TW202300518A

TW202300518A - 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途

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Publication number: TW202300518A
Application number: TW111108639A
Authority: TW
Inventors: 馬克明通; 約翰蘭德爾二世希姆斯
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-09
Publication date: 2023-01-01
Also published as: MX2023010626A; WO2022192639A2; US20240158486A1; EP4305060A2; WO2022192639A3; IL305560A; CA3211305A1; KR20230145401A; AU2022234971A1; JP2024509956A

Abstract

本發明係關於使用抗N3pGlu Aβ抗體治療、預防及/或延緩人類個體之認知衰退之進展的方法，該人類個體患有特徵在於Aβ在腦中沈積之疾病，包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、唐氏症候群(Down's syndrome)及類澱粉腦血管病變。

Description

抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途

本發明係關於醫藥領域。更特定言之，本發明係關於預防或治療人類個體之特徵在於類澱粉β (Aβ)之沈積的疾病，該疾病包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及類澱粉腦血管病變(CAA)。本發明之一些態樣係關於使用包括抗N3pGlu Aβ抗體之抗Aβ抗體治療或預防特徵在於Aβ沈積之疾病。在其他態樣中，本發明係關於治療或預防人類個體之特徵在於Aβ沈積之疾病，其中基於人類個體之神經學tau含量/負荷及/或其認知衰退速率選擇人類個體以進行治療或預防。在一些態樣中，本發明係關於減緩AD之疾病進展。在一些實施例中，本發明係關於使用本文所述之抗N3pGlu抗體治療/預防/減緩具有AD神經病理學之跡象及輕度認知障礙(MCI)或AD之輕度失智階段之患者的疾病進展。

類澱粉-β (Aβ)肽以腦類澱粉沈積物形式積聚為阿茲海默氏症(AD)之早期且必要事件，導致神經退化及因此臨床症狀發作：認知及功能障礙(Selkoe, 「The Origins of Alzheimer Disease: A is for Amyloid」, JAMA283:1615-7 (2000)；Hardy等人, 「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics」, Science297:353-6 (2002)；Masters等人, 「Alzheimer's Disease」, Nat . Rev . Dis . Primers1:15056 (2015)；及Selkoe等人, 「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease at 25 years」, EMBO Mol . Med .8:595-608 (2016))。類澱粉沈積物在驅動疾病進展中之作用得到對增加或減少Aβ沈積之不常見基因變異體之研究的支持(Fleisher等人, 「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred: A Cross-sectional Study」, JAMA Neurol72:316-24 (2015)；Jonsson等人, 「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer's Disease and Age-related Cognitive Decline」, Nature488:96-9 (2012))。另外，疾病早期類澱粉沈積物之存在提高輕度認知障礙(MCI)進展為AD失智的可能性(Doraiswamy等人, 「Amyloid-β Assessed by Florbetapir F18 PET and 18-month Cognitive Decline: A Multicenter Study」, Neurology79:1636-44 (2012))。假設旨在移除Aβ沈積物(包括類澱粉斑塊)之干預以減緩AD之臨床進展。

一些已知抗Aβ抗體包括巴匹珠單抗(bapineuzumab)、羅氏單抗(gantenerumab)、阿杜卡努單抗(aducanumab)、GSK933776、索拉珠單抗(solanezumab)、克雷內治單抗(crenezumab)、泊尼株單抗(ponezumab)及侖卡奈單抗(lecanemab) (BAN2401)。靶向Aβ之抗體已在臨床前及臨床研究兩者中展示作為阿茲海默氏症之治療劑的前景。儘管有此前景，但靶向類澱粉之若干抗體在多項臨床試驗中未能滿足治療指標。抗類澱粉臨床試驗之歷史跨越幾乎二十年，且就大部分而言使人對此類療法有效治療AD之潛能產生懷疑(Aisen等人, 「The Future of Anti-amyloid Trials」, The Journal of Prevention of Alzheimer ' s Disease7:146-151 (2020))。迄今為止，僅少數AD治療經審批通過。此等治療之效用有限，因為其僅提供部分症狀緩解且不能更改AD進展之過程。亦參見Budd等人, 「Clinical Development of Aducanumab, an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」, The Journal of Prevention of Alzheimer ' s Disease4(4):255-263 (2017)及Klein等人, 「Gantenerumab Reduces Amyloid-β Plaques in Patients with Prodromal to Moderate Alzheimer's Disease: A PET Substudy Interim Analysis」, Alzheimer ' s Research & Therapy11.1: 1-12 (2019)。

在人類患者中發現之類澱粉沈積物包括Aβ肽之異質混合物。N3pGlu Aβ (亦稱作N3pG Aβ, N3pE Aβ, Aβ pE3-42或Aβp3-42)為Aβ肽之截短形式且僅發現於類澱粉沈積物中。N3pGlu Aβ在人類Aβ之N端處缺乏前兩個胺基酸殘基，且在Aβ之第三胺基酸位置處具有衍生自麩胺酸之焦麩胺酸。儘管N3pGlu Aβ肽為腦中沈積之Aβ的次要組分，但研究表明，N3pGlu Aβ肽具有侵襲性凝集特性且在沈積級聯中較早積聚。

對於美國專利第7,195,761號、第8,591,894號及第8,066,999號而言，針對Aβ肽之抗體為此項技術中已知的。針對N3pGlu Aβ之抗Aβ抗體為此項技術中已知的，舉例而言，美國專利第8,679,498號(其以全文引用之方式併入本文中，包括其中所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體)揭示抗N3pGlu Aβ抗體及用該等抗體治療諸如阿茲海默氏症之疾病的方法。藉由長期持續投與針對發現於沈積物中之包括N3pGlu Aβ之Aβ的抗體的被動免疫法已展示可破壞Aβ凝聚體且促進各種動物模型之腦中斑塊清除。多奈單抗(Donanemab) (揭示於美國專利第8,679,498號中)為針對僅存在於腦類澱粉斑塊中之類澱粉β (N3pGlu Aβ)抗原決定基之第三胺基酸的焦麩胺酸修飾的抗體。多奈單抗之作用機制為靶向及移除現有類澱粉斑塊，類澱粉斑塊為AD之一個關鍵病理標誌。

迄今為止，對於用多奈單抗治療之臨床焦點已對具有現存腦類澱粉負擔之早期症狀性AD患者具有特異性。然而，AD之第二神經病理學標誌為存在含有過磷酸化tau蛋白之細胞內神經原纖維纏結。現行疾病模式表明Aβ觸發tau病理學，其中Aβ與tau之間的更複雜且協同的相互作用在後期階段表現且驅動疾病進展(Busche等人, 「Synergy Between Amyloid-β and Tau in Alzheimer's disease」, Nature Neuroscience23:1183-93 (2020))。

當前不存在針對AD之疾病緩解治療。因此，需要治療人類個體之包括AD之特徵在於Aβ沈積之疾病的改良方法。此等方法應基於此等患者是否有可能具有來自此治療之治療效益來輔助鑑別患者。此等治療及方法進一步不應與增加之細胞毒性或其他已知不良事件相伴隨。本發明滿足此等需求中之一者或多者。

Doody等人, 「Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」, NEJM, 370; 4, 311-321 (2014)表明「在APOE ε4攜帶者與非攜帶者之間[未]觀測到對功效量度之明顯差異性治療效果」。現已發現向具有一種或兩種APOE e4之對偶基因之人類個體(例如APOE e4之攜帶者)投與抗N3pGlu Aβ抗體，與一種或多種彼等對偶基因之非攜帶者相比時，提供出人意料且驚人的功效。因此，本發明實施例涉及向具有所述對偶基因之患者投與抗N3pGlu Aβ抗體劑量作為減緩彼等患者認知衰退的方法。特定言之，已發現，當向患者投與抗N3pGlu Aβ抗體時，APOE e4攜帶者中之效果大於非攜帶者中之效果。此意謂在使用各種臨床量測且在各種指標下量測時，具有APOE e4之患者與非攜帶者相比具有較少認知衰退。

根據實施例，本發明提供治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有高神經學tau負荷，該等方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。此外，根據特定實施例，本發明提供治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷，該等方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。

根據特定實施例，本發明提供治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有高神經學tau負荷且具有一種或兩種脂蛋白元E之ε-4對偶基因(在本文中被稱作APOE e4或APOE4)之對偶基因，該等方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。此外，根據特定實施例，本發明提供治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷，該等方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。

根據一些實施例，本發明提供一種抗Aβ抗體用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病，該人類個體已確定具有高神經學tau負荷，該治療或預防包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體已確定具有高神經學tau負荷以及具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些實施例中，本發明提供一種抗Aβ抗體用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病，該人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷以及具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

此外，在一些實施例中，本發明提供一種抗Aβ抗體用於治療、預防或延緩已確定具有緩慢進行性AD認知衰退之人類個體之阿茲海默氏症(AD)之進展。本發明之一些實施例提供一種抗Aβ抗體用於治療、預防或延緩人類個體之阿茲海默氏症(AD)之進展，該人類個體已確定具有緩慢進行性AD認知衰退及一種或兩種APOE e4之對偶基因。

此外，根據一些實施例，本發明提供抗Aβ抗體在製造用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的藥物中的用途，該人類個體已確定具有i)高神經學tau負荷或ii)高神經學tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因。在一些實施例中，本發明提供抗Aβ抗體在製造用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的藥物中的用途，該人類個體已確定具有i)後外側顳葉tau負荷或ii)後外側顳葉tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因。且在其他實施例中，本發明提供抗Aβ抗體在製造用於治療、預防或延緩人類個體之阿茲海默氏症(AD)之進展的藥物中的用途，該人類個體已確定具有i)緩慢進行性AD認知衰退或ii)一種或兩種APOE e4之對偶基因及緩慢進行性AD認知衰退。

根據本發明提供之實施例中之一部分，人類個體已確定具有後外側顳葉及枕葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負荷。在一些實施例中，藉由神經學PET成像，人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負荷中之一或多者。在一些實施例中，後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負荷中之一或多者對應大於1.46 SUVr之神經學tau負荷。

根據本發明提供之實施例中之一部分，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及後外側顳葉及枕葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有藉由神經學PET成像之後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負荷中之一或多者及一種或兩種APOE e4之對偶基因。在一些實施例中，後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負荷中之一或多者對應大於1.46 SUVr之神經學tau負荷。

根據其他實施例，本發明提供治療、預防或延緩人類個體之阿茲海默氏症(AD)之進展的方法，該人類個體已確定具有緩慢進行性AD認知衰退，該等方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。根據一些實施例，人類個體已確定具有高神經學tau負荷。根據一些實施例，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉及枕葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及後外側顳葉及枕葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負荷。

根據本文提供之本發明之實施例，人類個體已藉由ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4基因分型、tau含量、P-tau含量及/或iADRS中之一者或多者確定具有緩慢進行性AD認知衰退。在一些實施例中，人類個體已藉由iADRS確定具有緩慢進行性AD認知衰退。在一些實施例中，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在6個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在12個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在18個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在24個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，人類個體已藉由APOE-4基因分型確定具有緩慢進行性AD認知衰退。在一些實施例中，人類個體已確定為APOE-4異型接合。在一些實施例中，人類個體已確定為APOE-4同型接合陰性。在一些實施例中，人類個體已藉由MMSE確定具有緩慢進行性AD認知衰退。在一些實施例中，人類個體已確定具有大於27之MMSE。在一些實施例中，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在6個月期間內，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在12個月期間內，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在18個月期間內，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在24個月期間內，MMSE衰退小於3。

根據本文提供之本發明之實施例，人類個體已藉由神經學PET成像確定具有高神經學tau負荷。在一些實施例中，人類個體已藉由神經學PET成像確定具有大於1.46 SUVr之高神經學tau負荷。在一些實施例中，人類個體已藉由在殘基217處之在蘇胺酸處磷酸化之人類tau (「hTau-pT217」)之定量確定具有高神經學tau負荷。在一些實施例中，hTau-pT217在人類個體之生物樣品中定量。在一些實施例中，生物樣品係大腦脊髓液。在一些實施例中，生物樣品係血液、血漿或血清中之一者。

根據本文提供之本發明之實施例，抗Aβ抗體包含抗N3pG Aβ抗體。在一些實施例中，抗N3pG Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR及HCVR係選自：(a)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之LCVR及包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCVR；或(b)包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少95%同源性之胺基酸序列之LCVR及包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少95%同源性之胺基酸序列之HCVR。

根據本文提供之本發明之一些實施例，投與抗N3pG Aβ抗體包含：i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗N3pG Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與該一或多個第一劑量後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗N3pG Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，在投與第二劑量之前，向人類個體投與第一劑量一次、兩次或三次。在一些實施例中，向人類個體投與約700 mg之第一劑量。在一些實施例中，向人類個體投與一或多個約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg或約1400 mg之第二劑量。在一些實施例中，向人類個體投與一或多個約1400 mg之第二劑量。在一些實施例中，向人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體多至72週之期間。

根據本文提供之本發明之實施例，人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物之疾病係選自臨床前(preclinical)阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅(prodromal) AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。在一些實施例中，人類個體係早期症狀性AD患者。在一些實施例中，人類個體具有前驅AD及/或歸因於AD之輕度失智。

出於本發明之目的，人類個體之tau含量或負荷(在本文中可互換地使用)可使用例如偵測或定量i)神經學或腦tau沈積，ii)血液、血清及/或血漿中之tau或iii)腦脊髓液中之tau的技術或方法來確定。在一些實施例中，神經學tau負荷(不論經由PET或經由血液、血清、血漿或腦脊髓液檢定來確定)可用於基於神經學tau負荷(例如低、中度或高神經學tau負荷)來對個體分級。

神經學tau負荷可使用諸如利用放射性標記PET化合物之tau成像的方法來確定(Leuzy等人, 「Diagnostic Performance of RO948 F18 Tau Positron Emission Tomography in the Differentiation of Alzheimer Disease from Other Neurodegenerative Disorders」, JAMA Neurology77.8:955-965 (2020)；Ossenkoppele等人, 「Discriminative Accuracy of [ ¹⁸F]-flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders」, JAMA320, 1151-1162, doi:10.1001/jama.2018.12917 (2018)，其全文以引用之方式併入本文中)，該等化合物包括[ ¹⁸F]-氟羅西吡，一種PET配位體。可例如藉由公開方法(Pontecorvo等人, 「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir (18F) in Normal Ageing, Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Dementia」, Brain142:1723-35 (2019)；Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, Journal of Nuclear Medicine59:937-43 (2018)；Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-51 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)對PET tau影像進行定量評估以估計SUVr (標準化攝取值比率)，及/或視覺評估患者例如以確定患者是否具有AD模式(Fleisher等人, 「Positron Emission Tomography Imaging With [ ¹⁸F]-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」, JAMA Neurology77:829-39 (2020)其以全文引用之方式併入本文中)。較低SUVr值指示較少tau負荷，而較高SUVr值指示較高tau負荷。在一實施例中，藉由氟羅西吡掃描之定量評定經由如Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-951 (2018)中所描述之自動化影像處理管線實現，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，將腦中特定目標關注區內之計數(例如多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J . Nucl . Med .59:937-943 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)與參考區進行比較，其中參考區為例如整個小腦(wholeCere)、小腦GM (cereCrus)、基於圖譜之白質(atlasWM)、個體特異性WM (ssWM，例如使用參考信號強度之參數估計(PERSI)，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-951 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。確定tau負荷之例示性方法為以標準化攝取值比率(SUVr)報導之定量分析，該比率表示當與參考區(例如使用PERSI)進行比較時，腦中特定目標關注區內之計數(例如MUBADA)。

在一些實施例中，出於本發明之目的，磷酸化tau (P-tau；在蘇胺酸181或217處或其組合處磷酸化)可用於量測tau負擔/負荷(Barthelemy等人, 「Cerebrospinal Fluid Phospho-tau T217 Outperforms T181 as a Biomarker for the Differential Diagnosis of Alzheimer's Disease and PET Amyloid-positive Patient Identification」, Alzheimer ' s Res . Ther .12, 26, doi:10.1186/s13195-020-00596-4 (2020)；Mattsson等人, 「Aβ Deposition is Associated with Increases in Soluble and Phosphorylated Tau that Precede a Positive Tau PET in Alzheimer's Disease」, Science Advances6, eaaz2387 (2020)，其全文以引用之方式併入本文中)。在一特定實施例中，針對在殘基217處之在蘇胺酸處磷酸化之人類tau之抗體可用於量測個體中之tau負擔/負荷(參見國際專利申請公開案第WO 2020/242963號，其以全文引用的方式併入本文中)。在一些實施例中，本發明包括使用WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體來量測個體中之tau負擔/負荷。WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體係針對CNS中表現之人類tau的同功異型物(例如識別CNS中表現之同功異型物且不識別排他性地在CNS外表現之人類tau的同功異型物)。

當藉由諸如利用放射性標記PET化合物進行類澱粉成像或使用偵測Aβ或Aβ之生物標記的診斷劑的方法在腦中偵測到類澱粉時，個體對於類澱粉沈積物呈陽性。可用於量測腦類澱粉負擔/負荷之例示性方法包括例如氟貝他吡(Florbetapir) (Carpenter等人, 「The Use of the Exploratory IND in the Evaluation and Development of ¹⁸F-PET Radiopharmaceuticals for Amyloid Imaging in the Brain: A Review of One Company's Experience」, The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging53.4:387 (2009)，其以全文引用之方式併入本文中)；氟比他班(Florbetaben) (Syed等人, 「[ ¹⁸F]Florbetaben: A Review in β-Amyloid PET Imaging in Cognitive Impairment」, CNS Drugs29, 605-613 (2015)，其以全文引用之方式併入本文中)；及氟美他酚(Flutemetamol) (Heurling等人, 「Imaging β-amyloid Using [ ¹⁸F] Flutemetamol Positron Emission Tomography: From Dosimetry to Clinical Diagnosis」, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging43.2: 362-373 (2016)，其以全文引用之方式併入本文中)。[ ¹⁸F]-氟貝他吡可提供患者中，包括患有前驅AD或輕度AD失智之患者中之腦斑塊負擔之定性及定量量測，且亦可用於評定來自腦之類澱粉斑塊減少。

此外，亦可使用基於腦脊髓液或血漿之β-類澱粉之分析來量測類澱粉負擔/負荷。舉例而言，Aβ42可用於量測腦類澱粉 (Palmqvist, S.等人, 「Accuracy of Brain Amyloid Detection in Clinical Practice Using Cerebrospinal Fluid Beta-amyloid 42: a Cross-validation Study Against Amyloid Positron Emission Tomography. JAMA Neurol71, 1282-1289 (2014), 其全文以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，Aβ42/Aβ40或Aβ42/Aβ38之比率可用作類澱粉β之生物標記 (Janelidze等人, 「CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 Ratios: Better Diagnostic Markers of Alzheimer Disease」, Ann Clin Transl Neurol3, 154-165 (2016)，其以全文引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，CSF或血漿中沈積之腦類澱粉斑塊或Aβ可用於基於類澱粉負擔/負荷將個體分級成組。

根據35 U.S.C. §119(e)，本專利申請案主張2021年3月12日遞交之美國臨時申請案第63/160,490號及2021年5月24日遞交之美國臨時申請案第63/192,288號之權益，其揭示內容以引用之方式併入本文中。

如本文所用，可互換使用之「抗N3pGlu Aβ抗體」、「抗N3pG抗體」或「抗N3pE抗體」係指相對於Aβ1-40或Aβ1-42，優先結合至N3pGlu Aβ之抗體。一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「hE8L」、「B12L」及「R17L」在美國專利第8,679,498 B2號(其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。參見例如美國專利第8,679,498 B2號之表1。美國專利第8,679,498 B2號中所揭示之抗體中之每一者，包括「hE8L」、「B12L」及「R17L」抗體，可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。抗N3pGlu Aβ抗體之其他代表性物種包括但不限於以下揭示之抗體：美國專利第8,961,972號；美國專利第10,647,759號；美國專利第9,944,696號；WO 2010/009987A2；WO 2011/151076A2；WO 2012/136552A1，及其等效物，例如根據35 U.S.C 112(f)。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體在以下中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)：美國專利第8,961,972號(其以全文引用之方式併入本文中)；美國專利第10,647,759號(其以全文引用之方式併入本文中)；及美國專利第9,944,696號(其以全文引用之方式併入本文中)。美國專利第8,961,972號；第9,944,696號；及第10,647,759號中所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體中之任一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」在WO2010/009987A2 (其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。此等四種抗體(例如「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體X」及「抗體XI」在WO 2011/151076A2 (其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。此等兩種抗體(例如「抗體X」及「抗體XI」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體XII」及「抗體XIII」在WO 2012/136552A1 (其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同該等抗體之製造及使用方法)。此等兩種抗體(例如「抗體XII」及「抗體XIII」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

如本文所用，「抗體」為包含由二硫鍵互連之兩個HC及兩個LC的免疫球蛋白分子。各LC及HC之胺基端部分包括經由其中所含之互補決定區(CDR)負責抗原識別的可變區。CDR與稱為構架區之更保守區穿插。在本發明之抗體之LCVR及HCVR區內CDR域的胺基酸的分配係基於以下：Kabat編號規約(Kabat等人, Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971)；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication第91-3242號(1991))，及North編號規約(North等人, A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, Journal of Molecular Biology, 406:228-256 (2011))。遵循以上方法，確定本發明之抗體的CDR。

本發明之抗體為單株抗體(「mAb」)。單株抗體可例如藉由融合瘤技術、重組技術、噬菌體呈現技術、例如CDR-接枝之合成技術或該等技術之組合或此項技術中已知之其他技術生產。本發明之單株抗體為人類或人類化的。人類化抗體可經工程改造，從而含有一或多個包圍衍生自非人類抗體的CDR的人類構架區(或實質上人類構架區)。人類構架生殖系序列可自ImunoGeneTics (INGT)經由其網站http://imgt.cines.fr獲得，或自Marie-Paule Lefranc及Gerard Lefranc的 The Immunoglobulin FactsBook, Academic 25 Press, 2001, ISBN 012441351獲得。產生人類或人類化抗體的技術為此項技術中所熟知。在本發明之另一實施例中，抗體或編碼其之核酸以分離形式提供。如本文所使用，術語「分離」係指未在自然界中發現且不含或實質上不含細胞環境中發現之其他大分子物種的蛋白質、肽或核酸。如本文所使用，「實質上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸包含超過80% (以莫耳濃度計)、較佳超過90%且更佳超過95%之現存大分子物種。

以醫藥組合物投與本發明抗體。包含本發明抗體之醫藥組合物可藉由胃腸外途徑(例如皮下、靜脈內、腹膜內、肌內)投與具有如本文所描述之疾病或病症之風險或展現如本文所描述之疾病或病症的個體。皮下及靜脈內途徑較佳。

術語「治療(treatment/treating/to treat)」及其類似術語包括限制、減緩或停止個體之現存症狀、病狀、疾病或病症之進展或嚴重性。術語「個體」係指人類。

術語「預防」意謂向無症狀個體或患有臨床前阿茲海默氏症之個體預防性投與本發明之抗體以預防疾病之發作或進展。

如本文所使用之術語「延緩進展」意謂延遲或抑制個體中疾病或其症狀之進展。

術語「特徵在於Aβ之沈積之疾病」或「特徵在於Aβ沈積物之疾病」可互換地使用，且係指在病理學上特徵在於腦中或腦血管結構中之Aβ沈積物的疾病。此疾病包括諸如阿茲海默氏症、唐氏症候群及腦類澱粉血管病之疾病。阿茲海默氏症之臨床診斷、分期或進展可由主治診斷醫師或健康護理專業人員，如熟習此項技術者，藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地確定。此一般包括腦斑塊成像、精神或認知評定(例如臨床失智評定量表-盒總和(Clinical Dementia Rating - summary of boxes；CDR-SB)、簡短精神狀態檢測(Mini-Mental State Exam；MMSE)或阿茲海默氏症評定量表-認知(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive；ADAS-Cog))或功能評定(例如阿茲海默氏症合作研究-日常生活活動(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living；ADCS-ADL)。認知及功能評定可用於確定患者之認知變化(例如認知衰退)及功能變化(例如功能衰退)。因此，根據如本文所描述之技術，可確定個體具有「緩慢進行性」認知衰退。在一例示性實施例中，「緩慢進行性」認知衰退可藉由iADRS鑑別，其中個體之iADRs例如在給定時間段(例如6、12、18或24個月)內衰退小於約20。在另一例示性實施例中，「緩慢進行性」認知衰退可藉由APOE-4基因分型鑑別，其中個體係APOE-4同型接合陰性或APOE-4異型接合。在另一例示性實施例中，「緩慢進行性」認知衰退可藉由MMSE鑑別，其中個體已確定具有約27之MMSE或在給定時間段(例如6、12、18或24個月)內MMSE衰退小於約3。如本文所用，「臨床阿茲海默氏症」為阿茲海默氏症之診斷階段。其包括診斷為前驅阿茲海默氏症、輕度阿茲海默氏症、中度阿茲海默氏症及重度阿茲海默氏症之病狀。術語「臨床前阿茲海默氏症」為臨床阿茲海默氏症之前的階段，其中生物標記之可量測變化(諸如CSF Aβ42含量或藉由類澱粉PET得到之沈積腦斑塊)指示具有阿茲海默氏症病理學之患者的最早病徵，進展成臨床阿茲海默氏症。此通常在諸如記憶缺失及精神混亂之症狀可辨之前。臨床前阿茲海默氏症亦包括症前體染色體顯性攜帶者以及由於攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因而罹患AD風險較高的患者。

認知衰退之減少或減緩可藉由諸如臨床失智評定量表-盒總和、簡短精神狀態檢測或阿茲海默氏症評定量表-認知之認知評定來量測。功能衰退之減少或減緩可藉由諸如ADCS-ADL之功能評定來量測。

如本文所用，「mg/kg」意謂按以公斤為單位之個體體重計向個體投與之以毫克為單位之抗體或藥物的量。一次給出一個劑量。舉例而言，對於體重為70 kg的個體而言，10 mg/kg劑量之抗體將為在單次投藥中給出的單個700 mg劑量之抗體。類似地，對於體重為70 kg的個體而言，20 mg/kg劑量之抗體將為在單次投藥下給出的1400 mg劑量之抗體。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷小於1.10 SUVr (＜1.10 SUVr)，則人類個體具有「極低tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J . Nucl . Med .59:937-943 (2018))內之計數。如本文所用，若使用基於18F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷小於或等於1.46 SUVr (亦即，≤1.46 SUVr)，則人類個體具有「極低tau至中度tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J . Nucl . Med .59:937-943 (2018))內之計數。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷大於或等於1.10至小於或等於1.46 (亦即，≥1.10 SUVr至≤1.46 SUVr)，則人類個體具有「低tau至中度tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J . Nucl . Med .59:937-943 (2018))內之計數。具有「低tau至中度tau」負荷之人類個體亦可被稱作具有「中等」tau負荷。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷大於1.46 SUVr (亦即＞1.46 SUVr)，則人類個體具有「高tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J . Nucl . Med .59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J . Nucl . Med .59:937-943 (2018))內之計數。

如本文所用，術語「約」意謂多至±10%。

術語「人類個體」及「患者」在本發明中可互換使用。

如本文所用，「治療方法」同樣適用於組合物用於治療本文所描述之疾病或病症的用途及/或組合物用於製造治療本文所描述之疾病或病症之藥劑的用途。

以下實例進一步說明本發明。然而，應理解，實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做各種修改。實例實例 1 ： 工程改造之 N3pGlu A β 抗體之表現及純化

N3pGlu Aβ之抗體在此項技術中已知。舉例而言，美國專利第8,679,498號及美國專利第8,961,972號(其以全文引用之方式併入本文中)揭示抗N3pGlu Aβ抗體、製造抗體之方法、抗體調配物及用該等抗體治療諸如阿茲海默氏症之疾病的方法。

以下為表現及純化本發明之抗N3pGlu Aβ抗體的例示性方法。使用最佳預定HC:LC載體比或編碼HC及LC二者之單一載體系統，用分泌抗體之表現系統短暫或穩定地轉染適當宿主細胞，諸如HEK 293 EBNA或CHO。利用多種常用技術中的任一者純化抗體分泌於其中的澄清培養基。舉例而言，可將培養基方便地施加至已用相容性緩衝液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)平衡之蛋白A或G瓊脂糖凝膠FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度(諸如0.1 M磷酸鈉緩衝液pH 6.8至0.1 M檸檬酸鈉緩衝液(pH 2.5)溶離結合之抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份，且將其合併。其他純化為視預期用途而選用。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術，包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥磷灰石層析有效移除可溶聚集體及多聚體。在此等層析步驟之後抗體的純度大於99%。產物可緊接著在-70℃下冷凍或可凍乾。抗N3pGlu Aβ抗體之胺基酸序列提供於序列表中。實例 2 ： 神經學 Tau 負荷與認知變化之比較

如下所述實質上量測全域及額葉兩者之神經學tau負荷與認知變化之比較的評定。藉由如本文所描述之氟羅西吡在基線處評定個體之全域及額葉兩者之神經學tau負荷。另外，在基線處，在iADRS或CDR-SB之一者下對個體進行認知評定，如此項技術中已知。在其之後在給定時間點，例如在26週、52週、78週或104週時例如在iADRS或CDR-SB之一者下可對個體進行認知再評定。認知評定之變化對比神經學tau負荷可如圖1、圖2及圖3中所示繪製。

圖1、圖2及圖3顯示較低認知衰退與基線處之較低tau負荷相關聯。此外，圖1、圖2及圖3顯示確定在基線處具有較高tau負荷(例如大於約1.4之SUVR)之患者中認知衰退的非均質性。圖1展示基線處之全域tau負荷對比18個月內之iADRS變化。圖2展示基線處之額葉tau負荷對比18個月內之iADRS變化。圖3展示基線處之額葉tau負荷對比76週內之CDR-SB變化。實例 3 ： 鑑別為具有高神經學 Tau 負荷之個體之治療

根據如本文所描述之方法，包括PET成像，包括使用氟羅西吡以及人類pTau217評定，可確定個體在基線處具有高神經學tau負荷。可在全域，或基於區域性腦葉負荷，例如後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉進行神經學tau負荷評定。確定具有高神經學tau負荷之患者可經本文所述之N3pG抗體且根據如本文所描述之給藥方案治療。

此外，可藉由如本文所描述之方式，包括藉由ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4基因分型及/或iADRS中之一者或多者在基線處對個體進行認知評定。在經本文所述之N3pG Ab且根據如本文所描述之給藥方案治療之後，可例如在26週、52週、78週或104週時對個體進行認知再評定。展現緩慢或非快速認知衰退之患者，包括確定為具有高神經學tau負荷之患者，可繼續用本文所述之N3pG抗體治療。

序列 ( 帶下劃線部分指示 CDR )SEQ ID NO: 1；輕鏈可變區(LCVR)

SEQ ID NO: 2；重鏈可變區(HCVR)

SEQ ID NO: 3；輕鏈(LC)

SEQ ID NO: 4；重鏈(HC)

SEQ ID NO: 5；輕鏈互補決定區1 (LCDR1)

SEQ ID NO: 6；輕鏈互補決定區2 (LCDR2)

SEQ ID NO: 7；輕鏈互補決定區3 (LCDR3)

SEQ ID NO: 8；重鏈互補決定區1 (HCDR1)

SEQ ID NO: 9；重鏈互補決定區2 (HCDR2)

SEQ ID NO: 10；重鏈互補決定區3 (HCDR3)

SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 1之核苷酸序列；輕鏈可變區(LCVR)

SEQ ID NO. 12；SEQ ID NO: 2之核苷酸序列；重鏈可變區(HCVR)

SEQ ID NO. 13；SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；輕鏈(LC)

SEQ ID NO. 14；SEQ ID NO: 4之核苷酸序列；重鏈(HC)

SEQ ID NO: 15；索拉珠單抗之輕鏈的胺基酸序列

SEQ ID NO: 16；索拉珠單抗之重鏈的胺基酸序列

圖1展示基線處之全域tau負荷對比18個月內之iADRS變化。

圖2展示基線處之額葉tau負荷對比18個月內之iADRS變化。

圖3展示基線處之額葉tau負荷對比76週內之CDR-SB變化。


          <![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途]]>
          <![CDATA[<130>  X23017]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/160490]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-12]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/192288]]>
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          <![CDATA[<160>  14    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
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          <![CDATA[<400>  2]]>
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          65                  70                  75                  80  
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                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Ile Thr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Val Gln Gly Thr His Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr Tyr Ile Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213]]>>  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  合成構築體]]&gt;
          <br/>
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          <br/>
          <br/><![CDATA[Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Glu Gly Ile Thr Val Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 1之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          gatattgtga tgactcagac tccactctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc       60
          atctcctgca agtcaagtca gagcctctta tatagtcgcg gaaaaaccta tttgaattgg      120
          ctcctgcaga agccaggcca atctccacag ctcctaattt atgcggtgtc taaactggac      180
          tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aggccgaaga tgttggggtt tattactgcg tgcaaggtac acattaccca      300
          ttcacgtttg gccaagggac caagctggag atcaaa                                336
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  345]]>
          <![CDATA[<212> ]]> DNA
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 2之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt       60
          tcctgcaagg catctggtta cgacttcact agatactata taaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attaatcctg gaagcggtaa tactaagtac      180
          aatgagaaat tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggc      300
          atcacggtct actggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctca                      345
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  657]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 3之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          gatattgtga tgactcagac tccactctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc       60
          atctcctgca agtcaagtca gagcctctta tatagtcgcg gaaaaaccta tttgaattgg      120
          ctcctgcaga agccaggcca atctccacag ctcctaattt atgcggtgtc taaactggac      180
          tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aggccgaaga tgttggggtt tattactgcg tgcaaggtac acattaccca      300
          ttcacgtttg gccaagggac caagctggag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc      360
          ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg      420
          ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa      480
          tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc      540
          agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa      600
          gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgc         657
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  1332]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 4之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt       60
          tcctgcaagg catctggtta cgacttcact agatactata taaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attaatcctg gaagcggtaa tactaagtac      180
          aatgagaaat tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggc      300
          atcacggtct actggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc      360
          ccatcggtct tcccgctagc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg      420
          ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc      480
          ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc      540
          agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg      600
          aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa      660
          actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc      720
          ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg      780
          gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg      840
          gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg      900
          gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag      960
          gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag     1020
          ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg acgagctgac caagaaccag     1080
          gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag     1140
          agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcccc ccgtgctgga ctccgacggc     1200
          tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc     1260
          ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc     1320
          ctgtctccgg gt                                                         1332

Claims

一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有i)高神經學tau負荷或ii)高神經學tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因，該方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有i)後外側顳葉tau負荷或ii)後外側顳葉tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因，該方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。
如請求項2之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉及枕葉tau負荷。
如請求項3之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負荷。
如請求項4之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負荷。
如請求項2至5中任一項之方法，其中藉由神經學PET成像，該人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負荷中之一或多者。
如請求項6之方法，其中該後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負荷中之一或多者對應大於1.46 SUVr之神經學tau負荷。
一種治療、預防或延緩人類個體之阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease；AD)之進展的方法，該人類個體已確定具有i)緩慢進行性AD認知衰退或ii)緩慢進行性AD認知衰退及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因，該方法包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。
如請求項8之方法，其中該人類個體已確定具有高神經學tau負荷。
如請求項9之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉tau負荷。
如請求項10之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉及枕葉tau負荷。
如請求項11之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負荷。
如請求項12之方法，其中該人類個體已確定具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負荷。
如請求項8至13中任一項之方法，其中該人類個體已藉由ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4基因分型、tau含量、P-tau含量及/或iADRS中之一者或多者確定具有緩慢進行性AD認知衰退。
如請求項14之方法，其中該人類個體已藉由iADRS確定具有緩慢進行性AD認知衰退。
如請求項15之方法，其中iADRS衰退小於20。
如請求項15之方法，其中6個月期間iADRS衰退小於20。
如請求項15之方法，其中12個月期間iADRS衰退小於20。
如請求項15之方法，其中18個月期間iADRS衰退小於20。
如請求項15之方法，其中24個月期間iADRS衰退小於20。
如請求項14之方法，其中該人類個體已藉由APOE-4基因分型確定具有緩慢進行性AD認知衰退。
如請求項21之方法，其中該人類個體已確定為APOE-4異型接合(heterozygous)。
如請求項21之方法，其中該人類個體已確定為APOE-4同型接合(homozygous)陰性。
如請求項14之方法，其中該人類個體已藉由MMSE確定具有緩慢進行性AD認知衰退。
如請求項24之方法，其中該人類個體已確定具有大於27之MMSE。
如請求項24之方法，其中MMSE衰退小於3。
如請求項24之方法，其中6個月期間MMSE衰退小於3。
如請求項24之方法，其中12個月期間MMSE衰退小於3。
如請求項24之方法，其中18個月期間MMSE衰退小於3。
如請求項24之方法，其中24個月期間MMSE衰退小於3。
如請求項1或請求項9之方法，其中該人類個體已藉由神經學PET成像確定具有高神經學tau負荷。
如請求項31之方法，其中該人類個體已藉由神經學PET成像確定具有大於1.46 SUVr之高神經學tau負荷。
如請求項1或請求項9之方法，其中該人類個體已藉由殘基217 之蘇胺酸磷酸化之人類tau (「hTau-pT217」)之定量確定具有高神經學tau負荷。
如請求項33之方法，其中hTau-pT217係在該人類個體之生物樣品中定量。
如請求項34之方法，其中該生物樣品係大腦脊髓液。
如請求項34之方法，其中該生物樣品係血液、血漿或血清中之一者。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該抗Aβ抗體包含抗N3pG Aβ抗體。
如請求項37之方法，其中該抗N3pG Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR及HCVR係選自： (a)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之LCVR及包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCVR；或 (b)包含與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少95%同源性之胺基酸序列之LCVR及包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少95%同源性之胺基酸序列之HCVR。
如請求項1至38中任一項之方法，其中該投與步驟包含： i) 向該人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗N3pG Aβ抗體，其中各第一劑量係約每四週投與一次；及 ii) 在投與該一或多個第一劑量之後約四週，向該人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗N3pG Aβ抗體，其中各第二劑量係約每4週投與一次。
如請求項39之方法，其中在投與該第二劑量之前，向該人類個體投與一次、兩次或三次該第一劑量。
如請求項40之方法，其中向該人類個體投與約700 mg之第一劑量。
如請求項39至41中任一項之方法，其中向該人類個體投與一或多個約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg或約1400 mg之第二劑量。
如請求項39至42中任一項之方法，其中向該人類個體投與一或多個約1400 mg之第二劑量。
如請求項39至43中任一項之方法，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體多至72週之期間。
如請求項1至44中任一項之方法，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前(preclinical)阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅(prodromal) AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。
如請求項1至45中任一項之方法，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。
如請求項46之方法，其中該人類個體患有前驅AD及/或歸因於AD之輕度失智。
一種抗Aβ抗體，其用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病，該人類個體已確定具有i)高神經學tau負荷或ii)高神經學tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因，該治療或預防包含投與治療有效量之抗Aβ抗體。
一種抗Aβ抗體，其用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病，該人類個體已確定具有i)後外側顳葉tau負荷或ii)後外側顳葉tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因。
一種抗Aβ抗體，其用於治療、預防或延緩人類個體之阿茲海默氏症(AD)之進展，該人類個體已確定具有i)緩慢進行性AD認知衰退或ii)緩慢進行性AD認知衰退及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因。
一種抗Aβ抗體之用途，其係用於製造用以治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的藥物，該人類個體已確定具有i)高神經學tau負荷或ii)高神經學tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因。
一種抗Aβ抗體之用途，其係用於製造用以治療或預防人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的藥物，該人類個體已確定具有i)後外側顳葉tau負荷或ii)後外側顳葉tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因。
一種抗Aβ抗體之用途，其係用於製造用以治療、預防或延緩人類個體之阿茲海默氏症(AD)之進展之藥物，該人類個體已確定具有i)緩慢進行性AD認知衰退或ii)緩慢進行性AD認知衰退及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因。