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TW202317175A - 用於重量管理及相關代謝病症之療法 - Google Patents

用於重量管理及相關代謝病症之療法 Download PDF

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TW202317175A
TW202317175A TW111123506A TW111123506A TW202317175A TW 202317175 A TW202317175 A TW 202317175A TW 111123506 A TW111123506 A TW 111123506A TW 111123506 A TW111123506 A TW 111123506A TW 202317175 A TW202317175 A TW 202317175A
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glp
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TW111123506A
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金柏利 龍
榮 張
喬治 諾米可司
傑弗瑞 Ｓ 弗利兒
彌迦 Ｔ 韋伯斯特
克里斯多福 查浦隆
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美商供石公司
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Abstract

本揭露關於代謝疾病，如代謝症候群、肥胖症和2型糖尿病之治療。揭露了包括與GLP-1途徑活化劑結合使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的輔助療法和組合療法。

Description

用於重量管理及相關代謝病症之療法
本申請關於肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑用於治療和維持代謝疾病（包括肥胖症、代謝症候群、和2型糖尿病）之用途。
在代謝疾病中，肥胖症係一種慢性疾病，僅在美國就影響超過三分之一的成人和約17%的兒童和青少年。超過三分之一的成人超重。超重或肥胖會增加患2型糖尿病、心臟病、中風、脂肪肝疾病、腎病及其他健康問題之風險。
重量減輕努力經常面臨挑戰。例如，對於大多數患者來說，極端節食（如超低熱量限制）如果不是不可行的話，就是不切實際的。例如，當患有肥胖綜合症的人節食時，重量減輕10%會導致總體能量消耗減少約20%-30%，同時基礎代謝率降低，瘦蛋白濃度降低，並且瘦質量減少。眾所周知，節食/熱量限制導致的重量減輕不僅會導致脂肪（adipose/fat）組織質量減少，還會導致骨骼肌質量下降。再加上身體藉由適應較低的能量供應來維持體內平衡的自然傾向，骨骼肌減少就會導致代謝率降低，能量消耗降低。事實上，總體重量減輕10%會導致體力活動期間超過靜息能量消耗擴展的能量減少30%-40%。
除了更侵入性的外科手術（more invasive procedure）（如胃繞道手術）外，監管機構（例如，FDA）還批准了幾種重量減輕藥品來治療超重和肥胖症（參見，例如，Williams.Diabetes Ther [糖尿病療法] (2020) 11:1199-1216）。該等包括奧利司他（orlistat）（XENICAL®、ALLI®）、苯丁胺（phentermine）和托吡酯（topiramate）（QSYMIA®）、納曲酮、HCl/安非他酮（bupropion）、HCl（CONTRAVE®）、利拉魯肽（liraglutide）（SAXENDA）、索馬魯肽（semaglutide）（WEGOVY®、OZEMPIC®、RYBELSUS®）、度拉魯肽（dulaglutide）（TRULICITY®）和塞美蘭肽（setmelanotide）（IMCIVREE®）。其他旨在抑制食欲的藥品包括苯丁胺、苄非他明（benzphetamine）、安非拉酮（diethylpropion）和苯甲曲秦（phendimetrazine）。據報導，使用上述藥品會產生許多副作用，並且其中一些會伴隨警告，如嚴重肝損傷、出生缺陷、自殺想法、胰臟炎和甲狀腺腫瘤。
最近，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了索馬魯肽（以WEGOVY®提供，每週一次皮下注射2.4 mg）用於患有肥胖症或超重並具有至少有一種體重相關病症（如高血壓、2型糖尿病和高膽固醇）的成人的慢性重量管理，除了減少熱量飲食和增加體力活動外，還可以使用索馬魯肽。WEGOVY的處方資訊含有一個黑框警告，以告知醫療保健專業人員和患者關於甲狀腺C細胞腫瘤、胰臟炎、以及其他風險的潛在風險。
肌生成抑制蛋白，也稱為生長分化因子8或GDF-8，係轉化生長因子-β（TGF-β）超家族的成員。肌生成抑制蛋白係骨骼肌生長的負調節劑，但有人認為在靈長類動物中活化素A在調節肌肉質量方面可能比肌生成抑制蛋白發揮更重要的作用（Latres等人, 2017, Nature Communications [自然通訊], 8:15153）。Garito等人（Diabetes Obes Metab. [糖尿病肥胖與代謝] 2018年1月; 20(1):94-102. Epub 2017）和Heymsfield等人（JAMA Network Open. [美國醫學會雜誌網路開放版] 2021; 4(1):e2033457）報導了比瑪盧單抗（bimagrumab）（結合IIB型活化素受體從而干擾配位基結合的抗體）在改善重量、減少肥胖和保持瘦質量中顯示出臨床有益效果。由於多種配位基（包括活化素、肌生成抑制蛋白、GDF11等）藉由此受體發出信號，因此比瑪盧單抗可能抑制所有該等生長因子的活性，引發安全問題。事實上，臨床研究顯示，與安慰劑相比，比瑪盧單抗治療的患者的嚴重不良事件增加。
因此，對於患有代謝疾病，如肥胖症、2型糖尿病或與2型糖尿病相關的肥胖症的受試者的療法存在未滿足的需求。
本揭露提供了改善代謝病症的新穎療法，其中將肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和胰島素分泌促進劑（例如，特別是類升糖素肽-1（GLP-1）傳訊途徑之活化劑劑）結合用於治療受試者的肥胖症/超重或重量管理。在本揭露之上下文中，重量管理不僅包括總體重量減輕，還包括身體成分的改善，例如，相對於脂肪質量（脂肪）而言，瘦質量（肌肉）提高。本文考慮的是組合療法，以及附加/輔助療法。
本文揭露之數據顯示，當與GLP-1受體促效劑（例如，GLP-1類似物）結合使用時，肌生成抑制蛋白抑制劑可以提高總體重量減輕。有利地，在飲食誘導的肥胖齧齒動物模型中，實現了重量減輕，同時基本維持或提高了瘦質量（例如，肌肉），證明脂肪組織比肌肉組織優先代謝，導致身體成分的改善（例如，瘦質量與脂肪質量的比率增加）。令人驚訝的是，由於所使用的肌生成抑制蛋白抑制劑的選擇性，該等協同效應只歸因於對肌生成抑制蛋白的抑制，而沒有來自其他結構上相關的生長因子，如GDF11和活化素（其藉由相同受體發出信號）之貢獻。這表明，當與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑結合使用時，GLP-1途徑活化劑可以提高總體重量減輕、藉由增加肌肉與脂肪的比率改變身體成分、和/或改善針對肥胖或超重患者的治療。此外，本揭露還檢驗了用肌生成抑制蛋白抑制劑的治療對肥胖或超重受試者的重量減輕相關的代謝變化之影響。預期例如，在單獨改變飲食和/或運動方案後或與其他治療干預相組合時，用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）治療可以在肥胖或超重受試者中逆轉與重量減輕相關之代謝變化，並有助於維持重量減輕。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為單一療法使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑之抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用作輔助療法，其中受試者已接受GLP-1傳訊途徑的活化劑或在用其治療。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1傳訊途徑的活化劑結合使用。在一些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於治療患有肥胖症的受試者之用途。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，如阿匹格單抗（apitegromab）、GYM-329、曲戈盧單抗（trevogrumab）、或如PCT/JP 2015/006323中所述之MST1032變體。在一些實施方式中，與非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，也抑制GDF11和/或活化素A的肌生成抑制蛋白抑制劑）相比，使用肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑可以提供更安全的治療選擇（例如，減少毒性、改善安全狀況、減少副作用、和/或改善患者的耐受性）。在一些實施方式中，與非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，也抑制GDF11和/或活化素A的肌生成抑制蛋白抑制劑）相比，使用肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑可以提供更好的療效（Muramatsu等人 Sci Rep. [科學報導] 2021年1月25日；11(1):2160）。
在一些實施方式中，靜脈內或皮下投與肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑。在一些實施方式中，受試者患有肥胖症與2型糖尿病。在一些實施方式中，本揭露涵蓋阿匹格單抗用於治療患有肥胖症的受試者之用途，其中該受試者視需要患有肥胖症與2型糖尿病。在一些實施方式中，本揭露涵蓋阿匹格單抗與GLP-1途徑活化劑結合用於治療患有肥胖症的受試者之用途，其中該受試者視需要患有肥胖症與2型糖尿病。在一些實施方式中，本揭露涵蓋GYM-329用於治療患有肥胖症的受試者之用途，其中該受試者視需要患有肥胖症與2型糖尿病。在一些實施方式中，本揭露涵蓋GYM-329與GLP-1途徑活化劑結合用於治療患有肥胖症的受試者之用途，其中該受試者視需要患有肥胖症與2型糖尿病。在一些實施方式中，本揭露涵蓋MST1032變體用於治療患有肥胖症的受試者之用途，其中該受試者視需要患有肥胖症與2型糖尿病。在一些實施方式中，本揭露涵蓋MST1032變體與GLP-1途徑活化劑結合用於治療患有肥胖症的受試者之用途，其中該受試者視需要患有肥胖症與2型糖尿病。
在一些實施方式中，被給予肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑的受試者先前接受了GLP-1途徑活化劑（如GLP-1類似物），但在包括GLP-1途徑活化劑的24週治療後，未能實現重量減輕基線體重的至少5%和/或不能耐受GLP-1途徑活化劑的治療劑量。在一些實施方式中，受試者接受了GLP-1途徑活化劑（如GLP-1類似物）但在包括GLP-1途徑活化劑的24週治療後，未能實現重量減輕基線體重的至少10%。「基線體重」係指在開始治療前或治療時（例如，24週治療前）測量的受試者體重，對照該體重評估對治療響應之體重變化。
本文提供的數據提出了以下可能性：對GLP-1途徑活化劑響應不充分的患者，如用包括GLP-1途徑活化劑治療不能達到5%-10%的重量減輕目標的那些患者，或不能耐受所需劑量的GLP-1途徑活化劑的那些患者，可以從與GLP-1途徑活化劑結合使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）中受益。不受特定理論的束縛，本文設想同時抑制肌生成抑制蛋白途徑可增強GLP-1途徑活化的作用，並改善治療結果，或允許在較低劑量或較低頻率投與GLP-1途徑活化劑下獲得治療結果。因此，對GLP-1活化療法響應不佳的患者可以從結合中的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（作為組合療法或輔助療法）中獲益。在本揭露之上下文中，表現「對GLP-1活化療法響應不佳的患者」係指在包括GLP-1途徑活化劑的治療後（如3個月、6個月、9個月和12個月的治療）未能達到預定的重量管理目標，如重量減輕至少5%或至少10%的那些患者，或無法忍受達到預定重量管理目標所需的治療方案的患者。在較佳的實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，如與肌生成抑制蛋白選擇性結合的抗體或抗原結合片段，例如，阿匹格單抗、GYM329（也稱為RO7204239）、曲戈盧單抗、或其任何變體。在另一個較佳的實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係如PCT/JP 2015/006323中揭露的MST1032變體。在某些實施方式中，GLP-1途徑活化劑係GLP-1類似物，如索馬魯肽（semaglutide）、艾塞那肽（exenatide）ER、利拉魯肽（liraglutide）、利昔納肽（lixisenatide）、泰瑞帕肽（tirzepatide）、度拉魯肽（dulaglutide）、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、和阿比魯肽（albiglutide）。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑係影響GLP-1途徑以及其他活性之藥劑，例如，二甲雙胍等藥劑。
在一些實施方式中，包括GLP-1途徑活化劑的治療進一步包括作為治療的一部分的熱量限制方案（例如，減少熱量飲食）和/或運動方案（例如，增加體力活動）。在一些實施方式中，已接受或正在接受GLP-1途徑活化劑治療的受試者不能進行或堅持作為GLP-1途徑活化劑治療的一部分的熱量限制方案和/或運動方案。即使在沒有或不完全堅持熱量限制方案和/或運動方案之情況下，結合使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可以增強GLP-1途徑活化劑的作用。在較佳的實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，如與肌生成抑制蛋白選擇性結合的抗體或抗原結合片段，例如，阿匹格單抗、GYM329、曲戈盧單抗、MST1032、或其任何變體。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑係GLP-1類似物，如索馬魯肽、艾塞那肽ER、利拉魯肽、泰瑞帕肽、利昔納肽、度拉魯肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、和阿比魯肽。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑係小分子GLP-1受體促效劑。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑係長效小分子GLP-1受體促效劑。
本揭露還提供了用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為輔助療法使用的GLP-1傳訊途徑之活化劑，其中用肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑治療該受試者。
本揭露進一步提供了用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為組合療法使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑之活化劑。本揭露還提供了用於在治療受試者的肥胖症或超重中使用的與GLP-1傳訊途徑的活化劑結合的肌生成抑制蛋白傳訊途徑之抑制劑。可以將肌生成抑制蛋白傳訊抑制劑和GLP-1傳訊活化劑配製成單一藥物組成物或配製成單獨藥物組成物，並以足以治療肥胖症或超重之量作為體重管理使用。
在不同實施方式中，可以視需要將使用肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑與熱量限制（例如，飲食）和/或適量運動結合以進一步增強作用。在一些實施方式中，用於治療肥胖症或超重的獲批GLP-1促效劑（如索馬魯肽）的熱量限制和/或體力活動要求可以用與獲批的GLP-1促效劑結合使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑）代替。在一些實施方式中，使用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可以降低獲批的GLP-1促效劑的熱量限制和體力活動要求的程度（量），使得需要較不嚴格的熱量限制和/或較不嚴格的體力活動來實現同等之重量減輕效果。
在一些實施方式中，使用肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1傳訊途徑的活化劑可實現總體重量減輕，而在相同的使用時間內，瘦質量增加。在一些實施方式中，瘦質量（例如，瘦質量的%變化）係藉由使用適當的技術測量的，如超音波、定量核磁共振（qNMR）、雙能X射線吸收法（DXA）、磁共振造影（MRI）得出的肝脂肪分數、水下稱重法、空氣置換體積描記法（ADP）、生物電阻抗（BIA）、生物阻抗光譜法（BIS）、電阻抗肌動描記法（EIM）、三維身體掃描器和多室模型（例如，3室和4室模型）。因此，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可以與GLP-1途徑活化劑結合使用，以防止肌肉流失，同時實現總體重量減輕。
在一些實施方式中，使用肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1傳訊途徑的活化劑可以減少或減緩脂肪質量增加（與單獨使用後者相比）。在一些實施方式中，使用肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）可以幫助維持先前實現重量減輕的受試者的重量減輕。在一些實施方式中，脂肪質量（例如，脂肪質量的%變化）係藉由使用適當的技術測量的，如超音波、定量核磁共振（qNMR）、雙能X射線吸收法（DXA）、磁共振造影（MRI）得出的肝脂肪分數、水下稱重法、空氣置換體積描記法（ADP）、生物電阻抗（BIA）、生物阻抗光譜法（BIS）、電阻抗肌動描記法（EIM）、三維身體掃描器和多室模型（例如，3室和4室模型）。
在一些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於維持肥胖或超重受試者的重量減輕之用途。不希望受理論束縛，預期肌生成抑制蛋白抑制可以導致與受試者重量減輕有關的某些代謝變化（或者其有利於體重恢復）之逆轉。這樣的代謝變化包括但不限於能量消耗降低、瘦肌肉質量降低、骨骼肌機械效率降低、胰島素敏感性降低、循環瘦蛋白水平降低和/或循環脂聯素水平降低（相對於治療前，即肌生成抑制蛋白抑制劑不存在下受試者中看到的水平）。因此，在某些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於逆轉肥胖或超重受試者的重量減輕有關的代謝變化之用途。與基線，即不存在肌生成抑制蛋白抑制劑相比，這樣的使用的作用可能包括增加能量消耗、增加瘦肌肉質量、提高總體骨骼肌功能、提高胰島素敏感性、提高循環瘦蛋白水平和/或提高循環脂聯素水平。在某些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於維持肥胖或超重受試者的重量減輕之用途。在某些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，如與肌生成抑制蛋白選擇性結合的抗體或抗原結合片段，例如，阿匹格單抗、GYM-329、曲戈盧單抗、或MST1032變體。在某些實施方式中，靜脈內或皮下投與肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑。在某些實施方式中，受試者先前已接受至少一個劑量的GLP-1途徑活化劑。在某些實施方式中，受試者正在接受GLP-1途徑活化劑。在某些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑結合使用。
在一些實施方式中，本揭露涵蓋阿匹格單抗用於維持肥胖或超重受試者的重量減輕之用途，其中該肥胖或超重受試者視需要患有2型糖尿病。在一些實施方式中，將阿匹格單抗與GLP-1途徑活化劑結合或互補投與。在一些實施方式中，本揭露涵蓋GYM-329用於維持肥胖或超重受試者的重量減輕之用途，其中該肥胖或超重受試者視需要患有2型糖尿病。在一些實施方式中，將GYM-329與GLP-1途徑活化劑結合或互補投與。在一些實施方式中，本揭露涵蓋曲戈盧單抗用於維持肥胖或超重受試者的重量減輕之用途，其中該肥胖或超重受試者視需要患有2型糖尿病。在一些實施方式中，將曲戈盧單抗與GLP-1途徑活化劑結合投與。在一些實施方式中，本揭露涵蓋MST1032變體用於維持肥胖或超重受試者的重量減輕之用途，其中該肥胖或超重受試者視需要患有2型糖尿病。在一些實施方式中，將MST1032變體與GLP-1途徑活化劑結合投與。
在一些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於治療瘦蛋白缺乏受試者的某些代謝表型之用途。這樣的受試者可能表現出以下代謝表型，包括但不限於，與瘦蛋白水平正常的個體相比，低能量消耗、低瘦肌肉質量、低骨骼肌機械效率、低胰島素敏感性、低循環瘦蛋白水平和/或低循環脂聯素水平（Rosenbaum等人 J Clin Invest. [臨床研究雜誌] 2005年12月; 115(12):3579-86）。因此，在某些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於逆轉受試者的瘦蛋白缺乏有關的代謝變化之用途。與基線相比，這樣的使用的作用可能包括增加能量消耗、增加瘦肌肉質量、提高總體骨骼肌功能、提高胰島素敏感性、和/或提高循環脂聯素水平。在某些實施方式中，瘦蛋白缺乏受試者肥胖或超重。在某些實施方式中，本揭露涵蓋肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）用於瘦蛋白缺乏的肥胖或超重受試者的重量減輕之用途。在某些實施方式中，使用肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑維持瘦蛋白缺乏受試者的重量減輕。在某些實施方式中，受試者先前已接受至少一個劑量的GLP-1途徑活化劑。在某些實施方式中，受試者正在接受GLP-1途徑活化劑。在某些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑結合使用。
根據本揭露，肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑用作單一療法或與GLP-1傳訊途徑的活化劑結合使用以治療受試者的肥胖症（例如，過度肥胖、超重）。肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑可以是能抑制肌生成抑制蛋白傳訊的任何藥劑。在一些實施方式中，可用於執行本發明之肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑可以是肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑。在一些實施方式中，可用於執行本發明之肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑可以是肌生成抑制蛋白非選擇性抑制劑。在不同實施方式中，可用於執行本發明之肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑可以包括抑制該途徑的低分子量化合物（即小分子），以及生物製品，如抗體或其抗原結合片段，和包含配位基結合結構域的工程化的蛋白質構建體（如可溶性受體配位基陷阱、基於卵泡抑素的工程構建體和adnectin）。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係結合成熟肌生成抑制蛋白（也稱為GDF-8或GDF8）的抗體（例如，其抗原結合片段或包含這樣的片段的工程化構建體）。這樣的抗體典型地被稱為中和抗體，因為它們結合生長因子，從而阻斷其結合內源性受體以活化傳訊途徑的能力。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑結合肌生成抑制蛋白受體從而干擾配位基結合。該等包括結合受體的一個或多個細胞外部分的抗體。這樣的抗體的非限制性實例包括結合ActRIIB的比瑪盧單抗（BYM338）。在較佳的實施方式中，可用於執行本發明之肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係選擇性結合成熟肌生成抑制蛋白（但不結合其他生長因子，如GDF11或活化素A）的中和抗體。這樣的肌生成抑制蛋白選擇性抗體的一個實例係曲戈盧單抗，也稱為REGN1033。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白複合物的抗體或其抗原結合片段，從而抑制成熟肌生成抑制蛋白的活化（例如，釋放）。這樣的抗體或抗原結合片段被稱為肌生成抑制蛋白的「活化抑制劑」。肌生成抑制蛋白選擇性活化抑制劑的非限制性實例包括阿匹格單抗（也稱為SRK-015）及其變體、GYM329及其變體、或如PCT/JP 2015/006323中所述之MST1032變體。
根據本揭露，GLP-1傳訊途徑的活化劑與肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑結合使用以治療受試者的肥胖症（例如，過度肥胖、超重）。GLP-1傳訊途徑的活化劑可以包括能增強GLP-1傳訊的任何藥劑。在一些實施方式中，可用於執行本發明之GLP-1傳訊途徑的活化劑係GLP-1受體促效劑，如GLP-1類似物。內源性GLP-1易被肽酶降解並且半衰期短。因此，可以將某些修飾引入肽激素以產生GLP-1類似物，旨在延長或穩定其活性。在一些實施方式中，GLP-1類似物可以包含胺基酸序列EGTFTSD（SEQ ID NO: 116）。在一些實施方式中，GLP-1類似物包含胺基酸序列HXXGXFTXD（SEQ ID NO: 117），其中X係任何胺基酸殘基。GLP-1類似物的非限制性實例包括索馬魯肽、艾塞那肽ER、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、度拉魯肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、和阿比魯肽。在一些實施方式中，可用於執行本發明之GLP-1傳訊途徑的活化劑係負責降解GLP-1的肽酶的抑制劑。在一些實施方式中，肽酶抑制劑抑制二肽基肽酶4（DPP-4）和/或中性肽鏈內切酶（NEP）。在一些實施方式中，可用於執行本發明之GLP-1傳訊途徑的活化劑係能夠調節GLP-1受體運輸的藥劑（例如，導致受體較慢內化的藥劑）；增加細胞表面GLP-1受體表現的藥劑；增強配位基誘導的GLP-1受體活化的藥劑；增強途徑，如GLP-1受體下游的cAMP傳訊的藥劑，和/或拮抗負責GLP-1受體去磷酸化的磷酸酶的藥劑。
本文揭露之治療方法旨在提供改進的重量管理方案。因此，將肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑用作單一療法或與GLP-1傳訊途徑的活化劑結合使用以治療有需要的受試者的肥胖症或超重以進行重量管理，例如慢性體重管理。
在一些實施方式中，肥胖症和超重的評估係基於身體質量指數（BMI）。BMI係最常用於估計和篩選成人和兒童超重和肥胖症之工具。在一些實施方式中，待用根據本揭露之組合或輔助療法治療的成人受試者之BMI為25 kg/m 2或以上（超重）。在一些實施方式中，成人受試者之BMI在25-29.9 kg/m 2之間（超重）。在一些實施方式中，待用本揭露之組合或輔助療法治療的成人受試者之BMI為30 kg/m 2或以上（肥胖症）。在一些實施方式中，待用本揭露之組合或輔助療法治療的成人受試者之BMI為30和40之間。在一些實施方式中，待用本揭露之組合或輔助療法治療的成人受試者之BMI為40或以上（極度肥胖症）。在一些實施方式中，待用根據本揭露之組合或輔助療法治療的年齡為2-19歲的兒童或青少年受試者之BMI等於或高於同性別和年齡的兒童或年輕成人的第85個百分位（例如，BMI等於或高於CDC生長圖表上的第85個百分位）。在一些實施方式中，待用根據本揭露之組合或輔助療法治療的年齡為2-19歲的受試者之BMI等於或高於同性別和年齡的兒童或年輕成人的第95個百分位（例如，BMI等於或高於CDC生長圖表上的第95個百分位）。在一些實施方式中，待用根據本揭露之組合或輔助療法治療的年齡為2-19歲的受試者之BMI等於或高於同性別和年齡的兒童或年輕成人的第95個百分位的120%（例如，BMI等於或高於CDC生長圖表上的第95個百分位的120%）。
在一些實施方式中，受試者還患有一種或多種重量相關病症（如高血壓、2型糖尿病、心臟病、中風、脂肪肝疾病、腎病或高膽固醇）或有發展其之風險。在一些實施方式中，受試者係成人受試者。在一些實施方式中，受試者係年齡為2-19歲的兒童或青少年受試者。在一些實施方式中，成人受試者的身體質量指數（BMI）為27 kg/m 2或更高並患有至少一種與重量相關的病，或者，成人受試者BMI為30 kg/m 2或更高。在一些實施方式中，成人受試者之BMI的範圍為28-40 kg/m 2，並且視需要受試者的HbA1c為6.5%-10%。在一些實施方式中，年齡為2-19歲的受試者之BMI等於或高於同性別和年齡的兒童或年輕成人的第85個百分位（例如，BMI等於或高於CDC生長圖表上的第85個百分位）。在一些實施方式中，年齡為2-19歲的受試者之BMI等於或高於同性別和年齡的兒童或年輕成人的第95個百分位（例如，BMI等於或高於CDC生長圖表上的第95個百分位）。在一些實施方式中，年齡為2-19歲的受試者之BMI等於或高於同性別和年齡的兒童或年輕成人的第95個百分位的120%（例如，BMI等於或高於CDC生長圖表上的第95個百分位的120%）。在一些實施方式中，受試者在節食（例如，熱量限制）。在一些實施方式中，受試者在進行運動方案。
因此，本文揭露之治療方法可用於旨在治療患有肥胖症的受試者的過度肥胖和代謝疾病（其中視需要該受試者患有與肥胖症相關的2型糖尿病或有發展其的風險）同時維持或改善受試者的身體成分（例如，瘦脂肪質量比）的慢性體重管理。
本揭露還涵蓋治療用途的不同實施方式，其中肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑作為單一療法或與GLP-1傳訊途徑的活化劑結合投與以改善受試者的身體成分。在一些實施方式中，受試者可以是肥胖或超重。在一些實施方式中，受試者可能患有一種或多種代謝病症，如2型糖尿病或代謝症候群或有發展其之風險。在一些實施方式中，即使沒有總體重量減輕（例如，對體重的中性影響）或即使受試者總體重量增加，本文揭露之治療用途也可以改善身體成分。在一些實施方式中，治療用途增加了瘦質量。在一些實施方式中，治療用途降低了脂肪質量。在一些實施方式中，治療用途提高了瘦脂肪質量比。在一些實施方式中，治療用途對體重具有中性影響。在一些實施方式中，治療用途實現了受試者的總體重量減輕。在一些實施方式中，治療用途維持了先前已實現重量減輕的受試者的重量減輕。可以使用適當的技術評估或測量身體成分，如qNMR、雙能x射線吸收法（DXA）、磁共振造影（MRI）得出的肝脂肪分數、水下稱重法、空氣置換體積描記法（ADP）、生物電阻抗（BIA）、生物阻抗光譜法（BIS）、電阻抗肌動描記法（EIM）、三維身體掃描器和多室模型（例如，3室和4室模型）。
有利地，在較佳的實施方式中，使用肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，與肌生成抑制蛋白的非選擇性抑制劑相比，其提供了改善的安全特性。
序列表
本申請包含已經以ASCII格式電子提交之序列表，並且特此將其藉由引用以其全文併入。創建於2022年6月16日的所述ASCII副本名為15094_0048-00304_SL.txt且大小為111,218位元組。 相關申請的交叉引用
本申請要求以下權益和優先權：2021年6月23日提交的標題為「用於重量管理和相關代謝病症之組合療法」的美國臨時申請63/214,234；和2021年8月10日提交的63/260,136；2021年8月13日提交的63/260,254；2022年1月3日提交的63/266,348；和2022年3月21日提交的63/269,702，每個的標題為「用於重量管理和相關代謝病症之療法」，將該等申請之內容明確地藉由引用以其全文併入本文。
本發明基於，至少部分基於以下發現：在患有代謝疾病（例如，肥胖症和/或2型糖尿病（T2DM））的受試者中投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，如肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）顯著改善了受影響受試者（例如哺乳動物受試者）的生理和功能特徵（例如，身體成分、葡萄糖耐受性等的改善）。特別地，諸位發明人已經出人意料地發現，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合可以説明這樣的受試者保持瘦質量，可以防止或減少脂肪質量的增加，藉由提高肌肉與脂肪的比率來改善身體成分，和/或消除或減少需求，或提供與熱量限制和/或增加運動結合之額外益處。 定義
本文使用的冠詞「一/一個/種（a/an）」係指一個/種或多於一個/種（即，至少一個/種）該冠詞的語法賓語。舉例來說，「一個要素」意指一個要素或多於一個要素。
除操作實例中或在另外指示的情況下以外，本文所使用的表示成分或反應條件的量的所有數字應當理解為在所有情況下被術語「約」修飾。當結合百分數使用時，術語「約」可以意指 ± 1%。此外，術語「約」可以意指在數值的 ± 1%範圍內。
GLP-1 傳訊途徑的活化劑：術語「GLP-1傳訊途徑的活化劑」和「GLP-1途徑活化劑」在本文可互換地使用並且涵蓋提高或增強GLP-1傳訊途徑的活性的任何藥劑，而不論作用機制如何。GLP-1傳訊途徑活性的提高或增強可能是例如活性程度更大、活性持續時間更長、傳訊途徑的一種或多種組分的可用性提高等之結果。
輔助療法：術語「輔助療法」和「附加」療法在本文可互換地使用並且旨在意指一種治療方案，其中將第二藥劑（用作輔助療法）投與於正在接受、已經接受或將要接受第一藥劑（例如，背景療法）治療的受試者。術語「與……結合」和「與……互補」在本文可互換地使用並且意指一起使用的療法，無論是並行還是部分時間重疊。
投與（ Administer/administration）：術語「投與」（administer，administering或administration）包括向預定受試者（例如，患者）遞送藥理學藥劑（如藥品）的任何方法或行為。藥理學藥劑可以是遞送至受試者的系統或受試者體內或身上的特定區域（分別是全身和局部投與）的生物製劑，如抗體或其抗原結合片段（例如，包含這樣的抗體或抗原結合片段的藥物組成物）、肽藥劑（如激素及其經修飾或合成的類似物）、或低分子量藥劑（即結構定義的小分子或化學實體）。
成人：如本文所用的，在重量管理的上下文中，除非另有說明，「成人」患者係指19歲以上（即20歲或以上）之個體。
抗體：如本文所用的，術語「抗體」涵蓋全長免疫球蛋白、其一個或多個抗原結合部分/片段、以及其保留結合靶抗原的能力之任何變體。抗體包括人類抗體和人源化抗體。
背景療法：在附加或輔助治療的上下文中，術語「背景療法」係指患者或患者群體可獲得的、針對特定適應證或與該適應證相關的病症之批准治療，在針對同一適應證作為輔助治療添加第二療法之前（例如，在輔助投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑之前），患者已經或正在接受。典型地，背景療法係該病症之標準護理。例如，2型糖尿病患者可以使用雙胍類，如二甲雙胍（如Fortamet、格華止（Glucophage）、格華止XR、Glumetza、Riomet、Obimet、Gluformin、Dianben、Diabex、Diaformin、Metsol、Siofor、Metforgamma和Glifor）或包括一種或多種另外的活性劑（如四氫噻唑二酮類（格列酮）和羅格列酮）的含二甲雙胍藥品作為背景療法。例如，2型糖尿病患者可以使用磺醯脲類（例如，格列美脲（glimepiride）、格列吡𠯤（glipizide）、格列本脲（glyburide）、格列醯胺（glipalamide）或氯磺丙脲（chlorpropamide））。同樣舉例來說，2型糖尿病患者可以使用四氫噻唑二酮類藥物，如吡格列酮。
基線：術語「基線」和「基線測量」係指在修改特定指標的行動發生之前，例如在研究開始時（給藥之前），對受試者或受試者群體的某項指標進行測量。例如，在研究代謝疾病或障礙的治療時，基線或基線測量可以指瘦蛋白水平、食欲刺激素水平、脂聯素水平、體重、脂肪質量（例如，總脂肪質量或內臟總脂肪質量）、瘦質量（例如肌肉質量）、胰島素水平（空腹或非空腹）、胰島素敏感性、葡萄糖水平（禁食或非禁食）、胃排空速率、代謝率（例如，藉由在規定的時間段內消耗的氧氣和排出的二氧化碳來測量）、HbA1c水平、血壓和脈搏、脂蛋白脂質和/或腰圍測量、及其他測量。
身體成分：術語「身體成分」係指構成身體的相關組分，包括脂肪質量、肌肉（瘦）質量、骨骼和水等。特別地，在重量管理的上下文中，身體成分係指體內瘦質量與脂肪質量的比率。除非明確說明，否則如本文所用，該術語係指整個身體（全身）的身體成分。身體成分可以藉由各種合適之方法和技術來測量，包括身體密度、雙能X射線吸收法（DEXA）、空氣置換體積描記法（ADP）、生物電阻抗分析（BIA）、身體體積指標（BVI）、皮膚褶皺（用測量卡尺）、超音波、定量核磁共振（QMR）、周長（例如，在腰圍處測量）和其他測量。
身體質量指數（BMI）：術語「身體質量指數」或「BMI」係從人的質量和身高得出的數值並定義為以千克為單位的體重除以以米為單位的身高的平方（以kg/m 2為單位表示）。BMI提供了一般的體重-身高關係，其可用於基於相對於身高的組織質量（肌肉、脂肪和骨骼）將人分類為重量不足、正常重量、超重、肥胖或極度肥胖。
熱量限制（ calorie restriction/caloric restriction ）：該術語係指需要減少總熱量攝入的節食形式。
組合療法：如本文所用的，「組合療法」係指涉及投與兩種或更多種活性劑（例如兩種或更多種藥理學藥劑）以治療預定適應證和/或與其相關的病症的治療方案。可以將兩種或更多種藥劑配製成單獨組成物（例如，配製物）或配製成單一組成物（配製物）。「組合療法」涵蓋彼此結合使用並且彼此互補之療法。
如本文所用的，在疾病症狀的上下文中，術語「降低」或「減少」係指這樣的水平之統計學顯著降低。例如，降低可以是至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%，或低於檢測方法的檢測水平。降低也可以是，例如，約1%-10%、10%-20%、1%-30%、20%-50%、30%-60%、40%-70%、50%-80%、或60%-90%。在某些實施方式中，患有障礙的個體的減少可以達到在沒有這樣的障礙的個體的正常範圍內可接受的水平。
節食（ dieting/diet ）方案：在本揭露之上下文中，可以將某些節食作為體重管理（例如，包括藥物干預的肥胖症治療）的一部分併入。節食可以包括熱量限制（caloric/calorie restriction）（即減少熱量攝入或減少熱量吸收）以及改變對所食用食物類型的選擇（例如，高蛋白、低脂肪或低碳水化合物方案）。因此，當患者將節食納入或由醫生或同等人員指導將節食納入總體治療方案時，例如，作為體重管理的一部分，患者在進行「節食或減少熱量方案」。
有效量：如本文所用的，術語「有效量」和「有效劑量」係指足以實現其一個或多個預期目的（即以可接受的收益/風險比在組織或受試者中實現所需的生物學或醫學響應）的化合物或組成物之任何量或劑量。例如，在本發明之某些實施方式中，預期目的可能是抑制體內肌生成抑制蛋白的活化，以實現與肌生成抑制蛋白抑制相關的具有臨床意義的結果。
在一些實施方式中，有效量係當根據特定方案投與時，產生積極的臨床結果且具有合理可接受水平的不良作用（例如，毒性）的量，從而使不良作用（如果存在）對於患者足夠耐受，可以繼續治療方案，並且該療法之益處超過了毒性風險。熟悉該項技術者將瞭解，在本發明之一些實施方式中，如果單位劑型含有在與陽性結果相關的劑量方案的上下文中的適合投與之量，則可以認為該單位劑型含有有效量。
治療有效量通常以可包含多個單位劑量的給藥方案投與。對於任何特定的藥劑，治療有效量（和/或有效給藥方案內的適當單位劑量）可以變化，例如，取決於投與途徑、取決於與其他藥劑的組合。在一些實施方式中，任何特定患者的特定治療有效量（和/或單位劑量）可取決於多種因素，包括正在治療的障礙、和障礙之嚴重性；所用特定藥劑之活性；所使用之特定組成物；患者之年齡、體重、總體健康、性別和飲食；投與時間、投與途徑和/或所用特定藥劑之排泄或代謝速率；治療之持續時間；以及醫學領域熟知之因素。
如本文所用的，「有效量」還可以指向受試者賦予治療效果所需的、單獨或與一種或多種其他活性劑組合的每種活性劑之量。例如，有效量係指足以實現以下生物學作用的本揭露之肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，抗體或其抗原結合片段的量：例如，肌肉質量或肌纖維直徑增加、肌纖維類型的轉換、肌肉產生的力量的增加、受試者肌肉組織的質量和/或功能的增加；受試者之代謝率提高；受試者之胰島素敏感性提高；受試者之棕色脂肪組織水平提高；受試者之米色脂肪組織水平提高；受試者之白色脂肪組織水平降低；受試者之內臟脂肪組織水平降低；受試者之脂肪與肌肉組織的比率降低；藉由受試者之棕色脂肪組織、米色脂肪組織或肌肉組織的葡萄糖攝取增加；藉由白色脂肪組織或肝組織的葡萄糖攝取減少；受試者之蛋白質的肌肉分解代謝和/或胺基酸的肌肉釋放降低；受試者之胰島素依賴性血糖控制提高；受試者之肌內脂肪浸潤減少；或具有臨床意義的結果，例如部分和完全逆轉受試者的胰島素抗性、超重或血糖控制，或預防受試者的肌肉損失或萎縮；和/或預防受試者發生代謝疾病。
如熟悉該項技術者所知，有效量根據以下變化：所治療的特定病症、病症的嚴重程度、個體患者參數（包括年齡、身體狀況、大小、性別和體重）、治療的持續時間、並行療法的性質（如果有的話）、特定的投與途徑以及健康從業者知識和專長範圍內的類似因素。該等因素對於熟悉該項技術者係熟知的並且可以藉由不超過常規實驗來解決。
功效：術語「功效」係指作為以足以實現其一個或多個預期目的的量投與療法的結果的、受試者中可測量的生物學或醫學響應。例如，在本發明之某些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的功效可以指與抑制劑的使用相關的任何期望的具有臨床意義之結果。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑的功效可以指與使用GLP-1途徑活化劑相關的任何期望的具有臨床意義之結果。在一些實施方式中，在患者或患者群體中測量與GLP-1途徑活化劑結合使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑之功效。在一些實施方式中，在用包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合治療的患者或患者群體中測量該組合療法之功效。在一些實施方式中，在用GLP-1途徑活化劑治療的患者或患者群體中測量包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的輔助療法之功效。在一些實施方式中，在用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑治療的患者或患者群體中測量包含GLP-1途徑活化劑的輔助療法之功效。在組合或輔助療法中，測量的功效較佳的是大於任一的單一療法（更具有臨床意義）。在一些實施方式中，療效係指患有代謝疾病的受試者（例如哺乳動物受試者）的具有臨床意義的結果，如在接受與GLP-1途徑活化劑結合的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的受試者中緩解、減少、延遲或預防代謝疾病的一種或多種症狀。在一些實施方式中，藉由在研究或治療方案結束時測量身體成分的變化（例如，肌肉與脂肪的比率的變化）來評估這樣的功效，例如藉由DXA、qNMR等。在一些實施方式中，療效藉由測量血糖控制/胰島素敏感性（例如，HbA1c測量、空腹葡萄糖和胰島素等）、人體測量學測量（體重，BMI，腰圍，重量與臀的比率，脂肪或肌肉的損失、穩定或增加）來評估，每個皆為與基線相比。在一些實施方式中，PK/PD標誌物可用作功效的測量，例如，血清潛伏性肌生成抑制蛋白之測量。在一些實施方式中，用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑治療的治療有效結果係肌肉與脂肪的比率增加，無論其他特性如體重相對於基線的變化如何。在一些實施方式中，治療有效結果包括相對於基線的體重減輕、脂肪質量減少或穩定、和/或肌肉質量增加。
運動 / 運動方案：如本文所用的，術語「運動」包括任何體力活動。當患者將增加的體力活動納入或由醫生或同等人員指導將增加的體力活動納入總體治療方案時，例如，作為體重管理的一部分，患者在進行「運動方案」。
Fc 變體：術語「Fc變體」係指一種抗體（免疫球蛋白），其在其Fc區內包含一個或多個突變，典型地具有與衍生它的親本（參考）抗體相同的CDR序列。可以產生對FcR，如FcRn具有改變的（例如，增加的）親和力的Fc變體。在一些實施方式中，與沒有一個或多個Fc突變的親本抗體相比，對FcRn的親和力改變導致體內生物活性改變，例如Fc變體的血清半衰期更長。
術語「胃排空」係指胃內容物移動入小腸（即十二指腸）的過程。術語「餐後胃排空」係指飯後發生胃排空的速率。胃排空可以藉由本領域中的任何已知方法測量，如閃爍掃描術、磁共振造影（MRI）和即時超音波檢查。
GLP-1 類似物： 如本文所用的，術語「GLP-1類似物」係指與天然存在的GLP-1具有結構和功能相似性並且能結合並活化GLP-1受體的肽或經修飾的肽。GLP-1類似物的非限制性實例包括索馬魯肽、艾塞那肽ER、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、度拉魯肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、和阿比魯肽。GLP-1類似物應包括包含胺基酸序列EGTFTSD（SEQ ID NO: 116）的肽或經修飾的肽。GLP-1類似物應包括包含胺基酸序列HXXGXFTXD（SEQ ID NO: 117）的肽或經修飾的肽，其中X係任何胺基酸殘基。
GLP-1 受體促效劑：術語「GLP-1受體促效劑」意指能結合並活化GLP-1受體的藥劑。GLP-1係一種天然存在的GLP-1受體促效劑。GLP-1受體促效劑涵蓋GLP-1類似物。GLP-1受體促效劑可以是小分子GLP-1受體促效劑。在一些實施方式中，GLP-1受體促效劑係長效小分子GLP-1受體促效劑。
GLP-1 途徑活化劑：術語「GLP-1途徑活化劑」和「GLP-1傳訊途徑的活化劑」在本文可互換地使用並且涵蓋提高或增強GLP-1傳訊途徑的活性的任何藥劑，而不論作用機制如何。GLP-1傳訊途徑活性的提高或增強可能是例如活性程度更大、活性持續時間更長、傳訊途徑的一種或多種組分的可用性提高等的結果。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑包括調節GLP-1的上游調節劑的藥劑（例如二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑）。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑包括調節GLP-1的量或活性的藥劑（例如，增加GLP-1產生或分泌的藥劑；GLP-1穩定劑）。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑包括提高GLP-1受體（GLP-1R）活化的藥劑。在一些實施方式中，提高GLP-1R活化的藥劑包括GLP-1促效劑，其包括GLP-1類似物。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑包括活化GLP-1R下游傳訊的藥劑（例如，PI3K、PKC、cAMP等的活化劑）。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑可以包括調節受體GLP-1R表現和/或運輸的藥劑（例如，GLP-1R內化抑制劑；參見，例如，Jones等人, Nat. Comm. [自然通訊] (2018)9:1602）。GLP-1途徑活化劑涵蓋GLP-1R的活化劑。在較佳的實施方式中，GLP-1途徑活化劑係GLP-1受體促效劑。GLP-1途徑活化劑包括，但不限於，抗體及其抗原結合片段、工程化蛋白質構建體（如包含GLP-1類似物的Fc軛合物和多功能分子）、肽和小分子。包含GLP-1途徑活化劑（如GLP-1類似物）的治療方案可以進一步包括作為治療的一部分的節食（例如，減少熱量飲食或熱量限制）和/或運動（例如，增加體力活動）。在一些實施方式中，為患者提供節食和/或運動諮詢。
人抗體/人源化抗體：如本文所用的，術語「人類抗體」旨在包括具有源自人類種系免疫球蛋白序列和其片段的可變區和恒定區的抗體。本揭露之人抗體可以包括並非由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基（例如，在體外藉由隨機或位點特異性誘變引入的突變或在體內藉由體細胞突變引入的突變），例如，CDR，特別地CDR3中。如本文所用的，術語「人源化抗體」係指來自非人物種的抗體，其的蛋白質序列已被修飾以增加它們與人類產生的抗體的相似性。「人源化抗體」可以指源自另一種哺乳動物物種（如小鼠）的種系的CDR序列已經移植到人框架序列上的抗體。
在例如，症狀可以是功能喪失或質量下降（例如與疾病相關的肌肉質量）的疾病的上下文中，術語「提高」係指這樣的水平的統計學顯著提高。例如，提高可以是至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%，或高於檢測方法的檢測水平。提高也可以是，例如，約1%-10%、10%-20%、1%-30%、20%-50%、30%-60%、40%-70%、50%-80%、或60%-90%。在某些實施方式中，提高係升至在沒有這樣的障礙的個體的正常範圍內可接受的水平，這也可以稱為水平的標準化。在某些實施方式中，提高係疾病體征或症狀的水平，疾病體征的受試者水平與疾病體征的正常水平之間的差異的增加的標準化。在某些實施方式中，方法包括在用特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的抗體治療受試者後提高肌肉組織的質量和/或功能。在某些實施方式中，方法包括與前肌生成抑制蛋白的對照水平相比，提高目標肌肉中前肌生成抑制蛋白的水平。
肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑：術語「肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑」和「肌生成抑制蛋白途徑抑制劑」在本文可互換地使用並且涵蓋降低（減少）或抑制肌生成抑制蛋白傳訊途徑的活性的任何藥劑，而不論作用機制如何。肌生成抑制蛋白傳訊途徑的活性的降低或抑制可能是例如活性程度降低、活性持續時間更短、傳訊途徑的一種或多種組分的可用性降低等的結果。
胰島素敏感性；胰島素抗性：術語「胰島素敏感性」係指胰島素促進受試者體內的葡萄糖處理的代謝作用。如果受試者需要與人類群體的平均值相比更少量的胰島素來降低血糖水平，則該受試者係所述對胰島素的敏感性提高的受試者。相反，如果受試者需要更高量的胰島素來降低血糖水平，則該受試者係所述對胰島素的敏感性降低的受試者。如果受試者增加葡萄糖攝取和利用所需的外源性或內源性胰島素的數量顯著高於健康受試者的，則該受試者係所述具有「胰島素抗性」的受試者。例如，如果與健康受試者相比，受試者增加葡萄糖攝取和利用所需的外源性或內源性胰島素數量係10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、或更高，則該受試者係所述具有「胰島素抗性」的受試者。
瘦 / 瘦質量：如本文所用的，「瘦」質量或組織通常對應於肌肉質量或肌肉組織，而不是脂肪質量或脂肪組織（例如，脂肪）。典型地，身體中瘦質量相對於脂肪質量的比率越大，表明身體成分越理想。
配位基陷阱：如本文所用的，術語「配位基陷阱」係包含配位基結合片段/部分的分子或一類分子，其用作隔離配位基（如生長因子）的「陷阱」，以防止配位基結合並活化內源性受體。配位基陷阱可衍生自配位基的天然存在的受體（藉由摻入其配位基結合部分）。肌生成抑制蛋白配位基陷阱的實例包括，但不限於基於可溶性受體的配位基陷阱、基於卵泡抑素的配位基陷阱等。肌生成抑制蛋白配位基陷阱可能對肌生成抑制蛋白沒有選擇性，也可能結合並且抑制另外的配位基，如GDF11和活化素A。
成熟肌生成抑制蛋白：術語「成熟肌生成抑制蛋白」係指二聚體生長因子，其也稱為GDF8，並且由潛伏性肌生成抑制蛋白複合物釋放。成熟肌生成抑制蛋白係可溶性和生物活性的配位基，能結合並活化其受體。除非另有明確說明，否則術語「成熟肌生成抑制蛋白」係指肌生成抑制蛋白的完全工程化、生物活性形式。成熟肌生成抑制蛋白的野生型序列提供為SEQ ID NO: 56。在一些情況下，成熟肌生成抑制蛋白可以含有一個或多個突變，其可能表現出改變的結構/功能或穩定性。
SEQ ID NO: 56 DFGLDCDEHSTESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIAPKRYKANYCSGECEFVFLQKYPHTHLVHQANPRGSAGPCCTPTKMSPINMLYFNGKEQIIYGKIPAMVVDRCGCS
代謝疾病：術語「代謝疾病」也可稱為代謝疾病或代謝病症，並且涵蓋涉及身體代謝功能失調，而導致體內平衡的正常生理狀態受到干擾（由於代謝（合成代謝和/或分解代謝）改變）之任何病症。代謝疾病可能是遺傳的或獲得的。代謝疾病的非限制性實例包括肥胖症/超重、2型糖尿病、肥胖症相關的2型糖尿病、和代謝症候群。
代謝率：術語「代謝率」係指在特定時間段內消耗的能量之量。它典型地以卡路里、千卡路里或焦耳來衡量。代謝率可以表示為每單位時間消耗的氧氣或產生的二氧化碳。
代謝：術語「代謝」係指涉及構成身體的組分（如脂肪（例如，脂肪組織）、肌肉和骨骼）的生物合成和分解過程。因此，「脂肪代謝」意指脂肪的生物合成和分解過程。
肌生成抑制蛋白：在本揭露之上下文中，除非另外明確定義，術語「肌生成抑制蛋白」可以指肌生成抑制蛋白的任何形式，如前肌生成抑制蛋白、潛伏性肌生成抑制蛋白和成熟肌生成抑制蛋白，其中每一種在體內均以二聚體存在。
肌生成抑制蛋白抑制劑：如本文所用的，術語「肌生成抑制蛋白抑制劑」係指抑制肌生成抑制蛋白的一種或多種形式（例如，前肌生成抑制蛋白、潛伏性肌生成抑制蛋白和/或成熟肌生成抑制蛋白）的任何藥劑，並且涵蓋肌生成抑制蛋白的選擇性抑制劑和肌生成抑制蛋白的非選擇性抑制劑。肌生成抑制蛋白的選擇性抑制劑（即，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）在給定濃度下對肌生成抑制蛋白（與其他結構相關的TGFβ超家族成員相比）基本上係特異性的並且是強效的。在一些實施方式中，如果肌生成抑制蛋白抑制劑以2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1,000倍或更大的親和力與肌生成抑制蛋白（與TGFβ超家族的另一個成員（例如，GDF11或活化素A）相比）結合時，肌生成抑制蛋白抑制劑係選擇性的。本領域已知的肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑的實例包括阿匹格單抗、曲戈盧單抗、和GYM329。相反，肌生成抑制蛋白的非選擇性抑制劑在給定濃度下抑制肌生成抑制蛋白以及TGFβ超家族的一種或多種另外的成員，如GDF11、活化素A、活化素B、BMP等。文獻中的大多數肌生成抑制蛋白抑制劑都屬於非選擇性類別。術語肌生成抑制蛋白抑制劑涵蓋任何分子形式，如大分子（生物製劑，如抗體和工程化蛋白質構建體）和小分子（如結構定義的低分子量化學實體）。肌生成抑制蛋白抑制劑可以是抗肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段，其結合前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白和/或成熟肌生成抑制蛋白。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白抑制劑可以是抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體，或其抗原結合片段，其優先（例如，選擇性）結合前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白而不是成熟肌生成抑制蛋白。在不同實施方式中，肌生成抑制蛋白抑制劑可以是抗體（如中和抗體）、活化抑制劑（例如，抑制前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白活化的抗體）、adnectin、肽體、受體陷阱、或配位基陷阱。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白抑制劑係小分子抑制劑。在其他實施方式中，肌生成抑制蛋白抑制劑係指基因療法。
肌生成抑制蛋白途徑抑制劑：術語「肌生成抑制蛋白途徑抑制劑」和「肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑」在本文可互換地使用並且涵蓋降低（減少）或抑制肌生成抑制蛋白傳訊途徑的活性的任何藥劑，而不論作用機制如何。肌生成抑制蛋白傳訊途徑的活性降低或抑制可能是例如活性程度降低、活性持續時間更短、傳訊途徑的一種或多種組分的可用性降低等的結果。這樣的抑制劑可以對肌生成抑制蛋白本身具有選擇性，或者可以是非選擇性的，使得它們還抑制至少一種另外的生長因子，如GDF11和活化素A。這樣的藥劑可經由肌生成抑制蛋白誘導的傳訊級聯反應的成員，作用於肌生成抑制蛋白的上游、肌生成抑制蛋白或肌生成抑制蛋白的下游，從而改變肌生成抑制蛋白途徑的傳訊功能來減少肌生成抑制蛋白相關的傳訊。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑涵蓋作用於肌生成抑制蛋白上游分子，例如，以防止將前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白切割成其活性形式的蛋白酶的活化的抑制劑。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑涵蓋作用於肌生成抑制蛋白以防止其活化或防止其與受體相互作用的肌生成抑制蛋白抑制劑，包括肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑涵蓋作用於肌生成抑制蛋白受體或下游以防止肌生成抑制蛋白傳訊級聯反應的一種或多種作用的抗體和其他抑制劑。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑包括，但不限於，抗體或其抗原結合片段、小分子、受體陷阱、adnectin、親合體、DARPin、抗運載蛋白、Avimers、Versabody、受體抑制劑（如受體抗體或受體激酶抑制劑）、或基因療法。
肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑：術語「肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑」係指肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑（即肌生成抑制蛋白途徑抑制劑），其對肌生成抑制蛋白有選擇性，但對GDF11、活化素A、或其他TGFβ家族成員不具有選擇性。在一些實施方式中，如果肌生成抑制蛋白抑制劑以2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1,000倍或更大的親和力與肌生成抑制蛋白（與TGFβ超家族的另一個成員（例如，GDF11或活化素A）相比）結合時，肌生成抑制蛋白抑制劑係選擇性的。在較佳的實施方式中，選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑對其他TGFβ家族成員沒有可檢測到的結合或效力。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係結合成熟肌生成抑制蛋白從而抑制其活性的中和抗體。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係結合前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白，從而抑制肌生成抑制蛋白的活化步驟的抗體。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係Ab2、阿匹格單抗、曲戈盧單抗、GYM329、或前述中任一個的變體。
超重 / 肥胖症：如果一個人的重量高於按身高調整的正常重量，則被描述為超重或患有肥胖症。使用基於BMI的分類，對於人類成人（20歲及以上），BMI為18.5至24.9被認為是正常重量；BMI為25至29.9被認為是超重；BMI為30+被認為是肥胖（包括極度肥胖症）；並且BMI為40+被認為是極度肥胖。對於兒童和青少年（2-19歲），BMI等於或高於CDC生長圖表上第85個百分位被認為是超重或肥胖；BMI等於或高於CDC生長圖表上第95個百分位被認為是肥胖（包括極度肥胖症）；並且BMI等於或高於CDC生長圖表上第95個百分位的120%被認為是極度肥胖。
前肌生成抑制蛋白 / 潛伏性肌生成抑制蛋白：如本文所用的，術語「前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白」係指前肌生成抑制蛋白、潛伏性肌生成抑制蛋白或兩者（即肌生成抑制蛋白的前形式或先質），但不包括成熟肌生成抑制蛋白。肌生成抑制蛋白的前和潛伏性形式仍然與一個前結構域（例如，LAP）相關，並且沒有活性，因為它們不能與細胞肌生成抑制蛋白受體結合。
「特異性（specific和specificity）」在特異性結合對的成員（如配位基和結合位點、抗體和抗原、生物素和抗生物素蛋白）之間的相互作用的上下文中是指相互作用的選擇性反應性。在抗體的上下文中，短語「與……特異性結合」和類似短語係指抗體（或其抗原反應片段）與抗原（或其片段）特異性結合而不與其他實體特異性結合的能力。特異性結合理解為優先結合某種抗原、表位、受體配位基或結合配偶體，例如比對照非特異性抗原、表位、受體配位基或結合伴侶優先至少2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、或1,000倍。如本文所用的，「特異性結合」還可以指基於結合動力學（如K on、K off、和K D）的結合對。例如，如果配位基的K off為10 -2sec -1或更小、10 -3sec -1或更小、10 -4sec -1或更小、10 -5sec -1或更小、或10 -6sec -1或更小；和/或K D為10 -8M或更小、10 -9M或更小、10 -10M或更小、或10 -11M或更小、或10 -12M或更小（例如，如藉由ELISA和Octet測量的），則配位基可以理解為與其靶位點特異性結合。應理解，各種蛋白質可以共用共同的表位或其他結合位點（例如，激酶反應位點）。在某些實施方式中，結合位點可結合多於一種配位基，但基於與非特異性抗原相比的結合偏好和/或具有某些結合動力學參數，仍可被認為具有特異性。選擇合適的非特異性對照之方法在熟悉該項技術者的能力範圍內。典型地在生理條件下進行結合測定。在一些實施方式中，如果抗體結合靶標的強度相對大於與其他抗原的結合強度，例如，相比於非靶抗原（例如，GDF11、活化素A、或其他TGFβ超家族成員）對靶抗原（例如，前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白）2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更大的親和力，則該抗體也可「選擇性」（即，「優先」）結合該靶抗原。在較佳的實施方式中，選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑對其他TGFβ家族成員沒有可檢測到的結合或效力。
受試者：如本文所用的，術語「受試者」係投與本文所述之一種或多種療法的目標。在臨床背景中，術語「受試者」（例如，人類受試者）和「患者」可以互換使用。在一些實施方式中，受試者係需要治療的脊椎動物，特別地哺乳動物，例如伴侶動物（例如狗、貓等）、農場動物（例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、家禽等）和實驗室動物（例如大鼠、小鼠、豚鼠等）。在一些實施方式中，受試者係將從治療中受益或需要治療的人。在一些實施方式中，受試者係人類受試者。在一些實施方式中，受試者係年齡為2-19歲的兒童或青少年受試者。在一些實施方式中，受試者係年齡為12歲或以上的受試者。在一些實施方式中，受試者係年齡為12-17歲的受試者。在一些實施方式中，受試者係年齡為20歲或以上的成人受試者。在一些實施方式中，受試者係超重、肥胖或極度肥胖的人。在一些實施方式中，受試者患有代謝症候群、2型糖尿病、或肥胖症相關的2型糖尿病。
術語「總脂肪質量」係指受試者體內的累積脂肪含量。總脂肪質量包括由各種類型的脂肪細胞組成的脂肪，如白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪，並且包括不同身體部位的脂肪儲存量，如必需脂肪、皮下脂肪和內臟脂肪。總脂肪質量可以藉由本領域已知的任何方法測量或估計，包括藉由使用卡尺測量皮膚褶皺、測量某些身體部位的周長、雙能X射線吸收法（DXA）、靜壓稱量、空氣置換體積描記法、生物電阻抗分析、生物阻抗光譜法、電阻抗肌動描記法、三維身體掃描器、多室模型或磁共振造影。術語「脂肪質量增加」或「脂肪質量減少」係指測量的脂肪質量與基線測量值相比的變化。例如，患有代謝疾病的受試者在治療代謝疾病（例如，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，例如，與GLP-1途徑活化劑結合治療）後可能表現出脂肪質量減少或內臟脂肪質量減少。術語「內臟脂肪」係指主要由白色脂肪細胞組成並且主要存在於受試者身體的腹部區域和受試者的主要器官（如肝、腎、胰腺、腸和心臟）周圍的脂肪含量。
治療（ Treat/treating/treatment）：受試者病症或疾病的治療係指提供旨在緩解、預防或改善醫學病症的治療方案的行為。因此，術語治療（treating或treatment）並不一定要求完全治療或預防疾病或障礙。在一個實施方式中，疾病或障礙的症狀緩解至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、或至少50%。
重量減輕：重量減輕係指體重減少，而與損失的一種或多種特定組織無關。例如，重量減輕本身並不能區分脂肪質量與肌肉質量的減少。總體重的總體減少並不一定反映身體成分的改善。
重量管理：如本文所用的，術語「重量管理」涵蓋為減輕重量、維持重量以及減少脂肪組織、增加瘦質量或其他以改善或維持身體成分而採取的措施。具有臨床意義的成功重量管理可能或可能不伴隨總體重量減輕。因此，重量管理可以包括飲食（例如，熱量限制飲食，例如，減少熱量攝入或減少熱量吸收）、運動方案和/或藥品（例如，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑）以減少總體重量的量、減少總脂肪質量的量、減少內臟脂肪質量的量、提高代謝率、增加瘦質量的量、和/或提高肌肉與脂肪比率、或其他以改善受試者的身體成分。
重量相關病症：如本文所用的，術語「重量相關病症」或「重量相關問題」係指與脂肪質量過多相關的一種或多種醫學病症（即除了超重或肥胖之外），其中受試者過多的脂肪質量係一個促成因素。重量相關病症的非限制性實例包括2型糖尿病、高血壓、高甘油三酯或膽固醇水平、心臟病、中風、腎病、脂肪肝（例如，NAFLD和NASH）和睡眠呼吸中止。 類升糖素肽 1 受體（ GLP-1R ）
在不同實施方式中，可用於執行本發明之藥劑包括增強GLP-1傳訊途徑的藥劑。GLP-1藉由其內源性受體，GLP-1受體（GLP-1R）發信號。人GLP-1R（UniProt登錄號P43220）係463個胺基酸的，由8個疏水結構域組成，主要在胰島中表現的G蛋白偶聯受體。此受體（在細胞表面起作用）響應於肽激素類升糖素肽1（GLP-1）和GLP-1類似物的結合而內化，並且它在導致胰島素分泌的傳訊級聯反應中發揮重要作用。
GLP-1R在胰腺β細胞中特別豐富（它們驅動葡萄糖依賴性胰島素分泌），但也存在於胰腺α細胞中（它們介導升糖素分泌的抑制）以及腸、肺、腎、心臟、血管、淋巴細胞、以及外周和中樞神經系統中。在心血管系統中，GLP-1R在脈管系統中含量豐富，主要在動脈和小動脈中，其中GLP-1發揮血管舒張作用，而在心臟中，GLP-1R在心房中的表現比心室肌細胞高約六倍。
野生型類升糖素肽-1（7-36）醯胺（GLP-1）係一種分泌肽，其憑藉其減緩胃排空、增強胰腺胰島素分泌、並且抑制升糖素分泌的能力而作為血糖穩態的關鍵決定因素（參見，例如，Prog Mol Biol Transl Sci. [分子生物學與轉化科學進展] 2014; 121: 23-65.）。GLP-1由胃腸道黏膜的L細胞響應於食物消耗而分泌並起到降低血糖的作用。野生型GLP-1由於其被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）酶促降解而迅速失活。釋放的GLP-1活化腸道和自主神經反射，同時還作為腸促胰島素激素循環以控制內分泌胰腺功能。在配位基（GLP-1）結合後，GLP-1R活化級聯反應，該級聯反應涉及活化膜結合的腺苷酸環化酶並隨後產生環磷酸腺苷（cAMP）。在cAMP形成的下游，可以活化幾種訊息傳導途徑，這通常需要活化細胞cAMP效應子、蛋白激酶A（PKA）和直接由cAMP活化的交換蛋白（EPAC）中的一種或兩種。下游傳訊級聯反應可以誘導β細胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS），以及抑制α細胞升糖素的釋放。此外，GLP-1及其類似物與GLP-1R的結合也引發了多種抗糖尿病作用，包括但不限於減少胃排空、增加飽腹感和抑制食物驅動行為、補充胰島素儲存、以及對β細胞的細胞保護和抗炎作用。 GLP-1 途徑活化劑
本揭露提供了活化或增強GLP-1傳訊途徑的藥劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑結合用於重量管理和改善身體成分之用途。結合使用可能涉及組合療法或輔助療法。GLP-1傳訊途徑係用於開發治療代謝疾病的有吸引力的治療靶標，如包括（但不限於）GLP-1/GLP-1R和相關的傳訊途徑的活化劑的治療，因為其對葡萄糖穩態的潛在有益影響，主要藉由其調節β細胞質量、功能和活力。例如，使用GLP-1途徑活化劑可為患有2型糖尿病（T2DM）的受試者（例如，哺乳動物）提供許多益處，如增強的適當胰腺β細胞（胰島素和胰島澱粉素）分泌、胰腺α細胞（升糖素）抑制、肝葡萄糖產生減少、藉由中樞神經系統增加飽腹感、減慢胃排空時間以及經由重量減輕增加外周組織中的胰島素攝取，限制包括節食和增加體力活動並行的要求以及安全性擔憂。本文揭露之新型重量管理方法結合了GLP-1途徑活化劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的益處，以增強臨床益處。不希望受理論限制，預期GLP1R促效劑的至少一些重量減輕作用係經由對CNS GLP1R的直接作用或傳入神經元GLP1R的下游活化的結果來介導的。
根據本揭露，「GLP-1途徑的活化劑」或「GLP-1途徑活化劑」包括（但不限於）胰島素產生途徑活化劑（例如，cAMP、EPAC、CREB或EGFR傳訊途徑的活化劑）和作用於多種途徑（包括對胰島素產生的影響）的藥劑，如二甲雙胍。還包括GLP-1增強劑（例如，增加GLP-1的產生或分泌的藥劑，GLP-1穩定劑）；GLP-1R運輸調節劑（例如，受體膜定位增強劑、受體內化抑制劑），GLP-1降解抑制劑（例如，DPP-IV抑制劑）；GLP-1促分泌素和GLP-1受體促效劑。
「胰島素分泌」係指胰腺釋放的胰島素水平。可以藉由使用空腹和/或非空腹血糖濃度的測量值來估計受試者中的胰島素分泌水平。例如，人體正常的空腹血糖濃度在80 mg/100 mL與90 mg/100 mL之間，這與極低水平的胰島素分泌有關。還可以使用本領域已知的任何方法來測量血清胰島素水平，如藉由酶聯免疫測定法（ELISA）。增強GLP-1傳訊途徑（包括GLP-1（和GLP-1類似物）和胃腸抑制性腸多肽（GIP））的藥劑可以促進/刺激胰島素分泌。
在一些實施方式中，有用的GLP-1傳訊途徑的活化劑包括GLP-1受體促效劑，如GLP-1類似物。GLP-1類似物與GLP-1肽具有某些結構相似性，並且包括保留結合並活化GLP-1受體的能力的經修飾的肽。在一些實施方式中，GLP-1類似物包含胺基酸序列EGTFTSD（SEQ ID NO: 116）。在一些實施方式中，GLP-1類似物包含胺基酸序列HXXGXFTXD，其中X係任何胺基酸殘基（SEQ ID NO: 117）。根據本揭露，GLP-1傳訊途徑活化劑可以與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑結合使用。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑和肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可在治療受試者的代謝疾病（如肥胖症）中用作組合療法或輔助（或附加）療法。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑和肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可在受試者的重量管理方案中用作組合療法或輔助（或附加）療法，或結合使用或互補。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑和肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可在治療受試者的代謝疾病以改善身體成分中用作組合療法或輔助（或附加）療法，或結合使用或互補。
GLP-1類似物的非限制性實例包括阿比魯肽、他帕魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、BPI-3016、GW002、glutazumab、exendin-4、艾塞那肽、GLP-1（7-36）NH2、everestmab、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、或度拉魯肽。在一個實施方式中，GLP-1類似物係利拉魯肽，目前被批准用於2型糖尿病和肥胖症。
利拉魯肽（Victoza®，Saxenda®，CAS編號204656-20-2）係一種源自GLP-1（7-37）的醯化GLP-1促效劑。由於被二肽基肽酶-4（DPP-IV）和/或中性肽鏈內切酶降解，野生型GLP-1的血漿半衰期為1.5-2分鐘，而利拉魯肽係GLP-1的醯化形式，其被工程化以在當投與於受試者時結合白蛋白，因此與GLP-1（7-37）相比，其半衰期大大延長，血漿半衰期為13小時。利拉魯肽也可與德穀胰島素組合使用，名稱為Xultophy®，索馬魯肽（Ozempic®、Rybelsus®、Wegovy®，CAS編號910463-68-2）係一種包含以下兩個胺基酸取代的經修飾的GLP-1肽：2-胺基異丁酸取代了位置8處的丙胺酸部分並且精胺酸取代了位置34處的離胺酸部分。位置8處的取代防止了酶DPP-IV的分解。索馬魯肽於2017年獲得USFDA的批准。參見，例如，諾和諾德公司（Novo Nordisk A/S），Ozempic（索馬魯肽）注射液，用於皮下使用；處方資訊；2020。
度拉魯肽（Trulicity®，CAS編號923950-08-7）包含與人IgG4的Fc片段共價連接的GLP-1（7-37）。度拉魯肽被批准用於患有2型糖尿病的成人（組合飲食和運動）。參見，例如，Meece J., Adv Ther. [治療進展] 2017;34:638-657。
艾塞那肽（Byetta®，Bydureon®，CAS編號141758-74-9）係一種GLP-1模擬物exendin-4的合成形式（吉拉毒蜥唾液激素），2005年獲得USFDA批准用於治療2型糖尿病（組合飲食和運動）。
Glutazumab係一種抗體融合蛋白，其藉由經由肽連接子（linker）將人GLP-1衍生物與人源化GLP-1R抗體連接來工程化。Li等人, Biochem Pharmacol. [生化藥理學] 2018年4月;150:46-53。
利昔納肽（Lyxumia®、Adlyxin®、CAS編號320367-13-3）係一種GLP-1模擬物，其被批准用於與飲食和運動結合治療2型糖尿病。參見，例如，美國賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis US）Adlyxin（利昔納肽），處方資訊，2016。利昔納肽也可與甘精胰島素組合使用，名稱為Soliqua®/Suliqua®。
Everestmab係一種長效GLP-1/抗GLP1R融合蛋白，其包含突變的GLP-1（A8G），與串聯雙特異性人源化GLP-1R靶向和白蛋白結合奈米抗體融合，設計用於治療2型糖尿病。Pan等人, ARTIFICIAL CELLS, NANOMEDICINE, AND BIOTECHNOLOGY [人工細胞、奈米醫學和生物技術] 2020, 第48卷, 第1期, 854-866。
阿比魯肽（Eperzan®，Tanzeum®，CAS編號782500-75-8）係一種GLP-1R促效劑，被批准用於2型糖尿病。2018年因銷量不足而停產。參見，例如，GlaxoSmithKline LLC. [英國葛蘭素史克公司]注射用Tanzeum®（阿比魯肽），皮下使用處方資訊；2017。
他帕魯肽係一種GLP-1R促效劑，先前在治療2型糖尿病的臨床研究中。
泰瑞帕肽（LY3298176）係一種雙重葡萄糖依賴性促胰島素多肽，GIP和GLP-1受體促效劑，目前正在治療2型糖尿病的臨床研究中。它係藉由將GLP-1活性工程化到GIP序列中製成，並且已被證明可以改善血糖控制並減輕體重（Rosenstock等人, Lancet [柳葉刀] (2020) 398:143-155）。
BP3016係一種長效hGLP-1類似物，其包含對DPP-IV切割具有工程抗性的人GLP-1（7-37）。參見，例如，Pharmacol Res. [藥理學研究] 2017年8月; 122:130-139。
XW003係一種醯化人類升糖素肽-1（GLP-1）類似物，其已在早期臨床試驗中顯示可誘導劑量依賴性重量減輕。該藥物目前處於治療肥胖症的2期開發階段。參見，例如，ClinicalTrials.gov identifier NCT05111912。
Noiiglutide係一種40聚體的艾塞那肽類似物，可作為類升糖素肽-1（GLP-1）促效劑。該藥物由江蘇豪森藥業（Jiangsu Hansoh Pharmaceutical）研發用於治療肥胖症。目前處於2期臨床開發階段。參見，例如，Cabri等人 Front Mol Biosci. [分子生物科學前沿] 2021; 8: 697586。
MEDI0382係一種胃泌酸調節素樣肽，具有靶向GLP-1和升糖素受體活性。其目前處於治療肥胖症的2期臨床開發階段。參見，例如，Ambery等人 Lancet. [柳葉刀]2018年6月30日; 391(10140):2607-2618。
根據本揭露，GLP-1途徑活化劑包括danuglipron（輝瑞公司（Pfizer））、GLP-1受體促效劑/GIP受體拮抗劑組合如AMG 133（安進公司（Amgen））、mas受體活化劑例如Sarconeos、GLP-1/GIP組合如泰瑞帕肽（禮來公司（Eli Lilly））、胰島澱粉素/GLP-1組合如卡格列肽（cagrilintide）/索馬魯肽組合（諾和諾德公司）、GLP-1/升糖素組合如DD01（Neuraly公司）、GLP-1/升糖素組合如ALT-801（Altimmune公司）、GLP-1/GIP如CT-388（Carmot公司）、GLP-1/升糖素雙重促效劑（如IBI362（mazdutide）（LY-330567（信達公司（Innovent）/禮來公司））、danuglipron（PF-06882961）（輝瑞公司）、塞美蘭肽（Rhythm公司））、GLP-1/GIP/升糖素三受體促效劑如LY3437943（禮來公司）和雙重GIP/GLP-1受體促效劑如LY3298176（禮來公司）。
GLP-1途徑活化劑進一步涵蓋作用於多種途徑的藥劑，包括GLP-1途徑，如二甲雙胍及其衍生物。Rena等人, Diabetologia[糖尿病學] 60:1577-85 (2017)。二甲雙胍的非限制性實例包括Fortamet、格華止、格華止XR、Glumetza、Riomet、Obimet、Gluformin、Dianben、Diabex、Diaformin、Metsol、Siofor、Metforgamma和Glifor。GLP-1途徑活化劑還包括含有二甲雙胍的藥品，其中包括另外的活性劑。實例包括，但不限於，四氫噻唑二酮類（格列酮）和羅格列酮。在一些實施方式中，GLP-1途徑活化劑係FGF-2或自其衍生的肽。 肌生成抑制蛋白
肌生成抑制蛋白（也稱為GDF8（或GDF-8））係TGFβ超家族的成員，並且屬於包括以下兩個成員的亞家族：肌生成抑制蛋白和GDF11。與TGFβ超家族的其他成員一樣，肌生成抑制蛋白和GDF11最初都表現為無活性的先質多肽（分別稱為前肌生成抑制蛋白和proGDF11）。在前肌生成抑制蛋白的總體結構中，成熟生長因子被鎖定在一個籠子中，該籠子由兩個α螺旋（藉由稱為「latency套索」的環連接）組成。人肌生成抑制蛋白對應於UniProt登錄號O14793；鼠肌生成抑制蛋白對應於UniProt登錄號O08689。
肌生成抑制蛋白係一種充分表徵的骨骼肌質量負調節因子，藉由兩個單獨的蛋白酶切割步驟從自身抑制性N末端前結構域釋放。例如，在肌纖維微環境內的該等切割事件可稱為細胞上活化。活化後，成熟肌生成抑制蛋白藉由與I型和II型細胞表面受體（Alk4/5和ActRIIB）的複合物結合發出信號，其下游傳訊誘導肌肉分解和萎縮。長期以來，人們一直對將肌生成抑制蛋白作為治療肌肉萎縮的潛在靶點感興趣；然而，迄今為止，幾乎所有的臨床項目都失敗並停止了，人們對其潛力產生了懷疑。事實上，一些報告表明，在許多肌肉障礙中，肌生成抑制蛋白的表現水平似乎降低，這導致對肌生成抑制蛋白作為治療靶點的懷疑增加（參見，例如，Mariot等人 (2017) Nat. Com. [自然通訊] 8:1859；Burch等人 (2017) J. Neurol [神經病學雜誌]）。此外，在2017年的論文中，Latres等人表明活化素A，而不是肌生成抑制蛋白，似乎係骨骼肌生長的主要調節劑。儘管如此，本文提供的數據支持抑制肌生成抑制蛋白可能是一種有效的重量管理方法的觀點，並且當同時活化GLP-1傳訊途徑時，其效果可能會增強。因此，本揭露包括與如本文所述之GLP-1傳訊途徑的活化劑結合使用的抑制（inhibit或suppress）肌生成抑制蛋白傳訊途徑的任何藥劑之用途。
成熟肌生成抑制蛋白的活化和釋放係藉由幾個不連續的蛋白酶裂解事件完成的。前肌生成抑制蛋白和前GDF11的第一個切割步驟由前蛋白轉化酶進行，該酶在前結構域和成熟生長因子之間的保守RXXR位點處切割。此切割產生了「潛伏性肌生成抑制蛋白」，其中成熟肌生成抑制蛋白被前結構域遮罩，不與其受體結合。成熟、活化肌生成抑制蛋白生長因子的活化和釋放係在潛伏性肌生成抑制蛋白被BMP/tolloid家族的另外的蛋白酶（如mTLL-2）裂解後完成的。如本文所用，術語「成熟肌生成抑制蛋白」可以指全長成熟肌生成抑制蛋白，以及全長成熟肌生成抑制蛋白的保留生物活性的片段兩者。
術語「前肌生成抑制蛋白」（也稱為「前GDF8」）係指成熟肌生成抑制蛋白的無活性先質，該先質包含二硫鍵連接的同二聚體，該同二聚體的每個分子包含共價結合至羧基末端成熟肌生成抑制蛋白結構域的胺基末端前結構域。在一個實施方式中，「前肌生成抑制蛋白」未被前蛋白轉化酶或來自BMP/tolloid家族的蛋白酶切割。示例性前肌生成抑制蛋白序列、其變體和產生前肌生成抑制蛋白之方法係本領域熟知的並且在本文中更詳細地描述。
如本文所用，術語「潛伏性肌生成抑制蛋白」係指成熟肌生成抑制蛋白的無活性先質，該先質包含二硫鍵連接的同二聚體，該同二聚體的每個分子包含非共價結合至羧基末端成熟肌生成抑制蛋白結構域的胺基末端前結構域。在一個實施方式中，「潛伏性肌生成抑制蛋白」由前肌生成抑制蛋白產生，該前肌生成抑制蛋白已被前蛋白轉化酶切割，但未被來自BMP/tolloid家族的蛋白酶切割。在另一個實施方式中，「潛伏性肌生成抑制蛋白」可以藉由在體外組合前結構域和羧基末端成熟肌生成抑制蛋白結構域並使它們正確折疊來產生。參見，例如，Sengle等人 J. Biol. Chem.[生物化學雜誌], 286(7):5087-5099, 2011。示例性潛伏性肌生成抑制蛋白序列、其變體和產生潛伏性肌生成抑制蛋白之方法係本領域熟知的並且在本文中更詳細地描述。
前GDF8（人類）：
NENSEQKENVEKEGLCNACTWRQNTKSSRIEAIKIQILSKLRLETAPNISKDVIRQLLPKAPPLRELIDQYDV QRDDSSDGSLEDDDYHATTETIITMPTESDFLMQVDGKPKCCFFKFSSKIQYNKVVKAQLWIYLRPVETPTTVFVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLKLDMNPGTGIWQSIDVKTVLQNWLKQPESNLGIEIKALDENGHDLAVTFPGPGEDGLNPFLEVKVTDTPK RSRRDFGLDCDEHSTESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIAPKRYKANYCSGECEFVFLQKYPHTHLVHQANPRGSAGPCCTPTKMSPINMLYFNGKEQIIYGKIPAMVVDRCGCS（SEQ ID NO: 52）。
前GDF8（大鼠）：
NEDSEREANVEKEGLCNACAWRQNTRYSRIEAIKIQILSKLRLETAPNISKDAIRQLLPRAPPLRELIDQYDV QRDDSSDGSLEDDDYHATTETIITMPTESDFLMQADGKPKCCFFKFSSKIQYNKVVKAQLWIYLRAVKTPTTVFVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLKLDMSPGTGIWQSIDVKTVLQNWLKQPESNLGIEIKALDENGHDLAVTFPGPGEDGLNPFLEVKVTDTPK RSRRDFGLDCDEHSTESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIAPKRYKANYCSGECEFVFLQKYPHTHLVHQANPRGSAGPCCTPTKMSPINMLYFNGKEQIIYGKIPAMVVDRCGCS（SEQ ID NO: 53）。
前GDF8（小鼠）：
NEGSEREENVEKEGLCNACAWRQNTRYSRIEAIKIQILSKLRLETAPNISKDAIRQLLPRAPPLRELIDQYDV QRDDSSDGSLEDDDYHATTETIITMPTESDFLMQADGKPKCCFFKFSSKIQYNKVVKAQLWIYLRPVKTPTTVFVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLKLDMSPGTGIWQSIDVKTVLQNWLKQPESNLGIEIKALDENGHDLAVTFPGPGEDGLNPFLEVKVTDTPK RSRRDFGLDCDEHSTESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIAPKRYKANYCSGECEFVFLQKYPHTHLVHQANPRGSAGPCCTPTKMSPINMLYFNGKEQIIYGKIPAMVVDRCGCS（SEQ ID NO: 54）。
前GDF8（食蟹猴）：
NENSEQKENVEKEGLCNACTWRQNTKSSRIEAIKIQILSKLRLETAPNISKDAIRQLLPKAPPLRELIDQYDV QRDDSSDGSLEDDDYHATTETIITMPTESDFLMQVDGKPKCCFFKFSSKIQYNKVVKAQLWIYLRPVETPTTVFVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLKLDMNPGTGIWQSIDVKTVLQNWLKQPESNLGIEIKALDENGHDLAVTFPGPGEDGLNPFLEVKVTDTPK RSRRDFGLDCDEHSTESRCCRYPLTVDFEAFGWDWIIA（SEQ ID NO: 55）。
以上提供了人類、大鼠、小鼠和食蟹猴中的示例性前GDF8序列。在該等前GDF8序列中，前蛋白轉化酶切割位點用粗體表示，而tolloid蛋白酶位點用底線表示。在一些實施方式中，前蛋白轉化酶切割位點包含SEQ ID NO: 52-55的胺基酸殘基240至243。在一些實施方式中，tolloid蛋白酶位點包含SEQ ID NO: 52-55的胺基酸殘基74-75。應當理解，本文提供的示例性前GDF8序列並非旨在限制，並且來自其他物種的另外的前GDF8序列（包括其任何同種型）在本揭露之範圍內。
肌生成抑制蛋白多肽的前結構域由如前所述之幾個結構域組成（WO 2014/182676）。該等包括，例如，Straight Jacket區、Fastner區、Arm區、Fingers區1、Fingers區2、Latency環、α-1螺旋區和Bowtie區。在一些實施方式中，較佳的抗體或其片段結合肌生成抑制蛋白前結構域的Arm區內的表位。在一些實施方式中，表位包括前結構域的Arm區內的來自「 KA LD EN」（SEQ ID NO: 118）多肽段的至少一個胺基酸殘基。在一些實施方式中，當與抗原結合時，與抗體接觸的前結構域的Arm區內的胺基酸殘基係在肌生成抑制蛋白和GDF11之間不保守的殘基。在一些實施方式中，這樣的殘基係多肽段的K、E和/或N（以上以粗體顯示）。在一些實施方式中，表位包括前結構域的Arm區內的來自「 FV QI LRLIKPMKDGTR YTGI RSL K」（SEQ ID NO: 57）多肽段的至少一個胺基酸殘基。在一些實施方式中，這樣的殘基係多肽段的F、Q、L、Y、R、S和/或K（以上以粗體顯示）。參見Dagbay等人（J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] (2020) 295(16): 5404-5418），將其內容以其全文特此併入。在一些實施方式中，結合這樣的表位的抗體或其抗原結合片段係阿匹格單抗或其變體，其中視需要該變體係Fc變體。在其他實施方式中，結合這樣的表位的抗體或其抗原結合片段不是阿匹格單抗或其變體。 肌生成抑制蛋白途徑抑制劑
有幾種肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，如小分子、抗體或其抗原結合部分，以及基因療法，處於用於治療肌肉相關病症的臨床開發的各個階段。這樣的傳訊途徑抑制劑靶向成熟生長因子或其II型受體。值得注意的是，該等拮抗劑中的大多數不是肌生成抑制蛋白特異性的，使得它們拮抗多個TGFβ家族成員的傳訊。例如，目前許多臨床候選藥物阻斷其他生長因子，例如活化素A、GDF11以及BMP9和10，它們分別是生殖生物學、傷口癒合、紅血球生成和血管形成的調節劑。
在一些實施方式中，如本文所揭露的，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（如抗肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段）與前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白結合（例如，選擇性結合），從而抑制肌生成抑制蛋白活化。在一些實施方式中，鑒於潛伏性複合物在循環中的普遍存在，本文提供了特異性靶向更豐富和壽命更長的肌生成抑制蛋白先質（例如，前肌生成抑制蛋白和潛伏性肌生成抑制蛋白）而不是成熟生長因子的治療。在一些實施方式中，本文提供的肌生成抑制蛋白抑制劑（如抗體或其抗原結合片段）可以防止前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白蛋白水解活化為成熟肌生成抑制蛋白，成熟肌生成抑制蛋白被認為是肌生成抑制蛋白的「活性」形式，能夠活化肌生成抑制蛋白途徑，例如藉由結合I型（ALK4/5）和II型（ACTRIIA/B）受體。
在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白抑制劑。在一些實施方式中，本文使用的肌生成抑制蛋白抑制劑可以是抗體（包括其片段，如，例如美國專利6,291,158；6,582,915；6,593,081；6,172,197和6,696,245中所述之結構域抗體（dAb））、小分子抑制劑、Adnectin、親合體、DARPin、抗運載蛋白、Avimer、Versabody或基因療法。
在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，還抑制活化素A和/或GDF11的抑制劑。在一些實施方式中，非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑係配位基陷阱（例如，ACE-031、ACE-083、和BIIB-110/ALG-801）；抗ActRIIb抗體（例如，比瑪盧單抗）；結合成熟肌生成抑制蛋白的中和抗體（例如，司達魯單抗（stamulumab）（MYO-029）、多瑪洛珠單抗（domagrozumab）（PF-06252616）、蘭洛珠單抗（landogrozumab）（LY2495655）、AMG-745/PINTA-745（肌生成抑制蛋白肽體）、RG6206（抗肌生成抑制蛋白adnectin，其係含有纖網蛋白結構域的單股融合蛋白）、BMS-986089（抗肌生成抑制蛋白adnectin也稱為泰地格貝普α（landogrozumab）））。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係受體拮抗劑（例如，Alk4/5抑制劑）。
在不同實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑包含司達魯單抗、曲戈盧單抗、LY2495655、AMG 745、比瑪盧單抗（bimagrumab）、BIIB-110、多瑪洛珠單抗（bimagrumab）（PF-06252616）、阿匹格單抗（apitegromab）、GYM329、泰地格貝普α（也稱為BMS-986089）、或依米特安α（efmitermant alfa）。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑包含pH依賴性抗潛伏性肌生成抑制蛋白抗體，如GYM329或國際公開案號WO 2016/098357中揭露的另一種MST1032變體，將其藉由引用併入本文。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑包含如國際專利申請案號PCT/JP 2015/006323中揭露的MST1032變體，將其內容以其全文特此併入。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑包含含有以下中發現的另外的序列的抗體或抗原結合片段：例如，國際專利申請案號WO 2018/129395；WO 2017/218592；WO 2017/120523；WO 2017/049011；WO 2016073853；或WO 2014182676，將其內容藉由引用以其全文併入本文。
如本文所用的，「MST1032變體」係指包含PCT/JP 2015/006323中揭露的任何序列的抗體或抗原結合片段，包括但不限於MS1032LO01-SG1、MS1032LO06-SG1、MS1032LO11-SG1、MS1032LO18-SG1、MS1032LO19-SG1、MS1032LO21-SG1、MS1032LO25-SG1的序列，以及在PCT/JP 2015/006323的表2a、表11a、表11b、或表13中提供的序列。在某些實施方式中，MST1032變體包含抗體或抗原結合片段，其包含重鏈可變結構域以及輕鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的三個CDR序列，該輕鏈可變結構域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的三個CDR序列，其中重鏈CDR分別包含以下胺基酸序列：X1X2DIS（HCDR1；SEQ ID NO: 17）；IISYAGSTYYASWAKG（HCDR2；SEQ ID NO: 18）；GVPAYSX3GGDL（HCDR3；SEQ ID NO: 19）；並且輕鏈CDR分別包含以下胺基酸序列：X4X5SQSVYX6X7NWLS（LCDR1；SEQ ID NO: 20）；WASTLAX8（LCDR2；SEQ ID NO: 21）；和AGGYGGGX9YA（LCDR3；SEQ ID NO: 22），其中X1-X9中的每個係任何胺基酸殘基。在某些實施方式中，X1係S或H；X2係Y、T、或D；X3係T或H；X4係Q或T；X5係S或T；X6係D或H；X7係N或E；X8係S或Y；X9係L或R。在某些實施方式中，MST1032變體包含以下的六個CDR序列：SEQ ID NO: 18、66、67、68-70；SEQ ID NO: 119、18、120、68、121、122；或SEQ ID NO: 123、18、120、124、121、122。在某些實施方式中，MST1032變體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含SEQ ID NO: 125-128中任一個的胺基酸序列。在某些實施方式中，MST1032變體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO: 129、126、127和130中任一個的胺基酸序列。在某些實施方式中，MST1032變體包含來自下表中所列那些的一組六個CDR（例如，來自相同的MST1032變體抗體）或配對的VH/VL（例如，來自相同的MST1032變體抗體）。 [ 表 1A] .
   VHCDR1 VHCDR2 VHCDR3
   SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列
共有序列 17 X 1X 2DIS 18 IISYAGSTYY ASWAKG 19 GVPAYSX 3GGDL
[ 表 1B] .
   VLCDR1 VLCDR2 VLCDR3
   SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列
共有序列 20 X 4X 5SQSVYX 6X 7NWLS 21 WASTLAX 8 22 AGGYGGGX 9YA
[ 表 1C] .
   VHCDR1 VHCDR2 VHCDR3  
   SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列
MST1032-G1m 66 SYDIS 18 IISYAGSTYY ASWAKG 67 GVPAYSTGGD L
MS1032LO00-SG1 66 SYDIS 18 IISYAGSTYY ASWAKG 67 GVPAYSTGGD L
MS1032LO01-SG1 119 HTDIS 18 IISYAGSTYY ASWAKG 120 GVPAYSHGGD L
MS1032LO19-SG1 123 HDDIS 18 IISYAGSTYY ASWAKG 120 GVPAYSHGGD L
[ 表 1D] .
   VLCDR1 VLCDR2 VLCDR3
SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列
MST1032-G1m 68 QSSQSVYDNN WLS 69 WASTLAS 70 AGGYGGGLYA
MS1032LO00-SG1 68 QSSQSVYDNN WLS 69 WASTLAS 70 AGGYGGGLYA
MS1032LO01-SG1 68 QSSQSVYDNN WLS 121 WASTLAY 122 AGGYGGGRYA
MS1032LO19-SG1 124 TTSQSVYHEN WLS 121 WASTLAY 122 AGGYGGGRYA
[ 表 1E] .
   重鏈可變結構域（ VH ）
SEQ ID NO: 胺基酸序列
MST1032-G1m 125 QSLEESGGRLVTPGGSLTVTCRVSGIDLSSYDISWVRQAPGKGLEWIGIISYAGSTYYAS WAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGVPAYSTGGDLWGPGTLVTVSS
MS1032LO00-SG1 126 QVTLKESGPVLVKPTETLTLTCTVSGIDLS SYDISWVRQAPGKGLEWVGIISYAGSTYYASWAKGRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGVPAYSTGGDLWGQGTLVTVSS
MS1032LO01-SG1 127 QVTLKESGPVLVKPTETLTLTCTVSGIDLSHTDISWVRQAPGKGLEWVGIISYAGSTYYASWAKGRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGVPAYSHGGDLWGQGTLVTVSS
MS1032LO19-SG1 128 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSHDDISWVRQAPGKGLEWVSIISYAGSTYYASWAKGRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGVPAYSHGGDLWGQGTLVTVSS
[ 表 1F]
   輕鏈可變結構域（ VL ）
SEQ ID NO: 胺基酸序列
MST1032-G1m 129 AQVLTQTASSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYDNNWLSWFQQKPGQPPKLLIYWASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGYGGGLYAFGGGTKVEIK
MS1032LO00-SG1N 132 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCQSSQSVYDNNWLSWFQQKPGQPPKLLI YWASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYCAGGYGGGLYA FGQGTKVEIK
MS1032LO01-SG1 133 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCTSSQSVYHNNWLSWFQQKPGQPPKLLI YWASTLAYGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYCAGGYGGGRYA FGQGTKVEIK
MS1032LO19-SG1 130 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCTTSQSVYHENWLSWFQQKPGQPPKLLIYWASTLAYGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYCAGGYGGGRYAFGQGTKVEIK
在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段可以包括或可以被工程化以包括導致抗體半衰期延長的突變或修飾。在一些實施方式中，這樣的突變或修飾可以在抗體的Fc結構域內（例如，Fc修飾的抗體），例如，以促進循環半衰期或其他PK特性。在一些實施方式中，突變係YTE突變（參見，例如，Saunders, KO (2019) 「Conceptual Approaches to Modulating Antibody Effector Functions and Circulation Half-Life [調節抗體效應子功能和循環半衰期的概念方法]」 Frontiers in Immunology [免疫學前沿] 10:1296和美國專利案號 7,083,784，其中的每一個都藉由引用併入本文）。
在一些實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體，或其抗原結合片段與潛伏性肌生成抑制蛋白特異性結合。在一些實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體，或其抗原結合片段與潛伏性肌生成抑制蛋白和前肌生成抑制蛋白兩者特異性結合。在較佳的實施方式中，與前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白特異性結合的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體，或其抗原結合片段不結合成熟肌生成抑制蛋白。在較佳的實施方式中，與前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白特異性結合的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體，或其抗原結合片段不結合前/潛伏性GDF11或成熟GDF11。 抗前肌生成抑制蛋白 / 潛伏性肌生成抑制蛋白抗體和其抗原結合片段
在一些實施方式中，本文所述之抗體或其抗原結合片段能結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白，從而抑制前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白水解活化為成熟肌生成抑制蛋白。在一些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段可以使前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的水解活化抑制至少20%，例如30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。在一些情況下，本文所述之抗體可以藉由前蛋白轉化酶（例如弗林蛋白酶）對前肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割抑制至少20%，例如，30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。在一些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段可以藉由tolloid蛋白酶（例如，mTLL2）對前肌生成抑制蛋白或潛伏性肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割抑制至少20%，例如30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。
在一些實施方式中，本文所述之抗體或其抗原結合片段能結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白，從而抑制肌生成抑制蛋白活性。在一些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段可以將肌生成抑制蛋白傳訊抑制至少20%，例如30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白傳訊的抑制可以藉由常規方法測量，例如，使用如WO 2016/073853中揭露的實例1中所述之肌生成抑制蛋白活化測定，其全部內容藉由引用明確併入本文。然而，應當理解，可以使用另外之方法來測量肌生成抑制蛋白傳訊活性。
應當理解，可以使用任何合適之方法測量和/或量化例如，藉由前蛋白轉化酶和/或tolloid蛋白酶對肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割程度。在一些實施方式中，使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）測量和/或量化肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割程度。例如，ELISA可用於測量釋放的生長因子（例如成熟肌生成抑制蛋白）的水平。作為另一個實例，與前肌生成抑制蛋白、潛伏性肌生成抑制蛋白和/或成熟肌生成抑制蛋白特異性結合的抗體或其抗原結合片段可用於ELISA中以測量肌生成抑制蛋白的特定形式（例如，前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白/成熟肌生成抑制蛋白）的水平，以量化肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割程度。在一些實施方式中，使用免疫沈澱，隨後使用胰蛋白酶肽的SDS-PAGE或質譜法、基於螢光各向異性的技術、FRET測定法、氫-氘交換質譜法和/或NMR光譜法測量和/或量化肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割程度。
適用於本發明方法之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段包括國際專利申請案號PCT/US 15/59468和PCT/US 16/52014中所述之那些。上述申請中的每一個的全部內容藉由引用以其全文結合在此。
根據本揭露，結合人前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的抗體或抗原結合片段可用於執行本文揭露之各種實施方式。在一些實施方式中，這樣的抗體和抗原結合片段結合前結構域內的表位，其中該表位包含一個或多個胺基酸殘基F147、Q149、L151、Y186、S168、K170、K205、和/或L207（根據SEQ ID NO: 52進行編號）（Dagbay等人 J Biol Chem. [生物化學雜誌] 2020年4月17日;295(16):5404-5418）。
在一些實施方式中，本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段和編碼該抗體或其抗原結合片段的本揭露之核酸分子包括表1G-1至1G-3中所示的CDR胺基酸序列。 [ 表 1G-1] .
抗體 CDRH1 CDRH2 CDRH3 CDRL1 CDRL2 CDRL3
Ab1 卡巴特： IMGT： SSYGMH（SEQ ID NO: 1） GFTFSSYGMH（SEQ ID NO: 2） VISYDGSNKYYADSVKG（SEQ ID NO: 4） ISYDGSN（SEQ ID NO: 5） DLLVRFLEWSHYYGMDV（SEQ ID NO: 10） SGSSSNIGSNTVH（SEQ ID NO: 12） SSNIGSNT（SEQ ID NO: 13） SDNQRPS（SEQ ID NO: 60） SDN（SEQ ID NO: 61） AAWDDSLNGV（SEQ ID NO: 65）
Ab2 卡巴特： IMGT： SSYGMH（SEQ ID NO: 1） GFTFSSYGMH（SEQ ID NO: 2） VISYDGSNKYYADSVKG（SEQ ID NO: 4） ISYDGSN（SEQ ID NO: 5） DLLVRFLEWSHYYGMDV （SEQ ID NO: 10） SGSSSNIGSNTVH（SEQ ID NO: 12） SSNIGSNT（SEQ ID NO: 13） SDNQRPS（SEQ ID NO: 60） SDN（SEQ ID NO: 61） AAWDDSLNGV （SEQ ID NO: 65）
Ab3 卡巴特： IMGT： SSYGMH（SEQ ID NO: 1） GFAFSSYGMH（SEQ ID NO: 3） VISYDGSIKYYADSVKG（SEQ ID NO: 6） ISYDGSI（SEQ ID NO: 7） DLLVRFLEWSHKYGMDV（SEQ ID NO: 11） SGSTSNIGSNTVH（SEQ ID NO: 14） TSNIGSNT（SEQ ID NO: 15） SDDQRPS（SEQ ID NO: 131） SDD（SEQ ID NO: 64） AAWDESLNGV（SEQ ID NO: 23）
Ab4 卡巴特： IMGT： SSYGMH（SEQ ID NO: 1） GFAFSSYGMH（SEQ ID NO: 3） VISYDGSIKYYADSVKG（SEQ ID NO: 6） ISYDGSI（SEQ ID NO: 7） DLLVRFLEWSHKYGMDV（SEQ ID NO: 11） SGSTSNIGSNTVH（SEQ ID NO: 14） TSNIGSNT（SEQ ID NO: 15） SDDQRPS（SEQ ID NO: 131） SDD（SEQ ID NO: 64） AAWDESLNGV（SEQ ID NO: 23）
Ab5 卡巴特： IMGT： SSYGMH（SEQ ID NO: 1） GFAFSSYGMH（SEQ ID NO: 3） VISYDGNNKYYADSVKG（SEQ ID NO: 8） ISYDGNN（SEQ ID NO: 9） DLLVRFLEWSHKYGMDV（SEQ ID NO: 11） SGSSSNIGGNTVH（SEQ ID NO: 16） SSNIGGNT（SEQ ID NO: 59） SDDQRPS（SEQ ID NO: 131） SDD（SEQ ID NO: 64） AAWDESLNGV（SEQ ID NO: 23）
表1中，CDRH3和CDRL3的單序列反映了卡巴特和IMGT。 [ 表 1G-2] .
說明 胺基酸序列 （SEQ ID NO） 核酸序列 （SEQ ID NO）
重鏈可變區- Ab1親本 QIQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHYYGMDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO: 24） CAGATCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTCCTGGTGCGATTTTTGGAGTGGTCGCACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA （SEQ ID NO: 38）
重鏈可變區- Ab2種系 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHYYGMDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO: 25）    CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTCCTGGTGCGATTTTTGGAGTGGTCGCACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA （SEQ ID NO: 39）
重鏈可變區- Ab3親本 QIQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHKYGMDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO: 26） CAGATCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCGCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTATCAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTCCTGGTGCGATTTTTGGAGTGGTCGCACAAGTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA （SEQ ID NO: 40）
重鏈可變區- Ab4種系 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHKYGMDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO: 27）    CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCGCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTATCAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTCCTGGTGCGATTTTTGGAGTGGTCGCACAAGTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA （SEQ ID NO: 41）
重鏈可變區- Ab5親本 QIQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHKYGMDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO: 28） CAGATCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCGCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAATAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTCCTGGTGCGATTTTTGGAGTGGTCGCACAAGTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA （SEQ ID NO: 42）
重鏈可變區- Ab6種系 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHKYGMDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO: 29） CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCGCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAATAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTCCTGGTGCGATTTTTGGAGTGGTCGCACAAGTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA （SEQ ID NO: 43）
輕鏈可變區- Ab1親本 QPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLVISGLQSDDEADYYCAAWDDSLNGVFGGGTKLTVL （SEQ ID NO: 30） CAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTCCACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTGATAATCAGCGCCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGTCATCAGTGGGCTCCAGTCTGACGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA （SEQ ID NO: 44）
輕鏈可變區- Ab2種系 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGVFGGGTKLTVL （SEQ ID NO: 31）    CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTCCACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTGATAATCAGCGCCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA （SEQ ID NO: 45）
輕鏈可變區- Ab3親本 QPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTSNIGSNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLVISGLQSDDEADYYCAAWDESLNGVFGGGTKLTVL （SEQ ID NO: 32）    CAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCACCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTCCACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTGATGATCAGCGCCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGTCATCAGTGGGCTCCAGTCTGACGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGAGAGCCTGAATGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA （SEQ ID NO: 46）
輕鏈可變區- Ab4種系 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTSNIGSNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLNGVFGGGTKLTVL （SEQ ID NO: 33） CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCACCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTCCACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTGATGATCAGCGCCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGAGAGCCTGAATGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA （SEQ ID NO: 47）
輕鏈可變區- Ab5親本 QPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGGNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLVISGLQSDDEADYYCAAWDESLNGVFGGGTKLTVL （SEQ ID NO: 34） CAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAGGAAATACTGTCCACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTGATGATCAGCGCCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGTCATCAGTGGGCTCCAGTCTGACGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGAGAGCCTGAATGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA （SEQ ID NO: 48）
輕鏈可變區- Ab6種系 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGGNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLNGVFGGGTKLTVL （SEQ ID NO: 35） CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAGGAAATACTGTCCACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTGATGATCAGCGCCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGAGAGCCTGAATGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA （SEQ ID NO: 49）
Ab2-重鏈 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLLVRFLEWSHYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG（SEQ ID NO: 50）   
Ab2-輕鏈 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVHWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS （SEQ ID NO: 51）   
[ 表 1G-3] .
   CDR-H3 CDR-L3 VH VL scFV SEQ ID NO: 從左至右
Ab7 ESLIRFLEDPQQGGMDV NSWTRSNNYI QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESLIRFLEDPQQGGMDVWGQGTTVTVSS QSALTQPASVSGSPGQSLTISCTGTSSDIGGYNYVSWYQQHPGKAPKLIIYDVTDRPSGVSGRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEAEYFCNSWTRSNNYIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTL QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESLIRFLEDPQQGGMDVWGQGTTVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAQSALTQPASVSGSPGQSLTISCTGTSSDIGGYNYVSWYQQHPGKAPKLIIYDVTDRPSGVSGRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEAEYFCNSWTRSNNYIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSS 71-75
Ab10 DRYSSSWGGGFDY QSYDASSLWV EVQLVQSGGGVVQSGRSLRLSCVASGFSFSNYGMHWVRQAPGKGLEWLAFIWYDGSNKWYADSVKGRFTISRDNSKNALYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSSSWGGGFDYWGQGTVLTVSS NFMLTQPHSVSESPGRTVTIPCSGRGGSIASDSVQWYQQRPGSAPTTIIYEDNQRPSGVPDRFSGSVDSSSNSASLTISGLRTEDEADYYCQSYDASSLWVFGGKTKLTVLGQPKAAPSVTL EVQLVQSGGGVVQSGRSLRLSCVASGFSFSNYGMHWVRQAPGKGLEWLAFIWYDGSNKWYADSVKGRFTISRDNSKNALYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSSSWGGGFDYWGQGTVLTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAANFMLTQPHSVSESPGRTVTIPCSGRGGSIASDSVQWYQQRPGSAPTTIIYEDNQRPSGVPDRFSGSVDSSSNSASLTISGLRTEDEADYYCQSYDASSLWVFGGKTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSKASGA 76-80
Ab11 DRHSLGDFDY QAWDSTTVV QLQLQQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRDRHSLGDFDYWGQGTLVTVSSGS SSELTQPSVSVSPGQTATITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIY QDTKRPSGIPARFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEAAYYCQAWDSTTVVF GGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSS QLQLQQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRDRHSLGDFDYWGQGTLVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAASSELTQPPSVSVSPGQTATITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIYQDTKRPSGIPARF 81-85
Ab9 HGLMDDSSGYYLSNAFDI ATWDDSLTGVV QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANHGLMDDSSGYYLSNAFDIWGQGTMVTVSSGS QPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVEWYQQLPGTAPKLLIHSNNQRPSGVPDRFSGSRSGTSASLAISGLQSEDEADYFCATWDDSLTGVVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSS QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCANHGLMDDSSGYYLSNAFDIWGQGTMVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAQPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVEWYQQLPGTAPKLLIHSNNQRPSGVPDRFSGSRSGTSASLAISGLQSEDEADYFCATWDDSLTGVVFGGGTTLTVLGQPKAAPSVTLFPPSS 86-90
Ab12 VGTAAAGDAFDI AAWDDSLSGWV QVQLVQSGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKVGTAAAGDAFDIWGQGTMVTVSSGS QPVLTQPPSASGTPGQRVTISCFGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSS QVQLVQSGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKVGTAAAGDAFDIWGQGTMVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAQPVLTQPPSASGTPGQRVTISCFGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSS 91-95
Ab8 VGFYDYVWGSYPYDAFDI QQYGTSPLT QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGFYDYVWGSYPYDAFDIWGQGTMVTVSS EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFALYYCQQYGTSPLTFGGGTKLEIK QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGFYDYVWGSYPYDAFDIWGQGTMVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAEIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFALYYCQQYGTSPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVF 96-100
Ab13 DTSNGGYSSSSFDY SSYTSSSTLV EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDTSNGGYSSSSFDYWGQGTLVTVSS QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGTAPKLMIYDVSYRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGTGTKVTVL EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDTSNGGYSSSSFDYWGQGTLVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGTAPKLMIYDVSYRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSS 101-105
Ab14 LVYGGYDEPGYYFDY AAWDDSLNGWV EVQLLESRAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGPEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLVYGGYDEPGYYFDYWGQGTLVTVSS QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIRSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVL EVQLLESRAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGPEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARLVYGGYDEPGYYFDYWGQGTLVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIRSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSKASGA 106-110
Ab15 VDGLEYSSGHNFDY SSYAGSYTWV EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGLEYSSGHNFDYWGQGTLVTVSS QSALTQPPSVSGSPGQSVTISCTGSSSDVGYYDHVSWYQHHPGRAPKVIIYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSYTWVFGGGTELTVL EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVDGLEYSSGHNFDYWGQGTLVTVSSGSASAPTLGGGGSGGGGSAAAQSALTQPPSVSGSPGQSVTISCTGSSSDVGYYDHVSWYQHHPGRAPKVIIYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSYTWVFGGGTELTVLGQPKAAPSVTLFPPSS 111-115
在一些實施方式中，本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包括任何抗體或其抗原結合片段，其包括如表1G-1至1G-3中所示的抗體中的任一種所提供的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2或CDRL3，或其組合。在一些實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包含表1G-1至1G-3中所示的抗體中的任一種的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、和CDRL3。本揭露還包括編碼分子的任何核酸序列，該分子包含如表1G-1至1G-3中所示的抗體中的任一種所提供的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2或CDRL3。抗體重鏈和輕鏈CDR3結構域可能在抗體對抗原的結合特異性/親和力中起特別重要的作用。因此，本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分或其核酸分子可至少包括表1G-1至1G-3中所示的抗體的重鏈和/或輕鏈CDR3。
本揭露之方面關於與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合並且包含六個互補決定區（CDR）：CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、和CDRL3的單株抗體或抗原結合片段。
在一些實施方式中，CDRH1包含SEQ ID NO: 1-3中任一項所示的序列。在一些實施方式中，CDRH2包含SEQ ID NO: 4-9中任一項所示的序列。在一些實施方式中，CDRH3包含SEQ ID NO: 10-11、66、71、76、81、86、91、96、101、106和111中任一項所示的序列。CDRL1包含SEQ ID NO: 12-16和59中任一項所示的序列。在一些實施方式中，CDRL2包含SEQ ID NO: 60、61、131和64中任一項所示的序列。在一些實施方式中，CDRL3包含SEQ ID NO: 65、23、67、72、77、82、87、92、97、102、107和112中任一項所示的序列。
在一些實施方式（例如，表1G中所示的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體Ab1，或其抗原結合部分）中，CDRH1包含SEQ ID NO: 1或2中所示的序列、CDRH2包含SEQ ID NO: 4或5中所示的序列、CDRH3包含SEQ ID NO: 10中所示的序列、CDRL1包含SEQ ID NO: 12或13中所示的序列、CDRL2包含SEQ ID NO: 60或61中所示的序列、並且CDRL3包含SEQ ID NO: 65中所示的序列，並且該抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。
在一些實施方式（例如，表1G中所示的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體Ab2，或其抗原結合部分）中，CDRH1包含SEQ ID NO: 1或2中所示的序列、CDRH2包含SEQ ID NO: 4或5中所示的序列、CDRH3包含SEQ ID NO: 66中所示的序列、CDRL1包含SEQ ID NO: 12或13中所示的序列、CDRL2包含SEQ ID NO: 60或61中所示的序列、並且CDRL3包含SEQ ID NO: 67中所示的序列，並且該抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。
在一些實施方式（例如，表1G中所示的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體Ab3，或其抗原結合部分）中，CDRH1包含SEQ ID NO: 1或3中所示的序列、CDRH2包含SEQ ID NO: 6或7中所示的序列、CDRH3包含SEQ ID NO: 11中所示的序列、CDRL1包含SEQ ID NO: 14或15中所示的序列、CDRL2包含SEQ ID NO: 131或64中所示的序列、並且CDRL3包含SEQ ID NO: 23中所示的序列，並且該抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。
在一些實施方式（例如，表1G中所示的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體Ab5，或其抗原結合部分）中，CDRH1包含SEQ ID NO: 1或3中所示的序列、CDRH2包含SEQ ID NO: 8或9中所示的序列、CDRH3包含SEQ ID NO: 11中所示的序列、CDRL1包含SEQ ID NO: 16或59中所示的序列、CDRL2包含SEQ ID NO: 131或64中所示的序列、並且CDRL3包含SEQ ID NO: 23中所示的序列，並且該抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。
在一些實例中，本揭露之任何抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包括具有與CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、和/或CDRL3基本相似的一個或多個CDR（例如，CDRH或CDRL）序列的任何抗體或抗原結合片段。例如，抗體可以包括表1A至1G-3中所示的一種或多種CDR序列（SEQ ID NO: 1-16、18、23、59-61、64-72、76、77、81、82、86、87、91、92、96、97、101、102、106、107、111、112、和119-124），該等序列與表1A至1G3中所示的SEQ ID NO:（1-16、18、23、59-61、64-72、76、77、81、82、86、87、91、92、96、97、101、102、106、107、111、112、和119-124）的任一項中的對應CDR區域相比，含有多達5、4、3、2或1個胺基酸殘基變異。
在一些實施方式中，本文所述之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包含三個重鏈互補決定區（HCDR），該等重鏈互補決定區包含SEQ ID NO: 1（HCDR1）、SEQ ID NO: 4（HCDR2）、和SEQ ID NO: 10（HCDR3）的胺基酸序列；以及三個輕鏈互補決定區（LCDR），該等輕鏈互補決定區包含SEQ ID NO: 12（LCDR1）、SEQ ID NO: 60（LCDR2）、和SEQ ID NO: 65（LCDR3）的胺基酸序列（由Kabat編號系統定義）。
在一些實施方式中，本文所述之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包含三個重鏈互補決定區（HCDR），該等重鏈互補決定區包含SEQ ID NO: 2（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、和SEQ ID NO: 10（HCDR3）的胺基酸序列；以及三個輕鏈互補決定區（LCDR），該等輕鏈互補決定區包含SEQ ID NO: 13（LCDR1）、SEQ ID NO: 61（LCDR2）、和SEQ ID NO: 65（LCDR3）的胺基酸序列（由IMGT編號系統定義）。
在不同實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包含重鏈可變區和/或輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 25的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 31的胺基酸序列。
在不同實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包含重鏈區和/或輕鏈區，該重鏈區包含SEQ ID NO: 50的胺基酸序列，該輕鏈區包含SEQ ID NO: 51的胺基酸序列。
在一些實施方式中，本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包括任何抗體，該等抗體包括SEQ ID NO: 24-29、73、78、83、88、93、98、103、108、113、125-128中任一項的重鏈可變結構域或SEQ ID NO: 30-35、74、79、84、89、94、99、104、109、114、129-130、132、133中任一項的輕鏈可變結構域。在一些實施方式中，本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包括任何抗體，該抗體包括以下的重鏈可變和輕鏈可變對：SEQ ID NO: 24和30；25和31；26和32；27和33；28和34；29和35；125和129；126和132；127和133；128和130。
本揭露之方面提供了具有與本文所述之那些中的任一個同源的重鏈可變和/或輕鏈可變胺基酸序列的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分。在一些實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分包含與SEQ ID NO: 24-29、73、78、83、88、93、98、103、108、113、125-128中任一個的重鏈可變序列或SEQ ID NO: 30-35、74、79、84、89、94、99、104、109、114、129-130、132、133中任一個的輕鏈可變序列具有至少75%（例如，80%、85%、90%、95%、98%、或99%）的同一性的重鏈可變序列或輕鏈可變序列。在一些實施方式中，同源重鏈可變和/或輕鏈可變胺基酸序列在本文提供的任何CDR序列內不變化。例如，在一些實施方式中，序列變化的程度（例如，75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%）可發生在重鏈可變和/或輕鏈可變序列中，不包括本文提供的任何CDR序列。
使用Karlin和Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 87:2264-68, 1990的演算法確定兩個胺基酸序列的「同一性百分比」，該演算法在Karlin和Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 90:5873-77, 1993中被改良。將這樣的演算法整合入Altschul, 等人 J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 215:403-10, 1990的NBLAST和XBLAST程式（2.0版）中。可以用XBLAST程式（得分 = 50，字長 = 3）來進行BLAST蛋白質搜索，以獲得與目的蛋白分子同源的胺基酸序列。在兩個序列之間存在缺口的情況下，可以如Altschul等人, Nucleic Acids Res. [核酸研究] 25(17):3389-3402, 1997中所述使用Gapped BLAST。當使用BLAST和空位BLAST程式時，可以使用各程式（例如，NBLAST和XBLAST）的預設參數。
在一些實施方式中，可以將保守突變引入殘基不太可能參與與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白相互作用的位置（如基於晶體結構確定的）處的CDR或構架序列中。如本文所用的，「保守胺基酸取代」係指不改變進行胺基酸取代的蛋白質的相對電荷或大小特徵的胺基酸取代。可以根據熟悉該項技術者已知的用於改變多肽序列之方法製備變體，如在彙編這樣之方法的參考文獻中發現的，例如Molecular Cloning: A Laboratory Manual [分子選殖：實驗室手冊], J. Sambrook,等人編輯, 第二版, Cold Spring Harbor Laboratory Press [冷泉港實驗室出版社], 冷泉港, 紐約, 1989，或Current Protocols in Molecular Biology [當前的分子生物學實驗方案], F.M. Ausubel,等人編輯, John Wiley & Sons, Inc. [約翰威利父子公司], 紐約。胺基酸的保守取代包括在以下群組內的胺基酸之間進行的取代：(a) M、I、L、V；(b) F、Y、W；(c) K、R、H；(d) A、G；(e) S、T；(f) Q、N；和 (g) E、D。
在一些實施方式中，本文提供的抗體或其抗原結合片段包含賦予抗體或其抗原結合片段所需特性的突變。例如，為了避免由於Fab臂交換引起的潛在併發症（已知其與天然IgG4 mAb一起發生），本文提供的抗體或其抗原結合片段可包含穩定的「Adair」突變（Angal S.,等人, 「A single amino acid substitution abolishes the heterogeneity of chimeric mouse/human (IgG4) antibody [單個胺基酸取代消除了嵌合小鼠/人（IgG4）抗體的異質性],」 Mol Immunol [分子免疫學] 30, 105-108; 1993），其中絲胺酸228（歐盟編號；殘基241卡巴特編號）轉化為脯胺酸，產生IgG1樣（CPPCP（SEQ ID NO: 58））鉸鏈序列。因此，任何抗體可以包括穩定的‘Adair’突變或胺基酸序列CPPCP（SEQ ID NO: 58）。
本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分可視需要包含抗體恒定區或其部分。例如，VL結構域可以在其C末端附接至輕鏈恒定結構域，如Cκ或Cλ。類似地，VH結構域或其部分可以附接至重鏈（如IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，以及任何同種型亞類）的全部或部分。抗體可以包括合適的恒定區（參見，例如，Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學感興趣的蛋白質序列], 第91-3242頁, National Institutes of Health Publications [國立衛生研究院出版], 馬里蘭州, 貝塞斯達 (1991)）。因此，本揭露範圍內的抗體可以包括與任何合適的恒定區組合的VH和VL結構域，或其抗原結合部分。
在某些實施方式中，可以將VH和/或VL結構域恢復為種系序列，例如，使用常規分子生物學技術突變該等結構域的FR以匹配由種系細胞產生的那些。例如，VH和/或VL結構域可以分別恢復為IgHV3-30（SEQ ID NO: 36）和/或IgLV1-44（SEQ ID NO: 37）的種系序列。應當理解，任何VH和/或VL結構域可以恢復為任何合適的種系序列。在其他實施方式中，FR序列保持與共有種系序列不同。
IgHV3-30
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（SEQ ID NO: 36）
IgLV1-44
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNG（SEQ ID NO: 37）
在一些實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或抗原結合片段可以或可以不包括SEQ ID NO: 24-35中所示的抗體的框架區。在一些實施方式中，抗前-潛伏性肌生成抑制蛋白抗體係鼠抗體並且包括鼠框架區序列。
在一些實施方式中，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段可以以相對高的親和力，例如，小於10 -8M、10 -9M、10 -10M、10 -11M或更低的K D與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。例如，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段可以以5 pM和500 nM之間，例如，50 pM和100 nM之間，例如，500 pM和50 nM之間的親和力與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。本發明還包括與本文所述之抗體中的任一種競爭結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白並且具有50 nM或更低（例如，20 nM或更低、10 nM或更低、500 pM或更低、50 pM或更低、或5 pM或更低）的親和力的抗體或抗原結合片段。可以使用包括但不限於生物感測器技術（例如，OCTET或BIACORE）的任何合適之方法來測試抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體的親和力和結合動力學。當使用OCTET或BIACORE測量這樣的結合曲線時，除非另有說明，否則典型地根據製造商的說明書進行測定。
在一些實施方式中，本文揭露了特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段在tolloid切割位點處或附近，或者在前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的tolloid停泊位點處或附近結合。在一些實施方式中，如果抗體在tolloid切割位點或tolloid停泊位點的15個或更少的胺基酸殘基內結合，則抗體在tolloid切割位點附近或tolloid停泊位點附近結合。在一些實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段在tolloid切割位點或tolloid停泊位點的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基內結合。在一些實施方式中，抗體在GDF8的tolloid切割位點處或附近結合。例如，抗體可以結合SEQ ID NO: 62 PKAPPLRELIDQYDVQRDDSSDGSLEDDDYHAT（SEQ ID NO: 62）中所示的胺基酸序列。在其他實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段在前蛋白轉化酶切割位點處或附近，或者在前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的前蛋白轉化酶停泊位點處或附近結合。在一些實施方式中，如果抗體在前蛋白轉化酶切割位點或前蛋白轉化酶停泊位點的15個或更少的胺基酸殘基內結合，則抗體在前蛋白轉化酶切割位點附近或前蛋白轉化酶停泊位點附近結合。在一些實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段在前蛋白轉化酶切割位點或前蛋白轉化酶停泊位點的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基內結合。在一些實施方式中，抗體在GDF8的前蛋白轉化酶切割位點處或附近結合。例如，抗體可以結合SEQ ID NO: 63（GLNPFLEVKVTDTPKRSRRDFGLDCDEHSTESRC）中所示的胺基酸序列。
在一些實施方式中，根據本揭露之肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係抗體或其抗原結合片段，其視需要係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，其結合包括「KALDEN」（SEQ ID NO: 118）和/或「FVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLK」（SEQ ID NO: 57）的至少一個胺基酸殘基的表位。在一些實施方式中，抗體係阿匹格單抗或其變體，其中視需要該變體係Fc變體。在一些實施方式中，抗體不是阿匹格單抗或其變體。
在一些實施方式中，根據本揭露之肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係抗體或其抗原結合片段，其視需要係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，其結合包括基於SEQ ID NO; 52中所示的人類前GDF8序列編號的F147、Q149、L151、Y163、R167、S168、K170、K205、L207、E209和N210中的一個或多個胺基酸殘基的表位，其分別對應於基於Dagbay等人 J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] (2020)、295(16): 5404-5418編號的F170、Q172、L174、Y186、R190、S191、K193、K228、L230、E232、和N233。在較佳的實施方式中，這樣的抗體結合包括以上所述之胺基酸殘基中的10個或更多個、9個或更多個、8個或更多個、7個或更多個、6個或更多個、5個或更多個、4個或更多個或3個或更多個的表位。在一些實施方式中，抗體係阿匹格單抗或其變體，其中視需要該變體係Fc變體。在一些實施方式中，抗體不是阿匹格單抗或其變體。
在一個實例中，與其他形式的肌生成抑制蛋白和/或TGFβ生長因子家族的其他成員相比，本文所述之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白。TGFβ生長因子家族的成員包括，但不限於AMH、ARTN、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8A、BMP8B、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、NODAL、NRTN、PSPN、TGFβ1、TGFβ2、和TGFβ3蛋白。這樣的抗體或其抗原結合片段可以以與TGFβ生長因子家族的其他成員相比高得多的親和力（例如，至少2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、或1,000倍以上）結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白。在一些實施方式中，這樣的抗體或其抗原結合片段可以以與TGFβ生長因子家族的其他成員相比高至少1000倍的親和力結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白。在一些實施方式中，本文提供的抗體或其抗原結合片段可以以與GDF11的一種或多種形式或成熟肌生成抑制蛋白相比高得多的親和力（例如，至少2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、或1,000倍以上）與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。在一些實施方式中，本文提供的抗體或其抗原結合片段可以以與GDF11的一種或多種形式（例如，前GDF11、潛伏性GDF11或成熟GDF11）或成熟肌生成抑制蛋白相比高至少1,000倍的親和力與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合。可替代地或另外地，與TGFβ家族的其他成員（如前/潛伏性GDF11）相比，抗體或其抗原結合片段可以表現出對前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割（例如，藉由前蛋白轉化酶或tolloid蛋白酶）高得多的抑制活性（例如，至少2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1,000倍高）。在另一個實施方式中，本文揭露之抗體或其抗原結合片段不與GDF11結合。這避免了與抗體（與肌生成抑制蛋白和GDF11兩者交叉反應）相關的潛在毒性問題。如最近在Suh等人 Proceedings of the National Academy of Sciences [美國國家科學院院刊] 2020年3月, 117 (9) 4910-4920中報導的，這樣的潛在毒性的實例與GDF11抑制相關的骨強度受損有關，將其內容以其全文特此併入。
在一些實施方式中，抗體結合抗原但不能有效地從血漿中消除抗原。因此，在一些實施方式中，血漿中抗原的濃度可以藉由減少抗原的清除來增加。然而，在一些實施方式中，本文提供的抗體（例如，清除抗體（sweeping antibody））對pH敏感性抗原具有親和力。這樣的pH敏感性抗體可以在中性pH下與血漿中的抗原結合，並在酸性內體中與抗原解離，從而減少抗體介導的抗原積累和/或促進抗原從血漿中清除。
本揭露之方面關於清除抗體。如本文所用的，「清除抗體」或其抗原結合片段係指在中性或生理pH下具有pH敏感性抗原結合和至少閾值水平的與細胞表面新生Fc受體（FcRn）的結合的抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分在中性pH下與新生Fc受體FcRn結合。例如，清除抗體可在7.0至7.6的pH範圍內與FcRn結合。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分可以在抗原結合位點與抗原結合並經由抗體的Fc部分與細胞FcRn結合。在一些實施方式中，然後可以將清除抗體或其抗原結合部分內化，在酸性內體中釋放抗原，其內體可以被降解。在一些實施方式中，然後不再與抗原結合的清除抗體或其抗原結合部分可以被細胞釋放（例如，藉由胞吐作用）回到血清中。
在一些實施方式中，血管內皮（例如，受試者的）中的FcRn延長清除抗體或其抗原結合部分的半衰期。在一些實施方式中，血管內皮細胞內化清除抗體或其抗原結合部分，其在一些實施方式中與抗原，如肌生成抑制蛋白（例如，前肌生成抑制蛋白、潛伏性肌生成抑制蛋白或備用肌生成抑制蛋白）結合。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分被再循環回到血流中。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分與其常規對應物相比具有增加的半衰期（例如，在受試者血清中）。在一些實施方式中，清除抗體的常規對應物係指產生清除抗體或其抗原結合部分的抗體或其抗原結合部分（例如，在工程化常規抗體的Fc部分，以在pH 7下以更高的親和力結合FcRn之前）。在一些實施方式中，與常規對應物相比，清除抗體或其抗原結合部分在受試者血清中的半衰期為至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、35%、50%、75%、100%、150%、200%或250%更長。
在一些實施方式中，清除抗體的Fc部分結合FcRn。在一些實施方式中，清除抗體的Fc部分在pH 7.4下以範圍為10 -3M至10 -8M的K D與FcRn結合。在一些實施方式中，清除抗體在pH 7.4下以範圍為10 -3M至10 -7M、10 -3M至10 -6M、10 -3M至10 -5M、10 -3M至10 -4M、10 -4M至10 -8M、10 -4M至10 -7M、10 -4M至10 -6M、10 -4M至10 -5M、10 -5M至10 -8M、10 -5M至10 -7M、10 -5M至10 -6M、10 -6M至10 -8M、10 -6M至10 -7M、或10 -7M至10 -8M的K D與FcRn結合。在一些實施方式中，FcRn與清除抗體的CH2-CH3鉸鏈區結合。在一些實施方式中，FcRn結合與蛋白A或蛋白G相同的區域。在一些實施方式中，FcRn結合與FcγR不同的結合位點。在一些實施方式中，清除抗體Fc區的胺基酸殘基AA係結合FcRn所必需的。在一些實施方式中，清除抗體Fc區的胺基酸殘基AA影響與FcRn的結合。
在一些實施方式中，將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段工程化以以更大的親和力結合FcRn。在一些實施方式中，將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段工程化以在pH 7.4下以更大的親和力結合FcRn。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段對FcRn的親和力與它們的常規對應物相比增加以擴展它們的藥物動力學（PK）特性。例如，在一些實施方式中，清除抗體由於其在較低劑量下的功效而引發較少的不良反應。在一些實施方式中，較低頻率地投與清除抗體或其抗原結合部分。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分對某些組織類型的轉胞吞作用增加。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分增強了經胎盤遞送的效率。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分的生產成本較低。
在一些實施方式中，將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段工程化以以較低的親和力結合FcRn。在一些實施方式中，將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段工程化以在pH 7.4下以較低的親和力結合FcRn。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分對FcRn的親和力與他們的常規對應物相比降低，以減少它們的藥物動力學（PK）特性。例如，在一些實施方式中，更快速地清理清除抗體或其抗原結合部分以用於成像和/或放射免疫療法。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分促進清除內源性病原性抗體，以作為自體免疫性疾病的治療。在一些實施方式中，清除抗體或其抗原結合部分降低不良妊娠結果的風險，這可能是由材料胎兒特異性抗體的經胎盤轉運引起的。
在一些實施方式中，與中性或生理pH（例如，pH 7.4）相比，清除抗體或其抗原結合部分在低pH下對抗原的親和力降低。在一些實施方式中，與生理pH（例如，pH 7.4）相比，清除抗體或其抗原結合部分在酸性pH（例如，範圍從5.5至6.5的pH）下對抗原的親和力降低。
應當理解，可以將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段工程化以根據pH的變化與抗原解離（例如，pH敏感性抗體）。在一些實施方式中，將本文提供的清除抗體或其抗原結合部分工程化以以pH依賴性方式結合抗原。在一些實施方式中，將本文提供的清除抗體或其抗原結合部分工程化以以pH依賴性方式結合FcRn。在一些實施方式中，將本文提供的清除抗體或其抗原結合部分藉由內吞作用內化。在一些實施方式中，將本文提供的清除抗體或其抗原結合部分藉由FcRn結合內化。在一些實施方式中，內吞的清除抗體或其抗原結合部分在內體中釋放抗原。在一些實施方式中，將清除抗體或其抗原結合部分再循環回細胞表面。在一些實施方式中，清除抗體保持附著於細胞。在一些實施方式中，將內吞的清除抗體或其抗原結合部分再循環回血漿。應理解，可以將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段的Fc部分工程化以具有不同的FcRn結合活性。在一些實施方式中，FcRn結合活性影響抗原被清除抗體清除的時間。在一些實施方式中，清除抗體可以是長效或速效清除抗體。
在一些實施方式中，將常規治療性抗體或其抗原結合部分轉化為清除抗體或其抗原結合部分降低了有效劑量。在一些實施方式中，將常規治療性抗體或其抗原結合部分轉化為清除抗體或其抗原結合部分將有效劑量降低至少1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或99%。在一些實施方式中，將常規治療性抗體或其抗原結合部分轉化為清除抗體或其抗原結合部分將有效劑量降低至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、8倍、10倍、15倍、20倍、50倍或100倍。
在一些實施方式中，可以憑經驗選擇適當劑量的清除抗體或其抗原結合部分以用於療法。在一些實施方式中，高劑量的清除抗體或其抗原結合部分可以使FcRn飽和，從而產生穩定血清中的抗原而不被內化的抗體。在一些實施方式中，低劑量的清除抗體或其抗原結合部分可能不是治療有效的。在一些實施方式中，每天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次、每12週一次、每16週一次、每20週一次或每24週一次投與清除抗體或其抗原結合部分。
在一些實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段可以被修飾或工程化為清除抗體。在一些實施方式中，可以使用任何合適之方法將本文提供的任何抗體或其抗原結合片段轉化為清除抗體。例如，以下文獻中已描述了用於製備清除抗體或其抗原結合部分的合適方法：Igawa等人, (2013) 「Engineered Monoclonal Antibody with Novel Antigen-Sweeping Activity In vivo [具有新的體內抗原清除活性的工程化單株抗體],」 PLoS ONE [公共科學圖書館綜合] 8(5): e63236；和Igawa等人, 「pH-dependent antigen-binding antibodies as a novel therapeutic modality [pH依賴性抗原結合抗體，一種新的治療方式],」 Biochimica et Biophysica Acta [生物化學與生物物理學報] 1844 (2014) 1943-1950；將其中每個的內容藉由引用併入本文。然而，應當理解，如本文提供的用於製備清除抗體或其抗原結合部分之方法並不意味著係限制性的。因此，用於製備清除抗體或其抗原結合部分的另外之方法在本揭露之範圍內。
本揭露之一些方面基於這樣的認識，即本文提供的任何抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段的親和力（例如，表現為K D）對pH變化敏感。在一些實施方式中，與相對高的pH相比（例如，pH範圍為7.0-7.4），本文提供的抗體或其抗原結合片段在相對低的pH（例如，pH範圍為4.0-6.5）下與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合的K D提高。在一些實施方式中，當pH在4.0與6.5之間時，本文提供的抗體或其抗原結合片段與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合的K D的範圍為10 -3M、10 -4M、10 -5M、10 -6M、10 -7M、10 -8M。在一些實施方式中，當pH在7.0與7.4之間時，本文提供的抗體或其抗原結合片段與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合的K D的範圍為10 -6M、10 -7M、10 -8M、10 -9M、10 -10M、10 -11M。在一些實施方式中，本文提供的抗體或其抗原結合片段在4.0與6.5之間的pH下與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合的K D比在7.0與7.4之間的pH下的大至少2倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍、至少5000倍、或至少10000倍。
在一些實施方式中，本文提供了前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段，其與國際專利申請公開案號WO 2016/098357的表2a、11a、11b或13中所述之抗體相同的表位特異性結合，該專利公佈於2016年6月23日，並且是基於2015年12月18日提交的國際專利申請案號PCT/JP 2015/006323。在一些實施方式中，本文提供了與這樣的抗體競爭結合的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段不與國際專利申請公開案號WO 2016/098357的表2a、11a、11b或13中所述之抗體相同的表位特異性結合，該專利公佈於2016年6月23日，並且是基於2015年12月18日提交的國際專利申請案號PCT/JP 2015/006323。在一些實施方式中，本文提供的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段不競爭或不交叉競爭與國際專利申請公開案號WO 2016/098357的表2a、11a、11b或13中所述之抗體相同的表位的結合，該專利公佈於2016年6月23日，並且是基於2015年12月18日提交的國際專利申請案號PCT/JP 2015/006323。在一些實施方式中，本文提供的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段不與國際專利申請公開案號WO 2016/098357的表2a、11a、11b或13中所述之包含VH和VL對的抗體相同的表位特異性結合，該專利公佈於2016年6月23日，並且是基於2015年12月18日提交的國際專利申請案號PCT/JP 2015/006323。在一些實施方式中，本文提供的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段不競爭或不交叉競爭與國際專利申請公開案號WO 2016/098357的表2a、11a、11b或13中所述之包含VH和VL對的抗體相同的表位的結合，該專利公佈於2016年6月23日，並且是基於2015年12月18日提交的國際專利申請案號PCT/JP 2015/006323。 與抗前肌生成抑制蛋白 / 潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其或抗原結合片段競爭的抗體和抗原結合片段
本揭露之方面關於與本文提供的任何抗體或其抗原結合片段競爭或交叉競爭的抗體及其抗原結合片段。如本文所用的，關於抗體的術語「競爭」意指第一抗體以與第二抗體的結合足夠相似的方式結合蛋白質（例如，潛伏性肌生成抑制蛋白）的表位，使得與第二抗體不存在時第一抗體與其表位的結合相比，第二抗體存在時第一抗體的結合結果可檢測地降低。在第一抗體存在時第二抗體與其表位的結合也可檢測地降低的替代方案可以但不必是這種情況。也就是說，第一抗體可以抑制第二抗體與其表位的結合，而第二抗體不抑制第一抗體與其相應表位的結合。然而，當每種抗體可檢測地抑制另一個抗體與其表位或配位基的結合時，無論程度相同、更大或更小，該等抗體皆為所述相互「交叉競爭」結合它們各自的一個或多個表位的抗體。競爭和交叉競爭抗體兩者均在本揭露之範圍內。不管發生這樣的競爭或交叉競爭的機制如何（例如，空間位阻、構象變化或與共同表位或其部分的結合），熟悉該項技術者將理解這樣的競爭和/或交叉競爭抗體係涵蓋的並且可以用於本文提供之方法和/或組成物。
本揭露之方面關於與本文提供的任何抗體或其抗原結合部分競爭或交叉競爭的抗體及其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合部分在與本文提供的任何抗體相同的表位處或附近結合。在一些實施方式中，如果抗體或其抗原結合部分在表位的15個或更少的胺基酸殘基內結合，則它在表位附近結合。在一些實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段在表位的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基內結合，該表位被本文提供的任何抗體或其抗原結合片段結合。在較佳的實施方式中，這樣的抗體或抗原結合片段與阿匹格單抗交叉競爭與人前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的結合。在一些實施方式中，這樣的抗體或抗原結合片段結合人肌生成抑制蛋白的前結構域內的表位，其中該表位包含一個或多個胺基酸殘基F147、Q149、L151、Y186、S168、K170、K205、和/或L207（根據本文揭露之SEQ ID NO: 52進行編號）。在一些實施方式中，這樣的抗體或抗原結合片段結合人肌生成抑制蛋白的前結構域內的表位，其中該表位包含一個或多個胺基酸殘基F147、Q149、L151、Y186、R167、S168、K170、K205、L207、E209、和/或N210（根據SEQ ID NO: 52進行編號）。在一些實施方式中，這樣的抗體或抗原結合片段包含作為SEQ ID NO: 10的變體的HCDR3互補位，其中與SEQ ID NO: 10相比，該變體含有多達兩個胺基酸取代。在一些實施方式中，這樣的抗體或抗原結合片段包含含有根據SEQ ID NO: 10進行編號的，胺基酸位置3處的白胺酸和胺基酸位置9處的色胺酸的HCDR3序列。在一些實施方式中，這樣的抗體或抗原結合片段包含含有根據SEQ ID NO: 10進行編號的，胺基酸位置3處的白胺酸、胺基酸位置4處的纈胺酸、胺基酸位置7處的白胺酸、胺基酸位置8處的酪胺酸和/或胺基酸位置9處的色胺酸的HCDR3序列。
在另一個實施方式中，抗體或其抗原結合部分競爭或交叉競爭結合本文提供的任何抗原（例如，前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白），其中抗體與蛋白質之間的平衡解離常數K D小於10 -8M。在其他實施方式中，抗體或其抗原結合部分競爭或交叉競爭結合本文提供的任何抗原，其中K D的範圍為10 -11M至10 -8M。
本揭露之方面關於與本文提供的任何抗體或其抗原結合部分競爭結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的抗體及其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白在與本文提供的任何抗體或其抗原結合部分相同的表位處結合。例如，在一些實施方式中，本文提供的任何抗體結合在tolloid切割位點處或附近，或者在前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的tolloid停泊位點處或附近結合。在其他實施方式中，本文提供的任何抗體或其抗原結合片段在前蛋白轉化酶切割位點處或附近，或者在前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的前蛋白轉化酶停泊位點處或附近結合。在另一個實施方式中，抗體或其抗原結合部分競爭結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白，其中抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白之間的平衡解離常數K D小於10 -6M。在其他實施方式中，與本文提供的任何抗體或其抗原結合部分競爭的抗體或其抗原與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白結合，其中K D的範圍為10 -11M至10 -8M。
可以使用任何合適之方法來表徵本文提供的任何抗體或其抗原結合片段。例如，一種方法係識別抗原結合的表位，或「表位作圖」。有許多合適用於繪製和表徵蛋白質上表位的位置之方法，包括解析抗體-抗原複合物的晶體結構、競爭測定、基因片段表現測定和基於合成肽的測定，例如，Harlow和Lane的第11章, Using Antibodies [使用抗體], a Laboratory Manual [實驗室手冊], Cold Spring Harbor Laboratory Press[冷泉港實驗室出版社], 冷泉港, 紐約, 1999中所述之。在另外的實例中，表位作圖可用於確定與抗體或其抗原結合部分結合的序列。表位可以是線性表位（即包含在單段胺基酸中）或由胺基酸的三維相互作用形成的構象表位，該等胺基酸可能不一定包含在單段中（一級結構線性序列）。可以分離或合成（例如重組）不同長度的肽（例如，至少4-6個胺基酸長）並用於與抗體的結合測定。在另一個實例中，與抗體或其抗原結合部分結合的表位可藉由使用源自靶抗原序列的重疊肽並確定抗體或其抗原結合部分的結合來在系統篩選中確定。根據基因片段表現測定，將編碼靶抗原的開放閱讀框隨機或藉由特定的基因結構片段化，並確定所表現的抗原片段與待測抗體的反應性。例如，可以藉由PCR產生基因片段，並且然後在放射性胺基酸存在下體外轉錄和翻譯成蛋白質。然後藉由免疫沈澱和凝膠電泳確定抗體或其抗原結合部分與放射性標記的抗原片段的結合。某些表位還可以藉由使用在噬菌體顆粒表面展示的隨機肽序列的大型文庫（噬菌體文庫）來鑒定。可替代地，可以在簡單的結合測定中測試確定的重疊肽片段文庫與測試抗體或其抗原結合部分的結合。在另外的實例中，可以進行抗原結合結構域的誘變、結構域交換實驗和丙胺酸掃描誘變以鑒定表位結合所需的、足夠的和/或必需的殘基。例如，可以使用靶抗原的突變體進行結構域交換實驗，其中前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白多肽的各種片段已被來自密切相關但抗原性不同的蛋白質（如TGFβ蛋白家族的另一個成員（例如，GDF11））的序列取代（交換）。藉由評估抗體或其抗原結合部分與突變體前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的結合，可以評估特定抗原片段對抗體或其抗原結合部分的重要性。
可替代地，可以使用已知結合相同抗原的其他抗體進行競爭測定，以確定抗體或其抗原結合部分是否與其他抗體或其抗原結合部分相同的表位結合。競爭測定係熟悉該項技術者熟知的。
如本文所述之任何合適之方法，例如表位作圖方法可用於確定抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分是否結合如本文所述之前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白中的一個或多個特定殘基/區段。此外，可以藉由常規技術確定抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白中的一個或多個那些定義的殘基的相互作用。例如，可以確定晶體結構，並且可以相應地確定前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白中的殘基與抗體或其抗原結合部分中的一個或多個殘基之間的距離。基於這樣的距離，可以確定前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白中的特定殘基是否與抗體或其抗原結合部分中的一個或多個殘基相互作用。此外，可以使用合適之方法（如競爭測定和靶誘變測定）來確定與另一個靶標（如突變體前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白）相比，候選抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白的優先結合。 抗前肌生成抑制蛋白 / 潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段的產生
許多方法可用於獲得本揭露之抗體或其抗原結合片段。例如，可以使用重組DNA方法來產生抗體及其抗原結合片段。單株抗體及其抗原結合片段也可以根據已知方法藉由產生雜交瘤來產生（參見例如，Kohler和Milstein (1975) Nature [自然], 256: 495-499）。然後使用標準方法篩選以此方式形成的雜交瘤，如酶聯免疫吸附測定（ELISA）和表面電漿共振（例如，OCTET或BIACORE）分析，以鑒定產生抗體或其抗原結合部分的一種或多種雜交瘤，該等雜交瘤與特定抗原特異性結合。任何形式的特定抗原都可以用作免疫原，例如重組抗原、天然存在的形式、其任何變體或片段，以及其抗原肽（例如，作為線性表位或在支架內作為構象表位的本文所述之任何表位）。製備抗體及其抗原結合部分的一種示例性方法包括篩選表現抗體或其片段（例如，scFv）的蛋白質表現文庫，例如噬菌體或核糖體展示文庫。例如，在Ladner等人, 美國專利案號5,223,409；Smith (1985) Science [科學] 228:1315-1317；Clackson等人 (1991) Nature [自然], 352: 624-628；Marks等人 (1991) J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌], 222: 581-597；WO 92/18619；WO 91/17271；WO 92/20791；WO 92/15679；WO 93/01288；WO 92/01047；WO 92/09690；和WO 90/02809中描述了噬菌體展示。
除了使用展示文庫外，指定的抗原（例如，前肌生成抑制蛋白）可用於免疫非人類動物，例如齧齒動物，例如小鼠、倉鼠或大鼠。在一個實施方式中，非人類動物係小鼠。
在另一個實施方式中，從非人類動物獲得單株抗體，然後使用合適的重組DNA技術進行修飾，例如嵌合。已描述了多種製備嵌合抗體之方法。參見例如，Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. [美國國家科學院院刊] 81:6851, 1985；Takeda等人, Nature [自然] 314:452, 1985，Cabilly等人, 美國專利案號4,816,567；Boss等人, 美國專利案號4,816,397；Tanaguchi等人, 歐洲專利公開EP171496；歐洲專利公開案號0173494，英國專利GB 2177096B。
另外的抗體生產技術，參見Antibodies: A Laboratory Manual [抗體：實驗室手冊], Harlow等人編輯, Cold Spring Harbor Laboratory [冷泉港實驗室], 1988。本揭露不一定限於抗體的任何特定來源、生產方法或其他特殊特性。
本揭露之一些方面關於用多核苷酸或載體轉化的宿主細胞。宿主細胞可以是原核或真核細胞。存在於宿主細胞中的多核苷酸或載體可以整合到宿主細胞的基因組中或者可以保持在染色體外。宿主細胞可以是任何原核或真核細胞，如細菌、昆蟲、真菌、植物、動物或人類細胞。在一些實施方式中，真菌細胞係例如酵母屬（Saccharomyces）的那些，特別是釀酒酵母物種的那些。術語「原核」包括可以用DNA或RNA分子轉化或轉染以表現抗體或相應的免疫球蛋白鏈的所有細菌。原核宿主可以包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌，如例如，大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌（ S. typhimurium）、黏質沙雷氏菌（ Serratiamarcescens）和枯草芽孢桿菌（ Bacillussubtilis）。術語「真核」包括酵母、高等植物、昆蟲和脊椎動物細胞，例如哺乳動物細胞，例如NSO和CHO細胞。取決於重組生產程序中使用的宿主，由多核苷酸編碼的抗體或免疫球蛋白鏈可以是糖基化的或者可以是非糖基化的。抗體或相應的免疫球蛋白鏈也可以包括起始的甲硫胺酸胺基酸殘基。
在一些實施方式中，一旦將載體摻入合適的宿主中，則可將宿主保持在適合核苷酸序列高水平表現的條件下，以及根據需要，可以按照以下收集和純化免疫球蛋白輕鏈、重鏈、輕鏈/重鏈二聚體或完整抗體、抗原結合片段或其他免疫球蛋白形式：參見，Beychok, Cells of Immunoglobulin Synthesis [免疫球蛋白合成的細胞], Academic Press [學術出版社], 紐約(1979)。因此，將多核苷酸或載體引入細胞中，從而產生抗體或抗原結合片段。此外，包含上述宿主細胞的轉基因動物（較佳的是哺乳動物）可用於抗體或抗體片段的大規模生產。大規模生產典型地是指250升或更大的生物反應器（例如，細胞培養），例如250 L、500 L、1000 L、1500 L、2000 L、3000 L、4000 L、5000 L、6000 L、或更大。
可以將轉化的宿主細胞在發酵罐中生長並使用任何合適的技術進行培養以實現最佳細胞生長。一旦表現，可以根據本領域的標準程序純化整個抗體、它們的二聚體、單獨的輕鏈和重鏈、其他免疫球蛋白形式或抗原結合片段，包括硫酸銨沈澱、親和柱、柱層析法、凝膠電泳等；參見，Scopes, 「Protein Purification [蛋白質純化]」, Springer Verlag [施普林格出版社], 紐約 (1982)。然後可以從生長培養基、細胞裂解物或細胞膜級分中分離抗體或抗原結合片段。例如，可以藉由任何常規方法進行微生物表現的抗體或抗原結合片段的分離和純化，如，例如製備層析分離和免疫學分離，如涉及使用針對例如抗體的恒定區的單株或多株抗體。
本揭露之方面關於雜交瘤，其提供了無限延長的單株抗體來源。作為直接從雜交瘤培養物中獲得免疫球蛋白的替代方法，永生雜交瘤細胞可用作重排的重鏈和輕鏈基因座的來源，以用於隨後的表現和/或遺傳操作。重排的抗體基因可以從適當的mRNA逆轉錄以產生cDNA。在一些實施方式中，重鏈恒定區可以被不同同種型的重鏈恒定區交換或完全消除。可以連接可變區以編碼單鏈Fv區。可以連接多個Fv區以賦予多於一個靶標的結合能力，或者可以使用嵌合的重鏈和輕鏈組合。任何合適之方法可用於選殖抗體可變區和產生重組抗體及其抗原結合部分。
在一些實施方式中，獲得編碼重鏈和/或輕鏈可變區的合適核酸並將其插入可轉染到標準重組宿主細胞中的表現載體中。可以使用多種這樣的宿主細胞。在一些實施方式中，哺乳動物宿主細胞可能有利於有效加工和生產。可用於此目的的典型哺乳動物細胞系包括CHO細胞、293細胞或NSO細胞。抗體或抗原結合片段的產生可以藉由在適合宿主細胞生長和編碼序列表現的培養條件下培養經修飾的重組宿主來進行。可以藉由從培養物中分離抗體或抗原結合片段來回收它們。可以將表現系統設計成包括訊息肽，以便將所得抗體分泌到培養基中；然而，細胞內生產也是可能的。
本揭露還包括編碼本文所述之抗體的免疫球蛋白鏈的至少一個可變區的多核苷酸。在一些實施方式中，由多核苷酸編碼的可變區包含由以上所述之雜交瘤中的任一種產生的抗體可變區的VH和/或VL的至少一個互補決定區（CDR）。
編碼抗體或抗原結合片段的多核苷酸可以是例如DNA、cDNA、RNA或合成產生的DNA或RNA或重組產生的嵌合核酸分子，該嵌合核酸分子包含單獨或組合的那些多核苷酸中的任一種。在一些實施方式中，多核苷酸係載體的一部分。這樣的載體可以包含另外的基因，如允許在合適的宿主細胞中和在合適的條件下選擇載體的標記基因。
在一些實施方式中，將多核苷酸與允許在原核或真核細胞中表現的表現控制序列有效地連接。多核苷酸的表現包括將多核苷酸轉錄成可翻譯的mRNA。確保在真核細胞（較佳的是哺乳動物細胞）中表現的調節元件係熟悉該項技術者熟知的。它們可以包括促進轉錄起始的調節序列和視需要促進轉錄終止和轉錄物穩定的聚A信號。另外的調節元件可以包括轉錄和翻譯增強子，和/或天然相關或異源啟動子區。允許在原核宿主細胞中表現的可能調節元件包括，例如，大腸桿菌中的PL、Lac、Trp或Tac啟動子，並且允許在真核宿主細胞中表現的調節元件的實例係酵母中的AOX1或GAL1啟動子，或CMV啟動子、SV40啟動子、RSV啟動子（勞斯肉瘤病毒）、CMV增強子、SV40增強子或哺乳動物和其他動物細胞中的珠蛋白內含子。
除了負責轉錄起始的元件之外，這樣的調節元件還可以包括轉錄終止信號，如多核苷酸下游的SV40-聚A位點或tk-聚A位點。此外，根據所使用的表現系統，可以將能夠將多肽引導至細胞區室或將其分泌到培養基中的前導序列添加到多核苷酸的編碼序列中並且先前已進行了描述。將一種或多種前導序列在適當的階段與翻譯、起始和終止序列組裝在一起，並且較佳的是，前導序列能夠指導翻譯的蛋白質或其一部分分泌到例如細胞外介質中。視需要，可以使用編碼融合蛋白的異源多核苷酸序列，該融合蛋白包括賦予所需特徵（例如，表現的重組產物的穩定性或簡化純化）的C或N末端識別肽。
在一些實施方式中，至少編碼輕鏈和/或重鏈的可變結構域的多核苷酸可以編碼兩條免疫球蛋白鏈或僅一條的可變結構域。同樣，一種或多種多核苷酸可以在相同啟動子的控制下或可以單獨控制表現。此外，一些方面關於載體，特別地基因工程中常規使用的質體、黏質體、病毒和噬菌體，該等載體包含編碼抗體或抗原結合片段的免疫球蛋白鏈的可變結構域的多核苷酸；視需要與編碼抗體的另一免疫球蛋白鏈的可變結構域的多核苷酸組合。
在一些實施方式中，在能夠轉化或轉染真核宿主細胞的載體中作為真核啟動子系統提供表現控制序列，但也可以使用原核宿主的控制序列。源自病毒（如逆轉錄病毒、牛痘病毒、腺相關病毒、皰疹病毒或牛乳頭瘤病毒）的表現載體可用於將多核苷酸或載體遞送到靶細胞群中（例如，以將細胞工程化以表現抗體或抗原結合片段）。可以使用多種合適之方法來構建重組病毒載體。在一些實施方式中，可以將多核苷酸和載體重構進脂質體中以遞送至靶細胞。可以藉由合適之方法將含有多核苷酸（例如，免疫球蛋白鏈編碼序列和表現控制序列的重和/或輕可變結構域）的載體轉移到宿主細胞中，該等方法取決於細胞宿主的類型。 修飾
可以用可檢測標記（包括但不限於酶、輔基、螢光材料、發光材料、生物發光材料、放射性材料、正電子發射金屬、非放射性順磁性金屬離子、和親和標記）修飾本揭露之抗體和抗原結合片段，以檢測和分離前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白。可以使用合適的技術將可檢測物質直接地或藉由中間體（例如，連接子）間接地與本揭露之多肽偶聯或軛合。合適的酶的非限制性實例包括辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶或乙醯膽鹼酯酶；合適的輔基複合物的非限制性實例包括鏈黴親和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合適的螢光材料的非限制性實例包括生物素、傘形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、玫瑰紅、二氯三𠯤胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅蛋白；發光材料的實例包括魯米諾；生物發光材料的非限制性實例包括螢光素酶、螢光素和水母發光蛋白；並且合適的放射性材料的實例包括放射性金屬離子，例如α-發射體或其他放射性同位素，如，例如碘（131I、125I、123I、121I）、碳（14C）、硫（35S）、氚（3H）、銦（115mIn、113mIn、112In、111In）、和鍀（99Tc、99mTc）、鉈（201Ti）、鎵（68Ga、67Ga）、鈀（103Pd）、鉬（99Mo）、氙（133Xe）、氟（18F）、153Sm、Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、86R、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、以及錫（113Sn、117Sn）。可以使用合適的技術將可檢測物質直接地或藉由中間體（例如，連接子）間接地與本揭露之抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分偶聯或軛合。與可檢測物質軛合的抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分可用於如本文所述之診斷測定。 與 GLP-1 途徑活化劑結合的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的組合的生物學作用
本揭露涵蓋包括結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（如肌生成抑制蛋白抗體）與GLP-1途徑活化劑之方法或治療，並且當每個以有效量投與於受試者時，可以用作藥品以在受試者中實現有益效果（例如治療效果）。本文提供了示例性的這樣的生物學作用。可以藉由投與如本文所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段，其特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白）來實現受試者中的有益生物學作用。在一些實施方式中，並行地、同時、或順序地投與該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的兩種或更多種的量投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的三種或更多種的量投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的四種或更多種的量投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的五種或更多種的量投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的六種或更多種的量投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的七種或更多種的量投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以有效引起下述生物學作用中的八種、九種、十種、十一種、十二種、十三種、十四種、十五種或十六種的量投與。 對人類受試者的肌肉組織質量和 / 或功能的影響
在一些實施方式中，結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑與GLP-1途徑活化劑提高了人類受試者的肌肉組織質量和/或功能。在一些實施方式中，肌肉組織選自由以下組成之群組：平滑肌組織、骨骼肌組織和心肌組織。平滑肌組織由長而細的細胞組成，通常是不隨意的，並且與橫紋肌的不同之處在於肌動蛋白/肌球蛋白比率要高得多、沒有明顯的肌節、並且能收縮到其靜息長度的一小部分。平滑肌細胞尤其存在於血管壁、腸道周圍和子宮中。心肌組織係一種橫紋但不隨意的組織，其負責脊椎動物心臟的泵血活動。單個心肌細胞不會像在橫紋肌組織中那樣融合在一起形成多核結構。骨骼肌組織處於隨意控制下。肌纖維係合胞體並且含有肌原纖維、肌節串聯陣列。根據特定肌球蛋白重鏈（MHC）異構物的表現，有兩種一般類型的骨骼肌纖維：慢縮型（I型）和快縮型（II型）。慢縮肌肉可以更好地進行有氧運動並且有助於實現長耐力運動（如長跑），而快縮肌肉則更容易疲勞，但可以更好地進行無氧運動，並用於強爆發性運動（如短跑）。慢縮肌纖維和快縮肌纖維之間的區別基於肌球蛋白腺苷三磷酸酶（ATP酶）的組織化學染色和肌球蛋白重鏈的類型。慢縮肌纖維（I型纖維）係MHC同種型I，並且三種快縮同種型（II型纖維）係MHC同種型IIa、MHC同種型IId和MHC同種型IIb（S. Schiaffino, J. Muscle Res. Cell. Motil. [肌肉研究與細胞運動雜誌], 10 (1989), 第197-205頁）。
在一些實施方式中，人類受試者中快縮肌肉組織的質量和/或功能提高。在其他實施方式中，人類受試者中快縮肌肉組織的質量和/或功能降低。已知在治療肥胖症的情況下保持肌肉質量以支持重量減輕，例如，如藉由阻力訓練所觀察的。根據本發明之肌生成抑制蛋白抑制優先保留快縮肌纖維。
本文提供的有效量的藥物組成物和治療方法的生物學作用可能與肌纖維類型的表型變化（其係稱為纖維類型轉換的過程）有關。在一些實施方式中，纖維類型轉換由事件（如受傷和饑餓）觸發。
在一個方面，本揭露提供了用於促進受試者的纖維類型轉換之方法。該方法包括以有效促進纖維類型轉換的量向受試者投與包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段，其特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白並阻斷成熟肌生成抑制蛋白的釋放）的組成物，從而促進受試者的纖維類型轉換。
在另一個方面，本揭露提供了用於在受試者中優先增加II型或快縮肌纖維而不是I型或慢縮肌纖維之方法。該方法包括以有效優先增加II型或快縮肌纖維而不是I型或慢縮肌纖維的纖維類型轉換量向受試者投與包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段，其特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白並阻斷成熟肌生成抑制蛋白的釋放）的組成物，從而優先增加受試者的II型或快縮肌纖維而不是I型或慢縮肌纖維。
在一些實施方式中，向受試者投與有效量的如本文所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑中的每一種可引起肌肉質量和/或肌肉功能的提高。較佳的是，這樣的肌肉質量增加在臨床上對有益於或以其他方式改善受試者的健康狀況係有意義的。例如，在臨床上有意義的肌肉質量變化可以改善患者的行動力、自我護理、代謝等。在一些實施方式中，肌肉質量的增加係一種或多種瘦肌肉的增加。在一些實施方式中，肌肉質量的這樣的增加係全身效應，使得全身或基本上全身的肌肉顯示出可測量的作用。在一些實施方式中，瘦肌肉係用收縮組織密集堆積並且具有低脂肪和結締組織含量的肌肉。在其他實施方式中，作用局限於某些肌肉群/類型。在一些實施方式中，肌肉組織，例如瘦肌肉組織的質量增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，肌肉組織，例如瘦肌肉組織的質量增加至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。這樣的肌肉質量增加可以藉由任何合適的已知方法推斷或測量，包括經由MRI測量橫截面面積（例如，前臂橫截面）、周長、膈膜寬度（例如，經由超音波）、qNMR、DXA等。
在一些實施方式中，向受試者投與有效量的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合可引起肌肉功能增強。肌肉功能可以藉由多種措施評估，包括但不限於：力產生、握力（例如，最大握力）、耐力、肌肉氧化能力、動態握力耐力等。在一些實施方式中，血清肌酐水平用作指示肌肉質量的經驗證的生物標誌物，儘管靈敏度有限。
在一些實施方式中，肌肉組織的功能增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，肌肉組織的功能增加至少約1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。在一些實施方式中，提高的肌肉功能包括改善的評分，例如從1到2、2到3、3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9或9到10。
在一些實施方式中，在本發明之方法中單獨使用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑或與GLP-1途徑活化劑結合使用可以提高患有病變的受試者（例如，由於脊髓損傷）的肌肉組織的質量和/或功能。在一些實施方式中，受試者在損傷後立即處於急性脊髓損傷階段，其中完全和不完全損傷之間的診斷通常是困難的。在其他實施方式中，受試者處於亞急性脊髓損傷階段，其中完全和不完全脊髓損傷之間存在區別，並且可以藉由正在進行的康復來恢復。在又一個實施方式中，受試者處於慢性脊髓損傷階段。慢性SCI階段發生在受傷之日起4或6個月左右，此時患者的康復率顯著下降，或者儘管正在進行標準的護理工作，但康復工作已達到平臺期。
在一些實施方式中，患有病變（例如脊髓損傷）的受試者的病變下肌肉組織的質量和/或功能提高。在其他實施方式中，患有病變（例如脊髓損傷）的受試者的病變上肌肉組織的質量和/或功能提高。在一些實施方式中，肌肉選自由以下組成之群組：比目魚肌、腓腸肌、二頭肌和三頭肌。在一些實施方式中，肌肉組織的質量增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，肌肉組織的質量增加至少約1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。在一些實施方式中，肌肉組織的功能增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，肌肉組織的功能增加至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段，其特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白）提高了人類受試者（例如，患有病變的受試者）的運動功能。在一些實施方式中，人類受試者的運動功能提高至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，人類受試者的運動功能提高至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段，其特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白）提高了人類受試者（例如，患有病變的受試者）的運動協調和平衡。在一些實施方式中，人類受試者的運動協調和平衡提高至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，人類受試者的運動協調和平衡提高至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在另一個實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑提高了人類受試者（例如，患有病變的受試者）的肌肉力量。在一些實施方式中，人類受試者的肌肉力量增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，人類受試者的肌肉力量增加至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可引起肌肉功能臨床上有意義的變化，這對應於患者的功能增強。在一些實施方式中，增強的功能包括改善患者的行動力、自我護理、代謝等。在一些實施方式中，投與有效量的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段，其特異性結合前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白）促進或加速從病症（如受傷、手術和其他醫療程序）中恢復。合適的這樣的病症可涉及與神經損傷相關的病症（無論是由損傷還是由手術或其他臨床程序引起）。
例如，合適的受試者包括一般健康的個體，例如以下患者：i) 遭受了涉及影響肌肉功能的神經損傷的急性損傷的患者；ii) 計畫接受可能導致意外神經損傷（例如，運動神經元損傷）的手術程序（治療性或矯正性）的患者；iii) 接受導致意外肌肉功能障礙的手術程序的患者；iv) 接受涉及固定特定肌肉或肌肉群的治療（例如，石膏等）的患者；v) 正在使用呼吸機（例如，由於急性損傷）的患者。投與本文所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑可加速這樣的患者的恢復。在一些實施方式中，這樣的投與可以是預防性的。例如，在進行可能導致神經損傷和相關肌肉功能障礙的手術程序之前或緊隨其後，可以投與抗體以預防肌肉功能障礙。預防包括緩解或減輕這樣的功能障礙的嚴重程度。在該等實施方式中，投與可以是在受影響區域（例如損傷、手術等）的位點處或附近的局部投與。 對人類受試者的蛋白質肌肉分解代謝和 / 或胺基酸肌肉釋放的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）降低了人類受試者的蛋白質肌肉分解代謝和/或胺基酸肌肉釋放。在一些實施方式中，蛋白質的肌肉分解代謝和/或胺基酸的肌肉釋放減少至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，蛋白質的肌肉分解代謝和/或胺基酸的肌肉釋放減少至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。 對預防人類受試者的肌肉損失或萎縮的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與有效量的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）的組合預防了有發展肌肉損失和/或萎縮的風險的人類受試者的肌肉損失或萎縮。在一些實施方式中，減少或預防至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的肌肉損失或萎縮。在其他實施方式中，減少或預防至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%的肌肉損失或萎縮。在一些實施方式中，作為治療的結果，例如在減少脂肪質量的同時保持了肌肉質量（即，沒有肌肉質量增加或減少）。在一些實施方式中，接受組合療法的受試者可以表現出肌肉質量增加。在一些實施方式中，與治療前的肌肉質量相比，組合療法的治療保持了肌肉質量的增加。
在一些實施方式中，合適的受試者係尚未發生萎縮但被認為有發生萎縮的風險的受試者。在一些實施方式中，受試者在進行重量減輕計畫，如包括飲食限制和/或運動方案的計畫。在一些實施方式中，受試者在進行重量減輕計畫，該計畫包括減少至少20%，例如，至少30%、35%、40%、45%、或50%的熱量的飲食限制方案。在一些實施方式中，受試者患有2型糖尿病。在一些實施方式中，受試者患有心血管疾病。在一些實施方式中，受試者患有與損害運動神經元功能的神經缺陷相關的疾病或病症。在一些實施方式中，這樣的病症係由肌營養不良或萎縮引起的。在一些實施方式中，神經缺陷係由神經損傷引起的。在一些實施方式中，神經損傷涉及運動神經元的部分去神經支配，這導致受影響肌肉中的部分功能損害。在一些實施方式中，這樣的病症係由SCI引起的。在一些實施方式中，患有SCI的受試者處於SCI的急性期或亞急性期（例如，尚未達到慢性期）。
在一些實施方式中，當將包含有效量的肌生成抑制蛋白傳訊的抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）的組成物投與於有發展與運動神經元的部分去神經支配相關的肌肉萎縮風險的患者群體時，組成物i) 防止統計學顯著的患者群體部分的肌肉萎縮的表現或惡化；或者，ii) 減輕統計學顯著的患者群體部分的肌肉萎縮的嚴重程度。在一些實施方式中，將肌生成抑制蛋白傳訊抑制劑與如本文所述之GLP-1途徑活化劑結合投與。
藉由單獨或與本文所述之GLP-1途徑活化劑結合使用肌生成抑制蛋白傳訊抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）的肌肉損失或萎縮的預防可以藉由任何合適之方法容易地監測或評估，以評估涉及受影響肌肉的肌肉質量或運動功能。
在一些實施方式中，投與有效量的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）還預防或減輕神經病變，例如糖尿病性神經病變或早發性軸索性多發性神經病（受影響肢體中）。 對人類受試者肌肉內脂肪浸潤的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）減少了人類受試者的肌肉內脂肪浸潤。在一些實施方式中，肌內脂肪浸潤減少至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，肌內脂肪浸潤減少至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。 對人類受試者的脂肪組織水平的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）影響了人類受試者的脂肪組織水平。如本文所用的，術語「脂肪組織」係指包括儲存脂肪的結締組織的脂肪。脂肪組織來源於前脂肪細胞。它的主要作用係以脂質的形式儲存能量，儘管它也可以緩衝並隔離身體。兩種類型的脂肪組織係儲存能量的白色脂肪組織（WAT）和產生體熱的棕色脂肪組織（BAT）。
眾所周知，棕色脂肪組織（BAT）在因冷或過量進食而損耗化學能中起作用，並且還具有調節能量平衡的能力。已證明棕色脂肪組織的活化改善人類的葡萄糖穩態和胰島素敏感性，這表明患有胰島素功能受損的任何人都可能從BAT活化中受益（Stanford等人, J Clin Invest. [臨床研究雜誌] 2013, 123(1): 215-223）。
米色脂肪組織係WAT褐變（也稱為米變（beiging））的結果。當WAT貯庫內的脂肪細胞發展出BAT的特徵時，就會發生這種情況。米色脂肪細胞呈現多房外觀（包含幾個脂滴）並增加解偶聯蛋白1（UCP1）的表現。這樣做時，該等通常儲存能量的白色脂肪細胞變成釋放能量的脂肪細胞（Harms等人 Nature Medicine [自然醫學]. 2013, 19 (10): 1252-63）。
內臟脂肪或腹部脂肪（也稱為器官脂肪或腹內脂肪）位於腹腔內，填充在器官（胃、肝、腸、腎等）之間。內臟脂肪不同於皮膚下的皮下脂肪並且是散佈在骨骼肌中的肌內脂肪。下半身（如大腿和臀部）的脂肪係皮下的並且不是一致間隔的組織，而腹部脂肪主要是內臟和半流體脂肪。內臟脂肪過多被稱為中心性肥胖症、「中心性肥胖」或「腹部脂肪」，其中腹部過度突出，並且新發展如身體體積指數（BVI）被專門設計成測量腹部體積和腹部脂肪。過多的內臟脂肪還與2型糖尿病、胰島素抗性、炎性疾病和其他肥胖症相關疾病有關（Mokdad等人, JAMA: The Journal of the American Medical Association. [美國醫學會雜誌] 2001, 289 (1): 76-9）。
脂肪組織的質量可以藉由熟悉該項技術者已知的任何方法確定。例如，可以藉由qNMR、雙能X射線吸收法（DXA）和本領域已知的其他方法測量脂肪組織。
在一些實施方式中，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）提高了人類受試者中棕色脂肪組織和/或米色脂肪組織的水平。在一些實施方式中，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分）降低了人類受試者中白色脂肪組織和內臟脂肪組織的水平。在一些實施方式中，投與包括結合投與GLP-1途徑活化劑與肌生成抑制蛋白抑制劑。
在一些實施方式中，棕色或米色脂肪組織的水平提高至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，棕色或米色脂肪組織的水平提高至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，白色或內臟脂肪組織的水平降低至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，白色或內臟脂肪組織的水平降低至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，與體重維持階段相比，肌生成抑制蛋白抑制在重量減輕階段具有不同的效果。在一些實施方式中，與重量減輕活躍階段的脂肪質量減少相比，在體重維持階段，抑制肌生成抑制蛋白途徑促進更多的脂肪質量減少。在一些實施方式中，與極端熱量限制（例如，30%或更多熱量限制）相比，在中等熱量限制（例如，30%或更少熱量限制，例如，20%熱量限制）下，抑制肌生成抑制蛋白途徑促進更多的脂肪質量減少。
在一些實施方式中，脂肪增加的速率相對於治療前的速率減慢或停止。在一些實施方式中，相對於治療前較高的脂肪增加速率，該治療保持脂肪增加速率降低。 對人類受試者的脂肪與肌肉組織的比率的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）降低了人類受試者的脂肪與肌肉組織的比率。在一些實施方式中，脂肪與肌肉組織的比率降低至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，脂肪與肌肉組織的比率降低至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）維持了人類受試者中脂肪與肌肉組織之間的比率的降低，該人類受試者先前已實現脂肪與肌肉組織的比率降低。
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）提高了人類受試者的肌肉組織與脂肪的比率。在一些實施方式中，肌肉組織與脂肪的比率提高至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，肌肉組織與脂肪的比率提高至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）維持了人類受試者中肌肉組織與脂肪組織的比率的提高，該人類受試者先前已實現了這樣的提高的比率。 荷爾蒙控制
瘦蛋白係一種由脂肪組織產生和分泌的激素，其在調節食物攝入和刺激能量消耗方面發揮作用。據報導，瘦蛋白產生缺陷會導致齧齒動物和人類的嚴重遺傳性肥胖症。除了對體重的影響外，瘦蛋白還具有多種其他功能，包括調節造血、血管生成、傷口癒合以及免疫和炎症反應。瘦蛋白藉由瘦蛋白受體起作用，瘦蛋白受體係細胞介素受體家族的單跨膜結構域受體，在許多組織中以幾種可變剪接形式存在。LEP基因係小鼠「肥胖」表型中基因（ob）突變體的人類同源物。受試者中的瘦蛋白水平係指受試者（例如哺乳動物受試者）體內循環瘦蛋白的量，並且瘦蛋白水平的降低係指與基線測量值相比，循環瘦蛋白的量降低，例如，作為治療的結果。
在一些實施方式中，用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合）治療受試者（例如，哺乳動物受試者）的療效可以藉由測量與投與肌生成抑制蛋白抑制劑前相比，投與後受試者血液中瘦蛋白水平的降低來確定。在一些實施方式中，療效可以藉由 (i) 在投與肌生成抑制蛋白抑制劑前確定受試者的瘦蛋白血液水平；(ii) 投與肌生成抑制蛋白抑制劑；以及 (iii) 在投與肌生成抑制蛋白抑制劑後確定受試者的瘦蛋白血液水平來確定療效；其中血液瘦蛋白水平的降低表明了療效。
脂聯素係一種參與脂肪代謝和胰島素敏感性控制，具有直接抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗炎活性的脂肪因子。脂聯素刺激肝和骨骼肌中的AMPK磷酸化和活化，增強葡萄糖利用和脂肪酸燃燒，並藉由cAMP依賴性途徑抑制內皮NF-κ-B傳訊。脂聯素可能參與棕色脂肪細胞分化。如本文所用的，術語「脂聯素水平」係指循環脂聯素的量，例如總脂聯素或糖基化脂聯素。受試者（例如，哺乳動物受試者）的血漿脂聯素水平可以藉由例如總脂聯素測定（ELISA套組（kit）EZHADP-61K，密理博公司（Millipore），聖查理斯縣，密蘇里州，美國）來測量，該總脂聯素測定捕獲所有形式的循環脂聯素，靈敏度為0.78 ng/mL，並且批內和批間的變異係數分別為1.8%和6.2%。脂聯素水平的提高或降低係指與基線測量值相比，受試者中檢測到的循環脂聯素的量更高或更低（例如，在治療代謝疾病或紊亂後）。
食欲刺激素係一種具有促進食欲、誘發肥胖和刺激胃液分泌作用的食欲調節激素。血漿食欲刺激素濃度在禁食條件下增加並在習慣性進食後降低。人血漿樣本中正常的食欲刺激素濃度為正辛醯基食欲刺激素10-20 fmol/ml和總食欲刺激素（包括醯基修飾和去醯基食欲刺激素）100-150 fmol/ml。可以使用例如食欲刺激素人ELISA套組，CAT號BMS2192（英傑公司（Invitrogen））測量食欲刺激素水平。 對人類受試者代謝率之影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）提高了人類受試者的代謝率。在一些實施方式中，投與可以提高受試者的基礎代謝率。可以藉由本領域已知的任何方法，例如藉由檢查氧氣輸入和二氧化碳輸出，或藉由間接量熱法計算代謝率。在一些實施方式中，代謝率提高至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，代謝率提高至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。 對人類受試者葡萄糖攝取的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）影響了人類受試者中組織的葡萄糖攝取。在一些實施方式中，肌肉組織的葡萄糖攝取增加。在一些實施方式中，肌肉組織的葡萄糖攝取增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在一些實施方式中，肌肉組織的葡萄糖攝取增加至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在其他實施方式中，白色脂肪組織、肝組織和/或血管組織的葡萄糖攝取減少。在一些實施方式中，白色脂肪組織、肝組織和/或血管組織的葡萄糖攝取減少至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，白色脂肪組織、肝組織和/或血管組織的葡萄糖攝取減少至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，相對於治療前的基線，用單獨或與GLP-1途徑活化劑結合的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑的受試者治療降低了受試者血清中的非空腹葡萄糖水平。
術語「非空腹葡萄糖水平」係指在延長時間段（例如，8小時）內不必禁食或不吃不喝下測量的受試者血液中的葡萄糖含量。可以使用血紅蛋白A1C測試（也稱為A1C、HbA1C、糖化血紅蛋白或糖基化血紅蛋白測試）來測量血糖。傳統的家庭血糖監測也可用於測量血糖。術語「餐後胰島素水平」係指進食後不久（例如，進食後兩小時）受試者血液中的胰島素濃度。術語「餐後葡萄糖水平」係指進食後不久（例如，進食後兩小時）受試者血液中的葡萄糖濃度。餐後胰島素和葡萄糖水平可能受到碳水化合物吸收，胰島素和升糖素分泌，以及它們對肝和外周組織中葡萄糖代謝的協同作用的影響。血漿胰島素或葡萄糖濃度峰值的大小和時間取決於多種因素，包括用餐的時間、數量和成分。在非糖尿病人類受試者中，血漿葡萄糖濃度在開始用餐後約60 min達到峰值，並在2-3小時內恢復到餐前水平。可以使用餐後胰島素測試，如餐後兩小時胰島素測試來測量餐後胰島素水平。可以使用餐後血糖測試，如餐後兩小時血糖測試來測量餐後葡萄糖水平。 對人類受試者胰島素敏感性的影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）提高了人類受試者的胰島素敏感性。用於測量胰島素敏感性之方法係本領域已知的，例如葡萄糖耐受性試驗和空腹胰島素或葡萄糖試驗。在葡萄糖耐受性測試期間，空腹患者口服75克劑量的葡萄糖，並且然後在接下來的兩小時內測量血糖水平。血糖水平低於7.8 mmol/L（140 mg/dl）被認為是正常的，血糖水平在7.8與11.0 mmol/L（140至197 mg/dl）之間被認為是糖耐量受損（IGT），而血糖水平大於或等於11.1 mmol/L（200 mg/dl）被認為是糖尿病。對於空腹胰島素測試，空腹血清胰島素水平大於25 mIU/L或174 pmol/L被認為是胰島素抵抗。為了測量餐後胰島素水平，受試者可以遵循包含每天至少150g碳水化合物的飲食兩週。在超過10小時的過夜禁食後，患者接受了口服葡萄糖耐受性測試，在基線和30、60、120和180分鐘時再次獲得樣本。第2小時和第3小時的胰島素之和小於60 µU/mL被認為在正常範圍內。當第2小時和第3小時胰島素的總和為60或更高但小於100時，表明臨界高胰島素血症或臨界胰島素抗性。當第2小時和第3小時胰島素的總和為100或更多時、當在2小時或3小時內出現延遲的胰島素峰值時、或當空腹胰島素高於50時，可能表明患有高胰島素血症。（參見，例如，DiNicolantonio, JJ, 等人. Postprandial insulin assay as the earliest biomarker for diagnosing pre-diabetes, type 2 diabetes and increased cardiovascular risk. [餐後胰島素測定作為診斷糖尿病前期、2型糖尿病和心血管風險增加的最早生物標誌物] 11月27日線上發表。可在以下處獲得：http://openheart.bmj.com/content/openhrt/4/2/e000656.full.pdf Accessed November 28, 2017.） 對人類受試者胰島素依賴性血糖控制之影響
在一些實施方式中，單獨或與GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）提高了人類受試者的胰島素依賴性血糖控制。在一些實施方式中，胰島素依賴性血糖控制提高至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，胰島素依賴性血糖控制提高至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。 對防止受試者發展代謝疾病的影響
在一些實施方式中，單獨或與如本文所述之GLP-1途徑活化劑結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）可以防止受試者（例如，人類受試者）發展代謝疾病。在一些實施方式中，代謝疾病的發展降低至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在其他實施方式中，代謝疾病的發展降低至少1%-5%、5%-10%、10%-20%、1%-30%、1%-40%、1%-50%、10%-50%、20%-30%、20%-60%、30%-80%、40%-90%、或50%-100%。
在一些實施方式中，投與有效量的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）降低了心血管疾病的風險，例如，藉由降低膽固醇水平和/或LDL/HDL比率。膽固醇涵蓋低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。總膽固醇水平係指從受試者收集的血樣中膽固醇（例如，LDL和HDL）總量的量度。LDL膽固醇含有構成體內發現的大部分膽固醇的低密度脂蛋白。高水平的LDL可能會導致動脈中的脂質沈積（例如斑塊）並且可能與心血管疾病（如心臟病和中風）的風險增加有關或相關。相反，HDL膽固醇含有高密度脂蛋白，其吸收膽固醇並將其帶回肝。通常，高水平的HDL膽固醇與較低的心臟病和中風風險有關。可以使用血液測試，包括通常稱為完整膽固醇測試、脂質組（lipid panel）或脂質譜（lipid profile）的血液測試來測量膽固醇水平。
在一些實施方式中，合適的受試者係尚未完全發展代謝疾病但被認為有發展這樣的病症的風險的受試者。在一些實施方式中，受試者患有與肌肉功能障礙相關的疾病或病症。在一些實施方式中，肌肉功能障礙與運動神經元的部分去神經支配有關，該去神經支配導致受影響肌肉中的部分功能損害。在一些實施方式中，這樣的病症係由肌營養不良或萎縮引起的。在一些實施方式中，這樣的病症係由SCI引起的。在一些實施方式中，患有SCI的受試者處於SCI的急性期或亞急性期（例如，尚未達到慢性期）。
在一些實施方式中，當將包含有效量的本文所述之肌生成抑制蛋白傳訊的抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）的組成物投與於有發生與肌肉功能障礙相關的代謝疾病風險的患者群體時，組成物i) 防止統計學顯著的患者群體部分的代謝疾病的表現或惡化；或，ii) 減輕了統計學顯著的患者群體部分的代謝疾病嚴重程度。在一些實施方式中，將肌生成抑制蛋白傳訊的抑制劑與GLP-1途徑活化劑結合投與。
在一些實施方式中，可以藉由胰島素抗性、脂質組/標誌物（例如，瘦蛋白、脂聯素、食欲刺激素）、炎症標誌物和氧化應激標誌物（包括但不限於：IL-6、TNF、CRP）、血漿總抗氧化狀態、脂質氧化和紅血球麩胱甘肽 過氧化物酶活性來監測或測量對代謝的影響。 藥物組成物
可以將本文所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑配製成適用於在人類或非人類受試者中投與的一種或多種藥物組成物。在一些實施方式中，可以將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑共配製在一種組成物中。例如，可以共配製肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以用於靜脈內（i.v.）或皮下（s.c.）投與。在其他實施方式中，配製肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以用於向人類或非人類受試者（例如，哺乳動物）分開投與。例如，可以配製肌生成抑制蛋白途徑抑制劑以用於i.v.投與，並且可以配製GLP-1途徑活化劑以用於s.c.或口服投與。在一些實施方式中，配製肌生成抑制蛋白途徑抑制劑以用於s.c. 投與。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑的給藥方案可能需要在不同的日子或不同的時間投與。在一些實施方式中，並行地、單獨或同時投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑與GLP-1途徑活化劑。
這樣的藥物組成物可用於治療用途或預防用途。可以將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑中的一種或多種與藥學上可接受的載劑（賦形劑，包括緩衝劑）混合以形成藥物組成物，以用於向可能受益於體內肌生成抑制蛋白傳訊和GLP-1途徑活化降低的患者投與。「藥學上可接受的」意指載劑必須與組成物的活性成分相容（並且較佳的是，能穩定活性成分）並且對待治療的受試者無害。藥學上可接受的賦形劑（載劑，包括緩衝劑）的實例對熟悉該項技術者來說係顯而易見的並且先前已描述過。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學的科學與實踐] 第20版. (2000) Lippincott Williams and Wilkins [利平科特·威廉姆斯和威爾金斯公司], K. E. Hoover編輯。可接受的載劑、賦形劑或穩定劑在使用的劑量和濃度下對接受者無毒，並且可以包含緩衝劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；防腐劑（例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；六甲銨氯化物；苯紮氯銨、氯化苯索寧；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；和間甲酚）；低分子量（小於約10個殘基）多肽；蛋白質，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽反離子，如鈉；金屬錯合物（例如鋅-蛋白質錯合物）；和/或非離子表面活性劑，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇（PEG）。本文進一步描述了藥學上可接受的賦形劑。
在一些實例中，本文所述之藥物組成物包含基於乳液或基於脂質的配製物，如含有肌生成抑制蛋白抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑的脂質體，其可以藉由任何合適之方法製備，如以下中所述之：Epstein,等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 82:3688 (1985)；Hwang,等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 77:4030 (1980)；和美國專利案號4,485,045和4,544,545。美國專利案號5,013,556中揭露了具有增加的循環時間的脂質體。特別有用的脂質體可以藉由反相蒸發方法用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇、以及PEG衍生化磷脂醯乙醇胺（PEG-PE）的脂類組成物來產生。使脂質體擠出藉由具有限定孔徑的濾器以產生具有所希望的直徑的脂質體。
肌生成抑制蛋白抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑還可以例如藉由凝聚法技術或藉由介面聚合反應包入製備的微膠囊中，該微膠囊例如：分別在膠體藥物遞送系統（例如脂質體、清蛋白微球、微乳液、奈米顆粒以及奈米膠囊）或在粗乳液中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊以及聚甲基丙烯酸酯（methylmethacylate）微膠囊。先前已描述了示例性技術，參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy [藥學的科學與實踐] 第20版. Mack Publishing [馬克出版公司] (2000)。
在其他實施方式中，本文所述之藥物組成物可配製成緩釋形式。緩釋製劑的適合的實例包括含有肌生成抑制蛋白抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑的固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質處於已定形的物品的形式，例如薄膜或微囊劑。緩釋基質的實例包括聚酯、水凝膠（例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)）、聚丙交酯（美國專利案號3,773,919）、L-麩胺酸和7 乙基-L-麩胺酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物（如LUPRON DEPOTTM（由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球））、醋酸異丁酸蔗糖酯和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於體內投與的藥物組成物必需係無菌的。這已藉由例如通過無菌濾膜過濾完成。治療抗體組成物一般係放置在具有無菌進入孔的容器中，例如具有皮下注射針可刺穿的塞子的靜脈內溶液袋或小瓶。
本文所述之包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的藥物組成物可以是用於口服、腸胃外或直腸投與，或藉由吸入或吹入投與的單位劑型（單獨或一起），如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、溶液劑或混懸劑或栓劑。
為了製備固體組成物如片劑，可以將主要活性成分與藥物載劑，例如常規的壓片成分（如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠）和其他藥物稀釋劑（例如水）混合，以形成含有本揭露之化合物或其無毒藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預配製物組成物。當稱該等預配製組成物均勻時，意味著活性成分被均勻分散到該組成物各處，這樣可以將該組成物容易地再分成同樣有效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊劑。然後將此固體預配製物組成物再分成上述類型的單位劑型，其含有從0.1 mg至約500 mg的本揭露之活性成分。新穎組成物的片劑或丸劑可以被包衣或者以其他方式被混合，以得到提供延長作用優勢的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內劑量組分和外劑量組分，後者處於前者外的包膜的形式。這兩種組分可以被腸溶層分開，該腸溶層用來抵抗胃中的崩解並且允許內組分完整地傳遞進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可以用於這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括許多聚合酸以及聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素等材料的混合物。
合適的表面活性劑特別地包括非離子藥劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇（例如TweenTM 20、40、60、80或85）和其他脫水山梨糖醇（例如SpanTM 20、40、60、80或85）。具有表面活性劑的組成物將方便地包含0.05%與5%之間的表面活性劑並且可以是0.1%與2.5%之間。應當理解，如果需要，可以添加其他成分，例如甘露醇或其他藥學上可接受的媒介物。
可以使用可商購的脂肪乳液製備合適的乳液，例如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM。可以將活性成分溶解在預混合的乳液組成物中，或者它可以溶解在油（例如大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油）中，並在與磷脂（例如，雞蛋磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂）和水混合後形成乳液。應當理解，可以添加其他成分（例如甘油或葡萄糖）以調節乳液的張力。合適的乳液典型地將含有高達20%（例如5%與20%之間）的油。
乳液組成物可以是藉由將抗前肌生成抑制蛋白抗體與Intralipid TM或其組分（大豆油、卵磷脂、甘油和水）混合而製備的那些。
用於吸入或吹入的藥物組成物包括在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。液體或固體組成物可以包含如以上所示的適合的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，組成物藉由口或鼻的呼吸途徑投與，用於得到局部或全身性作用。
可以藉由使用氣體來霧化組成物（在較佳的是無菌藥學上可接受的溶劑中）。霧化溶液可以從霧化裝置直接呼吸，或者可以將該霧化裝置連接於面罩、帷罩，或者連接於間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以從以適當方式遞送配製物的裝置較佳的是口服或鼻內投與。 套組
本揭露還提供了用於在緩解與代謝疾病相關的疾病/障礙中使用的套組（包括一次性和/或用於自我投與的套組）。這樣的套組可以包括一個或多個容器，該等容器包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑，例如，本文所述之那些中的任一種。在一些實施方式中，在同一容器中提供肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑。在一些實施方式中，容器係注射器。在一些實施方式中，在分開的容器中提供肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑。
在一些實施方式中，套組可以包含用於根據本文描述的任何方法的說明書。所包括的說明書可以包含投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑以治療、延遲發作或緩解目標疾病（如本文所述之那些）的說明。套組可以進一步包括基於鑒定個體是否患有目標疾病來選擇適合於治療的個體的說明。在又其他實施方式中，說明書包含對有目標疾病風險的個體投與抗體和GLP-1途徑活化劑（例如肽激素模擬物）的說明。
涉及使用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑的說明書通常包括有關預期治療的劑量、給藥方案和投與途徑的資訊。容器可以是單位劑量、散裝包裝（例如，多劑量包裝）或亞單位劑量。本揭露之套組中提供的說明書典型地是標籤或包裝插頁（例如，套組中包括的紙張）上的書面說明書，但機器可讀說明書（例如，磁或光存儲盤上攜帶的說明書）也是可以接受。
標籤或包裝插頁指示組成物用於治療、延遲發作和/或緩解與代謝症候群、糖尿病或肥胖症相關的疾病或障礙。可以提供用於實踐本文所述之任何方法的說明書。
本揭露之套組採用合適的包裝。合適的包裝包括但不限於小瓶、瓶、罐、軟包裝（例如密封的Mylar®或塑膠袋）等。還考慮了與特定裝置組合使用的包裝，該等特定裝置如吸入器、鼻投與裝置（例如，霧化器）或輸注裝置例如微型泵。套組可以具有一種無菌存取口（例如，該容器可以是一種靜脈內溶液袋或具有藉由皮下注射針可刺穿的塞子的小瓶）。容器還可以具有一種無菌存取口（例如，該容器可以是一種靜脈內溶液袋或具有藉由皮下注射針可刺穿的塞子的小瓶）。組成物中的至少一種活性劑係抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段，如本文所述之那些。
套組可以視需要提供另外的組分，如緩衝劑和解釋性資訊。通常，套組包括容器和在容器上或與容器相關聯的標籤或包裝插頁。在一些實施方式中，本揭露提供了包含上述套組的內容物的製品。 受試者
本文所述之藥物組成物和治療方案適用於在人類或非人類受試者（例如，哺乳動物受試者）中投與。因此，包含與GLP-1途徑活化劑（例如，GLP-1類似物如利拉魯肽）結合的肌生成抑制蛋白抑制劑的治療方案可用於投與於可能受益於肌生成抑制蛋白傳訊減少和胰島素產生增加的受試者。在一些實施方式中，合適的受試者包括健康個體，該等健康個體仍然可以受益於提高的肌肉質量/功能以及改善的代謝。在一些實施方式中，合適的受試者患有現有的肌肉病症和/或相關的代謝功能障礙。在一些實施方式中，合適的受試者有發展這樣的一種或多種病症之風險。在一些實施方式中，合適的受試者係接受包含另一種治療劑以治療肌肉/代謝病症但與副作用或毒性相關的療法的那些受試者。在一些實施方式中，受試者係出生與 ＜ 18歲之間的人類患者。在一些實施方式中，受試者係年齡為2-19歲（包括端點）的人類受試者（兒童或青少年）。在一些實施方式中，受試者係年齡為12歲或以上（例如，12-17歲）（包括端點）的人類受試者。
在一些實施方式中，較佳的受試者包括患有肥胖症或超重的受試者（例如，哺乳動物受試者），例如患有至少一種體重相關病症（例如2型糖尿病、高血壓、心血管疾病或高膽固醇）的那些受試者，包括身體質量指數（BMI）為27 kg/m 2或更高的超重受試者。在一些實施方式中，患有肥胖症的受試者之BMI為28至40，包括端點。在一些實施方式中，患有肥胖症的受試者之BMI為30 kg/m 2或更大。在一些實施方式中，根據歐洲藥品管理局關於在體重管理使用的醫藥產品的臨床評價指南，BMI為27 kg/m 2或更大的受試者被認為是超重並且BMI為30 kg/m2或更大的受試者被認為是肥胖。在一些實施方式中，受試者在接受熱量減少飲食和/或運動方案。在一些實施方式中，受試者患有代謝疾病。在一些實施方式中，受試者腹部脂肪過多。
下表4和表5示出了可用於超重和肥胖症的BMI範圍。可在以下網址找到用於測量成人BMI的線上工具：https: //www.cdc.gov。 [ 表 4] .20 歲及以上的成人的 BMI
20 歲及以上的成人的 BMI
BMI 分類
18.5至 ＜ 25 正常重量
25至 ＜ 30 超重
30或更高 肥胖症（包括極度肥胖症）
40或更高 嚴重肥胖症
較年輕的個體（例如，兒童和青少年）在不同的時間以不同的速度生長，因此判斷兒童是否超重並不總是那麼容易。CDC BMI生長圖表可用於將兒童或青少年的BMI與其他同性別和年齡的兒童或青少年進行比較。可在以下網址找到用於測量兒童和青少年BMI的線上工具：https: //www.cdc.gov/healthyweight/bmi/calculator.html。 [ 表 5] .2 至 19 歲兒童和青少年的 BMI
2 至 19 歲兒童和青少年的 BMI
BMI 分類
等於或高於CDC生長圖表上第85個百分位 超重或肥胖症
等於或高於CDC生長圖表上第95個百分位 肥胖症（包括極度肥胖症）
等於或高於CDC生長圖表上第95個百分位的120% 極度肥胖症
在一些實施方式中，患有肥胖症的受試者肥胖且身體健康，其中受試者體重超重但沒有任何共病或相伴疾病的風險因素，並且其日常感覺或功能沒有經歷任何損害。在其他實施方式中，患有肥胖症的受試者肥胖且有風險因素，其中受試者體重超重且尚無任何共病，但其中受試者具有可測量的相伴疾病風險因素和/或對其日常感覺或功能的損害。例如，受試者可能處於胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、高血壓症、心血管疾病、血脂異常、高尿酸血症、2型糖尿病、中風、脂肪肝疾病、腎臟疾病和其他健康問題的風險中。在其他實施方式中，患有肥胖症的受試者肥胖並生病，其中受試者體重超重並且具有一種或多種歸因於肥胖症的共病和對其日常感覺或功能的損害。
在一些實施方式中，使用埃德蒙頓肥胖症分級系統（EOSS），一種考慮共病和功能狀態的5點順序分類系統評估患有肥胖症的受試者，如表6所示。 [ 表 6] . 埃德蒙頓肥胖症分級系統。
階段 共病和功能狀態
0 無明顯的風險因素（例如，正常範圍內的血壓、血脂和空腹葡萄糖水平）、身體症狀、精神病理學、功能限制和/或與肥胖症相關的健康損害
1 存在與肥胖症相關的亞臨床風險因素（例如臨界高血壓症、空腹葡萄糖水平受損、肝酶水平升高）、輕度身體症狀（例如，中等強度的呼吸困難、偶爾的疼痛、疲勞）、輕度精神病理學、輕度功能限制和/或輕度健康損害
2 存在確立的與肥胖症相關的慢性疾病（例如，高血壓症、2型糖尿病、睡眠呼吸中止、骨關節炎）、日常生活活動和/或健康中度限制
3 確立的終末器官損害，如心肌梗塞、心臟衰竭、中風、嚴重的精神病理學、嚴重的功能限制和/或健康受損
4 與肥胖症相關的慢性疾病的嚴重（可能是終末期）殘疾、嚴重致殘的精神病理學、嚴重的功能限制和/或嚴重的健康損害
（參見，例如，Padwal等人, CMAJ. [加拿大醫學會雜誌] 2011年10月4日; 183(14): e1059-e1066）
在一些實施方式中，本文揭露之藥品適用於在兒科群體、成人群體和/或老年群體中投與。
在一些實施方式中，這樣的藥品適用於在年齡為2-19歲（包括端點）的受試者中投與。
在一些實施方式中，這樣的藥品適用於在年齡為12歲或更大（例如12-17歲）（包括端點）的受試者中投與。
需要本文所述之肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑促效劑的組合的群體的年齡範圍可以在0與6個月之間、0與12個月之間、0與18個月之間、0與24個月之間、0與36個月之間、0與72個月之間、6與36個月之間、6與36個月之間、6與72個月之間、、12與36個月之間、12與72個月之間。在一些實施方式中，適用於接受本文所述之肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗體或抗原結合片段）、可能受益於這樣的治療兒科群體的年齡範圍可以在0至6歲之間、0至12歲之間、3至12歲之間、0至17歲之間。在一些實施方式中，群體的年齡為至少5歲，例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17歲。在一些實施方式中，兒科群體的年齡可能低於18歲。在一些實施方式中，兒科群體的年齡可能是 (a) 至少5歲並且 (b) 低於18歲。
需要如本文所述之包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的療法的成人群體的年齡可以是至少20歲，例如至少20、25、30、35、40、45、50、55、60或65歲。在一些實施方式中，成人群體的年齡可能低於65歲。在一些實施方式中，成人群體的年齡可能低於75歲。
需要如本文所述之包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的療法的老年群體的年齡可以是65歲或更大（即，≥ 65歲），例如，至少70、75或80歲。
在一些實施方式中，可能受益於包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的治療的人類受試者可以是患有代謝疾病/紊亂、處於發展其的風險中或懷疑患有其的人類患者。可以藉由常規醫學檢查，例如實驗室測試、器官功能測試、CT掃描或超音波波來識別患有代謝疾病或紊亂（例如，肥胖症、2型糖尿病（T2DM）等）的受試者。懷疑患有任何這樣的疾病/障礙的受試者可能表現出代謝疾病/紊亂的一種或多種症狀。有代謝疾病/紊亂風險的受試者可以是具有代謝疾病/紊亂的風險因素中的一種或多種的受試者。
在一些實施方式中，可能受益於包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的治療的人類受試者可以是患有T2DM且血紅蛋白A1c（HbA1c）在5%與15%之間（例如，6.5%與10%之間，包括端點）的人類受試者。
在一些實施方式中，可能受益於包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的治療的人類受試者可以是經接受抗糖尿病治療至少3個月的患有T2DM的人類受試者。在一些實施方式中，受試者已接受抗糖尿病治療大約3個月。在一些實施方式中，受試者已接受抗糖尿病治療至少6個月。
在一些實施方式中，可能受益於包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的治療的人類受試者可以是體重為至少70 kg的人類受試者。在一些實施方式中，受試者的體重為至少80 kg。在一些實施方式中，受試者的體重為80至140 kg，包括端點。在一些實施方式中，受試者的體重大於140 kg。
如本文所述之，對照受試者係為評估測試受試者或受試者的特定治療或干預的效果提供適當參考的受試者。對照受試者可以具有與測試受試者相似的年齡、種族、性別、體重、身高和/或其他特徵、或其任何組合。
在一些實施方式中，使用肌生成抑制蛋白測定法（例如，肌生成抑制蛋白ELISA）來鑒定需要肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑治療的受試者。用於測定肌生成抑制蛋白之方法可以在以下中發現：Lakshman等人 Molecular and Cell Endocrinology [分子和細胞內分泌學] (2009) 302:26-32 (肌生成抑制蛋白ELISA) 和Bergen等人 Skeletal Muscle [骨骼肌] (2015) 5:21 (液相層析串聯質譜)，將兩者藉由引用併入本文。
在一些實施方式中，將GLP-1測定（例如，循環GLP-1的測量）用於鑒定需要肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑治療的受試者。可以藉由酶聯免疫吸附測定（ELISA）和/或本領域已知的其他方法來確定GLP-1和其他腸促胰島素激素的循環水平。可以例如藉由使用可商購的定量法來確定GLP-1水平的循環水平。
總ELISA套組（EMD密理博公司（EMD Millipore），比勒利卡，麻塞諸塞州，美國），其中微孔板吸光度讀數器（伯樂生命醫學產品有限公司（Bio-Rad））設置為450 nm。在一些實施方式中，提供了用於改善受試者的肌肉性能之方法。受試者可能患有或可能不患有與肌肉質量減少和/或肌肉功能下降相關的病症或可能有患有其之風險。如本文所用的，術語「肌肉性能」通常是指肌肉收縮和/或施加力（例如，施加到外部物體）的能力。在一些實施方式中，肌肉性能可能涉及肌肉消耗能量的能力。例如，在一些實施方式中，肌肉性能可能涉及肌肉產生和/或消耗三磷酸腺苷（ATP）分子以促進肌肉收縮的能力。在一些實施方式中，肌肉性能係指肌肉在特定持續時間內重複收縮的能力。在一些實施方式中，肌肉性能係指肌肉向物體施加力，例如，將物體移動可測量的距離的能力。在一些實施方式中，肌肉性能係指肌肉在特定持續時間內向物體施加力（例如，在特定持續時間內將物體移動可測量的距離）的能力。
在一些實施方式中，將本文所述之肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合以足以體內抑制至少20%（例如，30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多）的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白蛋白水解活化為活性肌生成抑制蛋白的量投與於需要治療的受試者。在其他實施方式中，以有效降低至少20%（例如，30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多）的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白或潛伏性肌生成抑制蛋白水平的量投與肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，抗體或其抗原結合部分。
在一些實施方式中，將本文所述之肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合以足以體內抑制至少20%（例如，30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多）的前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白蛋白水解活化為活性肌生成抑制蛋白的量和/或足以增強胰島素分泌或抑制升糖素分泌至少0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、或10.0倍的量投與於需要治療的受試者。
在一些實施方式中，將本文所述之肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分）投與於將受益於增加的肌肉質量的受試者。在一些實施方式中，將肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合投與於將受益於提高的肌肉與脂肪比率的受試者。在一些實施方式中，將本文所述之組合投與於將從提高的肌肉功能中受益的受試者。在一些實施方式中，受試者可能患有或可能不患有與肌肉質量減少和/或肌肉功能下降相關的病症或可能有患有其之風險。在一些實施方式中，受試者患有與肌肉質量減少和/或肌肉功能下降相關的病症或有患有其之風險。
本發明之方法進一步包括選擇可能受益於本文所述之組合或輔助（附加）療法的患者（受試者）或患者群體。
在一些實施方式中，受試者患有肌肉病症或障礙或有發展其之風險。在一些實施方式中，受試者患有代謝疾病或有發展其之風險。在一些實施方式中，受試者患有與受損的神經傳訊相關的疾病或病症或有發展其之風險。
患者選擇可以基於患者對旨在治療代謝疾病（如肥胖症或2型糖尿病）的另一種療法的響應性。對這樣的療法響應不佳的患者對在與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑結合使用、補充使用、作為輔助療法或作為附加療法使用時的療法的響應可能增強。因此，在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑用於治療患者的代謝疾病，其中該治療包括向患者投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，該患者已接受旨在治療代謝疾病的另一種療法但未能實現預期的治療目標或預期的治療結果，其中視需要，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，並且其中進一步視需要，該代謝疾病係肥胖症/超重和/或2型糖尿病。在一些實施方式中，所述「旨在治療代謝疾病的另一種療法」係或包含GLP-1受體促效劑。包括包含GLP-1受體促效劑的那些的其他療法的實例包括，但不限於阿比魯肽、他帕魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、BPI-3016、GW002、glutazumab、exendin-4、艾塞那肽、GLP-1（7-36）NH2、everestmab、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、度拉魯肽、danuglipron（輝瑞公司）。在一些實施方式中，包含GLP-1受體促效劑的其他療法包括，但不限於，GLP-1受體促效劑/GIP受體拮抗劑組合如AMG133（安進公司）；GLP-1/GIP雙重促效劑如泰瑞帕肽（LY3298176；禮來公司）和CT-388；胰島澱粉素/GLP-1組合如卡格列肽/索馬魯肽組合（諾和諾德公司）；GLP-1/升糖素組合如DD01（Neuraly公司）；GLP-1/升糖素組合如ALT-801（Altimmune公司），GLP-1/GIP如CT-388（Carmot公司）；GLP-1/升糖素雙重促效劑（如IBI362（LY-330567（信達公司/禮來公司））、danuglipron（PF-06882961）（輝瑞公司）、塞美蘭肽（Rhythm公司）、MEDI0382）；和GLP-1/GIP/升糖素三重受體促效劑如LY3437943（禮來公司）。在一些實施方式中，預期的治療目標或預期的治療結果係體重（相對於基線的百分比變化）減少至少5%或至少10%、BMI降低、腰圍減少、脂肪質量減少、瘦與脂肪質量比率提高和/或胰島素敏感性改善。
患者選擇可以基於患者執行或堅持用於重量管理治療的治療方案的能力。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑用於治療患者的代謝疾病，其中該治療包括將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑投與於患者，該患者正在接受重量管理療法（如GLP-1途徑活化劑）並且不能或未能進行或繼續旨在作為GLP-1途徑活化劑療法一部分的減少熱量方案和/或運動方案。
患者選擇可以基於背景療法或患者正在接受的療法。背景療法可以是用於重量管理和/或糖尿病的標準護理藥品。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑用於治療患者的肥胖症/超重，其中治療包括向患者投與肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，該患者在進行含有雙胍類（如二甲雙胍或其衍生物）的背景療法。二甲雙胍的非限制性實例包括Fortamet、格華止、格華止XR、Glumetza、Riomet、Obimet、Gluformin、Dianben、Diabex、Diaformin、Metsol、Siofor、Metforgamma和Glifor，以及含有二甲雙胍的藥品（包括另外的活性劑）。實例包括，但不限於，四氫噻唑二酮類（格列酮）和羅格列酮。
在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑用於治療超重或肥胖患者，其中治療包括向患者投與肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，該患者正在服用2型糖尿病藥品。抗糖尿病藥品可以是α-葡萄糖苷酶抑制劑；二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，如阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀或西格列汀；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，例如達格列淨、卡格列淨、恩格列淨或埃格列淨；磺醯脲；或四氫噻唑二酮類。 投與途徑
為了實施本文揭露之方法，可以經由合適的途徑，如靜脈內投與（例如作為推注或藉由在一段時間內連續輸注），藉由肌內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、口服、吸入或局部途徑將有效量的上述藥物組成物投與於需要治療的受試者（例如哺乳動物受試者）。在一些實施方式中，投與係皮下的。用於液體配製物的可商購霧化器（包括噴射霧化器和超音波霧化器）也可用於投與。可以直接將液體配製物霧化，並且可將凍乾粉複溶後霧化。可替代地，可以將抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體霧化（使用碳氟化合物配製物和計量劑量吸入器）或作為凍乾和研磨粉末吸入。
可以使用醫藥領域普通技術人員已知的常規方法將藥物組成物投與於受試者，取決於待治療的疾病類型或疾病部位。還可以經由其他常規途徑，例如，口服、腸胃外、藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入的儲庫投與此組成物。如本文使用的，術語「腸胃外」包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、以及顱內注射或輸注技術。此外，可以經由可注射的貯庫投與途徑，例如使用1、3或6個月貯庫可注射或可生物降解的材料和方法將它投與於受試者。
在較佳的實施方式中，將包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（如肌生成抑制蛋白抑制劑）的組成物配製為用於皮下投與。在一些實施方式中，組成物含有在同一配製物中的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑兩者。在一些實施方式中，例如對於輔助療法，可以使用單獨的配製物。
可注射組成物可以含有各種載劑，如植物油、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乙醇和多元醇（甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）。對於靜脈內注射，可以藉由滴注法投與水溶性抗體，從而輸注含有抗體和生理上可接受的賦形劑的藥物配製物。生理上可接受的賦形劑可以包括，例如5%右旋糖、0.9%鹽水、林格氏溶液或其他合適的賦形劑。可以將肌內製劑（例如抗體的合適的可溶鹽形式的無菌配製物）溶解在藥物賦形劑（例如注射用水、0.9%鹽水或5%葡萄糖溶液）中並以其投與。
在一個實施方式中，經由位點特異性或靶向局部遞送技術投與肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分）。位點特異性或靶向局部遞送技術的實例包括肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合部分）的各種可植入的貯庫源，或局部遞送導管（如輸注導管、留置導管或針導管）、合成移植物、外膜包裹物、分流器和支架或其他可植入裝置、特定部位載劑、直接注射或直接應用。參見，例如，PCT公開案號WO 00/53211和美國專利案號5,981,568。
在本文所述之方法中使用的特定給藥方案（例如，劑量、時間安排和重複）將取決於特定受試者和該受試者的病史以及所投與的每種藥物（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑）的配製物和藥物動力學性質。
可以使用任何合適之方法評估與代謝症候群相關的疾病/障礙的治療功效。
在一些實施方式中，在目標肌肉中前肌生成抑制蛋白水平提高的上下文中，提高為與對照前肌生成抑制蛋白的對照水平相比，至少1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、或10倍或更多（或由任何值括起來的任何範圍）。在一個實施方式中，目標肌肉中前肌生成抑制蛋白水平的提高係與前肌生成抑制蛋白的對照水平相比，在1倍至3倍、1.2倍至10倍、2倍至9倍、3倍至8倍、4倍至7倍、2倍至7倍等範圍內的提高。
術語「對照水平」係指生物標誌物的可接受或預定水平，例如在治療或疾病發作之前或在藥物（例如抗體或其抗原結合部分）投與之前獲得的標誌物水平。存在於具有一種或多種特定特徵（例如特定疾病或病症的存在或不存在）的受試者或受試者群體中的生物標誌物的水平。
在一些實施方式中，在投與步驟後目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白增加的上下文中，該增加在投與步驟後4小時、24小時、48小時、7天、14天、21天、28天或30天（或由任何列出的持續時間括起來的任何時間範圍）內係可檢測的。在一個實施方式中，投與步驟後目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白的增加在投與步驟後至少5天、7天、14天、21天、28天或30天（或由任何列出的持續時間括起來的任何時間範圍）係可檢測的。在一個實施方式中，與投與步驟前目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白的水平相比，投與步驟後目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白的水平提高至少1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍或更多（或由任何值括起來的任何範圍）。在一個實施方式中，投與步驟後目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白水平的提高係與投與步驟前目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白的水平相比，在1倍至3倍、1.2倍至10倍、2倍至9倍、3倍至8倍、4倍至7倍、2倍至7倍等範圍內的提高。
在一些實施方式中，在投與步驟後循環中潛伏性肌生成抑制蛋白增加的上下文中，該增加在投與步驟後4小時、24小時、48小時、7天、14天、21天、28天或30天（或由任何列出的持續時間括起來的任何時間範圍）內係可檢測的。在一個實施方式中，投與步驟後循環中潛伏性肌生成抑制蛋白的增加在投與步驟後至少5天、7天、14天、21天、28天或30天（或由任何列出的持續時間括起來的任何時間範圍）係可檢測的。在一個實施方式中，與投與步驟前循環中潛伏性肌生成抑制蛋白的水平相比，投與步驟後循環中潛伏性肌生成抑制蛋白的水平提高至少1倍、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍或50倍或更多（或由任何值括起來的任何範圍）。在一個實施方式中，投與步驟後目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白水平的提高係與投與步驟前目標肌肉中潛伏性肌生成抑制蛋白的水平相比，在1倍至3倍、1.2倍至10倍、2倍至9倍、3倍至8倍、4倍至7倍、2倍至7倍等範圍內的提高。
在一些實施方式中，在循環中潛伏性肌生成抑制蛋白水平降低的上下文中，降低為與對照潛伏性肌生成抑制蛋白的對照水平相比，至少1倍、1.2倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、或10倍或更多（或由任何值括起來的任何範圍）。在一個實施方式中，循環中潛伏性肌生成抑制蛋白水平的降低係與潛伏性肌生成抑制蛋白的對照水平相比，在1倍至3倍、1.2倍至10倍、2倍至9倍、3倍至8倍、4倍至7倍、2倍至7倍等範圍內的降低。在投與肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的上下文中，肌生成抑制蛋白抑制劑可以是輔助療法、附加療法、與GLP-1途徑活化劑組合使用或與其互補。
在一些實施方式中，在將包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合療法投與於受試者（例如，哺乳動物受試者）的上下文中，有效量係有效增加受試者的目標肌肉質量的量（與對照肌肉質量相比）。在一些實施方式中，與未用有效量的組合治療的對照肌肉相比，用有效量的組合療法治療的肌肉質量增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%等。在一些實施方式中，這樣的肌肉質量增加係在受試者的選定肌肉組或肌肉類型中實現的。在一些實施方式中，有效量係在用肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的整個治療期間有效維持受試者（例如，哺乳動物）的肌肉質量之量。例如，接受組合治療的受試者可以在脂肪質量減少時保留肌肉質量。在一些實施方式中，有效量係與對照肌肉質量相比，在用組合療法治療期間和/或之後有效減少受試者目標肌肉質量損失之量。
對於對照樣本，術語「對照」係指任何臨床或科學相關的比較樣本或對應物，包括例如，來自健康受試者的樣本，來自具有可能導致或使受試者易患某種疾病或病症的缺陷的受試者的樣本，患有目的疾病或病症的受試者，來自用藥物載劑治療的受試者的樣本，來自治療前受試者的樣本，假治療或緩衝劑治療的受試者或樣本，未治療的受試者或樣本等。
在一些實施方式中，在向受試者投與肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的上下文中，有效量係有效降低總體重之量。在一些實施方式中，與單獨接受GLP-1途徑活化劑的受試者相比，用有效量的組合療法治療的受試者的體重減少至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%等。在一些實施方式中，用有效量的組合療法治療的受試者的體重減輕主要是由於藉由qNMR確定的脂肪質量的減少。
在一些實施方式中，在將與GLP-1途徑活化劑結合的肌生成抑制蛋白抑制劑組合投與於受試者的上下文中，有效量係在受試者中有效轉變纖維類型之量。在一些實施方式中，有效量的組合療法可促進纖維型從Ⅰ型向Ⅱ型轉變。在一些實施方式中，有效量的組合療法可促進纖維型從Ⅰ型向IIB型轉變。在一些實施方式中，相對於其他類型的纖維，有效量的組合療法可以促進II型纖維。在一些實施方式中，相對於其他類型的纖維，有效量的組合療法可以促進IIB型纖維。在一些實施方式中，這樣的纖維表型轉變可能會在總體肌肉質量沒有顯著變化時發生。在其他實施方式中，這樣的纖維表型轉變可能與總體肌肉質量的增加同時發生。
在一些實施方式中，在將肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑組合投與於受試者的上下文中，有效量係有效增加受試者的肌纖維直徑的量（與對照肌纖維相比）。在一些實施方式中，肌肉纖維直徑的增加係與對照肌纖維相比，增加至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少4倍、至少5倍或更多。在一些實施方式中，與對照肌纖維相比，肌纖維直徑的增加係1倍至5倍、2倍至10倍、1倍至1.5倍、1倍至2倍等範圍內的增加。
在一些實施方式中，在將肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑（例如，GLP-1R促效劑）組合投與於受試者的上下文中，有效量係有效增加受試者的肌肉與脂肪比率的量（與對照肌肉質量相比）。在一些實施方式中，肌肉與脂肪比率的提高係與對照受試者相比，提高至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少4倍、至少5倍或更多。在一些實施方式中，與對照受試者相比，肌肉與脂肪比率的提高係1倍至5倍、2倍至10倍、1倍至1.5倍、1倍至2倍等範圍內的提高。
在一些實施方式中，在將肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑投與於受試者的上下文中，有效量係有效降低受試者的肌內脂肪浸潤的量（與對照肌纖維相比）。在一些實施方式中，肌內脂肪浸潤的降低係與對照受試者相比，降低至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2倍、至少4倍、至少5倍或更多。在一些實施方式中，與對照受試者相比，肌內脂肪浸潤的降低係1倍至5倍、2倍至10倍、1倍至1.5倍、1倍至2倍等範圍內的降低。
在一些實施方式中，預防人類受試者肌肉質量減少和/或增加之方法包括將肌生成抑制蛋白抑制劑與GLP-1途徑活化劑結合投與於受試者，其中組合療法藉由tolloid蛋白酶抑制成熟肌生成抑制蛋白的蛋白水解形成。在一個實施方式中，tolloid蛋白酶對前肌生成抑制蛋白或潛伏性肌生成抑制蛋白的蛋白水解切割的抑制導致肌肉質量的進行性或持續性增加。在一個實施方式中，受試者表現肌肉質量的進行性增加至少2週、4週、6週、8週、10週、12週、14週、16週、18週或20週（或該等值中的任一個包圍的任何範圍）。在一些實施方式中，預防人類受試者的肌肉質量減少和/或增加之方法包括向受試者投與包含多於兩個劑量的肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段。在一個實施方式中，投與組合療法包括至少第一劑量和第二劑量，將第一劑量和第二劑量至少約間隔1週、間隔2週、間隔4週、間隔6週、間隔8週、或間隔12週投與於受試者。
如本文所用的，術語「對照肌肉質量」係指用於評估病症（例如，用肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的治療對受試者的目標肌肉質量的影響）的參考標準。在一些實施方式中，目標肌肉係腓腸肌。在一些實施方式中，對照肌肉質量係預定值。在一些實施方式中，對照肌肉質量係實驗確定的。在一些實施方式中，對照肌肉質量係未投與肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段）的受試者的目標肌肉質量。在一些實施方式中，對照肌肉質量係未投與組合治療的受試者群體的目標肌肉質量（例如，平均質量）。在一些實施方式中，對照肌肉質量係在投與組合療法之前（例如，就在之前）受試者的目標肌肉質量。在一些實施方式中，對照肌肉質量係受試者的目標肌肉質量，該受試者已投與代替肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗肌生成抑制蛋白抗體）的正常抗體（例如，與抗肌生成抑制蛋白抗體具有相同同種型的抗體），該正常抗體獲得自已暴露於抗肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段所針對的抗原的動物。在一些實施方式中，對照肌肉質量係受試者的目標肌肉質量，該受試者已投與代替肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段）的媒介物，例如，鹽水。 劑量
經驗考慮（如半衰期）通常有助於確定劑量。例如，與人免疫系統相容的抗體及其抗原結合部分（如人源化抗體或完全人抗體）可用於延長抗體的半衰期並防止抗體受到宿主免疫系統的攻擊。小肽（例如，肽激素，如腸促胰島素）的藥物動力學特性可以藉由將肽束縛到更大的分子（如BSA）或藉由例如醯化或胺基酸取代來修飾肽酶（如DPP-IV）的識別位點來改善。投與頻率可以在療法過程中確定和調整，並且通常但不一定基於與代謝疾病（如肥胖症、糖尿病或代謝症候群）相關的疾病/障礙的治療和/或抑制和/或改善和/或延遲。可替代地，肌生成抑制蛋白抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑的持續釋放配製物可能是合適的。用於實現持續釋放的各種配製物和裝置對於熟悉該項技術者來說係顯而易見的並且在本揭露之範圍內。
GLP-1途徑活化劑（如GLP-1模擬物）的給藥方案部分取決於投與方式並且另外可能取決於特定藥物物質的藥物動力學。例如，可以將艾塞那肽（基於exendin-4）以5 µg的初始劑量（每天兩次），5-10 µg的維持劑量（每天兩次），在早餐和晚餐前1小時內並相隔大約6小時或更長時間投與。可以將延長釋放艾塞那肽（艾塞那肽ER）在有或沒有食物下以每天一次，2 mg的劑量皮下投與於哺乳動物（例如，人類）。可以將利昔納肽（基於exendin-4）在一天的第一次進餐前一小時內以10 µg的初始劑量（每天一次），20 µg的維持劑量（每天一次）皮下投與於哺乳動物（例如，人類）。可以將利拉魯肽（經修飾的人類GLP-1）在有或沒有食物下以0.6 mg的起始劑量和1.2或1.8 mg的維持劑量，每天一次皮下投與於哺乳動物（例如，人類）。可以將度拉魯肽（經修飾的人類GLP-1）以0.75 mg的起始劑量和0.75或1.5 mg的維持劑量（在有或沒有食物下）每天一次皮下投與。可以將索馬魯肽（經修飾的人類GLP-1）以0.25 mg的起始劑量和0.5或1.0 mg的維持劑量（在有或沒有食物下）每天一次皮下投與。以下中綜述了幾種臨床批准的GLP-1R促效劑：Cornell, J Clin Pharm Ther. [臨床藥學與治療雜誌] 2020;45(增刊1):17-27。
在一個實施方式中，作為包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的治療方案的一部分，經由皮下注射每天一次向肥胖或超重受試者給予GLP-1模擬物。在另一個實例中，每週一次給予GLP-1途徑活化劑（例如，GLP-1模擬物）。在一些實例中，GLP-1模擬物的起始劑量低於GLP-1模擬物的維持劑量。在一些實例中，組合療法中投與的GLP-1模擬物（或其他GLP-1途徑活化劑）的劑量（起始劑量或維持劑量中的一個或兩個）低於FDA批准的劑量。
在一個實施方式中，可以憑經驗確定已給予一次或多次投與肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗體或其抗原結合片段）的個體的如本文所述之肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白抗體或其抗原結合片段）的劑量。給予個體遞增劑量的拮抗劑。為了評估拮抗劑的功效，可以遵循疾病/障礙的指標。
通常，對於本文所述之任何抗體或其抗原結合片段的投與，初始候選劑量可為約2 mg/kg。出於本揭露之目的，典型的每日劑量的範圍可以為約0.1 µg/kg至3 µg/kg至30 µg/kg至300 µg/kg至3 mg/kg至30 mg/kg至100 mg/kg或更多中的任一個，取決於上述因素。對於幾天或更長時間的重複投與，取決於病症，持續治療直到出現所需的症狀抑制或直到達到足夠的治療水平以緩解與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白相關的疾病或障礙或其症狀。示例性給藥方案包括投與約2 mg/kg的初始劑量隨後約1 mg/kg的每週維持劑量的抗體或其抗原結合片段，或隨後每隔一週投與約1 mg/kg的維持劑量。然而，其他劑量方案可能有用，這取決於從業者希望達到的藥物動力學衰減模式。例如，考慮每週給藥一到四次。在一些實施方式中，可以使用範圍為約3 µg/kg至約2 mg/kg（如約3 µg/kg、約10 µg/kg、約30 µg/kg、約100 µg/kg、約300 µg/kg、約1 mg/kg、和約2 mg/kg）的給藥。在一些實施方式中，給藥頻率為每週、每2週、每4週、每5週、每6週、每7週、每8週、每9週、或每10週一次或每月、每2個月、或每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每8個月、每10個月、每年或更長時間一次。藉由常規技術和測定可以容易地監測此療法的進展。給藥方案（包括使用的抗體）可以隨時間而變化。
在一些實施方式中，本文所述之任何肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗體其抗原結合片段）的投與包括單個劑量。在一些實施方式中，本文所述之任何肌生成抑制蛋白抑制劑（例如，抗體其抗原結合片段）的投與包括多個劑量（例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9或10個劑量）。投與可以包括多於兩個劑量。在一些實施方式中，投與包括至少第一劑量和第二劑量的治療有效量的肌生成抑制蛋白抑制劑（例如抗體或其抗原結合部分）。在一個實施方式中，將第一劑量和第二劑量以至少約4週的間隔、6週的間隔、8週的間隔或12週的間隔投與於受試者。
出於本揭露之目的，肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的適當劑量將取決於所使用的特定肌生成抑制蛋白抑制劑（或其組成物）和GLP-1途徑活化劑、疾病/障礙的類型和嚴重程度（無論組合療法係用於預防還是治療目的而投與）、先前療法、患者當前的藥品情況、患者的臨床病史和對組合療法的響應、藥物組合的潛在協同作用以及主治醫師的判斷。在一些實施方式中，臨床醫生將投與組合療法（一起或單獨地每種藥物）直到達到組合或單獨每種藥物的劑量，其達到期望結果。組合療法的投與可以是連續的或間歇的，這取決於例如接受者的生理狀況、投與的目的是治療性的還是預防性的、以及技術從業人員已知的其他因素。例如，在發生代謝疾病或障礙之前、期間或之後的肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑的投與在預選的時間段內可以是基本上連續的，或者可以是以一系列的間隔劑量。
如本文所用的，術語「治療」係指將包括一種或多種活性劑的組成物應用或投與於有與肌病相關的疾病/障礙、該疾病/障礙的症狀或該疾病/障礙的易感性的受試者，目的是治癒、康復、緩解、減輕、改變、補救、改善、改進或影響障礙、疾病的症狀或對疾病/障礙的易感性。
緩解代謝疾病/紊亂包括延緩疾病的發展或進展，或降低疾病嚴重程度。緩解疾病並不一定需要治癒的結果。如本文所用的，「延遲」代謝疾病/紊亂的發展係指推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定和/或延期疾病的進展。此延遲可能有不同的時間長度，這取決於疾病的病史和/或正在接受治療的個體。「延遲」或緩解疾病發展或延遲疾病發作之方法係降低給定時間範圍內發展疾病的一種或多種症狀的可能性和/或降低給定的時間範圍內的症狀程度之方法（與不使用該方法相比）。這樣的比較典型地是基於臨床研究，使用的受試者數量足以給出統計學上顯著的結果。可以量化與代謝疾病或紊亂相關的病症改善的測量，例如，藉由qNMR評估循環代謝生物標誌物（這樣的生物標誌物的實例在例如Robberecht等人, Metab Syndr Relat Disord. [代謝症候群及相關障礙] 2016年3月;14(2):47-93，和Belhayara等人, Nutrients. [營養物] 2020年3月; 12(3): 727中進行了討論，其中的每一個都藉由引用以其全文併入本文）。疾病的「發展」或「進展」意指疾病的初始表現和/或隨後的進展。可以使用標準臨床技術檢測和評估疾病的發展。然而，發展也指可能無法檢測的進展。出於本揭露之目的，發展或進展係指症狀的生物學過程。「發展」包括發生、復發和發作。如本文所用的，與代謝疾病相關的疾病/障礙的「發作」或「發生」包括初始發作和/或復發。 組合療法
本發明涵蓋用於治療可能受益於體內肌生成抑制蛋白抑制和GLP-1途徑活化的受試者的用作組合療法的藥物組成物和相關方法。在任何該等實施方式中，這樣的受試者可以接受包括與第二組成物結合的第一組成物的組合療法，該第一組成物包含至少一種肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑），該第二組成物包含旨在治療相同或重疊的疾病或臨床病症的至少一種另外的療法。第一和第二組成物可以均作用於相同的細胞靶標或離散的細胞靶標。在一些實施方式中，第一和第二組成物可以治療或緩解相同或重疊組的疾病或臨床病症的症狀或方面。在一些實施方式中，第一和第二組成物可以治療或緩解分開組的疾病或臨床病症的症狀或方面。這樣的組合療法可以彼此結合投與。在組合療法的上下文中，短語「與……結合」意指在接受組合療法的受試者中，第一療法的治療效果與第二療法的治療效果暫時和/或空間重疊。因此，組合療法可以被配製成用於並行投與的單一配製物，或者被配製成用於同時或順序投與療法的單獨配製物。如本文所用的，術語「並行投與」可以包括一起投與的共配製的治療劑，或相同時間，例如，同時地，或在一些實施方式中，在同一天投與的單獨配製的治療劑。如本文所用的，術語「順序投與」包括治療方案，其中治療劑在不同時間投與。在一些實施方式中，當受試者在治療方案開始時接受一種或多種第一治療劑並且在治療過程中的特定點將一種或多種第二種治療劑添加至方案時，受試者接受並行投與兩種或更多種治療劑。
在一些實施方式中，組合療法在疾病治療中產生協同效應。術語「協同」係指總體上大於每種單一療法的累加效果（例如，更大的功效）的效果。在一些實施方式中，組合療法在疾病治療中產生累加效應。
在一些實施方式中，包含本文所述方法之組合療法（例如，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑）產生總體上等同於由另一種療法（如另一種藥劑的單一療法）產生的功效的功效，但與第二藥劑相關的不良副作用或嚴重毒性較少相關（與第二藥劑的單一療法相比）。在一些實施方式中，這樣的組合療法允許較低劑量的第二藥劑但保持總體功效。這樣的組合療法可能特別適合需要長期治療的患者群體和/或涉及兒科患者、年齡為2-19歲的患者或年齡為12歲或更大的（例如，12-17歲，包括端點）的患者。
因此，本發明提供了用於在組合療法中使用的藥物組成物和方法，該等組合療法用於提高瘦質量與脂肪質量比率並且用於治療或預防與代謝疾病或與神經傳訊受損相關的疾病，包括代謝症候群、糖尿病（例如，T2DM）、肥胖症和脊髓損傷。在一些實施方式中，用於使用之方法或藥物組成物包括第一療法。在一些實施方式中，用於使用之方法或藥物組成物進一步包括第二療法。在一些實施方式中，第一療法可用於提高瘦質量與脂肪質量的比率。在一些實施方式中，第二療法可用於治療或預防代謝疾病或與受損的神經傳訊相關的疾病。在一些實施方式中，第二療法可以減弱或治療與靶向疾病相關的至少一種症狀。第一和第二療法可以藉由相似或不相關的作用機制發揮它們的生物學作用。在一些實施方式中，第一和第二療法中的一個或兩個可以藉由多種作用機制發揮它們的生物學作用。
在一些實施方式中，第一療法係GLP-1途徑活化劑並且第二療法係肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）。在一些實施方式中，將GLP-1途徑活化劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）結合投與。在一些實施方式中，將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）投與於正在接受GLP-1途徑活化劑療法的受試者。在一些實施方式中，將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）投與於先前未接受GLP-1途徑活化劑療法的受試者。在一些實施方式中，並行投與GLP-1途徑活化劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）。在一些實施方式中，順序投與GLP-1途徑活化劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）。在一些實施方式中，單獨投與GLP-1途徑活化劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）。
應當理解，對於每個描述的實施方式，本文所述之藥物組成物可以具有在相同的藥學上可接受的載劑中或在不同的藥學上可接受的載劑中的第一和第二療法。還應理解，在所述實施方式中，第一和第二療法可以同時或順序投與。
根據本文揭露之方法，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑的組合可以與一種或多種另外的治療劑組合使用。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑抑制前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑不抑制GDF11。在一些實施方式中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑抑制肌生成抑制蛋白並且不抑制TGFβ超家族的任何其他成員。可以與組合療法一起使用的另外的治療劑的實例包括，但不限於另外的糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、心血管疾病治療劑、抗高血脂劑、降血壓劑或抗高血壓劑、抗肥胖劑、化學治療劑、免疫治療劑、免疫抑制劑等。這樣的組合療法可以有利地使用較低劑量的所投與的治療劑，從而避免與各種單一療法相關的可能的毒性或併發症。在一些實施方式中，在與包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑的組合療法相同的治療方案中投與另外的治療劑。在其他實施方式中，將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑投與於已接受一種或多種治療劑（如以上所述之那些）的受試者。在一些實施方式中，用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑結合治療導致2型糖尿病症狀減少。在一些實施方式中，用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑結合治療導致誘導T2DM的緩解。在一些實施方式中，T2DM的緩解係指血糖水平恢復到正常或健康水平，例如沒有糖尿病的人的血糖水平，例如小於6.5%的A1C水平。
在一些實施方式，根據本文揭露之方法，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑的組合可以與一種或多種飲食和/或運動治療方案組合使用。在一些實施方式中，將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑投與於受試者，該受試者在進行用於重量減輕或改善或緩解一種或多種代謝疾病或與受損的神經傳訊相關的疾病（包括代謝症候群、糖尿病（例如，T2DM）、肥胖症和脊髓損傷）的症狀的節食和/或運動方案。在一些實施方式中，飲食方案包括，但不限於，熱量限制（例如，減少熱量攝入或減少熱量吸收），具有改良營養成分的飲食（例如，高蛋白、低脂肪、低碳水化合物、酮、原始飲食等）或改變食物攝入的時間（例如，間歇性禁食、增加餵食頻率等）或改變時間、份量和營養成分的組合（例如，更頻繁的小份餐食，含有高蛋白、低脂肪和/或其他營養成分限制）。
用於治療糖尿病（例如，T2DM）的藥劑的實例包括胰島素配製物（例如，從牛或豬的胰腺中提取的動物胰島素配製物；使用微生物或方法藉由基因工程技術合成的人胰島素配製物），胰島素敏感性增強劑，其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物（例如，吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、萘格列酮、巴格列酮、利格列酮、替格列紮、法格列酮、CLX-0921、R-483、NIP-221、NIP-223、DRF-2189、GW-7282TAK-559、T-131、RG-12525、LY-510929、LY-519818、BMS-298585、DRF-2725、GW-1536、GI-262570、KRP-297、TZD18默克公司（Merck）、DRF-2655等），α-糖苷酶抑制劑（例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等），雙胍類（例如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁雙胍等）或磺醯脲類（例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺已脲、格列吡脲、格列美脲等）以及其他胰島素分泌促進劑（例如瑞格列奈、塞格列奈（senaglinide）、那格列奈、米格列奈、GLP-1途徑活化劑等），香樹脂醇促效劑（例如、普蘭林肽等），磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑（例如釩酸等）等。
GLP1-R途徑活化劑的實例包括，但不限於，腸促胰島素模擬物，如阿比魯肽、他帕魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、BPI-3016、GW002（具有白蛋白部分以延長半衰期的GLP1模擬物；參見例如Eur J Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌] 2021年1月5日;890:173650討論GLP-1的半衰期延長）、glutazumab、exendin-4、艾塞那肽、GLP-1（7-36）NH2、everestmab、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382或度拉魯肽；
GLP1R途徑活化劑的另外的實例包括DPPIV抑制劑，其非限制性實例係西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、奧格列汀、依格列汀、戈格列汀（gosogliptin）、度格列汀和小檗鹼。用於治療糖尿病併發症的藥劑的實例包括，但不限於，醛糖還原酶抑制劑（例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他（fidareatat）、SK-860、CT-112等）、神經營養因子（例如，NGF、NT-3、BDNF等）、PKC抑制劑（例如，LY-333531等）、晚期糖基化終產物（AGE）抑制劑（例如，ALT946、匹馬吉定、吡哆胺、苯甲醯噻唑溴化物（ALT766）等）、活性氧淬滅劑（例如，硫辛酸或其衍生物，生物類黃酮包括黃酮、異黃酮、二氫黃酮、原花青素、花青素、碧蘿芷、葉黃素、番茄紅素、維生素E、輔酶Q等）、腦血管擴張劑（例如，泰必利、美西律等）。
在一個實施方式中，可以藉由投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑的組合，視需要與熱量限制飲食或其他飲食組合來誘導糖尿病的緩解。在一些實施方式中，根據受試者的身體能力包括運動程序。在一些實施方式中，患有緩解中的T2DM的受試者可能能減少或去除其他糖尿病藥劑。
在一些實施方式中，根據本文揭露之方法，可以將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑的組合與以下中的一種或多種組合使用：高脂血症劑、免疫治療劑、抗肥胖劑、化學治療劑、免疫治療劑、免疫抑制劑或改善惡病質的藥劑。
抗高血脂劑包括例如作為膽固醇合成抑制劑的基於他汀類的化合物（例如普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等）、角鯊烯合成酶抑制劑或具有降低甘油三酯作用的貝特類化合物（例如非諾貝特（fenofibrate）、吉非貝琪（gemfibrozil）、苯紮貝特（bezafibrate）、氯貝特（clofibrate）、雙貝特（sinfibrate）、克利貝特（clinofibrate）等）、菸酸、PCSK9抑制劑、甘油三酯降低劑或膽固醇螯合劑。
降壓藥包括，例如，血管張力素轉化酶抑制劑（例如，卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、地拉普利（delapril）、苯那普利（benazepril）、西拉普利（cilazapril）、依那普利（enalapril）、依那普利拉（enalaprilat）、福辛普利（fosinopril）、賴諾普利（lisinopril）、莫西普利（moexipril）、培哚普利（perindopril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）、群多普利（trandolapril）等）或血管張力素II拮抗劑（例如氯沙坦（losartan）、坎地沙坦酯（candesartan cilexetil）、奧美沙坦酯（olmesartan medoxomil）、依普沙坦（eprosartan）、纈沙坦（valsartan）、替米沙坦（telmisartan）、厄貝沙坦（irbesartan）、他索沙坦（tasosartan）、泊米沙坦（pomisartan）、利匹沙坦（ripisartan）、福拉沙坦（forasartan）等）或鈣通道阻滯劑（例如胺氯地平（amlodipine））或阿司匹林。
抗肥胖劑包括例如，藉由神經和化學調節增加能量消耗和/或脂肪代謝和重量減輕的藥劑。抗肥胖劑包括生物劑，如抗體、融合蛋白、奈米抗體等，以及小分子劑。藥劑包括靶向GLP-1及其受體（GLP-1R）的藥劑，包括GLP-1R促效劑或其他GLP-1途徑活化劑，包括生物製劑，如glutazumab、everestmab、艾塞那肽、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、阿比魯肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、和度拉魯肽，以及小分子如托吡酯、右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、芬美曲秦、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、馬吲哚、二乙基丙酸、奧利司他、去甲偽麻黃鹼（cathine）、油醯雌酮、全氟溴辛烷、苯氟雷司、塞美蘭肽、aclimostat、新利司他、阿姆林肽、利莫那班、苯丙醇胺、氯苄雷司等。藥劑還包括胰島素和胰島素分泌促進劑、胃腸脂肪酶抑制劑（例如奧利司他等）、鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、β 3-腎上腺素受體促效劑（例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085等）、基於肽的食欲抑制劑（例如瘦蛋白、CNTF等）、膽囊收縮素促效劑（例如林替曲特、FPL-15849等）、催產素和催產素類似物（如卡貝縮宮素）等。
化學治療劑包括例如，烷化劑（例如，環磷醯胺、異磷醯胺等）、代謝拮抗劑（例如，胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶等）、抗癌抗生素（例如，絲裂黴素、阿黴素等）、植物衍生的抗癌劑（例如，長春新鹼、長春地辛、紫杉醇等）、順鉑、卡鉑、依託泊苷等。在該等物質中，5-氟尿嘧啶衍生物如氟鐵龍和neofurtulon係較佳的。
免疫治療劑包括，例如，微生物或細菌成分（例如，胞壁醯二肽衍生物、畢西巴尼等）、具有免疫增強活性的多糖（例如香菇多糖、西唑非然、krestin等）、藉由基因工程技術獲得的細胞介素（例如干擾素、白細胞介素（IL）等）、群落刺激因子（例如，粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素等）等，該等物質中較佳的那些係IL-1、IL-2、IL-12等。
免疫抑制劑包括，例如，鈣調神經磷酸酶抑制劑/親免素調節劑，如環孢素（山地明（Sandimmune）、金格福（Gengraf）、柔佛巴魯地明（Neoral））、他克莫司（普樂可複（Prograf）、FK506）、ASM 981、西羅莫司（RAPA、雷帕黴素、雷帕鳴）或其衍生物SDZ-RAD、糖皮質激素（強的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松等）、嘌呤合成抑制劑（黴酚酸酯、MMF、CellCept(R)、硫唑嘌呤、環磷醯胺）、白細胞介素拮抗劑（巴司利昔單抗、達克利珠單抗、去氧精胍菌素）、淋巴細胞耗竭劑如抗胸腺細胞球蛋白（甲狀腺球蛋白、淋巴球蛋白）、抗CD3抗體（OKT3）等。
此外，還可以將已在動物模型中或臨床階段確定惡病質改善作用的藥劑，如環氧化酶抑制劑（如吲哚美辛等），孕酮衍生物（如醋酸甲地孕酮），糖類固醇（如地塞米松等），基於甲氧氯普胺的藥劑，基於四氫大麻酚的藥劑，脂質代謝改善劑（例如，二十碳五烯酸等），生長激素，IGF-1，抗TNF-α、LIF、IL-6和製瘤素M的抗體與根據本發明之抗肌生成抑制蛋白抗體同時使用。用於治療與代謝疾病和/或受損的神經傳訊有關的疾病或病症的另外的治療劑對熟悉該項技術者來說係顯而易見的並且在本揭露之範圍內。
在一些實施方式中，適用於作為組合療法與本文所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）/GLP-1途徑活化劑組合結合投與的另外的藥劑包括抗纖維化劑，如TGFβ1抑制劑。在一些實施方式中，適用於作為組合療法與本文所述之抗體結合投與的第二藥劑係TGFβ生長因子超家族的某些成員（如BMP6、BMP7、GDF11、TGFβ2、TGFβ3等）的調節劑（例如，促效劑和拮抗劑）。在一些實施方式中，另外的療法包含RGMc抑制劑，如抗RGMc抗體。
可以將上述藥劑中的任一種與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）/GLP-1途徑活化劑組合投與以治療代謝疾病或紊亂，例如，代謝症候群、肥胖症、T2DM或肥胖症相關的T2DM。在一些實施方式中，可以將上述藥劑中的任一種與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和/或GLP-1途徑活化劑組合投與以治療代謝疾病或紊亂，例如，代謝症候群、肥胖症、T2DM或肥胖症相關的T2DM，其中將該等藥劑與飲食和/或運動方案結合投與。飲食方案的實例包括，但不限於，熱量限制（例如，減少熱量攝入或減少熱量吸收），具有改良營養成分的飲食（例如，高蛋白、低脂肪、低碳水化合物、酮、原始飲食等）或改變食物攝入的時間（例如，間歇性禁食、增加餵食頻率等）或改變時間、份量和營養成分的組合（例如，更頻繁的小份餐食，含有高蛋白、低脂肪和/或其他營養成分限制）。 肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和 GLP-1 途徑活化劑的組合用於治療代謝疾病 / 代謝疾病之用途
本文所述之藥物組成物適合投與於人類患者以治療或預防疾病和病症，其中期望減少肌生成抑制蛋白傳訊並增加胰島素產生。這樣的疾病和病症包括但不限於：代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病（T2DM）、和與肥胖症相關的T2DM。以下進一步描述本發明之組成物和方法可用於的示例性病症。 A. 代謝疾病和疾病
本文揭露了治療或預防受試者的代謝疾病之方法。代謝疾病（也稱為代謝疾病）通常與異常的葡萄糖、脂質/脂肪和/或蛋白質/氮代謝或滲透壓失調有關，並且具有由這樣的病症引起的病理後果。本發明之許多代謝疾病共用某些特徵，例如，它們與無脂肪或瘦肌肉質量的損失、脂肪質量過量、較低的代謝率、胰島素抗性、缺乏調節血糖的能力、重量增加和/或身體質量指數提高有關。在一些情況下，患者接受的藥品可能會觸發或加劇這樣的代謝病症。如本文更詳細討論的，代謝疾病可繼發於肌肉病症或障礙，或作為其的結果而出現。
根據本文提供之方法治療的代謝疾病和疾病包括但不限於代謝症候群、肥胖症、具有至少一種共病的超重、2型糖尿病和肥胖症相關的2型糖尿病。在一個實施方式中，代謝疾病係T2DM。在另一個實施方式中，代謝疾病係肥胖症。
本發明基於（至少部分）以下發現：將肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑組合投與於患有代謝疾病的受試者顯著改善了受傷受試者的生理和功能特徵兩者。特別地，諸位發明人已出人意料地發現投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑顯著提高了患有代謝疾病的受試者的代謝率或能量消耗。組合療法的投與還顯著減輕脊髓損傷（SCI）引起的亞病灶肌肉質量和總體重的減少並且，同時減少不希望的脂肪組織（如白色和內臟脂肪組織）的質量。用組合療法治療的受試者也可能在其運動功能、肌肉力量以及運動協調和平衡技能方面表現出顯著改善。
因此，本發明提供了用於治療或預防人類受試者的代謝疾病之方法。該等方法包括選擇患有代謝疾病的人類受試者並向人類受試者投與有效量的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑的組合，從而治療或預防人類受試者的代謝疾病。較佳的是，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑。更較佳的是，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係與前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白特異性結合，但不與GDF11結合的抗體或其抗原結合片段。特異性識別前肌生成抑制蛋白/潛伏性肌生成抑制蛋白但不識別GDF11的抗體係有益的，並且避免了受試者中由於抗體與GDF11的脫靶結合而導致的不良毒性。在一個實施方式中，受試者係兒科受試者。在一個實施方式中，受試者係年齡為2-19歲（包括端點）的受試者。在一個實施方式中，受試者係年齡為12歲或以上（例如，12-17歲）（包括端點）的受試者。
可以藉由本發明之方法治療或預防的代謝疾病的實例包括但不限於2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病前期、肥胖症、心血管疾病（例如充血性心臟衰竭）、脊髓損傷（SCI）（例如，完全或不完全/部分SCI）、低代謝狀態、雙重糖尿病、庫欣氏病（也稱為庫欣綜合症）、肥胖綜合症（例如，飲食相關或飲食誘導的肥胖症）、胰島素抗性、胰島素不足、高胰島素血症、糖耐量受損（IGT）、糖原代謝異常、高脂血症、低白蛋白血症、高甘油三酯血症、腎病、症候群X、脂肪肝疾病和代謝性骨病。在一些實施方式中，代謝疾病包括與受損的神經傳訊或部分去神經支配相關的疾病。在一些實施方式中，代謝疾病包括由某些藥品引發或與其相關之病症（例如，副作用）。
與代謝疾病和/或身體成分有關的另外的疾病或病症對熟悉該項技術者來說係顯而易見的並且在本揭露之範圍內。可以藉由多種方法（包括雙能X射線吸收法（DEXA））測量身體成分。使用DEXA的全身掃描提供了身體成分的一般準確和精確的測量，包括骨礦物質含量、骨礦物質密度、瘦組織質量、脂肪組織質量和脂肪的級分貢獻（fractional contribution）。
糖尿病係指一組以高血糖（葡萄糖）水平為特徵的代謝疾病，該等疾病係由胰島素分泌或作用缺陷或兩者引起的。有兩種最常見的糖尿病類型，即1型糖尿病和2型糖尿病，它們皆為由身體無法調節胰島素引起的。胰島素係胰腺響應血液中血糖（葡萄糖）水平升高而釋放的一種激素。
在2型糖尿病（T2DM，也稱為非胰島素依賴型糖尿病，NDDM）中，胰腺繼續製造胰島素，有時甚至高於正常水平。然而，身體對其作用產生抗性，導致胰島素相對缺乏。2型糖尿病可能發生在兒童和青少年中，但通常在30歲之後開始，並隨著年齡的增長而逐漸變得更加常見：約15%的70歲以上的人患有II型糖尿病。肥胖症係2型糖尿病的風險因素，並且80%到90%的患有此障礙的人肥胖。
在一些實施方式中，糖尿病包括糖尿病前期。「糖尿病前期」係指一種或多種早期糖尿病病症，包括葡萄糖利用受損、空腹葡萄糖水平異常或受損、糖耐量受損、胰島素敏感性受損和胰島素抗性。糖尿病前期係發展2型糖尿病、心血管疾病和死亡的主要風險因素。藉由有效治療糖尿病前期來開發預防2型糖尿病發展的治療干預措施已得到了很多關注。
在一些實施方式中，糖尿病包括雙重糖尿病，其係具有胰島素抗性特徵的1型糖尿病和2型糖尿病的組合。
可以藉由投與葡萄糖耐性測試來診斷糖尿病。臨床上，通常將糖尿病分為幾個基本類別。該等類別的主要實例包括，自體免疫性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病（1型NDDM）、胰島素依賴性糖尿病（2型IDDM）、非自體免疫性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病（2型NIDDM）和青年成年型糖尿病（MODY）。另一個類別（通常稱為繼發性的）係指由一些可識別的病症引起的糖尿病，該等病症導致或允許糖尿病綜合徵發展。繼發性類別的實例包括由胰腺疾病、激素異常引起的糖尿病，藥物或化學製品誘導的糖尿病，由胰島素受體異常引起的糖尿病，與遺傳綜合症相關的糖尿病和其他病因的糖尿病。（參見例如，Harrison's (1996) 第14版, 參見例如, McGraw-Hill [麥格勞-希爾出版社]）。
可以藉由本發明之方法治療或預防的另一種普遍的代謝疾病係肥胖症。「肥胖症」係指由體脂過量定義的慢性病症。女性的正常體脂量（以體重的百分比表示）在25%-30%之間，男性在18%-23%之間。體脂超過30%的女性和體脂超過25%的男性被認為肥胖。可以使用任何臨床相關定義來定義肥胖症。例如，在成人中，身體質量指數（BMI，kg/m2）經常用作超重和肥胖症的量度，其中將超重定義為BMI為25-29.9 kg/m2，肥胖症定義為BMI等於或大於30 kg/m2，並且病態肥胖症定義為BMI超過40 kg/m2。成人肥胖症也可以藉由腰圍測量的中心性肥胖來定義，其中將增加的腰圍定義為男性等於或大於102 cm，女性等於或大於88 cm。患有肥胖症的受試者可能表現出其他症狀，如空腹血漿葡萄糖升高、空腹血漿甘油三酯升高、空腹高密度脂蛋白（HDL）水平降低和血壓升高。肥胖症還可能導致各種骨科問題、皮膚障礙以及腳和腳踝腫脹。肥胖症的嚴重併發症包括冠狀動脈疾病及其主要風險因素II型糖尿病、高脂血症和高血壓症的高得多之風險。與肥胖症相關的大部分發病與II型糖尿病有關，因為控制不佳的糖尿病和肥胖症導致一系列症狀，該等症狀統稱為症候群X或代謝症候群。在一些實施方式中，肥胖症係肌少症性肥胖症。在一些實施方式中，患有肥胖症的受試者在進行熱量限制方案。
本發明之方法也適用於治療或預防代謝疾病如代謝症候群。如本文所用的，「代謝症候群」係指聚集在單個個體中並導致高風險發展糖尿病和/或心血管疾病的一組代謝風險因素的概念。代謝症候群的主要特徵包括胰島素抗性、高血壓症（高血壓）、膽固醇異常、血脂異常、甘油三酯異常、凝血風險增加和體重過重（尤其是腹部）或肥胖症。在一些實施方式中，可以藉由以下組分中的三種或更多種成分的存在來診斷代謝症候群：(1) 腰圍偏高（男性，等於或大於40英吋（102 cm）；女性，等於或大於35英吋（88 cm））；(2) 甘油三酯偏高（等於或大於150 mg/dL）；(3) 高密度脂蛋白膽固醇或HDL減少（男性，低於40 mg/dL；女性，低於50 mg/dL）；(4) 血壓偏高（等於或大於130/85 mm Hg）；以及 (5) 空腹葡萄糖偏高（等於或大於100 mg/dL）。
在另一方面，本發明之方法適用於治療或預防代謝疾病，如肥胖綜合症。術語「肥胖綜合症」係指導致受試者嚴重肥胖或超重的任何障礙或病症。與其他代謝疾病一樣，患有肥胖綜合症的人通常與無脂肪或瘦肌肉質量的損失、脂肪質量過量、較低的代謝率、胰島素抗性、缺乏調節血糖的能力、重量增加和/或身體質量指數提高有關。在一些實施方式中，肥胖綜合症選自由以下組成之群組：普拉德-威利綜合症（Prader Willi）、與遺傳障礙相關的肥胖綜合症和與下丘腦障礙相關的肥胖綜合症。
本發明之方法也適用於治療或預防與低代謝狀態相關的代謝疾病。術語「低代謝狀態」係指代謝或代謝活動減少的狀態，其中身體不能產生足夠的能量。低代謝狀態的患者通常有較低的代謝率、無脂肪或瘦肌肉質量損失、脂肪質量過度增加、胰島素抗性、缺乏調節血糖的能力、重量增加和/或身體質量指數提高有關。在一些實施方式中，低代謝狀態選自由以下組成之群組：與長期制動相關的狀態、與臥床相關的狀態、與禁食相關的狀態、與中風相關的狀態、與截肢相關的狀態、和術後狀態。在一些實施方式中，低代謝狀態係術後狀態，例如腰椎手術後的椎旁肌萎縮。在一個實施方式中，椎旁肌肉萎縮係神經損傷依賴性肌肉萎縮。在一個實施方式中，手術係脊柱手術。在一個實施方式中，脊柱手術係腰椎手術或腰椎程序（lumbar spine procedure），例如，腰椎融合程序、腰椎非融合程序、後腰椎融合程序、前腰椎融合程序、微創（MIS）後腰椎減壓程序、微創（MIS）後腰椎融合程序、非MIS等效程序等。
在另一方面，本發明之方法適用於治療或預防代謝疾病，例如庫欣氏病，其也稱為庫欣綜合症。術語「庫欣氏病」係指由於長期暴露於皮質醇而引起的一系列體征和症狀。這可能源於內源性病因（如垂體釋放過多促腎上腺皮質激素（ACTH）的情況）或外源性病因（如使用口服皮質類固醇藥品）。庫欣氏病的一些標誌性體征和症狀可能包括：進行性肥胖症，如重量增加和脂肪組織沈積，特別是在中段和上背部以及肩膀之間（水牛背）（腰部以上的上半身肥胖症）；胳膊和腿細，全臉圓、紅（月亮臉）；皮膚變化，例如腹部、大腿、乳房和手臂皮膚上出現粉紅色或紫色的妊娠紋（條紋），變薄、易擦傷的脆弱皮膚，傷口癒合緩慢，昆蟲叮咬和感染以及痤瘡。庫欣氏病患者還可能經歷嚴重疲勞、肌肉無力、抑鬱、焦慮和易怒、情緒失控、認知困難、新發或惡化的高血壓、頭痛、2型糖尿病和/或可能導致骨折的隨時間的骨質流失。在兒童中，庫欣氏病可能會導致生長受損（生長速度緩慢）。在一些實施方式中，庫欣氏病選自由以下組成之群組：皮質類固醇誘導的庫欣氏病和腫瘤誘導的庫欣氏病。
迄今為止，庫欣氏病的標準治療被設計成降低體內高水平的皮質醇，無論其來源係激素的內源性過度生產還是由於藥品。特定患者的最佳治療取決於綜合症的病因。目前可用的治療選擇包括，例如，減少皮質類固醇的使用、手術、放射療法和藥品。
因此，本文所述之組合療法的使用為患有庫欣氏病的患者提供了替代或附加的治療選擇。
如果庫欣氏病的病因係長期使用皮質類固醇藥品，則可以考慮在一段時間內控制性地減少藥物劑量，同時仍能充分控制投與藥物所針對的主要疾病或病症。因此，在一些實施方式中，進行皮質類固醇療法的患者患有一種或多種自體免疫性或炎性疾病，如類風濕性關節炎、狼瘡和氣喘。也可以為患者開具皮質類固醇以抑制身體的免疫力，以防止身體排斥同種異體移植物，如移植的器官或組織。
在一些實施方式中，接受皮質類固醇療法的患者包括不能很好地耐受、對其他治療選擇（如非皮質類固醇藥品）響應不佳或無響應的個體亞群。在這種情況下，醫生可能繼續開皮質類固醇藥品。在一些實施方式中，可以將手術視為替代選擇。
如果庫欣綜合症的病因係腫瘤，則可以考慮完全手術切除和/或放射治療。在一些實施方式中，患者在垂體、腎上腺、肺或胰臟中具有腫瘤。手術後，典型地投與皮質醇替代療法，為身體提供正確量的腎上腺激素產生。
在一些實施方式中，患有庫欣綜合症的患者從未經歷過正常腎上腺功能的恢復，並且因此可能需要終身替代療法。本文所述之肌生成抑制蛋白活化的抑制劑可能適用於治療這樣的患者。
在一些實施方式中，當手術和/或輻射不起作用時，藥品可用於控制皮質醇的產生。對於已經病得很重的庫欣綜合症患者，也可以在手術前使用藥品。本揭露所涵蓋的肌生成抑制蛋白活化的抑制劑可用於在手術前治療這樣的患者以改善體征和症狀並最小化手術風險。
目前用於控制腎上腺上皮質醇過量產生的藥品包括酮康唑（Nizoral）、米托坦（Lysodren）和美替拉酮（Metopirone）。米非司酮（Korlym）被批准用於患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的庫欣綜合症患者。米非司酮不減少皮質醇的產生，但阻止皮質醇對組織的作用。該等藥品的副作用可能包括疲勞、噁心、嘔吐、頭痛、肌肉酸痛、高血壓、低鉀和腫脹。有些有更嚴重的副作用，如神經副作用和肝毒性。本揭露所涵蓋的肌生成抑制蛋白活化的抑制劑可單獨使用（代替）或與該等治療劑中的任一種組合使用。
最近，帕瑞肽（Signifor）已可用於治療庫欣氏病，其作用係減少垂體腫瘤的ACTH產生。這種藥品每天注射兩次給予。典型地在垂體手術不成功或無法完成時建議使用。與此藥品相關的副作用相當普遍，並且可能包括腹瀉、噁心、高血糖、頭痛、腹痛和疲勞。本揭露所涵蓋的肌生成抑制蛋白活化的抑制劑可單獨使用（代替）或與這樣的治療劑中的任一種組合使用。
在一些實施方式中，腫瘤或其治療將導致垂體或腎上腺產生的其他激素缺乏，這可能需要激素替代療法。在一些實施方式中，該等當前可用的治療選擇都不適當或有效，可以考慮手術切除腎上腺（雙側腎上腺切除術），這將需要終身替代藥品。作為這樣的選擇的候選者的患者可以在腎上腺切除術之前和/或之後受益於本文所述之肌生成抑制蛋白抑制療法。
在又另一方面，本發明之方法適用於治療或預防代謝疾病，如心血管疾病，例如與代謝症候群相關的心血管疾病。術語「心血管疾病」係指心臟或血管的任何疾病。心血管或心臟病包括但不限於，例如心絞痛、心律不整、冠狀動脈疾病（CAD）、冠心病、心肌病（包括擴張型心肌病、限制性心肌病、致心律不整性右室心肌病和糖尿病性心肌病）、心臟病發作（心肌梗塞）、心臟衰竭（例如，急性心臟衰竭（AHF）或慢性心臟衰竭（CHF））、肥厚性心肌病、二尖瓣反流、二尖瓣脫垂、肺動脈瓣狹窄等。血管疾病包括但不限於，例如，外周血管疾病、動脈疾病、頸動脈疾病、深靜脈血栓形成、靜脈疾病和動脈粥樣硬化。在一些實施方式中，患有心臟衰竭的受試者對利尿劑療法有抗性。在另一個實施方式中，患有心臟衰竭的受試者對利尿劑療法的響應很差。
肥胖症係發展心血管疾病的風險因素。與重量正常的個體相比，肥胖個體更早經歷心血管疾病事件，他們一生中大部分時間都患有心血管疾病，並且平均壽命更短。肥胖症直接導致心血管風險因素，包括血脂異常、2型糖尿病、高血壓症和睡眠障礙。肥胖症藉由多種機制（包括胰島素抗性和炎症）加速動脈粥樣硬化的變化。肥胖症還導致心血管疾病和心血管疾病死亡（與其他心血管風險因素無關）的發展。內臟肥胖促進全身和血管炎症，其係動脈粥樣硬化過程的基礎。肥胖症引起的炎症增加了LDL氧化的可能性，從而促進動脈粥樣硬化形成。胰島素抗性與血脂異常和代謝症候群有關，血脂異常和代謝症候群與動脈粥樣硬化有關。肥胖症中的內皮功能（例如，由於炎症和氧化應激情況下一氧化氮的生體可用率降低）也有助於動脈粥樣硬化的進展。肥胖症還與冠狀動脈微脈管系統和心外膜冠狀動脈血管的異常有關。本揭露之另一方面包括治療患有與衰老相關的代謝疾病或病症的受試者之方法。與衰老相關的示例性疾病和病症包括，但不限於肌肉減少症（與年齡相關的肌肉損失）、虛弱和雄激素缺乏症。
與影響肌生成抑制蛋白以及另外的途徑的非特異性藥劑不同，在一些實施方式中，用於在本文揭露之方法中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）係對肌生成抑制蛋白有選擇性的單株抗體。在一個實施方式中，單株抗體特異性結合並抑制肌生成抑制蛋白/GDF8的活化步驟。在一些實施方式中，這樣的抗體結合前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白，從而抑制成熟肌生成抑制蛋白的活化和隨後的釋放，但不結合與潛伏性（非活性）複合物無關的成熟肌生成抑制蛋白。在一些實施方式中，抗體或其片段結合非活性肌生成抑制蛋白（例如，前肌生成抑制蛋白）的束縛形式（例如，肌內），其具有局部作用於疾病生態位內的組織相關的肌生成抑制蛋白的能力。在一些實施方式中，抗體或其片段結合無活性肌生成抑制蛋白（例如，潛伏性肌生成抑制蛋白）的可溶形式（例如，在循環中），其具有作用於可能具有內分泌或全身作用的循環潛伏性肌生成抑制蛋白的能力。在這樣的實施方式中的任一種中，用於執行本發明之方法的較佳的肌生成抑制蛋白抑制劑係對肌生成抑制蛋白具有選擇性的，不拮抗TGFβ超家族生長因子/細胞介素的其他成員（例如GDF11）的那些。這樣的選擇性在兒科患者群體和/或需要長期護理（例如，慢性治療）的患者群體中尤其有利，其中抑制其他途徑（如GDF11）可能產生有害或不想要的副作用或不良事件。 重量減輕
本發明進一步提供了在健康受試者（例如健美運動員）中或在患有代謝疾病（如肥胖症，例如飲食誘導的肥胖症、代謝症候群和/或2型糖尿病（T2DM））的受試者中促進穩健的重量減輕（例如，脂肪質量（即體內脂肪的重量）減少，而沒有伴隨的瘦肌肉質量減少）之方法。與單獨節食（例如，藉由熱量限制節食、低碳水化合物飲食、生酮飲食、純素飲食等）（其中在節食期間脂肪儲存和肌肉兩者都發生重量減輕）相比，投與本文揭露之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑（例如，胰島素分泌促進劑，例如，利拉魯肽）的組合導致脂肪儲存的重量減輕，同時保留肌肉。在一些實施方式中，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑導致在治療過程中受試者的脂肪質量減少約5%、約10%、約15%、或約20%或更多。
到中年，男性和女性的身體脂肪質量都會隨著年齡的增長而增加。與沒有腹部肥胖症的風險的個體相比，腹部脂肪尤其與受試者的心血管疾病、代謝症候群、高血壓症、糖尿病、血脂異常的風險較高相關。可以藉由雙能X射線吸收法、超音波、電腦斷層掃描或磁共振造影（例如，qNMR）直接測量脂肪質量或腹部脂肪質量。臨床上，腹部肥胖症的定義係男性腰圍為102 cm或更大，女性腰圍為88 cm或更大。
在一些實施方式中，與節食或與單獨投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑或GLP-1途徑活化劑相比，結合投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑可由於維持更高的代謝率而導致更穩健的重量減輕；改善的心臟代謝益處（如脂質譜、葡萄糖代謝、心血管風險等）；脂肪（例如，總脂肪或內臟脂肪和/或其他有害脂肪水平）降低更多。此外，本文揭露之組合療法的投與可以預防或減少可能與飲食（例如熱量限制飲食、低碳水化合物飲食、生酮飲食等）同時發生的肌肉萎縮和/或骨流失。總體上，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑，視需要與飲食的組合可以提高受試者中的肌肉與脂肪的比率。在一些實施方式中，投與GLP-1途徑活化劑產生與熱量限制相似的藥理作用。在一些實施方式中，結合投與GLP-1途徑抑制劑與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑提供了與單獨投與任一種藥劑相比，重量減輕和脂肪質量減少的額外益處。
在患有代謝疾病（例如，肥胖症、代謝症候群和/或糖尿病，例如，T2DM）的受試者中，肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑的組合能防止或減輕受試者代謝率的降低以及防止或減少瘦肌肉損失。肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑的組合可以視需要與飲食（例如，熱量限制飲食）組合。在一些實施方式中，推薦適度的熱量限制飲食，因為這提供了更好的患者依從性和更好的長期結果，因為受試者不必堅持嚴格的、激進的飲食，例如激進的熱量限制飲食。
這樣的治療對體力活動受限的受試者特別有用，例如患有骨科損傷、脊髓損傷、肌肉骨骼疾病、肺部障礙、心血管障礙、神經系統障礙、嚴重肥胖症等的受試者。在這樣的受試者中，投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑的組合，和視需要飲食（例如熱量限制飲食）預防由於該等受試者的體力活動受限而在其中更為突出的肌肉萎縮和/或骨流失。在一些實施方式中，這樣的治療使體力活動受限的受試者能夠接受更穩健的飲食，例如熱量限制飲食，因為他們不再受到擔憂由於投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑引起的肌肉損失或骨流失的限制。由於GLP-1途徑活化劑對中樞神經系統的作用，組合療法還可能有助於減少患者的饑餓感和不健康的飲食行為。
在一些實施方式中，受試者在進行飲食方案，但未進行運動方案。在一些實施方式中，受試者在進行運動方案，但未進行飲食方案。在一些實施方式中，受試者在進行飲食方案和運動方案。飲食方案的實例包括，但不限於，熱量限制（例如，減少熱量攝入或減少熱量吸收），具有改良營養成分的飲食（例如，高蛋白、低脂肪、低碳水化合物、酮、原始飲食等）或改變食物攝入的時間（例如，間歇性禁食、增加餵食頻率等）或改變時間、份量和營養成分的組合（例如，更頻繁的小份餐食，含有高蛋白、低脂肪和/或其他營養成分限制）。 身體成分的評估和測量
可以藉由任何合適之方法或標準來測量本文所述之組合療法和輔助療法的臨床效果，以評估對過度肥胖和伴隨的代謝失調的藥物管理的益處（Heymsfield等人 J Biol Chem. [生物化學雜誌] 2020年4月17日;295(16):5404-5418.）。
在一些實施方式中，可以測量身體成分的各種參數，例如全身脂肪質量、瘦質量、腰圍、HbA1c水平和體重的變化。可以採用任何合適的技術來評估身體成分，包括但不限於，如qNMR、雙能x射線吸收法（DXA）、磁共振造影（MRI）得出的肝脂肪分數、水下稱重法、空氣置換體積描記法（ADP）、生物電阻抗（BIA）、生物阻抗光譜法（BIS）、電阻抗肌動描記法（EIM）、三維身體掃描器和多室模型（例如，3室和4室模型）。
在一些實施方式中，與基線相比，本文所述之組合療法和輔助療法可導致受試者的全身脂肪質量變化。在一些實施方式中，藉由雙能x射線吸收法（DXA）測量全身脂肪質量（Garito等人 Diabetes Obes Metab. [糖尿病肥胖與代謝] 2018;20(1):94-102）。在一些實施方式中，與基線相比，本文所述之組合療法和輔助療法可導致受試者的糖尿病狀態變化。在一些實施方式中，可以藉由測量受試者的HbA1c水平、穩態模型評估、定量胰島素敏感性檢查、松田指數（Matsuda Index）來確定糖尿病狀態（Yokoyama等人 J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1481-1484; Hrebícek等人 J Clin Endocrinol Metab. [臨床內分泌與代謝雜誌] 2002;87(1):144-147；Matsuda等人 Diabetes Care. [糖尿病護理] 1999;22(9):1462-1470）。在一些實施方式中，本文所述之組合療法和輔助療法可導致受試者的體重、BMI、腰圍和/或腰臀比變化。在一些實施方式中，本文所述之組合療法和輔助療法可導致受試者的身體成分變化。在一些實施方式中，可以藉由無骨礦物質瘦質量的DXA測量、磁共振造影（MRI）衍生的肝脂肪分數（Mashood等人 J Magn Reson Imaging. [磁共振造影雜誌] 2013;37(6):1359-1370）和/或皮下和腹部內臟脂肪組織（Fallah等人 MAGMA. 2017；30 (2):139-151）來評估受試者的身體成分。在一些實施方式中，本文所述之組合療法和輔助療法可導致受試者的代謝狀態變化（Garito等人 Diabetes Obes Metab. [糖尿病肥胖與代謝] 2018;20(1):94-102；Goyal等人 N Am J Med Sci. [美國醫學雜誌] 2012;4(4):180-184；Rossi等人 Obesity [肥胖症] (銀泉市). 2011;19(9):1747-1754）。在一些實施方式中，可以使用代謝生物標誌物評估受試者的代謝狀態，這樣的標誌物的非限制性實例在例如Robberecht等人, Metab Syndr Relat Disord. [代謝症候群及相關障礙] 2016年3月;14(2):47-93，和Belhayara等人, Nutrients. [營養物] 2020年3月; 12(3): 727中進行了討論，其中的每一個都藉由引用以其全文併入本文。在一些實施方式中，可以基於受試者的心血管危險因素（包括血清脂質水平、高敏C反應蛋白水平、白細胞介素6水平、瘦蛋白水平、脂聯素水平和血壓）評估受試者的代謝狀態。在一些實施方式中，本文所述之組合療法和輔助療法可導致受試者的身體表現變化。在一些實施方式中，可以藉由測力法測量手握力來評估受試者的身體表現（Rooks等人 J AmGeriatr Soc. [美國老年醫學會雜誌] 2017;65(9):1988-1995）。
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不旨在以任何方式進行限制。將本申請中引用的所有參考文獻、專利和公開的專利申請的全部內容以及附圖和序列表特此藉由引用併入本文。 實例
儘管已在本文描述並說明了本揭露之幾個實施方式，但熟悉該項技術者將易於預見用於發揮本文所述之功能和/或獲得本文所述之結果和/或一個或多個優點的多種其他方式和/或結構，並且這樣的變化和/或修改各自被視為在本揭露之範圍內。更一般地，熟悉該項技術者將易於理解，本文所述之所有參數、尺寸、材料以及配置都意在為示例性的，並且實際參數、尺寸、材料和/或配置將取決於使用本揭露之傳授內容的一個或多個特定應用。熟悉該項技術者僅使用常規實驗將認識到或能確定本文所述之本揭露之特定實施方式的許多等效形式。因此，應瞭解，前述實施方式係僅藉由舉例來呈現，並且在所附申請專利範圍和其相等形式之範圍內，本揭露可以按與特定地描述和要求不同之方式實踐。本揭露關於本文所述之每個單獨特徵、系統、物品、材料、和/或方法。此外，如果這樣的特徵、系統、物品、材料、和/或方法並不相互矛盾，兩個或更多個這樣的特徵、系統、物品、材料、和/或方法的任意組合包括在本揭露之範圍內。 實例 1 ： 與熱量限制偶聯的肌生成抑制蛋白抑制在飲食誘導的肥胖症模型中的作用
代謝疾病（如肥胖症和糖尿病）可以從減少熱量消耗中受益，因為它們的症狀嚴重程度可能會減輕。然而，超低熱量飲食係不切實際的，並且患者難以維持。此外，重量減輕的很大一部分係瘦肌肉而不是脂肪，一些估計顯示約25%的重量減輕係肌肉，儘管在更快重量減輕的情況下，這一比例可能高達33%，並藉由身體的代謝適應進一步複雜。基礎代謝率典型地會下降以補償身體的熱量不足。由於基礎代謝率較低，個體將需要保持減少的熱量攝入和增加的體力活動，以保持熱量預算中等。
為了確定抑制肌生成抑制蛋白的肌肉構建和/或肌肉保存作用是否可以消除或減少重量減輕期間的肌肉損失，進行了一項研究，在該研究中在餵食小鼠高脂肪飲食後，向患有飲食誘導的肥胖症（DIO）的小鼠投與Ab2和熱量減少飲食。
使雄性C57BL/6 DIO小鼠（n = 55）維持在包含60%脂肪的高脂肪飲食（HFD）12週。在研究第-2天，根據Jones等人 Int J Body Compos Res. [國際身體成分研究雜誌] 2009;7(2):67-72中所述之方法，使用qNMR技術對所有動物進行稱重並評估全身瘦質量。以產生在體重和瘦體重方面沒有顯著差異的佇列的方式，將個體動物分配到治療組。在12週的高脂肪飲食後，將動物分成五組，並在研究期間給予如表7中所示的飲食。第1組（對照組）餵食高脂肪飲食；允許小鼠隨意進食，並且在研究期間它們沒有接受任何抗體。第2組和第3組接受第1組量的70%（30%熱量減少（CR）），並且第4-5組接受第1組量的80%（20% CR）。每天定量測量食物消耗量。將陰性對照抗體（「IgG」）投與於第2組和第4組，並將肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2投與於第3組和第5組。每個每週一次經由腹膜內（i.p.）注射投與。將給藥的第一天指定為第1天。 [ 表 7] . 實驗設計
組號 飲食 抗體 劑量水平 （ mg/kg/ 劑量） 劑量體積 (mL/kg) 劑量濃度 （ mg/mL ） 動物 數量 （雄性）
1 隨意高脂肪飲食 N/A 每週20 mg/kg 10 2 10
2 第1組隨意量的70% IgG 10
3 Ab2 10
4 第1組隨意量的80% IgG 10
5 Ab2 10
從研究第-2天開始，每週測量個體動物的體重3X。在第-2、14、29和44天進行身體成分分析。在預定的日子裡，將動物從他們的飼養籠中取出並放入與身體成分分析機（Bruker NMR LF90II）相容的塑膠限制器中。將限制器放入Bruker NMR中，評估身體成分，並將動物放回他們的飼養籠中。動物在限制器中保持不超過五分鐘。
在研究第42天，動物開始禁食過夜。在第43天，經由血糖儀（Abbott Alpha Trak）檢查所有動物的空腹血糖水平，並經由市售HbA1c讀數器檢查所有動物的空腹HbA1c水平。
在研究結束時（第44天），經由心內穿刺收集全血樣本（終末，最大可獲得量）或置於血清分離管中。採集後將血樣在環境溫度下保持30分鐘，並且然後在採集後90分鐘內處理成血清。將樣本在冷凍離心機（設置為保持4°C的溫度）中以1200 × g離心10分鐘。分離所得血清並分析甘油三酯、膽固醇和胰島素。收集每隻動物的全身重量，並收集肝、腹股溝脂肪墊（兩側）和小腿肌肉（腓腸肌和比目魚肌，兩側）並冷凍以用於分析。
結果示於 圖1中。根據全身測量值，除了隨意餵食高脂肪飲食的動物外，所有動物在研究中重量都減少。在第2組（30% CR，陰性對照抗體）和第3組（30% CR，Ab2）中觀察到最高百分比的重量減輕（ 圖1A）。當經由qNMR單獨觀察瘦質量時，在第2組（30% CR，陰性對照抗體）和第4組（20% CR，陰性對照抗體）中觀察到最高百分比的肌肉損失，這表明與對照相比，隨著時間的推移，投與肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2保留了一些瘦肌肉質量（ 圖1B）。在20% CR和30% CR兩個佇列中，與投與對照IgG相比，投與Ab2導致肌肉損失的百分比較低。 圖1A的右小圖與 圖1B的比較表明當在熱量限制飲食時，抗肌生成抑制蛋白治療導致與對照相比較少的肌肉質量損失。
圖1C示出了在第44天測量的瘦質量與基線相比的百分比變化的比較。在20%或30%熱量限制條件下，Ab2顯著減弱了瘦質量的百分比損失（p ＜ 0.0001）。 圖1D（腓腸肌重量，左右腓腸肌（gastrocnemius或gastroc）的平均值）示出了即使在30% CR佇列中，腓腸肌質量也沒有隨著時間的推移而減少。這提供了另外的證據表明肌生成抑制蛋白抑制在熱量限制期間可以防止肌肉損失。 圖1E示出了該等相同腓腸肌與在進行熱量限制但接受IgG對照的對照小鼠的腓腸肌重量相比的百分比差異。同樣，與IgG對照相比，用抗肌生成抑制蛋白抗體的治療高度顯著保留了腓腸肌重量（第5組（20% CR + Ab2）p ＜ 0.0001；第3組（30% CR + Ab2）p = 0.0002）。
值得注意的是，與接受IgG對照的動物（第4組）相比，熱量限制20%並用Ab2治療的動物（第5組）顯示藉由qNMR測量的脂肪質量隨時間損失的百分比顯著增加（ 圖1F和1G）。藉由測量左和右腹股溝脂肪墊的平均重量獲得了類似的結果（ 圖1H）。有趣的是，雖然Ab2有助於在兩個CR佇列中保持瘦質量，但在30%佇列中，第2組和第3組之間脂肪質量隨時間損失的百分比沒有顯著差異，可能是因為此佇列中的快速重量減輕防止了Ab2具有30%熱量減少的附加效應。
兩組之間的血糖、胰島素或HbA1C沒有觀察到差異。此外，Ab2不影響肝重量、甘油三酯水平或膽固醇水平（未顯示）。
在研究結束時，測量20%佇列的小鼠的某些代謝標誌物的血清水平。使用Milliplex®小鼠腸道激素磁珠面板（目錄號MGTMAG-78K，EMD密理博公司（EMD Millipore））對第1、4和5組的10微升血清樣本進行一式兩份分析，其測量重量減輕時食欲的激素調節劑的變化，如在進食時釋放以減少饑餓感的那些（瘦蛋白、肽YY、膽囊收縮素、GLP-1）和在胃排空時增加的那些（食欲刺激素）、以及胰島澱粉素、GIP、胰島素和胰肽。
如 圖1I（左小圖）所示，與第4組（20% CR + IgG）和第1組（隨意高脂肪飲食）動物相比，第5組（20% CR + Ab2）動物的瘦蛋白水平降低22%。由於瘦蛋白係由脂肪細胞產生的，因此這可能是由於與對照組相比，第5組動物的脂肪質量減少，導致產生瘦蛋白的細胞減少，和/或由於與對照組相比，第5組動物的肌肉質量更大，代謝需求更高。當結果當相對於脂肪百分比標準化時，Ab2對瘦蛋白沒有影響， 圖1I（右小圖）。
此研究證明了與減少熱量飲食結合的肌生成抑制蛋白抑制劑藉由防止肌肉萎縮和減少，從而減少更多的脂肪質量的潛在有益作用。 實例 2 ： 肌生成抑制蛋白抑制劑和 GLP-1 類似物對飲食誘導的肥胖症模型中體重、身體成分和肝脂質含量的影響
證據表明，GLP-1途徑活化可以改善血糖控制、胰臟β細胞功能、重量減輕和胰島素敏感性（參見，例如，Drugs Context. [藥物背景] 2015; 4: 212283）。為了進一步評估肌生成抑制蛋白抑制劑（Ab2）在減少脂肪質量的同時保持瘦肌肉的能力，設計了一項研究，在該研究中，將肌生成抑制蛋白抑制劑與GLP-1途徑活化劑利拉魯肽（GLP-1類似物）結合投與。首先，在C57BL/6NTac DIO小鼠中進行與體重變化%相關的18天劑量確定研究，以確定在此小鼠模型中利拉魯肽的有用治療劑量窗口，如表8所示。 圖2A說明了18天研究中觀察到的重量的劑量比例變化。
此研究選擇C57BL/6NTac DIO（飲食誘導肥胖症）小鼠模型，因為它係公認的用於膽鹼缺乏、L-胺基酸定義、高脂肪飲食（CD-HFD）誘導的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的非臨床藥理學測試的齧齒動物物種。餵食16週齡的80隻雄性小鼠一種飲食，其中它們的60%的熱量來自脂肪。在研究開始前，維持此飲食6-8週；並且該等動物表現出增加的體重、甘油三酯、胰島素抗性和葡萄糖耐受不良。
在整個研究過程中，所有小鼠都維持高脂肪飲食，並接受對照抗體mIgG1或Ab2。在第-2天，將動物稱重並以產生在第-2天記錄的體重方面沒有顯著差異的組的方式分配到治療組（第1-8組）。
治療組1-8（每組5隻小鼠）示於表8中。 [ 表 8] .
組 抗體（ 20 mg/kg ） 利拉魯肽（ mg/kg ）
1 mIgG1 0
2 Ab2 0
3 mIgG1 0.03
4 Ab2 0.03
5 mIgG1 0.06
6 Ab2 0.06
7 mIgG1 0.10
8 Ab2 0.10
藉由腹膜內注射每週一次給予小鼠對照抗體mIgG1或Ab2。每天皮下投與利拉魯肽。
在第1天（給藥投與前），藉由qNMR測量身體成分。將小鼠置於與身體成分分析機Bruker NMR LF90II相容的塑膠限制器中，並評估身體成分。在研究的第15天和第28天也進行了身體成分分析。在研究第28天給藥投與利拉魯肽之前，檢查所有動物的非空腹血糖。收集大約5 - 10 µL的血液，並使用掌上型血糖儀（Abbot Alpha Trak）測量血糖水平。在研究結束時，經由心臟穿刺採集血液。從所有組收集左和右腓腸肌（完整的比目魚肌）並稱重。收集並稱重左側腹股溝脂肪墊。收集整個肝臟，吸乾並稱重，並將右側葉切成3 mm厚的切片以用於組織學分析。
結果示於 圖2B-2G中。 圖2B示出了相對於基線的體重變化百分比。與接受對照抗體的第7組中的動物相比，接受0.1 mg/kg利拉魯肽 + Ab2的第8組中的動物減輕了顯著量的重量（p = 0.0065； 圖2B）。與接受IgG而不是Ab2的對照第5組中的動物相比，接受Ab2和0.06 mg/kg的利拉魯肽的第6組的動物具有更大的重量增加百分比（ 圖2B）。該等動物中觀察到的重量增加可能是由於肌肉質量的增加。實際上，如 圖2C中所示，與用IgG對照治療的小鼠相比，用Ab2治療的所有小鼠均顯示瘦質量百分比變化顯著增加，因此證明Ab2比單獨的利拉魯肽更好地維持瘦質量。
圖2D展示了用Ab2和利拉魯肽兩者治療動物對腓腸肌的影響。如預期的，Ab2在單獨投與時顯著增加了肌肉質量（p ＜ 0.0001）。當投與對照IgG抗體時，用0.06 mg/kg劑量的利拉魯肽治療的小鼠失去了腓腸肌質量。然而，當用Ab2治療時，該等小鼠的肌肉質量增加。Ab2治療小鼠和對照小鼠的腓腸肌質量之間的差異非常顯著（p ＜ 0.006）。
根據瘦質量增加的觀察結果，與接受對照抗體的動物相比，接受Ab2和利拉魯肽兩者的動物（第4、6和8組）脂肪質量增加更少。在最高測試劑量的利拉魯肽下，用肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2和GLP-1R促效劑利拉魯肽結合治療的動物在研究過程中實際上體重減輕，即使在高脂肪飲食下仍然如此。在藉由qNMR測量的總體脂肪質量相對於基線的百分比變化（ 圖2E）和腹股溝脂肪墊重量的百分比變化（ 圖2F）兩者中都觀察到了此效果。與IgG對照治療相比，Ab2治療顯著降低了脂肪質量（p ＜ 0.0001）並顯著降低了腹股溝脂肪墊重量（p ＜ 0.04）。
總之，投與肌生成抑制蛋白途徑的抑制劑和GLP-1途徑的活化劑對肥胖症具有很強的有益作用。肌生成抑制蛋白抑制劑增強了用GLP-1途徑活化劑治療的高脂肪飲食動物的重量減輕。在測試的GLP-1途徑活化劑的劑量範圍內，肌生成抑制蛋白抑制劑還維持或增加了瘦肌肉質量，包括腓腸肌質量。肌生成抑制蛋白抑制劑藉由增加GLP-1途徑活化劑的劑量來支持脂肪質量減少。
對小鼠的肝臟進行組織學切片並用蘇木精和伊紅染色，並根據Nakano等人, J Clin Exp Hepatol. [臨床與實驗肝病學雜誌] 2015年9月;5(3):190-8中所述之方法確定脂質組成，其中組織切片的未染色部分對應於肝臟中的脂滴。結果示於 圖2G中。在用利拉魯肽（無論是否與mIgG1或Ab2組合）治療的小鼠中觀察到肝臟中脂滴的劑量依賴性減少。該等結果表明，在DIO小鼠模型中，單獨的利拉魯肽足以減少肝臟中的脂肪滴，而Ab2對進一步減少脂肪滴計數沒有累加作用。不希望受理論束縛，該等作用可能是模型依賴性的或物種依賴性的。 實例 3 ：在飲食誘導的肥胖症模型中肌生成抑制蛋白抑制劑對能量消耗的影響 實驗 1
使重大約42 g的C57BL6/J DIO小鼠在開始此研究前維持包含60%脂肪的高脂肪飲食10週，然後分為三組：(1) 不進行治療的高脂肪飲食；(2) 熱量減少30%的高脂肪飲食；和 (3) 熱量減少30%的高脂肪飲食並用肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2以20 mg/kg每週治療一次。使用用於Windows的Oxymax計算能量消耗。在24小時的週期內，每25至40分鐘進行一次O2和CO2測量，並將原始數據測量值用於計算AUC值。
在整個研究過程中記錄小鼠的體重（n = 10）。藉由qNMR在基線和整個研究的多個時間點測量瘦肌肉和脂肪質量。在研究結束時，即在第44天記錄腹股溝脂肪墊重量。
第3組中的動物減少了它們大約50%的脂肪質量和它們約15%的瘦質量，並在研究期間處於重量減輕的活躍階段。與以上所示的結果一致，限制熱量的動物失去了脂肪和瘦質量兩者。能量消耗以熱量（heat）來衡量，並且可以表示為「熱值」（CV），即熱量與消耗的氧氣量之間的關係。它源自經驗值，並基於The Elements of the Science of Nutrition, Grahm Lusk. [營養科學的要素] Grahm Lusk的方程11。CV = 3.815 + 1.232 + RER。然後根據中小型非反芻動物的方程標準，使用受試者的耗氧速率計算能量消耗速率：熱量（heat） = CV + VO2。
藉由測量代謝籠中24小時的耗氧量（VO 2）來確定總能量消耗（TEE）。可以藉由將VO 2除以體重來計算TEE。然而，瘦質量和脂肪質量對TEE的貢獻並不相同，因為瘦質量具有更高的代謝活性。
圖3A示出了以ml/min表示的30%熱量限制動物的VO 2（數據未相對於體重或瘦體重標準化）。與沒有熱量限制的高脂肪飲食的動物相比，這種熱量減少降低了VO 2（p = 0.0003）。與給予對照抗體的熱量限制動物相比，用Ab2的治療提高了熱量限制動物的VO 2（p = 0.0121）。當 圖3A中所示的數據相對於體重標準化時，與高脂肪飲食的動物相比，可以看出單獨的熱量減少增加了VO 2（p = 0.004）並且用Ab2的治療進一步增加了VO 2（p ＜ 0.0001）（ 圖3B）。當 圖3A中所示的數據相對於瘦質量標準化時（ 圖3C），結果顯示儘管重量急劇下降（大約50%的重量減輕），但用Ab2治療的動物維持VO 2水平。也觀察到了小鼠中測量的VCO 2水平的類似的變化（數據未顯示）。
如 圖3D中所示，當根據曲線下面積（AUC）測量時，與未治療的熱量限制動物相比，用Ab2的治療增加了30%熱量限制動物的能量消耗（p = 0.0121）。使用用於Windows的Oxymax計算能量消耗。在24小時的週期內，每25至40分鐘進行一次O 2和CO 2測量，並將原始數據測量值用於計算AUC值。藉由肌生成抑制蛋白抑制劑的能量消耗增加係由於氧氣消耗增加，可能是由於肌生成抑制蛋白抑制的作用以保持瘦體重。
呼吸交換率（RER）係CO 2代謝產生與O 2攝取之間的比率。低RER表明脂肪係主要的燃料來源，而高RER表明碳水化合物係主要的燃料來源。 圖3E顯示雖然熱量限制降低了RER，表明熱量限制增加了作為燃料來源的脂質氧化，但RER由於肌生成抑制蛋白而保持不變，即觀察到VO 2和VCO 2的相同變化。
總之，Ab2肌生成抑制蛋白抑制劑增加了熱量限制30%的小鼠的VO 2消耗、VCO 2輸出和總能量消耗。當相對於瘦質量標準化時，沒有觀察到VO 2或VCO 2的變化，這表明觀察到的增加係由於更大肌肉質量的代謝需求增加。抗體治療沒有改變熱量限制小鼠的RER，表明燃料類型利用（即脂質與碳水化合物）不受特定肌生成抑制蛋白抑制的影響。 實驗 2
將使重大約36 g的C57BL/6/DIO小鼠在開始研究前維持包含60%脂肪的高脂肪飲食14週，然後分為三組（每組10隻小鼠）並餵食：(1) 隨意高脂肪飲食；(2) 熱量減少20%的高脂肪飲食並用20 mg/kg的安慰劑對照單株IgG每週治療一次；和 (3) 熱量減少20%的高脂肪飲食並用20 mg/kg的肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2每週治療一次。用對照IgG抗體或Ab2治療小鼠六週。每週測量體重3次，在第0週和第2、4和6週藉由qNMR在給藥前測量身體成分。研究結束時將動物置於代謝籠中72小時。允許動物在前24小時內適應代謝籠，然後在接下來的48小時內收集代謝籠數據。然後稱重左和右腓腸肌，並將左側腓腸肌快速冷凍。稱重腹股溝脂肪墊，並將左側腹股溝脂肪墊快速冷凍。
每天消耗少20%熱量的小鼠的體重、脂肪和瘦質量均減少。用Ab2和對照IgG治療的熱量限制小鼠之間的重量減輕量或體重變化百分比沒有顯著差異。與實驗1中的那些小鼠相比，實驗2中的小鼠開始時體重較低，並且實驗2中該等小鼠的體重迅速趨於平穩（ 圖4）。因此，實驗2在重量減輕的平臺期或平衡期進行。
肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2保留了熱量限制為20%的動物的藉由qNMR測量的瘦體重。如 圖5A中所示，隨意餵食高脂肪飲食的動物的瘦體重增加，而熱量限制動物的瘦體重減少。與上述結果一致，抗肌生成抑制蛋白抗體保留了瘦體重。 圖5B示出了表示為相對於基線質量的變化的相同數據。用抗肌生成抑制蛋白抗體Ab2治療的動物比用對照抗體治療的動物失去的瘦體重顯著更少。
肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2還增加了熱量限制為20%的動物的腓腸肌重量。如 圖5C中所示，與用對照抗體治療的那些動物相比，用Ab2治療的動物的腓腸肌重量增加。 圖5D示出了表示為相對於基線質量的變化的相同數據。用對照抗體治療的熱量限制動物損失了腓腸肌重量，而用Ab2治療的熱量限制動物增加了腓腸肌重量。
在熱量限制為20%的動物中，與用對照抗體治療的小鼠相比，肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2降低了如藉由氧氣消耗和二氧化碳輸出測量的能量消耗。與沒有熱量限制的動物相比，對照抗體不影響O 2消耗或CO 2輸出。 圖5E示出了如藉由曲線下面積測量並相對於瘦質量標準化的該等降低。
雖然曲線下面積數據表明Ab2降低了能量輸出，但詳細的時間分析表明，用Ab2和對照抗體治療的熱量限制動物之間的能量消耗相似。 圖5F示出了小鼠在代謝籠中度過的72小時過程中作為時間函數的平均呼吸交換率。與不限制熱量的小鼠相比，限制熱量的小鼠表現出明顯的晝夜節律，該晝夜節律在夜間和白天時間段之間循環。在用Ab2治療的小鼠和投與對照抗體的小鼠之間未檢測到差異。
藉由測量小鼠在代謝籠內穿過紅外光束的次數來確定小鼠的體力活動水平。在72小時時間段期間，與用對照抗體治療的小鼠的體力活動相比，用Ab2治療的小鼠的體力活動在籠中的所有72小時內顯示出活動增加的趨勢。當與不限制熱量的小鼠相比時，這種增加體力活動的趨勢也很明顯（ 圖5G）。在夜間和白天時間段都觀察到Ab2治療小鼠活動增加的這種趨勢。
如預期的，20%的熱量限制導致脂肪質量顯著減少。當測量為相對於基線的脂肪質量變化百分比、脂肪墊重量和腹股溝脂肪墊的百分比變化時，與用對照抗體治療的動物相比，用Ab2治療的動物顯示出脂肪質量降低的趨勢（圖6）。
圖7示出了20%熱量限制和用肌生成抑制蛋白抑制劑抗體Ab2或對照抗體治療的小鼠的能量消耗參數。Ab2降低了20%熱量限制小鼠的能量消耗，並且對呼吸交換率幾乎沒有影響。
總之，實驗2證明了肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2維持瘦質量的能力。在中度（20%）熱量限制的動物中，抑制肌生成抑制蛋白支持維持瘦質量，但與對照抗體相比沒有顯著降低體重，儘管觀察到降低脂肪質量的趨勢。治療動物顯示更多活動的趨勢。實驗1和實驗2之間的一個區別係實驗1中的動物進行30%熱量限制，而實驗2中的動物進行20%熱量限制。實驗2和實驗1之間的另一個區別係實驗2使用重量穩定的動物（即，不處於重量減輕活躍階段），而實驗1使用了處於重量減輕活躍階段的動物。因此，實驗2中測量的參數（例如能量消耗）係在體重維持期間測量的，相反，實驗1中測量的參數係在重量減輕活躍階段測量的。
用肌生成抑制蛋白抑制抗體的治療保留了20%和30%熱量限制的動物的瘦質量。用肌生成抑制蛋白抑制抗體的治療增加了20%熱量限制的動物的脂肪質量減少，而不是30%熱量限制的那些動物，後者處於重量減輕活躍階段並處於極度熱量限制下。該等結果表明，肌生成抑制蛋白抑制在熱量限制下支持瘦質量維持，並在中等熱量限制下支持另外的脂肪減少。
藉由防止節食期間的肌肉損失，肌生成抑制蛋白抑制劑藉由維持肌肉質量來幫助阻止基礎代謝率的代償性下降。總之，在DIO小鼠中，當與適度飲食組合時，用肌生成抑制蛋白抑制劑的治療保留了肌肉。 本發明之某些實施方式1.  一種用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為用於重量管理的組合療法使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑，其中該治療包括向該受試者投與有效量的該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和該GLP-1途徑活化劑以治療肥胖症或超重，其中視需要，該受試者患有至少一種重量相關病症。 2.  如實施方式1所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑，其中將該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和該GLP-1途徑活化劑配製成單一配製物，或者該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和該GLP-1途徑活化劑係單一分子構建體的一部分。 3.  如實施方式1所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑，其中將該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和該GLP-1途徑活化劑配製成單獨配製物。 4.  如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該受試者在進行熱量限制飲食。 5.  如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該受試者在進行運動方案。 6.  如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑，其中視需要，該肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係阿匹格單抗、曲戈盧單抗、GYM329、或MST1032變體，其中進一步視需要，該變體係包含增加對FcRn的親和力的一個或多個突變的Fc變體。 7.  如實施方式1-5中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑係與阿匹格單抗、曲戈盧單抗、GYM329、或MST1032變體競爭或交叉競爭的肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑。 8.  如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑係非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑，其中視需要，該非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑還抑制活化素A和/或GDF11。 9.  如實施方式8所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑係配位基陷阱（例如，ACE-031、ACE-083、和BIIB-110/ALG-801）；抗ActRIIb（例如，比瑪盧單抗）；結合成熟肌生成抑制蛋白的中和抗體（例如，司達魯單抗（MYO-029）、多瑪洛珠單抗（PF-06252616）、蘭洛珠單抗（LY2495655）、AMG-745/PINTA-745（肌生成抑制蛋白肽體）、RG6206（抗肌生成抑制蛋白adnectin，其係含有纖網蛋白結構域的單股融合蛋白）、或BMS-986089（抗肌生成抑制蛋白adnectin也稱為泰地格貝普α））。 10.      如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該GLP-1傳訊途徑的活化劑係GLP-1受體促效劑，其中視需要該GLP-1受體促效劑係GLP-1類似物，其中進一步視需要，該GLP-1類似物係索馬魯肽、艾塞那肽ER、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、度拉魯肽或阿比魯肽。 11.      如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該受試者係BMI為25或更大的成人受試者，其中視需要，該受試者係年齡為2-19歲（例如，12歲或更大，例如，12-17歲）、BMI等於或高於CDC生長圖表上第85個百分位的兒童或青少年。 12.      如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該受試者已接受針對肥胖症、超重或重量相關病症的另一種療法，但未能達到預期的臨床結果。 13.      如實施方式12所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中所述另一種療法係GLP-1途徑活化劑，其中視需要，該GLP-1途徑活化劑係GLP-1類似物、二甲雙胍、磺醯脲、或FGF2或由其衍生的肽。 14.      如實施方式12或13所述之用於使用的肌生成抑制蛋白傳訊途徑的抑制劑和/或GLP-1傳訊途徑的活化劑，其中該預期的臨床結果係與用所述另一種療法的治療前的基線體重相比，體重減少至少5%或10%，其中視需要，該受試者未能進行或繼續作為體重管理的一部分的飲食方案和/或運動方案。 15.      如前述實施方式中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和/或GLP-1途徑活化劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係結合表位的抗體或其抗原結合片段，該表位包含KALDEN（SEQ ID NO: 118）和/或FVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLK（SEQ ID NO: 57）的一個或多個胺基酸殘基，其中該抗體或抗原結合片段與阿匹格單抗交叉競爭抗原結合；其中視需要，該抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10相比，含有至多兩個胺基酸序列的HCDR3序列，其中進一步視需要，該抗體或抗原結合片段包含含有根據SEQ ID NO: 10進行編號的，胺基酸位置3處的白胺酸和在胺基酸位置9處的色胺酸的HCDR3序列。 16.      一種用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為用於重量管理的輔助療法使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該治療包括投與有效量的該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑以治療肥胖症或超重，其中用GLP-1途徑活化劑治療該受試者，其中視需要，該受試者患有至少一種重量相關病症。 17.      一種用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為用於重量管理的輔助療法使用的GLP-1途徑活化劑，其中該治療包括投與有效量的該GLP-1途徑活化劑以治療肥胖症或超重，其中用肌生成抑制蛋白途徑抑制劑治療該受試者，其中視需要，該受試者患有至少一種重量相關病症。 18.      一種用於在治療受試者的肥胖症或超重中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該治療包括投與有效量的該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑以治療肥胖症或超重。 19.      一種用於在治療受試者的肥胖症相關的2型糖尿病中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該治療包括投與有效量的該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑以治療肥胖症相關的2型糖尿病。 20.      一種治療患有代謝疾病的哺乳動物受試者之方法，該方法包括：向該受試者投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）和GLP-1途徑活化劑，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑和該GLP-1途徑活化劑以足以治療該代謝疾病的量投與。 21.      如實施方式20所述之方法，其中順序地、並行地、或同時投與該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和該GLP-1途徑活化劑。 22.      一種治療患有代謝疾病並接受GLP-1途徑活化劑的哺乳動物受試者之方法，該方法包括以足以治療該代謝疾病的量向該受試者投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑。 23.      如實施方式20-22中任一項所述之方法，其中該代謝疾病係或包含：肥胖症、2型糖尿病、或肥胖症相關的2型糖尿病。 24.      如實施方式20-23中任一項所述之方法，其中該代謝疾病係肥胖症。 25.      如實施方式20-24中任一項所述之方法，其中該代謝疾病係2型糖尿病，視需要肥胖症相關的2型糖尿病。 26.      如實施方式20-25中任一項所述之方法，其中該糖尿病係胰島素抗性的。 27.      如實施方式20-26中任一項所述之方法，其中該受試者有患2型糖尿病之風險。 28.      如實施方式20-27中任一項所述之方法，其中該受試者的身體質量指數（BMI）大於25。 29.      如實施方式20-28中任一項所述之方法，其中該受試者的身體質量指數（BMI）在28和40之間，包括端點。 30.      如實施方式20-29中任一項所述之方法，其中該受試者患有中心性肥胖、高血甘油三酯、高血壓、高腹部脂肪、高血糖、6%或更高（例如，6.5%-10%）的血紅蛋白A1c（HbA1c）、和低高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平中的一種或多種。 31.      如實施方式20-30中任一項所述之方法，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑包含司達魯單抗、曲戈盧單抗、LY2495655、AMG 745、比瑪盧單抗、BIIB-110；多瑪洛珠單抗、阿匹格單抗、MS1032LO19、GYM329、泰地格貝普α、或依米特安α。 32.      如實施方式20-31中任一項所述之方法，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑係選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑。 33.      如實施方式1-30或32中任一項所述之方法，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑係結合前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白的抗體或其抗原結合片段，其中視需要，該抗體係阿匹格單抗、GYM329、或MST1032變體。 34.      如實施方式31或32所述之方法，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑係不與成熟肌生成抑制蛋白結合的抗體或其抗原結合片段。 35.      如實施方式31或32所述之方法，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑係結合成熟肌生成抑制蛋白的抗體或其抗原結合片段，其中視需要，該抗體係曲戈盧單抗，其片段或變體。 36.      如實施方式31或32所述之方法，其中該抗體或其抗原結合片段不結合GDF11、活化素A、或其他TGFβ家族成員。 37.      如實施方式20-36中任一項所述之方法，其中該GLP-1途徑活化劑係二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。 38.      如實施方式20-36中任一項所述之方法，其中該GLP-1途徑活化劑係環磷酸腺苷（cAMP）活化劑。 39.      如實施方式20-36中任一項所述之方法，其中該GLP-1途徑活化劑係蛋白激酶A（PKA）或cAMP活化的交換蛋白（EPAC）活化劑。 40.      如實施方式20-36中任一項所述之方法，其中該GLP-1途徑活化劑係cAMP反應元件結合（CREB）活化劑。 41.      如實施方式20-36中任一項所述之方法，其中該GLP-1途徑活化劑係EGFR促效劑。 42.      如實施方式20-36中任一項所述之方法，其中該GLP-1途徑活化劑係GLP-1受體促效劑。 43.      如實施方式42所述之方法，其中該GLP-1受體促效劑包含阿比魯肽、他帕魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、BPI-3016、GW002、glutazumab、exendin-4、艾塞那肽、GLP-1 (7-36)NH2、everestmab、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、或度拉魯肽。 44.      如實施方式42或實施方式43所述之方法，其中該GLP-1受體促效劑係利拉魯肽。 45.      如實施方式20-44中任一項所述之方法，其中靜脈內投與該肌生成抑制蛋白抑制劑。 46.      如實施方式20-44中任一項所述之方法，其中皮下投與該肌生成抑制蛋白抑制劑。 47.      如實施方式20-46中任一項所述之方法，其中相對於單獨投與肌生成抑制蛋白抑制劑，該方法防止或減少了脂肪質量的增加。 48.      如實施方式20-47中任一項所述之方法，其中相對於單獨投與肌生成抑制蛋白抑制劑，該方法穩定受試者的瘦質量或增加瘦質量。 49.      如實施方式20-48中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線體重，該方法導致體重減少，較佳的是減少至少5%，更較佳的是減少至少10%。 50.      如實施方式20-49中任一項所述之方法，其中該方法導致血壓和脈搏、脂蛋白脂質、空腹葡萄糖和胰島素（例如，低於100至125 mg/dL）、HbA1c（例如，低於5.7%）和/或腰圍中的一個或多個相對於治療前的基線降低。 51.      如實施方式20-50中任一項所述之方法，其中相對於單獨使用該GLP-1途徑活化劑的治療，該方法增加了瘦肌肉質量。 52.      如實施方式20-51中任一項所述之方法，其中相對於單獨使用該GLP-1途徑活化劑的治療，該方法降低了總脂肪質量。 53.      如實施方式20-52中任一項所述之方法，其中相對於單獨使用該GLP-1途徑活化劑的治療，該方法降低了治療後的內臟脂肪質量。 54.      如實施方式20-53中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法降低了該受試者血清中的甘油三酯水平。 55.      如實施方式20-54中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法降低了總膽固醇和/或LDL膽固醇。 56.      如實施方式20-55中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法降低了該受試者血清中的非空腹葡萄糖水平。 57.      如實施方式20-56中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法改善了該受試者血清的胰島素敏感性。 58.      如實施方式20-57中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法增加了胰島素分泌。 59.      如實施方式20-58中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法降低了該受試者血清中的餐後胰島素水平。 60.      如實施方式20-59中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法降低了該受試者血清中的餐後葡萄糖水平。 61.      如實施方式20-60中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法降低了該受試者血清中的空腹和餐後升糖素水平。 62.      如實施方式20-61中任一項所述之方法，其中相對於治療前的基線，該方法延遲了餐後胃排空。 63.      如實施方式20-62中任一項所述之方法，該方法降低了心臟事件、心肌梗塞、中風和心血管死亡之風險。 64.      如實施方式20-63中任一項所述之方法，其中該受試者已使用GLP-1途徑活化劑至少3個月。 65.      如實施方式20-64中任一項所述之方法，其中該受試者已使用GLP-1途徑活化劑至少6個月。 66.      如實施方式20-65中任一項所述之方法，該方法進一步包括熱量限制飲食和/或增加運動方案。 67.      一種治療或預防哺乳動物受試者的肌肉損失之方法，該受試者目前在用GLP-1受體促效劑治療並且視需要在進行熱量限制飲食，該方法包括向該受試者投與肌生成抑制蛋白抑制劑，其中投與該肌生成抑制蛋白抑制劑減少了瘦肌肉損失。 68.      一種預防哺乳動物受試者的代謝率降低之方法，該受試者目前在用GLP-1受體促效劑治療並且視需要在進行熱量限制飲食，該方法包括向該受試者投與肌生成抑制蛋白抑制劑，其中投與該肌生成抑制蛋白抑制劑預防了代謝率降低。 69.      一種增加哺乳動物受試者的脂肪代謝之方法，該受試者目前在用GLP-1受體促效劑治療並且視需要在進行熱量限制飲食，該方法包括向該受試者投與肌生成抑制蛋白抑制劑，其中投與該肌生成抑制蛋白抑制劑預防了代謝率降低。 70.      如實施方式67-69中任一項所述之方法，其中該肌生成抑制蛋白抑制劑包含司達魯單抗、曲戈盧單抗、LY2495655、AMG 745、比瑪盧單抗、BIIB-110；多瑪洛珠單抗、阿匹格單抗、MS1032LO19、GYM329、泰地格貝普α、或依米特安α。 71.      如實施方式67-70中任一項所述之方法，其中該GLP-1受體促效劑包含阿比魯肽、他帕魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、BPI-3016、GW002、glutazumab、exendin-4、艾塞那肽、GLP-1 (7-36)NH2、everestmab、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、或度拉魯肽。 72.      如實施方式71所述之方法，其中該GLP-1受體促效劑包含利拉魯肽。 73.      一種組成物，其包含肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1途徑活化劑。 74.      一種在減重治療後將受試者保持在減重狀態之方法，該方法包括向該受試者投與選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑和GLP-1受體促效劑，其中在該減重治療後進行該投與，以在該受試者中維持減輕的體重或延遲體重增加。 75.      如實施方式74所述之方法，其中該減重治療包含飲食、運動和用減重劑治療中的一種或多種。 76.      如實施方式74所述之方法，其中該減重治療包含以下中的一種或多種：脂肪酶抑制劑、大麻素受體1促效劑、黑皮質素4受體促效劑、神經肽Y2受體拮抗劑、5-羥色胺2C受體促效劑、食欲刺激素拮抗劑、胰肽YY3-36、瘦蛋白、二醯基甘油O-轉移酶1抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺-5HT再攝取抑制劑、安非他酮/納曲酮、安非他酮/唑尼沙胺、托吡酯/苯丁胺、普蘭林肽/美曲普汀、黑色素濃縮激素拮抗劑、膽囊收縮素抑制劑、脂肪酸合酶抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶抑制劑、硬脂醯輔酶A去飽和酶抑制劑、β3腎上腺素能受體促效劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑和胰島澱粉素或選自達伐林肽和普蘭林肽的胰島澱粉素類似物。 77.      如實施方式74-76中任一項所述之方法，其中該受試者在該減重治療前超重或肥胖。
無
[圖1A]示出了用肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑Ab2或對照抗體治療的20%或30%熱量限制（CR）組中之總體（全身）重量減輕。左小圖示出了研究過程中動物之體重，並且右小圖示出了體重之百分比變化。
[圖1B]示出了藉由qNMR測量的用肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑Ab2或對照抗體治療的20%或30%熱量限制（CR）組中瘦肌肉重量之百分比變化。
[圖1C]示出了研究期間在第44天測量的瘦質量與基線相比之百分比變化的比較。
[圖1D]示出了研究結束時收集的左和右腓腸肌樣本之平均重量（以毫克為單位）。
[圖1E]示出了圖1D示出的腓腸肌重量與隨意接受高脂肪飲食的對照小鼠的腓腸肌重量相比之百分比差異。
[圖1F]示出了與接受隨意高脂肪飲食的對照小鼠的脂肪質量損失之百分比相比的脂肪質量損失之百分比。
[圖1G]示出了Ab2顯著增加了熱量限制為20%的動物之脂肪質量減少百分比。
[圖1H]示出了研究結束時收集的腹股溝脂肪墊之重量（左右脂肪墊的平均值）。Ab2顯著降低了熱量限制為20%的動物之腹股溝脂肪墊重量。
[圖1I]（左小圖）示出了與隨意高脂肪飲食的小鼠相比，熱量限制為20%的小鼠之血清瘦蛋白水平。圖1I（右小圖）示出了相對於脂肪百分比標準化之瘦蛋白水平。
[圖2A]示出了利拉魯肽在C57BL/6NTac DIO小鼠模型中的初始劑量確定研究之結果。
[圖2B]示出了在30天研究結束時接受對照IgG1（單獨），Ab2（單獨）或與0.03、0.06或0.10 mg/kg的利拉魯肽結合的IgG1或Ab2的小鼠中相對於基線之體重變化%。相對於IgG對照，在0.1 mg/kg利拉魯肽組中，利拉魯肽誘導體重劑量比例的下降，並且Ab2提高了重量減輕。
[圖2C]示出了藉由qNMR測量的與基線相比之瘦質量變化百分比。
[圖2D]示出了腓腸肌質量之百分比變化。
[圖2E]示出了藉由qNMR測量的與基線相比的脂肪質量之全身百分比變化。
[圖2F]示出了腹股溝脂肪墊重量之百分比變化。
[圖2G]示出了藉由組織學測量的研究結束時小鼠肝臟中之總脂質計數。
[圖3A]示出了肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2增加了熱量限制30%的動物之VO 2。
[圖3B]示出了當相對於重量減輕標準化時，肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2增加了熱量限制30%的動物之VO 2。
[圖3C]示出了當相對於瘦質量標準化時，肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2對熱量限制30%的動物之VO 2沒有影響。
[圖3D]示出了肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2增加了熱量限制30%的動物之能量消耗。
[圖3E]示出了肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2對熱量限制30%的動物之呼吸交換率（RER）沒有影響。
[圖4]示出了經歷20%熱量限制和用抗體Ab2治療的小鼠隨時間變化之體重。左小圖示出了研究44天內之全身重量，並且右小圖示出了百分比變化。
[圖5A]示出了肌生成抑制蛋白抑制抗體Ab2保持了熱量限制20%之動物的瘦體重。
[圖5B]示出了用抗肌生成抑制蛋白抗體Ab2治療的動物比用對照抗體治療的動物失去的瘦體重顯著更少。
[圖5C]示出了肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2增加了熱量限制為20%的動物之腓腸肌重量。
[圖5D]示出了用對照抗體治療的熱量限制動物損失了腓腸肌重量，而用Ab2治療的熱量限制動物增加了顯著量之腓腸肌重量。
[圖5E]示出了在熱量限制為20%的動物中，與用對照抗體治療的小鼠相比，肌生成抑制蛋白抑制劑Ab2降低了O 2消耗和CO 2輸出兩者。
[圖5F]示出了小鼠在代謝籠中度過的72小時過程中作為時間函數之平均呼吸交換率
[圖5G]示出了熱量限制為20%並用抗體Ab2治療的小鼠之體力活動水平
[圖6]示出了用Ab2和/或20%熱量限制治療的小鼠中脂肪質量之減少。
[圖7]示出了用Ab2和/或20%熱量限制治療的小鼠之氧氣和能量消耗。
無
 

          <![CDATA[<110> 美商供石公司（SCHOLAR ROCK, INC.）]]>
          <![CDATA[<120> 用於重量管理及相關代謝病症之療法]]>
          <![CDATA[<130> 15094.0048-00304]]>
          <![CDATA[<140>]]>
          <![CDATA[<141>]]>
          <![CDATA[<150> 63/269,702]]>
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          Ser Ser Tyr Gly Met His 
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          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 4]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 4]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn 
          1               5           
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          <![CDATA[<400> 6]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile 
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          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<400> 9]]>
          Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn 
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          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Leu Leu Val Arg Phe Leu Glu Trp Ser His Tyr Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val 
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          Asp Leu Leu Val Arg Phe Leu Glu Trp Ser His Lys Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val 
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          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 12]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 14]]>
          Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val His 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn Thr Val His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(2)]]>
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          <![CDATA[<400> 17]]>
          Xaa Xaa Asp Ile Ser 
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          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 18]]>
          Ile Ile Ser Tyr Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Gly Val Pro Ala Tyr Ser Xaa Gly Gly Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(9)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Xaa Xaa Ser Gln Ser Val Tyr Xaa Xaa Asn Trp Leu Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Trp Ala Ser Thr Leu Ala Xaa 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
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          <![CDATA[<400> 22]]>
          Ala Gly Gly Tyr Gly Gly Gly Xaa Tyr Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Ala Ala Trp Asp Glu Ser Leu Asn Gly Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Leu Leu Val Arg Phe Leu Glu Trp Ser His Tyr Tyr Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Leu Leu Val Arg Phe Leu Glu Trp Ser His Tyr Tyr Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
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          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<400> 28]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 
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          Ala Arg Asp Leu Leu Val Arg Phe Leu Glu Trp Ser His Lys Tyr Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
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          Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
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          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
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          Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
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          Ile Tyr Ser Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
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          Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Glu Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 
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          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Glu Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 
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          <![CDATA[<400> 36]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg 
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          <![CDATA[<211> 98]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 37]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
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          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
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          Asn Gly 
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          cagatccagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc       60
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          tctgacgatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggggtgttc      300
          ggcggaggga ccaagctgac cgtccta                                          327
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          tctgacgatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg agagcctgaa tggggtgttc      300
          ggcggaggga ccaagctgac cgtccta                                          327
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          ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtgatgatc agcgcccctc aggggtccct      180
          gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggtcatcag tgggctccag      240
          tctgacgatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg agagcctgaa tggggtgttc      300
          ggcggaggga ccaagctgac cgtccta                                          327
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc       60
          tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga ggaaatactg tccactggta ccagcaactc      120
          ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtgatgatc agcgcccctc aggggtccct      180
          gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag      240
          tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg agagcctgaa tggggtgttc      300
          ggcggaggga ccaagctgac cgtccta                                          327
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Leu Leu Val Arg Phe Leu Glu Trp Ser His Tyr Tyr Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                          325                 330                 335     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Gly 
              450         
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 352]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Asn Glu Asn Ser Glu Gln Lys Glu Asn Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Cys Thr Trp Arg Gln Asn Thr Lys Ser Ser Arg Ile Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Lys Asp Val Ile Arg Gln Leu Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu Met Gln Val Asp Gly Lys Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val 
                  115                 120                 125             
          Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu Arg Pro Val Glu Thr Pro Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu Lys Leu Asp Met Asn Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp 
                  195                 200                 205             
          Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp 
                      260                 265                 270         
          Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly 
                  275                 280                 285             
          Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val 
              290                 295                 300                 
          His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile 
                          325                 330                 335     
          Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser 
                      340                 345                 350         
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 352]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> Rattus sp.]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Asn Glu Asp Ser Glu Arg Glu Ala Asn Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Cys Ala Trp Arg Gln Asn Thr Arg Tyr Ser Arg Ile Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Lys Asp Ala Ile Arg Gln Leu Leu Pro Arg Ala Pro Pro Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu Met Gln Ala Asp Gly Lys Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val 
                  115                 120                 125             
          Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu Arg Ala Val Lys Thr Pro Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu Lys Leu Asp Met Ser Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp 
                  195                 200                 205             
          Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp 
                      260                 265                 270         
          Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly 
                  275                 280                 285             
          Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val 
              290                 295                 300                 
          His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile 
                          325                 330                 335     
          Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser 
                      340                 345                 350         
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 352]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> Mus sp.]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Asn Glu Gly Ser Glu Arg Glu Glu Asn Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Cys Ala Trp Arg Gln Asn Thr Arg Tyr Ser Arg Ile Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Lys Asp Ala Ile Arg Gln Leu Leu Pro Arg Ala Pro Pro Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu Met Gln Ala Asp Gly Lys Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val 
                  115                 120                 125             
          Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu Arg Pro Val Lys Thr Pro Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu Lys Leu Asp Met Ser Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp 
                  195                 200                 205             
          Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp 
                      260                 265                 270         
          Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly 
                  275                 280                 285             
          Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val 
              290                 295                 300                 
          His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile 
                          325                 330                 335     
          Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser 
                      340                 345                 350         
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 277]]>
          <![CDATA[<212> ]]>PRT
          <![CDATA[<213> Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Asn Glu Asn Ser Glu Gln Lys Glu Asn Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Cys Thr Trp Arg Gln Asn Thr Lys Ser Ser Arg Ile Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Lys Asp Ala Ile Arg Gln Leu Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu Met Gln Val Asp Gly Lys Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val 
                  115                 120                 125             
          Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu Arg Pro Val Glu Thr Pro Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu Lys Leu Asp Met Asn Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp 
                  195                 200                 205             
          Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp 
                      260                 265                 270         
          Asp Trp Ile Ile Ala 
                  275         
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：成熟肌生成抑制蛋白序列]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys 
          1               5                   10                  15      
          Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile 
                      20                  25                  30          
          Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu 
                  35                  40                  45              
          Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：抗體結合表位序列]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly Thr Arg 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu Lys 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Ser Asp Asn 
          1           
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> ]]>33
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：抗體結合序列]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Pro Lys Ala Pro Pro Leu Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Asp Asp Ser Ser Asp Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr 
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 34]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：抗體結合序列]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Cys 
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Ser Asp Asp 
          1           
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> ]]>65
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Ser Tyr Asp Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Gly Val Pro Ala Tyr Ser Thr Gly Gly Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Trp Leu Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211]]>> 10]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列的描述：合成肽]]&gt;
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          <br/><![CDATA[Ala Gly Gly Tyr Gly Gly Gly Leu Tyr Ala 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 71]]>
          Glu Ser Leu Ile Arg Phe Leu Glu Asp Pro Gln Gln Gly Gly Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val 
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Asn Ser Trp Thr Arg Ser Asn Asn Tyr Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 73]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Ser Leu Ile Arg Phe Leu Glu Asp Pro Gln Gln Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Tyr Asp Val Thr Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Gly Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Asn Ser Trp Thr Arg Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Asn Tyr Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 273]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Ser Leu Ile Arg Phe Leu Glu Asp Pro Gln Gln Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Ala Pro Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Ala Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Gln Ser Leu Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala 
                      180                 185                 190         
          Pro Lys Leu Ile Ile Tyr Asp Val Thr Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Gly Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Asn Ser Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Arg Ser Asn Asn Tyr Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser 
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Asp Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Gly Gly Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gln Ser Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Trp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Trp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Gly Gly Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Val Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Ile Pro Cys Ser Gly Arg Gly Gly Ser Ile Ala Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Ile 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Val Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Trp Val Phe Gly Gly Lys Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 80]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Trp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Gly Gly Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Val Leu Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Ile Pro Cys Ser Gly Arg Gly Gly Ser Ile Ala Ser Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Ile Ile 
                      180                 185                 190         
          Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
              210                 215                 220                 
          Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ala Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Trp Val Phe Gly Gly Lys Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Lys Ala 
                      260                 265                 270         
          Ser Gly Ala 
                  275 
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          Asp Arg His Ser Leu Gly Asp Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 82]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gln Ala Trp Asp Ser Thr Thr Val Val 
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          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Asp Arg His Ser Leu Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 84]]>
          Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Asn 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Thr Thr Val Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
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          Gln Leu Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Asp Arg His Ser Leu Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ser Ser Glu Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe 
                  195                 200     
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          <![CDATA[<400> 86]]>
          His Gly Leu Met Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Ser Asn Ala Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ile 
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          <![CDATA[<400> 87]]>
          Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Thr Gly Val Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Asn His Gly Leu Met Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Ser Asn 
                      100                 105                 110         
          Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 89]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val Glu Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile His Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 274]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Asn His Gly Leu Met Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Ser Asn 
                      100                 105                 110         
          Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Ala Ala Ala Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly 
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          Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Ile Gly Ser Asn Thr Val Glu Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala 
                      180                 185                 190         
          Pro Lys Leu Leu Ile His Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro 
                  195                 200                 205             
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Asp Ser Leu Thr Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr 
                          245                 250                 255     
          Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<21]]>2> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列的描述：合成肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 91]]&gt;
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          1               5                   10          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Trp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 93]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列的描述：合成多肽]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 93]]&gt;
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Gly Thr Ala Ala Ala Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Phe Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 268]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Gly Thr Ala Ala Ala Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Gln Pro 
              130                 135                 140                 
          Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ile Ser Cys Phe Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val 
                          165                 170                 175     
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                      180                 185                 190         
          Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                      260                 265             
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Val Gly Phe Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Ala Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ile 
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 127]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Phe Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
          Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 265]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Phe Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
          Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Ala Ala Ala Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
                      180                 185                 190         
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Thr Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 
                      260                 265 
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Asp Thr Ser Asn Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Thr Ser Asn Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Asp Val Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 270]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Thr Ser Asn Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          Met Ile Tyr Asp Val Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
              210                 215                 220                 
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                      260                 265                 270 
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Leu Val Tyr Gly Gly Tyr Asp Glu Pro Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Arg Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Val Tyr Gly Gly Tyr Asp Glu Pro Gly Tyr Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 276]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Arg Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Val Tyr Gly Gly Tyr Asp Glu Pro Gly Tyr Tyr Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Ser 
                          165                 170                 175     
          Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
              210                 215                 220                 
          Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                          245                 250                 255     
          Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Lys 
                      260                 265                 270         
          Ala Ser Gly Ala 
                  275     
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 111]]>
          Val Asp Gly Leu Glu Tyr Ser Ser Gly His Asn Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Thr Trp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Asp Gly Leu Glu Tyr Ser Ser Gly His Asn Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          <![CDATA[<400> 114]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp His Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          Tyr Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<400> 115]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Asp Gly Leu Glu Tyr Ser Ser Gly His Asn Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Ala Ser Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Tyr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Asp His Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Ile Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
              210                 215                 220                 
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
                      260                 265                 270 
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：GLP-1類似物序列]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：GLP-1類似物序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 修飾的殘基]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          His Xaa Xaa Gly Xaa Phe Thr Xaa Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知的描述：抗體結合表位序列]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Lys Ala Leu Asp Glu Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          His Thr Asp Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Gly Val Pro Ala Tyr Ser His Gly Gly Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Trp Ala Ser Thr Leu Ala Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Ala Gly Gly Tyr Gly Gly Gly Arg Tyr Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          His Asp Asp Ile Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人]]>工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Thr Thr Ser Gln Ser Val Tyr His Glu Asn Trp Leu Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Val Thr Cys Arg Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Ser Tyr Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Pro Ala Tyr Ser Thr Gly Gly Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Ser Tyr Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Val Pro Ala Tyr Ser Thr Gly Gly Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser His Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Ser Tyr Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Val Pro Ala Tyr Ser His Gly Gly Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser His Asp 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ile Ile Ser Tyr Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Val Pro Ala Tyr Ser His Gly Gly Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Leu Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gln Ser Val Tyr His Glu 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Tyr Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Tyr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Ser Asp Asp Gln Arg Pro Ser 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
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          Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
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          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Gly Gly 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110
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Claims (26)

  1. 一種用於在治療受試者的代謝疾病中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該治療包括向該受試者結合投與該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑（例如，肌生成抑制蛋白抑制劑，例如，肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑）與GLP-1途徑活化劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和該GLP-1途徑活化劑以足以治療該代謝疾病的量投與；其中視需要，該代謝疾病係2型糖尿病（T2D）、肥胖症、T2D相關的肥胖症、或代謝症候群。
  2. 一種用於在預防接受GLP-1途徑活化劑的受試者的代謝率降低中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該使用包括以有效預防代謝率降低的量向該受試者投與該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑。
  3. 一種用於在接受GLP-1途徑活化劑的受試者中增加脂肪代謝中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該使用包括以有效增加脂肪代謝的量向該受試者投與該肌生成抑制蛋白抑制劑。
  4. 一種用於在治療或預防接受GLP-1途徑活化劑的受試者的肌肉損失中使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該使用包括以與用單獨的該肌生成抑制蛋白抑制劑或該GLP-1途徑活化劑的治療相比，有效減少瘦肌肉損失、穩定瘦肌肉質量和/或增加瘦肌肉質量的量向該受試者投與該肌生成抑制蛋白抑制劑。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該GLP-1途徑活化劑係二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、環磷酸腺苷（cAMP）活化劑、蛋白激酶A（PKA）、cAMP活化的交換蛋白（EPAC）活化劑、cAMP反應元件結合（CREB）活化劑、或EGFR促效劑。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該GLP-1途徑活化劑係GLP-1受體促效劑，其中視需要，該GLP-1受體促效劑係GLP-1類似物、磺醯脲或二甲雙胍；其中進一步視需要，該GLP-1類似物係索馬魯肽、艾塞那肽ER、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、度拉魯肽、或阿比魯肽。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該受試者在進行熱量限制飲食和/或運動方案。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抗體或其抗原結合片段。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係曲戈盧單抗，GYM329，MST1032，阿匹格單抗或其變體，或與曲戈盧單抗、GYM329、MST1032、阿匹格單抗或其變體競爭或交叉競爭的抗體或抗原結合片段。
  10. 如請求項8或請求項9所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑包含增加對FcRn的結合親和力的至少一個胺基酸突變。
  11. 如請求項1-8中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係結合表位的抗體或其抗原結合片段，該表位包含KALDEN（SEQ ID NO: 118）和/或FVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLK（SEQ ID NO: 57）的一個或多個胺基酸殘基；其中視需要，該肌生成抑制蛋白抑制劑係結合表位的抗體或其抗原結合片段，該表位包含SEQ ID NO: 118和/或SEQ ID NO: 57的所有胺基酸殘基。
  12. 如請求項1-10中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係選擇性結合前肌生成抑制蛋白和/或潛伏性肌生成抑制蛋白的抗體或其抗原結合片段；其中視需要，該抗體或其抗原結合片段不與成熟肌生成抑制蛋白結合。
  13. 如請求項1-11中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係與阿匹格單抗競爭抗原結合的抗體或其抗原結合片段。
  14. 如請求項1-7中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑；其中視需要，該非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑係配位基陷阱（例如，ACE-031、ACE-083、和BIIB-110/ALG-801）；抗ActRIIb抗體（例如，比瑪盧單抗）；中和抗肌生成抑制蛋白抗體（例如，司達魯單抗（MYO-029）、多瑪洛珠單抗（PF-06252616）、或蘭洛珠單抗（LY2495655））、肌生成抑制蛋白肽體（例如，AMG-745/PINTA-745）或抗肌生成抑制蛋白adnectin（例如，RG6206或BMS-986089（也稱為泰地格貝普α））；其中進一步視需要，該非選擇性肌生成抑制蛋白抑制劑還抑制活化素A和/或GDF11。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該受試者係BMI為25或更大的成人受試者或年齡為2-19歲（例如，12歲或更大，例如，12-17歲）、BMI等於或高於在CDC生長圖表上第85個百分位的兒童或青少年。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該受試者已接受了針對肥胖症、超重或重量相關病症的至少一種療法，但未能達到預期的臨床結果，其中與開始至少一種治療之前的基線體重相比，該預期的臨床結果係體重減少至少5%或10%，其中視需要，該受試者未能進行或繼續作為重量管理的一部分的飲食方案和/或運動方案。
  17. 如請求項1-16中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中並行地、同時、或順序地投與該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑；其中視需要，將該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑配製成單一配製物、單一分子構建體的一部分、或單獨配製物。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑，其中該受試者患有中心性肥胖、心血管疾病、腎病、脂肪肝疾病、睡眠呼吸中止、高血壓、高血甘油三酯水平、高血膽固醇水平、低高密度脂蛋白（HDL）水平和6%或更高（例如，6.5%-10%）的血紅蛋白A1c（HbA1c）水平中的一種或多種，其中視需要，該受試者具有大於25的身體質量指數（BMI）；其中進一步視需要，該受試者之BMI在28和40之間，包括端點。
  19. 如請求項1-18中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中皮下或靜脈內投與肌生成抑制蛋白途徑抑制劑。
  20. 如請求項1-19中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中相對於開始該治療前測量的基線水平，該治療降低了甘油三酯、總膽固醇、LDL膽固醇和/或非空腹葡萄糖水平，視需要其中相對於單獨使用GLP-1途徑活化劑的治療，該治療降低了甘油三酯、總膽固醇、LDL膽固醇和/或非空腹葡萄糖水平。
  21. 如請求項1-20中任一項所述之用於使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑或GLP-1途徑活化劑，其中相對於開始該治療前測量的基線水平，該治療減少脂肪質量、保持瘦體重或改善胰島素敏感性和/或胰島素分泌，視需要其中相對於單獨使用GLP-1途徑活化劑的治療，該治療改善了胰島素敏感性和/或胰島素分泌。
  22. 一種組成物，其包含肌生成抑制蛋白途徑抑制劑和GLP-1途徑活化劑；其中視需要，該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑係肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑並且該GLP-1途徑活化劑係二甲雙胍、磺醯脲、索馬魯肽、艾塞那肽ER、利拉魯肽、利昔納肽、泰瑞帕肽、XW003、Noiiglutide、MEDI0382、度拉魯肽、或阿比魯肽。
  23. 如請求項22所述之組成物，其中該肌生成抑制蛋白選擇性抑制劑係結合表位的抗體或其抗原結合片段，該表位包含KALDEN（SEQ ID NO: 118）和/或FVQILRLIKPMKDGTRYTGIRSLK（SEQ ID NO: 57）的一個或多個胺基酸殘基；其中視需要，該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO: 118和/或SEQ ID NO: 57的所有胺基酸殘基結合。
  24. 如請求項22所述之組成物，其中該抗體或抗原結合片段與阿匹格單抗競爭或交叉競爭抗原結合；其中視需要，該抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10相比含有至多兩個胺基酸取代的HCDR3互補位；其中進一步視需要，該抗體或抗原結合片段與表位結合，該表位包含根據SEQ ID NO: 52編號的胺基酸殘基F147、Q149、L151、Y186、S168、K170、K205、和/或L207中的一個或多個。
  25. 一種用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為用於重量管理的輔助療法使用的肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該療法包括以有效治療肥胖症或超重的量投與如請求項1-21中任一項所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑，其中該受試者的肥胖症或超重的治療包括向受試者投與用GLP-1途徑活化劑的治療；其中視需要，該受試者患有至少一種重量相關病症；其中進一步視需要，該受試者已用該GLP-1途徑活化劑治療至少3個月。
  26. 一種用於在治療受試者的肥胖症或超重中作為用於重量管理的輔助療法使用的GLP-1途徑活化劑，其中該治療包括投與有效量的該GLP-1途徑活化劑以治療肥胖症或超重，其中用如請求項1-21中任一項所述之肌生成抑制蛋白途徑抑制劑治療該受試者；其中視需要，該受試者患有至少一種重量相關病症；其中進一步視需要，該受試者已用該肌生成抑制蛋白途徑抑制劑治療至少3個月。
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