TW202317111A - 治療及抑制方法 - Google Patents

Abstract

揭露了菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑用於治療或抑制視覺障礙之發展或進展的用途，該視覺障礙包括眼後段的視覺障礙，例如近視。

Description

治療及抑制方法

本發明一般而言係關於菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑用於治療或抑制視覺障礙之發展或進展的用途，該視覺障礙包括眼後段之視覺障礙，例如近視。

本說明書中對任何先前出版物（或由其衍生的信息）或任何已知事項的引用，不是且也不應被視為承認或許可或以任何形式暗示該先前出版物（或由其衍生的信息）或已知事項構成了本說明書所涉及之領域通常知識的一部分。

近視（myopia，常稱為short-sightedness）是指在發育過程中，眼睛過度伸長（眼軸長度）而引起的視覺障礙。近視是導致視力低下的主要原因，也是全球最常見的眼部疾病。據一些人估計，到2030年，近視可能會影響全球多達三分之一的人口。東亞城市的患病率最高，在許多地區，大約80-90%的離校生近視。

目前減少近視發展的治療方案包括增加戶外時間、光學方法（例如：單光鏡片（single vision lenses）、雙焦點鏡片、多焦點鏡片、周邊鏡片（peripheral lenses）及角膜塑型術（orthokeratology））、以及藥物（例如乙醯膽鹼受體拮抗劑阿托品（atropine）及哌侖西平（pirenzepine））。

傳統上，藥劑（例如非專一性毒蕈鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑阿托品）的治療在降低近視進展速率方面最有效，其中阿托品治療是用於治療近視之最廣泛使用的藥劑。除阿托品外，其他幾種乙醯膽鹼受體拮抗劑已顯示可抑制動物模型中的近視，在某些例子中，也顯示可抑制人的近視（Siatkowski et al.(2004) Arch Ophthalmol, 122(11): 1667-1674）。已知該等拮抗劑對視網膜、視網膜色素上皮、脈絡膜及／或鞏膜具有活性（McBrien et al.(2013) Ophthalmic Physiol Opt, 33: 373-378）。然而，由於擔心治療後的反彈效應以及短期和長期副作用，阿托品的廣泛使用受到了抑制。

由於眼內存在大量屏障，因此將藥物遞送至眼後段係面臨巨大挑戰。此對於局部給藥治療尤其重要，據估計，局部給藥藥物到達眼內組織的比例不到5%（Janoria et al.(2007) Expert Opin Drug Deliv, 4(4): 371-88；Mantelli et al.(2013) Curr Opin Allergy Clin Immunol, 13(5): 563-568）。用於將藥物遞送至眼後段的局部給藥存在的問題包括由於高淚液周轉、無效吸收、鼻淚管引流、角膜上皮的不滲透性、短暫的角膜前部停留時間以及前段酶（anterior segment enzyme）對藥物的代謝所導致的廣泛角膜前部藥物損失（Janoria et al.(2007) Expert Opin Drug Deliv, 4(4): 371-88）。藥物滲入眼內的主要屏障之一是角膜上皮。角膜上皮之結構與血腦屏障相似，頂端表面以下的細胞周圍有緊密連接（tight junction）（Mantelli et al.(2013) Curr Opin Allergy Clin Immunol, 13(5): 563-568）。與血腦屏障相似，角膜上皮中的緊密連接主要構成了病原體及局部給藥藥物進入的屏障（Mantelli et al.(2013) Curr Opin Allergy Clin Immunol, 13(5): 563-568）。能夠克服該些障礙的藥物作為眼部疾病的療法是有利的。

需要用於治療或抑制視覺障礙（特別是眼後段視覺障礙，例如近視）之發展或進展的新療法。

如上所述，乙醯膽鹼受體的拮抗劑（例如阿托品及哌侖西平）在本領域中已知可用於治療及預防近視。此表明視網膜膽鹼系統之過度活躍可能是近視發展的基礎，乙醯膽鹼受體激動劑會增加眼睛生長速度，導致眼軸伸長，從而促進近視的發展。本發明部分基於菸鹼乙醯膽鹼受體的激動劑能夠減少或抑制近視動物模型中的眼軸伸長及屈光偏移這一發現。本發明人已經發現，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在局部施用於個體的眼睛（包括藉由局部給藥）時具有活性。因此，本發明人設想菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可用於治療視覺障礙，特別是眼後段的視覺障礙，例如與包括近視在內的眼睛過度生長（例如眼軸伸長）相關的視覺障礙。

在一態樣中，提供了一種用於治療或抑制個體之視覺障礙之發展或進展的方法，該方法係包含以下、由以下所組成、或基本上由以下所組成：給予個體眼睛菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。在特定實施態樣中，視覺障礙為眼後段的障礙。

在一些實施態樣中，不對該個體施用乙醯膽鹼受體拮抗劑。在一些實施態樣中，不對該個體施用交感神經拮抗劑。在一些實施態樣中，不對該個體施用交感神經激動劑。在特定的實施態樣中，該交感神經激動劑不是多巴胺或其醫藥上可接受的鹽或前藥，及／或該交感神經激動劑不是左旋多巴（levodopa）或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，不對該個體施用α激動劑及／或拮抗劑。

在一些實施態樣中，視覺障礙與眼睛生長異常（特別是眼軸伸長）相關。

在特定實施態樣中，視覺障礙為近視。

在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係選自以下所組成的群組：菸鹼、地棘蛙素（epibatidine）、恩尼克林（encenicline）、伐尼克蘭（varenicline）、琥珀膽鹼、加蘭他敏（galantamine）、卡雷尼克林（carenicline）、奎寧衍生物、3-(6-氯-3-噠嗪基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷（DBO-83）、金雀花鹼、變性毒素-A、二甲基苯基哌嗪鎓（dimethylphenylpiperazinium，DMPP）、4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]硫基}苯酚（SIB-1553A）、利伐尼克蘭（rivanicline）（RJR-2403）、3-甲基-5-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-1,2-噁唑（ABT-418）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]吡啶（A-85380）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]-5-碘吡啶（5-碘-A-85380）、及前述的鹽或前藥。在特定的實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑為菸鹼。

該方法更可涉及施用一種以上的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑，例如二種或三種激動劑。

在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係以一組合物的形式給藥，該組合物包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。

在特定的實施態樣中，該醫藥上可接受的載劑為水性載劑，例如選自以下所組成之群組的水性載劑：鹽水、水、水性緩衝液、包含水及可混溶溶劑（miscible solvent）的水溶液、以及前述的組合。

在一些實施態樣中，組合物之pH在約4至約8的範圍內，特別是在約5至約7的範圍內。

在本發明的特定實施態樣中，將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑局部施用於個體的眼睛。在替代實施態樣中，將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑注射到個體的眼中，例如藉由玻璃體內注射。

在本發明的另一態樣中，提供了一種用於治療或抑制個體之視覺障礙之發展或進展的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑，其中將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑施用於個體的眼睛。在特定實施態樣中，視覺障礙為眼後段的障礙。

在一些實施態樣中，不對該個體施用乙醯膽鹼受體拮抗劑。在進一步的實施態樣中，不對該個體施用交感神經拮抗劑及／或交感神經激動劑。在特定的實施態樣中，交感神經激動劑不是多巴胺或其醫藥上可接受的鹽或前藥，及／或交感神經激動劑不是左旋多巴或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，不對該個體施用α激動劑及／或拮抗劑。

在一些實施態樣中，視覺障礙與眼睛生長異常（特別是眼軸伸長）相關。

在特定實施態樣中，視覺障礙為近視。

在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係選自以下所組成的群組：菸鹼、地棘蛙素、恩尼克林、伐尼克蘭、琥珀膽鹼、加蘭他敏、卡雷尼克林、奎寧衍生物、3-(6-氯-3-噠嗪基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷（DBO-83）、金雀花鹼、變性毒素-A、二甲基苯基哌嗪鎓（DMPP）、4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]硫基}苯酚（SIB-1553A）、利伐尼克蘭（RJR-2403）、3-甲基-5-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-1,2-噁唑（ABT-418）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]吡啶（A-85380）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]-5-碘吡啶（5-碘-A-85380）、及前述的鹽或前藥，尤其為菸鹼。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可為一組合物的形式，該組合物包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。在特定的實施態樣中，該醫藥上可接受的載劑為水性載劑，例如：選自以下所組成之群組的水性載劑：鹽水、水、水性緩衝液、包含水及可混溶溶劑的水溶液、及前述的組合。在此等實施態樣中，組合物之pH可在約4至約8或約5至約7的範圍內。

在一些實施態樣中，將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑局部施用於個體的眼睛。在替代實施態樣中，將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑注射到個體的眼中，例如藉由玻璃體內注射。

在另一態樣中，提供了菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在製備用於治療或抑制個體之視覺障礙之發展或進展的藥物的用途，其中該藥物被配製用於對個體的眼睛給藥。在特定實施態樣中，該視覺障礙為眼後段的障礙。

在一些實施態樣中，該藥物不含乙醯膽鹼受體拮抗劑。該藥物可以另外或替代地不含交感神經拮抗劑及／或交感神經激動劑。在一些實施態樣中，交感神經激動劑不是多巴胺或其醫藥上可接受的鹽或前藥及／或左旋多巴或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，該藥物不含α激動劑及／或拮抗劑。

在一些實施態樣中，視覺障礙與眼睛生長異常（例如眼軸伸長）有關。

在特定實施態樣中，視覺障礙為近視。

在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係選自以下所組成的群組：菸鹼、地棘蛙素、恩尼克林、伐尼克蘭、琥珀膽鹼、加蘭他敏、卡雷尼克林、奎寧衍生物、3-(6-氯-3-噠嗪基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷（DBO-83）、金雀花鹼、變性毒素-A、二甲基苯基哌嗪鎓（DMPP）、4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]硫基}苯酚（SIB-1553A）、利伐尼克蘭（RJR-2403）、3-甲基-5-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-1,2-噁唑（ABT-418）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]吡啶（A-85380）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]-5-碘吡啶（5-碘-A-85380）、及前述的鹽或前藥。

在一些實施態樣中，該藥物更包含醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。在特定的實施態樣中，醫藥上可接受的載劑為水性載劑，例如選自以下所組成之群組的水性載劑：鹽水、水、水性緩衝液、包含水及可混溶溶劑的水溶液、及前述的組合。在一些實施態樣中，藥物之pH在約4至約8或約5至約7的範圍內。

在特定實施態樣中，將該藥物配製成用於對個體的眼睛局部給藥。在替代實施態樣中，將藥物配製成注射到個體的眼中，例如藉由玻璃體內注射給藥。

1. 定義

除非另有定義，否則本文使用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中具有通常知識者所通常理解的含義相同的含義。儘管在本發明的實踐或測試中可以使用類似於或等同於本文所述的任何方法和材料，但是描述了較佳的方法和材料。出於本發明之目的，以下術語定義如下。

本文使用的冠詞「一（a及an）」係指一個或一個以上（即，至少一個）該冠詞之受詞。舉例來說，「一要素」意味著一個要素或一個以上的要素。

「約」是指數量、水平、值、數字、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度相對於參考數量、水平、值、數字、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化多達15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%。

術語「同步給藥（administration concurrently、administering concurrently或administered concurrently等）」是指含有二種或多種活性物質的單一組合物的給藥，或每種活性物質作為單獨組合物及／或藉由單獨途徑在足夠短的時間內同期或同時或依序給藥，使得有效結果等同於當所有此些活性物質作為單一組合物給藥時獲得的結果。「同時（simultaneously）」是指活性藥劑（active agent）基本上同一時間給藥，並且理想地在同一製劑中一起給藥。「同期（contemporaneously）」是指活性藥劑在時間上緊密給藥，例如一種藥劑在另一種藥劑之前或之後約1分鐘至約1天內給藥。任何同期時間都是有用的。然而，通常的情況是，當不是同時給藥時，藥劑將在約1分鐘至約8小時內給藥，較佳在小於約1至約4小時內給藥。當同期給藥時，這些藥劑適宜在個體的相同部位給藥。術語「同一部位（same site）」包括確切的位置，但是可以在約0.5公分至約15公分內，較佳在約0.5至約5公分內。本文所用的術語「分開（separately）」是指以一定間隔施用藥劑，例如以約一天至數週或數月的間隔施用。活性藥劑可以任何順序給藥。本文所用的術語「依序地（sequentially）」是指藥劑按順序給藥，例如以分鐘、小時、天或週的間隔給藥。如果合適，活性藥劑可以規則的重複週期給藥。

術語「藥劑（agent）」包括誘導所需藥理學及／或生理學效果的化合物。該術語更包括本文具體提及的彼等化合物的醫藥上可接受的及藥理學上活性的成分，包括但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、類似物等。當使用上述術語時，應理解其包括活性藥劑本身以及醫藥上可接受的及藥理活性的鹽、酯、醯胺、前藥、代謝物、類似物等。術語「藥劑」不應被狹義地解釋，而是延伸到小分子、蛋白質分子（例如胜肽、多肽及蛋白質）以及包含它們的組合物及遺傳分子（例如RNA、DNA及其模擬物與化學類似物）以及細胞試劑。

本文所用的術語「激動劑（agonist）」及其語法對等詞係指藉由任何機制部分或完全激活另一分子如受體或細胞內介質的作用的分子。在本發明的上下文中，術語「激動劑」係指激活菸鹼乙醯膽鹼受體的直接激動劑分子。術語「直接激動劑」係指藉由與菸鹼乙醯膽鹼受體接觸（例如結合）起作用並刺激或增強該受體活化的激動劑。菸鹼乙醯膽鹼受體的「激動（agonism）」或「激活（activation）」（及其對等詞）可增加受體活性及／或功能，例如：對Na ⁺、K ⁺及／或Ca ²⁺離子之滲透性及對傳遞物質（transmitter）釋放之調節。在特定的實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑為菸鹼乙醯膽鹼受體相對於毒蕈鹼乙醯膽鹼受體的選擇性激動劑。在一些實施態樣中，相對於其他乙醯膽鹼受體（例如毒蕈鹼乙醯膽鹼受體）的激動作用，激動劑表現出大於約2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍或大於約1000倍的菸鹼乙醯膽鹼受體選擇性。

本文所用術語「及／或（and／or）」係指並包括一個或多個相關聯的所列項之任何及所有可能的組合，以及當在替代方案（或）中解釋時組合之缺乏。

本文所用術語「眼軸長度（axial length）」係指從角膜前部到視網膜起點的距離（即，眼球前極與後極之間的距離）。術語「眼軸伸長」係指眼軸長度之增加。眼軸伸長在本文中也可稱為眼軸生長。

本文所用術語「載劑（carrier）」係指固體或液體稀釋劑，尤其是液體稀釋劑。「醫藥上可接受的載劑（pharmaceutically acceptable carrier）」係指由並非在生物學上或其他方面不合要求的材料所組成的醫藥載體（pharmaceutical vehicle），即，該材料可以與所選擇的活性藥劑一起施用於個體而不引起任何或實質上的不良反應。載劑可以包括賦形劑和其他添加劑，例如：稀釋劑、洗滌劑、著色劑、潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、防腐劑等。在特定的實施態樣中，載劑為水性載劑。本文所用術語「水性載劑（aqueous carrier）」係指液體水性稀釋劑，其中水性載劑包括但不限於水、鹽水、水性緩衝液以及包含水溶性或水混溶性添加劑（例如葡萄糖或甘油）的水溶液。水性載劑也可為水包油乳液的形式。

在整個說明書及後附的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含（comprise及諸如comprises及comprising等變體）」將被理解為意指包括所陳述的整數或步驟、或是整數或步驟的群組，而不排除任何其他整數或步驟、或是整數或步驟的群組。因此，術語「包含」等的使用表示所列出的整數是必需的或強制的，但是其他整數是可選的並且可以存在或不存在。「由…組成（consisting of）」係指包括並限於在短語「由…組成」之後的任何內容。因此，短語「由…組成」表示所列要素是必需的或強制性的，並且可能不存在其他要素。「基本上由…組成（consisting essentially of）」係指包括在該短語之後列出的任何要素，並且限於不干擾或有助於在本揭露中針對所列要素指定的活性或作用的其他要素。因此，短語「基本上由…組成」表示所列要素是必需的或強制性的，但其他要素是可選的，可能存在也可能不存在，此取決於它們是否影響所列要素之活性或作用。

本文所用術語「障礙（disorder）」係指身體作為一個整體或其一部分的物理狀態及／或功能的異常。障礙可能由例如遺傳因素、環境因素、疾病或外傷等引起。

本文所用短語「抑制…的發展（inhibit the development of）」係指增加個體對發展疾病、障礙或病症（例如近視）的抵抗性或換言之降低個體發展疾病、障礙或病症之可能性的預防性治療，以及在疾病、障礙或病症已經開始之後進行的、旨在減輕或完全消除它或防止它變得更糟的治療。該短語在其範圍內更包括防止可能易患該疾病、障礙或病症但尚未被診斷出的個體發生該疾病、障礙或病症。短語「抑制…的進展（inhibit the progression of）」係指防止疾病、障礙或病症惡化或進一步發展的治療。

本文中可互換使用的術語「患者」及「個體」係指需要對其進行治療或預防的任何個體，特別是脊椎動物個體，甚至更特別是哺乳動物個體。落入本發明範圍內的合適的脊椎動物包括但不限於脊索動物亞門的任何成員，包括靈長類動物（例如人、猴及猿，且包括：猴物種，例如來自獼猴屬（諸如食蟹獼猴（Macaca fascicularis）之石蟹獼猴（cynomolgus monkeys）及／或恆河猴（普通獼猴））及狒狒屬（豚尾狒狒（Papio ursinus）、以及狨（來自真狨屬的物種）、松鼠猴（來自松鼠猴屬的品種）及獠狨（來自檉柳猴屬的物種）；以及，猿物種，例如黑猩猩（黑猩猩屬））、齧齒動物（例如小鼠、大鼠、天竺鼠）、兔類動物（例如兔、野兔）、牛族動物（例如家牛）、綿羊族動物（例如綿羊）、山羊族動物（例如山羊）、豬族動物（例如豬）、馬族動物（例如馬）、犬族動物（例如狗）、貓科動物（例如貓）、鳥類（例如雞、火雞、鴨、鵝、伴侶鳥（如金絲雀、虎皮鸚鵡等））、海洋哺乳動物（如海豚、鯨）、爬行動物（例如蛇、蛙、蜥蜴等）以及魚類。在具體實施態樣中，個體為需要治療或抑制視覺障礙（例如近視）的進展或發展的靈長類動物（例如人）。在特定實施態樣中，個體為人。在一些實施態樣中，個體為人類兒童或年輕成人，例如，從大約2歲到20歲。然而，應當理解，術語「患者」或「個體」並不意味著存在症狀。

本文所用術語「後段（posterior segment）」是指眼睛的後段，其包括前玻璃體膜及其後的所有光學結構，包括玻璃體液、視網膜、視網膜色素上皮、脈絡膜、視神經及鞏膜後部。因此，當用於視覺障礙時，該術語指眼睛後部結構的障礙，例如視網膜、後鞏膜、脈絡膜或視網膜色素上皮障礙。在特定實施態樣中，後段障礙為視網膜性障礙（即，視網膜之障礙）。

術語「減輕（reduce）」、「抑制（inhibit）」、「防止（prevent）」及語法等同詞在用來指第一樣品中的物質及／或現象相對於第二樣品的水平時，意味著第一樣品中的物質及／或現象的量低於第二樣品中的物質及／或現象的量，所低於的量為使用任何此領域可接受的統計分析方法具有統計學意義的任何量。當該些術語用於指化合物之作用時，第一樣品可為存在該化合物的樣品，第二樣品可為不存在該化合物的對比樣品。在一實施態樣中，可以主觀地確定減輕程度，例如當患者提及他們對疾病症狀的主觀感知（例如視力模糊或受損等）時。在另一實施態樣中，可以客觀地確定所述減輕程度，例如當所測試的視敏度與患者的較早測試相比被改善時，或者眼軸長度保持不變或減小時。在另一實施態樣中，第一樣品中的物質及／或現象的量比第二樣品中相同物質及／或現象的量低至少10%。在另一實施態樣中，第一樣品中的物質及／或現象的量比第二樣品中相同物質及／或現象的量低至少25%。在又一實施態樣中，第一樣品中的物質及／或現象的量比第二樣品中的相同物質及／或現象的量低至少50%。在另一實施態樣中，第一樣品中的物質及／或現象的量比第二樣品中相同物質及／或現象的量低至少75%。在又一實施態樣中，第一樣品中的物質及／或現象的量比第二樣品中的相同物質及／或現象的量低至少90%。

本文所用術語「鹽（salts）」及「前藥（prodrugs）」包括在施用於接受者時能夠（直接或間接）提供本發明的藥劑或複合物的任何醫藥上可接受的鹽、酯、水合物或任何其他化合物。術語「醫藥上可接受的鹽（pharmaceutically acceptable salts）」無限制地指所揭露的複合物或藥劑的組分的衍生物，其中母體化合物藉由將現有的酸或鹼部分轉化為其鹽形式（例如藉由使遊離鹼基團與合適的有機酸反應）而被修飾。醫藥上可接受的鹽的例子包括但不限於：鹼性殘基（例如胺）的礦物或有機酸鹽、酸性殘基（例如羧酸）的鹼或有機鹽等。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽（glucoheptonate）、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate）、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽等。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本發明的醫藥上可接受的鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽。醫藥上可接受的鹽可藉由常規化學方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使該些化合物的遊離酸或鹼形式與化學計量之量的合適的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中反應來製備；通常，較佳在諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水性介質中反應來製備。合適的鹽類列表可見於例如：Remington (1985) Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 17th edition；Stahl and Wermuth (2002) Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH；以及，Berge et al.(1977) Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19，其全文皆各自以引用方式併入本文中。

本文提供的化合物的「藥理學上可接受的（pharmacologically acceptable）」鹽為並非在生物學上或其他方面不合乎要求的鹽。

本文所用短語「視覺障礙（visual disorder）」係指改變個體視覺的病症。在特定實施態樣中，此類病症與「視敏度（visual acuity）」的降低相關聯，「視敏度」降低通常與視覺敏銳度或清晰度的下降或減弱相關聯。因此，「視敏度」的下降通常係指形態視覺（form vision）的銳度或清晰度的任何可測量的下降或減弱，此取決於眼睛內視網膜焦點的銳度及大腦解釋能力的靈敏度。在某些實施態樣中，視敏度係指斯奈倫視敏度（Snellen acuity）（例如20／20）。視覺障礙可為疾病、障礙或病症。

除非另有特別說明，否則本文所述的每個實施態樣應比照適用於每個實施態樣。 2. 縮寫

本申請通篇使用以下縮寫: nAChR＝菸鹼乙醯膽鹼受體 mAChR＝毒蕈鹼乙醯膽鹼受體 FDM＝形覺剝奪性近視 mM＝毫莫耳濃度 3. 菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑

本發明人已經確定菸鹼乙醯膽鹼受體的激動劑可用於治療或抑制個體的視覺障礙之發展或進展，特別是其中視覺障礙是眼後段的障礙，包括近視。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可為任何能激動一種或多種菸鹼乙醯膽鹼受體及其亞型（例如：α7、α4β7、α3β4、α4β2、α1β1δε及α1β1δγ菸鹼乙醯膽鹼受體（nAChR））的化合物。合適的化合物包括小分子、蛋白質分子（例如胜肽、多肽及蛋白質）以及遺傳分子（例如RNA、DNA及其模擬物和化學類似物）以及細胞試劑。在特定實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑為小分子。

示例性的nAChR激動劑包括但不限於菸鹼、地棘蛙素、恩尼克林、伐尼克蘭、琥珀膽鹼、加蘭他敏、卡雷尼克林、奎寧衍生物（例如闡述於Leonik et al.(2007) Bioorg Med Chem Lett, 17(6): 1520-1522）、N-(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲醯胺（PNU-282987）、奎寧醯胺、奎寧胺基甲酸酯（quinuclidine carbamate）及奎寧醚（例如闡述於Annadurai et al.(2016) Med Chem, 12(6): 574-584）、3-(6-氯-3-噠嗪基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷（DBO-83）、金雀花鹼、變性毒素-A、二甲基苯基哌嗪鎓（DMPP）、4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]硫基}苯酚（SIB-1553A）、利伐尼克蘭（RJR-2403）、3-甲基-5-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-1,2-噁唑（ABT-418）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷基甲氧基]吡啶（A-85380）、3-[(2S)-2-氮雜環丁烷基甲氧基]-5-碘代吡啶（5-碘-A-85380）、3-(2,4-二甲氧基亞苄基)新菸鹼（GTS-21）及其鹽或前藥。在特定的實施態樣中，nAChR激動劑為菸鹼或其鹽或前藥，特別是菸鹼。

雖然不希望受理論束縛，但有人提出，因為眼前段缺乏nAChR，使用nAChR激動劑可避免潛在的靶外效應，該些靶外效應可能與使用mAChR激動劑及非選擇性乙醯膽鹼受體激動劑有關。與nAChR不同，已知mAChR存在於眼前段中（Nietgen et al.(1999) Eye (Lond), 13: 285-300）。

在一些實施態樣中，乙醯膽鹼受體激動劑可為衍生物的形式，例如其醫藥上可接受的鹽及／或溶劑化物、或其前藥。在一些實施態樣中，乙醯膽鹼受體激動劑為水合物的形式。熟習此項技術者熟知菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的合適鹽及前藥。例如，合適的伐尼克蘭前藥包括於US 10,954,250 B2中闡述的彼等，合適的加蘭他敏前藥包括[(1S,12S,14R)-9-甲氧基-4-甲基-11-氧雜-4-氮雜四環[8.6.1.0 ^1,12.0 ^6,17]十七烷-6(17),7,9,15-四烯-14-基]苯甲酸酯（Gln-1062或Memogain®）。

熟習此項技術者將能夠在本領域之通常知識的基礎上使用常規技術容易地合成菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑，或者將能夠從商業來源獲得激動劑，例如從Sigma Aldrich Co. LLC獲得。舉例言之，菸鹼或菸鹼二酒石酸鹽（nicotine ditartrate）形式的菸鹼可從多種來源商購（例如Sigma Aldrich Co. LLC），並且合成途徑可在例如EP 2487172 A1中獲得，其全部內容以引用方式併入本文中。

熟習此項技術者將很清楚用於測定菸鹼乙醯膽鹼受體的激動及／或激活的合適測定法。舉例言之，結合可藉由使表達菸鹼乙醯膽鹼受體的細胞與化合物接觸並篩選抑制菸鹼乙醯膽鹼受體的配體（例如乙醯膽鹼）結合來評估（例如配體結合試驗）。激動劑活性可藉由篩選下游細胞標靶或產物的活性、存在或表達（例如鈣、鉀或鈉水平，銣離子外排，或穀胺酸、γ-胺基丁酸及多巴胺水平等）來評估。可利用包括但不限於表面電漿共振、生物發光共振能量轉移、化學發光、發光近接分析（luminescent proximity assay）、免疫螢光、西方墨點法、免疫沉澱、免疫染色、閃爍近接分析（scintillation proximity assay）或電生理學等技術來檢測此類活性、存在或表達。也可使用市售試劑盒及／或產品，例如：nAChR (α4/β2)人離子通道結合（激動劑放射性配體）分析法（目錄編號3029；Eurofins DiscoveRx Corporation，美國加州弗裡蒙特）或Fluo-4 NW鈣測定試劑盒（目錄編號F36206，ThermoFisher Scientific Inc.，美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆）。 4. 組合物

根據本發明，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可用於治療或抑制個體的視覺障礙之發展或進展的組合物和方法中，特別是其中視覺障礙是眼後段的障礙。因此，在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可以醫藥組合物的形式施用於個體，其中該組合物係包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑、由菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組成、或基本由菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組成。

在特定的實施態樣中，該組合物不含乙醯膽鹼受體拮抗劑。在一些實施態樣中，該組合物不含交感神經拮抗劑（如WO 2009077736 A2中所述）。在一些實施態樣中，該組合物不含交感神經激動劑（如WO 2009077736 A2中所述）。在此等實施態樣中，交感神經激動劑可以不是多巴胺或其醫藥上可接受的鹽或前藥，及／或交感神經激動劑可以不是左旋多巴或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，該組合物不含α-受體阻斷劑（包括達哌唑（dapiprazole）或莫西塞利（thymoxamine））、β-阻斷劑、溴莫尼定（brimonidine）及／或愛必定（iopidine）（阿拉可樂定（apraclonidine））。在一些實施態樣中，該組合物不包含調節眼生長（特別是眼軸長度）的第二藥劑。

在特定實施態樣中，該組合物不含α激動劑及／或拮抗劑（如WO 2020252057 A1中所述）。

組合物中菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的量可取決於所治療的視覺障礙、個體特徵（例如體重及年齡）以及給藥途徑。在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在組合物中的量為組合物的約0.00001%至約60%重量／體積（w/v）、約0.0001%至約50% w/v、約0.001%至約40% w/v、約0.01%至約35% w/v、約0.02%至約30% w/v、約0.03% w/v至約25% w/v、約0.04%至約20% w/v、約0.05%至約15% w/v、約0.06%至約10% w/v、約0.065%至約9% w/v、約0.07%至約8% w/v、約0.075%至約7% w/v、約0.08%至約6% w/v、約0.085%至約5% w/v、約0.09%至約4% w/v、約0.095%至約3% w/v、約0.1%至約2% w/v或約0.105%至約1% w/v（以及其間的所有整數）；特別是組合物的約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1% w/v。

如熟習此項技術者所理解的，醫藥上可接受的載劑或稀釋劑的選擇將取決於給藥途徑和待治療病症及個體的性質。特定的載劑或遞送系統及給藥途徑可由熟習此項技術者容易地確定。應仔細選擇載劑或遞送系統及給藥途徑，以確保激動劑的活性在製劑的製備過程中不被耗盡，並且激動劑能夠完好地到達作用位點。本發明的醫藥組合物可以藉由多種途徑施用於個體的眼睛，包括但不限於局部（例如以滴眼劑或凝膠的形式）或玻璃體內、結膜下、前房內、鞏膜內、角膜內或視網膜下注射；尤其是局部或玻璃體內、鞏膜內或角膜內注射。在一些實施態樣中，本發明的組合物藉由脈絡膜上腔注射或藉由微針注射給藥，例如藉由鞏膜內或角膜內給藥。進一步考慮以眼內貯庫（intraocular depot）或植入物的形式給藥。

合適的醫藥上可接受的載劑包括但不限於，水性載劑、油、脂肪酸、諸如全氟化碳或氟化液體載劑的矽氧烷液體載劑（例如美國專利6,458,376 B1中所述）及其組合。

在一些實施態樣中，組合物包含油。合適的油包括但不限於杏仁油；蓖麻油；礦物油；橄欖油；落花生油（peanut oil）；椰子油；大豆油；玉米油；茴香油；丁香油；肉桂油（cassia oil）；桂皮油（cinnamon oil）；花生油（arachis oil）；玉蜀黍油（maize oil）；香菜油；迷迭香油；薄荷油；桉樹油；諸如菜籽油、棉籽油、亞麻籽油、紅花油、芝麻油或向日葵油等種子油；矽油；或前述的組合。在一些實施態樣中，油可以水包油乳液的形式包含在組合物中，任選地與表面活性劑及水性載劑一起。油可以占組合物的約0.1%至約20% w/v的量存在。

在一些實施態樣中，載劑是水性載劑。水性載劑較佳為醫藥上可接受的水性載劑。可以使用此項技術中熟知的多種醫藥上可接受的水性載劑。例如，水性載劑可選自但不限於鹽水、水、水性緩衝液、包含水及可混溶溶劑的水溶液、及前述的組合。在一些實施態樣中，水性載劑是鹽水。當使用鹽水時，其對於給藥點（如眼睛）較佳為等張的。例如，在一些實施態樣中，鹽水包含約0.15至約8% w/v的氯化鈉；較佳是約0.18%至約7% w/v、約0.22%至約5% w/v或約0.45%至約3% w/v的氯化鈉；更佳是約0.5至約2% w/v或約0.65%至約1.5% w/v的氯化鈉；最佳是約0.9% w/v氯化鈉。

在水性載劑不是等張的一些實施態樣中（例如水），組合物可以含有張力劑。可以使用此項技術中熟知的任何醫藥上可接受的張力劑。合適的張力劑包括但不限於硼酸、磷酸鈉緩衝液、氯化鈉、葡萄糖、海藻糖、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、聚丙二醇、甘油、甘露醇、或前述的鹽或組合。張力劑可以在組合物中以提供與給藥點（例如眼睛）的等張力的量存在，例如在0.02至約15% w/v的範圍內。

在一些實施態樣中，載劑是緩衝液，其中緩衝液維持約4至約8、約5至約7、或約5.0、5.5、6.0、6.5或7.0的pH值。合適的緩衝劑包括但不限於乙酸、檸檬酸、焦亞硫酸鈉、組胺酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硼酸、硼砂、鹼金屬磷酸鹽、磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑、或前述的組合。緩衝劑在組合物中的存在量可以適於維持所需的pH值。

在一些實施態樣中，組合物的pH值在約4至約8（以及其間的所有整數）的範圍內，或約5至約7；或約5.0、5.5、6.0、6.5或7.0。

在一些實施態樣中，組合物更包含抗氧化劑。抗氧化劑可為減緩、抑制或防止組合物任何組分（特別是菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑）氧化的任何化合物。合適的抗氧化劑可以包括但不限於抗壞血酸或維生素C、酚酸、山梨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、亞硝酸鈉、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、α-硫代甘油、異抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、檸檬酸、生育酚或維生素E、生育酚乙酸酯、二丁基羥基甲苯、大豆卵磷脂、巰基乙酸鈉、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、尿酸、褪黑激素、硫脲、或前述的鹽或組合。在一些實施態樣中，抗氧化劑是抗壞血酸或其鹽。

抗氧化劑可以適合於基本上減緩、抑制或防止組合物的任何組分（特別是菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑）氧化的量存在。例如，抗氧化劑可係以組合物的約0.01%至約10% w/v、約0.01%至約5% w/v、約0.03%至約4% w/v、約0.05%至約3% w/v、約0.07%至約2% w/v、約0.09%至約1% w/v或約0.1%至約0.5% w/v的量存在；尤其是占組合物的約0.1% w/v的量。

該組合物更可以包含表面活性劑。可以使用此項技術中熟知的多種醫藥上可接受的表面活性劑。示例性表面活性劑包括但不限於以下種類的表面活性劑：醇類；氧化胺；嵌段聚合物；羧基化醇或烷基酚乙氧基化物；羧酸／脂肪酸；乙氧基化芳基苯酚；乙氧基化脂肪酯、油、脂肪胺或脂肪醇（例如鯨蠟醇）；脂肪酯；脂肪酸甲酯乙氧基化物；甘油酯（例如單硬脂酸甘油酯）；乙二醇酯；羊毛脂基衍生物；卵磷脂或其衍生物；木質素或其衍生物；甲酯；單酸甘油酯或其衍生物；聚乙二醇；聚丙二醇；烷基酚聚乙二醇；烷基硫醇聚乙二醇；聚丙二醇乙氧基化物；聚乙二醇醚（例如聚西托醇1000（Cetomacrogol 1000））；聚合表面活性劑；丙氧基化及／或乙氧基化脂肪酸、醇或烷基酚；蛋白質基表面活性劑；肌胺酸衍生物；脫水山梨醇衍生物（例如聚山梨醇酯）；山梨醇酯；山梨醇聚乙二醇醚的酯；脂肪酸烷基醇醯胺；N-烷基多羥基脂肪酸醯胺；N-烷氧基聚羥基脂肪酸醯胺（ N-alkoxypolyhydroxy fatty acid amide）；烷基聚糖苷；四級銨化合物（例如氯化苄烷銨）；環糊精（例如α-、β-或γ-環糊精）；蔗糖或葡萄糖酯或其衍生物；磺基琥珀酸鹽（例如磺基琥珀酸二辛酯鈉）；或前述的組合。在不希望受理論束縛下，表面活性劑的存在可用於用油乳化水性載劑（如果水性載劑及油包含在組合物中），並且可增強活性成分（例如菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑）透過角膜上皮的滲透。表面活性劑可以占組合物的約0.1%至約30% w/v的量存在。

在一些實施態樣中，組合物更包含流變改質劑（rheology modifier）。流變改質劑可用於改變組合物的表面張力及流動性，且於局部施用時也可有助於組合物在眼表面的停留時間。合適的流變改質劑是此項技術中熟知的。例如，流變改質劑可以選自但不限於透明質酸、幾丁聚醣、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基瓜爾膠、丙烯酸酯（例如卡波姆聚合物（Carbopol polymer））、泊洛沙姆（poloxamer）、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、羧甲基纖維素、藻酸鹽、澱粉（來自大米、玉米、馬鈴薯或小麥）、角叉菜膠、蒟蒻、蘆薈凝膠、瓊脂糖、果膠、黃蓍膠、卡德蘭膠（curdlan gum）、結冷膠、硬葡聚糖（scleroglucan）、及前述的衍生物及組合。流變改質劑的存在量應足以獲得所需的組合物黏度。流變改質劑可係以占組合物的約0.5%至約5% w/v的量存在。

該組合物更可以包含防腐劑。舉例言之，如果組合物被配製成以多單位劑量形式局部給藥，則防腐劑可特別用於防止來自同一容器的多次使用的組合物中的微生物污染。合適的防腐劑包括此項技術中常規使用的防止組合物中微生物污染的任何醫藥上可接受的防腐劑。非限制性之例子包括過硼酸鈉、穩定的氧氯錯合物（stabilized oxychloro complex）、聚四級銨-1、苯汞酸、氯化苄烷銨（benzalkonium chloride）、氯丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、洛赫西定（chlorhexidine）、十二烷基二甲基苄基溴化銨（benzododecinium bromide）、西曲氯銨（cetrimonium chloride）、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、聚氯化四級銨（polyquaternium ammonium chloride）、聚胺基丙基雙胍、過氧化氫、苯甲酸、酚酸、山梨酸、苯甲醇、或前述的鹽或組合。防腐劑的存在量應能提供足夠的防腐活性。例如，防腐劑的存在量可為組合物的約0.001%至約1% w/v。

可能需要增加組合物對眼睛的滲透。因此，在一些實施態樣中，本發明的組合物可以進一步包含滲透增強劑。合適的滲透增強劑包括但不限於：二甲基亞碸（DMSO）；環糊精（例如α-、β-或γ-環糊精）；EDTA；十甲烯胺（decamethonium）；甘膽酸鹽（glycocholate）；膽酸鹽；皂素；夫西地酸（fusidate）；牛膽酸鹽；聚乙二醇醚；聚山梨醇酯；或前述的鹽、衍生物或組合。在一些實施態樣中，滲透增強劑是二甲基亞碸。其他滲透增強劑包括奈米顆粒、微乳液、脂質體或膠束，其在一些實施態樣中係包封一種或多種組合物的組分（包括菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑）。滲透增強劑的存在量應促進菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑透過角膜上皮。例如，滲透增強劑可以占組合物的約0.1%至約30% w/v的量存在。

在特定的實施態樣中，滲透增強劑為膠束。合適的膠束包括但不限於Triton X-100膠束；表面活性劑奈米膠束，例如由十二烷基硫酸鈉、十二烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、正十二烷基四(環氧乙烷)、維生素E TGPS、辛氧醇-40及／或二辛醯磷脂醯膽鹼形成的奈米膠束；聚合膠束，例如由下列形成的膠束：聚(己內酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚環氧丙烷、聚(β-苄基-1-天冬胺酸酯)、甲氧基聚(乙二醇)-己基取代的聚(丙交酯)、Pluronic F127聚(氧乙烯)／聚(氧丙烯)／聚(氧乙烯)、F 68、F127、聚(羥乙基天冬醯胺)-聚乙二醇-十六胺、聚乙二醇40硬脂酸酯、N-異丙基丙烯醯胺與乙烯基吡咯烷酮及丙烯酸交聯有N,N’-亞甲基雙丙烯醯胺、Pluronic F127及幾丁聚醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚環氧乙烷、N-鄰苯二甲醯羧甲基幾丁聚醣、聚(丙烯酸2-乙基己酯)-b-聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸第三丁酯)-b-聚(2-乙烯基吡啶)、聚(環氧乙烷)-b-聚己內酯、聚(ε-己內酯)-b-聚(乙二醇)-b-聚(ε-己內酯)、聚(ε-己內酯)-b-聚(甲基丙烯酸)、聚(乙二醇)-b-聚(ε-己內酯-co-三亞甲基碳酸酯)、聚(天冬胺酸)-b-聚丙交酯、聚(乙二醇)-嵌段-聚(天冬胺酸-醯肼)、聚(N-異丙基丙烯醯胺-co-甲基丙烯酸)-g-聚(D,L-丙交酯)及／或硬脂酸接枝的幾丁聚醣寡糖。在特定實施態樣中，膠束將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑包封在組合物中。在一些實施態樣中，膠束包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。進一步的示例性膠束係描述於：Mandal et al.(2017) J Control Release, 248: 96-116，其全文以引用方式併入本文中。

在一些實施態樣中，滲透增強劑為脂質體。合適的脂質體包括但不限於由二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（例如卵磷脂醯膽鹼）製備的脂質體，以及描述於以下的脂質體：Benita et al.(1984) J Microencapsul, 1(3): 203-216；Rathod and Deshpande (2010) indian J Pharm, 72(2): 155-160；Muneer et al.(2017) J Nanomed Nanotechnol, 8:3；以及，Agarwal et al.(2016) Drug Delivery, 4: 1075-1091，其全文以引用方式併入本文中。

該組合物更可以進一步包含螯合劑。合適的螯合劑包括但不限於胺基羧酸或其鹽，例如：EDTA、腈基三乙酸、腈基三丙酸、二乙烯三胺五乙酸、2-羥乙基-乙二胺-三乙酸、1,6-二胺基-六亞甲基-四乙酸、1,2-二胺基-環己烷四乙酸、 O,O′-雙(2-胺基乙基)-乙二醇-四乙酸、1,3-二胺基丙烷-四乙酸、 N,N-雙(2-羥基苄基)乙二胺- N,N-二乙酸、乙二胺- N,N’-二乙酸、乙二胺- N,N’-二丙酸、三亞乙基四胺六乙酸、7,19,30-三氧雜-1,4,10,13,16,22,27,33-八氮雜雙環[11,11,11]三十五烷（O-bis-tren）、乙二胺-N,N’-雙(亞甲基膦酸)、亞胺基二乙酸、N,N-雙(2-羥乙基)甘胺酸（DHEG）、1,3-二胺基-2-羥基丙烷-四乙酸、1,2-二胺基丙烷-四乙酸、乙二胺-四(亞甲基膦酸)、 N-(2-羥乙基)亞胺基二乙酸、或前述的組合或鹽；特別是EDTA的醫藥上可接受的鹽或混合鹽（例如：二鈉、三鈉、四鈉、二鉀、三鉀、鋰、二鋰、銨、二銨、鈣或鈣二鈉）；最特別是二鈉EDTA。螯合劑的存在量可為組合物的約0.01%至約1% w/v。

本發明的組合物更可包含通常存在於局部或可注射眼用製劑中的任何其他醫藥上可接受的賦形劑。舉例言之，該組合物可以進一步包含醇（例如異丙醇、苯甲醇、鯨蠟醇或乙醇）、潤滑劑（例如葡萄糖、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇或其衍生物）、多糖（例如幾丁聚醣、幾丁質、皮膚素、透明質酸鹽、肝素、軟骨素、環糊精或其衍生物）、或前述的組合。

本發明更預期以眼內貯庫或植入物的形式給藥（例如：描述於以下的貯庫：Kaiser et al.(2007) Surv Ophthalmol, 52 (Suppl 1): S62-69；或是描述於以下的植入物：Kumari et al.(2010) J Adv Pharm Technol Res, 1(3): 291-296）。

雖然菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可為給予個體的唯一活性成分，但與激動劑同時給予其他活性成分也在本發明的範圍內。例如，在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可以與一種或多種多巴胺受體激動劑（包括多巴胺及／或左旋多巴）、γ-胺基丁酸（GABA）受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑、視黃酸、一氧化氮源（例如L-精胺酸）或一氧化氮合成酶抑制劑同時給藥。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑也可以與一種或多種毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑或非選擇性乙醯膽鹼受體激動劑同時給藥。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可以在其他活性成分之後在治療上使用，或者可以與其他活性成分一起在治療上使用。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可與其他活性成分分開、同時或依序給藥或應用。

因此，在本發明的另一實施態樣中，本發明的組合物更包含多巴胺受體激動劑。多巴胺受體激動劑可以對任何多巴胺受體亞型具有激動劑活性，包括但不限於來自D1類（D1及D5受體）及D2類（D2、D3及D4受體）受體家族的任何受體亞型，以及多巴胺受體異二聚體。合適的多巴胺受體激動劑包括但不限於多巴胺、昆皮羅（quinpirole）、阿朴嗎啡（apomorphine）、羅匹尼羅（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）、替帕咪匹（dexpramipexole）、吡貝地爾（piribedil）、羅替戈汀（rotigotine）、溴隱亭（bromocriptine）、麥角乙脲（lisuride）、卡麥角林（cabergoline）、2-胺基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫萘（ADTN）、培高利特（pergolide）、卡列多巴（calidopa）、二氫西定（dihydrexidine）、達惡賽（doxathrine）、聚丙烯阿朴嗎啡（propylnorapomorphine）、喹高利特（quinagolide）、羅克吲哚（roxindole）、蘇馬尼羅（sumanirole）、非諾多泮（fenoldopam）、麥角柯寧鹼（ergocornine）、1-苯基-2,3,4,5-四氫-(1H)-3-苯並嗪-7,8-二醇（也稱為SKF-38393）、2-(N-苯乙基-N-丙基)胺基-5-羥基四氫萘（PPHT；也稱為N-0434）、二氫麥角胺、(1R,3S)-1-(胺基甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-異苯並吡喃-5,6-二醇（也稱為A-68930）、卡莫昔羅（carmoxirole）、或前述的鹽或組合。在一些實施態樣中，多巴胺受體激動劑為酒石酸二氫麥角胺、2-(N-苯乙基-N-丙基)胺基-5-羥基四氫化萘鹽酸鹽或(1R,3S)-1-(胺基甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-異苯並吡喃-5,6-二醇鹽酸鹽。在一些實施態樣中，本發明的組合物更包含多巴胺及／或左旋多巴或其醫藥上可接受的鹽。

組合物中多巴胺受體激動劑的量可取決於所治療的疾病及給藥途徑。在一些實施態樣中，組合物中多巴胺受體激動劑的量為組合物的約0.01%至約20% w/v（以及其間的所有整數）。

在一些實施態樣中，本發明的組合物更包含GABA受體拮抗劑。GABA受體拮抗劑可對任何GABA受體亞型具有拮抗活性，包括但不限於GABA _A、GABA _B及／或GABA _A-rho（原為GABA _C）受體。合適的GABA受體拮抗劑包括但不限於比枯枯靈鹼（bicuculline）、福瑪珍（flumazenil）、卡巴林（gabazine）、伸苯四唑（phenylenetetrazol）、(1,2,5,6-四氫吡啶-4-基)甲基次膦酸（TPMPA）、(3-胺基丙基)(環己基甲基)次膦酸（也稱為CGP-46381）、4-咪唑乙酸、印度防己毒素（picrotoxin）、六氫吡啶-4-基次膦酸（piperidin-4-ylphosphinic acid，PPA）、六氫吡啶-4-基硒酸（piperidin-4-ylseleninic acid，SEPI）、3-胺丙基-N-丁基次膦酸（也稱為CGP-36742）、(六氫吡啶-4-基)甲基次膦酸（P4MPA）、或前述的鹽或組合。

組合物中GABA受體拮抗劑的量可能取決於所治療的疾病及給藥途徑。在一些實施態樣中，組合物中GABA受體拮抗劑的量為組合物的約0.01%至約20% w/v（以及其間的所有整數）。

在一些實施態樣中，該組合物更包含血清素受體拮抗劑，該血清素受體拮抗劑可以包括但不限於塞浦西他啶（cyproheptadine）、美西麥角（methysergide）、喹硫平（quetiapine）、酮色林（ketanserin）、利培酮（risperidone）、曲唑酮（trazodone）、多拉司瓊（dolasetron）、格拉司瓊（granisetron）、安坦息吐（ondansetron）、帕洛諾司瓊（palonosetron）、托烷司瓊（tropisetron）、阿洛司瓊（alosetron）、西蘭司瓊（cilansetron）、米氮平（mirtazapine）、氯丙嗪（chlorpromazine）、甲麥角林（metergoline）、米塞林（mianserin）、米氮平（mirtazapine）、奧昔托隆（oxetorone）、苯噻啶（pizotifen）、心得安（propranolol）、利坦色林（ritanserin）、螺哌隆（spiperone）、或前述的鹽或組合。

在一些實施態樣中，組合物更包含一氧化氮合成酶抑制劑，其代表性例子包括但不限於L- N ^G -硝基精胺酸甲酯、 N ^G -甲基-L-精胺酸（替拉精胺酸（tilarginine））、 N ⁵ -(1-亞胺基乙基)-L-鳥胺酸、L- N ^G -丙基-L-精胺酸、L- N ^G -硝基精胺酸、 N ^G -胺基-L-精胺酸、 N ^G,N ^G -二甲基-L-精胺酸、L- N ⁶ -(1-亞胺基乙基)離胺酸、L-硫瓜胺酸（L-thiocitrulline）、S-甲基-L-硫瓜胺酸、精胺（agmatine）、L-刀豆胺酸、L- N ⁵ -(1-亞胺基丁基)鳥胺酸、 N ⁵ -(1-亞胺基-3-丁烯基)-L-鳥胺酸、N-(3-(胺基甲基)苄基)乙脒、7-硝基吲唑、7-溴硝基吲唑、1-(2-三氟甲基苯基)咪唑、2-亞胺基-4-甲基哌啶、胺胍、S-(2-胺基乙基)異硫脲、S,S'-(1,3-伸苯基-雙(1,2-乙烷二基))雙-異硫脲、S,S'-(1,4-伸苯基-雙(1,2-乙烷二基))雙-異硫脲、α-胍基穀胺酸、及前述的鹽及組合。

在一些實施態樣中，該組合物更包含毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑（mAChR）。合適的mAChR激動劑包括但不限於毒蕈鹼、毛果芸香鹼、甲基膽鹼（methacholine）、脲酯膽鹼（bethanechol）、西維美林、(2S)-2-乙基-8-甲基-1-噻-4,8-二氮雜螺[4,5]癸-3-酮（NGX267）、4-[N-(3-氯苯基)胺甲醯氧基]-2-丁炔基-三甲基氯化銨（McN-A-343）、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-(6-氯吡嗪基)馬來酸酯（L-689,660）、呫諾美林、5-炔丙氧羰基-1,4,5,6-四氫嘧啶（CDD-0097）、4-正丁基-1-(4-(2-甲基苯基)-4-氧代-1-丁基)-哌啶（AC-42）、檳榔鹼、1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（77-LH-28-1）、奈拉西坦（nebracetam）、米拉美林（milameline）、左乙拉西坦（levetiracetam）、4-[[2-[(2-甲基苯甲醯基)胺基]乙基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯（VU0357017）、(2S,2′R,3′S,5′R)-1-甲基-2-(2-甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基)吡咯烷3-亞碸甲基碘、苯基炔丙氧基-1,2,5-噻二唑-奎寧（NNC 11-1314）、(3S)-1,4-雙-(3-[(3-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基)-1,2,5-噻二唑-4-基氧基]-1-丙炔-1-基)苯、2-L-(+)-酒石酸酯（NNC 11-1607）、(3S)-1,3-雙-(3-[(3-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基)-1,2,5-噻二唑-4-基氧基]-1-丙炔-1-基)苯、2-L-(+)酒石酸酯（NNC 11-1585）、3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶（戊硫基-TZTP）、檳榔鹼炔丙基酯、5-甲基呋喃甲烴、呋喃甲烴、iperoxo、醋克利定（aceclidine）、他唑美林（tazomeline）、沙可美林（sabcomeline）、及前述的鹽或前藥。在一些實施態樣中，mAChR激動劑選自毒蕈鹼、毛果芸香鹼、甲基膽鹼、脲酯膽鹼、西維美林、NGX267、McN-A-343、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、L-689,660、呫諾美林、CDD-0097、AC-42、檳榔鹼、77-LH-28-1、奈拉西坦、米拉美林、左乙拉西坦、VU0357017、及前述的鹽或前藥。在一些實施態樣中，mAChR激動劑為毒蕈鹼或毛果芸香鹼、或前述的鹽或前藥，特別為毒蕈鹼或毛果芸香鹼，最特別為毒蕈鹼。

在一些實施態樣中，組合物更包含非選擇性乙醯膽鹼受體激動劑（即，nAChR及mAChR二者的激動劑）。在一些實施態樣中，非選擇性乙醯膽鹼受體激動劑選自由以下組成的群組：乙醯膽鹼、碳醯膽鹼（carbachol）、氧化震顫素（oxotremorine）、及前述的鹽或前藥。在特定的實施態樣中，非選擇性乙醯膽鹼受體激動劑是碳醯膽鹼、氧化震顫素、或前述的鹽或前藥，特別是碳醯膽鹼或氧化震顫素。在一些實施態樣中，非選擇性乙醯膽鹼受體激動劑是氧代震顫素。

在一些實施態樣中，本發明的組合物被配製用於局部施用於眼睛。就此而言，本發明的組合物可為滴眼劑或凝膠的形式；尤其是滴眼劑。在不希望受理論束縛下，配製用於眼睛局部給藥的組合物被認為增加了使用者的依從性，特別是當組合物用作預防或控制措施時。如果將該組合物施用於兒童個體，這可能特別重要。此外，此種製劑可降低菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的脫靶效應的發生率。

在一些實施態樣中，配製本發明的組合物以使菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑透過角膜上皮。在較佳的實施態樣中，大於約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%劑量的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑穿透角膜上皮。

當配製成滴眼劑或凝膠時，本發明的組合物可為單一單位劑量（single unit dose）或多單位劑量（multiple unit dose）形式，較佳多單位劑量形式。

在替代實施態樣中，將組合物配製成直接注射到眼睛中。在特定實施態樣中，組合物被配製用於玻璃體內（intravitreal）、結膜下（subconjunctival）、前房內（intracameral）、鞏膜內（intrascleral）、角膜內（intracorneal）或視網膜下（subretinal）注射；特別是玻璃體內、鞏膜內或角膜內注射；最特別是玻璃體內注射。在一些實施態樣中，組合物被配製用於脈絡膜上腔注射（suprachoroidal injection）或用於經由微針注射，例如經由鞏膜內或角膜內給藥。

熟習此項技術者可容易地確定組合物的其他賦形劑及組分。配製及給藥技術可見於例如：雷明頓（1980），雷明頓藥物科學（Remington’s Pharmaceutical Sciences），馬克出版公司（Mack Publishing Co.），賓夕法尼亞州伊斯頓，最新版；合適的賦形劑可參見，例如：Katdare及Chaubel（2006），藥物、生物技術及藥物傳遞系統的賦形劑開發（Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology and Drug Delivery Systems）（CRC出版社）。

該組合物可如下製備：例如在醫藥上可接受的載劑或稀釋劑中將各組分混合，並將組合物之pH調節至所需的pH，例如：在約4至約8、約5至約7、或約5.0、5.5、6.0、6.5或7.0的範圍內的pH（若需要）。可使用此項技術常規使用的任何醫藥上可接受的pH調節劑（例如鹽酸、氫氧化鈉等）調節組合物的pH。熟習此項技術者將很清楚合適的試劑。

也可在使用前將組合物滅菌，例如藉由過濾、高壓滅菌及／或γ輻射。 5. 使用方法

如本文所述，本發明人已經確定，當對個體的眼睛局部給藥（包括經由局部給藥）時，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑減少近視動物模型中的眼軸伸長及屈光偏移。因此，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可用於治療或抑制視覺障礙的進展或發展的方法，特別是眼後段的視覺障礙，例如與包括眼軸伸長的眼睛過度生長相關的視覺障礙（例如近視）。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑也可用於製備用於本文所述用途的藥物。

在一態樣中，提供了一種用於治療或抑制個體的視覺障礙之發展或進展的方法，該方法包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：對個體的眼睛施用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。本發明更提供了一種用於治療或抑制個體的視覺障礙之發展或進展的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係施用於個體的眼睛；一種菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑用於治療或抑制個體的視覺障礙之發展或進展的用途，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係施用至個體的眼睛；以及，一種菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在製備用於治療或抑制個體的視覺障礙之發展或進展的藥物中的用途，其中該藥物被配製用於對個體的眼睛給藥。

在特定實施態樣中，視覺障礙為眼後段的障礙。

該等方法及用途涉及菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的眼睛局部給藥。因此，將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑施用於個體的眼睛（例如，局部或經由眼內注射）或配製成施用於個體的眼睛。在不希望受理論束縛下，由於全身性給藥需要高劑量，因此提出局部眼睛給藥以基本上避免或最小化通常與治療劑的全身性給藥相關的副作用，特別是與眼睛作用部位相關的副作用。

本發明人已經發現，對於菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的活性而言，不需要施用另外的活性劑。因此，在特定實施態樣中，不對個體施用乙醯膽鹼受體拮抗劑。在一些實施態樣中，不對個體施用交感神經拮抗劑（如WO 2009077736 A2中所述）。亦涵蓋了不對個體施用交感神經激動劑（如WO 2009077736 A2中所述）的方法。在此等實施態樣中，交感神經激動劑可以不是多巴胺或其醫藥上可接受的鹽或前藥，及／或交感神經激動劑可以不是左旋多巴或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，不對個體施用α激動劑及／或拮抗劑（如WO 2020252057 A1中所述）。

在一些實施態樣中，不對個體施用α-受體阻斷劑（包括達哌唑或莫西塞利）、β-阻斷劑、溴莫尼定及／或愛必定（阿拉可樂定）。在一些實施態樣中，不對個體施用調節眼睛生長（特別是眼軸長度）的第二藥劑。在特定實施態樣中，本發明用途的藥物不含該些藥物。

合適的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及其實施態樣如上文第3節所述。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可用於抑制個體的視覺障礙（特別是眼後段的視覺障礙）的進展。就此而言，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可用於治療個體的視覺障礙。在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可減緩個體的視覺障礙的進展。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑也可用於抑制個體的視覺障礙發展。因此，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可用於預防個體的視覺障礙。在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可延遲個體中視覺障礙的發作，即，可提升個體發生視覺障礙的年齡，並因此降低視覺障礙的可能嚴重性。

在一些實施態樣中，視覺障礙為涉及眼內多巴胺水平降低（特別是視網膜內多巴胺水平降低）的障礙。因此，視覺障礙可為其中眼睛（特別是視網膜）中多巴胺水平的增加與視覺障礙的進展或發展的有效治療或抑制相關的視覺障礙。

在一些實施態樣中，視覺障礙為涉及眼睛中乙醯膽鹼水平降低（特別是視網膜、脈絡膜、視網膜色素上皮及／或鞏膜後部（尤其是視網膜）中乙醯膽鹼水平降低）的障礙。因此，視覺障礙可為其中眼睛中乙醯膽鹼水平的增加與視覺障礙的進展或發展的有效治療或抑制相關的視覺障礙。在一些實施態樣中，視覺障礙是其中在視網膜、脈絡膜、視網膜色素上皮及／或鞏膜的後部中乙醯膽鹼水平的增加與視覺障礙的進展或發展的有效治療或抑制相關的視覺障礙；尤其是在視網膜中。

合適的視覺障礙包括但不限於與糖尿病性視網膜病或帕金森氏症相關的視覺障礙、色素性視網膜炎（retinitis pigmentosa）、老年性黃斑部退化（age-related macular degeneration）、近視（例如由遺傳及／或環境因素導致的近視，例如先天性、青年發病、學校及成人發病的近視）、斯特格氏病（Stargardt disease）、視桿-視錐營養不良（Rod-cone dystrophy）、雷伯氏先天性黑矇（leber congenital amaurosis）、視網膜劈裂症（retinoschisis）、無脈絡膜症（choroideremia）、貝斯特氏病（Best disease）、先天性靜止性夜盲症（congenital stationary night blindness）及視錐營養不良（cone dystrophy）。

與帕金森氏症相關的視覺障礙包括但不限於由帕金森氏症引起的視敏度降低、對比敏感度降低及／或顏色辨別障礙。在一些實施態樣中，視覺障礙與帕金森氏症無關。

與糖尿病性視網膜病變相關的視力障礙包括但不限於由糖尿病性視網膜病變引起的視敏度降低、對比敏感度降低及外周視野縮小。在一些實施態樣中，該視覺障礙不為與糖尿病性視網膜病相關的視覺障礙。

在一些實施態樣中，該視覺障礙不為青光眼、糖尿病性視網膜病及／或老年性黃斑部退化。

在特定實施態樣中，該視覺障礙與眼睛生長異常相關，特別是眼睛生長過度或增加。在此等實施態樣中，視覺障礙可由眼睛生長異常，特別是眼睛生長過度或增加引起。在較佳的實施態樣中，視覺障礙與眼軸長度異常，特別是眼軸伸長（即，眼軸長度增加）相關。因此，眼軸長度異常（尤其是眼軸伸長）可能導致視覺障礙。

在一些實施態樣中，視覺障礙為其中需要抑制眼睛生長（特別是眼軸伸長）的障礙。

在特定實施態樣中，視覺障礙為近視。

本文進一步提供抑制個體眼生長的方法，該方法包括以下、由以下組成或基本上由以下組成：對個體的眼睛施用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。在另一態樣中，提供了一種用於抑制個體眼睛生長的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑，其中將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑施用於個體的眼睛；一種菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑用於抑制個體眼睛生長的用途，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑施用於個體的眼睛；以及，一種菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在製備用於抑制個體的眼睛生長的藥物中的用途，其中該藥物被配製用於對個體的眼睛施用。

在特定的實施態樣中，眼睛的生長是眼軸伸長（即，眼軸生長）。

在一些實施態樣中，眼睛的生長與個體眼睛中多巴胺或乙醯膽鹼水平降低相關，特別是在脈絡膜、視網膜、視網膜色素上皮及／或鞏膜的後部（特別是在視網膜）中。在特定實施態樣中，眼睛的生長與近視相關，因此，進一步預期的是個體患有近視、處於發展近視的風險中或易患近視的實施態樣。

在不希望受理論束縛下，假定施用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑有助於脈絡膜擴張、以及減少鞏膜生長及／或重塑，從而減少眼軸伸長。因此，建議激動劑可在脈絡膜、視網膜、視網膜色素上皮及／或鞏膜後部具有活性。

第3節描述了合適的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及其實施態樣。

該等方法及用途涉及菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的眼睛局部給藥。因此，將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑施用於個體的眼睛（例如，局部或經由眼內注射）或配製成施用於個體的眼睛。

在特定實施態樣中，如上所述不對個體施用另外的活性劑，例如：如上所述不對個體施用乙醯膽鹼受體拮抗劑、交感神經拮抗劑及／或交感神經激動劑。交感神經激動劑可以不是多巴胺或其醫藥上可接受的鹽或前藥及／或左旋多巴或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，不對個體施用α激動劑及／或拮抗劑。或者，不對個體施用α受體阻斷劑（包括達哌唑或莫西塞利）、β受體阻斷劑、溴莫尼定及／或愛必定（阿拉可樂定）。在一些實施態樣中，如上所述不對個體施用調節眼睛生長（例如，眼軸伸長）的第二藥劑。藥物也可以不含一種或多種該些試劑。

進一步預期的是用於治療或抑制其中需要抑制眼睛生長的眼睛障礙的進展或發展的方法，該方法包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：對個體的眼睛施用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。本發明亦提供了一用於治療或抑制其中需要抑制眼睛生長的眼睛障礙的進展或發展的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑（其中該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑施用於個體的眼睛）、該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑用於此目的的用途、以及該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑於製備一用於此目的之藥物的用途。在特定實施態樣中，該障礙為眼後段的障礙。

在特定的實施態樣中，眼睛生長為眼軸伸長。在特定的實施態樣中，眼睛障礙為近視。

第3節描述了合適的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及其實施態樣。

在特定的實施態樣中，不對個體施用另外的活性劑，例如乙醯膽鹼受體拮抗劑、交感神經拮抗劑、交感神經激動劑、α-受體阻斷劑（包括達哌唑或莫西塞利）、β-阻斷劑、溴莫尼定、愛必定（阿拉可樂定）、α激動劑及／或拮抗劑、及／或調節眼睛生長（例如眼軸伸長）的第二藥劑，其實施態樣在上文中討論。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑也可用於治療或抑制其中需要增加乙醯膽鹼活性的眼睛障礙的進展或發展。在一些實施態樣中，在視網膜、脈絡膜、視網膜色素上皮及／或鞏膜的後部（特別是在視網膜）中，可能需要增加的乙醯膽鹼活性。在特定實施態樣中，該障礙為眼後段的障礙。

合適的實施態樣（包括菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及眼睛障礙的實施態樣）係如上文所述。在特定的實施態樣中，眼睛障礙為近視。

雖然菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可以直接對個體施用，但菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可係以醫藥組合物的形式適當地對個體施用。合適的組合物及其實施態樣如上文第4節所述。在一些實施態樣中，上述方面中任一方面的方法及用途涉及施用一種組合物，該組合物包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及一種或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，由菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及一種或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組成，或基本上由菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑及一種或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組成。第4節中描述了醫藥上可接受的載劑、稀釋劑及賦形劑的合適實施態樣。

本發明在上述任何一個態樣的方法及用途係包括將菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或含有該激動劑的組合物施用於個體的眼睛。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑可藉由局部施用到個體的眼睛表面、或經由直接注射到個體的眼內而局部施用。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑也可以眼內貯庫或植入物的形式給藥。

在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物以例如滴眼劑或凝膠的形式局部施用於個體的眼睛。在較佳的實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物係作為滴眼劑施用。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物可施用於眼睛的任何表面（較佳為角膜／鞏膜），從而允許菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑滲入眼內。在一些實施態樣中，配製組合物使得菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑穿透角膜上皮。

在其他實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物藉由注射到眼內給藥。例如，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物可直接注射到鞏膜、前房或玻璃體中，或可注射到結膜下、球周、球後或脈絡膜上腔中。在特定實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物經由玻璃體內、結膜下、前房內、鞏膜內、角膜內或視網膜下注射給藥；特別是玻璃體內、鞏膜內或角膜內注射；最特別是玻璃體內注射。在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物經由脈絡膜上腔注射給藥。在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物藉由玻璃體內注射給藥。在其他實施態樣中，使用微針注射菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物，例如，經由鞏膜內或角膜內給藥。對於經由該些途徑給藥，包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的組合物可為無菌可注射溶液的形式。

較佳施用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物的眼睛部分為允許菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑滲透入眼後段的部分，較佳為滲透入視網膜、脈絡膜、視網膜色素上皮及／或鞏膜的後部，特別是滲透入視網膜。較佳係施用在角膜／鞏膜及結膜上以用於局部給藥，或者菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物可注射到結膜下、球周、球後或脈絡膜上腔中，或注射到鞏膜、角膜、前房或玻璃體中。

當局部應用時，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物可與硬式及軟式隱形眼鏡一起使用。

可根據熟習此項技術者熟知的方法建立不同適應症的劑量方案。組合物劑量將取決於待治療的病症、個體年齡及給藥途徑。本文所述的任何一種方法或用途可包括施用有效量的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。

菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物可以局部地或藉由注射以合適的量給藥，以提供約0.00001毫克／公斤／天至約30毫克／公斤／天、特別是約0.0001毫克／公斤／天至約12毫克／公斤／天、特別是約0.001毫克／公斤／天至約4毫克／公斤／天、更特別是約0.001毫克／公斤／天至約2毫克／公斤／天的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑劑量。在一些實施態樣中，菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或其組合物以合適的量給藥，以提供約0.00001毫克／公斤／天至約30毫克／公斤／天、特別是約0.0001毫克／公斤／天至約12毫克／公斤／天、更特別是約0.001毫克／公斤／天至約4毫克／公斤／天、最特別是約0.001毫克／公斤／天至約2毫克／公斤／天的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑劑量。

當作為滴眼劑局部給藥時，包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的組合物可以每眼1至6滴（以及其間的所有整數）的量給藥，其可以等同於例如每眼約0.01毫升至約0.24毫升（以及其間的所有整數）的量。滴劑可每日1至4次施加於每隻眼睛。當包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的組合物被配製成凝膠時，提供等效劑量。熟習此項技術者將知道用於局部施用包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的組合物的合適的分配器。

當藉由注射給藥時，包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的組合物可以約0.001毫升至約0.5毫升（以及其間的所有整數）的量給藥，特別是約0.01毫升。包含菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑的組合物可以每月一次至每天一次的頻率給藥。

為了容易理解本發明並將其付諸實踐，現在將藉由以下非限制性實施例來描述特定的較佳實施態樣。 實施例 一般方法 動物與飼喂

白來亨雞（White-Leghorn chicken）（原雞（ Gallus gallus），1日齡）從Barter & Sons孵化場（澳大利亞新南威爾士州霍斯利公園）獲得。動物被關在溫控室，可自由攝取食物及水，不限量。將它們置於正常實驗室照明（500勒克斯，螢光燈）下，12:12小時的光暗循環。 近視誘發及眼睛參數測量

如先前所述般地（Thomson et al.(2019) Sci Rep, 9: 18345；其全文以引用方式併入本文中），藉由在左眼上方放置半透明散光器來剝奪眼睛的形覺並誘導近視生長，而誘導形覺剝奪性近視（FDM）。

為了評估受試藥劑對眼睛發育的影響，分別在實驗前及完成後隔天（第4天）使用A-掃描超聲波檢查法（A-scan ultrasonography）及自動紅外光視網膜鏡檢法（automated infrared photoretinoscopy）進行了眼軸長度及屈光測量。此遵循了先前所描述的程序（Thomson et al.(2019) Sci Rep, 9: 18345）。採用單因素方差分析（ANOVA）檢定，然後進行學生T檢定（Student's T-test）及Bonferroni校正，對組間眼軸長度和屈光變化進行統計分析。所有數據皆以平均值±平均值之標準差（SEM）表示。 實施例 1 –菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑對 FDM 發展之影響 材料與方法

為了檢查菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑對FDM發展的影響，將雛雞隨機分配到如下定義的治療組之一（每組n＝5）並治療4天。 –  在雛雞左眼上安裝半透明散光器以誘導FDM； –  在雛雞左眼上方安裝半透明散光器，並以每日玻璃體內注射15 mM之菸鹼溶液進行治療； –  在雛雞左眼上方安裝半透明散光器，並以15 mM菸鹼溶液之每日局部滴眼劑進行治療； –  年齡匹配的未治療對照組。

對於藥物治療，組合物以局部滴眼劑或玻璃體內注射（在輕度異氟醚麻醉下）的形式給藥。藉由將菸鹼溶解在1 x磷酸鹽緩衝鹽水中製備組合物。將pH值調節至pH 6.0。

玻璃體內注射係如下進行：使用連接至漢密爾頓注射器（Hamilton syringe）的30號針頭，將10微升（0.01毫升）之試驗組合物注入眼睛的玻璃體腔，每日一次。

局部給藥係如下進行：使用滴眼劑分配器將兩滴（80微升）試驗組合物塗抹在眼睛的角膜表面。每天兩次將滴劑施用於雛雞。 結果

菸鹼顯著抑制了與FDM發展相關的眼軸過度伸長（ANOVA F(11，43)＝11.302，p＜0.05）及近視屈光偏移（ANOVA F(11，43)＝17.252，p＜0.05）（參見第1圖及表1）。相較於局部滴眼劑，玻璃體內注射在眼軸長度（Wilks Λ（Wilks’ Lambda）＝0.403，F(1,47)＝4.082，p＜0.05）及屈光（Wilks Λ＝0.437，F(1,47)＝4.185，p＜0.05）方面抗FDM的保護作用更強。然而，如上所述，當作為局部滴眼劑給藥時，菸鹼顯著抑制FDM的發展。 表 1 菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑對 FDM 的效果的原始數據及成對比較以玻璃體內注射或局部滴眼劑的形式將菸鹼（15 mM）施用於進行FDM試驗的雛雞。數值以平均值±平均值的標準誤差表示。顯著數值（p＜0.05）以粗體突出標示。

狀況	屈光差異（治療後減去對側對照；屈光度）	與FDM相比的顯著性（屈光）	眼軸長度差異（治療後減去對側對照；毫米）	與FDM相比的顯著性 （眼軸長度）
未經治療的	0.02±0.09	p＜0.05	0.02±0.04	p＜0.05
僅FDM	-3.84±0.16	-	0.38±0.04	-
FDM＋菸鹼注射液	-1.94±0.60	p＜0.05	0.10±0.07	p＜0.05
FDM＋菸鹼滴眼劑	-2.08±0.40	p＜0.05	0.18±0.04	p＜0.05

實施例 2 –局部施用菸鹼對 FDM 發展的影響 材料與方法

為了確定菸鹼對FDM的影響，給雛雞安裝半透明散光器以誘發FDM，並接受以下治療之一，為期四天： 1.  在雛雞左眼上方安裝半透明散光器以誘導FDM，未進行藥物治療（僅FDM）（n＝6）； 2.  在雛雞左眼上方安裝半透明散光器，並以1.5 mM菸鹼溶液的每日局部滴眼劑進行治療（n＝6）； 3.  在雛雞左眼上方安裝半透明散光器，並以15 mM菸鹼溶液的每日局部滴眼劑進行治療（n＝6）；和 4.  在雛雞左眼上方安裝半透明散光器，並以50 mM菸鹼溶液的每日局部滴眼劑進行治療（n＝6）。

對於第2至4組，在光照開始時使用滴眼劑分配器將兩滴（80微升）每日一次塗抹在眼睛的角膜表面。對於所有治療組，在四天療程結束時，藉由使用紅外光折射（infrared photorefraction）測量的屈光及使用A-掃描超聲波檢查法測量的眼軸長度來評估FDM發展程度。

藉由將菸鹼溶解在1 x磷酸鹽緩衝鹽水中製備試驗組合物。將pH值調節至pH 6.0。

對於所有治療組，左眼用作實驗眼，而右眼保持未治療狀態且用作對側對照眼。因此，相對於對側對照眼的數值，報告了FDM治療眼中屈光及眼軸長度的相對近視偏移。使用自動紅外光視網膜鏡檢法對FDM治療（左）眼及對側對照（右）眼進行屈光測量，其屈光值表示每隻眼睛之10次測量的平均等效球鏡度（mean spherical equivalent）。使用A-掃描超聲波檢查法（Biometer AL-100；Tomey Corporation，日本名古屋）對以5%異氟醚麻醉且每分鐘1L之供氧量的雛雞進行眼軸長度測量，其中每次掃描代表10次測量的平均值且每隻眼睛採用三次掃描的平均值。透過單因素方差分析（ANOVA）對治療效果進行分析。ANOVA後進行學生非成對t檢定（student’s unpaired t-test）及Bonferroni校正來進行多重檢驗，以分析組間效果的專一性。 結果

就相對近視偏移及眼軸伸長程度而言，菸鹼治療顯著抑制了所有治療組的FDM發展（參見第2圖）。對於屈光及眼軸長度，ANOVA表明治療效果顯著（屈光F(3,21)＝3.758，p＝0.03；眼軸長度F(3,21)＝2.664，p＝0.04）。各治療組在屈光（p＜0.05）及眼軸長度（p＜0.05）方面與單純FDM組均有顯著差異。

本文引用的每一個專利、專利申請案及出版物之揭露內容在此全文以引入方式併入本文中。

本文中任何參考文獻的引用均不應被解釋為承認該參考文獻可作為本申請的「先前技術」獲得。

在整個說明書中，目的是描述本發明較佳實施態樣，而不是將本發明限制於任何一個實施態樣或特定的特徵集合。因此，熟習此項技術者將理解，根據本案說明書，在不脫離本發明的範圍的情況下，可以對所例示的特定實施態樣進行各種修改及改變。所有此些修改及改變皆包含在後附之申請專利範圍的範圍內。 相關申請案

本申請係主張於2021年7月7日提交的標題為「治療及抑制方法（Methods of treatment and inhibition）」的澳大利亞第2021902069號臨時申請案的優先權，該申請案全文以引用方式併入本文中。

第1圖為菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在(A)屈光及(B)眼軸長度方面對形覺剝奪性近視（form-deprivation myopia；FDM）發展的影響的圖示。用菸鹼（15 mM）對雛雞進行治療，菸鹼以玻璃體內注射或局部滴眼劑形式給藥（每組n＝5）。繪示的值表示實驗期（4天）結束時治療眼與對側對照眼之間的眼軸長度及屈光差異。所有數據均表示為平均值±平均值標準誤差。統計數據表示相對於單純FDM組的差異（* p＜0.05）。

第2圖為菸鹼在(A)屈光及(B)眼軸長度方面對FDM發展之影響的圖示。每天用含有1.5 mM、15 mM或50 mM菸鹼的局部滴眼劑對雛雞進行治療（每組n＝6）。繪示的值表示實驗期（4天）結束時治療眼與對側對照眼之間的眼軸長度及屈光差異。所有數據均表示為平均值±平均值標準誤差。

Claims (20)

1. 一種菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑在製備用於治療或抑制個體之視覺障礙之發展或進展的藥物的用途，其中該藥物係被配製用於對該個體的眼睛給藥。
2. 如請求項1所述之用途，其中該視覺障礙為眼後段的障礙。
3. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該藥物不含乙醯膽鹼受體拮抗劑。
4. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該藥物不含交感神經拮抗劑。
5. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該藥物不含交感神經激動劑。
6. 如請求項5所述之用途，其中該交感神經激動劑不是多巴胺、或其醫藥上可接受的鹽或前藥。
7. 如請求項5所述之用途，其中該交感神經激動劑不是左旋多巴、或其醫藥上可接受的鹽。
8. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該視覺障礙與眼睛生長異常相關。
9. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該視覺障礙與眼軸伸長相關。
10. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該視覺障礙為近視。
11. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑係選自以下所組成的群組：菸鹼、地棘蛙素（epibatidine）、恩尼克林（encenicline）、伐尼克蘭（varenicline）、琥珀膽鹼、加蘭他敏（galantamine）、卡雷尼克林（carenicline）、奎寧衍生物、3-(6-氯-3-噠嗪基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷（DBO-83）、金雀花鹼、變性毒素-A、二甲基苯基哌嗪鎓（dimethylphenylpiperazinium，DMPP）、4-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]硫基}苯酚（SIB-1553A）、利伐尼克蘭（rivanicline，RJR-2403）、3-甲基-5-[(2 S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-1,2-噁唑（ABT-418）、3-[(2 S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]吡啶（A-85380）、3-[(2 S)-2-氮雜環丁烷甲氧基]-5-碘吡啶（5-碘-A-85380）、以及前述的鹽或前藥。
12. 如請求項11所述之用途，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑為菸鹼。
13. 如請求項1所述之用途，其中該藥物更包含一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。
14. 如請求項13所述之用途，其中該醫藥上可接受的載劑為水性載劑。
15. 如請求項14所述之用途，其中該水性載劑係選自以下所組成的群組：鹽水、水、水性緩衝液、包含水及可混溶溶劑的水溶液、以及前述的組合。
16. 如請求項13至15中任一項所述之用途，其中該藥物之pH在約4至約8的範圍內。
17. 如請求項16所述之用途，其中該藥物之pH在約5至約7的範圍內。
18. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該藥物係被配製用於局部施用至該個體之眼睛。
19. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該藥物係被配製用於注射到該個體之眼睛中。
20. 如請求項19所述之用途，其中該藥物係被配製用於藉由玻璃體內注射給藥。

Images