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TW202417437A - 抗菌化合物 - Google Patents

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TW202417437A
TW202417437A TW112129827A TW112129827A TW202417437A TW 202417437 A TW202417437 A TW 202417437A TW 112129827 A TW112129827 A TW 112129827A TW 112129827 A TW112129827 A TW 112129827A TW 202417437 A TW202417437 A TW 202417437A
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Taiwan
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compound
pharmaceutically acceptable
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TW112129827A
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大衛 洛內甘
大衛 皮法 馬汀
俊華 范
敏 滕
貝斯卡 南華爾沃
大衛 Ｔ 普埃爾塔
Original Assignee
美商布萊克史密斯醫藥公司
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Abstract

本發明提供雜環化合物及包含該等化合物之醫藥組合物，其適用於抑制革蘭氏陰性細菌之生長。本發明化合物及組合物適用於治療諸如肺炎之細菌感染。

Description

抗菌化合物
在醫學領域中需要有效治療由細菌感染引起之疾病。
本文提供雜環化合物及包含該等化合物之醫藥組合物，其適用於抑制革蘭氏陰性細菌之生長。本發明化合物及組合物適用於治療細菌感染，諸如肺炎及其類似者。在一些實施例中，本文所述之化合物為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)調節劑化合物。在一些實施例中，本文所述之化合物為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)拮抗劑。在一些實施例中，本文所述之化合物為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)抑制劑。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物： 式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 1為C 1-C 4烷基； R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基； R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； R 4為氫或C 1-C 4烷基； R 5為氫或鹵素； R 6為氫或鹵素； 各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； 各R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中： R 10為氫或C 1-C 6烷基； R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3； 或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基； s為0、1或2；及 t為0、1或2；及 其中當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代； 其中有以下情況中之至少一者： (i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素； (ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及 (iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 10為鹵素。
在一些實施例中，至少一個R 7、R 8或R 12為-F。在一些實施例中，至少一個R 7或R 8為-F。在一些實施例中，至少一個R 12為-F。在一些實施例中，至少兩個R 7、R 8或R 12為-F。在一些實施例中，至少兩個R 7或R 8為-F。在一些實施例中，至少兩個R 12為-F。
在一些實施例中，R 1為-CH 3。在一些實施例中，R 2a為氫；且R 2b為氫。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 5為氫或-F。在一些實施例中，R 6為氫或-F。在一些實施例中，各R 7為-F。在一些實施例中，各R 8為-F。
在一些實施例中，化合物為式(IIa)化合物： 式(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 6為氫或-F； 各R 7為-F；及 各R 8為-F。
在一些實施例中，化合物為式(IIIa)化合物： 式(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 6為氫或-F； 各R 7為-F；及 各R 8為-F
在一些實施例中，R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-CH 2OH。在一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 4伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-。在一些實施例中，L 1為-O-。
在一些實施例中，R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3
在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代。
在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2
在一些實施例中，L 1-R 9為 、 或 。
在一些實施例中，L 1-R 9為 、 或 。
在一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a及R 2b各自為氫；R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 4為氫；各R 5及R 6為鹵素；L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-；且R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
在一些實施例中，R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH；L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-；R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代
在一些實施例中，R 3為CH 2OH；L 1為-O-；R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 12基團取代，其中：各R 12獨立地選自：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2。
在一些實施例中，化合物為式(IV)化合物： 式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； 各R 7及R 8獨立地為-F、-Cl或C 1-C 4烷基； L 1為-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中： R 10為氫或C 1-C 6烷基； 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫或C 1-C 4烷基 s為0、1或2； t為0、1或2；及 u為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(V)化合物： 式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，s為1或2；且至少一個R 5為-F。在一些實施例中，t為1或2；且至少一個R 6為-F。在一些實施例中，u為1或2；且至少一個R 10為-F。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-CH 2OH。
在另一態樣中，本發明提供一種式(VI)化合物： 式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R 21為C 1-C 4烷基； R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基； R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； R 24為氫或C 1-C 4烷基； R 25為氫或鹵素； R 26為氫或鹵素； 各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中： 各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3； 或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基； L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中： R 31為氫或C 1-C 6烷基； 其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基； v為0、1或2；及 w為0、1或2。
在一些實施例中，R 21為-CH 3。在一些實施例中，R 22a為氫；且R 22b為氫。在一些實施例中，R 24為氫。在一些實施例中，各R 27獨立地為-F、-Cl或-CH 3。在一些實施例中，各R 27獨立地為-F。在一些實施例中，各R 28獨立地為-F、-Cl或-CH 3。在一些實施例中，各R 28獨立地為-F。
在一些實施例中，化合物為式(VIIa)化合物： 式(VIIa)， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，化合物為式(VIIIa)化合物： 式(VIIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，v為1或2。在一些實施例中，v為0。在一些實施例中，w為1或2。在一些實施例中，w為0。
在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-；及  X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)。
在一些實施例中，R 23為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-CH 2OH。
在一些實施例中，R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的R 11基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代。
在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2。
在一些實施例中，化合物為式(IX)化合物： 式(IX) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； 各R 27及R 28獨立地為-F、-Cl或C 1-C 4烷基； L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-；及 X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)。 R 31為氫或C 1-C 6烷基； 各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中： 各R 30獨立地為氫或C 1-C 4烷基 v為0、1或2； w為0、1或2；及 y為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(X)化合物： 式(X) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，L 2為-N(R 31)-或-S-。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-CH 2OH。在一些實施例中，w及v各自為0。
在一些實施例中，L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。
在一些實施例中，R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，R 29為未經取代或經取代之5員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。
在一些實施例中，R 17為 、 或 。
在一些實施例中，L 2為-O-。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之患者中之革蘭氏陰性細菌感染的方法，其包含向該患者投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如下醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道感染為肺炎。在一些實施例中，肺炎為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之患者之銅綠假單胞菌感染的方法，其包含向該患者投與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如下醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，患者已鑑別為患有肺病。在一些實施例中，肺病為結構性肺病。在一些實施例中，肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。在一些實施例中，投與係用以治療現有感染。在一些實施例中，投與係以預防形式提供。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，係藉由吸入、靜脈內注射或腹膜內注射以溶液形式投與。
在一些實施例中，化合物或鹽係用作治療活性物質。在一些實施例中，化合物或鹽用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，其中該革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道感染為肺炎。在一些實施例中，肺炎為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。在一些實施例中，化合物或鹽用於治療或預防銅綠假單胞菌感染。在一些實施例中，患者已鑑別為患有肺病。在一些實施例中，肺病為結構性肺病。在一些實施例中，肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之用途，其用於製備供治療或預防革蘭氏陰性細菌感染用之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之用途，其用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。  參考文獻併入
出於本文中所鑑別之特定目的，在本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年8月10日申請之美國臨時專利申請案第63/396,894號的權益，其以全文引用之方式併入本文中。 關於聯邦贊助之研究之申明
本發明係依據HHS授予之協議HHS0100201600038C在政府支持下製得。政府對本發明可具有某些權利。 LpxC 、 脂質 A 及革蘭氏陰性細菌
金屬蛋白影響生物學系統、生物過程及疾病之巨大的多樣性。舉例而言，UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)為參與革蘭氏陰性細菌之脂質A生物合成中的第一關鍵步驟之必需酶。脂質A為革蘭氏陰性細菌之外膜的必需組分。LpxC為鋅(II)依賴型金屬酶，其具有兩個組胺酸及結合至鋅(II)離子的天冬胺酸殘基。LpxC之結構展示鋅(II)離子結合至兩個水分子，兩者均已牽涉於酶之機制中。LpxC在革蘭氏陰性細菌之菌株中為高度保守的，使得LpxC成為治療革蘭氏陰性感染之有吸引力的目標。相反地，LpxC並非諸如金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)之革蘭氏陽性細菌之組分。
近年來，已增加了對細菌菌株的抗性及多重抗藥性。因此，需要新抗生素，尤其在新作用機制之情況下。仍需要適用於治療學、診斷學及研究領域的LpxC之金屬蛋白調節劑。
一些實施例提供一種抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶的方法，其包含使該酶與式(I)化合物接觸。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。 使用方法
本文揭示治療疾病之方法，其中指示了對細菌生長的抑制。此類疾病包括革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，治療有需要之患者之革蘭氏陰性細菌感染的方法包含向該患者投與式(I)化合物、包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，治療有需要之患者之銅綠假單胞菌感染的方法包含向該患者投與式(I)化合物、包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為肺炎。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為社區型感染肺炎(CAP)。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為健康照護相關肺炎(HCAP)。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為醫院型感染肺炎(HAP)。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸器相關肺炎(VAP)。
在一些實施例中，患者已鑑別為患有肺病。在一些實施例中，肺病為結構性肺病。在一些實施例中，肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。在一些實施例中，患者患有囊腫性纖維化。在一些實施例中，患者患有支氣管擴張症。在一些實施例中，患者患有肺氣腫。在一些實施例中，患者患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，患者患有慢性破壞性肺病。
在一些實施例中，投與係用以治療現有感染。
在一些實施例中，投與係以預防形式提供。
在一些實施例中，依本文所述之LpxC抑制性化合物用於治療或預防由內毒素之細菌產生及尤其由革蘭氏陰性細菌及在脂多醣(LPS)或內毒素之生物合成中使用LpxC之細菌引起的病狀。在一些實施例中，治療或預防有需要之患者之由內毒素或LPS引起之病狀的方法包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在另一實施例中，依本文所述之雜環LpxC抑制性化合物適用於治療由脂質A及LPS或內毒素之細菌產生引起或加劇之病狀，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性支氣管炎之急性惡化(AECB)。在一些實施例中，治療或預防有需要之患者之由內毒素或LPS引起之病狀的方法包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑，其中由內毒素或LPS引起之病狀係選自慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性支氣管炎之急性惡化(AECB)。
在其他實施例中，本發明化合物可用於治療包括嚴重肺臟及院內感染之嚴重或慢性呼吸道感染，諸如由以下引起之感染：產氣腸桿菌( Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌( Enterobacter cloacae)、大腸桿菌( Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏桿菌( Klebsiella pneumoniae)、產酸克雷伯氏菌( Klebsiella oxytoca)、抗壞血克呂沃爾氏菌( Kuyvera ascorbata)、棲冷克呂沃爾氏菌( Kuyvera cryocrescense)、宋內氏志賀氏菌( Shigella sonnei)、奇異變形桿菌( Proteus mirabilis)、黏質沙雷菌( Serratia marcescens)、嗜麥芽窄食單胞菌( Stenotrophomonas maltophilia)、銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌( Burkholderia cepacia)、鮑氏不動桿菌( Acinetobacter baumannii)、木糖氧化產鹼菌( Alcaligenes xylosoxidans)、腦膜炎敗血黃桿菌( Flavobacterium meningosepticum)及弗氏檸檬酸桿菌( Citrobacter freundi)、流感嗜血桿菌( Haemophilus influenzae)、克呂沃爾氏菌屬( Kluyvera species)、退伍軍人桿菌屬( Legionella species)、卡他莫拉氏菌( Moraxella catarrhalis)、腸桿菌屬( Enterobacter species)、不動桿菌屬( Acinetobacter species)、克雷伯氏菌屬( Klebsiella species)、伯克霍爾德菌屬( Burkholderia species)及變形桿菌屬( Proteus species)以及由其他細菌物種所引起之感染，諸如奈瑟氏菌屬( Neisseria species)、志賀氏菌屬( Shigella species)、沙門氏菌屬( Salmonella species)、幽門螺旋桿菌( Helicobacler pylori)、弧菌( Vibrionaceae)及博德特氏菌( Bordetella)屬，以及由布氏桿菌( Brucella)屬、土拉熱弗朗西斯氏菌( Francisella tularensis)及/或鼠疫耶爾森菌( Yersinia pestis)所引起之感染。在一些實施例中，感染與假單胞菌屬相關。在一些實施例中，感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，本發明化合物不會抑制諸如金黃色葡萄球菌之革蘭氏陽性細菌之生長。
在一些實施例中，依本文所述之LpxC抑制性化合物用於防止假單胞菌屬生長之方法中。在一些實施例中，假單胞菌屬為銅綠假單胞菌。
在一些情況下，抗生素在肺中具有次佳濃度，導致肺臟感染之治療失效。在一些實施例中，式(I)之雜環LpxC抑制性化合物在肺中具有最佳濃度以用於治療或預防肺臟中之革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，該化合物在投與之後以治療有效量存在於肺中。
在一些實施例中，本文揭示一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用作治療活性物質。
在一些實施例中，本文揭示一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道感染為肺炎。
在一些實施例中，本文揭示本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防革蘭氏陰性細菌感染用之藥劑。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道感染為肺炎。 LpxC 抑制性化合物
在一些實施例中，本文提供雜環LpxC抑制性化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)且適用於治療細菌感染。
在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物)為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)調節劑。在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物)為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物)為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)抑制劑。
本發明之一個態樣提供一種具有式(I)結構之化合物： 式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R 1為C 1-C 4烷基； R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基； R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； R 4為氫或C 1-C 4烷基； R 5為氫或鹵素； R 6為氫或鹵素； 各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； 各R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中： R 10為氫或C 1-C 6烷基； R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3； 或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基； s為0、1或2；及 t為0、1或2。
在一些實施例中，對於式(I)化合物，當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中有以下情況中之至少一者：  (i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；  (ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及  (iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在一些實施例中，對於式(I)化合物，R 1為C 1-C 4烷基；R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 4為氫或C 1-C 4烷基；R 5及R 6各自獨立地為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)或式(Ib)化合物： 式(Ia)                      式(Ib) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(I)化合物，R 1為C 1-C 4烷基；R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 4為氫或C 1-C 4烷基；R 5及R 6各自獨立地為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；其中當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a及R 2b各自為氫；R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 4為氫；R 5及R 6各自獨立地為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii)  R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a及R 2b各自為氫；R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH；R 4為氫；R 5及R 6各自獨立地為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a及R 2b各自為氫；R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH；R 4為氫；R 5及R 6各自獨立地為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a及R 2b各自為氫；R 3為氫或-CH 2OH；R 4為氫；R 5及R 6各自獨立地為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 8) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a及R 2b各自為氫；R 3為氫或-CH 2OH；R 4為氫；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-；R 5及R 6各自獨立地為氫或-F；各R 7及R 8為-F；R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2；s為0、1或2；t為0、1或2；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。
對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列出之替代物之子集中。例如，在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 1為-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)、-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 1為-CH 3或-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 1為-CH 3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 2a及R 2b各自獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 2a及R 2b各自獨立地為氫、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 2a為氫。在一些實施例中，R 2b為氫。在一些實施例中，R 2a及R 2b各自為氫。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為-CH 3；R 2a為氫；且R 2b為氫。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為氫或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 4為氫或C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)、-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 4為氫、-CH 3或-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4為氫或-CH 3。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-CH 3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫或-F。在一些實施例中，R 5及R 6各自為氫。在一些實施例中，R 5及R 6各自為-F。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 5為氫或鹵素。在一些實施例中，R 5為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 5為氫或-F。在一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 5為-F。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 6為氫或鹵素。在一些實施例中，R 6為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 6為氫或-F。在一些實施例中，R 6為氫。在一些實施例中，R 6為-F。
在一些實施例中，化合物為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物： 式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)化合物，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 6為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；其中當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 6為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；且各R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素；且各R 8獨立地為鹵素。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F；且各R 8獨立地為-F。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物為式(IIa)或式(IIb)化合物： 式(IIa)                    式(IIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 6為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；其中當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH；R 6為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；且各R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素；且各R 8為獨立地為鹵素。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F；且各R 8獨立地為-F。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，各R 7為-F。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，各R 8為-F。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，s為0；且各R 8為-F。在一些實施例中，各R 7為-F；且t為0。在一些實施例中，R 7為-F；且R 8為-F。
在一些實施例中，化合物為式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物為式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IIId)化合物： 式(IIIa)                        式(IIIb) 式(IIIc)                        式(IIId) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，對於式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 6為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；其中當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH；R 6為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；且各R 8為獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素；且各R 8為獨立地為鹵素。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F；且各R 8獨立地為-F。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，各R 7為-F。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，各R 8為-F。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，s為0；且各R 8為-F。在一些實施例中，各R 7為-F；且t為0。在一些實施例中，R 7為-F；且R 8為-F。
在一些實施例中，化合物為式(IIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIIc)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIId)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中：R 10為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 3伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 2伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，L 1為鍵、-CH 2-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，各R 10獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，R 10為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1為-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，L 1為-CH 2-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，L 1為鍵、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，R 10為氫。
在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-及-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-及-S-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-及-N(R 10)-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-及-S-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-N(R 10)-及-S-。在一些實施例中，R 10為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-。在一些實施例中，L 1為-O-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1為-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-N(R 10)-或-N(R 10)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S-或-S-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)-或-S(=O)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)(=NR 10)-或-S(=O)(=NR 10)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-O-。在一些實施例中，L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中，L 1為-S-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)(=NR 10)-。在一些實施例中，L 1為-O-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-N(R 10)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)(=NR 10)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 1為-O-或-O-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-N(H)-或-N(H)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S-或-S-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)-或-S(=O)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)(=NH)-或-S(=O)(=NH)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-O-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-N(H)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O) 2-(CH 2)-。在一些實施例中，L 1為-S(=O)(=NH)-(CH 2)-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，在一些實施例中，R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。
在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 9為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 9為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 9為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 9為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。
在一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 9為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。
在一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 12、-N(R 12) 2及-CH 2CN；且各R 12獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，R 9為經3個R 11基團取代之四氫呋喃，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，R 9為經1個選自-OH之R 11基團取代的四氫呋喃。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為 、 、 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為 、 、 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R 9為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1為-O-；且R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，L 1為-O-；且R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，L 1為-O-；且R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，L 1為-O-；且R 9為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，L 1為-O-；且R 9為經3個R 11基團取代之四氫呋喃，其中：各R 11獨立地選自：-F及-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1-R 9為 、 或 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1-R 9為 、 或 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，L 1-R 9為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，化合物為式(IIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIIc)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(IIId)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物： 式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 6為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) u為1或2，且至少一個R 11為鹵素。
在針對式(IV)化合物之化合物的一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 6為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) u為1或2，且至少一個R 11為-F。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；且各R 8為獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素；且各R 8為獨立地為鹵素。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F；且各R 8獨立地為-F。在一些實施例中，各R 7為-F；且t為0。在一些實施例中，R 7為-F；且R 8為-F。
在式(IV)化合物之一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 2伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 2伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中：R 10為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，L 1為鍵、-(C 1-C 2伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 2伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 1為鍵、-(CH 2)-、-X 1-或-X 2-(CH 2)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 9)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 9)-，其中：R 9為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，L 1為鍵、-(CH 2)-、-X 1-或-X 2-(CH 2)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 1為鍵、-(CH 2)-、-X 1-或-X 2-(CH 2)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 9)-及-S-。在一些實施例中，L 1為鍵、-(CH 2)-、-X 1-或-X 2-(CH 2)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-。在一些實施例中，L 1為-O-。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(V)化合物： 式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 6為氫或鹵素；各R 7及R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫或C 1-C 6烷基；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；s為0、1或2；t為0、1或2；且其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) u為1或2，且至少一個R 11為鹵素。
在針對式(IV)化合物之化合物的一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 6為氫或-F；各R 7及R 8為-F；L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-；R 10為氫；R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中：各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代；其中有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2；(ii) t為1或2；及(iii) u為1或2，且至少一個R 11為-F。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；且各R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素；且各R 8為獨立地為鹵素。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F；且各R 8獨立地為-F。在一些實施例中，各R 7為-F；且t為0。在一些實施例中，R 7為-F；且R 8為-F。
在式(IV)或(V)化合物之一些實施例中，u為0。在一些實施例中，u為1。在一些實施例中，u為2。
在式(IV)或(V)化合物之一些實施例中，s為0、1或2；且u為0。在一些實施例中，s為0、1或2；且u為1。在一些實施例中，s為0、1或2；且u為2。在一些實施例中，s為0且u為0。在一些實施例中，s為1且u為0。在一些實施例中，s為2且u為0。在一些實施例中，s為0且u為1。在一些實施例中，s為1且u為1。在一些實施例中，s為2且t為1。在一些實施例中，s為0且u為2。在一些實施例中，s為1且u為2。在一些實施例中，s為2且u為2。
在式(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，t為0、1或2；且u為0。在一些實施例中，t為0、1或2；且u為1。在一些實施例中，t為0、1或2；且u為2。在一些實施例中，t為0且u為0。在一些實施例中，t為1且u為0。在一些實施例中，t為2且u為0。在一些實施例中，t為0且u為1。在一些實施例中，t為1且u為1。在一些實施例中，t為2且u為1。在一些實施例中，t為0且u為2。在一些實施例中，t為1且u為2。在一些實施例中，t為2且u為2。
在式(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基。
在式(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN及C 1-C 4烷基，進一步地其中：各R 12獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基，進一步地其中：各R 12獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基，進一步地其中：各R 12獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2、-CO 2H、-CONH 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：-F、-Cl、-OH、-NH 2及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：-F、-Cl、-OH、-NH 2及甲基。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：-F、-Cl、-OH及-NH 2。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：-F、-OH及-NH 2。在一些實施例中，各R 11獨立地選自：-F及-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸烷基)-OH或-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH及-(C 3-C 6伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2或-(C 3-C 6伸烷基)-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(伸環丙基)-OH或-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(伸環丙基)-OH或-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH及-(伸環丙基)-OH。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2或-(伸環丙基)-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 2伸烷基)-OH。
在一些實施例中，R 3為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2CH(CH 2CH 3)OH或-CH(CH 2CH 3)CH 2OH。在一些實施例中，R 3為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH或-CH(CH 3)OH。在一些實施例中，R 3為-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R 3為-CH 2OH。在一些實施例中，R 3為-CH 2CH 2OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 1-C 2伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH(CH 3)NH 2、-CH 2CH(CH 3)NH 2、-CH(CH 3)CH 2NH 2、-CH 2CH(CH 2CH 3)NH 2或-CH(CH 2CH 3)CH 2NH 2。在一些實施例中，R 3為-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2或-CH(CH 3)NH 2。在一些實施例中，R 3為-CH 2NH 2或-CH 2CH 2NH 2。在一些實施例中，R 3為-CH 2NH 2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為氫或-(C 1-C 2伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為氫、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2CH(CH 2CH 3)OH或-CH(CH 2CH 3)CH 2OH。在一些實施例中，R 3為氫、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH或-CH(CH 3)OH。在一些實施例中，R 3為氫、-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R 3為氫或-CH 2OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為氫、-(C 1-C 2伸烷基)-OH或-(C 1-C 2伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為氫、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH或-CH 2NH 2。在一些實施例中，R 3為氫、-CH 2OH或-CH 2NH 2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為-(C 3-C 6伸烷基)-OH或-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 3-C 5伸烷基)-OH或-(C 3-C 5伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 3-C 4伸烷基)-OH或-(C 3-C 4伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(伸環丙基)-OH或-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為 或 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為C 3-C 6伸烷基)-OH。在一些實施例中，-(C 3-C 5伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-(C 3-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 3為-(伸環丙基)-OH。在一些實施例中，R 3為 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 3為-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 3-C 5伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(C 3-C 4伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 3為 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，R 6為氫或鹵素。在一些實施例中，R 6為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 6為氫或-F。在一些實施例中，R 6為氫。在一些實施例中，R 6為-F。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，各R 7及R 8獨立地為鹵素或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7及R 8獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，各R 7及R 8獨立地為-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，各R 7及R 8獨立地為-F、-Cl或-CH 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F、-Cl或-CH 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，各R 8獨立地為鹵素或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 8獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，各R 8獨立地為-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為-F、-Cl或-CH 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，各R 7獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3；且t為0。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2；且t為0。在一些實施例中，各R 7獨立地為-F、-Cl或-CH 3；且t為0。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，s為0；且各R 7獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，s為0；且各R 7獨立地為-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，s為0；且各R 7獨立地為-F、-Cl或-CH 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，t為0。在一些實施例中，t為1。在一些實施例中，t為2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)化合物之一些實施例中，s為0、1或2；且t為0。在一些實施例中，s為0、1或2；且t為1。在一些實施例中，s為0、1或2；且t為2。在一些實施例中，s為0且t為0。在一些實施例中，s為1且t為0。在一些實施例中，s為2且t為0。在一些實施例中，s為0且t為1。在一些實施例中，s為1且t為1。在一些實施例中，s為2且t為1。在一些實施例中，s為0且t為2。在一些實施例中，s為1且t為2。在一些實施例中，s為2且t為2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，t為0、1或2；且s為0。在一些實施例中，t為0、1或2；且s為1。在一些實施例中，t為0、1或2；且s為2。在一些實施例中，t為0且s為0。在一些實施例中，t為1且s為0。在一些實施例中，t為2且s為0。在一些實施例中，t為0且s為1。在一些實施例中，t為1且s為1。在一些實施例中，t為2且s為1。在一些實施例中，t為0且s為2。在一些實施例中，t為1且s為2。在一些實施例中，t為2且s為2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 7之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素；及(iii) R 7之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及(iii) R 7之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。在一些實施例中，s為1或2，且至少一個R 7為鹵素。在一些實施例中，t為1或2，且至少一個R 8為鹵素。在一些實施例中，R 7之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為鹵素。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且R 7為鹵素；(ii) t為1或2，且R 8為鹵素；及(iii)  R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為鹵素。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且R 7為鹵素；及(ii) t為1或2，且R 8為鹵素。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且R 7為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為鹵素。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(ii) t為1或2，且R 8為鹵素；及(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為鹵素。在一些實施例中，s為1或2，且R 7為鹵素。在一些實施例中，t為1或2，且R 8為鹵素。在一些實施例中，R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為鹵素。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為-F；(ii) t為1或2，且至少一個R 8為-F；且(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為-F；且(ii) t為1或2，且至少一個R 8為-F。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且至少一個R 7為-F；且(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(ii) t為1或2，且至少一個R 8為-F；且(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。在一些實施例中，s為1或2，且至少一個R 7為-F。在一些實施例中，t為1或2，且至少一個R 8為-F。在一些實施例中，R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且至少一個R 11為-F。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且R 7為-F；(ii) t為1或2，且R 8為-F；且(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為-F。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且R 7為-F；且(ii) t為1或2，且R 8為-F。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(i) s為1或2，且R 7為-F；且(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為-F。在一些實施例中，有以下情況中之至少一者：(ii) t為1或2，且R 8為-F；且(iii) R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為-F。在一些實施例中，s為1或2，且R 7為-F。在一些實施例中，t為1或2，且R 8為-F。在一些實施例中，R 9之該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係經1、2或3個R 11基團取代，且R 11為-F。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構物之一些實施例中，至少一個R 7、R 8或R 11為-F。在一些實施例中，至少一個R 7或R 8為-F。在一些實施例中，至少一個R 7或R 11為-F。在一些實施例中，至少一個R 11或R 8為-F。在一些實施例中，至少一個R 7為-F。在一些實施例中，至少一個R 8為-F。在一些實施例中，至少一個R 11為-F。在一些實施例中，至少兩個R 7、R 8或R 11為-F。在一些實施例中，至少兩個R 7或R 8為-F。在一些實施例中，至少兩個R 7或R 11為-F。在一些實施例中，至少兩個R 11或R 8為-F。在一些實施例中，至少兩個R 7為-F。在一些實施例中，至少兩個R 8為-F。在一些實施例中，至少兩個R 11為-F。
在一些實施例中，化合物係選自： 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物為表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為表1化合物之非鏡像異構體，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。 表 1 ：
化合物編號 結構 IUPAC 名稱
1** (3R,4R)-4-((2-氟-4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
2**    (3S,4S)-4-((2-氟-4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
3** (3R,4R)-4-((3-氟-4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
4** (3S,4S)-4-((3-氟-4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
5 (3R,4S)-5,5-二氟-4-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
6 (3S,4R)-2,2-二氟-4-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
**任意指定立體化學。在對掌性分離之後，分離單一立體異構體，但立體化學中心之絕對組態未知。
在另一態樣中，本發明提供具有式(VI)之結構之化合物： 式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R 21為C 1-C 4烷基； R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基； R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； R 24為氫或C 1-C 4烷基； R 25為氫或鹵素； R 26為氫或鹵素； 各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中： 各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3； 或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基； L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中： R 31為氫或C 1-C 6烷基； v為0、1或2；及 w為0、1或2。
在一些實施例中，對於式(VI)化合物，當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R 21為C 1-C 4烷基；R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 24為氫或C 1-C 4烷基；R 25為氫或鹵素；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R 21為C 1-C 4烷基；R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 24為氫或C 1-C 4烷基；R 25為氫或鹵素；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供具有式(VIa)或(VIb)之結構之化合物： 式(VIa)               式(VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為C 1-C 4烷基；R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 24為氫或C 1-C 4烷基；R 25為氫或鹵素；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為C 1-C 4烷基；R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 24為氫或C 1-C 4烷基；R 25為氫或鹵素；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為C 1-C 4烷基；R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 24為氫或C 1-C 4烷基；R 25為氫或鹵素；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或氟；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為4至8員雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基，v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；R 29為4至8員雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫或-CH 2OH；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基，其中之各者在經取代時經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫或-CH 2OH；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或-F；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為4至6員雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-OH、-OCH 3及-NH；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基，其中之各者在經取代時經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-OH、-OCH 3及-NH;  v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫或-CH 2OH；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；R 29為4至6員雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-OH、-OCH 3及-NH；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a及R 22b各自為氫；R 23為氫或-CH 2OH；R 24為氫；R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基，其中之各者在經取代時經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-OH、-OCH 3及-NH；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(VIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列出之替代物之子集中。舉例而言，在式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物之一些實施例中，R 21為未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 21為C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 21為-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)、-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 21為-CH 3或-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 21為-CH 3。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 22a及R 22b各自獨立地為R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 22a及R 22b各自獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 22a及R 22b各自獨立地為氫、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 22a為氫。在一些實施例中，R 22b為氫。在一些實施例中，R 22a及R 22b各自為氫。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 21為-CH 3；R 22a為氫；且R 22b為氫。
在式(VI)、(VIa)或(VIb)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 24為氫或未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 24為氫或C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 24為氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)、-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 24為氫、-CH 3或-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 24為氫或-CH 3。在一些實施例中，R 24為氫。在一些實施例中，R 24為-CH 3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 25及R 26各自獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，R 25及R 26各自獨立地為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 25及R 26各自獨立地為氫或-F。在一些實施例中，R 25及R 26各自為氫。在一些實施例中，R 25及R 26各自為-F。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 25為氫或鹵素。在一些實施例中，R 25為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 25為氫或-F。在一些實施例中，R 25為氫。在一些實施例中，R 25為-F。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 26為氫或鹵素。在一些實施例中，R 26為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 26為氫或-F。在一些實施例中，R 26為氫。在一些實施例中，R 26為-F。
在一些實施例中，化合物為式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，式(VI)或(VII)化合物為式(VII)化合物： 式(VII)  或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(VII)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VII)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VII)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VII)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2；R 24為氫或C 1-C 4烷基；R 25為氫或鹵素；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基；L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在一些實施例中，式(VI)或(VII)化合物為式(VIIa)或式(VIIb)化合物： 式(VIIa)                       式(VIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(VIIa)或(VIIb)化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基，其中之各者在經取代時經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3，L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(VIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，式(VI)或(VII)化合物為式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)或式(VIIId)化合物： 式(VIIIa)                      式(VIIIb) 式(VIIIc)                      式(VIIId) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，v為0、1或2；且w為0、1或2。
在式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2；R 26為氫或鹵素；各R 27及R 28獨立地為-F；R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基，其中之各者在經取代時經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3，L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；v為0、1或2；且w為0、1或2。
在一些實施例中，化合物為式(VIIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIIc)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIId)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 3伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 2伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為鍵、-CH 2-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，各R 31獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，R 31為氫。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為-CH 2-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為鍵、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，R 31為氫。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-及-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-及-S-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-及-N(R 31)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-及-S-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-及-S-。在一些實施例中，R 31為氫。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-、-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-O-。在一些實施例中，L 2為-O-。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-N(R 31)-或-N(R 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S-或-S-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-或-S(=O)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NR 31)-或-S(=O)(=NR 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-O-。在一些實施例中，L 2為-N(R 31)-。在一些實施例中，R 31為氫。在一些實施例中，L 2為-S-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為-O-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-N(R 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NR 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-N(H)-或-N(H)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S-或-S-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-或-S(=O)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NH)-或-S(=O)(=NH)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-O-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-N(H)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NH)-(CH 2)-。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為C 3-C 6環烷基，其中該C 3-C 6環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自-F、-CN、-OH之基團取代。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 29為5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在一些實施例中，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 29為5員雜環烷基，其中該5員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基。在一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-OR 30、-N(R 30) 2及-CH 2CN；且各R 30獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，R 29為經3個R 32基團取代之四氫呋喃，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 19)-、-S-、-S(=O)-及-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-及-S-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-S-及-N(R 19)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-S(=O) 2-及-N(R 31)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-S(=O)(=NR 31)-及-N(R 31)-。在一些實施例中，R 31為氫。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為經1、2或3個R 32基團取代之四氫呋喃，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代 ，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-；且R 29為經1、2或3個R 32基團取代之四氫呋喃，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-及-S-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及-CH 2CN。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-及-S-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：鹵素及-OH。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-及-S-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F、-Cl及-OH。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-及-S-；且R 29為四氫呋喃，其中該四氫呋喃未經取代或經1、2或3個R 32基團取代，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，L 2係選自：-N(R 31)-及-S-；且R 29為經1、2或3個R 32基團取代之四氫呋喃，其中：各R 32獨立地選自：-F及-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2-R 29為 或 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2-R 29為 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2-R 29為 或 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2-R 29為 、 、 、 、 或 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-C 1-C 6伸烷基-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-CH 2-、-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。在一些實施例中，L 2為-O-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-C 1-C 6伸烷基-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；且R 29為未經取代或經取代之5員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-C 1-C 6伸烷基-；且R 29為未經取代或經取代之5員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-CH 2-、-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，L 2為鍵、-CH 2-、-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之5員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之5員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-C 1-C 6伸烷基-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-C 1-C 6伸烷基-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為鍵、-CH 2-、-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，L 2為鍵、-CH 2-、-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，L 2為-O-或-O-CH 2-；且R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2-R 29為 、 或 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)之化合物之一些實施例中，L 2-R 29為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸烷基)-OH或-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH及-(C 3-C 6伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2或-(C 3-C 6伸烷基)-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(伸環丙基)-OH或-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(伸環丙基)-OH或-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH及-(伸環丙基)-OH。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2或-(伸環丙基)-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 23為氫。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 2伸烷基)-OH。
在一些實施例中，R 23為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2CH(CH 2CH 3)OH或-CH(CH 2CH 3)CH 2OH。在一些實施例中，R 23為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH或-CH(CH 3)OH。在一些實施例中，R 23為-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R 23為-CH 2OH。在一些實施例中，R 23為-CH 2CH 2OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 1-C 2伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH(CH 3)NH 2、-CH 2CH(CH 3)NH 2、-CH(CH 3)CH 2NH 2、-CH 2CH(CH 2CH 3)NH 2或-CH(CH 2CH 3)CH 2NH 2。在一些實施例中，R 23為-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2或-CH(CH 3)NH 2。在一些實施例中，R 23為-CH 2NH 2或-CH 2CH 2NH 2。在一些實施例中，R 23為-CH 2NH 2。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 23為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為氫或-(C 1-C 2伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為氫、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2CH(CH 2CH 3)OH或-CH(CH 2CH 3)CH 2OH。在一些實施例中，R 23為氫、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH或-CH(CH 3)OH。在一些實施例中，R 23為氫、-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R 23為氫或-CH 2OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 2伸烷基)-OH或-(C 1-C 2伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為氫、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH或-CH 2NH 2。在一些實施例中，R 23為氫、-CH 2OH或-CH 2NH 2。
在(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)化合物之一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。
在一些實施例中，化合物為式(VIIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIIc)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為式(VIIId)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(IX)化合物： 式(IX) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(IX)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2；R 26為氫或-F；各R 27及R 28為-F；各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；w為0、1或2；y為0、1或2。
在式(IX)之化合物之一些實施例中，R 23為-CH 2-OH、CH 2-NH 2、(伸環丙基)-OH；或-(伸環丙基)-NH 2；R 26為氫或-F；各R 27及R 28為-F；各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；w為0、1或2；y為0、1或2。
在一些實施例中，式(VI)化合物為式(X)化合物： 式(X) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在式(X)之化合物之一些實施例中，R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2；R 26為氫或-F；各R 27及R 28為-F；各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；w為0、1或2；y為0、1或2。
在式(X)之化合物之一些實施例中，R 23為-CH 2-OH、CH 2-NH 2、(伸環丙基)-OH；或-(伸環丙基)-NH 2；R 26為氫或-F；各R 27及R 28為-F；各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；L 2為X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中：R 31為氫或C 1-C 6烷基；v為0、1或2；w為0、1或2；y為0、1或2。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，R 23為-(C 3-C 6伸烷基)-OH或-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 3-C 5伸烷基)-OH或-(C 3-C 5伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 3-C 4伸烷基)-OH或-(C 3-C 4伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(伸環丙基)-OH或-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為 或 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，R 23為C 3-C 6伸烷基)-OH。在一些實施例中，-(C 3-C 5伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-(C 3-C 4伸烷基)-OH。在一些實施例中，R 23為-(伸環丙基)-OH。在一些實施例中，R 23為 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，R 23為-(C 3-C 6伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 3-C 5伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(C 3-C 4伸烷基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為-(伸環丙基)-NH 2。在一些實施例中，R 23為 。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(H)-、-S-、-S(=O)-及-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(H)-、-S-、-S(=O)-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(H)-、-S-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。在一些實施例中，L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 4伸烷基)-，其中：X 3及X 4各自選自：-N(H)-及-S-。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，L 2為-N(R 31)-或-N(R 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S-或-S-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-或-S(=O)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NR 31)-或-S(=O)(=NR 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-N(R 31)-。在一些實施例中，R 31為氫。在一些實施例中，L 2為-S-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NR 31)。在一些實施例中，L 2為-N(R 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NR 31)-(C 1-C 6伸烷基)-。在一些實施例中，L 2為-N(H)-或-N(H)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S-或-S-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-或-S(=O)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NH)-或-S(=O)(=NH)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-N(H)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O) 2-(CH 2)-。在一些實施例中，L 2為-S(=O)(=NH)-(CH 2)-。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，v為0。在一些實施例中，v為1。在一些實施例中，v為2。在一些實施例中，v為1或2。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。在一些實施例中，w為2。在一些實施例中，w為1或2。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，w為0；且v為0。
在式(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，y為2。在一些實施例中，y為1或2。
在式(IX)或(X)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中：各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3；或連接至同一氮之兩個R 30結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基。
在式(IX)或(X)之化合物、鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN及C 1-C 4烷基，進一步地其中：各R 30獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基，進一步地其中：各R 30獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基，進一步地其中：各R 30獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2、-CO 2H、-CONH 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2、-CH 2CN及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：鹵素、-OH、-NH 2及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：-F、-Cl、-OH、-NH 2及C 1-C 4烷基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：-F、-Cl、-OH、-NH 2及甲基。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：-F、-Cl、-OH及-NH 2。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：-F、-OH及-NH 2。在一些實施例中，各R 32獨立地選自：-F及-OH。在一些實施例中，各R 32為-OH。
在式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(IX)或(X)之化合物之一些實施例中，R 26為氫或鹵素。在一些實施例中，R 26為氫、-F或-Cl。在一些實施例中，R 26為氫或-F。在一些實施例中，R 26為氫。在一些實施例中，R 26為-F。
在一些實施例中，化合物係選自： 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物為表2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為表2化合物之非鏡像異構體，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。 表 2 ：
化合物編號 結構 IUPAC 名稱
7** *外消旋-反式 (外消旋-反)-3-羥基-4-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫噻吩1-氧化物
8 1-羥基-4-(4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁-2-酮
9 (3R,4R)-4-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)四氫呋喃-3-醇
10 (3S,4R)-4-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)四氫呋喃-3-醇
11 (3R,4R)-3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫-2H-哌喃-4-醇
12 (3R,4R)-4-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫-2H-哌喃-3-醇
13 2-((3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)環丁基)胺基)乙腈
14 *外消旋-順式 2-(((外消旋-順)-3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)環丁基)胺基)乙腈
15 *外消旋-反式 2-(((外消旋-反)-3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)環丁基)胺基)乙腈
**任意指定立體化學。在對掌性分離之後，分離單一立體異構體，但立體化學中心之絕對組態未知。
在一些實施例中，化合物為表3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，化合物為表3化合物之非鏡像異構體，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。 表 3 ：
化合物編號 結構 IUPAC 名稱
16 *外消旋-反式 N-((外消旋-反)-3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)環丁基)甲磺醯胺
17 2-(3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)氮雜環丁-1-基)乙腈
18 3-((4-(4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)環丁-1-醇
19 *外消旋-順式 (S,E)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)-4-(4'-((外消旋-順)-3-甲氧基環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁-3-烯-1-醇
20 *外消旋-反式 (S,E)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)-4-(4'-(((外消旋-反)-4-(三氟甲氧基)四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁-3-烯-1-醇
21 *外消旋-反式 (S,E)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)-4-(4'-((外消旋-反)-3-甲氧基環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁-3-烯-1-醇
22 3-(4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1-甲基環丁-1-醇
23 *外消旋-反式 2-(((外消旋-反)-3-((4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)環丁基)胺基)乙腈
24** (S,E)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)-4-(4'-(((3R,4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁-3-烯-1-醇
25** (S,E)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)-4-(4'-(((3S,4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁-3-烯-1-醇
26** (3S,4R)-4-(4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)四氫呋喃-3-醇
27** (3R,4S)-4-(4'-((S,E)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)四氫呋喃-3-醇
**任意指定立體化學。在對掌性分離之後，分離單一立體異構體，但立體化學中心之絕對組態未知。
上文針對各種變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一個態樣中，本文中所述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。同樣，具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物包括在本發明的範疇內。此外，本文所述之化合物可以未溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
依本文所用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且在所用濃度或量下相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即向個體投與該物質而不造成非所需生物作用或不以有害方式與含有其之組合物的組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子組合而組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子組合而組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. 國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth(編), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。相較於非離子型物種，醫藥鹽通常較具可溶性且可較快速溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型。此外，由於其可溶性通常隨pH而變化，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分係可能的，且此能力可以延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。此外，因為成鹽分子可以中性形式平衡，所以可調節經由生物膜之傳遞。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物與酸反應來獲得。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物(亦即游離鹼形式)為鹼性的，且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括但不限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；羊脂酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊羶酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；十二酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物經製備為氯鹽、硫酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物與鹼反應來獲得。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物為酸性的且與鹼反應。在此等情形下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物之酸性質子經金屬離子置換，該金屬離子例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子。在一些情況下，本文中所述之化合物與諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺之有機鹼配位。在其他情況下，本文中所述之化合物與諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似者之胺基酸形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括但不限於氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似者。在一些實施例中，本文中所提供之化合物經製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且在與諸如水、乙醇及其類似者的醫藥學上可接受之溶劑結晶的製程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文中所述之化合物的溶劑合物宜在本文中所述之製程期間製備或形成。另外，本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
本文中所述之方法及調配物包括N-氧化物(若適宜)或具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)結構的化合物之醫藥學上可接受之鹽以及此等化合物的具有相同類型之活性的活性代謝物的用途。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物之有機基團(例如烷基、芳環)上的位點易受各種代謝反應影響。將適當取代基併入有機基團上將減少、最小化或消除此代謝路徑。在特定實施例中，降低或消除芳族環對代謝反應之易感性的適當取代基僅舉例而言為鹵素、氘、烷基、鹵烷基或氘烷基。
在另一實施例中，本文中所述之化合物以同位素(例如用放射性同位素)標記或藉由其他手段標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
本文中所述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構所列舉的彼等化合物一致，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，諸如(例如) 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl、 123I、 124I、 125I、 131I、 32P及 33P。在一個態樣中，本文中所述之經同位素標記之化合物(例如其中併入諸如 3H及 14C的放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。在一個態樣中，用諸如氘之同位素取代得到由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物具有一或多個立構中心，且各立構中心以R或S構形獨立存在。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物以R構形存在。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物以S構形存在。本文中所呈現之化合物包括所有非鏡像異構體、單個鏡像異構體、滯轉異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。本文中所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當之混合物。
視需要，藉由諸如以下之方法獲得單個立體異構體：立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱或於恰當溶劑或溶劑之混合物中結晶及再結晶來分離非鏡像異構體。在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物藉由以下經製備為其單個立體異構體：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非鏡像異構化合物/鹽，分離非鏡像異構體且回收光學純淨的單個鏡像異構體。在一些實施例中，使用本文中所述之化合物之共價非鏡像異構衍生物解析單個鏡像異構體。在另一實施例中，基於可溶性差異藉由分離/解析技術分離非鏡像異構體。在其他實施例中，立體異構體之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構體鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來執行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons公司, 1981。在一些實施例中，立體異構體藉由立體選擇性合成而獲得。
在一些實施例中，本文中所述之化合物係以前藥形式製備。「前藥」係指活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情況下其比親本藥物更易於投與。其例如藉由經口投與而為生物可用的，而親本藥物則不然。另外或替代地，相比於親本藥物，前藥亦具有在醫藥組合物中之經改良之可溶性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。前藥之實例(但不限於)為本文中所述之化合物，其以酯(「前藥」)形式投與，但隨後發生代謝水解以得到活性實體。前藥之另一實例為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽發生代謝以展示活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前藥化學轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性之形式。在某些實施例中，前藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物學上、醫藥學上或治療上活性之形式。
本文中所述之化合物之前藥包括但不限於酯、醚、碳酸酯、硫碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希(Mannich)鹼、希夫(Schiff)鹼、胺基酸結合物、磷酸酯及磺酸酯。參見例如，Design of Prodrugs, Bundgaard, A(編), Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K等人(編); Academic, 1985, 第42卷, 第309-396頁；Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」 A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard(編), 1991, 第5章, 第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其中之每一者係以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基用於形成前藥，其中該羥基併入至醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及其類似者中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基為前藥，其中羥基隨後活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，羧基用於提供酯或醯胺(亦即前藥)，其隨後活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，本文中所述之化合物製備為烷基酯前藥。
本文中所述之化合物的前藥形式包括在申請專利範圍之範疇內，其中前藥活體內代謝以產生依本文中所闡述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物。在一些情況下，本文中所述之化合物中之一些為另一衍生物或活性化合物的前藥。
在一些實施例中，羥基、胺基及/或羧酸基中之任一者以合適的方式官能化提供來前藥部分。在一些實施例中，前藥部分如上文所述。
在額外或其他實施例中，本文中所述之化合物在向有需要之生物體投與時發生代謝以產生代謝物，隨後該代謝物用於產生所需作用，包括所需治療作用。
本文所揭示之化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指在化合物代謝時形成之化合物的生物活性衍生物。依本文所用之術語「代謝」係指過程(包括(但不限於)水解反應及酶催化之反應)之總和，藉由該過程之總和特定物質被生物體改變。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化各種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基轉移。本文中所揭示之化合物之代謝物視情況藉由以下來鑑別：向主體投與化合物並分析來自主體之組織樣品，或將化合物與肝細胞一起活體外培育並分析所得化合物。在一些情況下，雜環可以互變異構形式存在。在此類情況下，應理解，該等化合物之結構係以一種互變異構形式示出或命名，但可以替代互變異構形式示出或命名。替代的互變異構形式明確包括於本發明中，諸如以下所說明之結構。舉例而言，苯并咪唑或咪唑可以以下互變異構形式存在： 製備化合物
本文中所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法與本文中所述之方法組合來合成。
除非另有指示，否則採用質譜、NMR、HPLC之習知方法。
使用諸如例如March's Advanced Organic Chemistry，第6版，John Wiley and Sons公司中所述之彼等之標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文中所述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑變體、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一些實施例中，依 流程 A中所述來製備本文中所述之化合物。 流程 A ：
使中間物 A與適當芳基酸或其酯或有機三氟硼酸酯(BF 3K) B之間進行有機金屬偶合反應，諸如鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)，得到中間物 C。使用適當脫除保護基方法移除保護基，得到最終化合物 D。
在一些其他實施例中，依 流程 B中所述來製備本文中所述之化合物。 流程 B ：
使含酮中間物 E在適當的還原胺化條件(諸如用硼氫化物試劑：例如NaBH 4、NaCNBH 3或NaB(OAc) 3H處理)下與適當的胺(R'''-NH 2)反應，得到中間物 F。使用適當脫除保護基方法移除保護基，得到最終化合物 G。
在一些實施例中，依實例中所述製備化合物。 特定術語
除非上下文另外明確指示，否則依本文及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」，其包括複數種該等藥劑，且提及「該細胞」，其包括提及一或多種細胞(或提及複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等等。當本文所使用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包含本文中範圍及特定實施例的所有組合與子組合。在涉及數字或數字範圍時所提及術語「約」意謂該數字或數字範圍係在實驗變異性之內(或在實驗誤差之內)的近似值，且因此在一些情況下，該數字或數字範圍可在所陳述數字或數字範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並無意排除在其他某些實施例中者，例如，本文所描述之物質、組合物、方法或製程或其類似者之任何組成物的實施例「由」所描述特徵「組成」或「基本上由」所描述特徵「組成」。
除非另外說明，否則本申請中所使用之以下術語具有下文給出之定義。術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不具限制性。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述標的物。
依本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3…C 1-C x。僅舉例而言，指定為「C 1-C 6」之基團指示該部分體中存在一至六個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示在烷基中存在一個至四個碳原子，亦即該烷基係選自以下之中：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指脂族烴基。烷基為分支鏈或直鏈的。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。每當出現在本文中時，諸如「1至10」之數值範圍係指所給出範圍中之每個整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至多並包括10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。典型烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。在一些實施例中，烷基為甲基。
「伸烷基」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C 1-C 4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及其類似者。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2-。
「烷氧基」係指-O(烷基)基團，其中烷基係依本文中所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基) xH y基團，其中x為0且y為2，或其中x為1且y為1，或其中x為2且y為0。
「羥烷基」係指其中一個氫原子經羥基置換之烷基。在一些實施例中，羥烷基為C 1-C 4羥烷基。典型羥烷基包括但不限於：-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2CH 2OH及其類似者。在一些實施例中，羥烷基為-CH 2OH或-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，羥烷基為-CH 2OH。在一些實施例中，羥烷基為-CH 2CH 2OH。
「胺基烷基」係指一個氫原子經胺基置換之烷基。在一些實施例中，胺基烷基為C 1-C 4胺基烷基。典型胺基烷基包括但不限於：-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2及其類似者。在一些實施例中，胺基烷基為-CH 2NH 2或-CH 2CH 2NH 2。在一些實施例中，羥烷基為-CH 2NH 2。在一些實施例中，羥烷基為-CH 2CH 2NH 2。
術語「烯基」係指存在至少一個碳碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之其餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似者。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，炔基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似者。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的原子之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中一或兩個原子獨立地選自O、NH及S。
術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2 π個電子，其中n為整數。術語「芳族」包括碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族」) (例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰碳原子對之環)基團。
術語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子全部為碳原子的環或環系統。該術語因此將碳環與其中環主鏈含有至少一個與碳不同之原子的「雜環」環或「雜環」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族。碳環包括芳基及環烷基。
依本文所用，術語「芳基」係指其中形成環之每個原子為碳原子之芳族環。在一個態樣中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為C 6-C 10芳基。取決於結構，芳基為單價基或二價基(亦即，伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環的原子(亦即骨架原子)中之每一者為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳環稠合，且連接點處於並非芳環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自以下之中：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降𦯉基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基。在一些實施例中，環烷基為環丁基。
術語「鹵基」，或替代地「鹵素」或「鹵」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，氟烷基為-CF 3。
術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至10個原子，且其限制條件為任何環不含兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己烷基、哌𠯤基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻環氮己三烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫㖦基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹𠯤基。芳族雜環基之實施例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。前述基團在可能之情況下為C-連接(或C-鍵聯的)或N-連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基( N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)兩者。另外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(兩者 N-連接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均C-連接)。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代，諸如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族。
術語「雜芳基」或「雜芳族」係指包括選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包括吲哚𠯤、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹𠯤、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。
「雜環烷基」係指包括選自氮、氧及硫之至少一個雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一個態樣中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在一個態樣中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5、6、7或8員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5或6員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3或4員環。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。雜環烷基視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，在本文中所述的基團為一鍵時，所參考之基團不存在，由此使得在剩餘之經鑑別的基團之間形成一鍵。
術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分為嵌入分子中或附接至分子之通常公認之化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所參考基團視情況經單獨且獨立地選自以下之一或多個額外基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，視情況選用之取代基係獨立地選自：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4氟烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團係經先前基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。
在一些實施例中，各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R s基團取代：鹵素、C 1-C 6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR 21、-CO 2R 21、-C(=O)N(R 21) 2、-N(R 21) 2、-NR 21C(=O)R 22、-SR 21、-S(=O)R 22、-SO 2R 22及-SO 2N(R 21) 2；各R 21獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R 21基團與其所連接之N原子結合在一起以形成含N雜環；各R 22獨立地選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基。
依本文所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
依本文所用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，僅舉例而言，包括增強目標之活性、抑制目標的活性、限制目標之活性或延伸目標之活性。
依本文所用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、下調劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為拮抗劑。在一些實施例中，調節劑為抑制劑。
依本文所用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將化合物或組合物遞送至所需生物作用位點的方法。此等方法包括但不限於經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉本文所述之化合物及方法可採用之投與技術。在一些實施例中，本文所述之化合物及組合物經口投與。
依本文所用，術語「共同投與」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投藥途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
依本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以使正在治療之疾病或病狀之一或多種症狀減輕某些程度時之藥劑或化合物之投與量。其結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀達臨床上顯著減輕時所需的包含本文所揭示化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術，視情況來判定任何個別情況下之適當「有效」量。
依本文所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效能或持續時間之能力。依本文所用，「增強有效量」係指適當增強另一種治療劑在所需系統中之作用時的量。
依本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合兩者。術語「固定組合」意謂將例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及輔劑呈單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂將例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及輔劑呈單獨實體同時、並行或連續投與患者，無特定間隔時間限制，其中此投與在患者體內提供兩種化合物之有效含量。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。
術語「製品」及「套組」作為同義語使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類之任何成員:人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩及其他猿及猴物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物(諸如大鼠、小鼠及天竺鼠)及其類似者。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
依本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病況之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展；減輕疾病或病況；致使疾病或病況消退；減輕由疾病或病況所導致之繼發性病況；或使疾病或病況之症狀停止。 醫藥組合物
在某些實施例中，本文所述之雜環LpxC抑制性化合物係以純化學品形式投與。在其他實施例中，本文所述之雜環LpxC抑制性化合物與在所選投藥途徑及標準醫院學實踐的基礎上選擇的醫藥學上適合或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合之(或可接受的)賦形劑、生理學上適合之(或可接受的)賦形劑、或生理學上適合之(或可接受的)載劑)組合，依例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版 Mack Pub公司, Easton, PA (2005))中所述。
本文提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之雜環LpxC抑制性化合物或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即個體或患者)無害，則該載劑為可接受的或適合的。
一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，依式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)所述之雜環LpxC抑制性化合物為實質上純的，因為其含有小於約5%、或小於約1%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如例如在合成方法之一或多個步驟中形成之未反應中間物或合成副產物。
適合的口服劑型包括例如硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中的另一適合材料之錠劑、丸劑、藥囊或膠囊。在一些實施例中，使用適合之無毒性固體載劑，其包括例如醫藥級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。(參見例如 Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版. Mack Pub.公司, Easton, PA (2005))。
包含至少一種本文所述之雜環LpxC抑制性化合物之組合物的劑量視患者之病狀(亦即，疾病階段、一般健康狀況、年齡及其他因素)而不同。
以適於待治療(或待預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。投藥之適當劑量及適合持續時間及頻率將由諸如以下之因素判定：患者之病狀、患者疾之病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投藥方法。一般而言，適當劑量及治療方案提供足以提供治療及/或預防效益(例如臨床結果改善)或症狀嚴重程度減輕之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來判定最佳劑量。最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。
口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg範圍內，每天一至四次或更多次。 組合治療
在某些情況下，適合於投與至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。
在一個實施例中，本文中所述之化合物中之一者的治療效果藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，增強了對患者之整體治療效益)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所述的化合物中之一者與亦具有治療效益之另一試劑(其亦包括治療方案)而增加。
在一個特定實施例中，將式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療的疾病、病症或病狀之不同態樣，由此提供與單獨投與任一治療劑相比更佳之整體效益。
在任何情況下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之整體效益均簡單地為兩種治療劑相加，或患者經歷協同效益。
對於本文中描述之組合療法，共同投與化合物之劑量視所用共同藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之疾病或病狀等等而改變。在額外實施例中，當與一或多種其他治療劑共同投與時，本文中所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文中所述的化合物中之一者)以任何次序或甚至同時投與。若同時投藥，多種治療劑僅例如以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種各別丸劑)提供。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時序發生變化。因此，在一個實施例中，將本文中所述之化合物用作預防性的，且向傾向顯現病狀或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病狀出現。在另一實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或所懷疑之疾病或病狀發作之後在可行之情況下儘快投與本文所述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。
根據本發明，其他實施例及用途對於熟習此項技術者將顯而易見。以下實例僅為說明各種實施例而提供，而不應視為以任何方式限制本發明。 實例
依上文及本發明之說明書通篇中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：  縮寫：  ACN或MeCN：乙腈；  aq：水溶液；  Boc或BOC：三級丁氧羰基；  DCM：二氯甲烷；  DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯； DMAP：4-二甲胺基吡啶； DMF：二甲基甲醯胺； DMP：戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)  d.r.：非鏡像異構比  DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物；  Eq.或equiv：當量；  EtOAc：乙酸乙酯；  g：公克  h或hr：小時；  HPLC：高效液相層析；  LC-MS、LC MS或LCMS：液相層析-質譜法；  LDA：二異丙胺基鋰；  M：莫耳濃度；  MeOH：甲醇；  mg：毫克；  min：分鐘；  mL：毫升；  mmol：毫莫耳；  MsCl：甲烷磺醯(甲磺醯)氯；  MTBE：甲基三級丁基醚；  N：當量濃度；  NBS： N-溴代丁二醯亞胺；  NMR：核磁共振；  Pet醚：石油醚；  PPTS：對甲苯磺酸吡啶鎓；  p-TSA：對甲苯磺酸  rt：室溫；  SFC：超臨界流體層析；  TEA：三乙胺(或Et 3N)；  TFA：三氟乙酸；  THF：四氫呋喃；  THP：四氫哌喃；  TLC：薄層層析；  TsCl：對甲苯磺醯氯。
以下實例僅出於說明之目的而提供，且不限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。 I. 化學合成
除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。關於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化，使用無水溶劑及烘乾的玻璃器皿。產率未經最佳化。反應時間為大致的且未經最佳化。除非另外指出，否則在矽膠上執行管柱層析及薄層層析(TLC)。光譜係以ppm (δ)給出且偶合常數J係以赫茲報導。關於質子光譜，使用溶劑峰作為參考峰。 實例 A1 ：化學合成化合物 1 及 2 製備 4- 異構體 -1 及 4- 異構體 -2 步驟 -1 ：
向攪拌溶液：4-溴-3-氟苯酚( 1，9 g，47.1 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)添加3,4-乙氧基四氫呋喃( 2，4.06 g，47.1 mmol)、Cs 2CO 3(23.03 g，70.7 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(2.141 g，9.42 mmol) (室溫)。將反應混合物在120℃下加熱16 h。反應完成之後，無機固體經由矽藻土墊過濾，且用EtOAc (2×200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，且所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200目；30% EtOAc/己烷)純化，得到 3，呈淡黃色液體。產量= 9.5 g (73%)。 3(8.2 g)之鏡像異構體藉由SFC (管柱：Amylose 1(250*30) mm，5 μm；溶離劑：CO2: 0.5% IPAm/MeOH [80:20])分離。減壓濃縮溶離份，得到 3- 異構體 -1(tR = 1.92 min)及 3- 異構體 -2(tR = 2.58 min)。產量= 3- 異構體 -1: 2.2 g (%ee = 100)及 3- 異構體 -2: 1.9 g (%ee =100) 步驟 -2 ：(4-異構體-1)
向攪拌溶液： 3- 異構體 -1(2.2 g，7.94 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)添加KOAc (2.338 g，23.82 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.02 g，11.91 mmol) (室溫)，且反應混合物使用氮氣脫氣10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.581 g，0.794 mmol)且繼續脫氣2 min。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。反應完成之後，無機固體經由矽藻土墊過濾。墊用DCM (150 mL)洗滌，合併濾液且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200目；38% EtOAc/己烷)純化，得到 4- 異構體 -1，呈淡黃色膠狀物。產量：2.1 g (78%) 步驟 -2 ：(4-異構體-2)
向攪拌溶液： 3- 異構體 -2(1.9 g，6.86 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)添加KOAc (2.019 g，20.57 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(2.61 g，10.29 mmol) (室溫)，且反應混合物使用氮氣脫氣10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.502 g，0.686 mmol)且繼續脫氣2 min。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。反應完成之後，無機固體經由矽藻土墊過濾。墊用DCM (500 mL)洗滌，合併濾液且減壓濃縮，得到粗殘餘物。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 230-400目；16% EtOAc/己烷)純化，得到 4- 異構體 -2，呈淡棕色液體。產量：1.8 g (73%) 製備化合物 1 步驟 -1 ：
向以下溶液： 2(2.0 g，4.27 mmol)於乙腈(20 mL)及水(20 mL)添加酸酯 4- 異構體 -1(2.07 g，6.41 mmol)及碳酸鉀(1.77 g，12.81 mmol)且混合物用氮氣吹掃15 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.27 g，0.42 mmol)且繼續吹掃5 min。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將反應物冷卻至環境溫度，添加水(50 mL)且用10% MeOH/DCM (300 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200網目；6% MeOH/DCM)純化，得到 3- 異構體 -1，呈淡棕色固體。產量：1.4 g (46%)。LC-MS: C30H35FN2O6之計算值為538.61, 觀測值：539.2 [M+1] + 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 3- 異構體 -1(1.4 g，2.60 mmol)於MeOH (90 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(1.48 g，7.80 mmol) (在0℃下)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌4 h。減壓蒸發揮發物，所得殘餘物用10% NaHCO 3溶液鹼化且用10% MeOH/DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200網目；10% MeOH/DCM)純化，得到290 mg 化合物 1，呈淡棕色固體。 1H NMR顯示脂族雜質之存在。此外，產物藉由逆相製備型HPLC (10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)再純化，得到 化合物 1，呈白色固體。產量：120 mg (40%) LC-MS: C25H27FN2O5之計算值為454.49; 觀測值：455.2 [M+1] +
化合物1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52-7.45 (m, 5H), 7.30 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.40, 12.80 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.83 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.80, 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 5.55 (d, 1H, 與D2O交換), 5.30-5.22 (m, 3H, 2個質子與D2O交換), 4.89 (t, 1H), 4.73 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.07 (dd, J = 4.00, 10.20 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 4.40, 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 2.00, 9.40 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。19F (376MHz, DMSO-d6): δ -115.349 SFC純度= 100% (tR = 2.81 min；單一異構體；管柱：LUX-A1；溶離劑：0.5% IPAm/MeOH) 製備化合物 2 步驟 -1 ：
向以下溶液： 2(2.0 g，4.27 mmol)於乙腈(20 mL)及水(20 mL)添加酸酯 4- 異構體 -2(2.07 g，6.41 mmol)及碳酸鉀(1.77 g，12.81 mmol)且混合物用氮氣吹掃15 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.27 g，0.42 mmol)且繼續吹掃5 min。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將反應物冷卻至環境溫度，添加水(50 mL)且用10% MeOH/DCM (300 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200網目；6% MeOH/DCM)純化，得到 3- 異構體 -2，呈淡棕色固體。產量：0.85 g (30%)。LC-MS: C30H35FN2O6之計算值為538.62, 觀測值：539.4 [M+1] + 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 3- 異構體 -2(0.85 g，2.60 mmol)於MeOH (90 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(0.76 g，7.65 mmol) (在0℃下)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌4 h。減壓蒸發揮發物，所得殘餘物用10% NaHCO3溶液鹼化且用10% MeOH/DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200網目；10% MeOH/DCM)純化，得到188 mg 化合物 2，呈淡棕色固體。化合物含有一些脂族雜質。化合物藉由逆相製備型HPLC (0.1% HCCOH於水及ACN中)再純化，得到 化合物 2 ( 甲酸鹽 )，呈白色膠狀物。產量：108 mg (55%)。LC-MS: C25H27FN2O5之計算值為454.49; 觀測值：455.2 [M+1] +1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.30 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.40, 13.20 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.80, 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 5.54-5.53 (m, 1H, 與D2O交換), 5.29-5.22 (m, 3H, 2個質子與D2O交換), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.73 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.07 (dd, J = 4.40, 10.20 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 4.40, 9.20 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 1.60, 9.40 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.40 Hz, 3H)。19F (376MHz, DMSO-d6): δ -115.349. SFC純度= 100% (SFC純度= 100% (tR = 4.29 min；單一異構體；管柱：LUX-A1；溶離劑：0.5% IPAm/MeOH) 實例 A2 ：化學合成化合物 7 流程 1 步驟 1
向攪拌溶液：(-)-1,4-二- O-甲苯磺醯基-2,3- O-亞異丙基-L-蘇糖醇( A-1，10.0 g，21.25 mmol；CAS # 37002-45-2)於甲醇(100 mL)添加HCl (0.5 N水溶液；6.38 mL，3.19 mmol) (在25℃下)。反應混合物在70℃下加熱持續6 h。藉由TLC監測反應進程，展示極性斑點形成以及未反應之起始物質。向此反應混合物添加HCl (0.5 N水溶液；6.38 mL，3.19 mmol) (在25℃下)。反應混合物在70℃下再加熱6 h。藉由TLC監測反應，展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫。蒸餾出揮發物。向所得粗物質添加水(200 mL)且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到 A-2，呈灰白色固體。粗物質不經任何純化即用於下一步驟中。產量：9.0 g (98%)。 步驟 2
向攪拌溶液： A-2(4.5 g，10.45 mmol)於乙醇(45 mL)添加Na2S·9H2O (6.28 g，26.1 mmol) (在25℃下)。反應混合物在90℃下加熱持續6 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫。經由矽藻土床過濾固體，且減壓濃縮濾液。向所得粗產物中添加添加DCM (100 mL)且過濾沈澱固體，且用DCM (200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。所得粗物質藉由急驟管柱層析(SiO 2，230-400網目；10% MeOH/DCM)純化，得到 A-3，呈黃色液體。產量：970 mg (77%)。 步驟 3
向攪拌溶液： A-3(1.9 g，15.95 mmol)於DMF (7.5 mL)添加氫化鈉(0.638 g，15.95 mmol) (在0℃下)。添加後，反應混合物攪拌30 min。向此反應混合物添加 A-4(1.5 g，10.63 mmol)於DMF (7.5 mL)之溶液。反應混合物在110℃下加熱持續16 h。藉由TLC監測反應，展示新極性斑點。反應混合物用添加冰水(50 mL)淬滅。水層用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2 100-200網目 ; 30% EtOAc/己烷)純化，得到 A-5，呈淡黃色固體。產量：1.05 mg (77%)。 步驟 4
向攪拌溶液： A-5(1.05 g，4.35 mmol)於THF:MeOH:H2O (1:1:1; 15.0 mL)添加iron (2.43 g，43.5 mmol)及氯化銨(2.33 g，43.5 mmol) (在25℃下)。反應混合物在90℃下加熱持續2 h。藉由TLC監測反應。反應物藉由添加水(50 mL)及EtOAc (50 mL)淬滅。此經由矽藻土墊過濾；濾液用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之EtOAc層用冷水(50 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到 A-6，呈灰白色固體。所得粗物質不經任何純化即用於下一步驟中。產量：800 mg (74%)。LCMS:  C 10H 13NO 2S之計算值為211.28, 觀測值：212.2 [M+H] +。 步驟 5
向攪拌溶液： A-6(0.8 g，3.79 mmol)於乙腈(24 mL)添加溴化銅(II) (1.015 g，4.54 mmol)及亞硝酸三級丁酯(0.676 ml, 5.68 mmol) (在0℃下)。反應混合物stirred at 65℃持續16 h。藉由TLC監測反應。完成後，反應混合物冷卻至室溫。向此混合物添加水(20 mL)及EtOAc (20 mL)。懸浮液經由矽藻土墊過濾。濾液用10%甲醇/DCM (200 mL×2)萃取。合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(SiO2 100-200網目；5-10%甲醇/DCM)純化，得到 A-7，呈棕色固體。產量：500 mg (30%)。LCMS: C 10H 11BrO 3S之計算值為291.16, 觀測值：291.1 [M] +及293.1 [M+2] +。 步驟 6
向攪拌溶液： A-7(200 mg，0.687 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)添加乙酸鉀(135 mg，1.374 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(262 mg，1.030 mmol) (室溫)。將反應混合物使用氮氣脫氣持續5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf). DCM錯合物(56.1 mg，0.069 mmol)且繼續脫氣5 min。將反應混合物在100℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應。反應混合物用10%甲醇之DCM溶液(30 mL)稀釋，經由矽藻土床過濾，且床用10%甲醇之DCM溶液(20 mL)洗滌。濾液用水(30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗物質藉由急驟管柱層析(SiO 2230-400網目 ; 5-10% MeOH/DCM)純化，得到 A-8，呈棕色固體。產物之純度根據LCMS為50%。產物不經進一步純化即原樣用於下一步驟。產量：200 mg (43%)。LCMS: C 16H 23BO 5S之計算值為338.2, 觀測值：339.2 [M+1] +。 步驟 7
向攪拌溶液： A-9(80 mg，0.208 mmol)及 A-8(176 mg，0.521 mmol)於乙腈(4 mL)添加K 2CO 3(57.6 mg，0.416 mmol)、水(1.0 mL)且用氮氣脫氣。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (13.57 mg，0.021 mmol)。反應混合物在80℃下在微波反應器中照射持續2 h。藉由LCMS監測反應。反應混合物用10%甲醇之DCM溶液(20 mL)稀釋，經由矽藻土床過濾，且床用10%甲醇之DCM溶液(10 mL)洗滌。濾液用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗物質藉由逆相製備型HPLC (0.1% 碳酸氫銨於MQ水及乙腈中)純化，得到 化合物 7，呈白色固體。產量：12 mg (12%)。LCMS: C 25H 28N 2O 5S之計算值為468.57, 觀測值：469.1 [M+1] +。 實例 A3 ：合成化合物 13 、 14 及 15 步驟 1 ：
向攪拌溶液：(3-側氧基環丁基)胺基甲酸三級丁酯( 1，20 g，108 mmol)於AcOH (100 mL)添加4-溴苯胺( 2，24.15 g，140 mmol) (室溫)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將冷卻至0℃反應混合物逐份添加氰基硼氫化鈉(20.36 g，324 mmol)。完成添加後，使所得反應混合物達到室溫且攪拌16 h。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液(500 mL)淬滅且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水溶液(3×90 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。粗殘餘物藉由使用MPLC (手動填充之SiO 2濾筒，100-200網目: 20% EtOAc/己烷)純化，得到 3，呈白色固體。1HNMR顯示順式異構體及反式異構體之存在；產物按原樣用於下一步驟而不進一步分離異構體。產量：8 g (20%)。LCMS: C15H21BrN2O2之計算值為340.25, 觀測值：341.2 [M] +及343.2 [M+2] + 步驟 2 ：
向以下溶液： 3(4 g，11.72 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)添加雙(頻哪醇根基)二硼(4.46 g，17.58 mmol)及乙酸鉀(3.45 g，35.2 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣吹掃5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.858 g，1.172 mmol)且加熱至100℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (90 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾。矽藻土墊用EtOAc (90 mL×2)洗滌。合併濾液用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。粗殘餘物藉由使用MPLC (使用手動填充之SiO2濾筒；230-400網目；20% EtOAc/己烷)純化，得到 4，呈灰白色固體。產量：3.8 g (74%)。LCMS: C21H33BN2O4之計算值為388.31, 觀測值：389.2 [M+1] + 步驟 3 ：
向攪拌溶液： 4(3.73 g，9.61 mmol)於乙腈(40 mL)及水(40 mL)添加 5(3 g，6.41 mmol)及碳酸鉀(2.213 g，16.01 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣吹掃5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.417 g，0.641 mmol)且所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×90 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由使用MPLC (手動填充之SiO 2濾筒，230-400網目；4% MeOH/DCM)純化，得到 6，呈棕色膠狀物。產量：1.9 g (40%)。LCMS: C35H46N4O5之計算值為602.78, 觀測值：603.2 [M+1] + 步驟 4 ：
向攪拌溶液： 6(300 mg，0.498 mmol)於2,2,2 三氟乙醇(5 mL)添加三甲基氯矽烷(0.140 mL，1.095 mmol) (在0℃下)。使反應達到室溫且攪拌2 h。減壓移除揮發物且用DCM(8 mL×3)濕磨所得棕色膠狀物。固體進一步與甲苯共蒸餾，減壓乾燥，得到 7，呈棕色固體。產量：200 mg (79%)。LCMS: C35H46N4O5之計算值為602.35, 觀測值：603.2 [M+1] + 步驟 5 ：
向攪拌溶液： 7(200 mg，0.440 mmol)於DMF (5 mL)添加Et3N (0.460 mL，3.30 mmol)及2-溴乙腈(0.057 mL，0.824 mmol) (在0℃下)。將反應物在室溫下攪拌5 h。反應物用水(20 mL)淬滅且用10% MeOH/DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC (管柱：YMC C18 250*20 mm，5 μm；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及乙腈中)純化，得到 化合物 13，呈灰白色固體。產量：38 mg (19%)。LCMS: C27H31N5O2之計算值為457.25, 觀測值：458.4 [M+H] +。主要異構體之1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.30 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59-6.48 (m, 3H), 6.43 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.40 Hz, 1H, 與D2O交換), 5.29-5.26 (m, 2H, 1H與D 2O交換), 5.22 (t, J = 5.20 Hz, 1H, 與D2O交換), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.59-3.43 (m, 3H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.40 Hz, 3H)。SFC: LUX-I-Amylose3_0.5% IPAm/ACN_MeOH_45；tR = 4.66 min (45.2%)及6.70 min (54.7%)。尾部處之順式及反式混合物；SFC資料(未鑑別)之比率為45.29 : 54.7。 SFC 分離
32 g 3 ( 順式及反式混合物 )藉由使用SFC (管柱：RR WHELK (250*30)mm，5μm；溶離劑：CO2 : 100% 2-丙醇[85:15]分離，得到 3- 順式異構體(tR = 5.38 min)及 3- 反式異構體(tR = 4.65 min)，呈灰白色固體。產量： 3- 順式異構體= 15 g及 3- 反式異構體= 10 g。SFC純度= 3- 順式異構體 :99.73% (de = 99.7%)及 3- 反式異構體 :99.15% (de = 99.1%)
化合物 15之合成藉由使用與 化合物 13之步驟-2至步驟-5中所概述相同之程序。
產量= 55 mg (15%)。LCMS: C27H31N5O2之計算值為457.25, 觀測值：458.4 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.30 (app d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.83 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.55-6.48 (m, 3H), 6.43 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 6.00 Hz, 1H, 與D2O交換), 5.27-5.21 (m, 3H, 2H與D2O交換), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.44-3.43 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.40 Hz, 3H)。SFC純度= 100%；tR = 4.95 min (管柱：LUX Amylose-3)；溶離劑：0.5%異丙胺於乙腈及MeOH中)。
化合物 14之合成藉由使用與 化合物 13之步驟-2至步驟-5中所概述相同之程序。
產量= 55 mg (18%)。LCMS: C27H31N5O2之計算值為457.25, 觀測值：458.4 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.30 (app d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.83 (app d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.40 Hz, 1H, 與D2O交換), 5.28-5.21 (m, 3H, 2H與D2O交換), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.40 Hz, 3H)。SFC純度= 99.3%；tR = 7.11 min (管柱：LUX Amylose-3)；溶離劑：0.5%異丙胺於乙腈及MeOH中)。 實例 A4 ：合成化合物 16 步驟 -1：
向攪拌溶液： 1(8.0 g，23.38 mmol)於DCM (250 mL)添加HCl (4 M於二㗁烷中，276 mL，304 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓蒸發揮發物，得到粗殘餘物。在室溫下向殘餘物中添加己烷(15 mL)且攪拌5 min。過濾所獲得之沈澱物，得到 2，呈白色固體。產量：4.6 g (76%)。LC-MS: C 10H 12BrNO之計算值為242.116, 觀測值：242.0 [M] +及244.0 [M+2] + 步驟 -2：
向攪拌溶液： 2(4.6 g，19.00 mmol)於DCM (150 mL)添加三乙胺(6.63 mL，47.5 mmol)及甲磺醯氯(2.206 mL，28.5 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應物用水(50 mL)淬滅且用DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到 3，呈白色固體。產量：5.6 g (70%) 步驟 -3：
向攪拌溶液： 3(5.6 g，17.49 mmol)於二㗁烷(40 mL)添加乙酸鉀(5.15 g，52.5 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(6.66 g，26.2 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (1.280 g，1.749 mmol)且繼續吹掃2 min。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。反應混合物減壓濃縮，得到粗殘餘物，將其藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 230-400目；70% EtOAc/己烷)純化，得到酸酯 4，呈黃色液體。產量：5.5 g (64%) 步驟 -4：
向以下溶液： 5(1.5 g，3.20 mmol)於乙腈(50 mL)及水(8 mL)添加酸酯 4(1.412 g，3.84 mmol)及K2CO3 (0.885 g，6.41 mmol)且混合物用氮氣吹掃持續5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.209 g，0.320 mmol)且再繼續吹掃2 min。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將反應物冷卻至環境溫度，添加水(30 mL)且用10% MeOH/DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 230-400網目；15% MeOH/DCM)純化，得到 6，呈棕色固體。產量：1.0 g (51%)。LC-MS: C 31H 39N 3O 6S之計算值為581.73, 觀測值：582.6 [M+1] + 步驟 -5：
向以下溶液： 6(0.6g，1.031 mmol)於MeOH (60 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(0.6 g，3.15 mmol) (在0℃下)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌4 h。減壓移除揮發物，且所得殘餘物用10% NaHCO 3溶液鹼化且用10% MeOH/DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由逆相製備型HPLC (管柱：C18-逆相SiO 2，溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)純化，得到 化合物 16，呈白色固體。產量：0.130 g (25%)。LC-MS: C 26H 31N 3O 5S之計算值為497.61, 觀測值：498.0 [M+1] + 實例 A5 ：合成化合物 17 步驟 -1 ：
向攪拌溶液：3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯( 1，15 g，88 mmol)於MeOH (150 mL)逐滴添加硼氫化鈉(4.97 g，131 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。減壓移除反應混合物中之揮發物。反應物用飽和NH4Cl溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200網目；10-20% EtOAc/己烷)純化，得到 2，呈黃色液體。產量= 11 g (67%) 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 2(10 g，57.7 mmol)於DCM (120 mL)添加DIPEA (25.2 mL，144 mmol)、DMAP (1.763 g，14.43 mmol)及對甲苯磺醯氯(16.51 g，87 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。反應物用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅且用DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水溶液(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到 3，呈黃色液體。產量：18 g (95%) 步驟 -3 ：
向以下溶液：4-溴酚( 4, 9.51 g，55.0 mmol)於DMF (150 mL)添加碳酸銫(29.9 g，92 mmol)及 3(15 g，45.8 mmol) (室溫)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將反應物冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液(400 mL)淬滅且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 100-200網目；10-20% EtOAc/己烷)純化，得到 5，呈白色固體。產量：10 g (64%)。LC-MS: C14H18BrNO3之計算值為328.21; 觀測值：227.9 [M-Boc] +及230 [M-Boc+2] + 步驟 -4 ：
向攪拌溶液： 5(4 g，12.19 mmol)於二㗁烷(40 mL)添加乙酸鉀(2.392 g，24.37 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.71 g，14.62 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.892 g，1.219 mmol)且繼續吹掃2 min。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾。矽藻土床用EtOAc (500 mL)洗滌。合併濾液用鹽水溶液(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗殘餘物。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 230-400目；5-10% EtOAc/己烷)純化，得到酸酯 6，呈白色固體。產量：4 g (61%)。LC-MS: C 20H 30BNO 5之計算值為375.2, 觀測值：276.2 [M-Boc] + 步驟 -5 ：
向攪拌溶液： 7(1 g，2.135 mmol)於二㗁烷(7.5 mL)及水(3 mL)添加酸酯 6(0.962 g，2.56 mmol)及K2CO3 (0.590 g，4.27 mmol)。反應混合物用氮氣吹掃5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.312 g，0.427 mmol)且再繼續吹掃2 min。反應混合物在85℃下攪拌持續16 h。TLC分析(10% EtOAc/MeOH/使用KMnO4之偵測)顯示產物形成(Rf=0.3)。將反應物冷卻至環境溫度且經由矽藻土床過濾。床用EtOAc (150 mL)洗滌。合併濾液減壓濃縮，得到粗殘餘物。所得粗物質藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO 2，230-400網目；90-100% EtOAc/己烷)純化，得到 8，呈棕色液體。產量：0.5 g (34%)。LC-MS: C 34H 43N 3O 6之計算值為589.73, 觀測值：590.2 [M+1] +。再進行四個批次，得到1.6 g 8。((330 mg)、(330 mg)、(500 mg)及(0.5))。將所有批次混合在一起且用於下一步驟。 步驟 -6：
向攪拌溶液： 8(1 g，1.696 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(20 mL)添加TMSCl (0.325 mL，2.54 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓移除反應混合物中之揮發物，得到 9，呈棕色液體。產量= 1.20 g (73%)。LC-MS:  C 24H 27N 3O 3之計算值為405.49 (對於母體化合物), 觀測值：406.2 [M+1] + 步驟 -7：
向以下溶液： 9(1 g，2.466 mmol)於DMF (15 mL)添加三乙胺(2.080 mL，14.80 mmol)及2-溴乙腈( 10, 0.258 mL，3.70 mmol) (室溫)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應物用鹽水溶液(100 mL)淬滅。水層用10% MeOH/EtOAc (250 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1.8 g粗物質。  以400 mg 9進行再一批次，得到400 mg粗物質。 將兩個批次混合且藉由逆相製備型HPLC (管柱：Zorbax 150 mm；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)純化，得到 化合物 17，呈白色固體。產量：184 mg (兩個批次之組合產量)。LC-MS:  C 26H 28N 4O 3之計算值為444.53, 觀測值：445.0 [M+1] + 實例 A6 ：合成化合物 18 步驟 -1 ：
向攪拌溶液：3-側氧基環丁烷-1-甲酸( 1, 15 g，131 mmol)於THF (90 mL)添加CDI (25.6 g，158 mmol) (在0℃下)。反應混合物在室溫下攪拌1 h，其後添加苯甲胺(16.25 mL，158 mmol)且在室溫下繼續攪拌16 h。減壓移除揮發物。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，100-200目；溶離劑：0-20% MeOH/DCM)純化，得到 2，呈白色固體。產量：11 g (39%)。LC-MS: C 12H 13NO 2之計算值為203.24, 觀測值：204.0 [M+1] + 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 2 (3.0 g，14.76 mmol)於THF (40 mL)逐滴添加LiAlH4 (1 M於THF中，29.5 mL，29.5 mmol) (在0℃下)。反應混合物在60℃下加熱持續2 h。反應混合物在0℃下冷卻，用10% NaOH溶液(15 mL)及水(40 mL)淬滅。反應混合物經由矽藻土床過濾且床用THF (2×50 mL)洗滌。合併濾液減壓濃縮，得到 3，呈黃色液體，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.5 g (71%)。LC-MS: C 12H 17NO之計算值為191.27, 觀測值：192.4 [M+1] +。注意：進行再一批次，得到2.6 g 3。混合兩個批次且用於下一步驟。 步驟 - 3
向以下溶液： 3(5.1 g，26.7 mmol)於MeOH (70 mL)添加20% Pd(OH)2 (用H2O濕潤；5.0 g，7.12 mmol)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土床過濾。矽藻土床用MeOH (200 mL)洗滌。合併濾液減壓濃縮，得到粗產物 4，呈棕色膠狀物，其不經進一步純化即放入下一步驟中。產量：3.25 g (95%) 步驟 - 4
向攪拌溶液： 4(2.7 g，26.7 mmol)於MeOH (150 mL)添加碳酸鉀(11.07 g，80 mmol)、1H-咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸( 5，6.71 g，32.0 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.667 g，2.67 mmol) (室溫)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (3×250 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥, 過濾且濾液減壓濃縮，獲得 6，呈棕色液體，其不經進一步純化即用於下一步驟。(粗產物含有EtOAc)。產量：7.5 g 步驟 5 ：
向攪拌溶液：1-溴-4-乙炔苯( 7，8.54 g，47.2 mmol)及 6 (3.0 g，23.59 mmol)於三級丁醇(6 mL)及水(6.00 mL)添加抗壞血酸鈉(0.934 g，4.72 mmol)及硫酸銅五水合物(0.588 g，2.359 mmol) (室溫)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)淬滅且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由使用MPLC (手動填充之濾筒，SiO 2230-400目；80% EtOAc/己烷)純化，得到 8，呈灰白色固體。  產量：3.6 g (49%)。LC-MS: C 13H 14BrN 3O之計算值為308.18, 觀測值：308.3 [M] +及310.3 [M+2] +。進行再一批次，得到0.3 g 8。混合兩個批次且用於下一步驟。 步驟 -6 ：
向攪拌溶液： 8(3.9 g，12.65 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)添加乙酸鉀(3.73 g，7 38.0 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(4.82 g，18.98 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃10 min。向此混合物添加PdCl2(dppf) (0.926 g，1.265 mmol)，繼續再脫氣2 min。隨後將反應混合物在100℃下加熱4 h。反應混合物減壓濃縮，得到粗殘餘物，將其藉由MPLC (手動填充之濾筒，SiO2 230-400網目；100% EtOAc)純化，得到 9，呈粉色固體。產量：3.5 g (49%)。LC-MS: C 19H 26BN 3O 3之計算值為355.25, 觀測值：356.3 [M+1] + 步驟 -7 ：
向攪拌溶液： 10(1.3 g，2.78 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)添加 9(1.479 g，4.16 mmol)及磷酸三鉀(1.768 g，8.33 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣脫氣5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.203 g，0.278 mmol)，且繼續再脫氣2 min。所得反應混合物在80℃下加熱持續16 h。反應混合物用水(60 mL)淬滅且用10% MeOH/DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由MPLC (手動填充之濾筒，SiO2 230-400網目；20% MeOH/DCM)純化，得到 11，呈棕色固體。產量：1.2 g (66%)。LC-MS: C 33H 39N 5O 4之計算值為569.70, 觀測值：570.0 [M+1] + 步驟 -8 ：
向攪拌溶液： 11(1.4 g，2.457 mmol)於MeOH (25 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(1.4 g，7.36 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物用10% NaHCO 3溶液(10 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。合併有機層用鹽水(25 mL)洗滌：，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，其藉由逆相製備型HPLC (管柱：YMC, C18, 250*mM)；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)純化，得到 化合物 18，呈白色固體。產量：350 mg (29%)。LC-MS: C 28H 31N 5O 3之計算值為485.58, 觀測值：486.2 [M+1] + 實例 A7 ：合成化合物 19 步驟 -1 ：
向攪拌溶液： 2(800 mg，1.708 mmol)於ACN (10 mL)及水(10 mL)添加酸酯 1(738 mg，2.56 mmol)及K 2CO 3(708 mg，5.12 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣吹掃5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.111 g，0.171 mmol)且繼續吹掃2 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅，用10% MeOH/DCM (50 mL×2)萃取。合併有機層用鹽水溶液(30 mL)洗滌：，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗產物藉由MPLC (手動填充之濾筒，SiO2 230-400網目；5% MeOH/DCM)純化，得到 3，呈淡棕色固體。產量：500 mg (53%)。LC-MS: C31H38N2O4之計算值為502.65, 觀測值：503.5 [M+1] + 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 3(0.5 g，0.995 mmol)於MeOH (10 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(0.568 g，2.98 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。減壓蒸發揮發物，所得殘餘物用10% NaHCO 3溶液(20 mL)鹼化且用10% MeOH/DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由逆相製備型HPLC(管柱：Zorbax C18 (150*21.2 mm) 5 μm；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)純化，得到 化合物 19，呈白色固體。產量= 200 mg (48%)。LC-MS: C26H30N2O3之計算值為418.54, 觀測值：419.0 [M+1] + 實例 A8 ：合成化合物 20 步驟 -1 ：
向攪拌溶液：3-側氧基環丁烷-1-甲酸( 1, 15 g，131 mmol)於THF (90 mL)添加CDI (25.6 g，158 mmol) (在0℃下)。反應混合物在室溫下攪拌1 h，其後添加苯甲胺(16.25 mL，158 mmol)且在室溫下繼續攪拌16 h。減壓移除揮發物。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，100-200目；溶離劑：0-20% MeOH/DCM)純化，得到 2，呈白色固體。產量：11 g (39%)。LC-MS: C 12H 13NO 2之計算值為203.24, 觀測值：204.0 [M+1] + 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 2 (3.0 g，14.76 mmol)於THF (40 mL)逐滴添加LiAlH4 (1 M於THF中，29.5 mL，29.5 mmol) (在0℃下)。反應混合物在60℃下加熱持續2 h。反應混合物在0℃下冷卻，用10% NaOH溶液(15 mL)及水(40 mL)淬滅。反應混合物經由矽藻土床過濾且床用THF (2×50 mL)洗滌。合併濾液減壓濃縮，得到 3，呈黃色液體，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：2.5 g (71%)。LC-MS: C 12H 17NO之計算值為191.27, 觀測值：192.4 [M+1] +。進行再一批次，得到2.6 g 3。混合兩個批次且用於下一步驟。 步驟 - 3
向以下溶液： 3(5.1 g，26.7 mmol)於MeOH (70 mL)添加20% Pd(OH)2 (用H2O濕潤；5.0 g，7.12 mmol)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土床過濾。矽藻土床用MeOH (200 mL)洗滌。合併濾液減壓濃縮，得到粗產物 4，呈棕色膠狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟。產量：3.25 g (95%) 步驟 - 4
向攪拌溶液： 4(2.7 g，26.7 mmol)於MeOH (150 mL)添加碳酸鉀(11.07 g，80 mmol)、1H-咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸( 5，6.71 g，32.0 mmol)及硫酸銅(II)五水合物(0.667 g，2.67 mmol) (室溫)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (3×250 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥, 過濾且濾液減壓濃縮，獲得 6，呈棕色液體，其不經進一步純化即用於下一步驟。(粗產物含有EtOAc)。產量：7.5 g 步驟 5 ：
向攪拌溶液：1-溴-4-乙炔苯( 7，8.54 g，47.2 mmol)及 6 (3.0 g，23.59 mmol)於三級丁醇(6 mL)及水(6.00 mL)添加抗壞血酸鈉(0.934 g，4.72 mmol)及硫酸銅五水合物(0.588 g，2.359 mmol) (室溫)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)淬滅且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由使用MPLC (手動填充之濾筒，SiO 2230-400目；80% EtOAc/己烷)純化，得到 8，呈灰白色固體。產量：3.6 g (49%)。LC-MS: C 13H 14BrN 3O之計算值為308.18, 觀測值：308.3 [M] +及310.3 [M+2] +。進行再一批次，得到0.3 g 8。混合兩個批次且用於下一步驟。 步驟 -6 ：
向攪拌溶液： 8(3.9 g，12.65 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)添加乙酸鉀(3.73 g，7 38.0 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(4.82 g，18.98 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃10 min。向此混合物添加PdCl2(dppf) (0.926 g，1.265 mmol)，繼續再脫氣2 min。隨後將反應混合物在100℃下加熱4 h。反應混合物減壓濃縮 ，得到粗殘餘物，將其藉由MPLC (手動填充之濾筒，SiO2 230-400網目；100% EtOAc)純化，得到 9，呈粉色固體。產量：3.5 g (49%)。LC-MS: C 19H 26BN 3O 3之計算值為355.25, 觀測值：356.3 [M+1] + 步驟 -7 ：
向攪拌溶液： 10(1.3 g，2.78 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)添加 9(1.479 g，4.16 mmol)及磷酸三鉀(1.768 g，8.33 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣脫氣5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.203 g，0.278 mmol)，且繼續再脫氣2 min。所得反應混合物在80℃下加熱持續16 h。反應混合物用水(60 mL)淬滅且用10% MeOH/DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由MPLC (手動填充之濾筒，SiO2 230-400網目；20% MeOH/DCM)純化，得到 11，呈棕色固體。產量：1.2 g (66%)。LC-MS: C 33H 39N 5O 4之計算值為569.70, 觀測值：570.0 [M+1] + 步驟 -8 ：
向攪拌溶液： 11(1.4 g，2.457 mmol)於MeOH (25 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(1.4 g，7.36 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應混合物用10% NaHCO 3溶液(10 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。合併有機層用以下洗滌：鹽水(25 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，其藉由逆相製備型HPLC (管柱：YMC, C18, 250*mM)；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)純化，得到 化合物 20，呈白色固體。產量：350 mg (29%)。LC-MS: C 28H 31N 5O 3之計算值為485.58, 觀測值：486.2 [M+1] + 實例 A9 ：合成化合物 21 步驟 1 ：
向攪拌溶液： 1(1 g，2.028 mmol)於MeCN (4 mL)及水(4 mL)添加K 2CO 3(0.841 g，6.09 mmol)及 2(0.818 g，2.84 mmol) (室溫)。所得反應混合物用氮氣吹掃2 min。向此反應混合物添加PdCl 2(dtbpf) (0.132 g，0.203 mmol)且所得反應混合物加熱至80℃且攪拌16 h。反應混合物用冰冷水(8 mL)稀釋且用5% MeOH/DCM (16 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(8 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 230-400網目；5% MeOH/DCM)純化，得到 3，呈棕色黏性固體。產量：500 mg (41%) LC MS: C31H38N2O4之計算值為502.65, 觀測值：503.2 [M+1] + 步驟 7 ：
向攪拌溶液： 3(125 mg，0.249 mmol)於MeOH (30 mL)添加甲苯-4-磺酸單水合物(142 mg，0.746 mmol) (在0℃下)。使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌3 h。以125 mg 3進行再三個批次。在反應完成之後，所有批次用飽和NaHCO3溶液在0℃下淬滅。隨後，合併所有反應混合物以供處理及純化。合併水層用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3溶液(2×6 mL)、鹽水溶液(6 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到粗殘餘物，將其藉由逆相製備型HPLC純化，獲得 化合物 21，呈白色固體。產量：140 mg (四個批次之合併產量)。LC MS: C26H30N2O3之計算值為418.23, 觀測值：419.0 [M+1] +。SFC純度：97.9%。產物在尾部處為反式非鏡像異構體之混合物。 實例 A10 ：合成化合物 22 步驟 1 ：
向攪拌溶液： 1(0.5 g，1.068 mmol)於乙腈(3 mL)及水(2 mL)添加 2(0.400 g，1.388 mmol)及K2CO3 (0.443 g，3.20 mmol) (室溫)。所得反應混合物用氮氣吹掃5 min。在室溫下向此反應混合物添加PdCl 2(dtbpf) (0.070 g，0.107 mmol)且所得反應混合物在85℃下攪拌持續16 h。將反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用10% MeOH/DCM (25 mL×3)萃取。合併有機層用以下洗滌：鹽水(20 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO 2230-400網目；3% MeOH/DCM)純化，得到 3，呈淡紅色固體。產量：0.2 g (33%)。LCMS: C 31H 38N 2O 4之計算值為502.66, 觀測值：503.4 [M+1] + 步驟 2 ：
向攪拌溶液： 3(0.15 g，0.298 mmol)於MeOH (25 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(0.170 g，0.895 mmol) (在0℃下)。將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應物用飽和NaHCO 3溶液(10 mL)淬滅(在0℃下)。使用150 mg及100 mg 3進行再兩個批次。混合所有批次以用於處理及純化。所有批次混合且用5% MeOH/DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3溶液(3×10 mL)、鹽水溶液(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，得到 化合物 22，呈白色固體。以合併之三批3×150 mg量級進行脫除保護基以供處理及製備型HPLC純化。產量：120 mg (三個批次之合併產量)。LCMS: C 26H 30N 2O 3之計算值為418.23, 觀測值：419.4 [M+1] + 實例 A11 ：合成化合物 23 步驟 -1 ：
向攪拌溶液： 2(1.7 g，3.63 mmol)於乙腈(50 mL)及水(10 mL)添加酸酯 1(2.120 g，5.44 mmol)及K2CO3 (1.505 g，10.89 mmol)。混合物用氮氣吹掃持續10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.237 g，0.363 mmol)且再繼續吹掃2 min。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。反應物用水(30 mL)淬滅且用10% MeOH/DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒；SiO2 230-400網目；15% MeOH/DCM)純化，得到 3，呈棕色固體。產量：1.5 g (66%)  LC-MS: C 35H 45N 3O 6之計算值為603.76, 觀測值：604.2 [M+1] + 步驟 -2 ：
向攪拌溶液： 3(1.5 g，2.484 mmol)於DCM (30 mL)添加HCl (2 M於乙醚中，29.8 mL，59.6 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓蒸發揮發物，得到 4，呈棕色固體。產量：1.2 g (93%)。LC-MS:  C 25H 29N 3O 3之計算值為419.52 (對於母體化合物), 觀測值：420.0 [M+1] + 步驟 -3 ：
向攪拌溶液： 4(1.5 g，3.29 mmol)於DMF (25 mL)添加三乙胺(3.33 g，32.9 mmol)及碘乙腈(0.824 g，4.93 mmol) (室溫)。反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用稀釋水(50 mL)且用10% MeOH/DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由逆相製備型HPLC (管柱：Shimpack, C18 (250*20 mm), 5 µm；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及ACN中)純化，得到 化合物 23，呈白色固體。產量：0.172 g (11%)。LC-MS: C 27H 30N 4O 3之計算值為458.56, 觀測值：459.0 [M+1] +。尾部具有反式幾何結構。 實例 A12 ：合成化合物 24 及 25 步驟 -3 ：( ±)- 4之SFC分離
( ±)- 4之異構體 (14 g)藉由SFC (管柱：LUXA1-(250*30) mm，5 μm；溶離劑：CO 2: 0.5%異丙胺/MeOH [95:05])分離。減壓濃縮溶離份，得到 4- 異構體 -1(滯留時間= 3.08 min)及 4- 異構體 -2(滯留時間 = 3.25 min)。產量= 4- 異構體 -1:  3.5 g (ee = 100%)及 4- 異構體 -2: 2.7 g (ee = 90%)。兩種異構體均個別地用於進一步轉化。 化合物 24: 步驟 -4 ：
向以下溶液： 4- 異構體 -1(3.5 g，12.81 mmol)於二㗁烷(30 mL)添加乙酸鉀(2.52 g，25.6 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(4.88 g，19.22 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.47 g，0.641 mmol)且再吹掃2 min。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。無機固體經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之SiO 2濾筒，100-200網目；10% EtOAc/己烷)純化，得到 5-異構體- 1，呈灰白色固體。產量：4 g (88%) 步驟 -5 ：向以下溶液： 5- 異構體 -1(2 g，6.41 mmol)於ACN (15 mL)及水(10 mL)添加 6(2 g，4.27 mmol)及K2CO3 (1.77 g，12.81 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣吹掃10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.28 g，0.427 mmol)且再繼續吹掃2 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌16 h。反應混合物用水(20 mL)淬滅，用10% MeOH/DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗產物藉由MPLC (手動填充之SiO 2濾筒，100-200網目；5% MeOH/DCM)純化，得到 7- 異構體 -1，呈棕色固體。產量：1.3 g (53%)。LC-MS: C31H38N2O6之計算值為534.65, 觀測值：535.2 [M+1] + 步驟 6 ：
向攪拌溶液： 7- 異構體 -1(0.3 g，0.56 mmol)於MeOH (10 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(0.32 g，1.68 mmol) (在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓移除揮發物，所得殘餘物用10% NaHCO 3溶液鹼化且用10% MeOH/DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之100 g濾筒；SiO2 230-400網目；6% MeOH/DCM)純化，得到 化合物 24，呈灰白色固體。產量= 0.12 g (46%)  SFC : t R=3.82 min。LC-MS: C26H30N2O5之計算值為450.535, 觀測值：451.2 [M+1] +1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.32 (app d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 6.40, 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 3H, 2個質子與D2O交換), 4.95-4.94 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H, 與溶劑水合併), 1.50 (d, J = 6.40 Hz, 3H)。SFC顯示dr = 95.4: 2.2；尾部處立體化學未知。 化合物 25 ： 步驟 -4 ：
向以下溶液： 4- 異構體 -2(2.7 g，9.89 mmol)於二㗁烷(30 mL)添加乙酸鉀(1.94 g，19.77 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.77 g，14.83 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.36 g，0.49 mmol)且再繼續吹掃2 min。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。無機固體經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之SiO 2濾筒，100-200網目；30% EtOAc/己烷)純化，得到 5-異構體- 2，呈灰白色固體。產量：3.7 g (97%) 步驟 -5 ：
向以下溶液： 5- 異構體 -2(2 g，6.41 mmol)於ACN (15 mL)及水(10 mL)添加 6(2 g，4.27 mmol)及K2CO3 (1.77 g，12.81 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣吹掃10 min。向此反應混合物添加PdCl2(dtbpf) (0.28 g，0.427 mmol)且再繼續吹掃2 min。將所得反應混合物在80℃下攪拌16 h。反應混合物用水(50 mL)淬滅，用10% MeOH/DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。所得粗產物藉由MPLC (手動填充之SiO 2濾筒，100-200網目；5% MeOH/DCM)純化，得到 7- 異構體 -2，呈淡棕色固體。產量：1.3 g (55%)。LC-MS: C31H38N2O6之計算值為534.65, 觀測值：535.2 [M+1] + 步驟 6 ：
向攪拌溶液： 7- 異構體 -2(0.3 g，0.56 mmol)於MeOH (10 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(0.32 g，1.68 mmol) (在0℃下)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓移除揮發物，所得殘餘物用10% NaHCO 3溶液(15 mL)鹼化，用10% MeOH/DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之100 g濾筒；SiO2 230-400網目；8% MeOH/DCM)純化，得到 化合物 25，呈灰白色固體。SFC : t R=4.25 min。產量= 80 mg (32%)。LC-MS: C26H30N2O5之計算值為450.535, 觀測值：451.2 [M+1] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.32 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.85 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 6.40, 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 5.35-5.22 (m, 3H, 2個質子與D2O交換), 4.95-4.94 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H, 與溶劑水合併), 1.50 (d, J = 6.40 Hz, 3H)。SFC顯示dr = 89.5 : 4.4；尾部處立體化學未知 實例 A13 ：合成化合物 26 及 27 步驟 1 ：
向以下溶液： 1(1 g，2.135 mmol)於MeOH (10 mL)添加對甲苯磺酸單水合物(1.218 g，6.41 mmol) (在0℃下)且所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應物中之揮發物減壓濃縮。所得粗殘餘物用飽和NaHCO3溶液(30 mL)鹼化。水層用10% MeOH/DCM (15 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到 2，呈棕色固體。產量：0.7 g (74%)。LC-MS: C15H17IN2O2之計算值為384.2, 觀測值：385.2 [M+1] + 合成 4- 異構體 -1 及 4- 異構體 -2 步驟 1a：
向攪拌溶液：1-溴-4-碘苯(2，32.9 g，116 mmol)於THF (340 mL)逐滴添加異丙基氯化鎂(58.1 mL，116 mmol) (在0℃下)，且在0℃下攪拌2 h。向攪拌溶液：3,4-乙氧基四氫呋喃( 1，5 g，58.1 mmol)於THF (60 mL)添加碘化銅(I) (1.106 g，5.81 mmol) (在0℃下)。在-78℃下向此反應混合物逐滴添加以上溶液。使反應混合物達到室溫且攪拌16 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(300 mL)淬滅且用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併有機層用以下洗滌：鹽水(250 mL)，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由MPLC (使用手動填充之濾筒，SiO 2230-400目；20% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋 (±)- 3，呈白色固體。產量：10 g (70 %) 步驟 2a：
10 g (±)-3藉由使用SFC (管柱：LUX I_A3 (250×30) mm，5 μm；溶離劑：CO2 : 0.5 %異丙胺/MeOH [60:40])分離，得到 3- 異構體 -1( t R= 3.0 min)及 3- 異構體 - 2( t R= 4.7 min)，呈灰白色固體。產量： 3- 異構體 -1 =4 g及 3- 異構體 -2 =3.4 g。SFC純度= 3- 異構體 -1:97.5% (ee = 95%)及 3- 異構體 -2:98.5% (ee = 97%)。兩種異構體( 3- 異構體 -1及 3- 異構體 -2) 獨立地用於進一步轉化。 步驟 3a：
向攪拌溶液： 3- 異構體 -1(1 g，4.11 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.567 g，6.17 mmol)及乙酸鉀(1.211 g，12.34 mmol) (室溫)。反應混合物用氮氣吹掃5 min。向此反應混合物添加PdCl2(dppf) (0.301 g，0.411 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。粗殘餘物藉由MPLC (手動填充之濾筒，SiO2 230-400目；30% EtOAc/己烷)純化，得到 4- 異構體 -1，呈淡黃色膠狀物。 步驟 2
向攪拌溶液： 2(250mg，0.651 mmol)於乙腈(3 mL)及水(3 mL)添加 4- 異構體 -1(283 mg，0.976 mmol)及K2CO3 (270 mg，1.952 mmol) (室溫)。所得混合物用氮氣吹掃5 min。向此反應混合物添加PdCl2 (dtbpf) (42.4 mg，0.065 mmol)且再繼續吹掃2 min。所得反應混合物在80℃下用微波照射持續1 h。反應物中之揮發物減壓濃縮。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用10% MeOH/DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：SHIMPAK (C18 X 150 mm) 5 µm；溶離劑：10 mM碳酸氫銨於水及乙腈中)純化，得到 化合物 26，呈白色固體。產量：60 mg (22%)。LC-MS: C25H28N2O4之計算值為420.5, 觀測值：421.2 [M+1] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.62 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.30 (app d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.83 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.80, 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 5.28-5.22 (m, 4H, 3個質子與D2O交換), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 5.60, 9.20 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 6.00, 8.40 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 4.00, 9.00 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 1.50 (t, J = 6.40 Hz, 3H)。尾部之立體化學未知；dr = 90.3 : 1.1 (基於非鏡像異構體之滯留時間；Lux Amylose-1_0.5% IPAm/MeOH t R= 8.43 min)
化合物 27使用 4- 異構體 -2按照與 化合物 26相同之程序製備，得到白色固體。LC-MS: C25H28N2O4之計算值為420.5, 觀測值：421.2 [M+1] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.62 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.30 (app d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.83 (app d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.40, 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 5.30 (m, 3H, 與D2O交換), 5.23 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 7.20, 8.40 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 5.60, 9.20 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 6.00, 8.80 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 3.60, 9.20 Hz, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 1.50 (t, J = 6.40 Hz, 3H)。尾部之立體化學未知；dr = 96.8 : 0.2 (基於非鏡像異構體之滯留時間；Lux Amylose-1_0.5% IPAm/MeOH t R= 11.27 min)。 實例 B-1 ： 非經腸醫藥組合物
為了製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之腸胃外醫藥組合物，由1-100 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的水溶性鹽溶解於無菌水中且隨後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。視情況添加適合緩衝液以及視情況選用之酸或鹼來調節pH。將混合物併入適用於注射投與之單位劑型中。 實例 B-2 ： 口服溶液
為了製備經口遞送之醫藥組合物，將足夠量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽添加至水(以及視情況選用之增溶劑、視情況選用的緩衝液及味覺掩蔽賦形劑)以提供20 mg/mL溶液。 實例 B-3 ： 口服 錠劑
錠劑之製備係藉由混合20-50重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、20-50重量%的微晶纖維素、1-10重量%之低取代羥丙基纖維素及1-10重量%的硬脂酸鎂或其他適當賦形劑。藉由直接壓縮來製備錠劑。壓縮錠劑之總重量維持在100至500 mg。 實例 B-4 ： 口服膠囊
為了製備經口遞送之醫藥組合物，將10至500 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與澱粉或其他適合的粉末摻合物混合。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之口服劑量單位中，其適用於經口投與。
在另一實施例中，將10至500 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽置放於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬明膠)中且使膠囊閉合。 II. 生物評估 實例 C-1 ：篩選化合物及金屬蛋白調節劑之活體外分析細菌易感性測試
藉由培養液微量稀釋法根據臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)指導原則測定最低抑制濃度(MIC)。簡言之，將生物體懸浮液調節至3×10 5與7×10 5個菌落形成單位(CFU) /mL之間的最終接種物。在無菌、經陽離子調節之米勒-辛頓培養液(Beckton Dickinson)中製得藥物稀釋液及接種物。在孔中，將100 μL接種物體積與藥物之2倍連續稀釋液混合至2 μL DMSO中。將所有經接種之微量稀釋盤在35℃之環境空氣中培育18-24 h。培育後，記錄防止可見生長(OD600 nm＜0.05)時之最低藥物濃度作為MIC。藉由根據CLSI指導原則使用實驗室品管菌株及具有限定MIC圖譜之化合物來監測分析效能。
針對本發明之實施例中的化合物之所選細菌的例示性活體外分析資料提供於表A中。本發明化合物不抑制金黃色葡萄球菌(MIC值＞32 µg/mL)。  表A：
化合物編號 大腸桿菌 ATCC25922 MIC (µg/mL) 肺炎克雷伯氏桿菌 ATCC13883 MIC (µg/mL) 銅綠假單胞菌 ATCC27853 MIC (µg/mL) 銅綠假單胞菌 PAO1 MIC (µg/mL)
1 1 0.5 2 4
2 2 0.5 1 4
3 3 2 4 8
4 4 2 2 8
7 1 2 16 8
13 0.50 2 4 2
14 1 2 4 2
15 1 2 4 2
16 1 4 4 2
17 0.5 1 8 2
18 4 8 8 8
19 0.18 0.25 8 3
20 2 4 ＞32 16
21 0.25 0.25 8 4
22 0.25 0.50 2 1.5
23 0.5 1 4 2
24 1 2 16 4
25 1 2 8 2
26 0.5 2 16 8
27 0.5 1 8 2
LpxC結合分析
使用依先前所述(J. Med. Chem. 2012, 55, 1662-1670)之Rapid Fire MS分析測定針對大腸桿菌及銅綠假單胞菌LpxC之IC 50值。
本文中描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (102)

  1. 一種式(I)化合物： 式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 1為C 1-C 4烷基； R 2a及R 2b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基； R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； R 4為氫或C 1-C 4烷基； R 5為氫或鹵素； R 6為氫或鹵素； 各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； 各R 8獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中： R 10為氫或C 1-C 6烷基； R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3； 或連接至同一氮之兩個R 12結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基； s為0、1或2；及 t為0、1或2；及 其中當L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，且X 1或X 2為-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 10)-時，則R 9進一步選自C 1-C 6烷基及C 1-C 6雜烷基，其中該烷基及雜烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代； 其中有以下情況中之至少一者： (i) s為1或2，且至少一個R 7為鹵素； (ii) t為1或2，且至少一個R 8為鹵素；及 (iii) R 9之該烷基、雜烷基、環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基經1、2或3個R 12基團取代，且至少一個R 10為鹵素。
  2. 如請求項1之化合物，其中至少一個R 7、R 8或R 12為-F。
  3. 如請求項2之化合物，其中至少一個R 7或R 8為-F。
  4. 如請求項2之化合物，其中至少一個R 12為-F。
  5. 如請求項1之化合物，其中至少兩個R 7、R 8或R 12為-F。
  6. 如請求項5之化合物，其中至少兩個R 7或R 8為-F。
  7. 如請求項5之化合物，其中至少兩個R 12為-F。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 1為-CH 3。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 2a為氫；及 R 2b為氫。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中： R 4為氫。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 5為氫或-F。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 6為氫或-F。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 7為-F。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 8為-F。
  15. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(IIa)結構： 式(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 6為氫或-F； 各R 7為-F；及 各R 8為-F。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(IIIa)結構： 式(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 6為氫或-F； 各R 7為-F；及 各R 8為-F。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為-CH 2OH。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 1為鍵、-(C 1-C 4伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-、-N(H)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NH)-。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 1為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 1為-O-。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；及 各R 12獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；及 各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2。
  28. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 1-R 9為 、 或 。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 1-R 9為 、 或 。
  30. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 1為-CH 3； R 2a及R 2b各自為氫； R 3為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH或-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2； R 4為氫； 各R 5及R 6為鹵素； L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-；及 R 9為環丙基、環戊基、環己基或4至8員雜環烷基；其中該環丙基、環戊基、環己基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-OCOR 12、側氧基、苯基、單環雜芳基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺基烷基、C 3-C 6環烷基、及4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個-OH基團取代；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫、側氧基、4至6員雜環烷基或C 1-C 4烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、苯基、㗁唑啶酮及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
  31. 如請求項30之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH； L 1為-X 1-或-X 2-(C 1-C 4伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-； R 9為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 11基團取代，其中： 各R 11獨立地選自：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 12) 2、-NHSO 2R 12及-CH 2CN；及 各R 12獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
  32. 如請求項30之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為CH 2OH； L 1及-O-； R 9為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個R 12基團取代，其中： 各R 12獨立地選自：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2。
  33. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(IV)結構： 式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； 各R 7及R 8獨立地為-F、-Cl或C 1-C 4烷基； L 1為-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 1-或-X 2-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 1及X 2各自選自：-O-、-N(R 10)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 10)-，其中： R 10為氫或C 1-C 6烷基； 各R 11獨立地選自：鹵素、-OR 12、-N(R 12) 2、-CO 2R 12、-CON(R 12) 2、-CH 2N(R 12) 2、-NHCOR 12、-NHSO 2R 12、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中： 各R 12獨立地為氫或C 1-C 4烷基 s為0、1或2； t為0、1或2；及 u為0、1或2。
  34. 如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(V)結構： 式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  35. 如請求項33或34之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中s為1或2；且至少一個R 5為-F。
  36. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中t為1或2；且至少一個R 6為-F。
  37. 如請求項33至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中u為1或2；且至少一個R 10為-F。
  38. 如請求項33至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。
  39. 如請求項33至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為-CH 2OH。
  40. 如請求項1之化合物，其選自： 、 、 、 、 及 ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  41. 一種式(VI)化合物： 式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 21為C 1-C 4烷基； R 22a及R 22b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-C 4烷基； R 23為氫、-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； R 24為氫或C 1-C 4烷基； R 25為氫或鹵素； R 26為氫或鹵素； 各R 27及R 28獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基； R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中： 各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3； 或兩個R 30或連接至同一氮之兩個結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3及側氧基； L 2為鍵、-(C 1-C 6伸烷基)-、-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-，其中： X 3及X 4各自選自：-O-、-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)-，其中： R 31為氫或C 1-C 6烷基； 其限制條件為當L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-時，則R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基； v為0、1或2；及 w為0、1或2。
  42. 如請求項41之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 21為-CH 3。
  43. 如請求項41或42之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 22a為氫；及 R 22b為氫。
  44. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中： R 24為氫。
  45. 如請求項41至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 27獨立地為-F、-Cl或-CH 3。
  46. 如請求項41至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 27獨立地為-F。
  47. 如請求項41至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 28獨立地為-F、-Cl或-CH 3。
  48. 如請求項41至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 28獨立地為-F。
  49. 如請求項41至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(VIIa)結構： 式(VIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  50. 如請求項41至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(VIIIa)結構： 式(VIIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  51. 如請求項41至49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： v為1或2。
  52. 如請求項41至49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： v為0。
  53. 如請求項41至52中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中 w為1或2。
  54. 如請求項41至52中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： w為0。
  55. 如請求項41至54中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中 L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-；及 X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)。
  56. 如請求項55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為氫或-(C 1-C 4伸烷基)-OH。
  57. 如請求項55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。
  58. 如請求項55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為-CH 2OH。
  59. 如請求項55至58中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基；其中該烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；其中： 各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下的基團取代：-F、-CN、-OH、-CH 2OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2、-SO 2CH 3、-C(=NH)NH 2、側氧基、苯基及單環雜芳基，其未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH 2、-OMe、-N(CH 3) 2、-CO 2H、-CONH 2及-SO 2CH 3。
  60. 如請求項55至58中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的R 11基團取代：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4羥烷基及C 1-C 4甲氧基烷基；及 各R 30獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-C(=O)-C 1-C 4烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO 2H、-C(=NH)NH 2及5員單環雜芳基，其未經取代或經1個-CONH 2基團取代。
  61. 如請求項55至58中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為4至8員雜環烷基，其中該4至8員雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-OMe、-N(R 30) 2、-NHSO 2R 30及-CH 2CN；及 各R 30獨立地為氫、C 1-C 2烷基或-C(=O)-C 1-C 2烷基，其中該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
  62. 如請求項55至58中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為4至6員雜環烷基，其中該4至6員雜環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下的基團取代：-F、-OH、-OCH 3及-NH 2。
  63. 如請求項41之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(IX)結構： 式(IX) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH、-(C 1-C 4伸烷基)-NH 2、-(C 3-C 6伸環烷基)-OH或-(C 3-C 6伸環烷基)-NH 2； 各R 27及R 28獨立地為-F、-Cl或C 1-C 4烷基； L 2為-X 3-或-X 4-(C 1-C 6伸烷基)-；及 X 3及X 4各自獨立地選自：-N(R 31)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-及-S(=O)(=NR 31)； R 31為氫或C 1-C 6烷基； 各R 32獨立地選自：鹵素、-OR 30、-N(R 30) 2、-CO 2R 30、-CON(R 30) 2、-CH 2N(R 30) 2、-NHCOR 30、-NHSO 2R 30、-CH 2CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、-C(=O)-C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4甲氧基烷基、C 1-C 4胺基烷基及側氧基；進一步地其中： 各R 30獨立地為氫或C 1-C 4烷基 v為0、1或2； w為0、1或2；及 y為0、1或2。
  64. 如請求項63之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其具有式(X)結構： 式(X) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  65. 如請求項63或64之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 2為-N(R 31)-或-S-。
  66. 如請求項63至65中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為-(C 1-C 4伸烷基)-OH。
  67. 如請求項63至66中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 23為-CH 2OH。
  68. 如請求項63至67中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： w及v各自為0。
  69. 如請求項41至54中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 2為鍵、-O-或-O-(C 1-C 6伸烷基)-；及 R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基、未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基、未經取代或經取代之7至8員雜環烷基、未經取代或經取代之5員含氮雜環烷基、未經取代或經取代之氮丙啶基、未經取代或經取代之環氧乙烷基或未經取代或經取代之環己基。
  70. 如請求項69之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為未經取代或經取代之3至6員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。
  71. 如請求項69之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為未經取代或經取代之5員含硫雜環烷基或未經取代或經取代之6員含氧雜環烷基。
  72. 如請求項69之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 29為未經取代或經取代之四氫噻吩-1-氧化物或未經取代或經取代之四氫哌喃。
  73. 如請求項69之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 17為 、 或 。
  74. 如請求項69至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L 2為-O-。
  75. 如請求項41之化合物，其選自： (*外消旋-反式)、 、 、 、 、 、 、 (*外消旋-順式)及 (*外消旋-反式)， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  76. 一種化合物，其選自： (*外消旋-反式)、 、 、 (*外消旋-順式)、 (*外消旋-反式)、 (*外消旋-反式)、 、 (*外消旋-反式)、 、 、 及 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  77. 一種化合物，其選自： (*外消旋-反式)、 、 、 (*外消旋-順式)、 (*外消旋-反式)、 (*外消旋-反式)、 、 (*外消旋-反式)、 、 、 及 。
  78. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  79. 一種治療或預防有需要之患者之革蘭氏陰性細菌感染的方法，其包含向該患者投與如請求項1至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如請求項78之醫藥組合物。
  80. 如請求項79之方法，其中該革蘭氏陰性細菌感染係與銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)相關。
  81. 如請求項79之方法，其中其中該革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。
  82. 如請求項81之方法，其中該呼吸道感染為肺炎。
  83. 如請求項82之方法，其中該肺炎為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。
  84. 一種治療或預防有需要之患者之銅綠假單胞菌感染的方法，其包含向該患者投與如請求項1至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如請求項78之醫藥組合物。
  85. 如請求項79至84中任一項之方法，其中該患者已鑑別為患有肺病。
  86. 如請求項85之方法，其中該肺病為結構性肺病。
  87. 如請求項85或86之方法，其中該肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。
  88. 如請求項79至87中任一項之方法，其中該投與係用以治療現有感染。
  89. 如請求項79至87中任一項之方法，其中該投與係以預防形式提供。
  90. 如請求項79至89中任一項之方法，其中如請求項1至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如請求項78之醫藥組合物係藉由吸入、靜脈內注射或腹膜內注射以溶液形式投與。
  91. 如請求項1至77中任一項之化合物，其供用作治療活性物質。
  92. 如請求項1至77中任一項之化合物，其用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。
  93. 如請求項92之化合物，其中該革蘭氏陰性細菌感染係與銅綠假單胞菌相關。
  94. 如請求項92之化合物，其中其中該革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。
  95. 如請求項94之化合物，其中該呼吸道感染為肺炎。
  96. 如請求項95之化合物，其中該肺炎為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。
  97. 如請求項1至77中任一項之化合物，其用於治療或預防銅綠假單胞菌感染。
  98. 如請求項92至97中任一項之化合物，其中該患者已鑑別為患有肺病。
  99. 如請求項98之化合物，其中該肺病為結構性肺病。
  100. 如請求項98或99之化合物，其中該肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。
  101. 一種如請求項1至77中任一項之化合物的用途，其用於製備供治療或預防革蘭氏陰性細菌感染用之藥劑。
  102. 一種如請求項1至77中任一項之化合物的用途，其用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。
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