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TW202235437A - 含抗tslp抗體的藥物組合物 - Google Patents

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TW202235437A
TW202235437A TW111107466A TW111107466A TW202235437A TW 202235437 A TW202235437 A TW 202235437A TW 111107466 A TW111107466 A TW 111107466A TW 111107466 A TW111107466 A TW 111107466A TW 202235437 A TW202235437 A TW 202235437A
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leu
pharmaceutical composition
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TW111107466A
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孔令婕
程豔菊
郭曉璐
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大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
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Abstract

本公開提供含抗TSLP抗體的藥物組合物及其用途。具體而言，本公開提供了一種藥物組合物，其包含：(a) 抗TSLP抗體，(b) 緩衝劑，(c) 表面活性劑，以及一種或多種(d) 穩定劑，以及所述藥物組合物在製備用於治療和預防TSLP相關疾病的藥物中的用途。

Description

含抗TSLP抗體的藥物組合物
本公開屬於藥物製劑領域，具體而言，本公開涉及含有抗TSLP抗體的穩定的藥物組合物。或者，本公開涉及含有高濃度的抗TSLP抗體的穩定的藥物組合物。本申請引用或參考的所有文獻（包括但不限於文獻、專利、專利申請）和本申請引用的文獻中引用或參考的所有文獻，以及本申請或通過引用並入本申請的任何文獻提及的任何產品的任何製造商的說明、描述、產品規格和產品頁，均通過引用的方式並入，並可以用於本發明的實踐。更具體地，本申請引用的所有參考文獻都以相同程度通過引用的方式並入，就如同各文獻被具體地和單獨地指出通過引用的方式並入本申請一樣。而且，在任何國家，在本申請中對這些出版物的任何引用並不構成該出版物成為本領域公知常識的認可。
胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）是一種由上皮細胞產生的細胞因子。它與IL-7密切相關，並與TSLPR（IL-7受體α鏈和TSLP受體鏈的異二聚體）結合。TSLP在免疫反應的誘導階段誘導DC細胞極化，促使輔助性T細胞（Th）2的分化和Th2細胞因子的產生，此外TSLP還能直接促進T細胞擴增並提高Th2細胞因子的分泌。因此，TSLP被認為是Th2驅動的炎症的主要調節劑，且TSLP的上調與Th2型細胞相關疾病如異位性皮膚炎和哮喘的發病機理有關(Rui He et al., (2010) 同上; Ito T et al., (2005) The Journal of Experimental Medicine202(9): 1213-1223; He R et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA 105(33):11875-11880)。另一方面，TSLP介導腸道和胸腺中的幾種免疫穩態。例如，在細菌的刺激下，TSLP在腸道上皮細胞系中以應變依賴性方式上調，與轉化生長因子β協同作用以促進Treg細胞分化。TSLP還可由人類原代腸上皮細胞產生，用於調節CD103+ DC細胞成為致耐受性表型(Katerina Tsilingiri et al., (2017) Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology3(2): 174-182; Zeuthen LH et al., (2008) Immunology123:197–208; Iliev ID et al., (2009) Gut 58:1481–1489)。
TSLP對免疫系統的雙重作用導致其兩個亞型的發現，即長型和短型，其中短型由長型TSLP末端63個胺基酸殘基組成。這兩種亞型由不同的啟動子控制，並依賴於環境、組織和刺激而表達(Harada M et al., (2011) American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology44:787–793)。高免疫原性微生物菌株感染後，人腸上皮細胞中長型TSLP的表達上調，短型TSLP的表達下調；而共生性大腸杆菌感染後，則觀察到相反的表達模式。在一些TSLP相關的疾病中對TSLP亞型的表達模式也進行了研究，例如，在哮喘、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎和牛皮癬中觀察到長型TSLP的過表達，而在麥膠性腸病中發現長型TSLP的表達降低。在克羅恩病、麥膠性腸病和異位性皮膚炎中短型TSLP的表達下調(Katerina Tsilingiri et al., (2017) 同上; Fornasa G et al., (2015) J Allergy Clin Immunol136:413–422)。
TSLP與多種疾病具有相關性，已成為重要的臨床靶標，將會有越來越多的抗TSLP抗體被開發和應用。因此，本領域需要開發包含抗TSLP抗體的藥物組合物，使抗TSLP抗體適於生產和施用於患者，並且在儲存和隨後使用過程中能保持生物學活性和穩定性。
本公開提供了包含抗TSLP抗體的藥物組合物，所述藥物組合物能夠實現穩定的效果，適合在受試者中施用。
具體而言，本公開提供了含有抗TSLP抗體的藥物組合物，例如：(i) 能夠抑制高分子雜質生成的藥物組合物；(ii) 能夠抑制電荷變體生成的藥物組合物；(iii) 能夠維持抗體生物學活性的藥物組合物；和/或(iv) 能夠降低抗體濃度較高時增加的黏度的藥物組合物。
本公開提供的藥物組合物，其包含：(a) 抗TSLP抗體，(b) 緩衝劑，(c) 表面活性劑，以及一種或多種(d) 穩定劑。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體的濃度為30mg/mL至300mg/mL，優選為50mg/mL至250mg/mL，優選為70mg/mL至200mg/mL，更優選為90mg/mL至150mg/mL。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體的濃度為約120mg/mL。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體的濃度為約130mg/mL。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體的濃度為約140mg/mL。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體的濃度為約150mg/mL。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體的濃度包括但不限於：約90mg/mL，約100mg/mL，約110mg/mL，約115mg/mL，約120mg/mL，約125mg/mL，約130mg/mL，約135mg/mL，約140mg/mL，約145mg/mL，或約150mg/mL。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、或枸櫞酸鹽緩衝劑等。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含磷酸鹽緩衝劑。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含醋酸鹽緩衝劑。優選地，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含組胺酸緩衝劑。
在一些具體實施方案中，所述磷酸鹽緩衝劑包括磷酸鈉緩衝劑或磷酸鉀緩衝劑，所述醋酸鹽緩衝劑包括醋酸鈉緩衝劑、醋酸鉀緩衝劑或醋酸銨緩衝劑，所述枸櫞酸鹽緩衝劑包括枸櫞酸鈉緩衝劑、枸櫞酸鉀緩衝劑或枸櫞酸鈣緩衝劑。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含磷酸鈉緩衝劑，例如由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組成的磷酸鈉緩衝劑。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含醋酸鈉緩衝劑，例如由醋酸鈉和醋酸組成的醋酸鈉緩衝劑。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑包含枸櫞酸鈉緩衝劑，例如由枸櫞酸和枸櫞酸鈉組成的枸櫞酸鈉緩衝劑。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的濃度為1mM至100mM，優選為2mM至80mM，優選為5mM至60mM，更優選為10mM至40mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的濃度為約10mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的濃度為約18mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的濃度為約20mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的濃度為約22mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的濃度包括但不限於：約10mM，約11mM，約12mM，約13mM，約14mM，約15mM，約16mM，約17mM，約18mM，約19mM，約20mM，約21mM，約22mM，約23mM，約24mM，約25mM，約26mM，約27mM，約28mM，約30mM，約32mM，約34mM，約36mM，約38mM，或約40mM。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的pH為約5.6。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的pH為約5.8。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的pH為約6。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述緩衝劑的pH包括但不限於：約5，約5.1，約5.2，約5.3，約5.4，約5.5，約5.6，約5.7，約5.8，約5.9，約6，約6.1，約6.2，約6.3，約6.4，或約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑選自聚山梨酯（如聚山梨酯20 、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85），泊洛沙姆（如泊洛沙姆181、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407），聚乙二醇或聚羥體等。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑是聚山梨酯80。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑是聚山梨酯20。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑的濃度為0.001%至0.1%(w/v)，優選為0.004%至0.08%(w/v)，優選為0.006%至0.06%(w/v)，更優選為0.008%至0.04%(w/v)。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑的濃度為約0.01%(w/v)。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑的濃度為約0.02%(w/v)。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑的濃度為約0.04%(w/v)。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述表面活性劑的濃度包括但不限於：約0.008%(w/v)，約0.009%(w/v)，約0.01%(w/v)，約0.02%(w/v)，約0.03%(w/v)，約0.04%(w/v)，約0.05%(w/v)，或約0.06%(w/v)。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑包含海藻糖、甘露醇、蔗糖、精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑包含甘露醇。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑包含精胺酸。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑包含脯胺酸。在一些實施方案中，前述藥物組合物中包含兩種穩定劑，例如蔗糖和脯胺酸。所述精胺酸或其藥學上可接受的鹽包括精胺酸、鹽酸精胺酸或醋酸精胺酸等。
在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑的濃度為100mM至1000mM，為120mM至800mM，優選為150mM至700mM，更優選為150mM至600mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑的濃度為約200mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑的濃度為約250mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑的濃度為約400mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑的濃度為約500mM。在一些實施方案中，前述藥物組合物中所述穩定劑的濃度包括但不限於：約120mM，約150mM，約200mM，約210mM，約230mM，約250mM，約270mM，約290mM，約300mM，約310mM，約330mM，約350mM，約370mM，約380mM，約390mM，約400mM，約410mM，約420mM，約430mM，約450mM，約470mM，約490mM，約500mM，約510mM，約530mM，約550mM，約570mM，或約600mM。
在一些實施方案中，前述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。在一些實施方案中，前述藥物組合物的pH為約5.6。在一些實施方案中，前述藥物組合物的pH為約5.8。在一些實施方案中，前述藥物組合物的pH為約6。在一些實施方案中，前述藥物組合物的pH包括但不限於：約5，約5.1，約5.2，約5.3，約5.4，約5.5，約5.6，約5.7，約5.8，約5.9，約6，約6.1，約6.2，約6.3，約6.4，或約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約30mg/mL至約300mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約1mM至約100mM的緩衝劑，(c) 約0.001%至約0.1%(w/v)的表面活性劑，和一種或多種(d) 約100mM至約1000mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約50mg/mL至約250mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約2mM至約80mM的緩衝劑，(c) 約0.004%至約0.08%(w/v)的表面活性劑，和一種或多種(d) 約120mM至約800mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約70mg/mL至約200mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約5mM至約60mM的緩衝劑，(c) 約0.006%至約0.06%(w/v)的表面活性劑，和一種或多種(d) 約150mM至約700mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約90mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的緩衝劑，(c) 約0.008%至約0.04%(w/v)的表面活性劑，和一種或多種(d) 約150mM至約600mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的緩衝劑，(c) 約0.008%至約0.04%(w/v)的表面活性劑，和一種或多種(d) 約150mM至約600mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約30mg/mL至約300mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約1mM至約100mM的磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.001%至約0.1%(w/v)的聚山梨酯20或聚山梨酯80，和(d) 約100mM至約1000mM的海藻糖、甘露醇或蔗糖，和/或約100mM至約1000mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約50mg/mL至約250mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約2mM至約80mM的磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.004%至約0.08%(w/v)的聚山梨酯20或聚山梨酯80，和(d) 約120mM至約800mM的海藻糖、甘露醇或蔗糖，和/或約120mM至約800mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約70mg/mL至約200mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約5mM至約60mM的磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.006%至約0.06%(w/v)的聚山梨酯20或聚山梨酯80，和(d) 約150mM至約700mM的海藻糖、甘露醇或蔗糖，和/或約150mM至約700mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約90mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.008%至約0.04%(w/v)的聚山梨酯20或聚山梨酯80，和(d) 約150mM至約600mM的海藻糖、甘露醇或蔗糖，和/或約150mM至約600mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.008%至約0.04%(w/v)的聚山梨酯20或聚山梨酯80，和(d) 約150mM至約600mM的海藻糖、甘露醇或蔗糖，和/或約150mM至約600mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約30mg/mL至約300mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約1mM至約100mM的磷酸鈉緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鈉緩衝劑，(c) 約0.001%至約0.1%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約100mM至約1000mM的甘露醇，和/或約100mM至約1000mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約50mg/mL至約250mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約2mM至約80mM的磷酸鈉緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鈉緩衝劑，(c) 約0.004%至約0.08%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約120mM至約800mM的甘露醇；和/或約120mM至約800mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、或脯胺酸，其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約70mg/mL至約200mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約5mM至約60mM的磷酸鈉緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鈉緩衝劑，(c) 約0.006%至約0.06%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約150mM至約700mM的甘露醇，和/或約150mM至約700mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約90mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的磷酸鈉緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鈉緩衝劑，(c) 約0.008%至約0.04%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約150mM至約600mM的甘露醇，和/或約150mM至約600mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的磷酸鈉緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鈉緩衝劑，(c) 約0.008%至約0.04%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約150mM至約600mM的甘露醇，和/或約150mM至約600mM的精胺酸或其藥學上可接受的鹽、或脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，優選為約5.5至約7，更優選為約5.5至約6.5。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.01%(w/v) 至約0.04%(w/v)的聚山梨酯80或聚山梨酯20，和(d) 約150mM至約600mM的脯胺酸、甘露醇或精胺酸，其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6，例如，約5.5，約5.6，約5.7，約5.8，約5.9，或約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約200mM的甘露醇；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約150mM的精胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約400mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約18mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約400mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約22mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約400mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約18mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約500mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約22mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約500mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約500mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約18mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約450mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約22mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約450mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約450mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約18mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約350mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約22mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約350mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約350mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約18mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約250mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約22mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約250mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約250mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH為約5.5至約6.5，優選為約5.5至約6。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的組胺酸緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v)的聚山梨酯80，和(d) 約400mM的脯胺酸；其中所述藥物組合物的pH約為5.8。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約10mM至約40mM的磷酸鹽或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.01%(w/v)至約0.04%(w/v)的聚山梨酯80或聚山梨酯20，和(d) 約200mM至約600mM的脯胺酸、精胺酸或甘露醇；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7，例如，約5，約5.1，約5.2，約5.3，約5.4，約5.5，約5.6，約5.7，約5.8，約5.9，約6，約6.5，或約7。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的磷酸鹽或醋酸鹽緩衝劑，(c) 約0.01%(w/v) 至約0.04%(w/v)的聚山梨酯80或聚山梨酯20，和(d) 約200mM的甘露醇；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7。
在一些實施方案中，前述藥物組合物包含：(a) 約120mg/mL至約150mg/mL的抗TSLP抗體，(b) 約20mM的磷酸鈉或醋酸鈉緩衝劑，(c) 約0.02%(w/v) 至約0.04%(w/v)的聚山梨酯80或聚山梨酯20，和(d) 約200mM的甘露醇；其中所述藥物組合物的pH為約5至約7。
前述藥物組合物中，可以根據期望適當添加等滲劑或防腐劑，所述等滲劑或防腐劑可以在能夠實現期望效果的量的範圍內適當適量地使用。其中，等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等；防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇等。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區，所述重鏈可變區包含VH-CDR1區、VH-CDR2區和VH-CDR3區，其中VH-CDR1區、VH-CDR2區和VH-CDR3區分別包含：如SEQ ID NOs：1、2和3所示的胺基酸序列。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區，所述重鏈可變區包含SEQ ID NOs：7、8或9（X1=R，X2=V，X3=R；X1=R，X2=V，X3=V；X1=R，X2=A，X3=R；X1=K，X2=A，X3=R；或X1=K，X2=A，X3=V）所示的胺基酸序列。其中，SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列可以由SEQ ID NOs：17或18所示的核苷酸序列編碼，SEQ ID NO：9（X1=R，X2=V，X3=R）所示的胺基酸序列可以由SEQ ID NO：19所示的核苷酸序列編碼。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含輕鏈可變區，所述輕鏈可變區包含VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區，其中VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區可分別包含：如SEQ ID NOs：4、5和6所示的胺基酸序列。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含輕鏈可變區，所述輕鏈可變區包含SEQ ID NOs：10或11（X1=S，X2=V；X1=A，X2=I；或X1=S，X2=I）所示的胺基酸序列。其中，SEQ ID NO：10所示的胺基酸序列可以由SEQ ID NOs：20或21所示的核苷酸序列編碼，SEQ ID NO：11（X1=A，X2=I）所示的胺基酸序列可以由SEQ ID NO：22所示的核苷酸序列編碼。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包含VH-CDR1區、VH-CDR2區和VH-CDR3區，所述輕鏈可變區包含VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區，其中VH-CDR1區、VH-CDR2區、VH-CDR3區、VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區分別包含：如SEQ ID NOs：1、2、3、4、5和6所示的胺基酸序列。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區和輕鏈可變區可包含選自下述的胺基酸序列：(1) 分別如SEQ ID NOs：7和10所示；(2) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=S，X2=V）所示；(3) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(4) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=S，X2=V）所示；(5) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(6) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(7) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=S，X2=V）所示；(8) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=A，X2=I）所示；(9) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(10) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=A，X2=I）所示；(11) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(12) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(13) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=A，X2=I）所示；(14) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=S，X2=I）所示；(15) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；(16) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=S，X2=I）所示；(17) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；(18) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；或(19) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=S，X2=I）所示。
在可選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體包含重鏈和輕鏈，所述重鏈包含重鏈可變區和重鏈恆定區，所述輕鏈包含輕鏈可變區和輕鏈恆定區；所述重鏈恆定區可包含具有SEQ ID NOs：12或37所示胺基酸序列的人IgG1重鏈恆定區，或具有SEQ ID NO：13所示胺基酸序列的人IgG4重鏈恆定區，或這些重鏈恆定區的片段；所述輕鏈恆定區可包含具有SEQ ID NO：14所示胺基酸序列的人κ輕鏈恆定區或其片段；所述重鏈恆定區也可以是具有SEQ ID NO：15所示胺基酸序列的小鼠IgG1重鏈恆定區，且所述輕鏈恆定區可以是具有SEQ ID NO：16所示胺基酸序列的小鼠κ輕鏈恆定區。其中，SEQ ID NOs：12-16和37所示的胺基酸序列可以分別由SEQ ID NOs：23-27和38所示的核苷酸序列編碼。
在可選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體可以是全長抗體，例如IgG1、IgG2或IgG4同種型的全長抗體。在其他實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體可以是單鏈可變區（scFv）抗體，或抗體片段，例如Fab或F(ab’)2片段。
在任選的實施方案中，前述藥物組合物中所述抗TSLP抗體為PCT/CN2020/113289中的抗TSLP抗體。
本公開還提供一種製備前述藥物組合物的方法，其包括使上述抗TSLP抗體與緩衝劑接觸的步驟，例如將抗TSLP抗體置換到緩衝劑中，優選地，所述緩衝劑為磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑或醋酸鹽緩衝劑，所述緩衝劑的濃度為1mM至100mM，為2mM至80mM，優選為5mM至60mM，更優選為10mM至40mM，所述緩衝劑的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。所述製備前述藥物組合物的方法，進一步地還包括加入一種或多種穩定劑，以及表面活性劑，不區分先後順序，其中所述穩定劑包含海藻糖、甘露醇、蔗糖、精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸等，所述表面活性劑包括聚山梨酯20或聚山梨酯80等。
本公開還提供一種製備包含抗TSLP抗體的凍乾製劑的方法，其包括將前述藥物組合物經冷凍乾燥的步驟。在一些實施方案中，所述冷凍乾燥按照本領域公知的方法進行，包括但不限於包括預凍、一次乾燥和二次乾燥的步驟。技術人員理解，任何將水從本公開的藥物組合物中移除的方法均適用於本公開。
本公開還提供一種包含抗TSLP抗體的凍乾製劑，其是經前述製備凍乾製劑的方法製備所得。
本公開還提供一種包含抗TSLP抗體的凍乾製劑，所述凍乾製劑經複溶後可形成前述藥物組合物。
本公開還提供一種製品，其包括容器，該容器中裝有前述藥物組合物或前述凍乾製劑。
本公開的藥物組合物或凍乾製劑可根據已知的方法施用，例如以合適的方式在一段時間內注射或輸注，例如，通過皮下的、靜脈的、腹膜內的、肌肉內的、動脈內的、病灶內的或關節內的途徑，局部施用，吸入或通過持續釋放或延時釋放。
只要是對需治療的特定症狀有必要的，本公開的藥物組合物也可以包含一個或多個其他活性化合物，優選地，包含那些不會相互帶來不利影響的且具有互補活性的活性化合物。此外或可選擇地，所述藥物組合物可包括抗TSLP抗體和另一種疾病特異性蛋白，例如TSLPR、IgE、IL-13或IL-5，這樣的分子以對預定目標有效的數量適當地存在於藥物組合物中。
本公開還提供了本公開的藥物組合物、凍乾製劑或製品在製備用於治療和預防TSLP相關疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，所述TSLP相關疾病包括哮喘、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎和牛皮癬。
本公開還提供一種治療和預防TSLP相關疾病的方法，其包括向受試者施用本公開的藥物組合物、凍乾製劑或製品。在一些實施方案中，所述TSLP相關疾病包括哮喘、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎和牛皮癬。
概括而言，本公開涉及下述各項：
1、一種藥物組合物，其包含：(a) 抗TSLP抗體，(b) 緩衝劑，(c) 表面活性劑，以及一種或多種(d) 穩定劑。
2、項1所述的藥物組合物，其中，所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包含VH-CDR1區、VH-CDR2區和VH-CDR3區，所述輕鏈可變區包含VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區，其中VH-CDR1區、VH-CDR2區、VH-CDR3區、VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區分別包含：如SEQ ID NOs：1、2、3、4、5和6所示的胺基酸序列。
3、項1或2所述的藥物組合物，其中，所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區和輕鏈可變區可包含選自下述的胺基酸序列：(1) 分別如SEQ ID NOs：7和10所示；(2) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=S，X2=V）所示；(3) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(4) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=S，X2=V）所示；(5) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(6) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(7) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=S，X2=V）所示；(8) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=A，X2=I）所示；(9) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(10) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=A，X2=I）所示；(11) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(12) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(13) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=A，X2=I）所示；(14) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=S，X2=I）所示；(15) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；(16) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=S，X2=I）所示；(17) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；(18) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；或(19) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=S，X2=I）所示。
4、項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述抗TSLP抗體的濃度為30mg/ml至300mg/ml，優選為50mg/ml至250mg/ml，優選為70mg/ml至200mg/ml，更優選為90mg/ml至150mg/ml，最優先為120mg/ml至150mg/ml。
5、項1-4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑或枸櫞酸鹽緩衝劑。
6、項5所述的藥物組合物，其中，所述磷酸鹽緩衝劑是磷酸鈉緩衝劑，所述醋酸鹽緩衝劑是醋酸鈉緩衝劑，所述枸櫞酸鹽緩衝劑是枸櫞酸鈉緩衝劑。
7、項1-6中任一項所述的藥物組合物，其中所述緩衝劑的濃度為1mM至100mM，優選為2mM至80mM，更優選為5mM至60mM，最優選為10mM至40mM。
8、項1-7中任一項所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑包括聚山梨酯80或聚山梨酯20。
9、項1-8中任一項所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑的濃度為0.001%至0.1%(w/v)，優選為0.004%至0.08%(w/v)，更優選為0.006%至0.06%(w/v)，最優選為0.008%至0.04%(w/v)。
10、項1-9中任一項所述的藥物組合物，其中所述穩定劑包含海藻糖、甘露醇、蔗糖、精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸。
11、項1-10中任一項所述的藥物組合物，其中所述穩定劑的濃度為100mM至1000mM，優選為120mM至800mM，更優選為150mM至700mM，最優選為150mM至600mM。
12、項1-11中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。
13、項1-12中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：(a) 30mg/ml至300mg/ml的抗TSLP抗體， (b) 1mM至100mM的緩衝劑，(c) 0.001%至0.1%(w/v)的表面活性劑，和一種或多種(d) 100mM至1000mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。
14、項1-13中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：(a) 50mg/ml至250mg/ml的抗TSLP抗體，(b) 2mM至80mM的緩衝劑，(c) 0.004%至0.08%(w/v)的表面活性劑，和 一種或多種(d) 120mM至800mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。
15、項1-14中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：(a) 70mg/ml至200mg/ml的抗TSLP抗體，(b) 5mM至60mM的緩衝劑，(c) 0.006%至0.06%(w/v)的表面活性劑，和 一種或多種(d) 150mM至700mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。
16、項1-15中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：(a) 90mg/ml至150mg/ml的抗TSLP抗體，(b) 10mM至40mM的緩衝劑，(c) 0.008%至0.04%(w/v)的表面活性劑，和 一種或多種(d) 150mM至600mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。
17、項1-16中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：(a) 120mg/ml至150mg/ml的抗TSLP抗體，(b) 10mM至40mM的緩衝劑，(c) 0.008%至0.04%(w/v)的表面活性劑，和 一種或多種(d) 150mM至600mM的穩定劑；其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選為5.5至7，更優選為5.5至6.5。
18、一種含有抗TSLP抗體的凍乾製劑，所述凍乾製劑通過將項1-17中任一項所述的藥物組合物經冷凍乾燥獲得。
19、一種含有抗TSLP抗體的凍乾製劑，所述凍乾製劑經複溶後可形成項1-17中任一項所述的藥物組合物。
20、一種製品，其包括容器，該容器中裝有項1-17中任一項所述的藥物組合物，或項18-19中任一項所述的凍乾製劑。
21、一種治療和預防TSLP相關疾病的方法，包括給予所需患者治療有效量的項1-17中任一項所述的藥物組合物或項18-19中任一項所述的凍乾製劑或項20所述的製品。
22、項21所述的方法，其中所述TSLP相關疾病包括哮喘、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎和牛皮癬。
本公開的以下描述只為說明本公開的多種實施方式。
為了更容易理解本公開，以下具體定義了某些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義，本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本公開所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
“磷酸鹽緩衝劑”是包含磷酸根離子的緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑的示例包括磷酸鈉緩衝劑、磷酸鉀緩衝劑等，優選的磷酸鹽緩衝劑是磷酸鈉緩衝劑。
“醋酸鹽緩衝劑”是包括醋酸根離子的緩衝劑。醋酸鹽緩衝劑的示例包括醋酸鉀緩衝劑、醋酸銨緩衝劑、醋酸鈉緩衝劑等，優選的醋酸鹽緩衝劑是醋酸鈉緩衝劑。
“枸櫞酸鹽緩衝劑”是包括枸櫞酸根離子的緩衝劑。枸櫞酸鹽緩衝劑的示例包括枸櫞酸鈉緩衝劑、枸櫞酸鉀緩衝劑、枸櫞酸鈣緩衝劑等，優選的枸櫞酸鹽緩衝劑是枸櫞酸鈉緩衝劑。
“組胺酸緩衝劑”是包括組胺酸根離子的緩衝劑。組胺酸緩衝劑的實例包括組胺酸-醋酸緩衝劑、組胺酸-鹽酸緩衝劑、組胺酸-鹽酸組胺酸緩衝劑，優選地，組胺酸緩衝劑是通過組胺酸（L-Histidine）來製備，並用醋酸或鹽酸對pH進一步調節。
“緩衝劑”是指在藥學上可接受的、能夠維持藥物組合物的pH至期望的pH範圍。適用於本公開使用的緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、枸櫞酸鹽緩衝劑或組胺酸緩衝劑。在優選的實施方案中，適用於本公開使用的緩衝劑是組胺酸緩衝劑，通過組胺酸（L-Histidine）來製備，並用醋酸或鹽酸對pH進一步調節。
“穩定劑”是指在藥學上可接受的、用於維持藥物組合物中活性成分的穩定性。在本公開中，穩定劑還具有抗黏劑和/或等滲劑的功能。
“藥物組合物”意在涵蓋以任選地特定的量包含特定活性成分（例如抗體）的產物，以及任何通過以任選地特定的量組合特定活性成分直接或間接產生的任何產物。藥物組合物的目的是使抗體適於生產和施用於患者，並且在儲存和隨後的使用過程中保持生物學活性和/或穩定性。在一些方案中，所述藥物組合物為水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限於未經凍乾的水溶性製劑或凍乾粉重構的水溶性製劑。在另一些方案中，所述藥物組合物為凍乾製劑。在本公開中，“藥物組合物”和“製劑”不相互排斥。
“穩定的”或“穩定化的”藥物組合物是指活性成分（例如抗體）保存在其中時基本保持其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物學活性的藥物組合物。本領域已有多種用於測量活性成分穩定性的分析技術，例如在Peptide and Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs.(1991) Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.10:29-90(1993) 中進行了綜述。穩定性可以在所選溫度和其他保存條件下在所選時間段進行測量。舉例來說，如果在目檢顏色和/或澄清度後，或者通過UV光散射、分子排阻色譜法 (SEC) 和差示掃描量熱法 (DSC) 測得，活性成分沒有顯示出顯著的聚集增加、沉澱和/或變性，那麼所述活性成分在藥物組合物中“保留它的物理穩定性”。優選地，當使用本公開的藥物組合物時，如通過SEC-UPLC或任何其他合適的用於測量聚集形成的方法時，5%或更少，4%或更少，優選地3%或更少的活性成分形成聚集物（也稱為高分子雜質）。如果活性成分（例如抗體）沒有顯示出顯著的化學改變，那麼所述活性成分在藥物組合物中“保留它的化學穩定性”。通過檢測和定量化學上改變的形式的抗體，可以評估化學穩定性。經常改變蛋白化學結構的過程包括水解或截短（通過諸如分子排阻色譜法和SDS-PAGE 等方法來評價）、氧化（通過諸如與質譜法或MALDI/TOF/MS 結合的肽譜法等方法來評價）、脫醯胺作用（通過諸如離子交換色譜法、毛細管等電聚焦電泳、肽譜法、異天冬胺酸測量等方法來評價）和異構化（通過測量異天冬胺酸含量、肽譜法等來評價）。如果活性成分（例如抗體）在給定時間內的生物學活性在製備藥物組合物時所表現出的生物活性的預定範圍內，則活性成分在藥物組合物中於給定時間內“保持其生物學活性”，例如通過抗原結合測定來確定。在下面的實施例中還描述用於評估藥物組合物穩定性的其他方法，例如使用HVROC-S黏度計檢測黏度，優選地，當本公開的藥物組合物表現出約20 mpa•s、約19 mpa•s、約18 mpa•s、約15 mpa•s或更低的黏度，則認為其具有低黏度。
“高分子雜質”或“聚集物”是指分子量大於目標活性成分（例如抗體）的雜質的總稱。
“電荷變體”是指抗體經過糖基化、脫醯胺作用、氧化和/或異構化等直接或間接地引起抗體分子所帶電荷發生改變的變體，這些電荷變體可以通過毛細管等電聚焦電泳(CIEF)和陽離子交換色譜(CEX-HPLC) 等進行檢測。
冠詞“一種”、“一個”和“所述”在此用於指代該冠詞的語法對象的一個/種或多於一個/種（即至少一個/種）。舉例來說，“一種/個藥物組合物”指一種/個藥物組合物或多於一種/個藥物組合物。
“約”或“大約”是指數值在本領域一般技術人員所測定的具體值的可接受誤差範圍內，所述數值部分取決於怎樣測量或測定（即測量體系的限度）。例如，在本領域中“約”或“大約”可意味著在1內或超過1的標準差。或者“約”或“大約”表示所述值加上或減去15%、10%、5%或1%的範圍。此外，特別對於生物學系統或過程而言，該術語可意味著至多一個數量級或數值的至多5倍。本公開中除另外說明，否則“約XX”或“大約XX”或“基本上包含“XX”的含義是該具體值“XX”的可接受誤差範圍內的數值（包括數值“XX”本身，以及本領域一般技術人員測定該數值的可接受誤差範圍內的數值）。
如本文中所述，任何百分比範圍、比率範圍或整數範圍應當理解為包括在列舉的範圍內的任意整數的值，且適當時，包括其分數（諸如整數的十分之一和百分之一），除非另外指出。
在本公開全文中，除非上下文另有規定，詞語“包含”、“包括”和“含有”將被理解為表示包括所述的步驟或要素或一組步驟或要素，但不排除任何其他步驟或要素或一組步驟或要素。“由……組成”所表示的是包括並且限於短語“由……組成”之後的內容。因此，短語“由……組成”表示所列出的要素是需要的或必需的，並且沒有其他要素可存在。“基本由……組成”所表示的是包括列於此短語之後的任意要素，並且限於不妨礙或有助於所列的要素的如在本公開中詳述的活性或作用的其他要素。因此，短語“基本由……組成”表示所列出的要素是需要的或必需的，但其他要素是可選的並可取決於其是否影響所列出的要素的活性或作用而存在或不存在。
術語“TSLP”是指胸腺基質淋巴細胞生成素。術語“TSLP”包括變體、亞型、同系物、直系同源物和旁系同源物。例如，在某些情況下，對人TSLP蛋白具有特異性的抗體可與人以外的物種（如猴）的TSLP蛋白發生交叉反應。在其他實施方案中，對人TSLP蛋白具有特異性的抗體可以對人TSLP蛋白完全特異，並且不與其他物種或其他類型的蛋白交叉反應，或者可以與來源於某些其他物種但並非所有其他物種的TSLP發生交叉反應。
術語“人TSLP”是指具有人胺基酸序列的TSLP蛋白，例如Genbank登錄號為NP_149024.1的人TSLP的胺基酸序列。術語“猴或恒河猴TSLP”和“小鼠TSLP”分別指猴和小鼠TSLP序列，例如，分別具有Genbank登錄號為NP_001100503.1和NP_067342.1的胺基酸序列。
“抗體”意在包括全長抗體及其任何抗原結合片段（即，抗原結合部分）或單鏈。常規的全長抗體是包含兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的糖蛋白，重鏈和輕鏈由二硫鍵連接。每條重鏈由重鏈可變區（簡稱V H）和重鏈恆定區構成，重鏈恆定區由三個結構域構成，即C H1、C H2和C H3。每條輕鏈由輕鏈可變區（簡稱V L）和輕鏈恆定區構成，輕鏈恆定區由一個結構域C L構成。V H和V L區還可以劃分為稱作互補決定區（CDR）的高度變異區，其由較為保守的骨架區（FR）區分隔開。每個V H和V L由三個CDR以及四個FR構成，從胺基端到羧基端以FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4的順序排布。重鏈和輕鏈的可變區包含與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恆定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，所述宿主組織或因子包括多種免疫系統細胞（例如，效應細胞）和經典補體系統的第一組分（C1q）。
抗體的“抗原結合部分”（或簡稱為“抗體部分”），是指抗體中保持特異性結合抗原（例如，TSLP蛋白）能力的一個或多個片段。已證實，抗體的抗原結合功能可以通過全長抗體的片段來實施。涵蓋在抗體的“抗原結合部分”中的結合片段的例子包括：(i) Fab片段，由V L、V H、C L和C H1構成的單價片段；(ii) F(ab') 2片段，包含在鉸鏈區通過二硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii) 由V H和C H1構成的Fd片段；(iv) 由抗體單臂V L和V H構成的Fv片段；(v) 由V H構成的dAb片段（Ward et al.,(1989) Nature341:544-546）；(vi) 分離的互補決定區(CDR)；以及(vii) 納米抗體，即一種包含單可變結構域和兩個恆定結構域的重鏈可變區。此外，儘管Fv片段的兩個結構域V L和V H由不同的基因編碼，它們可以通過重組的方法，使兩者經合成接頭連接成為蛋白單鏈，其中V L和V H區配對形成單價分子（稱為單鏈Fc (scFv)；參見例如Bird et al.,(1988) Science242:423-426; and Huston et al.,(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA85:5879-5883）。這些單鏈抗體也涵蓋在術語抗體的“抗原結合部分”中。這些抗體片段可以通過本領域技術人員已知的常用技術獲得，且可以通過與全長抗體相同的方式進行功能篩選。
“分離的抗體”是指基本不含具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體（例如，與TSLP蛋白特異性結合的分離抗體基本不含特異性結合TSLP蛋白之外抗原的抗體）。但是，特異性結合人TSLP蛋白的分離抗體可能對其他抗原例如其他物種的TSLP蛋白具有交叉結合性。此外，分離的抗體基本不含其他細胞材料和/或化學物質。
“小鼠抗體”是指包括這樣的抗體，其可變區中骨架區和CDR區均來自小鼠種系免疫球蛋白序列的抗體。此外，如果抗體包含恆定區，則恆定區也來自小鼠種系免疫球蛋白序列。本公開的小鼠抗體可以包含不由小鼠種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基（例如通過體外隨機突變或點突變、或通過體內體細胞突變而引入的突變）。然而，本文所用的術語“小鼠抗體”不包括在小鼠骨架區序列中插入來自其他哺乳動物物種的CDR序列的抗體。
“嵌合抗體”是指通過組合非人來源的遺傳物質與人來源的遺傳物質而得來的抗體。或者更籠統地說，嵌合抗體是指組合一個物種的遺傳物質與另一物種遺傳物質的抗體。
“人源化抗體”是指來源於非人物種但其蛋白序列已經被修改以增加其與人天然生成抗體的相似度的抗體。
“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的抗體類（例如IgM或IgG1）。
“識別抗原的抗體”以及“對抗原特異的抗體/對抗原具有特異性的抗體”在本文中與術語“特異性結合抗原的抗體”交替使用。
“特異性結合人TSLP”的抗體是指與人TSLP蛋白（還可能是一個或多個非人物種的TSLP蛋白）結合但是基本不與非TSLP蛋白結合的抗體。優選地，抗體以“高親和力”結合人TSLP蛋白，即K D值為5.0 × 10 -8M或更小，優選為1.0 × 10 -8M或更小，更優選為7.0 × 10 -9M或更小。
“基本不結合”蛋白或細胞是指，不與蛋白或細胞結合，或者不以高親和力與其結合，即結合蛋白或細胞的K D值為1.0 × 10 -6M或更大，優選為1.0 × 10 -5M或更大，更優選為1.0 × 10 -4M或更大，更優選為1.0 × 10 -3M或更大，更優選為1.0 × 10 -2M或更大。
“高親和力”對於IgG抗體而言，是指對於抗原的K D值為1.0 × 10 -6M或更小，優選為5.0 × 10 -8M或更小，更優選為1.0 × 10 -8M或更小，更優選為7.0 × 10 -9M或更小，更優選為1.0 × 10 -9M或更小。但是對於其他抗體同種型，“高親和力”結合可能有所不同。例如，IgM同種型的“高親和力”結合是指K D值為10 -6M或更小，優選為10 -7M或更小，更優選為10 -8M或更小。
術語“K assoc”或“K a”是指特定抗體-抗原相互作用的締合速率，術語“K dis”或“K d”是指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。術語“K D”是指解離常數，其得自K d與K a之比（即K d/K a）並用摩爾濃度（M）表示。抗體的K D值可以使用本領域熟知的方法測定，測定抗體K D值的優選方法是使用表面等離子體共振，優選使用生物傳感器系統，例如Biacore TM系統進行測定。
術語“EC 50”，又叫半數最大效應濃度，是指在特定暴露時間後，誘導反應達到基線和最大值之間的一半的抗體濃度。
術語“IC50”，又叫半數最大抑制濃度，是指相對於不存在抗體時，將特異性生物學或生化功能抑制50%的抗體濃度。
“受試者”包括任何人或非人動物。“非人動物”包括所有脊椎動物，例如哺乳類和非哺乳類，例如非人靈長類、羊、狗、貓、牛、馬、雞、兩棲類和爬行類；儘管優選為哺乳動物，例如非人靈長類、羊、狗、貓、牛和馬。
術語“治療有效量”是指足以防止或改善與疾病或病症（例如TSLP相關疾病）相關的症狀，和/或減輕疾病或病症的嚴重性的量。應當理解，治療有效量與被治療的疾病相關，其中本領域技術人員可以方便地判別出實際的有效量。
本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體
本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體或其抗原結合部分可以是結構和化學特性如下文和實施例中所述的抗體。抗體的重/輕鏈可變區的胺基酸SEQ ID NOs總結在下表1中，一些抗體具有相同的VH或VL。抗體的重鏈恆定區可以是具有SEQ ID NOs：12或37所示胺基酸序列的人IgG1重鏈恆定區、或具有SEQ ID NO：13所示胺基酸序列的人IgG4重鏈恆定區，且抗體的輕鏈恆定區可以是具有SEQ ID NO：14所示胺基酸序列的人κ輕鏈恆定區。這些抗體也可以包含小鼠IgG1或IgG2重鏈恆定區，和/或小鼠κ輕鏈恆定區。該抗體可以由通過二硫鍵連接的兩條重鏈和兩條輕鏈組成，重鏈可變區的C-末端連接至重鏈恆定區的N-末端，輕鏈可變區的C-末端連接至輕鏈恆定區的N-末端。
表1中的重鏈可變區CDRs和輕鏈可變區CDRs已由Kabat編號系統定義。然而，如本領域所熟知的，CDR區也可以基於重/輕鏈可變區序列由其他編號系統例如Chothia、IMGT、AbM或Contact編號系統/方法確定。
與人TSLP結合的其他抗TSLP抗體的VH和VL序列（或CDR序列）可以與本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體的VH和VL序列（或CDR序列）“混合並配對”。優選地，當VH和VL鏈（或這些鏈中的CDR）混合並配對時，來自特定VH/VL對中的VH序列被結構相似的VH序列取代。同樣地，優選將來自特定VH/VL對中的VL序列替換為結構相似的VL序列。
因此，在一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體或其抗原結合部分包括：（a）重鏈可變區，其包含列於表1中胺基酸序列；和（b）輕鏈可變區，其包含列於表1中胺基酸序列，或另一種抗TSLP抗體的VL，其中所述抗體特異性結合人TSLP。
表1. 重/輕鏈可變區的胺基酸SEQ ID NOs
輕鏈 V L SEQ ID NO.: 10 SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=V SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=V SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=V SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=V SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=V SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=V SEQ ID NO: 11, X1=A, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=A, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=A, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=A, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=A, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=A, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=I SEQ ID NO: 11, X1=S, X2=I
V LCDR3 SEQ ID NO.: 6
V LCDR2 SEQ ID NO.: 5
V LCDR1 SEQ ID NO.: 4
重鏈 V H SEQ ID NO.: 7 SEQ ID NO.: 8 SEQ ID NO.: 9, X1=R, X2=V, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=R, X2=V, X3=V SEQ ID NO: 9, X1=R, X2=A, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=K, X2=A, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=K, X2=A, X3=V SEQ ID NO.: 8 SEQ ID NO.: 9, X1=R, X2=V, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=R, X2=V, X3=V SEQ ID NO: 9, X1=R, X2=A, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=K, X2=A, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=K, X2=A, X3=V SEQ ID NO.: 8 SEQ ID NO.: 9, X1=R, X2=V, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=R, X2=V, X3=V SEQ ID NO: 9, X1=R, X2=A, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=K, X2=A, X3=R SEQ ID NO: 9, X1=K, X2=A, X3=V
V HCDR3 SEQ ID NO.: 3
V HCDR2 SEQ ID NO.: 2
V HCDR1 SEQ ID NO.: 1
抗體 鼠/嵌合 1C5F12E9 hu1C5F12E9-V1 hu1C5F12E9-V2 hu1C5F12E9-V3 hu1C5F12E9-V4 hu1C5F12E9-V5 hu1C5F12E9-V6 hu1C5F12E9-V7 hu1C5F12E9-V8 hu1C5F12E9-V9 hu1C5F12E9-V10 hu1C5F12E9-V11 hu1C5F12E9-V12 hu1C5F12E9-V13 hu1C5F12E9-V14 hu1C5F12E9-V15 hu1C5F12E9-V16 hu1C5F12E9-V17 hu1C5F12E9-V18
在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體或其抗原結合部分包含：（a）列於表1中的重鏈可變區的CDR1、CDR2和CDR3；和（b）列於表1中的輕鏈可變區的CDR1、CDR2和CDR3，或另一種抗TSLP抗體的CDRs，其中所述抗體特異性結合人TSLP。
在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體或其抗原結合部分包括抗TSLP抗體的重鏈可變區CDR2以及其他結合人TSLP的抗體的CDRs，例如來自另一抗TSLP抗體的重鏈可變區的CDR1和/或CDR3，和/或輕鏈可變區的CDR1、CDR2和/或CDR3。
本領域所熟知的是，不依賴於CDR1和/或CDR2結構域，CDR3結構域可以單獨確定抗體對同源抗原的結合特異性，並且基於共同的CDR3序列可以預測性地產生具有相同結合特異性的多種抗體。
在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體包含抗TSLP抗體的重鏈可變區的CDR2以及至少抗TSLP抗體的重鏈可變區和/或輕鏈可變區的CDR3，或另一抗TSLP抗體的重鏈可變區和/或輕鏈可變區的CDR3，其中該抗體能特異性結合人TSLP。這些抗體優選地與本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體 (a) 競爭結合TSLP；(b) 保留功能特性；(c) 結合相同表位；和/或(d) 具有相似的結合親和力。在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體還可以包含抗TSLP抗體的輕鏈可變區CDR2，或者另一抗TSLP抗體的輕鏈可變區CDR2，其中該抗體特異性結合人TSLP。在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體還可以包括抗TSLP抗體的重鏈可變區和/或輕鏈可變區CDR1，或另一抗TSLP抗體的重鏈可變區和/或輕鏈可變區CDR1，其中該抗體特異性結合人TSLP。
保守修飾
在另一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體包含不同於本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體的重鏈可變區和/或輕鏈可變區的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述不同是源於一個或多個保守修飾。本領域中應理解，一些保守的序列修飾不會使抗原結合性消失。參見，例如Brummell et al.,(1993) Biochem32:1180-8; de Wildt et al.,(1997) Prot. Eng.10:835-41; Komissarov et al.,(1997) J. Biol. Chem.272:26864-26870; Hall et al.,(1992) J. Immunol.149:1605-12; Kelley and O'Connell (1993) Biochem.32:6862-35; Adib-Conquy et al.,(1998) Int. Immunol.10:341-6 and Beers et al.,(2000) Clin. Can. Res.6:2835-43.
因此，在一個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體包含重鏈可變區和/或輕鏈可變區，所述重鏈可變區和輕鏈可變區分別包含CDR1、CDR2和CDR3，其中：（a）重鏈可變區CDR1包含表1列出的序列，和/或其保守修飾；和/或（b）重鏈可變區CDR2包含表1列出的序列，和/或其保守修飾；和/或（c）重鏈可變區CDR3包含表1列出的序列，和/或其保守修飾；和/或（d）輕鏈可變區CDR1、和/或CDR2、和/或CDR3包含表1列出的序列，和/或其保守修飾；和（e）該抗體特異性結合人TSLP。
本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體具有一種或多種下述功能特性，例如對人TSLP的高親和力。
在多個實施方案中，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體可以是例如，小鼠、人、嵌合或人源化抗體。
本文所用的術語“保守序列修飾”是指不會顯著影響或改變抗體結合特性的胺基酸修飾。這樣的保守修飾包括胺基酸替換、添加和刪除。可以通過本領域已知的標準技術將修飾引入本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體中，例如點突變和PCR介導的突變。保守胺基酸替換是胺基酸殘基用具有相似側鏈的胺基酸殘基進行替換。具有相似側鏈的胺基酸殘基組在本領域中已知。因此，本公開的藥物組合物中的抗TSLP抗體的CDR區中的一個或多個胺基酸殘基可以用來自相同側鏈組的其他胺基酸殘基進行替換，且得到的抗體可以使用本文所述的功能檢測對其進行功能測試。
本公開中抗TSLP抗體的製備、純化方法已在申請號為 PCT/CN2020/113289的專利文件中記載，前述申請文件的全部內容均引入本公開。
實施例
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本公開，但是實施例並非限制本公開的範圍。實施例中的抗TSLP抗體1C5F12E9為PCT/CN2020/113289中的抗體1C5F12E9，其中，小鼠抗TSLP抗體1C5F12E9是按照PCT/CN2020/113289中所述方法，通過雜交瘤技術產生，經體外功能篩選後獲得。
實施例1 抗TSLP小鼠單株抗體的人源化
對小鼠抗TSLP抗體1C5F12E9進行人源化。小鼠抗體的人源化是使用已建立的CDR移植方法進行的，如下所述。為了選擇用於小鼠抗體1C5F12E9人源化的受體骨架，將抗體輕鏈可變區和重鏈可變區的序列與人免疫球蛋白基因數據庫進行BLAST。選擇與小鼠抗體具有最高同源性的人種系抗體作為人源化的受體骨架。將小鼠抗體重/輕鏈可變區CDRs插入到選出的骨架中，並進一步突變骨架中的殘基以獲得更多候選的重/輕鏈可變區。總共獲得18個示例性人源化1C5F12E9抗體，即hu1C5F12E9-V1至hu1C5F12E9-V18，其重/輕鏈可變區序列如表1中所示。
構建包含編碼人源化1C5F12E9重鏈可變區和人IgG4重鏈恆定區（SEQ ID NO：13）的載體以及包含人源化1C5F12E9輕鏈可變區和人κ輕鏈恆定區（SEQ ID NO：14）的載體，按60%：40%的輕鏈構建體：重鏈構建體的比例，用1 mg/mL 的PEI瞬時轉染到50 mL 293F懸浮細胞中。在搖瓶中培養六天后，收集含有人源化抗體的細胞上清液，通過離心沉澱上清液中的細胞，然後從細胞上清液中純化出上述18種抗體。
實施例2示例性人源化抗TSLP單株抗體的表徵
通過Biacore T200系統（GE Healthcare，Pittsburgh，PA，USA）評估了純化的示例性人源化1C5F12E9抗體與人TSLP的結合親和力和結合動力學。
簡而言之，內部合成的重組人TSLP-his (SEQ ID NO：28) 或者食蟹猴TSLP-his蛋白 (SEQ ID NO：29) 溶於CH3COONa緩衝液（由Biocore提供），終濃度為10 µg/mL，然後使用Biacore (GE Healthcare，Pittsburgh, PA, USA) 提供的標準胺偶聯試劑盒，通過伯胺基團將其共價連接至CM5芯片（羧甲基化葡聚糖塗層芯片，GE Healthcare#BR100530）上。用乙醇胺封閉生物傳感器表面上未反應的部分。然後，分別將梯度稀釋的純化的人源化1C5F12E9抗體（以100 nM為起始濃度在HBS-EP+緩衝液中2倍梯度稀釋）和參照品Tezepelumab（也稱為TSLP-BM，使用SEQ ID NO：35和36所示的重鏈和輕鏈內部製備，以100 nM為起始濃度在HBS-EP+緩衝液中2倍梯度稀釋）以50 µL/min的流速流過芯片。追蹤抗原-抗體結合動力學4分鐘，並追蹤解離動力學13分鐘。使用BIAcore evaluation軟件將結合和解離曲線擬合至1:1 Langmuir結合模型，並測定KD、Ka和Kd值，結果如下表2中所示。
表2. 人源化1C5F12E9單株抗體的結合親和力
mAb Biacore動力學
人TSLP
K a K d K D
(M -1s -1) (s -1) (M)
hu1C5F12E9-V1 9.93E+04 9.07E-08 (＜1.00E-05) ＜1.01E-10
hu1C5F12E9-V3 1.03E+05 1.94E-08 (＜1.00E-05) ＜9.71E-11
hu1C5F12E9-V5 1.03E+05 7.89E-08 (＜1.00E-05) ＜9.71E-11
hu1C5F12E9-V7 1.08E+05 3.16E-08 (＜1.00E-05) ＜9.26E-11
hu1C5F12E9-V9 1.22E+05 6.57E-07 (＜1.00E-05) ＜8.20E-11
hu1C5F12E9-V11 9.07E+04 7.56E-07 (＜1.00E-05) ＜1.10E-10
hu1C5F12E9-V12 9.61E+04 5.30E-08 (＜1.00E-05) ＜1.04E-10
hu1C5F12E9-V13 1.04E+05 3.62E-07 (＜1.00E-05) ＜9.62E-11
hu1C5F12E9-V14 1.05E+05 3.21E-06 (＜1.00E-05) ＜9.56E-11
hu1C5F12E9-V15 1.12E+05 3.63E-06 (＜1.00E-05) ＜8.93E-11
hu1C5F12E9-V16 1.04E+05 1.17E-06 (＜1.00E-05) ＜9.62E-11
hu1C5F12E9-V17 1.10E+05 6.43E-06 (＜1.00E-05) ＜9.09E-11
hu1C5F12E9-V18 1.21E+05 9.65E-06 (＜1.00E-05) ＜8.26E-11
嵌合 1C5F12E9 6.96E+04 6.36E-05 9.14E-10
Tezepelumab 1.99E+05 1.62E-04 8.15E-10
Biacore測量的Kd值下限是1.00E-05，並且可以從相應的傳感圖中粗略計算出低於1.00E-05的Kd值。結果表明，所有人源化1C5F12E9抗體與人TSLP的結合親和力均高於Tezepelumab。
實施例3人源化抗TSLP抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14的表徵
選擇人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14進行進一步表徵。具體而言，按照實施例2和下述中的方法，通過Biacore、捕捉ELISA、間接ELISA、競爭ELISA、基於細胞的配體阻斷FACS和基於細胞的功能測定，測定它們對人和食蟹猴TSLP的結合親和力/能力以及其他功能，結果如下表3、和圖1-5和6A-6B所示。
對於捕捉ELISA，溶於PBS的2 μg/mL親和純化的山羊抗人IgG抗體（Jackson Immuno Research，109-005-098）塗覆在96孔板中，100 μL/孔，於4℃孵育過夜。用洗滌緩衝液（PBS + 0.05% Tween-20，PBST）洗滌板4次，然後每孔加入200 μL的封閉緩衝液（含5% w/v脫脂牛奶的PBST），於37℃封閉2 h。再次洗滌板，加入100 µL/孔梯度稀釋（以66.7 nM為起始濃度，在含2.5%脫脂牛奶的PBST中5倍梯度稀釋）的本公開的人源化抗TSLP抗體、Tezepelumab或hIgG (Hualan Biological Engineering Inc.)，於37℃共孵育40 min，然後再次洗滌板4次。在捕捉抗體的96孔板中加入100 µL/孔生物素標記的人TSLP-his蛋白（SEQ ID NO：28，內部製備，溶於含2.5%脫脂牛奶的PBST中，終濃度為0.23 nM），於37℃共孵育40 min，洗滌板4次，然後每孔加入100 μL的HRP標記鏈黴親和素（在PBST中以1:10000稀釋，Jackson Immuno Research，016-030-084），於37℃孵育40 min。最後一次洗滌後，板中加入100 µL/孔的TMB (Innoreagents) 進行孵育。15 min後，室溫下加入50 μL/孔的1 M H 2SO 4終止反應，並在酶標儀上使用雙波長模式（TMB檢測波長450 nm，參比波長630 nm）讀取每個孔的吸光度。以OD (450-630) 值和對應的抗體濃度作圖。使用Graphpad Prism軟件分析數據，並得到EC 50值。一些抗體的結果如圖1所示。
對於間接ELISA，溶於碳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝液 (pH 9.6) 的2 µg/mL食蟹猴TSLP-his蛋白（SEQ ID NO：29，內部製備）塗覆在96孔板中，100 μL/孔，於4℃孵育過夜。用洗滌緩衝液（PBS + 0.05% Tween-20，PBST）洗滌板4次，然後每孔加入200 μL的封閉緩衝液（含5% w/v脫脂牛奶的PBST），於37℃封閉2 h。再次洗滌板，並加入100 µL/孔梯度稀釋（以66.7 nM為起始濃度，在含2.5%脫脂牛奶的PBST中5倍梯度稀釋）的本公開的人源化抗TSLP抗體、Tezepelumab或hIgG，於37℃孵育40 min。再次洗滌板4次，並加入100 µL/孔的過氧化物酶標記的親和純化 F(ab')2片段化山羊抗人IgG抗體（Jackson Immunoresearch，109-036-098），於37℃孵育40 min。最後一次洗滌後，加入100 μL/孔的TMB (Innoreagents) 進行孵育。15 min後，室溫下加入50 μL/孔的1 M H 2SO 4終止反應，並在酶標儀上使用雙波長模式（TMB檢測波長450 nm，參比波長630 nm）讀取每個孔的吸光度。以OD (450-630) 值和對應的抗體濃度作圖。使用Graphpad Prism軟件分析數據，並得到EC 50值。一些抗體的結果如圖2所示。
使用競爭ELISA法測定人源化抗TSLP抗體阻斷TSLP與TSLPR/IL7R結合的能力。簡而言之，將TSLPR-Fc蛋白（SEQ ID NO：30，內部製備）溶於PBS，終濃度為1 µg/mL，將IL7Ra-Fc蛋白（SEQ ID NO：31，內部製備）溶於PBS，終濃度為1 µg/mL，將上述兩種溶液（各取100 μL）塗覆於96孔板中，於4℃孵育過夜。第二天，用洗滌緩衝液（PBS + 0.05%Tween-20，PBST）洗滌板，並加入含5% w/v脫脂牛奶的PBST，在37℃中封閉2 h。然後，用洗滌緩衝液洗滌板。用生物素標記的人TSLP-Fc（SEQ ID NO：32，內部製備，溶於含有2.5%脫脂牛奶的PBST，終濃度為0.29 nM）稀釋人源化抗TSLP抗體或對照品，以66.7 nM為起始濃度，3倍梯度稀釋，於室溫孵育40 min。然後將100 μL/孔的抗體/TSLP-Fc混合物添加到塗覆有TSLPR/IL7R的板中。於37℃孵育40 min後，用洗滌緩衝液洗滌板4次。然後加入HRP標記鏈黴親和素，於37℃孵育40 min，以檢測與TSLPR/IL7R結合的生物素標記的人TSLP-Fc。再次用洗滌緩衝液洗滌板。最後，加入TMB，並用1 M H 2SO 4終止反應。在酶標儀上使用雙波長模式（TMB檢測波長450 nm，參比波長630 nm）讀取每個孔的吸光度，然後以OD (450-630) 值和對應的抗體濃度作圖。使用Graphpad Prism軟件分析數據，並得到IC50值。一些抗體的結果如圖3所示。
使用競爭ELISA法測定人源化抗TSLP抗體阻斷參照品 (Tezepelumab) 與人TSLP結合的能力。簡而言之，溶於PBS的2 µg/mL 的Tezepelumab以100 μL/孔塗覆於96孔板中，於4℃孵育過夜。第二天，用洗滌緩衝液（PBS + 0.05% Tween-20，PBST）洗滌板，並加入含5% w/v脫脂牛奶的PBST，於37℃封閉2 h。同時，用生物素標記的人TSLP-Fc（SEQ ID NO：32，溶於含有2.5%脫脂牛奶的PBST，終濃度為0.047 nM）稀釋抗TSLP抗體或對照品，以40 nM為起始濃度4倍梯度稀釋，於室溫孵育40 min。然後，將100 μL/孔的抗體/TSLP-Fc-生物素混合物加到塗覆有參照品的96孔板中。於37℃孵育40 min後，用洗滌緩衝液洗滌板4次。然後加入HRP標記鏈黴親和素，於37℃孵育40 min，以檢測與參照品結合的生物素標記的人TSLP-Fc。最後用洗滌緩衝液洗滌板。加入TMB，並使用1 M H 2SO 4終止反應。在酶標儀上使用雙波長模式（TMB檢測波長450 nm，參比波長630 nm）讀取每個孔的吸光度，然後以OD (450-630) 值和對應的抗體濃度作圖。使用Graphpad Prism軟件分析數據，並得到IC50值。一些抗體的結果如圖4所示。
基於細胞的配體阻斷FACS，使用細胞表面表達人TSLPR（uniprot No. Q9HC73.1的第1-371位胺基酸殘基，SEQ ID NO：33）和人IL7R（uniprot No. P16871.1的第1-459位胺基酸殘基，SEQ ID NO：34）的細胞系BAF3-3E6，利用流式細胞術 (FACS) 評估人源化抗TSLP抗體阻斷TSLP-Fc蛋白與細胞表面TSLPR/IL7R結合的活性。按照lipofectamine 3000轉染試劑 (Thermo Fisher) 的說明，用重組質粒pCMV-T-P（在EcoRI和Xbal位點間插入TSLPR編碼序列）和重組質粒pCMV3-SP（在HindIII和Xbal之間插入IL7R編碼序列）轉染BAF3細胞（iCell Bioscience Inc.，MIMCL-021），製備BAF3-3E6細胞系。簡而言之，用人TSLP-Fc溶液（SEQ ID NO：32，內部製備，溶於FACS緩衝液中，終濃度為0.38 nM）稀釋本公開的抗TSLP抗體、參照品或陰性對照hIgG（用於靜脈注射的人免疫球蛋白 (pH 4) (Hualan Biological Engineering Inc. )，以30 nM為起始濃度2倍梯度稀釋，於室溫孵育40 min。從細胞培養瓶中收穫BAF3-3E6細胞，洗滌兩次，然後重懸於含有2% v/v胎牛血清的磷酸鹽緩衝液 (PBS) 中（FACS緩衝液）。在含有1 × 10 5個細胞/孔的96孔板中加入100 μL/孔的抗體/TSLP-Fc-生物素混合物，於4℃孵育40 min。用FACS緩衝液洗滌細胞兩次，然後加入100 μL/孔的R-藻紅蛋白標記鏈黴親和素（在FACS緩衝液中以1:1000稀釋，Jackson Immunoresearch，016-110-084），於4℃避光孵育40 min。洗滌細胞兩次，並重懸於FACS緩衝液中。使用Becton Dickinson FACS Canto II-HTS測定熒光值。使用Graphpad Prism軟件分析數據，並得到IC50值。一些抗體的結果如圖5所示。
BAF3細胞的增殖和存活通常依賴於IL-3。但是，當這些細胞經過工程化改造表達人TSLPR和人IL7R，並且細胞培養基中添加了TSLP時，它們可以在沒有IL-3的情況下存活。基於細胞的功能測定的方法，進一步檢測人源化抗TSLP抗體對表達TSLPR (SEQ ID NO：33) /IL7R (SEQ ID NO：34) 的BAF3-3E6細胞增殖的抑制活性。簡而言之，將100 μL含有8 × l0 3個對數生長期的BAF3-3E6細胞的RPMI1640培養基（Gibco，A10491-01）接種到96孔板上，其中RPMI1640培養基含10% FBS（Gibco，A10099-141）。然後，將50 μL人TSLP-his蛋白（SEQ ID NO：28，內部製備，溶於RPMI-1640中，終濃度為6.4 ng/mL）與50 μL人源化抗TSLP抗體或對照品（以40 μg/mL為起始濃度於培養基中5倍梯度稀釋）混合，並將混合物在室溫中孵育30 min。然後，將100 μL/孔的抗體/TSLP-his混合物添加到含BAF3-3E6細胞的96孔板中，於37℃、含CO2的培養箱中培養72 h。此後，將含細胞的96孔板與Cell Titer-Glo ®發光細胞活力測定試劑盒（Promega，G7572，50 μL/孔）於37℃孵育10 min。使用Tecan Infinite ®200 Pro測定化學發光值。使用Graphpad Prism軟件分析數據，並得到IC50值。一些抗體的結果如圖6A-6B所示。
數據表明，hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14顯示出與親本小鼠和嵌合抗體相當的體外活性。
如表3、圖1和圖2所示，與參照品相比，人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14與人TSLP的結合親和力/活性更高，與食蟹猴TSLP的結合親和力/能力相當。
圖3和5顯示人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14能夠阻斷人TSLP與人TSLPR/IL7R的結合。
圖6A-6B顯示人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14能夠阻斷TSLP與TSLPR/IL7R的相互作用，從而在低抗體濃度下導致TSLP通路的阻斷和BAF3-3E6細胞的死亡，而參照品則需要在高抗體水平下才能發揮這樣的效力。
表3. 單株抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14的結合親和力
mAbs BIAcore動力學
人TSLP 食蟹猴TSLP
K a K d K D K a K d K D   
(1/Ms) (s-1) (M) (1/Ms) (s-1) (M)   
小鼠 1C5F12E9 1.04E+05 ＜1.00E-05 ＜9.66E-11 2.89E+05 ＜1.00E-05 ＜3.46E-11   
嵌合 1C5F12E9 1.93E+05 ＜1.00E-05 ＜5.17E-11 3.83E+05 ＜1.00E-05 ＜2.61E-11   
hu1C5F12E9-V8 1.67E+05 ＜1.00E-05 ＜5.98E-11 3.05E+05 ＜1.00E-05 ＜3.28E-11   
hu1C5F12E9-V14 1.64E+05 ＜1.00E-05 ＜6.10E-11 3.11E+05 ＜1.00E-05 ＜3.22E-11   
Tezepelumab 4.24E+05 9.84E-05 2.32E-10 8.49E+05 5.71E-05 6.72E-11   
之後，按照實施例2-3中所述的方法和下述方法，通過Biacore、捕捉ELISA、競爭ELISA、基於細胞的配體阻斷FACS、基於細胞的功能測定、基於細胞的報告基因測定和蛋白熱位移測定法，將具有人IgG1重鏈恆定區 (SEQ ID NO：12) 和人κ輕鏈恆定區 (SEQ ID NO：14) 的人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14，與具有人IgG4重鏈恆定區 (SEQ ID NO：13) 和人κ輕鏈恆定區 (SEQ ID NO：14) 的hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14，對人和食蟹猴TSLP的結合親和力/能力以及其他功能進行比較。結果如圖7-10、11A-11B、12A-12B和13所示。
為了測定四種抗TSLP人源化抗體的熱穩定性，使用GloMelt TM熱位移蛋白穩定性試劑盒（Biotium，33022-T），通過蛋白熱位移測定法測定Tm（熔解溫度）。簡而言之，GloMelt TM染料解凍至室溫。將含有染料的小瓶渦旋並離心。然後，將5 µL 200 ×染料添加到95 µL PBS中製備10 ×染料。反應體系中加入2 µL 10 ×染料和10 µg人源化抗體，並加入PBS至總反應體積為20 µL。將含有染料和抗體的離心管短暫離心，並置於實時PCR熱循環儀 (Roche，LightCycler 480 II) 中，該熱循環儀中Melt Curve程序的參數如表4所示。
表4. Melt Curve程序的參數
步驟 溫度 升溫速率 持續時間
Initial hold 25°C NA 30 s
Melt curve 25-99°C 0.1°C/s NA
在基於細胞的報告基因測定中，使用細胞表面表達人TSLPR (SEQ ID NO：33) 和人IL7R (SEQ ID NO：34) 的報告基因細胞系HEK293T-TSLPR/IL7R/STAT5-Luc。按照lipofectamine 3000轉染試劑（Thermo Fisher）的說明，用重組質粒pCMV-T-P（在EcoRI和Xbal位點間插入TSLPR編碼序列）、重組質粒pCMV3-SP（在HindIII和Xbal之間插入IL7R編碼序列）和pGL4.52 [luc2P/STAT5RE/Hygro] (Promega) ，轉染HEK293T細胞（ATCC® CRL-11268），在內部製備HEK293T-TSLPR/IL7R/STAT5-Luc細胞。簡而言之，從細胞培養瓶中收穫HEK293T-TSLPR/IL7R/STAT5-Luc細胞。然後，將100 μL含5 × l0 4個細胞的DMEM培養基（Gibco，10566-016）接種到96孔細胞培養板上（Corning，30218026），其中DMEM培養基含10% FBS（Gibco，10099-141）。同時，將50 μL人TSLP-his（SEQ ID NO：28，溶於含10% FBS的DMEM培養基中，終濃度為160 ng/mL）分別與50 μL梯度稀釋的抗TSLP抗體hu1C5F12E9-V8（IgG1）、hu1C5F12E9-V8（IgG4）、hu1C5F12E9-V14（IgG1）、hu1C5F12E9-V14（IgG4）和Tezepelumab（以200 μg/mL為起始濃度於含10% FBS的DMEM培養基中5倍梯度稀釋）混合，於室溫孵育30 min。然後，將100 μL/孔的抗TSLP抗體/TSLP-his的混合物加入到96孔細胞培養板中，於37℃、含CO2的培養箱中培養16-18 h。每孔棄去100 μL上清液，然後加入50μL/孔的熒光素酶檢測試劑（Promega，E6120）。10 min後，用Tecan Infinite 200Pro讀板儀對板進行分析。使用Graphpad prism軟件分析發光信號的數據並得到IC50值。
如圖7、8、10、11A-11B和12A-12B所示，與Tezepelumab相比，hu1C5F12E9-V8（IgG1）、hu1C5F12E9-V8（IgG4）、hu1C5F12E9-V14（IgG1）和hu1C5F12E9-V14（IgG4）在體外具有相當的或更好的體外活性。特別地，如圖11A-11B和12A-12B所示，人源化抗體能夠以比參照品濃度低得多的抗體濃度阻斷TSLP與TSLPR/IL7R相互作用，從而導致TSLP通路的阻斷和BAF3-3E6細胞的死亡。
如圖13所示，hu1C5F12E9-V8（IgG1）、hu1C5F12E9-V8（IgG4）、hu1C5F12E9-V14（IgG1）和hu1C5F12E9-V14（IgG4）的熔解溫度（T1，T2）分別為（69.5℃，80℃）、（66.5℃，76℃）、（69.5℃，80℃）和（66.5℃，76℃）。
實施例4 藥物組合物的篩選
分子排阻色譜法（SEC-UPLC）：用於測定樣品中抗體的純度，採用Thermo Vanquish F高效液相色譜，Waters ACQUITY UPLC Protein BEH SEC Column（200Å）凝膠色譜柱，Waters ACQUITY UPLC Protein BEH SEC Guard Column（200Å）為預柱，以50mmol/L磷酸鹽緩衝液-200mmol/L氯化鈉溶液（pH 7.0）為流動相進行洗脫，檢測波長為280nm。按面積歸一化法計算高分子雜質和免疫球蛋白單體的百分含量。
差示掃描量熱法（DSC）：採用MicroCal VP-Capillary DSC（Malvern）分析樣品的解折叠溫度（Tm），將樣品稀釋至濃度為1 mg/mL，程序如下：掃描開始溫度為20℃，掃描結束溫度為110 ℃，升溫速率為60 ℃/h。
使用Dynaproplate ReaderⅢ（Wyatt）檢測樣品的聚集溫度（Tagg），將樣品加入到384孔樣品盤中，封板膜封板，再將384孔樣品盤離心去除氣泡，然後進行檢測，程序如下：升溫程序從35°C到85°C，掃描時間為5秒。
採用HVROC-S黏度計（Rheosense）分析樣品的黏度，選擇Auto模式，記錄檢測結果。
毛細管等電聚焦電泳（CIEF）：用於測定樣品的電荷變體，採用Proteinsimple iCE3成像毛細管等電聚焦電泳儀、Maurice快速全自動蛋白質表徵分析系統，ProteinSimple塗層石英毛細管，紫外檢測器，在紫外檢測波長280nm下進行檢測。設置進樣時間60秒、1500V預聚焦1分鐘、3000V聚焦5分鐘。按峰面積歸一化法計算電荷變體的峰面積百分比。
CE-SDS 還原電泳：採用Beckman Coulter Pa 800 Plus 生物製藥分析系統，內徑50μm、總長31cm、有效長度21cm的非塗層-熔融石英毛細管，PDA檢測器，在檢測波長220nm下進行檢測。按面積歸一化法計算輕鏈、重鏈和非糖基化重鏈的校正峰面積百分比。CE-SDS非還原電泳：採用Beckman Coulter Pa 800 Plus生物製藥分析系統，內徑50μm、總長31cm、有效長度21cm的非塗層-熔融石英毛細管，PDA檢測器，在檢測波長220nm下進行檢測。按面積歸一化法計算主峰的校正峰面積百分比。
採用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測生物學活性，2μg/mL的 TSLP蛋白（Sinobiological， 16135-H08H）塗覆於96孔板中，100μL/孔，於2~8℃孵育過夜。洗滌96孔板後，每孔加入250μL的封閉液（含3% BSA的PBS溶液），於25℃孵育2小時。洗滌96孔板後，分別加入梯度稀釋的參比品和供試品（初始濃度為4000ng/mL，4倍梯度稀釋，共7個稀釋度），25℃孵育2小時，其中參比品是具有工藝代表性的藥物組合物樣品，供試品是待測試的藥物組合物樣品，製備方法參見下文。洗滌96孔板後，以100μL/孔加入HRP標記的羊抗人抗體（PekinElmer，NEF802001EA，按說明書進行稀釋），25℃孵育1小時。洗滌96孔板後，每孔加入100μL TMB，25℃避光孵育5分鐘。最後加入1M H 2SO 4終止顯色，室溫放置5分鐘後用酶標儀進行檢測，以650nm為參比波長，在450nm波長處測定吸光度，記錄測定結果。供試品生物學活性（%）=（參比品EC50值/供試品EC50值）Í100%
緩衝劑的配製：磷酸鈉緩衝劑由一水磷酸二氫鈉 (NaH 2PO 4•H 2O) 和 十二水合磷酸氫二鈉(Na 2HPO 4•12H 2O) 配製而成，例如20mM磷酸鈉緩衝劑（pH6.0）由約2.54g/L NaH 2PO 4•H 2O和約0.573g/L Na 2HPO 4•12H 2O配製而成；醋酸鈉緩衝劑由無水醋酸鈉和醋酸配製而成，例如20mM醋酸鈉緩衝劑（pH6.0）由約1.58g/L無水醋酸鈉和約0.116g/L醋酸配製而成；組胺酸緩衝劑由組胺酸（L-Histidine）配製，並用醋酸調節至目標pH，例如20mM組胺酸緩衝劑（pH6.0）由約3.1g/L組胺酸配製而成，並用醋酸調節pH至6。
通過超濾離心的方式，將抗TSLP抗體（hu1C5F12E9-V8 (IgG1)’，具有SEQ ID NO：37所示的人IgG1重鏈恆定區和SEQ ID NO：14所示的人κ輕鏈恆定區）置換到表5中篩選的緩衝劑中，置換完成後進行濃縮，按照表5中篩選的藥物組合物分別添加輔料。混合均勻後，經0.22μm濾膜過濾除菌。不同藥物組合物的Tm值、Tagg值和SEC-UPLC的檢測結果如表5所示。
表5. 篩選的藥物組合物的Tm、Tagg、SEC-UPLC檢測結果
藥物組合物 Tm (°C) Tagg (°C) SEC-UPLC(%)
高分子雜質 免疫球蛋白單體
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM磷酸鈉緩衝劑，200mM甘露醇（36.43g/L），0.04% w/v聚山梨酯80，pH 5.0 70.08 62.19 0.49 99.2
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM磷酸鈉緩衝劑，200mM甘露醇（36.43g/L），0.04% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 71.60 62.37 0.55 99.2
120 mg/mL抗TSLP抗體，20mM磷酸鈉緩衝劑，200mM甘露醇（36.43g/L），0.04% w/v聚山梨酯80，pH 7.0 72.08 61.57 0.47 99.3
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇（36.43g/L），0.04% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 70.10 67.40 0.49 99.2
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM醋酸鈉緩衝劑，200mM甘露醇（36.43g/L），0.04% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 71.63 63.23 0.53 99.2
示例性地，選擇組胺酸緩衝劑作為緩衝劑進一步地篩選，通過超濾離心的方式，將抗TSLP抗體（hu1C5F12E9-V8 (IgG1)’，具有SEQ ID NO：37所示的人IgG1重鏈恆定區和SEQ ID NO：14所示的人κ輕鏈恆定區）置換到表6中篩選的組胺酸緩衝劑中，置換完成後進行濃縮，按照表6中的篩選的藥物組合物分別添加輔料。混合均勻後，經0.22μm濾膜過濾除菌。不同藥物組合物的Tm值、Tagg值、黏度和SEC-UPLC的檢測結果如表6所示。
表6. 篩選的藥物組合物的Tm、Tagg、黏度和SEC-UPLC檢測結果
藥物組合物 Tm (°C) Tagg (°C) SEC-UPLC(%) 黏度 (mpa·s)
高分子雜質 免疫球蛋白單體
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 5.5 68.97 64.78 0.42 98.6 8.365
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 70.22 66.40 0.47 98.5 9.679
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.5 71.99 64.75 0.39 98.6 11.583
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，150mM精胺酸（26.13g/L），0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 68.29 63.48 0.44 98.6 5.092
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，250mM脯胺酸（28.78g/L），0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 69.49 64.59 0.44 98.6 5.848
示例性地，選擇組胺酸緩衝劑作為緩衝劑進一步地篩選，通過超濾離心的方式，將抗TSLP抗體（hu1C5F12E9-V8 (IgG1)’，具有SEQ ID NO：37所示的人IgG1重鏈恆定區和SEQ ID NO：14所示的人κ輕鏈恆定區）置換到表7中篩選的組胺酸緩衝劑中，置換完成後進行濃縮，按照表7中篩選的藥物組合物分別添加輔料。混合均勻後，經0.22μm濾膜過濾除菌。不同藥物組合物的外觀、可見異物、生物學活性、黏度和SEC-UPLC的檢測結果如表7所示；不同藥物組合物在2~8℃的穩定性研究結果如表8所示。
表7. 篩選的藥物組合物的外觀、可見異物、生物學活性、黏度和SEC-UPLC檢測結果
藥物組合物 外觀 可見異物 生物學活性(%) SEC-UPLC(%) 黏度 (mpa·s)
高分子雜質 免疫球蛋白單體
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 5.5 無色澄清液體 無明顯可見異物 97 1.22 96.4 7.060
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 無色澄清液體 無明顯可見異物 94 1.44 95.8 7.810
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，250mM脯胺酸，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 無色澄清液體 無明顯可見異物 95 1.23 96.1 6.652
150 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，250mM脯胺酸，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 無色澄清液體 無明顯可見異物 95 1.33 96.0 13.07
表8 篩選的藥物組合物在2~8℃的穩定性研究結果
藥物組合物 測試點 外觀 可見異物 生物學活性(%) SEC-UPLC(%)
高分子雜質 免疫球蛋白單體
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 5.5 0天 無色澄清液體 無明顯可見異物 97 1.22 96.4
1月 無色澄清液體 無明顯可見異物 88 1.73 98.0
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，200mM甘露醇，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 0天 無色澄清液體 無明顯可見異物 94 1.44 95.8
1月 無色澄清液體 無明顯可見異物 101 1.89 98.0
120 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，250mM脯胺酸，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 0天 無色澄清液體 無明顯可見異物 95 1.23 96.1
1月 無色澄清液體 無明顯可見異物 100 1.61 98.1
150 mg/mL 抗TSLP抗體，20mM組胺酸緩衝劑，250mM脯胺酸，0.02% w/v聚山梨酯80，pH 6.0 0天 無色澄清液體 無明顯可見異物 95 1.33 96.0
1月 無色澄清液體 無明顯可見異物 102 1.84 98.0
示例性地，選擇組胺酸緩衝劑作為緩衝劑，和脯胺酸作為穩定劑進一步地篩選，通過超濾離心的方式，將抗TSLP抗體（hu1C5F12E9-V8 (IgG1)’，具有SEQ ID NO：37所示的人IgG1重鏈恆定區和SEQ ID NO：14所示的人κ輕鏈恆定區）置換到表9中篩選的組胺酸緩衝劑（醋酸調節pH至5.8）中，置換完成後進行濃縮，按照表9中篩選的藥物組合物分別添加輔料。混合均勻後，經0.22μm濾膜過濾除菌。不同藥物組合物的黏度、SEC-UPLC、CIEF和CE-SDS檢測結果如表10所示。
表9. 篩選的藥物組合物
成分 F1 F2
抗TSLP抗體 150mg/mL（150g/L） 120mg/mL（120g/L）
組胺酸 20mmol/L (3.1g/L) 20mmol/L (3.1g/L)
脯胺酸 500mmol/L（57.56g/L） 400 mmol/L（46.05g/L）
聚山梨酯80 0.02% w/v（0.2g/L） 0.02% w/v（0.2g/L）
pH 5.8 5.8
表10. 篩選的藥物組合物的黏度、SEC-UPLC、CIEF和CE-SDS檢測結果
F1 F2
黏度（mpa•s） 13.62 7.51
SEC-UPLC (%) 免疫球蛋白單體 99.0 99.0
高分子雜質 0.5 0.5
毛細管等電聚焦電泳(%) 酸性峰 19.2 19.0
主峰 74.1 74.3
鹼性峰 6.7 6.7
CE-SDS 還原電泳(%) 免疫球蛋白重鏈和輕鏈 98.3 98.1
非糖基化重鏈 0.9 0.8
CE-SDS非還原電泳(%) 免疫球蛋白單體 96.9 98.2
示例性地，選擇表9中藥物組合物F2進行2~8℃的穩定性考察，藥物組合物F2在2~8℃的穩定性研究結果如表11所示。
表11. 篩選的藥物組合物在2~8℃的穩定性研究結果
考察時間（月）
0 1 2 3
外觀 無色澄清液體 無色澄清液體 無色澄清液體 無色澄清液體
可見異物 無明顯可見異物 無明顯可見異物 無明顯可見異物 無明顯可見異物
SEC-UPLC（%） 免疫球蛋白單體 99.0 99.0 98.8 98.8
高分子雜質 0.6 0.6 0.7 0.7
毛細管等電聚焦電泳（%） 主峰 73.9 72.2 72.1 71.4
酸性峰 19.2 20.2 20.3 20.4
鹼性峰 6.9 7.7 7.6 8.1
CE-SDS還原電泳（%） 免疫球蛋白重鏈和輕鏈 98.4 97.9 98.3 98.4
非糖基化重鏈 0.8 0.8 0.7 0.7
CE-SDS非還原電泳（%） 免疫球蛋白單體 96.6 96.6 96.9 96.7
生物學活性（%） 105 101 105 92
本領域技術人員應該進一步理解，本發明可以在不背離其精神和核心屬性的前提下以其他具體形式實施。在前述說明書中，本發明僅公開了示例性的實施方案，應該理解其他的變化也被包括在本發明的範圍之內。因此，本發明不限於本文詳細描述的具體實施方案。相反，關於本發明的範圍和內容，應該參考後附的權利要求。
無
圖1：示出捕捉ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14與人TSLP的結合能力。 圖2：示出間接ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14與食蟹猴TSLP的結合能力。 圖3：示出競爭ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14對人TSLP與TSLPR/IL7R結合的阻斷能力。 圖4：示出競爭ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14阻斷參照品Tezepelumab與人TSLP結合的能力。 圖5：示出在基於細胞的配體阻斷FACS測定中，人源化抗體hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14對人TSLP與表達人TSLPR和IL7R的工程化BAF3細胞結合的阻斷能力。 圖6A-6B：示出在基於細胞的功能測定中，人源化抗體hu1C5F12E9-V8(A) 和hu1C5F12E9-V14 (B) 對BAF3細胞存活和增殖的抑制作用。 圖7：示出捕捉ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) 與人TSLP的結合能力。 圖8：示出競爭ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) 對人TSLP與TSLPR/IL7R結合的阻斷能力。 圖9：示出競爭ELISA中人源化抗體hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) 阻斷參照品與人TSLP結合的能力。 圖10：示出在基於細胞的配體阻斷FACS測定中，人源化抗體hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) 對人TSLP與表達人TSLPR和IL7R的工程化BAF3細胞結合的阻斷能力。 圖11A-11B：示出在基於細胞的功能測定中，人源化抗體hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4) (A)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) (B) 對BAF3細胞存活和增殖的抑制作用。 圖12A-12B：示出在基於細胞的報告基因檢測中，人源化抗體hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4) (A)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) (B) 對人TSLP與工程化HEK293T細胞相互作用的阻斷能力。 圖13：示出hu1C5F12E9-V8 (IgG1)、hu1C5F12E9-V8 (IgG4)、hu1C5F12E9-V14 (IgG1) 和hu1C5F12E9-V14 (IgG4) 抗體的蛋白熱位移測定結果。 
                         序列表
          <![CDATA[<110>  正大天晴藥業集團股份有限公司]]>
          <![CDATA[<120>  含抗TSLP抗體的藥物組合物]]>
          <![CDATA[<150>  CN202110235660.8]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-03]]>
          <![CDATA[<160>  38]]>
          <![CDATA[<170>  SIPOSequenceListing 1.0]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠、嵌合和人源化抗體1C5F12E9的VH-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Thr Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠、嵌合和人源化抗體1C5F12E9的VH-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠、嵌合和人源化抗體1C5F12E9的VH-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠、嵌合和人源化抗體1C5F12E9的VL-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Arg Pro Thr Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠、嵌合和人源化抗體1C5F12E9的VL-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Phe Ala Arg Thr Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠、嵌合和人源化抗體1C5F12E9的VL-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Gln His His Tyr Gly Thr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠和嵌合抗體1C5F12E9的VH]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  hu1C5F12E9-V1, hu1C5F12E9-V7和hu1C5F12E9-V13的VH]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<222>  (67)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa can be Arg or Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<222>  (68)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa can be Val or Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<222>  (72)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa can be Arg or Val]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  hu1C5F12E9-V2 - hu1C5F12E9-V6, hu1C5F12E9-V8 - hu1C5F12E9-V12和hu1C5F12E9-V14 - hu1C5F12E9-V18的VH]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Xaa Xaa Thr Met Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser Leu Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<223>  小鼠和嵌合抗體1C5F12E9的VL]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Thr Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Phe Ala Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<222>  (43)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa can Ser or Ala]]>
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
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          <![CDATA[<223>  Xaa can be Val or Ile]]>
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
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          <![CDATA[<400>  11]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Thr Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Xaa Pro Lys Leu Leu Xaa 
                  35                  40                  45              
          Tyr Phe Ala Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  13]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG4重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人κ輕鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠IgG1重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Lys 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠κ輕鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  351]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠和嵌合抗體1C5F12E9的VH]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          caggtccaac tgcagcagcc tgggactgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg        60
          tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gaagcagagg       120
          cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg attgatcctt ctgatagtga tactacctac       180
          aatcaaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac       240
          atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aaggtccctt       300
          gatggttact acgactactg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a                351
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  351]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠和嵌合抗體1C5F12E9的VH]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          caggtgcagc tgcagcagcc cggcaccgag ctggtgaagc ctggcgctag cgtgaagatg        60
          tcctgtaagg ccagcggcta cacattcact acatactgga tgcactgggt gaagcagaga       120
          cctggccagg gcctggagtg gatcggcgtg atcgacccca gcgactccga taccacctac       180
          aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggata caagctcctc cacagcctac       240
          atgcagctgt ccagcctgac ctccgaggat tccgccgtgt actactgcac aaggtccctg       300
          gatggctact acgattactg gggccagggc acaaccctga cagtcagcag c                351
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  351]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  hu1C5F12E9-V2, hu1C5F12E9-V8和hu1C5F12E9-V14的VH]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg        60
          tcctgcaagg ccagcggcta cacattcacc acatactgga tgcactgggt gagacaggcc       120
          cccggccagg gactggagtg gatgggagtg atcgacccca gcgactccga cacaacctac       180
          aaccagaagt tcaagggcag ggtgacaatg accagagaca ccagcacaag caccgtgtac       240
          atggagctgt cctccctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcac cagatccctg       300
          gacggctact acgactactg gggccagggc accctggtga cagtgtccag c                351
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠和嵌合抗體1C5F12E9的VL]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc        60
          atcacatgtc gaccaactga gaatatttac agttatttag catggtatca gcagaaacag       120
          ggaaaatctc ctcacctcct ggtctatttt gcaagaacct tagcagaagg tgtgccatca       180
          aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct       240
          gaagattttg ggatttatta ctgtcaacac cattatggta ctccgtggac gttcggtgga       300
          ggcaccaagc tggaaatcaa a                                                 321
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠和嵌合抗體1C5F12E9的VL]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          gacatccaga tgacccagtc ccccgccagc ctgtccgcct ctgtgggaga gaccgtgacc        60
          atcacatgca ggcccaccga gaatatctac tcctacctgg cctggtatca acagaagcag       120
          ggcaagagcc ctcacctgct ggtgtacttc gccaggacac tggccgaggg cgtgccctct       180
          aggttcagcg gcagcggctc cggcacacag ttttccctga agatcaacag cctgcagcct       240
          gaggattttg gcatctacta ctgccagcac cactacggca caccctggac ctttggcggc       300
          ggcaccaagc tggagatcaa g                                                 321
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  hu1C5F12E9-V7 - hu1C5F12E9-V12的VL]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          gatatccaga tgacacagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagggtgaca        60
          atcacatgca gacccaccga gaatatctac agctacctgg cctggtatca acagaagcct       120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctacttc gccagaaccc tggccgaggg cgtgccctct       180
          aggttcagcg gctccggcag cggcaccgac ttcacactga ccatctcctc cctgcagccc       240
          gaggacttcg ccacatacta ctgccagcac cactacggca caccttggac cttcggcggc       300
          ggcacaaagg tggagatcaa g                                                 321
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  993]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg        60
          ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg       120
          tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca       180
          ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc       240
          tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc       300
          aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga       360
          ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct       420
          gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg       480
          tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac       540
          agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag       600
          gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc       660
          aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag       720
          atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc       780
          gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg       840
          ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg       900
          cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg       960
          cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga                                    993
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  984]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG4重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          gccagcacaa agggcccttc cgtgtttccc ctggccccct gcagcaggag cacctctgag        60
          tccaccgccg ccctgggctg tctggtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgagc       120
          tggaattccg gcgccctgac atccggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagtcctcc       180
          ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtgaca gtgccttcct cctccctggg caccaagacc       240
          tacacatgta atgtggatca caagcccagc aacacaaagg tggataagag agtggagtcc       300
          aagtacggcc ctccttgccc tccctgtcct gccccagagt tcctgggcgg cccctctgtg       360
          ttcctgttcc cccctaagcc caaggacaca ctgatgatct ccaggacccc tgaggtgacc       420
          tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaggac cctgaggtgc agttcaattg gtacgtggat       480
          ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag cccagagagg agcagtttaa ttccacatac       540
          agggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa ggagtacaag       600
          tgtaaggtga gcaacaaggg cctgccttcc tccatcgaga agacaatcag caaggccaag       660
          ggccagccta gggagcccca ggtgtacaca ctgcctccca gccaggagga gatgaccaag       720
          aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ctagcgacat cgccgtggag       780
          tgggagtcca acggccagcc cgagaataac tacaagacaa caccccccgt gctggattcc       840
          gatggcagct tctttctgta ctccaggctg accgtggata agagcaggtg gcaggagggc       900
          aatgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac ccagaagagc       960
          ctgtccctga gcctgggcaa gtga                                              984
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  人κ輕鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          cgtacggtgg cggcgccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct        60
          ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag       120
          tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac       180
          agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag       240
          aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag       300
          agcttcaaca ggggagagtg ttga                                              324
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          <![CDATA[<211>  975]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
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          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠IgG1重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac        60
          tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc       120
          tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac       180
          ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag cgagaccgtc       240
          acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg       300
          gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc       360
          cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg       420
          gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag       480
          gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc       540
          agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc       600
          aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg       660
          aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc       720
          agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg       780
          aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct       840
          tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc       900
          acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac       960
          tctcctggta aatga                                                        975
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠κ輕鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct        60
          ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag       120
          tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggcgtcctga acagttggac tgatcaggac       180
          agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacgt tgactaagga cgagtatgaa       240
          cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag       300
          agcttcaaca ggggagagtg t                                                 321
          <![CDATA[<210>  28]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  重組人TSLP-his]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser 
                      20                  25                  30          
          Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Gln Gln His His His His His His His His His His 
              130                 135                 140     
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  重組食蟹猴TSLP-his]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Met Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Gln Lys Ile Glu Ala Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Thr Asp Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys 
                  35                  40                  45              
          Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Pro Arg Cys Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Arg Lys Thr Lys Ala Thr Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Ser Gln Leu Leu Gly Leu Trp Arg Arg Phe Ile Arg Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Lys Gln Leu Glu His His His His His His 
              130                 135                 140 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人TSLPR-Fc]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Gly Ala Ala Glu Gly Val Gln Ile Gln Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala Ser Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly Asp Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His Thr Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr Phe Ser Ile Arg Asn Gly Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp Met Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser Trp His Gln Asp Ala Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly Asp Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr 
                  115                 120                 125             
          Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp Gln Ser Lys Gln Glu Asn Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Asn Val Thr Ile Glu Gly Leu Asp Ala Glu Lys Cys Tyr Ser Phe Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Val Lys Ala Met Glu Asp Val Tyr Gly Pro Asp Thr Tyr Pro 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Trp Ser Glu Val Thr Cys Trp Gln Arg Gly Glu Ile Arg Asp 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Ala Glu Thr Pro Thr Pro Pro Lys Pro Lys Leu Ser Lys Asp 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Gly Arg Met Asp Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445     
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          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人IL7Ra-Fc]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Glu Ser Gly Tyr Ala Gln Asn Gly Asp Leu Glu Asp Ala Glu Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val Asn Gly Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          His Ser Leu Thr Cys Ala Phe Glu Asp Pro Asp Val Asn Thr Thr Asn 
                  35                  40                  45              
          Leu Glu Phe Glu Ile Cys Gly Ala Leu Val Glu Val Lys Cys Leu Asn 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Phe Ile Glu Thr Lys Lys Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly Glu Lys Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Cys Lys Lys Ile Asp Leu Thr Thr Ile Val Lys Pro Glu Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Leu Ser Val Ile Tyr Arg Glu Gly Ala Asn Asp Phe Val Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Phe Asn Thr Ser His Leu Gln Lys Lys Tyr Val Lys Val Leu Met 
              130                 135                 140                 
          His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn Lys Trp Thr His 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln Arg Lys Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Ala Met Tyr Glu Ile Lys Val Arg Ser Ile Pro Asp His Tyr 
                      180                 185                 190         
          Phe Lys Gly Phe Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Tyr Tyr Phe Arg Thr 
                  195                 200                 205             
          Pro Glu Ile Asn Asn Ser Ser Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人TSLP-Fc]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser 
                      20                  25                  30          
          Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Gln Gln Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          165                 170                 175     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      180                 185                 190         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  195                 200                 205             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              210                 215                 220                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          245                 250                 255     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      260                 265                 270         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  275                 280                 285             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              290                 295                 300                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          325                 330                 335     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  355                 360             
          <![CDATA[<210>  33]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Met Gly Arg Leu Val Leu Leu Trp Gly Ala Ala Val Phe Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Trp Met Ala Leu Gly Gln Gly Gly Ala Ala Glu Gly Val Gln Ile 
                      20                  25                  30          
          Gln Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala 
                  35                  40                  45              
          Ser Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly 
              50                  55                  60                  
          Asp Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Phe Ser Ile Arg Asn Gly Thr His Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp 
                      100                 105                 110         
          Met Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser 
                  115                 120                 125             
          Trp His Gln Asp Ala Val Thr Val Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly 
              130                 135                 140                 
          Asp Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Lys Gln Glu Asn Thr Cys Asn Val Thr Ile Glu Gly Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Lys Cys Tyr Ser Phe Trp Val Arg Val Lys Ala Met Glu Asp 
                      180                 185                 190         
          Val Tyr Gly Pro Asp Thr Tyr Pro Ser Asp Trp Ser Glu Val Thr Cys 
                  195                 200                 205             
          Trp Gln Arg Gly Glu Ile Arg Asp Ala Cys Ala Glu Thr Pro Thr Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Lys Pro Lys Leu Ser Lys Phe Ile Leu Ile Ser Ser Leu Ala Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Met Val Ser Leu Leu Leu Leu Ser Leu Trp Lys Leu Trp Arg 
                          245                 250                 255     
          Val Lys Lys Phe Leu Ile Pro Ser Val Pro Asp Pro Lys Ser Ile Phe 
                      260                 265                 270         
          Pro Gly Leu Phe Glu Ile His Gln Gly Asn Phe Gln Glu Trp Ile Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gln Asn Val Ala His Leu His Lys Met Ala Gly Ala Glu Gln 
              290                 295                 300                 
          Glu Ser Gly Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Gln Leu Ala Lys Thr Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Glu Ser Pro Arg Met Leu Asp Pro Gln Thr Glu Glu Lys Glu Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Gly Gly Ser Leu Gln Leu Pro His Gln Pro Leu Gln Gly Gly Asp 
                      340                 345                 350         
          Val Val Thr Ile Gly Gly Phe Thr Phe Val Met Asn Asp Arg Ser Tyr 
                  355                 360                 365             
          Val Ala Leu 
              370     
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  459]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Met Thr Ile Leu Gly Thr Thr Phe Gly Met Val Phe Ser Leu Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Val Val Ser Gly Glu Ser Gly Tyr Ala Gln Asn Gly Asp Leu Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Leu Asp Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val 
                  35                  40                  45              
          Asn Gly Ser Gln His Ser Leu Thr Cys Ala Phe Glu Asp Pro Asp Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Thr Asn Leu Glu Phe Glu Ile Cys Gly Ala Leu Val Glu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Cys Leu Asn Phe Arg Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Phe Ile Glu Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Phe Leu Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Ser Leu Thr Cys Lys Lys Ile Asp Leu Thr Thr Ile Val Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Glu Ala Pro Phe Asp Leu Ser Val Ile Tyr Arg Glu Gly Ala Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Phe Val Val Thr Phe Asn Thr Ser His Leu Gln Lys Lys Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Val Leu Met His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn 
                          165                 170                 175     
          Lys Trp Thr His Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln 
                      180                 185                 190         
          Arg Lys Leu Gln Pro Ala Ala Met Tyr Glu Ile Lys Val Arg Ser Ile 
                  195                 200                 205             
          Pro Asp His Tyr Phe Lys Gly Phe Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Phe Arg Thr Pro Glu Ile Asn Asn Ser Ser Gly Glu Met Asp Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val 
                      260                 265                 270         
          Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu 
              290                 295                 300                 
          Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu 
                      340                 345                 350         
          Asp Val Val Val Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro 
                          405                 410                 415     
          Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala 
                      420                 425                 430         
          Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala 
                  435                 440                 445             
          Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210>  35]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  Tezepelumab的重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  36]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  Tezepelumab的輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 
                          85                  90                  95      
          Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  993]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  unsure]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1重鏈恆定區]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg        60
          ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg       120
          tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca       180
          ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc       240
          tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc       300
          aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga       360
          ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct       420
          gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg       480
          tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac       540
          agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag       600
          gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc       660
          aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag       720
          ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc       780
          gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg       840
          ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg       900
          cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg       960
          cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga                                    993
Figure 12_A0101_SEQ_0001
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Claims (15)

  1. 一種藥物組合物，其包含：(a) 抗TSLP抗體，(b) 緩衝劑，(c) 表面活性劑，以及一種或多種(d) 穩定劑，其中，所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包含VH-CDR1區、VH-CDR2區和VH-CDR3區，所述輕鏈可變區包含VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區，其中VH-CDR1區、VH-CDR2區、VH-CDR3區、VL-CDR1區、VL-CDR2區和VL-CDR3區分別包含：如SEQ ID NOs：1、2、3、4、5和6所示的胺基酸序列。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述抗TSLP抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區和輕鏈可變區可包含選自下述的胺基酸序列：(1) 分別如SEQ ID NOs：7和10所示；(2) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=S，X2=V）所示；(3) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(4) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=S，X2=V）所示；(5) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(6) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=V）所示；(7) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=S，X2=V）所示；(8) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=A，X2=I）所示；(9) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(10) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=A，X2=I）所示；(11) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(12) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=A，X2=I）所示；(13) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=A，X2=I）所示；(14) 分別如SEQ ID NOs：8和11（X1=S，X2=I）所示；(15) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；(16) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=V，X3=V）和11（X1=S，X2=I）所示；(17) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=R，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；(18) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=R）和11（X1=S，X2=I）所示；或(19) 分別如SEQ ID NOs：9（X1=K，X2=A，X3=V）和11（X1=S，X2=I）所示。
  3. 如請求項1-2中任一項所述的藥物組合物，其中，所述抗TSLP抗體的濃度為30mg/ml至300mg/ml，優選為50mg/ml至250mg/ml，優選為70mg/ml至200mg/ml，更優選為90mg/ml至150mg/ml，最優選為120mg/ml至150mg/ml。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑或枸櫞酸鹽緩衝劑。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，其中，所述磷酸鹽緩衝劑是磷酸鈉緩衝劑，所述醋酸鹽緩衝劑是醋酸鈉緩衝劑，所述枸櫞酸鹽緩衝劑是枸櫞酸鈉緩衝劑。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的藥物組合物，其中所述緩衝劑的濃度為1mM至100mM，優選為2mM至80mM，更優選為5mM至60mM，最優選為10mM至40mM。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑包括聚山梨酯80或聚山梨酯20。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑的濃度為0.001%至0.1%(w/v)，優選為0.004%至0.08%(w/v)，更優選為0.006%至0.06%(w/v)，最優選為0.008%至0.04%(w/v)。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的藥物組合物，其中所述穩定劑包含海藻糖、甘露醇、蔗糖、精胺酸或其藥學上可接受的鹽、甘胺酸或脯胺酸。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的藥物組合物，其中所述穩定劑的濃度為100mM至1000mM，優選為120mM至800mM，更優選為150mM至700mM，最優選為150mM至600mM。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為5至7，優選pH為5.5至7，更優選pH為5.5至6.5。
  12. 一種含有抗TSLP抗體的凍乾製劑，所述凍乾製劑通過將如請求項1-11中任一項所述的藥物組合物經冷凍乾燥獲得。
  13. 一種含有抗TSLP抗體的凍乾製劑，所述凍乾製劑經複溶後可形成如請求項1-11中任一項所述的藥物組合物。
  14. 一種製品，其包括容器，該容器中裝有如請求項1-11中任一項所述的藥物組合物，或如請求項12-13中任一項所述的凍乾製劑。
  15. 一種治療和預防TSLP相關疾病的方法，包括給予所需患者治療有效量的如請求項1-11中任一項所述的藥物組合物或如請求項12-13中任一項所述的凍乾製劑或如請求項14所述的製品。
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