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TW202302128A - 微生物提高疫苗效力的用途 - Google Patents

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TW202302128A
TW202302128A TW111109910A TW111109910A TW202302128A TW 202302128 A TW202302128 A TW 202302128A TW 111109910 A TW111109910 A TW 111109910A TW 111109910 A TW111109910 A TW 111109910A TW 202302128 A TW202302128 A TW 202302128A
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bifidobacterium
subject
bifidum
vaccine
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TW111109910A
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English (en)
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秀娟 黃
家亮 陳
張琳
張靖婉
Original Assignee
香港中文大學
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Abstract

本發明提供了用於在接受疫苗的風險受試者中增強疫苗效力和安全性以降低發生感染性疾病的風險的組合物和方法。

Description

微生物提高疫苗效力的用途
本案係關於微生物提高疫苗效力的用途。 相關申請 本申請要求2021年3月26日提交的美國臨時專利申請號63/166,878的優先權，其內容通過引用整體併入本文用於所有目的。
近年來，病毒和細菌感染在世界範圍內變得越來越普遍，並呈現嚴重的公共健康威脅。例如，由嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)引起的呼吸疾病的冠狀病毒-2019 (COVID-19)全球流行病已經影響全世界近44.4億人，包括超過6百萬人死亡，並且由於無症狀攜帶者的巨大負擔以及缺乏充分測試的、經證明安全有效的疫苗而在加劇。幾種有希望的治療劑目前正在被進行積極的研究和開發，以用於COVID-19治療的預防性或治療性用途，從而預防或改善其對受累患者的損害作用，而同時將實驗疫苗廣泛地分配到一般人群中。
因此，對一種通過增強疫苗安全性和效力，以實現減輕或消除病毒和細菌感染，以及減少或消除它們的相關作用而促進疫苗接種效能的新的、有意義的方法有迫切需要。本研究的目的是鑒定有潛力增強疫苗接種者中疫苗有益效果的腸道微生物種類和微生物代謝物。直接補充這些有益的腸道微生物種類或直接補充有益的微生物代謝物是一種用於提高患者在疫苗接種前或後抗感染性病原體免疫力的潛在有效方法,以對抗包括COVID-19在內的感染，從而預防這種感染性疾病的發生和/或降低這種疾病的嚴重程度。本發明通過鑒定預防由這種感染引起的疾病和病況中有益的腸道微生物及其代謝物來滿足這種需要和其它相關的需要。
本發明人在他們的研究中發現了某些腸道微生物種類及其代謝物可以增強疫苗針對感染性病原體(例如，病毒或細菌病原體如SARS-CoV-2)的有益效果，包括提高疫苗的效力和安全性，因此在預防和根除這些疾病中提供了重要的效用。這些鑒定出來的微生物和代謝物為增強或改善個體因疫苗所產生的免疫力提供了新的方法和組合物，用於對抗諸如COVID-19的感染性疾病。
在第一方面，本發明提供了可用於提高疫苗效力和安全性，減輕炎症，以及增強疫苗誘導的抗體應答，從而增強受試者體內疫苗的整體效果的組合物。所述組合物通常在與疫苗接種大致相同的時間被施用於受試者。所述組合物包含(1)有效量的青春雙歧桿菌( bifidobacteria adolescentis)、兩歧雙歧桿菌( bifidobacteria bifidum)和長雙歧桿菌( bifidobacteria longum)或它們的代謝物；和(2)生理學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述組合物還包含有效量的低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)。在一些實施方案中，所述組合物由以下組成或基本上由以下組成：(1)有效量的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌；和(2)一種或多種生理學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述組合物由以下組成或基本上由以下組成：(1)有效量的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌、低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)；和(2)一種或多種生理學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，組合物中包括曾用於培養青春雙歧桿菌，兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的培養基，由於這樣的培養基曾用於培養青春雙歧桿菌，兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌，因此亦含有有效量的它們的代謝物。
在一些實施方案中，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌以數量比為約(0.57-3.56)：約1：約(0.21-2.36)存在於組合物中。在一些實施方案中，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌以數量比為約(0.75-1)：約1：約(0.75-1)(對於成年人受試者)，或者約(0.57-3.09)：約1：約(0.21-1.7)(對於未成年人受試者)存在於組合物中。在一些實施方案中，低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)以重量比為約(0.25-0.5)：約(2-4)：約(0.5-0.75)存在於組合物中。在一些實施方案中，所述組合物被配製用於經口攝入。在一些實施方案中，所述組合物被配製的日劑量範圍以青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌總和計算為約10 6至約10 12個菌落形成單位(CFU)。在一些實施方案中，所述組合物被配製成日劑量，所述日劑量包含組合範圍為約0.01至約12克，例如約0.5至約6克，約1至約3克，或約1.2至約1.5克的低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)，其中較高劑量更適合與食品組合使用，尤其是當混合在食品製品中時。在一些實施方案中，所述組合物被配製成食品或飲料製品的形式，例如，配製在包含量為約0.1至約12克的低聚木糖，低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)的日劑量中。在一些實施方案中，所述組合物還可包含一種或多種已知有效抑制SARS-CoV-2並促進患者從COVID-19恢復的藥劑(例如，伊維菌素、羥氯喹、氟伏沙明/氟西汀、鋅、維生素C、維生素D、槲皮素、褪黑激素、阿奇黴素、強力黴素或其任何組合)。
在第二方面，本發明提供了一種提高疫苗效力和安全性，減輕炎症，以及增強疫苗誘導的抗體應答，從而增強受試者中疫苗的整體效果的方法。所述方法包括對個體施用有效量的上述或本文所述的組合物的步驟，通常在與疫苗接種大致相同的時間施用。在一些實施方案中，所述組合物經口施用於受試者。在一些實施方案中，向受試者施用包含有效量的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)的一種單一組合物。在一些實施方案中，向受試者施用兩種或更多種組合物，其各自包含青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)中的一種或多種，這些單獨的組分加在一起提供有效量的組合。在一些實施方案中，受試者未被診斷為患有COVID-19，但可能已經暴露於SARS-CoV-2病毒，因此可能有感染的風險。在一些實施方案中，受試者在過去的24或48小時內接受了針對COVID-19的疫苗。在一些實施方案中，受試者將在接下來的24或48小時內接受針對COVID-19的疫苗。因此，在一些情況下，所述方法還可以包括在剛對受試者施用本發明的組合物之前或之後，例如在1天或2天內，較佳在同一天內，對受試者進行疫苗接種的步驟。在一些實施方案中，特別是當受試者尋求預防COVID-19感染時，所述方法還包括向受試者施用一種或多種已知有效抑制SARS-COV2並促進患者從COVID-19恢復的藥劑(例如，伊維菌素、羥氯喹、氟伏沙明或氟西汀、鋅、維生素C、維生素D、槲皮素、褪黑激素、阿奇黴素、強力黴素或其任何組合)，這些藥劑可以包含在相同的組合物中或在一種或多種單獨的組合物中。在一些實施方案中，疫苗包含完整病毒(例如，熱滅活或以其他方式減毒的)、病毒蛋白、病毒載體或編碼病毒蛋白的核酸(DNA或RNA)。例如，疫苗是2021年3月或更晚生產的科興(Sinovac)或國藥(Sinopharm)疫苗、輝瑞疫苗、莫德納(Moderna)疫苗、強生(Janssen)疫苗或阿斯利康(AstraZeneca)疫苗。
在相關的方面，本發明提供了組合物用於提高疫苗效力和安全性，用於減輕炎症，以及用於增強由疫苗誘導的抗體應答，從而增強受試者中疫苗的整體效果的新用途。所述組合物通常在與疫苗接種大致相同的時間施用於受試者。如上文或本文所述的組合物包括有效量的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌，任選地還包括有效量的低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)，並且旨在例如通過經口攝入施用於受試者。在一些實施方案中，受試者未被診斷為患有COVID-19，但可能已經暴露於SARS-CoV-2病毒，因此處於感染的風險中。在一些實施方案中，受試者在過去的24或48小時內接受了針對COVID-19的疫苗。在一些實施方案中，受試者將在接下來的24或48小時內接受針對COVID-19的疫苗。在一些實施方案中，特別是當受試者尋求預防COVID-19感染時，所述方法還包括向受試者施用一種或多種已知有效抑制SARS-CoV2並促進患者從COVID-19恢復的藥劑(例如，伊維菌素、鋅、羥氯喹、氟伏沙明/氟西汀、維生素C、維生素D、槲皮素、褪黑激素、阿奇黴素、強力黴素或其任何組合)，其可以在相同的組合物中或在一種或多種單獨的組合物中。在一些實施方案中，疫苗包含完整病毒(例如，熱滅活或以其他方式減毒的)、病毒蛋白、病毒載體或編碼病毒蛋白的核酸(DNA或RNA)。例如，疫苗是2021年3月或更晚生產的科興或國藥疫苗、輝瑞疫苗、莫德納疫苗、強生疫苗或阿斯利康疫苗。
在第三方面，本發明提供了一種用於提高疫苗效力和安全性，用於減輕炎症，和用於增加疫苗誘導的抗體應答，從而增強受試者中疫苗的整體效果的試劑盒。所述試劑盒包括至少兩個，可能更多個容器，每個容器含有包含有效量的一種或多種活性成分的組合物，所述活性成分可以是青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌、低聚木糖、低聚半乳糖、抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)或其任何組合。例如，含有兩種不同組合物的第一和第二容器，一種含有上述雙歧桿菌種類中的三種，另一種含有上述三種代謝物。通常，組合物為粉末劑、液體、糊劑、霜劑、片劑或膠囊劑的形式。所述試劑盒還可以包括含有一種或多種已知有效抑制SARS-CoV-2並促進患者從COVID-19恢復的藥劑(例如，伊維菌素、氟伏沙明或氟西汀、維生素C、維生素D、槲皮素、褪黑激素、鋅、阿奇黴素、強力黴素、羥氯喹或其任何組合)的額外容器。此外，用戶說明手冊可以包括在試劑盒中，用於試劑盒的適當使用，其提供諸如用於治療的合適物件和時間，給藥等資訊。
定義
本文所用的術語“ SARS-CoV-2或嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2”是指引起冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)的病毒。它也被稱為“COVID-19病毒”。
術語“ 低聚木糖”或XOS用於指含有2-6個木糖分子的一組低聚糖，而“ 低聚半乳糖”或GOS是含有2-9個半乳糖分子的一組低聚糖。
本文所用的術語“ 抑制 (inhibiting)”或“ 抑制 (inhibition)”是指對受試者中的靶生物過程的任何可檢測的負面影響，例如靶基因的RNA/蛋白表達、靶蛋白的生物活性、細胞信號轉導、細胞增殖、生物體特別是微生物的存在/水平、任何可測量的生物標誌物、生物參數或症狀等。通常，抑制反映在與對照比較時，靶過程(例如受試者的體重、或總膽固醇的血液水平、或受試者中的任何可測量的症狀或生物標誌物)、或上述的下游參數中的任一個中的至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大的降低。“抑制”還包括100%的降低，即完全消除、預防或清除靶生物過程或信號。其它相對術語如“抑制(suppressing)”、“抑制(suppression)”、“降低(reducing)”和“降低(reducion)”在本公開中以類似的方式使用，是指降低至不同的水平(例如，與對照水平相比，至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大的降低)直至完全消除靶生物過程或信號。另一方面，本公開中使用的術語如“活化(activate)”、“活化(activating)”、“活化(activation)”、“增加(increase)”、“增加(increasing)”、“促進(promote)”、“促進(promoting)”、“增強(enhance)”、“增強(enhancing)”或“增強(enhancement)”涵蓋不同水平(例如，與靶過程、信號或參數中的對照水平相比，至少約5%、10%、20%、30%、40%、50%，60%、70%、80%、90%、100%、200%或更高，例如3、5、8、10、20倍的增加)的正向變化。
本文所用的術語“ 治 療 (treatment)”或“ 治 療 (treating)”包括解決疾病或病況的存在或後來發生此類疾病或病況的風險所採取的治療性和預防性措施。其涵蓋用於減輕進行中的症狀、抑制或減緩疾病進展、延遲症狀發作或消除或減少由此類疾病或病況引起的副作用的治療性或預防性措施。本背景下的預防性措施及其變型不需要100%消除事件的發生；相反，它們是指抑制或降低這種發生的可能性或嚴重程度或延遲這種發生。
術語疾病的“ 嚴 重 程度”是指疾病發展對患有該疾病的患者的幸福和健康造成不良影響的水平和程度，例如短期和長期的身體、精神和心理缺陷，直到並且包括患者的死亡。疾病的嚴重程度可以反映在必需的治療性和維持措施的性質和數量，患者恢復所需的持續時間，可能的恢復程度，患者完全恢復的百分比，需要長期護理的患者的百分比，和死亡率中。
接受本發明的組合物或治療方法的“ 患者”或“ 受 試 者”是任何年齡、性別和種族背景的人，包括成年人和未成年人，其可能未被診斷患有任何特定疾病或病症(例如，對於COVID-19沒有陽性核酸和/或抗體測試結果)，但需要增強免疫力(例如，尋求疫苗接種以降低或消除病毒或細菌感染的風險)。通常，接受根據本發明方法的治療以提高免疫力的患者或受試者在其他方面不需要相同的治療劑的治療。例如，如果受試者正在接受根據所要求保護的方法的合生元組合物，則該受試者未患有已知用相同的治療劑治療的任何疾病。儘管患者可以是任何年齡的，但在一些情況下，患者是至少40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲；在一些情況下，患者可以是40至45歲，或50至65歲，或65至85歲。“未成年人”受試者是18歲以下的受試者，例如約5-17歲、9歲或10-17歲，或12-17歲，而“成年人”受試者是18歲或更大的受試者。
本文所用的術語“ 有效量”是指施用物質產生預期(例如，治療性)效果的量。所述效果包括預防，校正或抑制特定疾病/病況和相關併發症的症狀進展至任何可檢測的程度，例如病毒或細菌感染和相關病症(例如COVID-19)的一種或多種症狀，以及改善的疫苗安全性和/或效力，如反映在不良事件的任何可測量的減少和/或針對靶疾病(例如， COVID-19)發作的保護水平的增加。確切的量將取決於治療的目的，並且將由本領域技術人員使用已知技術來確定(參見，例如，Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(vols.  1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；和Pickar, Dosage Calculations(1999))。
術語“ 約”在用於提及給定值時表示涵蓋該值的±10%的範圍。
“ 藥學 上可接受的”或“ 藥 理 學 上可接受的”賦形劑是這樣的物質，其不是生物有害的或在其他方面不需要的，即賦形劑可以與生物活性劑一起施用於個體而不引起任何不需要的生物效應。賦形劑也不會以有害的方式與其中包含賦形劑的組合物的任何組分相互作用。
術語“ 賦 形 劑”是指可存在于本發明組合物的最終劑型中的任何本質上輔助的物質。例如，術語“賦形劑”包括媒介物、黏合劑、崩解劑、填充劑(稀釋劑)、潤滑劑、助流劑(流動增強劑)、壓縮助劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、懸浮劑/分散劑、成膜劑/包衣劑、調味劑和印刷油墨。
當在描述含有一種活性成分或多種活性成分的組合物的上下文中使用時，術語“基本上由....組成”是指這樣的事實，組合物不含有具有活性成分的任何類似或相關生物活性或能夠增強或抑制活性的其它成分，而一種或多種非活性成分如生理上或藥學上可接受的賦形劑可存在於組合物中。例如，基本上由有效增強COVID-19疫苗的效力或安全性的活性劑(例如，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌的組合)組成的組合物是不含有任何其它藥劑的組合物，所述其它藥劑可對相同的靶過程(例如，COVID-19預防)具有任何可檢測的正面或負面影響或可將接受者中與疫苗相關的不良事件的發生增加或降低至任何可測量的程度。 發明的詳細描述 I. 引言
本發明描述了用於增強疫苗(包括COVID-19疫苗)的安全性和效力的細菌(青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌)的特定組合，任選地進一步與某些益生元(低聚木糖、低聚半乳糖、抗性葡聚糖)組合。本發明的實際應用包括開發和製備例如粉末劑、片劑、膠囊劑或液體形式的商業食品或健康補充劑，其可以被單獨攝入或加入到食品或飲料中，特別是與同時或大約同時進行的疫苗接種工作有關。 II. 藥 物 組 合物和 施用
本發明提供了用於增強人的疫苗效力和/或安全性，以降低涉及病毒或細菌感染的疾病如COVID-19的風險的藥物組合物，其包含有效量的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌，任選地進一步與低聚木糖、低聚半乳糖、抗性葡聚糖組合。本發明的藥物組合物適用於多種藥物遞送系統。用於本發明的合適製劑可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17版(1985)。關於藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer, Science249: 1527-1533 (1990)。
本發明的藥物組合物可以通過各種途徑施用，例如通過經口攝入的全身施用或使用直腸栓劑的局部遞送。施用藥物組合物的較佳途徑是以約10 6至約10 12CFU的日劑量經口施用青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合，其數量比通常為約(0.57-3.56)至約1至約(0.21-2.36)，較佳對於成年人數量比為約(0.75-1)至約1至約(0.75-1)，並且對於未成年人數量比為約(0.57-3.09)至約1至約(0.21-1.7)。任選地，還將低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖的益生元組合以約0.01至約6克，較佳約1.2至約1.5克的日劑量在一種單一組合物或多種組合物中進一步施用於受試者。當以食物消耗的形式施用時，日劑量可以為約0.1至約12克的範圍。通常，對於成年人和未成年人，它們的重量比範圍為約(0.25-0.5)至約1至約(0.5-0.75)。合適的劑量可以以單一日劑量或以合適的間隔提供的分開的劑量，例如以每天兩次，三次，四次或更多次的次劑量施用。施用的持續時間範圍可以在疫苗接種前約2周至約4周，例如約1周至約2周，至疫苗接種後(包括疫苗接種當天)至少約2周或至少約4周。
為了製備含有雙歧桿菌組合和/或益生元組合的藥物組合物，使用一種或多種惰性和藥學上可接受的載體。藥物載體可以是固體或液體。固體形式製劑包括，例如，粉末劑、片劑、可分散顆粒、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種還可以充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、黏合劑或片劑崩解劑的物質；它也可以是封裝材料。
在粉末劑中，載體通常是精細分散的固體，其與精細分散的活性組分，例如，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合一起在混合物中，任選地進一步與三種益生元低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(玉米纖維)組合。在片劑中，將活性成分與具有所需結合特性的載體以合適的比例混合，並壓制成所需的形狀和大小。
為了製備栓劑形式的藥物組合物，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯和可哥脂的混合物熔化，並通過例如攪拌將活性成分分散在其中。然後將熔化的均質混合物倒入合適尺寸的模具中並使其冷卻和固化。
粉末劑和片劑較佳含有約5重量%至約100重量%的活性成分(例如，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合，任選地進一步與三種益生元低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖組合)。合適的載體包括，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、葡聚糖、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
藥物組合物可以包括活性成分的製劑，例如，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合，任選地進一步與三種益生元低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖組合，其中封裝材料作為載體提供膠囊，其中活性成分(具有或不具有其他載體)被載體包圍，使得載體因此與活性成分關聯。以類似的方式，也可以包括囊劑。片劑、粉末劑、囊劑和膠囊劑可用作適於經口施用的固體劑型。
液體藥物組合物包括，例如，適於經口施用或局部遞送的溶液，懸浮液和適於經口施用的乳劑。活性組分(例如，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌，任選地進一步與三種益生元低聚木糖，低聚半乳糖和抗性葡聚糖組合)的無菌水溶液或活性組分在包括水，緩衝水，鹽水，PBS，乙醇或丙二醇的溶劑中的無菌溶液是適於經口施用或局部遞送(例如通過直腸栓劑)的液體或半液體組合物的實例。所述組合物可以含有接近生理條件所需的藥學上可接受的輔助物質，例如pH調節劑和緩衝劑、張力調節劑、潤濕劑、洗滌劑等。
無菌溶液可以通過將活性組分(例如，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合，任選地進一步與三種益生元低聚木糖、半乳低聚糖和抗性葡聚糖組合)溶解在期望的溶劑系統中，然後使所得溶液通過膜濾器以對其進行滅菌，或可選地，通過在無菌條件下將無菌活性組分溶解在先前滅菌的溶劑中來製備。可以將所得水溶液包裝以原樣使用，或凍幹，在施用前將凍幹製劑與無菌水性載體組合。製劑的pH通常為3-11，更佳5-9，最佳7-8。
組合物的單次或多次施用可以由治療醫師選擇劑量水平和模式來進行。在任何事件中，藥物製劑應提供足以有效增強疫苗效力和/或減少或消除疫苗的不希望的不良影響的量的活性劑。 III. 其他治 療劑
在本發明的實踐中，其它已知的一種或多種治療劑可以與活性劑如青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌組合使用，任選地進一步與益生元低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖組合使用，目的是增強用於預防或風險降低由病毒或細菌感染引起的感染性疾病或相關病症如COVID-19的疫苗的安全性和效力。在這樣的應用中，這些先前已知的有效治療劑中的一種或多種可以與有效量的活性劑在單一組合物中一起或在兩種或更多種不同組合物中分開施用于患者。
例如，已知有效用於預防或治療COVID-19的藥物和補充劑包括伊維菌素、氟伏沙明/氟西汀、維生素C、維生素D、褪黑激素、槲皮素、鋅、羥基氯喹和阿奇黴素。它們可以與本發明的活性劑(例如三者中適當比例的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合)組合使用，以增強COVID-19疫苗的效果和安全性，從而降低個體的SARS-COV2感染風險，降低潛在的疾病嚴重程度(包括發病率和死亡率)，促進從疾病中恢復，以及改善疫苗的安全譜/減少或消除疫苗引發的不良事件。特別地，鋅、羥基氯喹和阿奇黴素的組合以及伊維菌素、氟伏沙明或氟西汀、維生素C、維生素D、褪黑激素、槲皮素和鋅的組合已被證實在COVID預防和治療中都具有高效力。因此，這些已知的藥物/補充劑或營養組合可以與青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合的活性成分一起用於本發明的方法中，任選地進一步與低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖的三種益生元一起使用。 IV. 試劑 盒
本發明還提供了根據本文公開的方法用於改善個體中的疫苗效力和安全性或用於預防感染性疾病/降低感染性疾病如COVID-19的嚴重程度的試劑盒。所述試劑盒通常包括多個容器，每個容器含有包含雙歧桿菌，即青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌中的一種或多種或其組合的組合物。任選地，提供組合物的所述試劑盒中可包含另外的容器，其包含益生元低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)中的一種或多種，或它們的任意組合。此外，已知對預防和/或治療疾病，包括改善疾病的症狀和減輕疾病的嚴重程度，以及促進從疾病恢復的治療有效的另外的藥劑或藥物(例如在上一節中描述的那些或相關技術領域中已知的那些)可以包括在試劑盒中。試劑盒的多個容器各自可以包含不同的活性劑/藥物或兩種或更多種活性劑或藥物的不同組合。試劑盒還可以包括提供關於如何分配藥物組合物的說明的資訊材料，包括對可以治療的患者的類型的描述(例如，人類患者，其例如由於具有諸如醫療護理的高風險職業而被認為具有感染疾病的高風險，但尚未接受感染性疾病(例如，COVID-19)的診斷，並且因此正在尋求針對感染性疾病的疫苗接種或在過去的一天或兩天內剛剛接受了疫苗)，以及不包括在所要求保護的方法中的患者的類型(例如，那些已經接受了感染性疾病的診斷或已經被診斷為已經需要施用活性組分例如青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的組合的預先存在的病況)、施用的劑量、頻率和方式等。 實施例
以下實施例僅以說明的方式提供，而不是以限制的方式提供。本領域技術人員將容易認識到可改變或修改以產生基本上相同或類似結果的各種非關鍵參數。 合生元組合物 益生菌 選擇
疫苗可刺激免疫系統以誘導抗體形成，但缺乏有益的細菌可打破平衡以擊垮我們的免疫應答，從而導致不希望的不良影響。本發明人發現青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌( 表 1)一起顯示出與可能增強免疫力的所需細菌種類的正相關。這種組合物可增強COVID-19疫苗的安全性和效力。 表1包含在合生元組合物中的益生菌
細 菌 種類 NCBI:txid
青春雙歧桿菌 1680
兩歧雙歧桿菌 1681
長雙歧桿菌 216816
益生微生物的比例
合生元組合物中青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的比例被設計為 (0.57-3.56)：1：(0.21-2.36)，較佳(0.75-1)：1：(0.75-1)(對於成年人)。而對於未成年人，比例為(0.57-3.09)：1：(0.21-1.7)。 益生元的比例
可以將3種益生元的組合加入到合生元組合物中。合生元組合物中的3種益生元有利於益生微生物的生長，並且能促進益生微生物向腸道的輸送。由於這些益生元中的一些是纖維，因此它們有助於在微囊化過程中益生菌的包被過程，並為益生菌在胃腸道轉運過程中的存活提供有利的環境。對於成年人和未成年人，3種益生元，即低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)之間的比例為(0.25-0.5)：(2-4)：(0.5-0.75)。 合生元組合物的配方
用於增強COVID-19疫苗的安全性和效力的合生元組合物的配方包含 表 2中推薦劑量的3種雙歧桿菌(青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌)和3種益生元(低聚木糖、低聚半乳糖、抗性葡聚糖(玉米纖維))。3種益生元是任選的。僅3種雙歧桿菌組成的配方也可用於提高COVID-19疫苗的安全性和效力。
該配方可以製成粉末劑、囊劑、片劑或膠囊劑的純形式。這種合生元組合物也可以摻入到食品組合物中，例如通過按照常規加工技術將合生元組合物的組分連續地，一起或作為預混物幹混到食品組合物中。例如，食品可以是粉狀飲料、乳基產品、優酪乳、優酪乳溶豆(yogurt melts)、霜淇淋、幹穀物混合物和粥。這種合生元組合物和包含這種合生元組合物的食品組合物可以在COVID-19疫苗接種前或疫苗接種後立即使用以改善疫苗應答。 表 2 推 薦 的 每日 劑 量 的量
益生菌 成年人 未成年人
青春雙歧桿菌 2.59×10 5-4.49×10 11CFU 2.05×10 5-4.55×10 11CFU
兩歧雙歧桿菌 1.26×10 5-7.35×10 11CFU 1.47×10 5-3.6×10 11CFU
長雙歧桿菌 2.23×10 5-7.02×10 11CFU 7.55×10 4-2.5×10 11CFU
益生元(總重量0.01-12g) 成年人或未成年人
低聚木糖 0.01 g-6 g
低聚半乳糖 0.04 g-9.6 g
抗性葡聚糖(玉米纖維) 0.01-6 g
CFU：菌落形成單位
對於益生菌，推薦的日劑量(以組合的3種細菌的菌落形成單位測量)應為10 6至10 12CFU。對於益生元，當以純形式食用時推薦的日劑量應為約0.01 g至約12 g，或約0.1 g至約6 g，或約0.5 g至約3 g，或約1 g至約2 g，或約1.2 g至約1.5 g (以3種益生元組合重量的克(g)測量)。 方法 研究受 試 者
研究方案由香港中文大學聯合—新界東醫院聯網臨床研究倫理委員會(聯合CUHK-NTEC CREC)批准。在任何研究程式之前，參與者被完全告知研究的風險並簽署知情同意書。根據良好的臨床實踐進行該項研究。合格的參與者包括年滿18歲的男性或女性成年人，沒有任何已知的心臟，肺，腎臟疾病，自身免疫性疾病或惡性疾病，並且在3個月內沒有攝入抗生素。合格的參與者已經接受了至少一劑任何類型的COVID-19疫苗(包括但不限於完整病毒、蛋白亞單位、病毒載體和核酸(RNA或DNA)疫苗)。排除具有任何已知的心臟，肺，腎臟疾病，自身免疫性疾病，惡性疾病，或在3個月內攝入了抗生素的成年人。 血液採集和 PBMC 分離
將來自進行了COVID-19疫苗接種的受試者的外周血液樣品收集到含有或不含有EDTA抗凝劑的試劑管中。在室溫下凝結30分鐘後，離心不含EDTA試劑管中的血液。在進一步測量之前，收集血清並儲存在-80℃。用PBS以1：1的比例稀釋EDTA-抗凝的血液樣品，並轉移到填充有Ficoll-Paque Plus (sigma, German)溶液的Leucosep®管(Greiner Bio-One，Austria)中。在室溫(24℃)下，在相對離心場(RCF) 1400轉速下，在沒有制動器的情況下，離心Leucosep®管10分鐘。將外周血單核細胞(PBMC)層轉移到新試劑管中並用10mL PBS洗滌。用完全RPMI 1640培養基重懸細胞沉澱，計數，並通過台盼藍排除試驗評估細胞活力。 刺激受 試 者的 PBMC 進行共培養測定
將PBMC以6×10 5/孔的密度接種在24孔組織培養板(Falcon, US)中。然後在含有10% FBS、2-巰基乙醇、L-穀氨醯胺、青黴素、鏈黴素和非必需氨基酸的RPMI1640培養基(Gibco, US)中培養PBMC 2-4小時。之後，將1.5% PHA (v/v) (Gibco, US)和100 U/mL重組人IL-2 (Biolegend, US)加入到培養上清液中。將20 ng/mL突刺蛋白(中國SinoBiological)用於SARS-CoV-2突刺蛋白組。同時，將益生菌(長雙歧桿菌、青春雙歧桿菌和兩歧雙歧桿菌)以20：1的感染倍數(MOI)加入到上清液中共培養2小時。收集益生菌培養液，以3000 g離心15分鐘去除大部分細菌。接著將上清液通過0.22 μm過濾膜(Millipore，Germany)進行過濾，過濾液加入到共培養RPMI 1640培養基中。PBMC在體外培養48小時用於進一步檢測。 細胞因子檢測
用MILLIPLEX MAP Human Cytokine/Chemokine Kit Panel (EMD Millipore, German)，按照操作手冊對細胞培養基進行47種細胞因子和趨化因子(含有sCD40L、EGF、Eotaxin、FGF-2、FLT-3L、Fractalkine、G-CSF、GM-CSF、GROα、IFNα2、IFN-γ、IL- 1α、IL-1β、IL-1RA、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12 (p40)、IL-12 (p70)、IL-13、IL-15、IL-17A、IL-17E/IL-25、IL-17F、IL-18、IL-22、IL-27、IP-10、MCP-1、MCP-3、M-CSF、MDC、MIG、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-AA、PDGF-AB/BB、TGFα、TNFα、TNFβ、VEGF-A)的檢測。簡言之，將樣品和標準品(25 μL)加入到具有25 μL測定緩衝液的孔中，然後加入基質溶液。混合後，向每個孔中加入25 μL磁珠。將板在4 ℃振盪孵育過夜。孵育後，去除液體，並將板洗滌3次。加入檢測抗體後，將板在室溫下振盪孵育1小時，然後加入鏈黴抗生物素蛋白-藻紅蛋白，並在室溫下進一步孵育30分鐘。洗滌板並加入鞘液。在Luminex®上測定中值螢光強度。 抗體檢測
用抗-SARS-CoV-2 IgG ELISA試劑盒(EUROIMMUN, German)和COVID-19N和S1 RBD蛋白人類IgM ELISA試劑盒(RayBio®, USA)，根據說明書，從血清和細胞培養基中檢測IgG和IgM抗體的水平。用ELISA酶標儀在450 nm下測量吸光度。 多色流式細胞術
進行多色流式細胞術以檢測刺激的PBMC中B細胞類型的組成。與益生菌或益生菌上清液共培養後，收集PBMC並懸浮於含有1% BSA的PBS中。然後用細胞表面標誌物的螢光染料綴合的單克隆抗體對PBMC進行染色。在流動板中使用CD45-PerCP/Cy5.5, CD19-PE (Biolegend, US)。染色後，用含1% BSA的PBS洗滌PBMC，並用500 μL PBS重懸。然後通過40 μm細胞粗濾器過濾PBMC樣品。用BD FACSCelesta TM流式細胞儀(BD Biosciences，US)實施流式細胞術，並用BD FACSDiva軟體8.0分析資料。 統計方法
免疫細胞因子，B細胞比例，抗-SARS-CoV-2 IgG和抗-SARS-CoV-2 N和S1 RBD IgM通過運行非參數(威爾科克森秩和)或學生t檢驗統計檢驗來分析。所有的統計檢驗都是雙側的。統計顯著性被認為是 p＜ 0.05。使用統計產品和服務解決方案(SPSS)版本25.0 (SPSS, Chicago, IL)進行統計分析。 結果 受 試 者特徵
募集接受了COVID-19疫苗的9名受試者。4名受試者在疫苗接種前已經攝入了由表2中所述的3種凍幹雙歧桿菌和3種益生元組成的經口香囊形式的合生元組合物(合生元組)，而其他5名受試者沒有攝入合生元組合物(無合生元組)。這9名受試者的特徵示於 表 3中。 表 3 受 試 者 特徵
年齡 性別 COVID19 疫苗 疫苗接種的日期 攝入合生元組合物 攝入抗生素 伴隨疾病/過敏症
受試者4 WKN 83 男性 科興 1 st: 2/3/2021 是 否 高血壓，高膽固醇
受試者5 WWL 43 女性 科興 1 st: 3/3/2021 是 否 對碘克沙醇(照 影)，Ceftnaxone的 過敏症史
受試者6 CKW 37 女性 科興 1 st: 3/3/2021 否 否 否
受試者8 TJB 57 女性 科興 1 st: 3/3/2021 否 否 否
受試者9 YWL 61 女性 科興 1 st: 3/3/2021 否 否 否
受試者10 SN 44 女性 BioNTech 1 st: 12/3/2021    是 否 否
受試者11 FC 56 男性 BioNTech 1 st: 10/3/2021    是 否 否
受試者12 SW 46 男性 BioNTech 1 st: 12/3/2021    否 否 否
受試者13 PC 51 男性 BioNTech 1 st: 13/3/2021    否 否 否
合生素 組 合物降低與疫苗接種不良影響相關的 sCD40L 、 IL-1β 、 TNF-α 、 IL-17A 的水 平
為了研究合生元組合物是否能增強COVID-19疫苗的安全性，研究了47種與疫苗接種的不良影響相關的細胞因子和趨化因子。從已經接受COVID-19疫苗接種後的9名受試者收集的血液樣品中分離並培養PBMC。通過MILLIPLEX MAP Human Cytokine/Chemokine Kit Panel測定PBMC的培養基中的47種細胞因子和趨化因子數。比較合生元組和無合生元組的細胞因子和趨化因子水平，本發明人發現合生元組的促炎細胞因子sCD40L、IL-1β、TNF-α、IL-17A水平較低。百分比下降分別為80%、28%、14.5 %和23.1% ( 圖 1)。 合生元組 PBMC 中總 B 細胞亞群的比例增加
B細胞產生是疫苗效力的指標。為了確定合生元組合物是否能增強COVID-19疫苗效力，用流式細胞儀測量PBMC中總B細胞亞群(CD45 +CD19 +)的比例。結果表明，來自合生元組的分離的PBMC中的B細胞比例比無合生元組高1.47倍 ( P＜ 0.05， 圖 2)。 合生元組增加了抗 SARS-CoV-2 抗體的產生
為了確定合生元組合物是否能增強對COVID-19疫苗的宿主應答，通過ELISA測量抗SARS-CoV-2的IgG和IgM抗體的濃度。結果表明，合生元組IgG和IgM的濃度分別是無合生元組的1.06和1.2倍( 圖 3)。 益生菌增强抗 SARS-CoV-2 的 IgG 抗體的產生
為了研究益生菌對抗體產生的影響，將分離自無合生元組中的一名受試者的PBMC與3種益生菌(青春雙歧桿菌，兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌)同時共培養。來自不與益生菌共培養的同一受試者的PBMC被用作對照。發現共培養基中的抗SARS-CoV-2的IgG抗體的總濃度顯著高於對照( 圖 4)。 來自 3 種益生菌的代謝物增加 PBMC 中總 B 細胞亞群的比例和抗體產生
為了研究來自3種益生菌的代謝物是否具有增強疫苗效力的類似效果，將來自3種益生菌的共培養基的上清液與從COVID-19疫苗接種後的受試者分離的PBMC共培養。將來自這些受試者的沒有與上清液共培養的PBMC用作對照。對於PBMC中總B細胞亞群(CD45 +CD19 +)的比例，分析中包括5名受試者( 圖 5A)。與代謝物共培養將總B細胞亞群的比例提高到對照組的1.3倍。對於抗SARS-CoV-2的IgG抗體和IgM抗體的總濃度，所有受試者都包括在分析中。發現當與代謝物共培養時，抗SARS-CoV-2的IgG抗體和抗SARS-CoV-2-S1 RBD的IgM抗體都增加( 圖 5B)。
本申請中引用的所有專利，專利申請和其它出版物，包括GenBank登錄號和等同物，通過引用整體併入本文用於所有目的。 參考文獻 1    Wheeler ML, Franz M, Barrier P, Holler H, CRONMILLER N, Delahanty LM. Macronutrient and energy database for the 1995 exchange lists for meal planning: a rationale for clinical practice decisions. Journal of the American Dietetic Association 1996;96:1167-71. 2    Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics 2014;30:2114-20. 3    Segata N, Izard J, Waldron L, Gevers D, Miropolsky L, Garrett WS , et al.Metagenomic biomarker discovery and explanation. Genome biology 2011;12:R60. 4    Langmead B, Salzberg SL. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2. Nature methods 2012;9:357. 5    Breiman L. Random Forests. Machine Learning 2001; 45:5-32. 6    Robin X, Turck N, Hainard A, Tiberti N, Lisacek F, Sanchez JC , et al.pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics 2011;12:77.
[ 圖 1.]COVID-19疫苗接種後合生元組與無合生元組之間sCD40L、IL-1β、TNF-α、IL-17A水平的比較。4名受試者已經攝入了合生元組合物(合生元組)，並且5名受試者在COVID-19疫苗接種之前沒有攝入合生元組合物(無合生元組)。在這些受試者接種第一劑量後收集血液樣品。在從血液樣品中分離的PBMC的2天培養基中定量促炎細胞因子sCD40L、IL-1β、TNF-α、IL-17A的水平。對於所有的箱形圖，通過測量結果的中位数繪製中心，而箱的下邊界和上邊界對應於第一和第三分位數。對於無合生元組n = 5，對於合生元組n = 4。通過威爾科克森秩和檢驗進行統計分析。* p＜ 0.05，** p＜ 0.01。
[ 圖 2.]在疫苗接種前從具有合生元組合物的受試者(合生元組)或不具有合生元組合物的受試者(無合生元組)收集的PBMC中的總B細胞亞群(CD45 +CD19 +)的比例。對於所有的箱形圖，通過測量結果的中值繪製中心，而箱的下邊界和上邊界對應於第一和第三分位數。對於無合生元組n = 5，對於合生元組n = 4。通過威爾科克森秩和檢驗進行統計分析。* p＜ 0.05，** p＜ 0.01。
[ 圖 3.]在疫苗接種前具有合生元組合物的受試者(合生元組)或不具有合生元組合物的受試者(無合生元組)的抗SARS-CoV-2的IgG和IgM抗體的濃度。對於所有的箱形圖，通過測量結果的中值繪製中心，而箱的下邊界和上邊界對應於第一和第三分位數。對於無合生元組n = 5，對於合生元組n = 4。通過威爾科克森秩和檢驗進行統計分析。
[ 圖 4.]與3種益生菌共培養2天後，PBMC共培養基中抗SARS-CoV-2的IgG抗體的總濃度。將從無合生元組中的一名受試者分離的PBMC與3種益生菌(青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌)同時共培養。來自沒有與益生菌共培養的相同受試者的PBMC被用作對照。每組一式兩份測量。通過學生t檢驗進行統計分析。
[ 圖 5 .]與來自3種益生菌的代謝物共培養2天後，在PBMC的共培養基中，(A)PBMC中總B細胞亞群(CD45 +CD19 +)的比例(n = 5)，(B)抗SARS-CoV-2的IgG抗體的總濃度(n=2)和抗SARS-CoV-2-S1 RBD的IgM抗體的總濃度(n = 4)。將3種益生菌(青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌)的共培養基的上清液與在COVID-19疫苗接種後從受試者分離的PBMC共培養。將來自沒有與上清液共培養的這些受試者的PBMC用作對照。每組一式兩份測量。通過學生t檢驗進行統計分析。

Claims (21)

  1. 一種用於增強受試者中的疫苗效力和安全性的組合物，其包含有效量的(1)青春雙歧桿菌( bifidobacteria adolescentis)、兩歧雙歧桿菌( bifidobacteria bifidum)和長雙歧桿菌( bifidobacteria longum)或以上菌的代謝物；以及(2)生理學上可接受的賦形劑。
  2. 如請求項1所述的組合物，其還包含有效量的低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)。
  3. 如請求項1或2所述的組合物，其中青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌以約(0.57-3.56)：1：(0.21-2.36)的數量比存在於所述組合物中。
  4. 如請求項3所述的組合物，其中對於成年人受試者，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌以約(0.75-1)：1：(0.75-1)的數量比存在於所述組合物中。
  5. 如請求項3所述的組合物，其中對於未成年人受試者，青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌以約(0.57-3.09)：1：(0.21-1.7)的數量比存在於所述組合物中。
  6. 如請求項2所述的組合物，其中低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)以約(0.25-0.5)：(2-4)：(0.5-0.75)的重量比存在於所述組合物中。
  7. 如請求項1所述的組合物，其被配製用於經口攝入。
  8. 如請求項1所述的組合物，其被配製成日劑量，所述日劑量包含組合範圍為約10 6至約10 12個菌落形成單位(CFU)的青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌。
  9. 如請求項2所述的組合物，其被配製成日劑量，所述日劑量包含組合範圍為約0.01至約6克，較佳約1.2至約1.5克的低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)。
  10. 如請求項1所述的組合物，其為食品或飲料製品的形式。
  11. 如請求項10所述的組合物，其被配製成日劑量，所述日劑量包含量為約0.1至約12克的低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)。
  12. 一種用於增強受試者中的疫苗效力和安全性的方法，其包括向所述受試者施用有效量的請求項1-11中任一項所述的組合物。
  13. 如請求項12所述的方法，其中所述施用步驟包括經口攝入所述組合物。
  14. 如請求項12所述的方法，其中所述施用步驟包括向所述受試者施用一種組合物，所述組合物包含青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌，加上低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)。
  15. 如請求項12所述的方法，其中所述施用步驟包括向所述受試者施用包含青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌的第一組合物，以及向所述受試者施用包含低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)的第二組合物。
  16. 如請求項12所述的方法，其中所述受試者未被診斷患有COVID-19。
  17. 如請求項12所述的方法，其中所述受試者在過去的24-48小時內接受了針對COVID-19的疫苗。
  18. 如請求項12所述的方法，其中所述受試者將在接下來的24-48小時內接受針對COVID-19的疫苗。
  19. 如請求項12所述的方法，其中所述疫苗包含完整病毒、病毒蛋白、病毒載體或編碼病毒蛋白的核酸。
  20. 一種用於增強受試者中的疫苗效力和安全性的試劑盒，其包含多種組合物，所述多種組合物各自包含有效量的以下中的一種或多種：青春雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、低聚木糖、低聚半乳糖和抗性葡聚糖(可溶性玉米纖維)。
  21. 如請求項20所述的試劑盒，其中所述組合物為粉末劑、液體、糊劑、霜劑、片劑或膠囊劑的形式。
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