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TW202328107A - 作為葡萄糖激酶激活劑的吡咯烷酮衍生物的前藥 - Google Patents

作為葡萄糖激酶激活劑的吡咯烷酮衍生物的前藥 Download PDF

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TW202328107A
TW202328107A TW111134935A TW111134935A TW202328107A TW 202328107 A TW202328107 A TW 202328107A TW 111134935 A TW111134935 A TW 111134935A TW 111134935 A TW111134935 A TW 111134935A TW 202328107 A TW202328107 A TW 202328107A
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haloalkyl
alkynyl
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TW111134935A
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福興 湯
佘勁
陳力
呂光華
靳向樂
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大陸商華領醫藥技術（上海）有限公司
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Abstract

本發明提供了作為葡萄糖激酶啟動劑的吡咯烷酮衍生物的前藥，具體為式(I)化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；還提供了含有式(I)化合物的藥物組合物，以及式(I)化合物或其藥物組合物在治療糖尿病及相關症狀中的用途。

Description

作為葡萄糖激酶啟動劑的吡咯烷酮衍生物的前藥
本發明涉及作為葡萄糖激酶啟動劑(Glucokinase Activator, GKA)的吡咯烷酮衍生物前藥、其藥物組合物、及其在治療糖尿病及相關疾病中的用途。更具體地，本發明涉及HMS5552的衍生物，含有其的藥物組合物，以及它們在製備用於治療糖尿病及相關疾病的藥物中的用途。
糖尿病已成為世界範圍的普遍性疾病。根據中華醫學會糖尿病學分會（CDS）第二十四次全國學術會議資料，中國糖尿病患者全球最多，成人糖尿病患病人數約1.298億。糖尿病中，2型糖尿病即非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)占糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病，是一種由於胰島素分泌障礙和胰島素抵抗引起的人體血糖穩態平衡失調而導致的高血糖慢性代謝功能紊亂性疾病。
葡糖激酶（Glucokinase，GK）在穩定人體血糖平衡中起著核心作用。GK作為血糖穩態中的葡萄糖感測器感應血糖變化，調控信使控糖激素、胰島素、胰高糖素以及GLP-1的分泌，構成人體血糖穩態調控的傳感系統。GK主要分佈在肝臟中，在肝臟中，它根據血糖升高迅速將葡萄糖轉化為肝糖原，以進行儲存，同時降低血液中的葡萄糖水平。控糖激素控制的葡萄糖攝取時葡萄糖儲備和空腹時葡萄糖供給，構成人體血糖穩態調控。
當葡萄糖激酶（GK）功能和表達受損，感測器功能失調，造成控糖激素早相分泌失調，影響葡萄糖的攝取和輸出，造成餐後高血糖、餐前低血糖。控糖激素訊號指令異常，造成葡萄糖攝取和輸出操作執行系統中關鍵蛋白的功能和表達異常，形成異常狀態運行，形成2型糖尿病。
葡萄糖激酶啟動劑是針對GK這一靶點的特徵進行開發的，其能夠透過提高α細胞、β細胞和L細胞對葡萄糖濃度變化的敏感性；改善葡萄糖調控的胰島素、胰高血糖素和GLP-1的分泌功能。
WO2009/127546A1公開了吡咯烷酮系列葡萄糖激酶啟動劑，特別是公開了(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，稱為Dorzagliatin（或HMS5552）。
鑒於葡萄糖激酶啟動劑在人體血糖穩態調控中的重要作用，本領域對於葡萄糖激酶啟動劑存在需求。
本發明的發明人開發了一類化合物，其為HMS5552的衍生物，可以在體內(尤其在小腸內)有效地轉化(例如經歷酶和/或化學轉化)為HMS5552，從而被吸收後進入循環系統，從而實現治療或預防某些代謝綜合征疾病的目的。優選地，本發明化合物具有在胃液中穩定，並且可以在腸道、小腸細胞內有效地轉化為HMS5552的特點。另外，本發明的HMS5552衍生物具有良好的物理化學穩定性和溶解度。
本發明涉及式(I)化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽： (I) 其中， *表示手性中心， R 1選自H、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 8、-S(O) mR 6、-S(O) mOR 6或-S(O) mNR 7R 8； R 2選自-C(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-S(O) mR 3、-S(O) mOR 3或-S(O) mNR 4R 5； 或者R 1和R 2連接形成-CHR d-、-SiR dR e-、-C(O)-、-S(O) 1-2-、-P(O)OR d-或-CR dR e-CR dR e-； R 3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R 4和R 5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基；或者，R 4、R 5與N原子一起形成3-7元雜環基； R 6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基； R 7和R 8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基；或者，R 7、R 8與N原子一起形成3-7元雜環基； R獨立地選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； R d和R e獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R d、R e與C原子一起形成=O、=S、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
本發明還涉及一種藥物組合物，包含治療有效量的本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明還涉及一種藥物組合，其包含治療有效量的本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽式；和，至少一種其他降血糖治療劑。
本發明還涉及本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；或，本發明的藥物組合物在製備用於治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征的藥物的用途。
本發明還涉及本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或本發明的藥物組合物，其用於治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征。
本發明還涉及一種治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征的方法，包括向受試者給予本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或本發明的藥物組合物。
本發明還涉及本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；或，本發明的藥物組合物在製備用於治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病的藥物中的用途。
本發明還涉及本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或本發明的藥物組合物，其用於治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病。
本發明還涉及一種治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病的方法，包括向受試者給予本發明化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或本發明的藥物組合物。
發明詳述
定義
除非另有說明，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解相同的含義，但如有衝突，則以本說明書中的定義為准。
如說明書和申請專利範圍中所用，單數形式“一”、“一個”和“該(所述)”包括複數形式，除非上下文另有明確說明。
在說明書和申請專利範圍中使用的涉及組分量的所有數值或表述在所有情形中均應理解被“約”修飾。術語“約”當指數量或數值範圍時，意思是所指數量或者數值範圍是試驗變異性內 (或統計學實驗誤差內) 的近似值，因此該數量或者數值範圍可以在所述數量或數值範圍的例如+5%之間變化。
當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C 1-4烷基是優選的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。術語“C 1-6烷基”更包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me (-CH 3)、Et (-CH 2CH 3)、iPr (-CH(CH 3) 2)、nPr (-CH 2CH 2CH 3)、nBu (-CH 2CH 2CH 2CH 3)或iBu (-CH 2CH(CH 3) 2)。
“C 2-6烯基”是指具有2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4烯基是優選的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。術語“C 2-6烯基”更包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 2-6炔基”是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4炔基是優選的。C 2-6炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。術語“C 2-6炔基”更包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 1-6亞烷基、C 2-6亞烯基或C 2-6亞炔基”指的是上述定義的“C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基”的二價基團。
“C 1-6亞烷基”是指除去C 1-6烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 1-4亞烷基是特別優選的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH 2-)、亞乙基(-CH 2CH 2-)、亞丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的亞乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的亞丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
“C 2-6亞烯基”是指除去C 2-6烯基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 2-4亞烯基是特別優選的。示例性的未取代的所述亞烯基包括但不限於：亞乙烯基(-CH=CH-)和亞丙烯基(例如，-CH=CHCH 2-、-CH 2-CH=CH-)。示例性的取代的所述亞烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不限於：取代的亞乙基(-C(CH 3)=CH-、-CH=C(CH 3)-)、取代的亞丙烯基(-C(CH 3)=CHCH 2-、-CH=C(CH 3)CH 2-、-CH=CHCH(CH 3)-、-CH=CHC(CH 3) 2-、-CH(CH 3)-CH=CH-、-C(CH 3) 2-CH=CH-、-CH 2-C(CH 3)=CH-、-CH 2-CH=C(CH 3)-)，等等。
“C 2-6亞炔基”是指除去C 2-6炔基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 2-4亞炔基是特別優選的。示例性的所述亞炔基包括但不限於：亞乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亞丙炔基(-C≡CCH 2-)，等等。
“鹵代”或“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C 1-6鹵代烷基”是指上述“C 1-6烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C 1-4鹵代烷基是特別優選的，更優選C 1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。
“C 3-10環烷基”是指具有3至10個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C 3-7環烷基和C 3-6環烷基是特別優選的，更優選C 5-6環烷基。環烷基更包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環已二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 3-10鹵代環烷基”是指上述“C 3-10環烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。
“3-12元雜環基”是指具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至12元非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，優選4-12元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的4至12元非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-10元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至10元非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-7元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至7元非芳香環系；優選3-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至6元非芳香環系；優選4-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至8元非芳香環系；更優選5-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的5至6元非芳香環系。雜環基更包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3元雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4元雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C 6芳基環稠合的5元雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C 6芳基環稠合的6元雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“C 6-10芳基”是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基更包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
“5-10元雜芳基”是指具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基更包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-6元雜芳基是特別優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6元單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
優選的雜芳基的具體例子包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(4H-l,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-l,2,3-三唑基)、吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃等、2-噻吩基、3-噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(1,2,4-噁唑基、1,3,4-噁唑基、1,2,5-噁唑基)、噻唑基、噻二唑基(1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、三嗪基或四嗪基。
術語“天然胺基酸”是組成蛋白質的基本結構單元，是生物進行蛋白後期修飾的基礎，總共有20種。此外，在這些基本胺基酸的基礎上，生物還會合成羥脯胺酸、羥賴胺酸等衍生出來的胺基酸類型，在螢火蟲體內，甚至還會合成D-型胺基酸，這些由生物合成的胺基酸統稱為“天然胺基酸”。天然胺基酸一般情況下是L-型的。最常見的20種天然胺基酸如下表所示：
縮寫 名稱 支鏈 分子量 等電點 R 基
Gly G 甘胺酸 親水性 75.07 5.97 -H
Ala A 丙胺酸 疏水性 89.09 6.02 -CH 3
Val V 纈胺酸 疏水性 117.15 6.48 -CH-(CH 3) 2
Leu L 亮胺酸 疏水性 131.17 5.98 -CH 2-CH(CH 3) 2
Ile I 異亮胺酸 疏水性 131.17 6.05 -CH(CH 3)-CH 2-CH 3
Phe F 苯丙胺酸 疏水性 165.19 5.49 -CH 2-C 6H 5
Trp W 色胺酸 疏水性 204.23 5.89 -C 8NH 6
Tyr Y 酪胺酸 親水性 181.19 5.64 -CH 2-C 6H 4-OH
Asp D 天冬胺酸 酸性 133.10 2.85 -CH 2-COOH
Asn N 天冬醯胺 親水性 132.12 5.41 -CH 2-CONH 2
Glu E 谷胺酸 酸性 147.13 3.15 -(CH 2) 2-COOH
Lys K 賴胺酸 鹼性 146.19 9.60 -(CH 2) 4-NH 2
Gln Q 穀胺醯胺 親水性 146.15 5.65 -(CH 2) 2-CONH 2
Met M 甲硫胺酸 疏水性 149.21 5.74 -(CH 2) 2-S-CH 3
Ser S 絲胺酸 親水性 105.09 5.68 -CH 2-OH
Thr T 蘇胺酸 親水性 119.12 5.60 -CH(CH 3)-OH
Cys C 半胱胺酸 親水性 121.16 5.05 -CH 2-SH
Pro P 脯胺酸 疏水性 115.13 6.30 -C 3H 6
His H 組胺酸 鹼性 155.16 7.60 -CH 2-C 3H 3N 2
Arg R 精胺酸 鹼性 174.20 10.76 -(CH 2) 3-NHC(NH)NH 2
本說明書和申請專利範圍中使用的“和/或”，應當理解為相關聯的組分“二者擇一或二者”，即組分在一些情況中聯合存在而在另一些情況中分開存在。多個用“和/或”列出的組分應當以同樣的方式理解，即“一種或多種”相關聯的組分。除了“和/或”從句具體確定的組分，其它組分可任選地存在，無論與那些具體確定的組分相關還是不相關。因此，作為非限制性實例，提及“A和/或B”，當用於連接開放式結尾的文字如“包括”，在一個實施方案中，可僅指A(任選地包括除B外的組分)；在另一實施方案，可僅指B(任選地包括除A外的組分)；在再一實施方案中，指A和B(任選的包括其它組分)等。
本發明使用的縮寫具有在化學、生物學和製劑領域的通常含義。
本發明式（I）化合物包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可透過所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可透過不對稱合成來製備。
本發明更包括同位素標記的化合物，它們等同於前藥，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明通式（I）化合物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
“可藥用”或“藥學上可接受”是指並非在生物學上或其它方面實質上不希望的物質，即，可將所述物質給藥於個體，而不會導致任何不希望的生物作用或不會以有害的方式與包含這種物質的組合物的任何其它組分相互作用。
術語“可藥用鹽”是指不會對生物體造成顯著刺激且保留化合物的生物學活性和性質的鹽。
術語“可藥用載體”是指不會對生物體造成顯著刺激且不會消除所給予的化合物的生物學活性和性質的非活性成分。在本文中，“載體”和“賦形劑”具有相同含義。
術語“治療有效量”是指足以提供希望的生物結果的試劑的量。該結果可為疾病的徵兆、症狀或原因的減少和/或減輕，或任何其它希望的生物系統的變化。例如，治療用途的“治療有效量”是指包含作為本發明活性成分的化合物的臨床上顯著減少疾病所需要的組合物的量。在任何個案中，適當的“治療有效量”可由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規實驗來測定。因此，表達方式“治療有效量”通常是指活性物質具有治療效果時的量。
本申請使用的術語“治療(treat)”與術語“預防(prevent)”、“減緩”同義，意在表示推遲疾病發展、防止疾病發展和/或降低將會發展或預期會發展的所述症狀的嚴重性。因此，這些術語包括改善已有的疾病症狀、預防另外的症狀、改善或預防症狀的潛在的代謝原因、抑制障礙或疾病，例如，阻止障礙或疾病的發展、減輕障礙或疾病、使障礙或疾病退行、減輕由疾病或障礙導致的病症，或使疾病或障礙的症狀停止。
本申請使用的術語“受試者”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人、非人靈長類如黑猩猩及其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥、魚等。在本發明一個實施方案中，哺乳動物為人。術語“受試者”包括確診患者，但所述“受試者”並不需要對醫院、診所或研究設備具有任何特殊的身份（如作為確診的病人、研究參與者等）。
應當理解本文採用的術語用於描述具體實施方案的目的，而不意在進行限制。此外，儘管在本發明的實踐或試驗中可以使用與本文描述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料，但是下文描述了優選的方法、裝置和材料。
在一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽： (I) 其中， *表示手性中心， R 1選自H、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 8、-S(O) mR 6、-S(O) mOR 6或-S(O) mNR 7R 8； R 2選自-C(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-S(O) mR 3、-S(O) mOR 3或-S(O) mNR 4R 5； 或者R 1和R 2連接形成-CHR d-、-SiR dR e-、-C(O)-、-S(O) 1-2-、-P(O)OR d-或-CR dR e-CR dR e-； R 3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R 4和R 5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基；或者，R 4、R 5與N原子一起形成3-7元雜環基； R 6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基； R 7和R 8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基；或者，R 7、R 8與N原子一起形成3-7元雜環基； R獨立地選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； R d和R e獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R d、R e與C原子一起形成=O、=S、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其具有以下結構： (I-1)、 (I-2)、 (I-3)或 (I-4)， 其中， R 1選自H、-C(O)R 6、-C(O)OR 6或-C(O)NR 7R 8； R 2選自-C(O)R 3、-C(O)OR 3或-C(O)NR 4R 5； 或者R 1和R 2連接形成-SiR dR e-、-C(O)-、-S(O) 1-2-、-P(O)OR d-或-CR dR e-CR dR e-； R 3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基； R 4和R 5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R 4、R 5與N原子一起形成3-7元雜環基； R 6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基； R 7和R 8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R 7、R 8與N原子一起形成3-7元雜環基； R d和R e獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R d、R e與C原子一起形成=O、=S、C 3-7環烷基或3-7元雜環基。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 1選自H、-COMe或-COOEt， R 2選自-COMe、-COOEt或-CONHMe； 或者R 1和R 2連接形成-CHMe-、-SiMe 2-、-C(O)-、-S(O) 1-2-或-P(O)OEt-。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其具有以下結構： (II-1)、 (II-2)、 (II-3)或 (II-4)， 其中， R 3選自C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R獨立地選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 3選自C 6-10芳基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-S(O)mOH、-S(O)mNH 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 其中m=1或2。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 3選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-S(O)mOH或-S(O)mNH 2； 其中m=1或2。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 3選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其任選地被1、2或3個R基團取代； R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-SH或-NH 2。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其具有以下結構： (III-1)、 (III-2)、 (III-3)或 (III-4)， 其中， R 9選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中，R 9選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中，R 9為以下天然胺基酸的側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、谷胺酸、賴胺酸、穀胺醯胺、甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、組胺酸和精胺酸。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中，R 9為丙胺酸側鏈(Me)或纈胺酸側鏈(iPr)。
以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。
在另一個實施方案中，本發明涉及上述化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中代表性化合物或其可藥用鹽選自 、 、 、 、 、 、 、 或 或 。
藥物組合和 / 或藥物組合物
本發明的化合物可單獨或與其他治療劑組合使用，以治療各種病況或疾病。本發明的化合物及其他治療劑可同時給藥(在同一劑型中或在分開劑型中)或依序給藥。
在一個實施方案中，與本發明的藥物組合的其他治療劑為降血糖藥物。
在另一實施方案中，提供了一種藥物組合物，包括本發明的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
治療和／或預防疾病的用途
本發明又一個實施方案涉及式（I）化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；或其藥物組合物在製備藥物中的用途。具體而言：
本發明的具體實施方案涉及使用本發明的式（I）化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽、藥物組合物在製備治療和／或預防下列疾病及醫學病症，尤其是一種或多種選自選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征的藥物的用途。
本發明的又一具體實施方案涉及使用本發明的式（I）化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽、藥物組合物在製備用於治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病的藥物中的用途。
治療和／或預防疾病的方法
本發明又一個實施方案，涉及治療和/或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征的疾病的方法，包括向受試者施用治療有效量的通式(I)化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；或，向所述受試者施用治療有效量的藥物組合、藥物組合物。
本發明的治療和／或預防糖尿病及其相關疾病的方法中：
- 預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、高血壓症、超重、肥胖症、胰島素抵抗和代謝綜合征；或
- 治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病；或
- 改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或
- 預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成2型糖尿病；或
- 預防選自以下的病症或障礙、減緩該病症或障礙進展、延遲或治療該病症或障礙：糖尿病併發症，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、學習和記憶受損、神經變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄；或
- 降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進體重和/ 或身體脂肪的降低；或
- 預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或
- 預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病症；或
- 保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抵抗；或
- 預防移植後新發作的糖尿病(NODAT)和/或移植後的代謝綜合征(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病症；或
- 預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；或
- 治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病症。
在本發明的一個優選方案中，所述疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征。
根據另一個實施方案，本發明還提供了透過口服給藥需要所述治療的受試者治療有效量的本發明的式(I)化合物、藥物組合物治療II型糖尿病的方法。在一種實施方案中，需要所述治療的受試者是人類。在另一實施方案中，藥物組合物為片劑的形式。
根據另一個實施方案，本發明還提供了在向所述受試者施用治療有效量的式(I)化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；或，向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物治療的同時或相繼，施用一種或多種其他組合藥物治療的方法。
本發明的式(I)化合物、藥物組合物可以每日一次（QD）、每日兩次（BID）或者每日三次（TID）給藥。
實施例
本文所用的材料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。
以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。但本發明並不局限於實施例，在本發明的技術基礎上做出的若干修改和替換均屬於本發明的保護範圍。
以下實施例中，可採用表1所示縮寫含義
表1、縮寫含義表
縮寫 含義
DMF N,N-二甲基甲醯胺
HATU 2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HMS5552 (S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-(1-((R)-2,3-二羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基戊醯胺
TBAF 四丁基氟化銨
TBSCl 叔丁基二甲基氯矽烷
THF 四氫呋喃
MTBE 甲基叔丁基醚
DMA 二甲基乙醯胺
PEG400 聚乙二醇400
Tween 80 吐溫80
PMSF 苯甲基磺醯氟
合成方案
將化合物HMS5552在堿，和/或任選地在縮合劑的存在下，與酸酐、醯氯、氯甲酸酯、氯甲醯胺、磺醯氯、酸、胺基酸、磺酸等試劑反應，透過常規的酯化反應，將HMS5552的伯羥基酯化；任選地，再次與相同或不同的酸酐、醯氯、氯甲酸酯、氯甲酸醯胺、磺醯氯、酸、胺基酸、磺酸等試劑反應，可以將HMS5552的仲羥基酯化。當R 1與R 2相同時，可以透過增加反應試劑的量而透過一步反應得到伯羥基和仲羥基同時酯化的產物。
實施例 1 ：化合物 1 的製備
合成步驟：
將6 g（13 mmol, 1.0 eq.）化合物HMS5552溶於20 mL吡啶中，滴加16 mL（168 mmol, 13 eq.）醋酸酐，20 °C下攪拌反應18 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，依次用飽和檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮至乾，得6 g 化合物 1（產率84.6%，亮黃色固體）。
MS[M+H] +: 547.18； 1H-NMR (d 6-DMSO, 400 MHz): δ 10.85(s, 1H), 7.52-7.67(m, o, 2H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 6.46(d, J=1.48, 1H), 5.25-5.30(m, 1H), 4.89-4.93(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.48, 1H), 4.20-4.33(m, o, 4H), 4.02-4.06(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.74-1.80(m ,1H), 1.54-1.61(m, 1H), 1.45-1.58(m, 1H), 0.90-0.92(d, J=6.48, 3H), 0.94-0.95(d, J=6.4, 3H)。
實施例 2： 化合物 2 的製備
合成步驟：
將5.0 g（10.8 mmol, 1.0 eq.）化合物HMS5552溶於乙酸乙酯中，0°C下加入6.8 g（86 mmol, 8.0 eq.）吡啶和4.7 g（43.3 mmol, 4.0 eq.）氯甲酸乙酯，室溫下攪拌反應20 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取產品兩次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，濃縮至乾，製備色譜純化，得4.5 g 化合物 2（產率68.6%，白色粉末）。
MS[M+H] +: 607.18； 1H-NMR (d 6-DMSO, 400 MHz): δ 10.87(s, 1H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 6.47(s, 1H), 5.15-5.25(m, 1H), 4.89-4.93(dd, J1=10.80, J2=4.56, 1H), 4.79(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.24-4.39(m, o, 4H), 4.06-4.19(m, 5H), 1.70-1.82(m, 1H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.35-1.50(m, 1H), 1.16-1.23(o, 6H), 0.94-0.95(d, J=6.48, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.36, 3H)。
實施例 3 ：化合物 3 的製備
合成步驟：
將1.73 g（14.1 mmol, 1.3 eq.）煙酸溶於DMF 中，0°C下加入4.19 g（32.4 mmol, 3.0 eq.）二異丙基乙胺和5.34 g HATU（14.0 mmol, 1.3 eq.）, 0 °C下攪拌反應30分鐘，然後分批加入5.0 g （10.8 mmol, 1.0 eq.）化合物HMS5552。室溫下攪拌反應20 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，製備色譜純化得3.3 g 化合物 3（產率53.7%, 粉棕色固體）。
MS[M+H]+: 568.11；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.81(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.82-8.84(d, J=4.52, 1H), 8.32-8.34(d, J=8.00, 1H), 7.62-7.66(t, J=8.78, 2H), 7.57-7.60(dd, J1=7.88, J2=4.68, 1H), 7.52-7.54(d, J=8.04, 1H), 7.45-7.49(t, J=7.72, 1H), 7.35-7.39(t, J=7.62, 1H), 6.45(s, 1H), 5.40-5.60(br, 1H), 4.89-4.92(dd, J1=10.60, J2=4.72, 1H), 4.80(s, 1H), 4.60-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.012-4.29(m, 6H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.48-1.62(m, 1H), 1.32-1.50(m, 1H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.52, 3H)。
實施例 4 ：化合物 4 的製備
合成步驟：
將10.0 g （72.4 mmol, 1.0 eq.）2-羥基苯甲酸溶於DMF中，0 °C下分別加入14.8 g 咪唑（217.4mmol, 3.0 eq.）和24.0 g （159.2mmol, 2.2 eq.）TBSCl，溫下攪拌反應18 h。加水淬滅反應，MTBE萃取兩次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮至乾，得27 g 2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)苯甲酸叔丁基二甲基矽基酯，粗產率101.7%。
將12 g（32.7 mmol, 1.0 eq.） 2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)苯甲酸叔丁基二甲基矽基酯溶於二氯甲烷中，加入四滴DMF。0 °C下滴加4.8 g（37.8 mmol, 1. 2 eq.）草醯氯，室溫下攪拌反應18 h。甲醇淬滅反應，濃縮至乾，得8.2 g 2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醯氯，粗產率92.5%。
將6.0 g（13.0 mmol, 1.0 eq.）化合物HMS5552溶於乙酸乙酯中，0°C加入4.1 g（51.8 mmol, 4.0 eq.）吡啶，然後滴加5.27 g （19.5 mmol, 1.5 eq.）2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醯氯。室溫下攪拌反應18 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，濃縮至乾，製備色譜純化，得5.5 g (R)-2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)苯甲酸3-(3-((S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊醯胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-羥基丙基酯，產率60.8%。
將5.5 g （7.89 mmol, 1.0 eq.）(R)-2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)苯甲酸3-(3-((S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊醯胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-羥基丙基酯溶於四氫呋喃中，0°C下滴加9 mL 1M （9 mmol, 1.14 eq.）TBAF的四氫呋喃溶液。室溫下攪拌反應6 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取產品3次。合併有機相，飽和鹽水洗滌，濃縮至乾，反相製備色譜純化，得1.0 g 化合物 4（產率21.7%, 白色粉末）。
MS[M+H]+: 583.06；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.84(s, 1H), 10.49(s, 1H), 7.25-8.05(m, o, 7H), 6.80-7.15(m, 2H), 6.30-6.60(m, 1H), 5.55(s, 1H), 4.50-5.05(m, 3H), 3.95-4.65(m, 6H), 1.30-1.75(m, 3H), 0.70-0.95(m, 6H)。
實施例 5 ：化合物 5 的製備
合成步驟：
將6.0 g（13.0 mmol, 1.0 eq.）化合物HMS5552溶於45 mL THF和45 mL吡啶的混合溶劑中，-10°C下分批加入24.24 g （259 mmol, 20 eq.）N-甲基氯甲醯胺。室溫下攪拌反應20 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，濃縮至乾，製備色譜純化，得2.5 g 化合物 5(產率37.1%, 白色粉末)。
MS[M+H]+: 520.12；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.82(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.45-7.54(m, 3H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.04-7.05(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.26(br, 1H), 4.91-4.92(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.60-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.19-4.24(d, J=18.44, 1H), 3.87-4.07(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.54-1.61(m, 1H), 1.40-1.49(m, 1H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.32, 3H)。
實施例 6 ：化合物 6 及其檸檬酸鹽的製備
合成步驟：
4 g（21 mmol, 1.4 eq.） (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸溶於DMF中，0°C下加入7.8 g（60.3 mmol, 4.0 eq.）二異丙基乙胺和8.1 g（21.3 mmol, 1.4 eq.）HATU，然後攪拌30 分鐘，再分批加入7.0 g（15.1 mmol，1.0 eq.） HMS5552，室溫下攪拌反應20 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮至乾，製備色譜純化得5.3 g (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊醯胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-羥基丙基酯 (產率55.3%)。
將5.3 g（8.4 mmol, 1.0 eq.）(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊醯胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-羥基丙基酯溶於二氯甲烷中，0°C下加入20 mL三氟乙酸，室溫攪拌反應4 h。將反應液濃縮至乾，用飽和碳酸鈉調pH至8~9，二氯甲烷萃取產品，濃縮至乾，得4.2 g 化合物 6（產率94.1%, 白色粉末）。
MS[M+H]+: 534.11；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.81(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.45-7.58(m, o, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.37(s, 1H), 4.88-4.92(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.19-4.24(d, J=18.44, 1H), 3.90-4.19(m, 4H), 3.35-3.43(m, 1H), 1.90-2.10(m, 1H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.54-1.61(m ,1H), 1.45-1.46(m, 1H), 1.17-1.19(d, J=6.92, 3H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.40, 3H)。
化合物 6 的檸檬酸鹽
將4.2 g（7.9 mmol, 1.0 eq.） 化合物 6溶於50 mL THF中，0 °C下滴加604 mg（3.14 mmol, 0.4 eq.）檸檬酸的THF (20 mL)溶液。0 °C攪拌1 h。將反應液濃縮至乾，然後向濃縮物中加入30 mL乙酸乙酯，得澄清溶液。然後慢慢加入60 mL MTBE，有大量固體析出，過濾。固體再用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚結晶，得3.4 g 化合物 6 的檸檬酸鹽，HPLC純度95.0%。[MS[M+H]+: 534.11]
實施例 7 ：化合物 7 及其檸檬酸鹽的製備
合成步驟：
將3.7 g （17 mmol, 1.3 eq.）(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸溶於DMF中，0 °C下加入5.0 g（38.7 mmol, 3.0 eq.）二異丙基乙胺和6.4 g（16.8 mmol, 1.3 eq.）HATU，然後在室溫下攪拌反應30分鐘，再分批加入6.0 g （13.0 mmol, 1.0 eq.）化合物HMS5552。室溫下攪拌反應18 h。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製備色譜純化，得3.9 g (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊醯胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-羥基丙基酯（產率45.4%）。
將3.9 g （5.9 mmol, 1.0 eq.）(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊醯胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-羥基丙基酯溶於二氯甲烷中，0 °C下加入13 mL三氟乙酸，室溫下攪拌反應4 h。將反應液濃縮至乾，飽和碳酸鈉調pH至8~9，二氯甲烷萃取產品，濃縮至乾，得2.7 g 化合物 7（產率81.6%, 白色粉末）。
MS[M+H]+: 562.29；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.80(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.47-7.57(m, o, 3H), 7.35-7.35(m, 1H), 6.43-6.44(d, J=5.48, 1H), 5.35(s, 1H), 4.92-4.93(m, 1H), 4.89(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.48, 1H), 4.19-4.27(o, 2H), 3.90-4.10(m, 4H), 3.13-3.14(d, J=5.32, 1H), 1.45-1.89(m, o, 6H), 0.77-0.95(o, 12H)。
化合物 7 的檸檬酸鹽
將2.3 g（4.1 mmol, 1.0 eq.） 化合物 7溶於30 mL四氫呋喃中，0 °C下滴加314 mg（1.63 mmol, 0.4 eq.）檸檬酸的THF (10 mL) 溶液。0 °C下攪拌1 h，然後將反應液濃縮至乾。向濃縮物中加入20 mL乙酸乙酯，得澄清溶液，然後慢慢加入40 mL甲基叔丁基醚，析出產品，過濾，乾燥，得2.1 g 化合物 7 的檸檬酸鹽，HPLC純度94.8%。 [MS[M+H]+: 562.29]
實施例 8 ：化合物 8 的製備
將6.0 g（13.0 mmol，1.0 eq.）化合物HMS5552溶於二氯甲烷中，0 °C下加入493 mg（2.9 mmol，0.22 eq.）對甲苯磺酸，然後滴加4.6 g（38.9 mmol，3.0 eq.）乙醛縮乙二醇。室溫下攪拌反應96 h。將反應液濃縮至乾，粗品經製備色譜純化，得4.0 g化合物8（產率63.1%，白色粉末）。
MS[M+H]+: 489.05；1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.83(s, 1H), 7.62-7.67(m, 2H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 6.45-6.46(d, J=1.88, 1H), 4.90-4.98(m, 2H), 4.80(s, 1H), 4.60-4.64(d, J=18.48, 1H), 4.33-4.35(m, 1H), 4.24-4.20(d, J=18.48, 1H), 4.09-4.16(m, 2H), 3.80-3.84(m, 2H), 1.73-1.80(m ,1H), 1.54-1.61(m, 1H), 1.40-1.49(m, 1H), 1.22-1.27(dd, J=13.70, J=4.74, 3H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.32, 3H)
實施例 9 ：化合物在人工類比胃液 (SGF) 中的穩定性實驗
人工類比胃液（ SGF ）的製備：取0.04 g NaCl和0.064 g胃蛋白酶，溶於0.14 mL鹽酸中，加水至20 mL。供試溶液的pH約為1.20±0.05。
供試化合物工作溶液的製備：將5 μL濃度30 mM的供試化合物儲備溶液加入745 μL DMSO中，得到200 μM供試化合物工作溶液。
1)    取2 μL濃度200 μM供試化合物工作溶液，加入到96孔深孔板中對應的T0、T60、T120、T360和T1440孔中（n=2）。
2)    除T0外，分別取198 μL SGF溶液到前述各時間點（60、120、360和1440分鐘）的樣品孔中，使待測物終濃度為2 μM。該孵育體系中DMSO的終濃度為1%。
3)    將樣品在37°C、600 rpm下孵育指定的時間。
4)    將孵育相應時間點（60、120、360和1440分鐘）的樣品取出，立即與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。
5)    取出200 μL上清，並再次與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。
6)    T0樣品的配製：取198 μL SGF溶液到相應的孔中，與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。然後取出200 μL上清，並再次與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。
7)    將所有樣品在4°C、4000 rpm下離心20分鐘。
8)    取出60 μL上清與180 μL超純水充分混合，進行LC-MS/MS分析，測試供試化合物和轉化得到的化合物HMS5552濃度，並繪製保留率/生成率對孵育時間圖，以評價供試化合物在人工類比胃液(SGF)中的穩定性。
LC-MS/MS分析條件： LC: Shimadzu LC-30AD； MS: QTRAP 6500+； 自動進樣器: CTC PAL； 流動相: A: 0.1%甲酸水溶液，B: 0.1%甲酸的乙腈溶液； 色譜柱: ACQUITY UPLC Protein BEH C4 300Å 2.1*50mm Part No. 186004495； 流速：600 µL/min； 掃描模式：質譜多反應監測(MRM，multiple reaction monitoring, MRM)。
結果如表2、圖1和圖2所示。
表2 供試化合物在人工類比胃液中的穩定性資料
化合物編號 時間 (hr) 供試化合物（%） 母藥HMS5552（%）
化合物3 0 100.00 0.92
1 90.35 0.86
2 95.99 0.87
6 90.10 1.02
24 89.48 1.63
化合物7 0 100.00 0.39
1 103.14 0.44
2 104.44 0.53
6 102.68 0.49
24 108.07 0.72
由表2、圖1和圖2的結果可知，化合物3和化合物7在人工類比胃液中24小時保持良好的穩定性，只有很少量的化合物3和化合物7降解為母藥HMS5552。
實施例 10 ：化合物在人工類比腸液 (SIF) 中的穩定性實驗
人工類比腸液（ SIF ）的製備：取0.136 g KH 2PO 4和0.2 g胰酶，溶於水中，終體積為20 mL。供試溶液的pH約為6.80±0.05。
供試化合物工作溶液的製備：取10 μL濃度10 mM的供試化合物儲備溶液，加入490 μL DMSO，得到200 μM供試化合物工作溶液。
1)    取2 μL濃度200 μM工作溶液，加入到96孔深孔板中對應的T0、T60、T120、T360和T1440孔中（n=2）。
2)    除T0外，分別取198 μL SIF溶液到前述各時間點（60、120、360和1440分鐘）的樣品孔中，使待測物終濃度為2 μM。該孵育體系中DMSO的終濃度為1%。
3)    將樣品在37°C、600 rpm下孵育指定的時間。
4)    將孵育相應時間點（60、120、360和1440分鐘）的樣品取出，立即與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。
5)    取出200 μL上清，並再次與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。
6)    T0樣品的配製：取198 μL SIF溶液到相應的孔中，與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。然後取出200 μL上清，並再次與400 μL含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈充分混合。
7)    將所有樣品在4°C、4000 rpm下離心20分鐘。
8)    取出60 μL上清與180 μL超純水充分混合，進行LC-MS/MS分析，測試供試化合物和轉化得到的化合物HMS5552濃度，並繪製保留率/生成率對孵育時間圖，以評價供試化合物在人工類比腸液(SIF)中的穩定性。
LC-MS/MS分析條件： LC: Shimadzu LC 30-AD; MS: API4000; 自動進樣器: CTC PAL； 流動相: A: 0.1%甲酸水溶液；B: 0.1%甲酸的乙腈溶液； 色譜柱: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 × 50mm Part No. 186002350； 掃描模式：質譜多反應監測(MRM，multiple reaction monitoring, MRM)。
結果如表3、圖3和圖4所示。
表3 供試化合物在人工類比腸液中的穩定性資料
化合物 編號 時間 (hr) 供試化合物 （%） 母藥HMS5552 （%）
化合物3 0 100.00 0.86
1 53.14 35.61
2 37.56 46.64
6 2.35 72.79
24 0.00 73.43
化合物7 0 100.00 2.36
1 25.13 73.25
2 3.50 97.05
6 4.88 98.51
24 0.00 103.39
由表3、圖3和圖4的結果可知，化合物3和化合物7在人工類比腸液中出現明顯降解，並且絕大部份轉化為母藥HMS5552。
實施例 11 ：化合物在人腸 S9 模擬代謝實驗
磷酸鹽緩衝溶液（ PB ）的製備：取73.21 g的K 2HPO 4·3H 2O（AR級）和10.78 g的KH 2PO 4（AR級），溶於超純水中，終體積為4000 mL，終濃度為100 mM。使用H 3PO 4/KOH調節pH，使最終溶液pH為7.40±0.10。
供試化合物工作溶液製備：取5 μL供試化合物儲備溶液（配製於DMSO中，濃度為10 mM），用995 μL乙腈稀釋，得到溶於99%乙腈的濃度為50 μM的供試化合物工作溶液。
實驗主要材料如表4所示，人腸S9（HIS9）溶液的製備組分參數如表5所示。
表4 實驗主要材料
材料 型號 來源
人腸S9（HIS9） Cat. No.H0610.IS9(NP) Lot No.1710039 Xenotech
D-葡萄糖二酸-1, 4-內酯 (100 mM) S0375 Sigma
表5 人腸S9溶液的製備組分參數
人腸S9混合物組分 體積（μL） 供試化合物工作液濃度 終濃度
HIS9 (4 mg-蛋白/mL) 675 1.0 mg/mL 0.5mg/mL
D-葡萄糖二酸-1, 4-內酯 (100 mM) 270 10 mM 5 mM
100 mM PB 1755 - -
總體積 2700 - -
使用Apricot自動化移液工作站向所有反應板（空白、T0、T5、T15、T30、T45、T60）對應的孔中加入50 μL的人腸S9溶液。
除了空白板，使用Apricot自動化工作站向所有96孔反應板（T0、T5、T15、T30、T45、T60）對應的孔中加入2 μL供試化合物工作溶液。
使用Apricot自動化移液工作站，向各反應板（空白、T0、T5、T15、T30、T45、T60）對應的孔中加入48 μL的磷酸鹽緩衝溶液溶液，以啟動反應。
各反應板在37°C下孵育，並開始計時。 在對應的孵育結束時間到達後，使用Apricot自動化工作站，向各反應板對應的孔中加入300 μL終止溶液（含200 ng/mL內標甲苯磺丁脲的冰乙腈），以終止反應。
封板，震搖10分鐘，然後在4°C、4000 rpm下離心20分鐘。離心後，從每個反應板中取出100 μL上清至對應的分析板中，並與300 μL超純水充分混合。
將各分析板密封，進行LC-MS/MS分析，測試供試化合物和轉化得到的化合物HMS5552的濃度，以評價供試化合物在人腸S9中的代謝轉化。
LC-MS/MS分析條件： LC: Shimadzu LC 30-AD； MS: API4000； 自動進樣器: CTC PAL； 流動相: A: 0.1%甲酸水溶液；B: 0.1%甲酸的乙腈溶液。 色譜柱: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm Part No. 186002350。
結果如表6所示。
表6 供試化合物的人腸S9模擬結果
化合物 時間 (min) 人腸S9
供試化合物（%） 母藥HMS5552（%）
化合物3 0 100 1.1
5 0 80.0
15 0 77.2
30 0 79.8
45 0 81.2
60 0 90.5
化合物7 0 100 5.0
5 30.7 64.6
15 18.8 73.3
30 7.2 76.1
45 3.9 87.1
60 2.7 103.0
由表6的人腸S9模擬結果可知，化合物3和化合物7在人腸S9中代謝良好，60分鐘內幾乎全部轉化為母藥HMS5552。化合物3在5分鐘即可完全代謝，轉化為母藥HMS5552。
實施例 12 ：採用 Caco-2 細胞雙向評估化合物 3 的滲透性的實驗
Caco-2細胞培養：將Caco-2細胞（購自美國典型培養物保藏中心，ATCC）接種於96孔培養板的聚乙烯膜（PET）上，接種濃度為1 x 10 5個細胞/cm 2。每4天更換培養基，直到第21或28天匯合形成細胞單層。
轉運體實驗方法：實驗中使用的轉運體緩衝液為含10 mM (4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙磺酸) （HEPES）的漢克氏(Hank′s)平衡鹽溶液（HBSS），pH為7.40±0.05。用納多洛爾，美托洛爾和地高辛作為模型滲透物進行體外滲透性研究。待測化合物3為雙向評估，測試濃度分別為2.00、10.0和30.0 μM（n=2）。地高辛為雙向評估，測試濃度為10.0 μM（n=2）。納多洛爾和美托洛爾為單向評估，測試濃度均為2.00 μM（n=2）。該孵育體系中DMSO的終濃度調整至＜1%。
具體步驟：
1) 將培養板置於37±1℃、5%二氧化碳的濕度飽和的培養箱中孵育2小時，不需震搖。
2) 孵育完成後，將所有樣品與含有內標的乙腈混合後，於3200g下離心10分鐘。
3) 對於10.0 μM組和30.0 μM組的化合物3的T0和供給側樣品，用空白樣本上清稀釋10倍。
4) 對於納多洛爾和美托洛爾，取200 μL上清用600 μL超純水稀釋後，用於LC-MS/MS分析。
5) 對於地高辛和測試化合物，取200 μL上清用200 μL超純水稀釋後，用於LC-MS/MS分析。
6) 使用LC-MS/MS方法，用待測物與內標的峰面積比，定量測定起始溶液、供給側溶液、接收側溶液中的化合物3、母藥HMS5552和對照化合物的濃度。
化合物滲透性實驗結果如表7所示。
表7化合物3的滲透性實驗結果
化合物3濃度(µM) 平均表觀滲透係數 P app(10 -6cm/s) 外排比 平均 回收率（%） 平均母藥HMS5552 轉化率（%）
A→B B→A A→B B→A A→B B→A
2.00 0.02977 11.9 401 52.9 87.1 26.5 5.8
10.0 0.03187 12.0 376 37.5 81.6 37.4 5.6
30.0 0.04322 11.9 276 37.6 82.2 26.8 3.4
表7的結果表明，化合物3從A側到B側的滲透性較低，而從B側到A側的滲透性高，提示化合物3很可能是外排轉運蛋白的底物。
實施例 13 ：藥代動力學研究
SD雄性大鼠18只，根據體重分成3組（HMS5552組、化合物3組和化合物7組），每組分成2小組（靜脈推注組（IV）和灌胃組（PO））。分別單次靜脈推注給予10mg/kg HMS5552、10mg/kg化合物3或10mg/kg化合物7；或者單次灌胃給予30mg/kg HMS5552、30mg/kg化合物3或30mg/kg化合物7。
給藥前和給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24 h，透過頸靜脈穿刺方式採集全血樣品（約0.2 mL）。所有血樣立即轉移至貼有標籤的含4 μL 0.5M K2-EDTA和10 μL複合穩定劑的預冷商品化離心管中。樣品離心前置於濕冰中，並在採集後半小時內，4°C，3200g離心10分鐘，吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60°C或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。複合穩定劑的配方如表8所示：
表8 複合穩定劑配方
複合穩定劑組分 各組分 儲備液濃度 儲備液溶媒 體積 各組分 濃度 複合穩定劑與全血樣品比例 各組分 終濃度
檸檬酸 600 mM 水 0.5 mL 150 mM 1:20 (體積：體積)，例如：0.1mL複合穩定劑+2 mL全血 7.5 mM
苯甲基磺醯氟PMSF 400 mM DMSO 0.5 mL 100 mM 5 mM
氟化鈉NaF 400 mM 水 0.5 mL 100 mM 5 mM
二氯松Dichlorvos 400 mM 水 0.5 mL 100 mM 5 mM
採用WinNonlin™ Version 6.3藥動學軟體的非房室模型處理血漿濃度，使用線性對數梯形法方法計算藥動學參數，結果如表9所示。
表9 藥代動力學研究結果 *: Tmax 是中值[最小值，最大值]；**基於摩爾量換算(HMS5552、化合物3和化合物7的分子量分別為462.93、568.03和562.06)。
表9結果表明，化合物3和化合物7透過靜脈注射在大鼠體內代謝非常快。口服給藥時，化合物3和化合物7的暴露（Cmax，Cmax比，AUC，AUC比）與化合物HMS5552相當。上述研究結果表明，在大鼠中，化合物3和化合物7在胃腸道和腸細胞內轉化為化合物HMS5552，從而被吸收後進入循環系統。
實施例 14 ：藥效學研究
在C57BL/6J小鼠中評價了化合物HMS5552、化合物3、化合物6和化合物7的降血糖作用。
實驗方法
根據體重將104只小鼠隨機分成13組，每組8只。第1組小鼠經口給予溶媒作為對照，其他各組小鼠經口給予相應濃度的化合物，給藥體積為5 mL/kg。化合物3、化合物6和化合物7給藥組的低、中、高劑量水準相當於（等摩爾）HMS5552的給藥劑量為5、15、40 mg/kg。給藥後1 h進行口服葡萄糖耐受試驗（OGTT），分別於給藥前（-60 min）、給糖前（0 min）及給糖後15 min、30 min、60 min、120 min檢測小鼠血糖；另外於給糖前（0 min）及給糖後15 min尾尖采血40 µl收集血漿用於胰島素（Insulin）檢測。
資料處理與統計分析
所有的資料被錄入到Excel文檔中，血糖結果表示為mg/dL，並以MEAN ± SEM的方式表示，多組間差異採用Graphpad Prism 8軟體以單因素方差分析（One-way analysis of variance(ANOVA)）或雙因素方差分析（Two-way analysis of variance(ANOVA)）Dunnett’s方法進行比較，P值小於0.05時被認為有顯著性差異。
實驗結果
體重：實驗期間，各組小鼠體重相近，組間無明顯差異。
OGTT結果詳見圖5。各組小鼠-60 min（給藥前）血糖相近，組間無明顯差異。小鼠給予化合物HMS5552、化合物3、化合物6和化合物7後，各給藥組小鼠0 min血糖總體低於溶媒對照組，並有量效關係。給糖後，各組小鼠血糖明顯上升，其中：HMS5552-40mg/kg組小鼠血糖在30 min、60 min、120 min時明顯低於溶媒對照組；化合物3-49.1mg/kg組小鼠血糖在15 min、30 min、60 min、120 min時明顯低於溶媒對照組，且在30 min、60 min、120 min時明顯低於HMS5552-40mg/kg組；化合物6-46.1mg/kg組和化合物7-48.6mg/kg組小鼠血糖在15 min、30 min、60 min、120 min時明顯低於HMS5552-40mg/kg組。各給藥組小鼠AUC 0-120min均明顯低於溶媒對照組，並有量效關係；另外化合物3、化合物6和化合物7的中、高劑量組小鼠AUC 0-120min均明顯低於化合物HMS5552對應劑量組。資料表明各化合物在小鼠上具有良好的降糖效果。
小鼠胰島素水準詳見圖6。溶媒對照組在0 min和15 min的胰島素分別為0.13±0.02 (μg/L)和0.50±0.05 (μg/L)；HMS5552各劑量組小鼠胰島素在0 min和15 min的胰島素稍高於溶媒對照組，無明顯差異；在0 min時，化合物3、化合物6和化合物7高劑量組小鼠胰島素明顯高於溶媒對照組和HMS5552高劑量組；在15 min時，化合物3-18.4mg/kg組、化合物3-49.1mg/kg組、化合物6-46.1mg/kg 組、化合物7-18.2mg/kg組和化合物7-48.6mg/kg組小鼠胰島素明顯高於溶媒對照組，化合物3-18.4mg/kg組、化合物6-46.1mg/kg組和化合物7-48.6mg/kg組明顯高於HMS5552對應劑量組。
本實驗證明，本發明化合物在C57BL/6J小鼠上有良好的降血糖作用。相比於化合物HMS5552，化合物3、化合物6和化合物7促進了更多的胰島素分泌，產生了更大的降糖效果。
以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限於這些說明。對於本發明所屬技術領域具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。
無
圖1是化合物3與HMS5552在人工類比胃液中的保留率/生成率-孵育時間對比圖。 圖2是化合物7與HMS5552在人工類比胃液中的保留率/生成率-孵育時間對比圖。 圖3是化合物3與HMS5552在人工類比腸液中的保留率/生成率-孵育時間對比圖。 圖4是化合物7與HMS5552在人工類比腸液中的保留率/生成率-孵育時間對比圖。 圖5是HMS5552、化合物3、化合物6和化合物7在C57BL/6J小鼠中OGTT血糖曲線和AUC 0-120min對比圖。圖中，相比於溶媒對照組，* P＜0.05，**P＜0.01；相比於HMS5552對應的劑量組，# P＜0.05，## P＜0.01。 圖6是HMS5552、化合物3、化合物6和化合物7在C57BL/6J小鼠中胰島素水準（0min和15min）的對比圖。圖中，相比於溶媒對照組，* P＜0.05，**P＜0.01；相比於HMS5552對應的劑量組，# P＜0.05，## P＜0.01。

Claims (20)

  1. 一種式(I)所示的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽： (I) 其中， *表示手性中心， R 1選自H、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 8、-S(O) mR 6、-S(O) mOR 6或-S(O) mNR 7R 8； R 2選自-C(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-S(O) mR 3、-S(O) mOR 3或-S(O) mNR 4R 5； 或者R 1和R 2連接形成-CHR d-、-SiR dR e-、-C(O)-、-S(O) 1-2-、-P(O)OR d-或-CR dR e-CR dR e-； R 3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R 4和R 5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基；或者，R 4、R 5與N原子一起形成3-7元雜環基； R 6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基； R 7和R 8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基；或者，R 7、R 8與N原子一起形成3-7元雜環基； R獨立地選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； R d和R e獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R d、R e與C原子一起形成=O、=S、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
  2. 如請求項1所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其具有以下結構： (I-1)、 (I-2)、 (I-3)或 (I-4)， 其中， R 1選自H、-C(O)R 6、-C(O)OR 6或-C(O)NR 7R 8； R 2選自-C(O)R 3、-C(O)OR 3或-C(O)NR 4R 5； 或者R 1和R 2連接形成-SiR dR e-、-C(O)-、-S(O) 1-2-、-P(O)OR d-或-CR dR e-CR dR e-； R 3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基； R 4和R 5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R 4、R 5與N原子一起形成3-7元雜環基； R 6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基； R 7和R 8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R 7、R 8與N原子一起形成3-7元雜環基； R d和R e獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6鹵代烷基；或者，R d、R e與C原子一起形成=O、=S、C 3-7環烷基或3-7元雜環基。
  3. 如請求項2所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 1選自H、-COMe或-COOEt， R 2選自-COMe、-COOEt或-CONHMe； 或者R 1和R 2連接形成-CHMe-、-SiMe 2-、-C(O)-、-S(O) 1-2-或-P(O)OEt-。
  4. 如請求項1所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其具有以下結構： (II-1)、 (II-2)、 (II-3)或 (II-4)， 其中， R 3選自C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R獨立地選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
  5. 如請求項4所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 3選自C 6-10芳基或5-6元雜芳基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-S(O)mOH、-S(O)mNH 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； 其中m=1或2。
  6. 如請求項4所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 3選自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其任選地被1、2、3、4或5個R基團取代； R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-S(O)mOH或-S(O)mNH 2； 其中m=1或2。
  7. 如請求項4所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中， R 3選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其任選地被1、2或3個R基團取代； R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-SH或-NH 2。
  8. 如請求項1所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其具有以下結構： (III-1)、 (III-2)、 (III-3)或 (III-4)， 其中， R 9選自H、-L-鹵素、-L-CN、-L-NO 2、-L-OR a、-L-SR a、-L-NR bR c、-L-C(O)OR a、-L-C(O)NR bR c、-L-S(O) mOR a、-L-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈； 其中，m=1或2； R a獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基；或者，R b、R c與N原子一起形成3-7元雜環基； L選自化學鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-或-C 2-6亞炔基-。
  9. 如請求項8所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中，R 9選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或天然胺基酸的側鏈。
  10. 如請求項8所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中，R 9為以下天然胺基酸的側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、谷胺酸、賴胺酸、穀胺醯胺、甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、組胺酸和精胺酸。
  11. 如請求項8所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中，R 9為丙胺酸側鏈(Me)或纈胺酸側鏈(iPr)。
  12. 如請求項1所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 或 。
  13. 如請求項12所述的化合物或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中所述化合物的可藥用鹽選自： 或 。
  14. 一種藥物組合物，包含如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽；和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  15. 如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或如請求項14所述的藥物組合物，在製備用於治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征的藥物中的用途。
  16. 如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或如請求項14所述的藥物組合物，其用於治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征。
  17. 一種治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合征的方法，包括向受試者給予如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或如請求項14所述的藥物組合物。
  18. 如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或如請求項14所述的藥物組合物，在製備用於治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病的藥物中的用途。
  19. 如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或如請求項14所述的藥物組合物，其用於治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病。
  20. 一種治癒糖尿病、引起糖尿病緩解或消退糖尿病的方法，包括向受試者給予如請求項1至請求項13中任一項所述的化合物，或其同位素標記物、對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，或如請求項14所述的藥物組合物。
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