TW202227450A

TW202227450A - 以縮合嘧啶化合物作為有效成分之腦移行性腫瘤治療劑

Info

Publication number: TW202227450A
Application number: TW110143064A
Authority: TW
Inventors: 宮崎功; 井口聰; 若山健太郎
Original assignee: 日商大鵬藥品工業股份有限公司
Priority date: 2020-11-20
Filing date: 2021-11-18
Publication date: 2022-07-16
Also published as: EP4248974A4; JPWO2022107864A1; US20240025910A1; MX2023005990A; AU2021384158A1; CA3199714A1; EP4248974A1; AU2021384158A9; AU2021384158A2; KR20230110558A; CN116744930A; WO2022107864A1

Abstract

本發明所欲解決之課題係提供一種顯示優異腦移行性及RET抑制活性的腦移行性抗腫瘤劑。本發明係提供一種包含以下述通式(I)表示的化合物或其鹽作為有效成分之腦移行性抗腫瘤劑：

(式中，R ¹、R ²及R ³係如說明書所記載。)。

Description

以縮合嘧啶化合物作為有效成分之腦移行性腫瘤治療劑

關聯申請案之相互參照

本申請案係基於在2020年11月20日申請的日本國專利申請案第2020-193073號說明書(其揭示內容整體係藉由參照而援用於本說明書中)而主張優先權。本發明係有關於一種抗腫瘤劑。

背景技術

腦腫瘤係指腦的疾病之一，且係於頭蓋內組織中發生的腫瘤之意。腦腫瘤可分為從腦之細胞等發生的原發性腦腫瘤，與肺癌、乳癌等癌轉移至腦而成的轉移性腦腫瘤。有報告指出症狀性之轉移性腦腫瘤會發生在8~10%的癌症患者中，亦有報告指出肺癌剖檢中有40~50%的頻率報告有腦轉移(非專利文獻1~3)。轉移性腦腫瘤之原發病灶已知為肺癌、乳癌、消化器系統癌(胃癌)、惡性黑色素瘤、腎泌尿器系統等，其中肺癌約佔半數。(非專利文獻2)。轉移性腦腫瘤依全身狀態、腫瘤大小、轉移數等，治療法會有所不同。治療法係放射線治療、手術、藥劑療法或組合其等來進行。一般而言，原發病灶受控制而為單發性，且希望有某種程度的生存期間時等會選擇外科手術。但，轉移至腦內的腫瘤多會與腦實質及/或腦神經組織複雜地絡合，多會無法憑外科手術僅將腫瘤完全切除。放射線治療則是已知有定量放射線外科治療(伽瑪刀療法等)及對腦全體照射放射線的全腦照射之2種治療法。雖然目前的轉移性腦腫瘤之治療多為組合外科手術及放射線治療來進行，但仍難謂能發揮充分的治療效果(非專利文獻4、5)。一般而言，包含腦的中樞神經系統(central nervous system；CNS)係藉由被稱為血腦屏障(blood brain barrier；BBB)的高度特殊化的細胞之密著結合層，而以使有害物質無法進入的方式進行守護。針對很多CNS關聯疾病，無法開發有效藥劑的理由之一可舉例如：包含抗體的幾乎所有治療分子無法通過BBB。亦有報告指出低分子化合物亦無例外，超過98%的低分子化合物無法通過BBB(非專利文獻6)。目前，於末梢之癌(原發病灶)顯示有效性的化合物雖有很多，但在該癌之腦轉移病灶中效力則有限。其理由之一被認為是無法使該等化合物用以發揮效果之充分量到達腦內，而無法發揮與原發病灶相同的效果(非專利文獻7、8)。因此，於CNS關聯疾病及腦腫瘤，希望能開發具有高腦移行性的低分子化合物及其腦移行方法，特別是，尋求在轉移性腦腫瘤之治療中，對肺癌等原發病灶亦顯示有效的效果，且顯示高CNS移行性而也對腦轉移病灶顯示效果的藥劑。舉例而言，於原發病灶顯示有效性的化合物有很多，可列舉具有RET抑制活性的化合物等。於此，RET係被識別為原致癌基因(proto-oncogene)之一的受體型酪胺酸激酶，係與神經膠細胞株衍生神經滋養因子(glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF))及GDNF受體結合而形成複合體，藉此以細胞內磷酸化訊息為中介來發揮生理機能(非專利文獻9)。有報告指出其在正常組織中係有助於胎生期的腎臟及神經形成(非專利文獻10)。又有報告指出，在肺癌、甲狀腺癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌等之中，會因RET轉位、突變及過剩表現，而使活化狀態亢進，而會助長細胞增殖、腫瘤形成或組織浸潤(非專利文獻11~16)。除此之外，有報告指出如此造成的癌症中的RET之轉位及活化位準之亢進亦與預後呈逆相關(非專利文獻17~19)，而已知RET會作為癌症之預後不良因子。

因此，認為可抑制RET活性的抑制劑作為與RET訊息途徑之異常亢進相關聯的疾病之治療藥係有用的。

舉例而言，期待可在RET轉位、突變及過剩表現而活化的癌之中，藉由投予專一性抑制RET的藥劑，選擇性且集中地抑制癌細胞的增殖，而預期可對癌症患者的治療、延命及生活品質(QOL)之提升有所貢獻。

具有RET抑制活性的化合物已知有眾所皆知的化合物，已知例如PP1(非專利文獻20)。PP1具有在縮環嘧啶骨架鍵結有對甲苯甲醯基的結構。已知PP1除了對RET顯示高抑制活性之外，亦會對Src(非專利文獻21)、c-Kit、Bcr-Abl(非專利文獻22、23)等顯示高抑制活性。而會有以下疑慮：例如因Src之抑制而產生的副作用--招致骨形成亢進異常、因Lck之抑制而產生的副作用--引起T細胞抑制 (非專利文獻24、25)。如此一來，多重激酶抑制劑由於因亦會在RET以外抑制各種訊息途徑而抑制細胞增殖等，而會有產生各種副作用之疑慮，且若因副作用而變得必須要有投予量之減量及/或休藥期間，則會有無法充分發揮RET抑制活性的可能性。從減低副作用的觀點來看，希望有具有對RET有高抑制活性且同時對其他激酶之抑制活性低的RET抑制劑。然而直至目前，仍未有報告提出顯示強RET抑制效果且顯示良好腦移行性的藥劑。習知技術文獻非專利文獻

[非專利文獻1] Qingbei Zeng,J Med Chem.22；58(20):8200-15, (2015). [非專利文獻2] Lakshmi Nayak,Curr Oncol Rep；14(1):48-54, (2012) [非專利文獻3] Brunilde Gril,Eur J Cancer.；46(7):1204-10, (2010) [非專利文獻4] Taofeek K.Owonikoko,Nat Rev Clin Oncol.；11(4):203-22, (2014) [非專利文獻5] Chien-Hung Gow,Clin Cancer Res.1；14(1):162-8, (2008) [非專利文獻6] William M.Pardridge,J Neurochem.70(5):1781-92, (1998) [非專利文獻7] Ted W.Johnson,J Med Chem.12；57(11):4720-44, (2014) [非專利文獻8] Victor A.Levin,Neuro Oncol.；17 Suppl 6:vi1-26(2015) [非專利文獻9] Lois M.Mulligan,Nature Rev., 14(3):pp173-186, (2014) [非專利文獻10] Carlos F.Ibanez,Cold Spring Harb Perspect Biol., 5(2):pp1-10, (2013) [非專利文獻11] Takashi Kohno,Nature Med., 18(3):pp375-377, (2012) [非專利文獻12] Massimo Santoro,Eur J Endocrinol., 155:pp645-653, (2006) [非專利文獻13] Marjan Zarif Yeganeh,Asian Pac J Cancer Prev., 16(6):pp2107-2117, (2015) [非專利文獻14] Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5:pp1335-1350, (2013) [非專利文獻15] Yoshinori Ito,Surgery, 138:pp788-794, (2005) [非專利文獻16] Dawn M.Dawson,J Natl Cancer Inst.,90:pp519-523, (1998) [非專利文獻17] Weijing Cai,Cancer, 119:pp1486-1494, (2013) [非專利文獻18] Rossella Elisei,J Clin Endocrinol Metab.,93(3):pp682-687, (2008) [非專利文獻19] Q ZENG,J.Int.Med.Res.,36:pp656-664, (2008) [非專利文獻20] Francesca Carlomagno,Cancer Res.,62(4):pp1077-1082, (2002) [非專利文獻21] Johannes Waltenberger,Circ Res.,85(1):pp12-22, (1999) [非專利文獻22] Louise Tatton,J Biol Chem., 278(7):pp4847-4853, (2003) [非專利文獻23] Markus Warmuth,Blood. 101(2):pp664-672, (2003) [非專利文獻24] Carolyn Lowe,Proc Natl Acad Sci U S A,90(10):pp4485-9, (1993) [非專利文獻25] Thierry Molina,Nature,357(6374):pp161-4, (1992)

發明概要發明欲解決之課題

本發明之課題在於提供一種顯示優異腦移行性及RET抑制活性的腦移行性抗腫瘤劑。本發明之課題亦在於提供一種用於製造顯示優異腦移行性及RET抑制及抗腫瘤效果的腦移行性抗腫瘤劑，或是提供一種化合物或其鹽之用於治療已使用腦移行性抗腫瘤劑之腫瘤的用途。此外，本發明之課題亦在於提供一種腫瘤(特別是腦腫瘤)的治療方法，其特徵在於投予包含具有RET抑制活性的化合物或其鹽之腦移行性抗腫瘤劑。用以解決課題之手段

本發明人等為了解決前述課題而全心研究，結果發現到選擇性抑制RET的具有特定結構之縮合嘧啶化合物或其鹽作為腦移行性抗腫瘤劑係有用的，以致於完成本發明。

亦即，本發明包含下述實施形態。

[1]一種腦移行性抗腫瘤劑，包含以下述通式(I)表示的化合物或其鹽來作為有效成分： [化學式1]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基)。 [2]如第[1]項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其中以R ²表示的亦可具有取代基之C3-C5環烷基之取代基為(1-1)C1-C2烷基。 [3]如第[1]或[2]項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其中R ²為亦可具有甲基來作為取代基之C3-C4環烷基。 [4]如第[1]~[3]項中任一項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其中以R ³表示的亦可具有取代基之C2-C6炔基之取代基為： (2-1)亦可具有取代基之胺基； (2-2)亦可具有取代基之C1-C6烷基； (2-3)亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或 (2-4)亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。 [5]如第[1]~[4]項中任一項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其中以R ³表示的亦可具有取代基之C1-C6烷氧基之取代基為： (3-1)胺基； (3-2)亦可具有羥基的C1-C6烷基； (3-3)亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或 (3-4)亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。 [6]如第[1]~[5]項中任一項所記載的抗腫瘤劑，其中， R ¹係C1-C6烷氧基C1-C6烷基， R ²係亦可具有C1-C2烷基來作為取代基之C3-C5環烷基， R ³係亦可具有取代基之C2-C6炔基；或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基 (以R ³表示的亦可具有取代基之C2-C6炔基之取代基為：胺基；亦可具有選自於由羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基之C1-C6烷基；亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基，且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基，且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。以R ³表示的亦可具有取代基之C1-C6烷氧基之取代基為：胺基；亦可具有羥基的C1-C6烷基；亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。) [7]如第[1]~[6]項中任一項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其中以通式(I)表示的化合物或其鹽係： (1)4-胺基-6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (2)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (3)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-[(1-甲基哌啶-4-基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (4)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (5)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (6)4-胺基-6-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (7)(R)-4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (8)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (9)4-胺基-6-乙氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (10)4-胺基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (11)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (12)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (13)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (14)4-胺基-6-(4-羥基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (15)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-[3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-1-炔-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (16)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (17)4-胺基-6-[(6-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (18)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-硫代嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；或其鹽。 [8]如第[1]~[7]項中任一項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其中以通式(I)表示的化合物或其鹽係： (1)4-胺基-6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (2)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (4)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (5)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (6)4-胺基-6-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (9)4-胺基-6-乙氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (12)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (13)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (16)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；或其鹽。 [9]如第[1]~[8]項中任一項所記載的腦移行性抗腫瘤劑，其係用於治療原發性或轉移性的腦腫瘤。 [10]一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之用途，其係用於製造腦移行性抗腫瘤劑： [化學式2]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [11]一種具有腫瘤的對象之治療方法，包含對必須治療之前述對象投予腦移行性抗腫瘤劑，前述腦移行性抗腫瘤劑包含有效量的以下述通式(I)表示的化合物或其鹽： [化學式3]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [12]一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽，係用於藉由腦移行性抗腫瘤劑之腫瘤治療中的用途： [化學式4]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [13]一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之用途，係用於藉由腦移行性抗腫瘤劑治療腫瘤： [化學式5]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [14]一種商業包裝，係一起包含作為活性成分之以下述通式(I)表示的化合物或其鹽，以及供用於其用途之指示書，該用途係用於對受試者以腦移行性抗腫瘤劑治療腫瘤： [化學式6]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [15]一種用於治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤之腦移行性抗腫瘤劑，包含以下述通式(I)表示的化合物或其鹽來作為有效成分： [化學式7]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [16]一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之用途，係用以製造用於治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤之腦移行性抗腫瘤劑： [化學式8]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [17]一種對象之治療方法，包含對具有RET之活化狀態呈亢進的腫瘤之前述對象投予包含有效量之以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之腦移行性抗腫瘤劑： [化學式9]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [18]一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽，係用於藉由腦移行性抗腫瘤劑的RET之活化狀態呈亢進的腫瘤之治療的用途： [化學式10]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [19]一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之用途，係用於藉由腦移行性抗腫瘤劑治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤： [化學式11]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。 [20]一種商業包裝，係一起包含作為活性成分之以下述通式(I)表示的化合物或其鹽，以及供用於其用途之指示書，該用途係用於對受試者以腦移行性抗腫瘤劑治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤： [化學式12]

(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基。)。發明效果

若依據本發明，可提供具有腦移行性的抗腫瘤劑。若依據本發明之較佳形態，可提供對腦腫瘤具有實效性治療效果且具有RET抑制作用之新穎治療劑。又，本發明之腦移行性抗腫瘤劑由於對RET具有高選擇性抑制作用，預期可削減因抑制其他激酶而產生的毒性且預期能有高治療效果而係有用的。

用以實施發明之形態

本發明之一形態係有關於將下述以通式(I)表示的化合物或其鹽作為有效成分的腦移行性抗腫瘤劑。 [化學式13]

於本發明中，以通式(I)表示的化合物會單純表示為化合物(I)。

於本發明中，腦移行性抗腫瘤劑係指，意圖使有效成分的至少一部分移行至腦而帶來治療效果的抗腫瘤劑之意。

在本說明書中，作為「取代基」，當未明示為並非如下述者時，可舉例如氘原子、鹵素原子、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基-烷基、烯基、炔基、胺基、單或二烷基胺基、側氧基、飽和或不飽和雜環基(該飽和或不飽和雜環基亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基)、芳香族烴基等。當前述取代基存在時，其個數雖未限定，但典型為1個、2個或3個。在本說明書中，當取代基複數存在時，只要是未明記為非下述情況，該取代基則可相同亦可不同。

再者，在本說明書中，當前述通式(I)中所定義的各基團所具有的取代基之選項複數存在時，只要是未特別明記，該各基團之取代基可為相同種類亦可為不同種類。舉例而言，在「具有鹵素原子或羥基來作為取代基之烷基」中，只要是未特別明記，不僅包含僅具有鹵素原子的烷基、僅具有羥基的烷基，亦包含同時具有鹵素原子及羥基的烷基。又，在「具有鹵素原子或羥基來作為取代基之烷基」中，亦可包含例如具有2種以上鹵素原子(例如氟原子及氯原子等)之烷基。

本說明書中「鹵素原子」可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本說明書中「烷基」表示直鏈狀或分支鏈狀的飽和烴基，可舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、1-甲基丙基、正戊基、異戊基、第三戊基、戊烷-3-基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,1,2,2-四甲基乙基、正庚基、1,1,2,2-四甲基丙基、正辛基、正壬基、正癸基等，包含C1-C10烷基、C3-C10烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C3-C8烷基、C3-C6烷基等。

本說明書中「烷氧基」表示鍵結有前述烷基之氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基等，包含C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基等。

本說明書中「烷氧基烷基」表示具有1個或複數個(例如1~5個，較佳為1~3個，更佳為1個)前述烷氧基的前述烷基，可舉例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、2-乙氧基正丁基、4-甲氧基正丁基、5-甲氧基正戊基、6-甲氧基正己基等，包含C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基等。

本說明書中「C1-C6烷氧基烷基」表示結合有前述C1-C6烷氧基的烷基，可舉例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、2-乙氧基正丁基、4-甲氧基正丁基、5-甲氧基正戊基、6-甲氧基正己基、8-甲氧基正辛基等。

本說明書中「環烷基」表示單環或多環(例如2環、3環)之飽和烴基，且可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等之單環環烷基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、二螺[5.1.78.26]十七烷基等之多環環烷基等，包含C3-C7環烷基、C3-C5環烷基等。

本說明書中「芳香族烴基」表示由具有不飽和鍵結的碳原子及氫原子所構成的單環或多環(例如2環、3環)之環狀取代基，且環狀之π電子系包含4e＋2個(e為1以上之整數)電子的取代基，可舉例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等，包含C6-C14、C6-C10、C8-C14等之芳香族烴基。

本說明書中「烯基」表示包含至少1個(例如1~2個、1個等)雙鍵之直鏈狀或分支狀的不飽和烴基，可舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-或2-或3-丁烯基、2-或3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、3-甲基-3-丁烯基等，包含C2-C6烯基、C2-C4烯基等。

本說明書中「炔基」表示包含至少1個(例如1~2個、1個等)三鍵之直鏈狀或分支狀的不飽和烴基，可舉例如乙炔基、1-或2-丙炔基、1-或2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等，包含C2-C6炔基、C2-C4炔基等。

本說明書中「飽和雜環基」表示包含1個或複數個(例如1~3個等)選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之單環或多環(例如2環、3環)的飽和雜環基，可舉例如嗎啉基、1-吡咯啶基、3-吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫苯基、噻唑啶基、噁唑啶基、硫代嗎啉基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、2,6-二氧雜雙環[3.2.1]辛-7-基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基等，包含4~6員、4~10員、8~14員、8~10員等之飽和雜環基。

本說明書中「不飽和雜環基」表示包含1個或複數個(例如1~3個等)選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之單環或多環(例如2環、3環)完全不飽和或部分不飽和的雜環基，可舉例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、二氫噻唑基、苯并硫苯基等，包含4~6員、4~10員、8~14員、8~10員等不飽和雜環基。

本說明書中取代基之記載中，「Ca-Cb」表示碳數為a~b之取代基。舉例而言，「C1-C6烷基」表示碳數1~6之烷基、「C6-C14芳香族烴氧基」表示鍵結有碳數6~14之芳香族烴基的氧基。又，「a~b員」表示構成環的原子數(環員數)為a~b。例如，「4~10員飽和雜環基」係指環員數為4~10之飽和雜環基之意。

作為本發明之腦移行性抗腫瘤劑之有效成分使用的具體化合物雖可例示如以下者，但並不限定於其等。以下具體說明表示化合物(I)之通式中的R ¹、R ²、R ³等取代基。在說明該取代基時，只要是未明記為非下述情況，R ¹、R ²、R ³等取代基即表示通式(I)中的該等取代基。

R ¹係C1-C6烷氧基烷基。

以R ¹表示的「C1-C6烷氧基烷基」雖可列舉前述者，但較佳為C1-C4烷氧基烷基，且更佳為甲氧基甲基。

以R ²表示的「亦可具有取代基之C3-C5環烷基」中的「取代基」(在本說明書中，亦有將以R ²表示的「亦可具有取代基之C3-C5環烷基」中的「取代基」表示為「取代基R ^A」)雖可舉例如作為「取代基」之例示的前述者，但較佳為C1-C6烷基，更佳為C1-C3烷基，又更佳為甲基。

以R ²表示的「亦可具有取代基之C3-C5環烷基」雖可列舉具有或不具有前述取代基R ^A之前述C3-C5環烷基，但較佳為C3-C4環烷基，且更佳為丙基。

以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的「C2-C6炔基」雖可列舉前述者，但較佳為C2-C4炔基，且更佳為乙炔基或丙炔基。

該「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的「C2-C6炔基」中的三鍵之數較佳為1個，且其位置較佳於結合在7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架上的碳原子與鄰接於該碳原子的碳原子之間。

以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的「取代基」(在本說明書中，亦有將以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的「取代基」表示為「取代基R ^B」)較佳可列舉：亦可具有取代基之胺基；亦可具有取代基之C1-C6烷基；亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基等。「取代基R ^B」更佳為：胺基亦可具有取代基之直鏈或分支C1-C6烷基、亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基，或亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環或多環不飽和雜環基，又更佳為：胺基；亦可具有選自於由羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基之C1-C6烷基；亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基，且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基，且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。又再更佳為：胺基；亦可具有羥基來作為取代基之C1-C6烷基；亦可具有C1-C6烷基來作為取代基，且包含1~2個氮原子雜原子之5~6員單環飽和雜環基；或亦可具有選自於由C1-C6烷基及胺基所構成之群組之至少一種來作為取代基，且包含1~2個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之5~6員單環不飽和雜環基。

在作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基之胺基」之中，「取代基」的較佳範例可列舉C1-C6烷基、羥基等。

在作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基之C1-C6烷基」之中，「取代基」的較佳範例可列舉羥基、C1-C6烷氧基或側氧基，且較佳為羥基。

在作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基之直鏈或分支C1-C6烷基」之中，「C1-C6烷基」較佳為分支C1-C6烷基，且更佳為分支C3-C6烷基。

作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基之C1-C6烷基」較佳可列舉羥基丁基。

作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」之「取代基」的較佳範例可列舉C1-C6烷基、羥基、胺基或氰基，且較佳可列舉C1-C6烷基，更加可列舉甲基。

作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」較佳為「亦可具有取代基且包含1~2個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~6員單環飽和雜環基」，且更佳為「亦可具有取代基且包含1~2個氮原子雜原子之4~6員單環飽和雜環基」(當具有取代基時，該取代基表示甲基)，又更佳為，亦可具有取代基之嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基，或氧呾基(當具有取代基時，該取代基表示甲基、乙基或胺基)。又再更佳為，亦可具有取代基之嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、硫代嗎啉基 (當具有取代基時，該取代基較佳係表示甲基或乙基，且更佳係表示甲基)。

在作為取代基R ^B範例的前述「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」之中，取代基之數雖無特別限制，但較佳為0~3個，且更佳為0~2個。

作為以R ³表示的「亦可具有取代基之C2-C6炔基」中的取代基(取代基R ^B)範例的前述「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基」之「取代基」的較佳範例可列舉C1-C6烷基、胺基、羥基或氰基，且較佳可列舉C1-C6烷基或胺基，更佳可列舉甲基或胺基。

該「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基」，較佳為「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基」(其取代基表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或胺基)，更佳為「亦可具有取代基且包含1~3個氮原子雜原子之4~6員單環不飽和雜環基」(其取代基表示C1-C6烷基或胺基)，又更佳為亦可具有取代基之吡唑基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、咪唑基、吡啶基、噻唑基或呋喃并[3,2-b]吡啶基(其取代基表示甲基、乙基或胺基)。又再更加為亦可具有取代基之吡唑基、咪唑基或吡啶基(其取代基表示甲基、乙基或胺基，且較佳表示甲基或胺基)。

在作為取代基R ^B範例的前述「亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基」之中，取代基之數雖無特別限制，但較佳為0~3個，且更佳為0~2個。

在本說明書中，亦有將以R ³表示的「亦可具有取代基之C1-C6烷氧基」中的「取代基」表示為「取代基R ^C」。以R ³表示的「亦可具有取代基之C1-C6烷氧基」，較佳為亦可具有「亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種之取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」來作為取代基R ^C之C1-C6烷氧基，且更佳為：亦可具有「包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」來作為取代基R ^C之C1-C6烷氧基。作為取代基R ^C範例的前述「包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」較佳可列舉「包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~6員單環飽和雜環基」，更佳可列舉「包含1個氧原子之4~6員單環飽和雜環基」，又更佳可列舉「包含1個氧原子之5員單環飽和雜環基」。

以R ³表示的「亦可具有取代基之C1-C6烷氧基」較佳為亦可具有「包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基」來作為取代基R ^C之C1-C6烷氧基，更佳為亦可具有「包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~6員單環飽和雜環基」來作為取代基R ^C之C1-C4烷氧基，又更佳為亦可具有「包含1個氧原子之4~6員單環飽和雜環基」來作為取代基R ^C之C1-C4烷氧基，又再更佳為甲氧基、乙氧基、四氫呋喃基甲氧基、四氫哌喃基甲氧基、四氫呋喃基乙氧基或四氫哌喃基乙氧基。又再更佳為乙氧基或四氫呋喃基甲氧基。

取代基之數雖無特別限制，但較佳為0~3個，且更佳為0~2個。當以R ³表示的各基團具有取代基時的「取代基」可列舉前述者，且其個數典型地為1個、2個或3個。

以R ³表示的「亦可具有取代基之C1-C6烷氧基」中的「C1-C6烷氧基」雖可列舉前述者，但較佳為C1-C4烷氧基，且更佳為甲氧基或乙氧基。

在一實施形態中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： R ¹為C1-C6烷氧基烷基， R ²為亦可具有取代基R ^A之C3-C5環烷基， R ³為氫、亦可具有取代基R ^B之C2-C6炔基，或亦可具有取代基R ^C之C1-C6烷氧基。

在一實施形態中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： R ¹為C1-C3烷氧基烷基， R ²為亦可具有取代基R ^A之C3環烷基， R ³為亦可具有取代基R ^B之C2-C3炔基，或亦可具有取代基R ^C之C1-C2烷氧基。

在一實施形態中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： R ¹為甲氧基甲基， R ²為甲基環丙基， R ³為氫、亦可被嗎啉基、二甲基胺基、哌啶基、吡咯啶基、分支丙醇基、3-硫代嗎啉基取代之丙炔基、亦可被1,3-二甲基吡唑基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、6-胺基吡啶基取代之乙炔基、乙氧基，或四氫呋喃基甲氧基。

在一實施形態中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： R ¹為甲氧基甲基， R ²為甲基環丙基， R ³為亦可被嗎啉基、二甲基胺基、哌啶基、吡咯啶基、分支丙醇基、3-硫代嗎啉基或四氫哌喃基取代之丙炔基、亦可被1,3-二甲基吡唑基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、6-胺基吡啶基或四氫哌喃基取代之乙炔基、乙氧基，或四氫呋喃基甲氧基。

在一實施形態中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： R ¹為甲氧基甲基， R ²為甲基環丙基， R ³為亦可被嗎啉基、二甲基胺基或吡咯啶基取代之丙炔基、亦可被1,3-二甲基吡唑基、1-甲基吡唑基、吡啶基或四氫哌喃基取代之乙炔基、乙氧基。

作為一實施形態，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： (1)4-胺基-6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (2)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (3)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-[(1-甲基哌啶-4-基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (4)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (5)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (6)4-胺基-6-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (7)(R)-4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (8)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (9)4-胺基-6-乙氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (10)4-胺基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (11)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (12)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (13)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (14)4-胺基-6-(4-羥基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (15)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-[3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-1-炔-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (16)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (17)4-胺基-6-[(6-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (18)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-硫代嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；或其鹽。

作為一實施形態，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： (1)4-胺基-6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (2)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (4)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (5)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (6)4-胺基-6-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (9)4-胺基-6-乙氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (12)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (13)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (16)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；或其鹽。

又，本發明係提供：一種具有腫瘤的對象之治療方法，包含對必須治療的前述對象投予將化合物(I)或其鹽(例如被記載作為前述第[1]~[9]項中任一項所記載的腦移行性抗腫瘤劑之有效成分的化合物或其鹽。以下相同)作為有效成分之RET抑制劑、包含有效量的化合物(I)或其鹽之腦移行性抗腫瘤劑；一種商業包裝，一起包含作為有效成分之化合物(I)或其鹽，以及供用於其用途之指示書，該用途係用於對受試者以腦移行性抗腫瘤劑治療腫瘤；一種腦移行性抗腫瘤劑，包含化合物(I)或其鹽作為有效成分，且用於治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤；一種對象之治療方法，包含對具有RET之活化狀態呈亢進的腫瘤的前述對象投予包含有效量之化合物(I)或其鹽之腦移行性抗腫瘤劑；一種商業包裝，一起包含作為活性成分之以化合物(I)或其鹽表示的化合物或其鹽，以及供用於其用途之指示書，該用途係用於對受試者以腦移行性抗腫瘤劑治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤；等。

化合物(I)及其鹽可藉由眾所皆知的有機合成法來製造。例如，可以國際公開案WO2017/146116號公報等所記載的方法為準來製造。

化合物(I)在具有光學異構物、立體異構物、轉動異構物、互變異構物等異構物時，只要是未特別明記，任何異構物、混合物亦皆包括在化合物(I)中。舉例而言，當化合物(I)存在有光學異構物時，只要是未特別明記，外消旋體及從外消旋體分割出來的光學異構物亦包括在化合物(I)中。

化合物(I)之鹽係指藥學上容許的鹽之意，且可列舉鹼加成鹽或酸加成鹽。

「藥學上容許的鹽」係指化合物之具有所欲藥理活性的鹽，且包含無機或有機鹼及無機或有機酸，並且由藥學上容許的非毒性鹼或酸製備的鹽之意。

如此的鹽具體可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼之鹽；與甲基胺、乙基胺、甲基葡萄糖胺、乙醇胺等有機鹼之鹽；或與離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽；及銨鹽。

化合物(I)或其鹽中亦包含其前藥。前藥係指，在活體內的生理條件下藉由因酵素、胃酸等產生的反應而會變換成化合物(I)或其鹽之化合物，亦即會發生酵素性的氧化、還原、水解等而變化成化合物(I)或其鹽之化合物、因胃酸等而產生水解等而變化成化合物(I)或其鹽之化合物。又，亦可為在廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7冊分子設計163頁至198頁所記載般的生理條件下變化成化合物(I)或其鹽或其鹽者。

化合物(I)或其鹽可為非晶質(非晶質體)，亦可為結晶，結晶形不論是單一或多形混合物皆包括在化合物(I)或其鹽中。結晶可適用眾所皆知的結晶化法，而藉由結晶化而製造。化合物(I)或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為非溶劑合物，任一者皆包括在化合物(I)或其鹽中。以同位素(例如， ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵I等)等標定的化合物亦包括在化合物(I)或其鹽中。雖會生成空間上規則的原子排列及物理化學性質不同的複數結晶(結晶多形)，但與本發明有關的鹽，可以是此等結晶多形之任一種，亦可是2以上結晶多形之混合物，又亦可是結晶與非晶質體之混合物。

在本說明書中，化合物(I)之所謂「有效量」之用語係指，對象之生物學上或醫學上的反應，例如，引起酵素其他蛋白質活性的減少或抑制，或改善症狀、緩和狀態、使疾病的進行變慢或延遲，或預防疾病等之化合物(I)之量(治療上有效量)。在本說明書中，「治療」包含外科性摘除腫瘤後為了防止再發病而進行之術後補助化學療法、為了外科性摘除腫瘤而在事前進行的術前補助化學療法。

在本說明書中，所謂「對象」之用語包含哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之範例雖未限定，但可列舉人類、黑猩猩、類人猿、猴、牛、馬、羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、天竺鼠等。非哺乳動物之範例雖未限定，但可列舉鳥類、魚類、爬蟲類等。在一實施形態中，對象係哺乳動物，特別是人類，且亦可為被診斷為必須要為了本說明書所揭示的症狀、狀態或疾病進行處置的人類。被投予本發明之治療劑的對象之年齡並未特別限定。本發明之治療劑不僅可使用於成人，亦可使用於高齡者或幼兒。

化合物(I)或其鹽因其優異RET抑制活性，作為為了預防及/或治療涉及RET的疾病之醫藥係有用的。「涉及RET的疾病」可舉藉由缺失、抑制及/或阻礙RET之功能，而可使發病率減少、使症狀緩解、緩和及/或完全治癒的疾病。如此的疾病雖可舉例如惡性腫瘤等但不限於此。惡性腫瘤較佳係RET之活化狀態呈亢進的惡性腫瘤，更佳係RET之活化狀態呈亢進的唾腺癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮瘤等)、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、甲狀腺癌、乳癌、胰臟癌、白血病、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤，又更佳為唾腺癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤。又特佳為非小細胞肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、腦腫瘤。

RET之活化狀態呈亢進係指RET基因因轉位、突變(包含點突變、缺失突變及插入突變)及過剩表現(包含RET基因的複製數增加、RET之信使RNA過剩表現、RET蛋白質增加、RET蛋白質恒常性呈活化的狀態)等而使活化狀態呈亢進。成為對象之癌、腫瘤雖無特別限制，但可舉例如上皮性癌(呼吸器系統癌、消化器系統癌、生殖器系統癌、分泌系統癌等)、肉瘤、造血細胞系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤、末梢神經腫瘤等。

具體的癌種可列舉頭頸部癌、甲狀腺癌、唾腺癌、食道癌、胃癌(消化器系統癌)、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰臟癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮瘤等)、乳癌、卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎臟癌、腎盂/尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢腫瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、副腎腫瘤、腦腫瘤等。較佳為唾腺癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮瘤等)、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、甲狀腺癌、乳癌、白血病、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤。較佳為唾腺癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮瘤等)、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、甲狀腺癌、乳癌、胰臟癌、白血病、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤，且更佳為唾腺癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤。又特佳為非小細胞肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、腦腫瘤。

在本發明之典型的實施形態中，化合物(I)通過BBB來發揮效果而作為對象之腫瘤係腦腫瘤。於本發明中，腦腫瘤之中包含原發性腦腫瘤及轉移性腦腫瘤。原發性腫瘤雖未特別限定於以下者，但可列舉神經膠瘤(glioma)、中樞神經系統原發惡性淋巴瘤、腦脊髓膜瘤、腦下垂體腺瘤、神經鞘瘤、顱咽管瘤等。又，轉移性腦腫瘤之中，並不論成為其原發病灶的腫瘤之種類。轉移性腦腫瘤的情況雖未限定其成為原發病灶之腫瘤的種類，但具體的癌種可列舉頭頸部癌、甲狀腺癌、唾腺癌、食道癌、胃癌(消化器系統癌)、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰臟癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮瘤等)、乳癌、卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎臟癌、腎盂/尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢腫瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、副腎腫瘤等。較佳為唾腺癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮瘤等)、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、甲狀腺癌、乳癌、胰臟癌、白血病、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤，且更佳為唾腺癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腦腫瘤。又特佳為非小細胞肺癌、乳癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、腦腫瘤。

本發明之治療劑可單獨提供有效成分。又，本發明之治療劑，除了有效成分之化合物(I)或其鹽以外，亦可因應需要摻合藥學上容許的載劑等。如此一來，本發明之治療劑可作為由1個成分構成之醫藥組成物或包含2個以上成分之醫藥組成物來被製備。本發明之一形態提供包含化合物(I)或其鹽之醫藥組成物。本發明之一實施形態的醫藥組成物包含化合物(I)或其鹽，及藥學上容許的載劑。又，本發明之一實施形態提供用於製造治療劑或醫藥組成物之化合物(I)或其鹽之用途。本發明之另一實施形態提供用來作為治療劑或醫藥使用之化合物(I)或其鹽。

本發明之治療劑可因應需要使用藥學上容許的載劑，並藉由眾所皆知的方法來作為各種投予製劑來製造。投予形態係口服或非口服任一者皆可。如此的製劑形態並無特別限制，可例示如錠劑、塗覆錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑等口服劑、注射劑、栓劑、吸入劑等非口服劑等。

在成形為錠劑之形態時，可使用例如下述者來作為藥學上容許的載劑：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、玉米澱粉、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等結合劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、洋菜粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；4級銨鹽、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體狀矽酸等吸附劑；純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。此外，錠劑可因應需要作成施加一般的包衣之錠劑，例如糖衣錠、明膠包覆錠、腸溶包衣錠、膜衣錠、雙重錠、多層錠等。

在成形為丸劑之形態時，可使用例如下述者來作為藥學上容許的載劑：葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍樹膠粉末、明膠、乙醇等結合劑；昆布糖、洋菜等崩解劑等。膠囊劑可遵循一般常用方法，與前述所例示的各種藥學上容許的載劑混合而填充於硬質明膠膠囊、軟質膠囊等來製備。

在作成口服用液體製劑時，可使用例如下述者來作為藥學上容許的載劑：口味調節/氣味改善劑、緩衝劑、穩定化劑等，藉由一般常用方法來製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，口味調節/氣味改善劑可列舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等，緩衝劑可列舉檸檬酸鈉等，而穩定化劑可列舉黃蓍樹膠、阿拉伯膠、明膠等。

在成形為栓劑之形態時，可使用例如下述者來作為藥學上容許的載劑：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。

在作成注射劑時，液劑、乳劑及懸浮劑較佳被無菌化且與血液等張。又，在成形為此等形態時可使用稀釋劑來作為藥學上容許的載劑，且如此的稀釋劑可使用例如水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類等。

再者，此時，於製備等張性溶液亦可使醫藥製劑中含有充足量的食鹽、葡萄糖或甘油，或亦可添加一般的助溶解助劑、緩衝劑、無痛劑等。

在作成吸入劑時，可列舉氣霧劑、粉末狀吸入劑、液狀吸入劑等各種形態。

此外，亦可因應需要，於前述各製劑中摻合作為藥學上容許的載劑之著色劑、保存劑、香料、風味劑、甜味劑等及/或其他醫藥品。

於本發明中，1日投予量係表示1日中所投予的有效成分之量。在本發明之治療劑之中，化合物(I)或其鹽之投予日中的1日投予量係依患者之症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概地決定。例如，化合物(I)在一般成人(體重50kg)中較佳為10~2000mg/日，更佳為20~1500mg/日，且又更佳為40~1200mg/日。

又，於前述各投予單位形態中應摻合的化合物(I)之量係依擬適用其之患者的症狀或其劑形等而非一定。一般在每投予單位形態，希望於口服劑中設為0.05~1000mg，於注射劑中設為0.01~500mg，於栓劑中設為1~1000mg。

本發明之治療劑的投予方法係因應各種製劑形態、患者年齡、性別、其他條件、患者之症狀程度等而適當決定。本發明之治療劑的投予方法雖未限定，但為了使該有效成分，即化合物(I)或其鹽顯示良好的腦移行性，較佳係使用透過如全身循環血流而移行至腦的投予方法。本發明之治療劑的投予方法可舉例如口服投予、靜脈內投予、動脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投予、直腸內投予等。又，在本發明中，亦可組合該等投予方法中的至少2者。例如，錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑及乳劑係進行口服投予。注射劑係單獨或與葡萄糖、胺基酸等一般的補充液混合而進行靜脈內投予，更可因應需要而單獨進行動脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投予。栓劑係進行直腸內投予。

於本發明中，「指示書」雖未特別限定，但可包含與藥劑一起提供的附加文件、藉由電子方法表示的指示書、用於收納藥劑的盒子上用來存取該指示書的條碼或二維碼等。

以下雖舉出實施例來更為詳細地說明本發明，但本發明當不受其等所限定。再者，本說明書所記載的全部文獻及刊物，係無論其目的而藉由參照來將其全體併入本說明書中。又，本發明之目的、特徴、優點及其構想，係藉由本說明書之記載內容，而使習於此藝者明瞭，且若為習於此藝者，即可從本說明書之記載內容輕易地實施本發明。用以實施發明之最佳形態及具體的實施例等係顯示本發明之較佳實施態樣，且係用於例示或說明而顯示，本發明當不受其等所限定。在本說明書所揭示的本發明之意圖及範圍內，身為習於此藝者可明瞭基於本說明書之記載內容可進行各種各樣的修飾。實施例

在以下實施例中，%只要沒有特別明記即表示質量百分比。實施例所使用的各種試劑，只要沒有特別記載即是使用市售品。又，縮寫的意義係如以下所示。 PBS：磷酸緩衝生理食鹽水 LC-MS/MS：液相層析串聯質譜儀 HPMC：羥基丙基甲基纖維素

試驗例1　血漿蛋白結合及腦蛋白結合之評定將表1~4所示化合物添加至小鼠血漿，以使得最終濃度成為1μmol/L。將所獲得之添加有化合物之小鼠血漿，添加至設置有平衡透析膜之平衡透析裝置(HTDialysis)之供給側。於裝置之接收側添加相同量的PBS，並於10% CO ₂培養箱內培養6小時後，藉由LC-MS/MS檢測供給側及接收側之化合物。從接收側對供給側之化合物峰面積比計算出化合物對血漿蛋白之未結合率。除了將化合物添加至小鼠腦均質物(代替小鼠血漿)，且在計算出未結合率時考慮稀釋分率之外，與前述同樣地進行計算出化合物對腦蛋白之未結合率。於此，小鼠腦均質物係藉由於小鼠腦添加3倍量之PBS後，使用超音波均質機來進行均質化而獲得。

試驗例2　腦移行性之評定將表1~4所示化合物溶解或懸浮於0.5% HPMC、0.1N鹽酸溶液，對無處理或經皮下移植TT細胞或經皮下移植BaF3/KIF5B-RET_RFP細胞株的BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(日本CLEA股份有限公司)進行單次口服投予。口服投予後，1小時後在異氟醚麻醉下從下大靜脈採血後，摘取全腦而得到血液及腦樣品。離心分離所得到的血液樣品，而得到血漿樣品。對所得到的腦樣品添加3倍量之水後，使用超音波均質機進行均質化，而得到腦均質物。藉由LC-MS/MS測量所得到的血漿中及腦均質物中之化合物濃度，乘以係數4而計算出腦中化合物濃度。從腦/血漿中化合物濃度比計算出Kp値。從試驗例1求得之各化合物的血漿蛋白未結合率及腦蛋白未結合率計算出血漿中及腦中之非結合型化合物濃度，而從腦/血漿中非結合型化合物濃度比計算出Kp,uu値。從計算出的Kp値及Kp,uu値評定腦移行性(表1~4)。具體而言，Kp値在0.1以上者判斷具有腦移行性，Kp,uu値在0.3以上者判斷腦移行性良好(Varadharajan, S., et al. (2015) J Pharm Sci 104, 1197-1206)。表4中、Kp,uu値之「N/A」係指未測量之意。

從表1~4所示結果得知，化合物(I)顯示高Kp値及Kp,uu値，而顯示良好的腦移行性。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

試驗例3　腦內腫瘤移植模式中的藥效評定進行將腫瘤移植至腦內之模式中的抗腫瘤評定。對於表1所示的實施例2及4以及表3所示的實施例13所示化合物，確認到經移植腫瘤之增殖抑制作用。為了確認增殖抑制作用，使用使螢光素酶及CCDC6-RET融合蛋白質基因轉殖並強制表現的NIH/3T3細胞(NIH/3T3_CCDC6-RET細胞)。將6週歲之雄性裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，日本CLEA)固定於腦定位固定裝置，在從前囟往前方0.5 mm、往右邊2~2.2 mm、深度3.5 mm之部位，每1隻移植2.5 ×10 ⁴個細胞。令移植日為第0天，且在第4天時於腹腔內投予螢光素(150 mg/kg)，使用IVIS影像系統 (Lumina II，PerkinElmer)，測量發光量(光子/秒)。依據經測量的發光量，以使各組之平均發光量成為相同程度的方式，將動物分配成4組(N＝10)(僅只有控制組確認到有1例因意外死亡，故評定為N＝9)。從翌日(第5天)開始1日2次連續投予化合物16日。化合物係懸浮於0.5% HPMC/0.1N鹽酸中，以50 mg/kg/日進行口服投予。為了確認腫瘤之增殖，間隔3日或4日以前述方法測量發光量。令最終投予之翌日(第21天)為最終測量日，確認藉由化合物造成的腫瘤之增殖抑制效果，但在未投予藥劑(控制)組中，由於適用了因腫瘤增大所致的人道結束點，故統計學上的評定係使用第14天之測量値，且藉由Dunnett之測試來評定。

發光量之經時變化係顯示於圖1，而體重變化則顯示於圖2。於控制組確認到發光量之增加，認為是經移植的腫瘤有增大。又，確認到體重減少(認為其原因是腫瘤增大)。由於直到第19天全部動物皆呈現體重減少而判斷為無法繼續試驗，因此適用了人道結束點。另一方面，化合物投予組中，於全部化合物則是未見到顯著的發光量增加，認為抑制了腫瘤之增殖。於第14天，實施於發光量之統計解析後，與控制組比較，確認在全部的化合物投予組皆有顯著差異(＊: p＜0.05)。由此可認為，藉由投予化合物，會有顯著的腫瘤增殖抑制效果。此外，於化合物投予組，直到第22天全部的動物皆可完成投予，而暗示了藉由化合物投予，亦可期待有延命效果。由以上結果來看，係暗示藉由投予顯示腦移行性之化合物，可顯著地抑制移植至腦內的腫瘤細胞之增殖，而亦可期待延命效果。

無

圖1顯示腦移植模式動物(NIH/3T3_CCDC6-RET腦移植模式)中的本發明化合物之抗腫瘤效果。圖2顯示腦移植模式動物(NIH/3T3_CCDC6-RET腦移植模式)中的本發明化合物之體重變化率。

Claims

一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之用途，其係用於製造腦移行性抗腫瘤劑： [化學式1]
(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基)。
一種以下述通式(I)表示的化合物或其鹽之用途，其係用於製造用於治療RET之活化狀態呈亢進的腫瘤之腦移行性抗腫瘤劑： [化學式2]
(式中， R ¹係C1-C6烷氧基烷基， R ²係亦可具有取代基之C3-C5環烷基， R ³係氫、亦可具有取代基之C2-C6炔基，或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基)。
如請求項1或2之用途，其中，以R ²表示的亦可具有取代基之C3-C5環烷基之取代基係： (1-1)C1-C2烷基。
如請求項1或2之用途，其中，R ²係亦可具有甲基來作為取代基之C3-C4環烷基。
如請求項1或2之用途，其中，以R ³表示的亦可具有取代基之C2-C6炔基之取代基係： (2-1)亦可具有取代基之胺基； (2-2)亦可具有取代基之C1-C6烷基； (2-3)亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或 (2-4)亦可具有取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。
如請求項1或2之用途，其中，以R ³表示的亦可具有取代基之C1-C6烷氧基之取代基係： (3-1)胺基； (3-2)亦可具有羥基的C1-C6烷基； (3-3)亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或 (3-4)亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基。
如請求項1或2之用途，其中， R ¹係C1-C6烷氧基C1-C6烷基， R ²係亦可具有C1-C2烷基來作為取代基之C3-C5環烷基， R ³係亦可具有取代基之C2-C6炔基；或亦可具有取代基之C1-C6烷氧基 (以R ³表示的亦可具有取代基之C2-C6炔基之取代基係：胺基；亦可具有選自於由羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基之C1-C6烷基；亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或亦可具有選自於由C1-C6烷基、羥基、胺基及氰基所構成之群組之至少一種來作為取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基；以R ³表示的亦可具有取代基之C1-C6烷氧基之取代基係：胺基；亦可具有羥基的C1-C6烷基；亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環飽和雜環基；或亦可具有選自於由甲基、乙基及胺基所構成之群組之至少一種取代基且包含1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子之4~10員單環不飽和雜環基)。
如請求項1或2之用途，其中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： (1)4-胺基-6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (2)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (3)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-[(1-甲基哌啶-4-基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (4)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (5)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (6)4-胺基-6-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (7)(R)-4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (8)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (9)4-胺基-6-乙氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (10)4-胺基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (11)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (12)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (13)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (14)4-胺基-6-(4-羥基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (15)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-[3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-1-炔-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (16)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (17)4-胺基-6-[(6-胺基吡啶-3-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (18)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-硫代嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；或其鹽。
如請求項1或2之用途，其中，以通式(I)表示的化合物或其鹽係： (1)4-胺基-6-[2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (2)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (4)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (5)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (6)4-胺基-6-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (9)4-胺基-6-乙氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (12)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (13)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺； (16)4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺；或其鹽。
如請求項1或2之用途，其係用於製造用於治療原發性或轉移性之腦腫瘤之腦移行性抗腫瘤劑。