TW202400150A - IL-6及/或IL-1β抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明之課題在於提供一種用於治療循環器官疾病之醫藥，該循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者。本發明係有關於一種IL-6及/或IL-1β抑制劑，其構成自以下述式(I)表示的化合物或其藥學上容許的鹽：

Description

IL-6及/或IL-1β抑制劑

本發明係有關於一種前列腺素衍生物，其可抑制IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產，而對治療循環器官疾病係有用的，該治療循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者。

背景技術

介白素-6(IL-6)、介白素-1β(IL-1β)係具有多彩多姿的生理作用之細胞介素，在免疫反應、炎症反應之調節中扮演重要的角色，但是若過剩地基因表現而持續生產則會引起各式各樣的病況。

例如，已有指出在心衰竭之發病中係有免疫細胞及其等所生產的細胞介素之參與。已知在心衰竭、心肌炎之患者，血中IL-6會增加，且與預後亦有關(非專利文獻1、2)。

已有報告指出，於肺高血壓症患者之血中，IL-6等炎症性細胞介素會上昇，而會成為預後不良因子(非專利文獻3)。又，已有報告指出，於肺高血壓症患者中，細胞膜結合型IL-6受體在肺動脈血管平滑肌細胞會多量表現，IL-6訊息會對血管平滑肌細胞帶來抗細胞凋亡耐性藉此有助於肺動脈之重塑(非專利文獻4)。

於全身性硬皮病患者中，有確認到IL-6過剩表現，且IL-6對纖維化有很強的影響，又，IL-6阻止劑對於伴隨全身性硬皮病的間質性肺部疾病顯示治療效果(非專利文獻5)。

已有報告指出，關於肺動脈高血壓症，特別是伴隨結締組織疾病、門脈高血壓症的肺動脈高血壓症患者中，已確認到其血中IL-6濃度高，且血中IL-6濃度越高的患者其預後會越差(非專利文獻6)。

已有報告指出，於高安氏動脈炎患者中，血清IL-6濃度會與疾病活動性相關而上昇，之後顯示了IL-6阻止劑之有效性，而變得可在臨床上使用(非專利文獻7、8、9)。

另一方面，IL-1β係深度地參與炎症反應，且在代謝性心臟肥大之控制中亦扮演重要的角色。對於心血管事件、心衰竭等，在將IL-1β作為標的之臨床試驗中已獲得良好的治療成績，因此藉由IL-1β阻止劑來進行的慢性炎症之控制來作為心衰竭之新治療法近年來係受到矚目(非專利文獻10、11) 。

由以上看來，抑制IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產之藥劑(以下亦有稱為「IL-6及/或IL-1β抑制劑」。)已被期待作為伴隨著心血管系統炎症的循環器官疾病之治療劑。

心臟肥大係指，心臟之肌肉肥大而增加心肌重量的狀態之意。具體而言，係因某些原因在對心臟施加的負荷增大時所會觀察到的現象，作為代償機制而會發生心臟肥大。心臟壁增厚所造成的肥大，原因大多是在於高血壓症、心瓣病、心肌症等，且亦有起因於伴隨甲狀腺機能亢進症或減少症、肌肉萎縮症等的心肌異常。心臟肥大係招致心衰竭、冠狀動脈疾病等的危險因子，抑制/減退心臟肥大之治療係很重要。

心衰竭係定義為，某種心臟機能損傷，亦即於心臟產生器質性及/或機能性的異常而使心臟泵血功能之代償機制失效，結果出現呼吸困難、倦怠感、浮腫等，且隨之運動耐受力會減少之臨床症候群。例如，於急性心肌炎會因炎症細胞浸潤、心肌浮腫而產生心臟肥大，而導致心衰竭。於心衰竭中，已知會促進心室之肥大或擴大、收縮不全、舒張不全等，此稱為心肌重塑，於此過程中係伴隨心肌壁之肥大、心肌細胞之肥大、變性或間質之纖維化。心肌重塑之改善被認為是心衰竭治療中的重要目標之一，而待望著具有新作用機制之治療藥。

右心衰竭係在從全身返回心臟的靜脈血通過右心系統而運送至肺的過程中，右心系統之機能產生損傷之狀態，且若放置則會威脅到生命的疾病。右心室肥大係右心衰竭中的主要變化之1種。右心衰竭之主要病因係肺循環損傷，特別是，肺循環係受到肺栓塞或肺高血壓症所影響。

肺栓塞通常係伴隨著特徴性的臨床徴候、急性的呼吸急促、虛脫樣症狀及胸痛。肺栓塞多是因某種原因於下肢靜脈產生血栓通過血管進入肺動脈，並閉塞肺動脈而造成發病。

肺高血壓症之背景為起因於肺動脈內皮損傷、平滑肌增殖、炎症及免疫異常等的肺血管重塑，且係伴隨著肺動脈壓上昇的難治性疾病。

肺血管重塑主要是因患者之動脈內皮細胞及平滑肌細胞之增殖而引起，伴隨著症狀之進行，會觀察到肺小動脈之肌化、中膜增厚、內膜增厚、內皮細胞之增殖所造成的血管腔之狹窄、叢狀病變等。如前所述，已明確得知患者之血清及肺中IL-6有上昇，顯示肺血管重塑中炎症機制之參與。

現在的肺高血壓症之臨床分類，基於2013年之尼斯分類係包含5個群(非專利文獻12)。

第1群：肺動脈高血壓症(PAH)； 1　特發性PAH 2　遺傳性PAH 3　藥物/毒素誘發性PAH 4　伴隨各種疾病之PAH 4.1　結締組織疾病 4.2　HIV感染症 4.3　門脈高血壓症 4.4　先天性心臟病 4.5　住血吸蟲症 第1’群：肺靜脈阻塞症(PVOD)及/或肺微血管瘤症(PCH)； 第1’’群：新生兒持續性肺高血壓症(PPHN) 第2群：起因於左心性心臟病之肺高血壓症； 第3群：起因於肺疾病及/或低氧症之肺高血壓症； 第4群：慢性血栓栓塞性肺高血壓症(CTEPH)； 第5群：具有不明多因子機制之肺高血壓症。

肺高血壓症之第1群之肺動脈高血壓症(PAH)，其特徵為顯著的血管收縮及肺動脈壁中細胞之異常增殖。此異常增殖會導致肺中血管之重度收縮，肺血管阻力(PVR)之顯著上昇及肺動脈壓(PAP)之持續性上昇，結果導致右心衰竭，患者之預後不佳。伴隨著右心衰竭的肺高血壓症重症度高，據說在未接受治療時，PAH之平均剩餘壽命是從診斷時起算2.8年。

於伴隨結締組織疾病的PAH中，藉由類固醇、環磷醯胺等免疫抑制療法，雖對一部分的伴隨結締組織疾病的PAH係有效，但伴隨混合性結締組織疾病或全身性硬皮病之PAH之預後則較差，特別是伴隨全身性硬皮病的PAH之預後係極差。

關於伴隨門脈高血壓症的PAH，臨床上的證據並無明確的治療藥。

肺高血壓症之第2群係因左心室之收縮不全、舒張不全、心瓣病等各式各樣的左心性心臟病而導致微血管後肺高血壓症。一部分中，肺動脈之重塑亦有參與，相較於PAH預後更差，而亦會成為心衰竭之預後惡化因子。作為肺高血壓症之第2群之治療，雖有進行血管舒張藥之臨床試驗，但並未得到預後改善效果。

肺高血壓症之第3群係伴隨慢性阻塞性肺疾病(COPD)及間質性肺部疾病等慢性肺疾病、低氧症之疾病。難以在不產生氣體交換機能惡化的情況下對患者投予血管舒張藥，現時點對具有第3群之肺高血壓症之患者並無已被承認的治療藥。

肺高血壓症之第4群之慢性血栓栓塞性肺高血壓症(CTEPH)係起因於肺動脈內器質化血栓而發病的疾病。作為CTEPH之治療，雖有進行外科手術、肺動脈氣球成型術等，但亦有使用特定的血管舒張藥。作為肺高血壓症之治療藥，已知有屬於前列腺環素途徑之前列腺環素衍生物(依前列醇(epoprostenol)、貝前列素(beraprost)、曲前列尼爾(treprostinil)、賽樂西帕(Selexipag)等)、屬於內皮素途徑之內皮素受體拮抗劑(波生坦(Bosentan)、安貝生坦(Ambrisentan)等)，以及NO系製劑之磷酸二酯酶5阻止藥(西地那非(Sildenafil)、他達拉非(Tadalafil)等)及鳥苷酸環化酶刺激劑(利奥西呱(riociguat)等)之3系統的血管舒張藥。此等血管舒張藥係使用於第1群PAH，且一部分亦有對第4群CTEPH使用。藉由此等血管舒張藥之併用療法雖已有改善PAH之預後，但仍難謂充分，仍依然是預後不良疾病。特別是，在以伴隨全身性硬皮病的PAH為代表之伴隨結締組織疾病的PAH之中，不僅肺動脈，亦合併有肺靜脈重塑，而藉由以往的血管舒張藥，仍會存在不少效果不充分的患者群、導致起因於肺靜脈狹窄之肺水腫等致命合併症之患者群。

前列腺環素衍生物係結合至前列腺環素受體(IP受體)而發揮血管舒張作用，但效果不充分的無反應者(non-responder)之存在係成為課題。於肺高血壓症患者中，IP受體之表現減少亦被認為是其原因之一(非專利文獻13、14)。又，由於休克、潮紅、低血壓、頭痛、下巴痛、噁心/嘔吐、下痢、出血等各種副作用，使用亦受到限制。

如以上所述，於現今之肺高血壓症之治療中，血管舒張藥之投予雖為主要治療方法，但必須要有亦能避免肺水腫等致命的合併症，並且不會引起急性血管舒張的治療藥。為了有效治療如肺高血壓症之伴隨肺血管重塑的病狀嚴重的疾病，殷切希望著藉由與使用以往血管舒張藥等治療法不同的作用機制之新治療藥的開發。

大型血管炎中包含高安氏動脈炎及巨大細胞動脈炎，血管之炎症會造成主動脈狹窄、主動脈瘤、主動脈剝離、肺動脈狹窄、心衰竭、腎衰竭、肺高血壓症、眼動脈病變等病狀嚴重的合併症。高安氏動脈炎之特徵在於中膜平滑肌細胞之壞死、彈性纖維之破壞、纖維化、外膜之炎症性增厚，而巨大細胞動脈炎則可觀察到在中膜及內膜上巨大細胞之出現、伴隨著內膜之增厚的內腔閉塞等血管病變。對於此等血管病變，IL-6阻止劑會顯示藉由其之重塑改善作用，而已作為治療藥使用(非專利文獻15)。

本發明人發現到，以下述式(1)：

[化學式1]

(式中，R ¹及R ²分別獨立表示氫原子或碳數1~3之直鏈烷基，R ³表示氫原子、碳數1~4之烷基、烷氧基烷基、芳基、鹵素原子或鹵化烷基。)表示的化合物或其藥學上可容許之鹽會對潰瘍性大腸炎等顯示治療效果(專利文獻1、2，及非專利文獻16、17)。又，亦有報告指出關於此化合物對變形性膝關節症之藥理作用(非專利文獻18)。但，仍未知曉前述以式(1)表示的化合物會顯示IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產之抑制作用，因此，完全沒有關於針對循環器官疾病之治療效果之報告例，該環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者。 習知技術文獻 專利文獻

專利文獻1：國際公開案第2010/029925號 專利文獻2：國際公開案第2011/111714號 非專利文獻

非專利文獻1：J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 31, 391-398 非專利文獻2：J. Cardiology, 2021, 78, 157-165 非專利文獻3：Circulation, 2010, 122, 920-927 非專利文獻4：J. Clin. Invest., 2018, 128, 1956-1970 非專利文獻5：Arthritis Rheumatol., 2022, 74, 13-27 非專利文獻6：Eur. Resp. J., 2020, 55, 1901761 非專利文獻7：Circulation, 1999, 100, 55-60 非專利文獻8：Reumatology, 2006, 45, 545-548 非專利文獻9：Ann. Reum. Dis., 2018, 77, 348-354 非專利文獻10：N. Engl. J. Med., 2017, 377, 1119-1131 非專利文獻11：Circ. Heart Fail., 2018, 11, e005036 非專利文獻12：肺高血壓症臨床準則(2017年改訂版), P.8-11 非專利文獻13：Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182, 1161-1170 非專利文獻14：Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 314-318 非專利文獻15：血管炎症候群之診療準則(2017年改訂版), P.9-39 非專利文獻16：Eur. J. Pharmacol., 2015, 754, 179-189 非專利文獻17：J. Gastroenterol., 2019, 54, 608-620 非專利文獻18：Sci. Rep., 2019, 20329-20341

發明概要 發明欲解決之課題

本發明之課題在於提供一種醫藥，其藉由抑制IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產，來治療循環器官疾病，該循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者之。 用以解決課題之手段

本發明人為了解決前述課題而全心研究，結果發現到以下述式(I)：

[化學式2]

(式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基。)表示的化合物(以下亦有稱為「本發明之化合物」。)或其藥學上容許的鹽係優異的IL-6及/或IL-1β抑制劑，同時發現到將該IL-6及/或IL-1β抑制劑作為有效成分含有的醫藥，對治療伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關的心血管系統炎症的循環器官疾病係有用的，從而達至本發明之完成。

亦即，本發明係如以下所述。 [1]一種IL-6及/或IL-1β抑制劑，係構成自以式(I)表示的化合物或其藥學上容許的鹽：

[化學式3]

(式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基。)。 [2]如前述[1]所記載之劑，其中前述以式(I)表示的化合物為4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羥基-4-(間甲苯基)-1-戊烯基]-7-羥基-2-氧雜-4,4-二氟-雙環[3.3.0]辛烷-3-亞基]-1-(四唑-5-基)丁烷。 [3]如前述[1]或[2]所記載之劑，其係IL-6及IL-1β抑制劑。 [4]一種用於預防及/或治療循環器官疾病之醫藥(以下亦有稱為「本發明之醫藥」。)，該循環器官疾病之係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者，該醫藥含有如前述[1]~[3]中任一項所記載之劑來作為有效成分。 [5]如前述[4]所記載之醫藥，其中心血管系統為肺血管。 [6]如前述[4]所記載之醫藥，其中心血管系統為心肌。 [7]如前述[4]~[6]中任一項所記載之醫藥，其中循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組：心臟肥大、心衰竭、心肌炎及心肌症。 [8]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為心臟肥大。 [9]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為心衰竭。 [10]如前述[9]所記載之醫藥，其中心衰竭為右心衰竭。 [11]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨著右心衰竭的肺高血壓症。 [12]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨左心性心臟病的肺高血壓症。 [13]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症。 [14]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為慢性血栓栓塞性肺高血壓症。 [15]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨結締組織疾病的肺動脈高血壓症。 [16]如前述[15]所記載之醫藥。其中結締組織疾病為混合性結締組織疾病，或全身性硬皮病。 [17]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症。 [18]如前述[4]所記載之醫藥，其中循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組：大型血管炎、主動脈瘤及主動脈剝離。 [19]如前述[4]~[18]中任一項所記載之醫藥，其係口服投予用。 [20]如前述[19]所記載之醫藥，其特徵在於：1日分成2次以上來進行口服投予。 [21]如前述[4]~[20]中任一項所記載之醫藥，其特徵在於：與1種或2種以上之其他藥劑組合來投予。 [22]如前述[21]所記載之醫藥，其特徵在於：將如前述[4]所記載之醫藥，及1種或2種以上之其他藥劑，作為不同的製劑之有效成分來分別含有，而同時或於不同的時間投予。 [23]如前述[21]所記載之醫藥，其特徵在於：如前述[4]所記載之醫藥及1種或2種以上之其他藥劑係含有於單一製劑中。 [24]如前述[21]~[23]中任一項所記載之醫藥，其中其他藥劑為血管舒張劑。 [25]一種醫藥組成物(以下亦有稱為「本發明之醫藥組成物」。)，含有如前述[1]~[3]中任一項所記載之劑，及藥學上容許的載劑。 [26]一種心血管重塑抑制劑，含有如前述[1]~[3]中任一項所記載之劑來作為有效成分。 [27]一種肺動脈肌化抑制劑，含有如前述[1]~[3]中任一項所記載之劑來作為有效成分。 [28]一種以式(I)表示的化合物或其藥學上容許的鹽，係用來使用於預防及/或治療循環器官疾病，該循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者：

[化學式4]

(式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基。)。 [29]前述[28]所記載之化合物或其藥學上容許的鹽，其中伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關的心血管系統炎症的循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組之疾病：心臟肥大、心衰竭、心肌炎、心肌症、伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病的肺動脈高血壓症、伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症、大型血管炎、主動脈瘤及主動脈剝離。 [30]一種以式(I)表示的化合物或其藥學上容許的鹽之用途，係用於製造循環器官疾病之預防及/或治療劑，該循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者：

[化學式5]

(式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基。)。 [31]如前述[30]所記載之用途，其中伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關的心血管系統炎症的循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組之疾病：心臟肥大、心衰竭、心肌炎、心肌症、伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病的肺動脈高血壓症、伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症、大型血管炎、主動脈瘤及主動脈剝離。 [32]一種預防及/或治療哺乳動物中循環器官疾病之方法，該循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者，該方法包含對該哺乳動物投予藥學上有效量的以式(I)表示的化合物或其藥學上容許的鹽：

[化學式6]

(式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基。)。 [33]如前述[32]所記載之方法，其中伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關的心血管系統炎症的循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組之疾病：心臟肥大、心衰竭、心肌炎、心肌症、伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病的肺動脈高血壓症、伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症、大型血管炎、主動脈瘤及主動脈剝離。 發明效果

本發明之化合物或其藥學上容許的鹽作為IL-6及/或IL-1β抑制劑係有用的。又，依據本發明，可提供一種醫藥，特徵在於將構成自本發明之化合物或其藥學上容許的鹽的IL-6及/或IL-1β抑制劑作為有效成分含有，且用於預防及/或治療伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症的循環器官疾病，特別是，選自於由以下所構成之群組之疾病：心臟肥大(例如，右心肥大)、心衰竭(例如，右心衰竭)、心肌炎、心肌症、伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病(例如，混合性結締組織疾病、全身性硬皮病)的肺動脈高血壓症、伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症、大型血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨大細胞動脈炎)、主動脈瘤及主動脈剝離。

用以實施發明之形態

以下針對本說明書中所使用的用語及各記號之定義進行說明。只要未另行定義，於本說明書使用的全部技術性及科學性用語皆具有與藉由本發明所屬技術領域中習於此藝者所一般理解者相同的意義。

於本說明書中，「藥學上容許的鹽」係指，本發明之化合物之四唑基部分與包含無機鹼及有機鹼之作為藥劑容許的無毒之鹼的鹽之意，且係四唑基之氫原子被陽離子取代而成的化合物。作為此陽離子，例如可為Na ^＋、K ^＋等之鹼金屬陽離子、1/2Ca ^{2 ＋}、1/2Mg ^{2 ＋}、1/2Zn ^{2 ＋}、1/3Al ^{3 ＋}等之鹼金屬以外的金屬陽離子、NH ₄ ^＋，及三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、三羥甲基胺基甲烷、離胺酸、精胺酸等有機胺或胺基酸之銨陽離子等。較佳的陽離子係鈉離子及鉀離子。

作為藥學上容許的來自於無毒無機鹼之鹽之具體例，亦可列舉前述鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、銨鹽等，其他還有鋰鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽等之鹽。此等之中，較佳為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，且特佳為鈉鹽及鉀鹽。

作為藥學上容許的來自於無毒有機鹼之鹽之具體例，包含1級、2級及3級胺、含自然存在的取代胺之取代胺、環狀胺，及鹼性離子交換樹脂之鹽。作為前述有機胺、胺基酸之具體例以外的有機鹼，可舉例如：異丙基胺、二乙基胺、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、乙二胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、𠰌啉、N-乙基-𠰌啉、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴胺(hydrabamine)、甲基葡糖胺、聚胺樹脂、普羅卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼等。

於本說明書中，「藥學上容許的載劑」係可列舉作為製劑素材所慣用的各種有機或無機載劑物質，可列舉固形製劑中的賦形劑、崩解劑、結合劑、流動化劑、潤滑劑等；液狀製劑中的溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛劑等；以及半固形製劑中的基劑、乳化劑、潤溼劑、穩定劑、穩定化劑、分散劑、塑化劑、pH調節劑、吸收促進劑、膠化劑、防腐劑、填充劑、溶解劑、溶解輔助劑、懸浮化劑等。又，因應必要亦可包含保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等之添加物。

於本說明書中，「IL-6及/或IL-1β抑制劑」係指，抑制免疫反應、炎症反應之調節中扮演重要角色的細胞介素IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產的藥劑之意。作為該「IL-6及/或IL-1β抑制劑」，雖只要是可抑制IL-6或IL-1β中任一者的基因表現、生產的藥劑即可，但其中更佳為可抑制IL-6及IL-1β兩者的基因表現、生產的藥劑(二重阻止劑)。

於本說明書中，「伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關的心血管系統炎症的循環器官疾病」係指，伴隨著起因於IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產的心血管系統(具體而言，肺血管或心肌)之炎症的循環器官疾病之意。作為該循環器官疾病之具體例，可舉例如：心臟肥大(例如，右心肥大)、心衰竭(例如，右心衰竭)、心肌炎、心肌症、伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病(例如，混合性結締組織疾病、全身性硬皮病)的肺動脈高血壓症、伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症、大型血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨大細胞動脈炎)、主動脈瘤、主動脈剝離等。

於本說明書中，「心血管重塑」係指，在生理性或病理性環境下，因各式各樣的負荷而使心室及血管的結構重建之意，分別稱為心室重塑及血管重塑。雖然此等重塑在某個時點對生體而言為符合目的之適應反應，但已知長期上會成為使病況進展之重要的主要原因。

於本說明書中，「心血管重塑抑制劑」係指，用於遲延心血管重塑之進展、預防不可逆的朝病理性重塑之進展，藉此改善心血管重塑之藥劑。

於本說明書中，「肺動脈肌化抑制劑」係指，用於抑制因剪切應力、低氧環境、炎症等而促進的血管平滑肌細胞增殖所引起的肺動脈中膜、外膜之增厚、肺微血管之肌性動脈化之藥劑之意。

於本說明書中，「藥學上有效量」係指，對哺乳動物進行口服性或非口服性(局部、直腸、靜脈投予、肌肉內、皮下等)投予的本發明之化合物(I)或其藥學上容許的鹽之投予量之意。

於本說明書中，作為「哺乳動物」雖無特別限定，但可列舉：人類，或人類以外的哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)。

於本說明書中，「預防」係指，在雖有疾病等發病之可能性但尚未發病或治療該疾病等後有該疾病等之復發疑慮的患者(或對象)中，阻止、壓抑、控制、減速或停止該疾病等臨床症狀之發病之意。

於本說明書中，在「治療」係指，疾病、病症、損傷等(以下稱為「疾病等」)已發病的患者(或對象)中，該疾病等之臨床症狀之紓解、緩和或惡化之遲延之意。

(本發明之化合物) 本發明之化合物係下述以式(I)表示的化合物：

[化學式7]

(式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基。)。

前述以式(I)表示的本發明之化合物中的較佳的R ¹及R ²之組合係如以下所述。 R ¹為氫原子，且R ²為氫原子。 R ¹為甲基，且R ²為氫原子。 R ¹為氫原子，且R ²為甲基。 R ¹為甲基，且R ²為甲基。 又，前述之中的較佳組合，從提高IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產的作用此觀點來看，係如以下所述。 R ¹為甲基，且R ²為氫原子。 R ¹為氫原子，且R ²為甲基。 此外，特佳的本發明之化合物係4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羥基-4-(間甲苯基)-1-戊烯基]-7-羥基-2-氧雜-4,4-二氟-雙環[3.3.0]辛烷-3-亞基]-1-(四唑-5-基)丁烷(於本說明書中亦有稱為「KAG-308」。)。 本發明之化合物由於在其結構中具有不對稱碳，因此存在有各種立體異構物、光學異構物，但在本發明中，包含此等全部的立體異構物、光學異構物及其等混合物。 又，本發明之化合物或其藥學上容許的鹽中亦包含其等之溶劑合物(例如，水合物、乙醇合物等)。

(本發明之化合物之製造方法) 本發明之化合物或其藥學上容許的鹽可以眾所皆知的方法，例如，與本發明人之發明有關的專利文獻1(國際公開案第2010/029925號)或專利文獻2(國際公開案第2011/111714號)中所記載的方法來製造。

(本發明之化合物之特性) 本發明之化合物或其藥學上容許的鹽係在生體內難以受到代謝而提升穩定性的前列腺素(PG)衍生物。由於PG骨架之羧基變換成四唑基，而難以受到已知作為PG等脂肪酸之一般性代謝途徑的β氧化所造成之代謝。因此，相較於在PG骨架上具有羧基的化合物，其血中半衰期更長，而可更為長久維持有效血中濃度。又，藉由如此提升代謝上的穩定性，可改善藥物之生體可用率。

本發明之化合物或其藥學上容許的鹽顯示作為IL-6及/或IL-1β抑制劑之作用。顯示該作用之較佳化合物之例，係與前述本發明之化合物之較佳態樣相同。

(將本發明之化合物或其藥學上容許的鹽(或構成自本發明之化合物或其藥學上容許的鹽之IL-6及/或IL-1β抑制劑)作為有效成分之醫藥) 本發明之醫藥可為僅構成自本發明之化合物或其藥學上容許的鹽之醫藥，亦可為進一步包含藥學上容許的載劑及因應必要的其他治療成分(較佳為1種或2種以上之血管舒張劑)之醫藥組成物。

在將本發明之醫藥(或醫藥組成物)投予至包含人類之哺乳動物(患者或對象)時的投予量，係依投予對象、疾病、症狀、劑型、投予途徑等而不同，但例如，在人類的情況下，當投予至成人之患者(體重約60kg)時，1日之投予量係依患者之年齡、體重、病況及重症度等而不同，但若換算成有效成分之本發明之化合物，通常希望將0.0001~10mg，較佳為0.01~1mg，分成1至數次投予。例如，在口服投予中，較佳為0.001~3mg，且特佳為0.02~0.5mg。在靜脈內投予中，較佳為0.0001~1mg，且特佳為0.001~0.2mg。投予量可依疾病、病況等適當增減。又，投予形態在注射劑的情況下亦有期望進行點滴持續投予的情況。

作為醫藥(或醫藥組成物)使用時，可藉由口服性投予、非口服性投予(例如，血管(靜脈、動脈)內投予、皮下投予、直腸內投予等)投予至生體內。作為投予形態，例如可例示：錠劑、膠囊劑、糖漿劑等口服投予形態；溶液、乳劑、懸浮劑等之液狀注射劑、點滴劑、栓劑、點鼻劑、貼片劑、吸入劑等非口服投予形態。其中，希望使其進行口服性投予，且特佳係1日分成2次以上進行口服投予。

本發明之醫藥組成物(以下亦有稱為「本發明之製劑」。)係遵循醫藥製劑之技術領域中眾所皆知的方法，將本發明之化合物或其藥學上容許的鹽，與至少1種以上之藥學上容許的載劑等，適當地適量混合等而藉此製造。例如，當製劑為粉末、顆粒、錠劑等時，可使用適合於製造固形製劑之任意藥學上容許的載劑(例如，賦形劑、潤滑劑、崩解劑、結合劑等)來製造。該製劑或醫藥中之本發明之化合物或其藥學上容許的鹽之含量雖依劑型、投予量等而不同，但可例如製劑或醫藥全體之0.1重量%至100重量%。

作為當本發明之製劑為固形製劑時可使用的藥學上容許的載劑，雖無特別限定，但作為「賦形劑」可舉例如：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉、海藻酸、阿拉伯膠等；作為「潤滑劑」可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石等；作為「崩解劑」可列舉：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等；又，作為「結合劑」可列舉：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。又，該固形製劑可不被塗布，或是，為了使胃腸道中的崩壞及吸收延遲，藉此可經長時間給與持續作用，亦可藉由眾所皆知的技術而被塗布。例如，亦可使用時間延遲材料、例如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

又，本發明之製劑可為將本發明之化合物與非活性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合而成的硬質明膠膠囊，或者，亦可作為將其與水混溶性溶劑(例如，丙二醇、聚乙二醇、乙醇等)或油介質(例如，花生油、液體石蠟、橄欖油等)混合而成的軟質明膠膠囊來提供。

又，當本發明之製劑為糖漿、液劑等時，例如，可適當地選擇穩定化劑、懸浮化劑、調味劑、芳香劑等來製造。當本發明之醫藥為注射劑時，在其製造中，可將有效成分與鹽酸、氫氧化鈉、乳糖、乳酸鈉、乙酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉等之pH調整劑、氯化鈉、葡萄糖等之等張化劑一起溶解於注射用蒸餾水，而無菌性地製備。又，亦可使用丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、乙醇、聚山梨糖醇酯80等非活性的非水性稀釋劑來製備，亦可進一步添加甘露糖醇、糊精、環糊精、明膠等，進行真空凍結乾燥，而作成使用時溶解用注射劑。又，為了穩定化及改善病灶到達性，亦可藉由眾所皆知的方法，製備脂質體製劑、脂肪乳劑來作為注射劑使用。

又，作為本發明之製劑之其他態樣，亦可列舉：使用有可可脂、脂肪酸之三酸甘油酯、脂肪酸之二酸甘油酯、脂肪酸之單酸甘油酯、聚乙二醇等之坐劑用基劑的直腸內投予製劑；使用聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、甘油明膠等之水溶性基劑、白石蠟脂、硬脂、石蠟、流動石蠟、樹脂基質、羊毛脂、純化羊毛脂等之油性基劑等而製備成適當黏度的直腸內注入軟膏等。

本發明之化合物或其藥學上容許的鹽，可局部性地在皮膚或黏膜上，亦即經皮或經黏膜投予。作為用於此目的之一般劑型，可列舉：凝膠、水凝膠、洗滌劑、溶液、乳霜、軟膏、散布劑、敷料劑、發泡劑、薄膜劑、皮膚貼片、粉片、埋植片、海綿、纖維、繃帶、微乳液等。作為可使用於此目的之藥學上容許的載劑，可列舉：醇、水、礦物油、流動石蠟、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇等。

為了使用於前述投予形態之任一者中，且為了改善其溶解度、溶解速度、生體可用率及穩定性，本發明之化合物可與環糊精及其適合的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物等之可溶性高分子單位混合。例如，已確認到藥物-環糊精複合體等一般係有用於大半的劑型及投予途徑。亦可使用包藏及非包藏錯合物之任一者。作為與本發明之化合物之直接的錯合物化之另外方法，亦可將環糊精作為輔助性添加劑，亦即載劑、賦形劑或溶解化劑來使用。為了此等目的，一般係使用α-、β-及γ-環糊精等。

本發明之化合物或其藥學上容許的鹽，只要不損及其藥效，即可與其他藥劑(併用藥)併用。

作為適合於與本發明之化合物或其藥學上容許的鹽之併用的其他藥劑(併用藥)，雖無特別限定，但可適當地使用例如以往在選自於由高血壓症、心衰竭、肺動脈高血壓症、血栓症、心律不整、缺血性心臟病、心肌症、主動脈疾病、心肌炎、動脈硬化所構成之群組之循環器官疾病、自體免疫疾病、呼吸系統疾病之治療上所使用的1種以上眾所皆知的藥劑。具體而言，可舉例如：前列腺環素衍生物(依前列醇、貝前列素、伊洛前列素(iloprost)、曲前列尼爾、賽樂西帕等)、內皮素受體拮抗劑(波生坦、安貝生坦、馬西替坦(Macitentan)等)、磷酸二酯酶5(PDE5)阻止藥(西地那非、他達拉非等)及鳥苷酸環化酶刺激劑(利奥西呱等)等之血管舒張劑；可舉例如：去氫皮質醇(prednisolon)、甲基去氫皮質醇、迪皮質醇(dexamethasone)等之類固醇類；可舉例如：胺甲喋呤(MTX)、硫唑嘌呤、環磷醯胺、山喜多(mycophenolate mofetil)、他克莫司、環孢素等之免疫抑制劑；托珠單抗(Tocilizumab)、TNF阻止藥等之生物學上的製劑；阿斯匹靈等之抗血小板藥等。其中，特佳為血管舒張劑。

又，關於補完及/或增強本發明之化合物或其藥學上容許的鹽之治療效果之併用藥，基於前述機制(亦即，IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產之抑制機制)，不僅包含至今已被發現者，亦包含今後被發現者。

在使用併用藥時，投予時期並未限定，可將其等對投予對象同時投予，亦可在與本發明之醫藥之投予不同的時間(亦即，設置時間差)進行投予。藉由時間差之投予，可先投予本發明之醫藥，之後再投予併用藥，亦可先投予併用藥，之後再投予本發明之醫藥。各自的投予方法可相同亦可不同。又，亦可成為將本發明之化合物或其藥學上容許的鹽及併用藥組合而含有的單一製劑(摻合劑)來投予。作為亦可在該摻合劑之製造中使用的藥學上容許的載劑，可舉與前述本發明之醫藥組成物中所使用者相同之物。

併用藥之投予量，在可將臨床上通常使用的用量作為基準來適當選擇。又，本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽等與併用藥之摻合比，可因應投予對象(對象之年齡、體重、一般健康狀態、性別、病狀之程度等)、投予途徑、疾病之種類、併用藥之種類等來適當選擇。

本發明之化合物或其藥學上容許的鹽與併用藥之質量比並未特別限定。

本發明之醫藥或醫藥組成物亦可與投予方法等之說明書共同以套組之形態提供。套組中所含有的藥劑係長期間有效地持續醫藥或醫藥組成物之構成成分之活性，而並不吸著於容器內側，又，藉由以不會使構成成分變質的材質製造的容器來供給。例如，經封著的玻璃安瓿亦可包含在氮氣等中性且呈現不反應性的氣體之存在下封入的緩衝液等。 又，套組中亦可附有使用說明書。本套組之使用說明可為以紙等印刷者，亦可保存於CD-ROM、DVD-ROM等可電磁性讀取的媒體而供給於使用者。

(將本發明之化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分之醫藥之用途) 將構成自本發明之化合物或其藥學上容許的鹽的IL-6及/或IL-1β抑制劑作為有效成分之醫藥，可適用於與IL-6及/或IL-1β相關的疾病，特別是，伴隨著IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產所誘發的心血管系統之炎症的循環器官疾病之治療。本發明之醫藥，特別是有用於伴隨著肺血管或心肌之炎症的循環器官疾病。

本發明之醫藥由於顯示強力的心血管重塑抑制作用、右心室收縮壓減少作用及抗炎症作用，因此即便在循環器官疾病之中，作為心臟肥大(特別是，右心肥大)之治療藥亦是有用的。

本發明之醫藥不僅是對心臟肥大，亦會對肺高血壓症顯示治療效果，又，由於具有強力的心血管重塑抑制作用、右心室收縮壓減少作用及抗炎症作用，作為心衰竭(特別是，右心衰竭)之治療藥亦是有用的。

本發明之醫藥由於具有強力的心血管重塑抑制作用，特別是肺動脈肌化抑制作用、右心室收縮壓減少作用、抗炎症作用及免疫抑制作用，在循環器官疾病之中，係有用於肺高血壓症。本發明之醫藥，特別是，作為選自於由以下所構成之群組之疾病之治療藥係有用的：伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病(例如，混合性結締組織疾病、全身性硬皮病)的肺動脈高血壓症及伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症。

本發明之醫藥由於具有強力的心血管重塑抑制作用，特別是動脈肌化抑制作用、抗炎症作用及免疫抑制作用，在循環器官疾病之中，特別是，作為選自於由以下所構成之群組之疾病之治療藥係有用的：大型血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨大細胞動脈炎)、主動脈瘤及主動脈剝離。 實施例

以下雖藉由實施例來具體說明本發明，但本發明當不受本實施例所限定。

[實施例1] (方法) 遵循Abe K, Circ Res, 94: 385-393, 2004中所記載的方法，製作野百合鹼(MCT)誘發大鼠肺高血壓模式。對5至6週齡(體重150-200 g)之雄性斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠(SD大鼠)，以60mg/kg之用量將野百合鹼(Sigma-Aldrich公司製)注入皮下1次。本發明之化合物之KAG-308，係從皮下注入野百合鹼的當日至測量之前日為止每日2次、以1mg/kg之用量(2mg/kg/日)，使用探針進行口服投予(圖1中的「MCT＋KAG-308」)。對KAG-308非治療之肺高血壓模式，以同量、同期間投予溶劑(注射用水)(圖1中的「MCT」)。於不投予野百合鹼及KAG-308之正常對象群係使用同週齡(圖1中的「正常」)。野百合鹼注入3週後，測量右心室收縮壓、體動脈壓、心搏數及右心室左心室重量比(右心室肥大)。在異氟醚吸入麻醉下，藉由右心導管法測量右心室收縮壓。使用電導導管，從頸動脈測量體動脈壓、心搏數。測量後，將大鼠靜脈注射致死量的戊巴比妥而使其安樂死，摘出心臟，測量相對於右心室(RV)之包含心室中隔(Sep)的左心室(LV)之重量，將其比作為右心室肥大之指標。

(結果) (1)在右心室收縮壓及右心室肥大中的效果 如圖2之左圖所示，KAG-308係顯著地抑制於野百合鹼誘發肺高血壓大鼠中會確認到的右心室收縮壓(RVSP)之上昇。 又，如圖2之右圖所示，KAG-308亦顯著地抑制於野百合鹼誘發肺高血壓大鼠中會確認到的相對於右心室(RV)之包含心室中隔(Sep)的左心室(LV)之重量比(RV/LV＋Sep)之增加。

(2)在左心室收縮壓及心搏中的效果 如圖3所示，關於左心室收縮壓及心搏，在任一群中皆無顯著差異。

從以上之結果可確認到，KAG-308並不會對左心室收縮壓及心搏造成影響，而可顯著地抑制右心室收縮壓之上昇、右心室肥大等。

[實施例2](病理組織解析) 為了調查實施例1所示野百合鹼誘發大鼠肺高血壓症模式中的KAG-308(2mg/kg/日)之3週投予之效果而實施病理組織解析。

(方法) 對從實施例1之試驗所使用的大鼠採取的肺施加20cm H ₂O壓而使其擴張之後，藉由10%甲醛液固定一晩。其後進行石蠟包埋，使用裁切成5μm之組織切片，進行彈性Van Gieson氏(Elastica Van Gieson，EVG)染色及免疫組織學染色。解析係使用Graph pad Prism8，計算出肺動脈之平均中膜壁厚、肺小動脈之肌化。

(結果) (1)對肺動脈之中膜壁厚的效果 分析外徑50~100μm之肺動脈，在盲測下測量平均中膜壁厚(平均中膜壁厚＝(外徑-內徑)/外徑)。將結果示於圖4。

依據圖4，在野百合鹼投予群中平均中膜壁厚雖有增加，但藉由KAG-308之投予，平均中膜壁厚之增加被顯著地抑制。從此結果可確認到KAG-308對於肺動脈之重塑所造成的平滑肌之增殖及增厚之抑制效果。

(2)對於肺小動脈之肌化之抑制效果 關於外徑50μm以下的肺小動脈之肌化，係藉由使用有抗α-SMA(smooth muscular actin，平滑肌肌動蛋白)抗體的免疫染色來進行解析。從肺小動脈在整個圓周中的平滑肌所占比率，定義出「無肌肉的」(Non muscular)(＜25%)、「部分肌肉的」(Partially muscular)(25~75%)及「全肌肉的」(Totally muscular)(＞75%)，以盲測法評定各標本之至少70根肺小動脈。將結果示於圖5。

依據圖5，在KAG-308投予群中，「無肌肉的」之比率增加，「全肌肉的」之比率減少。從此結果可確認到，藉由KAG-308之投予，於肺小動脈之肌化中明顯的抑制效果。

(3)炎症性巨噬細胞之浸潤抑制效果 使用抗CD68抗體進行免疫染色，測量巨噬細胞。裝置係使用雷射掃描型顯微鏡 FV1200 IX83(OLYMPUS)以400倍之倍率來觀察，於中心隨機選擇小血管的15視野中計測CD68陽性細胞數。將結果示於圖6。

依據圖6，於野百合鹼誘發肺高血壓症大鼠中，炎症性的CD68陽性巨噬細胞之浸潤雖有增加，但藉由KAG-308投予會顯著地抑制增加。確認到對炎症性巨噬細胞之浸潤的抑制效果。

[實施例3](定量RT-PCR解析) 遵循Abe, K. et al. Cardiovasc Res. 2016,111,16中所記載的方法，為了調查實施例1所示野百合鹼誘發大鼠肺高血壓症模式中的KAG-308(2mg/kg/日)之效果，使用PCR法來進行IL-6及IL-1β之mRNA定量解析。

(方法) 壓碎從實施例1之試驗所使用的大鼠採取之肺，使用Qiagen RNeasy迷你套組來從全肺萃取全RNA。分別將ReverTra Ace qPCR Kit (東洋紡)及SYBR Premix Ex Taq (TAKARA BIO)使用於反轉錄及擴增。使用TB Green Premix Ex TaqII (TAKARA BIO)、7500即時PCR系統(Applied biosystems)來進行解析。將所使用的引子示於以下。

引子序列 IL-6 F:AGCGATGATGCACTGTCAGAA IL-6 R:AACGGAACTCCAGAAGACCAG IL-1β F:CCCTGAACTCAACTGTGAAATAGCA IL-1β R:CCCAAGTCAAGGGCTTGGAA

(結果) 依據圖7，確認到在投予野百合鹼之大鼠中，炎症性細胞介素之IL-6之mRNA表現量增加60倍以上(左圖)，又，IL-1β之mRNA表現量增加2倍以上(右圖)。另一方面，在投予KAG-308(2mg/kg/日)之大鼠中，IL-6及IL-1β之mRNA表現量之增加係被顯著地抑制。特別是，關於IL-6，mRNA表現量之增加被抑制了89%。

從以上之結果可確認到，本發明之化合物不會使心搏及左心室收縮壓變化，且相較於非治療的野百合鹼誘發肺高血壓症群係顯著地抑制右心室收縮壓、右心室肥大及肺動脈肌化。又，作為其機制，由於確認到IL-6及/或IL-1β之過剩基因表現、生產之抑制效果所造成的心血管重塑抑制所引起的肺高血壓預防及治療效果以及右心室肥大抑制效果，因此顯示本發明之化合物係藉由IL-6及/或IL-1β抑制而有用於肺高血壓症及心臟肥大之治療用途。

製劑例1：膠囊劑之製造 1)本發明之化合物(KAG-308)　　　 0.05mg 2)微結晶纖維素　　　　　　　　　    20mg 3)乳糖　　　　　　　　　　　　　    29mg 4)硬脂酸鎂　　　　　　　　　　　      1mg 混合1)、2)、3)及4)，並填充至明膠膠囊。

製劑例2：錠劑之製造 1)本發明之化合物(KAG-308)　　　　 30mg 2)乳糖　　　　　　　　　　　　　　70.0g 3)玉米澱粉　　　　　　　　　　　 　50.0g 4)可溶性澱粉　　　　　　　　　　 　  7.0g 5)硬脂酸鎂　　　　　　　　　　　 　  3.0g 以可溶性澱粉之水溶液(70mL)(作為可溶性澱粉7.0g)將本發明之化合物(30mg)及硬脂酸鎂(3.0g)顆粒化之後，進行乾燥，混合乳糖(70.0g)及玉米澱粉(50.0g)(乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉及硬脂酸鎂任一者皆為第14改正版　日本藥典合格品)。壓縮混合物而得到錠劑。 產業上之可利用性

本發明之化合物或其藥學上容許的鹽作為IL-6及/或IL-1β抑制劑係有用的。又，依據本發明，可提供一種醫藥，其特徵在於含有構成自本發明之化合物或其藥學上容許的鹽的IL-6及/或IL-1β抑制劑來作為有效成分，而用於治療伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關的心血管系統之炎症的循環器官疾病，特別是，選自於由以下所構成之群組之疾病：心臟肥大(例如，右心肥大)、心衰竭(例如，右心衰竭)、心肌炎、心肌症、伴隨著右心衰竭的肺高血壓症、伴隨左心性心臟病的肺高血壓症、伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症、伴隨結締組織疾病(例如，混合性結締組織疾病、全身性硬皮病)的肺動脈高血壓症、伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症、大型血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨大細胞動脈炎)、主動脈瘤及主動脈剝離。

本申請案係將於日本國在2022年5月16日申請的日本專利特願2022-080531作為基礎，其內容係全部包含於本說明書中。

無

[圖1]圖1顯示各群之投予方法。 [圖2]圖2顯示對於野百合鹼誘發肺高血壓症之大鼠之KAG-308(2mg/kg/日)的3週投予後之效果。左圖顯示在右心室收縮壓中的效果，而右圖顯示在右心室肥大中的效果。 [圖3]圖3顯示對於野百合鹼誘發肺高血壓症之大鼠之KAG-308(2mg/kg/日)之3週投予後之效果。左圖顯示在左心室收縮壓中的效果，而右圖顯示在心搏中的效果。 [圖4]圖4顯示，依據對於野百合鹼誘發肺高血壓症之大鼠之KAG-308(2mg/kg/日)之3週投予後之肺病理組織解析之，對於肺動脈之中膜壁厚的抑制效果。 [圖5]圖5顯示，依據對於野百合鹼誘發肺高血壓症之大鼠之KAG-308(2mg/kg/日)之3週投予後之肺病理組織解析之，對於肺小動脈之肌化的抑制效果。 [圖6]圖6顯示，依據對於野百合鹼誘發肺高血壓症之大鼠之KAG-308(2mg/kg/日)之3週投予後之肺病理組織解析之，對於炎症性巨噬細胞之浸潤抑制效果。 [圖7]圖7顯示對於野百合鹼誘發肺高血壓症之大鼠之KAG-308(2mg/kg/日)之3週投予後之定量RT-PCR解析結果。左圖顯示IL-6之mRNA表現量，而右圖顯示IL-1β之mRNA表現量。

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Claims (27)

1. 一種IL-6及/或IL-1β抑制劑，係構成自以式(I)表示的化合物或其藥學上容許的鹽： [化學式1] (式中，R ¹及R ²係分別獨立，表示氫原子或甲基)。
2. 如請求項1之劑，其中前述以式(I)表示的化合物為4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羥基-4-(間甲苯基)-1-戊烯基]-7-羥基-2-氧雜-4,4-二氟-雙環[3.3.0]辛烷-3-亞基]-1-(四唑-5-基)丁烷。
3. 如請求項1或2之劑，其係IL-6及IL-1β抑制劑。
4. 一種用於治療循環器官疾病之醫藥，該循環器官疾病係伴隨著與IL-6及/或IL-1β相關之心血管系統炎症者，該醫藥含有如請求項1至3中任一項之劑來作為有效成分。
5. 如請求項4之醫藥，其中心血管系統為肺血管。
6. 如請求項4之醫藥，其中心血管系統為心肌。
7. 如請求項4至6中任一項之醫藥，其中循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組：心臟肥大、心衰竭、心肌炎及心肌症。
8. 如請求項7之醫藥，其中循環器官疾病為心臟肥大。
9. 如請求項7之醫藥，其中循環器官疾病為心衰竭。
10. 如請求項9之醫藥，其中心衰竭為右心衰竭。
11. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨著右心衰竭的肺高血壓症。
12. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨左心性心臟病的肺高血壓症。
13. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨肺疾病及/或低血氧症的肺高血壓症。
14. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病為慢性血栓栓塞性肺高血壓症。
15. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨結締組織疾病的肺動脈高血壓症。
16. 如請求項15之醫藥，其中結締組織疾病為混合性結締組織疾病，或全身性硬皮病。
17. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病為伴隨門脈高血壓症的肺動脈高血壓症。
18. 如請求項4之醫藥，其中循環器官疾病係選自於由以下所構成之群組：大型血管炎、主動脈瘤及主動脈剝離。
19. 如請求項4至18中任一項之醫藥，其係口服投予用。
20. 如請求項19之醫藥，其係1日分成2次以上來進行口服投予。
21. 如請求項4至20中任一項之醫藥，其係與1種或2種以上之其他藥劑組合來投予。
22. 如請求項21之醫藥，其係將如請求項4之醫藥，及1種或2種以上之其他藥劑，作為不同的製劑之有效成分來分別含有，而同時或於不同的時間投予。
23. 如請求項21之醫藥，其中如請求項4之醫藥及1種或2種以上之其他藥劑係含有於單一製劑中。
24. 如請求項21至23中任一項之醫藥，其中其他藥劑為血管舒張劑。
25. 一種醫藥組成物，含有如請求項1至3中任一項之劑，及藥學上容許的載劑。
26. 一種心血管重塑抑制劑，含有如請求項1至3中任一項之劑來作為有效成分。
27. 一種肺動脈肌化抑制劑，含有如請求項1至3中任一項之劑來作為有效成分。