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TW202416958A - 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物 - Google Patents

用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物 Download PDF

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TW202416958A
TW202416958A TW112138968A TW112138968A TW202416958A TW 202416958 A TW202416958 A TW 202416958A TW 112138968 A TW112138968 A TW 112138968A TW 112138968 A TW112138968 A TW 112138968A TW 202416958 A TW202416958 A TW 202416958A
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金敃廷
金知淑
文熙善
徐貴賢
安永吉
尹智希
丁承賢
韓善英
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南韓商韓美藥品股份有限公司
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Abstract

提供一種選自式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物以及其醫藥學上可接受之鹽的化合物、其製造方法及其用途。

Description

用於抑制YAP-TEAD交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物
發明領域
本揭露內容係關於一種藥學組成物，其包括抑制Yes相關蛋白(YAP)-轉錄增強子相關區域(TEAD)結合的雜雙環化合物。本揭露內容之化合物可直接抑制在癌症發展過程中起關鍵作用之Hippo路徑中的YAP-TEAD結合。
發明背景
Hippo信號傳導級聯係癌症生物發生及腫瘤維持之重要路徑。YAP及TAZ係Hippo路徑網路的轉錄共活化因子且調控細胞增殖、遷移及細胞凋亡。Hippo信號傳導路徑的不活化促進YAP/TAZ易位至核，在核中，YAP/TAZ與轉錄增強子相關區域(TEAD)轉錄因子交互作用，共活化目標基因的表現且促進細胞增殖。TEAD調控與瘤形成密切相關的目標基因，諸如結締組織生長因子(CTGF)及Cyr61、AXL受體酪胺酸激酶及MYC。另外，發現TEAD過度表現於乳癌幹細胞及乳癌、卵巢癌、生殖細胞腫瘤、腎細胞癌、神經管胚細胞瘤及胃癌中。YAP及TAZ的過度活化及/或Hippo路徑網路中之一或多個成員的突變與多種癌症有關。另外，近期研究已報導，對EGFR酪胺酸激酶抑制劑(諸如Tarceva (厄洛替尼(erlotinib))、Iressa (吉非替尼(gefitinib))或Tagrisso (奧希替尼(osimertinib)))的抗藥性以及上皮-間葉轉變(EMT)表型變化與YAP過度表現或YAP擴增有關。
本發明人已開發出一種用於抑制YAP-TEAD交互作用的新穎雜雙環化合物，藉此完成本揭露內容。 [先前技術文件] [專利文件] (專利文件1)國際公開案第WO2019040380號 (專利文件2)國際公開案第WO2020243415號 [非專利文件] (非專利文件1) Semin. Cancer Biol. 2022 , 85, 33 (非專利文件2) Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13(1), 63 (非專利文件3) Cancer Res. 2011, 71(3), 873 (非專利文件4) J. Cell Mol. Med. 2017, 21(11), 2663 (非專利文件5) Cancer Cell 2020, 37, 104 (非專利文件6) Cells 2021, 10, 2715 (非專利文件7) Genes Cancer 2017, 8(3-4), 497
發明概要 [技術問題]
本揭露內容之目標係提供一種新穎雜雙環化合物，其對在癌症發展過程中起關鍵作用之Hippo路徑中的YAP-TEAD結合具有極佳的抑制活性。
本揭露內容之另一目標係提供一種藥學組成物，其用於治療或預防由Hippo信號傳導路徑調節異常引起的相關疾病，具體而言，由TEAD活化引起的相關疾病，該藥學組成物包括該化合物作為活性成分。
本申請案的其他目標及優勢自以下詳細描述以及隨附申請專利範圍及附圖將變得顯而易見。本說明書中未描述的內容因其可被本申請案或類似技術領域中熟習此項技術者充分識別及推斷而省去。 [技術解決方案]
根據本揭露內容之一實施例，提供一種選自下式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物以及其醫藥學上可接受之鹽的化合物。 式1
根據本揭露內容之一實施例，提供一種藥學組成物，其用於治療或預防由Hippo信號傳導路徑調節異常引起、具體而言由TEAD活化引起的相關疾病，該藥學組成物包括選自式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物作為活性成分。 [有利效應]
根據本揭露內容之具有式1結構的新穎雜雙環化合物因針對YAP-TEAD結合的極佳抑制活性而可對與癌症發展過程中起關鍵作用之Hippo路徑相關的疾病有作用，且因此可有效地用作治療劑。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將詳細描述本揭露內容。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術術語具有與本揭露內容所屬領域中具通常知識者通常所理解相同的含義。儘管說明書中描述了較佳方法或樣品，但其彼等類似者或等效者亦可視為在本揭露內容之範圍內。
根據本揭露內容之一實施例，提供一種選自下式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物以及其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
式1
在式1中， R 1可為氫、鹵素、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基或氰基； R 2可各自獨立地為氫、鹵素、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、或經取代或未經取代之-(CH 2) a-N(Q 1)(Q 2)， 其中Q 1及Q 2可各自獨立地為氫或C 1 -4烷基； 可為碳環基或雜環基； 可為C 6 -10芳基或C 4 -10雜芳基； L 1可為不存在的、為一鍵、C 1 -3烷基、或鹵基C 1 -3烷基； R 3及R 4可各自獨立地為氫、鹵素、氰基、胺基、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、鹵基C 1 -6烷氧基、C 1 -6烷氧基烷基、經取代或未經取代之C 3 -6碳環基、經取代或未經取代之C 6 -10芳基、經取代或未經取代之C 2 -6雜環基、或經取代或未經取代之C 4 -10雜芳基； R 5可為氫、C 1 -6烷基、或鹵基C 1 -6烷基； R 6可各自獨立地為氫、鹵素、C 1 -6烷基、或鹵基C 1 -6烷基； X及Y可各自獨立地為-C-或-N-；且 a、m、n、q、r及p可各自獨立地為0至3之整數。
如本文所用，術語「鹵素」可為F、Cl、Br或I。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「烷基」係指可經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烴殘基。烷基可為例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基或三級丁基，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「烯基」係指可經取代或未經取代之包括至少一個雙鍵的烷基。烯基可為例如丙-1-烯、丁-1-烯、丁-2-烯、3-甲基丁-1-烯或戊-1-烯，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「環烷基」係指通常包括指定數目之碳原子的飽和單環及多環烴環，其具有可經取代或未經取代之環。環烷基可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「雜環烷基」係指包括至少一個選自N、O及S之雜原子的單環烷基，其可經取代或未經取代。雜環烷基可為例如哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、吡咯啶基、硫代𠰌啉基、咪唑啶基、四氫呋喃基或類似基團，但不限於此。
除非另外說明，否則如本文所用，術語「鹵烷基」係指包括可經取代或未經取代的單鹵烷基及多鹵烷基。術語「鹵素」及「烷基」如上文所述。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧連接、可經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烴殘基。烷氧基可為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基、或異丙氧基、異丁氧基或三級丁氧，但不限於此。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指一或多個氫原子經一或多個烷氧基取代的烷基。烷氧基烷基可為例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及異丙氧基甲基，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「芳基」係指芳族基團，其可經取代或未經取代且可包括例如C 3-C 10芳基、C 3-C 8芳基、或C 3-C 6芳基，其中雙鍵交替地(諧振地)位於相鄰碳原子或適合雜原子之間。舉例而言，芳基可為苯基、聯苯、萘基(naphthyl)、甲苯甲醯基或萘基(naphthalenyl)，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「雜芳基」係指可經取代或未經取代之單環、雙環或多環芳族基團，其包括至少一個選自N、O及S的雜原子。舉例而言，單環雜芳基可為吡啶基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、異㗁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、㗁二唑基、嗒𠯤基、嘧啶基或吡𠯤基，但不限於此。舉例而言，雙環雜芳基可為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基或呋喃并吡啶基，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「碳環基」係指包括碳環原子的取代基，其具有飽和碳環基(例如「環烷基」)、部分飽和碳環基(例如「環烯基」)或完全不飽和碳環基(例如「芳基」)結構。碳環基可具有單環或多環結構。如本文所用，碳環基包括例如3至14個碳環原子，或例如3至8個碳環原子，且可為飽和的、不飽和的或芳族化的。就此而言，環原子為接合在一起的原子，以形成碳環基取代基的一或多個環。舉例而言，飽和碳環基可為環丙基、環戊基或環己基，但不限於此。舉例而言，不飽和碳環基可包括3個或更少的雙鍵。舉例而言，芳族碳環基可為苯基。另外，術語「碳環基」可包括稠合的碳環基組合，諸如萘基、菲基、二氫茚基及茚基，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「雜環基」係指包括具有至少一個雜原子之碳環的取代基，其具有飽和雜環基(例如「雜環烷基」)、部分飽和雜環基(例如「雜環烯基」)或完全不飽和雜環基(例如「雜芳基」)結構。雜環基可具有單環或多環結構。如本文所用，雜環基包括例如總共3至14個環原子，或例如總共3至8個環原子，且可為飽和的、不飽和的或芳族化的。就此而言，環原子為接合在一起的原子，以形成雜環基取代基的一或多個環。舉例而言，環原子中的至少一個為氮、氧或硫，且其餘環原子獨立地選自碳、氮、氧及硫。舉例而言，雜環基之環原子可包括4個或更少的雜原子，諸如N、O及S，例如總共3至14個環原子，或例如總共5至7個環原子，且可為飽和的、不飽和的或芳族化的。舉例而言，雜環基可為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、二氧雜環戊烷基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、哌啶基、二㗁烷基、N-𠰌啉基、二噻烷基、N-硫代嗎啉基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、哌𠯤基、環丁碸基、三𠯤基、氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、二氮呯基或噻唑啉基，但不限於此。另外，術語「雜環基」可包括稠合雜環基，例如苯并咪唑啉基、苯并㗁唑基、咪唑并吡啶基、苯并㗁 𠯤基、苯并噻𠯤基、㗁唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹㗁唑啉基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、苯并呋喃基、苯并二氮呯基、吲哚基或異吲哚基，但不限於此。「雜環基」可為碳連接基團或雜原子連接基團。舉例而言，在雜原子連接基團中，N連接的雜環基包括 、 或 ，但不限於此。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「稠合的雜芳基」係指經取代或未經取代之環系統，其中雜芳基與另一芳基、雜芳基或雜環烷基以稠合方式連接。舉例而言，稠合的雜芳基可形成5+5員、5+6員、5+7員、6+6員或6+7員稠環系統。另外，稠合的雜芳基可為例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，但不限於此。
本文所用的取代基可為選自例如氰基、胺基、羥基、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基及鹵基C 1 -6烷氧基的取代基，但不限於此。
舉例而言，經取代之C 3 -6環烷基、C 6 -10芳基或C 2 -6雜環烷基可為烷基，其中一或多個氫原子經一個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基及鹵基C 1 -6烷氧基，但不限於此。
如本文所用，術語「立體異構體」可指本揭露內容的化合物或其鹽，其具有相同化學式或分子式，但在光學上或空間上不同，且可包括鏡像異構體或非鏡像異構體。
如本文所用，術語「鏡像異構體」係指化合物的一對立體異構體，其彼此互為不可重疊的鏡像。
如本文所用，術語「非鏡像異構體」係指具有二個或更多個對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構體。
本揭露內容的化合物可包括不對稱或對掌性中心，且因此可以不同立體異構形式存在。希望本發明化合物之所有立體異構形式(諸如非鏡像異構體、鏡像異構體及外消旋混合物)形成本揭露內容之一部分。二種鏡像異構體的等莫耳混合物(50:50)稱為外消旋混合物或外消旋物。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指本揭露內容的化合物或其鹽，其含有化學計算量或非化學計算量的藉由非共價分子間力結合之溶劑。適合的溶劑可為具有揮發性、無毒及/或適於投予人類的溶劑。「溶劑合物」可包括包含一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的化合物及分子複合物。
如本文所用，術語「水合物」係指其中溶劑分子複合的複合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之有機或無機鹽且可藉由可供本領域中熟習此項技術者使用的任何適合方法製備。舉例而言，若本揭露內容之化合物為鹼，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由可供本領域中熟習此項技術者使用的任何適合方法製備，例如藉由用無機酸、有機酸或類似物處理游離鹼來製備。
在一實施例中， 為C 3 -6環烷基、C 6 -10芳基、C 2 -6雜環烷基、C 1 -10雜芳基、或C 6 -14稠合雜芳基， 其中該C 2 -6雜環烷基、C 1 -10雜芳基或C 6 -14稠合雜芳基可各自獨立地包括1至4個選自N、O及S的雜原子。
在一實施例中， 可為苯基、吡啶基、吡𠯤基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、或㗁唑基。
在一實施例中， 為C 6-10芳基。
在一實施例中， 可為苯基或吡啶基。
在一實施例中，R 1可為氫、鹵素或氰基。
在一實施例中，R 2可各自獨立地為氫、鹵素或-CH 2-NH 2、-CH 2-NHCH 3、-CH 2-N(CH 3) 2。
在一實施例中，R 2可各自獨立地為氫或鹵素。
在一實施例中，R 5可為氫。
在一實施例中，R 6可各自獨立地為氫或鹵素。
在一實施例中，L 1可為一鍵；且 R 3及R 4可各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、C 1 -6烷氧基烷基、經取代或未經取代之C 3 -6環烷基、經取代或未經取代之C 6 -10芳基、或經取代或未經取代之C 2 -6雜環烷基。
在一實施例中， 可為苯基、咪唑基或呋喃基； 可為苯基； L 1可為一鍵； R 3可為鹵基C 1 -6烷基； R 4可為氫、鹵素、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、C 1 -6烷氧基烷基、或C 3 -6環烷基； R 1可為氫或鹵素； R 2及R 5可為氫； R 6可各自獨立地為氫或鹵素； X及Y可各自獨立地為-C-或-N-；且 m、n、q、r及p可各自獨立地為0至2之整數。
在一實施例中， 可為 、 或 ； 可為 ； L 1可為一鍵； R 3可為鹵基C 1 -6烷基； R 4可為氫、鹵素、C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、或C 3 -6環烷基； R 1可為氫或鹵素； R 2及R 5可各自獨立地為氫； R 6可各自獨立地為氫或鹵素； X可為碳或氮； Y可為碳；且 m、n、q、r及p可各自獨立地為0至2之整數。
在一實施例中，化合物可選自以下化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物及其醫藥學上可接受之鹽。 1) N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 2) N-(3-(1-環丙基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 3) N-(3-(呋喃-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 4) N-(3-(1-環丁基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 5) N-(3-(2-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 6) 2-氟- N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 7) N-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 8) N-(3-(1-環丙基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)丙烯醯胺 ( N-(3-(1-cyclopropyl-1 H-imidazol-4-yl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl)acrylamide)； 9) N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)丙烯醯胺；及 10) N-(6-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺。
根據本揭露內容之一實施例，提供一種藥學組成物，其用於治療或預防由Hippo信號傳導路徑調節異常引起、具體而言由TEAD活化引起的相關疾病，該藥學組成物包括選自式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物作為活性成分。
在一實施例中，組成物可展現針對Yes相關蛋白(YAP)與轉錄增強子相關區域(TEAD)結合的抑制活性。
在一實施例中，組成物可用於治療可藉由針對YAP-TEAD結合之抑制活性治癒的癌症或腫瘤。
在一實施例中，藥學組成物可包括治療有效量的選自式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
如本文所用，術語「治療有效量」係指治療或預防某種疾病、病狀或病症、緩解、有利地改變或移除某種疾病、病狀或病症之一或多種症狀、或預防或延遲某種疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作所需的本揭露內容之化合物之量。
藥學組成物的有效劑量可由本領域中熟練的醫師確定及指定。舉例而言，藥學組成物可包括0.0001 mg至10 g之量的化合物，但不限於此。
在一實施例中，除活性成分以外，藥學組成物亦可進一步包括醫藥學上可接受的添加劑。添加劑可為例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、懸浮劑或乳化劑，但不限於此。
本揭露內容之藥學組成物可根據任何已知方法調配且可製備成經口投予的各種劑型，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液及微乳液，或製備成非經腸投予的各種劑型，諸如肌肉內、靜脈內或皮下投予。
根據本揭露內容之另一實施例，提供一種向個體投予藥學組成物的治療方法，該個體患有由Hippo信號傳導路徑調節異常引起、具體而言由TEAD活化引起的相關疾病，該藥學組成物包括選自式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物作為活性成分。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制正經歷或患有疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病，例如抑制疾病、病狀或病症，例如預防或逆轉病變及/或症狀的進一步發展或緩解疾病，例如降低疾病的嚴重程度。
如本文所用，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病，例如預防可易患疾病、病狀或病症，但尚未經歷或呈現疾病之病變或症狀的個體之疾病、病狀或病症。
如本文所用，術語「個體(subject)」或「個體(individual)」可為脊椎動物，諸如哺乳動物、魚類、鳥類、爬蟲或兩棲動物。舉例而言，個體可為人類、非人類靈長類動物、馬、豬、兔、犬、綿羊、山羊、乳牛、貓、天竺鼠或嚙齒動物。
如本文所用，術語「投予」及「投藥」係指向個體提供組成物的方法。
根據一實施例之化合物或藥學組成物的投予劑量、次數或方法可根據待治療的個體、疾病或病狀之嚴重程度、投予速率及處方醫師的判斷而變化。舉例而言，用於體重70 kg個人的劑量通常可為每天0.0001 mg至10 g，例如1 mg至1 g。投予次數可為一次至多次，例如一次至四次，或依據投藥/停藥時程，且投予方法可經由口服或非經腸途徑進行。舉例而言，根據一實施例的化合物或藥學組成物可經由口服或非經腸途徑、以0.1至100 mg/kg (體重)之量投予。
醫師可以比獲得目標治療作用所必需之位準低的位準向個體投予本揭露內容之化合物或藥學組成物的初始劑量，且逐漸增加劑量直至達成所需效果為止。
根據本揭露內容之另一個實施例，提供一種套組，其包括選自式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物作為活性成分。
在一實施例中，治療劑可為用於治療由Hippo信號傳導路徑調節異常(具體而言，TEAD活化)引起之相關疾病的藥物，例如用於治療癌症的藥物。舉例而言，治療劑可為用於治療癌症之化學治療藥物。
在一實施例中，本揭露內容之化合物、組成物及套組可單獨投予或與至少一種其他治療劑一起同時、分開或依序投予。
在本揭露內容之上下文中，除非另有說明，否則單數術語可包括複數形式且反之亦然。
在整篇說明書中，數值被視為包括「約」之含義，即使未指明。如本文所用，術語「約」係指某值或範圍的偏差在5%內，較佳在1%至2%內。
如本文所用，術語「至」係指範圍，其包括在術語「至」之前及之後所提供的數值分別作為其下限及上限。
如本文所用，術語「具有」、「可具有」、「包括」或「可包括」指示存在相應特徵(例如數值或組分，諸如成分)且不排除其他特徵的存在。
本文所揭露之所有公開案的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在下文中，將詳細描述製造式1化合物的方法。
根據本揭露內容的式1化合物可藉由反應流程1表示的合成方法製造。 [反應流程1] [ 製程 -1]
將5-硝基吲哚(1 eq，標準當量61.67 mmol)溶於二甲基甲醯胺中，且向其中添加經鹵素取代之B衍生物(1.2 eq)及碳酸鉀(2 eq)，且接著向其中添加碘化亞銅(I)(1 eq)。在120℃下攪拌反應溶液隔夜。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，且向其中添加水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾，且經過濾之有機層在減壓下濃縮。自其獲得的殘餘物藉由MPLC純化，獲得目標化合物A。 [ 製程 -2]
將[製程-1]所得之化合物A (1 eq，標準當量)溶於二氯甲烷中，且向其中緩慢添加 N -溴丁二醯亞胺(1 eq)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。證實反應完成後，向其中添加水，隨後使用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC純化，獲得目標化合物B。 [ 製程 -3]
使[製程-2]所得之化合物B (1 eq，標準當量)與相應的A-錫烷衍生物及A-硼烷衍生物(2 eq)發生施蒂勒(Stille)交叉偶合反應或鈴木(Suzuki)偶合反應。反應完成後，有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，且在減壓下過濾，且經過濾之有機層接著在減壓下濃縮。自其獲得的殘餘物藉由MPLC純化，獲得目標化合物C。 [ 製程 -4]
將[製程-3]所得之化合物C (1 eq，標準當量)溶於乙醇中且向其中添加Pd/C (0.2 wt%)。反應溶液在氫氣下攪拌16小時。證實反應完成之後，經由矽藻土過濾反應溶液且用甲醇洗滌。經過濾之有機層在減壓下濃縮以獲得目標化合物D。 [ 製程 -5]
將[製程-4]所得之化合物D (1 eq，標準當量)溶於四氫呋喃:水混合物(3:1 v/v)中，且向其中添加碳酸氫鈉(1.5 eq)。將反應溶液冷卻至0至5℃之溫度且攪拌的同時向其中緩慢逐滴添加丙烯醯氯(1.05 eq)。逐滴添加完成後，在0至5℃下攪拌反應溶液1小時。證實反應完成後，向其中添加水，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC純化，獲得目標化合物E。
在反應流程1中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 、Y、n、m、q、r、p、L 1、 及 如式1中所定義，但不限於此，且可在本領域中熟習此項技術者可理解的範圍內產生變化。
根據本揭露內容之一實施例的式1化合物可根據但不限於上述反應流程1中所示之方法(但不限於此)製造。有機化合物領域中具通常知識者可適當地調整特定反應路徑、反應條件、反應量及其類似者。
在下文中，將參考以下實例及實驗實例更詳細地描述本揭露內容。然而，以下實例及實驗實例僅為了舉例說明本揭露內容而提供，且本揭露內容之範圍不限於此。 實例 1 ： N -(3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺[製程-1]製備5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚
將5-硝基-1 H-吲哚(10.0 g，61.67 mmol)溶於80 mL二甲基甲醯胺中，且向其中添加4-溴三氟甲苯(10.6 mL，74.00 mmol)及碳酸鉀(17.0 g，123.34 mmol)，且接著向其中添加碘化亞銅(I)(11.7 g，61.67 mmol)。在120℃下攪拌反應溶液隔夜。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，且向其中添加200 mL水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾，且經過濾之有機層在減壓下濃縮。自其獲得的殘餘物藉由MPLC (乙酸乙酯:己烷=1:3 (v/v))純化，獲得14 g標題化合物(產率：74%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.69-8.68 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H)。 [製程-2]製備3-溴-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚
將[製程-1]所得之5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(14.0 g，45.71 mmol)溶於140 mL二氯甲烷中，且向其中緩慢添加 N -溴丁二醯亞胺(8.3 g，45.71 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。反應完成後，向其中添加50 mL水，隨後用50 mL二氯甲烷萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (乙酸乙酯:己烷=1:3 (v/v))純化，獲得16.2 g標題化合物(產率：92%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.62-8.61 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H)。 [製程-3]製備3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚
將[製程-2]所得之3-溴-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(13.0 g，33.75 mmol)溶於260 mL二甲基乙醯胺中，且向其中添加氯化銅(I)(689 mg，6.75 mmol)、氟化銫(15.8 g，101.26 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)雙二茂鐵基]二氯化鈀([Pd(dppf)Cl 2]，(5.2 g，6.75 mmol)]及三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(24.0 g，64.80 mmol)。在100℃下攪拌反應溶液隔夜。反應完成後，向其中添加100 mL水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (二氯甲烷:甲醇=20:1 (v/v))純化，獲得6.8 g標題化合物(產率：52%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.92-8.91 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。 [製程-4]製備3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-胺
將[製程-3]所得之3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚(6.8 g，17.60 mmol)溶於140 mL乙醇中且向其中添加Pd/C (1.9 g，0.2 wt%)。反應溶液在氫氣下攪拌2小時。在反應完成後，經由矽藻土過濾反應溶液且用甲醇洗滌。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (二氯甲烷:甲醇=20:1 (v/v))純化，獲得4.5 g標題化合物(產率：72%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.83-7.62 (m, 5H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.75-6.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)。 [製程-5]製備 N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
將[製程-4]所得之3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-胺(4.5 g，12.62 mmol)溶於60 mL四氫呋喃:水混合物(3:1，v/v)中，且向其中添加碳酸氫鈉(1.6 g，18.94 mmol)。將反應溶液冷卻至0至5℃之溫度且攪拌的同時向其中緩慢逐滴添加丙烯醯氯(1.2 mL，13.25 mmol)。反應完成後，向其中添加40 mL水，隨後用40 mL乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (二氯甲烷:甲醇=30:1 (v/v))純化，獲得3.8 g標題化合物(產率：74%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 5H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 6.54-6.45 (m, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。 MS (ESI +, m/z): 411.2 [M+H] + 實例 2 ： N -(3-(1- 環丙基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-3]中使用三丁基-(1-環丙基咪唑-4-基)錫烷(621 mg，1.56 mmol)代替三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷之外，藉由重複執行實例1之製程而獲得20 mg標題化合物(產率：4%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.37 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.67-7.55 (m, 4H), 7.49-7.34 (m, 3H), 6.50-6.44 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 5.80 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 4H)。 MS (ESI +, m/z): 437.4 [M+H] + 實例 3 ： N -(3-( 呋喃 -2- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺[製程-1]製備3-(呋喃-2-基)-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚
將實例1之[製程-2]所得之3-溴-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚(300 mg，0.77 mmol)溶於5 mL的1,4-二㗁烷:水混合物(4:1，v/v)中，且向其中分別添加2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(211 mg，1.09 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)雙二茂鐵基]二氯化鈀([Pd(dppf)Cl 2])(60 mg，0.08 mmol)及碳酸鈉(165 mg，1.55 mmol)。在100℃下攪拌反應溶液2小時。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，且向其中添加20 mL水，隨後用20 mL乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾，且經過濾之有機層在減壓下濃縮。自其獲得的殘餘物藉由MPLC (乙酸乙酯:己烷=1:2 (v/v))純化，獲得100 mg標題化合物(產率：62%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 4H), 7.86-7.77 (m, 2H), 6.95 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H)。 [製程-2]製備 N-(3-(呋喃-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-4]中使用[製程-1]所得之3-(2-呋喃基)-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚(180 mg，0.49 mmol)代替3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚之外，藉由重複執行實例1之製程而獲得44 mg標題化合物(產率：21%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.2 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 4H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.64-6.47 (m, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H)。 MS (ESI +, m/z): 397.1 [M+H] + 實例 4 ： N -(3-(1- 環丁基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-3]中使用三丁基-(1-環丁基咪唑-4-基)錫烷(1.1 g，2.59 mmol)代替三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷之外，藉由重複執行實例1之製程而獲得17 mg標題化合物(產率：10%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.34 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 6.49-6.25 (m, 2H), 5.80 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H)。 MS (ESI +, m/z): 451.5 [M+H] + 實例 5 ： N -(3-(2- 氟苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
除了在實例3中使用(2-氟苯基)硼酸酯(27 mg，0.13 mmol)代替2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷之外，藉由重複執行實例3的製程而使用20 mg標題化合物(產率：24%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 4H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.50-6.41 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H)。 MS (ESI +, m/z): 425.1 [M+H] + 實例 6 ： 2- 氟 - N-(3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將實例1之[製程-4]所得的3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-胺 (55 mg, 0.15 mmol)溶於1.1 mL四氫呋喃中之後，在0℃下向其中添加2-氟丙烯酸酯(15 mg，0.17 mmol)、二異丙基乙胺(0.1 mL，18.94 mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，88 mg，0.23 mmol)。將反應溶液加熱至室溫且攪拌隔夜。反應完成後，向其中添加5 mL水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (二氯甲烷:甲醇=15:1 (v/v))純化，獲得10 mg標題化合物(產率：15%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.33 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 4H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。 MS (ESI +, m/z): 429.2 [M+H] + 實例 7 ： N -(3-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-3]中使用三丁基-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基)錫烷(43 mg，0.10 mmol)代替三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷之外，藉由重複執行實例1之製程而獲得10 mg標題化合物(產率：30%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.54-6.48(m, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.23 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。 MS (ESI +, m/z): 455.2 [M+H] + 實例 8 ： N -(3-(1- 環丙基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ) 丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-1]中使用5-溴-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(1.0 g，5.07 mmol)代替5-硝基-1 H-吲哚且在[製程-3]中使用三丁基-(1-環丙基咪唑-4-基)錫烷(411 mg，1.03 mmol)代替三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷之外，藉由重複執行實例1的製程而獲得7 mg標題化合物(產率：10%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.41 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 3H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.34-6.28 (m, 1H), 5.82-5.75 (m, 2H), 1.12-1.01 (m, 4H)。 MS (ESI +, m/z): 438.4 [M+H] + 實例 9 ： N -(3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ) 丙烯醯胺
除了在實例8中使用三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(576 mg，1.55 mmol)代替三丁基-(1-環丙基咪唑-4-基)錫烷之外，藉由重複執行製程而獲得30 mg標題化合物(產率：26%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.88 (brs, 1H), 8.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 6.37-6.28 (m, 1H), 5.85 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)。 MS (ESI +, m/z): 412.4 [M+H] + 實例 10 ： N -(6-氯-3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 丙烯醯胺[製程-1]製備5-溴-6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚
將5-溴-6-氯-1 H-吲哚(5.0 g，21.69 mmol)溶於50 mL二甲亞碸中，且向其中添加4-溴三氟甲苯(7.4 g，32.54 mmol)、碳酸鉀(6.0 g，43.39 mmol)及 N,N'-二甲基乙二胺(0.2 g，2.17 mmol)，且接著向其中添加碘化亞銅(I)(4.9 g，26.03 mmol)。在110℃下攪拌反應溶液隔夜。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，且向其中添加100 mL水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (乙酸乙酯:己烷=1:20 (v/v))純化，獲得5.34 g標題化合物(產率：66%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 3.0 Hz, 1H)。 [製程-2]製備(6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)胺基甲酸三級丁酯
將[製程-1]所得之5-溴-6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚(5.3 g, 14.25 mmol)溶於80 mL甲苯中，且向其中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀([Pd 2(dba) 3])(1.3 g，1.43 mmol)、三級丁醇鈉(2.7 g，28.49 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(2.0 g，17.09 mmol)及(2-聯苯)二-三級丁基膦(JohnPhos，0.4 g，1.43 mmol)。在90℃下攪拌反應溶液4小時。反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，且向其中添加100 mL水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (乙酸乙酯:己烷=1:20 (v/v))純化，獲得2.7 g標題化合物(產率：46%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.39 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.32 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。 [製程-3]製備6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-胺鹽酸鹽
將4 N鹽酸的二㗁烷溶液(46.1 mL，184.30 mmol)在0℃下緩慢逐滴添加至[製程-2]所得之(6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g，6.14 mmol)中。在0℃下攪拌反應溶液4小時。在反應完成後，藉由過濾收集所形成之固體，用己烷洗滌若干次，且乾燥，獲得1.96 g目標化合物(產率：92%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.72 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.85 (brs, 3H)。 [製程-4]製備 N-(6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
將[製程-3]所得之6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-胺鹽酸鹽(0.6 g，1.73 mmol)溶於12 mL四氫呋喃中，且向其中逐滴添加三乙胺(0.9 mL，6.91 mmol)。將反應溶液冷卻至0至5℃之溫度，且向其中緩慢逐滴添加丙烯醯氯(0.2 mL，2.25 mmol)，隨後在室溫下攪拌2.5小時。反應完成後，向其中添加25 mL水，隨後用乙酸乙酯萃取三次。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下過濾。經過濾之有機層在減壓下濃縮之後，自其獲得的殘餘物藉由MPLC (乙酸乙酯:己烷=1:5 (v/v))純化，獲得0.5 g標題化合物(產率：79%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.76 (brs, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.35 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.51-6.29 (m, 2H), 5.82 (dd, J= 1.4, 10.0 Hz, 1H)。 [製程-5]製備 N-(3-溴-6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-2]中使用 N-(6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺(0.5 g，1.34 mmol)代替5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚且在0℃下攪拌反應溶液2小時之外，藉由重複執行實例1的製程而獲得0.4 g標題化合物(產率：66%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.72 (brs, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 6.39-6.30 (m, 1H), 5.84 (dd, J= 1.2, 10.1 Hz, 1H)。 [製程-6]製備 N-(6-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
除了在實例1之[製程-3]中使用 N-(3-溴-6-氯-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺(0.4 g，0.88 mmol)代替3-溴-5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚且在100℃下攪拌反應溶液2小時之外，藉由重複執行實例1的製程而獲得9 mg標題化合物(產率：2%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ9.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.26 (dd, J= 2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。 MS (ESI +, m/z): 445.1 [M+H] + 實驗實例1 ：TEAD 報導體活性抑制測試
量測合成化合物抑制TEAD轉錄目標基因的能力。此評估方法為如下量測TEAD轉錄活性的方法：藉由使用MCF7細胞株(BPS Bioscienc, Inc., USA)，量測在TEAD結合至目標基因且活化其轉錄時所表現之螢光素酶的發光強度，該細胞株係藉由將螢火蟲螢光素酶報導基因引入GTIIC (5'-ACATTCCA-3')中構築而成，該GTIIC為TEAD的特異性結合結構。細胞株在補充有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素、1%非必需胺基酸、10 µg/ml胰島素及400 µg/ml遺傳黴素的MEM培養基中培養。在抑制TEAD報導體活性的測試中，排除遺傳黴素。將細胞以4×10 4個細胞/100 µl的密度等分至白色96孔盤中且培養6小時。將50 µl稀釋至3X濃度的測試化合物混入各孔中。細胞株培養24小時之後，使用ONE-Glo螢光素酶分析系統(Promega, E6120)，根據製造商方案，根據發光來量測螢光素酶信號。使用GraphPad Prism 9計算對TEAD轉錄活性的50%抑制濃度(IC 50)。
小於100 nM的IC 50值表示為A，不小於100 nM、但小於500 nM的IC 50值表示為B，且不小於500 nM的IC 50值表示為C。 [表1]
合成化合物 IC 50,nM
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
6 B
7 A
8 A
9 A
10 B
實驗實例 2 ：細胞生長抑制測試
鑑別合成化合物抑制NCI-H226細胞生長的能力。缺乏NF2基因的間皮瘤癌細胞株NCI-H226在補充有10% FBS及1%青黴素/鏈黴素的RPMI 1640培養基中培養。將所培養的細胞以0.7×10 3個細胞/100 µl的密度等分至96孔盤中且培養24小時，且接著將100 µl稀釋至2X濃度的測試化合物混入各孔中且培養6天。使用SRB測試方法量測細胞生長抑制，且使用GraphPad Prism 9計算化合物對細胞生長的50%抑制濃度(GI 50)。
小於100 nM的GI 50值表示為A且不小於100 nM的GI 50值表示為B。 [表2]
合成化合物 GI 50,nM
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
7 A
8 A
9 A
雖然本揭露內容已參考其例示性實施例具體顯示且描述。但一般熟習此項技術者應瞭解，在不脫離以下申請專利範圍所限定之本揭露內容之精神及範圍的情況下，可對其中的形式及細節作出各種更改。較佳實施例應被視為僅具描述性意義，而非用於限制之目的。因此，本揭露內容之範圍不由本發明之實施方式限定，而是由隨附申請專利範圍限定，且範圍內之所有差異應解釋為包括於本揭露內容中。
(無)

Claims (14)

  1. 一種化合物，其選自一下式1化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物，以及其醫藥學上可接受之鹽： 式1 其中在式1中， R 1為氫、鹵素、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基或氰基； R 2各自獨立地為氫、鹵素、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、或經取代或未經取代之-(CH 2) a-N(Q 1)(Q 2)， 其中Q 1及Q 2各自獨立地為氫或C 1 -4烷基； 為碳環基或雜環基； 為C 6 -10芳基或C 4 -10雜芳基； L 1為不存在的、為一鍵、C 1 -3烷基、或鹵基C 1 -3烷基； R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、胺基、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、鹵基C 1 -6烷氧基、C 1 -6烷氧基烷基、經取代或未經取代之C 3 -6碳環基、經取代或未經取代之C 6 -10芳基、經取代或未經取代之C 2 -6雜環基、或經取代或未經取代之C 4 -10雜芳基； R 5為氫、C 1 -6烷基、或鹵基C 1 -6烷基； R 6各自獨立地為氫、鹵素、C 1 -6烷基、或鹵基C 1 -6烷基； X及Y各自獨立地為-C-或-N-；且 a、m、n、q、r及p各自獨立地為0至3之一整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中 為C 3 -6環烷基、C 6 -10芳基、C 2 -6雜環烷基、C 1 -10雜芳基、或C 6 -14稠合雜芳基， 其中該C 2 -6雜環烷基、該C 1 -10雜芳基或該C 6 -14稠合雜芳基各自獨立地包含1至4個選自N、O及S的雜原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中 為一苯基、一吡啶基、一吡𠯤基、一吡唑基、一咪唑基、一噻吩基、一呋喃基、或一㗁唑基。
  4. 如請求項1之化合物，其中 為一苯基或一吡啶基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1為氫、鹵素或氰基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 2各自獨立地為氫或鹵素。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 5為氫。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 6各自獨立地為氫或鹵素。
  9. 如請求項1之化合物，其中L 1為一鍵；且 R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、C 1 -6烷氧基烷基、經取代或未經取代之C 3 -6環烷基、經取代或未經取代之C 6 -10芳基、或經取代或未經取代之C 2 -6雜環烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中 為一苯基、一咪唑基或一呋喃基； 為一苯基； L 1為一鍵； R 3為鹵基C 1 -6烷基； R 4為氫、鹵素、C 1 -6烷基、鹵基C 1 -6烷基、C 1 -6烷氧基、C 1 -6烷氧基烷基、或C 3 -6環烷基； R 1為氫或鹵素； R 2及R 5各自為氫； R 6各自獨立地為氫或鹵素； X及Y各自獨立地為-C-或-N-；且 m、n、q、r及p各自獨立地為0至2之一整數。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下文所示的化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物，以及其醫藥學上可接受之鹽： 1) N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 2) N-(3-(1-環丙基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 3) N-(3-(呋喃-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 4) N-(3-(1-環丁基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 5) N-(3-(2-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 6) 2-氟- N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 7) N-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺； 8) N-(3-(1-環丙基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)丙烯醯胺； 9) N-(3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)丙烯醯胺；及 10) N-(6-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吲哚-5-基)丙烯醯胺。
  12. 一種藥學組成物，其用於治療或預防由轉錄增強子相關區域(TEAD)活化引起的一相關疾病，該藥學組成物包含如請求項1至11中任一項之化合物作為一活性成分，該化合物選自一化合物、其鏡像異構體、非鏡像異構體、溶劑合物及水合物以及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之藥學組成物，其中該組成物具有抑制Yes相關蛋白(YAP)-轉錄增強子相關區域(TEAD)結合的活性。
  14. 如請求項12之藥學組成物，其中該組成物係用於治療可藉由該組成物之針對YAP-TEAD結合的抑制活性來治癒的一癌症或腫瘤。
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