TW202329921A

TW202329921A - 具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物

Info

Publication number: TW202329921A
Application number: TW111138133A
Authority: TW
Inventors: 權翅鞍; 朴淡妃; 李丙勳; 趙佑炯; 趙銀珠; 文星國; 韓成均; 洪彦杓
Original assignee: 南韓商賽特瑞恩股份有限公司
Priority date: 2021-10-08
Filing date: 2022-10-07
Publication date: 2023-08-01
Also published as: KR20230051096A; WO2023059118A1

Abstract

本發明係關於一種具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物，且更具體地，係關於一種醫藥組合物，其包括含有二甲雙胍或其鹽之核心、含有阿格列汀或其鹽之藥物包衣層、及設置於其之間並用於克服由兩種組分之間的接觸引起之穩定性降低的問題的障壁包衣層。

Description

具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物

作為一種類型之二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，阿格列汀(alogliptin)廣泛用作2型糖尿病之治療劑，且可連同二甲雙胍(metformin)一起用於單獨使用二甲雙胍不能適當控制糖尿病之患者。

已嘗試開發阿格列汀及二甲雙胍作為有用效果諸如給藥便利性之組合藥物。

作為含有阿格列汀及二甲雙胍之固體調配物之儲存穩定性測試結果，阿格列汀的降解已被確認。因此，需要改善阿格列汀之儲存穩定性。

國際專利公佈案第WO 2020/098904號揭示了一種用於製備用於口服投與之含有DPP-IV抑制劑及二甲雙胍作為活性成分的固體劑型，且揭示了阿格列汀連同二甲雙胍之濕法製粒，因為在二甲雙胍存在下阿格列汀對濕度敏感且因此降低其穩定性。

另外，韓國專利第1536786號揭示了一種劑型，該劑型包含含有阿格列汀或其鹽且實質上不含鹽酸二甲雙胍之第一部分及含有鹽酸二甲雙胍且實質上不含阿格列汀或其鹽之第二部分。然而，阿格列汀之穩定性可能由於組分之間在劑型之第一部分及第二部分之界面處接觸而降低，且當在含有鹽酸二甲雙胍之第一部分中含有緩釋劑時，可以延遲阿格列汀之溶解。

為了克服上述問題，本發明人發現，當在含有二甲雙胍或其鹽之核心與含有阿格列汀或其鹽之包衣層之間進一步包括障壁層時，克服了溶解度及穩定性降低問題，因此完成本發明。

[先前技術文獻] [專利文獻] (專利文件0001) KR 1536786 B1。 (專利文件0002) WO 2020/098904 A1。

[發明所欲解決之課題]

因此，本發明之目標在於提供一種具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物，該醫藥組合物防止阿格列汀之溶解被二甲雙胍緩釋劑延遲，同時防止穩定性因兩種組分之間在界面處接觸而降低。 [用以解決課題之手段]

本發明人已進行若干研究，以藉由防止兩種組分之間的接觸來改善穩定性，且因此已製備一種具有優異穩定性之醫藥組合物，該醫藥組合物包括使用與阿格列汀及二甲雙胍具有優異相容性之包衣劑形成之障壁包衣層及藥物包衣層，從而完成本發明。

本發明揭示了一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括：(1)含有二甲雙胍或其鹽之核心；(2)在該核心上形成之障壁包衣層；及(3)在該障壁包衣層上形成且含有阿格列汀或其鹽之藥物包衣層，其中基於阿格列汀或其鹽之重量，該藥物包衣層包括50重量%至200重量%之量的聚乙烯醇。此後，將詳細描述本發明。 [核心]

在本發明之一個實施例中，核心可為含有二甲雙胍或其光學活性形式或其鹽之未經包衣錠劑。該鹽為此項技術中可常用之醫藥上可接受之鹽，且其實例包括但不限於鹽酸鹽、鎂鹽、鍶鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及類似者。

在本發明之一個實施例中，核心可含有250 mg至1500 mg、較佳500 mg至1250 mg之二甲雙胍或其鹽。

在本發明之一個實施例中，可包括基於醫藥組合物之總重量80重量%至97重量%之量的核心。 [緩釋劑]

根據本發明之一個實施例之醫藥組合物可在核心中包括具有緩釋二甲雙胍或其鹽之作用的緩釋劑。

在本發明之一個實施例中，緩釋劑可為羥丙基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、二十二酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂酸、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚乙二醇、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鈉或其混合物。

在本發明之一個實施例中，緩釋劑之產品實例包括Eudragit RS100、RSPO、RS30D、RL100、RLPO、RL30D、NE30D、NE40D (Rohm Pharma)、Kollidon SR、Kollidon SR、Kollicoat SR30D及類似者，且可使用選自它們之至少一者。

在本發明之一個實施例中，基於核心之重量，緩釋劑可以5重量%至50重量%、較佳10重量%至35重量%之量被包括。 [包衣聚合物]

在本發明之一個實施例中，障壁包衣層及藥物包衣層中之每一個可經包括包衣聚合物及包衣助劑之包衣劑包衣。

根據本發明之一個實施例之醫藥組合物可包括障壁包衣層及藥物包衣層，該等包衣層使用具有優異相容性之包衣聚合物形成。

在本發明之一個實施例中，包衣劑中之包衣聚合物可為聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-PEG共聚物)、羥丙基澱粉、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯/氯三甲基銨甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素或其混合物。

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可藉由含有聚乙烯醇作為包衣聚合物來具有優異藥物穩定性。

在本發明之一個實施例中，包衣劑之產品實例包括85A 680001 White、85A 620000 Yellow、85A 620007 Yellow、85A620015 Yellow、20A 28381 White、88A 180040 White等，其中含有聚乙烯醇；和具有Kollicoat IR之321A 180025 White，其包括聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物；等，且可以使用選自它們之至少一者，但不限於其。 [障壁包衣層]

在本發明之一個實施例中，可包括基於藥物組合物之總重量1重量%至8重量%、較佳1.5重量%至6重量%、更佳2重量%至4重量%之量的障壁包衣層。

在本發明之一個實施例中，可包括基於核心之重量1重量%至6重量%、較佳2重量%至5重量%、更佳2.5重量%至4重量%之量的障壁包衣層。

在本發明之一個實施例中，障壁包衣層可包括作為包衣聚合物之聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙基澱粉、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-氯三甲基銨甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素或其混合物，且較佳地可包括聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素或聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物。

在本發明之一個實施例中，基於藥物包衣層中阿格列汀或其鹽之重量，障壁包衣層可包括30重量%至200重量%、較佳40重量%至180重量%、更佳50重量%至170重量%之量的包衣聚合物。

在本發明之一個實施例中，障壁包衣層可包括5 mg至40 mg、較佳7 mg至35 mg、更佳10 mg至30 mg之包衣聚合物。

在本發明之一個實施例中，障壁包衣層可包括基於障壁包衣層之總重量15重量%至100重量%、較佳25重量%至80重量%、更佳35重量%至65重量%之量的包衣聚合物。

在本發明之一個實施例中，障壁包衣層可包括作為包衣助劑之滑石粉、二氧化鈦、顏料等。 [藥物包衣層]

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可為含有阿格列汀或其光學活性形式或其鹽之包衣層。該鹽為此項技術中可常用之醫藥上可接受之鹽，且其實例包括但不限於苯甲酸鹽、金屬鹽(諸如鎂鹽、鍶鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等)或銨鹽。

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可含有1 mg至100 mg、較佳5 mg至60 mg、更佳10 mg至40 mg之阿格列汀或其鹽。

在本發明之一個實施例中，可包括基於醫藥組合物之總重量1重量%至15重量%、較佳2重量%至10重量%、更佳2.5重量%至9重量%之量的藥物包衣層。

在本發明之一個實施例中，基於阿格列汀或其鹽之重量，藥物包衣層可包括50重量%至200重量%、較佳80重量%至170重量%、更佳100重量%至140重量%之量的聚乙烯醇。

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可包括5 mg至100 mg、較佳10 mg至80 mg、更佳15 mg至50 mg之聚乙烯醇。

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可進一步包括羥丙基纖維素。基於阿格列汀或其鹽之重量，藥物包衣層可包括0.01重量%至80重量%、較佳5重量%至60重量%、更佳10重量%至55重量%之量的羥丙基纖維素。

藥物包衣層可包括0.01 mg至16 mg、較佳0.1 mg至13 mg、更佳1 mg至10 mg之羥丙基纖維素。

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可包括比率為10：1至1：1、較佳9：1至4：1之聚乙烯醇及羥丙基纖維素。

在本發明之一個實施例中，基於藥物包衣層之總重量，藥物包衣層可包括10重量%至65重量%、較佳20重量%至50重量%、更佳30重量%至40重量%之量的聚乙烯醇。

在本發明之一個實施例中，基於藥物包衣層之總重量，藥物包衣層可包括0.01重量%至30重量%、較佳0.1重量%至25重量%、更佳2重量%至10重量%之量的羥丙基纖維素。

在本發明之一個實施例中，藥物包衣層可包括作為包衣助劑之滑石粉、二氧化鈦、顏料等。 [醫藥組合物]

在本發明之一個實施例中，可以製備醫藥組合物，該醫藥組合物包括核心、障壁包衣層及藥物包衣層。

在本發明之一個實施例中，醫藥組合物可進一步包括醫藥上可接受之崩解劑，該崩解劑可為例如選自由以下組成之群之一者或兩者或更多者之混合物：交聯羧甲基纖維素鈉、羧基乙酸澱粉鈉、預糊化澱粉[Starch 1500或Prejel]、微晶纖維素、交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)、低取代之羥丙基纖維素、海藻酸、羧甲基纖維素鈣鹽或鈉鹽、氣相二氧化矽膠態二氧化矽、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、粉狀纖維素、澱粉、及海藻酸鈉。

在本發明之一個實施例中，醫藥組合物可進一步包括添加劑諸如醫藥上可接受之賦形劑、黏合劑及潤滑劑。

在本發明之一個實施例中，添加劑諸如醫藥上可接受之賦形劑、黏合劑及潤滑劑包括但不限於乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、澱粉、磷酸鈣、微晶纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚乙烯醇、膠體二氧化矽、硬脂酸、二十二酸甘油酯、氫化植物油、氫化蓖麻油、硬脂酸鎂及滑石粉。

在本發明之一個實施例中，醫藥組合物可為錠劑、膠囊或顆粒劑，較佳為錠劑。

在本發明之一個實施例中，醫藥組合物可經進一步包衣。 [有利功效]

根據本發明之醫藥組合物可藉由包括使用與阿格列汀及二甲雙胍具有優異相容性之包衣劑形成之障壁包衣層及藥物包衣層來具有經改善穩定性。

另外，醫藥組合物可藉由防止阿格列汀之溶解被含有二甲雙胍之核心之緩釋劑延遲來呈現出經改善之溶解效應。

下文中，本發明將參考以下實例及實驗實例詳細描述。然而，以下實例及實驗實例僅用於說明本發明，且本發明之範疇不限於此。 [實例及比較實例：醫藥組合物之製備] [實例1至實例3及比較實例1及比較實例2] [(1) 核心]

將1,000 mg鹽酸二甲雙胍、30 mg羧甲基纖維素鈉、306 mg羥丙甲纖維素及40 mg聚乙烯吡咯烷酮K30置於高速製粒機中並一起混合，且向其中添加預定量之純化水，隨後進一步捏合。使用流化床乾燥器乾燥所製備之顆粒，且然後向經乾燥之顆粒中添加14 mg硬脂酸鎂，然後潤滑。藉由對經潤滑顆粒進行壓錠來製備未經包衣錠劑(1,390 mg)。 [(2) 障壁包衣層]

使用如下表1中所示之包衣劑組分及含量，製備用於形成包圍含有二甲雙胍之核心之障壁包衣層的障壁包衣溶液。

藉由將表1中所示之包衣劑組分及含量添加到純化水中並攪拌所添加之組分來製備障壁包衣溶液，且將所製備之障壁包衣溶液噴霧到上述步驟中製備之未經包衣之錠劑上，以形成障壁包衣層。 [(3) 藥物包衣層]

使用下表1中所示之活性成分(苯甲酸阿格列汀)及包衣劑來製備藥物包衣溶液。藉由攪拌器將活性成分分散於純化水中且用均化器均化。然後，藉由將均化溶液添加到含有在其中分散之包衣劑之溶液中來製備藥物包衣溶液。將所製備之障壁包衣錠劑置於包衣機中，且在其上噴霧藥物包衣溶液並乾燥，因此製備經藥物包衣錠劑。 [表1]

	比較實例 1	比較實例 2	實例 1	實例 2	實例 3
含有二甲雙胍之未經包衣錠劑	1390	1390	1390	1390	1390
障壁包衣層
包衣聚合物	PVA	-	-	21	22	22
HPC	13	42	-	6	3
PVA-PEG	-	-	-	-	-
HPMC	13	-	-	-	-
包衣助劑	滑石粉、TiO ₂、顏料	16	2	26	18	21
障壁包衣層之總重量	42	44	47	46	46
藥物包衣層
API	苯甲酸阿格列汀	17	17	17	17	17
包衣聚合物	PVA	-	-	21	22	22
HPC	10	34	-	6	3
PVA-PEG	-	-	-	-	-
HPMC	10	-	-	-	-
包衣助劑	滑石粉、TiO ₂、顏料	14	2	26	20	22
藥物包衣層之總重量	51	53	64	65	67
總量	1483	1487	1501	1501	1500

*可包括作為包衣助劑之滑石粉、TiO ₂及顏料中之一或多者。 [參考實例3]

將市售可得之Nesina錠劑12.5 mg (苯甲酸阿格列汀17 mg)用作參考藥物。 [實驗實例1：障壁包衣層及藥物包衣層中包衣劑之穩定性功效]

藉由分析比較實例1及比較實例2以及實例1至實例3之錠劑中之相關物質並定量與活性成分之峰值位置相比顯示相關物質之明顯增加的RRT (相對保留時間) 1.2及1.22峰值位置來評估根據包衣劑之組分及含量改善錠劑穩定性之功效。將比較實例及實例中製備之經包衣錠劑包裝在以橡膠塞關閉之小瓶及鋁袋(Al袋)中且儲存於50℃及75%相對濕度下達2週，且然後檢查相關物質中之增加。

作為實驗之結果，已確認在藥物包衣層中包括PVA之實例1至實例3之錠劑中相關物質之增加低於比較實例1及比較實例2之錠劑，這表明包衣劑對穩定性具有優異功效。另外，已確認，類似於參考實例3 (阿格列汀單一劑型)，實例1至實例3中之每一個之障壁包衣層抑止阿格列汀穩定性因與二甲雙胍組分接觸而降低(圖2及圖3)。 [表2]

編號	RRT 1.2 (2 週 )	RRT 1.22 (2 週 )
閉合小瓶	Al 袋	閉合小瓶	Al 袋
比較實例 1	0.285	0.159	0.285	0.159
比較實例 2	0.678	0.643	0.359	0.322
參考實例 3	0.037	-	0.000	-
實例 1	0.000	0.000	0.036	0.033
實例 2	0.089	0.088	0.077	0.077
實例 3	0.045	0.038	0.058	0.049

[實例4至實例6]

基於實驗實例1之結果，使用含有PVA之藥物包衣層及含有經改變之包衣聚合物之障壁包衣層進一步評估穩定性。以與實例1相同之方式製備錠劑，除了如下表3所示形成障壁包衣層。 [表3]

	實例 4	實例 5	實例 6
障壁包衣層
包衣聚合物	HPC	-	28	-
PVA-PEG	28	-	-
HPMC	-	-	28
包衣助劑	滑石粉、TiO ₂、顏料	18	18	18

[實驗實例2：障壁包衣層中包衣劑之穩定性功效]

藉由分析實例1及實例4至實例6之錠劑中之相關物質並定量與活性成分之峰值位置相比顯示相關物質之明顯增加的RRT (相對保留時間) 1.22峰值位置來評估根據包衣劑之組分及含量改善錠劑穩定性之作用。將實例中製備之經包衣錠劑包裝在經閉合瓶及鋁袋(Al袋)中且儲存於50℃及75%相對濕度下達4週，且然後檢查相關物質中之增加。

作為實驗之結果，已確認在實例1及實例4至實例6之所有錠劑中相關物質之增加較小(0.2或更小)甚至多達4週，這表明包衣劑對穩定性具有優異功效(圖4)。 [表4]

編號	RRT 1.22 (4 週 )
瓶	Al 袋
實例 4	0.115	0.110
實例 5	0.096	0.087
實例 6	0.079	0.079
實例 1	0.093	0.094

無

圖1係顯示根據本發明的具有經改善穩定性之醫藥組合物之結構的示意圖。圖2至圖4係顯示根據包衣劑之組分及含量來量測錠劑穩定性之結果的圖。

Claims

一種醫藥組合物，其包含： (1) 含有二甲雙胍或其鹽之核心； (2) 在前述核心上形成之障壁包衣層；及 (3) 在前述障壁包衣層上形成且含有阿格列汀或其鹽之藥物包衣層，其中基於前述阿格列汀或其鹽之重量，前述藥物包衣層包含50重量%至200重量%之量的聚乙烯醇。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中前述障壁包衣層包含選自由以下所組成之群的至少一者：聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙基澱粉、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯/氯三甲基銨甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素及鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中前述核心包含250 mg至1500 mg之前述二甲雙胍或其鹽。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中前述藥物包衣層包含5 mg至50 mg之前述阿格列汀或其鹽。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中前述藥物包衣層包含10 mg至50 mg之聚乙烯醇。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中基於前述阿格列汀或其鹽之重量，前述藥物包衣層進一步包含0.01重量%至80重量%之量的羥丙基纖維素。
如請求項6所述之醫藥組合物，其中前述藥物包衣層包含0.01 mg至16 mg之羥丙基纖維素。
如請求項6所述之醫藥組合物，其中前述藥物包衣層包含比率為10：1至1：1之聚乙烯醇及羥丙基纖維素。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中基於前述醫藥組合物之總重量，前述藥物包衣層以2重量%至10重量%之量被包含。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中基於前述醫藥組合物之總重量，前述障壁包衣層以1重量%至5重量%之量被包含。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中基於前述核心之重量，前述障壁包衣層以1重量%至5重量%之量被包含。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中前述核心係含有前述二甲雙胍或其鹽之緩釋錠劑。
如請求項12所述之醫藥組合物，其中前述核心包含選自由以下所組成之群的至少一者作為緩釋劑：羥丙基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、二十二酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂酸、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、卡波姆及海藻酸鈉。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中前述醫藥組合物係錠劑、膠囊或顆粒劑。