TW202229309A

TW202229309A - 用於冠狀病毒感染之治療之組合物及方法

Info

Publication number: TW202229309A
Application number: TW110135387A
Authority: TW
Inventors: 卡西 C 林區; 喬瑟夫瓦卡; 史蒂芬 S 多米尼; 雷斯里 J 荷爾辛格; 佛洛里安厄米尼
Original assignee: 美商庫特克希米公司
Priority date: 2020-09-23
Filing date: 2021-09-23
Publication date: 2022-08-01
Also published as: AR123583A1; WO2022066776A1; EP4216961A1; EP4216961A4

Abstract

本發明揭示用於治療冠狀病毒感染之化合物及方法。如本文中所描述之式I之化合物可用於治療SARS-CoV-2及其他冠狀病毒感染，該化合物含有與標靶蛋白酶中之活性位點殘基共價結合之反應性官能基。

Description

用於冠狀病毒感染之治療之組合物及方法

冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)為由2型嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起之傳染病。COVID-19之初始症狀可包括發熱、疲勞、乾咳、疼痛、鼻塞、流鼻涕、喉痛及腹瀉。儘管預期約80%之受感染患者無需特殊治療即可自疾病康復，但截至2021年9月，每6名患者中約有1名病情嚴重且出現呼吸困難，且全球約有450萬人死亡。已報導其他長期後遺症，包括神經性及心血管病狀。老年人以及患有諸如高血壓、心臟問題及糖尿病之病狀的人罹患嚴重疾病之風險較高。與其他冠狀病毒相似，SARS-CoV-2表現一種稱為3-胰凝乳酶樣半胱胺酸蛋白酶(3CLpro)，亦稱為主要蛋白酶(Mpro)的病毒蛋白酶，應瞭解，該蛋白酶對於病毒生命週期及複製至關重要。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2020年9月23日提交之美國臨時專利申請案第63/082,305號之優先權，該申請案以全文引用之方式併入本文中。

本文提供適用作冠狀病毒主要蛋白酶之抑制劑的化合物，其與此前已知的化合物相比在酶抑制方面展現更高的效能且在病毒複製分析法中展現增加之功效。該等化合物可用於治療SARS-Co-V2以及此前已知的冠狀病毒(諸如MERS及SARS)或未來可能出現之病毒的感染。該等化合物與標靶蛋白酶中之催化殘基之共價結合提供在活性位點上之較長佔據時間及持續蛋白酶抑制。因為通常需要高水準之蛋白酶抑制來有效地阻斷病毒複製，所以持續蛋白酶抑制優於特徵在於快速可逆結合之蛋白酶抑制劑的活性。 I . 定義

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「烷基」係指具有指定數目之碳原子的直鏈或分支鏈、飽和脂族基。烷基可包括任何數目之碳，諸如C ₁ _- ₂、C ₁ _- ₃、C ₁ _- ₄、C ₁ _- ₅、C ₁ _- ₆、C ₁ _- ₇、C ₁ _- ₈、C ₁ _- ₉、C ₁ _- ₁₀、C ₂ _- ₃、C ₂ _- ₄、C ₂ _- ₅、C ₂ _- ₆、C ₃ _- ₄、C ₃ _- ₅、C ₃ _- ₆、C ₄ _- ₅、C ₄ _- ₆及C ₅ _- ₆。舉例而言，C ₁ _- ₆烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有至多20個碳原子之烷基，諸如(但不限於)庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。除非另外說明，否則「經取代之烷基」可經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「烷氧基」係指具有式-OR之基團，其中R為烷基。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「環烷基」係指含有3至12個環原子或所指定之數目之原子的飽和或部分不飽和、單環狀、稠合雙環狀或橋聯多環狀環總成。環烷基可包括任何數目之碳，諸如C ₃ _- ₆、C ₄ _- ₆、C ₅ _- ₆、C ₃ _- ₈、C ₄ _- ₈、C ₅ _- ₈、C ₆ _- ₈、C ₃ _- ₉、C ₃ _- ₁₀、C ₃ _- ₁₁及C ₃ _- ₁₂。飽和單環狀環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環狀環烷基環包括例如降冰片烷、[2.2.2]二環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和，其在環中具有一或多個雙鍵或三鍵。代表性部分不飽和環烷基包括(但不限於)：環丁烷、環戊烷、環己烷、環己二烷(1,3-異構體及1,4-異構體)、環庚烷、環庚二烷、環辛烷、環辛二烷(1,3-異構體、1,4-異構體及1,5-異構體)、降冰片烷及降冰片二烷。當環烷基為飽和單環C ₃ _- ₈環烷基時，例示性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基為飽和單環C ₃ _- ₆環烷基時，例示性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。除非另外說明，否則「經取代之環烷基」可經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基。術語「低碳環烷基」係指具有三至七個碳之環烷基，包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「鹵烷基」係指其中一些或所有氫原子經鹵素原子置換的烷基。與烷基相同，鹵烷基可具有任何適合數目之碳原子，諸如C ₁ _- ₆。舉例而言，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫均經氟置換的化合物或基團。舉例而言，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「芳基」係指具有任何適合數目之碳環原子及任何適合數目之環的芳環系統。芳基可包括任何適合數目之碳環原子，諸如C ₆、C ₇、C ₈、C ₉、C ₁₀、C ₁₁、C ₁₂、C ₁₃、C ₁₄、C ₁₅或C ₁₆以及C ₆ _- ₁₀、C ₆ _- ₁₂或C ₆ _- ₁₄。芳基可為單環、經稠合以形成雙環基團(例如，苯并環己基)或三環基團，或藉由鍵連接以形成聯芳基。代表性芳基包括苯基、萘基及聯二苯。其他芳基包括苯甲基，其具有亞甲基連接基團。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯二苯。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。除非另外說明，否則「經取代之芳基」可經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環芳環總成，其中1至5個環原子為雜原子，諸如N、O或S。額外的雜原子亦可為適用的，包括(但不限於) B、Al、Si及P。雜原子可經氧化以形成某些部分，諸如(但不限於)-S(O)-及-S(O) ₂-。雜芳基可包括任何數目之環原子，諸如C ₅ _- ₆、C ₃ _- ₈、C ₄ _- ₈、C ₅ _- ₈、C ₆ _- ₈、C ₃ _- ₉、C ₃ _- ₁₀、C ₃ _- ₁₁或C ₃ _- ₁₂，其中至少一個碳原子經雜原子置換。雜芳基可包括任何適合數目之雜原子，諸如1、2、3、4或5個，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。舉例而言，雜芳基可為C ₅ _- ₈雜芳基，其中1至4個碳環原子經雜原子置換；或C ₅ _- ₈雜芳基，其中1至3個碳環原子經雜原子置換；或C ₅ _- ₆雜芳基，其中1至4個碳環原子經雜原子置換；或C ₅ _- ₆雜芳基，其中1至3個碳環原子經雜原子置換。雜芳基可包括諸如以下之基團：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。雜芳基亦可與芳環系統(諸如苯環)稠合以形成包括(但不限於)以下之成員：苯并吡咯(諸如吲哚及異吲哚)、苯并吡啶(諸如喹啉及異喹啉)、苯并吡𠯤(喹㗁啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并嗒𠯤(諸如呔𠯤及㖕啉)、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵連接之雜芳基環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。除非另外說明，否則「經取代之雜芳基」可經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基。

雜芳基可經由環上之任何位置連接。舉例而言，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯及3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶及4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑及5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑及5-吡唑，三唑包括1-三唑、4-三唑及5-三唑，四唑包括1-四唑及5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶及6-嘧啶，嗒𠯤包括3-嗒𠯤及4-噠𠯤，1,2,3-三𠯤包括4-三𠯤及5-三𠯤，1,2,4-三𠯤包括3-三𠯤、5-三𠯤及6-三𠯤，1,3,5-三𠯤包括2-三𠯤，噻吩包括2-噻吩及3-噻吩，呋喃包括2-呋喃及3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑及5-噻唑，異噻唑包括3-異噻唑、4-異噻唑及5-異噻唑，㗁唑包括2-㗁唑、4-㗁唑及5-㗁唑，異㗁唑包括3-異㗁唑、4-異㗁唑及5-異㗁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚及3-吲哚，異吲哚包括1-異吲哚及2-異吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉及4-喹啉，異喹啉包括1-異喹啉、3-異喹啉及4-異喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉及4-喹唑啉，㖕啉包括3-㖕啉及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩及3-苯并噻吩，且苯并呋喃包括2-苯并呋喃及3-苯并呋喃。

一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個環原子(包括N、O或S)的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個環原子(包括N、O或S)之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。

一些雜芳基包括5至10個環成員及僅為氮之雜原子，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤及㖕啉。其他雜芳基包括5至10個環成員及僅為氧之雜原子，諸如呋喃及苯并呋喃。一些其他雜芳基包括5至10個環成員及僅為硫之雜原子，諸如噻吩及苯并噻吩。其他雜芳基包括5至10個環成員及至少兩個雜原子，諸如咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤及㖕啉。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「雜環基」係指具有3至12個環成員及1至4個N、O及S之雜原子的飽和環系統。額外的雜原子亦可為適用的，包括(但不限於) B、Al、Si及P。雜原子可經氧化以形成某些部分，諸如(但不限於)-S(O)-及-S(O) ₂-。雜環基可包括任何數目之環原子，諸如C ₃ _- ₆、C ₄ _- ₆、C ₅ _- ₆、C ₃ _- ₈、C ₄ _- ₈、C ₅ _- ₈、C ₆ _- ₈、C ₃ _- ₉、C ₃ _- ₁₀、C ₃ _- ₁₁或C ₃ _- ₁₂，其中至少一個碳原子經雜原子置換。雜環基中之任何適合數目之碳環原子可經雜原子置換，諸如1、2、3、或4個，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4個。雜環基可包括諸如以下之基團：氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、

啶、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤(1,2-異構體、1,3-異構體及1,4-異構體)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、氧雜環己烷(四氫哌喃)、氧雜環庚烷、環硫乙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻𠮿(四氫噻喃)、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧雜環戊烷、二硫雜環戊烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、二氧雜環己烷或二噻𠮿。雜環基亦可與芳環或非芳環系統稠合以形成包括(但不限於)吲哚啉之成員。雜環基可未經取代或經取代。除非另外說明，否則「經取代之雜環基」可經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、羥基、胺基、側氧基(=O)、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基。

雜環基可經由環上之任何位置連接。舉例而言，氮丙啶可為1-氮丙啶或2-氮丙啶，氮雜環丁烷可為1-氮雜環丁烷或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-吡咯啶、2-吡咯啶或3-吡咯啶，哌啶可為1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑啶可為1-吡唑啶、2-吡唑啶、3-吡唑啶或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶或4-咪唑啶，哌𠯤可為1-哌𠯤、2-哌𠯤、3-哌𠯤或4-哌𠯤，四氫呋喃可為1-四氫呋喃或2-四氫呋喃，㗁唑啶可為2-㗁唑啶、3-㗁唑啶、4-㗁唑啶或5-㗁唑啶，異㗁唑啶可為2-異㗁唑啶、3-異㗁唑啶、4-異㗁唑啶或5-異㗁唑啶，噻唑啶可為2-噻唑啶、3-噻唑啶、4-噻唑啶或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-異噻唑啶、3-異噻唑啶、4-異噻唑啶或5-異噻唑啶，且𠰌啉可為2-𠰌啉、3-𠰌啉或4-𠰌啉。

當雜環基包括3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、氧雜環己烷、四氫噻吩、噻𠮿、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、二氧雜環己烷及二噻𠮿。雜環基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子之環，其中代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及𠰌啉。

如本文中所使用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「羰基」係指-C(O)-，亦即，與氧雙鍵結合且與具有羰基之部分中之兩個其他基團結合之碳原子。

如本文中所使用，術語「胺基」係指-NR ₂部分，其中各R基團為H或烷基。胺基部分可經離子化以形成相應的銨陽離子。

如本文中所使用，術語「磺醯基」係指-SO ₂R部分，其中R基團為烷基、鹵烷基或芳基。胺基部分可經離子化以形成對相應的銨陽離子。「烷基磺醯基」係指其中R基團為烷基的胺基部分。

如本文中所使用，術語「羥基」係指-OH部分。

如本文中所使用，術語「氰基」係指與氮原子三鍵結合之碳原子(亦即，-C≡N)。

如本文中所使用，術語「羧基」係指-C(O)OH部分。羧基部分可經離子化以形成相應的羧酸根陰離子。

如本文中所使用，術語「醯胺基」係指-NRC(O)R或-C(O)NR ₂部分，其中各R基團為H或烷基。

如本文中所使用，術語「硝基」係指-NO ₂部分。

如本文中所使用，術語「側氧基」係指與化合物雙鍵結合之氧原子(亦即，O=)。

如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於向個體投與活性劑之物質。「醫藥學上可接受」意謂賦形劑與調配物中之其他成分相容且對其接受者無害。本發明中適用之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、包衣、甜味劑、調味劑及色素。

如本文中所使用，術語「鹽」係指活性劑(諸如蛋白酶抑制劑)之酸式鹽或鹼式鹽。鹼性活性劑之酸式鹽包括無機酸鹽(例如，使用鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似物形成之鹽)及有機酸鹽(例如，使用乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似物形成之鹽)。可使用諸如碘甲烷、碘乙烷及其類似物之試劑來形成四級銨鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。

可使酸性活性劑與鹼接觸以得到鹼式鹽，諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及銨鹽，諸如銨鹽、三甲銨鹽、二乙銨鹽及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。

可藉由使鹽與鹼或酸接觸且視需要以習知方式分離母體化合物來再生活性劑之中性形式。在一些實施例中，化合物之母體形式可與各種鹽形式在某些物理特性方面不同，諸如在極性溶劑中之溶解度，但在其他方面，鹽形式可等效於化合物之母體形式。

如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指成功地治療或改善損傷、病變、病狀或症狀(例如病毒感染)之任何標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如緩解；緩和；症狀減輕或使患者對症狀、損傷、病變或病狀更耐受；降低症狀發展之速率；減少症狀或病狀之出現率或持續時間；或在一些情況下，預防症狀之發作。症狀之治療或改善可基於任何客觀或主觀參數，包括例如身體檢查之結果。

如本文中所使用，術語「有效量」及「治療有效量」係指對接受其投藥之個體產生治療效果的化合物(諸如3CL ^pro抑制劑)之劑量。精確劑量將視治療目的而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art , Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)； Goodman及 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第11版, 2006, Brunton編, McGraw-Hill；及 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2005, Hendrickson編, Lippincott, Williams & Wilkins)。

如本文中所使用，術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。 II . 蛋白酶抑制劑化合物

本文提供式I之化合物：

，及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自由以下組成之群：C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基及C ₁ _- ₆鹵烷基，其中C ₆ _- ₁₀芳基經一或多個R ^1a取代，且5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^1b取代；各R ^1a獨立地為鹵素；各R ^1b係獨立選自由鹵素、C ₁ _- ₃烷基及C ₁ _- ₃鹵烷基組成之群； R ²係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基及-CH ₂C(O)NH ₂，其中吡咯啶基、哌啶基及氮雜環庚烷基視情況經一或多個側氧基部分取代； R ³係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群； R ⁴係選自由C ₁ _- ₆烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4a取代；各R ^4a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4b取代；各R ^4b為獨立選擇之鹵素； R ⁵係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群；或R ⁴及R ⁵共同形成視情況經一或多個R ^4a取代之單環或雙環5員至12員雜環基； R ⁶係選自由以下組成之群：C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基、-OR ⁷、-NHR ⁷、-NHC(O)OR ⁷及-CHR ⁷NHC(O)R ⁷，其中C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^6a取代；各R ^6a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、羥基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群；或R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基； R ⁷係選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^7a取代；各R ^7a係獨立選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基，其中C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基視情況經一或多個R ^7b取代；及各R ^7b為獨立選擇之鹵素。

本發明之一些實施例提供式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自由以下組成之群：C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基及C ₁ _- ₆鹵烷基，其中C ₆ _- ₁₀芳基經一或多個R ^1a取代，且5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^1b取代；各R ^1a獨立地為鹵素；各R ^1b係獨立選自由鹵素、C ₁ _- ₃烷基及C ₁ _- ₃鹵烷基組成之群； R ²係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基及-CH ₂C(O)NH ₂，其中吡咯啶基、哌啶基及氮雜環庚烷基視情況經一或多個側氧基部分取代； R ³係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群； R ⁴係選自由C ₁ _- ₆烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4a取代；各R ^4a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4b取代；各R ^4b為獨立選擇之鹵素； R ⁵係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群； R ⁶係選自由以下組成之群：C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基、-OR ⁷、-NHR ⁷及-NHC(O)OR ⁷；或R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基； R ⁷係選自由C ₁ _- ₆烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^7a取代；各R ^7a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^7b取代；及各R ^7b為獨立選擇之鹵素。

在一些實施例中，R ²為-CH ₂C(O)NH ₂。在一些實施例中，R ²為吡咯啶基、哌啶基或氮雜環庚烷基。在一些實施例中，R ²經一或多個側氧基部分取代。R ²基團之實例包括(但不限於)：

，其中下標m為1、2或3。在一些實施例中，R ²係選自由以下組成之群：2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-3-基及2,5-二側氧基吡咯啶-3-基。

在一些實施例中，R ¹為C ₁ _- ₆鹵烷基。在此類實施例中，R ¹可為例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氯乙基、五氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氯丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基或其類似物。

在一些實施例中，R ¹為5員至12員雜芳基，其視情況經一或多個R ^1b取代。R ¹可為例如異㗁唑基、㗁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R ¹為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-4-基、異㗁唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基。在一些實施例中，R ¹係選自異㗁唑-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-5-基及2-甲基嘧啶-5-基。在一些實施例中，R ¹係選自異㗁唑-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-5-基及2-甲基嘧啶-5-基。

在一些實施例中，R ¹為經1-5個獨立選擇之鹵素取代之苯基。-OR ¹部分可例如為2-鹵苯氧基；3-鹵苯氧基；4-鹵苯氧基；2,3-二鹵苯氧基；2,4-二鹵苯氧基；2,5-二鹵苯氧基；2,6-二鹵苯氧基；3,4-二鹵苯氧基；3,5-二鹵苯氧基；2,3,6-三鹵苯氧基；2,3,5-三鹵苯氧基；或2,3,5,6-四鹵苯氧基。在一些實施例中，鹵苯氧基部分中之各鹵素可獨立地為氟、氯或溴。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、六氟異丙基、2,6-二甲基哌啶-4-基、2-甲基嘧啶-5-基及異㗁唑-3-基，其中苯基經1-5個獨立選擇之鹵素取代。

在一些實施例中，提供具有式Ia之結構的化合物：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供具有式Ib之結構的化合物：

，及其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為1至5範圍內之整數。

在一些實施例中，下標n為3。在一些實施例中，下標n為4。在一些實施例中，各R ^1a為氟。

在一些實施例中，R ³為H。在一些實施例中，R ³為甲基(-CH ₃)、乙基(-CH ₂CH ₃)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、分支鏈戊基、正己基、分支鏈己基。在一些實施例中，R ⁵為H。在一些實施例中，R ⁵為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、分支鏈戊基、正己基、分支鏈己基。在一些實施例中，R ⁵為H或-CH ₃。

在一些實施例中，R ⁴為C ₁ _- ₆烷基，其視情況經一或多個R ^4a取代。在一些實施例中，R ^4a為C ₃ _- ₈環烷基或經鹵素取代之C ₆ _- ₁₀芳基。在一些實施例中，R ⁴及R ⁵共同形成視情況經一或多個R ^4a取代之單環或雙環5員至12員雜環基。在一些實施例中，R ⁴為經環烷基取代之甲基。R ⁴可為例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。在一些實施例中，R ⁴為未經取代之C ₁ _- ₆烷基(例如，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基)。

在一些實施例中，R ⁶係選自由吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基及苯甲氧基組成之群，其各自未經取代或經一或多個R ^6a取代。在一些實施例中，R ⁶為未經取代之吲哚-2-基或經C ₁ _- ₆烷氧基取代之吲哚-2-基。在一些實施例中，R ⁶為4-烷氧基吲哚-2-基、5-烷氧基吲哚-2-基、6-烷氧基吲哚-2-基或7-烷氧基吲哚-2-基(例如4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基或7-甲氧基吲哚-2-基)。

在一些實施例中，R ⁶為未經取代之苯并呋喃-2-基或經C ₁ _- ₆烷氧基取代之苯并呋喃-2-基。在一些實施例中，R ⁶為4-烷氧基苯并呋喃-2-基、5-烷氧基苯并呋喃-2-基、6-烷氧基苯并呋喃-2-基或7-烷氧基苯并呋喃-2-基(例如4-甲氧基苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、6-甲氧基苯并呋喃-2-基或7-甲氧基苯并呋喃-2-基)。

在一些實施例中，R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基。舉例而言，R ⁵及R ⁶可共同形成側氧基二氫吡咯基、側氧基二氫吡啶基、側氧基二氫咪唑基、側氧基二氫吡唑基、側氧基二氫三唑基、側氧基二氫吡𠯤基或側氧基二氫三𠯤基。在一些實施例中，R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基或2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基，其各自經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代。

在一些實施例中，R ⁶為-CHR ⁷NHC(O)R ⁷，其中R ⁷為C ₁ _- ₆烷基，其各自視情況經鹵素取代。在一些實施例中，R ⁶為-OR ⁷，其中R ⁷為視情況經鹵素取代之C ₃ _- ₈環烷基。

在一些實施例中，提供式I、式Ia及/或式Ib之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ³為H； R ⁴為未經取代之C ₁ _- ₆烷基(例如，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基)、C ₃ _- ₈環烷基-甲基(例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)或視情況經取代之苯甲基(例如，鹵基苯甲基)； R ⁵為H；及 R ⁶為吲哚-2-基或苯并呋喃-2-基，其各自視情況經一或多個C ₁ _- ₆烷氧基(例如甲氧基)取代。

在一些實施例中，提供式I及/或式Ia之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基、1,1,1,3,3,3-六氟異丙基、2,6-二甲基哌啶-4-基、或異㗁唑-3-基； R ³為H； R ⁴為未經取代之C ₁ _- ₆烷基(例如，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基)、C ₃ _- ₈環烷基-甲基(例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)或視情況經取代之苯甲基(例如，鹵基苯甲基)； R ⁵為H；及 R ⁶為吲哚-2-基或苯并呋喃-2-基，其各自視情況經一或多個C ₁ _- ₆烷氧基(例如甲氧基)取代。

在一些實施例中，提供式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ²為

，下標m為1、2或3； R ¹為2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基、1,1,1,3,3,3-六氟異丙基、2,6-二甲基哌啶-4-基或異㗁唑-3-基； R ³為H； R ⁴為未經取代之C ₁ _- ₆烷基(例如，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基)、C ₃ _- ₈環烷基-甲基(例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)或視情況經取代之苯甲基(例如，鹵基苯甲基)； R ⁵為H；及 R ⁶為吲哚-2-基或苯并呋喃-2-基，其各自視情況經一或多個C ₁ _- ₆烷氧基(例如甲氧基)取代。

在一些實施例中，提供式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹為2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基、1,1,1,3,3,3-六氟異丙基、2,6-二甲基哌啶-4-基或異㗁唑-3-基； R ²為2-側氧基吡咯啶-3-基， R ³為H； R ⁴為異丁基或環丙基甲基； R ⁵為H；及 R ⁶為吲哚-2-基或4-甲氧基吲哚-2-基。

在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之化合物可進一步經取代。一般而言，無論前面是否有術語「視情況」，術語「經取代」均意謂指定部分之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每個可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之多個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可為相同或不同的。取代基之組合通常為引起形成穩定或化學上可行之化合物的取代基之組合。如本文中所使用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。一般而言，如本文中所使用之「經取代」不涵蓋用於鑑別分子之關鍵官能基之置換及/或改變，例如使「經取代」之官能基經由取代而變成不同的官能基。舉例而言，「經取代之苯基」必須仍包含苯基部分且在此定義中，不可經取代而改質以變成例如環己基。

「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適合的單價取代基之實例獨立地為：鹵素；-(CH ₂) ₀ _- ₄R ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄OR ^α；-O(CH ₂) ₀ _- ₄R ^α，-O-(CH ₂) ₀ _- ₄C(O)OR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄CH(OR ^α) ₂；-(CH ₂) ₀ _- ₄SR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄Ph，其中Ph為可經R ^α取代之苯基；-(CH ₂) ₀ _- ₄O(CH ₂) ₀ _- ₁苯基，該苯基可經R ^α取代；-CH=CHPh，其中Ph為可經R ^α取代之苯基；-(CH ₂) ₀ _- ₄O(CH ₂) ₀ _- ₁-Py，其中Py為可經R ^α取代之吡啶基；-NO ₂；-CN；-N ₃；-(CH ₂) ₀ _- ₄N(R ^α) ₂；-(CH ₂) ₀ _- ₄N(R ^α)C(O)R ^α；-N(R ^α)C(S)R ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄N(R ^α)C(O)NR ^α ₂；-N(R ^α)C(S)NR ^α ₂；-(CH ₂) ₀ _- ₄N(R ^α)C(O)OR ^α；-N(R ^α)N(R ^α)C(O)R ^α；-N(R ^α)N(R ^α)C(O)NR ^α ₂；-N(R ^α)N(R ^α)C(O)OR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄C(O)R ^α；-C(S)R ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄C(O)OR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄C(O)SR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄C(O)OSiR ^α ₃；-(CH ₂) ₀ _- ₄OC(O)R ^α；-OC(O)(CH ₂) ₀ _- ₄SR-SC(S)SR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄SC(O)R ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄C(O)NR ^α ₂；-C(S)NR ^α ₂、-C(S)SR ^α；-SC(S)SR ^α、-(CH ₂) ₀ _- ₄OC(O)NR ^α ₂；-C(O)N(OR ^α)R ^α；-C(O)C(O)R ^α；-C(O)CH ₂C(O)R ^α；-C(NOR ^α)R ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄SSR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄S(O) ₂R ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄S(O) ₂OR ^α；-(CH ₂) ₀ _- ₄OS(O) ₂R ^α；-S(O) ₂NR ^α ₂；-(CH ₂) ₀ _- ₄S(O)R ^α；-N(R ^α)S(O) ₂NR ^α ₂；-N(R ^α)S(O) ₂R ^α；-N(OR ^α)R ^α；-C(NH)NR ^α ₂；-P(O) ₂R ^α；-P(O)R ^α ₂；-OP(O)R ^α ₂；-OP(O)(OR ^α) ₂；-SiR ^α ₃；-(C ₁ _- ₄直鏈或分支鏈)伸烷基)-O-N(R ^α) ₂；或-(C ₁ _- ₄直鏈或分支鏈)伸烷基)-C(O)O-N(R ^α) ₂。各R ^α獨立地為：氫；C ₁ _- ₈烷基；-CH ₂Ph，-O(CH ₂) ₀ _- ₁Ph；-CH ₂-(5員至6員雜芳基)；C ₃ _- ₈環烷基；C ₆ _- ₁₀芳基；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基；且各R ^α可如下文中所描述進一步經取代。

R ^α上之適合的單價取代基之實例獨立地為：鹵素、-(CH ₂) ₀ _- ₂R ^β；-(CH ₂) ₀ _- ₂OH；-(CH ₂) ₀ _- ₂OR ^β；-(CH ₂) ₀ _- ₂CH(OR ^β) ₂；-CN；-N ₃；-(CH ₂) ₀ _- ₂C(O)R ^β；-(CH ₂) ₀ _- ₂C(O)OH；-(CH ₂) ₀ _- ₂C(O)OR ^β；-(CH ₂) ₀ _- ₂SR ^β；-(CH ₂) ₀ _- ₂SH；-(CH ₂) ₀ _- ₂NH ₂；-(CH ₂) ₀ _- ₂NHR ^β；-(CH ₂) ₀ _- ₂NR ^β ₂；-NO ₂；SiR ^β ₃；-OSiR ^β ₃；-C(O)SR ^β；-(C ₁ _- ₄直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ^β；或-SSR ^β；其中各R ^β係獨立選自：C ₁ _- ₄烷基；-CH ₂Ph；-O(CH ₂) ₀ _- ₁Ph；C ₃ _- ₈環烷基；C ₆ _- ₁₀芳基；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基。R ^α之飽和碳原子上之適合的二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合的二價取代基之實例包括以下：=O；=S；=NNR ^γ ₂；=NNHC(O)R ^γ；=NNHC(O)OR ^γ；=NNHS(O) ₂R ^γ；=NR ^γ；=NOR ^γ；-O(C(R ^γ ₂)) ₂ _- ₃O-；或-S(C(R ^γ ₂)) ₂ _- ₃S-；其中每個單獨出現之R ^γ係選自：氫；C ₁ _- ₈烷基，其可如下文所定義經取代；C ₃ _- ₈環烷基；C ₆ _- ₁₀芳基；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基。與「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳結合之適合的二價取代基包括：-O(CR ^β ₂) ₂ _- ₃O-；其中每個單獨出現之R ^β係選自：氫；可如下文中所定義經取代之C ₁ _- ₈烷基；C ₃ _- ₈環烷基；C ₆ _- ₁₀芳基；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基。

R ^γ之烷基上之適合的取代基之實例包括：鹵素；-R ^δ；-OH；-OR ^δ；-CN；-C(O)OH；-C(O)OR ^δ；-NH ₂；-NHR ^δ；-NR ^δ ₂；或-NO ₂；其中各R ^δ獨立地為：C ₁ _- ₄烷基；-CH ₂Ph；-O(CH ₂) ₀ _- ₁Ph；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基。

「視情況經取代」之基團之可取代氮上之適合的取代基之實例包括：-R ^ε；-NR ^ε ₂；-C(O)R ^ε；-C(O)OR ^ε；-C(O)C(O)R ^ε；-C(O)CH ₂C(O)R ^ε；-S(O) ₂R ^ε；-S(O) ₂NR ^ε ₂；-C(S)NR ^ε ₂；-C(NH)NR ^ε ₂；或-N(R ^ε)S(O) ₂R ^ε；其中各R ^ε獨立地為：氫；可如下文中所定義經取代之C ₁ _- ₈烷基；C ₃ _- ₈環烷基；C ₆ _- ₁₀芳基；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基。

R ^ε之烷基上之適合的取代基之實例獨立地為：鹵素；-R ^δ；-OH；-OR ^δ；-CN；-C(O)OH；-C(O)OR ^δ；-NH ₂；-NHR ^δ；-NR ^δ ₂；或-NO ₂；其中各R ^δ獨立地為：C ₁ _- ₄烷基；-CH ₂Ph；-O(CH ₂) ₀ _- ₁Ph；C ₆ _- ₁₀芳基；4員至10員雜環基；或6員至10員雜芳基。

可如流程1中所概述且如下文實例中所描述來製備本發明之化合物。受保護之天冬胺酸(i)可與溴乙腈反應且環化以形成相應的側氧基吡咯啶酮(iii)，隨後安裝α-鹵基亞甲基，該基團經醇置換以獲得氧甲基酮(v)。脫除保護基產生胺(vi)，其可在後續醯化步驟中經進一步處理。流程 1

用於製備本發明化合物之起始物質及試劑可獲自商業供應商，或藉由熟習此項技術者已知方法按照參考文獻(諸如Fieser及Fieser, Reagents for Organic Synthesis , 第 1 - 28 卷(Wiley, 2016)；March, Advanced Organic Chemistry , 第 7 版(Wiley, 2013)；及Larock, Comprehensive Organic Transformations , 第 2 版(Wiley, 1999))中所闡述之程序來製備。視需要，可使用包括(但不限於)以下之習知技術來分離及純化反應之起始物質及中間物：過濾、蒸餾、結晶、層析法及其類似技術。可使用包括量測物理常數及獲得光譜資料之習知手段來表徵此類物質。

醯化步驟可用一或多種包括例如以下之偶合劑來進行：碳化二亞胺(例如 N , N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、 N , N'-二環戊基碳化二亞胺、 N , N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)等)、鏻鹽(HOBt、PyBOP、HOAt等)、銨/

鹽(例如嘧啶鎓

鹽(諸如HATU)、四甲基銨鹽、雙吡咯啶銨鹽、雙哌啶銨鹽、咪唑鎓

鹽、衍生自 N , N , N'-三甲基- N'-苯脲之

鹽、基於N-𠰌啉基之銨/

偶合試劑、銻酸

鹽等)、有機磷試劑(例如次膦酸及磷酸衍生物)、有機硫試劑(例如磺酸衍生物)、三𠯤偶合試劑(例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4甲基𠰌啉鎓、四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4甲基𠰌啉鎓等)、吡啶鎓偶合試劑(例如向山試劑(Mukaiyama's reagent)、吡啶鎓四氟硼酸偶合試劑等)、聚合物載體試劑(例如與聚合物結合之碳化二亞胺、與聚合物結合之TBTU、與聚合物結合之2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤、與聚合物結合之HOBt、與聚合物結合之HOSu、與聚合物結合之IIDQ、與聚合物結合之EEDQ等)及其類似物。或者，醯化可使用活化羧酸衍生物，諸如酸酐、混合酸酐、酸氯化物或活化酯(例如五氟苯基酯或 N-羥基丁二醯亞胺基酯)進行。

在各種合成步驟期間，可保護胺及其他官能基以防止不合需要之副反應。胺保護基團之實例包括(但不限於)：苯甲氧羰基；9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；三級丁氧基羰基(Boc)；烯丙氧基羰基(Alloc)；對甲苯磺醯基(Tos)；2,2,5,7,8-五甲基𠳭-6-磺醯基(Pmc)；2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)；

基-2-磺醯基(Mts)；4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)；乙醯胺基；鄰苯二醯亞胺基；及其類似基團。羥基保護基團之實例包括(但不限於)：苯甲基；三級丁基；三苯甲基；三級丁基二甲基矽烷基(TBDMS；TBS)；4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲氧基羰基(Dmnb)；炔丙氧基羰基(Poc)；及其類似基團。其他醇保護基團及胺保護基團為熟習此項技術者已知的，包括例如由Green及Wuts ( Protective Groups in Organic Synthesis , 第 4 版2007, Wiley-Interscience, New York)描述之保護基團。可使用標準條件移除保護基團以恢復原始官能基，以用於其他合成處理。

除非說明為相反，否則本文中所描述之反應係在大氣壓力下，在約-78℃至約250℃之溫度範圍內進行。舉例而言，反應可在約0℃至約125℃下，或在約室溫(或環境溫度)，例如約20℃下進行。在一些實施例中，反應係在約0℃、20℃、25℃、90℃、100℃、110℃、125℃、150℃、175℃或200℃下進行。在一些實施例中，反應係在第一溫度(例如約-78℃或約0℃)下開始進行，且使其升溫至較高之第二溫度(例如約20℃或約25℃)。熟習此項技術者應瞭解，可對本文中所描述之程序進行各種修改。 III . 醫藥組合物

在一些實施例中，3CL ^pro抑制劑係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物含有至少一種醫藥學上可接受之賦形劑及3CL ^pro抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。3CL ^pro抑制劑可在投與一或多種額外活性劑之前、在投與一或多種額外活性劑之後或在投與一或多種額外活性劑的同時向個體投與。3CL ^pro抑制劑可在與一或多種額外活性劑分離之組合物中投與，或在含有一或多種額外活性劑之組合物中投與。本文亦提供組合物，其含有：(i)一或多種3CL ^pro抑制劑；(ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及視情況選用之(iii)一或多種額外活性劑，其各自獨立地為消炎劑、鎮痛劑、抗病毒劑、鎮咳劑或CYP3A4抑制劑。組合物可經調配例如以用於經口投與、靜脈內投與、肌肉內投與、腹膜內投與、皮下投與、鞘內投與、動脈內投與、鼻內投與或經直腸投與。

可藉由藥學及藥物遞送技術中熟知之任何方法來製備醫藥組合物。一般而言，組合物之製備包括使活性成分與含有一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。通常藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或此兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形為所需之調配物來製備醫藥組合物。宜以單位劑型形式製備及/或封裝組合物。

醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式。適用於經口投與之組合物包括(但不限於)錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿、酏劑、溶液、頰內貼片、口服用膠漿、口嚼錠、咀嚼錠、發泡性粉劑及發泡性錠劑。此類組合物可含有一或多種選自以下之試劑：甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。

錠劑通常含有活性成分與無毒的醫藥學上可接受之賦形劑的摻合物，該等賦形劑包括：惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉及海藻酸；結合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、纖維素、聚乙二醇(PEG)、澱粉、明膠及阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。錠劑可不包覆包衣，或藉由已知技術包覆包衣(腸溶或以其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此在較長時段內提供持續作用。舉例而言，可採用時延材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。根據已知技術，錠劑亦可包覆有半透膜及視情況選用之聚合滲透劑以形成用於控制釋放之滲透泵組合物。用於經口投與之組合物可調配為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin))混合；或調配為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油狀介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

醫藥組合物亦可呈可注射水性或油性溶液或懸浮液形式。可使用無毒的腸胃外可接受之媒劑(包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液)及可接受之溶劑(諸如1,3-丁二醇)來調配無菌可注射製劑。此外，習知地將無菌非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。

水性懸浮液含有活性劑與適用於製造水性懸浮液之賦形劑的摻合物。此類賦形劑包括(但不限於)：懸浮劑，諸如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、油性丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃芪膠(gum tragacanth)及阿拉伯膠(gum acacia)；分散劑或潤濕劑，諸如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯及聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯；及防腐劑，諸如乙基、正丙基及對羥基苯甲酸酯。油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可藉由添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸來保存此等組合物。分散性粉劑及顆粒(適用於藉由添加水來製備水性懸浮液)可含有活性成分與分散劑、潤濕劑、懸浮劑或其組合之摻合物。

本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟；或此等物質之混合物。適合的乳化劑可為天然存在之膠狀物，諸如阿拉伯膠或黃芪膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。

經皮遞送可藉助於離子導入貼片及其類似物實現。活性成分亦可以用於藥物之直腸投與之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將活性劑與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂及聚乙二醇。 IV . 用於治療冠狀病毒感染之方法

本文亦提供用於治療冠狀病毒感染之方法。感染可為(但不限於) SARS-CoV-2感染、SARS-CoV感染、MERS-CoV感染、HCoV-229E感染、HCoV-OC43感染或HCoV-NL63感染。該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如上文中所描述之化合物。在一些實施例中，個體患有冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。化合物可充當3CL ^pro抑制劑以減緩或阻止個體中SARS-CoV-2之複製。

在一些實施例中，個體為人類、農業動物(例如家畜，諸如牛、綿羊、豬或其類似動物)或伴侶動物(例如寵物，諸如貓或狗)。在一些實施例中，個體為年齡超過50歲之人類。

本發明之3CL ^pro抑制劑化合物以及如本文中所描述之組合療法中所用之其他活性劑可經口、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、鞘內、動脈內、鼻內、經直腸或若有指示，經由其他途徑投與個體。在一些實施例中，3CL ^pro抑制劑係經口或經由注射投與。在本文中所提供之方法中，活性劑可以任何適合的劑量投與。一般而言，3CL ^pro抑制劑或其他活性劑(例如CYP3A4抑制劑)係以在每公斤個體體重約0.1毫克至約1000毫克(亦即約0.1-1000 mg/kg)範圍內之劑量投與。3CL ^pro抑制劑化合物之劑量可為例如約0.1-1000 mg/kg，或約1-500 mg/kg，或約25-250 mg/kg，或約50-100 mg/kg。3CL ^pro抑制劑之劑量可為約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg/kg。在一些實施例中，3CL ^pro抑制劑係以約0.1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天範圍內之量投與。在一些實施例中，3CL ^pro抑制劑係以約0.1毫克/公斤/天至約1.0毫克/公斤/天範圍內之量投與。在一些實施例中，每天向個體投與一或多個(例如，兩個或三個) 10-100 mg (例如，15-40 mg或45-85 mg)劑量之3CL ^pro抑制劑。在一些實施例中，3CL ^pro抑制劑之每日總劑量在每天約10至約100 mg (例如，15-40 mg，或45-85 mg)範圍內。

劑量可視患者之需求、感染之嚴重程度、投藥途徑及所投與之特定調配物而變化。向患者投與之劑量應足以在患者中產生有益的治療反應。劑量大小亦將由在特定患者中伴隨藥物之投與而出現的任何不良副作用之存在、性質及程度來決定。測定用於特定情況之恰當劑量在標準從業者之技能內。可將總劑量分為若干份且在適合於治療COVID-19之時段內逐份投與。

可在一段時間內投與3CL ^pro抑制劑或其他活性劑，該時段亦將視COVID-19之嚴重程度及接受活性劑投藥之個體之整體病狀而變化。可例如每小時、每2小時、每三小時、每四小時、每六小時、每八小時或每天兩次(包括每12小時)或以其任何中間時間間隔進行投藥。可每天一次，或每36小時或48小時一次、每週一次、每週兩次或每週三次進行投藥。治療後，可監測個體之病狀變化及COVID-19之症狀緩解。在個體對特定劑量水準無明顯反應之情況下，可增加活性劑之劑量，或若觀測到症狀緩解，或若COVID-19已減輕，或若在特定劑量下發現不可接受之副作用，則可減少劑量。根據本發明之方法治療COVID-19可包括緩解一或多種症狀，包括(但不限於)發熱、咳嗽及呼吸短促。在一些實施例中，治療COVID-19可預防嚴重的、危及生命的疾病，諸如肺炎。

亦可向具有感染SARS-CoV-2之風險之個體預防性投與本文中所描述之方法及組合物，以降低產生COVID-19之風險。

在一些實施例中，在根據本發明之方法治療個體時，個體中之SARS-CoV-2 3CL ^pro活性水準可降低約25%至約95%。舉例而言，與第一次投與活性劑之前(例如第一次投與活性劑之前24小時)相應的3CL ^pro活性水準相比，個體中之3CL ^pro活性可降低約35%至約95%，或約40%至約85%，或約40%至約80%。

在一些實施例中，該等方法進一步包括向個體投與鎮痛劑(包括消炎鎮痛劑)、抗病毒劑及鎮咳劑或其組合。非類固醇消炎劑(NSAID)之實例包括(但不限於)醋氯芬酸、5-胺基水楊酸、阿司匹林(aspirin)、塞內昔布(celecoxib)、右旋布洛芬(dexibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、芬諾普芬(fenoprofen)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、舒林酸(sulindac)及其醫藥學上可接受之鹽。NSAID可有效緩解諸如發熱及疼痛之症狀。諸如撲熱息痛(paracetamol)(乙醯胺酚)之其他鎮痛劑亦可與3CL ^pro抑制劑一起投與。其他抗病毒劑之實例包括(但不限於)蛋白酶抑制劑(例如利托那韋(ritonavir)、咯匹那韋(lopinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)或其類似物)、核酸聚合酶抑制劑(例如阿托那韋(acyclovir)、膦甲酸(foscarnet)、更昔洛韋(ganciclovir)、利巴韋林(ribavirin)或其類似物)、干擾素、靶向冠狀病毒結合或侵入之抗體或其他生物製劑及適用於治療冠狀病毒之其他小分子。鎮咳劑之實例包括(但不限於)可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、苯佐那酯(benzonatate)、右旋美沙芬(dextromethorphan)及氯苯達諾(chlophedianol)。在一些實施例中，該等方法包括向個體投與CYP3A4抑制劑。CYP3A4抑制劑之投與可防止3CL ^pro抑制劑過早代謝，且在經口或經由另一途徑投與後提高血漿濃度水準。CYP3A4抑制劑之實例包括(但不限於)阿瑞匹坦(aprepitant)、阿紮莫林(azamulin)、波普瑞韋(boceprevir)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、西洛他唑(cilostazol)、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克氯黴唑(clotrimazole)、考比司他(cobicistat)、考尼伐坦(conivaptan)、克卓替尼(crizotinib)、環孢靈(cyclosporine)、地爾硫卓(diltiazem)、屈奈達隆(dronedarone)、紅黴素(erythromycin)、氟康唑(fluconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、福沙匹坦(fosaprepitant)、葡萄柚汁、伊馬替尼(imatinib)、伊曲茶鹼(istradefylline)、伊曲康唑(itraconazole)、艾伐卡托(ivacaftor)、酮康唑(ketoconazole)、洛美他派(lomitapide)、泊沙康唑(posaconazole)、雷尼替丁(ranitidine)、雷諾𠯤(ranolazine)、利托那韋(視情況與達諾瑞韋(danoprevir)、達薩布韋(dasabuvir)、埃替格韋(elvitegravir)、茚地那韋、咯匹那韋、奧比他韋(ombitasvir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)及其組合一起投與)、特拉匹韋(telaprevir)、泰利黴素(telithromycin)、替卡格雷(ticagrelor)、托非索泮(tofisopam)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、維拉帕米(verapamil)及伏立康唑(voriconazole)。應瞭解，可將活性劑歸類為超過一種類別；例如可將利托那韋歸類為蛋白酶抑制劑及CYP3A4抑制劑。

本文亦提供用於抑制SARS-CoV-2 3CL ^pro之方法。該等方法包括使3CL ^pro與有效量之如本文中所描述之化合物接觸。抑制3CL ^pro通常包括使3CL ^pro與足以降低3CL ^pro活性之量(與在不存在蛋白酶抑制劑之情況下之3CL ^pro活性相比)的蛋白酶抑制劑接觸。舉例而言，使3CL ^pro與蛋白酶抑制劑接觸可引起約1%至約99% 3CL ^pro抑制(亦即，經抑制之3CL ^pro之活性係在不存在化合物之情況下的3CL ^pro活性之99%至1%範圍內)。3CL ^pro抑制水準可在約1%至約10%，或約10%至約20%，或約20%至約30%，或約30%至約40%，或約40%至約50%，或約50%至約60%，或約60%至約70%，或約70%至約80%，或約80%至約90%，或約90%至約99%範圍內。3CL ^pro抑制水準可在約5%至約95%，或約10%至約90%，或約20%至約80%，或約30%至約70%，或約40%至約60%範圍內。在一些實施例中，使3CL ^pro與如本文中所描述之蛋白酶抑制劑接觸將引起完全(亦即100%) 3CL ^pro抑制。根據本發明之方法抑制3CL ^pro可在活體外或活體內進行(例如在治療COVID-19過程中向個體投與蛋白酶抑制劑之後)。 V . 實例實例 1 . 製備 N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 )) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 ) 苯并呋喃 - 2 - 甲醯胺 ( 101 )

化合物 2 ：在-78℃下在N ₂下，向化合物 1(10 g，36.32 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (1 M，78.45 mL，2.16當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著向混合物中逐滴添加化合物 1A(6.53 g，54.48 mmol，3.63 mL，1.5當量)。在-78℃下攪拌混合物2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.43)顯示反應完成。向混合物中添加MeOH (30 mL)，隨後將混合物倒入混合溶液(5 mL HOAc/40 mL THF)中，隨後在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘。將混合物倒入水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)中。經合併之有機相用鹽水(100 mL×3)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 2(9 g，28.63 mmol，產率78.83%)。

化合物 3 ：在0℃下，向化合物 2(15.37 g，48.90 mmol，1當量)於MeOH (160 mL)中之混合物中添加CoCl ₂.6H ₂O (6.98 g，29.34 mmol，0.6當量)。接著，在0℃下向混合物中添加NaBH ₄(11.15 g，294.85 mmol，6.03當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=0:1， R _f=0.43)指示形成一個新斑點。藉由添加NH ₄Cl (200 mL)淬滅反應混合物，且隨後過濾混合物，且用300 mL (100 mL×3) DCM萃取。經合併之有機層用飽和NaHCO ₃水溶液(200 mL)、飽和Na ₂SO ₃水溶液(300 mL)及飽和鹽水(100 mL) 洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 3(8 g，27.94 mmol，產率57.14%)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ4.30-4.48 (m，1 H) 3.60-3.84 (m，3 H) 3.24-3.42 (m，2 H) 2.36-2.54 (m，2 H) 2.06-2.24 (m，1 H) 1.69-1.94 (m，3 H) 1.44 (s，9 H)。

化合物 4 ：在0℃下，向DIPA (14.00 g，138.31 mmol，19.55 mL，5.5當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，55.32 mL，5.5當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。且隨後在-78℃下將溶液添加至化合物 3(7.2 g，25.15 mmol，1當量)及氯(碘)甲烷(24.39 g，138.31 mmol，10.04 mL，5.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中，且在-78℃下攪拌混合物3小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1， R _f=0.45)顯示反應完成。藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液(30 mL)淬滅反應混合物，且隨後用300 mL (100 mL×3)乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用飽和Na ₂SO ₃水溶液(30 mL)、飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)及飽和鹽水(30 mL)洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 4(1.3 g，4.27 mmol，產率16.96%)。

化合物 5 ：在0℃下，向化合物 4(1 g，3.28 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(906.96 mg，6.56 mmol，2當量)、KI (1.09 g，6.56 mmol，2當量)及化合物 5A(817.37 mg，4.92 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.43)顯示反應完成。殘餘物用H ₂O (20 mL)稀釋，且用90 mL (30 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用60 mL (20 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 5(1.3 g)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ7.03-7.20 (m，1 H) 4.97-5.50 (m，2 H) 4.23-4.39 (m，1 H) 3.33-3.37 (m，2 H) 2.29-2.52 (m，2 H) 1.95-2.01 (m，1 H) 1.72-1.92 (m，2 H) 1.45 (s，10 H)。

化合物 6 ：在25℃下，攪拌化合物 5(800.00 mg，1.84 mmol，1當量)於TFA (1 mL)及DCM (5 mL)中之混合物。在25℃下攪拌混合物1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1， R _f=0.43)顯示新斑點形成及反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 6(( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丁基)吡咯啶-2-酮，1.2 g，粗物質，TFA)。

化合物 8 ：在0℃下在N ₂下，向化合物 7(1.5 g，11.61 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl ₂(4.15 g，34.84 mmol，2.53 mL，3當量)。在70℃下攪拌所得混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色固體。且用石油醚(10 mL×2)濕磨固體，得到灰白色固體。且該固體未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈灰白色固體狀之化合物 8(1.95 g，10.85 mmol，產率93.46%，HCl)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ=4.16-4.07 (m，1H)，3.85 (s，3H)，1.97-1.85 (m，1H)，1.83-1.70 (m，1H)，0.88-0.72 (m，1H)，0.63-0.54 (m，2H)，0.22-0.12 (m，2H)。

化合物 9 ：向化合物 8(0.2 g，1.40 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (798.48 mg，2.10 mmol，1.5當量)、化合物 8A(227.00 mg，1.40 mmol，1當量)及DIPEA (361.87 mg，2.80 mmol，487.70 μL，2當量)，在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1， R _f=0.84)顯示新斑點形成及反應完成。將殘餘物倒入水(3 mL)及乙酸乙酯(3 mL)中。用乙酸乙酯(1 mL×3)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(1 mL×3)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至3/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 9(0.3 g，1.04 mmol，產率74.58%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.73 (d， J=7.9 Hz，1 H) 7.61 (d， J=8.4 Hz，1 H) 7.53 (s，1 H) 7.43-7.49 (m，1 H) 7.24-7.40 (m，1 H) 4.73 (dd， J=8.4，5.6 Hz，1 H) 3.76 (s，3 H) 1.69-2.00 (m，2 H) 0.80-0.95 (m，1 H) 0.41-0.55 (m，2 H) -0.01-0.29 (m，2 H)。

化合物 10 ：在25℃下，向化合物 9(0.28 g，974.56 μmol，1當量)於MeOH (2.5 mL)及H ₂O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (81.78 mg，1.95 mmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.26)顯示新斑點形成及反應完成。混合物用1N HCl調節至pH=8。隨後在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。殘餘物用6 mL (2 mL×3) H ₂O稀釋，且用12 mL (4 mL×3) EtOAc萃取。用Na ₂SO ₄乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 10(0.2 g，731.84 mol，產率75.09%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.74 (d， J=7.9 Hz，1 H) 7.62 (d， J=8.3 Hz，1 H) 7.53 (s，1 H) 7.44-7.49 (m，1 H) 7.22-7.40 (m，1 H) 4.72 (dd， J=8.3，5.5 Hz，1 H) 1.75-1.97 (m，2 H) 0.79-0.91 (m，1 H) 0.46-0.59 (m，2 H) 0.04-0.25 (m，2 H)。

N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 ) 苯并呋喃 - 2 - 甲醯胺 ( 101 ) ：在0℃下，向化合物 10(81.39 mg，181.57 μmol，TFA)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (125.22 mg，329.33 μmol，1.5當量)。在25℃下，向混合物中添加化合物 6(0.06 g，219.55 μmol，1當量)及DIPEA (85.12 mg，658.66 μmol，114.72 μL，3當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物分配於H ₂O (12 mL)與EtOAc (9 mL)之間。分離有機相，用9 mL (3 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.05% NH ₃H ₂O + 10mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：40%-60%，8分鐘)來純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 101(29 mg，49.19 μmol，產率22.41%，純度100%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₉H ₂₈F ₄N ₃O ₆之[M + H]計算值：590.2；實驗值590.2；RT=3.006分鐘。如藉由超臨界流體層析法(SFC)所測定，所觀測到之異構體之異構體比率為2.45:10.58:1。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ8.59-9.26 (m，1 H) 7.62-7.70 (m，1 H) 7.52 (d， J=8.1 Hz，1 H) 7.46 (s，1 H) 7.35-7.45 (m，2 H) 7.30 (d， J=7.9 Hz，1 H) 6.71-6.88 (m，1 H) 5.79-6.18 (m，1 H) 5.00-5.26 (m，2 H) 4.66-4.93 (m，2 H) 3.30-3.43 (m，2 H) 2.38-2.56 (m，2 H) 1.99-2.17 (m，2 H) 1.82-1.95 (m，3 H) 0.71-0.92 (m，1 H) 0.55 (br d， J=7.9 Hz，2 H) 0.09-0.28 (m，2 H)。實例 2 . 製備 (( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 102 )

化合物 12 ：在25℃下，向化合物 5(1.88 g，7.09 mmol，1當量)於DMF (20毫升)中之溶液中添加EDCI (1.70 g，8.87 mmol，1.25當量)及HOBt (1.20 g，8.87 mmol，1.25當量)，在25℃下攪拌溶液0.5小時。此溶液命名為A。在0℃下，在分液瓶中，向化合物 11(2.13 g，7.09 mmol，1當量，TFA)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (3.67 g，28.38 mmol，4.94 mL，4當量)，在0℃下攪拌溶液0.5小時。此溶液命名為B。隨後將溶液B添加至溶液A中。在25℃下攪拌混合物16小時。將溶液倒入水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)中。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取所得混合物。經合併之有機相用鹽水(100 mL×3)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1/0至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 12(1.7 g，3.92 mmol，產率55.28%)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ7.88 (br d，J=6.4 Hz，1 H) 7.28-7.41 (m，5 H) 6.06 (s，1 H) 5.39 (br d，J=8.4 Hz，1 H) 5.10 (s，2 H) 4.43-4.53 (m，1 H) 4.26-4.37 (m，1 H) 3.64-3.81 (m，3 H) 3.29-3.39 (m，2 H) 2.34-2.50 (m，1 H) 2.10-2.25 (m，1 H) 1.81-1.97 (m，2 H) 1.62-1.76 (m，3 H) 1.44-1.59 (m，1 H) 0.83-1.04 (m，6 H)。

化合物 13 ：在0℃下，向DIPA (1.28 g，12.69 mmol，1.79 mL，5.5當量)於THF (3 mL)中之混合物中添加n-BuLi (2.5 M，5.08 mL，5.5當量)。在0℃下攪拌混合物60分鐘。在-78℃下，向混合物中添加氯(碘)甲烷(2.24 g，12.69 mmol，920.93 μL，5.5當量)及化合物 12(1 g，2.31 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液。隨後在-78℃下攪拌所得混合物3小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.51)顯示反應完成。藉由添加NH ₄Cl (100 mL)淬滅反應混合物，且隨後用300 mL (100 mL×3)乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用NaHCO ₃(100 mL)、Na ₂SO ₃(100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯=1/0至1/1)將其純化，得到呈黃色油狀之化合物 13(0.89 g，粗物質)。

(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 ) 胺基甲酸苯甲酯：向化合物 13(400 mg，885.07 μmol，1當量)於DMF (8 mL)中之混合物中添加2,3,5,6-四氟苯酚(146.99 mg，885.07 μmol，1當量)、KI (146.92 mg，885.07 μmol，1當量)及K ₂CO ₃(244.64 mg，1.77 mmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將混合物倒入水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)中。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取所得混合物。經合併之有機相用鹽水(100 mL×3)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；移動相：[水(10 mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：35%-65%，8分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物 102(30 mg，51.59 μmol，產率5.83%，純度100%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.22-7.47 (m，5 H) 7.02-7.19 (m，1 H) 4.95-5.25 (m，3 H) 4.47-4.74 (m，2 H) 4.07-4.21 (m，1 H) 3.12-3.26 (m，2 H) 2.20-2.58 (m，2 H) 2.01-2.15 (m，1 H) 1.65-1.92 (m，3 H) 1.42-1.64 (m，2 H) 0.76-1.04 (m，6 H)。LCMS(ESI)：m/z：C ₂₈H ₃₂F ₄N ₃O ₆之[M + H]計算值：581；實驗值581；RT=3.082分鐘。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.36:1:1.89:2.02:12.07。實例 3 . 製備 ( 1 -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 ( 103 )

化合物 15 ：在25℃下，向化合物 14(10 g，90.82 mmol，1當量)於THF (150 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (19.82 g，90.81 mmol，20.86 mL，1當量)。在70℃下攪拌混合物4小時。隨後添加Boc ₂O (15.86 g，72.65 mmol，16.69 mL，0.8當量)，且使混合物在70℃下回流12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.39)顯示新斑點形成及反應完成。將反應混合物分配於H ₂O (300 mL)與EtOAc (180 mL)之間。分離有機相，用120 mL (40 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物 15(19 g，90.38 mmol，產率99.52%)。 ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d ₆) δ11.93 (br s，1 H) 7.79 (br d， J=6.4 Hz，1 H) 7.69 (s，1 H) 7.04 (dd， J=6.5，1.5 Hz，1 H) 6.21 (t， J=6.9 Hz，1 H) 1.45 (s，9 H)。

化合物 17 ：在0℃下，將化合物 16(12.5 g，95.29 mmol，1當量)溶解於H ₂SO ₄(500 mL)中。隨後向溶液中逐滴添加含NaNO ₂(65.75 g，952.94 mmol，10當量)之H ₂O (100 mL)。在0℃下攪拌所得混合物3小時，且接著升溫至20℃，且在20℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1， R _f=0.42)顯示新斑點形成及反應完成。將反應混合物分配於H ₂O (600 mL)與EtOAc (600 mL)之間。分離有機相，用300 mL (100 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 17(17 g，128.63 mmol，產率67.49%)。 ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d ₆) δ3.94 (dd， J=8.7，4.9 Hz，1 H) 1.68-1.80 (m，1 H) 1.37-1.47 (m，2 H) 0.83-0.91 (m，6 H)。

化合物 18 ：在25℃下，向化合物 17(16 g，121.07 mmol，1當量)於MeOH (40 mL)及2,2-二甲氧基丙烷(160 mL)中之溶液中添加TMSCl (1.32 g，12.11 mmol，1.54 mL，0.1當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。殘餘物用H ₂O (300 mL)稀釋，且用150 mL (50 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用90 mL (30 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 18(14 g，95.77 mmol，產率79.10%)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ4.22 (dd， J=7.7，5.7 Hz，1 H) 3.71-3.83 (m，2 H) 1.80-1.94 (m，1 H) 1.52-1.61 (m，2 H) 0.90-1.01 (m，6 H)。

化合物19：在0℃下在N ₂下，向化合物 18(20 g，136.81 mmol，1當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(15.39 g，143.65 mmol，16.73 mL，1.05當量)及Tf ₂O (57.90 g，205.22 mmol，33.86 mL，1.5當量)。在0℃下在N ₂下攪拌混合物30分鐘。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1， R _f=0.81)顯示新斑點形成及反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。在用鹽水及1N HCl之混合物(3:1 v/v)洗滌之後，用EtOAc (300 mL)萃取殘餘物，隨後用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈棕色油狀之化合物 19(40 g，粗物質)。

化合物 20 ：在0℃下，向化合物 15(2.20 g，10.46 mmol，0.97當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加NaH (646.85 mg，16.17 mmol，純度60%，1.5當量)，持續30分鐘。隨後添加含化合物 19(3 g，10.78 mmol，1當量)之THF (50 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。在0℃下，藉由添加H ₂O (100 mL)淬滅反應混合物，且用90 mL (30 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用90 mL (30 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈褐色油狀之化合物 20(1 g，2.96 mmol，產率27.41%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.98 (br d， J=7.7 Hz，1 H) 7.26 (dd， J=7.0，1.8 Hz，1 H) 7.18-7.29 (m，1 H) 6.39 (t， J=7.2 Hz，1 H) 5.48 (dd， J=10.5，5.0 Hz，1 H) 3.72 (s，3 H) 1.97-2.13 (m，2 H) 1.50-1.58 (m，9 H) 1.33-1.44 (m，1 H) 0.90-0.96 (m，1 H) 0.93 (dd， J=11.1，6.7 Hz，6 H)。

化合物 21 ：在20℃下，向化合物 20(0.8 g，2.36 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)及H ₂O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (198.41 mg，4.73 mmol，2當量)。在20℃下攪拌混合物1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1， R _f=0.26)顯示新斑點形成及反應完成。用1N HCl將混合物調節至pH=8。隨後在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。殘餘物用H ₂O (15 mL)稀釋，且用12 mL (4 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 21(0.8 g，粗物質)。 ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d ₆) δ7.79 (s，1 H) 7.35 (dd， J=7.0，1.4 Hz，1 H) 6.30 (t， J=7.2 Hz，1 H) 5.35 (dd， J=11.2，4.4 Hz，1 H) 2.04-2.14 (m，1 H) 1.79-1.96 (m，1 H) 1.41-1.50 (m，9 H) 1.21-1.30 (m，1 H) 0.81-0.87 (m，6 H)。

( 1 -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 ( 103 ) ：在0℃下，向化合物 21(0.1 g，308.29 μmol，1當量)於DMF (3 mL)中之混合物中添加HATU (175.83 mg，462.43 μmol，1.5當量)，在0℃下攪拌混合物1小時。隨後，在25℃下向混合物中添加化合物 6(138.20 mg，308.29 μmol，1當量，TFA)及DIPEA (79.69 mg，616.58 μmol，107.40 μL，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物分配於H ₂O (12 mL)與EtOAc (9 mL)之間。分離有機相，用9 mL (3 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (基本條件；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.05% NH ₃H ₂O + 10mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：50%-70%，8分鐘)來純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物 103(17 mg，24.69 μmol，產率8.01%，純度93.03%)。所觀測到之異構體比率為3.49:1:8.71:5.25。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₇F ₄N ₄O ₇之[M + H]計算值：641；實驗值641；RT=3.321分鐘。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ 7.95 (br s，1 H) 7.33 (br d， J=7.5 Hz，1 H) 7.04-7.18 (m，1 H) 6.32-6.42 (m，1 H) 5.57-5.69 (m，1 H) 4.98-5.22 (m，1 H) 4.65 (br d， J=11.2 Hz，1 H) 3.35 (br s，1 H) 3.19-3.30 (m，2 H) 2.14-2.47 (m，2 H) 1.94-2.12 (m，2 H) 1.63-1.93 (m，3 H) 1.47-1.56 (m，9 H) 1.42 (br dd， J=13.3，6.7 Hz，1 H) 0.84-0.99 (m，6 H)。實例 4 . 製備 ( 4 -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 3 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫吡 𠯤 - 2 - 基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 ( 104 )

化合物 23 ：在0℃下，向化合物 18(1 g，9.00 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (359.97 mg，9.00 mmol，純度60%，1當量)，持續30分鐘。隨後添加化合物 22(2.50 g，9.00 mmol，1當量)，在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.43)顯示反應完成。在0℃下，藉由添加H ₂O (10 mL)淬滅反應混合物，且用30 mL (10 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用9 mL鹽水(3 mL×3)洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 23(1 g，4.18 mmol，產率46.44%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ 6.64-6.85 (m，2 H) 5.40 (dd， J=10.8，4.9 Hz，1 H) 3.64-3.79 (m，3 H) 2.03-2.10 (m，1 H) 1.92-1.98 (m，1 H) 1.34-1.46 (m，1 H) 0.81-1.00 (m，6 H)。

化合物 24 ：在0℃下，向化合物 23(0.5 g，2.09 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (422.91 mg，4.18 mmol，581.71 μL，2當量)、DMAP (25.53 mg，208.97 μmol，0.1當量)及Boc ₂O (912.13 mg，4.18 mmol，960.14 μL，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。在25℃下，藉由添加H ₂O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用15 mL (5 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 24(0.4 g，1.18 mmol，產率56.40%)。

化合物 25 ：在25℃下，向化合物 24(250 mg，736.62 μmol，1當量)於MeOH (5 mL)及H ₂O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (61.82 mg，1.47 mmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。 TLC (石油醚/乙酸乙酯=0:1， R _f=0.43)指示形成一個新斑點。混合物用1N HCl調節至pH=8。隨後在減壓下濃縮反應混合物，以移除溶劑。殘餘物用3 mL (1 mL×3) H ₂O稀釋，且用9 mL (3 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 25(0.2 g，614.71 μmol，產率83.45%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.67 (d， J=4.5 Hz，1 H) 7.31 (d， J=4.5 Hz，1 H) 5.36-5.63 (m，1 H) 2.02-2.20 (m，2 H) 1.99 (s，1 H) 1.39 (s，9 H) 0.85-0.99 (m，6 H)。

( 4 -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 3 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫吡 𠯤 - 2 - 基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 ( 104 ) ：在0℃下，向化合物 25(97.34 mg，299.16 μmol，1當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (170.63 mg，448.74 μmol，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。在25℃下，向混合物中添加化合物 6(0.1 g，223.07 μmol，1當量，TFA)及DIPEA (77.33 mg，598.33 μmol，104.22 μL，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將殘餘物倒入水(3 mL)及乙酸乙酯(3 mL)中。用乙酸乙酯(1 mL×3)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(1 mL×3)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(0.05% NH ₃H ₂O + 10mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：40%-65%，8分鐘)來純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 104(5 mg，7.48 μmol，產率2.50%，純度95.74%)。LCMS(ESI)：m/z：C ₂₉H ₃₆F ₄N ₅O ₇之[M + H]計算值：642.25；實驗值642.25；RT=1.618分鐘。QC_LCMS中之純度為95.74%。SFC中之ee值=55.62%。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.20 (d， J=4.9 Hz，1 H) 6.96-7.11 (m，2 H) 5.44- 5.57 (m，1 H) 5.04-5.18 (m，2 H) 4.68 (dd， J=10.9，4.1 Hz，1 H) 3.20-3.29 (m，2 H) 2.38-2.48 (m，1 H) 2.22 (br s，1 H) 2.00-2.09 (m，1 H) 1.85-1.98 (m，3 H) 1.69-1.81 (m，1 H) 1.54 (s，9 H) 1.42-1.51 (m，1 H) 1.42-1.51 (m，1 H) 0.96 (br t， J=5.8 Hz，5 H) 0.92-0.99 (m，1 H)。實例 5 . 製備 N -(( S )- 3 -( 3 - 氟苯基 )- 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 105 )

化合物 27 ：在0℃下，向化合物 26(1.5 g，8.19 mmol，1當量)於MeOH (16 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl ₂(1.95 g，16.38 mmol，1.19 mL，2當量)，且在70℃下攪拌所得混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到淡黃色固體。且固體用石油醚(20 mL×3)洗滌且在減壓下乾燥，得到白色固體。且該固體未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈白色固體狀之化合物 27(1.7 g，7.28 mmol，產率88.85%，HCl)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ7.44-7.36 (m，1H)，7.12-7.03 (m，3H)，4.36 (t，J=6.8 Hz，1H)，3.82 (s，3H)，3.27 (d，J=6.2 Hz，1H)，3.23-3.16 (m，1H)。

化合物 29 ：在0℃下，向化合物 28(344.84 mg，2.14 mmol，1當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (1.22 g，3.21 mmol，1.5當量)。在25℃下，向混合物中添加化合物 27(0.5 g，2.14 mmol，1當量，HCl)及DIPEA (553.10 mg，4.28 mmol，745.41 μL，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.43)顯示反應完成。在0℃下，藉由添加9 mL (3 mL×3) H ₂O淬滅反應混合物，且用9 mL (3 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用9 mL (3 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 29(0.7 g，2.06 mmol，產率96.12%)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ7.46-7.55 (m，1 H) 7.27-7.35 (m，1 H)，7.22-7.26 (m，1 H) 7.11-7.18 (m，1 H) 6.90-6.99 (m，2 H) 6.83-6.90 (m，2 H)，6.73 (br d， J=7.6 Hz，1 H) 5.00-5.26 (m，1 H) 3.79 (s，3 H) 3.16-3.42 (m，2 H)。

化合物 30 ：在25℃下，向化合物 29(0.4 g，1.18 mmol，1當量)於MeOH (2.5 mL)及H ₂O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (98.64 mg，2.35 mmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。混合物用1N HCl調節至pH=8。隨後在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用15 mL (5 mL×3) H ₂O稀釋，且用12 mL (4 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 30(0.3 g，919.34 μmol，產率78.22%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.60 (d， J=8.1 Hz，1 H) 7.41 (dd， J=8.4，0.7 Hz，1 H) 7.17-7.31 (m，2 H) 7.01-7.11 (m，4 H) 6.92 (td， J=8.6，2.0 Hz，1 H) 4.90 (br s，1 H) 3.36 (dd， J=13.9，5.1 Hz，1 H) 3.15 (dd， J=13.9，9.3 Hz，1 H)。

N -(( S )- 3 -( 3 - 氟苯基 )- 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 105 ) ：在0℃下，向化合物 6(122.92 mg，274.20 μmol，TFA)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (174.78 mg，459.67 μmol，1.5當量)。在25℃下，向混合物中添加化合物 30(0.1 g，306.45 μmol，1當量)及DIPEA (118.82 mg，919.34 μmol，160.13 μL，3當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物分配於H ₂O (12 mL)與EtOAc (9 mL)之間。分離有機相，用9 mL (3 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：45%-75%，9分鐘)來純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 105(9.6 mg，14.94 μmol，產率4.88%，純度100%)。LCMS(ESI)：m/z：C ₃₂H ₂₈F ₅N ₄O ₅之[M + H]計算值：643.2；實驗值643.2；RT=4.438分鐘。所觀測到之異構體比率為2.32:1.73:1:8.86:10.40。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.52-7.63 (m，1 H) 7.35-7.44 (m，1 H) 6.84-7.33 (m，8 H) 4.90-5.27 (m，2 H) 4.50 (dd， J=11.5，3.1 Hz，1 H) 4.46-4.81 (m，1 H) 3.00-3.29 (m，4 H) 2.19-2.54 (m，1 H) 2.02-2.17 (m，1 H) 1.82-2.01 (m，1 H) 1.61-1.82 (m，2 H)。實例 6 . 製備 N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 )- 1 H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 106 )

化合物 8 ：在0℃下在N ₂下，向化合物 7(1.5 g，11.61 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl ₂(4.15 g，34.84 mmol，2.53 mL，3當量)。在70℃下攪拌所得混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色固體。且用石油醚(10 mL×2)濕磨固體，得到灰白色固體。且該固體未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈灰白色固體狀之化合物 8(1.95 g，10.85 mmol，產率93.46%，HCl)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ=4.16-4.07 (m，1H)，3.85 (s，3H)，1.97-1.85 (m，1H)，1.83-1.70 (m，1H)，0.88-0.72 (m，1H)，0.63-0.54 (m，2H)，0.22-0.12 (m，2H)。

化合物 31 ：在0℃下，向化合物 8(0.5 g，2.78 mmol，1當量，HCl)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (1.99 g，5.24 mmol，1.5當量)。在25℃下，向混合物中添加化合物 28(562.77 mg，3.49 mmol，1當量)及DIPEA (902.62 mg，6.98 mmol，1.22 mL，2當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1， R _f=0.43)顯示反應完成。在0℃下，藉由添加H ₂O (5 mL)淬滅反應混合物，且用9mL (3 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用9 mL (3 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 31(0.7 g，2.44 mmol，產率70.01%)。

化合物 32 ：在25℃下，向化合物 31(0.4 g，1.40 mmol，1當量)於MeOH (2.5 mL)及H ₂O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (117.24 mg，2.79 mmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。混合物用1N HCl調節至pH=8。隨後在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用H ₂O (6 mL)稀釋，且用12 mL (4 mL×3) EtOAc萃取。經合併之有機層用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物未經純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀之化合物 32(0.2 g，734.49 μmol，產率52.58%)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.62 (d， J=8.1 Hz，1 H) 7.44 (d， J=8.3 Hz，1 H) 7.01-7.26 (m，3 H) 4.71 (br dd， J=8.3，5.4 Hz，1 H) 1.70-1.91 (m，2 H) 0.81-0.98 (m，1 H) 0.39-0.54 (m，2 H) 0.02-0.27 (m，2 H)。

N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 )- 1 H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 106 ) ：在0℃下，向化合物 6(147.31 mg，440.69 μmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (209.46 mg，550.87 μmol，1.5當量)。在25℃下，向混合物中添加化合物 32(147.31 mg，328.60 μmol，TFA)及DIPEA (142.39 mg，1.10 mmol，191.90 μL，3當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物分配於H ₂O (12 mL)與EtOAc (9 mL)之間。分離有機相，用9 mL (3 mL×3)鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：40%-70%，9分鐘)來純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物 106(15 mg，23.78 μmol，產率6.48%，純度93.32%)。LCMS(ESI)：m/z：C ₂₉H ₂₉F ₄N ₄O ₅之[M + H]計算值：589；實驗值589；RT=4.244分鐘。所觀測到之異構體比率為1.18:1:2.50:3.29。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.50-7.71 (m，1 H) 7.36-7.48 (m，1 H) 7.12-7.26 (m，2 H) 6.91-7.10 (m，2 H) 5.07-5.35 (m，1 H) 4.54-4.77 (m，2 H) 3.18-3.31 (m，2 H) 2.03-2.68 (m，3 H) 1.61-1.93 (m，4 H) 0.71-0.95 (m，1 H) 0.37-0.59 (m，2 H) 0.02-0.28 (m，2 H)。實例 7 . 製備 N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 1 H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 107 )

化合物 34 ：向化合物 28(887.14 mg，5.50 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中緩慢添加EDCI (1.16 g，6.06 mmol，1.1當量)、HOBt (818.21 mg，6.06 mmol，1.1當量)，且隨後在0℃下逐滴添加DIPEA (2.49 g，19.27 mmol，3.36 mL，3.5當量)，且在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。隨後，在0℃下將化合物33添加至混合物中，且在25℃下攪拌所得混合物1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，產物 R _f=0.3)顯示起始物質耗盡且觀測到一個主要斑點。向混合物中添加水(10 mL)，且使所得混合物分層。用DCM (10 mL×3)萃取無機相，且在減壓下濃縮經合併之有機相，得到黃色固體。且藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=100/0-100/13)純化固體，得到呈黃色固體狀之化合物 34(1 g，3.47 mmol，產率63.00%)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ9.78 (s，1H)，7.97 (d， J=8.0 Hz，1H)，7.75 (d， J=8.3 Hz，1H)，7.67-7.57 (m，1H)，7.51-7.42 (m，1H)，7.04 (d， J=8.4 Hz，1H)，5.28-5.18 (m，1H)，4.12 (s，3H)，2.13-2.10 (m，1H)，2.05 (s，2H)，1.32 (t， J=5.8 Hz，6H)。

化合物 35 ：在25℃下，向化合物 34(500 mg，1.73 mmol，1當量)於MeOH (2.5 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O (109.15 mg，2.60 mmol，1.5當量)，且在25℃下攪拌所得混合物12小時。用HCl (2 M)將反應混合物之pH值調節至2-3，且隨後在減壓下濃縮，得到白色固體。且使固體溶解於乙酸乙酯(5 mL)及水(3 mL)中，且使所得混合物分層。用乙酸乙酯(3 mL×2)萃取水相，且用無水Na ₂SO ₄乾燥經合併之有機相，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物 35(440 mg，1.60 mmol，產率92.50%)。 ¹H NMR (400 MHz，DMSO-d ₆) δ 12.64 (s，1H)，11.56 (s，1H)，8.57 (d， J=8.1 Hz，1H)，7.73-7.55 (m，1H)，7.51-7.36 (m，1H)，7.31-7.15 (m，2H)，7.12-6.96 (m，1H)，4.55-4.42 (m，1H)，1.85-1.66 (m，2H)，1.65-1.54 (m，1H)，1.05-0.76 (m，6H)。

N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 1 H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 107 ) ：在0℃下，向化合物 35(50 mg，182.27 μmol，1當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (103.96 mg，273.41 μmol，1.5當量)、DIPEA (82.45 mg，637.95 μmol，111.12 μL，3.5當量)及化合物 6(85 mg，229.28 μmol，1.26當量，HCl，粗物質，以純度100%計算)，且在25℃下攪拌所得混合物2小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/2，產物R _f=0.5)顯示觀測到一個新的主要斑點。用水(2 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 mL×3)萃取所得混合物，且用無水Na ₂SO ₄乾燥經合併之有機相，且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。且藉由管柱層析法(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=100/10-0/100)純化油狀物，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(10 mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：30%-60%，12分鐘)純化油狀物，得到呈白色固體狀之化合物 107(12 mg，20.32 μmol，產率11.15%，純度100%)。LCMS(ESI)：m/z：C ₂₉H ₃₁F ₄N ₄O ₅之[M + H]計算值：591；實驗值591；RT=2.570分鐘。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄) δ 7.71-7.49 (m，1H)，7.48-7.34 (m，1H)，7.29-7.12 (m，2H)，7.11-6.85 (m，2H)，5.29-5.12 (m，1H)，4.75-4.61 (m，2H)，4.45-4.07 (m，1H)，3.30-3.19 (m，2H)，2.70-2.37 (m，1H)，2.52-2.36 (m，1H)，2.34-2.22 (m，1H)，2.18-2.02 (m，1H)，1.96-1.64 (m，5H)，1.14-0.85 (m，6H)。ee值=30.16%。實例 8 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -(( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 - 六氟丙 - 2 - 基 ) 氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 108 )

如實例7中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮來代替化合物 6(( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丁基)吡咯啶-2-酮)。產物呈白色固體狀(40 mg，63.26 μmol，產率28.48%，純度93.703%)。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.25:1:14.05:15.68:28.93:10.56。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₃₁F ₆N ₄O ₅之[M + H]計算值：593；實驗值593。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.61 (d， J=8.0 Hz，1 H) 7.44 (d， J=8.3 Hz，1 H) 7.16-7.25 (m，2 H) 7.03-7.11 (m，1 H) 4.91-5.11 (m，2 H) 4.53-4.82 (m，3 H) 3.16-3.29 (m，2 H) 2.22-2.62 (m，2 H) 1.97-2.13 (m，1 H) 1.63-1.91 (m，5 H) 0.89-1.11 (m，6 H)。實例 9 . 製備 N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 -((( S )- 4 -(( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 - 六氟丙 - 2 - 基 ) 氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 109 )

如實例6中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮來代替化合物 6。獲得呈白色固體狀之產物(40 mg，64.35 μmol，產率19.47%，純度95%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₆H ₂₉F ₆N ₄O ₅之[M + H]計算值：591；實驗值591.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為1:5.31:2.14:6.05。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.62 (d， J=8.0 Hz，1 H) 7.44 (d， J=8.3 Hz，1 H) 7.15-7.26 (m，2 H) 7.02-7.10 (m，1 H) 4.99 (dt， J=12.0，6.0 Hz，1 H) 4.57-4.82 (m，5 H) 3.21-3.29 (m，2 H) 2.20-2.66 (m，2 H) 1.96-2.09 (m，1 H) 1.59-1.88 (m，4 H) 0.87 (br s，1 H) 0.52 (br s，2 H) 0.21 (br s，2 H)。實例 10 . 製備 N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 6 - 三氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 110 )

如實例7中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,6-三氟苯氧基)丁基)吡咯啶-2-酮來代替化合物 6。獲得呈白色固體狀之產物(17 mg，28.17 μmol，產率9.66%，純度94.88%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₉H ₃₂F ₃N ₄O ₅之[M + H]計算值：573.3；實驗值573.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.5:3:1:10.4:14.2。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.92-1.07 (m，6 H) 1.19-2.69 (m，9 H) 3.18-3.30 (m，2 H) 4.02-4.80 (m，2 H) 5.00-5.27 (m，1 H) 6.57-6.99 (m，2 H) 7.02-7.11 (m，1 H) 7.12-7.27 (m，2 H) 7.37-7.46 (m，1 H) 7.50-7.66 (m，1 H)。實例 11 . 製備 N -(( S )- 3 - 環己基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 6 - 三氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 111 )

如實例7中所描述來製備標題化合物，在第一步驟中使用苯甲基( S)-2-胺基-3-環己基丙酸酯代替 L-白胺酸甲酯(化合物 33)與1H-吲哚-2-甲酸(化合物 28)偶合，且在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,6-三氟苯氧基)丁基)吡咯啶-2-酮代替化合物 6。獲得呈白色固體狀之產物(2 mg，2.97 μmol，產率1.87%，純度90.88%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₂H ₃₆F ₃N ₄O ₅之[M + H]計算值：613.3；實驗值613.3。ee值=84.98%。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.88-1.13 (m，2 H) 1.15-1.26 (m，2 H) 1.27-1.35 (m，1 H) 1.40-1.57 (m，1 H) 1.64-1.88 (m，7 H) 1.88-1.95 (m，1 H) 2.06-2.16 (m，1 H) 2.22-2.34 (m，1 H) 2.35-2.53 (m，1 H) 2.54-2.68 (m，1 H) 3.18-3.29 (m，2 H) 4.10-4.43 (m，1 H) 4.63-4.68 (m，1 H) 4.96-5.14 (m，2 H) 6.81-7.03 (m，2 H) 7.03-7.11 (m，1 H) 7.13-7.28 (m，2 H) 7.32-7.48 (m，1 H) 7.53-7.72 (m，1 H)。實例 12 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -(( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 - 六氟丙 - 2 - 基 ) 氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 4 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 112 )

如實例7中所描述來製備標題化合物，在第一步驟中使用4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸(化合物 28)與 L-白胺酸甲酯(化合物 33)偶合，且在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替化合物 6。獲得呈白色固體狀之產物(15 mg，22.89 μmol，產率10.31%，純度95.016%)。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為1:5.4:3.7:8.6。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₇H ₃₃F ₆N ₄O ₆之[M + H]計算值：623；實驗值623。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ7.28 (s，1 H) 7.10-7.21 (m，1 H) 7.03 (br d， J=8.1 Hz，1 H) 6.51 (br d， J=7.5 Hz，1 H) 4.93-5.09 (m，1 H) 4.48-4.82 (m，4 H) 3.93 (s，3 H) 3.25 (br d， J=6.3 Hz，2 H) 2.20-2.64 (m，2 H) 1.95-2.12 (m，1 H) 1.60-1.92 (m，5 H) 0.90-1.09 (m，6 H)。實例 13 . 製備 4 - 甲氧基 - N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 - 苯氧基丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 113 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-苯氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈黃色油狀之產物(0.07 g，116.75 μmol，產率21.97%，純度91.5%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₇N ₄O ₆之[M + H]計算值：549.3；實驗值549.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.19:1:3.88。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ10.78 (br s，1 H) 9.58-9.81 (m，1 H) 8.57 (br d， J=6.0 Hz，1 H) 7.28-7.33 (m，1 H) 7.07-7.23 (m，2 H) 6.66-7.04 (m，5 H) 6.49 (d， J=7.7 Hz，1 H) 6.05-6.15 (m，1 H) 4.51-5.01 (m，4 H) 3.90-4.05 (m，3 H) 2.92-3.36 (m，2 H) 2.52-2.66 (m，1 H) 2.28-2.49 (m，1 H) 2.02-2.12 (m，1 H) 1.94 (dt， J=10.4，5.2 Hz，1 H) 1.73-1.84 (m，3 H) 1.22-1.55 (m，1 H) 0.92-1.00 (m，6 H)。實例 14 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -( 2 - 氟苯氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 4 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 114 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-(2-氟苯氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈黃色油狀之產物(10 mg，16.64 μmol，產率4.66%，純度94.3%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₆FN ₄O ₆之[M + H]計算值：567.3；實驗值567.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.82:1:4.13。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ10.73 (br s，1 H) 9.33-9.51 (m，1 H) 8.58 (br d， J=5.4 Hz，1 H) 7.19 (q， J=7.8 Hz，1 H) 7.05-7.14 (m，2 H) 6.91-7.04 (m，3 H) 6.66-6.77 (m，1 H) 6.39-6.53 (m，1 H) 6.39-6.53 (m，1 H) 5.80-5.98 (m，1 H) 4.89-4.93 (m，1 H) 4.86 (d， J=3.6 Hz，2 H) 4.74-4.82 (m，1 H) 3.92-4.01 (m，3 H) 2.90-3.39 (m，2 H) 2.60 (br d， J=11.7 Hz，1 H) 2.32-2.50 (m，1 H) 2.00-2.08 (m，1 H) 1.68-1.93 (m，4 H) 1.24-1.40 (m，1 H) 0.99 (br d， J=5.5 Hz，6 H)。實例 15 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -( 2 , 6 - 二氟苯氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 4 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 115 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-(2,6-二氟苯氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈黃色固體狀之產物(55 mg，85.33 mmol，產率25.45%，純度90.7%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₅F ₂N ₄O ₆之[M + H]計算值：585.3；實驗值585.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為1:4.7:1:6.8。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ10.91 (br s，1 H) 9.32-9.55 (m，1 H) 8.44 (d， J=6.1 Hz，1 H) 7.15-7.25 (m，1 H) 7.09-7.14 (m，1 H) 7.00-7.04 (m，1 H) 6.87-6.95 (m，2 H) 6.79 (br d， J=8.1 Hz，1 H) 6.44-6.55 (m，1 H) 5.94 (s，1 H) 4.90-5.01 (m，2 H) 4.63-4.89 (m，1 H) 3.93-3.99 (m，3 H) 2.81-3.36 (m，2 H) 2.22-2.61 (m，2 H) 2.04-2.11 (m，1 H) 1.69-1.92 (m，4 H) 1.25-1.50 (m，1 H) 0.91-1.03 (m，6 H)。實例 16 . 製備 4 - 甲氧基 - N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 6 - 三氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 116 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,6-三氟苯氧基)丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈白色固體狀之產物(55 mg，87.06 μmol，產率18.73%，純度95.39%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₄F ₃N ₄O ₆之[M + H]計算值：603.3；實驗值603.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為6.9:1:31.9:5.6:45.3。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.91-1.10 (m，6 H) 1.61-1.92 (m，5 H) 2.04-2.65 (m，3 H) 3.19-3.30 (m，2 H) 3.89-3.95 (m，3 H) 3.99-4.44 (m，1 H) 4.52-4.78 (m，2 H) 4.98-5.25 (m，1 H) 6.45-6.53 (m，1 H) 6.55-7.07 (m，3 H) 7.09-7.31 (m，2 H)。實例 17 . 製備 4 - 甲氧基 - N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 117 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈白色固體狀之產物(21 mg，32.13 μmol，產率11.91%，純度94.94%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₃F ₄N ₄O ₆之[M + H]計算值：621.3；實驗值621.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.6:9.9:1:7.9:2.6。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.94-1.06 (m，6 H) 1.64-1.95 (m，5 H) 2.00-2.17 (m，1 H) 2.23-2.65 (m，2 H) 3.21-3.30 (m，2 H) 3.86-3.95 (m，3 H) 4.09-4.40 (m，1 H) 4.54-4.79 (m，2 H) 5.09-5.28 (m，1 H) 6.45-6.57 (m，1 H) 6.89-7.32 (m，4 H)。實例 18 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -( 異㗁唑 - 3 - 基氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 4 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 118 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-(異㗁唑-3-基氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈黃色固體狀之產物(50 mg，87.41 μmol，產率10.64%，純度94.33%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₇H ₃₄N ₅O ₇之[M + H]計算值：540.3；實驗值540.3。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為1.18:4.08:1:7.25:15.99。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.87-1.09 (m，6 H) 1.57-1.94 (m，5 H) 2.01-2.22 (m，1 H) 2.25-2.69 (m，2 H) 3.09-3.26 (m，2 H) 3.93 (s，3 H) 4.52-4.73 (m，2 H) 5.01-5.27 (m，2 H) 5.98-6.23 (m，1 H) 6.51 (d， J= 7.75 Hz，1 H) 6.92-7.07 (m，1 H) 7.12-7.19 (m，1 H) 7.24-7.35 (m，1 H) 8.35 (dd， J= 5.82，1.81 Hz，1 H)。實例 19 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -(( 2 , 6 - 二甲基吡啶 - 4 - 基 ) 氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 4 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 119 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用(S)-3-((S)-2-胺基-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。獲得呈黃色固體狀之產物(23 mg，36.50 μmol，產率7.40%，純度91.68%)。ee值=32.32%。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₁H ₄₀N ₅O ₆之[M + H]計算值：578.3；實驗值578.3。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.88-1.07 (m，6 H) 1.59-1.94 (m，5 H) 1.96-2.25 (m，2 H) 2.26-2.43 (m，6 H) 2.43-2.63 (m，1 H) 3.17-3.30 (m，2 H) 3.93 (s，3 H) 4.27-4.70 (m，2 H) 4.89-5.17 (m，2 H) 6.51 (d， J=7.75 Hz，1 H) 6.54-6.72 (m，2 H) 6.96-7.05 (m，1 H) 7.09-7.19 (m，1 H) 7.24-7.33 (m，1 H)。實例 20 . 製備 N -(( S )- 1 -((( S )- 4 -( 異㗁唑 - 4 - 基氧基 )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基戊 - 2 - 基 )- 4 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲醯胺 ( 120 )

如實例12中所描述來製備標題化合物，在最終步驟中使用( S)-3-(( S)-2-胺基-4-(異㗁唑-4-基氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮代替( S)-3-(( S)-2-胺基-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)-3-側氧基丁基)吡咯啶-2-酮。產物呈白色固體狀(80 mg，146.69 μmol，產率21.55%，純度98.94%)。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為6.13:23.98:33.41:1。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₇H ₃₄N ₅O ₇之[M + H]計算值：540.3；實驗值540.3。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ1.01 (dd， J=16.44，6.14 Hz，6 H) 1.60-1.94 (m，5 H) 2.03-2.15 (m，1 H) 2.25-2.36 (m，1 H) 2.37-2.62 (m，1 H) 3.20-3.30 (m，2 H) 3.93 (s，3 H) 4.46-4.69 (m，2 H) 4.80-4.88 (m，2 H) 6.51 (d， J=7.67 Hz，1 H) 7.03 (d， J=8.33 Hz，1 H) 7.12-7.18 (m，1 H) 7.26-7.34 (m，1 H) 8.31-8.40 (m，1 H) 8.44-8.56 (m，1 H)。實例 21 . 製備 N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 ) 苯并呋喃 - 2 - 甲醯胺 ( 121 )

如實例6中所描述來製備標題化合物，使用苯并呋喃-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸(化合物 28)與( S)-2-胺基-3-環丙基丙酸甲酯(化合物 8)偶合。獲得呈黃色油狀之產物(29 mg，49.19 μmol，產率22.41%，純度100%)。LCMS(ESI)：m/z：C ₂₉H ₂₈F ₄N ₃O ₆之[M + H]計算值：590.2；實驗值590.2。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為2.45:10.58:1。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ8.59-9.26 (m，1 H) 7.62-7.70 (m，1 H) 7.52 (d， J=8.1 Hz，1 H) 7.46 (s，1 H) 7.35-7.45 (m，2 H) 7.30 (d， J=7.9 Hz，1 H) 6.71-6.88 (m，1 H) 5.79-6.18 (m，1 H) 5.00-5.26 (m，2 H) 4.66-4.93 (m，2 H) 3.30-3.43 (m，2 H) 2.38-2.56 (m，2 H) 1.99-2.17 (m，2 H) 1.82-1.95 (m，3 H) 0.71-0.92 (m，1 H) 0.55 (br d， J=7.9 Hz，2 H) 0.09-0.28 (m，2 H)。實例 22 . 製備 N -(( S )- 3 - 環丙基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丙 - 2 - 基 )- N - 甲基苯并呋喃 - 2 - 甲醯胺 ( 122 )

如實例21中所描述來製備標題化合物，使用(S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸甲酯代替( S)-2-胺基-3-環丙基丙酸甲酯與苯并呋喃-2-甲酸偶合。獲得呈黃色油狀之產物(0.06 g，94.44 μmol，產率12.33%，純度95%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₀F ₄N ₃O ₆之[M + H]計算值：604.3；實驗值604.3。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ-0.20-0.23 (m，2 H) 0.24-0.61 (m，2 H) 0.63-0.91 (m，1 H) 1.19-1.74 (m，1 H) 1.79-2.20 (m，4 H) 2.23-2.65 (m，2 H) 2.92-3.29 (m，2 H) 3.33 (br s，3 H) 4.64-4.95 (m，1 H) 5.00-5.34 (m，3 H) 6.78 (br d， J=8.50 Hz，1 H) 7.28-7.34 (m，1 H) 7.35-7.47 (m，2 H) 7.54 (br d， J=7.00 Hz，1 H) 7.67 (d， J=7.75 Hz，1 H) 8.37 (br s，1 H)。實例 23 . 製備 4 - 甲氧基 - N -(( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 ) 苯并呋喃 - 2 - 甲醯胺 ( 123 )

如實例21中所描述來製備標題化合物，經由使4-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸與 L-白胺酸甲酯(化合物 1B)偶合，隨後使所得甲酯水解，得到(4-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)- L-白胺酸以用於在最終步驟中與化合物 6(( S)-3-(( S)-2-胺基-3-側氧基-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丁基)-吡咯啶-2-酮)反應。獲得呈白色固體狀之產物(20 mg，30.51 μmol，產率5.65%，純度94.81%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₂F ₄N ₃O ₇之[M + H]計算值：622.2；實驗值622.2。如藉由SFC所測定，所觀測到之異構體比率為5.9:23.7:1。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.92-1.09 (m，6 H) 1.62-1.97 (m，5 H) 2.04-2.18 (m，1 H) 2.26-2.63 (m，2 H) 3.96 (s，3 H) 4.07-4.45 (m，1 H) 4.56-4.76 (m，2 H) 5.11-5.26 (m，1 H) 6.64-6.88 (m，1 H) 6.91-7.24 (m，2 H) 7.33-7.44 (m，1 H) 7.46-7.57 (m，1 H)。實例 24 . 製備 (( S )- 4 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 1 -((( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 5 , 6 - 四氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基 ) 戊 - 2 - 基 ) 胺基甲酸 4 , 4 - 二氟環己酯 ( 124 )

如實例7中所描述來製備標題化合物，在第一步驟中使用氯甲酸4,4-二氟環己基酯代替1H-吲哚-2-甲酸(化合物 28)。經由4,4-二氟環己烷-1-醇與三光氣在含有吡啶(2.8當量)之二氯甲烷溶液中反應，獲得產率為68.55%之氯甲酸4,4-二氟環己基酯。獲得呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，16.41 μmol，產率4.01%，純度100%)。LCMS (ESI)：m/z：C ₂₇H ₃₄F ₆N ₃O ₆之[M + H]計算值：610.3；實驗值610.3。如藉由SF所測定，所觀測到之對映異構體過量為87.1%。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.83-1.10 (m，6 H) 1.20-1.59 (m，3 H) 1.65-2.19 (m，12 H) 2.20-2.65 (m，2 H) 2.97-3.29 (m，1 H) 3.34-3.49 (m，1 H) 3.69-4.45 (m，2 H) 4.63-4.81 (m，1 H) 5.16 (d， J=8.58 Hz，1 H) 7.12 (ddd， J=10.46，7.24，3.28 Hz，1 H)。實例 25 . 製備 ( 1R , 2S , 5S )- 3 -(( S )- 3 , 3 - 二甲基 - 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯胺基 ) 丁醯基 )- 6 , 6 - 二甲基 - N -(( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 6 - 三氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 )- 3 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 甲醯胺 ( 125 )

化合物 38 ：在25℃下，向化合物 36(2 g，15.25 mmol，1當量)於MeOH (9 mL)中之混合物中添加TEA (2.18 g，21.55 mmol，3.00 mL，1.41當量)及化合物 37(2.03 g，15.86 mmol，1.60 mL，1.04當量)，且在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=0:1， R _f=0.43)顯示反應完成。在減壓下濃縮殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 38(3.2 g，9.75 mmol，產率63.91%，TEA)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ1.01 (s，9 H) 4.17 (s，1 H)。

化合物 40 ：在25℃下，向化合物 38(1 g，3.05 mmol，1當量，TEA)於甲苯(1 mL)及DMF (1 mL)中之混合物中添加化合物 39(187.91 mg，913.60 μmol，0.3當量，HCl)、EDCI (758.94 mg，3.96 mmol，1.3當量)及NMM (770.07 mg，7.61 mmol，837.03 μL，2.5當量)。在25℃下攪拌混合物5小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；移動相：[水(10 mM NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：40%-60%，12分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 40(0.31 g，819.27 μmol，產率26.90%)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ0.98-1.04 (m，7 H) 1.08 (s，5 H) 1.49-1.52 (m，1 H) 1.54-1.56 (m，1 H) 3.72 (s，1 H) 3.78 (s，1 H) 3.94 (dd， J=10.19，4.06 Hz，1 H) 4.09 (dd， J=10.08，5.48 Hz，1 H) 4.30-4.49 (m，1 H) 4.55-4.64 (m，1 H) 6.79-6.92 (m，1 H)。

化合物 41 ：在25℃下，向化合物 40(0.3 g，792.84 μmol，1當量)於H ₂O (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中添加LiOH.H ₂O (49.91 mg，1.19 mmol，1.5當量)，且在25℃下攪拌混合物12小時。 LCMS顯示反應完成。混合物與1M HCl (10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)合併，且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之化合物 40(0.21 g，576.35 mmol，產率72.69%)。

( 1R , 2S , 5S )- 3 -(( S )- 3 , 3 - 二甲基 - 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯胺基 ) 丁醯基 )- 6 , 6 - 二甲基 - N -(( S )- 3 - 側氧基 - 1 -(( S )- 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 )- 4 -( 2 , 3 , 6 - 三氟苯氧基 ) 丁 - 2 - 基 )- 3 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 甲醯胺 ( 125 ) ：如實例1中針對化合物 6所描述來製備化合物 42，使用2,3,6-三氟苯酚代替2,3,4,6-四氟苯酚。在25℃下，向化合物 41(0.1 g，274.45 μmol，1當量)及化合物 42(118.10 mg，274.45 μmol，1當量，TFA)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (208.71 mg，548.91 μmol，2當量)及DIPEA (141.89 mg，1.10 mmol，191.22 μL，4當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；移動相：[水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：25%-65%，8分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物 125(80 mg，115.14 μmol，產率41.95%，純度95.37%)。LCMS(ESI)：m/z：C ₃₀H ₃₇F ₆N ₄O ₆之[M + H]計算值：663.3；實驗值663.3；RT=3.152分鐘。如藉由SF所測定，所觀測到之對映異構體過量為11.6%。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ0.92-1.09 (m，15 H) 1.42-1.48 (m，1 H) 1.57-1.65 (m，1 H) 1.71-1.86 (m，1 H) 1.86-1.98 (m，1 H) 2.01-2.16 (m，1 H) 2.29-2.41 (m，1 H) 2.60-2.70 (m，1 H) 3.23-3.30 (m，1 H) 3.32-3.37 (m，1 H) 3.64-3.88 (m，1 H) 3.93-4.13 (m，1 H) 4.20-4.31 (m，1 H) 4.32-4.43 (m，1 H) 4.55-4.69 (m，1 H) 4.69-4.84 (m，1 H) 5.07-5.12 (m，1 H) 6.95-7.04 (m，2 H)。實例 26 . SARS - CoV2 3CL ^pro 抑制之分析法

製備化合物於DMSO中之30 mM儲備溶液。藉由監測10劑量IC ₅₀曲線中之螢光受質之裂解來測試化合物抑制SARS-CoV-2 Mpro之半胱胺酸蛋白酶活性的效能(參見Reaction Biology SARS-CoV-2 MPro蛋白酶分析法，目錄號Mpro)，其中以10 μM之高測試濃度開始進行3倍連續稀釋。受質之最終濃度為5 μM。以來自螢光肽受質之螢光信號的時程增加形式來量測蛋白酶活性，且分析斜率(信號/分鐘)之初始線性部分。根據希爾斜率(Hill slope)(不含抑制劑之對照物的酶活性%作為100%活性)及IC ₅₀來評估資料。化合物結合及抑制不受存在或不存在還原劑(DTT)影響，添加還原劑以模擬細胞之還原環境及防止蛋白酶活性位點氧化。將活性與參考化合物(2 S)-2-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-甲基戊醯胺基)-1-羥基-3-(( S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烷-1-磺酸酯( 001)之活性進行比較。如表1中所概述，該等化合物為SARS-CoV-2 3CL ^pro之強效抑制劑，其中多種化合物呈現遠低於15 nM之IC ₅₀值。表 1

化合物	3CL ^pro 抑制活性
102	++
103	+
104	++
105	+++
106	+++
107	+++
108	+
109	+
110	+++
112	+
113	++
114	++
115	++
116	+++
117	+++
121	++
122	+++
123	++
124	++
125	++

+++：	1 nM ＜ IC ₅₀≤ 15 nM
++：	15 nM ＜ IC ₅₀≤ 150 nM
+：	150 nM ＜ IC ₅₀＜ 300 nM

實例 27 . 各種冠狀病毒中之主要蛋白酶抑制。

測定化合物 107針對SARS-CoV2、229E、OC43、MERS、SARS、HKU1及NL63冠狀病毒之主要蛋白酶的IC ₅₀值，使用基於FRET之受質裂解分析法來量測對來自此等病毒株中之每一者的經分離之Mpro/3CLpro蛋白酶的抑制。在所用之分析法條件下，所量測之IC ₅₀值在7.9 nM至96 nM範圍內。針對SARS-CoV2、229E、MERS、HKU1及NL63之主要蛋白酶，化合物 107之效能比比較物 001之效能高約2至3.5倍。資料指示此等抑制劑對大部分冠狀病毒株之Mpro/3CLpro蛋白酶具有廣泛活性。實例 28 . 抑制劑對 SARS - CoV - 2 病毒複製之作用

使用補充有2% FBS及50 μg/mL之慶大黴素(gentamicin)之MEM之測試培養基，藉由使病毒在Vero 76細胞中傳代來製備SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020)原料。將測試化合物溶解於DMSO中以製備50 mM儲備溶液。自10 μM之(高)起始測試濃度對化合物進行連續稀釋。將各稀釋物與80-100%匯合Vero 76細胞一起添加至96孔盤的5個孔中。用病毒感染三個孔中之各稀釋物，且兩個孔保持未感染，以評估化合物之細胞毒性。經感染且未經處理之六個孔作為病毒對照物，且未經感染且未經處理之六個孔作為細胞對照物。製備SARS-CoV-2以實現最低可能感染倍率(MOI)，其將在5天內產生＞80%細胞病變效應(CPE)。此分析法評估多輪病毒感染、複製及病毒產生。將盤在37±2℃、5% CO ₂下培育。在感染後第5天，一旦未經處理之病毒對照物孔達到最大CPE，則用中性紅色染料將盤染色歷時約2小時(±15分鐘)。將併入之染料在50:50 Sorensen檸檬酸鹽緩衝液/乙醇中萃取＞30分鐘，且用分光光度計在540 nm下讀取光學密度。此分析法評估病毒誘導之CPE及化合物抑制其之能力。將光學密度轉化成細胞對照物百分比且針對病毒對照物標準化，隨後藉由回歸分析計算將CPE抑制50% (EC ₅₀)及90% (EC90)所需之測試化合物濃度。

對於病毒產量減少分析法，在感染後第3天，收集來自在所有測試濃度下用及未用各化合物處理之孔的上清液流體，接著進行中性紅色染色(合併3個孔)，且使用標準終點稀釋CCID50分析法測試病毒效價且使用李-明二氏(Reed-Muench) (1948)方程計算效價。藉由回歸分析(EC90)計算將病毒產量減少1 log10所需之化合物濃度。

如藉由EC ₉₀值所評估，本文中所提供之化合物在病毒複製分析法中展現出高效能。出乎意料地，與參考化合物 001相比，化合物 102在病毒複製分析法中展現3.7倍改良(EC ₉₀)，儘管化合物 102之活體外3CL ^pro抑制之IC ₅₀比參考化合物 001之IC ₅₀高出約一個數量級。在上述基於CPE之病毒複製分析法中，與對照化合物001相比，觀測到類似的化合物 102之效能增加。

本文中所描述之化合物之抗病毒活性概述於表2中。歷時三天測定病毒誘導之CPE分析法EC ₅₀值及病毒產量減少(VYR) EC ₉₀值(所計算之使病毒產量降低1 log之濃度)。亦包括50%細胞毒性濃度值(CC ₅₀)。所觀測到的化合物之抗病毒效能與3CLpro抑制劑活性一致。在存在CP-100356 (一種Pgp抑制劑)之情況下，抗病毒活性提高。與已知比較物瑞德西韋(remdesivir)及 001相比，本發明之化合物展現出顯著較高效能。測定CC ₅₀(50%細胞毒性濃度)值以評估細胞毒性。針對化合物 105及 107所測定之CC ₅₀值在17-19 μM範圍內。表中針對其他化合物所測定之CC ₅₀值大於30 μM。表 2

化合物	+/- CP -100356 Pgp 抑制劑	EC ₅₀	EC ₉₀
105	-	†	†
105	+	†††	†††
107	-	†	†
107	+	†††	†††
114	-	†	†
114	+	††	†
116	-	†	†
116	+	†††	†††
121	-	†	†
121	+	†††	††
瑞德西韋	-	†	†
	†††：	IC ₅₀/EC ₉₀＜ 500 nM
	††：	500 nM ≤ IC ₅₀/EC ₉₀≤ 1 µM
	†：	1 µM ＜ IC ₅₀/EC ₉₀

實例 29 . 抑制劑對人類肺細胞中之 SARS - CoV - 2 病毒複製的作用。

在基於細胞之抗病毒分析法中，採用SARS CoV-2報導子病毒(其中奈米螢光素酶插入病毒基因體中之ORF7處)來測試化合物 107、 110、 116及 117。基於細胞之分析法以在感染後72小時表現ACE2之人類肺細胞株A549細胞中之病毒複製之指數形式量測奈米螢光素酶活性。

測試物製備：藉由將儲備溶液(10 mM於DMSO中)稀釋至33.3 μM (用於化合物 107)及100 μM (用於化合物 110、 116及 117)來製備各化合物之工作儲備溶液。將各工作儲備液樣品之80 μL等分試樣轉移至空的ECHO盤(Labcyte目錄號P-05525)之孔中。藉由將40 μL各樣品轉移至相鄰的含有40 μL培養基之孔中且混合來將此等樣品稀釋2倍。重複此過程以產生另外8個具有連續稀釋樣品之孔，各孔含有前一個孔的經2倍稀釋之樣品。接著使用ECHO555聲波液體處理系統將各樣品之90-nL等分試樣分配至分析備用盤(ARP)之對應孔中。分析法中之最終分析濃度範圍對於化合物 107為0.2-100 nM，且對於化合物 110、 116及 117為0.6-300 nM。

抗病毒活性之量測：使表現ACE-2之A549細胞在高葡萄糖DMEM中生長且每週以1:6之方式分裂兩次，該DMEM補充有20% HI FBS、1% NEAA、100 μg/ml之殺稻瘟菌素。在將細胞用於分析法之前一次傳代中，自培養基移除殺稻瘟菌素。在進行分析法當天，在補充有2% HI FBS、1% HEPES、1% Pen/Strep之DMEM中採集細胞。在BSL-2實驗室中，藉由向各孔中添加5 μL分析培養基來製備用測試化合物預先給藥之分析備用盤(ARP)。隨後將盤及細胞傳送至BSL-3設備中。將在表現ACE2之A549細胞中傳代五次之SARS CoV-2奈米螢光素酶報導子病毒(NLRV)的工作儲備液在每毫升含有160,000個細胞(MOI為約0.002)之培養基中稀釋6000倍，且以200 RPM攪拌約10分鐘。將病毒接種細胞之25 μL等分試樣(4000個細胞)添加至分析盤之第3至24行中之各孔中。第23至24行中之孔不含測試化合物，僅含有病毒感染細胞作為0%抑制對照物。在病毒接種之前，將細胞之25 μL等分試樣添加至各盤之第1至2行(不含測試化合物)中，作為僅含有細胞之100%抑制對照物。在37℃下/5% CO2及90%濕度下將盤培育72小時之後，將30 μL NanoGlo (Promega)添加至各孔中。在室溫下培育10分鐘之後，使用BMG CLARIOstar讀盤器(底部讀數)讀取螢光，從而以病毒效價之指數形式量測螢光素酶活性。將盤用透明覆蓋物密封且進行表面去污，隨後進行螢光讀取。

在A549人類肺細胞中所測定之化合物 107、 110、 116及 117之EC ₅₀值在22 nM至35 nM範圍內。使用相同分析法條件測定之瑞德西韋之EC ₅₀值為130 nM。實例 30 . 抑制劑藥物動力學及選擇性。

向實驗室小鼠靜脈內(1 mg/kg)、經口(5 mg/kg)、皮下(5 mg/kg)及鼻內(5 mg/kg)投與化合物 107及 116。將化合物在DMSO/PEG300/索路托(solutol)/水(v:v:v:v，5:20:5:70)中調配以用於IV及經口投與，且在0.5% HPMC (4000 cps)、0.5%聚山梨糖醇酯、10 mM PBS (pH 7.4)中調配以用於皮下及鼻內投與。對於化合物 107，觀測到51.4 ng/mL (po)、424 ng/mL (sc)及737 ng/mL (in)之C _max值；對於化合物 116，觀測到538 ng/mL (sc)及443 ng/mL (in)之C _max值。資料指示此系列之化合物活體內提供用於治療冠狀病毒感染之有效血漿濃度。

評估化合物 107、 110、 116及 117之選擇性且作為此系列之化合物中之抑制劑之代表。使用酶以及一系列細胞蛋白酶之工業標準不良酶組合篩檢來分析選擇性。對於各化合物，在單一濃度(10 μM)下進行篩檢。鑑別出SARS-CoV-2 3Clpro/Mpro蛋白酶針對非目標靶點之高選擇性水準。僅在一組代謝酶(細胞色素P450 1A2/3A4/2C19及UGT1A1)以及蛋白酶之半胱胺酸組織蛋白酶家族之小型子集及鈣蛋白酶-1之情況下，在任何水準下鑑別出脫靶活性。在其他細胞蛋白酶或藥理學上重要的酶情況下未鑑別出其他脫靶活性。 VI . 例示性實施例

根據本發明所揭示之標的物所提供之例示性實施例包括(但不限於)各技術方案及以下實施例： 1. 一種式I之化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自由以下組成之群：C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基及C ₁ _- ₆鹵烷基，其中C ₆ _- ₁₀芳基經一或多個R ^1a取代，且5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^1b取代；各R ^1a獨立地為鹵素；各R ^1b係獨立選自由鹵素、C ₁ _- ₃烷基及C ₁ _- ₃鹵烷基組成之群； R ²係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基及-CH ₂C(O)NH ₂，其中吡咯啶基、哌啶基及氮雜環庚烷基視情況經一或多個側氧基部分取代； R ³係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群； R ⁴係選自由C ₁ _- ₆烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4a取代；各R ^4a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4b取代；各R ^4b為獨立選擇之鹵素； R ⁵係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群；或R ⁴及R ⁵共同形成視情況經一或多個R ^4a取代之單環或雙環5員至12員雜環基； R ⁶係選自由以下組成之群：C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基、-OR ⁷、-NHR ⁷、-NHC(O)OR ⁷及-CHR ⁷NHC(O)R ⁷，其中C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^6a取代；各R ^6a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₁ _- ₆烷氧基、羥基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群；或R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基； R ⁷係選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^7a取代；各R ^7a係獨立選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基，其中C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基視情況經一或多個R ^7b取代；及各R ^7b為獨立選擇之鹵素。 2. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自由以下組成之群：2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-3-基及2,5-二側氧基吡咯啶-3-基。 3. 如實施例1或實施例2之化合物，其中R ¹係選自由以下組成之群：苯基、六氟異丙基、2,6-二甲基哌啶-4-基、2-甲基嘧啶-5-基及異㗁唑-3-基，其中苯基經1-5個獨立選擇之鹵素取代。 4. 如實施例1至3中任一項之化合物，其具有式Ia之結構：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如實施例1至4中任一項之化合物，其具有式Ib之結構：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為1至5範圍內之整數。 6. 如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為4或3。 7. 如實施例1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^1a為氟。 8. 如實施例1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ₃為H。 9. 如實施例1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為C ₁ _- ₆烷基，其視情況經一或多個R ^4a取代。 10. 如實施例9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4a為C ₃ _- ₈環烷基或經鹵素取代之C ₆ _- ₁₀芳基。 11. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為H或-CH ₃。 12. 如實施例1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶係選自由吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基及苯甲氧基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^6a取代。 13. 如實施例12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶經C ₁ _- ₆烷氧基取代。 14. 如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基。 15. 如實施例14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基或2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基，其各自經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代。 16. 如實施例1之化合物，其係選自本文中所揭示之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 17. 如實施例1之化合物，其係選自本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之任何單一對映異構體或非對映異構體。 18. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至17中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 19. 一種用於治療冠狀病毒感染之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如實施例18之醫藥組合物。 20. 如實施例19之方法，其中該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV OC43及HCoV NL63。 21. 如實施例20之方法，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2。 22. 如實施例19至21中任一項之方法，其中該個體患有冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。 23. 如實施例19至22中任一項之方法，其中該化合物係經口、經鼻內或經由注射投與。 24. 如實施例19至23中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與選自由以下組成之群的一或多種藥劑：消炎劑、鎮痛劑、抗病毒劑及鎮咳劑。 25. 如實施例19至24中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與CYP3A4抑制劑。 26. 如實施例19至25中任一項之方法，其中該個體為人類、農業動物或伴侶動物。 27. 一種抑制冠狀病毒主要蛋白酶之方法，該方法包含使該蛋白酶與有效量之如實施例1至17中任一項之化合物接觸。 28. 如實施例27之方法，其中該冠狀病毒主要蛋白酶為SARS-CoV-2 3CL ^pro。

儘管已出於清楚及理解之目的藉助於說明及實例而詳細地描述前述內容，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實施某些改變及修改。另外，本文中所提供之各參考文獻均以全文引用之方式併入本文中，其併入程度與各參考文獻單獨以引用之方式併入的程度相同。

Claims

一種式I之化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ¹係選自由以下組成之群：經取代之苯基、未經取代之苯基、其他C ₆ _- ₁₀芳基、5員至12員雜芳基及C ₁ _- ₆鹵烷基，其中：苯基經4、3、2或1個R ^1a取代， C ₆ _- ₁₀芳基經一或多個R ^1a取代，及 5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^1b取代；各R ^1a獨立地為鹵素；各R ^1b係獨立選自由鹵素、C ₁ _- ₃烷基及C ₁ _- ₃鹵烷基組成之群； R ²係選自由以下組成之群：側氧基吡咯啶基、二側氧基吡咯啶基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基及-CH ₂C(O)NH ₂，其中哌啶基及氮雜環庚烷基視情況經一或多個側氧基部分取代； R ³係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群； R ⁴係選自由以下組成之群：經一或多個R ^4a取代之丙基、未經取代之丙基、C ₁ _- ₂烷基、C ₄ _- ₆烷基及C ₆ _- ₁₀芳基，其中C ₁ _- ₂烷基、C ₄ _- ₆烷基及C ₆ _- ₁₀芳基視情況經一或多個R ^4a取代；各R ^4a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^4b取代；各R ^4b為獨立選擇之鹵素； R ⁵係選自由H及C ₁ _- ₆烷基組成之群；或R ⁴及R ⁵共同形成視情況經一或多個R ^4a取代之單環或雙環5員至12員雜環基； R ⁶係選自由以下組成之群：經R ^6a取代之吲哚基、其他5員至12員雜芳基、C ₆ _- ₁₀芳基、-OR ⁷、-NHR ⁷、-NHC(O)OR ⁷及-CHR ⁷NHC(O)R ⁷，其中C ₆ _- ₁₀芳基及5員至12員雜芳基視情況經一或多個R ^6a取代；各R ^6a係獨立選自由C ₁ _- ₆烷氧基、C ₁ _- ₆烷基、羥基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群；或R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基； R ⁷係選自由C ₁ _- ₆烷基、C ₃ _- ₈環烷基及C ₆ _- ₁₀芳基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^7a取代；各R ^7a係獨立選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基，其中C ₁ _- ₆烷基、C ₆ _- ₁₀芳基及C ₃ _- ₈環烷基視情況經一或多個R ^7b取代；及各R ^7b為獨立選擇之鹵素。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自由以下組成之群：2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-3-基及2,5-二側氧基吡咯啶-3-基。
如請求項1之化合物，其中R ¹係選自由以下組成之群：苯基、六氟異丙基、2,6-二甲基哌啶-4-基、2-甲基嘧啶-5-基及異㗁唑-3-基，其中苯基經1-5個獨立選擇之鹵素取代。
如請求項1之化合物，其具有式Ia之結構：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有式Ib之結構：
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為1至5範圍內之整數。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為4或3。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^1a為氟。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為H。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為視情況經一或多個R ^4a取代之C ₁ _- ₆烷基。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^4a為C ₃ _- ₈環烷基或經鹵素取代之C ₆ _- ₁₀芳基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為H或-CH ₃。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶係選自由吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基及苯甲氧基組成之群，其各自視情況經一或多個R ^6a取代。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶經C ₁ _- ₆烷氧基取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成視情況經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代之5員至12員雜環基。
如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵及R ⁶與其所附接之原子共同形成3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基或2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基，其各自經-NHR ⁷或-NHC(O)OR ⁷取代。
如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種用於治療冠狀病毒感染之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項19之方法，其中該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV OC43及HCoV NL63。
如請求項20之方法，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2。
如請求項19之方法，其中該個體患有冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。
如請求項19之方法，其中該化合物係經口、經鼻內或經由注射投與。
如請求項19之方法，其進一步包含向該個體投與選自由以下組成之群的一或多種藥劑：消炎劑、鎮痛劑、抗病毒劑及鎮咳劑。
如請求項19之方法，其進一步包含向該個體投與CYP3A4抑制劑。
如請求項19之方法，其中該個體為人類、農業動物或伴侶動物。
一種抑制冠狀病毒主要蛋白酶之方法，該方法包含使該蛋白酶與有效量之如請求項1之化合物接觸。
如請求項27之方法，其中該冠狀病毒主要蛋白酶為SARS-CoV-2 3CL ^pro。