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TW202237083A - 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法 - Google Patents

包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法 Download PDF

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TW202237083A
TW202237083A TW111100922A TW111100922A TW202237083A TW 202237083 A TW202237083 A TW 202237083A TW 111100922 A TW111100922 A TW 111100922A TW 111100922 A TW111100922 A TW 111100922A TW 202237083 A TW202237083 A TW 202237083A
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TW
Taiwan
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pyrrolo
pyrimidin
inhibitor
pyrazol
individual
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Application number
TW111100922A
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English (en)
Inventor
麥可 皮爾
波爾 史密斯
Original Assignee
美商英塞特公司
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Abstract

本申請案提供包含JAK抑制劑及ROCK抑制劑之組合療法，以及使用該等組合療法來治療諸如移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD)及全身性硬化症(硬皮病)之病症的方法。

Description

包含JAK路徑抑制劑及ROCK抑制劑之組合療法
本文揭示包含JAK路徑抑制劑及ROCK路徑抑制劑之組合療法，以及使用該等組合療法來治療諸如移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD)及全身性硬化症(硬皮病)之病症的方法。
蛋白質激酶(PK)係一組調控多種重要生物學過程之酶，該等過程尤其包括細胞生長、存活及分化、器官形成及形態發生、新血管形成、組織修復及再生。蛋白質激酶經由催化蛋白質(或受質)之磷酸化且藉此調節受質在各種生物學背景中之細胞活性來發揮其生理功能。
可將蛋白質激酶分類為受體型及非受體型。受體酪胺酸激酶(RTK)具有細胞外部分、跨膜結構域及細胞內部分，而非受體酪胺酸激酶完全在細胞內。蛋白質酪胺酸激酶之傑納斯激酶家族(JAK)屬於非受體型酪胺酸激酶且包括如下家族成員：JAK1 (亦稱為傑納斯激酶-1)、JAK2 (亦稱為傑納斯激酶-2)、JAK3 (亦稱為白血球傑納斯激酶；JAKL；L-JAK；及傑納斯激酶-3)及TYK2 (亦稱為蛋白質-酪胺酸激酶2)。
涉及JAK及信號轉導與轉錄活化因子(STAT)之路徑參與眾多種細胞介素之信號傳導。細胞介素係低分子量多肽或醣蛋白，其在幾乎所有細胞類型中刺激生物反應。通常，細胞介素受體本身不具有酪胺酸激酶活性，且因此需要受體相關之激酶來傳播磷酸化級聯。JAK滿足此功能。細胞介素與其受體結合，導致受體二聚化，且此使得JAK能夠彼此磷酸化且使細胞介素受體內之特定酪胺酸基序磷酸化。識別此等磷酸酪胺酸基序之STAT經募集至受體，且接著其自身由JAK依賴性酪胺酸磷酸化事件活化。活化後，STAT與受體解離，二聚化，且易位至細胞核以結合至特定DNA位點並改變轉錄(Scott, M. J., C. J. Godshall等人(2002). 「Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis.」Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9)。
JAK家族在細胞介素依賴性調控參與免疫反應之細胞之增殖及功能方面起作用。據信，JAK/STAT路徑且特定而言JAK家族之所有四個成員在氣喘反應、慢性阻塞性肺病、支氣管炎及下呼吸道之其他相關發炎性疾病之發病機制中起作用。此外，經由JAK激酶發送信號之多種細胞介素已導致上呼吸道之發炎性疾病或疾患，諸如影響鼻子及鼻竇之彼等(例如鼻炎、竇炎)，無論是否為典型過敏反應。JAK/STAT路徑亦涉及在眼睛之發炎性疾病/疾患中起作用，該等發炎性疾病/疾患包括但不限於虹膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、結膜炎以及慢性過敏反應。因此，抑制JAK激酶可在此等疾病之治療性治療中具有有益作用。
在JAK激酶層面阻斷信號轉導為開發人類癌症之治療提供希望。亦設想抑制JAK激酶對患有皮膚免疫病症(諸如牛皮癬及皮膚敏化)之患者具有治療益處。因此，業內廣泛尋求傑納斯激酶或相關激酶之抑制劑，且若干出版物報導有效之化合物類別。例如，美國專利申請公開案第2011/0224190號及第2015/0065484號報導了選擇性JAK1抑制劑伊他替尼{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈；且美國專利第7,598,257號、第8,415,362號及第8,722,693號報導了JAK1/2抑制劑魯索替尼(亦稱作(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈及INCB018424)，該JAK1/2抑制劑作為磷酸鹽以商標名稱JAKAFI®及JAKAVI®出售，該等專利之揭示內容各自以引用之方式併入本文中。
Rho相關捲曲螺旋激酶家族成員由Rho相關激酶1 (ROCK1)及Rho相關激酶2 (ROCK2)組成，係由Rho GTP酶活化之絲胺酸-酥胺酸激酶。Rho相關激酶參與眾多種細胞過程，包括發炎(參見例如Flynn, R., Blood, 2016, 127(17), 2144-54)。雖然該兩種ROCK同功型相似，但在特定組織中不同地表現且經調控。例如，ROCK1普遍以相對高水準表現，而ROCK2優先在心臟及腦及骨骼肌中表現。該等同功型亦在一些組織中且以發育階段特異性方式表現。
本申請案尤其提供治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、 限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD)及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該等方法包括向該個體投與： (i)   傑納斯激酶(JAK)抑制劑；及 (ii)  Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑。
本發明之其他特徵、目標及優勢將自本說明書及申請專利範圍顯而易見。
本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與，該方法包括向該個體投與： (i)   傑納斯激酶(JAK)抑制劑；及 (ii)  Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與： (i)   JAK1/2抑制劑；及 (ii)  ROCK抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與： (i)   選擇性JAK1抑制劑；及 (ii)  ROCK抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與： (i)   JAK抑制劑；及 (ii)  ROCK2抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與： (i)   JAK1/2抑制劑；及 (ii)  ROCK2抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與： (i)   選擇性JAK1抑制劑；及 (ii)  ROCK2抑制劑。
本文所述之方法使用JAK路徑抑制劑(例如，JAK1/2抑制劑、選擇性JAK1抑制劑及其類似物)及ROCK抑制劑(例如，ROCK2抑制劑)，其中任一者均可呈醫藥學上可接受之鹽形式。 JAK 路徑抑制劑I.    JAK1/2抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之方法使用JAK1/2抑制劑。
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為巴瑞替尼(baricitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽(參見例如美國專利第7,598,257號，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中)。在一些實施例中，該鹽為魯索替尼磷酸鹽(參見例如美國專利第8,722,693號，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中)。
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個氫原子由氘原子置換。在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為美國專利第9,249,149號(其以引用之方式整體併入本文中)中之任一化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為CTP-543 (化合物111，具有以下結構)或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為式I化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自H及D； 各R 2係獨立地選自H及D，其限制條件在於附接至同一碳之各R 2係相同的； 各R 3係獨立地選自H及D，其限制條件在於附接至同一碳之各R 3係相同的； R 4係選自H及D； 各R 5係相同的且選自H及D；且 R 6、R 7及R 8各自獨立地選自H及D；其限制條件在於當R 1為H，各R 2及各R 3為H，R 4為H，且R 6、R 7及R 8中之每一者為H時，則各R 5為D。
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑係選自下表中之以下化合物100-130的式I化合物(其中R 6、R 7及R 8各自為H)，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2抑制劑係選自下表中之以下化合物200-231的式I化合物(其中R 6、R 7及R 8各自為D)，或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image006
Figure 02_image008
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑為巴瑞替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個氫原子由氘原子置換。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2抑制劑為美國專利第9,540,367號(其以引用之方式整體併入本文中)中之任一化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1/2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為奧拉替尼、莫洛替尼或布泊西替尼或其醫藥學上可接受之鹽。 II.   選擇性JAK1抑制劑
在一些實施例中，該等方法使用JAK1抑制劑。在一些實施例中，JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為烏帕替尼、非洛替尼或阿布昔替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法使用選擇性JAK1抑制劑。選擇性JAK1抑制劑係相對於其他傑納斯激酶優先抑制JAK1活性之化合物。JAK1在許多細胞介素及生長因子信號傳導路徑中發揮關鍵作用，該等路徑當失調時，可導致或促成疾病狀態。例如，在已表明具有有害效應之疾病類風濕性關節炎中，IL-6水準升高(Fonesca等人, Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009)。因為IL-6至少部分地通過JAK1發送信號，故IL-6可間接地通過JAK1抑制，從而產生潛在臨床益處(Guschin等人 Embo J14:1421, 1995；Smolen等人 Lancet371:987, 2008)。在其他自體免疫疾病及癌症中，活化JAK1之發炎細胞介素之全身水準升高亦可促成疾病及/或相關症狀。因此，患有此類疾病之患者可受益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及潛在不良影響。另外，亦研究JAK1抑制在CAR-T細胞誘導之細胞介素風暴釋放(CRS)中之作用(NCT04071366)。
相對於JAK2、JAK3及TYK2中之一或多者，本文所述之選擇性JAK1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽優先抑制JAK1。在一些實施例中，相對於JAK2，該等選擇性JAK1抑制劑優先抑制JAK1 (例如，JAK2/JAK1 IC 50比率＞1)。在一些實施例中，該等選擇性JAK1抑制劑或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約10倍。在一些實施例中，如藉由量測在1 mM ATP下之IC 50所計算，該等選擇性JAK1抑制劑或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍(例如，參見實例A)。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。藉由實例A之方法在1 mM ATP下獲得之IC 50值顯示於表1中。 表 1.
化合物 編號 製備 名稱 結構 JAK1 IC 50(nM) JAK2/ JAK1
1 US 2011/ 0224190 (實例1) {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈
Figure 02_image010
 + ＞10
2 US 2011/ 0224190 (實例154) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]呱啶-1-甲醯胺
Figure 02_image012
 + ＞10
3 US 2011/ 0224190 (實例85) [3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}呱啶-4-基)氮雜環丁-3-基]乙腈
Figure 02_image014
 + ＞10
4 US 2014/0343030 (實例7) 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image016
 +++ ＞10
5 US 2014/0121198 (實例20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑並[4,5-d]噻吩並[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-呱喃-2-基)乙腈
Figure 02_image018
 ++ ＞10
6 US 2010/ 0298334 (實例2) a 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image020
 + ＞10
7 US 2010/ 0298334 (實例13c) 3-(1-[1,3]噁唑並[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image022
 + ＞10
8 US 2011/ 0059951 (實例12) 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}呱嗪-1-基)羰基]-3-氟苄腈
Figure 02_image024
 + ＞10
9 US 2011/ 0059951 (實例13) 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}呱嗪-1-基)羰基]-3-氟苄腈
Figure 02_image026
 + ＞10
10 US 2012/ 0149681 (實例7b) [ 反式-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}呱嗪-1-基)環丁基]乙腈
Figure 02_image028
 + ＞10
11 US 2012/ 0149681 (實例157) { 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image030
 + ＞10
12 US 2012/ 0149681 (實例161) { 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image032
 + ＞10
13 US 2012/ 0149681 (實例162) { 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image034
 + ＞10
14 US 2012/ 0149682 (實例20) b 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}呱啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
Figure 02_image036
 + ＞10
15 US 2013/ 0018034 (實例18) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image038
 + ＞10
16 US 2013/ 0018034 (實例28) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image040
 + ＞10
17 US 2013/ 0018034 (實例34) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image042
 + ＞10
18 US 2013/ 0045963 (實例45) {1-( 順式-4-{[6-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈
Figure 02_image044
 + ＞10
19 US 2013/ 0045963 (實例65) {1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈
Figure 02_image046
 + ＞10
20 US 2013/ 0045963 (實例69) {1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈
Figure 02_image048
 + ＞10
21 US 2013/ 0045963 (實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈
Figure 02_image050
 + ＞10
22 US 2013/ 0045963 (實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈
Figure 02_image052
 + ＞10
23 US 2014/ 0005166 (實例1) { 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image054
 + ＞10
24 US 2014/ 0005166 (實例14) { 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image056
 + ＞10
25 US 2014/ 0005166 (實例15) { 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image058
 + ＞10
26 US 2014/ 0005166 (實例20) { 反式-3-(4-{[4-(2-羥基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image060
 + ＞10
+意謂＜10 nM (對於分析條件，參見實例A) ++意謂≤ 100 nM (對於分析條件，參見實例A) +++意謂≤ 300 nM (對於分析條件，參見實例A) a鏡像異構物1之數據 b鏡像異構物2之數據
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈及其己二酸鹽之合成及製備可見於例如2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2012年9月6日申請之美國專利公開案第2013/0060026號及2014年3月5日申請之美國專利公開案第2014/0256941號，該等美國專利公開案中之每一者均以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺及其磷酸鹽之合成及製備可見於例如2014年5月16日申請之美國專利公開案第US 2014/0343030號，其以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑並[4,5-d]噻吩並[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-呱喃-2-基)乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑並[4,5-d]噻吩並[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-呱喃-2-基)乙腈  單水合物。
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑並[4,5-d]噻吩並[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-呱喃-2-基)乙腈之合成及其無水及單水合物形式之表徵描述於2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號及2015年4月29日申請之美國專利公開案第2015/0344497號中，該等美國專利公開案中之每一者均以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，藉由以下各者中描述之合成程序來製備表1之化合物：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等美國專利公開案之每一者均以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑係選自以下各者中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日申請之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等美國專利公開案中之每一者均以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為式II化合物：
Figure 02_image062
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況地經1或2個獨立選擇之R 1基團取代；且 各R 1獨立地為氟或三氟甲基。
在一些實施例中，式II化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]呱啶-1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式II化合物為[3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}呱啶-4-基)氮雜環丁-3-基]乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為式III化合物：
Figure 02_image064
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或C 3-6環烷基-C 1-3烷基，其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及C 3-6環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自氟、-CF 3及甲基之取代基取代； R 3為H或甲基； R 4為H、F或Cl； R 5為H或F； R 6為H或F； R 7為H或F； R 8為H或甲基； R 9為H或甲基； R 10為H或甲基；且 R 11為H或甲基。
在一些實施例中，式III化合物為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，選擇性JAK1抑制劑為式IV化合物：
Figure 02_image066
III， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy 4為四氫-2H-呱喃環，其視情況經1或2個獨立地選自CN、OH、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、胺基、C 1-3烷基胺基及二(C 1-3烷基)胺基之基團取代，其中該C 1-3烷基及二(C 1-3烷基)胺基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、C 1-3烷基胺基磺醯基及C 1-3烷基磺醯基之取代基取代；且 R 12為-CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH或-CH 2-NHSO 2CH 3。
在一些實施例中，式IV化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑並[4,5-d]噻吩並[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-呱喃-2-基)乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。 ROCK 抑制劑
含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑的實例包括但不限於( R)- 反式-N-(吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)環己烷甲醯胺、( R)-(+)-N-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)苯甲醯胺或其類似物，如WO98/06433及WO00/09162中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如1-(5-異喹啉磺醯基)高呱嗪、1-(5-異喹啉磺醯基)-2-甲基呱嗪或其類似物，如WO97/23222中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如(1-苄基吡咯啶-3-基)-(1H-吲唑-5-基)胺或其類似物，如WO01/56988中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如(1-苄基呱啶-4-基)-(1H-吲唑-5-基)胺或其類似物，如WO02/100833中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如N-[2-(4-氟苯基)-6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-N-(1H-吲唑-5-基)胺或其類似物，如WO02/076976中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如N-4-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二甲氧基-N-2-吡啶-4-基-喹唑啉-2,4-二胺或其類似物，如WO02/076977中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如4-甲基-5-(2-甲基-[1,4]二氮雜烷-1-磺醯基)異喹啉或其類似物，如WO99/64011中所揭示；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如( S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高呱嗪或其類似物，如WO2006/068208中所揭示；及含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如2,4-二甲基苯甲酸4-(3-胺基-1-(異喹啉-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基)苄酯或其類似物，如WO2010/126626中所揭示。國際專利公開案第WO98/06433號、第WO00/09162號、第WO97/23222號、第WO01/56988號、第WO02/100833號、第WO02/076976號、第WO02/076977號、第WO99/64011號、第WO2006/068208號及第WO2010/126626號之揭示內容各自以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑為瑞舒地爾(ripasudil)，或( S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高呱嗪，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑為奈妥舒地爾(netarsudil)，或2,4-二甲基苯甲酸[4-[(1S)-1-(胺基甲基)-2-(異喹啉-6-基胺基)-2-側氧基乙基]苯基]甲酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑為法舒地爾，或5-(1,4-二氮雜烷-1-磺醯基)異喹啉。
額外的含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑包括但不限於4-取代之(4-substratated)呱啶酮衍生物，諸如美國專利第7,572,913號及第6,140,333號中描述之彼等(例如，BA-1049、BA-1041、BA-1042、BA-1043、BA-1044、BA-1050及BA-1051)；Y27632 [( R)-(+)- 反式-4-(1-胺基乙基)-N-(4-吡啶基)環己烷-甲醯胺，呈鹽酸鹽]，其使ROCK1及ROCK2均不活化(參見例如Ishizaki等人 Mol. Pharmacol.2000, 57:976；及美國專利第4,997,834號)；含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑，諸如美國專利第9,815,820號中描述之彼等(例如，貝魯舒地爾或SLx-2119)；HA-1077 (參見例如Zhao等人 Neurol. Med. Chir., (2011), (Tokyo) 51:679-683)及rho激酶的基於氮雜吲唑之抑制劑，諸如6-氯-N4-(3,5-二氟-4-{(3-甲基-1H-吡咯並{2,3-b}吡啶-4-基)氧基}-苯基)嘧啶-2,4-二胺(氮雜吲唑) (參見例如Kast等人 Brit. J. Pharmacol. 2007, 152:1070-1080)。美國專利第4,997,834號、第6,140,333號、第7,572,913號及第9,815,820號之揭示內容各自以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，含Rho相關捲曲螺旋之蛋白激酶抑制劑為Rho相關捲曲螺旋激酶2抑制劑(ROCK2抑制劑)。
在一些實施例中，Rho相關捲曲螺旋激酶2抑制劑為貝魯舒地爾(亦即，2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺)，或其醫藥學上可接受之鹽。 使用方法
在一些實施例中，該疾病或病症為移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該移植物抗宿主疾病為慢性移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該移植物抗宿主疾病為硬皮病慢性移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該移植物抗宿主疾病為急性移植物抗宿主疾病。
選擇性JAK1路徑抑制劑伊他替尼目前正在臨床研究中用於治療急性及慢性HSCT後GVHD。慢性GVHD (cGVHD)可影響身體的任何器官，其中最常見為皮膚、肝臟及腸。慢性GVHD亦可影響肺且其臨床表現幾乎與肺移植後BOS一致。1995年首次描述肺cGVHD與肺移植後BOS之間的相關性，其中自9名患有肺cGVHD及肺移植後BOS之患者收集臨床數據及組織。兩組具有相似病徵及症狀，包括進行性呼吸困難及不可逆阻塞模式，以及相似結果及組織學，包括導致大支氣管擴張之瀰漫性發炎(Philit等人, Eur. Respir. J.1995, 8:551-558)。
在移植過程期間經由正常組織損傷之發展起始肺cGVHD，正常組織損傷導致組織損傷反應，其特徵在於釋放細胞介素、toll樣受體激動劑、嗜中性球、血小板及血管發炎(Cooke等人, Biol. Blood Marrow Transplant2017, 23:211-234)。CD4及CD8細胞以及Th17細胞經募集至該位點，然而，歸因於胸腺損傷或功能不良，此等細胞之負向選擇受損且自體反應性T-細胞純系持續存在。另外，包括CNI在內的用於cGVHD之必要免疫抑制方案導致T reg耗竭。最終，初始T-細胞反應導致多種先天及適應性免疫細胞(包括T、B及NK細胞以及APC)活化至該位點，從而上調促發炎細胞介素TGFβ、PDGFα、TNFα及IL17。此慢性發炎及纖維母細胞募集以標靶器官膠原蛋白沈積以及持續功能不良、纖維化結束(Cooke等人, Biol. Blood Marrow Transplant2017, 23:211-234)。
另外，鼠科動物模型已證實，使用伊他替尼之預防性及治療性給藥在每天60 mg/kg或每天120 mg/kg下導致GVHD評分之改良，指示同種異體反應性小鼠模型之臨床功效。JAK抑制劑魯索替尼(JAK1/2抑制劑)及伊他替尼已證實急性GVHD (aGVHD)中之臨床功效；另外，魯索替尼已在慢性GVHD (cGVHD)中產生臨床功效。
在一些實施例中，該疾病或病症為慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD)。在一些實施例中，該慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD)為阻塞性細支氣管炎症候群(BOS)。
可在臨床上進行肺移植後BOS之診斷且其可藉由肺功能之持續下降來定義，如藉由FEV 1所量測。為了進行肺移植後BOS之診斷，可排除其他移植後下降原因作為肺移植功能不良之原因，包括急性排斥、感染、單肺接受者之原生肺問題、過量接受者重量增加、吻合口功能不良、呼吸肌功能不良、滲出或技術問題(諸如歸因於器件功能不良以及其他原因之錯誤量測)。(Meyer, K. C.等人 Eur. Respir. J.2014; 44: 1479–1503)。BOS分類方案係肺移植後BOS之公認分級系統，可基於對FEV 1持續下降至基線移植後基線FEV 1之≤80%時的肺活量評估。基線可定義為肺移植後功能恢復及穩定化之後相隔≥ 3週的兩個最佳FEV 1(或FEF 25-75%)值之平均值。下文提供之最近更新包括一種新的分類，即0p級，其添加係為了確保肺移植後BOS之早期診斷。(Meyer, K. C.等人 Eur. Respir. J.2014; 44: 1479–1503)。表1係改編自Meyer, K. C.等人 Eur. Respir. J.2014; 44: 1479–1503，其由此以引用之方式整體併入。FEV 1：1秒用力呼氣容積；FEF 25-75%：在25-75%之用力肺活量下的用力呼氣流量。 表 A. BOS 分類方案
BOS 級別 定義
0 FEV 1＞ 90%且FEF 25-75%＞ 75%
0p FEV 1 81-90%且FEF 25-75%≤ 75%
1 FEV 166-80%
2 FEV 151-65%
3 FEV 1≤ 50%
許多與cGVHD相關之相同生物學原理係肺移植後BOS所固有的。主要區別在於在cGVHD中，免疫反應異常且導致移植之幹細胞攻擊宿主組織，而在肺移植後BOS中，免疫反應在生理學上正常，不過其仍導致患者之不良結果。在肺移植後BOS中，同種異體反應性急性發炎期之激發事件係明確的，即同種異體肺移植物植入；然而，應注意與cGVHD相似，具有導致移植物組織損傷之事件(包括移植後急性排斥發作、CMV感染以及其他組織損傷現象，諸如GERD及冷缺血時間)的患者更有可能發展肺移植後BOS (Meyer, K. C.等人 Eur. Respir. J.2014; 44: 1479-1503)。cGVHD中可見之胸腺功能不良與肺移植後BOS無關，因為同種異體反應性T細胞將不經負向選擇。然而，重要的是，早期CD4、CD8及Th17細胞浸潤以及後續B細胞、NK細胞及APC募集之作用均在肺移植後BOS中得到充分證明，即使其係生理學上適當的(Boehler及Estenne, Eur. Respir. J.2003, 22:1007-1018；Gupta等人, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.2017, 56:708-715；Fukami等人, Am. J. Transplant, 2012, 12:867-876；Hodge等人, J. Heart Lung Transplant, 2012, 31:888-895，Leonard等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med.2000, 161:1349-1354)。與cGVHD相似，維持性免疫抑制方案使用CNI，導致T reg耗竭及抑制(Meyer, K. C.等人 Eur. Respir. J.2014; 44: 1479-1503)。最後，已知細胞介素中之每一者均在肺移植後BOS中記錄存在，包括TGFβ、PDGFα、TNFα及IL-17以及異常組織修復之細胞介體。
關於BOS療法，不存在標準照護或共識治療算法，且很少有高品質隨機化試驗證實BOS患者之明顯益處(Meyer, K. C.等人 Eur. Respir. J.2014; 44: 1479-1503)。
值得注意的是，在一項肺cGVHD研究中，5名患者中有4名具有FEV 1反應，如藉由FEV 1增加≥ 10%所定義。另外，一項檢查魯索替尼在5名患有肺cGVHD之兒科患者(4名可評估)中的使用之研究證實，1名具有9% FEV 1增加之患者具有2次反應。五分之四的患者能夠完全戒斷類固醇且最終患者能夠使類固醇需求降低＞ 50% (Schoettler等人, Bone Marrow Transplantation, 2019, 54:1158-1160。除了魯索替尼以外，伊他替尼亦已在患有aGVHD之患者中證實顯著臨床活性。最近的一項研究評估了2種劑量之伊他替尼(200 mg QD及300 mg QD)在未經治療或患有類固醇難治性aGVHD之患者中的安全性及功效。
在一些實施例中，個體為肺移植接受者(例如，單肺移植接受者或雙肺移植接受者)。
在一些實施例中，個體為雙肺移植接受者。
在一些實施例中，個體罹患0級、0p級、1級、2級或3級阻塞性細支氣管炎症候群，如藉由國際心肺移植協會(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)準則所確定。
在一些實施例中，個體罹患0p級、1級、2級或3級阻塞性細支氣管炎症候群，如藉由國際心肺移植協會(ISHLT)準則所確定。
在一些實施例中，個體罹患1級或2級阻塞性細支氣管炎症候群，如藉由國際心肺移植協會(ISHLT)準則所確定。
在一些實施例中，個體之FEV 1分數降低至小於或約為移植後基線FEV 1之50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。此等值可用於定義範圍，諸如約50%至約75%。
在一些實施例中，個體具有大於、小於或約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%之FEF 25-75%值。此等值可用於定義範圍，諸如約60%至約80%。
在一些實施例中，個體罹患0級阻塞性細支氣管炎症候群，其中0級阻塞性細支氣管炎症候群係定義為FEV 1分數降低至小於移植後基線FEV 1之100%，但大於90%，及/或基線FEF 25–75%大於移植後基線之75%。
在一些實施例中，個體罹患0p級阻塞性細支氣管炎症候群，其中0p級阻塞性細支氣管炎症候群係定義為FEV 1分數降低至移植後基線FEV 1之81-90%，及/或基線FEF 25–75%小於或等於移植後基線之75%。
在一些實施例中，個體罹患1級阻塞性細支氣管炎症候群，其中1級阻塞性細支氣管炎症候群係定義為FEV 1分數降低至移植後基線FEV 1之66-80%。
在一些實施例中，個體罹患2級阻塞性細支氣管炎症候群，其中2級阻塞性細支氣管炎症候群係定義為FEV 1分數降低至移植後基線FEV 1之51-65%。
在一些實施例中，個體罹患3級阻塞性細支氣管炎症候群，其中3級阻塞性細支氣管炎症候群係定義為FEV 1分數降低至小於或等於移植後基線FEV 1之50%。
在一些實施例中，治療阻塞性細支氣管炎症候群包括在首次投與JAK抑制劑及ROCK抑制劑之後約4週、8週、12週、3個月、4個月、5個月或6個月時，FEV 1之約或大於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%增加，如本文所述。
在一些實施例中，治療阻塞性細支氣管炎症候群包括在首次投與JAK抑制劑及ROCK抑制劑之後約4週、8週、12週、3個月、4個月、5個月或6個月時，FEV 1之約或大於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%增加，如本文所述。
在一些實施例中，治療阻塞性細支氣管炎症候群包括在首次投與JAK抑制劑及ROCK抑制劑之後約12週時，FEV 1之約或大於約10%增加，如本文所述。
在一些實施例中，治療阻塞性細支氣管炎症候群包括在首次投與JAK抑制劑及ROCK抑制劑之後十二週時，FEV 1之約10%或更大增加，如本文所述。
在一些實施例中，本申請案提供一種降低個體之阻塞性細支氣管炎症候群風險之方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種降低個體之肺再移植風險之方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種改良患有阻塞性細支氣管炎症候群之個體的FEV 1之方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種改良患有阻塞性細支氣管炎症候群之個體的生活品質之方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
在一些實施例中，本申請案提供一種減少個體之死亡、減少進行性支氣管擴張、減少器官衰竭、減少肺功能下降、增加肺移植後恢復及穩定化、減少住院、減少健康照護使用及/或降低再移植風險以及如本文所提供之其他潛在益處的方法，該方法包括向該個體提供JAK抑制劑及ROCK抑制劑，如本文所述。
在一些實施例中，本申請案提供一種降低個體之住院風險之方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之JAK抑制劑及ROCK抑制劑，其中該個體(a)經診斷患有阻塞性細支氣管炎症候群；(b)已在投與JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前1至5年內進行肺移植，及(c)不具有可歸因於除阻塞性細支氣管炎症候群以外之原因的FEV 1降低。
在一些實施例中，本申請案提供一種用於治療個體之非移植相關的阻塞性細支氣管炎症候群之方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
在一些實施例中，該疾病或病症為限制性同種異體移植物症候群(RAS)。
在一些實施例中，該疾病或病症為全身性硬化症(硬皮病)。 給藥及投與
在一些實施例中，以約1 mg至約2000 mg、約10 mg至約2000 mg或約100 mg至約2000 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約50 mg至約1200 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。因此，在一些實施例中，以基於遊離鹼約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg. 約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg或約1200 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約200 mg至約1200 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。在一些實施例中，在28天治療週期中，在第1-28天以基於遊離鹼約200 mg至約1200 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。可每天兩次投與約200 mg至約1200 mg之日量，例如藉由約100 mg至約600 mg之獨立劑量。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約100 mg至約600 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，在28天治療週期中，在第1-28天以基於遊離鹼約100 mg至約600 mg之日量將該JAK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，每天一次將該JAK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，每天兩次將該JAK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，該JAK抑制劑之劑量呈一或多種持續釋放劑型投與至該個體。JAK抑制劑{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽(表1，化合物1)之持續釋放劑型可見於美國專利第9,655,854號及第10,561,616號中，該等美國專利以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，該JAK抑制劑之劑量呈一或多種立即釋放劑型經投與。
在一些實施例中，以約1 mg至約2000 mg、約10 mg至約2000 mg或約100 mg至約2000 mg之日量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約50 mg至約1200 mg之日量將該ROCK抑制劑投與至該個體。因此，在一些實施例中，以基於遊離鹼約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg. 約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg或約1200 mg之日量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約100 mg/kg至約300 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約100 mg/kg至約200 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約100 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約150 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約200 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約250 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，以基於遊離鹼約300 mg/kg之量將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，每天一次將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，每天兩次將該ROCK抑制劑投與至該個體。
在一些實施例中，該ROCK抑制劑之劑量呈一或多種持續釋放劑型投與至該個體。
在一些實施例中，該ROCK抑制劑之劑量呈一或多種立即釋放劑型經投與。
在一些實施例中，同時投與該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑。在一些實施例中，依序投與該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑。在一些實施例中，該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑各自每天一次經投與。在一些實施例中，該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑各自每天一次經口投與。在一些實施例中，該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑各自每天兩次經投與。在一些實施例中，該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑各自每天兩次經口投與。
在一些實施例中，該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與提供本文所提供之疾病或病症的一或多種症狀之改良。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前的一或多種症狀相比，該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與提供該個體之GVHD的一或多種症狀之改良(例如，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與減少或停止本文所提供之疾病或病症的一或多種症狀之進展。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前的一或多種症狀相比，該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與減少或停止該個體之GVHD的一或多種症狀之進展(例如，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前該個體之GVHD評分相比，投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑提供該個體之GVHD評分的降低。例如，在一些實施例中，該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與提供該個體之GVHD評分自4至3、自4至2、自4至1、自4至0、自3至2、自3至1、自3至0、自2至1、自2至0或自1至0之降低。對硬皮病GVHD評分之評價提供於本文實例1表3中。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前的個體重量損失、個體姿勢、個體活動、個體毛髮質地及個體皮膚完整性相比，該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與提供個體重量損失、個體姿勢、個體活動、個體毛髮質地及個體皮膚完整性中的一或多者之改良，如藉由GVHD評分所量測。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前如藉由GVHD評分所量測之個體重量損失相比，投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑提供如藉由GVHD評分所量測之個體重量損失的改良。例如，在投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前展現＞15%重量損失(4級，如藉由GVHD評分所量測)之個體中，則該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與可使個體重量損失降低至10%與15%之間(3級，如藉由GVHD評分所量測)、5%與10%之間(2級，如藉由GVHD評分所量測)、0%與5%之間(1級，如藉由GVHD評分所量測)或無重量損失(0級，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前如藉由GVHD評分所量測之個體姿勢相比，投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑提供如藉由GVHD評分所量測之個體姿勢的改良。例如，在投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前展現嚴重駝背姿勢(3級，如藉由GVHD評分所量測)之個體中，則該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與可使個體姿勢改良為中等駝背姿勢(2級，如藉由GVHD評分所量測)、輕度駝背姿勢(1級，如藉由GVHD評分所量測)或正常姿勢(0級，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前如藉由GVHD評分所量測之個體活動相比，投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑提供如藉由GVHD評分所量測之個體活動的改良。例如，在投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前展現不動性(3級，如藉由GVHD評分所量測)之個體中，則該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與可使個體活動改良為當觸摸時因拒絕移動而減緩步態(2級，如藉由GVHD評分所量測)、減緩步態(1級，如藉由GVHD評分所量測)或正常活動(0級，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前如藉由GVHD評分所量測之個體毛髮質地相比，投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑提供如藉由GVHD評分所量測之個體毛髮質地的改良。例如，在投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前展現完全脫髮或＞1 cm 2面積涉及脫髮(4級，如藉由GVHD評分所量測)之個體中，則該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與可使個體毛髮質地改良為＞1 cm 2單一區域中脫髮(3級，如藉由GVHD評分所量測)、＜1 cm 2單一區域中脫髮(2級，如藉由GVHD評分所量測)、具有少量脫髮之蓬亂毛髮(1級，如藉由GVHD評分所量測)或正常毛髮質地(0級，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前如藉由GVHD評分所量測之個體毛髮質地相比，投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑提供如藉由GVHD評分所量測之個體皮膚完整性的改良。例如，在投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前展現結疤或出血且伴有多處病變(4級，如藉由GVHD評分所量測)之個體中，則該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之投與可使個體皮膚完整性改良為結疤或出血且伴有單一病變(3級，如藉由GVHD評分所量測)、皮膚剝脫/剝落且伴有單一病變(2級，如藉由GVHD評分所量測)、發紅/刺激性皮膚病變(1級，如藉由GVHD評分所量測)或正常皮膚完整性(0級，如藉由GVHD評分所量測)。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與基於遊離鹼約150 mg至約250 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與約150 mg至約250 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與基於遊離鹼約200 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與約200 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及基於遊離鹼約100 mg/kg至約200 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及基於遊離鹼約100 mg/kg至約200 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及基於遊離鹼約150 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及基於遊離鹼150 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與約150 mg至約250 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及基於遊離鹼約100 mg/kg至約200 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與約150 mg至約250 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及基於遊離鹼約100 mg/kg至約200 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與約200 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及基於遊離鹼約150 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與約200 mg之{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及基於遊離鹼150 mg/kg之2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其醫藥學上可接受之鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本申請案提供一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之實施例意欲以任何合適組合進行組合，就如同該等實施例為多項附屬項一般(例如，與JAK抑制劑及其劑量相關之實施例、與ROCK2抑制劑及其劑量相關之實施例、與本文所揭示之化合物的任何鹽形式相關之實施例以及與組合物及/或投與相關之實施例可以任何組合進行組合)。僅為了簡潔起見，在本文中未單獨列出所有可能之組合。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另有指示，否則預期所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何由非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，例如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此類穩定的異構物均涵蓋於本發明中。描述了本發明化合物之 順式及 反式幾何異構物，且其可作為異構物之混合物或單獨異構形式來分離。
在一些實施例中，該化合物具有 (R)-組態。在一些實施例中，該化合物具有 (S)-組態。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一者進行。例示性方法包括使用對掌性拆分酸進行分級再結晶，該對掌性拆分酸為一種光學活性、成鹽有機酸。用於分級再結晶方法之合適拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如， S及 R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者確定。
本文描述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H- 1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡狀態或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
本文所述之化合物亦可包括經同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射性標記之」化合物為本發明化合物，其中一或多個原子經具有與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本發明化合物中之合適放射性核種包括但不限於 2H (對於氘，亦書寫為D)、 3H (對於氚，亦書寫為T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。例如，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換 (例如，式(I)、(II)或(III)或者表2之化合物的C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如用–CD 3取代–CH 3)。
除非名稱指示特定立體異構物，否則如本文所用，術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有規定，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
在一些實施例中，本文所述之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分地或實質上與其中形成或偵測出該化合物之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所述之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%的本文所述之化合物或其鹽之組合物。用於分離化合物及其鹽之方法係此項技術中常規的。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質在一起(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。當呈固態時，本文所述之化合物及其鹽可以多種形式存在且可例如採取溶劑合物之形式，包括水合物。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚指示，否則在本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
措辭「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式來修飾親本化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的親本化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)之非水性介質為較佳的。合適鹽之清單可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19，及Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文所述之化合物包括 N-氧化物形式。
術語「個體(individual)」、「患者」及「個體(subject)」可互換使用，且係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
措辭「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指抑制疾病；例如，抑制正經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體的該疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)，或改善疾病；例如，改善正經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體的該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於預防或降低發展任何本文所提及之疾病的風險；例如，預防或降低個體發展疾病、疾患或病症之風險，該個體可能易患該疾病、疾患或病症，但尚未經歷或呈現該疾病之病理或症狀。
對於術語「例如」及「諸如」以及其語法等效物，除非另外明確說明，否則應理解為遵循措辭「但不限於」。
除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。
如本文所用，術語「約」意謂「大約」(例如，加或減所指示值之大約10%)。 醫藥調配物及劑型
當用作醫藥劑時，本發明化合物可呈醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種途徑投與。投與可為表面的(包括經皮、表皮、眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內 肌肉內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單一推注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或可需的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，一或多種JAK路徑抑制劑及/或一或多種ROCK抑制劑，與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合。在一些實施例中，該組合物適用於表面投與。在製備本發明組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或者包裝於此類載劑內，呈例如膠囊、藥包、紙或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥包、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液以及無菌封裝散劑。
在製備調配物時，可研磨活性化合物以提供適當粒徑，之後使其與其他成分組合。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨來調節粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知研磨程序(諸如濕磨)來研磨本發明化合物以獲得適合錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之方法來製備本發明化合物之精細分散(奈米微粒)製劑，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基-苯甲酸甲酯及羥基-苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可藉由使用此項技術中已知之程序來調配本發明組合物以便在投與至患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
可將該等組合物調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1000 mg (1 g)，更通常約100至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類個體及其他哺乳動物的物理上離散之單位，各單位含有經計算以產生所需治療效應的預定量之活性材料以及合適的醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明組合物含有約5至約50 mg之活性成分。一般技術者應理解，這體現了含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45或者約45至約50 mg之活性成分的組合物。
在一些實施例中，本發明組合物含有約50至約500 mg之活性成分。一般技術者應理解，這體現了含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400或者約450至約500 mg之活性成分的組合物。
在一些實施例中，本發明組合物含有約500至約2000 mg之活性成分。一般技術者應理解，這體現了含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950、約950至約1000 mg、約1000 mg至約1100 mg、約1100 mg至約1200 mg、約1200 mg至約1300 mg、約1300 mg至約1400 mg、約1400 mg至約1500 mg、約1500 mg至約1600 mg、約1600 mg至約1700 mg、約1700 mg至約1800 mg、約1800 mg至約1900 mg或者約1900 mg至約2000 mg之活性成分的組合物。
在本發明之方法及用途中，可使用相似劑量的本文所述之化合物。
該活性化合物可在寬劑量範圍內有效且一般以醫藥學有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選擇的投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀的嚴重程度及其類似情況。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱作均質時，活性成分通常均勻地分散於該組合物中，使得該組合物可容易地再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成上文所述類型之含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式進行混配以提供具有延長作用之優點的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈前者上方之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
其中可併入本發明化合物及組合物以經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投與該等組合物以產生局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。霧化溶液可直接自霧化器件吸入，或者霧化器件可附接至面罩、帷罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之器件經口或經鼻投與。
表面調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑，該一或多種疏水性載劑選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六十八醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如甘油、羥基乙基纖維素及其類似物)組合來調配。在一些實施例中，表面調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5 wt%之本發明化合物。該等表面調配物可適當地封裝於例如100 g之管中，該等管視情況附有關於治療所選適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。
投與至患者之化合物或組合物的量將視所投與之物、投與目的(諸如預防或療法)、患者之狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀的量投與至已罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況，以及主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作出的判斷。
投與至患者之組合物可呈上文所述之醫藥組合物的形式。此等組合物可藉由習知殺菌技術殺菌，或者可進行無菌過濾。水溶液可經封裝以按原樣使用，或經凍乾，使經凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間，更佳地5至9且最佳地7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。例如，本發明化合物可在含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩沖水溶液中提供，以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1 µg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能取決於以下變量，諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與途徑。有效劑量可由源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線中推斷出。 套組
本申請案亦包括可用之醫藥套組，其包括一或多個容器，該一或多個容器含有包含治療有效量的該化合物或其任何實施例之醫藥組合物。此類套組可進一步包括一或多種不同的習知醫藥套組組件，例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等，如熟習此項技術者將顯而易見的。該套組中亦可包括呈插頁或標籤形式之說明書，其指明欲投與之組分的量、投與指南及/或用於混合該等組分之指南。 實例
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識到可發生改變或經修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。 實例 A. 活體外 JAK 激酶分析
根據Park等人, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中描述之以下活體外分析來測試可與如本文所述之ROCK抑制劑組合使用的選擇性JAK1抑制劑對JAK標靶之抑制活性。使用桿狀病毒在昆蟲細胞中表現且純化具有N端His標籤之人類JAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)及JAK3 (a.a. 781-1124)之催化域。藉由量測生物素化肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)來偵測磷酸化肽。在含有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中，在含有酶、ATP及500 nM肽之40 μL反應物中量測化合物對每種激酶之IC 50。對於1 mM IC 50量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。使反應在室溫下進行1小時且接著用分析緩衝液(Perkin Elmer, Boston, MA)中之20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20終止。與銪標記之抗體結合持續40分鐘且在Fusion板式讀取器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測HTRF信號。在此分析中測試表1中之化合物且該等化合物顯示具有表1中之IC 50值。 實例 B. 細胞分析
根據以下細胞分析中之至少一者來測試可與如本文所述之ROCK抑制劑組合使用的JAK抑制劑對JAK標靶之抑制活性。
為了研究該等化合物對T-細胞活化之影響，將小鼠脾細胞以每孔2×10 6個細胞(24孔板格式)接種於RPMI 1640、10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素、0.05 mm β-巰基乙醇中且用CD3/CD28珠粒(Gibco, Waltham, MA)活化。將化合物添加至DMSO/培養基(最終濃度0.2% DMSO)中之細胞中且在37℃、5% CO 2下培育持續72小時。藉由使用多點分析系統促發炎組1 (對於IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、KC/GRO、IL-10、IL-1p70及TNFα；Meso Scale Diagnostics [MSD], Rockville, Maryland)對細胞介素水準定量來評價該化合物/該等化合物之影響。
另外，可藉由混合淋巴細胞反應(MLR)分析來量測該化合物對T-細胞活化之影響。藉由在RPMI 1640、10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素及25 ng/ml粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)中培養來自BALB/c小鼠之股骨及脛骨的經分離骨髓細胞來產生樹突狀細胞且在37℃、5% CO 2下培育(每孔3×10 6個細胞，6孔板格式)。用羧基螢光素琥珀醯亞胺酯(CFSE)染料標記同種異體反應者C57BL/6脾細胞且7天後連同化合物一起添加至培養物中。藉由以流式細胞術量測細胞介素分泌(MSD, Rockville, Maryland)以及藉由CFSE稀釋產生之T-細胞增生來評價該等化合物對T-細胞活化之影響。
為了研究該等化合物對巨噬細胞之影響，將小鼠脾細胞以每孔3×10 6個細胞(6孔板格式)接種於RPMI 1640、10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素及50 ng/ml巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)中且在37℃、5% CO 2下培育。第6天，用化合物處理細胞。第7天，用5 ng/mL脂多醣(LPS)活化巨噬細胞且24小時後，藉由量測來自上清液(MSD, Rockville, Maryland)之細胞介素來評價該化合物之影響。
已評估或可評估本文中之某些化合物抑制T-細胞增生之活性。此類分析可被視為第二細胞介素(亦即，JAK)驅動之增生分析且亦可視為免疫活化之免疫抑制(suppression/inhibition)的簡單分析。以下係可如何執行此類實驗之簡單概述。使用Ficoll Hypaque分離方法由人類全血樣品製備外周血單核細胞(PBMC)且可藉由淘析自PBMC獲得T-細胞(分數2000)。新鮮分離之人類T-細胞可在37℃下以2 × 10 6個細胞/ml之密度維持於培養基(RPMI 1640，補充有10%胎牛血清、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素)中持續長達2天。對於IL-2刺激之細胞增生分析，首先用最終濃度為10 μg/mL之植物血球凝集素(PHA)處理T-細胞持續72 h。在用PBS洗滌一次之後，將6000個細胞/孔接種於96孔板中且在培養基中在100 U/mL人類IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel)存在下用不同濃度之化合物處理。在37℃下培育該等板持續72 h且根據製造商建議之方案(Promega; Madison, WI)使用CellTiter-Glo發光試劑來評價增生指數。 實例 1. 在硬皮病慢性移植物抗宿主疾病 (GvHD) 之小鼠模型中使用 JAK1 抑制劑及 ROCK2 抑制劑之組合治療
在硬皮病慢性GVHD之鼠科動物模型中測試選擇性JAK1抑制劑(伊他替尼)、ROCK2抑制劑(貝魯舒地爾)及組合選擇性JAK1抑制劑及ROCK2抑制劑(伊他替尼+貝魯舒地爾)組合之治療性給藥的效應。
第-1天，使用8.5 Gy全身照射之單一急性劑量在C57Bl/6小鼠中誘導硬皮病慢性GVHD。第0天，對接受者小鼠給予來自供體LP/J小鼠之脾細胞及骨髓細胞之組合的靜脈內注射。自第21天開始，用媒劑、伊他替尼、貝魯舒地爾或伊他替尼及貝魯舒地爾之組合(P.O.，B.I.D，參見表2)對動物給藥。每天監測所有動物以記錄重量改變、存活及GVHD評分(參見表3)。第33、36、39、42及45天，在異氟烷麻醉下對所有動物拍照以評價疾病嚴重程度。 表 2.
組 數目 動物 TBI ( 第-1 天) 細胞轉移 ( 第0 天) 治療 時程 照片 犧牲及收集 ( 第56 天)
1 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 媒劑 BID，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
2 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 伊他替尼 120 mg/kg BID，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
3 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 貝魯舒地爾 150 mg/kg QD，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
4 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 伊他替尼 + 貝魯舒地爾    BID，PO + QD，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
表 3.
準則 0 級 1 級 2 級 3 級 4 級
重量損失 無重量損失 ＞0% ＜5% ＞5% ＜10% ＞10% ＜ 15% ＞15%
姿勢 正常 輕度駝背姿勢 中等駝背姿勢 嚴重駝背姿勢 --
活動 正常 減緩步態 減緩步態；當觸摸時拒絕移動 當觸摸時不動 --
毛皮質地 正常 蓬亂毛髮；少量脫髮 ＜1 cm 2單一區域中脫髮 ＞1 cm 2單一區域中脫髮 完全脫髮或＞1 cm 2面積涉及
皮膚完整性 正常 發紅/刺激性皮膚病變 皮膚剝脫/剝落；單一病變 結疤或出血；單一病變 結疤或出血；多處病變
當與媒劑治療之動物相比時，用單一劑伊他替尼或貝魯舒地爾治療提供GVHD評分之降低(參見圖1)。當與媒劑治療之動物相比時，使用伊他替尼及貝魯舒地爾之組合療法提供GVHD評分之顯著降低(參見圖1)。藉由AUC分析，經組合療法治療之動物呈現顯著低於媒劑、經伊他替尼治療之動物及經貝魯舒地爾治療之動物的GVHD評分(參見圖2)。此等結果顯示，伊他替尼+貝魯舒地爾組合治療在硬皮病慢性GVHD之小鼠模型中具有潛在協同功效。 實例 2. 在硬皮病慢性移植物抗宿主疾病 (GVHD) 之小鼠模型中使用 JAK1/2 抑制劑及 ROCK2 抑制劑之組合治療
在硬皮病慢性GVHD之鼠科動物模型中測試JAK1/2抑制劑(伊他替尼)、ROCK2抑制劑(貝魯舒地爾)及JAK1/2抑制劑及ROCK2抑制劑(伊他替尼+貝魯舒地爾)組合之組合之治療性給藥的效應。
第-1天，使用8.5 Gy全身照射之單一急性劑量在C57Bl/6小鼠中誘導硬皮病慢性GVHD。第0天，對接受者小鼠給予來自供體LP/J小鼠之脾細胞及骨髓細胞之組合的靜脈內注射。自第21天開始，用媒劑、魯索替尼、貝魯舒地爾或魯索替尼及貝魯舒地爾之組合(P.O.，B.I.D，參見表4)對動物給藥。每天監測所有動物以記錄重量改變、存活及GVHD評分(參見表5)。第33、36、39、42及45天，在異氟烷麻醉下對所有動物拍照以評價疾病嚴重程度。 表 4.
組 數目 動物 TBI ( 第-1 天) 細胞轉移 ( 第0 天) 治療 時程 照片 犧牲及收集 ( 第56 天)
1 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 媒劑 BID，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
2 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 魯索替尼 60 mg/kg BID，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
3 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 貝魯舒地爾 150 mg/kg QD，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
4 15 8.5 Gy 4×10 6個脾細胞 1×10 7個骨髓 魯索替尼 + 貝魯舒地爾    BID，PO + QD，PO d21-56 第33、36、39、42、45天 皮膚、肺、血液
表 5.
準則 0 級 1 級 2 級 3 級 4 級
重量損失 無重量損失 ＞0% ＜5% ＞5% ＜10% ＞10% ＜ 15% ＞15%
姿勢 正常 輕度駝背姿勢 中等駝背姿勢 嚴重駝背姿勢 --
活動 正常 減緩步態 減緩步態；當觸摸時拒絕移動 當觸摸時不動 --
毛皮質地 正常 蓬亂毛髮；少量脫髮 ＜1 cm 2單一區域中脫髮 ＞1 cm 2單一區域中脫髮 完全脫髮或＞1 cm 2面積涉及
皮膚完整性 正常 發紅/刺激性皮膚病變 皮膚剝脫/剝落；單一病變 結疤或出血；單一病變 結疤或出血；多處病變
當與媒劑治療之動物相比時，用單一劑魯索替尼治療提供GVHD評分之數值降低，而單一劑貝魯舒地爾不提供益處(參見圖3)。藉由AUC分析，經組合療法治療之動物呈現低於媒劑、經魯索替尼治療之動物及經貝魯舒地爾治療之動物的GVHD評分(參見圖4)。與魯索替尼或貝魯舒地爾單一劑療法相比，組合療法導致數值較低之AUC疾病負荷。
除本文所述之彼等以外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據以上描述顯而易知的。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以引用之方式整體併入本文中。
圖1顯示硬皮病慢性移植物抗宿主疾病(GVHD)之鼠科動物模型中的GVHD評分。自第21天開始，對小鼠投與媒劑、伊他替尼、貝魯舒地爾(belumosudil)或伊他替尼+貝魯舒地爾。 圖2顯示在投與媒劑、伊他替尼、貝魯舒地爾或伊他替尼+貝魯舒地爾之後，硬皮病慢性GVHD之鼠科動物模型中的總GVHD負荷。 圖3顯示硬皮病慢性移植物抗宿主疾病(GVHD)之鼠科動物模型中的GVHD評分。自第21天開始，對小鼠投與媒劑、魯索替尼、貝魯舒地爾或魯索替尼+貝魯舒地爾。 圖4顯示在投與媒劑、魯索替尼、貝魯舒地爾或魯索替尼+貝魯舒地爾之後，硬皮病慢性GVHD之鼠科動物模型中的總GVHD負荷。
Figure 111100922-A0101-11-0001-1

Claims (32)

  1. 一種治療個體之選自移植物抗宿主疾病(GVHD)、限制性同種異體移植物症候群(RAS)、慢性肺同種異體移植物功能不良(CLAD) (例如，阻塞性細支氣管炎症候群(BOS))及全身性硬化症(硬皮病)的疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與： (i)      JAK抑制劑；及 (ii)     ROCK抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該JAK抑制劑為選擇性JAK1抑制劑。
  3. 如請求項1或2之方法，其中相對於JAK2、JAK3及TYK2，該JAK抑制劑對JAK1具選擇性。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該JAK抑制劑係選自： {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]呱啶-1-甲醯胺； [3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}呱啶-4-基)氮雜環丁-3-基]乙腈； 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-咪唑並[4,5-d]噻吩並[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-呱喃-2-基)乙腈； 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 3-(1-[1,3]噁唑並[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}呱嗪-1-基)羰基]-3-氟苄腈； 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}呱嗪-1-基)羰基]-3-氟苄腈； [ 反式-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}呱嗪-1-基)環丁基]乙腈； { 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； { 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； { 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}呱啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； {1-( 順式-4-{[6-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈； {1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈； {1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈； {1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈； {1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈； { 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； { 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； { 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥基丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；及 { 反式-3-(4-{[4-(2-羥基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}呱啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該JAK抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該JAK抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽。
  7. 如請求項1之方法，其中該JAK抑制劑為JAK1/2抑制劑。
  8. 如請求項1或7之方法，其中該JAK抑制劑為( R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1或7之方法，其中該JAK抑制劑為( R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑以約100 mg至約300 mg之劑量投與至該個體。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑以約200 mg之劑量投與至該個體。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該ROCK抑制劑為ROCK2抑制劑。
  13. 如請求項12之方法，其中該ROCK2抑制劑為2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中將ROCK抑制劑以約200 mg/kg至約300 mg/kg之劑量投與至該個體。
  15. 如請求項1至13中任一項之方法，其中將ROCK抑制劑以約200 mg/kg之劑量投與至該個體。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑每天一次投與至該個體。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑每天一次經口投與至該個體。
  18. 如請求項1至15中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑每天兩次投與至該個體。
  19. 如請求項1至15中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑每天兩次經口投與至該個體。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中將該ROCK抑制劑每天一次投與至該個體。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中將該ROCK抑制劑每天一次經口投與至該個體。
  22. 如請求項1至19中任一項之方法，其中將該ROCK抑制劑每天兩次投與至該個體。
  23. 如請求項1至19中任一項之方法，其中將該ROCK抑制劑每天兩次經口投與至該個體。
  24. 如請求項1至15中任一項之方法，其中將該JAK抑制劑及該ROCK抑制劑各自每天兩次經口投與至該個體。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該疾病或病症為移植物抗宿主疾病。
  26. 如請求項25之方法，其中該移植物抗宿主疾病為慢性移植物抗宿主疾病。
  27. 如請求項25之方法，其中該移植物抗宿主疾病為硬皮病慢性移植物抗宿主疾病。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中與投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑之前該個體之GVHD評分相比，將該JAK抑制劑及ROCK抑制劑投與至該個體提供該個體之GVHD評分的降低。
  29. 一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]呱啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基}乙腈己二酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種治療個體之硬皮病慢性移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體投與(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽；及2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中同時投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
  32. 如請求項1至30中任一項之方法，其中依序投與該JAK抑制劑及ROCK抑制劑。
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