對待。

術語「特異性」係指特定抗原結合分子或抗原結合蛋白(諸如本發明之ISVD或多肽)分子可結合之不同類型抗原或抗原決定子之數目。例如如WO 08/020079(以引用的方式併入本文中)之第53-56頁上所描述，可基於親和力及/或親合力測定抗原結合蛋白之特異性，該文獻亦描述用於量測抗原結合分子(諸如本發明之多肽或ISVD)與相關抗原之間的結合的一些較佳技術。通常，抗原結合蛋白(諸如本發明之ISVD及/或多肽)將以10 ^-5至10 ^-12莫耳/或更少且較佳10 ^-7至10 ^-12莫耳/公升或更少且更佳10 ^-8至10 ^-12莫耳/公升之解離常數(K _D)(亦即，10 ⁵至10 ¹²公升/莫耳或更多且較佳10 ⁷至10 ¹²公升/莫耳或更佳10 ⁸至10 ¹²公升/莫耳之締合常數(K _A))結合於其抗原。一般認為超過10 ^-4莫耳/公升之任何K _D值(或低於10 ⁴公升/莫耳之任何K _A值)指示非特異性結合。較佳地，本發明之單價ISVD將以小於500 nM、較佳小於200 nM、更佳小於10 nM、諸如小於500 pM、諸如介於10 pM與5 pM之間或更少的親和力結合於所需抗原。亦參照WO 08/020079之第53-56頁上的段落n)。

當ISV及/或多肽結合於第一抗原之親和力(如上所述，且適宜表示為K _D值、K _A值、K _off速率及/或K _on速率)比ISVD及/或多肽結合於第二標靶或抗原之親和力大至少10倍，諸如至少100倍且較佳至少1000倍或更佳時，稱其為與另一(第二)標靶或抗原相比「對(第一)標靶或抗原具有特異性」。舉例而言，ISVD及/或多肽結合於第一標靶或抗原之K _D值可比該ISV及/或多肽結合於第二標靶或抗原之K _D小至少10倍，諸如小至少100倍，且較佳小至少1000倍或甚至更小。較佳地，當與第二標靶或抗原相比ISV及/或多肽「對第一標靶或抗原具有特異性」時，其係針對(如本文所定義)該第一標靶或抗原，而非針對該第二標靶或抗原。

可以本身已知之任何合適方式，包括例如飽和結合分析及/或競爭性結合分析，諸如放射性免疫分析(RIA)、酶免疫分析(EIA)及此項技術中已知之其不同變異體，以及本文中提及之其他技術，測定抗原結合蛋白與抗原或抗原決定子之特異性結合。

可用於評估親和力之較佳方法為Friguet等人1985 (J. Immunol. Methods 77: 305-19)之2步驟ELISA (酶聯結免疫吸附分析法)程序。此方法建立溶液相結合平衡量測且避免與分子中之一者吸附在諸如塑膠之支撐物上相關的可能假像。如技術人員所清楚，解離常數可為實際或表觀解離常數。用於測定解離常數之方法將為技術人員清楚，且例如包括WO 08/020079之第53-56頁上提及的技術。

最後，應注意在許多情況下有經驗之科學家可判斷宜相對於一些參考分子測定結合親和力。舉例而言，為評估分子A與B之間的結合強度，可例如使用參考分子C，已知分子C結合於B且適合經螢光團或生色團或諸如生物素之其他化學部分標記，用於在ELISA或FACS(螢光活化細胞分選)或其他格式中進行簡單偵測(螢光團用於螢光偵測，生色團用於光吸收偵測，生物素用於抗生蛋白鏈菌素介導之ELISA偵測)。通常，參考分子C保持在固定濃度下，且A濃度相對於B之給出濃度或量變化。因此，獲得與A濃度相對應的IC ₅₀值，在該IC ₅₀下在A不存在下針對C量測到之信號減半。假定已知K _{D ref}、參考分子之K _D以及參考分子之總濃度c _ref，可自下式獲得相互作用A-B之表觀K _D：K _D=IC ₅₀/(1+c _ref/ K _Dref)。注意若c _ref＜＜ K _D _ref，則K _D≈ IC ₅₀。假定對於所比較之結合劑而言，量測IC ₅₀之方式一致(例如保持c _ref固定)，那麼可藉由比較IC ₅₀評估分子相互作用之強度或穩定性的差異，且判斷在本文全篇中此量測值等於K _D或表觀K _D。

半最大抑制濃度(IC ₅₀)亦可為化合物抑制生物或生物化學功能之效力，例如藥理學作用之量度。此定量量度指示抑制既定生物過程(或過程組分，亦即酶、細胞、細胞受體、趨化性、退行發育、癌轉移、侵襲性等)達一半所需要的多肽或ISV (例如奈米抗體)量。換言之，其為物質之半最大(50%)抑制濃度(IC)(50% IC或IC ₅₀)。對於既定拮抗劑，諸如本發明之多肽或ISV (例如奈米抗體)，可藉由測定抑制該促效劑最大生物反應之一半所需要的濃度，計算IC ₅₀值。藥物之K _D可藉由構建劑量-反應曲線且檢查不同濃度拮抗劑，諸如本發明之多肽或ISV(例如奈米抗體)對逆轉促效活性之作用來確定。

術語半最大有效濃度(EC ₅₀)係指在指定曝露時間後誘導處於基線與最大值之間的一半的反應之化合物濃度。在本上下文中，其用作多肽、ISV (例如奈米抗體)效力之量度。分級劑量反應曲線之EC ₅₀表示當觀測到最大作用之50%時的化合物濃度。濃度較佳以莫耳單位表示。

在生物系統中，配位體濃度小的變化通常引起反應之快速變化，遵循S形函數。反應隨著配位體濃度增加而增加開始減慢的拐點為EC ₅₀。此可在數學上藉由衍生最佳擬合線來確定。在大多數情況下適宜依靠圖來進行估計。在實例部分中提供EC ₅₀的情況下，實驗經設計以儘可能準確地反映K _D。換言之，EC ₅₀值可接著視為K _D值。術語「平均K _D」係指在至少1個，但較佳超過1個，諸如至少2個實驗中獲得之平均K _D值。術語「平均」係指數學術語「平均值」(數據之和除以數據中項數)。

其亦與IC ₅₀相關，IC ₅₀為化合物抑制(50%抑制)之量度。對於競爭結合分析及功能拮抗劑分析，IC ₅₀為劑量-反應曲線之最常見概括量度。對於促效劑/刺激劑分析，最常見概括量度為EC ₅₀。

抑制常數(Ki)指示抑制劑之效力；其為產生半最大抑制所需要的濃度。不同於可能視實驗條件而變化的IC ₅₀，Ki為絕對值且常常稱為藥物之抑制常數。抑制常數K _i可藉由使用鄭-普魯索夫等式(Cheng-Prusoff equation)計算：其中[L]為配位體之固定濃度。

當ISV及/或多肽結合於第一抗原之親和力(如上所述，且適宜表示為K _D值、K _A值、K _off速率及/或K _on速率)比ISV及/或多肽結合於第二標靶或抗原之親和力大至少10倍，諸如至少100倍且較佳至少1000倍或更佳時，稱其為與另一(第二)標靶或抗原相比「對(第一)標靶或抗原具有特異性」。舉例而言，ISV及/或多肽結合於第一標靶或抗原之K _D值可比該ISV及/或多肽結合於第二標靶或抗原之K _D小至少10倍，諸如小至少100倍，且較佳小至少1000倍或甚至更小。較佳地，當與第二標靶或抗原相比ISV及/或多肽「對第一標靶或抗原具有特異性」時，其係針對(如本文所定義)該第一標靶或抗原，而非針對該第二標靶或抗原。

術語「(交叉)阻斷((cross)-block)」、「(交叉)阻斷((cross)-blocked)」、「(交叉)阻斷((cross)-blocking)」、「競爭結合(competitive binding)」、「(交叉)競爭((cross)-compete)」、「(交叉)競爭((cross)-competing)」及「(交叉)競爭((cross)-competition)」在本文中可互換使用，意謂一種免疫球蛋白、抗體、ISV、多肽或其他結合劑能夠干擾其他免疫球蛋白、抗體、ISV、多肽或結合劑與既定標靶之結合。可使用此項技術中常見之競爭結合分析測定免疫球蛋白、抗體、ISV、多肽或其他結合劑能夠干擾另一免疫球蛋白、抗體、ISV、多肽或其他結合劑與標靶之結合的程度，以及因此確定是否可稱其為本發明之交叉阻斷。尤其合適之定量交叉阻斷分析包括ELISA及螢光活化細胞分選(FACS)結合分析，其中聚集蛋白聚糖在細胞上表現。在FACS設置中，(交叉)阻斷程度可藉由(減少)之通道螢光量測。

用於確定針對標靶之免疫球蛋白、抗體、ISV、多肽或其他結合劑是否如本文所定義(交叉)阻斷、能夠(交叉)阻斷、競爭結合或(交叉)競爭的方法描述於例如Xiao-Chi Jia等人(Journal of Immunological Methods 288: 91-98, 2004)、Miller等人(Journal of Immunological Methods 365: 118-125, 2011)及/或本文所述之方法(參見例如實例2.3)。

若胺基酸序列對兩種不同抗原或抗原決定子(諸如來自哺乳動物不同物種之聚集蛋白聚糖，諸如人類聚集蛋白聚糖、犬聚集蛋白聚糖、牛聚集蛋白聚糖、大鼠聚集蛋白聚糖、豬聚集蛋白聚糖、小鼠聚集蛋白聚糖、兔聚集蛋白聚糖、食蟹獼猴聚集蛋白聚糖及/或恆河猴聚集蛋白聚糖)具有特異性(如本文所定義)，則稱其為對此等不同抗原或抗原決定子「交叉反應」。

在本發明之情形下，「調節(modulating)」或「調節(to modulate)」一般意謂如使用合適活體外、細胞、離體或活體內分析(諸如本文中提及之彼等分析)所量測，本發明之ISV、多肽或構築體減少或抑制絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)的一員，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)、ADAMTS11及/或促炎性細胞介素，諸如介白素-1α及介白素-β、介白素-6及TNF-α之活性。詳言之，「調節(modulating)」或「調節(to modulate)」可意謂如使用合適活體外、細胞、離體或活體內分析(諸如本文中提及之彼等分析)所量測，減少或抑制以上提及之成員之活性達至少1%、較佳至少5%、諸如至少10%或至少25%，例如至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或90%或更多。

在本發明之情形下，「增強(enhancing)」或「增強(to enhance)」一般意謂如使用合適活體外、細胞、離體或活體內分析(諸如本文中提及之彼等分析)所量測，增加、加強或刺激本發明之多肽或構築體之活性。詳言之，如使用合適活體外、細胞、離體或活體內分析(諸如本文中提及之彼等分析)所量測，與在相同分析中在相同條件下但不存在本發明之聚集蛋白聚糖結合劑、例如ISV結合聚集蛋白聚糖下構築體或多肽之活性相比，增加或增強本發明之多肽或構築體之活性至少5%、較佳至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或更多，諸如100%。

兩種化合物之「協同效應」係指兩種藥劑之組合之效應超過其個別效應之總和且較佳在統計學上不同於對照物及單一藥物。

如本文所用，術語本發明之ISV或多肽之「效力」隨本發明之ISV或多肽實現其特定作用，諸如滲透至軟骨中、特異性結合於聚集蛋白聚糖及/或軟骨保留所需之量而變。其可簡單地藉由熟習此項技術者已知且例如如實例部分中所用之方法量測。

相比之下，本發明之ISV或多肽之「功效」量測在飽和ISV或多肽濃度下作用本身之最大強度。功效指示本發明之ISV或多肽可實現之最大反應。其係指ISV或多肽產生所需(治療)作用，諸如結合於聚集蛋白聚糖或保留聚集蛋白聚糖及/或抑制ADAMTS家族成員或MMP家族成員之活性的能力。

本發明之多肽或構築體之「半衰期」係指例如由於藉由天然機制使得構築體或多肽降解及/或構築體或多肽清除或螯合，在活體內構築體或多肽之血清濃度減少50%所花費的時間，參見例如WO 08/020079第57頁上的段落o)。本發明之構築體或多肽之活體內半衰期可以本身已知之任何方式，諸如藉由藥物動力學分析測定。合適技術將為熟習此項技術者清楚，且可例如一般如WO 08/020079第57頁之段落o)中所描述。如亦在WO 08/020079第57頁之段落o)中所提及，半衰期可使用諸如t1/2-α、t1/2-β及曲線下面積(AUC)之參數表示。例如參照標準手冊，諸如Kenneth等人(Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists, John Wiley & Sons Inc, 1986)及M Gibaldi及D Perron (「Pharmacokinetics」, Marcel Dekker, 第2修訂版, 1982)。術語「半衰期增加」或「增加之半衰期」係指例如如WO 08/020079第57頁上的段落o)中所述，t1/2-β之增加，有或無t1/2-α及/或AUC或兩者之增加。

除非另外指明，否則術語「免疫球蛋白」及「免疫球蛋白序列」無論在本文中是否用於指代重鏈抗體或習知4-鏈抗體均用作一般術語以包括全尺寸抗體、其個別鏈以及其所有部分、結構域或片段(包括但不限於抗原結合結構域或片段，諸如相應V _HH域或V _H/V _L域)。

如本文所用，術語(多肽或蛋白質之)「結構域」係指具有獨立於蛋白質之其餘部分保留其三級結構之能力的摺疊蛋白質結構。一般而言，結構域負責蛋白質之離散功能特性，且在許多情況下，在蛋白質及/或結構域之剩餘部分無功能損失之情況下，可將結構域添加、移除或轉移至其他蛋白質。

如本文所用，術語「免疫球蛋白結構域」係指抗體鏈(諸如習知4-鏈抗體之鏈或重鏈抗體之鏈)之球狀區域或係指基本上由此類球狀區域組成之多肽。免疫球蛋白結構域之特徵在於其保留抗體分子之免疫球蛋白摺疊特徵，其由配置於兩個β片層中的約7個反向平行之β股鏈的2層夾層組成，視情況藉由保守的二硫鍵穩定化。

如本文所用，術語「免疫球蛋白可變域」意謂基本上由四個「構架區」組成之免疫球蛋白結構域，該四個「構架區」在此項技術中及下文中分別稱為「構架區1」或「FR1」、「構架區2」或「FR2」、「構架區3」或「FR3」以及「構架區4」或「FR4」；該等構架區間雜有三個「互補決定區」或「CDR」，該三個「互補決定區」在此項技術中及下文中分別稱為「互補決定區1」或「CDR1」、「互補決定區2」或「CDR2」以及「互補決定區3」或「CDR3」。因此，免疫球蛋白可變域之通用結構或序列可如下表示：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。藉由載有抗原結合位點及尤其CDR1、CDR2及/或CDR3，免疫球蛋白可變域賦予抗體對抗原之特異性。

術語「免疫球蛋白單一可變域」(「ISV」或「ISVD」)與「單一可變域」可互換使用，其定義其中抗原結合位點存在於單一免疫球蛋白結構域上且由單一免疫球蛋白結構域形成之分子。此將ISV與「習知」免疫球蛋白或其片段區分開，在「習知」免疫球蛋白中兩個免疫球蛋白結構域、尤其兩個可變域相互作用，形成抗原結合位點。通常，在習知免疫球蛋白中，重鏈可變域(VH)與輕鏈可變域(VL)相互作用，形成抗原結合位點。在此情況下，VH與VL之互補決定區(CDR)將形成抗原結合位點，亦即總共6個CDR將參與形成抗原結合位點。

鑒於以上定義，習知4鏈抗體(諸如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE分子；此項技術中已知)或衍生自此類習知4鏈抗體之Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段(諸如二硫化物連接之Fv或scFv片段)或雙功能抗體(均為此項技術中已知)通常不視為ISV，因為在此等情況下，結合於抗原之對應抗原決定基通常並非由一個(單一)免疫球蛋白結構域進行，而是由一對(締合)免疫球蛋白結構域進行，諸如由共同結合於對應抗原之抗原決定基的輕鏈及重鏈可變域，亦即由免疫球蛋白結構域之VH-VL對進行。

相比之下，ISV能夠特異性結合於抗原之抗原決定基，不具與其他免疫球蛋白可變域配對。ISV之結合位點由單一VH/VHH或VL結構域形成。因此，ISV之抗原結合位點由至多三個CDR形成。

因而，單一可變域可為輕鏈可變域序列(例如VL序列)或其合適片段；或重鏈可變域序列(例如VH序列或VHH序列)或其合適片段；只要其能夠形成單一抗原結合單元即可(亦即基本上由單一可變域組成之功能性抗原結合單元，使得該單一抗原結合結構域無需與另一可變域相互作用，形成功能性抗原結合單元)。

在本發明之一個實施例中，ISV為重鏈可變域序列(例如VH序列)；更特定言之，ISV可為衍生自習知四鏈抗體之重鏈可變域序列或衍生自重鏈抗體之重鏈可變域序列。

舉例而言，ISV可為(單一)域抗體、適用作(單一)域抗體之胺基酸、適用作(單一)域抗體之免疫球蛋白、「dAb」或sdAb或適用作dAb之胺基酸或奈米抗體 (如本文所定義且包括(但不限於) VHH)；人類化VHH序列、駱駝化VH序列、已藉由親和力成熟獲得之VHH序列、其他單一可變域、免疫球蛋白單一重鏈可變域或其任一者之任何合適片段。

詳言之，ISV可為Nanobody® (如本文所定義)或其合適片段。[注意：Nanobody®及Nanobodies®為Ablynx N.V.之註冊商標] 關於奈米抗體之一般描述，參考以下進一步描述以及本文中引用之先前技術，諸如WO 08/020079 (第16頁)中所述。

「VHH結構域」亦稱為VHH、V _HH結構域、VHH抗體片段及VHH抗體，最初描述為「重鏈抗體」(亦即「缺乏輕鏈之抗體」；Hamers-Casterman等人 Nature 363: 446-448, 1993)之抗原結合免疫球蛋白(可變)結構域。已選定術語「VHH結構域」，以將此等可變域與習知4鏈抗體中所存在之重鏈可變域(在本文中稱為「V _H結構域」或「VH結構域」)及習知4鏈抗體中所存在之輕鏈可變域(在本文中稱為「V _L結構域」或「VL結構域」)區分開。關於VHH及奈米抗體之進一步描述，例如參考Muyldermans之綜述文章(Reviews in Molecular Biotechnology 74: 277-302, 2001)以及作為一般背景技術提及之以下專利申請案：Vrije Universiteit Brussel之WO 94/04678、WO 95/04079及WO 96/34103；Unilever之WO 94/25591、WO 99/37681、WO 00/40968、WO 00/43507、WO 00/65057、WO 01/40310、WO 01/44301、EP 1134231及WO 02/48193；Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB)之WO 97/49805、WO 01/21817、WO 03/035694、WO 03/054016及WO 03/055527；Algonomics N.V.及Ablynx N.V.之WO 03/050531；National Research Council of Canada之WO 01/90190；Institute of Antibodies之WO 03/025020 (= EP 1433793)；以及Ablynx N.V.之WO 04/041867、WO 04/041862、WO 04/041865、WO 04/041863、WO 04/062551、WO 05/044858、WO 06/40153、WO 06/079372、WO 06/122786、WO 06/122787及WO 06/122825，及Ablynx N.V.之其他公開專利申請案。亦參考此等申請案中提及之其他先前技術，且尤其參考國際申請案WO 06/040153第41-43頁上提及之參考文獻系列，該清單及參考文獻以引用的方式併入本文中。如此等參考文獻中所述，ISV、奈米抗體 (尤其VHH序列及部分人類化奈米抗體)可尤其由一或多個構架序列中一或多個「標誌殘基」之存在表徵。可在例如WO 08/101985及WO 08/142164中找到ISV、奈米抗體之進一步描述，包括奈米抗體之人類化及/或駱駝化，以及其他修飾、部分或片段、衍生物或「奈米抗體融合物」、多價構築體(包括連接子序列之一些非限制性實例)及不同修飾以提高ISV、奈米抗體及其製劑之半衰期。關於奈米抗體之其他一般描述，參考本文中引用之先前技術，諸如WO 08/020079 (第16頁)中所述。

「域抗體」亦稱為「Dab」、「域抗體」及「dAb」(術語「域抗體」及「dAb」作為GlaxoSmithKline公司集團之商標使用)已在例如EP 0368684、Ward等人(Nature 341: 544-546, 1989)、Holt等人(Tends in Biotechnology 21: 484-490, 2003)及WO 03/002609以及例如WO 04/068820、WO 06/030220、WO 06/003388及Domantis Ltd.之其他公開專利申請案中予以描述。域抗體基本上與非駱駝哺乳動物之VH或VL結構域，尤其人類4鏈抗體相對應。為呈單一抗原結合結構域結合抗原決定基，亦即不分別與VL或VH結構域配對，需要例如藉由使用人類單一VH或VL結構域序列之文庫對此類抗原結合特性進行特定選擇。類似VHH，域抗體之分子量為大約13 kDa至大約16 kDa，且若衍生自完全人類序列，則針對例如人類中之治療用途不需要人類化。

亦應注意，雖然由於不來源於哺乳動物而在本發明之情形下不太佳，但單一可變域可衍生自某些鯊魚物種(例如所謂的「IgNAR結構域」，參見例如WO 05/18629)。

因此，在本發明之含義中，術語「免疫球蛋白單一可變域」或「單一可變域」包含衍生自非人類來源、較佳駱駝科、較佳駱駝科重鏈抗體之多肽。其可如先前所描述人類化。此外，該術語包含衍生自非駱駝科來源、例如小鼠或人類之已「駱駝化」之多肽，如例如Davies及Riechmann (FEBS 339: 285-290, 1994；Biotechnol. 13: 475-479, 1995；Prot. Eng. 9: 531-537, 1996)及Riechmann及Muyldermans (J. Immunol. Methods 231: 25-38, 1999)中所述。

VHH結構域之胺基酸殘基根據Kabat等人(「Sequence of proteins of immunological interest」, US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, 公開案第91號)給出之關於VH結構域之通用編號進行編號，亦應用於來自駱駝之VHH結構域，如例如Riechmann及Muyldermans (J. Immunol. Methods 231: 25-38, 1999)圖2中所示。V _H結構域之胺基酸殘基的替代性編號方法為此項技術中已知，該等方法亦可以類似方式應用於VHH結構域。然而，在本說明書、申請專利範圍及圖式中，除非另外指出，否則將遵循根據Kabat且應用於如上所述之VHH結構域的編號。

應注意，如此項技術中對於V _H結構域及VHH結構域所熟知，CDR中之每一者中之胺基酸殘基之總數可變化且可不對應於由Kabat編號指示之胺基酸殘基之總數(亦即，在實際序列中可不佔據一或多個根據Kabat編號之位置，或實際序列可含有比Kabat編號所允許之數目多的胺基酸殘基)。此意謂一般而言，根據Kabat之編號可與實際序列中之胺基酸殘基之實際編號對應或不對應。VH結構域及VHH結構域中胺基酸殘基之總數通常將在110至120、常常112與115之間的範圍內。然而應注意，較小及較長序列亦可適合於達成本文所述之目的。

CDR區之確定亦可根據不同方法進行。在根據Kabat確定CDR時，VHH之FR1包含在1-30位處之胺基酸殘基，VHH之CDR1包含在31-35位處之胺基酸殘基，VHH之FR2包含在36-49位處之胺基酸，VHH之CDR2包含在50-65位處之胺基酸殘基，VHH之FR3包含在66-94位處之胺基酸殘基，VHH之CDR3包含在95-102位處之胺基酸殘基，且VHH之FR4包含在103-113位處之胺基酸殘基。

然而，在本申請案中，根據Kontermann及Dübel (編, Antibody Engineering, 第2卷, Springer Verlag Heidelberg Berlin, Martin, 第3章, 第33-51頁, 2010)確定CDR序列。根據此方法，FR1包含在1-25位處之胺基酸殘基，CDR1包含在26-35位處之胺基酸殘基，FR2包含在36-49位處之胺基酸，CDR2包含在50-58位處之胺基酸殘基，FR3包含在59-94位處之胺基酸殘基，CDR3包含在95-102位處之胺基酸殘基，且FR4包含在103-113位處之胺基酸殘基(根據Kabat編號)。

諸如域抗體及奈米抗體 (包括VHH結構域)之ISV可進行人類化。詳言之，人類化免疫球蛋白單一可變域，諸如奈米抗體 (包括VHH結構域)，可為如先前段落在一般定義，但其中存在進行及/或對應於人類化取代(如本文所定義)之至少一個胺基酸殘基(且尤其至少一個構架殘基)的免疫球蛋白單一可變域。可能適用之人類化取代可藉由比較天然存在之V _HH序列之構架區之序列與一或多種密切相關之人類V _H序列之對應構架序列來確定，之後因此確定之一或多個可能適用之人類化取代(或其組合)可引入該V _HH序列(以本身已知之任何方式，如本文進一步描述)中且可測試所得人類化V _HH序列對標靶之親和力、穩定性、表現容易性及表現量及/或其他所需特性。以此方式，藉助於有限程度之試誤法，可藉由技術人員，基於本文中之揭示內容，確定其他合適之人類化取代(或其合適組合)。另外，基於上述，免疫球蛋白單一可變域，諸如奈米抗體 (包括VHH結構域)(之構架區)可部分人類化或完全人類化。

諸如域抗體及奈米抗體 (包括VHH結構域及人類化VHH結構域)之ISV亦可藉由將一或多種改變引入一或多個CDR之胺基酸序列中進行親和力成熟，與對應母分子相比，該等改變提高所得免疫球蛋白單一可變域對其對應抗原之親和力。本發明之親和力成熟之免疫球蛋白單一可變域分子可藉由此項技術中已知之方法製備，例如如以下中所描述：Marks等人(Biotechnology 10:779-783, 1992)；Barbas等人(Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91: 3809-3813, 1994)；Shier等人(Gene 169: 147-155, 1995)；Yelton等人(Immunol. 155: 1994-2004, 1995)；Jackson等人(J. Immunol. 154: 3310-9, 1995)；Hawkins等人(J. Mol. Biol. 226: 889 896, 1992)；Johnson及Hawkins (Affinity maturation of antibodies using phage display, Oxford University Press, 1996)。

自諸如域抗體或奈米抗體之ISV開始，設計/選擇及/或製備多肽之方法在本文中亦稱為「格式化」該ISV；且製成多肽之一部分的ISV稱為「格式化」或「呈該多肽之格式」。技術人員基於本文中之揭示內容將清楚ISV可格式化之方式的實例及此類格式之實例；且此類格式化ISV形成本發明之其他態樣。

舉例而言且不限於，一或多種ISV可用作製備多肽之「結合單元」、「結合域」或「建構嵌段」(此等術語可互換使用)，該多肽可視情況含有一或多種可充當結合單元之其他ISV (亦即針對聚集蛋白聚糖上之相同或另一抗原決定基及/或針對一或多種不同於聚集蛋白聚糖之其他抗原、蛋白質或標靶)。

本發明提供聚集蛋白聚糖結合劑，諸如對聚集蛋白聚糖具有特異性及/或結合聚集蛋白聚糖之ISV (在本文中亦稱為「本發明之ISV」)及/或多肽(在本文中亦稱為「本發明之多肽」)。

聚集蛋白聚糖亦稱為聚集蛋白聚糖1、ACAN、AGC1、AGCAN、CSPGCP、MSK16、SEDK、軟骨特異性蛋白聚糖核心蛋白(CSPCP)或硫酸軟骨素蛋白聚糖1 (CSPG1)。聚集蛋白聚糖在人類中由ACAN基因編碼，該ACAN基因位於染色體Chr 15:q26.1處。

聚集蛋白聚糖為大型多模塊分子(2317個胺基酸)。其核心蛋白由三個球形結構域(G1、G2及G3)及介於G2與G3之間的大延伸區(CS)構成，在該延伸區上附接眾多N連接之寡醣及硫酸軟骨素鏈及硫酸角質素鏈。聚集蛋白聚糖為關節軟骨中之主要蛋白聚糖。其藉由與玻尿酸及連接蛋白之相互作用提供水合凝膠結構，賦予軟骨承載負荷特性，而在關節軟骨之適當功能中發揮重要作用。G1結構域與玻尿酸相互作用且連接蛋白質，在細胞外基質(ECM)中形成穩定三元複合物。G2結構域與G1及連接蛋白之串聯重複序列同源，且參與產物加工。G3構成核心蛋白之羧基端，且增強葡糖胺聚糖修飾及產物分泌。另外，G3結構域將蛋白聚糖聚集體連接至ECM蛋白(纖蛋白及肌腱蛋白)。聚集蛋白聚糖降解似乎起始於C端。不具有G3結構域之聚集蛋白聚糖分子群體隨著衰老而增加。聚集蛋白聚糖與層黏連蛋白、纖維結合蛋白、肌腱蛋白及膠原蛋白相互作用，但其亦為多種含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)(諸如ADAMTS4、ADAMTS5及ADAMTS11)及基質金屬蛋白酶(MMP)(諸如MMP8、MMP13、MMP19及MMP20)之酶受質。

在一個態樣中，本發明係關於特異性結合聚集蛋白聚糖之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及多肽。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑最終意欲用作人類中之藥物。因此，在一個態樣中，本發明係關於特異性結合人類聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 125)之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及多肽。

本發明者鑑別出具有高度改善之種間交叉反應及敏銳選擇性特性的聚集蛋白聚糖結合劑。

因此，在一態樣中，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV或多肽，其中該聚集蛋白聚糖結合劑特異性結合於人類聚集蛋白聚糖(P16112；SEQ ID NO: 125)、犬聚集蛋白聚糖(Q28343；SEQ ID NO: 126)、牛聚集蛋白聚糖(P13608；SEQ ID NO: 127)、大鼠聚集蛋白聚糖(P07897；SEQ ID NO: 128)、豬聚集蛋白聚糖(核心；Q29011、SEQ ID NO: 129)；小鼠聚集蛋白聚糖(Q61282；SEQ ID NO: 130)、兔聚集蛋白聚糖(G1U677-1；SEQ ID NO: 131)；食蟹獼猴聚集蛋白聚糖(XP_005560513.1；SEQ ID NO: 132)及/或恆河猴聚集蛋白聚糖(XP_002804990.1；SEQ ID NO: 133) (參見表B)。

本發明者意外地觀測到本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，具有比先前技術分子優良的特徵；其在關節中穩定，長時間保留在軟骨中且對軟骨組織具有特異性，例如大體上不結合於神經蛋白聚糖(O14594，SEQ ID NO: 134)及/或短蛋白聚糖(Q96GW7，SEQ ID NO: 135)(參見表B)。

因此，在一個態樣中，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV或多肽，其中該聚集蛋白聚糖結合劑大體上不結合於神經蛋白聚糖(O14594，SEQ ID NO: 134)及/或短蛋白聚糖(Q96GW7，SEQ ID NO: 135)，較佳地其中該聚集蛋白聚糖以超過10 ^-5莫耳/公升，諸如10 ^-4莫耳/公升之K _D值結合於神經蛋白聚糖及/或短蛋白聚糖。

在一個態樣中，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV，其中該聚集蛋白聚糖結合劑結合於聚集蛋白聚糖之選擇性比神經蛋白聚糖及/或短蛋白聚糖大10倍、大100倍、較佳大1000倍。

本發明之較佳聚集蛋白聚糖結合劑包括免疫球蛋白(諸如重鏈抗體、習知4鏈抗體(諸如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE分子)、衍生自此類習知4鏈抗體之Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段(諸如二硫化物連接之Fv或scFv片段)或雙功能抗體、其個別鏈，以及其所有部分、結構域或片段(包括(但不限於)抗原結合結構域或片段，諸如免疫球蛋白單一可變域)、本發明之單價多肽或其他結合劑)。

觀測到本發明之聚集蛋白聚糖結合劑具有超過8之pI，僅僅一個例外(參見表2.2)。不受理論束縛，本發明者假設聚集蛋白聚糖之高正電荷可能影響整個部分之保留及軟骨滲透，亦即即使當諸如多特異性多肽中與另一建構嵌段偶合時。因此，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV、多肽或構築體，較佳本發明之ISV，其具有超過8，諸如8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0或甚至更大，諸如9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8或甚至9.8之pI。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽與聚集蛋白聚糖的結合可在此項技術中通常已知之多種結合分析中量測。典型分析包括(不限於)螢光配位體結合分析、螢光活化細胞分選(FACS)、放射性配位體結合分析、表面電漿子共振(SPR)、電漿子波導共振(PWR)、基於親和力之生物感測器的SPR成像、耳語廊微共振器(WGM)、共振波導光柵(RWG)、生物層干擾生物感測器(BIB)分析、核磁共振(NMR)、X射線結晶學、熱變性分析(TDA)、等溫滴定量熱法(ITC)、ELISA及全細胞配位體結合分析，諸如表面聲波(SAW)生物感測器及RWG生物感測器分析。用於量測本發明之聚集蛋白聚糖結合劑、諸如本發明之ISV及/或多肽與聚集蛋白聚糖的結合的較佳分析為SPR，諸如如實例中所述之SPR，其中測定本發明之聚集蛋白聚糖結合劑、諸如本發明之ISV及/或多肽與聚集蛋白聚糖的結合。本發明之聚集蛋白聚糖結合劑、諸如本發明之ISV及/或多肽與聚集蛋白聚糖的結合之一些較佳KD值將自本文中之進一步描述及實例變得清楚。另一尤其較佳之分析為如實例中詳述之ELISA(參見實例1.2及2.4)。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑與聚集蛋白聚糖的結合亦可在較佳保持聚集蛋白聚糖標靶之構形的結合分析中量測。典型分析包括(不限於)其中聚集蛋白聚糖暴露在細胞表面(諸如CHO細胞)上之分析。

在本發明之一實施例中，較佳如利用表面電漿子共振所量測，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，結合於該聚集蛋白聚糖之締合速率常數(Kon)選自由以下組成之群：至少約10 ²M ^-1s ^-1、至少約10 ³M ^-1s ^-1、至少約10 ⁴M ^-1s ^-1、至少約10 ⁵M ^-1s ^-1、至少約10 ⁶M ^-1s ^-1、10 ⁷M ^-1s ^-1、至少約10 ⁸M ^-1s ^-1、至少約10 ⁹M ^-1s ^-1及至少約10 ¹⁰M ^-1s ^-1。

在本發明之一實施例中，較佳如利用表面電漿子共振所量測，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，結合於該聚集蛋白聚糖之解離速率常數(Koff)選自由以下組成之群：至多約10 ^-3s ^-1、至多約10 ^-4s ^-1、至多約10 ^-5s ^-1、至多約10 ^-6s ^-1、至多約10 ^-7s ^-1、至多約10 ^-8s ^-1、至多約10 ^-9s ^-1及至多約10 ^-10s ^-1。

在本發明之一實施例中，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，以介於100 nM與10 pM之間的平均KD值，諸如90 nM或更小之平均KD值，甚至更佳80 nM或更小，諸如小於70、60、50、40、30、20、10、5 nM或甚至更小，諸如小於4、3、2或1 nM，諸如小於500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、20 pM或甚至更小，諸如小於10 pM之平均KD值結合於該聚集蛋白聚糖。較佳地，KD藉由SPR測定，例如如藉由Proteon所測定。

本發明之免疫球蛋白及/或多肽與聚集蛋白聚糖之結合的一些較佳EC50值將自本文中之進一步描述及實例變得清楚。

在ELISA結合分析中，較佳結合G1結構域及/或G1-IGD-G2結構域之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，在結合人類聚集蛋白聚糖時可具有10 ^-8M或更低、更佳10 ^-9M或更低或甚至10 ^-10M或更低之EC50值。舉例而言，在此類ELISA結合分析中，本發明之免疫球蛋白及/或多肽在結合人類聚集蛋白聚糖時可具有介於10 ^-10M與10 ^-8M之間，諸如介於10 ^-9M與10 ^-8M之間或介於10 ^-10M與10 ^-9M之間的EC50值。

在此類ELISA結合分析中，較佳結合G1結構域及/或G1-IGD-G2結構域之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，在結合食蟹獼猴(食蟹獼猴)聚集蛋白聚糖時可具有10 ^-7M或更低、較佳10 ^-8M或更低、更佳10 ^-9M或更低或甚至10 ^-10M或更低之EC50值。舉例而言，在此類ELISA結合分析中，本發明之多肽在結合食蟹獼猴聚集蛋白聚糖時可具有介於10 ^-10M與10 ^-7M之間，諸如介於10 ^-10M與10 ^-8M之間、介於10 ^-10M與10 ^-9M之間的EC50值。

在此類ELISA結合分析中，較佳結合G1結構域及/或G1-IGD-G2結構域之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，在結合大鼠聚集蛋白聚糖時可具有10 ^-6M或更低、較佳10 ^-7M或更低、較佳10 ^-8M或更低、更佳10 ^-9M或更低或甚至10 ^-10M或更低之EC50值。舉例而言，在此類ELISA結合分析中，本發明之多肽在結合大鼠聚集蛋白聚糖時可具有介於10 ^-10M與10 ^-6M之間，諸如介於10 ^-10M與10 ^-7M之間、介於10 ^-10M與10 ^-8M之間、介於10 ^-10M與10 ^-9M之間的EC50值。

在此類ELISA結合分析中，較佳結合G1結構域及/或G1-IGD-G2結構域之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，在結合犬聚集蛋白聚糖時可具有10 ^-6M或更低、較佳10 ^-7M或更低、較佳10 ^-8M或更低、更佳10 ^-9M或更低或甚至10 ^-10M或更低之EC50值。舉例而言，在此類ELISA結合分析中，本發明之多肽在結合犬聚集蛋白聚糖時可具有介於10 ^-10M與10 ^-6M之間，諸如介於10 ^-10M與10 ^-7M之間、介於10 ^-10M與10 ^-8M之間、介於10 ^-10M與10 ^-9M之間的EC50值。

在此類ELISA結合分析中，較佳結合G1結構域及/或G1-IGD-G2結構域之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，在結合牛聚集蛋白聚糖時可具有10 ^-6M或更低、較佳10 ^-7M或更低、較佳10 ^-8M或更低、更佳10 ^-9M或更低或甚至10 ^-10M或更低之EC50值。舉例而言，在此類ELISA結合分析中，本發明之多肽在結合牛聚集蛋白聚糖時可具有介於10 ^-10M與10 ^-6M之間，諸如介於10 ^-10M與10 ^-7M之間、介於10 ^-10M與10 ^-8M之間、介於10 ^-10M與10 ^-9M之間的EC50值。

如本文所用，術語「軟骨組織」係指軟骨，包括彈性軟骨、透明軟骨及纖維軟骨，其由細胞(軟骨細胞)與細胞間隙之比率及膠原蛋白及蛋白聚糖之相對量界定。「關節軟骨」係在骨骼之關節表面上發現之軟骨且主要為透明軟骨。半月板全部由纖維軟骨形成。聚集蛋白聚糖係細胞外基質(ECM)中之主要蛋白聚糖，且佔總蛋白含量之約50%(另外約50%為II型膠原蛋白及一些次要蛋白，諸如IX型膠原蛋白)。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑顯示比起諸如滑膜、肌腱及/或肌外膜之非軟骨組織，優先結合於關節中之軟骨組織，諸如軟骨及半月板。因此，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV或多肽，其中與非軟骨組織相比，該聚集蛋白聚糖結合劑優先結合於軟骨組織，諸如軟骨及/或半月板，較佳至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或甚至更多。

應瞭解，關節係兩個或更多個骨骼相接之區域。大部分關節可移動，允許骨骼移動。關節由以下組成：軟骨、滑膜、韌帶、肌腱、黏液囊及滑液。一些關節亦具有半月板。

如實例中所示，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑具有多種軟骨保留特徵，該等特徵能夠根據特定需求定製關節中之保留(參見實例2.2)。較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑能夠在聚集蛋白聚糖結合劑相對較短地暴露於軟骨後長時間保留在軟骨中，此在關節內注射後可預期到。軟骨保留可經由如實例部分中所闡述之離體軟骨保留分析量測。保留程度可藉由西方墨點法之目視檢查或經由密度計定量來量測。用於確定保留程度之等級可由熟習此項技術者界定，例如0至6 RU (保留單位)之等級，其中在此分析中0係無保留且6係完全保留。必要時，等級可藉由使用本發明之聚集蛋白聚糖結合劑定量，其中分配各聚集蛋白聚糖結合劑一個評分，例如固定完全保留及無保留。在替代方案中，等級可藉由多種中間評分設定，該等評分經由本發明之聚集蛋白聚糖結合劑分配，例如包含兩個114F08之聚集蛋白聚糖結合劑=6 RU，及虛擬聚集蛋白聚糖結合劑，例如ALB26-ALB26=0 RU；或包含兩個114F08之聚集蛋白聚糖結合劑=6；包含608A05之聚集蛋白聚糖結合劑=5；聚集蛋白聚糖結合劑604G01=4；包含兩個601D02之聚集蛋白聚糖結合劑=3；包含兩個606A07之聚集蛋白聚糖結合劑=2；聚集蛋白聚糖結合劑112A01=1；以及虛擬聚集蛋白聚糖結合劑，例如ALB26-ALB26=0(參見表2.2)。因此，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如根據本發明之ISV及/或多肽，其中該聚集蛋白聚糖結合劑在軟骨保留分析中具有至少2、諸如至少3、4、5或6 RU之軟骨保留。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑較佳應為穩定的。作為第一先決條件，如實例3中所詳述，測試聚集蛋白聚糖結合劑之生物物理特性，其中顯示此等聚集蛋白聚糖結合劑顯示有利的穩定性特徵，如高熔融溫度及缺乏聚集及多聚之徵象所示。隨後，藉由在37℃下在滑液中培育，測試聚集蛋白聚糖結合劑長時間在關節中之活性(參見實例6)。無偵測到任一構築體降解，此表明構築體在模擬活體內情形之情況下為穩定的。

在一態樣中，本發明係關於聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV，其中該聚集蛋白聚糖結合劑在37℃下在滑液(SF)中具有至少3天、4天、5天、6天、7天、諸如14天、21天、1個月、2個月或甚至3個月之穩定性。

本發明提供尤其適合於結合於聚集蛋白聚糖之胺基酸殘基之延伸段(SEQ ID NO: 20-37及109、SEQ ID NO: 38-55及110以及SEQ ID NO: 56-74及111；表A-2)。詳言之，本發明提供結合於人類聚集蛋白聚糖在胺基酸殘基之延伸段，且其中該延伸段與該聚集蛋白聚糖之結合保持存在於軟骨組織中(如上所述)。胺基酸殘基之此等延伸段可存在於本發明之構築體或多肽及/或可併入至本發明之構築體或多肽中，尤其以使得其形成本發明之多肽之抗原結合位點(一部分)的方式。胺基酸殘基之此等延伸段已作為針對聚集蛋白聚糖產生之重鏈抗體之CDR序列或V _HH序列產生。胺基酸殘基之此等延伸段在本文中亦稱為「 本發明之 CDR 序列」(分別「本發明之CDR1序列」、「本發明之CDR2序列」及「本發明之CDR3序列」)。

然而，應注意本發明在其最廣泛意義上不限於胺基酸殘基之此等延伸段在本發明之多肽中可具有之特定結構作用或功能，只要胺基酸殘基之此等延伸段允許本發明之多肽以所需親和力及效力結合於聚集蛋白聚糖即可。因此，一般而言，本發明在其最廣泛意義上提供如下多肽(在本文中亦稱為「本發明之多肽」)，其能夠以一定特定親和力、親合力、功效及/或效力結合於聚集蛋白聚糖且包含如本文所述之一或多種CDR序列及尤其兩個或更多個此類CDR序列之合適組合，該等CDR序列適宜經由一或多個其他胺基酸序列彼此鍵聯，使得整個多肽形成能夠結合於聚集蛋白聚糖之結合域及/或結合單元。然而，亦應注意，本發明之多肽中僅僅一種此類CDR序列之存在本身可能已足夠提供本發明之多肽結合於聚集蛋白聚糖之能力；例如再次參考WO 03/050531中所述之所謂「便利片段(Expedite fragments)」。

在一特定但非限制性態樣中，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，可基本上由至少一個選自由以下各者組成之群的胺基酸殘基之延伸段組成或包含其： i) CDR1序列： a) SEQ ID NO: 24、32、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37及109；及 b) 與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列；及/或 ii) CDR2序列： c) SEQ ID NO: 42、50、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55及110；及 d) 與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列；及/或 iii) CDR3序列： e) SEQ ID NO: 60、68、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、69、70、71、72、73、74及111；及 f) 與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在另一態樣中，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽及/或ISV，可包含至少一個選自由SEQ ID NO: 20-74及109-111組成之群的胺基酸殘基之延伸段。

詳言之，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽及/或ISV，可為包含一個抗原結合位點之聚集蛋白聚糖結合劑，其中該抗原結合位點包含至少一個由如上所述之CDR1序列、CDR2序列及CDR3序列(或其任何合適組合)組成之群的胺基酸殘基之延伸段。然而，在較佳態樣中，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽及/或ISV，包含超過一個、諸如兩個或更多個選自由本發明之CDR1序列、本發明之CDR2序列及/或本發明之CDR3序列組成之群的胺基酸殘基之延伸段。較佳地，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽及/或ISV，包含三個選自由分別本發明之CDR1序列、本發明之CDR2序列及/或本發明之CDR3序列組成之群的胺基酸殘基之延伸段。本文中提及為對於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽及/或ISV而言較佳之CDR組合在表A-2中列出，亦即較佳地，在該表中單一列上顯示之CDR組合。

具有上述CDR之本發明之代表性多肽展示在表A-1中(SEQ ID NO: 1-19及114-118)。

在一較佳實施例中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，其包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中 - CDR1選自由SEQ ID NO: 24、32、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37及109組成之群； - CDR2選自由SEQ ID NO: 42、50、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55及110組成之群；及 - CDR3選自由SEQ ID NO: 60、68、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、69、70、71、72、73、74及111組成之群，較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一較佳實施例中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，其包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中 - CDR1為SEQ ID NO: 24，CDR2為SEQ ID NO: 42，且CDR3為SEQ ID NO: 60； - CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 68； - CDR1為SEQ ID NO: 20，CDR2為SEQ ID NO: 38，且CDR3為SEQ ID NO: 56； - CDR1為SEQ ID NO: 21，CDR2為SEQ ID NO: 39，且CDR3為SEQ ID NO: 57； - CDR1為SEQ ID NO: 22，CDR2為SEQ ID NO: 40，且CDR3為SEQ ID NO: 58； - CDR1為SEQ ID NO: 23，CDR2為SEQ ID NO: 41，且CDR3為SEQ ID NO: 59； - CDR1為SEQ ID NO: 25，CDR2為SEQ ID NO: 43，且CDR3為SEQ ID NO: 61； - CDR1為SEQ ID NO: 26，CDR2為SEQ ID NO: 44，且CDR3為SEQ ID NO: 62； - CDR1為SEQ ID NO: 27，CDR2為SEQ ID NO: 45，且CDR3為SEQ ID NO: 63； - CDR1為SEQ ID NO: 28，CDR2為SEQ ID NO: 46，且CDR3為SEQ ID NO: 64； - CDR1為SEQ ID NO: 29，CDR2為SEQ ID NO: 47，且CDR3為SEQ ID NO: 65； - CDR1為SEQ ID NO: 30，CDR2為SEQ ID NO: 48，且CDR3為SEQ ID NO: 66； - CDR1為SEQ ID NO: 31，CDR2為SEQ ID NO: 49，且CDR3為SEQ ID NO: 67； - CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 51，且CDR3為SEQ ID NO: 69； - CDR1為SEQ ID NO: 33，CDR2為SEQ ID NO: 52，且CDR3為SEQ ID NO: 70； - CDR1為SEQ ID NO: 34，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 71； - CDR1為SEQ ID NO: 35，CDR2為SEQ ID NO: 53，且CDR3為SEQ ID NO: 72； - CDR1為SEQ ID NO: 36，CDR2為SEQ ID NO: 54，且CDR3為SEQ ID NO: 73； - CDR1為SEQ ID NO: 37，CDR2為SEQ ID NO: 55，且CDR3為SEQ ID NO: 74；或 - CDR1為SEQ ID NO: 109，CDR2為SEQ ID NO: 110，且CDR3為SEQ ID NO: 111；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一較佳實施例中，本發明係關於一種聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV，其中該ISV已選自由SEQ ID NO: 117、5、118、13、114-116、1-4、6-12及14-19組成之群。

應進一步注意，本發明在本發明之聚集蛋白聚糖結合劑(諸如本發明之ISV及/或多肽)(或用於表現其之本發明之核酸)之起源方面不受限制，在(或已經)產生或獲得本發明之聚集蛋白聚糖結合劑(諸如本發明之ISV及/或多肽)或本發明之核酸的方式方面亦不受限制。本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，可為天然存在之ISV(來自任何合適物種)或合成或半合成ISV及/或多肽。

此外，技術人員亦清楚可將一或多種上文提及之CDR「移植」至其他「骨架」上，包括(但不限於)人類骨架或非免疫球蛋白骨架。適用於此類CDR移植之骨架及技術將為技術人員所清楚且為此項技術中所熟知，參見例如US 7,180,370；WO 01/27160；EP 0605522；EP 0460167；US 7,054,297；Nicaise等人(Protein Science 13: 1882-1891, 2004)；Ewert等人(Methods 34: 184-199, 2004)；Kettleborough等人(Protein Eng. 4: 773-783, 1991)；O'Brien及Jones (Methods Mol. Biol. 207: 81-100, 2003)；Skerra (J. Mol. Recognit. 13: 167-187, 2000)及Saerens等人(J. Mol. Biol. 352: 597-607, 2005)及其中引用之其他參考文獻。舉例而言，本身已知用於移植小鼠或大鼠CDR至人類構架及骨架上之技術可以類似方式使用，以提供包含本文針對本發明之單價多肽所定義之一或多種CDR序列及一或多種人類構架區或序列的嵌合蛋白。適用於呈現胺基酸序列之骨架將為技術人員所清楚，且例如包含基於或衍生自免疫球蛋白(亦即除本文所述之免疫球蛋白序列外)之結合骨架、衍生自蛋白A結構域(諸如Affibodies™)之蛋白質骨架、澱粉酶抑肽、纖維結合蛋白、脂質運載蛋白、CTLA-4、T細胞受體、設計之錨蛋白重複序列、高親和性多聚體及PDZ結構域(Binz等人 Nat Biotech 23:1257, 2005)及基於DNA或RNA之結合部分(包括(但不限於) DNA或RNA適體) (Ulrich等人 Com Chem High Throughput Screen 9:619-32, 2006)。

在本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽中，CDR可連接於其他胺基酸序列及/或可經由胺基酸序列彼此連接，其中該等胺基酸序列較佳為構架序列或為充當構架序列之胺基酸序列，或一起形成用於呈現CDR之骨架。

根據一個較佳實施例，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，包含至少三個連接於至少兩個構架序列之CDR序列，其中較佳地三個CDR序列中之至少一者為CDR3序列，另兩個CDR序列為CDR1或CDR2序列，且較佳地為一個CDR1序列及一個CDR2序列。根據一特別較佳但非限制性實施例，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，具有結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中CDR1、CDR2及CDR3如本文針對本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽所定義，且FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。在本發明之此類聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽中，構架序列可為任何合適之構架序列，且合適構架序列之實例將為技術人員所清楚，例如基於本文中提及之標準手冊及其他揭示案及先前技術。

因此，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中： (i) CDR1選自由以下各者組成之群： (a) SEQ ID NO: 24、32、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37及109；及 (b) 與SEQ ID NO: 24或與SEQ ID NO: 20-23、25-37及109中之任一者之胺基酸序列具有4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列；及/或 (ii) CDR2選自由以下各者組成之群： (c) SEQ ID NO: 42、50、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55及110；及 (d) 與SEQ ID NO: 42或與SEQ ID NO: 38-41、43-55及110中之任一者之胺基酸序列具有4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列；及/或 (iii) CDR3選自由以下各者組成之群： (e) SEQ ID NO: 60、68、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、69、70、71、72、73、74及111；及 (f) 與SEQ ID NO: 60或與SEQ ID NO: 56-59、61-74及111中之任一者之胺基酸序列具有4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑可定位至聚集蛋白聚糖之G1區、G1-IGD-G2區或G2區。

因此，本發明係關於結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽。如實例中所闡述，本發明之此等聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，具有多種較佳特徵。較佳地，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，具有超過8之pI，及/或具有小於2×10 ^-2s ^-1之Koff，及/或具有小於1×10 ^-6M之EC50。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽之CDR的比較展現CDR中大量准許之胺基變化，同時保持結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域。針對用作參考之601D02之CDR的所有純系之CDR中序列變異性描繪於表1.5A、1.5B及1.5C中。

在一實施例中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其中： i) CDR1選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 28、22、26及33；及 b) 與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處G已變成R； - 在2位處P已變成S或R； - 在3位處T已變成I； - 在5位處S已變成N； - 在6位處R已變成N、M或S； - 在7位處Y已變成R或不存在； - 在8位處A已變成F或不存在；及/或 - 在10位處G已變成Y；及/或 ii) CDR2選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 46、40、44及52；及 d) 與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處A已變成S或Y； - 在4位處W已變成L； - 在5位處S已變成N； - 在6位處S不存在； - 在7位處G不存在； - 在8位處G已變成A； - 在9位處R已變成S、D或T；及/或 - 在11位處Y已變成N或R；及/或 iii) CDR3選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 64、58、62及70；及 f) 與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處A已變成R或F； - 在2位處R已變成I或L； - 在3位處I已變成H或Q； - 在4位處P已變成G或N； - 在5位處V已變成S； - 在6位處R已變成G、N或F； - 在7位處T已變成R、W或Y； - 在8位處Y已變成R或S或不存在； - 在9位處T已變成S或不存在； - 在10位處S已變成E、K或不存在； - 在11位處E已變成N、A或不存在； - 在12位處W已變成D或不存在； - 在13位處N已變成D或不存在； - 在14位處Y不存在；及/或 - D及N添加在SEQ ID NO: 64之14位處之後；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1選自由SEQ ID NO: 28、22、26及33組成之群； - CDR2選自由SEQ ID NO: 46、40、44及52組成之群；及 - CDR3選自由SEQ ID NO: 64、58、62及70組成之群；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1為SEQ ID NO: 28，CDR2為SEQ ID NO: 46，且CDR3為SEQ ID NO: 64； - CDR1為SEQ ID NO: 22，CDR2為SEQ ID NO: 40，且CDR3為SEQ ID NO: 58； - CDR1為SEQ ID NO: 26，CDR2為SEQ ID NO: 44，且CDR3為SEQ ID NO: 62；及 - CDR1為SEQ ID NO: 33，CDR2為SEQ ID NO: 52，且CDR3為SEQ ID NO: 70；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，該等聚集蛋白聚糖結合劑選自由以下各者組成之群：SEQ ID NO: 9、3、7及15，及與SEQ ID NO: 9、3、7及15中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性的聚集蛋白聚糖結合劑。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G2結構域的結合。

在一態樣中，本發明係關於域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域，且與較佳由SEQ ID NO: 9、3、7及15中之任一者表示的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽競爭結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域。

本發明亦關於結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽。如實例中所闡述，本發明之此等聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，具有多種較佳特徵。較佳地，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，具有超過8之pI，及/或具有小於2×10 ^-2s ^-1之Koff，及/或具有小於1×10 ^-6M之EC50。

比較本發明之聚集蛋白聚糖結合劑(諸如本發明之ISV及/或多肽)之CDR時，顯示CDR中大量容許之胺基變化，同時仍保持結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域。對抗用作參考物之604F02之CDR的所有純系之CDR中之序列變異性描繪於表1.4A、1.4B及1.4C中。

在一態樣中，本發明亦關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其中： i) CDR1選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 32、30及23；及 b) 與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在2位處R已變成L； - 在6位處S已變成T；及/或 - 在8位處T已變成A；及/或 ii) CDR2選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 50、41、48及51；及 d) 與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在7位處G已變成S或R；及/或 - 在8位處R已變成T；及/或 iii) CDR3選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 68、59、66及69；及 f) 與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在4位處R已變成V或P； - 在6位處A已變成Y； - 在7位處S已變成T； - 在8位處S不存在； - 在9位處N已變成P； - 在10位處R已變成T或L； - 在11位處G已變成E；及/或 - 在12位處L已變成T或V；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其中： - CDR1選自由SEQ ID NO: 32、30及23組成之群； - CDR2選自由SEQ ID NO: 50、41、48及51組成之群；及 - CDR3選自由SEQ ID NO: 68、59、66及69組成之群；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 68； - CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 51，且CDR3為SEQ ID NO: 69； - CDR1為SEQ ID NO: 30，CDR2為SEQ ID NO: 48，且CDR3為SEQ ID NO: 66；及 - CDR1為SEQ ID NO: 23，CDR2為SEQ ID NO: 41，且CDR3為SEQ ID NO: 59；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自由以下各者組成之群：具有SEQ ID NO: 118、13、4、11及14之聚集蛋白聚糖結合劑，及與SEQ ID NO: 118、13、4、11及14中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性的聚集蛋白聚糖結合劑。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域的結合。

在一態樣中，本發明係關於域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域，且與較佳由SEQ ID NO: 118、13、4、11及14中之任一者表示的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽競爭結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域。

在一個尤佳實施例中，本發明係關於結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽。如實例中所闡述，本發明之此等聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，具有多種較佳特徵。較佳地，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，具有超過8之pI，及/或具有小於2×10 ^-2s ^-1之Koff，及/或具有小於1×10 ^-6M之EC50。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽之CDR的比較展現CDR中大量准許之胺基變化，同時保持結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。針對用作參考之114F08之CDR的所有純系之CDR中序列變異性描繪於表1.3A、1.3B及1.3C中。

在一較佳態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，其包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中： i) CDR1選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 24、20、21、25、27、29、31、34、35、36及37；及 b) 與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在2位處S已變成R、F、I或T； - 在3位處T已變成I； - 在5位處I已變成S； - 在6位處I已變成S、T或M； - 在7位處N已變成Y或R； - 在8位處V已變成A、Y、T或G； - 在9位處V已變成M；及/或 - 在10位處R已變成G、K或A；及/或 ii) CDR2選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 42、38、39、43、45、47、49、50、53、54及55；及 d) 與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處T已變成A或G； - S或N插入3位與4位(表1.3B，2a位)之間； - 在3位處S已變成R、W、N或T； - 在4位處S已變成T或G； - 在5位處G已變成S； - 在6位處G已變成S或R； - 在7位處N已變成S、T或R； - 在8位處A已變成T；及/或 - 在9位處N已變成D或Y；及/或 iii) CDR3選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 60、56、57、61、63、65、67、71、72、73及74；及 f) 與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處P已變成G、R、D或E或不存在； - 在2位處T已變成R、L、P或V或不存在； - 在3位處T已變成M、S或R或不存在； - 在4位處H已變成D、Y、G或T； - 在5位處Y已變成F、V、T或G； - 在6位處G已變成L、D、S、Y或W； - R、T、Y或V插入6位與7位(表1.3C，6a位)之間； - 在7位處G已變成P或S； - 在8位處V已變成G、T、H、R、L或Y； - 在9位處Y已變成R、A、S、D或G； - 在10位處Y已變成N、E、G、W或S； - W插入10位與11位(表1.3C，10a位)之間； - 在11位處G已變成S、K或Y； - 在12位處P已變成E或D或不存在；及/或 - 在13位處Y已變成L或不存在；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一較佳態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中：CDR1選自由SEQ ID NO: 24、20、21、25、27、29、31、34、35、36、37及109組成之群；CDR2選自由SEQ ID NO: 42、38、39、43、45、47、49、50、53、54、55及110組成之群；且CDR3選自由SEQ ID NO: 60、56、57、61、63、65、67、71、72、73、74及111組成之群；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一較佳態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1為SEQ ID NO: 24，CDR2為SEQ ID NO: 42，且CDR3為SEQ ID NO: 60； - CDR1為SEQ ID NO: 20，CDR2為SEQ ID NO: 38，且CDR3為SEQ ID NO: 56； - CDR1為SEQ ID NO: 21，CDR2為SEQ ID NO: 39，且CDR3為SEQ ID NO: 57； - CDR1為SEQ ID NO: 25，CDR2為SEQ ID NO: 43，且CDR3為SEQ ID NO: 61； - CDR1為SEQ ID NO: 27，CDR2為SEQ ID NO: 45，且CDR3為SEQ ID NO: 63； - CDR1為SEQ ID NO: 29，CDR2為SEQ ID NO: 47，且CDR3為SEQ ID NO: 65； - CDR1為SEQ ID NO: 31，CDR2為SEQ ID NO: 49，且CDR3為SEQ ID NO: 67； - CDR1為SEQ ID NO: 34，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 71； - CDR1為SEQ ID NO: 35，CDR2為SEQ ID NO: 53，且CDR3為SEQ ID NO: 72； - CDR1為SEQ ID NO: 36，CDR2為SEQ ID NO: 54，且CDR3為SEQ ID NO: 73； - CDR1為SEQ ID NO: 37，CDR2為SEQ ID NO: 55，且CDR3為SEQ ID NO: 74；及 - CDR1為SEQ ID NO: 109，CDR2為SEQ ID NO: 110，且CDR3為SEQ ID NO: 111；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

已在實例部分中顯示示例性純系114F08具有尤其較佳之特徵。純系114F08代表純系家族或一組純系，其進一步包含114A09 (SEQ ID NO: 114)及114B04 (SEQ ID NO: 115)，已基於CDR之相似性分組(參見表A-2及表3.3A、3.3B及3.3C)，CDR之相似性轉化成功能特性之相似性。在另一尤其較佳態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中： i) CDR1選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 24及109；及 b) 與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在7位處N已變成S；及/或 - 在9位處V已變成M；及/或 ii) CDR2選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 42及110；及 d) 與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處T已變成A； - 在3位處S已變成R； - 在4位處S已變成T； - 在8位處A已變成T；及/或 - 在9位處N已變成D；及/或 iii) CDR3選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 60及111；及 f) 與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在4位處H已變成R；及/或 - 在8位處V已變成D；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1選自由SEQ ID NO: 24及109組成之群； - CDR2選自由SEQ ID NO: 42及110組成之群；及 - CDR3選自由SEQ ID NO: 60及111組成之群，較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

已在實例部分中進一步顯示結合於聚集蛋白聚糖之G1區及屬於抗原決定基組1或抗原決定基組4之聚集蛋白聚糖結合劑在軟骨保留分析中尤其有效。在一態樣中，本發明係關於屬於抗原決定基組1或抗原決定基組4之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽。

屬於抗原決定基組1的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽之CDR的比較展現CDR中大量准許之胺基變化，同時保持結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。針對用作參考之608A05之CDR的所有純系之CDR中序列變異性描繪於表2.3D、2.3E及2.3F中。

在一較佳態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中： i) CDR1選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 36、20及29；及 b) 與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在3位處T已變成S； - 在6位處T已變成S； - 在8位處T已變成A；及/或 - 在9位處M已變成V；及/或 ii) CDR2選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 54、38及37；及 d) 與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處A已變成I； - 在4位處W已變成R； - 在7位處G已變成R；及/或 - 在8位處T已變成S；及/或 iii) CDR3選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 73、56及65；及 f) 與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處R已變成G； - 在2位處P已變成R或L； - 在3位處R已變成L或S； - 在5位處Y已變成R； - 在6位處Y已變成S或A； - 在7位處Y已變成T或不存在； - 在8位處S已變成P； - 在9位處L已變成H或R； - 在10位處Y已變成P或A； - 在11位處S已變成A或Y； - 在12位處Y已變成D； - 在13位處D已變成F； - 在14位處Y已變成G或不存在；及/或 - 在14位處之後插入S；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1選自由SEQ ID NO: 20、29及36組成之群； - CDR2選自由SEQ ID NO: 38、47及54組成之群；及 - CDR3選自由SEQ ID NO: 56、65及73組成之群；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於屬於抗原決定基組1之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G1結構域的結合。

在一態樣中，本發明係關於域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域之抗原決定基組1，且與屬於抗原決定基組1之較佳諸如由SEQ ID NO: 1、10及18中之任一者表示的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽競爭結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。

屬於抗原決定基組4的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽之CDR的比較展現CDR中大量准許之胺基變化，同時保持結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。針對用作參考之114F08之CDR的所有純系之CDR中序列變異性描繪於表2.3A、2.3B及2.3C中。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其包含3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)，其中： i) CDR1選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 24、25及27；及 b) 與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在2位處S已變成I或F； - 在5位處I已變成S； - 在6位處I已變成S或M； - 在7位處N已變成R或Y； - 在8位處V已變成A或Y； - 在9位處V已變成M；及/或 - 在10位處R已變成K；及/或 ii) CDR2選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 42、43及45；及 d) 與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處T已變成A或G； - N插入2位與3位(表2.3B，位2a)之間； - 在7位處N已變成R； - 在8位處A已變成T；及/或 - 在9位處N已變成D；及/或 iii) CDR3選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 60、61及63；及 f) 與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中該(等)胺基酸差異定義如下： - 在1位處P不存在； - 在2位處T已變成R或不存在； - 在3位處T已變成M或不存在； - 在4位處H已變成D或Y； - 在5位處Y已變成F或V； - 在6位處G已變成L或D； - 在8位處V已變成G或T； - 在9位處Y已變成R； - 在10位處Y已變成N或E； - 在11位處G已變成S或K； - 在12位處P已變成E或不存在；及/或 - 在13位處Y已變成L或不存在；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其選自聚集蛋白聚糖結合劑之群，其中： - CDR1選自由SEQ ID NO: 24、25及27組成之群； - CDR2選自由SEQ ID NO: 42、43及45組成之群；及 - CDR3選自由SEQ ID NO: 60、61及63組成之群；較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，包含結構FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1、FR2、FR3及FR4為構架序列。

在一態樣中，本發明係關於屬於抗原決定基組4之本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽，其交叉阻斷域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列與聚集蛋白聚糖之G1結構域的結合。

在一態樣中，本發明係關於域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、奈米抗體、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列或已藉由親和力成熟獲得之VHH序列，其結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域之抗原決定基組4，且與屬於抗原決定基組4之較佳諸如由SEQ ID NO: 117、114、115、116、5、6及8中之任一者表示的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽競爭結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域。

在一態樣中，本發明係關於選自由以下各者組成之群的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV及/或多肽：由SEQ ID NO: 117、118、116、114、115、5、13、1、2、6、8、10、12、16、17、18及19表示之聚集蛋白聚糖結合劑，及與SEQ ID NO: 117、118、116、114、115、5、13、1、2、6、8、10、12、16、17、18及19中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%或甚至更大序列一致性的ISV。

在一特定但非限制性態樣中，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑可為包含免疫球蛋白摺疊或聚集蛋白聚糖結合劑的胺基酸殘基之延伸段，其在合適條件(諸如生理條件)下能夠形成免疫球蛋白摺疊(亦即藉由摺疊)。尤其參考Halaby等人(J. Protein Eng. 12: 563-71, 1999)之綜述。較佳地，當經恰當摺疊以便形成免疫球蛋白摺疊時，胺基酸殘基之延伸段能夠恰當地形成用於結合於聚集蛋白聚糖的抗原結合位點。因此，在一較佳態樣中，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑為免疫球蛋白，諸如免疫球蛋白單一可變域。

因此，構架序列較佳為免疫球蛋白構架序列或已衍生自免疫球蛋白構架序列(例如藉由序列優化，諸如人類化或駱駝化)之構架序列(合適組合)。舉例而言，構架序列可為衍生自諸如輕鏈可變域(例如V _L序列)之免疫球蛋白單一可變域及/或衍生自重鏈可變域(例如V _H序列)之構架序列。在一尤其較佳態樣中，構架序列為已衍生自V _HH序列之構架序列(其中該等構架序列可視情況已部分或完全人類化)或為已駱駝化(如本文所定義)之習知V _H序列。

構架序列可較佳使得本發明之聚集蛋白聚糖結合劑為ISV，諸如域抗體(或適用作域抗體之胺基酸序列)；單域抗體(或適用作單域抗體之胺基酸)；「dAb」(或適用作dAb之胺基酸)；Nanobody®；V _HH序列；人類化V _HH序列；駱駝化V _H序列；或已藉由親和力成熟獲得之V _HH序列。再次，合適構架序列將為技術人員所清楚，例如基於本文中提及之標準手冊及其他揭示案及先前技術。

本發明之ISV之另一尤其較佳類別包含胺基酸序列對應於天然存在之V _H結構域之胺基酸序列，但已「駱駝化」，亦即來自習知4鏈抗體之天然存在之V _H結構域之胺基酸序列中的一或多個胺基酸殘基經重鏈抗體之V _HH結構域中對應位置處存在之一或多個胺基酸殘基替換的ISV。此可以本身已知之技術人員將清楚的方式，例如基於本文中之描述進行。此類「駱駝化」取代較佳插入在形成V _H-V _L界面及/或存在於V _H-V _L界面的胺基酸位置處，及/或熟習此項技術者所熟知且已例如在WO 94/04678及Davies及Riechmann (1994及1996)中定義的所謂駱駝科標誌殘基。較佳地，用作產生或設計駱駝化ISV之起始物質或起始點的V _H序列較佳為來自哺乳動物之V _H序列，更佳人類之V _H序列，諸如V _H3序列。然而，應注意本發明之此類駱駝化ISV可以本身已知之任何合適方式獲得，且因此不嚴格限於已使用包含天然存在之V _H結構域作為起始物質之多肽獲得的多肽。

舉例而言，再次如本文進一步描述，「人類化」與「駱駝化」可藉由以下進行：分別提供編碼天然存在之V _HH結構域或V _H結構域之核苷酸序列，且接著以本身已知之方式改變該核苷酸序列中之一或多個密碼子，使得新核苷酸序列分別編碼本發明之「人類化」或「駱駝化」ISV。接著此核酸可以本身已知之方式表現，以便提供本發明之所需ISV。可替代地，分別基於天然存在之V _HH結構域或V _H結構域之胺基酸序列，可分別設計本發明之所需人類化或駱駝化ISV之胺基酸序列且接著使用本身已知之肽合成技術重新合成。另外，分別基於天然存在之V _HH結構域或V _H結構域之胺基酸序列或核苷酸序列，可分別設計編碼本發明之所需人類化或駱駝化ISV之核苷酸序列且接著使用本身已知之核酸合成技術重新合成，之後因此獲得之核酸可以本身已知之方式表現，以便提供本發明之所需ISV。

詳言之，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽中存在的構架序列可含有例如如WO 08/020079(表A-3至A-8)中所定義之一或多個標誌殘基，使得本發明之聚集蛋白聚糖結合劑為奈米抗體。此類構架序列(合適組合)之一些較佳但非限制性實例將自本文中之進一步揭示內容(參見例如表A-2)變得清晰。一般而言，奈米抗體 (尤其V _HH序列及部分人類化奈米抗體)之特徵尤其為一或多個構架序列中存在一或多個「標誌殘基」(如例如WO 08/020079第61頁第24行至第98頁第3行中進一步描述)。如本文所用，在任何SEQ ID NO之情況下「由……表示」等同於「包含該SEQ ID NO或由SEQ ID NO組成」且較佳等同於「由該SEQ ID NO組成」。

更詳言之，本發明提供包含至少一種胺基酸序列具有以下(一般)結構之ISV的聚集蛋白聚糖結合劑： FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4 其中FR1至FR4分別係指構架區1至4，且其中CDR1至CDR3分別係指互補決定區1至3，且其： i) 與SEQ ID NO: 117、116、118、116、115、114及1-19之胺基酸序列(參見表A-2)中之至少一者具有至少80%、更佳90%、甚至更佳95%胺基酸一致性，其中出於確定胺基酸一致性程度之目的，忽視形成CDR序列之胺基酸殘基。在此方面，亦參考表A-2，其列出SEQ ID NO: 117、118、116、115、114及1-19之免疫球蛋白單一可變域之構架1序列(SEQ ID NO: 119、120及75-84)、構架2序列(SEQ ID NO: 121及85-93)、構架3序列(SEQ ID NO: 123、124、122、94-104及112-113)及構架4序列(SEQ ID NO: 105-108)；或 ii) 如表A-2中所描繪之構架序列之組合；且其中： iii) 較佳地，根據Kabat編號在11、37、44、45、47、83、84、103、104及108處之一或多個胺基酸殘基選自諸如WO 08/020079之表A-3至表A-8中提及之標誌殘基。

因此，本發明係關於一種ISV及/或多肽，其中該ISV基本上由4個構架區(分別FR1至FR4)及該3個互補決定區CDR1至CDR3組成，例如特異性結合聚集蛋白聚糖之ISV由4個構架區(分別FR1至FR4)及該3個互補決定區CDR1至CDR3組成；治療性ISV，例如結合於絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)的一員，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11之ISV由4個構架區(分別FR1至FR4)及該3個互補決定區CDR1至CDR3組成；ISV結合血清白蛋白基本上由4個構架區(分別FR1至FR4)及該3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)組成。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，亦可含有在以下同在申請中之標題均為「Improved immunoglobulin variable domains」之美國臨時申請案中所述的特定突變/胺基酸殘基：2014年5月16日申請之US 61/994552；2014年6月18日申請之US 61/014,015；2014年8月21日申請之US 62/040,167；以及2014年9月8日申請之US 62/047,560 (均讓與Ablynx N.V.)。

詳言之，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，適宜含有(i)在112位處K或Q；或(ii)在110位處K或Q與在11位處V組合；或(iii)在89位處T；或(iv)在89位處L與在110位處K或Q；或(v)在11位處V及在89位處L；或(i)至(v)之任何合適組合。

如亦在該等同在申請中之美國臨時申請案中所述，當本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽含有根據以上(i)至(v)之一的突變(或其合適組合)時：在11位處之胺基酸殘基較佳選自L、V或K (且最佳為V)；以及在14位處之胺基酸殘基較佳適宜選自A或P；及在41位處之胺基酸殘基較佳適宜選自A或P；及在89位處之胺基酸殘基較佳適宜選自T、V或L；及在108位處之胺基酸殘基較佳適宜選自Q或L；及在110位處之胺基酸殘基較佳適宜選自T、K或Q；及在112位處之胺基酸殘基較佳適宜選自S、K或Q。

如在該等同在申請中之美國臨時申請案中所提及，該等突變有效預防或減少所謂的「預先存在之抗體」與本發明之ISV、多肽及構築體之結合。出於此目的，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，亦可含有(視情況與該等突變組合) C端延長(X)n(其中n為1至10，較佳1至5，諸如1、2、3、4或5 (且較佳為1或2，諸如1)；且各X為獨立選擇且較佳獨立選自由以下各者組成之群的(較佳天然存在)胺基酸殘基：丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、纈胺酸(V)、白胺酸(L)或異白胺酸(I))，再次參考該等美國臨時申請案以及WO 12/175741。詳言之，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽，在形成蛋白質、多肽或包含其之其他化合物或構築體之C端時可含有此類C端延長(再次如例如該等美國臨時申請案以及WO 12/175741中進一步描述)。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑可為以任何合適方式及自任何合適來源衍生之免疫球蛋白，諸如ISV，且可例如為天然存在之V _HH序列(亦即來自駱駝科合適物種)或合成或半合成胺基酸序列，包括(但不限於)「人類化」(如本文所定義)奈米抗體或VHH序列、「駱駝化」(如本文所定義)免疫球蛋白序列(及尤其駱駝化重鏈可變域序列)以及已藉由諸如親和力成熟(例如自合成、隨機或天然存在之免疫球蛋白序列開始)、CDR移植、鑲飾、將衍生自不同免疫球蛋白序列之片段組合、使用重疊引子之PCR組裝及技術人員熟知之用於工程改造免疫球蛋白序列之類似技術的技術獲得之奈米抗體；或如本文進一步描述前述任一者之任何合適組合。另外，當免疫球蛋白包含V _HH序列時，該免疫球蛋白可適當人類化，如本文進一步描述，以便提供本發明之一或多種其他(部分或完全)人類化免疫球蛋白。類似地，當免疫球蛋白包含合成或半合成序列(諸如部分人類化序列)時，該免疫球蛋白可視情況進一步適當人類化，再次如本文所述，再次，以便提供本發明之一或多種其他(部分或完全)人類化免疫球蛋白。

在一態樣中，本發明提供本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如ISV，其中該聚集蛋白聚糖結合劑係選自由SEQ ID NO: 117、118、116、115、114及1-19組成之群。

ISV可用作製備多肽之「建構嵌段」，其可視情況含有一或多個針對聚集蛋白聚糖上相同或另一抗原決定基及/或針對一或多種與聚集蛋白聚糖不同之抗原、蛋白質或標靶的其他「建構嵌段」，諸如ISV，例如具有治療作用模式之建構嵌段，例如治療性ISV。

一般而言，包含或基本上由單一建構嵌段、單一ISV或單一奈米抗體組成之蛋白質或多肽或構築體在本文中將分別稱作「單價」蛋白質或多肽或稱作「單價構築體」。包含兩個或更多個建構嵌段或結合單元(諸如ISV)之多肽或構築體亦在本文中稱作「多價」多肽或構築體，且存在於此類多肽或構築體中之建構嵌段/ISV亦在本文中稱作呈「多價格式」。舉例而言，「二價」多肽可包含兩個ISV，視情況經由連接子序列連接，而「三價」多肽可包含三個ISV，視情況經由兩個連接子序列連接；而「四價」多肽可包含四個ISV，視情況經由三個連接子序列連接等。

在多價多肽或構築體中，兩個或更多個ISV，諸如奈米抗體，可相同或不同，且可針對相同抗原或抗原決定子(例如針對相同部分或抗原決定基或針對不同部分或抗原決定基)，或可替代地，可針對不同抗原或抗原決定子；或其任何合適組合。含有至少兩個建構嵌段(諸如ISV)，其中至少一種建構嵌段針對第一抗原(亦即聚集蛋白聚糖)且至少一種建構嵌段針對第二抗原(亦即不同於聚集蛋白聚糖，諸如治療標靶)之多肽或構築體亦分別稱作「多特異性」多肽或多特異性構築體，且存在於此類多肽或構築體中之建構嵌段(諸如ISV)在本文中亦稱作呈「多特異性格式」。因此，舉例而言，本發明之「雙特異性」多肽為包含至少一種針對第一抗原(亦即聚集蛋白聚糖)之ISV及至少一種針對第二抗原(亦即不同於聚集蛋白聚糖，諸如治療標靶)之其他ISV的多肽，而本發明之「三特異性」多肽為包含至少一種針對第一抗原(亦即聚集蛋白聚糖)之ISV、至少一種針對第二抗原(亦即不同於聚集蛋白聚糖，諸如治療標靶)之其他ISV及至少一種針對第三抗原(亦即不同於聚集蛋白聚糖與第二抗原)之其他ISV的多肽等。

「多互補位」多肽及「多互補位」構築體，諸如「雙互補位」多肽或構築體及「三互補位」多肽或構築體包含兩個或更多個各具有不同互補位之建構嵌段或基本上由其組成。

因此，結合聚集蛋白聚糖之本發明之ISV可呈基本上分離形式(如本文所定義)，或其可形成構築體或多肽之一部分，該構築體或多肽可包含一或多種結合聚集蛋白聚糖之ISV或基本上由一或多種結合聚集蛋白聚糖之ISV組成，且可視情況進一步包含一或多種其他胺基酸序列(均視情況經由一或多種合適連接子連接)。本發明係關於一種多肽或構築體，其包含至少一種結合聚集蛋白聚糖之本發明之ISV，諸如一或多種本發明之ISV (或其合適片段)或基本上由至少一種結合聚集蛋白聚糖之本發明之ISV，諸如一或多種本發明之ISV (或其合適片段)組成。

本發明之一或多種ISV可用作此類多肽或構築體中之結合單元或建構嵌段，以便分別提供均如本文所述之本發明之單價、多價或多互補位多肽或構築體。因此，本發明亦關於一種多肽，其為包含本發明之一種單價多肽或ISV或基本上由本發明之一種單價多肽或ISV組成的單價構築體。因此，本發明亦關於一種多肽或構築體，其分別為多價多肽或多價構築體，諸如包含本發明之兩種或更多種ISV或基本上由本發明之兩種或更多種ISV組成的二價或三價多肽或構築體(關於含有一或多個VHH結構域之多價及多特異性多肽及其製備，例如亦參考Conrath等人(J. Biol. Chem. 276: 7346-7350, 2001)以及例如WO 96/34103、WO 99/23221及WO 2010/115998。

本發明進一步關於多價多肽(在本文中亦稱為「本發明之多價多肽」)，該多價多肽包含至少一種ISV，諸如一或兩種針對聚集蛋白聚糖、較佳人類聚集蛋白聚糖之ISV (或其合適片段)及一種其他ISV或(基本上)由其組成。

在一態樣中，呈最簡單形式，本發明之多價多肽或構築體為本發明之二價多肽或構築體，其包含針對聚集蛋白聚糖之第一ISV (諸如奈米抗體)及針對聚集蛋白聚糖之相同第二ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一及該第二ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由連接子序列(如本文所定義)連接。在另一形式中，本發明之多價多肽或構築體可為本發明之三價多肽或構築體，其包含針對聚集蛋白聚糖之第一ISV (諸如奈米抗體)、針對聚集蛋白聚糖之相同第二ISV (諸如奈米抗體)及針對不同於聚集蛋白聚糖之抗原、諸如治療標靶的第三ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一、第二及第三ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由一或多個連接子序列且尤其兩個連接子序列連接。

在另一態樣中，本發明之多價多肽或構築體可為本發明之雙特異性多肽或構築體，其包含針對聚集蛋白聚糖之第一ISV (諸如奈米抗體)及針對第二抗原、諸如治療標靶之第二ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一及該第二ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由連接子序列(如本文所定義)連接；而本發明之多價多肽或構築體亦可本發明之雙特異性多肽或構築體，其包含針對聚集蛋白聚糖之第一ISV (諸如奈米抗體)、針對第二抗原、諸如治療標靶之第二ISV (諸如奈米抗體)及針對第三抗原、諸如亦為治療標靶但不同於該第二抗原之第三ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一、第二及第三ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由一或多個連接子序列且尤其兩個連接子序列連接。

在一較佳態樣中，本發明之多肽或構築體分別為三價雙特異性多肽或構築體。呈最簡單形式的本發明之三價雙特異性多肽或構築體可為本發明之三價多肽或構築體(如本文所定義)，其包含兩種針對聚集蛋白聚糖之相同ISV (諸如奈米抗體)及針對另一抗原、諸如治療標靶之第三ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一、第二及第三ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由一或多個且尤其兩個連接子序列連接。

在一較佳態樣中，本發明之多肽或構築體分別為三價雙特異性多肽或構築體。本發明之三價雙特異性多肽或構築體可為本發明之三價多肽或構築體(如本文所定義)，其包含兩種針對聚集蛋白聚糖之ISV (諸如奈米抗體)，其中該等針對聚集蛋白聚糖之ISV可相同或不同；及針對另一抗原、諸如治療標靶之第三ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一、第二及第三ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由一或多個且尤其兩個連接子序列連接。

根據本發明之尤其較佳之三價雙特異性多肽或構築體為展示在本文所述之實例及表E-1及E-2中的彼等三價雙特異性多肽或構築體。

在另一態樣中，本發明之多肽為雙特異性多肽或構築體。呈最簡單形式的本發明之雙特異性多肽或構築體可為本發明之二價多肽或構築體(如本文所定義)，其包含針對聚集蛋白聚糖之ISV (諸如奈米抗體)及針對另一抗原、諸如治療標靶之第二ISV (諸如奈米抗體)，其中該第一及第二ISV (諸如奈米抗體)可視情況經由連接子序列連接。

在一較佳態樣中，本發明之多價多肽或構築體包含兩種或更多種針對聚集蛋白聚糖之ISV或基本上由其組成。在一態樣中，本發明係關於一種多肽或構築體，該多肽或構築體包含至少兩種結合聚集蛋白聚糖之根據本發明之ISV、諸如2、3或4種ISV(或其合適片段)或基本上由其組成。兩種或更多種ISV可視情況經由一或多個肽連接子連接。

本發明之多價多肽或構築體中存在的兩種或更多種ISV可由輕鏈可變域序列(例如V _L序列)或重鏈可變域序列(例如V _H序列)組成；其可由衍生自習知四鏈抗體之重鏈可變域序列或衍生自重鏈抗體之重鏈可變域序列組成。在一較佳態樣中，其由以下組成：域抗體(或適用作域抗體之胺基酸)、單域抗體(或適用作單域抗體之胺基酸)、「dAb」(或適用作dAb之胺基酸)、Nanobody® (包括(但不限於) V _HH)、人類化V _HH序列、駱駝化V _H序列或已藉由親和力成熟獲得之V _HH序列。兩種或更多種ISV可由部分或完全人類化奈米抗體或部分或完全人類化VHH組成。

在本發明之一態樣中，本發明之多互補位(較佳雙互補位或三互補位)多肽或構築體中存在之第一ISV及第二ISV彼此不(交叉)競爭結合於聚集蛋白聚糖，因而屬於不同家族。因此，本發明係關於一種多互補位(較佳雙互補位)多肽或構築體，其包含兩種或更多種ISV，其中各ISV屬於不同家族。在一態樣中，本發明之此多互補位(較佳雙互補位)多肽或構築體之第一ISV不交叉阻斷本發明之此多互補位(較佳雙互補位)多肽或構築體與聚集蛋白聚糖的結合，及/或第一ISV不交叉阻斷第二ISV與聚集蛋白聚糖之結合。在另一態樣中，本發明之多互補位(較佳雙互補位)多肽或構築體之第一ISV交叉阻斷本發明之此多互補位(較佳雙互補位)多肽或構築體之第二ISV與聚集蛋白聚糖的結合，及/或第一ISV交叉阻斷第二ISV與聚集蛋白聚糖之結合。

在一較佳態樣中，本發明之多肽或構築體包含兩種或更多種ISV或基本上由兩種或更多種ISV組成，其中至少一種ISV針對聚集蛋白聚糖。在一尤其較佳態樣中，本發明之多肽或構築體包含三種或更多種ISV或基本上由三種或更多種ISV組成，其中至少兩種ISV針對聚集蛋白聚糖。應瞭解，該至少兩種針對聚集蛋白聚糖之ISV可相同或不同，可針對聚集蛋白聚糖之相同抗原決定基或不同抗原決定基，可屬於相同抗原決定基組或不同抗原決定基組，及/或可結合於聚集蛋白聚糖之相同或不同結構域。

在一較佳態樣中，本發明之多肽或構築體包含至少兩種ISV或基本上由至少兩種ISV組成，其中該至少兩種ISV可相同或不同，其獨立地選自由SEQ ID NO: 117、118、116、115及1-19組成之群，更佳地，該至少兩種ISV選自由SEQ ID NO: 117、5、6、8、114-116組成之群，及/或該至少兩種ISV選自由SEQ ID NO: 118及13組成之群。

在另一態樣中，本發明係關於一種多互補位(較佳雙互補位)多肽或構築體，其包含兩種或更多種針對聚集蛋白聚糖的結合與SEQ ID NO: 117、118、114、115、116及1-19中之任一者所結合相同之抗原決定基的免疫球蛋白單一可變域。

預期用於臨床使用之分子之最終格式包含一或兩種結合聚集蛋白聚糖之建構嵌段(諸如ISV)及一或多種具有治療作用模式之建構嵌段(諸如ISV)及可能其他部分。在實例部分中，顯示此類格式保留聚集蛋白聚糖結合與保留特性以及治療作用，例如酶及/或抑制功能。具有治療作用模式之一或多種建構嵌段(諸如ISV)可為在涉及聚集蛋白聚糖之疾病，諸如關節疾病、骨關節炎、脊椎幹骺端發育不良、腰椎間盤退化疾病、退化性關節疾病、類風濕性關節炎、剝脫性骨軟骨炎、聚集蛋白聚糖病中具有治療作用及/或聚集蛋白聚糖用於引導、錨定及/或保留其他、例如治療建構嵌段在所需部位、諸如關節中之任何建構嵌段(「治療建構嵌段」或「治療性ISV」)。因此，本發明係關於根據本發明之多肽或構築體，其中一或多種其他建構嵌段、例如其他ISV保留活性。

本發明係關於一種多肽或構築體，該多肽或構築體包含至少一種結合聚集蛋白聚糖之根據本發明之ISV，諸如一或多種本發明之ISV (或其合適片段)及至少一種其他ISV、尤其治療性ISV或基本上由其組成，其中該至少一種其他ISV較佳結合於治療標靶，諸如結合於絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)的一員，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11。

在一態樣中，本發明係關於本發明之多肽或構築體，該多肽或構築體基本上由至少一種結合聚集蛋白聚糖之ISV及至少一種具有治療作用之其他ISV、例如治療建構嵌段組成或包含其。治療作用可為改善、治療或阻止疾病之任何所需作用，如以下進一步詳述。較佳地，其他ISV、例如治療性ISV抑制或降低蛋白酶活性，例如抑制或降低治療標靶，亦即絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11之一員的活性。抑制或降低活性可藉由結合於活性位點或藉由改變蛋白酶，藉此預防及/或減少蛋白酶之標靶蛋白之水解來實現。

在一態樣中，本發明係關於選自表E-1及表E-2之多肽及構築體的本發明之多肽或構築體。

在一態樣中，本發明係關於本發明之ISV、多肽或構築體，其在滑液(SF)中在37℃下具有至少7天、諸如至少14天、21天、1個月、2個月或甚至3個月之穩定性。

在一態樣中，本發明係關於本發明之ISV、多肽或構築體，其在軟骨保留分析中具有至少2、諸如至少3、4、5或6 RU之軟骨保留。

在一態樣中，本發明係關於本發明之ISV、多肽或構築體，其滲透至軟骨中至少5 µm、諸如至少10 µm、20 µm、30 µm、40 µm、50 µm或甚至更多。

本發明之多肽、構築體或ISV之穩定性可藉由熟習此項技術者已知之常規分析來量測。典型分析包括(不限於)如下分析，其中測定該多肽、構築體或ISV之活性，接著在滑液中培育所需時間段，之後再次測定活性，例如如實例部分中所詳述(參見實例6)。

本發明之多價多肽或構築體中治療建構嵌段之所需活性可藉由熟習此項技術者已知之常規分析來量測。典型分析包括如實例部分中所詳述，分析GAG釋放之分析(參見實例8)。

相對親和力可視多肽中ISVD之位置而定。應瞭解，本發明之多肽中ISVD之次序(取向)可根據熟習此項技術者之需求來選擇。個別ISVD之次序以及多肽是否包含連接子只是設計選擇。有或無連接子之一些取向與其他取向相比可提供較佳結合特徵。舉例而言，本發明之多肽中第一ISV (例如ISV1)及第二ISV (例如ISV2)之次序可為(自N端至C端)：(i) ISV 1 (例如奈米抗體 1) - [連接子] - ISV 2 (例如奈米抗體 2) - [C端延長]；或(ii) ISV 2 (例如奈米抗體 2) - [連接子]- ISV 1 (例如奈米抗體 1) - [C端延長]；(其中方括弧之間的部分，亦即連接子及C端延長，為視情況存在的)。本發明涵蓋所有取向。可例如如實例部分中所例示，藉由常規篩選，容易鑑別出含有提供所需結合特徵之ISV取向的多肽。一較佳次序為自N端至C端：治療性ISV-[連接子]-結合聚集蛋白聚糖之ISV-[C端延長]，其中方括弧之間的部分為視情況選用的。另一較佳次序為N端至C端：治療性ISV-[連接子]-結合聚集蛋白聚糖之ISV-[連接子]-結合聚集蛋白聚糖之ISV-[C端延長]，其中方括弧之間的部分為視情況選用的。

本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之多肽及/或ISV，可能會或可能不會進一步包含一或多種其他基團、殘基(例如胺基酸殘基)、部分或結合單元(此等聚集蛋白聚糖結合劑，諸如多肽及/或ISV (有或無其他基團、殘基、部分或結合單元)均稱為「本發明之化合物」、「本發明之構築體」及/或「本發明之多肽」)。此類其他基團、殘基、部分或結合單元若存在，則可能會或可能不會提供進一步功能性給聚集蛋白聚糖結合劑，諸如多肽及/或ISV，且可能會或可能不會改良聚集蛋白聚糖結合劑，諸如多肽及/或ISV之特性。

舉例而言，此類其他基團、殘基、部分或結合單元可為一或多種其他胺基酸序列，使得所得多肽為(融合)多肽。在一較佳但非限制性態樣中，該一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元為免疫球蛋白。甚至更佳地，該一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元為選自由以下各者組成之群的ISV：域抗體、適用作域抗體之胺基酸、單域抗體、適用作單域抗體之胺基酸、dAb、適用作dAb之胺基酸、奈米抗體 (諸如VHH、人類化VHH或駱駝化VH序列)。

如上所述，具有不同抗原特異性之諸如ISV之其他結合單元可連接形成多特異性多肽。藉由組合具有兩種或更多種特異性之ISV，可形成雙特異性、三特異性等多肽或構築體。舉例而言，根據本發明之多肽可包含一種、兩種或更多種針對聚集蛋白聚糖之ISV及至少一種針對另一標靶之ISV結構域。構築體及技術人員容易設想之其修飾均涵蓋於如本文所用之術語「本發明之化合物、本發明之構築體及/或本發明之多肽」中。

在上述化合物、構築體及/或多肽中，一種、兩種、三種或更多種ISV及一或多種基團、殘基、部分或結合單元可直接彼此連接及/或經由一或多種合適連接子或間隔基連接。舉例而言，當一或多種基團、殘基、部分或結合單元為胺基酸序列時，連接子亦可為胺基酸序列，從而使得所得多肽為融合(蛋白)或融合(多肽)。

一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元可為任何合適及/或所需胺基酸序列。其他胺基酸序列可能會或可能不會更改、改變或以其他方式影響本發明之多肽之(生物)特性，且可能會或可能不會給本發明之多肽添加進一步功能性。較佳地，其他胺基酸序列使得其賦予本發明之多肽一或多種所需特性或功能性。

此類胺基酸序列之實例將為技術人員所清楚，且一般可包含基於習知抗體及其片段在肽融合物中使用之所有胺基酸序列(包括(但不限於) ScFv及單域抗體)。例如參考Holliger及Hudson (Nature Biotechnology 23: 1126-1136, 2005)之綜述。

舉例而言，此類胺基酸序列可為與本發明之多肽本身相比，增加半衰期、溶解性或吸收，降低免疫原性或毒性，消除或減弱不當副作用及/或賦予其他有利性質及/或減少本發明之化合物、構築體及/或多肽之不合需要特性的胺基酸序列。此類胺基酸序列之一些非限制性實例為血清蛋白，諸如人類血清白蛋白(參見例如WO 00/27435)或半抗原分子(例如由循環抗體識別之半抗原，參見例如WO 98/22141)。

在本發明之一特定態樣中，本發明之構築體或多肽可具有一種部分，與不具有該部分之本發明之對應構築體或多肽相比，該部分賦予增加之半衰期。基於本文中之進一步揭示內容，技術人員將變得清楚本發明之此類構築體及多肽之一些較佳但非限制性實例，且例如包含經化學改質以增加半衰期(例如藉助於聚乙二醇化)的本發明之ISV或多肽；包含至少一個結合於血清蛋白(諸如血清白蛋白)之額外結合位點的本發明之聚集蛋白聚糖結合劑，諸如本發明之ISV及/或多肽；或包含至少一個本發明之胺基酸序列連接於至少一種增加本發明之胺基酸序列之半衰期的部分(且尤其至少一個胺基酸序列)的本發明之多肽。基於本文中之進一步揭示內容，技術人員將變得清楚包含此類半衰期延長部分的本發明之構築體，諸如本發明之多肽或ISV的實例；且例如包括(但不限於)其中本發明之一或多種ISV適當連接於一或多種血清蛋白或其片段(諸如(人類)血清白蛋白或其合適片段)或連接於一或多種可結合於血清蛋白之結合單元(諸如可結合於血清蛋白(諸如血清白蛋白(諸如人類血清白蛋白)、血清免疫球蛋白(諸如IgG)或運鐵蛋白之域抗體、適用作域抗體之ISV、單域抗體、適用作單域抗體之ISV、dAb、適用作dAb之ISV或奈米抗體；參考本文中提及之進一步描述及參考文獻)的多肽；其中本發明之胺基酸序列連接於Fc部分(諸如人類Fc)或其合適部分或片段的多肽；或其中本發明之一或多種ISV適當連接於一或多種可結合於血清蛋白之小蛋白質或肽(諸如WO 91/01743、WO 01/45746、WO 02/076489、WO2008/068280、WO2009/127691及PCT/EP2011/051559中所述之蛋白質及肽)的多肽。

在一態樣中，本發明提供本發明之構築體，諸如多肽，其中該多肽進一步包含血清蛋白結合部分或血清蛋白。

較佳地，該血清蛋白結合部分結合血清白蛋白，諸如人類血清白蛋白。

一般而言，半衰期增加之本發明之構築體或多肽較佳具有比對應本發明之構築體或多肽本身(亦即不具有賦予半衰期增加之部分)之半衰期大至少1.5倍、較佳至少2倍、諸如至少5倍、例如至少10倍或超過20倍的半衰期。舉例而言，半衰期增加之本發明之構築體或多肽與對應本發明之構築體或多肽本身(亦即不具有賦予半衰期增加之部分)相比，例如在人類中之半衰期增加超過1小時，較佳超過2小時，更佳超過6小時，諸如超過12小時或甚至超過24、48或72小時。

在本發明之一較佳但非限制性態樣中，本發明之構築體，諸如本發明之多肽，與對應本發明之構築體或多肽本身(亦即不具有賦予半衰期增加之部分)相比，例如在人類中之血清半衰期增加超過1小時，較佳超過2小時，更佳超過6小時，諸如超過12小時或甚至超過24、48或72小時。

在本發明之另一較佳但非限制性態樣中，本發明之此類構築體，諸如本發明之多肽展現至少約12小時、較佳至少24小時、更佳至少48小時、甚至更佳至少72小時或更多的在人類中之血清半衰期。舉例而言，本發明之化合物或多肽可具有至少5天(諸如約5至10天)、較佳至少9天(諸如約9至14天)、更佳至少約10天(諸如約10至15天)或至少約11天(諸如約11至16天)、更佳至少約12天(諸如約12至18天或更多)或超過14天(諸如約14至19天)之半衰期。

在本發明之一尤其較佳但非限制性態樣中，本發明提供本發明之構築體，諸如本發明之多肽，其除一或多種結合聚集蛋白聚糖之建構嵌段及可能一或多種治療建構嵌段之外亦包含至少一種結合血清白蛋白之建構嵌段，諸如如本文所述之結合血清白蛋白、諸如人類血清白蛋白之ISV，其中該結合血清白蛋白之ISV包含4個構架區(分別FR1至FR4)及3個互補決定區(分別CDR1至CDR3)或基本上由前述組成，其中CDR1為SFGMS，CDR2為SISGSGSDTLYADSVKG，且CDR3為GGSLSR。較佳地，該結合人類血清白蛋白之ISV係選自由以下各者組成之群：Alb8、Alb23、Alb129、Alb132、Alb135、Alb11、Alb11 (S112K)-A、Alb82、Alb82-A、Alb82-AA、Alb82-AAA、Alb82-G、Alb82-GG、Alb82-GGG、Alb92或Alb223 (參見表C)。

在一實施例中，本發明係關於本發明之構築體，諸如包含血清蛋白結合部分之多肽，其中該血清蛋白結合部分為基於非抗體之多肽。

在一態樣中，本發明係關於如本文所述之化合物或構築體，其包含一或多種較佳選自由以下各者組成之群的其他基團、殘基、部分或結合單元：聚乙二醇分子、血清蛋白或其片段、可結合於血清蛋白之結合單元、Fc部分及可結合於血清蛋白之小蛋白質或肽。

在一實施例中，本發明係關於本發明之構築體，諸如包含賦予半衰期延長之部分的多肽，其中該部分為PEG。因此，本發明係關於包含PEG之本發明之構築體或多肽。

其他胺基酸殘基可能會或可能不會更改、改變或以其他方式影響本發明之多肽之其他(生物)特性，且可能會或可能不會給本發明之多肽添加進一步功能性。舉例而言，此類胺基酸殘基： (a) 例如作為在異源宿主細胞或宿主生物體中表現之結果，可包含N端Met殘基。 (b) 可形成在合成時引導多肽自宿主細胞分泌之信號序列或前導序列(例如以提供本發明之多肽之前形式、原形式或前原形式，視用於表現本發明之多肽的宿主細胞而定)。技術人員將清楚合適分泌性前導肽，且可如本文進一步描述。通常，此類前導序列將連接於多肽之N端，不過本發明在其最廣泛意義上不限於此； (c) 可形成「標籤」，例如如下胺基酸序列或殘基，其例如使用針對該序列或殘基之親和力技術允許或促進多肽純化。隨後，可移除(例如藉由化學或酶促裂解)該序列或殘基，以提供多肽(出於此目的，標籤可視情況經由可裂解連接子序列連接於胺基酸序列或多肽序列或含有可裂解基元)。此類殘基之一些較佳但非限制性實例為多組胺酸殘基、麩胱甘肽殘基及myc-標籤，諸如AAAEQKLISEEDLNGAA； (d) 可為一或多個經官能化及/或可充當官能基附接位點之胺基酸殘基。合適胺基酸殘基及官能基將為技術人員所清楚且包括(但不限於)本文中針對本發明之多肽之衍生物所提及的胺基酸殘基及官能基。

在本發明之構築體，諸如本發明之多肽中，兩種或更多種建構嵌段，諸如ISV及視情況存在之一或多種其他基團、藥物、藥劑、殘基、部分或結合單元可直接地彼此連接(如例如WO 99/23221中所述)及/或可經由一或多種合適間隔基或連接子或其任何組合彼此連接。適用於多價及多特異性多肽之間隔基或連接子將為技術人員所清楚，且一般可為此項技術中用於連接胺基酸序列之任何連接子或間隔子。較佳地，該連接子或間隔子適合用於構築意欲用於醫藥用途之構築體、蛋白質或多肽。

舉例而言，本發明之多肽可例如為三價三特異性多肽，其包含一種結合聚集蛋白聚糖之建構嵌段(諸如ISV)、一種治療建構嵌段(諸如ISV)及一種結合(人類)血清白蛋白之建構嵌段(諸如ISV)，其中該第一、第二及第三建構嵌段(諸如ISV)可視情況經由一或多種及尤其兩種連接子序列連接。另外，本發明提供本發明之構築體或多肽，其包含結合聚集蛋白聚糖之第一ISV及/或第二ISV及/或可能第三ISV及/或可能結合血清白蛋白之ISV，其中該第一ISV及/或該第二ISV及/或可能該第三ISV及/或可能該結合血清白蛋白之ISV經由連接子連接。

一些尤其較佳之間隔基包括此項技術中用於連接抗體片段或抗體結構域之間隔基及連接子。此等包括上文所引用之一般背景技術中所提及的連接子，以及例如在此項技術中用於構築雙功能抗體或ScFv片段之連接子(就此而言，然而，應注意儘管在雙功能抗體及scFv片段中，所用連接子序列應具有長度、可撓度及允許相關V _H及V _L結構域一起形成完整抗原結合位點的其他特性，但對本發明之多肽中所用之連接子的長度或可撓性無特定限制，因為各ISV，諸如奈米抗體，本身形成完整抗原結合位點)。

舉例而言，連接子可為合適胺基酸序列，且尤其為具有介於1與50個之間的胺基酸殘基、較佳1與30個之間的胺基酸殘基、諸如1與10個之間的胺基酸殘基的胺基酸序列。此類胺基酸序列之一些較佳實例包括例如(gly _xser _y) _z，諸如(例如(gly ₄ser) ₃或(gly ₃ser ₂) ₃)類型之gly-ser連接子，如WO 99/42077中所述；及本文中提及之Ablynx之申請案中所述的GS30、GS15、GS9及GS7連接子(參見例如WO 06/040153及WO 06/122825)；以及鉸鏈樣區域，諸如天然存在之重鏈抗體或類似序列之鉸鏈區(諸如WO 94/04678中所述)。較佳連接子描繪於表D (SEQ ID NO: 154-170)中。

其他合適連接子一般包含有機化合物或聚合物，尤其適合用於供醫藥用途用之蛋白質中之有機化合物或聚合物。舉例而言，聚(乙二醇)部分已用於連接抗體結構域，參見例如WO 04/081026。

在本發明之範疇內涵蓋，所用連接子之長度、可撓度及/或其他特性(雖然並非關鍵，但如同通常對於ScFv片段中所用之連接子)可對本發明之最終構築體，諸如本發明之多肽之特性，包括(但不限於)對趨化因子或對一或多種其他抗原之親和力、特異性或親合力具有一些影響。基於本文中之揭示內容，視情況在一些有限常規實驗後，技術人員將能夠確定用於本發明之特定構築體，諸如本發明之多肽的最佳連接子。

舉例而言，在包含針對聚集蛋白聚糖及另一標靶之建構嵌段、ISV或奈米抗體的本發明之多價多肽中，連接子之長度及可撓性較佳使得其允許多肽中存在之本發明之各建構嵌段、諸如ISV結合於其同源標靶，例如各標靶上之抗原決定子。再次，基於本文中之揭示內容，視情況在一些有限常規實驗後，技術人員將能夠確定用於本發明之特定構築體，諸如本發明之多肽的最佳連接子。

亦在本發明之範疇內的係，所用連接子賦予本發明之構築體、諸如本發明之多肽一或多種其他有利特性或功能性，及/或提供一或多個用於形成衍生物及/或附接官能基之位點(例如如本文針對本發明之ISV之衍生物所述)。舉例而言，含有一或多個帶電胺基酸殘基之連接子可提供改善之親水性特性，而形成或含有小抗原決定基或標籤之連接子可用於達成偵測、鑑別及/或純化之目的。再次，基於本文中之揭示內容，視情況在一些有限常規實驗後，技術人員將能夠確定用於本發明之特定多肽的最佳連接子。

最後，當諸如本發明之多肽之構築體中使用兩種或更多種連接子時，此等連接子可相同或不同。再次，基於本文中之揭示內容，視情況在一些有限常規實驗後，技術人員將能夠確定用於本發明之特定構築體或多肽的最佳連接子。

通常，為易於表現及產生，本發明之構築體，諸如本發明之多肽將為線性多肽。然而，本發明在其最廣泛意義上不限於此。舉例而言，當本發明之構築體，諸如本發明之多肽，包含三個或更多個建構嵌段、ISV或奈米抗體時，可藉由使用具有三個或更多個「臂」之連接子連接其，其中各「臂」連接於建構嵌段、ISV或奈米抗體從而提供「星形」構築體。雖然通常並非較佳，但亦可使用圓形構築體。

因此，本發明係關於本發明之構築體，諸如本發明之多肽，其中該等ISV直接彼此連接或經由連接子連接。

因此，本發明係關於本發明之構築體，諸如本發明之多肽，其中第一ISV及/或第二ISV及/或可能結合血清白蛋白之ISV經由連接子連接。

因此，本發明係關於本發明之構築體，諸如本發明之多肽，其中該連接子係選自由以下連接子組成之群：5GS、7GS、9GS、10GS、15GS、18GS、20GS、25GS、30GS、35GS、poly-A、8GS、40GS、G1鉸鏈、9GS-G1鉸鏈、駱馬上部長鉸鏈區及G3鉸鏈。

因此，本發明係關於本發明之構築體，諸如本發明之多肽，其中該多肽係選自由表E-1及表E-2之多肽組成之群。

在本發明中亦涵蓋包含本發明之ISV或多肽且進一步包含標籤或其他功能部分，例如毒素、標記、放射性化學物質等的化合物、構築體及/或多肽。

其他基團、殘基、部分或結合單元可例如為本身可能會或可能不會具有生物及/或藥理學活性之化學基團、殘基、部分。舉例而言且不限於，此類基團可連接於一或多種本發明之ISV或多肽以便提供本發明之多肽之「衍生物」。

因此，本發明在最廣泛意義上亦包含作為本發明之多肽之衍生物的化合物、構築體及/或多肽。此類衍生物一般可藉由對本發明之多肽及/或形成本發明之多肽之一或多個胺基酸殘基進行修飾，且尤其藉由化學及/或生物(例如酶)修飾獲得。

此類修飾之實例以及多肽序列內可以此方式修飾之胺基酸殘基(亦即在蛋白質骨架上，但較佳在側鏈上)之實例、可用於引入此類修飾之方法及技術以及此類修飾之可能用途及優點將為技術人員所清楚(亦參見Zangi等人, Nat Biotechnol 31(10):898-907, 2013)。

舉例而言，此類修飾可包括將一或多個(功能)基團、殘基或部分且尤其一或多個賦予本發明之多肽一或多種所需特性或功能性之官能基、殘基或部分引入(例如藉由共價連接或以任何其他合適方式)本發明之多肽中或其上。此類官能基之實例將為技術人員所清楚。

舉例而言，此類修飾可包含引入增加本發明之多肽之半衰期、溶解性及/或吸收、降低本發明之多肽之免疫原性及/或毒性、消除或減弱本發明之多肽之任何不當副作用及/或賦予其他有利性質及/或減少本發明之多肽之不合需要特性或上述兩者或更多者之任何組合的一或多種官能基。此類官能基及用於引入其之技術之實例將為技術人員清楚，且一般可包含在上文引用之一般背景技術中提及的所有官能基及技術，以及本身已知用於修飾醫藥蛋白質且尤其用於修飾抗體或抗體片段之官能基及技術(包括ScFv及單域抗體)，例如參考Remington (Pharmaceutical Sciences, 第16編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980)。此類官能基可例如直接(例如共價)或視情況經由合適連接子或間隔基連接於本發明之多肽，同樣如技術人員所清楚。

一種特定實例為本發明之衍生多肽，其中本發明之多肽經化學修飾以增加其半衰期(例如藉助於聚乙二醇化)。此為最廣泛用於增加醫藥蛋白質之半衰期及/或減少免疫原性的技術之一，且包含附接合適之藥理學上可接受之聚合物，諸如聚(乙二醇)(PEG)或其衍生物(諸如甲氧基聚(乙二醇)或mPEG)。一般而言，可使用任何合適形式之聚乙二醇化，諸如在此項技術中用於抗體及抗體片段，諸如(單)域抗體及ScFv之聚乙二醇化；例如參考Chapman (Nat. Biotechnol. 54: 531-545, 2002)、Veronese及Harris (Adv. Drug Deliv. Rev. 54: 453-456, 2003)、Harris及Chess (Nat. Rev. Drug. Discov. 2: 214-221, 2003)及WO 04/060965。用於蛋白質聚乙二醇化之多種試劑亦可購自例如Nektar Therapeutics, USA。

較佳地，使用定點聚乙二醇化，尤其經由半胱胺酸殘基(參見例如Yang等人(Protein Engineering 16: 761-770, 2003)。舉例而言，出於此目的，PEG可附接至天然存在於本發明之多肽中之半胱胺酸殘基，本發明之多肽可經修飾以便適當引入一或多個用於附接PEG之半胱胺酸殘基，或包含一或多個用於附接PEG之半胱胺酸殘基的胺基酸序列可與本發明之多肽之N端及/或C端融合，此等均使用本身為技術人員已知之蛋白質工程改造技術。

較佳地，對於本發明之多肽而言，使用分子量超過5000，諸如超過10,000且小於200,000，諸如小於100,000，例如在20,000-80,000範圍內之PEG。

另一通常不太佳之修飾包含N連接或O連接之糖基化，通常作為共轉譯及/或轉譯後修飾之一部分，視用於表現本發明之多肽的宿主細胞而定。

又一修飾可包含引入一或多種可偵測標記或其他產生信號之基團或部分，視本發明之標記多肽之期望用途而定。合適標記及用於附接、使用及偵測其之技術將為技術人員清楚，且例如包括(但不限於)螢光標記(諸如螢光素、異硫氰酸酯、若丹明、藻紅素、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰苯二甲醛及螢光胺及螢光金屬，諸如 ¹⁵²Eu或來自鑭系之其他金屬)、磷光標記、化學發光標記或生物發光標記(諸如魯米諾、異魯米諾、熱吖錠酯、咪唑、吖錠鹽、乙二酸酯、二氧雜環丁烷或GFP及其類似物)、放射性同位素(諸如 ³H、 ¹²⁵I、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁴C、 ⁵¹Cr、 ³⁶Cl、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe及 ⁷⁵Se)、金屬、金屬螯合物或金屬陽離子(例如金屬陽離子，諸如 ^99mTc、 ¹²³I、 ¹¹¹In、 ¹³¹I、 ⁹⁷Ru、 ⁶⁷Cu、 ⁶⁷Ga及 ⁶⁸Ga或尤其適合用於活體內、活體外或原位診斷及成像之其他金屬或金屬陽離子，諸如( ¹⁵⁷Gd、 ⁵⁵Mn、 ¹⁶²Dy、 ⁵²Cr及 ⁵⁶Fe))，以及發色團及酶(諸如蘋果酸脫氫酶、葡萄球菌核酸酶、δ至V-類固醇異構酶、酵母醇脫氫酶、α-甘油磷酸脫氫酶、丙醣磷酸異構酶、生物素-親和素過氧化酶、辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、天冬醯胺酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖、核糖核酸酶、尿素酶、催化酶、葡萄糖-VI-磷酸脫氫酶、葡糖澱粉酶及乙醯膽鹼酯酶)。其他合適標記將為技術人員清楚，且例如包括可使用NMR或ESR光譜法偵測之部分。

本發明之此類標記多肽可例如用於活體外、活體內或原位分析(包括本身已知之免疫分析，諸如ELISA、RIA、EIA及其他「夾心分析」等)以及達成活體內診斷及成像之目的，視特定標記之選擇而定。

如技術人員所清楚，另一修飾可包括引入螯合基團，例如以螯合以上提及之金屬或金屬陽離子之一。合適螯合基團例如包括(但不限於)二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)。

又一修飾可包含引入作為特異性結合對、諸如生物素-(鏈黴)親和素結合對之一部分的官能基。此類官能基可用於將本發明之多肽連接至與結合對之另一半結合，亦即經由形成結合對的另一蛋白質、多肽或化合物。舉例而言，本發明之多肽可結合於生物素，且連接於與親和素或鏈黴親和素結合之另一蛋白質、多肽、化合物或載劑。舉例而言，本發明之此類結合多肽可用作例如診斷系統中之報導體，其中產生可偵測信號之試劑結合於親和素或鏈黴親和素。此類結合對亦可例如用於將本發明之多肽結合於載劑，包括適合於醫藥目的之載劑。參見例如Cao及Suresh (Journal of Drug Targeting 8: 257, 2000)描述之脂質體調配物。此類結合對亦可用以將治療活性劑連接於本發明之多肽。

其他可能化學及酶修飾將為技術人員清楚。亦可出於研究目的(例如研究功能-活性關係)引入此類修飾。例如參考Lundblad及Bradshaw (Biotechnol. Appl. Biochem. 26: 143-151, 1997)。

較佳地，化合物、構築體、多肽及/或衍生物使得其以如本文所定義(亦即如對於本發明之多肽所定義)之親和力(適當量測及/或表述為K _D值(實際或表觀)、K _A值(實際或表觀)、k _on速率及/或k _off速率或者IC ₅₀值，如本文進一步描述)結合於聚集蛋白聚糖。

本發明之此類化合物、構築體及/或多肽及其衍生物亦可呈基本上分離形式。

在一態樣中，本發明係關於本發明之構築體，其包含根據本發明之ISV或根據本發明之多肽或基本上由根據本發明之ISV或根據本發明之多肽組成，且進一步包含視情況經由一或多種肽連接子連接之一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元。

在一態樣中，本發明係關於本發明之構築體，其中一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元選自由以下各者組成之群：聚乙二醇分子、血清蛋白或其片段、可結合於血清蛋白之結合單元、Fc部分及可結合於血清蛋白之小蛋白質或肽。

本發明進一步關於用於製備本文中所描述之化合物、構築體、多肽、核酸、宿主細胞及組合物的方法。

本發明之多價多肽一般可藉由以下方法製備，該方法至少包含將本發明之ISV及/或單價多肽視情況經由一或多種合適連接子適當連接於一或多種其他ISV以便提供本發明之多價多肽的步驟。本發明之多肽亦可藉由以下方法製備，該方法一般至少包含提供編碼本發明之多肽之核酸、以合適方式表現該核酸及回收所表現之本發明之多肽的步驟。此類方法可以本身已知之技術人員清楚之方式，例如基於本文進一步描述之方法及技術進行。

用於製備本發明之多價多肽之方法可至少包含將兩種或更多種本發明之ISV及例如一或多種連接子以合適方式連接在一起的步驟。本發明之ISV (及連接子)可藉由此項技術中已知之任何方法及如本文進一步描述偶合。較佳技術包括連接編碼本發明之ISV之核酸序列(及連接子)以製備表現多價多肽之基因構築體。用於連接胺基酸或核酸之技術將為技術人員清楚，且再次參考上文提及之標準手冊，諸如Sambrook等人及Ausubel等人，以及以下實例。

因此，本發明亦關於本發明之ISV製備本發明之多價多肽的用途。用於製備多價多肽之方法將包含視情況經由一或多種連接子將本發明之ISV連接於至少一種本發明之其他ISV。接著本發明之ISV在提供及/或製備包含2個(例如二價多肽中)、3個(例如三價多肽中)、4個(例如四價中)或更多個(例如多價多肽中)建構嵌段之多價多肽中用作結合結構域或建構嵌段。就此而言，本發明之ISV可在提供及/或製備包含2個、3個、4個或更多個建構嵌段之多價、諸如本發明之二價、三價或四價多肽中用作結合結構域或結合單元。

因此，本發明亦關於本發明之ISV多肽(如本文所述)製備多價多肽的用途。用於製備多價多肽之方法將包含視情況經由一或多種連接子將本發明之ISV連接於至少一種本發明之其他ISV。

本發明之多肽及核酸可以本身已知之方式製備，如技術人員自本文中之進一步描述所清楚。舉例而言，本發明之多肽可以本身已知之用於製備抗體且尤其用於製備抗體片段(包括(但不限於)(單)域抗體及ScFv片段)之任何方式製備。用於製備多肽及核酸之一些較佳但非限制性方法包括本文所述之方法及技術。

用於產生本發明之多肽之方法可包含以下步驟： -在合適宿主細胞或宿主生物體(在本文中亦稱為「 本發明之宿主」)中或在另一合適表現系統中表現編碼本發明之該多肽的核酸(在本文中亦稱為「 本發明之核酸」)，視情況接著： -分離及/或純化由此獲得之本發明之多肽。

詳言之，此類方法可包含以下步驟： - 在使本發明之該宿主表現及/或產生至少一種本發明之多肽的條件下培養及/或維持本發明之宿主；視情況接著： - 分離及/或純化由此獲得之本發明之多肽。

因此，本發明亦關於編碼本發明之多肽、ISV或構築體之核酸或核苷酸序列(亦稱為「 本發明之核酸」)。

本發明之核酸可呈單股或雙股DNA或RNA形式。根據本發明之一個實施例，本發明之核酸呈基本上分離形式，如本文所定義。本發明之核酸亦可呈以下形式、存在於以下中及/或為以下之一部分：載體，例如表現載體，諸如質體、黏質體或YAC，其同樣可呈基本上分離形式。因此，本發明亦關於一種表現載體，其包含本發明之核酸或核苷酸序列。

本發明之核酸可以本身已知之方式，基於本文中給出之關於本發明之多肽的資訊製備或獲得，及/或可自合適天然來源分離。另外，如技術人員所清楚，為製備本發明之核酸，亦可以合適方式將若干核苷酸序列，諸如至少兩種編碼本發明之ISV之核酸及例如編碼一或多種連接子之核酸連接在一起。用於產生本發明之核酸之技術將為技術人員所清楚，且可例如包括(但不限於)自動化DNA合成；定點突變誘發；組合兩種或更多種天然存在及/或合成序列(或其兩個或更多個部分)、引入使截短之表現產物表現的突變；引入一或多個限制位點(例如產生使用合適限制酶容易消化及/或接合之卡匣及/或區域)及/或藉助於PCR反應使用一或多種「不匹配」引子引入突變。此等及其他技術將為技術人員所清楚，且再次參考上文提及之標準手冊，諸如Sambrook等人及Ausubel等人，以及以下實例。

在一較佳但非限制性實施例中，本發明之基因構築體包含 a) 至少一種本發明之核酸； b) 可操作地連接至一或多種調節元件，諸如啟動子及視情況選用之合適終止子；以及視情況存在 c) 本身已知之基因構築體之一或多種其他元件；其中術語「調節元件」、「啟動子」、「終止子」及「可操作地連接」具有其在此項技術中之常用含義。

本發明之基因構築體一般可藉由例如使用上文提及之通用手冊，諸如Sambrook等人及Ausubel等人中所述之技術將本發明之核苷酸序列適當連接於一或多種上述其他元件來提供。

本發明之核酸及/或本發明之基因構築體可用於轉型宿主細胞或宿主生物體，亦即表現及/或產生本發明之多肽。合適宿主或宿主細胞將為技術人員所清楚，且可例如為任何合適之真菌、原核或真核細胞或細胞株，或任何合適之真菌、原核或(非人類)真核生物體，以及本身已知用於表現及產生抗體及抗體片段(包括(但不限於)(單)域抗體及ScFv片段)之所有其他宿主細胞或(非人類)宿主，此將為技術人員所清楚。亦參考上文引用之一般背景技術，以及例如WO 94/29457；WO 96/34103；WO 99/42077；Frenken等人(Res Immunol. 149: 589-99, 1998)；Riechmann及Muyldermans (1999), 上述；van der Linden (J. Biotechnol. 80: 261-70, 2000)；Joosten等人(Microb. Cell Fact. 2: 1, 2003)；Joosten等人(Appl. Microbiol. Biotechnol. 66: 384-92, 2005)；及本文中引用之其他參考文獻。此外，本發明之多肽亦可在無細胞表現系統中表現及/或產生，且此類系統之合適實例將為技術人員所清楚。適用於轉型本發明之宿主或宿主細胞的技術將為技術人員所清楚，且可視預期宿主細胞/宿主生物體及待使用之基因構築體而定。再次參考上文提及之手冊及專利申請案。經轉型之宿主細胞(其可呈穩定細胞株之形式)或宿主生物體(其可呈穩定突變株或品系)形式。因此，本發明係關於一種宿主或宿主細胞，其包含根據本發明之核酸或根據本發明之表現載體。較佳地，此等宿主細胞或宿主生物體使得其表現或(至少)能夠表現(例如在合適條件下)本發明之多肽(及在宿主生物體情況下：在其至少一個細胞、部分、組織或器官中)。本發明亦包括本發明之宿主細胞或宿主生物體之以後世代、子代及/或後代。

為產生/獲得本發明之多肽之表現，經轉型之宿主細胞或經轉型之宿主生物體一般可在使得(所需)本發明之多肽表現/產生之條件下保持、維持及/或培養。合適條件將為技術人員所清楚，且通常將視所用宿主細胞/宿主生物體以及控制本發明之(相關)核苷酸序列表現的調節元件而定。再次參考上文在關於本發明之基因構築體之段落中提及的手冊及專利申請案。

接著可使用本身已知之蛋白質分離及/或純化技術，諸如(製備型)層析法及/或電泳技術、示差沈澱技術、親和力技術(例如使用與本發明之多肽融合的特定可裂解胺基酸序列)及/或製備型免疫技術(亦即使用針對待分離之多肽的抗體)自宿主細胞/宿主生物體及/或自培養該宿主細胞或宿主生物體之培養基分離本發明之多肽。

在一態樣中，本發明係關於用於產生根據本發明之構築體、多肽或ISV的方法，其至少包含以下步驟：(a)在合適宿主細胞或宿主生物體中或另一合適表現系統中表現根據本發明之核酸序列；視情況接著(b)分離及/或純化根據本發明之構築體、多肽或ISV。

在一態樣中，本發明係關於一種組合物，其包含根據本發明之構築體、多肽、ISV或核酸。

一般而言，對於醫藥用途而言，本發明之構築體、多肽及/或ISVD可調配為醫藥製劑或組合物，其包含至少一種本發明之構築體、多肽及/或ISVD及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑及視情況選用之一或多種醫藥活性多肽及/或化合物。藉助於非限制性實例，此類調配物可呈適合於經口投與、非經腸投與(諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、局部投與(諸如關節內投與)、藉由吸入投與、藉由皮膚貼片、藉由植入物、藉由栓劑等投與之形式，其中關節內投與為較佳。技術人員將清楚此類合適投與形式，其可為固體、半固體或液體，視投與方式以及用於製備其之方法及載劑而定，且本文中進一步描述。此類醫藥製劑或組合物一般在本文中稱為「醫藥組合物」。

因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其至少含有至少一種本發明之構築體、至少一種本發明之多肽、至少一種本發明之ISV或至少一種本發明之核酸及至少一種合適載劑、稀釋劑或賦形劑(亦即適合於醫藥用途)及視情況選用之一或多種其他活性物質。在一特定態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含根據本發明之構築體、多肽、ISV或核酸，較佳表E-1或表E-2中之至少一者，及至少一種合適載劑、稀釋劑或賦形劑(亦即適合於醫藥用途)，及視情況選用之一或多種其他活性物質。

一般而言，本發明之構築體、多肽及/或ISV可以本身已知之任何合適之方式調配及投與。例如參考上文所引用之一般背景技術(且尤其參考WO 04/041862、WO 04/041863、WO 04/041865、WO 04/041867及WO 08/020079)以及標準手冊，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, USA (1990)；Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams and Wilkins (2005)；或the Handbook of Therapeutic Antibodies (S. Dubel編), Wiley, Weinheim, 2007 (參見例如第252-255頁)。

在一特定態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含根據本發明之構築體、多肽、ISV或核酸，且進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑，且視情況包含一或多種其他醫藥活性多肽及/或化合物。

本發明之構築體、多肽及/或ISV可以本身已知用於習知抗體及抗體片段(包括ScFv及雙功能抗體)及其他醫藥活性蛋白質之任何方式調配及投與。此類調配物及其製備方法將為技術人員所清楚，且例如包括適合於非經腸投與(例如靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、腔內、動脈內或鞘內投與)或局部(例如關節內、經皮或皮內)投與之製劑。

用於非經腸投與之製劑可例如為適合於輸注或注射之無菌溶液、懸浮液、分散液或乳液。適用於此類製劑之載劑或稀釋劑例如包括在WO 08/020079第143頁上提及之彼等載劑或稀釋劑。通常較佳為水溶液或水性懸浮液。

本發明之構築體、多肽及/或ISV亦可使用自基因療法已知之遞送方法投與，參見例如美國專利第5,399,346號，其中關於基因療法遞送方法之內容以引用的方式併入。使用基因療法遞送方法，經編碼本發明之構築體、多肽及/或ISV之基因轉染的初級細胞可另外經組織特異性啟動子轉染以靶向特定器官、組織、移植物、腫瘤、關節或細胞，且可另外經用於亞細胞局部表現之信號及穩定化序列轉染。

本發明之構築體、多肽及/或ISV亦可藉由輸注或注射經靜脈內、關節內或腹膜內投與。特定實例如WO 08/020079第144頁及第145頁上或PCT/EP2010/062975 (整個文獻)中進一步描述。

可藉由比較本發明之構築體、多肽及/或ISV在活體外之活性與在動物模型中之活體內活性來確定其適用劑量。用於外推小鼠及其他動物中之有效劑量至人類的方法為此項技術已知；參見例如US 4,938,949。

用於治療所需的本發明之構築體、多肽及/或ISV之量不僅隨所選特定ISV、多肽、化合物及/或構築體變化，且亦隨投與途徑、所治療之病狀之性質及患者年齡及狀況變化，且最終由主治醫師或臨床醫師決定。本發明之構築體、多肽及/或ISV之劑量亦視標靶細胞、腫瘤、關節、組織、移植物或器官而變化。

所需劑量宜以單次劑量或以在適當時間間隔下投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或大於四次之子劑量)呈現。子劑量本身可進一步分成例如許多鬆散間隔之離散投藥。較佳地，劑量每週投與一次或更不頻繁，諸如每兩週一次、每三週一次、每月一次或甚至每兩月一次。

投藥方案可包括長期治療。「長期」意謂至少兩週且較佳係連續若干週、月或年之時間。一般習此相關技術者僅採用本文教示中提出的例行實驗即可決定在此劑量範圍內之必要修改。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Martin, E.W., 第4版), Mack Publishing Co., Easton, PA。在任何併發症之情況下，亦可由個別醫師調整劑量。

此項技術需要更有效療法用於影響關節中軟骨之病症，諸如骨關節炎。即使關節內投與，用於治療患病軟骨之大部分藥物之滯留時間仍然不夠。本發明者假設，治療藥物之功效可藉由治療藥物與將「錨定」關節中藥物且因此提高藥物滯留性，但不應破壞該治療藥物功效的部分體(亦稱為「軟骨錨定蛋白」或「CAP」)偶合而顯著增加。藉由減少毒性及副作用，此錨定概念不僅增加藥物之功效，且亦對患病關節具有操作特異性，因此擴大可能適用藥物之數目。本發明者進一步假設，聚集蛋白聚糖結合劑可充當此類錨，不過在影響關節中軟骨的多種病症中，聚集蛋白聚糖大量糖基化且降解。此外，鑒於在藥物進入臨床之前在多種動物模型中所需的成本及大量測試，此類聚集蛋白聚糖結合劑應優先具有廣泛交叉反應，例如聚集蛋白聚糖結合劑應結合於多種物種之聚集蛋白聚糖。使用多種巧妙之免疫接種、篩選及表徵方法，本發明者能夠鑑別具有優良選擇性、穩定性及特異性特徵之多種聚集蛋白聚糖結合劑，其能夠延長在關節中之滯留性與活性。

在一態樣中，本發明係關於根據本發明之組合物、根據本發明之ISV、根據本發明之多肽及/或根據本發明之構築體，其適用作藥劑。

在一態樣中，本發明係關於一種減少及/或抑制組合物、多肽或構築體自關節流出之方法，其中該方法包含向有此需要之個體投與醫藥活性量之至少一種根據本發明之多肽、根據本發明之構築體或根據本發明之組合物。

在本發明中，術語「減少及/或抑制流出」意謂減少及/或抑制組合物、多肽或構築體自關節內向外流至外部。較佳地，與上述組合物、多肽或構築體在相同條件下但沒有本發明聚集蛋白聚糖結合劑(例如：結合聚集蛋白聚糖之ISV)存在時在關節中之流出相比，流出減少及/或抑制至少10%，諸如至少20%、30%、40%或50%或甚至更多，諸如至少60%、70%、80%、90%或甚至100%。

預期本發明之聚集蛋白聚糖結合劑可用於影響軟骨之多種疾病，諸如關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎(本文中通常指示為「聚集蛋白聚糖相關疾病」)。

在一態樣中，本發明係關於根據本發明之組合物、ISV、多肽及/或構築體，其用於預防或治療聚集蛋白聚糖相關疾病，諸如關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎。

在一態樣中，本發明係關於一種用於預防或治療關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎之方法，其中該方法包含向有需要之個體，向有需要之個人投與醫藥活性量之至少根據本發明之組合物、ISV、多肽或構築體。

在一態樣中，本發明係關於根據本發明之ISV、多肽、組合物或構築體，其用於製備供治療或預防關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎用之醫藥組合物。

預期藉由結合於聚集蛋白聚糖，本發明之聚集蛋白聚糖結合劑可降低或抑制絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11之一員降解聚集蛋白聚糖的活性。

因此，在一態樣中，本發明係關於一種用於減少或抑制絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)，較佳MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11之一員降解聚集蛋白聚糖的活性的方法，其中該方法包含向有需要之個人投與醫藥活性量之至少根據本發明之ISV、多肽、構築體或組合物。

在本發明之情形下，術語「預防及/或治療」不僅包含預防及/或治療疾病，且亦一般包含預防疾病發作、減緩或逆轉疾病進展、預防或減緩與疾病相關之一或多個症狀發作、減少及/或緩解與疾病相關之一或多個症狀、降低疾病及/或任何與其相關之症狀之嚴重程度及/或持續時間及/或預防疾病及/或任何與其相關之症狀的嚴重程度進一步增加、預防、減少或逆轉由疾病引起之任何生理損害及一般對所治療之患者有益在任何藥理作用。

待治療之個體可為任何溫血動物，但尤其為哺乳動物，且更尤其為人類。如技術人員所清楚，待治療之個體將尤其為罹患本文中提及之疾病、病症及病狀或處於其風險下的個人。

一般而言，治療方案將包含投與一或多種醫藥學上有效量或劑量的一或多種本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體或一或多種包含本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體之組合物。再次基於上文所引用之因素，可藉由臨床醫師確定待投與之特定量或劑量。

一般而言，視待治療之特定疾病、病症或病狀、待使用之本發明之特定ISV、多肽、化合物及/或構築體的效力、特定投藥途徑及所用特定醫藥調配物或組合物而定，臨床醫師將能夠確定合適日劑量。

通常，在上述方法中，將使用本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體。然而，使用組合之兩種或更多種本發明之ISV、多肽及/或構築體在本發明之範疇內。

本發明之ISV、多肽及/或構築體可與一或多種其他醫藥學活性化合物或成分組合，亦即呈組合治療方案使用，此可能會或可能不會產生協同效應。

再次，臨床醫師將能夠基於上文所提到之因素及其專家判斷，選擇此類其他化合物或成分，以及合適之組合治療方案。

詳言之，本發明之ISV、多肽及/或構築體可與用於或可用於預防及/或治療本文中提到之疾病、病症及病狀的其他醫藥學活性化合物或成分組合使用，由此可能會或可能不會獲得協同效應。此類化合物及成分以及用於投與其之途徑、方法及醫藥調配物或組合物地實例將為臨床醫師所清楚。

當兩種或更多種物質或成分用作組合治療方案之一部分時，其可經由相同投藥途徑或經由不同投與途徑在基本上相同時間或在不同時間(例如基本上同時、連續或根據交替方案)投與。當該等物質或成分經由相同投藥途徑同時投與時，其可作為不同醫藥調配物或組合物或作為組合醫藥調配物或組合物之一部分投與，如技術人員所清楚。

此外，當使用兩種或更多種活性物質或成分作為組合治療方案之一部分時，可以相同量且根據與單獨使用該化合物或成分時所用之方案相同的方案投與該等物質或成分中之每一者，且該組合使用可能會或可能不會引起協同效應。然而，當兩種或更種活性物質或成分之組合使用引起協同效應時，亦可降低待投與之該等物質或成分中之一者、多者或全部的量，同時仍達成所需治療作用。此可例如用於避免、限制或減少當該等物質或成分以其常用量使用時，任何與該等物質或成分中之一或多者的使用相關聯之不良副作用，同時仍獲得所需醫藥作用或治療作用。

根據本發明使用之治療方案之效力可以本身已知用於所涉及之疾病、病症或病狀的任何方式確定及/或追蹤，如臨床醫師所清楚。臨床醫師亦能夠在適當時及基於具體情況改變或修改特定治療方案，以便實現所需治療作用，避免、限制或減少不良副作用，及/或在一方面實現所需治療作用與另一方面避免、限制或減少不當副作用之間達成適當平衡。

一般而言，將遵循治療方案直至實現所需治療作用及/或持續與維持所需治療作用一樣長的時間。同樣，此可由臨床醫師確定。

在另一態樣中，本發明係關於本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體的用途，其用於製備供預防及/或治療至少聚集蛋白聚糖相關疾病用之醫藥組合物；及/或用於本文中提及之一或多種治療方法。

本發明亦關於本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體的用途，其用於製備供預防及/或治療可藉由調節聚集蛋白聚糖，例如抑制聚集蛋白聚糖降解而預防及/或治療之至少一種疾病或病症用的醫藥組合物。

本發明亦關於本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體的用途，其用於製備供預防及/或治療可藉由向患者投與本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體而預防及/或治療之至少一種疾病或病症用的醫藥組合物。

本發明進一步關於本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體或包含本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體之醫藥組合物，其用於預防及/或治療至少一種聚集蛋白聚糖相關疾病。

待治療之個體可為任何溫血動物，但尤其為哺乳動物，且更尤其為人類。在獸醫學應用中，待治療之個體包括任何出於商業目的飼養或作為寵物飼養之動物。如技術人員所清楚，待治療之個體將尤其為罹患本文中提及之疾病、病症及病狀或處於其風險下的個人。

再次，在此類醫藥組合物中，一或多種本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體或編碼本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體之核苷酸及/或包含本發明之ISV、多肽、化合物及/或構築體之醫藥組合物亦可適當地與一或多種其他活性成分，諸如本文中提及之彼等活性成分組合。

本發明亦關於一種組合物(諸如不限於如本文進一步描述之醫藥組合物或製劑)，其供活體外(例如在活體外或細胞分析中)或活體內(例如在單細胞或多細胞生物體中，且尤其在哺乳動物中，且更尤其在人類中，諸如在處於本發明之疾病、病症或病狀風險下或罹患本發明之疾病、病症或病狀的人類中)使用。

應瞭解，除非另外明確陳述，否則對治療之提及包括已確定症狀之治療與預防性治療。

序列在說明書主體中及根據WIPO標準ST.25之單獨序列表中揭示。在說明書主體中及單獨序列表中以特定數字指定之SEQ ID應相同。舉例而言，在說明書主體與單獨序列表兩者中，SEQ ID NO.: 1應定義相同序列。若在說明書主體與單獨序列表中序列定義之間存在偏差(若在本說明書主體中SEQ ID NO.: 1錯誤地對應於單獨序列表中之SEQ ID NO.: 2)，則在申請案中、尤其特定實施例之特定序列之提及應理解為對申請案主體中序列之提及，而非對單獨序列表之提及。換言之，藉由將單獨序列表校正為包括說明書、實例、圖及申請專利範圍之申請案主體中所揭示的序列及其名稱，將消除說明書主體與單獨序列表中序列定義/名稱之間的偏差。

本發明現將藉助於以下非限制性較佳態樣、實例及圖進一步描述。

在本申請案全篇引用之所有參考文獻(包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案)的全部內容以引用的方式明確地併入本文中，尤其上文提及之教示內容。

實例實例 1 用聚集蛋白聚糖對駱馬進行免疫接種、選殖僅僅重鏈之抗體片段譜系及製備噬菌體本發明者意識到OA動物模型之目的為可控制地再現關節損傷之等級及進展，從而可確定偵測及調節症狀及疾病進展之時機且研發新療法。理想動物模型具有相對較低之成本，且顯示可再現之疾病進展，作用幅度大至足以偵測短時間段內之差異。若模型太迅速進展至末期退化，則代表OA病理生理學之中間時間點可能無法獲得，且在缺乏此資訊下，可能遺漏潛在介入之微妙作用。認識到OA為一種末期表型，為機械與生物化學過程之相互作用的結果，動物模型允許此等因素在受控環境中研究(參見Teeple等人 2013 AAPS J. 15: 438-446)。

動物模型之最終目標為再現人類疾病(參見Cohen-Solal等人2013 Bonekey Rep. 2: 422)。假定人類OA中概況之不均勻性，需要許多模型。其為自發或誘發的。其中大多數集中於一種促進OA發展之因素，諸如衰老、機械應力(手術)、化學物質缺乏(酶)或基因因素。其所有均根據嚴重程度、病變位置及發病機制而不同。然而，無動物模型可解決顯現OA之所有態樣。

因此，為可用於不同動物模型以及最終可用於人類患者，CAP-結合劑較佳具有廣泛交叉反應，例如結合於超過一種物種之聚集蛋白聚糖。較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑結合於人類聚集蛋白聚糖，以及犬聚集蛋白聚糖、牛聚集蛋白聚糖、大鼠聚集蛋白聚糖、豬聚集蛋白聚糖、小鼠聚集蛋白聚糖、兔聚集蛋白聚糖、食蟹獼猴聚集蛋白聚糖及/或恆河猴聚集蛋白聚糖中之一或多種。

此外，本發明者意識到聚集蛋白聚糖之降解似乎在C端區內開始。不具有G3結構域之聚集蛋白聚糖分子群體亦隨著衰老而增加。與關節炎相關之軟骨退化的一個主要特徵為聚集蛋白聚糖因介於G1與G2結構域之間的球間區域內的蛋白水解裂解而損失。因此，較佳地，聚集蛋白聚糖結合劑結合於聚集蛋白聚糖之N端區，亦即除CS或G3結構域外之區域，諸如G1-IGD-G2區域，或G1-結構域、IGD或G2結構域。最佳地，聚集蛋白聚糖結合劑將結合於仍然存在於軟骨細胞及ECM中之G1結構域。

1.1 免疫接種 將五隻駱馬用重組(rec)人類聚集蛋白聚糖(G1-IGD-G2結構域，R&D Systems # 1220-PG)進行免疫接種(參見實例1.2)。在投與抗原後取得血清樣品且藉由ELISA，針對人類重組聚集蛋白聚糖G1-IGD-G2，確定力價。所有駱馬均給出特定血清力價。

1.2 初始篩選 自PBL(初始血液淋巴細胞)中提取RNA，且用作RT-PCR模板以擴增編碼ISV之基因片段。此等片段選殖至噬菌粒載體pAX212中，產生顯示與His6-標籤及FLAG3-標籤融合之ISV的噬菌體粒子。根據標準方案製備及儲存噬菌體(參照Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual 第1版, Brian K. Kay, Jill Winter, John McCafferty, Academic Press, 1996)。

噬菌體呈現選擇用五個免疫文庫及兩個合成ISV文庫進行。文庫進行兩至三輪針對重組人類與(生物素-)大鼠聚集蛋白聚糖G1-IGD-G2結構域、全長提取牛聚集蛋白聚糖或完整牛軟骨之不同組合的富集。在ELISA中(使用來自表現ISV之大腸桿菌細胞的周質提取物)，對於針對人類G1-IGD-G2結構域之結合，篩選來自選擇輸出之個別純系。542個ELISA陽性純系之測序確定144個獨特ISV序列。針對物種交叉反應，評估ISV，且藉由ELISA，針對與個別人類G1、IGD及G2結構域之結合，進行定位。僅僅幾個ISV顯示與重組人類、大鼠、犬及牛聚集蛋白聚糖G1-IGD-G2類似的結合水準。G1結構域結合劑之有限物種交叉反應尤其明顯，尤其與牛及犬聚集蛋白聚糖之結合較差。為鑑別具有更大物種交叉反應之結合G1結構域之ISV，針對牛G1-IGD-G2、犬G1-IGD-G2及人類G1結構域進行噬菌體呈現選擇。在ELISA中針對與人類、食蟹獼猴、大鼠、犬及牛G1-IGD-G2之結合進行篩選的1245個純系中，僅僅鑑別15種新穎物種交叉反應ISV，其中九種可定位至G1-結構域。

總共19種獨特純系選為『主要小組』供進一步表徵。關於此主要小組之結構域定位及物種交叉反應資料的綜述提供於表1.2中。

		周質提取物ELISA。OD 450 nm
定位	純系	HuG1-IGD-G2	CyG1-IGD-G2	RatG1-IGD-G2	DogG1-IGD-G2	BovG1-IGD-G2
G1	C0101PMP601E08	2.28	1.32	2.49	0.57	1.68
G1	C0101PMP102G11	1.69	0.60	0.16	1.02	0.32
G1	C0101PMP114F08	2.38	2.32	2.05	1.90	1.18
G1	C0101PMP112A01	2.50	2.50	2.03	1.57	2.41
G1	C0101PMP115B08	1.65	1.18	1.85	1.80	0.84
G1	C0101PMP117G09	2.21	2.21	2.29	1.68	0.76
G1	C0101PMP604B05	2.48	2.04	1.98	1.27	1.63
G1	C0101PMP606A05	0.25	1.24	0.93	0.51	0.19
G1	C0101PMP606A07	0.71	2.41	2.31	1.47	0.10
G1	C0101PMP608A05	2.33	2.48	2.39	0.86	2.27
G1	C0101PMP609C09	2.10	1.83	0.97	1.52	1.08
G2	C0101PMP112A03	2.51	2.36	1.69	1.47	0.73
G2	C0101PMP117D05	2.25	2.12	2.35	1.53	1.92
G2	C0101PMP604G09	2.41	1.57	1.40	1.16	1.21
G1-IGD-G2	C0101PMP113A01	2.56	2.57	2.53	2.51	2.54
G1-IGD-G2	C0101PMP601D02	2.58	nd	2.59	2.58	nd
G1-IGD-G2	C0101PMP601E09	2.59	nd	2.61	2.57	nd
G1-IGD-G2	C0101PMP604F02	2.41	1.37	0.78	1.04	0.82
G1-IGD-G2	C0101PMP604G01	2.27	1.25	0.60	1.55	0.68
對照	cAbLys3	0.05	0.06	0.06	0.06	0.06
對照	cAbLys3	0.05	0.05	0.06	0.06	0.05

表1.2：關於主要小組之基於周質提取物之篩選資料的綜述。Nd：未測定。

1.3 G1 結合劑 已針對純系114F08確定G1-結合劑之CDR中的序列變異性。純系114F08之CDR之胺基酸序列用作參考，所有其他純系(G1結合劑)之CDR與之進行比較，且描繪於以下表1.3A、1.3B及1.3C中(CDR1開始於Kabat位置26，CDR2開始於Kabat位置50，且CDR3開始於Kabat位置95)。

表1.3A

G1	CDR1*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	G	S	T	F	I	I	N	V	V	R
突變		R	I		S	S	Y	A	M	G
突變		F				M	R	G		K
突變		I				T		Y		A
突變		T						T

* 一種純系中至多 2 個 CDR1 突變

表1.3B

G1	CDR2*
絕對編號	1	2	2a	3	4	5	6	7	8	9
野生型序列	T	I	-	S	S	G	G	N	A	N
突變	A		S	R	T	S	S	S	T	D
	G		N	W	G		R	T		Y
				T				R		10
				N

* 一種純系中至多 5 個 CDR2 突變

表1.3C

G1

CDR3*

絕對編號

1

2

3

4

5

6

6a

7

8

9

10

10a

11

12

13

野生型序列

P

T

H

Y

G

-

G

V

Y

-

G

P

Y

突變

-

D

F

L

R

P

G

R

N

W

S

-

G

R

M

Y

V

D

T

S

T

A

E

K

E

L

D

L

S

G

T

S

Y

H

S

G

Y

D

R

P

R

T

G

Y

V

R

D

W

E

V

W

L

G

S

Y

* 一種純系中至多 5 個 CDR3 突變

1.4 G1-IGD-G2 結合劑 已針對純系604F02確定G1-IGD-G2 (GIG)結合劑之CDR中的序列變異性。純系604F02之CDR之胺基酸序列用作參考，所有其他純系(GIG結合劑)之CDR與之進行比較，且描繪於以下表1.4A、1.4B及1.4C中(CDR1開始於Kabat位置26，CDR2開始於Kabat位置50，且CDR3開始於Kabat位置95)。

表1.4A

GIG	CDR1*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	G	R	T	F	S	S	Y	T	M	G
突變		L				T		A

* 一種純系中至多 2 個 CDR1 突變

表1.4B

GIG	CDR2*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	A	I	S	W	S	G	G	R	T	Y
突變							S	T
							R			15

* 一種純系中至多 2 個 CDR2 突變

表1.4C

GIG

CDR3*

絕對編號

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

野生型序列

Y

R

A

S

N

R

G

L

W

D

Y

突變

V

Y

T

-

P

T

E

T

P

L

V

* 一種純系中至多 5 個 CDR3 突變

1.5 G2 結合劑 已針對純系601D02確定G2-結合劑之CDR中的序列變異性。純系601D02之CDR之胺基酸序列用作參考，所有其他純系(G2結合劑)之CDR與之進行比較，且描繪於以下表1.5A、1.5B及1.5C中(CDR1開始於Kabat位置26，CDR2開始於Kabat位置50，且CDR3開始於Kabat位置95)。

表1.5A

G2	CDR1*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	G	P	T	F	S	R	Y	A	M	G
突變	R	S	I		N	N	R	F		Y
突變		R				M	-	-
						S

* 一種純系中至多 5 個 CDR1 突變

表1.5B

G2	CDR2*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
野生型序列	A	I	T	W	S	S	G	G	R	T	Y
突變	S			L	N	-	-	A	S		N
	Y								D		R
									T

* 一種純系中至多 5 個 CDR2 突變

表1.5C

G2

CDR3*

絕對編號

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

野生型序列

A

R

I

P

V

R

T

Y

T

S

E

W

N

Y

-

突變

R

I

H

G

S

G

R

S

E

N

D

-

D

N

F

L

Q

N

W

S

-

K

A

-

F

Y

-

* 一種純系中至多 5 個 CDR3 突變

1.6 ISV 之序列優化 多種ISV進行序列優化方法。序列優化為一種使親本ISV序列突變之方法。此方法涵蓋ISV之人類化(i)及基因剔除轉譯後修飾(ii)，以及潛在預先存在之抗體之抗原決定基(iii)。

(i) 出於人類化目的，使親本ISV序列突變以產生與人類IGHV3-IGHJ生殖系共同序列更一致之ISV序列。在ISV與人類IGHV3-IGHJ生殖系共同序列之間不同的構架區中之特定胺基酸(除所謂標誌殘基之外)以使得蛋白質結構、活性及穩定性保持完整之方式變成人類對應胺基酸。已知少數標誌殘基對於ISV之穩定性、活性及親和力至關重要且因此不進行突變。

(ii) CDR中所存在且實驗證明對轉譯後修飾(PTM)敏感之胺基酸以使得PTM位點不活化同時蛋白質結構、活性及穩定性保持完整之方式改變。

(iii) 在不影響蛋白質結構、活性及穩定性下，將ISV之序列優化，以使任何天然存在之預先存在之抗體的結合最少且減少引起治療引發之免疫原性反應的可能性。

為產生序列優化之格式化ISV，在甲醇酵母(Pichia pastoris)中將ISV構建為無標籤之蛋白質且經由蛋白A親和層析純化，接著去鹽，均根據標準方案進行。

多種序列優化之格式化ISV展示在表A-1及A-2中。

實例 2 主要小組 ( 純化 ISV)- 聚集蛋白聚糖之表徵在初始篩選、經由ELISA初始評估結合、確定解離速率及物種交叉反應之後，主要小組之ISV進行進一步表徵。

2.1 用 ALB26 將聚集蛋白聚糖主要小組格式化 s(n=19) 預期用於臨床使用之分子之最終格式包含一或兩種結合聚集蛋白聚糖之ISV (「錨」)以及一種、兩種或更多種ISV或具有治療作用模式之其他部分。因此，19種所選擇之純系以單價或二價格式與ALB26融合(CAP-ALB26或ALB26-CAP-CAP)且在甲醇酵母中表現。ALB26為在CDR1中具有兩個突變之ALB11 (結合白蛋白之ISV)之變異體，其完全消除與來自不同物種之白蛋白的結合。與ALB26融合，以模擬包含聚集蛋白聚糖結合劑之最終多肽格式之尺寸。不受任何理論束縛，本發明者假設pI可能影響軟骨滲透及保留。作為陰性對照或『虛設』，使用二價ALB26 (C01010030)。

2.2 離體牛軟骨保留 因為尚未建立用於評估軟骨保留之分析，所以本發明者研發出使用牛軟骨之可靠及可再現之離體軟骨保留分析。

通常自地方屠宰場收集牛骨。以約1 mm厚之條帶，用活檢割刀自骨切掉軟骨，且進一步切割成直徑為3 mm之圓盤。優先自新鮮軟骨取得軟骨盤。

確定在奈米抗體相對較短地暴露於軟骨(可在關節內注射後預期此)後ISV長時間段地保留在軟骨中之能力。該分析由以下組成：將離體軟骨、通常3 mm牛盤(約10 mg濕重)與10 µg/mL 奈米抗體(100 µL)一起培育隔夜，接著洗滌長達5天(PBS/0.1% BSA/0.1% NaN ₃/100 mM NaCl)。此後，結合(保留)之奈米抗體自軟骨釋放在含SDS之SDS-PAGE樣品緩衝液(LDS樣品緩衝液Invitrogen)中，且藉由西方墨點法(WB)分析。通常每一奈米抗體樣品用4個軟骨盤進行該分析；在奈米抗體培育後立刻(t ₀)分析2個盤，以確定結合之奈米抗體之初始量；在洗滌後(t _1-5 _天)分析2個盤。保留程度定義為在t _1-5 _天及t ₀偵測到之奈米抗體之量的比率。以提高分析之通量，藉由目視檢查西方墨點，產生0-6之評分，確定此比率，其中0為無保留且6為完全保留。

結果之概述展示於表2.2中。

標靶	抗原決定基組	C01010#	構築體	pI	軟骨保留*
G1	4	118	ALB26-114F08-114F08	9.09	6.00
G1	1	131	ALB26-601E08-601E08	9.00	6.00
G1-IGD-G2	8	106	ALB26-604F02-604F02	9.61	6.00
G1-IGD-G2	8	94	604F02-ALB26	9.47	5.33
G1	4	54	114F08-ALB26	9.02	5.00
G1	4	93	117G09-ALB26	9.13	5.00
G1	1	97	608A05-ALB26	9.09	5.00
G1	1	109	ALB26-608A05-608A05	8.95	5.00
G2	7	115	ALB26-117D05-117D05	8.73	5.00
G1-IGD-G2	8	47	601E09-ALB26	9.13	4.83
G2	6	108	ALB26-604G09-604G09	9.13	4.00
G1-IGD-G2	8	95	604G01-ALB26	6.96	4.00
G1-IGD-G2	8	116	ALB26-113A01-113A01	8.73	4.00
G1-IGD-G2	8	88	113A01-ALB26	8.53	3.50
G2	6	45	601D02-ALB26	9.15	3.40
G2	7	99	117D05-ALB26	9.10	3.33
G2	6	96	604G09-ALB26	8.99	3.00
G2	6	130	ALB26-601D02-601D02	9.24	3.00
G1	1	46	601E08-ALB26	8.96	2.60
G1	5	60	606A07-ALB26	9.09	2.25
G1	5	113	ALB26-606A07-606A07	8.62	2.00
G1	4	119	ALB26-115B08-115B08	9.49	2.00
G2	6	117	ALB26-112A03-112A03	9.12	2.00
G2	6	62	112A03-ALB26	9.21	1.66
G1	4	104	115B08-ALB26	8.66	1.50
G1	1	40	102G11-ALB26	9.20	1.33
G1	2	53	112A01-ALB26	9.17	1.00
G1	2	111	ALB26-112A01-112A01	8.64	1.00
G1	3	56	604B05-ALB26	9.89	0.66
G1	3	59	606A05-ALB26	9.19	0.33
G1	2	98	609C09-ALB26	9.72	0.33
G1	2	110	ALB26-609C09-609C09	8.13	0.00
G1	3	112	ALB26-604B05-604B05	9.06	0.00
G1	3	114	ALB26-606A05-606A05	9.03	0.00
虛設		30	ALB26-ALB26	8.75	0.00

表2.2：ALB26格式化之聚集蛋白聚糖主要小組的抗原決定基分組及軟骨保留*該表列出依據0-6之等級，來自大量(n)獨立離體牛軟骨保留分析之平均評分，其中0為無保留且6為完全保留。

發現9個構築體極好地保留(評分5-6)在軟骨中。此『最高9個』包括聚集蛋白聚糖結合部分與重組G1、G2或G1-IGD-G2結構域所有結合之單價與二價構築體。在此分析中14個構築體顯示中等保留(評分在＜5與2之間)且5個構築體顯示低但可偵測之保留(評分在＜2與1之間)。值得注意地，除一個外之所有聚集蛋白聚糖構築體均具有在8至超過9之範圍內的pI值。

2.3 抗原決定基分組 (Epitope binning) 為進行抗原決定基分組，在競爭ELISA中，針對相同組的與FLAG-標籤融合之Nanobodies，篩選純化之ALB26融合之Nanobodies構築體。

簡言之，分析設置如下。單株噬菌體ELISA在噬菌體之半飽和稀釋下在有或無1 µM純化之奈米抗體 (或5 µg/mL mAb)下培育。在純化之奈米抗體(或mAb)存在及不存在下450 nm下之吸光度之間的比率用於判定奈米抗體是否識別重疊或不重疊抗原決定基。

所得抗原決定基組展示在表2.2 (以上)中。在離體牛軟骨保留分析中抗原決定基組2及3 (G1-結構域上)中之構築體具有低軟骨保留評分(0-1)。然而，似乎如藉由ELISA所量測之與牛聚集蛋白聚糖G1-IGD-G2之結合與牛軟骨保留之間無直接相關性。不束縛於任何理論，本發明者假設在天然軟骨組織中此等抗原決定基可能不容易接近。

屬於一組之純系之CDR的序列變異性描繪於以下及以上(亦即以604F02為參考化合物的組8；表1.4A-C)。

針對114F08之抗原決定基組4之G1-結合劑的序列變異性描繪於以下表2.3A、2.3B及2.3C。純系114F08之CDR之胺基酸序列用作參考，所有其他純系(抗原決定基組4結合劑)之CDR與之進行比較(CDR1開始於Kabat位置26，CDR2開始於Kabat位置50，且CDR3開始於Kabat位置95)。

表2.3A (114F08)

G1組4	CDR1*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	G	S	T	F	I	I	N	V	V	R
突變		I			S	S	R	Y	M	K
		F				M	Y	A

* 一種純系中至多 2 個 CDR1 突變

表2.3B (114F08)

G1組4	CDR2*
絕對編號	1	2	2a	3	4	5	6	7	8	9
野生型序列	T	I	-	S	S	G	G	N	A	N
突變	A		N					R	T	D
	G

* 一種純系中至多 2 個 CDR2 突變

表2.3C (114F08)

G1組4

CDR3*

絕對編號

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

野生型序列

P

T

H

Y

G

V

Y

G

P

Y

突變

-

D

F

L

G

R

N

S

-

R

M

Y

V

D

T

E

K

E

L

* 一種純系中至多 5 個 CDR3 突變

針對608A05之抗原決定基組1之G1-結合劑的序列變異性描繪於以下表2.3D、2.3E及2.3F。純系608A05之CDR之胺基酸序列用作參考，所有其他純系(抗原決定基組1結合劑)之CDR與之進行比較(CDR1開始於Kabat位置26，CDR2開始於Kabat位置50，且CDR3開始於Kabat位置95)。

表2.3D (608A05)

G1組1	CDR1*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	G	R	T	F	S	T	Y	T	M	G
突變			S			S		A	V

* 一種純系中至多 2 個 CDR1 突變

表2.3E (608A05)

G1組1	CDR2*
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	A	I	S	W	S	G	G	T	T	Y
突變	I			R			R	S

* 一種純系中至多 2 個 CDR2 突變

表2.3F (608A05)

G1組1

CDR3*

絕對編號

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

野生型序列

R

P

R

Y

S

L

Y

S

Y

D

Y

-

突變

G

L

R

S

T

P

H

P

Y

D

F

G

S

R

S

A

-

R

A

* 一種純系中至多 5 個 CDR3 突變

2.4 結合特徵 -ELISA 及 SPR 基於離體牛軟骨保留及抗原決定基分組資料，選擇來自不同抗原決定基組之一些示例性構築體進行進一步表徵。在此階段，出於前面闡述之原因，將G2-結構域結合劑排除在進一步表徵之外。

在ELISA中關於來自人類、食蟹獼猴、大鼠、犬及牛聚集蛋白聚糖之重組G1-IGD-G2區域來表徵所選構築體，以確定其物種交叉反應，且關於重組人類神經蛋白聚糖及短蛋白聚糖進行表徵，以確定選擇性。所測定之EC ₅₀值列於表2.4A中。

針對「單價」聚集蛋白聚糖-ALB26格式，進行SPR (ProteOn)實驗，以確定解離速率。發現奈米抗體與聚集蛋白聚糖表面之相互作用為不均勻的。不均勻性可歸因於再結合事件、固定聚集蛋白聚糖之不均勻群體及/或不均勻糖基化模式。因此，計算之解離速率僅僅為象徵性的。整體上似乎包含聚集蛋白聚糖之奈米抗體的解離動力學為快速的(表2.4B)。

表 2.4A	EC50 (M)
標靶	抗原決定基組	C01010#	構築體	人類	食蟹獼猴	大鼠	犬	牛	神經蛋白聚糖	短蛋白聚糖
G1	4	54	114F08-ALB26	6.0E-09	4.4E-09	7.6E-09	3.0E-09	5.6E-09	無結合	無結合
G1	4	118	ALB26-114F08-114F08	1.1E-10	7.6E-11	1.9E-10	2.4E-10	3.7E-10	無結合	無結合
G1	1	97	608A05-ALB26	2.4E-10	2.1E-10	3.3E-10	2.5E-08	2.8E-10	無結合	無結合
G1	1	109	ALB26-608A05-608A05	1.0E-10	9.1E-11	9.5E-11	3.3E-10	7.7E-11	無結合	無結合
G1	1	46	601E08-ALB26	5.1E-09	6.8E-09	3.2E-10	6.1E-10	1.2E-09	無結合	無結合
G1	5	60	606A07-ALB26	1.2E-08	5.4E-09	8.4E-09	6.9E-09	不適合	不適合	無結合
G1	5	113	ALB26-606A07-606A07	6.7E-10	3.0E-10	1.2E-10	3.0E-09	不適合	8.7E-10	無結合
G1-IGD-G2	8	94	604F02-ALB26	1.2E-09	2.2E-09	5.9E-09	2.6E-09	1.6E-09	無結合	無結合
G1-IGD-G2	8	106	ALB26-604F02-604F02	6.6E-11	6.8E-11	1.0E-10	9.7E-11	不適合	無結合	無結合
虛設		30	ALB26-ALB26	無結合	無結合	無結合	無結合	無結合	無結合	無結合

表2.4A藉由ELISA表徵ALB26格式化之聚集蛋白聚糖主要小組。

			G1-IGD-G2 (kd 1/s)
標靶	C01010#	構築體	人類	食蟹獼猴	大鼠	犬	牛
G1	54	114F08-ALB26	1.3E-02	6.9E-03	6.5E-01	1.1E-02	4.7E-01
G1	97	608A05-ALB26	2.5E-03	1.8E-03	1.5E-03	8.3E-02	2.7E-03
G1	46	601E08-ALB26	3.4E-03	3.1E-03	2.5E-04	7.1E-03	1.3E-03
G1	60	606A07-ALB26	2.1E-02	2.0E-02	2.1E-02	3.8E-02	2.7E-02
G1-IGD-G2	94	604F02-ALB26	1.7E-01	1.5E-01	2.6E-01	1.2E-01	2.6E-01

表2.4B：藉由SPR(解離速率)表徵『單價』ALB26格式化之聚集蛋白聚糖主要小組(n=5)。由於不均勻之結合模式，解離速率僅僅為象徵性的。

實例 3 單價主要構築體 - 聚集蛋白聚糖之生物物理學表徵因為所有選擇之構築體均顯示多種有利特徵，無論組合與否，所以ISV 114F08及604F02及其對應ALB26-格式(C010100054、C01010118及C01010094)用作代表主要小組之示例性構築體以進行進一步表徵。

3.1 單價 114F08 及 604F02 在大腸桿菌及甲醇酵母中之表現 對於生物物理學表徵，將單價奈米抗體 114F08及604F02與FLAG ₃-His ₆-標籤一起在大腸桿菌及/或甲醇酵母中表現，且根據標準方案純化(例如Maussang等人 2013 J Biol Chem 288(41): 29562-72)。

3.2 114F08 及 604F02 之 pI 、 Tm 及分析型 SEC 對於熱轉變分析(TSA)，將5 µL純化之單價奈米抗體 (800 µg/ml)與5 µL螢光探針Sypro橙(Invitrogen，S6551) (最終濃度10 x)一起於10 µL緩衝液(100 mM磷酸鹽、100 mM硼酸鹽、100 mM檸檬酸鹽、115 mM NaCl，在3.5至9範圍內的不同pH下緩衝)中培育。將樣品在LightCycler 480II機(Roche)中以4.4℃/s之速率自37℃加熱至99℃，之後其以0.03℃/s之速率冷卻至37℃。在熱誘導之去摺疊後，Sypro橙所結合的蛋白質之疏水片暴露，引起螢光強度增加(Ex/Em = 465/580 nm)。螢光強度曲線之第一導數的拐點充當熔融溫度(Tm)之量度，基本上根據Ericsson等人 2006 (Anals of Biochemistry, 357: 289-298)。

在Ultimate 3000機(Dionex)上，與Biosep-SEC-3 (Agilent)管柱組合，使用10 mM磷酸鹽、300 mM Arg-HCl pH 6.0作為移動相，進行分析型尺寸排阻層析(分析型SEC)實驗。注射8 µg 奈米抗體樣品(於d-PBS中0.5 mg/mL)。

兩種聚集蛋白聚糖ISV之等電點為相對鹼性的。序列展示在表A-1中。確定114F08之熔融溫度為61.0℃，且604F02之熔融溫度為70.0℃。如藉由分析型SEC所測定，純系中無一者顯示聚集或多聚跡象。

因此，緊接著陽性功能特性，ISV顯示有利生物物理學特性。

3.3 114F08 家族成員 114F08家族成員之CDR中的序列變異性描繪於以下表3.3A、3.3B及3.3C中。純系114F08之CDR之胺基酸序列用作參考，所有其他純系(114F08家族成員)之CDR與之進行比較(CDR1開始於Kabat位置26，CDR2開始於Kabat位置50，且CDR3開始於Kabat位置95)。

表3.3A

114F08	CDR1*
Kabat編號	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
野生型序列	G	S	T	F	I	I	N	V	V	R
突變							S		M

* 一種純系中至多2個CDR1突變

表3.3B

114F08	CDR2*
Kabat編號	50	51	52	53	54	55	56	57	58
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9
野生型序列	T	I	S	S	G	G	N	A	N
突變	A		R	T				T	D

* 一種純系中至多5個CDR2突變

表3.3C

114F08	CDR3*
Kabat編號	95	96	97	98	99	100	100a	100b	100c	100d	100e	100f	100g
絕對編號	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
野生型序列	P	T	T	H	Y	G	G	V	Y	Y	G	P	Y
突變	.	.	.	R	.	.	.	D	.	.	.	.	.

* 一種純系中至多2個CDR3突變

實例 4 與來自多種物種之軟骨的離體結合在牛離體軟骨保留分析中示例性包含CAP之多肽(本文中亦稱為「包含CAP之構築體」或「構築體」)顯示結合重組/提取之人類蛋白質及牛軟骨。為證實此等示例性包含CAP之構築體亦結合於來自其他物種之軟骨，基本上用人類軟骨及大鼠軟骨重複利用牛軟骨之如上文所述之實驗。

4.1 與離體人類軟骨之結合 為證實示例性包含CAP之構築體亦結合於人類軟骨，在離體軟骨結合分析中使用冷凍人類軟骨碎片測試所選構築體。在洗滌30分鐘後，藉助於西方墨點法測定結合。

結果概述於表4.1中。

標靶	C010100 #	構築體	T ₀
G1	054	114F08-ALB26
G1	118	ALB26-114F08-114F08
G1-IGD-G2	094	604F02-ALB26
虛設	030	ALB26-ALB26

表4.1：人類離體軟骨結合。藉由西方墨點法分析在洗滌30分鐘後(T ₀)與軟骨結合之構築體之量。

發現所有構築體與人類軟骨之結合均優於虛設構築體。

4.2 與離體大鼠軟骨之結合 為促進在大鼠活體內模型中測試構築體，評估與大鼠軟骨之結合。因此，使用來自大鼠之具有完整軟骨之股骨，建立分析。將示例性構築體C010100054、C01010118及C01010094與大鼠軟骨一起培育隔夜，接著洗滌30分鐘，釋放結合之構築體，接著進行西方墨點分析。

結果展示在表4.2中。

發現所有測試構築體均良好地結合於大鼠軟骨。

標靶	C010100 #	構築體	完整表面
G1	054	114F08-ALB26
G1	118	ALB26-114F08-114F08
G1-IGD-G2	094	60F02-ALB26
虛設	030	ALB26-ALB26

表4.2：大鼠軟骨結合。將構築體與股骨頭一起培育。在奈米抗體構築體培育之後，洗去未結合之構築體且藉由西方墨點法分析結合之構築體。

實例 5 組織特異性以上證實本發明之構築體在活體外與離體均特異性地結合於聚集蛋白聚糖。另外，此等構築體亦應優先結合於關節軟骨，同時幾乎不結合於關節中之其他組織。

使用與離體軟骨結合分析相同之設置，評估示例性包含CAP之構築體與滑膜、肌腱、肌外膜及半月板的結合。在與構築體一起培育隔夜後短暫洗滌組織(30分鐘)之後，釋放構築體且進行西方墨點分析。

結果概述於表5中。

結果顯示CAP結合劑顯示優先結合於軟骨組織，包括半月板，超過關節中發現之其他組織。

標靶	C010100#	構築體	軟骨	滑膜	肌腱	肌外膜	半月板
G1	0 54	114F08-ALB26	+++++	+/-	+	+/-	nd
G1	118	ALB26- 114F08-114F08	+++++	+	+	+	nd
G1-IGD-G2	0 94	604F02-ALB26	+++++	+	+	+/-	nd
G1	0 46	601E08-ALB26	++++	+/-	+	nd	+++
虛設	0 30	ALB26-ALB26	+/-	+/-	+/-	-	-

表5：組織特異性。ALB26格式化之主要小組(n=10)與關節軟骨、滑膜、肌腱、肌外膜及半月板的結合。

實例 6 牛滑液中奈米抗體之穩定性出於多種原因，包括患者便利性及安全性，構築體較佳在滑膜中保持更長時間穩定。

因此，藉由在37℃下構築體在非關節炎牛SF中培育至多7天，評估示例性ALB26-融合CAP構築體在滑液(SF)中之穩定性。

結果概述於表6中。

標靶	C010100#	構築體	37 ℃ 下在牛 SF 中之穩定性
G1	0 54	114F08-ALB26	＞ 7天
G1	118	ALB26- 114F08-114F08	＞ 7天
G1-IGD-G2	0 94	604F02-ALB26	＞ 7天
虛設	0 30	ALB26-ALB26	＞ 7天

表6：ALB26格式化之主要小組在牛SF中之穩定性。

未能偵測到任一構築體之降解。

實例 7 在 IL-1 α 刺激之外植體軟骨中的保留至此，闡述包含CAP之奈米抗體之軟骨結合及保留的所有實驗均在健康(非關節炎)離體軟骨中進行。關節炎軟骨之特徵在於降解之膠原蛋白及聚集蛋白聚糖。因此，相關的係亦評估聚集蛋白聚糖結合劑在其中發生此等蛋白質之降解的軟骨中的結合及保留。為此，在其中刺激軟骨以誘導降解之軟骨外植體分析中測試示例性ALB26融合之CAP構築體。

簡言之，將示例性包含CAP之構築體與在有或無IL-1α及抑瘤素M下培養之牛軟骨外植體一起培育隔夜(ON)，接著與每天更換之培養基一起培養5天(洗滌)。在實驗6天內IL-1α及抑瘤素M主要誘導聚集蛋白聚糖之降解。藉由WB，分析軟骨外植體之構築體結合及保留。進行兩個獨立實驗(實驗A及實驗B)。

西方墨點之結果描繪於表7.1中。

標靶	G1	G1	G1-IGD-G2	G2	虛設
構築體	#54	#118	#94	#45	#30
刺激	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+	-	+
洗滌 ( 天 )	0	5	0	5	0	5	0	5	0	5
實驗 A
實驗 B

表7.1：經刺激之牛軟骨外植體中ALB26格式化之主要小組的保留。進行兩個獨立實驗：A及B。

包含CAP之構築體在經刺激之軟骨外植體中保留的結果概述於表7.2中。

標靶	C010100#	構築體	刺激對比未刺激之結合	第 5 天保留
G1	054	114F08-ALB26	減少	部分
G1	118	ALB26- 114F08-114F08	相等	完全
G1-IGD-G2	094	604F02-ALB26	減少	部分
G2	045	601D02-ALB26	減少	部分
虛設	030	ALB26-ALB26	無結合	無結合

表7.2：經刺激之牛軟骨外植體分析中CAP結合及保留之概述。

結果顯示與未經刺激之軟骨相比，構築體C01010054 (「054」或「54」)及C01010045 (「045」或「45」)在洗滌5天後在經刺激之軟骨中的保留減少，而構築體C01010118 (「118」)及C01010094 (「094」或「94」)幾乎未顯示對刺激之敏感性。

進一步呈現與G2聚集蛋白聚糖結構域之結合(如C01010045所例示)比與其他結構域之結合減少得更多，此與聚集蛋白聚糖降解自C端進行之假設相一致。

實例 8 ADAMTS5-CAP GAG- 釋放分析為闡明軟骨錨定部分CAP對抑制蛋白酶之奈米抗體在軟骨組織中之效力的可能影響，將示例性CAP構築體與阻斷ADAMTS5 (ATS5)之ISV融合且在釋放GAG (葡糖胺聚糖)之軟骨外植體分析中測試。

在釋放GAG之軟骨外植體分析中測試構築體之前，證實活體外軟骨結合及ADAMTS5抑制特性。對於後者，進行酶肽分析，該分析顯示ADAMTS5 ISV之酶阻斷功能在任一CAP融合構築體中在活體外未受損。

在GAG釋放分析中，將牛軟骨外植體在IL-1α及抑瘤素M (誘導ADAMTS5)及一定劑量範圍之構築體存在下培養5天，接著定量培養上清液中釋放之GAG含量。

測試之構築體及GAG釋放分析之結果概述於表8中。

			IC50 (nM)
標靶	ID	構築體	肽分析	GAG釋放
ADAMTS-5 -G1	C010100270	ATS5- 114F08	0,11	4,17
ADAMTS-5 -G1	C010100276	ATS5- 114F08-114F08	0,06	19,15
ADAMTS-5 -G1-IGD-G2	C010100271	ATS5- 604F02	0,19	2,15
ADAMTS-5	C011400510	ATS5(無標籤)	0,12	0,87

表8：ADAMTS5-CAP GAG釋放分析之概述。

結果顯示添加錨定臂(CAP-ISV構築體)至ADAMTS5抑制劑仍允許有效抑制GAG釋放。

實例 9 CAP- 構築體之活體內生物成像與示例性聚集蛋白聚糖CAP構築體之活體外及離體表徵同時，確定若干ALB26融合構築體之活體內生物分配，以證實保留特性。

9.1 ALB26-CAP 構築體之生物分佈研究 將奈米抗體用 ¹²⁵I (經由 ¹²⁵I-SIB之離胺酸偶合)標記。將構築體注射至健康大鼠之膝關節中。在注射後長達4週的不同時間點，產生關節之自動放射照像術影像。此等影像允許評估構築體在活體內背景下之保留及組織(軟骨)特異性。

代表性影像展示於圖1中。

自結果可推斷所有構築體均顯示特異性結合於軟骨。對『單價』及『二價』聚集蛋白聚糖結合劑觀測到清晰染色，甚至在注射後4週。

9.2 ALB26-CAP 構築體之 MARG 上述生物分佈研究(實例9.1)顯示ALB26-CAP構築體特異性保留在軟骨中。然而，影像之解析度不允許研究滲透至軟骨中之深度。為提高成像解析度且因此能夠評估在軟骨中之滲透，使用MARG (顯微自動放射照像術)。

進入該研究中之示例性構築體列於表9.2A中。對於此研究，將奈米抗體用 ³H標記(經由 ³H-NSP (N-丁二醯亞胺基丙酸酯)之離胺酸偶合)且注射至健康及骨關節炎(以外科手術方式經由橫切前十字韌帶誘發)大鼠關節中；每組8隻大鼠。在注射後7至14天，處死大鼠，且處理注射之健康及誘發OA之關節用於MARG。

圖2中顯示代表性MARG影像。

標靶	C010100#	構築體
聚集蛋白聚糖	#54	114F08-ALB26
聚集蛋白聚糖	#626	ALB26-114F08-114F08 SO
聚集蛋白聚糖	#94	604F02-ALB26
虛設	#30	ALB26-ALB26

表9.2A：測試之示例性奈米抗體構築體

所有聚集蛋白聚糖結合劑一般顯示滲透至健康軟骨中。構築體626有時亦顯示在表面上之一些更強染色。在手術膝蓋中看到多種程度之軟骨染色及滲透：在單價構築體054下未觀測到染色；在單價構築體094下缺乏染色或染色輕度，而二價構築體626引起略微更一致之染色，但滲透深度變化(參見表9.2B)。

構築體*	健康膝關節	手術膝關節
銀粒評估	滲透深度	銀粒評估	滲透深度
030	0%樣品染色	na	0%樣品染色	na
054	100%樣品具有最低程度染色	C	0%樣品染色	na
094	83%樣品具有最輕度染色	C	60%樣品具有最輕度染色	C
626	100%樣品具有最輕度染色	B-C	100%樣品具有最低程度至輕度染色	A-B-C

表9.2B：概述MARG染色結果。*基於銀粒評估，呈現8隻動物之全部結果。分佈評分：A=實際上無更深染色之軟骨表面，B=具有更更深一些染色之軟骨表面，C=不累積在表面的軟骨更深層中之染色

實例 10 活體內大鼠 MMT DMOAD 顯示統計學上顯著之作用為進一步證實本發明之CAP結合劑之活體內功效，使用大鼠中以外科手術方式誘發之內半月板撕裂(MMT)模型。簡言之，本發明之CAP結合劑與抗MMP13 ISV (稱為「0754」或「C010100754」)或抗ADAMTS5 ISV (稱為「0954」或「C010100954」)偶合。在一個膝蓋中對大鼠進行操作以誘發OA樣症狀。藉由IA注射，在手術後3天開始治療。在手術後第42天進行病理組織學。取得中期及終末血清樣品用於探索性生物標記物分析。測定內側及整個實質軟骨退化寬度，以及軟骨退化減少百分比。每組使用20隻動物。

圖3中顯示內側脛骨中奈米抗體對軟骨降解之抑制。

結果顯示在42天後，與媒劑相比，ADAMTS5-CAP構築體及MMP13-CAP構築體實質上減少軟骨寬度。此等結果表明CAP-部分(a)對抗MMP13 ISV(0754)或抗ADAMTS5 ISV(0954)之活性無負面影響；以及(b)能夠延長此等構築體保留在關節中之時間。

實例 11 在活體內 CAP 結合劑在健康及骨關節炎大鼠中之保留為類似的在健康大鼠中之軟骨保留研究中顯示本發明之多肽在關節內(I.A.)注射後長達112天在軟骨中可量測到(資料未示出)。因為軟骨組合物可對全身循環中之軟骨結合及吸收具有影響，所以在活體內在患骨關節炎大鼠及健康大鼠中藉由及時追蹤多肽之血清水準來比較本發明之多肽之藥物動力學。

詳言之，如實例10中所述，使用大鼠中以外科手術方式誘發之內半月板撕裂(MMT)模型，但進行一些修改。簡言之，使本發明之多肽與抗MMP13 ISV及抗ADAMTS5 ISV偶合，產生MMP13-ADAMTS5-CAP-CAP構築體(稱為「0949」或「C010100949」奈米抗體)。在一個膝蓋中對大鼠進行操作以誘發OA樣症狀(OA組)。各處理組(健康及OA)由15隻動物構成，且在第7天(健康)或手術後7天(MMT)接受400 µg/30µl 奈米抗體之單一I.A.注射。在第0天、第7天(0h=給藥前樣品)、第8天(在處理後不同時間，至多24h)、第9天(處理後48h)、d10 (處理後3天)、d14 (處理後7天)、d21 (處理後14天)及d42 (處理後35天)自麻醉大鼠收集血清樣品。所收集之血清樣品用於在基於電化學發光(ECL)之總PK分析格式，接著非房室分析中測定多肽濃度。

圖4中顯示健康及OA大鼠之血清中多肽之保留。

結果證實在健康大鼠及OA大鼠中未見到多肽之血清濃度明顯差異。此等結果表明軟骨降解對本發明之多肽之藥物動力學無影響。

表 A - 1 ： 單價聚集蛋白聚糖結合劑之胺基酸序列 ( 「 ID 」係指如本文所用之 SEQ ID NO )

名稱	ID	胺基酸序列
102G11	1	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRSFSSYAMGWFRQAPGKEREFVSIISWSGGSTVYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAIYYCAAGRLYRATPRPADFGSWGQGTQVTVSS
112A01	2	EVQLVESGGGLVQTGGSLRLSCVASGRAFSNYIMGWFRQAPGKERDFVAAINWNGVTTHYTDSVKGRFTISRDNAKSTSYLQMDSLKPDDTAVYFCAARGTVYSRTYGVSEEGYMYWGQGTQVTVSS
112A03	3	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSNRFMYWYRQAPGKQRELVASITLSGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTFLQNSFYWGQGTQVTVSS
113A01	4	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSGSWMFWVRQAPGKDYEWVASINSSGGRTYYDDSVKGRFTISRDSAKNTLYLEMNNLKPEDTALYFCARSPRVGSWGQGTQVTVSS
114F08	5	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFIINVVRWYRRTPGKQRELVATISSGGNANYVDSVRGRFSISRDGAKNAVDLQMNGLKPEDTAVYYCNVPTTHYGGVYYGPYWGQGTQVTVSS
115B08	6	KVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYAMKWVRQAPGKGLEWVSGINSSGGRTNYAGSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCATDFLGGRNSRGQGTQVTVSS
117D05	7	KVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASRRTFNMMGWFRQAPGKEREFVAYITWNGGDTRYAESVKGRFTVSRDDVKNTMALQMNRLDPLDTAVYYCGVRIHGSNWSTKADDYDNWGQGTQVTVSS
117G09	8	EVQLVESGGGSALPGGSLRLSCAASGITFSSRYMRWYRQAPGRQRELVAAISSGGRTDYVDSVRGRFTLSINNAKNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCYRPRMYVDGTYEKELWGQGTLVTVSS
601D02	9	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGPTFSRYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWSSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAARIPVRTYTSEWNYWGQGTLVTVSS
601E08	10	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGRTFSSYAVGWFRQAPGKEREFVAAISRSGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAGLSYYSPHAYYDYWGQGTLVTVSS
601E09	11	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLTFSTYAMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGSRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAYRRPRYSPTGTWDYWGQGTLVTVSS
604B05	12	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGRTFSIYTMAWFRQAPGKEREFVAAISWSSGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCTAYTGPRSGYDYWGQGTLVTVSS
604F02	13	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSSYTMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAYRRRRASSNRGLWDYWGQGTLVTVSS
604G01	14	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSSYTMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGRTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAYRRVRYTNLEVWDYWGQGTLVTVSS
604G09	15	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWSSATTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAARIPVGRRSENWDYWGQGTLVTVSS
606A05	16	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGRTFSIYTMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCTAYTGRSYGSYDYWGQGTLVTVSS
606A07	17	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGRTFSIYGMGWFRQAPGKEREFVAAINGGSRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADRSGYGTSLDWWYDYWGQGTLVTVSS
608A05	18	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSTYTMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAARPRYYYYSLYSYDYWGQGTLVTVSS
609C09	19	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGTIFSINVMGWYRQAPGKEREFVAAITTGGRTNYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNAEVTTGWVGYSWYDYWGQGTMVTVSS
114A09	114	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFIISVMRWYRQAPGKQRELVAAIRTGGNTDYAGPVRGRFSISRDGAKNAVDLQMNGLKPEDTAVYYCNVPTTRYGGDYYGPYWGQGTQVTVSS
114B04	115	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFIISVMRWYRQAPGKQRELVAAIRTGGNTDYAGPVRGRFSISRDGAKDAVDLQMNGLKPEDTAVYYCNVPTTRYGGDYYGPYWGQGTQVTVSS
00269 SO114F08	116	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTFIINVVRWYRRAPGKQRELVATISSGGNANYVDSVRGRFTIS RDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNVPTTHYGGVYYGPYWGQGTLVTVSS
00745 PEA114F08	117	EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGSTFIINVVRWYRRAPGKQRELVATISSGGNANYVDSVRGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTALYYCNVPTTHYGGVYYGPYWGQGTLVTVSSA
00747 PEA604F02	118	EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGRTFSSYTMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTALYYCAAYRRRRASSNRGLWDYWGQGTLVTVSSA

表 A - 2 ： CDR 及構架之序列 ， 加如式 I 中所提供之較佳組合 ，亦即 FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4 ( 以下術語 ：「 ID 」係指所給出之 SEQ ID NO )

ID	奈米抗體	ID	FR1	ID	CDR1	ID	FR2	ID	CDR2	ID	FR3	ID	CDR3	ID	FR4
1	102G11	75	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAAS	20	GRSFSSYAMG	85	WFRQAPGKEREFVS	38	IISWSGGSTV	94	YADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAIYYCAA	56	GRLYRATPRPADFGS	105	WGQGTQVTVSS
2	112A01	76	EVQLVESGGGLVQTGGSLRLSCVAS	21	GRAFSNYIMG	86	WFRQAPGKERDFVA	39	AINWNGVTTH	95	YTDSVKGRFTISRDNAKSTSYLQMDSLKPDDTAVYFCAA	57	RGTVYSRTYGVSEEGYMY	105	WGQGTQVTVSS
3	112A03	77	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	22	GSIFSNRFMY	87	WYRQAPGKQRELVA	40	SITLSGSTN	96	YADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNT	58	FLQNSFY	105	WGQGTQVTVSS
4	113A01	78	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSAS	23	GFTFSGSWMF	88	WVRQAPGKDYEWVA	41	SINSSGGRTY	97	YDDSVKGRFTISRDSAKNTLYLEMNNLKPEDTALYFCAR	59	SPRVGS	105	WGQGTQVTVSS
5	114F08	75	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAAS	24	GSTFIINVVR	89	WYRRTPGKQRELVA	42	TISSGGNAN	98	YVDSVRGRFSISRDGAKNAVDLQMNGLKPEDTAVYYCNV	60	PTTHYGGVYYGPY	105	WGQGTQVTVSS
6	115B08	79	KVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	25	GFTFSMYAMK	90	WVRQAPGKGLEWVS	43	GINSSGGRTN	99	YAGSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAT	61	DFLGGRNS	106	RGQGTQVTVSS
7	117D05	80	KVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAAS	26	RRTFNMMG	91	WFRQAPGKEREFVA	44	YITWNGGDTR	100	YAESVKGRFTVSRDDVKNTMALQMNRLDPLDTAVYYCGV	62	RIHGSNWSTKADDYDN	105	WGQGTQVTVSS
8	117G09	81	EVQLVESGGGSALPGGSLRLSCAAS	27	GITFSSRYMR	92	WYRQAPGRQRELVA	45	AISSGGRTD	101	YVDSVRGRFTLSINNAKNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCYR	63	PRMYVDGTYEKEL	107	WGQGTLVTVSS
9	601D02	82	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	28	GPTFSRYAMG	91	WFRQAPGKEREFVA	46	AITWSSGGRTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	64	ARIPVRTYTSEWNY	107	WGQGTLVTVSS
10	601E08	83	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTAS	29	GRTFSSYAVG	91	WFRQAPGKEREFVA	47	AISRSGRSTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	65	GLSYYSPHAYYDY	107	WGQGTLVTVSS
11	601E09	82	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	30	GLTFSTYAMG	91	WFRQAPGKEREFVA	48	AISWSGSRTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	66	YRRPRYSPTGTWDY	107	WGQGTLVTVSS
12	604B05	84	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVAS	31	GRTFSIYTMA	91	WFRQAPGKEREFVA	49	AISWSSGRTY	103	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCTA	67	YTGPRSGYDY	107	WGQGTLVTVSS
13	604F02	82	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	32	GRTFSSYTMG	91	WFRQAPGKEREFVA	50	AISWSGGRTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	68	YRRRRASSNRGLWDY	107	WGQGTLVTVSS
14	604G01	82	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	32	GRTFSSYTMG	91	WFRQAPGKEREFVA	51	AISWSGRTTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	69	YRRVRYTNLEVWDY	107	WGQGTLVTVSS
15	604G09	84	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVAS	33	GRTFSSYAMG	91	WFRQAPGKEREFVA	52	AITWSSATTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	70	ARIPVGRRSENWDY	107	WGQGTLVTVSS
16	606A05	84	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVAS	34	GRTFSIYTMG	91	WFRQAPGKEREFVA	50	AISWSGGRTY	103	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCTA	71	YTGRSYGSYDY	107	WGQGTLVTVSS
17	606A07	84	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVAS	35	GRTFSIYGMG	91	WFRQAPGKEREFVA	53	AINGGSRTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	72	DRSGYGTSLDWWYDY	107	WGQGTLVTVSS
18	608A05	82	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	36	GRTFSTYTMG	91	WFRQAPGKEREFVA	54	AISWSGGTTY	102	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAA	73	RPRYYYYSLYSYDY	107	WGQGTLVTVSS
19	609C09	82	DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	37	GTIFSINVMG	93	WYRQAPGKEREFVA	55	AITTGGRTN	104	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNA	74	EVTTGWVGYSWYDY	108	WGQGTMVTVSS
114	114A09	75	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAAS	109	GSTFIISVMR	87	WYRQAPGKQRELVA	110	AIRTGGNTD	112	YAGPVRGRFSISRDGAKNAVDLQMNGLKPEDTAVYYCNV	111	PTTRYGGDYYGPY	105	WGQGTQVTVSS
115	114B04	75	EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAAS	109	GSTFIISVMR	87	WYRQAPGKQRELVA	110	AIRTGGNTD	113	YAGPVRGRFSISRDGAKDAVDLQMNGLKPEDTAVYYCNV	111	PTTRYGGDYYGPY	105	WGQGTQVTVSS
116	0269	77	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS	24	GSTFIINVVR	121	WYRRAPGKQRELVA	42	TISSGGNAN	122	YVDSVRGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNV	60	PTTHYGGVYYGPY	107	WGQGTLVTVSS
117	0745	119	EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAAS	24	GSTFIINVVR	121	WYRRAPGKQRELVA	42	TISSGGNAN	123	YVDSVRGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTALYYCNV	60	PTTHYGGVYYGPY	107	WGQGTLVTVSS
118	0747	120	DVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAAS	32	GRTFSSYTMG	91	WFRQAPGKEREFVA	50	AISWSGGRTY	124	YADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTALYYCAA	68	YRRRRASSNRGLWDY	107	WGQGTLVTVSS

表 B ： 來自多種物種之聚集蛋白聚糖序列及其他 ( 「 ID 」係指如本文所用之 SEQ ID NO )

名稱	ID	胺基酸序列
人類聚集蛋白聚糖	125	MTTLLWVFVTLRVITAAVTVETSDHDNSLSVSIPQPSPLRVLLGTSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLAPRIKWSRVSKEKEVVLLVATEGRVRVNSAYQDKVSLPNYPAIPSDATLEVQSLRSNDSGVYRCEVMHGIEDSEATLEVVVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGHVYLAWQAGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYVHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEEDITVQTVTWPDMELPLPRNITEGEARGSVILTVKPIFEVSPSPLEPEEPFTFAPEIGATAFAEVENETGEATRPWGFPTPGLGPATAFTSEDLVVQVTAVPGQPHLPGGVVFHYRPGPTRYSLTFEEAQQACPGTGAVIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLRDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPSTETYDVYCFVDRLEGEVFFATRLEQFTFQEALEFCESHNATATTGQLYAAWSRGLDKCYAGWLADGSLRYPIVTPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSRHHAFCFRGISAVPSPGEEEGGTPTSPSGVEEWIVTQVVPGVAAVPVEEETTAVPSGETTAILEFTTEPENQTEWEPAYTPVGTSPLPGILPTWPPTGAETEESTEGPSATEVPSASEEPSPSEVPFPSEEPSPSEEPFPSVRPFPSVELFPSEEPFPSKEPSPSEEPSASEEPYTPSPPEPSWTELPSSGEESGAPDVSGDFTGSGDVSGHLDFSGQLSGDRASGLPSGDLDSSGLTSTVGSGLTVESGLPSGDEERIEWPSTPTVGELPSGAEILEGSASGVGDLSGLPSGEVLETSASGVGDLSGLPSGEVLETTAPGVEDISGLPSGEVLETTAPGVEDISGLPSGEVLETTAPGVEDISGLPSGEVLETTAPGVEDISGLPSGEVLETTAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETAAPGVEDISGLPSGEVLETTAPGVEEISGLPSGEVLETTAPGVDEISGLPSGEVLETTAPGVEEISGLPSGEVLETSTSAVGDLSGLPSGGEVLEISVSGVEDISGLPSGEVVETSASGIEDVSELPSGEGLETSASGVEDLSRLPSGEEVLEISASGFGDLSGVPSGGEGLETSASEVGTDLSGLPSGREGLETSASGAEDLSGLPSGKEDLVGSASGDLDLGKLPSGTLGSGQAPETSGLPSGFSGEYSGVDLGSGPPSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDSTLVEVVTASTASELEGRGTIGISGAGEISGLPSSELDISGRASGLPSGTELSGQASGSPDVSGEIPGLFGVSGQPSGFPDTSGETSGVTELSGLSSGQPGVSGEASGVLYGTSQPFGITDLSGETSGVPDLSGQPSGLPGFSGATSGVPDLVSGTTSGSGESSGITFVDTSLVEVAPTTFKEEEGLGSVELSGLPSGEADLSGKSGMVDVSGQFSGTVDSSGFTSQTPEFSGLPSGIAEVSGESSRAEIGSSLPSGAYYGSGTPSSFPTVSLVDRTLVESVTQAPTAQEAGEGPSGILELSGAHSGAPDMSGEHSGFLDLSGLQSGLIEPSGEPPGTPYFSGDFASTTNVSGESSVAMGTSGEASGLPEVTLITSEFVEGVTEPTISQELGQRPPVTHTPQLFESSGKVSTAGDISGATPVLPGSGVEVSSVPESSSETSAYPEAGFGASAAPEASREDSGSPDLSETTSAFHEANLERSSGLGVSGSTLTFQEGEASAAPEVSGESTTTSDVGTEAPGLPSATPTASGDRTEISGDLSGHTSQLGVVISTSIPESEWTQQTQRPAETHLEIESSSLLYSGEETHTVETATSPTDASIPASPEWKRESESTAAAPARSCAEEPCGAGTCKETEGHVICLCPPGYTGEHCNIDQEVCEEGWNKYQGHCYRHFPDRETWVDAERRCREQQSHLSSIVTPEEQEFVNNNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHPMQFENWRPNQPDNFFAAGEDCVVMIWHEKGEWNDVPCNYHLPFTCKKGTVACGEPPVVEHARTFGQKKDRYEINSLVRYQCTEGFVQRHMPTIRCQPSGHWEEPRITCTDATTYKRRLQKRSSRHPRRSRPSTAH
犬聚集蛋白聚糖	126	MTTLLWVFVTLRVITAASSEETSDHDNSLSVSIPEPSPMRVLLGSSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLAPRIKWSRITKEKEVVLLVATEGQVRINSAYQDKVSLPNYPAIPSDATLEIQNLRSNDSGIYRCEVMHGIEDSEATLEVVVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVLYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGQLYLAWQGGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEEDITIQTVTWPDVELPLPRNITEGEARGNVILTVKPIFDLSPTAPEPEEPFTFVPEPEKPFTFATDVGVTAFPEAENRTGEATRPWGVPEESTPGPAFTAFTSEDHVVQVTAVPGAAEVPGQPRLPGGVVFHYRPGSARYSLTFEEAQQACLRTGAVIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLQDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPPSETYDVYCYVDKLEGEVFFITRLEQFTFQEALAFCESHNATLASTGQLYAAWRQGLDKCYAGWLSDGSLRYPIVTPRPSCGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSRHHVFCFRGVSGVPSPGEEEGGTPTPSVVEDWIPTQVGPVVPSVPMGEETTAILDFTIEPENQTEWEPAYSPAGTSPLPGIPPTWPPTSTATEESTEGPSGTEVPSVSEEPSPSEEPFPWEELSTLSPPGPSGTELPGSGEASGVPEVSGDFTGSGEVSGHPDSSGQLSGESASGLPSEDLDSSGLTSAVGSGLASGDEDRITLSSIPKVEGEGLETSASGVEDLSGLPSGREGLETSTSGVGDLSGLPSGEGLEVSASGVEDLSGLPSGEGPETSTSGVGDLSRLPSGEGPEVSASGVGDLSGLPSGREGLETSTSGVEDLSGLPSGEGPEASTSGVGDLSRLPSGEGPEVSASGVEDLSGLPSGEGLEASASGVGDLSGLPSGEGPEASASGVGDLSRLPSGEGPEVSASGVEDLSGLSSGESPEASASGVGDLSGLPSGREGLETSASGVGDLSGLPSGEGQEASASGVEDLSRLPSGEGPEASASGVGELSGLPSGREGLETSASGVGDLSGLPSGEGPEAFASGVEDLSILPSGEGPEASASGVGDLSGLPSGREGLETSTSGVGDLSGLPSGREGLETSTSGVGDLSGLPSGEGPEASASGIGDISGLPSGREGLETSSSGVEDHPETSASGVEDLSGLPSGVEGHPETSASGVEDLSDLSSGGEGLETSASGAEDLSGFPSGKEDLIGSASGALDFGRIPSGTLGSGQAPEASSLPSGFSGEYSGVDFGSGPISGLPDFSGLPSGFPTISLVDTTLVEVITTTSASELEGRGTIGISGAGETSGLPVSELDISGAVSGLPSGAELSGQASGSPDMSGETSGFFGVSGQPSGFPDISGGTSGLFEVSGQPSGFSGETSGVTELSGLYSGQPDVSGEASGVPSGSGQPFGMTDLSGETSGVPDISGQPSGLPEFSGTTSGIPDLVSSTMSGSGESSGITFVDTSLVEVTPTTFKEKKRLGSVELSGLPSGEVDLSGASGTMDISGQSSGATDSSGLTSHLPKFSGLPSGAAEVSGESSGAEVGSSLPSGTYEGSGNFHPAFPTVFLVDRTLVESVTQAPTAQEAGEGPSGILELSGAHSGAPDVSGDHSGSLDLSGMQSGLVEPSGEPSSTPYFSGDFSGTMDVTGEPSTAMSASGEASGLLEVTLITSEFVEGVTEPTVSQELAQRPPVTHTPQLFESSGEASASGEISGATPAFPGSGLEASSVPESSSETSDFPERAVGVSAAPEASGGASGAPDVSEATSTFPEADVEGASGLGVSGGTSAFPEAPREGSATPEVQEEPTTSYDVGREALGWPSATPTASGDRIEVSGDLSGHTSGLDVVISTSVPESEWIQQTQRPAEAHLEIEASSPLHSGEETQTAETATSPTDDASIPTSPSGTDESAPAIPDIDECLSSPCLNGATCVDAIDSFTCLCLPSYRGDLCEIDQELCEEGWTKFQGHCYRYFPDRESWVDAESRCRAQQSHLSSIVTPEEQEFVNNNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHSLQFENWRPNQPDNFFVSGEDCVVMIWHEKGEWNDVPCNYYLPFTCKKGTVACGDPPVVEHARTFGQKKDRYEINSLVRYQCTEGFVQRHVPTIRCQPSGHWEKPRITCTDPSTYKRRLQKRSSRAPRRSRPSTAH
牛聚集蛋白聚糖	127	MTTLLLVFVTLRVITAAISVEVSEPDNSLSVSIPEPSPLRVLLGSSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLAPRIKWSRISKEKEVVLLVATEGRVRVNSAYQDKVTLPNYPAIPSDATLEIQNMRSNDSGILRCEVMHGIEDSQATLEVVVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGQLYLAWQGGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPESFFGVGGEEDITIQTVTWPDVELPLPRNITEGEARGSVILTAKPDFEVSPTAPEPEEPFTFVPEVRATAFPEVENRTEEATRPWAFPRESTPGLGAPTAFTSEDLVVQVTLAPGAAEVPGQPRLPGGVVFHYRPGSSRYSLTFEEAKQACLRTGAIIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLQDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPPSETYDVYCYVDRLEGEVFFATRLEQFTFWEAQEFCESQNATLATTGQLYAAWSRGLDKCYAGWLADGSLRYPIVTPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLLDPLSRHHAFCFRGVSAAPSPEEEEGSAPTAGPDVEEWMVTQVGPGVAAVPIGEETTAIPGFTVEPENKTEWELAYTPAGTLPLPGIPPTWPPTGEATEEHTEGPSATEVPSASEKPFPSEEPFPPEEPFPSEKPFPPEELFPSEKPFPSEKPFPSEEPFPSEKPFPPEELFPSEKPIPSEEPFPSEEPFPSEKPFPPEEPFPSEKPIPSEEPFPSEKPFPSEEPFPSEEPSTLSAPVPSRTELPSSGEVSGVPEISGDFTGSGEISGHLDFSGQPSGESASGLPSEDLDSSGLTSTVGSGLPVESGLPSGEEERITWTSAPKVDRLPSGGEGPEVSGVEDISGLPSGGEVHLEISASGVEDISGLPSGGEVHLEISASGVEDLSRIPSGEGPEISASGVEDISGLPSGEEGHLEISASGVEDLSGIPSGEGPEVSASGVEDLIGLPSGEGPEVSASGVEDLSRLPSGEGPEVSASGVEDLSGLPSGEGPEVSVSGVEDLSRLPSGEGPEVSASGVEDLSRLPSGEGPEISVSGVEDISILPSGEGPEVSASGVEDLSVLPSGEGHLEISTSGVEDLSVLPSGEGHLETSSGVEDISRLPSGEGPEVSASGVEDLSVLPSGEDHLEISASGVEDLGVLPSGEDHLEISASGVEDISRLPSGEGPEVSASGVEDLSVLPSGEGHLEISASGVEDLSRLPSGGEDHLETSASGVGDLSGLPSGREGLEISASGAGDLSGLTSGKEDLTGSASGALDLGRIPSVTLGSGQAPEASGLPSGFSGEYSGVDLESGPSSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDTTLVEVVTATTAGELEGRGTIDISGAGETSGLPFSELDISGGASGLSSGAELSGQASGSPDISGETSGLFGVSGQPSGFPDISGETSGLLEVSGQPSGFYGEISGVTELSGLASGQPEISGEASGILSGLGPPFGITDLSGEAPGIPDLSGQPSGLPEFSGTASGIPDLVSSAVSGSGESSGITFVDTSLVEVTPTTFKEEEGLGSVELSGLPSGELGVSGTSGLADVSGLSSGAIDSSGFTSQPPEFSGLPSGVTEVSGEASGAESGSSLPSGAYDSSGLPSGFPTVSFVDRTLVESVTQAPTAQEAGEGPSGILELSGAPSGAPDMSGDHLGSLDQSGLQSGLVEPSGEPASTPYFSGDFSGTTDVSGESSAATSTSGEASGLPEVTLITSELVEGVTEPTVSQELGQRPPVTYTPQLFESSGEASASGDVPRFPGSGVEVSSVPESSGETSAYPEAEVGASAAPEASGGASGSPNLSETTSTFHEADLEGTSGLGVSGSPSAFPEGPTEGLATPEVSGESTTAFDVSVEASGSPSATPLASGDRTDTSGDLSGHTSGLDIVISTTIPESEWTQQTQRPAEARLEIESSSPVHSGEESQTADTATSPTDASIPASAGGTDDSEATTTDIDECLSSPCLNGATCVDAIDSFTCLCLPSYQGDVCEIQKLCEEGWTKFQGHCYRHFPDRATWVDAESQCRKQQSHLSSIVTPEEQEFVNNNAQDYQWIGLNDKTIEGDFRWSDGHSLQFENWRPNQPDNFFATGEDCVVMIWHEKGEWNDVPCNYQLPFTCKKGTVACGEPPVVEHARIFGQKKDRYEINALVRYQCTEGFIQGHVPTIRCQPSGHWEEPRITCTDPATYKRRLQKRSSRPLRRSHPSTAH
大鼠聚集蛋白聚糖	128	MTTLLLVFVTLRVIAAVISEEVPDHDNSLSVSIPQPSPLKALLGTSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLTPRIKWSRVSKEKEVVLLVATEGQVRVNSIYQDKVSLPNYPAIPSDATLEIQNLRSNDSGIYRCEVMHGIEDSEATLEVIVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRTVGARLATTGQLYLAWQGGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEEDITIQTVTWPDLELPLPRNITEGEARGNVILTAKPIFDMSPTVSEPGEALTLAPEVGTTVFPEAGERTEKTTRPWGFPEEATRGPDSATAFASEDLVVRVTISPGAVEVPGQPRLPGGVVFHYRPGSTRYSLTFEEAQQACIRTGAAIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLQDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPSSETYDVYCYVDKLEGEVFFATQMEQFTFQEAQAFCAAQNATLASTGQLYAAWSQGLDKCYAGWLADGTLRYPIVNPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSKHHAFCFRGVSVVPSPGGTPTSPSDIEDWIVTRVEPGVDAVPLEPETTEVPYFTTEPEKQTEWEPAYTPVGTSPLPGIPPTWLPTVPAAEEHTESPSASQEPSASQVPSTSEEPYTPSLAVPSGTELPSSGDTSGAPDLSGDFTGSTDTSGRLDSSGEPSGGSESGLPSGDLDSSGLGPTVSSGLPVESGSASGDGEIPWSSTPTVDRLPSGGESLEGSASASGTGDLSGLPSGGEITETSASGTEEISGLPSGGDDLETSTSGIDGASVLPTGRGGLETSASGVEDLSGLPSGEEGSETSTSGIEDISVLPTGESPETSASGVGDLSGLPSGGESLETSASGVEDVTQLPTERGGLETSASGIEDITVLPTGRENLETSASGVEDVSGLPSGKEGLETSASGIEDISVFPTEAEGLETSASGGYVSGIPSGEDGTETSTSGVEGVSGLPSGGEGLETSASGVEDLGLPTRDSLETSASGVDVTGYPSGREDTETSVPGVGDDLSGLPSGQEGLETSASGAEDLGGLPSGKEDLVGSASGALDFGKLPSGTLGSGQTPEASGLPSGFSGEYSGVDIGSGPSSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDSTLVEVITATTASELEGRGTISVSGSGEESGPPLSELDSSADISGLPSGTELSGQTSGSLDVSGETSGFFDVSGQPFGSSGTGEGTSGIPEVSGQAVRSPDTTEISELSGLSSGQPDVSGEGSGILFGSGQSSGITSVSGETSGISDLSGQPSGFPVLSGTTPGTPDLASGAMSGSGDSSGITFVDTSLIEVTPTTFREEEGLGSVELSGLPSGETDLSGTSGMVDVSGQSSGAIDSSGLISPTPEFSGLPSGVAEVSGEVSGVETGSSLSSGAFDGSGLVSGFPTVSLVDRTLVESITLAPTAQEAGEGPSSILEFSGAHSGTPDISGDLSGSLDQSTWQPGWTEASTEPPSSPYFSGDFSSTTDASGESITAPTGSGETSGLPEVTLITSELVEGVTEPTVSQELGHGPSMTYTPRLFEASGEASASGDLGGPVTIFPGSGVEASVPEGSSDPSAYPEAGVGVSAAPEASSQLSEFPDLHGITSASRETDLEMTTPGTEVSSNPWTFQEGTREGSAAPEVSGESSTTSDIDAGTSGVPFATPMTSGDRTEISGEWSDHTSEVNVTVSTTVPESRWAQSTQHPTETLQEIGSPNPSYSGEETQTAETAKSLTDTPTLASPEGSGETESTAADQEQCEEGWTKFQGHCYRHFPDRETWVDAERRCREQQSHLSSIVTPEEQEFVNKNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHSLQFEKWRPNQPDNFFATGEDCVVMIWHERGEWNDVPCNYQLPFTCKKGTVACGEPPAVEHARTLGQKKDRYEISSLVRYQCTEGFVQRHVPTIRCQPSADWEEPRITCTDPNTYKHRLQKRTMRPTRRSRPSMAH
豬聚集蛋白聚糖(核心)	129	AISVEVSEPDNSLSVSIPQPSPLRVLLGGSLTIPCYFIDPMHPVXTAPXTAPLAPRIKWSRVSKEKEVVLLVATEGQVRVNSAYQDRVTLPNYPAIPSDATLEIQNLRSNDSGIYRCEVMHGIEDSEATLEVVVKGIVFHYRAISXRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVITYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGQLYLAWRGGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEEDITIQTVTWPDVELPLPRNITEGEARGTVILTVKPVFEFSPTAPEPEEPFTFAPGTGATAFPEAENRTGEATRPWAFPEESTPGLGAPTAFTSEDLVVQVTSAATEEGTEGPSATEAPSTSEEPFPSEKPFPSEEPFPSEEPFPSEKPSASEEPFPSEQPSTLSAPVPSRTELPGSGEVSGAPEV
小鼠聚集蛋白聚糖	130	MTTLLLVFVTLRVIAAVISEEVPDHDNSLSVSIPQPSPLKVLLGSSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLTPRIKWSRVSKEKEVVLLVATEGQVRVNSIYQDKVSLPNYPAIPSDATLEIQNLRSNDSGIYRCEVMHGIEDSEATLEVIVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGQLYLAWQGGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEDDITIQTVTWPDLELPLPRNVTEGEALGSVILTAKPIFDLSPTISEPGEALTLAPEVGSTAFPEAEERTGEATRPWGFPAEVTRGPDSATAFASEDLVVRVTISPGAAEVPGQPRLPGGVVFHYRPGSTRYSLTFEEAQQACMHTGAVIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLQDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPSSETYDVYCYVDKLEGEVFFATRLEQFTFQEARAFCAAQNATLASTGQLYAAWSQGLDKCYAGWLADGTLRYPIITPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSKHHAFCFRGVSVAPSPGEEGGSTPTSPSDIEDWIVTQVGPGVDAVPLEPKTTEVPYFTTEPRKQTEWEPAYTPVGTSPQPGIPPTWLPTLPAAEEHTESPSASEEPSASAVPSTSEEPYTSSFAVPSMTELPGSGEASGAPDLSGDFTGSGDASGRLDSSGQPSGGIESGLPSGDLDSSGLSPTVSSGLPVESGSASGDGEVPWSHTPTVGRLPSGGESPEGSASASGTGDLSGLPSGGEITETSTSGAEETSGLPSGGDGLETSTSGVDDVSGIPTGREGLETSASGVEDLSGLPSGEEGSETSTSGIEDISVLPTGGESLETSASGVGDLSGLPSGGESLETSASGAEDVTQLPTERGGLETSASGVEDITVLPTGRESLETSASGVEDVSGLPSGREGLETSASGIEDISVFPTEAEGLDTSASGGYVSGIPSGGDGTETSASGVEDVSGLPSGGEGLETSASGVEDLGPSTRDSLETSASGVDVTGFPSGRGDPETSVSGVGDDFSGLPSGKEGLETSASGAEDLSGLPSGKEDLVGSASGALDFGKLPPGTLGSGQTPEVNGFPSGFSGEYSGADIGSGPSSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDSTLVEVITATTSSELEGRGTIGISGSGEVSGLPLGELDSSADISGLPSGTELSGQASGSPDSSGETSGFFDVSGQPFGSSGVSEETSGIPEISGQPSGTPDTTATSGVTELNELSSGQPDVSGDGSGILFGSGQSSGITSVSGETSGISDLSGQPSGFPVFSGTATRTPDLASGTISGSGESSGITFVDTSFVEVTPTTFREEEGLGSVELSGFPSGETELSGTSGTVDVSEQSSGAIDSSGLTSPTPEFSGLPSGVAEVSGEFSGVETGSSLPSGAFDGSGLVSGFPTVSLVDRTLVESITQAPTAQEAGEGPSGILEFSGAHSGTPDISGELSGSLDLSTLQSGQMETSTETPSSPYFSGDFSSTTDVSGESIAATTGSGESSGLPEVTLNTSELVEGVTEPTVSQELGHGPSMTYTPRLFEASGDASASGDLGGAVTNFPGSGIEASVPEASSDLSAYPEAGVGVSAAPEASSKLSEFPDLHGITSAFHETDLEMTTPSTEVNSNPWTFQEGTREGSAAPEVSGESSTTSDIDTGTSGVPSATPMASGDRTEISGEWSDHTSEVNVAISSTITESEWAQPTRYPTETLQEIESPNPSYSGEETQTAETTMSLTDAPTLSSSEGSGETESTVADQEQCEEGWTKFQGHCYRHFHDRETWVDAERRCREQQSHLSSIVTPEEQEFVNKNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHSLQFEKWRPNQPDNFFATGEDCVVMIWHERGEWNDVPCNYQLPFTCKKGTVACGDPPVVEHARTLGQKKDRYEISSLVRYQCTEGFVQRHVPTIRCQPSGHWEEPRITCTDPNTYKHRLQKRSMRPTRRSRPSMAH
兔聚集蛋白聚糖	131	MTTLLLVLVALRVIAAAISGDVSDLDNALSVSIPQPSPVRALLGTSLTIPCYFIDPVHPVTTAPSTAPLTPRIKWSRISKDKEVVLLVANEGRVRINSAYQDKVSLPNYPAIPSDATLEIQSLRSNDSGIYRCEVMHGLEDSEATLEVVVKGVVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAASECRRLGARLATTGQLYLAWQAGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYVHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFMDIPENFFGVGGEEDITVQTVTWPDVELPVPRNITEGEARGSVVLTAKPVLDVSPTAPQPEETFAPGVGATAFPGVENGTEEATRPRGFADEATLGPSSATAFTSADLVVQVTAAPGVAEVPGQPRLPGGVVFHYRPGPTRYSLTFEEAQQACLRTGAAMASAEQLQAAYEAGYEQCDAGWLQDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPPSETYDVYCYVDRLEGEVFFATRLEQFTFQEALEFCESHNATLASTGQLYAAWSRGLDRCYAGWLADGSLRYPIVTPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSRHHAFCFRGTSEAPSPGPEEGGTATPASGLEDWIVTQVGPGVAATPRAEERTAVPSFATEPGNQTGWEAASSPVGTSLLPGIPPTWPPTGTAAEGTTEGLSTAAMPSASEGPYTPSSLVARETELPGLGVTSVPPDISGDLTSSGEASGLFGPTGQPLGGSASGLPSGELDSGSLTPTVGSGLPIGSGLASGDEDRIQWSSSTEVGGVTSGAEIPETSASGVGTDLSGLPSGAEIPETFASGVGTDLSGLPSGAEIPETFASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEIPETFASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEIPETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGAEILETSASGVGTDLSGLPSGGEIPETFASGVGDLSGLPPGREDLETLTSGVGDLSGLSSGKDGLVGSASGALDFGGTLGSGQIPETSGLPSGYSGEYSEVDLGSGPSSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDTPLVEVVTATTARELEGRGTIGISGAGEISGLPSSELDVSGGTSGADISGEADVGGEASGLIVRGQPSGFPDTSGEAFGVTEVSGLSSGQPDLSGEASGVLFGSGPPFGITDLSGEPSGQPSGLPEFSGTTHRIPDLVSGATSGSGESSGIAFVDTSVVEVTPTTLREEEGLGSVEFSGFPSGETGLSGTPETIDVSGQSSGTIDSSGFTSLAPEVSGSPSGVAEVSGEASGTEITSGLPSGVFDSSGLPSGFPTVSLVDRTLVESVTQAPTAQEAEGPSDILELSGVHSGLPDVSGAHSGFLDPSGLQSGLVEPSGEPPRTPYFSGDFPSTPDVSGEASAATSSSGDISGLPEVTLVTSEFMEGVTRPTVSQELGQGPPMTHVPKLFESSGEALASGDTSGAAPAFPGSGLEASSVPESHGETSAYAEPGTKAAAAPDASGEASGSPDSGEITSVFREAAGEGASGLEVSSSSLASQQGPREGSASPEVSGESTTSYEIGTETSGLPLATPAASEDRAEVSGDLSGRTPVPVDVVTNVPEAEWIQHSQRPAEMWPETKSSSPSYSGEDTAGTAASPASADTPGEPGPTTAAPRSCAEEPCGPGTCQETEGRVTCLCPPGHTGEYCDIDIDECLSSPCVNGATCVDASDSFTCLCLPSYGGDLCETDQEVCEEGWTKFQGHCYRHFPDRETWVDAEGRCREQQSHLSSIVTPEEQEFVNNNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHPLQFENWRPNQPDNFFATGEDCVVMIWHEKGEWNDVPCNYHLPFTCKKGTVACGDPPVVEHARTFGQKKDRYEINSLVRYQCAEGFTQRHVPTIRCQPSGHWEEPRITCTHPTTYKRRVQKRSSRTLQRSQASSAP
食蟹獼猴聚集蛋白聚糖	132	MTTLLWVFVTLRVIAAAVTVETSDHDNSLSVSIPQPSPLRVLLGTSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLAPRIKWSRVSKEKEVVLLVATEGRVRVNSAYQDKVSLPNYPAIPSDATLEIQSLRSNDSGVYRCEVMHGIEDSEATLEVVVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGQLYLAWQAGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEEDITVQTVTWPDMELPLPRNITEGEARGSVILTVKPIFDVSPSPLEPEEPFTFAPEIGATAFPEVENETGEATRPWGFPTPGLGPATAFTSEDLVVQVTAVPGQPHLPGGVVFHYRPGSTRYSLTFEEAQQACLRTGAVIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLRDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPSTETYDVYCYVDRLEGEVFFATRLEQFTFQEALEFCESHNATLATTGQLYAAWSRGLDKCYAGWLADGSLRYPIVTPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSRHHAFCFRGVSAVPSPGEEEGGTPTSPSGVEDWIATQVVPGVAAVPVEEETTAVPLGETTAILEFTTEPENQTEWEPAYTPMGTSPLPGILPTWPPTGTATEESTEGPSATEVLTASKEPSPPEVPFPSEEPSPSEEPFPSVRPFPSVEPSPSEEPFPSVEPSPSEEPSASEEPYTPSPPVPSWTELPGSGEESGAPDVSGDFIGSGDVSGHLDFSGQLSGDRISGLPSGDLDSSGLTSTVGSGLPVDSGLASGDEERIEWSSTPTVGELPSGAEILEGSASEVGDLSGLPSGDVLETSASGVGDLSGLPSGEVLETSASGVGDLSGLPSGEVLETSTSGVGDLSGLPSGEVLETSTSGVGDLSGLPSAGEVLETTASGVEDISGLPSGEVLETTASGVEDISGFPSGEVLETTASGVEDISGLPSGEVLETTASGVEDISGLPSGEVLETTASGVGDLGGLPSGEVLETSTSGVGDLSGLPSGEVVETSTSGVEDLSGLPSGGEVLETSTSGVEDISGLPSGEVLETTASGIEDVSELPSGEGLETSASGVEDLSRLPSGEVLETSASGVGDISGLPSGGEVLEISASGVGDLSGLPSGGEGLETSASGVGTDLSGLPSGREGLETSASGAEDLSGLPSGKEDLVGPASGDLDLGKLPSGTLRSGQAPETSGLPSGFSGEYSGVDLGSGPPSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDSTLVEVVTASTASELEGRGTIGISGAGEISGLPSSELDISGEASGLPSGTELSGQASGSPDVSRETPGLFDVSGQPSGFPDISGGTSGISEVSGQPSGFPDTSGETSGVTELSGLPSGQPGVSGEASGVPYGSSQPFGITDLSGETSGVPDLSGQPSGLPGFSGATSGVPDLVSGATSGSGESSGITFVDTSLVEVTPTTFKEEEGLGSVELSGLPSGEADLSGRSGMVDVSGQFSGTVDSSGFTSQTPEFSGLPIGIAEVSGESSGAETGSSLPSGAYYGSGLPSGFPTVSLVDRTLVESVTQAPTAQEAGEGPPGILELSGTHSGAPDMSGDHSGFLDVSGLQFGLVEPSGEPPSTPYFSGDFASTTDVSGESSAAMGTSGEASGLPGVTLITSEFMEGVTEPTVSQELGQRPPVTHTPQLFESSGEASAAGDISGATPVLPGSGVEVSSVPESSSETSAYPEAGVGASAAPETSGEDSGSPDLSETTSAFHEADLERSSGLGVSGSTLTFQEGEPSASPEVSGESTTTGDVGTEAPGLPSATPTASGDRTEISGDLSGHTSGLGVVISTSIPESEWTQQTQRPAEAHLETESSSLLYSGEETHTAETATSPTDASIPASPEWTGESESTVADIDECLSSPCLNGATCVDAIDSFTCLCLPSYGGDLCEIDQEVCEEGWTKYQGHCYRHFPDRETWVDAERRCREQQSHLSSIVTPEEQEFVNNNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHPMQFENWRPNQPDNFFAAGEDCVVMIWHEKGEWNDVPCNYHLPFTCKKGTVACGEPPMVQHARTFGQKKDRYEINSLVRYQCTEGFVQRHVPTIRCQPSGHWEEPRITCTDATAYKRRLQKRSSRHPRRSRPSTAH
恆河猴聚集蛋白聚糖 XM_002804944.1	133	MTTLLWVFVTLRVIAAAVTVETSDHDNSLSVSIPQPSPLRVLLGTSLTIPCYFIDPMHPVTTAPSTAPLAPRIKWSRVSKEKEVVLLVATEGRVRVNSAYQDKVSLPNYPAIPSDATLEIQSLRSNDSGVYRCEVMHGIEDSEATLEVVVKGIVFHYRAISTRYTLDFDRAQRACLQNSAIIATPEQLQAAYEDGFHQCDAGWLADQTVRYPIHTPREGCYGDKDEFPGVRTYGIRDTNETYDVYCFAEEMEGEVFYATSPEKFTFQEAANECRRLGARLATTGQLYLAWQAGMDMCSAGWLADRSVRYPISKARPNCGGNLLGVRTVYLHANQTGYPDPSSRYDAICYTGEDFVDIPENFFGVGGEEDITVQTVTWPDMELPLPRNITEGEARGSVILTVKPIFDVSPSPLEPEEPFTFAPEIGATAFPEVENETGEATRPWGFPTPGLGPATAFTSEDLVVQVTAVPGQPHLPGGVVFHYRPGSTRYSLTFEEAQQACLRTGAVIASPEQLQAAYEAGYEQCDAGWLRDQTVRYPIVSPRTPCVGDKDSSPGVRTYGVRPSTETYDVYCYVDRLEGEVFFATRLEQFTFQEALEFCESHNATLATTGQLYAAWSRGLDKCYAGWLADGSLRYPIVTPRPACGGDKPGVRTVYLYPNQTGLPDPLSRHHAFCFRGVSAVPSPGEEEGGTPTSPSGVEDWIATQVVPGVAAVPVEEETTAVPLGETTAILEFTTEPENQTEWEPAYTPMGTSPLPGILPTWPPTGTATEESTEGPSATEVLTASKEPSPPEVPFPSEEPSPSEEPFPSVRPFPSVEPSPSEEPFPSVEPSPSEEPSASEEPYTPSPPVPSWTELPGSGEESGAPDVSGDFIGSGDVSGHLDFSGQLSGDRISGLPSGDLDSSGLTSTVGSGLPVDSGLASGDEERIEWSSTPTVGELPSGAEILEGSASEVGDLSGLPSGDVLETSASGVGDLSGLPSGEVLETSVSGVGDLSGLPSGEVLETSTSGVGDLSGLPSGEVLETSTSGVGDLSGLPSAGEVLETTASGVEDISGLPSGEVLETTASGVEDISGFPSGEVLETTASGVEDISGLPSGEVLETTASGVEDISGLPSGEVLETTASGVGDLGGLPSGEVLETSTSGVGDLSGLPSGEVVETSTSGVEDLSGLPSGGEVLETSTSGVEDISGLPSGEVLETTASGIEDVSELPSGEGLETSASGVEDLSRLPSGEVLETSASGVGDISGLPSGGEVLEISASGVGDLSGLPSGGEGLETSASGVGTDLSGLPSGREGLETSASGAEDLSGLPSGKEDLVGPASGDLDLGKLPSGTLGSGQAPETSGLPSGFSGEYSGVDLGSGPPSGLPDFSGLPSGFPTVSLVDSTLVEVVTASTASELEGRGTIGISGAGEISGLPSSELDISGEASGLPSGTELSGQASGSPDVSRETSGLFDVSGQPSGFPDTSGETSGVTELSGLPSGQPGVSGEASGVPYGSSQPFGITDLSGETSGVPDLSGQPSGLPGFSGATSGVPDLVSGATSGSGESSDITFVDTSLVEVTPTTFKEEEGLGSVELSGLPSGEADLSGRSGMVDVSGQFSGTVDSSGFTSQTPEFSGLPIGIAEVSGESSGAETGSSLPSGAYYGSELPSGFPTVSLVDRTLVESVTQAPTAQEAGEGPPGILELSGTHSGAPDMSGDHSGFLDVSGLQFGLVEPSGEPPSTPYFSGDFASTTDVSGESSAAMGTNGEASGLPEVTLITSEFMEGVTEPTVSQELGQRPPVTHTPQLFESSGEASAAGDISGATPVLPGSGVEVSSVPESSSETSAYPEAGVGASAAPETSGEDSGSPDLSETTSAFHEADLERSSGLGVSGSTLTFQEGEPSASPEVSGESTTTGDVGTEAPGLPSATPTASGXXXXXXPTRSCAEEPCGAGTCKETEGHVICLCPPGYTGEHCNIDQEVCEEGWTKYQGHCYRHFPDRETWVDAERRCREQQSHLSSIVTPEEQEFVNNNAQDYQWIGLNDRTIEGDFRWSDGHPMQFENWRPNQPDNFFAAGEDCVVMIWHEKGEWNDVPCNYHLPFTCKKGTVACGEPPMVQHARTFGQKKDRYEINSLVRYQCTEGFVQRHVPTIRCQPSGHWEEPRITCTDATAYKRRLQKRSSRHPRRSRPSTAH
人類神經蛋白聚糖	134	MGAPFVWALGLLMLQMLLFVAGEQGTQDITDASERGLHMQKLGSGSVQAALAELVALPCLFTLQPRPSAARDAPRIKWTKVRTASGQRQDLPILVAKDNVVRVAKSWQGRVSLPSYPRRRANATLLLGPLRASDSGLYRCQVVRGIEDEQDLVPLEVTGVVFHYRSARDRYALTFAEAQEACRLSSAIIAAPRHLQAAFEDGFDNCDAGWLSDRTVRYPITQSRPGCYGDRSSLPGVRSYGRRNPQELYDVYCFARELGGEVFYVGPARRLTLAGARAQCRRQGAALASVGQLHLAWHEGLDQCDPGWLADGSVRYPIQTPRRRCGGPAPGVRTVYRFANRTGFPSPAERFDAYCFRAHHPTSQHGDLETPSSGDEGEILSAEGPPVRELEPTLEEEEVVTPDFQEPLVSSGEEETLILEEKQESQQTLSPTPGDPMLASWPTGEVWLSTVAPSPSDMGAGTAASSHTEVAPTDPMPRRRGRFKGLNGRYFQQQEPEPGLQGGMEASAQPPTSEAAVNQMEPPLAMAVTEMLGSGQSRSPWADLTNEVDMPGAGSAGGKSSPEPWLWPPTMVPPSISGHSRAPVLELEKAEGPSARPATPDLFWSPLEATVSAPSPAPWEAFPVATSPDLPMMAMLRGPKEWMLPHPTPISTEANRVEAHGEATATAPPSPAAETKVYSLPLSLTPTGQGGEAMPTTPESPRADFRETGETSPAQVNKAEHSSSSPWPSVNRNVAVGFVPTETATEPTGLRGIPGSESGVFDTAESPTSGLQATVDEVQDPWPSVYSKGLDASSPSAPLGSPGVFLVPKVTPNLEPWVATDEGPTVNPMDSTVTPAPSDASGIWEPGSQVFEEAESTTLSPQVALDTSIVTPLTTLEQGDKVGVPAMSTLGSSSSQPHPEPEDQVETQGTSGASVPPHQSSPLGKPAVPPGTPTAASVGESASVSSGEPTVPWDPSSTLLPVTLGIEDFELEVLAGSPGVESFWEEVASGEEPALPGTPMNAGAEEVHSDPCENNPCLHGGTCNANGTMYGCSCDQGFAGENCEIDIDDCLCSPCENGGTCIDEVNGFVCLCLPSYGGSFCEKDTEGCDRGWHKFQGHCYRYFAHRRAWEDAEKDCRRRSGHLTSVHSPEEHSFINSFGHENTWIGLNDRIVERDFQWTDNTGLQFENWRENQPDNFFAGGEDCVVMVAHESGRWNDVPCNYNLPYVCKKGTVLCGPPPAVENASLIGARKAKYNVHATVRYQCNEGFAQHHVATIRCRSNGKWDRPQIVCTKPRRSHRMRRHHHHHQHHHQHHHHKSRKERRKHKKHPTEDWEKDEGNFC
人類短蛋白聚糖	135	MAQLFLPLLAALVLAQAPAALADVLEGDSSEDRAFRVRIAGDAPLQGVLGGALTIPCHVHYLRPPPSRRAVLGSPRVKWTFLSRGREAEVLVARGVRVKVNEAYRFRVALPAYPASLTDVSLALSELRPNDSGIYRCEVQHGIDDSSDAVEVKVKGVVFLYREGSARYAFSFSGAQEACARIGAHIATPEQLYAAYLGGYEQCDAGWLSDQTVRYPIQTPREACYGDMDGFPGVRNYGVVDPDDLYDVYCYAEDLNGELFLGDPPEKLTLEEARAYCQERGAEIATTGQLYAAWDGGLDHCSPGWLADGSVRYPIVTPSQRCGGGLPGVKTLFLFPNQTGFPNKHSRFNVYCFRDSAQPSAIPEASNPASNPASDGLEAIVTVTETLEELQLPQEATESESRGAIYSIPIMEDGGGGSSTPEDPAEAPRTLLEFETQSMVPPTGFSEEEGKALEEEEKYEDEEEKEEEEEEEEVEDEALWAWPSELSSPGPEASLPTEPAAQEESLSQAPARAVLQPGASPLPDGESEASRPPRVHGPPTETLPTPRERNLASPSPSTLVEAREVGEATGGPELSGVPRGESEETGSSEGAPSLLPATRAPEGTRELEAPSEDNSGRTAPAGTSVQAQPVLPTDSASRGGVAVVPASGDCVPSPCHNGGTCLEEEEGVRCLCLPGYGGDLCDVGLRFCNPGWDAFQGACYKHFSTRRSWEEAETQCRMYGAHLASISTPEEQDFINNRYREYQWIGLNDRTIEGDFLWSDGVPLLYENWNPGQPDSYFLSGENCVVMVWHDQGQWSDVPCNYHLSYTCKMGLVSCGPPPELPLAQVFGRPRLRYEVDTVLRYRCREGLAQRNLPLIRCQENGRWEAPQISCVPRRPARALHPEEDPEGRQGRLLGRWKALLIPPSSPMPGP

表 C ： 結合血清白蛋白之 ISV 序列 ( 「 ID 」係指如本文所用之 SEQ ID NO )

名稱	ID	胺基酸序列
Alb8	136	EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS
Alb23	137	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSFGMSWVRQAPGKGPEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS
Alb129	138	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTATYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSA
Alb132	139	EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFRSFGMSWVRQAPGKGPEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTATYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSA
Alb11	140	EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS
Alb11 (S112K)-A	141	EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVKVSSA
Alb82	142	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS
Alb82-A	143	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSA
Alb82-AA	144	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSAA
Alb82-AAA	145	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSAAA
Alb82-G	146	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSG
Alb82-GG	147	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSGG
Alb82-GGG	148	EVQLVESGGGVVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSGGG
Alb92	149	EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFRSFGMSWVRQAPGKGPEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS
Alb223	150	EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFRSFGMSWVRQAPGKGPEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTALYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSSA
ALB-CDR1	151	SFGMS
ALB-CDR2	152	SISGSGSDTLYADSVKG
ALB-CDR3	153	GGSLSR
Alb135	171	EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVKSA

表D：連接子序列(「ID」係指如本文所用之SEQ ID NO)

名稱	ID	胺基酸序列
3A連接子(Poly-A)	154	AAA
5GS連接子	155	GGGGS
7GS連接子	156	SGGSGGS
8GS連接子	157	GGGGGGGS
9GS連接子	158	GGGGSGGGS
10GS連接子	159	GGGGSGGGGS
15GS連接子	160	GGGGSGGGGSGGGGS
18GS連接子	161	GGGGSGGGGSGGGGGGGS
20GS連接子	162	GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
25GS連接子	163	GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
30GS連接子	164	GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
35GS連接子	165	GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
40GS連接子	166	GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
G1鉸鏈	167	EPKSCDKTHTCPPCP
9GS-G1鉸鏈	168	GGGGSGGGSEPKSCDKTHTCPPCP
駱馬上部長鉸鏈區	169	EPKTPKPQPAAA
G3鉸鏈	170	ELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCP

表 E - 1 ： 包含如所指示之治療性 ISV 及如所指示之結合聚集蛋白聚糖之 ISV 的多肽 / 構築體

標靶(ISV結合)	CAP (ISV)	標靶(ISV結合)	CAP (ISV)	標靶(ISV結合)	CAP (ISV)
組織蛋白酶A	604F02	ADAMTS1	604F02	MMP1	604F02
組織蛋白酶B	604F02	ADAMTS2	604F02	MMP2	604F02
組織蛋白酶C	604F02	ADAMTS3	604F02	MMP3	604F02
組織蛋白酶D	604F02	ADAMTS4	604F02	MMP7	604F02
組織蛋白酶E	604F02	ADAMTS5	604F02	MMP8	604F02
組織蛋白酶F	604F02	ADAMTS6	604F02	MMP9	604F02
組織蛋白酶G	604F02	ADAMTS7	604F02	MMP10	604F02
組織蛋白酶H	604F02	ADAMTS8	604F02	MMP11	604F02
組織蛋白酶K	604F02	ADAMTS9	604F02	MMP12	604F02
組織蛋白酶L1	604F02	ADAMTS10	604F02	MMP13	604F02
組織蛋白酶L2 (或V)	604F02	ADAMTS11	604F02	MMP14	604F02
組織蛋白酶O	604F02	ADAMTS12	604F02	MMP15	604F02
組織蛋白酶S	604F02	ADAMTS13	604F02	MMP16	604F02
組織蛋白酶W	604F02	ADAMTS14	604F02	MMP17	604F02
組織蛋白酶Z (或X)	604F02	ADAMTS15	604F02	MMP18	604F02
		ADAMTS16	604F02	MMP19	604F02
		ADAMTS17	604F02	MMP20	604F02
		ADAMTS18	604F02	MMP21	604F02
		ADAMTS19	604F02	MMP23A	604F02
		ADAMTS20	604F02	MMP23B	604F02
				MMP24	604F02
				MMP25	604F02
				MMP26	604F02
				MMP27	604F02
				MMP28	604F02

表 E - 2 ： 包含如所指示之治療性 ISV 及如所指示之結合聚集蛋白聚糖之兩種 ISV 的多肽 / 構築體

標靶(ISV結合)	CAP (ISV)	標靶(ISV結合)	CAP (ISV)	標靶(ISV結合)	CAP (ISV)
組織蛋白酶A	114F08-114F08	ADAMTS1	114F08-114F08	MMP1	114F08-114F08
組織蛋白酶B	114F08-114F08	ADAMTS2	114F08-114F08	MMP2	114F08-114F08
組織蛋白酶C	114F08-114F08	ADAMTS3	114F08-114F08	MMP3	114F08-114F08
組織蛋白酶D	114F08-114F08	ADAMTS4	114F08-114F08	MMP7	114F08-114F08
組織蛋白酶E	114F08-114F08	ADAMTS5	114F08-114F08	MMP8	114F08-114F08
組織蛋白酶F	114F08-114F08	ADAMTS6	114F08-114F08	MMP9	114F08-114F08
組織蛋白酶G	114F08-114F08	ADAMTS7	114F08-114F08	MMP10	114F08-114F08
組織蛋白酶H	114F08-114F08	ADAMTS8	114F08-114F08	MMP11	114F08-114F08
組織蛋白酶K	114F08-114F08	ADAMTS9	114F08-114F08	MMP12	114F08-114F08
組織蛋白酶L1	114F08-114F08	ADAMTS10	114F08-114F08	MMP13	114F08-114F08
組織蛋白酶L2 (或V)	114F08-114F08	ADAMTS11	114F08-114F08	MMP14	114F08-114F08
組織蛋白酶O	114F08-114F08	ADAMTS12	114F08-114F08	MMP15	114F08-114F08
組織蛋白酶S	114F08-114F08	ADAMTS13	114F08-114F08	MMP16	114F08-114F08
組織蛋白酶W	114F08-114F08	ADAMTS14	114F08-114F08	MMP17	114F08-114F08
組織蛋白酶Z (或X)	114F08-114F08	ADAMTS15	114F08-114F08	MMP18	114F08-114F08
		ADAMTS16	114F08-114F08	MMP19	114F08-114F08
		ADAMTS17	114F08-114F08	MMP20	114F08-114F08
		ADAMTS18	114F08-114F08	MMP21	114F08-114F08
		ADAMTS19	114F08-114F08	MMP23A	114F08-114F08
		ADAMTS20	114F08-114F08	MMP23B	114F08-114F08
				MMP24	114F08-114F08
				MMP25	114F08-114F08
				MMP26	114F08-114F08
				MMP27	114F08-114F08
				MMP28	114F08-114F08

圖 1 ：注射 ¹²⁵I標記之ALB26-CAP構築體後2或4週，大鼠關節切片之自動放射照像術影像的實例。關於注射後2週結果與注射後4週結果中之每一者：左圖：組織切片；右圖：自動放射照像術。圖 2 ：代表性MARG影像。特定MARG染色在影像上呈現為黑色顆粒且由箭頭指示。圖 3 ：使用抗MMP13-CAP 奈米抗體 (C010100754)或抗ADAMTS5-CAP 奈米抗體 (C010100954)，在大鼠MMT模型中奈米抗體對軟骨降解之抑制。處理在手術後3天藉由IA注射開始。在手術後第42天進行病理組織學。測定內側及整個實質軟骨退化寬度，以及軟骨退化減少百分比。每組使用20隻動物。圖 4 ：每個關節(右膝)接受400 µg 奈米抗體之單一關節內注射的骨關節炎大鼠及健康大鼠中的血清濃度(平均濃度，ng/ml)對比第一劑多肽後時間(h)。點代表健康動物中之個別濃度；三角形代表OA動物中之個別濃度；且線代表平均濃度。

<![CDATA[<110>  比利時商艾伯林克斯公司(Ablynx NV)]]>
                      德商馬克專利公司(Merck Patent GmbH)
          <![CDATA[<120>  結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白]]>
          <![CDATA[<130>  206 379]]>
          <![CDATA[<140>  ]]>
          <![CDATA[<141>  ]]>
          <![CDATA[<150>  US 62/514,180]]>
          <![CDATA[<151>  2017-06-02]]>
          <![CDATA[<160>  172   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Gly Arg Leu Tyr Arg Ala Thr Pro Arg Pro Ala Asp Phe Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  127]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Ala Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Asn Trp Asn Gly Val Thr Thr His Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Gly Thr Val Tyr Ser Arg Thr Tyr Gly Val Ser Glu Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Tyr Met Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Asn Arg 
                      20                  25                  30          
          Phe Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Leu Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Leu Gln Asn Ser Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Tyr Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Asn Ser Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Asp Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Arg Val Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ile Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Val Arg Trp Tyr Arg Arg Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Ala Asn Tyr Val Asp Ser Val Arg 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Asn Ala Val Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 
                          85                  90                  95      
          Val Pro Thr Thr His Tyr Gly Gly Val Tyr Tyr Gly Pro Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Asn Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asp Phe Leu Gly Gly Arg Asn Ser Arg Gly Gln Gly Thr Gln 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Arg Thr Phe Asn Met Met 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ile Thr Trp Asn Gly Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Val Lys Asn Thr Met Ala Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asn Arg Leu Asp Pro Leu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile His Gly Ser Asn Trp Ser Thr Lys Ala Asp Asp Tyr Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Ala Leu Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gln Arg Glu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Val Asp Ser Val Arg 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Leu Ser Ile Asn Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Asp Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr 
                          85                  90                  95      
          Arg Pro Arg Met Tyr Val Asp Gly Thr Tyr Glu Lys Glu Leu Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米]]>抗體序列
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Pro Thr Phe Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Thr Trp Ser Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Ala Ala Arg Ile Pro Val Arg Thr Tyr Thr Ser Glu Trp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體]]>序列
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Arg Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Gly Leu Ser Tyr Tyr Ser Pro His Ala Tyr Tyr Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Tyr Arg Arg Pro Arg Tyr Ser Pro Thr Gly Thr Trp Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Tyr Thr Gly Pro Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Tyr Arg Arg Arg Arg Ala Ser Ser Asn Arg Gly Leu Trp Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  14]]>
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          <![CDATA[<400>  14]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Tyr Arg Arg Val Arg Tyr Thr Asn Leu Glu Val Trp Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Thr Trp Ser Ser Ala Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Ala Arg Ile Pro Val Gly Arg Arg Ser Glu Asn Trp Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Tyr Thr Gly Arg Ser Tyr Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          <![CDATA[<211>  123]]>
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          <![CDATA[<400>  17]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Asn Gly Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ala Asp Arg Ser Gly Tyr Gly Thr Ser Leu Asp Trp Trp Tyr Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Arg Pro Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Leu Tyr Ser Tyr Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Ile Phe Ser Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Thr Thr Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 
                          85                  90                  95      
          Ala Glu Val Thr Thr Gly Trp Val Gly Tyr Ser Trp Tyr Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
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          Gly Arg Ala Phe Ser Asn Tyr Ile Met Gly 
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          Gly Ser Ile Phe Ser Asn Arg Phe Met Tyr 
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          Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser Trp Met Phe 
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          Gly Ser Thr Phe Ile Ile Asn Val Val Arg 
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          Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr Ala Met Lys 
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          Arg Arg Thr Phe Asn Met Met Gly 
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          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Val Gly 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  30]]>
          Gly Leu Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Gly 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr Thr Met Ala 
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          Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Gly 
          1               5                   10  
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          Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  34]]>
          Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr Thr Met Gly 
          1               5                   10  
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          Gly Arg Thr Phe Ser Ile Tyr Gly Met Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  36]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  36]]>
          Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Thr Met Gly 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
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          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Ile Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Ala Ile Asn Trp Asn Gly Val Thr Thr His 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Ser Ile Thr Leu Ser Gly Ser Thr Asn 
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          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Ser Ile Asn Ser Ser Gly Gly Arg Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Ala Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gly Ile Asn Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Tyr Ile Thr Trp Asn Gly Gly Asp Thr Arg 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Ala Ile Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asp 
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          <![CDATA[<210>  46]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  46]]>
          Ala Ile Thr Trp Ser Ser Gly Gly Arg Thr Tyr 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Ala Ile Ser Arg Ser Gly Arg Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Arg Thr Tyr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Ser Gly Arg Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Gly Arg Thr Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Ala Ile Thr Trp Ser Ser Ala Thr Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Ala Ile Asn Gly Gly Ser Arg Thr Tyr 
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          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400]]>>  55]]&gt;
          <br/>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  56]]>
          Gly Arg Leu Tyr Arg Ala Thr Pro Arg Pro Ala Asp Phe Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Arg Gly Thr Val Tyr Ser Arg Thr Tyr Gly Val Ser Glu Glu Gly Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Met Tyr 
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Phe Leu Gln Asn Ser Phe Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210]]>>  59]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  6]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  CDR3]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  59]]&gt;
          <br/>
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          Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala 
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                      20                  25                  30          
          Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                  35                  
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          Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 
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          Lys Ser Thr Ser Tyr Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala 
                  35                  
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                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Thr 
                  35                  
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400>  98]]>
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          Lys Asn Ala Val Asp Leu Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  
          <![CDATA[<210>  99]]>
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          <![CDATA[<400>  99]]>
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400>  100]]>
          Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asn Thr Met Ala Leu Gln Met Asn Arg Leu Asp Pro Leu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Val 
                  35                  
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          Tyr Val Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Leu Ser Ile Asn Asn Ala 
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          Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Arg 
                  35                  
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          Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
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          Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  103]]>
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          Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
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          Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ala 
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          <![CDATA[<210>  104]]>
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          Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
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          Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala 
                  35                  
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          Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<400>  106]]>
          Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211>  11]]>
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<400>  108]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<223>  CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Gly Ser Thr Phe Ile Ile Ser Val Met Arg 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Ala Ile Arg Thr Gly Gly Asn Thr Asp 
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          <![CDATA[<400>  111]]>
          Pro Thr Thr Arg Tyr Gly Gly Asp Tyr Tyr Gly Pro Tyr 
          1               5                   10              
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          Tyr Ala Gly Pro Val Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asn Ala Val Asp Leu Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Val 
                  35                  
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          Tyr Ala Gly Pro Val Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asp Ala Val Asp Leu Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Val 
                  35                  
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          <![CDATA[<400>  114]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ile Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Arg Thr Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gly Pro Val Arg 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Asn Ala Val Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 
                          85                  90                  95      
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ile Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Arg Thr Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gly Pro Val Arg 
              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ile Ile Asn 
                      20                  25                  30          
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          Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Ala Asn Tyr Val Asp Ser Val Arg 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 
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          Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ile Ile Asn 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ala Ala Tyr Arg Arg Arg Arg Ala Ser Ser Asn Arg Gly Leu Trp Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      20                  25  
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          Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala 
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          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  122]]>
          Tyr Val Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Val 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
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          Tyr Val Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
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                  35                  
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          <![CDATA[<400>  124]]>
          Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
          1               5                   10                  15      
          Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                  35                  
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          <![CDATA[<211>  2415]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Trp Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Thr Val Glu Thr Ser Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Arg Val Leu Leu Gly Thr Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Arg Val Arg Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Val Gln Ser Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Val Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly His Val Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Ala Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Val His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Val Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Met Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Pro Ile Phe Glu Val Ser Pro Ser Pro Leu Glu Pro Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Pro Phe Thr Phe Ala Pro Glu Ile Gly Ala Thr Ala Phe Ala Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Asn Glu Thr Gly Glu Ala Thr Arg Pro Trp Gly Phe Pro Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Gly Pro Ala Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp Leu Val Val Gln 
              450                 455                 460                 
          Val Thr Ala Val Pro Gly Gln Pro His Leu Pro Gly Gly Val Val Phe 
          465                 470                 475                 480 
          His Tyr Arg Pro Gly Pro Thr Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala 
                          485                 490                 495     
          Gln Gln Ala Cys Pro Gly Thr Gly Ala Val Ile Ala Ser Pro Glu Gln 
                      500                 505                 510         
          Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp 
                  515                 520                 525             
          Leu Arg Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro 
              530                 535                 540                 
          Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Pro Ser Thr Glu Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Val Asp Arg Leu 
                          565                 570                 575     
          Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr Phe Gln 
                      580                 585                 590         
          Glu Ala Leu Glu Phe Cys Glu Ser His Asn Ala Thr Ala Thr Thr Gly 
                  595                 600                 605             
          Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Ser Arg Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala Gly 
              610                 615                 620                 
          Trp Leu Ala Asp Gly Ser Leu Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Arg Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Cys Gly Gly Asp Lys Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr Pro 
                          645                 650                 655     
          Asn Gln Thr Gly Leu Pro Asp Pro Leu Ser Arg His His Ala Phe Cys 
                      660                 665                 670         
          Phe Arg Gly Ile Ser Ala Val Pro Ser Pro Gly Glu Glu Glu Gly Gly 
                  675                 680                 685             
          Thr Pro Thr Ser Pro Ser Gly Val Glu Glu Trp Ile Val Thr Gln Val 
              690                 695                 700                 
          Val Pro Gly Val Ala Ala Val Pro Val Glu Glu Glu Thr Thr Ala Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Ser Gly Glu Thr Thr Ala Ile Leu Glu Phe Thr Thr Glu Pro Glu 
                          725                 730                 735     
          Asn Gln Thr Glu Trp Glu Pro Ala Tyr Thr Pro Val Gly Thr Ser Pro 
                      740                 745                 750         
          Leu Pro Gly Ile Leu Pro Thr Trp Pro Pro Thr Gly Ala Glu Thr Glu 
                  755                 760                 765             
          Glu Ser Thr Glu Gly Pro Ser Ala Thr Glu Val Pro Ser Ala Ser Glu 
              770                 775                 780                 
          Glu Pro Ser Pro Ser Glu Val Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Ser Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Val Arg Pro Phe Pro Ser Val Glu Leu 
                          805                 810                 815     
          Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Lys Glu Pro Ser Pro Ser Glu 
                      820                 825                 830         
          Glu Pro Ser Ala Ser Glu Glu Pro Tyr Thr Pro Ser Pro Pro Glu Pro 
                  835                 840                 845             
          Ser Trp Thr Glu Leu Pro Ser Ser Gly Glu Glu Ser Gly Ala Pro Asp 
              850                 855                 860                 
          Val Ser Gly Asp Phe Thr Gly Ser Gly Asp Val Ser Gly His Leu Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Phe Ser Gly Gln Leu Ser Gly Asp Arg Ala Ser Gly Leu Pro Ser Gly 
                          885                 890                 895     
          Asp Leu Asp Ser Ser Gly Leu Thr Ser Thr Val Gly Ser Gly Leu Thr 
                      900                 905                 910         
          Val Glu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Asp Glu Glu Arg Ile Glu Trp Pro 
                  915                 920                 925             
          Ser Thr Pro Thr Val Gly Glu Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Leu Glu 
              930                 935                 940                 
          Gly Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu 
          945                 950                 955                 960 
          Val Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro 
                          965                 970                 975     
          Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser 
                      980                 985                 990         
          Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Thr Ala Pro  Gly Val Glu 
                  995                 1000                 1005             
          Asp Ile  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Glu Val Leu Glu  Thr Thr Ala 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Glu Val Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Glu Thr  Thr Ala Pro Gly Val  Glu Asp Ile Ser Gly  Leu Pro Ser 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Glu  Val Leu Glu Thr Thr  Ala Pro Gly Val Glu  Asp Ile Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Glu Val  Leu Glu Thr Ala Ala  Pro Gly Val 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Asp  Ile Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Ala 
              1085                 1090                 1095             
          Ala Pro  Gly Val Glu Asp Ile  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Glu Val 
              1100                 1105                 1110             
          Leu Glu  Thr Ala Ala Pro Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Gly Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Ser Gly  Glu Val Leu Glu Thr  Ala Ala Pro Gly Val  Glu Asp Ile 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Glu  Val Leu Glu Thr Ala  Ala Pro Gly 
              1145                 1150                 1155             
          Val Glu  Asp Ile Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Glu Val  Leu Glu Thr 
              1160                 1165                 1170             
          Ala Ala  Pro Gly Val Glu Asp  Ile Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Val Leu  Glu Thr Ala Ala Pro  Gly Val Glu Asp Ile  Ser Gly Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Pro Ser  Gly Glu Val Leu Glu  Thr Ala Ala Pro Gly  Val Glu Asp 
              1205                 1210                 1215             
          Ile Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Glu Val Leu Glu Thr  Ala Ala Pro 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Val  Glu Asp Ile Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Glu  Val Leu Glu 
              1235                 1240                 1245             
          Thr Ala  Ala Pro Gly Val Glu  Asp Ile Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Glu Val  Leu Glu Thr Ala Ala  Pro Gly Val Glu Asp  Ile Ser Gly 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Thr Ala Pro  Gly Val Glu 
              1280                 1285                 1290             
          Glu Ile  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Glu Val Leu Glu  Thr Thr Ala 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Gly  Val Asp Glu Ile Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Glu Val Leu 
              1310                 1315                 1320             
          Glu Thr  Thr Ala Pro Gly Val  Glu Glu Ile Ser Gly  Leu Pro Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Glu  Val Leu Glu Thr Ser  Thr Ser Ala Val Gly  Asp Leu Ser 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Gly Glu  Val Leu Glu Ile Ser  Val Ser Gly 
              1355                 1360                 1365             
          Val Glu  Asp Ile Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Glu Val  Val Glu Thr 
              1370                 1375                 1380             
          Ser Ala  Ser Gly Ile Glu Asp  Val Ser Glu Leu Pro  Ser Gly Glu 
              1385                 1390                 1395             
          Gly Leu  Glu Thr Ser Ala Ser  Gly Val Glu Asp Leu  Ser Arg Leu 
              1400                 1405                 1410             
          Pro Ser  Gly Glu Glu Val Leu  Glu Ile Ser Ala Ser  Gly Phe Gly 
              1415                 1420                 1425             
          Asp Leu  Ser Gly Val Pro Ser  Gly Gly Glu Gly Leu  Glu Thr Ser 
              1430                 1435                 1440             
          Ala Ser  Glu Val Gly Thr Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Arg 
              1445                 1450                 1455             
          Glu Gly  Leu Glu Thr Ser Ala  Ser Gly Ala Glu Asp  Leu Ser Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Leu Pro  Ser Gly Lys Glu Asp  Leu Val Gly Ser Ala  Ser Gly Asp 
              1475                 1480                 1485             
          Leu Asp  Leu Gly Lys Leu Pro  Ser Gly Thr Leu Gly  Ser Gly Gln 
              1490                 1495                 1500             
          Ala Pro  Glu Thr Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Phe Ser  Gly Glu Tyr 
              1505                 1510                 1515             
          Ser Gly  Val Asp Leu Gly Ser  Gly Pro Pro Ser Gly  Leu Pro Asp 
              1520                 1525                 1530             
          Phe Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Phe Pro Thr Val Ser  Leu Val Asp 
              1535                 1540                 1545             
          Ser Thr  Leu Val Glu Val Val  Thr Ala Ser Thr Ala  Ser Glu Leu 
              1550                 1555                 1560             
          Glu Gly  Arg Gly Thr Ile Gly  Ile Ser Gly Ala Gly  Glu Ile Ser 
              1565                 1570                 1575             
          Gly Leu  Pro Ser Ser Glu Leu  Asp Ile Ser Gly Arg  Ala Ser Gly 
              1580                 1585                 1590             
          Leu Pro  Ser Gly Thr Glu Leu  Ser Gly Gln Ala Ser  Gly Ser Pro 
              1595                 1600                 1605             
          Asp Val  Ser Gly Glu Ile Pro  Gly Leu Phe Gly Val  Ser Gly Gln 
              1610                 1615                 1620             
          Pro Ser  Gly Phe Pro Asp Thr  Ser Gly Glu Thr Ser  Gly Val Thr 
              1625                 1630                 1635             
          Glu Leu  Ser Gly Leu Ser Ser  Gly Gln Pro Gly Val  Ser Gly Glu 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Ser  Gly Val Leu Tyr Gly  Thr Ser Gln Pro Phe  Gly Ile Thr 
              1655                 1660                 1665             
          Asp Leu  Ser Gly Glu Thr Ser  Gly Val Pro Asp Leu  Ser Gly Gln 
              1670                 1675                 1680             
          Pro Ser  Gly Leu Pro Gly Phe  Ser Gly Ala Thr Ser  Gly Val Pro 
              1685                 1690                 1695             
          Asp Leu  Val Ser Gly Thr Thr  Ser Gly Ser Gly Glu  Ser Ser Gly 
              1700                 1705                 1710             
          Ile Thr  Phe Val Asp Thr Ser  Leu Val Glu Val Ala  Pro Thr Thr 
              1715                 1720                 1725             
          Phe Lys  Glu Glu Glu Gly Leu  Gly Ser Val Glu Leu  Ser Gly Leu 
              1730                 1735                 1740             
          Pro Ser  Gly Glu Ala Asp Leu  Ser Gly Lys Ser Gly  Met Val Asp 
              1745                 1750                 1755             
          Val Ser  Gly Gln Phe Ser Gly  Thr Val Asp Ser Ser  Gly Phe Thr 
              1760                 1765                 1770             
          Ser Gln  Thr Pro Glu Phe Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Ile Ala Glu 
              1775                 1780                 1785             
          Val Ser  Gly Glu Ser Ser Arg  Ala Glu Ile Gly Ser  Ser Leu Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Ser Gly  Ala Tyr Tyr Gly Ser  Gly Thr Pro Ser Ser  Phe Pro Thr 
              1805                 1810                 1815             
          Val Ser  Leu Val Asp Arg Thr  Leu Val Glu Ser Val  Thr Gln Ala 
              1820                 1825                 1830             
          Pro Thr  Ala Gln Glu Ala Gly  Glu Gly Pro Ser Gly  Ile Leu Glu 
              1835                 1840                 1845             
          Leu Ser  Gly Ala His Ser Gly  Ala Pro Asp Met Ser  Gly Glu His 
              1850                 1855                 1860             
          Ser Gly  Phe Leu Asp Leu Ser  Gly Leu Gln Ser Gly  Leu Ile Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Pro Ser  Gly Glu Pro Pro Gly  Thr Pro Tyr Phe Ser  Gly Asp Phe 
              1880                 1885                 1890             
          Ala Ser  Thr Thr Asn Val Ser  Gly Glu Ser Ser Val  Ala Met Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Thr Ser  Gly Glu Ala Ser Gly  Leu Pro Glu Val Thr  Leu Ile Thr 
              1910                 1915                 1920             
          Ser Glu  Phe Val Glu Gly Val  Thr Glu Pro Thr Ile  Ser Gln Glu 
              1925                 1930                 1935             
          Leu Gly  Gln Arg Pro Pro Val  Thr His Thr Pro Gln  Leu Phe Glu 
              1940                 1945                 1950             
          Ser Ser  Gly Lys Val Ser Thr  Ala Gly Asp Ile Ser  Gly Ala Thr 
              1955                 1960                 1965             
          Pro Val  Leu Pro Gly Ser Gly  Val Glu Val Ser Ser  Val Pro Glu 
              1970                 1975                 1980             
          Ser Ser  Ser Glu Thr Ser Ala  Tyr Pro Glu Ala Gly  Phe Gly Ala 
              1985                 1990                 1995             
          Ser Ala  Ala Pro Glu Ala Ser  Arg Glu Asp Ser Gly  Ser Pro Asp 
              2000                 2005                 2010             
          Leu Ser  Glu Thr Thr Ser Ala  Phe His Glu Ala Asn  Leu Glu Arg 
              2015                 2020                 2025             
          Ser Ser  Gly Leu Gly Val Ser  Gly Ser Thr Leu Thr  Phe Gln Glu 
              2030                 2035                 2040             
          Gly Glu  Ala Ser Ala Ala Pro  Glu Val Ser Gly Glu  Ser Thr Thr 
              2045                 2050                 2055             
          Thr Ser  Asp Val Gly Thr Glu  Ala Pro Gly Leu Pro  Ser Ala Thr 
              2060                 2065                 2070             
          Pro Thr  Ala Ser Gly Asp Arg  Thr Glu Ile Ser Gly  Asp Leu Ser 
              2075                 2080                 2085             
          Gly His  Thr Ser Gln Leu Gly  Val Val Ile Ser Thr  Ser Ile Pro 
              2090                 2095                 2100             
          Glu Ser  Glu Trp Thr Gln Gln  Thr Gln Arg Pro Ala  Glu Thr His 
              2105                 2110                 2115             
          Leu Glu  Ile Glu Ser Ser Ser  Leu Leu Tyr Ser Gly  Glu Glu Thr 
              2120                 2125                 2130             
          His Thr  Val Glu Thr Ala Thr  Ser Pro Thr Asp Ala  Ser Ile Pro 
              2135                 2140                 2145             
          Ala Ser  Pro Glu Trp Lys Arg  Glu Ser Glu Ser Thr  Ala Ala Ala 
              2150                 2155                 2160             
          Pro Ala  Arg Ser Cys Ala Glu  Glu Pro Cys Gly Ala  Gly Thr Cys 
              2165                 2170                 2175             
          Lys Glu  Thr Glu Gly His Val  Ile Cys Leu Cys Pro  Pro Gly Tyr 
              2180                 2185                 2190             
          Thr Gly  Glu His Cys Asn Ile  Asp Gln Glu Val Cys  Glu Glu Gly 
              2195                 2200                 2205             
          Trp Asn  Lys Tyr Gln Gly His  Cys Tyr Arg His Phe  Pro Asp Arg 
              2210                 2215                 2220             
          Glu Thr  Trp Val Asp Ala Glu  Arg Arg Cys Arg Glu  Gln Gln Ser 
              2225                 2230                 2235             
          His Leu  Ser Ser Ile Val Thr  Pro Glu Glu Gln Glu  Phe Val Asn 
              2240                 2245                 2250             
          Asn Asn  Ala Gln Asp Tyr Gln  Trp Ile Gly Leu Asn  Asp Arg Thr 
              2255                 2260                 2265             
          Ile Glu  Gly Asp Phe Arg Trp  Ser Asp Gly His Pro  Met Gln Phe 
              2270                 2275                 2280             
          Glu Asn  Trp Arg Pro Asn Gln  Pro Asp Asn Phe Phe  Ala Ala Gly 
              2285                 2290                 2295             
          Glu Asp  Cys Val Val Met Ile  Trp His Glu Lys Gly  Glu Trp Asn 
              2300                 2305                 2310             
          Asp Val  Pro Cys Asn Tyr His  Leu Pro Phe Thr Cys  Lys Lys Gly 
              2315                 2320                 2325             
          Thr Val  Ala Cys Gly Glu Pro  Pro Val Val Glu His  Ala Arg Thr 
              2330                 2335                 2340             
          Phe Gly  Gln Lys Lys Asp Arg  Tyr Glu Ile Asn Ser  Leu Val Arg 
              2345                 2350                 2355             
          Tyr Gln  Cys Thr Glu Gly Phe  Val Gln Arg His Met  Pro Thr Ile 
              2360                 2365                 2370             
          Arg Cys  Gln Pro Ser Gly His  Trp Glu Glu Pro Arg  Ile Thr Cys 
              2375                 2380                 2385             
          Thr Asp  Ala Thr Thr Tyr Lys  Arg Arg Leu Gln Lys  Arg Ser Ser 
              2390                 2395                 2400             
          Arg His  Pro Arg Arg Ser Arg  Pro Ser Thr Ala His  
              2405                 2410                 2415 
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  2333]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  灰狼]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Trp Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Ser Glu Glu Thr Ser Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Glu Pro Ser Pro Met Arg Val Leu Leu Gly Ser Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Ile Thr Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Gln Val Arg Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Asn Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Gly Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Ile Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Val Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Asn Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Pro Ile Phe Asp Leu Ser Pro Thr Ala Pro Glu Pro Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Pro Phe Thr Phe Val Pro Glu Pro Glu Lys Pro Phe Thr Phe Ala Thr 
                      420                 425                 430         
          Asp Val Gly Val Thr Ala Phe Pro Glu Ala Glu Asn Arg Thr Gly Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Thr Arg Pro Trp Gly Val Pro Glu Glu Ser Thr Pro Gly Pro Ala 
              450                 455                 460                 
          Phe Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp His Val Val Gln Val Thr Ala Val 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Gly Ala Ala Glu Val Pro Gly Gln Pro Arg Leu Pro Gly Gly Val 
                          485                 490                 495     
          Val Phe His Tyr Arg Pro Gly Ser Ala Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu 
                      500                 505                 510         
          Glu Ala Gln Gln Ala Cys Leu Arg Thr Gly Ala Val Ile Ala Ser Pro 
                  515                 520                 525             
          Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala 
              530                 535                 540                 
          Gly Trp Leu Gln Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Pro Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr 
                          565                 570                 575     
          Gly Val Arg Pro Pro Ser Glu Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Val Asp 
                      580                 585                 590         
          Lys Leu Glu Gly Glu Val Phe Phe Ile Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr 
                  595                 600                 605             
          Phe Gln Glu Ala Leu Ala Phe Cys Glu Ser His Asn Ala Thr Leu Ala 
              610                 615                 620                 
          Ser Thr Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Arg Gln Gly Leu Asp Lys Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Ala Gly Trp Leu Ser Asp Gly Ser Leu Arg Tyr Pro Ile Val Thr 
                          645                 650                 655     
          Pro Arg Pro Ser Cys Gly Gly Asp Lys Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr 
                      660                 665                 670         
          Leu Tyr Pro Asn Gln Thr Gly Leu Pro Asp Pro Leu Ser Arg His His 
                  675                 680                 685             
          Val Phe Cys Phe Arg Gly Val Ser Gly Val Pro Ser Pro Gly Glu Glu 
              690                 695                 700                 
          Glu Gly Gly Thr Pro Thr Pro Ser Val Val Glu Asp Trp Ile Pro Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Val Gly Pro Val Val Pro Ser Val Pro Met Gly Glu Glu Thr Thr 
                          725                 730                 735     
          Ala Ile Leu Asp Phe Thr Ile Glu Pro Glu Asn Gln Thr Glu Trp Glu 
                      740                 745                 750         
          Pro Ala Tyr Ser Pro Ala Gly Thr Ser Pro Leu Pro Gly Ile Pro Pro 
                  755                 760                 765             
          Thr Trp Pro Pro Thr Ser Thr Ala Thr Glu Glu Ser Thr Glu Gly Pro 
              770                 775                 780                 
          Ser Gly Thr Glu Val Pro Ser Val Ser Glu Glu Pro Ser Pro Ser Glu 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Pro Phe Pro Trp Glu Glu Leu Ser Thr Leu Ser Pro Pro Gly Pro 
                          805                 810                 815     
          Ser Gly Thr Glu Leu Pro Gly Ser Gly Glu Ala Ser Gly Val Pro Glu 
                      820                 825                 830         
          Val Ser Gly Asp Phe Thr Gly Ser Gly Glu Val Ser Gly His Pro Asp 
                  835                 840                 845             
          Ser Ser Gly Gln Leu Ser Gly Glu Ser Ala Ser Gly Leu Pro Ser Glu 
              850                 855                 860                 
          Asp Leu Asp Ser Ser Gly Leu Thr Ser Ala Val Gly Ser Gly Leu Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Ser Gly Asp Glu Asp Arg Ile Thr Leu Ser Ser Ile Pro Lys Val Glu 
                          885                 890                 895     
          Gly Glu Gly Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Glu Asp Leu Ser Gly 
                      900                 905                 910         
          Leu Pro Ser Gly Arg Glu Gly Leu Glu Thr Ser Thr Ser Gly Val Gly 
                  915                 920                 925             
          Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu Val Ser Ala Ser 
              930                 935                 940                 
          Gly Val Glu Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Gly Pro Glu Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Thr Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Arg Leu Pro Ser Gly Glu Gly 
                          965                 970                 975     
          Pro Glu Val Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser 
                      980                 985                 990         
          Gly Arg Glu Gly Leu Glu Thr Ser  Thr Ser Gly Val Glu  Asp Leu Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Glu Gly  Pro Glu Ala Ser Thr  Ser Gly Val 
              1010                 1015                 1020             
          Gly Asp  Leu Ser Arg Leu Pro  Ser Gly Glu Gly Pro  Glu Val Ser 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Ser  Gly Val Glu Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Glu Gly 
              1040                 1045                 1050             
          Leu Glu  Ala Ser Ala Ser Gly  Val Gly Asp Leu Ser  Gly Leu Pro 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Gly  Glu Gly Pro Glu Ala  Ser Ala Ser Gly Val  Gly Asp Leu 
              1070                 1075                 1080             
          Ser Arg  Leu Pro Ser Gly Glu  Gly Pro Glu Val Ser  Ala Ser Gly 
              1085                 1090                 1095             
          Val Glu  Asp Leu Ser Gly Leu  Ser Ser Gly Glu Ser  Pro Glu Ala 
              1100                 1105                 1110             
          Ser Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Arg 
              1115                 1120                 1125             
          Glu Gly  Leu Glu Thr Ser Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Leu Ser Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Gly Gln  Glu Ala Ser Ala Ser  Gly Val Glu 
              1145                 1150                 1155             
          Asp Leu  Ser Arg Leu Pro Ser  Gly Glu Gly Pro Glu  Ala Ser Ala 
              1160                 1165                 1170             
          Ser Gly  Val Gly Glu Leu Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Arg Glu Gly 
              1175                 1180                 1185             
          Leu Glu  Thr Ser Ala Ser Gly  Val Gly Asp Leu Ser  Gly Leu Pro 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Gly  Glu Gly Pro Glu Ala  Phe Ala Ser Gly Val  Glu Asp Leu 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Ile  Leu Pro Ser Gly Glu  Gly Pro Glu Ala Ser  Ala Ser Gly 
              1220                 1225                 1230             
          Val Gly  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Arg Glu  Gly Leu Glu 
              1235                 1240                 1245             
          Thr Ser  Thr Ser Gly Val Gly  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Arg Glu  Gly Leu Glu Thr Ser  Thr Ser Gly Val Gly  Asp Leu Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Glu Gly  Pro Glu Ala Ser Ala  Ser Gly Ile 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Asp  Ile Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Arg Glu Gly  Leu Glu Thr 
              1295                 1300                 1305             
          Ser Ser  Ser Gly Val Glu Asp  His Pro Glu Thr Ser  Ala Ser Gly 
              1310                 1315                 1320             
          Val Glu  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Val Glu  Gly His Pro 
              1325                 1330                 1335             
          Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Val  Glu Asp Leu Ser Asp  Leu Ser Ser 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Gly  Glu Gly Leu Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Ala  Glu Asp Leu 
              1355                 1360                 1365             
          Ser Gly  Phe Pro Ser Gly Lys  Glu Asp Leu Ile Gly  Ser Ala Ser 
              1370                 1375                 1380             
          Gly Ala  Leu Asp Phe Gly Arg  Ile Pro Ser Gly Thr  Leu Gly Ser 
              1385                 1390                 1395             
          Gly Gln  Ala Pro Glu Ala Ser  Ser Leu Pro Ser Gly  Phe Ser Gly 
              1400                 1405                 1410             
          Glu Tyr  Ser Gly Val Asp Phe  Gly Ser Gly Pro Ile  Ser Gly Leu 
              1415                 1420                 1425             
          Pro Asp  Phe Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Phe Pro Thr  Ile Ser Leu 
              1430                 1435                 1440             
          Val Asp  Thr Thr Leu Val Glu  Val Ile Thr Thr Thr  Ser Ala Ser 
              1445                 1450                 1455             
          Glu Leu  Glu Gly Arg Gly Thr  Ile Gly Ile Ser Gly  Ala Gly Glu 
              1460                 1465                 1470             
          Thr Ser  Gly Leu Pro Val Ser  Glu Leu Asp Ile Ser  Gly Ala Val 
              1475                 1480                 1485             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Ala  Glu Leu Ser Gly Gln  Ala Ser Gly 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Pro  Asp Met Ser Gly Glu  Thr Ser Gly Phe Phe  Gly Val Ser 
              1505                 1510                 1515             
          Gly Gln  Pro Ser Gly Phe Pro  Asp Ile Ser Gly Gly  Thr Ser Gly 
              1520                 1525                 1530             
          Leu Phe  Glu Val Ser Gly Gln  Pro Ser Gly Phe Ser  Gly Glu Thr 
              1535                 1540                 1545             
          Ser Gly  Val Thr Glu Leu Ser  Gly Leu Tyr Ser Gly  Gln Pro Asp 
              1550                 1555                 1560             
          Val Ser  Gly Glu Ala Ser Gly  Val Pro Ser Gly Ser  Gly Gln Pro 
              1565                 1570                 1575             
          Phe Gly  Met Thr Asp Leu Ser  Gly Glu Thr Ser Gly  Val Pro Asp 
              1580                 1585                 1590             
          Ile Ser  Gly Gln Pro Ser Gly  Leu Pro Glu Phe Ser  Gly Thr Thr 
              1595                 1600                 1605             
          Ser Gly  Ile Pro Asp Leu Val  Ser Ser Thr Met Ser  Gly Ser Gly 
              1610                 1615                 1620             
          Glu Ser  Ser Gly Ile Thr Phe  Val Asp Thr Ser Leu  Val Glu Val 
              1625                 1630                 1635             
          Thr Pro  Thr Thr Phe Lys Glu  Lys Lys Arg Leu Gly  Ser Val Glu 
              1640                 1645                 1650             
          Leu Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Glu Val Asp Leu Ser  Gly Ala Ser 
              1655                 1660                 1665             
          Gly Thr  Met Asp Ile Ser Gly  Gln Ser Ser Gly Ala  Thr Asp Ser 
              1670                 1675                 1680             
          Ser Gly  Leu Thr Ser His Leu  Pro Lys Phe Ser Gly  Leu Pro Ser 
              1685                 1690                 1695             
          Gly Ala  Ala Glu Val Ser Gly  Glu Ser Ser Gly Ala  Glu Val Gly 
              1700                 1705                 1710             
          Ser Ser  Leu Pro Ser Gly Thr  Tyr Glu Gly Ser Gly  Asn Phe His 
              1715                 1720                 1725             
          Pro Ala  Phe Pro Thr Val Phe  Leu Val Asp Arg Thr  Leu Val Glu 
              1730                 1735                 1740             
          Ser Val  Thr Gln Ala Pro Thr  Ala Gln Glu Ala Gly  Glu Gly Pro 
              1745                 1750                 1755             
          Ser Gly  Ile Leu Glu Leu Ser  Gly Ala His Ser Gly  Ala Pro Asp 
              1760                 1765                 1770             
          Val Ser  Gly Asp His Ser Gly  Ser Leu Asp Leu Ser  Gly Met Gln 
              1775                 1780                 1785             
          Ser Gly  Leu Val Glu Pro Ser  Gly Glu Pro Ser Ser  Thr Pro Tyr 
              1790                 1795                 1800             
          Phe Ser  Gly Asp Phe Ser Gly  Thr Met Asp Val Thr  Gly Glu Pro 
              1805                 1810                 1815             
          Ser Thr  Ala Met Ser Ala Ser  Gly Glu Ala Ser Gly  Leu Leu Glu 
              1820                 1825                 1830             
          Val Thr  Leu Ile Thr Ser Glu  Phe Val Glu Gly Val  Thr Glu Pro 
              1835                 1840                 1845             
          Thr Val  Ser Gln Glu Leu Ala  Gln Arg Pro Pro Val  Thr His Thr 
              1850                 1855                 1860             
          Pro Gln  Leu Phe Glu Ser Ser  Gly Glu Ala Ser Ala  Ser Gly Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Ile Ser  Gly Ala Thr Pro Ala  Phe Pro Gly Ser Gly  Leu Glu Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Ser Ser  Val Pro Glu Ser Ser  Ser Glu Thr Ser Asp  Phe Pro Glu 
              1895                 1900                 1905             
          Arg Ala  Val Gly Val Ser Ala  Ala Pro Glu Ala Ser  Gly Gly Ala 
              1910                 1915                 1920             
          Ser Gly  Ala Pro Asp Val Ser  Glu Ala Thr Ser Thr  Phe Pro Glu 
              1925                 1930                 1935             
          Ala Asp  Val Glu Gly Ala Ser  Gly Leu Gly Val Ser  Gly Gly Thr 
              1940                 1945                 1950             
          Ser Ala  Phe Pro Glu Ala Pro  Arg Glu Gly Ser Ala  Thr Pro Glu 
              1955                 1960                 1965             
          Val Gln  Glu Glu Pro Thr Thr  Ser Tyr Asp Val Gly  Arg Glu Ala 
              1970                 1975                 1980             
          Leu Gly  Trp Pro Ser Ala Thr  Pro Thr Ala Ser Gly  Asp Arg Ile 
              1985                 1990                 1995             
          Glu Val  Ser Gly Asp Leu Ser  Gly His Thr Ser Gly  Leu Asp Val 
              2000                 2005                 2010             
          Val Ile  Ser Thr Ser Val Pro  Glu Ser Glu Trp Ile  Gln Gln Thr 
              2015                 2020                 2025             
          Gln Arg  Pro Ala Glu Ala His  Leu Glu Ile Glu Ala  Ser Ser Pro 
              2030                 2035                 2040             
          Leu His  Ser Gly Glu Glu Thr  Gln Thr Ala Glu Thr  Ala Thr Ser 
              2045                 2050                 2055             
          Pro Thr  Asp Asp Ala Ser Ile  Pro Thr Ser Pro Ser  Gly Thr Asp 
              2060                 2065                 2070             
          Glu Ser  Ala Pro Ala Ile Pro  Asp Ile Asp Glu Cys  Leu Ser Ser 
              2075                 2080                 2085             
          Pro Cys  Leu Asn Gly Ala Thr  Cys Val Asp Ala Ile  Asp Ser Phe 
              2090                 2095                 2100             
          Thr Cys  Leu Cys Leu Pro Ser  Tyr Arg Gly Asp Leu  Cys Glu Ile 
              2105                 2110                 2115             
          Asp Gln  Glu Leu Cys Glu Glu  Gly Trp Thr Lys Phe  Gln Gly His 
              2120                 2125                 2130             
          Cys Tyr  Arg Tyr Phe Pro Asp  Arg Glu Ser Trp Val  Asp Ala Glu 
              2135                 2140                 2145             
          Ser Arg  Cys Arg Ala Gln Gln  Ser His Leu Ser Ser  Ile Val Thr 
              2150                 2155                 2160             
          Pro Glu  Glu Gln Glu Phe Val  Asn Asn Asn Ala Gln  Asp Tyr Gln 
              2165                 2170                 2175             
          Trp Ile  Gly Leu Asn Asp Arg  Thr Ile Glu Gly Asp  Phe Arg Trp 
              2180                 2185                 2190             
          Ser Asp  Gly His Ser Leu Gln  Phe Glu Asn Trp Arg  Pro Asn Gln 
              2195                 2200                 2205             
          Pro Asp  Asn Phe Phe Val Ser  Gly Glu Asp Cys Val  Val Met Ile 
              2210                 2215                 2220             
          Trp His  Glu Lys Gly Glu Trp  Asn Asp Val Pro Cys  Asn Tyr Tyr 
              2225                 2230                 2235             
          Leu Pro  Phe Thr Cys Lys Lys  Gly Thr Val Ala Cys  Gly Asp Pro 
              2240                 2245                 2250             
          Pro Val  Val Glu His Ala Arg  Thr Phe Gly Gln Lys  Lys Asp Arg 
              2255                 2260                 2265             
          Tyr Glu  Ile Asn Ser Leu Val  Arg Tyr Gln Cys Thr  Glu Gly Phe 
              2270                 2275                 2280             
          Val Gln  Arg His Val Pro Thr  Ile Arg Cys Gln Pro  Ser Gly His 
              2285                 2290                 2295             
          Trp Glu  Lys Pro Arg Ile Thr  Cys Thr Asp Pro Ser  Thr Tyr Lys 
              2300                 2305                 2310             
          Arg Arg  Leu Gln Lys Arg Ser  Ser Arg Ala Pro Arg  Arg Ser Arg 
              2315                 2320                 2325             
          Pro Ser  Thr Ala His 
              2330             
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  2364]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  歐洲牛]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Leu Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ile Ser Val Glu Val Ser Glu Pro Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Glu Pro Ser Pro Leu Arg Val Leu Leu Gly Ser Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Ile Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Arg Val Arg Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Thr Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Asn Met Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Ile Leu Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Gln Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Gly Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Ser Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Ile Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Val Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Lys Pro Asp Phe Glu Val Ser Pro Thr Ala Pro Glu Pro Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Pro Phe Thr Phe Val Pro Glu Val Arg Ala Thr Ala Phe Pro Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Asn Arg Thr Glu Glu Ala Thr Arg Pro Trp Ala Phe Pro Arg Glu 
                  435                 440                 445             
          Ser Thr Pro Gly Leu Gly Ala Pro Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp Leu 
              450                 455                 460                 
          Val Val Gln Val Thr Leu Ala Pro Gly Ala Ala Glu Val Pro Gly Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Arg Leu Pro Gly Gly Val Val Phe His Tyr Arg Pro Gly Ser Ser 
                          485                 490                 495     
          Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala Lys Gln Ala Cys Leu Arg Thr 
                      500                 505                 510         
          Gly Ala Ile Ile Ala Ser Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala 
                  515                 520                 525             
          Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Gln Asp Gln Thr Val Arg 
              530                 535                 540                 
          Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val Arg Pro Pro Ser Glu Thr Tyr 
                          565                 570                 575     
          Asp Val Tyr Cys Tyr Val Asp Arg Leu Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala 
                      580                 585                 590         
          Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr Phe Trp Glu Ala Gln Glu Phe Cys Glu 
                  595                 600                 605             
          Ser Gln Asn Ala Thr Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp 
              610                 615                 620                 
          Ser Arg Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Arg Pro Ala Cys Gly Gly Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr Pro Asn Gln Thr Gly Leu Leu 
                      660                 665                 670         
          Asp Pro Leu Ser Arg His His Ala Phe Cys Phe Arg Gly Val Ser Ala 
                  675                 680                 685             
          Ala Pro Ser Pro Glu Glu Glu Glu Gly Ser Ala Pro Thr Ala Gly Pro 
              690                 695                 700                 
          Asp Val Glu Glu Trp Met Val Thr Gln Val Gly Pro Gly Val Ala Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Val Pro Ile Gly Glu Glu Thr Thr Ala Ile Pro Gly Phe Thr Val Glu 
                          725                 730                 735     
          Pro Glu Asn Lys Thr Glu Trp Glu Leu Ala Tyr Thr Pro Ala Gly Thr 
                      740                 745                 750         
          Leu Pro Leu Pro Gly Ile Pro Pro Thr Trp Pro Pro Thr Gly Glu Ala 
                  755                 760                 765             
          Thr Glu Glu His Thr Glu Gly Pro Ser Ala Thr Glu Val Pro Ser Ala 
              770                 775                 780                 
          Ser Glu Lys Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Pro Glu Glu Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Phe Pro Ser Glu Lys Pro Phe Pro Pro Glu Glu Leu Phe Pro Ser Glu 
                          805                 810                 815     
          Lys Pro Phe Pro Ser Glu Lys Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro 
                      820                 825                 830         
          Ser Glu Lys Pro Phe Pro Pro Glu Glu Leu Phe Pro Ser Glu Lys Pro 
                  835                 840                 845             
          Ile Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu 
              850                 855                 860                 
          Lys Pro Phe Pro Pro Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu Lys Pro Ile Pro 
          865                 870                 875                 880 
          Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu Lys Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro 
                          885                 890                 895     
          Phe Pro Ser Glu Glu Pro Ser Thr Leu Ser Ala Pro Val Pro Ser Arg 
                      900                 905                 910         
          Thr Glu Leu Pro Ser Ser Gly Glu Val Ser Gly Val Pro Glu Ile Ser 
                  915                 920                 925             
          Gly Asp Phe Thr Gly Ser Gly Glu Ile Ser Gly His Leu Asp Phe Ser 
              930                 935                 940                 
          Gly Gln Pro Ser Gly Glu Ser Ala Ser Gly Leu Pro Ser Glu Asp Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Asp Ser Ser Gly Leu Thr Ser Thr Val Gly Ser Gly Leu Pro Val Glu 
                          965                 970                 975     
          Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Glu Glu Arg Ile Thr Trp Thr Ser Ala 
                      980                 985                 990         
          Pro Lys Val Asp Arg Leu Pro Ser  Gly Gly Glu Gly Pro  Glu Val Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Val  Glu Asp Ile Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Gly  Glu Val His 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Glu  Ile Ser Ala Ser Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Gly Leu Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Gly  Gly Glu Val His Leu  Glu Ile Ser Ala Ser  Gly Val Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Asp Leu  Ser Arg Ile Pro Ser  Gly Glu Gly Pro Glu  Ile Ser Ala 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Glu Glu Gly 
              1070                 1075                 1080             
          His Leu  Glu Ile Ser Ala Ser  Gly Val Glu Asp Leu  Ser Gly Ile 
              1085                 1090                 1095             
          Pro Ser  Gly Glu Gly Pro Glu  Val Ser Ala Ser Gly  Val Glu Asp 
              1100                 1105                 1110             
          Leu Ile  Gly Leu Pro Ser Gly  Glu Gly Pro Glu Val  Ser Ala Ser 
              1115                 1120                 1125             
          Gly Val  Glu Asp Leu Ser Arg  Leu Pro Ser Gly Glu  Gly Pro Glu 
              1130                 1135                 1140             
          Val Ser  Ala Ser Gly Val Glu  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1145                 1150                 1155             
          Glu Gly  Pro Glu Val Ser Val  Ser Gly Val Glu Asp  Leu Ser Arg 
              1160                 1165                 1170             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Gly Pro  Glu Val Ser Ala Ser  Gly Val Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Asp Leu  Ser Arg Leu Pro Ser  Gly Glu Gly Pro Glu  Ile Ser Val 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Ile Leu Pro Ser Gly  Glu Gly Pro 
              1205                 1210                 1215             
          Glu Val  Ser Ala Ser Gly Val  Glu Asp Leu Ser Val  Leu Pro Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Gly His Leu Glu Ile  Ser Thr Ser Gly Val  Glu Asp Leu 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Val  Leu Pro Ser Gly Glu  Gly His Leu Glu Thr  Ser Ser Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Val Glu  Asp Ile Ser Arg Leu  Pro Ser Gly Glu Gly  Pro Glu Val 
              1265                 1270                 1275             
          Ser Ala  Ser Gly Val Glu Asp  Leu Ser Val Leu Pro  Ser Gly Glu 
              1280                 1285                 1290             
          Asp His  Leu Glu Ile Ser Ala  Ser Gly Val Glu Asp  Leu Gly Val 
              1295                 1300                 1305             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Asp His  Leu Glu Ile Ser Ala  Ser Gly Val 
              1310                 1315                 1320             
          Glu Asp  Ile Ser Arg Leu Pro  Ser Gly Glu Gly Pro  Glu Val Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Ser  Gly Val Glu Asp Leu  Ser Val Leu Pro Ser  Gly Glu Gly 
              1340                 1345                 1350             
          His Leu  Glu Ile Ser Ala Ser  Gly Val Glu Asp Leu  Ser Arg Leu 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Ser  Gly Gly Glu Asp His  Leu Glu Thr Ser Ala  Ser Gly Val 
              1370                 1375                 1380             
          Gly Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Arg Glu Gly  Leu Glu Ile 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Ala  Ser Gly Ala Gly Asp  Leu Ser Gly Leu Thr  Ser Gly Lys 
              1400                 1405                 1410             
          Glu Asp  Leu Thr Gly Ser Ala  Ser Gly Ala Leu Asp  Leu Gly Arg 
              1415                 1420                 1425             
          Ile Pro  Ser Val Thr Leu Gly  Ser Gly Gln Ala Pro  Glu Ala Ser 
              1430                 1435                 1440             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Phe Ser  Gly Glu Tyr Ser Gly  Val Asp Leu 
              1445                 1450                 1455             
          Glu Ser  Gly Pro Ser Ser Gly  Leu Pro Asp Phe Ser  Gly Leu Pro 
              1460                 1465                 1470             
          Ser Gly  Phe Pro Thr Val Ser  Leu Val Asp Thr Thr  Leu Val Glu 
              1475                 1480                 1485             
          Val Val  Thr Ala Thr Thr Ala  Gly Glu Leu Glu Gly  Arg Gly Thr 
              1490                 1495                 1500             
          Ile Asp  Ile Ser Gly Ala Gly  Glu Thr Ser Gly Leu  Pro Phe Ser 
              1505                 1510                 1515             
          Glu Leu  Asp Ile Ser Gly Gly  Ala Ser Gly Leu Ser  Ser Gly Ala 
              1520                 1525                 1530             
          Glu Leu  Ser Gly Gln Ala Ser  Gly Ser Pro Asp Ile  Ser Gly Glu 
              1535                 1540                 1545             
          Thr Ser  Gly Leu Phe Gly Val  Ser Gly Gln Pro Ser  Gly Phe Pro 
              1550                 1555                 1560             
          Asp Ile  Ser Gly Glu Thr Ser  Gly Leu Leu Glu Val  Ser Gly Gln 
              1565                 1570                 1575             
          Pro Ser  Gly Phe Tyr Gly Glu  Ile Ser Gly Val Thr  Glu Leu Ser 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Leu  Ala Ser Gly Gln Pro  Glu Ile Ser Gly Glu  Ala Ser Gly 
              1595                 1600                 1605             
          Ile Leu  Ser Gly Leu Gly Pro  Pro Phe Gly Ile Thr  Asp Leu Ser 
              1610                 1615                 1620             
          Gly Glu  Ala Pro Gly Ile Pro  Asp Leu Ser Gly Gln  Pro Ser Gly 
              1625                 1630                 1635             
          Leu Pro  Glu Phe Ser Gly Thr  Ala Ser Gly Ile Pro  Asp Leu Val 
              1640                 1645                 1650             
          Ser Ser  Ala Val Ser Gly Ser  Gly Glu Ser Ser Gly  Ile Thr Phe 
              1655                 1660                 1665             
          Val Asp  Thr Ser Leu Val Glu  Val Thr Pro Thr Thr  Phe Lys Glu 
              1670                 1675                 1680             
          Glu Glu  Gly Leu Gly Ser Val  Glu Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1685                 1690                 1695             
          Glu Leu  Gly Val Ser Gly Thr  Ser Gly Leu Ala Asp  Val Ser Gly 
              1700                 1705                 1710             
          Leu Ser  Ser Gly Ala Ile Asp  Ser Ser Gly Phe Thr  Ser Gln Pro 
              1715                 1720                 1725             
          Pro Glu  Phe Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Val Thr Glu  Val Ser Gly 
              1730                 1735                 1740             
          Glu Ala  Ser Gly Ala Glu Ser  Gly Ser Ser Leu Pro  Ser Gly Ala 
              1745                 1750                 1755             
          Tyr Asp  Ser Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Phe Pro Thr  Val Ser Phe 
              1760                 1765                 1770             
          Val Asp  Arg Thr Leu Val Glu  Ser Val Thr Gln Ala  Pro Thr Ala 
              1775                 1780                 1785             
          Gln Glu  Ala Gly Glu Gly Pro  Ser Gly Ile Leu Glu  Leu Ser Gly 
              1790                 1795                 1800             
          Ala Pro  Ser Gly Ala Pro Asp  Met Ser Gly Asp His  Leu Gly Ser 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Asp  Gln Ser Gly Leu Gln  Ser Gly Leu Val Glu  Pro Ser Gly 
              1820                 1825                 1830             
          Glu Pro  Ala Ser Thr Pro Tyr  Phe Ser Gly Asp Phe  Ser Gly Thr 
              1835                 1840                 1845             
          Thr Asp  Val Ser Gly Glu Ser  Ser Ala Ala Thr Ser  Thr Ser Gly 
              1850                 1855                 1860             
          Glu Ala  Ser Gly Leu Pro Glu  Val Thr Leu Ile Thr  Ser Glu Leu 
              1865                 1870                 1875             
          Val Glu  Gly Val Thr Glu Pro  Thr Val Ser Gln Glu  Leu Gly Gln 
              1880                 1885                 1890             
          Arg Pro  Pro Val Thr Tyr Thr  Pro Gln Leu Phe Glu  Ser Ser Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Glu Ala  Ser Ala Ser Gly Asp  Val Pro Arg Phe Pro  Gly Ser Gly 
              1910                 1915                 1920             
          Val Glu  Val Ser Ser Val Pro  Glu Ser Ser Gly Glu  Thr Ser Ala 
              1925                 1930                 1935             
          Tyr Pro  Glu Ala Glu Val Gly  Ala Ser Ala Ala Pro  Glu Ala Ser 
              1940                 1945                 1950             
          Gly Gly  Ala Ser Gly Ser Pro  Asn Leu Ser Glu Thr  Thr Ser Thr 
              1955                 1960                 1965             
          Phe His  Glu Ala Asp Leu Glu  Gly Thr Ser Gly Leu  Gly Val Ser 
              1970                 1975                 1980             
          Gly Ser  Pro Ser Ala Phe Pro  Glu Gly Pro Thr Glu  Gly Leu Ala 
              1985                 1990                 1995             
          Thr Pro  Glu Val Ser Gly Glu  Ser Thr Thr Ala Phe  Asp Val Ser 
              2000                 2005                 2010             
          Val Glu  Ala Ser Gly Ser Pro  Ser Ala Thr Pro Leu  Ala Ser Gly 
              2015                 2020                 2025             
          Asp Arg  Thr Asp Thr Ser Gly  Asp Leu Ser Gly His  Thr Ser Gly 
              2030                 2035                 2040             
          Leu Asp  Ile Val Ile Ser Thr  Thr Ile Pro Glu Ser  Glu Trp Thr 
              2045                 2050                 2055             
          Gln Gln  Thr Gln Arg Pro Ala  Glu Ala Arg Leu Glu  Ile Glu Ser 
              2060                 2065                 2070             
          Ser Ser  Pro Val His Ser Gly  Glu Glu Ser Gln Thr  Ala Asp Thr 
              2075                 2080                 2085             
          Ala Thr  Ser Pro Thr Asp Ala  Ser Ile Pro Ala Ser  Ala Gly Gly 
              2090                 2095                 2100             
          Thr Asp  Asp Ser Glu Ala Thr  Thr Thr Asp Ile Asp  Glu Cys Leu 
              2105                 2110                 2115             
          Ser Ser  Pro Cys Leu Asn Gly  Ala Thr Cys Val Asp  Ala Ile Asp 
              2120                 2125                 2130             
          Ser Phe  Thr Cys Leu Cys Leu  Pro Ser Tyr Gln Gly  Asp Val Cys 
              2135                 2140                 2145             
          Glu Ile  Gln Lys Leu Cys Glu  Glu Gly Trp Thr Lys  Phe Gln Gly 
              2150                 2155                 2160             
          His Cys  Tyr Arg His Phe Pro  Asp Arg Ala Thr Trp  Val Asp Ala 
              2165                 2170                 2175             
          Glu Ser  Gln Cys Arg Lys Gln  Gln Ser His Leu Ser  Ser Ile Val 
              2180                 2185                 2190             
          Thr Pro  Glu Glu Gln Glu Phe  Val Asn Asn Asn Ala  Gln Asp Tyr 
              2195                 2200                 2205             
          Gln Trp  Ile Gly Leu Asn Asp  Lys Thr Ile Glu Gly  Asp Phe Arg 
              2210                 2215                 2220             
          Trp Ser  Asp Gly His Ser Leu  Gln Phe Glu Asn Trp  Arg Pro Asn 
              2225                 2230                 2235             
          Gln Pro  Asp Asn Phe Phe Ala  Thr Gly Glu Asp Cys  Val Val Met 
              2240                 2245                 2250             
          Ile Trp  His Glu Lys Gly Glu  Trp Asn Asp Val Pro  Cys Asn Tyr 
              2255                 2260                 2265             
          Gln Leu  Pro Phe Thr Cys Lys  Lys Gly Thr Val Ala  Cys Gly Glu 
              2270                 2275                 2280             
          Pro Pro  Val Val Glu His Ala  Arg Ile Phe Gly Gln  Lys Lys Asp 
              2285                 2290                 2295             
          Arg Tyr  Glu Ile Asn Ala Leu  Val Arg Tyr Gln Cys  Thr Glu Gly 
              2300                 2305                 2310             
          Phe Ile  Gln Gly His Val Pro  Thr Ile Arg Cys Gln  Pro Ser Gly 
              2315                 2320                 2325             
          His Trp  Glu Glu Pro Arg Ile  Thr Cys Thr Asp Pro  Ala Thr Tyr 
              2330                 2335                 2340             
          Lys Arg  Arg Leu Gln Lys Arg  Ser Ser Arg Pro Leu  Arg Arg Ser 
              2345                 2350                 2355             
          His Pro  Ser Thr Ala His 
              2360                 
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  2124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  褐家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Leu Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Ser Glu Glu Val Pro Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Lys Ala Leu Leu Gly Thr Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Thr Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Gln Val Arg Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ile Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Asn Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Ile Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Thr Val Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Gly Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Ile Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Leu Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Asn Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Lys Pro Ile Phe Asp Met Ser Pro Thr Val Ser Glu Pro Gly Glu 
                          405                 410                 415     
          Ala Leu Thr Leu Ala Pro Glu Val Gly Thr Thr Val Phe Pro Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Arg Thr Glu Lys Thr Thr Arg Pro Trp Gly Phe Pro Glu Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Thr Arg Gly Pro Asp Ser Ala Thr Ala Phe Ala Ser Glu Asp Leu 
              450                 455                 460                 
          Val Val Arg Val Thr Ile Ser Pro Gly Ala Val Glu Val Pro Gly Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Arg Leu Pro Gly Gly Val Val Phe His Tyr Arg Pro Gly Ser Thr 
                          485                 490                 495     
          Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala Gln Gln Ala Cys Ile Arg Thr 
                      500                 505                 510         
          Gly Ala Ala Ile Ala Ser Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala 
                  515                 520                 525             
          Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Gln Asp Gln Thr Val Arg 
              530                 535                 540                 
          Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val Arg Pro Ser Ser Glu Thr Tyr 
                          565                 570                 575     
          Asp Val Tyr Cys Tyr Val Asp Lys Leu Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Met Glu Gln Phe Thr Phe Gln Glu Ala Gln Ala Phe Cys Ala 
                  595                 600                 605             
          Ala Gln Asn Ala Thr Leu Ala Ser Thr Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp 
              610                 615                 620                 
          Ser Gln Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gly Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Arg Tyr Pro Ile Val Asn Pro Arg Pro Ala Cys Gly Gly Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr Pro Asn Gln Thr Gly Leu Pro 
                      660                 665                 670         
          Asp Pro Leu Ser Lys His His Ala Phe Cys Phe Arg Gly Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Val Pro Ser Pro Gly Gly Thr Pro Thr Ser Pro Ser Asp Ile Glu Asp 
              690                 695                 700                 
          Trp Ile Val Thr Arg Val Glu Pro Gly Val Asp Ala Val Pro Leu Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Glu Thr Thr Glu Val Pro Tyr Phe Thr Thr Glu Pro Glu Lys Gln 
                          725                 730                 735     
          Thr Glu Trp Glu Pro Ala Tyr Thr Pro Val Gly Thr Ser Pro Leu Pro 
                      740                 745                 750         
          Gly Ile Pro Pro Thr Trp Leu Pro Thr Val Pro Ala Ala Glu Glu His 
                  755                 760                 765             
          Thr Glu Ser Pro Ser Ala Ser Gln Glu Pro Ser Ala Ser Gln Val Pro 
              770                 775                 780                 
          Ser Thr Ser Glu Glu Pro Tyr Thr Pro Ser Leu Ala Val Pro Ser Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Glu Leu Pro Ser Ser Gly Asp Thr Ser Gly Ala Pro Asp Leu Ser 
                          805                 810                 815     
          Gly Asp Phe Thr Gly Ser Thr Asp Thr Ser Gly Arg Leu Asp Ser Ser 
                      820                 825                 830         
          Gly Glu Pro Ser Gly Gly Ser Glu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Asp Leu 
                  835                 840                 845             
          Asp Ser Ser Gly Leu Gly Pro Thr Val Ser Ser Gly Leu Pro Val Glu 
              850                 855                 860                 
          Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asp Gly Glu Ile Pro Trp Ser Ser Thr Pro 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Val Asp Arg Leu Pro Ser Gly Gly Glu Ser Leu Glu Gly Ser Ala 
                          885                 890                 895     
          Ser Ala Ser Gly Thr Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Gly Glu 
                      900                 905                 910         
          Ile Thr Glu Thr Ser Ala Ser Gly Thr Glu Glu Ile Ser Gly Leu Pro 
                  915                 920                 925             
          Ser Gly Gly Asp Asp Leu Glu Thr Ser Thr Ser Gly Ile Asp Gly Ala 
              930                 935                 940                 
          Ser Val Leu Pro Thr Gly Arg Gly Gly Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly 
          945                 950                 955                 960 
          Val Glu Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Glu Gly Ser Glu Thr 
                          965                 970                 975     
          Ser Thr Ser Gly Ile Glu Asp Ile Ser Val Leu Pro Thr Gly Glu Ser 
                      980                 985                 990         
          Pro Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val  Gly Asp Leu Ser Gly  Leu Pro Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Gly  Glu Ser Leu Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Val  Glu Asp Val 
              1010                 1015                 1020             
          Thr Gln  Leu Pro Thr Glu Arg  Gly Gly Leu Glu Thr  Ser Ala Ser 
              1025                 1030                 1035             
          Gly Ile  Glu Asp Ile Thr Val  Leu Pro Thr Gly Arg  Glu Asn Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Val  Glu Asp Val Ser Gly  Leu Pro Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Gly Lys  Glu Gly Leu Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Ile  Glu Asp Ile 
              1070                 1075                 1080             
          Ser Val  Phe Pro Thr Glu Ala  Glu Gly Leu Glu Thr  Ser Ala Ser 
              1085                 1090                 1095             
          Gly Gly  Tyr Val Ser Gly Ile  Pro Ser Gly Glu Asp  Gly Thr Glu 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Ser  Thr Ser Gly Val Glu  Gly Val Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1115                 1120                 1125             
          Gly Glu  Gly Leu Glu Thr Ser  Ala Ser Gly Val Glu  Asp Leu Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Thr Arg Asp Ser Leu  Glu Thr Ser Ala Ser  Gly Val Asp 
              1145                 1150                 1155             
          Val Thr  Gly Tyr Pro Ser Gly  Arg Glu Asp Thr Glu  Thr Ser Val 
              1160                 1165                 1170             
          Pro Gly  Val Gly Asp Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Gln Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Leu  Glu Thr Ser Ala Ser  Gly Ala Glu Asp Leu  Gly Gly Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Pro Ser  Gly Lys Glu Asp Leu  Val Gly Ser Ala Ser  Gly Ala Leu 
              1205                 1210                 1215             
          Asp Phe  Gly Lys Leu Pro Ser  Gly Thr Leu Gly Ser  Gly Gln Thr 
              1220                 1225                 1230             
          Pro Glu  Ala Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Phe Ser Gly  Glu Tyr Ser 
              1235                 1240                 1245             
          Gly Val  Asp Ile Gly Ser Gly  Pro Ser Ser Gly Leu  Pro Asp Phe 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Phe  Pro Thr Val Ser Leu  Val Asp Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Thr Leu  Val Glu Val Ile Thr  Ala Thr Thr Ala Ser  Glu Leu Glu 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Arg  Gly Thr Ile Ser Val  Ser Gly Ser Gly Glu  Glu Ser Gly 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Pro  Leu Ser Glu Leu Asp  Ser Ser Ala Asp Ile  Ser Gly Leu 
              1310                 1315                 1320             
          Pro Ser  Gly Thr Glu Leu Ser  Gly Gln Thr Ser Gly  Ser Leu Asp 
              1325                 1330                 1335             
          Val Ser  Gly Glu Thr Ser Gly  Phe Phe Asp Val Ser  Gly Gln Pro 
              1340                 1345                 1350             
          Phe Gly  Ser Ser Gly Thr Gly  Glu Gly Thr Ser Gly  Ile Pro Glu 
              1355                 1360                 1365             
          Val Ser  Gly Gln Ala Val Arg  Ser Pro Asp Thr Thr  Glu Ile Ser 
              1370                 1375                 1380             
          Glu Leu  Ser Gly Leu Ser Ser  Gly Gln Pro Asp Val  Ser Gly Glu 
              1385                 1390                 1395             
          Gly Ser  Gly Ile Leu Phe Gly  Ser Gly Gln Ser Ser  Gly Ile Thr 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Val  Ser Gly Glu Thr Ser  Gly Ile Ser Asp Leu  Ser Gly Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Pro Ser  Gly Phe Pro Val Leu  Ser Gly Thr Thr Pro  Gly Thr Pro 
              1430                 1435                 1440             
          Asp Leu  Ala Ser Gly Ala Met  Ser Gly Ser Gly Asp  Ser Ser Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Ile Thr  Phe Val Asp Thr Ser  Leu Ile Glu Val Thr  Pro Thr Thr 
              1460                 1465                 1470             
          Phe Arg  Glu Glu Glu Gly Leu  Gly Ser Val Glu Leu  Ser Gly Leu 
              1475                 1480                 1485             
          Pro Ser  Gly Glu Thr Asp Leu  Ser Gly Thr Ser Gly  Met Val Asp 
              1490                 1495                 1500             
          Val Ser  Gly Gln Ser Ser Gly  Ala Ile Asp Ser Ser  Gly Leu Ile 
              1505                 1510                 1515             
          Ser Pro  Thr Pro Glu Phe Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Val Ala Glu 
              1520                 1525                 1530             
          Val Ser  Gly Glu Val Ser Gly  Val Glu Thr Gly Ser  Ser Leu Ser 
              1535                 1540                 1545             
          Ser Gly  Ala Phe Asp Gly Ser  Gly Leu Val Ser Gly  Phe Pro Thr 
              1550                 1555                 1560             
          Val Ser  Leu Val Asp Arg Thr  Leu Val Glu Ser Ile  Thr Leu Ala 
              1565                 1570                 1575             
          Pro Thr  Ala Gln Glu Ala Gly  Glu Gly Pro Ser Ser  Ile Leu Glu 
              1580                 1585                 1590             
          Phe Ser  Gly Ala His Ser Gly  Thr Pro Asp Ile Ser  Gly Asp Leu 
              1595                 1600                 1605             
          Ser Gly  Ser Leu Asp Gln Ser  Thr Trp Gln Pro Gly  Trp Thr Glu 
              1610                 1615                 1620             
          Ala Ser  Thr Glu Pro Pro Ser  Ser Pro Tyr Phe Ser  Gly Asp Phe 
              1625                 1630                 1635             
          Ser Ser  Thr Thr Asp Ala Ser  Gly Glu Ser Ile Thr  Ala Pro Thr 
              1640                 1645                 1650             
          Gly Ser  Gly Glu Thr Ser Gly  Leu Pro Glu Val Thr  Leu Ile Thr 
              1655                 1660                 1665             
          Ser Glu  Leu Val Glu Gly Val  Thr Glu Pro Thr Val  Ser Gln Glu 
              1670                 1675                 1680             
          Leu Gly  His Gly Pro Ser Met  Thr Tyr Thr Pro Arg  Leu Phe Glu 
              1685                 1690                 1695             
          Ala Ser  Gly Glu Ala Ser Ala  Ser Gly Asp Leu Gly  Gly Pro Val 
              1700                 1705                 1710             
          Thr Ile  Phe Pro Gly Ser Gly  Val Glu Ala Ser Val  Pro Glu Gly 
              1715                 1720                 1725             
          Ser Ser  Asp Pro Ser Ala Tyr  Pro Glu Ala Gly Val  Gly Val Ser 
              1730                 1735                 1740             
          Ala Ala  Pro Glu Ala Ser Ser  Gln Leu Ser Glu Phe  Pro Asp Leu 
              1745                 1750                 1755             
          His Gly  Ile Thr Ser Ala Ser  Arg Glu Thr Asp Leu  Glu Met Thr 
              1760                 1765                 1770             
          Thr Pro  Gly Thr Glu Val Ser  Ser Asn Pro Trp Thr  Phe Gln Glu 
              1775                 1780                 1785             
          Gly Thr  Arg Glu Gly Ser Ala  Ala Pro Glu Val Ser  Gly Glu Ser 
              1790                 1795                 1800             
          Ser Thr  Thr Ser Asp Ile Asp  Ala Gly Thr Ser Gly  Val Pro Phe 
              1805                 1810                 1815             
          Ala Thr  Pro Met Thr Ser Gly  Asp Arg Thr Glu Ile  Ser Gly Glu 
              1820                 1825                 1830             
          Trp Ser  Asp His Thr Ser Glu  Val Asn Val Thr Val  Ser Thr Thr 
              1835                 1840                 1845             
          Val Pro  Glu Ser Arg Trp Ala  Gln Ser Thr Gln His  Pro Thr Glu 
              1850                 1855                 1860             
          Thr Leu  Gln Glu Ile Gly Ser  Pro Asn Pro Ser Tyr  Ser Gly Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Glu Thr  Gln Thr Ala Glu Thr  Ala Lys Ser Leu Thr  Asp Thr Pro 
              1880                 1885                 1890             
          Thr Leu  Ala Ser Pro Glu Gly  Ser Gly Glu Thr Glu  Ser Thr Ala 
              1895                 1900                 1905             
          Ala Asp  Gln Glu Gln Cys Glu  Glu Gly Trp Thr Lys  Phe Gln Gly 
              1910                 1915                 1920             
          His Cys  Tyr Arg His Phe Pro  Asp Arg Glu Thr Trp  Val Asp Ala 
              1925                 1930                 1935             
          Glu Arg  Arg Cys Arg Glu Gln  Gln Ser His Leu Ser  Ser Ile Val 
              1940                 1945                 1950             
          Thr Pro  Glu Glu Gln Glu Phe  Val Asn Lys Asn Ala  Gln Asp Tyr 
              1955                 1960                 1965             
          Gln Trp  Ile Gly Leu Asn Asp  Arg Thr Ile Glu Gly  Asp Phe Arg 
              1970                 1975                 1980             
          Trp Ser  Asp Gly His Ser Leu  Gln Phe Glu Lys Trp  Arg Pro Asn 
              1985                 1990                 1995             
          Gln Pro  Asp Asn Phe Phe Ala  Thr Gly Glu Asp Cys  Val Val Met 
              2000                 2005                 2010             
          Ile Trp  His Glu Arg Gly Glu  Trp Asn Asp Val Pro  Cys Asn Tyr 
              2015                 2020                 2025             
          Gln Leu  Pro Phe Thr Cys Lys  Lys Gly Thr Val Ala  Cys Gly Glu 
              2030                 2035                 2040             
          Pro Pro  Ala Val Glu His Ala  Arg Thr Leu Gly Gln  Lys Lys Asp 
              2045                 2050                 2055             
          Arg Tyr  Glu Ile Ser Ser Leu  Val Arg Tyr Gln Cys  Thr Glu Gly 
              2060                 2065                 2070             
          Phe Val  Gln Arg His Val Pro  Thr Ile Arg Cys Gln  Pro Ser Ala 
              2075                 2080                 2085             
          Asp Trp  Glu Glu Pro Arg Ile  Thr Cys Thr Asp Pro  Asn Thr Tyr 
              2090                 2095                 2100             
          Lys His  Arg Leu Gln Lys Arg  Thr Met Arg Pro Thr  Arg Arg Ser 
              2105                 2110                 2115             
          Arg Pro  Ser Met Ala His 
              2120                 
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  537]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  野豬]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (45)..(45)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (49)..(49)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (146)..(146)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Ala Ile Ser Val Glu Val Ser Glu Pro Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Arg Val Leu Leu Gly Gly Ser Leu Thr 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Xaa Thr Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Xaa Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys 
              50                  55                  60                  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Gln Val Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Arg Val Thr Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                          85                  90                  95      
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Asn Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
              130                 135                 140                 
          Ser Xaa Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
                  195                 200                 205             
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Ile Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
              210                 215                 220                 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                          245                 250                 255     
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                      260                 265                 270         
          Ala Trp Arg Gly Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
                  275                 280                 285             
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                          325                 330                 335     
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Ile Thr Ile Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Val Glu Leu Pro Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Thr Val Ile Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Val Lys Pro Val Phe Glu Phe Ser Pro Thr Ala Pro Glu Pro Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Phe Thr Phe Ala Pro Gly Thr Gly Ala Thr Ala Phe Pro Glu Ala 
                          405                 410                 415     
          Glu Asn Arg Thr Gly Glu Ala Thr Arg Pro Trp Ala Phe Pro Glu Glu 
                      420                 425                 430         
          Ser Thr Pro Gly Leu Gly Ala Pro Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp Leu 
                  435                 440                 445             
          Val Val Gln Val Thr Ser Ala Ala Thr Glu Glu Gly Thr Glu Gly Pro 
              450                 455                 460                 
          Ser Ala Thr Glu Ala Pro Ser Thr Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro 
                          485                 490                 495     
          Ser Glu Lys Pro Ser Ala Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Glu Gln Pro 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Leu Ser Ala Pro Val Pro Ser Arg Thr Glu Leu Pro Gly Ser 
                  515                 520                 525             
          Gly Glu Val Ser Gly Ala Pro Glu Val 
              530                 535         
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  2132]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Leu Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Ser Glu Glu Val Pro Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Lys Val Leu Leu Gly Ser Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Thr Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Gln Val Arg Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ile Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Asn Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Ile Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Gly Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Asp 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Ile Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Leu Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Val Thr Glu Gly Glu Ala Leu Gly Ser Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Lys Pro Ile Phe Asp Leu Ser Pro Thr Ile Ser Glu Pro Gly Glu 
                          405                 410                 415     
          Ala Leu Thr Leu Ala Pro Glu Val Gly Ser Thr Ala Phe Pro Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Glu Glu Arg Thr Gly Glu Ala Thr Arg Pro Trp Gly Phe Pro Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Val Thr Arg Gly Pro Asp Ser Ala Thr Ala Phe Ala Ser Glu Asp Leu 
              450                 455                 460                 
          Val Val Arg Val Thr Ile Ser Pro Gly Ala Ala Glu Val Pro Gly Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Arg Leu Pro Gly Gly Val Val Phe His Tyr Arg Pro Gly Ser Thr 
                          485                 490                 495     
          Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala Gln Gln Ala Cys Met His Thr 
                      500                 505                 510         
          Gly Ala Val Ile Ala Ser Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala 
                  515                 520                 525             
          Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Gln Asp Gln Thr Val Arg 
              530                 535                 540                 
          Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val Arg Pro Ser Ser Glu Thr Tyr 
                          565                 570                 575     
          Asp Val Tyr Cys Tyr Val Asp Lys Leu Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala 
                      580                 585                 590         
          Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr Phe Gln Glu Ala Arg Ala Phe Cys Ala 
                  595                 600                 605             
          Ala Gln Asn Ala Thr Leu Ala Ser Thr Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp 
              610                 615                 620                 
          Ser Gln Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gly Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Arg Tyr Pro Ile Ile Thr Pro Arg Pro Ala Cys Gly Gly Asp Lys 
                          645                 650                 655     
          Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr Pro Asn Gln Thr Gly Leu Pro 
                      660                 665                 670         
          Asp Pro Leu Ser Lys His His Ala Phe Cys Phe Arg Gly Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Ala Pro Ser Pro Gly Glu Glu Gly Gly Ser Thr Pro Thr Ser Pro Ser 
              690                 695                 700                 
          Asp Ile Glu Asp Trp Ile Val Thr Gln Val Gly Pro Gly Val Asp Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Val Pro Leu Glu Pro Lys Thr Thr Glu Val Pro Tyr Phe Thr Thr Glu 
                          725                 730                 735     
          Pro Arg Lys Gln Thr Glu Trp Glu Pro Ala Tyr Thr Pro Val Gly Thr 
                      740                 745                 750         
          Ser Pro Gln Pro Gly Ile Pro Pro Thr Trp Leu Pro Thr Leu Pro Ala 
                  755                 760                 765             
          Ala Glu Glu His Thr Glu Ser Pro Ser Ala Ser Glu Glu Pro Ser Ala 
              770                 775                 780                 
          Ser Ala Val Pro Ser Thr Ser Glu Glu Pro Tyr Thr Ser Ser Phe Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Val Pro Ser Met Thr Glu Leu Pro Gly Ser Gly Glu Ala Ser Gly Ala 
                          805                 810                 815     
          Pro Asp Leu Ser Gly Asp Phe Thr Gly Ser Gly Asp Ala Ser Gly Arg 
                      820                 825                 830         
          Leu Asp Ser Ser Gly Gln Pro Ser Gly Gly Ile Glu Ser Gly Leu Pro 
                  835                 840                 845             
          Ser Gly Asp Leu Asp Ser Ser Gly Leu Ser Pro Thr Val Ser Ser Gly 
              850                 855                 860                 
          Leu Pro Val Glu Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asp Gly Glu Val Pro Trp 
          865                 870                 875                 880 
          Ser His Thr Pro Thr Val Gly Arg Leu Pro Ser Gly Gly Glu Ser Pro 
                          885                 890                 895     
          Glu Gly Ser Ala Ser Ala Ser Gly Thr Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Gly Gly Glu Ile Thr Glu Thr Ser Thr Ser Gly Ala Glu Glu Thr 
                  915                 920                 925             
          Ser Gly Leu Pro Ser Gly Gly Asp Gly Leu Glu Thr Ser Thr Ser Gly 
              930                 935                 940                 
          Val Asp Asp Val Ser Gly Ile Pro Thr Gly Arg Glu Gly Leu Glu Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Ala Ser Gly Val Glu Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Glu 
                          965                 970                 975     
          Gly Ser Glu Thr Ser Thr Ser Gly Ile Glu Asp Ile Ser Val Leu Pro 
                      980                 985                 990         
          Thr Gly Gly Glu Ser Leu Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Val  Gly Asp Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Gly  Glu Ser Leu Glu Thr  Ser Ala Ser 
              1010                 1015                 1020             
          Gly Ala  Glu Asp Val Thr Gln  Leu Pro Thr Glu Arg  Gly Gly Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Val  Glu Asp Ile Thr Val  Leu Pro Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Arg  Glu Ser Leu Glu Thr  Ser Ala Ser Gly Val  Glu Asp Val 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Arg  Glu Gly Leu Glu Thr  Ser Ala Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Gly Ile  Glu Asp Ile Ser Val  Phe Pro Thr Glu Ala  Glu Gly Leu 
              1085                 1090                 1095             
          Asp Thr  Ser Ala Ser Gly Gly  Tyr Val Ser Gly Ile  Pro Ser Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Gly Asp  Gly Thr Glu Thr Ser  Ala Ser Gly Val Glu  Asp Val Ser 
              1115                 1120                 1125             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Gly Glu  Gly Leu Glu Thr Ser  Ala Ser Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Val Glu  Asp Leu Gly Pro Ser  Thr Arg Asp Ser Leu  Glu Thr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Ala Ser  Gly Val Asp Val Thr  Gly Phe Pro Ser Gly  Arg Gly Asp 
              1160                 1165                 1170             
          Pro Glu  Thr Ser Val Ser Gly  Val Gly Asp Asp Phe  Ser Gly Leu 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Ser  Gly Lys Glu Gly Leu  Glu Thr Ser Ala Ser  Gly Ala Glu 
              1190                 1195                 1200             
          Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Lys Glu Asp Leu  Val Gly Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Ala Ser  Gly Ala Leu Asp Phe  Gly Lys Leu Pro Pro  Gly Thr Leu 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Ser  Gly Gln Thr Pro Glu  Val Asn Gly Phe Pro  Ser Gly Phe 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Gly  Glu Tyr Ser Gly Ala  Asp Ile Gly Ser Gly  Pro Ser Ser 
              1250                 1255                 1260             
          Gly Leu  Pro Asp Phe Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Phe  Pro Thr Val 
              1265                 1270                 1275             
          Ser Leu  Val Asp Ser Thr Leu  Val Glu Val Ile Thr  Ala Thr Thr 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ser  Glu Leu Glu Gly Arg  Gly Thr Ile Gly Ile  Ser Gly Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Gly Glu  Val Ser Gly Leu Pro  Leu Gly Glu Leu Asp  Ser Ser Ala 
              1310                 1315                 1320             
          Asp Ile  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Thr Glu Leu Ser  Gly Gln Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ser Gly  Ser Pro Asp Ser Ser  Gly Glu Thr Ser Gly  Phe Phe Asp 
              1340                 1345                 1350             
          Val Ser  Gly Gln Pro Phe Gly  Ser Ser Gly Val Ser  Glu Glu Thr 
              1355                 1360                 1365             
          Ser Gly  Ile Pro Glu Ile Ser  Gly Gln Pro Ser Gly  Thr Pro Asp 
              1370                 1375                 1380             
          Thr Thr  Ala Thr Ser Gly Val  Thr Glu Leu Asn Glu  Leu Ser Ser 
              1385                 1390                 1395             
          Gly Gln  Pro Asp Val Ser Gly  Asp Gly Ser Gly Ile  Leu Phe Gly 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Gly  Gln Ser Ser Gly Ile  Thr Ser Val Ser Gly  Glu Thr Ser 
              1415                 1420                 1425             
          Gly Ile  Ser Asp Leu Ser Gly  Gln Pro Ser Gly Phe  Pro Val Phe 
              1430                 1435                 1440             
          Ser Gly  Thr Ala Thr Arg Thr  Pro Asp Leu Ala Ser  Gly Thr Ile 
              1445                 1450                 1455             
          Ser Gly  Ser Gly Glu Ser Ser  Gly Ile Thr Phe Val  Asp Thr Ser 
              1460                 1465                 1470             
          Phe Val  Glu Val Thr Pro Thr  Thr Phe Arg Glu Glu  Glu Gly Leu 
              1475                 1480                 1485             
          Gly Ser  Val Glu Leu Ser Gly  Phe Pro Ser Gly Glu  Thr Glu Leu 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Gly  Thr Ser Gly Thr Val  Asp Val Ser Glu Gln  Ser Ser Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Ala Ile  Asp Ser Ser Gly Leu  Thr Ser Pro Thr Pro  Glu Phe Ser 
              1520                 1525                 1530             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Val Ala  Glu Val Ser Gly Glu  Phe Ser Gly 
              1535                 1540                 1545             
          Val Glu  Thr Gly Ser Ser Leu  Pro Ser Gly Ala Phe  Asp Gly Ser 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Leu  Val Ser Gly Phe Pro  Thr Val Ser Leu Val  Asp Arg Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Leu Val  Glu Ser Ile Thr Gln  Ala Pro Thr Ala Gln  Glu Ala Gly 
              1580                 1585                 1590             
          Glu Gly  Pro Ser Gly Ile Leu  Glu Phe Ser Gly Ala  His Ser Gly 
              1595                 1600                 1605             
          Thr Pro  Asp Ile Ser Gly Glu  Leu Ser Gly Ser Leu  Asp Leu Ser 
              1610                 1615                 1620             
          Thr Leu  Gln Ser Gly Gln Met  Glu Thr Ser Thr Glu  Thr Pro Ser 
              1625                 1630                 1635             
          Ser Pro  Tyr Phe Ser Gly Asp  Phe Ser Ser Thr Thr  Asp Val Ser 
              1640                 1645                 1650             
          Gly Glu  Ser Ile Ala Ala Thr  Thr Gly Ser Gly Glu  Ser Ser Gly 
              1655                 1660                 1665             
          Leu Pro  Glu Val Thr Leu Asn  Thr Ser Glu Leu Val  Glu Gly Val 
              1670                 1675                 1680             
          Thr Glu  Pro Thr Val Ser Gln  Glu Leu Gly His Gly  Pro Ser Met 
              1685                 1690                 1695             
          Thr Tyr  Thr Pro Arg Leu Phe  Glu Ala Ser Gly Asp  Ala Ser Ala 
              1700                 1705                 1710             
          Ser Gly  Asp Leu Gly Gly Ala  Val Thr Asn Phe Pro  Gly Ser Gly 
              1715                 1720                 1725             
          Ile Glu  Ala Ser Val Pro Glu  Ala Ser Ser Asp Leu  Ser Ala Tyr 
              1730                 1735                 1740             
          Pro Glu  Ala Gly Val Gly Val  Ser Ala Ala Pro Glu  Ala Ser Ser 
              1745                 1750                 1755             
          Lys Leu  Ser Glu Phe Pro Asp  Leu His Gly Ile Thr  Ser Ala Phe 
              1760                 1765                 1770             
          His Glu  Thr Asp Leu Glu Met  Thr Thr Pro Ser Thr  Glu Val Asn 
              1775                 1780                 1785             
          Ser Asn  Pro Trp Thr Phe Gln  Glu Gly Thr Arg Glu  Gly Ser Ala 
              1790                 1795                 1800             
          Ala Pro  Glu Val Ser Gly Glu  Ser Ser Thr Thr Ser  Asp Ile Asp 
              1805                 1810                 1815             
          Thr Gly  Thr Ser Gly Val Pro  Ser Ala Thr Pro Met  Ala Ser Gly 
              1820                 1825                 1830             
          Asp Arg  Thr Glu Ile Ser Gly  Glu Trp Ser Asp His  Thr Ser Glu 
              1835                 1840                 1845             
          Val Asn  Val Ala Ile Ser Ser  Thr Ile Thr Glu Ser  Glu Trp Ala 
              1850                 1855                 1860             
          Gln Pro  Thr Arg Tyr Pro Thr  Glu Thr Leu Gln Glu  Ile Glu Ser 
              1865                 1870                 1875             
          Pro Asn  Pro Ser Tyr Ser Gly  Glu Glu Thr Gln Thr  Ala Glu Thr 
              1880                 1885                 1890             
          Thr Met  Ser Leu Thr Asp Ala  Pro Thr Leu Ser Ser  Ser Glu Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Ser Gly  Glu Thr Glu Ser Thr  Val Ala Asp Gln Glu  Gln Cys Glu 
              1910                 1915                 1920             
          Glu Gly  Trp Thr Lys Phe Gln  Gly His Cys Tyr Arg  His Phe His 
              1925                 1930                 1935             
          Asp Arg  Glu Thr Trp Val Asp  Ala Glu Arg Arg Cys  Arg Glu Gln 
              1940                 1945                 1950             
          Gln Ser  His Leu Ser Ser Ile  Val Thr Pro Glu Glu  Gln Glu Phe 
              1955                 1960                 1965             
          Val Asn  Lys Asn Ala Gln Asp  Tyr Gln Trp Ile Gly  Leu Asn Asp 
              1970                 1975                 1980             
          Arg Thr  Ile Glu Gly Asp Phe  Arg Trp Ser Asp Gly  His Ser Leu 
              1985                 1990                 1995             
          Gln Phe  Glu Lys Trp Arg Pro  Asn Gln Pro Asp Asn  Phe Phe Ala 
              2000                 2005                 2010             
          Thr Gly  Glu Asp Cys Val Val  Met Ile Trp His Glu  Arg Gly Glu 
              2015                 2020                 2025             
          Trp Asn  Asp Val Pro Cys Asn  Tyr Gln Leu Pro Phe  Thr Cys Lys 
              2030                 2035                 2040             
          Lys Gly  Thr Val Ala Cys Gly  Asp Pro Pro Val Val  Glu His Ala 
              2045                 2050                 2055             
          Arg Thr  Leu Gly Gln Lys Lys  Asp Arg Tyr Glu Ile  Ser Ser Leu 
              2060                 2065                 2070             
          Val Arg  Tyr Gln Cys Thr Glu  Gly Phe Val Gln Arg  His Val Pro 
              2075                 2080                 2085             
          Thr Ile  Arg Cys Gln Pro Ser  Gly His Trp Glu Glu  Pro Arg Ile 
              2090                 2095                 2100             
          Thr Cys  Thr Asp Pro Asn Thr  Tyr Lys His Arg Leu  Gln Lys Arg 
              2105                 2110                 2115             
          Ser Met  Arg Pro Thr Arg Arg  Ser Arg Pro Ser Met  Ala His 
              2120                 2125                 2130         
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  2167]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  穴兔]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Leu Val Leu Val Ala Leu Arg Val Ile Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ile Ser Gly Asp Val Ser Asp Leu Asp Asn Ala Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Val Arg Ala Leu Leu Gly Thr Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Val His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Thr Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Ile Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Asn Glu Gly Arg Val Arg Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Ser Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Leu Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Val Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Ser Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Ala Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Val His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Met Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Val Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Val Glu Leu Pro Val 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Val Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Lys Pro Val Leu Asp Val Ser Pro Thr Ala Pro Gln Pro Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Phe Ala Pro Gly Val Gly Ala Thr Ala Phe Pro Gly Val Glu Asn 
                      420                 425                 430         
          Gly Thr Glu Glu Ala Thr Arg Pro Arg Gly Phe Ala Asp Glu Ala Thr 
                  435                 440                 445             
          Leu Gly Pro Ser Ser Ala Thr Ala Phe Thr Ser Ala Asp Leu Val Val 
              450                 455                 460                 
          Gln Val Thr Ala Ala Pro Gly Val Ala Glu Val Pro Gly Gln Pro Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Pro Gly Gly Val Val Phe His Tyr Arg Pro Gly Pro Thr Arg Tyr 
                          485                 490                 495     
          Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala Gln Gln Ala Cys Leu Arg Thr Gly Ala 
                      500                 505                 510         
          Ala Met Ala Ser Ala Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala Gly Tyr 
                  515                 520                 525             
          Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Gln Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro 
              530                 535                 540                 
          Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser Ser Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val Arg Pro Pro Ser Glu Thr Tyr Asp Val 
                          565                 570                 575     
          Tyr Cys Tyr Val Asp Arg Leu Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala Thr Arg 
                      580                 585                 590         
          Leu Glu Gln Phe Thr Phe Gln Glu Ala Leu Glu Phe Cys Glu Ser His 
                  595                 600                 605             
          Asn Ala Thr Leu Ala Ser Thr Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Ser Arg 
              610                 615                 620                 
          Gly Leu Asp Arg Cys Tyr Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser Leu Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Pro Ile Val Thr Pro Arg Pro Ala Cys Gly Gly Asp Lys Pro Gly 
                          645                 650                 655     
          Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr Pro Asn Gln Thr Gly Leu Pro Asp Pro 
                      660                 665                 670         
          Leu Ser Arg His His Ala Phe Cys Phe Arg Gly Thr Ser Glu Ala Pro 
                  675                 680                 685             
          Ser Pro Gly Pro Glu Glu Gly Gly Thr Ala Thr Pro Ala Ser Gly Leu 
              690                 695                 700                 
          Glu Asp Trp Ile Val Thr Gln Val Gly Pro Gly Val Ala Ala Thr Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Ala Glu Glu Arg Thr Ala Val Pro Ser Phe Ala Thr Glu Pro Gly 
                          725                 730                 735     
          Asn Gln Thr Gly Trp Glu Ala Ala Ser Ser Pro Val Gly Thr Ser Leu 
                      740                 745                 750         
          Leu Pro Gly Ile Pro Pro Thr Trp Pro Pro Thr Gly Thr Ala Ala Glu 
                  755                 760                 765             
          Gly Thr Thr Glu Gly Leu Ser Thr Ala Ala Met Pro Ser Ala Ser Glu 
              770                 775                 780                 
          Gly Pro Tyr Thr Pro Ser Ser Leu Val Ala Arg Glu Thr Glu Leu Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Leu Gly Val Thr Ser Val Pro Pro Asp Ile Ser Gly Asp Leu Thr 
                          805                 810                 815     
          Ser Ser Gly Glu Ala Ser Gly Leu Phe Gly Pro Thr Gly Gln Pro Leu 
                      820                 825                 830         
          Gly Gly Ser Ala Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Leu Asp Ser Gly Ser 
                  835                 840                 845             
          Leu Thr Pro Thr Val Gly Ser Gly Leu Pro Ile Gly Ser Gly Leu Ala 
              850                 855                 860                 
          Ser Gly Asp Glu Asp Arg Ile Gln Trp Ser Ser Ser Thr Glu Val Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Val Thr Ser Gly Ala Glu Ile Pro Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val 
                          885                 890                 895     
          Gly Thr Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Pro Glu Thr 
                      900                 905                 910         
          Phe Ala Ser Gly Val Gly Thr Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Ala 
                  915                 920                 925             
          Glu Ile Pro Glu Thr Phe Ala Ser Gly Val Gly Thr Asp Leu Ser Gly 
              930                 935                 940                 
          Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Gly 
          945                 950                 955                 960 
          Thr Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Leu Glu Thr Ser 
                          965                 970                 975     
          Ala Ser Gly Val Gly Thr Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Ala Glu 
                      980                 985                 990         
          Ile Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly  Val Gly Thr Asp Leu  Ser Gly Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Pro Ser  Gly Ala Glu Ile Pro  Glu Thr Phe Ala Ser  Gly Val Gly 
              1010                 1015                 1020             
          Thr Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Ala Glu Ile  Leu Glu Thr 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Ala  Ser Gly Val Gly Thr  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1040                 1045                 1050             
          Ala Glu  Ile Pro Glu Thr Ser  Ala Ser Gly Val Gly  Thr Asp Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Ala  Glu Ile Leu Glu Thr  Ser Ala Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Gly Val  Gly Thr Asp Leu Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Ala Glu Ile 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Glu  Thr Ser Ala Ser Gly  Val Gly Thr Asp Leu  Ser Gly Leu 
              1100                 1105                 1110             
          Pro Ser  Gly Ala Glu Ile Leu  Glu Thr Ser Ala Ser  Gly Val Gly 
              1115                 1120                 1125             
          Thr Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Ala Glu Ile  Leu Glu Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Ala  Ser Gly Val Gly Thr  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1145                 1150                 1155             
          Ala Glu  Ile Leu Glu Thr Ser  Ala Ser Gly Val Gly  Thr Asp Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Gly  Glu Ile Pro Glu Thr  Phe Ala Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Val  Gly Asp Leu Ser Gly  Leu Pro Pro Gly Arg  Glu Asp Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Glu Thr  Leu Thr Ser Gly Val  Gly Asp Leu Ser Gly  Leu Ser Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Lys  Asp Gly Leu Val Gly  Ser Ala Ser Gly Ala  Leu Asp Phe 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Gly  Thr Leu Gly Ser Gly  Gln Ile Pro Glu Thr  Ser Gly Leu 
              1235                 1240                 1245             
          Pro Ser  Gly Tyr Ser Gly Glu  Tyr Ser Glu Val Asp  Leu Gly Ser 
              1250                 1255                 1260             
          Gly Pro  Ser Ser Gly Leu Pro  Asp Phe Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1265                 1270                 1275             
          Phe Pro  Thr Val Ser Leu Val  Asp Thr Pro Leu Val  Glu Val Val 
              1280                 1285                 1290             
          Thr Ala  Thr Thr Ala Arg Glu  Leu Glu Gly Arg Gly  Thr Ile Gly 
              1295                 1300                 1305             
          Ile Ser  Gly Ala Gly Glu Ile  Ser Gly Leu Pro Ser  Ser Glu Leu 
              1310                 1315                 1320             
          Asp Val  Ser Gly Gly Thr Ser  Gly Ala Asp Ile Ser  Gly Glu Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Asp Val  Gly Gly Glu Ala Ser  Gly Leu Ile Val Arg  Gly Gln Pro 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Gly  Phe Pro Asp Thr Ser  Gly Glu Ala Phe Gly  Val Thr Glu 
              1355                 1360                 1365             
          Val Ser  Gly Leu Ser Ser Gly  Gln Pro Asp Leu Ser  Gly Glu Ala 
              1370                 1375                 1380             
          Ser Gly  Val Leu Phe Gly Ser  Gly Pro Pro Phe Gly  Ile Thr Asp 
              1385                 1390                 1395             
          Leu Ser  Gly Glu Pro Ser Gly  Gln Pro Ser Gly Leu  Pro Glu Phe 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Gly  Thr Thr His Arg Ile  Pro Asp Leu Val Ser  Gly Ala Thr 
              1415                 1420                 1425             
          Ser Gly  Ser Gly Glu Ser Ser  Gly Ile Ala Phe Val  Asp Thr Ser 
              1430                 1435                 1440             
          Val Val  Glu Val Thr Pro Thr  Thr Leu Arg Glu Glu  Glu Gly Leu 
              1445                 1450                 1455             
          Gly Ser  Val Glu Phe Ser Gly  Phe Pro Ser Gly Glu  Thr Gly Leu 
              1460                 1465                 1470             
          Ser Gly  Thr Pro Glu Thr Ile  Asp Val Ser Gly Gln  Ser Ser Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Thr Ile  Asp Ser Ser Gly Phe  Thr Ser Leu Ala Pro  Glu Val Ser 
              1490                 1495                 1500             
          Gly Ser  Pro Ser Gly Val Ala  Glu Val Ser Gly Glu  Ala Ser Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Thr Glu  Ile Thr Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Val Phe  Asp Ser Ser 
              1520                 1525                 1530             
          Gly Leu  Pro Ser Gly Phe Pro  Thr Val Ser Leu Val  Asp Arg Thr 
              1535                 1540                 1545             
          Leu Val  Glu Ser Val Thr Gln  Ala Pro Thr Ala Gln  Glu Ala Glu 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Pro  Ser Asp Ile Leu Glu  Leu Ser Gly Val His  Ser Gly Leu 
              1565                 1570                 1575             
          Pro Asp  Val Ser Gly Ala His  Ser Gly Phe Leu Asp  Pro Ser Gly 
              1580                 1585                 1590             
          Leu Gln  Ser Gly Leu Val Glu  Pro Ser Gly Glu Pro  Pro Arg Thr 
              1595                 1600                 1605             
          Pro Tyr  Phe Ser Gly Asp Phe  Pro Ser Thr Pro Asp  Val Ser Gly 
              1610                 1615                 1620             
          Glu Ala  Ser Ala Ala Thr Ser  Ser Ser Gly Asp Ile  Ser Gly Leu 
              1625                 1630                 1635             
          Pro Glu  Val Thr Leu Val Thr  Ser Glu Phe Met Glu  Gly Val Thr 
              1640                 1645                 1650             
          Arg Pro  Thr Val Ser Gln Glu  Leu Gly Gln Gly Pro  Pro Met Thr 
              1655                 1660                 1665             
          His Val  Pro Lys Leu Phe Glu  Ser Ser Gly Glu Ala  Leu Ala Ser 
              1670                 1675                 1680             
          Gly Asp  Thr Ser Gly Ala Ala  Pro Ala Phe Pro Gly  Ser Gly Leu 
              1685                 1690                 1695             
          Glu Ala  Ser Ser Val Pro Glu  Ser His Gly Glu Thr  Ser Ala Tyr 
              1700                 1705                 1710             
          Ala Glu  Pro Gly Thr Lys Ala  Ala Ala Ala Pro Asp  Ala Ser Gly 
              1715                 1720                 1725             
          Glu Ala  Ser Gly Ser Pro Asp  Ser Gly Glu Ile Thr  Ser Val Phe 
              1730                 1735                 1740             
          Arg Glu  Ala Ala Gly Glu Gly  Ala Ser Gly Leu Glu  Val Ser Ser 
              1745                 1750                 1755             
          Ser Ser  Leu Ala Ser Gln Gln  Gly Pro Arg Glu Gly  Ser Ala Ser 
              1760                 1765                 1770             
          Pro Glu  Val Ser Gly Glu Ser  Thr Thr Ser Tyr Glu  Ile Gly Thr 
              1775                 1780                 1785             
          Glu Thr  Ser Gly Leu Pro Leu  Ala Thr Pro Ala Ala  Ser Glu Asp 
              1790                 1795                 1800             
          Arg Ala  Glu Val Ser Gly Asp  Leu Ser Gly Arg Thr  Pro Val Pro 
              1805                 1810                 1815             
          Val Asp  Val Val Thr Asn Val  Pro Glu Ala Glu Trp  Ile Gln His 
              1820                 1825                 1830             
          Ser Gln  Arg Pro Ala Glu Met  Trp Pro Glu Thr Lys  Ser Ser Ser 
              1835                 1840                 1845             
          Pro Ser  Tyr Ser Gly Glu Asp  Thr Ala Gly Thr Ala  Ala Ser Pro 
              1850                 1855                 1860             
          Ala Ser  Ala Asp Thr Pro Gly  Glu Pro Gly Pro Thr  Thr Ala Ala 
              1865                 1870                 1875             
          Pro Arg  Ser Cys Ala Glu Glu  Pro Cys Gly Pro Gly  Thr Cys Gln 
              1880                 1885                 1890             
          Glu Thr  Glu Gly Arg Val Thr  Cys Leu Cys Pro Pro  Gly His Thr 
              1895                 1900                 1905             
          Gly Glu  Tyr Cys Asp Ile Asp  Ile Asp Glu Cys Leu  Ser Ser Pro 
              1910                 1915                 1920             
          Cys Val  Asn Gly Ala Thr Cys  Val Asp Ala Ser Asp  Ser Phe Thr 
              1925                 1930                 1935             
          Cys Leu  Cys Leu Pro Ser Tyr  Gly Gly Asp Leu Cys  Glu Thr Asp 
              1940                 1945                 1950             
          Gln Glu  Val Cys Glu Glu Gly  Trp Thr Lys Phe Gln  Gly His Cys 
              1955                 1960                 1965             
          Tyr Arg  His Phe Pro Asp Arg  Glu Thr Trp Val Asp  Ala Glu Gly 
              1970                 1975                 1980             
          Arg Cys  Arg Glu Gln Gln Ser  His Leu Ser Ser Ile  Val Thr Pro 
              1985                 1990                 1995             
          Glu Glu  Gln Glu Phe Val Asn  Asn Asn Ala Gln Asp  Tyr Gln Trp 
              2000                 2005                 2010             
          Ile Gly  Leu Asn Asp Arg Thr  Ile Glu Gly Asp Phe  Arg Trp Ser 
              2015                 2020                 2025             
          Asp Gly  His Pro Leu Gln Phe  Glu Asn Trp Arg Pro  Asn Gln Pro 
              2030                 2035                 2040             
          Asp Asn  Phe Phe Ala Thr Gly  Glu Asp Cys Val Val  Met Ile Trp 
              2045                 2050                 2055             
          His Glu  Lys Gly Glu Trp Asn  Asp Val Pro Cys Asn  Tyr His Leu 
              2060                 2065                 2070             
          Pro Phe  Thr Cys Lys Lys Gly  Thr Val Ala Cys Gly  Asp Pro Pro 
              2075                 2080                 2085             
          Val Val  Glu His Ala Arg Thr  Phe Gly Gln Lys Lys  Asp Arg Tyr 
              2090                 2095                 2100             
          Glu Ile  Asn Ser Leu Val Arg  Tyr Gln Cys Ala Glu  Gly Phe Thr 
              2105                 2110                 2115             
          Gln Arg  His Val Pro Thr Ile  Arg Cys Gln Pro Ser  Gly His Trp 
              2120                 2125                 2130             
          Glu Glu  Pro Arg Ile Thr Cys  Thr His Pro Thr Thr  Tyr Lys Arg 
              2135                 2140                 2145             
          Arg Val  Gln Lys Arg Ser Ser  Arg Thr Leu Gln Arg  Ser Gln Ala 
              2150                 2155                 2160             
          Ser Ser  Ala Pro 
              2165         
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  2266]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹獼猴]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Trp Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Thr Val Glu Thr Ser Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Arg Val Leu Leu Gly Thr Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Arg Val Arg Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Ser Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Val Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Ala Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Val Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Met Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Pro Ile Phe Asp Val Ser Pro Ser Pro Leu Glu Pro Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Pro Phe Thr Phe Ala Pro Glu Ile Gly Ala Thr Ala Phe Pro Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Asn Glu Thr Gly Glu Ala Thr Arg Pro Trp Gly Phe Pro Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Gly Pro Ala Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp Leu Val Val Gln 
              450                 455                 460                 
          Val Thr Ala Val Pro Gly Gln Pro His Leu Pro Gly Gly Val Val Phe 
          465                 470                 475                 480 
          His Tyr Arg Pro Gly Ser Thr Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala 
                          485                 490                 495     
          Gln Gln Ala Cys Leu Arg Thr Gly Ala Val Ile Ala Ser Pro Glu Gln 
                      500                 505                 510         
          Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp 
                  515                 520                 525             
          Leu Arg Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro 
              530                 535                 540                 
          Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Pro Ser Thr Glu Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Val Asp Arg Leu 
                          565                 570                 575     
          Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr Phe Gln 
                      580                 585                 590         
          Glu Ala Leu Glu Phe Cys Glu Ser His Asn Ala Thr Leu Ala Thr Thr 
                  595                 600                 605             
          Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Ser Arg Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala 
              610                 615                 620                 
          Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser Leu Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Ala Cys Gly Gly Asp Lys Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr 
                          645                 650                 655     
          Pro Asn Gln Thr Gly Leu Pro Asp Pro Leu Ser Arg His His Ala Phe 
                      660                 665                 670         
          Cys Phe Arg Gly Val Ser Ala Val Pro Ser Pro Gly Glu Glu Glu Gly 
                  675                 680                 685             
          Gly Thr Pro Thr Ser Pro Ser Gly Val Glu Asp Trp Ile Ala Thr Gln 
              690                 695                 700                 
          Val Val Pro Gly Val Ala Ala Val Pro Val Glu Glu Glu Thr Thr Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Val Pro Leu Gly Glu Thr Thr Ala Ile Leu Glu Phe Thr Thr Glu Pro 
                          725                 730                 735     
          Glu Asn Gln Thr Glu Trp Glu Pro Ala Tyr Thr Pro Met Gly Thr Ser 
                      740                 745                 750         
          Pro Leu Pro Gly Ile Leu Pro Thr Trp Pro Pro Thr Gly Thr Ala Thr 
                  755                 760                 765             
          Glu Glu Ser Thr Glu Gly Pro Ser Ala Thr Glu Val Leu Thr Ala Ser 
              770                 775                 780                 
          Lys Glu Pro Ser Pro Pro Glu Val Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Val Arg Pro Phe Pro Ser Val Glu 
                          805                 810                 815     
          Pro Ser Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Val Glu Pro Ser Pro Ser 
                      820                 825                 830         
          Glu Glu Pro Ser Ala Ser Glu Glu Pro Tyr Thr Pro Ser Pro Pro Val 
                  835                 840                 845             
          Pro Ser Trp Thr Glu Leu Pro Gly Ser Gly Glu Glu Ser Gly Ala Pro 
              850                 855                 860                 
          Asp Val Ser Gly Asp Phe Ile Gly Ser Gly Asp Val Ser Gly His Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Phe Ser Gly Gln Leu Ser Gly Asp Arg Ile Ser Gly Leu Pro Ser 
                          885                 890                 895     
          Gly Asp Leu Asp Ser Ser Gly Leu Thr Ser Thr Val Gly Ser Gly Leu 
                      900                 905                 910         
          Pro Val Asp Ser Gly Leu Ala Ser Gly Asp Glu Glu Arg Ile Glu Trp 
                  915                 920                 925             
          Ser Ser Thr Pro Thr Val Gly Glu Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Leu 
              930                 935                 940                 
          Glu Gly Ser Ala Ser Glu Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly 
          945                 950                 955                 960 
          Asp Val Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu 
                          965                 970                 975     
          Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu 
                      980                 985                 990         
          Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val  Leu Glu Thr Ser Thr  Ser Gly Val 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Ser 
              1010                 1015                 1020             
          Thr Ser  Gly Val Gly Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Ala Gly Glu 
              1025                 1030                 1035             
          Val Leu  Glu Thr Thr Ala Ser  Gly Val Glu Asp Ile  Ser Gly Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Pro Ser  Gly Glu Val Leu Glu  Thr Thr Ala Ser Gly  Val Glu Asp 
              1055                 1060                 1065             
          Ile Ser  Gly Phe Pro Ser Gly  Glu Val Leu Glu Thr  Thr Ala Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Gly Val  Glu Asp Ile Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Glu  Val Leu Glu 
              1085                 1090                 1095             
          Thr Thr  Ala Ser Gly Val Glu  Asp Ile Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Val  Leu Glu Thr Thr Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Leu Gly Gly 
              1115                 1120                 1125             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Ser Thr Ser  Gly Val Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Glu Val Val Glu  Thr Ser Thr 
              1145                 1150                 1155             
          Ser Gly  Val Glu Asp Leu Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Gly Glu Val 
              1160                 1165                 1170             
          Leu Glu  Thr Ser Thr Ser Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Gly Leu Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Gly  Glu Val Leu Glu Thr  Thr Ala Ser Gly Ile  Glu Asp Val 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Glu  Leu Pro Ser Gly Glu  Gly Leu Glu Thr Ser  Ala Ser Gly 
              1205                 1210                 1215             
          Val Glu  Asp Leu Ser Arg Leu  Pro Ser Gly Glu Val  Leu Glu Thr 
              1220                 1225                 1230             
          Ser Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Ile Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Gly 
              1235                 1240                 1245             
          Glu Val  Leu Glu Ile Ser Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Leu Ser Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Leu Pro  Ser Gly Gly Glu Gly  Leu Glu Thr Ser Ala  Ser Gly Val 
              1265                 1270                 1275             
          Gly Thr  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Arg Glu  Gly Leu Glu 
              1280                 1285                 1290             
          Thr Ser  Ala Ser Gly Ala Glu  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1295                 1300                 1305             
          Lys Glu  Asp Leu Val Gly Pro  Ala Ser Gly Asp Leu  Asp Leu Gly 
              1310                 1315                 1320             
          Lys Leu  Pro Ser Gly Thr Leu  Arg Ser Gly Gln Ala  Pro Glu Thr 
              1325                 1330                 1335             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Phe  Ser Gly Glu Tyr Ser  Gly Val Asp 
              1340                 1345                 1350             
          Leu Gly  Ser Gly Pro Pro Ser  Gly Leu Pro Asp Phe  Ser Gly Leu 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Ser  Gly Phe Pro Thr Val  Ser Leu Val Asp Ser  Thr Leu Val 
              1370                 1375                 1380             
          Glu Val  Val Thr Ala Ser Thr  Ala Ser Glu Leu Glu  Gly Arg Gly 
              1385                 1390                 1395             
          Thr Ile  Gly Ile Ser Gly Ala  Gly Glu Ile Ser Gly  Leu Pro Ser 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Glu  Leu Asp Ile Ser Gly  Glu Ala Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1415                 1420                 1425             
          Thr Glu  Leu Ser Gly Gln Ala  Ser Gly Ser Pro Asp  Val Ser Arg 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Thr  Pro Gly Leu Phe Asp  Val Ser Gly Gln Pro  Ser Gly Phe 
              1445                 1450                 1455             
          Pro Asp  Ile Ser Gly Gly Thr  Ser Gly Ile Ser Glu  Val Ser Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Gln Pro  Ser Gly Phe Pro Asp  Thr Ser Gly Glu Thr  Ser Gly Val 
              1475                 1480                 1485             
          Thr Glu  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Gln Pro Gly  Val Ser Gly 
              1490                 1495                 1500             
          Glu Ala  Ser Gly Val Pro Tyr  Gly Ser Ser Gln Pro  Phe Gly Ile 
              1505                 1510                 1515             
          Thr Asp  Leu Ser Gly Glu Thr  Ser Gly Val Pro Asp  Leu Ser Gly 
              1520                 1525                 1530             
          Gln Pro  Ser Gly Leu Pro Gly  Phe Ser Gly Ala Thr  Ser Gly Val 
              1535                 1540                 1545             
          Pro Asp  Leu Val Ser Gly Ala  Thr Ser Gly Ser Gly  Glu Ser Ser 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Ile  Thr Phe Val Asp Thr  Ser Leu Val Glu Val  Thr Pro Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Thr Phe  Lys Glu Glu Glu Gly  Leu Gly Ser Val Glu  Leu Ser Gly 
              1580                 1585                 1590             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Ala Asp  Leu Ser Gly Arg Ser  Gly Met Val 
              1595                 1600                 1605             
          Asp Val  Ser Gly Gln Phe Ser  Gly Thr Val Asp Ser  Ser Gly Phe 
              1610                 1615                 1620             
          Thr Ser  Gln Thr Pro Glu Phe  Ser Gly Leu Pro Ile  Gly Ile Ala 
              1625                 1630                 1635             
          Glu Val  Ser Gly Glu Ser Ser  Gly Ala Glu Thr Gly  Ser Ser Leu 
              1640                 1645                 1650             
          Pro Ser  Gly Ala Tyr Tyr Gly  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Phe Pro 
              1655                 1660                 1665             
          Thr Val  Ser Leu Val Asp Arg  Thr Leu Val Glu Ser  Val Thr Gln 
              1670                 1675                 1680             
          Ala Pro  Thr Ala Gln Glu Ala  Gly Glu Gly Pro Pro  Gly Ile Leu 
              1685                 1690                 1695             
          Glu Leu  Ser Gly Thr His Ser  Gly Ala Pro Asp Met  Ser Gly Asp 
              1700                 1705                 1710             
          His Ser  Gly Phe Leu Asp Val  Ser Gly Leu Gln Phe  Gly Leu Val 
              1715                 1720                 1725             
          Glu Pro  Ser Gly Glu Pro Pro  Ser Thr Pro Tyr Phe  Ser Gly Asp 
              1730                 1735                 1740             
          Phe Ala  Ser Thr Thr Asp Val  Ser Gly Glu Ser Ser  Ala Ala Met 
              1745                 1750                 1755             
          Gly Thr  Ser Gly Glu Ala Ser  Gly Leu Pro Gly Val  Thr Leu Ile 
              1760                 1765                 1770             
          Thr Ser  Glu Phe Met Glu Gly  Val Thr Glu Pro Thr  Val Ser Gln 
              1775                 1780                 1785             
          Glu Leu  Gly Gln Arg Pro Pro  Val Thr His Thr Pro  Gln Leu Phe 
              1790                 1795                 1800             
          Glu Ser  Ser Gly Glu Ala Ser  Ala Ala Gly Asp Ile  Ser Gly Ala 
              1805                 1810                 1815             
          Thr Pro  Val Leu Pro Gly Ser  Gly Val Glu Val Ser  Ser Val Pro 
              1820                 1825                 1830             
          Glu Ser  Ser Ser Glu Thr Ser  Ala Tyr Pro Glu Ala  Gly Val Gly 
              1835                 1840                 1845             
          Ala Ser  Ala Ala Pro Glu Thr  Ser Gly Glu Asp Ser  Gly Ser Pro 
              1850                 1855                 1860             
          Asp Leu  Ser Glu Thr Thr Ser  Ala Phe His Glu Ala  Asp Leu Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Arg Ser  Ser Gly Leu Gly Val  Ser Gly Ser Thr Leu  Thr Phe Gln 
              1880                 1885                 1890             
          Glu Gly  Glu Pro Ser Ala Ser  Pro Glu Val Ser Gly  Glu Ser Thr 
              1895                 1900                 1905             
          Thr Thr  Gly Asp Val Gly Thr  Glu Ala Pro Gly Leu  Pro Ser Ala 
              1910                 1915                 1920             
          Thr Pro  Thr Ala Ser Gly Asp  Arg Thr Glu Ile Ser  Gly Asp Leu 
              1925                 1930                 1935             
          Ser Gly  His Thr Ser Gly Leu  Gly Val Val Ile Ser  Thr Ser Ile 
              1940                 1945                 1950             
          Pro Glu  Ser Glu Trp Thr Gln  Gln Thr Gln Arg Pro  Ala Glu Ala 
              1955                 1960                 1965             
          His Leu  Glu Thr Glu Ser Ser  Ser Leu Leu Tyr Ser  Gly Glu Glu 
              1970                 1975                 1980             
          Thr His  Thr Ala Glu Thr Ala  Thr Ser Pro Thr Asp  Ala Ser Ile 
              1985                 1990                 1995             
          Pro Ala  Ser Pro Glu Trp Thr  Gly Glu Ser Glu Ser  Thr Val Ala 
              2000                 2005                 2010             
          Asp Ile  Asp Glu Cys Leu Ser  Ser Pro Cys Leu Asn  Gly Ala Thr 
              2015                 2020                 2025             
          Cys Val  Asp Ala Ile Asp Ser  Phe Thr Cys Leu Cys  Leu Pro Ser 
              2030                 2035                 2040             
          Tyr Gly  Gly Asp Leu Cys Glu  Ile Asp Gln Glu Val  Cys Glu Glu 
              2045                 2050                 2055             
          Gly Trp  Thr Lys Tyr Gln Gly  His Cys Tyr Arg His  Phe Pro Asp 
              2060                 2065                 2070             
          Arg Glu  Thr Trp Val Asp Ala  Glu Arg Arg Cys Arg  Glu Gln Gln 
              2075                 2080                 2085             
          Ser His  Leu Ser Ser Ile Val  Thr Pro Glu Glu Gln  Glu Phe Val 
              2090                 2095                 2100             
          Asn Asn  Asn Ala Gln Asp Tyr  Gln Trp Ile Gly Leu  Asn Asp Arg 
              2105                 2110                 2115             
          Thr Ile  Glu Gly Asp Phe Arg  Trp Ser Asp Gly His  Pro Met Gln 
              2120                 2125                 2130             
          Phe Glu  Asn Trp Arg Pro Asn  Gln Pro Asp Asn Phe  Phe Ala Ala 
              2135                 2140                 2145             
          Gly Glu  Asp Cys Val Val Met  Ile Trp His Glu Lys  Gly Glu Trp 
              2150                 2155                 2160             
          Asn Asp  Val Pro Cys Asn Tyr  His Leu Pro Phe Thr  Cys Lys Lys 
              2165                 2170                 2175             
          Gly Thr  Val Ala Cys Gly Glu  Pro Pro Met Val Gln  His Ala Arg 
              2180                 2185                 2190             
          Thr Phe  Gly Gln Lys Lys Asp  Arg Tyr Glu Ile Asn  Ser Leu Val 
              2195                 2200                 2205             
          Arg Tyr  Gln Cys Thr Glu Gly  Phe Val Gln Arg His  Val Pro Thr 
              2210                 2215                 2220             
          Ile Arg  Cys Gln Pro Ser Gly  His Trp Glu Glu Pro  Arg Ile Thr 
              2225                 2230                 2235             
          Cys Thr  Asp Ala Thr Ala Tyr  Lys Arg Arg Leu Gln  Lys Arg Ser 
              2240                 2245                 2250             
          Ser Arg  His Pro Arg Arg Ser  Arg Pro Ser Thr Ala  His 
              2255                 2260                 2265     
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  2167]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  普通獼猴]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (1910)..(1915)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Met Thr Thr Leu Leu Trp Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Thr Val Glu Thr Ser Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Arg Val Leu Leu Gly Thr Ser Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Arg Val Arg Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Ile Gln Ser Leu Arg Ser Asn Asp Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Val Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly Gln Leu Tyr Leu 
                  275                 280                 285             
          Ala Trp Gln Ala Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu His Ala Asn Gln Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Val Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Met Glu Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Ile Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Pro Ile Phe Asp Val Ser Pro Ser Pro Leu Glu Pro Glu Glu 
                          405                 410                 415     
          Pro Phe Thr Phe Ala Pro Glu Ile Gly Ala Thr Ala Phe Pro Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Asn Glu Thr Gly Glu Ala Thr Arg Pro Trp Gly Phe Pro Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Gly Pro Ala Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp Leu Val Val Gln 
              450                 455                 460                 
          Val Thr Ala Val Pro Gly Gln Pro His Leu Pro Gly Gly Val Val Phe 
          465                 470                 475                 480 
          His Tyr Arg Pro Gly Ser Thr Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala 
                          485                 490                 495     
          Gln Gln Ala Cys Leu Arg Thr Gly Ala Val Ile Ala Ser Pro Glu Gln 
                      500                 505                 510         
          Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp 
                  515                 520                 525             
          Leu Arg Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro 
              530                 535                 540                 
          Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Pro Ser Thr Glu Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Val Asp Arg Leu 
                          565                 570                 575     
          Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr Phe Gln 
                      580                 585                 590         
          Glu Ala Leu Glu Phe Cys Glu Ser His Asn Ala Thr Leu Ala Thr Thr 
                  595                 600                 605             
          Gly Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Ser Arg Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala 
              610                 615                 620                 
          Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser Leu Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Ala Cys Gly Gly Asp Lys Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr 
                          645                 650                 655     
          Pro Asn Gln Thr Gly Leu Pro Asp Pro Leu Ser Arg His His Ala Phe 
                      660                 665                 670         
          Cys Phe Arg Gly Val Ser Ala Val Pro Ser Pro Gly Glu Glu Glu Gly 
                  675                 680                 685             
          Gly Thr Pro Thr Ser Pro Ser Gly Val Glu Asp Trp Ile Ala Thr Gln 
              690                 695                 700                 
          Val Val Pro Gly Val Ala Ala Val Pro Val Glu Glu Glu Thr Thr Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Val Pro Leu Gly Glu Thr Thr Ala Ile Leu Glu Phe Thr Thr Glu Pro 
                          725                 730                 735     
          Glu Asn Gln Thr Glu Trp Glu Pro Ala Tyr Thr Pro Met Gly Thr Ser 
                      740                 745                 750         
          Pro Leu Pro Gly Ile Leu Pro Thr Trp Pro Pro Thr Gly Thr Ala Thr 
                  755                 760                 765             
          Glu Glu Ser Thr Glu Gly Pro Ser Ala Thr Glu Val Leu Thr Ala Ser 
              770                 775                 780                 
          Lys Glu Pro Ser Pro Pro Glu Val Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Val Arg Pro Phe Pro Ser Val Glu 
                          805                 810                 815     
          Pro Ser Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Val Glu Pro Ser Pro Ser 
                      820                 825                 830         
          Glu Glu Pro Ser Ala Ser Glu Glu Pro Tyr Thr Pro Ser Pro Pro Val 
                  835                 840                 845             
          Pro Ser Trp Thr Glu Leu Pro Gly Ser Gly Glu Glu Ser Gly Ala Pro 
              850                 855                 860                 
          Asp Val Ser Gly Asp Phe Ile Gly Ser Gly Asp Val Ser Gly His Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Phe Ser Gly Gln Leu Ser Gly Asp Arg Ile Ser Gly Leu Pro Ser 
                          885                 890                 895     
          Gly Asp Leu Asp Ser Ser Gly Leu Thr Ser Thr Val Gly Ser Gly Leu 
                      900                 905                 910         
          Pro Val Asp Ser Gly Leu Ala Ser Gly Asp Glu Glu Arg Ile Glu Trp 
                  915                 920                 925             
          Ser Ser Thr Pro Thr Val Gly Glu Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Leu 
              930                 935                 940                 
          Glu Gly Ser Ala Ser Glu Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly 
          945                 950                 955                 960 
          Asp Val Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu 
                          965                 970                 975     
          Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ser Val Ser Gly Val Gly Asp Leu 
                      980                 985                 990         
          Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val  Leu Glu Thr Ser Thr  Ser Gly Val 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Asp  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Ser 
              1010                 1015                 1020             
          Thr Ser  Gly Val Gly Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Ala Gly Glu 
              1025                 1030                 1035             
          Val Leu  Glu Thr Thr Ala Ser  Gly Val Glu Asp Ile  Ser Gly Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Pro Ser  Gly Glu Val Leu Glu  Thr Thr Ala Ser Gly  Val Glu Asp 
              1055                 1060                 1065             
          Ile Ser  Gly Phe Pro Ser Gly  Glu Val Leu Glu Thr  Thr Ala Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Gly Val  Glu Asp Ile Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Glu  Val Leu Glu 
              1085                 1090                 1095             
          Thr Thr  Ala Ser Gly Val Glu  Asp Ile Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Val  Leu Glu Thr Thr Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Leu Gly Gly 
              1115                 1120                 1125             
          Leu Pro  Ser Gly Glu Val Leu  Glu Thr Ser Thr Ser  Gly Val Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Asp Leu  Ser Gly Leu Pro Ser  Gly Glu Val Val Glu  Thr Ser Thr 
              1145                 1150                 1155             
          Ser Gly  Val Glu Asp Leu Ser  Gly Leu Pro Ser Gly  Gly Glu Val 
              1160                 1165                 1170             
          Leu Glu  Thr Ser Thr Ser Gly  Val Glu Asp Ile Ser  Gly Leu Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Gly  Glu Val Leu Glu Thr  Thr Ala Ser Gly Ile  Glu Asp Val 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Glu  Leu Pro Ser Gly Glu  Gly Leu Glu Thr Ser  Ala Ser Gly 
              1205                 1210                 1215             
          Val Glu  Asp Leu Ser Arg Leu  Pro Ser Gly Glu Val  Leu Glu Thr 
              1220                 1225                 1230             
          Ser Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Ile Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Gly 
              1235                 1240                 1245             
          Glu Val  Leu Glu Ile Ser Ala  Ser Gly Val Gly Asp  Leu Ser Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Leu Pro  Ser Gly Gly Glu Gly  Leu Glu Thr Ser Ala  Ser Gly Val 
              1265                 1270                 1275             
          Gly Thr  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly Arg Glu  Gly Leu Glu 
              1280                 1285                 1290             
          Thr Ser  Ala Ser Gly Ala Glu  Asp Leu Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1295                 1300                 1305             
          Lys Glu  Asp Leu Val Gly Pro  Ala Ser Gly Asp Leu  Asp Leu Gly 
              1310                 1315                 1320             
          Lys Leu  Pro Ser Gly Thr Leu  Gly Ser Gly Gln Ala  Pro Glu Thr 
              1325                 1330                 1335             
          Ser Gly  Leu Pro Ser Gly Phe  Ser Gly Glu Tyr Ser  Gly Val Asp 
              1340                 1345                 1350             
          Leu Gly  Ser Gly Pro Pro Ser  Gly Leu Pro Asp Phe  Ser Gly Leu 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Ser  Gly Phe Pro Thr Val  Ser Leu Val Asp Ser  Thr Leu Val 
              1370                 1375                 1380             
          Glu Val  Val Thr Ala Ser Thr  Ala Ser Glu Leu Glu  Gly Arg Gly 
              1385                 1390                 1395             
          Thr Ile  Gly Ile Ser Gly Ala  Gly Glu Ile Ser Gly  Leu Pro Ser 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Glu  Leu Asp Ile Ser Gly  Glu Ala Ser Gly Leu  Pro Ser Gly 
              1415                 1420                 1425             
          Thr Glu  Leu Ser Gly Gln Ala  Ser Gly Ser Pro Asp  Val Ser Arg 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Thr  Ser Gly Leu Phe Asp  Val Ser Gly Gln Pro  Ser Gly Phe 
              1445                 1450                 1455             
          Pro Asp  Thr Ser Gly Glu Thr  Ser Gly Val Thr Glu  Leu Ser Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Leu Pro  Ser Gly Gln Pro Gly  Val Ser Gly Glu Ala  Ser Gly Val 
              1475                 1480                 1485             
          Pro Tyr  Gly Ser Ser Gln Pro  Phe Gly Ile Thr Asp  Leu Ser Gly 
              1490                 1495                 1500             
          Glu Thr  Ser Gly Val Pro Asp  Leu Ser Gly Gln Pro  Ser Gly Leu 
              1505                 1510                 1515             
          Pro Gly  Phe Ser Gly Ala Thr  Ser Gly Val Pro Asp  Leu Val Ser 
              1520                 1525                 1530             
          Gly Ala  Thr Ser Gly Ser Gly  Glu Ser Ser Asp Ile  Thr Phe Val 
              1535                 1540                 1545             
          Asp Thr  Ser Leu Val Glu Val  Thr Pro Thr Thr Phe  Lys Glu Glu 
              1550                 1555                 1560             
          Glu Gly  Leu Gly Ser Val Glu  Leu Ser Gly Leu Pro  Ser Gly Glu 
              1565                 1570                 1575             
          Ala Asp  Leu Ser Gly Arg Ser  Gly Met Val Asp Val  Ser Gly Gln 
              1580                 1585                 1590             
          Phe Ser  Gly Thr Val Asp Ser  Ser Gly Phe Thr Ser  Gln Thr Pro 
              1595                 1600                 1605             
          Glu Phe  Ser Gly Leu Pro Ile  Gly Ile Ala Glu Val  Ser Gly Glu 
              1610                 1615                 1620             
          Ser Ser  Gly Ala Glu Thr Gly  Ser Ser Leu Pro Ser  Gly Ala Tyr 
              1625                 1630                 1635             
          Tyr Gly  Ser Glu Leu Pro Ser  Gly Phe Pro Thr Val  Ser Leu Val 
              1640                 1645                 1650             
          Asp Arg  Thr Leu Val Glu Ser  Val Thr Gln Ala Pro  Thr Ala Gln 
              1655                 1660                 1665             
          Glu Ala  Gly Glu Gly Pro Pro  Gly Ile Leu Glu Leu  Ser Gly Thr 
              1670                 1675                 1680             
          His Ser  Gly Ala Pro Asp Met  Ser Gly Asp His Ser  Gly Phe Leu 
              1685                 1690                 1695             
          Asp Val  Ser Gly Leu Gln Phe  Gly Leu Val Glu Pro  Ser Gly Glu 
              1700                 1705                 1710             
          Pro Pro  Ser Thr Pro Tyr Phe  Ser Gly Asp Phe Ala  Ser Thr Thr 
              1715                 1720                 1725             
          Asp Val  Ser Gly Glu Ser Ser  Ala Ala Met Gly Thr  Asn Gly Glu 
              1730                 1735                 1740             
          Ala Ser  Gly Leu Pro Glu Val  Thr Leu Ile Thr Ser  Glu Phe Met 
              1745                 1750                 1755             
          Glu Gly  Val Thr Glu Pro Thr  Val Ser Gln Glu Leu  Gly Gln Arg 
              1760                 1765                 1770             
          Pro Pro  Val Thr His Thr Pro  Gln Leu Phe Glu Ser  Ser Gly Glu 
              1775                 1780                 1785             
          Ala Ser  Ala Ala Gly Asp Ile  Ser Gly Ala Thr Pro  Val Leu Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Gly Ser  Gly Val Glu Val Ser  Ser Val Pro Glu Ser  Ser Ser Glu 
              1805                 1810                 1815             
          Thr Ser  Ala Tyr Pro Glu Ala  Gly Val Gly Ala Ser  Ala Ala Pro 
              1820                 1825                 1830             
          Glu Thr  Ser Gly Glu Asp Ser  Gly Ser Pro Asp Leu  Ser Glu Thr 
              1835                 1840                 1845             
          Thr Ser  Ala Phe His Glu Ala  Asp Leu Glu Arg Ser  Ser Gly Leu 
              1850                 1855                 1860             
          Gly Val  Ser Gly Ser Thr Leu  Thr Phe Gln Glu Gly  Glu Pro Ser 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Ser  Pro Glu Val Ser Gly  Glu Ser Thr Thr Thr  Gly Asp Val 
              1880                 1885                 1890             
          Gly Thr  Glu Ala Pro Gly Leu  Pro Ser Ala Thr Pro  Thr Ala Ser 
              1895                 1900                 1905             
          Gly Xaa  Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa  Pro Thr Arg Ser Cys  Ala Glu Glu 
              1910                 1915                 1920             
          Pro Cys  Gly Ala Gly Thr Cys  Lys Glu Thr Glu Gly  His Val Ile 
              1925                 1930                 1935             
          Cys Leu  Cys Pro Pro Gly Tyr  Thr Gly Glu His Cys  Asn Ile Asp 
              1940                 1945                 1950             
          Gln Glu  Val Cys Glu Glu Gly  Trp Thr Lys Tyr Gln  Gly His Cys 
              1955                 1960                 1965             
          Tyr Arg  His Phe Pro Asp Arg  Glu Thr Trp Val Asp  Ala Glu Arg 
              1970                 1975                 1980             
          Arg Cys  Arg Glu Gln Gln Ser  His Leu Ser Ser Ile  Val Thr Pro 
              1985                 1990                 1995             
          Glu Glu  Gln Glu Phe Val Asn  Asn Asn Ala Gln Asp  Tyr Gln Trp 
              2000                 2005                 2010             
          Ile Gly  Leu Asn Asp Arg Thr  Ile Glu Gly Asp Phe  Arg Trp Ser 
              2015                 2020                 2025             
          Asp Gly  His Pro Met Gln Phe  Glu Asn Trp Arg Pro  Asn Gln Pro 
              2030                 2035                 2040             
          Asp Asn  Phe Phe Ala Ala Gly  Glu Asp Cys Val Val  Met Ile Trp 
              2045                 2050                 2055             
          His Glu  Lys Gly Glu Trp Asn  Asp Val Pro Cys Asn  Tyr His Leu 
              2060                 2065                 2070             
          Pro Phe  Thr Cys Lys Lys Gly  Thr Val Ala Cys Gly  Glu Pro Pro 
              2075                 2080                 2085             
          Met Val  Gln His Ala Arg Thr  Phe Gly Gln Lys Lys  Asp Arg Tyr 
              2090                 2095                 2100             
          Glu Ile  Asn Ser Leu Val Arg  Tyr Gln Cys Thr Glu  Gly Phe Val 
              2105                 2110                 2115             
          Gln Arg  His Val Pro Thr Ile  Arg Cys Gln Pro Ser  Gly His Trp 
              2120                 2125                 2130             
          Glu Glu  Pro Arg Ile Thr Cys  Thr Asp Ala Thr Ala  Tyr Lys Arg 
              2135                 2140                 2145             
          Arg Leu  Gln Lys Arg Ser Ser  Arg His Pro Arg Arg  Ser Arg Pro 
              2150                 2155                 2160             
          Ser Thr  Ala His 
              2165         
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  1321]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Met Gly Ala Pro Phe Val Trp Ala Leu Gly Leu Leu Met Leu Gln Met 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Phe Val Ala Gly Glu Gln Gly Thr Gln Asp Ile Thr Asp Ala 
                      20                  25                  30          
          Ser Glu Arg Gly Leu His Met Gln Lys Leu Gly Ser Gly Ser Val Gln 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Leu Ala Glu Leu Val Ala Leu Pro Cys Leu Phe Thr Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Pro Ser Ala Ala Arg Asp Ala Pro Arg Ile Lys Trp Thr Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Arg Thr Ala Ser Gly Gln Arg Gln Asp Leu Pro Ile Leu Val Ala 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Asn Val Val Arg Val Ala Lys Ser Trp Gln Gly Arg Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ser Tyr Pro Arg Arg Arg Ala Asn Ala Thr Leu Leu Leu Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Arg Ala Ser Asp Ser Gly Leu Tyr Arg Cys Gln Val Val Arg 
              130                 135                 140                 
          Gly Ile Glu Asp Glu Gln Asp Leu Val Pro Leu Glu Val Thr Gly Val 
          145                 150                 155                 160 
          Val Phe His Tyr Arg Ser Ala Arg Asp Arg Tyr Ala Leu Thr Phe Ala 
                          165                 170                 175     
          Glu Ala Gln Glu Ala Cys Arg Leu Ser Ser Ala Ile Ile Ala Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Arg His Leu Gln Ala Ala Phe Glu Asp Gly Phe Asp Asn Cys Asp Ala 
                  195                 200                 205             
          Gly Trp Leu Ser Asp Arg Thr Val Arg Tyr Pro Ile Thr Gln Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Cys Tyr Gly Asp Arg Ser Ser Leu Pro Gly Val Arg Ser Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Arg Arg Asn Pro Gln Glu Leu Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Arg 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Gly Gly Glu Val Phe Tyr Val Gly Pro Ala Arg Arg Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Ala Gly Ala Arg Ala Gln Cys Arg Arg Gln Gly Ala Ala Leu Ala 
                  275                 280                 285             
          Ser Val Gly Gln Leu His Leu Ala Trp His Glu Gly Leu Asp Gln Cys 
              290                 295                 300                 
          Asp Pro Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser Val Arg Tyr Pro Ile Gln Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Arg Arg Cys Gly Gly Pro Ala Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr 
                          325                 330                 335     
          Arg Phe Ala Asn Arg Thr Gly Phe Pro Ser Pro Ala Glu Arg Phe Asp 
                      340                 345                 350         
          Ala Tyr Cys Phe Arg Ala His His Pro Thr Ser Gln His Gly Asp Leu 
                  355                 360                 365             
          Glu Thr Pro Ser Ser Gly Asp Glu Gly Glu Ile Leu Ser Ala Glu Gly 
              370                 375                 380                 
          Pro Pro Val Arg Glu Leu Glu Pro Thr Leu Glu Glu Glu Glu Val Val 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Asp Phe Gln Glu Pro Leu Val Ser Ser Gly Glu Glu Glu Thr 
                          405                 410                 415     
          Leu Ile Leu Glu Glu Lys Gln Glu Ser Gln Gln Thr Leu Ser Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Gly Asp Pro Met Leu Ala Ser Trp Pro Thr Gly Glu Val Trp Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Thr Val Ala Pro Ser Pro Ser Asp Met Gly Ala Gly Thr Ala Ala 
              450                 455                 460                 
          Ser Ser His Thr Glu Val Ala Pro Thr Asp Pro Met Pro Arg Arg Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Arg Phe Lys Gly Leu Asn Gly Arg Tyr Phe Gln Gln Gln Glu Pro 
                          485                 490                 495     
          Glu Pro Gly Leu Gln Gly Gly Met Glu Ala Ser Ala Gln Pro Pro Thr 
                      500                 505                 510         
          Ser Glu Ala Ala Val Asn Gln Met Glu Pro Pro Leu Ala Met Ala Val 
                  515                 520                 525             
          Thr Glu Met Leu Gly Ser Gly Gln Ser Arg Ser Pro Trp Ala Asp Leu 
              530                 535                 540                 
          Thr Asn Glu Val Asp Met Pro Gly Ala Gly Ser Ala Gly Gly Lys Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Pro Glu Pro Trp Leu Trp Pro Pro Thr Met Val Pro Pro Ser Ile 
                          565                 570                 575     
          Ser Gly His Ser Arg Ala Pro Val Leu Glu Leu Glu Lys Ala Glu Gly 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Ala Arg Pro Ala Thr Pro Asp Leu Phe Trp Ser Pro Leu Glu 
                  595                 600                 605             
          Ala Thr Val Ser Ala Pro Ser Pro Ala Pro Trp Glu Ala Phe Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Ala Thr Ser Pro Asp Leu Pro Met Met Ala Met Leu Arg Gly Pro Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Trp Met Leu Pro His Pro Thr Pro Ile Ser Thr Glu Ala Asn Arg 
                          645                 650                 655     
          Val Glu Ala His Gly Glu Ala Thr Ala Thr Ala Pro Pro Ser Pro Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Glu Thr Lys Val Tyr Ser Leu Pro Leu Ser Leu Thr Pro Thr Gly 
                  675                 680                 685             
          Gln Gly Gly Glu Ala Met Pro Thr Thr Pro Glu Ser Pro Arg Ala Asp 
              690                 695                 700                 
          Phe Arg Glu Thr Gly Glu Thr Ser Pro Ala Gln Val Asn Lys Ala Glu 
          705                 710                 715                 720 
          His Ser Ser Ser Ser Pro Trp Pro Ser Val Asn Arg Asn Val Ala Val 
                          725                 730                 735     
          Gly Phe Val Pro Thr Glu Thr Ala Thr Glu Pro Thr Gly Leu Arg Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Pro Gly Ser Glu Ser Gly Val Phe Asp Thr Ala Glu Ser Pro Thr 
                  755                 760                 765             
          Ser Gly Leu Gln Ala Thr Val Asp Glu Val Gln Asp Pro Trp Pro Ser 
              770                 775                 780                 
          Val Tyr Ser Lys Gly Leu Asp Ala Ser Ser Pro Ser Ala Pro Leu Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Pro Gly Val Phe Leu Val Pro Lys Val Thr Pro Asn Leu Glu Pro 
                          805                 810                 815     
          Trp Val Ala Thr Asp Glu Gly Pro Thr Val Asn Pro Met Asp Ser Thr 
                      820                 825                 830         
          Val Thr Pro Ala Pro Ser Asp Ala Ser Gly Ile Trp Glu Pro Gly Ser 
                  835                 840                 845             
          Gln Val Phe Glu Glu Ala Glu Ser Thr Thr Leu Ser Pro Gln Val Ala 
              850                 855                 860                 
          Leu Asp Thr Ser Ile Val Thr Pro Leu Thr Thr Leu Glu Gln Gly Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Val Gly Val Pro Ala Met Ser Thr Leu Gly Ser Ser Ser Ser Gln 
                          885                 890                 895     
          Pro His Pro Glu Pro Glu Asp Gln Val Glu Thr Gln Gly Thr Ser Gly 
                      900                 905                 910         
          Ala Ser Val Pro Pro His Gln Ser Ser Pro Leu Gly Lys Pro Ala Val 
                  915                 920                 925             
          Pro Pro Gly Thr Pro Thr Ala Ala Ser Val Gly Glu Ser Ala Ser Val 
              930                 935                 940                 
          Ser Ser Gly Glu Pro Thr Val Pro Trp Asp Pro Ser Ser Thr Leu Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Pro Val Thr Leu Gly Ile Glu Asp Phe Glu Leu Glu Val Leu Ala Gly 
                          965                 970                 975     
          Ser Pro Gly Val Glu Ser Phe Trp Glu Glu Val Ala Ser Gly Glu Glu 
                      980                 985                 990         
          Pro Ala Leu Pro Gly Thr Pro Met  Asn Ala Gly Ala Glu  Glu Val His 
                  995                 1000                 1005             
          Ser Asp  Pro Cys Glu Asn Asn  Pro Cys Leu His Gly  Gly Thr Cys 
              1010                 1015                 1020             
          Asn Ala  Asn Gly Thr Met Tyr  Gly Cys Ser Cys Asp  Gln Gly Phe 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Gly  Glu Asn Cys Glu Ile  Asp Ile Asp Asp Cys  Leu Cys Ser 
              1040                 1045                 1050             
          Pro Cys  Glu Asn Gly Gly Thr  Cys Ile Asp Glu Val  Asn Gly Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Val Cys  Leu Cys Leu Pro Ser  Tyr Gly Gly Ser Phe  Cys Glu Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Thr  Glu Gly Cys Asp Arg  Gly Trp His Lys Phe  Gln Gly His 
              1085                 1090                 1095             
          Cys Tyr  Arg Tyr Phe Ala His  Arg Arg Ala Trp Glu  Asp Ala Glu 
              1100                 1105                 1110             
          Lys Asp  Cys Arg Arg Arg Ser  Gly His Leu Thr Ser  Val His Ser 
              1115                 1120                 1125             
          Pro Glu  Glu His Ser Phe Ile  Asn Ser Phe Gly His  Glu Asn Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Trp Ile  Gly Leu Asn Asp Arg  Ile Val Glu Arg Asp  Phe Gln Trp 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Asp  Asn Thr Gly Leu Gln  Phe Glu Asn Trp Arg  Glu Asn Gln 
              1160                 1165                 1170             
          Pro Asp  Asn Phe Phe Ala Gly  Gly Glu Asp Cys Val  Val Met Val 
              1175                 1180                 1185             
          Ala His  Glu Ser Gly Arg Trp  Asn Asp Val Pro Cys  Asn Tyr Asn 
              1190                 1195                 1200             
          Leu Pro  Tyr Val Cys Lys Lys  Gly Thr Val Leu Cys  Gly Pro Pro 
              1205                 1210                 1215             
          Pro Ala  Val Glu Asn Ala Ser  Leu Ile Gly Ala Arg  Lys Ala Lys 
              1220                 1225                 1230             
          Tyr Asn  Val His Ala Thr Val  Arg Tyr Gln Cys Asn  Glu Gly Phe 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gln  His His Val Ala Thr  Ile Arg Cys Arg Ser  Asn Gly Lys 
              1250                 1255                 1260             
          Trp Asp  Arg Pro Gln Ile Val  Cys Thr Lys Pro Arg  Arg Ser His 
              1265                 1270                 1275             
          Arg Met  Arg Arg His His His  His His Gln His His  His Gln His 
              1280                 1285                 1290             
          His His  His Lys Ser Arg Lys  Glu Arg Arg Lys His  Lys Lys His 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Thr  Glu Asp Trp Glu Lys  Asp Glu Gly Asn Phe  Cys 
              1310                 1315                 1320     
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  911]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Met Ala Gln Leu Phe Leu Pro Leu Leu Ala Ala Leu Val Leu Ala Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Pro Ala Ala Leu Ala Asp Val Leu Glu Gly Asp Ser Ser Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Arg Ala Phe Arg Val Arg Ile Ala Gly Asp Ala Pro Leu Gln Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Leu Gly Gly Ala Leu Thr Ile Pro Cys His Val His Tyr Leu Arg Pro 
              50                  55                  60                  
          Pro Pro Ser Arg Arg Ala Val Leu Gly Ser Pro Arg Val Lys Trp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Leu Ser Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Val Ala Arg Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Lys Val Asn Glu Ala Tyr Arg Phe Arg Val Ala Leu Pro Ala 
                      100                 105                 110         
          Tyr Pro Ala Ser Leu Thr Asp Val Ser Leu Ala Leu Ser Glu Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Pro Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Gln His Gly Ile Asp 
              130                 135                 140                 
          Asp Ser Ser Asp Ala Val Glu Val Lys Val Lys Gly Val Val Phe Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Arg Glu Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Phe Ser Phe Ser Gly Ala Gln 
                          165                 170                 175     
          Glu Ala Cys Ala Arg Ile Gly Ala His Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Ala Tyr Leu Gly Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Gln Thr Pro Arg Glu Ala Cys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Asp Met Asp Gly Phe Pro Gly Val Arg Asn Tyr Gly Val Val 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Pro Asp Asp Leu Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Ala Glu Asp Leu Asn 
                          245                 250                 255     
          Gly Glu Leu Phe Leu Gly Asp Pro Pro Glu Lys Leu Thr Leu Glu Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Arg Ala Tyr Cys Gln Glu Arg Gly Ala Glu Ile Ala Thr Thr Gly 
                  275                 280                 285             
          Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Asp Gly Gly Leu Asp His Cys Ser Pro Gly 
              290                 295                 300                 
          Trp Leu Ala Asp Gly Ser Val Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Ser Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Cys Gly Gly Gly Leu Pro Gly Val Lys Thr Leu Phe Leu Phe Pro 
                          325                 330                 335     
          Asn Gln Thr Gly Phe Pro Asn Lys His Ser Arg Phe Asn Val Tyr Cys 
                      340                 345                 350         
          Phe Arg Asp Ser Ala Gln Pro Ser Ala Ile Pro Glu Ala Ser Asn Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Ser Asn Pro Ala Ser Asp Gly Leu Glu Ala Ile Val Thr Val Thr 
              370                 375                 380                 
          Glu Thr Leu Glu Glu Leu Gln Leu Pro Gln Glu Ala Thr Glu Ser Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Gly Ala Ile Tyr Ser Ile Pro Ile Met Glu Asp Gly Gly Gly 
                          405                 410                 415     
          Gly Ser Ser Thr Pro Glu Asp Pro Ala Glu Ala Pro Arg Thr Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Glu Phe Glu Thr Gln Ser Met Val Pro Pro Thr Gly Phe Ser Glu Glu 
                  435                 440                 445             
          Glu Gly Lys Ala Leu Glu Glu Glu Glu Lys Tyr Glu Asp Glu Glu Glu 
              450                 455                 460                 
          Lys Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Asp Glu Ala Leu Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Trp Pro Ser Glu Leu Ser Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Leu Pro 
                          485                 490                 495     
          Thr Glu Pro Ala Ala Gln Glu Glu Ser Leu Ser Gln Ala Pro Ala Arg 
                      500                 505                 510         
          Ala Val Leu Gln Pro Gly Ala Ser Pro Leu Pro Asp Gly Glu Ser Glu 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Arg Pro Pro Arg Val His Gly Pro Pro Thr Glu Thr Leu Pro 
              530                 535                 540                 
          Thr Pro Arg Glu Arg Asn Leu Ala Ser Pro Ser Pro Ser Thr Leu Val 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Ala Arg Glu Val Gly Glu Ala Thr Gly Gly Pro Glu Leu Ser Gly 
                          565                 570                 575     
          Val Pro Arg Gly Glu Ser Glu Glu Thr Gly Ser Ser Glu Gly Ala Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Leu Leu Pro Ala Thr Arg Ala Pro Glu Gly Thr Arg Glu Leu Glu 
                  595                 600                 605             
          Ala Pro Ser Glu Asp Asn Ser Gly Arg Thr Ala Pro Ala Gly Thr Ser 
              610                 615                 620                 
          Val Gln Ala Gln Pro Val Leu Pro Thr Asp Ser Ala Ser Arg Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Val Ala Val Val Pro Ala Ser Gly Asp Cys Val Pro Ser Pro Cys His 
                          645                 650                 655     
          Asn Gly Gly Thr Cys Leu Glu Glu Glu Glu Gly Val Arg Cys Leu Cys 
                      660                 665                 670         
          Leu Pro Gly Tyr Gly Gly Asp Leu Cys Asp Val Gly Leu Arg Phe Cys 
                  675                 680                 685             
          Asn Pro Gly Trp Asp Ala Phe Gln Gly Ala Cys Tyr Lys His Phe Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Arg Arg Ser Trp Glu Glu Ala Glu Thr Gln Cys Arg Met Tyr Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Ala His Leu Ala Ser Ile Ser Thr Pro Glu Glu Gln Asp Phe Ile Asn 
                          725                 730                 735     
          Asn Arg Tyr Arg Glu Tyr Gln Trp Ile Gly Leu Asn Asp Arg Thr Ile 
                      740                 745                 750         
          Glu Gly Asp Phe Leu Trp Ser Asp Gly Val Pro Leu Leu Tyr Glu Asn 
                  755                 760                 765             
          Trp Asn Pro Gly Gln Pro Asp Ser Tyr Phe Leu Ser Gly Glu Asn Cys 
              770                 775                 780                 
          Val Val Met Val Trp His Asp Gln Gly Gln Trp Ser Asp Val Pro Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Asn Tyr His Leu Ser Tyr Thr Cys Lys Met Gly Leu Val Ser Cys Gly 
                          805                 810                 815     
          Pro Pro Pro Glu Leu Pro Leu Ala Gln Val Phe Gly Arg Pro Arg Leu 
                      820                 825                 830         
          Arg Tyr Glu Val Asp Thr Val Leu Arg Tyr Arg Cys Arg Glu Gly Leu 
                  835                 840                 845             
          Ala Gln Arg Asn Leu Pro Leu Ile Arg Cys Gln Glu Asn Gly Arg Trp 
              850                 855                 860                 
          Glu Ala Pro Gln Ile Ser Cys Val Pro Arg Arg Pro Ala Arg Ala Leu 
          865                 870                 875                 880 
          His Pro Glu Glu Asp Pro Glu Gly Arg Gln Gly Arg Leu Leu Gly Arg 
                          885                 890                 895     
          Trp Lys Ala Leu Leu Ile Pro Pro Ser Ser Pro Met Pro Gly Pro 
                      900                 905                 910     
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ]]>奈米抗體序列
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala 
                  115     
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
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                  115         
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          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Gly Gly Gly 
                  115             
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala 
                  115     
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Ser Phe Gly Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Gly Gly Ser Leu Ser Arg 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Ala Ala Ala 
          1           
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser 
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser 
                  35  
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  40]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  35                  40  
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  ]]>168
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Pro Ala Ala Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  62]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子序列]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 
              50                  55                  60          
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  奈米抗體序列]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Ser Ala 
                  115     
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> myc標籤]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Ala Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala

Claims

一種免疫球蛋白單一可變域(ISV)，其特異性結合於聚集蛋白聚糖，較佳係人類聚集蛋白聚糖[SEQ ID NO: 200]，及視情況為犬聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 201)、牛聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 202)、大鼠聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO:203)、豬聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 204)、小鼠聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 205)、兔聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 206)、食蟹獼猴聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 207)及/或恆河猴聚集蛋白聚糖(SEQ ID NO: 208)。
如請求項1之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： CDR1係選自由SEQ ID NO: 24、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37及109組成之群；較佳選自由SEQ ID NO: 24、20、21、25、27、29、31、34、35、36、37及109組成之群； CDR2係選自由SEQ ID NO: 42、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55及110組成之群；較佳選自由SEQ ID NO: 42、38、39、43、45、47、49、50、53、54、55及110組成之群；及 CDR3係選自由SEQ ID NO: 60、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74及111組成之群；較佳選自由SEQ ID NO: 60、56、57、61、63、65、67、71、72、73、74及111組成之群。
如請求項1或2之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： i) CDR1係選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 24、20、21、109；及 b) 與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在2位處S已變成R、F、I或T；在3位處T已變成I；在5位處I已變成S；在6位處I已變成S、T或M；在7位處N已變成Y或R；在8位處V已變成A、Y、T或G；在9位處V已變成M；及/或在10位處R已變成G、K或A；及/或 ii) CDR2係選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 42、38、39及110；及 d) 與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處T已變成A或G； S或N插入3位與4位之間；在3位處S已變成R、W、N或T；在4位處S已變成T或G；在5位處G已變成S；在6位處G已變成S或R；在7位處N已變成S、T或R；在8位處A已變成T；及/或在9位處N已變成D或Y；及/或 iii) CDR3係選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 60、56、57及111；及 f) 與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處P已變成G、R、D或E，或不存在；在2位處T已變成R、L、P或V，或不存在；在3位處T已變成M、S或R，或不存在；在4位處H已變成D、Y、G或T；在5位處Y已變成F、V、T或G；在6位處G已變成L、D、S、Y或W； R、T、Y或V插入6位與7位之間；在7位處G已變成P或S；在8位處V已變成G、T、H、R、L或Y；在9位處Y已變成R、A、S、D或G；在10位處Y已變成N、E、G、W或S； W插入10位與11位之間；在11位處G已變成S、K或Y；在12位處P已變成E或D，或不存在；及/或在13位處Y已變成L，或不存在。
如請求項1或2之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： i) CDR1係選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 32、30及23；及 b) 與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在2位處R已變成L；在6位處S已變成T；及/或在8位處T已變成A；及/或 ii) CDR2係選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 50、41、48及51；及 d) 與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在7位處G已變成S或R；及/或在8位處R已變成T；及/或 iii) CDR3係選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 68、59、66及69；及 f) 與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在4位處R已變成V或P；在6位處A已變成Y；在7位處S已變成T；在8位處S不存在；在9位處N已變成P；在10位處R已變成T或L；在11位處G已變成E；及/或在12位處L已變成T或V。
如請求項1或2之ISV，其基本上由4個構架區(分別為FR1至FR4)及3個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)組成，其中： i) CDR1係選自由以下各者組成之群： a) SEQ ID NO: 28；及 b) 與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處G已變成R；在2位處P已變成S或R；在3位處T已變成I；在5位處S已變成N；在6位處R已變成N、M或S；在7位處Y已變成R或不存在；在8位處A已變成F或不存在；及/或在10位處G已變成Y；及/或 ii) CDR2係選自由以下各者組成之群： c) SEQ ID NO: 46；及 d) 與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處A已變成S或Y；在4位處W已變成L；在5位處S已變成N；在6位處S不存在；在7位處G不存在；在8位處G已變成A；在9位處R已變成S、D或T；及/或在11位處Y已變成N或R；及/或 iii) CDR3係選自由以下各者組成之群： e) SEQ ID NO: 64；及 f) 與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有5個、4個、3個、2個或1個胺基酸差異的胺基酸序列，其中在1位處A已變成R或F；在2位處R已變成I或L；在3位處I已變成H或Q；在4位處P已變成G或N；在5位處V已變成S；在6位處R已變成G、N或F；在7位處T已變成R、W或Y；在8位處Y已變成R或S，或不存在；在9位處T已變成S，或不存在；在10位處S已變成E、K或不存在；在11位處E已變成N、A，或不存在；在12位處W已變成D，或不存在；在13位處N已變成D，或不存在；在14位處Y不存在；及/或 D及N添加在SEQ ID NO: 64之14位處之後。
如請求項2至5中任一項之ISV，其中該ISV係選自ISV之群，其中： CDR1為SEQ ID NO: 24，CDR2為SEQ ID NO: 42，且CDR3為SEQ ID NO: 60； CDR1為SEQ ID NO: 20，CDR2為SEQ ID NO: 38，且CDR3為SEQ ID NO: 56； CDR1為SEQ ID NO: 21，CDR2為SEQ ID NO: 39，且CDR3為SEQ ID NO: 57； CDR1為SEQ ID NO: 25，CDR2為SEQ ID NO: 43，且CDR3為SEQ ID NO: 61； CDR1為SEQ ID NO: 27，CDR2為SEQ ID NO: 45，且CDR3為SEQ ID NO: 63； CDR1為SEQ ID NO: 29，CDR2為SEQ ID NO: 47，且CDR3為SEQ ID NO: 65； CDR1為SEQ ID NO: 31，CDR2為SEQ ID NO: 49，且CDR3為SEQ ID NO: 67； CDR1為SEQ ID NO: 34，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 71； CDR1為SEQ ID NO: 35，CDR2為SEQ ID NO: 53，且CDR3為SEQ ID NO: 72； CDR1為SEQ ID NO: 36，CDR2為SEQ ID NO: 54，且CDR3為SEQ ID NO: 73； CDR1為SEQ ID NO: 37，CDR2為SEQ ID NO: 55，且CDR3為SEQ ID NO: 74； CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 50，且CDR3為SEQ ID NO: 68； CDR1為SEQ ID NO: 32，CDR2為SEQ ID NO: 51，且CDR3為SEQ ID NO: 69； CDR1為SEQ ID NO: 30，CDR2為SEQ ID NO: 48，且CDR3為SEQ ID NO: 66； CDR1為SEQ ID NO: 23，CDR2為SEQ ID NO: 41，且CDR3為SEQ ID NO: 59； CDR1為SEQ ID NO: 28，CDR2為SEQ ID NO: 46，且CDR3為SEQ ID NO: 64； CDR1為SEQ ID NO: 22，CDR2為SEQ ID NO: 40，且CDR3為SEQ ID NO: 58； CDR1為SEQ ID NO: 26，CDR2為SEQ ID NO: 44，且CDR3為SEQ ID NO: 62；以及 CDR1為SEQ ID NO: 33，CDR2為SEQ ID NO: 52，且CDR3為SEQ ID NO: 70。
如請求項1至6中任一項之ISV，其中該ISV係選自由以下各者組成之群：由SEQ ID NO: 1-19及114-118、較佳SEQ ID NO: 5、1、2、6、8、10、12、16、17、18及19組成之ISV，及與SEQ ID NO: 1-19及114-118、較佳SEQ ID NO: 5、1、2、6、8、10、12、16、17、18及19中之任一者具有超過80%、諸如90%或95%序列一致性的ISV。
一種域抗體、適用作域抗體之免疫球蛋白、單域抗體、適用作單域抗體之免疫球蛋白、dAb、適用作dAb之免疫球蛋白、Nanobody、VHH序列、人類化VHH序列、駱駝化VH序列、已藉由親和力成熟獲得的結合於聚集蛋白聚糖之G1結構域之抗原決定基組1的VHH序列、已藉由親和力成熟獲得的結合於聚集蛋白聚糖之G1-IGD-G2結構域的VHH序列、或已藉由親和力成熟獲得的結合於聚集蛋白聚糖之G2結構域的VHH序列，且其與如請求項1至7中任一項之ISV競爭結合於聚集蛋白聚糖。
一種多肽，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之ISV及可能第二ISV、可能第三ISV及可能第四ISV。
一種多肽，其包含至少兩種如請求項1至8中任一項之ISV及可能第三ISV及可能第四ISV。
如請求項10之多肽，其中該至少兩種ISV可相同或不同，較佳該至少兩種ISV獨立地選自由SEQ ID NO: 1-19及114-118組成之群。
如請求項9至11中任一項之多肽，其中該至少一種如請求項1至8中任一項之ISV或該至少兩種如請求項1至8中任一項之ISV結合於絲胺酸蛋白酶家族、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMP)/基質素或含血小板反應蛋白基元之解聚蛋白-金屬蛋白酶(ADAMTS)的一員，較佳為MMP8、MMP13、MMP19、MMP20、ADAMTS5 (聚蛋白聚糖酶-2)、ADAMTS4 (聚蛋白聚糖酶-1)及/或ADAMTS11。
如請求項9至12中任一項之多肽，其中該多肽進一步包含血清蛋白結合部分或血清蛋白。
一種構築體，其包含如請求項1至8中任一項之ISV或如請求項9至13中任一項之多肽或基本上由如請求項1至8中任一項之ISV或如請求項9至13中任一項之多肽組成，且其進一步包含一或多種其他基團、殘基、部分或結合單元，視情況經由一或多種肽連接子連接。
一種組合物，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之ISV、如請求項9至13中任一項之多肽或如請求項14之構築體，該組合物較佳為醫藥組合物，視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑，且視情況包含一或多種其他醫藥活性多肽及/或化合物。
如請求項15之組合物、如請求項1至8中任一項之ISV、如請求項9至13中任一項之多肽或如請求項14之構築體，其適用作藥劑。
如請求項15之組合物、如請求項1至8中任一項之ISV、如請求項9至13中任一項之多肽或如請求項14之構築體，其用於預防或治療關節病及軟骨營養障礙、關節炎病，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎、外傷性破裂或脫離、軟骨發育不全、肋軟骨炎、脊椎幹骺端發育不良、椎間盤突出症、腰椎間盤退化疾病、退化性關節病及復發性多軟骨炎。