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TW202233226A - 用於治療呼吸感染後遺症的三重升糖素／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑 - Google Patents

用於治療呼吸感染後遺症的三重升糖素／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑 Download PDF

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TW202233226A
TW202233226A TW110138562A TW110138562A TW202233226A TW 202233226 A TW202233226 A TW 202233226A TW 110138562 A TW110138562 A TW 110138562A TW 110138562 A TW110138562 A TW 110138562A TW 202233226 A TW202233226 A TW 202233226A
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respiratory
virus
pharmaceutical composition
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李鍾錫
金正國
李宣明
李相賢
金晶雅
吳宜林
林鍾潤
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南韓商韓美藥品股份有限公司
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Abstract

提供一種對升糖素、GLP-1及GIP受體均具活性的三重促效劑及/或其接合物的用途，其係用於預防或治療呼吸道感染性疾病之後遺症。

Description

用於治療呼吸感染後遺症的三重升糖素/GLP-1/GIP受體促效劑
本發明係關於一種對升糖素、GLP-1及GIP受體均有活性的三重促效劑及/或其接合物之用途，其係用於預防或治療吸道感染性疾病之後遺症。
呼吸道感染性疾病係由病原體(病毒、細菌、黴漿菌、真菌等)感染所引起的呼吸道疾患。代表性的呼吸道感染性疾病包含由致病病毒感染引起的呼吸道病毒感染疾病。呼吸道感染性疾病可導致輕度的上呼吸道感染與伴有肺炎及支氣管炎的嚴重下呼吸道感染，且對於心肺功能不全的人為可致命者。
在呼吸道病毒當中，引起新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的一種新型的冠狀病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2)具有高度傳染性，同時，數種具高度感染性的SARS-CoV-2病毒變異株亦隨之出現，從而導致全球性的大流行。由於此透過呼吸道傳播的新型冠狀病毒係藉由ACE2與 TMPRSS2穿透進入細胞，而ACE2與TMPRSS2主要在第II型肺泡上皮細胞中表現，因此，肺部成為最易受影響的器官。主要症狀包含發燒、咳嗽等，而隨著時間進展，健康成年人較有可能康復。但在某些病患中，細胞因子釋放症候群等極端的免疫反應會導致肺損傷並促發肺纖維化，且可能伴有急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress，ARDS)與敗血症等症狀。
罹患如新型冠狀病毒等呼吸道感染性疾病者，即便於完全康復後，仍留有後遺症，常為日常生活帶來困難；此類後遺症往往由細胞因子風暴引起，導致肺部損傷。
據報導，針對引起全球性大流行的SARS-CoV-2病毒，在感染後會出現高度免疫反應，導致嚴重肺炎與急性呼吸窘迫，且在完全康復後留下後遺症。
咸信，該高度免疫反應的一種代表性機制為發炎體(inflammasome)複合物過度分泌促發炎細胞因子，該發炎體複合物為一種細胞質多蛋白寡聚體，對於因感染SARS-CoV-2病毒的發炎反應之促發，以及活化之巨噬細胞激烈地展現發炎性巨噬細胞之特性而造成組織損傷，均可歸咎於發炎體複合物。此外，細胞因子風暴引發的高度免疫發炎反應亦能對肺以外的其他主要器官造成損害。
由於此高度免疫發炎反應，即使在呼吸道病毒感染完全康復後仍會留下各種後遺症，因此，即便已接受呼吸道感染性疾病的治療，後續適當的治療與處置仍屬重要。舉例而言，患有新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-19)者，即使在康復後仍會表現出各種後遺症，諸如呼吸困難、咳嗽、胸悶、極度疲勞、心臟疾病、肺功能喪失、腎臟損害等。尤 其，已知當新型冠狀病毒肺炎風險或症狀的嚴重度升高，其後遺症的風險亦越趨增加(Deependra Kumar Rai et al.,Indian J Tuberc.2020 Nov 10)。
COVID-19後之肺纖維化為新型冠狀病毒肺炎患者所經歷的後遺症之一，已知主要係由病毒感染引起的肺損傷所致。業經指出，該肺損傷的主要原因之一即為病毒感染引起的過度免疫反應(細胞因子風暴)。
作為新型冠狀病毒肺炎後遺症的肺纖維化，其症狀發作與進展比在一般肺纖維化中所見要快得多。是以，不同於現有側重於長期緩解症狀與延緩進展的肺纖維化治療藥劑，需要一種能夠同時針對肺部發炎(為導致肺纖維化的原因)及纖維化的治療方式。然而，迄今尚未有明確有效的治療藥物出現。舉例而言，有人提出以抗纖維化藥物pirfenidone或nintedanib進行治療的可能性，然而相對而言，它們對肺部發炎本身並無相對較大的效果，因此療效有限。此外，由於大多數新型冠狀病毒肺炎患者有肝功能失常，而廣泛歸類為pirfenidone或nintedanib的抗纖維化藥物極有可能引起肝毒性，因而難以對患新型冠狀病毒肺炎後遺症者開立此等已知的抗纖維化藥物(Deependra Kumar Rai et al.,Indian J Tuberc.2020 Nov 10)。
最後，儘管正在開發各種治療藥物以治療呼吸道病毒引起的感染性疾病，對於藉由抑制發炎反應來最小化肺部損傷(如肺纖維化)以預防或治療呼吸道感染後遺症的治療藥物的開發上，仍未臻滿意。
另一方面，類升糖素肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)與葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)為代表性的腸胃荷爾蒙與神經元荷爾蒙，其係依據食物攝入而參與血糖控制的物質。升糖素為一種由胰臟分泌的肽類荷爾蒙，與上述兩種物質一起參與控制血糖。目前正在開發一種藥物治療方式，能夠 作用於GLP-1受體、GIP受體與升糖素受體中的每一種或全部(US 10,370,426與US 10,400,020)。
迄今，對呼吸道感染後遺症業已進行諸多研究，然而具有實效之治療藥物的開發仍屬不足。是以，持續研發治療藥物係屬必要。
本發明一目的係提供一種用於預防或治療呼吸道感染疾病後遺症的醫藥組成物，該醫藥組成物包含一種肽類或其長效接合物，其對升糖素受體、GLP-1受體及GIP受體皆具活性。
本發明的另一目的，係提供一種預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的方法，該方法包括向有其需要之個體投予該包含肽或其長效接合物的組成物之步驟。
本發明的又一目的，係提供該包含肽或其長效接合物的組成物於製備呼吸道感染後遺症的預防或治療藥劑之用途。
本發明的再一目的，係提供該包含肽或其長效接合物的組成物於預防或治療呼吸道感染後遺症之用途。
實行本發明的一個態樣中，提供一種用於預防或治療呼吸道感染後遺症的醫藥組成物，包含一種肽類，其對升糖素受體、類升糖素肽-1(GLP-1)受體及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體皆具活性。
於一個具體實施例中，該用於預防或治療呼吸道感染後遺症的醫藥組成物之特徵在於，其包括藥學可接受的賦形劑，以及醫藥有效量之包含SEQ ID NOS：1至102的任一胺基酸序列的肽。
根據任一具體實施例的醫藥組成物之特徵在於，該肽為一長效接合物的形式，其中，該長效接合物以下述化學式1表示：
[化學式1]X-L-F
其中，X為包括SEQ ID NOS：1至102的任一胺基酸序列的肽；
L為包含乙二醇重複單元的連接子，
F為免疫球蛋白Fc區，及
-代表X與L之間及L與F之間的共價鍵。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道感染性疾病係呼吸道病毒感染性疾病。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道病毒感染性疾病係由選自下列感染性疾病組成之群組的任一者導致：腺病毒、痘苗病毒、單純皰疹病毒、副流感病毒、鼻病毒、水痘帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、呼吸道融合病毒、登革熱病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、冠狀病毒、嚴重急性呼吸道症候群相關病毒(SARS相關病毒)與中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該冠狀病毒為SARS-CoV-2。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道病毒為病毒變異株。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道病毒變異株所致後遺症與該呼吸道病毒所致後遺症相同。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道病毒變異株係選自由SARS-CoV-2 alpha變異株(B.1.1.7譜系)、SARS-CoV-2 beta變異株(B.1.351譜系)、SARS-CoV-2 gamma變異株(P.1譜系)及SARS-CoV-2 delta變異株(B.1.617.2譜系)組成之群組的任一者。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道感染性疾病的後遺症係選自由發燒、呼吸困難、咳嗽、肺炎、肺纖維化、疼痛、肌痛、疲勞、發炎與神經系統疾病組成之群組的任一或更多者。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道感染性疾病的後遺症係細胞因子過度分泌所致的組織損傷。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該呼吸道感染性疾病的後遺症係COVID-19後肺纖維化。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該醫藥組成物於投予時具有以下一或多個特徵：
(i)肺部發炎評分降低；
(ii)促發炎細胞因子表現或分泌減少；
(iii)肺纖維化區域減少；以及
(iv)發炎體複合物的生成受到抑制。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該細胞因子係選自由白介素(interleukin)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)及干擾素(interferon)所組成之群組的任一者或多者。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該細胞因子為IL-1β、TNF-α或IFN-γ。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，將該醫藥組物給藥至患有細胞因子風暴症候群、敗血症或呼吸道病毒感染導致器官衰竭之個體。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該肽在其C-末端被醯胺化。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該肽在其C-末端被醯胺化或具有游離羧基(-COOH)。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該肽包含選自由SEQ ID NOS：21、22、42、43、50、77與96組成之群組的胺基酸序列。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該肽具有在胺基酸殘基之間形成的環。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該肽序列具有在距N-末端位置16的胺基酸與位置20的胺基酸之間形成的環。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係無糖基化者。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係選自由(a)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域與CH4結構域；(b)CH1結構域與CH2結構域；(c)CH1結構域與CH3結構域；(d)CH2結構域與CH3結構域；(e)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域與CH4結構域的一個、二個或多個結構域與免疫球蛋白鉸鏈區或鉸鏈區一部分的組合；以及(f)重鏈恆定區與輕鏈恆定區的各個結構域的二聚體。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區具有能夠形成二硫鍵的區域之缺失、於原生Fc形式之N-末端的數個胺基酸缺失、於原生Fc形式之N-末端添加一個甲硫胺酸殘基、補體結合位 點之缺失，或抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)位點之缺失。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係源自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該F為IgG Fc區。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係IgG4 Fc區。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係源自人類IgG4之無糖基化Fc區。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區具有兩條多肽鏈經二硫鍵連接之結構，其中，彼等僅透過兩條鏈中的一條鏈之氮原子連接。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區具有二聚體形式。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區包含具有SEQ ID NO：123的胺基酸序列之單體。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區為具有SEQ ID NO：123的胺基酸序列之單體的同源二聚體。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係經由其N-末端的脯胺酸氮原子加以連接。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區、F及X未經糖基化。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該免疫球蛋白Fc區係來源不一的結構域雜合體，其係源自選自由IgG、IgA、IgD、IgE及IgM的免疫球蛋白組成之群組。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該F區係由兩條多肽鏈組成的二聚體，L的一端僅與兩條多肽鏈中的一條多肽鏈相連。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，在該接合物中，F與X係經由共價鍵彼此連接，該共價鍵藉由L的一端與F的胺基或硫醇基反應、及藉由L的另一端與X的胺基或硫醇基反應分別形成。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，L係聚乙二醇。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，乙二醇重複單元表示為[OCH2CH2]n，其中，n為自然數，其依肽接合物中的[OCH2CH2]n平均分子量決定，以使[OCH2CH2]n的例如平均分子量數目為1kDa至100kDa。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，n值是依肽接合物中[OCH2CH2]n的平均分子量決定，以使[OCH2CH2]n的例如平均分子量數目為10kDa。
根據上述任一具體實施例的組成物之特徵在於，L中乙二醇重複單元的分子量為1kDa至100kDa範圍內。
根據任一具體實施例的組成物之特徵在於，該肽包含選自由SEQ ID NOS：21、22、42、43、50、77及96組成之群組的胺基酸序列。
實現本發明的另一實施例提供一種預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的方法，該方法包括向有其需要之個體投予該肽、其長效接合物或包含它們的組成物的步驟。
實現本發明的另一個實施例提供該肽、其長效接合物或包含它們的組成物在製備用於呼吸道感染性疾病後後遺症之預防或治療藥劑中的用途。
實現本發明的又一個實施例提供該肽、其長效接合物或包含它們的組成物在預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症中的用途。
根據本發明的三重促效劑或其長效接合物，可對升糖素受體、類升糖素肽-1(GLP-1)受體及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體具有活性，從而具有預防或治療呼吸道感染疾病後遺症之作用。
圖1A顯示經投予SEQ ID NO：42之長效接合物，感染SARS-CoV-2之倉鼠中肺部細胞因子的表現量降低；圖1B顯示肺部發炎評分之變化；及
圖2顯示經投予SEQ ID NO：42之長效接合物，細胞因子風暴誘發之倉鼠的肺纖維化區域之變化。
下文中將更詳細闡述本揭露。
同時，本揭露中揭示的各描述與實施例亦適用於其他描述與實施例。意即，本揭露中揭示的各種要件的所有組合均屬於本揭露之範疇。此外，本揭露範圍不受限於下文提供的詳細描述。
在整個說明書中，不僅使用了天然存在之胺基酸的傳統單字母或三字母代碼，亦使用其他胺基酸通常允許的三字母代碼，例如2-胺基異丁酸(Aib)、N-甲基甘胺酸(Sar)及α-甲基-麩胺酸等。進一步地，本文提及的胺基酸係根據IUPAC-IUB命名規則縮寫如下：
Figure 110138562-A0202-12-0011-1
在本文中，「Aib」可與「2-胺基異丁酸」或「胺基異丁酸」互換使用，並且2-胺基異丁酸與胺基異丁酸可以互換使用。
實現本發明的一個實施例提供用於預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的醫藥組成物，該醫藥組成物包含一種肽類，其對於升糖素受體、類升糖素肽-1(GLP-1)受體及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體皆具活性。
於一實施例中，該肽可包含SEQ ID NOS：1至102之任一胺基酸序列。
於另一實施例中，用於預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的醫藥組成物可為包含藥學可接受賦形劑、及醫藥有效量之包含SEQ ID NOS：1至102任一胺基酸序列之肽的醫藥組成物。在本文中，術語「醫藥有效量(pharmaceutically effective amount)」可指該肽或其長效接合物對呼吸道感染性疾病後遺症展現治療效果、但對病患不具毒性或副作用之安全給藥劑量。具體地，醫藥有效量可指能透過減少細胞因子分泌及/或表現，獲得諸如抑制發炎反應與抑制纖維化等效果的劑量，但不限以此為限。
本發明的呼吸道感染性疾病可係由病原體(病毒、細菌、真菌等)感染所致的呼吸道疾病，感染的一個代表性原因可包含呼吸道病毒。於呼吸道感染性疾病中，呼吸道之病毒感染性疾病可指由致病性病毒感染所導致的呼吸道疾病。呼吸道病毒可包含腺病毒、痘苗病毒、單純皰疹病毒、副流感病毒、鼻病毒、水痘帶狀疱疹病毒、麻疹病毒、呼吸道融合病毒、登革熱病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、冠狀病毒、嚴重急性呼吸道症候群相關病毒(SARS相關病毒)與中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)，但不以此為限。此外，在本發明中，呼吸道病毒可包含基因組序列或性狀發生突變的病毒變異株，但不以此為限。本發明的病毒變異株可指相較於該呼吸道病毒相比，雖有突變但可導致同樣後遺症的病毒。
冠狀病毒的非限制性示例可包括SARS-CoV-2，而SARS-CoV-2感染可導致新型冠狀病毒肺炎(2019新型冠狀病毒肺炎，COVID-19)。在本發明中，SARS-CoV-2可包含病毒變異株，該病毒變異株的具體示例可包含alpha(B.1.1.7譜系)、beta(B.1.351譜系)、gamma(P.1譜系)、delta(B.1.617.2譜系)等，但不以此為限，只要彼等病毒具有可能表現出異於SARS-CoV-2病毒的特性或能誘發與其相異的特性。
本發明的醫藥組成物可預防、治療或改善後遺症，但不限於呼吸道病毒及其變異株。
如本文所用，術語「新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-19)」係指由感染新型冠狀病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2)引起的病毒感染性疾病。雖其源頭與傳播方式尚未明確，但其傳播力很強，因而造成全球大流行。
新型冠狀病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2)為一種能感染人類與多種動物的病毒。其係一種RNA病毒，基因大小為27kb至32kb，主要表現為咳嗽伴隨發燒、呼吸困難、呼吸短促、咳痰等呼吸道症狀。已知，冠狀病毒會攻擊支氣管纖毛細胞或肺泡上皮2型細胞，該處大量存在「ACE2」、「TMPRSS2」等受體，有助其穿透細胞。
與其他病毒相同，冠狀病毒會搶占宿主細胞的資源與系統、迅速增殖，並從受感染的細胞中釋放。同時，經指數增長的病毒會逃逸並迅速滲入周圍健康的纖毛細胞與第II型肺泡上皮細胞內。受感染細胞誘發各種發炎細胞的浸潤、增殖和活化，包括能分泌引起嚴重發炎的細胞因子物質的巨噬細胞，從而導致繼發症狀(發燒、咳嗽、呼吸困難等)。
細胞因子係免疫細胞分泌的蛋白質，其藉由誘導巨噬細胞增殖或促進分泌細胞本身的分化而參與免疫反應當中。當因呼吸道病毒感染導致細胞因子過度分泌時，會引起過度免疫反應，造成組織或器官損傷，係稱為細胞因子風暴症候群。由於細胞因子風暴症候群之故，呼吸道病毒感染之後仍存在組織損傷、組織纖維化及組織功能喪失等後遺症。
在新型冠狀病毒肺炎患者中，由於SARS-CoV-2感染，肺組織中會產生免疫細胞活化，尤其是活化的單核球透過血流浸潤到肺組織中， 除了消滅病毒外，因過度的免疫反應導致組織損傷。細胞因子風暴症候群可能是新型冠狀病毒肺炎完全康復後留下後遺症的最主要原因。
細胞因子可為促發炎細胞因子，其具體示例可包含介白素、腫瘤壞死因子、干擾素、TGFβ、GM-CSF、G-CSF等。介白素的非限制性示例可包含IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8等，腫瘤壞死因子的非限制性示例可包含TNF-α、TNFβ等，而干擾素的非限制性示例可包含IFNα、IFNβ、IFNγ等。
如本文所用，術語「呼吸道感染性疾病後遺症(sequelae following respiratory infectious diseases)」係指呼吸道感染性疾病患者在治療呼吸道感染性疾病後獨立出現的異常症狀。在本發明中，呼吸道感染性疾病後遺症具體可為呼吸道病毒感染性疾病之後遺症，更具體地係新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)之後遺症，但不以此為限。
本發明的呼吸道感染性疾病後遺症係指移除感染源後殘留的組織變形或功能障礙等病理狀態，其症狀包括發燒、呼吸困難、咳嗽、肺炎、肺纖維化、疼痛、肌痛、疲倦、疲勞、發炎、神經系統病症等。在本發明中，呼吸道感染性疾病後遺症可能為細胞因子分泌過多所致的組織損傷，但不以此為限。
在本文中，術語「新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)後遺症(COVID-19 sequelae)」係指患者感染SARS-CoV-2後發生的後遺症。已知在新型冠狀病毒肺炎中，完全康復的患者仍經常抱怨有持續性症狀，例如慢性疲倦、疼痛、呼吸困難等。此類新型冠狀病毒肺炎之後遺症亦稱為慢性新型冠狀病毒肺炎(長程COVID)；新型冠狀病毒肺炎與其後遺症十分嚴重，以至於患有新型冠狀病毒肺炎後遺症者在美國被稱為「長程患者」。
具體而言，新型冠狀病毒肺炎後遺症可能包含但不限於發燒、呼吸困難、咳嗽、肺炎、肺纖維化、疼痛、肌痛、疲倦、發炎、神經系統病症等。
特別地，新型冠狀病毒肺炎後遺症可表現為呼吸系統尤其肺的功能障礙及/或損害，但不以此為限。具體而言，在發炎及/或發生纖維化進展的肺中，組織的損傷及功能的喪失難以恢復。肇因於纖維化的肺容量減少可導致呼吸困難、咳嗽、疼痛等。
就本發明的目的而言，根據本發明的肽或其長效接合物可預防呼吸道病毒感染患者中發生的異常器官損傷，及/或可協助受損器官的改善與恢復，無論是在從呼吸道病毒感染性疾病或新型冠狀病毒肺炎完全康復之前及/或之後、或是在康復期間，其效果係獨立於抗病毒活性。
如本文所用，術語「肺炎(pneumonia)」係指肺實質組織或肺泡中產生發炎的病症，具體係指呼吸道感染性疾病患者或已康復的病患中產生的發炎。就本發明的目的而言，肺炎可指呼吸道病毒感染引起的急性肺炎。由於此種慢性發炎，肺組織中可能出現損傷及/或纖維化症狀。
已知COVID-19後肺纖維化為新型冠狀病毒肺炎的嚴重後遺症。
肺纖維化係指在肺部受到各種壓力(化學刺激、輻射等)損傷後，在傷口癒合過程中組織變得無法正常控制而過度纖維化的狀態。免疫機制正常的人，肺功能可能會恢復正常，但嚴重發炎(肺炎)者，雙肺會出血和充血，令其難以恢復正常狀態，且可能會因於沾黏而產生纖維化。尤其在呼吸道感染性疾病患者中，對感染會產生過度免疫反應，進而導致作為後遺症的纖維化症狀發生。眾所周知，在中度或更嚴重的新型冠狀病毒肺 炎患者中，因過度免疫反應導致的肺纖維化、肺損傷及肺功能障礙中係更為常見。
尤其，在新型冠狀病毒肺炎患者中，具抑制肺部發炎功能的巨噬細胞被來自血液單核細胞的促發炎巨噬細胞所取代，而存在於肺上皮細胞或免疫細胞中的發炎體複合物被活化，導致由高度免疫反應引起的後遺症，諸如嚴重的肺炎與細胞因子風暴。是以，為減少新型冠狀病毒肺炎患者的後遺症，藉由抑制過度免疫反應以抑制肺損傷與纖維化係屬重要。
發炎體複合物(或發炎體)為一種多蛋白細胞內複合物，其可活化作為促發炎細胞因子的介白素1b(IL-1b)與IL-18，並且參與免疫反應，如誘導細胞焦亡(pyroptosis)等。咸信，在新型冠狀病毒肺炎患者中，因發炎體複合物的活性，會產生細胞因子分泌過多和細胞因子風暴，進而導致後遺症。
根據本發明的肽或其接合物可抑制發炎體複合物的生成及其活性，且可以減少IL-1β、TNF-α、IFN-γ細胞因子分泌及/或表達，此類細胞因子為患有冠狀病毒病19的患者中表現的代表性發炎因子，從而預防冠狀病毒病19患者因病毒感染而發生的細胞因子風暴，並改善肺損傷和肺纖維化等後遺症。換言之，根據本發明的肽或其接合物可藉由同時抑制發炎與纖維化來改善由於呼吸道病毒感染引起的過度免疫反應，從而改善呼吸道病毒感染疾病後的後遺症。
就本發明的目的而言，包含根據本發明的肽或其接合物的醫藥組成物，當投予患有呼吸道感染性疾病後遺症之個體時，可具有以下一個或多個特徵：
(i)緩解冠狀病毒感染引起的肺部發炎；以及
(ii)減輕伴隨肺部發炎的COVID-19後肺纖維化。
具體而言，該醫藥組成物在給藥時可具有以下一個或多個特徵：
(i)肺部發炎評分降低；
(ii)促發炎細胞因子表現或分泌減少；
(iii)肺纖維化區域減少；以及
(iv)發炎體複合物的生成受到抑制。
該醫藥組成物的特徵可包含藉由包含根據本發明的肽或其接合物的醫藥組成物，降低因纖維化而增加的肺部重量或減少纖維沉積，但不以此為限。
在本發明中，細胞因子可為介白素、腫瘤壞死因子與干擾素中的一或多者；具體地，細胞因子可為IL-1β、TNF-α或IFN-γ，但不以此為限。
本發明的肽(三重促效劑)之特性可改善作為COVID-19後肺纖維化主要原因的肺部發炎，亦可直接改善肺纖維化(雙重抑制作用)，這表明其抑制與改善作為新型冠狀病毒肺炎後遺症的COVID-19後肺纖維化之功效，以及其對新型冠狀病毒肺炎後遺症的預防或治療效果。
據此，呼吸道感染性疾病之後遺症可為COVID-19後肺纖維化，但不以此為限。
在本文中，「COVID-19後肺纖維化」為發生於新型冠狀病毒肺炎患者的肺纖維化，係指在新型冠狀病毒肺炎的恢復期當中，於新型冠狀病毒肺炎患者的肺中所發現的涉及組織纖維化的病理狀況。病毒感染引起的肺組織發炎、過度免疫反應(細胞因子風暴)、及纖維化引起的損傷等被認為是其原因，但其明確的發病機制尚未闡明。與持續數月至數年的常見肺纖維化相異，COVID-19後肺纖維化可在數天至數月內迅速發展。
同時，呼吸道感染性疾病之後遺症包括多種神經系統異常，例如味覺喪失、意識改變、抽搐、中風、腦出血、腦炎、失智與譫妄。咸信，嚴重感染的患者罹患憂鬱症、強迫症、精神病、帕金森氏症、阿茲海默症等之風險很高。
據信，此類神經系統病症係由直接作用於神經系統的感染源(直接感染)、肺功能下降引起的腦缺氧，以及體內發炎反應對神經系統的損害所致。
例如作為感染源之一的SARS-CoV-2可能與血管張力素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結合，抑制血管張力素2(angiotensin II)轉化為血管張力素1(angiotensin I)，導致血管張力素2升高而令血管收縮，而可能損害腎臟、心臟、大腦等。
此外，感染源(例如SARS-CoV-2)可能會引起體內過度的免疫反應來活化細胞因子或多種發炎物質，典型地，可誘發細胞因子風暴。具體而言，據報導，發生血液凝固並產生血凝塊而引起中風，發生神經血管炎而引起神經損傷，或細胞因子風暴直接損傷血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，而後多種發炎物質通過受損的BBB而導致腦水腫與腦損傷。換言之，據信，即便非感染源的直接感染，亦可能由於過度發炎反應，導致對包含大腦在內的身體各器官的損害，並且作為呼吸道感染性疾病的後遺症，最終導致神經系統疾患。
由於根據本發明的包含肽或其接合物之醫藥組成物可減輕患有呼吸道感染性疾病後遺症之個體的發炎，它可具有抑制、延遲或恢復由發炎引起之中樞神經系統損傷的作用。
在本發明中，該醫藥組成物可投予患有由呼吸道病毒感染引起的細胞因子風暴症候群、敗血症或器官衰竭之個體，從而減少細胞因子 分泌及/或表達並抑制免疫反應，且該醫藥組成物可給藥至呼吸道感染後出現肺炎與肺纖維化症狀之個體，但不以此為限。
本發明的醫藥組成物可包含醫藥有效量之對升糖素受體、GLP-1受體及GIP受體具有活性的肽；具體地，該肽包含、基本上由、或由SEQ ID NOS：1至102的任一胺基酸序列組成，但不以此為限。
「對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽」可與本文所用的術語「三重促效劑(trigonal agonist)」或「肽(peptide)」互換使用。
對升糖素、GLP-1與GIP受體具顯著活性之三重促效劑，與相應受體的原生配體(原生升糖素、原生GLP-1、原生GIP)相比，展現但不特別限於約0.001%或更高、約0.01%或更高、約0.1%或更高、約1%或更高、約2%或更高、約3%或更高、約4%或更高、約5%或更高、約6%或更高、約7%或更高、約8%或更高、約9%或更高、約10%或更高、約20%或更高、約30%或更高、約40%或更高、約50%或更高、約60%或更高、約70%或更高、約80%或更高、約90%或更高，約100%或更高、約150%或更高、約200%或更高的體外活性，該體外活性係針對一種或更多種受體，具體地係兩種或更多種受體，更具體地係升糖素受體、GLP-1受體、GIP受體之三者。惟，其範圍不受限制，只要該三重促效劑表現出顯著活性。
在此處，有關對受體的活性，相較其原生活性，其對受體的體外活性可為0.001%或更高、0.01%或更高、0.1%或更高、1%或更高、2%或更高、3%或更高、4%或更高、5%或更高、6%或更高、7%或更高、8%或更高、9%或更高、10%或更高、20%或更高、30%或更高、40%或更 高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高、100%或更高、約200%或更高，但不以此為限。
如本文所用，術語「約(about)」包括包含±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1等在內之所有範圍，且包含等於或類似於該術語之後的值的範圍內之所有值「約」，但不以此為限。
同時，包含在本發明組成物中的肽之特徵在於具有以下i)至iii)的一種或多種、二種或多種，特別是全部三種活性，尤其是顯著之活性：
i)GLP-1受體之活化；ii)升糖素受體之活化；及iii)GIP受體之活化。
對此，作為受體之活化的一個示例，相較其原生形式，對受體的體外活性可係約0.1%或更高、約1%或更高、約2%或更高、約3%或更高、約4%或更高、約5%或更高、約6%或更高、約7%或更高、約8%或更高、約9%或更高、約10%或更高、約20%或更高、約30%或更高、約40%或更高、約50%或更高、約60%或更高、約70%或更高、約80%或更高、約90%或更高、約100%或更高、約150%或更高、約200%或更高，但不以此為限。三重促效劑體外活性的測定可參見本說明書實驗例1，但不特別以此為限。
此外，與原生GLP-1、原生升糖素及原生GIP中任一者相較，該肽可具有增長的體內半衰期，但不特別以此為限。
該肽可以是非天然存在的肽，但不特別以此為限。
雖然本說明書中的肽描述為由特定序列號所「組成」，但只要該肽與由對應序列號的胺基酸序列組成的肽具有相同或等效的活性，不排除在相應序列號的胺基酸序列上游或下游添加無意義序列而發生的突變、天然發生的突變、或其中的沉默突變，顯然地，具有該等序列添加或 突變者亦涵蓋於本發明的範圍內。亦即，即使序列存在某些差異，只要具有高於預定的同源性並對升糖素受體具有活性，即落入本發明之範疇。
例如，本發明的肽可包括包含SEQ ID NOS：1至102的任一胺基酸序列的肽，或(基本上)由SEQ ID NOS：1至102之任一胺基酸序列組成的肽，或具有至少60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、或95%或更多與SEQ ID NOS：1至102之任一胺基酸序列的序列同一性的肽。只要該肽具有預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的作用，並不限於特定的序列。
該三重促效劑的示例可包含選自由SEQ ID NOS：1至102組成之組的任意胺基酸序列，或可包含選自由SEQ ID NOS：1至11、13至102組成之組的任意胺基酸序列，或可(基本上)選自由SEQ ID NOS：1至11、13至102組成之組的任意胺基酸序列組成，但不以此為限。
於一個具體實施例中，該三重促效劑之肽可包含、可基本上由、或可由SEQ ID NOS：21至24、28、29、31、32、37、42、43、50、51至54、56、58、64至73、75至79、82、83、91及96至102中之任一胺基酸序列組成，但不以此為限。
於一示例中，該三重促效劑之肽可包含、可基本上由、或可由SEQ ID NOS：21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97及100中之任一胺基酸序列組成，但不以此為限。
於另一示例中，該肽可以包含、可基本上由、或可由SEQ ID NO：21、22、42、43、50、66、67、77、96、97及100之任一胺基酸序列組成，但不以此為限。
於另一具體實施例中，該三重促效劑可包含、可基本上由、或可由選自SEQ ID NOS：21、22、27、30至32、34、36、37、42、43、50至56、58、64至79、83、86、91、93及96至102組成之群組的任一胺基酸序列組成，但不以此為限。
在又一具體實施例中，該三重促效劑可包含、可基本上由、或可由選自由SEQ ID NOS：21、22、31、32、37、42、43、50、53、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、75、76、77、79、96、97、98、99、100、101及102組成之組的任一胺基酸序列組成，但不以此為限。
或者，該三重促效劑可包含與上述胺基酸序列具有至少60%或更高、65%或更高、70%或更高、75%或更高、80%或更高、85%或更高、90%或更高、91%或更高、92%或更高、93%或更高、94%或更高、或95%或更高之序列同一性的肽。只要該肽具有預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的作用，不以特定的序列為限。
在本文中，術語「同源性(homology)」或「同一性(identity)」係指兩個給定的胺基酸序列或核苷酸序列之間的相關程度，且可表示為百分比。
術語「同源性」和「同一性」通常可互換使用。
兩個給定肽序列之間的序列同源性、相似性或同一性可使用任意已知的電腦演算法，例如引入默認參數的「FASTA」程式來確定，如同在Pearson et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444中所使用者。或者，其可由Needleman-Wunsch演算法來決定(Needleman and Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48：443-453)，該演算法係由使用EMBOSS套件的Needleman程式執行(EMBOSS：The European Molecular Biology Open Software Suite,Rice et al.,2000,Trends Genet.16：276-277)(第 5.0.0版或更高版本)(GCG程式套件(Devereux,J.,et al.,Nucleic Acids Research 12：387(1984)),BLASTP,BLASTN,FASTA(Atschul,S.F.,et al.,J MOLEC BIOL 215：403(1990)；Guide to Huge Computers,Martin J.Bishop,ed.,Academic Press,San Diego,1994,and CARILLO et al.(1988)SIAM J Applied Math 48：1073)。舉例而言，同源性、相似性或同一性可使用美國國家生物技術資訊中心的BLAST或ClustalW來確定。
如Smith and Waterman,Adv.Appl.Math(1981)2：482中所揭示，肽之間的同源性、相似性或同一性可藉由使用諸如GAP電腦程式(諸如Needleman et al.(1970),J Mol Biol.48：443)比較序列資訊來確定。簡言之，GAP程式將相似性定義為相似的排比之符號(即胺基酸)的數量除以兩個序列中較短序列中的符號總數量。GAP程式的默認參數可包括(1)一元比較矩陣(包含具同一性之值1，及非同一性之值0)，以及Gribskov et al.(1986)Nucl.Acids Res.14：6745中的加權比較矩陣(或EDNAFULL(NCBI NUC4.4的EMBOSS版本)替換矩陣)，其係揭示於Schwartz and Dayhoff,eds.,Atlas Of Protein Sequence And Structure,National Biomedical Research Foundation,pp.353-358(1979)；(2)每個空位罰分3.0，且各空位中之每個符號額外罰分0.10(或空位開放罰分10與空位延展罰分0.5)；及(3)末端空位無罰分。據此，在本文中，術語「同源性(homolog)」或「同一性(identity)」係指序列之間的相關性。
對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽可包含一個分子內橋(例如，共價交聯或非共價交聯)，具體地，其可包含環的形式。例如，該肽可係在肽的位置16與位置20的胺基酸之間形成環的形式，但不特別以此為限。
該環的非限制性示例可包含內醯胺交聯(或內醯胺環)。
更進一步，該肽包含所有經修飾以包含環，或能於所欲位點形成環的胺基酸的肽。
例如，該肽可係位置16與位置20的胺基酸對(amino acid pairs)可分別被能形成環的麩胺酸或離胺酸置換者，但不以此為限。
該環可形成於該肽內的胺基酸側鏈間，例如以離胺酸側鍊與麩胺酸側鏈間形成的內醯胺環之形式，但不特別以此為限。
藉由結合此類方法製備的肽的示例包含對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽，其中，胺基酸序列中的一或多個與原生升糖素的胺基酸序列不同，且N-末端胺基酸殘基的α-碳業經移除，但本發明並不以此為限。可透過多種類似物製備方法的結合來製備適用於本發明的肽。
進一步地，在本發明的肽中，部分胺基酸可以但不特別限於被另一種胺基酸或非原生化合物置換，以避免其被該促效劑的降解酶辨識，從而延長在體內之半衰期。
具體地，該肽可係如下者，其中，藉由置換該肽的胺基酸序列中的第二胺基酸序列以避免被降解酶辨識，從而可延長在體內之半衰期。惟，其係包括但不限於避免被體內降解酶辨識之任意胺基酸的置換或修飾。
更進一步，用於製備該肽的此種修飾可包含使用L型或D型胺基酸及/或非天然胺基酸的所有修飾；及/或原生序列之修飾，如側鏈官能基團之修飾、分子內共價鍵結諸如側鏈間之環形成、甲基化、乙醯化、泛素化、磷酸化、胺基己烷化、生物素化等。
進一步地，該修飾尚可包含在三重促效劑的胺基及/或羧基末端添加一或多個胺基酸之所有修飾。
在胺基酸的置換或添加過程中，不僅可使用人類蛋白質中常見的20種胺基酸，尚可採用非典型或非天然存在的胺基酸。非典型胺基酸的商業來源可包含Sigma-Aldrich、ChemPep Inc.與Genzyme Pharmaceuticals。包含此類胺基酸與典型肽序列之肽可自供應商如American Peptide Company與Bachem(USA)或Anygen(Korea)處合成與購買。
胺基酸衍生物可以同樣方式獲得，例如可使用4-咪唑乙酸等。
此外，本發明的三重促效劑可係其N-及/或C-末端等經有機基團化學修飾或被其保護之變體的形式，或可於該肽末端添加胺基酸以保護其免受體內蛋白酶影響，並增加其穩定性。
特別地，化學合成的三重促效劑之N-末端與C-末端帶電，因此，N-末端可經乙醯化及/或C-末端可經醯胺化以移除電荷，但該三重促效劑不特別以此為限。
具體而言，本發明之肽的N-末端或C-末端可具有胺基(-NH2)或羧基(-COOH)，但不以此為限。
根據本發明的肽可包含其C-末端可經醯胺化或可具有游離羧基(-COOH)的肽，或者其C-末端可不被修飾的肽，但不以此為限。
在一特定實施例中，該肽可在其C-末端經醯胺化，但不以此為限。
在一具體實施例中，該肽可係無糖基化者，但不以此為限。
本發明的肽可藉由固相合成法合成，亦可藉由重組法生產，或可商業化製備，但不以此為限。
進一步地，本發明之肽可以根據其長度，藉由所屬技術領域中習知的方法合成，例如藉由自動肽合成儀，且可藉由基因工程技術生產。
具體地，本發明之肽可藉由標準合成方法、重組表現系統或其他所屬技術領域已知的任何方法來製備。據此，根據本發明之肽可以藉由複數種方法合成，包括以下方法：
(a)藉由固相或液相方法以分步或片段組裝的方式合成肽，隨後單離與純化最終肽產物之方法；或
(b)在宿主細胞中表現編碼肽的核酸構建體，並從宿主細胞培養物回收表現產物之方法；或
(c)進行編碼肽的核酸構建體的體外無細胞表現，並從中回收表現產物之方法；或
藉由方法(a)、(b)和(c)的任何組合獲得肽片段、藉由連接該等肽片段而獲得肽，且接著回收肽之方法。
此等描述亦可應用於本發明的其他具體實施例或態樣(aspect)，但不以此為限。
此外，對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽可係長效接合物的形式，其中，將能夠延長體內半衰期的生物相容性材料連接至該對於升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽。在本發明中，生物相容性材料可與載體互換使用。本發明之醫藥組成物中包含的肽可係長效接合物形式。
在本發明中，相較於未連接載體的肽，該肽之接合物可表現出增加的功效持久性，且在本發明中，此種接合物被稱為「長效接合物」或「接合物」。
在本發明的一個具體實施例中，該長效接合物可具有其中作為生物相容性材料的免疫球蛋白Fc區連接至該對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽的形式。具體地，在該接合物中，免疫球蛋白Fc 區經由連接子共價連接至該對於升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽，但不特別限於此。
同時，該接合物可為非天然存在者。
於本發明的一個具體實施例中，該長效接合物可表示為以下化學式1，但不以此為限：
[化學式1]X-L-F
其中X係包含SEQ ID NO：1至102的任一胺基酸序列的肽；
L係包含乙二醇重複單元的連接子，
F係免疫球蛋白Fc區，及
-表示X與L之間以及L與F之間的共價鍵。
化學式1之長效接合物的X可為上述對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽(三重促效劑)，尤其為包含SEQ ID NOS：1至102之任一胺基酸序列的肽、基本上由、或由SEQ ID NOS：1至102之任一胺基酸序列組成的肽，但不以此為限。
化學式1的長效接合物可具有如下的形式，其中，包含SEQ ID NO：1至102之任一胺基酸序列的肽與免疫球蛋白Fc區經由連接子彼此連接，並且其中，該接合物與包含未連接至免疫球蛋白Fc區的SEQ ID NO：1至102之任一胺基酸序列的肽相比，可展現出增加的功效持久性。
本發明之接合物即使是接合物的形式，亦可對於升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體展現出顯著活性，從而展現預防或治療呼吸道感染疾病後遺症之效果。
具體地，本發明的接合物，相較其原生形式，可展現出0.01%或更高、0.1%或更高、0.2%或更高、0.5%或更高、0.7%或更高、1%或更 高、2%或更高、3%或更高，4%或更高、5%或更高、6%或更高、7%或更高、8%或更高、9%或更高、10%或更高、20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高、100%或更高之對升糖素受體、GLP-1受體及/或GIP受體的體外活性，但不以此為限。
在本發明的目的上，該肽或其接合物，相較其原生形式，可展現出0.1%或更高、0.2%或更高、0.5%或更高、0.7%或更高、1%或更高、2%或更高、3%或更高、4%或更高、5%或更高、10%或更高、20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高、100%或更高之對升糖素受體、GLP-1受體及/或GIP受體的活性，但不以此為限。
本發明的組成物可包含(i)對升糖素受體、GLP-1受體及GIP受體具活性的肽，或(ii)對升糖素受體、GLP-1受體與GIP受體具活性的肽之長效接合物。基於增加之體內耐久性，該長效接合物可在呼吸道感染疾病後遺症中展現出優異的預防或治療效果。
在化學式1的長效接合物中，作為包含SEQ ID NO：1至102之任一胺基酸序列的肽的X與免疫球蛋白Fc區間的鏈結可為物理或化學鍵結，亦可為非共價鍵或共價鍵，尤其可為共價鍵，但不以此為限。
此外，X可經由連接子(L)與F連接。更具體而言，X與L、L與F可經由共價鍵彼此連接。在這方面，該接合物係其中X、L與F分別經由共價鍵連接的接合物，如化學式1的順序。
F可為免疫球蛋白Fc區，更具體地，該免疫球蛋白Fc區可源自IgG，但不特別限於此。
在本發明的一個具體實施例中，F(免疫球蛋白Fc區)係由兩條多肽鏈組成的二聚體，其具有其中L的一端僅與兩條多肽鏈中的一條多肽鏈相連的結構，但不以此為限。
在本發明中，「免疫球蛋白Fc區(immunoglobulin Fc region)」係指包含重鏈恆定區2(CH2)及/或重鏈恆定區3(CH3)的區域，不包含免疫球蛋白的重鍊與輕鏈可變區。免疫球蛋白Fc區可係構成本發明接合物部分的組分。
在本文中，該Fc區不僅包含從木瓜蛋白酶消化免疫球蛋白獲得的原生序列，還包含其衍生物例如變體，其中，原生序列中的一或多個胺基酸殘基藉由缺失、插入、非保守或保守置換或其組合而發生轉化，從而異於其原生序列等。上述衍生物、取代物與變體為維持FcRn結合能力所必需者。在本發明中，F可為人類免疫球蛋白區域，但不以此為限。F(免疫球蛋白Fc區)具有如下之結構：其中，兩條多肽鏈經二硫鍵彼此連接，且該連接僅經由兩條鏈中的一條鏈的氮原子，但不以此為限。此經由氮原子的連接可藉由離胺酸的ε胺基或N-末端胺基的還原胺化而形成。
該還原胺化反應係指一種反應物的胺基(amine group)或胺基(amino group)與另一反應物的醛(即能參與還原胺化的官能基團)反應而生成胺，隨後藉由還原反應形成胺鍵。此係所屬領域中習知的有機合成反應。
於一個具體實施例中，F可經由其N-末端脯胺酸的氮原子連接，但不以此為限。
該免疫球蛋白Fc區可係構成本發明的化學式1之接合物之部分的組分，具體地，其可對應於化學式1中的F。
此種免疫球蛋白Fc區可包含重鏈恆定區中的鉸鏈區，但不以此為限。
在本發明中，免疫球蛋白Fc區可包含N-末端之特定鉸鏈序列。
在本文中，術語「鉸鏈序列(hinge sequence)」係指位於重鏈中並透過二硫鍵(二硫間鍵)形成該免疫球蛋白Fc區之二聚體的區域。
在本發明中，可藉由刪除具有以下胺基酸序列之鉸鏈序列中的一部分，將鉸鏈序列改變為僅具有一個半胱胺酸殘基，但不以此為限：
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：103)。
藉由刪除SEQ ID NO：103之鉸鏈序列中的位置8或位置11處之半胱胺酸殘基，該鉸鏈序列可僅包含一個半胱胺酸殘基。本發明的鉸鏈序列可僅包含一個半胱胺酸殘基並由3至12個胺基酸組成，但不以此為限。更具體地，本發明之鉸鏈序列可具有以下序列：
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：104)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Pro(SEQ ID NO：105)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(SEQ ID NO：106)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Pro(SEQ ID NO：107)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(SEQ ID NO：108)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO：109)、Glu-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO：110)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：111)、Glu-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：112)、Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：113)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：114)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：115)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：116)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO：117)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro (SEQ ID NO：118)、Glu-Ser-Lys-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：119)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：120)、Glu-Pro-Ser-Cys(SEQ ID NO：121)以及Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO：122)。
更具體地，該鉸鏈序列可包含SEQ ID NO：113(Pro-Ser-Cys-Pro)或SEQ ID NO：122(Ser-Cys-Pro)之胺基酸序列，但不以此為限。
在該鉸鏈序列存在下，本發明之免疫球蛋白Fc區可由兩個免疫球蛋白Fc鏈分子形成二聚體，且化學式1的接合物可具有其中連接子的一端連接至該二聚體免疫球蛋白Fc區的一條鏈，但不以此為限。
在本文中，術語「N-末端(N-terminus)」係指蛋白質或多肽的胺基末端，且可包含該胺基末端的最末端，或距最末端至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多的胺基酸。本發明之免疫球蛋白Fc區可包含位於N-末端的鉸鏈序列，但不以此為限。
此外，本發明之免疫球蛋白Fc區可係包含重鏈恆定區1(CH1)及/或輕鏈恆定區1(CL1)的一部分或全部之延伸Fc區，但不包含免疫球蛋白的重鍊與輕鏈可變區域，只要免疫球蛋白Fc相較其原生形式具有實質上等同或改進的效果。又，免疫球蛋白Fc區可係移除了對應於CH2及/或CH3的顯著長胺基酸序列的一部分區域。
例如，本發明的免疫球蛋白Fc區可係1)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域及CH4結構域，2)CH1結構域與CH2結構域，3)CH1結構域與CH3結構域，4)CH2結構域與CH3結構域，5)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域與CH4結構域中之一個、兩個或更多結構域與該免疫球蛋白鉸鏈區(或鉸鏈區一部分)間的組合，及6)重鏈恆定區與輕鏈恆定區的各結構域間的二聚體，但不以此為限。
在本發明中，免疫球蛋白Fc區可係由相同來源的結構域所組成的單鏈免疫球蛋白組成的二聚體或多聚體，但不以此為限。
此外，在一個具體實施例中，免疫球蛋白Fc區F係由兩條多肽鏈組成的二聚體，其中，該二聚體Fc區F與X可經由一個相同的包含乙二醇重複單元的連接子L彼此共價連接。在一個具體實施例中，X經由連接子L共價連接至該二聚Fc區F的兩條多肽鏈中的僅一條多肽鏈。在更具體的實施例中，僅有一個X分子經由L共價連接至一條多肽鏈，該與X相連的多肽鏈為該二聚Fc區F的兩條多肽鏈中的一條多肽鏈。在最具體的實施例中，F為同源二聚體。
在另一具體實施例中，該免疫球蛋白Fc區F係由兩條多肽鏈組成的二聚體，L的一端僅與兩條多肽鏈中的一條多肽鏈相連，但不以此為限。
在本發明的另一實施例中的長效接合物中，兩個分子X亦可以二聚體形式對稱地連結至一個Fc區。在此一方面，該免疫球蛋白Fc區與X可經由連接子(L)相連，但不限於上述示例。
此外，本發明之免疫球蛋白Fc區包含原生胺基酸序列及其序列衍生物。該胺基酸序列衍生物係指天然胺基酸序列中的一或多個胺基酸殘基由於缺失、插入、非保守或保守置換或其組合，而具有相異之序列。
舉例而言，已知對連接係屬重要的IgG Fc中的位置214至238、297至299、318至322、或327至331處的胺基酸殘基可用作適於變異的位點。
進一步地，多種類型的衍生物係屬可能，例如，能夠形成二硫鍵的位點被移除者，自原生Fc中移除幾個N-末端胺基酸者，於原生FcN-末端添加一個甲硫胺酸殘基者。此外，可移除補體結合位點，例如C1q結 合位點，或抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)位點，以除去效應子功能。製備該免疫球蛋白Fc區序列衍生物的技術係揭露於國際專利公開第WO 97/34631號與WO 96/32478號等。
不改變分子整體活性的蛋白質或肽中的胺基酸交換，係本領域之習知技術(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press,New York,1979)。最常見的交換發生在下列胺基酸殘基之間：Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu與Asp/Gly。在某些情況下，胺基酸可藉由磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法尼基化、乙醯化及醯胺化等進行修飾。
上述Fc衍生物可係與本發明的Fc區表現出同等生物學活性者，以及增加了Fc區對熱、pH等的結構穩定性者。
此外，該Fc區可從分離自人類或動物如牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、豚鼠等的原生類型獲取，或可係彼等之重組體或從經轉化的動物細胞或微生物獲得之衍生物。於此，從原生形式獲取的方法係自人類或動物有機體中分離完整的免疫球蛋白，隨之以蛋白醇處理的方法。當使用木瓜蛋白酶處理時，原生形式被消化成Fab與Fc，當使用胃蛋白酶處理時，其被裂解為pF'c與F(ab)2。Fc或pF'c可使用粒徑排阻層析法等分離。在更具體的實施例中，Fc區可係重組免疫球蛋白Fc區，其中人源Fc區係由微生物獲取。
此外，相較天然類型，免疫球蛋白Fc區可具有天然聚醣或增加或減少的聚醣，或為去糖基化的形式。免疫球蛋白Fc的聚醣的增加、減少或去除可藉由本領域常用的任意方法實現，諸如化學方法、酶方法與使用微生物的基因工程方法。於此一方面，藉由去除聚醣獲取之免疫球蛋白 Fc區顯示出與補體c1q的結合親和力顯著降低、及抗體依賴性細胞毒性或補體依賴性細胞毒性降低或喪失，因此不會在生物體中誘發不必要的免疫反應。基於此，鑑於本發明的目的，去糖基化或無糖基化免疫球蛋白Fc區可能更適合作為藥物載體。
在本文中，術語「去糖基化(deglycosylation)」係指使用酶自其移除聚醣的Fc區，而術語「無糖基化(aglycosylation)」係指在原核生物中產生的未糖基化的Fc區，於更具體實施例中，係大腸桿菌。
同時，免疫球蛋白Fc區可源自人類或動物，包括牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、豚鼠等，在更具體實施例中，其可源自人類。
此外，免疫球蛋白Fc區可係源自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或其組合或雜合體的Fc區。於一個更具體的實施例中，其可源自IgG或IgM，彼等係人類血液中最豐富的蛋白質；在一個甚至更具體的實施例中，其可源自IgG，已知它可延長配體結合蛋白的半衰期。於更加具體的實施例中，免疫球蛋白Fc區可為IgG4 Fc區，並且在甚至更具體的實施例中，免疫球蛋白Fc區可為源自人類IgG4的無糖基化Fc區，但不以此為限。
此外，在一個具體實施例中，免疫球蛋白Fc區為人類IgG4 Fc區，且可為同源二聚體的形式，其中，兩個單體經由半胱胺酸間的二硫鍵(鏈間形式)連接，其係位於各單體位置3處的胺基酸。於此一方面，該同源二聚體的各單體具有或可具有獨立的兩個內部二硫鍵(鏈內)，即位置35與95的半胱胺酸之間形成的二硫鍵，以及位置141與199的半胱胺酸之間形成的二硫鍵。各單體的胺基酸數目可為221個胺基酸，且形成同源二聚體的胺基酸可由總共442個胺基酸組成，但不以此為限。具體地，關於免疫球蛋白Fc片段，各自具有SEQ ID NO：123的胺基酸序列(由221個胺基酸組成)的兩個單體係經由各單體位置3處的半胱胺酸間的二硫鍵而 形成同源二聚體，且該同源二聚體之單體可各自獨立地在位置35與95處的半胱胺酸間形成鏈內二硫鍵，及在位置141與199處的半胱胺酸之間形成鏈內二硫鍵，但不以此為限。
化學式1的F可包含SEQ ID NO：123之胺基酸序列的單體，且F可為SEQ ID NO：123之胺基酸序列的單體之同源二聚體，但不以此為限。
舉例而言，免疫球蛋白Fc區可為包含SEQ ID NO：124之胺基酸序列(由442個胺基酸組成)的同源二聚體，但不以此為限。
在一個具體實施例中，免疫球蛋白Fc區和X可未經糖基化，但不以此為限。
同時，在本文中，與免疫球蛋白Fc區相關的術語「組合(combination)」係指編碼相同來源的單鏈免疫球蛋白Fc區的多肽與不同來源的單鏈多肽連接而形成二聚體或多聚體。換言之，二聚體或多聚體可由選自IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc與IgE的Fc區組成之群組的兩個或更多個區域加以製備。
在本文中，術語「雜合(hybrid)」係指對應於不同來源的兩個或更多個免疫球蛋白Fc區的序列存在於單鏈免疫球蛋白恆定區中。在本發明中，多種雜合形式係屬可能。換言之，該雜合結構域可由選自IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc與IgD Fc的CH1、CH2、CH3與CH4組成之群組的1至4個結構域構成，且可包含鉸鏈區。
同時，IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3與IgG4次分類，本發明可包含其組合或雜合體，具體地係IgG2與IgG4次分類，最具體地係IgG4的Fc片段，其很少具有效應子功能，例如補體依賴性細胞毒性(CDC)。
進一步地，與原生GLP-1、GIP、升糖素相比，或與未用F修飾的X相比，上述接合物可具有增加的功效持久性，且此種接合物可以不僅為上述形式，亦可為包封於生物可降解的奈米顆粒中的形式，但不以此為限。
同時，在化學式1中，L係非肽基連接子，例如，包含乙二醇重複單元的連接子。
如本文中所使用，術語「非肽基連接子(non-peptidyl linker)」包含其中兩個或更多重複單元互相接合的生物相容性聚合物。該等重複單元透過任意共價鍵而非肽鍵相互連接。該非肽基聚合物可係構成本發明接合物之部分的組分，且對應於化學式1中的L。
適用於本發明的非肽基連接子可不受限制地使用，只要它是體內對蛋白水解酶具有抗性的聚合物即可。在本發明中，非肽基連接子可與非肽基聚合物互換使用。
此外，本發明之與對應於F的多肽結合的非肽基連接子可係單一類型聚合物，亦可係不同類型聚合物之組合。
於一個具體實施例中，該接合物可係其中F與X經由非肽基連接子共價相連之接合物，該非肽基連接子於其兩端包含能夠與F結合的反應性基團，尤其是免疫球蛋白Fc區，以及X，特別是該三重促效劑。
具體地，在本發明中，非肽基連接子可在其末端包含反應性基團以透過與構成接合物之其他組分反應而形成接合物。當兩端具有反應性官能基團的非肽基連接子透過各自的反應性基團與化學式1的X與F結合而形成接合物時，該非肽基連接子或非肽基聚合物可視為非肽基聚合物連接子部分或非肽基連接子部分。
該非肽基連接子可係但不特別限於包含乙二醇重複單元的連接子，例如聚乙二醇連接子。本領域已知的其衍生物與本領域具通常知識者可容易地製備的衍生物亦涵蓋於本發明的範圍內。
如本文中所使用，「聚乙二醇連接子」包含結合有兩個或更多個乙二醇重複單元的生物相容性聚合物。該等重複單元並非經由肽鍵而是經由任意之共價鍵相互連接。該聚乙二醇連接子可係構成本發明接合物之部分的組分，且對應於化學式1中的L。
具體地，L(聚乙二醇連接子)可為包含乙二醇重複單元的連接子，例如聚乙二醇，但不以此為限。如本文中所使用，聚乙二醇(polyethylene glycol)為一術語，其包含所有乙二醇同元聚合物、PEG共聚物、或單甲基取代的PEG聚合物(mPEG)，但不特別限於此。本領域已知的其衍生物與本領域具通常知識者可容易地製備之衍生物亦涵蓋於本發明範圍內。
聚乙二醇連接子可包含乙二醇重複單元，同時在其末端包含在形成接合物之前用於製備接合物的官能基團。在根據本發明的長效接合物中，X與F可以經由官能基團相互連接，但不以此為限。在本發明中，非肽基連接子可包含兩個或三個或更多個官能基團，其中各個官能基團彼此相同或相異，但不以此為限。
具體地，該連接子可係由以下化學式2表示的聚乙二醇(PEG)，但不以此為限：
Figure 110138562-A0202-12-0037-2
其中，n=10至2400、n=10至480、或n=50至250，但不以此為限。
在該長效接合物中，PEG部分可包含-(CH2CH2O)n-結構及介於連接組分與-(CH2CH2O)n-之間的氧原子，但不以此為限。
在一個具體實施例中，乙二醇重複單元可由例如[OCH2CH2]n表示，其中，n的值為自然數，其依平均分子量而決定，如肽接合物中[OCH2CH2]n部位的平均分子量為大於0kDa至約100kDa，但不以此為限。在另一個實施例中，n的值係自然數，且依平均分子量而決定，以使得平均分子量，如肽接合物中[OCH2CH2]n部位的數目平均分子量可為約1kDa至約100kDa、約1kDa至約80kDa、約1kDa至約50kDa、約1kDa至約30kDa、約1kDa至約25kDa、約1kDa至約20kDa、約1kDa至約15kDa、約1kDa kDa至約13kDa、約1kDa至約11kDa、約1kDa至約10kDa、約1kDa至約8kDa、約1kDa至約5kDa、約1kDa至約3.4kDa、約3kDa至約30kDa、約3kDa至約27kDa、約3kDa至約25kDa、約3kDa至約22kDa、約3kDa至約20kDa、約3kDa至約18kDa、約3kDa至約16kDa，約3kDa至約15kDa，約3kDa至約13kDa，約3kDa至約11kDa，約3kDa至約10kDa，約3kDa至約8kDa，約3kDa至約5kDa，約3kDa至約3.4kDa、約8kDa至約30kDa、約8kDa至約27kDa、約8kDa至約25kDa、約8kDa至約22kDa、約8kDa至約20kDa、約8kDa kDa至約18kDa、約8kDa至約16kDa、約8kDa至約15kDa、約8kDa至約13kDa、約8kDa至約11kDa、約8kDa至約10kDa、約9kDa至約15kDa、約9kDa至約14kDa、約9kDa至約13kDa、約9kDa至約12kDa，約9kDa至約11kDa，約9.5kDa至約10.5kDa，或約10kD，但不以此為限。
此外，在一個特定實施例中，接合物可具有此結構：其中，肽(X)與免疫球蛋白Fc區(F)經由包含乙二醇重複單元的連接子彼此共價連接，但不以此為限。
此外，在一個特定實施例中，長效接合物可具有此結構：其中，本發明的肽(X)與免疫球蛋白Fc區(F)經由包含乙二醇重複單元的連接子(L)彼此共價連接，但不以此為限。
可用於本發明中的非肽基連接子可不受限地使用，只要其係包含乙二醇重複單元的聚合物，其在體內對蛋白水解酶具有抗性。該非肽基聚合物的分子量可在大於0kDa與約100kDa的範圍內，在約1kDa至約100kDa的範圍內，特別是在約1kDa到約20kDa的範圍內，或在約1kDa至約10kDa的範圍內，但不以此為限。進一步地，本發明之與對應F的多肽結合的非肽基連接子可為單一類型的聚合物，亦可為不同類型聚合物之組合。
具體而言，該非肽基連接子可在F與X不結合的狀態下，在其兩端具有反應性基團，且可經由該等反應性基團與F及X結合。
在一個具體實施例中，該連接子的兩端可結合免疫球蛋白Fc區的硫醇基、胺基或羥基，及肽(X)的硫醇基、胺基、疊氮基或羥基，但不以此為限。
具體地，該連接子可於其兩端分別包含能與免疫球蛋白Fc區與肽(X)結合的反應性基團，及能與半胱胺酸的硫醇基結合的特異性反應性基團；位於N-末端的胺基、離胺酸、精胺酸、麩醯胺酸及/或組胺酸；及/或免疫球蛋白Fc區C-末端的羥基；以及半胱胺酸的硫醇基團；離胺酸、精胺酸、麩醯胺酸及/或組胺酸的胺基；疊氮基離胺酸的疊氮基團；及/或肽(X)的羥基，但不以此為限。
更具體地，連接子的反應性基團可係選自醛基、順丁烯二醯亞胺與琥珀醯亞胺衍生物中的一種或多種，但不以此為限。
在上文中，醛基的示例可包含丙醛基或丁醛基，但不以此為限。
在上文中，琥珀醯亞胺衍生物之示例可包含戊酸琥珀醯亞胺酯、甲基丁酸琥珀醯亞胺酯、甲基丙酸琥珀醯亞胺酯、丁酸琥珀醯亞胺酯、丙酸琥珀醯亞胺酯、N-羥基琥珀醯亞胺、羥基琥珀醯亞胺、羧甲基琥珀醯亞胺、或碳酸琥珀醯亞胺酯，但不以此為限。
連接子可經由反應性基團與免疫球蛋白Fc區F與肽(三重促效劑)X連接，以轉化為連接子之部分。
此外，經由醛鍵還原胺化產生的最終產物比由醯胺鍵形成的鍵更穩定。醛反應性基團在低pH條件下選擇性地與N-末端反應，同時在高pH條件下，例如在pH 9.0下，與離胺酸殘基形成共價鍵。
此外，非肽基連接子兩端的反應性基團可係相同也可係相異，例如，可於兩端提供醛基，於一端可以提供順丁烯二醯亞胺基，於另一端可提供醛基、丙醛基或丁醛基。惟，反應性基團無特別限制，只要F、尤其是免疫球蛋白Fc區與X可連接至非肽基連接子的各個末端即可。
舉例而言，非肽基連接子可包含在一端的順丁烯二醯亞胺基團與在另一端的醛基、丙醛基或丁醛基作為反應性基團。
當使用在兩端具有羥基反應性基團的聚乙二醇作為非肽基聚合物時，根據本發明的長效蛋白質接合物可藉由已知的化學反應，將羥基活化為各種反應性基團來製備，或者使用市售的具有經修飾的反應性基團之聚乙二醇。
於一個具體實施例中，非肽基聚合物可連接至X的半胱胺酸殘基，更具體地，半胱胺酸的-SH基團，但不以此為限。
例如，非肽基聚合物可連接至對應X的肽中位置10處的半胱胺酸殘基、位置13的半胱胺酸殘基、位置15的半胱胺酸殘基、位置17位的半胱胺酸殘基、位置19的半胱胺酸殘基、位置21的半胱胺酸殘基，位置24的半胱胺酸殘基，位置28的半胱胺酸殘基，位置29的半胱胺酸殘基，位置30的半胱胺酸殘基，位置31的半胱胺酸殘基，位置40的半胱胺酸殘基，及位置41的半胱胺酸殘基，但不特別限於此。具體而言，非肽基聚合物的反應性基團可連接至半胱胺酸殘基的-SH基團，且上述彼等均應用於反應性基團。
具體而言，非肽基聚合物的反應性基團可連接至半胱胺酸殘基的-SH基團，且上述彼等均應用於反應性基團。
此外，在該接合物中，非肽基聚合物的反應性基團可連接至位於免疫球蛋白Fc區N-末端的-NH2，但此僅係一個示例。
當使用順丁烯二醯亞胺-PEG-醛時，順丁烯二醯亞胺基團可經由硫醚鍵與肽的-SH基團連接，而醛基團可經由還原烷基化與免疫球蛋白Fc區的-NH2基團連接，但不以此為限。此僅係一個示例。
藉此還原性烷基化，免疫球蛋白Fc區的N-末端胺基透過具有-CH2CH2CH2-結構的連接子官能基團與位於PEG一端的氧原子連接，形成-PEG-O-CH2CH2CH2NH-免疫球蛋白Fc之結構。透過硫醚鍵，可形成其中PEG的一端連接至肽的半胱胺酸中之硫原子結構。上述硫醚鍵可包含此結構：
Figure 110138562-A0202-12-0041-3
。
然而，本發明並不特別限於上述示例，其僅係一個示例。
此外，在該接合物中，連接子之反應性基團可與位於免疫球蛋白Fc區N-末端的-NH2連接，但此僅係一個示例。
進一步地，於該接合物中，根據本發明的肽可經由C-末端與具有反應性基團的連接子連接，但此僅係示例。
在本文中，術語「C-末端」係指肽的羧基末端，且就本發明的目的而言，其係指代能與連接子結合的位點。舉例而言，C-末端可包含以下之全部：C-端最末端的胺基酸殘基與鄰近C-末端的胺基酸殘基，具體可包含自最末端起第1個至第20個胺基酸殘基，但C-末端不以此為限。
更進一步，與未以F修飾的X相比，上述接合物可具有增加的功效持久性，且此類接合物不僅可係上述形式，亦可係其中該接合物包封於生物可降解的奈米粒子內之形式。
同時，關於上述三重促效劑及其長效接合物，國際專利公開第WO 2017/116204號與第WO 2017/116205號揭示之內容，係藉由引用其整體併入本文。
除非另有說明，申請專利範圍中關於根據本發明的「肽」或「接合物」之詳細描述或技術，其中的肽係與生物相容性材料共價連接，不僅可應用於肽或接合物，復可係肽或接合物之鹽類(例如肽的藥學可接受之鹽類)或其溶劑合物之形式。因此，儘管在說明書中僅描述了「肽」或「接合物」，但其描述亦可應用於其特定鹽類、特定溶劑合物及特定鹽類的溶劑合物。該鹽類可係例如藥學可接受之鹽類的形式。鹽之種類無特別限制。惟，鹽類在個體如哺乳動物中可為安全及有效的形式，但不以此為限。
鹽之種類無特別限制。惟，鹽類在個體如哺乳動物中可為安全及有效的形式，但不以此為限。
術語「藥學可接受的(pharmaceutically acceptable)」係指在醫藥決策的範圍內，可有效用於預期之用途而不會引起過度的毒性、刺激、過敏反應等之物質。
如本文所用，術語「藥學可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」係指衍生自藥學上可接受的無機酸、有機酸或鹼之鹽類。合適的酸的實例可包含鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、2-萘磺酸、苯磺酸等。衍生自合適鹼之鹽類的示例可包含鹼金屬如鈉、鉀等，鹼土金屬如鎂等，銨等。
此外，在本文中，術語「溶劑合物(solvate)」係指根據本發明的肽或其鹽類與溶劑分子的複合物。
根據本發明的組成物可包含肽(三重促效劑)或其接合物，尤其是醫藥有效量之肽或其接合物。進一步地，該組成物尚可包含藥學可接受的載體。本發明的組成物可具有預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的用途。
在本文中，術語「預防(prevention)」係指旨在藉由投予該肽(例如，該肽本身或藉由將生物相容性材料與其連接而形成之長效接合物)或包含它們的組成物，以抑制或延遲呼吸道感染性疾病後遺症的所有作用。在本發明中，呼吸道感染性疾病後遺症的預防可指獨立於感染源的抑制，預先抑制或延遲受感染之個體於感染後可能發生的異常身體反應(例如，器官功能障礙或損傷等)，但不以此為限。
如本文所用，術語「治療(treatment)」係指藉由投予該肽(例如該肽本身，或藉由將生物相容性材料與其連接而形成的長效接合物)或包含它們的組成物，來緩解或有益地改變呼吸道感染性疾病後遺症症狀的所 有作用。在本發明中，呼吸道感染性疾病後遺症的治療可指獨立於感染源的抑制，受感染個體於感染後可能發生的異常身體反應(例如，器官功能障礙或損傷等)好轉或經有利地轉變，但不以此為限。
具體而言，根據本發明的肽、長效接合物或包含它們的組成物可改善過度發炎與纖維化，從而預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症，但不以此為限。
在本發明中，呼吸道感染性疾病後遺症的預防或治療可於呼吸道感染性疾病完全康復之前及/或之後進行。
在本文中，「給藥」係指藉由任意適當之方法，將預定的物質(例如，三重促效劑或其長效接合物)引入患者體內，組成物的給藥途徑可係但不特別限於能將組成物遞送至活體中的目標部位的任何常用之途徑，例如腹膜內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、皮內給藥、口服給藥、局部給藥、鼻內給藥、肺內給藥、或直腸內給藥。
使用對本發明的升糖素、GLP-1與GIP受體皆具活性的三重促效劑或其長效接合物具有很大的優勢，由於其血液半衰期的顯著增加及體內療效的持久性，其可藉由減少原本需要每天給藥之慢性患者的給藥頻率，來改善患者的生活品質。
本發明的醫藥組成物尚可包含藥學可接受的載體或稀釋劑。此類藥學可接受的載體或稀釋劑可係非天然存在的。
在本文中，術語「藥學可接受的」係是指足以表現出治療效果而不引起副作用的量，且可由本領域中具通常知識者，基於醫學領域中之習知因素輕易地確定，該等因素例如疾病種類、患者年齡、體重、健康狀況、性別、對藥物的敏感性、給藥途徑、給藥方法、給藥頻率、療程長短、聯合或合併用藥。
包含本發明之肽的醫藥組成物可包含藥學可接受的賦形劑。儘管賦形劑沒有特別限制，但黏合劑、潤滑劑、崩解劑、增溶劑、分散劑、穩定劑、助懸劑、著色劑與調味劑可用於口服給藥；緩衝劑、防腐劑、鎮痛劑、增溶劑、等滲劑和穩定劑可組合用於注射製劑中；局部給藥之製劑中可使用基質、賦形劑、潤滑劑、防腐劑等。
本發明的組成物可與上述藥學可接受的賦形劑組合製成各種形式。舉例而言，對於口服給藥而言，可將組成物配製為片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、薄片等。對於注射製劑，可將組成物配製為單劑量安瓿或多劑量形式。該組成物尚可配製為溶液、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋製劑等。
同時，適用於製劑之載體、賦形劑與稀釋劑的示例可包含：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂或礦物油。此外，該組成物尚可包含填充劑、抗凝劑、潤滑劑、保濕劑、調味劑、防腐劑等。
另外，本發明的醫藥組成物可具有選自片劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑、內服劑、乳劑、糖漿劑、滅菌水溶液、非水溶劑、冷凍乾燥製劑與栓劑中的任一種劑型。
此外，根據本領域中常用的方法，該組成物可配製為適於投予至患者體內的單位劑型，尤其是適於蛋白質藥物給藥的形式，並經由口服給藥途徑，或以本領域習知的腸胃外給藥途徑給藥，諸如皮內、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘內、心室內、肺內、經皮、皮下、腹膜內、鼻內、腸內、局部、舌下、陰道或直腸途徑等，但不以此為限。
此外，該接合物可與允許作為藥物之各種載體組合使用，例如食鹽水溶液或有機溶劑。作為藥物，可使用葡萄糖、蔗糖或葡聚醣等碳水化合物、抗壞血酸或穀胱甘肽等抗氧化劑、螯合劑、低分子量蛋白質或其他安定劑來提高穩定性或吸收性。
本發明的另一態樣，提供了一種預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症之方法，該方法包括向個體投予醫藥組成物的步驟，該醫藥組成物包含藥學有效量之肽，該肽包含SEQ ID NOS：1至102之任一胺基酸序列或其長效接合物。
本發明的醫藥組成物的給藥劑量與給藥頻率，可根據作為活性成分的藥物種類以及所治療的疾病、給藥途徑、患者年齡、性別、體重以及疾病嚴重程度等各種相關因素來決定。具體而言，本發明的組成物可包含藥學有效量的三重促效劑或包含它們的長效接合物，但不以此為限。
包括醫藥有效量的肽或長效接合物係指因該三重促效劑或長效接合物可獲得的所欲藥理活性(例如，預防、改善或治療呼吸道感染後遺症)之程度，亦可指藥學可接受的量，該量在待給藥之個體中不引起、或不引起顯著之毒性或副作用，但不以此為限。該醫藥有效量可考慮給藥頻率、患者、製劑等來決定。
本發明的長效接合物可以每公斤約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.10mg、0.11mg、0.12mg、0.13mg、0.14mg、0.15mg或更高的量給藥，但不以此為限。
本發明的醫藥組成物可包含但不特別限於0.01%至99%重量/體積的組分(活性成分)。
本發明的組成物之總有效劑量可單次向患者給藥，或可根據分次治療方案分成多次長期給予。在本發明的醫藥組成物中，活性成分的含量可根據疾病的嚴重程度而變更。具體地，根據本發明的肽或其長效接合物的較佳總日劑量可為每1kg患者體重約0.0001mg至500mg。惟，除了醫藥組成物的給藥途徑與治療頻率外，該肽或其接合物之有效劑量係慮及多種因素來決定，包括患者之年齡、體重、健康狀況、性別、疾病嚴重程度、飲食與排除速率。在這方面，本領域具通常知識者可容易地決定適用於本發明之醫藥組成物的特定用途的有效劑量。本發明之醫藥組成物只要能展現本發明的效果，其製劑、給藥途徑與方式沒有特別限定。
本發明的醫藥組成物具有優異的體內持久性與效力，且可顯著減少本發明之醫藥製劑的給藥次數與頻率。
例如，本發明的醫藥組成物可以每週一次、每2週一次、每4週一次或每月一次給藥，但不以此為限。
實現本發明的又一態樣，提供預防或治療呼吸道感染性疾病後遺症的方法，該方法包括對有其需要的個人投予三重促效劑(肽)及/或三重促效劑的長效接合物或其組成物的步驟。
該三重促效劑及/或三重促效劑的長效接合物、或包含它們的組成物、呼吸道感染性疾病後遺症、預防及治療與上述相同。
在本發明中，個體係指疑似患有呼吸道感染性疾病後遺症之個體，該疑似患有呼吸道感染性疾病後遺症之個體係指人類、大鼠、家畜等哺乳動物，其係患有呼吸道感染性病、或即便於呼吸道感染性病完全康復後仍患有或有出現身體狀況異常之風險，但亦可包含任何可使用根據本發明的三重促效劑及/或接合物或包含其的組成物進行治療之個體而無任何限制。此外，藉由投予根據本發明的三重促效劑及/或其長效接合物或包 含它們的組成物，可抑制細胞因子分泌及/或表現以抑制過度免疫反應(細胞因子風暴)並改善肺炎與纖維化。因此，個體可係患有細胞因子風暴、敗血症或器官衰竭的個體，尤其是呼吸道感染後患有肺炎和肺纖維化的個體，但不以此為限。
如本文所用，術語「給藥」係透過任意適當方法將預定物質引入患者體內，且組成物的給藥途徑可係但不特別限於能夠遞送藥物的任意常用途徑。舉例而言，腹膜內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、皮內給藥、口服給藥、局部給藥、鼻內給藥、肺內給藥或直腸內給藥。
本發明的方法可以包括投予醫藥有效量的醫藥組成物，該醫藥組成物包括三重促效劑或其長效接合物。合適的每日總劑量可由醫師在正確的醫療決策範圍內決定，可單次給藥或分多次給藥。然而，就本發明的目的而言，較佳的是，針對特定患者的特定治療有效量將取決於各種因素，包括欲達成的反應類型與程度、特定組成物、某些情況下包括是否有合併使用其他藥物、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、給藥時間、給藥途徑與組成物的排除速率、治療持續時間、與特定組成物合併使用或同時使用的藥物，以及醫學領域習知的類似因素。
本發明的醫藥組成物可以但不限於每週一次、每2週一次、每4週一次或每月一次給藥，但不以此為限。
實現本發明的又一態樣，提供包含該三重促效劑與其長效接合物在製備呼吸道感染性疾病後遺症的預防或治療劑中的用途。就本發明的目的而言，該三重促效劑、其長效接合物或包含它們的組成物可具有抑制細胞因子風暴的作用，但不以此為限。
該三重促效劑及/或其接合物、或包含它們的組成物；呼吸道感染性疾病後遺症、預防與治療與上述相同。
實現本發明的又一態樣，提供三重促效劑、或其長效接合物、或包含它們的組成物，在預防或治療呼吸道感染疾病後遺症中的用途。就本發明的目的而言，該三重促效劑、其長效接合物、或包含它們的組成物，可具有抑制細胞因子風暴之作用，但不以此為限。
三重促效劑及/或其接合物、或包含它們的組成物、呼吸道感染性疾病後遺症、預防與治療，與上述相同。
[發明模式]
下文中，將參考以下實施例更詳細闡述本發明。然而，該等實施例僅用於說明之目的，本發明範圍不受該等實施例限制。
實施例1：三重促效劑的製備
製備對GLP-1、GIP與升糖素受體均具活性的三重促效劑，其序列示於下表1中。
Figure 110138562-A0202-12-0050-4
Figure 110138562-A0202-12-0051-5
Figure 110138562-A0202-12-0052-6
Figure 110138562-A0202-12-0053-7
Figure 110138562-A0202-12-0054-8
Figure 110138562-A0202-12-0055-9
Figure 110138562-A0202-12-0056-11
Figure 110138562-A0202-12-0057-12
Figure 110138562-A0202-12-0058-13
在表1中記載的序列中，X代表的胺基酸表示非原生胺基酸Aib(2-胺基異丁酸)，下劃線表示帶有下劃線的胺基酸彼此形成環。在表1中，CA代表4-咪唑乙醯基。根據需要，三重促效劑肽係用作C-末端醯胺化三重促效劑。
實施例2：三重促效劑長效接合物之製備
為使實施例1的每個三重促效劑的半胱氨酸殘基(SEQ ID NO：21、22、42、43、50、77及96)聚乙二醇化成在兩端分別具有順丁烯二醯亞胺基團與醛基的10kDa PEG(即順丁烯二醯亞胺-PEG-醛(10kDa, NOF,Japan))成，每一三重促效劑與順丁烯二醯亞胺-PEG-醛在低溫下以蛋白質濃度為1mg/mL至5mg/mL及1：1至3的摩爾比，反應0.5至3小時。在此例中，反應在包含其中添加了20%至60%異丙醇的50mM Tris緩衝液(pH 7.5)的環境中進行。反應終止後，將反應溶液施加於SP sepharose HP(GE Healthcare,USA)，以純化在半胱胺酸上單聚乙二醇化的各三重促效劑。
接著，經純化的單聚乙二醇化三重促效劑與免疫球蛋白Fc(SEQ ID NO：123的同源二聚體)以1：1至5的摩爾比，蛋白質濃度為10mg/mL至50mg/mL，在4℃至8℃下反應12至18小時。反應在其中包含10mM至50mM氰基硼氫化鈉(作為還原劑添加到100mM磷酸鉀緩衝液(pH 6.0)和10%至30%異丙醇中)的環境中進行。反應終止後，藉由施於丁基瓊脂糖凝膠FF純化管柱(GE Healthcare，USA)與Source ISO純化管柱(GE Healthcare，USA)，以從反應溶液中純化包含三重促效劑與免疫球蛋白Fc的接合物。該經純化的長效接合物具有分子內以1：1：1摩爾比共價連接三重促效劑肽、聚乙二醇(PEG)連接子與Fc二聚體的結構，其中PEG連接子僅與Fc二聚體的兩條多肽鏈中的一條鏈連接。
同時，對於免疫球蛋白Fc，各具有SEQ ID NO：123之胺基酸序列(由221個胺基酸組成)的兩個單體係經由各單體的位置3處之半胱胺酸胺基酸間的二硫鍵形成同源二聚體，其中，該同源二聚體的單體各自獨立地在位置35與95的半胱胺酸間形成內二硫鍵(intra-disulfide bond)，以及在位置141與199處的半胱胺酸間形成內二硫鍵(intra-disulfide bond)。
製備後，藉由反相層析法、粒徑排阻層析法與離子交換層析法分析，純度為95%或更高。
在此，三重促效劑(由SEQ ID NO：21的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備的接合物命名為「包含SEQ ID NO：21與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：21長效接合物」，其可彼此互換使用。
三重促效劑(由SEQ ID NO：22的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備的接合物命名為「包含SEQ ID NO：22與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：22長效接合物」，其可彼此互換使用。
三重促效劑(由SEQ ID NO：42的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備之接合物命名為「包含SEQ ID NO：42與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：42長效接合物」，其可彼此互換使用。
三重促效劑(由SEQ ID NO：43的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備之接合物命名為「包含SEQ ID NO：43與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：43長效接合物」，其可彼此互換使用。
三重促效劑(由SEQ ID NO：50的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備之接合物命名為「包含SEQ ID NO：50與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：50長效接合物」，其可彼此互換使用。
三重促效劑(由SEQ ID NO：77的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備之接合物命名為「包含SEQ ID NO：77與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：77長效接合物」，其可彼此互換使用。
三重促效劑(由SEQ ID NO：96的三重促效劑之C-末端醯胺化而製備)經PEG連接子與免疫球蛋白Fc連接而製備之接合物命名為「包含SEQ ID NO：96與免疫球蛋白Fc之接合物」或「SEQ ID NO：96長效接合物」，其可彼此互換使用。
實驗例1：三重促效劑及其長效接合物的體外活性測定
為測量實施例1和2中製備的三重促效劑及其長效接合物的活性，使用各自轉化有GLP-1受體、升糖素(GCG)受體與GIP受體的細胞株來測量體外細胞活性。
該細胞株係轉化中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)而分別表現人類GLP-1受體、人類GCG受體與人類GIP受體之基因，適用於量測GLP-1、GCG與GIP的活性。是以，使用各經轉化的細胞株分別測量其個別活性。
為測量實施例1與2中製備的三重促效劑及其長效接合物的GLP-1活性，將人類GLP-1從50nM至0.000048nM進行4倍連續稀釋；將實施例1與2中製備的三重促效劑與其長效接合物從400nM至0.00038nM進行4倍連續稀釋。從表現人類GLP-1受體的培養的CHO細胞中除去培養液，分別向細胞中添加5μL的各連續稀釋物。隨後，加入5μL含有cAMP抗體的緩衝液，在室溫下培養15分鐘。然後，向其中加入10μL含有細胞裂解緩衝液的檢測混合物以裂解細胞，並在室溫下反應90分鐘。反應終止後，將細胞裂解物施於LANCE cAMP試劑盒(PerkinElmer，USA)，經由累計的cAMP計算EC50值，並將這些值相互比較。與人類GLP-1相比的相對效價顯示於下表2和3中。
為量測實施例1與2中製備的三重促效劑及其長效接合物的GCG活性，將人類GCG從50nM至0.000048nM進行4倍連續稀釋；將 在實施例1與2中製備的三重促效劑與其長效接合物進行從400nM至0.00038nM的4倍連續稀釋。從表現人類GCG受體的培養的CHO細胞中除去培養液，分別向細胞中添加5μL的各連續稀釋物。隨後，加入5μL含有cAMP抗體的緩衝液，在室溫下培養15分鐘。然後，向其中加入10μL含有細胞裂解緩衝液的檢測混合物以裂解細胞，並在室溫下反應90分鐘。反應終止後，將細胞裂解物施於LANCE cAMP試劑盒(PerkinElmer，USA)，經由累計的cAMP計算EC50值，並將這些值相互比較。與人類GCG相比的相對效價顯示於下表2與3中。
為量測實施例1與2中製備的三重促效劑及其長效接合物的GIP活性，將人類GIP進行4倍連續稀釋，從50nM至0.000048nM；將在實施例1與2中製備的三重促效劑及其長接接合物進行從400nM至0.00038nM之4倍連續稀釋。從表現人類GIP受體的培養的CHO細胞中除去培養液，分別向細胞中添加5μL的各連續稀釋物。隨後，加入5μL含有cAMP抗體的緩衝液，在室溫下培養15分鐘。向其中加入10μL含有細胞裂解緩衝液的檢測混合物以裂解細胞，並在室溫下反應90分鐘。反應終止後，將細胞裂解物施於LANCE cAMP試劑盒(PerkinElmer，USA)，經由累計的cAMP計算EC50值，並將這些值相互比較。與人類GIP相比的相對效價顯示於下表2與3中。
Figure 110138562-A0202-12-0063-15
Figure 110138562-A0202-12-0064-16
Figure 110138562-A0202-12-0065-17
Figure 110138562-A0202-12-0066-18
Figure 110138562-A0202-12-0067-19
Figure 110138562-A0202-12-0068-20
如上所述製備的新型三重促效劑長效接合物具有能夠活化GLP-1受體、GIP受體與升糖素受體三者的三重促效劑功能，因此可作為呼吸道感染性疾病後遺症之治療劑的物質。
實驗例2：改善SARS-CoV-2感染引起的細胞因子風暴所致的急性肺部發炎之效果
為檢驗上述實施例製備的SEQ ID NO：42長效接合物對於改善SARS-CoV-2感染引起的肺部發炎之功效，採用倉鼠模型(SYRIAN HAMSTER,RjHAN：aura,Central Lab Animal)，其中，急性肺部發炎係由SARS-CoV-2感染所誘發。
首先，將繼代培養的SARS-CoV-2製備為103TCID50/mL(PBS)，將120μL之相應病毒溶液滴入倉鼠鼻腔，藉吸入誘發病毒感染。 將感染SARS-CoV-2的倉鼠模型分為賦形劑對照及以SEQ ID NO：42長效接合物處理的組別，每2天重複給藥。
第一次測試中，在重複給藥兩次後對每隻倉鼠的肺組織進行屍檢，並透過定量PCR評估促發炎細胞因子IL-1β、TNF-α與IFN-γ的表現量。
結果證實，與賦形劑對照組相比，當投予SEQ ID NO：42長效接合物時，肺組織中促發炎細胞因子的表現量降低(圖1A，
Figure 110138562-A0202-12-0069-162
p<0.01 vs.SARS-CoV-2，未配對t檢定)。
在第二次試驗中，將賦形劑或SEQ ID NO：42長效接合物重複投予經SARS-CoV-2感染的倉鼠模型4次，取其肺組織觀察組織發炎程度，透過H&E染色進行評估。使用未投予SEQ ID NO：42長效接合物的SARS-CoV-2感染組作為陰性對照。
結果顯示，類似於圖1A所示的結果，證實與賦形劑對照組相比，當投予SEQ ID NO：42長效接合物時，觀察到肺部發炎評分顯著降低(圖1B，
Figure 110138562-A0202-12-0069-163
p<0.001 vs.SARS-CoV-2，未配對t檢定)。
以上結果表明，SEQ ID NO：42長效接合物可降低參與體內發炎反應的細胞因子，從而改善發炎，此表明本發明的長效接合物可抑制細胞因子風暴，且能抑制過度免疫反應，從而有效改善與控制已知為COVID-19後遺症的急性肺部發炎。
實驗例3：改善細胞因子風暴引起的肺纖維化之效果
使用LPS(脂多醣)倉鼠模型進行實驗，以檢查SEQ ID NO：42長效接合物對於改善肺纖維化之功效，其中，肺纖維化係由過度急性肺部發炎所誘發。
首先，在第0天→第1天→第3天，藉由氣管內→腹膜內→氣管內注射，將100μg至200μg LPS注射到倉鼠體內。將注射了LPS的倉鼠分為賦形劑對照組與施用SEQ ID NO：42長效接合物之組，並以2天的間隔重複給藥。重複給藥6次後第11天，對每隻倉鼠的肺組織進行屍檢，透過Masson-trichrome(MT)染色評估組織纖維化程度。使用未投予SEQ ID NO：42長效接合物的LPS注射組作為陰性對照組。結果證實，與賦形劑對照組相比，當投予SEQ ID NO：42長效接合物時，肺組織中的纖維化面積顯著減少(圖2，
Figure 110138562-A0202-12-0070-160
~
Figure 110138562-A0202-12-0070-161
p<0.05~0.01 vs.LPS，未配對t檢定)。
該結果證實了SEQ ID NO：42長效接合物可抑制肺纖維化。
綜合實施例的實驗結果，證實本發明的長效接合物，以長效接合物SEQ ID NO：42為代表，能改善SARS-CoV-2感染所致之過度肺部發炎反應，從而甚至能有效改善作為COVID-19代表性後遺症的肺纖維化係。
基於以上描述，本領域具通常知識者將理解，本揭露可以不同的具體形式實施而不變更其技術精神或本質。應理解，上述實施例在所有態樣均屬於示例性而非限制性的。本揭露範圍由所附申請專利範圍而非由先前之描述來定義；因此，落入所附申請專利求範圍內之所有變更與修改或其等價者，係受本申請專利範圍所涵蓋。
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<213> 人工序列
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Figure 110138562-A0202-12-0071-21
<210> 2
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<223> 三重促效劑
<220>
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<400> 2
Figure 110138562-A0202-12-0071-22
Figure 110138562-A0202-12-0072-23
<210> 3
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<223> 三重促效劑
<220>
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Figure 110138562-A0202-12-0072-24
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 4
Figure 110138562-A0202-12-0072-25
<210> 5
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<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0073-26
<210> 6
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<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 6
Figure 110138562-A0202-12-0073-27
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Figure 110138562-A0202-12-0074-28
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<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0074-29
<210> 9
<211> 30
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<220>
<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 9
Figure 110138562-A0202-12-0074-30
<210> 10
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Figure 110138562-A0202-12-0075-31
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Figure 110138562-A0202-12-0075-32
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<223> 三重促效劑
<220>
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<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
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Figure 110138562-A0202-12-0076-33
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<211> 41
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Figure 110138562-A0202-12-0076-34
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<223> 三重促效劑
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Figure 110138562-A0202-12-0077-35
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Figure 110138562-A0202-12-0078-37
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Figure 110138562-A0202-12-0078-38
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Figure 110138562-A0202-12-0078-39
Figure 110138562-A0202-12-0079-40
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Figure 110138562-A0202-12-0079-41
<210> 20
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<223> 三重促效劑
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<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<400> 20
Figure 110138562-A0202-12-0079-42
Figure 110138562-A0202-12-0080-43
<210> 21
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 21
Figure 110138562-A0202-12-0080-44
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 22
Figure 110138562-A0202-12-0081-45
<210> 23
<211> 41
<212> PRT
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<223> 三重促效劑
<220>
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<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 23
Figure 110138562-A0202-12-0081-46
<210> 24
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<212> PRT
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<223> 三重促效劑
<220>
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 24
Figure 110138562-A0202-12-0082-47
<210> 25
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<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<400> 25
Figure 110138562-A0202-12-0082-48
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 26
Figure 110138562-A0202-12-0083-49
<210> 27
<211> 40
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<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 27
Figure 110138562-A0202-12-0083-50
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<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 28
Figure 110138562-A0202-12-0083-51
Figure 110138562-A0202-12-0084-52
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 29
Figure 110138562-A0202-12-0084-53
<210> 30
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 30
Figure 110138562-A0202-12-0085-54
<210> 31
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 31
Figure 110138562-A0202-12-0085-55
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<211> 39
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 32
Figure 110138562-A0202-12-0086-56
<210> 33
<211> 31
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
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Figure 110138562-A0202-12-0086-57
<210> 34
<211> 31
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 34
Figure 110138562-A0202-12-0087-58
<210> 35
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 35
Figure 110138562-A0202-12-0087-59
<210> 36
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<212> PRT
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<223> 三重促效劑
<220>
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
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Figure 110138562-A0202-12-0088-60
<210> 37
<211> 40
<212> PRT
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 37
Figure 110138562-A0202-12-0088-61
<210> 38
<211> 40
<212> PRT
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<400> 38
Figure 110138562-A0202-12-0089-62
<210> 39
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 39
Figure 110138562-A0202-12-0089-63
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
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<220>
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Figure 110138562-A0202-12-0090-64
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 41
Figure 110138562-A0202-12-0090-65
<210> 42
<211> 40
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 42
Figure 110138562-A0202-12-0091-66
<210> 43
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
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Figure 110138562-A0202-12-0091-67
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 44
Figure 110138562-A0202-12-0092-68
<210> 45
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<400> 45
Figure 110138562-A0202-12-0092-69
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 46
Figure 110138562-A0202-12-0092-70
Figure 110138562-A0202-12-0093-71
<210> 47
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 47
Figure 110138562-A0202-12-0093-72
<210> 48
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 48
Figure 110138562-A0202-12-0093-73
<210> 49
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 49
Figure 110138562-A0202-12-0094-74
<210> 50
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 50
Figure 110138562-A0202-12-0094-75
<210> 51
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 51
Figure 110138562-A0202-12-0095-76
<210> 52
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 52
Figure 110138562-A0202-12-0095-77
<210> 53
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0096-78
<210> 54
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 54
Figure 110138562-A0202-12-0096-79
<210> 55
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0097-80
<210> 56
<211> 30
<212> PRT
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<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0097-81
<210> 57
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<212> PRT
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Figure 110138562-A0202-12-0098-82
<210> 58
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 58
Figure 110138562-A0202-12-0098-83
<210> 59
<211> 30
<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0099-84
<210> 60
<211> 30
<212> PRT
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Figure 110138562-A0202-12-0100-85
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
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Figure 110138562-A0202-12-0100-86
<210> 62
<211> 39
<212> PRT
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Figure 110138562-A0202-12-0101-87
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<211> 39
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<400> 63
Figure 110138562-A0202-12-0101-88
<210> 64
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 64
Figure 110138562-A0202-12-0102-89
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
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<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
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Figure 110138562-A0202-12-0102-90
Figure 110138562-A0202-12-0103-91
<210> 66
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0103-92
<210> 67
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0104-93
<210> 68
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0104-94
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<212> PRT
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<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0105-95
<210> 70
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0105-96
<210> 71
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0106-97
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0106-98
Figure 110138562-A0202-12-0107-99
<210> 73
<211> 39
<212> PRT
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Figure 110138562-A0202-12-0107-100
<210> 74
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110138562-A0202-12-0108-101
<210> 75
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0108-102
<210> 76
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 三重促效劑
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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Figure 110138562-A0202-12-0109-104
Figure 110138562-A0202-12-0110-105
<210> 78
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 78
Figure 110138562-A0202-12-0110-106
<210> 79
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 79
Figure 110138562-A0202-12-0111-107
<210> 80
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 80
Figure 110138562-A0202-12-0111-108
<210> 81
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 81
Figure 110138562-A0202-12-0112-109
<210> 82
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 82
Figure 110138562-A0202-12-0112-110
<210> 83
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 83
Figure 110138562-A0202-12-0113-111
<210> 84
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 84
Figure 110138562-A0202-12-0114-112
<210> 85
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 85
Figure 110138562-A0202-12-0114-113
<210> 86
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 86
Figure 110138562-A0202-12-0115-114
<210> 87
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 87
Figure 110138562-A0202-12-0115-115
<210> 88
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 88
Figure 110138562-A0202-12-0116-116
<210> 89
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 89
Figure 110138562-A0202-12-0117-117
<210> 90
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 90
Figure 110138562-A0202-12-0117-118
<210> 91
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 91
Figure 110138562-A0202-12-0118-119
<210> 92
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 92
Figure 110138562-A0202-12-0119-120
<210> 93
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 93
Figure 110138562-A0202-12-0119-121
<210> 94
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 94
Figure 110138562-A0202-12-0120-122
<210> 95
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 95
Figure 110138562-A0202-12-0120-123
Figure 110138562-A0202-12-0121-124
<210> 96
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 96
Figure 110138562-A0202-12-0121-125
<210> 97
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 97
Figure 110138562-A0202-12-0122-126
<210> 98
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 98
Figure 110138562-A0202-12-0122-127
<210> 99
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 99
Figure 110138562-A0202-12-0123-128
<210> 100
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 100
Figure 110138562-A0202-12-0123-129
<210> 101
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 101
Figure 110138562-A0202-12-0124-130
<210> 102
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20的胺基酸形成環
<400> 102
Figure 110138562-A0202-12-0124-131
Figure 110138562-A0202-12-0125-132
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 103
Figure 110138562-A0202-12-0125-133
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 104
Figure 110138562-A0202-12-0125-134
<210> 105
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 105
Figure 110138562-A0202-12-0125-135
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 106
Figure 110138562-A0202-12-0125-136
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 107
Figure 110138562-A0202-12-0126-137
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 108
Figure 110138562-A0202-12-0126-138
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 109
Figure 110138562-A0202-12-0126-139
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 110
Figure 110138562-A0202-12-0126-140
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 111
Figure 110138562-A0202-12-0127-141
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 112
Figure 110138562-A0202-12-0127-142
<210> 113
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 113
Figure 110138562-A0202-12-0127-143
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 114
Figure 110138562-A0202-12-0127-144
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 115
Figure 110138562-A0202-12-0128-145
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 116
Figure 110138562-A0202-12-0128-146
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 117
Figure 110138562-A0202-12-0128-147
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 118
Figure 110138562-A0202-12-0128-148
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 119
Figure 110138562-A0202-12-0129-149
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 120
Figure 110138562-A0202-12-0129-150
<210> 121
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 121
Figure 110138562-A0202-12-0129-151
<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鉸鏈區變體
<400> 122
Figure 110138562-A0202-12-0129-152
<210> 123
<211> 221
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 123
Figure 110138562-A0202-12-0130-153
<210> 124
<211> 442
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(442)
<223> 位置1至442的胺基酸形成人類免疫球蛋白G4 Fc 片段(同源二聚體)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(221)
<223> 位置1至221的胺基酸形成一單體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (222)..(442)
<223> 位置222至442的胺基酸形成一單體
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(224)
<223> 位置3及224的胺基酸形成二硫間鍵
<220>
<221> DISULFID
<222> (35)..(95)
<223> 位置35及95的胺基酸形成鏈內二硫鍵
<220>
<221> DISULFID
<222> (141)..(199)
<223> 位置141及199的胺基酸形成鏈內二硫鍵
<220>
<221> DISULFID
<222> (256)..(316)
<223> 位置256及316的胺基酸形成鏈內二硫鍵
<220>
<221> DISULFID
<222> (362)..(420)
<223> 位置362及420的胺基酸形成鏈內二硫鍵
<400> 124
Figure 110138562-A0202-12-0131-154
Figure 110138562-A0202-12-0132-155
Figure 110138562-A0202-12-0133-156

Claims (16)

  1. 一種用於預防或治療呼吸道感染症之後遺症的醫藥組成物，該醫藥組成物包含藥學可接受的賦形劑及醫藥有效量之包含SEQ ID NOS：1至102的任一胺基酸序列的肽。
  2. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中，該肽為長效接合物形式，且其中該長效接合物以下列化學式1表示：
    [化學式1]X-L-F
    其中，X係SEQ ID NO：1至102之任一胺基酸序列的肽；
    L係包含乙二醇重複單元的連接子，
    F係免疫球蛋白Fc區，及
    -表示X與L之間以及L與F之間的共價鍵。
  3. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道感染性疾病為呼吸道病毒引起的感染性疾病。
  4. 如請求項3所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道病毒係選自腺病毒、牛痘病毒、單純皰疹病毒、副流感病毒、鼻病毒、水痘帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、呼吸道融合病毒、登革熱病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、冠狀病毒、嚴重急性呼吸症候群相關病毒(SARS相關病毒)與中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)組成之群組之任一者。
  5. 如請求項3所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道病毒為SARS-CoV-2。
  6. 如請求項3所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道病毒為病毒變異株。
  7. 如請求項6所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道病毒變異株引起之後遺症與呼吸道病毒引起之後遺症相同。
  8. 如請求項6所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道病毒變異株係選自SARS-CoV-2 alpha變異株(B.1.1.7譜系)、SARS-CoV-2 beta變異株(B.1.351譜系)、SARS-CoV-2 gamma變異株(P.1譜系)以及SARS-CoV-2 delta變異株(B.1.617.2譜系)組成之群組的任一者。
  9. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道感染性疾病之後遺症係選自由發燒、呼吸困難、咳嗽、肺炎、肺纖維化、疼痛、肌痛、疲勞、發炎及神經系統病症組成之群組的一或多者。
  10. 如請求項9所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道感染性疾病之後遺症係由細胞因子過度分泌導致的組織損傷所致。
  11. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該呼吸道感染性疾病之後遺症為COVID-19後肺纖維化。
  12. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物在給藥時具有以下一種或多種特徵：
    (i)肺部發炎評分降低；
    (ii)促發炎細胞因子之表現或分泌減少；
    (iii)肺纖維化區域減少；及
    (iv)發炎體複合物之生成受到抑制。
  13. 如請求項12所述之醫藥組成物，其中，該細胞因子係選自由介白素、腫瘤壞死因子及干擾素組成之群組中的任一者或多者。
  14. 如請求項12所述之醫藥組成物，其中，該細胞因子為IL-1β、TNF-α或IFN-γ。
  15. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係給藥至患有細胞因子風暴症候群、敗血症或由於呼吸道病毒感染引起之器官衰竭的個體。
  16. 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，該肽包含選自由SEQ ID NOS：21、22、42、43、50、77及96組成之群組的胺基酸序列。
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