TW202328097A

TW202328097A - 細胞週期蛋白ｋ降解劑

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Publication number: TW202328097A
Application number: TW111132353A
Authority: TW
Inventors: 徐貝帝; 邱慶崇; 俞智勇; 何南海; 季彬; 章玲; 王小寒; 夏翔宇; 孫釗
Original assignee: 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司
Priority date: 2021-08-27
Filing date: 2022-08-26
Publication date: 2023-07-16
Also published as: WO2023025225A1; EP4382519A4; JP2024532597A; CN117903116A; CN117946076A; CN117946088A; CN116848099B; CN117946075A; CN116848099A; US20240368147A1; EP4382519A1

Abstract

本發明提供了一種式(I)化合物及其藥物組合物。本發明的式(I)化合物可用作細胞週期蛋白K(CyclinK蛋白)的降解劑，可以用於預防或治療與CyclinK蛋白相關的疾病。

Description

細胞週期蛋白K降解劑

本發明涉及一種降解細胞週期蛋白K的化合物，以及使用其治療/預防細胞週期蛋白K相關病症的方法。

本申請要求於2021年8月27日提交到中國國家智慧財產權局的發明名稱為“細胞週期蛋白K降解劑”的中國專利申請202110994191.8的優先權，其內容通過引用以整體併入本文。

腫瘤是威脅人類健康的第二大殺手，全世界每年有約1000萬人死於腫瘤。細胞蛋白質的異常表達被認為是導致腫瘤發生發展的重要因素，因此大多數藥物所針對的靶點都是這些表達異常的蛋白質。相較于傳統的基於抑制劑的藥物開發，藥物誘導的蛋白質降解是針對這些腫瘤相關蛋白的新策略。根據作用機制，可以將蛋白降解子分為3類，即蛋白質水解靶向嵌合體(PROTAC)，單價降解子以及分子膠水降解子(Burslem,G.M.& Crews,C.M.Chem.Rev.117,11269-11301(2017).)。近年來，基於蛋白質降解的技術被成功運用到抗腫瘤藥物研發上，預計在2021年底將會有至少15個蛋白降解藥物進入臨床。

PROTAC是目前使用最為廣泛的蛋白降解技術，通常由蛋白靶向結合區，E3泛素連接酶募集區以及連接子組成。PROTAC分子通過結合靶蛋白並募集E3連接酶，使得靶蛋白泛素化並最終導致靶蛋白的降解。由於PROTAC分子量較大(通常700-1200之間)，使得它們的透膜能力與口服生物利用度較差。單價降解子和分子膠水的分子量要遠小於PROTAC，更契合Lipinski五原則(den Besten,W.etal.Nat Chem Biol 16,1157-1158(2020))。單價降解子通過與蛋白結合改變其構象或者其他變化來誘導其降解。分子膠水則是通過誘導Culin-RING E3連接酶與靶蛋白的相互作用最終導致靶蛋白的降解。分子膠水介導的靶蛋白的降解可以不依賴於靶蛋白的配體口袋，如目前已經報導的沙利度胺類似物(Simonetta,K.R.etal.Nat Commun 10,1402(2019))以及芳基磺胺類似物(Baek,K.etal.Nat Chem Biol 16,2-3(2020))等都是按照此類機制開發。因此，分子膠水能夠為之前因為缺少合適的配體口袋而難以成藥的靶點帶來的新的希望。

CCNK即細胞週期蛋白K，也稱Cyclin K，是細胞週期蛋白依賴性激酶12/13(CDK12/13)最為主要的細胞週期蛋白(Paweł Łukasik,eral.Int J Mol Sci.2021 Mar；22(6)：2935)。它能通過與CDK12/13形成複合物參與調控轉錄，轉錄後修飾，細胞週期，細胞增殖等多個生物學過程。早期的研究表明，CDK12/13通過與Cyclin K形成複合物，磷酸化RNA聚合酶II的C端結構域來調控其活性，進而調控DNA損傷修復基因的表達，如BRCA1，ATR，FANC1等(Malgorzata Krajewska etal.Nat Commun.2019 Apr 15；10(1)：1757.)。CDK12/13被認為是一個潛在的腫瘤治療靶點(Cells 2020,9(6),1483；)，通過設計針對Cyclin K的降解子來影響CDK12/13與Cyclin K蛋白複合物的形成，為抑制CDK12/13的功能提供了新的思路。2020年Benjamin L.Ebert等人報導(Nature 2020,585,293-297.)，CDK抑制劑CR8是以分子膠水降解劑的機制誘導Cyclin K蛋白的降解。然而，目前針對Cyclin K的分子膠水類降解劑還很少且不能讓人滿意，急需發現對Cyclin K具有良好降解活性的化合物。

本發明提供了一類具有良好Cyclin K降解活性的化合物，及所述化合物與其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物、包含該化合物的藥物組合物在治療或者預防細胞週期蛋白K相關病症中的應用。

本發明的一個方面中，提供了具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物：

其中，Cy¹和Cy²各自獨立地代表6元芳環或6元雜芳環；

其中，R^L和R^L’各自獨立地表示氫、C₁-C₆烷基或者C₃-C₆環烷基，R^L和R^L’可以與與之相連的碳原子一起形成3-6元環

其中，W₁各自獨立地選自CR⁰或者N；

其中，R⁰表示氫、鹵素、硝基、氰基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂NR^a、-S(O)R^a、-P(O)R^aR^b；

其中，W₂各自獨立地選自CR¹或者N；

其中，R¹各自獨立地表示氫、鹵素、硝基、氰基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b，以及由0、1、2、3個取代基任意取代的C₁-C₆烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基，所述取代基選自OR^a、SR^a、NR^aR^b、NR^aC(O)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^b、S(O)₂R^a、S(O)R^a、S(O)₂NR^aR^b、P(O)R^aR^b；

其中，R²表示鹵素、-R^a、-OR^a、-SR^a、硝基、氰基、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b；、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基；

其中，R³表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₁₀環烷基、3-10元雜環烷基、C₆-C₁₀元芳基、5-10元雜芳基、-NR^MR^N、-NHR^M、-OR^M；

當R³表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₁₀環烷基、3-10元雜環烷基時，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b；

當R³表示C₆-C₁₀元芳基或者5-10元雜芳基時，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b；

當R³表示-NR^MR^N、-NHR^M、-OR^M時，R^M和R^N各自獨立地表示C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亞烷基)(C₃-C₁₀環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(3-10元雜環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(C₆-C₁₀元芳基)、-(C₀-C₆亞烷基)(5-10元雜芳基)；

其中，R^M和R^N任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₀- C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b；

其中，R^a、R^b各自獨立地表示氫、C₁-C₆烷基或者C₃-C₈環烷基，其任選地可被0、1、2、3個鹵素原子取代；

前提是式(I)化合物不包括

在另一個實施方案中，R²為鹵素、三氟甲基或者氰基。

在另一個實施方案中，Cy1選自：

，優選地Cy1選自：

，其中波浪線表示Cy1 連接到式(I)中的位點；其中，所述Cy1任選地被0、1、2或者3個R0取代；優選地所述Cy1被0個R0取代。

在另一個實施方案中，Cy2選自：

，優選地Cy2選自

，其中波浪線表示Cy2連接到式(I)中的位點；其中，所述Cy2任選地被0、 1、2或者3個R1取代；優選地，所述Cy2被0個R1取代；優選地，所述Cy2被1或者2個R¹取代。

在又一個實施方案中，R⁰為氫、鹵素、-R^a、-OR^a、-SR^a。

在另一個實施方案中，R¹各自獨立地表示氫、鹵素、-R^a、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-P(O)R^aR^b、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-(C₁-C₆亞烷基)OR^a、-(C₁-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₁-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₁-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₁-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₁-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₁-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₁-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b。

在又一個實施方案中，R³為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₁₀環烷基、3-10元雜環烷基，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)Ra、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b；優選地，該R³任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：鹵素、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a或者-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b。

在另一個實施方案中，R³為C₆-C₁₀元芳基或者5-10元雜芳基，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b；優選地，該R³任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：鹵素、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b或者-P(O)R^aR^b。

在又一個實施方案中，R³為-NR^MR^N、-NHR^M、-OR^M，R^M和R^N各自獨立地表示C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亞烷基)(C₃-C₁₀環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(3-10元雜環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(C₆-C₁₀元芳基)、-(C₀-C₆亞烷基)(5-10元雜芳基)；其中，R^M和R^N任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、硝基、鹵素、氰基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b；更優選地，該R^M和R^N任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b或者-P(O)R^aR^b。

在一個實施方案中，R^a、R^b各自獨立地表示氫、C₁-C₃烷基或者C₃-C₆環烷基，其任選地可被0、1、2、3個鹵素原子取代。

在一個實施方案中，R^a、R^b各自獨立地表示氫、C₁-C₃烷基，其任選地可被0、1、2、3個鹵素原子取代。優選地，上述任一實施方案所述的化合物選自以下結構：

本發明的另一個實施方案提供了一種藥物組合物，該組合物包含如本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，及任選地藥學上可接受的載體。

本發明的另一個實施方案提供了一種前述本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，或者本發明所述的藥物組合物在製備用於預防或治療與CyclinK蛋白相關的疾病或病症的藥物中的應用。特別地，所述疾病或病症選自腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病。

本發明的另一個實施方案提供了一種治療與CyclinK蛋白相關的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，或者本發明所述的藥物組合物。

圖1：本發明的化合物1對Cyclin K的降解的誘導作用。

圖2：本發明的多個化合物對Cyclin K的降解的誘導作用。

本發明的化合物或其前藥在生物體中可具有優異的Cyclin K降解活性，且可用作癌症的預防或治療藥物、癌症增殖抑制劑或癌症轉移抑制劑。本發明的化合物表現出Cyclin K降解活性，且本發明的化合物在功效表達、藥代動力學(例如，吸收性、分佈、代謝、排泄)、溶解度(例如，水溶性)以及與其它藥用產品的相互作用(例如，藥物代謝酶的抑制作用)、穩定性(例如，化學穩定性、對酶的穩定性)的方面也有望表現優異，因此該化合物可用作藥物。

本發明的化合物可預期具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性、中樞神經系統毒性)，且可用于向哺乳動物(例如、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴子、人)給藥。

本發明的化合物可用作Cyclin K引起的病理或疾病的預防或治療藥劑。此外，本發明的化合物在降解Cyclin蛋白亞家族中的Cyclin K的選擇性方面可為優越的，並且預期具有低毒性。

本發明的化合物有望用於預防或治療例如癌症[例如，直結腸癌(例如，結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性直結腸癌、遺傳性非息肉病性直結腸癌、胃腸道間質瘤)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮細胞瘤)、間皮細胞瘤、胰腺癌(例如，胰管癌、胰腺內分泌腫瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如，乳頭狀腺癌、粘液性腺癌、腺鱗癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳腺癌(例如，浸潤性導管癌、原位導管癌、炎症性乳腺癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤)、睾丸癌、前列腺癌(例如，激素依賴性前列腺癌、非激素依賴性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如，肝細胞瘤、原發性肝癌、肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓樣癌)、腎癌(例如，腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、腎盂和輸尿管中的移行細胞癌)、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤)、妊娠絨毛膜癌、腦腫瘤(例如，成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星形細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、垂體腺瘤)、成神經細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、皮膚癌(例如，基底肉瘤、惡性黑色素瘤(黑素瘤))、肉瘤(例如，橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、梭形細胞肉瘤、骨肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌(例如，多發性骨髓瘤、白血病(例如，急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病)、惡性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增殖性疾病)、原發性未知的癌症]、抑制癌症的擴散、抑制轉移、促進細胞凋亡或預防或治療癌前病變(例如，骨髓增生異常綜合征)。此外，預期本發明的化合物可用於預防或治療硬皮病、肝硬化、特發性肺纖維化、炎性腸病或肌營養不良。

本發明的化合物可以原樣或作為與藥物理學上可接受的載體混合的藥物經向哺乳動物(優選人)給藥。適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。下面詳細描述包含本發明的化合物的藥物(有時簡稱為“本發明的藥物”)。本發明的藥物的劑型的實例包括口服製劑，例如片劑(例如，糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口含片、口服即溶片)、丸劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑(例如，軟膠囊、微膠囊)、糖漿、乳劑、懸浮液、薄膜(例如，口腔崩解膜、口腔粘膜貼膜)等。另外，本發明藥物的劑型的實例包括注射劑、滴注劑、透皮劑(例如，離子電滲療法透皮製劑)、栓劑、軟膏劑、鼻腔製劑、肺製劑、滴眼劑等腸道外藥劑。

本發明的化合物可與其它藥物同時使用。具體而言，本發明的化合物可以與諸如激素治療劑、化學治療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因數或細胞生長因數受體的作用的藥物等藥物一起使用。在下文中，可與本發明的化合物組合使用的藥物簡稱為伴用藥物。

作為“激素治療劑”，可使用例如磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羥孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸賽普龍、達那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星、雷諾昔酚、奧美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，檸檬酸它莫西芬、檸檬酸托瑞米芬)、丸劑、美雄烷、睾內酯(testrolactone)、氨魯米特、LH-RH激動劑(例如，乙酸性瑞林、布舍瑞林、乙酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、環硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸酯、芳族酶抑制劑(例如，鹽酸法屈唑、阿那曲唑、Retrozole、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如，氟他胺、Bicartamide、尼魯米特、恩雜魯胺(enzalutamido))、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺(dutas teride))、腎上腺皮質激素藥物(例如，地塞米松、潑尼松龍(predonisolone)、倍他米松、氟羥脫氫皮醇)、雄激素合成抑制劑(例如，阿比特龍)、類視黃醇和延遲類視黃醇代謝的藥物(例如，利阿唑)、甲狀腺激素及其DDS(藥物遞送體系)製劑。

作為“化學治療劑”，可以使用烷基化劑、抗代謝物、抗癌抗生素和植物-衍生的抗癌劑。

作為“烷基化劑”，可使用例如氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、Chlorambutyl、環磷醯胺、異環磷醯胺、硫替派、卡波醌、對甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、鹽酸嘧啶亞硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、達卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸鈉、曲他胺、卡莫司汀、環己亞硝脲、鏈脲黴素、雙溴丙基呱嗪、依託格魯、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯銨(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龍苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奧舒凡 (treosulfan)、氯乙環磷醯胺、淨司他丁斯酯、阿多來新、半胱胺亞硝脲(cystemustine)、比折來新(bizelesin)及其DDS製劑。

作為“抗代謝物”，可使用例如巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依諾他濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、安西他濱鹽酸鹽、5-FU藥物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、Gallocitabine、乙嘧替氟、卡培他濱)、氨基蝶呤、奈拉濱(nelzarabine)、亞葉酸鈣、Tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯達莫司汀及其DDS製劑。

作為“抗腫瘤抗生素”，可使用例如放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博來黴素、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新制癌菌素、光神黴素、肉瘤黴素、嗜癌黴素、米托坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸伊達比星及其DDS製劑(例如，包封多柔比星的PEG核糖體)。

作為“植物-衍生的抗腫瘤藥劑”，可使用例如依託泊苷、磷酸依託泊苷、硫酸長春堿、硫酸醛基長春堿、硫酸去乙醯長春醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽(cabazitaxel)、長春瑞賓以及其DDS製劑。

作為“免疫治療劑”，可使用例如溶鏈菌製劑(picibanil)、雲芝多糖K(krestin)、裂襇菌素、蘑菇多糖、烏苯美司、干擾素、白介素、巨噬細胞菌落-刺激因數、粒細胞菌落-刺激因數、紅細胞生成素、淋巴細胞毒素、BCG疫苗、小棒狀桿菌、左旋四咪唑、多醣K、苯咪唑丙酸(procodazol)、抗CTLA4抗體(例如，易普利姆瑪(ipilimumab)、(tremelimumab)、抗PD-1抗體(例如，納武單抗、派姆單抗)和抗PD-L1抗體。

“抑制細胞生長因數及其受體的作用的藥物”中的“細胞生長因數”可以是任何能促進細胞增殖的物質，其通常是分子量不超過20000的肽，並能夠通過與受體結合而在低濃度表達活性，且具體地可使用

(1)EGF(表皮生長因數)或具有與EGF基本相同活性的物質(例如，TGFα)；

(2)胰島素或具有與胰島素基本相同活性的物質(例如，胰島素、IGF(胰島素樣生長因數)-1、IGF-2)；

(3)FGF(成纖維細胞生長因數)或具有與FGF基本相同活性的物質(例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質形成細胞生長因數)、FGF-10)；

(4)其它細胞生長因數(例如，CSF(克隆刺激因數)、EPO(紅細胞生成素)、IL-2(白細胞介素-2)、NGF(神經生長因數)、PDGF(血小板生長因數)、TGFβ(轉化生長因數β)、HGF(肝細胞生長因數)、VEGF(血管內皮生長因數)、調節蛋白、血管生成素)。

“細胞生長因數受體”可為能夠與上述任何細胞生長因數結合的任何受體，並且具體可使用：EGF受體、heregulin受體(例如，HER3)、胰島素受體、IGF受體-1、IGF受體-2、FGF受體-1或FGF受體-2、VEGF受體、血管生成素(angiopoietin)受體(例如，Tie2)、PDGF受體等。

作為“抑制細胞生長因數及其受體的作用的藥物”，例如，可使用EGF抑制劑、TGFα抑制劑、調節蛋白抑制劑、胰島素抑制劑、IGF抑制劑、FGF抑制劑、KGF抑制劑、CSF抑制劑、EPO抑制劑、IL-2抑制劑、NGF抑制劑、PDGF抑制劑、TGFβ抑制劑、HGF抑制劑、VEGF抑制劑、血管生成素抑制劑、EGF受體抑制劑、HER2抑制劑、HER4抑制劑、胰島素受體抑制劑、IGF-1受體抑制劑、IGF-2受體抑制劑、FGF受體-1抑制劑、FGF受體-2抑制劑、FGF受體- 3抑制劑、FGF受體-4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDGF受體抑制劑、Abl抑制劑、Raf抑制劑、FLT3抑制劑、c-Kit抑制劑、Src抑制劑、PKC抑制劑、Smo抑制劑、ALK抑制劑、ROR1抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR抑制劑、Aurora抑制劑、PLK抑制劑、MEK(MEK1/2)抑制劑、MET抑制劑、CDK抑制劑、Akt抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑等。更具體地，可使用抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab))、抗HER2抗體(例如，曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗體(例如，西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab))、抗HGF抗體、伊馬替尼(Imatinib)、埃洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、依魯替尼(Ibrutinib)、博舒替尼(Bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(Crizotinib)、阿雷替尼(Alectinib)、維莫德吉(Vismodegib)、阿西替尼(Axitinib)、莫特塞尼(Motesanib)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基呱嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯並[2，3-D]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、Enzastaurin、陶紮色替(Tozasertib)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙基酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶並[5，4-D][2]苯並氮雜-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘氨酸鈉鹽(ON-1910Na)、Volasertib、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R)，3-二羥基丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲醯胺(PD-0325901)、博舒替尼(Bosutinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、阿法替尼(Afatinib)、Idelalisib、Ceritinib、達拉非尼(Dabrafenib)等。

除上述藥物之外，還可使用天冬醯胺酶、醋葡醛內酯、鹽酸甲基苄肼、原卟啉-鈷絡合鹽、汞血卟啉-鈉、拓撲異構酶I抑制劑(例如，依立替康、托泊替康、Indotecan、Indimitecan)、拓撲異構酶II抑制劑(例如，索布佐生)、分化誘導性銀子(例如，類視黃醇、維生素D)、其它血管生成抑制劑(例如，煙麯黴素、鯊魚提取物、COX-2抑制劑)、α-阻斷劑(例如，鹽酸坦洛新)、二膦酸(例如，帕米膦酸鹽、唑來膦酸鹽)、沙利度胺、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(Pomalidomide)、5-氮胞苷、地西他濱、蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、(ixazomib)、NEDD8抑制劑(例如，pevonedistat)、UAE抑制劑、PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、維利帕尼(Veliparib)、盧卡帕尼(Rucaparib))、抗腫瘤抗體，例如，抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗、Obinutuzumab)、抗CCR4抗體(例如，Mogamulizumab)等、抗體-藥物配合物(例如，曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumabemtansine)、(brentuximabvedotin)等作為伴用藥物。

在下文中，組合使用的本發明化合物和伴用藥物稱為“本發明的組合藥劑”。作為本發明的化合物及伴用藥物的給藥方式，可提及以下方法：(1)同時配製本發明的化合物和伴用藥物，製成給藥的單一制劑。(2)分別配製本發明的化合物和伴用藥物，製成兩種製劑，以相同的給藥途徑將其同時給藥。(3)分別配製本發明的化合物和伴用藥物，得到兩種製劑，以相同的給藥途徑、以交錯的時間給藥。(4)分別配製本發明的化合物和伴用藥物，得到兩種製劑，通過不同的給藥途徑同時給藥。(5)分別配製本發明的化合物和伴用藥物，得到兩種製劑，分別以不同的給藥途徑、以交錯的時間給藥(例如，本發明的化合物和並用藥物按此順序或相反的順序給藥)等。

本發明的化合物或本發明的組合藥劑可進一步與非藥物療法組合使用。具體而言，本發明的化合物或本發明的組合藥劑可與非藥物療法組合使用，例如，(1)手術，(2)加壓化學治療，(3)基因治療，(4)熱療，(5)冷療，(6)鐳射燒灼，(7)放療。

例如，在進行上述手術等之前或之後，或在將兩種或三種以上的藥物組合治療之前或之後，使用本發明的化合物或本發明的組合藥劑，可達到如預防耐藥性表達、延長疾病等、延長無疾病期(無疾病生存期)、抑制癌症轉移或復發、延長壽命等效果。

此外，本發明的化合物或本發明的組合藥劑可與以下支援性的療法組合：(i)給藥多種抗生素(例如，β-內醯胺類如頭孢替安(Pansporin)等，大環內酯類如克拉黴素等)以治療傳染病的組合，(ii)靜脈內給藥靜脈輸入營養液、氨基酸製劑、一般維生素製劑用於改善營養不良，(iii)給藥嗎啡以減輕疼痛，(iv)給藥可改善副作用的藥物，所述副作用例如噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、白細胞減少症，血小板減少症、血紅蛋白濃度降低、脫髮、肝病、腎病、DIC、發熱等(v)給藥抑制癌症對多種藥物耐藥性的藥物。

術語定義

下列定義用於更好地理解本發明。

在本文中，當提及具有特定結構式的“化合物”時，一般地還涵蓋其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、外消旋混合物和同位素衍生物，以及作為其替代性存在形式的可藥用鹽、溶劑合物、水合物等形式。本領域技術人員公知，一種化合物的鹽、溶劑合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它們都可以在一定條件下轉化為所述化合物，因此，特別注意的是在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括它的可藥用鹽，進而還包括其溶劑合物和水合物。

相似地，在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括其前藥、代謝產物和氮氧化物。

本發明所述的可藥用鹽或藥學上可接受的鹽可使用無機酸或有機酸而形成，所述的“可藥用鹽”或“藥學上可接受的鹽”是指這樣的鹽：在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和較低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位製備所述鹽，或單獨通過將游離堿或游離酸與合適的試劑反應製備所述鹽，如下概述。例如，游離堿可以與合適的酸反應。此外，當本發明的化合物帶有酸性部分時，其合適的可藥用鹽可包括金屬鹽，例如鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)和鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)。可藥用的無毒酸加成鹽的示例是氨基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有機酸(例如，醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用現有技術中的其他方法如離子交換形成的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鈉、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其他可藥用鹽包括(適當時)無毒銨鹽、季銨鹽和用反離子形成的銨陽離子，例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。

本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解于與水可混溶的有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)中，向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的游離酸，然後分離所沉澱的鹽。

本發明所述的前體或代謝物可以為本領域公知的前體或代謝物，只要所述的前體或代謝物通過體內代謝轉化形成化合物即可。例如“前藥”是指本發明化合物的那些前藥，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和更低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比並且對其預期用途有效。術語“前藥”是指在體內迅速經轉化產生上述式的母體化合物的化合物，例如通過在體內代謝，或本發明化合物的N-去甲基化。

本發明所述的“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或更多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或更多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑合物將能夠被分離。溶劑合物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。

本發明所述的“立體異構”分為構象異構和構型異構，構型異構還可分為順反異構和旋光異構(即光學異構)。構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“立體異構體”是指當本發明化合物含有一個或更多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物可以有不對稱中心，每個不對稱中心會產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或更多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。

本發明的“同位素衍生物”是指在本專利中化合物被同位素標記的分子。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素：²H和³H；碳同位素：¹¹C,¹³C和¹⁴C；氯同位素：³⁵Cl和³⁷Cl；氟同位素：¹⁸F；碘同位素：¹²³I和¹²⁵I；氮同位素：¹³N和¹⁵N；氧同位素：¹⁵O,¹⁷O和¹⁸O和硫同位素³⁵S。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分佈情況。尤其是氘²H和碳¹³C，由於它們容易標記且方便檢測，運用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫(²H)，的取代能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目而提供療效優勢的。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術象合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。

本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。

如果無另外說明，用於本發明申請(包括說明書和請求項書)中的術語定義如下。必須注意，在說明書和所附的請求項書中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC、蛋白化學、生物化學、重組DNA 技術和藥理的常規方法。在本申請中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。

在說明書和請求項書中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋于本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的游離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將游離堿或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。

除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如對於取代基中R^a(或者R^b)而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於R^a(或者R^b)在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該R^a(或者R^b)在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如(僅列舉非窮舉)對於NR^aR^b中，當R^a(或者R^b)的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NR^aR^b中，R^a(或者R^b)必然為氫。在另一個方面，當某一個取代基中存在多於一個R^a(或者R^b)時，這些R^a(或者R^b)也是各自獨立的。例如，在取代基-(CR^aR^b)_m-O-(CR^aR^b)_n-中，在m+n大於等於2的情況下，其中的m+n個R^a(或者R^b)是各自獨立的，它們可以具有相同或者不同的含義。

除非另有定義，否則當取代基被標注為“任選取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(其中兩個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯氨基例如-SO₂NH₂、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH₂、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、高呱嗪基等和取代的雜環基。

本文使用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C₁-C₆烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基。本發明優選的烷基包括C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基。

術語“烯基”表示含一個或更多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C₂-C₆烯基”含有兩個至六個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本發明優選的烯基包括C₂-C₆烯基。

術語“炔基”表示含一個或更多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C₂-C₆炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。本發明優選的炔基包括C₂-C₆炔基。術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C₁-C₆烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。本發明優選的烷氧基包括C₁-C₆烷氧基或C₁-C₄烷氧基。

術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C=O)。

術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。例從環系統中畫出的虛線表明鍵可連接至任意合適的環原子。

術語“環烷基”是指單環或二環的環狀烷基。單環的環狀烷基指非支化或者支化的的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰烷基、1-甲基環丙基和2-甲基環丙基。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷基。本發明優選的環烷基包括C₃-C₆環烷基。

術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基。單環的環狀烯基指非支化或者支化的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降莰烯基、1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或稠合環的環狀烯基。本發明優選的環烯基包括C₃-C₆環烯基。

“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。

“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“C₁-C₆鹵代烷氧基”意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。

本公開內容中，當提到一些取代基團時使用C_x1-C_x2的表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是_x1至_x2個。例如，C_0-C₈表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C₁-C₈表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C₂-C₈表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C₃-C₈表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C₄-C₈表示所述基團含有4、5、 6、7或8個碳原子，C₀-C₆表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C₁-C₆表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C₂-C₆表示所述基團含有2、3、4、5或6個碳原子，C₃-C₆表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。

本公開內容中，當提到環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基)時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。

本發明內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。

術語“雜芳基”意指穩定的5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多環雜環，其為完全不飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、 3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；且包括任何以下多環基團，其中上文所定義的任意雜環與苯環稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。當使用術語“雜環”時，其意欲包括雜芳基。芳雜基的實施例包括但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。

本文使用的術語“雜環烷基”或“雜環”指的是一個單環雜環烷基體系，或為一個二環雜環烷基體系，同時還包括螺雜環或橋雜環烷基。單環的雜環烷基指的是至少含一個選自O、N、S、P的雜原子的飽和或不飽和但不為芳香性的環狀烷基體系。二環雜環烷基體系指的是一個雜環烷基與一個苯基、或一個環烷基、或一個環烯基、或一個雜環烷基、或一個雜芳基稠合而成的二環體系。優選地，所述“雜環烷基”或“雜環”中包含至少一個或兩個選自O、N、S的雜原子。

本文使用的術語“橋環烷基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物。可分為二環橋環烴及多環橋環烴。前者由兩個脂環共用兩個以上碳原子所構成；後者是由三個以上的環組成的橋環烴。

本文使用的術語“螺環烷基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴。

本文使用的術語“橋環雜基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物，該環中至少含一個選自O、N、S原子。可分為二環橋環雜環及多環橋雜環。

本文使用的術語“雜螺環基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴，該環中至少含一個選自O、N、S的雜原子。

本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。

在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。

當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。

本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。

本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或更多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。

本文使用的術語“治療”包括其廣義上的含義，涵蓋對物件的治療性處理和/或預防性處理。具體而言，所述“治療”包括導致病症、疾病、障礙等的緩和、抑制、消除和改善和/或預防的任何處理，例如減輕、減少、調節、改善、消除、預防、防止或改善其症狀。所述治療性處理包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善潛在代謝綜合征；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或治療由疾病或症狀引起的徵兆。所述預防性處理包括事先處理以防止、阻斷或延遲、減緩疾病或病症的發生或發展或者減弱疾病或病症的嚴重程度。

同樣，“治療劑”也包括對物件具有治療性處理和/或預防性處理的藥劑或試劑。

術語“藥用”或“藥學上可接受的”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。

本文使用的短語“藥學上可接受的載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。

術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與至少一種其它藥學上可接受的載體的組合物。“藥學上可接受的載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，這取決於給藥模式和劑型的性質。

特定藥學及醫學術語

術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。

術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。

術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。

術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。

術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。

術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。

術語“對象”、“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。

如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。

具體實施例

本發明可以參考下列具體實施例得到更好的理解，所述實施例只是用於說明而非限定本發明。

原料

當未提及製備途徑時，相關中間體是市售的(例如來自Sigma Aldrich,Alfa)。

通用過程

使用市售試劑而不需進一步純化。¹H-NMR譜在Bruker儀器上於500MHz記錄。化學位移值以百萬分率表示，即δ值。以下簡寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，brs=寬峰，d=二重峰，t=三重峰，m=多重峰。耦合常數以J值列出，以Hz測量。NMR和質譜結果根據背景峰校正。色譜是指使用100篩目矽膠進行並在氮氣壓力(快速色譜)條件下完成的柱色譜。用於監測反應的TLC指使用特定流動相和來自Merck的矽膠F254作為固定相進行的TLC。

LC-MS實驗在以下條件下測量：

儀器：Thermo U3000,ALLtech ELSD,MSQ，UV檢測器結合ELSD和MSD(流出比為4：1)。柱：Waters X-Bridge C-18,3.5μm，4.6x50mm；柱溫：30℃。梯度【時間(min)/溶劑B在A中(%)】：0.00/5.0，1.40/95，2.80/95，2.82/5，3.00/5。(溶劑A=0.01%三氟乙酸在水中；溶劑B=0.01%三氟乙酸在乙腈中)。UV檢測：214/254/280/300nm；DAD檢測：210-350nm；流速：2mL/min；MS：ESI，100-1500 m/z

製備型HPLC通常使用鹼性方法(乙腈和水的梯度，水中含有10mM碳酸氫銨)；用Thermo U3000 AFC-3000；柱：Globalsil C-18 12nm,250 x 20mm,10μm，或相當；流速：20mL/min，進行分離。

實施例1：

將3-氧雜環丁醇(1.26g,17.0mmol)和2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(3.50g,16.1mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，0℃下緩慢滴加雙(三甲基矽基)氨基鋰(1M in THF,17.7mL)。混合物在0℃下攪拌3小時後，向反應體系中加入50mL氯化銨溶液，用100mL乙酸乙酯萃取兩次。合併後的有機相用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物1-a(1.10g,4.33mmol)，白色固體，收率26.9%。

將4-(2-吡啶基)苯甲醛(10.0g,54.6mmol)溶於乙醇(25mL)和水(10mL)的混合物，加入鹽酸羥胺(4.17g,60.0mmol)和三水合醋酸鈉(8.17g,60.0mmol)。混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應液，殘留物用2mL水洗滌2次，2mL乙醇洗滌1次，過濾乾燥得到化合物1-b(10.5g,53.0mmol)，白色固體，收率97.0%。MS(ESI)：m/z 199.4(M+H)⁺.

將化合物1-b(10.5g,53.0mmol)溶於乙醇(210mL)，加入鈀/碳(10% w/w,1.05g)。混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌12小時。反應液經矽藻土過濾，濃縮。殘留物用柱層析色譜純化得到1-c(6.10g,33.1mmol)，黃色油狀液體，收率62.5%。MS(ESI)：m/z 185.5(M+H)⁺.

將化合物1-c(30.0mg,163μmol)和化合物1-a(41.5mg,163μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入二異丙基乙基胺(63.1mg,488μmol)。混合物在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，通過製備液相色譜純化得到化合物1(10.0mg,24.8μmol)，白色固體，收率15.3%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.38(m,3H),8.09-8.01(m,2H),7.93(t,J=7.0Hz,1H),7.86(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),5.67-5.52(m,1H),4.92-4.70(m,2H),4.62-4.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 403.4(M+H)⁺.

實施例2：

將化合物2-a(200mg,664μmol)和2,4,5-三氯嘧啶(122mg,664μmol)溶於乙腈(3mL)和水(3mL)的混合物，加入碳酸鈉(141mg,1.33mmol)和四三苯基膦鈀(38.2mg,33.1μmol)。混合物在氮氣氣氛和90℃條件下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物2-b(150mg,371μmol)，白色固體，收率55.9%。

將化合物2-b(50.0mg,124μmol)和化合物1-c(27.3mg,148μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入碳酸鈉(32.8mg,309μmol)。混合物在80℃下攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物2-c(50.0mg,90.6μmol)，淡黃色固體，收率73.2%。

將化合物2-c(50.0mg,90.6μmol)溶於1，4-二氧六環(2mL)，加入氫氧化鈉溶液(1N,0.5mL)。混合物在40℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，用1N的鹽酸將pH調至7後濃縮至幹。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物2(6.0mg,14.6μmol)，白色固體，收率16.1%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.79(s,1H),8.64-8.60(m,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.19-8.01(m,3H),7.96-7.88 (m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.33-7.27(m,1H),7.27-6.77(m,2H),4.65(s,2H)；MS(ESI)：m/z 412.3(M+H)⁺.

實施例3：

將3-氧雜環丁醇(242mg,3.27mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，0℃下緩慢加入氫化鈉(60% w/w,131mg,3.27mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時後，將2,4,5-三氯嘧啶(500mg,2.73mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液緩慢滴加至反應體系，之後升至室溫攪拌1小時。向反應體系中加入15mL氯化銨溶液，用50mL乙酸乙酯分兩次萃取。合併後的有機相用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物3-a(600mg,2.71mmol)，白色固體，收率99.6%。

將化合物3-a(50.0mg,226μmol)和化合物1-c(41.7mg,226μmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)，加入Pd(dba)₂(20.7mg,22.6μmol),Xantphos(13.1mg,22.6μmol)，碳酸銫(147mg,452μmol)。混合物在氮氣氣氛和100℃下攪拌16小時後，將反應液冷卻至室溫後濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物3(13.0mg,35.2μmol)，白色固體，收率15.6%。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.76-8.67(m,1H),8.08(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.80-7.70(m,2H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.30-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.96-4.82(m,2H),4.79-4.70(m,2H),4.66-4.56(m,2H)；MS(ESI)：m/z 369.4(M+H)⁺.

實施例4：

將(6-氰基吡啶-3-基)硼酸(1.00g,6.76mmol)和2-溴吡啶(1.07g,6.76mmol)溶於二氧六環(10mL)和水(1mL)的混合溶劑，加入碳酸鉀(1.87g,13.5mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(495mg,676μmol)。混合物在氮氣保護和95℃下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，加入50mL乙酸乙酯，經矽藻土過濾。濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物4-a(760mg,4.19mmol)，白色固體，收率62.0%。

將化合物4-a(760mg,4.19mmol)溶於乙醇(10mL)，加入鈀/碳(10% w/w,76.0mg)。混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌12小時。反應液經矽藻土過濾，濃縮。殘留物用柱層析色譜純化得到化合物4-b(300mg,1.62mmol)，黃色油狀液體，收率38.6%。

將化合物4-b(36.4mg,196μmol)和化合物1-a(50.0mg,196μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入二異丙基乙基胺(76.2mg,589μmol)。混合物在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，通過製備液相色譜純化得到化合物4(20.0mg,49.6μmol)，白色固體，收率25.2%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.24-9.17(m,1H),8.73-8.36(m,4H),8.06-8.00(m,1H),7.94-7.90(m,1H), 7.43-7.37(m,2H),5.69-5.40(m,1H),4.94-4.32(m,6H)；MS(ESI)：m/z 404.4(M+H)⁺.

實施例5：

從4-(3-吡啶基)苯甲醛起，參照化合物1的合成得到化合物5。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91-8.84(m,1H),8.74-8.37(m,3H),8.09-8.03(m,1H),7.75-7.66(m,2H),7.50-7.39(m,3H),5.68-5.53(m,1H),4.92-4.72(m,2H),4.61-4.43(m,4H)；MS(ESI)：m/z 403.4(M+H)⁺.

實施例6：

從4-(4-吡啶基)苯甲醛起，參照化合物1的合成得到化合物6。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.39(m,4H),7.81-7.74(m,2H),7.72-7.67(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.67-5.51(m,1H),4.92-4.70(m,2H),4.62-4.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 403.4(M+H)⁺.

實施例7：

從4-聯苯甲醛起，參照化合物1的合成得到化合物7。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.37(m,2H),7.69-7.58(m,4H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.33(m,3H),5.67-5.53(m,1H),4.91-4.71(m,2H),4.61-4.42(m,4H)；MS(ESI)：m/z 402.4(M+H)⁺.

實施例8：

從3-氧雜環丁胺起，參照化合物1的合成得到化合物8。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.74-8.68(m,1H),8.23-8.06(m,1H),8.03-7.95(m,2H),7.80-7.71(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.27-7.23(m,1H),5.60-5.34(m,1H),5.19-5.02(m,1H),5.00-4.82(m,2H),4.71-4.51(m,4H)；MS(ESI)：m/z 402.3(M+H)⁺.

實施例9：

從2,4-二氯-5-氰基嘧啶起，參照化合物1的合成得到化合物9。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.73(d,J=4.6Hz,1H), 8.48-8.29(m,1H),8.02(dd,J=8.3,2.1Hz,2H),7.87-7.79(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.48-7.37(m,2H),7.32-7.29(m,1H),6.34-5.72(m,1H),5.66-5.56(m,1H),4.99-4.57(m,6H)；MS(ESI)：m/z 360.4(M+H)⁺.

實施例10：

從2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶起，參照化合物2的合成得到化合物10。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.63(m,1H),8.10(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.95-7.91(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.48-7.32(m,4H),4.52(d,J=6.3Hz,2H),3.90(s,3H)；MS(ESI)：m/z 327.3(M+H)⁺.

實施例11：

將2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(300mg,1.38mmol)，三乙胺(251mg,2.49mmol)，氯化鋅(565mg,4.15mmol)溶于叔丁醇(4mL)和1,2-二氯乙烷(4mL)的混合物。混合物在冰浴下攪拌30分鐘，加入化合物1-c(254mg,1.38mmol)，之後在50℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，加入20mL水，用1N鹽酸將pH調至4，用20mL二氯甲烷萃取三次。合併有機相，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物11-a(210mg,575μmol)，白色固體，收率41.64%。

將化合物11-a(30mg,82.3μmol)和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(20.7mg,164μmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)和水(0.3mL)的混合物，加入碳酸鉀(34.1mg,246μmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(3.0mg,4.11μmol)。混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物11(10.0mg,24.4μmol)，白色固體，收率29.6%。¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.81-8.52(m,2H),8.06-7.89(m,2H),7.81-7.69(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.41(s,1H),7.25-7.23(m,1H),6.78(s,1H),6.16-5.75(m,1H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),4.10-3.95(m,3H)；MS(ESI)：m/z 411.4(M+H)⁺.

實施例12：

將N-BOC-4-溴苄胺(3.00g,10.5mmol)和雙聯硼酸頻那醇酯(2.93g,11.5mmol)溶於1,4-二氧六環(45mL)，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(383mg,524μmol)和醋酸鉀(3.09g,31.5mmol)。混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，加入50mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物12-a(3.30g,9.90mmol)，無色油狀液體，收率94.5%。

將化合物12-a(100mg,300μmol)和2-溴苯甲醚(56.1mg,300μmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)和水(0.3mL)的混合物，加入碳酸鉀(124mg,900μmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(11.0mg,15.0μmol)。混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物12-b(80.0mg,255μmol)，無色油狀液體，收率85.1%。

將化合物12-b(80mg,255μmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入氯化氫二氧六環溶液(4N,1mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。將反應液直接濃縮得到化合物12-c(63.8mg,255μmol)，鹽酸鹽，白色固體，收率100%。

將化合物12-c(29.4mg,118μmol)和化合物1-a(30mg,118μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入二異丙基乙基胺(45.7mg,354μmol)。混合物在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，通過製備液相色譜純化得到化合物12(15.0mg,34.8μmol)，白色固體，收率29.5%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.38(m,2H),7.44-7.30(m,5H),7.29-7.20(m,1H),7.15-6.94(m,2H),5.66-5.56(m,1H),4.91-4.73(m,2H),4.67-4.35(m,4H),3.88-3.61(m,3H)；MS(ESI)：m/z 432.4(M+H)⁺.

實施例13：

從3-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶起，參照化合物12-a的合成得到化合物13-a。從13-a起，參照化合物11的合成得到化合物13。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.27-9.18(m,1H),9.05-8.88(m,2H),8.82-8.72(m,1H),8.68-8.61(m,1H),8.53-8.39(m,1H),8.07-8.00(m,2H),7.98-7.82(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.39-7.28(m,1H),4.72-4.56(m,2H),3.40-3.37(m,3H)；MS(ESI)：m/z 486.3(M+H)⁺.

實施例14：

從苯酚起，參照化合物9的合成得到化合物14。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.72(m,1H),8.72-8.61(m,2H),8.05-7.85(m,4H),7.55-7.44(m,2H),7.41-7.27(m,4H),7.26-7.21(m,1H),6.99-6.95(m,1H),4.63-4.06(m,2H)；MS(ESI)：m/z 380.4(M+H)⁺.

實施例15：

從2-溴-6-甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物15。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.39(m,2H),8.09-7.98(m,2H),7.78-7.69(m,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.20(dd,J=6.8,1.5Hz,1H),5.68-5.50(m,1H),4.93-4.68(m,2H),4.61-4.39(m,4H),2.53(s,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例16：

從2-溴-6-三氟甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物16。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.76-8.45(m,1H),8.44-8.39(m,1H),8.30-8.23(m,1H),8.20-8.14(m,1H),8.13-8.06(m,2H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),5.69-5.49(m,1H),4.93-4.68(m,2H),4.64-4.40(m,4H).；MS(ESI)：m/z 471.1(M+H)⁺.

實施例17：

從2-溴-6-甲氧基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物17。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.37(m,2H),8.11-8.00(m,2H),7.81-7.73(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.44-7.37(m,2H),6.80-6.73(m,1H),5.68-5.50(m,1H),4.92-4.68(m,2H),4.61-4.40(m,4H),3.99-3.92(m,3H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例18：

從2-溴-6-羥甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物18。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.39(m,2H),8.08-8.00(m,2H),7.90-7.84(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.44-7.38(m,3H),5.68-5.50(m,1H),5.49-5.43(m,1H),4.91-4.69(m,2H),4.65-4.61(m,2H),4.61-4.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例19：

從2-溴嘧啶起，參照化合物12的合成得到化合物19。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92-8.87(m,2H),8.75-8.44(m,1H),8.44-8.40(m,1H),8.39-8.32(m,2H),7.47-7.42(m,3H),5.68-5.49(m,1H),4.92-4.66(m,2H),4.64-4.39(m,4H)；MS(ESI)：m/z 403.9(M+H)⁺.

實施例20：

將4-羥基-3-甲氧基苯甲腈(2.00g,13.4mmol)溶於乙腈(30mL)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(5.74g,14.8mmol)和碳酸銫(6.55g,20.1mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。向反應液加入50mL乙酸乙酯，用2N氫氧化鈉洗滌三次，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物20-a(3.40g,12.1mmol)，棕色油狀化合物，收率90.2%。

將化合物20-a(1.00g,3.56mmol)和(2-吡啶基)三丁基錫烷(1.44g,3.91mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入氯化鋰(196mg,4.62mmol)和四三苯基膦鈀(411mg,356μmol)。混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加入50mL乙酸乙酯和100mL 1N氟化鉀溶液，攪拌1小時。混合物用矽藻土過濾，有機相用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物20-b(450mg,2.14mmol)，白色固體，收率60.2%。

將氫化鋰鋁(158mg,4.16mmol)與四氫呋喃(10mL)加熱至70℃，在10分鐘內緩慢滴加化合物20-b(350mg,1.66mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。混合物在70℃下繼續攪拌10分鐘。將反應液冷卻至室溫，加入0.16mL水和0.16mL的10%氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘。混合物經矽藻土過濾，濾液加入20mL乙酸乙酯，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到20-c(320mg,1.49mmol)，淡黃色油狀化合物，收率90.1%。

將化合物20-c(25.2mg,118μmol)和化合物1-a(30.0mg,118μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入二異丙基乙基胺(45.7mg,354μmol)。混合物在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，通過製備液相色譜純化得到化合物20(8.5mg,19.7μmol),白色固體，收率16.7%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.39(m,3H),7.87-7.75(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.35-7.26(m,1H),7.12(s,1H),7.03-6.95(m,1H),5.69-5.54(m,1H),4.93-4.74(m,2H),4.62-4.42(m,4H),3.90-3.77(m,3H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例21：

從2-溴吡嗪起，參照化合物12的合成得到化合物21。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28-9.21(m,1H),8.75-8.38(m,4H),8.16-8.07(m,2H),7.51-7.44(m,2H),5.71-5.49(m,1H),4.95-4.42(m,6H)；MS(ESI)：m/z 404.2(M+H)⁺.

實施例22：

從2,4-二氯-5-氟嘧啶起，參照化合物3的合成得到化合物22。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.62(m,1H),8.17(d,J=3.2Hz,1H),8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.93(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.87(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.81(s,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),5.65-5.45(m,1H),4.91-4.66(m,2H),4.64-4.34(m,4H)；MS(ESI)：m/z 353.3(M+H)⁺.

實施例23：

從2,4-二氯-5-氰基嘧啶和咪唑並[1,2-a]吡啶-6-硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物23。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.23(s,1H),9.10-8.99(m,1H),8.90-8.79(m,1H),8.65(t,J=5.2 Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),8.06(dd,J=8.2,4.2Hz,2H),7.98-7.84(m,2H),7.83-7.59(m,3H),7.58-7.40(m,2H),7.40-7.29(m,1H),4.79-4.66(m,2H)；MS(ESI)：m/z 404.2(M+H)⁺.

實施例24：

將化合物11-a(30.0mg,82.2μmol)和嗎啉(14.3mg,164μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入二異丙基乙基胺(45.7mg,353μmol)。混合物在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，通過製備液相色譜純化得到化合物24(10mg,24.07μmol)，白色固體，收率29.27%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.60(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.23-8.00(m,3H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),4.62-4.45(m,2H),3.70-3.53(m,4H),3.52-3.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 416.4(M+H)⁺.

實施例25：

從(R)-2-氨基丁醇起，參照化合物24的合成得到化合物25。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.62(m,1H),8.08-7.76(m,6H),7.45-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),5.94-5.81(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.61-4.41(m,2H),4.27-4.04(m,1H),3.54-3.35(m, 2H),1.68-1.40(m,2H),0.91-0.65(m,3H)；MS(ESI)：m/z 418.4(M+H)⁺.

實施例26：

將化合物11-a(30.0mg,82.3μmol)和氧雜環丁烷-3-基甲醇(10.9mg,123μmol)溶於四氫呋喃(4mL)，加入叔丁醇鉀(18.5mg,164μmol)。混合物在80℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後，加入10mL氯化銨，用20mL乙酸乙酯萃取。有機相用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物26(15.0mg,36.0μmol)，白色固體，收率43.8%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.45(m,2H),8.39-8.32(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.61-4.32(m,7H),3.30-3.23(m,1H)；MS(ESI)：m/z 417.3(M+H)⁺.

實施例27：

從3-溴吡啶起，參照化合物4的合成得到化合物27。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-8.86(m,2H),8.72-8.38(m,3H),8.19-8.07(m,2H),7.59-7.48(m,1H),7.47-7.37(m,1H),5.73-5.39 (m,1H),4.95-4.54(m,5H),4.41-4.35(m,1H)；MS(ESI)：m/z 404.3(M+H)⁺.

實施例28：

從苯甲醇起，參照化合物26的合成得到化合物28。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.48(m,2H),8.42-8.34(m,1H),8.06-8.01(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.49-7.25(m,8H),5.52-5.43(m,2H),4.66-4.55(m,2H)；MS(ESI)：m/z 437.5(M+H)⁺.

實施例29：

從苯硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物29。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.57(m,3H),8.10-7.98(m,2H),7.97-7.91(m,1H),7.90-7.81(m,1H),7.55-7.40(m,7H),7.38-7.28(m,1H),4.71-4.57(m,2H)；MS(ESI)：m/z 407.2(M+H)⁺.

實施例30：

從吡啶-3-基硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物30。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86-8.78(m,1H),8.78-8.57(m,4H),8.08-8.02(m,2H),7.96-7.84(m,3H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.37-7.30(m,1H),4.69-4.60(m,2H)；MS(ESI)：m/z 408.4(M+H)⁺.

實施例31：

從吡啶-4-基硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物31。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94-8.80(m,1H),8.80-8.68(m,3H),8.68-8.59(m,1H),8.10-8.00(m,2H),7.97-7.91(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.54-7.38(m,4H),7.38-7.28(m,1H),4.72-4.55(m,2H)；MS(ESI)：m/z 408.3(M+H)⁺.

實施例32：

從(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物32。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.78-8.57(m,3H),8.11-7.98(m,2H),7.98-7.91(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.51-7.37(m,2H),7.37-7.22(m,2H),7.21-7.01(m,2H),4.76-4.46(m,2H),3.74-3.61(m,3H)；MS(ESI)：m/z 455.3(M+H)⁺.

實施例33：

從2-溴-6-(甲氧基甲基)吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物33。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.38(m,2H),8.09-7.81(m,4H),7.46-7.34(m,3H),5.70-5.52(m,1H),4.92-4.71(m,2H),4.61-4.42(m,6H),3.41(s,3H)；MS(ESI)：m/z 447.3(M+H)⁺.

實施例34：

從四氫吡喃-4-醇起，參照化合物26的合成得到化合物34。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.63(m,1H),8.63-8.40(m,1H),8.39-8.32(m,1H),8.08-8.00(m,2H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),5.45-5.17(m,1H),4.65-4.46(m,2H),3.85-3.64(m,2H),3.59-3.39(m,2H),2.05-1.73(m,2H),1.71-1.43(m,2H)；MS(ESI)：m/z 431.3(M+H)⁺.

實施例35：

從N-甲基-4-呱啶醇起，參照化合物26的合成得到化合物35。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.63(m,1H),8.62-8.36(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.06-8.00(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,1H),5.25-4.99(m,1H),4.62-4.47(m,2H),2.46-2.21(m,2H),2.19-2.10(m,4H),1.97-1.51(m,4H)；MS(ESI)：m/z 444.4(M+H)⁺.

實施例36：

從2,4-二氯-5-甲基嘧啶起，參照化合物3的合成得到化合物36。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.61(m,1H),8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.93(d,J=9.0Hz,2H),7.86(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.64-7.45(m,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.33(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),5.61-5.36(m,1H),4.95-4.62(m,2H),4.61-4.32(m,4H),1.96(s,3H)；MS(ESI)：m/z 349.3(M+H)⁺.

實施例37：

從2,4-二氯-5-溴嘧啶起，參照化合物1的合成得到化合物37。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.58(m,1H),8.22(s,1H),8.19-7.81(m,5H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.65-5.37(m,1H),4.98-4.65(m,2H),4.64-4.35(m,4H)；MS(ESI)：m/z 413.2(M+H)⁺.

實施例38：

從2,4-二氯-5-碘嘧啶起，參照化合物1的合成得到化合物38。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.16-7.96(m,3H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.33(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.61-5.36(m,1H),4.96-4.64(m,2H),4.61-4.37(m,4H)；MS(ESI)：m/z 461.2(M+H)⁺.

實施例39：

從2-溴-3-甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物39。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.34(m,3H),7.76-7.49(m,3H),7.46-7.24(m,3H),5.71-5.52(m,1H),4.93-4.68(m,2H),4.66-4.42(m,4H),2.34-2.26(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例40：

從2-溴-4-甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物40。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.36(m,3H),8.13-7.73(m,3H),7.47-7.14(m,3H),5.69-5.51(m,1H),4.93-4.69(m,2H),4.62-4.40(m,4H),2.38(s,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例41：

從2-溴-5-甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物41。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.37(m,3H),8.06-7.81(m,3H),7.74-7.38(m,3H),5.70-5.52(m,1H),4.92-4.71(m,2H),4.62-4.49(m,3H),4.46-4.43(m,1H),2.33(s,3H)；MS(ESI)：m/z 417.6(M+H)⁺.

實施例42：

從2-氯-3-吡啶甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物42。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.34(m,3H),7.98-7.93(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.43-7.37(m,3H),5.71-5.53(m,1H), 5.44-5.32(m,1H),4.94-4.70(m,2H),4.67-4.42(m,6H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例43：

從(2-氯-4-吡啶基)甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物43。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.35(m,3H),8.11-7.83(m,3H),7.48-7.26(m,3H),5.71-5.52(m,1H),5.49-5.43(m,1H),4.95-4.70(m,2H),4.63-4.42(m,6H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例44：

從(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物44。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.35(m,3H),8.12-8.00(m,2H),7.98-7.83(m,2H),7.57-7.28(m,3H),5.77-5.46(m,1H),5.30-4.18(m,5H),1.55-1.44(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例45：

從2-(6-氯吡啶-2-基)丙-2-醇起，參照化合物12的合成得到化合物45。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.39(m,2H),8.11-8.01(m,2H),7.87-7.72(m,2H),7.62-7.39(m,3H),5.68-5.52(m,1H),5.24(s,1H),4.92-4.72(m,2H),4.61-4.44(m,4H),1.51(s,6H)；MS(ESI)：m/z 461.4(M+H)⁺.

實施例46：

從1-(6-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺起，參照化合物12的合成得到化合物46。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.37(m,2H),8.11-7.75(m,4H),7.46-7.34(m,3H),5.72-5.51(m,1H),4.98-4.67(m,2H),4.63-4.38(m,4H),3.58(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI)：m/z 460.4(M+H)⁺.

實施例47：

從1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-硼酸頻哪醇酯起，參照化合物11的合成得到化合物47。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84-8.68(m,2H),8.68-8.62(m,1H),8.42-8.33(m,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),8.03-7.76(m,3H),7.52-7.42(m,2H),7.38-7.29(m,1H),6.96-6.88(m,1H),4.70-4.64(m,2H)；MS(ESI)：m/z 447.4(M+H)⁺.

實施例48：

從((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物48。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.27-9.22(m,1H),8.72-8.37(m,5H),8.06-7.99(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.55-7.48(m,1H),5.70-5.53(m,1H),4.93-4.74(m,2H),4.63-4.45(m,4H)；MS(ESI)：m/z 404.3(M+H)⁺.

實施例49：

從2-甲氧基乙胺起，參照化合物24的合成得到化合物49。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.56(m,1H),8.07-7.79(m,6H),7.46-7.26(m,3H),6.81-6.51(m,1H),4.63-4.43(m,2H),3.62-3.38(m,3H),3.29-3.24(m,2H),3.17-3.07(m,2H)；MS(ESI)：m/z 404.3(M+H)⁺.

實施例50：

從N,N,N'-三甲基乙二胺起，參照化合物24的合成得到化合物50。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=5.0Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),8.08-7.95(m,3H),7.94-7.88(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.32(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),4.53(d,J=6.4Hz,2H),3.64-3.49(m,2H),3.01(s,3H),2.41-2.28(m,2H),2.20-2.01(m,6H)；MS(ESI)：m/z 431.5(M+H)⁺.

實施例51：

從(S)-2-氨基丁醇起，參照化合物24的合成得到化合物51。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.60(m,1H),8.10-7.99(m,3H),7.99-7.81(m,3H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),5.94-5.78(m,1H),4.84-4.67(m,1H),4.62-4.35(m,2H),4.23-4.02(m,1H),3.56-3.35(m,2H),1.61-1.37(m,2H),0.88-0.67(m,3H)；MS(ESI)：m/z 418.4(M+H)⁺.

實施例52：

從甘氨醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物52。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.57(m,1H),8.12-7.94(m,4H),7.94-7.82(m,2H),7.51-7.29(m,4H),7.17-7.04(m,1H),6.93-6.63(m,1H),4.59-4.45(m,2H),3.98-3.86(m,2H)；MS(ESI)：m/z 403.2(M+H)⁺.

實施例53：

從6-氯吡啶-2-甲酸甲酯起，參照化合物12的合成得到化合物53-a。

將化合物53-a(30.0mg,65.2μmol)溶於四氫呋喃(2mL)和甲醇(1mL)的混合溶劑，加入1N氫氧化鈉溶液(1mL)。混合物在室溫下攪拌6小時。向反應液中加入1N鹽酸溶液至pH=7，濃縮至幹。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物53(10.1mg,22.4μmol)，白色固體，收率34.4%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.37(m,2H),8.21-8.02(m,3H),8.01-7.88(m,2H),7.50-7.40(m,2H),5.72-5.49(m,1H),4.93-4.70(m,2H),4.64-4.38(m,4H)；MS(ESI)：m/z 447.4(M+H)⁺.

實施例54：

從(R)-2-呱啶甲醇起，參照化合物24的合成得到化合物54。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.57(m,1H),8.26-8.14(m,1H),8.12-7.98(m,3H),7.98-7.80(m,2H),7.49-7.28(m,3H),4.68-4.60(m,1H),4.60-4.46(m,2H),4.36-4.24(m,1H),3.73-3.43(m,3H),3.12-2.99(m,1H),1.87-1.74(m,1H),1.64-1.35(m,5H)；MS(ESI)：m/z 444.5(M+H)⁺.

實施例55：

從N,N-二甲基乙醇胺起，參照化合物26的合成得到化合物55。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.62(m,1H),8.61-8.37(m,1H),8.36-8.29(m,1H),8.08-7.99(m,2H),7.96-7.83(m,2H),7.46-7.29(m,3H),4.66-4.51(m,2H),4.51-4.36(m,2H),2.65-2.51(m,2H),2.24-2.06(m,6H)；MS(ESI)：m/z 418.5(M+H)⁺.

實施例56：

從1-(6-溴吡啶-2-基)乙烷-1-醇起，參照化合物12的合成得到化合物56。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.33(m,2H),8.16-7.95(m,2H),7.89-7.68(m,2H),7.49-7.37(m,3H),5.65-5.52(m,1H),5.39-5.31(m,1H),4.96-4.80(m,1H),4.79-4.69(m,2H),4.61-4.41(m,4H),1.48-1.36(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.5(M+H)⁺.

實施例57：

從乙醇胺起，參照化合物24的合成得到化合物57。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.60(m,1H),8.05-7.76(m,6H),7.50-7.28(m,3H),6.67-6.43(m,1H),4.77-4.60(m,1H),4.59-4.45(m,2H),3.49-3.37(m,4H)；MS(ESI)：m/z 390.4(M+H)⁺.

實施例58：

從2-(甲胺基)乙醇起，參照化合物24的合成得到化合物58。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.59(m,1H),8.27-8.12(m,1H),8.10-7.95(m,3H),7.95-7.81(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.36-7.27(m,1H),4.65-4.44(m,2H),3.66-3.47(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.35-2.09(m,3H)；MS(ESI)：m/z 404.2(M+H)⁺.

實施例59：

從N,N-二甲基乙二胺起，參照化合物24的合成得到化合物59。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65-8.59(m,1H),8.27-7.96(m,5H),7.93-7.80(m,2H),7.42-7.30(m,3H),4.82-4.35(m, 4H),3.72-3.55(m,2H),3.55-3.49(m,3H),3.07-3.04(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.7(M+H)⁺.

實施例60：

從D-脯氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物60。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.62(m,1H),8.21-8.13(m,1H),8.04-7.99(m,2H),7.97-7.80(m,3H),7.46-7.28(m,3H),4.64-4.58(m,1H),4.57-4.41(m,3H),3.62-3.32(m,4H),1.98-1.73(m,4H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例61：

從乙二醇起，參照化合物26的合成得到化合物61。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.26(m,3H),8.07-7.99(m,2H),7.95-7.82(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),4.87-4.73(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.45-4.32(m,2H),3.79-3.58(m,2H)；MS(ESI)：m/z 391.5(M+H)⁺.

實施例62：

從甘氨酸甲酯鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物62-a。

從化合物62-a起，參照化合物53的合成到化合物62。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.60(m,1H),8.17-7.74(m,6H),7.46-7.29(m,3H),7.16-6.78(m,1H),4.55-4.44(m,2H),4.03-3.78(m,2H)；MS(ESI)：m/z 404.2(M+H)⁺.

實施例63：

從1-(4-溴苯基)環丙胺起，參照化合物12的合成得到化合物63。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01-8.67(m,2H),8.65-8.37(m,2H),8.06-7.98(m,1H),7.73-7.53(m,2H),7.52-7.20(m,3H),5.69-5.27(m,1H),4.70-4.27(m,4H),1.40-1.22(m,4H)；MS(ESI)：m/z 429.5(M+H)⁺.

實施例64：

從(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物64。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.36(m,2H),8.08-7.92(m,2H),7.68-7.60(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.13(s,1H),5.71-5.49(m,1H),5.47-5.34(m,1H),4.90-4.70(m,2H),4.62-4.40(m,6H),2.51-2.50(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.5(M+H)⁺.

實施例65：

從(1S,2S)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物65。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8.07-8.00(m,3H),7.99-7.76(m,3H),7.51-7.29(m,3H),6.33-6.04(m,1H),4.81-4.64(m,1H),4.64-4.37(m,2H),4.31-3.94(m,2H),1.93-1.36(m,6H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例66：

從3-氨基丙醇起，參照化合物24的合成得到化合物66。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8.05-7.73(m,6H),7.47-7.14(m,3H),6.92-6.62(m,1H),4.61-4.45(m,3H),3.49-3.36(m,4H),1.72-1.55(m,2H)；MS(ESI)：m/z 404.2(M+H)⁺.

實施例67：

從2-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇起，參照化合物12的合成得到化合物67。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.36(m,2H),8.08-7.96(m,2H),7.81-7.69(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.24-7.19(m,1H),5.66-5.51(m,1H),4.90-4.70(m,2H),4.65(s,1H),4.59-4.40(m,4H),3.86-3.77(m,2H),2.95-2.90(m,2H)；MS(ESI)：m/z 447.3(M+H)⁺.

實施例68：

從6-氯吡啶醯胺起，參照化合物12的合成得到化合物68。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.38(m,2H),8.29-8.10(m,4H),8.07-7.90(m,2H),7.69(s,1H),7.45-7.38(m,2H),5.69-5.49(m,1H),4.91-4.70(m,2H),4.61-4.42(m,4H)；MS(ESI)：m/z 446.3(M+H)⁺.

實施例69：

從(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物69。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.36(m,2H),8.11-7.94(m,2H),7.72-7.55(m,1H),7.51-7.33(m,2H),7.31-7.17(m,1H),5.68-5.49(m,1H),5.43-5.28(m,1H),4.93-4.66(m,2H),4.61-4.40(m,6H),2.41-2.36(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.4(M+H)⁺.

實施例70：

從(1R,2R)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物70。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.61(m,1H),8.09-8.00(m,3H),7.99-7.75(m,3H),7.54-7.27(m,3H),6.24-6.12(m,1H),4.78-4.65(m,1H),4.62-4.40(m,2H),4.28-3.96(m,2H),1.94-1.25(m,6H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例71：

從(1R,2S)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物71。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.62(m,1H), 8.12-7.99(m,4H),7.97-7.81(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.01-5.91(m,1H),5.26-5.12(m,1H),4.62-4.39(m,2H),4.23-3.91(m,2H),1.90-1.32(m,6H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例72：

從(1S,2R)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物72。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.57(m,1H),8.14-7.94(m,4H),7.92-7.83(m,2H),7.46-7.27(m,3H),6.06-5.91(m,1H),5.31-5.12(m,1H),4.66-4.40(m,2H),4.20-3.88(m,2H),1.86-1.27(m,6H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例73：

將化合物38(30.0mg,65.2μmol)和乙烯基硼酸頻那醇酯(50.2mg,326μmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)和水(0.3mL)的混合物，加入碳酸鉀(18.0mg,130μmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(4.8mg,6.52μmol)。混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物73(10.0mg,27.8μmol)，白色固體，收率42.6%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.15-7.95(m,3H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.32(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.60-6.49(m,1H),5.78-5.66(m,1H),5.65-5.37(m,1H),5.10(d,J=11.5Hz,1H),4.91-4.65(m,2H),4.63-4.38(m,4H)；MS(ESI)：m/z 361.1(M+H)⁺.

實施例74：

從(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物74。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93-8.84(m,2H),8.83-8.76(m,1H),8.68-8.61(m,1H),8.32-8.22(m,1H),8.22-8.16(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,1H),4.70-4.59(m,2H),3.37-3.34(m,3H)；MS(ESI)：m/z 486.4(M+H)⁺.

實施例75：

從環丙基硼酸起，參照化合物73的合成得到化合物75。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.5Hz,1H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.76(s,1H),7.61-7.35(m,3H),7.31(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),5.61-5.35(m,1H),4.89- 4.62(m,2H),4.57-4.37(m,4H),1.73-1.66(m,1H),0.79-0.73(m,2H),0.60-0.55(m,2H)；MS(ESI)：m/z 375.4(M+H)⁺.

實施例76：

從2-甲基-4-氰基苯硼酸起，參照化合物4的合成得到化合物76。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.35(m,3H),7.90-7.82(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.18(m,2H),5.68-5.55(m,1H),4.91-4.74(m,2H),4.59-4.44(m,4H),2.33-2.27(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例77：

將化合物38(25.0mg,54.3μmol)和三甲基矽乙炔(16.0mg,163μmol)溶於四氫呋喃(3mL)，加入三乙胺(27.5mg,271μmol)，碘化亞銅(1.0mg,5.43μmol)和二三苯基膦二氯化鈀(3.8mg,5.43μmol)。混合物在氮氣氣氛50℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入3mL 1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液，攪拌1小時。混合物中加入20mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物77(5.0mg,14.0μmol)，白色固體，收率25.7%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.38-8.27(m, 1H),8.26-8.21(m,1H),8.06-8.01(m,2H),7.94-7.90(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),5.60-5.41(m,1H),4.91-4.68(m,2H),4.62-4.40(m,4H),4.36-4.29(m,1H)；MS(ESI)：m/z 359.4(M+H)⁺.

實施例78：

將化合物38(30.0mg,65.2μmol)和二甲基氧化膦(6.4mg,81.5μmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)，加入碳酸銫(42.5mg,130μmol)，Pd₂(dba)₃(6.0mg,6.52μmol)和Xantphos(7.5mg,13.0μmol)。混合物在氮氣氣氛95℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物78(8.0mg,19.5μmol)，白色固體，收率29.9%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.9Hz,1H),8.49-8.15(m,2H),8.10-8.00(m,2H),7.99-7.82(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.32(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),5.66-5.49(m,1H),4.90-4.68(m,2H),4.62-4.43(m,4H),1.67-1.58(m,6H)；MS(ESI)：m/z 411.3(M+H)⁺.

實施例79：

從5-(羥甲基)吡啶-3-硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物79。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84-8.78(m,1H),8.77-8.71(m,1H),8.70-8.60(m,2H),8.58-8.49(m,1H),8.09-8.01(m,2H),7.96-7.91(m,1H),7.90-7.79(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.37-7.31(m,1H),5.50-5.41(m,1H),4.71-4.57(m,4H)；MS(ESI)：m/z 437.7(M+H)⁺.

實施例80：

從6-(羥甲基)吡啶-3-硼酸起，參照化合物11的合成得到化合物80。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.81-8.76(m,1H),8.75-8.69(m,1H),8.69-8.62(m,1H),8.60-8.52(m,1H),8.06-8.02(m,2H),7.99-7.83(m,3H),7.62-7.56(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,1H),5.55-5.47(m,1H),4.67-4.60(m,4H)；MS(ESI)：m/z 437.7(M+H)⁺.

實施例81：

從5-氨基甲醯吡啶-3-硼酸頻哪酯起，參照化合物11的合成得到化合物81。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19-9.11(m,1H),8.92-8.72(m,3H),8.68-8.61(m,1H),8.38-8.30(m,1H),8.29-8.19(m,1H),8.07-8.01(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.87(d,J=7.0Hz, 1H),7.78-7.66(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,1H),4.70-4.59(m,2H)；MS(ESI)：m/z 451.4(M+H)⁺.

實施例82：

將化合物38(30.0mg,65.2μmol)和N,N'-二甲基乙二胺(1.92mg,21.7μmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)，加入甲基亞磺酸鈉(6.4mg,81.5μmol)和三氟甲烷磺酸銅(3.9mg,10.8μmol)。混合物在氮氣氣氛115℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾，濾液用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物82(15.0mg,36.4μmol)，白色固體，收率33.5%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94-8.61(m,2H),8.45-8.38(m,1H),8.09-8.01(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,1H),5.70-5.56(m,1H),4.90-4.71(m,2H),4.66-4.48(m,4H),3.23-3.18(m,3H)；MS(ESI)：m/z 413.4(M+H)⁺.

實施例83：

從4-氰基-3-甲基苯硼酸起，參照化合物4的合成得到化合物83。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.5Hz,1H),8.60-8.31(m,2H),7.98-7.89(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.36-7.20(m, 2H),5.68-5.49(m,1H),4.93-4.34(m,6H),2.44-2.37(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例84：

從D-纈氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物84。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8.12-7.72(m,6H),7.45-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,1H),5.81-5.66(m,1H),4.76-4.62(m,1H),4.60-4.38(m,2H),4.17-3.95(m,1H),3.64-3.36(m,2H),2.01-1.80(m,1H),0.95-0.67(m,6H)；MS(ESI)：m/z 432.5(M+H)⁺.

實施例85：

從D-叔亮氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物85。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.62(m,1H),8.13-7.77(m,6H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.34-7.30(m,1H),5.65-5.53(m,1H),4.72-4.60(m,1H),4.60-4.36(m,2H),4.32-4.10(m,1H),3.70-3.44(m,2H),0.96-0.70(m,9H)；MS(ESI)：m/z 446.5(M+H)⁺.

實施例86：

從(5-溴嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物48的合成得到化合物86。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.21-9.12(m,2H),9.05-8.98(m,1H),8.70-8.32(m,3H),8.26-8.18(m,1H),7.58-7.51(m,1H),5.69-5.29(m,1H),4.95-4.51(m,5H),4.33-4.30(m,1H)；MS(ESI)：m/z 405.6(M+H)⁺.

實施例87：

從2-溴-5-氰基吡嗪起，參照化合物48的合成得到化合物87。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33-9.22(m,2H),8.74-8.39(m,5H),7.58-7.53(m,1H),5.68-5.43(m,1H),4.91-4.57(m,5H),4.40-4.38(m,1H)；MS(ESI)：m/z 405.4(M+H)⁺.

實施例88：

從(E)-3-(叔丁基二甲基矽氧基)丙烯-1-基-硼酸頻哪醇酯起，參照化合物11的合成得到化合物88-a。

將化合物88-a(55.0mg,110μmol)溶於四氫呋喃(3mL)，加入四丁基氟化銨(1M,0.33mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應液加入20mL乙酸乙酯，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物88(15.0mg,38.8μmol)，白色固體，收率35.3%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.57-8.50(m,1H),8.49-8.41(m, 1H),8.02(d,J=7.9Hz,2H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,2H),6.76-6.67(m,1H),4.67-4.57(m,2H),4.28-4.17(m,2H)；MS(ESI)：m/z 387.3(M+H)⁺.

實施例89：

從2,4-二氯-5-硝基嘧啶和(R)-2-氨基丁醇起，參照化合物1的合成得到化合物89。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96-8.58(m,3H),8.55-8.38(m,1H),8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.73-4.49(m,2H),4.24-4.10(m,1H),3.60-3.40(m,2H),1.73-1.43(m,2H),0.93-0.74(m,3H)；MS(ESI)：m/z 395.5(M+H)⁺.

實施例90：

將化合物89(50mg,127μmol)溶於乙醇(5mL)，加入鈀/碳(10% w/w,10mg)。混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌12小時。反應液經矽藻土過濾，濃縮。殘留物用製備液相色譜純化得到化合物90(12.0mg,32.9μmol)，白色固體，收率26.0%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.84(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.31 (dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.24(s,1H),6.30(t,J=6.4Hz,1H),5.71(d,J=8.1Hz,1H),4.71-4.52(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.96(td,J=7.9,3.6Hz,1H),3.74(s,2H),3.46(dd,J=10.7,4.7Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.48-1.39(m,1H),0.83(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 365.5(M+H)⁺.

實施例91：

從順式-2-氨基環丁-1-醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物91。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.61(m,1H),8.14-7.97(m,4H),7.95-7.90(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.28-6.20(m,1H),5.67-5.55(m,1H),4.58-4.28(m,4H),2.13-1.97(m,2H),1.84-1.69(m,2H)；MS(ESI)：m/z 416.4(M+H)⁺.

實施例92：

從順式-3-氨基環戊醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物92。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.62(m,1H),8.07-7.99(m,3H),7.98-7.78(m,3H),7.49-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.29-6.21(m,1H),4.84-4.62(m,1H),4.57-4.44(m,3H), 4.24-4.13(m,1H),1.99-1.77(m,3H),1.77-1.67(m,1H),1.52-1.38(m,2H)；MS(ESI)：m/z 430.4(M+H)⁺.

實施例93：

從D-苯丙氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物93。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.63(m,1H),8.10-7.99(m,3H),7.99-7.75(m,3H),7.47-7.35(m,2H),7.34-7.04(m,6H),6.04-5.93(m,1H),4.98-4.89(m,1H),4.62-4.31(m,3H),3.48-3.35(m,2H),2.91-2.77(m,2H)；MS(ESI)：m/z 480.4(M+H)⁺.

實施例94：

從3-三甲基矽氧基-1-丙炔起，參照化合物77的合成得到化合物94。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.27-7.97(m,4H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.85(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.32(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.54-5.45(m,1H),5.25(s,1H),4.87-4.70(m,2H),4.58-4.43(m,4H),4.28(d,J=4.5Hz,2H)；MS(ESI)：m/z 389.5(M+H)⁺.

實施例95：

將化合物88-a(55.0mg,110μmol)溶於乙醇(5mL),加入鈀/碳(10% w/w,10.0mg)。混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌12小時。反應液經矽藻土過濾，濃縮得到化合物95-a(50.0mg,99.4μmol)，白色固體，收率90.5%。

從95-a起，參照化合物88的合成得到化合物95。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.56-8.41(m,2H),8.02(d,J=7.9Hz,2H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=7.7Hz,1H),7.44-7.40(m,7.9Hz,2H),7.32(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),4.60(d,J=6.4Hz,2H),4.55-4.47(m,1H),3.48-3.41(m,2H),2.70(t,J=7.8Hz,2H),1.80(d,J=7.6Hz,2H)；MS(ESI)：m/z 388.9(M+H)⁺.

實施例96：

從3-溴吡啶-5-甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物96。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.78-8.72(m,1H),8.72-8.35(m,3H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),5.64-5.55(m,1H),5.41-5.30(m,1H),4.89-4.72(m,2H),4.61-4.42(m,6H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例97：

從3-溴-5-(甲基磺醯)吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物97。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.25-9.19(m,1H),9.08-9.00(m,1H),8.75-8.37(m,3H),7.89-7.78(m,2H),7.52-7.44(m,2H),5.68-5.51(m,1H),4.91-4.72(m,2H),4.63-4.42(m,4H),3.39(s,3H)；MS(ESI)：m/z 481.3(M+H)⁺.

實施例98：

從反式-2-氨基環丁醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物98。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,3H),7.98-7.77(m,3H),7.51-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.79-6.69(m,1H),5.22-5.12(m,1H),4.60-4.31(m,3H),4.22-4.11(m,1H),2.03-1.87(m,2H),1.49-1.30(m,2H)；MS(ESI)：m/z 416.5(M+H)⁺.

實施例99：

從2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶起，參照化合物3的合成得到化合物99。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.62(m,1H),8.01 (d,J=8.1Hz,2H),7.97-7.82(m,3H),7.45-7.28(m,4H),5.54-5.41(m,1H),4.75(s,2H),4.49(t,J=6.4Hz,2H),4.42(d,J=6.3Hz,2H),3.70(s,3H)；MS(ESI)：m/z 365.4(M+H)⁺.

實施例100：

從(1R,2R)-2-氨基環己醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物100。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.08-7.93(m,4H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.30(m,1H),5.88(d,J=6.3Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.57-4.38(m,2H),3.91-3.59(m,1H),3.50-3.36(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.19-1.11(m,2H),1.08-0.95(m,1H).；MS(ESI)：m/z 444.5(M+H)⁺.

實施例101：

從((3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羥基呱啶-1-羧酸叔丁酯起，參照化合物24的合成得到化合物101-a。

將化合物101-a(50.0mg,89.5μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入鹽酸二氧六環(4M,0.50mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應液濃縮，殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物101(15.0mg,32.7μmol)，白色固體，收率36.5%。¹H NMR(500MHz,DMSO- d ₆)δ 8.63(d,J=4.9Hz,1H),8.05-7.89(m,5H),7.88-7.83(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.01-6.83(m,1H),5.23-5.01(m,1H),4.56-4.49(m,2H),3.64-3.36(m,3H),2.99-2.92(m,1H),2.90-2.71(m,1H),2.38-2.18(m,2H),1.59-1.40(m,2H),1.12-0.95(m,1H)；MS(ESI)：m/z 459.4(M+H)⁺.

實施例102：

從2,4-二氯-5-甲硫基嘧啶起，參照化合物3的合成得到化合物102。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8.11(s,1H),8.06-7.82(m,5H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.32(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.65-5.37(m,1H),4.93-4.63(m,2H),4.60-4.38(m,4H),2.27(s,3H)；MS(ESI)：m/z 381.4(M+H)⁺.

實施例103：

將化合物102(30.0mg,78.8μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入間氯過氧苯甲酸(13.6mg,78.8μmol)。混合物室溫攪拌2小時。反應液加入20mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉洗滌一次，水洗一次，飽和食鹽水系一次，乾燥，濃縮。殘留物用製備液相色譜純化得到化合物103(12mg,30.2μmol)，白色固體，收率38.4%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.53-8.19(m,2H),8.07 -8.00(m,2H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,1H),5.66-5.49(m,1H),4.88-4.69(m,2H),4.62-4.44(m,4H),2.84-2.79(m,3H)；MS(ESI)：m/z 397.3(M+H)⁺.

實施例104：

從絲氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物104。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.61(m,1H),8.13-7.80(m,6H),7.53-7.30(m,3H),5.86-5.72(m,1H),4.87-4.72(m,2H),4.58-4.47(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.55-3.41(m,2H)；MS(ESI)：m/z 420.5(M+H)⁺.

實施例105：

從(R)-1-氨基-2-丙醇起，參照化合物24的合成得到化合物105。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.57(m,1H),8.10-7.76(m,6H),7.49-7.23(m,3H),6.00-5.89(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.60-4.43(m,2H),4.31-4.16(m,1H),3.50-3.35(m,2H),1.18-1.00(m,3H)；MS(ESI)：m/z 404.2(M+H)⁺.

實施例106：

從(R)-1-甲基-3-吡咯烷醇起，參照化合物26的合成得到化合物106。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.30(m,3H),8.12-7.83(m,4H),7.49-7.24(m,3H),5.51-5.25(m,1H),4.68-4.46(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.40-2.34(m,1H),2.31-1.99(m,5H),1.83-1.65(m,1H)；MS(ESI)：m/z 430.4(M+H)⁺.

實施例107：

從(S)-1-甲基-3-吡咯烷醇起，參照化合物26的合成得到化合物107。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8.61-8.30(m,2H),8.07-8.00(m,2H),7.94-7.81(m,2H),7.47-7.27(m,3H),5.50-5.24(m,1H),4.70-4.46(m,2H),2.68-2.54(m,2H),2.44-2.10(m,6H),1.86-1.64(m,1H)；MS(ESI)：m/z 430.4(M+H)⁺.

實施例108：

從3-溴苯甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物108。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.33(m,2H),7.65-7.56(m,3H),7.52-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,3H),7.32-7.28(m,1H),5.66-5.55 (m,1H),5.26-5.19(m,1H),4.91-4.72(m,2H),4.59-4.43(m,6H)；MS(ESI)：m/z 432.3(M+H)⁺.

實施例109：

從1-(4-溴苯基)-1-甲基乙胺起，參照化合物12的合成得到化合物109。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.35(m,3H),8.12-7.83(m,4H),7.57-7.23(m,3H),5.04-4.02(m,5H),1.77-1.60(m,6H)；MS(ESI)：m/z 431.4(M+H)⁺.

實施例110：

從[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物110。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.32(m,3H),8.12-7.80(m,4H),7.60-7.24(m,3H),5.71-5.43(m,1H),5.06-4.87(m,2H),4.64-4.18(m,3H),1.48(d,J=6.9Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例111：

從反式-1,2-環己二醇起，參照化合物26的合成得到化合物111。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8..57-8.27(m,2H),8.06-7.99(m,2H),7.94-7.89(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,1H),5.13-4.91(m,1H),4..83-4.72(m,1H),4.63-4.42(m,2H),3.57-3.50(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.88-1.54(m,3H),1.49-1.24(m,4H)；MS(ESI)：m/z 445.4(M+H)⁺.

實施例112：

從4-氰基-3-甲氧基苯硼酸起，參照化合物4的合成得到化合物112。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.64(m,1H),8.56-8.23(m,2H),8.02-7.94(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28-7.17(m,1H),5.69-5.45(m,1H),4.96-4.39(m,6H),4.03-3.88(m,3H)；MS(ESI)：m/z 433.3(M+H)⁺.

實施例113：

從2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺起，參照化合物89的合成得到化合物113。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08-8.87(m,1H),8.64(d,J=4.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),7.92(d,J =7.9Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.79-7.63(m,1H),7.61-7.47(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),4.79-4.65(m,1H),4.60-4.41(m,2H),4.07-3.93(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.30-3.29(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.68-1.51(m,1H),1.50-1.25(m,3H)；MS(ESI)：m/z 393.5(M+H)⁺.

實施例114：

從2-溴-4-甲氧基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物114。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.37(m,3H),8.08-7.99(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.36(m,2H),6.95-6.90(m,1H),5.69-5.49(m,1H),4.90-4.69(m,2H),4.59-4.40(m,4H),3.89(s,3H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例115：

從反式-1,2-環戊二醇起，參照化合物26的合成得到化合物115。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.61(m,1H),8.61-8.36(m,1H),8.36-8.28(m,1H),8.08-7.98(m,2H),7.97-7.82(m,2H),7.50-7.38(m,2H),7.38-7.28(m,1H),5.24-5.12(m,1H,4.99-4.88(m,1H),4.65-4.47(m,2H),4.11-3.99(m,1H),2.13-1.92(m,1H),1.91-1.75(m,1H),1.75-1.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 431.3(M+H)⁺.

實施例116：

從反式-1,2-環戊二醇起，參照化合物101的合成得到化合物116。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.61(m,1H),8.13-7.77(m,6H),7.50-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,1H),6.52-6.24(m,1H),5.32-4.79(m,1H),4.65-4.43(m,2H),4.31-4.02(m,2H),3.20-2.94(m,3H),2.59-2.52(m,1H)；MS(ESI)：m/z 431.4(M+H)⁺.

實施例117：

從2-溴-4-氯吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物117。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.37(m,3H),8.13-8.04(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.43-7.38(m,2H),5.67-5.50(m,1H),4.93-4.69(m,2H),4.65-4.38(m,4H)；MS(ESI)：m/z 437.1(M+H)⁺.

實施例118：

從4-氰基-3-三氟甲基苯硼酸起，參照化合物4的合成得到化合物118。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.39(m,4H),8.39-8.27(m,1H),8.11-8.02(m,1H),7.99-7.90(m,1H),7.61-7.50 (m,1H),7.46-7.37(m,1H),5.73-5.37(m,1H),4.97-4.28(m,6H)；MS(ESI)：m/z 471.1(M+H)⁺.

實施例119：

從[(R)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物119。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.27(m,3H),8.14-7.80(m,4H),7.57-7.29(m,3H),5.73-5.39(m,1H),5.10-4.84(m,2H),4.65-4.47(m,2H),4.33-4.15(m,1H),1.53-1.43(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.4(M+H)⁺.

實施例120：

從化合物4-b起，參照化合物70的合成得到化合物120。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.20-9.15(m,1H),8.72-8.67(m,1H),8.41-8.35(m,1H),8.03(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.98-7.81(m,2H),7.43-7.37(m,2H),6.25-6.15(m,1H),4.75-4.69(m,1H),4.67-4.53(m,2H),4.24-3.88(m,2H),2.11-1.95(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.39-1.29(m,1H)；MS(ESI)：m/z 431.4(M+H)⁺.

實施例121：

從(R)-2-氨基丁醇起，參照化合物120的合成得到化合物121。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.18-9.15(m,1H),8.70-8.66(m,1H),8.39-8.35(m,1H),8.08-7.73(m,4H),7.41-7.34(m,2H),5.91-5.85(m,1H),4.80-4.49(m,3H),4.24-3.88(m,1H),3.57-3.35(m,2H),1.71-1.33(m,2H),0.86-0.54(m,3H)；MS(ESI)：m/z 419.4(M+H)⁺.

實施例122：

從2-氯-4,6-二甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物122。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.37(m,2H),8.06-7.97(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.02(s,1H),5.67-5.51(m,1H),4.90-4.69(m,2H),4.61-4.40(m,4H),2.47(s,3H),2.32(s,3H).；MS(ESI)：m/z 431.5(M+H)⁺.

實施例123：

從2-氨基-2-甲基-1-丙醇起，參照化合物24的合成得到化合物123。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H), 8.12-7.96(m,4H),7.93-7.89(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),5.74-5.56(m,1H),5.33-5.24(m,1H),4.54(d,J=6.3Hz,2H),3.30-3.25(m,2H),1.28-1.13(m,6H)；MS(ESI)：m/z 418.5(M+H)⁺.

實施例124：

從(R)-3-氨基-2-吡咯烷酮起，參照化合物24的合成得到化合物124。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),7.99-7.74(m,4H),7.39(d,J=7.8Hz,2H),7.35-7.27(m,1H),6.83-6.62(m,1H),4.83-4.36(m,3H),3.11-2.93(m,2H),2.11-1.95(m,2H)；MS(ESI)：m/z 429.4(M+H)⁺.

實施例125：

從2-氯-4,6-二羥甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物125。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.36(m,2H),8.04-7.97(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.41-7.37(m,3H),5.68-5.50(m,1H),5.46-5.43(m,1H),5.43-5.38(m,1H),4.93-4.66(m,2H),4.64-4.54(m,6H),4.53-4.39(m,3H)；MS(ESI)：m/z 463.6(M+H)⁺.

實施例126：

從L-蘇氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物126。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.54(m,1H),8.20-7.72(m,6H),7.55-7.28(m,3H),5.81-5.63(m,1H),5.13-4.44(m,4H),4.17-3.95(m,2H),3.55-3.43(m,2H),1.09-0.92(m,3H)；MS(ESI)：m/z 434.4(M+H)⁺.

實施例127：

從D-絲氨醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物127。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.63(m,1H),8.10-7.99(m,4H),7.94-7.90(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.56-7.41(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.41-6.09(m,1H),5.04-4.97(m,1H),4.59-4.47(m,3H),3.83-3.61(m,2H)；MS(ESI)：m/z 433.3(M+H)⁺.

實施例128：

從2-氯-4-環丙基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物128。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.36(m,3H),8.09- 7.97(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.03-6.97(m,1H),5.68-5.48(m,1H),4.93-4.37(m,6H),2.04-1.95(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.92-0.86(m,2H)；MS(ESI)：m/z 443.5(M+H)⁺.

實施例129：

從2-氯-4-乙烯基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物129。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.36(m,3H),8.16-8.04(m,2H),8.04-7.93(m,1H),7.48-7.37(m,3H),6.90-6.73(m,1H),6.32-6.18(m,1H),5.67-5.50(m,2H),4.94-4.67(m,2H),4.62-4.41(m,4H)；MS(ESI)：m/z 429.4(M+H)⁺.

實施例130：

從D-蘇氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物130。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01-8.67(m,2H),8.10-7.99(m,4H),7.65-7.41(m,3H),6.88-6.56(m,1H),4.72-4.60(m,2H),4.18-3.96(m,2H),3.57-3.47(m,2H),1.08-0.93(m,3H)；MS(ESI)：m/z 434.4(M+H)⁺.

實施例131：

從(R,R)-2,3-丁二醇起，參照化合物26的合成得到化合物131。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.66(m,1H),8.59-8.35(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.08-7.97(m,4H),7.54-7.41(m,3H),5.27-5.12(m,1H),4.62-4.48(m,2H),3.79-3.74(m,2H),1.23-1.20(m,1H),1.12-1.04(m,3H),1.03-0.95(m,2H)；MS(ESI)：m/z 419.4(M+H)⁺.

實施例132：

從L-絲氨醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物132。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.82-8.68(m,2H),8.40-8.30(m,1H),8.10-7.98(m,4H),7.66-7.49(m,3H),7.46-7.35(m,2H),4.69-4.58(m,3H),3.82-3.78(m,2H),3.74-3.70(m,2H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例133：

從4-氰基-3-氯苯硼酸起，參照化合物4的合成得到化合物133。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.66(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.22-8.14(m,1H),8.06-7.97(m,2H),7.95-7.87(m,1H),7.43-7.35(m,2H),5.74-5.44(m,1H),4.96-4.80(m,1H),4.72-4.32(m,6H)；MS(ESI)：m/z 437.5(M+H)⁺.

實施例134：

從R-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物134。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.63(m,1H),8.13-7.84(m,6H),7.82-7.50(m,1H),7.49-7.24(m,4H),6.59-6.12(m,1H),4.67-4.16(m,3H),2.02-1.60(m,2H),0.87-0.67(m,3H)；MS(ESI)：m/z 431.4(M+H)⁺.

實施例135：

從2-氯-4-乙基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物135。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.36(m,3H),8.09-7.97(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.03-6.97(m,1H),5.68-5.48(m,1H),4.93-4.37(m,6H),2.04-1.95(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.92-0.86(m,2H)；MS(ESI)：m/z 431.5(M+H)⁺.

實施例136：

從[(R)-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物136。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.66(m,1H),8.66-8.62(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.07-7.99(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.36-7.29(m,1H),5.69-5.58(m,1H),5.05-4.33(m,5H),2.17-2.07(m,1H),1.04-0.96(m,3H),0.79-0.71(m,3H)；MS(ESI)：m/z 445.4(M+H)⁺.

實施例137：

從[(R)-(4-溴苯基)-環丙基甲基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物137。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88-8.56(m,2H),8.39-8.29(m,1H),8.09-7.98(m,2H),7.92(t,J=7.8Hz,1H),7.86(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.38-7.29(m,1H),5.70-5.45(m,1H),5.35-4.16(m,5H),2.04-1.92(m,1H),0.61-0.33(m,4H)；MS(ESI)：m/z 443.4(M+H)⁺.

實施例138：

從2-氯-4-氰基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物138。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=5.0Hz,1H),8.72-8.36(m,3H),8.18-8.07(m,2H),7.78(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,2.4Hz,2H),5.69-5.47(m,1H),4.90-4.38(m,6H)；MS(ESI)：m/z 428.5(M+H)⁺.

實施例139：

從2-氯-4-二甲氧膦基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物139。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80(t,J=4.4Hz,1H),8.71-8.38(m,2H),8.25-8.16(m,1H),8.16-8.06(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),5.68-5.51(m,1H),4.91-4.39(m,6H),1.74(d,J=13.6Hz,6H)；MS(ESI)：m/z 479.4(M+H)⁺.

實施例140：

從[(S)-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物140。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.66(m,1H),8.66-8.62(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.07-7.98(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.54-7.44(m,2H),7.36-7.29(m,1H),5.69-5.58(m,1H),5.05-4.33(m,5H),2.17-2.07(m,1H),1.04-0.96(m,3H),0.79-0.71(m,3H)；MS(ESI)：m/z 445.4(M+H)⁺.

實施例141：

從6-氯-2-氰基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物141。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.39(m,2H),8.34-8.25(m,1H),8.17-8.04(m,3H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),5.70-5.51(m,1H),4.95-4.40(m,6H)；MS(ESI)：m/z 428.4(M+H)⁺.

實施例142：

從[(R)-1-(4-溴苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物12的合成得到化合物142。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.30(m,3H),8.12-8.00(m,2H),7.97-7.91(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.56-7.45(m,2H),7.40-7.29(m,1H),5.75-5.52(m,1H),5.04-4.25(m,5H),1.93-1.74(m,2H),0.98-0.89(m,3H)；MS(ESI)：m/z 431.4(M+H)⁺.

實施例143：

從2-氯-4-三氟甲基吡啶起，參照化合物12的合成得到化合物143。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=5.1Hz,1H),8.74-8.37(m,2H),8.31-8.23(m,1H),8.22-8.13(m,2H),7.71(d,J=5.1Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),5.72-5.50(m,1H),4.96-4.40(m,6H)；MS(ESI)：m/z 471.4(M+H)⁺.

實施例144：

從6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物144。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.38(m,2H),8.09-7.98(m,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.35-7.29(m,1H),6.99(s,1H),5.69-5.52(m,1H),5.43(t,J=5.9Hz,1H),4.97-4.40(m,8H),3.91(s,3H)；MS(ESI)：m/z 463.4(M+H)⁺.

實施例145：

從6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲醇起，參照化合物12的合成得到化合物145。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.76-8.38(m,3H),8.11-8.01(m,2H),7.87-7.82(m,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=4.8Hz,1H),5.74-5.53(m,1H),4.91-4.40(m,8H),3.38(s,3H)；MS(ESI)：m/z 447.4(M+H)⁺.

實施例146：

從3-溴苯基甲基碸起，參照化合物13的合成得到化合物146。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89-8.83(m,1H),8.77-8.75(m,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.10-8.05(m,4H),7.98-7.77(m,4H),7.46(dd,J=8.4,2.5Hz,2H),7.34(t,J=6.1Hz,1H),4.69-4.61(m,2H),3.28(d,J=5.0Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 485.4(M+H)⁺.

實施例147：

從5-溴吡啶-3-磺醯胺起，參照化合物13的合成得到化合物147。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(t,J=2.2Hz,1H),8.98-8.77(m,3H),8.66(s,1H),8.36-8.29(m,1H),8.05(dd,J=8.1,4.9Hz,2H),8.00-7.69(m,4H),7.46(t,J=8.4Hz,2H),7.35(t,J=5.9Hz,1H),4.70-4.62(m,2H)；MS(ESI)：m/z 487.4(M+H)⁺.

實施例148：

從4-氯-6-甲氧基嘧啶起，參照化合物12的合成得到化合物148。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93-8.38(m,3H),8.17- 8.12(m,2H),7.53-7.41(m,3H),5.67-5.53(m,1H),4.92-4.68(m,2H),4.64-4.40(m,4H),3.98(s,3H)；MS(ESI)：m/z 434.4(M+H)⁺.

實施例149：

從R-1-叔丁基二甲基矽氧基-2-丁醇起，參照化合物26的合成得到化合物149-a，從149-a起，參照化合物88的合成得到化合物149。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.62(m,1H),8.62-8.38(m,1H),8.37-8.28(m,1H),8.08-8.00(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,1H),5.29-3.44(m,6H),1.80-1.29(m,2H),0.96-0.72(m,3H)；MS(ESI)：m/z 419.4(M+H)⁺.

實施例150：

從順式-1,2-環已二醇起，參照化合物26的合成得到化合物150。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.62(m,1H),8.54-8.29(m,2H),8.07-8.01(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.89-7.83(m, 1H),7.50-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,1H),5.48-5.21(m,1H),4.71-4.39(m,3H),3.77-3.65(m,1H),1.94-1.21(m,8H)；MS(ESI)：m/z 445.5(M+H)⁺.

實施例151：

從順式-四氫呋喃-3,4-二醇起，參照化合物26的合成得到化合物151。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67(d,J=4.9Hz,1H),8.62-8.33(m,2H),8.09-8.01(m,2H),8.00-7.90(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.42-7.35(m,1H),5.54-5.32(m,1H),4.69-4.28(m,3H),4.13-3.94(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.75-3.63(m,1H),3.57-3.50(m,2H)；MS(ESI)：m/z 433.4(M+H)⁺.

實施例152：

從(1R,2R)-2-氨基環戊-1-醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物152。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.10-8.02(m,3H),8.00-7.81(m,3H),7.50-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),6.18(d,J=7.0Hz,1H),4.75-4.70(m,1H),4.61-4.46(m,2H),4.22-4.02(m,2H),2.02-1.82(m,2H),1.69-1.40(m,4H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例153：

從(1S,2R)-2-氨基環戊-1-醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物153。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.15-7.98(m,4H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),6.02-5.93(m,1H),5.27-5.15(m,1H),4.60-4.44(m,2H),4.21-3.94(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.73-1.52(m,2H),1.47-1.31(m,2H)；MS(ESI)：m/z 430.5(M+H)⁺.

實施例154：

從3-羥基吡啶起，參照化合物24的合成得到化合物154。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84-8.51(m,5H),8.04-7.89(m,4H),7.86-7.68(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.49-7.37(m,2H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.59-4.13(m,2H)；MS(ESI)：m/z 424.4(M+H)⁺.

實施例155：

從5-羥基吡啶-3-甲碸起，參照化合物24的合成得到化合物155。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09-9.03(m,1H),9.00-8.61(m,3H),8.57(d,J=6.7Hz,1H),8.42-8.35(m,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.94-7.86(m,3H),7.45-7.32(m,2H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),4.58-4.16(m,2H),3.42-3.38(m,3H)；MS(ESI)：m/z 502.4(M+H)⁺.

實施例156：

從(1S,2R)-2-氨基環己-1-醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物156。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.13-7.99(m,4H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.35-7.31(m,1H),5.68(d,J=7.6Hz,1H),5.08-4.91(m,1H),4.55-4.40(m,2H),4.08-3.68(m,2H),1.79-1.58(m,2H),1.51-1.46(m,4H),1.38-1.30(m,2H)；MS(ESI)：m/z 444.6(M+H)⁺.

實施例157：

從順式-2,6-二甲基呱嗪起，參照化合物24的合成得到化合物157。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.60(m,1H),8.33-7.72(m,6H),7.51-7.17(m,3H),4.65-4.41(m,2H),3.96-3.72(m, 2H),2.80-2.57(m,2H),2.44-2.35(m,2H),0.99-0.89(m,6H)；MS(ESI)：m/z 443.4(M+H)⁺.

實施例158：

從(S)-2-氨基-3-甲氧基丙烷-1-醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物158。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.59(m,1H),8.13-7.82(m,6H),7.50-7.31(m,3H),5.94-5.79(m,1H),5.00-4.80(m,1H),4.59-4.26(m,3H),3.59-3.35(m,4H),3.30-3.12(m,3H)；MS(ESI)：m/z 434.5(M+H)⁺.

實施例159：

從(R)-2-氨基-2-環丙乙醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物159。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.75-8.49(m,1H),8.12-8.01(m,3H),7.98-7.73(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.15-5.82(m,1H),4.87-4.70(m,1H),4.61-4.37(m,2H),3.77-3.45(m,3H),1.09-0.97(m,1H),0.52-0.25(m,2H),0.22-0.06(m,2H)；MS(ESI)：m/z 430.4(M+H)⁺.

實施例160：

從(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇起，參照化合物12-c的合成得到化合物160-a。

將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(20.00g,92.18mmol)溶於四氫呋喃(400mL)，0℃下分批加入氯化鋅(16.33g,119.8mmol)。混合物在0℃下攪拌0.5小時後，緩慢加入20%甲硫醇鈉水溶液(48.45g,138.3mmol)，混合物在室溫下繼續攪拌5小時。向反應體系中加入400mL水和400mL乙酸乙酯，過濾，濾液分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物160-b(8.44g,36.9mmol)，收率40.0%。

將化合物160-b(100mg,0.437mmol)和(2R,3R)-2-氨基丁烷-1,3-二醇(48.3mg,0.459mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(170mg,1.31mmol)。混合物在90℃下攪拌 16小時。向反應體系中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取兩次，合併後的有機相用水洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過柱層析色譜純化得到化合物160-c(110mg,0.37mmol)，收率84.6%。MS(ESI)：m/z 298.4(M+H)⁺.

將化合物160-b(100mg,0.437mmol)溶於乙酸乙酯(4mL)，冰浴下加入3-氯過氧苯甲酸(192mg,1.11mmol)。混合物在室溫下攪拌7小時。向反應體系中加入20mL乙酸乙酯，用5mL飽和硫代硫酸鈉和5mL飽和碳酸氫鈉洗三次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產品化合物160-d(100mg,0.304mmol)，收率84.6%。MS(ESI)：m/z 330.5(M+H)⁺.

將化合物160-d(37.31mg,0.113mmol)和160-a(30mg,0.113mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(73.2mg,0.567mmol)。混合物在90℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，通過製備液相色譜純化得到化合物160(10mg,20.9μmol)，收率18.5%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.15-7.78(m,4H),7.67-7.61(m,1H),7.53-7.35(m,2H),7.20-7.11(m,1H),5.70-5.63(m,1H),5.45-5.39(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.81-4.73(m,1H),4.63-4.45(m,4H),4.11-4.02(m,2H),3.56-3.41(m,2H),2.53-2.51(m,3H),1.09-0.93(m,3H)；MS(ESI)：m/z 478.5(M+H)⁺.

實施例161：

從(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇和R-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物161。¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ 8.16-7.98(m,3H),7.87-7.59(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.27-7.14(m,1H),6.30-6.21(m,1H),5.48-5.32(m,1H),4.62-4.46(m,4H),2.53-2.51(m,3H),2.04-1.90(m,1H),1.90-1.73(m,1H),0.85-0.69(m,3H)；MS(ESI)：m/z 475.5(M+H)⁺.

實施例162：

從(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇和L-蘇氨醇鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物162。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.11-7.98(m,4H),7.62(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.25(s,1H),5.66(d,J=7.8Hz,1H),5.41-5.35(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.82-4.72(m,1H),4.62-4.47(m,4H),4.12-4.02(m,2H),3.52-3.39(m,2H),2.39(s,3H),1.09-0.93(m,3H)；MS(ESI)：m/z 478.4(M+H)⁺.

實施例163：

從(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇和R-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物163。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.24-7.97(m,4H),7.70-7.59(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.25(s,1H),6.34-6.21(m,1H),5.43-5.36(m,1H), 4.62-4.46(m,5H),2.40(s,3H),2.06-1.90(m,1H),1.88-1.65(m,1H),0.84-0.69(m,3H)；MS(ESI)：m/z 475.5(M+H)⁺.

實施例164：

從順式-四氫呋喃-3,4-二醇起，參照化合物26的合成得到化合物164-a。從化合物164-a起，參照化合物101的合成得到化合物164。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65(d,J=4.9Hz,1H),8.58-8.27(m,2H),8.07-8.00(m,2H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.33(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.50-5.12(m,1H),4.77-4.36(m,3H),4.30-4.04(m,1H),3.24-2.54(m,4H)；MS(ESI)：m/z 432.5(M+H)⁺.

實施例165：

從R-1-叔丁基二甲基矽氧基-2-丙醇起，參照化合物149的合成得到化合物165。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.63(m,1H),8.63-8.40(m,1H),8.38-8.28(m,1H),8.07-8.01(m,2H),7.95-7.84(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),5.38-4.21(m,4H),4.19-3.41(m,2H),1.28-1.03(m,3H)；MS(ESI)：m/z 404.1(M+H)⁺.

實施例166：

從(R)-2-羥基丙醯胺起，參照化合物26的合成得到化合物166。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.63(m,1H),8.58-8.26(m,2H),8.08-7.99(m,2H),7.96-7.83(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.27-7.14(m,2H),5.39-5.22(m,1H),4.62-4.45(m,2H),1.47-1.40(m,3H)；MS(ESI)：m/z 418.3(M+H)⁺.

實施例167：

從(R)-2-甲基丁烷-2,3-二醇起，參照化合物26的合成得到化合物167。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.62(m,1H),8.60-8.28(m,2H),8.08-7.99(m,2H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),5.14-4.99(m,1H),4.64-4.46(m,3H),1.27-1.05(m,9H)；MS(ESI)：m/z 433.7(M+H)⁺.

實施例168：

從(6-氯吡啶-2，4-基)二甲醇和(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇起，參照化合物160的合成得到化合物168。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.57-8.27(m,2H),8.04-7.98(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.46-7.37(m,3H),5.45(t,J=5.8Hz,1H),5.41(t,J=5.9Hz,1H),5.32-5.12(m,1H),4.83-4.73(m,1H),4.68-4.45(m,6H),3.84-3.73(m,1H),1.24-0.98(m,6H)；MS(ESI)：m/z 479.7(M+H)⁺.

實施例169：

從(6-氯吡啶-2,4-基)二甲醇和R-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物169。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20-7.98(m,4H),7.76-7.60(m,2H),7.54-7.28(m,4H),6.38-6.23(m,1H),5.49-5.40(m,2H),4.65-4.45(m,7H),2.09-1.74(m,2H),0.86-0.69(m,3H)；MS(ESI)：m/z 491.4(M+H)⁺.

實施例170：

從(6-氯吡啶-2,4-基)二甲醇和L-蘇氨醇鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物170。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.13-7.97(m,4H),7.69(s,1H),7.49-7.39(m,3H),5.72-5.62(m,1H),5.46(t,J=5.7Hz,1H),5.41(t,J=5.8Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.83 -4.74(m,1H),4.72-4.42(m,6H),4.11-4.01(m,2H),3.52-3.41(m,2H),1.11-0.92(m,3H)；MS(ESI)：m/z 494.4(M+H)⁺.

實施例171：

從(6-氯吡啶-2-基)甲醇和L-蘇氨醇鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物171。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.08-7.33(m,9H),5.73-5.61(m,1H),5.52-5.33(m,1H),5.02-4.70(m,2H),4.65-4.46(m,4H),4.14-3.97(m,2H),3.52-3.40(m,2H),1.09-0.92(m,3H)；MS(ESI)：m/z 464.4(M+H)⁺.

實施例172：

從(6-氯吡啶-2-基)甲醇和R-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物172。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.14-7.99(m,4H),7.90-7.77(m,2H),7.67-7.60(m,1H),7.47-7.28(m,4H),6.30-6.22(m,1H),5.45-5.37(m,1H),4.64-4.61(m,2H),4.60-4.47(m,3H),1.91-1.64(m,2H),0.82-0.69(m,3H)；MS(ESI)：m/z 461.4(M+H)⁺.

實施例173：

從(6-氯吡啶-2-基)甲醇和(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇起，參照化合物160的合成得到化合物173。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.59-8.28(m,2H),8.07-7.73(m,4H),7.49-7.38(m,3H),5.45-5.39(m,1H),5.28-5.14(m,1H),4.83-4.74(m,1H),4.65-4.49(m,4H),3.90-3.68(m,1H),1.24-1.00(m,6H)；MS(ESI)：m/z 449.4(M+H)⁺.

實施例174：

從2,4-二氯-5-氰基嘧啶起，參照化合物169的合成得到化合物174。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51-8.10(m,2H),8.00(d,J=8.2Hz,2H),7.76(s,1H),7.60-7.38(m,4H),7.17(s,1H),4.83-4.42(m,8H),2.04-1.70(m,3H),0.88-0.79(m,4H)；MS(ESI)：m/z 448.3(M+H)⁺.

實施例175：

從2,4-二氯-5-氰基嘧啶起，參照化合物170的合成得到化合物175。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34-7.97(m,4H),7.69 (s,1H),7.57-7.36(m,3H),5.53-5.39(m,2H),4.90-4.54(m,7H),4.53-4.43(m,1H),4.17-3.80(m,2H),3.54-3.41(m,2H),0.96(d,J=6.7Hz,3H)；MS(ESI)：m/z 451.3(M+H)⁺.

實施例176：

從((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物169的合成得到化合物176。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19(s,1H),8.45(d,J=8.6Hz,2H),8.25(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.40-7.29(m,1H),4.79-4.44(m,8H),2.06-1.44(m,2H),0.85-0.61(m,3H)；MS(ESI)：m/z 492.3(M+H)⁺.

實施例177：

從((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯起起，參照化合物170的合成得到化合物177。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.22(d,J=2.2Hz,1H),8.94-8.51(m,2H),8.38(s,1H),7.87(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),6.78-6.62(m,1H),4.88-4.73(m,3H),4.68-4.64(m,5H),3.98-3.94(m,2H),3.57-3.41(m,4H),0.94-0.88(m,3H)；MS(ESI)：m/z 495.2(M+H)⁺.

實施例178：

從6-氯-4-(羥甲基)吡啶甲腈起，參照化合物12的合成得到化合物178。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.40(m,2H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),8.15-7.86(m,3H),7.47(d,J=7.9Hz,2H),5.73-5.52(m,2H),4.92-4.66(m,4H),4.63-4.42(m,4H)；MS(ESI)：m/z 458.3(M+H)⁺.

實施例179：

從2-氯-6-(羥甲基)異煙腈起，參照化合物12的合成得到化合物179。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.39(m,2H),8.35-8.08(m,3H),7.79-7.71(m,1H),7.52-7.41(m,2H),5.74-5.50(m,2H),4.92-4.66(m,4H),4.63-4.40(m,4H)：m/z 458.3(M+H)⁺.

實施例180：

從2-氯-6-(羥甲基)異煙醯胺起，參照化合物12的合成得到化合物180。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.40(m,2H),8.34(s,1H),8.20-8.06(m,3H),7.91-7.69(m,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),5.66-5.53(m,2H),4.90-4.66(m,4H),4.61-4.41(m,4H)：m/z 476.3(M+H)⁺.

實施例181：

從[(R)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物125的合成得到化合物181。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.73-8.33(m,2H),8.06-7.64(m,3H),7.52-7.38(m,3H),5.71-5.33(m,3H),5.26-4.18(m,9H),1.55-1.44(m,3H)：m/z 477.3(M+H)⁺.

實施例182：

從((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物168的合成得到化合物182。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17-8.32(m,3H),7.80-6.96(m,4H),5.60-4.56(m,8H),3.84-3.59(m,1H),1.28-1.24(m,3H),1.01-0.83(m,3H)；MS(ESI)：m/z 480.2(M+H)⁺.

實施例183：

從(5-氯吡啶-3-基)甲醇和(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇起，參照化合物160的合成得到化合物183。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.78-8.72(m,1H),8.59-8.28(m,3H),7.95(s,1H),7.70-7.65(m,2H),7.49-7.41(m,2H),5.40-5.35(m,1H),5.29-5.13(m,1H),4.83-4.74(m,1H),4.66-4.46(m,4H),3.82-3.72(m,1H),1.24-1.09(m,3H),1.09-1.00(m,3H)；MS(ESI)：m/z 449.2(M+H)⁺.

實施例184：

從[(R)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物168的合成得到化合物184。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.61-8.33(m,1H),8.28(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.67(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.40(s,1H),5.52-5.34(m,2H),5.30-4.98(m,2H),4.86-4.72(m,1H),4.67-4.57(m,4H),3.83-3.74(m,1H),1.54-1.45(m,3H),1.10-1.02(m,3H),0.97-0.87(m,3H)；MS(ESI)：m/z 493.1(M+H)⁺.

實施例185：

從(S)-吡咯烷-2-基甲醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物185。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.12(m,2H),8.06-7.64(m,5H),7.48-7.26(m,3H),4.71-4.37(m,4H),3.56-3.35(m,4H),2.00-1.70(m,4H)；MS(ESI)：m/z 430.3(M+H)⁺.

實施例186：

從(R)-1-氨基丙-2-醇起，參照化合物24的合成得到化合物186。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.63(m,1H),8.11-7.96(m,4H),7.94-7.90(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,1H),6.54-6.33(m,1H),4.85-4.68(m,1H),4.56-4.45(m,2H),3.90-3.70(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.25-3.14(m,1H),1.10-0.92(m,3H)；MS(ESI)：m/z 403.8(M+H)⁺.

實施例187：

從(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-醇鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物187。¹¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.63(m,1H),8.24-8.15(m,1H),8.11-7.90(m,4H),7.89-7.84(m,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),4.95-4.84(m,1H), 4.64-4.44(m,4H),4.35-4.26(m,1H),3.70-3.42(m,3H),3.31-3.26(m,1H),2.07-1.91(m,2H)；MS(ESI)：m/z 446.2(M+H)⁺.

實施例188：

從R-2-氨基丙醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物188。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.60(m,1H),8.17-7.81(m,6H),7.68-7.24(m,5H),6.47-6.33(m,1H),4.66-4.42(m,3H),1.41-1.25(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.2(M+H)⁺.

實施例189：

將化合物179(10mg,21.9μmol)溶於甲醇(2mL)，加入濃氨水和雷尼鎳(1mg)。混合物在氫氣氣氛室溫下攪拌3小時。混合物經矽藻土過濾，濃縮，殘留物通過製備液相色譜純化得到化合物189(3.0mg,6.5μmol)，收率29.7%。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.39(m,2H),8.12-8.00(m,2H),7.85-7.63(m,1H),7.46-7.38(m,3H),5.67-5.52(m,1H),5.50-5.38(m,1H),5.35-4.86(m,1H),4.76-4.56(m,5H),4.55-4.20(m,3H),3.89-3.78(m,2H)：m/z 462.4(M+H)⁺.

實施例190：

從D-別蘇氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物190。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.63(m,1H),8.12-8.00(m,4H),7.94-7.90(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,1H),5.67-5.31(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.59-4.46(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.50-3.42(m,2H),1.07-0.93(m,3H)；MS(ESI)：m/z 434.4(M+H)⁺.

實施例191：

從L-別蘇氨醇起，參照化合物24的合成得到化合物191。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.56(m,1H),8.10-7.99(m,4H),7.95-7.91(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.35-7.31(m,1H),5.93-5.77(m,1H),4.82-4.42(m,4H),4.20-4.06(m,1H),3.83-3.65(m,2H),3.63-3.48(m,1H),1.10-0.96(m,3H)；MS(ESI)：m/z 434.4(M+H)⁺.

實施例192：

從(R)-2-氨基-N,N-二甲基丙醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物192。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.56 (m,1H),8.14-7.83(m,6H),7.49-7.26(m,3H),6.51-6.35(m,1H),5.07-4.77(m,1H),4.59-4.46(m,2H),3.12-2.90(m,3H),2.90-2.73(m,3H),1.34-1.14(m,3H)；MS(ESI)：m/z 445.3(M+H)⁺.

實施例192：

從(R)-2-氨基-N-甲基丙醯胺起，參照化合物24的合成得到化合物193。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.59(m,1H),8.14-8.00(m,5H),7.94-7.84(m,2H),7.46-7.31(m,3H),6.45-6.30(m,1H),4.61-4.46(m,3H),2.64-2.57(m,3H),1.36-1.20(m,3H)；MS(ESI)：m/z 431.3(M+H)⁺.

實施例194：

從(6-氯吡啶-2,4-二基)二甲醇和(2R,3R)-3-氨基丁-2-醇起，參照化合物160的合成得到化合物194。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.11-7.96(m,4H),7.73-7.66(m,1H),7.45-7.36(m,3H),5.79-5.66(m,1H),5.51-5.42(m,2H),5.08-4.98(m,1H),4.66-4.59(m,4H),4.59-4.40(m,2H),4.17-4.00(m,1H),3.80-3.64(m,1H),1.10-0.92(m,6H)；MS(ESI)：m/z 478.4(M+H)⁺.

實施例195：

從(2R,3R)-3-氨基戊-2-醇起，參照化合物24的合成得到化合物195。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.63(m,1H),8.10-7.99(m,4H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),5.69-5.59(m,1H),4.99-4.89(m,1H),4.56-4.41(m,2H),4.05-3.91(m,1H),3.87-3.73(m,1H),1.54-1.38(m,2H),0.93-0.70(m,6H)；MS(ESI)：m/z 432.3(M+H)⁺.

實施例196：

從(1R,2R)-2-氨基-1-環丙基丙-1-醇起，參照化合物24的合成得到化合物196。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.61(m,1H),8.14-7.83(m,6H),7.48-7.28(m,3H),5.81-5.70(m,1H),5.19-5.02(m,1H),4.60-4.45(m,2H),4.35-4.20(m,1H),2.98-2.85(m,1H),1.22-1.07(m,3H),0.87-0.65(m,1H),0.44-0.04(m,4H)；MS(ESI)：m/z 444.2(M+H)⁺.

實施例197：

從(1S,2R)-2-氨基-1-環丙基丙-1-醇起，參照化合物24的合成得到化合物197。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.59(m,1H),8.12-7.83(m,6H),7.55-7.30(m,3H),5.82-5.71(m,1H),5.19-5.00(m,1H),4.70-4.46(m,2H),4.37-4.18(m,1H),2.97-2.85(m,1H),1.20-1.03(m,3H),0.90-0.67(m,1H),0.47-0.08(m,4H)；MS(ESI)：m/z 444.2(M+H)⁺.

實施例198：

從(6-氯吡啶-2,4-二基)二甲醇和(2R,3R)-3-氨基戊-2-醇起，參照化合物160的合成得到化合物198。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.12-7.96(m,4H),7.67(s,1H),7.43-7.36(m,3H),5.67-5.59(m,1H),5.47-5.43(m,1H),5.43-5.38(m,1H),5.00-4.87(m,1H),4.63-4.59(m,4H),4.55-4.41(m,2H),4.06-3.90(m,1H),3.90-3.72(m,1H),1.52-1.42(m,2H),0.90-0.71(m,6H)；MS(ESI)：m/z 492.4(M+H)⁺.

實施例199：

從(2R,3S)-2-氨基戊-3-醇起，參照化合物24的合成得到化合物199。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.76-8.60(m,1H),8.13-7.97(m,4H),7.93-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.47-7.28(m, 3H),6.03-5.88(m,1H),4.98-4.78(m,1H),4.62-4.46(m,2H),4.31-4.10(m,1H),3.52-3.36(m,1H),1.45-1.21(m,2H),1.12-0.70(m,6H)；MS(ESI)：m/z 432.2(M+H)⁺.

實施例200：

從(2R,3R)-2-氨基戊-3-醇起，參照化合物24的合成得到化合物200。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.62(m,1H),8.14-7.98(m,4H),7.96-7.89(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,1H),5.74-5.62(m,1H),5.15-4.99(m,1H),4.60-4.42(m,2H),4.27-4.09(m,1H),3.45-3.35(m,1H),1.43-1.13(m,3H),1.11-1.00(m,2H),0.92-0.65(m,3H)；MS(ESI)：m/z 432.2(M+H)⁺.

實施例201：

從(2R,3R)-3-氨基-4-(呱啶-1-基)丁-2-醇起，參照化合物24的合成得到化合物201。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.58(d,J=4.5Hz,1H),8.08-7.93(m,4H),7.88-7.83(m,1H),7.83-7.68(m,1H),7.35-7.24(m,3H),5.56(d,J=8.0Hz,1H),5.18-4.92(m,1H),4.54-4.37(m,2H),4.12-3.86(m,2H),2.34-1.98(m,6H),1.31-1.21 (m,4H),1.21-1.16(m,2H),1.03-0.94(m,1H),0.86-0.82(m,2H)；MS(ESI)：m/z 501.6(M+H)⁺.

實施例202：

從(2R,3R)-3-氨基-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-醇起，參照化合物24的合成得到化合物202。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(s,1H),8.16-7.98(m,4H),7.95-7.83(m,2H),7.46-7.28(m,3H),5.77-5.52(m,1H),5.35-5.00(m,1H),4.63-4.41(m,2H),4.19-3.93(m,2H),3.15(d,J=9.5Hz,2H),2.32-2.19(m,4H),1.71-1.51(m,4H),1.34-1.27(m,3H)；MS(ESI)：m/z 487.2(M+H)⁺.

實施例203：

從(2R,3R)-3-氨基-4-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基)丁-2-醇起，參照化合物24的合成得到化合物203。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.53(m,1H),8.13-7.73(m,6H),7.39-7.23(m,3H),5.69-5.57(m,1H),5.21-4.80(m,2H),4.50-4.07(m,5H),3.96-3.81(m,2H),3.12-3.03(m,4H),1.25-1.16(m,5H)；MS(ESI)：m/z 503.3(M+H)⁺.

實施例204：

從(2-氯-6-(羥甲基)異煙腈和R-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物160的合成得到化合物204-a。從化合物204-a起，參照化合物189的合成得到化合物204。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17-7.98(m,4H),7.78(s,1H),7.62(s,1H),7.51-7.37(m,3H),7.36-7.21(m,1H),6.31-6.21(m,1H),4.65-4.60(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.54-4.45(m,1H),3.95-3.87(m,2H),1.86-1.62(m,2H),0.84-0.64(m,3H)；MS(ESI)：m/z 490.7(M+H)⁺.

實施例205：

從((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物204的合成得到化合物205。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.21-9.12(m,1H),8.39-8.31(m,1H),8.12-8.09(m,1H),8.09-7.77(m,2H),7.68-7.58(m,1H),7.46(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.31-7.22(m,1H),6.32-6.21(m,1H),5.45-5.38(m,1H),4.74-4.53(m,5H),3.84 (s,2H),2.06-1.95(m,2H),0.82-0.57(m,3H)；MS(ESI)：m/z 491.8(M+H)⁺.

實施例206：

從(R)-2-氨基-2-環丙基乙醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物206。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.61(m,1H),8.16-7.78(m,6H),7.63-7.24(m,5H),6.28-6.19(m,1H),4.66-4.43(m,2H),4.28-4.17(m,1H),1.22-1.13(m,1H),0.53-0.16(m,4H)；MS(ESI)：m/z 443.7(M+H)⁺.

實施例207：

從(2S,3R)-2-氨基-3-羥基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物207。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72-8.60(m,1H),8.18-7.80(m,6H),7.52-7.13(m,5H),6.17-5.97(m,1H),5.28-5.12(m,1H),4.62-4.40(m,3H),4.28-4.10(m,1H),1.10-0.94(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.7(M+H)⁺.

實施例208：

從(R)-2-氨基-2-苯乙烷-1-醇起，參照化合物24的合成得到化合物208。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.62(m,1H),8.13-8.03(m,1H),8.02-7.71(m,5H),7.39-7.14(m,8H),6.63-6.51(m,1H),5.38-5.03(m,2H),4.61-4.24(m,2H),3.85-3.65(m,2H)；MS(ESI)：m/z 466.7(M+H)⁺.

實施例209：

從(2S,3S)-2-氨基-3-羥基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物209。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.61(m,1H),8.18-7.80(m,6H),7.52-7.21(m,5H),6.26-6.13(m,1H),5.11-4.98(m,1H),4.66-4.43(m,3H),4.11-3.90(m,1H),1.12-1.04(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.6(M+H)⁺.

實施例210：

從(R)-2-氨基-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物210。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.61(m,1H),8.18-7.96(m,4H),7.94-7.90(m,1H),7.86(td,J=7.7,1.9Hz, 1H),7.61(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.35-7.27(m,2H),6.10-5.90(m,1H),4.70-4.57(m,2H),4.54-4.40(m,1H),2.11-1.92(m,1H),0.92-0.76(m,6H)；MS(ESI)：m/z 445.6(M+H)⁺.

實施例211：

從(R)-2-氨基-2-環丁基乙醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物211。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.14-7.74(m,6H),7.55(s,1H),7.50-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.27-7.17(m,1H),6.14-6.02(m,1H),4.70-4.42(m,3H),2.67-2.58(m,1H),1.89-1.50(m,6H)；MS(ESI)：m/z 457.6(M+H)⁺.

實施例212：

從(2R,3S)-2-氨基-3-羥基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物212。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,J=4.7Hz,1H),8.22-7.98(m,4H),7.94-7.89(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.49-7.29(m,4H),7.19(s,1H),6.10-6.01(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.57-4.43(m,3H),4.26-4.12(m,1H),1.09-0.98(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.6(M+H)⁺.

實施例213：

從(2R,3R)-2-氨基-3-羥基丁醯胺鹽酸鹽起，參照化合物24的合成得到化合物213。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.60(m,1H),8.26-7.98(m,4H),7.95-7.89(m,1H),7.89-7.79(m,1H),7.51-7.30(m,4H),7.25-7.13(m,1H),6.11-5.99(m,1H),5.20(s,1H),4.52-4.43(m,3H),4.26-4.13(m,1H),1.09-0.96(m,3H)；MS(ESI)：m/z 447.6(M+H)⁺.

實施例214：

從(R)-(2-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯起，參照化合物101的合成得到化合物214。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.59(m,1H),8.11-7.94(m,4H),7.93-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.32-6.20(m,1H),4.61-4.41(m,2H),4.19-4.09(m,1H),2.89-2.63(m,2H),1.60-1.40(m,2H),0.87-0.65(m,3H)；MS(ESI)：m/z 417.6(M+H)⁺.

測試實施例

HGC27(人胃癌細胞)細胞生長抑制的生物活性檢測

本檢測方法用於本發明所述化合物的細胞水準生物學活性評價。

收穫HGC27細胞(購買自中科院),用完全培養基重懸並調整細胞密度為每毫升0.2 x 10⁶個細胞。按照100μL每孔，將細胞懸液加入96孔板中，於37℃、5% CO₂培養箱培養過夜。準備待測化合物，加入細胞孔板中，使得化合物的最高濃度為10μM。按照3倍稀釋設置8個濃度點。同時設置100%抑制對照孔，即不加入細胞，只有等體積完全培養基的孔；以及0%抑制的對照孔，即加入0.1% DMSO的細胞孔。將上述細胞板於37℃、5% CO₂培養24小時。取出細胞培養板，每孔加入25μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability試劑(promega cat#G7573)，避光孵育10分鐘後轉移100μL到白板中使用Molecular Devices SpectraMax i3檢測化學發光。資料處理採用如下公式計算抑制率：化合物抑制率=(0%抑制對照孔信號-化合物處理孔信號)/(0%抑制對照孔信號-100%抑制對照孔信號)*100%。計算得到的資料利用graphpad prism軟體進行四參數擬合併計算其對應的IC₅₀。

根據上述檢測方法，對本發明所述化合物進行細胞水準生物學活性評價，活性結果見下表。其中CR8為文獻化合物，其採購自上海畢得醫藥，具體結構如下：

由上述結果可見，本發明的化合物具有良好的腫瘤細胞生長抑制活性。

Western blot檢測Cyclin K(CCNK)的降解

收穫HEK293細胞(ATCC,cat #CRL-1573)，調整細胞密度為每毫升1 x 10⁶個細胞。以每孔1ml細胞懸液鋪入6孔板中，過夜貼壁培養。取化合物貯存液，用DMSO將其稀釋至合適的濃度。用培養基以1：1000的比例將稀釋好的化合物加入細胞孔中，保證每孔DMSO濃度為0.1%。同時設置陰性對照孔，即含有0.1% DMSO的完全培養基。化合物按照圖中所示的濃度處理固定以及不同的時間後，用加入PMSF的RIPA細胞裂解液(Beyotime,cat#P0013B)提取細胞總蛋白。使用BCA蛋白定量試劑盒(Thermo Fisher，cat#A53225)進行蛋白定量後，每個樣品按照40μg的上樣量進行後續的SDS-PAGE以及western blot實驗。具體條件為，120V恒壓跑膠90分鐘後，按照320mA恒流轉膜60min。按照抗體推薦的稀釋比例以及孵育時間進行抗體孵育。實驗中所用抗體資訊如下：Anti-GAPDH抗體(abcam,cat#ab9485),Anti-Cyclin K抗體(abcam,cat#ab85854)，Goat anti-Rabbit IgG(H+L)Cross-Adsorbed Secondary Antibody,HRP (invitrogen,cat #G-21234)。使用ECL發光液(Thermo Fisher，cat#32209)顯色發光。使用凝膠成像系統分析最終結果。

根據上述檢測方法，對本發明所述部分化合物進行了評價。

圖1顯示，化合物1能夠顯著誘導Cyclin K的降解，並且呈現出較強的時間和劑量依賴性。具體如下，化合物1與HEK293細胞孵育6h，14h和24h後，相對於對照均體現出Cyclin K的降解，其中高濃度(1μM)的效果最優，其次為中濃度(0.3μM)，最後為低濃度(0.1μM)。同時相同濃度的化合物隨著孵育時間的延長，降解效果越好。例如用低濃度(0.1μM)化合物1處理24h後Cyclin K的降解效果優於同濃度處理14h和6h後的Cyclin K降解效果。

圖2顯示，本發明的其他化合物，例如化合物3、4、5、8、13、18在1μM處理HEK293細胞6h後相較於對照均能夠顯著誘導Cyclin K的降解。

由上述結果可見，本發明的化合物可有效降解Cyclin K。

3,4,5,8,13,18:化合物

Claims

具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物：

其中，Cy1和Cy2各自獨立地代表6元芳環或6元雜芳環；

其中，R^L和R^L’各自獨立地表示氫、C₁-C₆烷基或者C₃-C₆環烷基，R^L和R^L’可以與與之相連的碳原子一起形成3-6元環；

其中，W₁各自獨立地表示CR⁰或者N；

其中，R⁰各自獨立地表示氫、鹵素、硝基、氰基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂NR^a、

-S(O)R^a或者-P(O)R^aR^b；

其中，W₂各自獨立地表示CR¹或者N；

其中，R¹各自獨立地表示氫、鹵素、硝基、氰基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b，以及由0、1、2、3個取代基任意取代的C₁-C₆烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基，所述取代基選自OR^a、SR^a、NR^aR^b、NR^aC(O)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^b、S(O)₂R^a、S(O)R^a、S(O)₂NR^aR^b或者P(O)R^aR^b；

其中，R²表示鹵素、-R^a、-OR^a、-SR^a、硝基、氰基、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b、(C₂-C₆)烯基或者(C₂-C₆)炔基；

其中，R³表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₁₀環烷基、3-10元雜環烷基、C₆-C₁₀元芳基、5-10元雜芳基、-NR^MR^N、-NHR^M、-OR^M或者；

當R³表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₁₀環烷基或者3-10元雜環烷基時，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b；

當R³表示C₆-C₁₀元芳基或者5-10元雜芳基時，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b；

當R³表示-NR^MR^N、-NHR^M、-OR^M時，R^M和R^N各自獨立地選自C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亞烷基)(C₃-C₁₀環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(3-10元雜環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(C₆-C₁₀元芳基)、-(C₀-C₆亞烷基)(5-10元雜芳基)；

其中，R^M和R^N任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)R^a、-(C₀-C₆亞烷基)S(O)₂NR^aR^b、-(C₀-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b；

其中，R^a、R^b各自獨立地表示氫、C₁-C₆烷基或者C₃-C₈環烷基，其任選地可被0、1、2、3個鹵素原子取代；

前提是式(I)化合物不包括
如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中R²表示鹵素、三氟甲基或氰基。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中Cy1選自：

，優選地 Cy1選自：
，其中波浪線表示Cy1連接到式(I)中的位點；其中，所述Cy1任選地被0、1、2或者3個R⁰取代；優選地所述Cy1被0個R⁰取代。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中Cy2選自：

，優選地Cy2選自

，其中波浪線表示Cy2連接到式(I)中的位點；其中，所述Cy2任選地被0、1、2或者3個R¹取代；優選地，所述Cy2被0個R¹取代；優選地，所述Cy2被1或者2個R¹取代。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R⁰各自獨立地表示氫、鹵素、-R^a、-OR^a或者-SR^a。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R¹各自獨立地表示氫、鹵素、-R^a、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-P(O)R^aR^b、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-(C₁-C₆亞烷基)OR^a、-(C₁-C₆亞烷基)NR^aR^b、-(C₁-C₆亞烷基)NR^aC(O)R^b、-(C₁-C₆亞烷基)C(O)R^a、-(C₁-C₆亞烷基)C(O)OR^a、-(C₁-C₆亞烷基)C(O)NR^aR^b、-(C₁-C₆亞烷基)S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亞烷基)S(O)R^a或者-(C₁-C₆亞烷基)P(O)R^aR^b。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R³表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₁₀環烷基或者3-10元雜環烷基，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b。
如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R³表示C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基C₃-C₁₀環烷基或者3-10元雜環烷基，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：鹵素、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a或者-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R³表示C₆-C₁₀元芳基或者5-10元雜芳基，其任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：硝基、鹵素、氰基、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b或者-P(O)R^aR^b。
如請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，所述R³任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：鹵素、-R^a、-(C₀-C₆亞烷基)OR^a、-(C₀-C₆亞烷基)SR^a、-(C₀-C₆亞烷基)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b或者-P(O)R^aR^b。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R³表示-NR^MR^N、-NHR^M、-OR^M，R^M和R^N各自獨立地表示C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亞烷基)(C₃-C₁₀環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(3-10元雜環烷基)、-(C₀-C₆亞烷基)(C₆-C₁₀元芳基)或者-(C₀-C₆亞烷基)(5-10元雜芳基)；

其中，R^M和R^N任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、硝基、鹵素、氰基、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-P(O)R^aR^b。
如請求項11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R^M和R^N任選地可被0、1、2、3個以下取代基取代：氧代、-R^a、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂NR^aR^b或者-P(O)R^aR^b。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R^a、R^b各自獨立地表示氫、C₁-C₃烷基或者C₃-C₆環烷基，其任選地可被0、1、2、3個鹵素原子取代。
如前述任一請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，其中，R^a、R^b各自獨立地表示氫、C₁-C₃烷基，其任選地可被0、1、2、3個鹵素原子取代。
如前述任一請求項所述的化合物，其選自：
一種藥物組合物，其包含如前述請求項任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，及任選地藥學上可接受的載體。
一種如請求項1-15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，或者如請求項16所述的藥物組合物在製備用於預防或治療與Cyclin K蛋白相關的疾病或病症的藥物中的應用。
如請求項17所述的應用，其中所述疾病或病症選自腫瘤、癌症、病毒感染、炎症相關疾病和自身免疫性疾病。
一種治療與Cyclin K蛋白相關的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用請求項1-15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、同位素衍生物、異構體、溶劑化物或其代謝產物，或者請求項16所述的藥物組合物。