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TW202237559A - 化合物及其用途 - Google Patents

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TW202237559A
TW202237559A TW110145574A TW110145574A TW202237559A TW 202237559 A TW202237559 A TW 202237559A TW 110145574 A TW110145574 A TW 110145574A TW 110145574 A TW110145574 A TW 110145574A TW 202237559 A TW202237559 A TW 202237559A
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aminoformyl
bicyclo
fluoro
carboxylic acid
hept
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TW110145574A
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English (en)
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凱尼斯 拉斯 葛柏格
坂槙茂輝
淵上龍一
丹羽靖哉
藤尾雅和
古利亞 柏貢齊尼
漢斯 弗雷德里克 柏史東
斯堤 瓊安 巴斯朗
亨利克 加登
拉斯 喬和 艾瑞亞斯 奧蘭德
Original Assignee
瑞典商阿斯特捷利康公司
日商田邊三菱製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本說明書總體上關於具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽，其中A、U、V、W、X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4和R 5具有本文所定義的含義。此類化合物係RXFP1的調節劑並且可以用作治療劑。本說明書還關於此類化合物用於治療或預防疾病和病症之用途，該疾病和病症包括心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷。本說明書進一步關於包含此類化合物的組成物、可用於製備此類化合物之方法中的中間體、以及使用此類中間體製備此類化合物之方法。

Description

化合物及其用途
本說明書中描述了作為RXFP1的調節劑的化合物（包括其鹽）、此類化合物之用途、含有此類化合物的組成物、在用於製備此類化合物之方法中有用的中間體、以及使用此類中間體製備此類化合物之方法。
鬆弛素係已知在妊娠期間介導全身血液動力學改變和腎臟適應性改變的多效激素。鬆弛素還示出具有抗纖維化特性並且在心臟衰竭（例如急性失代償性心臟衰竭（ADHF））中具有有益效果。心臟衰竭與顯著的發病率和死亡率相關。其特徵在於複雜的組織重塑，涉及增加的心肌細胞死亡和間質纖維化。鬆弛素激活大量傳訊級聯，該等傳訊級聯已示出在缺血-再灌注和心臟衰竭的環境中是有益的。該等傳訊途徑包括激活磷酸肌醇3-激酶途徑和激活氮氧化物傳訊途徑（Bathgate RA等人 (2013) Physiol. Rev. [ 生理學評論 ]93(1): 405-480；Mentz RJ等人 (2013) Am. Heart J. [ 美國心臟病雜誌 ]165(2): 193-199；Tietjens J等人 (2016) Heart [ 心臟 ]102: 95-99；Wilson SS等人 (2015) Pharmacology [ 藥理學 ]35: 315-327）。
已經使用未修飾的重組人鬆弛素-2，即塞鬆弛素（serelaxin）進行了臨床試驗。連續靜脈內向住院患者投與塞鬆弛素改善了心臟、腎臟和肝損傷和充血的標誌物（Felker GM等人 (2014) J. Am. Coll. Cardiol. [ 美國心臟病學會雜誌 ]64(15): 1591-1598；Metra M等人 (2013) J. Am. Coll. Cardiol. [ 美國心臟病學會雜誌 ]61(2): 196-206 ；Teerlink JR等人 (2013) Lancet [ 柳葉刀 ]381(9860): 29-39）。然而，由於塞鬆弛素從患者循環中快速清除，治療效果有限，並且一旦靜脈內注射停止，正面效果迅速消失。另外，在靜脈內接受塞鬆弛素後，大約三分之一的患者經歷了顯著的血壓降低（＞ 40 mm Hg），因此必須將劑量減少一半或甚至更多。
人鬆弛素的同源受體係RXFP1並且是經充分驗證的藥理學上重要的GPCR家族1c成員，其藉由激素鬆弛素的活化與血液動力學、抗纖維化和抗炎特性相關（Halls ML等人, (2015), Pharmacol Rev. [藥理學評論] 67(2): 389-440）。
已經尋求RXFP1的小分子調節劑作為鬆弛素模擬物。例如，Marugan, J. J.等人，WO2013/165606A1；Xiao J等人(2013) Nat. Commun. [自然通訊] 4:1953；以及McBride A等人(2017) Scientific Reports [科學報告] 7:10806討論了RXFP1的小分子調節劑。
儘管有前述內容，但對於作為RXFP1的調節劑的另外的化合物的需要持續存在，其可以使得該等化合物尤其有希望開發為治療劑。與其他已知的RXFP1調節劑相比，本發明的一種或多種化合物還可以展現出改善的RXFP1調節。與其他已知的RXFP1調節劑相比，本發明的一種或多種化合物還可以展現出有利的藥物動力學曲線（例如，更低的固有清除率）和/或有利的物理特性（例如，更高的水溶性）。因此，此類化合物可以尤其用於治療其中RXFP1調節係有益之疾病狀態。
簡言之，本說明書部分地描述了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
式 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
； 環B係4員至10員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基；或4員至10員環烯基； R 7選自-H、-F、-CH 3和-OCH 3； 每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基；C 1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C 1-4烷基)； p係0、1或2； 環C係6員至10員芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基；4員至10員環烯基；或具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基； 每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-鹵素和-OH； q係0、1或2； R 1選自-COOH、-CONH 2、-CONHMe、-CONMe 2、-C(CH 2OH) 2NH 2、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2、-NHSO 2Me、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
和
Figure 02_image018
； X選自鍵、-CH 2-、-O-、-S-、-CH 2O-和-OCH 2-； Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-6伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 5-8伸環烯基；具有1-3個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的伸苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員或6員雜伸芳基；和
Figure 02_image020
； R 14選自被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-3烷基；被0-3個-F取代基取代的C 1-3烷氧基；被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2； Z選自鍵；被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-3伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-4雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-； R 5選自-H、-Me和-F； R 6係-(CR 10R 11) nR 12； n係0、1或2； R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基； R 12選自被0-5個選自-OH、-F、-CN、以及C 1-4烷氧基的取代基取代的C 3-8烷基；被0-4個R 13取代基取代的C 3-10環烷基；具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-4個R 13取代基取代的5員至10員雜環烷基；被0-3個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基；具有1-2個氮雜原子並且被1-3個選自-鹵素、-SF 5、-CF 3、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的6員雜芳基；
Figure 02_image022
；和
Figure 02_image024
； 每個R 13獨立地選自-OH；-F；-CN；被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷氧基；以及被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷基； U、V和W各自獨立地選自C和N；其前提係當U係N時，R 2不存在；當V係N時，R 3不存在；以及當W係N時，R 4不存在； 並且其中 (i) R 2、R 3和R 4各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；或 (ii)       U和V各自係C； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；和 R 4選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；或 (iii)      V和W各自係C； R 3和R 4與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；和 R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基。
本說明書還部分地描述了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
本說明書還部分地描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症的藥物中之用途。
本說明書還部分地描述了一種用於在需要此種治療的受試者中治療選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症之方法，其包括向所述受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本說明書還部分地描述了一種中間體化合物（如本文所描述的）或其鹽。
本說明書還部分地描述了一種使用中間體化合物（如本文所描述的）或其鹽製備具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法。
藉由閱讀本說明書，本申請人的發明的另外的方面對於熟悉該項技術者而言將是明顯的。
許多實施方式在整個說明書中詳細描述並且對於本領域技術讀者將是顯而易見的。本說明書不被解釋為受限於本文所述之任何具體的一個或多個實施方式。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
式 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
； 環B係4員至10員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基；或4員至10員環烯基； R 7選自-H、-F、-CH 3和-OCH 3； 每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基；C 1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C 1-4烷基)； p係0、1或2； 環C係6員至10員芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基；4員至10員環烯基；或具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基； 每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-鹵素和-OH； q係0、1或2； R 1選自-COOH、-CONH 2、-CONHMe、-CONMe 2、-C(CH 2OH) 2NH 2、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2、-NHSO 2Me、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
和
Figure 02_image018
； X選自鍵、-CH 2-、-O-、-S-、-CH 2O-和-OCH 2-； Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-6伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 5-8伸環烯基；具有1-3個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的伸苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員或6員雜伸芳基；和
Figure 02_image020
； R 14選自被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-3烷基；被0-3個-F取代基取代的C 1-3烷氧基；被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2； Z選自鍵；被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-3伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-4雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-； R 5選自-H、-Me和-F； R 6係-(CR 10R 11) nR 12； n係0、1或2； R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基； R 12選自被0-5個選自-OH、-F、-CN、以及C 1-4烷氧基的取代基取代的C 3-8烷基；被0-4個R 13取代基取代的C 3-10環烷基；具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-4個R 13取代基取代的5員至10員雜環烷基；被0-3個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基；具有1-2個氮雜原子並且被1-3個選自-鹵素、-SF 5、-CF 3、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的6員雜芳基；
Figure 02_image022
；和
Figure 02_image024
； 每個R 13獨立地選自-OH；-F；-CN；被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷氧基；以及被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷基； U、V和W各自獨立地選自C和N；其前提係當U係N時，R 2不存在；當V係N時，R 3不存在；以及當W係N時，R 4不存在； 並且其中 (i) R 2、R 3和R 4各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；或 (ii)       U和V各自係C； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；和 R 4選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；或 (iii)      V和W各自係C； R 3和R 4與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；和 R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基。
部分A、環B、環C、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、n、p、q、r、U、V、W、X、Y、以及Z的以下實施方式可以單獨或組合地應用於本文所提供的具有式 (I) 之化合物的描述。
A係
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
。
A係
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
。
A係
Figure 02_image044
。
A選自
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
和
Figure 02_image060
。
A選自
Figure 02_image046
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image054
和
Figure 02_image058
。
A選自
Figure 02_image046
、以及
Figure 02_image054
。
A係
Figure 02_image046
。
A選自
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、以及
Figure 02_image072
。
A係
Figure 02_image074
或
Figure 02_image076
。
A係
Figure 02_image078
或
Figure 02_image080
。
A係
Figure 02_image074
。
A係
Figure 02_image078
。
A係
Figure 02_image040
或
Figure 02_image083
。
A係
Figure 02_image083
。
A係
Figure 02_image086
。
A係
Figure 02_image088
。
環B係4員至10員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基；或4員至10員環烯基。
環B係視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員雜環烯基；或者視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烯基。
環B係4員至10員環烷基、或4員至10員環烯基。
環B係5員至8員環烷基、或5員至8員環烯基。
環B係視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烷基；或者視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烯基。
環B係視需要與C 1-2伸烷基橋接的環己基、或視需要與C 1-2伸烷基橋接的環己烯基。
環B係與C 1-2伸烷基1,4-橋接的環己基、或與C 1-2伸烷基1,4-橋接的環己烯基。
環B係雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.1]庚-2-烯基。
環B係雙環[2.2.1]庚烷基。
R 7選自-H、-F、-CH 3和-OCH 3。
R 7選自-H和-F。
R 7係-H。
每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基；C 1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C 1-4烷基)。
每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基；C 1-2烷氧基；-OH；以及-F。
每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基；以及-F。
每個R 8獨立地選自-Me和-F。
p係0、1或2。
p係0或1。
p係0。
環C係6員至10員芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基；4員至10員環烯基；或具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基。
環C係苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的單環5員或6員雜芳基；視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環4員至7員環烯基；或者具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環4員至7員雜環烯基。
環C係視需要與C 1-2伸烷基橋接的單環5員至7員環烯基；或者具有1個氧雜原子並且視需要與C 1-2伸烷基橋接的單環5員至7員雜環烯基。
環C係單環或多環6員至10員芳基。
環C係苯基。
環C不是苯基。
每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-鹵素和-OH。
每個R 9獨立地選自C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、-鹵素和-OH。
q係0、1或2。
q係0或1。
q係0。
R 1選自-COOH、-CONH 2、-CONHMe、-CONMe 2、-C(CH 2OH) 2NH 2、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2、-NHSO 2Me、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
和
Figure 02_image018
。
R 1係-COOH或羧酸的生物電子等排體，諸如四唑基。羧酸的此類生物電子等排體對熟悉該項技術者將是顯而易見的。
R 1選自-COOH、-CONH 2、
Figure 02_image010
、以及
Figure 02_image014
。
R 1係-COOH。
X選自鍵、-CH 2-、-O-、-S-、-CH 2O-和-OCH 2-。
X選自鍵、-CH 2-、-O-、-CH 2O-和-OCH 2-。
X選自鍵、-CH 2-、以及-O-。
X選自-CH 2-和-O-。
X係-O-。
Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-6伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 5-8伸環烯基；具有1-3個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的伸苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員或6員雜伸芳基；和
Figure 02_image020
。
Y選自被0-1個R 14取代基取代的C 2-6伸烷基；被0-1個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；被0-1個R 14取代基取代的C 5-8伸環烯基；具有1-3個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-1個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基；被0-1個R 14取代基取代的伸苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-1個R 14取代基取代的5員或6員雜伸芳基；和
Figure 02_image020
。
Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-4伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基。
Y選自被0-1個R 14取代基取代的C 2-4伸烷基；被0-1個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-1個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基。
Y選自被0-1個R 14取代基取代的C 4-6伸環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-1個R 14取代基取代的5員或6員雜伸環烷基。
Y係被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基。
Y係被0-2個R 14取代基取代的C 4-6伸環烷基。
Y係被0-1個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基。
Y係被0-1個R 14取代基取代的C 4-6伸環烷基。
Y係被0-2個R 14取代基取代的伸環己基。
Y係被0-1個R 14取代基取代的伸環己基。
Y係被1個R 14取代基取代的伸環己基。
視需要，在本文所描述的Y的任何實施方式中，X和Z取代基鍵合至Y，使得在Y中存在足夠的環或鏈原子的情況下，X和Z取代基不處於孿位或鄰位組態。
Y係
Figure 02_image099
。
Y係
Figure 02_image101
。
Y係
Figure 02_image103
。
Y係
Figure 02_image105
。
Y係
Figure 02_image107
。
Y係
Figure 02_image109
。
Y係
Figure 02_image111
。
r係1、2或3。
r係1或2。
r係2。
R 14選自被0-1個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-3烷基；被0-1個-F取代基取代的C 1-3烷氧基；被0-1個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2。
R 14選自被0-1個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-2烷基；被0-1個-F取代基取代的C 1-2烷氧基；被0-1個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2。
R 14選自-H、-Me、-Et、-F、-OH、=O、-OMe、-OEt、-CF 3、-CH 2OH、-CH 2OMe、-CN、-CH 2CN、-NH 2、-NHMe和-NMe 2。
R 14係-H。
R 14不是-H。
R 14係-Me。
Z選自鍵；被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-3伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-4雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-。
Z選自鍵；被0-1個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-2伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-1個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-3雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-。
Z選自鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-C(CH 3) 2O-、-CH 2CH 2O-、-CH 2CH 2CH 2O-、-CH 2NH-、-CH(NH 2)-、-CH(NMe 2)-、-CH 2CH(NMe 2)-、-CH(NMe 2)CH 2-、-CH 2CH(NH 2)-、-CH(NH 2)CH 2-、-CH=CH-、
Figure 02_image113
、以及
Figure 02_image115
。
Z選自鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、以及-CH 2O-。
Z係鍵。
R 5選自-H、-Me和-F。
R 5係-H。
R 6係-(CR 10R 11) nR 12。
R 6係-(CR 10R 11)R 12。
R 6係-(CH 2)R 12。
R 6係-R 12。
R 6選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
和
Figure 02_image121
。
R 6選自
Figure 02_image117
和
Figure 02_image119
。
R 6係
Figure 02_image119
。
n係0、1或2。
n係0或1。
n係0。
n係1。
R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基。
R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F。
R 10和R 11各自係-H。
R 12選自被0-5個選自-OH、-F、-CN、以及C 1-4烷氧基的取代基取代的C 3-8烷基；被0-4個R 13取代基取代的C 3-10環烷基；具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-4個R 13取代基取代的5員至10員雜環烷基；被0-3個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基；具有1-2個氮雜原子並且被1-3個選自-鹵素、-SF 5、-CF 3、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的6員雜芳基；
Figure 02_image022
；和
Figure 02_image024
。
R 12選自被0-3個選自-OH、-F、-CN、以及C 1-4烷氧基的取代基取代的C 3-8烷基；被0-3個R 13取代基取代的C 3-10環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-3個R 13取代基取代的5員至10員雜環烷基。
R 12選自被0-3個選自-F、-CN、以及C 1-2烷氧基的取代基取代的C 4-6烷基；被0-3個R 13取代基取代的C 4-6環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-3個R 13取代基取代的5員至6員雜環烷基。
R 12選自被0-2個選自-F、-CN、以及C 1-2烷氧基的取代基取代的C 4-6烷基；被0-1個R 13取代基取代的C 4-6環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-1個R 13取代基取代的5員至6員雜環烷基。
R 12選自被0-3個-F取代基取代的C 4-6烷基；以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 4-6環烷基。
R 12選自被0-3個-F取代基取代的C 3-6烷基；以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-6環烷基。
R 12選自被0-3個-F取代基取代的C 3-6烷基；以及被-F或-Me取代的C 3-6環烷基。
R 12選自被0-3個-F取代基取代的三級丁基；被0-2個選自-F和-Me的取代基取代的環丁基；以及被0-2個選自-F和-Me的取代基取代的雙環[1.1.1]戊基。
R 12選自被0-3個-F取代基取代的三級丁基；被0-2個選自-F和-Me的取代基取代的環丁基；以及被0-2個選自-F和-Me的取代基取代的雙環[1.1.1]戊基。
R 12選自被0-3個-F取代基取代的三級丁基；被0-1個選自-F和-Me的取代基取代的環丁基；以及被0-2個選自-F和-Me的取代基取代的雙環[1.1.1]戊基。
R 12選自
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、以及
Figure 02_image121
。
R 12選自
Figure 02_image126
和
Figure 02_image128
。
R 12係
Figure 02_image126
。
R 12選自被0-3個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基；具有1-2個氮雜原子並且被1-3個選自-鹵素、-SF 5、-CF 3、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的6員雜芳基；
Figure 02_image132
；和
Figure 02_image134
。
R 12選自被1-2個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基。
R 12選自
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
和
Figure 02_image142
，其各自被0-1個選自-鹵素、-Me、-CF 3和-CN的取代基取代。
R 12選自
Figure 02_image144
和
Figure 02_image138
。
每個R 13獨立地選自-OH；-F；-CN；被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷氧基；以及被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷基。
每個R 13獨立地選自-F；-CN；被0-1個選自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-2烷氧基；以及被0-1個選自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-2烷基。
每個R 13獨立地選自-F；-CN；C 1-4烷氧基；以及C 1-4烷基。
每個R 13獨立地選自-F；C 1-2烷氧基；以及C 1-2烷基。
每個R 13獨立地選自-F；-OMe；以及-Me。
每個R 13皆為-F。
每個R 13皆為-Me。
U、V和W各自獨立地選自C和N；其前提係當U係N時，R 2不存在；當V係N時，R 3不存在；以及當W係N時，R 4不存在。
U、V和W各自係C。
R 2、R 3和R 4各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基。
R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、以及被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基。
R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及被0-1個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基。
R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及環丙基。
R 2不是-H。
R 2係-CN或-F。
R 2係-CN。
R 2係-F。
R 3選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、以及被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基。
R 3選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及被0-1個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基。
R 3選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及環丙基。
R 3係-H。
R 4選自-H、-F、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基。
R 4選自-H、-F、以及被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基。
R 4選自-F和被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基。
R 4選自-F和被0-2個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-3烷氧基。
R 4選自-F和被0-2個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-3烷氧基。
R 4係被0-2個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-3烷氧基。
R 4係-OMe或-OEt。
R 4不是-H。
R 4選自-F和-OMe。
R 4係-OMe。
R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；並且U和V各自係C。
R 3和R 4與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；並且V和W各自係C。視需要，選擇R 3和R 4使得含有R 3、R 4、V和W的環係
Figure 02_image147
或
Figure 02_image149
，並且其中該環視需要被0-2個-Me取代基取代。視需要，選擇R 3和R 4使得含有R 3、R 4、V和W的環係
Figure 02_image151
或
Figure 02_image152
。
在一個實施方式中，R 2係-CN；R 3係-H；R 4係-OMe；並且R 5係-H。
在一個實施方式中，R 2係-F；R 3係-H；R 4係-OMe；並且R 5係-H。
在一個實施方式中，A係
Figure 02_image004
或
Figure 02_image008
； 環B係4員至10員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基；或4員至10員環烯基； R 7選自-H、-F、-CH 3和-OCH 3； 每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基；C 1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C 1-4烷基)； p係0、1或2； 環C係6員至10員芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基；4員至10員環烯基；或具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基； 每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-鹵素和-OH； q係0、1或2； R 1選自-COOH、-CONH 2、-CONHMe、-CONMe 2、-C(CH 2OH) 2NH 2、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2、-NHSO 2Me、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
和
Figure 02_image018
； X選自鍵、-CH 2-、-O-、-S-、-CH 2O-和-OCH 2-； Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-6伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 5-8伸環烯基；具有1-3個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的伸苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員或6員雜伸芳基；和
Figure 02_image020
； R 14選自被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-3烷基；被0-3個-F取代基取代的C 1-3烷氧基；被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2； Z選自鍵；被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-3伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-4雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-； R 5選自-H、-Me和-F； R 6係-(CR 10R 11) nR 12； n係0、1或2； R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基； R 12選自被0-5個選自-OH、-F、-CN、以及C 1-4烷氧基的取代基取代的C 3-8烷基；被0-4個R 13取代基取代的C 3-10環烷基；具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-4個R 13取代基取代的5員至10員雜環烷基；被0-3個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基；具有1-2個氮雜原子並且被1-3個選自-鹵素、-SF 5、-CF 3、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的6員雜芳基；
Figure 02_image022
；和
Figure 02_image024
； 每個R 13獨立地選自-OH；-F；-CN；被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷氧基；以及被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷基； U、V和W各自獨立地選自C和N；其前提係當U係N時，R 2不存在；當V係N時，R 3不存在；以及當W係N時，R 4不存在； R 2和R 3各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；和 R 4選自-F和被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基；視需要R 4係被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基；視需要R 4係-OMe。
在一個實施方式中，A係
Figure 02_image004
或
Figure 02_image008
； 環B係4員至10員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基；或4員至10員環烯基； R 7係-H； 每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基；C 1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C 1-4烷基)； p係0、1或2，視需要p係0； 環C係6員至10員芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基；4員至10員環烯基；或具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基； 每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-鹵素和-OH； q係0、1或2，視需要q係0； R 1係-COOH； X選自鍵、-CH 2-、-O-、-S-、-CH 2O-和-OCH 2-；視需要X係-O-； Y係
Figure 02_image099
、視需要
Figure 02_image111
； r係1或2； R 14選自被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-3烷基；被0-3個-F取代基取代的C 1-3烷氧基；被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2； Z選自鍵；被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-3伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-4雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-；視需要Z係鍵； R 5選自-H、-Me和-F，視需要R 5係-H； R 6係-(CR 10R 11) nR 12； n係0、1或2； R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基； R 12選自被0-3個選自-F、-CN、以及C 1-2烷氧基的取代基取代的C 4-6烷基；被0-3個R 13取代基取代的C 4-6環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-3個R 13取代基取代的5員至6員雜環烷基；或 R 12選自
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
和
Figure 02_image142
，其各自被0-1個選自-鹵素、-Me、-CF 3和-CN的取代基取代； 每個R 13獨立地選自-OH；-F；-CN；被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷氧基；以及被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷基； U、V和W各自獨立地選自C和N；其前提係當U係N時，R 2不存在；當V係N時，R 3不存在；以及當W係N時，R 4不存在； R 2和R 3各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；和 R 4選自-F和被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基；視需要R 4係被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基；視需要R 4係-OMe。
在一個實施方式中，A係
Figure 02_image004
； 環B係5員至8員環烷基、或5員至8員環烯基； R 7選自-H和-F； 每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基；以及-F； p係0或1；視需要p係0； R 1選自-COOH、-CONH 2、
Figure 02_image010
、以及
Figure 02_image014
； X係-O-； Y係
Figure 02_image099
、視需要
Figure 02_image111
； r係1或2； R 14選自被0-1個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-2烷基；被0-1個-F取代基取代的C 1-2烷氧基；被0-1個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2； Z係鍵； R 5係-H； R 6係-(CR 10R 11) nR 12； n係0或1；視需要n係1； R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基； R 12選自被0-3個選自-F、-CN、以及C 1-2烷氧基的取代基取代的C 4-6烷基；被0-3個R 13取代基取代的C 4-6環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-3個R 13取代基取代的5員至6員雜環烷基；或 R 12選自
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
和
Figure 02_image142
，其各自被0-1個選自-鹵素、-Me、-CF 3和-CN的取代基取代； 每個R 13獨立地選自-F；-CN；被0-1個選自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-2烷氧基；以及被0-1個選自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-2烷基； U、V和W各自係C； R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及環丙基；視需要R 2係-F或-CN； R 3選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及環丙基；視需要R 3係-H； R 4選自-F和被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基；視需要R 4係被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基；視需要R 4係-OMe。
在實施方式中，提供了具有式 (IIa) 或式 (IIb) 之化合物：
Figure 02_image176
Figure 02_image178
（式IIa） （式IIb）
或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 6如對於式 (I) 所定義。
在實施方式中，提供了具有式 (IIa) 或式 (IIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-F或-CN；並且R 6選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
和
Figure 02_image121
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIa) 或式 (IIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-F；並且R 6係
Figure 02_image119
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIa) 或式 (IIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CN；並且R 6係
Figure 02_image117
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIa) 或式 (IIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CN；並且R 6係
Figure 02_image119
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIa) 或式 (IIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CN；並且R 6係
Figure 02_image121
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 或式 (IIIb) 之化合物：
Figure 02_image184
Figure 02_image186
（式IIIa） （式IIIb）
或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 6如對於式 (I) 所定義。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 或式 (IIIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-F或-CN；並且R 6選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
和
Figure 02_image121
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 或式 (IIIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-F；並且R 6係
Figure 02_image119
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 或式 (IIIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CN；並且R 6係
Figure 02_image117
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 或式 (IIIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CN；並且R 6係
Figure 02_image119
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 或式 (IIIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CN；並且R 6係
Figure 02_image121
。
在實施方式中，提供了具有式 (IIIa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-F或-CN；並且R 6選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
和
Figure 02_image121
。
在實施方式中，提供了具有式 (IVa) 或式 (IVb) 之化合物：
Figure 02_image194
Figure 02_image196
（式IVa） （式IVb）
或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 6如對於式 (I) 所定義。
在實施方式中，提供了具有式 (IVa) 或式 (IVb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-F或-CN；並且R 6選自
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
和
Figure 02_image121
。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image199
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image201
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image203
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image205
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image207
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image209
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image211
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image213
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image199
。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image201
。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image203
。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image205
。
在實施方式中，提供了為來自化合物列表A的化合物中的任一種的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了為來自化合物列表A的化合物中的任一種的化合物。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自化合物列表A的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自化合物列表A的化合物。 化合物列表 A ：
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((環丁基甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-(氟甲氧基)-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
6-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(異丙基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(環己基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-(二氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-(氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((全氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-氟-5-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-溴-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氯苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-溴-4-氰基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((5-氯嗒𠯤-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(異丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2,2-二甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2,4-二甲基戊-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-胺基甲醯基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-新戊基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
4-(5-((3-氯-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2,2-二甲基丁基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2,4-二甲基戊-3-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-(異丁基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((環丙基甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((1-氰基環丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-羥基環戊基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(羥基甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-異丙基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲氧基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((金剛烷-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((環庚基甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-丙基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((2,2,3,3-四甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-乙基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-氟-3-羥基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((1-甲基環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-氟環戊基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-氰基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2,2-二氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(三級丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((1-甲基環丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2,2,3,3,3-五氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-羥基環庚基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(乙氧基甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環庚基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-異丁基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4-氰基環己基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-苯基丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((1-(羥基甲基)環戊基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-([1,1’-二(環丙烷)]-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-羥基金剛烷-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(丙基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(己基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-苯基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(環己基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-異丙氧基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3,4-二氟苄基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((3-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(三級戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3,3-二甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-氟-2-苯基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-環丙基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2-環丙基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((2-(2,2,2-三氟乙基)環己基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((2,5-二甲基苄基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基苄基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-(環戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-乙基戊-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-胺基甲醯基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環辛基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-甲基-5-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)異噻唑-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((4-氯-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)噻吩-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲基-6-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((環庚基甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((1-苯基環丙基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((3-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)-5-氯苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((3-氟-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-(三級戊基胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5-氯-2-((2-環丙基丙-2-基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((2-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(戊-3-基胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-((4-甲基環己基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-((3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-((3-甲基環丁基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((2-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4,4,4-三氟丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-環丙基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(環丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-(二氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2,6-二氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-碘苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-(三級丁基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-環丙基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-異丙基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(苯基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((4-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
4-(5-((2,4-二甲基-6-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((4,5-二甲基-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環己-1-烯-1-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊-1-烯-1-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)萘-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)丙酸；
3-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸；
2-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苄基)苯甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-3,4’-二甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2,2’-二氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)菸酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸；
2’-氟-4,4’-二甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’,4-二氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’,3-二氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2,2’-二氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-2-基)乙酸；
2’,3-二氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)丙酸；
3-(二甲基胺基)-2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
4-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)丁酸；
2’-氟-4’-甲氧基-3,5-二甲基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸；
(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-基)甘胺酸；
2-((5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-3-基)丙酸；
2-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸；
2-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)乙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-5-基)丙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嗒𠯤-3-基)丙酸；
2’-氟-4’-甲氧基-3-甲基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-3-羥基-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(2’-氟-3,4’-二甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸；
2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)環丙烷-1-甲酸；
3-(6-氟-4-甲氧基-4’-胺磺醯基-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(4’-(2-胺基-1,3-二羥基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(4’-(3-胺基-4-羥基-3-(羥基甲基)丁基)-3’,6-二氟-4-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2,3,4,5-四氫-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)環己烷-1-甲酸；
6-氟-4-甲氧基-N3-(3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-[1,1’-聯苯基]-3,4’-二甲醯胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)㗁唑-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)異菸酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)菸酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-甲酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻吩-3-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻吩-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-5-甲酸；
1-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)環丙烷-1-甲酸；
2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
2-胺基-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
2-(二甲基胺基)-2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
2-(二甲基胺基)-2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
2’-氟-5’-((3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-((3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-5’-((3-((3-氟-5-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’,4’-二氟-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-((3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5’-((3-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-2’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5’-((3-((3-氰基-5-氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-2’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-((1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4-羥基-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸；
3-(6-氟-4-甲氧基-4’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(6-氟-4-甲氧基-4’-(2-胺磺醯乙基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2-((2’-氰基-4’-甲氧基-5’-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)乙酸；
2-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((7-(三級丁氧基羰基)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲氧基-2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(新戊基胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環庚基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-氟-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(3-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-2-甲基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-乙基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-氰基-2-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((1-甲基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-1H-吲唑-7-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((1-甲基-6-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-(甲氧基甲基)-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-乙基-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-乙氧基-2-氟-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-乙氧基-2-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
1-乙基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(3-氟-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2,4-二氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((2,3-二羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-氯-2-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-環丙基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(3-氯-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(3-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-甲基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((7-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
1-甲基-4-((8-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)喹啉-6-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-((3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-甲基-4-((1H-四唑-5-基))環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(5-((4-胺基甲醯基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羥基環己烷-1-甲酸；
1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
3-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2,4-二氟-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
5-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-2,2-二甲基戊酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-胺基甲醯基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
6-氟-4-甲氧基-N3-(3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,1’-聯苯基]-3,4’-二甲醯胺；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)己酸；
7-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)庚酸；
9-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)壬酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)環己烷-1-甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環丁烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
2-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)戊酸；
2-(4-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)己酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)丁酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
1-胺基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-(甲基磺醯胺基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((6-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)六氫-4,7-亞甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
3-(4-氟-2-甲氧基-5-((4-胺磺醯環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
4-(2-溴-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-2-甲基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)環丁烷-1-甲酸；
2-(3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環丁基)乙酸；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-異丙氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-異丙氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((1-乙醯基-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)哌啶-4-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((4,4-二氟-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(5-((5,6-二羥基-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((4-羥基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((4-甲氧基-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
3-(5-((4-胺基甲醯基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺；
3-(5-((4-胺基甲醯基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((2,2-二甲基環戊基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羥基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(新戊基胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-氟-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
2’-氟-5’-((3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲氧基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(((1-氰基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((3,3,3-三氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(環丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(環戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(三級丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((1-((三氟甲基)磺醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-5-((3-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3-氰基-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(((1-乙基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-((2,2,3,3,3-五氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(5-((3-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；和
4-(2-氰基-5-((3-((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸。
在另外的實施方式中，提供了選自以下項的化合物：
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((環丁基甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-(氟甲氧基)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(2R,4r,6R)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(2S,4s,6S)-6-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(異丙基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(環己基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(二氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((全氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-溴-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氯苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-溴-4-氰基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-氯嗒𠯤-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(異丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-二甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,4-二甲基戊-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((3S,4R)-4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-胺基甲醯基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-新戊基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1s,4s)-4-(5-((3-氯-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((S)-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S)-2-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-二甲基丁基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((R)-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((S)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,4-二甲基戊-3-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((R)-1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((S)-1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S)-2-(異丁基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((環丙基甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-氰基環丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1s,3R)-3-甲基環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-羥基環戊基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(羥基甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-異丙基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲氧基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((3S,5S)-金剛烷-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((環庚基甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-丙基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((2,2,3,3-四甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-乙基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-氟-3-羥丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-甲基環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-氟環戊基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-氰基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2-二氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(三級丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1-甲基環丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4,4-二氟-1-羥基環己基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2,3,3,3-五氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-羥基環庚基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(乙氧基甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環庚基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-異丁基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-氰基環己基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-苯基丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(羥甲基)環戊基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-([1,1’-二(環丙烷)]-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1r,3S)-3-羥基金剛烷-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(丙基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(己基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-2-苯基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-環己基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(環己基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-異丙氧基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,4-二氟苄基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((((1s,3R)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-苯基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(三級戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-氟-2-苯基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-環丙基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-環丙基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1S,2S)-2-(2,2,2-三氟乙基)環己基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,5-二甲基苄基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-甲基苄基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(環戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-苯基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-苯基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(新戊基胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3-乙基戊-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-乙基戊-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-胺基甲醯基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1S,3s)-3-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸；
(1S,3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環辛基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環辛基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-甲基-5-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)異噻唑-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((4-氯-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)噻吩-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((2-甲基-6-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-((環庚基甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-苯基環丙基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-((((1s,3s)-3-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)-5-氯苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-((5-氯-2-(((R)-3-氟-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-(三級戊基胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((5-氯-2-((2-環丙基丙-2-基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氰基-5-((2-((3-氟苄基)胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氰基-5-((2-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(戊-3-基胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1r,4r)-4-甲基環己基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((R)-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1s,3s)-3-甲基環丁基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氰基-5-((2-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((2-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)-5-甲基苯基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((5-甲基-2-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4-三氟丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-環丙基乙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(環丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(二氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6-二氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-碘苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,4,5-三氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(三級丁基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-環丙基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-異丙基苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-乙基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(苯基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-2-甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2-甲基丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3R,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((2,4-二甲基-6-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(5-((4,5-二甲基-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環己-1-烯-1-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-5-((2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊-1-烯-1-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)萘-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((4-甲基-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)丙酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)丙酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苄基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苄基)苯甲酸；
2’-氟-3,4’-二甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-3,4’-二甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2,2’-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2,2’-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)菸酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)菸酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸；
2’-氟-4,4’-二甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4,4’-二甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’,4-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’,4-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’,3-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’,3-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2,2’-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2,2’-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-2-基)乙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-2-基)乙酸；
2’,3-二氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)丙酸；
3-(二甲基胺基)-2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
4-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)丁酸；
2’-氟-4’-甲氧基-3,5-二甲基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2-((S)-6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸；
2-((R)-6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸；
(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-基)甘胺酸；
2-((5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-3-基)丙酸；
2-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)-2-甲基丙酸；
2-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)乙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-5-基)丙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
3-(6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嗒𠯤-3-基)丙酸；
2’-氟-4’-甲氧基-3-甲基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-3-羥基-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)丙酸；
3-(2’-氟-3,4’-二甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(E)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸；
(1R,2R)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸；
(1R,2R)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)環丙烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)環丙烷-1-甲酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4’-胺磺醯基-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(2-胺基-1,3-二羥基丙-2-基)-6-氟-4-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(3-胺基-4-羥基-3-(羥基甲基)丁基)-3’,6-二氟-4-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
(R)-2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2,3,4,5-四氫-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
(S)-2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2,3,4,5-四氫-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)環己烷-1-甲酸；
6-氟-4-甲氧基-N3-((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-[1,1’-聯苯基]-3,4’-二甲醯胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)㗁唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)㗁唑-4-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)異菸酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)異菸酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)菸酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)菸酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡啶甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-2-甲酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻吩-3-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻吩-3-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻吩-2-甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻吩-2-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-5-甲酸；
2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)噻唑-5-甲酸；
1-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)環丙烷-1-甲酸；
1-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)環丙烷-1-甲酸；
(S)-2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(S)-2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-胺基-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
(S)-2-(二甲基胺基)-3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
(S)-2-(二甲基胺基)-2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
(R)-2-(二甲基胺基)-2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
(S)-2-(二甲基胺基)-2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
2’-氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-氟-5-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’,4’-二氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’,4’-二氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-2’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-氰基-4-氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-2’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-氰基-5-氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-2’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-氰基-5-氟苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-2’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙酸；
2-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)乙酸；
3-(2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酸；
3-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)嘧啶-5-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)丙酸；
3-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯基)吡𠯤-2-基)丙酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,2R,3S,4S)-3-(6-氟-4-甲氧基-4’-(2-胺磺醯基乙基)[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1S,2S,3R,4R)-3-(6-氟-4-甲氧基-4’-(2-胺磺醯基乙基)[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-((2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2-((2’-氰基-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)乙酸；
2-((2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)乙酸；
(1R,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-7-(三級丁氧基羰基)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((1S,2S,3R,4R)-7-(三級丁氧基羰基)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R)-2-氟-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S,3R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S,3R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(3-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-乙基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-氰基-2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-甲基-4-((1-甲基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-1H-吲唑-7-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-甲基-4-((1-甲基-6-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-1H-吲唑-4-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-(甲氧基甲基)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-乙基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-乙氧基-2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-乙氧基-2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-乙基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(3-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2,4-二氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,5S)-2-羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S,5R)-2-羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,5S)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,5R)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-氯-2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-環丙基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(3-氯-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(3-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-3-甲基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-甲基-4-((7-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-甲基-4-((8-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)喹啉-6-基)氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氯-4-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氯-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-1-氟-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((1H-四唑-5-基))環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-胺基甲醯基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,4r)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-(氰基甲基)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,3s,5S,6S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸；
(1R,3r,5S,6R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸；
(1R,3r,5S,6S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸；
(1R,3s,5S,6R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸；
4-(4-甲氧基-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
4-(4-甲氧基-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
3-(4-甲氧基-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
2-(4-甲氧基-3-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
(1S,4s)-4-(2,4-二氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
5-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-2,2-二甲基戊酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-胺基甲醯基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
6-氟-4-甲氧基-N3-((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,1’-聯苯基]-3,4’-二甲醯胺；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)己酸；
7-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)庚酸；
9-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)壬酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
(1R,4r)-4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)環己烷-1-甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
(2R,5R)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；
(2S,5S)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；
(1R,3r)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環丁烷-1-甲酸；
(1S,3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環丁烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,3R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,3S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,3S)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,3R)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
2-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)戊酸；
5-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)戊酸；
2-(4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(4-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
2-(3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)己酸；
6-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)己酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)丁酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)丁酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-1-胺基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-1-胺基-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r,4R)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)六氫-4,7-亞甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1r,4R)-4-胺磺醯基環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-胺磺醯基環己基)氧基)苯甲醯胺基)-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1S,4s)-4-(2-溴-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-2-甲基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(4-甲氧基-3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,3r)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)環丁烷-1-甲酸；
(1S,3s)-3-((2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)甲基)環丁烷-1-甲酸；
2-((1R,3r)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環丁基)乙酸；
2-((1S,3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環丁基)乙酸；
2-((1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己基)乙酸；
2-((1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己基)乙酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸；
4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)苯甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-異丙氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-異丙氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S)-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((1S,2R)-4,4-二氟-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((1R,2S)-4,4-二氟-2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R,5R,6S)-5,6-二羥基-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,4S)-4-羥基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S,4R)-4-羥基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-甲氧基-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-胺基甲醯基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺；
(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-胺基甲醯基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-2,2-二甲基環戊基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-2,2-二甲基環戊基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,3s)-3-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羥基環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aR,4S,5S,6aS)-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3aS,4R,5R,6aR)-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-4H-環戊二烯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((3R,4S)-1-乙醯基-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)哌啶-4-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((3S,4R)-1-乙醯基-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)哌啶-4-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環庚基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環庚基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,4S)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,4R)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,4R)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,4S)-4-甲氧基-2-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,5S)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,5R)-2-甲氧基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2S,5S)-2-羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,5R)-2-羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2S,3R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((2R,3S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2S,3R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((2R,3S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,4R)-4-甲氧基-2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,4S)-4-甲氧基-2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,4R)-4-甲氧基-2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,4S)-4-甲氧基-2-(新戊基胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,4R)-4-甲氧基-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S,4S)-4-甲氧基-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4’-甲氧基-5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4-羥基-4’-甲氧基-5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
2’-氟-4-羥基-4’-甲氧基-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4S)-4-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4R)-4-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4R)-4-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4S)-4-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,5S)-2,3-二羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(5-(((1R,2S,3R,5R)-2,3-二羥基-5-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)環戊基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((3S,4R)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((3R,4S)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4R)-4-(新戊基胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4S)-4-(新戊基胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R)-2-(新戊基胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(新戊基胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2S)-2-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2S)-2-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)環丁基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((3S,4S)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-5-(((3R,4R)-4-((4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)胺基甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4R)-4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4S)-4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4R)-4-(新戊基胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4S)-4-(新戊基胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3S,4R)-4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((3R,4S)-4-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)四氫呋喃-3-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羥基環己烷-1-甲酸；
(1R,4r)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-羥基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-(羥甲基)環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((2S,3R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1R,4s)-4-(2-氰基-4-氟-5-(((2R,3S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.2]辛-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
2’-氟-5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
2’-氟-5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲氧基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(甲氧基甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-氰基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-三氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(環丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(環戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(三級丁基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-1-((三氟甲基)磺醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3-氰基-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((S)-3-氰基-3-甲基丁-2-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-乙基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2,3,3,3-五氟丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3-二氟環丁基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；和
(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸；
及其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了4-(2-氟-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了4-(2-氰基-4-甲氧基-5-((3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了4-(2-氰基-5-((3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸。
在另外的實施方式中提供了實例化合物（如在後文實驗部分中所命名的）中的任何一種、或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中提供了實例化合物（如在後文實驗部分中所命名的）中的任何一種。
具有式 (I) 之化合物可以使用在實驗部分中所描述之方法由中間體化合物（如在後文實驗部分中所命名或示出的）製備。技術人員將理解，替代方法也可以用於由此類中間體化合物製備具有式 (I) 之化合物。
因此，在另外的實施方式中提供了中間體化合物（如在後文實驗部分中所命名或示出的）中的任何一種。
因此，在另外的實施方式中提供了中間體化合物（如在後文實驗部分中所命名或示出的）中的任何一種、或其鹽。
因此，下面僅給出上述實施方式中的一些的實例：
在一個實施方式中提供了中間體75、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-(三級丁氧基羰基)-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體68、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-羧基-4-甲基環己基)氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-羧基-4-甲基環己基)氧基)-4-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體5、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了5-(1,3,6,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體11、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1 r,4 r)-4-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體12、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了4-氟-2-甲氧基-5-(((1 s,4 s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體35、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺基)- N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺基)- N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體13、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體15、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體16、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1 s,4 S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氟-2-甲氧基-5-(((1 s,4 S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體584、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體20、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲酸三級丁酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了((1R,2R,3S,4S)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲酸三級丁酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體21、或者其游離鹼或鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-胺基- N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-胺基- N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了中間體22、或者其游離鹼或鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-胺基- N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-胺基- N-((1-甲基環丁基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了中間體224、或者其游離鹼或鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-胺基-N-新戊基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-胺基-N-新戊基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了中間體223、或者其游離鹼或鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-胺基-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-胺基-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺鹽酸化物、或者其游離鹼或鹽。
在一個實施方式中提供了中間體73、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了5-(((1s,4s)-4-(三級丁氧基羰基)-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體69、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s,4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體70、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s,4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體71、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(4-氰基-2-甲氧基-5-(((1s,4S)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體72、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體403、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-羧基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-羧基-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體127、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體128、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1R,2S,3R,4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了(1S,2S,3R,4R)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體136、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了5-(((1s,4s)-4-(三級丁氧基羰基)-4-甲基環己基)氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸苄酯、或其鹽。
在一個實施方式中提供了中間體521、或其鹽。
因此，在該情況下，提供了(1s,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其鹽。
在一個實施方式中提供了一種使用中間體化合物（如本文所描述的、或在後文實驗部分中所命名或示出的）或其鹽製備具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法。
在一個實施方式中提供了一種使用中間體化合物（如本文所描述的、或在後文實驗部分中所命名或示出的）或其鹽製備(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸或其藥學上可接受的鹽之方法。
在一個實施方式中提供了一種使用中間體化合物（如本文所描述的、或在後文實驗部分中所命名或示出的）或其鹽製備(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸或其藥學上可接受的鹽之方法。
在一個實施方式中提供了一種使用中間體化合物（如本文所描述的、或在後文實驗部分中所命名或示出的）或其鹽製備(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸或其藥學上可接受的鹽之方法。
在一個實施方式中提供了一種使用中間體化合物（如本文所描述的、或在後文實驗部分中所命名或示出的）或其鹽製備(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸或其藥學上可接受的鹽之方法。
本文未具體定義的術語應理解為具有熟悉該項技術者根據本揭露內容和上下文將給予它們的含義。然而，如在說明書中所使用的，除非有相反的說明，否則以下術語具有所指示的含義並且遵守以下慣例。在以下所定義的基團中，碳原子的數目通常在基團之前指定，例如，C 1-4烷基意指具有1至4個碳原子的烷基基團（group）或基團（radical）。
「烷基」意指具有指定的碳原子數目的飽和脂肪族支鏈或直鏈烴基團。例如，C 1-4烷基意指具有從1-4個呈直鏈或支鏈排列的碳原子的基團，諸如-CH 2CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH(CH 3) 2。「伸烷基」係二價烷基基團。
「烷氧基」意指藉由氧連接原子附接的烷基基團。例如，C 1-3烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
「芳基」意指具有指定數目的碳原子的芳香族單環或多環烴環系統。例如，C 6-10芳基包括諸如苯基和萘基的基團。「伸芳基」係二價芳基基團。
「環烷基」意指具有指定數目的碳原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的飽和脂肪族烴基團。例如，環烷基包括諸如環己基、金剛烷基、螺[3.3]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基和十氫萘基的基團。作為另外的實例，單環C 3-6環烷基意指具有在單環環中排列的從3-6個碳原子的基團，諸如環丙基和環己基。「伸環烷基」係二價環烷基基團。
「環烷氧基」意指藉由氧連接原子附接的環烷基基團。例如，C 3-4環烷氧基包括環丙氧基和環丁氧基。
「環烯基」意指具有指定數目的碳原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的不飽和脂肪族烴基團。例如，環烯基包括諸如環己烯基、螺[4.4]壬-2-烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基和1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基的基團。作為另外的實例，單環C 5-6環烯基意指具有在單環環中排列的從3-6個碳原子的基團，諸如環戊烯基和環己烯基。「伸環烯基」係二價環烯基基團。
「雜芳基」意指在環結構中含有碳原子和指定數目的雜原子（諸如O、N或S），並且在環結構中具有指定總數目的原子的芳香族單環或多環環系統。例如，具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基包括諸如吲哚基、吡啶基、噻唑基和㗁唑基的基團。「雜伸芳基」係二價雜芳基基團。
「雜環烷基」意指在環結構中含有碳原子和指定數目的雜原子（諸如O、N或S），並且在環結構中具有指定總數目的原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的飽和基團。例如，具有1-3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的4員至8員雜環烷基包括諸如吡咯啶基、氧雜環丁烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、六氫-2H-噻吩并[2,3-c]吡咯基和7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基的基團。「雜伸環烷基」係二價雜環烷基基團。
「雜環烯基」意指在環結構中含有碳原子和指定數目的雜原子（諸如O、N或S），並且在環結構中具有指定總數目的碳原子和雜原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的不飽和基團。例如，具有1-3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的4員至8員雜環烯基包括諸如2,5-二氫-1H-吡咯基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯基和4,5,6,6a-四氫-2H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基的基團。「雜伸環烯基」係二價雜環烯基基團。
「雜烷基」意指如本文所定義的烷基，其中組成碳原子中的一個或多個已被氮、氧、或硫替代。雜烷基基團中成員的指定數目係指鏈中碳原子和雜原子的總數目。例如，-CH 2OCH 2CH 3和-CH 2N(CH 3)CH 2CH 3。作為另外的實例，含有一個選自氧和硫的雜原子的4員雜烷基基團包括諸如-CH 2OCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、以及-CH(CH 3)CH 2OH的基團。「雜伸烷基」係二價雜烷基基團。
「鹵素」意指氟（氟代）、氯（氯代）、溴（溴代）、或碘（碘代）基團。
在本說明書中描述的化合物的化學名稱係使用來自PerkinElmer®的ChemDraw®專業版19.0.0.22產生的。技術人員將理解，不同的化學命名軟體可以產生特定化合物的不同化學名稱。在本文所描述的化合物以化學名稱和化學式的形式描述的情況下，在任何不一致的情況下，以化學式為准。
在取代基諸如-OH和-CN中，「-」表示取代基與分子的其餘部分的附接點。
在片段諸如
Figure 02_image119
和
Figure 02_image004
中，
Figure 02_image220
指定了片段與分子的其餘部分的附接點。
術語「藥學上可接受的」用於指定對象（例如鹽、劑型或賦形劑）係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例清單可以發現於： Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [ 藥用鹽手冊：特性、選擇和使用 ], P. H. Stahl和C.G. Wermuth, 編輯，Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。具有式 (I) 之化合物的適合的藥學上可接受的鹽係，例如，酸加成鹽或鹼加成鹽。在技術人員已知的條件下，具有式(I) 之化合物的酸加成鹽可以藉由使該化合物與適合的無機酸或有機酸接觸來形成。酸加成鹽例如可以使用選自由以下組成之群組的無機酸來形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以使用選自由以下組成之群組的有機酸來形成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對甲苯磺酸。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
在本說明書中所描述的化合物可以形成鹼加成鹽。具有式 (I) 之化合物的鹼加成鹽可以藉由使該化合物與合適的無機鹼或有機鹼在技術人員已知的條件下接觸而形成。例如，可以藉由在水性介質中，用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽（例如，乙醇鹽或甲醇鹽）或合適的鹼性有機胺（例如，膽鹼或葡甲胺）處理化合物來製備鹼金屬（諸如鈉、鉀、或鋰）或鹼土金屬（諸如鈣）鹽。因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、膽鹼鹽或葡甲胺鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽。
本說明書中描述的化合物和鹽可以以溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。具有式 (I) 之化合物的所有此類溶劑化和非溶劑化形式都被涵蓋在本文中。
本說明書中所描述的化合物和鹽的原子可以作為它們的同位素存在。本文涵蓋了具有式 (I) 之所有化合物，其中原子被其同位素中的一個或多個替換（例如具有式 (I) 之化合物，其中一個或多個碳原子係 11C或 13C碳同位素，或其中一個或多個氫原子係 2H或 3H同位素）。
本申請的化合物可以以一種或多種幾何形式、光學形式、鏡像異構物形式、以及非鏡像異構物形式（包括但不限於順式和反式，E-和Z-形式，以及R-、S-和內消旋形式）存在。除非另有說明，否則對特定化合物的引用包括所有此類異構物形式，包括外消旋物及其其他混合物。在適當的情況下，可以藉由應用或修改已知方法（例如層析技術和重結晶技術）將此類異構物從其混合物中分離。在適當情況下，可以藉由應用或修改已知方法製備此類異構物。
具有式 (I) 之化合物可以包括一個或多個手性中心。在本說明書中的結構或化學名稱不表明手性的情況下，該結構或名稱旨在涵蓋對應於該結構或名稱的任何單一立體異構物，以及立體異構物的任何混合物（例如，外消旋物）。在本說明書中的結構包括繪製為實楔形和虛楔形的鍵（即
Figure 02_image222
和
Figure 02_image224
）的情況下，除非在手性中心處存在「或（or）」或「和（&）」手性標記，否則實楔形和虛楔形旨在表示手性中心的絕對組態。相關手性標記的基團用相同的整數表示，例如「或1」、「&1」、「或2」、「&2」等。技術人員將理解手性中心處的手性標記的含義。例如，結構
Figure 02_image226
表明化合物係具有所定義的絕對組態的單一立體異構物。作為另外的實例，結構
Figure 02_image228
表明化合物係在標記的手性中心處具有所定義的相對組態，但在標記的手性中心處具有未知的絕對組態的單一立體異構物。作為另外的實例，結構
Figure 02_image230
表明化合物係在標記的手性中心處具有所定義的相對組態的立體異構物的混合物。
本領域熟知此類光學活性形式係如何分離的。例如，單一立體異構物可以藉由使用例如手性層析分離從異構物的混合物（例如，外消旋物）中分離它而獲得。在其他實施方式中，單一立體異構物藉由直接合成從例如手性起始材料獲得。
根據一個實施方式，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%、或 ≥ 99%的單一鏡像異構物。合宜地，單一鏡像異構物係以鏡像異構物過量 ≥ 99%存在。
根據一個實施方式，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係鏡像異構物過量（%ee）95%至100%範圍內的單一鏡像異構物。
根據一個實施方式，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（其係鏡像異構物過量（ee%）≥ 95%、≥ 98%、或 ≥ 99%的單一鏡像異構物），與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯合。合宜地，該單一鏡像異構物係以鏡像異構物過量 ≥ 99%存在。
根據一個實施方式，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（其係鏡像異構物過量（ee%）95%至100%範圍內的單一鏡像異構物），與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯合。
本申請的化合物可以以一種或多種互變異構形式包括但不限於酮-、以及烯醇-形式存在。提及的具體化合物包括所有互變異構形式，包括其混合物。因此，本文描繪為一種互變異構物的結構也旨在包括其他互變異構物。
具有式 (I) 之化合物可以按前驅藥形式投與，該前驅藥係在人體或動物體內分解以釋放具有式 (I) 之化合物的化合物。如此，藥學上可接受的、式 (I) 之化合物的前驅藥也形成實施方式。各種形式的前驅藥係在本領域已知的。例如，參見 a)  Design of Pro-drugs [前驅藥設計], 由H. Bundgaard編輯（愛思唯爾公司（Elsevier）, 1985）； b) A Textbook of Drug Design and Development [藥物設計與開發教材], 由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯, 第5章「Design and Application of Prodrugs [前驅藥的設計與應用]」, 第113-191頁 (1991)； c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews [高級藥物遞送評論], 8, 1-38 (1992)； d) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences [藥學科學雜誌], 77, 285 (1988)；和 e)  N. Kakeya,等人, Chem. Pharm.Bull., 32, 692 (1984)。
在一個實施方式中，提供了一種如本文所定義的具有式 (I) 之化合物的前驅藥、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種如本文所定義的具有式 (I) 之化合物的前驅藥，其中該前驅藥係如本文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，不同之處係R 1係-COO(C 1-4烷基)。
在一個實施方式中，提供了一種如本文所定義的具有式 (I) 之化合物的N-氧化物、或者其前驅藥或藥學上可接受的鹽。
由於其RXFP1的調節，因此預期具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可用於療法。
術語「療法（therapy）」旨在具有其正常的含義：處理疾病或病症，以便完全或部分緩解其症狀的一種、一些或全部，或以便針對潛在病理進行糾正或補償。術語「療法（therapy）」還包括「預防（prophylaxis）」，除非有相反的具體指示。術語「治療（therapeutic）」和「在治療上（therapeutically）」應以相應的方式被解釋。
術語「預防（prophylaxis）」旨在具有其正常的含義，並包括防止疾病或病症發展的初級預防和繼發性預防，其中該疾病或病症已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病或病症的加重或惡化或者對抗與疾病或病症相關的新症狀的發展。
術語「治療」（treatment）與「療法」（therapy）同義地使用。類似地，術語「治療」（treat）可視為「施加療法」（applying therapy），其中「療法」（therapy）係如此處所定義的。
因此，本文所描述的化合物或藥物組成物可以用於療法中，例如用於治療疾病或障礙。還提供了一種治療疾病或障礙之方法，其包括向有需要的受試者或患者投與治療有效量的本文所描述的化合物。
應當理解的是，本文所描述的化合物可以用於治療心血管疾病，例如用於治療心臟衰竭。
如本文所使用，術語「心臟衰竭」包括急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭（CHF）和急性失代償性心臟衰竭（ADHF）。術語「心臟衰竭」還可包括更具體的診斷，例如，射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）。
本文所描述的化合物還可以用於治療腎臟疾病（包括慢性腎病）、急性腎損傷、肺部疾病和纖維化障礙，例如腎、心臟、肺和肝的纖維化障礙，以及用於傷口癒合（Sherwood OD (2004) Endocrine Reviews [ 內分泌評論 ]25(2): 205-234）。本文所描述的化合物還可以用於逆轉糖尿病患者的胰島素抗性（Bonner JS等人 (2013) Diabetes [ 糖尿病 ]62(9):3251-3260）。本文所描述的化合物還可以用於治療各種形式的肺動脈高血壓。本文所描述的化合物還可以用於治療作為以下的結果或原因的障礙：動脈硬化、降低的動脈彈性、降低的動脈順應性和擴張性（包括高血壓）、腎臟疾病、外周動脈疾病、頸動脈和腦血管疾病（即中風和癡呆）、糖尿病、導致終末器官損傷的微血管疾病、冠狀動脈疾病、和心臟衰竭。本文所描述的化合物還可以用於治療先兆子癇。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療心臟衰竭。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療射出分率保持的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭、和/或射出分率降低的心臟衰竭。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療慢性腎病和/或急性腎損傷。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症的藥物之用途。
術語「治療有效量」係指如在本文任何實施方式中所描述的具有式 (I) 之化合物的量，該量在受試者中有效地提供「療法」，或在受試者中有效地「治療」疾病或病症。如在以上「療法（therapy）」、「治療（treatment）」和「預防（prophylaxis）」的定義中所描述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察或可測量的變化。如由熟悉該項技術者所認可的，有效量可以根據投與途徑、賦形劑的使用、以及與其他藥劑的共同使用而改變。例如，在使用組合療法的情況下，本說明書中描述的具有式 (I) 之化合物或藥學上可接受的鹽的量和其他一種或多種藥學活性劑的量在組合時共同有效治療受試者的靶向障礙或病症。在此上下文中，如果它們在組合時足以降低如以上所描述的響應於RXFP1的調節和/或激動的疾病或病症的症狀，則組合的量係「治療有效量」。通常，這樣的量可以由熟悉該項技術者藉由例如從本說明書中描述的具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量範圍開始來確定或從其他一種或多種藥學活性化合物的批准的或公開的一個或多個劑量範圍來確定。
「受試者」包括例如哺乳動物，例如人。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症之方法。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物投與，該藥物組成物包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
因此，在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
針對包含於具體組成物中而選擇的一種或多種賦形劑將取決於如以下因素，如投與方式和提供的組成物的形式。合適的藥學上可接受的賦形劑係熟悉該項技術者所熟知的並且例如描述於 Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥用賦形劑手冊]（第六版, Pharmaceutical Press [英國醫藥出版社]; 由Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian編輯）中。藥學上可接受的賦形劑可以用作例如，佐劑、稀釋劑、載體、穩定劑、調味劑、著色劑、填料、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑以及包衣劑。如熟悉該項技術者將理解的是，某些藥學上可接受的賦形劑可用於多於一種功能，並且可用於可替代性作用，這取決於組成物中存在多少賦形劑並且該組成物中存在哪些其他賦形劑。
藥物組成物可處於適合於以下的形式：口服使用（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用（例如作為乳膏、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液），藉由吸入投與（例如作為細碎粉末或液體氣霧劑），藉由吹入投與（例如作為細碎粉末），或腸胃外投與（例如作為用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水性或油性溶液），或作為用於直腸給藥投與的栓劑。組成物可以藉由本領域熟知的常規程序來獲得。旨在用於口服使用的組成物可含有另外的組分，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
具有式 (I) 之化合物通常將以範圍為2.5-5000 mg/m 2受試者體表面積、或約0.05-100 mg/kg內的單位劑量投與至受試者，並且這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含有例如0.1-400 mg的活性成分。日劑量將必然隨所治療的宿主、具體的投與途徑、共投與的任何治療、以及正在治療的疾病或病症的嚴重性而變化。
本文所描述的藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，並且因此預期在療法中是有用的。
同樣地，在一個實施方式中，提供了一種用於在療法中使用的藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在藥物組成物的製劑中，重要的是藥物物質處於可以方便地處理和加工的形式。這不僅從獲得商業上可行的製造方法的角度來看，而且從隨後製造包含活性化合物的藥物製劑（例如口服劑型諸如片劑）的角度來看係重要的。
結晶形式相對於彼此和相對於非晶態的不同物理特性可能顯著影響化合物的化學和藥學加工，特別是當化合物以工業規模製備或使用時。
此外，在口服藥物組成物的製造中，重要的是在向患者投與後提供可靠且可再現的藥物血漿濃度曲線。患者間胃、腸或血流內藥物的吸收曲線的可變性可以影響藥物安全性和功效。
活性成分的化學穩定性、固態穩定性和「保存期限」也是非常重要的因素。藥物物質和含有它的組成物應該能夠在相當長的時間內有效儲存，而不會顯示出活性組分的物理化學特性（例如其化學組成、密度、吸濕性和溶解度）的顯著變化。
此外，能夠以盡可能化學上純的形式提供藥物也是重要的。
無定形材料在這方面可能呈現出問題。例如，此類材料典型地難以處理和配製，提供不可靠的溶解度，並且經常被發現係不穩定的和化學上不純的。
技術人員將理解，如果藥物可以容易地以穩定的結晶形式獲得，則可以解決上述問題。
因此，在商業上可行的且藥學上可接受的藥物組成物的製造中，重要的是，只要可能，提供呈結晶且穩定形式的藥物。
然而，應當注意，該目標並不總是可實現的。實際上，典型地不可能僅從分子結構預測化合物本身或呈鹽的形式的結晶行為將是什麼。這只能憑經驗確定。
在一個實施方式中，某些化合物及其鹽可以呈結晶形式製備。該等結晶形式可以表徵為特定多晶形式。當陳述實施方式關於一種晶型時，結晶度合宜地大於約60%、更合宜地大於約80%、較佳的是大於約90%並且更較佳的是大於約95%。最較佳的是，結晶度大於約98%。
本文所描述的特定固體形式提供了基本上與附圖中示出的X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖，並且具有如本文所描述的不同的2-θ值。將理解，X-射線粉末繞射圖的2-θ值可以從一台機器到另一台機器或從一個樣本到另一個樣本輕微變化，因此所引用的值並不被解釋為係絕對的。
已知可以獲得取決於測量條件（如，所用設備或機器）而具有一個或多個測量誤差的X射線粉末繞射圖。具體來說，總體上已知X射線粉末繞射圖的強度可以波動，取決於測量條件。因此，應該理解的是，本文所描述的固體形式不限於提供與附圖中示出的X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖的晶體，並且提供基本上與附圖中示出的X射線粉末繞射圖相同的X射線粉末繞射圖的任何晶體落入本文所描述的實施方式的範圍內。X射線粉末繞射領域的普通技術人員能夠判斷X射線粉末繞射圖的實質一致性。
X射線粉末繞射領域的技術人員將意識到峰值的相對強度可以被例如大小超過30 μm並且非統一長寬比的顆粒影響，這可能影響樣本的分析。熟悉該項技術者也將認識到，反射位置可以受樣本在繞射計中所處的確切高度和繞射計的零點校正影響。樣本的表面平面性也可能具有細微影響。因此，所呈現的繞射圖數據不應視為絕對值。（Jenkins, R和Snyder, R.L. 「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry [X射線粉末繞射測定法的介紹]」, 約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons）1996；Bunn, C.W.(1948), Chemical Crystallography [化學晶體學], 克拉倫登出版社（Clarendon Press, London）, 倫敦；Klug，H. P.和Alexander, L. E.（1974）, X-Ray Diffraction Procedures [X射線繞射程序]）。峰強度在本文中描述為vs（非常強）、s（強）、m（中等）和w（弱），並且分別對應於25%-100%、10%-25%、3%-10%和1%-3％的%相對強度（基於最強峰）。相對強度來自於用固定狹縫測量的繞射圖。
通常，在X射線粉末繞射圖中的繞射角的測量誤差係約5%或更小、特別是 ± 0.5° 2-θ，並且當考慮本文附圖中的X射線粉末繞射圖時，當讀取本文所描述的數據時，此種測量誤差的程度應該考慮在內。此外，應理解，強度可能根據實驗條件和樣本製備（較佳的是取向）而波動。
根據標準方法進行X射線粉末繞射分析，其可以在例如以下項中找到：Kitaigorodsky, A.I.(1973), Molecular Crystals and Molecules [分子晶體和分子], 學術出版社, 紐約（Academic Press, New York）；Bunn, C.W.(1948), Chemical Crystallography [化學晶體學], 克拉倫登出版社（Clarendon Press, London）, 倫敦；或Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures [X射線繞射程序], 約翰威利父子公司, 紐約（John Wiley & Sons, New York）。
使用作為內部參考的Corundum測量X-射線粉末繞射數據。藉由將樣本安裝在零背景容器矽單晶上並且將該樣本鋪展成薄層來測定X-射線粉末繞射（在此被稱為XRPD）圖。
用配備有D/Tex檢測器的Rigaku Miniflex 600（X射線波長1.5418 Å，鎳過濾的Cu K α輻射，40 kV，15 mA）以θ-2θ掃描軸線和一維掃描記錄粉末X射線繞射。使用自動可變發散和抗散射狹縫，並且在測量期間使樣本以每分鐘80轉旋轉。分別使用0.01°和1°/min的步寬和掃描速度從2.4°-50°的2-θ掃描樣本。
在本說明書中，(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（實例1）也稱為「 化合物 X」。隨後使用實例1中所描述的條件製備了幾種有用的結晶多晶型形式。在關於本文所述之固體形式的所有實施方式中，使用Cu K α輻射測量X射線繞射圖的峰。
因此，在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式A。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°。
化合物 X的多晶型形式A的特徵在於提供基本上如圖1中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：7.5 (s)、10.3 (m)、10.7 (s)、12.8 (s)、14.5 (vs)、15.3 (s)、15.8 (s)、17.5 (m)、19.6 (s)和21.3 (s)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 7.5°、10.3°、10.7°、12.8°、14.5°、15.3°、15.8°、17.5°、19.6°和21.3°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖與圖1中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 7.5°、10.3°、10.7°、12.8°、14.5°、15.3°、15.8°、17.5°、19.6°、以及21.3°處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式B。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：6.9°、8.2°、9.2°、11.5°和15.9°。
化合物 X的多晶型形式B的特徵在於提供基本上如圖2中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：6.9 (vs)、8.2 (vs)、9.2 (vs)、9.6 (s)、11.5 (s)、12.3 (vs)、13.0 (m)、15.9 (vs)、16.3 (s)和23.1 (vs)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.9°、8.2°、9.2°、11.5°和15.9°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.9°、8.2°、9.2°、9.6°、11.5°、12.3°、13.0°、15.9°、16.3°和23.1°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖與圖2中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.9°、8.2°、9.2°、11.5°、以及15.9°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2 °2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.9°、8.2°、9.2°、9.6°、11.5°、12.3°、13.0°、15.9°、16.3°、以及23.1°處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式D。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°。
化合物 X的多晶型形式D的特徵在於提供基本上如圖3中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：7.0 (m)、7.7 (vs)、14.0 (vs)、15.0 (m)、16.1 (vs)、16.9 (vs)、18.3 (s)、19.4 (vs)、20.2 (s)和20.9 (vs)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式D，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式D，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 7.0°、7.7°、14.0°、15.0°、16.1°、16.9°、18.3°、19.4°、20.2°和20.9°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式D，其X射線粉末繞射圖與圖3中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式D，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式D，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 7.0°、7.7°、14.0°、15.0°、16.1°、16.9°、18.3°、19.4°、20.2°、以及20.9°處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式E。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°。
化合物 X的多晶型形式E的特徵在於提供基本上如圖4中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：6.1 (vs)、7.5 (m)、8.2 (m)、9.4 (m)、10.3 (m)、10.7 (m)、14.5 (s)、15.6 (vs)、16.4 (s)和20.1 (s)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式E，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式E，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.1°、7.5°、8.2°、9.4°、10.3°、10.7°、14.5°、15.6°、16.4°和20.1°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式E，其X射線粉末繞射圖與圖4中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式E，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.1°、7.5°、8.2°、14.5°和15.6°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 X的多晶型形式E，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.1°、7.5°、8.2°、9.4°、10.3°、10.7°、14.5°、15.6°、16.4°、以及20.1°處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在本說明書中，(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（實例592）也稱為「 化合物 Y」。隨後使用實例592中所描述的條件製備了幾種有用的結晶多晶型形式。在關於本文所述之固體形式的所有實施方式中，使用Cu K α輻射測量X射線繞射圖的峰。
因此，在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式A。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°。
化合物 Y的多晶型形式A的特徵在於提供基本上如圖5中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：6.7 (m)、10.5 (vs)、11.8 (m)、13.5 (s)、14.1 (m)、15.2 (s)、16.0 (m)、16.8 (s)、18.6 (vs)和19.8 (vs)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.7°、10.5°、11.8°、13.5°、14.1°、15.2°、16.0°、16.8°、18.6°和19.8°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖與圖5中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.7°、10.5°、11.8°、13.5°、14.1°、15.2°、16.0°、16.8°、18.6°、以及19.8°處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
因此，在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式B。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°。
化合物 Y的多晶型形式B的特徵在於提供基本上如圖6中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：6.0 (m)、7.6 (m)、8.6 (s)、9.5 (vs)、9.7 (vs)、17.2 (s)、19.0 (s)、20.2 (s)、23.2 (m)和23.9 (s)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.0°、7.6°、8.6°、9.5°、9.7°、17.2°、19.0°、20.2°、23.2°和23.9°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖與圖6中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Y的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.0°、7.6°、8.6°、9.5°、9.7°、17.2°、19.0°、20.2°、23.2°、以及23.9o處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在本說明書中，(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（實例621）也稱為「 化合物 Z」。隨後使用實例621中所描述的條件製備了幾種有用的結晶多晶型形式。在關於本文所述之固體形式的所有實施方式中，使用Cu K α輻射測量X射線繞射圖的峰。
因此，在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式A。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°。
化合物 Z的多晶型形式A的特徵在於提供基本上如圖7中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰[角度2-θ（2θ），強度]係：6.0 (w)、7.5 (m)、8.5 (m)、11.0 (w)、15.6 (w)、17.1 (m)、17.5 (m)、19.4 (s)、22.7 (m)和23.2 (w)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 6.0°、7.5°、8.5°、11.0 o、15.6 o、17.1 o、17.5°、19.4°、22.7°和23.2°處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖與圖7中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 6.0°、7.5°、8.5°、11.0 o、15.6 o、17.1 o、17.5°、19.4°、22.7°、以及23.2°處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
因此，在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式B。該多晶型形式的特徵可以在於其提供使用Cu K α輻射測量的以下2θ值中的至少一個：4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°。
化合物 Z的多晶型形式B的特徵在於提供基本上如圖8中示出的X射線粉末繞射圖。
該多晶型形式的十個最突出的X射線粉末繞射峰 [角度2-θ（2θ），強度]係：4.7 (vs)、6.1 (vs)、6.5 (m)、7.7 (vs)、9.3 (s)、13.0 (vs)、14.0 (s)、15.4 (s)、17.5 (vs)和20.4 (vs)。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°處具有至少五個特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在約2-θ = 4.7°、6.1°、6.5 o、7.7°、9.3°、13.0°、14.0°、15.4°、17.5°和20.4 o處具有特異峰。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖與圖8中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°處具有至少五個特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了 化合物 Z的多晶型形式B，其X射線粉末繞射圖在2-θ = 4.7°、6.1°、6.5 o、7.7°、9.3°、13.0°、14.0°、15.4°、17.5°、以及20.4 o處具有特異峰，其中所述值可以 ± 0.2° 2-θ。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含如本文所描述的結晶形式和藥學上可接受的賦形劑。
無
附圖關於化合物的固體形式： 化合物 X、 化合物 Y或 化合物 Z。
[圖1]：X射線粉末繞射圖 - 化合物X的形式A
[圖2]：X射線粉末繞射圖 - 化合物X的形式B
[圖3]：X射線粉末繞射圖 - 化合物X的形式D
[圖4]：X射線粉末繞射圖 - 化合物X的形式E
[圖5]：X射線粉末繞射圖 - 化合物Y的形式A
[圖6]：X射線粉末繞射圖 - 化合物Y的形式B
[圖7]：X射線粉末繞射圖 - 化合物Z的形式A
[圖8]：X射線粉末繞射圖 - 化合物Z的形式B 實例
本說明書中所描述的該等化合物進一步在以下實例中闡明。該等實例僅是藉由說明的方式給出並且是非限制性的。
在該等實例中，高分辨質譜在配備有電灑介面的Micromass LCT質譜儀（LC-HRMS）上記錄。
1H NMR測量在分別在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作的Bruker Avance III 300、400、500和600光譜儀上進行。實驗典型地在25°C下記錄。用溶劑作為內標，以ppm給出化學位移。僅在NMR中檢測時報告雜原子如NH和OH質子上的質子，因此該質子可能缺失。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰；p，五重峰。
除非另有說明，使用正相二氧化矽FLASH+ ®（40M、25M或12M）、Biotage® SNAP Cartridges KP-Sil（340、100、50或10）、或Agela® Flash Column Silica-CS Cartridges（330、180、120、80）進行快速層析法。
除非另有說明，使用Agela® C-18球狀20-35 µm 100A筒進行反相快速層析法。
藉由製備型HPLC、製備型SFC或反相快速層析法在標準設備上進行純化，使用MS或UV觸發的級分收集，並使用以下方法之一； 方法 製備型酸性 -A藉由在XSelect CSH Prep C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/FA（0.1%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -B藉由在Xselect CSH F-苯基OBD柱（5 μm 250 × 19 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.05%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -C藉由在XBridge Prep C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.05%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -D藉由在XBridge Prep C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.1%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -E藉由在Waters Sunfire C18 OBD柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/FA（0.1%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -F藉由在Kromasil C18柱（10 μm 250 × 20 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -G藉由在XSelect CSH Prep C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.05%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -H藉由在Kromasil C18柱（10 μm 250 × 20 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/乙酸（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -I藉由在Waters Sunfire C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/FA（0.1%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -J藉由在XSelect CSH Prep C18 OBD柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.5%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -K藉由在XSelect CSH Prep C18 OBD柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.05%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -L藉由在Waters Sunfire C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/FA（0.05%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -M藉由在XSelect CSH OBD柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.1%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -N藉由在Xselect CSH F-苯基OBD柱（5 μm 250 × 19 mm ID）上使用在H 2O/TFA（0.1%）緩衝系統中的MeCN的梯度的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -O藉由在Phenomenex Luna C18柱（10 µm 50 × 100 mm ID）上使用在H 2O（0.05% HCl）緩衝系統中的MeCN的梯度（40-70%，經25 min）的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型酸性 -P藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在TFA（0.05%）緩衝系統中的80-95% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -A藉由在XBridge C18柱（10 μm 250 × 19 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度在pH 10下作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -B藉由在XBridge C18柱（5 μm 50 × 19 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度在pH 10下作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -C藉由在WatersSunfire C18 ODB柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度在pH 10下作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -D藉由在XBridge C18柱（10 μm 250 × 19 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度在pH 10下作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -E藉由在Xbridge C18 ODB柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度在pH 10下作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -F藉由在XBridge C18柱（10 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）緩衝系統中的MeCN的梯度在pH 10下作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -G藉由在Xbridge C18 OBD柱（5 μm 150 × 19 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -H藉由在Xbridge C18 OBD柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 3(0.1)/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -I藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的20-90% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -J藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的50-70% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -K藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的70-90% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -L藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的30-45% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -M藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的20-70% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -N藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的15-60% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -O藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的30-60% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -P藉由在Ultimate XB-C18（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的45-65% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -Q藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的40-65% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -R藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的50-70% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -S藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的25-60% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -T藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的65-75% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -U藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的40-90% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -V藉由在Ultimate XB-C18柱（11 μm 250 × 50 mm ID）上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的35-65% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -W藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 3（0.05%）緩衝系統中的10-50% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -X藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 3（0.05%）緩衝系統中的15-60% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 製備型鹼性 -Y藉由在Xbridge C18柱（5 μm 150 × 30 mm ID）上使用在H 2O/NH 3（0.05%）緩衝系統中的10-70% MeCN的梯度作為流動相的製備型HPLC純化化合物； 方法 SFC-A藉由在Phenomenex Luna HILIC柱（5 μm 250 × 30 ID mm）上使用在CO 2中的MeOH/20 mM NH 3作為流動相的製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-B藉由在Waters BEH 2-EP柱（5 μm 250 × 30 ID mm）上使用在CO 2中的MeOH/20 mM NH 3作為流動相的製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-C藉由在Waters BEH 2-EP柱（5 μm 250 × 30 ID mm）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（97/3）+ 50 mM NH 3作為流動相的製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-D藉由在Waters BEH柱（5 μm 250 × 30 ID mm）上使用在CO 2中的MeOH/20 mM NH 3作為流動相的製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-E藉由在Waters Acquity UPC2 BEH柱（3.5 μm 250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（97/3）+ 50 mM NH 3作為流動相的製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-F藉由在Waters BEH柱（5 μm 250 × 30 ID mm）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（97/3）+ 50 mM NH 3作為流動相的製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-G藉由在Chiralpak IC柱（5 μm 250 × 20 ID mm）上使用在CO 2（氣體）中的IPA作為流動相的手性製備型SFC純化化合物； 方法 SFC-H藉由在Daicel Chiralpak AD柱（10 μm 250 × 50 ID mm）上使用55% 0.1% NH 4OH（水溶液）和45% IPA作為流動相的手性製備型SFC純化化合物； 方法 快速酸性 -A藉由在WelFlash C18、120g柱上使用在FA（0.05%）緩衝系統中的45-90% MeCN的梯度作為流動相的製備型快速層析法純化化合物； 方法 快速鹼性 -A藉由在WelFlash C18、120g柱上使用在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）緩衝系統中的30-80% MeCN的梯度作為流動相的製備型快速層析法純化化合物；
通常，所有使用的溶劑皆為可商購的並且是分析級的。無水溶劑常規用於反應。
在該等實例中使用的相分離器係ISOLUTE®相分離柱。
以下命名的中間體和實例使用來自PerkinElmer的ChemDraw專業版19.0.0.22命名。
使用了以下縮寫 Aq       Aq AIBN         2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈) APCI         大氣壓化學電離 Boc 2O        二碳酸二三級丁酯 B 2Pin 24,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 BuOAc      乙酸正丁酯 BuOH        丁醇 Calcd         計算值 Dba     (1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮 DBAD       偶氮二甲酸二三級丁酯 DCM   二氯甲烷 DEA   二乙胺 DIA    二異丙胺 DIAD        (E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯 DIPEA       N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 DMA         N,N-二甲基乙醯胺 DMAP       N,N-二甲基吡啶-4-胺 DMF          N,N-二甲基甲醯胺 DMSO       二甲亞碸 DPPA        二苯基磷醯基疊氮化物 Dppf   1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 DTBBPY   4,4’-二三級丁基-2,2’-聯吡啶 Dtbpf         1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵 EDC    3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸化物 ESI      電灑電離 Et        乙基 Et 2O    乙醚 EtOAc       乙酸乙酯 EtOH         乙醇 FA      甲酸 h/hr     小時 HATU       (二甲基胺基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基)甲亞胺鎓六氟磷酸鹽 HBTU        2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) HOAt         3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇 HOBt         1-羥基苯并三唑；水合物 HPLC        高效液相層析法 HRMS       高解析度質譜 IPA     異丙醇 IPAC   乙酸異丙酯 [Ir(COD)OMe] 2雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I) L  升 Me      甲基 MeCN 乙腈 mL      毫升 MeOH       甲醇 2-Me-THF        2-甲基四氫呋喃 Min     分鐘 MS      質譜法 MTBE        甲基三級丁醚 NBS    1-溴吡咯啶-2,5-二酮 NMR   核磁共振 OAc    乙酸酯 OTf     三氟甲磺酸酯 PE       石油醚 Pd-C   鈀炭 Rt        室溫 Sat       飽和的 SM      起始材料 SFC     超臨界流體層析法 T3P     2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物 TBAF        四正丁基氟化銨 TCFH        N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V) TEA    三乙胺 TFA    三氟乙酸 THF    四氫呋喃 TLC    薄層層析術 TCFH        N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V) Xantphos   (9,9-二甲基-9H-𠮿口星-4,5-二基)雙(二苯基膦) 中間體 中間體 1 ： 8- 甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image232
將DIA（576 mL，413 g，4.08 mol）在THF（3.50 L）中的溶液冷卻至-50°C至-40°C，並經3 h添加n-BuLi（2.5 M在己烷中，1.09 kg，3.92 mol）的溶液，將溫度維持在-50°C至-40°C之間。將溶液在-50°C至-40°C下攪拌3 h，隨後經2 h添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（700 g，3.27 mol，2.34 M在THF中）的溶液，將溫度維持在-50°C至-40°C之間。將反應混合物在-50°C至-40°C下攪拌4 h，之後經3 h添加碘甲烷（603 g，4.25 mol，3.04 M在THF中），將溫度維持在-50°C至-30°C之間。將反應混合物在-50°C至-30°C下進一步攪拌2 h，隨後經1 h添加NH 4Cl水溶液（3.50 L，20% w/w在H 2O中），將溫度維持在 ＜ 0°C。將溶液升溫至15°C至25°C之間，保持0.5 h，然後分離各層並用NH 4Cl水溶液（2 × 3.50 L，20% w/w在H 2O中）洗滌有機層。在減壓下將有機反應溶劑從THF交換至EtOH，將溫度維持在 ＜ 45°C，得到標題化合物，為27% w/w的在EtOH中的溶液（2.51 kg，2.91 mol，89%）。純化的化合物的 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 1.18 (3H, s), 1.27-1.22 (3H, m), 1.47-1.35 (2H, m), 1.70-1.56 (4H, m), 2.13 (2H, d), 3.92 (4H, s), 4.14 (2H, q)，MS (ESI): m/z[M+H] +229.2。 中間體 2 ： 8- 甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸
Figure 02_image234
向中間體1（1.13 kg，1.31 mol，27% w/w，在EtOH中）的溶液中添加EtOH（900 mL），隨後添加NaOH水溶液（2.63 L，5.26 mol，2 M，在H 2O中），溫度維持在15°C至30°C之間。將溶液加熱至50°C至60°C之間，然後保持6 h，然後冷卻至15°C至30°C，並在減壓下將溶液濃縮至1.8 L至2.4 L。添加己烷（1.50 L），並且將各層分離。收集水溶液層並藉由添加HCl水溶液（1.30 L，5.2 mol，4 M，在H 2O中）將pH調節至3至4之間，將溫度維持在 ＜ 20°C。用DCM（2 × 1.50 L）萃取該水溶液，並在減壓下濃縮合併的有機相，將溫度維持在 ＜ 30°C以得到標題化合物，為17% w/w的在DCM中的溶液（1.43 kg，1.24 mol，94%）。純化的化合物的 1H NMR (500 MHz CDCl 3) δ 1.25 (3H, s), 1.53 (2H, dt), 1.62-1.72 (4H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 3.93 (4H, s)。 MS (ESI): m/z[M+Na] +223.1。 中間體 3 ： 1- 甲基 -4- 側氧基環己烷 -1- 甲酸 方法 A
Figure 02_image236
向中間體2（367 g，250 mmol，14% w/w，在DCM中）的溶液中添加TFA（95.3 mL，142 g，1.25 mol）。將反應溫度維持在25°C至35°C之間持續20 h，然後冷卻至0°C至10°C之間。向反應溶液中添加H 2O（250 mL），並藉由添加NaOH水溶液（440 mL，1.76 mol，4 M，在H 2O中）將水溶液相的pH調節至9與10之間。分離各層，並保留水溶液層並冷卻至0°C至10°C之間。藉由添加HCl水溶液（73.5 mL，294 mmol，4 M，在H 2O中）將pH調節至2與3之間，然後用DCM（3 × 250 mL）萃取，並將合併的DCM溶液在減壓下濃縮至150至200 mL之間。在減壓下將有機反應溶劑從DCM交換至MeCN，將溫度維持在 ＜ 40°C，得到標題化合物，為30% w/w的在MeCN中的溶液（119 g，227 mmol，91%）。純化的化合物的 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.73 (2H, td), 2.43 (6H, m)。MS (ESI): m/z[M+H] +157.1。 方法 B
向中間體2（6.17 kg，3.83 mol，12.4%，在DCM中）的溶液中添加TFA（1.42 L，2.18 kg，19.13 mol）。將反應溫度維持在25°C至35°C之間持續20 h，然後冷卻至0°C至10°C之間。將NaOH水溶液（918 g，22.96 mol，溶解在7.66 L H 2O中）添加至反應溶液中，並將水相的pH調節至9與11之間。分離各層，並保留水溶液層並冷卻至0°C至10°C之間。添加DCM（3.83 L），隨後添加HCl水溶液（1.52 L，6.08 mol，4 M，在H 2O中），將pH調節至3與4之間。保留有機層，並用DCM（2 × 3.83 L）萃取水相，並用鹽水（2.3 L，15% w/w NaCl）洗滌合併的有機相。在減壓下將有機相濃縮至2.3至3.1 L。在減壓下將有機反應溶劑從DCM交換至MeCN，將溫度維持在 ＜ 45°C，得到標題化合物，為18% 的在MeCN中的溶液（2.85 kg，3.32 mol，87%）。純化的化合物的 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.73 (2H, td), 2.43 (6H, m)。MS (ESI): m/z[M+H] +157.1。 中間體 4 ： 1- 甲基 -4- 側氧基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯 方法 A
Figure 02_image238
向中間體3（119 g，192 mmol，25% w/w，在MeCN中）的溶液中添加1-氯甲基萘（32.2 g，183 mmol），隨後添加DIPEA（70.0 mL，49.7 g，384 mmol）和NaI（2.88 g，19.2 mmol）。將溶液加熱至50°C至60°C之間持續8 h，然後冷卻至0°C至10°C之間。添加H 2O（240 mL），並藉由添加HCl水溶液（55.0 mL，220 mmol，4 M，在H 2O中）將反應混合物的pH調節至3與4之間。用MTBE（2 × 150 mL）萃取反應混合物，並用NaHCO 3水溶液（150 mL，144 mmol，8% w/w，在H 2O中）洗滌合併的有機相。在減壓下將有機反應溶劑從MTBE交換至IPA，將溫度維持在 ＜ 40°C。將反應溶液的溫度降低至-10°C至3°C之間，並將溶液攪拌2 h，此時形成固體沈澱物。過濾固體並在N 2下乾燥15 h以得到呈白色固體的標題化合物（42.8 g，144 mmol，74%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.30 (3H, s), 1.65 (2H, td), 2.16-2.47 (6H, m), 5.66 (2H, s), 7.46 (1H, dd), 7.51-7.63 (3H, m), 7.78-7.93 (2H, m), 7.93-8.05 (1H, m)。MS (ESI): m/z[M+Na] +319.1。 方法 B
向中間體3（2.66 kg，3.09 mol，18.2%，在MeCN中）的溶液中添加1-氯甲基萘（535 g，2.94 mol），隨後添加碳酸鉀（513 g，3.71 mol）和另一部分的新製MeCN（714 mL）。將懸浮液加熱至50°C至60°C之間持續17 h，然後冷卻至25°C至30°C之間。通過Celite墊過濾去除固體，該墊用MeCN（2 × 967 mL）洗滌。在減壓下將濾液濃縮至1.45至1.93 L。在減壓下將MeCN交換成異丙醇，將溫度維持在 ＜ 50°C。將混合物的溫度降低至20°C至25°C之間，此時形成固體沈澱物。將混合物進一步冷卻至-10°C至0°C，並且然後過濾固體，用異丙醇洗滌並在N 2下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（752.6 g，2.49 mol，80.5%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.30 (3H, s), 1.65 (2H, td), 2.16-2.47 (6H, m), 5.66 (2H, s), 7.46 (1H, dd), 7.51-7.63 (3H, m), 7.78-7.93 (2H, m), 7.93-8.05 (1H, m)。MS (ESI): m/z[M+Na] +319.1。 中間體 5 ： 5-(1,3,6,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 方法 A
Figure 02_image240
將B 2Pin 2（362 g，1.43 mol）添加至已經用N 2脫氣至 ＜ 1%氧氣的2-Me-THF（1.75 L）中。將溶液保持在20°C至30°C之間，並添加4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯（250 g，1.36 mol）。添加DTBBPY（1.09 g，4.10 mmol），並將反應容器抽空並用N 2再填充直至氧氣水平 ＜ 0.5%。添加[Ir(COD)OMe] 2（1.35 g，2.04 mmol），並將反應容器抽空並用N 2再填充直至氧氣水平 ＜ 0.5%。將反應混合物加熱至80°C至85°C之間並在該溫度下再保持2 h。將反應混合物冷卻至0°C至5°C之間，隨後經2.5 h的時間段緩慢添加二乙醇胺（428 g，4.07 mol，10.9 M，在IPA中），同時產生H 2氣體。將反應混合物在0°C至5°C之間攪拌2.5 h，隨後過濾並用2-Me-THF（3 × 750 mL）洗滌該固體。將固體在N 2下乾燥10 h以得到呈白色固體的標題化合物（356 g，1.20 mol，88%）； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.89 (2H, m), 3.14 (2H, dq), 3.71 (2H, ddd), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, td), 6.77 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.83 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +297.1。 方法 B
將B 2Pin 2（29.0 g，114 mmol）和4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯（20.6 g，109 mmol）添加至已經用N 2脫氣至 ＜ 1%氧氣的2-Me-THF（140 mL）中。將溶液保持在20°C至30°C之間，然後添加DTBBPY（88 mg，0.33 mmol）和[Ir(COD)OMe] 2（108 mg，0.16 mmol），並將反應容器抽空並用N 2再填充直至氧氣水平 ＜ 0.5%。將反應混合物加熱至80°C至85°C之間並在該溫度下再保持3 h。將反應混合物冷卻至0°C至10°C之間，隨後緩慢添加異丙醇（12.4 mL，218 mmol），同時產生H 2氣體。添加晶種（100 mg的中間體5），隨後添加溶解於IPA（20 mL）的二乙醇胺（22.84 g，218 mmol），得到可流動的漿體。將漿體升溫至20°C至30°C，並藉由過濾收集固體。然後將其用2-Me-THF（160 ml）洗滌，並將固體在N 2下乾燥10 h以得到呈白色固體的標題化合物（29.1 g，96 mol，88%）； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.89 (2H, m), 3.14 (2H, dq), 3.71 (2H, ddd), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, td), 6.77 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.83 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +297.1。 中間體 6 ： 4- 氟 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 方法 A
Figure 02_image242
向中間體5（350 g，1.18 mol）在H 2O（1.05 L）中的懸浮液中添加THF（1.75 L），並攪拌反應混合物直至獲得澄清溶液。添加(NH 4) 2CO 3（136 g，1.41 mol），並將非均相混合物冷卻至0°C至10°C之間。在2 h的時間段內以10等份添加NaBO 3.4H 2O（217 g，1.41 mol），將反應溫度維持在0°C至30°C之間。將反應溫度調節至20°C至30°C之間並保持1 h。經3 h添加NaHSO 3水溶液（1.96 L，942 mmol，0.48 M，在H 2O中），並將反應混合物再攪拌0.5 h。過濾反應混合物，用乙酸乙酯（700 mL）洗滌固體，併合並濾液和洗滌液以得到兩相溶液。分離溶液並在減壓下將保留的有機相溶劑從THF/乙酸乙酯交換至MeOH，將溫度維持在 ＜ 40°C。在4 h的時間段內逐滴添加H 2O（3.50 L），並將反應混合物冷卻至0°C至5°C之間並保持2 h。將反應混合物過濾，將收集的固體用H 2O（3 × 350 mL）洗滌並在熱空氣下在 ＜ 40°C下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（195 g，974 mmol，83%收率）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, d), 7.54 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +201.0。 方法 B
將中間體5（32.41 g，67.3 mmol）與乙酸（12.13 g，202 mmol）溶解於2-Me-THF（100 mL）中並且冷卻至0°C至10°C之間。經2小時添加過氧化氫溶液（30% w/w，9.16 g，80.8 mmol），並且然後將反應溫度調節至20°C至30°C之間並保持18小時。Na 2S 2O 3.5H 2O的水溶液（20% w/w，50 mL）淬滅混合物並產生相分離。棄去水相，並將有機相用Na 2S 2O 3.5H 2O水溶液（5% w/w，100 mL）洗滌兩次。將有機相在減壓下濃縮至60 mL，隨後用2-Me-THF（100 mL）進行另外2次真空蒸餾以在35°C至45°C下得到溶解的溶液。藉由添加晶種（100 mg的中間體6），隨後經5小時緩慢添加300 mL正庚烷來控制成核。將所得漿體調節至20°C至30°C之間，並攪拌過夜，然後過濾。用正庚烷（2 × 60 mL）洗滌收集的固體並乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（12.5 g，62.5 mmol，93%收率）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72 (1H, d), 7.54 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +201.0。 中間體 7 ： (1R,2R,3S,4S)-3-( 甲氧基羰基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image244
向(3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-亞甲基異苯并呋喃-1,3-二酮（387 g，2.36 mol）在甲苯（4.64 L）中的溶液中添加奎尼丁（843 g，2.60 mol），隨後添加甲苯（774 mL）。將反應混合物冷卻至-10°C至-5°C之間，並經1.5 h逐滴添加MeOH（227 g，286 mL，7.08 mol），然後在-10°C至-5°C之間保持14 h。將反應混合物升溫至-5°C至5°C之間，保持2 h，然後過濾。用甲苯（3 × 387 mL）洗滌固體，將濾液和洗滌液合併並冷卻至0°C至10°C之間。在單獨的容器中，將HCl水溶液（590 mL，7.08 mol，12 M，在H 2O中）和NaCl（1.24 kg，21.2 mol）添加至H 2O（6.39 L）中，並將所得溶液逐滴添加至主反應容器中，將反應溶液維持在 ＜ 10°C。將反應混合物升溫至10°C至20°C之間，保持0.5 h，然後過濾。用甲苯（1.94 L）洗滌固體，將濾液和洗滌液合併，並分離兩相溶液。將有機相用NaCl水溶液（3.87 L，20% w/w，在H 2O中）洗滌並在 ＜ 5°C下儲存以得到標題化合物，為在甲苯中的5.9% w/w溶液（6.19 kg，1.83 mol，78%）；純化的化合物的 1H NMR (400 MHz DMSO-d 6) δ 1.25-1.32 (1H, m), 1.95 (1H, d), 2.48-2.50 (2H, m), 2.93 (2H, s), 3.51 (3H, s), 6.15-6.22 (2H, m), 12.21 (1H, s)。MS (ESI): m/z[M+Na]+ 219.1。 中間體 8 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯鹽酸化物
Figure 02_image246
在-5°C至5°C之間向中間體7在甲苯（6.19 kg，5.9% w/w，1.85 mol）中的溶液中添加TEA（307 mL，223 g，2.22 mol），隨後添加DPPA（538 g，1.94 mol），將反應溶液維持在 ＜ 5°C。將反應混合物在-5°C至5°C之間攪拌4 h，然後添加TEA（767 mL，557 g，5.55 mol），隨後添加檸檬酸（352 g，1.85 mol）。將反應混合物在-5°C至5°C之間攪拌6 h，然後添加H 2O（3.6 L），將反應溶液維持在 ＜ 10°C。將兩相反應溶液攪拌0.5 h，分離各相並將有機相用H 2O（3.6 L）和NaCl水溶液（3.6 L，15% w/w，在H 2O中）洗滌，然後儲存在2°C至8°C之間以得到(1S,2S,3R,4R)-3-(疊氮羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯（中間體9），為在甲苯中的溶液，將其直接用於下一步驟。將中間體9作為在甲苯中的溶液在2°C至8°C之間經2 h添加至在70°C至80°C之間的含有甲苯（1.80 L）的反應器中，將反應溫度維持在 ＜ 80°C。將所得溶液攪拌1 h，然後冷卻至20°C至30°C之間。在減壓下將有機反應溶劑從甲苯交換至1,4-二㗁𠮿，將溫度維持在 ＜ 50°C，得到(1S,2S,3R,4R)-3-異氰酸基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯（中間體10），為在1,4-二㗁𠮿中的溶液，將其直接用於下一步驟。在10°C至20°C之間向中間體10在1,4-二㗁𠮿中的溶液中添加HCl（420 mL，1.68 mol，4 M，在1,4-二㗁𠮿中），隨後添加H 2O（360 mL，1.68 mol，4.67 M，在1,4-二㗁𠮿中）。將反應混合物升溫至25°C至35°C之間並保持16 h。逐滴添加MTBE（1.65 L），並過濾反應混合物，用MTBE/1,4-二㗁𠮿（1 : 1，660 mL）和MTBE（660 mL）洗滌固體，然後在30°C至40°C之間在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（258 g，1.27 mol，＞ 99% ee,75%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (1H, d), 2.04 (1H, d), 2.52-2.67 (1H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.19 (1H, d), 3.65 (3H, s), 6.21 (1H, m), 6.30 (1H, m), 8.34 (3H, s)。MS (ESI): m/z[M+H] +168.1。 中間體 11 ： (1 r,4 r)-4- 羥基 -1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image248
路線 A
在20°C至30°C下，向Na 2HPO 4.12H 2O（8.25 g，23.0 mmol）、NaH 2PO 4（0.55 g，4.48 mmol）和MgCl 2（0.11 g，1.10 mmol）在H 2O（550 mL）中的溶液中添加中間體4（50.0 g，169 mmol）在IPA（450 mL）中的溶液。使用6 M HCl將反應溶液的pH調節至7.3至7.8之間，並添加NAD+（0.66 g，1.00 mmol），隨後添加ADH-230（7.50 g，0.15 wt%）。ADH-230係獲得自Johnson Matthey PLC, UK的醇脫氫酶（目錄號ADH-230）。然後將反應混合物在33°C至37°C下保持18 h，然後在減壓下濃縮至300與400 mL之間，將溫度維持在 ＜ 45°C。添加NaCl（150 g）、Celite®（20.0 g，0.4 wt%）和MTBE（500 mL），並將反應保持0.5 h。將混合物過濾，並用MTBE（250 mL）洗滌濾餅。將合併的濾液分離並用MTBE（500 mL）萃取水溶液相。合併有機相並用H 2O（250 mL）洗滌，然後在減壓下將溶劑交換至THF，將溫度維持在 ＜ 45°C，得到標題化合物（138 g，33% w/w%，＞ 99 : 1反式:順式， ＜ 0.1% IPA，92%收率），作為在THF中的溶液，將其直接用於下一步驟。純化的化合物的 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.21 (3H, s), 1.48-1.58 (2H, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.74-3.77 (1H, m), 5.57 (2H, s), 7.41-7.48 (1H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.85 (1H, d), 7.87-7.91 (1H, m), 7.98 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+Na]+ 321.1。 路線 B
將三二級丁基硼氫化鋰（1.06 g，5.6 mmol）在THF（5 mL）中的溶液經1 min的時間段在氮氣下逐滴添加至冷卻至-78°C的中間體4（1.00 g，3.37 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-78°C下攪拌2 h。在-78°C下，將反應混合物用0.1 M HCl（10 mL）淬滅，並且然後用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc/PE，1:3）純化，以得到呈淡黃色膠的標題化合物（0.488 g，48.5%）。分離的材料具有3 : 100的順式/反式比。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.21 - 1.25 (s, 3H), 1.37 - 1.49 (m, 1H), 1.49-1.61 (m,2H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 3.74 - 3.83 (dq, 1H), 5.57 - 5.61 (s, 2H), 7.43 - 7.54 (dd, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 7.97 - 8.04 (m, 1H).)。MS (ESI): m/z[M+Na] +321。 中間體 12 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1 s,4 s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image250
向中間體11在THF（736 g，34% w/w，839 mmol）中的溶液中添加THF（156 mL）、PPh 3（248 g，944 mmol）和中間體6（140 g，699 mmol）。將溶液加熱至30°C，然後經1 h逐滴添加DIAD（184 g，909 mmol），將反應溫度維持在 ＜ 40°C。將溶液在30°C與40°C之間保持1 h，然後冷卻至20°C與30°C之間，隨後添加NaCl水溶液（700 mL，20% w/w，在H 2O中）。分離各層，並將標題化合物在THF中的粗溶液直接用於下一步驟。純化的化合物的 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.17 (3H, s), 1.20-1.30 (2H, m), 1.58 (2H, qd), 1.88-1.98 (2H, m), 2.29 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.05 (1H, tq), 5.61 (2H, s), 6.72 (1H, d), 7.43-7.58 (5H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.00 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+Na]+ 503.2。 中間體 13 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1 s,4 s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image252
在0°C與5°C之間，經1 h向所用的直接來自前一步驟的中間體12的粗溶液中添加LiOH.2H 2O水溶液（88.0 g，2.10 mol，在525 mL的H 2O中），將反應溫度維持在 ＜ 10°C。將溶液升溫至15°C與30°C之間並劇烈攪拌16 h。添加IPAC（1.68 L）並將溶液冷卻至0°C與10°C之間，隨後逐滴添加H 3PO 4（1.26 L，2.52 M，2 M，在H 2O中），將反應溫度維持在 ＜ 10°C，以得到pH在4.0與5.0之間的溶液。分離有機層並用NaCl水溶液（700 mL，20% w/w，在H 2O中）洗滌。在減壓下去除THF，將溫度維持在 ＜ 50°C並添加IPAC（4.20 L）以得到在IPAC中的標題化合物，將其直接用於下一步驟。純化的化合物的 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.18 (3H, s), 1.22-1.36 (2H, m), 1.58 (2H, qd), 1.95 (2H, dt), 2.29 (2H, d), 4.02 (3H, s), 4.19 (1H, td), 5.60 (2H, s), 6.82 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.49-7.62 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.82-7.94 (2H, m), 7.99 (1H, d)。 中間體 14 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1 s,4 s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸環己銨鹽
Figure 02_image254
在50°C與55°C之間向所用的直接來自前一步驟的中間體13在IPAC中的粗溶液中經3 h逐滴添加環己胺的溶液（280 mL，699 mmol，2.5 M，在IPAC中）。將非均相漿體在50°C與55°C之間攪拌0.5 h，然後在40°C與45°C之間再攪拌1 h。過濾反應混合物並將固體用預熱至40°C與45°C之間的IPAC（3 × 0.98 L）洗滌，並在45°C下在N 2流下乾燥16 h。向乾燥的收集的固體中添加MeOH（3.64 L）並將混合物加熱至55°C與56°C之間。經1 h逐滴添加H 2O（1.58 L），然後將混合物攪拌1 h，然後經3 h冷卻至0°C與5°C之間。將非均相漿體在0°C下再保持1 h，然後過濾，用5 : 3 MeOH : H 2O（2 × 750 mL）洗滌，並將固體在N 2下在45°C下乾燥16 h以得到呈白色固體的標題化合物（332 g，85%，來自4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 0.96 (1H, ddt), 1.03-1.36 (6H, m), 重疊 1.14 (3H, S), 1.46-1.7 (5H, m), 1.91 (4H, dt), 2.26 (2H, d), 2.81 (1H, t), 3.76 (3H, s), 4.03 (1H, tt), 5.59 (2H, s), 6.65 (1H, d), 7.37-7.49 (2H, m), 7.49-7.6 (3H, m), 7.81-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+Na]+ 489.2。 中間體 15 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1 s,4 S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image256
在15°C與30°C之間向中間體14（149 g，264 mmol）在DCM（750 mL）中的溶液中添加H 2O（450 mL），隨後緩慢添加HCL（300 mL，1 M，在H 2O中）。將兩相溶液攪拌0.5 h，然後分離，並將有機相用HCl（750 mL，0.2 M，在H 2O中）洗滌，然後用H 2O（3 × 750 mL）洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮，將溫度維持在低於30°C，以乾燥至 ＜ 0.1% H 2O。將溶液用DCM（450 mL）稀釋以使總體積達到750 mL，然後添加中間體8（59.3 g，291 mmol）以得到非均相漿體。向該混合物中添加DIPEA（137 g，1.06 mol），隨後添加T3P（252 g，397 mmol，50% w/w，在EtAOc中），並將溶液攪拌1 h。將溶液冷卻至0°C與10°C之間，隨後添加H 2O（750 mL），並且隨後再攪拌0.5 h。分離兩相溶液，並將有機相用H 2O（2 × 750 mL）洗滌，然後在減壓下將溶劑交換至THF，得到在THF中的標題化合物，將其直接用於下一步驟。純化的化合物的 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ1.16 (3H, s), 1.25 (2H, td), 1.49-1.69 (3H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.04-2.1 (1H, m), 2.28 (2H, d), 2.71 (1H, dd), 2.83 (1H, s), 2.92-3.05 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.17 (1H, td), 4.46 (1H, td), 5.60 (2H, s), 6.25 (2H, ddd), 6.72 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.48-7.6 (3H, m), 7.81-7.95 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.60 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +616.3。 中間體 16 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1 s,4 S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image258
將來自前一步驟的中間體15在THF（750 mL）中的粗溶液冷卻至0°C與5°C之間。添加LiOH.2H 2O水溶液（27.7 g，661 mmol，在150 mL的H 2O中）並將溶液保持36 h。用逐份緩慢添加HCl（0.5 M，1.45 L，2.90 mol）將溶液的pH調節至2，並在0°C與5°C之間保持1 h。在0°C下過濾非均相漿體並用1 : 3 MeOH : H 2O（600 mL）洗滌固體，並將固體在45°C下在N 2下乾燥16 h以得到呈白色固體的粗標題化合物（158 g，99%）。將粗品（150 g）在IPAC（1.13 L）中在60°C與65°C之間漿化0.5 h。將非均相混合物經3 h冷卻至0°C與5°C之間，然後再攪拌1 h，然後過濾。將收集的固體用IPAC在0和5°C之間（2 × 300 mL），然後在N 2下在45°C下乾燥12 h以得到呈白色固體的標題化合物（127 g，82%，來自中間體14）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ1.16 (3H, s), 1.2-1.35 (2H, m), 1.50-1.69 (3H, m), 1.89-2.08 (3H, m), 2.27 (2H, ddd), 2.72 (1H, dd), 2.80 (1H, s), 3.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 4.15 (1H, tt), 4.43-4.54 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.24 (2H, ddd), 6.53 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.47-7.58 (3H, m), 7.8-7.9 (3H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.59 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +602.3。 中間體 17 ： (1 S,4 s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image260
在0°C與5°C之間向DIPEA（6.45 g，49.9 mmol）在DCM（300 mL）中的溶液中添加中間體16（30.6 g，49.9 mmol），隨後添加(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（8.63 g，62.4 mmol）。逐滴添加DIPEA（25.8 g，200 mmol），將溫度維持在0°C與5°C之間，隨後經0.5 h添加T3P（50.8 g，79.8 mmol，50% w/w，在EtAOc中）。將溶液升溫至15°C與25°C之間並攪拌1 h，隨後逐滴添加H 2O（150 mL），將溫度維持在低於30°C。分離兩相溶液並用H 2O（2 × 150 mL）洗滌有機相，然後在減壓下將溶劑交換至EtOH以得到標題化合物，為在EtOH中的粗溶液（128 g，26% w/w，96%收率），將其直接用於下一步驟。純化的化合物的 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 0.98 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.21-1.29 (2H, m), 1.51-1.66 (5H, m), 1.66-1.76 (3H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.26 (3H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.80 (1H, s), 3.00 (1H, s), 3.05 (1H, dd), 3.21 (1H, dd), 3.93 (3H, s), 4.06-4.2 (1H, m), 4.39 (1H, td), 5.60 (2H, s), 5.64 (1H, t), 6.19-6.38 (2H, m), 6.70 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.49-7.62 (3H, m), 7.75-7.93 (3H, m), 8.00 (1H, d), 8.66 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +683.3。 中間體 19 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image262
在5°C下和在氮氣氣氛下，將(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸（0.90 g，5.88 mmol）在H 2O（15 mL）中的溶液逐滴添加至Boc 2O（2.05 mL，8.8 mmol）和Et 3N（2.46 mL，17.6 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌14 h，並且然後用EtOAc（250 mL）稀釋。將有機層依次用飽和NaHCO 3（100 mL）、H 2O（100 mL）和飽和鹽水（2 × 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物從EtOAc和PE中沈澱以得到呈淡黃色固體的標題化合物（1.49 g，100%）； MS (ESI) m/z[M+Na] +276 中間體 20 ： ((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image264
在20°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（5.49 mL，31.4 mmol）逐滴添加至中間體19（1.99 g，7.86 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（1.07 g，7.86 mmol）、EDC（3.77g，19.64 mmol）和HOBt（3.01 g，19.64 mmol）在DMF（60 mL）中的溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌14 h，並且然後用EtOAc（125 mL）稀釋。將有機層依次用飽和NH 4Cl（125 mL）、H 2O（125 mL）和飽和鹽水（125 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-12% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（2.5 g，95%）。 中間體 21 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 - N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image266
在0°C下，在氮氣氣氛下，將HCl（25 mL，100 mmol，4 M，在1,4-二㗁𠮿中）逐滴添加至中間體20（2.5 g，7.47 mmol）中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由從EtOAc和二異丙醚中沈澱而純化，以得到呈白色固體的標題化合物（1.70 g，84%）。 中間體 22 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 - N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image268
將Pd-C（0.086 g，0.81 mmol）添加至中間體21（1.1 g，4.06 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下在氫氣氣氛（1.5個大氣壓）下攪拌14 h。將反應混合物通過Celite®墊過濾，並在減壓下去除溶劑以得到標題化合物（1.10 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +237。 中間體 23 ： 5- 溴 -4- 氟 -2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image270
在20°C下在氮氣氣氛下將(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷（1.87 g，11.2 mmol）逐滴添加至K 2CO 3（3.11 g，22.5 mmol）和5-溴-4-氟-2-羥基-苯甲酸甲酯（2.8 g，11.2 mmol）在DMF（25 mL）中的溶液中。將反應混合物在80°C下加熱14 h，並且然後冷卻至室溫並用EtOAc（250 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（3 × 150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-3% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（3.0 g，70%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +401.4。 中間體 24 ： 4- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image272
將中間體23（3.0 g，7.91 mmol）添加至B 2Pin 2（3.01 g，11.86 mmol）、KOAc（2.33 g，23.73 mmol）和PdCl 2(dppf)（0.58 g，0.79 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在60°C下攪拌14 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將粗產物溶解於EtOAc（20 mL）中。將有機層用H 2O（3 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-10%的EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（2.5 g，74%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +449。 中間體 25 ： 4- 氟 -5- 羥基 -2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image274
在0°C下在氮氣氣氛下，將過硼酸鈉（2.71 g，17.59 mmol）在H 2O（20 mL）中的溶液緩慢添加至中間體24（2.5 g，5.86 mmol）在THF（40 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌3 h，並且然後用DCM（50 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）純化以得到標題化合物（1.5 g，81%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +339。 中間體 26 ： 4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image276
在20°C下，將DBAD（1.74 g，7.54 mmol）在甲苯（10 mL）中的溶液逐滴添加至中間體11（1.5 g，5.03 mmol）、中間體25（1.75 g，5.53 mmol）和Ph 3P（1.98 g，7.54 mmol）在DCM（40 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌14 h。用EtOAc（200 mL）稀釋反應混合物，並將有機層依次用飽和NH 4Cl（100 mL）、飽和NaHCO 3（100 mL）和飽和鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 5）純化以得到標題化合物（2.50 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +619。 中間體 27 ： 4- 氟 -2- 羥基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image278
在0°C下和在氮氣氣氛下，將在1,4-二㗁𠮿中的HCl（1.27 mL，4.2 M）逐滴添加至中間體26（2.5 g，4.19 mmol）在THF（40 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由從EtOAc和DCM中沈澱而純化，以得到標題化合物（1.50 g，77%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +589。 中間體 28 ： 4- 氟 -2-( 氟甲氧基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image280
在20°C下和在氮氣氣氛下，將N-((氟甲基)(側氧基)(苯基)-λ 6-硫烷亞基)-4-甲基苯磺醯胺（351 mg，1.07 mmol）在DMSO（15 mL）中的溶液逐滴添加至中間體27（500 mg，1.07 mmol）和NaH（50 mg，1.25 mmol）在DMSO（10 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌3 h，並且然後添加飽和NH 4Cl（10 mL）。將H 2O相用EtOAc（3 × 25 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。使用總計1.46 mmol的中間體27再重複上述過程兩次。將粗產物合併，並藉由製備型TLC（EtOAc:PE，1:3）純化以得到標題化合物（0.52 g，41%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +521。 中間體 29 ： 4- 氟 -2-( 氟甲氧基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image282
將LiOH（14.4 mg，0.60 mmol）在H 2O（2.0 mL）中的溶液逐滴添加至中間體28（200 mg，0.40 mmol）在THF（4 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。使用總計0.64 mmol的中間體28再重複該過程兩次。將反應混合物合併，並用HCl水溶液（3 M）將pH調節至3。用EtOAc（250 mL）稀釋反應混合物，並將有機層依次用飽和鹽水（200 mL）、H 2O（200 mL）和飽和鹽水（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 5）純化以得到標題化合物（310 mg，60%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +507。 中間體 30 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4-( 氟甲氧基 )-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image284
在0°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.56 mL，3.20 mmol）逐滴添加至中間體29（310 mg，0.64 mmol）、中間體22（302 mg，1.28 mmol）、EDC（368 mg，1.92 mmol）和HOBt（294 mg，1.92 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。用EtOAc（50 mL）稀釋反應混合物，並將有機層依次用飽和NH 4Cl（50 mL）、飽和NaHCO 3（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc:PE，1:2）純化，以得到標題化合物（227 mg，50%）；MS (ESI) m/z[M+H] +703。 中間體 31 ： 4- 氟 -2- 甲基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image286
將中間體11（1.10 g，3.69 mmol）、4-氟-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯（1.02 g，5.53 mmol）、DIAD（1.43 mL，7.37 mmol）和三苯基膦（1.45 g，5.53 mmol）溶解在THF（20 mL）中，並將反應混合物在60°C下加熱5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將DCM（20 mL）添加至粗產物中。將有機層用H 2O（3 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由在C18柱上的反相快速層析法使用在H 2O中的0%-70%的MeCN的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（1.50 g，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +465。 中間體 32 ： 4- 氟 -2- 甲基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image288
將中間體31（1.40 g，3.01 mmol）和LiOH（217 mg，9.04 mmol）溶解在THF（12 mL）和H 2O（3 mL）的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將粗產物溶解於DCM（10 mL）中。將有機層用H 2O（3 × 5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，3 : 1）純化，以得到標題化合物（800 mg，59%）；MS (ESI) m/z[M+H] +299。 中間體 33 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image290
將中間體32（300 mg，0.67 mmol）、中間體21（156 mg, 0.67 mmol）、HATU（380 mg，1.00 mmol）和DIPEA（0.349 mL，2.00 mmol）溶解在DMF（20 mL）中，並將反應混合物在室溫下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物溶解在DCM（10 mL）中。將有機層用H 2O（3 × 5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，3 : 1）純化，以得到標題化合物（300 mg，68%）；MS (ESI) m/z[M+H] +667。 中間體 34 ： (2RS,4r,6R)-6- 羥基螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image292
在氮氣下，將NaBH 4（46.5 mg，1.23 mmol）緩慢添加至冷卻至0°C的6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯（300 mg，1.23 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥並且重新溶解於DCM（20 mL）中。將有機層用H 2O（3 × 15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，2 : 1）純化，以得到呈無色油的標題化合物（230 mg，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +247。 中間體 35 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氰基 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )- N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image294
將4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸（500 mg，2.59 mmol）添加至中間體22（847 mg，3.11 mmol）、EDC（744 mg，3.88 mmol）和HOBt（525 mg，3.88 mmol）和DIPEA（1.0 g，7.77 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc（150 mL）稀釋。將有機層依次用飽和NaHCO 3（150 mL）、H 2O（150 mL）和飽和鹽水（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 10）純化，以得到標題化合物（360 mg，34%）；MS (ESI) m/z[M+H] +412.3。 中間體 36 ： (2RS,4r,6R)-6-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image296
在20°C下，將中間體35（350 mg，0.85 mmol）添加至中間體34（314 mg，1.28 mmol）、Ph 3P（335 mg，1.28 mmol）和DBAD（294 mg，1.28 mmol）在甲苯/DCM（16 mL，1 : 1）的混合物中的溶液中。將反應混合物在30°C下攪拌12 h，並且然後冷卻至室溫並用DCM（200 mL）稀釋。將有機層依次用飽和NH 4Cl（200 mL）、H 2O（200 mL）和飽和鹽水（200 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，3 : 1）純化，以得到標題化合物（190 mg，35%）；MS (ESI) m/z[M+H] +640.4。 中間體 37 ： (2R*,4r,6R)-6-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸苄酯異構物 1 中間體 38 ： (2R*,4r,6R)-6-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸苄酯異構物 2
Figure 02_image298
中間體36的異構物（200 mg，0.31 mmol）藉由製備型手性HPLC在Chiralpak IG柱（5 µm，250 × 20 mm ID）上使用在己烷 : DCM（5 : 1，10 mM NH 3在MeOH中）中的10%的EtOH緩衝系統作為流動相而分離，以得到第一洗脫化合物異構物1中間體37（60 mg，30%）；MS (ESI) m/z[M+H] +640.4，以及第二洗脫化合物異構物2中間體38（70 mg，30%）；MS (ESI) m/z[M+H] +640.4。 中間體 39 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 異氰酸基 -7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image300
步驟 A. 中間體 40 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-( 甲氧基羰基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
將Pd-C（0.107 g，1.01 mmol，10%）添加至外消旋-(1R,4S)-3-(甲氧基羰基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸（2 g，10.09 mmol）在MeOH（150 mL）中的溶液中，並將反應混合物在氫氣氣氛（1.5個大氣壓）下在室溫下攪拌5 h。將反應混合物通過Celite®墊過濾，並在減壓下去除溶劑以得到標題化合物（2 g，99%）。將粗產物不經進一步純化直接用於下一個步驟。 步驟 B. 外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 異氰酸基 -7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
在0°C下，將氯甲酸乙酯（1.30 g，12 mmol）逐滴添加至中間體40（2 g，9.99 mmol）和TEA（1.52 g，15.0 mmol）在丙酮（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌30 min。在0°C下和在氮氣氣氛下，將NaN 3（0.97 g，15.0 mmol）在H 2O（10 mL）中的溶液經15 min的時間段逐滴添加至攪拌的反應混合物中，並將反應混合物在0°C下攪拌過夜。將反應混合物用甲苯（150 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（250 mL）、飽和NaHCO 3（250 mL）和H 2O（200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液用甲苯（30 mL）稀釋並將反應混合物在110°C下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑以得到呈棕色油的標題化合物（1.7 g，88%）。 中間體 41 ： 外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯鹽酸化物
Figure 02_image302
將HCl（2.6 mL，86.2 mmol，12 M，水溶液）在H 2O（10 mL）中的溶液添加至中間體39（1.7 g，8.62 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑以得到作為粗產物的標題化合物（1.75 g，98%），將其不經進一步純化而使用。 中間體 42 ： 外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image304
將Boc 2O（3.91 mL，16.8 mmol）和TEA（5.87 mL，42.14 mmol）添加至中間體41（1.75 g，8.43 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到作為粗產物的標題化合物（2.1 g，92%），將其不經進一步純化而使用。 中間體 43 ： 外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image306
將LiOH（0.556 g，23.22 mmol）添加至中間體42（2.1 g，7.74 mmol）在MeOH（8 mL）和H 2O（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5 h。將反應混合物用檸檬酸（0.5 M，水溶液）酸化，用EtOAc（20 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到呈黃色固體的標題化合物中間體43（1.23 g，62%），將其不經進一步純化而使用；MS (ESI) m/z[M+Na] +280。 中間體 44 ： ((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯異構物 1 中間體 45 ： ((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯異構物 2
Figure 02_image308
Figure 02_image310
將4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（1.028 g，5.74 mmol）、HATU（5.45 g，14.34 mmol）、DIPEA（2.472 g，19.12 mmol）和中間體43（1.23 g，4.78 mmol）懸浮於DMF（15 mL）中，並將反應混合物在80°C下攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在EtOAc中的0%-40% PE的梯度作為流動相，並且然後藉由製備型HPLC、方法製備型鹼性-G使用流動相的極性漸漸減小的混合物來純化。鏡像異構物藉由製備型手性HPLC在Chiralpak IA柱（5 µm，150 × 4.6 mm ID）上，使用20% IPA（0.1% DEA）/CO 2（氣體）作為流動相而分離，以得到呈白色固體的第一洗脫異構物1中間體44（170 mg，8.5%）；MS (ESI) m/z[M+H] +419，以及呈白色固體的第二洗脫異構物2中間體45（170 mg，8.5%），MS (ESI) m/z[M+H] +419。
使用VCD實驗確定兩種鏡像異構物的立體化學。將兩種鏡像異構物的實驗VCD光譜與DFT計算的光譜進行比較。組態的指定基於光譜的5個不同區域的擬合。 中間體 46 ： (1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 - N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image312
將TFA（3 mL）添加至中間體44（50 mg，0.12 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑以得到呈白色固體的標題化合物（35 mg，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +318。 中間體 47 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 - N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image314
以與對於中間體46所描述的類似的方式由中間體45製備標題化合物以得到呈白色固體的標題化合物（35 mg，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +319。 中間體 48 ： ((1R,2S)-2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image316
在20°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.315 mL，1.81 mmol）逐滴添加至(1S,2R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸（150 mg，0.60 mmol）、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（129 mg，0.72 mmol）和HATU（458 mg，1.20 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在80°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（150 mL）和H 2O（125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（196 mg，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +411。 中間體 49 ： (1S,2R)-2- 胺基 - N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺氫溴酸化物
Figure 02_image318
在0°C下，將中間體48（100 mg，0.24 mmol）添加至HBr在冰乙酸（10 mL，33%）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑以得到標題化合物（67 mg），將其不經進一步純化而使用；MS (ESI) m/z[M+H] +277。 中間體 50 ： (R)-4-((1- 苯基乙基 ) 胺基 )-2,5- 二氫呋喃 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image320
在20°C下在氮氣氣氛下，將(R)-1-苯基乙-1-胺（920 mg，7.63 mmol）逐滴添加至4-側氧基四氫呋喃-3-甲酸甲酯（1 g，6.94 mmol）和Yb(OTf) 3（0.129 g，0.21 mmol）在甲苯（50 mL）中的溶液中，並將懸浮液在110°C下攪拌42 h。將反應混合物通過Celite®過濾，並在減壓下去除溶劑以得到呈淡黃色油的標題化合物（750 mg，44%），其在靜置時固化。 中間體 51 ： (3R,4S)-4-(((R)-1- 苯基乙基 ) 胺基 ) 四氫呋喃 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image322
將NaBH 4（320 mg，8.49 mmol）逐份添加至乙酸（25 mL）中，並將所得懸浮液在20°C下攪拌1 h，並且然後冷卻至0°C。在氮氣氣氛下，將中間體50（700 mg，2.83 mmol）在MeCN（25 mL）中的溶液添加至混合物中，並將所得懸浮液在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O（125 mL）淬滅，並在減壓下濃縮。將水溶液相用EtOAc（3 × 150 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色油的標題化合物（410 mg，58%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +250。 中間體 52 ： (3R,4S)-4- 胺基四氫呋喃 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image324
將Pd-C（35 mg，0.33 mmol）添加至中間體51（407 mg，1.63 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下在氫氣氣氛（1.5個大氣壓）下攪拌14 h。將反應混合物通過Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到呈淡黃色固體的標題化合物（237 mg，100%）。 中間體 53 ： (3R,4S)-4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫呋喃 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image326
在20°C下在氮氣氣氛下，將TEA（0.341 mL，2.45 mmol）逐滴添加至中間體52（237 mg，1.63 mmol）和Boc 2O（0.46 mL，1.96 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（2 × 150 mL）、H 2O（150 mL）和飽和NaHCO 3（150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以得到呈黃色膠的標題化合物（448 mg）。 中間體 54 ： (3RS,4S)-4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫呋喃 -3- 甲酸
Figure 02_image328
在20°C下，將LiOH（219 mg，9.13 mmol）逐份添加至中間體53（448 mg，1.83 mmol）在MeOH（10 mL）和H 2O（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。用檸檬酸（水溶液，0.5 M）將反應混合物酸化至pH ~ 3。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（2 × 150 mL）、H 2O（125 mL）和飽和NH 4Cl（125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以得到呈黃色膠的含有標題化合物的粗品（350 mg，83%）。將粗產物未經進一步純化而使用。 中間體 55 ： ((3S,4R)-4-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image330
將DIPEA（0.79 mL，4.54 mmol）逐滴添加至4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（407 mg，2.27 mmol）、中間體54（350 mg，1.51 mmol）和HATU（2.88 g，7.57 mmol）在DMF（40 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（100 mL）、飽和NaHCO 3（100 mL）和H 2O（100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（240 mg，40%）；MS (ESI) m/z[M+H] +393。 中間體 56 ： (3R,4S)-4- 胺基 - N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 四氫呋喃 -3- 甲醯胺
Figure 02_image332
將中間體55的Boc-保護基團（240 mg，0.61 mmol）在靜置時部分地去保護，並將混合物藉由製備型手性-HPLC、方法SFC-G，使用15%的IPA的等度運行作為流動相純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（40 mg，22%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +293。 中間體 57 ： 2- 氯 - N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-6- 硝基苯甲醯胺
Figure 02_image334
在20°C下在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.65 mL，3.72 mmol）逐滴添加至2-氯-6-硝基苯甲酸（250 mg，1.24 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（168 mg，1.24 mmol）、EDC（476 mg，2.48 mmol）和HOBt（380 mg，2.48 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（100 mL）、飽和NH 4Cl（150 mL）和飽和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）純化，以得到呈白色蠟狀固體的標題化合物（350 mg，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。 中間體 58 ： 2- 胺基 -6- 氯 - N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image336
在20°C下和在氮氣氣氛下，將NH 4Cl（662 mg，12.38 mmol）逐份添加至中間體57（350 mg，1.24 mmol）和Fe（溶液）（346 mg，6.19 mmol）在H 2O（2 mL）和EtOH（18 mL，99.5%）中的懸浮液中，並將反應混合物在80°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（75 mL）、飽和鹽水（75 mL）和H 2O（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由從EtOAc和PE中沈澱而純化以得到呈白色蠟狀固體的標題化合物（290 mg，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +253。 中間體 59 ： (1s,4s)-4-(5-((3- 氯 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image338
在20°C下，將中間體58（250 mg，0.99 mmol）添加至中間體13（692 mg，1.48 mmol）、T3P（5.9 mL，9.89 mmol，50%，在EtOAc中）和DIPEA（384 mg，2.97 mmol）在BuOAc（10 mL）中的溶液中，並將反應在120°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（150 mL）稀釋。將有機層依次用飽和NH 4Cl（250 mL）、H 2O（150 mL）和飽和鹽水（250 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（280 mg，40%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +723.3。 中間體 60 ： (1S,2R)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環戊烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image340
將TEA（18.2 mL，130.8 mmol）添加至(1S,2R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-甲酸（5.0 g，21.8 mmol）、苯甲醇（3.54 g，32.7 mmol）、EDC（12.54 g，65.42 mmol）和HOBt（10.02 g，65.42 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌15 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（125 mL）、H 2O（3 × 125 mL）和飽和鹽水（2 × 125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的10%-15% EtOAc的梯度純化，以得到呈白色固體的標題化合物（5.0 g，72%）。 中間體 61 ： (1S,2R)-2- 胺基環戊烷 -1- 甲酸苄酯鹽酸化物
Figure 02_image342
在20°C下，將HCl（10 mL，40.0 mmol，4 M，在1,4-二㗁𠮿）添加至中間體60（2 g，6.26 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中。將所得懸浮液在20°C攪拌30 min。在減壓下去除溶劑以得到呈黃色油的標題化合物（2 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +220。 中間體 62 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image344
在20°C下在氮氣氣氛下，將DIPEA（2.28 mL，13.1 mmol）逐滴添加至中間體73（1.0 g，2.61 mmol）、中間體61（0.67 g，2.61 mmol）和HATU（2.98 g，7.84 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在30°C下攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用H 2O（3 × 50 mL）、飽和NaHCO 3（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）純化，以得到呈淡黃色油的標題化合物（0.90 g，59%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +584。 中間體 63 ： (1S,2R)-2-(5-(((1s,4S)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 環戊烷 -1- 甲酸
Figure 02_image346
將Pd-C（164 mg，0.15 mmol）添加至中間體62（900 mg，1.54 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下在氫氣氣氛（1.3個大氣壓）下攪拌3 h。將反應混合物通過Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到呈白色固體的標題化合物（700 mg，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +494。 中間體 64 ： 5-(((1 s,4 s)-4-( 三級丁氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image348
在60°C下，將DIAD（1.46 mL，7.53 mmol）逐滴添加至中間體117（1.39 g，5.02 mmol）、(1 r,4 r)-4-羥基環己烷-1-甲酸三級丁酯（1.2 g，6.0 mmol）和PPh 3（1.97 g，7.53 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在60°C下攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由快速矽膠層析法使用在石油醚中的0%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈白色固體的標題化合物（1.55 g，67%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +481。 中間體 65 ： 5-(((1 s,4 s)-4-( 三級丁氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image350
在20°C下，將Pd-C（0.67 g，0.63 mmol，10%）添加至中間體64（1.45 g，3.16 mmol）在MeOH（50 mL）中的溶液中。將反應混合物在氫氣氣氛下在20°C下攪拌4 h。將反應混合物通過Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到呈白色固體的標題化合物（1.10 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +368。 中間體 66 ： (1 R,2 S,3 R,4 S)-3-(5-(((1 s,4 S)-4-( 三級丁氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image352
在20°C下，將DIPEA（2.61 mL，14.93 mmol）逐滴添加至中間體65（1.1 g，2.99 mmol）、中間體120（2.8 g，13.61 mmol）和HATU（3.41 g，8.96 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以得到呈褐黃色油的標題化合物（0.56 g，36%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +520。 中間體 67 ： (1 R,2 S,3 R,4 S)-3-(5-(((1 s,4 S)-4-( 三級丁氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image354
將LiOH（106 mg，4.43 mmol）添加至中間體66（460 mg，0.89 mmol）在MeOH（4 mL）和水（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。在減壓下去除溶劑。將反應混合物用檸檬酸（0.5 M，水溶液）酸化並將固體濾出，以得到呈白色固體的標題化合物（385 mg，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +506。 中間體 68 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 羧基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image356
步驟 A. 中間體 69 ： 4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image358
將4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（1.4 g，6.7 mmol）、中間體11和PPh 3（2.6 g，10.1 mmol）在THF（30 mL）中的溶液在60°C下攪拌10 min。緩慢添加DIAD（1.97 mL，10.1 mmol）之後，將反應混合物在60°C下攪拌14 h。然後在減壓下去除溶劑並將殘餘物再溶解於EtOAc（150 mL）中，依次用NaHCO 3（飽和，200 mL）、NH 4Cl（飽和，250 mL）和鹽水（飽和，250 mL）洗滌。將有機層分離並經Na 2SO 4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-18% EtOAc的梯度作為流動相純化以得到呈白色固體的標題化合物（3.25 g，99%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +510.3。 步驟 B. 中間體 70 ： 4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image360
在10°C下，將LiOH（1.6 g，66.7 mmol）逐份添加至中間體69（3.25 g，6.7 mmol）在H 2O:THF 1:3（80 mL）中的攪拌溶液中，並將所得懸浮液在20°C下攪拌。3 h之後，藉由添加HCl（2 M）將反應混合物的pH調節至pH 3。將反應混合物用EtOAc（350 mL）稀釋，並依次用鹽水（飽和，350 mL）、H 2O（350 mL）和鹽水（350 mL）洗滌。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由從IPA/EtOAc中結晶而純化，以提供呈白色固體的標題化合物（3.16 g，100%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +496.3。 步驟 C. 中間體 71 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image362
在10°C下，將DIPEA（3.5 mL，20 mmol）添加至中間體70（3.16 g，6.67 mmol）、中間體8（1.291 g，6.34 mmol）、EDC（1.9 g，10 mmol）和HOBt（1.533 g，10.01 mmol）在DMF（60 mL）中的溶液中，並將所得懸浮液在室溫下攪拌13小時。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，並依次用NH 4Cl（飽和，200 mL）、H 2O（300 mL）和鹽水（飽和，250 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化以提供呈白色固體的標題化合物（2.6 g，62%）。MS (ESI): m/z[M+H] +623.4。 步驟 D. 中間體 72 ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 甲氧基羰基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image364
將在MeOH（100 mL）中的中間體71（5.7 g，9.15 mmol）和Pd/C（0.584 g，0.55 mmol）在20°C下在氫氣氣氛（1.5個大氣壓）下攪拌14 h。將混合物通過Celite®墊過濾，並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由從EtOAc/EtOH中結晶而純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（5.1 g）。MS (ESI): m/z[M+H] +485.4。 步驟 E. (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 羧基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
在10°C下，將LiOH（50 mL，52.6 mmol，1.05 M，在H 2O中）添加至中間體72（5.1 g，10.5 mmol）在THF（100 mL）中的攪拌溶液中。允許反應混合物升溫至室溫並攪拌14 h，然後使用HCl（1 M，水溶液）酸化至pH 2。將反應混合物用EtOAc（350 mL）稀釋，並依次用鹽水（300 mL，飽和）、H 2O（300 mL）和鹽水（300 mL，飽和）洗滌。將有機相分離並經Na 2SO 4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。粗產物藉由從EtOAc/Et 2O中沈澱、隨後在C18柱上使用在HCl（0.4%，水溶液）中的0%-50% MeCN的梯度作為流動相的反相快速層析法純化，以提供呈白色固體的標題化合物（4.00 g，82%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.33 (t, 2H), 1.46 (q, 4H), 1.84 (d, 1H), 1.92 (d, 2H), 2.03-2.14 (m, 4H), 2.38 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 4.43 (dt, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 12.30 (s, 2H)。MS (ESI): m/z[M+H] +471.3。 中間體 73 ： 5-(((1s,4s)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image366
將Pd(OH) 2/C（20 wt%，78 mg，0.11 mmol）添加至中間體136（527 mg，1.12 mmol）在MeOH（11 mL）中的溶液中。將反應懸浮液在氫氣氣氛（2個大氣壓）下在室溫下攪拌3 h。將反應混合物通過Celite®的墊過濾，並在減壓下去除溶劑以提供呈無色稠油的標題化合物（427 mg，100%）；MS (ESI): m/z[M-H] -381.2。 中間體 74 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image368
將DIPEA（68 μL，0.39 mmol）添加至中間體73（40 mg，0.1 mmol）在DCM（0.4 mL）中的溶液中。添加HATU（119 mg，0.31 mmol），隨後添加2-胺基- N-(2,2-二甲基丙基)苯甲醯胺（25.9 mg，0.13 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加Na 2CO 3（飽和），並將兩相混合物攪拌10 min，然後分離兩層。將水溶液相用DCM洗滌。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法使用在庚烷中的5%-95% EtOAc的梯度作為流動相純化以提供呈白色固體的標題化合物（50.4 mg，84%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.20-1.34 (m, 3H), 1.42 (s, 11H), 1.92 (d, 2H), 2.05 (d, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.46-8.67 (m, 2H), 11.70 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M-H] -569.3 中間體 75 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image370
將鈀/碳（7 mg，0.07 mmol）添加至中間體76（400 mg，0.66 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中。將反應懸浮液在氫氣氣氛（1.3個大氣壓）下在室溫下攪拌3 h。將懸浮液通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑以提供呈白色固體的標題化合物（208 mg，60.8%）。MS (ESI): m/z[M+H] +520.4。 中間體 76 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image372
步驟 A. 中間體 77 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯鹽酸化物
Figure 02_image374
在0°C下，將HCl（4 M，在MeOH中，20 mL，80 mmol）逐滴添加至中間體108（2.0 g，5.82 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑以提供呈白色固體的標題化合物（1.6 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 7.29-7.47 (m, 5H), 8.22 (s, 3H)。 步驟 B. (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
在氮氣下，將DIPEA（5.1 mL，29.4 mmol）逐滴添加至中間體73（2.25 g，5.88 mmol）、中間體77（1.88 g，6.47 mmol）和HATU（6.71 g，17.65 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌14 h，然後將其用EtOAc稀釋，並依次用NaHCO 3（飽和）和鹽水（飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法使用在PE中的10%-15% EtOAc的梯度作為流動相純化，以提供呈淡黃色油的2.6 g標題化合物，其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+H] +608.4。 中間體 78 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3- 乙基戊 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯。異構物 1 中間體 79 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3- 乙基戊 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯。異構物 2
Figure 02_image376
Figure 02_image378
向中間體75（138 mg，0.27 mmol）在DCM（2.7 mL）中的溶液中添加DIPEA（139 µL，0.8 mmol），隨後添加HATU（303 mg，0.8 mmol）。將3-乙基戊-2-胺（66 µL，0.4 mmol）添加至溶液中並將反應在室溫下攪拌過夜。添加Na 2CO 3（飽和），並將兩相混合物攪拌10 min。分離有機層。將水溶液相用DCM洗滌兩次。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法使用在庚烷中的10%-90% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物中間體78，異構物1（67 mg，41%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.75 (d, 3H), 0.89 (td, 6H), 1.16-1.34 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.57 (d, 7H), 2.01 (dd, 3H), 2.21 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 2.54 (s, 1H), 3.93 (s, 4H), 4.06 - 4.23 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.53 (d, 1H)；MS [ESI] m/z[M+H] +617.5；以及第二洗脫化合物中間體79，異構物2（55 mg，33%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.61 (t, 3H), 0.68 (t, 3H), 0.86 - 0.92 (m, 2H), 1.04 (d, 4H), 1.25 (dd, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.51 - 1.64 (m, 6H), 1.98 (d, 2H), 2.11 (d, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.35 (d, 1H), 2.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.97 - 4.07 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.78 (d, 1H)；MS [ESI] m/z[M+H] +617.5。 中間體 80 ： (1S,3s)-3-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image380
步驟 A. 中間體 81 ： 4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-((1s,3s)-3-( 甲氧基羰基 )-3- 甲基環丁氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image382
在50°C下在氮氣下，將(1r,3r)-3-羥基-1-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯（60 mg，0.42 mmol）逐滴添加至DIAD（123 µL，0.62 mmol）、PPh 3（164 mg，0.62 mmol）和4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（86 mg，0.42 mmol）在THF（13.7 mL）中的溶液中。將所得溶液在相同溫度下攪拌15 h。允許反應冷卻至室溫並將其用EtOAc（150 mL）稀釋。將有機相依次用H 2O（2 × 50 mL）和鹽水（飽和，2 × 50 mL）洗滌。將有機層分離，經相分離器乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑。將粗材料藉由方法製備型酸性-F使用15%-55%的梯度、隨後藉由快速層析法使用在庚烷中的10%-50%的EtOAc的梯度作為流動相純化，以提供呈白色固體的標題化合物（0.126 g，91%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.48 (s, 3H), 2.47 (ddd, 2H), 2.73 (ddd, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.77 (p, 1H), 7.15 (d, 2H)。MS [ESI] m/z[M+H] +334.3。 步驟 B. 中間體 82 ： 5-((1s,3s)-3- 羧基 -3- 甲基環丁氧基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image384
在20°C下，將氫氧化銫水合物（21.9 mg，0.15 mmol）一次性添加至中間體81（126 mg，0.38 mmol）在MeOH/H 2O 1 : 1（4 mL）中的溶液中。將所得懸浮液在50°C下攪拌15 h。允許反應冷卻至室溫並將其用HCl（水溶液，3.8 M）酸化。將產物用EtOAc（3 × 5 mL）萃取並在減壓下濃縮以提供標題化合物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.54 (s, 3H), 2.5 - 2.63 (m, 3H), 2.76 (ddq, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.85 (p, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M-H] -304.3。 步驟 C. (1S,3s)-3-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
將中間體82（42 mg，0.14 mmol）溶解在DCM（2.7 mL）中。將DIPEA（28 µL，0.16 mmol）添加至溶液中，隨後添加HATU（157 mg，0.41 mmol）和中間體21（69.6 mg，0.14 mmol），並將反應在環境溫度下攪拌2 h。用Na 2CO 3（飽和）淬滅反應，並將兩相混合物攪拌1 h。分離有機層。將水溶液相用DCM洗滌。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由方法製備型酸性-F使用15%-55%的梯度純化以提供呈白色固體的標題化合物（17.5 mg，24%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1.08 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51 (dt, 1H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.74 - 1.92 (m, 4H), 2.20 (dt, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.45 - 2.59 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (td, 1H), 6.18 - 6.33 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.99 (t, 1H)；MS (ESI): m/z[M+H] +522.6。 中間體 83 ： (1S,3s)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image386
步驟 A. 中間體 84 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-((1s,3s)-3-( 甲氧基羰基 )-3- 甲基環丁氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image388
在50°C下在氮氣下，將(1r,3r)-3-羥基-1-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯（60 mg，0.42 mmol）逐滴添加至DIAD（123 µL，0.62 mmol）、PPh 3（164 mg，0.62 mmol）和中間體6（83 mg，0.42 mmol）在THF（13.7 mL）中的溶液中。將所得溶液在相同溫度下攪拌6 h。將反應在30°C下攪拌過週末。將反應用EtOAc（150 mL）稀釋。將有機相依次用H 2O（2 × 50 mL）和鹽水（飽和，2 × 50 mL）洗滌。將有機層分離，經相分離器乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑。將粗材料藉由快速層析法使用在庚烷中的5%-50%的EtOAc的梯度作為流動相純化以提供呈無色油的標題化合物（102 mg，75%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.36 (s, 3H), 2.32 (ddd, 2H), 2.58 (ddd, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.77 (d, 6H), 4.60 (p, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.26 (d, 1H)。MS [ESI] m/z[M+H] +327.3。 步驟 B. 中間體 85 ： 5-((1s,3s)-3- 羧基 -3- 甲基環丁氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image390
中間體84（524 mg，3.12 mmol）的水解類似於對於中間體81所描述的程序進行，以提供標題化合物。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.51 (s, 3H), 2.51 (ddd, 2H), 2.72 (ddd, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.79 (p, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.62 (d, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +299.3。 步驟 C. (1S,3s)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
將中間體85（46.5 mg，0.16 mmol）溶解在DCM（2.7 mL）中。將DIPEA（28 µL，0.16 mmol）添加至溶液中，隨後添加HATU（178 mg，0.47 mmol）和中間體21（69.6 mg，0.14 mmol），並將反應在環境溫度下攪拌2 h。用Na 2CO 3（飽和）淬滅反應，並將兩相混合物攪拌1 h。分離有機層。將水溶液相用DCM洗滌。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由方法製備型酸性-F使用25%-65%的梯度純化以提供呈白色固體的標題化合物（17.7 mg，22%）；MS (ESI): m/z[M+H] +515.6。 中間體 86 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image392
步驟 A. 中間體 87 ： (4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image394
將3-((三級丁氧基羰基)胺基)異菸酸（84 mg，0.35 mmol）和TCFH（124 mg，0.44 mmol）添加至1-甲基-1H-咪唑（82 µL，1.03 mmol）和(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（40 mg，0.29 mmol）在MeCN（5.6 mL）中的溶液中。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行80 min。然後將反應混合物用EtOAc（6 mL）和H 2O（4 mL）稀釋。分離各層，將水溶液層用EtOAc（4 mL）萃取，並將合併的有機層用H 2O（4 mL）洗滌並使其通過相分離器。在減壓下去除溶劑之後，將標題化合物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +320.2。 步驟 B. 中間體 88 ： 3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 異菸醯胺鹽酸化物
Figure 02_image396
將HCl在1,4-二㗁𠮿（2.9 mL，11.6 mmol）添加至中間體87（93 mg，0.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的溶液中。2 h之後，添加幾滴MeOH直至獲得澄清溶液，並將反應再攪拌5 h。在減壓下去除溶劑，並將標題化合物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +220.1。 步驟 C. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
將中間體13（176 mg，0.38 mmol）和TCFH（122 mg，0.44 mmol）添加至微波小瓶中，隨後添加1-甲基-1H-咪唑（81 μL，1.02 mmol）在MeCN中的溶液。攪拌1 min之後，添加中間體88（74.2 mg，0.29 mmol）在MeCN中的溶液，並將小瓶密封。將反應在微波反應器中在120°C下攪拌80 min。然後將反應用EtOAc和H 2O稀釋。分離各層，將水溶液層用乙酸異丙酯萃取，並將合併的有機層用H 2O洗滌，經相分離器乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的10%-60%的EtOAc的梯度作為流動相純化以得到呈白色固體的標題化合物（115 mg，59%）；MS (ESI): m/z[M+H] +668.4。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.18 (d, 6H), 1.21 - 1.38 (m, 3H), 1.60 (q, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 2.00 (m, 6H), 2.29 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.1 - 4.26 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.37 - 7.67 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.69 (s, 1H)。 中間體 89 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2RS)-2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環辛基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image398
步驟 A. 中間體 90 ：外消旋 -((1R,2S)-2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環辛基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image400
將外消旋-(1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環辛烷-1-甲酸（96 mg，0.35 mmol）和TCFH（124 mg，0.44 mmol）添加至微波小瓶中，隨後添加1-甲基-1H-咪唑（82 µL，1.03 mmol）在MeCN（2.8 mL）中的溶液。攪拌1 min之後，添加(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（40 mg，0.29 mmol）在MeCN（2.8 mL）中的溶液，並將小瓶密封。將反應在微波反應器中在120°C下攪拌80 min。然後將反應用EtOAc（6 mL）和H 2O（4 mL）稀釋。分離各層，將水溶液層用iPrOAc萃取，並將合併的有機層用H 2O洗滌，經相分離器乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供標題化合物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +353.3。 步驟 B. 中間體 91 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 環辛烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image402
將中間體90溶解在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中並添加HCl（4 M，在二㗁𠮿中）。在室溫下攪拌12 h之後，獲得標題化合物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +253.1。 步驟 C. (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2RS)-2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環辛基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
以與用於合成中間體86類似的程序使中間體91與中間體13偶合，以獲得呈白色固體的標題化合物（75%）；MS (ESI): m/z[M+H] +701.6。 中間體 92 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3- 甲基 -5-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 異噻唑 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image404
步驟 A. 中間體 93 ： (3- 甲基 -5-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 異噻唑 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image406
以與中間體90類似的方式將4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基異噻唑-5-甲酸與(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物偶合，以提供標題化合物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +340.2。 步驟 B. 中間體 94 ： 4- 胺基 -3- 甲基 - N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 異噻唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image408
中間體93的水解以類似於中間體91的方式進行以提供標題化合物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。 步驟 C. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3- 甲基 -5-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 異噻唑 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
以與用於合成中間體86類似的程序使中間體94與中間體13偶合以獲得呈白色固體的標題化合物（46%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.07 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 1.81 (d, 3H), 1.96 (d, 2H), 2.29 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.36 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.16 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.54 (dq, 3H), 7.83 - 7.91 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +688.3。 中間體 95 ： (1s,4s)-4-(5-((5- 氯 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image410
以與用於合成中間體86類似的程序使2-胺基-4-氯-N-((1-甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺與中間體13偶合，以得到呈白色固體的標題化合物（60%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.36 (dt, 4H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 1.72 - 2.03 (m, 6H), 2.09 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.21 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.92 - 8.05 (m, 3H), 8.70 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 11.93 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +701.6。 中間體 96 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2- 甲基 -6-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image412
以與用於合成中間體86類似的程序使2-胺基-3-甲基-N-((1-甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺與中間體13偶合，以得到呈白色固體的標題化合物（62%）；MS (ESI): m/z[M+H] +681.7。 中間體 97 ： (1s,4s)-4-(5-((4- 氯 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image414
以與用於合成中間體86類似的程序使2-胺基-5-氯-N-((1-甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺與中間體13偶合以得到呈白色固體的標題化合物（80%）；MS (ESI): m/z[M+H] +701.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.36 (dt, 4H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.73 - 1.99 (m, 6H), 2.09 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 5H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 - 8.07 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.74 (s, 1H)。 中間體 98 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 噻吩 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image416
以與用於合成中間體86類似的程序使3-胺基-N-((1-甲基環丁基)甲基)噻吩-2-甲醯胺與中間體13偶合以得到呈白色固體的標題化合物（96%）；MS (ESI): m/z[M+H] +673.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.29 - 1.47 (m, 4H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 4H), 1.98 (td, 2H), 2.09 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.47 - 7.66 (m, 4H), 7.7 - 7.84 (m, 2H), 7.91 - 8.09 (m, 3H), 8.17 - 8.28 (m, 2H), 12.51 (s, 1H)。 中間體 99 ： ((1s,3s)-3- 甲基環丁基 ) 甲胺
Figure 02_image418
步驟 A. 中間體 100 ： (1s,3s)-3- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image420
標題化合物由3-甲基環丁-1-烯-1-甲酸以39%收率獲得，為無色油（Liebigs Ann. Chem. [李比希化學年鑒] 1990, 411-414）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 1.06 (dd, 3H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 3H), 2.89-2.98 (m, 1H)。 步驟 B. 中間體 101 ： (1s,3s)-3- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image422
將中間體100（35 g，0.3 mol）溶解在無水THF（500 mL）中並添加N-甲基-𠰌啉（37.2 g，0.36 mol）。將所得溶液冷卻至0°C並經30 min逐滴添加氯甲酸異丁酯（50 g，0.36 mol）。在30 min期間使NH 3（氣體）鼓泡通過所得溶液，然後將所得混合物攪拌過夜。將反應用HCl（1 M）稀釋。將有機層分離並經MgSO 4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。將殘餘物從PE和EtOAc重結晶以獲得呈白色固體的標題化合物（15 g，35%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1.16 (d, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.24-2.37 (m , 3H), 2.87-2.96 (m, 1H)。 步驟 C. ((1s,3s)-3- 甲基環丁基 ) 甲胺
在0°C下，將硼烷二甲硫醚（30 g，0.39 mol）添加至中間體101（15 g，0.13 mmol）在無水THF（200 mL）中的溶液中。在室溫下30 min之後，將反應混合物加熱至80°C並在相同溫度下攪拌16 h。在0°C下將反應用MeOH淬滅並在減壓下去除溶劑。添加HCl（4 M）/EtOAc的混合物，並將所得漿體攪拌30 min。過濾固體並在減壓下乾燥以獲得呈白色固體的標題化合物的HCl鹽（9 g，50%）。MS (ESI): m/z[M+H] +100。 中間體 102 ： 4- 氯 -2-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 苯甲酸
Figure 02_image424
步驟 A. 中間體 103 ： 4- 氯 -2-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image426
將中間體70（1.00 g，2.09 mmol）溶解於MeCN（5.0 mL）中，並添加2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯（0.78 g，4.18 mmol），隨後添加TCFH（0.89 g，3.14 mmol）和1-甲基-1H-咪唑（0.52 g，6.27 mmol）。將混合物加熱至100°C並在相同溫度下攪拌過夜。然後將反應用H 2O淬滅，並用EtOAc萃取。將粗材料藉由矽膠柱用PE/EA（1 : 1）純化以獲得呈淺黃色固體的標題化合物（187 mg，13%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +663.1。 步驟 B. 4- 氯 -2-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 苯甲酸
將LiOH（16.8 mg，0.69 mmol）添加至中間體103（150 mg，0.23 mol）在THF/H 2O（10 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc萃取，並將有機層藉由矽膠柱層析法用PE/EA（1 : 1）純化以得到呈淺黃色固體的標題化合物（128 mg，78.4%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +649.1。 中間體 104 ： 2-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸
Figure 02_image428
步驟 A. 中間體 105 ： 2-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image430
將中間體70（1.00 g，2.09 mmol）溶解於MeCN（5 mL）中，並添加2-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯（0.698 g，4.18 mmol），隨後添加TCFH（0.889 g，3.14 mmol）和1-甲基-1 H-咪唑（0.520 g，6.27 mmol）。將混合物加熱至100°C並在氮氣氣氛下攪拌1 h。然後將反應用H 2O淬滅，並用EtOAc萃取。將粗材料藉由矽膠柱層析法並用PE/EA（1 : 1）洗脫純化，得到呈淺黃色固體的標題化合物（220 mg，14%）。MS (ESI): m/z[M+H] +621.2。 步驟 B. 2-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸
將LiOH（11 mg，0.45 mmol）添加至中間體105（100 mg，0.16 mol）在THF/H 2O（2:1，30 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用H 2O淬滅並用HCl酸化。用EtOAc萃取，隨後藉由矽膠柱層析法並用PE/EA（1 : 1）洗脫純化，得到呈黃色固體的標題化合物（78 mg，77%）。MS (ESI): m/z[M+H] +607.2 中間體 106 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image432
步驟 A. 中間體 107 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image434
在20°C下，將(Boc) 2O（22.8 mL，98.2 mmol）添加至在THF（20 mL）中的中間體8（10.0 g，49.1 mmol）和TEA（34.2 mL，245.5 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入鹽水（150 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的標題化合物（13.0 g，99%）。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟 B. 中間體 19 (1S,2S,3R,4R)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image436
在20°C下，將LiOH（6.5 g，271.4 mmol）添加至在THF（40 mL）、MeOH（10 mL）和H 2O（10 mL）中的中間體107（13.0 g，48.63 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（300 mL）中，並用2 M HCl酸化。將反應混合物用EtOAc（3 × 125 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈無色膠的標題化合物（12.0 g，97%）。 步驟 C. 中間體 108 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image438
在20°C下，將TEA（23.11 mL，165.8 mmol）逐滴添加至在DMF（60 mL）中的中間體19（12.0 g，47.38 mmol）、苯甲醇（7.68 g，71.06 mmol）和EDC（19.98 g，104.2 mmol）、HOBt（15.96 g，104.2 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌15 h。將混合物傾倒入NaHCO 3（350 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 150 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供淡黃色油。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的0%-5% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色膠的標題化合物（15.0 g，92%）。MS (ESI): m/z[M+H-Boc] +244.2。 步驟 D. 中間體 109 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image440
在20°C下，將TFA（6.06 mL，78.6 mmol）添加至在DCM（60 mL）中的中間體108（5.4 g，15.7 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物用EtOAc（250 mL）稀釋，並用NaHCO 3（150 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾以提供呈淡黃色固體的標題化合物（3.80 g，99%）。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.76 (d, 1 H), 2.98 (d, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 6.16 - 6.29 (br s, 2 H, NH 2), 7.32 - 7.45 (m, 5 H)。MS (ESI): m/z[M+H] +244.5。 步驟 E. 中間體 110 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image442
在室溫下，將HATU（4.88 g，12.8 mmol）逐份添加至在DMF（50 mL）中的中間體111（3.64 g，10.69 mmol）、中間體109（2.6 g，10.7 mmol）和DIPEA（4.14 g，32.06 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入NaHCO 3（200 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層用鹽水（2 × 100 mL，飽和）洗滌。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，得到棕色油狀物。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色膠的標題化合物（5.50 g，91%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3)：δ 1.27 - 1.30 (m, 3 H), 1.69 (dtt, 5 H), 2.01 (td, 4 H), 2.11 (dt, 1 H), 2.41 (tt, 1 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.05 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.17 (dd, 2 H), 4.45 (tt, 1 H), 4.49 - 4.57 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.24 (dd, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 5 H), 7.90 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H)。MS (ESI): m/z[M+H] +566.4。 步驟 F. (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
在20°C下，將Pd-C（0.6 g，5.6 mmol）添加至在MeOH（75 mL）中的中間體110（5.5 g，9.7 mmol）中。在氫氣氣氛下，將所得懸浮液在20°C攪拌15 h。將反應混合物通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑以得到呈白色固體的標題化合物（4.1 g，88%）。MS (ESI): m/z[M+H] +478.4。 中間體 111 ： 5-(((1s,4s)-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image444
步驟 A. 中間體 112 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image446
在0°C下，將NBS（43.8 g，246 mmol）逐份添加至在DMF（250 mL）中的4-氟-2-羥基苯甲酸（32 g，205 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌20 h。將反應混合物傾倒入鹽水（1 L，飽和）中，用EtOAc（3 × 500 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色固體的標題化合物（48.0 g，100%）。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.79 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。 (ESI): m/z[M-H] +233。 步驟 B. 中間體 113 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image448
在20°C下，經20分鐘的時間段，將MeI（77 mL，1225.5 mmol）逐滴添加至在丙酮（400 mL）中的中間體112（48 g，204.2 mmol）和碳酸鉀（70.6 g，510.6 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌15 h。將反應混合物通過Celite®過濾。將反應混合物用EtOAc（750 mL）稀釋，將有機層用鹽水（2 × 400 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供棕色固體。將乾燥的固體用EtOAc/PE（1/4）（50 mL）研磨並過濾以提供呈粉色固體的標題化合物（37.0 g，68.9%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 3H), 6.78 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H)。(ESI): m/z[M+H] +262.9。 步驟 C. 中間體 114 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image450
在20°C下，將NaOH（16.88 g，421.95 mmol）在H 2O（80 mL）中的溶液緩慢添加至中間體113（37 g，140.6 mmol）在MeOH（250 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入冰/H 2O（2 L）中，用DCM（3 × 500 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈白色固體的標題化合物（34.0 g，97%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 4.09 (s, 3 H), 6.88 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H)。(ESI): m/z[M+H] +249.8。 步驟 D. 中間體 115 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image452
在20°C下，將(溴甲基)（15.76 mL，132.51 mmol）緩慢添加至在DMF（200 mL）中的中間體114（30 g，120.5 mmol）和碳酸鉀（19.98 g，144.56 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入鹽水（1 L，飽和）中，用EtOAc（3 × 350 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈橙色油的標題化合物（38.0 g，93%），其在靜置時固化。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 3.91 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 5 H), 8.08 (dd, 1 H)。(ESI): m/z[M+H] +341.3。 步驟 E. 中間體 116 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸苄酯
Figure 02_image454
在20°C下，將PdCl 2(Dppf)-CH 2Cl 2加合物（4.57 g，5.60 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（240 mL）中的中間體115（38 g，112.0 mmol）、B 2Pin 2（34.1 g，134.4 mmol）和乙酸鉀（27.5 g，280.1 mmol）中。將所得溶液在氮氣下在100°C攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈黃色油的標題化合物（40.0 g，92%），其在靜置時固化。 1H NMR (300 MHz, 23.0°C, CDCl3): δ 1.37 (s, 12 H), 3.93 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 3 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 8.29 (d, 1 H)。(ESI): m/z[M+H] +387.4。 步驟 F. 中間體 117 ： 4- 氟 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image456
在20°C下，將H 2O 2（30.0 mL，30重量%，293.7 mmol）緩慢添加至在MeOH（200 mL）中的中間體116（44 g，113.9 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌5 h。將反應混合物倒入冰H 2O中。將沈澱物藉由過濾收集，並在真空下乾燥以提供呈淡黃色固體的標題化合物（20.00 g，63.5%）。(ESI): m/z[M+H] +277.1。 步驟 G. 中間體 118 ： 5-(((1s,4s)-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image458
在50°C下，將DIAD（12.67 mL，65.16 mmol）逐滴添加至在THF（35 mL）中的中間體117（15 g，54.30 mmol）、(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸乙酯（9.35 g，54.30 mmol）和三苯基膦（17.09 g，65.16 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的0%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色油的標題化合物（17.0 g，72.7%），其在靜置時固化。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 1.30 (dd, 3 H), 1.59 - 1.81 (m, 4 H), 1.93 - 2.07 (m, 4 H), 2.42 (tt, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 2 H), 4.36 (tt, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H)。(ESI): m/z[M+Na] +453.3。 步驟 H. 5-(((1s,4s)-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
在20°C下，將Pd-C（0.20 g，1.88 mmol）添加至在MeOH（40 mL）中的 中間體 118（0.5 g，1.16 mmol）中。在氫氣氣氛下，將所得懸浮液在20°C攪拌15 h。將反應混合物通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑以提供呈白色固體的標題化合物（0.300 g，76%），將其不經進一步純化用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, 3 H), 1.67 (dt, 4 H), 1.73 - 1.87 (m, 4 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.08 (2 H, d), 4.42 (1 H, d), 7.11 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 12.67 (1 H, s)。MS (ESI): m/z[M+H] +341。 中間體 119 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image460
步驟 A. 中間體 120 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯鹽酸化物
Figure 02_image462
將在MeOH（25 mL）中的Pd-C（11.9 mg，0.11 mmol）和中間體8（228 mg，1.12 mmol）在1.5個大氣壓下在氫氣氣氛下和在25°C下攪拌14 h。將混合物通過Celite®墊過濾。在減壓下去除溶劑以得到呈淡黃色固體的標題化合物（230 mg，100%）。將其不經進一步純化用於下一步驟。 步驟 B. 中間體 121 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image464
在20°C下，將Boc 2O（1.81 mL，7.78 mmol）添加至在THF（20 mL）中的中間體120（1 g，4.86 mmol）和TEA（2.71 mL，19.45 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入鹽水（150 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的標題化合物（1.20 g，92%）。將該粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 1.10 - 1.36 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.60 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.97 (t, 1 H), 5.01 (d, 1 H)。 步驟 C. 中間體 122 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image466
在20°C下，將LiOH（0.320 g，13.37 mmol）添加至在THF（12 mL）、MeOH（3 mL）和H 2O（3 mL）中的中間體121（1.2 g，4.46 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，並用2 M HCl酸化反應混合物。將反應混合物用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈無色膠的標題化合物（1.100 g，97%）。將該粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 1.18 (ddd, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H), 1.98 (d, 1 H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 3.93 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H)。 步驟 D. 中間體 123 ： ((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image468
將HATU（0.357 g，0.94 mmol）逐份添加至在DMF（10 mL）中的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（0.140 g，0.78 mmol）、中間體122（0.2 g，0.78 mmol）和DIPEA（0.304 g，2.35 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（200 mL）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層用鹽水（2 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供黃色油。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/5）純化，以提供呈黃色油的標題化合物（0.260 g，80%），其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+H] +417。 步驟 E. (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
在20°C下，將TFA（0.241 mL，3.12 mmol）添加至在DCM（20 mL）中的中間體123（0.26 g，0.62 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並用飽和NaHCO 3（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾以提供呈黃色膠的標題化合物（0.180 g，91%），將其不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +317。 中間體 124 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N- 苯基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image470
步驟 A. 中間體 125 ： ((1S,2R,3S,4R)-3-( 苯基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image472
將苯胺（82 mg，0.88 mmol）、HATU（402 mg，1.06 mmol）、DIPEA（0.246 mL，1.41 mmol）和DMAP（8.61 mg，0.07 mmol）添加至中間體122（180 mg，0.71 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 10 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc 1/1）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（187 mg，80%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +353。 步驟 B. (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N- 苯基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將氯化氫溶液（21 mg，0.57 mmol）添加至中間體125（187 mg，0.57 mmol）中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +231。 中間體 126 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-((4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 伸環己基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image474
步驟 A. 中間體 127 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image476
在20°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將TEA（38.3 mL，274.7 mmol）逐滴添加至在CHCl 3（200 mL）中的中間體8（11.3 g，54.9 mmol）、中間體114（13.68 g，54.94 mmol）和EDC（21.06 g，109.88 mmol）、HOBt（16.83 g，109.88 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用（1 × 150 mL，飽和）、NaHCO 3（1 × 150 mL，飽和）和H 2O（1 × 150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc 5/1）純化，以提供呈無色油的標題化合物（13.0 g，59.1%），其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+H] +400。 步驟 B. 中間體 128 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image478
將LiOH（1.256 g，52.47 mmol）在H 2O（40.0 mL）中的溶液經1分鐘的時間段在氮氣下逐滴添加至冷卻至0°C的中間體127（7 g，17.5 mmol）在甲醇（160 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋。將H 2O相用2 M HCl酸化至pH 3，用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（1 × 150 mL）、鹽水（1 × 125 mL）和H 2O（1 × 150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物（5.00 mg，74.0%）。MS (ESI): m/z[M+H] +386。 步驟 C. 中間體 129 ： 1- 甲基 -4- 亞甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image480
在N 2氣氛下，將中間體4（1.0 g，3.37 mmol）溶解於THF（10.12 mL）中並冷卻至0°C。添加Tebbe試劑（6.75 mL，3.37 mmol，0.5 M，在甲苯中），並允許反應達到環境溫度（50 min）。添加Et2O（20 mL），隨後添加20滴的NaOH（0.1 M，水溶液）。觀察到氣體逸出。通過相分離器過濾並蒸發溶劑。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的10%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈微黃色油的標題化合物（0.479 g，48.2%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.19 (s, 3H), 1.28 - 1.39 (m, 2H), 2.01 - 2.23 (m, 6H), 4.59 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 3H), 7.82 - 7.93 (m, 2H), 7.96 - 8.03 (m, 1H)。 步驟 D. (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-((4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 伸環己基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
將中間體128（628 mg，1.63 mmol）、四丁基氯化銨（45.2 mg，0.16 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（105 mg，0.16 mmol）在DMA（7.26 mL）中稀釋並置於N 2-氣氛下。將中間體129（479 mg，1.63 mmol）和N-環己基-N-甲基環己胺（0.87 mL，4.07 mmol）溶解於少量的DMA中並添加至反應混合物中，並將反應經2天加熱至80°C。24 h之後添加附加量的PdCl 2(dtbpf)（105 mg，0.16 mmol）。將反應用H 2O/1 M KHSO 4和EtOAc稀釋，用H 2O/1 M KHSO 4沖洗，通過相分離器過濾。將有機相蒸發並將粗產物藉由方法製備型鹼性-F純化，以得到標題化合物（148 mg，15%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.21 (d, 3H), 1.23 - 1.46 (m, 5H), 1.51 - 1.66 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 2.15 (d, 2H), 2.26 (dd, 4H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.46 - 4.63 (m, 1H), 5.53 - 5.7 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.41 - 7.6 (m, 4H), 7.87 (dd, 2H), 8.00 (dd, 2H), 8.38 (d, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +231。 中間體 130 ： (1S,2R,3S,4R)-3-(5-(((1s,4R)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image482
步驟 A. 中間體 131 ： 4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image484
在氮氣下，將正丁基鋰（28.6 mL，71.5 mmol）逐滴添加至冷卻至-78°C的在THF（100 mL）中的DIA（7.24 g，71.5 mmol）中。將所得溶液在-10°C下攪拌30 min，並在-78°C下在氮氣下將在THF（40 mL）中的4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-甲酸三級丁酯（15 g，47.7 mmol）逐滴添加至前述溶液中。將所得溶液在-78°C下攪拌3 h。然後在-78°C下將在THF（40 mL）中的MeI（4.17 mL，66.8 mmol）逐滴添加至攪拌的混合物中。將所得溶液在-78°C下攪拌2 h。將反應混合物傾倒入NH 4Cl（150 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 150 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到呈淡黃色膠的標題化合物（15.50 g，99%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02 (d, 6 H), 0.87 (d, 9 H), 1.07 (d, 3 H), 1.19 (m, 4 H), 1.41 (d, 9 H), 1.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 2 H), 1.99 (d, 1 H), 3.61 (m, 1 H)。（主要異構物）。 步驟 B. 中間體 132 ： 4- 羥基 -1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image486
在20°C下在空氣下，經幾分鐘的時間段將TBAF（13.13 g，50.22 mmol）一次性添加至在THF（150 mL）中的中間體131（15.0 g，45.65 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌20 h。將反應混合物蒸發至乾並溶解於EtOAc（200 mL）中，並依次用NH 4Cl（1 × 100 mL，飽和）、鹽水（3 × 200 mL）和H 2O（1 × 125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色膠的標題化合物（6.50 g，66.4%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 3 H), 1.13 (m, 3 H), 1.39 (d, 9 H), 1.49 (d, 1 H), 1.64 (t, 2 H), 1.96 (d, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 4.42 (dd, 1 H)。（主要異構物）。 步驟 C. 中間體 133 ： 4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 4- 硝基苯甲酸酯
Figure 02_image488
在50°C下，將DIAD（13.61 mL，69.99 mmol）逐滴添加至在THF（50 mL）中的中間體132（12 g，56 mmol）、4-硝基苯甲酸（12.17 g，72.79 mmol）和三苯基膦（18.36 g，69.99 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌16 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用H 2O（2 × 150 mL）和鹽水（3 × 150 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發得到粗產物。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的5%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化以得到呈黃色固體的標題化合物（13.0 g，63.9%）。 步驟 D. 中間體 134 ： (1r,4r)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 4- 硝基苯甲酸酯
Figure 02_image490
將中間體133（21 g，57.8 mmol）藉由製備型手性-HPLC在Chiralpak IB柱上用在己烷中的2% IPA（用0.1% DEA改性）作為洗脫液等度洗脫來純化。將含有所期望的化合物的級分蒸發至乾以提供呈黃色油的(1s,4s)-4-(三級丁氧基羰基)-4-甲基環己基4-硝基苯甲酸酯（2.30 g，11.0%）和呈白色固體的中間體134（11.70 g，55.7%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.52 - 1.64 (m, 2H), 1.67 - 1.95 (m, 6H), 5.14 (s, 1H), 8.20 - 8.27 (m, 2H), 8.34 - 8.40 (m, 2H)。 步驟 E. 中間體 135 ： (1r,4r)-4- 羥基 -1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image492
在20°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將LiOH（2.313 g，96.59 mmol）一次性添加至在THF（80 mL）和H 2O（40.0 mL）中的中間體134（11.7 g，32.20 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（2 × 100 mL，飽和）、H 2O（1 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的標題化合物（6.60 g，96%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.47 (dd, 6H), 1.62 (q, 2H), 3.57 (d, 1H), 4.38 (d, 1H)。 步驟 F. 中間體 136 ： 5-(((1s,4s)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image494
在60°C下，經5 min的時間段，在氮氣下，將DIAD（8.98 mL，46.20 mmol）添加至在THF（150 mL）中的中間體135（6.6 g，30.8 mmol）、中間體117（8.51 g，30.80 mmol）和三苯基膦（12.12 g，46.20 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌15 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用H 2O（2 × 150 mL）和鹽水（2 × 150 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的5%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化以得到呈黃色固體的標題化合物（12.00 g，82%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +495。 步驟 G. 中間體 137 ： (1R,2R,3S,4S)-3-(5-(((1s,4R)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image496
在20°C下，將DIPEA（6.17 mL，35.30 mmol）添加至在DMF（150 mL）中的中間體73（2.7 g，7.06 mmol）、中間體139（3.1 g，11.08 mmol）和HATU（8.05 g，21.18 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用H 2O（3 × 100 mL）和鹽水（3 × 100 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發得到粗產物。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的21%-25% EtOAc的梯度作為流動相純化以得到呈黃色固體的標題化合物（3.50 g，82%）。MS (ESI): m/z[M+H] +608。 步驟 H. (1S,2R,3S,4R)-3-(5-(((1s,4R)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
將在MeOH（150 mL）中的中間體137（3.5 g，5.76 mmol）和Pd-C（0.306 g，0.29 mmol）在1.5個大氣壓的氫氣氣氛下和在20°C下攪拌1 h。將反應混合物通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑以提供呈白色固體的標題化合物（2.99 g，100%）。MS (ESI): m/z[M+H] +520。 中間體 138 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image498
在氮氣下在1 min內，將DIEA（2.52 mL，14.4 mmol）逐滴添加至冷卻至0°C的在DMF（150 mL）中的中間體130（2.50 g，4.81 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（0.653 g，4.81 mmol）和HATU（9.15 g，24.1 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（1.0 L）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（250 mL）、飽和鹽水（3 × 300 mL）和H 2O（2 × 300 mL）洗滌。將有機層合併，並經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為石油醚中的0至25% EtOAc）進行純化。將純級分合併，並蒸發至乾以提供呈淡黃色固體的粗標題化合物2.6 g。將粗產物藉由C18-快速層析法（洗脫梯度為H 2O中的0%至85% MeCN）進一步純化。將含有產物的級分蒸發至乾以提供2.1 g的呈白色固體的標題化合物。將材料藉由製備型手性SFC（CHIRALPAK IF 20 × 250 mm ID，5 µm，86445S90IF0SCJ-RA002柱）使用70% CO 2和30% MeOH作為流動相進一步純化。將含有所期望的化合物的級分合併，並蒸發至乾以提供呈白色固體的標題化合物（1.50 g，51.9%）；MS (ESI): m/z, [M+H]+ = 601.4。 中間體 139 ： (1R,2R,3S,4S)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯鹽酸化物
Figure 02_image500
步驟 A. 中間體 140 ： (1S,2S,3R,4R)-3-( 甲氧基羰基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image502
在氮氣下，經1 min的時間段，將MeOH（18.19 mL，449.56 mmol）逐滴添加至冷卻至-55°C的在甲苯（150 mL）和CCl 4（150 mL）中的(3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-亞甲基異苯并呋喃-1,3-二酮（24.6 g，149.85 mmol）和奎寧（48.6 g，149.85 mmol）中。將所得懸浮液在-55°C下攪拌100 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用EtOAc（1200 mL）稀釋，並依次用2 M HCl（3 × 500 mL）、飽和鹽水（1 × 500 mL）和H 2O（1 × 500 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈白色固體的所期望的產物（25.7 g，87%）。 步驟 B. 中間體 141 ： (1R,2R,3S,4S)-3-( 疊氮羰基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image504
在0°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將氯甲酸乙酯（17.06 g，157.18 mmol）逐滴添加至在丙酮（450 mL）中的中間體140（25.7 g，130.99 mmol）和TEA（19.88 g，196.48 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌2 h。在0°C下，經15 min的時間段，在氮氣下，將疊氮化鈉（12.77 g，196.48 mmol）在H 2O（150 mL）中的溶液逐滴添加至以上攪拌的懸浮液中。將所得溶液在0°C下攪拌2 h，隨後在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用甲苯（500 mL）稀釋，並依次用鹽水（2 × 250 mL，飽和）、NaHCO 3（2 × 250 mL，飽和）和H 2O（2 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥。過濾出乾燥劑，並將溶液不經任何純化用於下一步驟。 步驟 C. 中間體 142 ： (1R,2R,3S,4S)-3- 異氰酸基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image506
在25°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將中間體141（29 g，131.1 mmol）添加至甲苯（500 mL）中。將所得溶液在100°C下攪拌1 h。在減壓下去除溶劑以提供呈黃色油的標題化合物（25.3 g，100%），將其不經進一步純化用於下一步驟。 步驟 D. 中間體 143 ： (1R,2R,3S,4S)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯鹽酸化物
Figure 02_image508
在0°C下，經5 min的時間段，在空氣下，將氯化氫（26.4 g，724.63 mmol）在H 2O（100 mL）中的溶液逐滴添加至中間體142（28 g，144.93 mmol）在THF（250 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在25°C下攪拌14 h。在減壓下去除溶劑以提供呈米色油的標題化合物（30.0 g，102%），其在靜置時固化。 步驟 E. 中間體 144 ： (1R,2R,3S,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image510
在0°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將TEA（54.8 mL，393.3 mmol）逐滴添加至在THF（400 mL）中的Boc 2O（45.7 mL，196.65 mmol）和中間體143（26.7 g，131.1 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，並依次用鹽水（1 × 250 mL，飽和）、H 2O（1 × 200 mL）和NaHCO3（1 × 250 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，並將殘餘物從EtOAc/Et 2O結晶以提供呈白色固體的粗標題化合物（42 g），將其不經進一步純化而使用。 步驟 F. 中間體 145 ： (1R,2R,3S,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image512
在20°C下，經10 min的時間段，在空氣下，將在H 2O（180 mL）中的LiOH（9.41 g，392.78 mmol）逐滴添加至在MeOH（360 mL）中的中間體144（42.0 g，157.11 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌14 h。將溶劑在減壓下去除。反應混合物被0.5 M檸檬酸調節至pH 2。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用鹽水（1 × 150 mL，飽和）、飽和NaHCO 3（1 × 150 mL）和H 2O（1 × 150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供純產物。將粗產物藉由從EtOAc/PE結晶而純化，以提供呈白色固體的標題化合物（21.00 g，52.8%）。 步驟 G. 中間體 146 ： (1R,2R,3S,4S)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image514
在20°C下，將TEA（9.63 mL，69.1 mmol）逐滴添加至在DMF（100 mL）中的中間體145（5.0 g，19.7 mmol）、苯甲醇（3.20 g，29.61 mmol）、EDC（8.33 g，43.43 mmol）和HOBt（6.65 g，43.43 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（350 mL）中，用EtOAc（3 × 150 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供淡黃色油。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-5% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色膠的標題化合物（4.50 g，66%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +366。 步驟 H. (1R,2R,3S,4S)-3- 胺基雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯鹽酸化物
在0°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將中間體146（3.8 g，11.07 mmol）逐滴添加至在1,4-二㗁𠮿（100 mL）中的HCl（1.34 mL，44 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由從EtOAc/PE結晶而純化，以提供呈白色固體的標題化合物（3.10 g，100%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.52 (m, 1H), 2.03 - 2.10 (m, 1H), 2.63 - 2.71 (dd, 1H), 2.95 - 3.01 (d, 1H), 3.04 - 3.09 (s, 1H), 3.21 - 3.26 (s, 1H), 5.04 - 5.11 (d, 1H), 5.19 - 5.26 (d, 1H), 6.19 - 6.27 (dd, 1H), 6.29 - 6.36 (dd, 1H), 7.29 - 7.47 (m, 5H), 8.21 - 8.26 (s, 3H)。MS (ESI): m/z[M+H] +244。 中間體 147 ： 2-( 二氟甲氧基 )-4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image516
步驟 A. 中間體 148 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 羥基苯甲酸甲酯
Figure 02_image518
在20°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將中間體112（3 g，12.77 mmol）逐份添加至在MeOH（60 mL）中的HCl（7.29 mL，240 mmol）中。將所得溶液在78°C下攪拌48 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-7% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈白色固體的標題化合物（1.50 g，47.2%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.81 (s, 1H)。 步驟 B. 中間體 149 ： 5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 )-4- 氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image520
在0°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將在DCM（12 mL）中的(溴二氟甲基)三甲基矽烷（3.26 g，16.06 mmol）緩慢添加至在H 2O（12 mL）中的中間體148（1 g，4.02 mmol）和KOH（2.253 g，40.15 mmol）中。將所得懸浮液在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋，並依次用NaHCO 3（1 × 100 mL，飽和）、鹽水（1 × 100 mL，飽和）和H 2O（1 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈淡黃色殘餘物的所期望的產物（1.201 g，100%）。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.18 (d, 1H)。 步驟 C. 中間體 150 ： 2-( 二氟甲氧基 )-4- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image522
在20°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將乙酸鉀（0.985 g，10.03 mmol）緩慢添加至在1,4-二㗁𠮿（30 mL）中的中間體149（1.2 g，4.01 mmol）、PdCl 2(dppf)-DCM加合物（0.328 g，0.40 mmol）和B 2Pin 2（2.038 g，8.03 mmol）中。將所得懸浮液在60°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 75 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/4）純化，以提供呈淡黃色膠的標題化合物（0.587 g，42.3%）。 步驟 D. 中間體 151 ： 2-( 二氟甲氧基 )-4- 氟 -5- 羥基苯甲酸甲酯
Figure 02_image524
在0°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將NaBO 3× 4 H 2O（907 mg，5.89 mmol）緩慢添加至在THF（20 mL）中的中間體150（510 mg，1.47 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌12 h。在0°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將氯化銨（788 mg，14.74 mmol）在H 2O（10 mL）中的溶液緩慢添加至以上所獲得的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 75 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/3）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（180 mg，51.7%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 7.01 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.47 (s, 1H)。 步驟 E. 中間體 152 ： 2-( 二氟甲氧基 )-4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image526
將DBAD（280 mg，1.22 mmol）在甲苯（3 mL）中的溶液經1 min的時間段在氮氣下逐滴添加至冷卻至10°C的三苯基膦（287 mg，1.10 mmol）、中間體151（115 mg，0.49 mmol）和中間體11（153 mg，0.51 mmol）在DCM（3 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用鹽水（1 × 150 mL，飽和）、NaHCO 3（1 × 150 mL，飽和）和H 2O（1 × 150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/4）純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（200 mg，80%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +539。 步驟 F. 2-( 二氟甲氧基 )-4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
將LiOH（46.4 mg，1.94 mmol）在H 2O（8 mL）中的溶液經1 min的時間段在氮氣下逐滴添加至冷卻至0°C的中間體152（200 mg，0.39 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在環境溫度下攪拌2 h。反應混合物被0.1 M HCl調節至pH = 3，用EtOAc（200 mL）稀釋並依次用NH 4Cl（1 × 150 mL，飽和）、H 2O（1 × 200）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈淡黃色固體的標題化合物（195 mg，100%）。MS (ESI): m/z[M+H] +503。 中間體 153 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image528
步驟 A. 中間體 154 ： ((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 硫代 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image530
在20°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將DIPEA（5.52 mL，31.6 mmol）逐滴添加至在乙酸丁酯（100 mL）中的中間體19（4.0 g，15.8 mmol）、3-((三氟甲基)硫代)苯胺（3.05 g，15.79 mmol）和T3P（30.1 g，47.38 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（1 × 200 mL，飽和）、NaHCO 3（1 × 100 mL，飽和）和H 2O（1 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/1）純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（3.20 g，47.3%）。 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 1.12 (s, 9H), 1.40 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.86 (s, 1H), 3.82 (1H, t), 6.21 - 6.31 (m, 2H), 6.64 d, (1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.10 (s, 1H)。 步驟 B. 中間體 155 ： ((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 硫代 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image532
將在MeOH（50 mL）中的中間體154（1.8 g，4.20 mmol）和Pd-C（2.235 g，2.10 mmol）在1.5個大氣壓的氫氣氣氛下和在30°C下攪拌14 h。將反應混合物通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑以提供呈淡黃色固體的標題化合物（1.808 g，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.12 (s, 9H), 1.12 - 1.20 (m, 3H), 1.32 - 1.39 (m, 1H), 1.42 - 1.47 (m, 1H), 1.50 - 1.55 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.31 - 2.36 (m, 1H), 3.86 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 10.04 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+Na] +453。 步驟 C. 中間體 156 ： ((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image534
在20°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將過碘酸鈉（1.789 g，8.36 mmol）逐份添加至在MeCN（15 mL）和H 2O（5.00 mL）中的中間體155（1.8 g，4.18 mmol）和氯化釕(III)（0.087 g，0.42 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 25 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由C18快速層析法使用在MeCN中的0%-90% H 2O的梯度作為流動相而純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（1.93 g，100%）。 步驟 D. (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
在20°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將TFA（0.045 mL，0.58 mmol）逐滴添加至在DCM（25 mL）中的中間體156（180 mg，0.39 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用（1 × 125 mL，飽和）、NaHCO3（1 × 125 mL，飽和）和H 2O（1 × 125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到標題化合物（141 mg，100%）。MS (ESI): m/z[M+H] +363。 中間體 157 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-( 乙氧基羰基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image536
步驟 A. 中間體 158 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3,4’- 二甲酸 3- 苄基 4’- 乙酯
Figure 02_image538
將PdCl 2(dppf)-DCM加合物（1.743 g，2.13 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（30 mL）和H 2O（7.50 mL）中的中間體115（3.62 g，10.67 mmol）、（(4-(乙氧基羰基)苯基)硼酸（2.485 g，12.81 mmol）和K 2CO 3（3.69 g，26.68 mmol）中。將所得混合物在氮氣下在70°C下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc（1 L）稀釋，並依次用鹽水（3 × 200 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由快速層析法使用在PE中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相而純化，以得到呈棕色油的標題化合物（4.20 g，96%），其在靜置時固化。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 5H), 7.68 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (d, J  = 8.4 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z[M+H] +409。 步驟 B. 中間體 159 ： 4’-( 乙氧基羰基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image540
在20°C下，將Pd-C（10 mg，0.09 mmol）添加至在MeOH（150 mL）中的中間體158（4.1g，10.04 mmol）中。將所得懸浮液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑，並將產物（0.9 g，28%）不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +319。 步驟 C. 中間體 160 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4’-( 乙氧基羰基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image542
在室溫下，將HATU（1.22 g，3.20 mmol）逐份添加至在DMF（10 mL）中的中間體109（0.715 mg，2.94 mmol）、中間體159（0.850 g，2.67 mmol）和DIPEA（0.518 g，4.01 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層用鹽水（2 × 100 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到呈棕色油的標題化合物（3.30 g）。將該粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +544。 步驟 D. (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-( 乙氧基羰基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
將Pd-C（0.626 g，5.89 mmol）添加至在MeOH（150 mL）中的中間體160（3.2 g，5.89 mmol）中。將反應混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物通過Celite®過濾。在減壓下去除溶劑以提供標題化合物，由於來自溶劑的一些酯交換，其呈與相應的甲基酯的混合物。粗產物不經純化直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +456.3（乙基酯）和MS (ESI): m/z[M+H] +442.3（甲基酯）。 中間體 161 ： 2- 胺基 -3,5- 二甲基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image544
步驟 A. 中間體 162 ： (2,4- 二甲基 -6-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image546
將2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,5-二甲基苯甲酸（106 mg，0.4 mmol）和HATU（304 mg，0.80 mmol）稀釋於DCM（1.79 mL）中。添加DIPEA（210 µL，1.20 mmol）和(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（65.1 mg，0.48 mmol），並將反應攪拌過夜。添加DCM（1.79 mL）和NaHCO 3（水溶液）並分離各相，並蒸發有機相。粗產物，其藉由快速層析法使用在庚烷中的5%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈白色固體的標題化合物（100 mg，72.2%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.17 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +347.4。 步驟 B. 2- 胺基 -3,5- 二甲基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸化物
將 中間體 162（100 mg，0.29 mmol）稀釋在二㗁𠮿（1 mL）中。添加在二㗁𠮿（1 mL，4.00 mmol）中的4 M HCl並將反應在環境溫度下攪拌2 h，添加另外的在二㗁𠮿（1 mL，4.00 mmol）中的4 M HCl並繼續攪拌2 h。蒸發溶劑和過量的HCl，並將粗產物原樣用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +247.3。 中間體 163 ： 2- 胺基 -4,5- 二甲基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image548
步驟 A. 中間體 164 ： (4,5- 二甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image550
將2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4,5-二甲基苯甲酸（106 mg，0.4 mmol）和HATU（304 mg，0.80 mmol）稀釋於DCM（1790 µL）中。添加DIPEA（210 µL，1.20 mmol）和(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（65.1 mg，0.48 mmol），並將反應攪拌過夜。用DCM和NaHCO 3（水溶液）稀釋，分離各相並蒸發有機相。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的5%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈油的標題化合物（102 mg，73.6%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.73 - 1.8 (m, 2H), 1.93 (ddt, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +347.4。 步驟 B. 2- 胺基 -4,5- 二甲基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸化物
將 中間體 164（102 mg，0.29 mmol）稀釋在二㗁𠮿（1 mL）中。添加在二㗁𠮿（1 mL，4.00 mmol）中的4 M HCl並將反應在環境溫度下攪拌4 h，用N 2流蒸發。蒸發溶劑和過量的HCl，並將粗產物原樣用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +247.3。 中間體 165 ： (1s,4s)-4-(5- 胺基甲醯基 -2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image552
在20°C下，將EDC（1.239 g，6.46 mmol）緩慢添加至在DMF（20 mL）中的中間體111（1 g，2.94 mmol）、NH 4Cl（1.572 g，29.38 mmol）、HOBt（0.990 g，6.46 mmol）和TEA（8.19 mL，58.76 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並依次用鹽水（2 × 150 mL，飽和）、NaHCO3（1 × 150 mL，飽和）和H 2O（1 × 150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的標題化合物（0.900 g，90%），其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+H] +340.2。 中間體 166 ：三氟甲磺酸 2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基酯
Figure 02_image554
步驟 A. 中間體 167 ： N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 羥基環己 -1- 烯 -1- 甲醯胺
Figure 02_image556
在20°C下，將DMAP（0.108 g，0.88 mmol）添加至在甲苯（20 mL）中的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（1.315 g，7.34 mmol）和2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯（0.5 g，2.94 mmol）中。將所得溶液在130°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入2 M HCl（200 mL）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1 : 2）純化，以提供呈黃色膠的標題化合物（0.500 g，56.1%）。MS (ESI): m/z[M+H] +304.1。 步驟 B. 三氟甲磺酸 2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基酯
在氮氣下，將三氟甲磺酸酐（4.23 g，15.00 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液緩慢添加至冷卻至-78°C的中間體167（3.5 g，11.54 mmol）和TEA（5.63 mL，40.39 mmol）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-78°C下攪拌30 min。將溫度升高至室溫並攪拌過夜。將反應混合物傾倒入鹽水（200 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的粗產物。粗產物，其藉由快速層析法使用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈橙色油的標題化合物（1.500 g，29.9%），其在靜置時固化。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3): δ 1.68 - 1.91 (m, 4 H), 2.54 (m, 4 H), 7.19 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H)。MS (ESI): m/z[M+H] +436.3。 中間體 168 ：三氟甲磺酸 2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基酯
Figure 02_image558
步驟 A. 中間體 169 ： N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 羥基環戊 -1- 烯 -1- 甲醯胺
Figure 02_image560
在氮氣下，將DMAP（0.469 g，3.84 mmol）添加至在甲苯（25 mL）中的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（5.73 g，32.01 mmol）和2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯（2 g，12.81 mmol）中。將所得溶液在130°C下攪拌18 h。將反應混合物傾倒入2 M HCl（200 mL）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色膠的標題化合物（3.50 g，94%）。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +290.1。 步驟 B. 三氟甲磺酸 2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基酯
在氮氣下，將三氟甲磺酸酐（4.10 g，14.52 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液緩慢添加至冷卻至-78°C的中間體169（3.5 g，12.10 mmol）和TEA（5.06 mL，36.30 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-78°C下攪拌30 min。將溫度增至室溫。將反應混合物傾倒入鹽水（200 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供黃色油。粗產物，其藉由快速層析法使用在庚烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色油的標題化合物（1.20 g，24%），其在靜置時固化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H)。MS (ESI): m/z[M+H] +422.0。 中間體 170 ： 3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-2- 萘甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image562
步驟 A. 中間體 171 ： (3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image564
在0°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將DIPEA（1.277 mL，7.31 mmol）逐滴添加至在DMF（20 mL）中的3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-萘甲酸（0.70 g，2.44 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（0.330 g，2.44 mmol）和HATU（2.78 g，7.31 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（1 × 100 mL，飽和）、NH 4Cl（1 × 100 mL，飽和）和鹽水（1 × 100 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/3）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（0.350 g，39%）。MS (ESI): m/z[M+H] +369.3。 步驟 B. 3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-2- 萘甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
在10°C下，經1秒的時間段，在氮氣下，將TFA（0.732 mL，9.50 mmol）逐滴添加至在DCM（20 mL）中的中間體171（0.35 g，0.95 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由從EtOAc/EtOH中結晶而純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（0.385 g）。MS (ESI): m/z[M+H] +269.3。 中間體 172 ： 2- 胺基 -5- 甲基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image566
步驟 A. 中間體 173 ： (4- 甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image568
在20°C下，將2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基苯甲酸（300 mg，1.19 mmol）添加至在DMF（10 mL）中的(1-甲基環丁基)甲胺（178 mg，1.79 mmol）、EDC（343 mg，1.79 mmol）、HOBt（242 mg，1.79 mmol）和DIPEA（463 mg，3.58 mmol）中。將所得溶液在30°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮，用EtOAc（150 mL）稀釋並依次用NaHCO 3（1 × 150 mL，飽和）、H 2O（1 × 200 mL）和鹽水（1 × 200 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc/PE  = 1/3）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（260 mg，65%）。MS (ESI): m/z[M+H] +333.3。 步驟 B. 2- 胺基 -5- 甲基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸化物
在20°C下，將氯化氫（384 mg，10.53 mmol）添加至在MeOH（6 mL）中的中間體173（350 mg，1.05 mmol）中。將所得溶液在30°C下攪拌12 h。
在真空下藉由蒸餾去除溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc 3/1）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（210 mg，74%）。MS (ESI): m/z[M+H] +233.3。 中間體 174 ： 2- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image570
步驟 A. 中間體 175 ： (3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image572
在20°C下，將2-((三級丁氧基羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸（300 mg，1.08 mmol）添加至在DMF（10 mL）中的(1-甲基環丁基)甲胺（160 mg，1.62 mmol）、EDC（310 mg，1.62 mmol）、HOBt（219 mg，1.62 mmol）和DIPEA（418 mg，3.23 mmol）中。將所得溶液在30°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（200 mL）稀釋，並依次用NaHCO 3（1 × 200 mL，飽和）、H 2O（1 × 200 mL）和鹽水（1 × 200 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（PE/EtOAc 3/1）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（280 mg，72%）。MS (ESI): m/z[M+H] +360.4。 步驟 B. 2- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺鹽酸化物
在20°C下，將氯化氫（203 mg，5.56 mmol）添加至在MeOH（6 mL）中的中間體175（200 mg，0.56 mmol）中。將所得溶液在30°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（200 mL）稀釋，並依次用H 2O（1 × 200 mL）、鹽水（1 × 200 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/1）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（130 mg，79%）。MS (ESI): m/z[M+H] +260.3。 中間體 176 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image574
步驟 A ：中間體 177 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image576
將DIPEA（1.17 mL，6.74 mmol）添加至外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧基羰基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸（900 mg，4.50 mmol）在甲苯中的溶液中，並逐滴添加DPPA（1.16 mL，5.40 mmol），然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在90°C下攪拌10 min，然後添加苯甲醇（0.56 mL，5.39 mmol）並將反應混合物攪拌1.5小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（1.33 g，97%）。MS (ESI) m/z306.1 [M+H] + 步驟 B ：中間體 178 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image578
將中間體177溶解於THF（11 mL）和H 2O（5.5 mL）中，然後將混合物冷卻至0°C。添加LiOH，並將反應混合物在0°C下攪拌1 h和在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH ＜ 2，然後將反應混合物用CHCl 3萃取兩次並將合併的有機層真空濃縮，以得到標題化合物，將其不經進一步純化而使用。 步驟 C ：中間體 179 ：外消旋 -((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image580
將HATU（1.82 g，4.79 mmol）添加至中間體178（1.27 g，4.35 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（708 mg，5.220 mmol）和DIPEA（1.69 g，13.05 mmol）在DMF（11 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc/己烷（2/1）萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（671 mg，41%）。MS (ESI) m/z373.1 [M+H] + 步驟 D ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，100 mg）添加至中間體179（661 mg，1.77 mmol）在MeOH（8.9 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌4小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（524 mg，100%）。MS (ESI) m/z239.2 [M+H] + 中間體 180 ：外消旋 -(1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image582
步驟 A ：中間體 181 ：外消旋 -((1R,2S,3R,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image584
將EDC（121 mg，0.63 mmol）和HOAt（86 mg，0.63 mmol）添加至外消旋-(1R,2S,3R,4S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸（125 mg，0.486 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（86 mg，0.634 mmol）和DIPEA（160 mg，1.20 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加H 2O並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層以得到標題化合物（169 mg，100%）。MS (ESI) m/z339.1 [M+H] + 步驟 B ：外消旋 -(1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image582
將中間體181在EtOH（2 mL）中的4 M HCl中的溶液在室溫下攪拌12 h，並將反應混合物真空濃縮以得到標題化合物（144 mg，100%）。MS (ESI) m/z239.3 [M+H] + 中間體 182 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-2- 胺基 -3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image586
使用外消旋-(1R,2R,3S,4S)-7-(三級丁氧基羰基)-3-(甲氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-甲氧基羰基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸，類似於中間體176製備標題化合物。MS (ESI) m/z338.2 [M+H] + 中間體 183 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image588
使用外消旋-(1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸代替中間體178，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體176步驟C和D製備標題化合物。 中間體 184 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N- 新戊基環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image590
使用外消旋-(1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸代替中間體178，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體176步驟C和D製備標題化合物。 中間體 185 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image592
使用外消旋-(1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸代替中間體178，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體176步驟C和D製備標題化合物。MS (ESI) m/z335.0 [M+H] + 中間體 186 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image594
使用外消旋-(1R,2S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸代替中間體178，類似於中間體176步驟C和D製備標題化合物。 中間體 187 ：外消旋 -(1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image596
步驟 A ：中間體 188 ：外消旋 -((1R,2S,3R,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image598
將HATU（1.91 g，5.02 mmol）添加至外消旋-(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸（化合物1）（1.22 g，4.56 mmol）、(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（681 mg，5.02 mmol）和DIPEA（2.37 g，13.69 mmol）在DMF（11 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌10 min。向反應混合物中添加H 2O，並劇烈攪拌反應混合物。藉由過濾收集沈澱物，並將粗材料在空氣下乾燥以得到標題化合物（1.56 g，98%）。MS (ESI) m/z349.3 [M+H] + 步驟 B ：外消旋 -(1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
將中間體188在環戊基甲醚（11 mL）中的4 M HCl中的溶液在室溫下攪拌30 min，並將反應混合物真空濃縮以得到標題化合物（1.25 g，98%）。MS (ESI) m/z249.2 [M+H] + 中間體 189 ： (1S,2R)-2- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image600
使用(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環己烷-1-甲酸代替化合物1，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z225.3 [M+H] +。 中間體 190 ： (1S,2R)-2- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image602
使用(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-甲酸代替化合物1，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z211.3 [M+H] +。 中間體 191 ：外消旋 -(1R,2S,4R)-2- 胺基 -4- 甲氧基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image604
步驟 A ：中間體 192 ：外消旋 -(1R,2S,4R)-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image606
將AgO（231 mg，1.00 mmol）和碘甲烷（0.09 mL，1.36 mmol）添加至外消旋-(1S,2R,4S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-羥基-環戊烷甲酸甲酯（化合物2）（132 mg，0.453 mmol）在MeCN（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌3小時。添加碘甲烷（0.38 mL，6.07 mmol），並將反應混合物在40°C下攪拌20小時。將反應混合物在環境溫度下冷卻並用Celite®過濾，然後將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（130 mg，91%）。MS (ESI) m/z308.3 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 193 ：外消旋 -(1R,2S,4R)-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基環戊烷 -1- 甲酸
Figure 02_image608
將LiOH（51 mg，2.11 mmol）添加至中間體192（130 mg，0.42 mmol）在THF（3 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌19小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液以中和，並將混合物用EtOAc萃取三次，然後將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（125 mg，100%）。MS (ESI) m/z294.1 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 194 ：外消旋 -((1R,2S,4S)-4- 甲氧基 -2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image610
將T3P（1.7 M，在EtOAc中，0.54 mL，0.91 mmol）和DIPEA（0.20 mL，1.13 mmol）添加至中間體193（122 mg，0.42 mmol）和3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（85 mg，0.38 mmol）在MeCN（4 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌20小時。向反應混合物中添加NaHCO 3飽和水溶液，並將混合物用EtOAc萃取三次，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-2% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（133 mg，71%）。MS (ESI) m/z501.1 [M+H] +。 步驟 D ：外消旋 -(1R,2S,4R)-2- 胺基 -4- 甲氧基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，38 mg）添加至中間體194（130 mg，0.26 mmol）在MeOH（3 mL）和THF（6 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌5小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®過濾反應混合物，然後將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-20% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（46 mg，48%）。MS (ESI) m/z367.1 [M+H] +。 中間體 195 ：外消旋 -(1R,2S,4S)-2- 胺基 -4- 甲氧基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image612
使用外消旋(1S,2R,4R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-羥基-環戊烷甲酸甲酯代替化合物2，類似於中間體191製備標題化合物。MS (ESI) m/z367.4 [M+H] +。 中間體 196 ：外消旋 -(1R,2R)-2- 胺基 -1- 氟 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image614
步驟 A ：中間體 197 ： (1R,2R)-2-( 苄基 ((R)-1- 苯基乙基 ) 胺基 )-1- 氟環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image616
將n-BuLi（2.6 M，在己烷中，0.73 mL，1.90 mmol）逐滴添加至-78°C冷卻的(1R)-N-苄基-1-苯基-乙胺（502 mg，2.38 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在-78°C下攪拌20 min。將環戊烯-1-甲酸甲酯（200 mg，1.59 mmol）逐滴添加至反應混合物，將反應混合物在-78°C下攪拌30 min。將在THF（4 mL）中的N-(苯磺醯基)-N-氟-苯磺醯胺（1.0 g，3.17 mmol）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌30 min。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（210 mg，37%）。MS (ESI) m/z356.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 198 ： (1R,2R)-2-( 苄基 ((R)-1- 苯基乙基 ) 胺基 )-1- 氟環戊烷 -1- 甲酸
Figure 02_image618
將LiOH（142 mg，5.91 mmol）添加至中間體197（210 mg，0.59 mmol）在THF（3 mL）和H 2O（1.5 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌7天。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液以中和，並將混合物用CHCl 3萃取兩次，然後將合併的有機層真空濃縮，得到標題化合物（60 mg，30%），將其不經進一步純化而使用。 步驟 C ：中間體 199 ： (1R,2R)-2-( 苄基 ((R)-1- 苯基乙基 ) 胺基 )-1- 氟 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image620
將HATU（73 mg，0.19 mmol）和DIPEA（0.09 mL，0.53 mmol）添加至中間體198（60 mg，0.18 mmol）和3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（44 mg，0.19 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中添加H 2O，並將混合物用CHCl 3萃取兩次，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（43 mg，45%）。MS (ESI) m/z549.5 [M+H] +。 步驟 D ：外消旋 -(1R,2R)-2- 胺基 -1- 氟 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，10 mg）添加至中間體199（43 mg，0.078 mmol）在MeOH（1.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌20小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®過濾反應混合物，然後將濾液真空濃縮以得到標題化合物（27 mg，97%）。MS (ESI) m/z355.3 [M+H] +。 中間體 200 ：外消旋 -(1R,2R,3S)-2- 胺基 -3- 羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image622
步驟 A ：中間體 201 ：外消旋 -(3aR,4R,6R,6aR)-6- 溴 -2- 側氧基六氫 -2H- 環戊二烯并 [d] 㗁唑 -4- 甲酸苄酯
Figure 02_image624
將NBS（336 mg，1.89 mmol）添加至外消旋-(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊-3-烯-1-甲酸苄酯（500 mg，1.58 mmol）在THF（7.9 mL）和H 2O（0.79 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3天。 將H 2O添加至反應混合物中，並將混合物用CHCl 3萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（361 mg，67%）。MS (ESI) m/z340.2/342.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 202 ：外消旋 -(3aR,4R,6aS)-2- 側氧基六氫 -2H- 環戊二烯并 [d] 㗁唑 -4- 甲酸苄酯
Figure 02_image626
將AIBN（17 mg，0.11 mmol）添加至中間體201（359 mg，1.05 mmol）和三丁基錫烷（338 mg，1.16 mmol）在甲苯（3 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在80°C下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（216 mg，78%）。MS (ESI) m/z262.1 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 203 ：外消旋 -3-( 三級丁基 )(3aR,4R,6aS)-2- 側氧基四氫 -2H- 環戊二烯并 [d] 㗁唑 -3,4(3aH)- 二甲酸 4- 苄酯
Figure 02_image628
將Boc 2O（193 mg，0.88 mmol）和4-(二甲基胺基)吡啶（10 mg，0.08 mmol）添加至中間體202（210 mg，0.80 mmol）在MeCN（4 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物真空濃縮以得到標題化合物（310 mg，107%），將其不經進一步純化而使用。 步驟 D ：中間體 204 ：外消旋 -(3aR,4R,6aS)-3-( 三級丁氧基羰基 )-2- 側氧基六氫 -2H- 環戊二烯并 [d] 㗁唑 -4- 甲酸
Figure 02_image630
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，30 mg）添加至中間體203（262 mg，0.73 mmol）在MeOH（3.6 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌4小時。用氬氣置換反應容器中的氫氣，並將CHCl 3和MeOH添加至反應混合物中以溶解沈澱的產物。用Celite®過濾反應混合物，然後將濾液真空濃縮以得到標題化合物（196 mg，100%）。MS (ESI) m/z270.3 [M-H]- 步驟 E ：中間體 205 ：外消旋 -(3aR,4R,6aS)-2- 側氧基 -4-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 環戊二烯并 [d] 㗁唑 -3(3aH)- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image632
將T3P（1.7 M，在EtOAc中，910 mg，1.43 mmol）和吡啶（113 mg，1.43 mmol）添加至中間體204（194 mg，0.72 mmol）和3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（177 mg，0.79 mmol）在EtOAc（1.8 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌15 h。向反應混合物中添加CHCl 3和H 2O，並將混合物用EtOAc萃取兩次，然後將合併的有機層真空濃縮。用IPA研磨粗產物以得到標題化合物（164 mg，48%）。MS (ESI) m/z477.4 [M-H]- 步驟 F ：中間體 206 ：外消旋 -((1R,2S,5R)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯鹽酸化物
Figure 02_image634
將LiOH（80 mg，3.34 mmol）添加至中間體205（160 mg，0.33 mmol）在THF（3.3 mL）和H 2O（0.84 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加H 2O並將反應混合物用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（116 mg，77%）。MS (ESI) m/z451.3 [M-H]- 步驟 G ：外消旋 -(1R,2R,3S)-2- 胺基 -3- 羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
將中間體206（70 mg，0.15 mmol）溶解於EtOH（1.6 mL）中的2 M HCl中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。真空濃縮反應混合物以得到標題化合物（62 mg，103%）。MS (ESI) m/z353.1 [M+H] +。 中間體 207 ：外消旋 -(1R,2R,3R)-2- 胺基 -3- 羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image636
步驟 A ：中間體 208 ：外消旋 -((1R,2S,3S,5S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-6- 氧雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image638
將3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（1.33 g，5.91 mmol）添加至NaH（60%，在油懸浮液中，236 mg，5.91 mmol）在THF（7.9 mL）中的懸浮液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌10 min。將反應混合物冷卻至0°C，並將在THF（4 mL）中的外消旋-(1R,2S,4R,6R)-7-側氧基-3-氧雜-8-氮雜三環[4.2.0.02,4]辛烷-8-甲酸三級丁酯（888 mg，3.94 mmol）添加至反應混合物中並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 向反應混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液並過濾混合物以得到標題化合物（809 mg，46%）。將濾液用EtOAc萃取兩次並將合併的有機層真空濃縮。用IPA研磨粗產物以得到另外的標題化合物（549 mg，31%）。MS (ESI) m/z449.4 [M-H]- 步驟 B ：中間體 209 ：外消旋 -((1R,2S,3S,5R)-3- 溴 -2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image640
在0°C下，將溴化鋰（289 mg，3.33 mmol）添加至 中間體 208（300 mg，0.67 mmol）在乙酸（4.2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌1小時和在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加H 2O並過濾以得到標題化合物（218 mg，62%）。MS (ESI) m/z529.2/531.2 [M-H]- 步驟 C ：中間體 210 ：外消旋 -((1R,2R,5R)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image642
將AIBN（14 mg，0.09 mmol）添加至中間體209（455 mg，0.86 mmol）和三丁基錫烷（300 mg，1.03 mmol）在甲苯（1.7 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在90°C下攪拌4小時。將另外的三丁基錫烷（150 mg，0.51 mmol）和AIBN（14 mg，0.09 mmol）添加至反應混合物中，然後將反應混合物在90°C攪拌1.5小時。藉由過濾收集反應沈澱物並用甲苯洗滌以得到標題化合物（335 mg，87%）。MS (ESI) m/z451.2 [M-H]- 步驟 D ：外消旋 -(1R,2R,3R)-2- 胺基 -3- 羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
將中間體210（120 mg，0.27 mmol）溶解於EtOH（3 mL）中的2 M HCl中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。真空濃縮反應混合物以得到標題化合物（107 mg，103%）。MS (ESI) m/z353.1 [M+H] +。 中間體 211 ：外消旋 -(1R,2R,3R)-2- 胺基 -3- 甲氧基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image644
步驟 A ：中間體 212 ：外消旋 -((1R,2R,5R)-2- 甲氧基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image646
將氧化銀（131 mg，0.57 mmol）和碘甲烷（0.26 mL，4.23 mmol）添加至中間體210（137 mg，0.26 mmol）在MeCN（2.6 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在50°C下攪拌6小時。將另外的氧化銀（48 mg，0.21 mmol）和碘甲烷（0.06 mL，0.93 mmol）添加至反應混合物中，然後將反應混合物在50°C攪拌2 h。將反應混合物通過Celite®過濾，並將濾液真空濃縮。用Et 2O研磨粗產物以得到標題化合物（65 mg，43%）。將濾液真空濃縮並將殘餘粉末用THF-己烷研磨，以得到另外的標題化合物（50 mg，33%）。MS (ESI) m/z465.3 [M-H]- 步驟 B ：外消旋 -(1R,2R,3R)-2- 胺基 -3- 甲氧基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
將中間體212（115 mg，0.20 mmol）溶解於EtOH（3 mL）中的2 M HCl中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮，並用IPA研磨粗產物以得到標題化合物（79 mg，89%）。MS (ESI) m/z367.2 [M+H] +。 中間體 213 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image648
使用外消旋-(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z361.2 [M+H] +。 中間體 214 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image650
使用外消旋-(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z379.0 [M+H] +。 中間體 215 ：外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-胺基-N-(3-氟-5-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image652
使用外消旋-(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用3-氟-5-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z373.2 [M+H] +。 中間體 216 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image654
使用外消旋-(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z337.0 [M+H] +。 中間體 217 ： (1S,2R)-2- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image656
使用(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z337.2 [M+H] +。 中間體 218 ： (1S,2R)-2- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image658
使用(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z349.1 [M+H] +。 中間體 219 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image660
使用(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z375.1 [M+H] +。 中間體 220 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-((1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image662
使用(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用(1-三氟甲基環丁基)甲胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 221 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image664
使用(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 222 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N- 新戊基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image666
使用(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 223 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image668
使用(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z239.2 [M+H] +。 中間體 224 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N- 新戊基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image670
使用(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z225.3 [M+H] +。 中間體 225 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image672
使用(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用3-甲基-3-三氟甲基丙胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z279.2 [M+H] +。 中間體 226 ： (1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image674
使用(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z363.2 [M+H] +。 中間體 227 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image676
使用(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z379.0 [M+H] +。 中間體 228 ： (1S,2R)-2- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image678
使用(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊烷-1-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z291.0 [M+H] +。 中間體 229 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image680
使用(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z315.0 [M+H] +。 中間體 230 ： (1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image682
使用(1R,2R,3S,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z315.1 [M+H] +。 中間體 231 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image684
使用外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z363.1 [M+H] +。 中間體 232 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image686
使用(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z363.1 [M+H] +。 中間體 233 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-(3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image688
使用外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (APCI) m/z357.0 [M+H] +。 中間體 234 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image690
使用(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z373.1 [M+H] +。 中間體 235 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image692
使用外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z375.1 [M+H] +。 中間體 236 ：外消旋 -(3R,4R)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image694
使用外消旋-(3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z353.3 [M+H] +。 中間體 237 ：外消旋 -(3R,4R)-3- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image696
使用外消旋-(3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 238 ： (2S,3R)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image698
步驟 A ： (2S,3R)-3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸
Figure 02_image700
使用(2S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸甲酯代替化合物197，類似於中間體196步驟B製備標題化合物。 步驟 B ： (2S,3R)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲醯胺鹽酸化物
使用(2S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 239 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環庚烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image702
使用外消旋-(1R,2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環庚烷-1-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 240 ：外消旋 -(3R,4R)-4- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image704
使用外消旋-(3R,4R)-4-(三級丁氧基羰基胺基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 241 ： (2S,3R)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 四氫呋喃 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image706
使用(2S,3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)四氫呋喃-2-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 242 ：外消旋 -(3R,4S)-4- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image708
使用外消旋-(3R,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)四氫呋喃-3-甲酸代替化合物1，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z213.2 [M+H] +。 中間體 243 ：外消旋 -(3R,4S)-4- 胺基 -N- 新戊基四氫呋喃 -3- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image710
使用外消旋-(3R,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)四氫呋喃-3-甲酸代替化合物1，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 244 ：外消旋 -(3R,4S)-4- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 四氫呋喃 -3- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image712
使用外消旋-(3R,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)四氫呋喃-3-甲酸代替化合物1，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 245 ：外消旋 -(3R,4S)-4- 胺基 -N-(4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 四氫呋喃 -3- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image714
使用外消旋-(3R,4S)-4-(三級丁氧基羰基胺基)四氫呋喃-3-甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 246 ：外消旋 -(1R,2S,4S)-2- 胺基 -4- 羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image716
使用外消旋-(1S,2R,4R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-羥基環戊烷-1-甲酸甲酯代替外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-(((苄氧基)羰基)胺基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯，並使用3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體176步驟B-D製備標題化合物。 中間體 247 ：外消旋 -(1R,2S,4R)-2- 胺基 -4- 甲氧基 -N- 新戊基環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image718
使用外消旋-(1R,2S,4R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基環戊烷-1-甲酸代替中間體178，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體176步驟C和D製備標題化合物。 中間體 248 ：外消旋 -(1R,2S,4R)-2- 胺基 -4- 甲氧基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image720
使用外消旋-(1R,2S,4R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基環戊烷-1-甲酸代替中間體178，類似於中間體176步驟C和D製備標題化合物。MS (ESI) m/z241.2 [M+H] +。 中間體 249 ： (1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3- 胺基 -5,6- 二羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image722
步驟 A ：中間體 250 ： ((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image724
將T3P（1.7 M，在EtOAc中，2.30 mL，3.90 mmol）和DIPEA（1.02 mL，5.90 mmol）添加至(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸（500 mg，1.97 mmol）和3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（489 mg，2.17 mmol）在EtOAc（5 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌7小時。向反應混合物中添加NaHCO 3飽和水溶液，並將混合物用EtOAc萃取三次，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3作為流動相純化以得到標題化合物（493 mg，54%）。MS (ESI) m/z405.1 [M+H-tBuH]+ 步驟 B ：中間體 251 ： ((1S,2R,3S,4R,5R,6S)-5,6- 二羥基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image726
將OsO4（微膠囊，273 mg，0.107 mmol）和N-甲基𠰌啉N-氧化物（0.9 mL，4.40 mmol）添加至中間體250（493 mg，1.07 mmol）在MeCN（3 mL）和丙酮（3 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌24小時。添加碘甲烷（0.38 mL，6.07 mmol），並將反應混合物在40°C下攪拌20小時。將反應混合物用Celite®過濾，然後將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（498 mg，94%）。MS (ESI) m/z439.1 [M+H-tBuH]+ 步驟 C ： (1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3- 胺基 -5,6- 二羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
將在EtOAc中的4 M HCl（3 mL）添加至中間體251（498 mg，1.00 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物以得到標題化合物（434 mg，100%）。 中間體 252 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4R)-2- 胺基 -3,4- 二羥基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image728
使用外消旋-(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環戊-3-烯-1-甲酸代替(1S,2S,3R,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸，類似於中間體249製備標題化合物。 中間體 253 ：外消旋 -(1R,2S)-2- 胺基 -4,4- 二氟 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image730
使用外消旋-(1S,2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-4,4-二氟-環戊烷甲酸代替化合物1，並使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。 中間體 254 ：外消旋 -(1R,2S,3R,4S)-3- 胺基 -N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image732
使用外消旋-(1R,2S,3R,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z237.2 [M+H] +。 中間體 255 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3- 胺基 -N- 新戊基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image734
使用外消旋-(1R,2R,3S,4S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸代替化合物1，並使用新戊胺代替(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物，類似於中間體187製備標題化合物。MS (ESI) m/z237.2 [M+H] +。 中間體 256 ： (1S,2S,3R,4R)-3- 胺基 -N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺鹽酸化物
Figure 02_image736
使用中間體250代替中間體210，類似於中間體207步驟D製備標題化合物。MS (APCI) m/z361.0 [M+H] +。 中間體 257 ： 1-( 氰基甲基 )-4- 羥基環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image738
步驟 A ：中間體 258 ： 8-( 氰基甲基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸乙酯
Figure 02_image740
將n-BuLi（2.6 M，在己烷中，3.87 mL，10.3 mmol）逐滴添加至0°C冷卻的DIA（1.14 g，11.2 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌30 min。將在THF（3 mL）中的1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（2 g，9.33 mmol）逐滴添加至反應混合物，將反應混合物在-78°C下攪拌1小時。將2-溴乙腈（1.68 g，14.0 mmol）添加至反應混合物中，並且將混合物在室溫下攪拌4小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（900 mg，38%）。MS (ESI) m/z254.1 [M+H] +。 步驟 B ： 1-( 氰基甲基 )-4- 羥基環己烷 -1- 甲酸乙酯
將2 M HCl水溶液（5 mL）添加至中間體258（900 mg，3.55 mmol）在丙酮（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物真空濃縮，並添加H 2O和EtOAc，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物溶解於EtOH（7 mL）中並將NaBH 4（161 mg，4.26 mmol）逐份添加至0°C冷卻的混合物溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌1小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（649 mg，87%），為順式/反式混合物。MS (ESI) m/z194.1 [M+H-H 2O]+ 中間體 259 ： (1s,4s)-4- 羥基 -1-( 三氟甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image742
步驟 A ：中間體 260 ： 4- 側氧基 -1-( 三氟甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image744
將2-(三氟甲基)丙-2-烯酸三級丁酯和三甲基(1-亞甲基烯丙氧基)矽烷的混合物在140°C下攪拌6小時。將THF（5 mL）和0.1 M HCl水溶液（5 mL）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將H 2O添加至反應混合物中，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaHCO 3水溶液洗滌並真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（880 mg，65%）。 步驟 B ：中間體 261 ： (1r,4r)-4- 羥基 -1-( 三氟甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image746
將NaBH 4（150 mg，3.97 mmol）逐份添加至0°C冷卻的中間體260（880 mg，3.30 mmol）在EtOH（5 mL）中的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌1小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（869 mg，98%）。 步驟 C ： (1s,4s)-4- 羥基 -1-( 三氟甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
在0°C下，將在THF（10 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（869 mg，4.86 mmol）逐滴添加至對硝基苯甲酸（812 mg，4.86 mmol）、中間體261（869 mg，3.24 mmol）和三苯基膦（1.27 g，4.84 mmol）的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮以得到粗對硝基苯甲酸酯衍生物。
將在H 2O（2 mL）中的碳酸鉀（1.04 g，7.52 mmol）添加至以上粗產物在MeOH（8 mL）中的混合物中，並將反應混合物在回流下攪拌3小時。在將溶劑濃縮之後，將H 2O添加至反應混合物中，並且然後用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（630 mg，72%）。 中間體 262 ： (1s,4s)-4- 羥基 -1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image748
將NaBH 4（204 mg，5.39 mmol）逐份添加至-78°C冷卻的1-甲氧基-4-側氧基-環己烷-1-甲酸苄酯（705 mg，2.69 mmol）在EtOH（5 mL）中的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌4小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（536 mg，75%）。MS (ESI) m/z265 [M+H] +。 中間體 263 ： (1r,4r)-1-(( 苄氧基 ) 甲基 )-4- 羥基環己烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image750
步驟 A ：中間體 264 ： 8-(( 苄氧基 ) 甲基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸苄酯
Figure 02_image752
將4 M NaOH水溶液（13.2 mL，52.8 mmol）添加至8-(苄氧基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（5.89 g，17.6 mmol）在MeOH（15 mL）中的溶液中。將反應混合物在回流下攪拌6小時。將反應混合物真空濃縮並將6 M HCl水溶液添加至混合物，並將混合物用CHCl 3萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物溶解在DMF（20 mL）中。將碳酸鉀（3.65 g，26.4 mmol）和溴化苄（2.20 mL，18.5 mmol）添加至混合物中，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將H 2O添加至反應混合物中，並將混合物用Et2O萃取兩次。將合併的有機層用H 2O洗滌兩次並真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（6.92 g，99%）。MS (ESI) m/z397.5 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 265 ： (1s,4s)-1-(( 苄氧基 ) 甲基 )-4- 羥基環己烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image754
將2 M HCl水溶液（70 mL）添加至中間體264（6.92 g，17.5 mmol）在丙酮（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌8小時。將反應混合物真空濃縮，並添加H 2O和EtOAc，並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物溶解於MeOH（10 mL）和THF（10 mL）中並將NaBH 4（1.98 g，52.3 mmol）逐份添加至-78°C冷卻的混合物溶液中。將反應混合物在-40°C下攪拌2小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物用CHCl 3萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（5.22 g，84%）。MS (ESI) m/z355.4 [M+H] +。 步驟 C ： (1r,4r)-1-(( 苄氧基 ) 甲基 )-4- 羥基環己烷 -1- 甲酸苄酯
在0°C下，將在THF（20 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（5.17 g，22.1 mmol）逐滴添加至對硝基苯甲酸（3.69 g，22.1 mmol）、中間體265（5.22 g，14.7 mmol）和三苯基膦（5.79 g，22.1 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮以得到粗對硝基苯甲酸酯衍生物。
將2 M LiOH水溶液（22.0 mL，44.0 mmol）添加至以上粗產物在DME（40 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中添加H 2O，並且然後用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的5%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（2.49 g，48%）。MS (ESI) m/z355.4 [M+H] +。 中間體 266 ： 3- 羥基 -1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image756
步驟 A ：中間體 267 ： 1- 甲基 -3- 側氧基環丁烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image758
將碘化鋰（3.1 g，23 mmol）和碳酸鉀（6.7 g，49 mmol）添加至1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸（2.5 g，20 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中，然後將1-(氯甲基)萘（3.8 g，21 mmol）逐滴添加至反應混合物中並將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物添加H 2O並將用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（5.18 g，99%）。 步驟 B ： 3- 羥基 -1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
將NaBH 4（630 mg，17 mmol）逐份添加至-78°C冷卻的中間體267（1.5 g，5.60 mmol）在MeOH（15 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C下攪拌2小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物真空濃縮。將殘餘物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（1.51 g，100%），為順式/反式混合物。 中間體 268 ：外消旋 -(2R,5S)-5-( 甲苯磺醯氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image760
步驟 A ：中間體 269 ：外消旋 -(2R,5S)-5- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸苄酯
Figure 02_image762
將BH 3-THF複合物（1.0 M，在THF中，4.1 mL，4.10 mmol）添加至-78°C冷卻的3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苄酯（690 mg，3.16 mmol）在THF（16 mL）中的溶液中，並將混合物攪拌30 min且在室溫下攪拌6小時。將乙酸鈉（285 mg，3.48 mmol）、H 2O 2（30%，在H 2O中，0.72 mL，6.32 mmol）和H 2O（5.27 mL）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用CHCl 3萃取兩次並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-65% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（203 mg，27%）。MS (ESI) m/z237.2 [M+H] +。 步驟 B ：外消旋 -(2R,5S)-5-( 甲苯磺醯氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸苄酯
將對甲苯磺醯氯（61 mg，0.32 mmol）和三甲胺鹽酸化物（3 mg，0.031 mmol）添加至中間體269（50 mg，0.212 mmol）、TEA（64 mg，0.635 mmol）和4-二甲基胺基吡啶（2.6 mg，0.021 mmol）在CH 2Cl 2（1 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加H 2O並將混合物用CHCl 3萃取，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的5%-20% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（37 mg，45%）。 中間體 270 ： 4- 羥基 -N-(4- 甲氧基苄基 ) 環己烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image764
將NaBH 4（35 mg，0.93 mmol）逐份添加至0°C冷卻的N-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基環己烷-1-磺醯胺（185 mg，0.62 mmol）在MeOH（3 mL）和THF（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌1小時。將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物真空濃縮。將殘餘物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物，將其不經進一步純化而使用。 中間體 271 ： (1s,4s)-1,4- 二羥基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image766
使用(1s,4s)-1,4-二羥基環己烷-1-甲酸代替1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸，類似於中間體266步驟A製備標題化合物。 中間體 272 ：外消旋 -(1R,3S)-3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸苄酯和外消旋 -(1R,3R)-3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image768
Figure 02_image770
步驟 A ：外消旋 -(1R,3S)-3- 羥基環己烷 -1- 甲酸苄酯和外消旋 -(1R,3R)-3- 羥基環己烷 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image772
Figure 02_image774
將NaBH 4（326 mg，8.61 mmol）逐份添加至0°C冷卻的外消旋-3-側氧基環己烷-1-甲酸苄酯（1 g，4.305 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-50% EtOAc作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：（110 mg，11%），以及第二洗脫化合物異構物2：（225 mg，22%）。 步驟 B ：外消旋 -(1R,3S)-3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸苄酯和外消旋 -(1R,3R)-3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸苄酯
將甲磺醯氯（64 mg，0.56 mmol）添加至獲得自步驟A的第一洗脫化合物異構物1（110 mg，0.47 mmol）和TEA（71 mg，0.70 mmol）在CHCl 3（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液，然後將混合物用CHCl 3萃取並將合併的有機層真空濃縮，以得到甲磺醯化產物（146 mg，99%）。
將甲磺醯氯（132 mg，1.15 mmol）添加至獲得自步驟A的第二洗脫化合物異構物2（225 mg，0.96 mmol）和TEA（146 mg，1.44 mmol）在CHCl 3（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液，然後將混合物用CHCl 3萃取並將合併的有機層真空濃縮，以得到甲磺醯化產物（299 mg，99%）。 中間體 273 ： (1r,4r)-4- 羥基環己烷 -1,1- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )1- 甲酯
Figure 02_image776
步驟 A ：中間體 274 ： (1r,4r)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 環己基 4- 硝基苯甲酸酯
Figure 02_image778
在0°C下，將在THF（10 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（2.59 g，11.1 mmol）逐滴添加至對硝基苯甲酸（1.85 g，11.1 mmol）、(1s,4s)-4-羥基-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸三級丁酯（1.80 g，7.37 mmol）和三苯基膦（2.9 g，11.1 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。用IPA研磨粗產物以得到標題化合物（2.16 g，75%）。 步驟 B ：中間體 275 ： (1r,4r)-4-((4- 硝基苯甲醯基 ) 氧基 ) 環己烷 -1,1- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )1- 甲酯
Figure 02_image780
將過碘酸鈉（784 mg，3.67 mmol）和三氯釕水合物（82 mg，0.367 mmol）添加至 中間體 274（ 721mg，1.83 mmol）在CCl 4（4.6 mL）、MeCN（4.6 mL）和H 2O（6.1 mL）中的 混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌10小時。將過碘酸鈉（392 mg，1.83 mmol）和三氯釕水合物（41 mg，0.183 mmol）添加至混合物中，並將混合物在室溫下再攪拌12小時。將反應混合物用H 2O洗滌並用CHCl 3萃取，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-15% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（530 mg，71%）。 步驟 C ： (1r,4r)-4- 羥基環己烷 -1,1- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )1- 甲酯
將甲醇鈉（28%，在MeOH中，50 mg，0.259 mmol）添加至中間體275（528 mg，1.30 mmol）在MeOH（3.2 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用1 M HCl水溶液中和，然後將混合物用CHCl 3萃取並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（308 mg，92%）。 中間體 276 ： (1r,4r)-1- 乙基 -4- 羥基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image782
步驟 A ：中間體 277 ： (1s,4s)-1- 乙基 -4- 羥基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image784
使用1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸代替1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸，類似於中間體266步驟A和B製備標題化合物。 步驟 B ：中間體 278 ： 4- 硝基苯甲酸 (1r,4r)-4- 乙基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己酯
Figure 02_image786
使用中間體277代替(1s,4s)-4-羥基-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸三級丁酯，類似於中間體273步驟A製備標題化合物。 步驟 C ： (1r,4r)-1- 乙基 -4- 羥基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
將碳酸鉀（2.39 g，17.3 mmol）添加至中間體278（2.66 g，5.77 mmol）在MeOH（8 mL）和H 2O（2 mL）中的混合物中，然後將反應混合物在回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並向混合物中添加CHCl 3，並用CHCl 3萃取混合物，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（860 mg，48%）。 中間體 279 ： 2-(4- 羥基 -1- 甲基環己基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image788
使用2-(1-甲基-4-側氧基環己基)乙酸乙酯代替中間體267，類似於中間體266步驟B製備標題化合物。 中間體 280 ： 5- 羥基 -2- 甲氧基 -6- 甲基菸酸甲酯
Figure 02_image790
將雙(皮那醇合（pinacolato）)二硼（440 mg，1.73 mmol）、PdCl 2(dppf) 2·CH 2Cl 2（50.5 mg，0.062 mmol）和乙酸鉀（243 mg，2.48 mmol）添加至5-溴-2-甲氧基-6-甲基菸酸甲酯（化合物3）（322 mg，1.24 mmol）在環戊基甲基醚（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在回流溫度攪拌3小時。將H 2O和EtOAc添加至反應混合物中並劇烈攪拌混合物。分離反應混合物，並將有機層真空濃縮。
將碳酸氫銨（117 mg，1.48 mmol）和H 2O（0.32 mL，3.09 mmol）添加至粗產物在MeCN（5 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液，並將混合物用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的5%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（222 mg，91%）。MS (ESI) m/z198.0 [M+H] +。 中間體 281 ： 5- 羥基 -2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image792
使用5-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z251.1 [M+H] +。 中間體 282 ： 5- 羥基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 甲酸乙酯
Figure 02_image794
使用5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸乙酯代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z209.1 [M+H] +。 中間體 283 ： 4- 氟 -5- 羥基 -2- 異丙氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image796
步驟 A ：中間體 284 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 異丙氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image798
將碳酸鉀（3.55 g，25.7 mmol）和2-碘丙烷（2.40 g，14.1 mmol）添加至5-溴-4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯（322 mg，1.24 mmol）在DMF（21 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時並在50°C下攪拌2小時。向反應混合物中添加H 2O並將混合物用EtOAc萃取，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（2.86 g，76%）。MS (ESI) m/z291.0/293.0 [M+H] +。 步驟 B ： 4- 氟 -5- 羥基 -2- 異丙氧基苯甲酸甲酯
使用中間體284代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z229.1 [M+H] +。 中間體 285 ： 3- 氟 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image800
使用5-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z197.1 [M+H] +。 中間體 286 ： 3- 氯 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image802
使用5-溴-3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z217.0/219.0 [M+H] +。 中間體 287 ： 5- 羥基 -2- 甲氧基 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image804
使用5-溴-4-甲氧基甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z227.1 [M+H] +。 中間體 288 ： 4- 氟 -5- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image806
步驟 A ：中間體 289 ： 5- 溴 -4- 氟 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image808
將甲醇鈉（28%，在MeOH中，1.78 mL，8.71 mmol）添加至5-溴-4-氟-2-(羥甲基)苯甲酸甲酯（1.42 g，4.36 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌30 min並在80°C下攪拌30 min。將混合物冷卻至環境溫度並添加1 M HCl水溶液以調節pH ~ 2，然後將混合物用EtOAc萃取，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-10% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（254 mg，21%）。MS (ESI) m/z277.0/279.0 [M+H] +。 步驟 B ： 4- 氟 -5- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯甲酸甲酯
使用中間體289代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z213.1 [M-H]- 中間體 290 ： 2-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 氟 -5- 羥基苯甲酸甲酯
Figure 02_image810
步驟 A ：中間體 291 ： 5- 溴 -2-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image812
在0°C下，將在THF（15 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（451 mg，1.93 mmol）逐滴添加至5-溴-4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯（400 mg，1.61 mmol）、2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙-1-醇（579 mg，1.93 mmol）和三苯基膦（505 mg，1.93 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（854 mg，100%）。 步驟 B ： 2-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 氟 -5- 羥基苯甲酸甲酯
使用中間體291代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z467.2 [M-H]- 中間體 292 ： 2,4- 二氟 -5- 羥基苯甲酸苄酯
Figure 02_image814
步驟 A ：中間體 293 ： 5- 溴 -2,4- 二氟苯甲酸苄酯
Figure 02_image816
將碳酸鉀（1.30 g，9.39 mmol）和溴化苄（835 mg，4.88 mmol）添加至5-溴-2,4-二氟苯甲酸（890 mg，3.76 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12 h。向反應混合物中添加H 2O並將混合物用EtOAc萃取，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-5% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（1.22 g，100%）。 步驟 B ： 2,4- 二氟 -5- 羥基苯甲酸苄酯
使用中間體293代替化合物3，類似於中間體280製備標題化合物。MS (ESI) m/z263.1 [M-H]- 中間體 294 ： 4- 氰基 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲酸三級丁酯
Figure 02_image818
將1,1-二三級丁氧基-N,N-二甲基-甲胺（4.20 g，20.9 mmol）添加至4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸（767 mg，3.97 mmol）在甲苯（4 mL）中的混合物中，並將反應混合物在80°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加飽和NaHCO 3水溶液，然後將混合物用EtOAc萃取，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-20% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（252 mg，25%）。MS (ESI) m/z248.1 [M-H]- 中間體 295 ： 4-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image820
在0°C下，將在THF（5 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（328 mg，1.40 mmol）逐滴添加至4-(二氟甲基)-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（化合物4）（250 mg，1.08 mmol）、中間體11（418 mg，1.40 mmol）和三苯基膦（367 mg，1.40 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-(((1s,4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲酸甲酯（432 mg，78%）。
將2 M LiOH水溶液（1.26 mL，2.53 mmol）添加至4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-(((1s,4s)-4-甲基-4-((萘-1-基甲氧基)羰基)環己基)氧基)苯甲酸甲酯（432 mg，0.843 mmol）在DME（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH ＜ 2，將反應混合物用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（381 mg，91%）。MS (ESI) m/z497.2 [M-H]- 中間體 296 ： 3- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image822
使用中間體285代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z465.2 [M-H]- 中間體 297 ： 3- 氯 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image824
使用中間體286代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z481.2/483.2 [M-H]- 中間體 298 ： 2- 甲氧基 -3- 甲基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image826
使用3-甲基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z477.3 [M+H] +。 中間體 299 ： 2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
Figure 02_image828
使用中間體281代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。 中間體 300 ： 2- 氯 -4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image830
使用2-氯-4-氟-5-羥基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z469.2/471.2 [M-H]- 中間體 301 ： 4- 氯 -2- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image832
使用4-氯-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z469.1/471.2 [M-H]- 中間體 302 ： 4- 氰基 -2- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image834
使用4-氰基-2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z460.2 [M-H]- 中間體 303 ： 4- 氟 -3-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image836
使用4-氟-3-羥基-苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。 中間體 304 ： 2- 甲氧基 -4-( 甲氧基甲基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image838
使用中間體287代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z507.3 [M+H] +。 中間體 305 ： 2- 氰基 -4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image840
使用2-氰基-4-氟-5-羥基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z460.7 [M-H]- 中間體 306 ： 1- 甲基 -7-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H- 吲唑 -5- 甲酸
Figure 02_image842
使用1-甲基-7-羥基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z473.3 [M+H] +。 中間體 307 ： 1- 甲基 -4-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H- 吲唑 -6- 甲酸
Figure 02_image844
使用1-甲基-4-羥基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z473.3 [M+H] +。 中間體 308 ： 4- 氟 -2-( 甲氧基甲基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image846
使用中間體288代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z479.7 [M-H]- 中間體 309 ： 2- 乙氧基 -4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image848
使用2-乙氧基-4-氟-5-羥基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z481.3 [M+H] +。 中間體 310 ： 5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 甲酸
Figure 02_image850
使用中間體282代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z461.3 [M+H] +。 中間體 311 ： 6-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 喹啉 -8- 甲酸
Figure 02_image852
使用6-羥基喹啉-8-甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z470.3 [M+H] +。 中間體 312 ： 4- 氯 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image854
使用4-氯-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z481.2/483.2 [M-H]-。 中間體 313 ： 3- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image856
使用3-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。MS (ESI) m/z472.2 [M-H]-。 中間體 314 ： 4- 溴 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image858
步驟 A ：中間體 315 ： 4- 溴 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image860
在40°C下，將在THF（5 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（460 mg，1.97 mmol）逐滴添加至4-溴-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（341 mg，1.31 mmol）、中間體11（456 mg，1.45 mmol）和三苯基膦（514 mg，1.96 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在40°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（707 mg，99%）。MS (ESI) m/z541.2/543.2 [M+H] +。 步驟 B ： 4- 溴 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
將2 M LiOH水溶液（0.28 mL，0.55 mmol）添加至中間體315（100 mg，0.185 mmol）在THF（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH ＜ 2，將反應混合物用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（94 mg，97%）。MS (ESI) m/z527.1/529.1 [M+H] +。 中間體 316 ： 2- 甲氧基 -4- 甲基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image862
步驟 A ：中間體 317 ： 2- 甲氧基 -4- 甲基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image864
將PdCl 2(dppf) 2·CH 2Cl 2（33 mg，0.040 mmol）添加至中間體315（201 mg，0.371 mmol）和三甲基硼氧六環（72 mg，0.572 mmol）在碳酸鉀（157 mg，1.138 mmol）和DME（3.7 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度並用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（127 mg，72%）。MS (ESI) m/z477.3 [M+H] +。 步驟 B ： 2- 甲氧基 -4- 甲基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
使用中間體317代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z463.3 [M+H] +。 中間體 318 ： 4- 乙基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image866
步驟 A ：中間體 319 ： 4- 乙基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image868
使用乙基硼酸代替三甲基硼氧六環，類似於中間體316步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z491.3 [M+H] +。 步驟 B ： 4- 乙基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
使用中間體319代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z475.2 [M+H] +。 中間體 320 ： 4- 環丙基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image870
步驟 A ：中間體 321 ： 4- 環丙基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image872
使用2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替三甲基硼氧六環，類似於中間體316步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z503.3 [M+H] +。 步驟 B ： 4- 環丙基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
使用中間體321代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z489.3 [M+H] +。 中間體 322 ： 5-(((1r,4r)-4-( 氰基甲基 )-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image874
步驟 A ：中間體 323 ： 5-(((1r,4r)-4-( 氰基甲基 )-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯和中間體 324 ： 5-(((1s,4s)-4-( 氰基甲基 )-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image876
Figure 02_image878
在0°C下，將在THF（5 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（918 mg，3.92 mmol）逐滴添加至4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸苄酯（722 mg，2.61 mmol）、中間體257（648 mg，3.07 mmol）和三苯基膦（1030 mg，3.93 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體323（409 mg，33%）；MS (ESI) m/z470.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體324（159 mg，13%）；MS (ESI) m/z470.2 [M+H] +。 步驟 B ： 5-(((1r,4r)-4-( 氰基甲基 )-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，88 mg）添加至中間體323（409 mg，0.871 mmol）在EtOH（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌4小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®過濾反應混合物。在將濾液真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（265 mg，80%）。MS (ESI) m/z380.4 [M+H] +。 中間體 325 ： 5-(((1s,4s)-4-( 氰基甲基 )-4-( 乙氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image880
使用中間體324代替中間體323，類似於中間體322步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z380.1 [M+H] +。 中間體 326 ： 5-((1s,3s)-3- 羧基 -3- 甲基環丁氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image882
步驟 A ：中間體 327 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-((1r,3r)-3- 甲基 -3-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環丁氧基 ) 苯甲酸甲酯和中間體 328 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-((1s,3s)-3- 甲基 -3-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環丁氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image884
Figure 02_image886
在0°C下，將在THF（10 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（790 mg，3.37 mmol）逐滴添加至中間體6（450 mg，2.25 mmol）、中間體266（699 mg，2.59 mmol）和三苯基膦（885 mg，3.37 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的5%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體327（232 mg，23%）；MS (ESI) m/z453.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體328（215 mg，21%）；MS (ESI) m/z453.2 [M+H] +。 步驟 B ： 5-((1s,3s)-3- 羧基 -3- 甲基環丁氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
使用中間體328代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z299.0 [M+H] +。 中間體 329 ： 5-(((1r,4r)-4- 羧基 -4- 甲氧基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image888
步驟 A ：中間體 330 ： 5-(((1r,4r)-4-(( 苄氧基 ) 羰基 )-4- 甲氧基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image890
在0°C下，將在THF（5 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（690 mg，2.94 mmol）逐滴添加至中間體6（393 mg，1.96 mmol）、中間體262（535 mg，2.03 mmol）和三苯基膦（773 mg，2.95 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（540 mg，62%）。MS (ESI) m/z447.4 [M+H] +。 步驟 B ： 5-(((1r,4r)-4- 羧基 -4- 甲氧基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
使用中間體330代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z343.3 [M+H] +。 中間體 331 ： 5-(((1R,3r,5S,6s)-6-( 乙氧基羰基 ) 雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image892
步驟 A ：中間體 332 ： (1R,3r,5S,6s)-3-(5-(( 苄氧基 ) 羰基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸乙酯和中間體 333 ： (1R,3r,5S,6r)-3-(5-(( 苄氧基 ) 羰基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image894
Figure 02_image896
在0°C下，將在THF（4 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（420 mg，1.79 mmol）逐滴添加至中間體6（330 mg，1.19 mmol）、3-羥基雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯（250 mg，1.47 mmol）和三苯基膦（470 mg，1.79 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體332（87 mg，17%）；MS (ESI) m/z429.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體333（199 mg，39%）；MS (ESI) m/z429.2 [M+H] +。 步驟 B ： 5-(((1R,3r,5S,6s)-6-( 乙氧基羰基 ) 雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
使用中間體332代替中間體323，類似於中間體322步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z339.1 [M+H] + 中間體 334 ： 5-(((1R,3r,5S,6r)-6-( 乙氧基羰基 ) 雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image898
使用中間體333代替中間體323，類似於中間體322步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z339.1 [M+H] + 中間體 335 ： 5-(((1r,4r)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 氟環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image900
使用(1s,4s)-1-氟-4-羥基環己烷-1-甲酸三級丁酯代替化合物262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z331.2 [M+H-tBu+H]+ 中間體 336 ： 5-(((1r,4r)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image902
使用中間體259代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z381.1 [M+H-tBu+H]+ 中間體 337 ： 5-(((1r,4r)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 羥基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image904
使用(1s,4s)-1,4-二羥基環己烷-1-甲酸三級丁酯代替化合物262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z329.0 [M+H-tBu+H]+ 中間體 338 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-((4-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image906
使用中間體270代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z482.1 [M+H] +。 中間體 339 ： 5-((3-( 三級丁氧基羰基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image908
使用3-(羥甲基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯代替化合物262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z299.2 [M+H-tBu]+ 中間體 340 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 環丁氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image910
使用2-(3-羥基環丁基)乙酸甲酯代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物（3 : 2反式 : 順式）。MS (ESI) m/z313.1 [M+H] +。 中間體 341 ： 5-((4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image912
使用中間體279代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z369.4 [M+H] +。 中間體 342 ： 5-(((1s,4s)-4-(( 苄氧基 ) 甲基 )-4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image914
使用中間體265代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z573.1 [M+H] +。 中間體 343 ： 5-(((1s,4s)-4- 乙基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image916
使用中間體276代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z481.5 [M+H] +。 中間體 344 ： 4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-((5- 甲氧基 -4,4- 二甲基 -5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image918
步驟 A ：中間體 345 ： 4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-((5- 甲氧基 -4,4- 二甲基 -5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 苯甲酸三級丁酯
Figure 02_image920
將5-溴-2,2-二甲基戊酸甲酯（340 mg，1.52 mmol）添加至中間體294（249 mg，1.00 mmol）和碳酸鉀（279 mg，2.02 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物中，然後將混合物在70°C下攪拌1小時。向混合物中添加1 M HCl水溶液並用EtOAc萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（366 mg，94%）。MS (ESI) m/z336.2 [M-tBu]+ 步驟 B ： 4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-((5- 甲氧基 -4,4- 二甲基 -5- 側氧基戊基 ) 氧基 ) 苯甲酸
將TFA（0.5 mL）添加至中間體345（363 mg，0.928 mmol）在CHCl 3（2 mL）中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，並用EtOAc-己烷研磨粗產物以得到標題化合物（45 mg，92%）。MS (ESI) m/z336.2 [M+H] +。 中間體 346 ： 2,4- 二氟 -5-(((1s,4s)-4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image922
步驟 A ：中間體 347 ： 2,4- 二氟 -5-(((1s,4s)-4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸苄酯
Figure 02_image924
將反式-4-甲基磺醯氧基環己烷-1-甲酸甲酯（134 mg，0.567 mmol）添加至中間體292（100 mg，0.379 mmol）和碳酸鉀（105 mg，0.757 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中，然後將混合物在80°C下攪拌12小時。向混合物中添加H 2O並用EtOAc萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-40% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（53 mg，35%）。 步驟 B ： 2,4- 二氟 -5-(((1s,4s)-4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
使用中間體347代替中間體323，類似於中間體322步驟B製備標題化合物。 中間體 348 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image926
使用4-氟-2-甲氧基-5-羥基苯甲酸苄酯代替中間體292，類似於中間體346製備標題化合物。 中間體 349 ： 5-(((1s,4s)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image928
使用三級丁基(1r,4r)-4-羥基-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z357.2 [M+H-tBu+H]+。 中間體 350 ： 5-(((1r,4r)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image930
使用(1s,4s)-4-羥基-1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸三級丁酯代替中間體262，類似於中間體329步驟A和B製備標題化合物。MS (ESI) m/z357.2 [M+H-tBu+H]+。 中間體 351 ： 4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image932
步驟 A ：中間體 352 ： 2-(2-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image934
使用中間體290代替化合物4，類似於中間體295製備標題化合物。 步驟 B ：中間體 353 ： 4- 氟 -2-(2- 羥基乙氧基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image936
將TBAF（1.0 M，在THF中，0.43 mL，0.43 mmol）添加至中間體352（217 mg，0.290 mmol）在THF（6 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液和CHCl 3，並用CHCl 3萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（94 mg，64%）。MS (ESI) m/z511.2 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 354 ： 4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image938
將中間體353（94 mg，0.184 mmol）添加至NaH（60%，在油懸浮液中，15 mg，0.368 mmol）在THF（3 mL）中的懸浮液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌10 min。將反應混合物冷卻至0°C，並將在DMF（3 mL）中的碘甲烷（120 mg，1.10 mmol）添加至反應混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 將飽和NH 4Cl水溶液添加至反應混合物中，並用CHCl 3萃取混合物。將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（96 mg，100%）。MS (ESI) m/z525.2 [M+H] +。 步驟 D ： 4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
使用中間體354代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z511.4 [M+H] +。 中間體 355 ： 2- 甲氧基 -5-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image940
步驟 A ：中間體 356 ： 4-(3- 甲醯基 -4- 甲氧基苯氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image942
將CuI（89 mg，0.465 mmol）和碳酸銫（3.03 g，9.30 mmol）添加至5-溴-2-甲氧基苯甲醛（1 g，4.65 mmol）、4-羥基苯甲酸甲酯（1.06 g，6.98 mmol）和N,N-二甲基甘胺酸（195 mg，1.40 mmol）在DME（5 mL）中的混合物中，然後將混合物在回流下攪拌18小時。冷卻至室溫之後，將碳酸鉀水溶液添加至反應混合物中並用EtOAc萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-15% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（191 mg，14%）。MS (APCI) m/z287.0 [M+H] +。 步驟 B ： 2- 甲氧基 -5-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸
將亞氯酸鈉（85 mg，0.94 mmol）添加至中間體356（191 mg，0.67 mmol）和磷酸二氫鈉（22 mg，0.18 mmol）在DMSO（5 mL）和H 2O（5 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中添加2 M HCl水溶液並用EtOAc萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（190 mg，99%）。MS (APCI) m/z303.0 [M+H] +。 中間體 357 ： 2- 甲氧基 -5-(3-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image944
使用3-羥基苯甲酸甲酯代替4-羥基苯甲酸甲酯，類似於中間體355製備標題化合物。MS (APCI) m/z303.0 [M+H] +。 中間體 358 ： 2- 甲氧基 -5-(2-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image946
使用2-羥基苯甲酸甲酯代替4-羥基苯甲酸甲酯，類似於中間體355製備標題化合物。 中間體 359 ： 5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯氧基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image948
步驟 A ：中間體 360 ： 5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯氧基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image950
將Cu(OAc) 2（88 mg，0.483 mmol），MS4A（250 mg）和4-(三級丁氧基羰基)苯基硼酸（214 mg，0.965 mmol）添加至4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（100 mg，0.483 mmol）和吡啶（0.078 mL，0.965 mmol）在CH 2Cl 2（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物用CHCl 3稀釋並過濾，並將濾液真空濃縮。將粗產物藉由NH 2-包覆的二氧化矽快速層析法使用在己烷中的25%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（90 mg，49%）；MS (ESI) m/z384.1 [M+H] +。 步驟 B ： 5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯氧基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲酸
使用中間體360代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z368.2 [M-H]- 中間體 361 ： 5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image952
使用4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸酯代替4-氰基-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸酯，類似於中間體359製備標題化合物。MS (ESI) m/z361.2 [M-H]- 中間體 362 ： 5-((5-( 三級丁氧基羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image954
步驟 A ：中間體 363 ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸三級丁酯和中間體 364 ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image956
Figure 02_image958
將甲磺醯氯（67 mg，0.584 mmol）添加至4-氟-5-(羥甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯和DIPEA（94 mg，0.728 mmol）在CHCl 3（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加飽和NaHCO 3水溶液，然後將混合物用CHCl 3萃取並將合併的有機層真空濃縮。
將殘餘物和1H-吡唑-3-甲酸三級丁酯（123 mg，0.731 mmol）溶解於DMF（3 mL）中並添加碳酸鉀（135 mg，0.977 mmol），並將混合物在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體363（74 mg，42%）；MS (ESI) m/z365.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體364（84 mg，47%）；MS (ESI) m/z365.2 [M+H] +。 步驟 B ： 5-((5-( 三級丁氧基羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
將1 M LiOH水溶液（0.61 mL，0.61 mmol）添加至中間體363（74 mg，0.202 mmol）在DME（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液，然後用CHCl 3萃取反應混合物，並將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（70 mg，99%）。 中間體 365 ： 5-((3-( 三級丁氧基羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image960
使用中間體364代替中間體363，類似於中間體362步驟B製備標題化合物。 中間體 366 ： 5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 )-2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image962
步驟 A ：中間體 367 ： 5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 )-2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image964
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，20 mg）添加至(E)-5-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯（200 mg，0.684 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌20小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®過濾反應混合物以得到標題化合物（155 mg，77%）。 步驟 B ： 5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 )-2- 甲氧基苯甲酸
使用中間體367代替中間體315，類似於中間體314步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z279.2 [M-H]- 中間體 368 ： (S)-2-(6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image966
將PdCl 2(dppf) 2·CH 2Cl 2（50 mg，0.061 mmol）和乙酸鉀（242 mg，2.47 mmol）添加至2-((3S)-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯（420 mg，1.23 mmol）和雙(皮那醇合)二硼（376 mg，1.48 mmol）在環戊基甲基醚（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在回流溫度攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加H 2O，然後用CHCl 3萃取混合物並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（340 mg，87%）。MS (ESI) m/z319.2 [M+H] +。 中間體 369 ： (R)-2-(6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image968
使用2-[(3R)-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯代替2-[(3S)-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯，類似於中間體368製備標題化合物。MS (ESI) m/z319.2 [M+H] +。 中間體 370 ： 3-(6- 溴嗒 𠯤 -3- 基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image970
將(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II)（0.5 M，在THF中，3.7 mL，1.85 mmol）添加至3,6-二溴嗒𠯤（400 mg，1.68 mmol）和四(三苯基膦)鈀（194 mg，0.168 mmol）在THF（4.2 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（121 mg，28%）。MS (ESI) m/z259.2/261.1 [M+H] +。 中間體 371 ： 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 丙酸苄酯
Figure 02_image972
將溴化苄（164 mg，0.956 mmol）添加至3-(5-溴-2-吡啶基)丙酸（200 mg，0.869 mmol）和碳酸鉀（180 mg，1.304 mmol）在DMF（1.5 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc/己烷（2/1）萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（159 mg，57%）。MS (ESI) m/z320.1/322.1 [M+H] +。 中間體 372 ： (5-(4- 溴 -2- 氟苯乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 𠮿 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image974
步驟 A ：中間體 373 ： (Z)-(5-(4- 溴 -2- 氟苯乙烯基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 𠮿 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image976
將三級丁醇鉀（10.5 g，93.2 mmol）添加至(4-溴-2-氟苄基)三苯基溴化鏻（49.4 g，93.2 mmol）在THF（500 mL）中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將在THF（100 mL）中的(5-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-二㗁𠮿-5-基)胺基甲酸三級丁酯（12.1 g，46.6 mmol）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物傾倒入H 2O（1 L）中並用EtOAc萃取，然後將有機層真空濃縮。將粗產物溶解在Et2O中並濾出以去除三苯基膦氧化物，然後將濾液真空濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（20.1 g，100%）。 步驟 B ： (5-(4- 溴 -2- 氟苯乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 𠮿 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將RhCl(PPh3)2（200 mg，0.22 mmol）添加至中間體373（1.0 mg，2.32 mmol）在甲苯（15 mL）中的混合物中。將反應混合物在室溫下在1個大氣壓的氫氣氣氛下攪拌15小時並在60°C下攪拌10小時。將反應混合物真空濃縮之後，將丙酮（20 mL）、二甲氧基丙烷（856 uL，6.96 mmol）和對甲苯磺酸水合物（10 mg）添加至殘餘物中，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（0.99 mg，99%）。 實例 實例 1 ： (1 S,4 s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（形式 A ）
Figure 02_image978
向中間體17在EtOH（206 g，19% w/w，57.9 mmol）中的溶液中添加EtOH（385 mL），隨後添加10 wt% Pd/C（3.96 g，5% w/w）。將容器用N 2吹掃六次，隨後用H 2吹掃另外六次。將容器用H 2加壓至0.4 MPa，並將反應溶液在20°C與30°C之間攪拌20 h。用N 2完全替換H 2氣氛，然後將反應混合物過濾並將固體用EtOH（3 × 80 mL）洗滌。進行第二批相同的操作，並收集合併的EtOH溶液以得到單一溶液。在減壓下將溶劑交換成EtOAc，將溫度維持在低於45°C。將EtOAc溶液（280 mL）加熱至70°C與75°C之間持續0.5 h，然後冷卻至40°C與45°C之間，並經0.5 h逐滴添加正庚烷（475 mL）。將混合物攪拌0.5 h然後經2 h冷卻至20°C與25°C之間，然後再保持2 h。將非均相漿體過濾，然後將固體用1:2 EtOAc/正庚烷（160 mL）洗滌兩次，然後在低於45°C下乾燥20 h，以得到呈白色固體的粗標題化合物（55.7 g，87%）。
第1部分：將粗標題化合物（2.50 g， 4.59 mmol）溶解在EtOH（15.0 mL）中。在逐滴添加水（7.50 mL）期間將溶液的溫度維持在25.0°C±2.0°C，在此期間形成沈澱物。將非均相漿體再攪拌1.0 h，然後經由過濾收集。將固體用EtOH/水的（2 : 3）混合物（2 × 5.00 mL）洗滌，收集並在N 2下乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物（1.80 g，72%）。該材料被表徵為形式A並按照第2部分中描述之方法用作晶種。
第2部分：將粗標題化合物（50.0 g，91.8 mmol）溶解在EtOH（350 mL）中，然後使其通過過濾器。將EtOH（100 mL）添加至容器中然後使其通過過濾器，以得到合併的EtOH溶液。在經0.5 h緩慢添加H 2O（150 mL）期間，將溶液的溫度維持在25.0°C ± 2.0°C。將溶液再攪拌0.5 h，然後添加來自第1部分的晶種材料（0.005 g，0.1% w/w）。將溶液保持6 h然後經2 h冷卻至20.0°C ± 0.5°C，然後再保持6 h。經6 h緩慢添加H 2O（150 mL），然後將混合物再保持2 h，然後過濾。將EtOH（45 mL）和H 2O（30 mL）添加至容器中，然後用於洗滌濾餅。收集固體並在低於45°C下在N 2下乾燥12 h以得到呈白色固體的標題化合物形式A（42.2 g，85%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 0.97 (3H, s), 1.12-1.42 (5H, m), 重疊1.25 (3H, S), 1.43-1.82 (10H, m), 1.92-2.1 (3H, m), 2.25 (3H, dd), 2.51 (2H, dd), 2.96 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 4.12-4.28 (1H, m), 4.41 (1H, t), 5.81 (1H, t), 6.70 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.60 (1H, d)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H42FN2O6：545.3022，實測值：545.3019。 (1 S,4 s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 B
將無定形的(1 S,4 s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（150 mg，275 mmol）置於棕色250 mL玻璃廣口瓶中的燒杯中。將環己烷（20 mL）置於玻璃廣口瓶的底部並用蓋子密封。4週之後，將廣口瓶中的固體分離為呈白色固體的形式F（環己烷溶劑合物）（173 mg，275 mmol）。
將形式F（120 mg，191 mmol）在80°C下在加熱器上加熱過夜（約16 h）得到呈白色固體的標題化合物的形式B（104 mg，191 mmol）。 (1 S,4 s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 D
將無定形的(1 S,4 s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸在MeCN（7 mL）中漿化1小時。允許漿體在環境溫度下蒸發3天以得到呈白色固體的標題化合物的形式D（540 mg，991 mmol）。 (1 S,4 s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 E
將(1 S,4 s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸溶解在IPA（0.84 mL）中。添加水（0.56 mL）並將混合物在75°C下攪拌20 min直至溶解。允許澄清溶液在環境溫度下蒸發至乾燥（2天），以得到呈白色固體的標題化合物的形式E（IPA溶劑化物）（11 mg，18 mmol）。 實例 2 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(( 環丁基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image980
步驟 A 中間體 18 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(( 環丁基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
在0°C與5°C之間，向DIPEA（1.07 g，8.31 mmol）在DCM（50.5 mL）中的溶液中添加中間體16（5.00 g，8.31 mmol），隨後添加環丁基甲胺鹽酸化物（1.26 g，10.4 mmol）。逐滴添加DIPEA（4.21 g，32.6 mmol），將溫度維持在0°C與5°C之間，隨後經0.5 h添加T3P（8.46 g，13.3 mmol，50% w/w，在EtOAc中）。將溶液升溫至15°C與25°C之間並攪拌2 h，隨後逐滴添加水（25.0 mL），將溫度維持在低於30°C。分離兩相溶液並用水（2 × 25.0 mL）洗滌有機相，然後在減壓下將溶劑交換至EtOH（75.0 mL）以得到標題化合物，為在EtOH中的溶液，將其直接用於下一步驟。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(( 環丁基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向中間體18的EtOH溶液中添加10 wt% Pd/C（290 mg，5% w/w）。將容器用N 2吹掃六次，隨後用H 2吹掃另外六次。將容器用H 2加壓至0.4 MPa，並將反應溶液在20°C與30°C之間攪拌20 h。用N 2完全替換H 2氣氛，然後將反應混合物過濾並將固體用EtOH（2 × 12.2 ml）洗滌。在減壓下將溶劑交換成EtAOc，將溫度維持在低於45°C。將EtAOc溶液（41.0 mL）加熱至70°C與75°C之間持續0.5 h，然後冷卻至40°C與45°C之間，並經0.5 h逐滴添加正庚烷（34.8 mL）。將混合物攪拌0.5 h然後經2 h冷卻至20°C與25°C之間，然後再保持2 h。將非均相漿體過濾，然後將固體用1 : 2 EtOAc/正庚烷（11.6 mL）洗滌兩次，然後在低於45°C下乾燥20 h，以得到呈白色固體的標題化合物（3.28 g，74%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.04-1.30 (6H, m), 重疊1.10 (3H, s), 1.35-1.58 (5H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.01-2.10 (3H, d), 2.18-2.31 (2H, m), 2.50-2.55 (1H, d), 2.92-3.00 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.07-4.17 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.83 (1H, d)。MS (ESI): m/z[M+H] +531.3。 實例 3 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image982
在1 min內在氮氣下，將TFA（4.00 mL，51.9 mmol）逐滴添加至冷卻至0°C的在DCM（150 mL）中的中間體138（1.56 g，2.60 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌7 h。在減壓下蒸發溶劑以在凍乾之後提供呈白色固體的標題化合物（1.40 g，97%）；HRMS (ESI) m/z [M+H]+計算為C30H42FN2O6：545.3022，實測值：545.3036。 實例 4 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4-( 氟甲氧基 )-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image984
在20°C下，將Pd-C（50 mg，0.05 mmol，10%）添加至在MeOH（20 mL）中的中間體30（227 mg，0.32 mmol）中。將反應懸浮液在氫氣氣氛（1.3個大氣壓）下在20°C下攪拌14 h。將反應混合物通過Celite®的墊過濾，並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-B（梯度：70%-80%）純化。收集含有化合物的級分，蒸發至乾燥並藉由製備型HPLC、方法製備型鹼性-B（梯度：5%-95％）純化，以得到標題化合物（36 mg，20%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H41F2N2O6：563.2928，實測值：563.2962。 實例 5 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image986
將Pd-C（96 mg，0.90 mmol）添加至中間體33（150 mg，0.22 mmol）在EtOAc（10 mL）中的溶液中，並將懸浮液在室溫下攪拌12 h。將反應混合物過濾並在減壓下去除溶劑。將粗產物溶解在DCM（20 mL）中，並將有機層用H 2O（3 × 10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由反相快速層析法在C18柱上使用在H 2O中的0%-70% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到呈白色固體的標題化合物（50 mg，42%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H42FN2O5：529.3072，實測值：529.3076。 實例 6 ： (2R*,4r,6R)-6-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸異構物 2
Figure 02_image988
在室溫下，將中間體38溶解在FA（5 mL）中。將反應混合物在100°C下攪拌4 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物實例6（30 mg，50%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H40N3O6：550.2912，實測值：550.2916。化合物藉由手性SFC在Lux Cellulose 4柱（3um，100 × 4.6 mm ID）上使用在CO 2中的30%的MeOH/DEA（99.9 : 0.1）作為流動相來分析；t r= 2.022 min，其對應於與實例6和實例7的混合物相比的第二洗脫化合物。 實例 7 ： (2R*,4r,6R)-6-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸異構物 1
Figure 02_image990
如實例6所描述的，由中間體37製備標題化合物實例7，提供（30 mg，44%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H40N3O6：550.2912，實測值：550.2900。化合物藉由手性SFC在Lux Cellulose 4柱（3 µm 100 × 4.6 mm ID）上使用在CO 2中的30%的MeOH/DEA（99.9 : 0.1）作為流動相來分析。t R= 1.697 min，其對應於與實例6和實例7的混合物相比的第一洗脫化合物。 實例 8 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 異丙基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image992
步驟 A 中間體 374 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 異丙基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image994
在20°C下，將EDC（0.177 g，0.92 mmol）緩慢添加至中間體106（0.2 g，0.42 mmol）、丙-2-胺（0.074 g，1.26 mmol）、HOBt（0.141 g，0.92 mmol）和TEA（0.292 mL，2.09 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在60°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並將有機層依次用飽和鹽水（150 mL）、飽和NaHCO 3（150 mL）和H 2O（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到呈黃色油的標題化合物（0.20 g，92%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +519.2。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 異丙基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（0.15 g，6.26 mmol）添加至中間體374（0.2 g，0.39 mmol）在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中並用HCl（2 M）酸化。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由方法製備型酸性A（梯度：43%-50%）純化以得到呈白色固體的標題化合物（0.104 g，55%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C26H36FN2O6：491.2552，實測值：491.2560。 實例 9 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 環己基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image996
步驟 A 中間體 375 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 環己基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image998
在20°C下，將HATU（0.239 g，0.63 mmol）添加至中間體106（0.20 g，0.42 mmol）、環己胺（0.058 g，0.59 mmol）和DIPEA（0.219 mL，1.26 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取水溶液層。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供呈棕色油的標題化合物（0.20 g，85%），其在靜置時固化。將產物不經進一步純化用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +559.3。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 環己基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（0.10 g，4.18 mmol）添加至中間體375（0.20 g，0.36 mmol）在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，並用HCl（2 M）酸化。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由方法製備型酸性A（梯度：63%-65%）純化以得到呈白色固體的標題化合物（0.125 g，65%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H40FN2O6：531.2864，實測值：531.2872。 實例 10 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1000
步驟 A 中間體 376 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1002
在20°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.198 mL，1.13 mmol）逐滴添加至中間體106（0.18 g，0.38 mmol）、3-(二氟甲基)苯胺（0.081 g，0.57 mmol）和HATU（0.430 g，1.13 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌14 h。用EtOAc（200 mL）稀釋反應混合物，並將有機層依次用飽和鹽水（200 mL）、飽和NaHCO 3（200 mL）和H 2O（200 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（0.187 g，82%）；MS (ESI) m/z[M+H] +603。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（22 mg，0.93 mmol）逐份添加至在EtOH（10 mL）和H 2O（10 mL）中的中間體376（187 mg，0.31 mmol）中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋。將有機層依次用H 2O（125 mL）、飽和NaHCO 3（125 mL）和飽和鹽水（150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC、方法製備型酸性G，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（81 mg，45%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H34F3N2O6：575.2364，實測值：575.2360。 實例 11 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1004
步驟 A 中間體 377 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1006
將3-(氟甲基)苯胺（57 mg，0.45 mmol）、HATU（215 mg，0.57 mmol）、DIPEA（0.132 mL，0.75 mmol）和DMAP（4.6 mg，0.04 mmol）添加至中間體106（180 mg，0.38 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在60°C下攪拌2 h，並且然後用EtOAc（75 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（3 × 25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，1 : 1）純化，以得到呈黃色油的標題化合物（197 mg，89%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +585。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（24 mg，1.0 mmol）添加至中間體377（196 mg，0.34 mmol）在EtOH（6 mL）和H 2O（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h，並且然後用EtOAc（75 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（3 × 25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（77 mg，41%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H35F2N2O6：557.2458，實測值：557.2464。 實例 12 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1008
步驟 A 中間體 378 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1010
在20°C下，將2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（214 mg，0.84 mmol）和DMAP（26 mg，0.21 mmol）添加至中間體106（200 mg，0.42 mmol）、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺（102 mg，0.63 mmol）和DIPEA（0.37 mL，2.09 mmol）在BuOAc（10 mL）中的溶液中。將反應混合物在120°C下攪拌18小時。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取水溶液層。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，2 : 5）純化，以得到呈黃色油的標題化合物（120 mg，46%）；MS (ESI) m/z[M+H] +622.3。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將LiOH（0.50 g，20.88 mmol）添加至中間體378（0.12 g，0.19 mmol）在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，並用HCl（2 M）酸化。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-G（梯度：54%-56%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（0.023 g，18%）；MS (ESI) m/z[M+H] +594.2。 實例 13 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1012
步驟 A 中間體 379 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1014
在20°C下，將2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（214 mg，0.84 mmol）和DMAP（25 mg，0.21 mmol）添加至中間體106（200 mg，0.42 mmol）、5-(三氟甲基)吡啶-2-胺（102 mg，0.63 mmol）和DIPEA（0.37 mL，2.09 mmol）在BuOAc（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C下攪拌18 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取有機層。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，2 : 5）純化，以得到呈黃色油的標題化合物（220 mg，85%）。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將LiOH（25.04 mg，1.05 mmol）添加至 中間體 379（130 mg，0.21 mmol）在EtOH（2 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用HCl（2 M）酸化並用EtOAc（75 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC、方法酸性製備型-C，使用極性漸漸減小的混合物作為流動相純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（68 mg，51%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H32F4N3O6：594.2222，實測值：594.2230。 實例 14 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1016
步驟 A 中間體 380 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1018
在0°C-5°C下，將2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（128 mg，0.50 mmol）和DMAP（15 mg，0.13 mmol）添加至中間體106（120 mg，0.25 mmol）、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺（81 mg，0.50 mmol）和DIPEA（0.22 mL，1.26 mmol）在BuOAc（10 mL）中的溶液中。將反應混合物在120°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取水溶液層。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2）純化，以得到呈淡黃色油的標題化合物（40 mg，26%）；MS (ESI) m/z[M+H] +622.3。重複以上過程以得到另外65 mg的標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +622.3。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（0.50 g，20.9 mmol）添加至中間體380（0.105 g，0.17 mmol）在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中並用HCl（2 M）酸化。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-G（梯度：56%-66%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（0.012 g，11%）；MS (ESI) m/z[M+H] +594.3。 實例 15 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1020
步驟 A 中間體 381 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1022
將4-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（68 mg，0.30 mmol）、T3P（240 mg，0.75 mmol，50%，在EtOAc中）、DIPEA（018 mL，1.01 mmol）和DMAP（3 mg，0.03 mmol）添加至中間體106（120 mg，0.25 mmol）在BuOAc（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，1 : 1）純化，以得到呈淡黃色油的標題化合物（106 mg，62%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +685。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（11 mg，0.46 mmol）添加至中間體381（106 mg，0.15 mmol）在EtOH（3 mL）和H 2O（1.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌8 h，並且然後用HCl（1 M）酸化。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並將有機層用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的混合物作為洗脫液純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（22 mg，21%）；MS (ESI) m/z[M+H] +657。 實例 16 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(( 全氟苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1024
步驟 A 中間體 382 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(( 全氟苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1026
將DIPEA（0.44 mL，2.51 mmol）添加至中間體106（120 mg，0.25 mmol）、2,3,4,5,6-五氟苯胺（69 mg，0.38 mmol）和T3P（0.75 mL，1.26 mmol，50%，在EtOAc中）在BuOAc（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C攪拌16 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（100 mL）中，並用EtOAc(3 × 75 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以得到呈白色固體的標題化合物（120 mg，74%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +665。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(( 全氟苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（22 mg，0.93 mmol）添加至中間體382（120 mg，0.19 mmol）在THF（4 mL）和H 2O（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌1 h。將反應混合物用HCl（1 M）酸化，並用EtOAc（25 mL）稀釋。將有機層依次用飽和鹽水（3 × 20 mL）和H 2O（25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-G（梯度：54%-64%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（70 mg，58%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H29F6N2O6：615.1924，實測值：615.1952。 實例 17： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 氟 -5-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1028
步驟 A 中間體 383 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 氟 -5-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1030
在20°C下，將T3P（0.75 mL，1.26 mmol，50%，在EtOAc中）添加至中間體106（0.12 g，0.25 mmol）、3-氟-5-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺（0.119 g，0.50 mmol）和DIPEA（0.439 mL，2.51 mmol）在BuOAc（15 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，並用EtOAc(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以得到呈棕色膠的標題化合物（0.150 g，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +697.2。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 氟 -5-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（0.50 g，20.9 mmol）添加至中間體383（0.15 g，0.22 mmol）在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，用HCl（2 M）酸化並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取水溶液層。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C（梯度：55%-75%）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（0.040 g，26%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H32F7N2O6S：669.1864，實測值：669.1890。
包括在以下表1中的實例類似於實例17的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成和純化。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 1] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
18
Figure 02_image1032
 計算為C30H32F5N2O7：627.2124，實測值：627.2142 步驟B 方法製備型酸性-G（梯度62%-64%）
19
Figure 02_image1034
 計算為C31H35FN3O6：564.2504，實測值：564.2510 步驟B 方法製備型酸性-G（梯度60%-64%）
20
Figure 02_image1036
 計算為C30H33F4N2O7：609.2218，實測值：609.2254 步驟B 方法製備型酸性-G（梯度60%-70%）
21
Figure 02_image1038
 計算為C30H32F5N2O7：627.2124，實測值：627.2162 步驟B 方法製備型酸性-G（梯度60%-70%）
實例 22 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1040
步驟 A 中間體 384 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1042
將DIPEA（0.44 mL，2.51 mmol）添加至中間體106（120 mg，0.25 mmol）、3,5-雙(三氟甲基)苯胺（86 mg，0.38 mmol）和T3P（800 mg，1.26 mmol，50%，在EtOAc中）在BuOAc（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C攪拌16 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（100 mL）中，並用EtOAc(3 × 75 mL)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以得到呈白色固體的標題化合物（111 mg，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +689。將化合物不經進一步純化用於下一步驟。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（11 mg，0.48 mmol）添加至 中間體 384（111 mg，0.16 mmol）在EtOH（3 mL）和H 2O（1.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌6 h。將反應混合物用HCl（1 M）酸化並用EtOAc（50 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-G（梯度：63%-73%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（62 mg，58%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H32F7N2O6：661.2142，實測值：661.2180．
包括在以下表2中的實例類似於實例22的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成和純化。如果沒有另外說明，則胺係可商購的 [ 表 2] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
23
Figure 02_image1044
 計算為C30H32BrF4N2O6：671.1374，實測值：671.1406 步驟B 方法 製備型酸性-C
24
Figure 02_image1046
 計算為C31H35F4N2O6：607.2426，實測值：607.2466 步驟B 方法 製備型酸性-C
25
Figure 02_image1048
 計算為C29H33ClFN2O6：559.2006，實測值：559.2012 步驟B 方法 製備型酸性-C
26
Figure 02_image1050
 計算為C30H32ClF4N2O6：627.1880，實測值：627.1912 步驟B 方法 製備型酸性-C
實例 27： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 溴 -4- 氰基苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1052
步驟 A 中間體 385 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 溴 -4- 氰基苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1054
在20°C下和在氮氣氣氛下，將T3P（0.45 mL，0.75 mmol，50%，在EtOAc中）逐滴添加至4-胺基-2-溴苄腈（49 mg，0.25 mmol）、中間體106（120 mg，0.25 mmol）和TEA（0.175 mL，1.26 mmol）在BuOAc（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（150 mL）、飽和NaHCO 3（150 mL）和H 2O（150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 5）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（130 mg，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +657。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 溴 -4- 氰基苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（11 mg，0.46 mmol）添加至中間體385（100 mg，0.15 mmol）在EtOH（3 mL）和H 2O（1.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用HCl（1 M）酸化，用EtOAc（100 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的混合物的梯度作為流動相純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（24 mg，24%）；MS (ESI) m/z[M+H] +630。
包括在以下表3中的實例類似於實例27的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 3] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
28
Figure 02_image1056
 計算為C31H32F4N3O6：618.2222，實測值：618.2210 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 5）步驟B 方法製備型酸性-C
29
Figure 02_image1058
 計算為C30H32F5N2O6：611.2174，實測值：611.2188 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 5）步驟B 方法製備型酸性-C
實例 30： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1060
步驟 A 中間體 386 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1062
在20°C下，將T3P（0.315 mL，0.59 mmol，50%，在EtOAc中）逐滴添加至中間體67（100 mg，0.20 mmol）、5-氯嗒𠯤-3-胺（31 mg，0.24 mmol）和DIPEA（0.19 mL，0.79 mmol）在BuOAc（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在120°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc）純化，以得到呈棕紅色油的標題化合物（80 mg，65%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +617.4。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((5- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將TFA（0.1 mL）添加至在DCM（2 mL）中的中間體386（80 mg，0.13 mmol）中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（20 mg，25%）；MS (ESI) m/z[M+H] +561。
包括在以下表4中的實例類似於實例30的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成和純化。如果沒有另外說明，則胺係可商購的 [ 表 4] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
31
Figure 02_image1064
 MS (ESI) m/z[M+H] +595 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 5） 步驟B 方法製備型酸性-J（等度49%）
32
Figure 02_image1066
 計算為C28H31F4N4O6：595.2174，實測值：595.2166 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1） 步驟B 方法 製備型酸性-C
實例 33： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3- 二氟環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1068
步驟 A 中間體 387 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3- 二氟環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1070
以與對於實例9步驟A所描述的類似的方式，使用中間體106（0.2 g，0.42 mmol）和3,3-二氟環丁烷-1-胺（0.063 g，0.59 mmol）進行標題化合物的合成，以得到呈棕色油的標題化合物（0.20 g，84%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +567.3。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3- 二氟環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體387的水解以與對於實例9步驟B所描述的類似的方式進行。將粗產物藉由製備型HPLC方法製備型酸性-A（梯度：44%-55%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（0.160 g，84%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C27H34F3N2O6：539.2364，實測值：539.2310。 實例 34： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 異丁基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1072
步驟 A 中間體 388 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 異丁基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1074
將2-甲基丙-1-胺（19.7 mg，0.27 mmol）添加至中間體75（70 mg，0.13 mmol）、EDC（77 mg，0.40 mmol）、HOBt（62 mg，0.40 mmol）和DIPEA（0.12 mL，0.67 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並依次用H 2O（3 × 20 mL）和飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，5 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（75 mg，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +575。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 異丁基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將TFA（2 mL）添加至中間體388（70 mg，0.12 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌30 min。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性O（梯度：50%-65%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（50 mg，79%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H40FN2O6：519.2864，實測值：519.2886； 實例 35： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1076
步驟 A 中間體 389 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1078
在25°C下，將HATU（146 mg，0.38 mmol）添加至中間體75（100 mg，0.19 mmol）、2,2-二甲基丙-1-胺（25 mg，0.29 mmol）和DIPEA（75 mg，0.58 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物傾倒入飽和鹽水（50 mL）中，並用EtOAc(2 × 50 mL)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈白色固體的標題化合物（70 mg，62%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +611。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在25°C下，將TFA（0.57 mL）添加至中間體389（110 mg，0.19 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下蒸發，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：50%-60%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（65 mg，61%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H42FN2O6：533.3022，實測值：533.3030。 實例 36： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1080
步驟 A 中間體 390 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1082
將HATU（146 mg，0.38 mmol）添加至中間體75（100 mg，0.19 mmol）、(R)-3,3-二甲基丁-2-胺（29 mg，0.29 mmol）和DIPEA（75 mg，0.58 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物用冰（75 mL）淬滅，用DCM（3 × 50 mL）萃取，並將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在PE中的0%-20% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈黃色油的標題化合物（60 mg，52%）；MS (ESI) m/z[M+H] +603。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將TFA（0.15 mL）添加至中間體390（60 mg，0.10 mmol）、TFA（0.15 mL）在DCM（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：50%-60%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題產物（50 mg，91%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H44FN2O6：547.3178，實測值：547.3188。 實例 37 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2- 二甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1084
步驟 A 中間體 391 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2- 二甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1086
在20°C下在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.081 mL，0.46 mmol）逐滴添加至中間體75（48 mg，0.09 mmol）、2,2-二甲基丁-1-胺鹽酸化物（25.4 mg，0.18 mmol）和HATU（105 mg，0.28 mmol）在DMF（8 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（100 mL）和飽和鹽水（2 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）純化，以得到呈淡黃色油的標題化合物（48 mg，86%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +603。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,2- 二甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將TFA（2 mL）逐滴添加至中間體391（48 mg，0.08 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將溶劑蒸發至乾燥並藉由凍乾法乾燥，以得到呈白色固體的標題化合物（28 mg，62%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H44FN2O6：547.3178，實測值：547.3176。 實例 38 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1088
步驟 A 中間體 392 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1090
將3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺（29 mg，0.21 mmol）、HATU（329 mg，0.87 mmol）和DIPEA（0.27 mL，1.56 mmol）添加至中間體75（90 mg，0.17 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，2 : 1）純化，以得到呈棕色油的標題化合物（110 mg，99%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +617。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將TFA（3 mL）添加至中間體392（100 mg，0.20 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（45 mg，47%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H39F4N2O6：587.2738，實測值：587.2750。
包括在以下表5中的實例類似於實例38的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的 [ 表 5] ：
實例編號 結構 HRMS 或 MS (ESI) ( m/z) [M+H] + 純化方法
39
Figure 02_image1092
 計算為C30H42FN2O6：545.3022，實測值：545.3032 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）步驟B 方法製備型酸性-K（梯度28%-38%）
40   
Figure 02_image1094
 計算為C31H46FN2O6：561.3334，實測值：561.3340    步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度50%-80%）
41
Figure 02_image1096
 MS (ESI) m/z[M+H] +531 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度28%-38%）
42
Figure 02_image1098
 計算為C29H42FN2O6：533.3022，實測值：533.3060 步驟A粗產物使用步驟B 方法製備型酸性-K （梯度50%-60%）
43
Figure 02_image1100
 計算為C30H44FN2O6：547.3178，實測值：547.3204 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度50%-70%）
44
Figure 02_image1102
 計算為C32H46FN2O6：573.3334，實測值：573.3348 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度60%-70%）
45
Figure 02_image1104
 計算為C30H44FN2O6：547.3178，實測值：547.3188 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度50%-70%）
46
Figure 02_image1106
 計算為C29H42FN2O6：533.3022，實測值：533.3018 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度50%-60%）
47
Figure 02_image1108
 計算為C29H39FN3O6：544.2818，實測值：544.2840 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度42%-52%）
48
Figure 02_image1110
 MS (ESI) m/z[M+H] +549 步驟A 製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）步驟B 方法製備型酸性-K （梯度46%-56%）
實例 49： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1112
步驟 A 中間體 393 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1114
將HATU（125 mg，0.33 mmol）、DIPEA（0.077 mL，0.44 mmol）和中間體111（45 mg，0.13 mmol）添加至中間體46（35 mg，0.11 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，1 : 1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（60 mg，85%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +663。 步驟 B (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（2 mg，0.09 mmol）添加至中間體393（55 mg，0.09 mmol）在EtOH（4 mL）和H 2O（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用HCl（1 M，水溶液）酸化，用EtOAc（25 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 5 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（24 mg，42%）；MS (ESI) m/z[M+H] +613。 實例 50： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1116
以類似於對於實例49所描述的合成，標題化合物由中間體47和中間體111合成並分兩個步驟純化，以得到呈淡綠色固體的標題化合物（26 mg，52%）；MS (ESI) m/z[M+H] +613。 實例 51： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S)-2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1118
步驟 A 中間體 394 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S)-2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1120
將中間體73（102 mg，0.27 mmol）、HATU（461 mg，1.21 mmol）和DIPEA（0.169 mL，0.97 mmol）添加至中間體49（67 mg，0.24 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋，並用飽和鹽水（6 × 15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，2 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（110 mg，71%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +663。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S)-2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將TFA（3 mL）添加至 中間體 394（100 mg，0.16 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（45 mg，47%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H30F5N2O6：585.2018，實測值：585.2034。 實例 52： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3S,4R)-4-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1122
步驟 A 中間體 395 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3R,4R)-4-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1124
將HATU（312 mg，0.82 mmol）、DIPEA（0.12 mL，0.68 mmol）和中間體73（63 mg，0.16 mmol）添加至中間體56（40 mg，0.14 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並用飽和鹽水（5 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，1 : 5）純化，以得到呈無色油的標題化合物（74 mg，82%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +657。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3R,4R)-4-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將TFA（4 mL）添加至中間體395（70 mg，0.11 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌6 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-C，使用極性漸漸減小的流動相的混合物純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（24 mg，38%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H30F5N2O7：601.1968，實測值：601.1972 實例 53： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N- 新戊基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1126
將NH 3（0.033 mL，1.50 mmol，0.5 M，在THF中）在THF（1 mL）中的溶液逐滴添加至冷卻至0°C並在氮氣氣氛下的實例35（100 mg，0.19 mmol）、EDC（180 mg，0.94 mmol）、HOBt（144 mg，0.94 mmol）和DIPEA（0.328 mL，1.88 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（100 mL）、飽和NaHCO 3（2 × 100 mL）和H 2O（100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2），並且然後藉由製備型HPLC、方法製備型-酸性O（梯度：44%-54%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（65 mg，56%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H43FN3O5：532.3182，實測值：532.3212。 實例 54： (1s,4s)-4-(5-((3- 氯 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1128
在20°C下，將Pd-C（1.5 mg，0.01 mmol）添加至中間體59（100 mg，0.14 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌6 h。將反應混合物通過二氧化矽過濾，並在減壓下去除溶劑。將粗產物藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-M（梯度：18%-32%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（29 mg，37%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H35ClFN2O6：561.2162，實測值：561.2194。 實例 55： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S)-2-(((S)-3- 甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1130
步驟 A 中間體 396 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S)-2-(((S)-3- 甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1132
將中間體63（100 mg，0.20 mmol）添加至(S)-3-甲基丁-2-胺（35 mg，0.41 mmol）、HATU（154 mg，0.41 mmol）和DIPEA（0.071 mL，0.41 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用冰(75 mL)淬滅，並用EtOAc(3 × 50 mL)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到呈黃色油的標題化合物（100 mg，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +563。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S)-2-(((S)-3- 甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將中間體396（100 mg，0.18 mmol）添加至TFA（1 mL）在DCM（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：45%-55%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（30 mg，31%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C27H40FN2O6：507.2864，實測值：507.2854。 實例 56： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S)-2-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1134
步驟 A 中間體 397 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S)-2-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1136
在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.212 mL，1.22 mmol）添加至中間體63（120 mg，0.24 mmol）、(1-(氟甲基)環丙基)甲胺（50 mg，0.49 mmol）和HATU（277 mg，0.73 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用H 2O（2 × 50 mL）、飽和NaHCO 3（50 mL）和飽和鹽水（2 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）純化，以得到呈黃色膠的標題化合物（135 mg，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +579。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S)-2-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將TFA（1 mL）添加至中間體397（130 mg，0.22 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌1 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：40%-50%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（65 mg，51%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C27H37F2N2O6：523.2614，實測值：523.2606。 實例 57： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S)-2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1138
步驟 A 中間體 398 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S)-2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1140
在20°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.106 mL，0.61 mmol）逐滴添加至2,2-二甲基丙-1-胺（26 mg，0.30 mmol）、中間體63（100 mg，0.20 mmol）和HATU（385 mg，1.01 mmol）在DMF（8 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（125 mL）、飽和NaHCO 3（125 mL）和H 2O（125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（98 mg，86%）。 步驟 B (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2S)-2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在0°C下，將TFA（2 mL）逐滴添加至中間體398（98 mg，0.17 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h。在減壓下去除溶劑以得到呈無色固體的標題化合物（93 mg，91%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C27H40FN2O6：507.2864，實測值：507.2876。 實例 58： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2- 二甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1142
步驟 A 中間體 399 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2- 二甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1144
在20°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.106 mL，0.61 mmol）逐滴添加至中間體63（100 mg，0.20 mmol）、2,2-二甲基丁-1-胺（20 mg，0.20 mmol）和HATU（385 mg，1.01 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（125 mL）、飽和NaHCO 3（125 mL）和H 2O（125 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2）純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（115 mg，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +577。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2,2- 二甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在0°C下，將TFA（2 mL）逐滴添加至中間體399（100 mg，0.17 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：50%-60%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（55 mg，59%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H42FN2O6：521.3022，實測值：521.3046。 實例 59： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2- 乙基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1146
步驟 A 中間體 400 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2- 乙基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1148
在15°C下和在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.142 mL，0.81 mmol）添加至中間體63（100 mg，0.20 mmol）、2-乙基丁-1-胺（31 mg，0.30 mmol）和HATU（154 mg，0.41 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用H 2O（2 × 50 mL）、飽和NaHCO 3（50 mL）和飽和鹽水（2 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（100 mg，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +577。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2- 乙基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在15°C下，將TFA（2 mL）添加至中間體400（90 mg，0.16 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌4 h。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：48%-58%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（60 mg，70%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H42FN2O6：521.3022，實測值：521.3030。
包括在以下表6中的實例類似於實例59的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成和純化。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 6 ] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
60
Figure 02_image1150
 計算為C27H40FN2O6：507.2864，實測值：507.2860 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2） 步驟B：方法製備型酸性-K（梯度50%-60%）
61
Figure 02_image1152
 計算為C28H42FN2O6：521.3022，實測值：521.3024 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度40%-55%）
62
Figure 02_image1154
 計算為C29H44FN2O6：535.3178，實測值：535.3194 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度50%-60%）
63
Figure 02_image1156
 計算為C28H40FN2O6：519.2864，實測值：519.2872 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度27%-37%）
64
Figure 02_image1158
 計算為C30H44FN2O6：547.3178，實測值：547.3202 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 2） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度54%-64%）
實例 65： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1160
步驟 A 中間體 401 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1162
在氮氣氣氛下，將DIPEA（0.177 mL，1.01 mmol）添加至中間體63（100 mg，0.20 mmol）、(R)-3,3-二甲基丁-2-胺（31 mg，0.30 mmol）和HATU（231 mg，0.61 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用H 2O（2 × 50 mL）、飽和NaHCO 3（50 mL）和飽和鹽水（2 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1）純化，以得到呈黃色膠的標題化合物（110 mg，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +577。 步驟 B (1S,4s)-4-(5-(((1R,2S)-2-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將TFA（3 mL）添加至在DCM（3 mL）中的中間體401（105 mg，0.18 mmol）中，並將反應混合物在20°C下攪拌30 min。在減壓下去除溶劑，並藉由製備型HPLC、方法製備型酸性-K（梯度：50%-60%）純化粗產物，以得到呈白色固體的標題化合物（75 mg，75%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H42FN2O6：521.3022，實測值：521.3034。
包括在以下表7中的實例類似於實例65的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成和純化。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 7] ：
實例編號 結構 ( m/z) [M+H] + 純化方法
66
Figure 02_image1164
 計算為C26H38FN2O6：493.2708，實測值：493.2714 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1） 步驟B：方法製備型酸性-K（梯度46%-56%）
67
Figure 02_image1165
 計算為C28H40FN2O6：519.2864，實測值：519.2872 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度45%-55%）
68
Figure 02_image1167
 計算為C27H38FN2O6：505.2708，實測值：505.2716 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度42%-52%）
69
Figure 02_image1169
 計算為C27H37FN3O6：518.2660，實測值：518.2644 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度37%-47%）
70
Figure 02_image1171
 計算為C27H37F4N2O6：561.2582，實測值：561.2568 步驟A：製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 1） 步驟B：方法製備型酸性-K （梯度47%-57%）
實例 71. (1S,4s)-4-(2- 氰基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(( 環丙基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1173
在室溫下，將中間體68的溶液（500 μL，0.024 g，0.05 mmol，0.1 M，在DMF中）、環丙基甲胺的溶液（500 μL，0.05 mmol，0.1 M，在DMF中）和DIPEA的溶液（500 μL，0.15 mmol，0.3 M，在DMF中）添加至小瓶中。添加HATU的溶液（500 μL，0.15 mmol，0.3 M，在DMF中），並將反應混合物在40°C下攪拌過夜。將粗混合物用DMSO（3 × 500 μL）洗滌，過濾並將濾液在減壓下蒸發。將粗產物藉由方法SFC-A進行純化以提供標題化合物（10.3 mg，39%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 38N 3O 6：524.2756，實測值：524.2752。
包括在以下表8中的實例類似於實例71的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 8 ] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
72
Figure 02_image1175
 計算為C 29H 35N 4O 6：535.2552，實測值：535.2554 SFC-A
73
Figure 02_image1177
 計算為C 30H 40N 3O 6：538.2912，實測值：538.2912 SFC-A
74
Figure 02_image1179
 計算為C 31H 42N 3O 7：568.3016，實測值：568.3014 SFC-B
75
Figure 02_image1181
 計算為C 31H 42N 3O 7：568.3016，實測值：568.3020 SFC-C
76
Figure 02_image1183
 計算為C 29H 40N 3O 7：542.2860，實測值：542.2860 SFC-C
77
Figure 02_image1185
 計算為C 29H 39FN 3O 6：544.2818，實測值：544.2820 SFC-C
78
Figure 02_image1187
 計算為C 32H 44N 3O 6：566.3224，實測值：566.3232 SFC-A
79
Figure 02_image1189
 計算為C 31H 42N 3O 7：568.3016，實測值：568.3012 SFC-A
80
Figure 02_image1191
 計算為C 31H 42N 3O 7：568.3016，實測值：568.3010 SFC-A
81
Figure 02_image1193
 計算為C 35H 46N 3O 6：604.3380，實測值：604.3376 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
82
Figure 02_image1195
 計算為C 33H 46N 3O 6：580.3380，實測值：580.3378 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
83
Figure 02_image1197
 計算為C 33H 46N 3O 6：580.3380，實測值：580.3372 SFC-D
84
Figure 02_image1199
 計算為C 33H 46N 3O 6：580.3380，實測值：580.3382 SFC-D
85
Figure 02_image1201
 計算為C 30H 41N 4O 7：569.2970，實測值：569.2974 SFC-D
86
Figure 02_image1203
 計算為C 32H 44N 3O 6：566.3224，實測值：566.3222 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
87
Figure 02_image1205
 計算為C 32H 44N 3O 6：566.3224，實測值：566.3240 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
88
Figure 02_image1207
 計算為C 31H 44N 3O 6：554.3224，實測值：554.3222 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
89
Figure 02_image1209
 計算為C 28H 37FN 3O 7：546.2610，實測值：546.2614 SFC-D
90
Figure 02_image1211
 計算為C 30H 40N 3O 6：538.2912，實測值：538.2912 SFC-D
91
Figure 02_image1213
 計算為C 29H 40N 3O 6：526.2912，實測值：526.2910 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
92
Figure 02_image1215
 計算為C 31H 41FN 3O 6： 570.2979，實測值： 570.2987 SFC-E
93
Figure 02_image1217
 計算為C 31H 39N 4O 6：563.2864，實測值：563.2858 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
94
Figure 02_image1219
 計算為C 30H 39FN 3O 6：556.2818，實測值：556.2810 製備型酸性-E 梯度：5% - 95%
95
Figure 02_image1221
 計算為C 30H 39FN 3O 6：556.2818，實測值：556.2816 製備型鹼性-C 梯度：5% - 95%
96
Figure 02_image1223
 計算為C 28H 36F 2N 3O 6：548.2566，實測值：548.2570 SFC-F
97
Figure 02_image1225
 計算為C 29H 39FN 3O 6：544.2818，實測值：544.2818 SFC-F
98
Figure 02_image1227
 計算為C 30H 40N 3O 6：538.2912，實測值：538.2918 SFC-D
99
Figure 02_image1229
 計算為C 29H 40N 3O 6：526.2912，實測值：526.2908 SFC-F
100
Figure 02_image1231
 計算為C 29H 38N 3O 6：524.2756，實測值：524.2760 SFC-D
101
Figure 02_image1233
 計算為C 32H 42F 2N 3O 7：618.2986，實測值：618.2980 SFC-F
102
Figure 02_image1235
 計算為C 28H 33F 5N 3O 6：602.2284，實測值：602.2280 SFC-A
103
Figure 02_image1237
 計算為C 33H 46N 3O 7：596.3330，實測值：596.3324 SFC-F
104
Figure 02_image1239
 計算為C 33H 46N 3O 7：596.3330，實測值：596.3334 SFC-F
105
Figure 02_image1241
 計算為C 34H 48N 3O 6：594.3538，實測值：594.3538 SFC-F
106
Figure 02_image1243
 計算為C 34H 48N 3O 6：594.3538，實測值：594.3538 SFC-A
107
Figure 02_image1245
 計算為C 33H 43N 4O 6：591.3176，實測值：591.3178 SFC-A
108
Figure 02_image1247
 計算為C 34H 42N 3O 6：588.3068，實測值：588.3082 SFC-F
109
Figure 02_image1249
 計算為C 32H 44N 3O 7：582.3174，實測值：582.3170 SFC-F
110
Figure 02_image1251
 計算為C 31H 41FN 3O 7：586.2922，實測值：586.2920 SFC-A
111
Figure 02_image1253
 計算為C 30H 40N 3O 7：554.2860，實測值：554.2864 SFC-E
112
Figure 02_image1255
 計算為C 31H 40N 3O 6：550.2912，實測值：550.2912 SFC-F
113
Figure 02_image1257
 計算為C 35H 46N 3O 7：620.3330，實測值：620.3328 SFC-A
114
Figure 02_image1259
 計算為C 31H 36F 2N 5O 6：612.2628，實測值：612.2616 SFC-A
115
Figure 02_image1261
 計算為C 33H 40N 3O 6：574.2912，實測值：574.2914 方法 製備型鹼性-I
實例 116. (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 丙基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1263
在室溫下，將中間體68（2.6 g，5.5 mmol）和N-羥基琥珀醯亞胺（636 mg，5.5 mmol）添加至DCM（20 mL）中。將混合物攪拌30 min並冷卻至5°C。緩慢添加DCC（1.1 g，5.5 mmol）並將反應在5°C下攪拌1 h。真空去除溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC用MeOH/DCM（20 : 1）純化，以得到1.8 g的呈白色固體的(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)羰基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（74%純度，42%）。
將所得固體（57 mg，0.10 mmol）、丙-1-胺（6.5 mg，0.11 mmol）、TEA（20.2 mg，0.20 mmol）和DCM（2 mL）添加至40 mL小瓶中。將混合物在室溫下攪拌16 h。真空去除溶劑，並將殘餘物直接藉由方法製備型鹼性-I純化，以得到呈固體的標題化合物（4.2 mg，10%）。HRMS m/z[M+H] +計算為C 28H 38N 3O 6：512.2756，實測值：512.2754。
包括在以下表9中的實例根據實例116的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）代替丙-1-胺來合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 9 ] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
117
Figure 02_image1265
 計算為C 31H 44N 3O 6：554.3224，實測值： 554.3206 方法 製備型鹼性-I
118
Figure 02_image1267
 計算為C 34H 42N 3O 6：588.3068，實測值：588.3056 方法 製備型鹼性-Q
119
Figure 02_image1269
 計算為C 31H 44N 3O 6：554.3224，實測值：554.3234 方法 製備型鹼性-Q
120
Figure 02_image1271
 計算為C 33H 46N 3O 6：580.3380，實測值：580.3386 方法 製備型鹼性-R
121
Figure 02_image1273
 計算為C 31H 42N 3O 6：552.3068，實測值：552.3060 方法 製備型鹼性-P
122
Figure 02_image1275
 計算為C 31H 44N 3O 7：570.3174，實測值：570.3178 方法 製備型鹼性-W
123
Figure 02_image1277
 計算為C 32H 36F 2N 3O 6：596.2566，實測值：596.2572 方法 快速鹼性-A
124
Figure 02_image1279
 計算為C 31H 42N 3O 6：552.3068，實測值：552.3078 方法 製備型鹼性-Y 由胺製備 中間體99
125
Figure 02_image1281
 計算為C 34H 42N 3O 6：588.3068，實測值：588.3060 方法 製備型鹼性-X
126
Figure 02_image1283
 計算為C 30H 42N 3O 6：540.3068，實測值：540.3068 方法 製備型鹼性-X
127
Figure 02_image1285
 計算為C 30H 42N 3O 6：540.3068，實測值：540.3054 方法 快速鹼性-A
128
Figure 02_image1286
 計算為C 33H 46N 3O 6：580.3380，實測值：580.3382 方法 製備型鹼性-S
129
Figure 02_image1288
 計算為C 30H 42N 3O 7：556.3016，實測值：556.3014 方法 製備型鹼性-O
130
Figure 02_image1290
 計算為C 31H 44N 3O 6：554.3224，實測值：554.3238 方法 製備型鹼性-O
131
Figure 02_image1292
 計算為C 33H 39FN 3O 6：592.2818，實測值：592.2826 方法 製備型鹼性-U
132
Figure 02_image1294
 計算為C 31H 42N 3O 6：552.3068，實測值：552.3070 方法 快速鹼性-A
133
Figure 02_image1296
 計算為C 30H 40N 3O 6：538.2912，實測值：538.2908 方法 製備型鹼性-O
134
Figure 02_image1298
 計算為C 33H 43F 3N 3O 6：634.3098，實測值：634.3096 方法 製備型鹼性-J
135
Figure 02_image1300
 計算為C 28H 37FN 3O 6：530.2660，實測值：530.2660 方法 製備型鹼性-I
136
Figure 02_image1302
 計算為C 34H 42N 3O 6：588.3068，實測值：588.3066 方法 製備型鹼性-I
137
Figure 02_image1304
 計算為C 31H 42N 3O 7：568.3016，實測值：568.3022 方法 製備型鹼性-I
138
Figure 02_image1306
 計算為C 30H 42N 3O 7：556.3016，實測值：556.3020 方法 製備型鹼性-I
139
Figure 02_image1308
 計算為C 30H 40N 3O 6：538.2912，實測值：538.2910 方法 製備型鹼性-I
140
Figure 02_image1310
 計算為C 33H 40N 3O 6：574.2912，實測值：574.2908 方法 製備型鹼性-X   
實例 141. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1312
將中間體68（40 mg，0.09 mmol）溶解在DCM（4.2 mL）中。添加DIPEA（28 μL，0.16 mmol），隨後添加HATU（97 mg，0.26 mmol）和雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸化物（10 mg，0.09 mmol）。在室溫下攪拌2 h之後，將反應用Na 2CO 3（飽和）淬滅並將兩相混合物攪拌2 h。分離有機層並用DCM洗滌兩次。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑。將粗材料藉由方法製備型鹼性-A使用35%-75%的梯度純化以提供標題化合物（10.5 mg，23%）。 HRMS (ESI): m/z[M+H] +計算為C 30H 38N 3O 6：536.2761，實測值：536.2786。 實例 142. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1314
將TFA（0.34 mL，4.2 mmol）添加至中間體74（50.4 mg，0.09 mmol）在DCM（1.8 mL）中的溶液中，並將混合物攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將粗材料藉由方法製備型酸性-F使用35%-75%的梯度純化以提供呈白色固體的標題化合物（29.6 mg，65%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 36FN 2O 6：515.2552，實測值：515.2558。 實例 143. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1316
步驟 A. 中間體 402 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1318
將DIPEA（68 μL，0.39 mmol）添加至中間體73（50 mg，0.13 mmol）在DCM（0.9 mL）中的溶液中。添加HATU（149 mg，0.39 mmol），隨後添加2-胺基-N-[(1-甲基環丁基)甲基]苯甲醯胺（34.2 mg，0.16 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌5 h。添加Na 2CO 3（飽和），並將兩相混合物攪拌10 min，然後分離兩層。將水溶液相用DCM洗滌。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑以提供標題化合物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +583.3。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將中間體402溶解在DCM（1.8 mL）中並添加TFA（0.48 mL，6.3 mmol）。將混合物攪拌2 h，之後在減壓下去除溶劑。將粗材料藉由方法製備型酸性-F使用35%-75%的梯度純化以提供呈白色固體的標題化合物（57.4 mg，84%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 36FN 2O 6：527.2552，實測值：527.2564。 實例 144. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3- 乙基戊 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸。異構物 1
Figure 02_image1320
將TFA（0.4 mL，5.2 mmol）添加至中間體78（67 mg，0.11 mmol）在DCM（1.8 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑以提供標題化合物（69.4 mg，86%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 46FN 2O 6：561.3334，實測值：561.3334。 實例 145. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-3- 乙基戊 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸。異構物 2
Figure 02_image1322
將TFA（0.3 mL，4.3 mmol）添加至中間體79（55 mg，0.09 mmol）在DCM（1.8 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將粗化合物藉由方法製備型酸性-F使用35%-75%的梯度純化，以提供標題化合物（45.7 mg，91%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 46FN 2O 6：561.3334，實測值：561.3332。 實例 146. (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4- 氟四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 實例 147. (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((4- 氟四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1324
Figure 02_image1326
步驟 A. 中間體 403 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 羧基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
Figure 02_image1328
將TFA（0.4 mL，5.2 mmol）添加至中間體75（56 mg，0.11 mmol）在DCM（0.7 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑以提供標題化合物，為1 : 1 TFA加合物（66 mg）。將產物不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +464.4。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((4- 氟四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((4- 氟四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將中間體403（25 mg，0.05 mmol）溶解在DCM中。添加DIPEA（28 μL，0.16 mmol），隨後添加HATU（61.5 mg，0.16 mmol）和(4-氟四氫哌喃-4-基)甲胺鹽酸化物（9.15 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加Na 2CO 3（飽和），並將兩相混合物攪拌10 min，然後分離兩層。將水溶液相用DCM洗滌。使合併的有機相通過相分離器並在減壓下去除溶劑。藉由方法製備型鹼性-D使用15%-55%的梯度純化粗材料，以提供含有實例146的第一級分和含有實例147的第二級分。將第一級分藉由方法製備型酸性-E使用5%-95%的梯度進一步純化以提供實例146（5.5 mg，17%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 41F 2N 2O 7：579.2876，實測值：579.2872。
將第二級分藉由方法製備型酸性-E使用5%-95%的梯度進一步純化以提供實例147（4 mg，13%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 42F 2N 3O 6：578.3036，實測值：578.3044。 實例 148 ： (1S,3s)-3-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1330
將中間體80（17.5 mg，0.03 mmol）溶解在MeOH（0.7 mL）中並在H-cube®反應器中以1 mL/min，室溫，完全H 2，Pd/C（CatCart 30 mm）氫化。將溶劑在減壓下去除。將粗材料藉由方法製備型酸性-H使用15%-55%的梯度純化以提供標題化合物（2.1 mg，12%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 38N 3O 6：524.2756，實測值：524.2744。 實例 149 ： (1S,3s)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1332
將中間體83（17.7 mg，0.03 mmol）溶解在MeOH（0.7 mL）中並在H-cube®反應器中以1 mL/min，室溫，完全H 2，Pd/C（CatCart 30 mm）氫化。將溶劑在減壓下去除。將粗材料藉由方法製備型酸性-H使用25%-65%的梯度純化以提供標題化合物（14.8 mg，83%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 38FN 2O 6：517.2708，實測值：517.2738。 實例 150 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1334
將Pd(OH) 2/C（20 wt%，12.1 mg，0.02 mmol）添加至中間體86（115 mg，0.17 mmol）在THF : MeOH（2 : 1，5.7 mL）中的溶液中。將反應懸浮液在氫氣氣氛（2個大氣壓）下在室溫下攪拌。將反應混合物通過Celite®的墊過濾，並在減壓下去除溶劑。將粗材料藉由方法製備型酸性-E使用5%-95%的梯度純化以提供標題化合物（50.7 mg，56%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 35FN 3O 6：528.2504，實測值：528.2512。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H), 1.29 (td, 2H), 1.4 - 1.5 (m, 2H), 1.61 (ddd, 2H), 1.81 (ddddd, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.24 (tt, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.91 (t, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.55 (s, 1H)。
包括在以下表10中的實例類似於實例150的程序由適當的中間體開始合成。 [ 表 10 ] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法 起始中間體 催化劑
151
Figure 02_image1336
 計算為C 31H 46FN 2O 6：561.3334，實測值：561.3344 SFC-F 中間體89 Pd(OH) 2/C
152
Figure 02_image1338
 計算為C 27H 35FN 3O 6S：548.2224，實測值：548.2242 製備型酸性-I 梯度：5% - 95% 中間體92    Pd/C
153
Figure 02_image1340
 計算為C 29H 35ClFN 2O 6：561.2162，實測值：561.2178 SFC-F 中間體97 Pd/C
154
Figure 02_image1342
 計算為C 27H 34FN 2O 6S：533.2116，實測值：533.2146 製備型鹼性-E 梯度：5% - 95% 中間體98 Pd/C
實例 155 ： (1s,4s)-4-(5-((5- 氯 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1344
中間體95的氫化類似於對於實例150的合成所描述的程序使用THF : MeOH（9 : 1）作為溶劑進行。將粗材料藉由方法製備型酸性-E使用5%-95%的梯度純化以提供標題化合物（52.8 mg，55%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 35ClFN 2O 6：561.2162，實測值：561.2154。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H), 1.29 (td, 2H), 1.4 - 1.49 (m, 2H), 1.61 (ddd, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.23 (tt, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 11.93 (s, 1H)。 實例 156 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((2- 甲基 -6-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1346
將中間體96（91.9 mg，0.13 mmol）溶解在THF : MeOH（1 : 1）中並在H-cube®反應器中以1 mL/min，50°C，完全H2，Pd/C（CatCart 30 mm）氫化。將溶劑在減壓下去除。將粗材料藉由方法SFC-B純化以提供標題化合物（53.8 mg，73%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 38FN 2O 6：541.2708，實測值：541.2722。 實例 157. (1s,4s)-4-(5-((5- 氯 -2-(( 環庚基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1348
步驟 A. 中間體 404 ： (1s,4s)-4-(5-((5- 氯 -2-(( 環庚基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1350
將中間體103（44 mg，0.09 mmol）溶解在DMF（2 mL）中。添加DIPEA（31 μL，0.18 mmol）、TCFH（39 mg，0.14 mmol）和環庚基甲胺（18 mg，0.14 mmol），並將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由用於下一步驟中之方法製備型酸性-P純化粗化合物。 步驟 B. (1s,4s)-4-(5-((5- 氯 -2-(( 環庚基甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
中間體404的氫化類似於對於實例150的合成所描述的程序進行。將粗材料藉由方法快速酸性-A使用5%-100%的梯度純化以提供標題化合物（3.8 mg，5%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 32H 39ClN 3O 6：596.2522，實測值：596.2518。
包括在以下表11中的實例類似於實例157的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。該表內除了實例159之外的所有實例均藉由步驟A中之方法製備型酸性-P和藉由步驟B中之方法快速酸性-A純化。實例159藉由步驟A中之方法製備型鹼性-K和藉由步驟B中之方法快速酸性-A純化。 [ 表 11] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 起始胺
158
Figure 02_image1352
 計算為C 34H 35ClN 3O 6：616.2208，實測值：616.2196   
159
Figure 02_image1354
 計算為C 30H 35ClN 3O 6：568.2208，實測值：568.2208 中間體99
160
Figure 02_image1356
 計算為C 29H 32ClFN 3O 6：572.1958，實測值：572.1962   
161
Figure 02_image1358
 計算為C 29H 31ClN 3O 6：552.1896，實測值：552.1910   
162
Figure 02_image1360
 計算為C 29H 34ClFN 3O 6：574.2114，實測值：574.2134   
163
Figure 02_image1362
 計算為C 29H 35ClN 3O 6：556.2208，實測值：556.2212   
164
Figure 02_image1364
 計算為C 28H 32ClFN 3O 6：560.1958，實測值：560.1970   
165
Figure 02_image1366
 計算為C 30H 35ClN 3O 6：568.2208，實測值：568.2228   
實例 166. (1s,4s)-4-(2- 氰基 -5-((2-((3- 氟苄基 ) 胺基甲醯基 )-5- 甲基苯基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1368
步驟 A. 中間體 405 ： (1s,4s)-4-(2- 氰基 -5-((2-((3- 氟苄基 ) 胺基甲醯基 )-5- 甲基苯基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1370
將中間體104（39 mg，0.064 mmol）溶解在DMF（2 mL）中。添加DIPEA（21 μL，0.12 mmol）、TCFH（25 mg，0.09 mmol）和(3-氟苯基)甲胺（11 mg，0.09 mmol），並將反應混合物在80°C下攪拌16 h。將粗化合物藉由方法製備型酸性-P純化。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氰基 -5-((2-((3- 氟苄基 ) 胺基甲醯基 )-5- 甲基苯基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
中間體405的氫化類似於對於實例150的合成所描述的程序進行。將粗材料藉由方法製備型鹼性-M純化以提供標題化合物（2.3 mg，6%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 32H 33FN 3O 6：574.2348，實測值：574.2340。
包括在以下表12中的實例類似於實例166的程序使用適當的可商購的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。該表內的所有實例均藉由步驟A中和步驟B中之方法製備型酸性-P純化，如表12中所示的。 [ 表 12] ：
實例編號 結構 純化方法 HRMS (ESI) m/z[M+H] +
167
Figure 02_image1372
 方法 製備型鹼性-L 計算為C 31H 40N 3O 6：550.2912，實測值：550.2906
168
Figure 02_image1374
 方法 製備型鹼性-M 計算為C 30H 38N 3O 6：536.2756，實測值：536.2752
169
Figure 02_image1376
 方法 製備型鹼性-V 計算為C 32H 40N 3O 6：562.2912，實測值：562.2906
170
Figure 02_image1378
 方法 製備型鹼性-V 計算為C 30H 38N 3O 6：536.2756，實測值：536.2756
171
Figure 02_image1380
 方法 製備型鹼性-V 計算為C 30H 36N 3O 6：534.2598，實測值：534.2590
172
Figure 02_image1382
 方法 製備型鹼性-V 計算為C 30H 35FN 3O 6：552.2504，實測值：552.2508
173
Figure 02_image1384
 方法 製備型鹼性-V 計算為C 30H 34N 3O 6：532.2442，實測值：532.2446
174
Figure 02_image1386
 方法 製備型鹼性-V 計算為C 30H 36N 3O 6：534.2598，實測值：534.2594
實例 175. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4- 三氟丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1388
步驟 A. 中間體 406 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4- 三氟丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1390
在20°C下，將HATU（0.239 g，0.63 mmol）添加至中間體106（0.2 g，0.42 mmol）、4,4,4-三氟丁-1-胺（0.075 g，0.59 mmol）和DIPEA（0.219 mL，1.26 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中。將所得溶液在60°C下攪拌3 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的標題化合物（0.2 g，81%），其在靜置時固化。將該粗產物未進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +587.4。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4,4,4- 三氟丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將LiOH（0.10 g，4.18 mmol）添加至在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的中間體406（0.20 g，0.34 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中並用HCl（2 M，飽和）酸化。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供無色油，其在靜置時固化。將粗產物藉由製備型HPLC使用方法製備型酸性-A純化以提供呈白色固體的標題化合物（0.165 g，87%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 27H 35F 4N 2O 6：559.2426，實測值：559.2374。
包括在以下表13中的實例以類似於實例175的程序的方式使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 表 13 ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
176
Figure 02_image1392
 計算為C 28H 38FN 2O 6：517.2708，實測值：517.2700 方法 製備型酸性-A
177
Figure 02_image1394
 計算為C 27H 36FN 2O 6：503.2552，實測值：503.2536 方法 製備型酸性-A （梯度：44%-54%）
178
Figure 02_image1396
 計算為C 28H 36FN 2O 6：515.2552，實測值：515.2540 方法 製備型酸性-C （梯度：53%-53%）
實例 179. (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1398
步驟 A. 中間體 407 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1400
在室溫下，將HATU（260 mg，0.68 mmol）逐份添加至在DMF（10 mL）中的中間體111（194 mg，0.57 mmol）、中間體119（180 mg，0.57 mmol）和DIPEA（221 mg，1.71 mmol）中。將所得溶液在60°C下攪拌2 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（200 mL）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層用鹽水（2 × 100 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以提供呈棕色膠的標題化合物（260 mg，72%）。將該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +661.2。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體407的水解以類似於實例175步驟B的方式進行。藉由方法製備型酸性-C（梯度：32%-32%）純化，提供呈白色固體的標題化合物（0.142 g，74.8%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 32F 5N 2O 6：611.2174，實測值：611.2182。 實例 180. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1402
步驟 A. 中間體 408 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1404
在20°C下，將EDC（0.177 g，0.92 mmol）緩慢添加至中間體106（0.2 g，0.42 mmol）、2,2-二甲基丙-1-胺（0.110 g，1.26 mmol）和HOBt（0.141 g，0.92 mmol）、Et 3N（0.292 mL，2.09 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物中。將所得溶液在60°C下攪拌15 h。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並依次用鹽水（150 mL，飽和）、飽和NaHCO 3（150 mL）和H 2O（150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油的標題化合物（0.2 g，87%），其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+H] +547.5。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體408的水解和隨後的純化以類似於實例175步驟B.的方式進行，以提供呈白色固體的標題化合物（0.142 g，74.8%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 40FN 2O 6：519.2864，實測值：519.2888。 實例 181 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1406
步驟 A. 中間體 409 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1408
將4-(二氟甲基)苯胺（71.4 mg，0.50 mmol）、HATU（239 mg，0.63 mmol）、DIPEA（108 mg，0.84 mmol）和DMAP（5.12 mg，0.04 mmol）添加至中間體106（200 mg，0.42 mmol）中，並將混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 20 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發得到粗產物。將粗產物藉由快速層析法使用在DCM中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（220 mg，87%）。MS (ESI): m/z[M+H] +603。 步驟 B. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將LiOH（26.2 mg，1.10 mmol）添加至中間體409（220 mg，0.37 mmol）在EtOH（6 mL）/H 2O（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用1 M HCl酸化。藉由方法製備型酸性-C純化，提供呈淺橙色固體的標題化合物（47.0 mg，22%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 34F 3N 2O 6：575.2364，實測值：575.2388。
包括在以下表14中的實例以類似於實例181的程序的方式使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 14] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
182
Figure 02_image1410
 計算為C 29H 33F 6N 2O 6S：651.1958，實測值：651.1942 方法 製備型酸性-C
183
Figure 02_image1412
 計算為C 29H 33F 6N 2O 6S：651.1958，實測值：651.1994 方法 製備型酸性-C
實例 184. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6- 二氟苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1414
步驟 A. 中間體 410 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6- 二氟苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1416
在20°C下，將T3P（0.800 g，1.26 mmol）添加至在乙酸丁酯（20 mL）中的中間體106（0.20 g，0.42 mmol）、2,6-二氟苯胺（0.065 g，0.50 mmol）和DIPEA（0.366 mL，2.09 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色膠的標題化合物（0.200 g，81%）。將其不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +589.2。 步驟 B. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2,6- 二氟苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體410的水解以類似於實例175步驟B的方式進行。藉由方法製備型酸性-A（梯度：49%-59%）純化，提供呈白色固體的標題化合物（152 mg，80%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 32F 3N 2O 6：561.2208，實測值：561.2182。
包括在以下表15中的實例以類似於實例184的程序的方式使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 15 ] ：
實例編號 結構 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
185
Figure 02_image1418
 計算為C 29H 33FIN 2O 6：651.1362，實測值：651.1364 方法 製備型酸性-C （梯度：58%-58%）
186
Figure 02_image1420
 計算為C 30H 32ClF 4N 2O 6：627.1880，實測值：627.1896 方法 製備型酸性-A （梯度：60%-70%）
187
Figure 02_image1422
 計算為C 29H 31F 4N 2O 6：579.2112，實測值：579.2130    方法 製備型酸性-G （梯度：60%-70%）
188
Figure 02_image1424
 計算為C 31H 35F 4N 2O 6：607.2426，實測值：607.2426 方法 製備型酸性-A （梯度：50%-80%）
189
Figure 02_image1426
 計算為C 33H 42FN 2O 6：581.3022，實測值：581.3032 方法 製備型酸性-C （梯度：50%-75%）
190
Figure 02_image1428
 計算為C 32H 38FN 2O 6：565.2708，實測值：565.2754 方法 製備型酸性-A （梯度：40%-80%）
實例 191 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1430
步驟 A. 中間體 411 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1432
在20°C下，將T3P（0.800 g，1.26 mmol）添加至在乙酸丁酯（15 mL）中的中間體106（0.12 g，0.25 mmol）、3-胺基-5-(三氟甲基)苄腈（0.084 g，0.45 mmol）和DIPEA（0.439 mL，2.51 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（150 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈棕色膠的標題化合物（0.150 g，92%），將其按原樣用於下一步驟中。MS (ESI): m/z[M+H] +646.3。 步驟 B. 中間體 412 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 胺基甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1434
在20°C下，將LiOH（0.50 g，20.88 mmol）添加至在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的中間體411（0.15 g，0.23 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，並用2 M HCl酸化反應混合物。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供無色油，其在靜置時固化。將粗產物藉由方法製備型酸性-G（梯度：54%-64%）純化以提供呈淡黃色固體的標題化合物（0.050 g，34%）以及呈淡黃色固體的實例191（10.0 mg，7%）。MS (ESI): m/z[M+H] +618.2。 步驟 C. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在20°C下在氮氣下，將PdCl 2（13.95 mg，0.08 mmol）添加至在MeCN（4 mL）和H 2O（4.00 mL）中的中間體412（50 mg，0.08 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入鹽水（150 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供黃色油。將粗產物和在以上步驟中分離的產物（10.0 mg）合併，並藉由方法製備型酸性-G（梯度：60%-70%）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（38.0 mg，73.2%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 32F 4N 3O 6：618.2222，實測值：618.2236。 實例 192 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1436
步驟 A. 中間體 413 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1438
將DMAP（3.07 mg，0.03 mmol）添加至在乙酸丁酯（5 mL）中的中間體106（120 mg，0.25 mmol）、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺（52.8 mg，0.30 mmol）、T3P（480 mg，0.75 mmol）和DIEPA（0.176 mL，1.01 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌16 h。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO 3（100 mL）中，用EtOAc（3 × 75 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈白色固體的標題化合物（109 mg，68%）。其不經進一步純化而用於下一個步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +635。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體413的水解以類似於實例181步驟B的方式進行。藉由方法製備型酸性-C純化，提供呈白色固體的標題化合物（61 mg，57%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 35F 4N 2O 6：607.2426，實測值：607.2454。
包括在以下表16中的實例以類似於實例192的程序的方式使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 16 ] ：
實例編號 結構 HRMS ( m/z) [M+H] + 純化方法
193
Figure 02_image1440
 計算為C 30H 33F 4N 2O 6：593.2270，實測值：593.2294 方法 製備型酸性-C
194
Figure 02_image1442
 計算為C 31H 35F 4N 2O 7：623.2374，實測值：623.2364 方法 製備型酸性-C   
195
Figure 02_image1444
 計算為C 30H 34F 3N 2O 7：591.2312，實測值：591.2332 方法 製備型酸性-C
實例 196 (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 異丙基苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1446
步驟 A. 中間體 414 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 異丙基苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1448
化合物類似於實例184步驟A.的程序由中間體106和3-異丙基苯胺合成，以提供呈白色固體的標題化合物（120 mg，80%），將其不經進一步純化用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +595。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3- 異丙基苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體414的水解以類似於實例181步驟B的方式進行。藉由方法製備型酸性-C純化，提供呈白色固體的標題化合物（56 mg，48%）。HRMS (ESI ) m/z[M+H] +計算為C 32H 40FN 2O 6：567.2864，實測值：567.2888。 實例 197 (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2- 乙基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1450
步驟 A. 中間體 415 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2- 乙基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1452
將HATU（96 mg，0.25 mmol）添加至中間體106（100 mg，0.21 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，然後添加2-乙基丁-1-胺（25.4 mg，0.25 mmol）和DIPEA（73.0 µL，0.42 mmol）並將反應攪拌4 h。添加H 2O和EtOAc並分離兩相。用EtOAc萃取水溶液相併合並有機萃取物，並用H 2O洗滌（兩次），經MgSO 4乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用庚烷/EtOAc 1/2作為洗脫液純化，以提供標題化合物（86 mg，73%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.69 - 0.8 (m, 6H), 1.18 (dq, 6H), 1.25 - 1.36 (m, 6H), 1.63 (d, 3H), 1.73 (dd, 2H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 2.23 (d, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.94 - 3.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.41 (t, 2H), 5.52 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +561.5。 步驟 B. (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((2- 乙基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將MeOH（0.4 mL）和NaOH（水溶液）（0.4 mL，1.9 M）添加至中間體415（86 mg，0.15 mmol）在THF（1.6 mL）中的溶液中，並將混合物在環境溫度下攪拌18小時。添加H 2O，隨後添加1 M HCl至pH約4。添加EtOAc並分離兩相。用EtOAc萃取水溶液相並將合併的有機萃取物用H 2O洗滌，經MgSO 4乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速層析法使用在EtOAc中的5% MeOH作為洗脫液純化，以提供標題化合物（76 mg，93%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 42FN 2O 6：533.3022，實測值：533.2992。
包括在以下表17中的實例以類似於實例197的程序的方式使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 17] ：
實例編號 結構 HRMS ( m/z) [M+H] + 純化方法
198
Figure 02_image1454
 計算為C 28H 38FN 2O 6：517.2708，實測值：517.2708 快速層析法，使用在EtOAc中的5% MeOH
199
Figure 02_image1456
 計算為C 29H 42FN 2O 6：533.3022，實測值：533.3068 快速層析法，使用在EtOAc中的5% MeOH
200
Figure 02_image1458
 計算為C 29H 42FN 2O 6：533.3022，實測值：533.3054 快速層析法，使用在EtOAc中的5% MeOH
實例 201 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 苯基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1460
步驟 A. 中間體 416 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 苯基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1462
將HATU（322 mg，0.85 mmol）、DIPEA（0.296 mL，1.69 mmol）和中間體111（231 mg，0.68 mmol）添加至在DMF（5 mL）中的中間體124（130 mg，0.56 mmol）中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用鹽水（10 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（PE/EtOAc 1/1）純化，以提供呈黃色油的標題化合物（240 mg，77%）。MS (ESI): m/z[M+H] +553。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 苯基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
中間體416的水解以類似於實例181步驟B的方式進行。藉由方法製備型酸性-D純化，提供呈白色固體的標題化合物（106 mg，46%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 34FN 2O 6：525.2396，實測值：525.2368。 實例 202 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R *)-2- 甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和實例 203 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2- 甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image1464
步驟 A. 中間體 417 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((RS)-2- 甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1466
類似於實例197步驟A. 的程序由中間體106和2-甲基丁-1-胺合成化合物。將粗產物藉由快速層析法使用庚烷/EtOAc 1/2作為洗脫液純化，以提供標題化合物（85 mg，74%）。MS (ESI): m/z[M+H] +547.5。 步驟 B. 中間體 418 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((RS)-2- 甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1468
中間體417的水解以類似於實例197步驟B的方式進行。將粗產物藉由快速層析法使用在EtOAc中的5% MeOH作為洗脫液純化，以提供標題化合物（75 mg，93%）。MS (ESI): m/z[M+H] +519.3。 步驟 C. 實例 202 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R *)-2- 甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和實例 203 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R *)-2- 甲基丁基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
中間體418的異構物（75 mg，0.14 mmol）藉由製備型手性HPLC在Chiralpak IA柱（5 um，250 × 20 mm ID）上使用在庚烷烷: : IPA（85 : 15）中的0.1%的FA系統作為流動相而分離，以得到第一洗脫化合物異構物1：實例202（28 mg，37%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 40FN 2O 6：519.2864，實測值：519.2882，以及第二洗脫化合物異構物2：實例203（26 mg，35%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 40FN 2O 6：519.2864，實測值：519.2868。 實例 204 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸和實例 205 (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1470
Figure 02_image1472
步驟 A. 中間體 419 ： 4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 亞苄基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1474
將DIPEA（0.129 mL，0.74 mmol）、HATU（188 mg，0.49 mmol）和最後的(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（36.8 mg，0.27 mmol）添加至在DCM（1.10 mL）中的中間體126（148 mg，0.25 mmol）中。將反應攪拌2 h。添加DCM和NaHCO 3（水溶液）並分離該等相。將有機相蒸發，並將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的10%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈膜/固體的標題化合物（136 mg，81%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.95 (s, 3H), 1.20 (d, 4H), 1.26 - 1.45 (m, 4H), 1.62 - 1.8 (m, 6H), 2.00 (s, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 4H), 2.40 (dd, 1H), 2.43 - 2.54 (m, 2H), 2.95 (ddd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.41 (t, 1H), 5.60 (q, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.39 - 7.6 (m, 4H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 7.99 (dd, 2H), 8.48 (dd, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +681.7。 步驟 B. 中間體 420 ： 4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1476
將中間體419（136 mg，0.20 mmol）溶解在乙醇（19.975 mL）中並在H-cube®反應器中以1 ml/min，室溫，完全H2，Pd/C（CatCart 30 mm）氫化。將溶劑蒸發並將粗產物藉由方法製備型鹼性-D（梯度10%-50%）純化，以得到標題化合物（80 mg，74%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.97 (d, 3H), 1.04 - 1.26 (m, 7H), 1.33 (d, 2H), 1.43 - 1.83 (m, 13H), 2.02 - 2.09 (m, 1H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 2.43 - 2.57 (m, 4H), 2.87 - 3 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.94 (d, 3H), 4.44 (t, 1H), 5.80 (dt, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.9 - 8 (m, 1H), 8.49 (t, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +543.6。 步驟 C. 實例 204 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸和實例 205 (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
中間體420的異構物（80 mg，0.15 mmol）藉由製備型SFC在YMC SA (IA)柱（5 um，250 × 20 mm ID）上使用在CO 2（氣體）（123巴）中的31% EtOH/FA 100/0.5作為流動相而分離，以得到第一洗脫化合物實例204（30 mg，40%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.97 (s, 3H), 1.05 - 1.25 (m, 8H), 1.32 (d, 2H), 1.47 - 1.63 (m, 7H), 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.05 (d, 1H), 2.21 (dd, 3H), 2.49 (dd, 4H), 2.92 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (t, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 44FN 2O 5：543.3228，實測值：543.3218，以及第二洗脫化合物實例205（30 mg，40%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.95 (s, 3H), 1.14 - 1.3 (m, 7H), 1.33 (s, 2H), 1.47 - 1.59 (m, 6H), 1.59 - 1.8 (m, 8H), 2.05 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.46 - 2.54 (m, 4H), 2.91 - 2.96 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 44FN 2O 5：543.3228，實測值：543.3214。 實例 206 (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1478
步驟 A. 中間體 421 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1480
在0°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將DIEPA（0.822 mL，4.71 mmol）逐滴添加至在乙酸丁酯（30 mL）中的中間體130（815 mg，1.57 mmol）、4-氟-3-(五氟-λ6-氫硫基)苯胺（446 mg，1.88 mmol）（Trasher, J.P.等人, J. Fluorine Chemistry [氟化學雜誌] (2001), 112(2), 第287-295頁）和T3P（2994 mg，4.71 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（1 L）稀釋，並依次用NaHCO 3（1 × 250 mL，飽和）、鹽水（3 × 300 mL，飽和）和H 2O（2 × 300 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物。將粗產物藉由反相快速C-18層析法使用在H 2O中的0%-75% MeCN的梯度作為流動相、隨後藉由製備型手性SFC在Phenomenex Lux Cellulose-4柱AXIA Packed（5 um，250 × 21 mm ID）上使用在CO 2（氣體）中的17% MeOH作為流動相純化，以得到呈淡黃色膠的標題化合物（850 mg，73%）。 步驟 B. (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
經1分鐘的時間段，在氮氣下，將TFA（0.407 mL，5.28 mmol）逐滴添加至冷卻至0°C的在DCM（50 mL）中的中間體421（650 mg，0.88 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌14 h。在減壓下去除溶劑以藉由凍乾法提供呈白色固體的標題化合物（570 mg，88%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 34F 7N 2O 6S：683.2020，實測值：683.2018。 步驟 C. (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使來自以上實例206步驟B.的部分材料（450 mg，0.66 mmol）藉由製備型SFC在YMC SA (IA)柱（5 um，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2（氣體）（120巴）中的25% IPA/FA 100/0.5作為流動相而經受進一步純化，以得到標題化合物（351 mg，78%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.16 - 1.31 (m, 5H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.66 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 2.00 (dd, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (tt, 1H), 4.31 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.42 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 34F 7N 2O 6S：683.2020，實測值：683.2042。 實例 207 (1S,4s)-4-(4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1482
步驟 A. 中間體 422 ： (1S,4s)-4-(4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1484
在20°C下，經1 min的時間段，在氮氣下，將DIPEA（0.305 mL，1.75 mmol）逐滴添加至在DMF（10 mL）中的中間體147（195 mg，0.39 mmol）、中間體21（116 mg，0.43 mmol）和EDC（186 mg，0.97 mmol）、HOBt（149 mg，0.97 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用NaHCO 3（1 × 75 mL，飽和）、NH 4Cl（1 × 75 mL，飽和）和鹽水（1 × 100 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/4）純化，以提供呈淡黃色固體的標題化合物（258 mg，92%）。MS (ESI): m/z[M+H] +719。 步驟 B. (1S,4s)-4-(4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將在MeOH（15 mL）中的中間體422（258 mg，0.36 mmol）和Pd-C（40 mg，0.38 mmol）在1.25個大氣壓的氫氣氣氛下和在28°C下攪拌14 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由方法製備型酸性-L（梯度：70%-95%）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（82 mg，39.3%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 3H), 1.05 - 1.35 (m, 8H), 1.36 - 1.58 (m, 6H), 1.61 - 1.81 (m, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2 - 2.14 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 4.09 (t, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, OCHF2), 7.25 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 12.33 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 40F 3N 2O 6：581.2832，實測值：581.2882。 實例 208 (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1486
步驟 A. 中間體 423 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1488
將在DMF（50 mL）中的中間體73（2.216 g，5.80 mmol）、HATU（6.61 g，17.39 mmol）、DIEA（4.05 mL，23.18 mmol）和中間體153（2.1 g，5.80 mmol）在20°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 5 mL，飽和）、NaHCO 3（3 × 5 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由快速層析法使用在PE中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相而純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（3.61 g，86%）。MS (ESI): m/z[M+H] +685。 步驟 B. (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1490
在0°C下，經1 min的時間段，在空氣下，將TFA（10 mL，129.80 mmol）逐滴添加至在DCM（15 mL）中的中間體423（2.4 g，3.30 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌14小時。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由製備型SFC在Lux Cellulose（Chiral-A(LUX-3)）柱（5 um，250 × 34.6 mm ID）上使用在CO 2（氣體）中的10% IPA/DEA 100/0.1作為流動相純化，以提供呈白色固體的標題化合物（1.600 g，72.2%）。將產物與另外兩批產物（2.8 g，4.17 mmol）合併，並藉由製備型SFC在Chiralpak IA柱（5 µm，50 × 250 mm ID）上使用在CO 2（氣體）中的60% MeOH/IPA 100/0.1作為流動相純化，以提供呈白色固體的標題化合物（2.0 g，71%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 35F 4N 2O 8S：671.2044，實測值：671.2026。 實例 209 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1492
步驟 A. 中間體 424 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 五氟 -λ 6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1494
將3-(五氟-λ 6-磺醯基)苯胺（201 mg，0.92 mmol）、HATU（952 mg，2.50 mmol）、DIPEA（0.291 mL，1.67 mmol）和DMAP（10.19 mg，0.08 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的中間體157（380 mg，0.83 mmol）中。將反應混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 25 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（PE/EtOAc 1/1）純化，以提供呈黃色油的標題化合物（還含有存在於起始材料中的一些甲基酯）（180 mg，32.9%），其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+H] +657（乙基酯）。MS (ESI): m/z[M+H] +643（甲基酯）。 步驟 B. 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-( 五氟 -λ 6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將LiOH（19.69 mg，0.82 mmol）添加至在EtOH（4 mL）/H 2O（2 mL）中的中間體424（180 mg，0.27 mmol）中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 50 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由方法製備型酸性-C純化以提供呈白色固體的標題化合物（58.0 mg，32%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1.37 (dd, 3H), 1.58 - 1.77 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.86 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.56 (t, 3H), 8.06 (dd, 3H), 8.27 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 27F 6N 2O 5S：629.1540，實測值：629.1552。 實例 210 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 五氟 -λ 6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1496
步驟 A. 中間體 425 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 五氟 -λ 6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1498
將4-(五氟-λ 6-磺醯基)苯胺（106 mg，0.48 mmol）、HATU（250 mg，0.66 mmol）、DIEA（0.153 mL，0.88 mmol）和DMAP（5.36 mg，0.04 mmol）添加至中間體157（200 mg，0.44 mmol）。將反應混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 50 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（PE/EtOAc 1/1）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（還含有存在於起始材料中的一些甲基酯）（103 mg，36%）。MS (ESI): m/z[M+H] +657（乙基酯）MS (ESI): m/z[M+H] +643（甲基酯）。 步驟 B. 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((4-( 五氟 -λ 6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將LiOH（11.27 mg，0.47 mmol）添加至在EtOH（4 mL）/H 2O（2.0 mL）中的中間體425（103 mg，0.16 mmol）中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用鹽水（3 × 50 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由方法製備型酸性-C純化以提供呈白色固體的標題化合物（80 mg，79%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 27F 6N 2O 5S：629.1540，實測值：629.1594。 實例 211 (1s,4s)-4-(5-((2,4- 二甲基 -6-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1500
步驟 A. 中間體 426 ： (1s,4s)-4-(5-((2,4- 二甲基 -6-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1502
將中間體13（121 mg，0.26 mmol）和HATU（197 mg，0.52 mmol）在DCM（1161 µL）中稀釋，並添加DIPEA（136 µL，0.78 mmol）。將混合物添加至中間體161（81 mg，0.29 mmol），並將反應攪拌過夜。將粗產物藉由快速層析法使用在庚烷中的10%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈固體的標題化合物（121 mg，38%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.02 (s, 3H).
1.18 (s, 3H), 1.21 - 1.32 (m, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.69 - 1.82 (m, 4H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.15 (td, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.41 - 7.63 (m, 4H), 7.88 (dd, 3H), 8.01 (d, 1H), 9.72 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +695.7。 步驟 B. (1s,4s)-4-(5-((2,4- 二甲基 -6-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將中間體426（69 mg，0.10 mmol）溶解在THF/MeOH 1/9 10 mL中並在H-cube®反應器中以1 mL/min，室溫，完全H2，Pd/C（CatCart 30 mm）氫化。將化合物藉由方法SFC-B純化以得到標題化合物（40 mg，73%）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.39 - 1.49 (m, 4H), 1.6 - 1.76 (m, 2H), 1.8 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (dt, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 10.05 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 40FN 2O 6：555.2864，實測值：555.2874。 實例 212 (1s,4s)-4-(5-((4,5- 二甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1504
步驟 A. 中間體 427 ： (1s,4s)-4-(5-((4,5- 二甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1506
將中間體13（125 mg，0.27 mmol）和HATU（204 mg，0.54 mmol）在DCM（1199 µL）和DIPEA（140 µL，0.80 mmol）中稀釋，並將混合物添加至中間體163（83 mg，0.29 mmol），並將反應攪拌2 h。添加DCM和NaHCO 3（水溶液）並分離各相。將殘餘物藉由快速層析法使用在庚烷中的5%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈固體的標題化合物（92 mg，49.4%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.18 (s, 6H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.91 (d, 3H), 1.99 (d, 2H), 2.30 (d, 8H), 3.43 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 4H), 7.82 - 7.96 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.60 (s, 1H)。MS (ESI): m/z[M+H] +695.7。 步驟 B. (1s,4s)-4-(5-((4,5- 二甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將中間體427（92 mg，0.13 mmol）溶解在MeOH/THF中並在H-cube®反應器中以1 mL/min，室溫，完全H2，Pd/C（CatCart 30 mm）氫化。蒸發溶劑以得到呈固體的粗產物，其藉由方法SFC-B純化。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.12 (d, 6H), 1.29 (td, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.60 (ddd, 2H), 1.81 (dddd, 2H), 1.89 - 2 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 2.26 (d, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.21 (tt, 1H), 4.21 (tt, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 11.77 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 31H 40FN 2O 6：555.2864，實測值：555.2868。 實例 213 (1s,4s)-4-(2- 氟 -5-((2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1508
步驟 A. 中間體 428 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -5-((2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1510
在20°C下，將Pd 2(dba) 3（40.5 mg，0.04 mmol）和Xantphos（51.2 mg，0.09 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的中間體165（150 mg，0.44 mmol）、中間體166（212 mg，0.49 mmol）和Cs 2CO 3（432 mg，1.33 mmol）中。將所得懸浮液在氮氣下在110°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入鹽水（150 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供黃色油。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc/PE 2 : 5）純化，以提供呈淡黃色油的標題化合物（120 mg，43.5%）。MS (ESI): m/z[M+H] +647.2。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氟 -5-((2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將LiOH（0.50 g，20.88 mmol）添加至在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的中間體428（0.12 g，0.19 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，並用2 M HCl酸化反應混合物。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供無色油，其在靜置時固化。將粗產物藉由方法製備型酸性-A（梯度：50%-67%）純化以得到呈白色固體的標題化合物（0.019 g，16.58%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 - 1.69 (m, 8 H), 1.7 - 1.84 (m, 4 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 2 H), 2.8 - 2.95 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.39 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 11.97 (s, 1 H), 12.16 (s, 1 H)。MS (ESI): m/z[M+Na] +619.4。 實例 214 (1s,4s)-4-(2- 氟 -5-((2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1512
步驟 A. 中間體 429 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -5-((2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1514
在20°C下，將Pd 2(dba) 3（40.5 mg，0.04 mmol）和Xantphos（51.2 mg，0.09 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的中間體165（150 mg，0.44 mmol）、中間體168（205 mg，0.49 mmol）和Cs 2CO 3（432 mg，1.33 mmol）中。將所得懸浮液在氮氣下在110°C下攪拌15 h。將反應混合物與以相同方式製備的第二批（0.59 mmol規模）反應混合物合併，傾倒入鹽水（150 mL，飽和）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供棕色油狀物。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc/PE 1/3）純化，以提供呈淡黃色油的標題化合物（160 mg，25.4%，基於合併的兩批的總產量），其在靜置時固化。MS (ESI): m/z[M+Na] +633.2。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氟 -5-((2-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將LiOH（0.50 g，20.88 mmol）添加至在THF（4 mL）、MeOH（1 mL）和H 2O（1 mL）中的中間體429（0.16 g，0.26 mmol）中。將所得溶液在20°C下攪拌15 h。將反應混合物傾倒入H 2O（150 mL）中，並用2 M HCl酸化反應混合物。將水溶液層用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供無色油，其在靜置時固化。將粗產物藉由方法製備型酸性-A（梯度：72%-83%）純化以得到呈白色固體的標題化合物（0.068 g，44.5%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 28H 28F 5N 2O 6：583.1862，實測值：583.1844。 實例 215 (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1516
步驟 A. 中間體 430 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1518
在20°C下，將中間體170（130 mg，0.51 mmol）添加至在EtOAc（10 mL）中的中間體13（358 mg，0.77 mmol）、T3P（1626 mg，5.11 mmol）、DIPEA（198 mg，1.53 mmol）中。將所得溶液在30°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（200 mL）稀釋，並依次用NH 4Cl（1 × 200 mL，飽和）、H 2O（1 × 200 mL）和鹽水（1 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（MeOH/DCM 1/10）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（90 mg，24.6%）。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將Pd-C（1.336 mg，0.01 mmol）添加至在EtOAc（1 mL）/MeOH（2 mL）/THF（1 mL）中的中間體430（90 mg，0.13 mmol），並將反應混合物置於氫氣氣氛下並在30°C下攪拌2 h。將反應混合物通過二氧化矽過濾。藉由在真空下蒸餾去除溶劑。將粗產物藉由製備型方法製備型酸性-N（梯度：15%-25%）純化以提供呈白色固體的標題化合物（35.0 mg，48%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 33H 38FN 2O 6：577.2708，實測值：577.2714。 實例 216 (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((4- 甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1520
步驟 A. 中間體 431 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((4- 甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1522
在20°C下，將中間體172（130 mg，0.48 mmol）添加至在乙酸正丁酯（10 mL）中的中間體13（271 mg，0.58 mmol）、T3P（1539 mg，4.84 mmol）和DIPEA（188 mg，1.45 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用NH 4Cl（1 × 200 mL，飽和）、H 2O（1 × 200 mL）和鹽水（1 × 200 mL，飽和）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（PE/EtOAc 3/1）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（100 mg，30.4%）。MS (ESI): m/z[M+Na] +703.3。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((4- 甲基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸，
在20°C下，將Pd-C（1.563 mg，0.01 mmol）添加至在MeOH（1 mL）/THF（0.5 mL）EtOAc（0.5 mL）/中的中間體431（100 mg，0.15 mmol）中，並將反應混合物置於氫氣氣氛下並在30°C下攪拌2 h。將反應混合物通過二氧化矽過濾。在真空下藉由蒸餾去除溶劑以得到粗產物，其藉由方法製備型鹼性-H（梯度：47%-65%）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（40.0 mg，50.4%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 30H 38FN 2O 6：541.2708，實測值：541.2736。 實例 217 (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1524
步驟 A. 中間體 432 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image1526
在20°C下，將中間體174（100 mg，0.34 mmol）添加至在乙酸正丁酯（8 mL）中的中間體13（189 mg，0.41 mmol）、T3P（1076 mg，3.38 mmol）和DIPEA（131 mg，1.01 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（150 mL）稀釋，並依次用NH 4Cl（1 × 150 mL，飽和）、H 2O（1 × 150 mL）和鹽水（1 × 150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其藉由製備型TLC（EtOAc : PE，1 : 3）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（100 mg，41.8%）。MS (ESI): m/z[M+H] +708。 步驟 B. (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-((3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在20°C下，將鈀（1.504 mg，0.010 mmol）添加至在THF（1 mL）/MeOH（2 mL）/EtOAc（1 mL）中的中間體432（100 mg，0.14 mmol）中，並置於氫氣氣氛下並在30°C下攪拌2 h。將反應混合物通過二氧化矽過濾。在真空下藉由蒸餾去除溶劑以得到粗產物，其藉由方法製備型酸性-E（梯度：22%-32%）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（40.0 mg，49.9%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C 29H 35FN 5O 6：568.2566，實測值：568.2574。 實例 218 ：外消旋 -3-(4- 甲氧基 -3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸
Figure 02_image1528
步驟 A ：中間體 433 ：外消旋 -3-(4- 甲氧基 -3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸三級丁酯
Figure 02_image1530
將HATU（29 mg，0.075 mmol）和DIPEA（0.033 mL，0.19 mmol）添加至中間體213（25 mg，0.069 mmol）和中間體366（19 mg，0.069 mmol）在DMF（0.3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌18 h。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-45% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（17 mg，43%）。MS (ESI) m/z623.3 [M+H] +。 步驟 B ：外消旋 -3-(4- 甲氧基 -3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸
將TFA（0.1 mL）和中間體433（12 mg，0.019 mmol）的混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物以得到標題化合物（10 mg，92%）。MS (ESI) m/z567.3 [M+H] +。 實例 219 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1532
步驟 A ：中間體 434 ： 5-((1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image1534
在-78°C下將異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物（1.0 M，在THF中，1.2 mL，1.2 mmol）添加至4-氟-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯（300 mg，0.968 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，然後將混合物在-78°C下攪拌15 min。逐滴添加在THF（5 mL）中的1-苄基吡唑-4-甲醛（200 mg，1.074 mmol），然後將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加碳酸鉀水溶液，然後將混合物用CHCl 3萃取，並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（110 mg，31%）。MS (API) m/z371.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 435 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5-((RS)-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1536
將2 M NaOH水溶液（0.4 mL，0.80 mmol）添加至中間體434（110 mg，0.297 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌5小時。將2 M HCl水溶液添加至反應混合物並將混合物真空濃縮以得到5-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸，向其中添加EDC（120 mg，0.626 mmol）、HOAt（42 mg，0.309 mmol）和TEA（0.2 mL，1.0 mmol），隨後添加在DMF（2 mL）中的中間體256（100 mg，0.899 mmol）中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加H 2O並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層分離並真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-3% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（88 mg，41%）。MS (ESI) m/z699.2 [M+H] +。 步驟 C ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將乙酸酐（2.0 mL）添加至中間體435（88 mg，0.126 mmol）在吡啶（2 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物真空濃縮並添加檸檬酸水溶液，然後用EtOAc萃取混合物，並將合併的有機層真空濃縮以得到(RS)-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)(2-氟-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯基)乙酸甲酯。將固體溶解在EtOAc（10 mL）和乙酸（10 mL）中，然後添加鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，50 mg）。將反應混合物在7個大氣壓的氫氣氣氛下在50°C下攪拌12小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®過濾反應混合物。將濾液真空濃縮並添加碳酸鉀水溶液，然後用CHCl 3萃取混合物並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（56 mg，74%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C27H27F4N4O5S：595.1632，實測值：595.1628。 實例 220 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
Figure 02_image1538
步驟 A ：中間體 436 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸三級丁酯
Figure 02_image1540
將溴乙酸三級丁酯（0.011 mL，0.074 mmol）添加至實例219（40 mg，0.0673 mmol）和碳酸銫（33 mg，0.101 mmol）在DMF（1 mL）中的混合物中，並將混合物在70°C下攪拌2小時。將混合物真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（19 mg，39%）。MS (ESI) m/z709.6 [M+H] +。 步驟 B ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
將中間體436（19 mg，0.0261 mmol）在TFA（1 mL）中的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物真空濃縮以得到標題化合物（20 mg，99%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H29F4N4O7S：653.1688，實測值：653.1708。 實例 221 ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image1542
步驟 A ：中間體 437 ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1544
將EDC（39 mg，0.201 mmol）、HOAt（28 mg，0.201 mmol）和TEA（0.028 mL，0.201 mmol）添加至中間體362（71 mg，0.201 mmol）和中間體226（67 mg，0.168 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（43 mg，37%）。MS (ESI) m/z695.3 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
使用中間體437代替中間體433，類似於實例218步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z639.3 [M+H] +。 實例 222 ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
Figure 02_image1546
步驟 A ：中間體 438 ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1548
使用中間體365代替中間體362，類似於實例221步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z695.4 [M+H] +。 步驟 B ： 1-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
使用中間體438代替中間體433，類似於實例218步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z639.3 [M+H] +。 實例 223 ：外消旋 -2-(4- 甲氧基 -3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 ) 苯甲酸
Figure 02_image1550
步驟 A ：中間體 439 ： 5-((2-(1,3- 二氧環戊 -2- 基 ) 苯基 )( 乙醯氧基 ) 甲基 )-2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image1552
將鎂（49 mg，2.008 mmol）添加至2-(2-溴苯基)-1,3-二氧戊環（425 mg，1.854 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中，並將混合物在回流下攪拌30 min。將混合物冷卻至-78°C，將在THF（7 mL）中的5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（300 mg，1.545 mmol）添加至混合物中，並將混合物在室溫下攪拌12小時。向混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。
將殘餘物溶解在吡啶（4 mL）中，並添加Ac 2O（2 mL）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後將混合物真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（542 mg，91%）。 步驟 B ：中間體 440 ： 5-(2- 甲醯基苄基 )-2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image1554
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，30 mg）添加至中間體439（542 mg，1.403 mmol）在EtOAc（10 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌12小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。將濾液真空濃縮之後。
將殘餘物溶解在MeOH（10 mL）中，並添加2 M NaOH溶液（1.4 mL，2.8 mmol），並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用檸檬酸水溶液酸化（在該過程中去除乙縮醛）並用EtOAc萃取，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的5% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（290 mg，77%）。MS (ESI) m/z270.9 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 441 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(5-(2- 甲醯基苄基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1556
使用中間體440代替中間體366，類似於實例218步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z613.3 [M+H] +。 步驟 D ：外消旋 -2-(4- 甲氧基 -3-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苄基 ) 苯甲酸
將亞氯酸鈉（10 mg，0.111 mmol）添加至中間體441（39 mg，0.064 mmol）和磷酸二氫鈉（20 mg，0.167 mmol）在DMSO（0.4 mL）和H 2O（0.4 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌30 min。向反應混合物中添加檸檬酸水溶液並藉由過濾收集沈澱物，以得到標題化合物（38 mg，95%）。MS (APCI) m/z629.0 [M+H] +。 實例 224 ：外消旋 -2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1558
步驟 A ：中間體 442 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1560
將EDC（205 mg，1.07 mmol）、HOAt（145 mg，1.07 mmol）和TEA（0.30 mL，2.14 mmol）添加至中間體213（350 mg，0.97 mmol）和5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸（254 mg，1.02 mmol）在CHCl 3（15 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加H 2O，然後分離有機層並真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的20%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（436 mg，76%）。MS (ESI) m/z589.0/591.0 [M-H]- 步驟 B ：中間體 443 ：外消旋 -2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1562
將四(三苯基膦)鈀（7 mg，0.006 mmol）添加至中間體442（35 mg，0.059 mmol）和(4-三級丁氧基羰基苯基)硼酸（26 mg，0.118 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（0.6 mL）和DME（0.6 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度並用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的20%-80% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（29 mg，71%）。MS (ESI) m/z689.3 [M+H] +。 步驟 C ：外消旋 -2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將中間體443（180 mg，0.017 mmol）和TFA（1 mL，13 mmol）的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（82 mg，50%）。MS (ESI) m/z633.3 [M+H] +。 實例 225 ：外消旋 -2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1564
類似於實例224步驟B和C製備標題化合物，(3-三級丁氧基羰基苯基)硼酸代替(4-三級丁氧基羰基苯基)硼酸。MS (ESI) m/z633.3 [M+H] +。 實例 226 ：外消旋 -2’- 氟 -3,4’- 二甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1566
將四(三苯基膦)鈀（10 mg，0.008 mmol）添加至中間體442（50 mg，0.084 mmol）和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯（化合物5）（50 mg，0.171 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（1 mL）和DME（1 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌24小時。將混合物冷卻至環境溫度並藉由2 M HCl水溶液酸化，然後用EtOAc萃取並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的7% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（37 mg，66%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 2H), 1.53 (br d, J=9.07 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=9.07 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (t, J=8.16 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, J=12.70 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.56 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.77 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H27F4N2O8S：663.1418，實測值：663.1446。
包括在以下表18中的實例類似於實例226的程序使用指定的硼酸或硼酸酯代替化合物5來合成。如果沒有另外說明，則硼酸或硼酸酯係可商購的。 [ 表 18 ] ：
實例編號 硼酸 / 硼酸酯 產物 MS (ESI)
227
Figure 02_image1568
Figure 02_image1570
 m/z651.3 [M+H] +
228
Figure 02_image1572
Figure 02_image1574
 m/z634.2 [M+H] +
229
Figure 02_image1576
Figure 02_image1578
 m/z622.0 [M+H] +
230
Figure 02_image1580
Figure 02_image1582
 m/z662.9 [M+H] +
231
Figure 02_image1584
Figure 02_image1586
 HRMS m/z[M+H] +651.1220
232
Figure 02_image1588
Figure 02_image1590
 m/z651.3 [M+H] +
233
Figure 02_image1592
Figure 02_image1594
 m/z651.3 [M+H] +
234
Figure 02_image1596
Figure 02_image1598
 HRMS m/z[M+H] +647.1494
235
Figure 02_image1600
Figure 02_image1602
 m/z647.3 [M+H] +
實例 236 ： 2’,3- 二氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1604
步驟 A-1 ：中間體 444 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image1606
將草醯氯（1.02 mL，12.05 mmol）添加至5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸（2.0 g，8.03 mmol）和DMF（0.05 mL，0.6 mmol）的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物真空濃縮並溶解在甲苯中（20 mL）。將苄醇（1.73 g，16.06 mmol）、4-(二甲基胺基)吡啶（50 mg，0.41 mmol）和TEA（2.0 mL，14.4 mmol）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（2.45 g，90%）。MS (APCI) m/z338.9/340.9 [M+H] +。 步驟 A-2 ：中間體 445 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸苄酯
Figure 02_image1608
將PdCl 2(dppf) 2·CH 2Cl 2（38 mg，0.05 mmol）和乙酸鉀（309 mg，3.1 mmol）添加至中間體444（350 mg，1.03 mmol）和雙(皮那醇合)二硼（314 mg，1.24 mmol）在環戊基甲基醚（2.5 mL）中的溶液中，然後將混合物在回流溫度下攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加H 2O，然後用CHCl 3萃取混合物並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（362 mg，91%）。 步驟 B ：中間體 446 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image1610
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，88 mg）添加至中間體445（876 mg，2.27 mmol）在EtOH（12 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（650 mg，97%）。MS (ESI) m/z297.1 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 447 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1612
將HATU（493 mg，1.16 mmol）和DIPEA（0.41 mL，2.36 mmol）添加至中間體226（350 mg，0.97 mmol）和中間體446（346 mg，1.17 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O，然後藉由過濾收集沈澱物並在泵真空下乾燥，以得到標題化合物（740 mg，98%）。MS (ESI) m/z641.3 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 448 ： 2’,3- 二氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1614
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（4 mg，0.005 mmol）添加至中間體447（70 mg，0.11 mmol）和4-溴-2-氟苯甲酸甲酯（化合物6）（38 mg，0.16 mmol）在2 M Na 2CO 3水溶液（0.5 mL）和DME（2 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋，然後將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（38 mg，53%）。MS (ESI) m/z667.3 [M+H] +。 步驟 E ： 2’,3- 二氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將1 M LiOH水溶液（0.58 mL，0.58 mmol）添加至中間體448（38 mg，0.058 mmol）在DME（2 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌18小時。將1 M HCl水溶液和CHCl 3添加至反應混合物中並將各層分離。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-15% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（19 mg，51%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.35 (m, 3 H), 1.45-1.66 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.81 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.54-8.62 (m, 2H), 10.63 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H26F5N2O7S：653.1376，實測值：653.1402。
包括在以下表19中的實例類似於實例236步驟D和E的程序使用指定的起始材料代替化合物6來合成。對於實例244或實例248未進行步驟E。 [ 表 19 ] ：
實例編號 步驟 D SM 產物 MS (ESI)
237
Figure 02_image1616
Figure 02_image1618
 HRMS m/z[M+H] +665.1700
238
Figure 02_image1620
Figure 02_image1622
 HRMS m/z[M+H] +665.1676
239
Figure 02_image1624
Figure 02_image1626
 m/z678.2 [M+H] +
240
Figure 02_image1628
Figure 02_image1630
 HRMS m/z[M+H] +666.1644
241
Figure 02_image1632
Figure 02_image1634
 HRMS m/z[M+H] +666.1536
242
Figure 02_image1636
Figure 02_image1638
 HRMS m/z[M+H] +664.1752
243
Figure 02_image1640
Figure 02_image1642
 HRMS m/z[M+H] +670.1294
244
Figure 02_image1644
Figure 02_image1646
 HRMS m/z[M+H] +663.1820
245 中間體370
Figure 02_image1648
 HRMS m/z[M+H] +665.1714
246
Figure 02_image1650
Figure 02_image1652
 HRMS m/z[M+H] +649.1652
247
Figure 02_image1654
Figure 02_image1656
 HRMS m/z[M+H] +651.1426
248
Figure 02_image1658
Figure 02_image1660
 HRMS m/z[M+H] +670.1346
249
Figure 02_image1662
Figure 02_image1664
 HRMS m/z[M+H] +680.1642
250
Figure 02_image1666
Figure 02_image1668
 HRMS m/z[M+H] +635.1462
實例 251 ： 4-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 丁酸
Figure 02_image1670
步驟 A ：中間體 449 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1672
將HATU（686 mg，1.81 mmol）和DIPEA（0.78 mL，4.51 mmol）添加至中間體226（600 mg，1.50 mmol）和5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸（412 mg，1.65 mmol）在DMF（4 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O，然後過濾沈澱物並在空氣下乾燥以得到粗產物。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（722 mg，81%）。MS (ESI) m/z593.1/595.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 450 ： 4-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 丁酸甲酯
Figure 02_image1674
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（5 mg，0.007 mmol）添加至中間體449（80 mg，0.135 mmol）和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丁酸甲酯（化合物7）（65 mg，0.20 mmol）在2 M Na 2CO 3水溶液（0.5 mL）和DME（2 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋，然後將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的20%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（68 mg，71%）。MS (ESI) m/z707.5 [M+H] +。 步驟 C ： 4-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 丁酸
使用中間體450代替中間體448，類似於實例236步驟E製備標題化合物。MS (ESI) m/z693.6 [M+H] +。 實例 252 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1676
步驟 A ：中間體 451 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1678
使用(4-甲氧基羰基-3,5-二甲基-苯基)硼酸代替化合物7，類似於實例251步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z677.3 [M+H] +。 步驟 B ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將碘化鋰（50 mg，0.37 mmol）添加至中間體451（50 mg，0.074 mmol）在吡啶（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在80°C下攪拌17.5小時。將混合物真空濃縮並將1 M HCl水溶液添加至反應混合物，然後將混合物用CHCl 3萃取並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在EtOAc中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（10 mg，20%）。MS (ESI) m/z663.2 [M+H] +。
包括在以下表20中的實例類似於實例251步驟B和C的程序使用指定的起始材料代替化合物7來合成。 [ 表 20 ] ：
實例編號 步驟 B SM 產物 MS (ESI)
253
Figure 02_image1680
Figure 02_image1682
 HRMS m/z[M+H] +691.1788
254   
Figure 02_image1684
Figure 02_image1686
 HRMS m/z[M+H] +691.1702
255
Figure 02_image1688
Figure 02_image1690
 HRMS m/z[M+H] +653.1704
實例 256 ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸
Figure 02_image1692
步驟 A ：中間體 452 ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸三級丁酯
Figure 02_image1694
使用2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸三級丁酯代替化合物7，類似於實例251步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z749.7 [M+H] +。 步驟 B ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸
將TFA（0.35 mL）添加至中間體452（104 mg，0.14 mmol）在CHCl 3（0.35 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後將混合物真空濃縮以得到標題化合物（90 mg，94%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C33H33F4N2O8S：693.1888，實測值：693.1920。 實例 257 ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸
Figure 02_image1696
步驟 A ：中間體 453 ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸三級丁酯
Figure 02_image1698
使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙酸三級丁酯代替化合物7，類似於實例251步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z721.3 [M+H] +。 步驟 B ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸
使用中間體453代替中間體452，類似於實例256步驟B製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H29F4N2O8S：665.1576，實測值：665.1562。 實例 258 ： 3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1700
步驟 A ：中間體 454 ： 3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸苄酯
Figure 02_image1702
使用3-(5-溴-2-吡啶基)丙酸苄酯代替化合物6，類似於實例236步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z754.3 [M+H] +。 步驟 B ： 3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，10 mg）添加至中間體454（46 mg，0.062 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（41 mg，100%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H30F4N3O7S：664.1736，實測值：664.1756。 實例 259 ： 3-(2’- 氟 -3,4’- 二甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1704
步驟 A ：中間體 455 ： 3-(2’- 氟 -3,4’- 二甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸三級丁酯
Figure 02_image1706
使用3-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙酸三級丁酯代替化合物6，類似於實例236步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z749.4 [M+H] +。 步驟 B ： 3-(2’- 氟 -3,4’- 二甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
使用中間體455代替中間體452，類似於實例256步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z693.3 [M+H] +。 實例 260 ： (E)-3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image1708
步驟 A ：中間體 456 ： (E)-3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯酸三級丁酯
Figure 02_image1710
使用(E)-3-(5-溴-2-吡啶基)丙-2-烯酸三級丁酯代替化合物6，類似於實例236步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z718.4 [M+H] +。 步驟 B ： (E)-3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image1708
使用中間體456代替中間體452，類似於實例256步驟B製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H28F4N3O7S：662.1578，實測值：662.1608。 實例 261 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）和實例 262 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）
Figure 02_image1713
Figure 02_image1715
步驟 A ：中間體 457 ：外消旋 -(1R,2R)-2-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1717
將氫化鈉（60%，在油懸浮液中，68 mg，1.69 mmol）添加至DMSO（3.5 mL）中，然後將混合物在室溫下攪拌15 min。將三甲基碘化亞碸（372 mg，1.69 mmol）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌5 min。將(E)-3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸三級丁酯（400 mg，1.41 mmol）添加至反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將冰H 2O添加至反應混合物中，並用CHCl 3萃取混合物。將合併的有機層真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-10% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（224 mg，53%）。MS (ESI) m/z298.1/300.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 458 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯（異構物 1 ）和中間體 459 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯（異構物 2 ）
Figure 02_image1719
Figure 02_image1721
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（7.8 mg，0.011 mmol）和碳酸銫（71 mg，0.22 mmol）添加至中間體457（66 mg，0.22 mmol）和中間體447（70 mg，0.11 mmol）在DME（0.5 mL）和H 2O（0.1 mL）中的溶液中，然後將混合物在回流溫度下攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加H 2O，然後用CHCl 3萃取混合物並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物 中間體 458（30 mg，38%）；MS (ESI) m/z732.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物 中間體 459（9 mg，11%）；MS (ESI) m/z732.4 [M+H] +。 步驟 C ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
類似於實例256步驟B，使用中間體458代替中間體452以得到實例261，並且使用中間體459代替中間體452以得到實例262，製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C32H30F4N3O7S：676.1736，實測值：676.1752。 實例 263 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 264 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image1723
Figure 02_image1725
步驟 A ：中間體 460 ：外消旋 -(1R,2R)-2-(5- 氯吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1727
使用(E)-3-(5-氯吡𠯤-2-基)丙烯酸三級丁酯代替(E)-3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸三級丁酯，類似於實例261步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z255.1/257.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 461 ：外消旋 -5-(5-((1R,2R)-2-( 三級丁氧基羰基 ) 環丙基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image1729
將(2-雙環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)（9 mg，0.011 mmol）添加至碳酸銫（69 mg，0.212 mmol）、中間體460（27 mg，0.106 mmol）和中間體445（45 mg，0.116 mmol）在H 2O（0.1 mL）和DME（0.5 mL）中的混合物中，然後將混合物在回流下攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度並用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（51 mg，43%）。MS (ESI) m/z479.2 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 462 ：外消旋 -5-(5-((1R,2R)-2-( 三級丁氧基羰基 ) 環丙基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image1731
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，10 mg）添加至中間體461（19 mg，0.039 mmol）在EtOH（12 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（15 mg，100%）。MS (ESI) m/z389.1 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 463 ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1733
使用中間體462代替中間體446，類似於實例236步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z733.3 [M+H] +。 步驟 E ：中間體 464 ： (1RS,2RS)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯（異構物 1 ）和中間體 465 ： (1RS,2RS)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯（異構物 2 ）
Figure 02_image1735
Figure 02_image1737
將在實例263步驟D中獲得的中間體463（29 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IC（250 mm * 30 mm）；流動相：[MeOH/MeCN/DEA = 70/30/0.1]）以得到第一洗脫化合物中間體464（10 mg，48%）；MS (ESI) m/z733.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物中間體465（10 mg，48%）；MS (ESI) m/z733.3 [M+H] +。 步驟 F ： (1R*,2R*)-2-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
類似於實例256步驟B，使用中間體464代替中間體452以得到實例263，並且使用中間體465代替中間體452以得到實例264，製備標題化合物。MS (ESI) m/z677.6 [M+H] +。 實例 265 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(2- 胺基 -1,3- 二羥基丙 -2- 基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1739
步驟 A ：中間體 466 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(1,3- 二羥基 -2- 硝基丙 -2- 基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1741
使用2-(4-溴苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇代替化合物6，類似於實例236步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z710.2 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(2- 胺基 -1,3- 二羥基丙 -2- 基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將NaBH 4（30 mg，0.791 mmol）添加至中間體466（56 mg，0.079 mmol）和NiCl2（12 mg，0.095 mmol）在MeOH（1.6 mL）中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將CHCl 3和2 M HCl水溶液添加至反應混合物中，並用飽和NaHCO 3水溶液使混合物鹼化。用CHCl 3萃取混合物並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-20% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（8 mg，15%）。MS (ESI) m/z680.4 [M+H] +。 實例 266 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(3- 胺基 -4- 羥基 -3-( 羥基甲基 ) 丁基 )-3’,6- 二氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1743
步驟 A ：中間體 467 ： (5-(2-(2’,3- 二氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 𠮿 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1745
使用中間體372代替化合物6，類似於實例236步驟D製備標題化合物。 步驟 B ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4’-(3- 胺基 -4- 羥基 -3-( 羥基甲基 ) 丁基 )-3’,6- 二氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將中間體467（77 mg，0.090 mmol）在TFA（0.2 mL）中的混合物在室溫下攪拌12小時。將碳酸鉀水溶液添加至反應混合物中，並用CHCl 3萃取混合物。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由NH快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（40 mg，62%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C34H37F5N3O7S：726.2266，實測值：726.2288。 實例 267 ： (RS)-2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1747
步驟 A ：中間體 468 ： (RS)-2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1749
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯代替化合物7，類似於實例251步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z667.3 [M+H] +。 步驟 B ： (RS)-2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
使用中間體468代替中間體448，類似於實例236步驟E製備標題化合物。MS (ESI) m/z639.3 [M+H] +。 實例 268 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 甲酸和 實例 269 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 甲酸和 (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 甲酸和
Figure 02_image1751
Figure 02_image1753
步驟 A ：中間體 469 ： 4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image1755
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，88 mg）添加至中間體468（120 mg，0.18 mmol）在EtOH（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌5小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的20%-60% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（100 mg，83%）。MS (ESI) m/z669.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 甲酸和 (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將1 M LiOH水溶液（1.49 mL，1.49 mmol）添加至中間體469（100 mg，0.15 mmol）在DME（2 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將1 M HCl水溶液和EtOAc添加至反應混合物中並將各層分離。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由反相HPLC在C18柱上使用在TFA（0.05%，在H 2O中）中的50%-60% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：實例268（8 mg，8%）；MS (ESI) m/z641.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例269（28 mg，29%）；MS (ESI) m/z641.3 [M+H] +。 實例 270 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -N3-((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3,4’- 二甲醯胺
Figure 02_image1757
步驟 A ：中間體 470 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1759
使用中間體256代替中間體213，類似於實例224步驟A製備標題化合物。MS (APCI) m/z590.9/593.0 [M+H] +。 步驟 B ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -N3-((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3,4’- 二甲醯胺
將PdCl 2(dppf) 2·CH 2Cl 2（18 mg，0.022 mmol）添加至中間體470（130 mg，0.22 mmol）和4-胺基甲醯基苯硼酸（73 mg，0.44 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（0.4 mL）和DME（3 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度並用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（50 mg，36%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H26F4N3O6S：632.1472，實測值：632.1432。 實例 271 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
Figure 02_image1761
步驟 A ：中間體 471 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸三級丁酯
Figure 02_image1763
使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙酸三級丁酯代替4-胺基甲醯基苯硼酸，類似於實例270步驟B製備標題化合物。 步驟 B ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
將TFA（1 mL）和中間體471（84 mg，0.12 mmol）的混合物在室溫下攪拌1小時。在將反應混合物真空濃縮之後，將粗產物藉由反相HPLC在C18柱上使用在TFA（0.05%，在H 2O中）中的25%-55% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（85 mg，93%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H25F4N4O7S：637.1374，實測值：637.1362。 實例 272 ：外消旋 -4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image1765
步驟 A ：中間體 472 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1767
使用中間體213代替中間體226，類似於實例236步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z639.3 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 473 ：外消旋 -4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸三級丁酯
Figure 02_image1769
將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（5.0 mg，0.005 mmol）和((2,4,6-三異丙基)苯基)雙環己基磷（6.5 mg，0.014 mmol）添加至中間體472（35 mg，0.055 mmol）、4-氯吡啶-2-甲酸三級丁酯（18 mg，0.082 mmol）和CsF（25 mg，0.165 mmol）在環戊基甲醚（0.5 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後將H 2O和CHCl 3添加至反應混合物中。用CHCl 3萃取混合物並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（25 mg，66%）。MS (ESI) m/z690.3 [M+H] +。 步驟 C ：外消旋 -4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將TFA（0.2 mL）和中間體473（24 mg，0.034 mmol）的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-20% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（10 mg，45%）。MS (ESI) m/z634.3 [M+H] +。 實例 273 ：外消旋 -2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-2- 甲酸
Figure 02_image1771
使用2-溴苯甲酸三級丁酯代替4-氯吡啶-2-甲酸三級丁酯，類似於實例272步驟B和C製備標題化合物。MS (ESI) m/z633.3 [M+H] +。 實例 274 ：外消旋 -5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image1773
使用5-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯代替4-氯吡啶-2-甲酸三級丁酯，類似於實例272步驟B和C製備標題化合物。MS (ESI) m/z634.1 [M+H] +。 實例 275 ：外消旋 -2-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 㗁唑 -4- 甲酸
Figure 02_image1775
將四(三苯基膦)鈀（7.2 mg，0.006 mmol）添加至中間體472（40 mg，0.063 mmol）、2-氯㗁唑-4-甲酸乙酯（化合物8）（14 mg，0.082 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（0.3 mL）和DME（0.3 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後將1 M HCl水溶液添加至反應混合物直至pH ＜ 2。用CHCl 3萃取混合物並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-20% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（8 mg，20%）。MS (ESI) m/z624.3 [M+H] +。
包括在以下表21中的實例類似於實例275，使用指定的起始材料代替化合物8來合成。 [ 表 21] ：
實例編號 SM 產物 MS (ESI)
276
Figure 02_image1777
Figure 02_image1779
 m/z635.3 [M+H] +
277
Figure 02_image1781
Figure 02_image1783
 m/z634.3 [M+H] +
278
Figure 02_image1785
Figure 02_image1787
 m/z634.2 [M+H] +
279
Figure 02_image1789
Figure 02_image1791
 m/z634.3 [M+H] +
280
Figure 02_image1793
Figure 02_image1795
 m/z635.3 [M+H] +
281
Figure 02_image1797
Figure 02_image1799
 HRMS m/z[M+H] +647.1512
282
Figure 02_image1801
Figure 02_image1803
 HRMS m/z[M+H] +661.1606
283
Figure 02_image1805
Figure 02_image1807
 HRMS m/z[M+H] +661.1640
實例 284 ：外消旋 -5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 噻吩 -3- 甲酸
Figure 02_image1809
步驟 A ：中間體 474 ：外消旋 -5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1811
將四(三苯基膦)鈀（5.4 mg，0.005 mmol）添加至中間體472（30 mg，0.047 mmol）、5-溴噻吩-3-甲酸甲酯（化合物9）（12 mg，0.056 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（0.5 mL）和DME（0.5 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌2小時。在將混合物冷卻至環境溫度之後用CHCl 3萃取混合物，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-4% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（31 mg，75%）。MS (ESI) m/z653.2 [M+H] +。 步驟 B ：外消旋 -5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 噻吩 -3- 甲酸
使用中間體474代替中間體448，類似於實例236步驟E製備標題化合物。MS (ESI) m/z639.2 [M+H] +。
包括在以下表22中的實例類似於實例284，使用指定的起始材料代替化合物9來合成。 [ 表 22] ：
實例編號 SM 產物 MS (ESI)
285
Figure 02_image1813
Figure 02_image1815
 m/z639.2 [M+H] +
286
Figure 02_image1817
Figure 02_image1819
 m/z640.2 [M+H] +
287
Figure 02_image1821
Figure 02_image1823
 m/z640.2 [M+H] +
288
Figure 02_image1825
Figure 02_image1827
 HRMS m/z[M+H] +673.1642
實例 289 ： (S)-2-( 二甲基胺基 )-3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1829
步驟 A ：中間體 475 ： (S)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1RS,2RS,3SR,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1831
將四(三苯基膦)鈀（9 mg，0.008 mmol）添加至中間體472（50 mg，0.078 mmol）、(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸（54 mg，0.157 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（1 mL）和DME（1 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後將檸檬酸水溶液添加至反應混合物中。用EtOAc萃取混合物並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（50 mg，82%）。 步驟 B ： (S)-2-( 二甲基胺基 )-3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
將中間體475（50 mg，0.064 mmol）在EtOAc（1 mL）中的4 M HCl中的混合物在室溫下攪拌12小時。將MeCN（1 mL）和H 2O（1 mL）添加至反應混合物中，然後添加HCHO（37%，在H 2O中，21 mg，0.258 mmol）和NaBH(OAc) 3（41 mg，0.193 mmol），並將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物真空濃縮，並將粗產物藉由反相HPLC在C18柱上使用在TFA（0.05%，在H 2O中）中的20%-45% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（50 mg，82%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C34H36F4N3O7S：706.2204，實測值：706.2212。 實例 290 ： (R)-2-( 二甲基胺基 )-3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1833
使用(2R)-3-(4-溴苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸代替(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸，類似於實例289製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C34H36F4N3O7S：706.2204，實測值：706.2202。 實例 291 ： (R)-2- 胺基 -3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1835
步驟 A ：中間體 476 ： (R)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1837
將四(三苯基膦)鈀（20 mg，0.097 mmol）添加至中間體447（100 mg，0.179 mmol）、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸（123 mg，0.358 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（1 mL）和DME（1 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後將檸檬酸水溶液添加至反應混合物中。用CHCl 3萃取混合物並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（86 mg，62%）。 步驟 B ： (R)-2- 胺基 -3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
將中間體476（86 mg，0.11 mmol）在EtOAc（1 mL）中的4 M HCl中的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，並將粗產物藉由反相HPLC在C18柱上使用在TFA（0.05%，在H 2O中）中的20%-50% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（41 mg，47%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C32H32F4N3O7S：678.1892，實測值：678.1902。 實例 292 ： (R)-2-( 二甲基胺基 )-3-(2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1839
將NaBH(OAc) 3（36 mg，0.171 mmol）添加至HCHO（37%，在H 2O中，0.013 mL，0.171 mmol）和實例291（45 mg，0.057 mmol）在MeCN（1 mL）中的混合物中，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮，並將粗產物藉由反相HPLC在C18柱上使用在TFA（0.05%，在H 2O中）中的25%-55% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（45 mg，97%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C34H36F4N3O7S：706.2204，實測值：706.2186。
包括在以下表23中的實例類似於實例291、隨後實例292，使用指定的起始材料代替實例291步驟A的(2R)-3-(4-溴苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸來合成。 [ 表 23] ：
實例編號 SM （步驟 A ） 產物 MS (ESI)
293
Figure 02_image1841
Figure 02_image1843
 HRMS m/z[M+H] +706.2256
294
Figure 02_image1845
Figure 02_image1847
 m/z692.1 [M+H] +
295
Figure 02_image1849
Figure 02_image1851
 m/z692.1 [M+H] +
實例 296 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1853
步驟 A ：中間體 477 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3,4’- 二甲酸 3- 苄基 4’-( 三級丁基 ) 酯
Figure 02_image1855
將四(三苯基膦)鈀（100 mg，0.087 mmol）添加至中間體444（300 mg，0.884 mmol）和(4-三級丁氧基羰基苯基)硼酸（300 mg，1.35 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（3 mL）和DME（3 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度並用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的15% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（386 mg，99%）。MS (APCI) m/z381.0 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 478 ： 4’-( 三級丁氧基羰基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1857
將1 M NaOH水溶液（2.0 mL，2.0 mmol）添加至中間體477（386 mg，0.88 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物真空濃縮，然後將1 M HCl水溶液添加至混合物中，並藉由過濾收集殘留的沈澱物以得到標題化合物（160 mg，52%）。MS (APCI) m/z364.1 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 479 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1859
將WSC·HCl（55 mg，0.289 mmol）、HOAt（20 mg，0.145 mmol）和TEA（0.06 mL，0.434 mmol）添加至中間體214（60 mg，0.145 mmol）和中間體478（50 mg，0.145 mmol）在CHCl 3（1 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮並將粗產物不經進一步純化而使用。 步驟 D ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將中間體479（180 mg，0.017 mmol）和TFA（2 mL，26 mmol）的混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的7% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（94 mg，18%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H24F5N2O7S：651.1218，實測值：651.1202。
包括在以下表24中的實例類似於實例296，使用步驟A的指定起始材料代替(4-三級丁氧基羰基苯基)硼酸、以及步驟C的指定起始材料代替中間體214來合成。 [ 表 24] ：
實例編號 SM （步驟 A ） SM （步驟 C ） 產物 MS (ESI)
297
Figure 02_image1861
 中間體214
Figure 02_image1863
 HRMS m/z[M+H] +651.1230
298
Figure 02_image1865
 中間體215
Figure 02_image1867
 m/z645.3 [M+H] +
299
Figure 02_image1865
 中間體216
Figure 02_image1869
 m/z609.0 [M+H] +
300
Figure 02_image1871
 中間體216
Figure 02_image1873
 m/z609.0 [M+H] +
301
Figure 02_image1865
 中間體183
Figure 02_image1875
302
Figure 02_image1877
 中間體183
Figure 02_image1878
 m/z609.0 [M+H] +
303
Figure 02_image1865
 中間體231
Figure 02_image1880
 m/z635.2 [M+H] +
304
Figure 02_image1865
 中間體224
Figure 02_image1882
 m/z497.5 [M+H] +
實例 305 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1884
步驟 A ：中間體 480 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(3- 溴 -4- 氟苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1886
將T3P（1.7 M，在EtOAc中，0.57 mL，0.97 mmol）和DIPEA（0.25 mL，1.46 mmol）添加至中間體213（175 mg，0.49 mmol）和3-溴-4-氟-苯甲酸（117 mg，0.53 mmol）在EtOAc（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌17小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液，然後分離有機層並真空濃縮。在將H 2O和幾滴THF添加至粗混合物之後，藉由過濾收集殘餘的沈澱物並用H 2O和MeOH洗滌以得到標題化合物（239 mg，88%）。MS (APCI) m/z560.9/562.9 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 481 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1888
將四(三苯基膦)鈀（9.3 mg，0.008 mmol）添加至中間體480（90 mg，0.16 mmol）和(4-甲氧基羰基苯基)硼酸（43 mg，0.241 mmol）在飽和NaHCO 3水溶液（0.5 mL）和DME（2 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌7小時。將混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-35% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（58 mg，58%）。MS (APCI) m/z617.0 [M+H] +。 步驟 C ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將1 M LiOH水溶液（0.81 mL，0.81 mmol）添加至中間體481（50 mg，0.81 mmol）在DME（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中添加2 M HCl水溶液以調節pH ＜ 2，並將反應混合物用CHCl 3萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在EtOAc中的0%-6% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（30 mg，61%）。MS (APCI) m/z603.0 [M+H] +。 實例 306 ：外消旋 -2’,4’- 二氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1890
使用3-溴-2,4-二氟苯甲酸代替3-溴-4-氟苯甲酸，類似於實例305製備標題化合物。MS (APCI) m/z621.0 [M+H] +。 實例 307 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1892
步驟 A ：中間體 482 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3,4’- 二甲酸 3- 苄基 4’- 甲酯
Figure 02_image1894
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（203 mg，0.28 mmol）和K 3PO 4（2.39 mg，11.3 mmol）添加至中間體444（350 mg，1.03 mmol）和(4-甲氧基羰基苯基)硼酸（2.03 g，11.26 mmol）在甲苯（28.7 mL）和H 2O（5.7 mL）中的溶液中，然後將混合物在回流溫度下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加H 2O，然後用EtOAc萃取混合物並將有機層真空濃縮。將粗產物藉由NH快速層析法使用在己烷中的10%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（2.11 g，95%）。MS (ESI) m/z287.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 483 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-( 甲氧基羰基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1896
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，235 mg）添加至中間體482（2.35 g，5.95 mmol）在MeOH（23 mL）和THF（23 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌15 min。用氬氣替換反應容器中的氫氣，然後將反應混合物用熱的EtOAc稀釋並用Celite®®過濾。將濾液真空濃縮並用IPA研磨以得到標題化合物（1.80 g，99%）。MS (ESI) m/z305.1 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 484 ：外消旋 -2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-((1R,2R,5S,6S)-4- 側氧基 -3- 氮雜三環 [4.2.1.02,5] 壬 -7- 烯 -3- 羰基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1898
將草醯氯（500 mg，0.334 mmol）添加至中間體483（600 mg，1.97 mmol）在CH 2Cl 2（12 mL）和DMF（0.02 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮並將殘餘物溶解在CH 2Cl 2中。將反應混合物冷卻至0°C並添加DMAP（48 mg，0.394 mmol）、TEA（0.83 mL，5.92 mmol）和外消旋-(1R,2R,5S,6S)-3-氮雜三環[4.2.1.02,5]壬-7-烯-4-酮，然後將混合物在室溫下攪拌17小時。將飽和NaHCO 3水溶液添加至反應混合物中並用CHCl 3萃取。將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（603 mg，73%）。MS (ESI) m/z422.3 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 485 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1900
將4-氟-3-(三氟甲基)苯胺（61 mg，0.332 mmol）和中間體484（70 mg，0.166 mmol）在乙酸（1 mL）中的混合物在室溫下攪拌3小時。在將反應混合物濃縮之後，添加飽和NaHCO 3水溶液並用EtOAc萃取混合物。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的25%-50% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（84 mg，83%）。MS (ESI) m/z601.3 [M+H] +。 步驟 E ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
將4 M NaOH水溶液（0.196 mL，0.79 mmol）添加至中間體485（80 mg，0.131 mmol）在MeOH（0.8 mL）和THF（0.8 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌17小時。在將反應混合物真空濃縮之後，將2 M HCl添加至反應混合物以調節pH ＜ 2，然後藉由過濾收集殘留的沈澱物。將粗固體藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（63 mg，82%）。MS (ESI) m/z587.3 [M+H] +。
包括在以下表25中的實例類似於實例307步驟D和E，使用步驟D的指定的起始材料代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺來合成。 [ 表 25] ：
實例編號 SM 產物 MS (ESI)
308
Figure 02_image1902
Figure 02_image1904
 HRMS m/z[M+H] +587.1630
309
Figure 02_image1906
Figure 02_image1908
 m/z544.3 [M+H] +
310
Figure 02_image1910
Figure 02_image1912
 m/z544.5 [M+H] +
311
Figure 02_image1914
Figure 02_image1916
 m/z640.3 [M+H] +
312
Figure 02_image1918
Figure 02_image1920
 m/z640.3 [M+H] +
實例 313 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((S)-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 314 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((S)-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image1922
Figure 02_image1924
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，5 mg）添加至實例311（56 mg，0.088 mmol）在EtOAc（1 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（50 mg，89%）。MS (APCI) m/z642.0 [M+H] +。
將產物（50 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[CO2/MeOH/AcOH = 60/40/0.2]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例313（18 mg，36%）；MS (APCI) m/z642.0 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例314（15 mg，30%）；MS (APCI) m/z642.0 [M+H] +。 實例 315 ：外消旋 -2’- 氟 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1926
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，5 mg）添加至實例307（57 mg，0.097 mmol）在EtOAc（1 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（57 mg，100%）。MS (APCI) m/z587.0 [M+H] +。 實例 316 ：外消旋 -2’- 氟 -4- 羥基 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1928
步驟 A ：中間體 486 ：外消旋 -4-( 苄氧基 )-2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1930
使用2-苄氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯代替化合物5，類似於實例226製備標題化合物。MS (ESI) m/z739.4 [M+H] +。 步驟 B ：外消旋 -2’- 氟 -4- 羥基 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，30 mg）添加至中間體486（50 mg，0.068 mmol）在乙酸（0.5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌3小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（36 mg，65%）。MS (APCI) m/z651.0 [M+H] +。 實例 317 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2S)-2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1932
步驟 A ：中間體 487 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-N-((1R,2S)-2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image1934
使用中間體217代替中間體226，類似於實例236步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z615.5 [M+H] +。 步驟 B ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2S)-2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（12 mg，0.016 mmol）和K 3PO 4（151 mg，0.71 mmol）添加至中間體487（201 mg，0.33 mmol）和3-溴苯甲酸（68 mg，0.34 mmol）在H 2O（6 mL）和甲苯（0.5 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc稀釋，然後添加10%檸檬酸水溶液並用EtOAc萃取混合物。將合併的有機層真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-13% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（73 mg，36%）。MS (ESI) m/z609.4 [M+H] +。
包括在以下表26中的實例類似於實例317，使用指定的起始材料代替3-溴苯甲酸來合成。 [ 表 26] ：
實例編號 SM 產物 MS (ESI)
318
Figure 02_image1936
Figure 02_image1938
 HRMS m/z[M+H] +623.1460
319
Figure 02_image1940
Figure 02_image1942
 HRMS m/z[M+H] +637.1616
320
Figure 02_image1944
Figure 02_image1946
 HRMS m/z[M+H] +623.1480
321
Figure 02_image1948
Figure 02_image1950
 HRMS m/z[M+H] +637.1630
實例 322 ： 3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1952
步驟 A ：中間體 488 ： (E)-3-(5- 溴 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙烯酸三級丁酯
Figure 02_image1954
在0°C下，將NaH（60%，在油懸浮液中，199 mg，4.974 mmol）添加至2-二乙氧基磷醯基乙酸三級丁酯（1.25 g，4.974 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，並將混合物在0°C下攪拌1小時。在0°C下，將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲醛（800 mg，4.145 mmol）添加至反應混合物中，然後將混合物在0°C下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O並用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-20% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（233 mg，19%）。MS (ESI) m/z291.0/293.0 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 489 ： (E)-5-(5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image1956
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（24 mg，0.034 mmol）和碳酸銫（224 mg，0.687 mmol）添加至中間體445（146 mg，0.378 mmol）和中間體488（100 mg，0.343 mmol）在H 2O（0.5 mL）和DME（1 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度，用CHCl 3萃取混合物，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（69 mg，43%）。 步驟 C ：中間體 490 ： 5-(5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image1958
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，16 mg）添加至中間體489（60 mg，0.128 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌4天。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（25 mg，51%）。MS (ESI) m/z383.1 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 491 ： 3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙酸三級丁酯
Figure 02_image1960
將HATU（27 mg，0.0719 mmol）添加至中間體490（25 mg，0.0654 mmol）、中間體226（29 mg，0.0719 mmol）和DIPEA（25 mg，0.196 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌10 min。向反應混合物中添加H 2O，並劇烈攪拌反應混合物。藉由過濾收集沈澱物，並將粗材料在空氣下乾燥以得到標題化合物（47 mg，100%）。MS (ESI) m/z727.6 [M+H] +。 步驟 E ： 3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙酸
使用中間體491代替中間體452，類似於實例256步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z671.5 [M+H] +。 實例 323 ： 3-(2-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1962
步驟 A ：中間體 492 ： (E)-3-(2- 氯嘧啶 -5- 基 ) 丙烯酸三級丁酯
Figure 02_image1964
使用2-氯嘧啶-5-甲醛代替5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲醛，類似於實例322步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z241.1/243.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 493 ： (E)-5-(5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image1966
將(2-雙環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)（28 mg，0.033 mmol）和碳酸銫（217 mg，0.665 mmol）添加至中間體445（141 mg，0.366 mmol）和中間體492（80 mg，0.332 mmol）在H 2O（0.3 mL）和DME（1.6 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度，用CHCl 3萃取混合物，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（105 mg，68%）。MS (ESI) m/z465.2 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 494 ： 5-(5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 嘧啶 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image1968
使用中間體493代替中間體489，類似於實例322步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z377.2 [M+H] + 步驟 D ：中間體 495 ： 3-(2-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙酸三級丁酯
Figure 02_image1970
使用中間體494代替中間體490，類似於實例322步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z721.3 [M+H] +。 步驟 E ： 3-(2-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 丙酸
使用中間體495代替中間體452，類似於實例256步驟B製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H29F4N4O7S：665.1688，實測值：665.1694。 實例 324 ：外消旋 -3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1972
步驟 A ：中間體 496 ： (E)-3-(5- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 丙烯酸三級丁酯
Figure 02_image1974
使用2-溴吡𠯤-5-甲醛代替5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲醛，類似於實例322步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z285.0/287.0 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 497 ： 5-(5-(3-( 三級丁氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image1976
使用中間體496代替中間體488，類似於實例322步驟B和C製備標題化合物。MS (ESI) m/z377.3 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 498 ：外消旋 -3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 丙酸三級丁酯
Figure 02_image1978
將HATU（10 mg，0.0263 mmol）添加至中間體497（9 mg，0.0239 mmol）、中間體231（11 mg，0.0263 mmol）和DIPEA（9 mg，0.0713 mmol）在DMF（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌14小時。向反應混合物中添加H 2O並將混合物用CHCl 3萃取，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的20%-80% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（12 mg，70%）。MS (ESI) m/z721.2 [M+H] +。 步驟 D ：外消旋 -3-(5-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 丙酸
使用中間體498代替中間體452，類似於實例256步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z665.3 [M+H] +。 實例 325 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1980
步驟 A ：中間體 499 ： 4’- 氰基 -6- 氟 -4- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1982
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（54 mg，0.0767 mmol）添加至5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯（403 mg，1.53 mmol）和4-氰基苯基硼酸（270 mg，1.838 mmol）在2 M Na 2CO 3水溶液（2.0 mL，4.0 mmol）和甲苯（6 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌5小時。將混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（438 mg，89%）。MS (ESI) m/z286.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 500 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1984
將三(正丁基)疊氮化錫（466 mg，1.40 mmol）添加至中間體499（200 mg，0.701 mmol）在甲苯（2 mL）中的溶液中，並將混合物在回流下攪拌15小時。將混合物真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-20% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（149 mg，65%）。MS (ESI) m/z329.2 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 501 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2H- 四唑 -5- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1986
使用中間體500代替中間體477，類似於實例296步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z315.2 [M+H] +。 步驟 D ： (1R,2S,3R,4S)-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
使用中間體501代替中間體490，類似於實例322步驟D製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H27F4N6O5S：659.1694，實測值：659.1700。 實例 326 ： rel -(1R,2R,3S,4S)-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2- 胺磺醯基乙基 )[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺（異構物 1 ）和 實例 327 ： rel -(1R,2R,3S,4S)-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2- 胺磺醯基乙基 )[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺（異構物 2 ）
Figure 02_image1988
Figure 02_image1990
步驟 A ：中間體 502 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2- 胺磺醯基乙基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸
Figure 02_image1992
使用2-(4-溴苯基)乙烷-1-磺醯胺代替中間體488，類似於實例322步驟B和C製備標題化合物。MS (ESI) m/z354.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 503 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2- 胺磺醯基乙基 )[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1994
將EDC（50 mg，0.258 mmol）、HOAt（35 mg，0.258 mmol）和TEA（0.036 mL，0.258 mmol）添加至中間體231（103 mg，0.258 mmol）和中間體502（76 mg，0.215 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌4小時。添加飽和NaHCO 3水溶液並將混合物用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的50%-90% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（144 mg，96%）。MS (ESI) m/z698.6 [M+H] +。 步驟 C ： rel -(1R,2R,3S,4S)-3-(6- 氟 -4- 甲氧基 -4’-(2- 胺磺醯基乙基 )[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將中間體503（121 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IE（250 mm × 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH  = 40/60]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例326（60 mg，50%）；MS (APCI) m/z698.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例327（60 mg，49%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H32F4N3O7S2：698.1612，實測值：698.1626。 實例 328 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-((2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
Figure 02_image1996
步驟 A ：中間體 504 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-((2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1998
使用中間體483代替中間體490並使用2-胺基-N-(3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)苯甲醯胺代替中間體226，類似於實例322步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z629.4 [M-H] -。 步驟 B ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-((2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸
使用中間體504代替中間體485，類似於實例307步驟E製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (s, 3H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 3H), 8.00-8.07 (m, 2H), 8.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.26 (dt, J=6.9, 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 11.58 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H21F4N2O7S：617.1000，實測值：617.1002。 實例 329 ： 2-((2’- 氰基 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸
Figure 02_image2000
步驟 A ：中間體 505 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5- 溴 -4- 氰基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2002
使用5-溴-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸代替中間體446，類似於實例236步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z600.1/602.1 [M+H] +。 步驟 B ： 2-((2’- 氰基 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸
使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙酸乙酯代替化合物5並使用中間體505代替中間體442，類似於實例226製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C32H29F3N3O8S：672.1622，實測值：672.1658。 實例 330 ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸
Figure 02_image2004
步驟 A ：中間體 506 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N- 新戊基雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2006
使用5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸代替中間體446並使用中間體224代替中間體226，類似於實例236步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z455.4/457.4 [M+H] +。 步驟 B ： 2-((2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧基 ) 乙酸使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙酸乙酯代替化合物5並使用中間體506代替中間體442，類似於實例226製備標題化合物。MS (ESI) m/z527.5 [M+H] + 實例 331 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2SR,3RS,4RS)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2008
步驟 A ：中間體 507 ：外消旋 -(1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2010
將HATU（1.82 g，4.79 mmol）添加至中間體13（172 mg，0.369 mmol）、中間體176（123 mg，0.516 mmol）和DIPEA（95 mg，0.737 mmol）在DMF（1.8 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-70% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（235 mg，93%）。MS (ESI) m/z687.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2SR,3RS,4RS)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，120 mg）添加至中間體507（233 mg，0.34 mmol）在MeOH（3 mL）和THF（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌2小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（187 mg，100%）。MS (ESI) m/z547.3 [M+H] +。
包括在以下表27中的實例類似於實例331的程序使用指示的酸和胺合成。 [ 表 27] ：
實例編號 酸 胺 產物 MS (ESI)
332 中間體342 中間體176
Figure 02_image2012
 m/z563.2 [M+H] +
333 中間體70    中間體176
Figure 02_image2014
 m/z554.3 [M+H] +
334    中間體70    中間體182   
Figure 02_image2016
 m/z653.4 [M+H] +  
335 中間體13    中間體195   
Figure 02_image2018
 m/z675.6 [M+H] +  
336 中間體13    中間體191   
Figure 02_image2020
 m/z675.2 [M+H] +  
337 中間體13    中間體247   
Figure 02_image2022
 m/z537.4 [M+H] +  
338 中間體342    中間體247   
Figure 02_image2024
 m/z553.4 [M+H] +  
339 中間體342    中間體248   
Figure 02_image2026
 m/z565.4 [M+H] +  
340 中間體13    中間體236   
Figure 02_image2028
 m/z661.6 [M+H] +
341 中間體13    中間體240   
Figure 02_image2030
 m/z661.6 [M+H] +
342 中間體13    中間體244   
Figure 02_image2032
 m/z647.5 [M+H] +
343 中間體13    中間體207   
Figure 02_image2034
 m/z661.4 [M+H] +
344 中間體13    中間體245   
Figure 02_image2036
 m/z659.5 [M+H] +
345 中間體13    中間體243   
Figure 02_image2038
 m/z509.2 [M+H] +
346 中間體13    中間體184   
Figure 02_image2040
 m/z493.5 [M+H] +
347 中間體13    中間體185   
Figure 02_image2042
 m/z643.2 [M+H] +
348 中間體70 中間體186   
Figure 02_image2044
 m/z512.3 [M+H] +
349 中間體13 中間體237   
Figure 02_image2046
 m/z673.5 [M+H] +
350 中間體13 中間體242   
Figure 02_image2048
 m/z521.3 [M+H] +
351 中間體13 中間體217   
Figure 02_image2050
 m/z645.3 [M+H] +
352 中間體13 中間體218   
Figure 02_image2052
 HRMS m/z[M+H] +657.1868 m/z
353 中間體13 中間體219   
Figure 02_image2054
 HRMS m/z[M+H] +683.2038
354 中間體13 中間體239   
Figure 02_image2056
 m/z673.3 [M+H] +
355 中間體13 中間體196   
Figure 02_image2058
 HRMS m/z[M+H] +663.1818
356 中間體13 中間體241   
Figure 02_image2060
 m/z647.5 [M+H] +
357 中間體13 中間體238   
Figure 02_image2062
 m/z661.6 [M+H] +
358 中間體13 中間體180
Figure 02_image2064
 m/z547.5 [M+H] +
359 中間體13 中間體211   
Figure 02_image2066
 m/z675.4 [M+H] +
360 中間體70    中間體190   
Figure 02_image2068
 HRMS m/z[M+H] +526.2904
361 中間體70    中間體189   
Figure 02_image2070
 m/z540.2 [M+H] +
362 中間體342    中間體243   
Figure 02_image2072
 m/z525.2 [M+H] +
363 中間體342    中間體242   
Figure 02_image2074
 m/z537.5 [M+H] +
364 中間體342    中間體22   
Figure 02_image2076
 HRMS m/z[M+H] +561.2940
365 中間體342    中間體220   
Figure 02_image2078
 HRMS m/z[M+H] +615.2712
366 中間體342    中間體231   
Figure 02_image2080
 m/z687.4 [M+H] +
367 中間體13 中間體231   
Figure 02_image2082
 m/z671.6 [M+H] +
368 中間體302    中間體187   
Figure 02_image2084
 m/z554.4 [M+H] +
369 中間體13    中間體221   
Figure 02_image2086
 m/z545.3 [M+H] +
370 中間體13    中間體222   
Figure 02_image2088
 m/z533.3 [M+H] +
371 中間體13    中間體235   
Figure 02_image2090
 m/z683.6 [M+H] +
372    中間體299    中間體22   
Figure 02_image2092
 m/z595.3 [M+H] +
373 中間體295    中間體22   
Figure 02_image2094
 HRMS m/z[M+H] +577.3086
374 中間體296    中間體22   
Figure 02_image2096
 HRMS m/z[M+H] +545.3040
375 中間體316    中間體22   
Figure 02_image2098
 HRMS m/z[M+H] +541.3296
376 中間體318    中間體22   
Figure 02_image2100
 HRMS m/z[M+H] +555.3410
377 中間體305    中間體22   
Figure 02_image2102
 m/z540.4 [M+H] +
378 中間體306    中間體22   
Figure 02_image2104
 m/z551.4 [M+H] +
379 中間體307    中間體22   
Figure 02_image2106
 m/z551.4 [M+H] +
380 中間體308    中間體22   
Figure 02_image2108
 m/z559.8 [M+H] +
381 中間體314    中間體22   
Figure 02_image2110
 HRMS m/z[M+H] +527.3142
382 中間體316    中間體223   
Figure 02_image2112
 m/z543.4 [M+H] +
383 中間體318    中間體223   
Figure 02_image2114
 m/z557.4 [M+H] +
384 中間體309    中間體223   
Figure 02_image2116
 m/z561.4 [M+H] +
385 中間體309    中間體22   
Figure 02_image2118
 HRMS m/z[M+H] +559.3184
386 中間體343    中間體224   
Figure 02_image2120
 m/z547.4 [M+H] +
387 中間體70    中間體254   
Figure 02_image2122
 m/z552.8 [M+H] +
388 中間體70    中間體221   
Figure 02_image2124
 HRMS m/z[M+H] +552.3078
389 中間體70    中間體222   
Figure 02_image2126
 HRMS m/z[M+H] +540.3106
390 中間體296    中間體223   
Figure 02_image2128
 m/z547.3 [M+H] +
391 中間體351    中間體22   
Figure 02_image2130
 m/z589.3 [M+H] +
實例 392 ： (1S,4s)-4-(2- 氯 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2132
步驟 A ：中間體 508 ： (1S,4s)-4-(2- 氯 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2134
使用中間體312代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z701.4 [M+H] + 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氯 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將氯化鋅（10 mg，0.074 mmol）和鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，22 mg）添加至中間體508（125 mg，0.18 mmol）在EtOAc（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌56小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。將CHCl 3和H 2O添加至濾液中並分離有機層。將有機層真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（17 mg，17%）和未反應的起始材料（75 mg，60%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12-1.33 (m, 5H), 1.36-1.79 (m, 10H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.96 (dd, J=13.2, 5.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.94 (br d, J=8.0 Hz, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H42ClN2O6：561.2726，實測值：561.2764。 實例 393 ： (1S,4s)-4-(2,4- 二氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2136
步驟 A ：中間體 509 ： 2,4- 二氟 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸苄酯
Figure 02_image2138
使用中間體292代替4-溴-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，類似於中間體314步驟A製備標題化合物。 步驟 B ：中間體 510 ： 5-(((1s,4s)-4- 羧基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-2,4- 二氟苯甲酸
Figure 02_image2140
使用中間體509代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z315.1 [M+H] +。 步驟 C ： (1S,4s)-4-(2,4- 二氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將EDC（41 mg，0.214 mmol）和HOAt（29 mg，0.213 mmol）添加至中間體510（59 mg，0.188 mmol）在DMF（2.5 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌10 min。將中間體22（55 mg，0.202 mmol）和TEA（0.03 mL，0.216 mmol）添加至混合物中，並將混合物在0°C下攪拌1.5小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液以調節pH~2並用EtOAc萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-8% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（67 mg，67%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12-1.34 (m, 5H), 1.36-1.81 (m, 10H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.98 (dd, J=13.2, 6.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.2, 6.1 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H39F2N2O5：533.2822，實測值：533.2824。 實例 394 ： (1R,4s)-4-(5-(((1SR,2RS,3SR,5SR)-2,3- 二羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2142
步驟 A ：中間體 511 ： (1R,4s)-4-(5-(((1SR,2RS,3SR,5SR)-2,3- 二羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2144
使用中間體252代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z817.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(5-(((1SR,2RS,3SR,5SR)-2,3- 二羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體511代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z677.2 [M+H] +。 實例 395 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aRS,4SR,5SR,6aSR)-5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2146
步驟 A ：中間體 512 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aRS,4SR,5SR,6aSR)-5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2148
將二甲氧基甲烷（70 mg，0.911 mmol）添加至中間體511（74 mg，0.0911 mmol）和對甲苯磺酸水合物（2 mg，0.011 mmol）在甲苯（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在回流下攪拌3小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的20%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（68 mg，89%）。MS (ESI) m/z829.7 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aRS,4SR,5SR,6aSR)-5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸使用中間體512代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z689.6 [M+H] + 實例 396 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1SR,2RS,5SR)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2150
步驟 A ：中間體 513 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1SR,2RS,5SR)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2152
使用中間體200代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z801.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1SR,2RS,5SR)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體513代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H33F4N2O9S：661.1838，實測值：661.1860。 實例 397 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2RS,5SR)-2- 甲氧基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2154
步驟 A ：中間體 514 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2RS,5SR)-2- 甲氧基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2156
將碘甲烷（141 mg，0.99 mmol）和Ag2O（12 mg，0.049 mmol）添加至中間體513（20 mg，0.025 mmol）在THF（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在40°C下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾混合物，然後將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-70% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（20 mg，98%）。MS (ESI) m/z815.5 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1SR,2RS,5SR)-2- 甲氧基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體514代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z675.4 [M+H] +。 實例 398 ： (1S,4s)-4-(4- 氯 -2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2158
步驟 A ：中間體 515 ： (1S,4s)-4-(4- 氯 -2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2160
使用中間體300代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z689.4/691.4 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(4- 氯 -2- 氟 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將TFA（3 mL）添加至中間體515（210 mg，0.09 mmol）和苯甲醚（0.07 mL）的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（120 mg，72%）。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.22-1.26 (m, 4 H) 1.29 (br d, J = 1.38 Hz, 3 H) 1.49-1.70 (m, 5 H) 1.75-1.81 (m, 2 H) 1.85-1.91 (m, 1 H) 1.98-2.03 (m, 1 H) 2.08-2.14 (m, 1 H) 2.25 (br s, 2 H) 2.34 (br d, J = 4.13 Hz, 1 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.95-3.03 (m, 1 H) 3.26-3.37 (m, 1 H) 4.16-4.25 (m, 1 H) 4.29-4.37 (m, 1 H) 5.64-5.70 (m, 1 H) 7.07-7.13 (m, 1 H) 7.20-7.25 (m, 1 H)。MS (ESI) m/z549.3/551.3 [M+H] +。
包括在以下表28中的實例類似於實例398的程序使用指示的酸和胺合成。 [ 表 28] ：
實例編號 酸 胺 產物 MS (ESI)
399 中間體320    中間體22   
Figure 02_image2162
 m/z567.4 [M+H] +
400 中間體303    中間體22   
Figure 02_image2164
 m/z515.4 [M+H] +
401 中間體302    中間體22   
Figure 02_image2166
 HRMS m/z[M+H] +540.2868
402 中間體304    中間體22   
Figure 02_image2168
 m/z571.5 [M+H] +
403 中間體297    中間體22   
Figure 02_image2170
 HRMS m/z[M+H] +561.2740
404 中間體313 中間體22   
Figure 02_image2172
 HRMS m/z[M+H] +552.3100
405 中間體298    中間體22   
Figure 02_image2174
 m/z541.4 [M+H] +
406 中間體310    中間體22   
Figure 02_image2176
 m/z539.3 [M+H] +
407 中間體311    中間體22   
Figure 02_image2178
 m/z548.4 [M+H] +
408 中間體301    中間體22   
Figure 02_image2180
 HRMS m/z[M+H] +549.2528
409 中間體312    中間體225   
Figure 02_image2182
 HRMS m/z[M+H] +603.2438
410 中間體312    中間體221   
Figure 02_image2184
 HRMS m/z[M+H] +561.2720
411 中間體312    中間體223   
Figure 02_image2186
 HRMS m/z[M+H] +563.2330
412 中間體312    中間體224   
Figure 02_image2188
 HRMS m/z[M+H] +549.2754
413 中間體302    中間體221   
Figure 02_image2190
 HRMS m/z[M+H] +540.2880
414 中間體70    中間體255   
Figure 02_image2192
 m/z540.4 [M+H] +
415 中間體335    中間體22   
Figure 02_image2194
 m/z549.5 [M+H] +
416 中間體335 中間體226   
Figure 02_image2196
 HRMS m/z[M+H] +675.1820
417 中間體13    中間體21   
Figure 02_image2198
 HRMS m/z[M+H] +543.2862
實例 418 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2200
步驟 A ：中間體 516 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2202
將EDC（53 mg，0.28 mmol）和HOBt（30 mg，0.22 mmol）添加至 1（100 mg，0.184 mmol）在CHCl 3（1 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌5 min。將28% NH 3水溶液（0.5 mL）添加至混合物中，並將混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液並將混合物用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（96 mg，96%）。MS (ESI) m/z544.4 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 517 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 氰基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2204
將DIPEA（0.19 mL，1.40 mmol）和三氟乙酸酐（0.16 mL，1.21 mmol）添加至中間體516（94 mg，0.172 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（57 mg，63%）。MS (ESI) m/z526.4 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 518 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -5-(((1s,4S)-4-(N’- 羥基甲醯亞胺基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2206
將50%羥胺溶液（0.20 mL，3.40 mmol）添加至中間體517（49 mg，0.09 mmol）在EtOH（0.5 mL）中的溶液中，然後將混合物在70°C下攪拌12小時。向反應混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液並用CHCl 3萃取反應混合物，然後將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（50 mg，97%）。MS (ESI) m/z559.4 [M+H] +。 步驟 D ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將1,1’-羰基二咪唑（18 mg，0.11 mmol）添加至中間體518（50 mg，0.09 mmol）在DME（0.5 mL）中的溶液中，然後將混合物在100°C下攪拌2小時。在將混合物冷卻至環境溫度之後，將1 M HCl水溶液添加至反應混合物並將混合物用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗材料藉由反相HPLC在C18柱上使用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，在H 2O中）中的30%-60% MeCN的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（25 mg，45%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 3H), 1.10-1.25 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.38-1.79 (m, 12H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 3H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.96 (dd, J=13.2, 5.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 7.09 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.88 (br d, J=8.0 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z585.4 [M+H] +。 實例 419 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2208
步驟 A ：中間體 519 ：2- ((1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 羰基 ) 肼 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image2210
將HATU（209 mg，0.55 mmol）添加至實例1（200 mg，0.37 mmol）和 肼基甲酸三級丁酯（58 mg，0.44 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，然後將混合物室溫下攪拌12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液並藉由過濾收集沈澱物，並用H 2O洗滌，然後將材料乾燥以得到標題化合物（244 mg，100%）。MS (ESI) m/z659.9 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 520 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -5-(((1s,4S)-4-( 肼羰基 )-4- 甲基環己基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2212
將TFA（0.52 mL）添加至中間體519（241 mg，0.37 mmol）在CHCl 3（1 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌6小時。用PolaPak處理反應混合物，然後真空濃縮以得到標題化合物（162 mg，79%）。MS (ESI) m/z559.4 [M+H] +。 步驟 C ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將1,1’-羰基二咪唑（71 mg，0.44 mmol）添加至中間體520（162 mg，0.29 mmol）在DME（1.2 mL）中的溶液中，然後將混合物在100°C下攪拌12小時。在將混合物冷卻至環境溫度之後，將1 M HCl水溶液添加至反應混合物並將混合物用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗材料藉由反相HPLC在C18柱上使用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，在H 2O中）中的40%-70% MeCN的梯度作為流動相純化，以提供標題化合物（125 mg，58%）。MS (ESI) m/z585.4 [M+H] +。 實例 420 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-((1H- 四唑 -5- 基 )) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2214
步驟 A ：中間體 521 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2216
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，169 mg）添加至中間體12（845 mg，1.76 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌6小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並通過Celite®®過濾反應混合物，然後將濾液真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（460 mg，77%）。MS (ESI) m/z341.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 522 ： 5-(((1s,4s)-4- 胺基甲醯基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image2218
將EDC（387 mg，2.02 mmol）和HOBt（218 mg，1.62 mmol）添加至中間體521（458 mg，1.35 mmol）在CHCl 3（10 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌20 min。將NH 3水溶液（3 mL）添加至混合物中，並將混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和NaHCO 3水溶液並將混合物用CHCl 3萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（462 mg，100%）。MS (ESI) m/z340.2 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 523 ： 5-(((1s,4s)-4- 氰基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image2220
將DIPEA（1.14 mL，8.17 mmol）和三氟乙酸酐（0.57 mL，4.08 mmol）添加至中間體522（462 mg，1.36 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液並用EtOAc萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（192 mg，41%）。MS (ESI) m/z322.4 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 524 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image2222
將疊氮化鈉（202 mg，3.11 mmol）和NH 4Cl（234 mg，4.38 mmol）添加至中間體523（100 mg，0.29 mmol）在DMF（1.5 mL）中的溶液中，然後將混合物在120°C下攪拌6小時。在將混合物冷卻至環境溫度之後，將飽和NaHCO 3水溶液添加至反應混合物並將混合物用EtOAc萃取，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗材料藉由反相HPLC在C18柱上使用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，在H 2O中）中的10%-60% MeCN的梯度作為流動相純化，以提供標題化合物（31 mg，29%）。MS (ESI) m/z365.2 [M+H] +。 步驟 E ：中間體 525 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image2224
將2 M NaOH水溶液（0.12 mL，0.23 mmol）添加至中間體524（28 mg，0.077 mmol）在THF（0.2 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌4小時。將2 M HCl水溶液添加至反應混合物中，並將混合物真空濃縮。將粗材料藉由反相HPLC在C18柱上使用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，在H 2O中）中的20%-30% MeCN的梯度作為流動相純化，以提供標題化合物（15 mg，57%）。MS (ESI) m/z351.2 [M+H] +。 步驟 F ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-((1H- 四唑 -5- 基 )) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
使用中間體525代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。HRMS m/z[M+H] +569.3238。 實例 421 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基 -4- 甲基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2226
使用實例369代替實例1，類似於實例418步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z544.2 [M+H] +。 實例 422 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1RS,2RS,3SR,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2228
步驟 A ：中間體 526 ： 4- 氟 -5-(((1r,4r)-4- 羥基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯甲酸苄酯
Figure 02_image2230
在0°C下，將偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（142 mg，0.604 mmol）添加至中間體271（121 mg，0.403 mmol）、4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸苄酯（134 mg，0.483 mmol）和三苯基膦在THF（2 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用0%-30% EtOAc己烷的梯度作為流動相純化，以提供標題化合物（118 mg，52%）。MS (ESI) m/z559.3 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 527 ： 5-(((1r,4r)-4- 羧基 -4- 羥基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸
Figure 02_image2232
使用中間體526代替中間體445，類似於實例236步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z329.1 [M+H] + 步驟 C ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1RS,2RS,3SR,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體527代替中間體13並使用中間體231代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z673.3 [M+H] +。 實例 423 ： (1R,4r)-1-( 氰基甲基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2234
步驟 A ：中間體 528 ： (1R,4r)-1-( 氰基甲基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image2236
將EDC（82 mg，0.427 mmol）和HOAt（58 mg，0.427 mmol）添加至中間體322（135 mg，0.356 mmol）、中間體22（117 mg，0.429 mmol）和TEA（43 mg，0.427 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌17小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（172 mg，81%）。MS (ESI) m/z598.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4r)-1-( 氰基甲基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將1 M LiOH水溶液（1.44 mL，1.44 mmol）添加至中間體528（172 mg，0.287 mmol）在DME（5 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌24小時。將1 M HCl水溶液和CHCl 3添加至反應混合物中並將各層分離。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-3% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（163 mg，100%）。MS (ESI) m/z570.6 [M+H] +。 實例 424 ： (1S,4s)-1-( 氰基甲基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2238
步驟 A ：中間體 529 ： (1S,4s)-1-( 氰基甲基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image2240
使用中間體325代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z598.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-1-( 氰基甲基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體529代替中間體528，類似於實例423步驟B製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H41FN3O6：570.2974，實測值：570.2998。 實例 425 ： (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸
Figure 02_image2242
步驟 A ：中間體 530 ： (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2244
使用中間體331代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z557.6 [M+H] +。 步驟 B ： (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸
使用中間體530代替中間體528，類似於實例423步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z529.5 [M+H] +。 實例 426 ： (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸
Figure 02_image2246
步驟 A ：中間體 531 ： (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2248
使用中間體334代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z557.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1RS,3SR,5SR,6RS)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸
使用中間體531代替中間體528，類似於實例423步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z529.2 [M+H] +。
包括在以下表29中的實例類似於實例423的程序使用指示的酸和胺合成。 [ 表 29] ：
實例 試劑 1 試劑 2 產物 MS
427 中間體355    中間體213   
Figure 02_image2250
 MS (APCI) m/z631.0 [M+H] +
428 中間體357    中間體213   
Figure 02_image2252
 MS (APCI) m/z631.0 [M+H] +
429 中間體358    中間體213   
Figure 02_image2254
 MS (APCI) m/z631.0 [M+H] +
430 中間體346    中間體226   
Figure 02_image2256
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +645.1724
431 中間體344    中間體22   
Figure 02_image2258
 MS (ESI) m/z540.4 [M+H] +
432 中間體348 中間體233   
Figure 02_image2260
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +669.1868
433 中間體348 中間體219   
Figure 02_image2262
 MS (ESI) m/z669.2 [M+H] +
實例 434 ： 6- 氟 -4- 甲氧基 -N3-((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3,4’- 二甲醯胺
Figure 02_image2264
使用實例250代替實例1，類似於實例418步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z634.0 [M+H] +。 實例 435 ： 6-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 己酸
Figure 02_image2266
步驟 A ：中間體 532 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2268
將HATU（1.03 g，2.71 mmol）和DIPEA（0.85 mL，4.93 mmol）添加至中間體226（1.08 g，2.71 mmol）和4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸（459 mg，2.47 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌20 min。向反應混合物中添加H 2O並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-70% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（1.40 g，100%）。MS (ESI) m/z531.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 533 ： 6-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯
Figure 02_image2270
將6-溴己酸乙酯（25 mg，0.12 mmol）添加至中間體532（40 mg，0.075 mmol）和碳酸鉀（31 mg，0.23 mmol）在DMF（0.2 mL）中的混合物中，然後將混合物在80°C下攪拌6小時。向混合物中添加H 2O，並用CHCl 3萃取混合物，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的40% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（50 mg，100%）。 步驟 C ： 6-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 己酸
將1 M NaOH水溶液（1 mL，1.00 mmol）添加至中間體533（50 mg，0.075 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌20小時。向反應混合物中添加10%檸檬酸水溶液以中和，並將混合物用CHCl 3萃取三次，然後將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-4% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（30 mg，62%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 1.22-1.71 (m, 11H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.20 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=13.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H33F4N2O8S：645.1888，實測值：645.1938。
包括在以下表30中的實例類似於實例435的程序使用指示的烷基化試劑合成。對於標記有#的實例，步驟C使用在MeOH中的Pd-C/H 2代替在MeOH中的1 M NaOH進行。 [ 表 30] ：
實例 編號 烷基化試劑 產物 MS
436
Figure 02_image2272
Figure 02_image2274
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +659.2056
437
Figure 02_image2276
Figure 02_image2278
 MS (APCI) m/z687.1 [M+H] +
438
Figure 02_image2280
Figure 02_image2282
 MS (APCI) m/z665.0 [M+H] +
439
Figure 02_image2284
Figure 02_image2286
 MS (APCI) m/z671.0 [M+H] +
440
Figure 02_image2288
Figure 02_image2290
 MS (APCI) m/z671.0 [M+H] +
441
Figure 02_image2292
Figure 02_image2294
 MS (ESI) m/z697.3 [M+H] +
442 # 中間體268
Figure 02_image2296
 MS (ESI) m/z659.2 [M+H] +
443
Figure 02_image2298
Figure 02_image2300
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +629.1610
444
Figure 02_image2302
Figure 02_image2304
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +629.1552
445
Figure 02_image2306
Figure 02_image2308
 MS (APCI) m/z671.1 [M+H] +
446 # 中間體272，異構物1   
Figure 02_image2310
第一洗脫非鏡像異構物。順式或反式環己烷。 		MS (ESI) m/z657.3 [M+H] +
447 # 中間體272，異構物2
Figure 02_image2310
第二洗脫非鏡像異構物。順式或反式環己烷。 		MS (ESI) m/z657.3 [M+H] +
實例 448 ：外消旋 -2-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸
Figure 02_image2313
步驟 A ：中間體 534 ：外消旋 -(1R,2R,3S,4S)-3-(4- 氟 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2315
使用中間體213代替中間體226，類似於實例435步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z529.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 535 ：外消旋 -2-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image2317
將2-(氯甲基)苯甲酸甲酯（7.7 mg，0.042 mmol）和碘化鉀（13 mg，0.076 mmol）添加至中間體534（20 mg，0.038 mmol）和碳酸鉀（5.8 mg，0.042 mmol）在DMF（0.5 mL）中的混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌24小時。將H 2O添加至混合物中，並將混合物劇烈攪拌3小時。藉由過濾收集殘餘沈澱物並在泵真空下乾燥以得到標題化合物（22 mg，86%）。MS (ESI) m/z677.3 [M+H] +。 步驟 C ：外消旋 -2-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯甲酸
將在H 2O（0.14 mL）中的LiOH（6.7 mg，0.81 mmol）添加至中間體535（19 mg，0.028 mmol）在THF（0.3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中添加2 M HCl水溶液以調節pH ＜ 2，並將反應混合物用CHCl 3萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在EtOAc中的0%-5% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（12 mg，65%）。MS (ESI) m/z663.3 [M+H] +
包括在以下表31中的實例類似於實例448步驟B和C，使用指定的起始材料代替2-(氯甲基)苯甲酸甲酯來合成。 [ 表 31] ：
實例編號 SM 產物 MS (ESI)
449
Figure 02_image2319
Figure 02_image2321
 m/z663.3 [M+H] +
450
Figure 02_image2323
Figure 02_image2325
 m/z663.3 [M+H] +
451
Figure 02_image2327
Figure 02_image2329
 HRMS m/z[M+H] +629.1592
452
Figure 02_image2331
Figure 02_image2333
 m/z705.4 [M+H] +
453
Figure 02_image2335
Figure 02_image2337
 m/z677.3 [M+H] +
454
Figure 02_image2339
Figure 02_image2341
 m/z705.4 [M+H] +
455
Figure 02_image2343
Figure 02_image2345
 m/z643.3 [M+H] +
456
Figure 02_image2347
Figure 02_image2349
 m/z615.3 [M+H] +
457
Figure 02_image2351
Figure 02_image2353
 m/z655.3 [M+H] +
實例 458 ： 1- 胺基 -4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2355
步驟 A ：中間體 536 ： 1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2357
將甲磺醯氯（600 mg，5.00 mmol）添加至1-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯（100 mg，0.366 mmol）和TEA（1.46 mL，10.5 mmol）在CHCl 3（2 mL）中的溶液中，然後將混合物在0°C下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O並分離各層。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（129 mg，79%）。MS (APCI) m/z352.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 537 ： 1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2359
使用中間體536代替6-溴己酸乙酯，類似於實例435步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z784.5 [M-H]- 步驟 C ：中間體 538 ： 1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2361
使用中間體537代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z772.5 [M+H] +。 步驟 D ： 1- 胺基 -4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將中間體538（13 mg，0.017 mmol）在EtOAc（0.5 mL）中的4 M HCl中的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮並真空乾燥以得到呈反式和順式混合物的標題化合物（12 mg，100%）。MS (APCI) m/z672.0 [M+H] +。 實例 459 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4-( 甲基磺醯胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2363
步驟 A ：中間體 539 ： ((1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image2365
使用(1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲基磺酸酯代替6-溴己酸乙酯，類似於實例435步驟B製備標題化合物。MS (APCI) m/z728.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 540 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2367
使用中間體539代替中間體538，類似於實例458步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z628.3 [M+H] +。 步驟 C ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4-( 甲基磺醯胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將甲磺醯氯（25 mg，0.22 mmol）添加至中間體540（92 mg，0.146 mmol）和TEA（0.041 mL，0.29 mmol）在CHCl 3（2 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物濃縮以去除CHCl 3，然後將H 2O添加至殘餘物中並攪拌混合物。藉由過濾收集沈澱物並在空氣下乾燥以得到標題化合物（73 mg，71%）。MS (ESI) m/z706.3 [M+H] +。 實例 460 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1r,4R)-4-( 甲基磺醯胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2369
步驟 A ：中間體 541 ： ((1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image2371
使用(1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基甲基磺酸酯代替6-溴己酸乙酯，類似於實例435步驟B製備標題化合物。MS (APCI) m/z728.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 542 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1r,4R)-4- 胺基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2373
使用中間體541代替中間體538，類似於實例458步驟D製備標題化合物。MS (ESI) m/z628.4 [M+H] +。 步驟 C ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1r,4R)-4-( 甲基磺醯胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
使用中間體542代替中間體540，類似於實例459步驟C製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H36F4N3O8S2：706.1874，實測值：706.1870。 實例 461 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 六氫 -4,7- 亞甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2375
步驟 A ：中間體 543 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R,5R,6S)-5,6- 二羥基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2377
使用中間體249代替中間體226並使用中間體348代替4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸，類似於實例435步驟A製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H33F4N2O10S：701.1786，實測值：701.1804。 步驟 B ：中間體 544 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 六氫 -4,7- 亞甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2379
將對甲苯磺酸水合物（2.7 mg，0.014 mmol）添加至中間體543（99 mg，0.141 mmol）和二甲氧基甲烷（0.123 mL，1.41 mmol）在甲苯（3 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加飽和NaHCO 3水溶液，然後將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-90% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（89 mg，89%）。MS (ESI) m/z715.6 [M+H] +。 步驟 C ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aS,4S,5R,6S,7R,7aR)-6-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 六氫 -4,7- 亞甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2381
使用中間體544代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z701.2 [M+H] +。 實例 462 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1r,4R)-4- 胺磺醯基環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2383
步驟 A ：中間體 545 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1r,4R)-4-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺（異構物 1 ）和中間體 546 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4-(N-(4- 甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺（異構物 2 ）
Figure 02_image2385
Figure 02_image2387
將EDC（41 mg，0.213 mmol）、HOAt（29 mg，0.213 mmol）和TEA（0.030 mL，0.213 mmol）添加至中間體232（71 mg，0.18 mmol）和中間體338（83 mg，0.18 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加H 2O，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-90% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體545（29 mg，20%）；MS (ESI) m/z812.7 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體546（113 mg，79%）；MS (ESI) m/z812.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1r,4R)-4- 胺磺醯基環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
將TFA（1 mL）添加至中間體545（29 mg，0.036 mmol）在CHCl 3（1 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮並用甲苯共沸。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（21 mg，84%）。MS (ESI) m/z692.2 [M+H] +。 實例 463 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 胺磺醯基環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2389
使用中間體546代替中間體545，類似於實例462步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z692.2 [M+H] +。 實例 464 ： (1S,4s)-4-(2- 溴 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2391
步驟 A ：中間體 547 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 溴 -5- 羥基 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2393
使用4-溴-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸代替4-氟-5-羥基-2-甲氧基苯甲酸，類似於實例435步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z591.1/593.1 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 548 ： (1S,4s)-4-(2- 溴 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2395
使用(1r,4r)-4-((甲基磺醯基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯代替6-溴己酸乙酯以及中間體547代替中間體532，類似於實例435步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z731.3/733.3 [M+H] +。 步驟 C ： (1S,4s)-4-(2- 溴 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體548代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H33BrF3N2O8S：717.1088，實測值：717.1124。 實例 465 ： (1S,4s)-4-(4- 甲氧基 -2- 甲基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2397
步驟 A ：中間體 549 ： (1S,4s)-4-(4- 甲氧基 -2- 甲基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2399
將雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)（2.9 mg，0.004 mmol）添加至中間體548（60 mg，0.082 mmol）和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（15 mg，0.12 mmol）在2 M Na 2CO 3水溶液（0.5 mL）和DME（2 mL）中的混合物中，並將混合物在回流下攪拌5小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後用CHCl 3萃取混合物，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-70% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（48 mg，87%）。MS (ESI) m/z667.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(4- 甲氧基 -2- 甲基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體549代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H36F3N2O8S：653.2138，實測值：653.2158。 實例 466 ： (1S,4s)-4-(4- 甲氧基 -3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2401
步驟 A ：中間體 550 ： (1S,4s)-4-(4- 甲氧基 -3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2403
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，20 mg）添加至中間體548（60 mg，0.082 mmol）在EtOAc（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌10小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到標題化合物（53 mg，99%）。MS (ESI) m/z639.2 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(4- 甲氧基 -3-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體550代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H34F3N2O8S：639.1982，實測值：639.1954。 實例 467 ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2405
步驟 A ：中間體 551 ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2407
將四(三苯基膦)鈀（6 mg，0.0052 mmol）添加至中間體548（76 mg，0.104 mmol）和氰化鋅（18 mg，0.157 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物中，並將混合物在120°C下攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度並添加飽和NaHCO 3水溶液，然後將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的30%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（25 mg，36%）。MS (ESI) m/z678.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體551代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z664.3 [M+H] +。 實例 468 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((2SR,3RS)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2409
步驟 A ：中間體 552 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2SR,3RS,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2411
使用中間體70代替中間體13並使用中間體187代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z704.5 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((2SR,3RS)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體552代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z566.4 [M+H] +。 實例 469 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2413
將TFA（2.06 mL，26.9 mmol）添加至中間體552（290 mg，0.412 mmol）和苯甲醚（89 mg，0.82 mmol）的混合物中，然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（189 mg，81%）。MS (ESI) m/z564.4 [M+H] +。 實例 470 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((2SR,3RS)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2415
步驟 A ：中間體 553 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2417
使用中間體187代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z697.5 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((2SR,3RS)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體553代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z559.4 [M+H] +。 實例 471 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1RS,2SR,3RS,4SR)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2419
使用中間體553代替中間體552，類似於實例469製備標題化合物。MS (ESI) m/z557.4 [M+H] +。 實例 472 ： (1R,3r)-3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸和 實例 473 ： (1S,3s)-3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2421
Figure 02_image2423
步驟 A ：中間體 554 ： 3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image2425
使用中間體339代替中間體13並使用中間體232代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z699.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 555 ： 3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2427
將TFA（1 mL）添加至中間體554（193 mg，0.277 mmol）在CHCl 3（1 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（153 mg，80%）。MS (ESI) m/z643.5 [M+H] +。 步驟 C ： (1R,3r)-3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸和 (1S,3s)-3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
將中間體555（141 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm × 30 mm）；流動相：[CO2/MeOH = 60/40]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例472（76.2 mg，54%）；MS (ESI) m/z643.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例473（65.2 mg，46%）；MS (ESI) m/z643.2 [M+H] +。 實例 474 ： 2-((1R,3r)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 乙酸和 實例 475 ： 2-((1S,3s)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 乙酸
Figure 02_image2429
Figure 02_image2431
步驟 A ：中間體 556 ： 2-(3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image2433
使用中間體340代替中間體13並使用中間體232代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z657.2 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 557 ： 2-(3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 乙酸
Figure 02_image2435
使用中間體556代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z643.5 [M+H] +。 步驟 C ： 2-((1R,3r)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 乙酸和 2-((1S,3s)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 乙酸
將中間體557（139 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IC（250 mm * 30 mm）；流動相：[CO2/MeOH = 90/10]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例474（72.0 mg，52%）；MS (ESI) m/z643.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例475（48.9 mg，35%）；MS (ESI) m/z643.1 [M+H] +。 實例 476 ： 2-((1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己基 ) 乙酸和 實例 477 ： 2-((1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己基 ) 乙酸
Figure 02_image2437
Figure 02_image2439
步驟 A ：中間體 558 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image2441
使用中間體341代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z587.3 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 559 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己基 ) 乙酸
Figure 02_image2443
使用中間體558代替乙基中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。MS (ESI) m/z559.6 [M+H] +。 步驟 C ： 2-((1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己基 ) 乙酸和 2-((1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己基 ) 乙酸
將中間體559（160 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IE（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/AcOH = 75/25/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例476（72 mg，41%）；MS (ESI) m/z559.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例477（66 mg，38%）；MS (ESI) m/z559.3 [M+H] +。
包括在以下表32中的實例類似於實例331步驟A、隨後實例472步驟B，使用指定的起始材料代替中間體13和中間體176來合成。 [ 表 32] ：
實例編號 SM 1 SM 2 產物 MS (ESI)
478 中間體336 中間體22
Figure 02_image2445
 m/z655.3 [M+H] +
479 中間體349 中間體232
Figure 02_image2447
 m/z701.6 [M+H] +
480 中間體350 中間體232
Figure 02_image2449
 m/z701.2 [M+H] +
481 中間體349 中間體224
Figure 02_image2451
 m/z563.6 [M+H] +
482 中間體349 中間體226
Figure 02_image2453
 HRMS m/z[M+H] +701.2184
483 中間體359 中間體22
Figure 02_image2455
 m/z532.2 [M+H] +
484 中間體361 中間體213
Figure 02_image2457
 HRMS m/z[M+H] +649.1258
實例 485 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 甲氧基羰基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2459
步驟 A ：中間體 560 ： (1s,4s)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1,1- 二甲酸 1-( 三級丁基 )1- 甲酯
Figure 02_image2461
在0°C下，將在THF（2 mL）中的偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯（154 mg，0.66 mmol）逐滴添加至中間體283（94 mg，0.41 mmol）、中間體273（160 mg，0.62 mmol）和三苯基膦（173 mg，0.66 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並將混合物用H 2O洗滌兩次，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-25% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（122 mg，63%）。 步驟 B ：中間體 561 ： 5-(((1s,4s)-4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 羧基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 異丙氧基苯甲酸
Figure 02_image2463
將在H 2O（0.7 mL）中的LiOH（15 mg，0.62 mmol）添加至中間體560（432 mg，0.843 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌22小時。向反應混合物中添加10%檸檬酸水溶液直至pH ＜ 2，將反應混合物用CHCl 3萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（90 mg，79%）。MS (ESI) m/z385.2 [M+H-tBu]+ 步驟 C ：中間體 562 ： (1S,4s)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2465
將HATU（82 mg，0.216 mmol）添加至中間體561（89 mg，0.216 mmol）、中間體22（70 mg，0.237 mmol）和DIPEA（84 mg，0.648 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O和10%檸檬酸水溶液，並用EtOAc萃取混合物，然後真空濃縮有機層。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-9% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（46 mg，34%）。MS (ESI) m/z659.4 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 563 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1,1- 二甲酸 1-( 三級丁基 )1- 甲酯
Figure 02_image2467
將二偶氮甲基(三甲基)矽烷（1.0 M，在己烷中，0.08 mL，0.155 mmol）添加至甲苯（0.4 mL）和MeOH（0.4 mL）中，並將混合物在室溫下攪拌2 min。將中間體562（43 mg，0.065 mmol）添加至混合物中，並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物真空濃縮，並將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（32 mg，73%）。MS (ESI) m/z673.4 [M+H] +。 步驟 E ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 甲氧基羰基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體563代替中間體554，類似於實例472步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z617.3 [M+H] +。 實例 486 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2469
步驟 A ：中間體 564 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image2471
將硼氫化鈉（35 mg，0.92 mmol）和MeOH（0.5 mL）添加至中間體563在THF（1 mL）中的混合物中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液，並將混合物用CHCl 3萃取，並將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-75% EtOAc作為流動相純化，以得到標題化合物（14 mg，47%）。MS (ESI) m/z645.4 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 異丙氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體564代替中間體554，類似於實例472步驟B製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 3H), 1.10-1.71 (m, 20H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.67-4.76 (sep, J=6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.46 (d, J=9.3 Hz, 1H)；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C32H46FN2O7：589.3284，實測值：589.3278。 實例 487 ： (1R,4s)-4-(5-(((3RS,4SR)-1- 乙醯基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2473
步驟 A ：中間體 565 ： (3RS,4SR)-4-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4R)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1,3- 二甲酸 1-( 三級丁基 )3- 甲酯
Figure 02_image2475
使用外消旋-(3R,4S)-4-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)3-甲酯代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z707.4 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 566 ：外消旋 -(3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4R)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 哌啶 -3- 甲酸
Figure 02_image2477
使用中間體565代替中間體533，類似於實例435步驟C製備標題化合物。 步驟 C ：中間體 567 ： (3RS,4SR)-4-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4R)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 )-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image2479
將丙基膦酸酐（1.7 M，在EtOAc中，0.34 mL，0.59 mmol）和DIPEA（0.15 mL，0.87 mmol）添加至3-((三氟甲基)磺醯基)苯胺（39 mg，0.17 mmol）和中間體566（100 mg，0.145 mmol）在EtOAc（3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌2天。向反應混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液，然後分離有機層並真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的10%-85% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（67 mg，52%）。MS (ESI) m/z900.8 [M+H] +。 步驟 D ：中間體 568 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3RS,4SR)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯鹽酸化物
Figure 02_image2481
將中間體567（67 mg，0.075 mmol）在MeOH（1 mL）中的4 M HCl中的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物真空濃縮並真空乾燥以得到標題化合物（63 mg，100%）。 步驟 E ：中間體 569 ： (1R,4s)-4-(5-(((3RS,4SR)-1- 乙醯基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2483
將乙酸酐（15 mg，0.149 mmol）添加至中間體568（62 mg，0.075 mmol）在吡啶（2 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮並用甲苯共沸。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（65 mg，100%）。MS (ESI) m/z842.4 [M+H] +。 步驟 F ： (1R,4s)-4-(5-(((3RS,4SR)-1- 乙醯基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體569代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z702.2 [M+H] +。 實例 488 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2485
步驟 A ：中間體 570 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2487
將HATU（73 mg，0.19 mmol）添加至中間體234（71 mg，0.17 mmol）、中間體348（62 mg，0.19 mmol）和DIPEA（0.09 mL，0.52 mmol）在DMF（0.4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加H 2O並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（109 mg，92%）。MS (ESI) m/z681.2 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將在H 2O（0.4 mL）中的LiOH（19 mg，0.793 mmol）添加至中間體570（108 mg，0.159 mmol）在THF（0.8 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將1 M HCl水溶液和CHCl 3添加至反應混合物中並將各層分離。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（93 mg，88%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H30F7N2O6S：667.1708，實測值：667.1714。
包括在以下表33中的實例類似於實例488的程序使用中間體111和指示的胺來合成。 表 33 ：
實例 胺 產物 MS
489 中間體227   
Figure 02_image2489
 MS (APCI) m/z673.0 [M+H] +
490 中間體217   
Figure 02_image2491
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +631.1720
491 中間體226   
Figure 02_image2493
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +657.1928
492 中間體228   
Figure 02_image2495
 HRMS m/z[M+H] +585.1992
493 中間體253   
Figure 02_image2497
 HRMS (ESI) m/z[M+H] +621.1848
494 中間體249   
Figure 02_image2499
 MS (ESI) m/z689.2 [M+H] +
495 中間體213   
Figure 02_image2501
 MS (ESI) m/z655.3 [M+H] +
496 中間體246   
Figure 02_image2503
 MS (ESI) m/z661.6 [M+H] +
實例 497 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 甲氧基 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2505
步驟 A ：中間體 571 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image2507
使用中間體227代替中間體234，類似於實例488步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z701.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 甲氧基 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
將2 M NaOH水溶液（0.65 mL，1.3 mmol）添加至中間體571（185 mg，0.159 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌3天。將1 M HCl水溶液和CHCl 3添加至反應混合物中並將各層分離。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的5% MeOH作為流動相純化，以得到標題化合物（26 mg，14%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H33F4N2O9S：685.1838，實測值：685.1810。 實例 498 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2509
步驟 A ：中間體 572 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2511
使用中間體229代替中間體234，類似於實例488步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z623.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,3s)-3-((2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
將2 M NaOH水溶液（5.6 mL，2.8 mmol）添加至中間體572（396 mg，0.636 mmol）在MeOH（1.3 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌4天。將檸檬酸水溶液和CHCl 3添加至反應混合物中並分離各層。將合併的有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的5% MeOH作為流動相純化，以得到第一洗脫反式異構物：(1S,4s)-4-(2-氟-5-(((1R,2R,3R,4S)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)環己烷-1-甲酸（18 mg，7%）；MS (APCI) m/z609.1 [M+H] +，以及第二洗脫順式異構物： 中間體 498（285 mg，88%）；MS (APCI) m/z609.1 [M+H] +。 實例 499 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2513
使用實例498代替實例1，類似於實例418步驟A製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H31F5N3O5：608.2178，實測值：608.2170。 實例 500 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2515
使用實例179代替實例1，類似於實例418步驟A製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H33F5N3O5：610.2334，實測值：610.2348。 實例 501 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2517
步驟 A ：中間體 573 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2519
使用中間體230代替中間體234，類似於實例488步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z623.4 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用中間體573代替中間體570，類似於實例488步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z609.1 [M+H] +。 實例 502 ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2521
步驟 A ：中間體 574 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image2523
將HATU（289 mg，0.76 mmol）添加至(1R,2S,3R,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯鹽酸化物（155 mg，0.76 mmol）、中間體70（300 mg，0.63 mmol）和DIPEA（0.33 mL，1.90 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O並藉由過濾收集沈澱物，並真空乾燥以得到標題化合物（415 mg，100%）。MS (ESI) m/z623.4 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 575 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image2525
使用中間體574代替中間體570，類似於實例488步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z609.4 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 576 ： (1R,2S,3R,4S)-3-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸 3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙酯
Figure 02_image2527
將HATU（70 mg，0.185 mmol）添加至中間體575（94 mg，0.154 mmol）、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙胺鹽酸化物（41 mg，0.23 mmol）和DIPEA（0.08 mL，0.463 mmol）在DMF（0.8 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H 2O並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（85 mg，75%）。MS (ESI) m/z732.4 [M+H] +。 步驟 D ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體576代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.20-1.72 (m, 10H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.93 (dd, J=11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=13.75, 6.05 Hz, 1H), 3.20-3.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.18 (t, J=6.33 Hz, 1H), 9.83 (d, J=7.15 Hz, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H39F3N3O6：594.2786，實測值：594.2774。 實例 503 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2,2- 二甲基環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2529
步驟 A ：中間體 577 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image2531
類似於實例502步驟A，使用中間體13代替中間體70，並使用(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯鹽酸化物代替(1R,2S,3R,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯鹽酸化物來製備標題化合物。MS (ESI) m/z616.6 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 578 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image2533
使用中間體577代替中間體574，類似於實例502步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z602.5 [M+H] +。 步驟 C ：中間體 579 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((R*)-2,2- 二甲基環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯（異構物 1 ）和中間體 580 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((R*)-2,2- 二甲基環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯（異構物 2 ）
Figure 02_image2535
Figure 02_image2537
使用中間體578代替中間體575並使用外消旋-2,2-二甲基環戊胺代替3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙胺鹽酸化物，類似於實例502步驟C製備標題化合物。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體579（20 mg，52%）；MS (ESI) m/z697.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體580（16 mg，41%）；MS (ESI) m/z697.4 [M+H] +。 步驟 D ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2,2- 二甲基環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
使用中間體579代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z559.3 [M+H] +。 實例 504 ： (1S,4s)-4-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((R*)-2,2- 二甲基環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2539
使用中間體580代替中間體507，類似於實例331步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z559.3 [M+H] +。 實例 505 ： (1S,3s)-3-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環丁烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2541
將EDC（31 mg，0.163 mmol）、HOAt（22 mg，0.163 mmol）和TEA（0.070 mL，0.501 mmol）添加至中間體326（56 mg，0.188 mmol）和中間體232（50 mg，0.125 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液並用EtOAc萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在己烷中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（81 mg，52%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.47 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.53-1.75 (m, 3H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 3.11 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 7.20 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 9.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H)。MS (ESI) m/z643.6 [M+H] +。 實例 506 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2543
使用中間體329代替中間體326並使用中間體22代替中間體232，類似於實例505製備標題化合物。MS (ESI) m/z561.5 [M+H] +。 實例 507 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2545
步驟 A ：中間體 581 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image2547
使用中間體337代替中間體13並使用中間體22代替中間體176，類似於實例331步驟A製備標題化合物。MS (ESI) m/z603.7 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸
使用1-中間體581代替中間體515，類似於實例398步驟B製備標題化合物。MS (ESI) m/z547.6 [M+H] +。 實例 508 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲氧基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2549
使用中間體329代替中間體326，類似於實例505製備標題化合物。MS (ESI) m/z687.2 [M+H] +。 實例 509 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 510 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2551
Figure 02_image2553
將在實例432中獲得的外消旋產物（201 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm*30 mm）；流動相：[己烷 : 2-PrOH : AcOH = 70/30/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例509（86.5 mg，34%）；MS (ESI) m/z651.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例510（57 mg，23%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H33F6N2O6S：651.1958，實測值：651.1940。 實例 511 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(5-(((1s,4S)-4- 胺基甲醯基環己基 ) 氧基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2555
使用實例510代替實例1，類似於實例418步驟A製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.91 (m, 14H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.09 (dd, J=10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.44-8.48 (m, 1H), 9.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H)。MS (ESI) m/z650.6 [M+H] +。 實例 512 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aR*,4S*,5S*,6aS*)-5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸和 實例 513 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3aR*,4S*,5S*,6aS*)-5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -4H- 環戊二烯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2557
Figure 02_image2559
將在實例395中獲得的外消旋產物（39 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm*30 mm）；流動相：[己烷 : EtOH : AcOH = 30/70/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例512（18.4 mg，47%）；MS (ESI) m/z689.6 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例513（17.8 mg，46%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H33F4N2O10S：689.1786，實測值：689.1794。 實例 514 ： (1R,4s)-4-(5-(((3R*,4S*)-1- 乙醯基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 515 ： (1R,4s)-4-(5-(((3R*,4S*)-1- 乙醯基 -3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2560
Figure 02_image2562
將在實例487中獲得的外消旋產物（32.3 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/AcOH = 85/15/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例514（16.6 mg，52%）；MS (ESI) m/z702.6 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例515（15.4 mg，48%）；MS (ESI) m/z702.2 [M+H] +。 實例 516 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*)-2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環庚基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 517 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*)-2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環庚基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2564
Figure 02_image2566
將在實例354中獲得的外消旋產物（100 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm*30 mm）；流動相：[己烷 : 2-PrOH : AcOH = 65/35/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例516（46.0 mg，46%）；MS (ESI) m/z673.6 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例517（44.6 mg，45%）；MS (ESI) m/z673.2 [M+H] +。 實例 518 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4S*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 519 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4S*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）
Figure 02_image2568
Figure 02_image2570
將在實例341中獲得的外消旋產物（28.5 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷 : EtOH : AcOH = 50/50/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例518（9.3 mg，33%，100% ee）；MS (ESI) m/z661.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例519（13.1 mg，46%，100% ee）；MS (ESI) m/z661.2 [M+H] +。 實例 520 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 521 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2572
Figure 02_image2574
將在實例371中獲得的外消旋產物（95.2 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK ID（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷 : 2-PrOH : AcOH = 65/35/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例520（19.7 mg，21%，100% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H34F7N2O6S：683.2020，實測值：683.2022 m/z，以及第二洗脫化合物異構物2：實例521（16.6 mg，17%，99.9% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H34F7N2O6S：683.2020，實測值：683.2054。 實例 522 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4S*)-4- 甲氧基 -2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 523 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4S*)-4- 甲氧基 -2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2576
Figure 02_image2578
將在實例335中獲得的外消旋產物（79.8 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm*30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例522（23.9 mg，30%，100% ee）；MS (ESI) m/z675.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例523（35.3 mg，44%，99.8% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H35F4N2O9S：675.1994，實測值：675.2002。 實例 524 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 525 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2580
Figure 02_image2582
將在實例336中獲得的外消旋產物（35.3 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 70/30/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例524（15 mg，43%，100% ee）；1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 4 H) 1.42 - 1.71 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.41 (m, 3 H) 2.52 (dt, J=14.31, 5.64 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.50-3.59 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.85 - 5.01 (m, 1 H) 6.57 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.98 Hz,1 H) 7.47 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 8.22 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.94 (br s, 1 H)；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H35F4N2O9S：675.1994，實測值：675.2026，以及第二洗脫化合物異構物2：實例525（15 mg，42%，99.7% ee）；1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 4 H) 1.42 - 1.71 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.41 (m, 3 H) 2.52 (dt, J=14.31, 5.64 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.50-3.59 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.85 - 5.01 (m, 1 H) 6.57 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.98 Hz,1 H) 7.47 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 8.22 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.94 (br s, 1 H)；MS (ESI) m/z675.2 [M+H] +。 實例 526 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,5S*)-2- 甲氧基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 527 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,5S*)-2- 甲氧基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2584
Figure 02_image2586
將在實例359中獲得的外消旋產物（30.3 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/AcOH = 96/4/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例526（12.8 mg，42%）；MS (ESI) m/z675.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例527（5.8 mg，19%）；MS (ESI) m/z675.2 [M+H] +。 實例 528 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S*,2S*,5S*)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 529 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S*,2S*,5S*)-2- 羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2588
Figure 02_image2590
將在實例343中獲得的外消旋產物（149 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/AcOH = 96/4/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例528（52.8 mg，36%，100% ee）；MS (ESI) m/z661.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例529（53.4 mg，36%，100% ee）；MS (ESI) m/z661.3 [M+H] +。 實例 530 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 531 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2592
Figure 02_image2594
將在實例331中獲得的外消旋產物（170 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IC（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH = 60/20/20/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例530（74 mg，44%）；MS (ESI) m/z547.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例531（72 mg，42%）；MS (ESI) m/z547.3 [M+H] +。 實例 532 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 533 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2596
Figure 02_image2598
將在實例332中獲得的外消旋產物（85 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IB N（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 50/50/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例532（16 mg，19%）；MS (ESI) m/z563.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例533（16 mg，19%）；MS (ESI) m/z563.2 [M+H] +。 實例 534 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 535 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2600
Figure 02_image2602
將在實例333中獲得的外消旋產物（65 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IB N（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 50/50/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例534（31 mg，48%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H40N3O7：554.2860，實測值：554.2870，以及第二洗脫化合物異構物2：實例535（31 mg，48%）；MS (ESI) m/z554.3 [M+H] +。 實例 536 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7-(3,3,3- 三氟丙基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 537 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7-(3,3,3- 三氟丙基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2604
Figure 02_image2606
步驟A： 中間體 582 ： ((1R,4s)-4-(5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-7-( 三級丁氧基羰基 )-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物1）和 中間體 583 ： (1R,4s)-4-(5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-7-( 三級丁氧基羰基 )-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物2）
Figure 02_image2608
Figure 02_image2610
將在實例334中獲得的外消旋產物（145 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IC（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 75/25/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：中間體582（74 mg，50%）；MS (ESI) m/z653.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：中間體583（70 mg，48%）；MS (ESI) m/z653.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 )-7-(3,3,3- 三氟丙基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
將中間體582（68 mg，0.104 mmol）在環戊基甲醚（0.5 mL）中的4 M HCl中的溶液在室溫下攪拌1 h，並將反應混合物真空濃縮以得到所得胺鹽酸化物（62 g，100%）。
將NaBH 4（32 mg，0.15 mmol）添加至所得胺鹽酸化物（30 mg，0.051 mmol）、DIPEA（7 mg，0.056 mmol）和3,3,3-三氟丙醛（57 mg，0.51 mmol）在CHCl 3（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌20 min。向反應混合物中添加檸檬酸水溶液（10%）並用CHCl 3萃取混合物，然後將有機層真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-7% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物，實例536（31 mg，94%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C33H44F3N4O6：649.3208，實測值：649.3186。
用中間體583代替中間體582重複步驟B，以得到標題化合物，實例537 MS (ESI) m/z649.3 [M+H] + 實例 538 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((2S*,3R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 539 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((2S*,3R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2612
Figure 02_image2614
將在實例468中獲得的外消旋產物（260 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/AcOH = 95/5/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例538（114 mg，41%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C32H44N3O6：566.3224，實測值：566.3220，以及第二洗脫化合物異構物2：實例539（114 mg，41%）；MS (ESI) m/z566.4 [M+H] +。 實例 540 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 541 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2616
Figure 02_image2618
將在實例469中獲得的外消旋產物（180 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/AcOH = 95/5/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例540（65 mg，36%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C32H42N3O6：564.3068，實測值：564.3074，以及第二洗脫化合物異構物2：實例541（64 mg，36%）；MS (ESI) m/z564.4 [M+H] +。 實例 542 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((2S*,3R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）和 實例 543 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((2S*,3R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）
Figure 02_image2620
Figure 02_image2622
將在實例470中獲得的外消旋產物（207 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK ID（250 mm*30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例542（85 mg，41%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H44FN2O6：559.3178，實測值：559.3176，以及第二洗脫化合物異構物2：實例543（78 mg，38%）；MS (ESI) m/z559.4 [M+H] +。 實例 544 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 545 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2624
Figure 02_image2626
將在實例471中獲得的外消旋產物（114 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK ID（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例544（53 mg，46%）；MS (ESI) m/z557.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例545（40 mg，35%）；MS (ESI) m/z557.4 [M+H] +。 實例 546 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 547 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2628
Figure 02_image2630
將在實例337中獲得的外消旋產物（155 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IG（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 60/40/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例546（62.8 mg，41%）；MS (ESI) m/z537.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例547（62.6 mg，40%）；MS (ESI) m/z537.4 [M+H] +。 實例 548 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 549 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2632
Figure 02_image2634
將在實例338中獲得的外消旋產物（101 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/MeOH/AcOH = 90/5/5/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例548（40 mg，40%）；MS (ESI) m/z553.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例549（40 mg，40%）；MS (ESI) m/z553.4 [M+H] +。 實例 550 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 551 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*,4R*)-4- 甲氧基 -2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2636
Figure 02_image2638
將在實例339中獲得的外消旋產物（74 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[MTBE/EtOH/MeOH/AcOH = 90/5/5/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例550（28 mg，37%）；MS (ESI) m/z[M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例551（26 mg，35%）；MS (ESI) m/z[M+H] +。 實例 552 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 553 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2640
Figure 02_image2642
將在實例224中獲得的外消旋產物（260 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/MeOH/AcOH = 55/25/20/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例552（127 mg，49%，100% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H25F4N2O7S：633.1312，實測值：633.1328，以及第二洗脫化合物異構物2：實例553（125 mg，48%，99.8% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H25F4N2O7S：633.1312，實測值：633.1352。 實例 554 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2R,3S,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 555 ： 2’- 氟 -4’- 甲氧基 -5’-(((1S,2S,3R,4R)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2644
Figure 02_image2646
將在實例225中獲得的外消旋產物（260 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/MeOH/THF/AcOH = 80/10/10/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例554（130 mg，50%，99.8% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H25F4N2O7S：633.1312，實測值：633.1348，以及第二洗脫化合物異構物2：實例555（130 mg，50%，99.8% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H25F4N2O7S：633.1312，實測值：633.1308。 實例 556 ： rel-2' -2’- 氟 -4- 羥基 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 557 ： rel-2' -2’- 氟 -4- 羥基 -4’- 甲氧基 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2648
Figure 02_image2650
將在實例316中獲得的外消旋產物（30 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IE（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/THF/TFA = 80/10/10/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例556（6.1 mg，20%，100% ee）；MS (APCI) m/z651.0 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例557（8.3 mg，28%，99% ee）；MS (APCI) m/z651.0 [M+H] +。 實例 558 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4S*)-4-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 559 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4S*)-4-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2652
Figure 02_image2654
將在實例340中獲得的外消旋產物（56.4 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK ID（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 65/35/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例558（28.6 mg，50%，100% ee）；MS (ESI) m/z661.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例559（28.0 mg，50%，99.7% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C29H33F4N2O9S：661.1838，實測值：661.1848。 實例 560 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 561 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2656
Figure 02_image2658
將在實例342中獲得的外消旋產物（73.4 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例560（31.5 mg，43%）；MS (ESI) m/z647.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例561（30.6 mg，42%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C28H31F4N2O9S：647.1680，實測值：647.1700。 實例 562 ： (1R,4s)-4-(5-(((1S*,2R*,3S*,5S*)-2,3- 二羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 563 ： (1R,4s)-4-(5-(((1S*,2R*,3S*,5S*)-2,3- 二羥基 -5-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環戊基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2660
Figure 02_image2662
將在實例394中獲得的外消旋產物（139 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例562（60.2 mg，43%）；MS (ESI) m/z677.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例563（57.0 mg，41%）；MS (ESI) m/z677.4 [M+H] +。 實例 564 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3S*,4R*)-4-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 565 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3S*,4R*)-4-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2664
Figure 02_image2666
將在實例344中獲得的外消旋產物（138 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例564（64.6 mg，47%）；MS (ESI) m/z659.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例565（64.3 mg，47%）；MS (ESI) m/z659.2 [M+H] +。 實例 566 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-( 新戊基胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 567 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-( 新戊基胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2668
Figure 02_image2670
將在實例345中獲得的外消旋產物（193 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH = 60/20/20/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例566（83.1 mg，43%）；MS (ESI) m/z509.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例567（81.5 mg，42%）；MS (ESI) m/z509.2 [M+H] +。 實例 568 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*)-2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 569 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*)-2-( 新戊基胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2672
Figure 02_image2674
將在實例346中獲得的外消旋產物（145 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH = 65/10/25/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例568（66.1 mg，46%）；MS (ESI) m/z493.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例569（65.4 mg，45%）；MS (ESI) m/z493.2 [M+H] +。 實例 570 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S*,2R*)-2-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 571 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((1S*,2R*)-2-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2676
Figure 02_image2678
將在實例347中獲得的外消旋產物（214 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH = 65/10/25/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例570（100.6 mg，47%）；MS (ESI) m/z643.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例571（106.2 mg，50%）；MS (ESI) m/z643.2 [M+H] +。 實例 572 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*)-2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 573 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2R*)-2-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2680
Figure 02_image2682
將在實例348中獲得的外消旋產物（145 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/AcOH = 65/10/25/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例572（66.1 mg，46%）；MS (ESI) m/z512.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例573（65.4 mg，45%）；MS (ESI) m/z512.3 [M+H] +。 實例 574 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3S*,4S*)-4-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 575 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -5-(((3S*,4S*)-4-((4- 氟 -3-( 五氟 -λ6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2684
Figure 02_image2686
將在實例349中獲得的外消旋產物（161 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IG（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 70/30/0.1]以得到第一洗脫化合物異構物1：實例574（71.5 mg，44%）；MS (ESI) m/z673.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例575（80.6 mg，50%）；MS (ESI) m/z673.2 [M+H] +。 實例 576 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）和 實例 577 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）
Figure 02_image2688
Figure 02_image2690
將在實例350中獲得的外消旋產物（170 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/MeOH/AcOH = 65/20/15/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例577（72.6 mg，43%，100% ee）；MS (ESI) m/z521.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例576（74.5 mg，44%，99.9% ee）；MS (ESI) m/z521.2 [M+H] +。 實例 578 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-( 新戊基胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 579 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-( 新戊基胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2692
Figure 02_image2694
將在實例362中獲得的外消旋產物（102 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/EtOH/MeOH/AcOH = 45/10/45/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例578（43.6 mg，43%，100% ee）；MS (ESI) m/z525.2 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例579（42.2 mg，41%，99.7% ee）；MS (ESI) m/z525.2 [M+H] +。 實例 580 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 581 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((3S*,4R*)-4-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2696
Figure 02_image2698
將在實例363中獲得的外消旋產物（40 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[CO2/MeOH = 60/40]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例580（14.2 mg，36%）；MS (ESI) m/z537.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例581（20 mg，50%）；MS (ESI) m/z537.5 [M+H] +。 實例 582 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R*,2R*,3S*,4S*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 583 ： (1R,4r)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1R*,2R*,3S*,4S*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 羥基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2700
Figure 02_image2702
將在實例422中獲得的外消旋產物（16 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IE（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH/MeOH/AcOH = 65/30/5/0.5]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例582（5 mg，31%）；MS (ESI) m/z673.3 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例583（5 mg，31%）；MS (ESI) m/z673.3 [M+H] +。 實例 584 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 585 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1-( 羥基甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2704
Figure 02_image2706
將在實例366中獲得的外消旋產物（13 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IA（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 60/40/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例584（6.5 mg，50%）；MS (ESI) m/z687.6 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例585（4.2 mg，32%）；MS (ESI) m/z687.6 [M+H] +。 實例 586 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 587 ： (1R,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S*,2S*,3R*,4R*)-3-((3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2708
Figure 02_image2710
將在實例367中獲得的外消旋產物（133 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IE（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/AcOH = 75/25/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例586（44.6 mg，39%）；MS (ESI) m/z671.5 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例587（51.7 mg，45%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H35F4N2O8S：671.2044，實測值：671.2064。 實例 588 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 氟 -5-(((2S*,3R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 2 ）和 實例 589 ： (1R,4s)-4-(2- 氰基 -4- 氟 -5-(((2S*,3R*)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸（異構物 1 ）
Figure 02_image2712
Figure 02_image2714
將在實例368中獲得的外消旋產物（90 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IB N（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/2-PrOH : AcOH = 75/25/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例589（39.7 mg，41%，99.7% ee）；MS (ESI) m/z554.4 [M+H] +，以及第二洗脫化合物異構物2：實例588（36.8 mg，38%，99.7% ee）；MS (ESI) m/z554.4 [M+H] +。 實例 590 ： rel-2' -2’- 氟 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸（異構物 1 ）和 實例 591 ： rel-2' -2’- 氟 -5’-(((1R,2S,3R,4S)-3-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-4’- 甲氧基 -[1,1’- 聯苯基 ]-4- 甲酸（異構物 2 ）
Figure 02_image2716
Figure 02_image2718
將在實例315中獲得的外消旋產物（57 mg）藉由手性HPLC分離（柱：CHIRALPAK IF（250 mm * 30 mm）；流動相：[己烷/EtOH/THF/AcOH = 75/15/10/0.1]）以得到第一洗脫化合物異構物1：實例590（20 mg，35%，100% ee）；MS (ESI) m/z587.0 [M-H]-，以及第二洗脫化合物異構物2：實例591（19 mg，33%，100% ee）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H26F5N2O5：589.1756，實測值：589.1774。 實例 592 ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2720
步驟 A ：中間體 584 ： (1S,2S,3R,4R)-3-(4- 氰基 -2- 甲氧基 -5-(((1s,4S)-4- 甲基 -4-(( 萘 -1- 基甲氧基 ) 羰基 ) 環己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image2722
將2 M LiOH水溶液（10.6 mL，21.12 mmol）添加至中間體71（2.60 g，4.18 mmol）在DME（50 mL）中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加10%檸檬酸水溶液直至pH ＜ 3，然後將反應混合物用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮以得到標題化合物（2.5 g，97%）。MS (ESI) m/z609.3 [M+H] +。 步驟 B ：中間體 585 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氰基 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2724
將HATU（344 mg，0.904 mmol）和DIPEA（0.43 mL，2.46 mmol）添加至中間體584（500 mg，0.821 mmol）和(1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物（134 mg，0.986 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌30 min。向反應混合物中添加H 2O（50 mL）並藉由過濾收集殘餘沈澱物，然後將殘餘物在真空泵下乾燥以得到標題化合物（611 mg，100%）。MS (ESI) m/z690.4 [M+H] +。 步驟 C ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2720
將鈀（10% Pd/C，濕度50% H 2O，200 mg）添加至中間體585（609 mg，0.883 mmol）在MeOH（4.4 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌3小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。在將濾液真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（389 mg，80%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 5H), 1.45-1.85 (m, 10H), 1.96-2.13 (m, 3H), 2.18-2.29 (m, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.72 (s, 3H), 7.84-7.91 (m, 1H), 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C31H42N3O6：552.3068，實測值：552.3064。 (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 A
將來自步驟C的產物（104 mg，0.19 mmol）溶解在DMSO中，並藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 50 ID mm）上，使用在H 2O/MeCN/FA 95/5/0.2緩衝液中的45%-80%乙腈的梯度，經30分鐘以100 mL/min的流速純化。將所期望的級分冷凍乾燥以得到呈白色固體的標題化合物的形式A（79 mg，76%）。 (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 B
在25°C下，向 中間體 585（21.5 g，31.2 mmol）在EtOH（260 mL）中的溶液添加10% Pd(C)（4.0 g）。將混合物在25°C下在H 2（50 Psi）下攪拌3 h。將反應混合物過濾並將濾餅用EtOH（200 mL）洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用PE/EtOAc（10 : 1，300 mL）在25°C下研磨30 min，然後過濾。將濾餅真空乾燥並將殘餘物藉由方法製備型酸性-O純化，與藉由相同方法製備的第二批合併，並去除溶劑。將殘餘物藉由方法SFC-H純化以提供呈白色固體的標題化合物的形式B（20.0 g，65.6%，基於合併的理論量：30.4 g）。 實例 593 ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲氧基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2727
步驟 A ：中間體 586 ： (1S,4s)-4-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(((1- 甲氧基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基甲醯基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸萘 -1- 基甲酯
Figure 02_image2729
將HATU（104 mg，0.274 mmol）添加至中間體578（150 mg，0.249 mmol）、(1-甲氧基環丁基)甲胺鹽酸化物（44 mg，0.274 mmol）和DIPEA（0.13 mL，0.75 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。向反應混合物中添加H 2O並藉由過濾收集沈澱物，並真空乾燥以得到標題化合物（138 mg，79%）。MS (ESI) m/z699.3 [M+H] +。 步驟 B ： (1S,4s)-4-(2- 氟 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1- 甲氧基環丁基 ) 甲基 ) 胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2727
將鈀（10% Pd/C，濕度50%水，70 mg）添加至中間體586（138 mg，0.198 mmol）在EtOH（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下在室溫下攪拌3小時。用氬氣替換反應容器中的氫氣，並用Celite®®過濾反應混合物。在將濾液真空濃縮之後，將粗產物藉由快速層析法使用在CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到標題化合物（81 mg，73%）。MS (ESI) m/z561.3 [M+H] +。
包括在表34中的實例類似於實例593的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。 [ 表 34] ：
實例 胺 產物 MS (ESI)
594
Figure 02_image2731
Figure 02_image2733
 m/z575.3 [M+H] +  
595
Figure 02_image2735
Figure 02_image2737
 m/z556.3 [M+H] +
596
Figure 02_image2739
Figure 02_image2741
 m/z559.2 [M+H] +
597
Figure 02_image2743
Figure 02_image2745
 m/z559.2 [M+H] +
598
Figure 02_image2747
Figure 02_image2749
 m/z517.4 [M+H] +
599
Figure 02_image2751
Figure 02_image2753
 m/z531.2 [M+H] +
600
Figure 02_image2755
Figure 02_image2757
 m/z529.3 [M+H] +
601
Figure 02_image2759
Figure 02_image2761
 m/z559.2 [M+H] +
602
Figure 02_image2763
Figure 02_image2765
 m/z519.5 [M+H] +
603
Figure 02_image2767
Figure 02_image2769
 m/z573.5 [M+H] +
604
Figure 02_image2771
Figure 02_image2773
 HRMS m/z[M+H] +678.2504 m/z
605
Figure 02_image2775
Figure 02_image2777
 HRMS m/z[M+H] +664.2340 m/z
606
Figure 02_image2779
Figure 02_image2781
 m/z664.1 [M+H] +
607
Figure 02_image2783
Figure 02_image2785
 m/z678.2 [M+H] +
608
Figure 02_image2787
Figure 02_image2789
 HRMS m/z[M+H] +547.2612 m/z
609
Figure 02_image2791
Figure 02_image2793
 m/z549.3 [M+H] +
610
Figure 02_image2795
Figure 02_image2797
 m/z549.3 [M+H] +
611
Figure 02_image2799
Figure 02_image2801
 m/z535.5 [M+H] +
612
Figure 02_image2803
Figure 02_image2805
 m/z549.3 [M+H] +
613
Figure 02_image2807
Figure 02_image2809
 m/z599.3 [M+H] +
614
Figure 02_image2811
Figure 02_image2813
 m/z585.5 [M+H] +
615
Figure 02_image2815
Figure 02_image2817
 m/z558.3 [M+H] +
616
Figure 02_image2819
Figure 02_image2821
 m/z558.3 [M+H] +
617
Figure 02_image2823
Figure 02_image2825
 HRMS m/z[M+H] +559.3160 m/z
618
Figure 02_image2827
Figure 02_image2829
 m/z595.2 [M+H] +
619
Figure 02_image2831
Figure 02_image2833
 m/z553.3 [M+H] +
620
Figure 02_image2835
Figure 02_image2837
 m/z567.3 [M+H] +
實例 621 ： (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image2839
使用2,2-二甲基丙-1-胺代替環丙基甲胺，類似於實例71製備標題化合物。HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算為C30H42N3O6：540.3068，實測值：540.3076。 (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 A
將在MeOH（40 mL）中的(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸萘-1-基甲酯（0.95 g，1.40 mmol）（其可以類似於中間體585使用2,2-二甲基丙-1-胺代替1-甲基環丁基)甲胺鹽酸化物製備）和Pd (C)（200 mg，0.19 mmol）在20°C下在H 2（氣體）1.2個大氣壓下攪拌5 h。將混合物通過Celite®墊過濾，並在減壓下去除溶劑。將粗材料藉由C18-快速層析法純化，洗脫梯度為在H 2O中的0%至55% MeCN。將純級分蒸發至乾燥以提供呈白色固體的標題化合物的形式A（0.580 g，77%）。 (1S,4s)-4-(2- 氰基 -4- 甲氧基 -5-(((1S,2R,3S,4R)-3-( 新戊基胺基甲醯基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸的形式 B
在室溫下，將(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（5.1 mg）溶解在50 μL的IPA中。將該溶液攪拌2天，並且然後在開放條件下蒸發6天以得到形式B種晶。
將另外的(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸（32.5 g，60.18 mmol）溶解在熱EtOH（50 mL）中，然後將混合物冷卻至室溫下。添加庚烷（125 mL）和以上種晶，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱物並在50°C下在減壓下乾燥1天，以得到呈形式B晶體的標題化合物（20.09 g，62%）。
包括在以下表35中的實例類似於實例71的程序使用適當的胺（作為游離鹼或作為相應的HCl鹽）合成。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。 [ 表 35] ：
實例 胺 產物 MS (ESI)
622
Figure 02_image2787
Figure 02_image2842
 HRMS m/z[M+H] +554.2670
623
Figure 02_image2831
Figure 02_image2844
 m/z560.3 [M+H] +
624
Figure 02_image2846
Figure 02_image2848
 HRMS m/z[M+H] +594.2800
生物和物理化學數據 RXFP1 Hu cAMP（測試A）
為了篩選hRXFP1的調節劑，使用經由Gs-偶合的hRXFP1受體刺激cAMP產生的分析鑒定化合物。根據製造商對cAMP的檢測的推薦，大規模採用cAMP HiRange HTRF套組（kit）（購自CisBio Bioassays，法國；目錄號62AM6PEJ）。HTRF方法係由細胞產生的天然cAMP與用染料d2標記的cAMP之間的競爭性免疫測定。用對於cAMP的穴狀化合物標記的抗體使示蹤物結合顯現，並且因此信號與產生的cAMP的量成反比。 測定試劑的製備：
測定緩衝液：HBSS（賽默飛世爾公司（ThermoFisher），14065）與pH 7.4、含有0.1% BSA（西格瑪公司（Sigma），A8806）的5 mM Hepes（賽默飛世爾公司（ThermoFisher），15630）
細胞：採用用人RXFP1穩定轉染的Jump-In™ T-REx™ CHO-K1細胞（賽默飛世爾公司（ThermoFisher））。藉由用10 ng/ml多西環素（doxycycline）處理24 h誘導細胞表現人RXFP1。然後將細胞冷藏用於長期儲存。在每個實驗開始時，將細胞解凍，用PBS洗滌並再懸浮於測定緩衝液中至1.875 * 10^5個細胞/ml
cAMP標準：將CisBio套組中提供的儲備標準cAMP在測定緩衝液中稀釋至測定中2.8 µM的最高最終濃度。
HTRF檢測試劑：將根據CisBio說明書復原的cAMP-d2和抗-cAMP穴狀化合物在提供有HTRF-套組的裂解緩衝液中以1 : 40稀釋。 用於運行測定的逐步程序：
1.     將溶解於DMSO中的40 nL測試化合物聲學分配（Labcyte Echo）至白色384孔板（Greiner；784075），密封並在室溫下儲存直至測定。
2.     在測定當天，將在DMSO中的40 nL 200 nM鬆弛素-2（1 nM最終濃度）添加至100%對照孔中，並將40 nL DMSO添加至具有Echo聲學分配器的0%孔中。
3.     用Multidrop Combi（賽默飛世爾公司（ThermoFisher））添加含有1 mM 阻斷磷酸二酯酶的IBMX（0.5 mM最終濃度）的4 µL測定緩衝液。
4.     用Multidrop Combi添加以1.875*10^5個細胞/ml的4 µL細胞溶液，以得到750個細胞/孔。
5.     在室溫下孵育45 min。
6.     用Multidrop Combi添加在裂解緩衝液中的4 µL cAMP-d2。
7.     用Multidrop Combi添加在裂解緩衝液中的4 µL抗-cAMP穴狀化合物
8.     在室溫下孵育2 h
9.     用Envision（珀金埃爾默公司（PerkinElmer））或Pherastar（BMG Labtech）讀數器（λex  = 340 nm，λem  = 665和615 nm）檢測均相時間分辨螢光（HTRF）信號。
使用cAMP標準曲線，將HTRF數據轉化為樣本中產生的cAMP的量，其隨後用於計算濃度響應。用四參數邏輯擬合、Hill等式擬合濃度響應數據。來自測定的結果在表36中報告為EC 50（µM）和S inf（%）。
EC 50定義為刺激活性達到其最大水平的50%時的濃度。當對於相同化合物運行多次測定時，報告幾何平均值。
S inf係在測試化合物的無限濃度下擬合的活性水平、效力。為了便於比較效力數據，使效力標準化為由飽和濃度的鬆弛素（1 nM）刺激的響應的%效應。當對於相同化合物運行多次測定時，報告算術平均值。 人血漿蛋白結合（測試B）
根據Wernevik, J.等人， 「 A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling [ 用於早期藥物代謝和藥物動力學概況分析的完全整合分析面板 ] 」, Assay and Drug Development Technologies [驗定與藥品開發技術], 2020, 18(4), 157-179的167-170頁中描述的人血漿蛋白結合測定進行測定。數據在表36中報告為未結合分數（f u）（%游離）。當對於相同化合物運行多次測定時，報告算術平均值。 人肝微粒體穩定性（測試C）
根據Wernevik, J.等人， 「 A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling [ 用於早期藥物代謝和藥物動力學概況分析的完全整合分析面板 ] 」, Assay and Drug Development Technologies [驗定與藥品開發技術], 2020, 18(4), 157-179的170-174頁中描述的人肝微粒體穩定性測定進行測定。數據在表36中報告為CL int（µl/min/mg蛋白質）。當對於相同化合物運行多次測定時，報告算術平均值。 人肝細胞穩定性（測試D）
使用以下方案評估人體肝細胞中的化合物的代謝穩定性：
1.     在適當溶劑（DMSO）中製備化合物的10 mM儲備溶液和對照化合物。將孵育培養基（L-15培養基）置於37°C水浴中，並且在使用之前允許加熱至少15分鐘。
2.     將80 μL的乙腈添加至96孔深孔板（「淬滅板」）的每個孔中。
3.     在新的96孔板中，藉由合併198 μL的乙腈和2 μL的10 mM儲備液將10 mM測試化合物和對照化合物稀釋至100 μM。
4.     將一小瓶冷凍保存（低於-150°C）的人體肝細胞（獲得自Bioreclamation IVT（產品號S01205）的LiverPool TM10-供體人肝細胞）從儲存中移出，保證小瓶保持在冷凍溫度下直到接下來的解凍過程。盡可能快地，藉由將小瓶置於37°C水浴中解凍細胞，並且輕輕振搖該等小瓶。將小瓶保持在水浴中，直到所有的冰晶已經溶解並且不再可見。解凍完成後，用70%乙醇噴霧小瓶，將小瓶轉移至生物安全櫃中。
5.     打開小瓶，將內容物倒入含有溶解培養基的50 mL錐形管中。將50 mL錐形管置於離心機中並以100 g旋轉10分鐘（室溫）。旋轉一結束，抽吸溶解培養基和在足夠的孵育培養基中的懸浮肝細胞，以產生約1.5 × 10 6個細胞/mL。
6.     使用Cellometer® Vision，計數細胞並且確定活細胞密度。具有較差生活力（ ＜ 80%生活力）的細胞係不可接受用於使用的。用孵育培養基來稀釋細胞，以達到1.0 × 10 6個活細胞/mL的工作細胞密度。
7.     將247.5 μL的肝細胞轉移至96孔細胞孵育板的每個孔中。將該板置於艾本德公司（Eppendorf）舒適型恒溫混勻儀板搖床上，允許肝細胞加熱10分鐘。
8.     將2.5 μL的100 μM測試化合物或對照化合物添加到含有細胞的孵育孔中以引發反應。
9.     在37°C下和以900 rpm在艾本德公司（Eppendorf）舒適型恒溫混勻儀板搖床上孵育該板。在0.5、5、15、30、45、60、80、100和120 min時，將20 μL的孵育的混合物轉移至單獨的「淬滅板」，然後藉由渦旋將樣本混合2 min。
10.   以4,000 rpm將該等猝滅板離心20分鐘。將每種化合物的30 μL的上清液轉移到96孔分析板中。
將4種化合物合併在一個盒中。
然後藉由添加180 μl的純水稀釋合併的樣本。
所有的孵育以單份進行。
使用Microsoft Excel進行所有的計算。從提取的離子層析圖確定峰面積。藉由Ln親本消失百分比相對時間曲線的回歸分析確定親本化合物的體外內在清除率（體外Cl int，以μL/min/10 6個細胞計）。體外內在清除率（體外Cl int，以μL/min/10 6個細胞計）報告於表36中，並使用以下等式由斜率值確定： 體外Cl int= kV/N V  = 孵育體積（0.25 mL）； N  = 每孔的肝細胞數目（0.25 × 10 6個細胞）
當對於相同化合物運行多次測定時，報告幾何平均值。 大鼠肝細胞穩定性（測試E）
根據Wernevik, J.等人， 「 A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling [ 用於早期藥物代謝和藥物動力學概況分析的完全整合分析面板 ] 」, Assay and Drug Development Technologies [驗定與藥品開發技術], 2020, 18(4), 157-179的170-174頁中描述的大鼠肝細胞穩定性測定進行測定。數據在表36中報告為Cl int（µl/min/10 6個細胞）。當對於相同化合物運行多次測定時，報告幾何平均值。 溶解度（測試F）
根據Wernevik, J.等人， 「 A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling [ 用於早期藥物代謝和藥物動力學概況分析的完全整合分析面板 ] 」, Assay and Drug Development Technologies [驗定與藥品開發技術], 2020, 18(4), 157-179的164-167頁中描述的溶解度測定進行測定。數據在表36中報告為溶解度（µM）。當對於相同化合物運行多次測定時，報告算術平均值。 [ 表 36 ] - 測定數據
實例 測試A 測試B 人血漿蛋白結合 （%游離） 測試C 人肝微粒體穩定性 Cl int（µl/min/mg） 測試D人肝細胞穩定性 Cl int（μL/min/10 6個細胞） 測試E 大鼠肝細胞穩定性 Cl int（μL/min/10 6個細胞） 測試F 溶解度 （µM）
EC 50（µM） S inf（%）
1 0.017 109 4.3 23 4.8 11 ＞ 500
2 0.23 101 1.9 14 2 27 ＞ 1000
3 ＞ 50    3.7 17 8.5 11 860
4 0.0047 103 36 6.9 ＞ 1000
5 ＞ 1.7 85 2.4 16 15 11 800
6 0.72 89 4.2 35 21 820
7 1.3 86 4.4 23 23 820
8 ＞ 50 23 1.7 38 980
9 ＞ 7.3 100 11 9.2 67 27
10 0.50 104 2.2 32 11 130 750
11 2.3 104 3.3 36 ＞ 300 ＞ 1000
12 0.41 107 2.7 23 64 850
13 6.3 115 3.1 24 10 520
14 0.51 83 1.8 18 27 770
15 0.42 94 1.3 14 13 390
16 0.33 93 2.2 9.3 49 330
17 0.048 110 ＜ 0.21 20 11 150
18 3.2 105 1.2 27 49 400
19 0.47 97 2.3 17 93 630
20 0.048 102 0.74 28 63 980
21 0.023 110 0.55 39 28 850
22 0.29 130 0.23 23 14 51
23 0.020 109 0.24 26 19 8.7
24 1 97 1.8 29 45 590
25 0.42 102 0.59 31 130 440
26 0.19 105 31 38 250
27 0.13 88 0.40 29 ＞ 300 990
28 0.044 96 0.94 32 51 690
29 0.11 111 0.72 22 22 130
30 ＞ 40 3.6 ＜ 3 18 ＞ 1000
31 0.75 81 3.7 18 13 940
32 ＞ 40 100 13 10 26 ＞ 1000
33 ＞ 5 88 15 ＜ 3 110 ＞ 1000
34 0.23 103 4.8 5.7 ＜ 1 19 880
35 0.039 101 8.2 14 2.7 23 ＞ 730
36 0.031 107 6.9 33 5.8 7.2 22
37 0.020 103 3.8 27 4.8 22 830
38 0.028 106 5.6 13 4.2 9 38
39 0.74 96 4.8 24 8.2 59 980
40 0.81 97 3.4 190 30 52 2.5
41 ＞ 5.5 114 8 8.9 21 820
42 4.3 95 5.4 ＜ 3 19 ＞ 1000
43 0.083 106 1.3 33 5 25 770
44 0.016 107 2.1 110 17 35 300
45 1.3 94 6.9 15 12 960
46 0.071 104 7.6 12 12 380
47 0.20 111 21 ＜ 3  ＜ 1 17 ＞ 1000
48 0.38 96 13 ＜ 3 18 1000
49 ＞ 50 3.2 ＜ 3  ＜ 1 24
50 ＞ 50 1.9 ＜ 3  ＜ 1 60
51 0.058 112 0.50 8.5 55 170
52 0.15 108 0.94 13 34 890
53 0.16 122 130 150 39
54 0.49 108 1.1 16 13 2.8
55 ＞ 8.4 100 ＜ 3 16 ＞ 1000
56 12 105 21 ＜ 3 17 980
57 0.66 99 4.9 11 ＞ 1000
58 0.26 99 7 6.5 1.9 19 ＞ 1000
59 0.55 100 2.4 22 27 960
60 1.1 105 7 11 ＞ 1000
61 15 96 7.4 13 ＞ 1000
62 ＞ 4.2 93 94 55 ＞ 1000
63 ＞ 50 11 19 610
64 0.15 107 74 67 870
65 0.16 99 5.5 3.1 9.7 ＞ 1000
66 3.1 101 ＜ 3 12 ＞ 1000
67 0.27 105 ＜ 3 2.6 18 ＞ 1000
68 0.84 97 14 4.4 14 ＞ 1000
69 ＞ 2.7 93 33 6.3 6.4 970
70 0.40 99 ＜ 3 9 ＞ 1000
71 0.39 97 17 ＜ 3 28 940
72 ＞ 3.1 75 40 ＜ 3 14 950
73 0.22 114 12 11 18 850
74 ＞ 5 26 ＜ 3 10 920
75 1.1 110 25 ＜ 3 14 880
76 41 100 47 ＜ 3 12 790
77 0.23 108 21 4 3.7 12 650
78 0.030 120 6.9 44 37 820
79 ＞ 5 28 7.5 31 980
80 0.41 105 16 8 23 890
81 0.031 111 2.7 97 57 250
82 0.032 114 2.5 54 41 330
83 0.017 111 1.6 130 25 250
84 0.015 112 4 160 19 340
85 ＞ 9.4 50 ＜ 3 15 920
86 0.020 115 4.1 64 26 540
87 0.11 109 6.7 20 24 690
88 0.033 124 4.4 40 26 610
89 ＞ 5 50 ＜ 3 17 780
90 0.14 111 14 ＜ 3 ＜ 1 18 800
91 0.27 114 5.9 20 59 830
92 0.14 122 12 8.4 32 920
93 0.37 103 24 ＜ 3 16 920
94 ＞ 0.71 111 14 9 32 830
95 0.48 123 18 4.4 21 880
96 0.44 97 26 ＜ 3 24 890
97 0.24 113 20 5 ＜ 1 13 770
98 0.055 133 13 8.7 4.9 22 810
99 0.14 113 20 6.2 ＜ 1 11 920
100 ＞ 4.6 100 30 ＜ 3 9.6 920
101 ＞ 3.5 100 20 ＜ 3 28 990
102 0.16 122 12 4.4 1.9 14 820
103 ＞ 5 10 11 38 860
104 0.27 122 6.4 59 28 920
105 0.0048 125 2.5 ＞ 300 48 220
106 0.0097 112 1.7 ＞ 300 29 170
107 8.3 112 26 7.9 34 1000
108 0.34 106
109 0.25 103 17 11 26 810
110 0.74 102 44 ＜ 3 19 950
111 0.68 100 31 ＜ 3 18 860
112 0.47 95 16 6.8 17 830
113 ＞ 9.4 28 11 30 950
114 ＞ 9.4 17 17 94 810
116 0.86 106
117 0.11 100
118 0.043 99
119 0.56 99
120 0.045 95
121 0.13 98
122 1.3 71
123 0.72 107
124 0.16 101
125 0.016 116
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132 0.28 113
133 0.45 100
134 0.044 104
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136 0.029 102
137 ＞ 2.3 93
138 1.2 100
115 0.22 94
139 0.16 95
140 0.084 95
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142 0.32 129 1.2 ＜ 3 3.3 9.8 6.5
143 0.15 130 0.68 ＜ 3 6.9 24 1.6
144 0.093 106 3 240 17 29 29
145 1.3 95 0.81 180 14 53 870
146 ＞ 1.9 87 24 ＜ 3 ＜ 1 14 1000
147 ＞ 4.2 111 36 88 6.1 67 1000
148 ＞ 5 0.59 7.4 18 890
149 0.59 94 11 7.6 11 840
150 0.46 95 1.8 ＜ 3 4.9 39 16
151 ＞ 2.9 87 1.7 90 56 570
152 ＞ 9.4 4.3 18 17 38
153 0.13 146 ＜ 0.34 5.6 37 0.80
154 ＞ 2.1 95 ＜ 0.30 11 70 160
155 0.0084 126 0.49 5.4 11 30 37
156 1.9 97 3.2 4.3 22 770
157 0.088 118
158 0.11 118
159 0.078 125
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161 0.13 170
162 0.069 107
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168 ＞ 2.2 121
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170 0.19 136
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173 0.19 126
174 0.11 132
175 ＞ 5.9 100 14 5.8 110 ＞ 1000
176 ＞ 4.3 75 9.3 8 120 210
177 ＞ 2.2 100 15 3.5 130 ＞ 1000
178 ＞ 2.7 95 17 8.6 39 ＞ 1000
179 0.016 106 1 42 13 32 ＞ 800
180 0.95 100 14 6.8 2.2 130 ＞ 1000
181 0.60 95 2.3 13 4.1 48 680
182 0.019 107 0.45 34 35 200
183 0.42 99 0.50 23 13 50
184 ＞ 40 8.6 7.4 70 ＞ 1000
185 0.20 108 0.37 48 83 270
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187 0.25 105 0.41 15 21 580
188 0.27 103 0.64 36 38 290
189 0.13 101 1.5 34 23 83
190 0.68 110 1.6 23 120 420
191 ＞ 3.6 86 1.1 20 15 ＞ 1000
192 0.035 109 0.67 21 43 120
193 0.062 105 0.93 29 61 ＞ 1000
194 0.47 99 0.53 31 24 530
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198 1.2 99 12 6.6 77 920
199 21 100 26 2.6 20 1000
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201 7.2 98 1.6 23 7.6 190 940
202 2.2 102 14 5.6 57 890
203 2.9 118 19 5 34 1000
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206 ＞ 0.15 99 42 49 14 35
207 0.0043 105 3.5 34 26 10 560
208  ＜ 0.0020 108 1 54 15 35 130
209 0.088 101 0.10 21 23 54
210 ＞ 3.6 50 0.049 ＜ 3 10 67
211 ＞ 9.3 100 1.4 5.2 12 29
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213 0.18 98 0.18 16 4 8 6.5
214 0.29 115 0.090 ＜ 3 2.3 5.3 400
215 0.20 143 0.20 ＜ 3 20 ＜ 0.23
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217 ＞ 9.4 0.19 43 17 ＜ 7.3
218 ＞ 40
219 0.28 113 0.19 ＞ 300 78 130 5
220 1.5 109 0.95 10 7.2 14 940
221 ＞ 40
222 ＞ 40
223 ＞ 40
224 0.19 92 0.16 6.3 19 870
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227 0.42 102
228 1.1 110
229 3.3 55
230 1 116
231 0.48 112 ＜ 0.31 ＜ 3 7.7 13 17
232 1.1 108
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234 0.088 110 ＜ 0.30 4.7 6.5 9.3 690
235 5 75
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237 0.38 101 4.6 32 17 ＞ 1000
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254 0.034 114 0.30 31 12 ＞ 1000
255 0.55 101 2 26 13 12 1000
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262 0.026 95
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273 ＞ 40
274 5.7 61
275 11 83
276 3.3 95
277 7.4 122
278 5 104
279 ＞ 40
280 ＞ 40
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298 0.91 82
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300 3.9 78
301 7.3 69
302 5.3 75
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305 ＞ 40
306 3.1 73
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309 4 80
310 ＞ 40
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313 ＞ 40
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327 ＞ 40
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345 ＞ 40
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378 ＞ 2.5
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380 ＞ 2.5
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394 ＞ 40
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397 ＞ 40
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441 ＞ 40
442 0.58 103
443 0.54 101 1.5 31 26 21 760
444 0.12 117 2.5 18 15 22 ＞ 1000
445 0.15 101
446 0.90 98
447 0.83 94
448 2.6 77
449 1.6 108
450 0.61 107
451 0.31 127 0.93 15 68 700
452 0.98 104
453 2 155
454 1.9 76
455 0.16 91
456 3.6 129
457 2.9 56
458 0.11 104
459 0.32 91
460 0.37 103 0.32 300 47 2
461 0.19 100 7.5 2.9 7.4 980
462 0.35 125
463 0.34 111
464 0.064 104 0.54 57 30 200
465 0.12 97 0.76 74 36 300
466 0.093 106 2.1 37 29 ＞ 1000
467 0.019 99 3.7 37 47 ＞ 1000
468 0.0041 93
469 0.036 99
470 0.017 102
471 0.091 95
472 0.28 91
473 0.14 104
474 0.65 118
475 0.20 100
476 0.30 81
477 1.1 84
478 0.0066 99
479 0.0078 104
480 0.098 100
481 0.28 96
482 0.011 112 1.5 56 18 78 ＞ 1000
483 0.61 92
484 0.25 101 ＜ 0.31 9.4 7.2 13 400
485 0.28 95
486 0.0076 107 6.8 35 22 28 950
487 ＞ 40
488 ＜ 0.0036 115 0.13 23 12 22 1000
489 0.012 115
490 0.30 127 1.9 30 17 16 940
491 0.042 102 2.1 42 15 23 550
492 0.16 106 1.8 36 18 19 1000
493 0.42 108 1.3 ＜ 3 2.4 4 38
494 6.9 90
495 0.12 98
496 ＞ 40
497 0.32 108 3.3 ＜ 3 4.4 19 ＞ 1000
498 ＞ 0.030 113 0.86 23 7.7 17 ＞ 980
499 0.10 128 0.51 200 28 96 13
500 0.064 110 0.44 ＞ 300 45 98 8
501 2.5 82
502 0.0085 106 4  ＜ 4.5 5.3 7.2 910
503 0.060 102
504 0.60 91
505 0.014 94
506 0.32 98
507 0.54 118
508 0.013 112
509 0.013 125  ＜ 0.070 9.4 5 7 1000
510 1.6 63
511 0.037 117
512 0.023 104 12 4.2 25 880
513 ＞ 40
514 15 107
515 ＞ 40
516 0.0080 104
517 ＞ 40
518 0.13 95 2.1 22 5 13 990
519 ＞ 17 101
520 0.00049 108 ＜ 0.070 12 5.7 7.5 460
521 0.71 99
522 ＞ 40
523 0.27 95 4 ＞ 300 49 34 920
524 0.025 110 3.6 16 6.2 23 920
525 ＞ 40
526 ＞ 40
527 0.080 101
528 ＞ 40
529 0.50 96
530 0.17 96
531 ＞ 40
532 0.14 104
533 ＞ 40
534 0.099 106 7.1 16 43 19 ＞ 1000
535 ＞ 40
536 0.0051 97 3.3 250 130 43 420
537 6 77
538 11 100
539 0.0031 102 3.2 63 64 28 700
540 0.020 104 6 20 8.5 19 1000
541 18 100
542 0.011 110 2.5 66 32 12 800
543 0.45 88
544 ＞ 40
545 0.045 91
546 ＞ 40
547 1.7 114
548 21 117
549 1.3 94
550 ＞ 40
551 0.70 107
552 0.14 98 0.060 7.2 12 16 ＞ 1000
553 ＞ 50 ＜ 0.30 9.9 9.2 18 ＞ 1000
554 0.15 103 ＜ 0.30 ＜ 3 5.4 18 700
555 ＞ 50 ＜ 0.30 21 13 18 560
556 0.13 114
557 3.1 68
558 ＞ 40
559 1.2 102 2.5 9.4 4.1 8.4 900
560 ＞ 40
561 0.13 104 3.7 17 6.3 55 930
562 ＞ 40
563 ＞ 40
564 ＞ 40
565 0.023 113
566 ＞ 40
567 10 86
568 ＞ 40
569 1.1 97
570 9.2 128
571 0.0025 100
572 ＞ 40
573 0.28 94
574 ＞ 40
575 0.29 101
576 4.2 118
577 ＞ 40
578 ＞ 40
579 13 120
580 ＞ 40
581 3.2 94
582 0.029 104
583 0.35 84
584 0.00070 106
585 0.24 93
586 0.0015 105 0.33 12 4.3 17 190
587 2.2 113
588 0.0076 95
589 2.1 83
590 ＞ 40
591 0.15 111 ＜ 0.36 19 140 28 ＞ 1000
592 0.0058 100 6.3 19 5.6 18 ＞ 890
593 0.52 118
594 0.53 96
595 0.57 116
596 1.1 105
597 0.40 106
598 0.89 99
599 0.26 91
600 0.14 104
601 2.1 116
602 0.25 100
603 0.094 99
604 0.11 105 6.7 110 13 14 10
605 0.079 106 8.6 25 4.3 12 890
606 0.42 90
607 0.16 92
608 0.075 115 3.5 20 3.4 8.2 880
609 0.40 108
610 0.23 105
611 ＞ 40
612 3.1 119
613 0.076 109
614 0.15 96
615 0.12 100
616 2 101
617 0.050 101 2.4 120 12 13 810
618 0.10 93
619 0.39 103
620 0.69 93
621 0.024 114 12 ＜ 3 ＜ 1.2 15 910
622 0.024 105 17 ＜ 5.1 1.7 11 ＞ 860
623 0.18 104
624 0.026 113 12 16 3.3 7.9 1000
人RXFP1 cGMP產生測定（測試G）
為了分析（profile）化合物關於cGMP產生的RXFP1促効劑活性，採用Green GENIe cGMP測定（Montana Molecular；目錄號D800G）。測定基於在BacMam載體中地送至哺乳動物細胞的mNeonGreen融合蛋白螢光生物感測器。當cGMP與生物感測器結合時，螢光會減少。 測定試劑的製備：
測定緩衝液：含有0.1% BSA（西格瑪公司（Sigma）；A8806）的DPBS（Gibco；14040133）
細胞：採用在pIRESneo3中用人RXFP1穩定轉染的HEK293s細胞。將細胞培養在含有以0.8 mg/mL補充的10% FBS的DMEM培養基（Gibco；31966）中以維持RXFP1表現。 用於運行測定的逐步方案：第1天
1.     在轉導前一天使細胞分裂，並以63 000個細胞/cm2接種在組織培養瓶中的含有10% FBS但不含抗生素的DMEM培養基中。 第2天
2.     PBS洗滌之後，使用accutase（Gibco；1737341）使細胞分離，再懸浮於培養基中並收集在50 mL管中。
3.     用CEDEX（Innovatis）計數細胞並用培養基稀釋至267 000個細胞/mL。
4.     藉由將試劑以以下比例混合用於單個孔來製備病毒轉導mastermix： 6 µL GENIe BacMAM載體 0.2 µL 500 mM丁酸鈉 13.8 µL含有10% FBS的DMEM培養基 20 μL總體積
5.     將細胞和轉導mastermix以30 µL細胞與20 µL mastermix的比例混合用於單個孔。
6.     將來自以上的50 µL細胞轉導混合物每孔分配到黑色聚-D-離胺酸包被的µclear 384孔板（Greiner；781946）中。
7.     將板在黑暗中在37°C、5% CO2下孵育24 h。 第3天
8.     使用Bluewasher（BluCatBio）從板中去除培養基。
9.     用Multidrop Combi（賽默飛世爾公司（ThermoFisher））添加20 µL測定緩衝液。
10.   在測定前，將板在室溫下在黑暗中孵育30 min。
11.   使用FLIPR Tetra（Molecular Devices）測定板：藉由FLIPR Tetra向每個孔添加用測定緩衝液稀釋的10 µL化合物，並隨時間測量綠色螢光達3 h。
使用Screener軟體（Genedata AG）處理數據。減去背景螢光之後（添加化合物之前），將化合物添加之後從0至90 min的曲線下面積值用於計算響應。將濃度響應數據用四參數邏輯擬合進行擬合，並且EC 50值（nM）報告於表37中。 人RXFP1磷酸化-ERK測定（測試H）
為了分析關於ERK磷酸化的RXFP1促効劑活性的化合物，採用高級磷酸化-ERK（Thr202/Tyr204）細胞套組（CisBio；64AERPEH）。該測定使用兩種抗體。一個用供體螢光團（Eu穴狀化合物）標記，第二個用受體（d2）標記。第一個抗體與磷酸化的ERK特異性結合，第二個抗體與ERK的另一個模體結合並且與其磷酸化狀態無關。ERK磷酸化使得涉及兩種抗體的免疫複合物形成，從而產生FRET信號。其強度與樣本中磷酸化ERK的濃度成比例。根據製造商的建議進行測定。 測定試劑的製備：
細胞：採用在pIRESneo3中用人RXFP1穩定轉染的HEK293s細胞。將細胞培養在含有以0.8 mg/mL補充的10% FBS的DMEM培養基（Gibco；31966）中以維持RXFP1表現。對保持在連續培養中的細胞進行測定。
測試化合物的稀釋：用不含酚紅的無血清DMEM（Gibco；31053-038）將化合物稀釋至期望濃度。將DMSO濃度調節至0.4%。
抗體混合物：將Eu和d2標記的抗ERK1/2抗體分別用套組中提供的檢測緩衝液稀釋20倍。在實驗之前不久，將等體積的各稀釋抗體溶液合併成抗體混合物。 用於運行測定的逐步方案：第1天
1.     使用accutase（Gibco；1737341）使細胞從培養瓶中分離，再懸浮於含有10% FBS的不含酚紅的DMEM培養基中並收集在50 mL管中。
2.     用CEDEX（Innovatis）計數細胞並用以上培養基稀釋至320 000個細胞/mL。
3.     將100 µL細胞懸浮液每孔分配到黑色µclear聚-D-離胺酸包被的µclear 96孔板（Greiner；655946）中。
4.     在37°C、5% CO2下將板孵育24 h。 第2天
5.     血清饑餓：移除培養基並用50 µL不含酚紅的無血清DMEM替換。在37°C、5% CO2下將板孵育5 h。
6.     每孔添加50 µL測試化合物溶液。
7.     將板在室溫下孵育5 min。
8.     藉由快速移除培養基並且每孔添加50 µL裂解緩衝液（添加前稀釋至1x最終濃度）停止刺激。
9.     將板轉移至-80°C並將裂解物冷凍。 第3天
10.   將板解凍並在室溫下振盪30 min。
11.   藉由移液將細胞裂解物均化。
12.   將每孔16 µL勻漿轉移至白色低體積384孔板（Greiner；784075）
13.   每孔添加4 µL抗體混合物。
14.   將板在室溫下在黑暗中孵育4 h。
15.   用Pherastar（BMG Labtech）讀數器（λex  = 340 nm，λem  = 665和615 nm）檢測均相時間分辨螢光（HTRF）信號。
使用Screener軟體（Genedata AG）處理HTRF比率數據。將濃度響應數據用四參數邏輯擬合進行擬合，並且EC 50值（nM）報告於表37中。 [ 表 37] - 測定數據
化合物 測試G cGMP測定 EC 50（nM） 測試H 磷酸化--ERK測定 EC 50（nM）
實例1 50 6.3
實例3 2200 1092
實例208 9.3 1.2
實例353 3.7 0.36
實例433 19   
實例552 300 81
實例592 29 2.5
實例621 72 6.8
實例622 107 5.2
鬆弛素2 0.085 0.038
熟悉該項技術者將理解，以上所描述的生物分析可以使用替代設備和方案的微小變化來進行，而不顯著影響結果。
說明性實施方式的以上描述僅旨在使本領域其他技術人員認識申請人的發明、其原理和其實際應用，使得本領域其他技術人員可以按其許多形式改編和應用本發明，因為它們可最佳適合於特定用途的要求。本說明書及其具體實例儘管指示本發明的實施方式僅旨在係說明性的目的。因此，本發明並不限於在本說明書中所描述的說明性實施方式，並且可以被多樣修飾。此外，應理解出於清楚的原因，在單獨的實施方式的上下文中描述的本發明的各種特徵還可以被組合以形成單個實施方式。相反地，出於簡潔的原因，在單個實施方式的上下文中描述的本發明的各種特徵也可以進行組合以形成其子組合。
本說明書內所揭露的任何出版物特此藉由引用併入。
無
Figure 110145574-A0101-11-0002-1

Claims (98)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    式 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A係
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    或
    Figure 03_image008
    ； 環B係4員至10員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基；或4員至10員環烯基； R 7選自-H、-F、-CH 3和-OCH 3； 每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基；C 1-4烷氧基；-OH；-F；以及-COO(C 1-4烷基)； p係0、1或2； 環C係6員至10員芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5員至10員雜芳基；4員至10員環烯基；或具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子的4員至10員雜環烯基； 每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-鹵素和-OH； q係0、1或2； R 1選自-COOH、-CONH 2、-CONHMe、-CONMe 2、-C(CH 2OH) 2NH 2、-C(NH)NH 2、-SO 2NH 2、-NHSO 2Me、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    和
    Figure 03_image018
    ； X選自鍵、-CH 2-、-O-、-S-、-CH 2O-和-OCH 2-； Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-6伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 5-8伸環烯基；具有1-3個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基；被0-2個R 14取代基取代的伸苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員或6員雜伸芳基；和
    Figure 03_image020
    ； R 14選自被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的C 1-3烷基；被0-3個-F取代基取代的C 1-3烷氧基；被0-3個選自-OH、-OMe、-F和-CN的取代基取代的環丙基；-F；-OH；=O；-CN；-NH 2；-NHMe；以及-NMe 2； Z選自鍵；被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 1-3伸烷基；具有一個選自氮和氧的雜原子並且被0-2個選自-Me、-NH 2、-NHMe和-NMe 2的取代基取代的C 2-4雜伸烷基；C 3-4伸環烷基；以及-CH=CH-； R 5選自-H、-Me和-F； R 6係-(CR 10R 11) nR 12； n係0、1或2； R 10和R 11各自獨立地選自-H、-Me和-F，或者R 10和R 11與它們所附接的碳一起形成環丙基； R 12選自被0-5個選自-OH、-F、-CN、以及C 1-4烷氧基的取代基取代的C 3-8烷基；被0-4個R 13取代基取代的C 3-10環烷基；具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-4個R 13取代基取代的5員至10員雜環烷基；被0-3個選自-鹵素、被0-3個-F取代基取代的C 1-4烷基、C 3-5環烷基、-CN、-SF 5、-OMe、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的苯基；具有1-2個氮雜原子並且被1-3個選自-鹵素、-SF 5、-CF 3、-OCF 3和-SO 2CF 3的取代基取代的6員雜芳基；
    Figure 03_image022
    ；和
    Figure 03_image024
    ； 每個R 13獨立地選自-OH；-F；-CN；被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷氧基；以及被0-3個選自-F、-OH、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-4烷基； U、V和W各自獨立地選自C和N；其前提係當U係N時，R 2不存在；當V係N時，R 3不存在；以及當W係N時，R 4不存在； 並且其中 (i)    R 2、R 3和R 4各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；或 (ii)   U和V各自係C； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；和 R 4選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基；或 (iii)  V和W各自係C； R 3和R 4與它們所附接的原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子並且被0-3個-Me取代基取代的5員或6員雜環；和 R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基； 其中 環烷基係具有指定數目的碳原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的飽和脂肪族烴基團； 環烷氧基係藉由氧連接原子附接的環烷基基團； 環烯基係具有指定數目的碳原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的不飽和脂肪族烴基團； 雜環烷基係在環結構中含有碳原子和指定數目的雜原子，並且在環結構中具有指定總數目的原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的飽和基團； 雜環烯基係在環結構中含有碳原子和指定數目的雜原子，並且在環結構中具有指定總數目的碳原子和雜原子的單環、雙環、多環、稠合、橋接、或螺環的不飽和基團； 雜烷基係在其中一個或多個組成碳原子已被氮、氧、或硫替代的烷基基團，並且雜烷基基團中成員的指定數目係指鏈中碳原子和雜原子的總數目。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中，環B係視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員雜環烷基；具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員雜環烯基；或者視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烯基；和 環C係苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的單環5員或6員雜芳基；視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環4員至7員環烯基；或者具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環4員至7員雜環烯基。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中，環B係視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環或多環4員至10員環烷基，或者視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環或多環4員至10員環烯基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中，環B係視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烷基；或者視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環5員至7員環烯基。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中，環B係與C 1-2伸烷基1,4-橋接的環己基、或與C 1-2伸烷基1,4-橋接的環己烯基。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中，環B係雙環[2.2.1]庚烷基。
  7. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，每個R 8獨立地選自被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基；C 1-2烷氧基；-OH；以及-F。
  8. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，p係0或1。
  9. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，p係0。
  10. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 7係-H。
  11. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，環C係苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的單環5員或6員雜芳基；視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環4員至7員環烯基；或者具有1-2個獨立地選自氮和氧的雜原子並且視需要與C 1-3伸烷基橋接的單環4員至7員雜環烯基。
  12. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，環C係單環或多環6員至10員芳基。
  13. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，每個R 9獨立地選自C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、-鹵素和-OH。
  14. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，q係0或1。
  15. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image040
    或
    Figure 03_image042
    。
  16. 如請求項1-14中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image040
    或
    Figure 03_image083
    。
  17. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image044
    。
  18. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，A選自
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    和
    Figure 03_image060
    。
  19. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，A選自
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image054
    和
    Figure 03_image058
    。
  20. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image074
    或
    Figure 03_image2877
    。
  21. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image074
    。
  22. 如請求項11-14中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image083
    。
  23. 如請求項11-14中任一項所述之化合物，其中，A係
    Figure 03_image086
    。
  24. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 1係-COOH。
  25. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，X選自鍵、-CH 2-、以及-O-。
  26. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，X係-O-。
  27. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，Y選自被0-2個R 14取代基取代的C 2-4伸烷基；被0-2個R 14取代基取代的C 3-8伸環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-2個R 14取代基取代的5員至8員雜伸環烷基。
  28. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，Y係
    Figure 03_image099
    ，並且r係1、2或3。
  29. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，Y係
    Figure 03_image109
    。
  30. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，Y係
    Figure 03_image111
    。
  31. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 14選自-H、-Me、-Et、-F、-OH、=O、-OMe、-OEt、-CF 3、-CH 2OH、-CH 2OMe、-CN、-CH 2CN、-NH 2、-NHMe和-NMe 2。
  32. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 14不是-H。
  33. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 14係-Me。
  34. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，Z選自鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-C(CH 3) 2O-、-CH 2CH 2O-、-CH 2CH 2CH 2O-、-CH 2NH-、-CH(NH 2)-、-CH(NMe 2)-、-CH 2CH(NMe 2)-、-CH(NMe 2)CH 2-、-CH 2CH(NH 2)-、-CH(NH 2)CH 2-、-CH=CH-、
    Figure 03_image113
    、以及
    Figure 03_image115
    。
  35. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，Z係鍵。
  36. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 5係-H。
  37. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，n係0或1。
  38. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，n係1。
  39. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 10和R 11各自係-H。
  40. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 12選自被0-3個選自-F、-CN、以及C 1-2烷氧基的取代基取代的C 4-6烷基；被0-3個R 13取代基取代的C 4-6環烷基；以及具有1-2個獨立地選自氧和硫的雜原子並且被0-3個R 13取代基取代的5員至6員雜環烷基。
  41. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 12選自
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    和
    Figure 03_image142
    ，其各自被0-1個選自-鹵素、-Me、-CF 3和-CN的取代基取代。
  42. 如請求項1-40中任一項所述之化合物，其中，R 12選自
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、以及
    Figure 03_image121
    。
  43. 如請求項1-40中任一項所述之化合物，其中，R 12選自
    Figure 03_image126
    和
    Figure 03_image128
    。
  44. 如請求項1-40中任一項所述之化合物，其中，R 12係
    Figure 03_image126
    。
  45. 如請求項1-40中任一項所述之化合物，其中，每個R 13獨立地選自-F；-CN；被0-1個選自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-2烷氧基；以及被0-1個選自-F、-OMe和-OEt的取代基取代的C 1-2烷基。
  46. 如請求項1-40中任一項所述之化合物，其中，每個R 13皆為-Me。
  47. 如請求項1-36中任一項所述之化合物，其中，R 6選自
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    和
    Figure 03_image121
    。
  48. 如請求項1-36中任一項所述之化合物，其中，R 6選自
    Figure 03_image117
    和
    Figure 03_image119
    。
  49. 如請求項1-36中任一項所述之化合物，其中，R 6係
    Figure 03_image119
    。
  50. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，U、V和W各自係C。
  51. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 2、R 3和R 4各自獨立地選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基、被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 3-4環烷基、以及被0-3個選自-F和-Me的取代基取代的C 3-4環烷氧基。
  52. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 2選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及環丙基。
  53. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 2係-CN或-F。
  54. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 3選自-H、-鹵素、-CN、被0-3個-F取代基取代的C 1-2烷基、被0-1個-OMe取代基取代的C 1-2烷基、以及環丙基。
  55. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 3係-H。
  56. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 4選自-F和被0-3個選自-F和-OMe的取代基取代的C 1-4烷氧基。
  57. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中，R 4係-OMe。
  58. 如請求項1-50中任一項所述之化合物，其中，R 2係-CN；R 3係-H；R 4係-OMe；並且R 5係-H。
  59. 如請求項1-50中任一項所述之化合物，其中，R 2係-F；R 3係-H；R 4係-OMe；並且R 5係-H。
  60. 如請求項1和37-53中任一項所述之化合物，其中，該化合物係具有式 (IIa) 或具有式 (IIb) 之化合物：
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
         （式IIa） （式IIb）
    或其藥學上可接受的鹽。
  61. 如請求項1和37-53中任一項所述之化合物，其中，該化合物係具有式 (IIIa) 或具有式 (IIIb) 之化合物：
    Figure 03_image184
    Figure 03_image186
         （式IIIa） （式IIIb）
    或其藥學上可接受的鹽。
  62. 如請求項61所述之化合物，其中，該化合物係具有式 (IIIa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  63. 如請求項1-36和50-62中任一項所述之化合物，其中，R 2係-F或-CN；並且R 6選自
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    和
    Figure 03_image121
    。
  64. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image2908
    或其藥學上可接受的鹽。
  65. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image201
    或其藥學上可接受的鹽。
  66. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image203
    或其藥學上可接受的鹽。
  67. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image205
    或其藥學上可接受的鹽。
  68. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image2913
    或其藥學上可接受的鹽。
  69. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image2915
    或其藥學上可接受的鹽。
  70. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image2917
    或其藥學上可接受的鹽。
  71. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係
    Figure 03_image2919
    或其藥學上可接受的鹽。
  72. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係(1S,4s)-4-(2-氟-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
  73. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
  74. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係(1S,4s)-4-(2-氰基-4-甲氧基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(新戊基胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
  75. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係(1S,4s)-4-(2-氰基-5-(((1S,2R,3S,4R)-3-((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲醯基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲醯基)-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
  76. 一種藥物組成物，其包含如前述請求項中任一項所述之化合物和藥學上可接受的賦形劑。
  77. 如請求項1-75中任一項所述之化合物，其用於在療法中使用。
  78. 如請求項1-75中任一項所述之化合物，其用於治療患有選自由心臟衰竭、射出分率保持的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭、射出分率降低的心臟衰竭、慢性腎病和急性腎損傷組成之群組的疾病或病症的受試者。
  79. 一種具有以下式的化合物的結晶形式：
    Figure 03_image2908
    。
  80. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 7.5°、10.7°、12.8°、14.5°和15.8°處具有至少五個特異峰。
  81. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖1中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  82. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 6.9°、8.2°、9.2°、11.5°和15.9°處具有至少五個特異峰。
  83. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖2中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  84. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 7.0°、7.7°、14.0°、16.1°和16.9°處具有至少五個特異峰。
  85. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖3中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  86. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 6.1°、7.5°、8.2 o、14.5°和15.6°處具有至少五個特異峰。
  87. 如請求項79所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖4中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  88. 一種具有以下式的化合物的結晶形式：
    Figure 03_image201
    。
  89. 如請求項88所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 6.7°、10.5°、13.5°、15.2°和18.6°處具有至少五個特異峰。
  90. 如請求項88所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖5中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  91. 如請求項88所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 6.0°、7.6°、8.6°、19.0°和20.2°處具有至少五個特異峰。
  92. 如請求項88所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖6中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  93. 一種具有以下式的化合物的結晶形式：
    Figure 03_image203
    。
  94. 如請求項93所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 6.0°、7.5°、8.5°、17.5°和19.4°處具有至少五個特異峰。
  95. 如請求項93所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖7中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  96. 如請求項93所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）在約2-θ = 4.7°、6.1°、7.7°、9.3°和13.0°處具有至少五個特異峰。
  97. 如請求項93所述之結晶形式，其X射線粉末繞射圖（Cu K α輻射）與圖8中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
  98. 一種藥物組成物，其包含如請求項79-97中任一項所述之結晶形式和藥學上可接受的賦形劑。
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