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TW202315859A - 製備含氮螯合劑的腈中間體的方法 - Google Patents

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TW202315859A
TW202315859A TW111124454A TW111124454A TW202315859A TW 202315859 A TW202315859 A TW 202315859A TW 111124454 A TW111124454 A TW 111124454A TW 111124454 A TW111124454 A TW 111124454A TW 202315859 A TW202315859 A TW 202315859A
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tetraamino
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華雲 于
丁振生
恩斯特 貝澤默
凱爾 基塞爾
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美商阿散德性能材料營運公司
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Abstract

用於生產含氮螯合劑，如甘氨酸衍生物的反應途徑和條件，其具有減少的氨副產物。本公開特別描述了一種生產腈中間體的方法，其通過使四氨基化合物或二腈化合物與醛和氰化氫反應形成腈中間體。所述腈中間體然後可進一步加工，從而以高收率和/或高純度生產螯合劑。

Description

製備含氮螯合劑的腈中間體的方法
本申請要求2021年6月30日提交的美國臨時申請No. 63/216,827的優先權，其經此引用併入本文。
本公開總體上涉及含氮螯合劑的腈中間體的生產。本公開具體涉及減少副產物，特別是氨，和改進收率和轉化率，以生產腈中間體。
螯合劑，也稱為螯合試劑，是其結構允許它們與金屬原子形成鍵的有機化合物。由於螯合劑通常與單個中心金屬原子形成兩個或更多個單獨的配位鍵，螯合劑可被描述為多齒配體。螯合劑通常包括硫、氮和/或氧，它們充當與金屬原子成鍵的供電子原子。
螯合劑可用于各種應用，其中它們與金屬原子形成螯合絡合物的傾向是重要的。螯合劑的常規用途包括在營養補充劑中、在醫學治療中（例如螯合療法以從體內除去有毒金屬）、作為造影劑（例如在MRI掃描中）、在家用和/或工業清潔劑和/或洗滌劑中、在催化劑的製造中、在水處理過程中的金屬脫除中以及在肥料中。例如，螯合劑在鎘或汞中毒的治療中起到重要作用，因為可選擇螯合劑以選擇性地與所述金屬結合並促進排泄。
常規螯合劑包括例如氨基多膦酸鹽、多羧酸鹽、乙二胺四乙酸（EDTA）、二亞乙基三胺五乙酸（DTPA）和次氮基三乙酸（NTA）。但是，這些和其它常規螯合劑表現出許多不理想的性質。一些常規螯合劑沒有在寬pH和/或溫度範圍內表現出足夠的活性或穩定性。一些常規螯合劑表現出不可接受的高毒性。一些常規螯合劑在水性和/或有機溶劑中沒有表現出足夠的溶解度。一些常規螯合劑具有低生物降解性並存在高環境風險。因此，需要表現出理想性質的螯合劑，如在寬pH和/或溫度範圍內的活性和/或穩定性、低毒性、足夠溶解度和/或高生物降解性。
甲基甘氨酸-N,N-二乙酸及其鹽（被稱為MGDA）是具有良好生物降解性的已知螯合劑，其在許多應用中用作EDTA和NTA的替代物。MGDA的已知製備法具有幾個缺點，包括純化成本和原材料成本。儘管Strecker氨基酸合成法提供了主要用於製備中間體的可接受的方法，但這種合成法的效率低下並在商業上並未廣泛使用。
美國專利No. 5,849,950描述了用於甘氨酸-N,N-二乙酸的兩種方法。第一種方法包括使相應的2-取代甘氨酸或2-取代甘氨腈與甲醛和氰化氫在水性介質中在0至11的pH下反應。第二種方法包括使亞氨基二乙腈或亞氨基二乙酸與適當的單醛和氰化氫在水性介質中在0至11的pH下反應。美國專利No. 5,849,950描述的這兩種方法都隨後水解存在的腈官能團，其中所用原材料包含衍生自甘氨酸衍生物或其前體或亞氨基二乙腈或亞氨基二乙酸的工業合成的未純化原料，或在這些合成中製成的母液。美國專利No. 6,005,141描述了用於製備甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的類似方法。
美國專利No. 7,671,234描述了一種通過甲基甘氨酸二乙腈（MGDN）的鹼性水解製備低副產物、淺色甲基甘氨酸-N,N-二乙酸三(鹼金屬)鹽的方法，其依序包括步驟(a)至(f)：(a) MGDN與堿水溶液在≦30℃的溫度下混合；(b) 使鹼性MGDN水懸浮液在10至30℃的溫度下反應0.1至10小時以形成溶液；(c) 使來自步驟(b)的溶液在30至40℃的溫度下反應0.1至10小時；(d) 任選地，使來自步驟(c)的溶液在50至80℃的溫度下反應0.5至2小時的時間；(e) 任選地，使來自步驟(c)或(d)的溶液在110至200℃的溫度下反應5至60分鐘；(f) 通過在90至105℃的溫度下汽提而將步驟(c)、(d)或(e)中獲得的溶液水解和除氨。
因此，需要改進的生產含氮螯合劑腈中間體的方法，其表現出效率和成本效益的改進。特別地，需要不要求單獨的結晶步驟並減少雜質的工藝條件。所得腈中間體應該在寬pH和/或溫度範圍內具有合適的（或改進的）穩定性和活性、低毒性和合適的生物降解性。
在一個方面，本公開描述了一種製備腈中間體的方法，所述方法包括使四氨基化合物或二腈化合物與氰化氫反應，和/或與式R—CHO的醛反應，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，以形成含有腈中間體和氨的反應混合物，將一定量的甲醛添加到至少一部分反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物，和取出所述腈中間體。該方法可進一步包括從反應混合物中分離氨和將甲醛添加到所分離的部分中以形成包含一種或多種四氨基化合物或二腈化合物的混合物。在一些實施方案中，可將該混合物送回反應步驟，即四氨基化合物的反應和/或二腈化合物的反應。在一些實施方案中，甲醛的量是不超過四氨基化合物或二腈化合物的莫耳量的莫耳量。反應混合物可含有最多20重量%的氨，更優選最多6重量%的氨，其可通過加入甲醛或甲醛和氰化氫而減少。在一些實施方案中，氰化氫可與甲醛一起添加到反應混合物中以形成一種或多種二腈化合物。添加的甲醛可作為水溶液添加。在一些實施方案中，該水溶液含有2至50重量%甲醛且余量是水或其它合適的低碳醇。在一些實施方案中，可以使四氨基化合物與氰化氫反應，隨後與氰化氫和醛進行後續反應。在一些情況下，第二反應步驟包括將腈中間體晶種添加到反應混合物中。在一些情況下，添加的腈中間體晶種的量小於腈中間體的理論收率的1%。該反應中所用的四氨基化合物可具有下式：
Figure 02_image001
， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地為(C 1-C 5)烷基或(C 2-C 5)烯基。在一些實施方案中，四氨基化合物是六亞甲基四胺（HMTA）（例如1,3,5,7-四氮雜金剛烷）。該反應中所用的二腈化合物可具有下式：
Figure 02_image003
， 其中a為0至5且b為0至5。在一些實施方案中，二腈化合物是((氰甲基)氨基)乙腈，其也可被稱為亞氨基二乙腈（IDAN）。在一些實施方案中，腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。優選地，在除去氨副產物後，該方法進一步包括將腈中間體水解，以形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。在一些實施方案中，氨可能是甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的共同產物（coproduct）而形成水解混合物，並進一步包括將一定量的甲醛添加到至少一部分水解混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物。在一些實施方案中，甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物具有式
Figure 02_image005
， 其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨，a為0至5，且b為0至5。
在一個方面，本公開描述了一種製備腈中間體的方法，所述方法包括使四氨基化合物或二腈化合物與氰化氫反應，和/或與式R—CHO的醛反應，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，以形成含有腈中間體和氨的反應混合物，將一定量的甲醛添加到至少一部分反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物，和取出所述腈中間體。該方法可進一步包括從反應混合物中分離氨和將甲醛添加到所分離的部分中以形成包含一種或多種四氨基化合物或二腈化合物的混合物。在一些實施方案中，可將該混合物送回反應步驟，即四氨基化合物的反應和/或二腈化合物的反應。在一些實施方案中，甲醛的量是不超過四氨基化合物或二腈化合物的莫耳量的莫耳量。反應混合物可含有最多20重量%的氨，更優選最多6重量%的氨，其可通過加入甲醛或甲醛和氰化氫而減少。在一些實施方案中，氰化氫可與甲醛一起添加到反應混合物中以形成一種或多種二腈化合物。添加的甲醛可作為水溶液添加。在一些實施方案中，該水溶液含有2至50重量%甲醛且余量是水或其它合適的低碳醇。在一些實施方案中，可以使四氨基化合物與氰化氫反應，隨後與氰化氫和醛進行後續反應。在一些情況下，第二反應步驟包括將腈中間體晶種添加到反應混合物中。在一些情況下，添加的腈中間體晶種的量小於腈中間體的理論收率的1%。該反應中所用的四氨基化合物可具有下式：
Figure 02_image007
， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地為(C 1-C 5)烷基或(C 2-C 5)烯基。在一些實施方案中，四氨基化合物是六亞甲基四胺（HMTA）（例如1,3,5,7-四氮雜金剛烷）。該反應中所用的二腈化合物可具有下式：
Figure 02_image003
， 其中a為0至5且b為0至5。在一些實施方案中，二腈化合物是((氰甲基)氨基)乙腈，其也可被稱為亞氨基二乙腈（IDAN）。在一些實施方案中，腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。優選地，在除去氨副產物後，該方法進一步包括將腈中間體水解，以形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。在一些實施方案中，氨可能是甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的共同產物（coproduct）而形成水解混合物，並進一步包括將一定量的甲醛添加到至少一部分水解混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物。在一些實施方案中，甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物具有式
Figure 02_image005
， 其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨，a為0至5，且b為0至5。
如所述，本公開描述了用於生產腈中間體和由其製成的含氮螯合劑，例如甘氨酸衍生物的特定反應途徑和條件。特別地，本公開描述了用於以高收率和/或純度高效生產腈中間體的新型反應方案和指令引數的協同組合。本發明的發明人已經開發出反應方案，包括指令引數的協同組合，以提供用於以高收率和/或純度生產腈中間體的合成路線。該腈中間體然後可進一步加工，從而以高收率和/或高純度生產含氮螯合劑。
本公開描述了一種由四氨基化合物和/或二腈化合物製備腈中間體的新型方法。在一個實施方案中，在本文所述的方法中，腈中間體通過四氨基化合物與氰化氫和/或醛（在水溶液中）的反應形成。在另一實施方案中，在本文所述的方法中，腈中間體通過二腈化合物與氰化氫和醛（在水溶液中）的反應形成。為了在任一反應中形成腈中間體，不使用甲醛。
在一個實施方案中，提供四氨基化合物與氰化氫和如本文所述的醛的一步反應。在另一實施方案中，提供四氨基化合物的兩步反應，其包括與氰化氫的初始反應，隨後與氰化氫和如本文所述的醛的後續反應。氨可能在本文進一步描述的這些反應的任一個中作為副產物氣體生成。作為共同產物生成的氨的量可能有所不同，在一些情況下，反應混合物中的氨可能為最多20重量%，例如最多15重量%、最多10重量%、最多5重量%、最多1重量%、最多0.5重量%或最多0.1重量%的量。就範圍而言，氨的量可為0.001重量%至20重量%，例如0.01重量%至15重量%、0.01至10重量%、0.01至5重量%、或0.01重量%至1重量%。反應混合物中過高量的氨也可與甲醛反應，但當氨大於20重量%時，反應會出現問題。當從反應混合物中分離氨時，氨可被濃縮並與甲醛反應。通過與甲醛的反應減少氨的量改進該方法的效率、轉化率，因此總收率。
在一些情況下，該反應包括控制反應物的添加以及反應條件。例如，在一些實施方案中，各種反應物可以特定順序添加和/或合併，並且可在整個反應方案中的特定點添加腈中間體晶種。根據本公開控制反應可提供提高的腈中間體的收率和/或純度。
除轉化率和/或收率的改進外，本文所述的反應途徑和條件還可有利地產生結晶形式的腈中間體，例如，不需要單獨的結晶步驟。相比之下，常規工藝，如Strecker氨基酸合成法的效率低下，並產生非結晶形式的腈中間體（例如作為乳狀液），然後需要低效的結晶步驟。這通常通過複雜的機械手段實現，如複雜的攪拌程式。結晶步驟降低整個反應的效率並為產物損失提供進一步的機會。此外，單獨的結晶增加生產週期時間並且需要更多的設備。消除對結晶的需要有益地提高反應效率。例如，不需要單獨的結晶步驟，可以更快地生產和收集腈中間體。結晶的腈中間體也更好地促進向含氮螯合劑的轉化。此外，去除結晶步驟降低了與含氮螯合劑的生產相關的成本。
在一些情況下，可在反應過程中加入腈中間體晶種。腈中間體晶種已被發現有益地促進結晶形式的腈中間體的形成。結果，出乎意料地以高純度和/或高收率製成(結晶)腈中間體。常規方法不使用腈中間體晶種，因此需要大量額外加工以實現結晶（例如受控攪拌以產生晶體）。
如下文詳細論述，四氨基化合物、氰化氫和醛的形成腈中間體的反應可採取多種形式。該反應，無論是一步還是兩步，都可包括在水溶液中合併反應物並允許反應進行。在一些情況下，反應物基本同時合併。在一些情況下，反應物以特定順序合併。
反應物
四氨基化合物
根據本公開，由四氨基化合物生產腈中間體。四氨基化合物的結構不受特別限制，並可使用具有至少4個氨基官能團的任何有機化合物。例如，四氨基化合物可包含具有4個或更多個氨基官能團的飽和或不飽和碳鏈。在一些實施方案中，氨基官能團可以是包含一個或多個雜原子，如氧、硫或磷的碳鏈的結構部分。四氨基化合物可以是脂族或芳族的並且可以是開鏈（例如支化、直鏈）或環狀（例如多環）的。
在一些實施方案中，四氨基化合物是具有4個氨基官能團的脂族多環。例如，四氨基化合物可具有化學結構：
Figure 02_image009
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地為(C 1-C 5)烷基或(C 2-C 5)烯基。
在一些實施方案中，四氨基化合物可具有上示化學結構，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地為(C 1-C 3)烷基，更優選為亞甲基。例如，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6可獨立地選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞異丙基。在一些實施方案中，四氨基化合物可具有上示化學結構，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6的至少一個是亞甲基，例如R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6的至少兩個、至少三個或至少四個是亞甲基。根據上示化學結構的示例性四氨基化合物包括六亞甲基四胺（HMTA）（例如1,3,5,7-四氮雜金剛烷）、甲基-四氮雜金剛烷、二甲基-四氮雜金剛烷、三甲基-四氮雜金剛烷、四甲基-四氮雜金剛烷、乙基-四氮雜金剛烷、二乙基-四氮雜金剛烷、三乙基-四氮雜金剛烷、四乙基-四氮雜金剛烷、乙基-甲基-四氮雜金剛烷、丙基-四氮雜金剛烷、二丙基-四氮雜金剛烷、三丙基-四氮雜金剛烷、四丙基-四氮雜金剛烷和甲基-丙基-四氮雜金剛烷。在一個優選實施方案中，四氨基化合物是HMTA。
在一些實施方案中，四氨基化合物可溶解在溶液中，例如，四氨基化合物可以是四氨基化合物溶液的組分。例如，四氨基化合物可與溶劑混合和/或溶解在溶劑中。四氨基化合物溶液的組成不受特別限制並且可以是四氨基化合物的任何溶液。在一些實施方案中，例如，四氨基化合物溶液可包含溶解在水性溶劑，例如水、有機溶劑或水性和有機溶劑的溶劑體系中的四氨基化合物。
醛
醛可差別很大並且許多合適的醛是已知的。特別地，該醛可具有化學式R—CHO，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根。在一些實施方案中，該醛的R是(C 1-C 10)烷基，例如(C 1-C 9)烷基、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 7)烷基、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 5)烷基。在一些實施方案中，該醛的R是(C 1-C 10)鹵烷基，例如(C 1-C 9)鹵烷基、(C 1-C 8)鹵烷基、(C 1-C 7)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷基或(C 1-C 5)鹵烷基。在一些實施方案中，該醛的R是不飽和的，具有一個或多個雙鍵，其是(C 2-C 10)烯基，例如(C 2-C 9)烯基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 7)烯基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 5)烯基。在一些實施方案中，該醛的R是(C 1-C 10)烷基羧酸根，例如(C 1-C 9)烷基羧酸根、(C 1-C 8)烷基羧酸根、(C 1-C 7)烷基羧酸根、(C 1-C 6)烷基羧酸根、或(C 1-C 5)烷基羧酸根。例如，該醛可包含飽和或不飽和、直鏈或支化的碳鏈，例如末端羰基官能團。示例性的醛包括乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、丙烯醛、丁烯醛、戊烯醛、2-己烯醛、3-己烯醛、巴豆醛、甲醯基乙酸、甲醯基丙酸和甲醯基丁酸。為了與四氨基反應，不使用甲醛作為反應物。
如上所述，醛添加到其它反應物中的順序可能差別很大。在一些情況下，將醛添加到四氨基化合物（任選在加熱的四氨基化合物溶液中）中和/或與其反應以形成第一中間溶液。例如，可將醛添加到四氨基化合物溶液中，和/或可將四氨基化合物添加到醛中。在一些情況下，可將醛添加到包含四氨基化合物和氰化氫的溶液中。
該反應中所用的醛量不受特別限制。所用的醛量可基於四氨基化合物的量。在一些實施方案中，例如，添加的醛量使得醛與四氨基化合物的莫耳比為0.1:1至10:1，例如0.1:1至8:1、0.1:1至6:1、0.1:1至4:1、0.1:1至3:1、0.2:1至10:1、0.2:1至8:1、0.2:1至6:1、0.2:1至4:1、0.2:1至3:1、0.4:1至10:1、0.4:1至8:1、0.4:1至6:1、0.4:1至4:1、0.4:1至3:1、0.5:1至10:1、0.5:1至8:1、0.5:1至6:1、0.5:1至4:1、0.5:1至3:1、0.8:1至10:1、0.8:1至8:1、0.8:1至6:1、0.8:1至4:1、或0.8:1至3:1。就下限而言，醛與四氨基化合物的莫耳比可大於0.1:1，例如大於0.2:1、大於0.4:1、大於0.5:1或大於0.8:1。就上限而言，醛與四氨基化合物的莫耳比可小於10:1，例如小於8:1、小於6:1、小於4:1或小於3:1。
氰化氫
將氰化氫（HCN）添加到一種或多種其它反應物中和/或與一種或多種其它反應物反應。可在引入醛之前或之後將氰化氫與四氨基化合物合併。在一些實施方案中，醛和氰化氫基本同時與四氨基化合物合併，例如同時或彼此相差幾分鐘之內。在一些實施方案中，將氰化氫添加到四氨基化合物溶液中和/或與四氨基化合物溶液反應。
HCN在一些情況下可以以包含HCN的溶液形式使用，並且該溶液可如本文所述與四氨基化合物（和醛）反應。
該反應中所用的氰化氫的量，例如添加到四氨基化合物溶液中的氰化氫的量不受特別限制。所用的氰化氫的量可基於四氨基化合物的量。在一些實施方案中，例如，添加的氰化氫的量使得氰化氫與四氨基化合物的莫耳比為0.1:1至10:1，例如0.1:1至8:1、0.1:1至6:1、0.1:1至4:1、0.1:1至3:1、0.2:1至10:1、0.2:1至8:1、0.2:1至6:1、0.2:1至4:1、0.2:1至3:1、0.4:1至10:1、0.4:1至8:1、0.4:1至6:1、0.4:1至4:1、0.4:1至3:1、0.5:1至10:1、0.5:1至8:1、0.5:1至6:1、0.5:1至4:1、0.5:1至3:1、0.8:1至10:1、0.8:1至8:1、0.8:1至6:1、0.8:1至4:1、或0.8:1至3:1。就下限而言，氰化氫與四氨基化合物的莫耳比可大於0.1:1，例如大於0.2:1、大於0.4:1、大於0.5:1或大於0.8:1。就上限而言，氰化氫與四氨基化合物的莫耳比可小於10:1，例如小於8:1、小於6:1、小於4:1或小於3:1。
腈中間體晶種
在一些實施方案中，本公開的方法可在反應過程中使用腈中間體晶種。腈中間體晶種添加到一種或多種反應混合物中的時機可不同。已經意外地發現腈中間體晶種的加入極大地改進腈中間體的製備，和隨後甘氨酸衍生物的製備。特別地，腈中間體晶種的加入有助於（例如通過二腈化合物、醛和氰化氫的反應）形成結晶形式的腈中間體。也就是說，在一些情況下，本文所述的方法由於在反應過程中加入腈中間體晶種而產生結晶的腈中間體。此外，在反應過程中原位形成晶體有助於改進由該反應製成的腈中間體的收率和純度。
通常，腈中間體晶種是具有至少兩個腈或氰基官能團和至少一個羧基官能團的有機化合物。示例性的腈中間體包括丙氨酸-N,N-二乙腈、丙氨酸-N,N-二丙腈、丙氨酸-N,N-二丁腈、丙氨酸-N-乙腈-N-丙腈、丙氨酸-N-乙腈-N-丁腈、乙基甘氨酸-N,N-二乙腈、乙基甘氨酸-N,N-二丙腈、乙基甘氨酸-N,N-二丁腈、乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈、乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈、丙基甘氨酸-N,N-二乙腈、丙基甘氨酸-N,N-二丙腈、丙基甘氨酸-N,N-二丁腈、丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈和丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈。
在一些實施方案中，腈中間體晶種的化學組成可相對於要通過該反應形成的腈中間體進行限定。例如，腈中間體晶種可包含與腈中間體基本相同的化學結構（例如相同或略微改變的化學結構）。因此，可使用（下面詳細論述的）腈中間體的任意組成作為腈中間體晶種。腈中間體晶種可以是腈中間體的固體或可以是包含腈中間體的液體溶液。在一些實施方案中，例如，腈中間體晶種是腈中間體的固體晶體。
在本文所述的方法中，在第一反應步驟或第二反應步驟之前和/或期間將腈中間體晶種添加到反應混合物中。在一些實施方案中，腈中間體晶種可與二腈化合物合併（例如可在加入醛和氰化氫之前將腈中間體晶種添加到二腈化合物溶液中）。在一些實施方案中，在加入醛之後（和在加入氰化氫之前）將腈中間體晶種添加到反應混合物中。例如，腈中間體晶種可與（例如包含二腈化合物和醛的）第一中間溶液合併以產生第二中間溶液。在一些實施方案中，在加入氰化氫之後將腈中間體晶種添加到反應混合物中。在一些實施方案中，腈中間體晶種與醛和/或氰化氫基本同時添加到反應混合物中。
在一些情況下，只需要少量的腈中間體晶種就可產生本文所述的效果，但設計了更大的量。添加到反應混合物中的腈中間體晶種的量可參考通過該反應得到的腈中間體的理論收率進行描述。在一些實施方案中，添加到反應混合物中的腈中間體晶種的量為通過該反應得到的腈中間體的理論收率的小於1%，例如小於0.8%、小於0.5%、小於0.2%、小於0.1%或小於0.08%。就下限而言，添加到反應混合物中的腈中間體的量為通過該反應得到的腈中間體的理論收率的大於0.0001%，例如大於0.0005%、大於0.001%、大於0.005%或大於0.008%。
添加到反應混合物中的腈中間體晶種的量也可參考反應混合物中的腈中間體晶種的重量百分比進行描述（例如第二中間溶液中的腈中間體晶種的重量百分比）。在一些實施方案中，第二中間溶液包含0.001重量%至1重量%的腈中間體晶種，例如0.001重量%至0.5重量%、0.001重量%至0.1重量%、0.001重量%至0.1重量%、0.001重量%至0.08重量%、0.005重量%至1重量%、0.005重量%至0.5重量%、0.005重量%至0.1重量%、0.005重量%至0.1重量%、0.005重量%至0.08重量%、0.008重量%至1重量%、0.008重量%至0.5重量%、0.008重量%至0.1重量%、0.008重量%至0.1重量%、0.008重量%至0.08重量%、0.01重量%至1重量%、0.01重量%至0.5重量%、0.01重量%至0.1重量%、0.01重量%至0.1重量%、或0.01重量%至0.08重量%。就上限而言，第二中間溶液可包含小於1重量%的腈中間體晶種，例如小於0.5重量%、小於0.1重量%、或小於0.08重量%。
氨還原
氨可能作為腈形成的共同產物析出。在一個實施方案中，反應的每莫耳四氨基化合物生成1莫耳氨。這可導致該方法中的氨量顯著。這種氨可能作為氣體釋放被浪費，或可能與其它試劑反應形成其它雜質。在一些實施方案中，反應混合物中的氨量可為最多20重量%，例如最多15重量%、最多10重量%、最多9重量%、最多8重量%、最多7重量%，更優選最多6重量%。就範圍而言，氨量可為0.5重量%至20重量%，例如0.5重量%至15重量%、0.5重量%至10重量%、0.5重量%至9重量%、0.5重量%至8重量%、0.5重量%至7重量%，更優選0.5重量%至6重量%。
在一個實施方案中，為了減少氨，使用有效量的甲醛。氨可在反應混合物本身中被還原或可從反應混合物中分離並還原。使用甲醛的一個有利的好處是氨在足以產生四氨基反應物，特別是六亞甲基四胺的條件下反應。其好處在於提高收率和生產率，同時減少副產物形成。在一個實施方案中，添加的甲醛的量是不超過四氨基化合物或二腈化合物的莫耳量的莫耳量。添加的甲醛的莫耳量可為四氨基化合物或二腈化合物的莫耳量的0.5至2倍，例如0.5至1.8、0.5至1.6、0.5至1.4、0.5至1.2、0.5至1.1、0.5至1.0、或0.5至0.9倍。
可將反應混合物中的氨量減少至少10%，例如至少20%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、或至少75%。在一些實施方案中，氨可能完全還原。就範圍而言，還原的氨量為10%至100%，例如10%至95%、10至90%、20%至90%或30%至90%。除產物外，這樣的還原可進一步減少排氣中的氨。
在一個實施方案中，甲醛以包含2至60重量%甲醛，例如4至60重量%甲醛、4至55重量%甲醛、5至50重量%甲醛、5至40重量%甲醛、10至40重量%甲醛、15至40重量%甲醛、或15至37重量%甲醛的溶液加入。高於60重量%的高濃甲醛溶液難以操作並可能增加暴露風險。該溶液可包含水或其它合適的低碳醇，如甲醇、乙醇、丙醇和/或丁醇作為餘量。在一個實施方案中，該溶液包含低量的聚甲醛，如低聚甲醛和/或聚縮醛，其量小於10重量%，例如小於5重量%、或小於1重量%、或小於0.5重量%或小於0.1重量%或小於0.01重量%，和在一些優選實施方案中可基本不含聚甲醛。低碳醇的使用可有益地抑制或減少甲醛的聚合。在另一些實施方案中，該水溶液可以不含醇。氨與甲醛水溶液的反應可在0℃至40℃，例如0℃至35℃、或5℃至35℃的低溫下進行。
在另一些實施方案中，包含甲醛的氣體料流可用於與氨反應。該氣體料流可包含大於15體積%甲醛，例如大於20體積%甲醛、大於25體積%甲醛、大於30體積%甲醛或大於35體積%甲醛。氣體料流中的甲醛的上限範圍可為小於或等於75體積%甲醛，例如小於或等於70體積%甲醛、小於或等於65體積%甲醛、小於或等於60體積%甲醛、小於或等於55體積%甲醛、小於或等於50體積%甲醛、小於或等於45體積%甲醛、小於或等於40體積%甲醛、或小於或等於35體積%甲醛。該氣體料流還可包含惰性物，如氦氣、氮氣或其它稀有氣體。
兩步反應
如上所述，本文所述的方法的反應在兩個步驟中進行。兩步機制的使用提供了本文提到的出乎意料的好處。特別地，包括本文所述的指令引數的兩步反應方案以高收率和/或純度生產腈中間體。在第一反應步驟中，使四氨基化合物與氰化氫反應。該第一反應步驟產生反應中間體，其可以分離或純化，或可以不分離或純化。在第二反應步驟中，使反應中間體與醛和氰化氫反應以產生腈中間體。如本文所述，在兩個步驟中進行反應使得（至少部分）在加入醛之前高效地產生反應中間體。通過本文所述的氨還原，有可能進一步改進收率。這改進最終腈中間體的收率。
各個反應步驟可包括控制反應物的添加以及反應條件。例如，在一些實施方案中，各種反應物可以特定順序添加和/或合併，並且可在整個反應方案中的特定點添加腈中間體晶種。本文所述的反應條件可進一步改進腈中間體的生產，例如腈中間體的純度和/或收率。特別地，本公開提供了溫度和pH條件，本發明的發明人已經意外地發現所述溫度和pH條件通過本文所述的反應產生所述純度和/或收率的腈中間體。
根據本公開控制反應可提供提高的腈中間體的收率和/或純度。
第一反應步驟
本公開的方法包括使四氨基化合物與氰化氫在第一溫度和隨後第二溫度下反應形成反應中間體的第一反應步驟。
在一些實施方案中，第一反應步驟包括提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液。例如，該方法可包括將四氨基化合物溶解在溶劑中以製備四氨基化合物溶液。四氨基化合物溶液的組成不受特別限制並且可以是四氨基化合物的任何溶液。在一些實施方案中，例如，四氨基化合物溶液可包含溶解在水性溶劑，例如水中的四氨基化合物。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液可包含溶解在有機溶劑中的四氨基化合物。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液是溶解在水性和有機溶劑的溶劑體系中的四氨基化合物的溶液。
四氨基化合物溶液的濃度不受特別限制。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液包含1重量%至50重量%的四氨基化合物，例如1重量%至45重量%、1重量%至40重量%、1重量%至35重量%、1重量%至30重量%、4重量%至50重量%、4重量%至45重量%、4重量%至40重量%、4重量%至35重量%、4重量%至30重量%、8重量%至50重量%、8重量%至45重量%、8重量%至40重量%、8重量%至35重量%、8重量%至30重量%、10重量%至50重量%、10重量%至45重量%、10重量%至40重量%、10重量%至35重量%、或10重量%至30重量%。就下限而言，四氨基化合物溶液可包含大於1重量%的四氨基化合物，例如大於4重量%、大於8重量%或大於10重量%。就上限而言，四氨基化合物溶液可包含小於40重量%的四氨基化合物，例如小於45重量%、小於40重量%、小於35重量%或小於30重量%。
不受制於理論，四氨基化合物溶液可在任意溫度下提供給反應或可被加熱到目標溫度。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液在室溫下提供。在一些實施方案中，四氨基化合物為大約10℃至大約30℃，例如大約10℃至大約29℃、大約10℃至大約28℃、大約10℃至大約27℃、大約10℃至大約26℃、大約10℃至大約25℃、大約12℃至大約30℃、大約12℃至大約29℃、大約12℃至大約28℃、大約12℃至大約27℃、大約12℃至大約26℃、大約12℃至大約25℃、大約14℃至大約30℃、大約14℃至大約29℃、大約14℃至大約28℃、大約14℃至大約27℃、大約14℃至大約26℃、大約14℃至大約25℃、大約18℃至大約30℃、大約18℃至大約29℃、大約18℃至大約28℃、大約18℃至大約27℃、大約18℃至大約26℃、大約18℃至大約25℃、大約20℃至大約30℃、大約20℃至大約29℃、大約20℃至大約28℃、大約20℃至大約27℃、大約20℃至大約26℃、大約20℃至大約25℃、大約22℃至大約30℃、大約22℃至大約29℃、大約22℃至大約28℃、大約22℃至大約27℃、大約22℃至大約26℃、或大約22℃至大約25℃。
在一些實施方案中，第一反應步驟包括調節四氨基化合物溶液的pH。反應物（和/或反應混合物和/或各種中間混合物）的酸度和/或鹼度可極大地影響本文所述的反應的進程。特別地，本公開的反應可能需要酸性環境（例如pH小於7），因此在添加其它反應物和/或與其它反應物混合之前調節四氨基化合物溶液的pH可能是優選的。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液在大約中性pH，例如3.0至9，例如6至8、6.5至7.5、或6.75至7.25的pH下提供。因此，在一些情況下，該反應包括調節二腈化合物溶液的pH。在一些實施方案中，可通過添加無機酸，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸或氫碘酸改變pH。
在一些實施方案中，將四氨基化合物溶液調節到如下範圍內的pH：3.0至7.0，例如3.0至6.8、3.0至6.6、3.0至6.4、3.0至6.2、3.0至6.0、3.8至7.0、3.8至6.8、3.8至6.6、3.8至6.4、3.8至6.2、3.8至6.0、4.0至7.0、4.0至6.8、4.0至6.6、4.0至6.4、4.0至6.2、4.0至6.0、4.2至7.0、4.2至6.8、4.2至6.6、4.2至6.4、4.2至6.2、4.2至6.0、4.5至7.0、4.5至6.8、4.5至6.6、4.5至6.4、4.5至6.2、或4.5至6.3。
在一些實施方案中，第一反應步驟包括將氰化氫添加到四氨基化合物溶液中以形成第一中間溶液。添加氰化氫的方法不受特別限制。在一些情況下，例如，可通過注射器，例如表面下注射器將氰化氫添加到四氨基化合物溶液中。在一個實施方案中，以0.01 g/min至1 g/min，例如0.02 g/min至0.8 g/min、0.05 g/min至0.6 g/min、或0.08 g/min至0.4 g/min的速率添加氰化氫。就下限而言，添加速率可大於0.01 g/min，例如大於0.02 g/min、大於0.05 g/min或大於0.08 g/min。就上限而言，添加速率可小於1 g/min，例如小於0.8 g/min、小於0.6 g/min或小於0.4 g/min。
添加到四氨基化合物溶液中的氰化氫的溫度不受特別限制。在一些情況下，第一反應步驟包括調節氰化氫（或含氰化氫的溶液）的溫度。在一些實施方案中，（例如在添加到四氨基化合物溶液中之前）將氰化氫加熱或冷卻到0℃至40℃，例如1℃至35℃、2℃至30℃、或3℃至25℃的溫度。類似地，氰化氫的pH不受特別限制。在一些情況下，第一反應步驟包括（例如在添加到四氨基化合物溶液中之前）將氰化氫的pH改變（例如控制和/或調節）為pH 0.5至9。
在一些實施方案中，第一反應步驟包括將第一中間溶液加熱和/或冷卻到第一溫度。例如，可在添加氰化氫的過程中和/或之後加熱第一中間溶液。在一些實施方案中，第一溫度為35℃至75℃，例如35℃至72℃、35℃至70℃、35℃至68℃、35℃至65℃、38℃至75℃、38℃至72℃、38℃至70℃、38℃至68℃、38℃至65℃、40℃至75℃、40℃至72℃、40℃至70℃、40℃至68℃、40℃至65℃、42℃至75℃、42℃至72℃、42℃至70℃、42℃至68℃、或42℃至65℃。就上限而言，第一溫度可小於75℃，例如小於72℃、小於70℃、小於68℃、或小於65℃。就下限而言，第一溫度可大於35℃，例如大於38℃、大於40℃、或大於42℃。在一些實施方案中，第一反應步驟包括將第一中間溶液在第一溫度下保持最多60分鐘，例如最多50分鐘、最多40分鐘或最多30分鐘。
在一些實施方案中，第一反應步驟包括將第一中間溶液加熱和/或冷卻到第二溫度。例如，可在添加氰化氫的過程中和/或之後加熱第一中間溶液。在一些實施方案中，第二溫度為50℃至100℃，例如50℃至95℃、50℃至90℃、50℃至85℃、50℃至80℃、55℃至100℃、55℃至95℃、55℃至90℃、55℃至85℃、55℃至80℃、60℃至100℃、60℃至95℃、60℃至90℃、60℃至85℃、60℃至80℃、65℃至100℃、65℃至95℃、65℃至90℃、65℃至85℃、或65℃至80℃。就上限而言，第二溫度可小於100℃，例如小於95℃、小於90℃、小於85℃或小於80℃。就下限而言，第二溫度可大於50℃，例如大於55℃、大於60℃或大於65℃。在一些實施方案中，第一反應步驟包括將第一中間溶液在第二溫度下保持最多60分鐘，例如最多50分鐘、最多40分鐘或最多30分鐘。
在一些實施方案中，第一反應步驟包括上述條件和參數的某種組合。換句話說，第一反應步驟可包括上述溫度、pH和混合參數的任意組合。在一些實施方案中，例如，第一反應步驟可包括提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液、將四氨基化合物溶液的pH調節到3.0至7.0的pH、將氰化氫添加到四氨基化合物溶液中以形成第一中間溶液、將第一中間溶液加熱到第一溫度、將第一中間溶液在第一溫度下保持最多15分鐘、將第一中間溶液加熱到第二溫度，和/或將第一中間溶液在第二溫度下保持最多60分鐘。
反應中間體
第一反應步驟可產生反應中間體。反應中間體不受特別限制並且將隨反應物（例如四氨基化合物）而變。通常，反應中間體是二腈化合物，例如具有至少兩個腈或氰基（–C≡N）官能團的有機化合物。例如，二腈化合物可包含具有兩個或更多個腈官能團的飽和或不飽和碳鏈。在一些實施方案中，腈官能團可以是包含一個或多個雜原子，如氧、氮、硫或磷的碳鏈結構部分。在一些實施方案中，反應中間體是具有以下化學結構的化合物：
Figure 02_image003
,
其中a為0至5且b為0至5。在一些實施方案中，反應中間體是具有上示化學結構的二腈化合物，其中a為1，且b為0、1、2、3、4或5。在一些實施方案中，二腈化合物可具有上示化學結構，其中a為1或2，且b為0、1、2、3或4。在一些實施方案中，二腈化合物可具有上示化學結構，其中a為1、2或3，且b為1、2或3。根據上示化學結構的示例性二腈化合物包括((氰甲基)氨基)乙腈、((氰甲基)氨基)丙腈、((氰甲基)氨基)丁腈、((氰甲基)氨基)戊腈、((氰乙基)氨基)乙腈、((氰乙基)氨基)丙腈、((氰乙基)氨基)丁腈、((氰乙基)氨基)戊腈、((氰丙基)氨基)乙腈、((氰丙基)氨基)丙腈、((氰丙基)氨基)丁腈、((氰丙基)氨基)戊腈、((氰丁基)氨基)乙腈、((氰丁基)氨基)丙腈、((氰丁基)氨基)丁腈、((氰丁基)氨基)戊腈、((氰丙基)氨基)乙腈、((氰丙基)氨基)丙腈、((氰丙基)氨基)丁腈和((氰丙基)氨基)戊腈。在一個優選實施方案中，二腈化合物是((氰甲基)氨基)乙腈，其也可被稱為亞氨基二乙腈（IDAN）。
第二反應步驟
本公開的方法包括使反應中間體與氰化氫和醛在第一溫度和隨後第二溫度下反應以形成腈中間體的第二反應步驟。在一些情況下，反應中間體通過Strecker合成與醛和/或氰化氫反應以產生腈中間體。由於第一中間溶液的組分（例如四氨基化合物、氰化氫、反應中間體）可以是第二步驟中的反應物，第二反應步驟可在與第一反應步驟相同的容器中進行。
在一些實施方案中，第二反應步驟包括將第一中間溶液加熱和/或冷卻到第三溫度。例如，可在第一反應步驟的過程中和/或在第一反應步驟完成後加熱第一中間溶液。在一些實施方案中，第三溫度為35℃至75℃，例如35℃至72℃、35℃至70℃、35℃至68℃、35℃至65℃、38℃至75℃、38℃至72℃、38℃至70℃、38℃至68℃、38℃至65℃、40℃至75℃、40℃至72℃、40℃至70℃、40℃至68℃、40℃至65℃、42℃至75℃、42℃至72℃、42℃至70℃、42℃至68℃、或42℃至65℃。就上限而言，第三溫度可小於75℃，例如小於72℃、小於70℃、小於68℃或小於65℃。就下限而言，第三溫度可大於35℃，例如大於38℃、大於40℃或大於42℃。
在一些實施方案中，第二反應步驟包括調節（例如在第一反應步驟中製成的）第一中間溶液的pH。如上所述，可通過添加無機酸，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸或氫碘酸改變pH。在一些實施方案中，將第一中間溶液的pH調節到如下範圍內的pH：1.5至7.0，例如1.5至6.5、1.5至6.0、1.5至5.5、2.0至7.0、2.0至6.5、2.0至6.0、2.0至5.5、2.5至7.0、2.5至6.5、2.5至6.0、2.5至5.5、3.0至7.0、3.0至6.5、3.0至6.0、3.0至5.5。
在一些實施方案中，第二反應步驟包括將醛（或含醛的溶液）和附加的氰化氫添加到第一中間溶液中，例如以形成第二中間溶液。
添加醛的方法不受特別限制。在一些情況下，例如，可通過注射器，例如表面下注射器將醛添加到四氨基化合物溶液中。在一個實施方案中，以0.05 mL/min至10 mL/min，例如0.1 mL/min至8 mL/min、0.15 mL/min至5 mL/min、或0.2 mL/min至2 mL/min的速率添加醛。就下限而言，添加速率可大於0.05 mL/min，例如大於0.1 mL/min、大於0.15 mL/min或大於0.2 mL/min。就上限而言，添加速率可小於10 mL/min，例如小於8 mL/min、小於5 mL/min、小於2 mL/min或小於1 mL/min。
添加到第一中間溶液中的醛的溫度不受特別限制。在一些情況下，第二反應步驟包括在添加到第一中間溶液中之前調節醛（或含醛的溶液）的溫度。在一些實施方案中，將醛加熱或冷卻到1℃至40℃，例如2℃至35℃、3℃至30℃、或4℃至25℃的溫度。類似地，醛的pH不受特別限制。在一些情況下，第二反應包括（例如在與四氨基化合物溶液合併之前）將醛的pH改變（例如控制和/或調節）為pH 0.5至9。
同樣地，添加氰化氫的方法不受特別限制。在一些情況下，例如，可通過注射器，例如表面下注射器將氰化氫添加到第一中間溶液中。在一個實施方案中，以0.01 g/min至1 g/min，例如0.02 g/min至0.8 g/min、0.05 g/min至0.6 g/min、或0.08 g/min至0.4 g/min的速率添加氰化氫。就下限而言，添加速率可大於0.01 g/min，例如大於0.02 g/min、大於0.05 g/min或大於0.08 g/min。就上限而言，添加速率可小於1 g/min，例如小於0.8 g/min、小於0.6 g/min或小於0.4 g/min。
添加到第一中間溶液中的氰化氫的溫度不受特別限制。在一些情況下，第二反應步驟包括調節氰化氫（或含氰化氫的溶液）的溫度。在一些實施方案中，將氰化氫加熱或冷卻到0℃至40℃，例如1℃至35℃、2℃至30℃、或3℃至25℃的溫度。類似地，氰化氫的pH不受特別限制。在一些情況下，第二反應步驟包括（例如在添加到第一中間溶液中之前）將氰化氫的pH改變（例如控制和/或調節）為pH 0.5至9。
在一些情況下，第二反應步驟可包括將腈中間體晶種添加到反應混合物（例如第一中間溶液和/或第二中間溶液）中。如上所述，將相對少量的腈中間體晶種添加到反應混合物中。在一些實施方案中，添加到反應混合物中的腈中間體晶種的量為通過該反應得到的腈中間體的理論收率的小於1%，例如小於0.8%、小於0.5%、小於0.2%、小於0.1%或小於0.08%。就下限而言，添加到反應混合物中的腈中間體的量為通過該反應得到的腈中間體的理論收率的大於0.0001%，例如大於0.0005%、大於0.001%、大於0.005%或大於0.008%。
在一些實施方案中，如上所述，將醛和氰化氫在第一溫度下添加到第一中間溶液中。在一些實施方案中，可在添加醛和/或氰化氫之前、期間和/或之後將第一中間溶液加熱到第一溫度。
在一些實施方案中，將第二中間溶液保持在第三溫度下以使反應進行。例如，可將第二中間溶液在第三溫度下保持15分鐘至250分鐘，例如15分鐘至240分鐘、15分鐘至240分鐘、15分鐘至220分鐘、30分鐘至250分鐘、30分鐘至240分鐘、30分鐘至240分鐘、30分鐘至220分鐘、45分鐘至250分鐘、45分鐘至240分鐘、45分鐘至240分鐘、45分鐘至220分鐘、60分鐘至250分鐘、60分鐘至240分鐘、60分鐘至240分鐘、60分鐘至220分鐘、75分鐘至250分鐘、75分鐘至240分鐘、75分鐘至240分鐘、或75分鐘至220分鐘。
在一些實施方案中，第二反應步驟包括上述條件和參數的某種組合。換句話說，第二反應步驟可包括上述溫度、pH和混合參數的任何組合。在一些實施方案中，例如，第二反應步驟可包括將第一中間溶液的pH調節到1.5至7.0的pH、在第二溫度下將氰化氫和醛添加到第一中間溶液中以形成第二中間溶液；和將第二中間溶液在第二溫度下保持30至250分鐘以形成腈中間體。
在一些情況下，第二反應步驟還包括冷卻第二中間溶液。這導致通過該方法製成的腈中間體形成晶體，可將其收穫（例如過濾）。在一些實施方案中，例如，將第二中間溶液冷卻到小於25℃，例如小於20℃、小於15℃或小於10℃的溫度。
甲醛作為水溶液與通過該兩步反應生成的氨反應。在一個實施方案中，在該兩步反應後將甲醛添加到含有腈中間體和氨的反應混合物中，使氨反應並降低其濃度。在另一些實施方案中，使甲醛與已從反應混合物中分離的氨接觸。可以使氨反應並降低其濃度，將後續產物回收並送回該兩步反應。
一步反應
在另一實施方案中，本文所述的方法的反應步驟可包括控制反應物的添加以及反應條件。例如，在一些實施方案中，各種反應物可以特定順序添加和/或合併，並且可在整個反應方案中的特定點添加腈中間體晶種。本文所述的反應條件可進一步改進腈中間體的生產，例如腈中間體的純度和/或收率。特別地，本公開提供了溫度和pH條件，本發明的發明人已經意外地發現所述溫度和pH條件通過本文所述的反應產生所述純度和/或收率的腈中間體。
根據本公開控制反應可提供提高的腈中間體的收率和/或純度。
在一些情況下，四氨基化合物溶液可在任意溫度下提供給該反應或可被加熱到目標溫度。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液在室溫下提供。在一些實施方案中，四氨基化合物為大約10℃至大約30℃，例如大約10℃至大約29℃、大約10℃至大約28℃、大約10℃至大約27℃、大約10℃至大約26℃、大約10℃至大約25℃、大約12℃至大約30℃、大約12℃至大約29℃、大約12℃至大約28℃、大約12℃至大約27℃、大約12℃至大約26℃、大約12℃至大約25℃、大約14℃至大約30℃、大約14℃至大約29℃、大約14℃至大約28℃、大約14℃至大約27℃、大約14℃至大約26℃、大約14℃至大約25℃、大約18℃至大約30℃、大約18℃至大約29℃、大約18℃至大約28℃、大約18℃至大約27℃、大約18℃至大約26℃、大約18℃至大約25℃、大約20℃至大約30℃、大約20℃至大約29℃、大約20℃至大約28℃、大約20℃至大約27℃、大約20℃至大約26℃、大約20℃至大約25℃、大約22℃至大約30℃、大約22℃至大約29℃、大約22℃至大約28℃、大約22℃至大約27℃、大約22℃至大約26℃、或大約22℃至大約25℃。
在一些情況下，該反應包括調節醛（或含醛的溶液）的溫度。在一些實施方案中，（例如在與四氨基化合物溶液合併之前）將醛加熱或冷卻到1℃至40℃，例如2℃至35℃、3℃至30℃、或4℃至25℃的溫度。在一些情況下，該反應包括（例如在與四氨基化合物溶液合併之前）將醛的pH改變（例如控制和/或調節）為pH 0.5至9。
如所述，該反應可包含將將醛（或含醛的溶液）添加到四氨基化合物溶液中，例如以形成第一中間溶液。添加醛的方法不受特別限制。在一些情況下，例如，可通過注射器，例如表面下注射器將醛添加到四氨基化合物溶液中。在一個實施方案中，以5 g/min至25 g/min，例如8 g/min至22 g/min、10 g/min至20 g/min、或12 g/min至15 g/min的速率添加醛。就下限而言，添加速率可大於5 g/min，例如大於8 g/min、大於10 g/min或大於12 g/min。就上限而言，添加速率可小於25 g/min，例如小於22 g/min、小於20 g/min、小於18 g/min或小於15 g/min。
在一些情況下，該反應包括調節氰化氫（或含氰化氫的溶液）的溫度。在一些實施方案中，（例如在與四氨基化合物溶液合併之前）將氰化氫加熱或冷卻到0℃至20℃，例如0.5℃至18℃、1℃至15℃、或1.5℃至10℃的溫度。在一些情況下，該反應包括（例如在與四氨基化合物溶液合併之前）將氰化氫的pH改變（例如控制和/或調節）為pH 0.5至9。
如所述，該反應可包含將氰化氫（或含氰化氫的溶液）添加到第一中間溶液中，例如形成第二中間溶液。添加氰化氫的方法不受特別限制。在一些情況下，例如，可通過注射器，例如表面下注射器將氰化氫添加到四氨基化合物溶液中。在一個實施方案中，以0.01 g/min至1 g/min，例如0.02 g/min至0.5 g/min、0.05 g/min至0.3 g/min、或0.08 g/min至0.2 g/min的速率添加氰化氫。就下限而言，添加速率可大於0.01 g/min，例如大於0.02 g/min、大於0.05 g/min或大於0.08 g/min。就上限而言，添加速率可小於1 g/min，例如小於0.5 g/min、小於0.3 g/min或小於0.2 g/min。
在一些情況下，反應包括合併四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）、醛、氰化氫、以及任選地，腈中間體晶種。在一些實施方案中，所有反應物同時或基本同時合併（例如彼此相差幾分鐘之內）。在一些實施方案中，反應物以特定順序合併。在一些實施方案中，例如，可在添加氰化氫之前合併四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）和醛。在一些實施方案中，可在添加醛之前合併四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）和氰化氫。
通過合併兩種或更多種反應物而形成的混合物，例如溶液，例如第一、第二或第三中間溶液，可被稱為反應混合物。
反應物（和/或反應混合物和/或各種中間混合物）的酸度和/或鹼度可極大地影響反應的進程。特別地，本公開的反應可能需要酸性環境（例如pH小於7）。在一些情況下，該反應包括改變（例如控制和/或調節）反應混合物（例如第一中間溶液和/或第二中間溶液)的pH。在一些實施方案中，可通過添加無機酸，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸或氫碘酸改變pH。
在一些實施方案中，在反應過程中控制一種或多種反應混合物的pH。在一些實施方案中，在反應全程保持pH。例如，可在合併反應物後調節（例如再調節）該反應的pH，因為反應物的合併可能影響反應混合物的pH。在一些實施方案中，可以（例如用pH計）監測反應混合物的pH，並且如果測得的pH隨時間而增加，可將無機酸添加到反應混合物中。
在一些實施方案中，將反應混合物保持在如下範圍內的pH：0至5，例如0至4.5、0至4、0至3.5、0至3、0.5至3、0.5至4.5、0.5至4、0.5至3.5、0.5至3、1至5、1至4.5、1至4、1至3.5、1至3、1.5至5、1.5至4.5、1.5至4、1.5至3.5、或1.5至3。就下限而言，可將反應混合物的pH保持在大於0，例如大於0.5、大於1或大於1.5。就上限而言，可將反應混合物的pH保持在小於5，例如小於4.5、小於4、小於3.5或小於3。
反應混合物的溫度也可極大地影響反應的進程。例如，反應混合物的溫度可影響反應物在溶液中的溶解度和/或反應速率。因此理想的是控制反應混合物的溫度。如上所述，例如，每種反應物（例如四氨基化合物溶液、乙醛和/或氰化氫）可在合併之前加熱和/或冷卻。在一些實施方案中，也可控制或保持反應混合物的溫度。控制反應混合物的溫度的方法不受特別限制。在一些實施方案中，機械熱控制，例如熱井或熱板可用於控制反應混合物的溫度。
在一些實施方案中，在反應過程中控制一種或多種反應混合物的溫度。在一些實施方案中，例如，控制四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）、醛、氰化氫的混合物。在一些實施方案中，在試劑的添加過程中加熱或冷卻反應混合物。例如，可在醛和/或氰化氫的添加過程中加熱反應混合物。
在一些實施方案中，將反應混合物加熱到35℃至100℃，例如35℃至95℃、35℃至90℃、35℃至85℃、35℃至80℃、40℃至100℃、40℃至95℃、40℃至90℃、40℃至85℃、40℃至80℃、45℃至100℃、45℃至95℃、45℃至90℃、45℃至85℃、45℃至80℃、50℃至100℃、50℃至95℃、50℃至90℃、50℃至85℃、50℃至80℃、55℃至100℃、55℃至95℃、55℃至90℃、55℃至85℃、55℃至80℃、60℃至100℃、60℃至95℃、60℃至90℃、60℃至85℃、或60℃至80℃的溫度。就下限而言，可將反應混合物加熱到大於35℃，例如大於40℃、大於45℃、大於50℃、大於55℃或大於60℃的溫度。就上限而言，可將反應混合物加熱到小於100℃，例如小於95℃、小於90℃、小於85℃或小於80℃的溫度。在一些情況下，可將反應混合物加熱到大約60℃、大約81℃、大約82℃、大約83℃、大約84℃、大約85℃、大約86℃、大約87℃、大約88℃、大約89℃、大約70℃、大約71℃、大約72℃、大約73℃、大約74℃、大約76℃、大約77℃、大約78℃、大約79℃、大約80℃溫度或在它們之間的溫度。
加熱反應混合物的速率不受特別限制。在一個實施方案中，例如，以1℃/小時至60℃/小時，例如1℃/小時至50℃/小時、1℃/小時至40℃/小時、1℃/小時至30℃/小時、1℃/小時至20℃/小時、3℃/小時至60℃/小時、3℃/小時至50℃/小時、3℃/小時至40℃/小時、3℃/小時至30℃/小時、3℃/小時至20℃/小時、6℃/小時至60℃/小時、6℃/小時至50℃/小時、6℃/小時至40℃/小時、6℃/小時至30℃/小時、6℃/小時至20℃/小時、10℃/小時至60℃/小時、10℃/小時至50℃/小時、10℃/小時至40℃/小時、10℃/小時至30℃/小時、10℃/小時至20℃/小時、10℃/小時至60℃/小時、10℃/小時至50℃/小時、10℃/小時至40℃/小時、10℃/小時至30℃/小時、或10℃/小時至20℃/小時的速率加熱反應混合物。
可將反應混合物保持在加熱溫度下以確保反應進行到完成。在一些情況下，該反應包括保持加熱溫度一段時間。在一些實施方案中，例如，可將反應混合物的加熱溫度保持30分鐘至180分鐘，例如30分鐘至150分鐘、30分鐘至120分鐘、30分鐘至90分鐘、45分鐘至180分鐘、45分鐘至150分鐘、45分鐘至120分鐘、或45分鐘至90分鐘。就下限而言，可將加熱溫度保持至少30分鐘、至少35分鐘、至少40分鐘、至少45分鐘、至少50分鐘或至少55分鐘。就上限而言，可將加熱溫度保持小於180分鐘，例如小於165分鐘、小於150分鐘、小於135分鐘、小於120分鐘或小於105分鐘。在一些情況下，將加熱溫度保持大約45分鐘、大約50分鐘、大約55分鐘、大約60分鐘、大約65分鐘、大約70分鐘、大約75分鐘、大約80分鐘、大約85分鐘或大約90分鐘。
在一些實施方案中，該反應包括上述條件和參數的某種組合。換句話說，該反應可包含上述溫度、pH和混合參數的任意組合。在一些實施方案中，例如，該反應可包括提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液、將四氨基化合物溶液的pH調節到0.5至4.0的pH、加熱四氨基化合物溶液、將醛添加到加熱的四氨基化合物溶液中以形成第一中間溶液、將腈中間體晶種添加到第一中間溶液中以形成第二中間溶液、將氰化氫添加到第二中間溶液中以形成第三中間溶液和/或加熱第三中間溶液以形成腈中間體。
在一些實施方案中，將四氨基化合物溶液調節到如下範圍內的pH ：0.5至4，例如0.5至3.8、0.5至3.6、0.5至3.4、0.5至3.2、0.5至3.0、0.8至4、0.8至3.8、0.8至3.6、0.8至3.4、0.8至3.2、0.8至3.0、1.0至4、1.0至3.8、1.0至3.6、1.0至3.4、1.0至3.2、1.0至3.0、1.2至4、1.2至3.8、1.2至3.6、1.2至3.4、1.2至3.2、1.2至3.0、1.5至4、1.5至3.8、1.5至3.6、1.5至3.4、1.5至3.2、或1.5至3.0。
在一些情況下，反應包括合併四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）、醛、氰化氫和/或腈中間體晶種。在一些實施方案中，所有反應物同時或基本同時合併（例如彼此相差幾分鐘之內）。在一些實施方案中，反應物以特定順序合併。在一些實施方案中，例如，可在添加氰化氫之前合併四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）和醛。在一些實施方案中，可在添加醛之前合併四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）和氰化氫。
通過合併兩種或更多種反應物而形成的混合物，例如溶液，例如第一、第二或第三中間溶液，可被稱為反應混合物。
在一些實施方案中，在反應過程中控制一種或多種反應混合物的pH。如上所述，本公開的反應可在酸性環境中進行。在一些實施方案中，在反應全程保持pH。例如，可在合併反應物後調節（例如再調節）該反應的pH，因為反應物的合併可能影響反應混合物的pH。在一些實施方案中，可以（例如用pH計）監測反應混合物的pH，並且如果測得的pH隨時間而增加，可將無機酸添加到反應混合物中。
在一些實施方案中，將反應混合物保持在如下範圍內的pH：0.5至4，例如0.5至3.8、0.5至3.6、0.5至3.4、0.5至3.2、0.5至3.0、0.8至4、0.8至3.8、0.8至3.6、0.8至3.4、0.8至3.2、0.8至3.0、1.0至4、1.0至3.8、1.0至3.6、1.0至3.4、1.0至3.2、1.0至3.0、1.2至4、1.2至3.8、1.2至3.6、1.2至3.4、1.2至3.2、1.2至3.0、1.5至4、1.5至3.8、1.5至3.6、1.5至3.4、1.5至3.2、或1.5至3.0。
反應混合物的溫度也可極大地影響反應的進程。例如，反應混合物的溫度可影響反應物在溶液中的溶解度和/或反應速率。因此理想的是控制反應混合物的溫度。如上所述，例如，每種反應物（例如四氨基化合物溶液、乙醛和/或氰化氫）可在合併之前加熱。在一些實施方案中，也可控制或保持反應混合物的溫度。控制反應混合物的溫度的方法不受特別限制。在一些實施方案中，機械熱控制，例如熱井或熱板可用於控制反應混合物的溫度。來自Mettler Toledo的Easymax是合適的市售機械熱控制的一個實例。
在一些實施方案中，在反應過程中控制一種或多種反應混合物的溫度。在一些實施方案中，例如，加熱四氨基化合物（例如四氨基化合物溶液）、醛、氰化氫和腈中間體晶種的混合物。在一些實施方案中，將反應混合物加熱到30℃至80℃，例如30℃至75℃、30℃至70℃、30℃至65℃、30℃至60℃、32℃至80℃、32℃至75℃、32℃至70℃、32℃至65℃、32℃至60℃、35℃至80℃、35℃至75℃、35℃至70℃、35℃至65℃、35℃至60℃、38℃至80℃、38℃至75℃、38℃至70℃、38℃至65℃、38℃至60℃、40℃至80℃、40℃至75℃、40℃至70℃、40℃至65℃、40℃至60℃、42℃至80℃、42℃至75℃、42℃至70℃、42℃至65℃、或42℃至60℃的溫度（例如第一溫度）。就下限而言，可將反應混合物加熱到大於30℃，例如大於32℃、大於35℃、大於38℃、大於40℃或大於42℃的溫度。就上限而言，可將反應混合物加熱到小於80℃，例如小於75℃、小於70℃、小於65℃或小於60℃的溫度。在一些情況下，可將反應混合物加熱到大約40℃、大約41℃、大約42℃、大約43℃、大約44℃、大約45℃、大約46℃、大約47℃、大約48℃、大約49℃、大約50℃、大約51℃、大約52℃、大約53℃、大約54℃、大約56℃、大約57℃、大約58℃、大約59℃、大約60℃、大約61℃、大約62℃、大約63℃、大約64℃或大約65℃的溫度。
反應混合物的加熱速率不受特別限制。在一個實施方案中，例如，以1℃/小時至45℃/小時，例如1℃/小時至40℃/小時、1℃/小時至35℃/小時、1℃/小時至30℃/小時、1℃/小時至25℃/小時、3℃/小時至45℃/小時、3℃/小時至40℃/小時、3℃/小時至35℃/小時、3℃/小時至30℃/小時、3℃/小時至25℃/小時、6℃/小時至45℃/小時、6℃/小時至40℃/小時、6℃/小時至35℃/小時、6℃/小時至30℃/小時、6℃/小時至25℃/小時、10℃/小時至45℃/小時、10℃/小時至40℃/小時、10℃/小時至35℃/小時、10℃/小時至30℃/小時、10℃/小時至25℃/小時、10℃/小時至45℃/小時、10℃/小時至40℃/小時、10℃/小時至35℃/小時、10℃/小時至30℃/小時、或10℃/小時至25℃/小時的速率加熱反應混合物。
可將反應混合物保持在加熱溫度下以確保反應進行到完成。在一些情況下，該反應包括保持加熱溫度一段時間。在一些實施方案中，例如，可將反應混合物的加熱溫度保持30分鐘至180分鐘，例如30分鐘至150分鐘、30分鐘至120分鐘、30分鐘至90分鐘、45分鐘至180分鐘、45分鐘至150分鐘、45分鐘至120分鐘、或45分鐘至90分鐘。就下限而言，可將加熱溫度保持至少30分鐘、至少35分鐘、至少40分鐘、至少45分鐘、至少50分鐘或至少55分鐘。就上限而言，可將加熱溫度保持小於180分鐘，例如小於165分鐘、小於150分鐘、小於135分鐘、小於120分鐘或小於105分鐘。在一些情況下，將加熱溫度保持大約45分鐘、大約50分鐘、大約55分鐘、大約60分鐘、大約65分鐘、大約70分鐘、大約75分鐘、大約80分鐘、大約85分鐘或大約90分鐘。
在一些實施方案中，本文所述的方法包括調製反應混合物的溫度。例如，可將反應混合物加熱和/或冷卻到第一溫度並保持在該溫度下（如上所述），此後可將反應混合物加熱和/或冷卻到第二溫度。在一些情況下，溫度調製確保該反應被驅動到完成。在一些情況下，溫度調製促進晶體的形成。
在包括溫度調製的實施方案中，第二溫度不受特別限制。在一些實施方案中，第二溫度為0℃至40℃，例如0℃至30℃、0℃至25℃、0℃至20℃、1℃至40℃、1℃至30℃、1℃至25℃、1℃至20℃、2℃至40℃、2℃至30℃、2℃至25℃、2℃至20℃、3℃至40℃、3℃至30℃、3℃至25℃、或3℃至20℃。就下限而言，第二溫度可大於0℃，例如大於1℃、大於2℃、或大於3℃。就上限而言，第二溫度可小於40℃，例如小於30℃、小於25℃、或小於20℃。
在一些實施方案中，該反應包括上述條件和參數的某種組合。換句話說，該反應可包含上述溫度、pH和混合參數的任意組合。在一些實施方案中，例如，該反應可包括提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液、將醛添加到四氨基化合物溶液中以形成第一中間溶液、將第一中間溶液的pH調節到2.0至7.0之間、將氰化氫添加到第一中間溶液中以形成第二中間溶液、將第二中間溶液加熱到第一溫度以形成腈中間體和/或將第二中間溶液冷卻到第二溫度以形成腈中間體的晶體。
通過氨還原可提高由一步法制成的腈中間體的收率。在氨還原前，該一步法具有大於5重量%的腈中間體的收率，一旦加入甲醛，收率可進一步改進。甲醛作為水溶液與通過該一步反應生成的氨反應。在一個實施方案中，在該一步反應後將甲醛添加到含有腈中間體和氨的反應混合物中，使氨反應並降低其濃度。在另一些實施方案中，使甲醛與已從反應混合物中分離的氨接觸。可以使氨反應並降低其濃度，將後續產物回收並送回該一步反應。
產物、腈中間體
如上文論述，第一反應步驟和第二反應步驟使用兩步反應或一步反應生產腈中間體。腈中間體不受特別限制並且將隨四氨基化合物而變。通常，腈中間體是具有至少兩個腈或氰基官能團和至少一個羧基官能團的有機化合物。在一些實施方案中，腈中間體是具有以下化學結構的化合物：
Figure 02_image012
，
其中a為0至5，b為0至5，且R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根。在一些實施方案中，腈中間體可具有上示化學結構，其中a為1，且b為0、1、2、3、4或5。在一些實施方案中，腈中間體可具有上示化學結構，其中a為1或2，且b為0、1、2、3或4。在一些實施方案中，腈中間體可具有上示化學結構，其中a為1、2或3，且b為1、2或3。在一些實施方案中，腈中間體的R是(C 1-C 10)烷基，例如(C 1-C 9)烷基、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 7)烷基、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 5)烷基。在一些實施方案中，腈中間體的R是(C 1-C 10)鹵烷基，例如(C 1-C 9)鹵烷基、(C 1-C 8)鹵烷基、(C 1-C 7)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷基或(C 1-C 5)鹵烷基。在一些實施方案中，腈中間體的R是(C 2-C 10)烯基、(C 2-C 9)烯基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 7)烯基、(C 2-C 6)烯基或(C 2-C 5)烯基。在一些實施方案中，腈中間體的R是(C 1-C 10)烷基羧酸根，例如(C 1-C 9)烷基羧酸根、(C 1-C 8)烷基羧酸根、(C 1-C 7)烷基羧酸根、(C 1-C 6)烷基羧酸根或(C 1-C 5)烷基羧酸根。特別地，a和b可對應於它們各自在四氨基化合物中的值，且R可對應於其各自在醛中的值。
示例性的腈中間體包括丙氨酸-N,N-二乙腈、丙氨酸-N,N-二丙腈、丙氨酸-N,N-二丁腈、丙氨酸-N-乙腈-N-丙腈、丙氨酸-N-乙腈-N-丁腈、乙基甘氨酸-N,N-二乙腈、乙基甘氨酸-N,N-二丙腈、乙基甘氨酸-N,N-二丁腈、乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈、乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈、丙基甘氨酸-N,N-二乙腈、丙基甘氨酸-N,N-二丙腈、丙基甘氨酸-N,N-二丁腈、丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈和丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈。
如上文論述，本文所述的方法產生結晶形式的腈中間體。換句話說，通過所述方法產生腈中間體的晶體，特別是不需要單獨的結晶步驟。此外，該腈中間體不形成乳液，因此不需要額外的機械加工（例如攪拌）來分離。結晶形式的腈中間體的形成通過消除對額外步驟的需要（並消除與之相關的時間和成本）而提高生產過程的效率。
通過進行任一反應方案，即本文所述的一步和/或兩步法，腈中間體生產以有利的收率進行。為了進一步改進收率，本文所述的方法將氨共同產物還原並以更高收率獲得腈中間體。在一些實施方案中，腈中間體以大於70%，例如大於75%、大於80%、大於85%、大於90%的收率形成。就上限而言，腈中間體可能以小於100%，例如小於99.9%、小於99.5%、小於99%或小於98%的收率形成。
就反應混合物（例如在兩步法中的第二反應步驟後形成但在冷卻以產生晶體之前的溶液）的組成而言，腈中間體的含量也相對較高。在一些實施方案中，該反應混合物包含大於80重量%，例如大於85重量%、大於90重量%或大於95重量%的量的腈中間體。作為副產物產生的氨的量可能有所不同，在一些情況下，反應混合物中的氨可能為最多20重量%，例如最多15重量%、最多10重量%、最多5重量%、最多1重量%、最多0.5重量%或最多0.1重量%的量。反應混合物可進一步包含少量未反應的反應中間體，例如作為雜質和/或副產物。在一些實施方案中，例如，反應混合物包含小於5重量%，例如小於3重量%、小於2重量%、小於1重量%或小於0.5重量%的量的反應中間體。
進一步反應
使用兩步反應或一步反應，本公開還提供包括由通過本文所述的方法形成的腈中間體，例如丙氨酸-N,N-二腈（甲基甘氨酸二乙腈）製備甘氨酸衍生物，例如丙氨酸-N,N-二乙酸的反應途徑。甘氨酸衍生物的結構不受特別限制。顧名思義，甘氨酸衍生物可以是氨基酸甘氨酸的結構衍生物。特別地，甘氨酸衍生物可以是具有至少一個羧基官能團和至少一個氨基官能團的任何有機化合物，其中羧基官能團和氨基官能團被一個碳原子隔開。在一些實施方案中，隔開羧基和氨基官能團的碳原子可被附加結構部分改性。在一些實施方案中，氨基官能團的氮可被附加結構部分來改性。
在一些實施方案中，甘氨酸衍生物是在具有兩個含羧基的官能團作為氨基官能團的氮原子上的結構部分的有機化合物。例如，甘氨酸衍生物可具有化學結構：
Figure 02_image005
，
其中a為0至5、b為0至5，且R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根。特別地，a和b可對應於它們各自在二腈化合物中的值，且R可對應於其各自在醛中的值。在上示化學結構中，X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨。示例性的腈中間體包括丙氨酸-N,N-二乙酸、丙氨酸-N,N-二丙酸、丙氨酸-N,N-二丁酸、丙氨酸-N-乙酸-N-丙酸、丙氨酸-N-乙酸-N-丁酸、乙基甘氨酸-N,N-二乙酸、乙基甘氨酸-N,N-二丙酸、乙基甘氨酸-N,N-二丁酸、乙基甘氨酸-N-乙酸-N-丙酸、乙基甘氨酸-N-乙酸-N-丁酸、丙基甘氨酸-N,N-二乙酸、丙基甘氨酸-N,N-二丙酸、丙基甘氨酸-N,N-二丁酸、丙基甘氨酸-N-乙酸-N-丙酸和丙基甘氨酸-N-乙酸-N-丁酸。
在本文所述的方法中，可通過將腈中間體的腈官能團轉化成羧基官能團而形成甘氨酸衍生物。特別地，可通過將腈中間體水解而形成甘氨酸衍生物。
腈中間體的水解不受特別限制並且可使用任何已知方法。根據實施方案，優選在水解反應前除去氨副產物。在一些實施方案中，可在水解反應期間或之後除去氨副產物。在水解反應中生成的任何氨可隨後使用如本文所述的甲醛除去。在一些實施方案中，在水溶液中使用強酸進行水解。在一些實施方案中，在水溶液中使用強鹼進行水解。合適的強鹼包括無機堿，如氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其組合。
在一個實施方案中，氨是甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的共同產物而形成水解混合物，並進一步包括將一定量的甲醛（如基於水解混合物的總重量計最多20重量%的氨，例如最多10重量%、最多5重量%、最多2重量%或最多1重量%）添加到至少一部分水解混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物。這些四氨基化合物或二腈化合物可被回收並再用於腈中間體的形成。
水解以高收率產生甘氨酸衍生物。在一些實施方案中，甘氨酸衍生物以大於60%，例如大於65%、大於70%、大於85%、大於90%的收率形成。就上限而言，甘氨酸衍生物可以小於100%，例如小於99%、小於98%或小於95%的收率形成。
甲基甘氨酸-N,N-二乙酸（MGDA）合成
在一個實施方案中，存在由HTMA合成MGDA的總反應，其使用以下腈反應（反應I & II）、然後是使用反應III、IV或兩者進行氨利用，和水解反應(V)以產生MGDA。 HMTA + 6 HCN → 3 IDAN + NH 3(I) IDAN + CH 3CHO + HCN → MGDN + H 2O (II) NH 3+ HCHO → HMTA (III) NH 3+ HCHO + HCN → IDAN + H 2O (IV) MGDN + 3 NaOH → MGDA + 3 NH 3(V)
可將反應(III)的產物送回反應(I)，並且可將反應(IV)的產物送回反應(II)。氨也是反應(V)中的共同產物，該氨也可用於按需要使用反應(III)或(IV)生產HMTA或IDAN。在一個實施方案中，反應(I)和(II)可在一個容器，例如同一容器中進行。在另一實施方案中，反應(I)、(II)和(III)可在一個容器中進行。在另一實施方案中，反應(I)、(II)和(IV)可在一個容器中進行。在再一實施方案中，反應(I)、(II)、(III)和(IV)可在一個容器中進行。
要認識到，上文公開的和其它的特徵和功能的變體或其替代方案可組合成許多其它不同的系統或應用。本領域技術人員隨後可能作出各種目前無法預見或意料之外的替代方案、修改、變動或改進，這些也意在被以下權利要求或其等同物涵蓋。
實施方案
如下文所用，對一系列實施方案的任何提及被理解為是分別提及這些實施方案的每一個（例如“實施方案1-4”被理解為是“實施方案1、2、3或4”）。
實施方案1是一種製備腈中間體的方法，所述方法包括使四氨基化合物或二腈化合物與氰化氫反應，和/或與式R—CHO的醛反應，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，以形成含有腈中間體和氨的反應混合物，將一定量的甲醛添加到至少一部分反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物，和取出所述腈中間體。
實施方案2是一種製備腈中間體的方法，所述方法包括使四氨基化合物與氰化氫反應，和/或與式R—CHO的醛反應，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，以形成含有腈中間體和氨的反應混合物，將一定量的甲醛添加到至少一部分反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物，和取出所述腈中間體。
實施方案3是一種製備腈中間體的方法，所述方法包括使二腈化合物與氰化氫反應，和/或與式R—CHO的醛反應，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，以形成含有腈中間體和氨的反應混合物，將一定量的甲醛添加到至少一部分反應混合物中以與氨反應形成一種或多種二腈化合物，和取出所述腈中間體。
實施方案4是實施方案1和3的方法，其中將氰化氫添加到反應混合物中以形成一種或多種二腈化合物。
實施方案5是實施方案1-4的方法，其進一步包括從反應混合物中分離氨和將甲醛添加到所分離的部分中以形成包含一種或多種四氨基化合物或二腈化合物的混合物。
實施方案6是實施方案5的方法，其中將所述混合物送回反應步驟。
實施方案7是實施方案1-6的方法，其中甲醛的量是不超過四氨基化合物或二腈化合物的莫耳量的莫耳量。
實施方案8是實施方案1-7的方法，其中所述反應混合物含有最多20重量%的氨，優選最多6重量%的氨。
實施方案9是實施方案1-8的方法，其中甲醛以包含2至50重量%甲醛的水溶液加入。
實施方案10是實施方案1-9的方法，其中使四氨基化合物與氰化氫反應，隨後與氰化氫和醛進行後續反應。
實施方案11是實施方案1-10的方法，其進一步包括添加腈中間體晶種，且添加的腈中間體晶種的量小於腈中間體的理論收率的1%。
實施方案12是實施方案1-11的方法，其中所述四氨基化合物具有式：
Figure 02_image015
，
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地為(C 1-C 5)烷基或(C 2-C 5)烯基。
實施方案13是實施方案1-12的方法，其中所述二腈化合物具有化學結構：
Figure 02_image003
，
其中a為0至5且b為0至5。
實施方案14是實施方案1-13的方法，所述腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。
實施方案15是實施方案1-14的方法，其進一步包括將腈中間體水解，形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。
實施方案16是根據實施方案15的方法，其中氨是甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的共同產物而形成水解混合物，並進一步包括將一定量的甲醛添加到至少一部分水解混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物。
實施方案17是根據實施方案15的方法，其中所述甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物具有式
Figure 02_image005
，
其中：
R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，
X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨，
a為0至5，和
b為0至5。
實施方案18是一種製備腈中間體的方法，所述方法包括：
第一反應步驟，其包括將氰化氫添加到具有3.0至7.0的pH的四氨基化合物溶液中以形成第一中間溶液；將第一中間溶液加熱和/或冷卻到第一溫度；將第一中間溶液在第一溫度下保持最多60分鐘；和隨後將第一中間溶液進一步加熱到高於第一溫度的第二溫度；和
第二反應步驟，其包括將氰化氫和式R—CHO的醛添加到第一中間溶液中以形成第二中間溶液，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，和將第二中間溶液在第三溫度下保持15至250分鐘以形成包含腈中間體和氨的反應混合物；
其中所述方法進一步包括將一定量的甲醛添加到至少一部分反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物，和取出所述腈中間體。
實施方案19是根據實施方案18的方法，其中在添加氰化氫和醛之前，將第一中間溶液加熱到第三溫度。
實施方案20是根據實施方案18和19的方法，其進一步包括將腈中間體晶種添加到第二反應步驟中。
實施方案21是根據實施方案18-20的方法，其中第一溫度為35℃至75℃。
實施方案22是根據實施方案18-21的方法，其中第二溫度為50℃至100℃。
實施方案23是根據實施方案18-22的方法，其中第三溫度為35℃至75℃。
實施方案24是根據實施方案18-23的方法，其中第一反應步驟在3.0至7.0的pH下進行。
實施方案25是根據實施方案18-24的方法，其中第二反應步驟在小於5.0的pH下進行。
實施方案26是根據實施方案18-25的方法，其中第一反應步驟和第二反應步驟在一個容器中進行。
無
無。
無。

Claims (20)

  1. 一種製備腈中間體的方法，所述方法包括： 使四氨基化合物或二腈化合物與氰化氫反應，和/或與式R—CHO的醛反應，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根，形成含有腈中間體和氨的反應混合物； 將一定量的甲醛添加到至少一部分所述反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物；以及 取出所述腈中間體。
  2. 如請求項1所述的方法，其進一步包括從所述反應混合物中分離氨和將甲醛添加到所分離的部分中以形成包含一種或多種四氨基化合物或二腈化合物的混合物。
  3. 如請求項2所述的方法，其中將所述混合物送回反應步驟。
  4. 如請求項1所述的方法，其中將氰化氫添加到所述反應混合物中以形成一種或多種二腈化合物。
  5. 如請求項1所述的方法，其中甲醛的量是不超過四氨基化合物或二腈化合物的莫耳量的莫耳量。
  6. 如請求項1所述的方法，其中所述反應混合物含有最多20重量%的氨。
  7. 如請求項1所述的方法，其中甲醛以包含2至50重量%甲醛的水溶液加入。
  8. 如請求項1所述的方法，其中使四氨基化合物與氰化氫反應，隨後與氰化氫和醛進行後續反應。
  9. 如請求項1所述的方法，其進一步包括添加腈中間體晶種。
  10. 如請求項1所述的方法，其中所述四氨基化合物具有式：
    Figure 03_image015
    ， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地為(C 1-C 5)烷基或(C 2-C 5)烯基。
  11. 如請求項1所述的方法，其中所述二腈化合物具有化學結構：
    Figure 03_image003
    ， 其中a為0至5且b為0至5。
  12. 如請求項1所述的方法，其中所述腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。
  13. 如請求項1所述的方法，其進一步包括將所述腈中間體水解，形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。
  14. 如請求項13所述的方法，其中氨是甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的共同產物而形成水解混合物，並進一步包括將一定量的甲醛添加到至少一部分水解混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物。
  15. 如請求項13所述的方法，其中所述甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物具有式：
    Figure 03_image005
    ， 其中： R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根， X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨， a為0至5，以及 b為0至5。
  16. 一種製備腈中間體的方法，所述方法包括： 第一反應步驟，其包括： 將氰化氫添加到具有3.0至7.0的pH的四氨基化合物溶液中以形成第一中間溶液； 將所述第一中間溶液加熱和/或冷卻到第一溫度； 將所述第一中間溶液在所述第一溫度下保持最多60分鐘；以及 隨後將所述第一中間溶液進一步加熱到高於所述第一溫度的第二溫度；以及 第二反應步驟，其包括： 將氰化氫和式R—CHO的醛添加到所述第一中間溶液中以形成第二中間溶液，其中R是(C 1-C 10)烷基、(C 1-C 10)鹵烷基、(C 2-C 10)烯基或(C 1-C 10)烷基羧酸根；以及 將所述第二中間溶液在第三溫度下保持15至250分鐘以形成包含腈中間體和氨的反應混合物； 其中所述方法進一步包括： 將一定量的甲醛添加到至少一部分所述反應混合物中以與氨反應形成一種或多種四氨基化合物或二腈化合物；以及 取出所述腈中間體。
  17. 如請求項16所述的方法，其中在添加氰化氫和醛之前，將所述第一中間溶液加熱到所述第三溫度。
  18. 如請求項16所述的方法，其進一步包括將腈中間體晶種添加到所述第二反應步驟中。
  19. 如請求項16所述的方法，其中所述第一溫度為35℃至75℃，所述第二溫度為50℃至100℃，所述第三溫度為35℃至75℃。
  20. 如請求項16所述的方法，其中所述第一反應步驟在3.0至7.0的pH下進行，所述第二反應步驟在小於5.0的pH下進行。
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