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TW202416973A - Ｋｉｆ１８ａ抑制劑及其用途 - Google Patents

Ｋｉｆ１８ａ抑制劑及其用途 Download PDF

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TW202416973A
TW202416973A TW112131231A TW112131231A TW202416973A TW 202416973 A TW202416973 A TW 202416973A TW 112131231 A TW112131231 A TW 112131231A TW 112131231 A TW112131231 A TW 112131231A TW 202416973 A TW202416973 A TW 202416973A
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TW112131231A
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布萊恩 安德魯 史柏林
肯尼斯 Ｗ 鄧肯
瑪莉 瑪格麗特 札布羅奇
馬修 Ｈ 丹尼爾斯
安娜 艾莉克森
安卓 史都華 泰思可
馬修 Ｒ 李
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美商雅客森醫療公司
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Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

KIF18A抑制劑及其用途
本揭示案係關於驅動蛋白家族成員18A (KIF18A)之抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽、該等化合物之組合物、其製備製程及其在治療疾病中之用途。
染色體異常(諸如非整倍體)在多種不同癌症類型中係常見的。舉例而言，已在超過30%之腫瘤中發現全基因體複製，且其可作為腫瘤形成之生物標誌物。(Prasad等人， Cancer Res. 2022年5月3日;82(9):1736-1752；Bielski等人， Nat Genet. 2018年8月;50(8):1189-1195)。據信，此基因體不穩定性及複製係由細胞分裂及增殖中之錯誤所引起，該等錯誤發生且/或支持作為癌細胞特徵之快速細胞分裂。(Davoli, Annu Rev Cell Dev Biol. 2011;27:585-610)。為靶向此快速之細胞分裂及遺傳不穩定性，許多傳統癌症藥物(諸如太平洋紫杉醇(Paclitaxel))靶向微管蛋白且防止細胞之有絲分裂。然而，該等藥物通常具有細胞毒性，且常常具有副作用及脫靶毒性問題。因此，研究關注於具有更高選擇性及更少副作用之化合物。
驅動蛋白家族成員18A (KIF18A)如其名稱所表明係驅動蛋白家族之成員，其為一組利用ATP水解以沿著微管絲移動且支持有絲分裂及減數分裂之馬達蛋白。已發現，KIF18A係染色體不穩定之癌症增殖中之關鍵酶(Marquis等人， Nat Commun. 2021年2月22日;12(1):1213)。此外，在非癌細胞及小鼠中，KIF18A敲除模型顯示出活力，此指示KIF18A對於正常細胞分裂不為必需的，且因此作為靶標可能能夠相較於必需靶標具有更小的副作用。(Tamayo等人， J Med Chem. 2022年3月24日;65(6):4972-4990)。驅動蛋白馬達蛋白靶標類別(諸如KIF18A)之先前抑制劑之臨床實用性受到該等化合物之若干種性質之限制，諸如高細胞外排、長藥物動力學終末半衰期及劑量限制性骨髓抑制，特定而言嗜中性球減少症及血小板減少症，如先前在例如驅動蛋白馬達蛋白KIF11 (Eg-5)抑制劑中所見，如P. Navais等人，Pharmaceutics 2021, 13, 1011中所論述。
因此，業內需要作為潛在治療劑之KIF18A抑制劑，以供治療對KIF18A抑制有反應之疾病或病症，且特定而言展示出上述性質改良之化合物(亦即較佳之細胞外排、不同的藥物動力學終末半衰期及減少之骨髓抑制，特定而言嗜中性球減少症及血小板減少症)。
本揭示案提供作為KIF18A抑制劑之化合物。在第一態樣中，本揭示案係關於具有式I之化合物： (I)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； 環A為苯基、6員雜芳基、6,5-二環雜芳基或4員至10員單環或二環雜環基； Z為*-NHC(O)-或*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接； o為0至3之整數； R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a、SO 2R 1a、NR N1aSO 2R 1a、NR N1aR N1b、-C(O)R 1a、鹵基、氰基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； R 1a為C 1-6烷基、NR N1aR N1b、OR O1a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； 每一R 1b獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或兩個R 1b與其所連接之一或多個原子一起形成C 3-6環烷基； R N1a及R N1b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R O1a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R 2為H、C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、S(O)(NR N2c)R 2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個R 2b取代； R 2a為C 1-6烷基、NR N2aR N2b、OR O2a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該雜環基各自視情況經1或多個R 2b取代； 每一R 2b獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-N(R N2c) 2及-C(O)OC 1-6烷基； R N2a及R N2b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； 每一R N2c獨立地為H、C 1-3烷基、-C(O)(C 1-3烷基)； R O2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個鹵基、羥基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基取代； R 3為C 3-6環烷基、苯基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1或多個R 3a取代； 每一R 3a獨立地選自鹵基、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基；或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1或多個R 3b取代之C 3-6環烷基； 每一R 3b獨立地選自H、鹵基、C 1-6烷氧基及視情況經一或多個鹵基、OH或C 1-3烷氧基取代之C 1-6烷基； R 4為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； R 5為H、鹵基或C 1-6烷基； 每一R 6獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； 前提條件係若環A為苯基或6員雜芳基，則R 3為 、 或 ，其中j為0或1。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代；且其餘變數係如上文所闡述。
本揭示案之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥載劑。
在另一態樣中，本揭示案提供治療個體之對抑制KIF18A有反應之疾病或病症的方法，其包括向該個體投與有效量的至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法用於治療癌症。
本揭示案之另一態樣係關於至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療對抑制KIF18A有反應之疾病或病症之藥劑。亦提供用於治療對抑制KIF18A有反應之疾病或病症的本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案之化合物具有低外排，尤其是與此項技術中已知之類似化合物相比而言。具有低外排之化合物之益處眾所周知，諸如克服外排幫浦盛行率增加之細胞之抗性、疾病範圍及靶向能力更大以及細胞濃度更高。
在一些態樣中，本揭示案之化合物針對骨髓細胞之細胞毒性較小，尤其是與此項技術中已知之類似化合物相比而言。在一些態樣中，該等化合物具有更快速之終末半衰期及/或清除率，此容許全身性暴露更少且降低對骨髓細胞之毒性之可能性。針對骨髓細胞具有低反應性之化合物之益處眾所周知，諸如對於經該等化合物治療之患者，血球減少症(諸如嗜中性球減少症或血小板減少症)之風險低。
相關申請案
本申請案主張2023年5月3日提出申請之美國臨時申請案第63/463,617號及2022年8月18日提出申請之美國臨時申請案第63/399,003號之優先權。前述申請案各自之全部內容係以引用的方式明確地併入本文中。
本揭示案提供化合物及其醫藥組合物，其可用於經由調介KIF18A功能/活性來治療疾病或病症。在一些實施例中，本揭示案之化合物為KIF18A抑制劑。 化合物及組合物
在第一實施例中，本揭示案提供式(I)化合物： (I)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)中之變數係如下所定義： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； 環A為苯基、6員雜芳基、6,5-二環雜芳基或4員至10員單環或二環雜環基； Z為*-NHC(O)-或*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接； o為0至3之整數； R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a、SO 2R 1a、NR N1aSO 2R 1a、NR N1aR N1b、-C(O)R 1a、鹵基、氰基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； R 1a為C 1-6烷基、NR N1aR N1b、OR O1a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； 每一R 1b獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基； R N1a及R N1b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R O1a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R 2為H、C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； R 2a為C 1-6烷基、NR N2aR N2b、OR O2a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該雜環基各自視情況經一或多個R 2b取代； 每一R 2b獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及-C(O)OC 1-6烷基； R N2a及R N2b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； R O2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個鹵基、羥基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基取代； R 3為C 3-6環烷基、苯基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經一或多個R 3a取代； 每一R 3a獨立地選自鹵基或C 1-6烷基；或兩個R 3a與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基； R 4為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； R 5為H或C 1-6烷基； 每一R 6獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； 前提條件係若環A為苯基或6員雜芳基，則R 3為 。
在替代性第一實施例中，本揭示案提供式(I)化合物： (I)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)中之變數係如下所定義： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； 環A為苯基、6員雜芳基、6,5-二環雜芳基或4員至10員單環或二環雜環基； Z為*-NHC(O)-或*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接； o為0至3之整數； R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a、SO 2R 1a、NR N1aSO 2R 1a、NR N1aR N1b、-C(O)R 1a、鹵基、氰基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； R 1a為C 1-6烷基、NR N1aR N1b、OR O1a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； 每一R 1b獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基； R N1a及R N1b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R O1a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R 2為H、C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； R 2a為C 1-6烷基、NR N2aR N2b、OR O2a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該雜環基各自視情況經一或多個R 2b取代； 每一R 2b獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及-C(O)OC 1-6烷基； R N2a及R N2b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； R O2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個鹵基、羥基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基取代； R 3為C 3-6環烷基、苯基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經一或多個R 3a取代； 每一R 3a獨立地選自鹵基或C 1-6烷基；或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1或多個R 3b取代之C 3-6環烷基； 每一R 3b獨立地選自H、鹵基、C 1-6烷氧基及視情況經一或多個鹵基或OH取代之C 1-6烷基； R 4為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； R 5為H或C 1-6烷基； 每一R 6獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； 前提條件係若環A為苯基或6員雜芳基，則R 3為 或 。
在第二實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，Z為*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接；且其餘變數係如第一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A為苯基、6員雜芳基或6,5-二環雜芳基，其各自經R 2、R 3及0至1個R 6取代；且其餘變數係如第一或第二實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第三實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A為苯基、6員雜芳基或6,5-二環雜芳基，其各自經R 2、R 3及0至2個R 6取代；且其餘變數係如第一或第二實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第四實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A為苯基、吡啶基或吲唑基，其各自經R 2、R 3及0至1個R 6取代；且其餘變數係如第一、第二或第三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第四實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A為苯基、吡嗪基、吡啶基或吲唑基，其各自經R 2、R 3及0至2個R 6取代；且其餘變數係如第一、第二或第三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第五實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A係由以下結構式表示： 、 、 、 或 ；其各自經R 2、R 3及0至1個R 6取代；且其餘變數係如第四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第五實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 或 ；其各自經R 2、R 3及0至2個R 6取代；且其餘變數係如第四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第六實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 或 ；且其餘變數係如第四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第六實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且其餘變數係如第四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第六實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且其餘變數係如第四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第七實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A為經R 2及R 3取代之苯基；且其餘變數係如第一、第二或第三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第八實施例中，對於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環A係由以下結構式表示： ；且其餘變數係如第七實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第九實施例中，本揭示案之化合物係由式(IA)表示： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IA)中所繪示之變數R 1、R 2、R 3、R 4、X 1、X 2及X 3係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X 1及X 2二者均為N且X 3為CR 4；或X 1及X 3二者均為N且X 2為CR 5；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十一實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X 3為CR 4，X 1或X 2中之一者為N，且另一者為CR 5；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十二實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，X 3為CR 4，且X 1及X 2二者均為CR 5；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九實施例或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十三實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為H且R 5為H或-CH 3；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第十三實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為H或-CH 3，且R 5為H或-CH 3；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第十三實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為H或-CH 3，且R 5為H、F或-CH 3；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十四實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3為視情況經1至3個R 3a取代之6員單環雜環基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第十四實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3為視情況經1至3個R 3a取代之5員或6員單環雜環基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十五實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3為六氫吡啶基或1,4-氮雜矽雜環己烷基，其各自視情況經1至3個R 3a取代；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第十五實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3為六氫吡啶基、1,3-氮雜矽雜環戊烷基(1,3-azasilolidinyl)或1,4-氮雜矽雜環己烷基，其各自視情況經1至3個R 3a取代；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十六實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 或 ，其各自視情況經1至3個R 3a取代；且其餘變數係如第十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第十六實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 或 ，其中j為0或1，其各自視情況經1至3個R 3a取代；且其餘變數係如第十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十七實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 或 ；且每一R 3a為C 1-3烷基，或兩個R 3a與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基；且其餘變數係如第十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第十七實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 、 或 ；且每一R 3a為C 1-3烷基，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之C 3-6環烷基；且其餘變數係如第十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第十七實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 、 或 ；且每一R 3a為C 1-3烷基，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之C 3-6環烷基；且其餘變數係如第十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十八實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，每一R 3a為-CH 3，或兩個R 3a與其所連接之原子一起形成環丙基；且其餘變數係如第十七實施例或第一態樣中所闡述。在替代性第十八實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，每一R 3a為-CH 3，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之環丙基，且每一R 3b獨立地為H、鹵基、-CH 3、-CHF 2或-CH 2OH；且其餘變數係如第十七實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第十八實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，每一R 3a為-CH 3或-CH 2CH 3，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之環丙基或環丁基，且每一R 3b獨立地為H、鹵基、-CH 3、-OCH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2OCH 3或-CH 2OH；且其餘變數係如第十七實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第十九實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 或 ；且其餘變數係如第十八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第十九實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 或 ；且其餘變數係如第十八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第十九實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且其餘變數係如第十八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，每一R 3a為-CH 3；且其餘變數係如第十八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十一實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代；R 1a為-NHR N1b或C 3-6環烷基；R N1b為視情況經1或2個R 1b取代之C 1-4烷基；R O1a為視情況經1至3個R 1b取代之C 1-3烷基；每一R 1b獨立地選自鹵基及C 1-3烷基；或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第二十一實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代；R 1a為-NHR N1b、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1至3個鹵基取代；R N1b為視情況經1或2個R 1b取代之C 1-4烷基；R O1a為視情況經1至3個R 1b取代之C 1-3烷基；每一R 1b獨立地選自鹵基及C 1-3烷基；或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第二十一實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代；R 1a為-NHR N1b、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1至3個鹵基取代；R N1b為視情況經1或2個R 1b取代之C 1-4烷基；R O1a為視情況經1至3個R 1b取代之C 1-3烷基；每一R 1b獨立地選自鹵基、氰基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷基；或兩個R 1b與其所連接之一或多個原子一起形成C 3-6環烷基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十二實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、-SO 2-環戊基、-OCH 2CH 2CF 3、環丙基、環己基、嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該環丙基、該環己基、該嗎啉基、該六氫吡啶基、該氮雜環丁烷基及該吡咯啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且每一R 1b為-F或-CH 3；或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成環丙基；且其餘變數係如第二十一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第二十二實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、-SO 2-環戊基、-SO 2-六氫吡啶基、-OCH 2CH 2CF 3、環丙基、環己基、嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該環丙基、該環己基、該嗎啉基、該六氫吡啶基、該-SO 2-六氫吡啶基之六氫吡啶基、該氮雜環丁烷基及該吡咯啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且每一R 1b為-F或-CH 3；或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成環丙基；且其餘變數係如第二十一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第二十二實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、-SO 2-環戊基、-SO 2-六氫吡啶基、-OCH 2CH 2CF 3、-OCH 2CH(OH)CF 3、環丙基、環己基、嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁烷基、3H-二氮吮基或吡咯啶基，其中該環丙基、該環己基、該嗎啉基、該六氫吡啶基、該-SO 2-六氫吡啶基之六氫吡啶基、該氮雜環丁烷基、該3H-二氮吮基及該吡咯啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且每一R 1b為-F、-CN、-CF 3或-CH 3；或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成環丙基；且其餘變數係如第二十一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十三實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代；R 1a為-NHR N1b；R N1b為C 1-4烷基；每一R 1b獨立地為鹵基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十四實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、環己基、嗎啉基或六氫吡啶基，其中該環己基、該嗎啉基及該六氫吡啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且每一R 1b為-F；且其餘變數係如第二十三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十五實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3，或R 1係由以下結構式表示： 、 或 ；且其餘變數係如第二十三實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十六實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為H、C 1-3烷基、SO 2R 2a或NHSO 2R 2a，其中該C 1-3烷基視情況經1至3個R 2b取代；R 2a為C 1-4烷基、-NHR N2b或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-3烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 2b取代；R N2b為視情況經1至3個R 2b取代之C 1-3烷基；每一R 2b獨立地選自羥基及C 1-3烷基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第二十六實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為H、C 1-3烷基、NR N2aR N2b、SO 2R 2a、S(O)(NH)R 2a或NHSO 2R 2a，其中該C 1-3烷基視情況經1至3個R 2b取代；R 2a為C 1-4烷基、-NHR N2b、C 3-4環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-3烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 2b取代；R N2a及R N2b各自獨立地為H或視情況經1至3個R 2b取代之C 1-3烷基；每一R 2b獨立地選自羥基、-N(R N2c) 2及C 1-3烷基；每一R N2c獨立地為H、C 1-3烷基、-C(O)(C 1-3烷基)；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十七實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為H、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2OH、-NHS(O) 2C(CH 3) 3、-S(O) 2NHCH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OH，或R 2係由下式表示： ；且其餘變數係如第二十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第二十七實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為H、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2OH、-NHS(O) 2C(CH 3) 3、-NHS(O) 2NHCH 2CH 2OH、-S(O) 2NHCH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OH，或R 2係由下式表示： ；且其餘變數係如第二十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第二十七實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為H、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2OH、-NHS(O) 2CH 2CH 2NH 2、-NHS(O) 2CH 2CH 2NHCH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2NHC(O)CH 3、-NHS(O) 2C(CH 3) 3、-NHS(O) 2NHCH 3、-NHS(O) 2NHCH 2CH 2OH、-NHS(O) 2N(CH 3)CH 2CH 2OH、-S(O) 2NHCH 2CH 2OH、-NHC(CH 3) 2CH 2OH、-S(O)(NH)-環丙基、-S(O) 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-N(CH 3)CH 2CH 2OH，或R 2係由下式表示： ；且其餘變數係如第二十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十八實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為NHSO 2R 2a；R 2a為視情況經1至3個R 2b取代之C 1-4烷基；每一R 2b為羥基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第二十九實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-NHS(O) 2CH 2CH 2OH或-NHS(O) 2C(CH 3) 3；且其餘變數係如第二十八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為H或C 1-3烷基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十一實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為H或-CH 3；且其餘變數係如第三十實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十二實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，每一R 6獨立地為鹵基；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十或第三十一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十三實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，每一R 6為-F；且其餘變數係如第三十一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十四實施例中，對於式(I)或式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，o為0；且其餘變數係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十或第三十一實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十五實施例中，本揭示案之化合物係由式(II)表示： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基； R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1或2個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基； R 4為H或C 1-3烷基； R 5為H或C 1-3烷基；且其餘變數係如第一實施例或第一態樣中所闡述。在一些實施例中，X 3為CR 4。在替代性第三十五實施例中，本揭示案之化合物係由式(II)或(III)表示： (II)或 (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基； R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1或2個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基； R 3b為H、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基； R 4為H或C 1-3烷基； R 5為H或C 1-3烷基；且其餘變數係如第一實施例或第一態樣中所闡述。在一些實施例中，X 3為CR 4。
在另一替代性第三十五實施例中，本揭示案之化合物係由式(II)、式(III)或式(IV)表示： (II)、 (III) 或 (IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基； R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1或2個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基； R 3b為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基； R 4為H或C 1-3烷基； R 5為H或C 1-3烷基；且其餘變數係如第一實施例或第一態樣中所闡述。在一些實施例中，X 3為CR 4。
在第三十六實施例中，本揭示案之化合物係由式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)表示： (IIA)、 (IIB)、 (IIC)、 (IID)或 (IIE)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)中所繪示之變數R 1、R 2、R 4及R 5係如第三十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在一些實施例中，R 5為H。在替代性第三十六實施例中，本揭示案之化合物係由式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)或式(IIIA)表示： (IIA)、 (IIB)、 (IIC)、 (IID)、 (IIE)或 (IIIA)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)或式(IIIA)中所繪示之變數R 1、R 2、R 3b、R 4及R 5係如第三十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在一些實施例中，R 5為H。在另一替代性第三十六實施例中，本揭示案之化合物係由式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)表示： (IIA)、 (IIB)、 (IIC)、 (IID)、 (IIE)、 (IIIA)或 (IVA)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)中所繪示之變數R 1、R 2、R 3b、R 4及R 5係如第三十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第三十六實施例中，本揭示案之化合物係由式(IIIA)表示： (IIIA)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IIIA)中所繪示之變數R 1、R 2、R 3b及R 4係如第三十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在另一替代性第三十六實施例中，本揭示案之化合物係由式(IVA)表示： (IVA)； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IVA)中所繪示之變數R 1、R 2、R 3b及R 4係如第三十五實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十七實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、環己基、嗎啉基或六氫吡啶基，其中該環己基、該嗎啉基及該六氫吡啶基各自視情況經1至2個R 1b取代；且每一R 1b為-F；且其餘變數係如第三十五或第三十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第三十七實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、環己基、嗎啉基或六氫吡啶基，其中該環己基、該嗎啉基及該六氫吡啶基各自視情況經1至2個R 1b取代；且每一R 1b為-F；且其餘變數係如第三十五或第三十六實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十八實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3，或R 1係由以下結構式表示： 、 或 ；且其餘變數係如第三十七實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在替代性第三十八實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3，或R 1係由以下結構式表示： 、 或 ；且其餘變數係如第三十七實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第三十九實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-NHS(O) 2CH 2CH 2OH或-NHS(O) 2C(CH 3) 3；且其餘變數係如第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例或第一態樣中所闡述。在替代性第三十九實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-NHS(O) 2CH 2CH 2OH或-NHS(O) 2C(CH 3) 3；且其餘變數係如第三十五、第三十六、第三十七或第三十八實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。
在第四十實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4及R 5各自為H或-CH 3；且其餘變數係如第三十五、第三十六、第三十七、第三十八或第三十九實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在一些實施例中，R 4為H或-CH 3且R 5為H。在其他實施例中，R 4及R 5二者均為H。在替代性第四十實施例中，對於式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4及R 5各自為H或-CH 3；且其餘變數係如第三十五、第三十六、第三十七、第三十八或第三十九實施例或第一態樣或其中所闡述之任何替代性實施例中所闡述。在一些實施例中，R 4為H或-CH 3且R 5為H。在其他實施例中，R 4及R 5二者均為H。
在第四十一實施例中，對於式(IIIA)或式(IVA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3b為H、-CH 3或-CHF 2；且其餘變數係如第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九或第四十實施例或第一態樣中所闡述。在替代性第四十一實施例中，對於式(IIIA)或式(IVA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3b為H、-F、-CH 3、-CH 2F或-CHF 2；且其餘變數係如第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九或第四十實施例或第一態樣中所闡述。
在第四十二實施例中，本揭示案提供本文所闡述之化合物(例如實例1至134中任一實例之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在替代性第四十二實施例中，本揭示案提供選自由以下組成之群的化合物： N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺； N-(3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(2-(2-甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(2-羥基乙基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-1,3-二氫-2l2-吲唑-5-甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-環丙基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(2-甲基嗎啉基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-N-(6-(2-甲基嗎啉基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(2-甲基嗎啉基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； N-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-甲基-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； N-(6-(環戊基磺醯基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺； N-(3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)磺醯基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(2-羥基乙基)-4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-1H-吲唑-5-甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-((2-羥基乙基)磺醯胺基)吡啶醯胺； N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)菸鹼醯胺； 2-(7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-6-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-6-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-(6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6S)-6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6R)-6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)-2-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)-2-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； 2-(3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)菸鹼醯胺； N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-(6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)菸鹼醯胺； N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)菸鹼醯胺； N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)菸鹼醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-2-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-2-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基)-2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基)-2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(1,1-二氟乙基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(1,1-二氟乙基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6R)-6-甲氧基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6S)-6-甲氧基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； 2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6S)-6-(三氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6R)-6-(三氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(3-(3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基)苯基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-(環戊基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (S)-N-(2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯基)-2-(2-甲基嗎啉基)嘧啶-4-甲醯胺； 2-(4,4-二乙基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)菸鹼醯胺； N-(3-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-2-(3,3-二甲基-1,3-氮雜矽雜環戊烷-1-基)菸鹼醯胺； N-(2-(3-氰基六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯基)吡啶醯胺； 6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯基)吡啶醯胺； N-(3-(環戊基磺醯基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-6-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸鹼醯胺； N-(6-(N-(第三丁基)胺磺醯基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-N-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； 4-((2-胺基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-(甲基胺基)乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-甲基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 4-((2-乙醯胺基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-((2-羥基乙基)磺醯胺基)吡嗪-2-甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-6-((2-羥基乙基)磺醯胺基)菸鹼醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-5-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡嗪-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-6-((2-羥基乙基)磺醯胺基)菸鹼醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； (R)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基-1-甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； (S)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基-1-甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基-1-甲基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； N-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基-1-甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(2,2-二氟嗎啉基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-3,6-二氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲醯胺； 2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； 4-(環丙烷磺醯亞胺基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-6-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(甲基磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(甲基磺醯胺基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-N-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6R)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6S)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1R,6R)-6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1S,6S)-6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1S,6R)-6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺；及 N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1R,6S)-6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所闡述之化合物及中間體可經分離且作為化合物本身使用。或者，當存在能夠形成鹽之部分時，化合物或中間體可經分離且作為其相應鹽使用。如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本文所闡述化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本文所闡述化合物之生物有效性及性質且通常不會在生物學或其他方面不合意之鹽。在許多情形下，本揭示案之化合物藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可與無機酸或有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生出鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可衍生出鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基柳酸及諸如此類。
可利用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可衍生出鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生出鹽之有機鹼包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然取代胺；環胺；鹼性離子交換樹脂；及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
鹽可藉由習用化學方法，自含有鹼性或酸性部分之化合物合成。通常，此等鹽可藉由使該等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)進行反應，或藉由使該等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸進行反應來製備。此等反應通常在水中或在有機溶劑中或在該兩者之混合物中進行。通常，若可行，則期望使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適宜鹽之清單可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及Stahl及Wermuth，「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與隨附實例及製備中所闡述之彼等製程類似之製程，使用適當經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。在一個實施例中，本揭示案提供本文所闡述之氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本揭示案之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
熟習此項技術者應認識到，本揭示案之化合物可含有手性中心，且因此可以不同的立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本揭示案之給定化合物中可存在之各種立體異構物構形中之任一者。應理解，取代基可連接至碳原子之手性中心。因此，本揭示案包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
「鏡像異構物」係彼此為非疊合鏡像之立體異構物對。鏡像異構物對之1:1混合物為「外消旋」混合物。在適當情況下，術語「外消旋(racemic或rac)」用於對外消旋混合物進行命名。當對本揭示案化合物之立體化學進行命名時，使用習用RS系統對兩個手性中心之相對構形及絕對構形已知之單一立體異構物進行命名(例如(1S,2S))。「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純淨鏡像異構物時，每一手性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構形未知之經拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。或者，經拆分化合物可經由手性HPLC由相應鏡像異構物/非鏡像異構物之各別滯留時間來定義。
本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可由此產生就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。
除非另外指定，否則本揭示案之化合物意欲包括所有此等可能的立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用手性合成子或手性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構物，或使用習用技術來拆分(例如，使用適當溶劑或溶劑混合物以達成良好分離，在手性SFC或HPLC層析管柱上分離，諸如可自DAICEL Corp.獲得之CHIRALPAK RTM及CHIRALCEL RTM)。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構形。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構形。所有互變異構形式均亦意欲包括在內。
本揭示案亦提供醫藥組合物，其包含本文所闡述之化合物(例如根據前述實施例中之任一實施例之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。 使用方法
本文所闡述之化合物具有KIF18A抑制活性。如本文所用，「KIF18A抑制活性」係指化合物或組合物在活體內或活體外誘導可偵測到之KIF18A活性降低之能力(例如，如藉由給定分析(諸如實例中所闡述及此項技術中所已知之生物分析)所量測，KIF18A活性降低至少10%)。
在某些實施例中，本揭示案提供治療需要治療之個體之對抑制KIF18A活性有反應之疾病或病症(在本文中稱為「KIF18A介導之疾病或病症」)的方法。該方法包括向個體投與本文所闡述之化合物(例如第一至第四十二實施例中之任一實施例中所闡述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所闡述之化合物(例如第一至第四十二實施例中之任一實施例中所闡述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或包含本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療需要治療之個體的KIF18A介導之病症或疾病之藥劑。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所闡述之化合物(例如第一至第四十二實施例中之任一實施例中所闡述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或包含本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療需要治療之個體的KIF18A介導之病症或疾病。
在某些實施例中，KIF18A介導之疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症為具有染色體不穩定性之癌症。在其他實施例中，癌症展示全基因體加倍。在其他實施例中，癌症具有TP53、BRCA1、BRCA2、RB1基因突變及/或CCNE1基因擴增。
在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、三陰性乳癌、結腸直腸癌、肝膽管癌、食道胃癌、子宮內膜癌、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、鉑抗性卵巢癌、膀胱癌、軟組織肉瘤、腎細胞癌、子宮癌、子宮頸癌或骨癌。
在其他實施例中，KIF18A介導之疾病或病症為(a)實體或血液源性腫瘤，其選自膀胱癌、子宮內膜癌、肺鱗狀細胞癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、腦癌、頭頸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌，(b)淋巴樣譜系之造血腫瘤，其選自白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)，(c)骨髓樣譜系之造血腫瘤，其選自急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病，(d)間質起源之腫瘤，其選自纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤，(e)中樞及周圍神經系統之腫瘤，其選自星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤，或(f)黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於降低KIF18A之表現或活性，或以其他方式影響細胞中KIF18A之性質及/或行為。
本揭示案之一個實施例包括降低KIF18A之表現或活性或以其他方式影響個體體內KIF18A之性質及/或行為之方法，其包括向該個體投與有效量的至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本揭示案係關於上文所提及之方法，其中該個體為哺乳動物。
在某些實施例中，本揭示案係關於上文所提及之方法，其中該個體為靈長類動物。
在某些實施例中，本揭示案係關於上文所提及之方法，其中該個體為人類。
如本文所用，「有效量」與「治療有效量」可互換使用。其意指有效用於治療或減輕如本文所列舉之一或多種疾病、病症或疾患之嚴重程度之量。在一些實施例中，有效劑量可介於10 μg至500 mg之間。
根據本揭示案之方法，化合物及組合物可使用有效用於治療或減輕上文所列舉之一或多種疾病、病症或疾患之嚴重程度的任何量及任何投與途徑來投與。
在某些實施例中，本揭示案係關於上文所提及之方法，其中非經腸投與該化合物。
在某些實施例中，本揭示案係關於上文所提及之方法，其中肌內、靜脈內、皮下、經口、經肺、經直腸、鞘內、外用或鼻內投與該化合物。
在某些實施例中，本揭示案係關於上文所提及之方法，其中全身投與該化合物。
本揭示案之化合物通常用作醫藥組合物(例如本揭示案之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之公認安全(GRAS)溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑(例如馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及諸如此類)及諸如此類及其組合(例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company, 1990，第1289-1329頁)。除非任何習用載劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物或醫藥組合物中。出於本揭示案之目的，溶劑合物及水合物視為包含本揭示案之化合物及溶劑(亦即溶劑合物)或水(亦即水合物)之醫藥組合物。
調配物可使用習用溶解及混合程序來製備。舉例而言，將散裝原料藥(亦即本揭示案之化合物或該化合物之穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))在一或多種上文所闡述之賦形劑存在下溶解於適宜溶劑中。通常將本揭示案之化合物調配成醫藥劑型，以提供可容易控制之藥物劑量且給予患者美觀且可容易處置之產品。
可端視用於投與藥物之方法以多種方式包裝用於施加之醫藥組合物(或調配物)。通常，分配用物件包括其中置有呈適當形式之醫藥調配物之容器。適宜容器為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如以下之材料：瓶(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類。容器亦可包括防擾配件以防止不慎接觸到包裝中之內容物。另外，容器上置有闡述容器內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
包含本揭示案化合物之醫藥組合物通常經調配以用作非經腸或口服投與或替代地栓劑。
舉例而言，本揭示案之醫藥口服組合物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製得。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及 a)    稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)   潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含 c)    黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉膏糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若期望，則包含 d)   崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及/或 e)    吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法經膜包衣或腸溶包衣。
用於口服投與之適宜組合物包括呈以下形式之本揭示案化合物：錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬質或軟質膠囊或糖漿或酏劑。意欲用於口服使用之組合物係根據此項技術中已知之用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的劑，以便提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。該等賦形劑為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑無包衣，或藉由已知技術經包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。用於口服使用之調配物可呈現為硬質明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin))混合；或呈現為軟質明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
非經腸組合物(例如靜脈內(IV)調配物)為水性等滲溶液或懸浮液。非經腸組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、促溶劑、調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他在治療上有價值之物質。組合物通常分別根據習用混合、製粒或包衣方法來製備，且含有約0.1%-75%或含有約1%-50%之活性成分。
用於個體(例如人類)之本揭示案化合物或其醫藥組合物通常係以治療性劑量經口或非經腸投與。當經由輸注靜脈內投與時，劑量可端視於投與IV調配物之輸注速率而定。一般而言，化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度。熟習此項技術之內科醫師、藥師、臨床醫師或獸醫師可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之每一活性成分之有效量。
上文所列舉之劑量性質可在活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或其經分離器官、組織及製備物)來證實。本揭示案之化合物可以溶液(例如水溶液)形式於活體外施加，及以經腸、非經腸、有利地靜脈內之方式例如作為懸浮液或水溶液於活體內施加。活體外劑量可在介於約10 -3莫耳與10 -9莫耳濃度之間的範圍內。 定義
如本文所用，「患者」、「個體(subject或individual)」可互換使用，且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物，諸如人類。通常，動物為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在一些實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或阻抑給定疾患、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病、疾患或病症係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的，對患者之管控及照護，且包括投與本揭示案之化合物以獲得期望藥理學及/或生理學效應。該效應可為治療性的，其包括部分或實質上達成以下結果中之一或多者：部分或完全降低疾病、疾患或病症之程度；改善或改良與疾病、疾患或病症相關之臨床症狀、併發症或指標；或延遲、抑制疾病、疾患或病症之進展或降低進展可能性；或消除疾病、疾患或病症。在某些實施例中，該效應可為預防疾病、疾患或病症之症狀或併發症之發作。
如本文所用，術語「癌症」具有此項技術中通常接受之含義。該術語可廣義地指異常細胞生長。
如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活品質方面將受益於治療(在一些實施例中為人類)，則該個體「需要」此治療。
如本文所用，片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「視情況經取代」係指用指定取代基基團置換給定結構中之氫基團。具體取代基在定義中且在其化合物及實例之說明中予以闡述。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且在任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。在一些實施例中，「一或多個」取代基可為1、2、3、4、5、6......個取代基，其各自可相同或不同。在一些實施例中，「一或多個」取代基可為1至6、1至4、1至3或1至2個取代基，其各自可相同或不同。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。術語「C 1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之烷基。術語「C 1-3烷基」及「C 1-2烷基」應相應地解釋。「C 1-4烷基」之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。類似地，烷氧基之烷基部分(亦即烷基部分)具有與上文相同之定義。當指示為「視情況經取代」時，烷烴基團或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基取代(通常，一至三個取代基，鹵素取代基諸如全氯或全氟烷基之情形除外)。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧橋連接之完全飽和具支鏈或無支鏈烷基部分(亦即--O--C 1-4烷基，其中C 1-4烷基係如本文所定義)。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷氧基具有1-6個碳、1-4個碳或1-3個碳，且在一些實施例中具有約1-2個碳。術語「C 1-2烷氧基」應相應地解釋。
基團中之碳原子數在本文中由前綴「C x-xx」指定，其中x及xx為整數。舉例而言，「C 1-3烷基」係具有1至3個碳原子之烷基。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵基原子置換。術語「C 1-6鹵烷基」係指具有1至6個碳原子之鹵烷基。術語「C 1-4鹵烷基」及「C 1-3鹵烷基」應相應地解釋。鹵烷基可為單鹵基烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同的鹵基原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵烷基含有至多13、或12、或11、或10、或9、或8、或7、或6、或5、或4、或3、或2個鹵基。C 1-6鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子均經鹵基原子置換之烷基。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其中烷基部分上之至少一個氫原子經鹵基原子置換。術語「C 1-6鹵烷氧基」係指具有1至6個碳原子之鹵烷氧基。術語「C 1-4鹵烷氧基」及「C 1-3鹵烷氧基」應相應地解釋。鹵烷氧基可為單鹵烷氧基、二鹵烷氧基或多鹵烷氧基，包括全鹵烷基。單鹵基烷氧基可在烷氧基之烷基部分內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷氧基及多鹵烷氧基可在烷氧基之烷基部分內具有兩個或更多個相同的鹵基原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵烷氧基含有至多13、或12、或11、或10、或9、或8、或7、或6、或5、或4、或3、或2個鹵基。C 1-6鹵烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基及二氯丙氧基。
術語「芳基」係指含有6至10個碳原子之芳香族碳環單環或兩個稠合環系統。實例包括苯基及萘基。
術語「雜芳基」係指含有1-4個選自N、O及S之雜原子之5員至12員芳香族基團。在一些情況下，雜芳基中之氮原子可經四級銨化。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳香族」互換使用。雜芳基可為單環或二環的。單環雜芳基包括例如吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、硫吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧雜環己烯基、二硫雜環己二烯基(dithiinyl)、氧雜噻烷基、三嗪基、四嗪基及諸如此類。二環雜芳基包括單環雜芳基環與一個芳基或雜芳基環稠合之基團。非限制性實例包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶。術語「6,5-二環雜芳基」係指一個環為5員環且另一環為6員環之二環雜芳基。舉例而言，「6,5-二環雜芳基」係與5員雜芳基稠合之苯環或與5員雜芳基稠合之6員雜芳基。在一些實施例中，「6,5-二環雜芳基」經由6員雜芳基或苯環連接至基團Z。在其他實施例中，「6,5-二環雜芳基」經由5員雜芳基連接至基團Z。
術語「碳環」或「碳環基」係指4員至12員飽和或部分不飽和烴環，且可作為單環、二環(包括稠合、螺合或橋接碳環)或螺環存在。二環碳環基包括(例如)與另一不飽和碳環基團、環烷基或芳基(諸如環己基、環己烯基、2,3-二氫茚基、二氫茚基、十氫萘基及1,2,3,4-四氫萘基)稠合之不飽和碳環基團。除非另外指定，否則碳環通常含有4至10個環成員。
術語「C 3-6環烷基」係指完全飽和之碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。
術語「雜環」或「雜環基」係指含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4員至12員飽和或部分不飽和雜環。雜環基可為單環或二環(例如橋接、稠合或螺合二環)。單環飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基及吡咯啶基。二環雜環基包括(例如)與另一不飽和雜環基團、環烷基、芳基或雜芳基環(諸如吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吡咯并吡啶基、6,7-二氫-5H-吡咯并吡嗪基、2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑基、1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩基及4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃基)稠合之不飽和雜環基團。在一些實施例中，雜環基為4員至6員單環雜環基。在一些實施例中，雜環基為8員至10員二環雜環基。
如本文所用，術語「螺」環意指其中兩個環共享一個共用原子之二環系統。螺環之實例包括5-氧雜螺[2.3]己烷、氧雜螺[2.4]庚烷基、5-氧雜螺[2.4]庚烷基、4-氧雜螺[2.4]庚烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷基、6-氧雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[3.4]辛烷基、氧雜螺[二環[2.1.1]己烷-2,3'-氧雜環丁]-1-基、氧雜螺[二環[3.2.0]庚烷-6,1'-環丁]-7-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基及諸如此類。
術語「稠合」環係指共享兩個毗鄰環原子之二環系統。稠合雜環之至少一個環系統含有選自O、N及S之雜原子的環原子(例如3-氧雜二環[3.1.0]己烷)。
如本文所用，術語「橋接」係指在兩個非毗鄰環原子處連結之5員至10員環狀部分(例如二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚烷及二環[3.2.1]辛烷)。
片語「醫藥學上可接受」指示，物質、組合物或劑型必須在化學及/或毒物學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。
除非另外指定，否則術語「本揭示案之化合物」係指式(I)化合物，以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、經同位素標記之化合物(包括氘取代物)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
除非本文另有指示或上下文明顯矛盾，否則如本文所用，在本揭示案之上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中所用之術語「一(a、an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數二者。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更佳地闡釋本揭示案，且不對在其他方面主張之本揭示案範圍加以限制。
本揭示案之中間體及化合物亦有可能以不同的互變異構形式存在，且本揭示案之範圍內囊括所有此等形式。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化的具有不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子遷移之互變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物之具體實例為咪唑部分，其中質子可在二個環氮之間遷移。化合價互變異構物包括因一些鍵結電子之重組所致之互變。
在一個實施例中，本揭示案係關於如本文所定義之呈游離形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於如本文所定義之呈鹽形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於如本文所定義之呈酸加成鹽形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於如本文所定義之呈醫藥學上可接受之鹽形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於如本文所定義之呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於呈游離形式之實例化合物中之任一者。在另一實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式之實例化合物中之任一者。在另一實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式之實例化合物中之任一者。在另一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之實例化合物中之任一者。在另一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之實例化合物中之任一者。
本揭示案之化合物可藉由合成途徑來合成，該等合成途徑包括與化學技術中所熟知之彼等製程類似之製程，特定而言根據本文中所含之說明。起始材料通常可自商業來源獲得，諸如Sigma-Aldrich，或使用熟習此項技術者所熟知之方法容易製備(例如，藉由以下文獻中所概述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-19版，Wiley, New York (1967-1999年編)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編輯，Springer-Verlag, Berlin，包括補充材料(亦可經由Beilstein在線資料庫獲得))。
出於說明性目的，下文所繪示之反應方案提供用於合成本揭示案之化合物以及關鍵中間體之潛在途徑。關於個別反應步驟之更詳細說明，參見下文實例部分。儘管具體起始材料及試劑在方案中予以繪示且在下文中論述，但可容易地改用其他起始材料及試劑以提供各種衍生物及/或反應條件。 例示 縮寫：BAST =雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫 BID =每天兩次 BINAP = (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘) Bn =苄基 BnBr =苄基溴 Boc =第三丁氧基羰基 Boc 2O =二碳酸二第三丁基酯 BSA =牛血清白蛋白 CFU-MK =人類巨核細胞之純系形成祖細胞 CH 2I 2=二碘甲烷 Cs 2CO 3=碳酸銫 DCM =二氯甲烷 DMF =二甲基甲醯胺 DIPEA = DIEA =二異丙基乙胺 DMEM =達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium) DMP =戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) DMSO =二甲亞碸 EDTA =乙二胺四乙酸 ESI =電噴霧電離 Et =乙基 Et 2Zn =二乙基鋅 Et 3N =三乙胺 EtOAc = EA =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 FA =甲酸 FBS =胎牛血清 H 2=氫氣 H 2O =水 HBSS =漢克氏平衡鹽溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution) HEPES = (4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸) HPLC =高壓液相層析 IMDM =伊斯科夫氏改良達爾伯克氏培養基(Iscove’s Modified Dulbecco's Medium) K 2CO 3=碳酸鉀 K 3PO 4=磷酸鉀 LCMS =液相層析質譜 LiBH 4=硼氫化鋰 LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰 MeOH =甲醇 MeCN = ACN =乙腈 N 2=氮氣 Na 2SO 3=亞硫酸鈉 Na 2SO 4=硫酸鈉 NaI =碘化鈉 NaOH =氫氧化鈉 NH 4Cl =氯化銨 NH 4OH =氫氧化銨 NMP = N-甲基吡咯啶酮 NMI = 1-甲基咪唑 Pd/C =碳載鈀 Pd(OH) 2=氫氧化鈀(II) Pd 2(dba) 3=參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PE =石油醚 QD =一天一次 QOD =每隔一天 SFC =超臨界流體層析 SOCl 2=亞硫醯氯 t-BuXPhos Pd G3 =甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) TBAI =四正丁基碘化銨 TCFH =六氟磷酸N'-四甲基甲脒鎓 TFA =三氟乙酸 THF =四氫呋喃 TMS =三甲基矽基 TMS-CHN 2=三甲基矽基重氮甲烷 TMSCF 3=三甲基(三氟甲基)矽烷 Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 一般方法 1. 1H NMR光譜記錄在： NMR10 Bruker AVANCE Ⅲ HD 300 MHz NMR16 Bruker AVANCE Ⅲ HD 300 MHz NMR19 Bruker AVANCE Ⅲ HD 400 MHz NMR24 Bruker AVANCE NEO 400 MHz NMR30 Bruker AVANCE NEO 400 MHz 2.    使用以下條件在SHIMADZU LCMS-2020上運行LCMS量測： 方法A：移動相：A：水(0.05% TFA) B：乙腈(0.05% TFA)；梯度相位：在2.0 min內5% B至100% B，100% B 0.7 min (總運行時間：2.8 min)；流量：1.5 mL/min；管柱：HALO C18，3.0*30 mm，2.0 μm；管柱溫度：40℃。偵測器：AD2 ELSD，PDA (220 nm及254 nm)，ESI。 方法B：移動相：A：水(0.1% FA) B：乙腈(0.1% FA)；梯度相位：在2.0 min內5% B至100% B，100% B 0.7 min (總運行時間：2.8 min)；流量：1.5 mL/min；管柱：HALO C18，3.0*30 mm，2.0 μm；管柱溫度：40℃。偵測器：AD2 ELSD，PDA (220 nm及254 nm)，ESI。 方法C：移動相：A：水(5 mM NH 4HCO 3) B：乙腈；梯度相位：在2.0 min內10% B至95% B，100% B 0.6 min (總運行時間：2.8 min)；流量：1.5 mL/min；管柱：Poroshell HPH-C18，3.0*50 mm，4.0 μm；管柱溫度：40℃。偵測器：AD2 ELSD，PDA (220 nm及254 nm)，ESI。
除非另有指示，否則下文所列示之所有化合物之所觀察到的分子離子係關於[M+H] +。 共同中間體 I ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之合成
向2-氟-4-硝基苯甲酸甲基酯(20 g, 100 mmol)及4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷鹽酸鹽(15 g, 90.5 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液中添加DIEA (30 mL, 171 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌60 h。用水(200 mL)稀釋反應混合物，用HCl (2 N於H 2O中)酸化至pH 4，且接著用EA (200 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈褐色油狀物之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(30 g)。LCMS: MS ESI (M+1) += 309.2。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.86 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.53 - 3.31 (m, 4H), 1.03 - 0.81 (m, 4H), 0.22 - 0.04 (m, 6H)。 共同中間體 II ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -6-((1S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺及共同中間體 III N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -6-((1R,6R)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備 步驟 1 ： 2,6- 二氟 -4- 硝基苯甲醯氯之製備
在0℃下向2,6-二氟-4-硝基苯甲酸(500 mg, 2.46 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.56 g, 12.3 mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2 h。接著將混合物在真空中濃縮，得到呈無色固體之2,6-二氟-4-硝基苯甲醯氯(500 mg, 2.25 mmol)。 步驟 2 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2,6- 二氟 -4- 硝基苯甲醯胺之製備
向2,6-二氟-4-硝基苯甲醯氯(500 mg, 2.19 mmol)及Et 3N (912 μL, 6.57 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(507 mg, 2.29 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。接著用H 2O (10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中，且添加K 2CO 3(500 mg)。將混合物在室溫下攪拌2 h。接著過濾混合物且在真空中濃縮，得到呈褐色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氟-4-硝基苯甲醯胺(500 mg, 0.84 mmol)。 步驟 3 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -6-((1S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -6-((1R,6R)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氟-4-硝基苯甲醯胺(460 mg, 1.11 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷(184 mg, 1.66 mmol)及DIEA (430 mg, 3.33 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌隔夜。接著用H 2O (10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體之外消旋N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-(6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(300 mg, 0.59 mmol)。此外消旋物之手性SFC分離(CO 2-EtOH (0.1% NH 3H 2O)得到呈黃色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺之第一溶析峰(120 mg, 0.24 mmol)，LCMS: MS ESI (M+1) +505.4，及呈黃色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺之第二溶析峰(110 mg, 0.22 mmol)。第一溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +505.4。第二溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +505.4。 共同中間體 IV 及 V ： 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯及 2-((1S,6R)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之合成 步驟 1 ： 2-(6-( 羥基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之製備
向2-氟-4-硝基苯甲酸甲基酯(40.0 g, 200 mmol)及(3-氮雜二環[4.1.0]庚-6-基)甲醇(32.7 g, 200 mmol)於DMSO (450 mL)中之溶液中添加DIEA (77.5 g, 600 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(1500 mL)中，且用EtOAc (3 × 1500 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(1500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化黃色殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(45.0 g, 146 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +307.0。 步驟 2 ： 2-(6- 甲醯基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之製備
在0℃下向2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(45.0 g, 146 mmol)於DCM (450 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (123 g, 292 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物傾倒至飽和Na 2SO 3水溶液(1500 mL)中，且用EtOAc (3 × 800 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(1000 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化黃色殘餘物，得到呈黃色固體之2-(6-甲醯基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(35.0 g, 115 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +305.2。 步驟 3 ： 2-(6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之製備
在0℃下向2-(6-甲醯基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(35.0 g, 115 mmol)於DCM (350 mL)中之溶液中逐滴添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(50.8 g, 230 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌12 h。在0℃下向混合物中添加矽膠(70 g)，且將混合物濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化黃色殘餘物，得到呈黃色固體之2-(6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(30.0 g, 91.9 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +327.1。 步驟 4 ： 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯及 2-((1S,6R)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之製備
藉由手性SFC (AD管柱，(250 mm × 30 mm, 10 μm) CO 2-EtOH (0.1% NH 3H 2O))分離2-(6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(30.0 g, 91.9 mmol)，得到呈黃色固體之任意指派為2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯之第一溶析峰(7.20 g, 22.0 mmol)及呈黃色固體之任意指派為2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯之第二溶析峰(6.70 g, 20.5 mmol)。第一溶析峰 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.65 - 5.14 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 4.2, 11.6 Hz, 1H), 3.10 (dtd, J= 2.0, 3.9, 10.8 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 5.1, 10.9, 12.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.99 (dd, J= 5.0, 9.2 Hz, 1H), 0.90 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。第二溶析峰 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.63 - 5.20 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (br d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 4.2, 11.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J= 4.2, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 5.0, 11.0, 12.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.00 (dd, J= 5.0, 9.2 Hz, 1H), 0.90 (q, J= 4.8 Hz, 1H)。 實例 1 ： N-(2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 胺之製備
在20℃下向2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(300 mg, 2.08 mmol)及2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(507 mg, 2.08 mmol)於二噁烷(6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加磷酸二氫鉀(1.32 g, 6.24 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (169 mg, 208 μmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。接著將混合物傾倒至H 2O (50 mL)中，且用EA (2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(380 mg, 1.68 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +226.1。 步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 胺之製備
在25℃下向2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(130 mg, 577 μmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (60 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌16 h。過濾混合物，且用DCM (40 mL)洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮，得到呈灰色固體之2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-胺(100 mg, 440 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +228.2。 步驟 3 ： N-(2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
在25℃下向2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-胺(100 mg, 440 μmol)及2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(135 mg, 440 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.32 mL, 1.32 mmol，1 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中，接著用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(130 mg, 258 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +504.2。 步驟 4 ： 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在25℃下向N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(130 mg, 258 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌4 h。過濾混合物，且用MeOH (20 mL)及DCM (20 mL)洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮，得到呈白色固體之4-胺基-N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(110 mg, 232 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +474.4。 步驟 5 ： 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(110 mg, 232 μmol)及吡啶(91.7 mg, 1.16 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(129 mg, 696 μmol)。將混合物在25℃下攪拌4 h。將混合物傾倒至H 2O (50 mL)中，且用EA (2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-(N-(4-((2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(140 mg, 224 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +624.6。 步驟 6 ： N-(2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(4-((2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(140 mg, 224 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(0.168 mL, 336 μmol，2 M於THF中)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將反應物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中。用EA (2 × 30 mL)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(57.25 mg, 98.4 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +582.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.99 - 7.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95 - 1.56 (m, 8H), 0.92 - 0.79 (m, 4H), 0.00 (s, 6H)。 實例 2 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-N-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 胺之製備
將6-溴-5-甲基吡啶-2-胺(2.00 g, 10.6 mmol)於嗎啉(20 mL, 10.6 mmol)中之溶液在N 2氣氛下在130℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物。獲得呈白色固體之5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-胺(850 mg, 4.39 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +194.2。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-N-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
在0℃下向5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-胺(400 mg, 2.06 mmol)、2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(635 mg, 2.06 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiHMDS (6.18 mL, 6.18 mmol，1 M於THF中)，且將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-硝基苯甲醯胺(950 mg, 2.02 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +470.2。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 12.16 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.41 - 3.28 (m, 4H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.20 (s, 6H)。 步驟 3 ： 4- 胺基 -2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-N-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-硝基苯甲醯胺(100 mg, 212 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (40 mg, 10% w/w)，且接著將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之4-胺基-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺(75 mg, 0.1705 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +440.2。 步驟 4 ： 2-(N-(3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺(75 mg, 0.1705 mmol)及吡啶(40.4 mg, 0.5115 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(63.6 mg, 0.341 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。用DCM (3 × 20 mL)及H 2O (3 × 10 mL)萃取反應混合物。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀物之2-(N-(3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(90 mg, 0.1525 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +590.3。 步驟 5 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-N-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(90 mg, 0.1525 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiBH 4(228 µL, 0.4575 mmol，2 M於THF中)，且接著將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物。獲得呈白色固體之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺(TFA鹽，38.52 mg, 0.07032 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +548.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 6H), 3.34 (s, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 3.06 - 3.03 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 4H), 0.18 - 0.16 (m, 6H)。 實例 3 ： N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 硝基吡啶之製備
在25℃下向2-氯-6-硝基吡啶(500 mg, 3.15 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(595 mg, 3.78 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.22 g, 9.45 mmoL)。將混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至H 2O (50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-硝基吡啶(600 mg, 2.46 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +244.0。
步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺之製備
在25℃下向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-硝基吡啶(300 mg, 1.23 mmol)於EtOH (5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加氯化銨(328 mg, 6.15 mmol)及鐵粉(686 mg, 12.3 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。過濾混合物，且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌濾餅。將濾液傾倒至H 2O (50 mL)中。用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-胺(250 mg, 1.17 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) += 214.1。 步驟 3 ： N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
在25℃下向6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-胺(230 mg, 1.07 mmol)及2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(329 mg, 1.07 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiHMDS (3.2 mL, 3.21 mmol，1 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中。用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(260 mg, 531 μmol)。MS ESI (M+1) +490.3。 步驟 4 ： 4- 胺基 -N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在25℃下向N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(260 mg, 531 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (130 mg, 531 μmol)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌16 h。過濾混合物，且用DCM (20 mL)洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮，得到呈白色固體之4-胺基-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(220 mg, 478 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) += 460.3。 步驟 5 ： 2-(N-(4-((6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(100 mg, 217 μmol)及吡啶(51.4 mg, 651 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(60.6 mg, 325 μmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物傾倒至H 2O (50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-(N-(4-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(110 mg, 180 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +610.4。 步驟 6 ： N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(4-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(110 mg, 180 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(180 μL, 360 μmol，2 M於THF中)。接著將溶液在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(35.66 mg, 62.8 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +568.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.13 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.86 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.61 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 0.87 (br d, J = 4.9 Hz, 4H), 0.00 (s, 6H)。 實例 4 ： N-(3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((1,1- 二甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： N-( 第三丁基 )-3- 硝基苯磺醯胺之製備
將3-硝基苯磺醯氯(2.21 g, 0.01 mol)於DCM (15 mL)中之溶液用2-甲基丙-2-胺(2.18 g, 0.030 mol)處理，之後在0℃下用DIPEA (3.86 g, 0.03 mol)處理。將所得反應混合物在25℃下攪拌4 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物。將混合物用飽和檸檬酸水溶液(2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。使所分離之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。獲得呈淺黃色固體之N-(第三丁基)-3-硝基苯磺醯胺(1.8 g, 6.96 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3- 胺基 -N-( 第三丁基 ) 苯磺醯胺之製備
向N-(第三丁基)-3-硝基苯磺醯胺(1.8 g, 6.96 mmol)於EtOH (20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加Fe粉(3.1 g, 55.6 mmol)及NH 4Cl (2.97 g, 55.6 mol)。將混合物在80℃下攪拌1.5 h。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且將濾餅用MeOH (20 mL)洗滌。濃縮合併的濾液。使殘餘物在乙酸乙酯(60 mL)與水(20 mL)之間分配。將所分離之有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾燥。獲得呈無色油狀物之3-胺基-N-(第三丁基)苯磺醯胺(1.35 g, 5.91 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +229.2。 步驟 3 ： 4- 溴 -2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯之製備
在25℃下向4-溴-2-氟苯甲酸甲基酯(354 mg, 1.51 mmol)及4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷鹽酸鹽(311 mg, 1.88 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(420 mg, 3.02 mmol)。將混合物在100℃下攪拌15 h。使混合物冷卻至25℃，傾倒至水(25 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化殘餘物。獲得呈無色油狀物之4-溴-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲酸甲基酯(460 mg, 1.34 mmol)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 - 3.21 (m, 4H), 0.93 - 0.88 (m, 4H), 0.13 (s, 6H)。 步驟 4 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((1,1- 二甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲酸甲基酯之製備
在N 2氣氛下向4-溴-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲酸甲基酯(450 mg, 1.31 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-磺醯胺(268 mg, 1.96 mmol)、碳酸銫(426 mg 1.31 mmol)及t-BuXPhos Pd G3 (0.104 g, 1.31 mmol)。將混合物在90℃下攪拌15 h。將混合物傾倒至水(20 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 20:1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸甲基酯(320 mg, 802 μmol)。 步驟 5 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((1,1- 二甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲酸之製備
向2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸甲基酯(0.31 g, 0.777 mmol)於MeOH (5 mL)、H 2O (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (97.7 mg, 2.33 mmol)。將混合物在55℃下攪拌15 h。使混合物冷卻至25℃，用1 N HCl調整至pH 3-4，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(265 mg, 689 µmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +385.1。 步驟 6 ： N-(3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((1,1- 二甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲酸(150 mg, 390 µmol)及3-胺基-N-(第三丁基)苯磺醯胺(115 mg, 507 µmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加NMI (160 mg, 1.95 mmol)及TCFH (218 mg, 780 µmol)。將混合物在20℃下攪拌15 h。將混合物傾倒至水(20 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物。獲得呈白色固體之N-(3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(95.45 mg, 157 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +595.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.17 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (s, 9H), 0.89 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H)。 實例 5 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-N-(4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： (4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之製備
將4-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 1.16 mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(407 mg, 3.48 mmol)、Pd 2(dba) 3(106 mg, 116 μmol)、Xantphos (134 mg, 232 μmol)及Cs 2CO 3(1.13 g, 3.48 mmol)於2-甲基-2-丁醇(6 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至H 2O (50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 3:1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀物之(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.02 mmol)。 步驟 2 ： 4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 胺之製備
向(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 852 μmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加HCl (2 mL，4 M於二噁烷中)。將溶液在25℃下攪拌1 h。將溶液濃縮，得到呈黃色油狀物之4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-胺(150 mg, 776 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +194.1。 步驟 3 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-N-(4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
向4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-胺(150 mg, 776 μmol)及2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(215 mg, 698 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiHMDS (3.10 mL, 3.10 mmol，1 M於THF中)。將溶液在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 1:1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀物之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-硝基苯甲醯胺(200 mg, 425 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +470.3。 步驟 4 ： 4- 胺基 -2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-N-(4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-4-硝基苯甲醯胺(150 mg, 354 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg, 10% w/w)。將反應物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌3 h。將溶液過濾並濃縮。獲得呈黃色油狀物之4-胺基-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺(180 mg, 409 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +440.4。 步驟 5 ： 2-(N-(3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-N-(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺(180 mg, 409 μmol)及吡啶(161 mg, 2.04 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(227 mg, 1.22 mmol)。將反應物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至水(50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。獲得呈黃色油狀物之2-(N-(3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(200 mg, 339 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +590.2。 步驟 6 ： 2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-N-(4- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(180 mg, 186 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiBH 4(457 μL, 915 μmol，2 M於THF中)。將反應物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物。獲得呈黃色膠狀物之2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-N-(4-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)苯甲醯胺(53.57 mg, 97.8 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +548.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.19 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 6H), 3.47 - 3.28 (m, 6H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.07 - 0.86 (m, 4H), 0.12 (s, 6H)。 實例 6 ： N-(3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 4,4- 二氟 -1-(3- 硝基苯基 ) 六氫吡啶之製備
向1-溴-3-硝基苯(500 mg, 2.47 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(358 mg, 2.96 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加BINAP (153 mg, 247 μmol)、第三丁醇鈉(712 mg, 7.41 mmol)及Pd 2(dba) 3(112 mg, 123 μmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化黃色殘餘物。獲得呈黃色固體之4,4-二氟-1-(3-硝基苯基)六氫吡啶(300 mg, 1.23 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +243.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (td, J = 2.3, 6.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 4H)。 步驟 2 ： 3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 苯胺之製備
向4,4-二氟-1-(3-硝基苯基)六氫吡啶(300 mg, 1.23 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (130 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物且在真空下濃縮。獲得呈黃色固體之3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯胺(250 mg, 1.17 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +213.1。 步驟 3 ： N-(3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
向3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯胺(100 mg, 471 μmol)及2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(145 mg, 471 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1.17 mL, 1.17 mmol，1 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化黃色殘餘物。獲得呈黃色固體之N-(3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(80 mg, 163 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +489.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.90 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 8H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 0.87 - 0.82 (m, 4H), 0.05 (s, 6H)。 步驟 4 ： 4- 胺基 -N-(3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向N-(3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(80 mg, 163 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (17.3 mg, 10% w/w)，且將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮。獲得呈黃色固體之4-胺基-N-(3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(60 mg, 130 μmol)。 步驟 5 ： 2-(N-(4-((3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-N-(3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(60 mg, 130 μmol)及吡啶(31.2 μL, 389 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(28.9 mg, 155 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。獲得呈黃色油狀物之2-(N-(4-((3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(72 mg, 120 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +609.2。 步驟 6 ： N-(3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(4-((3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(75 mg, 123 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiBH 4(122 μL, 245 μmol，2 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件)純化黃色殘餘物。獲得呈灰白色固體之N-(3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(33.94 mg, 59.8 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +567.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (br d, J = 1.8 Hz, 6H), 3.17 (br t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 0.92 (br t, J = 6.1 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H)。 實例 7 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 硝基吡啶之製備
向2-氯-4-硝基吡啶(1.0 g, 6.30 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(1.48 g, 9.45 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.28 mL, 18.9 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化黃色殘餘物。獲得呈黃色固體之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-硝基吡啶(300 mg, 1.23 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +244.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 4H)。 步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 胺之製備
向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-硝基吡啶(500 mg, 1.05 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (111 mg, 105 μmol)。將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並濃縮，得到呈黃色固體之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-胺(250 mg, 1.17 mmol)。 步驟 3 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
向2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(150 mg, 703 μmol)及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-胺(238 mg, 773 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.10 mL, 2.10 mmol，1 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化黃色殘餘物，得到呈黃色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(220 mg, 449 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +490.3。 步驟 4 ： 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(100 mg, 204 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (21.7 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並濃縮。獲得呈黃色固體之4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(93 mg, 202 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +460.4。 步驟 5 ： 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(93 mg, 202 μmol)及吡啶(48.7 μL, 606 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(48.8 mg, 262 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(120 mg, 196 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +610.3。 步驟 6 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(100 mg, 163 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(163 μL, 326 μmol，2 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化黃色殘餘物，得到呈白色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(32.93 mg, 58.0 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +568.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.92 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 3.75 (br t, J = 6.5 Hz, 6H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.19 (br t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 0.88 (br t, J = 5.8 Hz, 4H), 0.09 (s, 6H)。 實例 8 ： N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 2- 溴 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶之製備
向2-溴-6-氟-4-甲基吡啶(500 mg, 2.63 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(620 mg, 3.94 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.36 mL, 7.89 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。獲得呈黃色油狀物之2-溴-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶(600 mg, 2.06 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +290.9。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 胺之製備
向2-溴-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶(350 mg, 1.20 mmol)及胺基甲酸第三丁基酯(420 mg, 3.59 mmol)於2-甲基-2-丁醇(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(109 mg, 120 μmol)、Xantphos (138 mg, 240 μmol)及碳酸銫(1.16 g, 3.59 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化黃色殘餘物，得到黃色固體。將固體溶解於DCM (1 mL)中，且向混合物中添加HCl (3 mL，4 M於二噁烷中)。將混合物在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-胺(175 mg, 663 μmol)。 步驟 3 ： N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
向6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-胺(192 mg, 624 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.27 mL, 2.27 mmol，1 M於THF中)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 50:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(200 mg, 397 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +504.2。 步驟 4 ： 4- 胺基 -N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-硝基苯甲醯胺(140 mg, 277 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (111 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並濃縮，得到呈黃色固體之4-胺基-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(130 mg, 274 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +474.3。 步驟 5 ： 2-(N-(4-((6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(130 mg, 274 μmol)及吡啶(66.1 μL, 822 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(61.2 mg, 328 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。獲得呈黃色油狀物之2-(N-(4-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(150 mg, 240 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +624.2。 步驟 6 ： N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(4-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(100 mg, 160 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(0.160 mL, 320 μmol，2 M於THF中)。將反應物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(73.74 mg, 126 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +582.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.18 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (br t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 0.99 (br d, J = 5.3 Hz, 4H), 0.13 (s, 6H)。 實例 9 ： N -[2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-(2- 羥基乙烷磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 4- 溴 -2- 氟苯甲酸苄基酯之製備
在0℃下向4-溴-2-氟苯甲酸(800 mg, 3.65 mmol)於DMF (12.1 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(464 mg, 4.38 mmol)及苄基溴(463 μL, 3.90 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。添加水，且用EtOAc萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至10% EtOAc於庚烷中)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之4-溴-2-氟苯甲酸苄基酯(947 mg, 3.06 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 10.6, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 5.35 (s, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -107.33 (br. s., 1F)。 步驟 2 ： 4- 溴 -2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲酸苄基酯之製備
在室溫下向4-溴-2-氟苯甲酸苄基酯(330 mg, 1.06 mmol)於NMP (2.12 mL)中之溶液中添加4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷鹽酸鹽(250 mg, 1.50 mmol)。接著，添加碳酸鉀(439 mg, 3.18 mmol)，且將反應溶液在氮氣下在100℃下攪拌18 h。添加水，且用EtOAc將產物萃取三次。將有機萃取物合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至10% EtOAc於庚烷中)純化殘餘物，得到4-溴-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲酸苄基酯(328 mg, 0.784 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +418.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.31 (m, 6H), 7.21 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 0.79 - 0.67 (m, 4H), 0.04 (s, 6H)。 步驟 3 ： 4- 溴 -2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲酸之製備
向4-溴-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲酸苄基酯(328 mg, 783 μmol)於1,4-二噁烷(522 μL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1 mL, 2.00 mmol，2 M於水中)，且將反應混合物在100℃下攪拌20 h。在真空下去除揮發性物質。添加水，且將混合物用HCl水溶液(1 M)酸化，直至混合物達到pH 1。藉由過濾回收所得沈澱物。藉由與MeCN共蒸發乾燥固體，得到呈白色固體之4-溴-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲酸(220 mg, 0.67 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +328.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.32 (t, J= 5.9 Hz, 4H), 0.95 (t, J= 6.1 Hz, 4H), 0.19 (s, 6H)。 步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 胺之製備
於密封管中將2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(500 mg, 3.48 mmol)、4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(822 mg, 5.22 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(1.80 mL, 10.4 mmol)於NMP (5.04 mL)中之混合物在180℃下攪拌24 h。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由C18管柱層析(H 2O:MeCN梯度)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(745 mg, 3.26 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +229.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.33 (br. s., 2H), 5.63 (s, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 4H)。 步驟 5 ： 4- 溴 - N-[2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-2- (4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在氮氣下將4-溴-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲酸(150 mg, 456 μmol)懸浮於DCM (2 mL)中。添加DMF (大約1 μL)，之後逐滴添加亞硫醯氯(69.2 μL, 957 μmol)。在環境溫度下攪拌3 h後，使混合物在減壓下蒸發至乾燥。在將殘餘物懸浮於甲苯中且在減壓下濃縮兩次後，將殘餘物在氮氣下懸浮於DCM (2 mL)中。添加磷酸鉀(288 mg, 1.36 mmol)，之後添加2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(108 mg, 474 μmol)及 N,N-二異丙基乙胺(158 mg, 1.23 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將黃色混合物在室溫下攪拌21 h。使混合物在減壓下蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於二氯甲烷中並攪拌10 min。過濾混合物，且將所得濾餅用額外二氯甲烷洗滌。使濾液在減壓下蒸發至乾燥。將殘餘物在MeCN中研磨，得到呈白色固體之4-溴- N-[2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(156 mg, 0.290 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +538.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (br. s., 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.61 - 7.35 (m, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.04 - 0.89 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -95.21 (br. s., 2F)。 步驟 6 ： N -[2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-2-(4,4- 二甲基 -1,4- 氮雜矽雜環己烷 -1- 基 )-4-(2- 羥基乙烷磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
使2-羥基乙烷磺醯胺(46.3 mg, 370 μmol)、碘化銅(17.6 mg, 92.5 μmol)、磷酸鉀(196 mg, 925 μmol)及肌胺酸(16.4 mg, 185 μmol)於DMF (1.84 mL)中之混合物升溫至50℃持續5 min。添加4-溴- N-[2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)苯甲醯胺(100 mg, 185 μmol)，且將混合物加熱至120℃持續20 h。使混合物冷卻至室溫。添加EtOAc及水，且分離所得雙相混合物。水性萃取物用EtOAc洗滌兩次。將合併的有機萃取物用鹽水、NH 4Cl/NH 4OH水溶液(9:1)、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至100% EtOAc於庚烷中)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-2-(4,4-二甲基-1,4-氮雜矽雜環己烷-1-基)-4-(2-羥基乙烷磺醯胺基)苯甲醯胺(46.7 mg, 80.1 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +583.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 10.18 (br. s., 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 4H), 1.06 - 0.95 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -95.19 (br. s., 2F)。 實例 10 至 27以下化合物係使用與上文實例1至9類似之程序來製得：
實例編號 結構 NMR
10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.56 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 2.78 (tq, J= 5.9, 11.4 Hz, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.18 (s, 6H)
11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.75 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.38 - 6.98 (m, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (br dd, J= 2.4, 11.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.32 (m, 4H), 3.29 - 3.04 (m, 4H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.23 - 0.84 (m, 7H), 0.14 (s, 6H)
12 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 14.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (br d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.88 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.18 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 4H), 0.48 (s, 4H)
13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.25 (br s, 1H), 8.31 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.61 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.39 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.86 (br t, J= 5.3 Hz, 4H), 3.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.10 (br d, J= 4.0 Hz, 6H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 4H), 0.15 (s, 6H)
14 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.58 (s, 1H), 10.47 - 9.33 (m, 1H), 7.81 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (br dd, J = 1.8, 6.2 Hz, 1H), 5.37 - 4.68 (m, 1H), 3.79 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (br s, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.16 (br s, 4H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.00 (br s, 4H), 0.14 (s, 6H)
15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.38 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 8H), 0.20 (s, 6H)
16 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.40 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 4H), 0.00 (s, 6H)
17 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.08 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 3H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.64 (dt, J = 3.2, 12.34 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.00 (s, 6H)
18 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 12.08 (br s, 1H), 8.33 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.18 (br s, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (br s, 4H), 0.17 (s, 6H)
19 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.98 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.30 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 4H), 2.76 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (br s, 4H), 0.12 (s, 6H)
20 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.46 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 4H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
21 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.15 - 12.75 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (br s, 2H), 0.88 (br s, 4H), 0.50 (br s, 4H), 0.00 (s, 6H)
22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.51 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.10 - 0.96 (m, 4H), 0.20 (s, 6H)
23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 4.03 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.74 - 3.72 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.22 - 1.97 (m, 4H), 0.91 - 0.83 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
24 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.07 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.38 (m, 5H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (br t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.90 - 0.70 (m, 4H), 0.00 (s, 6H)
25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 14.35 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 4H), 3.84 - 3.83 (m, 2H), 3.36 (br s, 4H), 2.13 - 1.55 (m, 8H), 0.46 (s, 4H)
26 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.34 - 7.81 (m, 1H), 7.56 - 7.22 (m, 2H), 3.84 (br s, 4H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 6.2, 18.4 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 0.95 - 0.80 (m, 4H), 0.08 (s, 6H)
27 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 0.83 - 0.68 (m, 4H), 0.06 - 0.05 (m, 6H)
實例 28 ： 2-(7,7- 二氟 -6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 7,7- 二氟 -6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸第三丁基酯之製備
向4-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(800 mg, 4.00 mmol)、NaI (302 mg, 2.02 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中添加TMSCF 3(1.43 g, 10.1 mmol)。將混合物在N 2氣氛下在60℃下攪拌隔夜。用水(5 mL)稀釋反應物且用EA (10 mL)萃取。將有機萃取物濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析(PE:EA 4:1)進行純化，得到呈黃色油狀物之7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.61 mmol)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 4.17 - 3.07 (m, 4H), 2.06 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 9H), 1.29 - 1.16 (m, 4H)。 步驟 2 ： 7,7- 二氟 -6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚烷鹽酸鹽之製備
將7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 4.04 mmol)與HCl (20 mL, 80 mmol，4 M於二噁烷中)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮，得到呈黃色固體之7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(500 mg, 2.72 mmol)。 步驟 3 ： 2-(7,7- 二氟 -6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 碘苯甲酸甲基酯之製備
向7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(300 mg, 1.63 mmol)及2-氟-4-碘苯甲酸甲基酯(456 mg, 1.63 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (632 mg, 4.89 mmol)。將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著用水(10 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (10 mL)萃取。將有機萃取物濃縮，且藉由矽膠管柱層析(PE:EA 3:1)進行純化，得到呈黃色固體之2-(7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-碘苯甲酸甲基酯(400 mg, 982 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +408.0。 步驟 4 ： 2-(7,7- 二氟 -6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 碘苯甲醯胺之製備
在室溫下向2-(7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-碘苯甲酸甲基酯(400 mg, 982 μmol)及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(335 mg, 1.47 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.9 mL, 2.9 mmol，1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌1 h。接著用水(10 mL)淬滅反應且用EtOAc (10 mL)萃取。將有機萃取物濃縮，且藉由矽膠管柱層析(PE:EA 3:1)進行純化，得到呈黃色固體之2-(7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺(500 mg, 828 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +604.2。 步驟 5 ： 2-(7,7- 二氟 -6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺(41.2 mg, 330 μmol)、碘化銅(I) (15.6 mg, 82.5 μmol)及2-(甲基胺基)乙酸(7.35 mg, 82.5 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(175 mg, 825 μmol)，且將混合物在N 2氣氛下在60℃下攪拌10 min。接著，添加2-羥基乙烷-1-磺醯胺(100 mg, 165 μmol)，且將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著過濾混合物，且藉由製備型HPLC (中性條件)純化濾液，得到呈黃色固體之2-(7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(33.1 mg, 55.2 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +601.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 - 6.92 (m, 2H), 3.87 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.10 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。 實例 29a 及 29b ： 2-((1S,6R)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 29a) 及 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 29b) 之合成 步驟 1 ： 2-(6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 碘苯甲酸甲基酯之製備
向6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷(100 mg, 679 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加2-氟-4-碘苯甲酸甲基酯(190 mg, 679 μmol)及DIEA (87.7 mg, 679 μmol)。將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至水(3 mL)中，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之2-(6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-碘苯甲酸甲基酯(90.0 mg, 221 μmol)。LCMS: MS ESI (M-100) +408.0。 步驟 2 ： 2-((1S,6R)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 碘苯甲醯胺及 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 碘苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-碘苯甲酸甲基酯(80 mg, 196 μmol)及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(89.4 mg, 392 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiHMDS (0.59 mL, 0.59 mmol，1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 1:1)純化殘餘物，得到外消旋2-(6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺。藉由手性SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm, 10 μm) CO 2-EtOH (0.1% NH 3H 2O)分離外消旋物，得到任意指派為2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺之第一溶析峰(50 mg, 82.8 μmol)及任意指派為2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺之第二溶析峰(50 mg, 82.8 μmol)。第一溶析峰LCMS: MS ESI (M-100) +604.0。第二溶析峰LCMS: MS ESI (M-100) +604.0。 步驟 3A ： 2-((1S,6R)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-羥基乙烷-1-磺醯胺(25.9 mg, 207 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-(甲基胺基)乙酸(3.68 mg, 41.4 μmol)、碘化銅(I) (15.6 mg, 82.8 μmol)及K 3PO 4(87.8 mg, 414 μmol)。將混合物在70℃下攪拌20 min。向混合物中添加2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺(50 mg, 82.8 μmol)，且將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至水(5 mL)中，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((1S,6R)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(13.6 mg, 22.7 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +601.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.59 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 5.66 (br t, J = 56.6 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 (br dd, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.49 (br dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 1.37 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.99 (br dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H)。 步驟 3B ： 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-羥基乙烷-1-磺醯胺(25.9 mg, 207 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-(甲基胺基)乙酸(3.68 mg, 41.4 μmol)、碘化銅(I) (15.6 mg, 82.8 μmol)及K 3PO 4(87.8 mg, 414 μmol)。將混合物在70℃下攪拌20 min。向混合物中添加2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘苯甲醯胺(50 mg, 82.8 μmol)，且將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至水(5 mL)中，且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(14.8 mg, 24.6 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +601.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.60 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.91 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.09 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.76 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.12 (br dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 2.94 (br dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 2.54 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (br s, 4H), 1.49 (br s, 1H), 1.37 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 1H)。 實例 30 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6-( 羥基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之合成 步驟 1 ： 4-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯之製備
在0℃下向4-(羥基甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.7 g, 7.97 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(349 mg, 8.76 mmol，60%於礦物油中)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌0.5 h。接著添加苄基溴(1.58 g, 9.24 mmol)及TBAI (294 mg, 797 μmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-((苄基氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.90 g, 6.26 mmol)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.68 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 2 ： 6-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸第三丁基酯之製備
在N 2氣氛下，在冰冷卻下將Et 2Zn (8.3 mL, 8.3 mmol，1.0 M於己烷中)添加至DCM (12 mL)中後，逐滴添加TFA (0.6 mL)於DCM (3 mL)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌40 min。接著逐滴添加二碘甲烷(2.2 g, 8.2 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。接著將混合物在0℃下攪拌40 min。逐滴添加4-((苄基氧基)甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 3.20 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。在冷卻至0℃後，用Et 3N處理混合物以調整至pH 8。接著添加Boc 2O (0.90 g, 4.1 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌5 h。接著用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)處理混合物，且用氯仿(3 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化黃色殘餘物，得到呈黃色油狀物之6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(800 mg, 2.52 mmol)。 步驟 3 ： 6-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚烷之製備
向HCl (10 mL, 40 mmol，4 M於二噁烷中)中添加6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(800 mg, 2.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。接著將混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體之6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷(520 mg, 2.39 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +218.0。 步驟 4 ： 2-(6-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 溴苯甲酸甲基酯之製備
向6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷(520 mg, 2.39 mmol)及4-溴-2-氟苯甲酸甲基酯(556 mg, 2.39 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (926 mg, 7.17 mmol)。將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)中，且用EtOAc (3 × 35 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-溴苯甲酸甲基酯(350 mg, 813 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +430.1。 步驟 5 ： 2-(6-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 溴 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在室溫下向2-(6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-溴苯甲酸甲基酯(200 mg, 464 μmol)及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(105 mg, 464 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1.4 mL, 1.4 mmol，1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌1 h。接著將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-溴-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)苯甲醯胺(130 mg, 207 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +626.2。 步驟 6 ： 2-(6-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-羥基乙烷-1-磺醯胺(51.8 mg, 414 μmol)、2-(甲基胺基)乙酸(12.8 mg, 144 μmol)及碘化銅(I) (19.6 mg, 103 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(218 mg, 1.03 mmol)。將混合物在60℃下攪拌10 min。接著，添加2-(6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-溴-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)苯甲醯胺(130 mg, 207 μmol)，且將混合物在100℃下攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(100 mg, 149 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +671.3。 步驟 7 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-2-(6-( 羥基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(6-((苄基氧基)甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(40 mg, 59.6 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加珀爾曼氏觸媒(Pearlman’s catalyst) (10 mg, 20% Pd w/w)，且將所得懸浮液在H 2氣氛(15 psi)下在45℃下攪拌隔夜。接著過濾混合物，且將濾液在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(8.39 mg, 14.4 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +581.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.77 (br s, 1H), 7.91 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.75 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.56 (br dd, J = 4.6, 11.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 (br s, 5H), 1.21 - 0.96 (m, 2H), 0.68 - 0.50 (m, 1H)。 實例 31a 及 31b ：： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-6-((1S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 31a) 及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-6-((1R,6R)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 31b) 之合成 步驟 1A ： 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -6-((1S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(120 mg, 0.24 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在室溫下攪拌1 h。接著過濾混合物，且將濾液在真空中濃縮，得到呈無色固體之4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.211 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +475.3。 步驟 2A ： 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 氟 -5-((1S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
向4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.21 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(43.2 mg, 0.23 mmol)及吡啶(50.0 mg, 0.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物在真空中濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)進行純化，得到呈白色固體之2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-氟-5-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(90.0 mg, 0.14 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +625.3。 步驟 3A ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-6-((1S,6S)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-氟-5-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(70 mg, 0.11 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiBH 4(0.17 mL, 0.34 mmol，2 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。接著用H 2O (0.1 mL)處理混合物並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-6-((1S,6S)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(32.5 mg, 0.060 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +583.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.59 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.30 (br s, 3H), 1.96 (br s, 4H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 0.57 (br s, 1H), 0.31 (br dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H)。 步驟 1B ： 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -6-((1R,6R)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(110 mg, 0.22 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (46.3 mg, 10% w/w)。將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在室溫下攪拌1 h。接著過濾混合物，且將濾液在真空中濃縮，得到呈無色固體之4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.22 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +475.2。 步驟 2B ： 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 氟 -5-((1R,6R)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
向4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(100 mg, 0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(43.2 mg, 0.23 mmol)及吡啶(50.0 mg, 0.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物在真空中濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)進行純化，得到呈白色固體之2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-氟-5-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(80.0 mg, 0.13 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +625.4。 步驟 3B ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-6-((1R,6R)-6- 甲基 -3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-氟-5-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(80 mg, 0.13 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiBH 4(0.19 mL, 0.38 mmol，2 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h。接著用H 2O (0.1 mL)處理混合物並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-6-((1R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(14.5 mg, 0.030 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +583.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.59 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.30 (br s, 3H), 1.96 (br s, 4H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (br s, 1H), 0.57 (br s, 1H), 0.31 (br dd, J = 3.8, 8.2 Hz, 1H)。 實例 32 至 47以下化合物係使用與上文實例28至31類似之程序來製得：
實例編號 結構 NMR
32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.66 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 3.90 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (br s, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.96 (br t, J = 4.3 Hz, 1H), 0.47 (dd, J = 4.1, 8.6 Hz, 1H)
33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.69 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.91 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 5.1, 11.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.95 (br t, J = 4.5 Hz, 1H), 0.47 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H)
34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 3.90 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 6H), 1.27 - 1.01 (m, 3H), 0.83 - 0.63 (m, 2H)
35 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.45 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H)
36 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 3.86 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (ddd, J = 5.4, 9.0, 14.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.75 (td, J = 4.3, 13.6 Hz, 1H), 1.19 (s, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.42 (br dd, J = 3.6, 8.1 Hz, 1H)
37 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.65 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.05 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 - 4.55 (m, 1H), 3.90 (br s, 4H), 3.75 (br s, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.31 (br s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 5H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.12 (br s, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.47 (br s, 1H)
38* 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.59 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.30 (br s, 3H), 1.96 (br s, 4H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 0.57 (br s, 1H), 0.31 (br dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H)
39 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.76 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 4.60 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.27 (br s, 4H), 2.84 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.58 (br d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 5H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.60 (dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1H)
40 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.76 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.60 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 (br s, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 4H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.59 (br dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1H)
41* 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.59 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 5.66 (br t, J = 56.6 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 (br dd, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.49 (br dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 1.37 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.99 (br dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H)
42 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.98 - 11.83 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (br s, 4H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 1H)
43 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.00 - 11.84 (m, 1H), 10.28 - 10.12 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (br s, 4H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.06 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.54 - 0.41 (m, 1H)
44 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.11 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.12 - 0.90 (m, 2H), 0.51 (td, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 0.33 (q, J = 4.9 Hz, 1H)
45 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 6H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.48 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 0.32 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H)
46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.12 (q, J = 5.6 Hz, 6H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 1H), 0.48 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 0.32 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H)
47 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 3.11 (q, J = 5.6 Hz, 6H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.48 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.32 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H)
*實例38之化合物與實例31a之化合物相同；化合物41與實例29a之化合物相同，唯實例41之化合物結構中未繪示立體化學。 實例 48 ： 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 步驟 1 ： 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(342 mg, 1.05 mmol)及6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-胺(200 mg, 0.880 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.64 mL, 2.64 mmol，1 M於THF中)。將混合物在N 2氣氛下在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至水(10 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-硝基苯甲醯胺(200 mg, 383 μmol)。 步驟 2 ： 4- 胺基 -2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-硝基苯甲醯胺(200 mg, 383 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (60 mg, 10% w/w)。將所得混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌1 h。過濾混合物，且將濾液濃縮，得到呈黃色固體之4-胺基-2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(110 mg, 223 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +492.3。 步驟 3 ： 2-(N-(3-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4-((6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(110 mg, 223 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加吡啶(35.2 mg, 446 μmol)及2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(41.6 mg, 223 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h，且接著傾倒至水(30 mL)中。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物，且將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色膠狀物之2-(N-(3-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(130 mg, 202 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +642.2。 步驟 4 ： 2-((1R,6S)-6-( 二氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-N-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
向2-(N-(3-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(130 mg, 202 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiBH 4(0.606 mL, 0.606 mmol，1 M於THF中)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由反相HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((1R,6S)-6-(二氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺(17.1 mg, 28.5 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +600.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.13 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.65 (br t, J = 56.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10 (br dd, J = 3.8, 11.2 Hz, 1H), 2.97 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.48 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.37 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.98 (br dd, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H)。 實例 49a 及 49b ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-2-((1S,6R)-6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 49a) 及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-2-((1R,6S)-6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 49b) 步驟 1 ： 2-(6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲酸甲基酯之製備
向2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(1.00 g, 3.26 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(46.2 mg, 326 μmol)，之後在0℃下添加三甲基矽基重氮甲烷(929 mg, 8.14 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。將混合物濃縮，且藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(500 mg, 1.56 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +321.1。 步驟 2 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(250 mg, 780 μmol)及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(248 mg, 1.09 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (2.34 mL, 2.34 mmol，1 M於THF中)。將混合物在20℃下攪拌2 h。用水(10 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (10 mL)萃取。將有機萃取物濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)進行純化，得到呈黃色膠狀物之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(200 mg, 387 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +517.3。 步驟 3 ： 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(250 mg, 483 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg, 10% w/w)，且將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在20℃下攪拌1 h。過濾混合物，且將濾液濃縮，得到呈黃色膠狀物之4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(200 mg, 411 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +487.3。 步驟 4 ： 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸乙基酯之製備
在0℃下向4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺(200 mg, 411 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加吡啶(97.2 mg, 1.23 mmol)及2-(氯磺醯基)乙酸乙基酯(114 mg, 616 μmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化反應混合物，得到呈黃色膠狀物之2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(200 mg, 314 μmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +637.3。 步驟 5 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-2-((1S,6R)-6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 )-2-((1R,6S)-6-( 甲氧基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之製備
在0℃下向2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸乙基酯(150 mg, 235 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiBH 4(0.705 mL, 0.705 mmol，1 M於THF中)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h，且接著用水(2滴)淬滅。首先藉由製備型HPLC (FA條件)純化混合物，得到外消旋N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-(6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺。藉由手性SFC (Chiralcel OX-3 (50 mm × 4.6 mm, 3μm) CO 2-EtOH (0.05%二乙胺))分離外消旋化合物，得到呈白色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1S,6R)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺之第一溶析峰(72.7 mg, 122 μmol)，及呈白色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)-2-((1R,6S)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺之第二溶析峰(65.6 mg, 110 μmol)。第一溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +595.3。第二溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +595.3。第一溶析峰 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.81 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 3.89 (br t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.73 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 5H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.61- 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.61 (br d, J= 4.9 Hz, 1H)。第二溶析峰 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.82 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (br t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.73 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 5H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 5H), 1.20 - 1.07 (m, 2H), 0.61 (dd, J= 2.6, 7.4 Hz, 1H)。 實例 50a 、 50b 、 51a 及 51b ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1R,6R)-6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 50a) 、 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1S,6S)-6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 50b) 、 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1S,6R)-6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 51a) 及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1R,6S)-6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 51b) 步驟 1 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2- 氟 -4- 硝基苯甲醯胺之合成
向2-氟-4-硝基苯甲酸(25.0 g, 135 mmol)及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(27.6 g, 121 mmol)於DCE (500 mL)中之溶液中添加碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(103 g, 405 mmol)及三乙胺(40.9 g, 405 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中，且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-硝基苯甲醯胺(27.0 g, 68.2 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +396.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.09 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 3.83 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.95 (br t, J = 13.2 Hz, 4H)。 步驟 2 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6-( 羥基甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之製備
向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-硝基苯甲醯胺(26.0 g, 65.7 mmol)及(3-氮雜二環[4.1.0]庚-6-基)甲醇(10.7 g, 65.7 mmol)於DMSO (250 mL)中之溶液中添加DIPEA (25.4 g, 197 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(400 mL)中，且用EtOAc (3 × 450 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(24.0 g, 47.7 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +503.1。 步驟 3 ：含有 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4- 硝基苯甲醯胺之混合物之製備
在0℃下向N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(羥基甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(24.0 g, 47.7 mmol)於DCM (240 mL)中之溶液中逐滴添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(21.1 g, 95.4 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。藉由在0℃下緩慢添加矽膠(15 g)淬滅反應混合物，且將混合物在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體之含有N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-硝基苯甲醯胺及N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺之混合物(18.0 g, 35.6 mmol)。 步驟 4 ：含有 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 ) 苯甲醯胺及 4- 胺基 -N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯甲醯胺之混合物之製備
向含有N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-硝基苯甲醯胺及N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-硝基苯甲醯胺之混合物(18.0 g, 35.6 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中添加Pd/C (3.78 g, 10% w/w)，且將混合物在H 2氣氛(15 psi)下在25℃下攪拌2 h。過濾反應混合物，且將濾液在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之含有4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)苯甲醯胺及4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺之混合物(16.8 g, 35.4 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +475.3。 步驟 5 ：含有 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸甲基酯及 2-(N-(4-((2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺磺醯基 ) 乙酸甲基酯之混合物之製備
在0℃下向含有4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)苯甲醯胺及4-胺基-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯甲醯胺之混合物(16.8 g, 35.4 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2-(氯磺醯基)乙酸甲基酯(9.16 g, 53.1 mmol)及吡啶(8.38 g, 106 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)中，且用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之含有2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸甲基酯及2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸甲基酯之混合物(21.0 g, 34.3 mmol)。LCMS: MS ESI (M+1) +611.2。 步驟 6 ：含有 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-(6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之混合物之製備
在0℃下向含有2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸甲基酯及2-(N-(4-((2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺甲醯基)-3-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)苯基)胺磺醯基)乙酸甲基酯之混合物(21.0 g, 34.3 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加LiBH 4(68.6 mL, 68.6 mmol，1 M於THF中)，且將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)中，且用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之含有N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺及N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之混合物(12.0 g, 20.5 mmol)。 步驟 7 ： N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1R,6R)-6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺、 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1S,6S)-6- 氟 -3- 氮雜二環 [4.2.0] 辛 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺、 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1S,6R)-6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺及 N-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2-((1R,6S)-6-( 氟甲基 )-3- 氮雜二環 [4.1.0] 庚 -3- 基 )-4-((2- 羥基乙基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲醯胺之製備
藉由矽膠管柱層析(PE:EA梯度)純化含有N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺及N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之混合物(10 g, 17.1 mmol)，得到呈無色油狀物之外消旋N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺及呈黃色油狀物之外消旋N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺。藉由手性SFC (Daicel Chiralcel OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；移動相：CO 2:MeOH 1:3 (0.1% NH 3H 2O))進一步純化外消旋N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺，得到呈灰白色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1R,6R)-6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之第一溶析峰(1100 mg, 1.37 mmol)，及呈灰白色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1S,6S)-6-氟-3-氮雜二環[4.2.0]辛-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之第二溶析峰(1.15 g, 1.97 mmol)。第一溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +583.4。第二溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +583.2。第一溶析峰 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.79 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.85 (br t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.93 (d, J= 3.0Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 6H), 1.77 (quin, J= 8.9 Hz, 1H)。第二溶析峰 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.76 (s, 1H), 10.60 - 9.87 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 5.29 - 4.66 (m, 1H), 3.85 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.93 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 6H), 1.77 (br t, J = 9.0 Hz, 1H)。藉由連續3輪手性SFC (Daicel Chiralcel OJ-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；移動相：CO 2:MeOH 3:7 (0.1% NH 3H 2O))、之後(Daicel Chiralcel OX (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：CO 2:MeOH 2:3 (0.1% NH 3H 2O))、之後(Daicel Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：CO 2:ACN/EtOH 1:3 (0.1% NH 3H 2O))進一步純化外消旋N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺，得到呈灰白色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1S,6R)-6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之第一溶析峰(803.2 mg, 1.37 mmol)，及呈灰白色固體之任意指派為N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-((1R,6S)-6-(氟甲基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-4-((2-羥基乙基)磺醯胺基)苯甲醯胺之第二溶析峰(755.53 mg, 1.29 mmol)。第一溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +583.3。第二溶析峰LCMS: MS ESI (M+1) +583.3。第一溶析峰 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.70 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (br s, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.59 (dt, J = 4.5, 11.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 5H), 1.26 (br s, 2H), 0.76 (br d, J = 4.8 Hz, 1H)。第二溶析峰 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.98 (br s, 1H), 7.82 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (br s, 4H), 3.72 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.83 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 4H), 2.08 - 1.89 (m, 5H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.75 (br d, J = 4.8 Hz, 1H)。 實例 52 至 134以下化合物係使用與上文實例1至9、28至31或48至51類似之程序來製得：
實例編號 結構 NMR
52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.21 (br s, 1H), 7.87 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (br dd, J = 4.9, 11.3 Hz, 1H), 3.18 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (br d, J = 4.4 Hz, 5H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.83 (br s, 1H), 0.43 (br dd, J = 4.0, 8.6 Hz, 1H)
53 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.25 (s, 1H), 7.86 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.32 (br dd, J = 5.2, 11.3 Hz, 1H), 3.18 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 5H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.82 (br s, 1H), 0.43 (dd, J = 3.9, 8.6 Hz, 1H)
54 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.58 (s, 1H), 10.87 - 10.07 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.42 (m, 1H), 3.88 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.27 (br s, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.38 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.99 (br dd, J = 4.9, 9.2 Hz, 1H)
55 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.58 (s, 1H), 10.87 - 10.07 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.42 (m, 1H), 3.88 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.27 (br s, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.38 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.99 (br dd, J = 4.9, 9.2 Hz, 1H)
56 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.85 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 5.80 - 5.51 (m, 1H), 3.89 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (br dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H)
57 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.85 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 5.80 - 5.51 (m, 1H), 3.89 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.59 (dt, J = 6.1, 11.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 0.99 (br dd, J = 4.3, 9.4 Hz, 1H)
58 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.97 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 5.84 - 5.50 (m, 1H), 3.76 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.15 - 1.87 (m, 10H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 1H)
59 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.02 - 11.93 (m, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 5.85 - 5.48 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.58 (br d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 - 1.89 (m, 10H), 1.50 (br s, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 1H)
60 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.67 (s, 1H), 10.61 - 9.83 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 5.86 - 5.46 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.89 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.76 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 3.9, 11.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.50 (br s, 1H), 1.37 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H)
61 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.45 (m, 1H), 3.88 (br t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.27 (br s, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.49 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (br dd, J = 4.4, 9.3 Hz, 1H)
62 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.37 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 5.4, 11.4 Hz, 1H), 3.04 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 10H), 1.16 (s, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.49 (dd, J = 3.8, 8.1 Hz, 1H)
63 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.38 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 5.5, 11.4 Hz, 1H), 3.04 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.15 - 1.82 (m, 10H), 1.16 (s, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.49 (dd, J = 3.9, 8.1 Hz, 1H)
64 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.99 - 8.46 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.77 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 - 3.13 (m, 4H), 3.04 - 2.78 (m, 2H), 2.35 - 2.09 (m, 6H), 1.47 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.16 (br s, 1H), 1.03 (br dd, J = 5.3, 9.4 Hz, 1H)
65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.13 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.65 (br t, J = 56.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10 (br dd, J = 3.9, 11.3 Hz, 1H), 2.97 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.48 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.37 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.98 (br dd, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H)
66 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.32 - 8.13 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.65 - 5.15 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.38 - 3.17 (m, 4H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.34 - 2.07 (m, 6H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.33 - 1.00 (m, 2H)
67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.61 (m, 4H), 6.09 - 5.88 (m, 2H), 5.79 - 5.43 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.9, 12.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.78 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.94 - 0.69 (m, 2H)
68 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.70 (m, 4H), 6.06 - 5.94 (m, 2H), 5.83 - 5.40 (m, 1H), 4.80 - 4.47 (m, 2H), 3.74 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (br s, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 0.90 - 0.74 (m, 2H)
69 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.75 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.74 - 6.53 (m, 2H), 5.78 - 5.36 (m, 1H), 3.87 (br s, 3H), 3.76 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (br d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.96 (br d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.35 (br s, 1H), 0.85 - 0.74 (m, 2H)
70 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.76 (br s, 1H), 8.34 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.58 (m, 2H), 5.79 - 5.35 (m, 1H), 3.87 (br s, 3H), 3.76 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 5H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 2H), 1.96 (br d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (br s, 1H), 0.95 - 0.67 (m, 2H)
71 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.66 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 2H), 5.73 - 5.35 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 6H), 3.32 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.31 (br s, 3H), 1.95 (br dd, J = 1.6, 9.4 Hz, 5H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 2H)
72 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.72 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 2H), 5.81 - 5.40 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 4H), 3.39 (br t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.37 (br s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (br s, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H)
73 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.71 (m, 4H), 6.08 - 5.93 (m, 2H), 5.78 - 5.45 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 3.6, 12.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 7.0, 12.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.92 - 0.74 (m, 2H)
74 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.70 (m, 4H), 6.02 - 5.92 (m, 2H), 5.79 - 5.42 (m, 1H), 4.72 (br dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 6.8, 12.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (br s, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)
75 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.10 (br s, 1H), 8.65 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.94 - 5.45 (m, 1H), 3.76 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.16 - 1.86 (m, 11H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 1H)
76 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.17 (br dd, J = 3.1, 11.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 11H), 1.51 (br s, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 1H)
77 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.13 (s, 1H), 7.87 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 5.85 - 5.39 (m, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.40 (br s, 1H), 3.21 (br dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 2H), 3.00 (br dd, J = 4.8, 11.5 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.94 (br d, J = 12.2 Hz, 5H), 1.46 (br s, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.92 (br dd, J = 4.3, 8.9 Hz, 1H)
78 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.13 (br s, 1H), 7.87 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.56 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 5.79 - 5.44 (m, 1H), 4.73 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.39 (br s, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.00 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (dt, J = 4.3, 12.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (br s, 5H), 1.46 (br s, 1H), 1.21 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 1H)
79 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.67 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 3.88 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (br d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.10 (br dd, J = 3.7, 11.4 Hz, 1H), 2.92 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.62 (br t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.31 (br s, 1H), 1.23 (br s, 2H)
80 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.68 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 3.88 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (br t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.92 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.62 (br t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.52 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.31 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.22 (br s, 2H)
81 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 5.3, 6.7 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.45 (td, J = 5.4, 10.6 Hz, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)
82 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.77 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 3.90 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.79 (br t, J  = 6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 1H)
83 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.25 - 9.91 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 5.74 - 5.30 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 6H), 3.08 - 2.97 (m, 4H), 1.94 (br d, J = 7.9 Hz, 5H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.32 (br s, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.95 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.79 - 0.69 (m, 1H)
84 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.16 - 10.05 (m, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 6.64 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.38 (m, 2H), 5.98 - 5.03 (m, 1H), 3.69 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.33 (td, J = 2.0, 3.7 Hz, 1H), 1.23 (br s, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 1H), 0.78 - 0.72 (m, 1H)
85 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.64 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 3.88 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.94 (br dd, J = 4.8, 11.8 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 4.5, 12.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 2H)
86 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.49 (s, 1H), 11.40 - 11.39 (m, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 4H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.43 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 1H)
87 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.77 (s, 1H), 10.23 - 9.91 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.10 - 4.79 (m, 1H), 3.75 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.18 (br t, J = 6.1 Hz, 4H), 0.87 (br t, J = 6.0 Hz, 4H), 0.09 (s, 6H)
88 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.62 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.84 (tq, J = 5.6, 11.2 Hz, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 4H), 0.16 (s, 6H)
89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.05 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.77 - 1.52 (m, 4H), 1.10 - 0.95 (m, 4H), 0.19 (s, 6H)
90 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 10.69 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 6H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 4H), 2.48 (br s, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 4H), 0.95 - 0.91 (m, 4H), 0.19 (s, 6H)
91 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.56 (br t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 2.4, 11.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.69 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.77 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
92 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.79 (s, 1H), 8.32 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 0.89 - 0.71 (m, 10H), 0.50 (q, J = 7.8 Hz, 4H)
93 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.73 (br. s., 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (br. s., 4H), 2.63 (s, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.14 (s, 6H)
94 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.80 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (br dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 4H), 0.15 (s, 6H)
95 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ =10.55 (s, 1H), 8.25 (d, J =12.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.40 - 7.23 (m, 2H), 3.86 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.12 -2.00(m, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 1H), 0.15 (s, 1H)
96 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.35 (s, 1H), 9.88 - 9.13 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 5.27 - 4.67 (m, 1H), 3.85 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 0.97 - 0.74 (m, 4H), 0.13 (s, 6H)
97 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.55 (s, 1H), 8.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.18 (s, 6H), 0.88 - 0.71 (m, 4H), 0.10 (s, 6H)
98 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (br s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.88 - 0.74 (m, 4H), 0.00 (s, 6H)
99 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 (br d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (br dd, J = 6.4, 12.2 Hz, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 4H), 1.11 - 0.82 (m, 4H), 0.11 (s, 6H)
100 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.41 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, 8.80 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.00-6.97 (d, 8.80 Hz, 1H), 6.69-6.67 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.01-0.99 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)。
101 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.37 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, 8.40 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.70-6.68 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.95-2.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.02-0.99 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)。
102 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.60 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 8H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 4H), 0.74-0.71 (t, J = 6.4 Hz, 11.60 Hz, 2H), 0.59-0.56 (t, J = 6.40 Hz, 11.60 Hz,  2H), 0.14 (s, 6H)
103 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.03 - 12.85 (m, 1H), 7.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 6H), 3.19 - 3.13 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.00 (br d, J = 5.4 Hz, 4H), 0.15 (s, 6H)
104 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.26 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.69-3.68 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
105 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.19 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 3.84 (br s, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 0.89 - 0.82 (m, 4H), 0.06 (s, 6H)
106 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.04 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.85 (br s, 4H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 0.87 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.09 (s, 6H)
107 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.52 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.52-7.51 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.793.78 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H), 1.01-0.98 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)。
108 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.69 (s, 1H), 1.0.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20-8.19 (br s, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12-7.09 (dd, J = 2.00 Hz, 8.80 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 6H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.01-0.98 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
109 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.25 (br s, 1H), 7.89-7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.46-6.44 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.78-377 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.45-342 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 4H), 0.91-0.88 (m, 4H), 0.08 (s, 6H)
110 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.67 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.59 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (br t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.25 (br s, 4H), 2.30 (br s, 3H), 1.95 (br s, 4H), 0.73 (br s, 4H), 0.00 (s, 6H)
111   1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D 2O) δ = 8.24 (s, 1H), 7.83 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (br d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.67 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.01 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (br t, J = 13.0 Hz, 4H), 1.15 (br d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (br s, 4H), 0.00 (s, 6H)
112   1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D 2O) δ = 8.23 (s, 1H), 7.83 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.98 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (br s, 4H), 3.68 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.14 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.01 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.15 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (br s, 4H), 0.00 (s, 6H)
113 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.52 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (br dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.48 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 - 0.91 (m, 4H), 0.13 (s, 6H)
114 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.45 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.32 (br t, J = 12.4 Hz, 4H), 3.82 (br dd, J = 4.5, 11.1 Hz, 2H), 3.27 (br dd, J = 4.6, 7.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
115   1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.10 (d, 2.00 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (t, J = 6.40 Hz, 16.80 Hz, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 4H), 0.15 (s, 6H)
116 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.85 (br s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 6H), 3.23 (br s, 6H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.12 - 1.70 (m, 4H), 0.70 (br s, 4H), -0.06 (br s, 6H)
117 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.89 (q, J = 6.3 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 1.74 (m, 8H), 1.10 - 0.96 (m, 4H), 0.19 (s, 6H)
118 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.14 - 7.83 (m, 2H), 7.62 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 6H), 2.12 - 1.79 (m, 8H), 1.09 - 1.00 (m, 4H), 0.19 (s, 6H)
119 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.44 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.41 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 0.98 (m, 4H), 0.13 (s, 6H)
120 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.09 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 3H), 6.71 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (br s, 4H), 3.25 (br s, 4H), 2.73 (br s, 1H), 1.96 (br s, 4H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.95 (br s, 7H), 0.10 (br s, 6H)
121 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ = 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.14 (m, 3H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 4H), 0.99 - 0.86 (m, 4H), 0.00 (s, 6H)
122 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ = 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 3.9, 11.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 1.13 - 1.04 (m, 4H), 0.17 (s, 6H)
123 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.82 - 7.71 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (br t, J = 5.8 Hz, 4H), 0.71 (br t, J = 5.9 Hz, 4H), -0.02 (s, 6H)
124 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.60 (s, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.72 (br t, J = 5.9 Hz, 4H), -0.02 (s, 6H)
125 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.60 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 16.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 3H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.88 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
126 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.59 (br s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 17.5 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 3H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.88 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 4H), 0.14 (s, 6H)
127 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.45 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (br dd, J = 4.3, 9.3 Hz, 3H), 3.19 (br s, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 4H), 0.13 (s, 6H)
128 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.51 - 12.40 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 0.99 (br d, J = 6.0 Hz, 4H), 0.13 (s, 6H)
129 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.08 - 11.91 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 0.98 - 0.89 (m, 4H), 0.11 (s, 6H)
130 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.03 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 0.93 (br d, J = 6.0 Hz, 4H), 0.11 (s, 6H)
131 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (br dd, J = 3.9, 8.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.92 (br s, 4H), 0.08 (s, 6H)
132 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.79 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 4.32 (br dd, J = 3.9, 8.9 Hz, 1H), 3.36 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.80 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.91 (br s, 4H), 0.08 (s, 6H)
133 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.45 - 12.23 (m, 1H), 10.24 - 10.01 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.05 - 0.93 (m, 4H), 0.13 (s, 6H)
134 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.45 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.17 (br dd, J = 6.4, 12.5 Hz, 6H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.05 - 1.01 (m, 4H), 0.17 (s, 6H)
對比物「化合物A」之結構示於下文中，其亦根據已知方法合成且在下文所揭示之生物分析中進行測試。 (化合物A)。
如在下文資料表中可見，本發明之許多化合物具有優於化合物A之外排比率。 分析 1. Caco-2 滲透分析：評估化合物之雙向滲透性。
經由LC/MS/MS分析樣品，以估計化合物穿過Caco-2細胞單層之表觀滲透係數(P app)。培育Caco-2細胞(美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection))，且使用細胞培養基接種至HTS Transwell-96孔可滲透支持物(Corning Corporation)上持續14天，該細胞培養基由補充有10% FBS、1×青黴素-鏈黴素混合物及1 ×非必需胺基酸(NEAA)之含高葡萄糖及L-麩醯胺酸之達爾伯克改良伊格爾培養基(DMEM)組成。使用自動化組織電阻量測系統(World Precision Instruments)量測細胞單層完整性。用HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)稀釋化合物及對照化合物於DMSO中之原液，以達到5 μM之最終濃度且DMSO之最終濃度＜ 0.1%。接著在預培育30分鐘後去除HBSS，且將75 μL測試化合物添加至Transwell插入物之頂端區室。向基底外側區室中填充235 μL含有2% BSA之HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)。藉由向接收板孔(基底外側區室)中添加235 μL測試化合物且填充75 μL含有2% BSA之HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)，獲得基底外側至頂端方向之藥物轉運速率。藉由將25 μL 5 μM工作溶液轉移至含有25 μL HBSS (10 mM HEPES及2% BSA，pH 7.4)之96深孔板之各孔中，之後添加200 μL含有適當內標準品(100 nM阿普唑侖(alprazolam)、200 nM拉貝洛爾(labetalol)、200 nM咖啡因(caffeine)及200 nM雙氯芬酸(diclofenac))之冷甲醇來製備時間0樣品。在37℃下培育2 h後，將25 μL來自供體側(頂端區室)之樣品轉移至含有25 μL HBSS (10 mM HEPES及2% BSA, pH 7.4)之96孔板中。自接收側(基底外側區室)取出25 μL樣品且轉移至含有25 μL HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)之新板中。添加200 μL含有內標準品(100 nM阿普唑侖、200 nM拉貝洛爾、200 nM咖啡因及200 nM雙氯芬酸)之冷甲醇以終止反應。使樣品渦旋5分鐘，且接著以3,220 g離心40分鐘。將100 μL上清液等分試樣與100 μL超純水混合以進行LC-MS/MS分析。所有培育均以一式兩份實施。自transwell板中棄去溶液。向transwell插入物之每一孔中添加100 μL螢蝦黃溶液(100 μM於HBSS中)且向接收器之每一孔中添加300 μL HBSS。在37℃下培育30分鐘後，自頂端及基底外側之每一孔中取80 μL等分試樣至純黑色板中。接著用Tecan Infinite™ M 200 (激發/發射波長485 nM/530 nM)讀板。
所有計算均使用Microsoft Excel進行。自萃取離子層析圖中測定峰面積。以百分比(%)為單位之螢蝦黃滲漏可使用以下方程式來計算：
LY滲漏＜1%係可接受的，指示Caco-2單層性能良好。Caco-2藥物轉運分析之表觀滲透係數(P app)單位為厘米/秒，其可使用以下方程式來計算： 其中V A係接收器孔中之體積(mL)(對於Ap→Bl流為0.235 mL且對於Bl→Ap流為0.075 mL)，面積係膜表面積(對於HTS Transwell-96孔可滲透支持物為0.143 cm 2)，且時間係以秒計之總轉運時間。
可使用以下方程式測定外排比率： 其中P app (B-A)指示基底外側至頂端方向之表觀滲透係數，且P app (A-B)指示頂端至基底外側方向之表觀滲透係數。
可使用以下方程式測定回收率： 其中V A係受體孔中之體積(mL) (對於Ap→Bl流為0.235 mL，且對於Bl→Ap為0.075 mL)，V D係供體孔中之體積(mL) (對於Ap→Bl流為0.075 mL，且對於Bl→Ap為0.235 mL)。 2.    KIF18A 生物化學分析
在最終體積為10 μL/孔之小體積非結合性384孔白板中實施KIF18A ATP酶分析。測試化合物(於DMSO中之10 mM溶液；100 nL/孔)在10點濃度範圍內進行3倍連續稀釋。KIF18A (0.4 nM，5 μL/孔；1-367)於分析緩衝液(15 mM Tris-HCl [pH 7.5] (Boston Bioproducts Inc)、10 mM MgCl 2(Boston Bioproducts Inc)、0.01% Pluronic F-68 (Gibco Inc)、1 uM紫杉醇(Cytoskeleton Inc)、30 mg/ml預形成豬微管(Cytoskeleton Inc))中之溶液。藉由向各孔中添加5 μL受質溶液(10 μM超純ATP於分析緩衝液中)起始反應。使板在室溫下培育45分鐘。在所指示之培育時間後，向反應中添加10 μL ADP-Glo試劑且使板在室溫下培育40 min。接著，添加20 μL激酶偵測試劑，且在40 min之培育時間後，在Envision讀板儀(Perkin Elmer, Billerica, MA)上記錄發光。 3.    KIF18A 抑制劑在癌細胞株 OVCAR-3 中之活體外抗增殖活性分析
為在活體外評價KIF18A抑制劑在癌細胞中之抗增殖活性，使用CelITiter-GLO 2.0發光細胞活力分析(CTG分析，Promega)在卵巢癌細胞株OVCAR-3中實施4天或7天生長分析，該分析使用ATP作為細胞活力之標誌。簡言之，於黑色384孔組織培養板中將OVCAR-3細胞以1,000個細胞/mL密度接種在40 μL含有10% FBS之RPMI生長培養基中。24小時後，用KIF18A抑制劑(10點濃度範圍10.0 μM至0.00051 μM，3倍稀釋)處理細胞。該分析係以一式兩份實施。在處理4天或7天後，向每一孔中添加30 μL CTG試劑且使用Envision讀板儀(Perkin Elmer)偵測發光。基於以下公式計算抑制%：
其中HC =高對照且LC =低對照。高對照係自DMSO處理之細胞獲得，且低對照係自經10 uM星狀孢菌素(staurosporin)處理之細胞獲得。 分析1至3之資料
實例編號 KIF18A 生物化學分析IC 50(uM) OVCAR-3 細胞抗增殖分析IC 50(uM) Caco-2 分析外排比率
1 ++++ ++++ a **
2 ++++ ++++ a **
3 ++++ ++++ a NT
4 ++ +++ a **
5 ++++ ++++ a **
6 ++++ ++++ a **
7 ++++ ++++ a *
8 +++ ++++ a **
9 +++ ++++ a **
10 ++++ ++ a **
11 ++++ ++++ a **
12 ++ + a **
13 ++++ ++ a NT
14 ++++ ++++ a NT
15 ++++ + a NT
16 ++++ ++++ a **
17 ++++ ++++ a *
18 ++++ ++++ a NT
19 ++++ ++++ a NT
20 +++ +++ a **
21 +++ +++ a **
22 +++ ++++ a NT
23 +++ +++ a NT
24 NT +++ a NT
25 + NT NT
26 ++++ +++ a NT
27 + + a NT
28 ++++ +++ a **
29a ++++ ++++ a NT
29b ++++ ++++ a *
30 +++ + a NT
31a ++++ +++ b NT
31b ++++ +++ b NT
32 ++++ + a NT
33 ++++ +++ a NT
34 ++++ +++ a *
35 ++++ +++ a **
36 ++++ +++ a NT
37 ++++ ++++ a **
38 ++++ +++ NT
39 +++ + a NT
40 + + a NT
41 ++++ ++++ NT
42 ++++ + a NT
43 ++++ + a NT
44 + NT NT
45 NT + a NT
46 NT + a NT
47 + NT NT
48 ++++ ++++ a *
49a ++++ +++ b NT
49b ++++ ++++ b **
50a ++++ +++ b NT
50b ++++ +++ b **
51a NT NT NT
51b NT NT NT
52 ++++ +++ b NT
53 ++++ +++ b NT
54 ++++ +++ b **
55 ++++ ++ b NT
56 ++++ +++ b *
57 +++ + b NT
58 ++++ ++++ b *
59 ++++ +++ b NT
60 ++++ ++++ b *
61 ++++ +++ b NT
62 ++++ ++++ b **
63 ++++ ++++ b NT
64 ++++ ++++ b NT
65 ++++ ++++ b NT
66 ++++ ++++ b **
67 + + b NT
68 + + b NT
69 ++++ + b NT
70 ++++ ++++ b *
71 +++ + b NT
72 ++++ +++ b *
73 + + b NT
74 + + b NT
75 ++++ ++++ b *
76 ++++ +++ b NT
77 +++ +++ b NT
78 ++++ +++ b **
79 +++ + b NT
80 +++ +++ b NT
81 ++++ ++ b NT
82 ++++ ++ b NT
83 ++++ ++ b NT
84 ++++ +++ b **
85 ++++ +++ b NT
86 ++++ +++ b **
87 ++++ +++ b NT
88 +++ ++ b **
89 NT +++ b NT
90 NT +++ b **
91 NT +++ b NT
92 NT + b NT
93 NT + b NT
94 NT +++ a **
95 NT ++++ a NT
96 NT ++++ a **
97 + + b NT
98 ++++ ++++ a **
99 ++++ ++++ b NT
100 ++++ +++ b **
101 ++++ +++ b NT
102 ++++ ++++ b *
103 ++++ +++ b NT
104 ++++ +++ b **
105 + + b NT
106 ++++ ++++ b **
107 ++++ ++++ b **
108 ++++ ++++ b **
109 ++++ ++ b **
110 ++++ ++++ b **
111 ++++ ++++ b *
112 ++++ +++ b *
113 ++++ +++ b **
114 ++++ ++++ b NT
115 ++++ +++ b *
116 ++ + b NT
117 +++ +++ b **
118 ++++ +++ b **
119 ++++ ++++ b **
120 ++++ ++++ b **
121 ++++ ++++ b **
122 ++++ ++++ b NT
123 ++++ ++ b NT
124 ++++ +++ b NT
125 ++++ +++ b NT
126 ++++ +++ b NT
127 ++++ ++++ b **
128 ++++ +++ b NT
129 ++++ +++ b NT
130 ++++ +++ b NT
131 ++++ ++++ b NT
132 ++++ ++++ b NT
133 ++++ +++ b NT
134 ++++ +++ b **
化合物A +++ ++++ a *
「++++」意指＜0.1 μM；「+++」意指0.1-0.5 μM；「++」意指＞0.5 - 1 μM；「+」意指＞ 1 μM； 「**」意指外排比率＜10；「*」意指外排比率＞=10； NT意指未測試； a指示4天分析； b指示7天分析。 4. 在人類巨核細胞祖細胞群落形成分析中評估 KIF18A 化合物
在含有3% BSA、rhIL-3 (10 ng/mL)、rhIL-6 (10 ng/mL)及rhTpo (50 ng/mL)之基於膠原之培養基調配物中評價人類巨核細胞之純系形成祖細胞(CFU-MK)祖細胞。
將人類骨髓單核細胞(批號0221006，ReachBio Research Labs, Seattle, WA)儲存在-152℃，直至分析需要。在實驗當天，使細胞快速解凍，將內容物稀釋於10 mL含有10%胎牛血清之伊斯科夫氏改良達爾伯克氏培養基(IMDM + 10% FBS)中，且藉由離心(大約1500 r.p.m.，10分鐘，室溫)洗滌。棄去上清液，且將細胞沈澱重新懸浮於已知體積之IMDM + 10% FBS中。對骨髓樣品實施細胞計數(3%冰乙酸)及活力評價(台盼藍排斥測試)。
化合物係以10 μM、3 μM、1 μM、0.3 μM、0.1 μM及0.01 μM之最終濃度測試。添加DMSO作為CFU-MK分析之溶劑對照。以1.0 μg/mL、0.1 μg/mL及0.01 μg/mL評估5-氟尿嘧啶(5-FU)作為所有譜系毒性之陽性對照。亦起始溶劑對照培養物(不含化合物，但含0.1% DMSO)以及標準對照(不含化合物或DMSO)。
使培養物培育14天。接著將人類巨核細胞培養物自35 mm培養皿中轉移至經標記之載玻片上，用甲醇/丙酮固定劑固定，且接著根據製造商之說明書用抗人類CD41抗體及鹼性磷酸酶偵測系統染色。用顯微鏡評價群落，且由經培訓人員進行評分並基於大小分為以下類別：CFU-MK (3-20)、CFU-MK (21-49)及CFU-MK (≥50)。
計算巨核細胞祖細胞之三次重複培養之平均值± 1個標準偏差。實施雙尾司徒頓氏t檢定(two-tailed student’s t-test)，以評價溶劑對照與處理培養物之間產生的群落數是否存在差異。由於群落計數之潛在主觀性，小於0.01之p值視為顯著的。為計算群落生長之50%抑制濃度(IC 50)，使用GraphPad Prism 9生成繪製化合物濃度對數對對照群落生長百分比之劑量反應曲線。基於S型曲線擬合使用劑量反應單點模型公式計算群落生長之50%抑制濃度(IC 50)： y = A + [(B - A)/(1 + ((C/x) ^ D))]， 其中A =初始值(基線反應)，B =最大反應，C =中心值(在A與B中間引發反應之藥物濃度)，且D =曲線中點之斜率。
亦評估化合物與分析緩衝系統組分之結合。將BSA及膠原添加至DMEM中，以獲得與上述緩衝液類似之最終濃度。在DMSO中以5 mM之濃度製備測試化合物及對照化合物之工作溶液，且接著將工作溶液摻加至含有BSA及膠原之DMEM中。化合物之最終濃度為25 μM。DMSO之最終濃度為0.5%。在該分析中使用酮康唑(ketoconazole)作為陽性對照。
使透析膜在超純水中浸泡60分鐘以使條帶分離，接著在20%乙醇中浸泡20分鐘，最後在透析緩衝液中浸泡20分鐘。根據製造商之說明書組裝透析設置。每一單元用150 μL樣品處理，且用等體積之透析緩衝液(空白DMEM)透析。該分析係以一式兩份實施。將透析板密封，且於培育器中在37℃及5% CO 2下以100 rpm培育6 h。在培育結束時，將來自緩衝液及樣品二者中之50 μL樣品轉移至96孔板之孔中。
將50 μL含有BSA及膠原之空白DMEM添加至每一緩衝液樣品中，且將等體積之空白DMEM補充至所收集之含有BSA及膠原樣品之DMEM中。添加400 μL含有內標準品(IS，100 nM阿普唑侖、200 nM拉貝洛爾、200 nM伊米帕明(imipramine)及2 μM酮洛芬(ketoprofen))之沈澱緩衝液乙腈以使蛋白質沈澱並釋放化合物。使樣品渦旋2分鐘且以3,220 g離心30分鐘。藉由100 μL超純H 2O稀釋100 μL上清液等分試樣，且使用該混合物進行LC-MS/MS分析。
所有計算均使用Microsoft Excel進行。根據峰面積比率確定緩衝液室及含有BSA及膠原之DMEM室中測試化合物之濃度。如下計算結合化合物之百分比： 游離% = (峰面積比率緩衝液室/峰面積比率2% BSA及膠原室) *100% 結合% = 100% -游離%
測試化合物之經游離部分調整之IC 50參見表1，且係使用以下公式計算： 經游離部分調整之CFU-MK IC 50(μM) = CFU-MK IC 50(μM) *游離%
如可看出，與對比物化合物A相比，大多數測試化合物針對骨髓單核細胞之效能顯著變低，此指示該等化合物導致血球減少症或血小板減少症之風險顯著降低。 表 1. 若干實例之經游離部分調整之 CFU-MK IC 50 值
實例編號 經游離部分調整之 CFU-MK IC 50(μM)
1 0.017
14 0.061
29b 0.11
36 0.082
107 0.047
化合物A 0.048
5.    KIF18A 化合物在小鼠中之活體內藥物動力學 (PK) 評估
使用平行研究設計，在雌性balb/c裸小鼠中，在以3 mg/kg之劑量單次靜脈內濃注(IV)溶液且以10 mg/kg之劑量經口投與(PO)溶液/懸浮液後評估測試化合物之藥物動力學。在投藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、7、12及24小時收集IV劑量組之血液樣品。在投藥後0.25、0.5、1、2、4、7、12及24小時收集PO劑量組之血液樣品。
藉由用50%乙腈水溶液稀釋分析物之原液獲得期望系列濃度之工作溶液。將5 μL工作溶液(1、2、4、10、20、100、200、1000、2000、4000 ng/mL)添加至10 μL空白雌性balb/c裸小鼠血漿中，以獲得0.5-2000 ng/mL (0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000、2000 ng/mL)於15 μL總體積中之校正標準品。獨立於用於校正曲線之彼等樣品，製備1 ng/mL、2 ng/mL、5 ng/mL、50 ng/mL及1600 ng/mL之五種血漿品質控制樣品。該等QC樣品係以與校正標準品相同之方式在分析當天製備。
將15 μL標準品、15 μL QC樣品及15 μL未知樣品(含有5 μL空白溶液之10 μL血漿)分別添加至200 μL含有IS混合物之乙腈中，以用於沈澱蛋白質。接著使樣品渦旋30 s。在4℃下4000 rpm離心15 min後，將上清液用水稀釋3次。將10 μL稀釋上清液注射至LC/MS/MS系統中以供定量分析。使用非區室模型，使用Phoenix (WinNonlin)藥物動力學軟體第8.3版估計PK參數。
將3 mg/kg IV及10 mg/kg PO之實例1、實例9以及實例29b及實例50b與10 mg/kg PO之化合物A之處理進行比較(表2)。 表 2. 實例 1 、實例 9 、實例 29b 、實例 50b 及化合物 A 以 3 mg/kg IV 及 10 mg/kg PO 在小鼠中投藥之 PK 參數
實例編號 IV 清除率 (mL/ming/kg) IV V ss (L/kg) PO T 1/2 (h) PO C 最大 (ng/mL)
1 3.6 2.7 8.9 2,900
9 1.7 2.5 14.5 3,100
29b 3.3 0.97 3.7 4,700
50b 0.74 0.51 10.6 10,100
化合物A 4.1 2.0 6.0 2,130
6.    KIF18A 化合物之活體內功效證明
實驗係在雌性NOD SCID小鼠(GenPharmatech Co.)中實施。在研究之前，使動物適應7天。由獸醫師評估動物之一般健康狀況，且在研究之前實施全面健康檢查。動物照護及圈養之一般程序符合標準生命科學委員會(Commission on Life Sciences)、美國國家研究委員會(National Research Council)、Pharmaron, Inc之標準操作程序(SOP)。將小鼠置於恆溫及恆濕之層流室中，每個籠子中有3-5隻小鼠。將動物圈養在尺寸為300 × 180 × 150 mm 3之聚碳酸酯籠中，且係在環境監測之通風良好室中，溫度維持在23 ± 3℃且相對濕度為40%-70%。螢光燈每天提供大約12小時之照明。在整個研究期間，除由方案指定之時間段以外，動物自由地獲得經輻照滅菌之乾顆粒食物，以及在隔離及研究期間可隨時自由獲得之瓶裝無菌飲用水。
OVCAR-3 (ATCC)腫瘤細胞株在活體外作為單層在37℃下於含5% CO 2之空氣氣氛中維持在補充有20%熱不活化FBS之RPMI 1640培養基中。將腫瘤細胞傳代培養，不超過4-5代，且收穫在指數生長期生長之細胞並進行計數以用於腫瘤接種。每一小鼠在右側腹皮下接種於0.2 mL含有基質膠之RPMI-1640 (1:1)中之OVCAR-3腫瘤細胞(2 × 10 7)以用於模型開發。
當平均腫瘤大小達到大約150-200 mm 3時開始治療，此時將小鼠隨機化至治療組中，使得每一治療組之平均起始腫瘤大小類似。接著以既定頻率(例如BID、QD、治療4天，之後停止治療3天)藉由經口胃管灌食以10 mL/kg之最終投藥體積用媒劑或指示mg/kg (10-100)之化合物治療動物。
不僅監測所有研究動物之腫瘤生長，且亦監測行為，諸如活動能力、食物及水消耗(僅藉由籠側檢查)、體重(BW)、眼睛/毛髮襯墊及任何其他異常效應。在整個研究期間，每週兩次量測所有動物之體重並記錄。使用以下公式計算體重變化(以%表示)： 體重變化(%) = (第 PG-DX天體重/第 PG-D1天體重) × 100；PG-D1為第一天投藥。
用測徑器進行腫瘤大小量測且每週記錄兩次。使用公式TV = a × b 2/2估計腫瘤體積(TV) (mm 3)，其中「a」及「b」分別為腫瘤之長徑及短徑。
TV用於計算腫瘤生長抑制及腫瘤生長延遲。對於腫瘤生長抑制(TGI)，值使用以下公式： T/C% = (治療TV 最終-治療TV 初始)/(媒劑TV 最終-媒劑TV 初始) × 100 TGI% = [1-(治療TV 最終-治療VT 初始)/(媒劑TV 最終-媒劑TV 初始)] × 100 「TV 最終」及「TV 初始」分別為最後一天及最初一天之平均腫瘤體積。
所有統計學檢定均係在GraphPad上進行，且顯著性水準設為5%或P ＜ 0.05。計算所有量測參數之組平均值及標準偏差。在組間應用二因子RM ANOVA，之後進行Tukey事後平均值比較。
在第1天，將約30-60 μL全血收集至含有EDTA抗凝劑之管中。對於所有治療組，該等收集係在第一次投藥後6小時及24小時進行。藉由以4,000 g × 5 min離心收穫血漿，且儲存在-80℃下直至分析。
藉由用50%乙腈水溶液稀釋分析物原液獲得期望系列濃度之工作溶液。將5 μL工作溶液(1、2、4、10、20、100、200、1000、2000 ng/mL)添加至10 μL空白NOD SCID小鼠血漿中，以獲得0.5-1000 ng/mL (0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000 ng/mL)於15 μL總體積中之校正標準品。獨立於用於校正曲線之彼等樣品，製備1 ng/mL、2 ng/mL、5 ng/mL、50 ng/mL及800 ng/mL之五種品質控制樣品。該等QC樣品係以與校正標準品相同之方式在分析當天製備。
將15 μL標準品、15 μL QC樣品及15 μL未知樣品(含有5 μL空白溶液之10 μL血漿)分別添加至200 μL含有IS混合物之乙腈中，以用於沈澱蛋白質。接著使樣品渦旋30 s，在4℃下以4000 rpm離心15 min。將上清液用水稀釋3次。將10 μL稀釋上清液注射至LC/MS/MS系統中以供定量分析。使用非區室模型，使用Phoenix (WinNonlin)藥物動力學軟體第8.3版估計PK參數。
在第28天，自動物中收集組織。將約30-60 μL全血收集至含有EDTA抗凝劑之管中，且藉由以4,000 g × 5 min離心收穫血漿並儲存在-80℃下直至分析。血漿分析遵循與第1天血漿分析相同之方案。另外，切下小鼠股骨，且置入預先稱重之管中。藉由以8,000 g × 15 min離心收穫骨髓。接著，記錄骨髓與管二者之總重量。將骨髓儲存在-80℃下直至分析。
當腫瘤體積為平均大約150-200 mm 3(n=8隻/組)時，使用QD (一天一次)口服施加，利用例如以10 mg/kg及100 mg/kg治療之實例9及化合物A起始治療。實例9及化合物A之初始治療期為28天，之後基於在治療期期間所觀察到之腫瘤體積及體重變化評估總體功效及耐受性(圖1a及圖1b)。另外，在化合物治療後，在沒有化合物治療之情形下再對動物觀察28天。
在第28天，當使用單因子普通ANOVA檢定與媒劑對照相比時，以100 mg/kg一天一次經口投用之實例9在小鼠中誘導針對OVCAR-3異種移植物之抗腫瘤反應，其中T/C%值為-4%且TGI%為104%，p值= ＜0.0001 (圖1a)。基於體重，實例9之所有濃度之投藥均具有良好耐受性(圖1b)。
當腫瘤體積為平均大約150-200 mm 3(n=8隻/組)時，利用例如實例1以100 mg/kg使用QD (一天一次)、100 mg/kg QOD (每隔一天)、100 mg/kg一天一次投藥持續4天、之後3天不投藥且化合物A 100 mg/kg使用QD (一天一次)口服施加來起始治療。實例1之初始治療期為28天，之後基於在治療期期間所觀察到之腫瘤體積及體重變化評估總體功效及耐受性(圖2a及圖2b)。
在第28天，當使用單因子普通ANOVA檢定與媒劑對照相比時，以100 mg/kg一天一次投藥4天、之後3天不投藥經口投用之實例1在小鼠中誘導針對OVCAR-3異種移植物之抗腫瘤反應，其中T/C%值為-2%且TGI%為102%，p值= ＜0.0001 (圖2a)。基於體重，實例1之所有濃度之投藥均具有良好耐受性(圖2b)。
當腫瘤體積為平均大約150-200 mm 3(n=8隻/組)時，利用例如實例29b以10 mg/kg及30 mg/kg使用QD且化合物A 100 mg/kg使用QD口服施加來起始治療。實例1之初始治療期為28天，之後基於在治療期期間所觀察到之腫瘤體積及體重變化評估總體功效及耐受性(圖3a及圖3b)。
在第28天，當使用單因子普通ANOVA檢定與媒劑對照相比時，以30 mg/kg一天一次投藥經口投用之實例29b在小鼠中誘導針對OVCAR-3異種移植物之抗腫瘤反應，其中T/C%值為1%且TGI%為99%，p值= ＜0.0001 (圖3a)。基於體重，實例29b之所有濃度之投藥均具有良好耐受性(圖3b)。如可看出，儘管具有較短之半衰期及較快之清除率，但實例29b顯示出腫瘤生長以劑量依賴性方式顯著降低。
另外，自用10 mg/kg QD及30 mg/kg QD實例29b及30 mg/kg QD化合物A投藥之經口治療小鼠中收集骨髓，且在骨髓中所觀察到之化合物總濃度示於表3中。在最後一次化合物投藥後6 h及在最後一次化合物投藥後24 h自動物中收集樣品。 表 3. 針對在 OVCAR-3 異種移植物中之 28 天活體內功效，實例 29b 及化合物 A 在最後一次投藥後 6 h 及 24 h 在骨髓中之濃度
實例編號及劑量 在最後一次投藥後 6 h 之骨髓濃度 (ng/g) 在最後一次投藥後 24 h 之骨髓濃度 (ng/g)
29b (10 mg/kg QD) 2,800 210
29b (30 mg/kg QD) 10,500 900
化合物A (30 mg/kg QD) 17,000 4,100
圖1a顯示實例9化合物及化合物A在OVCAR-3異種移植物中之28天活體內功效。 圖1b顯示實例9化合物及化合物A在OVCAR-3異種移植物中之28天活體內功效研究中之耐受性。 圖2a顯示實例1化合物及化合物A在OVCAR-3異種移植物中之28天活體內功效：腫瘤體積隨時間之變化； 圖2b顯示實例1化合物及化合物A在OVCAR-3異種移植物中之28天活體內功效研究中之耐受性。 圖3a顯示實例29b化合物及化合物A在OVCAR-3異種移植物中之28天活體內功效。 圖3b顯示實例29b化合物及化合物A在OVCAR-3異種移植物中之28天活體內功效研究中之耐受性。

Claims (82)

  1. 一種由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I)； 其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； 環A為苯基、6員雜芳基、6,5-二環雜芳基或4員至10員單環或二環雜環基； Z為*-NHC(O)-或*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接； o為0至3之整數； R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a、SO 2R 1a、NR N1aSO 2R 1a、NR N1aR N1b、-C(O)R 1a、鹵基、氰基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； R 1a為C 1-6烷基、NR N1aR N1b、OR O1a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； 每一R 1b獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或兩個R 1b與其所連接之一或多個原子一起形成C 3-6環烷基； R N1a及R N1b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R O1a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R 2為H、C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、S(O)(NR N2c)R 2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個R 2b取代； R 2a為C 1-6烷基、NR N2aR N2b、OR O2a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該雜環基各自視情況經1或多個R 2b取代； 每一R 2b獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-N(R N2c) 2及-C(O)OC 1-6烷基； R N2a及R N2b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； 每一R N2c獨立地為H、C 1-3烷基、-C(O)(C 1-3烷基)； R O2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個鹵基、羥基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基取代； R 3為C 3-6環烷基、苯基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1或多個R 3a取代； 每一R 3a獨立地選自鹵基、C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基；或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1或多個R 3b取代之C 3-6環烷基； 每一R 3b獨立地選自H、鹵基、C 1-6烷氧基及視情況經一或多個鹵基、OH或C 1-3烷氧基取代之C 1-6烷基； R 4為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； R 5為H、鹵基或C 1-6烷基； 每一R 6獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； 前提條件係若環A為苯基或6員雜芳基，則R 3為 、 或 ，其中j為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(I)表示 (I)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； 環A為苯基、6員雜芳基、6,5-二環雜芳基或4員至10員單環或二環雜環基； Z為*-NHC(O)-或*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接； o為0至3之整數； R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a、SO 2R 1a、NR N1aSO 2R 1a、NR N1aR N1b、-C(O)R 1a、鹵基、氰基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； R 1a為C 1-6烷基、NR N1aR N1b、OR O1a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； 每一R 1b獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基； R N1a及R N1b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R O1a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R 2為H、C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個R 2b取代； R 2a為C 1-6烷基、NR N2aR N2b、OR O2a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該雜環基各自視情況經1或多個R 2b取代； 每一R 2b獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及-C(O)OC 1-6烷基； R N2a及R N2b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； R O2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個鹵基、羥基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基取代； R 3為C 3-6環烷基、苯基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1或多個R 3a取代； 每一R 3a獨立地選自鹵基或C 1-6烷基；或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1或多個R 3b取代之C 3-6環烷基； 每一R 3b獨立地選自H、鹵基、C 1-6烷氧基及視情況經一或多個鹵基或OH取代之C 1-6烷基； R 4為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； R 5為H或C 1-6烷基； 每一R 6獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； 前提條件係若環A為苯基或6員雜芳基，則R 3為 或 。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(I)表示： (I)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； 環A為苯基、6員雜芳基、6,5-二環雜芳基或4員至10員單環或二環雜環基； Z為*-NHC(O)-或*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接； o為0至3之整數； R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a、SO 2R 1a、NR N1aSO 2R 1a、NR N1aR N1b、-C(O)R 1a、鹵基、氰基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； R 1a為C 1-6烷基、NR N1aR N1b、OR O1a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1b取代； 每一R 1b獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基； R N1a及R N1b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R O1a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 1b取代； R 2為H、C 1-6烷基、SO 2R 2a、NR N2aSO 2R 2a、OR O2a、鹵基、氰基、-C(O)R 2a或NR N2aR N2b，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個R 2b取代； R 2a為C 1-6烷基、NR N2aR N2b、OR O2a、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基及該雜環基各自視情況經1或多個R 2b取代； 每一R 2b獨立地選自C 1-6烷基、鹵基、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及-C(O)OC 1-6烷基； R N2a及R N2b各自獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個R 2b取代； R O2a為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1或多個鹵基、羥基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基取代； R 3為C 3-6環烷基、苯基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1或多個R 3a取代； 每一R 3a獨立地選自鹵基或C 1-6烷基；或兩個R 3a與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基； R 4為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； R 5為H或C 1-6烷基； 每一R 6獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或鹵基； 前提條件係若環A為苯基或6員雜芳基，則R 3為 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為*-C(O)NH-，其中*-表示與環A之連接。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基、6員雜芳基或6,5-二環雜芳基，其各自經R 2、R 3及0至2個R 6取代。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基、6員雜芳基或6,5-二環雜芳基，其各自經R 2、R 3及0至1個R 6取代。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基、吡啶基、吡嗪基或吲唑基，其各自經R 2、R 3及0至2個R 6取代。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基、吡啶基或吲唑基，其各自經R 2、R 3及0至1個R 6取代。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 或 ；其各自經R 2、R 3及0至2個R 6取代。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係由以下結構式表示： 、 、 、 或 ；其各自經R 2、R 3及0至1個R 6取代。
  11. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  13. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 或 。
  14. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為經R 2及R 3取代之苯基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係由以下結構式表示： 。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物係由式(IA)表示： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2二者均為N且X 3為CR 4；或 X 1及X 3二者均為N且X 2為CR 5。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為CR 4，X 1或X 2中之一者為N，且另一者為CR 5。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為CR 4，且X 1及X 2二者均為CR 5。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H或-CH 3且R 5為H、-F或-CH 3。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H或-CH 3且R 5為H或-CH 3。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H且R 5為H或-CH 3。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為視情況經1至3個R 3a取代之5員或6員單環雜環基。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為視情況經1至3個R 3a取代之6員單環雜環基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為六氫吡啶基、1,3-氮雜矽雜環戊烷基(1,3-azasilolidinyl)或1,4-氮雜矽雜環己烷基，其各自視情況經1至3個R 3a取代。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為六氫吡啶基或1,4-氮雜矽雜環己烷基，其各自視情況經1至3個R 3a取代。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 或 ，其中j為0或1，其各自視情況經1至3個R 3a取代。
  28. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 或 ，其各自視情況經1至3個R 3a取代。
  29. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 、 或 ；且每一R 3a為C 1-3烷基，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之C 3-6環烷基。
  30. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 、 或 ；且每一R 3a為C 1-3烷基，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之C 3-6環烷基。
  31. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 或 ；且每一R 3a為C 1-3烷基，或兩個R 3a與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基。
  32. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 3a為-CH 3或-CH 2CH 3，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之環丙基或環丁基，且每一R 3b獨立地為H、鹵基、-CH 3、-OCH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2OCH 3或-CH 2OH。
  33. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 3a為-CH 3，或兩個R 3a與其所連接之一或多個原子一起形成經1至3個R 3b取代之環丙基，且每一R 3b獨立地為H、鹵基、-CH 3、-CHF 2或-CH 2OH。
  34. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 3a為-CH 3，或兩個R 3a與其所連接之原子一起形成環丙基。
  35. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  36. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 、 、 、 、 、 或 。
  37. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係由以下結構式表示： 或 。
  38. 如請求項32至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 3a為-CH 3。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1至3個鹵基取代； R N1b為視情況經1或2個R 1b取代之C 1-4烷基； R O1a為視情況經1至3個R 1b取代之C 1-3烷基； 每一R 1b獨立地選自鹵基、氰基、C 1-3鹵烷基及C 1-3烷基； 或兩個R 1b與其所連接之一或多個原子一起形成C 3-6環烷基。
  40. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b、C 3-6環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該3員至6員單環雜環基視情況經1至3個鹵基取代； R N1b為視情況經1或2個R 1b取代之C 1-4烷基； R O1a為視情況經1至3個R 1b取代之C 1-3烷基； 每一R 1b獨立地選自鹵基及C 1-3烷基； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基。
  41. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基、OR O1a或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b或C 3-6環烷基； R N1b為視情況經1或2個R 1b取代之C 1-4烷基； R O1a為視情況經1至3個R 1b取代之C 1-3烷基； 每一R 1b獨立地選自鹵基及C 1-3烷基； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成C 3-6環烷基。
  42. 如請求項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、-SO 2-環戊基、-SO 2-六氫吡啶基、-OCH 2CH 2CF 3、-OCH 2CH(OH)CF 3、環丙基、環己基、嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁烷基、3H-二氮吮基或吡咯啶基，其中該環丙基、該環己基、該嗎啉基、該六氫吡啶基、該-SO 2-六氫吡啶基之六氫吡啶基、該氮雜環丁烷基、該3H-二氮吮基及該吡咯啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且 每一R 1b為-F、-CN、-CF 3或-CH 3； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成環丙基。
  43. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、-SO 2-環戊基、-SO 2-六氫吡啶基、-OCH 2CH 2CF 3、環丙基、環己基、嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該環丙基、該環己基、該嗎啉基、該六氫吡啶基、該-SO 2-六氫吡啶基之六氫吡啶基、該氮雜環丁烷基及該吡咯啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且 每一R 1b為-F或-CH 3； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成環丙基。
  44. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、-SO 2-環戊基、-OCH 2CH 2CF 3、環丙基、環己基、嗎啉基、六氫吡啶基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該環丙基、該環己基、該嗎啉基、該六氫吡啶基、該氮雜環丁烷基及該吡咯啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且 每一R 1b為-F或-CH 3； 或兩個R 1b與其所連接之原子一起形成環丙基。
  45. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基。
  46. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、環己基、嗎啉基或六氫吡啶基，其中該環己基、該嗎啉基及該六氫吡啶基各自視情況經1至3個R 1b取代；且 每一R 1b為-F。
  47. 如請求項45或46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3，或R 1係由以下結構式表示： 、 或 。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、C 1-3烷基、NR N2aR N2b、SO 2R 2a、S(O)(NH)R 2a或NHSO 2R 2a，其中該C 1-3烷基視情況經1至3個R 2b取代； R 2a為C 1-4烷基、-NHR N2b、C 3-4環烷基或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-3烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 2b取代； R N2a及R N2b各自獨立地為H或視情況經1至3個R 2b取代之C 1-3烷基； 每一R 2b獨立地選自羥基、-N(R N2c) 2及C 1-3烷基； 每一R N2c獨立地為H、C 1-3烷基、-C(O)(C 1-3烷基)。
  49. 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、C 1-3烷基、SO 2R 2a或NHSO 2R 2a，其中該C 1-3烷基視情況經1至3個R 2b取代； R 2a為C 1-4烷基、-NHR N2b或3員至6員單環雜環基，其中該C 1-3烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 2b取代； R N2b為視情況經1至3個R 2b取代之C 1-3烷基； 每一R 2b獨立地選自羥基及C 1-3烷基。
  50. 如請求項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2OH、-NHS(O) 2CH 2CH 2NH 2、-NHS(O) 2CH 2CH 2NHCH 3、NHS(O) 2CH 2CH 2NHC(O)CH 3、-NHS(O) 2C(CH 3) 3、-NHS(O) 2NHCH 3、-NHS(O) 2NHCH 2CH 2OH、-NHS(O) 2N(CH 3)CH 2CH 2OH、-S(O) 2NHCH 2CH 2OH、-NHC(CH 3) 2CH 2OH、-S(O)(NH)-環丙基、-S(O) 2CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-N(CH 3)CH 2CH 2OH，或R 2係由下式表示： 。
  51. 如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2OH、-NHS(O) 2C(CH 3) 3、-NHS(O) 2NHCH 2CH 2OH、-S(O) 2NHCH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OH，或R 2係由下式表示： 。
  52. 如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2CH 2CH 2OH、-NHS(O) 2C(CH 3) 3、-S(O) 2NHCH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OH，或R 2係由下式表示： 。
  53. 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1至3個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基。
  54. 如請求項53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-NHS(O) 2CH 2CH 2OH或-NHS(O) 2C(CH 3) 3。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H或C 1-3烷基。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H或-CH 3。
  57. 如請求項1至13及17至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 6為鹵基。
  58. 如請求項57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R 6為-F。
  59. 如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中o為0。
  60. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(II)、式(III)或式(IV)表示： (II)、 (III) 或 (IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基； R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1或2個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基； R 3b為H、鹵基、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基； R 4為H或C 1-3烷基； R 5為H或C 1-3烷基。
  61. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(II)或式(III)表示： (II)或 (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基； R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1或2個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基； R 3b為H、C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基； R 4為H或C 1-3烷基； R 5為H或C 1-3烷基。
  62. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(II)表示： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為CR 5或N，且X 3為CR 4或N； R 1為C 3-6環烷基、3員至6員單環雜環基或SO 2R 1a，其中該C 3-6環烷基及該3員至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 1b取代； R 1a為-NHR N1b； R N1b為C 1-4烷基； 每一R 1b獨立地為鹵基； R 2為NHSO 2R 2a； R 2a為視情況經1或2個R 2b取代之C 1-4烷基； 每一R 2b為羥基； R 4為H或C 1-3烷基； R 5為H或C 1-3烷基。
  63. 如請求項60之化合物，其中該化合物係由式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)、式(IIIA)或式(IVA)表示： (IIA)、 (IIB)、 (IIC)、 (IID)、 (IIE)、 (IIIA)或 (IVA)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  64. 如請求項61之化合物，其中該化合物係由式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIE)或式(IIIA)表示： (IIA)、 (IIB)、 (IIC)、 (IID)、 (IIE)或 (IIIA)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 如請求項62之化合物，其中該化合物係由式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)或式(IIE)表示： (IIA)、 (IIB)、 (IIC)、 (IID)或 (IIE)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項63或64之化合物，其中該化合物係由式(IIIA)表示： (IIIA)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  67. 如請求項63之化合物，其中該化合物係由式(IVA)表示： (IVA)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項60至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3、環己基、嗎啉基或六氫吡啶基，其中該環己基、該嗎啉基及該六氫吡啶基各自視情況經1至2個R 1b取代；且 每一R 1b為-F。
  69. 如請求項68之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-S(O) 2NHC(CH 3) 3，或R 1係由以下結構式表示： 、 或 。
  70. 如請求項60至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-NHS(O) 2CH 2CH 2OH或-NHS(O) 2C(CH 3) 3。
  71. 如請求項60至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4及R 5各自為H或-CH 3。
  72. 如請求項60至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、-F、-CH 3、-CH 2F或-CHF 2。
  73. 如請求項60至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為H、-CH 3或-CHF 2。
  74. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自實例1至134中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  75. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  76. 一種治療個體之KIF18A介導之疾病或病症的方法，其包括向該個體投與如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項75之醫藥組合物。
  77. 如請求項76之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  78. 如請求項77之方法，其中該癌症為染色體不穩定癌症。
  79. 如請求項76或77之方法，其中該癌症展示出全基因體加倍。
  80. 如請求項77至79中任一項之方法，其中該癌症在TP53、BRCA1、BRCA2、RB1中具有突變及/或在CCNE1中具有擴增。
  81. 如請求項77至80中任一項之方法，其中該癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、三陰性乳癌、結腸直腸癌、肝膽管癌、食道胃癌、子宮內膜癌、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、鉑抗性卵巢癌、膀胱癌、軟組織肉瘤、腎細胞癌、子宮癌、子宮頸癌或骨癌。
  82. 如請求項76之方法，其中該疾病或病症為(a)實體或血液源性腫瘤，其選自膀胱癌、子宮內膜癌、肺鱗狀細胞癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、腦癌、頭頸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌，(b)淋巴樣譜系之造血腫瘤，其選自白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)，(c)骨髓樣譜系之造血腫瘤，其選自急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病，(d)間質起源之腫瘤，其選自纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤，(e)中樞及周圍神經系統之腫瘤，其選自星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤，或(f)黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
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