TW202317118A

TW202317118A - 含有二氫嗒-3，5-二酮衍生物的製劑

Info

Publication number: TW202317118A
Application number: TW111121208A
Authority: TW
Inventors: 酒井憲一; 内山博雅; 蓑田知幸; 吉川真由美; 夏本盛森; 髙野隆介
Original assignee: 日商中外製藥股份有限公司
Priority date: 2021-06-08
Filing date: 2022-06-08
Publication date: 2023-05-01
Also published as: AU2022288895A1; MX2023014507A; JPWO2022260064A1; BR112023023708A2; CN117460511A; WO2022260064A1; KR20240018523A; EP4353233A4; CA3221186A1; IL309056A; EP4353233A1; US20240293402A1

Abstract

根據本發明提供將7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-側氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4,5]癸-9-烯-9-甲醯胺的對甲苯磺酸鹽與特定添加劑混合進行製劑化，而溶出性優異，且含量均勻的醫藥組成物及其製造方法。

Description

含有二氫嗒-3，5-二酮衍生物的製劑

本發明是關於一種含有二氫嗒-3，5-二酮衍生物的製劑。

在具有慢性腎臟疾病(CKD)及末期腎臟疾病(ESKD)等腎功能障礙的患者中，已知磷在生體內蓄積，引起高磷血症。高磷血症所致的血管石灰化可能成為心血管系統功能障礙的原因。又，導致副甲狀腺激素分泌過多，而引起骨病變。如此的高磷血症可能是使末期腎衰竭患者及透析患者的預後和QOL惡化的因子(非專利文獻1)。

CKD根據進展程度分為1至5期(非專利文獻2、非專利文獻3)。CKD的第3期及第4期患者的血中磷濃度與心血管系統疾病的罹患率及死亡率相關，抑制這些患者的血中磷濃度關係到心血管系統疾病的減輕或預防的可能性。再者，更早期控制患者的磷酸鹽負荷會有減輕及/或預防初期CDK患者的疾病進展的可能性(非專利文獻4)。

現在的高磷血症的治療，是使用以抑制消化道中磷酸吸收為目的的磷吸附劑。作為磷吸附劑，使用以鹽酸司維拉姆(sevelamer)為代表的非金屬高分子吸附劑、以沉澱碳酸鈣為代表的鈣鹽製劑、以碳酸鑭為代表的金屬吸附劑，但有由於一日需要服用數公克而服藥依順性差、生體內鈣蓄積所致的副作用的報告。因此，強烈期望開發出能改善磷吸附劑的這些問題點的新穎高磷血症治療法(非專利文獻4)。

鈉依賴性磷酸轉運蛋白已知有NaPi-I、NaPi-II、以及NaPi-III的3個家族。這些家族進一步分類成同型，在NaPi-II家族的情況，已知有NaPi-IIa、NaPi-IIb、以及NaPi-IIc。特別是，NaPi-IIb、以及PiT-1、以及PiT-2等磷酸轉運蛋白已知在消化道中擔負磷吸收的作用，藉由僅選擇性抑制這些與磷吸收相關的磷酸轉運蛋白，可期望對消化道中磷吸收產生強烈的抑制效果，而降低血液中磷濃度(非專利文獻5~8)。

至今，作為NaPi-IIb抑制劑，報告有NTX1942(專利文獻1)、以及縮合噻吩衍生物(專利文獻2~5)。以式1表示的7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-側氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4,5]癸-9-烯-9-甲醯胺所代表的二氫嗒-3,5-二酮衍生物已有顯示NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2抑制作用的報告(專利文獻6及7、以及非專利文獻9)。

[化１]

在治療如高磷血症的慢性疾病的情況，相較於在投藥時需要就診的注射劑，更期望患者可自身投藥的具有可經口投予的劑型之醫藥製劑。醫藥製劑中，特別是作為固體含有有效成分時的劑型較佳為使用固型製劑，作為固型製劑例示有粉劑、散劑、顆粒劑、錠劑或膠囊劑。在此些固型製劑的提供，重要的是製劑在消化道內崩解後有效成分在消化道內被有效吸收。例如，製劑的型態中，針對膠囊製劑，由於將有效成分(原藥)封入小空間中進行投予，藉由膠囊在消化道內崩解後，使膠囊中的填充劑分散，而使原藥分散。又，由於原藥粒子形狀或原藥粒徑最適化者，是從溶解性的觀點而言，使原藥的表面積適當、溶解效率佳、容易自消化道吸收，因此用於醫藥製劑的原藥，以使用最適化的原藥粒子為佳。再者，經控制粒徑的原藥為了容易與添加劑適當的混合，原藥的醫藥組成物中、以及醫藥製劑中的穩定性之外，亦能夠獲得高度均勻化的醫藥組成物、以及醫藥製劑(專利文獻8)。藉由將高度均勻化的填充粉末封入膠囊，能夠有效地進行膠囊溶解後在消化道內的填充粉末的分散，促進有效成分的吸收。又，經混合的填充粉末的均勻性保持在一定水準以上，對於製劑的品質管理是重要的。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] 國際公開第2012/006475號公報 [專利文獻2] 國際公開第2011/136269號公報 [專利文獻3] 國際公開第2013/062065號公報 [專利文獻4] 國際公開第2014/003153號公報 [專利文獻5] 國際公開第2018/034883號公報 [專利文獻6] 國際公開第2014/142273號公報 [專利文獻7] 國際公開第2016/039458號公報 [專利文獻8] 國際公開第2016/026822號公報 [非專利文獻]

[非專利文獻1] Hruska, KA et al., Kidney Int., 2008, 74(2), 148-157. [非專利文獻2] “Chapter 1: Definition and classification of CKD” Kidney Int. Suppl., 2013, 3(1), 19-62. [非專利文獻3] Levey, AS et al., Kidney Int., 2005, 67(6), 2089-2100. [非專利文獻4] Ritter, CS et al., Clin. J.Am.Soc.Nephrol.2016, 11(6), 1088-1100. [非專利文獻5] Miyamoto, K et al., J. Pharm. Sci., 2011, 100(9), 3719-3730. [非專利文獻6] Sabbagh, Y et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20(11), 2348-2358. [非專利文獻7] Forster IC et al., Mol Aspects Med., 2013, 34(2-3), 386-395. [非專利文獻8] Lederer E et al., Eur. J. Physiol., 2019, 471(1), 137-148. [非專利文獻9] 發明推進協會公開技報第2017-501666號

[發明欲解決之課題]

將式1表示的化合物、或者其鹽或該等的溶劑合物作為有效成分的醫藥組成物、以及醫藥製劑中，尚未已知有起因於有效成分的溶解度低，而能夠充分發揮藥效的醫藥組成物、以及醫藥製劑。具體而言，7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-側氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4,5]癸-9-烯-9-甲醯胺的對甲苯磺酸鹽(化合物I)作為有效成分的醫藥組成物、以及醫藥製劑中，在使用原藥的未粉碎品的醫藥組成物、以及醫藥製劑確認到有效成分的溶出延遲。意圖改善有效成分對於水的溶解度而將界面活性劑添加至醫藥組成物時，包含化合物I的醫藥製劑原料的醫藥組成物，亦即粉體混合物(原末)的攪拌中，確認到經添加界面活性劑的原末高黏度化而攪拌不良，所得的原末的均勻性不充分。 [解決課題之手段]

本發明者們為了解決上述課題，進行深入研究。發現了使用特定的添加劑與特定粒徑的原藥，可改善有效成分的溶出延遲。又，發現了藉由使用特定的潤滑劑，不會發生原末高黏度化而攪拌不良，而良好混合。再者，發現了藉由另外使用選自特定的賦形劑、以及崩解劑的1種以上的添加劑，不會發生原末高黏度化而攪拌不良，能夠穩定製造具有一定程度以上均勻性的原末。此外，發現了自如此所得的原末能夠有效溶出有效成分的醫藥組成物、以及醫藥製劑。具體而言，發現了將化合物I作為有效成分包含的原末作為填充劑封入的膠囊劑可有效地溶出有效成分，進而完成本發明。

本說明書包含以下發明的揭示。 [1-1] 一種醫藥組成物，其包括以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物、以及潤滑劑。

[化2]

[1-2] [1-1]所載之醫藥組成物，其進一步包括賦形劑、以及崩解劑。 [1-3] [1-1]或[1-2]所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有0.5重量%以上的前述潤滑劑。

[1-4] [1-1]~[1-3]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有0.5重量%以上且15重量%以下的範圍的前述潤滑劑。 [1-5] [1-1]~[1-4]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有6.0重量%以上的前述潤滑劑。

[1-6] [1-1]~[1-5]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有7.0重量%以上的前述潤滑劑。 [1-7] [1-1]~[1-6]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有5.3重量%以上且15重量%以下的範圍的前述潤滑劑。

[1-8] [1-1]~[1-7]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有6.0重量%以上且13重量%以下的範圍的前述潤滑劑。 [1-9] [1-1]~[1-8]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有7.0重量%以上且11重量%以下的範圍的前述潤滑劑。

[1-10] [1-2]~[1-9]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有21重量%以上的前述賦形劑。 [1-11] [1-2]~[1-10]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有21%重量%以上且72重量%以下的範圍的前述賦形劑。

[1-12] [1-2]~[1-11]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有27%重量%以上且66重量%以下的範圍的前述賦形劑。 [1-13] [1-2]~[1-12]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有10重量%以上的前述崩解劑。

[1-14] [1-2]~[1-13]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有10%重量以上且30重量%以下的範圍的前述崩解劑。 [1-15] [1-2]~[1-14]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有18重量%以上且22重量%以下的範圍的前述崩解劑。

[1-16] [1-1]~[1-15]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述潤滑劑，包括至少一種選自由硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、以及蔗糖脂肪酸酯所組成之群組的潤滑劑。

[1-17] [1-1]~[1-16]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述潤滑劑，包括硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或滑石。

[1-18] [1-1]~[1-17]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述潤滑劑，包括硬脂醯延胡索酸鈉。 [1-19] [1-2]~[1-18]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述賦形劑，包括至少一種選自由甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、以及米澱粉所組成之群組的賦形劑。

[1-20] [1-2]~[1-19]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述賦形劑，包括甘露醇、或乳糖水合物。 [1-21] [1-2]~[1-20]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述賦形劑，包括甘露醇。

[1-22] [1-2]~[1-21]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述崩解劑，包括至少一種選自由交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、結晶纖維素、硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)、聚維酮(povidone)、以及聚山梨醇酯所組成之群組的崩解劑。

[1-23] [1-2]~[1-22]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、或羥丙基纖維素。

[1-24] [1-2]~[1-23]中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉、或羧甲基纖維素鈣。 [1-25] [1-1]~[1-24]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有1重量%以上且65重量%以下範圍的以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物。

[1-26] [1-1]~[1-25]中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有8重量%以上且45重量%以下範圍的以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物。 [1-27] [1-1]~[1-25]中任一項所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物、或其鹽。 [1-28] [1-1]~[1-25]中任一項所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物的鹽。 [1-29] [1-1]~[1-25]中任一項所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物。

[1-30] [1-1]~[1-28]中任一項所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽。

[1-31] [1-30]所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽為結晶。 [1-32] [1-30]或[1-31]所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽為I型結晶。

[1-33] [1-31]或[1-32]所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少一個繞射角(2θ)具有波峰。

[1-34] [1-31]~[1-33]中任一項所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少兩個繞射角(2θ)具有波峰。

[1-35] [1-34]所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘以及9.4∘(±0.2∘)、 4.9∘以及9.9∘(±0.2∘)、 4.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘以及9.9∘(±0.2∘)、 9.4∘以及15.2∘(±0.2∘)、 9.4∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[1-36] [1-31]~[1-35]中任一項所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少三個繞射角(2θ)具有波峰。

[1-37] [1-36]所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘以及9.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、18.9∘以及22.6(±0.2∘)∘、 9.4∘、9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 15.8∘、18.9∘以及22.6∘的繞射角(2θ)具有波峰。

[1-38] [1-31]~[1-37]中任一項所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少四個繞射角(2θ)具有波峰。

[1-39] [1-38]所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[1-40] [1-31]~[1-39]中任一項所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少五個繞射角(2θ)具有波峰。

[1-41] [1-40]所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[1-42] [1-31]~[1-41]中任一項所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少六個繞射角(2θ)具有波峰。

[1-43] [1-42]所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[1-44] [1-31]~[1-43]中任一項所載之醫藥組成物，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[1-45] [1-31]~[1-44]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，或d ₉₀小於13.08μm。

[1-46] [1-31]~[1-45]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為5.00μm以下、d ₅₀為8.00μm以下，或d ₉₀為12.00μm以下。

[1-47] [1-31]~[1-46]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為4.00μm以下，d ₅₀為6.00μm以下，或d ₉₀為11.00μm以下。

[1-48] [1-31]~[1-47]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為3.00μm以下，d ₅₀為5.00μm以下，或d ₉₀為8.00μm以下。

[1-49] [1-31]~[1-48]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.50μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.60μm以上且小於8.81μm的範圍，或d ₉₀為4.80μm以上且小於13.08μm的範圍。

[1-50] [1-31]~[1-49]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.90μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為3.40μm以上且小於8.81μm的範圍，或d ₉₀為5.80μm以上且小於13.08μm的範圍。

[1-51] [1-31]~[1-50]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為2.00μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為3.50μm以上且小於8.81μm的範圍，或d ₉₀為5.90μm以上且小於13.08μm的範圍。

[1-52] [1-31]~[1-51]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，以及d ₉₀小於13.08μm。

[1-53] [1-31]~[1-52]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為5.00μm以下，d ₅₀為8.00μm以下，以及d ₉₀為12.00μm以下。

[1-54] [1-31]~[1-53]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為4.00μm以下，d ₅₀為6.00μm以下，以及d ₉₀為11.00μm以下。

[1-55] [1-31]~[1-54]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為3.00μm以下，d ₅₀為5.00μm以下，以及d ₉₀為8.00μm以下。

[1-56] [1-31]~[1-55]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.00μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.30μm以上且小於8.81μm的範圍，以及d ₉₀為4.30μm以上且小於13.08μm的範圍。

[1-57] [1-31]~[1-56]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.20μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.40μm以上且小於8.81μm的範圍，以及d ₉₀為4.50μm以上且小於13.08μm的範圍。

[1-58] [1-31]~[1-57]中任一項所載之醫藥組成物，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.30μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.50μm以上且小於8.81μm的範圍，以及d ₉₀為4.70μm以上且小於13.08μm的範圍。

[1-59] [1-1]~[1-58]中任一項所載之醫藥組成物，其為含有作為I型結晶之有效成分的以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽，更進一步含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬脂醯延胡索酸鈉之粉體。

[1-60] 一種醫藥製劑，其含有[1-1]~[1-59]中任一項所載之醫藥組成物。 [1-61] [1-60]所載之醫藥製劑，其中前述醫藥製劑的劑型為選自由粉劑、散劑、顆粒劑、錠劑、以及膠囊劑所組成之群組。

[1-62] [1-60]或[1-61]中任一項所載之醫藥製劑，其中前述醫藥製劑的劑型為粉劑、或膠囊劑。 [1-63] [1-60]~[1-62]中任一項所載之醫藥製劑，其為含有作為I型結晶之有效成分的以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽，更進一步含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬脂醯延胡索酸鈉之膠囊劑的形態。

[1-64] [1-59]所載之醫藥組成物，其中前述粉體作為膠囊劑的填充劑使用。

[2-1] 一種醫藥製劑，其含有醫藥組成物，

該醫藥組成物包括以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、以及潤滑劑。 [化3]

[2-2] [2-1]所載之醫藥製劑，其中醫藥組成物進一步包括賦形劑、以及崩解劑。 [2-3] [2-1]或[2-2]所載之醫藥製劑，其中前述醫藥製劑的劑型為選自由粉劑、散劑、顆粒劑、錠劑、以及膠囊劑所組成之群組。

[2-4] [2-1]~[2-3]中任一項所載之醫藥製劑，其中前述醫藥製劑的劑型為粉劑、或膠囊劑。 [2-5] [2-1]~[2-4]中任一項所載之醫藥製劑，其中醫藥製劑的劑型為膠囊劑。

[2-6] [2-1]~[2-5]中任一項所載之醫藥製劑，其中前述膠囊劑含有粉體的醫藥組成物。 [2-7] [2-1]~[2-6]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有0.5重量%以上的前述潤滑劑。

[2-8] [2-1]~[2-7]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有0.5重量%以上且15重量%以下範圍的前述潤滑劑。 [2-9] [2-1]~[2-8]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有6重量%以上的前述潤滑劑。

[2-10] [2-1]~[2-9]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有7重量%以上的前述潤滑劑。 [2-11] [2-1]~[2-10]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有5.3重量%以上且15重量%以下範圍的前述潤滑劑。

[2-12] [2-1]~[2-11]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有6重量%以上且11重量%以下範圍的前述潤滑劑。 [2-13] [2-2]~[2-12]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有21重量%以上的前述賦形劑。

[2-14] [2-2]~[2-13]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有21重量%以上且72重量%以下範圍的前述賦形劑。 [2-15] [2-2]~[2-14]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有27重量%以上且66重量%以下範圍的前述賦形劑。

[2-16] [2-2]~[2-15]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有10重量%以上的前述崩解劑。 [2-17] [2-2]~[2-16]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有10重量%以上且30重量%以下範圍的前述崩解劑。

[2-18] [2-2]~[2-17]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有18重量%以上且22重量%以下範圍的前述崩解劑。 [2-19] [2-1]~[2-18]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述潤滑劑，包括至少一種選自由硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、以及蔗糖脂肪酸酯所組成之群組的潤滑劑。

[2-20] [2-1]~[2-19]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述潤滑劑，包括硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或滑石。

[2-21] [2-1]~[2-20]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述潤滑劑，包括硬脂醯延胡索酸鈉。 [2-22] [2-2]~[2-21]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述賦形劑，包括至少一種選自由甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、以及米澱粉所組成之群組的賦形劑。

[2-23] [2-2]~[2-22]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述賦形劑，包括甘露醇、或乳糖水合物。 [2-24] [2-2]~[2-23]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述賦形劑，包括甘露醇。

[2-25] [2-2]~[2-24]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述崩解劑，包括至少一種選自由交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、結晶纖維素、硫酸月桂酯鈉、聚維酮、以及聚山梨醇酯所組成之群組的崩解劑。

[2-26] [2-2]~[2-25]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣或羥丙基纖維素。

[2-27] [2-2]~[2-26]中任一項所載之醫藥製劑，其中作為前述崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉、或羧甲基纖維素鈣。 [2-28] [2-1]~[2-27]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有1重量%以上且65重量%以下範圍的前述對甲苯磺酸鹽。

[2-29] [2-1]~[2-28]中任一項所載之醫藥製劑，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有8重量%以上且45重量%以下範圍的前述對甲苯磺酸鹽。

[2-30] [2-1]~[2-28]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物、或其鹽。 [2-31] [2-1]~[2-28]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物的鹽。

[2-32] [2-1]~[2-27]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物。 [2-33] [2-1]~[2-28]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽。

[2-34] [2-1]~[2-33]中任一項所載之醫藥製劑，其中前述化合物的對甲苯磺酸鹽為結晶。 [2-35] [2-1]~[2-34]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽為I型結晶。

[2-36] [2-34]或[2-35]所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少一個繞射角(2θ)具有波峰。

[2-37] [2-34]~[2-36]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少兩個繞射角(2θ)具有波峰。

[2-38] [2-37]所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘以及9.4∘(±0.2∘)、 4.9∘以及9.9∘(±0.2∘)、 4.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘以及9.9∘(±0.2∘)、 9.4∘以及15.2∘(±0.2∘)、 9.4∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[2-39] [2-33]~[2-38]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘) 所組成之群組的至少三個繞射角(2θ)具有波峰。

[2-40] [2-39]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘以及9.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、18.9∘以及22.6(±0.2∘)∘、 9.4∘、9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[2-41] [2-33]~[2-40]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少四個繞射角(2θ)具有波峰。

[2-42] [2-41]所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及15.2∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[2-43] [2-33]~[2-42]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少五個繞射角(2θ)具有波峰。

[2-44] [2-33]~[2-43]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘以及15.8∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、或 9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[2-45] [2-33]~[2-44]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組的至少六個繞射角(2θ)具有波峰。

[2-46] [2-45]所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及18.9∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 4.9∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)、 9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[2-47] [2-33]~[2-46]中任一項所載之醫藥製劑，其中結晶的粉末X線繞射圖案是在4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)的繞射角(2θ)具有波峰。

[2-48] [2-33]~[2-47]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，或d ₉₀小於13.08μm。

[2-49] [2-33]~[2-48]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為5.00μm以下，d ₅₀為8.00μm以下，或d ₉₀為12.00μm以下。

[2-50] [2-33]~[2-49]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為4.00μm以下，d ₅₀為6.00μm以下，或d ₉₀為11.00μm以下。

[2-51] [2-33]~[2-50]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為3.00μm以下，d ₅₀為5.00μm以下，或d ₉₀為8.00μm以下。

[2-52] [2-33]~[2-51]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.00μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.30μm以上且小於8.81μm的範圍，或d ₉₀為4.30μm以上且小於13.08μm的範圍。

[2-53] [2-33]~[2-52]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.20μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.40μm以上且小於8.81μm的範圍，或d ₉₀為4.50μm以上且小於13.08μm的範圍。

[2-54] [2-33]~[2-53]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.30μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.50μm以上且小於8.81μm的範圍，或d ₉₀為4.70μm以上且小於13.08μm的範圍。

[2-55] [2-33]~[2-54]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，以及d ₉₀小於13.08μm。

[2-56] [2-33]~[2-55]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為5.00μm以下，d ₅₀為8.00μm以下，以及d ₉₀為12.00μm以下。

[2-57] [2-33]~[2-56]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為4.00μm以下，d ₅₀為6.00μm以下，以及d ₉₀為11.00μm以下。

[2-58] [2-33]~[2-57]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為3.00μm以下，d ₅₀為5.00μm以下，以及d ₉₀為8.00μm以下。

[2-59] [2-33]~[2-58]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.00μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.30μm以上且小於8.81μm的範圍，以及d ₉₀為4.30μm以上且小於13.08μm的範圍。

[2-60] [2-33]~[2-59]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.20μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.40μm以上且小於8.81μm的範圍，以及d ₉₀為4.50μm以上且小於13.08μm的範圍。

[2-61] [2-33]~[2-60]中任一項所載之醫藥製劑，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.30μm以上且小於5.76μm的範圍，d ₅₀為2.50μm以上且小於8.81μm的範圍，以及d ₉₀為4.70μm以上且小於13.08μm的範圍。

[2-62] [2-1]~[2-61]中任一項所載之醫藥製劑，其為含有作為I型結晶之有效成分的前述化合物的對甲苯磺酸鹽，更進一步含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬脂醯延胡索酸鈉之膠囊劑的形態。

[2-63] [2-1]~[2-62]中任一項所載之醫藥製劑，其為含有作為I型結晶之有效成分的前述化合物的對甲苯磺酸鹽，更進一步含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬脂醯延胡索酸鈉之粉體。

[2-64] [2-63]所載之醫藥製劑，其中前述粉體作為膠囊劑的填充劑使用。

[3-1] 一種[1-1]~[1-59]或[1-64]中任一項所載之醫藥組成物的製造方法，其包括將以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽進行粉碎。 [化4]

[3-2] 一種[1-60]~[1-63]或[2-1]~[2-64]中任一項所載之醫藥製劑的製造方法，其包括將以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽進行粉碎。

[化5]

[3-3] [3-1]或[3-2]所載之方法，其進一步包括將前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑混合而獲得混合物之步驟。 [3-4] [3-2]或[3-3]所載之方法，其進一步包括將前述混合物填充至膠囊之步驟。

[4-1] 一種醫藥組成物的製造方法，其包括將前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、以及潤滑劑混合而獲得混合物之步驟。 [4-2] 一種醫藥組成物的製造方法，其包括將前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑混合而獲得混合物之步驟。

[4-3] [4-1]或[4-2]所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有5.3重量%以上且15重量%以下範圍的前述潤滑劑。 [4-4] [4-1]~[4-3]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有7.0重量%以上且11重量%以下範圍的前述潤滑劑。

[4-5] [4-2]~[4-4]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有21%重量%以上且72重量%以下範圍的前述賦形劑。 [4-6] [4-2]~[4-5]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有27%重量%以上且66重量%以下範圍的前述賦形劑。

[4-7] [4-2]~[4-6]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有10%重量以上且30重量%以下範圍的前述崩解劑。 [4-8] [4-2]~[4-7]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有18重量%以上且22重量%以下範圍的前述崩解劑。

[4-9] [4-1]~[4-8]中任一項所載之製造方法，其中作為前述潤滑劑，包括硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或滑石。

[4-10] [4-1]~[4-9]中任一項所載之製造方法，其中作為前述潤滑劑，包括硬脂醯延胡索酸鈉。 [4-11] [4-2]~[4-10]中任一項所載之製造方法，其中作為前述賦形劑，包括甘露醇、或乳糖水合物。

[4-12] [4-2]~[4-11]中任一項所載之製造方法，其中作為前述賦形劑，包括甘露醇。 [4-13] [4-2]~[4-12]中任一項所載之製造方法，其中作為前述崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、或羥丙基纖維素。

[4-14] [4-2]~[4-13]中任一項所載之製造方法，其中作為前述崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉、或羧甲基纖維素鈣。 [4-15] [4-1]~[4-14]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有1重量%以上且65重量%以下範圍的以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物。

[4-16] [4-1]~[4-15]中任一項所載之製造方法，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有8重量%以上且45重量%以下範圍的以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽。

[4-17] [4-1]~[4-16]中任一項所載之製造方法，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽為I型結晶。 [4-18] [4-1]~[4-17]中任一項所載之製造方法，其包括將以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽進行粉碎。

[4-19] [4-17]或[4-18]所載之製造方法，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，或d ₉₀小於13.08μm。 [4-20] [4-17]~[4-19]中任一項所載之製造方法，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為4.00μm以下，d ₅₀為6.00μm以下，或d ₉₀為11.00μm以下。

[4-21] [4-17]~[4-20]中任一項所載之製造方法，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，以及d ₉₀小於13.08μm。

[4-22] [4-17]~[4-21]中任一項所載之製造方法，其中關於以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為4.00μm以下，d ₅₀為6.00μm以下，以及d ₉₀為11.00μm以下。

[4-23] [4-1]~[4-22]中任一項所載之製造方法，其為含有作為I型結晶之有效成分的以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽，更進一步含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬脂醯延胡索酸鈉之粉體。

[4-24] [4-1]~[4-23]中任一項所載之方法，其進一步包括將前述混合物填充至膠囊之步驟。 [發明效果]

本發明能夠將具有NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2的強抑制作用，難水溶性化合物之化合物I藉由製劑化提升在消化道內的溶解性。再者，本發明在化合物I的製劑製造中，能夠穩定製造具有一定程度以上均勻性的製劑。

本說明書關於包含7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-側氧基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4,5]癸-9-烯-9-甲醯胺、或其鹽或該等的溶劑合物作為原藥之製劑，例如，關於包含該化合物的對甲苯磺酸鹽(化合物I)作為原藥之製劑。

[化6]

上述化合物I能夠將根據專利文獻6的實施例14所載之方法得到的化合物轉換成對甲苯磺酸鹽而製造。更具體而言，化合物I能夠根據非專利文獻9所載之方法製造。

本說明書中提及式I的化合物的鹽時，是伴隨藥物投予的可被容許攝取的酸或鹼形成的醫藥上容許的鹽即可，其並未特別限定。作為此例子，可舉出有機酸鹽、無機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽，具體為乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等羧酸鹽；甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；鹽酸鹽；氫溴酸鹽；氫碘酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；硝酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽；等。此些鹽可藉由例如將該以式1表示的化合物與可用於醫藥品製造之酸或鹼基接觸而製造。

本說明書中提及溶劑合物時，溶劑合物是指化合物與溶劑一同形成一個分子集團者，由伴隨藥物投予的可被容許攝取的溶劑形成的醫藥上容許的溶劑合物即可，其並未特別限定。作為此例子，可舉出水合物、醇合物(乙醇合物、甲醇合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物等)、與二甲基亞碸等單純的溶劑的溶劑合物，亦可舉出對於化合物1分子與複數個溶劑形成溶劑合物者、或對於化合物1分子與複數種溶劑形成溶劑合物者等。

在包括化合物I的醫藥組成物、或醫藥製劑的製造，能夠使用化合物I的粉末性結晶，例如，藉由非專利文獻9所載之方法得到的粉末性結晶，具體而言，能夠使用自丙酮、乙酸乙酯、乙醇或庚烷、以及此些溶劑的混合物作為溶劑之溶液析出而得到的粉末性結晶。

本說明書使用的化合物可在構成如此的化合物之1個以上的原子包括非自然比例的同位素原子。藉由將化合物中的任意原子以原子序數(質子數)相同而質量數(質子與中子的數目合)不同的其他同位素原子置換，用豐度比與自然界中同位素的豐度比不同的同位素取代的化合物，亦即，以同位素原子標記的化合物亦包括在本發明。作為本說明書中的化合物所包括的同位素元素的例子，具有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分別包括 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl等。以同位素原子標記的化合物可用作治療或預防劑、研究試劑(例如，測定試劑)、以及診斷劑(例如，體內成像劑)。本說明書中含有所有比例的放射性或非放射性同位素元素的化合物包括在本發明的範圍內。以同位素原子標記的化合物能夠以未標記化合物的相同方法，使用含有對應的同位素原子的試劑或溶劑製造。

本說明書中的「醫藥組成物」是指為了將本說明書的藥理學上具活性的化合物遞送至哺乳動物，例如人類，而與所屬技術領域通常容許的添加劑、載體、稀釋劑等介質的調合物。

本說明書中的「製劑」以及「醫藥製劑」是指用於醫藥品的有效成分依據使用方法或使用目的而加工成最適形狀或性狀之製品。根據使用方法、使用目的、有效成分的性質，能夠在需要的情況下加入添加劑。作為醫藥製劑的種類，亦即「劑型」，例示有注射劑、懸浮劑、乳劑、點眼劑等的液體狀醫藥製劑(液劑)、或者錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膜衣錠劑、膠囊劑、乾糖漿劑、口含錠、栓劑等的固體狀醫藥製劑(固型製劑)等，其不限於此等。

本說明書中的「製劑」以及「醫藥製劑」可使用賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、潤滑著色劑、矯味調味劑、穩定劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等添加劑以習知方法製造。

本說明書中的「固型製劑」是指例如，錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膜衣錠劑、膠囊劑、乾糖漿劑、口含錠、栓劑等劑型。劑型是表示經整形的醫藥品等形狀本身。其中，作為本說明書之固型製劑，以膠囊劑、或錠劑為佳，較佳地，期望為膠囊劑。其具有製劑領域中通常使用的成分、通常的形狀、尺寸，其形態等並未特別限定。

本說明書中的「賦形劑」是指以固型製劑的成型、增量、稀釋等目的添加的添加劑，其並未特別限定，可舉出醣類(例如，乳糖、乳糖水合物、果糖、葡萄糖等)、糖醇(例如，甘露醇等)、澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預糊化澱粉、預糊化澱粉等)、纖維素(例如，結晶纖維素)、無機鹽(例如，矽酸鈣、無水磷酸氫鈣、沉澱碳酸鈣等)等。更具體而言，可舉出玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預糊化澱粉、預糊化澱粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、結晶纖維素以及沉澱碳酸鈣等，較佳為甘露醇、乳糖、結晶纖維素等。

本說明書中的「崩解劑」是指以促進投予至體內的固型製劑的崩解，提高自製劑的有效成分的釋出速度等為目的而添加的添加劑，其並未特別限定，可舉出例如，交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、結晶纖維素、硫酸月桂酯鈉、聚維酮、或聚山梨醇酯等。較佳地，可舉出交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉等。

本說明書中的「潤滑劑」是指以固型製劑的製造步驟中處理時提高流動性以使含有有效成分的混合物均勻混合為目的、或者容易使固型製劑壓縮成形而添加的添加劑，其並未特別限定，可舉出例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯以及硬脂醯延胡索酸鈉、硬化油等。較佳地，可舉出硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬化油，更佳地，可舉出硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鎂，最佳地，可舉出硬脂醯延胡索酸鈉。

本說明書中的「重量%」表示相對於成分整體的重量的特定物質的重量比率。在使用於醫藥組成物中、醫藥製劑中、或固型製劑中成分量的記載時，表示相對於醫藥組成物、醫藥製劑、或固型製劑所包含的總成分重量的特定成分的重量比率。在醫藥組成物、醫藥製劑、或固型製劑進行搬運、保管、或投予等處理時，除非另有特別說明的情況，以防止此等分散等為目的使用的安瓶、塑料瓶或盒子等包裝容器、膠囊劑的膠囊等不計入成分整體的重量。

本說明書中，醫藥組成物的添加劑含量以相對於醫藥組成物整體的重量%表示時，重量%是表示添加劑的重量相對於由有效成分與添加至有效成分的添加劑所構成的醫藥組成物整體的重量之比率。醫藥製劑預先封入至容器時，該容器不計入醫藥製劑整體的重量。封入至容器的醫藥製劑是指如封入至瓶中的丸劑、封入至鋁片的錠劑、封入至注射筒的注射劑等的用於開封容器以投予其內容物之醫藥製劑之外，亦例示將如膠囊劑等呈膠囊形狀的容器中封入填充劑(有效成分與添加劑的混合物，亦稱為膠囊填充劑、填充劑、填充末或原末)者、封入填充劑的膠囊用於直接投予之醫藥製劑。本發明的一態樣中，醫藥組成物是作為膠囊劑的內容物之填充劑，該填充劑較佳為粉劑，該粉劑以封入至膠囊的形態之醫藥製劑使用為佳，可作為膠囊劑進行投予。

本說明書中的醫藥組成物作為膠囊劑時，膠囊為膠囊製劑通常使用的膠囊，例如能夠使用日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)所載者。膠囊的種類並未特別限定，能夠使用本技術領域中通常使用的膠囊。例如，作為膠囊的種類，可舉出硬膠囊、軟膠囊等。作為用於硬膠囊的原料，較佳為能夠使用例如，包含明膠、羥丙基甲基纖維素、聚三葡萄糖(pullulan)、或其混合物等者，較佳為明膠膠囊。作為用於軟膠囊的原料，較佳為能夠使用例如，包含明膠、澱粉、鹿角菜膠、瓊脂、甘油、山梨糖醇、或其混合物等者，較佳為明膠膠囊。

本說明書中，有效成分的含量以相對於醫藥組成物整體的重量%表示時，表示有效成分的重量相對於由有效成分與添加至有效成分的添加劑所構成的醫藥組成物整體的重量之比率，亦即，含有率。

本說明書中，有效成分的化合物I相對於醫藥組成物整體的含有率，下限例示為1重量%、3重量%、5重量%、7重量%、或8重量%，上限例示為65重量%、60重量%、55重量%、50重量%、或45重量%。作為下限以8重量%為佳，作為上限以45重量%為佳。較佳含有率的範圍，例示為1重量%以上且65重量%以下的範圍、3重量%以上且60重量%以下的範圍、5重量%以上且55重量%以下的範圍、7重量%以上且50重量%以下的範圍，較佳為8%以上且45重量%以下的範圍。

本說明書中，能夠使用賦形劑作為添加劑。本說明書中，賦形劑的含量以相對於醫藥組成物整體的重量%表示時，表示賦形劑的重量相對於由有效成分與添加至有效成分的添加劑所構成的醫藥組成物整體的重量之比率，亦即，含有率。

本說明書中，賦形劑相對於醫藥組成物整體的含有率，下限例示為21重量%、23重量%、25重量%、26重量%、或27重量%，上限例示為72重量%、70重量%、68重量%、67重量%、或66重量%。作為下限以27重量%為佳，作為上限以66重量%為佳。較佳含有率的範圍，例示為21重量%以上且72重量%以下的範圍、23重量%以上且70重量%以下的範圍、25重量%以上且68重量%以下的範圍、26重量%以上且67重量%以下的範圍，較佳為27重量%以上且66重量%以下的範圍。作為較佳的賦形劑例子，可舉出甘露醇。

本說明書中，能夠使用崩解劑作為添加劑。本說明書中，崩解劑的含量以相對於醫藥組成物整體的重量%表示時，表示崩解劑的重量相對於由有效成分與添加至有效成分的添加劑所構成的醫藥組成物整體的重量之比率，亦即，含有率。

本說明書中，崩解劑相對於醫藥組成物整體的含有率，下限例示為10重量%、12重量%、14重量%、16重量%、或18重量%，上限例示為30重量%、28重量%、26重量%、24重量%、或22重量%。作為下限以18重量%為佳，作為上限以22重量%為佳。較佳含有率的範圍，例示為10重量%以上且30重量%以下的範圍、12重量%以上且28重量%以下的範圍、14重量%以上且26重量%以下的範圍、16重量%以上且24重量%以下的範圍，較佳為18重量%以上且22重量%以下的範圍。作為較佳的崩解劑例子，可舉出交聯羧甲基纖維素鈉、及/或羧甲基纖維素鈉。

本說明書中，能夠使用潤滑劑作為添加劑。本說明書中，潤滑劑的含量以相對於醫藥組成物整體的重量%表示時，表示潤滑劑的重量相對於由有效成分與添加至有效成分的添加劑所構成的醫藥組成物整體的重量之比率，亦即，含有率。

本說明書中，潤滑劑相對於醫藥組成物整體的含有率，下限例示為5.3重量%、5.6重量%、6.0重量%、6.3重量%、6.5重量%、6.8重量%、或7.0重量%，上限例示為15重量%、14重量%、13重量%、12重量%、11重量%、或10重量%。作為下限以7.0重量%為佳，作為上限以10重量%為佳。較佳含有率的範圍，例示為5.3重量%以上且15重量%以下的範圍、5.6重量%以上且14重量%以下的範圍、6.0重量%以上且13重量%以下的範圍，較佳例示為6.3重量%以上且12重量%以下的範圍、6.5重量%以上且11重量%以下的範圍、6.8重量%以上且11重量%以下的範圍、7.0重量%以上且11重量%以下的範圍，最佳為7.0重量%以上且10重量%以下的範圍。

本說明書中，相對於化合物I的1重量份的潤滑劑比率，下限例示為0.10重量份、0.13重量份、或0.15重量份，上限例示為0.90重量份、0.87重量份、或0.85重量份。作為下限以0.15重量份為佳，作為上限以0.85重量份為佳。較佳比率範圍，例示為0.10重量份以上且0.90重量份以下的範圍、0.13重量份以上且0.87重量份以下的範圍，較佳為0.15重量份以上且0.85重量份以下的範圍。作為較佳的潤滑劑例子，可舉出硬脂醯延胡索酸鈉、或硬脂酸鎂，作為更佳的潤滑劑例子，可舉出硬脂醯延胡索酸鈉。可舉出

作為包含化合物I的醫藥組成物、以及醫藥製劑所含有的添加劑，為醫藥組成物、以及醫藥製劑所使用的製劑則未特特別限定，可舉出例如，賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、潤滑著色劑、矯味調味劑、穩定劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等。用於醫藥組成物、以及醫藥製劑的添加劑種類、以及使用量能夠根據醫藥組成物、以及所含有的有效成分之物理化學性質任意選擇，以最適化使用。

本說明書中的「體積基準粒徑」為粉末粒徑中，依體積加權的粒度分佈的值，表示粉末樣品中佔有預定比率的體積的粒徑。會有以體積基準粒徑d ₁₀(簡稱為d ₁₀)、體積基準粒徑d ₅₀(簡稱為d ₅₀)、或體積基準粒徑d ₉₀(簡稱為d ₉₀)例示的體積平均粒徑表現的情況。d ₁₀、d ₅₀、或d ₉₀表示將粒子總體積作為100%，求得依粒徑的累積頻率分佈曲線時，每個樣品體積的10%、50%或90%的對應點的粒徑。若為所屬技術領域中具有通常知識者，能夠使用市售的粒徑測定用機器，遵循其使用說明書進行測定。例如，雷射繞射式粒度分佈測定裝置的體積基準粒徑測定能夠藉由將測定對象的粉末分散在使粉末分散的溶劑(分散媒)中，對經分散粉末的分散媒照射雷射光，測定雷射光繞射的經時變化作為粉末的分散狀態而求得。例如，亦可遵循日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)所載的「粒度測定法」等常規方法進行。例如，化合物I的體積基準粒徑亦能夠遵循以下方法求得。 (1)秤量SPAN80(約3g)，加入正己烷(3000mL)，作為0.1wt%SPAN80正己烷溶液。 (2)秤量約50mg的化合物I，加入2000mL的0.1wt%SPAN80正己烷溶液並攪拌，製備飽和溶液。 (3)以0.45 μm拋棄式減壓用過濾器濾去飽和溶液的不溶物之後，將濾液作為分散媒。 (4)精秤約30mg的化合物I加入分散媒(2mL)並作為測定樣品。 (5)雷射繞射法的試驗以以下條件進行3次，採用平均值。

折射率：樣品：1.6900，虛數部：0.0100，分散媒(己烷)：1.3760 反復次數：15 粒徑基準：體積數據讀取次數：5000 透過率(適當範圍)紅色的半導體雷射：90～80% 藍色的發光二極體：90～70% 再者，可使用HORIBA公司製的LA-950V2作為測定機器。

本說明書中的化合物I結晶的體積基準粒徑的一態樣中，該體積基準粒徑以可加速溶解速度的細小粒徑者為佳，以使固體的有效成分在體內溶解而有效地被吸收。又，有效成分的固體以具有一定程度的粒徑分佈為佳，以使醫藥組成物、以及醫藥製劑中的有效成分含量均勻。

本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，作為d ₁₀的上限，例示為較4.00μm、5.00μm、或5.76μm更小的數值。作為d ₁₀的下限，例示為1.30μm、1.20μm、或1.00μm，作為上限以較5.76μm更小的數值為佳，作為下限以1.00μm為佳。d ₁₀的範圍，例示為1.00μm以上且小於5.76μm的範圍、1.20μm以上且5.00μm以下的範圍，較佳為1.30μm以上且4.00μm以下的範圍。

本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，作為d ₅₀的上限，例示為較5.00μm、8.00μm、或8.81μm更小的數值。作為d ₅₀的下限，例示為2.50μm、2.40μm、或2.30μm，作為上限以較8.81μm更小的數值為佳，作為下限以2.30μm為佳。d ₅₀的範圍，例示為2.30μm以上且小於8.81μm的範圍、2.40μm以上且8.00μm以下的範圍，較佳為2.50μm以上且5.00μm以下的範圍。

本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，作為d ₉₀的上限，例示為較8.00μm、10.00μm、12.00μm、或13.08μm更小的數值。作為d ₉₀的下限，例示為4.70μm、4.60μm、4.50μm、或4.30μm，作為上限以較13.08μm更小的數值為佳，作為下限以2.30μm為佳。d ₉₀的範圍，例示為4.30μm以上且小於13.08μm的範圍、4.50μm以上且12.00μm以下的範圍、4.60μm以上且10.00μm以下的範圍，較佳為4.70μm以上且8.00μm以下的範圍。

本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，作為d ₁₀小於5.76μm、d ₅₀小於8.81μm、或d ₉₀小於13.08μm。本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.00μm以上且5.76μm以下的範圍、1.30μm以上且4.00μm以下的範圍、或1.20μm以上且5.00μm以下的範圍，d ₅₀為2.30μm以上且小於8.81μm的範圍、2.40μm以上且8.00μm以下的範圍、或2.50μm以上且5.00μm以下的範圍，或者d ₉₀為4.30μm以上且小於13.08μm的範圍、4.50μm以上且12.00μm以下的範圍、4.60μm以上且10.00μm以下的範圍、或4.70μm以上且8.00μm以下的範圍。

本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm、d ₅₀小於8.81μm、以及d ₉₀小於13.08μm。本說明書中，化合物I結晶的體積基準粒徑，d ₁₀為1.00μm以上且小於5.76μm的範圍、1.30μm以上且4.00μm以下的範圍、或1.20μm以上且5.00μm以下的範圍、d ₅₀為2.30μm以上且小於8.81μm的範圍、2.40μm以上且8.00μm以下的範圍、或2.50μm以上且5.00μm以下的範圍、以及d ₉₀為4.30μm以上且小於13.08μm的範圍、4.50μm以上且12.00μm以下的範圍、4.60μm以上且10.00μm以下的範圍、或4.70μm以上且8.00μm以下的範圍。

本說明書中的「粉末X線繞射」為可使用用於結晶性物質的鑑定、結構解析的X線繞射現象求得的數值，為任意結晶固有的數值。此數值通常以1個以上的2θ值表示。若為所屬技術領域中具有通常知識者，可使用市售的粉末X線繞射測定用機器，並遵循其使用說明書進行測定。更具體而言，藉由將CuKα的X線照射測定對象樣品，並測定相對於入射X線的繞射X線，可測定2θ值。例如，可以遵循日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)所載之「粉末X線繞射測定法」等常規方法進行。

粉末X線繞射光譜的繞射角(2θ值)會有因測定機器、或者波峰的讀取條件等測定條件而有多少產生誤差的情況。本說明書的波峰值可具有±0.2∘至±0.2∘左右範圍，例如±0.5∘的測定誤差。日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)記載在相同結晶形，一般而言，繞射角2θ在±0.2∘的範圍內一致。因此，不僅是粉末X線繞射中的波峰繞射角完全一致的結晶，波峰繞射角以±0.2∘左右誤差一致的結晶亦包括在本發明內。

本說明書中的繞射角2θ的標記中，當在列出的繞射角2θ的最後記載「(±0.2∘)」時，表示所列出的所有繞射角2θ中，對於所記載的各值容許有±0.2∘的範圍。「±0.5∘」的標記亦相同。

本說明書中的「粉末X線繞射圖案」表示藉由粉末X線繞射光譜測定所得的因繞射的波峰值(亦稱為繞射角、2θ值或2θ)與其強弱分別繪製成橫軸與縱軸的圖。若為所屬領域中具有通常知識者，可使用市售的粉末X線繞射測定用機器，並遵循其使用說明書而進行繪製。又，粉末X線繞射的分析，例如可遵循日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)的「粉末X線繞射測定法」所載之方法等常規方法進行。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」是指以式(I)表示的化合物的對甲苯磺酸鹽(化合物I)結晶的一個，記載著化合物I的I型結晶的特徵在於粉末X線繞射圖案中，在4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘附近的繞射角(2θ)具有波峰(非專利文獻9)。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，一態樣中，在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組之至少一個繞射角(2θ)具有波峰。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，一態樣中，在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組之至少兩個繞射角(2θ)具有波峰。作為兩個繞射角，較佳例示為4.9∘及9.4∘(±0.2∘)、4.9∘及15.2∘(±0.2∘)、4.9∘及18.9∘(±0.2∘)、4.9∘及22.6∘(±0.2∘)、15.2∘及18.9∘(±0.2∘)、或者15.2∘及22.6∘(±0.2∘)。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，一態樣中，在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組之至少三個繞射角(2θ)具有波峰。作為三個繞射角的組成，較佳例示為4.9∘、9.4∘及15.2∘(±0.2∘)、4.9∘、15.2∘及18.9∘(±0.2∘)、4.9∘、15.2∘及22.6∘(±0.2∘)、9.4∘、15.2∘及18.9∘(±0.2∘)、或者15.2∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，一態樣中，粉末X線繞射的2θ值在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組之至少四個繞射角(2θ)具有波峰。作為四個繞射角的組成，較佳例示為4.9∘、9.4∘、15.2∘及18.9∘(±0.2∘)、4.9∘、9.4∘、15.2∘及22.6∘(±0.2∘)、4.9∘、15.2∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)、9.4∘、15.2∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)、或者15.2∘、15.8∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，一態樣中，在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組之至少五個繞射角(2θ)具有波峰。作為繞射角波峰的組成，較佳例示為4.9∘、9.4∘、15.2∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)、或者4.9∘、9.9∘、15.2∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，一態樣中，在選自由4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)所組成之群組之至少六個繞射角(2θ)具有波峰。作為六個繞射角的組成，較佳例示為4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.8∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)、或者4.9∘、9.4∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘及22.6∘(±0.2∘)。

本說明書中的化合物I的「I型結晶」的粉末X線繞射圖案，粉末X線繞射的2θ值在4.9∘、9.4∘、9.9∘、15.2∘、15.8∘、18.9∘、以及22.6∘(±0.2∘)的所有繞射角(2θ)具有波峰。

本說明書中的「熱重分析」為對樣品的物理和化學性質的變化進行熱分析的方法，藉由測定加熱樣品所致的重量變化的分析手段。若為所屬技術領域中具有通常知識者，可使用市售的熱重分析測定用機器，並遵循其使用說明書而進行測定。

本說明書中的「差熱分析」為用於檢測、測定加熱樣品所致的放熱或吸熱的分析手段。若為所屬技術領域中具有通常知識者，可使用市售的差熱分析測定用機器，並遵循其使用說明書而進行測定。藉由使用「熱重分析」及/或「差熱分析」，可以獲得關於樣品的昇華、熔融、凝固、冷凝、蒸發、分解、吸附或解吸等物理現象的資訊。將複數個樣品進行「熱重分析」及/或「差熱分析」，例如，固體的熔點一致時，其可成為暗示該等複數個樣品具有相同結晶形之數據。又。例如固體熔點高的樣品，與熔點低的樣品相比時，其可成為暗示對於熱穩定的數據。熱重分析及差熱分析，例如可遵循日本藥典(第十七修訂版)的「熱分析法」所載之方法等常規方法進行。

本說明書的熱重分析中，記載了化合物I在112.6℃(外插點)及126.6℃(峰頂)示出因熔解所致的波峰(非專利文獻9)。

本說明書中的「溶出試驗」，例如可遵循日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)的「溶出試驗法」所載之方法進行。作為用於溶出試驗的試驗液，可使用日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)的溶出試驗第一液、溶出試驗第二液、或其中添加添加劑的溶液。在此作為添加劑，可舉出Tween80等的界面活性劑。藉由槳法(paddle method)進行。本發明的一方面中，使用pH 1.2的試驗液900mL之溶出試驗(槳法，每分鐘75轉，37℃)中，醫藥組成物在15分鐘後的藥物溶出率為75%以上、80%以上、或85%以上。

本說明書中的「含量均勻性試驗」，例如可遵循日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)所載之含量均勻性試驗的方法進行。本發明的一方面中，醫藥組成物為硬膠囊劑，進行日本藥典(第十七修訂版或第十八修訂版)所載之含量均勻性試驗，計算判定值並且符合判定基準(判定值不超過L1%(15.0%))。

本說明書中的醫藥組成物、及醫藥製劑能夠在粉碎前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的步驟後，以泛用的製造方法製造。粉碎前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的步驟，例如可使用噴射研磨粉碎機，遵循粉碎機的使用說明書，在粉碎室內進行1個循環的粉碎。

又，本說明書中的醫藥組成物、及醫藥製劑能夠在混合前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑的步驟後，以泛用的製造方法製造。混合前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑的步驟，例如可使用混合機以60 rpm的轉數進行混合90分鐘。

再者，本說明書中的醫藥組成物、及醫藥製劑可藉由在粉碎前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的步驟、或混合前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑的步驟後，進一步包括將經混合的前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑填充至膠囊的步驟之製造方法製造。混合前述以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑的步驟，可藉由使用膠囊填充機，以填充至明膠膠囊(1號)的方式進行。

以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物顯示具有優異的NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2的抑制作用，在體內的穩定性、或自消化道的吸收性優異，可用作為如高磷血症的慢性疾病的預防劑、或治療劑，特別是可使用作治療劑。以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物可用作為如高磷血症、次發性副甲狀腺功能亢進症(secondary hyperparathyroidism)、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、以及伴隨血管石灰化的動脈硬化症而體內磷濃度上升所致的各種疾病的預防劑、或治療劑。

本發明的組成物作為NaPi-IIb、PiT-1、以及PiT-2的抑制劑、高磷血症、次發性副甲狀腺功能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、以及伴隨血管石灰化的動脈硬化症的預防劑、或治療劑使用時，有效成分之以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物的投予量可根據症狀、年齡、體重、有無其他藥劑的併用等而不同。例如，作為口服劑投予患者時，每一次投予的有效成分量，以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物換算時，例示為50~500mg、50~200mg、較佳為100~300mg。每一日的投予次數例示為1次~3次。亦即，例示為每24小時、每12小時、或每8小時投予，例示為餐前、餐間、餐後、或睡前等。

本說明書中，「及/或」的用語之意義包含「及」與「或」適當組合的所有組合。具體而言，例如，「A、B、及/或C」包含以下7種變化：(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A及B、(v)A及C、(vi)B及C、(vii)A、B、及C。

本說明書中使用的縮寫如下所述。 AV：許容值 cCMC-Na：交聯羧甲基纖維素鈉 CMC-Ca：羧甲基纖維素鈣 Lac：乳糖一水合物 MAN：甘露醇 MCC：微結晶性纖維素 Mg-st：硬脂酸鎂 rpm：每分旋轉 SSF：硬脂醯延胡索酸鈉

[實施例] 以以下實施例更進一步詳細說明本發明的內容，但本發明不限於其內容。所有的起始物質及試劑可自商業供應商獲得、或者使用習知方法合成。膠囊可為膠囊製劑中通常使用的膠囊。在本實施例，甘露醇使用Pearitol 300DC(ROQUETTE公司製)，cCMC-Na使用ND-2HS(Asahi Kasei Chemicals公司製)，CMC-Ca使用E.C.G-505(五德藥品公司製)，Mg-st.使用Parteck LUB MST(Merck公司製)，SSF使用PRUV(JRS PHARMA公司製)。乳糖使用Pharmatose 200M(DMV-Fonterra Excipients公司製)。膠囊使用日本藥典膠囊，1號Qualicaps gelatin(Qualicaps公司製)。

原藥的粉碎方法原藥使用根據國際公開第2014/142273號公報、以及發明推進協會公開技報第2017-501666號所載之方法製造的化合物I的粉末狀結晶。將原藥(1345.4mg，批號SGL1407010產品)使用噴射研磨粉碎機(MC-ONE，Dietrich Engineering Consultants sa公司製)，遵循粉碎機的使用說明書，在粉碎室內進行1個循環的粉碎，以獲得粉碎品(1029.0mg)。表7所示的批號RGW1503010產品、以及批號RGW1601010產品亦進行同樣的粉碎處理。

填充末的製造秤量化合物I與添加劑並添加到樣品瓶(mighty vial)(No.7，透明，Maruemu)，以使填充末的總重量成為10g。使用MIX-ROTER VMR-5(as one)以旋轉數100rpm旋轉樣品瓶60分鐘以上以將混合的內容物作為樣品。

對照的乳糖分散劑(化合物I：乳糖一水合物＝1：9(006/Lac))是秤量化合物I與乳糖並添加到樣品瓶(No.7，透明，Maruemu)，以使填充末的總重量成為10g。使用MIX-ROTER VMR-5(as one)以旋轉數100rpm旋轉樣品瓶60分鐘以上以將混合的內容物作為樣品。

[表1]

使用SSF時，在玻璃壁表面沒有觀察到填充末的粉塊，表示混合良好。溶出試驗製備的填充末的溶出試驗以以下的條件使用槳法實施。

溶液量：900 mL 液溫：37℃±0.2℃ 溶出試驗液：將氯化鈉2.0 g溶於鹽酸7.0 mL及水成為1000 mL，更進一步含有0.05% Tween80的溶液(日本藥典(第十七修訂版)溶出試驗第一液含有0.05% Tween80的溶液) 採樣：分數法攪拌裝置：槳攪拌速度：75 rpm 沉澱物產生的有無：有 UV檢測波長：293 nm

紫外可見光吸光度試驗法的溶出率之測定法溶出試驗液藉由在線UV溶出試驗系統(島津公司製)，測定波長293 nm的吸光度。基於使用50%乙腈水溶液，製備濃度成為34 μg/mL以及136 μg/mL的以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽(化合物I)的標準溶液的吸光度，計算出分別含有25mg或100mg化合物I的膠囊製劑的溶出率。

將實施例1~6(表1)所載的含有化合物I之填充末(300mg)填充至明膠膠囊(1號)，以紫外可見光吸光度試驗法測定溶出試驗中溶解的化合物I的溶出率。其結果示於第1圖及第2圖。再者，製劑(膠囊劑、錠劑等)的溶出性有助於製劑內容物的醫藥品的吸收性評估。又，由於製劑在水溶液中崩解、溶出，因而崩解性的評估可為簡易的溶出性評估。

在第1圖，使用cCMC-Na(實施例1(F59))與CMC-Ca(實施例2(F61))作為崩解劑時，比較化合物I的溶出性。包含cCMC-Na(實施例1(F59))的填充末顯示在化合物I的溶出性優異。

在第2圖，將cCMC-Na的調配比率改變為0%~30%時，比較化合物I的溶出性。cCMC-Na成為20重量%以上的填充末(實施例5(F52)、以及(實施例6(F66))的化合物I的溶出性高於對照的乳糖分散劑(化合物I：乳糖一水合物=1：9(006/Lac))的溶出性，顯示出優異的溶出性。表示以含有20重量%以上的cCMC-Na的填充末為佳。

附著性試驗將填充末加入至玻璃容器，以目視觀察其對內壁的附著性，進行附著性試驗。以下示出樣品製備的細節。秤量化合物I與添加劑並添加到樣品瓶(mighty vial)(No.7，透明，Maruemu)，以使填充末的總重量成為10g。使用MIX-ROTER VMR-5(as one)以旋轉數100rpm旋轉樣品瓶60分鐘以上以將混合的內容物作為樣品。

將SSF改變為0.5~9重量%，比較化合物I與添加劑混合時對玻璃小瓶的附著性。以目視進行其對玻璃壁面的附著性。

[表2]

包含7重量%以上的SSF的填充末中，沒有附著在玻璃壁面的填充末粉塊。為了確保製劑的含量均勻性，抑制附著性是重要的。表示以SSF添加超過5重量%，例如6重量%以上或7重量%以上為佳。

膠囊製劑的製造以使膠囊製劑的填充末的總重量成為3600g的方式，混合化合物I與添加劑，以以下的處方製造含有有效成分換算成游離鹼(以式1表示的化合物)分別為25mg或100mg的膠囊製劑。使用混合機(Rocking mixer：型號RMC-10S)MC，愛知電機公司製)以60rpm旋轉數混合90分鐘，製造填充末。使用膠囊充填機(Capsule filling apparatus：型號MODEL 300A、ACURAKS公司製)，填充至明膠膠囊(1號)，製造25mg膠囊製劑(實施例12(R4L02))、以及100mg膠囊製劑(實施例13(R4L05))。

[表3]

膠囊劑的溶出性試驗根據與上述相同的溶出試驗法，進行25mg膠囊製劑(實施例12)、以及100mg膠囊製劑(實施例13)的溶出試驗。結果示於第3圖及第4圖。

該等膠囊製劑的溶出性高於使用對照的乳糖分散劑(化合物I：乳糖一水合物=1：9(006/Lac))的膠囊製劑的溶出性，顯示出優異的溶出性。膠囊劑的含量均勻性試驗含量均勻性試驗的含量值藉由HPLC進行測定，基於日本藥典(第十七修訂版)求得並判定平均值。細節如下所示。

根據以下方法製備製備關於25mg膠囊製劑(實施例12(R4L02))、以及100mg膠囊製劑(實施例13(R4L05))各自的填充末的10個樣品。再者，超過根據判定值的計算算出的判定值的最大容許限制值(L1%)時，以20個樣品數再次進行同樣的試驗，算出判定值。將溶解溶劑(水1000、以及乙腈1000mL以量筒計量，混合後，加入三氟乙酸1mL進行混合(水／乙腈／三氟乙酸混液(1000：1000：1))XmL加入至YmL容量瓶(表4)。使用振盪機(AS ONE公司產品，Model ASCM-01)以每分鐘100轉振盪30分鐘，使樣品崩解。

[表4]

將溶解溶劑添加至容量瓶中並進一步混合，進行超音波處理15分鐘(超音波處理開始約每5分鐘將容量瓶進行振盪混合)。之後，加入溶解溶劑並進行定量。使用膜過濾器(ADVANTEC公司產品，Model 25HP020AN、DISMIC-25HP PTFE 0.20 μm HYDROPHILIC)進行過濾，移除初始濾液1mL，之後的濾液作為樣品溶液。

再者，標準溶液根據以下方法製備。精秤用作標準物質而另外製造的化合物I(12mg)，加入溶解溶劑溶解而準確成為20mL。無法充分溶解時，藉由超音波處理(1分鐘左右)進行溶解。使用溶解溶劑準確調整適量，作為標準溶液。

測定條件如下所述。系統：Acquity UPLC H-class 機器名稱：Quaternary Solvent Manager (H-class QSM) (Waters) Sample Manager-FTN (H-class SM-FTN) (Waters) Sample Organizer (H-class SO) (Waters) Column Heater (H-class CH) (Waters) 檢測器：TUV Detector (TUV) (Waters) 管柱：Kinetex XB-C18, 4.6 mm × 50 mm, 2.6 μm (Phenomenex) 移動相：A)0.05% TFA/水，B)0.05% TFA/乙腈流速：1.0 mL/min 檢測波長：225 nm 管柱溫度：30℃ 注射量：3.0 μL

[表5]

結果如表6所示。

[表6]

自試驗結果確認到25mg膠囊製劑(R4L02)、以及100mg膠囊製劑(R4L05)的含量均勻性滿足判定值(AV)的目標值(判定值的最大容許限制值(L1%)為15以下)，顯示優異的含量均勻性。

化合物I的粒徑分佈根據雷射繞射法測定由上述化合物I的結晶性粉末的粉碎方法所得的粉碎品、、以及未粉碎品的粒徑分佈，計算出體積基準粒徑d ₁₀、d ₅₀、以及d ₉₀(μm)。光散設法的樣品製備如以下方式進行。

(1)秤量SPAN80(約3g)，加入正己烷(3000mL)，作為0.1wt%SPAN80正己烷溶液。 (2)秤量未粉碎品約50mg，加入0.1wt%SPAN80正己烷溶液2000mL並攪拌，製備飽和溶液。

(3)使用0.45 μm拋棄式減壓用過濾器(Millicup-LH，PTFE，0.45 μm，Millipore製，型式SJLHM4710)濾去飽和溶液的不溶物之後，將濾液作為分散媒。 (4)精秤樣品約30mg加入分散媒(2mL)並作為測定樣品。

(5)進行3次試驗，採用平均值。測定條件如下所載。機器名稱：LA-950V2　HORIBA公司製折射率：樣品：1.6900，虛數部：0.0100，分散媒(己烷)：1.3760 反復次數：15 粒徑基準：體積數據讀取次數：5000 透過率(適當範圍)紅色的半導體雷射：90～80% 藍色的發光二極體：90～70% 測定結果示於以下表7及第5圖~第7圖。

[表7] 表7：體積標準粒徑測定結果(μm)

批號	SFL1407010	RGW1503010	RGW1601010
	粉碎前	粉碎後	粉碎前	粉碎後	粉碎後
d ₁₀	5.76	1.9	4.13	2.0	1.5
d ₅₀	8.81	3.5	6.83	3.4	2.6
d ₉₀	13.08	5.9	11.4	5.8	4.8

原藥的粒徑對於溶出性的影響將6mg的未粉碎品或粉碎品與44mg乳糖一水合物(200 mesh)進行混合，實施37℃的空腹時小腸模擬液中的溶出試驗以以下條件實施槳法，測定UPLC。溶出試驗以n=4實施。

＜溶出試驗條件＞溶液量：50 mL 溫度：37 ℃ 溶液：空腹時的人工腸液(FaSSIF) 採樣：VK8000 dissolution sampling station (Varian Medical Systems, Inc.) 裝置：VK7010 dissolution station (Varian Medical Systems, Inc.) 旋轉速度：50rpm

＜UPLC條件＞系統：Acquity UPLC (Waters) 管柱：Acquity UPLC BEH Shield RP18, 1.7 μm, 2.1 × 50.0 mm (Waters) 移動相：A)0.05% TFA/水，B)0.05% TFA/乙腈流速：1.0 mL/min 檢測波長：260 nm 管柱溫度：40 ℃ 注射量：5 μL

[表8]

結果如第8圖所示。確認到使用原藥粉碎品時，與非粉碎品相比具有較高溶出性。 [產業可利用性]

本發明可提供一種用於治療患有慢性腎臟疾病(CKD)及末期腎臟疾病(ESKD)等腎功能障礙的患者之高磷血症的醫藥組成物及其製造方法。

無

第1圖示出關於實施例1(F59)與實施例2(F61)的製劑之化合物I的溶出試驗結果之圖表。第2圖示出關於實施例3(F50)、實施例4(F51)、實施例5(F52)以及實施例2(F66)的製劑之化合物I的溶出試驗結果之圖表。第3圖示出關於實施例12(R4L02)的膠囊劑之化合物I的溶出試驗結果之圖表。第4圖示出關於實施例13(R4L05)的膠囊劑之化合物I的溶出試驗結果之圖表。第5圖示出化合物I的粒徑分佈的測定結果之圖式。第6圖示出化合物I的粒徑分佈的測定結果之圖式。第7圖示出化合物I的粒徑分佈的測定結果之圖式。第8圖示出關於使用化合物I的原藥粉碎品之製劑之化合物I的溶出試驗結果之圖表。

無。

Claims

一種醫藥組成物，其包括：以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物；以及式1
潤滑劑。
如請求項1所載之醫藥組成物，其進一步包括賦形劑、以及崩解劑。
如請求項1或2所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有0.5重量%以上的前述潤滑劑。
如請求項1至3中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有25重量%以上的前述賦形劑。
如請求項1至4中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有10重量%以上的前述崩解劑。
如請求項1至5中任一項所載之醫藥組成物，其中作為前述潤滑劑，包括至少一種選自由硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、以及蔗糖脂肪酸酯所組成之群組的潤滑劑。
如請求項1至6中任一項所載之醫藥組成物，其中前述賦形劑，包括至少一種選自由甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、以及米澱粉所組成之群組的賦形劑。
如請求項1至7中任一項所載之醫藥組成物，其中前述崩解劑，包括至少一種選自由交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、結晶纖維素、硫酸月桂酯鈉、聚維酮、以及聚山梨醇酯所組成之群組的崩解劑。
如請求項1至8中任一項所載之醫藥組成物，其中相對於前述醫藥組成物整體，含有5重量%以上且50重量%以下範圍的以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物。
如請求項1至9中任一項所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物、或其鹽或該等的溶劑合物為以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽。
如請求項1至10中任一項所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽為I型結晶。
如請求項10或11所載之醫藥組成物，其中以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽的體積基準粒徑，d ₁₀小於5.76μm，d ₅₀小於8.81μm，或者d ₉₀小於13.08μm。
一種醫藥製劑，其含有如請求項1至12中任一項所載之醫藥組成物。
如請求項13所載之醫藥製劑，其中前述醫藥製劑為選自由粉劑、散劑、顆粒劑、錠劑、以及膠囊劑所組成之群組。
如請求項13或14所載之醫藥製劑，其中醫藥製劑為膠囊劑。
如請求項1至12中任一項所載之醫藥組成物，其為含有作為I型結晶之有效成分的以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽，更進一步含有甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬脂醯延胡索酸鈉之膠囊劑的形態。
一種醫藥組成物的製造方法，該醫藥組成物包括：以式1表示的化合物的對甲苯磺酸鹽、式1
賦形劑、崩解劑、以及潤滑劑。