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TW202241857A - 化合物之固體形式 - Google Patents

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TW202241857A
TW202241857A TW110147461A TW110147461A TW202241857A TW 202241857 A TW202241857 A TW 202241857A TW 110147461 A TW110147461 A TW 110147461A TW 110147461 A TW110147461 A TW 110147461A TW 202241857 A TW202241857 A TW 202241857A
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TW
Taiwan
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disease
compound
polymorph
diffraction pattern
ray powder
Prior art date
Application number
TW110147461A
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English (en)
Inventor
克里斯托福 R H 海爾
瑩青 冉
安安勒 蘇哈克
Original Assignee
美商戴納立製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 美商戴納立製藥公司 filed Critical 美商戴納立製藥公司
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Abstract

製備並表徵了呈固態的在本文中稱為化合物I的2-(4-氯苯氧基)- N-[3-[5-[ 順 -3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]乙醯胺之各形式。亦提供了化合物I之形式的製造方法及使用方法。

Description

化合物之固體形式
本揭露總體上係關於調節真核起始因子2B (EIF2B)之化合物之固體形式、其醫藥組合物、其治療用途及製備固體形式的方法。
本揭露係關於真核起始因子2B (EIF2B)之小分子調節劑及其作為治療劑例如在治療疾病諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、腦白質消失症(vanishing white matter disease)、ALS及額顳葉型失智症中的用途。
本揭露提供化合物I (CAS登記號2278265-85-1)及其鹽、共晶體、溶劑合物及水合物之同質多形及/或非晶形式。本文亦描述用於製備化合物I之各形式、包含化合物I之各形式之醫藥組合物的方法以及用於在治療由EIF2B介導之疾病中使用此類形式及醫藥組合物的方法。
相關申請案之交互參照
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)要求2020年12月18日提交之美國臨時申請案第63/127,816號之優先權及利益，該申請案以全文引用之方式併入本文。
在本文中稱為化合物I的化合物2-(4-氯苯氧基)- N-[3-[5-[ 順 -3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]乙醯胺具有下式：
Figure 02_image001
化合物I。
化合物I為真核起始因子2B之調節劑。其合成及使用方法描述於PCT國際申請公開案第WO 2019/032743號中，其以全文引用之方式併入本文中。 1. 定義
如在本說明書中所用，以下詞語及片語通常意欲具有如下陳述之含義，除非在使用其之上下文中指出另外含義。
術語「包含(comprise)」及其變化形式，諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」應以開放、包括性含義來理解，亦即理解為「包括但不限於」。此外，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個/種(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，對「化合物」之提及包括複數種此類化合物，且對「檢定」之提及包括熟習此項技術者已知的一或多種檢定及其等效物之提及。
本文中對「約」一值或參數的提及包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 2.5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。另外，術語「約X」包括對「X」之描述。
本揭露通篇之數值範圍之陳述意欲充當個別地提及屬於該範圍之各單獨值之簡化表示法，且各單獨值併入本說明書中，就如同其個別地在本文中陳述一般。
本文提供了化合物I或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之各形式。在一個實施例中，對化合物I或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之形式的提及意謂存在於組合物中之至少50%至99% ( 例如，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)的化合物I或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物為指定形式。例如，在一個實施例中，對化合物I形式A之提及意謂存在於組合物中之至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%的化合物I為形式A。
術語「固體形式」係指包括非晶以及結晶形式的一類固態材料。術語「結晶形式」係指同質多形體以及溶劑合物、水合物等。術語「同質多形體」係指具有特定物理性質諸如X射線繞射、熔點及其類似性質的特定晶體結構。
術語「共晶體」係指經由非共價相互作用連接的本文所揭示之化合物及一或多種非離子化共晶體成形劑之分子複合物。在一些實施例中，本文所揭示之共晶體可包括化合物I之非離子化形式( 例如，化合物I自由形式)及一或多種非離子化共晶體成形劑，其中非離子化化合物I及共晶體成形劑通過非共價相互作用來連接。在一些實施例中，本文所揭示之共晶體可包括化合物I之離子化形式( 例如，化合物I之鹽)及一或多種非離子化共晶體成形劑，其中離子化化合物I及共晶體成形劑通過非共價相互作用來連接。共晶體可另外以無水、溶劑合或水合形式存在。在某些情況下，如與親體形式( 亦即，自由分子、兩性離子等)或親體化合物之鹽相比，共晶體可具有經改良之性質。經改良之性質可為增加的可溶性、增加的溶解、增加的生物利用性、增加的劑量反應、降低的吸濕性、增加的穩定性、通常非晶化合物之結晶形式、難以成鹽或不可成鹽化合物之結晶形式、降低的形式多樣性、更合乎需要之形態及其類似性質。用於製備及表徵共晶體的方法為熟習此項技術者已知。
術語「共晶體成形劑」或「共成形劑」係指與化合物I或本文所揭示之任何其他化合物締合的一或多種本文所揭示之醫藥學上可接受之鹼或醫藥學上可接受之酸。
術語「溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子所形成之複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。如本文所用，術語「溶劑合物」包括「水合物」( 亦即，藉由組合水分子與溶質之分子或離子所形成之複合物)、半水合物、通道水合物等。溶劑之一些實例包括但不限於甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。一般而言，溶劑合形式等效於未溶劑合形式且涵蓋在本揭露之範疇內。
術語「去溶劑合」係指為如本文所述之溶劑合物並且溶劑分子已自其部分或完全移除的化合物I形式。產生去溶劑合形式的去溶劑合技術包括但不限於使化合物I形式(溶劑合物)暴露於真空、使溶劑合物經受高溫、使溶劑合物暴露於氣體諸如空氣或氮氣之流或其任何組合。因此，去溶劑合化合物I形式可為無水的( 亦即，完全沒有溶劑分子)或部分溶劑合的，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量的量存在。
術語「非晶」係指一種狀態，在該狀態下材料缺乏分子層面上的長程有序且視溫度而定可展現固體或液體之物理性質。通常此類材料不能給出獨特的X射線繞射圖且雖然表現出固體性質，但更正式地描述為液體。一旦加熱，便發生自固體性質至液體性質之變化，該變化之特徵在於狀態之變化，通常為二級的(玻璃轉移)。
本文所給之任何式或結構亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。應瞭解對於任何給定原子，同位素可基本上以根據其天然出現之比率而存在，或可使用熟習此項技術者已知的合成方法，使一或多種特定原子相對於一或多種同位素增強。因此，氫包括例如 1H、 2H、 3H；碳包括例如 11C、 12C、 13C、 14C；氧包括例如 16O、 17O、 18O；氮包括例如 13N、 14N、 15N；硫包括例如 32S、 33S, 34S、 35S、 36S、 37S、 38S；氟包括例如 17F、 18F、 19F；氯包括例如 35Cl、 36Cl、 37Cl、 38Cl、 39Cl；及其類似情況。
如本文所用，術語「治療(treat/treating)」及「療法(therapy/therapies)」及類似術語係指材料( 例如，如本文所述之化合物I之任何一或多種固體、晶體或同質多形體)以有效預防、減輕或改善疾病或疾患( 亦即，適應症)之一或多種症狀及/或延長所治療個體之存活期的量來投與。
術語「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與，或植入緩慢釋放裝置， 例如微型滲透泵。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及透黏膜(例如，經頰、舌下、經齶、經齒齦、經鼻、經陰道、經直腸或透皮)進行。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈內輸注、透皮貼片等。
如本文所用，術語「調節(modulating/modulate)」係指改變生物活性，尤其與特定生物分子諸如EIF2B相關之生物活性的效應。例如，特定生物分子之促效劑或拮抗劑藉由增加( 例如促效劑、活化劑)或降低( 例如拮抗劑、抑制劑)生物分子( 例如EIF2B)之活性來調節該生物分子之活性。此類活性通常根據分別用於抑制劑或活化劑之化合物相對於例如EIF2B的抑制濃度(IC 50)或激發濃度(EC 50)來指示。
如本文所用，術語「EIF2B介導之疾病或疾患」係指EIF2B之生物功能，包括其任何突變，影響疾病或疾患之發展、時程及/或症狀，及/或EIF2B之調節改變疾病或疾患之發展、時程及/或症狀的疾病或疾患。EIF2B介導之疾病或疾患包括EIF2B調節提供治療益處的疾病或疾患， 例如其中使用化合物包括如本文所述之化合物I之一或多種固體、晶體或同質多形體來進行的治療向患有該疾病或疾患或處於其風險中的個體提供治療益處。
如本文所用，術語「組合物」係指出於治療目的適合於向規定個體投與的醫藥製劑，其含有至少一種醫藥學上活性化合物，包括其任何固體形式。組合物可包括至少一種醫藥學上可接受之組分以提供化合物之經改良調配物，諸如合適的載劑或賦形劑。
「高能碾磨」係指在碾磨機中將固體以機械方式減小至較小奈米顆粒。高能碾磨或奈米碾磨之實例包括濕式研磨、噴射碾磨、流化床噴射碾磨、攪拌珠粒碾磨及球磨碾磨。在一些實施例中，高能碾磨或奈米碾磨將顆粒大小減小至小於約1微米。在一些實施例中，奈米碾磨材料之d90小於約900 nm、小於約800 nm、小於約700 nm、小於約600 nm、小於約500 nm、小於約400 nm、小於約300 nm、小於約200 nm或小於約100 nm。在一些實施例中，奈米碾磨材料之d90小於約100 nm。在一些實施例中，奈米碾磨材料之d90在100 nm與1 nm之間。
「D90」(或d90)意謂90%的樣品小於所提及大小。
如本文所用，術語「個體」或「患者」係指用如本文所述之化合物來治療的活有機體，包括但不限於任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動動物、具有商業利益的動物諸如牛、農畜諸如馬或寵物諸如狗及貓。
術語「醫藥學上可接受」表明所指示的材料不具有導致合理審慎的醫師考慮到待治療疾病或疾患及相應投與途徑而避免將材料向患者投與的性質。例如，通常需要此材料基本上無菌， 例如，對於注射劑而言基本上無菌。
在本發明上下文中，術語「治療有效」或「有效量」指示材料或材料量有效預防、減輕或改善疾病或醫學疾患之一或多種症狀及/或延長所治療個體之存活期。治療有效量將視化合物、病症或疾患及其嚴重程度以及欲治療之哺乳動物之年齡、體重等而變化。例如，有效量為足以實現有益或所需臨床結果的量。有效量可在單次投與中一起提供或為在多次投與中提供有效量的分數量。被視為有效量的精確確定可基於各個體個別的因素，包括其體型、年齡、損傷及/或所治療之疾病或損傷，以及自損傷發生或疾病開始以來的時間量。熟習此項技術者應能夠基於在此項技術中例行的此等考慮因素來確定針對給定個體的有效量。
在一些實施例中，片語「實質上在圖中示出」在應用於X射線粉末繞射圖時意謂包括 ±0.2° 2θ或±0.1° 2θ之變化，在應用於DSC熱譜圖時意謂包括±3℃之變化，並且在應用於熱量分析(TGA)時意謂包括重量損失之±2%之變化。
在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少99.9%的材料為所提及同質多形體。在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少99.5%的材料為所提及同質多形體。在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少99%的材料為所提及同質多形體。在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少98%的材料為所提及同質多形體。在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少97%的材料為所提及同質多形體。在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少96%的材料為所提及同質多形體。在一些實施例中，「實質上純的形式(之同質多形體)」意謂在所提及材料中，至少95%的材料為所提及同質多形體。在使用、測試或篩選作為或可作為調節劑的化合物的情形中，術語「接觸」意謂導致化合物充分接近於特定分子、複合物、細胞、組織、有機體或其他指定材料以使得化合物與其他指定材料之間的潛在結合相互作用及/或化學反應可發生。
另外，如本文所用之縮寫具有如下相應含義：
CAN或MeCN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMAc 二甲基乙醯胺
DMSO 二甲亞碸
DSC 微差掃描熱量法
DVS 動態蒸氣吸附
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
IPA 異丙醇
IPAc 乙酸異丙酯
LC/MS 液相層析質譜法
MeOH 甲醇
MIBK 4-甲基-2-戊酮
MTBE 甲基第三丁基醚
NMR 核磁共振光譜法
nPrOH 正丙醇
Ph 苯基
RH 相對濕度
RT 室溫
SCXRD 單晶X射線繞射
SGF 模擬胃液
FaSSIF 禁食模擬小腸液
FeSSIF 餵食模擬小腸液
TGA 熱量分析
THF 四氫呋喃
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
v/v 體積比
w/w 重量比
XRPD X射線粉末繞射
2. 化合物 I 之形式
如以上一般描述，本揭露提供化合物2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(在下文中稱為「化合物I」之「化合物」)之結晶形式及其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。化合物I及其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之結晶形式以及化合物I及其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之其他形式( 例如，非晶形式)在本文中統稱為「化合物I之形式」。
在一些實施例中，化合物I為自由鹼。在一些實施例中，化合物I為鹽或共晶體。在一些實施例中，化合物I為醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在一些實施例中，化合物I為溶劑合物。在一些實施例中，化合物I為水合物。在一些實施例中，化合物I為無水物。
在一些實施例中，化合物I為非晶形式。 化合物 I 形式 A
在一個實施例中，化合物I為晶體及形式A同質多形體(在下文中稱為「化合物I形式A」或「形式A」)，其表現出具有以22.2、22.6及22.9之±0.2度2θ表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖(在下文中稱為XRPD或繞射圖)。
在一個實施例中，X射線粉末繞射圖使用CuKα輻射產生。在一個實施例中，XRPD在繞射儀上使用波長約1.54 Å的CuK　輻射來獲得。
在一個實施例中，本文提供經微粉化之形式A同質多形體。
在一個實施例中，形式A同質多形體繞射圖進一步包含以選自17.8、20.0、20.8及21.0之±0.2度2θ表示的一或多個峰。在一個實施例中，形式A同質多形體繞射圖進一步包含以選自17.8、20.0、20.8、21.0及26.7之±0.2度2θ表示的二或更多個峰。在一個實施例中，形式A同質多形體繞射圖進一步包含以選自15.9、17.8、19.5、20.0、20.8、21.0及26.7之±0.2度2θ表示的三或更多個峰。在一個實施例中，形式A同質多形體繞射圖進一步包含以選自15.9、17.8、19.5、20.0、20.8、21.0、22.2、22.6、22.9及26.7之±0.2度2θ表示的一或多個峰。
在一個實施例中，化合物為X射線粉末繞射圖實質上在16.4、16.9、18.5、23.3、25.1及25.8 ± 0.05度2θ處沒有峰的形式A同質多形體。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於實質上如圖1示出之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於包含在約126.5℃ (起始溫度)處的吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於實質上如圖2 (下部線)示出之DSC曲線。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於顯示直至約150℃約0.08%之重量損失的熱量分析(TGA)熱譜圖。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於實質上如圖2 (上部線)示出之熱譜圖。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於實質上如圖3示出之DVS等溫線。在一個實施例中，化合物I形式A為無水物。在一個實施例中，化合物I形式A之水溶解度為約9.7微克/毫升。
一些實施例提供具有以下單位晶胞參數之化合物I形式A：a = 16.8593(8) Å，b = 11.0992(5) Å，c = 22.4326(10) Å。一些實施例提供具有以下單位晶胞參數之化合物I形式A：α = 90º，β = 96.816(2)º，γ = 90º，及V = 4168.0(3) Å 3。
在一個實施例中，化合物I形式A之單晶在單斜晶系及 P2 1 /c空間群中。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於表1之晶體結構參數中之一或多者。
在一個實施例中，形式A同質多形體為藉由以下描述之形式B同質多形體之真空乾燥所獲得之同質多形體。
在一個實施例中，形式A同質多形體藉由在室溫下使化合物I之溶液經受反萃溶劑(counter solvent)之蒸氣之擴散來產生。非晶化合物I可溶解於例如溶劑諸如二甲基乙醯胺中， 並且經受反萃溶劑之蒸氣(例如，諸如水之反萃溶劑之蒸氣)之擴散。其他溶劑反萃溶劑對包括並且不限於擴散至化合物I於二氯甲烷中之溶液中的庚烷蒸氣或擴散至化合物I於1,4-二噁烷中之溶液中的環己烷蒸氣。 化合物 I 形式 B
在一個實施例中，化合物I為晶體及形式B同質多形體(在下文中稱為「化合物I形式B」)，其表現出具有以16.4及16.9之±0.2度2θ表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，X射線粉末繞射圖使用CuKα1輻射產生。在一個實施例中，XRPD在繞射儀上使用波長約1.54 Å的CuK　　輻射來獲得。
在一個實施例中，形式B繞射圖進一步包含以選自19.2及22.6之±0.2度2θ表示的一或多個峰。在一個實施例中，形式B繞射圖進一步包含以選自10.2、13.6、19.2及22.6之±0.2度2θ表示的二或更多個峰。在一個實施例中，形式B繞射圖進一步包含以選自10.2、13.6、19.2、22.2、22.6及27.9之±0.2度2θ表示的三或更多個峰。在一個實施例中，形式B繞射圖進一步包含以選自10.2、13.6、16.4、16.9、19.2、22.2、22.6及27.9之±0.2度2θ表示的一或多個峰。
在一個實施例中，化合物為X射線粉末繞射圖實質上在18.5、22.9、23.3、25.1及25.8 ± 0.05度2θ處沒有峰的形式B同質多形體。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於實質上如圖5示出之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，形式B同質多形體為1,4-二噁烷溶劑合物。
在一個實施例中，形式B同質多形體在真空乾燥後轉化成形式A，其特徵在於包含以22.2、22.6及22.9之±0.2度2θ表示的峰的X射線粉末繞射圖。 化合物 I 形式 C
在一個實施例中，結晶化合物I為形式C同質多形體(在下文中稱為「化合物I形式C」)，其表現出具有以18.5、23.3、25.1及25.8之±0.2度2θ表示的特徵峰的X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，X射線粉末繞射圖使用CuKα輻射產生。在一個實施例中，XRPD在繞射儀上使用波長約1.54 Å的CuK　輻射來獲得。
在一個實施例中，本文提供經微粉化之形式C同質多形體。
在一個實施例中，形式C同質多形體繞射圖進一步包含以選自17.3、17.9及20.2之±0.2度2θ表示的一或多個峰。在一個實施例中，形式C同質多形體繞射圖進一步包含以選自14.4、17.3、17.9、20.2及20.6之±0.2度2θ表示的二或更多個峰。在一個實施例中，形式C同質多形體繞射圖進一步包含以選自14.4、17.3、17.9、20.2、20.6、26.2及26.7之±0.2度2θ表示的三或更多個峰。在一個實施例中，形式C同質多形體繞射圖進一步包含以選自14.4、17.3、17.9、18.5、20.2、20.6、23.3、25.1、25.8、26.2及26.7之±0.2度2θ表示的一或多個峰。
在一個實施例中，化合物為X射線粉末繞射圖實質上在16.4、16.9、22.2、22.6及22.9 ± 0.05度2θ處沒有峰的形式C同質多形體。
在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於實質上如圖6示出之X射線粉末繞射圖。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於包含在約132.3℃處的吸熱起始的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於實質上如圖7示出之DSC曲線。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於實質上如圖8示出之DVS等溫線。
在一個實施例中，化合物I形式C為無水物。在一個實施例中，化合物I形式C之水溶解度為約1.02微克/毫升。
一些實施例提供具有以下單位晶胞參數之化合物I形式C：a = 10.8945(2) Å，b = 39.9519(5) Å，c = 10.28331(18) Å。一些實施例提供具有以下單位晶胞參數之化合物I形式C：α = 90º，β = 111.735(2)º，γ = 90º，及V = 4157.67(12) Å 3。
在一個實施例中，化合物I形式C之單晶在單斜晶系及 P2 1 /c空間群中。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於表2之晶體結構參數中之一或多者。
出乎意料地，當形式A經受高能碾磨時，獲得新的同質多形體。在一個實施例中，形式C同質多形體藉由使表現出具有以22.2、22.6及22.9之±0.2度2θ表示的峰的X射線粉末繞射圖的2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺之形式A同質多形體經受高能碾磨來產生，其中X射線粉末繞射圖使用CuKα輻射產生。形式A經受100種同質多形體篩選實驗，包括反溶劑添加、固體蒸氣擴散、液體蒸氣擴散、漿化、蒸發、緩慢冷卻、聚合物誘導之結晶、研磨及濕氣誘導之相變(humidity induced phase transition)；此等實驗中沒有一種產生任何其他穩定晶體，包括形式C。直到形式A經受奈米碾磨，才獲得形式C，奈米碾磨為高能碾磨形式，其不為鑑別同質多形形式的例行方法。奈米碾磨需要專用設備包括碾磨腔室及專用珠粒(例如，硬度及大小適合於奈米碾磨的珠粒)。在一些實施例中，珠粒之直徑小於或等於0.8 mm。在一些此類實施例中，珠粒為氧化鋯珠粒或經氧化釔穩定化之氧化鋯珠粒。
在一個實施例中，本文所述之任何結晶化合物為實質上純的形式。在一個實施例中，形式C同質多形體為實質上純的。 化合物 I 形式 D
在一個實施例中，本揭露提供2-(4-氯苯氧基)- N-[3-[5-[ 順 -3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]乙醯胺之非晶形式(「化合物I，形式D」或「形式D」)。在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於根據加熱-冷卻-加熱微差掃描熱量法(DSC)循環約27℃之玻璃轉化溫度(化合物I形式D)。
在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於包含在約26.8℃ (起始溫度)處的吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於實質上如圖8 (下部線)示出之DSC。
化合物I之任何形式(例如，形式A或形式C)之微粉化使用標準微粉化程序，例如，噴磨機來達成。微粉化之後獲得之顆粒大小視許多因素而定，諸如初始顆粒大小、穿過微磨機的通過次數、進料器速率、進給壓力、碾磨機壓力及其類似因素。在一些實施例中，經微粉化之化合物I (例如，經微粉化之形式A、經微粉化之形式C)之顆粒大小分佈d90之範圍為約1 μm至約50 μm、1 μm至約40 μm、1 μm至約30 μm、約1 μm至約20 μm、約5 μm至約20 μm、約5 μm至約15 μm或約6 μm至約9 μm。在一些實施例中，經微粉化之化合物I (例如，經微粉化之形式A、經微粉化之形式C)之d90＜ 10 μm。
在一些其他實施例中，化合物I (例如，形式A、形式C)經奈米碾磨並且d90 ＜ 1 μm。在一些其他實施例中，化合物I (例如，形式A、形式C)經奈米碾磨並且顆粒大小分佈d90之範圍為約1 μm至約1 nm。在一些實施例中，化合物I (例如，形式A、形式C)經奈米碾磨並且d90 ＜ 0.5 μm (500 nm)。在一些其他實施例中，化合物I (例如，形式A、形式C)經奈米碾磨並且d90 ＜ 0.1 μm (100 nm)。在一些實施例中，化合物I (例如，形式A、形式C)經奈米碾磨並且d90 ＜ 0.01 μm (10 nm)。 3. 醫藥組合物、套組及投與模式
如本文所述之化合物I之各形式可在醫藥組合物中投與。因此，本文提供包含本文所述之化合物I之形式中之一或多者及一或多種醫藥學上可接受之媒劑諸如載劑、佐劑及賦形劑的醫藥組合物。合適的醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、包括無菌水溶液及各種有機溶劑之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。 參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編)。醫藥組合物可單獨投與或與其他治療劑組合投與。
一些實施例係關於包含治療有效量的本文所述之化合物I之固體形式的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含選自化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C及化合物I形式D之固體形式；及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
一些實施例係關於包含如本文所述之化合物I之結晶形式或非晶形式及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%的化合物I呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%的化合物I呈如本文所述之非晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%的化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%的化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%的化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%的化合物I呈形式D。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%的化合物I呈如本文所述之結晶形式或非晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%的化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%的化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%的化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%的化合物I呈形式D。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%的化合物I呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%的化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%的化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%的化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%的化合物I呈非晶形式，亦即形式D。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.5%的化合物I呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.5%的化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.5%的化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.5%的化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.5%的化合物I呈非晶形式，亦即形式D。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.9%的化合物I呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.9%的化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.9%的化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.9%的化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99.9%的化合物I呈非晶形式，亦即形式D。
在一些實施例中，組合物包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、複合劑、增溶劑及界面活性劑，其可經選擇以促進藉由特定途徑投與化合物。載劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖、各類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米顆粒及其類似物。載劑亦包括生理上相容的液體作為溶劑或用於懸浮液，包括例如無菌溶液注射用水(WFI)、鹽水溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠態二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂醯延胡索酸鈉、syloid、stearowet C、氧化鎂、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉籽油、蓖麻種子油礦物油、聚乙二醇( 例如PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚維酮、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯苯共聚物、多庫酯鈉(sodium docusate)、環糊精( 例如2-羥基丙基-δ-環糊精)、聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯80)、西曲溴銨(cetrimide)、TPGS (d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇之二脂肪酸酯或聚氧化烯山梨醇酐脂肪酸酯( 例如、聚氧乙烯山梨醇酐酯Tween®)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯( 例如來自脂肪酸諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸之山梨醇酐脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、乳糖一水合物或噴霧乾燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合物(dextrate)、葡聚糖、糊精、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糖糊精、西甲矽油(simethicone)、聚葡萄糖(polydextrosem)、殼聚糖、明膠、HPMC (羥基丙基甲基纖維素)、HPC (羥基丙基纖維素)、羥乙基纖維素及其類似物。
醫藥調配物可以每單位劑量包含預定量之活性成分的單位劑量形式呈現。視所治療之疾患、投與途徑及患者之年齡、體重及狀況而定，此單位可含有例如0.5 mg至1 g、或1 mg至700 mg、或5 mg至100 mg本揭露之化合物(呈自由酸、溶劑合物(包括水合物)或鹽，以任何形式)。在一些實施例中，單位劑量調配物為含有每日劑量、每週劑量、每月劑量、亞劑量或其適當分數的活性成分的調配物。此外，此類醫藥調配物可藉由製藥技術熟知之任何方法來製備。
化合物I及如本文所述之其形式中之任一者通常以醫藥組合物的形式投與。因此，本文亦提供以下醫藥組合物，其含有化合物I及如本文所述之其形式中之任一者、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥中之至少一者及選自載劑、佐劑及賦形劑之一或多種醫藥學上可接受之媒劑。合適的醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、包括無菌水溶液及各種有機溶劑之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編)。
醫藥組合物可以單次劑量或多次劑量投與。醫藥組合物可藉由各種方法投與，該等方法包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或作為吸入劑投與。
一種投與模式為非經腸，例如藉由注射進行。可併入本文所述之醫藥組合物以供藉由注射進行投與的形式包括例如水性或油性懸浮液、或乳液(其採用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏劑(其採用甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑)。
經口投與可為用於投與本文所述之化合物的另一途徑。投與可經由例如膠囊或腸衣錠來進行。在製備包括至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的醫藥組合物中，通常將活性成分以賦形劑稀釋及/或封閉在可為膠囊、藥袋、紙或其他容器形式之載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料的形式，其充當活性成分之媒劑、載體或介質。因此，組合物可為以下之形式：錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥袋、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體或在液體介質中)、軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。在一些實施例中，經口遞送可經由棒狀包來達成。棒狀包提供適合於粉末/顆粒/凝膠的緊湊可攜式單位劑型。棒狀包之組分可灑至食物或水上或與其混合。在其他實施例中，經口遞送可藉由使用包含可灑至食物或水上或與其混合之粉末/顆粒/凝膠的藥袋或囊袋來達成。
合適賦形劑之一些實例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。
包含如本文所述之化合物I之形式中之至少一者的組合物可經調配以便提供活性成分在藉由使用此項技術中已知之程序來投與個體之後的快速、持續或延遲釋放。用於經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及溶離系統，該等系統含有聚合物包衣儲庫或藥物-聚合物基質調配物。用於本文所揭示之方法中之另一調配物使用經皮遞送裝置(「貼片」)。可使用此等經皮貼片來以控制量連續或不連續輸注本文所述之化合物。用於遞送醫藥劑之經皮貼片之構造及使用在此項技術中熟知。該等貼片可構造成用於醫藥劑之連續、脈動或按需求遞送。
為了製備固體組合物諸如錠劑，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成含有化合物I及如本文所述之其形式中之任一者之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質組合物時，活性成分可均勻地分散在整個組合物中，使得可將組合物容易地細分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
可將化合物I及如本文所述之其形式中之任一者之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混配以提供賦予延長作用之優勢的劑型或使其免受胃之酸條件影響。例如，該錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包覆前者之外包體形式。該兩種組分可由腸溶層分隔，該腸溶層用於抵抗在胃中崩解並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此等腸溶層或包衣，此等物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠(shellac)、十六醇及乙酸纖維素之物質之混合物。
用於吸入或吹入之組合物可包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液或其混合物以及粉末。液體或固體組合物可含有如本文所述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性作用。在其他實施例中，醫藥學上可接受之溶劑中的組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化之溶液可自霧化裝置直接吸入或該霧化裝置可連接至面罩(facemask tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可以適當方式自遞送調配物之裝置進行投與，在一些實施例中經口或經鼻投與。
在一些實施例中，本文所述之任何組合物可進一步包含滲透增強劑。
在另一態樣中，本揭露提供包括化合物I及如本文所述之其任何形式或本文所述之其醫藥組合物中之任一者的套組或容器。在一些實施例中，化合物或組合物包裝於例如小瓶、瓶子、燒瓶中，其可進一步包裝於例如盒子、封套或袋子中；化合物或組合物經美國食品及藥物管理局或類似監管機構批准用於投與哺乳動物，例如人類；化合物或組合物經批准用於投與哺乳動物，例如人類，以針對溴結構域蛋白介導之疾病或疾患；本文所揭示之套組或容器可包括化合物或組合物適合或經批准用於投與哺乳動物，例如人類，以針對溴結構域介導之疾病或疾患的使用及/或其他適應症之書面說明書；並且化合物或組合物 可以單位劑量或單一劑量形式，例如，單一劑量丸劑、膠囊或類似形式來包裝。
待投與之各種化合物之量可藉由標準程序考慮到以下因素來測定，該等因素有諸如化合物活性(體外， 例如相比於標靶之化合物IC 50，或在動物功效模型中之活體內活性)、動物模型中之藥物動力學結果( 例如生物半衰期或生物利用性)，個體之年齡、體型及體重，及與個體相關之病症。該等及其他因素之重要性為普通熟習此項技術者所熟知。總體上，劑量在每公斤所治療個體約0.01至50 mg的範圍內，亦可為每公斤所治療個體約0.1至20 mg。可使用多次劑量。 4. 給藥
對於任何特定個體，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者之特定劑量水準將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、及排泄速率、藥物組合及進行療法之個體之特定疾病之嚴重程度。例如，劑量可表示為每公斤個體體重本文所述之化合物之毫克數(mg/kg)。約0.1至150 mg/kg之劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.1至100 mg/kg可為適當的。在其他實施例中，0.5至60 mg/kg之劑量可為適當的。在一些實施例中，每天每公斤體重約0.0001至約100 mg、每公斤體重約0.001至約50 mg化合物或每公斤體重約0.01至約10 mg化合物之劑量可為適當的。當調整體型差異極大的個體之間的劑量時，諸如在兒童與成年人類兩者中使用藥物或在將非人類個體諸如狗中之有效劑量轉化為適用於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重進行正規化特別有用。 5. 疾病適應症及 EIF2B 之調節
真核起始因子2B充當鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，其催化鳥苷-5'-二磷酸(GDP)與真核起始因子2上之鳥苷-5'-三磷酸(GTP)之交換，由此使GTP結合真核起始因子2結合至起始甲硫胺酸轉移RNA並且起始蛋白質合成。
真核起始因子2B與真核起始因子2之間之相互作用在整合應激反應(integrated stress response；ISR)通路中發揮重要作用。此通路之活化部分地導致ATF4 (活化轉錄因子4)表現及應激顆粒形成。異常ISR活化存在於多種神經退化性疾病中，與特特徵在於RNA結合/應激顆粒蛋白TAR DNA結合蛋白(TARDBP)(亦稱為TDP43)的病變有強功能聯繫。eIF2B之活化抑制ISR及ISR依賴性應激顆粒形成並且發現在多種疾病模型中為神經保護的。
真核起始因子2B活性之削弱與包括帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病、腦白質消失症(VWMD)及額顳葉型失智症之各種神經退化性疾病中涉及的ISR通路之活化相關。
削弱蛋白轉譯的EIF2B之功能喪失突變可導致進行性神經退化性症候群。在一些神經退化性疾病中，作為對於內質網中之錯誤折疊蛋白之積累之細胞反應之一部分，發生適應不良PERK活化及EIF2B抑制(Stutzbach L. D. 等人, 2013, Acta Neuropathol Commun. Jul 6;1(1):31)。所導致的蛋白質合成缺乏造成突觸功能障礙及記憶損傷。EIF2B抑制亦與應激顆粒形成及致病性蛋白聚集有聯繫。
恢復EIF2B活性已被證明在普里昂病(prion disease)、額顳葉型失智症及ALS之臨床前模型中防止神經退化症(Smith H. L. 及Mallucci, G. R., 2016, Brain.139(Pt 8):2113-21. Epub 2016年5月11日)。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療細胞增殖病症，包括癌性及非癌性細胞增殖病症兩者。治療細胞增殖病症可包括但不限於抑制細胞增殖，包括快速增殖。預期化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療任何類型之癌症，包括但不限於癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病及生殖細胞腫瘤。示範性癌症包括但不限於腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤或惡性纖維組織細胞瘤、腦癌(例如，腦幹神經膠質瘤、星形細胞瘤(例如，小腦、腦等)、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎性腫瘤、惡性神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中度分化之松果體實質性腫瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、幕上原始神經外胚層腫瘤及/或松果體母細胞瘤、視覺通路及/或下丘腦神經膠質瘤、腦及脊髓腫瘤等)、乳癌、支氣管腫瘤、類癌(例如，胃腸道等)、原發部位不明的癌、宮頸癌、脊索瘤、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結直腸癌、胚胎腫瘤、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤文家族腫瘤(Ewing family of tumor)、眼癌(例如，眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤等)、膽囊癌、胃癌、胃腸道腫瘤(例如，類癌瘤、間質瘤(gist)、間質細胞瘤等)、生殖細胞腫瘤(例如，顱外、性腺外、卵巢等)、妊娠滋養細胞腫瘤、頭頸癌、肝細胞癌、下嚥癌、下丘腦及視覺通路神經膠質瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、大細胞腫瘤、喉癌(例如，急性淋巴母細胞性、急性髓細胞等)、白血病(例如，髓細胞、急性髓細胞、急性淋巴母細胞、慢性淋巴細胞、慢性髓細胞、多發性髓細胞、毛細胞等)、唇癌及/或口腔癌、肝癌、肺癌(例如，非小細胞、小細胞等)、淋巴瘤(例如，AIDS相關、伯基特(Burkitt)、皮膚T細胞、霍奇金(Hodgkin)、非霍奇金、原發性中樞神經系統、皮膚T細胞，華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)等)、骨及/或骨肉瘤之惡性纖維組織細胞瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、默克細胞癌(merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀細胞頸癌、口部癌、多發性內分泌腫瘤症候群(multiple endocrine neoplasia syndrome)、多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome)、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生性病症、慢性等)、鼻腔及/或鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口癌；口腔癌、口咽癌；骨肉瘤及/或骨之惡性纖維組織細胞瘤；卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤等)、胰腺癌(例如，胰島細胞腫瘤等)、乳頭狀瘤、鼻旁竇及/或鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、移行細胞癌、涉及15號染色體上nut基因之呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如，尤文家族腫瘤、卡波西、軟組織、子宮等)、塞紮萊氏症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌(例如，非黑色素瘤、黑色素瘤、默克細胞等)、小腸癌、鱗狀細胞癌、潛藏原發鱗狀細胞癌、轉移性、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及/或胸腺癌、甲狀腺癌、腎、骨盆和/或輸尿管之移行細胞癌(例如，滋養細胞腫瘤、未知原發部位癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤等)、陰道癌、視覺通路及/或下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、腎母細胞瘤及其類似癌症。非癌性細胞增殖病症之實例包括但不限於纖維腺瘤、腺瘤、管內乳頭狀瘤、乳頭腺瘤、腺病、纖維囊性疾病或乳腺變化、漿細胞增殖病症(PCPD)、再狹窄、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、肌纖維瘤病、纖維錯構瘤、顆粒淋巴球增殖病症、前列腺良性增生、重鏈疾病(HCD)、淋巴增殖病症、牛皮癬、特發性肺纖維化、硬皮病、肝硬化、IgA腎病、系膜增殖性腎絲球腎炎、膜增殖性腎絲球腎炎、血管瘤、血管及非血管眼內增殖病症及其類似病症。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療肺損傷及/或肺發炎。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療癌症、癌前症候群及與活化未折疊蛋白反應通路相關之疾病/損傷，諸如阿茲海默氏病、神經性疼痛、脊髓損傷、創傷性腦損傷、缺血性中風、中風、帕金森氏病、糖尿病、代謝症候群、代謝病症、杭丁頓氏病、庫賈氏病、致死性家族性失眠症、吉斯曼-史特斯勤-先克症候群及相關普里昂病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、發炎、器官纖維化、慢性及急性肝臟疾病、脂肪肝病、肝脂肪變性、肝纖維化、慢性及急性肺部疾病、肺纖維化、慢性及急性腎臟疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經退化症、失智症、額顳葉型失智症、tau蛋白病(tauopathies)、匹克氏病(Pick's disease)、尼曼匹克氏病(Neimann-Pick's disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、器官移植及移植器官運輸。
在實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療癌症、阿茲海默氏病、中風、1型糖尿病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心律失常或年齡相關性黃斑退化症或減輕其嚴重程度。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療神經性疼痛。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療眼部疾病/血管生成或減輕其嚴重程度。在某些實施例中，眼部疾病包括血管滲漏(例如，任何閉塞性或炎性視網膜血管疾病之水腫或新血管形成，例如虹膜紅變(rubeosis irides)、新生血管性青光眼、翼狀贅肉(pterygium)、血管化青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤)、脈絡膜新生血管(例如，新生血管年齡相關性黃斑退化症(AMD)、近視、既往葡萄膜炎、創傷或特發性)、黃斑水腫(例如，手術後黃斑水腫、繼發於葡萄膜炎之黃斑水腫，包括視網膜及/或脈絡膜發炎、繼發於糖尿病之黃斑水腫，以及繼發於視網膜血管閉塞性疾病(即視網膜分支及中央靜脈閉塞)之黃斑水腫)、糖尿病引起之視網膜新生血管形成(例如，視網膜靜脈閉塞、葡萄膜炎、頸動脈疾病引起之眼部缺血症候群、眼科或視網膜動脈閉塞、鐮狀細胞性視網膜病變、其他缺血性或閉塞性新生血管性視網膜病變、早產兒視網膜病變或Eale氏病)及遺傳病症(例如，希佩爾-林道症候群(VonHippel-Lindau syndrome))。在某些實施例中，新生血管年齡相關黃斑退化症為濕性年齡相關黃斑退化症。在某些實施例中，新生血管年齡相關黃斑退化症為乾性年齡相關黃斑退化症並且患者之特徵為發展濕性年齡相關黃斑退化症之風險增加。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療病毒感染(例如，預防病毒蛋白合成之起始)。可以使用本文所揭示之化合物治療之示範性病毒包括但不限於微小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰白質炎病毒)、呼腸孤病毒科(例如，輪狀病毒)、披膜病毒科(例如腦炎病毒、黃熱病病毒、風疹病毒等)、正黏病毒科(例如，流感病毒)、副黏病毒科(例如，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒等)、彈狀病毒科(例如，狂犬病病毒)、冠狀病毒科、布尼亞病毒科、黃病毒科、絲狀病毒科、沙粒病毒科、布尼亞病毒科及逆轉錄病毒科(例如，人類T細胞嗜淋巴細胞病毒(HTLV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)等)、乳多空病毒科(例如，乳頭瘤病毒)、腺病毒科(例如，腺病毒)、疱疹病毒科(例如，單純疱疹病毒)及痘病毒科(例如，天花病毒)。在某些實施例中，病毒感染由B型肝炎病毒、C型肝炎病毒及/或HIV導致。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療與病毒感染相關之病症。此類病症包括但不限於神經系統症狀(例如，腦炎、腦膜腦炎、麻痺、脊髓病、神經病變、無菌性腦膜炎、半身癱瘓、失智症、吞咽困難、肌肉不協調(lack of muscular coordination)、視力受損、昏迷等)、消耗性症狀(例如，炎性細胞浸潤、血管之圍管現象、脫髓鞘、壞死、反應性神經膠質增生等)、胃腸炎症狀(例如，腹瀉、嘔吐、痙攣等)、肝炎症狀(噁心、嘔吐、右上腹痛、肝酶水準升高(例如，AST、ALT等)、黃疸等)、出血熱症狀(例如頭痛、發熱、寒戰體痛、腹瀉、嘔吐、頭暈、意識模糊、行為異常、咽炎、結膜炎、紅臉、紅脖子、出血、器官衰竭等)、致癌症狀(例如，肉瘤、白血病等，以及「罕見」惡性腫瘤，例如，卡波西肉瘤、口腔毛狀白斑、淋巴瘤等)，免疫缺陷症狀(例如，機會性感染、消瘦、罕見惡性腫瘤、神經系統疾病、發熱、腹瀉、皮疹等)、病變(例如，疣(例如普通疣、扁平疣、深角過度角化掌蹠疣、淺表鑲嵌型掌蹠疣等))、表皮發育不良、黏膜病變、潰瘍及全身症狀(例如，發熱、寒戰、頭痛、肌肉痛、骨痛、關節痛、咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、肺炎、支氣管肺炎、噁心、嘔吐、唾液增加、皮疹、斑疹、淋巴結病、關節炎、潰瘍、光敏性、體重減輕、易怒、煩躁、焦慮、昏迷、死亡等)。
在某些實施例中，化合物I及如本文所述之其形式中之任一者可用於治療特徵在於一或多種突變及/或野生型蛋白質之非所要合成及/或異常積累之病症。預期本文所揭示之化合物可抑制轉譯起始並且由此可減少蛋白折疊機制之負荷，並且相應地可減少病症之嚴重程度。與一或多種突變及/或野生型蛋白質之非所要合成及/或異常積累相關之病症包括但不限於戴薩克斯氏病(Tay-Sachs disease)、囊性纖維化、苯丙酮尿症、法布里病(Fabry disease)、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、帕金森氏病、額顳葉型失智症、嗜剛果紅血管病、普里昂蛋白相關疾病(亦即，傳染性海綿狀腦病，例如庫賈氏病、庫魯病、致死性家族性失眠症、癢病、牛海綿狀腦病等)及其類似病症。
預期化合物I及如本文所述之其形式中之任一者及本文所揭示之組合物能夠抑制神經元細胞死亡，諸如普里昂病。總體上，該方法包括將治療有效量的化合物I及如本文所述之其形式中之任一者或如本文所述之組合物投與有需要之患者。
在一些實施例中，該病症為神經退化性疾病。術語「神經退化性疾病」係指個體神經系統之功能受損之疾病或疾患。神經退化性疾病之實例包括例如亞歷山大氏病(Alexander's disease)、亞爾培氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、共濟失調毛細血管擴張症、巴登氏病(Batten disease，亦稱為斯皮爾邁爾-沃格特-舍格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉型失智症、腦白質消失症(vanishing white matter disease)、吉斯曼-史特斯勤-先克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、HIV相關性失智症、甘迺迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe's disease)、庫魯病(kuru)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease，脊髓小腦共濟失調3型)、多發性硬化症、多系統萎縮、嗜睡症、神經螺旋體病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病(Pick's disease)、原發性側索硬化症、普里昂病(Prion disease)、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、希爾德氏病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性合併退化症、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有不同特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯提勒-瑞查森-歐爾雪夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、胰島素抵抗或脊髓癆。
其他實施例包括目前揭示之化合物I及如本文所述之其形式中之任一者在治療中之用途。一些實施例包括其在治療神經退化性疾病中之用途。
在其他實施例中，提供目前揭示之化合物I及如本文所述之其形式中之任一者用於治療阿茲海默氏病、帕金森氏病、腦白質消失症、失智症或ALS。在一些實施例中，失智症為額顳葉型失智症。
在其他實施例中，提供目前揭示之化合物I及如本文所述之其形式中之任一者用於增強認知記憶。
在其他實施例中，提供使用目前揭示化合物I及如本文所述之其形式中之任一者用於製造治療神經退化性疾病的藥物。
在其他實施例中，提供目前揭示之化合物I及如本文所述之其形式中之任一者用於製造治療阿茲海默氏病、帕金森氏病、腦白質消失症、失智症或ALS之藥物的用途。 6. 生物化學檢定
細胞應激導致經由四種真核起始因子2α激酶中之一者來活化整合應激反應通路並且終止總體轉譯，同時允許轉譯選擇轉錄物如ATF4 (活化轉錄因子4)，該等轉錄物對於針對細胞應激之反應而言係至關重要的。在正常條件期間，ATF4之5' UTR中之小開放閱讀框(ORF)佔據核糖體並且防止ATF4之編碼序列之轉譯。然而，在應激條件期間，核糖體掃描經過此等上游ORF並且優先在ATF4之編碼序列處開始轉譯。以此方式，ATF4之轉譯以及由此蛋白水準為ISR通路活化之讀出。因此，uORF及ATF之編碼序列之起始與常見細胞報導物如奈米螢光素酶之融合允許實現ISR通路活性之靈敏且高通量的讀出。
化合物I或本文所述之其形式中之任一者可在以下檢定中測試。ATF4奈米螢光素酶報導物藉由將人類全長5'未轉譯區域(5'-UTR)與在奈米螢光素酶(NLuc)編碼序列上游的缺少其起始密碼子的ATF4基因之編碼序列之較小部分進行融合來構築。具體而言，合成了5'由EcoRI側接並且3'由BamHI限制酶位點側接的ATF4轉錄物變異體2 (NCBI NM_182810.2)之核苷酸+1至+364 (相對於轉錄起始位點)並且將其選殖至pLVX-EF1a-IRES-Puro慢病毒載體(Clontech)之EcoRI/BamHI選殖位點中。根據製造商說明書使用Lenti-X單發(single shot)(VSV-G，Clontech)來產生慢病毒顆粒並且將其用於轉導人類H4神經膠質瘤細胞株(ATCC HTB-148)。H4細胞用1.25 µg/mL嘌呤黴素來選擇，並且無性系細胞株藉由限制性稀釋來產生。我們利用此細胞株產生整合應激反應(ISR)檢定以經由螢光讀出來評估ISR通路抑制劑之活性。將H4 ATF4-NLuc (純系17)細胞株以15,000或2,50個細胞之密度分別於96孔或384孔中塗鋪於DMEM +10%胎牛血清中。24小時後，在37℃下添加在二甲亞碸(DMSO)中稀釋之測試化合物達30分鐘，隨後再使用50 um亞砷酸鈉水溶液進行ISR通路活化達6小時。根據製造商說明書添加Nano Glo螢光素酶試劑(N1150，Promega)並且使用具有螢光偵測能力之標準板讀取器來讀取螢光信號(對應於ATF4轉譯之水準並且因此對應於ISR通路活化)。在此檢定中，化合物I展示IC 50小於1 µM。
在某些實施例中，本揭露提供化合物I及如本文所述之其形式中之任一者或本文所述之其醫藥組合物中之任一者在製造治療如本文所述之疾病或疾患之藥物中的用途。在其他實施例中，本揭露提供化合物I及如本文所述之其形式中之任一者或本文所述之其醫藥組合物中之任一者用於治療如本文所述之疾病或疾患。 實例 儀器技術 X 射線粉末繞射
標準XRPD圖使用Bruker D8 Advance繞射儀來收集。X射線源為在40 kV及40 mA下操作之Cu管。軸向索勒為4.1°並且發散狹縫為0.6 mm。在零背景Si保持器上製備粉末樣品，使用人工輕壓以保持樣品表面平坦。使用0.02° 2θ之有效步長及0.2 s曝光時間自3至45° 2θ分析各樣品。對於長時間XRPD量測，條件為不同的：軸向索勒為2.5°；發散狹縫為0.2 mm；步長為0.01°；曝光時間為6 s。
藉由PANalytical X'Pert³粉末繞射儀，使用以下參數來收集實驗XRPD
儀器 PANalytical X'Pert ³
型號 反射模式
X射線波長 Cu Kα, Kα 1(Å)：1.540598 Kα 2(Å)：1.544426 Kα 2/ Kα 1強度比：0.50
X射線管設定 45 kV，40 mA
發散狹縫(º) 1/8
掃描模式 連續
掃描範圍(º 2θ) 掃描階躍時間(s) 3°~40° 46.665
步長(º 2θ) 0.0263
測試時間(h:m:s) 約5 min
微差掃描熱量法及熱量分析
TGA表徵在TA Instruments Discovery 55上進行。儀器平衡使用標準重量來校準，並且溫度校準使用鎳來執行。在天平處，氮氣吹掃為每分鐘40 mL，並且在爐子處為每分鐘60 mL。將各樣品放置在預扣重(pre-tared)鉑盤中並且以10℃/分鐘之速率，自25℃加熱至300℃。DSC分析在TA Instruments Discovery 2500上進行。儀器溫度及電池常數之校準使用銦來執行。在各分析期間，DSC單元保持在每分鐘60 mL之氮氣吹掃下。將樣品放置在具有針孔之T zero密封式盤中並且以10℃/分鐘之速率，自25 ℃加熱至250℃。 動態蒸氣吸附
DVS分析使用Surface Measurement System DVS本征分析器來執行。儀器用標準重量來校準。將大約15-20 mg樣品負載至盤中用於分析。在25℃下，樣品以10%相對濕度(RH)步進，自0至95% RH (吸收循環)以及自95至0% RH (解吸循環)進行分析。在滿足0.002%重量變化(dm/dt)之平衡準則之後，或若不滿足平衡準則，則在十小時之後，自一個步驟移至下一個步驟。 實例 1. 化合物 I 之合成 2-(4- 氯苯氧基 )- N-[1-( 肼羰基 )-3- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 乙醯胺
向3-[[2-(4-氯苯氧基)乙醯基]胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(270 mg，0.87 mmol)於EtOH (0.25-0.1 M)中之懸浮液中添加於EtOH (3.5 mL)中之水合肼(131 mg，2.6 mmol)並且將反應混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經常導致產物自溶液中結晶。此固體藉由移除上清液來收集。若產物未結晶，則將溶液濃縮，並且粗產物之純度足以用於後續步驟中。
LC-MS m/z: = 310.1 [M+H] +。 2-(4- 氯苯氧基 )- N-[3-[5-[ 順 - 3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 ]-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 乙醯胺
將2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-雙環[1.1.1]戊基]乙醯胺(200 mg，0.65 mmol)、3- 順-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(131 mg，0.71 mmol；順式與反式之比為8:1至10:1)及三乙基胺(NEt 3) (0.45 mL，3.23 mmol)溶解於EtOAc (2.6 mL)中並且添加T3P溶液(0.58 mL，1.94 mmol，在EtOAc中50%)。將所得反應混合物加熱至100℃隔夜，冷卻至室溫並且用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)及EtOAc (10 mL)稀釋。將各層分離，且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗反應混合物使用反相製備型HPLC進行純化以提供呈透明油狀物之所需產物。 1H-NMR (400 MHz; CDCl 3): δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.67 (s, 6H)。LC-MS m/z: = 458.20 [M+H] +。
替代地，將2-(4-氯苯氧基)乙酸(50 mg，0.27 mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(50 mg，0.27 mmol)、NEt 3(123 mg，1.21 mmol)及T3P (185 mg，0.29 mmol，50%純度)於DCM (1 mL)中之混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下，向該混合物中添加1-[5-[3- 順-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]雙環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8:1至10:1，偏向 順-非鏡像異構物)(70 mg，0.24 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 h。向反應物中添加飽和NaHCO 3水溶液(4 mL)。將水相用DCM (5 mL，3 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以提供標題化合物。 實例 2. 化合物 I 形式 A
在50℃下，將化合物I (1.6 kg)溶解於異丙醇(4.8 L)中以得到均質溶液。在50℃下，將正庚烷(12 L)添加至反應混合物中。將溶液冷卻至15~20℃並且攪拌30 min。將懸浮液在20℃下攪拌12小時。將懸浮液過濾，並且濾餅用預混溶液(異丙醇/正庚烷 = 3/7.5，v/v，1.0 v)及正庚烷(1.6 L，1.0 v)洗滌。將濾餅在真空、50℃下乾燥12 h以得到形式A (1.05 kg)。
形式A亦可藉由替代方法生成，諸如化合物I於包括MeOH、EtOH、IPA、IPAc、EtOAc、THF、MTBE、DCM、CHCl 3、甲苯、2-MeTHF及EtOAc/丙酮(1:1)及/或其任何組合之溶劑中之溶液之緩慢蒸發、反溶劑添加、固體蒸氣擴散、液體蒸氣擴散、漿化、蒸發、緩慢冷卻、聚合物誘導之結晶、研磨及濕氣誘導之相變或其他合適技術。
在替代方法中，將20 mg形式D (非晶)溶解於0.1 mL 2-甲氧基乙醇中。將含有初製備的(as-prepared)澄清溶液之小瓶放置於含有水(水氣氛)之更大小瓶中以實現在室溫下的蒸氣擴散，從而產生形式A固體。形式A亦可經由庚烷蒸氣擴散至形式D DCM溶液中或環己烷蒸氣擴散至形式D 1,4-二噁烷溶液中來自形式D製備。
形式A微粉化：進料器速率 = 約4-5 kg/h；文氏壓力(Venturi pressure) = 120 psi；碾磨機壓力 = 60 psi。未經微粉化之化合物1形式A (d90 = 420.7 um)根據以上列出之參數來微粉化。量測顆粒大小分佈，並且發現d90為6.2 μm。
化合物I形式A藉由XRPD、DSC、TGA、偏光顯微術(PLM)、DVS及單晶X射線繞射來表徵。XRPD與自單晶X射線繞射實驗計算之理論XRPD一致。TGA指示較低重量損失，並且DSC指示在約127℃下之單一明顯熔融。DVS顯示形式A為不吸濕的，並且在暴露於濕氣之後，形式沒有變化。藉由PLM之檢查指示不規則形狀之片狀顆粒。
自塊狀晶體選擇合適的單晶並且藉由單晶X射線繞射儀進行分析。 晶體生長程序
藉由液體蒸氣擴散，使用於SCXRD表徵之形式A之塊狀單晶自DMAc (溶劑)及H 2O (反溶劑)之溶劑混合物中結晶。 資料收集
自塊狀晶體樣品選擇出繞射品質良好的合適單晶並且將其用Paratone-N (油基冷凍保護劑)包裹。將晶體以隨機取向安裝於美拉(mylar)環上並浸沒於119.99 K之氮氣流中。在Bruker D8 Venture (CuKα輻射，λ = 1.54178 Å)繞射計上進行初步檢驗及資料收集並用APEX3軟體包進行分析。藉由SAINT (Bruker，V8.37A，2013後)軟體，使用在3.983° ＜ θ ＜ 66.686°之範圍內的9708個反射之設定角，檢索並精化(最小平方精化)晶胞參數及資料收集之取向矩陣。資料收集至最小繞射角(θ) 2.639º及最大繞射角(θ) 66.760º。資料集為99.0%完整的，平均I/σ為33.6且D min (Cu)為0.84 Å。 資料簡化
訊框(frame)用SAINT (Bruker，V8.37A，2013後)整合。收集了總計58799個反射，其中7337個為獨特的。使用在SADABS-2014/5 (Bruker，2014/5)進行多重掃瞄吸收校正。在此波長( λ= 1.54178 Å)下此材料之吸收係數μ為2.165 mm -1，且最小及最大透射率為0.6197及0.7528。基於強度，R int值為4.54%。 單晶結構求解及精化
利用ShelXT結構求解程式，使用Intrinsic Phasing，結構經解決屬於空間群P2 1/c，並且利用ShelXS (版本2017/1)精化包，使用包含於OLEX2中之基於F 2之全矩陣最小平方進行精化。所有非氫原子均經非等向性精化。以幾何方式計算氫原子位置並使用騎式模型(riding model)進行精化。 計算 X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖
使用Mercury程式及單晶結構之原子坐標、空間群及單位晶胞參數，生成Cu輻射之計算XRPD圖。 單晶結構圖
藉由OlEX2及Diamond生成晶體結構表示。藉由ORTEP-III生成熱橢圓體圖。 理論 XRPD 圖
使用Mercury程式及單晶結構之原子坐標、空間群及單位晶胞參數，生成Cu輻射之理論XRPD圖。 表 1. 化合物 I 形式 A 單晶之結構資訊及精化參數
實驗式 C 20H 19ClF 3N 3O 4
式量 457.83
溫度 119.99 K
波長 Cu Kα(λ = 1.54178 Å)
晶系，空間群 單斜， P2 1/c
單位晶胞尺寸 a= 16.8593(8) b= 11.0992(5) c= 22.4326(10) α= 90º β= 96.816(2)º γ= 90º
體積 4168.0(3) Å 3
Z，計算密度 8, 1.459 g/cm 3
吸收係數 2.165 mm -1
F(000) 1888.0
結晶大小 0.2 × 0.2 × 0.2 mm 3
資料收集之2θ範圍 5.278至133.52
限制指數 -19 ≤ h ≤ 17 -13 ≤ k ≤ 13 -26 ≤ l ≤ 26
所收集之反射數/獨立反射數 58799/7337 [R int= 0.0454，R σ= 0.0298]
精化方法 基於F 2之全矩陣最小平方
資料/限制/參數 7337/0/559
基於 F 2之擬合優度 1.034
最終R指數[I ≥ 2σ(I)] R 1= 0.0438，wR 2= 0.1157
最終R指數[所有資料] R 1= 0.0463，wR 2= 0.1177
最大差異峰及洞(Largest diff. peak and hole) 0.72/-0.35 e.Å -3
SCXRD表徵及結構分析提示單晶之晶系為單斜的並且空間群為P2 1/c，晶胞參數為：a = 16.8593(8) Å，b = 11.0992(5) Å，c = 22.4326(10) Å，α = 90º，β = 96.816(2)º，γ = 90º，V = 4168.0(3) Å 3。式量為457.83 g·mol -1，Z = 8，得到計算密度1.459 g·cm -3。來自單晶之化合物I形式A之計算XRPD圖與實驗XRPD圖一致。 實例 3. 化合物 I 形式 B
藉由將20 mg溶解於0.2-1.0 mL 1,4-二噁烷中直到獲得透明溶液來製備形式A之1,4-二噁烷溶液。然後，在保持磁攪拌的同時，添加水，直到出現沉澱物。在室溫下真空乾燥之後，形式B轉化成形式A。在乾燥之前，獲得關於濕餅之XRPD資料。
由於形式B之不穩定性，其僅藉由XRPD進行表徵。基於製備方法，咸信其為1,4-二噁烷溶劑合物。圖4為化合物I形式B之X射線粉末繞射圖。 實例 4. 化合物 I 形式 C
將200 g 0.8 mm氧化鋯珠粒(研磨介質)裝入DynoMill RL之研磨圓筒中。然後，將大約50 g形式A材料懸浮於400 mL媒劑(0.5%. HPMC E5，0.5% PVP K30，水中之0.2% SLS)中並且添加至受料斗中。然後將懸浮液在3000 rpm下研磨約3小時並且在2000 rpm下研磨約2小時直到達成d90 ＜ 500 nm之PSD目標(奈米研磨)。然後將懸浮液自碾磨機中排出，並且碾磨機用50 mL媒劑沖洗並且再循環兩次。然後，將濕的奈米懸浮液與甘露糖醇(1:1甘露糖醇:形式A質量比)混合並且根據以下參數使用ProCepT 4M8Trix噴霧乾燥。然後，將經噴霧乾燥之粉末在真空、30℃下乾燥隔夜。
參數 設定
儀器 Procept (4M8-Trix)
API濃度(mg/mL) 約100
噴嘴孔口大小(mm) 1
入口氣體流(m 3/min) 0.40
設定入口溫度(℃) 110
出管柱的溫度(℃) 51.3
進入旋風器的溫度(℃) 46.4
旋風器氣體壓力(巴) 0.14
設定噴嘴氣體壓力(巴) 1.33
旋風器大小 中等
泵速(rpm) 85
液體流量(g/min) 3.5
產率(%) 約80
然後，將2g上述產生之噴霧乾燥奈米懸浮液(SDN)懸浮於5 mL水中並且在25℃下攪拌約18小時。然後，固體藉由離心來分離並且用水沖洗5次，在40℃、真空下乾燥，並且藉由DSC及XRPD表徵，從而揭示形式C。
如上所述，藉由形式A之奈米碾磨來獲得形式C之後，形式C亦可在先前形成形式C之位置或先前暴露於形式C之位置藉由其他方法來獲得。在此環境中，亦觀察到形式C在多種條件下形成，包括藉由化合物I於MeOH、EtOH、nPrOH、IPA、丙酮、MIBK、EtOAc、IPAc、甲酸乙酯、甲酸丁酯、1,4-二噁烷、乙醚、MTBE、2-甲氧基乙醇、二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、DCM、氯仿及THF及/或其任何組合中之溶液之緩慢蒸發、反溶劑添加、固體蒸氣擴散、液體蒸氣擴散、漿化、蒸發、緩慢冷卻、聚合物誘導之結晶、研磨及濕氣誘導之相變或其他合適技術。
形式C之微粉化： 當藉由包括種晶之其他此等方法來獲得形式C時，形式C視情況使用以下參數來微粉化：進料器速率 = 約1.5 kg/h；進料壓力 = 6.0巴；碾磨機壓力 = 5.5巴。未經微粉化之化合物I形式C (d90=90 μm)根據所列出之此等參數經微粉化達總計4遍以達成9 μm之d90。第1遍、第2遍及第3遍之後的d90分別為19、13及10 μm。微粉化方法為已知的並且包括但不限於噴射碾磨、高剪切濕式碾磨及球磨碾磨。
形式C藉由XRPD、單晶X射線繞射、TGA、DSC、PLM及DVS來表徵。XRPD揭示晶體結構，並且計算XRPD圖與實驗資料一致。TGA指示較低重量損失，並且DSC指示在約133℃下之單一明顯熔融。DVS研究顯示在暴露於濕氣之後，沒有重量變化並且沒有同質多形變化。PLM顯示棒狀顆粒形態。資料與以無水物形式存在之形式C一致。 晶體生長程序
在製備飽和形式A IPA/水溶液期間，在冷卻溶液之後，獲得結晶度高的形式C晶體。藉由冷卻IPA/水溶液所製備之晶體之熔點為約133.8℃。藉由此方法獲得之晶體為結晶度高的形式C。將大小為0.1 × 0.08 × 0.05 mm的一種晶體用於SCXRD。 單晶 X 射線繞射測定法 (SCXRD)
SCXRD使用Rigaku SuperNova繞射儀收集。X射線源為在50 kV及0.8 mA下操作之Cu管。合適單晶經選擇並且安裝於玻璃纖維上。在資料收集期間，晶體保持於223 K之平穩溫度下。資料使用每訊框1.0°之ω掃描來量測達2.0/8.0 s。進行初步檢驗及資料收集並且使用CrysAlisPro軟體包分析。藉由CrysAlisPro軟體，使用在4.3550° ＜ θ ＜ 75.9450°之範圍內的8555個反射之設定角，檢索並精化(最小平方精化)晶胞參數及資料收集之取向矩陣。資料收集至最小繞射角(θ) 4.37º及最大繞射角(θ) 76.05º。最終資料完整度為97.50 %，平均I/σ為20.3並且D min (Cu)為0.79 Å。 資料簡化
訊框用CrysAlisPro (Rigaku OD，2018)來整合。收集了總計17775個反射，其中8457個為獨特的。使用如在SCALE3 ABSPACK中實施之球諧函數進行多重掃瞄吸收校正。此材料之吸收係數μ為2.170 mm -1，且最小及最大透射率為0.82248及1.00000。基於強度，R int值為3.95%。 單晶結構求解及精化
利用XS (Sheldrick，2008)結構求解程式，使用直接求解法並且藉由使用Olex2 (Dolomanov等人, 2009)作為圖形介面，結構經解決屬於空間群 P2 1/c。模型以XH (Sheldrick, 2008)之版本，使用基於F2最小化之全矩陣最小平方來精化。所有非氫原子均經非等向性精化。以幾何方式計算氫原子位置並使用騎式模型進行精化。 單晶結構圖
藉由Diamond生成晶體結構表示及熱橢圓體圖。 理論 XRPD 圖
使用Mercury程式及單晶結構之原子坐標、空間群及單位晶胞參數，生成Cu輻射之理論XRPD圖。 表 2. 化合物 I 形式 C 單晶之結構資訊及精化參數
實驗式 C 20H 19ClF 3N 3O 4
式量 457.83
溫度 223.00 K
波長 CuKα (λ = 1.54184 Å)
晶系，空間群 單斜，P21/c
單位晶胞尺寸 a = 10.8945(2) Å b = 39.9519(5) Å c = 10.28331(18) Å α = 90º β = 111.735(2)º γ = 90º
體積 3 4157.67(12) Å
Z，計算密度 8，1.463 g/cm 3
吸收係數 2.170 mm -1
F(000) 1888
結晶大小 0.10 × 0.08 × 0.05 mm 3
資料收集之2θ範圍 8.74至152.10
限制指數 -9 ≤ h ≤ 13 -49 ≤ k ≤ 42 -12 ≤ l ≤ 12
所收集之反射數/獨立反射數 17775/8457 [R int= 0.0395]
精化方法 基於F 2之全矩陣最小平方
資料/限制/參數 6940/0/597
基於F2之擬合優度 1.031
最終R指數[I ≥ 2σ(I)] R 1= 0.0572，wR 2= 0.1540
最終R指數[所有資料] R 1= 0.0689，wR 2= 0.1661
最大差異峰及洞 0.979/-0.411 e.Å -3
成功測定了形式C之單晶之結構。單晶之晶系為單斜的並且空間群為 P21/c，晶胞參數為：a = 10.8945(2)Å，b = 39.9519(5) Å，c = 10.28331(18) Å，α = 90º，β = 111.735(2)º，γ = 90º，V = 4157.67(12) Å3。式量為457.83 g·mol-1，Z = 8。在不對稱單元中觀察到之分子與式I化學結構一致並且在不對稱單元中存在兩個式I分子。自單晶結構計算之理論XRPD與形式C之實驗XRPD一致。
應注意在標準條件XRPD中，低於10° 2θ之繞射峰為不明顯的，但是其可在長時間XRPD量測中明確觀察到。所觀察到的低角度繞射峰由理論XRPD證實。 實例 5. 化合物 I 形式 D
形式A在150℃下保持在烘箱中直到所有固體熔融。將熔體保持在150℃下5分鐘，然後自烘箱中取出並且冷卻至室溫。在5℃下儲存時，形式D穩定7天，但是在室溫-60℃下轉化成形式C。
形式D藉由XRPD及DSC來表徵。XRPD跡線(圖9)揭示沒有顯著繞射峰之特徵非晶暈圈(halo)。來自加熱-冷卻-加熱DSC循環之DSC顯示直至約27℃之形式D之玻璃轉化溫度(圖8)。此等資料示出形式D為無定形且非晶的。 實例 6. 化合物 I 之形式之間的相互轉化
形式A及C為穩定的無水結晶形式，而形式B及D為亞穩定形式。
形式B僅可在嚴格排除形式C之位置中製備，在其他情形下製備形式B之條件(如上所述)替代地產生形式C，所鑑別之最具熱力學穩定性之形式。當排除形式C時，在真空乾燥後，形式B去溶劑合成形式A。
在室溫或高於室溫(例如，25℃-50℃)下靜置幾天後，形式D轉化成形式C。
在存在形式C晶種的情況下，形式A漿料轉化成形式C。例如，將形式A (10 mg)及形式C (10 mg)在範圍為5-60℃的溫度下在飽和IPA/水及MeCN/水中攪拌。6-8天之後，藉由XRPD及DSC來分析固體，並且結果顯示僅形式C存在。此等結果指示在5-60℃之溫度下，與形式A相比，形式C熱力學更穩定。亦執行了反向實驗並且其顯示形式C為更穩定形式，亦即，形式A不可藉由在製備形式C之位置中用形式A來接種化合物I溶液而獲得。形式A僅可在沒有形式C污染的位置(例如，形式C先前不存在的位置)製備。 表 3. 自形式 A 製備形式 C 之漿化條件
溶劑系統 溫度(℃) 漿化時間( 天) 結果
IPA/水(1:1) 22 8 形式C
ACN/水(1:2) 22 8 形式C
IPA/水(1:1) 60 6 形式C
ACN/水(1:2) 60 6 形式C
IPA/水(1:1) 5 8 形式C
ACN/水(1:2) 5 8 形式C
形式A可在沒有種晶的情況下轉化成形式C，諸如在先前產生形式C的實驗室中。例如，將形式A (3 g)懸浮於1:1 IPA:庚烷(24 mL)中並且加熱至60-65℃以達成完全溶解。將溶液冷卻至約55℃，並且緩慢添加庚烷(24 mL)。將所得漿料冷卻至0-5℃並且藉由過濾來分離。藉由DSC分析，發現所得固體為形式C。當以上溶液用形式A (0.1%)種晶時，仍然獲得形式C晶體。以下表4提供本文所述之化合物I形式之概述。 表 4. 化合物 I 形式之概述
形式 TGA ( 重量損失%) DSC ( 起始) 結晶形式 吸濕性 焓(J/g)
形式A 0.08% (至150℃) 126.5℃ 無水物 不吸濕 72.5
晶形B 不適用 不適用 亞穩定溶劑合物 不適用 不適用
形式C 0.25% (至150℃) 132.3℃ 無水物 不吸濕 79.4
形式D 不適用 26.8℃ (T g) 亞穩定非晶 不適用 不適用
實例 7. 形式 A 及 C 之生物相關介質溶解度
在37℃下，研究形式A及C在水、SGF、FaSSIF及FeSSIF中之生物相關介質溶解度。將10-20 mg形式A或C稱量至2-3 mL玻璃小瓶中並且添加介質以達成約5 mg/mL之固體負載量。將各漿料在37℃下以750-1000 rpm磁攪拌，經由離心進行過濾，並且藉由HPLC分析上清液以測定溶解度。在所有情況下，藉由XRPD分析經過濾之固體未觀察到同質多形形式變化。結果概述於以下表5中。形式C溶解度低於形式A。形式C亦具有更高熔融溫度，指示相對於形式A，形式C為熱力學有利的。 表 5. 生物相關介質中之溶解度
形式 介質 溶解度( μg/mL) 最終XRPD
形式A 水 9.7 形式A
SGF 46 形式A
FaSSIF 25 形式A
FeSSIF 44 形式A
形式C 水 1.02 形式C
SGF 0.56 形式C
FaSSIF 9.65 形式C
FeSSIF 16.14 形式C
實例 8. 形式 A 及 C 之穩定性
為了評估固體形式穩定性，將形式A及C儲存在25℃/60% RH (開放)、40℃/75% RH (開放)及60℃下長達4週。藉由XRPD、TGA、DSC及HPLC純度分析樣品。如以下表6示出，未觀察到形式A或C固體之形式變化、重量增加或純度變化。 表 6. 形式 A 及形式 C 之穩定性
形式 條件 時間點 XRPD TGA損失(%，至150℃) DSC吸熱(℃) HPLC純度%
形式A -- 初始 形式A 0.4 125.0 98.5
25℃/60% RH (開放) 1週 形式A 1.8 125.6 99.3
4週 形式A 0.6 125.3 98.8
40℃/75% RH (開放 1週 形式A 0.9 125.4 99.3
4週 形式A 0.7 125.1 98.7
60℃ (開放) 1週 形式A 0.7 125.2 99.3
4週 形式A 0.6 125.1 98.8
形式C -- 初始 形式C 0.1 133.1 99.8
25℃/60% RH (開放) 2週 形式C 0.4 133.7 99.7
4週 形式C 0.3 133.3 99.7
40℃/75% RH (開放 2週 形式C 0.2 133.6 99.7
4週 形式C 0.2 133.3 99.8
60℃ (關閉) 2週 形式C 0.3 133.6 99.8
4週 形式C 0.2 133.0 99.8
實例 9. 在猴子中形式 A ( 經微粉化及未經微粉化 ) 與形式 C ( 經微粉化 ) 相比的血漿藥物動力學 (PK) 研究
非初始雄性石蟹獼猴用於此項研究中，在給藥之前有至少7天洗除期。藉由以15 mg/kg單次經口投與，向動物投與呈膠囊形式之經微粉化之形式A、未經微粉化之形式A或經微粉化之形式C粉末。膠囊係根據動物體重在給藥日製備。在給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24、48及72小時，收集血液樣品。血漿樣品中之化合物I之濃度藉由LC/MS/MS來測定並且資料提供於下表中。
同質多形體 顆粒大小(d90) 劑量(mg/kg) AUC 0-24 h(μM-h) C 最大 (μM) T 最大 (h)
形式A 5 (經微粉化) 15 154 ± 44 9.8 ± 4.1 8
形式A 43 (未經微粉化) 15 92 ± 24 5.6 ± 0.4 4
形式C 5 (經微粉化) 15 117 ± 39 7.6 ± 3.4 4
在以15 mg/kg給藥之石蟹獼猴中，經微粉化之形式A及形式C提供可比較的暴露及PK概況。與經微粉化之形式A相比，未經微粉化之形式A顯示相對較低的AUC及C 最大。 實例 10. 在大鼠中形式 A 及形式 C 之血漿藥物動力學 (PK) 研究
以25 mg/kg之單次經口投與，向維斯塔漢(Wistar Han)大鼠投與形式A或形式C之奈米懸浮液。奈米懸浮液藉由將經奈米研磨之形式A或形式C懸浮於去離子水(2.5 mg/mL)中以獲得不透明均質懸浮液來製備。在給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24、48及72小時，收集血液樣品。血漿樣品中化合物I之濃度藉由LC/MS/MS來測定。
形式 劑量 (mg/kg) AUC 0-48 h ( μ M-h ) C 最大 ( μ M) T 最大 (h)
形式A 25 1700 ± 271 105 ± 8    8
形式C 25 1658 ± 211    101 ± 10    8   
因為熱力學穩定性以及溶解度降低可導致生物利用性降低，意外地發現由於具有更好穩定性，同時亦具有可比較的全身暴露量(AUC及C 最大)而導致形式C優於形式A。 實例 11. 在猴子中形式 A 及形式 C 之血漿藥物動力學 (PK) 研究
非初始雄性石蟹獼猴用於此項研究中，在給藥之前有至少7天洗除期。以25 mg/kg之單次經口投與，向動物投與形式C之奈米懸浮液。奈米懸浮液藉由將經奈米研磨之形式C懸浮於去離子水(5 mg/mL)中以獲得不透明均質懸浮液來製備。在給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24、48及72小時，收集血液樣品。血漿樣品中化合物I之濃度藉由LC/MS/MS來測定。
對於形式A之奈米懸浮液，執行單獨研究。
形式C及形式A猴子研究之結果提供於下表中。
形式 劑量 (mg/kg) AUC 0-24 h ( μM-h) C 最大 ( μ M) T 最大 (h)
形式A 25 451 ± 84 25.4 ± 4.1 4
形式C 25 367 ± 99 21.7 ± 4.2 8
因為熱力學穩定性以及溶解度降低可導致生物利用性降低，意外地發現由於具有更好穩定性，同時亦具有可比較的全身暴露量(AUC及C 最大 )而導致形式C優於形式A。
本說明書中引用之所有專利及其他參考文獻皆指示熟習本揭露所屬之技術者的技能水準，並且以全文引用的方式併入，包括任何表及圖，其引用程度如同各參考文獻個別地以全文引用的方式併入一般。
熟習此項技術者容易理解，本揭露充分適於獲得所提及之目的及優勢，以及其中固有之彼等。目前代表實施例的本文所述之方法、變化及組合物為示範性的並且不意欲限制本揭露之範圍。熟習此項技術者應想到其中之變化及其他用途，其涵蓋於由請求項範圍所定義之本揭露之精神內。
圖1A為化合物I形式A之X射線粉末繞射圖。圖1B為化合物I形式A之長時間X射線粉末繞射圖。 圖2為化合物I形式A之熱量分析(TGA)(上部線)及微差掃描熱量計(DSC)曲線(下部線)。 圖3為化合物I形式A之動態蒸氣吸附(DVS等溫線圖)。 圖4為化合物I形式B之X射線粉末繞射圖。 圖5A為化合物I形式C之X射線粉末繞射圖。圖5B為化合物I形式C之長時間X射線粉末繞射圖。 圖6為化合物I形式C之熱量分析(TGA)(上部線)及微差掃描熱量計(DSC)曲線(下部線)。 圖7為化合物I形式C之動態蒸氣吸附(DVS等溫線圖)。 圖8為化合物I形式A之加熱-冷卻-加熱微差掃描熱量計(DSC)研究。下部線表示化合物I形式D之DSC。 圖9示出新鮮製備的(下部)及在不同條件下儲存7天的化合物I形式D之X射線粉末繞射圖。 圖10A描繪化合物I形式A不對稱單元分子1之熱橢圓體(ORTEP)圖。圖10B描繪化合物I形式A不對稱單元分子2之熱橢圓體(ORTEP)圖。 圖11A示出化合物I形式C不對稱單元之熱橢圓體圖(-OCF 3中之無序之部分1)。圖11B示出化合物I形式C不對稱單元之熱橢圓體圖(-OCF 3中之無序之部分2)。
Figure 110147461-A0101-11-0001-1

Claims (33)

  1. 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺之形式C同質多形體，其表現出具有以18.5、23.3、25.1及25.8之±0.2度2θ表示的峰的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖使用CuKα輻射產生。
  2. 如請求項1之形式C同質多形體，其中該繞射圖進一步包含以選自17.3、17.9及20.2之±0.2度2θ表示的一或多個峰。
  3. 如請求項1-2中任一項之形式C同質多形體，其中該繞射圖進一步包含以選自14.4、17.3、17.9、20.2及20.6之±0.2度2θ表示的二或更多個峰。
  4. 如請求項1-3中任一項之形式C同質多形體，其X射線粉末繞射圖實質上在16.4、16.9、22.2、22.6及22.9 ± 0.05° 2θ處沒有峰。
  5. 如請求項1-4中任一項之形式C同質多形體，其中該繞射圖實質上如圖5示出。
  6. 如請求項1-5中任一項之形式C同質多形體，其特徵在於顯示在約132.3℃處的吸熱起始的微差掃描熱量法(DSC)曲線。
  7. 如請求項1-6中任一項之形式C同質多形體，其中該微差掃描熱量法(DSC)曲線實質上如圖6示出。
  8. 如請求項1-7中任一項之形式C同質多形體，其中動態蒸氣吸附(DVS)等溫線實質上如圖7示出。
  9. 如請求項1-8中任一項之形式C同質多形體，其中該同質多形體為無水物。
  10. 如請求項1-9中任一項之形式C同質多形體，其中該同質多形體之水溶解度為約1.02微克/毫升。
  11. 如請求項1-10中任一項之形式C同質多形體，其藉由使表現出具有以22.2、22.6及22.9之±0.2度2θ表示的峰的X射線粉末繞射圖的2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺之形式A同質多形體經受高能碾磨來產生，其中該X射線粉末繞射圖使用CuKα輻射產生。
  12. 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺之形式A同質多形體，其表現出具有以22.2、22.6及22.9之±0.2度2θ表示的峰的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖使用CuKα輻射產生，其中該化合物經微粉化。
  13. 如請求項12之形式A同質多形體，其中該繞射圖進一步包含以選自17.8、20.0、20.8及21.0之±0.2度2θ表示的一或多個峰。
  14. 如請求項12之形式A同質多形體，其中該繞射圖進一步包含以選自17.8、20.0、20.8、21.0及26.7之±0.2度2θ表示的二或更多個峰。
  15. 如請求項12-14中任一項之形式A同質多形體，其X射線粉末繞射圖實質上在16.4、16.9、18.5、23.3、25.1及25.8 ± 0.05度2θ處沒有峰。
  16. 如請求項12-15中任一項之形式A同質多形體，其中該繞射圖實質上如圖1示出。
  17. 如請求項12-16中任一項之形式A同質多形體，其特徵在於顯示在約126.5℃處的吸熱起始的微差掃描熱量法(DSC)曲線。
  18. 如請求項12-17中任一項之形式A同質多形體，其中該DSC曲線實質上如圖2示出。
  19. 如請求項12-18中任一項之形式A同質多形體，其中動態蒸氣吸附(DVS)等溫線實質上如圖3示出。
  20. 如請求項12-19中任一項之形式A同質多形體，其中該形式A為無水物。
  21. 如請求項12-20中任一項之形式A同質多形體，其中該形式A之水溶解度為約9.7微克/毫升。
  22. 如請求項12-21中任一項之形式A同質多形體，其藉由在室溫下使反萃溶劑之蒸氣擴散至2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺之溶液上來產生。
  23. 如請求項1-22中任一項之同質多形體，其中該同質多形體為實質上純的形式。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至23中任一項之同質多形體及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中至少99%的2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺為結晶的形式。
  26. 如請求項24之醫藥組合物，其中至少95%的2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺為結晶的形式。
  27. 一種用於治療至少部分地由真核起始因子2B介導之疾病或疾患的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至23中任一項之結晶化合物或如請求項24至26中任一項之醫藥組合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該疾病或疾患為神經退化性疾病。
  29. 如請求項27之方法，其中該疾病為亞歷山大氏病(Alexander's disease)、亞爾培氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、共濟失調毛細血管擴張症、巴登氏病(Batten disease，亦稱為斯皮爾邁爾-沃格特-舍格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉型失智症、腦白質消失症(vanishing white matter disease)、吉斯曼-史特斯勤-先克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、HIV相關性失智症、甘迺迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe's disease)、庫魯病(kuru)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease，脊髓小腦共濟失調3型)、多發性硬化症、多系統萎縮、嗜睡症、神經螺旋體病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病(Pick's disease)、原發性側索硬化症、普里昂病(Prion disease)、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、希爾德氏病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性合併退化症、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有不同特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯提勒-瑞查森-歐爾雪夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、胰島素抵抗或脊髓癆。
  30. 如請求項27之方法，其中該疾病為阿茲海默氏病、ALS、帕金森氏病或失智症。
  31. 如請求項30之方法，其中該失智症為額顳葉型失智症(FTD)。
  32. 如請求項30之方法，其中該疾病為ALS。
  33. 一種用於增強認知記憶的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至23中任一項之結晶化合物或如請求項24至26中任一項之醫藥組合物。
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