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TW202333800A - 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合 - Google Patents

抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合 Download PDF

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TW202333800A
TW202333800A TW111150125A TW111150125A TW202333800A TW 202333800 A TW202333800 A TW 202333800A TW 111150125 A TW111150125 A TW 111150125A TW 111150125 A TW111150125 A TW 111150125A TW 202333800 A TW202333800 A TW 202333800A
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莎菈珍 羅斯
傑洛米湯瑪斯 麥提爾二世
阿塔努 查克拉博蒂
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日商第一三共股份有限公司
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Abstract

提供一種醫藥產品，其用於組合投予抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑。亦提供一種治療用途及方法，其中組合投予該抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑至受試者。

Description

抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑之組合
本揭示係關於一種用於組合投予抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑之醫藥產品，該抗體-藥物結合物具有經由連接子(linker)結構與抗HER2抗體結合的抗腫瘤藥；以及關於一種治療用途及方法，其中該特定抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑被組合投予至受試者。
KRAS、NRAS及HRAS基因編碼一組密切相關的小GTPase蛋白質：KRas、NRas及HRas，在本文中統稱為Ras蛋白或Ras，它們共有82-90%的整體序列同一性。Ras蛋白係訊息傳送路徑的關鍵組分，訊息傳送路徑從細胞表面受體傳遞訊息以調節細胞增殖、存活及分化。
Ras蛋白為188-189個胺基酸的長度並有作為分子開關的功能，在非活性GDP結合狀態及活性GTP結合狀態之間循環。尤其，Ras蛋白具有高度保守的N末端G-結構域(G-domain)，其含有結合核苷酸的p-環(p-loop)區域，以及對調節和效應物蛋白相互作用為重要的開關I及開關II區域。Ras的最佳表徵效應物為絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf，其調節促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activate protein kinase (MAPK))路徑的活性。PI3K路徑為Ras下游的另一個重要效應物路徑，以I類磷酸肌醇3激酶(class I phosphoinositide 3‑kinases)的p110催化次單元與Ras相互作用。亦已有描述Ras的其他效應物，包括RalGDS、Tiam1、PLC-e及Rassf1(Cox, et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13：828-851)。
經常在癌症中發現RAS突變，大約30%的人類癌症在KRAS、NRAS或HRAS基因中有突變。致癌性Ras典型地但非專有地，與Ras的甘胺酸12、甘胺酸13或麩醯胺酸61突變有關。此等殘基位於Ras的活性位點，突變損害內在及/或GAP催化的GTPase活性，有利於GTP結合Ras的形成及下游效應物路徑的異常活化。KRAS為癌症中突變最頻繁的RAS基因，其次為NRAS，然後為HRAS。有數種腫瘤類型在KRAS中表現出高頻率的活化突變，包括胰臟癌(~90%盛行率)、結腸直腸癌(~40%盛行率)、及非小細胞肺癌(~30%盛行率)。KRAS突變亦被發現於其他癌症類型中，包括多發性骨髓瘤、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、子宮頸癌、睪丸生殖細胞癌等。
Ras第12位殘基的甘胺酸至半胱胺酸的突變(G12C突變)係從密碼子12處的G.C到T.A鹼基置換產生，為常見於RAS基因中的突變，跨癌症類型而佔所有KRAS突變的14%，佔所有NRAS突變的2%及佔所有HRAS突變的2%。G12C突變在KRAS突變非小細胞肺癌中特別豐富，大約一半攜帶這種突變，這與由煙草煙霧形成的DNA加成物有關。G12C突變並非專一地與肺癌相關，在其他RAS突變癌症類型中亦有發現，包括8%之所有KRAS突變結腸直腸癌。
展現G12C突變Ras蛋白抑制活性(RASG12C抑制劑)的化合物被揭示於例如WO2019/099524、WO2019/215203、WO2020/178282、WO2021/118877、WO2021/245051。已知的RASG12C抑制劑包括指定為LY3537982 (Loxo/Lilly)、AZD4625 (AstraZeneca)、AMG510 (sotorasib：Amgen)、MRTX849 (adagrasib：Mirati)、JDQ443 (Novartis)、GDC-6036 (Genentech)、BI 1,823,911 (Boehringer Ingelheim)、D1553 (InventisBio)及JNJ-74699157 (Johnson and Johnson)的化合物。
抗體-藥物結合物(Antibody-drug conjugates (ADCs))由與抗體結合的細胞毒性藥物所組成，可選擇性地將藥物遞送至癌細胞，因此可被期待造成藥物在癌細胞內蓄積並殺死癌細胞(Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13；Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537；Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452；Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637；Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4)：398-405)。
已揭示包含抗HER2抗體與藥物經由連接子結合的ADCs，例如，揭示於WO2015/115091。已知的ADCs包括：曲妥珠單抗美坦辛(trastuzumab emtansine)(Kadcyla®，T-DM1)，其由靶向HER2抗體(曲妥珠單抗)共價連接至細胞毒性微管抑制劑(DM1)所構成；以及曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)(Enhertu ®，DS-8201)，其由曲妥珠單抗與依喜替康(exatecan)之衍生物所構成(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108；Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
曲妥珠單抗德魯特坎(Enhertu ®，DS-8201)在表現HER2的實體瘤中顯示出顯著的臨床療效，該實體瘤包括乳癌、胃癌、結腸直腸癌及非小細胞肺癌。值得注目地，DS-8201在上述適應症的HER2低腫瘤中已顯露有遠景的活性。然而，仍然需要識別出DS-8201的組合夥伴，以增強其治療潛力。
儘管抗HER2 ADCs(諸如曲妥珠單抗美坦辛和曲妥珠單抗德魯特坎)及RASG12C抑制劑具有治療潛力，但仍有改進治療組成物及方法的需求，其可以增強現有癌症治療劑的功效、增加治療反應的持久性、提高患者的耐受性及/或減少劑量依賴性毒性。
[發明概要]
各種抗體-藥物結合物，諸如包括微管抑制劑(DM1)或拓撲異構酶I抑制劑依喜替康的衍生物作為組分之抗HER2抗體-藥物結合物，已顯示出當單獨投予時在治療某些癌症(如乳癌及胃癌)上表現出優異的抗腫瘤作用。此外，RASG12C抑制劑已被證實在某些癌症的治療中表現出抗腫瘤作用。然而，仍冀望提供在癌症治療中可獲得優異抗腫瘤作用的醫藥及治療，諸如增強功效、增加治療反應的持久性及/或降低劑量依賴性毒性。
本揭示提供一種醫藥產品，其通過投予抗HER2抗體-藥物結合物組合RASG12C抑制劑，可在癌症治療中表現出優異的抗腫瘤作用。本揭示亦提供一種治療用途及方法，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑被組合投予至受試者。
具體而言，本揭示係關於下列[1]至[63]： [1]  一種醫藥產品，其包含組合投予用之抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑，該抗體-藥物結合物中之該抗體為抗HER2抗體。 [2]  如[1]之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為由下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： A為苯基或雙環雜芳基； X及Y係藉由雙鍵連結，及i) X為CR 7及Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8，或iii) X為CR 7且Y為N；或 X及Y一起為C(O)NR 9；或 X及Y為與經Z取代的芳族環稠合的可選擇經取代的5或6員N-雜環之相鄰環原子，且X及Y皆為C或為C及N； Z為O、NH、或NMe； R 1係獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH 2OH、OMe、CH 2OMe、C 1-C 3烷基及C 1-C 3氟烷基； n為0、1、2或3； R 2為H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氟烷基、OMe或OEt； R 3a及R 3b一起為=O或R 3a及R 3b為H； R 4為H或Me； R 5為H或Me； R 6為H或CH 2NMe 2； R 7及R 8係獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C 1-C 3烷基)、CCCH 2NMe 2、CCCH 2O(C 1-C 3烷基)、CN、Me、C 1-C 6烷基、OH、OMe、O(C 1-C 3烷基)、O(C 1-C 3氘代烷基)、O(C 1-C 3氟烷基)、O(C 3-C 6環烷基)、C 1-C 3氟烷基、OCH 2CH 2NMe 2、OCH 2CH 2OMe、CH 2OMe、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2CH、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2O、OCH 2CH 2(2-吡啶基)或可選擇經取代的3-、4-、5-或6-員碳環或雜環；或 R 7及R 8組合以形成可選擇經取代的5-或6-員碳環或雜環； R 9係選自H、Me、Et、C 3H 7及C 1-C 3氟烷基； [3]  如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中，i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8或iii) X為CR 7且Y為N； [4]  如[2]或[3]之醫藥產品，其中，於式(I)中，Z為O； [5]  如[2]至[4]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3a及R 3b為H； [6]  如[2]至[5]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 4為H； [7]  如[2]至[6]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 6為H； [8]  如[2]至[7]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，A為苯基； [9]  如[2]之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為選自下列之化合物或其醫藥上可接受的鹽， (12 aS)-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮； 1-((12 aS)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-((12a R)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1 H-吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12a R)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(12a R)-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2 H)-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a S)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1- c][1,4]苯并二氮呯-6(2 H)-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a S)-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1- c][1,4]苯并二氮呯-6(2 H)-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12a R)-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6a R)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1 H-吡并[2,1- c]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(6a R)-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12 H-吡并[2,1- c]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-8(6 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6a R)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1 H-吡并[2,1- c]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(8a R)-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14 H-吡并[2,1- c][1,2,4]三唑并[4',3'：1,2]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7a R)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6- g]吲唑-9(7 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12a R)-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(7a R)-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5- g]吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-9(7 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12 H-吡并[2,1- c]吡啶并[2,3- f][1,4]氧氮呯-8(6 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[( 2H 3)甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12 H-吡并[2,1- c]吡啶并[2,3- f][1,4]氧氮呯-8(6 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮；及 1-((6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮； [10] 如[2]之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； [11] 如[2]之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮。 [12] 如[1]之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑係選自LY3537982 (Loxo/Lilly)、AZD4625 (AstraZeneca)、sotorasib (AMG510)、adagrasib (MRTX849)、JDQ443 (Novartis)、GDC-6036 (Genentech)、BI 1,823,911 (Boehringer Ingelheim)、D1553 (InventisBio)及JNJ-74699157 (Johnson and Johnson)、或其醫藥上可接受的鹽。 [13] 如[1]之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為由下式表示的化合物A或其醫藥上可接受的鹽： ； [14] 如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33]所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58]所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109]所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32]所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52]所組成之CDRL2及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97]所組成之CDRL3； [15] 如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120所組成的重鏈可變區]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107]所組成的輕鏈可變區； [16] 如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示之胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成； [17] 如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成； [18] 如[1]至[17]中任一項之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物為由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置； [19] 如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式表示， 其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連接子結合的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所結合的藥物-連接子之平均單元數，其中n為7至8之範圍內； [20] 如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)或曲妥珠單抗美坦辛(T-DM1)； [21] 如[20]之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)； [22] 如[1]至[21]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑，用於分開的同時投予； [23] 如[1]至[21]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑，用於依序投予； [24] 如[1]至[23]中任一項之醫藥產品，其中該產品係用於治療癌症； [25] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌(corpus uteri carcinoma)、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤； [26] 如[25]之醫藥產品，其中該癌症為乳癌； [27] 如[26]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+； [28] 如[26]之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌； [29] 如[26]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+； [30] 如[26]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+； [31] 如[26]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+； [32] 如[26]之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌(triple-negative breast cancer)； [33] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為胃癌； [34] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌； [35] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為肺癌； [36] 如[35]之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌； [37] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌； [38] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌； [39] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌； [40] 如[24]之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌； [41] 一種於治療癌症使用的如[1]至[23]中任一項所定義之醫藥產品； [42] 如[41]使用的醫藥產品，其中該癌症為如[25]至[40]中任一項所定義； [43] 一種抗HER2抗體-藥物結合物於製造用於治療癌症之與RASG12C抑制劑組合使用的醫藥之用途，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如[1]至[21]中任一項所定義； [44] 如[43]之用途，其中該醫藥藉由依序投予而與RASG12C抑制劑組合使用； [45] 如[43]之用途，其中該醫藥藉由分開的同時投予而與RASG12C抑制劑組合使用； [46] 一種RASG12C抑制劑於製造用於治療癌症之與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的醫藥之用途，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如[1]至[21]中任一項所定義； [47] 如[46]之用途，其中該醫藥藉由依序投予而與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用； [48] 如[46]之用途，其中該醫藥藉由分開的同時投予而與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用。 [49] 如[43]至[48]中任一項之用途，其中該癌症為如[25]至[40]中任一項所定義； [50] 一種於癌症之治療中與RASG12C抑制劑組合使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如[1]至[21]中任一項所定義； [51] 如[50]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該癌症為如[25]至[40]中任一項所定義； [52] 如[50]或[51]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之依序投予； [53] 如[50]或[51]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之分開及同時地投予； [54] 一種於受試者中治療癌症使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該治療包含i)該抗HER2抗體-藥物結合物、及ii)RASG12C抑制劑之依序或分開的同時投予至受試者，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑係如[1]至[21]中任一項所定義者； [55] 一種於癌症之治療中與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的RASG12C抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑係如[1]至[21]中任一項所定義者； [56] 如[55]之使用的RASG12C抑制劑，其中該癌症為如[25]至[40]中任一項所定義者； [57] 如[55]或[56]之使用的RASG12C抑制劑，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之依序投予； [58] 如[55]或[56]之使用的RASG12C抑制劑，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之分開及同時地投予； [59]一種於受試者中治療癌症使用的RASG12C抑制劑，其中該治療包含i)該RASG12C抑制劑、及ii)抗HER2抗體-藥物結合物之依序或分開的同時投予至該受試者，其中該RASG12C抑制劑及該抗HER2抗體-藥物結合物係如[1]至[21]中任一項所定義者； [60] 一種治療癌症之方法，其包含組合投予如[1]至[21]中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑至需要其之受試者； [61] 如[60]之方法，其中該癌症為如[25]至[40]中任一項所定義者； [62] 如[60]或[61]之方法，其中該方法包含依序投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑；及 [63] 如[60]或[61]之方法，其中該方法包含分開及同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑。 [揭示之有利效果]
本揭示提供一種醫藥產品，其中組合投予抗HER2抗體-藥物結合物(具有經由連接子結構結合至抗HER2抗體之抗腫瘤藥)及RASG12C抑制劑，並提供一種治療用途及方法，其中組合投予特異性抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑至受試者。如此，本揭示可提供一種醫藥及治療，其於癌症之治療中可獲得優異的抗腫瘤作用。
為了使本揭示可更容易理解，首先定義某些術語。於整個詳細說明中闡述補充的定義。
詳細描述本揭示之前，應了解此揭示並未限於特定的組成物或方法步驟，因此可變化。如本說明書及所附申請專利範圍中所使用者，單數形式「一」、「一種」、及「該」包括複數的指涉對象，除非上下文另有明確規定。術語「一」(或「一種」)以及術語「一或多者」及「至少一者」於本文中可互換使用。
此外，於本文使用之「及/或」將被視為兩個特定特徵或組分中的每一者的具體揭示，不論包含或不包含另一者。如此，本文中諸如「A及/或B」等之短語中使用的術語「及/或」意圖包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)、及「B」(單獨)。同樣地，諸如「A、B、及/或C」的短語中使用的術語「及/或」意圖涵括以下各個態樣：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有如本揭示相關領域中具有通常知識者通常所理解的相同含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press，為具有通常知識者提供本揭示中使用的許多術語的通用詞典。
單位、前綴詞、及符號係以其國際單位制(SI)接受的形式表示。數字範圍包括定義範圍的數字。
應理解，本文無論在何處以語言「包含」描述的態樣，亦提供「由…組成」及/或「基本上由…組成」的措辭所描述的其它類似態樣。
術語「抑制」、「阻斷」及「遏止」在本文中可互換使用，係指在生物活性中任何統計學上顯著降低，包括完全阻斷活性。例如，「抑制」可指生物活性的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的降低。細胞增殖可使用本領域公認的技術進行分析，其測量細胞分裂的速率、及/或經歷細胞分裂的細胞群中的細胞分數(fraction of cells)、及/或由於最後分化或細胞死亡而從細胞群中損失細胞的速率(例如，胸苷摻入(thymidine incorporation))。
術語「受試者」係指任何動物(例如，哺乳類動物)，包括但未限於人類、非人類靈長類動物、囓齒類動物等，其將成為特定治療的接受者。通常，術語「受試者」及「患者」在本文中指稱人類受試者時可互換使用。
術語「醫藥產品」係指一種製劑，其為允許活性成分之生物活性的形式，作為含有所有活性成分的組成物(用於同時投予)，或者作為各自含有至少一種但非全部活性成分之分開的組成物的組合(組合的製劑)(用於依序或同時投予)，且不含有對將要投予該產品的受試者有不可接受的毒性的額外成分。此種產品可為無菌。在「同時投予」時意指活性成分於同一時間投予。在「依序投予」時意指活性成分係以任一順序並以各別投予之間的時間間隔而一個接一個地投予。時間間隔可為例如少於24小時，較佳為少於6小時，更佳為少於2小時。
諸如「治療」或「處理」或「處置」或「減輕」或「緩和」的術語係指下述(1)及(2)兩者：(1)治癒、減緩、減輕所診斷的病理狀況或病症的症狀及/或停止所診斷的病理狀況或病症的進展之治療措施；及(2)預防及/或減緩目標病理狀況或病症的發展之預防或防止措施。如此，彼等需要治療者包括：彼等已罹患該病症者；彼等易罹患該病症者；以及需要預防該病症者。於某些態樣，若患者顯示出例如某種類型癌症的完全、部分或暫時的緩解，則根據本揭示的方法成功地「治療」受試者的癌症。
術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性」、及「惡性」係指或描述哺乳類動物的生理狀況，通常以不受調控的細胞生長為特徵。癌症之例包括但不限於乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。癌症包括血液科惡性疾病及實體瘤，血液科惡性疾病諸如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤，實體瘤諸如乳癌、肺癌、神經母細胞瘤及大腸癌。
如本文使用的術語「細胞毒性劑」定義廣泛，係指抑制或防礙細胞功能及/或引起細胞破壞(細胞死亡)及/或發揮抗腫瘤/抗增殖作用的物質。例如，細胞毒性劑直接或間接地預防新生的腫瘤細胞的發展、成熟或擴散。該術語亦包括僅引起細胞生長抑制作用(cytostatic effect)而不僅僅是細胞毒性作用的此類藥劑。該術語包括如下所特定的化學治療劑以及其它HER2拮抗劑：抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白質激酶A抑制劑、細胞激素家族之成員、放射性同位素、及毒素(如細菌、黴菌、植物或動物來源的酵素性活性毒素)。
術語「化學治療劑」為包含自然或合成的化學化合物之術語「細胞毒性劑」之子集。
根據本揭示的方法或用途，可投予本揭示的化合物至患者以促進對於癌症的正向治療反應。關於癌症治療的術語「正向治療反應」係指與疾病有關的症狀的改善。例如，疾病的改善可以以完全反應(complete response)為特徵。術語「完全反應」係指不存在臨床上可檢測的疾病且任何先前的測試結果均正常化。或者，疾病的改善可被歸類為部分反應(partial response)。「正向治療反應」涵括癌症的進展及/或持續時間的減少或抑制、癌症嚴重度的減輕或改善、及/或由投予本揭示之化合物所引起的其一種或多種症狀的改善。於特定態樣，此類術語係指投予本揭示的化合物後的一種、兩種或三種以上的結果： (1)癌細胞群之穩定、減少或消除； (2)癌症生長的穩定或減少； (3)妨害癌症形成； (4)原發性、區域性及/或轉移性癌症之根除、移除或控制； (5)死亡率降低； (6)無疾病、無復發、無進展及/或總生存期、持續時間或比率的增加； (7)反應率、反應持久性、或者有反應的或緩解中的患者數量的增加； (8)住院率降低； (9)住院時間減少； (10)癌症的大小被維持且不增加或增加少於10%，較佳少於5%，較佳少於4%，較佳少於2%；及 (11)緩解中的患者數量增加； (12)其它治療癌症所需的輔助療法(例如化學療法或激素療法)的數量減少。
可使用篩檢技術評估臨床反應，如PET、磁振造影(MRI)掃描、X射線造影、電腦斷層(CT)掃描、流式細胞術或螢光激發細胞分選儀(FACS)分析、組織學、大體病理學、及血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析法等檢測到的變化。除了此等正向治療反應之外，歷經治療的受試者可經歷到與疾病有關的症狀改善的有益效果。
烷基基團及部分為直鏈或分支鏈，例如C 1-8烷基、C 1-6烷基、C 1-4烷基或C 5-6烷基。烷基之例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基，諸如甲基或正己基。
氟烷基為烷基中一或多個H原子經一或多個氟原子替換，例如C 1-8氟烷基、C 1-6氟烷基、C 1-4氟烷基或C 5-6氟烷基。例子包括氟甲基(CH 2F-)、二氟甲基(CHF 2-)、三氟甲基(CF 3-)、2,2,2-三氟乙基(CF 3CH 2-)、1,1-二氟乙基(CH 3CHF 2-)、2,2-二氟乙基(CHF 2CH 2-)、及2-氟乙基(CH 2FCH 2-)。
鹵素基意指氟基、氯基、溴基及碘基。於一具體實施例，鹵素基為氟基或氯基。
如本文所使用，短語「有效量」意指充分而足以顯著且正向地改變待治療的症狀及/或病況(例如，提供正向臨床反應)的化合物或組成物的量。用於醫藥產品的活性成分的有效量，於主治醫師的知識及專業知識範圍內，將隨著所治療的特定病況、病況的嚴重度、治療的持續時間、同時療法的性質、所使用的特定活性成分、所使用的特定醫藥上可接受的賦形劑/載劑(carrier)、以及類似因素等而變化。尤其，與抗體-藥物結合物組合而於治療癌症使用的式(I)化合物之有效量，係使該組合足以有徵狀地緩解溫血動物(諸如人類)之癌症症狀、減緩癌症的進展、或降低具有癌症症狀的患者惡化的風險的量。
於此說明書中，除非另有陳述，否則如本文使用的術語「醫藥上可接受的」係指：在合理的醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，且與合理的效益/風險比相稱的彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
應當理解，式(I)或(II)之化合物可形成穩定的醫藥上可接受的酸或鹼鹽，在此種情況下，投予呈鹽的化合物可能是適當的。酸加成鹽之例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二伸乙基二胺、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、2‑羥基乙基-磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺(meglumine)、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽(quinate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽及十一酸鹽。較佳為無毒的生理學上可接受的鹽，儘管其它鹽可為有用的，如用於分離或純化產物。
鹽可藉由常規手段形成，如藉由使產物的游離鹼形式與一當量或多當量的適當酸，在鹽不溶於其中的溶劑或介質中或在如水的溶劑中反應，在真空中或藉由冷凍乾燥去除，或藉由在適合的離子交換樹脂上將現有鹽的陰離子交換為另一種陰離子而去除。
式(I)或(II)之化合物可具有多於一個手性中心，應理解本申請案涵蓋所有單獨的立體異構物、對映異構物及非對映異構物及其混合物。如此，應理解，在式(I)或(II)之化合物可憑藉一個或多個不對稱碳原子而以光學活性或外消旋形式存在的範圍內，本申請案在其定義中包括任何此類具有上述活性之光學活性或外消旋形式。本申請案涵蓋具有如本文定義的活性的所有此類立體異構物。
如此，在整個說明書中，當提及式(I)或(II)化合物時，應理解術語化合物包括為RASG12C抑制劑的非對映異構物、非對映異構物的混合物、及對映異構物。
亦應理解，某些式(I)或(II)化合物及其醫藥上的鹽可呈溶劑化以及非溶劑化的形式(諸如例如，水合及無水的形式)存在。應理解，本文中的化合物涵蓋所有此種溶劑化的形式。為了清楚起見，此包括化合物之游離形式之溶劑化(例如，水合)形式，以及化合物的鹽之溶劑化(例如，水合)形式二者。
式(I)或(II)之化合物之一些可為結晶狀且可具有超過一種的結晶型。應理解，本揭示涵蓋具有RASG12C抑制活性的任何結晶或非晶形式或其混合物。眾所周知，結晶材料可以使用常規技術諸如例如X射線粉末繞射(以下稱為XRPD)分析及差示掃描量熱法(DSC)進行分析。
如本文所述的式(I)或(II)意圖涵蓋其組成原子的所有同位素。例如，H(或氫)包括氫的任何同位素形式，包括 1H、 2H (D)、及 3H (T)；C包括碳的任何同位素形式，包括 12C、 13C、及 14C；O包括氧的任何同位素形式，包括 16O、 17O及 18O；N包括氮的任何同位素形式，包括 13N、 14N及 15N；F包括氟的任何同位素形式，包括 19F及 18F；等。於一態樣，式(I)或(II)之化合物包括與它們天然存在的豐度相對應的量的覆蓋在其中的原子的同位素。然而，於某些情形，可能需要富集一個或多個通常存在較低豐度的特定同位素的原子。例如， 1H通常以大於 99.98%的豐度存在；然而，於一態樣，本文呈現的任何式的化合物可在其中存在H的一個或多個位置富含 2H或 3H。於另一態樣，當本文提供的任何式的化合物富含放射性同位素時，例如 3H及 14C，該化合物可有用於藥物及/或受質組織分布測定。應理解，本申請案涵蓋所有此類同位素形式。 [具體實施例的描述]
下文，描述用於實施本揭示的較佳模式。下面描述的具體實施例僅用於說明本揭示的典型具體實施例之一例，並未意圖限制本揭示之範疇。
1. 抗體 - 藥物結合物本揭示中使用的抗體-藥物結合物為其中的抗體為抗HER2抗體且該抗體藉由連接子與藥物結合的抗體-藥物結合物。本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物並未特別限定，可選自包括例如曲妥珠單抗德魯特坎、曲妥珠單抗美坦辛、曲妥珠單抗達卡巴嗪(trastuzumab duocarmazine)(SYD985)、A166、XMT-1522、RC48、ALT-P7、ARX788、PF-06804103、MRG002、ZW49、及BDC-1001之列表。較佳地，本揭示中使用的抗體-藥物結合物為諸如曲妥珠單抗德魯特坎之抗體-藥物結合物，其中由下式表示之藥物-連接子經由硫醚鍵而與抗HER2抗體結合， 其中A表示與抗體的連結位置。或者，該抗體-藥物結合物可為曲妥珠單抗美坦辛(T-DM1)。
於本揭示，將抗體-藥物結合物中由連接子及藥物所組成的部分結構稱為「藥物-連接子」。藥物-連接子連結至在抗體的鏈間雙硫鍵部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)所形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)。
例如，藥物-連接子可包括作為組分之依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶I抑制劑。依喜替康為具有抗腫瘤作用之喜樹鹼衍生物，以下式表示： 。
本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物亦能以下式表示： 。
此處，藥物-連接子經由硫醚鍵與抗HER2抗體(「抗體-」)結合。n之意義與所謂的結合藥物分子的平均數(DAR；藥物對抗體的比率(Drug-to-Antibody Ratio))同義，表示每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單位數。
於移行至癌細胞內後，較佳的抗HER2抗體-藥物結合物(諸如曲妥珠單抗德魯特坎)可於連接子部分被切割以釋放下式所表示的化合物： 。
此化合物被推斷為較佳抗HER2抗體-藥物結合物(諸如曲妥珠單抗德魯特坎)之抗腫瘤活性的原始來源，且已證實具有拓樸異構酶I抑制作用(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15；22(20)：5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
已知較佳抗HER2抗體-藥物結合物曲妥珠單抗德魯特坎具有旁觀者效應(bystander effect)(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。此旁觀者效應通過本揭示中使用的抗體-藥物結合物在表現標的之癌細胞中內化的過程而發揮，然後釋放的化合物亦對存在於其周圍但不表現標的之癌細胞發揮抗腫瘤作用。即使當抗HER2抗體-藥物結合物與根據本揭示之RASG12C抑制劑組合使用時，亦發揮此種旁觀者效應而呈優異的抗腫瘤作用。
於可選擇替換的具體實施例中，抗體-藥物結合物可包括類美登素(maytansinoid)諸如美登素(mertansine)(DM1)、或其他微管抑制劑作為一組分。於某些具體實施例中，類美登素可通過無法切割的硫醚連接子而連接至抗體，該硫醚連接子諸如琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)。於其他具體實施例中，抗體-藥物結合物可包括DNA烷基化劑(諸如多卡米星(duocarmycin))、澳瑞他汀(auristatin)衍生物(諸如多斯他汀-5(duostatin-5)、單甲基澳瑞他汀E(MMAE)、或AUR-06380101)、微管蛋白抑制劑(諸如AS269)、或TLR 7/8致效劑作為一組分。
2. 抗體 - 藥物結合物中的抗體本揭示中使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體可衍生自任何物種，較佳為衍生自人類、大鼠、小鼠、或兔的抗HER2抗體。於抗體衍生自其它非人類物種的物種時的情形，較佳使用習知技術將其嵌合化或人源化。抗HER2抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。
本揭示中使用的抗體-藥物結合物中的抗體為較佳具有能夠靶向癌細胞的特徵的抗HER2抗體，且較佳為具有下列特性的抗體，例如，識別癌細胞的特性、與癌細胞結合的特性、內化至癌細胞中的特性及/或針對癌細胞的殺細胞活性。
可使用流動式細胞測量術確認抗HER2抗體對癌細胞之結合活性。可使用下列的分析來確認抗體內化至癌細胞：(1)使用與治療抗體結合的二級抗體(經螢光標記)，於螢光顯微鏡下，將被併入進細胞內的抗體進行可視化的分析(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)；(2)使用與治療抗體結合的二級抗體(經螢光標記)，測定被併入進細胞內的螢光強度的分析(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)；或(3)使用與治療抗體結合的免疫毒素的Mab-ZAP分析，其中當被併入至細胞內便釋放毒素而抑制細胞生長(Bio Techniques 28：162-165, January 2000)。作為免疫毒素，亦可使用白喉毒素的催化區域與蛋白質G之重組複合蛋白質。
抗HER2抗體之抗腫瘤活性可藉由測定活體外抗細胞生長的抑制活性而確認。例如，培養為過度表現為抗體標的蛋白質的HER2的癌細胞株，於各種濃度下添加抗體至培養系統中以測定對病灶形成(focus formation)、群落形成(colony formation)及球體(spheroid)生長的抑制活性。可活體內確認此抗腫瘤活性，例如，藉由投予抗體至已移植高度表現標的蛋白質的癌細胞株的裸鼠，並測定癌細胞中的改變。
由於抗HER2抗體-藥物結合物中結合的化合物發揮抗腫瘤作用，因此抗HER2抗體本身應有抗腫瘤作用為較佳，但此並非必須。為了特異性和選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒活性，重要且亦為較佳者為抗HER2抗體應具有內化以遷移至癌細胞的特性。
本揭示中使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體，可藉由本技術領域之已知程序而獲得。例如，使用此領域所通常實施的方法可獲得本揭示之抗體，此涉及以抗原性多肽對動物進行免疫，並收集及純化活體內產生的抗體。抗體的來源並未限於人類，可將源自如小鼠、大鼠等非人類的動物的抗原對動物進行免疫。於此情形，可測試結合獲得的異源性抗原的抗體與人類抗原的交叉反應性，以篩選適用於人類疾病的抗體。
或者，依據本領域已知的方法將產生針對抗原的抗體的產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497；及Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))以建立融合瘤，進而可從中獲得單株抗體。
可藉由基因工程化宿主細胞以產生編碼抗原蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞因而表現基因。可純化如此表現的抗原。亦可藉由上述基因工程改造的抗原表現細胞或表現抗原的細胞株對動物進行免疫接種的方法而獲得抗體。
本揭示中使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體較佳為降低對人類的異種抗原性等為目的而人工修飾獲得的重組抗體，如嵌合抗體或人源化抗體，或較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知方法生產。
作為嵌合抗體，可例示抗體可變區及恆定區係衍生自不同物種之抗體，例如，衍生自小鼠或大鼠的抗體可變區與衍生自人類的抗體恆定區接合的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。
作為人源化抗體，可例示藉由僅將異源性抗體的互補決定區(CDR)整合到衍生自人類的抗體而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)；藉由CDR接枝法(CDR-grafting method)將異源性抗體之框架的部分胺基酸殘基以及異源性抗體的CDR序列接枝至人類抗體而獲得的抗體(WO 90/07861)；及使用基因轉換誘變策略而人源化的抗體(U.S.專利號5821337)。
作為人類抗體，可例示藉由使用具有人類染色體片段的產生人類抗體的小鼠產生的抗體，該人類染色體片段包括人類抗體之重鏈及輕鏈基因(參見，Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等)。作為其它替代方式，可例示藉由噬菌體展示(phage display)獲得的抗體，該抗體選自人類抗體庫(參見，Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431等)。
於本揭示，亦包括本揭示中使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體之經修飾的變異體。經修飾的變異體係指藉由對根據本揭示的抗體進行化學或生物學修飾而獲得的變異體。經化學修飾的變異體之例包括：包括化學部分與胺基酸骨架的連接的變異體、包括化學部分與N-連接或O-連接的碳水化合物鏈的連接的變異體等。經生物學修飾的變異體之例包括：經轉譯後修飾(如N-連接或O-連接的糖基化、N端或C端的加工、脫醯胺化、天冬胺酸的異構化、甲硫胺酸的氧化)獲得的變異體；及藉由在原核宿主細胞中表現，將甲硫胺酸殘基加成到N端的變異體。又，標記抗體以便能夠檢測或單離根據本揭示之抗體或抗原，例如，經酵素標記的抗體、經螢光標記的抗體、經親和力標記的抗體亦包括於經修飾的變異體的意義中。此種根據本揭示之抗體之經修飾的變異體係有用於改善抗體的穩定性及血中滯留性、減低其抗原性、偵測或單離抗體或抗原等。
再者，根據本揭示，藉由調節與抗體連接的聚醣的修飾(醣基化、去岩藻糖基化等)，可能增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體聚醣修飾的技術，已知彼等揭示於WO99/54342、WO00/61739、WO02/31140、WO2007/133855、WO2013/120066等。然而，技術並未限於此等。於根據本揭示之抗HER2抗體，亦包括其中調節聚醣修飾的抗體。
已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705：129-134 (1995))，且亦已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)缺失且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360：75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體之抗原結合親和力及效應功能(effector function)(補體的活化、抗體依賴性細胞毒性作用等)。因此，於根據本揭示之抗HER2抗體，亦包括歷經此種修飾的抗體及抗體之功能片段，且亦包括重鏈之羧基末端刪除一個或兩個胺基酸的缺失變異體、藉由缺失變異體的醯胺化獲得的變異體(例如，羧基末端脯胺酸殘基已被醯胺化的重鏈)等。只要保留抗原結合親和力及效應功能，則根據本揭示之抗HER2抗體的重鏈的羧基末端具有缺失的缺失變異體的類型不限於上述變異體。構成根據本揭示之抗體的兩條重鏈可為一種類型所構成(該類型為選自由全長重鏈和上述缺失變異體所組成的群組)，或可為選自其中組合的兩種類型所構成。各缺失變異體的量的比率可受到產生根據本揭示之抗HER2抗體的哺乳動物培養細胞的種類及培養條件影響；然而，較佳可例示根據本揭示之抗體中兩條重鏈兩者的羧基末端的一個胺基酸殘基已被刪除的抗體。
作為根據本揭示之抗HER2抗體的同型(isotype)，可例示例如，IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，較佳可例示IgG1或IgG2。
於本揭示，術語「抗HER2抗體」係指與HER2(人類表皮生長因子受體第2型(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)特異性結合的抗體，較佳具有藉由與HER2結合而在表現HER2的細胞中內化的活性。
抗HER2抗體之例包括曲妥珠單抗(U.S.專利號5821337)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (WO01/00245)，較佳可例示曲妥珠單抗。於可選擇替換的具體實施例中，抗HER2抗體可選自包括赫妥珠單抗(hertuzumab)、HT-19、MAB802、及ZW25之列表。
3. 抗體 - 藥物結合物之生產於生產根據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物中使用的較佳藥物-連接子中間體係以下式表示： 。
此藥物-連接子中間體可表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺，且可參考於WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2019/044947等中的描述而生產。
藉由將上述藥物-連接子中間體與具有硫醇基(亦稱為硫氫基)的抗HER2抗體反應，可生產本揭示中使用的較佳抗HER2抗體-藥物結合物，諸如曲妥珠單抗德魯特坎。
此具有硫氫基的抗HER2抗體可藉由本領域眾所周知的方法獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由每抗體中的鏈間雙硫鍵使用0.3至3莫耳當量之還原劑，諸如參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)，於含有螫合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)的緩衝劑溶液中與抗體反應，可獲得在抗體中的鏈間雙硫鍵被部分或完全還原之具有硫氫基的抗HER2抗體。
再者，藉由每具有硫氫基的抗HER2抗體，使用2至20莫耳當量之藥物-連接子中間體，可生產每一抗體分子有2至8個藥物分子結合之抗HER2抗體-藥物結合物。
可藉由例如下列之方法測定生產的抗體-藥物結合物之每一抗HER2抗體分子結合的藥物分子的平均數：基於抗體-藥物結合物與其結合物前驅物於280nm及370nm之二個波長下之UV吸光度的測量而計算之方法(UV法)；或基於通過HPLC測量以還原劑處理抗體-藥物結合物所獲得的片段而計算之方法(HPLC法)。
抗HER2抗體與藥物-連接子中間體之間的結合及抗體-藥物結合物之每一抗體分子之結合的藥物分子之平均數之計算可參考於WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2017/002776、WO2018/212136等之描述而進行。
於本揭示，術語「抗HER2抗體-藥物結合物」係指一種抗體-藥物結合物，如此根據本揭示之抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
此抗HER2抗體較佳為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33所組成之胺基酸序列所組成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58所組成之胺基酸序列所組成的CDRH2、及由由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109所組成之胺基酸序列所組成的CDRH3；該輕鏈包含由由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32所組成之胺基酸序列所組成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52所組成之胺基酸序列所組成的CDRL2、及由由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97所組成之胺基酸序列所組成的CDRL3；更佳地為包含重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120所組成之胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107所組成之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；甚至更佳地為包含由SEQ ID NO：1所表示之胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成之輕鏈的抗體，或包含由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449所組成的重鏈及由由SEQ ID NO: 2之所有胺基酸殘基1至214所組成之胺基酸序列所組成之輕鏈的抗體。
抗HER2抗體-藥物結合物中與每一抗體分子結合的藥物-連接子的平均單位數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，再更佳為7.5至8，且又更佳為約8。
本揭示中使用的較佳抗HER2抗體-藥物結合物可參考於WO2015/115091等中所描述者而生產。
於較佳具體實施例，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)或曲妥珠單抗美坦辛(T-DM1)，較佳為曲妥珠單抗德魯特坎。
4. RASG12C 抑制劑於本揭示，術語「RASG12C抑制劑」係指抑制G12C突變Ras蛋白的化合物，諸如由KRAS、NRAS或HRAS基因編碼的蛋白質，較佳為KRAS基因。RASG12C抑制劑可包括揭示於本文之彼等。
可使用於根據本揭示之RASG12C抑制劑之例包括如WO 2019/215203中揭示的式(I)化合物，其包括化合物A，及揭示於WO2019/099524、WO2020/178282、WO2021/118877及WO2021/245051的化合物。其他例包括指定為下列之化合物：LY3537982 (Loxo/Lilly)、AZD4625 (AstraZeneca)、AMG510 (sotorasib：Amgen)、MRTX849 (adagrasib：Mirati)、JDQ443 (Novartis)、GDC-6036 (Genentech)、BI 1,823,911 (Boehringer Ingelheim)、D1553 (InventisBio)及JNJ-74699157 (Johnson and Johnson)。較佳地，使用的RASG12C抑制劑具有使其能夠穿透血腦屏障的物化性質。
因此，於本揭示所使用的RASG12C抑制劑之較佳具體實施例中，該RASG12C抑制劑為由下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： A為苯基或雙環雜芳基； X及Y係藉由雙鍵連結，且i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8，或iii) X為CR 7且Y為N；或 X及Y一起為C(O)NR 9；或 X及Y為與經Z取代的芳族環稠合的可選擇經取代的5或6員N-雜環之相鄰環原子，且X及Y皆為C或為C及N； Z為O、NH、或NMe； R 1係獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH 2OH、OMe、CH 2OMe、C 1-C 3烷基及C 1-C 3氟烷基；n為0、1、2或3； R 2為H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氟烷基、OMe或OEt； R 3a及R 3b一起為=O或R 3a及R 3b為H； R 4為H或Me； R 5為H或Me； R 6為H或CH 2NMe 2； R 7及R 8係獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C 1-C 3烷基)、CCCH 2NMe 2、CCCH 2O(C 1-C 3烷基)、CN、Me、C 1-C 6烷基、OH、OMe、O(C 1-C 3烷基)、O(C 1-C 3氘代烷基)、O(C 1-C 3氟烷基)、O(C 3-C 6環烷基)、C 1-C 3氟烷基、OCH 2CH 2NMe 2、OCH 2CH 2OMe、CH 2OMe、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2CH、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2O、OCH 2CH 2(2-吡啶基)或可選擇經取代的3-、4-、5-或6-員碳環或雜環；或 R 7及R 8組合以形成可選擇經取代的5-或6-員碳環或雜環； R 9係選自H、Me、Et、C 3H 7及C 1-C 3氟烷基。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其中i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8或iii) X為CR 7且Y為N。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其中Z為O。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其中R 3a及R 3b為H。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其中R 4為H。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其中R 6為H。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其中A為苯基。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，選自下列化合物： (12aS)-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮； 1-((12aS)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-((12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(12aR)-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H)-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-6(2H)-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS)-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-6(2H)-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR)-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(6aR)-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(8aR)-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14H-吡并[2,1-c][1,2,4]三唑并[4',3'：1,2]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g]吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[( 2H3)甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮；及 1-((6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其為1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其為1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮。
於本揭示中使用的RASG12C抑制劑之其他較佳具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種下式(II)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： 環A為選自苯基及雙環雜芳基； R 1於每次出現時係獨立地選自C 1‑4烷基、鹵素基、羥基、C 1-4烷氧基、C 1-3氟烷基、C 1‑3氟烷氧基、氰基及乙炔基； b為0、1、2或3； Y為CH 2或CH 2CH 2； R 2為氰基、鹵素基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-3氟烷基； R 3為F、Me、Et、MeO或C 1-2氟烷基； R 4為H或Me； R 5為H或Me； R 6為H或CH 2NMe 2； 倘若當Y為CH 2，R 2為Cl，R 3為F，A為苯基， b為2，基團R 1為F及OH，且各自為聯芳基鍵的鄰位，及當R 4及R 6兩者為H時，則R 5為Me。
於一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種具有下列結構之式(II)化合物： 。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中該環A係選自由下列組成的基團： 。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中R 4為H。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中R 6為H。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中Y為CH 2。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中Y為CH 2CH 2。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中R 2為Cl。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中R 3為F。於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其中R 4為H且R 5為Me。
於另一具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(II)化合物，其選自： 7-[(8a S)-10-丙烯醯基-6-氯-4-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2,3-二氫-l H-異吲哚-1-酮； 1-[(8a S,11 S)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-11-甲基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-11-甲基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6, 7-de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 5-[(8a S)-10-丙烯醯基-6-氯-4-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮； 1-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1 H-苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6, 7-de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(8a S)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]異喹啉-l(2 H)-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(l H-吲唑-3-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(2-羥基-6-甲基苯基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； (2 E)-l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮； 8-[(8a S)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-7-甲基異喹啉-l(2 H)-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-l H-苯并三唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-((8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l H-苯并[d]咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基)丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l H-吲唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-((8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l-甲基-l H-苯并[d]咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基)丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l H-苯并三唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； 8-[(8a S)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-7-氟異喹啉-l(2 H)-酮； (2 E)-l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-l H-吲唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮； l-[(6a R,9 S)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并(oxazocino)[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(6a R,9 S)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； 8-[3-氯-l-氟-8-(丙-2-烯醯基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-2-基]-7-甲基異喹啉-l(2 H)-酮； l-[(6a S,9 R)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(6a R,9 R)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(6a S,9 S)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-5-(5-甲基-l H-苯并咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； 8-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-7-甲基異喹啉-l(2 H)-酮； (2 E)-l-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-5-(5-甲基-l H-苯并咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮；及 (2 E)-l-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-5-(5-甲基-l H-吲唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮； 或其醫藥上可接受的鹽。
於一特佳具體實施例中，本揭示中使用的該RASG12C抑制劑為由下式： 表示的化合物A (1-[(6a S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[1',2'：5,6][1,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮)或其醫藥上可接受的鹽。
於另一較佳具體實施例中，本揭示中使用的該RASG12C抑制劑為AMG510 (sotorasib：Amgen)。
於另一較佳具體實施例中，本揭示中使用的該RASG12C抑制劑為MRTX849 (adagrasib：Mirati)。
於另一具體實施例中，本揭示中使用的該RASG12C抑制劑為4-[(13aS)-10-氯-8-氟-6-側氧基-2-丙-2-烯醯基-1,3,4,12,13,13a-六氫吡并[2,l-d][l,5]苯并吖-9-基]-2-胺基-7-氟-苯并噻吩-3-甲腈。
5. 抗體 - 藥物結合物及 RASG12C 抑制劑 之組合於本揭示之第一組合具體實施例中，與RASG12C抑制劑組合的抗體-藥物結合物為一種抗體-藥物結合物，其中該抗體為抗HER2抗體。
於上述第一組合具體實施例之具體實施例中，與RASG12C抑制劑組合的抗體-藥物結合物為一種抗體-藥物結合物，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成之胺基酸序列所組成之CDRL2及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列所組成之CDRL3。
於上述第一組合具體實施例之另一具體實施例中，該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示之胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。
於上述第一組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示之胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成。
於上述第一組合具體實施例之另一具體實施例中，該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列所組成該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成。
於上述第一組合具體實施例之另一具體實施例中，該抗體-藥物結合物為藥物-連接子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。
於本揭示之另一組合具體實施例中，與RASG12C抑制劑組合的抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)或曲妥珠單抗美坦辛(T-DM1)。
於上述組合具體實施例之每一者的具體實施例中，於如上述組合具體實施例定義的抗體-藥物結合物係與RASG12C抑制劑組合，該RASG12C抑制劑為由下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： A為苯基或雙環雜芳基； X及Y係藉由雙鍵連結，且i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8，或iii) X為CR 7且Y為N；或 X及Y一起為C(O)NR 9；或 X及Y為與經Z取代的芳族環稠合的可選擇經取代的5或6員N-雜環之相鄰環原子，且X及Y皆為C或為C及N； Z為O、NH、或NMe； R 1係獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH 2OH、OMe、CH 2OMe、C 1-C 3烷基及C 1-C 3氟烷基；n為0、1、2或3； R 2為H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氟烷基、OMe或OEt； R 3a及R 3b一起為=O或R 3a及R 3b為H； R 4為H或Me； R 5為H或Me； R 6為H或CH 2NMe 2； R 7及R 8係獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C 1-C 3烷基)、CCCH 2NMe 2、CCCH 2O(C 1-C 3烷基)、CN、Me、C 1-C 6烷基、OH、OMe、O(C 1-C 3烷基)、O(C 1-C 3氘代烷基)、O(C 1-C 3氟烷基)、O(C 3-C 6環烷基)、C 1-C 3氟烷基、OCH 2CH 2NMe 2、OCH 2CH 2OMe、CH 2OMe、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2CH、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2O、OCH 2CH 2(2-吡啶基)或可選擇經取代的3-、4-、5-或6-員碳環或雜環；或 R 7及R 8組合以形成可選擇經取代的5-或6-員碳環或雜環； R 9係選自H、Me、Et、C 3H 7及C 1-C 3氟烷基。
於另一組合具體實施例中，於如上述組合具體實施例定義的抗體-藥物結合物與如上定義的RASG12C抑制劑組合，其中，於式(I)中，i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8或iii) X為CR 7且Y為N。於另一具體實施例中，於式(I)中，Z為O。於另一具體實施例中，於式(I)中，R 3a及R 3b為H。於另一具體實施例中，於式(I)中，R 4為H。於另一具體實施例中，於式(I)中，R 6為H。於另一具體實施例中，於式(I)中，A為苯基。
於另一組合具體實施例中，如上列組合具體實施例定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑組合，其中該RASG12C抑制劑為選自下列之式(I)化合物： (12aS)-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮； 1-((12aS)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-((12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(12aR)-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2H)-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS)-10-氯-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-6(2H)-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aS)-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-6(2H)-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12aR)-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(6aR)-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6aR)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(8aR)-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14H-吡并[2,1-c][1,2,4]三唑并[4',3'：1,2]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-10(8H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5-g]吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[( 2H3)甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮；及 1-((6aR)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
於另一組合具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其為1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮。
於另一組合具體實施例中，該RASG12C抑制劑為一種式(I)化合物，其為1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮。
於上述定義的組合具體實施例之每一者的另一具體實施例中，於如上述組合具體實施例定義的抗體-藥物結合物與ASG12C抑制劑組合，該ASG12C抑制劑為由下式(II)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： 環A為選自苯基及雙環雜芳基； R 1於每次出現時係獨立地選自C 1‑4烷基、鹵素基、羥基、C 1-4烷氧基、C 1-3氟烷基、C 1‑3氟烷氧基、氰基及乙炔基； b為0、1、2或3； Y為CH 2或CH 2CH2； R 2為氰基、鹵素基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-3氟烷基； R 3為F、Me、Et、MeO或C 1-2氟烷基； R 4為H或Me； R 5為H或Me； R 6為H或CH 2NMe 2； 倘若當Y為CH 2，R 2為Cl，R 3為F，A為苯基， b為2，基團R 1為F及OH，且各自為聯芳基鍵的鄰位，及當R 4及R 6兩者為H時，則R 5為Me。
於另一組合具體實施例中，於如上述組合具體實施例定義的抗體-藥物結合物與如上定義的具有下列結構的RASG12C抑制劑組合： 。
於另一組合具體實施例中，於如上述組合具體實施例定義的抗體-藥物結合物與如上定義的RASG12C抑制劑組合，其中，於式(II)中，該環A係選自由下列組成的群組： ；
於另一組合具體實施例中，於如上述組合具體實施例定義的抗體-藥物結合物與如上定義的RASG12C抑制劑組合，其中，於式(II)中，R 4為H。於另一具體實施例中，於式(II)中，R 6為H。於另一具體實施例中，於式(II)中，Y為CH 2。於另一具體實施例中，於式(II)中，Y為CH 2CH 2。於另一具體實施例中，於式(II)中，R 2為Cl。於另一具體實施例中，於式(II)中，R 3為F。於另一具體實施例中，於式(II)中，R 4為H且R 5為Me。
於另一組合具體實施例中，如上列組合具體實施例所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑組合，其中該RASG12C抑制劑為選自下列之式(II)化合物： 7-[(8a S)-10-丙烯醯基-6-氯-4-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2,3-二氫-l H-異吲哚-1-酮； 1-[(8a S,11 S)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-11-甲基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-11-甲基-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6, 7-de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 5-[(8a S)-10-丙烯醯基-6-氯-4-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮； 1-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1 H-苯并咪唑-4-基)-8a,9,11,12-四氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[5,6, 7-de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(8a S)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]異喹啉-l(2 H)-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(l H-吲唑-3-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(2-羥基-6-甲基苯基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； (2 E)-l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮； 8-[(8a S)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-7-甲基異喹啉-l(2 H)-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-l H-苯并三唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-((8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l H-苯并[d]咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基)丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l H-吲唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-((8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l-甲基-l H-苯并[d]咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基)丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-l H-苯并三唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； 8-[(8a S)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-7-氟異喹啉-l(2 H)-酮； (2 E)-l-[(8a S)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-l H-吲唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮； l-[(6a R,9 S)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(6a R,9 S)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； 8-[3-氯-l-氟-8-(丙-2-烯醯基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-2-基]-7-甲基異喹啉-l(2 H)-酮； l-[(6a S,9 R)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(6a R,9 R)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(6a S,9 S)-3-氯-l-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[l',2'：5,6][l,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； l-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-5-(5-甲基-l H-苯并咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]丙-2-烯-l-酮； 8-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-10-(丙-2-烯醯基)-8,8a,9,10,ll,12-六氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-5-基]-7-甲基異喹啉-l(2 H)-酮； (2 E)-l-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-5-(5-甲基-l H-苯并咪唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮；及 (2 E)-l-[(8a S,ll R)-6-氯-4-氟-ll-甲基-5-(5-甲基-l H-吲唑-4-基)-8a,9,ll,12-四氫吡并[2',l'：3,4][l,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10(8 H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-l-酮； 或其醫藥上可接受的鹽。
於另一組合具體實施例中，如上列組合具體實施例所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑組合，其中該RASG12C抑制劑為由下式： 表示的化合物A或其醫藥上可接受的鹽。
於另一組合具體實施例中，如上列組合具體實施例所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑組合，其中該RASG12C抑制劑係選自LY3537982 (Loxo/Lilly)、AZD4625 (AstraZeneca)、AMG510 (sotorasib：Amgen)、MRTX849 (adagrasib：Mirati)、JDQ443 (Novartis)、GDC-6036 (Genentech)、BI 1,823,911 (Boehringer Ingelheim)、D1553 (InventisBio)及JNJ-74699157 (Johnson and Johnson)。
於另一組合具體實施例中，如上列組合具體實施例所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑組合，其中該RASG12C抑制劑為AMG510 (sotorasib)。
於另一組合具體實施例中，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑組合，其中該RASG12C抑制劑為MRTX849 (adagrasib)。
於本揭示之一特佳組合具體實施例中，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)且該RASG12C抑制劑為由下式： 表示的化合物，亦等同於化合物A。
於本揭示之另一特佳組合具體實施例中，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)且該RASG12C抑制劑為AMG510 (sotorasib)。
於本揭示之另一特佳組合具體實施例中，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)且該RASG12C抑制劑為MRTX849 (adagrasib)。
6. 治療性組合用途及方法下列描述者為醫藥產品及治療用途與方法，其中根據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑被組合投予。
本揭示之醫藥產品及治療用途與方法之特徵可在於該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑作為活性成分被分別含於不同調配物中，且被同時投予或於不同時間投予；或者特徵在於該抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑作為活性成分被含於單一調配物中而投予。
於本揭示之醫藥產品及治療方法中，於本揭示中使用的單一RASG12C抑制劑可與抗HER2抗體-藥物結合物組合而投予，或者二或多個不同RASG12C抑制劑可與該抗體-藥物結合物組合而投予。
可使用本揭示之醫藥產品及治療方法用於治療癌症，且可較佳用於治療選自由下列所組成的群組之至少一種癌症：乳癌(包括三陰性乳癌及管腔乳癌(luminal breast cancer))、胃癌(亦稱為胃腺癌)、結腸直腸癌(亦稱為結腸及直腸癌，且包括結腸癌及直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包括唾液腺癌及咽癌)、食道胃接合處腺癌、膽道癌(包括膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤；且可更佳用於治療選自由下列所組成的群組之至少一種癌症：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌(較佳為非小細胞肺癌)、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、及腎臟癌。
可藉由下列測定HER2腫瘤標記之存在或不存在，例如：自癌症病患收集腫瘤組織以製備經福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)試樣並使該試樣進行基因產物(蛋白質)測試(例如以免疫組織化學(IHC)法、流式細胞術、或西方印漬術)或基因轉錄測試(例如以原位雜交(ISH)法、定量PCR法(q-PCR)、或微陣列分析)；或者自癌症病患收集無細胞循環性腫瘤DNA(ctDNA)並使ctDNA進行以如次世代定序(NGS)之測試。
本揭示之醫藥產品及治療方法可用於表現HER2的癌症，其可為HER2過度表現癌症(高度或中度)或可為HER2低表現癌症。
於本揭示，術語「HER2過度表現癌症」並未特別限定，只要被本技術領域中具有通常知識者公認為HER2過度表現癌症即可。HER2過度表現癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現的評分為3+的癌症、及於IHC方法中HER2表現的評分為2+且於原位雜交法(ISH)中HER2表現被測定為陽性的癌症。本揭示的原位雜交方法包括螢光原位雜交法(FISH)及雙色素原位雜交法(DISH)。
於本揭示，術語「HER2低表現癌症」並未特別限定，只要其被本技術領域中具有通常知識者公認為HER2低表現癌症即可。HER2低表現癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現的評分為2+且於原位雜交法(ISH)中HER2表現被測定為陰性的癌症、及於IHC方法中HER2表現的評分為1+的癌症。
藉由IHC法對HER2表現程度進行評分的方法、或藉由原位雜交法對HER2表現測定為陽性或陰性的方法並未特別限定，只要其為本技術領域中具有通常知識者所公認者即可。該方法之例可包括描述於HER2檢測指南，乳癌，第四版(由日本病理學會(Japanese Pathology Board)開發，用於乳癌之HER2最適化使用)中之方法。
癌症，特別是關於乳癌的治療，可能為HER2過度表現(高度或中度)或低表現的乳癌、或三陰性乳癌、及/或可能具有IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+或IHC ＞0且＜1+的HER2狀態分數。
本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於哺乳類動物，但更佳為用於人類。
本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可藉由下述而確認：將癌細胞移植到受試動物以製備模型，並測量藉由施用本揭示之醫藥產品及治療方法所致的腫瘤體積減少或延長壽命的效果。然後，本揭示中使用的抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑的組合使用的效果，可藉由與本揭示中使用的該抗體-藥物結合物的單次投予、及該RASG12C抑制劑的單次投予進行抗腫瘤效果的比較而確認。
本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可在臨床試驗中使用利用實體瘤反應評價基準(RECIST)的評價方法、WHO評價方法、Macdonald評價方法、體重測量、及其它手法之任一者來確認，並可基於完全反應(complete response，CR)、部分反應(partial response，PR)、疾病進展(progressive disease，PD)、客觀反應率(objective response rate，ORR)、反應持續時間(duration of response，DoR)、無進展存活期(progression-free survival，PFS)、整體存活期(overall survival，OS)等之指標來判定。
藉由使用上述方法，可確認本揭示的醫藥產品及治療方法相對於現有的用於癌症治療的醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果的優越性。
本揭示之醫藥產品及治療方法可延緩癌細胞的發展、抑制其生長、及進而殺死癌細胞。此等效果可使癌症患者免除癌症所引起的症狀、或者實現癌症患者生活品質(QOL)的改善，並藉由維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使本揭示的醫藥產品及治療方法不能完成殺死癌細胞，彼等亦可藉由抑制或控制癌細胞的生長，而於實現更長期存活的同時實現癌症患者更高的QOL。
可預期本揭示之醫藥產品藉由對患者施予作為全身治療，或者藉由對癌症組織局部施予，而發揮治療效果。
於另一態樣，本揭示之醫藥產品及治療方法提供用作電離輻射或其他化學治療劑的癌症治療的輔助劑。例如，在癌症的治療中，該治療可包含與治療上有效量之醫藥產品同時或依次投予電離輻射或其它化學治療劑至需要治療的受試者。
本揭示之醫藥產品及治療方法可作為與外科手術組合的輔助化學療法而使用。本揭示之醫藥產品可在外科手術前用以減小腫瘤大小為目的而投予(稱為術前輔助化學療法或新輔助性(neoadjuvant)療法)，或可在外科手術後用以防止腫瘤復發為目的而投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助性(adjuvant)療法)。
於一些具體實施例，癌細胞可具有BRCA1及/或BRCA2缺陷表型(phenotype)，即癌細胞中的BRCA1及/或BRCA2活性降低或消失。具有這種表型的癌細胞可能缺乏BRCA1及/或BRCA2，即癌細胞中BRCA1及/或BRCA2的表現及/或活性可能會降低或消除，例如藉由編碼核酸中突變或多形性的手段，或藉由編碼調節因子的基因的增幅、突變或多形性的手段，例如編碼BRCA2調節因子的EMSY基因(Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535)。BRCA1及BRCA2為已知的腫瘤抑制因子，其野生型等位基因經常在異型接合的攜帶者的腫瘤中喪失(Jasin M., Oncogene, 21(58),8981-93 (2002)；Tutt, et al., Trends Mol Med., 8 (12),571-6, (2002))。BRCA1及/或BRCA2突變與乳癌的關聯於本領域中被充分表徵(Radice, P.J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl),9-12 (2002))。編碼BRCA2結合因子的EMSY基因的增幅亦已知與乳癌和卵巢癌有關。BRCA1及/或BRCA2突變的攜帶者罹患某些癌症的風險亦被提高，包括乳癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌及肺癌。於一些具體實施例，該個體對於BRCA1及/或BRCA2或其調節子中的一個或多個變異如突變和多形性為異型接合。BRCA1和BRCA2中的變異的檢測為本領域眾所周知，且描述於例如EP 699 754；EP 705 903；Neuhausen, S.L. and Ostrander, E.A., Genet. Test, 1,75-83 (1992)；Chappnis, P.O. and Foulkes, W.O., Cancer Treat Res, 107,29-59 (2002)；Janatova M., et al., Neoplasma,50(4), 246-505 (2003)；Jancarkova, N., Ceska Gynekol., 68{1),11-6 (2003))。BRCA2結合因子EMSY之增幅的測定描述於Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535)。
與癌症相關的突變和多形性可在核酸水平上藉由檢測變異體(即突變體或等位基因變異體)核酸序列的存在，或在蛋白質水平上藉由檢測變異體多肽的存在而檢測。
本揭示之醫藥產品可在含有至少一種醫藥上適合的成分的情況下投予。可根據本揭示中使用的抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑的劑量、給藥濃度等，從本領域通常使用的製劑添加劑等中適當地選擇和應用醫藥上適合的成分。本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可例如作為含有緩衝劑如組胺酸緩衝劑、媒劑(vehicle)如蔗糖和海藻糖、以及界面活性劑如聚山梨醇酯80和20的醫藥產品而被投予。含有本揭示中使用的抗體-藥物結合物之醫藥產品可較佳用作注射劑，更佳用作水性注射劑或凍乾注射劑，甚至更佳用作凍乾注射劑。在含有本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物的醫藥產品為水性注射劑的情況下，該水性注射劑可較佳以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸注給予。該稀釋液之例，可包括葡萄糖溶液、生理食鹽水等，較佳可例示葡萄糖溶液，更佳可例示5%葡萄糖溶液。於本揭示之醫藥產品為凍乾注射劑的情形，可將預先溶解在注射用水中需要量的凍乾注射劑較佳以適合的稀釋劑稀釋後作為靜脈輸注給予。該稀釋液之例可包括葡萄糖溶液及生理食鹽水，較佳可例示葡萄糖溶液，更佳可例示5%葡萄糖溶液。
可應用於投予本揭示之醫藥產品的投予途徑之例可包括靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內途徑，較佳為靜脈內途徑。
本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可以1至180天的間隔投予至人類，可較佳以一週、二週、三週或四週的間隔投予，更佳可以三週的間隔投予。本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可以每次投予約0.001至100 mg/kg之劑量進行投予，且可較佳以每次投予0.8至12.4 mg/kg之劑量進行投予。例如，抗HER2抗體-藥物結合物可以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg、或8 mg/kg之劑量，每三週投予一次，且可較佳以5.4 mg/kg或6.4 mg/kg之劑量，每三週投予一次。
RASG12C選擇性抑制劑可以藉由任何適合的投予途徑以適合的劑量投予。特定疾病狀態的治療性處理所需的劑量大小必然會依所治療的受試者、投予途徑及所欲治療疾病的嚴重程度而變化。有關投予途徑及劑量方案的更多資訊，可參考Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽通常經由口服途徑投予，然而以醫藥上可接受的劑型之包含活性成分或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，或此類鹽的溶劑合物的醫藥製劑的形式，通過腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下或其他注射方式、口腔、直腸、陰道、經皮及/或鼻腔途徑及/或吸入給藥為可能的。取決於待治療的病症及患者以及投予途徑，組成物可被投予不同劑量，例如口服劑量為1 mg至1,000 mg或100 mg至2,000 mg。可製備上述式(I)或(II)化合物之醫藥調配物用於例如腸胃外、皮下、肌肉內或靜脈內投予。上述式(I)或(II)化合物之醫藥調配物可方便地以單位劑型投予且可藉由製藥領域眾所周知的任何方法製備，例如，如在Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)中所述。適合口服投予之醫藥調配物可包含一種或多種生理學上可相容的載劑及/或賦形劑賦形劑且可為固體或液體形式。以黏合劑、填充劑、潤滑劑及/或界面活性劑可製備錠劑及膠囊。液體組成物可含有習用添加劑諸如懸浮劑、乳化劑及/或防腐劑。液體組成物可包封於例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括錠劑、兩片式硬殼膠囊(two-piece hard shell capsule)及軟彈性明膠(SEG)膠囊。示例的口服組成物可包含式(I)或(II)化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑，被填充至兩片式硬殼膠囊或軟彈性明膠(SEG)膠囊中。
[實施例] 鑑於以下所示的實施例具體地描述本揭示。然而，本揭示不限於此等例。此外，決不能以限制的方式對其進行解釋。
實施例 1 ：抗體 - 藥物結合物之生產根據WO2015/115091中描述的生產方法並使用抗HER2抗體(一種包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列(SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449)所組成，該輕鏈由由SEQ ID NO：2之所有胺基酸殘基1至214所組成之胺基酸序列所組成)，生產由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵結合至抗HER2抗體之抗HER2抗體-藥物結合物(DS-8201：曲妥珠單抗德魯特坎)： ， 其中A表示與抗體的連結位置。抗體-藥物結合物之DAR為7.7或7.8。
實施例 2 ： RASG12C 抑制劑之生產依據已知生產方法，製備式(I)之RASG12C抑制劑。具體而言，依據WO2019/215203之實施例39，可製備1-[(6a S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-9-甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-8 H-吡并[1',2'：5,6][1,5]吖并[4,3,2- de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮： (化合物A)。
實施例 3 ：抗腫瘤試驗抗體-藥物結合物DS-8201 (曲妥珠單抗德魯特坎 (Enhertu ®))與KRAS G12C抑制劑之組合。 為了評估將KRAS G12C抑制劑與DS-8201組合的益處，在一系列之 KRAS G12C突變體人類細胞株中進行活體外細胞增殖測定。使用抑制劑劑量範圍的5天細胞增殖測定用於探索KRAS G12C抑制劑與DS-8201的協同組合潛力。延長期間(20天)的細胞增殖測定，包括監測藥物處理停止後的生長，用於探索作為KRAS G12C抑制劑的化合物A與DS-8201之間組合益處的深度&期間。
在KRAS G12C突變肺臟異種移植及結腸直腸患者衍生的移出物模型中，活體內探索KRAS G12C抑制劑與DS-8201之抗腫瘤組合益處。
方法 臨床前模型NCI-H358 (CRL-5807)、NCI-H2122 (CRL-5985)、NCI-H1792 (CRL-5895)、SW1573 (CRL-2170)及SW837 (CCL-235)細胞獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection (ATCC))。LIM2099 (12062002) & KYSE410 (94072023)細胞來自歐洲認證細胞培養物保藏中心(European Collection of Authenticated Cell Cultures (ECACC))。LU99細胞(JCRB0080)獲自日本研究生物資源保藏中心(Japanese Collection of Research Bioresources (JCRB))及HCC44 (70044)來自韓國細胞株庫(Korean Cell line bank (KCLB))。細胞株藉由短縱列重複序列分析(short-tandem repeat analysis (STR))進行鑑定。 CTG-1489與CTG-0387為來自Champions Oncology的結腸直腸癌患者來源的移出物(PDX)模型。
活體外研究細胞株在生長培養基(不含酚紅的RPMI-1640，10% FCS，2 mM L-麩醯胺酸)中常規培養。為了將細胞接種到平盤中進行測定，使用0.25%胰蛋白酶溶液分離細胞，然後通過18G鈍端針頭注射3次以確保細胞完全分散。
為確定協同組合效果，將細胞以500-1000個細胞/孔，70微升之生長培養基，接種到384孔平盤中。將平盤培養24小時，然後立即處理(第0天)或用KRAS G12C抑制劑(化合物A)與DS-8201處理，使用8x8投劑矩陣，以ECHO 555液體處理器(Labcyte)進行，並再培養5天。使用CellTiter-Glo(Promega)藉由三磷酸腺苷含量評估細胞生長。加入35 µl之CellTiter-Glo試劑，於室溫培養1小時。在SpectraMax i3 (Molecular Devices)平盤分析儀中測量發光。將數據標準化為第0天，並在Genedata Screener12™(Genedata，Basel，瑞士)的組合擴展中處理二維劑量反應矩陣及曲線擬合。使用勒韋劑量相加性模型(Loewe dose-additivity model)計算組合活性(協同作用)。此相加性模型提供一空參考(null-reference)，該空參考係由若兩種藥劑為相同藥物，則可藉由預期反應進行預測。從實驗得出的3維劑量效果表面中減去從兩個單一藥劑反應曲線預測的3維模型表面，以產生差異體積。可整合此過量矩陣體積以生成協同分數。協同組合被定義為具有≥5的勒韋分數。組合矩陣的結果示於圖12。
對於再生長時間(time-to-regrowth)測定，將生長培養基中的細胞接種到48孔組織培養盤中並放置附著隔夜。24小時後，向細胞投予KRAS G12C抑制劑(化合物A)及/或DS-8201。在第4天和第7天向細胞重新加入含有抑制劑的新鮮培養基，並在第10天加入不含抑制劑的新鮮培養基。使用Zoom live cell imaging platform (Sartorius)監測細胞的匯合度。結果示於圖13中的圖表。
在一組KRAS G12C突變癌細胞株中，獲得KRAS G12C抑制劑(化合物A；AMG510；MRTX849)及DS-8201用於組合治療的勒韋協同分數。協同分數來自獨立的組合實驗。協同組合被定義為具有≥ 5的勒韋分數。結果示於下表1： 表 1
細胞株 疾病類型 化合物 A + DS-8201 協同分數勒韋模型 AMG510 + DS-8201 協同分數勒韋模型 MRTX849 + DS-8201 協同分數勒韋模型
NCI-H358 NSCLC 7.5、8.2、10.3、4.9、 7.8、7.0 10.8 6.2
NCI-H2122 NSCLC 12.5、12.9、11.8、 6.9、13.7、15.3 27.1 17.2
HCC44 NSCLC 2.0、1.4、0.5、0.9 - -
NCI-H1792 NSCLC 1.7、1.4、1.5、1.3 - -
SW1573 NSCLC 1.6、3.6、3.7、3.9 - -
LU99 NSCLC 3.6 - -
SW837 CRC 2.1、1.8、2.0、2.5 - -
LIM2099 CRC -0.4、-0.1、-0.1、0.4 - -
KYSE410 食管 9.1、10.6、8.9、1.9、 7.9 - -
圖12中的結果顯示化合物A與DS-8201表現出在活體外之 KRAS G12C肺癌細胞株H358及H2122以及在 KRAS G12C食管癌細胞株KYSE410之協同的組合活性。
圖13中的結果顯示化合物A與DS-8201組合在活體外之肺臟、結腸直腸及食管癌細胞株中具有增加的腫瘤生長抑制及延緩停止治療後重新生長。
表1中的結果顯示AMG510及MRTX849在活體外之 KRAS G12C肺臟、結腸直腸及食管癌細胞株中展現與DS-8201之協同的組合活性，且DS-8201及化合物A在 KRAS G12C肺癌細胞株中展現協同的組合活性。
活體內研究活體內研究係根據當地法規在AstraZeneca(異種移植模型)或Champions Oncology(PDX模型)中於Athymic Nude-Foxn1nu小鼠(Envigo)中進行。對於NCI-H358、NCI-H2122或LU99異種移植研究，細胞在移植當天以3x10 6、2.5x10 5或5x10 6個細胞的濃度分別以Matrigel：細胞之50：50的比例製備。將細胞懸浮液以0.1ml/小鼠皮下植入至左側脅腹中。一旦腫瘤達到0.2 - 0.3 cm 3的平均腫瘤體積，將具有活躍生長的腫瘤的動物隨機分配到相關治療組。對於患者來源的移出物(PDX)研究，動物在左側脅腹植入相關的PDX腫瘤片段，並在植入後7至10天記錄腫瘤體積。一旦腫瘤達到0.15 - 0.3 cm³的平均腫瘤體積，將活躍生長的腫瘤隨機分配到相關治療組中。
隨機分組後的第二天開始治療。在指示的治療期間，給動物口服單日劑量的媒劑對照或100mg/kg化合物A。DS-8201以單次靜脈劑給予。化合物A在0.5% HPMC/0.1% Tween80中調配。DS-8201在25mM組胺酸緩衝液- 9%蔗糖，pH 5.5中調配。
每週兩次以卡尺測量腫瘤並使用橢圓公式(pi/6 x寬度x寬度x長度)計算體積。在研究期間每週兩次記錄動物體重及腫瘤狀況。
結果示於圖14至18中的圖表。從結果可以看出，化合物A與DS-8201組合在活體內之 KRAS G12C突變肺癌異種移植模型NCI-H358、NCI-H2122及LU99，以及 KRAS G12突變結腸直腸癌患者衍生的移出物模型CTG-1489及CTG-0387中展現增強及延長的腫瘤生長抑制。
如此，實施例3的結果(圖12-18；表1)顯示使用KRAS G12C抑制劑(化合物A)之KRAS G12C抑制會增強抗HER2抗體-藥物結合物(DS-8201)在活體外及活體內之HER2表現細胞株中的抗腫瘤功效。
實施例 4 ：抗腫瘤試驗抗體-藥物結合物T-DM1 (曲妥珠單抗美坦辛(Kadcyla ®))與KRAS G12C抑制劑之組合。 為了評估將KRAS G12C抑制劑與T-DM1組合的益處，在一系列之 KRAS G12C突變體人類細胞株中進行活體外細胞增殖測定。使用抑制劑劑量範圍的5天細胞增殖測定用於探索KRAS G12C抑制劑與DS-8201的協同組合潛力。
方法 臨床前模型NCI-H358 (CRL-5807)及NCI-H2122 (CRL-5985) 細胞獲自美國典型培養物保藏中心(ATCC)。細胞株藉由短縱列重複序列分析(STR)進行鑑定。
活體外研究細胞株在生長培養基(不含酚紅的RPMI-1640，10% FCS，2 mM L-麩醯胺酸)中常規培養。為了將細胞接種到平盤中進行測定，使用0.25%胰蛋白酶溶液分離細胞，然後通過18G鈍端針頭注射3次以確保細胞完全分散。
為確定協同組合效果，將細胞以500-1000個細胞/孔，70微升之生長培養基，接種到384孔平盤中。將平盤培養24小時，然後立即處理(第0天)或用KRAS G12C抑制劑(化合物A)與T-DM1或曲妥珠單抗治療，使用8x8投劑矩陣，以ECHO 555液體處理器(Labcyte)進行，並再培養5天。使用CellTiter-Glo(Promega)藉由三磷酸腺苷含量評估細胞生長。加入35 µl之CellTiter-Glo試劑，於室溫培養1小時。在SpectraMax i3 (Molecular Devices)平盤分析儀中測量發光。將數據標準化為第0天，並在Genedata Screener12™(Genedata，Basel，瑞士)的組合擴展中處理二維劑量反應矩陣及曲線擬合。使用勒韋劑量相加性模型計算組合活性(協同作用)。此相加性模型提供一空參考，該空參考係由若兩種藥劑為相同藥物，則可藉由預期反應進行預測。從實驗得出的3維劑量效果表面中減去從兩個單一藥劑反應曲線預測的3維模型表面，以產生差異體積。可整合此過量矩陣體積以生成協同分數。協同組合被定義為具有≥ 5的勒韋分數。組合矩陣的結果示於圖19A及19B。
在NCI-H358及NCI-H2122癌細胞株中，獲得KRAS G12C抑制劑(化合物A；AMG510；MRTX849)與T-DM1或曲妥珠單抗用於組合治療的勒韋協同分數。協同分數來自獨立的組合實驗。協同組合被定義為具有≥ 5的勒韋分數。結果示於下表2： 表 2
細胞株 疾病類型 化合物 A + T-DM1 協同分數勒韋模型 AMG510 + T-DM1 協同分數勒韋模型 MRTX849 + T-DM1 協同分數勒韋模型 化合物 A + 曲妥珠單抗 協同分數勒韋模型 AMG510 + 曲妥珠單抗 協同分數勒韋模型 MRTX849 + 曲妥珠單抗 協同分數勒韋模型
NCI- H358 NSCLC 20.43、24.01 24.83 20.98 7.34、5.21 7.84 6.02
NCI- H2122 NSCLC 7.78、1.48 10.91 8.63 7.85、7.21 17.41 7.0
圖19A及19B中的結果顯示化合物A、AMG510及MRTX849，與T‑DM1表現出在活體外之 KRAS G12C肺癌細胞株H358之協同的組合活性，但與曲妥珠單抗則無。
表2中的結果顯化合物A、AMG510及MRTX849在活體外之 KRAS G12C肺癌細胞株NCI-H358及NCI-H2122展現與T‑DM1之協同的組合活性。
如此，實施例4之結果(圖19A；表2)顯示使用KRAS G12C抑制劑(化合物A；AMG510；MRTX849)之KRAS G12C抑制會增強抗HER2抗體-藥物結合物(T-DM1)在活體外之HER2表現細胞株中的抗腫瘤功效。
前述書面說明書被認為足以使本技術領域中具有通常知識者能夠實施具體實施例。前面的描述及實施例詳述某些具體實施例並描述發明人設想的最佳模式。然而，應理解的是，無論前述在文本中可能顯得多詳細，具體實施例能以多種方式實施且申請專利範圍包括其任何等同物。
序列表之非關鍵詞文字 SEQ ID NO：1 -抗HER2抗體的重鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：2 -抗HER2抗體的輕鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：3 -重鏈CDRH1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33] SEQ ID NO：4 -重鏈CDRH2之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58] SEQ ID NO：5 -重鏈CDRH3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109] SEQ ID NO：6 -輕鏈CDRL1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32] SEQ ID NO：7 -包含輕鏈CDRL2 (SAS)之胺基酸序列之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56] SEQ ID NO：8 -輕鏈CDRL3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97] SEQ ID NO：9 -重鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120] SEQ ID NO：10 -輕鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107] SEQ ID NO：11 -重鏈之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]
無
圖1為顯示抗HER2抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：1)的圖。 圖2為顯示抗HER2抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：2)的圖。 圖3為顯示重鏈CDRH1之胺基酸序列(SEQ ID NO：3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33])的圖。 圖4為顯示重鏈CDRH2之胺基酸序列(SEQ ID NO：4[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58])的圖。 圖5為顯示重鏈CDRH3之胺基酸序列(SEQ ID NO：5[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109])的圖。 圖6為顯示輕鏈CDRL1之胺基酸序列(SEQ ID NO：6[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32])的圖。 圖7為顯示包含輕鏈CDRL2 (SAS)之胺基酸序列之胺基酸序列(SEQ ID NO：7[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56])的圖。 圖8為顯示輕鏈CDRL3之胺基酸序列(SEQ ID NO：8[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97])的圖。 圖9為顯示重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：9[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120])的圖。 圖10為顯示輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：10[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107])的圖。 圖11為顯示重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：11[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449])的圖。 圖12為顯示在 KRAS G12C肺癌細胞株H358及H2122、及在 KRAS G12C食管細胞株KYSE410中組合化合物A與DS-8201之組合矩陣的圖。 圖13為顯示表示化合物A與DS-8201的組合在活體外八個 KRAS G12C癌細胞株中對腫瘤生長抑制及停止治療後重新生長的效果的圖。 圖14為顯示表示化合物A與DS-8201的組合在活體內 KRAS G12C突變肺癌異種移植模型NCI-H358中對腫瘤生長抑制的效果的圖。 圖15為顯示表示化合物A與DS-8201的組合在活體內 KRAS G12C突變肺癌異種移植模型NCI-H2122中對腫瘤生長抑制的效果的圖。 圖16為顯示表示化合物A與DS-8201的組合在活體內 KRAS G12C突變肺癌異種移植模型LU99中對腫瘤生長抑制的效果的圖。 圖17為顯示表示化合物A與DS-8201的組合在活體內 KRAS G12C突變結腸直腸癌患者衍生的移出物模型CTG-1489中對腫瘤生長抑制的效果的圖。 圖18為顯示表示化合物A與DS-8201的組合在活體內 KRAS G12C突變結腸直腸癌患者衍生的移出物模型CTG-0387中對腫瘤生長抑制的效果的圖。 圖19A及19B中，圖19A顯示在 KRAS G12C肺癌細胞株H358中組合化合物A、AMG510或MRTX849，與T-DM1之組合矩陣的圖。圖19B顯示在 KRAS G12C肺癌細胞株H358中組合化合物A、AMG510或MRTX849，與曲妥珠單抗之組合矩陣的圖。
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無。

Claims (63)

  1. 一種醫藥產品，其包含組合投予用之抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑，該抗體-藥物結合物中之該抗體為抗HER2抗體。
  2. 如請求項1之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為由下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： A為苯基或雙環雜芳基； X及Y係藉由雙鍵連結，及i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8，或iii) X為CR 7且Y為N；或 X及Y一起為C(O)NR 9；或 X及Y為與經Z取代的芳族環稠合的可選擇經取代的5或6員N-雜環之相鄰環原子，且X及Y皆為C或為C及N； Z為O、NH、或NMe； R 1係獨立地選自F、Cl、Br、OH、CH 2OH、OMe、CH 2OMe、C 1-C 3烷基及C 1-C 3氟烷基； n為0、1、2或3； R 2為H、F、Cl、CCH、CCMe、CN、Br、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氟烷基、OMe或OEt； R 3a及R 3b一起為=O或R 3a及R 3b為H； R 4為H或Me； R 5為H或Me； R 6為H或CH 2NMe 2； R 7及R 8係獨立地選自H、F、Cl、CCH、CC(C 1-C 3烷基)、CCCH 2NMe 2、CCCH 2O(C 1-C 3烷基)、CN、Me、C 1-C 6烷基、OH、OMe、O(C 1-C 3烷基)、O(C 1-C 3氘代烷基)、O(C 1-C 3氟烷基)、O(C 3-C 6環烷基)、C 1-C 3氟烷基、OCH 2CH 2NMe 2、OCH 2CH 2OMe、CH 2OMe、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2CH、OCH 2CH 2N(CH 2CH 2) 2O、OCH 2CH 2(2-吡啶基)或可選擇經取代的3-、4-、5-或6-員碳環或雜環；或 R 7及R 8組合以形成可選擇經取代的5-或6-員碳環或雜環； R 9係選自H、Me、Et、C 3H 7及C 1-C 3氟烷基。
  3. 如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，i) X為CR 7且Y為CR 8，ii) X為N且Y為CR 8或iii) X為CR 7且Y為N。
  4. 如請求項2或請求項3之醫藥產品，其中，於式(I)中，Z為O。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3a及R 3b為H。
  6. 如請求項2至5中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 4為H。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 6為H。
  8. 如請求項2至7中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，A為苯基。
  9. 如請求項2之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為選自下列之化合物或其醫藥上可接受的鹽， (12 aS)-2-丙烯醯基-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-6-酮； 1-((12 aS)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[f]吡并[2,1-c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12aR)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-((12a R)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12aR)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12aR)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-7-甲腈； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(1 H-吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12aR)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； (12a R)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-6-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 8-[(12a R)-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-9-基]-7-甲基異喹啉-1(2 H)-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氟-6-羥基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a S)-10-氯-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1- c][1,4]苯并二氮呯-6(2 H)-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a S)-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1 H-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,3,4,11,12,12a-六氫吡并[2,1- c][1,4]苯并二氮呯-6(2 H)-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-10-氯-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羥基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8,10-二氟-9-[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-乙基-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-[2-(二氟甲基)-6-羥基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； (12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-2-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,12,12a-六氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-8-甲腈； 1-[(12a R)-9-(2-溴-6-羥基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-10-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羥基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6a R)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1 H-吡并[2,1- c]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(6a R)-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-6a,7,9,10-四氫-12 H-吡并[2,1- c]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-8(6 H)-基]丙-2-烯-1-酮； (6a R)-4-氯-3-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(丙-2-烯醯基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氫-1 H-吡并[2,1- c]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-1-酮； 1-[(8a R)-6-氯-5-(2-氟-6-羥基苯基)-8a,9,11,12-四氫-14 H-吡并[2,1- c][1,2,4]三唑并[4',3'：1,2]吡啶并[3,4- f][1,4]氧氮呯-10(8 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(7a R)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6- g]吲唑-9(7 H)-基]丙-2-烯-1-酮；及 1-[(7aR)-5-氯-4-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氫吡并[2',1'：3,4][1,4]氧氮呯并[7,6-g]吲唑-9(7H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12aR)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氫-6H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12a R)-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羥基苯基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(7a R)-5-氯-4-(2-氯-6-羥基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氫咪唑并[4,5- g]吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-9(7 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-8-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12 H-吡并[2,1- c]吡啶并[2,3- f][1,4]氧氮呯-8(6 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(環丙氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-苯并[ f]吡并[2,1- c][1,4]氧氮呯-2(1 H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-2-[( 2H 3)甲基氧基]-6a,7,9,10-四氫-12 H-吡并[2,1- c]吡啶并[2,3- f][1,4]氧氮呯-8(6 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-10-氯-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1- c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基]丙-2-烯-1-酮；及 1-((6a R)-4-氯-3-(2-氯-6-羥基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮呯-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮。
  10. 如請求項2之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮。
  11. 如請求項2之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為1-[(12a R)-9-(2-氯-6-羥基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6 H-吡并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2(1 H)-基]丙-2-烯-1-酮。
  12. 如請求項1之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑係選自LY3537982 (Loxo/Lilly)、AZD4625 (AstraZeneca)、sotorasib (AMG510)、adagrasib (MRTX849)、JDQ443 (Novartis)、GDC-6036 (Genentech)、BI 1,823,911 (Boehringer Ingelheim)、D1553 (InventisBio)及JNJ-74699157 (Johnson and Johnson)、或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 如請求項1之醫藥產品，其中該RASG12C抑制劑為由下式表示的化合物A或其醫藥上可接受的鹽： 。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示之胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示之胺基酸序列所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示之胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示之胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成之胺基酸序列所組成之CDRL2及由SEQ ID NO：8所表示之胺基酸序列所組成之CDRL3。
  15. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示之胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示之胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。
  16. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示之胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成。
  17. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示之胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示之胺基酸序列所組成。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物為由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式表示， 其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連接子結合的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所結合的藥物-連接子之平均單元數，其中n為7至8之範圍內。
  20. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)(DS-8201)或曲妥珠單抗美坦辛(trastuzumab emtansine)(T-DM1)。
  21. 如請求項20之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)。
  22. 如請求項1至21中任一項之醫藥產品，其中該產品為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑，用於分開的同時投予。
  23. 如請求項1至21中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑，用於依序投予。
  24. 如請求項1至23中任一項之醫藥產品，其中該產品係用於治療癌症。
  25. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌(corpus uteri carcinoma)、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
  26. 如請求項25之醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
  27. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
  28. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
  29. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
  30. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
  31. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC＞0且＜1+。
  32. 如請求項26之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  33. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
  34. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
  35. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
  36. 如請求項35之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  37. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
  38. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
  39. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
  40. 如請求項24之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
  41. 一種於治療癌症使用的醫藥產品，其為如請求項1至23中任一項所定義。
  42. 如請求項41之使用的醫藥產品，其中該癌症為如請求項25至40中任一項所定義。
  43. 一種抗HER2抗體-藥物結合物於製造用於治療癌症之與RASG12C抑制劑組合使用的醫藥之用途，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如請求項1至21中任一項所定義。
  44. 如請求項43之用途，其中該醫藥藉由依序投予而與RASG12C抑制劑組合使用。
  45. 如請求項43之用途，其中該醫藥藉由分開的同時投予而與RASG12C抑制劑組合使用。
  46. 一種RASG12C抑制劑於製造用於治療癌症之與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的醫藥之用途，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如請求項1至21中任一項所定義。
  47. 如請求項46之用途，其中該醫藥藉由依序投予而與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用。
  48. 如請求項46之用途，其中該醫藥藉由分開的同時投予而與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用。
  49. 如請求項43至48中任一項之用途，其中該癌症為如請求項25至40中任一項所定義。
  50. 一種於癌症之治療中與RASG12C抑制劑組合使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如請求項1至21中任一項所定義。
  51. 如請求項50之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該癌症為如請求項25至40中任一項所定義。
  52. 如請求項50或51之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之依序投予。
  53. 如請求項50或51之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之分開及同時地投予。
  54. 一種於受試者中治療癌症使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該治療包含i)該抗HER2抗體-藥物結合物、及ii)RASG12C抑制劑之依序或分開的同時投予至受試者，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如請求項1至21中任一項所定義。
  55. 一種於癌症之治療中與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的RASG12C抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑為如請求項1至21中任一項所定義。
  56. 如請求項50之使用的RASG12C抑制劑，其中該癌症為如請求項25至40中任一項所定義。
  57. 如請求項55或56之使用的RASG12C抑制劑，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之依序投予。
  58. 如請求項55或56之使用的RASG12C抑制劑，其中該使用包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑之分開及同時地投予。
  59. 一種於受試者中治療癌症使用的RASG12C抑制劑，其中該治療包含i)該RASG12C抑制劑、及ii)抗HER2抗體-藥物結合物之依序或分開的同時投予至該受試者，其中該RASG12C抑制劑及該抗HER2抗體-藥物結合物為如請求項1至21中任一項所定義。
  60. 一種治療癌症之方法，其包含組合投予如請求項1至21中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及RASG12C抑制劑至需要其之受試者。
  61. 如請求項60之方法，其中該癌症為如請求項25至40中任一項所定義。
  62. 如請求項60或61之方法，其中該方法包含依序投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑。
  63. 如請求項60或61之方法，其中該方法包含分開及同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該RASG12C抑制劑。
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