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TW202308636A - 藥用組合物、其製備方法及用途 - Google Patents

藥用組合物、其製備方法及用途 Download PDF

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TW202308636A TW111124900A TW111124900A TW202308636A TW 202308636 A TW202308636 A TW 202308636A TW 111124900 A TW111124900 A TW 111124900A TW 111124900 A TW111124900 A TW 111124900A TW 202308636 A TW202308636 A TW 202308636A
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楊清敏
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大陸商齊魯製藥有限公司
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Abstract

本發明揭露一種藥用組合物及其製備方法和用途，藥用組合物包含螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和藥學上可接受的載體。本發明的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受鹽的D90在40.3μm至79.6μm範圍內。本發明的藥用組合物含量均勻度高且溶出速率快，體內生物利用度高，可用於治療癌症。

Description

藥用組合物、其製備方法及用途
本發明要求於2021年7月5日提交中國專利局，申請號為202110757316.5，發明名稱為“螺環芳基磷氧化物的藥用組合物及其製備方法”的中國專利申請；以及於2022年6月13日提交中國專利局，申請號為202210660192.3，發明名稱為“一種藥用組合物及其製備方法和用途”的中國專利申請的優先權，其全部內容藉由引用結合在本發明中。
本發明屬於藥物化學領域，關於一種藥用組合物及其製備方法和用途。
螺環芳基磷氧化物，其結構如下式所示，化學名稱為：（2-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）苯基）胺基）嘧啶-4-基）胺基）苯基）二甲基氧膦，分子量569.08，是一種高選擇性間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑。在分子水平上測定了其對主要激酶靶點ALK野生型、ALK突變型（ALK L1196M、 ALK C1156Y）及EGFR突變型EGFR T790M/L858R酶活性的抑制作用。螺環芳基磷氧化物對4個主要激酶靶點的抑制活性與AP26113相當或略優；對其它相關的絲胺酸，蘇胺酸和酪胺酸蛋白酶，除了EGFR野生型外，在檢測濃度範圍內抑制活性低，顯示出具有高的激酶選擇性。根據作用機制和臨床前試驗結果，螺環芳基磷氧化物可用於治療經克唑替尼治療後疾病進展或不能耐受克唑替尼的ALK陽性非小細胞肺癌患者，或未使用過ALK抑制劑的ALK陽性非小細胞肺癌患者。
Figure 02_image001
。
螺環芳基磷氧化物為白色或類白色粉末，幾乎無引濕性；在二氯甲烷中易溶；在甲醇中略溶，在水、乙醇或乙腈中微溶；在1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶或不溶。但在1mol/L鹽酸溶液中易溶，為高溶解度化合物。而藥物的溶解性直接影響含有該藥物的組合物的溶出速度，進而影響該藥物組合物的生物利用度。因此，如何提高含有螺環芳基磷氧化物的藥物組合物在除鹽酸以外的溶劑中的溶出速度成為亟待解決的問題。
本領域知曉一般藥物的粒徑大小對藥物溶出行為沒有顯著性影響。但是本發明人研究發現，雖然螺環芳基磷氧化物的粒徑大小對藥物體外溶出具有顯著性影響，但粒徑過大或過小都會導致螺環芳基磷氧化物溶出降低，只有控制螺環芳基磷氧化物的粒徑在一定範圍內才能保證藥物溶出符合要求。所以為了提高螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的溶出速度，應適當控制其粒徑範圍，從而有效地控制含有螺環芳基磷氧化物的製劑中螺環芳基磷氧化物的溶出速度，進一步提高螺環芳基磷氧化物的在體內的生物利用度。
有鑑於此，本發明的目的在於提供一種藥用組合物及其製備方法和用途，螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽具有特定範圍的粒徑能夠提高藥用組合物的溶出速率，進而提高生物利用度。
在本發明的第一方面提供一種粒徑分佈滿足D90在40.3μm至79.6μm範圍內的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽，螺環芳基磷氧化物具有如下結構：
Figure 02_image001
。
在本發明的第二方面提供一種粒徑分佈滿足D50在13.0μm至23.8μm範圍內的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽，或者，提供一種粒徑分佈滿足D50在13.0μm至18.2μm範圍內的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽。
本發明第三方面提供一種包含特定粒徑的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體的藥用組合物，螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，所述特定粒徑滿足D90在40.3μm至79.6μm範圍內，螺環芳基磷氧化物具有如下結構：
Figure 02_image001
。
本發明的一些方案中，螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的D50滿足在13.0μm至23.8μm範圍內。
在本發明的一些方案中，螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽D50在13.0μm至18.2μm範圍內。在一些實施方案中，本發明的藥用組合物中的螺環芳基磷氧化物的晶型為晶型A。
在較佳的一些方案中，本發明的藥用組合物中的螺環芳基磷氧化物的晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.5± 0.20°、10.1± 0.20°、12.1± 0.20°、14.6± 0.20°、17.7± 0.20°、18.7± 0.20°、20.4± 0.20°、21.2± 0.20°處有特徵峰。
在較佳的一些方案中，本發明的藥用組合物中的螺環芳基磷氧化物的晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.5± 0.20°、9.3± 0.20°、10.1± 0.20°、12.1± 0.20°、13.7± 0.20°、14.6± 0.20°、15.7± 0.20°、16.5± 0.20°、17.7± 0.20°、18.7± 0.20°、20.0± 0.20°、20.4± 0.20°、21.2± 0.20°、23.6± 0.20°、25.1± 0.20°、25.6± 0.20°有特徵峰。
在更佳的一些方案中，本發明的藥用組合物中的螺環芳基磷氧化物的晶型A，所述晶型A具有基本如圖4所示的X-射線粉末繞射圖譜。
在一些實施方案中，藥學上可接受的載體包含填充劑、崩解劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑。
在較佳的一些方案中，所述填充劑選自澱粉、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、無機鹽中之一或組合，較佳微晶纖維素和預膠化澱粉組合物。上述無機鹽可以包括但不限於硫酸鈣（含兩個分子的結晶水）、磷酸氫鈣、碳酸鈣等。
在較佳的一些方案中，所述崩解劑選自乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中之一或組合，較佳羧甲澱粉鈉。
在較佳的一些方案中，所述黏合劑選自蒸餾水、乙醇、澱粉漿、糖粉和糖漿、羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中之一或組合，較佳羥丙甲纖維素。
在較佳的一些方案中，所述助流劑選自微粉矽膠、滑石粉中之一或組合，較佳微粉矽膠。
在較佳的一些方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、硬脂富馬酸鈉中之一或組合，較佳硬脂酸鎂。
在一些實施方案中，本發明特定粒徑的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物為口服製劑，藉由口服給藥經胃腸道吸收。
在較佳的一些方案中，本發明的藥用組合物是片劑形式的。
在較佳的一些方案中，本發明的藥用組合物是薄膜包衣的片劑。
在一些實施方案中，本發明的藥用組合物，所述螺環芳基磷氧化物或其可藥用鹽在組合物中占比為1.0%~50.0%重量比。
在一些較佳的方案中，本發明的藥用組合物，各組分按重量百分比為：螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽占比1%~50%，填充劑1%~90%，崩解劑1%~10%，助流劑0.1%~1%，潤滑劑0.5%-5%。
在更佳的一些方案中，本發明的藥用組合物，各組分按重量百分比為：螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽5.0%，微晶纖維素26.0%，預膠化澱粉59.5%，羧甲澱粉鈉5%，羥丙甲基纖維素3.0%，微粉矽膠0.5%，硬脂酸鎂1%。
本發明的第四方面提供一種上述任一方案中的藥用組合物的製備方法，其包括如下步驟： 1）將螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽和部分內加輔料充分混合後，再製粒，所述部分內加輔料包括填充劑、黏合劑和崩解劑； 2）外加其他輔料後，充分混合，所述其他輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑； 3）壓片包衣。
在本發明的一些方案中，提供一種藥用組合物，其含有有效量的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。藥用組合物能配製用於特定給藥途徑，如口服給藥、胃腸外給藥和直腸給藥等。口服給藥可以包括但不限於口服、舌下給藥、含服，口服給藥可以藉由但不限於片劑（薄膜包衣的片劑）、膠囊劑(包括持續釋放或定時釋放處方)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸液(包括奈米混懸液、微米混懸液、噴霧乾燥分散劑)、糖漿劑或乳劑；胃腸外給藥可以包括但不限於注射、輸注，以及經鼻或其它局部給藥，具體地，可以藉由但不限於皮下、靜脈內、肌內或胸骨內的注射；輸注技術，例如作為無菌可注射水溶液或非水溶液或混懸液；經鼻，包括對鼻黏膜給藥，例如藉由吸入噴霧；局部，例如以乳膏或軟膏的形式給藥。直腸給藥，例如以栓劑的形式。上述給藥方式可單獨給藥，但通常會與根據所選擇的給藥途徑和標準藥學操作選擇的藥學載體一起給藥。
本發明的第五方面提供一種上述任一方案中的藥用組合物或上述任一方案中的方法製備的藥用組合物用於治療癌症的用途。上述癌症包括非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、急性髓細胞白血病(AML)、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。
在一些方案中，上述癌症為非小細胞肺癌。
在一些方案中，上述用途為用於未經克唑替尼治療後疾病進展或不能耐受克唑替尼的ALK陽性非小細胞肺癌患者。
在一些方案中，上述用途為用於未使用過ALK抑制劑的ALK陽性非小細胞肺癌患者。
本發明的第六方面提供一種治療癌症的方法，其包括向患者施用治療有效量的前述任一方案中的藥用組合物。上述癌症包括非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤、急性髓細胞白血病、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。
在一些方案中，上述癌症為非小細胞肺癌。
在一些方案中，上述方法用於未經克唑替尼治療後疾病進展或不能耐受克唑替尼的ALK陽性非小細胞肺癌患者。
在一些方案中，上述方法用於未使用過ALK抑制劑的ALK陽性非小細胞肺癌患者。
在本發明中，D50是指從小粒徑測起，螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽累計體積分佈百分數達到50%時所對應的粒徑；D90是指從小粒徑測起，螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽累計體積分佈百分數達到90%時所對應的粒徑。
有益技術效果
本發明提供包含具有特定粒徑範圍的螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，能夠提高藥用組合物的溶出速率，提高生物利用度。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或併發症，與合理的收益/風險比相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的酸或鹼製備得到的衍生物。這些鹽可以在化合物合成、分離、純化期間就被製備，或者單獨使用經過純化的化合物的游離形式與適合的酸或鹼反應。當化合物中含有相對酸性的官能團時，與鹼金屬、鹼土金屬氫氧化物或有機胺反應得到鹼加成鹽，包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，具體包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋胺基酸的鹽，例如精胺酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等。當化合物中含有相對鹼性的官能團時，與有機酸或無機酸反應得到酸加成鹽，包括無機酸鹽或有機酸鹽，無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫根鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽；所述有機酸鹽包括如乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
術語“藥學上可接受的載體”是指本領域通常可接受的用於將生物活性藥劑遞送給動物、特別是哺乳動物的介質，根據給藥方式和劑型的性質包括例如佐劑、賦形劑或賦形物，例如填充劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、流動調節劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。藥學上可接受的載體在本領域普通技術人員的眼界範圍內根據大量因素配製。其包括但不限於：配製的活性藥劑的類型和性質，要將含有該藥劑的組合物給藥的物件，組合物的預期給藥途徑，和目標治療適應症。藥學上可接受的載體包括含水介質和非水介質這兩者以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥劑以外，這樣的載體包括許多不同的成分和添加劑，因多種原因(例如穩定活性藥劑、黏合劑等)在處方中包括的這樣的另外的成分對於本領域普通技術人員是眾所周知的。術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥用組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
術語“治療有效量”是指本發明藥用組合物以適用於任何醫學治療的合理效果/風險比治療障礙的足夠量的藥用組合物。但應認識到，本發明組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平需根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。
為使本發明的目的、技術方案、及優點更加清楚明白，以下參照圖式並舉實施例，對本發明進一步詳細說明。顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
在本發明實施例中，螺環芳基磷氧化物的晶型為晶型A，該原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
螺環芳基磷氧化物溶解度測定
測定螺環芳基磷氧化物在不同pH值緩衝液中的溶解度。分別稱取4 mg供試品9份加入到1.5 mL的樣品瓶中，然後分別加入1 mL不同的溶媒( 0.1 mol/L HCl，0.01 mol/L HCl，pH3.5醋酸鹽緩衝液，pH4.5醋酸鹽緩衝液，pH5.5磷酸鹽緩衝液，pH6.5磷酸鹽緩衝液， pH6.8磷酸鹽緩衝液，pH7.5磷酸鹽緩衝液，水)，根據溶解情況，不斷加入原料化合物，使之形成飽和溶液。將磁子加入到上述飽和溶液中，然後置於磁力攪拌器上(溫度為37 ℃，避光)進行攪拌。攪拌24小時後取樣離心，下層殘留固體樣品進行X射線粉末繞射（XRPD）測試。上層樣品用濾膜過濾，測定濾液的最終pH值，並用高效液相色譜（HPLC）測定該化合物的飽和溶解度。測定結果見表1，XRPD測試結果見圖1。
表1螺環芳基磷氧化物在不同pH值緩衝液中溶解度測定結果
溶媒 狀態 (24 hrs) 溶解度 (mg/mL) 劑量 / 溶解度（ mL, 以 60mg 規格計） 結論 XRPD
0.1 mol/L HCl (pH 1.02) 黃色混懸液 53.4 1.12 溶解 無變化
0.01 mol/L HCl (pH2.02) 白色混懸液 6.9 8.69 微溶 無變化
pH 3.5 緩衝液 (pH 3.53) 深黃色的溶液 279.4 0.22 易溶 無變化
pH 4.5 緩衝液 (pH 4.49) 黃色混懸液 108.0 0.56 易溶 無變化
pH 5.5 緩衝液 (pH 5.47) 白色混懸液 7.1 8.45 微溶 無變化
pH 6.5 緩衝液 (pH 6.45) 白色混懸液 11.1 5.41 略溶 無變化
pH 7.5 緩衝液 (pH 7.53) 白色混懸液 0.85 70.59 極微溶 無變化
pH 6.8 緩衝液 (pH 6.83) 白色混懸液 3.6 16.67 微溶 無變化
水 (pH 6.33) 白色混懸液 0.06 ＞250 幾乎不溶 無變化
註：表1中的易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶分別是指1g的螺環芳基磷氧化物分別能在1ml~不到10ml、10ml~不到30ml、30ml~不到100ml、100ml~不到1000ml、1000ml~不到10000ml的溶劑中溶解，幾乎不溶是指1g的螺環芳基磷氧化物在10000ml溶劑中不能完全溶解。
從表1可以看出，螺環芳基磷氧化物在不同pH值緩衝液中的溶解度變化與pH相關，能溶解於0.1mol/L鹽酸溶液，在pH3.5緩衝液、pH4.5緩衝液中易溶，在0.01mol/L鹽酸溶液、pH5.5緩衝液和pH6.8緩衝液中微溶，在pH6.5緩衝液中略溶，在pH7.5緩衝液中極微溶解，在水中幾乎不溶。從圖1可以看出，螺環芳基磷氧化物在不同溶媒中，其晶型未發生變化。
含不同粒徑螺環芳基磷氧化物的藥用組合物的製備及製程
測試含有不同粒徑的螺環芳基磷氧化物的藥用組合物的含量均勻度及體外溶出速率。
表2：不同粒徑螺環芳基磷氧化物樣品
粒徑 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 樣品7 樣品8
D90(μm) 11.6 27.1 40.3 62 69 79.6 122 193
D50(μm) 5.4 10.1 13.0 23.8 16.1 18.2 47.9 63.1
D10(μm) 0.7 1.3 1.6 5.0 1.8 2.3 6.8 7.8
表3螺環芳基磷氧化物固體組合物
處方
單位 mg/片
螺環芳基磷氧化物 60.0
微晶纖維素PH101 46.8
預膠化澱粉 110.4
羧甲澱粉鈉 12.0
羥丙甲纖維素 7.2
二氧化矽 1.2
硬脂酸鎂 2.4
總計 240
實施例1至實施例4
製備製程
將表2中的樣品3至樣品6不同粒徑的螺環芳基磷氧化物分別按照表3中的處方和以下製備步驟得到不同的藥用組合物樣品3A、樣品4A、樣品5A、樣品6A：
將不同粒徑的螺環芳基磷氧化物與微晶纖維素、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素、一半處方量的羧甲澱粉鈉加入到高剪切攪拌機（High shear mixer）中，混合時間5min；加入純化水製粒，攪拌8min。
採用整粒機進行濕整粒；流化床進行烘乾；採用整粒機進行過篩。
將剩餘羧甲澱粉鈉和二氧化矽過篩加入到顆粒中，混合；外加硬脂酸鎂過篩，混合，壓片。
對比例1至對比例4
除了將螺環芳基磷氧化物依次替換成表2所示的樣品1、樣品2、樣品7和樣品8以外，其餘與實施例1相同。
各實施例和對比例的藥用組合物含量均勻度及溶出速率測試
1）含量均勻度檢測
各實施例和對比例的藥用組合物的含量均勻度檢測參考中國藥典2015版“附錄 XE含量均勻度檢查法”，結果見表4。
表4 含量均勻度
  平均含量（ % ） 含量均勻度 （A+2.20S≤15.0 ）
實施例1 樣品3A 100.0 4.7
實施例2 樣品4A 100.1 6.1
實施例3 樣品5A 98.8 5.9
實施例4 樣品6A 99.7 4.5
對比例1 樣品1A 98.9 5.2
對比例2 樣品2A 99.8 4.6
對比例3 樣品7A 99.4 5.4
對比例4 樣品8A 99.0 4.3
根據含量均勻度結果可知，當原料藥粒徑在不大於200μm且不小於10μm範圍內藥用組合物的含量均勻度均滿足品質標準要求。
2) 溶出度檢測
各實施例和對比例的藥用組合物的溶出性能按照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部0512）測試，具體地，轉速為每分鐘50轉，保持37±0.5℃，考察藥用組合物的溶出曲線，溶出資料見下表5和表6。
表5螺環芳基磷氧化物固體組合物在pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出資料
  原料粒徑 溶出曲線對比（ % ）
5min 10min 15min 30min 45min 60min
實施例1 樣品3A 40.5 80.7 91.2 96.8 98.2 99.4
實施例2 樣品4A 42.3 82.9 92.6 97.6 99.7 99.7
實施例3 樣品5A 43.6 83.1 94.7 97.8 99.2 99.6
實施例4 樣品6A 42.7 82.6 93.4 96.1 98.7 99.3
對比例1 樣品1A 19.7 41.7 62.4 86.9 91.5 91.2
對比例2 樣品2A 26.9 52.5 71.2 88.6 93.4 92.1
對比例3 樣品7A 29.4 69.7 81.2 90.4 93.4 94.7
對比例4 樣品8A 37 66.5 75.9 86.1 89 91
表6 螺環芳基磷氧化物固體組合物在純化水+0.5%吐溫20溶出數據
  樣品號 溶出曲線對比（ % ）
5min 10min 15min 30min 45min 60min 90min
實施例1 樣品3A 14.2 35.2 51 65.4 74.2 76.5 82.7
實施例2 樣品4A 18.5 43.3 55.7 67.8 74.1 77.8 83
實施例3 樣品5A 19.7 42.6 56.8 66.3 72.5 78.4 84
實施例4 樣品6A 15.2 32.4 48.6 63.1 69.8 74.2 78.7
對比例1 樣品1A 12 29.2 46.7 68.3 74.8 77.7 82.4
對比例2 樣品2A 11.7 30.1 46.7 65.9 72.4 76.5 81.9
對比例3 樣品7A 11.5 30 39.3 50.6 55.8 59.2 64.1
對比例4 樣品8A 19.8 34.4 43 55.4 61.3 65.6 72.2
表5以及圖2的溶出結果表明在pH6.8磷酸鹽緩衝液中，當螺環芳基磷氧化物的D90在40.3μm至79.6μm範圍內、D50在13.0μm至23.8μm範圍內，溶出結果基本一致，無明顯差異；與其他粒徑溶出資料相比，D90在40.3μm至79.6μm範圍內、D50在13.0μm至23.8μm範圍內的螺環芳基磷氧化物在藥用組合物中溶出最快，當螺環芳基磷氧化物原料藥粒徑D90小於40.3μm或D50小於13.0μm，溶出逐漸變慢；D90大於79.6μm或D50大於23.8μm時，溶出也變慢。
表6以及圖3的溶出結果表明在純化水+0.5%吐溫20的介質中，螺環芳基磷氧化物的D90在11.6μm到79.6μm之間、D50在5.4μm至23.8μm範圍內，溶出基本一致，原料藥粒徑D90超過100μm、D50超過40μm，溶出速率下降。參考表5和表6，當螺環芳基磷氧化物的D90在40.3μm至79.6μm範圍內D50在13.0μm至23.8μm範圍內，其在pH6.8磷酸鹽緩衝液和純化水+0.5%吐溫20的介質中均具有良好的溶出性能。
藥用組合物的穩定性考察
1）影響因素實驗
選取本發明實施例2製備的藥用組合物，分別考察樣品在光照、高溫（60℃或40℃）、高濕（RH90%±5%或RH75%±5%）條件下的總雜質的生成情況。總雜質（%）的計算，是將待測樣品和對照品藉由液相測定，求兩者峰面積比值所得。
表 7 螺環芳基磷氧化物片影響因素資料
影響因素 指標 0天 5天 10天 30天
光照 總雜質(%) 未檢測到 0.15 0.08 0.26
高溫（60℃） 總雜質(%) 未檢測到 0.16 0.19 0.29
高溫（40℃） 總雜質(%) 未檢測到 0.11 0.14 0.18
高濕試驗（RH90%±5%） 總雜質(%) 未檢測到 0.10 0.15 0.11
乾燥失重(%) 3.3 7.8 7.8 8.7
高濕試驗（RH75%±5%） 總雜質(%) 未檢測到 0.15 0.10 0.11
乾燥失重(%) 3.3 6.9 7.0 7.3
由表中結果可知，實施例2中的藥用組合物在光照及高溫條件下有關物質略有增長，但含量較低。雖然高濕條件下水分增長很多，但是有關物質基本無變化。從而說明本發明提供的藥用組合物在高溫、高濕條件下具有良好的穩定性。
2）加速穩定性實驗
選取對比例1、本發明實施例1和實施例2製備的藥用組合物樣品1A、樣品3A、樣品4A，分別考察樣品在 40℃ RH75%條件下的有關物質（單雜和總雜）的生成情況。
表 8加速穩定性資料
時間 樣品 1A （有乾燥劑） 樣品 1A （無乾燥劑） 樣品 3A （有乾燥劑） 樣品 4A （有乾燥劑）
雜質1(%) 其他單個雜質(%) 總雜質(%) 雜質1(%) 其他單個雜質(%) 總雜質(%) 雜質1(%) 其他單個雜質(%) 總雜質(%) 雜質1(%) 其他單個雜質(%) 總雜質(%)
0天 0.01 0.03 0.08 0.55 未檢出 0.55 0.03 0.04 0.13 0.02 0.03 0.11
加速1個月敞口 / / / / / / 0.11 0.05 0.24 0.07 0.04 0.2
加速1個月閉口 0.01 0.03 0.13 0.56 0.05 0.61 0.07 0.04 0.23 0.06 0.04 0.16
加速2個月 0.05 0.03 0.13 0.57 未檢出 0.57 0.08 0.04 0.18 0.08 0.06 0.22
加速3個月 0.09 0.04 0.17 0.58 未檢出 0.58 0.1 0.05 0.2 0.09 0.05 0.21
加速6個月 0.1 0.05 0.19 0.58 0.07 0.58 0.14 0.07 0.22 0.14 0.08 0.24
註：表8中的“/”表示不存在對應的參數。
樣品1A（有乾燥劑）、樣品3A（有乾燥劑）、樣品4A（有乾燥劑）自製品穩定性放置過程中均加入乾燥劑，穩定性基本一致，有關物質增長趨勢基本一致；樣品1A（無乾燥劑）放置過程中未加入乾燥劑，有關物質0天較大，但是後期變化也不大。對比樣品1A加入乾燥劑和不加乾燥劑的穩定性資料，結果表明放置過程中加入乾燥劑後總雜質含量明顯更低。
臨床試驗
1）處方
原輔料 樣品 9A 樣品 10A
單位 mg/片 mg/片
螺環芳基磷氧化物（D90為62μm、D50為23.8μm、D10為5.0μm） 30 60
微晶纖維素 23.4 46.8
預膠化澱粉 55.2 110.4
羧甲澱粉鈉 6.0 12.0
羥丙甲纖維素 3.6 7.2
微粉矽膠 0.6 1.2
硬脂酸鎂 1.2 2.4
素片重量 120 240
歐巴代包衣粉（白色） 3.6 7.2
2）藥用組合物樣品9A和10A的製備製程見實施例1。
3）取樣品9A和樣品10A，按照以下劑量進行臨床試驗，資料見下表9。
表 9 螺環芳基磷氧化物片臨床試驗資料
給藥劑量 60mg 90mg 120mg 180mg
給藥方式 60mg/1片 30mg/1片+60mg/1片 60mg/2片 60mg/3片
C max (nM) 274.32 356.47 489.22 369.00
T max(hr) 1.328 1.685 1.808 2.288
T 1/2(hr) 25.56 21.70 21.87 23.53
AUC 0-t (nM.hr) 3377.43 4852.29 7134.80 5835.07
AUC 0-∞ (nM.hr) 3778.77 5575.31 7437.80 6463.01
MRT 0-∞ (hr) 28.00 23.79 25.20 27.44
從臨床資料分析可得，給藥劑量從60mg增加至120mg時，AUC 0-∞基本是按線性增長，劑量從60mg增加1.5倍至90mg時，AUC 0-∞增加小於1.5倍，相對來說60mg給藥劑量體內生物利用對略高。但是60mg~120mg劑量的生物利用度相差不大，統計學上無顯著性差異。而180mg劑量組生物利用度低於120mg劑量組，表明體內生物利用度並不是隨給藥劑量增加而提高。
本發明的方法已經藉由較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明。需要特別指出的是，雖然舉例說明和描述了具體實施方案，但所有類似替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明內。
無
為了更清楚地說明本發明實施例和先前技術的技術方案，下面對實施例和先前技術中所需要使用的圖式作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的圖式僅僅是本發明的一些實施例，對於本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些圖式獲得其他的圖式。
圖1為表2中的樣品1至樣品8在溶解度測試中在混懸液中剩餘固體螺環芳基磷氧化物的X射線粉末繞射測試圖。
圖2為實施例1至實施例4、對比例1至對比例4在pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出曲線對比。
圖3為實施例1至實施例4、對比例1至對比例4在純化水加0.5%吐溫20(Tween 20)中溶出曲線對比；
圖4為螺環芳基磷氧化物晶型A的X-射線粉末繞射圖譜。

Claims (25)

  1. 一種藥用組合物，其包含螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分；和藥學上可接受的載體，所述螺環芳基磷氧化物具有以下結構：
    Figure 03_image001
    ； 並且所述螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的D90在40.3μm至79.6μm範圍內。
  2. 如請求項1所述之藥用組合物，其中，所述螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的D50在13.0μm至23.8μm範圍內。
  3. 如請求項1所述之藥用組合物，其中，所述螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽的D50在13.0μm至18.2μm範圍內。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之藥用組合物，其中，所述螺環芳基磷氧化物的晶型為晶型A。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之藥用組合物，其中，所述藥學上可接受的載體包括填充劑、崩解劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑。
  6. 如請求項5所述之藥用組合物，其中，所述填充劑選自澱粉、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、無機鹽之一或它們的組合。
  7. 如請求項6所述之藥用組合物，其中，所述填充劑包括微晶纖維素和預膠化澱粉的組合物。
  8. 如請求項5所述之藥用組合物，其中，所述崩解劑選自乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉之一或它們的組合。
  9. 如請求項8所述之藥用組合物，其中，所述崩解劑包括羧甲基澱粉鈉。
  10. 如請求項5所述之藥用組合物，其中，所述黏合劑選自蒸餾水、乙醇、澱粉漿、糖粉和糖漿、羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉之一或它們的組合。
  11. 如請求項10所述之藥用組合物，其中，所述黏合劑包括羥丙甲纖維素。
  12. 如請求項5所述之藥用組合物，其中，所述助流劑選自微粉矽膠、滑石粉之一或它們的組合。
  13. 如請求項12所述之藥用組合物，其中，所述助流劑包括微粉矽膠。
  14. 如請求項5所述之藥用組合物，其中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、硬脂富馬酸鈉之一或組合。
  15. 如請求項14所述之藥用組合物，其中，所述潤滑劑包括硬脂酸鎂。
  16. 如請求項1至3中任一項所述之藥用組合物，其中，所述藥用組合物是片劑形式的。
  17. 如請求項16所述之藥用組合物，其中，所述藥用組合物是薄膜包衣的片劑。
  18. 如請求項1至3中任一項所述之藥用組合物，其中，所述藥用組合物的各組分按重量百分比為：所述螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽 1%~50%、填充劑1%~90%、崩解劑1%~10%、助流劑0.1~1%、潤滑劑0.5%-5%。
  19. 如請求項18所述之藥用組合物，其中，所述藥用組合物的各組分按重量百分比為：所述螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽5.0%、微晶纖維素26.0%、預膠化澱粉59.5%、羧甲澱粉鈉5%、羥丙甲基纖維素3.0%、微粉矽膠0.5%、硬脂酸鎂1%。
  20. 一種製備如請求項1所述之藥用組合物的方法，其包括以下步驟： 1） 將螺環芳基磷氧化物或其藥學上可接受的鹽和部分內加輔料充分混合後，再製粒，所述部分內加輔料包括填充劑、黏合劑和崩解劑； 2） 外加其他輔料後，充分混合，所述其他輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑；及 3）壓片包衣。
  21. 一種如請求項1至19中任一項所述之藥用組合物或如請求項20所述之方法製備的藥用組合物用於治療癌症的用途。
  22. 如請求項21所述之用途，其中，所述癌症包括非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤、急性髓細胞白血病、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。
  23. 如請求項22所述之用途，其中，所述癌症為非小細胞肺癌。
  24. 一種治療癌症的方法，其包括向患者施用治療有效量的如請求項1至19中任一項所述之藥用組合物，所述癌症包括非小細胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤、急性髓細胞白血病、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。
  25. 如請求項24所述之方法，其中，所述癌症為非小細胞肺癌。
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