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TW202340167A - 含硫異吲哚啉類衍生物的晶型 - Google Patents

含硫異吲哚啉類衍生物的晶型 Download PDF

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TW202340167A
TW202340167A TW112102783A TW112102783A TW202340167A TW 202340167 A TW202340167 A TW 202340167A TW 112102783 A TW112102783 A TW 112102783A TW 112102783 A TW112102783 A TW 112102783A TW 202340167 A TW202340167 A TW 202340167A
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TW112102783A
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張寶磊
奚倬勳
馮君
峰 賀
楊俊然
杜振興
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大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恒瑞醫藥有限公司
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Abstract

本公開涉及一種含硫異吲哚啉類衍生物的晶型。具體而言，本公開涉及如式I所示化合物的晶型及其製備方法。

Description

含硫異吲哚啉類衍生物的晶型
本公開涉及一種含硫異吲哚啉類衍生物的晶型及其製備方法，具體的，提供了如式I所示化合物的晶型及其製備方法。
本申請要求申請日為2022/1/19的中國專利申請202210060175.6的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性腫瘤，主要症狀包括高鈣血症、腎臟損害、貧血和骨骼疾病。MM是僅次於非霍奇金淋巴瘤的第二大最常見的血液系統惡性腫瘤，目前的治療方法主要是藥物治療和自體幹細胞移植治療。
目前臨床上廣泛使用的藥物主要有四大類，分別為度胺類的免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、激素類和單株抗體。處於臨床研究階段的藥物有雙抗、ADC，CAR-T等。這些藥物的作用機理不同，聯用常常能達到更好的療效，臨床上一般採用二聯、三聯、甚至是四聯用藥，一般是免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和激素類聯用，有時會加入抗體。其中來那度胺是最常用的免疫調節劑，一線治療，幹細胞移植後的維持治療，復發後的二三線治療都會用到來那度胺。該藥物在2018/2019的銷售額達到97億美元。另外整個MM市場也相當可觀，並且增長很快，這是由於對MM的診斷和治療的不斷改進和完善，患者的生存期更長，用藥時間也相應延長。預計在2022年MM市場將會達到330億美元的規模，其中占比最大的仍是以來那度胺為代表的免疫調節劑。
免疫調節劑 （immunomodulators，IMiD）治療MM的作用機理主要是IMiD藥物結合Cereblon（CRBN）蛋白之後，會啟動CRBN的E3連接酶活性，進而選擇性地與轉錄因數Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）結合；從而導致Ikaros和Aiolos快速泛素化並降解。Ikaros/Aiolos的下調導致c-Myc的下調，隨後IRF4下調，最後導致骨髓瘤細胞生長受到抑制和凋亡。另外，IKZF3還可以抑制T/NK細胞中的IL2和TNF細胞因數的轉錄，IKZF3降解之後就可以解除這種抑制從而促進這些細胞因數的釋放，起到免疫調節的作用。臨床試驗也表明IMiD藥物的臨床獲益也與CRBN表達量的高低具有相關性。在對來那度胺敏感的細胞系（OPM2和KMS18）中敲低CRBN後發現來那度胺抑制細胞生長的活性消失，產生耐藥，CRBN敲低的水準和耐藥程度相關；在細胞增殖實驗中，降低細胞中CRBN的表達水準（U266-CRBN60和U266-CRBN75），來那度胺和泊馬度胺抑制細胞生長的活性均降低。
目前已經批准上市的IMiD藥物有沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺，他們均來自Celgene公司（目前已被BMS公司合併）。三個化合物與CRBN的結合力依次增強，故臨床用藥劑量依次降低。三個化合物的主要適應症是MM，沙利度胺和來那度胺還有其它的適應症，尤其是來那度胺，可以用來治療骨髓增生異常症候群（MDS）。副作用方面，來那度胺和泊馬度胺表現相似，有明顯的骨髓抑制作用，該副作用是與靶點相關的毒性；沙利度胺有一些其它的副作用，比如鎮靜，便秘，神經方面的副作用等。
所有IMiD的己二醯亞胺部分均與CRBN中三個色胺酸殘基（稱為「沙利度胺結合袋」）所定義的疏水袋結合。相反，鄰苯二甲醯亞胺/異吲哚酮環暴露在溶劑中並改變CRBN的分子表面，從而調節受質識別。不同的IMiD導致CRBN分子表面發生明顯的修飾，受質識別的偏好也不同。因此，對於IMiDs的修飾可能會導致其它轉錄因數的降解，引起不必要的毒副作用。IMiD的這種作用模式也被稱為分子膠水（molecular glue），形象地表述了這種小分子對兩種蛋白受質的黏結作用。
由於目前多發性骨髓瘤的中位生存期在五年以上，生存期的延長使得多數病人對目前已經上市的藥物如來那度胺和泊馬度胺有較高比例的耐藥性，使得該類藥物的治療效果嚴重下降。因此，我們設想發展活性更好的藥物分子來克服耐藥性的問題，同時儘量降低該類化合物的毒副作用。
公開的Cereblon調節劑專利申請包括WO2008115516A2、WO2011100380A1、WO2019226770A1、WO2019014100A1和WO2020064002A1等。
本申請人的專利申請WO2022017365提供了一種如式I所示的化合物，其化学名為(S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈，该化合物具有较好的Cereblon調節作用。 式I
通常來說，藥物的活性成分及其鹽的晶型結構不僅影響到該藥物本身的物理和化學穩定性，而且還影響到後期藥物製備的難易程度以及生產成本，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物及其鹽的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。因此，從穩定性、藥物製備工藝的難易程度以及生產成本等角度綜合考慮，深入研究式（I）所示化合物的晶型是必須的。
本公開提供了式（I）所示化合物的晶型及其製備方法，其中式I所示化合物的化學名為(S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫代)哌啶-1-基)-3-氟苯腈， 式I。
本公開提供了式（I）所示化合物的無定形，其X-射線粉末衍射圖譜的衍射角2θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物無定形的方法，包括，方法1：a)式（I）所示化合物與丙二醇甲醚、正庚烷或石油醚混合，b)打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備（I）所示化合物無定形的方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的A晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.765、8.061、9.925、16.632、17.900、19.469和21.115處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的A晶型在5.765、7.465、8.061、9.925、12.890、15.085、16.632、17.900、19.469和21.115處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的A晶型在5.765、7.465、8.061、9.925、11.674、12.890、14.270、15.085、16.632、17.900、18.715、19.469和21.115處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物化合物的A晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的A晶型的方法，包括，方法1：a）式（I）所示化合物與四氫呋喃混合，溶清，b）加入正庚烷析晶； 或者方法2：a）式（I）所示化合物與二氯甲烷混合，溶清，b）加入乙酸乙酯析晶； 或者方法3：a）式（I）所示化合物與水、醋酸異丙酯、丙酮、乙酸乙酯/乙醇或乙酸乙酯/正庚烷混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的A晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的B晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在4.977、6.788、10.047、14.143、15.684、18.547和20.840處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的B晶型在4.977、6.788、10.047、14.143、15.684、18.547、20.840、24.096和25.505處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的B晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物B晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物與乙酸乙酯或乙腈/甲醇混合，b）打漿析晶，30℃乾燥；
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的B晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的C晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.653、7.974、9.989、16.143、17.860、18.992和20.972處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的C晶型在5.653、7.974、9.989、11.505、12.798、14.265、16.143、17.860、18.992和20.972處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的C晶型在3.533、5.653、7.974、8.790、9.989、11.505、12.798、14.265、15.277、16.143、17.860、18.992和20.972處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的C晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物C晶型的方法，包括，方法1：a）式I所示化合物與乙醇、異丙醇、甲基三級丁基醚、甲基異丁基酮、水/乙醇、水/異丙醇、水/甲醇（1:1）、環己烷、異丙醚混合，b）打漿析晶； 或者方法2：a）式（I）所示化合物與二氯甲烷、水/丙酮、四氫呋喃/乙醇混合，溶清，b）揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的C晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的D晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.831、9.845、13.453、18.225、20.117、20.891和23.006處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的D晶型在6.831、9.845、10.927、13.453、16.096、18.225、20.117、20.891、23.006和26.132處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的D晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物D晶型的方法，包括： 方法1：a）式（I）所示化合物與乙腈混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的D晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的E晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.864、7.573、8.087、10.003、16.444、19.349和20.553處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的E晶型在5.864、7.573、8.087、10.003、12.471、15.165、16.444、17.432、19.349和20.553處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的E晶型在5.864、7.573、8.087、10.003、11.701、12.471、15.165、16.444、17.432、19.349、20.553、21.067和21.709處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的E晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物E晶型的方法，包括，方法1：a）式I所示化合物與2-丁酮或10%水/甲醇混合， b）打漿析晶； 或者方法2：a）式I所示化合物與DCM混合，溶清，b）加入正庚烷析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的E晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的F晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.062、7.820、10.077、14.231、16.672、18.586和20.435處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的F晶型在5.062、7.820、10.077、14.231、15.192、16.672、18.586、20.435、21.868和25.442處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的F晶型在5.062、7.820、10.077、14.231、15.192、16.672、18.586、20.435、21.868、24.193、25.442、26.303和28.629處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的F晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物F晶型的方法，包括： 方法1：a）式（I）所示化合物與溶劑II混合，其中溶劑II選自對二甲苯、甲醇、2-甲基四氫呋喃、鄰二甲苯或甲苯，b）打漿析晶； 或者方法2：a）式（I）所示化合物與二氯甲烷或四氫呋喃混合，溶清，b）加入乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚或甲基異丁基酮析晶； 或者方法3：a）式（I）所示化合物與1，4-二㗁烷混合，溶清，b）揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的F晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的G晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.999、7.972、9.951、11.388、17.812、20.975和25.819處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型在5.999、7.396、7.972、8.637、9.951、11.388、15.291、17.812、20.975和25.819處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型在5.999、7.396、7.972、8.637、9.951、11.388、12.763、15.291、17.812、20.975、23.408、25.819和27.400處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物G晶型的方法，包括： 方法1：a）式（I）所示化合物與三氯甲烷混合，溶清，b）揮發析晶； 或者方法2：a）式（I）所示化合物與1，2-二氯乙烷混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的G晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的H晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.758、7.533、9.901、14.267、16.420、18.103和26.356處有特徵峰，在某些實施方案中，式（I）所示化合物的H晶型在5.758、7.533、9.901、14.267、16.420、18.103、18.917、20.489、24.049和26.356處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的H晶型在5.758、7.533、9.901、14.267、16.420、18.103、18.917、20.489、24.049和26.356處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的H晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物H晶型的方法，包括： 方法1：a）式（I）所示化合物與正辛烷或正已烷混合，b）打漿析晶； 在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的H晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的I晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.294、6.826、7.564、10.739、13.699、16.812和20.709處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的I晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物I晶型的方法，包括： 方法1：a）式（I）所示化合物與四氫呋喃混合，溶清，b）揮發析晶。 或者方法2：a）式（I）所示化合物與四氫呋喃混合，溶清，b）加水析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的I晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的J晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.041、10.068、16.424、20.544、21.190、24.077和25.433處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的J晶型在5.041、8.212、10.068、14.101、15.167、16.424、20.544、21.190、24.077和25.433處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的J晶型在5.041、8.212、10.068、14.101、15.167、16.424、20.544、21.190、22.036、22.679、24.077、25.433和26.454處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的J晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物J晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物與二甲基亞碸混合，溶清，b）加入水、乙酸異丙酯或甲基三級丁基醚，析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的J晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的K晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.156、7.699、10.339、14.334、16.203、18.327和23.418處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的K晶型在5.156、7.699、10.339、14.334、16.203、18.327、23.418、25.348、25.919和26.446處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的K晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物K晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物與N-甲基吡咯烷酮混合，溶清，b）揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的K晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的L晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在4.932、5.360、9.831、14.844、18.244、20.104和24.914處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的L晶型在4.932、5.360、9.831、10.753、14.844、16.369、18.244、20.104、23.129、24.914處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的L晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物L晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物與N,N二甲基乙醯胺混合，溶清，b）揮發析晶。 在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的L晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的M晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在14.959、16.322、18.410、20.748、22.067、23.670和26.863處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的M晶型在14.959、16.322、18.410、20.748、22.067、23.670、24.839、25.873、26.863和27.811處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的M晶型在14.959、16.322、18.410、20.748、22.067、23.670、24.322、24.839、25.873、26.863和27.811處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的M晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖14所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物M晶型的方法，包括：a）式I所示化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型H或晶型I加熱至225℃。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的M晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的N晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.028、9.942、10.900、15.428、18.410、20.274和25.252處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的N晶型在5.028、7.671、9.942、10.900、15.428、16.560、18.410、20.274、24.036和25.252處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的N晶型在5.028、7.671、9.942、10.900、12.677、15.428、16.560、18.410、20.274、24.036、25.252和26.385處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的N晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖15所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物N晶型的方法，包括：a）式I所示化合物與乙酸乙酯/四氫呋喃（1:1）混合，加熱溶清，b）降溫析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的N晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的O晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.796、17.423、18.081、19.136、21.707、22.165和25.719處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的O晶型在7.843、11.796、17.423、18.081、19.136、21.707、22.165、24.412、25.719和28.521處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的O晶型在7.843、11.796、15.455、17.423、18.081、19.136、21.055、21.707、22.165、24.412、25.719、27.538和28.521處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的O晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖16所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物O晶型的方法，包括：a）式I所示化合物與乙腈、苯磺酸混合，加熱，b）降溫析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的O晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的P晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.359、7.491、10.786、14.249、16.527、17.729和20.798處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的P晶型在5.359、7.491、9.905、10.786、13.192、14.249、16.527、17.729、18.862和20.798處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的P晶型在5.359、7.491、9.905、10.786、13.192、14.249、16.527、17.729、18.862、20.798、23.799和26.555處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的P晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖17所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物P晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物的晶型C與1,4-二㗁烷混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的P晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的Q晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.038、10.152、15.850、16.574、18.892、20.760和21.835處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Q晶型在5.038、10.152、11.175、15.850、16.574、18.892、20.760、21.835、23.905和25.784處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Q晶型在5.038、7.682、10.152、11.175、14.218、15.850、16.574、18.892、20.760、21.835、23.905、25.784和26.418處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Q晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖18所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物Q晶型的方法，包括，方法1：a）式（I）所示化合物與乙酸乙酯混合，b）打漿析晶，固體70℃或130℃乾燥；
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的Q晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的U晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在14.155、15.745、17.314、17.997、18.838、20.512和21.415 處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的U晶型在14.155、15.745、16.564、17.314、17.997、18.838、20.512、21.415、23.557和26.313處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的U晶型在7.657、14.155、15.745、16.564、17.314、17.997、18.838、20.512、21.415、23.557、25.711、26.313和28.029處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的U晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖19所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物U晶型的方法，包括，方法1：a）式（I）所示化合物的Q晶型與水混合，b）打漿析晶； 或者方法2：a）式I所示化合物與DMSO混合，加熱溶清，b）加水析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的U晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的X晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.864、9.873、10.963、13.801、16.089、18.006和20.929處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的X晶型在6.864、9.873、10.963、13.801、16.089、18.006、20.929和26.203處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的X晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖20所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物X晶型的方法，包括:方法1：a）式（I）所示化合物的D晶型與異丙醚或正庚烷混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的X晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的Y晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.676、7.666、14.260、16.562、18.020、21.802和26.425處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Y晶型在5.676、7.666、9.985、12.634、14.260、16.562、18.020、21.802、26.425和26.974處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Y晶型在5.676、7.666、9.985、12.634、14.260、16.562、18.020、21.802、24.051、25.846、26.425和26.974處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Y晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖21所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物Y晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物的Q晶型與異丙醚或正庚烷混合，b）打漿析晶。 在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的Y晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的V晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.649、6.154、6.720、11.651、18.757、19.813和23.948處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的V晶型在5.649、6.154、6.720、9.778、11.651、17.570、18.757、19.813、23.948和26.995處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的V晶型在5.649、6.154、6.720、9.778、11.651、13.576、17.570、18.757、19.813、21.905、23.948、25.825和26.995處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的V晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖22所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物V晶型的方法，包括，方法1：a）式（I）所示化合物與N,N-二甲基甲醯胺混合，溶清，b）加丙酮或乙腈析晶； 或者方法2）a）式I所示化合物與N,N-二甲基甲醯胺混合，b）降溫析晶或攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的V晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的R晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.534、7.611、10.033、15.782、17.101、19.017和20.567處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的R晶型在5.534、7.611、10.033、11.857、12.737、15.782、17.101、19.017、20.567和23.692處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的R晶型在5.534、7.611、10.033、11.148、11.857、12.737、14.179、15.782、17.101、19.017、20.567、21.871和23.692處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的R晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖23所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物R晶型的方法，包括：a）式（I）所示化合物與四氫呋喃混合，溶解，b）濃縮析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的R晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的S晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.576、9.082、10.921、13.592、19.965、21.403和24.207處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的S晶型在6.576、9.082、10.921、13.592、16.805、19.965、21.403、24.207、25.662和27.457處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的S晶型在6.576、7.890、9.082、10.921、13.592、15.043、16.805、19.965、21.403、24.207、25.662、26.537和27.457處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的S晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖24所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物S晶型的方法，包括，方法1：a)式（I）所示化合物與DMF混合，加熱溶解，降溫析出，b)過濾，濾餅與乙腈混合，打漿，c)過濾，濾餅與水混合，打漿，d)過濾，乾燥，然後用乙腈打漿析晶，乾燥。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的S晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物的T晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.915、9.177、9.984、11.012、13.595、16.156和20.138處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的T晶型在6.915、9.177、9.984、11.012、13.595、15.174、16.156、20.138、24.261和26.391處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的T晶型在6.915、9.177、9.984、11.012、13.595、15.174、16.156、18.509、20.138、22.954、24.261、26.391和27.514處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的T晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖25所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物T晶型的方法，包括，方法1：a)將式（I）所示化合物與DMF混合，加熱溶解，降溫析晶，b)過濾，濾餅與水混合攪拌，c)過濾，濾餅再次與水混合攪拌，d)過濾，乾燥，再與用乙腈混合，攪拌析晶，乾燥。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備式（I）所示化合物的T晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開還提供了由前述式（I）所示化合物的晶型製備得到的藥物組合物。
本公開還提供了一種藥物組合物，含前述晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或預防與CRBN蛋白相關疾病的藥物中的用途。
本公開還提供了前述晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或預防癌症、與血管生成相關的病症、疼痛、黃斑變性或相關症候群、皮膚病、肺部疾病、石棉相關疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS損傷、動脈粥狀硬化或相關病症、睡眠障礙或相關病症、感染性疾病、血紅蛋白病或相關病症、或TNFα相關病症的藥物中的用途；優選地，在製備用於治療和/或預防癌症或CNS損傷的藥物中的用途。
在某些實施方案中，所述的癌症選自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅血球增多症、兒科腫瘤、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、星形細胞瘤和膠質瘤；優選地，所述肝癌為肝細胞癌；所述結腸直腸癌為結腸癌或直腸癌；所述肉瘤為骨肉瘤或軟組織肉瘤；所述膠質瘤為膠質母細胞瘤。
在某些實施方案中，所述的骨髓瘤為多發性骨髓瘤(MM)和骨髓增生異常症候群（MDS）；優選地，所述的多發性骨髓瘤是復發性的、難治性的或抗性的。
在某些實施方案中，所述的多發性骨髓瘤是來那度胺或泊馬度胺難治性的或抗性的。
本公開所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20（包括超過1位元小數的數位經過四捨五入後的情況），可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依據《中國藥典》2015年版四部中「9103藥物吸濕性指導原則」中吸濕性特徵描述與吸濕性增重的界定， 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具吸濕性：引濕增重不小於15%； 有吸濕性：引濕增重小於15%但不小於2%； 略有吸濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%； 無或幾乎無吸濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開中所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~150℃，優選40℃~80℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述式（I）化合物或其可藥用鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、甲基異丁酮、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二㗁烷、硝基甲烷、丙二醇甲醚、三氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、對二甲苯、環己烷、二氯乙烷、正己烷、石油醚、正辛烷、鄰二甲苯、甲苯、異丙醚。
本公開所述的「溶劑合物」包括但不限於式（I）化合物與溶劑結合形成的絡合物。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
本公開中實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6 )、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。 高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。 手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。 高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。 手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。 CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。 薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。 矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。 激酶平均抑制率及IC 50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。 本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。 氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。 氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。 加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。 氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
本公開中實驗所用儀器的測試條件： 1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-350℃ 2、X-射線粉末繞射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 DiscoverX-射線粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å) 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~50° 電壓：40kV，電流：40mA 3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA） 儀器型號：Mettler Toledo TGA2 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：25-350℃
實施例1：式（I）所示化合物的製備 ( S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈（化合物1）
第一步 4-((5-甲醯基吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 1b 將化合物1-1a (700 mg，3.22 mmol)、6-氟吡啶-3-甲醛1a (443 mg，3.54 mmol)和碳酸鉀(1.11 g，8.05 mmol)加入到 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中。將反應液加熱升溫至80℃反應1小時。反應液用水(30 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用柱層析色譜法以洗脫劑體系B純化得到標題化合物1b (1.0 g，產率：96%)。 MS m/z (ESI)：267.1 [M-55]。
第二步 6-(哌啶-4-基硫基)煙醛 三氟乙酸鹽 1c 將化合物1b (950 mg，2.95 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，在冰浴下，緩慢加入三氟乙酸(2 mL)，反應1小時。反應液濃縮，乾燥，得到標題化合物1c，粗產品不經純化直接用於下一步反應。 MS m/z (ESI)：223.1 [M+1]。
第三步 3-氟-4-(4-(((5-甲醯基吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)苯甲腈 1d 將化合物1c (760 mg, 2.94 mmol)、3,4-二氟苯甲腈(817 mg, 5.87 mmol)和碳酸鉀(1.22 g, 8.81 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，將反應液加熱至80℃反應過夜。反應液加水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物用柱層析色譜法以洗脫劑體系B純化得到標題化合物1d (850 mg，產率：84%)。 MS m/z (ESI)：342.1 [M+1]。
第四步 3-氟-4-(4-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)苯甲腈 1e 冰浴下，將化合物1d (600 mg, 1.76 mmol)加入到甲醇(10 mL)中，緩慢加入硼氫化鈉(133 mg, 3.51 mmol)，反應1小時。反應液用水(10 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用柱層析色譜法以洗脫劑體系B純化得到標題化合物1e (580 mg，產率：96%)。 MS m/z (ESI)：344.1 [M+1]。
第五步 4-(4-((5-(溴甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈 1f 將化合物1e (200 mg, 0.582 mmol)加入到二氯甲烷(6 mL)中，依次加入三苯基膦(199 mg, 0.757 mmol)和四溴化碳(251 mg, 0.757 mmol)，反應2小時。反應液濃縮，殘餘物用柱層析色譜法以洗脫劑體系B純化得到標題化合物1f (190 mg，產率：80%)。 MS m/z (ESI)：406.0 [M+1]；408.0 [M+3]。
第六步 ( S)-5-胺基-4-(4-((6-((1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-4-基)硫基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸三級丁酯 1g 將( S)-5-胺基-4-(4-羥基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸三級丁酯1-3a (82 mg，0.246 mmol，採用公知的方法“ Journal of Medicinal Chemistry,2020, 63 (13), 6648-6676”製備而得)、無水碳酸鉀(65 mg，0.468 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，加入化合物1f (95 mg，0.244 mmol)，反應2小時。將反應液倒入冰水(10 mL)中，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用柱層析色譜法用洗脫劑體系B純化，得到標題化合物1g (145 mg，產率：94%)。 MS m/z (ESI)：660.2 [M+1]。
第七步 ( S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈1 將化合物1g (60 mg，0.091 mmol)加入到乙腈(5 mL)中，室溫加入苯磺酸(16 mg，0.091 mmol)，80℃反應8小時。反應液減壓除去溶劑，所得殘餘物經高效液相製備(Gilson GX-281，洗脫體系：10 mmol/L的碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60%-80%，流速：30 mL/min)得到標題化合物1 (42 mg，產率：78%)。 經X-射線粉末繞射儀檢測，標題化合物1為無定形。 MS m/z (ESI)：586.4 [M+1]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H)。
生物學評價
測試例1 NCI-H929增殖實驗生物學評價 以下方法用來測定本公開化合物對NCI-H929細胞增殖的抑制活性。實驗方法簡述如下。
NCI-H929細胞（ATCC，CRL-9068）用完全培養基即含有10%胎牛血清（Corning，35-076-CV）和0.05 mM的2-巰基乙醇（Sigma，M3148）的RPMI1640 培養基（Hyclone，SH30809.01）進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將NCI-H929細胞以6000個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔100 μL細胞懸浮液，同時每孔加入10 μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物首先溶解於DMSO中，起始濃度為10 mM，進行5倍濃度梯度連續稀釋，共9個濃度點，空白對照為100% DMSO。再取5 μL溶於DMSO的化合物加入到95 μL的完全培養基中，即化合物用完全培養基稀釋20倍。最終取10 μL每孔的稀釋於完全培養基中的化合物加入到細胞懸浮液中，即化合物終濃度為從50 μM開始的進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37°C，5% CO 2細胞培養箱孵育5天。第六天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50 μL CellTiter-Glo® 發光細胞活性檢測試劑（Promega，G7573），室溫放置10分鐘後，使用多功能微孔板酶標儀（PerkinElmer，EnVision2015）讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC 50值見表I。 表I 本公開化合物抑制NCI-H929細胞增殖的IC 50值
化合物 IC 50(nM)
1 0.02
結論：本公開化合物1具有很好的抑制NCI-H929細胞增殖的活性。
測試例2 藥效試驗
1、實驗目的 評價實施例1化合物和對照例CC-92480抑制人多發性骨髓瘤細胞NCI-H929移植瘤在CB-17 SCID小鼠上生長的作用。
2、實驗藥品 實施例1化合物； 對照例CC-92480(見WO2019014100A1中化合物2，根據其中公開的方法合成) ； 實施例1化合物和對照例CC-92480用5%DMSO + 20%PEG400 + 70% (10%TPGS) + 5% (1%HPMC K100LV) 配製。
3、實驗方法和實驗材料 3.1、實驗動物和飼養條件 CB-17 SCID雌性小鼠30只，購自北京維通利華實驗動物有限公司（合格證編號：20170011006049，SCXK(滬)2017-0011），購入時體重約19g，5只/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恒溫，濕度50～60 %，自由進食進水。 3.2、動物分組： CB-17 SCID鼠適應性飼養後，分組如下：
分組 n 給藥方式
溶媒對照 7 5%DMSO+20%PEG400+70%(10%TPGS)+5%(1%HPMC K100LV) (i.g/qd）
實施例1 7 1mg/kg (i.g/qd)
CC-92480 7 1mg/kg (i.g/qd)
注：qd為一天給藥1次；i.g為灌胃給藥。 3.3、實驗方法： 將處於對數生長期的NCI-H929細胞5×10 6細胞/小鼠/100μL（含50μL Matrigel）接種於30只雌性CB-17 SCID小鼠右肋部皮下，經過10天，荷瘤小鼠腫瘤體積達到200mm 3左右時，將小鼠按照腫瘤體積和體重隨機分為3組：溶媒對照組、CC-92480-1mpk、實施例1化合物-1mpk，每組7只。分組當天設為Day0（D0）, 並開始每天一次灌胃給藥，共給藥11天（表2）。每週兩次用遊標卡尺測量荷瘤小鼠腫瘤體積和用天平測量體重並記錄資料。當腫瘤體積達到2000mm 3或多數腫瘤出現破潰或體重下降20%時，將荷瘤動物進行安樂死作為實驗終點。 3.4、資料統計 所有資料使用Excel和GraphPad Prism 5軟體進行作圖及統計分析。 腫瘤體積（V）計算公式為：V＝1/2×a×b 2，其中：a、b分別表示長、寬。 相對腫瘤增殖率T/C(%)=(T-T 0)/(C-C 0) ×100(%)，其中：T、C為實驗結束時治療組和對照組的腫瘤體積；T 0、C 0為實驗開始時的腫瘤體積。 抑瘤率TGI(%)=1- T/C(%)，當TGI(%)超過100%後，將不顯示具體數值，只用＞100%表示。 腫瘤消退(%) = [(T 0-T)/T 0]×100(%)。
4、結果 實施例1化合物和對照例CC-92480對NCI-H929移植瘤在CB-17 SCID小鼠體內的療效資料見下表II和圖26。 實施例1化合物和對照例CC-92480對CB-17 SCID小鼠體重的影響見圖27。 表II 本公開化合物對NCI-H929移植瘤在CB-17 SCID小鼠體內的療效
分組 給藥 途徑 平均腫瘤體積（mm 3） %腫瘤消退D11 p 剩餘動物數/組
D0 SEM D11 SEM (vs溶媒對照)
溶媒對照 qd/11d po 156.3 15.9 1711.7 190.1 / / 7/7
實施例1 qd/11d po 155.4 16.5 18.6 1.8 88 ＜0.001 7/7
CC-92480 qd/11d po 157.2 13.6 103.6 27.1 34 ＜0.001 7/7
注：qd為一天給藥1次；po為口服。
5、結論 實施例1化合物在腫瘤细胞移植10天後開始给藥，每天一次，给藥11天後腫瘤體積發生明顯消退。經計算抑瘤率＞100%，腫瘤消退率為88%，實驗終點時與同劑量CC-92480相比具有統計學差異（p＜0.05），且给藥對小鼠體重没有影響。相同條件下，對照例CC-92480的腫瘤消退率為34%。
測試例3 藥代動力學評價
1、概述 以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例1化合物和對照例CC-92480後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品 實施例1化合物和對照例CC-92480。 2.2 試驗動物 小鼠18只，雌性，購自維通利華實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK（滬）2017-0005。 2.3 藥物配製 秤取實施例1化合物，加5%體積的DMSO和5%吐溫80（上海泰坦科技有限公司）使其溶解，然後加入90%生理鹽水配製成0.1mg/mL澄明溶液。 秤取對照例CC-92480，加5%體積的DMSO和5%吐溫80（上海泰坦科技有限公司）使其溶解，然後加入90%生理鹽水配製成0.1mg/mL澄明溶液。 2.4 給藥 小鼠9只灌胃給予實施例1化合物，給藥劑量為2 mg/kg，給藥體積均為0.2mL/10g。 小鼠9只灌胃給予化合物對照例CC-92480，給藥劑量為2 mg/kg，給藥體積均為0.2mL/10g。
3、操作 小鼠灌胃給藥實施例1化合物和對照例CC-92480，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.2mL（每個時間點3只動物），置EDTA-K2抗凝試管中，10000 rpm離心1分鐘（4°C），1小時內分離血漿，-20ºC保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。 測定不同濃度的藥物給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25 μL，加入內標溶液喜樹鹼（中國生物製品檢定所）50 μL（100 ng/mL）和乙腈175 μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘（3700 轉/分鐘），血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS（API4000三重四極杆串聯質譜儀，美國Applied Biosystems公司；Shimadzu LC-30AD超高效液相色譜系統，日本Shimadzu公司）分析。
4、藥代動力學參數結果 本公開化合物的藥代動力學參數如下表III所示。 表III 本公開化合物的藥代動力學參數
編號 藥代實驗(2 mg/kg)
血藥濃度 曲線面積 半衰期 滯留時間 清除率 表觀分佈容積
Cmax (ng /mL) AUC            (ng /mL*h) T1/2 (h) MRT (h) CL/F (mL/min/kg) Vz/F (ml/kg)
實施例1 799 4686 2.9 4.6 7.1 1785
CC-92480 692 1937 1.3 2.3 17.2 1961
結論：本公開化合物的藥代吸收較好，具有藥代動力學優勢。
測試例4 本公開化合物的血漿穩定性評價
1、摘要 應用LC-MS/MS定量測定了實施例1化合物和對照例CC-92480於猴凍存血漿中在37℃分別孵育0、15、30、60、120、180、240分鐘後，實施例1化合物和CC-92480的穩定性。
2. 試驗方案 2.1 試驗藥品 實施例1化合物和對照例CC-92480。 2.2 試驗血漿 猴血漿購自上海美迪西生物醫藥股份有限公司。 2.3 化合物溶液配製 秤取一定量實施例1化合物，加入DMSO配製成30mM儲備液，取一定體積儲備液，用DMSO稀釋成濃度為1600μM的溶液I；再取一定體積的1600μM的溶液I用50%的甲醇稀釋成濃度為16μM的工作溶液II。用上述方法配製CC-92480的30mM儲備液、1600μM的溶液I’和16μM的工作溶液II’。 2.4 樣本孵育 取16μM實施例1化合物和對照例CC-92480的工作溶液5μL，分別加入到75 μL的血漿中，使化合物的終濃度為1 μM。樣本於37℃水浴中孵育0、15、30、60、90、120、180分鐘。孵育結束後加入240μL含內標的乙腈，然後搖床800 rpm搖10分鐘，離心機3700rpm，4℃離心20分鐘，上清採用LC-MS分析，進樣體積為2μL。
3、結果 本公開化合物在猴血漿中轉化情況見下表IV。 表IV  本公開化合物在猴血漿中的穩定性資料
編號 T 1/2(min)/猴
實施例1 806
CC-92480 199
結論：本公開化合物在猴血漿中有穩定性優勢。
實施例2：式（I）所示化合物無定形的製備 式（I）化合物10mg，加入丙二醇甲醚1.0ml，室溫打漿，離心，固體乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形，XRPD譜圖如圖1所示。
實施例3：式（I）所示化合物A晶型的製備 將式（I）所示化合物7.3 g加入到二氯甲烷中(300 mL)，加入甲醇30 mL溶解，加入水300 mL，旋蒸除去大部分二氯甲烷，析出大量固體，過濾，得到固體後過夜晾乾。向固體中加入二氯甲烷(500mL)，溶解，抽濾，得到濾液(500 mL)，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，加入乙酸乙酯(200 mL)，旋乾，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型A，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表1所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值155.26℃、183.19℃和244.74℃。TGA譜圖顯示，25℃-220℃失重9.48%。 表1
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 5.765 15.31661 67.0
2 7.465 11.83234 40.7
3 8.061 10.95880 100.0
4 9.925 8.90513 80.2
5 11.674 7.57437 30.1
6 12.890 6.86264 36.5
7 14.270 6.20150 17.7
8 15.085 5.86862 31.7
9 16.632 5.32575 48.4
10 17.900 4.95150 56.1
11 18.715 4.73745 23.5
12 19.469 4.55574 88.1
13 19.860 4.46700 43.8
14 20.696 4.28837 36.6
15 21.115 4.20425 58.4
16 21.708 4.09064 22.9
17 24.393 3.64618 12.3
18 25.669 3.46771 14.1
實施例4：式（I）所示化合物A晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入1ml水，室溫打漿，離心，固體真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型A。
實施例5：式（I）所示化合物A晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入1ml丙酮，打漿，離心，固體真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型A。
實施例6：式（I）所示化合物A晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入THF 300ul，溶清後加入450ul正庚烷，析出固體，室溫打漿，離心，固體真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型A。
實施例7：式（I）所示化合物B晶型的製備 式（I）化合物150mg，加入1.0ml 乙腈/甲醇（V/V=1:1），打漿，離心，固體真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型B，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表2所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值182.74℃和245.37℃。TGA譜圖顯示，25℃-225℃失重4.57%。 表2
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 4.977 17.74069 51.6
2 6.788 13.01194 59.7
3 10.047 8.79717 59.1
4 10.972 8.05760 47.9
5 14.143 6.25730 9.8
6 15.684 5.64563 23.7
7 18.547 4.78018 37.6
8 20.088 4.41673 65.3
9 20.840 4.25906 100.0
10 21.982 4.04031 10.9
11 22.907 3.87923 5.8
12 24.096 3.69042 4.8
13 25.505 3.48961 2.5
實施例8：式（I）所示化合物C晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入乙醇1.0ml，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型C，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表3所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值153.48℃、182.76℃和244.05℃。TGA譜圖顯示，25℃-215℃失重3.00%。 表3
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 3.533 24.98692 29.6
2 5.653 15.62173 51.4
3 7.608 11.61088 44.3
4 7.974 11.07924 81.3
5 8.790 10.05224 20.9
6 9.989 8.84772 89.
7 11.505 7.68553 45.7
8 12.493 7.07950 18.7
9 12.798 6.91147 37.1
10 14.265 6.20385 38.7
11 15.277 5.79513 32.5
12 16.143 5.48617 54.5
13 17.860 4.96247 57.2
14 18.992 4.66919 100.0
15 19.943 4.44843 17.1
16 20.972 4.23258 50.1
17 21.773 4.07853 19.0
18 23.995 3.70564 8.9
19 25.912 3.43567 12.1
20 26.958 3.30473 8.0
實施例9：式（I）所示化合物C晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入10%水/丙酮0.9ml，揮發析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物為晶型C。
實施例10：式（I）所示化合物D晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入乙腈1.0ml，打漿，離心，固體30℃真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型D，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表4所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值156.12℃和245.38℃。TGA譜圖顯示，25℃-205℃失重1.17%。 表4
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 6.831 12.92916 88.1
2 9.845 8.97708 59.0
3 10.927 8.09061 14.6
4 13.453 6.57630 35.9
5 13.861 6.38376 32.7
6 16.096 5.50187 13.2
7 18.225 4.86376 14.8
8 20.117 4.41049 56.5
9 20.891 4.24885 100.0
10 23.006 3.86268 18.4
11 24.829 3.58314 2.0
12 26.132 3.40731 11.4
13 27.001 3.29960 3.5
14 27.913 3.19380 6.2
實施例11：式（I）所示化合物E晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入10%水/甲醇1.0ml，打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型E，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表5所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值182.71℃和245.00℃。TGA譜圖顯示，25℃-235℃失重0.68%。 表5
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.864 15.05957 59.3
2 7.573 11.66418 100.0
3 8.087 10.92345 81.0
4 10.003 8.83545 56.3
5 11.701 7.55682 37.2
6 12.471 7.09202 56.2
7 12.941 6.83526 44.4
8 15.165 5.83754 52.5
9 16.444 5.38629 68.9
10 17.432 5.08326 40.7
11 17.860 4.96248 17.7
12 19.349 4.58380 95.4
13 19.998 4.43642 18.5
14 20.553 4.31787 86.9
15 21.067 4.21361 22.4
16 21.709 4.09053 17.2
17 23.334 3.80918 6.6
18 24.189 3.67638 3.1
19 25.772 3.45413 12.8
20 27.568 3.23301 13.0
實施例12：式（I）所示化合物E晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入DCM 300ul，溶清，加入300ul正庚烷，析出固體，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物為晶型E。
實施例13：式（I）所示化合物F晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入甲醇1.0ml，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型F，XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值181.22℃和245.03℃。TGA譜圖顯示，25℃-210℃失重8.63%。 表6
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.062 17.44355 100.0
2 5.330 16.56617 24.7
3 7.820 11.29642 55.0
4 10.077 8.77126 73.2
5 14.231 6.21867 31.4
6 15.192 5.82720 20.3
7 16.672 5.31317 30.7
8 17.992 4.92636 9.9
9 18.586 4.77014 39.8
10 20.435 4.34261 52.7
11 21.308 4.16658 11.6
12 21.868 4.06116 22.7
13 24.193 3.67579 6.0
14 25.442 3.49811 15.7
15 26.303 3.38548 13.6
16 28.629 3.11554 5.1
實施例14：式（I）所示化合物F晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入二氯甲烷0.3ml溶清，再加入乙酸異丙酯0.9ml，析出固體，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物為晶型F。
實施例15：式（I）所示化合物F晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入1,4二㗁烷 900ul，溶清，揮發，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物為晶型F。
實施例16：式（I）所示化合物G晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入1.0ml 1, 2-二氯乙烷，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型G，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表7所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值160.43℃、182.11℃和244.42℃。TGA譜圖顯示，25℃-235℃失重9.97%。 表7
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.999 14.72062 53.4
2 7.396 11.94383 11.6
3 7.972 11.08119 18.7
4 8.637 10.22906 8.9
5 9.951 8.88167 100.0
6 11.388 7.76422 19.6
7 12.763 6.93064 5.3
8 15.291 5.78991 16.9
9 17.812 4.97566 66.2
10 18.386 4.82162 41.3
11 19.105 4.64163 4.2
12 20.975 4.23185 31.6
13 22.920 3.87702 3.9
14 23.408 3.79731 7.0
15 25.182 3.53364 5.2
16 25.819 3.44790 34.4
17 27.400 3.25245 6.1
實施例17：式（I）所示化合物G晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入三氯甲烷500ul，溶清，揮發，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型G。
實施例18：式（I）所示化合物H晶型的製備 式（I）化合物約10mg，加入1.0ml 正己烷，室溫打漿，離心，真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型H，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值184.53℃和247.90℃。TGA譜圖顯示，25℃-215℃失重4.13%。 表8
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.758 15.33508 86.9
2 7.533 11.72609 48.4
3 9.901 8.92661 88.7
4 14.267 6.20293 87.7
5 16.420 5.39403 62.6
6 18.103 4.89639 100.0
7 18.917 4.68744 29.4
8 20.489 4.33118 25.9
9 21.563 4.11780 2.1
10 24.049 3.69743 23.1
11 26.356 3.37879 46.6
實施例19：式（I）所示化合物I晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入四氫呋喃0.4ml溶清，室溫慢揮發，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型I，XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表9所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值182.58℃和245.04℃。TGA譜圖顯示，25℃-225℃失重5.44%。 表9
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.294 16.67959 57.7
2 6.826 12.93958 48.2
3 7.564 11.67807 25.1
4 10.070 8.77652 19.4
5 10.739 8.23157 100.0
6 13.699 6.45883 15.2
7 16.110 5.49724 9.7
8 16.812 5.26944 11.9
9 17.601 5.03494 9.7
10 20.709 4.28576 31.4
實施例20：式（I）所示化合物I晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入四氫呋喃0.3ml溶清，加入0.6ml水，固體析出，離心，真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型I。
實施例21：式（I）所示化合物J晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入DMSO 0.2ml溶清，再加入0.2ml水，固體析出，離心，真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型J，XRPD譜圖如圖11所示，其特徵峰位置如表10所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值154.09℃、165.41℃和247.39℃。TGA譜圖顯示，30℃- 220℃失重10.48%。 表10
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.041 17.51511 50.4
2 8.212 10.75805 25.
3 10.068 8.77893 100.0
4 12.170 7.26645 6.2
5 14.101 6.27581 25.3
6 15.167 5.83681 23.2
7 16.424 5.39294 58.1
8 16.962 5.22293 50.0
9 18.862 4.70102 5.2
10 19.891 4.45999 4.7
11 20.544 4.31982 40.3
12 21.190 4.18956 27.3
13 22.036 4.03053 9.6
14 22.679 3.91762 12.8
15 24.077 3.69323 27.5
16 25.433 3.49933 36.0
17 26.111 3.41003 14.4
18 26.454 3.36657 14.6
19 28.942 3.08259 6.2
實施例22：式（I）所示化合物J晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入DMSO 0.2ml溶清，加入0.4ml甲基三級丁基醚，固體析出，離心，真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型J。
實施例23：式（I）所示化合物K晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入N-甲基吡咯烷酮50ul溶清，室溫慢揮發，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型K，XRPD譜圖如圖12所示，其特徵峰位置如表11所示。 表11
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.156 17.12608 100.0
2 7.699 11.47378 66.7
3 10.339 8.54876 82.2
4 10.735 8.23452 25.6
5 13.886 6.37246 33.2
6 14.334 6.17431 46.9
7 16.203 5.46577 43.1
8 18.327 4.83696 33.3
9 23.418 3.79575 35.9
10 23.725 3.74729 27.9
11 25.348 3.51082 18.0
12 25.919 3.43482 25.7
13 26.446 3.36761 22.8
實施例24：式（I）所示化合物L晶型的製備 式（I）化合物10mg，加入N,N-二甲基乙醯胺200ul溶清，室溫慢揮發，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型L，XRPD譜圖如圖13所示，其特徵峰位置如表12所示。 表12
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 4.932 17.90379 53.0
2 5.360 16.47277 59.3
3 9.831 8.98960 100.0
4 10.753 8.22126 27.2
5 14.844 5.96326 31.7
6 16.369 5.41103 18.0
7 18.244 4.85878 28.9
8 20.104 4.41318 39.6
9 23.129 3.84244 6.8
10 24.914 3.57098 75.6
實施例25：式（I）所示化合物M晶型的製備 式（I）化合物的A晶型10mg加熱至225℃，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型M，XRPD譜圖如圖14所示，其特徵峰位置如表13所示。 表13
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 14.202 6.23131 48.9
2 14.959 5.91770 95.7
3 16.322 5.42636 86.5
4 18.410 4.81529 44.0
5 20.016 4.43252 27.8
6 20.748 4.27773 48.6
7 22.067 4.02498 100.0
8 23.670 3.75578 54.6
9 24.322 3.65655 1.7
10 24.839 3.58163 1.7
11 25.873 3.44085 17.3
12 26.863 3.31618 20.0
13 27.811 3.20532 12.5
實施例26：式（I）所示化合物N晶型的製備 將式（I）所示化合物80 mg，加入到4.0 mL乙酸乙酯和四氫呋喃(V/V = 1:1)的混合溶劑中，加熱溶清，重結晶，過濾，將所得固體乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型N，XRPD譜圖如圖15所示，其特徵峰位置如表14所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值185.49℃和188.82℃。TGA譜圖顯示，30℃-225℃失重4.86%。 表14
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.028 17.56063 74.1
2 7.671 11.51522 35.7
3 9.942 8.88987 100.0
4 10.900 8.11071 37.1
5 12.677 6.97719 17.6
6 15.046 5.88374 68.9
7 15.428 5.73862 74.8
8 16.560 5.34887 35.0
9 18.410 4.81526 56.6
10 20.274 4.37654 90.8
11 21.148 4.19761 24.0
12 21.765 4.08016 25.3
13 24.036 3.69941 18.6
14 25.252 3.52401 51.6
15 26.385 3.37516 17.3
實施例27：式（I）所示化合物O晶型的製備 將式（I）所示化合物60 mg，加入到乙腈(5 mL)中，室溫加入苯磺酸16 mg， 80℃反應8h。反應液中有固體析出，過濾，固體45℃真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型O，XRPD譜圖如圖16所示，其特徵峰位置如表15所示。 表15
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 7.843 11.26283 31.3
2 8.558 10.32402 23.0
3 11.796 7.49634 92.7
4 14.106 6.27359 15.1
5 15.455 5.72872 24.5
6 16.088 5.50482 11.8
7 17.082 5.18651 67.4
8 17.423 5.08573 100.0
9 18.081 4.90224 67.1
10 19.136 4.63424 58.7
11 19.858 4.46735 23.4
12 20.281 4.37519 13.6
13 21.055 4.21593 29.3
14 21.707 4.09087 46.9
15 22.165 4.00735 81.0
16 23.743 3.74453 17.7
17 24.412 3.64329 33.9
18 25.719 3.46112 98.6
19 25.934 3.43290 57.0
20 27.212 3.27445 21.5
21 27.538 3.23639 24.1
22 28.521 3.12710 30.6
23 30.766 2.90380 21.3
24 31.329 2.85290 27.4
25 31.868 2.80590 21.1
26 34.061 2.63007 8.1
27 36.625 2.45162 8.4
28 39.995 2.25249 13.8
實施例28：式（I）所示化合物P晶型的製備 將式（I）所示化合物晶型C 40 mg，加入到二㗁烷(2.0 mL)中，室溫打漿，過濾，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型P，XRPD如圖17所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值127.49℃，180.10℃，249.23℃；TGA譜圖顯示，40℃-230℃失重8.79%。 表16
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.359 16.47692 86.4
2 5.629 15.68836 53.7
3 7.491 11.79123 57.4
4 9.905 8.92296 22.1
5 10.786 8.19548 100.0
6 13.192 6.70583 20.4
7 14.249 6.21072 63.1
8 16.527 5.35944 35.1
9 17.729 4.99885 25.8
10 18.862 4.70104 16.6
11 20.798 4.26747 45.3
12 23.799 3.73579 9.8
13 26.555 3.35399 16.6
實施例27：式（I）所示化合物Q晶型的製備 將式（I）所示化合物150mg加入到乙酸乙酯3 mL中，室溫打漿，過濾，固體在130℃真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型Q，XRPD譜圖如圖18所示，其特徵峰位置如表17所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值188.58℃和249.61℃。TGA譜圖顯示，25℃-225℃失重0.54%。 表17
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.038 17.52734 49.1
2 7.682 11.49962 14.1
3 10.152 8.70606 30.2
4 11.175 7.91146 22.0
5 11.902 7.42999 13.2
6 12.461 7.09750 12.0
7 13.544 6.53264 7.0
8 14.218 6.22410 20.4
9 15.246 5.80700 51.2
10 15.850 5.58692 100.0
11 16.574 5.34448 32.9
12 17.012 5.20787 11.5
13 18.124 4.89081 27.5
14 18.892 4.69354 92.2
15 20.760 4.27525 28.5
16 21.835 4.06714 42.5
17 22.440 3.95884 17.6
18 23.905 3.71949 24.8
19 25.784 3.45248 25.2
20 26.418 3.37105 19.2
21 27.295 3.26466 8.1
實施例29：式（I）所示化合物U晶型的製備 式（I）化合物50mg，加入DMSO 0.6ml，50℃加熱溶清，加入1.2ml水，析晶，離心，固體再加入2ml水攪洗，離心，固體真空乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型U，XRPD譜圖如圖19所示，其特徵峰位置如表18所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值183.28℃和248.22℃。TGA譜圖顯示，40℃-215℃失重0.62%。 表18
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 7.657 11.53595 10.5
2 14.155 6.25201 100.0
3 15.745 5.62385 70.6
4 16.564 5.34760 25.9
5 17.314 5.11762 35.7
6 17.997 4.92481 31.1
7 18.838 4.70701 73.5
8 20.512 4.32631 38.7
9 21.415 4.14595 85.4
10 21.768 4.07959 61.7
11 23.557 3.77361 31.0
12 25.711 3.46206 19.3
13 26.313 3.38426 23.5
14 28.029 3.18080 9.9
實施例30：式（I）所示化合物U晶型的製備 式（I）化合物的Q晶型10mg，加入水 1.0ml，室溫打漿1天，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型U。
實施例31：式（I）所示化合物X晶型的製備 式（I）化合物的D晶型10mg，加入正庚烷1.0ml，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型X，XRPD譜圖如圖20所示，其特徵峰位置如表19所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值158.81℃、184.14℃和249.04℃。 表19
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 6.864 12.86741 21.8
2 9.873 8.95188 22.0
3 10.963 8.06358 12.8
4 13.475 6.56575 12.5
5 13.801 6.41151 13.3
6 16.089 5.50446 14.7
7 18.006 4.92253 100.0
8 20.158 4.40145 15.4
9 20.929 4.24113 23.1
10 26.203 3.39818 12.2
實施例32：式（I）所示化合物Y晶型的製備 式（I）化合物的Q晶型10mg，加入正庚烷1.0ml，室溫打漿，離心，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型Y，XRPD譜圖如圖21所示，其特徵峰位置如表20所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值184.97℃和248.72℃。 表20
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.676 15.55652 13.3
2 7.666 11.52267 7.1
3 7.875 11.21711 6.2
4 9.985 8.85146 3.5
5 12.634 7.00073 3.9
6 14.260 6.20594 7.5
7 16.114 5.49605 6.8
8 16.562 5.34817 7.8
9 18.020 4.91859 100.0
10 18.874 4.69807 14.9
11 21.802 4.07319 4.5
12 24.051 3.69713 3.1
13 25.846 3.44430 3.2
14 26.425 3.37019 4.9
15 26.974 3.30277 3.6
實施例33：式（I）所示化合物V晶型的製備 將式（I）所示化合物200 mg，加入0.4 mL N,N-二甲基甲醯胺，然後向體系中加入2 ml乙腈，在20~30℃下攪拌，抽濾，濾餅乾燥後得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型V，XRPD譜圖如圖22所示，其特徵峰位置如表21所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值147.78℃。TGA譜圖顯示，30℃- 210℃失重10.73%。 表21
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.649 15.63089 90.2
2 6.154 14.34928 100.0
3 6.720 13.14362 77.8
4 9.778 9.03863 23.2
5 10.830 8.16267 12.3
6 11.409 7.74959 38.9
7 11.651 7.58921 96.2
8 12.390 7.13839 12.9
9 13.576 6.51708 17.6
10 13.878 6.37593 12.9
11 14.272 6.20085 17.1
12 14.769 5.99321 4.1
13 16.361 5.41358 11.8
14 16.815 5.26837 8.6
15 17.570 5.04354 20.6
16 18.274 4.85076 9.8
17 18.757 4.72706 45.0
18 19.813 4.47745 51.3
19 20.609 4.30614 13.0
20 20.727 4.28207 12.2
21 21.905 4.05427 15.5
22 22.721 3.91056 5.2
23 22.947 3.87250 6.0
24 23.948 3.71286 33.0
25 24.370 3.64956 9.2
26 25.825 3.44713 20.2
27 26.995 3.30028 20.3
28 27.595 3.22984 9.5
29 28.859 3.09128 7.2
30 29.953 2.98076 5.9
31 31.628 2.82660 3.1
32 33.136 2.70136 5.3
33 34.931 2.56651 10.0
實施例34：式（I）所示化合物V晶型的製備 將式（I）所示化合物200 mg，加入1mL N,N-二甲基甲醯胺，升溫至60℃溶解，自然降溫至20~30℃，在20~30℃下攪拌，抽濾，使用0.2 mL N,N-二甲基甲醯胺淋洗濾餅，濾餅在45℃減壓乾燥26 h，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型V。
實施例35：式（I）所示化合物R晶型的製備 將式（I）所示化合物8 g，加入150 mL的四氫呋喃，攪拌溶解，減壓濃縮至無餾分出現，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型R，XRPD譜圖如圖23所示，其特徵峰位置如表22所示。 表22
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 5.132 17.20688 57.2
2 5.534 15.95544 100.0
3 7.232 12.21394 23.7
4 7.611 11.60654 48.8
5 7.831 11.28001 29.7
6 10.033 8.80950 26.8
7 10.437 8.46890 18.1
8 11.148 7.93072 12.0
9 11.857 7.45771 16.1
10 12.737 6.94459 20.8
11 14.179 6.24131 10.5
12 15.782 5.61066 31.9
13 16.575 5.34421 24.6
14 17.101 5.18101 36.3
15 19.017 4.66306 51.1
16 20.073 4.42007 26.4
17 20.567 4.31493 27.9
18 21.871 4.06049 12.5
19 23.692 3.75232 12.7
實施例36：式（I）所示化合物S晶型的製備 將式（I）所示化合物在N,N-二甲基甲醯胺中，升溫溶解，然後降溫析出，將其用乙腈打漿後過濾，濾餅用水打漿一次，過濾，60℃乾燥樣品，加入1L的乙腈，在20~30℃下攪拌，過濾，乾燥後得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型S，XRPD譜圖如圖24所示，其特徵峰位置如表23所示。 表23
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 6.576 13.42968 41.0
2 7.890 11.19569 8.5
3 9.082 9.72923 31.3
4 10.921 8.09450 39.0
5 11.921 7.41792 7.3
6 13.592 6.50936 31.5
7 14.500 6.10405 4.3
8 15.043 5.88470 12.5
9 15.951 5.55172 16.3
10 16.495 5.36979 18.6
11 16.805 5.27157 20.9
12 19.965 4.44366 100.0
13 21.403 4.14833 34.5
14 24.207 3.67365 46.0
15 25.662 3.46867 23.7
16 26.537 3.35624 9.2
17 27.457 3.24575 21.5
18 30.646 2.91489 4.8
實施例37：式（I）所示化合物T晶型的製備 將式（I）所示化合物70.9g加入200mL的N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至70-80℃溶解，然後降溫至20-30℃析出並攪拌，過濾，濾餅加入1200mL水中攪拌，過濾，濾餅再次加入1200mL水中攪拌，過濾，濾餅40-45℃下乾燥。將乾燥後的物料45.0g加入450mL的乙腈，在20~30℃下磁力攪拌29 h，抽濾，減壓乾燥17h後得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型T，XRPD譜圖如圖25所示，其特徵峰位置如表24所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值164.78℃和247.66℃。 表24
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度（%）
1 6.610 13.36086 37.5
2 6.915 12.77296 62.8
3 9.177 9.62879 37.7
4 9.984 8.85256 94.9
5 11.012 8.02791 87.7
6 13.595 6.50797 65.3
7 13.926 6.35399 45.7
8 15.174 5.83405 13.8
9 16.156 5.48189 38.6
10 18.509 4.78977 12.4
11 20.138 4.40594 100.0
12 21.037 4.21952 70.8
13 22.954 3.87131 7.4
14 24.261 3.66563 16.7
15 26.391 3.37441 13.3
16 27.514 3.23919 10.0
實施例38：式（I）所示化合物D、E、Q和U晶型吸濕性研究（2021.10.15南京） 採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度品質變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，迴圈兩圈。 表25
供試品 0.0%RH-95.0%RH 20%RH-80%RH 晶型
D晶型 2.24% 1.26%（略有吸濕性） 未轉變
E晶型 2.24% 0.84%（略有吸濕性） 未轉變
Q晶型 0.67% 0.24%（略有吸濕性） 未轉變
U晶型 2.06% 1.03%（略有吸濕性） 未轉變
實施例39：式（I）所示化合物D、E、Q和U晶型影響因素穩定性 將各晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。 表26
條件 時間(天) 游離態D晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 97.9 D  
40℃ 9 白色固體 97.3 D  
15 白色固體 96.7 D  
30 白色固體 95.8 D  
60℃ 9 白色固體 96.6 D  
15 白色固體 95.8 D  
30 白色固體 93.9 D  
75% RH 9 白色固體 97.8 D  
15 白色固體 97.7 D  
30 白色固體 97.9 D  
92.5% RH 9 白色固體 97.8 D  
15 白色固體 97.9 D  
30 白色固體 97.8 D  
4500 Lux 9 白色固體 97.3 D  
15 白色固體 96.8 D  
30 白色固體 95.4 D  
條件 時間(天) 游離態E晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 97.9 E  
40℃ 9 白色固體 97.4 E  
15 白色固體 97.0 E  
30 白色固體 96.4 E  
60℃ 9 白色固體 96.7 E  
15 白色固體 95.9 E  
30 白色固體 94.6 E  
75% RH 9 白色固體 97.9 E  
15 白色固體 97.9 E  
30 白色固體 97.8 E  
92.5% RH 9 白色固體 97.9 E  
15 白色固體 97.8 E  
30 白色固體 97.8 E  
4500 Lux 9 白色固體 97.7 E  
15 白色固體 97.4 E  
30 白色固體 94.9 E  
條件 時間(天) 游離態Q晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 99.6 Q  
40℃ 7 白色固體 99.5 Q  
14 白色固體 99.4 Q  
30 白色固體 99.1 Q  
60℃ 7 白色固體 99.3 Q  
14 白色固體 98.9 Q  
30 白色固體 98.5 Q  
75% RH 7 白色固體 99.6 Q  
14 白色固體 99.6 Q  
30 白色固體 99.6 Q  
92.5% RH 7 白色固體 99.6 Q  
14 白色固體 99.6 Q  
30 白色固體 99.5 Q  
4500 Lux 7 白色固體 99.5 Q  
14 白色固體 98.8 Q  
30 白色固體 93.9 Q  
條件 時間(天) 游離態U晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 99.7 U  
40℃ 7 白色固體 99.5 U  
14 白色固體 99.3 U  
30 白色固體 98.8 U  
60℃ 7 白色固體 98.9 U  
14 白色固體 98.5 U  
30 白色固體 97.5 U  
75% RH 7 白色固體 99.6 U  
14 白色固體 99.7 U  
30 白色固體 99.6 U  
92.5% RH 7 白色固體 99.7 U  
14 白色固體 99.7 U  
30 白色固體 99.6 U  
4500 Lux 7 白色固體 99.3 U  
14 白色固體 99.3 U  
30 白色固體 98.8 U  
結論：影響因素實驗表明，式（I）化合物晶型D、E、Q和U在高濕75%和92.5%條件下，物理化學穩定性良好，在60℃、光照條件下純度略有下降，晶型未轉變。
實施例40：式（I）所示化合物D、E、Q和U晶型長期/加速穩定性 將式（I）所示化合物D、E、Q和U晶型，分別放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性。 表27
樣品 放置條件 純度% 純度% 純度% 純度% 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月 D
25℃，60%RH 97.9 97.8 97.8 97.8 97.8 D
40℃，75%RH 97.8 97.8 97.7 97.6 D
表28
樣品 放置條件 純度% 純度% 純度% 純度% 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月 E
25℃，60%RH 97.9 97.9 97.8 97.8 97.8 E
40℃，75%RH 97.8 97.8 97.8 97.4 E
表29
樣品 放置條件 純度% 純度% 純度% 純度% 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月 Q
25℃，60%RH 99.6 99.5 99.5 99.5 99.4 Q
40℃，75%RH 99.5 99.4 99.4 99.1 Q
表30
樣品 放置條件 純度% 純度% 純度% 純度% 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月 U
25℃，60%RH 99.7 99.7 99.6 99.6 99.6 U
40℃，75%RH 99.7 99.6 99.6 99.5 U
結論：游離態D、E、Q和U晶型在長期加速穩定性條件下放置6個月的物理、化學穩定性好。
無
圖1：式（I）所示化合物無定形的XRPD圖譜。 圖2：式（I）所示化合物A晶型的XRPD圖譜。 圖3：式（I）所示化合物B晶型的XRPD圖譜。 圖4：式（I）所示化合物C晶型的XRPD圖譜。 圖5：式（I）所示化合物D晶型的XRPD圖譜。 圖6：式（I）所示化合物E晶型的XRPD圖譜。 圖7：式（I）所示化合物F晶型的XRPD圖譜。 圖8：式（I）所示化合物G晶型的XRPD圖譜。 圖9：式（I）所示化合物H晶型的XRPD圖譜。 圖10：式（I）所示化合物I晶型的XRPD圖譜。 圖11：式（I）所示化合物J晶型的XRPD圖譜。 圖12：式（I）所示化合物K晶型的XRPD圖譜。 圖13：式（I）所示化合物L晶型的XRPD圖譜。 圖14：式（I）所示化合物M晶型的XRPD圖譜。 圖15：式（I）所示化合物N晶型的XRPD圖譜。 圖16：式（I）所示化合物O晶型的XRPD圖譜。 圖17：式（I）所示化合物P晶型的XRPD圖譜。 圖18：式（I）所示化合物Q晶型的XRPD圖譜。 圖19：式（I）所示化合物U晶型的XRPD圖譜。 圖20：式（I）所示化合物X晶型的XRPD圖譜。 圖21：式（I）所示化合物Y晶型的XRPD圖譜。 圖22：式（I）所示化合物V晶型的XRPD圖譜。 圖23：式（I）所示化合物R晶型的XRPD圖譜。 圖24：式（I）所示化合物S晶型的XRPD圖譜。 圖25：式（I）所示化合物T晶型的XRPD圖譜。 圖26：實施例1化合物和對照例CC-92480對NCI-H929移植瘤在CB-17 SCID小鼠體內的療效資料。 圖27：實施例1化合物和對照例CC-92480對CB-17 SCID小鼠體重的影響。

Claims (33)

  1. 一種如式（I）所示化合物的A晶型， 式I， 其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.765、8.061、9.925、16.632、17.900、19.469和21.115有特徵峰，優選在5.765、7.465、8.061、9.925、12.890、15.085、16.632、17.900、19.469和21.115處有特徵峰，更優選在5.765、7.465、8.061、9.925、11.674、12.890、14.270、15.085、16.632、17.900、18.715、19.469和21.115處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
  2. 一種如式（I）所示化合物的B晶型， 式I， 其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在4.977、6.788、10.047、14.143、15.684、18.547和20.840處有特徵峰，優選在4.977、6.788、10.047、14.143、15.684、18.547、20.840、24.096和25.505處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  3. 一種如式（I）所示化合物的C晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.653、7.974、9.989、16.143、17.860、18.992和20.972處有特徵峰，優選在5.653、7.974、9.989、11.505、12.798、14.265、16.143、17.860、18.992和20.972處有特徵峰，更優選在3.533、5.653、7.974、8.790、9.989、11.505、12.798、14.265、15.277、16.143、17.860、18.992和20.972處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
  4. 一種如式（I）所示化合物的D晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.831、9.845、13.453、18.225、20.117、20.891和23.006處有特徵峰，優選在6.831、9.845、10.927、13.453、16.096、18.225、20.117、20.891、23.006和26.132處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
  5. 一種如式（I）所示化合物的E晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.864、7.573、8.087、10.003、16.444、19.349和20.553處有特徵峰，優選在5.864、7.573、8.087、10.003、12.471、15.165、16.444、17.432、19.349和20.553處有特徵峰，更優選在5.864、7.573、8.087、10.003、11.701、12.471、15.165、16.444、17.432、19.349、20.553、21.067和21.709處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  6. 一種如式（I）所示化合物的F晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.062、7.820、10.077、14.231、16.672、18.586和20.435處有特徵峰，優選在5.062、7.820、10.077、14.231、15.192、16.672、18.586、20.435、21.868和25.442處有特徵峰，更優選在5.062、7.820、10.077、14.231、15.192、16.672、18.586、20.435、21.868、24.193、25.442、26.303和28.629處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
  7. 一種如式（I）所示化合物的G晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.999、7.972、9.951、11.388、17.812、20.975和25.819處有特徵峰，優選在5.999、7.396、7.972、8.637、9.951、11.388、15.291、17.812、20.975和25.819處有特徵峰，更優選在5.999、7.396、7.972、8.637、9.951、11.388、12.763、15.291、17.812、20.975、23.408、25.819和27.400處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
  8. 一種如式（I）所示化合物的H晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.758、7.533、9.901、14.267、16.420、18.103和26.356處有特徵峰，優選在5.758、7.533、9.901、14.267、16.420、18.103、18.917、20.489、24.049和26.356處有特徵峰，更優選在5.758、7.533、9.901、14.267、16.420、18.103、18.917、20.489、21.563、24.049和26.356處有特徵峰，最選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
  9. 一種如式（I）所示化合物的I晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.294、6.826、7.564、10.739、13.699、16.812和20.709處有特徵峰，優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
  10. 一種如式（I）所示化合物的J晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.041、10.068、16.424、20.544、21.190、24.077和25.433處有特徵峰，優選在5.041、8.212、10.068、14.101、15.167、16.424、20.544、21.190、24.077和25.433處有特徵峰，更優選在5.041、8.212、10.068、14.101、15.167、16.424、20.544、21.190、22.036、22.679、24.077、25.433和26.454處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
  11. 一種如式（I）所示化合物的K晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.156、7.699、10.339、14.334、16.203、18.327和23.418處有特徵峰，優選在5.156、7.699、10.339、14.334、16.203、18.327、23.418、25.348、25.919和26.446處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
  12. 一種如式（I）所示化合物的L晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在4.932、5.360、9.831、14.844、18.244、20.104和24.914處有特徵峰，優選在4.932、5.360、9.831、10.753、14.844、16.369、18.244、20.104、23.129、24.914處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
  13. 一種如式（I）所示化合物的M晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在14.959、16.322、18.410、20.748、22.067、23.670和26.863處有特徵峰，優選在14.959、16.322、18.410、20.748、22.067、23.670、24.839、25.873、26.863和27.811處有特徵峰，更優選在14.959、16.322、18.410、20.748、22.067、23.670、24.322、24.839、25.873、26.863和27.811處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖14所示。
  14. 一種如式（I）所示化合物的N晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.028、9.942、10.900、15.428、18.410、20.274和25.252處有特徵峰，優選在5.028、7.671、9.942、10.900、15.428、16.560、18.410、20.274、24.036和25.252處有特徵峰，更優選在5.028、7.671、9.942、10.900、12.677、15.428、16.560、18.410、20.274、24.036、25.252和26.385處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖15所示。
  15. 一種如式（I）所示化合物的O晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.796、17.423、18.081、19.136、21.707、22.165和25.719處有特徵峰，優選在7.843、11.796、17.423、18.081、19.136、21.707、22.165、24.412、25.719和28.521處有特徵峰，更優選在7.843、11.796、15.455、17.423、18.081、19.136、21.055、21.707、22.165、24.412、25.719、27.538和28.521處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖16所示。
  16. 一種如式（I）所示化合物的P晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.359、7.491、10.786、14.249、16.527、17.729和20.798處有特徵峰，優選在5.359、7.491、9.905、10.786、13.192、14.249、16.527、17.729、18.862和20.798處有特徵峰，更優選在5.359、7.491、9.905、10.786、13.192、14.249、16.527、17.729、18.862、20.798、23.799和26.555，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖17所示。
  17. 一種如式（I）所示化合物的Q晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.038、10.152、15.850、16.574、18.892、20.760和21.835處有特徵峰，優選在5.038、10.152、11.175、15.850、16.574、18.892、20.760、21.835、23.905和25.784處有特徵峰，更優選在5.038、7.682、10.152、11.175、14.218、15.850、16.574、18.892、20.760、21.835、23.905、25.784和26.418處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖18所示。
  18. 一種如式（I）所示化合物的U晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在14.155、15.745、17.314、17.997、18.838、20.512和21.415處有特徵峰，優選在14.155、15.745、16.564、17.314、17.997、18.838、20.512、21.415、23.557和26.313處有特徵峰，更優選在7.657、14.155、15.745、16.564、17.314、17.997、18.838、20.512、21.415、23.557、25.711、26.313和28.029處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖19所示。
  19. 一種如式（I）所示化合物的X晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.864、9.873、10.963、13.801、16.089、18.006和20.929處有特徵峰，優選在6.864、9.873、10.963、13.801、16.089、18.006、20.929和26.203處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖20所示。
  20. 一種如式（I）所示化合物的Y晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.676、7.666、14.260、16.562、18.020、21.802和26.425處有特徵峰，優選在5.676、7.666、9.985、12.634、14.260、16.562、18.020、21.802、26.425和26.974處有特徵峰，更優選在5.676、7.666、9.985、12.634、14.260、16.562、18.020、21.802、24.051、25.846、26.425和26.974處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖21所示。
  21. 一種如式（I）所示化合物的V晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.649、6.154、6.720、11.651、18.757、19.813和23.948處有特徵峰，優選在5.649、6.154、6.720、9.778、11.651、17.570、18.757、19.813、23.948和26.995處有特徵峰，更優選在5.649、6.154、6.720、9.778、11.651、13.576、17.570、18.757、19.813、21.905、23.948、25.825和26.995處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖22所示。
  22. 一種如式（I）所示化合物的R晶型， 式I， 其中，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.534、7.611、10.033、15.782、17.101、19.017和20.567處有特徵峰，優選在5.534、7.611、10.033、11.857、12.737、15.782、17.101、19.017、20.567和23.692處有特徵峰，更優選在5.534、7.611、10.033、11.148、11.857、12.737、14.179、15.782、17.101、19.017、20.567、21.871和23.692處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖23所示。
  23. 一種如式（I）所示化合物的S晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.576、9.082、10.921、13.592、19.965、21.403和24.207處有特徵峰，優選在6.576、9.082、10.921、13.592、16.805、19.965、21.403、24.207、25.662和27.457處有特徵峰，更優選在6.576、7.890、9.082、10.921、13.592、15.043、16.805、19.965、21.403、24.207、25.662、26.537和27.457處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖24所示。
  24. 一種如式（I）所示化合物的T晶型， 式I， 其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.915、9.177、9.984、11.012、13.595、16.156和20.138處有特徵峰，優選在6.915、9.177、9.984、11.012、13.595、15.174、16.156、20.138、24.261和26.391處有特徵峰，更優選在6.915、9.177、9.984、11.012、13.595、15.174、16.156、18.509、20.138、22.954、24.261、26.391和27.514處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖25所示。
  25. 如請求項1-24中任意一項所述的晶型，其中，所述2 θ角誤差範圍為±0.20。
  26. 一種由請求項1-25中任意一項所述的晶型製備得到的藥物組合物。
  27. 一種藥物組合物，含有請求項1-25中任意一項所述的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  28. 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1-25中任意一項所述的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  29. 一種如請求項1-25中任意一項所述的晶型，或請求項26或27所述的組合物，或由請求項28所述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或預防與CRBN蛋白相關疾病的藥物中的用途。
  30. 一種請求項1-25中任意一項所述的晶型，或請求項26或27所述的組合物，或由請求項28所述方法製備得到的組合物在製備用於治療和/或預防癌症、與血管生成相關的病症、疼痛、黃斑變性或相關症候群、皮膚病、肺部疾病、石棉相關疾病、寄生蟲病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS損傷、動脈粥狀硬化或相關病症、睡眠障礙或相關病症、感染性疾病、血紅蛋白病或相關病症、或TNFα相關病症的藥物中的用途；優選地，在製備用於治療和/或預防癌症或CNS損傷的藥物中的用途。
  31. 如請求項30所述的用途，其中所述的癌症選自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅血球增多症、兒科腫瘤、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、肉瘤、骨瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、星形細胞瘤和膠質瘤；優選地，所述肝癌為肝細胞癌；所述結腸直腸癌為結腸癌或直腸癌；所述肉瘤為骨肉瘤或軟組織肉瘤；所述膠質瘤為膠質母細胞瘤。
  32. 如請求項30所述的用途，其中所述的骨髓瘤為多發性骨髓瘤(MM)和骨髓增生異常症候群（MDS）；優選地，所述的多發性骨髓瘤是復發性的、難治性的或抗性的。
  33. 如請求項32所述的用途，其中所述的多發性骨髓瘤是來那度胺或泊馬度胺難治性的或抗性的。
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