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TW202328095A - 3CLpro 蛋白酶抑制劑 - Google Patents

3CLpro 蛋白酶抑制劑 Download PDF

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TW202328095A
TW202328095A TW111133762A TW111133762A TW202328095A TW 202328095 A TW202328095 A TW 202328095A TW 111133762 A TW111133762 A TW 111133762A TW 111133762 A TW111133762 A TW 111133762A TW 202328095 A TW202328095 A TW 202328095A
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TW
Taiwan
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compound
mmol
ring
alkyl
nmr
Prior art date
Application number
TW111133762A
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English (en)
Inventor
王軍飛
程滄
池波
大慶 孫
Original Assignee
大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司
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Abstract

本發明提供一種3CLpro的蛋白酶抑制劑，含有式(I)所述化合物的藥物組合物以及利用本發明化合物治療冠狀病毒的方法。

Description

3CLpro蛋白酶抑制劑
本發明要求申請日為2021年9月7日的中國專利申請案202111044417.4、申請日為2021年10月21日的中國專利申請案202111226591.0、申請日為2021年12月3日的中國專利申請案202111470155.8、申請日為2021年12月31日的中國專利申請案202111674718.5、申請日為2022年8月26日的中國專利申請案202211031927.2的優先權，本發明引用上述中國專利申請案的全文。
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及冠狀病毒3CLpro蛋白酶抑制劑，含有所述化合物的藥物組合物以及利用本發明化合物治療冠狀病毒感染的方法。
冠狀病毒屬於單正鏈RNA病毒，冠狀病毒家族主要包括新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)，SARS冠狀病毒(SARS-CoV)，人冠狀病毒229E、人冠狀病毒NL63、人冠狀病毒OC43、人冠狀病毒HKU1、嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome associated Coronavirus；SARS-CoV）、中東呼吸症候群病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus；MERS-CoV），其中SARS-CoV和MERS-CoV是高致病性HCoV，可引起嚴重的急性呼吸道症候群並且有較高的致死率。感染新型冠狀病毒（2019-nCoV）可引起輕度、中度或重度疾病（包括重症肺炎、膿毒血症和ARDS等）。
3CLPro (3C-like protease，又稱3C樣蛋白酶)是新型冠狀病毒 (COVID-19, SARS-CoV-2) 產生的主要蛋白酶，冠狀病毒大多數功能蛋白 (非結構蛋白) 由ORF1ab基因編碼，先翻譯成一個多蛋白體(7096aa)，再由3CLPro切割成多個有活性的蛋白如病毒複製蛋白RdRp。此外，該蛋白可能切割胞內蛋白NEMO從而抑制干擾素訊號途徑的活化。因此抑制3CLPro能夠有效抑制病毒的感染與複製。
與SARS相比，新冠病毒造成的疾病症狀更為複雜、傳播性更強，截止目前已經在全球確診5億多例，由於3C樣蛋白酶在冠狀病毒複製中起著至關重要的作用，因此開發針對3CLPro抑制劑的冠狀病毒治療藥物有非常重要的價值與意義。
本發明提供一種式(I)所示的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽， 式(I) 其中，環A選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-12環烷基或3-12員雜環基； X選自-(CH 2) s-C(=O)-或-NH-C(=O)-； Y選自NH或化學鍵； 環B選自C 3-12環烷基、3-12員雜環基或5-10員雜芳基； Z選自-O-、-S-、-CH 2-、-C(=O)-NH-或-(CH 2) tNH-； 環C選自C 6-10芳基或5-10員雜芳基； 環D選自3-12員雜環基或5-6員雜芳基；或者環D不存在；R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、-NR 1aCOR 1c、-SR 1d或-CONR 1aR 1b，所述的C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自獨立地選自H、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基，所述C 1-4烷基可以被一個或多個氘取代； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者C 3-5環烷基； R 2選自氘、氰基、C 2-4炔基、鹵素、C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-C(=O)-NR 2aR 2b、-C 2-4炔基-R 2c、5-6員的雜芳基或-O-(CH 2) y-R 2d； R 2c選自5-6員的雜芳基，所述的5-6員的雜芳基可進一步被C 1-4烷基所取代； R 2a和R 2b各自獨立地選自H、C 1-4烷基、苯基、5-9員的雜芳基、5-6員的雜環基或C 3-5環烷基，所述的C 1-4烷基、苯基、5-9員的雜芳基、5-6員的雜環基、C 3-5環烷基可進一步被一個或多個選自甲基、乙基、環丙基、鹵素、CF 3、-CH 2CF 3、苯基、甲氧基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡喃基或-CH 2CH 2OCH 3的取代基所取代，所述的吡啶基、嘧啶基或四氫吡喃基可進一步被一個或多個甲基、CF 3、鹵素、-NHCH 3或-CHF 2所取代； 或者，R 2a、R 2b與其相連的N原子一起形成4-9員的雜環基或5-9員的雜芳基，所述的4-9員的雜環基或5-9員的雜芳基可進一步被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基或-CH 2CH 2OCH 3的取代基所取代； R 2d選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員的雜環基，所述的苯基、5-6員雜芳基或5-6員的雜環基可進一步被一個或多個選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基的取代基所取代；y選自0、1或2； R 3選自硝基、鹵素、羥基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-NR 3aR 3b或-N(R 3aR 3bR 3c) +； R 3a、R 3b或R 3c各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-8員雜環基、- C(=O)R 4a、-NHC(=O)R 4a、-(CH 2) rOR 4b、-NR 4cR 4d、C 1-4烷氧基、-(CH 2) x-C 3-6環烷基、-NR 4a-(CH 2) x-C 6-10芳基，所述的芳基可進一步被鹵素取代； R 4a、R 4b、R 4c或R 4d各自獨立地選自H、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、5-6員雜環基或C 3-6環烷基； 或者R 4c、R 4d與其相連的N原子一起形成六員雜環； x為0、1或2；r選自0、1、2或3； m、n、p和q各自獨立選自0、1、2、3、4或5； s和t各自獨立選自0或1。
本發明某些實施方案，環A為C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-12環烷基或3-12員雜環基； X為-(CH 2) s-C(=O)-或-NH-C(=O)-； Y選自NH或化學鍵； 環B選自C 3-12環烷基、3-12員雜環基或5-10員雜芳基； Z選自-O-、-S-、-CH 2-、-C(=O)-NH-或-(CH 2) tNH-； 環C選自C 6-10芳基或5-10員雜芳基； 環D為3-12員雜環基；或者環D不存在； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、-NR 1aCOR 1c、-SR 1d或-CONR 1aR 1b，所述的C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自獨立地選自H、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者C 3-5環烷基； R 2選自鹵素、C 1-4烷基、羥基或C 1-4烷氧基； R 3選自硝基、鹵素、羥基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-NR 3aR 3b或-N(R 3aR 3bR 3c) +； R 3a、R 3b或R 3c各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-8員雜環基、- C(=O)R 4a、-NHC(=O)R 4a、-(CH 2) rOR 4b、-NR 4cR 4d、C 1-4烷氧基、-(CH 2) x-C 3-6環烷基、-NR 4a-(CH 2) x-C 6-10芳基，所述的芳基可進一步被鹵素取代； R 4a、R 4b、R 4c或R 4d各自獨立地選自H、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、5-6員雜環基或C 3-6環烷基； 或者R 4c、R 4d與其相連的N原子一起形成六員雜環； x為0、1或2； r選自0、1、2或3； m、n、p和q各自獨立選自0、1、2、3、4或5； s和t各自獨立選自0或1。
本發明某些實施方案，環A為C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-12環烷基或3-12員雜環基； X為-(CH 2) s-C(=O)-或-NH-C(=O)-； Y選自NH或化學鍵； 環B選自C 3-12環烷基、3-12員雜環基或5-10員雜芳基； Z選自-O-、-S-、-CH 2-、-C(=O)-NH-或-(CH 2) tNH-； 環C選自C 6-10芳基或5-10員雜芳基； 環D為3-8員雜環基；或者環D不存在； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基，所述的C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基； R 3選自硝基、鹵素、羥基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-NR 3aR 3b或-N(R 3aR 3bR 3c) +； R 3a、R 3b或R 3c各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-8員雜環基、- C(=O)R 4a、-NHC(=O)R 4a、-(CH 2) rOR 4b或-NR 4cR 4d； R 4a、R 4b、R 4c或R 4d各自獨立地選自H、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； r選自0、1、2或3； m、n、p和q各自獨立選自0、1、2或3； s和t各自獨立選自0或1。
當環D不存在時，(R 4)q和與環C相連的-C(=O)-鍵連接。
較佳地，當環A為9員或10員雜芳基、環D不存在時，R 4不為甲氨基。
在本發明某些實施方案中， 其中環A為C 6-10芳基、5-10員雜芳基或7-10員雜環基； X為-(CH 2) s-C(=O)-或-NH-C(=O)-； Y選自NH或化學鍵； 環B選自C 3-12環烷基、3-12員雜環基或5-10員雜芳基； Z選自-O-、-S-、-CH 2-、-C(=O)-NH-或-(CH 2) tNH-； 環C選自C 6-10芳基或5-10員雜芳基； 環D為3-8員雜環基； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基，所述的C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基； R 3選自硝基、鹵素、羥基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-NR 3aR 3b或-N(R 3aR 3bR 3c) +； R 3a、R 3b或R 3c各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基或C 1-4烷基； m、n、p和q各自獨立選自0、1或2； s和t各自獨立選自0、1或2。
本發明某些實施方案，環A選自苯基、環己基、5-10員雜芳基或6-10員雜環基，且所述的雜芳基或雜環基含有1-3個選自N、O或S的雜原子。
本發明某些實施方案，環A選自苯基、環己基、5-6員單雜芳基、8-10員稠雜芳基、6員單雜環基、8員螺雜環基、7-10員稠雜環基，且所述的雜環基或雜芳基含有1-3個選自N或O的雜原子。
本發明某些實施方案，所述環A選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、苯基、咪唑基、噻吩基、異惡唑基、苯並三氮唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案，所述環A選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、苯基、咪唑基、噻吩基、異惡唑基、苯並三氮唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案，所述環A選自 或 。
本發明某些實施方案，所述環A選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、苯基、咪唑基、噻吩基、異惡唑基、苯並三氮唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述環A選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、苯基、咪唑基、噻吩基、異惡唑基、苯並三氮唑基、 或 。
本發明某些實施方案中，所述環A選自 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述R 1選自F、Cl、Br、I、O、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、 、 、 、氰基、環丙基、苯基、-NHCH 2CH 3、-SCH 3、-CONH 2、-NHCOCF 3或-NHCOCH 3； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者環丙基； m選自0、1、2或3。
本發明某些實施方案中，所述R 1選自F、Cl、Br、I、O、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、 、 、氰基、環丙基、苯基、-NHCH 2CH 3、-SCH 3、-CONH 2、-NHCOCF 3或-NHCOCH 3； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者環丙基； m選自0、1、2或3。
本發明某些實施方案中，所述R 1選自F、Cl、Br、I、O、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2-、 、 、氰基、環丙基或苯基。
本發明某些實施方案中，所述R 1選自F、Cl、Br、I、O、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、-NH 2、-NHCH 3、 、 、氰基、環丙基或苯基。
在本發明某些實施方案中，R 1選自F、Cl、Br、羥基、甲基、-NH 2、-NHCH 3、氰基或環丙基。
本發明某些實施方案，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述X選自-CH 2-C(=O)-、-C(=O)-或-NH-C(=O)-。
本發明某些實施方案中，所述X選自-C(=O)-。
本發明某些實施方案中，所述環B選自C 5-6環烷基、4-10員雜環基或5-6員雜芳基。
本發明某些實施方案中，所述環B選自C 5-6環烷基、4-6員單雜環基、6員螺雜環基、6-9員稠雜環基或6員雜芳基，且所述的雜環基或雜芳基含有1-2個選自N或O的雜原子。
本發明某些實施方案中，所述環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，環B選自 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述R 2選自F、甲基、羥基或甲氧基，n選自0、1或2。
本發明某些實施方案中，所述R 2選自氘、氰基、乙炔基、F、甲基、羥基、甲氧基、-CONH 2、-CONHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； n選自0、1、2、3、4或5。
本發明某些實施方案中，所述R 2選自F或甲基，n選自0、1或2。
本發明某些實施方案，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、或 。
本發明某些實施方案中，所述Z選自-NH-、-O-、-S-、-CH 2-、-CH 2NH-或-C(=O)-NH-。
本發明某些實施方案中，所述Z選自-NH-、-O-、-CH 2-、-CH 2NH-或-C(=O)-NH-；在本發明某些實施方案中，Z為-NH-。
本發明某些實施方案中，所述環C選自苯基或吡啶基；在本發明某些實施方案中，環C為苯基。
本發明某些實施方案中，所述R 3選自硝基、Br、Cl、I、CN、CF 3、或-N(CH 3) 3 +；在本發明某些實施方案中，R 3選自硝基、Br、Cl或CF 3。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 或 。
在本發明某些實施方案中，結構單元 選自 或 。
本發明某些實施方案，所述環D選自3-12員雜環基，所述的雜環基含有1-3個選自N、O、或S的雜原子。
本發明某些實施方案，所述環D選自4-7員單雜環基、6-9員的稠雜環基、7-11員的螺雜環基或7-9員橋雜環基，且所述的雜環基含有1-3個選自N、O、或S的雜原子。
本發明某些實施方案，所述環D選自5-6員雜芳基。
本發明某些實施方案，所述環D選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者環D不存在。
本發明某些實施方案，所述環D選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者環D不存在。
本發明某些實施方案中，所述環D選自 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者環D不存在。
本發明某些實施方案中，所述環D選自 、 、 、 、 或 。
在本發明某些實施方案中，環D選自 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案，所述R 4選自氘、F、Cl、甲基、叔丁基、甲氧基、氨基、羥基、 、-CH 2CF 3、-CH 2F、-CH 2Cl、乙烯基、乙炔基、-CF 3、-CHF 2、 、-C(=O)CF 3、-NHC(=O)CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、 、環丙基、 或 ，q選自0、1、2、3、4或5。
本發明某些實施方案中，所述R 4選自F、Cl、甲基、叔丁基、甲氧基、氨基、羥基、 、-CH 2CF 3、-CH 2F、-CHF 2、 、-C(=O)CF 3、-NHC(=O)CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、 、 或 ，q選自0、1、2、3、4或5。
本發明某些實施方案中，所述R 4選自F、甲基、 、-CH 2CF 3、-CH 2F、-C(=O)CF 3、-NHC(=O)CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、 或 ，q選自0、1、2或3。
本發明某些實施方案中，所述R 4選自F、甲基、 、-CH 2CF 3、-C(=O)CF 3、-NHC(=O)CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、 或 ，q選自0、1、2或3。
在本發明某些實施方案中，R 4選自F、甲基、 、-CH 2CF 3或-C(=O)CF 3。
本發明某些實施方案中，所述R 4選自F或甲基，q選自0、1或2。
本發明某些實施方案，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明的某些實施方案，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明的某些實施方案，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明的某些實施方案，所述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明某些實施方案中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明某些實施方案中，當環D不存在時，環A為吡啶基或 ，R 4為 、 、 、 、 或 ，q為1。
本發明某些實施方案中，所述化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其選自： 或 ， 其中，環A、環B、環D、X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、p和q如式(I)所定義。
本發明某些實施方案中，所述化合物選自： 或 ， 其中，環B、環D、X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、p和q如式(I)所定義。
本發明某些實施方案中，所述的化合物及其異構體，其選自： 或 或 ， 其中，環B、環D、R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、p和q如式(I)所定義。
本發明還提供了化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其選自： 。
本發明還提供式(I)化合物的製備方法：其藉由式(I-A)化合物與式(I-B)化合物發生縮合反應製備得到； ， 其中，所述的環A、環B、環C、環D、X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、p和q如式(I)所定義。
本發明還涉及藥物組合物，其包含式(I)所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或所述的藥物組合物在製備治療由冠狀病毒引起的疾病的藥物中的應用。
較佳地，所述疾病為呼吸道傳染病。較佳地所述呼吸道傳染病為嚴重急性呼吸症候群。較佳地，所述冠狀病毒為SARS-CoV-2。
本發明還提供式(I)所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，在治療冠狀病毒引起的疾病中的應用，較佳地，所述疾病為呼吸道傳染病。較佳地所述呼吸道傳染病為嚴重急性呼吸症候群。較佳地，所述冠狀病毒為SARS-CoV-2。
本發明還提供式(I)所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽在製備3CLpro蛋白酶抑制劑中的應用。
本發明還提供一種治療冠狀病毒引起的疾病的方法，其給予有效量的式(I)所述的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽；較佳地，所述疾病為呼吸道傳染病。較佳地所述呼吸道傳染病為嚴重急性呼吸症候群。較佳地，所述冠狀病毒為SARS-CoV-2。
本發明化合物的有益效果包括但不限於：對SARS-CoV-2 3CLpro/Mpro蛋白酶具有良好的抑制作用，具有更好的藥代動力學性質，且具有更好的成藥性。
術語解釋
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或併發症，與合理的收益/風險比相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的酸或鹼製備得到的衍生物。這些鹽可以在化合物合成、分離、純化期間就被製備，或者單獨使用經過純化的化合物的游離形式與適合的酸或鹼反應。當化合物中含有相對酸性的官能團時，與鹼金屬、鹼土金屬氫氧化物或有機胺反應得到鹼加成鹽，包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子。當化合物中含有相對鹼性的官能團時，與有機酸或無機酸反應得到酸加成鹽。
本發明所述的異構體包含幾何異構體和立體異構體，例如順反異構體、對映異構體、非對映異構體、及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。
術語“對映異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
術語“順反異構體”是指分子中雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而存在的構型。
本發明中， 或 代表反式異構體，兩個甲基取代基在環的不同側，如 。
本發明中， 代表環D中含有N原子。
本發明中，環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S，例如 或 。
除非另有說明，用楔形實線鍵 和楔形虛線鍵 表示一個立體中心的絕對構型。
本發明化合物的立體異構體可以藉由手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備。例如本發明某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱催化技術或者手性助劑衍生技術製備得到。或者藉由手性拆分技術，從混合物中得到單一立體構型的化合物。或者用手性起始原料，直接製備得到。本發明中的光學純化合物的分離通常是使用製備色譜完成的，採用手性色譜柱，達到分離手性化合物的目的。
本發明還包括同位素標記的化合物，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物都屬於本發明的範圍。較佳地，同位素選自下組： 2H、 3H、 11C和 18F。更佳地，放射性同位素是 2H。具體地說，氘代的化合物旨在包含在本發明的範圍內。
除非另有規定，術語“化學鍵”是一種粒子間的結合模式，其中粒子可以是原子或離子。例如結構單元 ，當Y為化學鍵時代表X與環B直接相連，即為 。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH 2) s-C(=O)-，s=0表示該連接基團為化學鍵，即為-C(=O)-。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元 表示取代基R 1可以在環A上的任意一個位置發生取代。
在本發明中，結構單元 ，其中X、Y取代基的連接方式為從左至右，例如當X為-(CH 2) s-C(=O)-時，結構單元 為 ；當X為-NH-C(=O)-時，結構單元 為 。
在本發明中，當環D不存在時，結構單元 代表-C(=O)與R 4直接相連，即 ，q為1。
較佳地，當環A為9員或10員雜芳基，環D不存在時，R 4不為甲氨基(-NHCH 3)。
在本發明中，R 1中可選取代基為O時表示其連接的原子被氧化，例如環A中含有N原子時可以形成氮氧化物，如 或 。
術語“藥學上可接受的載體”是指本領域通常可接受的用於將生物活性藥劑遞送給動物、特別是哺乳動物的介質，根據給藥方式和劑型的性質包括佐劑、賦形劑或賦形物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。藥學上可接受的載體在本領域普通技術人員的眼界範圍內根據大量因素配製。其包括但不限於：配製的活性藥劑的類型和性質，要將含有該藥劑的組合物給藥的物件，組合物的預期給藥途徑，和目標治療適應症。藥學上可接受的載體包括含水介質和非水介質這兩者以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥劑以外，這樣的載體包括許多不同的成分和添加劑，因多種原因(例如穩定活性藥劑、黏合劑等)在處方中包括的另外的成分對於本領域普通技術人員是眾所周知的。術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
術語“有效預防或治療量”是指本發明化合物或其藥學上可接受的鹽指以適用於任何醫學治療和/或預防的合理效果/風險比治療障礙的足夠量的化合物。但應認識到，本發明式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽和組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
術語“任選被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的，例如，術語“可任選地被一個或多個鹵素取代”是指可以被一個或多個鹵素取代，也可以不被鹵素取代。
除非另有規定，“環”是指飽和的、部分飽和的或不飽和的單環以及多環。
除非另有規定，術語“雜環基”是指取代或未取代的飽和或不飽和的非芳香環，且包含1-3個選自N、O或S的雜原子。包括飽和或部分飽和的單環雜環基和多環雜環基；所述雜環基與連接位置無關（即，可以藉由碳原子或雜原子結合）。所述多環雜環基包括稠雜環基、螺雜環基、橋雜環基。
所述的雜環基可被氧代，例如 、 、 或 。
所述的“稠雜環基”是指兩個或兩個以上的環相互間共用兩個相鄰的環原子所形成的環狀結構，且其中至少一個環為雜環；所述稠雜環基包括單雜環基與單雜環基或環烷基或芳基或雜芳基稠和而成的環狀結構，亦包括雜芳基與環烷基或單雜環基稠和而成的環狀結構。
所述的“螺雜環基”是指兩個或兩個以上的環相互間共用一個環原子所形成的環狀結構、且至少一個環為雜環。
所述的“橋雜環基”是指兩個或兩個以上的環相互間共用非相鄰的環原子所形成的環狀結構、且至少一個環為雜環。
雜環基可選自4-7員單雜環、6-10員稠雜環、8-11員螺雜環或7-9員橋雜環。
“雜環基”實例包括但不限於 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
除非另有規定，術語“芳基”是指不飽和的、通常為芳族的烴基，其可為單環或稠合在一起的多個環。C 6-10芳基的實例包括但不限於苯基、萘基。
除非另有規定，術語“雜芳基”意指穩定的單環或者多環的芳族烴，較佳包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。所述的雜芳基可被氧代，例如 、 、 或 。較佳5-12員雜芳基，更較佳5-10員雜芳基；雜芳基的實例包括但不限於吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、 (異惡唑基)、噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、異喹啉基、 (噌啉基)、 (酞嗪基)、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
除非另有規定，“環烷基”是指飽和的單環或多環烴基環烷基較佳C 3-12環烷基，更佳C 3-8環烷基，進一步較佳C 3-6環烷基，環烷基的實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或 。環烷基還可進一步被氧代，例如 。
除非另有規定，術語“烷基”用於表示直鏈或支鏈的飽和烴基。較佳C 1-6的烷基，更佳C 1-4的烷基，烷基的實例包括，但不限於甲基，乙基，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基，新戊基、正己基等。
除非另有規定，術語“烷氧基”用於表示-O-烷基，烷氧基較佳C 1-6的烷氧基，更佳C 1-4的烷氧基，烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
除非另有規定，術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有規定，術語“鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素取代的烷基，鹵代烷基較佳鹵代C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基的實例包括但不限於CF 3、CH 2Cl、CH 2F等。
在本發明中，嚴重急性呼吸道症候群，英語全稱Severe Acute Respiratory Syndrome，縮寫為SARS，是非典型肺炎的一種。嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(縮寫為SARS-CoV-2)，是冠狀病毒科乙型冠狀病毒屬嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒種的一個分型，它的基因序列和SARS病毒及MERS病毒屬於同一譜系但不同進化枝，是已知的第七種可感染人類的冠狀病毒。病毒的宿主包括哺乳動物和禽類動物，它造成了於2019年底爆發的2019冠狀病毒病（COVID-19）。該病毒可藉由人類上呼吸道入侵人體，以多種細胞表面表達的ACE2為受體達到感染；主要感染器官包括肺部、心臟、腎臟等多個主要器官。
特別說明，本文中所有的取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
下面藉由實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實驗儀器匯總：
本發明的化合物結構是藉由核磁共振（NMR）或/和液質聯用色譜（LC-MS），或超高效液質聯用色譜（UPLC-MS）來確定的。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO- d 6 ），氘代甲醇（CD 3OD）和氘代氯仿（CDCl 3），重水（D 2O），內標為四甲基矽烷（TMS）。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer，柱子為 Welch Biomate column (C18, 2.7 μm, 4.6×50 mm) 或者waters H-Class SQD2，柱子為 Welch Ultimate column (XB-C18, 1.8 μm, 2.1×50 mm) 質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
超高效液質聯用色譜UPLC-MS的測定用Waters UPLC H-class SQD質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
HPLC的測定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或 Agilent Poroshell HPH高效液相色譜。
薄層層析矽膠板使用煙台江友矽膠開發有限公司GF254矽膠板或乳山市上邦新材料有限公司GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，製備型20×20 cm，柱層析一般使用於成化工200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度或°C。如無特別說明，室溫指25±5°C。
4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液中的M為濃度單位，代表mol/L。
實施例 1
N-((1S,2R)-2-((4- 溴 -2-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 環己基 ) 異喹啉 -4- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物1-1 (100 mg, 0.38 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL)。隨後，將上述溶液降溫至0°C，然後依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (147 mg, 1.14 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (216 mg, 0.57 mmol) 和3,3-二氟三甲叉亞胺鹽酸鹽 (58.3 mg, 0.46 mmol)。反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物1-2 (108 mg，收率84%)。
MS (ESI) M/Z: 339.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫下，氮氣保護，將化合物1-2 (108 mg, 0.32 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL)。隨後，向上述溶液中依次加入叔丁基((1 S,2 R)-2-氨基環己基)氨基甲酸酯 (77 mg, 0.36 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (123.3 mg, 0.96 mmol)。反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物1-3 (150 mg，收率88.1%)。
MS (ESI) M/Z: 555.0 [M+Na] +。
步驟C：在室溫下，氮氣保護，將化合物1-3 (150 mg, 0.28 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL) 中。隨後，在0°C條件下，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2 mL)。反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物1-4 (140 mg)。
MS (ESI) M/Z: 433.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物1-4 (140 mg, 0.32 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入異喹啉-4-羧酸 (55 mg, 0.32 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (182 mg, 0.48 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (123 mg, 0.96 mmol)。反應系統在0°C下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物1 (68.2 mg，收率36.3%)。
MS (ESI) M/Z: 588.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.43 (m, 4H), 4.33 (brs, 1H), 3.85 (brs, 1H), 1.88 - 1.36 (m, 8H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -100.04 (s).
實施例 2
N-((1S,2R)-2-((4- 溴 -2- 硝基 -6-( 呱啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氨基 ) 環己基 ) 異喹啉 -4- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (200 mg, 0.76 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (292 mg, 2.3 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (381 mg, 1.06 mmol)和呱啶 (77 mg, 0.91 mmol)。反應系統攪拌3分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物2-2 (100 mg，收率40%)。
MS (ESI) M/Z: 331.2 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-2 (100 mg, 0.30 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL)中。隨後，向上述反應液中依次加入叔丁基((1 S,2 R)-2-氨基環己基)氨基甲酸酯 (77 mg, 0.36 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (96 mg, 0.75 mmol)。反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物2-3 (120 mg，收率75.5%)。
MS (ESI) M/Z: 547.4 [M+Na] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-3 (120 mg, 0.23 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (5 mL)。反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物2-4 (100 mg)。
MS (ESI) M/Z: 425.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物2-4 (100 mg, 0.24 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入異喹啉-4-羧酸 (44 mg, 0.26 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (133 mg, 0.35mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (90 mg, 0.71 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物2 (50 mg，收率36.8%)。
MS (ESI) M/Z: 580.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 0.5H), 8.59 (d, J= 5.6 Hz, 0.5H), 8.52 (s, 1H), 8.25 - 8.02 (m, 4H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.45 (brs, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 1.99 - 1.27 (m, 14H).
實施例 3
N-((1S,2R)-2-((4- 溴 -2- 硝基 -6-( 吡咯烷 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氨基 ) 環己基 ) 異喹啉 -4- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (200 mg, 0.76 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3.8 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (292 mg, 2.3 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (404 mg, 1.06 mmol)和吡咯烷 (65 mg, 0.91 mmol)。反應系統繼續攪拌30分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物3-2 (80 mg，收率33%)。
MS (ESI) M/Z: 317.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫下，氮氣保護，將化合物3-2 (80 mg, 0.25 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.3 mL) 中。隨後，向混合液中依次加入叔丁基((1 S,2 R)-2-氨基環己基)氨基甲酸酯 (64 mg, 0.3 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol)。反應系統在80°C攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向上述反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到粗品化合物3-3 (127 mg)。
MS (ESI) M/Z: 513.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物3-3 (127 mg, 0.25 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (1.3 mL) 中。隨後，在0°C條件下，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.63 mL)。反應系統升至室溫，繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物3-4 (200 mg，收率100%)。
MS (ESI) M/Z: 413.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物3-4 (60 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.75 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入異喹啉-4-羧酸 (26 mg, 0.15 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (86 mg, 0.23 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol)。反應系統在0°C攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向上述反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物3 (42.4 mg，收率50%)。
MS (ESI) M/Z: 566.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.02  (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 3.83 (brs, 1H), 3.48 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, 6H), 1.71 - 1.29 (m, 6H).
實施例 4
(R)-(5- 溴 -2-((1- 煙鹼醯呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (200 mg, 0.76 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (292 mg, 2.3 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (381 mg, 1.06 mmol) 和呱啶 (77 mg, 0.91 mmol)。反應系統攪拌3分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物2-2 (100 mg, 收率40%)。
MS (ESI) M/Z: 331.2 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (120 mg, 0.60 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL)中。隨後，向上述反應液中依次加入(R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (145 mg, 0.72 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (193 mg, 1.5 mmol)。反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物4-3 (160 mg, 收率80.5%)。
MS (ESI) M/Z: 411.0 [M-99] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-2 (160 mg, 0.31 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (5 mL)。反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物4-4 (130 mg, 收率101.1%)。
MS (ESI) M/Z: 411.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物1-3 (130 mg, 0.31 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入煙酸 (46 mg, 0.37 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (299 mg, 0.78mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (201 mg, 1.56 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物4 (37.5 mg, 收率23.1%)。
MS (ESI) M/Z: 516.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 - 8.42 (m, 2H), 8.25 (brs, 1H), 7.97 - 7.31 (m, 4H), 3.91 - 3.32 (m, 7H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.34 (m, 9H).
實施例 5
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5- 溴代鳥嘌呤基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (2 g, 7.6 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (38 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (4.05 g, 10.6 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (2.95 g, 23 mmol)和呱啶 (777 mg, 9.1 mmol)。反應系統攪拌3分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (120 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (35 mL× 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (120 mL× 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(得到產物2-2 (1.03 g, 收率41.2%)。
MS (ESI) M/Z: 331.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (dd, J= 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 4.6, 2.2 Hz, 1H), 3.61 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 1.76 -1.35 (m, 6H).
步驟 B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-2 (1.03 g, 3.1 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL)。隨後，依次加入(R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (744 mg, 3.7 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (1.2 g, 9.3 mmol)。反應系統在80°C攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (25 mL× 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (60 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到粗品化合物4-3 (1.2 g, 收率76%)。
MS (ESI) M/Z: 411.0 [M-99] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 5H), 3.29 - 3.00 (m, 4H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.16 (m, 18H).
步驟 C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-3 (1.2 g, 2.34 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (11.8 mL)。隨後，向反應系統中緩慢滴加1,4-二氧六環的鹽酸溶液 (5.9 mL)。反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物4-4 (1.2 g)。
MS (ESI) M/Z: 411.0 [M+H] +。
步驟 D：在室溫下，氮氣保護，將化合物5-溴煙酸 (30 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.75 mL)。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (86 mg, 0.23 mmol)、化合物1-4 (60 mg, 0.15 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol)。反應系統在0°C攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物5 (19 mg, 收率21%)。
MS (ESI) M/Z: 594.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 - 8.71 (m, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 7.35 (m, 3H), 4.02 - 3.39 (m, 7H), 3.25 - 2.95 (m, 2H), 2.01 - 1.29 (m, 10H).
實施例 6
(R)-(5- 溴 -2-((1-( 異喹啉 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (2 g, 7.5 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中。隨後，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (2.9 g, 22.5 mmol)和 (R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (1.5 g, 7.5 mmol)。反應系統攪拌過夜。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (120 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (35 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (120 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到粗品6-2 (3.03 g)。
MS (ESI) M/Z: 466.0 [M+Na] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物6-2 (120 mg, 0.27 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL)。隨後，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 0.41 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (105 mg, 0.81 mmol) 和4,4-二氟呱啶 (33 mg, 0.27 mmol)。該反應系統升至80°C，攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (25 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到產物6-3 (58 mg, 收率39.2%)。
MS (ESI) M/Z: 447.0 [M-99] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物6-3 (58 mg, 0.1 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (0.4 mL)。隨後，向反應系統中緩慢滴加三氟乙酸 (0.1 mL)。反應系統在室溫下繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物6-4 (50 mg)。
MS (ESI) M/Z: 447.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物異喹啉-4-羧酸 (17 mg, 0.1 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL)。隨後，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (57 mg, 0.15 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.3 mmol) 和化合物6-4 (50 mg, 0.1 mmol)。反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物6 (3.07 mg, 收率4.6%)。
MS (ESI) M/Z: 602.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.39 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.47 - 8.10 (m, 3H), 7.97 - 7.47 (m, 5H), 4.38 - 3.37 (m, 7H), 3.24 - 2.88 (m, 2H), 2.25 - 1.22 (m, 8H).
實施例 7
(5- 溴 -2-((R)-1-( 異喹啉 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(6,6- 二甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物6-2 (120 mg, 0.27 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 0.41 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (105 mg, 0.81 mmol) 和4,4-二氟呱啶 (33 mg, 0.27 mmol)。反應系統在80°C攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (25 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物7-2 (77 mg, 收率53.0%)。
MS (ESI) M/Z: 437.0 [M-99] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物7-2 (77 mg, 0.14 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (0.6 mL)。隨後，向反應系統中緩慢滴加三氟乙酸 (0.15 mL)。反應系統在室溫下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物7-3 (65 mg)。
MS (ESI) M/Z: 437.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫下，氮氣保護，將化合物異喹啉-4-羧酸 (24.3 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (80 mg, 0.21 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (54 mg, 0.42 mmol) 和化合物7-3 (65 mg, 0.14 mmol)。反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物7 (10.8 mg, 收率12.3%)。
MS (ESI) M/Z: 592.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 - 9.25 (m, 1H), 8.55 - 8.10 (m, 3H), 7.91 - 7.22 (m, 5H), 4.17 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.40 (m, 5H), 3.16 - 2.70 (m, 3H), 1.92 - 1.22 (m, 5.7H), 1.11 - 0.30 (m, 6.3H).
實施例 8
(R)-(5- 溴 -2-((1-(7- 氯異喹啉 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物8-1 (300 mg, 1.84 mmol) 溶於硝基苯 (6 mL) 中。隨後，將上述溶液升溫至180°C，緩慢滴加液溴 (315 mg, 2.02 mmol)。反應系統在180°C下繼續攪拌16小時。
待反應完畢，反應液降至室溫，向反應液中加入水 (20 mL)，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物8-2 (155 mg, 收率35%)。
MS (ESI) M/Z: 241.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H).
步驟B：在室溫條件下，將化合物8-2 (155 mg, 0.64 mmol) 溶於甲醇 (6 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入三乙胺 (1.3 g, 12.86 mmol) 和 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (95 mg, 0.13 mmol)。在一氧化碳氣氛下，該反應系統在90°C下攪拌24小時。
待反應完畢，反應液降至室溫，將反應液藉由矽藻土過濾，收集濾液。然後向濾液中加入水 (15 mL)，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物8-3 (45 mg, 收率32%)。
MS (ESI) M/Z: 222.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物8-3 (45 mg, 0.20 mmol) 溶於四氫呋喃/甲醇/水 (1mL/0.5 mL0.1mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫氧化鋰一水化合物 (42 mg, 1.00 mmol)。然後反應系統升至室溫，繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL), 混合液用1摩爾/升的稀鹽酸調節pH至3。混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物8-4 (35 mg, 收率83%)。所得化合物直接用於下一步，不需進一步純化。
MS (ESI) M/Z: 208.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物8-4 (30 mg, 0.15 mmol) 和 (R) - (5-溴-2-((1-(7-氯異喹啉-4-羰基)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基)(呱啶-1-基)甲酮 (66 mg, 0.16 mmol) (4-4) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (55 mg, 0.15 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (56 mg, 0.45 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物8 (46.2 mg, 收率53%)。
MS (ESI) M/Z: 600.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.63 - 8.29 (m, 3H), 8.28 - 7.20 (m, 4H), 4.32 - 3.32 (m, 6H), 3.21 - 2.92 (m, 3H), 2.03 - 1.18 (m, 10H).
實施例 9
N -((1 S ， 2 R)-2-((4- 溴 -2-( 呱啶 -1- 羰基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氨基 ) 環己基 ) 異喹啉 -4- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C下，將化合物9-1 (400 mg, 1.92 mmol) 溶於三氟乙酸 (4 mL)/濃硫酸 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入 N-溴代琥珀醯亞胺 (512.6 mg, 2.88 mmol)。然後該反應系統升至室溫，並繼續攪拌18小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (80 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物9-2 (390 mg, 收率71%)。
HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.03 (s, 1H), 8.23 - 8.26 (m, 2H).
步驟B：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物9-2 (390 mg, 1.36 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (6 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (770 mg, 2.05 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (526 mg, 4.08 mmol) 和呱啶 (115 mg, 1.36 mmol)。反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (50 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物9-3 (385 mg, 收率80.2%)。
MS (ESI) M/Z: 354.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物9-3 (385 mg, 1.1 mmol) 和叔丁基((1 S,2 R)-2-氨基環己基)氨基甲酸酯 (233 mg, 1.1 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL)中。隨後，向上述反應液中滴加 N, N-二異丙基乙胺 (425 mg, 3.3 mmol)。該反應系統升至135度，繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料轉化為產物後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物9-4 (181 mg, 收率30.1%)。
MS (ESI) M/Z: 548.1 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物9-4 (181 mg, 0.33 mmol) 溶於二氯甲烷中 (3 mL) 中。隨後，降至0°C，向反應液中緩慢滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.5 mL, 6.6 mmol)。然後該反應系統升至室溫，繼續攪拌1個小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物9-5（161 mg，收率109.1%）
MS (ESI) M/Z: 448.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫下，氮氣保護，將化合物9-5 (161 mg, 0.36 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入異喹啉-4-羧酸 (62 mg, 0.36 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (205.2 mg, 0.54 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (139 mg, 1.08 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物9 (30.5 mg, 收率14.1%)。
MS (ESI) M/Z: 603.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.15 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.35 (m, 12H), 1.30 - 1.17 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -59.56 (s), -59.93 (s).
實施例 10
(R)–(3- 氯 -2-(1-( 異喹啉 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5- 硝基苯基 )( 呱嗪 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物1-1 (200 mg, 0.76 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (403 mg, 1.06 mmol)、呱嗪-1-羧酸叔丁酯 (169 mg, 0.91 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺  (297 mg, 2.28 mmol)。反應系統繼續攪拌10分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物10-2 (200 mg, 收率61.2%)。
MS (ESI) M/Z: 376.0 [M-55] +。
步驟B: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物異喹啉-4-羧酸 (103 mg, 0.6 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (266 mg, 0.7 mmol)、化合物10-3 (100 mg, 0.5 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (196 mg, 1.50 mmol)。反應系統繼續攪拌10分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物10-4 (175mg, 收率98.8%)。
MS (ESI) M/Z: 356.2 [M+H] +。
步驟C: 在0°C下，將化合物10-4 (175 mg, 0.49 mmol) 溶於二氯甲烷 (2.5 mL) 中。隨後，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2.5 mL)。然後反應系統升至室溫，攪拌1.5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物10-5 (144 mg)。
MS (ESI) M/Z: 256.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物10-5 (125 mg, 0.49 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL) 中。隨後，依次加入化合物10-2 (210 mg, 0.32 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (380 mg, 2.94 mmol)。該反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (25 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物10-6 (210 mg, 收率64.4%)。
MS (ESI) M/Z: 667.2 [M+H] +。
步驟E：在0°C下，將化合物10-6 (60 mg, 0.09 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.46 mL) 中。隨後，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.23 mL)。反應系統升至室溫，繼續攪拌1.5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。所得殘餘物溶於水 (1.5 mL)，混合液用10%wt氨水調pH = 8。所得溶液經反相色譜柱純化得到標題化合物10 (22.1 mg, 收率43.3%)。
MS (ESI) M/Z: 567.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 0.6H), 9.28 (s, 0.4H), 8.57 - 8.05 (m, 3H), 7.98 - 7.19 (m, 6H), 4.26 - 3.42 (m, 6H), 3.20 - 2.99 (m, 3H), 2.94 - 2.58 (m, 4H), 2.01 - 1.35 (m, 4H).
實施例 11
(R)-(5- 溴 -2-((1-(4- 噌啉 - 羰基）呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物4-噌啉羧酸 (26 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (86 mg, 0.23 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol) 和 ( R)-(5-溴-3-硝基-2-(呱啶-3-基氨基)苯基)(呱啶-1-基)甲酮 (60 mg, 0.15 mmol) (4-4)。該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物11 (40 mg, 收率47%)。
MS (ESI) M/Z: 567.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.31 (s, 0.6H), 9.14 (s, 0.4H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 0.6H), 8.50 (brs, 0.4H), 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 8.08 - 7.75 (m, 4.4H), 7.67 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 7.44 - 7.18 (m, 0.4H), 4.07 -3.40 (m, 6H), 3.25 - 3.00 (m, 3H), 2.00 -1.28 (m, 10H).
實施例 12
(R)-(5- 溴 -2-((1-( 異喹啉 -4- 羰基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (400 mg, 1.5 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (7.6 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (587 mg, 4.5 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (806 mg, 2.1 mmol) 和呱啶 (155 mg, 1.8 mmol)。該反應系統繼續攪拌3分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 5次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物2-2 (185 mg, 收率37%)。
MS (ESI) M/Z: 331.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-2 (85 mg, 0.26 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.3 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (57 mg, 0.31 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (100 mg, 0.77 mmol)。反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 3次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物12-3 (150 mg)，所得粗品直接用於下一步反應。
MS (ESI) M/Z: 397.0 [M-99] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物12-3 (75 mg, 0.15 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.38 mL)。反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物12-4 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 397.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物12-4 (60 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.76 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入4-甲酸異喹啉 (26 mg, 0.15 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (86 mg, 0.23 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (96 mg, 0.76 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 3次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相柱純化得到標題化合物12 (10.6 mg, 收率12.8%)。
MS (ESI) M/Z: 552.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 0.4H), 9.37 (s, 0.6H), 8.50 (s, 0.4H), 8.47 - 8.40 (m, 0.6H), 8.26 - 8.12 (m, 2H), 7.88 - 7.66 (m, 4.4H), 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 4.21 (s, 0.4H), 4.03 (s, 0.6H), 3.84 - 3.60 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 2.87 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 0.6H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 0.4H), 1.73 - 1.02 (m, 6H).
實施例 13
(R)-(5- 溴 -2-((1-( 異喹啉 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物4-4 (50 mg, 0.12 mmol) 和4-異喹啉甲酸 (23 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (46 mg, 0.12 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (47 mg, 0.36 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物13 (11.7 mg, 收率17%)。
MS (ESI) M/Z: 566.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)) δ 9.40 (s, 0.6H), 9.30 (s, 0.4H), 8.59 - 8.06 (m, 3H), 8.01 - 7.27 (m, 5H), 4.37 - 3.42 (m, 6H), 3.26 - 2.96 (m, 3H), 2.04 - 1.16 (m, 10H).
實施例 14
5- 溴 -N-((1S,2R))-2-((4- 溴 -2- 硝基 -6-( 呱啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氨基 ) 環己基 ) 煙醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-2 (60 mg, 0.18 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (47 mg, 0.22 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (70 mg, 0.54 mmol)。反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物2-3 (90 mg, 收率95%)。
MS (ESI) M/Z: 547.1 [M+Na] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-3 (90 mg, 0.17 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL) 中。反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物2-4 (80 mg)。
MS (ESI) M/Z: 425.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物2-4 (80 mg, 0.19 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入煙酸 (32 mg, 0.16 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (85 mg, 0.22 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (103 mg, 0.80 mmol)。反應系統在0°C下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物14 (37.5 mg, 收率23.1%)。
MS (ESI) M/Z: 610.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 - 8.75 (m, 2H), 8.64 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 8.38 - 8.14 (m, 2.5H), 7.97 - 7.76 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H). 4.26 (s, 1H), 3.86 - 3.45 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.83 - 1.24 (m, 14H).
實施例 15
((3R)-3-((2-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 )-4- 溴 -6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 )( 異喹啉 -4- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在冰鹽浴條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (100 mg, 0.38 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 中。隨後，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑) -N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (216 mg, 0.57 mmol)、三乙胺 ( 115 mg, 1.14 mmol) 和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 (45.3 mg, 0.38 mmol)。該反應系統繼續攪拌10分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物15-2 (70 mg, 收率56.1%)。
MS (ESI) M/Z: 329.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物15-2 (70 mg, 0.21 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (82.5 mg, 0.63 mmol) 和( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (51 mg, 0.25 mmol)。該反應系統攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL× 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL×2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到粗品15-3 (70 mg)。
MS (ESI) M/Z: 409.4 [M-99] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物15-3 (70 mg, 0.15 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (0.6 mL)。隨後，向反應系統中緩慢滴加三氟乙酸 (0.15 mL)。該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到粗品化合物15-4 (90 mg)。
MS (ESI) M/Z: 409.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物異喹啉-4-羧酸 (25 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (80 mg, 0.21 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (54 mg, 0.42 mmol) 和化合物15-4 (90 mg, 0.1 mmol)。反應系統攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物15 (20.5 mg, 收率25.1%)。
MS (ESI) M/Z: 564.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 - 9.27 (m, 1H), 8.52 - 8.02 (m, 3H), 7.95 - 7.27 (m, 5H), 4.17 - 3.36 (m, 6H), 3.28 - 2.79 (m, 3H), 1.99 - 1.17 (m, 6H), 0.83 - 0.50 (m, 1H), 0.29 - 0.18 (m, 1H).
實施例 16
N-((1S,2R)-2-((4- 溴 -2-(4,4- 二氟呱啶 -1- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 環己基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫喹啉 -4- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物1-1 (200 mg, 0.76 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (294 mg, 2.28 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (404 mg, 1.06 mmol) 和4,4-二氟呱啶 (144 mg,  0.91 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物16-2 (217 mg, 收率78%)。
MS (ESI) M/Z:367.0 [M+H] +。 步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物16-2 (217 mg, 0.59 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯  (152 mg, 0.71 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (228 mg, 1.77 mmol)。然後反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物16-3 (300 mg, 收率90%)。
MS (ESI) M/Z: 461.0 [M-99] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物16-3 (300 mg, 0.53 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.3 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物16-4 (250 mg, 收率100%)。
MS (ESI) M/Z: 461.27 [M+H] +。
步驟D：在室溫下，氮氣保護，將化合物16-4 (60 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-羧酸 (20 mg, 0.11 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (58 mg, 0.15 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (71 mg, 0.55 mmol)。然後反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物16 (21.8 mg, 收率36%)。
MS (ESI) M/Z: 632.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.83 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 0.5H), 6.39 (s, 0.5H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 2.30 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.24 (m, 8H).
實施例 17
(2-((R)-1-(1H- 吡咯 [2,3-c] 吡啶 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5- 溴 -3- 硝基苯基 )((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟 :
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (1 g, 3.80 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (19 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，向上述反應液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (1.4 g, 11.4 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (2 g, 5.32 mmol) 和(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉 (526 mg, 4.56 mmol)。該反應系統在0°C下繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (100 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (30 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物17-2 (600 mg, 收率44%)。
MS (ESI) M/Z:361.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物17-2 (600 mg, 1.67 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (8.4 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (400 mg, 2.00 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (649 mg, 5.01 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物17-3 (810 mg, 收率89.8%)。
MS (ESI) M/Z:441.0 [M-99] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物17-3 (810 mg, 1.50 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2.8 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物17-4 (720 mg, 收率100 %)。
步驟D：
在室溫條件下，氮氣保護，將化合物17-1 (20 mg, 0.05 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (17 mg, 0.14 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (24 mg, 0.06 mmol) 和1 H-吡咯並[2,3- c]吡啶-4-羧酸 (9 mg, 0.05 mmol)。然後反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (5 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相柱純化得到標題化合物17 (8.4 mg, 收率31.7%)。
MS (ESI) M/Z: 585.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 - 7.79 (m, 3H), 7.75 - 7.43 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.11 - 3.36 (m, 7H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.77 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.37 (m, 3H), 1.20 - 0.91 (m, 6H).
實施例 18
4-((R)-3-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 羰基 ) 呱啶 -2- 酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物17-1 (30 mg, 0.068 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-氧亞基呱啶-4-羧酸 (10 mg, 0.068 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (39 mg, 0.78mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (44 mg, 0.34 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題產物18 (12 mg, 收率38.4%)。
MS (ESI) M/Z: 566.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 - 8.25 (m, 1H), 7.87 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 6H), 3.15 - 2.77 (m, 5H), 2.33 - 1.38 (m, 10H), 1.16 - 1.14 (m, 3H), 1.02 (s, 3H).
實施例 19
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(4- 嗎啉呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物1-1 (150 mg, 0.57 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (205 mg, 1.59 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (303 mg, 0.80 mmol) 和4-(4-呱啶基)嗎啉 (97 mg, 0.57 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌40分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物19-2 (200 mg, 收率85%)。
MS (ESI) M/Z:416.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物19-2 (200 mg, 0.48 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (116 mg, 0.58 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (186 mg, 1.44 mmol)。然後反應系統在100°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物19-3 (270 mg, 收率94%)。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物19-3 (270 mg, 0.45 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.2 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物19-4 (230 mg, 收率100 %)。
MS (ESI) M/Z: 496.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物19-4 (60 mg, 0.12 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-甲氨基煙酸 (15 mg, 0.10 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (53 mg, 0.14 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (65 mg, 0.50 mmol)。然後反應系統在0攝氏下繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物19 (12.6 mg, 收率20%)。
MS (ESI) M/Z: 630.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.04 - 7.42 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 4.17 - 3.40 (m, 9H), 3.26 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 - 2.20 (m, 5H), 1.97 - 1.20 (m, 8H).
實施例 20
(5- 溴 -2-((R)-5-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 )-5- 氮雜螺環 [2.4] 庚烷 -7- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物20-1 (60 mg, 0.39 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (1.0 mL) 中。將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N, N′, N′-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲 (187.4 mg, 0.49 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (212 mg, 1.64 mmol) 和叔丁基( R)-(5-氮雜螺環[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸酯 (65.1 mg, 0.30 mmol)。然後反應系統在-10°C條件下攪拌10分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物用矽膠柱層析純化得到化合物20-2 (100 mg, 收率94%)。
MS (ESI) M/Z: 347.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (d, J= 2.8 Hz, 0.5H), 7.96 (d, J= 2.8 Hz, 0.5H), 7.86 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H), 7.84 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H), 7.37 - 7.17 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 6.21 - 6.02 (m, 1H), 3.85 - 3.56 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.71 (dd, J= 4.8, 2.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 5H), 1.34 (s, 4H), 0.85 - 0.34 (m, 4H).
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物20-2 (100 mg, 0.28 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1 mL)。然後反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物20-3 (50 mg, 收率61 %)。
MS (ESI) M/Z: 247.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物20-3 (50 mg, 0.17 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.73 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (53 mg, 014 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (94.9 mg, 0.73 mmol)。然後反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併的有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物20 (21 mg, 收率20%)。
MS (ESI) M/Z: 587.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 - 7.45 (m, 3H), 6.93 - 6.64 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 3.93 - 3.38 (m, 7H), 3.23 - 2.61 (m, 6H), 1.23 - 0.50 (m, 10H).
實施例 21
(5- 溴 -2-((R)-5-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 )-5- 氮雜螺環 [2.4] 庚烷 -7- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((3R,5S)-3,5- 二甲基呱嗪 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物20-3 (50 mg，0.18 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.9 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (114 mg, 0.89 mmol) 和(2 R,6 S)-4-(5-溴-2-氟-3-硝基苯甲醯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯 (98 mg, 0.21 mmol)。反應系統在80°C下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅。反應混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得混合物用矽膠柱層析純化得到化合物21-2 (100 mg, 收率82.3%)。
MS (ESI) M/Z: 686.2 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物21-2 (100 mg，0.15 mmol) 溶於二氯甲烷溶液 (1.4 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.74 mL)。然後反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。所得粗品溶於水 (2 mL) 中， 然後用25%wt氨水調節pH = 8。所得混合液經反相色譜柱純化得到標題化合物21 (34.6 mg, 收率40%)。
MS (ESI) M/Z: 586.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 - 8.15 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.49 (m, 3H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 4.45 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.36 (m, 4H), 3.24 - 2.61 (m, 7H), 2.39 - 1.84 (m, 2H), 1.05 - 0.61 (m, 10H).
實施例 22
(R)-(5- 溴 -2-(1-(5-( 甲氨基 ) 煙醯基 ) 呱啶 -3- 基 )-3- 硝基苯基 )-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 呱嗪 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，將化合物22-1 (30 mg, 0.061 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (33 mg, 0.085 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (26 mg, 0.183 mmol) 和5-(甲胺基)煙酸 (11 mg, 0.073 mmol)。該反應系統在0°C下攪拌2 小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (5 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (8 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物22 (4.8 mg, 收率12.6%)。
MS (ESI) M/Z: 628.0 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.04 - 7.46 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.15 - 3.41 (m, 6H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.90 - 2.56 (m, 7H), 1.99 - 1.39 (m, 4H).
實施例 23
(R)-1-(4-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯甲醯 ) 呱嗪 -1- 基 )-2,2,2- 三氟乙烷 -1- 酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物23-1 (500 mg, 2.69 mmol) 溶於二氯甲烷 (13 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三氟醋酸酐 (846 mg, 4.03 mmol) 和三乙胺 (815 mg, 8.07 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌50分鐘。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物23-2 (500 mg, 收率66%)。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物23-2 (600 mg, 2.12 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (5.0 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物22-3 (400 mg, 收率100 %)。
MS (ESI) M/Z: 183.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸 (200 mg, 0.75 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (484 mg, 3.75 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (399 mg, 1.05 mmol) 和化合物23-3 (166 mg, 0.90 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌40分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物23-4 (160 mg, 收率50%)。
MS (ESI) M/Z:428.06 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物22-4 (160 mg, 0.37 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (90 mg, 0.45 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (143 mg, 1.11 mmol)。然後反應系統在100°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物23-5 (200 mg, 收率94%)。
MS (ESI) M/Z: 508.23 [M-99] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物23-5 (200 mg, 0.33 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.80 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物23-6 (180 mg, 收率100 %)。
MS (ESI) M/Z: 508.0 [M+H] +。
步驟F：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物23-6 (80 mg, 0.16 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-甲氨基煙酸 (20 mg, 0.13 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (69 mg, 0.18 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (84 mg, 0.65 mmol)。然後反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物23 (25.7 mg, 收率25%)。
MS (ESI) M/Z: 642.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.04 - 7.49 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.04 - 3.36 (m, 12H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.69 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.97 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.24 (m, 2H).
實施例 24
(R)-4-(3-((4- 溴 -2-(4,4- 二氟呱啶 -1- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 (13 mg, 0.09 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.45 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (48 mg, 0.11 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (35 mg, 0.27 mmol) 和化合物6-4 (50 mg, 0.11 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物24 (11.7 mg, 收率22.9%)。
MS (ESI) M/Z: 568.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 1H), 7.89 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J= 6.4 Hz, 0.7H), 7.32 (s, 0.3H), 6.22 (s, 0.7H), 6.17 - 5.99 (m, 1H), 5.92 (d, J= 5.2 Hz, 0.3H), 4.00 - 3.47 (m, 7H), 3.26 - 2.96 (m, 2H), 2.25 - 1.33 (m, 8H).
實施例 25
N-((1S,2R)-2-((4- 溴 -2- 硝基 -6-(3- 氧呱嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氨基 ) 環己基 )-7- 氯異喹啉 -4- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (100 mg, 0.39 mmol) 和2-呱嗪酮 (38 mg, 0.39 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (216 mg, 0.57 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (245 mg, 1.89 mmol)。然後反應系統在0攝氏下繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠柱層析純化得到化合物25-2 (30 mg, 收率22.9%)。
MS(ESI)M/Z:346.1 [M+H] +。
步驟B: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物25-2 (30 mg, 0.087 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入叔丁基((1 S,2 R)-2-氨基環己基)氨基甲酸酯 (19 mg, 0.087 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺(56 mg, 0.433 mmol)。然後該反應系統升至80°C，攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物25-3 (32 mg, 收率68.3%)。
MS(ESI)M/Z:440.3 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物25-3 (160 mg, 0.27 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL)中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，滴加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (3 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物25-4 (130 mg,粗品)。
MS (ESI) M/Z: 440.3 [M+H] +。
步驟D: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物25-4 (23 mg, 0.048 mmol) 和7-氯異喹啉-4-羧酸 (10 mg, 0.048 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (27.47 mg, 0.072 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (32 mg, 0.241 mmol)。然後反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物25 (11.8 mg, 收率38.9 %)。
MS (ESI) M/Z: 629.1[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.98 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.81 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.64 (m, 3H), 3.61 -3.46 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 1.84 - 1.48 (m, 6H), 1.47 - 1.27 (m, 2H).
實施例 26
(R)-4-(3-((4- 溴 -2-( 嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 羰基 )-6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物26-1 (15 mg, 0.10 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.50 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (53 mg, 0.14 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.30 mmol) 和化合物( R)-(5-溴-3-硝基-2-(呱啶-3-基氨基)苯基)(嗎啉基)甲酮 (50 mg, 0.12 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物26 (6.7 mg, 收率12.2%)。
MS (ESI) M/Z: 548.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 - 7.57 (m, 2H), 6.03 ((s, 0.7H), 5.95 - 5.79 (m, 1H), 5.70 - 5.53 (m, 0.3H), 4.04 - 3.49 (m, 11H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.97 - 1.32 (m, 4H).
實施例 27
4-((R)-3-((4- 溴 -2-((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 羰基 )-6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物26-1 (20 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.65 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (49 mg, 0.18 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (50 mg, 0.39 mmol) 和(5-溴-3-硝基-2-(( R)-呱啶-3-基)氨基)苯基((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲酮 (48 mg, 0.11 mmol)。然後反應系統在0°C下繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物27 (36.2 mg, 收率57.2%)。
MS (ESI) M/Z: 576.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 - 7.51 (m, 2H), 6.10 - 5.56 (m, 2H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.36 (m, 7H), 3.27 - 3.00 (m, 2H) , 2.94 - 2.72 (m, 1H) , 2.18 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.97 - 1.30 (m, 4H) , 1.22 - 0.91 (m, 6H).
實施例 28
( R)-(2-((1-(1 氫 - 吡咯 [2,3-c] 吡啶 -4- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-5- 溴 -3- 硝基苯基 )(4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物6-4 (34 mg, 0.077 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-氧亞基呱啶-4-羧酸 (12 mg, 0.077 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (44 mg, 0.12 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (50 mg, 0.39 mmol)。反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題產物28 (12.3 mg, 收率27.0%)。
MS (ESI) M/Z: 591.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.25 - 7.69 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.00 - 3.24 (m, 9H), 2.06 - 1.89 (m, 5H) 1.70 - 1.54 (m, 3H).
實施例 29
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(4- 甲基呱嗪 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (300 mg, 1.14 mmol) 和1-甲基呱嗪 (125 mg, 1.25 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (648 mg, 1.71 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (587 mg, 4.55 mmol)。然後反應系統在0攝氏下繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經矽膠柱層析純化得到化合物29-2 (195 mg, 收率49.57%)。
MS (ESI) M/Z:346.1 [M+H] +。
步驟B: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物29-2 (200 mg, 0.58 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (115.7 mg, 0.58 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (224 mg, 1.73 mmol)。然後該反應系統升至80°C，攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物29-3 (355 mg, 粗品)。
MS (ESI) M/Z:526.4 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物29-3 (355 mg, 0.67 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (5 mL)。然後反應系統在室溫下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物29-4 (320 mg, 粗品)。
MS (ESI) M/Z: 426.3 [M+H] +。
步驟D: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物29-4 (60 mg, 0.13 mmol) 和5-(甲氨基)煙酸 (19.7 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (74 mg, 0.194 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (83.8 mg, 0.65 mmol)。然後反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物29 (27.5 mg, 收率37.9%)。
MS (ESI) M/Z: 560.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 - 7.43 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.07 - 3.46 (m, 7H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.44 - 2.00 (m, 6.5H), 1.99 - 1.29 (m, 4.5H).
實施例 30
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物23-4 (80 mg, 0.16 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸 (20 mg, 0.13 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (69 mg, 0.18 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (84 mg, 0.65 mmol)。然後反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物30 (22.7 mg, 收率27%)。
MS (ESI) M/Z: 643.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 2H), 6.04 (s, 0.7H), 5.91 (s, 0.3H), 5.87 (s, 0.7H), 5.63 (s, 0.3H), 3.90 - 3.36 (m, 12H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.32 (m, 2H).
實施例 31
(R) –(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物31-1 (80 mg, 0.48 mmol) 溶於四氫呋喃 (2 mL) /水 (0.5 mL) 中。隨後，向上述反應液中加入氫氧化鋰一水合物 (40 mg, 0.96 mmol)。該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 稀釋，混合液用1M稀鹽酸調至pH=5，然後減壓濃縮。得到化合物31-2 (80 mg, 收率100%)。
MS (ESI) M/Z:153.05 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物31-2 (50 mg, 0.33 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入( R) –(5-溴-3-硝基-2-(呱啶-3-基氨基)苯基)(呱啶-1-基)甲酮 (162 mg, 0.26 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (108 mg, 0.46 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (213 mg, 1.65 mmol)。該反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物31 (21.5 mg,收率12%)。
MS (ESI) M/Z: 545.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.03 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.42 (m, 2H), 6.86 - 6.56 (m, 1H), 6.26 - 5.89 (m, 1H), 4.03 - 3.43 (m, 6H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.79 - 1.22 (m, 9H).
實施例 32
(5- 溴 -2-((4,4- 二氟 -1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )( 呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (3 g, 11.4 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (57 mL) 中。然後，在冰鹽浴條件下，向上述溶液中再加入 N, N-二異丙基乙胺 (4.42 g, 34.2 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (6.08 g, 16 mmol) 和呱啶 (1.17 g, 13.7 mmol)。然後該反應系統在冰鹽浴條件下繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物2-2 (1.7 g, 收率45%)。
MS (ESI) M/Z: 332.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物2-2 (350 mg, 1.06 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (5.3 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (282.5 mg, 1.27 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (410.2 mg, 3.18 mmol)。然後該反應系統在100°C下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應系統中加水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘留物用矽膠柱層析純化得到化合物32-3 (320 mg, 收率57%)。
MS (ESI) M/Z: 555.0 [M+23] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物32-3 (320 mg, 0.60 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4 M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.5 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物32-4 (260 mg, 收率100%)。
MS (ESI) M/Z: 433.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物5-(甲氨基)煙酸 (5.4 mg, 0.03 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (0.2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N, N′, N′-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲 (20 mg, 0.05 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (22.9 mg, 0.17 mmol) 和化合物32-4 (20 mg, 0.04 mmol)。然後反應系統在-10°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併的有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物32 (2.3 mg, 收率11.5%)。
MS (ESI) M/Z: 567.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 1.6H), 7.18 (s, 0.4H), 6.93 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.46 - 3.51 (m, 6H), 3.27- 2.83 (m, 3H), 2.72 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.71 - 1.07 (m, 6H).
實施例 33
(4R,6S)-4-((R)-3-((4- 溴 -2-((S)-3- 甲基呱啶 -1- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 羰基 )-6- 甲基呱啶 -2- 酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在室溫條件下，將化合物1-1 (37 mg, 0.11 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.54 mL) 中。隨後，加入( R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基呱啶 (26 mg, 0.13 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (0.05 mL, 0.32 mmol)。然後該反應系統在80°C攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物33-2 (50 mg)。
步驟 B ：在室溫條件下，將化合物33-2 (50 mg, 0.10 mmol) 溶於二氯甲烷中 (0.5 mL) 中。隨後，降至0°C，向反應液中緩慢滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.7 mL, 2.86 mmol)。然後該反應系統升至室溫，繼續攪拌1個小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物33-3粗品（45 mg）
MS (ESI) M/Z: 425.0 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫條件下，氮氣保護，將(2 S,4 R)-2-甲基-6-氧呱啶-4-羧酸 (19 mg, 0.12 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.44 mL)。隨後，向上述反應液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (0.06 mL, 0.35 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (37 mg, 0.10 mmol) 和化合物33-3 (45 mg, 0.11 mmol)。然後該反應系統在室溫攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物33 (16.6 mg)。
MS (ESI) M/Z: 564.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.84 - 7.43 (m, 3H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 4.00 - 3.34 (m, 6H), 3.22 - 2.73 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.08 (m, 14H), 1.01 - 0.67 (m, 3H).
實施例 34
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 ((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (1 g, 3.80 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (19 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，向上述反應液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (1.4 g, 11.4 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (2 g, 5.32 mmol) 和(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉 (526 mg, 4.56 mmol)。該反應系統在0°C下繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (100 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (30 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物17-2 (600 mg)。
MS (ESI) M/Z:361.0 [M+H] +。
步驟 B ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物17-2 (600 mg, 1.67 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (8.4 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (400 mg, 2.00 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (649 mg, 5.01 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物17-3 (810 mg)。
MS (ESI) M/Z:441.0 [M-99] +。
步驟 C ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物17-3 (810 mg, 1.50 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2.8 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物17-4粗品 (720 mg)。
MS (ESI) M/Z: 441.0 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物5-(甲氨基)煙酸 (23 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入(5-溴-3-硝基-2-(( R)-呱啶-3-基)氨基)苯基((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲酮 (80 mg, 0.18 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (108 mg, 0.46 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (79 mg, 0.21 mmol)。該反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物34 (21.5 mg)。
MS (ESI) M/Z: 575.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.06 - 7.45 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.52 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.34 (m, 7H), 3.30 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.02 - 1.25 (m, 4H), 1.15 (brs, 3H), 1.03 (brs, 3H).
實施例 35
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((R)-2- 甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物31-2 (500 mg, 3.29 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (16 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，向上述反應液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (1.3 g, 9.87 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (1.4 g, 3.62 mmol) 和叔丁基( R)-呱啶-3-基氨基甲酸酯 (725 mg, 3.62 mmol)。然後該反應系統在0°C下繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物35-1 (788 mg)。
MS (ESI) M/Z: 335.2 [M+H] +。
步驟 B ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物35-1 (788 mg, 2.27 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (11 mL) 中。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物35-2粗品 (682 mg)。
MS (ESI) M/Z: 235.2 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物35-2 (682 mg, 2.78 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (11.6 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸 (610 mg, 2.32 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (1.2 mL, 6.96 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮，然後用二氯甲烷 (10 mL) 稀釋，用3M稀鹽酸調至pH = 5-6，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到標題化合物35-3 (1.02 g)。
MS (ESI) M/Z: 478.0 [M+H] +。
步驟 D ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物35-3 (200 mg, 0.41 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (2.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N, N, N′, N′-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲 (191.2 mg, 0.50 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (162.2 mg, 1.25 mmol) 和 ( R)-2-甲基嗎啉 (70 mg, 0.50 mmol)。然後反應系統在-10°C條件下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物35 (89.1 mg)。
MS (ESI) M/Z: 561.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.34 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 - 3.35 (m, 8H), 3.28 - 2.51 (m, 7H), 1.98 - 1.31 (m, 4H), 1.22 - 0.96 (m, 3H).
實施例 36
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(3,3- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物36-1 ( 15 mg, 0.084 mmol) 和 ( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (40 mg, 0.084 mmol，化合物35-3) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (32 mg, 0.084 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (32 mg, 0.252 mmol)。然後該反應系統在0攝氏下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物36 (14.2 mg)。
MS (ESI) M/Z: 581.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 - 7.33 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49 - 3.35 (m, 7H), 3.27- 2.87 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.29 (m, 6H).
實施例 37
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((S)-2-( 氟甲基 ) 嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物37-1 (300 mg, 1.96 mmol) 溶於乙腈 (1 mL)和水 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入氯甲酸苄酯 (503 mg, 2.94 mmol) 和碳酸氫鈉 (412 mg, 4.90 mmol)。然後該反應系統在室溫下繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物37-2 (350 mg)。
MS (ESI) M/Z:252.2 [M+H] +。
步驟B：在冰浴下，氮氣保護，將化合物37-2 (300 mg, 1.20 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中。隨後，向上述反應液中緩慢滴加二乙胺基三氟化硫 (503 mg, 2.94 mmol)。然後反應系統升至室溫，繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物37-3 (70 mg)。
MS (ESI) M/Z: 276.0 [M+23] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物37-3 (70 mg, 0.28 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入10%鈀/碳 (10 mg) 和濃鹽酸 (5 mg)。然後反應系統在室溫下氫化1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。得到化合物37-4粗品 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 120.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物37-4 (20 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (40 mg, 0.08 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (43 mg, 0.11 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (52 mg, 0.14 mmol)。然後該反應系統在0°C下繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化、得到標題化合物37 (13 mg)。
MS (ESI) M/Z: 579.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 - 7.40 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.13 - 3.44 (m, 11H), 3.24 - 2.61 (m, 6H), 2.12 - 1.29 (m, 4H).
參考上述實施例的合成方法製備如下目標化合物：
實施例 結構式 1HNMR MS (ESI) M/Z [M+H] +
38    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.58 - 8.15 (m, 2.7H), 7.88 - 7.30 (m, 5.3H), 4.29 - 3.35 (m, 10.4H), 3.24 - 2.88 (m, 2.6H), 2.06 - 1.21 (m, 4H). 568.0
39    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.54 - 8.09 (m, 3H), 7.88 - 7.32 (m, 5H), 4.12 - 3.46 (m, 5H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.20 - 2.82 (m, 2.6H), 2.38 - 2.31 (m, 0.4H), 2.08 - 1.22 (m, 8H). 552.0
40    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (m, 0.4H), 9.37 (m, 0.6H), 8.51 (m, 0.4H), 8.44 (m, 0.6H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 0.4H), 8.23 - 8.19 (m, 1.6H), 7.86 - 7.67 (m, 4.4H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 4.19 (s, 0.4H), 4.02 (s, 0.6H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (t, J= 6.8 Hz, 0.6H), 3.32 - 3.15 (m, 2.4H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 1H) , 2.28 - 2.22 (m, 0.4H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 1.3H), 1.50 - 1.41 (m, 0.6H), 1.25 - 1.14 (m, 0.7H). 538.0
41    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 - 9.00 (m, 1H), 8.89 - 8.73 (m, 1H), 8.36 - 8.13 (m, 2H), 7.88 - 7.38 (m, 2H), 3.95 - 3.38 (m, 7H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.03 - 1.27 (m, 10H). 541.0
42    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 - 7.41 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.96 - 3.37 (m, 6H), 3.29 - 2.96 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.83 -1.18 (m, 9H). 531.2
43    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 - 8.16 (m, 3H), 7.97 - 7.32 (m, 3H), 3.98 - 3.32 (m, 6H), 3.29 - 3.03 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.97 - 1.32 (m, 10H). 530.0
44    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 - 8.67 (m, 1H), 8.61 - 8.38 (m, 1H), 8.29 - 8.13 (m, 1H), 8.08 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.45 (m, 2H), 3.95 - 3.40 (m, 7H), 3.27 - 2.88 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.36 (m, 5H), 0.75 - 0.57 (m, 1H), 0.21 -0.04 (m, 1H). 592.0
45    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 - 8.13 (m, 3H), 7.96 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.05 - 3.38 (m, 6H), 3.27 - 3.04 (m, 3H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.31 (m, 9H), 1.04 (s, 2H), 0.76 (s, 2H). 556.0
46    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.78 - 8.58 (m, 1H), 8.43 - 8.05 (m, 2H), 7.89 - 7.40 (m, 2H), 4.05 - 3.41 (m, 5H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.32 - 2.13 (m, 3H), 1.92 - 1.32 (m, 10H). 608.0
47    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.70 - 8.55 (m, 1H), 8.23 - 7.97 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 4.76 (s, 0.5H), 4.68 (d, J= 7.2 Hz, 0.5H), 4.06 - 3.38 (m, 5H), 3.29 - 2.81 (m, 3H), 2.21 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.19 (m, 6H). 603.0
48    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 - 9.34 (m, 1H), 8.51 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.88 - 7.56 (m, 4.4H), 7.38 (s, 0.6H), 4.84 (s, 0.4H), 4.68 (s, 0.6H), 4.11 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 2.89 (m, 4.3H), 2.68 - 2.58 (m, 0.3H), 2.49 - 2.33 (m, 0.4H), 2.24 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 0.80 (m, 6H). 575.0
49    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 - 8.66 (m, 1H), 8.60 - 8.41 (m, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.89 - 7.54 (m, 2H), 4.77 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 3H), 3.30 - 2.80 (m, 4H), 2.24 - 1.21 (m, 8H). 653.0
50    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.01 - 7.56 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.06 - 3.68 (m, 7H), 3.15 - 2.92 (m, 2H), 2.20 - 1.35 (m, 8H). 568.0
51       1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 (s, 0.6H), 9.35 (s, 0.4H), 8.55 (s, 0.4H), 8.52 - 8.49 (m, 0.6H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.26 (dd, J= 4.4, 2.4 Hz, 0.4H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 7.91 - 7.80  (m, 1.4H), 7.76 - 7.68  (m, 1H), 7.64 - 7.48  (m, 1.6H), 4.14 - 3.37 (m, 6H), 3.26 - 2.88 (m, 3H), 2.29 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.34 (m, 2H), 0.79 - 0.40 (m, 1H), 0.25 - 0.02 (m, 1H). 584.0
52    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.81 (s, 0.6H) , 8.63 (s, 1.4H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.70 - 4.41 (m, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 8H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 1.95 - 1.12 (m, 8H). 655.0
53    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 - 10.87 (m, 1H), 8.30 - 8.16 (m, 1H), 7.87 - 7.44 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 5.54 (s, 0.7H), 5.33 (s, 0.3H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 3.67 - 3.40 (m, 8H), 2.26 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.38 (m, 3H). 585.0
54    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 0.8H), 8.01 - 7.43 (m, 3.2H), 7.40 - 7.15 (m, 2.8H), 7.00 - 6.94 (m, 0.2H), 6.53 - 6.14 (m, 1H), 4.18 - 3.38 (m, 6H), 3.27 - 2.73 (m, 3H), 2.34 - 2.02 (m, 3H), 1.95 - 1.35 (m, 5H). 618.0
實施例 55
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((S)-2-( 二氟甲基 ) 嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物37-1 (500 mg, 3.27 mmol ) 加入到乙腈 (5.0 mL) 和水 (5.0 mL) 中。隨後，向反應液中依次加入氯甲酸苄酯 (833 mg, 4.90 mmol) 和碳酸氫鈉 (1.13 g, 8.2 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (8 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物37-2 (750 mg)。
MS (ESI) M/Z: 252.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.92 (brs, 1H), 2.50 (brs, 1H).
步驟B：在氮氣保護下，將草醯氯 (760 mg, 5.98 mmol ) 加入到無水二氯甲烷 (5.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-78°C，滴加無水二甲基亞碸 (700 mg, 8.96 mmol)，繼續攪拌30分鐘。然後緩慢滴加化合物37-2 (600 mg, 2.39 mmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液，繼續攪拌1小時。最後在此溫度下，滴加三乙胺 (1.93 g, 19.1 mmol)，將反應系統升至室溫，繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入二氯甲烷 (20 mL) 稀釋，混合液依次用水 (15 mL)、1N稀鹽酸 (15 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (15 mL)以及飽和氯化鈉水溶液 (15 mL ) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物55-3 (630 mg)。
步驟C：在氮氣保護下，將化合物55-3 (220 mg, 0.88 mmol ) 溶解於無水二氯甲烷 (5.0 mL) 中，隨後，將上述溶液降溫至-78°C，滴加二乙胺基三氟化硫 (500 mg, 3.09 mmol)。然後該反應系統升至室溫，繼續攪拌15小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入二氯甲烷 (20 mL) 稀釋，混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 萃取，收集有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物55-4 (55 mg)。
步驟D： 在室溫下，將化合物55-4 (50 mg, 0.18 mmol ) 和10%鈀/碳 (10 mg) 溶於甲醇 (3 mL) 中，然後該反應系統在室溫下氫化反應16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，所得濾液減壓濃縮，得到化合物55-5 (22 mg)。
MS (ESI) M/Z: 138.2 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (30 mg, 0.06 mmol ) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (28 mg, 0.07 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (16 mg, 0.12 mmol) 和化合物 1-5 (10 mg, 0.07 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化，得到標題化合物55 (10.7 mg)。
MS (ESI) M/Z: 597.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 - 7.40 (m, 4H), 6.88 - 6.47 (m, 1H), 6.42 - 5.83 (m, 2H), 4.58 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.36 (m, 8H), 3.29 - 2.86 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.03 - 1.30 (m, 4H).
參考上述實施例的合成方法製備如下目標化合物：
實施例 結構式 1HNMR MS (ESI) M/Z [M+H] +
56.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.31 (s, 0.6H), 9.14 (s, 0.4H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 0.6H), 8.50 (brs, 0.4H), 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 8.08 - 7.75 (m, 4.4H), 7.67 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 7.44 - 7.18 (m, 0.4H), 4.07 -3.40 (m, 6H), 3.25 - 3.00 (m, 3H), 2.00 -1.28 (m, 10H). 567.5
57.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.55 - 7.56 (m, 7H), 6.16 (s, 0.6H), 5.85 (s, 0.4H), 4.47 - 3.38 (m, 6H), 3.26 - 2.85 (m, 3H), 2.07 - 1.38 (m, 10H). 522.0
59.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  9.39 (s, 0.6H), 9.31 (s, 0.4H), 8.16 (s, 0.4H), 8.39 (s, 0.6H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 0.6H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 0.4H), 7.94 - 7.66 (m, 3.6H), 7.60 (s, 0.4H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 0.6H), 7.41 - 7.15 (m, 0.4H), 5.56 (brs, 0.6H), 5.35 - 5.07 (m, 0.4H), 4.34 - 3.39 (m, 5H), 3.28 - 2.94 (m, 3H), 2.89 - 2.58 (m, 1H), 1.94 - 1.01 (m, 10H). 502.2
60.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 - 9.12 (m, 1H), 8.92 - 8.68 (m, 2H), 8.34 - 8.10 (m, 1H), 7.90 - 7.38 (m, 2H), 4.11 - 3.38 (m, 7H), 3.24 - 2.95 (m, 2H), 2.00 - 1.30 (m, 10H). 517.0
61.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.67 - 8.33 (m, 2H), 8.32 - 8.12 (m, 1H), 7.91 - 6.51 (m, 4H), 4.25 - 3.54 (m, 6H), 3.30 - 3.00 (m, 3H), 1.99 - 1.26 (m, 10H). 582.0
62.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.44 - 8.00 (m, 3H), 7.97 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 1H), 4.16 - 3.52 (m, 8H), 3.31 - 2.86 (m, 4H), 1.99 - 1.26 (m, 10H). 546.0
63.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.84 - 8.59 (m, 1H), 8.56 - 8.38 (m, 1H), 8.34 - 8.12 (m, 1H), 8.00 - 7.36 (m, 3H), 4.17 - 3.37 (m, 6H), 3.26 - 2.80 (m, 3H), 2.00 - 1.31 (m, 10H). 550.0
64.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 - 8.76 (m, 1H), 8.67 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.21 - 8.00 (m, 1.5H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.61 - 7.47 (m, 1.5H), 4.22 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 5.5H), 3.51 - 3.34 (m, 0.5H), 3.25 - 2.88 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.09 (m, 6H). 580.0
65.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 - 8.67 (m, 1H), 8.56 - 8.39 (m, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 8.08 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.52 (m, 2H), 3.87 - 3.35 (m, 7H), 3.27 - 2.84 (m, 2H), 1.96 - 1.37 (m, 8H). 580.0
66.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.87 - 8.67 (m, 1H), 8.59 - 8.43 (m, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.75- 7.39 (m, 2H), 4.76 - 4.39 (m, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.91 - 3.42 (m, 3H), 3.24 - 2.89 (m, 4H), 1.96 - 1.18 (m, 10H). 617.0
67.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 - 9.24 (m, 1H), 8.53 - 8.10 (m, 2H), 7.91 - 7.27 (m, 5H), 4.78 - 4.17 (m, 2H), 4.06 - 3.39 (m, 2.6H), 3.27 - 2.83 (m, 5.4H), 1.97 - 1.24 (m, 8.6H), 1.18 - 0.91 (m, 1.4H). 589.0
68.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.70 - 8.55 (m, 1H), 8.23 - 7.97 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 4.76 (s, 0.5H), 4.68 (d, J= 7.2 Hz, 0.5H), 4.06 - 3.38 (m, 5H), 3.29 - 2.81 (m, 3H), 2.21 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.19 (m, 6H). 603.0
69.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 - 8.73 (m, 1H), 8.70 - 8.53 (m, 1H), 8.20 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 2H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 4.69 (s, 0.5H), 4.11 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.35 (m, 5.5H), 3.27 - 2.99 (m, 1.5H), 2.23 - 1.71 (m, 6H). 639.0
70.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 - 8.958 (m, 1H), 8.94 - 8.76 (m, 1H), 8.34 - 8.05 (m, 2H), 7.90 - 7.54 (m, 2H), 4.04 - 3.38 (m, 9H), 2.25 - 1.78 (m, 5H), 1.73 - 1.35 (m, 3H). 620.0
71.    1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 0.8H), 8.21 - 7.63 (m, 2.4H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (s, 0.8H), 4.34 - 2.94 (m, 9H), 2.27 - 1.77 (m, 7H), 1.56 - 1.34 (m, 1H). 567.0
72.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 -8.64 (m, 1H), 8.59 - 8.38 (m, 1H), 8.33 - 8.15 (m, 1H), 8.10 - 7.39 (m, 3H), 4.58 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.37 (m, 5H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.31 (m, 8H), 0.97 - 0.65 (m, 6H). 622.0
73.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.89 - 8.65 (m, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 1H), 8.33 - 8.14 (m, 1H), 8.09 - 7.41 (m, 3H), 4.44 - 4.15 (m, 1H), 3.96 -  3.38 (m, 4H), 3.28 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.54 (m, 3H), 2.45 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.32 (m, 4H), 1.02 (brs, 3H), 0.88 (brs, 3H). 623.0
74.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.01 - 7.56 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.06 - 3.68 (m, 7H), 3.15 - 2.92 (m, 2H), 2.20 - 1.35 (m, 8H). 568.0
75.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 - 8.68 (m, 1H), 8.62 - 8.37 (m, 1H), 8.34 - 7.92 (m, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 2H), 4.07 - 3.36 (m, 7H), 3.28 - 2.83 (m, 2H), 2.25 - 1.80 (m, 5H), 1.78 - 1.32 (m, 3H). 678.0
76.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.74 - 8.58 (m, 1H), 8.30 - 8.03 (m, 2H), 7.74 - 7.45 (m, 2H), 4.47 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.42 (m, 6H), 3.29 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.31- 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 1H), 1.25 - 0.83 (m, 6H). 610.0
77.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.04 - 7.49 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.04 - 3.36 (m, 12H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.69 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.97 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.24 (m, 2H). 642.0
78.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 - 7.43 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.07 - 3.46 (m, 7H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.44 - 2.00 (m, 6.5H), 1.99 - 1.29 (m, 4.5H). 560.0
79.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.26 (s, 1H), 8.03 - 7.46 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 - 3.37 (m, 4H), 3.26 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 - 2.12 (m, 6H), 1.16 - 0.81 (m, 6H). 588.1
80.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  9.73 - 9.52 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 - 7.52 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.51 - 4.17 (m, 1H), 4.03 - 3.37 (m, 7H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.30 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 2H). 584.1
81.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 1.6H), 7.18 (s, 0.4H), 6.93 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.46 - 3.51 (m, 6H), 3.27- 2.83 (m, 3H), 2.72 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.71 - 1.07 (m, 6H) 567.0
82.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.49 (m, 3H), 6.93 - 6.66 (m, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 3.89 - 3.35 (m, 6H), 3.29 - 2.92 (m, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 3H), 1.70 - 1.22 (m, 6H), 0.89 - 0.49 (m, 4H). 557.2
83.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 - 8.16 (m, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.39 (m, 3H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.17 - 6.04 (m, 1H), 3.87 - 3.35 (m, 7H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 1.54 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 0.53 (m, 10H). 583.0
84.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.24 (s, 0.5H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.87 - 7.51 (m, 3H), 6.93 - 6.65 (m, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 6H), 3.29 - 3.01 (m, 5H), 2.96 - 2.58 (m, 6H), 2.47 - 2.10 (m, 1H), 0.91 - 0.51 (m, 4H). 640.1
85.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 (s, 0.5H), 8.26 (s, 0.5H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.86 - 7.47 (m, 3H), 6.85 (s, 0.5H), 6.75 (s, 0.5H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 4.39 - 3.36 (m, 11H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 0.88 - 0.52 (m, 4H). 654.0
86.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 - 8.17 (m, 1H), 8.05 - 7.47 (m, 4H), 6.95 - 6.67 (m, 1H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 4.58 - 4.23 (m, 1H), 3.96 - 3.48 (m, 4H), 3.34 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.51 (m, 4H), 2.47 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.29 (m, 3H), 1.03 - 0.47 (m, 11H). 585.2
87.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 - 8.15 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.47 (m, 3H), 6.92 - 6.70 (m, 1H), 6.19 - 6.04 (m, 1H), 3.89 - 3.44 (m, 5H), 3.27 - 2.93 (m, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.56 - 1.08 (m, 4H), 1.05 - 0.52 (m, 11H). 585.2
88.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.67 - 7.36 (m, 2H), 6.13 - 5.68 (m, 2H), 3.76 - 3.34 (m, 7H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 2.84 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.54 - 1.25 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.53 (m, 7H). 584.1
89.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 9.57 (t, J= 6.4 Hz, 0.5H), 9.49 (t, J= 5.8 Hz, 0.5H),  8.29 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.78 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 6.09 (s, 0.5H), 6.02 (s, 0.5H), 5.91 (s, 0.5H), 5.71 (s, 0.5H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.44 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.17 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 0.79 - 0.55 (m, 4H). 572.0
90.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.86 - 7.49 (m, 2H), 6.17 - 5.60 (m, 2H), 3.93 - 3.42 (m, 6H), 3.28 - 3.01 (m, 5H), 2.86 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.17 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 0.89 - 0.53 (m, 4H). 641.0
91.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.83 - 7.48 (m, 2H), 6.17 - 5.54 (m, 2H), 4.35 - 4.13 (m, 3H), 4.08 - 3.35 (m, 9H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.17 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 0.85 - 0.57 (m, 4H). 655.0
92.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.78 (s, 1H), 8.41 - 8.20 (m, 1H), 8.13 - 7.44 (m, 2H), 6.22 - 5.64 (m, 2H), 4.56 - 4.25 (m, 1H), 3.87 - 3.46 (m, 4H), 3.28 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 1H), 2.28 - 1.97 (m, 4H), 1.84 - 1.26 (m, 3H), 1.00 - 0.52 (m, 11H). 586.0
93.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.89 - 7.52 (m, 2H), 6.16 - 5.63 (m, 2H), 3.85 - 3.35 (m, 6H), 3.29 - 2.88 (m, 3H), 2.17 (s, 1.3H), 2.12 (s, 1.7H), 1.54 - 1.05 (m, 4H), 0.98 - 0.56 (m, 10H). 586.0
94.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.92 - 7.54 (m, 2H), 6.18 - 5.66 (m, 2H), 3.78 - 3.35 (m, 6H), 3.27 - 2.84 (m, 3H), 2.18 (s, 1.3H), 2.13 (s, 1.7H), 1.57 - 1.09 (m, 4H), 1.01 - 0.51 (m, 4H), 0.44 - 0.22 (m, 4H). 584.0
95.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.77 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.85 - 7.53 (m, 2H), 6.15 - 5.67 (m, 2H), 3.78 - 3.41 (m, 6H), 3.26 - 2.74 (m, 3H), 2.17 (s, 1.3H), 2.13 (s, 1.7H), 1.93 - 1.24 (m, 10H), 0.85 - 0.53 (m, 4H). 598.1
96.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 - 8.14 (m, 2H), 8.02 - 7.50 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.48 - 3.40 (m, 8H), 3.25 - 2.83 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 1.94 - 1.30 (m, 4H), 1.15 (brs, 1H), 1.01 (brs, 2H), 574.0
97.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (d, J= 9.2 Hz, 0.3H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 0.2H), 7.09 - 6.83 (m, 1.5H), 6.25 - 6.09 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.49 (m, 7H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 1.58 - 1.18 (m, 2H), 1.08 - 0.71 (m, 6H).    593.0
98.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.48 (m, 1.5H), 7.09 - 6.80 (m, 1.5H), 6.17 (brs, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 3.43 (m, 6H), 3.29 - 2.93 (m, 4H), 2.83 - 2.51 (m, 7H). 650.0
99.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.60 -7.06 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.16 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 4.46 - 3.77 (m, 9H), 3.72 - 3.39 (m, 4H), 2.72 (d, J= 5.2 Hz, 3H). 664.0
100.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 - 8.18 (m, 0.85H), 8.04 (s, 0.85H), 7.88 (s, 0.85H), 7.78 - 7.44 (m, 1.45H), 7.08 - 6.72 (m, 1H), 6.23 (brs, 1H), 4.65 - 3.50 (m, 6H), 3.23 - 2.81 (m, 3H), 2.73 (brs, 3H), 2.28 - 1.36 (m, 4H), 1.00 - 0.50 (m, 6H). 595.0
101.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (s, 0.5H), 7.12 (s, 0.3H), 6.91 (s, 0.2H), 6.20 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.45 - 3.40 (m, 7H), 3.28 - 2.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.72 - 1.20 (m, 6H).    568.0
102.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.51- 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1.4H), 8.07 - 7.39 (m, 4.6H), 5.59 - 5.12 (m, 0.4H), 4.85 - 4.16 (m, 1H), 3.98 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 2.70 (m, 5H), 2.49 - 2.33 (m, 0.6H), 1.64 - 1.28 (m, 9H), 1.20 - 0.54 (m, 4H). 580.0
103.    1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.48 - 9.23 (m, 1H), 8.68 - 8.25 (m, 2H), 8.17 - 7.44 (m, 5H), 4.31 - 2.89 (m, 9H), 2.40 - 2.11 (m, 5H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.32 (m, 4H). 584.0
104.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 - 8.16 (m, 2H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.46 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 4.41 - 3.66 (m, 9H), 2.31 - 1.74 (m, 4H). 652.0
105.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 - 8.52 (m, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.82 - 7.35 (m, 3H), 4.05 - 3.35 (m, 8H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.33 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.37 (m, 3H). 645.9
106.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.56 - 8.36 (m, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 1.8H), 7.89 - 7.40 (m, 2.2H), 4.10 - 3.41 (m, 7H), 3.27 - 3.13 (m 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1.5H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.32 (m, 3.5H). 648.0
107.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.84 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.91 - 3.50 (m, 9H), 1.82 - 1.24 (m, 8H). 598.0
108.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 2H), 6.03 (s, 0.6H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 0.4H), 4.07 - 3.35 (m, 6H), 3.24 - 2.95 (m, 3H) , 2.27 - 1.88 (m, 8H) , 1.80 - 1.29 (m, 3H). 582.0
109.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 0.6H), 8.70 - 8.53 (m, 1.4H), 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 1H), 4.72 - 4.28 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 5H), 3.18 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.23 (m, 5H), 2.00 - 1.32 (m, 12H). 722.0
110.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.83 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 0.5H), 6.39 (s, 0.5H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 2.30 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.24 (m, 8H). 632.0
111.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.89 - 8.78 (m, 0.5H), 8.69 - 8.60 (m, 0.5H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 3H), 1.88 - 1.17 (m, 8H).    673.0
112.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.93 - 8.54 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27 - 8.02 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 4.74 - 4.33 (m, 3H), 3.92 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2.4H), 3.19 - 3.02 (m, 0.6H), 2.96 - 2.71 (m, 1H), 1.99 - 1.36 (m, 7H), 1.32 - 1.09 (m, 4H), 1.07 - 0.79 (m, 3H).    667.0
113.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.43 - 9.34 (m, 1H), 8.98 - 8.79 (m, 0.6H), 8.74 - 8.48 (m, 1H), 8.42 - 7.91 (m, 4.4H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 4.61 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.51 (m, 5H), 3.01 - 2.69 (m, 1H), 1.93 - 1.29 (m, 8H), 1.26 - 1.10 (m, 3H), 1.09 - 0.68 (m, 3H). 644.0
114.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.40 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.99 - 3.46 (m, 10.5H), 3.27 - 3.01 (m, 2H), 1.99 - 1.30 (m, 4H).    533.0
115.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.97 - 8.74 (m, 1H), 8.63 - 8.37 (m, 1H), 8.34 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.39 (m, 2H), 4.47 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.38 (m, 4H), 3.27 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 3H), 2.43 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.43 (m, 4H), 1.03 (brs, 3H), 0.88(brs, 3H). 671.0
116.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 8.32 - 8.13 (m, 0.8H), 8.00 - 7.76 (m, 1.2H), 7.69 - 7.13 (m, 5H), 6.57 - 6.09 (m, 1H), 4.13 - 3.39 (m, 5H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 1.95 - 1.24 (m, 10H). 582.0
117.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 8.22 (s, 0.2H), 8.00 - 7.86 (m, 0.4H), 7.82 (d, J= 10.0 Hz, 0.5H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 0.8H), 7.63 - 7.42 (m, 0.5H), 7.39 - 7.13 (m, 2.8H), 7.03 - 6.93 (m, 0.2H), 6.55 - 6.34 (m, 0.8H), 6.22 (s, 0.2H), 4.29 - 3.35 (m, 10.5H), 3.24 - 2.97 (m, 2.5H), 2.02 - 1.17 (m, 4H). 618.0
118.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 0.5H), 8.70 - 8.59 (m, 0.5H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.45 (brs, 2H), 3.90 - 3.46 (m, 6H), 2.45 - 2.33 (m, 6H), 1.84 - 1.31 (m, 8H). 659.0
119.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 - 11.79 (m, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 0.65H), 8.23 (s, 0.15H), 8.01 - 7.69 (m, 1.85H), 7.63 - 7.25 (m, 3.15H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 8. 2, 0.15H), 6.55 - 6.30 (m, 0.85H), 6.15 (s, 0.15H), 4.22 - 3.42 (m, 9H), 3.28 - 2.84 (m, 4H), 2.04 - 1.36 (m, 4H). 584.0
120.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 - 8.73 (m, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 1H), 8.32 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.42 (m, 2H), 3.98 - 3.39 (m, 8H), 3.29 - 3.08 (m, 6H), 2.72 - 2.51 (m, 3H), 2.45 - 2.07 (m, 3H), 2.04 - 1.40 (m, 4H). 701.0
121.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.99 - 8.54 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 1H), 7.76 - 7.43 (m, 2.7H), 7.40 - 7.25 (m, 1.3H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 6.57 - 6.25 (m, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.49 (m, 4H), 3.04 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 1.95 - 1.11 (m, 11H), 1.09 - 0.84 (m, 3H). 626.1
122.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 4H), 3.63 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.36 (m, 3H). 618.0
123.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.85 (brs, 0.5H), 8.63 (brs, 0.5H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 2H), 3.59 (brs, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87 - 1.35 (m, 10H). 629.0
124.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 8H), 1.57 - 1.35 (m, 3H). 656.0
125.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 - 9.33 (m, 1H), 8.60 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 1H), 7.90 - 7.40 (m, 4H), 4.49 - 3.64 (m, 6H), 3.22 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.6 (m, 2H), 2.44 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 0.6H), 1.79 - 1.58 (m, 0.4H), 1.13 - 0.84 (m, 5H), 0.71 - 0.50 (m, 1H). 615.2
126.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 0.5H), 8.10 (d, J= 9.2 Hz, 0.5H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.85 (t, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.77 (d, J= 10.0 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J= 10.4 Hz, 0.5H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 3.65 - 3.35 (m, 4.5H), 3.17 (d, J= 11.2 Hz, 0.5H), 2.00 - 1.36 (m, 9H), 1.31 - 1.16 (m, 1H). 639.0
127.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 8.23 (s, 0.2H), 8.00 - 7.47 (m, 2.2H), 7.45 - 7.10 (m, 2.8H), 6.96 (s, 0.2H), 6.55 - 6.14 (m, 1H), 4.26 - 3.38 (m, 6H), 3.30 - 2.87 (m, 3H), 2.25 - 1.24 (m, 8H). 652.0
128.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 - 11.75 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.19 (s, 0.2H), 7.99 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 0.5H), 7.61 - 6.93 (m, 3.8H), 6.57 - 6.14 (m, 1H), 4.25 - 3.38 (m, 5H), 3.27 - 2.79 (m, 4H), 1.99 - 1.23 (m, 10H). 616.0
129.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.30 (s, 0.6H), 8.23 - 6.91 (m, 5.4H), 6.59 - 6.10 (m, 1H), 4.50 - 3.38 (m, 8H), 3.27 - 2.70 (m, 3H), 1.95 - 1.28 (m, 4H), 1.24 - 0.80 (m, 6H). 646.0
130.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.34 - 7.98 (m, 1H), 7.92 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 6.96 (m, 3H), 6.53 - 6.20 (m, 1H), 4.45 - 3.44 (m, 7H), 3.25 - 2.56 (m, 5H), 2.03 - 0.79 (m, 8H). 598.0
131.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.93 - 8.47 (m, 2H), 8.44 - 7.93 (m, 4H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 2H), 4.01 - 3.51 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.82 - 2.51 (m, 3.5H), 2.37 - 2.20 (m, 1.5H), 1.87 - 1.29 (m, 8H), 1.11 - 0.97 (m, 3H), 0.93 - 0.60 (m, 3H). 643.0
132.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 - 9.33 (m, 1H), 8.84 (d, J= 7.2 Hz, 0.5H), 8.63 (d, J= 7.6 Hz, 0.5H), 8.56 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.04 (m, 5H), 3.91 - 3.46 (m, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.89 - 1.22 (m, 12H). 656
133.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 - 11.70 (m, 1H), 8.35 - 8.19 (m, 1H), 8.11 - 6.97 (m, 6H), 6.56 - 6.09 (m, 1H), 4.49 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 3.38 (m, 7H), 3.29 - 2.70 (m, 3H), 1.96 - 1.46 (m, 3H), 1.23 - 0.95 (m, 7H). 612
134.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 8.38 - 8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 6.94 (m, 3H), 6.57 - 5.92 (m, 1H), 4.64 - 3.62 (m, 4H), 3.60 - 3.38 (m, 6H), 3.26 - 2.73 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 1.99 - 1.19 (m, 8H). 667.1
135.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 - 9.22 (m, 1H), 8.59 - 8.15 (m, 2.7H), 7.99 - 7.56 (m, 4H), 7.35 - 7.21 (m, 0.3H), 4.59 - 3.39 (m, 5H), 3.20 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.12 (m, 5H), 1.05 - 0.73 (m, 6H). 629.0
136.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 - 11.81 (m, 1H), 8.93 - 8.73 (m, 0.5H), 8.73 - 8.50 (m, 0.5H), 8.30 - 8.17 (m, 1H), 8.13 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 4.59 - 4.17 (m, 2H), 3.91 - 3.38 (m, 6H), 3.27 - 2.63 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 1.95 - 1.25 (m, 12H). 681.2
137.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.96 - 9.73 (m, 1H), 8.95 - 8.75 (m, 1H), 8.63 - 8.43 (m, 1H), 8.30 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 5H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.86 (brs, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.38 (m, 2H). 659.0
138.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 7.99 - 7.16 (m, 6H), 6.56 - 6.14 (m, 1H), 4.12 - 3.61 (m, 5H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.10 - 1.24 (m, 6H). 665.1
139.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 - 11.78 (m, 1H), 8.32 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.15 (m, 3H), 6.55 - 6.26 (m, 1H), 4.53 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.38 (m, 4H), 3.28 - 2.84 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.38 (m, 4H), 1.22 - 0.96 (m, 3H), 0.95 - 0.62 (m, 3H). 611.1
140.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.35 - 8.17 (m, 1H), 8.13 - 7.09 (m, 6H), 6.58 - 6.03 (m, 1H), 4.49 - 3.40 (m, 7H), 3.27 - 2.56 (m, 5H), 2.06 - 1.29 (m, 4H), 1.24 - 0.74 (m, 3H). 598.0
141.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 - 9.37 (m, 1H), 8.82 - 8.47 (m, 2H), 8.29 - 7.94 (m, 4H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 2.76 - 2.33 (m, 4H), 2.08 – 1.12 (m, 12H) 611.0
142.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.93 - 6.76 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.44 (m, 13H), 3.18 - 2.74 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.34 (m, 3H). 572.1
143.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.79 (brs, 0.6H), 8.63 (brs, 1.4H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),  5.46 - 5.27 (m, 0.6H), 4.69 - 4.40 (m, 2.4H), 3.81 - 3.51 (m, 5H), 3.00 - 2.71 (m, 4H), 2.06 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.37 (m, 6H). 638.0   
144.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.34 - 7.54 (m, 5H), 4.54 - 3.41 (m, 10H), 2.99 - 2.71 (m, 1H), 2.03 - 1.43 (m, 4H), 1.21 - 0.89 (m, 6H). 586.0
145.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.79 - 3.25 (m, 10H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 1.92 - 1.40 (m, 8H), 1.15 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.02 (br, 3H). 553.0
146.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 6.04 (s, 0.65H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.76 - 5.50 (m, 0.35H), 3.91 - 3.43 (m, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 5H), 2.85 - 2.56 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 2H). 629.0
147.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 0.6H), 8.69 - 8.54 (m, 1.4H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.66 - 4.39 (m, 2H), 4.18 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.92 - 1.37 (m, 12H). 653.0
148.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.79 - 7.57 (m, 2H), 6.07 - 5.58 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.35 (m, 5H), 3.26 - 2.89 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.35 (m, 5H), 0.78 - 0.62 (m, 1H), 0.18 - 0.04 (m, 1H). 544.0
149.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 1H), 6.02 (s, 0.6H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.64 (m, 0.4H), 3.98 - 3.36 (m, 6H), 3.27 - 2.83 (m, 3H), 2.19 (s, 1.8H), 2.07 (s, 1.2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.31 (m, 9H). 546.0
150.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 - 7.54 (m, 2H), 6.68 - 5.80 (m, 2H), 4.08 - 3.41 (m, 6H), 3.21 - 2.77 (m, 3H), 2.23 - 1.82 (m, 5H), 1.79 - 1.39 (m, 3H). 646.0
151.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 - 8.04 (m, 3H), 7.96 - 7.29 (m, 2H), 4.55 - 3.34 (m, 8H), 3.24 - 2.73 (m, 3H), 2.08 - 1.51 (m, 4H), 1.34 - 0.65 (m, 6H).    586.1
152.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.00 - 8.79 (m, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.63 (m, 5H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 4.01 - 3.34 (m, 8H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.07 - 1.74 (m, 2H), 1.20 - 1.19 (m, 3H), 1.03 - 1.01 (m, 3H). 612.1
153.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 0.5H), 8.24 (s, 0.5H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.91 - 7.51 (m, 3H), 6.94 - 6.62 (m, 1H), 6.25 - 5.96 (m, 1H), 3.91 - 3.41 (m, 8H), 3.28 - 3.06 (m, 6H), 2.86 - 2.54 (m, 7H), 2.45 - 2.06 (m, 2H), 0.85 - 0.62 (m, 4H). 616.2
154.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 - 7.46 (m, 1.5H), 7.10 (s, 0.3H), 6.92 (s, 0.2H), 6.19 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.44 - 4.18 (m, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.54 (m, 3H), 3.21 - 2.83 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.21 (m, 10H). 608
155.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.79 - 7.46 (m, 1.5H), 7.09 - 6.88 (m, 0.5H), 6.19 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.47 - 3.39 (m, 7H), 3.29 - 2.87 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.49 - 1.08 (m, 4H), 1.02 - 0.74 (m, 6H). 596
156.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 - 7.44 (m, 1.5H), 7.15 - 6.87 (m, 0.5H), 6.20 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.49 - 3.42 (m, 7H), 3.25 - 2.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.49 - 1.08 (m, 4H), 1.68 - 1.13 (m, 12H). 622.0
157.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.59 (brs, 1H), 8.33 - 8.22 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 0.5H), 6.97 (brs, 0.5H), 6.21 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 3.40 (m, 6.5H), 3.30 - 3.02 (m, 3.5H), 2.86 - 2.55 (m, 3.5H), 2.47 - 2.31 (m, 0.5H), 2.19 (s, 3H). 651.0
158.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.78 - 3.45 (m, 6H), 3.31 - 3.12 (m, 6H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.31 (m, 18H). 604.2
159.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.88 - 7.45 (m, 2H), 6.05 - 5.69 (m, 2H), 5.12 (br, 1H), 4.54 - 3.61 (m, 7H), 3.19 - 3.16 (m, 3H), 2.19 - 1.55 (m, 10H). 596.1
160.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 0.5H), 7.15 - 6.90 (m, 0.5H), 6.19 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 3.52 (m, 6H), 3.27 - 2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.60 - 1.24 (m, 13H), 1.19 - 1.02 (m, 1H).    636.1
161.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 0.5H), 7.26 - 6.80 (s, 1.5H), 6.18 (brs, 1H), 4.56 - 3.36 (m, 8H), 3.23 - 2.59 (m, 5H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.30 - 0.79 (m, 6H). 597.0
162.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.47 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.20 - 6.06 (s, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 0.5H), 4.27 - 4.11 (m, 0.5H), 4.05 - 3.37 (m, 6H), 3.28 - 2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 0.5H), 2.46 - 2.31 (m, 0.5H), 1.18 - 0.77 (m, 12H). 589.2
163.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (br, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 3.94 - 3.32 (m, 4H), 3.13 - 3.12 (m, 5H), 2.67 - 2.66 (m, 1H), 2.13 - 1.00 (m, 14H), 0.84 (s, 9H). 592.1
164.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 - 8.20 (m, 2H), 7.88 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 0.5H), 7.19 - 6.99 (m, 0.5H), 4.76 - 4.10 (m, 5H), 3.87 - 2.70 (m, 6H), 1.22 - 0.80 (m, 6H). 693.9
165.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 0.5H), 7.14 - 6.90 (m, 0.5H), 4.48 - 3.86 (m, 4H), 3.83 - 3.42 (m, 3H), 3.26 - 2.83 (m, 2H), 1.72 - 1.11 (m, 6H). 664.0
166.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.52 (m, 1.5H), 7.16 - 6.97 (m, 0.5H), 6.92 (s, 1H), 6.17 (brs, 1H), 4.49 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 3.51 (m, 5H), 3.26 - 2.83 (m, 3H), 2.72 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.53 - 1.10 (m, 4H), 1.05 - 0.66 (m, 6H). 595.1
167.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.83 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H), 6.93 (s, 0.5H), 4.38 - 3.47 (m, 13H). 665.9
168.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.52 (m, 1.5H), 7.18 (s, 0.3H), 6.93 (s, 1.2H), 6.18 (brs, 1H), 4.46 - 3.36 (m, 7H), 3.28 - 2.81 (m, 2H), 2.72 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.08 (m, 6H). 567.0
169.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  9.41 (s, 1H), 8.86 - 8.71 (m, 0.6H), 8.68 - 8.52 (m, 1.4H), 8.37 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.31 (m, 3H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.32 (m, 11H), 1.20 - 1.09 (m, 3H). 667.0
170.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (brs, 1H),7.82 - 7.46 (m, 1.6H), 7.06 - 6.82 (m, 1.4H), 6.17 (brs, 1H), 4.47 - 3.43 (m, 7H), 3.22 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 1.77 (m, 4H), 0.91 - 0.59 (m, 1H), 0.55 - 0.31 (m, 2H), 0.16 - 0.01 (m, 2H). 622.2
171.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 7.99 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 0.6H), 7.83 (s, 0.4H), 7.73 - 7.46 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 3.98 - 3.42 (m, 5H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 3.06 - 2.80 (m, 1H), 2.71 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.09 (m, 15H), 1.07 - 0.84 (m, 5H). 627.2
172.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.54 (m, 1.6H), 6.92 (brs, 1.4H), 6.24 - 6.06 (m, 1H), 4.46 - 3.38 (m, 7H), 3.27 - 2.97 (m, 2H), 2.72 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 1.96 (m, 4H), 1.78 - 1.50 (m, 5H), 1.27 - 0.95 (m, 5H). 650.2
173.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.31 - 8.18 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.47 (m, 2H), 6.89 (brs, 1H), 6.11 (brs, 1H), 4.44 - 3.52 (m, 6H), 3.16 - 2.90 (m, 3H), 2.73 - 2.69 (m, 3H), 1.85 - 1.35 (m, 4H), 1.18 - 0.57 (m, 10H). 573.2
174.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.50 (m, 2H), 6.89 (brs, 1H), 6.12 (brs, 1H), 4.53 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.37 (m, 5H), 3.28 - 2.95 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 3H), 1.87 - 1.26 (m, 4H), 1.20 - 0.51 (m, 10H). 573.1
175.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 0.4H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (s, 0.6H), 7.84 (s, 0.4H), 7.74 - 7.46 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 3.99 - 3.45 (m, 5H), 3.27 - 2.86 (m, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 1.54 - 0.69 (m, 16H). 587.2
176.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 0.6H), 7.83 (s, 0.4H), 7.75 - 7.47 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.21 - 6.02 (m, 1H), 4.01 - 3.45 (m, 6H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.07 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (brs, 3H), 1.77 - 1.30 (m, 11H), 1.20 - 0.80 (m, 7H). 613.2
177.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 0.4H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 0.6H), 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 0.6H), 7.82 (s, 0.4H), 7.75 - 7.51 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.00 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 2.91 (m, 4H), 2.71 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.94 - 1.39 (m, 10H), 1.18 - 0.80 (m, 6H). 599.2
178.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.60 (m, 1.3H), 7.51 (brs, 0.2H), 7.20 (brs, 0.2H), 7.07 - 6.80 (m, 1.3H), 6.19 (brs, 1H), 4.55 - 3.83 (m, 5H), 3.80 - 3.38 (m, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 4H), 3.03 - 2.51 (m, 8H), 2.46 - 2.25 (m, 1H), 1.11 - 0.82 (m, 6H). 654.2
179.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ  8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.94 - 7.41 (m, 3H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 3.90 - 3.34 (m, 8H), 3.27 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.21 (m, 6H), 1.19 - 0.96 (m, 9H). 580.1
180.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.35 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.46 (m, 3H), 7.03 - 6.76 (m, 1H), 6.27 - 5.96 (m, 1H), 4.59 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.47 (m, 4H), 3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.34 (m, 4H), 1.19 - 0.57 (m, 12H). 587.2
181.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 - 8.21 (m, 2H), 7.85 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (brs, 0.5H), 6.96 (brs, 0.5H), 4.51 - 3.90 (m, 4H), 3.89 - 3.39 (m, 6H), 3.26 - 2.95 (m, 5H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 1.83 (m, 4H). 723.0
182.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 0.5H), 7.16 (brs, 0.3H), 6.92 (brs, 1.2H), 6.17 (brs, 1H), 4.51 - 3.41 (m, 8H), 3.18 - 2.78 (m, 3H), 2.72 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.24 - 0.76 (m, 6H). 597.1
183.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 - 8.17 (m, 2H), 7.96 - 7.82 (m, 1H), 7.43 (brs, 0.5H), 6.89 (brs, 0.5H), 4.49 - 3.34 (m, 8H), 3.27 - 2.97 (m, 1H), 2.29 - 1.68 (m, 4H).    652.0
184.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.98 (br, 0.5H), 8.64 (br, 0.5H), 8.42 - 8.04 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.01 - 3.21 (m, 9H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 6H). 616.0
185.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.97 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 8.43 - 8.06 (m, 5H), 7.81 – 7.77 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.10 - 3.38 (m, 9H), 2.07 - 1.74 (m, 6H). 652.0
186.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.16 - 6.08 (m, 1H), 3.90 - 3.41 (m, 7H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 1.73 - 1.38 (m, 6H), 1.23 - 0.81 (m, 6H). 559.2
187.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 6.89 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 4.19 - 3.35 (m, 8H), 3.27 - 2.85 (m, 3H), 2.71 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.25 - 0.79 (m, 12H). 589.0
188.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 2H), 6.89 (brs, 1H), 6.12 (brs, 1H), 4.51 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.36 (m, 6H), 3.28 - 2.78 (m, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 0.4H), 2.45 - 2.35 (m, 0.6H), 1.23 - 0.76 (m, 12H). 589.2
189.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.99 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.86 (brs, 0.5H), 7.84 (brs, 0.5H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.69 - 7.57 (m, 1.5H), 6.88 (s, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 4.11 - 3.35 (m, 8H), 3.27 - 2.81 (m, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 1.25 - 0.93 (m, 12H). 589.2
190.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (m, 1H), 8.77 - 8.62 (m, 1H), 8.343 - 8.13 (m, 2H), 7.80 - 7.34 (m, 2H), 4.01 - 3.40 (m, 9H), 3.24 - 2.87 (m, 5H), 2.72 - 2.52 (m, 2.7H), 2.45 - 2.26 (m, 2.7H), 2.07 - 1.80 (m, 0.6H), 1.21 - 0.77 (m, 8H). 715.0
191.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.42 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.19 - 6.03 (m, 1H), 3.99 - 3.42 (m, 9H), 3.24 - 2.98 (m, 5H), 2.84 - 2.54 (m, 7H), 2.45 - 2.13 (m, 2H), 1.18 - 0.84 (m, 6H). 618.2
192.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.94 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.41 - 8.20 (m, 2H), 7.93 (s, 0.4H), 7.88 (s, 0.6H), 7.44 (s, 0.6H), 6.90 (s, 0.4H), 4.50 - 3.38 (m, 8H), 3.24 - 2.95 (m, 1H), 2.27 - 1.72 (m, 4H). 699.8
193.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.04 (br, 0.5H), 8.83 (br, 0.5H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 4.42 (br, 1H), 3.92 - 3.91 (m, 3H), 3.68 (br, 2H), 3.54 - 3.20 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 7H). 616.1
194.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.40 (s, 1H), 8.99 (d, J= 8.8 Hz, 0.5H), 8.78 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 8.64 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.57 - 3.33 (m, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.19 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 7H). 582.0
195.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.37 (s, 1H), 9.04 - 8.84 (m, 0.5H), 8.72 - 8.45 (m, 0.5H), 8.41 - 7.87 (m, 5H), 7.83 - 7.51 (m, 3H), 4.62 - 3.43 (m, 7H), 3.28 - 3.01 (m, 7H), 2.98 - 2.56 (m, 5H), 2.04 - 1.64 (m, 2H), 1.15 - 0.85 (m, 4H), 0.59 (s, 1H), 0.43 (s, 1H). 669.2
196.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.42 (s, 0.6H), 8.22 (s, 1H), 8.07 - 7.67 (m, 3.4H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.07 (brs, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.92 - 3.54 (m, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (brs, 3H), 1.84 - 1.11 (m, 14H). 559.2
197.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 0.5H), 7.16 - 6.83 (m, 0.5H), 4.52 - 3.39 (m, 7H), 3.24 - 2.84 (m, 2H), 1.77 - 1.24 (m, 6H). 616.0
198.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.59 (d, J= 6.4 Hz, 0.3H), 8.39 (d, J= 7.6 Hz, 0.3H), 8.30 - 8.16 (m, 1H), 8.15 - 7.73 (m, 3.4H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.14 - 6.83 (m, 1H), 6.06 (brs, 1H), 4.52 - 4.03 (m, 2H), 3.95 - 3.40 (m, 3.4H), 3.12 - 2.96 (m, 0.6H), 2.93 - 2.61 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.97 - 1.26 (m, 8H), 1.25 - 0.92 (m, 4H), 0.81 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 0.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H). 589.2
199.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.41 (m, 1.7H), 7.06 - 6.80 (m, 1.3H), 6.17 (brs, 1H), 4.41 - 3.48 (m, 8H), 3.25 - 2.79 (m, 3H), 2.72 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.26 - 0.77 (m, 6H). 597.1
200.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 - 7.45 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.11 - 3.41 (m, 11H), 3.25 - 2.88 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 1.99 - 1.30 (m, 4H). 547.0
201.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 - 7.85 (m, 3H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.17 - 5.93 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.35 (m, 6H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.68 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.08 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (brs, 3H), 1.33 (brs, 3H). 561.2
202.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.39 (m, 1.6H), 7.25 (brs, 0.4H), 6.93 (s, 1H), 6.18 (brs, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 7H), 3.02 - 2.65 (m, 5H), 2.11 - 1.19 (m, 4H), 1.01 - 0.57 (m, 6H). 595.1
203.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 2H ), 7.90 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.33 (m, 0.5H), 7.26 - 6.83 (m, 0.5H), 4.58 - 3.50 (m, 8H), 3.14 - 2.56 (m, 3H), 1.22 - 0.81 (m, 6H). 646.0
204.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.05 - 10.03 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 1H), 7.16 - 6.85 (m, 4H), 4.68 - 3.24 (m, 11H), 2.03 - 1.44 (m, 11H). 584.1
205.    1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.94 (brs, 0.5H), 8.63 (brs, 0.5H), 8.37 (brs, 1H), 8.29 - 7.95 (m, 4H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.10 - 3.45 (m, 7H), 3.21 - 2.95 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.66 -1.33 (m, 6H). 582.0
206.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.03 - 8.85 (m, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 3H), 4.40 (br, 1H), 4.11 (br, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.54 - 3.52 (m, 5H), 2.09 - 1.73 (m, 6H). 652.0
207.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 - 9.07 (m, 2H), 8.87 - 8.73 (m, 0.7H), 8.69 - 8.52 (m, 1.3H), 8.37 (brs, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.43 (m, 2H), 5.60 - 5.07 (m, 1H), 4.76 - 4.08 (m, 3H), 4.05 - 3.41 (m, 4H), 3.08 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.19 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.24 (m, 8H). 764.0
208.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 4.46 - 3.44 (m, 9H), 3.23 - 2.84 (m, 5H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 1.77 (m, 5H). 723.0
209.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (s, 0.5H), 7.21 - 6.83 (m, 0.5H), 4.48 - 3.39 (m, 7H), 3.22 - 2.83 (m, 2H), 1.79 - 1.27 (m, 6H). 664.0
210.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.03 - 8.88 (m, 0.7H), 8.81 - 8.66 (m, 0.3H), 8.61 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.04 (m, 2H), 7.83 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 4.82 - 4.23 (m, 3H), 4.08 - 3.35 (m, 7H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.53 (m, 2H), 2.18 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 1H), 1.21 - 0.72 (m, 6H). 635.0
211.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.12 - 8.91 (m, 0.5H), 8.87 - 8.72 (m, 0.5H), 8.70 - 8.51 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.59 (m, 5H), 4.62 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 3.39 (m, 7H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 3.03 - 2.55 (m, 6H), 2.21 - 1.59 (m, 2H), 1.27 - 0.78 (m, 6H).    669.2
212.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.09 - 7.48 (m, 4H), 6.75 (s, 1 H), 6.14 (brs, 1H), 4.17 - 3.35 (m, 8H), 3.22 - 2.88 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 1.96 - 1.33 (m, 4H), 1.24 - 0.81 (m, 6H) 575.1
213.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 - 7.37 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.15 - 3.36 (m, 8H), 3.27 - 2.80 (m, 3H), 2.70 ( brs, 3H), 1.95 - 1.29 (m, 4H), 1.25 - 0.86 (m, 6H). 575.1
214.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 - 9.36 (m, 1H), 9.07 - 8.57 (m, 1H), 8.39 - 7.92 (m, 5H), 7.81 - 7.65 (m, 3H), 4.55 - 3.45 (m, 10H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.95 - 2.67 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 4H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). 612.2
215.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.90 (brs, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.00 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5H), 8.52 - 7.57 (m, 7H), 4.74 - 4.19 (m, 3H), 4.13 - 3.45 (m, 12H), 3.30 - 2.84 (m, 6H), 1.99 - 1.60 (m, 2H). 675.1
216.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 - 7.92 (m, 3H), 7.90 - 7.32 (m, 2H), 4.02 - 3.39 (m, 7H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.25 (m, 9H). 573.1
217.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 0.75H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.75H), 8.08 - 7.71 (m, 2.5H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H),  6.92 (s, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 4.25 - 3.38 (m, 6H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 1.95 - 1.27 (m, 8H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.70 (m, 3H). 589.2
218.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6and D 2O) δ 9.41 (s, 1H), 8.53 - 8.07 (m, 3H), 8.01 - 7.75 (m, 3.5H), 4.88 - 3.65 (m, 11H), 3.49 - 2.92 (m, 10H), 2.00 - 1.65 (m, 2H). 641.1
219.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.03 - 7.52 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.43 - 3.36 (m, 8H), 3.24 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 4H), 1.99 - 1.29 (m, 4H), 1.14 (d, J= 5.6 Hz, 1.5H), 1.01 (brs, 1.5H). 561.2
220.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 0.5H), 7.82 - 7.35 (m 2H), 4.15 - 3.36 (m, 9H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.27 - 0.84 (m, 11H). 638.0
221.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 0.6H), 8.22 - 7.99 (m, 4.4H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.06 (brs, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (brs, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 5H), 2.68 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H). 620.2
222.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.10 (m, 2H), 8.08 - 7.75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.70 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.45 (m, 6H), 3.27 - 2.80 (m, 9H), 2.72 (brs, 3H), 1.88 - 1.28 (m, 8H). 618.4
223.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 0.5H), 8.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 7.71 (m, 3.5H), 7.59 (s, 1H), 7.19 - 6.91 (m, 1H), 6.06 (brs, 1H), 4.31 - 3.61 (m, 5H), 3.24 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.90 - 0.49 (m, 14H). 589.2
224.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 - 8.13 (m, 2H), 7.99 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (brs, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 3.77 (m, 5H), 3.69 - 3.35 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.65 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.07 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 - 0.70 (m, 3H). 591.2
225.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 1H), 8.29 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.27 - 8.16 (m, 1.5H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (d, J= 9.6 Hz, 0.5H), 4.15 - 3.34 (m, 9H), 3.22 - 2.75 (m, 2H), 1.30 - 0.76 (m, 12H). 638.0
226.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 - 8.49 (m, 1H), 8.33 - 7.77 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (s, 0.5H), 6.96 (s, 0.5H), 6.19 - 5.93 (m, 1H), 4.47 -4.11 (m, 2H), 4.00 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.02 -  2.60 (m, 4.5H), 2.41 - 2.31 (m, 0.5H), 2.07 - 0.97 (m, 7H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H). 575.0
227.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.01 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 8.80 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.10 - 7.94 (m, 1.5H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 7.81 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 4H), 3.66 - 3.47 (m, 6H), 3.29 - 3.13 (m, 4H), 2.79 - 2.52 (m, 4H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 1H). 641.1
228.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 - 9.25 (m, 1H), 9.11 - 8.82 (m, 0.5H), 8.77 - 8.49 (m, 0.5H), 8.45 - 7.93 (m, 5H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 1H), 4.57 - 3.43 (m, 7H), 3.21 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 2.357 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.48 (m, 3H), 1.07 - 0.40 (m, 6H). 645.2
229.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 - 7.42 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.19 - 3.55 (m, 8H), 3.22 - 2.77 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 2.49 - 2.20 (m, 5H), 1.97 - 1.37 (m, 8H). 630.2
230.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 - 7.41 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.13 - 3.41 (m, 10H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 1.99 - 1.39 (m, 10H). 601.2
231.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 - 8.31 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.14 - 7.76 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.12 - 6.81 (m, 1H), 6.06 (brs, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 2H), 4.01 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 1.97 - 1.24 (m, 8H), 1.20 - 0.74 (m, 3H). 575.3
232.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 - 7.54 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.12 (brs, 1H), 3.93 - 3.43 (m, 10H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (brs, 3H), 1.93 - 1.35 (m, 5H). 573.2
233.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.08 - 7.39 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.00 - 3.32 (m, 6H), 3.27 - 2.98 (m, 5H), 2.90 - 2.56 (m, 9H), 2.02 - 1.33 (m, 4H), 1.08 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 0.93 (br, 3H). 632.4
234.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 - 8.49 (m, 0.7H), 8.31 - 7.77 (m, 4.3H), 7.62 - 7.46 (m, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 1H), 6.19 - 5.95 (m, 1H), 4.46 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.39 (m, 5H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 0.4H), 2.47 - 2.41 (m, 0.2H), 2.38 - 2.28 (m, 0.6H), 2.10 - 1.02 (m, 7H), 0.98 - 0.77 (m, 2H), 0.31 (d, J= 6.4 Hz, 1H). 575.1
235.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.10 - 7.33 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.00 - 3.46 (m, 7H), 3.24 - 2.89 (m, 6H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.45 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.43 (m, 7H). 630.4
236.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 - 7.40 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.34 (brs, 4H), 3.99 - 3.41 (m, 5H), 3.23 - 2.86 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 1.96 - 1.30 (m, 8H). 587.2
237.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 7.6 Hz, 0.3H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 0.3H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 8.15 - 7.72 (m, 3.4H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.14 - 6.83 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 4.47 - 4.09 (m, 2H), 4.02 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m, 4H), 3.12 - 2.82 (m, 1H), 2.70 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 1.87 - 1.28 (m, 8H), 1.21 - 0.92 (m, 2H), 0.64 (d, J= 5.5 Hz, 1H). 575.3
238.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.06 - 7.41 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.45 - 3.40 (m, 7H), 3.26 - 309 (m, 5H), 2.99 - 2.58 (m, 7H), 2.43 - 2.12 (m, 3H), 1.99 - 1.39 (m, 4H), 1.04 (brs, 1.5H), 0.90 (brs, 1.5H). 618.2
239.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 - 7.24 (m, 4H), 6.86 - 6.52 (m, 1H), 6.25 - 5.79 (m, 1H), 4.30 - 3.40 (m, 6H), 3.31 - 2.87 (m, 7H), 2.70 (brs, 3H), 1.94 - 1.27 (m, 8H). 575.1
240.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.03 - 7.38 (m, 4H), 6.90 - 6.51 (m, 1H), 6.26 - 5.87 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.14 - 3.35 (m, 5H), 3.27 - 2.81 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.00 - 1.35 (m, 8H). 629.0
241.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 - 7.35 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29 - 3.33 (m, 6H), 3.28 - 2.86 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 1.99 - 1.23 (m, 8H), 1.16 (s, 3H). 575.2
242.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 - 7.17 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.21 - 3.44 (m, 7H), 3.27 - 3.11 (m, 5H), 3.08 - 2.60 (m, 8H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.91 - 1.35 (m, 4H), 1.14 - 0.67 (m, 6H). 632.2
243.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.08 (m, 2H), 8.07 - 7.75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.70 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.45 (m, 6H), 3.27 - 2.80 (m, 9H), 2.72 (brs, 3H), 1.88 - 1.28 (m, 8H). 618.4
244.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.10 - 7.42 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.12 - 3.53 (m, 8H), 3.29 - 2.97 (m, 5H), 2.70 (brs, 3H), 2.07 - 1.43 (m, 6H). 561.2
245.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.16 (m, 0.9H), 8.00 (d, J= 2.8 Hz, 0.4H), 7.98 (d, J= 2.8 Hz, 0.5H), 7.84 (s, 0.4H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H), 7.74 - 7.48 (m, 2.4H), 6.88 (s, 0.41H), 6.83 (s, 0.5H), 6.21 - 6.05 (m, 0.9H), 5.50 (s, 0.9H), 4.00 - 3.40 (m, 6H), 3.23 - 2.88 (m, 3H), 2.72 (d, J= 5.2 Hz, 1.4H), 2.69 (d, J= 5.2 Hz, 1.6H), 1.77 - 1.07 (m, 9H). 561.0
246.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H), 8.67 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H), 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 0.5H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.78 - 7.50 (m, 2H), 5.65 - 5.30 (m, 1H), 4.06 - 3.35 (m, 7H), 3.22 - 2.75 (m, 2H), 1.72 - 1.11 (m, 9H). 610.0
247.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.39 (m, 4H), 6.88 - 6.54 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.30 - 3.36 (m, 7H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 3.05 - 2.56 (m, 7H), 2.45 - 2.08 (m, 3H). 1.93 - 1.38 (m, 4H), 1.10 - 0.78 (m, 3H).    618.4
248.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 - 7.30 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.13 - 3.42 (m, 4H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.56 (m, 5H), 2.00 - 1.39 (m, 7H), 1.28 - 0.87 (m, 5H). 559.4
249.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.32 (m, 3H), 4.18 - 3.38 (m, 9H), 3.23 - 2.74 (m, 9H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.02 (m, 4H), 1.99 - 1.16 (m, 7H), 1.09 (d, J= 6.0 Hz, 3H). 609.2
250.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.34 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H),  4.23 - 3.46 (m, 9H), 3.27 - 2.81 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 2.02 - 1.05 (m, 12H). 615.2
251.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 - 7.24 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.36 - 5.85 (m, 1H), 4.67 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 3.49 (m, 4H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.56 (m, 5H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.26 (m, 7H), 1.04 - 0.54 (m, 6H). 573.2
252.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 - 7.21 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.31 - 3.50 (m, 6H), 3.18 - 2.78 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.08 - 1.27 (m, 8H), 0.97 (s, 6H).    573.2
253.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 - 7.40 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.49 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.37 (m, 4H), 3.28 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.55 (m, 4H), 2.45 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.25 (m, 8H), 1.21 - 0.97 (m, 1H), 0.96 - 0.62 (m, 3H). 559.3
254.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.16 - 7.29 (m, 3H), 4.81 - 3.60 (m, 10H), 3.24 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 1.42 (m, 6H), 1.33 - 0.89 (m, 9H). 580.2
255.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 - 7.48 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.14 - 3.43 (m, 7H), 3.23 - 2.83 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.31 (m, 4H). 567.0
256.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 - 7.40 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.83 - 4.18 (m, 1H), 4.00 - 3.37 (m, 5H), 3.25 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (s, 3H) , 2.01 - 1.26 (m, 8H) , 1.20 - 1.04 (m, 1H) , 0.98 - 0.56 (m, 3H). 559.2
257.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 - 7.22 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.20 - 3.40 (m, 5H), 3.23 - 2.86 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 2.03 - 1.25 (m, 8H), 1.19 - 0.61 (m, 6H). 573.2
258.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 - 7.19 (m, 4H), 6.88 - 6.49 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.94 (s, 0.5H), 4.65 - 4.23 (m, 1H), 4.14 - 3.43 (m, 5H), 3.23 - 2.95 (m, 2H), 2.84 - 2.53 (m, 4H), 2.49 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.31 (m, 6H), 1.13 - 0.58 (m, 4H). 575.4
259.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.24 - 7.74 (m, 3H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.06 (brs, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 3.40 (m, 8H), 3.21 - 2.57 (m, 6H), 2.13 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.30 - 0.87 (m, 4H), 0.61 (brs, 2H). 591.3
260.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 - 7.32 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.15 - 3.41 (m, 6H), 3.25 - 2.81 (m, 5H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.28 (m, 9H), 1.17 (brs, 3H). 560.4
261.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 - 8.40 (m, 1H), 8.37 - 8.09 (m, 2H), 8.02 - 7.33 (m, 3H), 4.17 - 3.39 (m, 6H), 3.27 - 2.84 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.27 (m, 9H). 562.2
262.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 - 7.29 (m, 3H), 4.02 - 3.39 (m, 6H), 3.22 - 2.69 (m, 5H), 2.24 - 1.15 (m, 12H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 1.01 - 0.66 (m, 6H). 578.5
263.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 - 8.18 (m, 1H), 8.10 - 7.12 (m, 4H), 6.96 - 6.56 (m, 1H), 6.32 - 5.89 (m, 1H), 4.74 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 3.43 (m, 7H), 3.22 - 2.60 (m, 7H), 2.32 (brs, 1H), 1.94 - 1.34 (m, 5H). 596.4
264.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.04 - 10.2 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.16 - 6.85 (m, 4H), 4.68 - 3.31 (m, 8H), 3.24 - 3.22 (m, 3H), 2.07 - 1.24 (m, 11H). 584.1
265.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.04 - 10.2 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.16 - 6.85 (m, 4H), 4.68 - 3.31 (m, 8H), 3.24 - 3.22 (m, 3H), 2.07 - 1.24 (m, 11H). 584.1
266.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 - 7.58 (m, 4H), 6.75 (brs, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.86 - 3.53 (m, 6H), 3.10 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.96 - 1.43 (m, 6H). 559.2
267.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.28 (m, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.12 (brs, 1H), 5.12 - 3.36 (m, 7.5H), 3.25 - 2.92 (m, 1.5H), 2.90 - 2.57 (m, 5H), 1.90 - 0.79 (m, 4H). 599.3
268.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 - 7.38 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.26 - 3.34 (m, 9H), 3.28 - 2.99 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.24 (m, 9H). 601.2
269.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 - 7.40 (m, 4H), 6.93 - 6.54 (m, 1 H), 6.30 - 5.86 (m, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.30 - 3.37 (m, 6H), 3.26 - 2.81 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.07 - 1.27 (m, 8H). 573.2
270.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 - 7.41 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.28 - 3.40 (m, 7H), 3.25 - 2.93 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 2.01 - 1.23 (m, 14H). 615.2
271.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 -8.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 - 7.66 (m, 4H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.12 (brs, 1H), 5.00 - 4.33 (m, 4H), 4.03 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.69 (brs, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.27 (m, 2H). 580.2
272.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 - 7.35 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.90 - 3.87 (m, 5H), 3.32 - 3.00 (m, 5H), 2.89 (brs, 4H), 2.70 (brs, 3H), 1.99 - 1.22 (m, 12H). 614.0
273.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.53 - 3.92 (m, 4H), 3.89 - 3.42 (m, 5H), 2.69 (brs, 3H), 1.87 (brs, 1H), 1.76 - 1.30 (m, 3H). 603.0
274.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.91 - 7.64 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 4.50 - 3.32 (m, 11H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.46 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). 614.1
275.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 - 7.36 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.38 - 3.41 (m, 5H), 3.26 - 2.95 (m, 7H), 2.70 (s, 3H), 2.05 - 1.24 (m, 8H), 1.26 (s, 3H). 589.2
276.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 - 7.33 (m, 4H), 6.96 - 6.51 (m, 1H), 6.30 -5.85 (m, 1H), 4.30 - 3.39 (m, 6H), 3.29 - 2.77 (m, 6H), 2.70 (brs, 3H), 2.07 - 1.22 (m, 8H). 572.1
277.    1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.08 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (d, J= 5.2 Hz, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 6.97 (d, J= 4.8 Hz, 0.5H), 6.87 - 6.81 (m, 1.5H), 6.14 (brs, 1H), 4.93 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 3.36 (m, 5H), 3.28 - 2.77 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.89 - 1.17 (m, 4H). 599.3
278.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 - 7.37 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.27 - 5.94 (m, 1H), 4.86 - 4.03 (m, 4H), 3.97 - 3.41 (m, 4H), 3.24 - 3.06 (m, 1H), 2.69 (brs, 3H), 1.93 - 1.28 (m, 4H). 569.2
279.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.09 - 7.48 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.20 - 3.34 (m, 7H), 3.29 - 2.93 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30 - 1.79 (m, 5H), 1.77 - 1.30 (m, 3H). 581.2
280.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 - 7.32 (m, 4H),  6.76 (s, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.74 - 3.90 (m, 4H), 3.54 - 3.07 (m, 6H), 2.95 (brs, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.07 - 1.22 (m, 12H). 600.2
281.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 - 7.38 (m, 4H), 6.92 - 6.56 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.73 - 3.51 (m, 9H), 3.30 - 2.82 (m, 3H), 2.71 (brs, 3H), 2.29 - 1.29 (m, 8H). 643.2
282.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 3H), 4.50 - 3.32 (m, 11H), 2.89 - 2.88 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 1.90 - 1.46 (m, 4H), 1.15 - 1.03 (m, 3H). 600.2
283.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 4.51 - 3.32 (m, 11H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 3H), 2.07 - 1.44 (m, 4H), 1.23 - 1.00 (m, 3H). 600.2
284.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 - 7.48 (m, 4H), 7.28 (s, 0.5H), 7.17 (s, 0.5H), 6.79 - 6.57 (m, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.86 - 4.18 (m, 4H), 3.96 - 3.41 (m, 7H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.69 (brs, 3H), 1.91 - 1.30 (m, 4H). 583.1
285.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.08 - 7.41 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.63 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 3.41 (m, 6H), 3.27 - 2.99 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.28 (m, 8H). 587.4
286.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 - 1.17 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.71 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 3.34 (m, 7H), 3.26 - 2.84 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.01 - 1.32 (m, 4H). 615.0
287.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 - 8.74 (m, 1H), 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H), 8.67 (d, J= 1.6 Hz, 0.5H),  8.26 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 0.51H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.80 - 7.44 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.08 - 3.61 (m, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 7H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 2.69 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 3H), 1.35 (s, 1.4H), 1.22 (s, 1.6H). 669.0
288.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 - 7.48 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.65 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 3.37 (m, 7H), 3.24 - 2.82 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.05 - 1.29 (m, 4H). 615.0
289.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.10 - 7.36 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.16 - 3.35 (m, 7H), 3.28 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.57 (m, 6H), 2.46 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.20 (m, 10H), 1.03 (brs, 6H). 658.6
290.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 4.90 - 4.27 (m, 2H), 3.77 - 3.06 (m, 9H), 2.70 (s, 3H), 1.99 - 1.45 (m, 6H). 559.2
291.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 6.75 (brs, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.87 - 4.23 (m, 2H), 3.78 - 3.31 (m, 9H), 2.70 (s, 3H), 1.94 - 1.45 (m, 6H).    559.2
292.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 - 7.61 (m, 4H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 4.69 (br, 1H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 3.21 (s, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 3H), 2.07 - 1.35 (t, J= 64.7 Hz, 16H). 585.3
293.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 - 7.31 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.24 - 5.89 (m, 1H), 4.34 - 3.36 (m, 6H), 3.27 - 2.94 (m, 3H), 2.70 (brs, 3H), 2.00 - 1.31 (m, 12H), 1.24 - 1.09 (m, 6H). 629.2
294.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.06 - 7.49 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.31 - 5.92 (m, 1H), 4.17 - 3.36 (m, 9H), 3.27 - 2.85 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.02 - 1.38 (m, 4H), 1.01 - 0.36 (m, 2H). 559.0
295.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.16 - 7.44 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.79 - 3.49 (m, 10H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.70 (brs, 3H), 2.00 - 1.46 (m, 4H). 583.0
296.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.00 - 7.41 (m, 2H), 4.59 - 3.69 (m, 5H), 3.25 - 2.58 (m, 9H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.27 (m, 9H). 558.2
297.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 9.43 (t, J= 5.8 Hz, 0.5H), 9.36 (t, J= 5.8 Hz, 0.5H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 6.08 (s, 0.5H), 5.99 (s, 0.5H), 5.91 (s, 0.5H), 5.65 (s, 0.5H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1.5H), 3.44 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 0.5H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.17 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 3.12 (d, J= 10.8 Hz, 0.5H), 2.15 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 0.74 - 0.56 (m, 3H), 0.55 - 0.43 (m, 1H). 614.0
298.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.4, 1H),  7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.50 (m, 1.6H), 7.00 (brs, 0.4H), 6.92 (s, 1H), 6.17 (brs, 1H), 4.53 - 3.36 (m, 9H), 3.30 - 2.92 (m, 5H), 2.72 (d, J= 5.2, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 1.85 (m, 4H). 626.0
299.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 8.64 (d, J= 7.6 Hz, 0.5H), 8.22 (d, J= 2.8 Hz, 0.5H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.08 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.68 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 6.09 (s, 0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 5.75 (s, 0.5H), 3.73 - 3.52 (m, 4.5H), 3.39 - 3.36 (m, 0.5H), 3.27 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 3.19 (d, J= 10.8 Hz, 0.5H), 2.17 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 1.89 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 5H), 0.80 - 0.61 (m, 4H). 572.1
300.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.45 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.38 (m, 6H), 3.29 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.09 (m, 7H), 1.81 - 1.51 (m, 5H), 1.28 - 0.98 (m, 5H). 651.1
301.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 0.5H), 8.27 (s, 0.5H), 8.21 - 7.92 (m, 3H), 7.71 (d, J= 10.0 Hz, 0.5H), 7.62 - 7.38 (m, 1.5H), 7.11 (s, 0.5H), 7.05 (s, 0.5H), 6.19 - 5.95 (m, 1H), 3.97 - 3.36 (m, 7H), 3.30 - 3.05 (m, 5H), 2.71 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.83 - 1.29 (m, 6H) 549.2
302.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 - 8.05 (m, 3H), 7.96 - 7.36 (m, 3H), 4.02 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.05 -1.24 (m, 10H). 559.0
303.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 - 7.37 (m, 4H), 6.94 - 6.56 (m, 1H), 6.29 - 5.88 (m, 1H), 5.61 - 4.92 (m, 1H), 4.94 - 3.37 (m, 8H), 3.22 - 2.80 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.46 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 1.35 (m, 5H). 597.0
304.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 - 7.48 (m, 4H), 7.28 (s, 0.5H), 7.17 (s, 0.5H), 6.79 - 6.57 (m, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.86 - 4.18 (m, 4H), 3.96 - 3.41 (m, 7H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.69 (brs, 3H), 1.91 - 1.30 (m, 4H). 583.1
305.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 2H), 6.90 - 6.57 (m, 1H), 6.28 - 5.94 (m, 1H), 4.08 - 3.41 (m, 11H), 3.28 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 1.99 - 1.34 (m, 6H). 561.0
306.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.01 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.32 - 3.55 (m, 8H), 3.29 - 2.87 (m, 5H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 1.76 -1.18 (m, 6H). 561.0
307.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 - 7.84 (m, 2H), 7.81 - 7.47 (m, 2H), 6.95 - 6.60 (m, 1H), 6.32 - 5.85 (m, 1H), 4.52 - 3.44 (m, 7H), 3.26 - 2.81 m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 1.93 - 1.44 (m, 4H). 617.0
308.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.12 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (d, J= 13.2 Hz, 0.4H), 7.58 (d, J= 15.2 Hz, 0.6H), 6.98 - 6.77 (m, 1H), 6.13 (brs, 1H), 4.31 - 3.38 (m, 9H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 3.07 - 2.84 (m, 1H), 2.73 -2.65 (m, 3H), 1.75 - 1.03 (m, 6H). 561.2
309.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 8.29 (s, 1H), 8.10 - 7.34 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.14 (brs, 1H), 5.00 - 3.48 (m, 7H), 3.23 - 2.79 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 1.97 - 1.28 (m, 4H). 584.0
310.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 - 7.27 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.80 - 5.31 (m, 1H), 4.50 - 3.44 (m, 7H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.29 - 1.25 (m, 9H). 557.1
311.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.23 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.61 - 5.02 (m, 1H), 4.45 - 3.49 (m, 6H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.70 (brs, 3H), 2.27 - 1.13 (m, 9H). 557.2
312.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 4H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.98 - 3.32 (m, 10H), 2.70 (s, 3H), 1.86 - 1.36 (m, 10H). 587.0
313.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.22 (m, 5H), 6.89 - 6.50 (m, 1H), 6.11 (brs, 1H), 4.92 - 3.48 (m, 10H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.59 (m, 5H), 1.99 - 1.27 (m, 4H). 597.1
314.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.07 - 7.48 (m, 5H), 6.83 (s, 0.5H) , 6.79 - 6.56 (m, 1.5H), 6.13 (brs, 1H), 5.27 - 4.30 (m, 2H), 4.20 - 3.52 (m, 7H), 3.15 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H) , 1.90 - 1.32 (m, 4H). 583.0
315.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 0.5H), 8.97 (s, 0.5H), 8.29 (s, 1H), 8.08 - 7.38 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 5.21 - 3.49 (m, 7H), 3.24 - 2.76 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 1.99 - 1.08 (m, 4H). 600.0
316.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.08 - 7.51 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.67 - 4.16 (m, 2H), 4.02 - 3.34 (m, 5H), 3.29 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 5H), 2.39 (s, 1.6H), 2.35 (s, 1.4H), 1.83 - 1.01 (m, 4H). 598.2
317.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.10 - 7.34 (m, 4H), 6.92 - 6.57 (m, 1H), 6.34 - 5.90 (m, 1H), 4.79 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 3.48 (m, 6H), 2.28 - 2.83 (m, 5H), 2.70 (brs, 4H), 2.02 - 1.42 (m, 8H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 0.92 (m, 4H). 629.2
318.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.73 - 7.52 (m, 2H), 6.88 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.5H), 6.18 - 6.04 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.07 - 3.62 (m, 3H), 3.60 - 3.35 (m, 7H), 3.27 - 3.02 (m, 4H), 2.96 - 2.59 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.11 (m, 3H), 1.35 (s, 1.5H), 1.23 (s, 1.5H). 620.1
319.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 - 5.86 (m, 1H), 4.77 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 3.38 (m, 4H), 3.27 - 2.80 (m, 5H), 2.69 (brs, 3H), 1.96 - 1.14 (m, 10H). 568.2
320.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 4.03 - 3.39 (m, 6H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.53 (m, 5H), 2.40 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.29 (m, 9H) 558.0
321.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 8.16 (m, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.22 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 4.48 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.39 (m, 9H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.99 - 2.65 (m, 4H), 1.25 - 0.81 (m, 6H). 591.2
322.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.29 (m, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.21 - 6.04 (m, 1H), 4.45 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.36 (m, 9H), 3.28 - 2.82 (m, 5H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 1.25 - 0.86 (m, 3H). 577.2
323.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.08 - 7.44 (m, 4H), 6.89 - 6.53 (m, 2H), 6.30 - 5.62 (m, 3H), 5.09 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 3.41 (m, 8H), 3.23 - 2.94 (m, 1H), 2.70 (brs, 3H), 2.05 - 0.98 (m, 4H). 582.0
實施例 結構式 1HNMR MS (ESI) M/Z [M+H] +
324.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 - 8.13 (m, 2H), 8.00 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 4.84 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.63 (m, 3H), 3.36 - 2.70 (m, 11H), 2.67 - 2.55 (m, 0.7H), 2.36 - 2.10 (m, 2.3H), 2.02 - 1.31 (m, 10H). 534.2
325.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.55 (m, 2H), 4.48 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.32 (m, 7H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 2.58 (m, 6H), 2.47 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.24 (m, 6H), 1.15 (d, , J= 6.0 Hz, 3H), 1.01 (brs, 3H). 588.2
326.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 - 8.80 (m, 1H), 8.30 (s, 0.6H), 8.18 - 7.59 (m, 2.7H), 7.56 - 6.94 (m, 2.3H), 6.92 - 6.61 (m, 1H), 6.58 - 6.27 (m, 1H), 4.59 - 3.35 (m, 7H), 3.28 - 2.90 (m, 3H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.45 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.33 (m, 4H), 1.18 - 0.88 (m, 6H). 625.0
327.    1HNMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.45 - 8.36 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 4.32 - 3.60 (m, 9H), 3.13 - 3.00 (m, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 1.5H), 2.62 - 2.37 (m, 1.5H), 2.31 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.55 (m, 3H). 596.0
328.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 7.44 (m, 2H), 4.14 - 3.41 (m, 9H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.56 (m, 5H), 2.49 - 1.40 (m, 8H), 0.92 - 0.30 (m, 4H). 586.0
329.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 - 7.58 (m, 2H), 4.42 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.39 (m, 7H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.55 (m, 7H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 1.85 (m, 3H), 1.80 - 1.33 (m, 3H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 1.5H), 1.02 (d, J= 4.8 Hz, 1.5H). 574.2
330.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.52 (m, 2H), 4.70 - 3.61 (m, 8H), 3.14 - 2.91 (m, 5H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.34 (m, 3H). 628.0
331.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01 - 7.46 (m, 2H), 4.66 - 3.50 (m, 7H), 3.19 - 2.67 (m, 8H), 2.22 - 1.93 (m, 4H), 1. 90 - 1.35 (m, 6H). 594.0
332.    1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.53 (m, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.49 (m, 4H), 3.11 - 2.81 (m, 6H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 1.41 (m, 10H). 586.4
333.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 - 7.49 (m, 2H), 4.23 - 3.38 (m, 8H), 3.28 - 2.81 (m, 6H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 1.80 (m, 5H), 1.78 - 1.32 (m, 9H). 614.2
334.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 2H), 7.79 - 7.38 (m, 2H), 6.91 - 6.55 (m, 1H), 6.29 - 5.92 (m, 1H), 4.27 - 3.37 (m, 10H), 3.25 - 2.99 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 3H), 1.96 - 1.26 (m, 6H), 1.22 - 0.70 (m, 3H). 575.2
335.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.05 - 7.13 (m, 4H), 6.95 - 6.55 (m, 1H), 6.37 - 5.89 (m, 3H), 4.32 - 3.39 (m, 7H), 3.29 - 2.80 (m, 5H), 2.70 (s, 3H), 2.04 - 1.31 (m, 4H). 570.0
336.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.45 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.96 - 5.57 (m, 2H), 4.27 - 3.48 (m, 7H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 - 1.37 (m, 6H). 543.0
337.    1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.40 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.54 - 5.06 (m, 1H), 4.42 - 3.34 (m, 8H), 3.28 - 3.01 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.46 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.28 (m, 4H). 561.05
338.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.08 - 7.37 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.32 - 3.33 (m, 6H), 3.29 - 2.88 (m, 6H), 2.83 - 2.59 (m, 5H), 2.13 - 1.30 (m, 8H). 652.1
339.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 - 7.41 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.27 - 3.44 (m, 8H), 3.28 - 3.05 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.98 - 1.32 (m, 10H), 1.31 - 0.92 (m, 6H). 629.2
340.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.36 (m, 4H), 6.93 - 6.51 (m, 1H), 6.16 (brs, 1H), 4.06 - 3.35 (m, 7H), 3.29 - 2.79 (m, 4H), 2.70 (brs, 3H), 1.97 - 1.31 (m, 4H), 1.20 (brs, 3H), 1.07 (brs, 3H). 575.2
341.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.34 (m, 4H), 6.91 - 6.44 (m, 1H), 4.62 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.37 (m, 10H), 3.32 - 2.88 (m, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.00 - 1.38 (m, 5H). 595.1
342.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.38 (m, 4H), 6.88 - 6.44 (m, 1H), 4.51 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.36 (m, 6H), 3.34 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.67 (m, 5H), 1.97 - 1.29 (m, 4H), 0.98 - 0.63 (m, 1H), 0.57 - 0.18 (m, 3.6H), 0.13 - 0.01 (m, 0.4H). 587.1
343.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.45 - 8.25 (m, 1H), 7.97 - 7.63 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.62 - 6.42 (m, 2H), 6.30 - 6.22 (m, 1H), 6.02 – 5.70 (m, 1H),4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 3.58 (m, 5H), 3.21 – 2.88 (m, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 3H), 1.91 - 1.42 (m, 3H), 1.24 - 0.97 (m, 9H). 641.2
344.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.39 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 - 5.52 (m, 1H), 5.36 (d, J= 17.6 Hz, 0.5H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 5.15 (d, J= 10.8 Hz, 0. 5H), 4.52 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.37 (m, 7H), 3.30 - 2.85 (m, 3H), 2.70 (s, 4H), 2.04 - 1.30 (m, 4H). 573.4
345.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 - 7.46 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 3.34 (m, 6H), 3.29 - 3.05 (m, 1.5H), 3.04 - 2.79 (m, 1.5H), 2.70 (brs, 3H), 2.00 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 0.96 (m, 3H). 629.2
346.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 - 7.37 (m, 4H), 6.89 - 6.49 (m, 1H), 6.26 - 5.92 (m, 1H), 4.80 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 3.32 (m, 10H), 3.30 - 2.94 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.02 - 1.31 (m, 4H). 571.4
347.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 - 7.40 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.12 (brs, 1H), 4.59 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 3.32 (m, 6.6H), 3.27 - 3.09 (m, 1.4H), 2.95 - 2.69 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.28 (m, 4H), 1.15 (brs, 3H), 1.02 (brs, 3H). 578.0
348.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 - 7.53 (m, 2H), 4.49 - 4.22 (m, 1H), 4.02 - 3.35 (m, 9H), 3.29 - 2.97 (m, 3H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.26 (m, 8H), 1.15 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.02 (brs, 3H). 553.2
349.    1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (s, 1H), 8.27 - 7.66 (m, 2.7H), 7.63 - 7.34 (m, 1.3H), 7.05 (s, 1H), 4.78 - 3.04 (m, 11H), 2.92 (s, 3H), 2.08 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.02 (m, 3H). 629.0
350.    1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 - 7.81 (m, 2.3H), 7.80 - 7.34 (m, 1.7H), 7.15 - 6.96 (m, 1H), 4.98 - 3.06 (m, 10H), 2.92 (s, 3H), 2.73 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 3H). 629.0
351.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 - 8.15 (m, 1H), 8.10 - 7.35 (m, 4H), 6.92 - 6.48 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.28 - 3.35 (m, 8.5H), 3.27 - 2.91 (m, 1.5H), 2.70 (brs, 3H), 2.05 - 1.30 (m, 4H), 0.93 - 0.21 (m, 4H)。 573.0
352.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 - 7.49 (m, 4H), 7.25 - 7.05 (m, 1H), 6.91 (s, 0.6H), 6.88 (s, 0.4H), 6.74 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.08 - 4.40 (m, 2H), 4.38 - 3.39 (m, 8H), 3.24 - 3.00 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.91 - 1.30 (m, 4H). 583.4
353.    1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 - 7.77 (m, 2.7H), 7.48 (s, 1.3H), 7.00 (s, 1H), 4.04 - 3.10 (m, 9H), 2.91 (s, 3H), 2.23 - 1.76 (m, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 1H). 550.6
354.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 - 7.38 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.97 - 3.36 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 0.5H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 0.5H), 2.01 - 1.29 (m, 4H), 1.15 (brs, 3H), 1.03 (brs, 3H). 579.0
355.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.32 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.64 - 3.36 (m, 9.5H), 43.28 - 2.84 (m, 2.5H), 2.70 (brs, 3H), 2.08 - 1.07 (m, 7H). 561.1
356.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.26 (s, 1H), 8.04 - 7.29 (m, 4H), 6.89 - 6.50 (m, 1H), 6.28 - 5.91 (m, 1H), 4.64 - 3.34 (m, 10H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 2.70 (brs, 3H), 2.01 - 1.11 (m, 7H). 560.9
357.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.55 - 7.56 (m, 7H), 6.16 (s, 0.6H), 5.85 (s, 0.4H), 4.47 - 3.38 (m, 6H), 3.26 - 2.85 (m, 3H), 2.07 - 1.38 (m, 10H). 588.6
358.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.36 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.38 - 5.83 (m, 1H), 4.75 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 3.37 (m, 9H), 3.24 - 3.06 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.11 - 1.30 (m, 8H). 573.0
359.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.11 - 7.40 (m, 4H), 6.91 - 6.46 (m, 1H), 6.33 - 5.85 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.13 - 3.46 (m, 8H), 3.28 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.13 - 1.43 (m, 4H), 1.42 - 1.03 (m, 6H). 575.2
360.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.10 (m, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.57 (m, 2.3H), 7.46 - 7.10 (m, 0.7H), 7.01 - 6.68 (m, 1H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 4.53 - 3.38 (m, 9H), 3.32 - 2.83 (m, 6H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.00 - 1.34 (m, 4H). 589.2
361.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 4.08 - 3.40 (m, 8H), 3.26 - 2.71 (m, 13H), 2.27 - 1.30 (m, 11H). 617.2
362.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 - 4.86 (m, 1H), 4.53 - 3.40 (m, 6.5H), 3.30 - 3.08 (m, 1.5H), 3.00 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.11 (brs, 3H), 1.06 - 0.84 (m, 3H). 586
364.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 7.40 (m, 5.4H), 6.89 - 6.73 (m, 0.6H), 6.72 - 6.53 (m, 0.4H), 6.27 - 5.93 (m, 0.6H), 5.19 - 4.73 (m, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 2H), 4.06 - 3.45 (m, 7H), 3.26 - 2.66 (m, 8H), 2.24 - 1.63 (m, 4H), 1.30 - 0.81 (m, 6H). 687.0
365.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.30 - 8.12 (m, 1H), 7.98 (s, 0.6H), 7.89 - 7.14 (m, 4.4H), 6.87 - 6.75 (m, 0.6H), 6.66 - 6.44 (m, 0.4H), 6.23 - 6.11 (m, 0.6H), 6.04 - 5.88 (m, 0.4H), 5.27 - 5.05 (m, 0.6H), 4.96 - 4.81 (m, 0.4H), 4.76 - 3.40 (m, 14H), 3.29 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.65 (m, 4H), 2.45 - 1.81 (m, 4H), 1.30 - 0.69 (m, 6H). 724.0
366.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 8.02 - 7.75 (m, 2.7H), 7.71 - 7.47 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 0.7H), 6.72 - 6.63 (m, 0.3H), 6.24 - 6.08 (m, 0.7H), 4.60 - 4.12 (m, 2.5H), 4.08 - 3.37 (m, 5H), 3.24 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.57 (m, 6.5H), 2.30 - 1.86 (m, 3H), 1.23 - 0.85 (m, 6H). 618.1
367.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.70 (m, 1H), 6.29 - 6.00 (m, 1H), 4.68 - 3.38 (m, 11H), 3.30 - 2.83 (m, 5H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 1.46 - 0.96 (m, 3H). 577.0
368.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.44 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.28 - 5.89 (m, 1H), 4.80 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.94 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.32 (m, 2H). 619.0
369.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.68 - 10.26 (m, 1H), 9.25 - 8.93 (m, 1H), 8.77 - 8.52 (m, 1H), 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.05 - 7.46 (m, 4H), 6.92 - 6.60 (m, 1H), 6.28 - 6.01 (m, 1H), 4.82 - 4.56 (m, 1H), 4.47 - 3.48 (m, 7H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.11 (m, 3H), 1.18 - 0.83 (m, 6H). 671.0
370.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.49 - 10.25 (m, 0.7H), 10.12 - 9.97 (m, 0.3H), 8.29 - 8.15 (m, 1H), 8.12 - 7.56 (m, 5H), 7.52 - 7.19 (m, 3H), 6.92 - 6.80 (m, 0.7H), 6.67 (s, 0.3H), 6.26 - 6.13 (m, 0.7H), 6.12 - 6.02 (m, 0.3H), 4.75 - 4.57 (m, 0.8H), 4.52 - 4.43 (m, 6.5H), 3.29 - 3.11 (m, 0.7H), 2.90 - 2.54 (m, 4H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 1.18 - 0.75 (m, 6H). 757.8
371.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 - 8.15 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.70 (m, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 4.58 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 3.37 (m, 10H), 3.27 - 2.95 (m, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.44 (m, 5H). 603.0
372.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.14 (m, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 1H),  7.91 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 1H), 6.97 - 6.74 (m, 1H), 6.21 - 6.03 (m, 1H), 4.16 - 3.34 (m, 9H), 3.30 - 3.04 (m, 4H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.27 - 1.68 (m, 4H). 596.9
373.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.14 (m, 1H), 8.08 - 7.27 (m, 4H), 6.95 (s, 0.4H), 6.79 (s, 0.6H), 6.16 (brs, 1H), 4.85 (s, 0.6H), 4.63 (s, 0.4H), 4.52 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.44 (m, 4H), 3.34 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.64 (m, 4H), 2.49 - 2.07 (m, 3H), 1.14 - 0.80 (m, 6H). 584.6
374.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 6.70 (m, 1H), 6.24 - 6.05 (m, 1H), 4.60 - 3.39 (m, 9H), 3.29 - 2.99 (m, 4H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.26 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 2H). 597.0
375.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.23 (d, J= 1.2 Hz, 0.5H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, 0.5H), 7.87 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (brs, 1H), 6.94 - 6.72 (m, 1H), 6.19 - 6.01 (m, 1H), 4.40 - 3.39 (m, 11.5H), 3.28 - 3.09 (m, 3.5H), 2.68 (t, J= 6.0 Hz, 3H). 598.6
376.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 0.6H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.51 (m, 3H), 6.88 - 6.76 (m, 0.6H), 6.67 (m, 0.4H), 6.24 - 6.07 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 0.6H), 4.92 - 4.73 (m, 0.4H), 4.48 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.38 (m, 10H), 3.28 - 2.63 (m, 7H), 2.62 - 2.55 (m, 0.4H), 2.46 - 1.97 (m, 2.6H), 1.26 - 0.76 (m, 6H). 674.0
377.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 0.3H), 8.19 (d, J= 2.4 Hz, 0.7H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.85 - 7.52 (m, 3H), 6.87 - 6.75 (m, 0.7H), 6.70 - 6.60 (m, 0.3H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 5.15 - 4.95 (m, 0.7H), 4.88 - 4.72 (m, 0.3H), 4.45 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.38 (m, 5H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H) , 2.95- 2.57 (m, 8H), 2.45 - 2.35 (m, 1H) , 2.23 - 2.01 (m, 1H) , 1.20 - 0.85 (m, 6H). 632.0
378.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 - 8.42 (m, 0.65H), 8.39 - 8.14 (m, 1.35H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.51 (m, 4H), 6.90 - 6.77 (m, 0.65H), 6.66 (s, 0.35H), 6.25 - 6.02 (m, 1H), 4.60 - 3.45 (m, 9H), 3.27 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 5H), 2.45 - 1.99 (m, 4H), 1.21 - 0.82 (m, 6H). 686.6
379.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 - 8.12 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 6.66 (m, 2H), 6.23 - 6.01 (m, 1H), 4.60 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.36 (m, 4.4H), 3.27 - 3.05 (m, 0.6H), 2.95 - 2.64 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 0.4H), 2.43 - 2.09 (m, 2.6H), 1.21 - 0.79 (m, 6H). 603.6
380.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 - 8.42 (m, 1H), 8.35 - 8.14 (m, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.49 (m, 3H), 6.93 - 6.59 (m, 1H), 6.38 - 5.94 (m, 1H), 4.81 - 3.40 (m, 9H), 3.26 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.42 - 2.02 (m, 3H), 1.24 - 0.85 (m, 6H). 685.8
381.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 7.46 (m, 4H), 7.03 - 6.59 (m, 2H), 6.28 - 6.01 (m, 1H), 4.88 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 3.48 (m, 6H), 2.94 - 2.58 (m, 5H), 2.44 - 2.10 (m, 3H), 1.19 - 0.84 (m, 6H). 570.8
382.    1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 - 8.10 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.36 (m, 3H), 6.81 (s, 0.75H), 6.68 (s, 0.25H), 6.17 (s, 1H), 4.99 - 3.47 (m, 11H), 2.98 - 2.63 (m, 8H), 2.42 - 2.12 (m, 3H), 1.20 - 0.81 (m, 6H). 681.8
383.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.98 - 9.50 (m, 1H), 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.46 (m, 4H), 6.95 - 6.67 (m, 1H), 6.25 - 5.99 (m, 1H), 4.81 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.37 (m, 8H), 3.28 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.63 (m, 4H), 2.43 - 2.10 (m, 2H), 1.18 - 0.83 (m, 6H). 761.6
385.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.67 - 10.27 (m, 1H), 8.28 - 8.14 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 3H), 6.91 - 6.79 (m, 0.7H), 6.70 - 6.58 (m, 0.3H), 6.51 - 6.29 (m, 1H), 6.21 - 6.02 (m, 1H), 4.80 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.88 - 2.51 (m, 4H), 2.46 - 2.04 (m, 3H), 1.19 - 0.77 (m, 6H). 684.0
386.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.11 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.45 (m, 3H), 6.79 (s, 0.7H), 6.67 (s, 0.3H), 6.30 - 6.04 (m, 1H), 5.88 - 5.56 (m, 1H), 4.69 - 3.36 (m, 12H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.45 - 1.98 (m, 3H), 1.21 - 0.81 (m, 6H). 660.0
387.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.27 - 10.10 (m, 0.7H), 9.94 - 9.75 (m, 0.3H), 8.31- 8.14 (m, 1H), 8. 07 - 7.52 (m, 5.5H), 7.50 - 7.37 (m, 0.5H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 0.7H), 6.68 (s, 0.3H), 6.30 - 6.12 (m, 0.7H), 6.09 - 5.97 (m, 0.3H), 4.71 (s, 0.7H), 4.51 - 3.50 (m, 6.3H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.54 (m, 4H), 2.47 - 2.16 (m, 3H), 1.16 - 0.79 (m, 6H). 679.5
388.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 0.4H), 8.20 (s, 0.6H), 8.07 (s, 0.6H), 8.01 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2.4H), 6.90 - 6.74 (m, 0.6H), 6.67 (s, 0.4H), 6.22 - 6.03 (m, 1H), 4.56 - 3.35 (m, 7H), 3.29 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.56 (m, 5H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 1.96 (m, 2H), 1.21 - 0.81 (m, 6H), 0.68 - 0.48 (m, 2H), 0.47 - 0.08 (m, 2H). 643.6
389.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H), 8.55 - 7.56 (m, 7H), 6.16 (s, 0.6H), 5.85 (s, 0.4H), 4.47 - 3.38 (m, 6H), 3.26 - 2.85 (m, 3H), 2.07 - 1.38 (m, 10H). 688.6
390.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 - 8.47 (m, 0.7H), 8.39 - 8.16 (m, 1.3H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.17 (m, 4H), 7.07 - 6.92 (m, 0.7H), 6.91 - 6.78 (m, 0.7H), 6.73 (m, 0.3H), 6.23 - 6.04 (m, 1H), 4.73 - 3.43 (m, 9H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.65 (m, 4H), 2.47 - 2.04 (m, 3H), 1.32 - 0.82 (m, 6H). 694.0
391.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.15 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.48 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 1H), 6.34 - 6.10 (m, 1H), 5.07 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 3.40 (m, 6H), 3.28 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.10 (m, 2H), 1.20 - 0.79 (m, 6H). 585.7
392.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 7.74 (m, 3H), 7.73 - 7.34 (m, 3H), 6.98 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 6.25 - 6.03 (m, 1H), 5.19 - 4.70 (m, 1H), 4.51 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.35 (m, 8H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.61 (m, 4H), 2.43 - 2.21 (m, 2H), 1.13 - 0.81 (m, 6H). 664.6
393.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 (s, 0.65H), 8.37 - 8.15 (m, 1.35H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.50 (m, 4H), 6.90 - 6.76 (m, 0.65H), 6.68 (s, 0.35H), 6.23 - 6.12 (m, 0.65H), 6.11 - 6.01 (m, 0.35H), 4.59 - 3.40 (m, 10.35H), 3.28 - 2.94 (m, 1.65H), 2.91 - 2.66 (m, 4H), 2.46 - 1.77 (m, 4H), 1.20 - 0.86 (m, 6H). 687.0
394.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 8.15 - 7.88 (m, 2H), 7.87 - 7.48 (m, 3H), 6.90 - 6.75 (m, 0.7H), 6.68 (s, 0.3H), 6.25 - 6.02 (m, 1H), 4.65 - 3.89 (m, 3H), 3.88 - 3.35 (m, 5.5H), 3.29 - 2.93 (m, 6.5H), 2.92 - 2.61 (m, 4H), 2.45 - 1.92 (m, 3H), 1.20 - 0.81 (m, 5H). 661.6
395.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 - 8.59 (m, 0.7H), 8.56 - 8.36 (m, 2.3H), 8.26 (s, 0.3H), 8.21 (s, 0.7H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 1.4H), 6.95 - 6.67 (m, 1.6H), 6.25 - 6.06 (m, 1H), 4.76 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 3.94 (m,4H), 3.91 - 3.37 (m, 4H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.61 (m, 4H), 2.45 - 2.06 (m, 3H), 1.20 - 0.83 (m, 6H). 694.6
396.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 - 9.06 (m, 1H), 8.34 - 8.10 (m, 1H), 8.08 - 7.38 (m, 4H), 6.93 - 6.50 (m, 1H), 6.31 - 6.05 (m, 1H) ,5.61 - 5.30 (m, 1H), 4.46 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.44 (m, 4H), 3.26 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.51 (m, 5H), 2.46 - 2.13 (m, 2H), 1.13 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 0.97 (brs, 3H). 628.6
397.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 8.09 (m, 2H), 8.05 - 7.47 (m, 5H), 6.93 - 6.68 (m, 1H), 6.28 - 5.99 (m, 1H), 4.72 - 3.40 (m, 8H), 3.23 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.64 (m, 4H), 2.43 - 1.92 (m, 4H), 1.87 - 1.63 (m, 1H), 1.21 - 0.81 (m, 6H). 686.6
398.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 7.54 (m, 3H), 7.39 - 6.02 (m, 2H), 5.97 - 4.76 (m, 1H), 4.51 - 3.50 (m, 8H), 2.98 - 2.57 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 1.38 (m, 3H), 1.33 - 0.90 (m, 6H). 599.6
399.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 - 9.36 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 0.3H), 8.21 (s, 0.7H), 8.10 - 7.45 (m, 6H), 6.94 - 6.70 (m, 1H), 6.27 - 6.01 (m, 1H), 5.00 - 4.75 (m, 0.7H), 4.74 - 4.59 (m, 0.3H), 4.47 - 3.73 (m, 6H), 3.69 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.61 (m, 4H), 2.45 - 2.14 (m, 2H), 1.10 - 0.63 (m, 6H). 767.4
400.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 - 9.11 (m, 1H), 8.95 - 8.59 (m, 1H), 8.33 - 8.09 (m, 1H), 7.85 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 6.28 (m, 1H), 5.29 - 4.68 (m, 1H), 4.57 - 3.82 (m, 5H), 3.41 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.65 (m, 4H), 2.44 - 2.06 (m, 3H), 1.18 - 0.82 (m, 6H). 651.8
401.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 - 9.82 (m, 1H), 8.42 - 8.13 (m, 1H), 8.06 - 7.51 (m, 5H), 7.44 (brs, 0.7H), 7.38 - 7.24 (m, 0.3H), 6.90 - 6.76 (m, 0.7H), 6.66 (s, 0.3H), 6.26 - 6.12 (m, 0.7H), 6.11 - 5.99 (m, 0.3H), 4.72 - 4.55 (m, 0.7H), 4.45 - 3.42 (m, 10.3H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.09 (m, 3H), 1.17 - 0.81 (m, 6H). 684.0
402.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 - 7.91 (m, 3H), 7.88 - 7.48 (m, 3H), 6.90 - 6.73 (m, 0.6H), 6.68 (s, 0.4H), 6.23 - 6.01 (m, 1H), 4.68 - 3.41 (m, 13H), 3.27 - 3.07 (m, 0.6H), 3.00 - 2.64 (m, 4.4H), 2.46 - 1.98 (m, 3H), 1.96 - 1.68 (m, 1H), 1.21 - 0.76 (m, 6H). 673.6
403.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 6.92 (m, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 6.34 - 6.04 (m, 1H), 5.72 - 5.26 (m, 1H), 4.56 - 3.36 (m, 5H), 3.25 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.57 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 3H). 599.6
404.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.09 (m, 1.6H), 8.06 - 7.48 (m, 4.4H), 6.91 - 6.75 (m, 0.6H), 6.66 (s, 0.4H), 6.27 - 6.11 (m, 0.6H), 6.11 - 5.99 (m, 0.4H), 4.65 - 3.53 (m, 9H), 3.26 - 3.01 (m, 5H), 2.95 - 2.55 (m, 8H), 2.45 - 1.78 (m, 6.4H), 1.65 - 1.49 (m, 0.6H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 0.88 (m, 3H). 730.6
405.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 - 8.17 (m, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.91 - 7.30 (m, 3H), 6.97 - 6.78 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 4.52 - 3.47 (m, 12H), 3.29 - 3.01 (m, 5H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 0.5H), 2.47 - 2.38 (m, 0.5H), 1.19 - 0.88 (m, 6H). 635.0
406.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.43 (s, 0.1H), 8.32 - 8.15 (m, 0.9H), 7.81 -7.23 (m, 3H), 7.14 - 6.90 (m, 1H), 6.15 - 5.96 (m, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 3.38 (m, 8H), 3.28 - 3.02 (m, 4H), 3.01 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 0.5H), 2.45 - 2.34 (m, 0.5H), 1.21 - 0.83 (m, 6H). 608.9
407.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 - 10.70 (m, 0.7H), 10.65 - 10.45 (m, 0.3H), 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 0.7H), 7.96 - 7.90 (m, 0.3H), 7.90 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 6.97 - 6.78 (m, 0.7H), 6.75 - 6.38 (m, 1.3H), 6.26 - 6.02 (m, 1H), 4.84 - 4.61 (m, 0.7H), 4.56 - 3.81 (m, 3.3H), 3.79 - 3.40 (m,7H), 2.95 - 2.58 (m, 4H), 2.43 - 2.01 (m, 3H), 1.19 - 0.81 (m, 6H). 717.8
408.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 - 8.09 (m, 3H), 7.85 - 7.19 (m, 2H), 4.55 - 3.40 (m, 9H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.99 - 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 0.5H), 2.42 - 2.25 (m, 0.5H),1.23 - 0.68 (m, 6H). 601.9
409.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12 - 9.44 (m, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.06 - 7.50 (m, 5H), 6.92 - 6.60 (m, 1H), 6.23 - 6.01 (m, 1H), 4.84 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 3.51 (m, 8H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 5H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 3H), 1.15 - 0.86 (m, 6H). 775.8
410.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.69 - 9.33 (m, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.96 - 7.46 (m, 4H), 6.94 - 6.71 (m, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.24 - 6.10 (m, 1H), 4.76 (s, 0.7H), 4.57 (s, 0.3H), 4.45 - 3.55 (m, 5H), 3.53 - 3.43 (m, 5H), 2.94 - 2.62 (m, 4H), 2.47 - 2.15 (m, 3H), 1.15 - 0.88 (m, 6H). 744.4
411.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 - 9.41 (m, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.38 (m, 4H), 6.85 (s, 0.7H), 6.73 (s, 0.3H), 6.28 - 5.98 (m, 1H), 4.82 - 4.53 (m, 1H), 4.21 - 3.69 (m, 7H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 1.48 (m, 6H). 767.4
412.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 - 9.33 (m, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.12 - 7.50 (m, 5H), 6.89 - 6.65 (m, 0.7H), 6.65 (s, 0.3H), 6.23 - 6.12 (m, 0.7H), 6.11 - 6.01 (m, 0.3H), 4.94 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 3H), 2.60 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1.7H), 2.87 - 2.07 (m, 1.3H), 1.17 - 0.76 (m, 6H). 765.4
413.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 - 8.38 (m, 0.6H), 8.36 - 8.13 (m, 1.4H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.87 - 7.50 (m, 3H), 6.89 - 6.73 (m, 0.6H), 6.64 (s,0.4H), 6.26 - 5.99 (m, 1H), 4.58 - 3.35 (m, 12H), 3.29 - 3.14 (m, 5H), 2.96 - 2.63 (m, 6H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 1.96 (m, 2H), 1.20 - 0.86 (m, 6H). 716.9
414.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.11 (m, 1H), 8.05 - 7.47 (m, 5H), 7.03 - 6.77 (m, 1H), 6.49 - 6.26 (m, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 5.20 - 4.77 (m, 1H), 4.53 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.32 (m, 8H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 4H), 2.49 - 2.26 (m, 2H), 1.08 - 0.87 (m, 6H). 664.9
415.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.91 (s, 0.8H), 10.58 (s, 0.2H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 817 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 0.8H), 7.95 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.56 (m, 2.2H), 7.55 - 7.10 (m, 2H), 6.94 - 6.77 (m, 0.8H), 6.65 (s, 0.2H), 6.26 - 6.12 (m, 0.8H), 6.11 - 6.01 (m, 0.2H), 4.79 - 4.60 (m, 0.8H), 4.55 - 3.37 (m, 7H), 3.27 - 3.15 (m, 0.2H), 2.97 - 2.68 (m, 3.2H), 2.64 - 2.54 (m, 0.8H), 2.44 - 2.17 (m, 3H), 1.19 - 0.77 (m, 6H). 698.9
416.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 - 10.72 (m, 0.8H), 10.52 (s, 0.2H), 9.09 - 8.85 (m, 0.8H), 8.82 - 8.65 (m, 0.2H), 8.47 - 8.08 (m, 2H), 8.05 - 7.45 (m, 5H), 6.97 - 6.78 (m, 0.8H), 6.68 (s, 0.2H), 6.19 (m, 0.8H), 6.06 (m, 0.2H), 4.86 - 3.39 (m, 8H), 3.28 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 2.58 (m, 4H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 1.16 - 0.78 (m, 6H). 749.2
417.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.21 - 9.76 (m, 1H), 8.34 - 8.16 (m, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 2H), 7.90 - 7.49 (m, 3H), 6.95 - 6.79 (m, 0.8H), 6.76 - 6.67 (m, 0.2H), 6.24 - 6.12 (m, 0.8H), 6.11 - 6.03 (m, 0.2H), 5.23 - 4.97 (m, 2H), 4.70 (s, 0.8H), 4.57 (s, 0.2H), 4.32 - 3.39 (m, 7H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 2.45 - 2.16 (m, 2H), 1.20 - 0.82 (m, 6H). 829.8
418.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.08 - 9.54 (m, 1H), 8.34 - 8.12 (m, 1H), 8.04 - 7.46 (m, 5H), 6.97 - 6.63 (m, 1H), 6.26 - 6.00 (m, 1H), 4.76 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 3.35 (m, 11H), 3.30 - 3.00 (m, 4H), 2.96 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.19 - 0.82 (m, 6H). 805.4
419.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 - 8.75 (m, 0.8H), 8.69 (d, J= 4.8 Hz, 0.8H), 8.63 (d, J= 4.8 Hz, 0.2H), 8.57 - 8.48 (m, 0.2H), 8.26 (s, 0.2H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 0.8H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.53 (m, 4.8H), 7.16 - 7.03 (m, 0.2H), 6.91 - 6.80 (m, 0.8H), 6.71 (s, 0.2H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 4.76 - 3.95 (m, 5H), 3.93 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (s, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.48 - 2.14 (m, 3H), 1.16 - 0.86 (m, 6H). 764.2
420.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03 - 9.59 (m, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.10 - 7.49 (m, 5H), 6.97 - 6.61 (m, 1H), 6.26 - 5.84 (m, 1H), 4.79 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 3.39 (m, 8H), 3.29 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.20 - 0.81 (m, 10H). 787.4
421.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 - 8.39 (m, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.42 (m, 3H), 6.88 - 6.77 (m, 0.6H), 6.67 (s, 0.4H), 6.28 - 6.03 (m, 1H), 4.67 - 3.39 (m, 10.4H), 3.26 - 3.11 (m, 0.6H), 2.99 - 2.66 (m, 5H), 2.44 - 2.11 (m, 3.4H), 2.04 - 1.91 (m, 0.6H), 1.19 - 1.07 (m, 3H), 1.06 - 0.89 (m, 3H). 687.8
422.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 3H), 6.77 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.64 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 3.30 - 2.80 (m, 6H), 2.70 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.47 - 1.63 (m, 3H), 1.28 - 0.87 (m, 6H). 605.2
423.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 - 7.94 (m, 2H), 7.80 - 7.37 (m, 3H), 6.57 - 6.30 (m, 1H), 4.54 - 3.47 (m, 9H), 3.30 - 2.99 (m, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 1.25 - 0.68 (m, 6H). 601.0
424.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 - 9.95 (m, 1H), 9.06 (d, J= 2.4 Hz, 0.75H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 0.25H), 8.88 (d, J= 2.8 Hz, 0.75H), 8.83 (s, 0.25H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 3H), 6.93 - 6.63 (m, 1H), 6.26 - 6.06 (m, 1H), 4.86 - 3.36 (m, 7H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 -2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.12 - 0.87 (m, 6H). 824.0
425.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.87 - 9.75 (m, 0.6H), 9.68 - 9.49 (m, 0.4H), 8.45 (s, 0.6H), 8.41 (s, 0.4H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 0.4H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 0.6H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.35 (m, 4.6H), 7.15 - 6.99 (m, 0.4H), 6.93 - 6.70 (m, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 4.85 (brs, 0.6H), 4.67 (brs, 0.4H), 4.53 - 3.97 (m, 5H), 3.95 - 3.38 (m, 4.4H), 3.28 - 3.09 (m, 0.6H), 2.99 - 2.61 (m, 4H), 2.49 - 2.14 (m, 3H), 1.20 - 0.59 (m, 6H). 768.0
426.    1H NMR (400 MHz,DMSO- d 6) δ 8.83 - 8.66 (m, 0.75H), 8.58 - 8.40 (m, 0.25H), 8.26 (s, 0.25H), 8.21 (s, 0.75H), 8.16 (d, J= 5.2 Hz, 0.75H), 8.11 (d, J= 4.8 Hz, 0.25H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.50 (m, 3H), 7.27 (s, 0.75H), 7.08 (s, 0.75H), 6.94 - 6.65 (m, 1.5H), 6.26 - 6.05 (m, 1H), 4.77 - 3.40 (m, 9.25H), 3.23 - 3.04 (m, 0.75H), 2.94 - 2.62 (m, 4H), 2.46 - 2.11 (m, 3H), 1.19 - 0.79 (m, 6H). 713.1
427.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 - 10.89 (m, 0.8H), 10.67 (s, 0.2H), 8.71 - 8.57 (m, 1H), 8.47 - 8.16 (m, 1.8H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.48 (m, 3.2H), 6.97 - 6.81 (m, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 6.29 - 6.13 (m, 0.8H), 6.11 - 6.00 (m, 0.2H), 4.81 - 4.64 (m, 0.8H), 4.57 - 4.44 (m, 0.2H), 4.43 - 3.36 (m, 6.5H), 3.30 - 3.14 (m, 0.5H), 2.94 - 2.53 (m, 4H), 2.49 - 2.15 (m, 3H), 1.13 - 0.83 (m, 6H). 749.0
428.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.79 - 11.61 (m, 0.8H), 11.48 - 11.34 (m, 0.2H), 9.00 - 8.84 (m, 1H), 8.40 - 7.46 (m, 6H), 6.99 - 6.77 (m, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 6.21 (s, 0.8H), 6.10 (s, 0.2H), 4.96 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 3.42 (m, 6.2H), 3.28 - 3.07 (m, 0.8H), 2.90 - 2.68 (m, 3.5H), 3.59 - 2.54 (m, 0.5H), 2.49 - 2.09 (m, 3H), 1.21 - 0.81 (m, 6H). 750.0
429.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.69 - 9.55 (m, 0.7H), 9.50 - 9.36 (m, 0.3H), 8.32 (s, 0.7H), 8.31 (s, 0.3H), 8.29 - 8.24 (m, 0.3H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 0.7H), 8.05 - 7.96 (m, 1.6H), 7.95 - 7.52 (m, 4.4H), 6.94 - 6.82 (m, 0.7H), 6.75 (s, 0.3H), 6.28 - 6.07 (m, 1H), 4.93 (brs, 0.7H), 4.72 (brs, 0.3H), 4.47 - 3.70 (m, 6H), 3.67 - 3.38 (m, 3.4H), 3.30 - 3.14 (m, 0.6H), 2.92 - 2.61 (m, 4H), 2.48 - 2.21 (m, 3H), 1.08 - 0.66 (m, 6H). 768.0
430.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.62 - 8.46 (m, 0.7H), 8.41 - 8.17 (m, 1.3H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1.8H), 7.74 - 7.55 (m, 2.2H), 6.90 - 6.78 (m, 0.7H), 6.73 (s, 0.3H), 6.46 - 6.25 (m, 2.5H), 6.22 - 6.02 (m, 1.5H), 4.62 (s, 0.7H), 4.51 - 3.42 (m, 8.6H), 3.28 - 3.11 (m, 0.7H), 3.08 - 2.65 (m, 7H), 2.46 - 2.11 (m, 3H), 1.18 - 0.86 (m, 6H). 724.0
431.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 - 8.69 (m, 0.8H), 8.67 - 8.43 (m, 1.2H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 0.2H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 0.8H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 0.8H), 7.80 - 7.53 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.09 - 6.69 (m, 2.2H), 6.24 - 6.07 (m, 1H), 4.73 - 3.93 (m, 5.2H), 3.91 - 3.37 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 0.8H), 2.91 - 2.64 (m, 4H), 2.46 - 2.07 (m, 3H), 1.18 - 0.86 (m, 6H). 745
432.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86 - 9.70 (m, 0.7H), 9.67 - 9.54 (m, 0.3H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 0.3H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 0.7H), 8.20 - 8.05 (m, 0.8H), 8.04 - 7.95 (m, 2.5H), 7.93 - 7.81 (m, 1.2H), 7.80 - 7.54 (m, 2.5H), 6.96 - 6.83 (m, 0.7H), 6.82 - 6.71 (m, 0.3H), 6.29 - 6.06 (m, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 0.7H), 4.85 - 4.72 (m, 0.3H), 4.52 - 3.99 (m, 5H), 3.97 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.46 (m, 3H), 3.27 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.61 (m, 4.5H), 2.45 - 2.16 (m, 2.5H), 1.14 - 0.71 (m, 6H). 768.0
433.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.14 - 8.02 (m, 0.5H), 8.01 - 7.96 (m, 0.5H), 7.95 - 7.56 (m, 4H), 6.86 - 6.75 (m, 0.5H), 6.72 - 6.63 (m, 0.5H), 6.22 - 6.13 (m, 0.5H), 6.12 - 6.04 (m, 0.5H), 4.64 (brs, 0.5H), 4.54 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (brs, 1H), 3.88 - 3.38 (m, 6.5H), 3.29 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.63 (m, 4H), 2.47 - 1.90 (m, 3H), 1.71 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 2H), 1.17 - 0.89 (m, 13H). 716.0
434.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 8.21 (s, 0.6H), 8.06 - 7.90 (m, 1.6H), 7.86 - 7.53 (m, 3.4H), 6.89 - 6.76 (m, 0.6H), 6.67 (s, 0.4H), 6.24 - 6.12 (m, 0.6H), 6.11 - 6.02 (m, 0.4H), 4.61 - 4.11 (m, 2.6H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.35 (m, 6H), 3.27 - 3.06 (m, 3.4H), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 0.4H), 2.48 - 2.37 (m, 0.6H), 2.34 - 1.96 (m, 3H), 1.91- 1.18 (m, 5H), 1.16 - 0.86 (m, 6H). 702.0
435.    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.87 (s, 0.7H), 9.71 - 9.53 (m, 0.3H), 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 0.3H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 0.6H), 8.14 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.49 (m, 4.7H), 7.30 - 7.12 (m, 0.3H), 6.97 - 6.71 (m, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 4.86 (s, 0.7H), 4.68 (s, 0.3H), 4.48 - 3.98 (m, 5H), 3.96 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 3.5H), 3.29 - 3.12 (m, 0.5H), 2.97 - 2.64 (m, 4H), 2.48 - 2.06 (m, 3H), 1.10 - 0.63 (m, 6H). 768.0
實施例 321
(5- 溴 -2-((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (886 mg, 3.37 mmol)、(3 S, 4 S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (800 mg, 3.70 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (1.3 g, 10.11 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (17 mL) 中。然後該反應系統在80°C下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (60 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物321-2 (1.7 g, 收率90%)。
MS (ESI) M/Z: 457.0 [M-99] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物321-2 (1.7 g, 3.06 mmol) 溶於二氯甲烷溶液 (15 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (7.6 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物321-3粗品(1.6 g)。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將5-(甲氨基)煙酸 (630 mg, 4.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (17 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (2.23 g, 17.3 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (1.97 g, 5.19 mmol) 和化合物321-3 (1.7 g, 3.46 mmol)。然後該反應系統在0°C條件下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (60 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後向所得有機相中加入水 (30 mL)，混合液用鹽酸調節pH至4~5，所得有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液 (20 mL)、飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌。最後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到標題化合物321 (1.088 g, 收率53%)。
MS (ESI) M/Z: 591.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 8.16 (m, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.22 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 4.48 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.39 (m, 9H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.99 - 2.65 (m, 4H), 1.25 - 0.81 (m, 6H).
實施例 325
(5- 溴 -2-((R)-1-((R)-5,5- 二氟呱啶 -3- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2R ， 6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在0°C條件下，將化合物 325-1(16 mg, 0.06 mmol) 和 ((5-溴-3-硝基-2-(( R)-呱啶-3-基)氨基)苯基((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲酮 (32 mg, 0.72 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.6 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入2-(7-氧化苯並三氮唑)- N,N,N´,N´-四甲基脲六氟磷酸鹽 (14.9 mg, 0.04 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (11.7 mg, 0.09 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物 325-2(36 mg)。
MS (ESI) M/Z: 588.2 [M-99]。
步驟 B ：在室溫條件下，將化合物 325-2(36 mg, 0.052 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.6 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.6 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。所得殘餘物用飽和碳酸氫銨水溶液調節pH至8，所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物 325(21.77 mg)。
MS (ESI) M/Z: 588.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.55 (m, 2H), 4.48 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.32 (m, 7H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 2.58 (m, 6H), 2.47 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.24 (m, 6H), 1.15 (d, , J= 6.0 Hz, 3H), 1.01 (brs, 3H).
實施例 327
(5- 溴 -2-((3R)-1-(5,5- 二氟呱啶 -3- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(2,2- 二氟嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟 :
步驟A：在室溫條件下，將化合物1-1 (120 mg, 0.454 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2,2-二氟嗎啉 (80.58 mg,0.505 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (288 mg, 0.757 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (326.37 mg, 2.53 mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物327-2 (120 mg)。
MS (ESI) M/Z:369.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物327-2 (120 mg, 0.325 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (78.14 mg, 0.390 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺 (98 mg, 0.975 mmol)。然後該反應系統升至80°C，攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物327-3 (180 mg).
MS (ESI) M/Z: 449.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物327-3 (180 mg, 0.327 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 中。隨後，緩慢滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液(2 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾蒸餾濃縮。得到化合物327-4 (100 mg)。
MS (ESI) M/Z:451.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物327-4 (10.99 mg, 0.023 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入1-(叔丁氧羰基)-5,5-二氟呱啶-3-羧酸 (5 mg,0.019 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (10.7 mg, 0.028 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (12.18 mg, 0.094 mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10 mL × 2次)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物327-5 (10 mg)。
MS (ESI) M/Z:640.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物327-5 (10 mg, 0.014 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (2 mL) 中。隨後，緩慢滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液蒸餾濃縮。所得殘留物經反相柱純化得到標題化合物327 (6.14mg, 產率：71.71%)。
MS (ESI) M/Z: 596.0 [M+H] +。
1HNMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.45 - 8.36 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 4.32 - 3.60 (m, 9H), 3.13 - 3.00 (m, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 1.5H), 2.62 - 2.37 (m, 1.5H), 2.31 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.55 (m, 3H).
實施例 331
(5- 溴 -2-((3R)-1-(5,5- 二氟呱啶 -3- 羰基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(3,3- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，將化合物331-1 (50 mg, 0.19 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.95 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (70 mg, 0.57 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (101 mg, 0.27 mmol) 和3,3-二氟吡啶 (36 mg, 0.23 mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (5 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (10 mL × 3次) 洗滌。所得殘留物所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到產物331-2 (51 mg)。
MS (ESI) M/Z: 367.0 [M+H] +。
步驟 B：在室溫條件下，將化合物331-2 (51 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.7 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入( R)-3-氨基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (33 mg, 0.17 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (55 mg, 0.42 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (25 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物331-3 (70 mg)。
MS (ESI) M/Z: 447.0 [M-99]。
步驟 C：在室溫條件下，將化合物331-3 (70 mg, 0.13 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.33 mL) 中。隨後，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.33 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應系統減壓濃縮。得到化合物331-4 (58mg)。
MS (ESI) M/Z: 447.0 [M+H] +。
步驟 D：在室溫條件下，將化合物1-(叔丁氧羰基)-5,5-二氟呱啶-3-羧酸 (5.4 mg, 0.02 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.10 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (7.7 mg, 0.06 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (10 mg, 0.03 mmol) 和化合物1-4 (11 mg, 0.03 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物用矽膠柱層析純化得到化合物331-5 (11.8 mg)。
MS (ESI) M/Z: 594.0 [M-99]。
步驟 E：在室溫條件下，將化合物331-5 (11.8 mg, 0.02 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.1 mL) 中。隨後，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.1 mL)。然後該反應系統繼續攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。所得殘餘物溶於水 (1.5 mL)，混合液用10%wt氨水調pH = 8。所得溶液經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物331 (1.76 mg)。
MS (ESI) M/Z: 594.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01 - 7.46 (m, 2H), 4.66 - 3.50 (m, 7H), 3.19 - 2.67 (m, 8H), 2.22 - 1.93 (m, 4H), 1. 90 - 1.35 (m, 6H).
實施例 336
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (40 mg, 0.08 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，在冰水浴條件下向其中加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (38 mg, 0.1 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (55 mg, 0.42 mmol) 和化合物336-1 (12 mg, 0.1 mmol)。然後該反應系統在冰水浴條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應系統中加水 (15 mL) 淬滅。混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物336 (18.20 mg)。
MS (ESI) M/Z: 543.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.45 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.96 - 5.57 (m, 2H), 4.27 - 3.48 (m, 7H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 - 1.37 (m, 6H).
實施例 337
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(4- 氟 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，將三乙胺三氫氟酸鹽 (486 mg, 3.02 mmol ) 加入到 N,N-二甲基乙醯胺 (5.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中，依次加入三乙胺 (153 mg, 1.51 mmol)、(二乙氨基)二氟化硫四氟硼酸鹽 (1.03 g, 4.52 mmol ) 和 N-叔丁氧羰基-4-呱啶酮 (300 mg, 1.51 mmol )。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物337-2 (180 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 5.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
步驟B：在室溫條件下，將化合物337-2 (80 mg, 0.40 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (1 mL) 中。隨後，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到337-3 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 102.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (30 mg, 0.06 mmol ) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (28 mg, 0.07 mmol) 、 N, N-二異丙基乙胺 (16 mg, 0.12 mmol) 和化合物1-3 (10 mg, 0.07 mmol )。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水(10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物經反相色譜柱純化得到標題化合物337 (12.14 mg)。
MS (ESI) M/Z: 561.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.40 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.54 - 5.06 (m, 1H), 4.42 - 3.34 (m, 8H), 3.28 - 3.01 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.46 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.28 (m, 4H).
實施例 341
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((S)-2-( 氯甲基 ) 嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物341-1 (1.12 g, 10.9 mmol) 溶於環己烷 (5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入( S)-2-(氯甲基)環氧乙烷 (1.00 g, 10.9 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入異丙醇 (20 mL) 淬滅，混合液過濾得到化合物341-2 (800 mg)。
MS (ESI) M/Z: 200.2 [M+H] +。
步驟 B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物341-2 (300 mg, 3.02 mmol)、氫氧化鈉 (600 mg, 30.2 mmol) 溶於氯仿 (3.3 mL) 和水 (1.3 mL) 中。隨後，將上述溶液降至0°C，2-溴乙醯溴 (800 mg, 8.15 mmol) 溶於氯仿 (0.82 mL) 並加入上述溶液中，攪拌1小時。然後該反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (10 mL × 2次) 萃取，合併有機相，有機相用水溶液 (20 mL × 3次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物341-3 (234 mg)。
MS (ESI) M/Z: 240.2 [M+H] +。
步驟 C：在室溫條件下，氮氣保護，將1M的硼烷四氫呋喃溶液 (0.25 mL) 溶於四氫呋喃 (0.4 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入化合物341-3 (40 mg, 0.17 mmol)。然後該反應系統在70°C下加熱攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，在0°C下，向反應液中滴加0.5M的稀鹽酸 (5 mL) 淬滅，混合液用飽和的碳酸氫鈉溶液調節pH至10，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物341-4 (34 mg)。
MS (ESI) M/Z: 226.2 [M+H] +。
步驟 D：在室溫下，將化合物341-4 (34 mg, 0.15 mmol) 和鈀/碳 (7 mg) 溶於甲醇 (2 mL) 中。然後該反應系統置換氫氣，攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到化合物341-5 (22 mg)。
MS (ESI) M/Z: 136.2 [M+H] +。
步驟 E：在室溫條件下，將化合物( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (67 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.70 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (55 mg, 0.42 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (64 mg, 0.17 mmol) 和化合物1-5 (22.8 mg, 0.17 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (5 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物341 (21.52 mg)。
MS (ESI) M/Z: 595.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.34 (m, 4H), 6.91 - 6.44 (m, 1H), 4.62 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.37 (m, 10H), 3.32 - 2.88 (m, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.00 - 1.38 (m, 5H).
實施例 342
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲胺基）煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((R)-2- 環丙基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物342-1 (30 mg, 0.12 mmol) 溶於四氫呋喃 (2.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入醋酸鈀 (16 mg, 0.08 mmol)，並繼續攪拌1小時。然後將上述溶液降溫至-60°C，滴加重氮甲烷乙醚溶液 (48 mg，2.4mmol)，並升至0°C，攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物342-2 (28 mg)。
MS (ESI) M/Z: 262.2 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物342-2 (28 mg, 0.11 mmol) 溶於甲醇 (1.25 mL)中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (6 mg)，反應系統在氫氣氣氛中繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾減壓濃縮。得到化合物342-3 (11 mg)。
MS (ESI) M/Z: 128.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物342-3 (11 mg, 0.086 mmol) 和( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (41 mg, 0.086 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (44 mg, 0.115 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (45 mg, 0.345 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化，得到標題化合物342 (9.5 mg)。
MS (ESI) M/Z: 587.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.38 (m, 4H), 6.88 - 6.44 (m, 1H), 4.51 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.36 (m, 6H), 3.34 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.67 (m, 5H), 1.97 - 1.29 (m, 4H), 0.98 - 0.63 (m, 1H), 0.57 - 0.18 (m, 3.6H), 0.13 - 0.01 (m, 0.4H).
實施例 344
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((R)-2- 乙烯基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，將化合物344-1 (154 mg, 1.00 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三乙胺 (202 mg, 2.00 mmol) 和二碳酸二叔丁酯 (327 mg, 1.50 mmol)。然後該反應系統在25°C條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物344-2 (218 mg)。
MS (ESI) M/Z: 118.2 [M-99]。
步驟 B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物344-2 (100 mg, 0.46 mmol) 溶於乙酸乙酯 (2 mL) 中，隨後，將上述溶液降溫至-5°C，依次加入2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物 (1.0 mg, 0.0046 mmol)、碳酸氫鈉 (116 mg, 1.38 mmol) 和三氯異氰尿酸 (112 mg, 0.48 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液 (20 mL) 和硫代硫酸鈉溶液 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 和硫代硫酸鈉溶液 (10 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物344-3 (45 mg)。
MS (ESI) M/Z: 160.2 [M-55]。
步驟 C：在0°C條件下，將化合物甲基三苯基溴化膦 (114 mg, 0.32 mmol) 和雙三甲基矽烷基氨基鉀 (64 mg, 0.32 mmol) 溶於乾燥的四氫呋喃 (3 mL) 中，繼續攪拌0.5小時。隨後，向上述溶液中加入化合物344-3 (45 mg, 0.21 mmol)，並在室溫條件下攪拌0.5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨溶液 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物344-4 (21 mg)。
MS (ESI) M/Z: 158.2 [M-55]。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.93 - 5.74 (m, 1H), 5.31 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 3H), 3.69 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.87 (brs, 1H), 1.41 (s, 9H).
步驟D：在0°C條件下，將化合物344-4 (21 mg, 0.098 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.9 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.49 mL, 1.96 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物344-5 (13 mg)。
MS (ESI) M/Z: 114.2 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物344-5 (13 mg, 0.115 mmol) 和( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (60 mg, 0.126 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (44 mg, 0.115 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (45 mg, 0.345 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物344 (15.53 mg)。
MS (ESI) M/Z: 573.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.39 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 - 5.52 (m, 1H), 5.36 (d, J= 17.6 Hz, 0.5H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 5.15 (d, J= 10.8 Hz, 0. 5H), 4.52 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.37 (m, 7H), 3.30 - 2.85 (m, 3H), 2.70 (s, 4H), 2.04 - 1.30 (m, 4H).
實施例 345
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲胺基 ) 煙醯胺基 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯 )((2S,6S)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在-10°C條件下，氮氣保護，將三氟甲磺酸鋰 (73 mg, 0.47 mmol) 溶於乙腈 (11 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入化合物345-1 (250 mg, 2.34 mmol)，然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。隨後，向上述溶液中加入苄胺 (262 mg, 2.34 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物345-2 (200 mg)。
MS (ESI) M/Z:220.2 [M+H] +。
步驟 B ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物345-2 (230 mg, 1.14 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中。 隨後，向上述溶液中加入2-溴丙醯氯 (214 mg, 1.25 mmol) 和三乙胺 (150 mg, 1.48 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物345-3 (202 mg)。
MS (ESI) M/Z:354.0 [M+H] +。
步驟 C ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物345-3 (202 mg, 0.57 mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) 中，隨後，向上述溶液中緩慢加入氫化鈉 (21 mg, 0.85 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物345-4 (150 mg, 收率96%)。
MS (ESI) M/Z: 274.2 [M+H] +。
步驟 D ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物345-4 (150 mg, 0.55 mmol) 溶於四氫呋喃 (2.5 mL) 中。 隨後，向上述溶液中加入鋁鋰氫 (0.4 mL, 1.09 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中緩慢加入十水合硫酸鈉 (20 mg)，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物345-5 (140 mg)。
MS (ESI) M/Z:260.2 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物345-5 (140 mg, 0.54 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中。 隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (32 mg)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將過濾，減壓濃縮。得到化合物345-6 (100 mg)。
MS (ESI) M/Z:170.2 [M+H] +。
步驟 F ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物345-6 (67 mg, 0.33 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入( R) -5-溴-2-(1-(5-(甲胺基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (130 mg, 0.27 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (0.38 mg, 143 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (174 mg, 1.35 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物345 (29 mg)。
MS (ESI) M/Z: 629.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 - 7.46 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 3.34 (m, 6H), 3.29 - 3.05 (m, 1.5H), 3.04 - 2.79 (m, 1.5H), 2.70 (brs, 3H), 2.00 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 0.96 (m, 3H).
實施例 346
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((R)-2- 乙炔基嗎啉 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在0°C條件下，將化合物346-1 (120 mg, 0.56 mmol) 溶於甲醇 (2.8 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入碳酸鉀 (232 mg, 1.68 mmol) 和1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯 (108 mg, 0.56 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物346-2 (48 mg )。
MS (ESI) M/Z: 156.2 [M-55]。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
步驟B：在0°C條件下，將化合物346-2 (48 mg, 0.227 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.1 mL) 中，隨後，向上述溶液中加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.85 mL, 3.41 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物346-3 (30 mg)。
MS (ESI) M/Z: 112.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物346-3 (30 mg, 0.27 mmol) 和( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (129 mg, 0.27 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (103 mg, 0.27 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (105 mg, 0.81 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化，得到標題化合物346 (28.46 mg)。
MS (ESI) M/Z: 571.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 - 7.37 (m, 4H), 6.89 - 6.49 (m, 1H), 6.26 - 5.92 (m, 1H), 4.80 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 3.32 (m, 10H), 3.30 - 2.94 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.02 - 1.31 (m, 4H).
實施例 353
(R)-(2-(1-(5-( 甲胺基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 ) ( 嗎啉 -2,2,6,6-d 4) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物353-1 (5.0 g, 26.5 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (60 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入碳酸鉀 (11.0 g, 80.5 mmol) 和溴化苄 (5.4 g, 31.7 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (180 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (50 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (150 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物353-2 (6.2 g)。
MS (ESI) M/Z: 280.4 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物353-2 (460 mg, 1.65 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (5.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氘代氫化鋰鋁 (200.0 mg, 4.94 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，在0°C下將反應液緩慢地加入水 (25 mL) 淬滅，混合液過濾，所得濾液用二氯甲烷 (8 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物353-3 (200 mg)。
MS (ESI) M/Z: 200.4 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物353-3 (90 mg, 0.45 mmol) 溶於濃硫酸 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液升溫至150°C攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，在0°C下將反應液緩慢地滴加入水中 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物353-4 (36 mg)。
MS (ESI) M/Z: 182.4 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物353-4 (36 mg, 0.20 mmol) 溶於甲醇 (2 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入鈀碳 (20 mg)。然後將該反應系統置換氫氣三次，攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物353-5 (13 mg)。
MS (ESI) M/Z: 92.2 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物353-5 (9.0 mg, 0.1 mmol) 和( R)-5-溴-2-(1-(5-(甲胺基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (40.0 mg, 0.1 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (45 mg, 0.12 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (45 mg, 0.33 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物353 (21.3 mg)。
MS (ESI) M/Z: 550.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 - 7.77 (m, 2.7H), 7.48 (s, 1.3H), 7.00 (s, 1H), 4.04 - 3.10 (m, 9H), 2.91 (s, 3H), 2.23 - 1.76 (m, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 1H).
實施例 355
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯 )((R)-3- 甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物35-3 (900 mg, 0.19 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (1.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中，依次加入( R)-3-甲基嗎啉鹽酸鹽(23 mg, 0.23 mmol)、 N, N, N′, N′-四甲基- O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲 (78 mg, 0.21 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (73 mg, 0.57 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物355 (43.97 mg)。
MS (ESI) M/Z: 561.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.32 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.64 - 3.36 (m, 9.5H), 43.28 - 2.84 (m, 2.5H), 2.70 (brs, 3H), 2.08 - 1.07 (m, 7H).
實施例 357
((3R)-3-((2-(3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 羰基 )-4- 溴 -6- 硝基苯基 ) 氨基 ) 呱啶 -1- 基 )(5-( 甲氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物35-3 (32 mg, 0.08 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.34 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.03 mL, 0.20 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (28 mg, 0.07 mmol) 和3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽 (20 mg, 0.07 mmol)。然後該反應系統在室溫下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物357 (13.87 mg)。
MS (ESI) M/Z: 558.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 - 7.49 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.24 - 5.94 (m, 1H), 4.64 - 3.95 (m, 3H), 3.94 - 3.50 (m, 6H), 3.26 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.59 (m, 4H), 2.10 - 1.38 (m, 5H).
實施例 358
(5- 溴 -2-((R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(2- 甲基 -1,4- 惡氮雜環 -4- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，將化合物3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (11 mg, 0.10 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.40 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (31 mg, 0.24 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (38 mg, 0.10 mmol) 和化合物35-3 (40 mg, 0.08 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL × 3次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物358 (17.28 mg)。
MS (ESI) M/Z: 573.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 - 7.36 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.38 - 5.83 (m, 1H), 4.75 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 3.37 (m, 9H), 3.24 - 3.06 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.11 - 1.30 (m, 8H).
實施例 360
(3S,4S)-3-(2-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 羰基 )-4- 溴 -6- 硝基苯基氨基 )-4- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 )5- 甲氨基吡啶 -3- 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物1-1 (97.3 mg, 0.37 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (0.18 mL, 1.1 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (195.7 mg, 0.52 mmol) 和8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (50 mg, 0.44 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物得到化合物360-2 (100.7 mg)。
MS (ESI) M/Z: 358.9[M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物360-2 (36 mg, 0.1 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入 N, N-二異丙基乙胺 (0.05 mL, 0.3 mmol) 和叔丁基(3 S,4 S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯 (21.7 mg, 0.1 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物得到化合物360-3 (74 mg)。
MS (ESI) M/Z: 455.9[M-99]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物360-3 (66 mg, 0.11 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.6 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (0.6 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，反應液減壓濃縮得到化合物360-4 (67 mg)。
MS (ESI) M/Z: 455.0[M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將5-(甲氨基)煙酸 (15 mg, 0.1 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.08 mL, 0.50 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (52.6 mg, 0.14 mmol) 和化合物360-4 (54 mg, 0.12 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物360 (22.37 mg)。
MS (ESI) M/Z: 589.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.10 (m, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.57 (m, 2.3H), 7.46 - 7.10 (m, 0.7H), 7.01 - 6.68 (m, 1H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 4.53 - 3.38 (m, 9H), 3.32 - 2.83 (m, 6H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.00 - 1.34 (m, 4H).
實施例 362
(2S,4R)-4-(4- 溴 -2-(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基氨基 )-1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -2- 甲腈
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物17-2 (118 mg, 0.33 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.16 mL, 0.98 mmol) 和2-甲基-2-叔丁基-4-氨基吡咯烷-1，2-二羧酸酯 (80mg, 0.33 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (8 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物362-2 (163 mg)。
MS (ESI) M/Z: 485.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物362-2 (58 mg, 0.14 mmol) 溶於四氫呋喃 (1.5 mL) 和水 (0.3 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰 (23 mg, 0.56 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮得到化合物362-3。
MS (ESI) M/Z: 471.0[M-99]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物362-3溶於四氫呋喃 (1.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-20°C，依次加入氯甲酸異丁酯 (57 mg, 0.42 mmol) 和三乙胺 (56.4 mg, 0.56 mmol)，並攪拌30分鐘。接著，升溫至0°C，向上述溶液中加入氨水 (48.8 mg, 1.4 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物362-4 (129 mg)。
MS (ESI) M/Z: 469.9 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物362-4 (129 mg, 0.22 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入伯吉斯試劑 (523.6 mg, 2.2 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物362-5 (127 mg)。
MS (ESI) M/Z: 451.9 [M-99]。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物362-5 (117 mg, 0.21 mmol) 溶於甲酸 (3 mL) 中。然後該反應系統在0°C條件下攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，在0°C條件下，滴加氨水至pH=9。所得粗品經製備型高效液相色譜純化得到化合物362-6 (30 mg)。
MS (ESI) M/Z: 452.0 [M+H] +。
步驟F：在室溫條件下，氮氣保護，將5-(甲氨基)煙酸 (8.1 mg, 0.05mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.04mL, 0.26 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (28.2 mg, 0.07mmol) 和化合物362-6 (30 mg, 0.06 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物362 (7.66 mg)。
MS (ESI) M/Z: 586.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 - 4.86 (m, 1H), 4.53 - 3.40 (m, 6.5H), 3.30 - 3.08 (m, 1.5H), 3.00 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.11 (brs, 3H), 1.06 - 0.84 (m, 3H).
實施例 366
(2S,4R)-4-(4- 溴 -2-(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基氨基 )-N- 甲基 -1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物17-2 (295 mg, 0.82 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入 N, N-二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.46 mmol) 和2-甲基-2-叔丁基-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (200 mg, 0.82 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物366-2 (386 mg)。
MS (ESI) M/Z: 485.0[M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物366-2 (40 mg, 0.07 mmol) 溶於四氫呋喃 (0.3 mL) 和水 (0.1mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰 (5.7 mg, 0.14 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，反應液減壓濃縮得到化合物366-3 (45 mg)。
MS (ESI) M/Z: 470.9[M-99]。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (45mg, 0.08 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.4 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.05 mL, 0.03 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (36.2 mg, 0.09 mmol) 和甲胺 (3.6 mg, 0.08 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物366-4 (47 mg)。
MS (ESI) M/Z: 484.0 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，將化合物366-4 (47 mg, 0.08mmol) 溶於二氯甲烷 (0.4 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，反應液減壓濃縮得到化合物366-5 (52 mg)。
MS (ESI) M/Z: 484.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將5-(甲氨基)煙酸 (12.1 mg, 0.08 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.07 mL, 0.4 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (42.5 mg, 0.11 mmol) 和化合物366-5 (52 mg, 0.1 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物336 (15.2mg)。
MS (ESI) M/Z: 618.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 8.02 - 7.75 (m, 2.7H), 7.71 - 7.47 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 0.7H), 6.72 - 6.63 (m, 0.3H), 6.24 - 6.08 (m, 0.7H), 4.60 - 4.12 (m, 2.5H), 4.08 - 3.37 (m, 5H), 3.24 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.57 (m, 6.5H), 2.30 - 1.86 (m, 3H), 1.23 - 0.85 (m, 6H).
實施例 367
(5- 溴 -2-((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(5-( 甲胺基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯 )((R)-3- 甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物1-1 (100 mg, 0.38 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.9 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.19 mL, 1.14 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (173 mg, 0.45 mmol) 和( R)-3-甲基嗎啉 (45 mg, 0.45 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物367-2 (56 mg)。
MS (ESI) M/Z: 347.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物367-2 (56 mg, 0.16 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.8 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入叔丁基(3 S,4 S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯 (35 mg, 0.16 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺 (104 mg, 0.81 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (25 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (25 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物367-3 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 443.0 [M-99]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物367-3 (60 mg, 0.11 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.6 mL, 2.21 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。得到化合物367-4（53 mg）
MS (ESI) M/Z: 443.0 [M+H] +。
步驟D：在0°C條件下，將化合物367-4 (52 mg, 0.12 mmol) 和5-(甲氨基)煙酸 (27 mg, 0.18 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (45 mg, 0.12 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺 (46 mg, 0.35 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (25 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物367 (26.33 mg)。
MS (ESI) M/Z: 577.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.70 (m, 1H), 6.29 - 6.00 (m, 1H), 4.68 - 3.38 (m, 11H), 3.30 - 2.83 (m, 5H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 1.46 - 0.96 (m, 3H).
實施例 368
(R)-(5- 溴 -2-((1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(2,2,6,6- 四氟嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，將( R)-5-溴-2-((1-(5-(甲氨基)煙鹼醯)呱啶-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸 (54 mg, 0.11 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.45 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (34 mg, 0.27 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (42 mg, 0.11 mmol) 和化合物368-1 (15 mg, 0.09 mmol)。然後該反應系統在0°C攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物368 (29.07 mg)。
MS (ESI) M/Z: 619.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.44 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.28 - 5.89 (m, 1H), 4.80 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.94 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.32 (m, 2H).
實施例 369
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-N-( 異惡唑 -4- 基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙醯胺基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物366-3 (40 mg, 0.07 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (28 mg, 0.21 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (27 mg, 0.07 mmol) 和異惡唑-4-胺 (11 mg, 0.08 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物369-2 (50 mg)。
MS (ESI) M/Z: 536.8 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物369-2 (50 mg, 0.08 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.8 mL) 中。隨後，將向上述溶液降溫至0°C，加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環 (0.8 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物369-3 (50 mg)。
MS (ESI) M/Z: 536.8 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將5-(甲氨基)煙酸 (11 mg, 0.07 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液中降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (47 mg, 0.36 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (41 mg, 0.11 mmol) 和化合物369-3 (50 mg, 0.09 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物369 (10.89 mg)。
MS (ESI) M/Z: 671.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.68 - 10.26 (m, 1H), 9.25 - 8.93 (m, 1H), 8.77 - 8.52 (m, 1H), 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.05 - 7.46 (m, 4H), 6.92 - 6.60 (m, 1H), 6.28 - 6.01 (m, 1H), 4.82 - 4.56 (m, 1H), 4.47 - 3.48 (m, 7H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.11 (m, 3H), 1.18 - 0.83 (m, 6H).
實施例 371
((3S,4S)-3-(2-(1R,5S)-3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 羰基 )-4- 溴 -6- 硝基苯基 ) 氨基 )-4- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 )(5-( 甲胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物1-1 (21.65 g, 82.32 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (400 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-10°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (43.79 g, 115.25 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (31.86 g, 246.96 mmol) 和 (1 R,5 S)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽 (16.2 g, 98.78 mmol)。然後該反應系統在0°C條件下攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (1.2 L) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (400 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物371-2 (29 g)。
MS (ESI) M/Z: 372.9 [M+H] +。
步驟B: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物371-2 (53 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入叔丁基(3 S, 4 S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯 (37 mg, 0.17 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (54 mg, 0.42 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (9 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物371-3 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 469.0 [M-99]。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物371-3 (60 mg, 0.11 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷(0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.27 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。得到化合物371-4 (50 mg)。
MS (ESI) M/Z: 469.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將5-(甲胺基)煙酸 (19 mg, 0.12 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (75 mg, 0.15 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (85 mg, 0.5 mmol) 和化合物371-4 (50 mg, 0.10 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (9 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物371 (6.45 mg)。
MS (ESI) M/Z:603.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 - 8.15 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.70 (m, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 4.58 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 3.37 (m, 10H), 3.27 - 2.95 (m, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.44 (m, 5H).
實施例 374
(5- 溴 -2-((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )(3,3- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A：在室溫條件下，將化合物1-1 (80 mg, 0.30 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (117 mg, 0.90 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (160 mg, 0.42 mmol) 和3,3-二氟吡啶 (58 mg, 0.37 mmol)。然後該反應系統在0°C攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到產物374-2 (75 mg)。
MS (ESI) M/Z: 366.8 [M+H] +。
步驟 B：在室溫條件下，將化合物374-2 (42 mg, 0.12mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.6 mL) 中。隨後，依次加入(3 S,4 S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (30 mg, 0.14 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (46 mg, 0.36 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (25 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物用矽膠柱層析純化得到化合物374-3 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 462.8 [M-99]。
步驟 C：在室溫條件下，將化合物374-3 (60 mg, 0.11 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.28 mL) 中。隨後，向反應系統中緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.28 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應系統減壓濃縮。得到化合物374-4 (50mg)。
MS (ESI) M/Z: 463.0 [M+H] +。
步驟 D：在室溫條件下，將5-(甲氨基)煙酸 (19 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.55 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (43 mg, 0.33 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (49 mg, 0.13 mmol) 和化合物374-4 (50 mg, 0.11 mmol)。然後該反應系統在0°C攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (30 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物374 (11.98 mg)。
MS (ESI) M/Z: 597.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 6.70 (m, 1H), 6.24 - 6.05 (m, 1H), 4.60 - 3.39 (m, 9H), 3.29 - 2.99 (m, 4H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.26 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 2H).
實施例 379
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物366-3 (44 mg, 0.08 mmol) 溶於四氫呋喃 (0.5mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至-20°C，加入氯甲酸異丁酯 (16 mg, 0.12 mmol) 和三乙胺 (15 mg, 0.15 mmol)。然後該系統繼續攪拌30分鐘。然後將上述溶液升溫到0°C，加入氨水 (13 mg, 0.39 mmol)。然後該系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中滴加1M的鹽酸水溶液調pH到4，將上述溶液升至室溫。然後向上述溶液中加入水 (3 mL)，混合液用乙酸乙酯 (3 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物379-2 (23 mg)。
MS (ESI) M/Z: 469.9[M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物379-2 (23 mg, 0.04 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.4 mL) 中。隨後，加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物379-3 (52 mg)。
MS (ESI) M/Z: 470.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將5-(甲氨基)煙酸 (16.7 mg, 0.11 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL)。隨後，向上述溶液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (0.09 mL, 0.55 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (58.5 mg, 0.15 mmol) 和化合物379-3 (52 mg, 0.11 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物379 (13.09 mg)。
MS (ESI) M/Z: 603.6 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 - 8.12 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 6.66 (m, 2H), 6.23 - 6.01 (m, 1H), 4.60 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.36 (m, 4.4H), 3.27 - 3.05 (m, 0.6H), 2.95 - 2.64 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 0.4H), 2.43 - 2.09 (m, 2.6H), 1.21 - 0.79 (m, 6H).
實施例 383
(2S,4R)-N-(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (77 mg, 0.135 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入4-溴-1-甲基-1 H-吡唑-3-胺 (23 mg, 0.135 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (61 mg, 0.16 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (52 mg, 0.40 mmol)。然後該反應系統在40°C下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (25 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物383-2 (45 mg)。
MS (ESI) M/Z: 627.8 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物383-2 (45 mg, 0.06 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.5 mL) 中，隨後，向上述溶液中加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.25 mL)然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物383-3 (42 mg)。
MS (ESI) M/Z: 627.5 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物383-3 (42 mg, 0.06 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (10 mg, 0.06 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (30 mg, 0.08 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (26 mg, 0.20 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物383 (15.8 mg)。
MS (ESI) M/Z: 761.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.98 - 9.50 (m, 1H), 8.34 - 8.14 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.46 (m, 4H), 6.95 - 6.67 (m, 1H), 6.25 - 5.99 (m, 1H), 4.81 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.37 (m, 8H), 3.28 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.63 (m, 4H), 2.43 - 2.10 (m, 2H), 1.18 - 0.83 (m, 6H).
實施例 405
(5- 溴 -2-((3S,4S)-4-(2- 甲氧基乙氧基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物405-1 (80 mg, 0.35 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入氫化鈉 (28 mg, 0.7 mmol)，並攪拌30分鐘。然後向上述溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷 (72 mg, 0.53 mmol)，並在室溫條件下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物405-2 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 309.0 [M+23] +。
步驟B: 在室溫條件下，將化合物405-2 (60 mg, 0.2 mmol) 溶於無水甲醇 (5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入20%wt二氧化鉑 (12 mg)。然後該反應體在氫氣保護條件下繼續攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物405-3 (60 mg, 收率92%)。
MS (ESI) M/Z: 161.2 [M-99]。 步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物405-3 (60 mg, 0.23 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (83 mg, 0.23 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (89 mg, 0.69 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (9 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物405-4 (77 mg)。
MS (ESI) M/Z: 501.0 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物405-4 (65 mg, 0.11 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷 (0.6 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.3 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物405-5 (65 mg)。
MS (ESI) M/Z: 501.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將5-(甲胺基)煙酸 (22 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (68 mg, 0.18 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (77 mg, 0.6 mmol) 和化合物405-5 (65 mg, 0.12 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (9 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物405 (31.68 mg)。
MS (ESI) M/Z: 635.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 - 8.17 (m, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.91 - 7.30 (m, 3H), 6.97 - 6.78 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 4.52 - 3.47 (m, 12H), 3.29 - 3.01 (m, 5H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 0.5H), 2.47 - 2.38 (m, 0.5H), 1.19 - 0.88 (m, 6H).
實施例 408
2-(3S,4S)-1-(3H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -7- 羰基 )-4- 甲氧基吡咯烷 -3- 基氨基 )-5- 溴 -3- 硝基苯基 )(2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將3 H-咪唑並[4,5- C]吡啶-7-羧酸 (8 mg, 0.04 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.03 mL, 0.16 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (19 mg, 0.05 mmol) 和化合物408-1 (18.2 mg, 0.04 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物408 (4.01 mg)。
MS (ESI) M/Z: 601.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 - 8.09 (m, 3H), 7.85 - 7.19 (m, 2H), 4.55 - 3.40 (m, 9H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.99 - 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 0.5H), 2.42 - 2.25 (m, 0.5H),1.23 - 0.68 (m, 6H).
實施例 418
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙醯胺基 )-N-((S-5- 氧吡咯烷 -3- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物418-1 (40 mg，0.21 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後,向上述溶液中依次加入1-溴-2-甲氧基乙烷 (35 mg，0.25 mmol) 和碳酸鉀 (145 mg，1.05 mmol)。然後該反應系統在50°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物418-2 (42 mg)。
MS (ESI) M/Z: 250.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物418-2 (42 mg，0.17 mmol) 溶於乙醇 (0.6 mL) 和水 (0.3 mL) 中。隨後,向上述溶液中依次加入鐵粉 (48 mg，0.85 mmol) 和氯化銨固體 (46 mg，0.85 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，反應液趁熱過濾，濾液減壓濃縮。向所得殘餘物中加入水 (5 mL)，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物418-3 (42 mg)。
MS (ESI) M/Z: 220.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將(2 S,4 R)-4-((4-溴-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (50 mg，0.09 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (57 mg, 0.44 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (40 mg, 0.11 mmol) 和化合物418-3 (23 mg, 0.11 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌8小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 2次) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物418-4 (45 mg)。
MS (ESI) M/Z: 671.8 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，將化合物418-4 (45 mg，0.06 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.6 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.6 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物418-5 (46 mg)。
MS (ESI) M/Z: 671.8 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物5-(甲氨基)煙酸 (13 mg，0.08 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (45 mg, 0.35 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (32 mg, 0.08 mmol) 和化合物418-5 (46 mg, 0.07 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物418 (16.19 mg)。
MS (ESI) M/Z: 805.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.08 - 9.54 (m, 1H), 8.34 - 8.12 (m, 1H), 8.04 - 7.46 (m, 5H), 6.97 - 6.63 (m, 1H), 6.26 - 6.00 (m, 1H), 4.76 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 3.35 (m, 11H), 3.30 - 3.00 (m, 4H), 2.96 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.19 - 0.82 (m, 6H).
實施例 419
(2S,4R)-4-(4- 溴 -2-(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯 ) 氨基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙醯胺基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟 :
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物419-1 (100 mg, 0.564 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三乙胺(114.26 mg, 1.13 mmol) 和甲基磺醯氯 (77.6mg, 0.677 mmol)。然後該反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入氯化銨水溶液 (20 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物419-2 (150 mg)。
MS (ESI) M/Z:256.2 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物419-2(140 mg, 0.548 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中加入疊氮化鈉 (53.49 mg, 0.822 mmol)。然後該反應系統升至80°C，攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物419-3 (100 mg).
MS (ESI) M/Z: 203.1 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氫氣保護，化合物419-3 (30 mg, 0.148 mmol) 溶於四氫呋喃 (2 mL) 中。隨後，向上述反應液中加入10%鈀/碳 (10 mg)。然後該反應系統在室溫下攪拌6小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。得到化合物419-4 (30 mg)。
MS (ESI) M/Z: 176.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物(2 S, 4R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.105 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入化合物419-4 (18.5 mg, 0.105 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (59.73 mg, 0.157 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (54.28 mg, 0.42mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物419-5 (70 mg)。
MS (ESI) M/Z: 753.3 [M+23] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物419-5 (70 mg, 0.096 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中。隨後，緩慢滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。得到化合物419-6 (60 mg, 收率99.35%)。
步驟F：在室溫條件下，將化合物419-6 (80 mg, 0.127 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲胺基)煙酸(19.34 mg, 0.127 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (72.3 mg, 0.190 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (82.14 mg, 0.635mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相柱純化得到標題化合物419 (27.5 mg)。
MS (ESI) M/Z: 764.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 - 8.75 (m, 0.8H), 8.69 (d, J= 4.8 Hz, 0.8H), 8.63 (d, J= 4.8 Hz, 0.2H), 8.57 - 8.48 (m, 0.2H), 8.26 (s, 0.2H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 0.8H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.53 (m, 4.8H), 7.16 - 7.03 (m, 0.2H), 6.91 - 6.80 (m, 0.8H), 6.71 (s, 0.2H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 4.76 - 3.95 (m, 5H), 3.93 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (s, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.48 - 2.14 (m, 3H), 1.16 - 0.86 (m, 6H).
實施例 420
(2S,4R)-N-(4- 溴 -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(4- 溴 -2-(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯 ) 氨基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙醯胺基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A: 在室溫條件下，氧氣保護，將化合物420-1 (525 mg, 2.73 mmol)、環丙基硼酸 (258 mg, 3.0 mmol)、吡啶 (216 mg, 2.73 mmol)、碳酸鈉 (435 mg, 4.1 mmol) 溶於乾燥的二氧六環 (14 mL) 中，繼續攪拌0.5小時。隨後，向上述溶液中加入醋酸銅 (498 mg, 2.73 mmol)，並在70°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物420-2 (56 mg)。
MS (ESI) M/Z: 232.0 [M+H] +。 步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物420-2 (56 mg, 0.24 mmol) 溶於乙醇 (2 mL) 和水 (2 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入鐵粉 (68 mg, 1.2 mmol) 和氯化銨 (65 mg, 1.2 mmol)。然後該反應系統在70°C條件下攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物420-3 (45 mg)。
MS (ESI) M/Z: 202.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將(2 S,4 R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (376 mg, 0.66 mmol)溶於乾燥的二氯甲烷 (6.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入吡啶 (43 mg, 0.55 mmol) 和二氯亞碸 (31 mg, 0.26 mmol)，並繼續攪拌2小時。然後向上述溶液中依次加入化合物420-3 (45 mg,0.22 mmol) 和三乙胺 (67 mg, 0.66 mmol)，並攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物420-4 (24 mg)。
MS (ESI) M/Z: 653.8 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物420-4 (24 mg, 0.03 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷(0.2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.1 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物420-5 (24 mg)。
MS (ESI) M/Z: 653.8 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將5-(甲胺基)煙酸 (7 mg, 0.05 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (23 mg, 0.06 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (26 mg, 0.2 mmol) 和化合物420-5 (24 mg, 0.04 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (9 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物420 (11.16 mg)。
MS (ESI) M/Z: 787.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03 - 9.59 (m, 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 8.10 - 7.49 (m, 5H), 6.97 - 6.61 (m, 1H), 6.26 - 5.84 (m, 1H), 4.79 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 3.39 (m, 8H), 3.29 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.20 - 0.81 (m, 10H).
實施例 422
(5- 溴 -2-(3R,5R)-5- 甲氧基 -1-(5-( 甲胺基 ) 煙鹼醯 ) 呱啶 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯 ) ((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C條件下，將化合物422-1 (25 g, 191 mmol) 溶於甲醇 (900 mL) 中。隨後，向上述溶液中緩慢滴加二氯亞碸 (80 g, 669 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮得到化合物422-2 (27 g, 收率97.5%)。
MS (ESI) M/Z: 146.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物422-2 (27 g, 186.2 mmol) 溶於二氯甲烷 (480 mL) 中。隨後，將上述溶液降至0°C，依次加入三乙胺 (56.3 g, 558.6 mmol) 和溴化苄 (37.7 g, 223.4 mmol)。然後該反應系統在50°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水 (200 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (200 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-3 (31 g, 收率70.9%)。
MS (ESI) M/Z: 236.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-3 (31 g, 131.9 mmol) 溶於二氯甲烷 (500 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三乙胺 (39.9 g, 395.7 mmol)、叔丁基二甲基氯矽烷 (23.9 g, 158.3 mmol) 和4-二甲氨基吡啶(158.6 mg, 1.3 mmol)。然後該反應系統在50°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮後，向所得殘餘物中加入水 (250 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (250 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-4 (21 g, 收率45.5%)。
MS (ESI) M/Z: 350.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-4 (21 g, 60.0 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (180 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入硼氫化鋰 (3.27 g, 150.0 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢加入冰水 (150 mL) 中淬滅，混合液用二氯甲烷 (150 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-5 (14 g, 收率72.7%)。
MS (ESI) M/Z: 322.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-5 (14 g, 43.6 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (150 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三乙胺 (13.2 g, 130.8 mmol) 和三氟乙酸酐 (13.7 g, 65.4 mmol)。然後該反應系統在90°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢加入冰水 (150 mL) 中淬滅，混合液用二氯甲烷 (150 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-6 (7.3 g, 收率52.1%)。
MS (ESI) M/Z: 322.0 [M+H] +。
步驟F：在室溫條件下，將化合物422-6 (850 mg, 2.64 mmol) 溶於無水乙醇 (13 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (85 mg)。然後該反應系統置換氫氣三次，繼續攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，反應液過濾，減壓濃縮得到化合物422-7粗品 (610 mg,)。
MS (ESI) M/Z: 232.2 [M+H] +。
步驟G：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-7 (610 mg, 2.64 mmol) 溶於二氯甲烷 (13 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三乙胺 (799.9 mg, 7.9 mmol) 和二碳酸二叔丁酯 (863.3 g, 3.96 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢加入冰水 (15 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-8 (600 mg, 收率68.6%)。
MS (ESI) M/Z: 354.0 [M+23]。
步驟H：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-8 (600 mg, 1.81 mmol) 溶於二氯甲烷 (9 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入三乙胺 (548.4 mg, 5.4 mmol) 和甲基磺醯氯 (310.0 mg, 2.71 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢加入冰水 (10 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (6 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物422-9 (700 mg, 收率95.1%)。
步驟I：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-9 (700 mg, 1.71 mmol) 溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺 (8mL) 中。隨後向上述溶液中加入疊氮化鈉 (330.4 mg, 5.1 mmol)。然後該反應系統在70°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液緩慢加入水 (25 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-10 (320 mg, 收率52.6%)。
MS (ESI) M/Z: 257.2 [M-99]。
步驟J：在室溫條件下，將化合物422-10 (320 mg, 0.90 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (10 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入1 M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (0.99 mL, 0.99 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液緩慢加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-11 (150 mg, 收率68.8%)。
MS (ESI) M/Z: 143.2 [M-99]。
步驟K：在室溫條件下，將化合物422-11 (150 mg, 0.62 mmol) 溶於碘甲烷 (3 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氧化銀 (214.8 mg, 0.93 mmol)。然後該反應系統在60°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物422-12 (130 mg, 收率81.9%)。
MS (ESI) M/Z: 157.2 [M-99]。
步驟L：在室溫條件下，將化合物422-12 (130 mg, 0.51 mmol) 溶於無水甲醇 (5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (25 mg)，然後該反應系統置換氫氣三次，繼續攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，減壓濃縮。得到化合物422-13 粗品(130 mg)。
MS (ESI) M/Z: 231.2 [M+H] +。
步驟M：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-13 (130 mg, 0.56 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基) ((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (201 mg, 0.56 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (216.7 mg, 1.68 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (8 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物422-14 (95 mg, 收率29.7%)。
MS (ESI) M/Z: 471.2 [M-99]。 步驟N：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物422-14 (95 mg, 0.16 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL) 和二氯甲烷 (0.8 mL) 中。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物422-15粗品 (78 mg)。
MS (ESI) M/Z: 471.0 [M+H] +。
步驟O：在室溫條件下，將化合物422-15 (78 mg, 0.16 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (24 mg, 0.16 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (68.4 mg, 0.18 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (61.9 mg, 0.48 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物422 (30.2 mg, 收率31.2%)。
MS (ESI) M/Z: 605.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 3H), 6.77 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.64 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 3.30 - 2.80 (m, 6H), 2.70 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.47 - 1.63 (m, 3H), 1.28 - 0.87 (m, 6H).
實施例 424
(2S,4R)- N-(4- 溴 -1-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(4- 溴 -2-(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙醯胺基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物424-1 (213 mg, 1.73 mmol)、4-溴-3-硝基-1 H-吡唑 (300 mg, 1.57 mmol)、碳酸鈉 (250 mg, 2.36 mmol) 和吡啶 (124 mg, 1.57 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (8 mL) 中，並攪拌30分鐘。然後向上述溶液中加入醋酸銅 (286 mg, 1.57 mmol)，並在70°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅。混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得混合物用矽膠柱層析純化得到化合物424-2 (110 mg)。
MS (ESI) M/Z: 269.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物424-2 (110 mg, 0.41 mmol)、鐵粉 (115 mg, 2.05 mmol) 和氯化銨固體 (110 mg, 2.05 mmol) 溶於EtOH/H 2O (v/v, 1/1, 2.1 mL) 中。然後該反應液在90°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅。混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物424-3 (80 mg)。
MS (ESI) M/Z: 239.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物 (2 S,4 R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (80 mg, 0.14 mmol)、吡啶 (28 mg, 0.35 mmol) 和二氯亞碸 (20 mg, 0.17 mmol) 溶於二氯甲烷(0.7 mL) 中，並攪拌1小時。然後向上述溶液中依次加入化合物424-3 (40 mg, 0.17 mmol) 和三乙胺 (43 mg, 1.4 mmol)，並繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅。混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得混合物用矽膠柱層析純化  得到化合物424-4 (40 mg)。
MS (ESI) M/Z: 690.9 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物424-4 (40 mg, 0.05 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.5 mL) 中。隨後，在冰水浴條件下，向上述溶液中加入 4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.25 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將上述反應液減壓濃縮，得到化合物424-5 (25 mg)。
MS (ESI) M/Z: 691.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物424-5 (8 mg, 0.05 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，在冰水浴條件下，向上述溶液中依次加入 N, N-二異丙基乙胺 (26 mg, 0.2 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (19 mg, 0.05 mmol) 和 (2 S,4 R)- N-(4-溴-1-(吡啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯基)氨基)吡咯烷-2-甲醯胺 (25 mg, 0.04 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物424 (1.86 mg)。
MS (ESI) M/Z: 824.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 - 9.95 (m, 1H), 9.06 (d, J= 2.4 Hz, 0.75H), 9.01 (d, J= 2.0 Hz, 0.25H), 8.88 (d, J= 2.8 Hz, 0.75H), 8.83 (s, 0.25H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 3H), 6.93 - 6.63 (m, 1H), 6.26 - 6.06 (m, 1H), 4.86 - 3.36 (m, 7H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 -2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.12 - 0.87 (m, 6H).
實施例 427
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯 ) 氨基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙醯胺基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C條件下，將化合物366-3 (108 mg, 0.19 mmol) 和2-三氟甲基-4-氨基吡啶 (30 mg, 0.19 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入吡啶 (45 mg, 0.57 mmol) 和1-丙基磷酸酐 (154 mg, 0.29 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物427-2 (100 mg)。
MS (ESI) M/Z: 715.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物427-2 (100 mg, 0.14 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.4 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.7 mL，2.80 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。得到化合物427-3（86 mg）。
MS (ESI) M/Z:615.0 [M+H] +。
步驟C：在0°C條件下，將化合物427-3 (80 mg, 0.13 mmol) 和5-(甲氨基)煙酸 (24 mg, 0.16 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.3 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (61 mg, 0.16 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺 (84 mg, 0.65 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物427 (36.66 mg)。
MS (ESI) M/Z: 749.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 - 10.89 (m, 0.8H), 10.67 (s, 0.2H), 8.71 - 8.57 (m, 1H), 8.47 - 8.16 (m, 1.8H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.48 (m, 3.2H), 6.97 - 6.81 (m, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 6.29 - 6.13 (m, 0.8H), 6.11 - 6.00 (m, 0.2H), 4.81 - 4.64 (m, 0.8H), 4.57 - 4.44 (m, 0.2H), 4.43 - 3.36 (m, 6.5H), 3.30 - 3.14 (m, 0.5H), 2.94 - 2.53 (m, 4H), 2.49 - 2.15 (m, 3H), 1.13 - 0.83 (m, 6H).
實施例 428
(2S,4R)-4-(4- 溴 -2-(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯 ) 氨基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙醯胺基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (245 mg, 0.43 mmol)、2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 (70 mg, 0.43 mmol)、吡啶 (170 mg, 2.15 mmol) 溶於乾燥的1,4-二氧六環 (2 mL) 中。隨後，將反應系統溶液降溫至0°C，加入三氯氧磷 (198 mg, 1.29 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌0.5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物428-2 (120 mg)。
MS (ESI) M/Z: 616.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物428-2 (120 mg, 0.03 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷(0.8 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物428-3 (110 mg)。
MS (ESI) M/Z: 616.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將5-(甲胺基)煙酸 (33 mg, 0.22 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺溶液 (4 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (103 mg, 0.27 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (116 mg, 0.9 mmol) 和化合物428-3 (110 mg, 0.18 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (9 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物428 (43.18 mg)。
MS (ESI) M/Z: 750.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.79 - 11.61 (m, 0.8H), 11.48 - 11.34 (m, 0.2H), 9.00 - 8.84 (m, 1H), 8.40 - 7.46 (m, 6H), 6.99 - 6.77 (m, 0.8H), 6.66 (s, 0.2H), 6.21 (s, 0.8H), 6.10 (s, 0.2H), 4.96 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 3.42 (m, 6.2H), 3.28 - 3.07 (m, 0.8H), 2.90 - 2.68 (m, 3.5H), 3.59 - 2.54 (m, 0.5H), 2.49 - 2.09 (m, 3H), 1.21 - 0.81 (m, 6H).
實施例 434
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-N-((1S,3R)-3- 甲氧基環戊基 )-1-(5-( 甲胺基 ) 煙鹼基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物434-1 (200 mg, 1.5 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (125 mg, 3.1 mmol)，並攪拌30分鐘。然後向上述反應溶液中加入溴化苄 (590 mg, 3.5 mmol)，並在室溫條件下繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢加入冰水 (50 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物434-2 (300 mg)。
MS (ESI) M/Z: 282.2 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物434-2 (320 mg, 1.2 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (90 mg, 2.2 mmol)，並攪拌30分鐘。然後向上述反應溶液中加入碘甲烷 (310 mg, 2.2 mmol)，並在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢滴加入冰水 (40 mL) 中淬滅，混合液用二氯甲烷 (40 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物434-3 (320 mg)。
MS (ESI) M/Z: 296.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物434-3 (100 mg, 0.34 mmol) 溶於甲醇 (2.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (20 mg)。然後該反應系統在氫氣氣氛下繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，減壓濃縮得到化合物434-4 (35 mg)。
MS (ESI) M/Z: 116.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物434-4 (35 mg, 0.30 mmol) 和(2 S,4 R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (171 mg, 0.3 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (138 mg, 0.36 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (120 mg, 0.90 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物434-5 (124 mg)。
MS (ESI) M/Z: 568.0 [M-99]。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物434-5 (122 mg, 0.18 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷 (2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.8 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物434-6 (110 mg)。
MS (ESI) M/Z: 567.8 [M+H] +。
步驟F：在室溫條件下，將化合物434-6 (110 mg, 0.18 mmol) 和5-(甲胺基)煙酸 (30 mg, 0.20 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (100 mg, 0.26 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (85 mg, 0.6 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物434 (15.5 mg)。
MS (ESI) M/Z: 702.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 8.21 (s, 0.6H), 8.06 - 7.90 (m, 1.6H), 7.86 - 7.53 (m, 3.4H), 6.89 - 6.76 (m, 0.6H), 6.67 (s, 0.4H), 6.24 - 6.12 (m, 0.6H), 6.11 - 6.02 (m, 0.4H), 4.61 - 4.11 (m, 2.6H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.35 (m, 6H), 3.27 - 3.06 (m, 3.4H), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 0.4H), 2.48 - 2.37 (m, 0.6H), 2.34 - 1.96 (m, 3H), 1.91- 1.18 (m, 5H), 1.16 - 0.86 (m, 6H).
實施例 436
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 )-N-(6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (153.9 mg, 0.27mmol) 和6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺 (30 mg, 0.18mmol) 溶於二氯甲烷 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入三氯氧磷 (82.6mg, 0.54 mmol) 和吡啶 (71 mg, 0.9 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物436-2 (124.7 mg, 收率96 %)。
MS (ESI) M/Z: 616.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物436-2 (124.7 mg, 0.17 mmol) 溶於二氯甲烷 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (1 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，反應液減壓濃縮得到化合物436-3 粗品。
MS (ESI) M/Z: 616.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將5-(甲氨基)煙酸 (40 mg, 0.27 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.24 mL, 1.33 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (140 mg, 0.37 mmol) 和化合物436-3 (164 mg, 0.27 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物436 (53.01 mg, 收率26.6%)。
MS (ESI) M/Z: 750.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.978 (s, 0.8H), 11.48 (s, 0.2H), 9.16 (s, 0.8H), 9.10 (s, 0.2H), 8.56 - 8.40 (m, 0.8H), 8.39 - 8.13 (m, 1.2H), 8.05 - 7.99 (m, 0.8H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 2.2H), 6.95 - 6.83 (m, 0.8H), 6.65 (s, 0.2H), 6.27 - 6.14 (m, 0.8H), 6.13 - 6.02 (m, 0.2H), 4.87 (s, 0.8H), 4.71 (s, 0.2H), 4.51 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.44 (m, 3H), 3.29 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.68 (m, 3.4H) , 2.65 - 2.55 (m, 0.6H) , 2.46 - 2.12 (m, 3H) , 1.19 - 0.83 (m, 6H).
實施例 437
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-N-((S)-1- 甲基 -5- 氧吡咯烷 -3- 基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙醯胺基 ) 吡咯烷基 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物437-1 (80 mg, 0.40 mmol) 溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉 (36.0 mg, 0.6 mmol)， 並攪拌30分鐘。然後向上述溶液中加入碘甲烷 (113.6 mg, 0.80 mmol)，升至室溫，繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示產物生成後，將反應液緩慢滴加入水 (20 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (8 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物437-2 (45 mg, 收率52.5%)。
MS (ESI) M/Z: 215.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物437-2 (45 mg, 0.21 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL) 和二氯甲烷 (1.0 mL) 中。然後反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物437-3粗品 (24 mg)。
MS (ESI) M/Z: 115.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物437-3 (24 mg, 0.21 mmol) 和(2 S,4 R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (123.9 mg, 0.21 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (117.8 mg, 0.31 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (81.3 mg, 0.63 mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物437-4 (110 mg, 收率78.6%)。
MS (ESI) M/Z: 567.0 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物437-4 (55 mg, 0.08 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.0 mL) 和二氯甲烷 (2.0 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物437-5 (44 mg, 收率97.1%)。
MS (ESI) M/Z: 567.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物437-5 (44 mg, 0.08 mmol) 和5-(甲胺基)煙酸 (12.0 mg, 0.08 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (38 mg, 0.10 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (31.0 mg, 0.24 mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (25 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物437 (25.3 mg, 收率45.2%)。
MS (ESI) M/Z: 701.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 - 8.41 (m, 0.7H), 8.38 - 8.13 (m, 1.3H), 8.07 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.52 (m, 3H), 6.93 - 6.77 (m, 0.65H), 6.68 (s, 0.35H), 6.27 - 6.06 (m, 1H), 4.58 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.38 (m, 5.7H), 3.29 - 3.02 (m, 1.3H), 3.01 - 2.59 (m, 8H), 2.48 - 1.99 (m, 3.7H), 1.86 - 1.68 (m, 0.3H), 1.24 - 1.10 (m, 3H), 1.09 - 0.83 (m, 3H).
實施例 438
(2S,4R)-N-(4- 溴 -1-(2,6- 二甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物438-1 (500 mg, 3.8 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中。 隨後，向上述溶液中依次加入吡啶 (1.2 g, 15.2 mmol)、對甲苯磺醯氯 (1.45 g, 7.60 mmol) 和4-二甲氨基吡啶 (46 mg, 0.38 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物438-2 (500 mg, 收率46%)。
MS (ESI) M/Z: 307.0 [M+23] +。
步驟 B ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物438-2 (200 mg, 0.65 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3.3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入1,4-二溴-3-硝基-1 H-吡唑 (78 mg, 0.41 mmol) 和碳酸鉀 (113 mg, 0.82 mmol)。然後該反應系統在80°C攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 = 15/1)得到化合物438-3 (60 mg, 收率30%)。
MS (ESI) M/Z: 304.0 [M+H] +。
步驟 C ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物438-3 (60 mg, 0.20 mmol) 溶於乙醇 (3 mL) 和水 (3 mL) 中。 隨後，向上述溶液中加入鐵粉 (56 mg, 1 mmol)和氯化銨 (56 mg, 1 mmol)。然後該反應系統在90°C下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液熱過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物438-4 (40 mg, 收率73%)。
MS (ESI) M/Z: 274.4 [M-99]。
步驟 D ：在室溫條件下，將化合物438-4 (40 mg, 0.15 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入(2 S,4 R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (86 mg, 0.15 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (76 mg, 0.20 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物438-5 (70 mg, 收率64%)。
MS (ESI) M/Z: 728.8 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物438-5 (70 mg, 0.80 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到438-6 (60 mg, 收率73 %)。
步驟 F ：在室溫條件下，將化合物438-6 (60 mg, 0.10 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-甲氨基煙酸 (11 mg, 0.07 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (37 mg, 0.10 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (36 mg, 0.28 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物438 (13.44 mg, 收率19%)。
MS (ESI) M/Z: 682.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.23 - 9.42 (m, 1H), 8.33 - 7.38 (m, 6H), 6.98 - 6.59 (m, 1H), 6.36 - 5.96 (m, 1H), 4.88 - 3.41 (m, 10H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.61 (m, 4H), 2.46 - 2.11 (m, 5H), 1.67 - 1.40 (m, 2H), 1.21 - 0.82 (m, 12H).
實施例 439
(5- 溴 -2-(((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(3- 甲基 -1H- 吡唑並 [3,4-c] 吡啶 -4- 羰基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A: 在室溫條件下，將化合物439-1 (1 g, 4.7 mmol) 溶於乙醇 (30 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入三乙胺 (6.5 mL, 47 mmol) 和 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (575 mg, 0.7 mmol)。氫氣保護，然後該反應系統在85°C，30MPa壓力條件下攪拌20小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾並用甲醇 (20 mL × 3次) 洗滌，所得濾液用矽膠柱層析純化得到產物439-2 (808 mg,，收率83%)。
MS (ESI) M/Z: 206.0 [M+H] +。
步驟 B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物439-2 (868 mg, 4.21 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中。隨後，將氫氧化鋰 (530 mg, 12.6 mmol) 溶於水（10 mL）並加入至上述溶液中。然後該反應系統繼續攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，在0°C條件下，向反應液中滴加稀鹽酸調節pH至4，隨後，將上述溶液減壓濃縮,向所得殘餘物中加入甲醇 (2 mL) 和水 (15 mL)，過濾得到化合物439-3 (702 mg, 收率96%)。
MS (ESI) M/Z: 178.2 [M+H] +。
步驟 C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物439-3 (60 mg, 0.33 mmol) 和 (5-溴-2-((3 S,4 S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (103 mg, 0.23 mmoL) 溶於乙腈 (1.6 mL) 中。隨後，將上述溶液中依次加入 N-甲基咪唑 (94 mg, 1.15mmol) 和四甲基氯代脲六氟磷酸酯 (92 mg, 0.33mmol)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 2次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物439 (55.39 mg, 收率47%)。
MS (ESI) M/Z: 616.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (s, 1H), 9.13 - 8.94 (m, 1H), 8.33 - 8.00 (m, 2H), 7.80 - 7.31 (m, 2H), 4.52 - 4.34 (m, 0.4H), 4.29 - 3.42 (m, 7.6H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 2.7H), 2.99 - 2.70 (m, 1.3H), 2.61 - 2.54 (m, 0.3H), 2.45 - 2.30 (m, 3.7H), 1.23 - 0.93 (m, 5H), 0.89 - 0.71 (m, 1H).
實施例 440
((3S,4S)-3-((4- 溴 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-4- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 )(5-( 甲氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在室溫條件下，將化合物440-1 (1.5 g, 3.41 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (17 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入疊氮鈉 (443 mg, 6.82 mmol)。然後該反應系統在80°C攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物440-2 (1 g, 收率60%)。
MS (ESI) M/Z: 384.40 [M-99]。
步驟 B ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物440-2 (40 mg, 0.08 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入碘甲烷 (12 mg, 0.08 mmol) 和碳酸鉀 (22 mg, 0.16 mmol)。然後該反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物440-3 (30 mg, 收率75%)。
MS (ESI) M/Z: 398.5 [M-99]。
步驟 C ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物440-3 (40 mg, 0.08 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.4 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮得到440-4 (30 mg, 收率94 %)。
MS (ESI) M/Z: 398.4 [M+H] +。
步驟 E ：在室溫條件下，將化合物440-4 (30 mg, 0.08 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-甲氨基煙酸 (12 mg, 0.08 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (43 mg, 0.11 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (45 mg, 0.32 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物440 (10.45 mg, 收率25%)。
MS (ESI) M/Z: 531.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 - 8.15 (m, 2H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), δ 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 0.45H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 0.55H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 0.45H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 0.55H), 6.84 (t, J= 2.0 Hz, 0.45H), 6.80 (t, J= 2.0 Hz, 0.55H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 4.49 (s, 1.6H), 4.47 (s, 1.4H), 3.89 - 3.82 (m, 0.6H), 3.81 - 3.46 (m, 4.2H), 3.43 - 3.35 (m, 1.2H), 3.22 (s, 1.6H), 3.12 (m, 1.4H), 2.70 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
實施例 441
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2 ， 6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 -N-(6- 氯嘧啶 -4- 基 )-1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (150 mg, 0.26mmol) 和6-氯嘧啶-4-胺 (31.02 mg, 0.17mmol) 溶於二氯甲烷 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入三氯氧磷 (78 mg, 0.51 mmol) 和吡啶 (0.07 mL 0.85 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物441-2 (110 mg, 收率95%)。
MS (ESI) M/Z: 583.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物441-2 (110 mg, 0.16 mmol) 溶於二氯甲烷 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (1 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物441-3 (90 mg, 收率96%)。
MS (ESI) M/Z: 583.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將5-(甲氨基)煙酸 (15.6 mg, 0.1 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.07 mL, 0.43 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (45 mg, 0.12 mmol) 和化合物441-3 (50 mg, 0.09 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物441 (26.63 mg, 收率43.3%)。
MS (ESI) M/Z: 716.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.81 (s, 0.8H), 8.74 (s, 0.2H), 8.32 - 7.72 (m, 4H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 0.8H), 6.65 (s, 0.2H) , 6.27 - 6.15 (m, 0.8H), 6.13 - 6.05 (s, 0.2H) , 4.84 (s, 0.8H), 4.72 - 4.55 (m, 0.2H), 4.45 - 3.39 (m, 6.8H), 3.26 - 3.17 (m, 0.2H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.16 (m, 3H), 1.19 - 0.82 (m, 6H).
實施例 442
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 -N-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (150 mg, 0.26mmol) 和2-氯嘧啶-4-胺 (31.02 mg, 0.17mmol) 溶於二氯甲烷 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入三氯氧磷 (78 mg, 0.51 mmol) 和吡啶 (0.07 mL 0.85 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物442-2 (76 mg, 收率66 %)。
MS (ESI) M/Z: 583.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物442-2 (76 mg, 0.13 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.65 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (0.65 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物442-3粗品 (80 mg)。
MS (ESI) M/Z: 583.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將5-(甲氨基)煙酸 (31.4 mg, 0.21 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.18 mL, 1.05 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (110 mg, 0.29 mmol) 和化合物442-3 (80 mg, 0.13 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物442 (4.31 mg, 收率4.6%)。
MS (ESI) M/Z: 716.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.31 - 7.80 (m, 3.8H), 7.70 - 7.53 (m, 2.2H), 6.96 - 6.79 (m, 0.8H), 6.65 (s, 0.2H), 6.19 (s, 0.8H), 6.08 (s, 0.2H), 4.90 - 4.52 (m, 1H), 4.45 - 3.42 (m, 6H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3.5H), 2.63 - 2.55 (m, 0.5H), 2.46 - 2.16 (m, 3H), 1.16 - 0.84 (m, 6H).
實施例 443
(5- 溴 -2-((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(5-(( 甲基 -d3) 氨基 ) 煙鹼醯基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物443-1 (1 g, 45.58 mmol)、三乙胺 3.72 g, 36.8 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (446 mg, 0.55 mmol) 溶於甲醇 (18 mL) 中。然後該反應系統置換一氧化碳3次，在90°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，減壓濃縮，向所得殘餘物中加水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (30 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物443-2 (600 mg, 收率65%)。
MS (ESI) M/Z: 253.2 [M+H] +。
步驟B: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物443-2 (600 mg, 2.38 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (12 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (190 mg, 4.76 mmol)，並攪拌30分鐘。然後加入氘代碘甲烷 (521 mg, 3.57 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將上述溶液降緩慢滴加到冰水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物443-3 (359 mg, 收率56%)。
MS (ESI) M/Z: 270.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物443-3 (120 mg, 0.13 mmol) 溶於乾燥的二氯甲烷溶液 (2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.1 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮，得到化合物443-4 粗品(76 mg)。
MS (ESI) M/Z: 170.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物443-4 (76 mg, 0.45 mmol) 和氫氧化鋰 (95 mg, 2.25 mmol) 溶於四氫呋喃 (1 mL)、無水甲醇 (0.5 mL) 和水 (0.25 mL) 中。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將上述溶液降溫至0°C，然後用1M的鹽酸調節pH至3，減壓濃縮，得到化合物443-5 (39 mg, 收率56%)。
MS (ESI) M/Z: 156.2 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物443-5 (39 mg, 0.25 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (120 mg, 0.32 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (135 mg, 1.1 mmol) 和(5-溴-2-((3 S,4 S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (95 mg, 0.21 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物443 (40.75 mg, 收率33%)。
MS (ESI) M/Z: 594.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.24 (m, 1H), 6.95 - 6.76 (m, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 4.49 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.37 (m, 8H), 3.29 - 3.04 (m, 4H), 2.99 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 0.5H), 2.47 - 2.36 (m, 0.5H), 1.26 - 0.84 (m, 6H).
實施例 444
(5- 溴 -2-(((3S,4S)-1-(3- 氯 -1H- 吡唑並 [3,4-c] 吡啶 -4- 羰基 )-4- 甲氧基吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A: 在室溫條件下，將化合物444-1 (1.8 g, 9.1 mmol)、三乙胺 (9.2 g, 91 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (1.1 g, 1.36 mmol) 溶於乙醇 (50 mL) 中。然後該反應系統置換一氧化碳3次，在90°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (30 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物444-2 (1.1 g, 收率65%)。
MS (ESI) M/Z: 192.2 [M+H] +。
步驟B: 在室溫條件下，氮氣保護，將化合物444-2 (800 mg, 4.19 mmol) 溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺 (21 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入 N-氯代丁二醯亞胺 (1.1 g, 8.38 mmol)。然後該反應系統在40°C條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將上述溶液降緩慢滴加到冰水 (80 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物444-3 (200 mg, 收率21%)。
MS (ESI) M/Z:226.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物444-3 (35 mg, 0.16 mmol) 和氫氧化鋰 (33 mg, 0.78 mmol) 溶於四氫呋喃 (1 mL)、無水甲醇 (0.5 mL) 和水 (0.25 mL) 中。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將上述溶液降溫至0°C，然後用1M的鹽酸調節pH至3，減壓濃縮，得到化合物444-4 (30 mg, 收率94%)。
MS (ESI) M/Z:156.2 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物444-4 (30 mg, 0.25 mmol)、(5-溴-2-((3 S,4 S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (57 mg, 0.13 mmol)、 N, N, N', N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (110 mg, 0.39 mmol) 和 N-甲基咪唑 (53 mg, 0.65 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 中。然後該反應系統在50攝氏條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (35 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (15 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物444 (40.75 mg, 收率33%)。
MS (ESI) M/Z: 636.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.57 - 7.99 (m, 2H), 7.84 - 7.32 (m, 2H), 4.50 - 3.75 (m, 7H), 3.17 - 2.70 (m, 6H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 1.26 - 0.72 (m, 6H).
實施例 445
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-N-(5- 溴嘧啶 -2- yl)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物366-3 (198 mg, 0.38 mmol) 和5-溴嘧啶-2-胺 (50 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.45 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入三氯氧磷 (133 mg, 0.87 mmol) 和吡啶 (0.11 mL 1.45 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物445-2 (213 mg, 收率86 %)。
MS (ESI) M/Z: 627.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物445-2 (213 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 1.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (1.5 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物445-3 (181 mg, 收率70%)。
MS (ESI) M/Z: 627.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將5-(甲氨基)煙酸 (52.8 mg, 0.35 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.26 mL, 1.45 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 0.41 mmol) 和化合物445-3 (181 mg, 0.29 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物445 (21.06 mg, 收率9.5%)。
MS (ESI) M/Z: 762.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.03 (s, 0.7H), 10.79 (m, 0.3H), 8.89 - 8.64 (m, 2H), 8.29 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 1.3H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 6.93 - 6.78 (m, 0.7H), 6.66 (s, 0.3H), 6.19 (s, 0.7H), 6.08 (s, 0.3H), 5.05 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 3.41 (m, 6H), 3.28 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.56 (m,4H), 2.46 –- 1.99 (m, 3H), 1.14 - 0.74 (m, 6H).
實施例 446
(5- 溴 -2-((3S,4S)-1-(5-( 甲氨基）煙鹼基 )-4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 ) ((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C、氮氣保護下，將化合物446-1 (70 mg, 0.29 mmol) 溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉 (17.3 mg, 0.43 mmol)， 並攪拌30分鐘。然後向上述溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷 (120 mg, 0.87 mmol)，升至室溫，繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示產物生成後，將反應液緩慢滴加入水中 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (5 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物446-2 (64 mg, 收率73.5%)。
MS (ESI) M/Z: 323.2 [M+Na] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物446-2 (64 mg, 0.21 mmol) 溶於甲醇 (4 mL) 中。隨後，向上述反應液中加入二氧化鉑 (12 mg)。然後該反應系統在氫氣氣氛下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物446-3粗品 (59 mg)。
MS (ESI) M/Z: 275.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物446-3 (59 mg, 0.21mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基) ((2 S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (75.6 mg, 0.21 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (80.0 mg, 0.62 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物446-4 (65 mg, 收率50.4%)。
MS (ESI) M/Z: 515.1 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物446-4 (65 mg, 0.11 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL) 和二氯甲烷 (1.0 mL) 中。然後該反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物446-5 粗品(59 mg)。
MS (ESI) M/Z: 515.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫下，將化合物446-5 (59 mg, 0.11 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (16.5 mg, 0.11 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (50.1 mg, 0.13 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺 (42.6 mg, 0.33mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物446 (35.7 mg, 收率50.1%)。
MS (ESI) M/Z: 649.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.22 (m, 3H), 6.89 - 6.51 (m, 1H), 6.29 - 5.88 (m, 1H), 4.61 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.38 (m, 9H), 3.27 - 3.00 (m, 6H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.71 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 1.67 (m, 2H), 1.37 - 0.80 (m, 6H).
實施例 447
(5- 溴 -2-((3R,5S)-5-( 甲氧基甲基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物447-1 (1 g, 4.08 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中。 隨後，向上述溶液中加入三乙胺 (824 g, 8.16 mmol) 和甲磺醯氯 (808 g, 6.12 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物447-2 (1.2 g, 收率91%)。
MS (ESI) M/Z: 346.0 [M+23] +。
步驟 B ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物447-2 (1.2 g, 3.52 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (3.3 mL) 中。隨後，向上述溶液加入疊氮鈉 (457 mg, 7 mmol)。然後該反應系統在80°C攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物447-3 (700 mg, 收率73%)。
MS (ESI) M/Z: 293.1 [M+23] +。
步驟 C ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物447-3 (700 mg, 2.58 mmol) 溶於四氫呋喃 (18 mL) 中。 隨後，向上述溶液中緩慢加入四氫鋁鋰 (2 mL, 5.16 mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物447-4 (600 mg, 收率96%)。
MS (ESI) M/Z: 265.2 [M+23] +。
步驟 D ：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物447-4 (600 mg, 2.48 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉 (994 mg, 8.28 mmol)，並攪拌30 分鐘。然後向上述溶液加入碘甲烷 (1.18 g, 8.28 mmol)，繼續攪拌0.5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物447-5 (90 mg, 收率13%)。
MS (ESI) M/Z: 279.1 [M+23] +。
步驟 E ：在室溫條件下，將化合物447-5 (90 mg, 0.35 mmol) 溶於甲醇 (5 mL)中。 隨後，向上述溶液中加入二氧化鉑 (9 mg )。然後該反應系統在氫氣氣氛下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。得到化合物447-6 (30 mg, 收率37%)。
MS (ESI) M/Z: 175.2 [M-55]。
步驟 F ：在室溫條件下，將化合物447-6 (30 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (47 mg, 0.13 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (50 mg, 0.39 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物447-7 (50 mg, 收率67%)。
MS (ESI) M/Z: 471.0 [M-99]。
步驟 G ：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物447-7 (50 mg, 0.09 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL)。然後該反應系統繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到447-8粗品 (50 mg)。
MS (ESI) M/Z: 471.0 [M+H] +。
步驟 H ：在室溫條件下，將化合物447-8 (50 mg, 0.11 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-甲氨基煙酸 (16 mg, 0.11 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (59 mg, 0.15 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (71 mg, 0.55 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌5分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物447 (10.99 mg, 收率16%)。
MS (ESI) M/Z: 603.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.35 (m, 3H), 6.93 - 6.61 (m, 1H), 6.13 (s 1H), 4.52 - 3.45 (m, 8H), 3.30 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 1.27 - 0.81 (m, 6H).
實施例 448
(5- 溴 -2-(3R,5R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯基 )-5-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 呱啶 -3- 氨基 )-3- 硝基苯基 ) ((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物448-1 (1 g, 11.4 mmol) 溶於二氯甲烷溶液 (25 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢依次加入三乙胺(3.45 g, 34.2 mmol) 和甲基磺醯氯(1.95 g, 17.1 mmol)。然後該反應系統在室溫下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液濃縮後緩慢加入冰水 (25 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物448-2 (1.2 g, 收率63.4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.36 - 5.26 (m, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H).
步驟B：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物448-2 (760 mg, 4.57 mmol) 溶於無水 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉 (274 mg, 6.85 mmol)，並攪拌30分鐘。然後加入 (3 R,5 R)-3-疊氮-5-羥基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (1.1 g, 4.57 mmol)，升至70°C，繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示產物生成後，將反應液緩慢滴加入水 (20 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物448-3 (30 mg, 收率2.1%)。
MS (ESI) M/Z: 213.0 [M-99]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物448-3 (30 mg, 0.96 mmol) 溶於甲醇 (2 mL) 中。隨後，向上述反應液中加入二氧化鉑 (6 mg)。然後該反應系統在氫氣氣氛下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物448-4 (25 mg, 收率91.1%)。
MS (ESI) M/Z: 231.2 [M-55]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物448-4 (25 mg, 0.09 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基) ((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (36.1 mg, 0.1 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (39.0 mg, 0.3 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物448-5 (35 mg, 收率62.1%)。
MS (ESI) M/Z: 527.2 [M-99]。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物448-5 (35 mg, 0.056 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.3 mL) 和二氯甲烷 (0.6 mL) 中。然後該反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物448-6粗品 (32 mg)。
MS (ESI) M/Z: 527.0 [M+H] +。
步驟F：在室溫條件下，將化合物448-6 (32 mg, 0.06 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (9.0 mg, 0.06 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (26.6 mg, 0.07 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (23.2 mg, 0.18mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物448 (14.6 mg, 收率36.8%)。
MS (ESI) M/Z: 660.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 - 8.07 (m, 1H), 8.03 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.18 (m, 3H), 6.95 - 6.65 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.60 - 3.93 (m, 3H), 3.89 - 3.46 (m, 10H), 3.19 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 1.58 (m, 4H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 1.01 (brs, 3H).
實施例 449
(5- 溴 -2-(((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(2- 甲基 -3H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -7- 羰基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 ) -3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉代 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C條件下，將化合物449-1 (2.5 g, 18.11 mmol) 溶於濃硫酸 (24 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入硝酸鉀 (1.8 g, 18.11 mmol)，升至30°C，攪拌30分鐘，再升溫到70°C，繼續攪拌3小時。然後將反應系統冷卻到0°C，加入乙醇 (9.5 mL)，升至60°C，攪拌18小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液滴加到冰的到醋酸鉀溶液中淬滅，再用飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH為7~8。混合液用乙酸乙酯 (100 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (500 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物449-2 (880 mg, 收率23%)。
MS (ESI) M/Z: 212.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物449-2 (880 mg, 4.17 mmol) 溶於乙醇 (21 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (88 mg)。然後該反應系統在氫氣氛圍下繼續攪拌6小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物449-3 (725 mg, 收率95.6%)。
MS (ESI) M/Z: 182 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物449-3 (245 mg, 1.35 mmol) 和1,1,1-三乙氧基乙烷 (2.18 g, 13.5 mmol) 溶於醋酸 (2.5 mL) 中。然後該反應系統在120°C條件下攪拌8小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物449-4 (231 mg, 收率83%)。
MS (ESI) M/Z: 206.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物449-4 (231 mg, 1.13 mmol) 溶於四氫呋喃 (5.6 mL) 和水 (2.8 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰 (94 mg, 2.25 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌8小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物449-5 (197 mg, 收率98%)。
MS (ESI) M/Z: 178.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物449-5 (63 mg, 0.36 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.2 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.13 mL, 0.72 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (182 mg, 0.48 mmol) 和(5-溴-2-(((3 S,4 S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉代)甲酮 (109 mg, 0.24 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (3 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物449 (4.67 mg, 收率3.2%)。
MS (ESI) M/Z: 616.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 - 12.63 (m, 1H), 8.94 - 8.74 (m, 1H), 8.53 - 8.12 (m, 2H), 7.83 - 7.25 (m, 2H), 4.54 - 3.51 (m, 7H), 3.31 - 2.76 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.45 - 1.70 (m, 1H), 1.30 - 0.63 (m, 6H).
實施例 450
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼基 )-N-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物450-1 (1.0 g, 5.49 mmol) 溶於甲醇 (50 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入醋酸鉀 (808.2 mg, 8.24 mmol)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀 (4.0 g, 5.49mmol)，然後該反應系統在一氧化碳氣氛、80°C條件下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，減壓濃縮。向所得殘餘物中加入水 (50 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (30 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物450-2 (370 mg, 收率32.7%)。
MS (ESI) M/Z: 207.0 [M+H] +。
步驟B：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物450-2 (370 mg, 1.80 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 和乙醇 (1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入硼氫化鈉 (138 mg, 3.6 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢滴加入水 (15 mL) 中淬滅，混合液用二氯甲烷 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物450-3 (120 mg, 收率37.4%)。
MS (ESI) M/Z: 179.0 [M+H] +。
步驟C：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物450-3 (120 mg, 0.67 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (3.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入鄰苯二甲醯亞胺 (191.1 mg, 1.3 mmol)、三苯基膦 (340 mg, 1.3 mmol) 和偶氮二甲酸二異丙酯 (203.0 mg, 1.0 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用二氯甲烷 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物450-4 (150 mg, 收率72.9%)。
MS (ESI) M/Z: 308.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物450-4 (60 mg, 0.20 mmol) 溶於甲醇 (1.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入水合肼 (50.0 mg, 1.0 mmol)。然後該反應系統在70°C條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到化合物450-5 (12 mg, 收率33.8%)。
步驟E：在室溫條件下，將化合物450-5 (12 mg, 0.067 mmol) 和(2 S,4 R)-4-(4-溴-2-(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (41.0 mg, 0.067 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (31.9 mg, 0.084 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (25.9 mg, 0.20 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入冰水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物450-6 (32 mg, 收率65.5%)。
MS (ESI) M/Z: 629.5 [M-99]。
步驟F：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物450-6 (32 mg, 0.044 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL) 和二氯甲烷 (1.0 mL) 中。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物450-7 (30 mg, 收率108.4%)。
MS (ESI) M/Z: 630.0[M+H] +。
步驟G：在室溫條件下，將化合物450-7 (30 mg, 0.044 mmol) 和5-(甲胺基)煙酸 (6.7 mg, 0.044 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (19.0 mg, 0.05 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (16.8 mg, 0.13 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物450 (17.2 mg, 收率51.2%)。
MS (ESI) M/Z: 763.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 - 8.75 (m, 2H), 8.35 - 8.16 (m, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.45 (m, 4H), 6.98 - 6.80 (m, 0.8H), 6.72 (s, 0.2H), 6.36 - 6.10 (m, 1H), 4.75 - 3.47 (m, 9H), 3.30 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 4H), 2.44 - 2.12 (m, 3H), 1.14 - 0.77 (m, 6H).
實施例 451
(5- 溴 -2-((3 S,4 S)-4-( 甲氧基 - d 3)-1-(5-(( 甲基 - d 3) 氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2 S,6 R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物451-1 (200 mg, 0.88 mmol) 和氘代碘甲烷 (1.02 g, 7.04 mmol) 溶於乙腈 (3.0 mL) 和水 (0.6 mL) 中。隨後，加入氧化銀 (600 mg, 2.59 mmol)。然後該反應系統在60°C下繼續攪拌48小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (25 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化  得到化合物451-2 (165 mg, 收率76.7 %)。
MS (ESI) M/Z: 146.0 [M-99]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物451-2 (100 mg, 0.41 mmol) 溶於甲醇 (2.0 mL) 中。隨後，向上述溶液加入二氧化鉑 (30 mg)。然後該反應系統在氫氣氣氛下室溫攪拌2個小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物451-3粗品（100 mg）。
MS (ESI) M/Z: 120.2 [M-99]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物451-3 (100 mg, 0.46 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (2.3 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入 (5-溴-2-氟-3-硝基苯基) ((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉) 甲酮 (166 mg, 0.46 mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺 (297 mg, 2.30 mmol)。然後該反應系統在80°C下繼續攪拌1個小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物451-4 (55 mg, 收率22.0 %)。
MS (ESI) M/Z: 460.0 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，將化合物451-4 (55 mg, 0.10 mmol) 溶於二氯甲烷 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1 mL)。然後該反應系統在室溫下繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。得到化合物451-5 (45 mg, 收率101%)。
MS (ESI) M/Z: 460.0 [M+H] +。
步驟E：在0°C條件下，將化合物451-5 (38 mg, 0.08 mmol) 和5- ((甲基- d 3)氨基)煙酸 (13 mg, 0.08 mmol ) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.8 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (32 mg, 0.08 mmol ) 和 N,N-二異丙基乙胺 ( 32 mg, 0.25 mmol )。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物451 (30.8 mg, 收率62.8%)。
MS (ESI) M/Z: 596.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.55 -7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 3.44 (m, 9H), 3.30 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.72 (m, 1H), 1.24 - 0.84 (m, 6H).
實施例 452
(5- 溴 -2-(((3R,5R)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼基 )-5-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 呱啶 -3- 氨基 )-3- 硝基苯基 ) ((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物448-1 (800 mg, 9.1 mmol) 溶於二氯甲烷溶液 (20 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢依次加入三乙 (2.75 g, 27.3 mmol) 和甲基磺醯氯 (1.55 g, 13.65 mmol)。然後該反應系統在室溫下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢加入冰水 (20 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物448-2 (1.1 g, 收率72.8%)。
步驟B：在0°C條件下，氮氣保護，將化合物448-2 (700 mg, 4.21 mmol) 溶於無水 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉 (252.6 mg, 6.32 mmol)， 並攪拌30分鐘。然後加入 (3 R,5 R)-3-疊氮-5-羥基呱啶-1-羧酸叔丁酯 (1.02 g, 4.21 mmol)，升至70°C，繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示產物生成後，將反應液緩慢滴加入水(20 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物452-3 (32 mg, 收率2.4%)。
MS (ESI) M/Z: 213.0 [M-99]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物452-3 (32 mg, 0.1 mmol) 溶於甲醇 (2 mL) 中。隨後，向上述反應液中加入二氧化鉑 (6 mg)。然後反應系統在氫氣氣氛下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物452-4 (27 mg, 收率94.4%)。
MS (ESI) M/Z: 187.0 [M-99] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物452-4 (27 mg, 0.09 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入 (5-溴-2-氟-3-硝基苯基) ((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (36.1 mg, 0.1 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (39.0 mg, 0.3 mmol)。然後反應系統在80°C下攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物452-5 (38 mg, 收率60.7%)。
MS (ESI) M/Z: 527.0 [M-99] +。
步驟E：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物452-5 (38 mg, 0.06 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.3 mL) 和二氯甲烷 (0.6 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物452-6 粗品(32 mg)。
MS (ESI) M/Z: 527.0 [M+H] +。
步驟F：在室溫下，將化合物452-6 (32 mg, 0.06 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (9.0 mg, 0.06 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (26.6 mg, 0.07 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (23.2 mg, 0.18mmol)。然後反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物452 (12.5 mg, 收率31.5%)。
MS (ESI) M/Z: 660.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.24 (m, 3H), 6.86 - 6.54 (m, 1H), 6.24 - 5.88 (m, 1H), 4.64 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.36 (m, 11H), 3.28 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 1.61 (m, 4H), 1.21 - 1.08 (m, 3H), 1.02 (brs, 3H).
實施例 453
(2S,4R)-4-((4- 溴 -2-((2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 氨基 )-N-(-3,3- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 呱啶 -4- 基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯 ) 吡咯烷 -2- 甲醯胺
反應路線 :
操作步驟：
步驟 A: 在室溫條件下，將化合物453-1 (258 mg, 1.09 mmol) 溶於乙腈 (5.0 mL) 中。隨後，加入碳酸鉀 (449 mg, 3.25 mmol) 和1-溴-2-甲氧基乙烷 (362 mg, 2.62 mmol)。該反應系統在50°C條件下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (60 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物453-2 (136 mg, 收率45.8%)。
MS (ESI) M/Z: 295.0 [M+H] +。
步驟 B: 在室溫條件下，將化合物453-2 (136 mg, 0.46 mmol) 溶於二氯甲烷 (2.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (2.0 mL)。然後該反應系統在室溫攪拌3個小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物453-3粗品 (140 mg)。
MS (ESI) M/Z: 195.2 [M+H] +。
步驟 C:在0°C條件下，將化合物453-3 (140 mg, 0.72 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺(3.6 mL)。隨後，向上述溶液中依次加入 (2 S,4 R)-4-((4-溴-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-6-硝基苯基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸 (400 mg, 0.72 mmol)、2-(7-氧化苯並三氮唑)- N,N,N´,N´-四甲基脲六氟磷酸鹽 (356 mg, 0.94 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (279 mg, 2.2 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (60 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物453-4 (125 mg, 收率23%)。
MS (ESI) M/Z: 747.1 [M+H] +。
步驟 D:在室溫條件下，將化合物453-4 (125 mg, 0.17 mmol) 溶於二氯甲烷 (16.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，滴加4M鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (8.0 mL)。然後該反應系統在室溫攪拌3個小時。
LCMS顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物453-5粗品 (130 mg)。
MS (ESI) M/Z:647.2 [M+H] +。
步驟 E: 在 0°C條件下，將化合物453-5 (130 mg, 0.20 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.0 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入5-(甲氨基)煙酸 (30.6 mg, 0.20 mmol)、2-(7-氧化苯並三氮唑)- N,N,N´,N´-四甲基脲六氟磷酸鹽 (99.3 mg, 0.26 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (77.8 mg, 0.60 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (30 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物453-6。所得殘留物經SFC手性拆分，手性色譜柱：YMC Cellulose-SC (4.6*100mm,3μm)，流動相：二氧化碳/甲醇 (含有0.2%氨) = 60/40, 流速：3 mL/分鐘，收集產品得到化合物453-P1(14.72 mg，保留時間2.985min) 和 化合物453-P2 (15.20 mg，保留時間4.548min)。
化合物 453-P1:
MS (ESI) M/Z: 781.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 - 8.14 (m, 1.7H), 8.13 - 7.88 (m, 1.3H), 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 0.7H), 6.65 (s, 0.3H), 6.22 - 6.09 (m, 0.7H), 6.04 - 5.90 (m, 0.3H), 4.77 - 4.54 (m, 0.7H), 4.51 - 3.36 (m, 10.3H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 5H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 1.89 (m, 5H), 1.78 - 1.36 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.08 - 0.88 (m, 3H).
化合物 453-P2:
MS (ESI) M/Z: 781.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 - 8.14 (m, 1.6H), 8.09 - 7.90 (m, 1.4H), 7.88 - 7.52 (m, 3H), 6.87 - 6.75 (m, 0.6H), 6.66 (s, 0.4H), 6.24 - 6.12 (m, 0.6H), 6.11 - 6.01 (m, 0.4H), 4.72 - 4.56 (m, 0.6H), 4.53 - 3.35 (m, 10.4H), 3.25 - 3.18 (m, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.64 (m, 5H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 1.92 (m, 5H), 1.79 - 1.36 (m, 2H), 1.18 - 0.88 (m, 6H).
實施例 454
(5- 溴 -2-(((3S,4S)-4- 甲氧基 -1-(2- 甲基 -3H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -7- 羰基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 ) -3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉代 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在0°C下，將化合物440-1 (2.2 g, 15.9 mmol) 溶於濃硫酸 (21 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入硝酸鉀 (1.6 g, 15.9 mmol)，升至30°C，攪拌30分鐘，再升溫到70°C，繼續攪拌3小時。然後將反應系統冷卻到0°C，加入乙醇 (8.4 mL)，升至60°C，攪拌18小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液滴加到冰的到醋酸鉀溶液中淬滅，再用飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH至7~8。混合液用乙酸乙酯 (100 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (500 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物440-2 (788 mg, 收率23.5%)。
MS (ESI) M/Z: 212.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物440-2 (788 mg, 3.73 mmol) 溶於乙醇 (18 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入10%鈀/碳 (78 mg)。然後該反應系統在氫氣氛圍下繼續攪拌6小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物440-3 (672 mg, 收率99%)。
MS (ESI) M/Z: 182[M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，將化合物440-3 (200 mg, 1.1 mmol) 溶於鹽酸 (6 mL) 中。隨後，將亞硝酸鈉 (343 mg, 4.97 mmol) 溶於水 (6 mL)，並滴加到上述溶液中。然後該反應系統在室溫條件下攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (36 mL) 稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7~8。然後將混合液減壓凍乾，得到化合物454-4 (178 mg, 收率84%)。
MS (ESI) M/Z: 193.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物454-4 (70 mg, 0.36 mmol) 溶於四氫呋喃 (1.8 mL) 和水 (0.9 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫氧化鋰 (31 mg, 0.72 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌8小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物454-5 (46 mg, 收率78%)。
MS (ESI) M/Z: 165.2 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將化合物454-5 (63 mg, 0.36 mmol) 和 (5-溴-2-(((3 S,4 S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉代)甲酮 (52 mg, 0.12 mmol) 溶於乙腈 (0.6 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N-甲基咪唑 (42.2 mg, 0.57 mmol) 和 N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (48 mg, 0.17 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌30分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (3 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物454 (23.65 mg, 收率33%)。
MS (ESI) M/Z: 603.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 - 9.47 (m, 1H), 8.76 - 8.53 (m, 1H), 8.33 - 8.12 (m, 1H), 7.82 - 7.31 (m, 2H), 4.52 - 3.53 (m, 9H), 3.21 - 2.71 (m, 5H), 2.47 - 2.21 (m, 1H), 1.24 - 0.94 (m, 5H), 0.90 - 0.72 (m, 1H).
實施例 455
(2-((3S,4S)-4-( 苄氧基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-5- 溴 -3- 硝基苯 ) ((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物455-1 (53.2 mg, 0.1 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (15.2 mg, 0.1 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (45 mg, 0.12 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.3 mmol)。然後該反應系統在0°C下攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化。得到標題化合物455 (35.6 mg, 收率53.3%)。
MS (ESI) M/Z: 667.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.16 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.02 (m, 6H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.69 - 3.38 (m, 11H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.65 (m, 4H), 2.47 - 1.82 (m, 1H), 1.18 - 0.77 (m, 6H).
實施例 456
(5- 溴 -2-(((3S,4S)-4-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯基 ) 吡咯烷 -3- 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-1 (80 mg, 0.35 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.7 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (21.2 mg, 0.53 mmol)，並繼續攪拌30分鐘。接著加入5-(氯甲基和2-甲氧基吡啶) (66 mg, 0.42 mmol)，升至室溫，繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物456-2 (87mg, 收率71%)。
MS (ESI) M/Z: 294.1 [M-55]。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-2 (87 mg, 0.25 mmol) 溶於四氫呋喃 (12.5 mL) 和水 (0.13 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入三苯基磷 (97 mg, 0.37 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌48小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，加入六滴1M的鹽酸水溶液，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 2次) 萃取。水相減壓濃縮得到化合物456-3 (77 mg, 收率96%)。
MS (ESI) M/Z: 268.1 [M-55]。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-3 (77 mg, 0.24 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.2 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (86 mg, 0.24 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (93 mg, 0.72 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (20 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物456-4 (120 mg, 收率70%)。
MS (ESI) M/Z: 663.8 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-4 (120 mg, 0.18 mmol) 溶於二氯甲烷 (4.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (4.5 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物456-5粗品 (110 mg)。
MS (ESI) M/Z: 564.0 [M+H] +。
步驟E: 在室溫條件下，將5-甲氨基煙酸 (15 mg, 0.10 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (38 mg, 0.10 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (35 mg, 0.27 mmol) 和化合物456-5 (50 mg, 0.09 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物456 (19.69 mg, 收率31%)。
MS (ESI) M/Z: 697.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.36 - 7.14 (m, 6H), 7.05 - 6.52 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 3.99 (m, 4H), 3.94 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.43 (m, 4H), 3.19 - 2.97 (m, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.33 - 0.45 (m, 6H).
實施例 457
(5- 溴 -2-((3S,4S)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡咯烷 -3- 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-1 (50 mg, 0.22 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (13 mg, 0.33 mmol)，並繼續攪拌30分鐘。接著加入5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶 (63 mg, 0.26 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物457-2 (60 mg, 收率70%)。
MS (ESI) M/Z: 332.0 [M-55]。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物457-2 (60 mg, 0.16 mmol) 溶於四氫呋喃 (1 mL) 和水 (0.1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入三苯基磷 (60 mg, 0.23 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌48小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 淬滅，加入兩滴1M的鹽酸水溶液，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 2次) 萃取。然後所得水相經減壓濃縮，得到化合物457-3粗品 (60 mg)。
MS (ESI) M/Z: 306.0 [M-55]。
步驟C：在室溫條件下，將化合物457-3 (60 mg, 0.17 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.7 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (60 mg, 0.17 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (0.14 mL, 0.85 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物457-4 (60 mg, 收率50%)。
MS (ESI) M/Z: 602.0 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物457-4 (36 mg, 0.05 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.3 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮得到化合物457-5 粗品(52 mg)。
MS (ESI) M/Z: 602.0 [M+H] +。
步驟E: 在室溫條件下，將5-甲氨基煙酸 (6 mg, 0.04 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (18 mg, 0.05 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (0.05 mL, 0.30 mmol) 和化合物457-5 (25 mg, 0.04 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物457 (4.70 mg, 收率16%)。
MS (ESI) M/Z: 734.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.83 - 8.52 (m, 1H), 8.33 - 8.15 (m, 1H), 8.13 - 7.77 (m, 4H), 7.74 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.77 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.88 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 3.42 (m, 9H), 3.28 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.68 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.16 - 0.83 (m, 6H).
實施例 458
(5- 溴 -2-((3S,4S)-1-(5-( 甲氨基）煙鹼基 )-4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 ) ((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫下，氮氣保護，將化合物456-1 (60.0 mg, 0.26 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入60%氫化鈉 (26 mg, 0.65 mmol)，並攪拌30分鐘。然後向上述反應系統中加入2-(氯甲基)吡啶 (49.5 mg, 0.39 mmol)，升至室溫，繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢滴加入冰水(15 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物458-2 (45 mg, 收率54.2%)。
MS (ESI) M/Z: 320.0 [M+H] +。
步驟B：在室溫下，氮氣保護，將化合物458-2 (45.0 mg, 0.14 mmol) 溶於四氫呋喃 (0.9 mL) 和水 (0.1 mL)中。隨後，向上述溶液中加入三苯基磷 (55.0 mg, 0.21 mmol)，繼續攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液緩慢滴加入水(5 mL) 中淬滅，混合液用乙酸乙酯 (8 mL × 3次) 萃取，收集水相，減壓濃縮，得到化合物458-3 (28 mg, 收率68.2%)。
MS (ESI) M/Z: 294.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物458-3 (28 mg, 0.1 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，向上述反應液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (36 mg, 0.1 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.3 mmol)。然後該反應系統在80°C下攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用氯化鈉水溶液 (10 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物458-4 (39 mg, 收率29.7%)。
MS (ESI) M/Z: 634.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物458-4 (39mg, 0.06 mmol) 溶於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.6 mL) 和二氯甲烷 (0.6 mL) 中。然後反應系統在室溫下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物458-5 粗品(35 mg)。
MS (ESI) M/Z: 534.0 [M+H] +。
步驟E：在室溫下，將化合物458-5 (35 mg, 0.06 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入5-(甲氨基)煙酸 (9 mg, 0.06 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (31 mg, 0.08 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (31 mg, 0.24 mmol)。然後該反應系統在0°C下繼續攪拌15分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經反相色譜柱純化得到標題化合物458 (12.3 mg, 收率30.7%)。
MS (ESI) M/Z: 667.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 - 8.35 (m, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 - 7.15 (m, 6H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.91 - 4.03 (m, 10H), 3.28 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 1.26 - 0.73 (m, 6H).
實施例 459
(5- 溴 -2-((3S,4S)-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼醯基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-1 (228 mg, 1.00 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (80 mg, 2.00 mmol)，並繼續攪拌30分鐘。接著加入2-(氯甲基)-5-氟吡啶 (189 mg, 1.30 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物459-2 (310 mg, 收率91%)。
MS (ESI) M/Z: 282.0 [M-55]。
步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物459-2 (310 mg, 0.92 mmol) 溶於四氫呋喃 (4.6 mL) 和水 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入三苯基磷 (724 mg, 2.76 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌24小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，加入兩滴1M的鹽酸水溶液，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 2次) 萃取。水相減壓濃縮得到化合物459-3粗品 (120 mg)。
MS (ESI) M/Z: 312.2 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物459-3 (120 mg, 0.39 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.9 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (212 mg, 0.59 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (252 mg, 1.95 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物459-4 (155 mg, 收率62%)。
MS (ESI) M/Z: 652.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物459-4 (155 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.0 mL)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物459-5粗品 (135 mg)。
MS (ESI) M/Z: 552.0 [M+H] +。
步驟E: 在室溫條件下，將化合物459-5 (100 mg, 0.18 mmol) 和5-甲氨基煙酸 (33 mg, 0.22 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.9 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (68 mg, 0.18 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (116 mg, 0.90 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物459 (30 mg, 收率24%)。
MS (ESI) M/Z: 685.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.58 - 8.33 (m, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 - 7.22 (m, 5H), 6.99 - 6.77 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.77 - 3.40 (m, 11H), 3.28 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.63 (m, 4H), 2.47 - 2.26 (m, 1H), 1.17 - 0.82 (m, 6H).
實施例 460
(5- 溴 -2-((3S,4S)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼基 )-4-( 惡唑 -2- 基甲氧基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-1 (100 mg, 0.44 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2.2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (26 mg, 0.66 mmol)，並繼續攪拌30分鐘。然後加入2-氯甲基惡唑 (62 mg, 0.53 mmol)，並在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物460-2 (70 mg, 收率51.7%)。
MS (ESI) M/Z: 254.0 [M-55]。
步驟B：在室溫條件下，將化合物460-2 (70 mg, 0.23 mmol) 溶於四氫呋喃 (1 mL) 和水 (0.1 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入三苯基磷 (89 mg, 0.34 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌48小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (2 mL) 淬滅，加入兩滴1M的鹽酸水溶液，混合液用乙酸乙酯 (5 mL × 2次) 萃取，水相減壓濃縮得到化合物460-3 (40 mg, 收率62.5%)。
MS (ESI) M/Z: 184.2 [M-99]。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物460-3 (40 mg, 0.14 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.7 mL) 中。隨後，向上述溶液中飯依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (56 mg, 0.16 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (0.07 mL, 0.42 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物460-4 (60 mg, 收率68.2%)。
MS (ESI) M/Z: 524.0 [M-99]。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物460-4 (60 mg, 0.10 mmol) 溶於二氯甲烷 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢加入4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物460-5粗品 (52 mg)。
MS (ESI) M/Z: 524.0 [M+H] +。
步驟E: 在室溫條件下，將5-甲氨基煙酸 (15 mg, 0.10 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (42 mg, 0.11 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (0.05 mL, 0.30 mmol) 和化合物460-5 (52 mg, 0.10 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (15 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物460 (22.16 mg, 收率33.9%)。
MS (ESI) M/Z: 658.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.17 - 7.94 (m, 2H), 7.90 - 7.29 (m, 3H), 7.27 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 1H), 6.21 - 6.06 (m, 1H), 4.75 - 4.50 (m, 2H), 4.48 - 3.39 (m, 9H), 3.29 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.20 - 0.87 (m, 6H).
實施例 461
(5- 溴 -2-((3S,4S)-1-(5-( 甲氨基 ) 煙鹼基 )-4-( 噻唑 -2- 基甲氧基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物456-1 (200 mg, 0.88 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，加入氫化鈉 (70 mg, 1.76 mmol)，並繼續攪拌30分鐘。接著加入2-(氯甲基)噻唑 (141 mg, 1.06 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物461-2 (95 mg, 收率33%)。
MS (ESI) M/Z: 270.0 [M-55]。 步驟B：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物461-2 (95 mg, 0.29 mmol) 溶於四氫呋喃 (3.1 mL) 和水 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入三苯基磷 (228 mg, 0.87 mmol)。然後該反應系統在室溫條件下攪拌24小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，加入兩滴1M的鹽酸水溶液，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 2次) 萃取。水相減壓濃縮得到化合物461-3粗品 (45 mg)。
MS (ESI) M/Z: 300.0[M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物461-3 (40 mg, 0.13 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (1.9 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入(5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉)甲酮 (58 mg, 0.16 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (50 mg, 0.39 mmol)。然後該反應系統在80°C條件下攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (40 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物461-4 (15 mg, 收率18%)。
MS (ESI) M/Z: 640.0 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物461-4 (15 mg, 0.023 mmol) 溶於二氯甲烷 (1.2 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，緩慢滴加4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液 (1.0 mL)。然後該反應系統在室溫下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓蒸餾濃縮。得到化合物461-5粗品 (15 mg)。 MS (ESI) M/Z: 540.0 [M+H] +。
步驟E: 在室溫條件下，將化合物461-5 (15 mg, 0.028 mmol) 和5-甲氨基煙酸 (5 mg, 0.034 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (0.4 mL) 中。隨後，將上述溶液降溫至0°C，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (21 mg, 0.056 mmol) 和 N, N-二異丙基乙胺 (18 mg, 0.14 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (30 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物461 (2.7 mg, 收率17%)。
MS (ESI) M/Z: 674.0[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 - 8.15 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 - 7.27 (m, 5H), 6.99 - 6.74 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.01 - 4.68 (m, 2H), 4.48 - 3.43 (m, 9H), 3.29 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 4H), 2.48 - 1.94 (m, 1H), 1.16 - 0.88 (m, 6H).
實施例 462
(5- 溴 -2-(((3S,4S)-4-((1- 甲基 -1H-- 咪唑 -5- 基 ) 甲氧基 )-1-(5-( 甲基氨基 ) 煙醯基 ) 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基 )-3- 硝基苯基 )((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉代 ) 甲酮
反應路線 :
操作步驟：
步驟A：在室溫條件下，將化合物456-1 (100 mg, 0.44 mmol) 溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入氫化鈉 (26.4 mg, 0.66 mmol)，並攪拌30分鐘。然後向溶液中加入5-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑 (68.4 mg, 0.58 mmol)，升至室溫，繼續攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (10 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物462-2 (76 mg, 收率53 %)。
MS (ESI) M/Z: 323.0[M+H] +。
步驟B：在室溫條件下，將化合物1-2 (76 mg, 0.23 mmol) 溶於四氫呋喃 (2.2 mL) 和水 (0.25mL) 中。隨後，向上述溶液中加入三苯基膦 (93.9 mg, 0.35 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌10小時。
LCMS監測顯示原料消失後，用1mol/L的鹽酸調節反應溶液的pH至5，減壓濃縮得到化合物462-3 (43 mg, 收率63%)。
MS (ESI) M/Z: 297.0 [M+H] +。
步驟C：在室溫條件下，氮氣保護，將化合物462-3 (43mg, 0.14 mmol) 和 (5-溴-2-氟-3-硝基苯基)((2 S,6 R)-2,6-二甲基嗎啉代)甲酮 (52mg, 0.14 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.08 mL, 0.42 mmol)。然後該反應系統在80°C的條件下攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (15 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (10 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (20 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到化合物462-4 (15 mg, 收率16.8 %)。
MS (ESI) M/Z: 636.8 [M+H] +。
步驟D：在室溫條件下，將化合物462-4 (15 mg, 0.03mmol) 溶於二氯甲烷 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液 (0.5 mL)。然後該反應系統繼續攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，得到化合物462-5粗品 (15 mg)。
MS (ESI) M/Z: 536.8 [M+H] +。
步驟E：在室溫條件下，將5-(甲氨基)煙酸 (5 mg, 0.03 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 中。隨後，向上述溶液中依次加入 N,N-二異丙基乙胺 (0.03 mL, 0.14 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (14.8 mg, 0.04 mmol) 和化合物462-5 (15 mg, 0.03 mmol)。然後該反應系統繼續攪拌20分鐘。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水 (6 mL) 淬滅，混合液用乙酸乙酯 (2 mL × 3次) 萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液 (6 mL × 2次) 洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備型高效液相色譜純化得到標題化合物462(5.06mg, 收率25%)。
MS (ESI) M/Z: 671.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 - 8.15 (m, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.24 (m, 4H), 6.97 - 6.73 (m, 2H), 6.23 - 6.05 (m, 1H), 4.67 - 3.39 (m, 14H), 3.25 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.65 (m, 4H), 2.42 - 2.03 (m, 1H), 1.21 - 0.80 (m, 6H).
生物學測試評價
測試例 1 ：評價本發明化合物對 SARS-CoV-2 3CL pro/M pro 靶點的抑制效果
本實驗採用螢光共振能量轉移的方法來檢測SARS-CoV-2 3CL pro/M pro蛋白酶的活性，並得出化合物對SARS-CoV-2 3CL pro/M pro蛋白酶的半數抑制濃度IC 50。
1. 實驗材料
新型冠狀病毒M pro/3CL pro抑制劑篩選試劑盒（P0315M）購自Beyotime 公司。
2. 實驗方法 1)     用反應緩衝液配置酶溶液，在各孔中加49.5μL的酶溶液；在Min 孔中加49.5μL的反應緩衝溶液。 2)     化合物檢測 IC 50，測試終濃度為 10μM 起始，3倍稀釋，10個濃度，每個濃度設置複孔測試。將待測化合物稀釋成 200 倍終濃度的溶液，使用D300e (TECAN)超微量加樣器加入250 nL梯度稀釋的待測化合物到384 孔反應板中。Max 孔和 Min 孔中均轉移250nL的100%DMSO。 3)     置冰上孵育10分鐘。 4)     用 D300e (TECAN) 在各孔中加入 250 nL底物溶液。 5)     將反應板 1000rpm 離心 1 min，使用 Envision 酶標儀（PerkinElmer） 連續讀取30分鐘的螢光訊號。 6)     使用GraphPad Prism 8軟體進行資料分析，計算化合物的IC 50。
3. 實驗結果
本發明化合物對3CLpro蛋白酶的抑制作用結果見表1，活性資料分為A、B、C、D四個區間，IC 50≤10 nM的化合物用A標識，10 nM＜IC 50≤50 nM的化合物用B標識，50 nM＜IC 50≤100 nM的化合物用C標識，100 nM＜IC 50＜200nM的化合物用D標識。
表1 對SARS-CoV-2 3CL pro/M pro蛋白酶的抑制結果
實施例 IC 50(nM) 實施例 IC 50(nM) 實施例 IC 50(nM)
1 B 2 A 3 A
4 C 5 A 6 A
7 B 8 A 9 A
10 B 11 C 12 B
13 A 14 B 15 B
16 B 17 B 18 D
19 B 20 B 21 B
22 B 23 B 24 D
25 B 26 B 27 B
28 B 29 B 30 B
31 B 32 B 33 B
34 B 35 B 36 B
37 B 38 A 39 A
40 B 41 B 42 B
43 B 44 A 45 B
46 B 47 B 48 B
49 B 50 C 51 B
52 B 53 C 54 B
55 B 56 B 57 B
59 B 60 C 61 C
62 B 63 B 64 B
65 B 66 B 67 B
68 C 69 C 70 B
71 B 72 A 73 B
74 C 75 A 76 A
77 B 78 B 79 C
80 B 81 B 82 B
83 B 84 B 85 B
86 B 87 B 88 B
89 B 90 B 91 B
92 B 93 B 94 B
95 B 96 C 97 B
98 B 99 D 100 B
101 C 102 B 103 B
104 B 105 C 106 B
107 B 108 B 109 B
110 B 111 A 112 B
113 A 114 B 115 B
116 A 117 B 118 B
119 B 120 A 121 A
122 B 123 A 124 B
125 A 126 B 127 B
128 B 129 B 130 B
131 B 132 B 133 B
134 B 135 B 136 A
137 B 138 B 139 B
140 B 141 B 142 B
143 B 144 B 145 B
146 B 147 B 148 C
149 B 150 C 151 B
152 B 153 B 154 C
155 C 156 B 157 C
158 B 159 A 160 B
161 B 162 B 163 B
164 B 165 B 166 B
167 B 168 B 169 B
170 B 171 B 172 B
173 B 174 B 175 B
176 B 177 B 178 C
179 C 180 C 181 B
182 B 183 B 184 A
185 B 186 B 187 B
188 B 189 B 190 B
191 B 192 B 193 B
194 B 195 B 196 B
197 B 198 B 199 C
200 B 201 B 202 B
203 B 204 B 205 A
206 C 207 B 208 B
209 B 210 B 211 B
212 B 213 B 214 B
215 B 216 B 217 C
218 B 219 B 220 C
221 B 222 B 223 B
224 B 225 A 226 B
227 B 228 B 229 B
230 A 231 B 232 B
233 C 234 B 235 B
236 B 237 B 238 B
239 B 240 B 241 B
242 B 243 B 244 B
245 C 246 B 247 B
248 B 249 B 250 B
251 C 252 B 253 C
254 B 255 B 256 B
257 B 258 B 259 B
260 B 261 B 262 B
263 B 264 B 265 B
266 B 267 B 268 A
269 B 270 B 271 B
272 B 273 B 274 A
275 B 276 B 277 B
278 B 279 B 280 B
281 C 282 B 283 B
284 B 285 B 286 B
287 B 288 B 289 B
290 B 291 B 292 B
293 B 294 B 295 B
296 B 297 B 298 B
299 B 300 B 301 C
302 D 303 B 304 C
305 B 306 B 307 B
308 B 309 B 310 B
311 B 312 B 313 B
314 B 315 B 316 B
317 B 318 B 319 C
320 B 321 B 322 B
323 B 324 D 325 B
326 B 327 B 328 B
329 B 330 B 331 B
332 B 333 B 334 B
335 B 336 B 337 B
338 B 339 B 340 B
341 B 342 B 343 B
344 B 345 B 346 B
347 B 348 B 349 B
350 C 351 B 352 B
353 B 354 B 355 B
356 B 357 B 358 B
359 B 360 B 361 B
362 C 364 C 365 C
366 B 367 B 368 B
369 C 370 C 371 B
372 B 373 C 374 B
375 B 376 C 377 C
378 B 379 B 380 B
381 C 382 C 383 B
385 B 386 C 387 B
388 C 389 C 390 B
391 C 392 C 393 C
394 C 395 C 396 C
397 C 398 B 399 C
400 D 401 C 402 C
403 C 404 D 405 B
406 C 407 C 408 B
409 C 410 D 411 C
412 C 413 D 414 D
415 C 416 D 417 C
418 C 419 C 420 C
421 D 422 C 423 B
424 C 425 D 426 D
427 D 428 C 429 D
430 D 431 C 432 D
433 D 434 D 435 C
436 C 437 C 438 B
439 B 440 C 441 B
442 B 443 B 444 B
445 C 446 B 447 C
448 B 449 C 450 B
451 B 452 C 453-P1 C
454 B 455 B 456 B
457 D 458 B 459 B
460 B 461 B 462 B
結論：從表1中可以看出，本發明化合物對SARS-CoV-2 3CL pro/M pro蛋白酶具有良好的抑制作用。
測試例 2 ： CD1 小鼠 的體內藥代動力學實驗
以雄性CD1小鼠為受試動物，研究本發明化合物對雄性CD1小鼠在劑量為10 mg/kg時經口服給藥後的體內藥代動力學行為。
1. 試驗方案
1.1 供試品： 對照化合物和本發明部分化合物。
1.2 試驗動物 動物基本資訊 種屬：雄性CD1小鼠 (3隻/組) 等級：SPF級 體重：約20~30g 年齡：6~8周 來源：維通利華
1.3 給藥： 雄性CD1小鼠灌胃給予供試品溶液，給藥劑量為10 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg。
供試品溶液的配製：供試品採用溶媒（10%DMSO+50%PEG400+40%純淨水）溶解，配製時依次加入 DMSO、PEG400 和純淨水。
對照組：CN113072497A 專利化合物2，其結構式如下： 。
實驗組：本發明部分化合物。
1.5 樣品採集： 分別於給藥前（0 h）和給藥後0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h，24h。 按照設置的採血時間點，從小鼠足背靜脈採集約0.025~0.03 mL全血（用EDTA-K2抗凝），置於濕冰條件下，並在採集後30 min內以4000 g離心力、4 ºC、離心5 min，分離血漿並轉移到檢測管中。
2. 實驗結果與分析
藥代動力學主要參數用WinNonlin（Phoenix TM, version 6.1）計算得到，藥代動力學參數參見如下表2-1和表2-2，結果顯示與對照組相比，口服給藥，本發明化合物在小鼠體內具有較高的暴露量和生物利用度，具有良好的藥代動力學性質。
表2-1 CD1小鼠靜脈給藥的藥代動力學參數
化合物 Dose (mg/kg) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) T 1/2(hr) AUC (hr*ng/mL)
CN113072497A 化合物2 1 8.8 1.73 0.185 114
實施例 31 1 11.6 1.56 NA 88
實施例 34 1 9.4 1.02 0.114 107
實施例 35 1 9.12 1.28 0.135 112
實施例 36 1 11.2 1.70 0.136 92
實施例295 1 7.4 1.06 0.127 136
實施例312 1 10.6 1.38 0.128 95
實施例320 1 6.3 2.1 0.36 156
實施例321 1 6.2 7.1 1.6 153
實施例422 1 9.82 1.32 0.106 102
表2-2 CD1小鼠口服給藥的藥代動力學參數
化合物 Dose (mg/kg) T 1/2(hr) C max(ng/mL) AUC (hr*ng/mL) F (%)
CN113072497A化合物2 10 NA 18.0 7.9 0.74
實施例 31 10 0.25 401 369 42.1
實施例 34 10 0.5 1021 702 63
實施例 35 10 NA 1018 668 60
實施例 36 10 NA 365 273 29.7
實施例295 10 0.193 697 494 36.3
實施例312 10 0.769 594 605 65.5
實施例320 10 0.437 825 280 27.7
實施例321 10 2.4 1640 1354 84.7
實施例422 10 0.32 725 628 62.6
備註：NA代表無相應資料。
測試例 3 ：食蟹猴的體內藥代動力學實驗
以雄性食蟹猴為受試動物，研究本發明化合物在10 mg/kg下口服給藥在食蟹猴體內血漿的藥代動力學行為。
1. 試驗方案
1.1 供試品： 本發明部分化合物。
1.2 試驗動物 動物基本資訊 種屬：食蟹猴 等級：普通級 數量：18 隻食蟹猴（雄）用於給藥實驗 體重：約2.5~4.5kg 年齡：約 3~5 歲 來源：從化市華珍動物養殖場（普通合夥）
1.3 給藥： 9隻雄性食蟹猴，3隻/組，共3組。動物給藥前禁食 12 小時，灌胃給藥供試品溶液（10 mg/kg），給藥體積 2.5 mL/kg。 供試品溶液的配製：供試品採用 10%DMSO+50%PEG400+40%純淨水溶解，配製時依次加入 DMSO、PEG400 和純淨水。
1.4 樣品採集： 分別於給藥前（0 min）、給藥後 0.25 h，0.5 h，1 h，2 h，4 h，6 h，8h，12 h，24 h 和48h （11個）。
按照設置的採血時間點，由從猴後肢靜脈採血約1.5 mL，置於濕冰條件下，並在採集後1.5h內離心，以1700g離心力，4 ºC ，離心10 min。離心之後，取血漿加入到檢測管中。離心後 2 小時內可將血漿樣本置於-20 ºC 以下的冰箱中保存。
2. 實驗結果與分析
藥代動力學主要參數用WinNonlin 8.1.0.3530 計算得到，結果顯示，本發明化合物具有良好的藥代動力學性質。
表3食蟹猴口服給藥的藥代動力學參數
化合物 Dose (mg/kg) T max(hr) T 1/2(hr) C max(ng/mL) AUC (hr*ng/mL)
實施例 31 10 1.33 0.49 232 454
實施例 34 10 1.33 0.584 1960 4090
實施例321 10 1.17 NA 699 994
備註：NA代表無相應資料。
無。
無。

Claims (23)

  1. 一種式(I)所示的化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽， 其中，環A選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-12環烷基或3-12員雜環基； X選自-(CH 2) s-C(=O)-或-NH-C(=O)-； Y選自NH或化學鍵； 環B選自C 3-12環烷基、3-12員雜環基或5-10員雜芳基； Z選自-O-、-S-、-CH 2-、-C(=O)-NH-或-(CH 2) tNH-； 環C選自C 6-10芳基或5-10員雜芳基； 環D選自3-12員雜環基或5-6員雜芳基；或者環D不存在； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、-NR 1aCOR 1c、-SR 1d或-CONR 1aR 1b，所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自獨立地選自H、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基，所述C 1-4烷基可以被一個或多個氘取代； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者C 3-5環烷基； R 2選自氘、氰基、C 2-4炔基、鹵素、C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-C(=O)-NR 2aR 2b、-C 2-4炔基-R 2c、5-6員的雜芳基或-O-(CH 2) y-R 2d； R 2c選自5-6員的雜芳基，所述5-6員的雜芳基可進一步被C 1-4烷基所取代； R 2a和R 2b各自獨立地選自H、C 1-4烷基、苯基、5-9員的雜芳基、5-6員的雜環基或C 3-5環烷基，所述C 1-4烷基、苯基、5-9員的雜芳基、5-6員的雜環基、C 3-5環烷基可進一步被一個或多個選自甲基、乙基、環丙基、鹵素、CF 3、-CH 2CF 3、苯基、甲氧基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡喃基或-CH 2CH 2OCH 3的取代基所取代，所述吡啶基、嘧啶基或四氫吡喃基可進一步被一個或多個甲基、CF 3、鹵素、-NHCH 3或-CHF 2所取代； 或者，R 2a、R 2b與其相連的N原子一起形成4-9員的雜環基或5-9員的雜芳基，所述4-9員的雜環基或5-9員的雜芳基可進一步被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基或-CH 2CH 2OCH 3的取代基所取代； R 2d選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員的雜環基，所述苯基、5-6員雜芳基或5-6員的雜環基可進一步被一個或多個選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基的取代基所取代；y選自0、1或2； R 3選自硝基、鹵素、羥基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-NR 3aR 3b或-N(R 3aR 3bR 3c) +； R 3a、R 3b或R 3c各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-8員雜環基、-C(=O)R 4a、-NHC(=O)R 4a、-(CH 2) rOR 4b、-NR 4cR 4d、C 1-4烷氧基、-(CH 2) x-C 3-6環烷基、-NR 4a-(CH 2) x-C 6-10芳基，所述芳基可進一步被鹵素取代； R 4a、R 4b、R 4c或R 4d各自獨立地選自H、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、5-6員雜環基或C 3-6環烷基； 或者R 4c、R 4d與其相連的N原子一起形成六員雜環； x為0、1或2；r選自0、1、2或3； m、n、p和q各自獨立選自0、1、2、3、4或5； s和t各自獨立選自0或1。
  2. 如請求項1所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽， 其中，環D為3-12員雜環基；或者環D不存在； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、-NR 1aCOR 1c、-SR 1d或-CONR 1aR 1b，所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自獨立地選自H、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者C 3-5環烷基； R 2選自鹵素、C 1-4烷基、羥基或C 1-4烷氧基； 環A、環B、環C、X、Y、Z、R 3、R 4、m、n、p和q各自定義同式(I)化合物。
  3. 如請求項1所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中， 環D為3-8員雜環基；或者環D不存在； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基，所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-8員雜環基、-C(=O)R 4a、-NHC(=O)R 4a、-(CH 2) rOR 4b或-NR 4cR 4d； R 4a、R 4b、R 4c或R 4d各自獨立地選自H、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； r選自0、1、2或3； m、n、p和q各自獨立選自0、1、2或3；環A、環B、環C、X、Y、Z、R 3各自定義同式(I)化合物。
  4. 如請求項1或2所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中， 環A為C 6-10芳基、5-10員雜芳基或7-10員雜環基； 環D為3-8員雜環基； R 1選自鹵素、OH、O、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基，所述C 1-4烷基和C 1-4烷氧基可進一步被一個或多個鹵素取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自H或C 1-4烷基； R 2選自鹵素或C 1-4烷基； R 4選自鹵素、羥基或C 1-4烷基； m、n、p和q各自獨立選自0、1或2； 環B、環C、X、Y、Z、R 3各自定義同式(I)化合物。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，環A選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、苯基、咪唑基、噻吩基、異惡唑基、苯並三氮唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自F、Cl、Br、I、O、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、 、 、 、氰基、環丙基、苯基、-NHCH 2CH 3、-SCH 3、-CONH 2、-NHCOCF 3或-NHCOCH 3； 或者，位於環A同一個C原子上的兩個R 1可以一起形成=CH 2、=S或者環丙基； m選自0、1、2或3。
  7. 如請求項5或6所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，X選自-CH 2-C(=O)-、-C(=O)-或-NH-C(=O)-。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，環B選自C 5-6環烷基、4-10員雜環基或5-6員雜芳基； 較佳地，環B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，R 2選自氘、氰基、乙炔基、F、甲基、羥基、甲氧基、-CONH 2、-CONHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；n選自0、1、2、3、4或5。
  11. 如請求項9或10所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，Z選自-NH-、-O-、-S-、-CH 2-、-CH 2NH-或-C(=O)-NH-。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，環C選自苯基或吡啶基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，R 3選自硝基、Br、Cl、I、CN、CF 3、或-N(CH 3) 3 +。
  15. 如請求項13或14所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 或 。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，環D選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者環D不存在。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，R 4選自氘、F、Cl、甲基、叔丁基、甲氧基、氨基、羥基、 、-CH 2CF 3、-CH 2F、-CH 2Cl、乙烯基、乙炔基、-CF 3、-CHF 2、 、-C(=O)CF 3、-NHC(=O)CF 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OH、 、 、 、 、 、 、環丙基、 或 ，q選自0、1、2、3、4或5。
  18. 如請求項16或17所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，其選自： 或 ； 較佳地，其選自： 或 ； 較佳地，其選自： 或 ， 其中，環A、環B、環D、X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、p和q如請求項1至18所定義。
  20. 化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，所述化合物選自： 。
  21. 一種如請求項1至20中任一項所述之式(I)化合物的製備方法，其特徵在於，藉由式(I-A)化合物與式(I-B)化合物發生縮合反應製備得到； 其中，所述環A、環B、環C、環D、X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、m、n、p和q如式(I)所定義。
  22. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至20中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  23. 一種如請求項1至20中任一項所述之化合物、其異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或如請求項22所述之藥物組合物在製備用於治療由冠狀病毒引起的疾病的藥物中的應用， 較佳地，所述疾病為呼吸道傳染病； 較佳地，所述呼吸道傳染病為嚴重急性呼吸症候群； 較佳地，所述冠狀病毒為SARS-CoV-2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES3015457T3 (en) 2020-08-24 2025-05-05 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and uses thereof
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
IL318656A (en) 2022-08-05 2025-03-01 Gilead Sciences Inc Main protease inhibitors of SARS-COV2
EP4695230A1 (en) * 2023-04-11 2026-02-18 Westlake Pharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors and uses thereof
CN120230026A (zh) * 2023-12-22 2025-07-01 广州国家实验室 木瓜样蛋白酶抑制剂及其用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1332725A (zh) * 1998-12-09 2002-01-23 美国家庭用品有限公司 疱疹病毒的硫脲抑制剂
CN101519372B (zh) * 2009-04-01 2011-07-20 深圳市盛捷生物技术有限公司 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备
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